JP5431341B2 - コルチコトロピン放出因子拮抗作用を有する三環系化合物及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

コルチコトロピン放出因子拮抗作用を有する三環系化合物及びそれらを含有する医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、コルチコトロピン放出因子拮抗作用を有する新規の三環系化合物及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
コルチコトロピン放出因子（以下、「ＣＲＦ」と略記する）は、４１個のアミノ酸からなる神経ペプチドであり、下垂体から副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を促進するペプチドとして単離・精製された。最初に、その構造はヒツジ視床下部から決定され、その後、その存在はラットまたはヒトにおいても確認され、その構造が決定された［Science, 213, 1394(1981); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851(1983); EMBO J. 5, 775(1983)］。アミノ酸配列はヒト及びラットにおいて同一であるが、ウシにおいては７個のアミノ酸で異なる。ＣＲＦはプレプロＣＲＦのカルボキシ末端として合成され、切断され、分泌される。ＣＲＦペプチドおよびそのｍＲＮＡは、視床下部及び下垂体中に最も多量に存在し、脳（例、大脳皮質、小脳、海馬及び扁桃体）に広く分布する。また、末梢組織においては、その存在は胎盤、副腎、肺、肝臓、膵臓、皮膚及び消化管において確認されている［J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176(1987); J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768(1988); Regul. Pept., 18, 173(1987), Peptides, 5 (Suppl. 1), 71(1984)］。ＣＲＦ受容体は、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体であり、ＣＲＦ１及びＣＲＦ２の２つのサブタイプが存在する。ＣＲＦ１は、主に大脳皮質、小脳、嗅球、下垂体及び扁桃核に存在することが報告されている。一方、ＣＲＦ２は、ＣＲＦ２αおよびＣＲＦ２βの２つのサブタイプを有する。ＣＲＦ２α受容体は、視床下部、中隔野及び脈絡叢に多く分布し、ＣＲＦ２β受容体は、主に、骨格筋などの末梢組織に存在し、脳内血管に分布する［J. Neurosci. 15, 6340(1995); Endocrinology, 137, 72(1996); Biochim. Biophys. Acta., 1352, 129(1997)］。各受容体は生体中の分布において異なるので、その役割も異なると考えられる［Trends. Pharmacol. Sci. 23, 71(2002)］。
ＣＲＦの生理作用として、内分泌系での作用が知られている。そこでは、ＣＲＦは視床下部でストレスに応答して生産および分泌され、下垂体で作用し、ＡＣＴＨの放出を促進する［Recent Prog. Horm. Res., 39, 245(1983)］。内分泌系での作用に加え、ＣＲＦは脳内で神経伝達物質または神経調節因子として働き、ストレスに対する電気生理的、自律神経および行動を統合している［Brain Res. Rev., 15, 71(1990); Pharmacol. Rev., 43, 425(1991)］。ＣＲＦがラットなどの実験動物の脳室中に投与されると、不安行動が観察され、ＣＲＦ過剰発現マウスでは、正常動物と比較してさらに多くの不安行動が観察される［Brain Res., 574, 70(1992); J. Neurosci., 10, 176(1992); J. Neurosci., 14, 2579(1994)］。また、ペプチド作動性ＣＲＦ受容体アンタゴニストのα−ヘリックスＣＲＦ（９−４１）は、動物モデルにおいて抗不安作用を発揮する［Brain Res., 509, 80(1990); J. Neurosci., 14, 2579(1994)］。ラットの血圧、心拍数及び体温は、ストレスまたはＣＲＦ投与により増加するが、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリックスＣＲＦ（９−４１）はストレスに起因する血圧、心拍数及び体温の増加を抑制する［J. Physiol., 460, 221(1993)］。ペプチド作動性ＣＲＦ受容体アンタゴニストのα−ヘリックスＣＲＦ（９−４１）は、アルコール及びコカインなどの依存性薬物の離脱に起因する異常行動を抑制する［Psychopharmacology, 103, 227(1991); Pharmacol. Rev.53, 209(2001)］。また、ラットにおいて、ＣＲＦ投与により、学習・記憶が促進されることが報告されている［Nature, 375, 284(1995); Neuroendocrinology, 57, 1071(1993); Eur. J. Pharmacol., 405, 225(2000)］。
ＣＲＦは生体におけるストレス応答に関連するため、ストレスに関連したうつまたは不安についての臨床報告が存在する。うつ病患者の脳脊髄液中のＣＲＦ濃度は、健常人のものに比べて高く［Am. J. Psychiatry, 144, 873(1987)］、うつ病患者の視床下部中のＣＲＦのｍＲＮＡレベルは健常人のものに比べて高い［Am. J. Psychiatry, 152, 1372(1995)］。自殺した患者由来の大脳皮質のＣＲＦ結合部位は減少していることが分かった［Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577(1988)］。ＣＲＦ投与に起因する血漿ＡＣＴＨ濃度の増加は、うつ病患者においては小さい［N. Engl. J. Med., 314, 1329(1986)］。パニック障害を患う患者においては、ＣＲＦ投与に起因する血漿ＡＣＴＨ濃度の増加は小さい［Am. J. Psychiatry, 143, 896(1986)］。強迫神経症、精神的外傷後ストレス障害、トゥレット・シンドローム等のストレスにより誘発される不安症を患う患者の脳脊髄液中のＣＲＦ濃度は、健常人のものと比べて高い［Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794(1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624(1997); Biol. Psychiatry, 39, 776(1996)］。統合失調症患者の脳脊髄液中のＣＲＦ濃度は、健常人のものと比べて高い［Brain Res., 437, 355(1987); Neurology, 37, 905(1987)］。従って、ストレス関連の精神疾患においては、ＣＲＦを介する生体応答システムに異常が存在することが報告されている。
内分泌系におけるＣＲＦの作用は、ＣＲＦ遺伝子導入動物の特徴、及び実験動物における作用によって推測され得る。ＣＲＦ過剰発現マウスにおいては、ＡＣＴＨ及び副腎皮質ステロイドの過剰分泌が起こり、筋肉の萎縮、脱毛症、不妊症等のクッシング症候群に類似した異常が観測される［Endorcrinology, 130, 3378(1992)］。ＣＲＦは、ラットのような実験動物において、摂食を抑制する［Life Sci., 31, 363 (1982); Neurophamacology, 22, 337(1983)］。また、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリックスＣＲＦ（９−４１）は、実験モデルにおいて、ストレス負荷に起因する摂食の減少を抑制する［Brain Res. Bull., 17, 285(1986)］。ＣＲＦは、遺伝性の肥満動物における体重増加を抑制する［Physiol. Behav., 45, 565(1989)］。神経性無気力患者においては、ＣＲＦ投与時の血漿中のＡＣＴＨの増加が小さい［J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319(1986)］。低ＣＲＦ値は肥満症候群と関連することが示唆されている［Endocrinology, 130, 1931(1992)］。セロトニン再取り込み阻害剤の摂食抑制及び体重減少作用は、ＣＲＦの放出を介して発揮されることが示唆されている［Pharmacol. Rev., 43, 425(1991)］。
ＣＲＦは、ストレスまたは炎症が関与する消化管運動に、中枢性または末梢性に関連する［Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280, G315(2001)］。ＣＲＦは、中枢性または末梢性に作用し、胃の収縮能を弱め、胃排出能を低下させる［Regulatory Peptides, 21, 173(1988); Am. J. Physiol., 253, G241(1987)］。また、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリックスＣＲＦ（９−４１）は、開腹手術による胃の機能低下に対して回復作用を有する［Am. J. Physiol., 258, G152(1990)］。ＣＲＦは、胃内の重炭酸イオンの分泌を阻害し、胃酸分泌を減少させ、低温拘束ストレスに起因する潰瘍を阻害する［Am. J. Physiol., 258, G152(1990)］。さらに、ペプチド作動性ＣＲＦアンタゴニストのα−ヘリックスＣＲＦ（９−４１）は、拘束ストレスに起因する、胃酸分泌低下、胃排出低下、小腸輸送低下および大腸輸送亢進における阻害作用を示す［Gastroenterology, 95, 1510(1988)］。健常人においては、精神的ストレスは不安や腸拡張に起因するガスや腹痛の増加をもたらし、ＣＲＦが不快域値を減少させる［Gastroenterology, 109, 1772(1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9[1996]。過敏性腸症候群の患者においては、健常人と比較して、ＣＲＦ投与により大腸運動が過剰に亢進する［Gut, 42, 845(1998)］。
実験動物での研究および臨床研究から、ＣＲＦは炎症により誘導され、炎症反応に関与することが報告されている。実験動物の炎症部位および関節リウマチ患者の関節液中では、ＣＲＦの生産が局所的に増加している［Science, 254, 421(1991); J. Clin. Invest., 90, 2555(1992); J. Immunol., 151, 1587(1993)］。ＣＲＦは、肥満細胞の脱顆粒を誘導し、血管透過性を高める［Endocrinology, 139, 403(1998); J. Pharmacol. Exp. Ther., 288, 1349(1999)］。ＣＲＦは、自己免疫性甲状腺炎患者の甲状腺においても検出され得る［Am. J. Pathol. 145, 1159(1994)］。ＣＲＦを実験的自己免疫性脳脊髄膜炎ラットに投与すると、麻痺などの症状の進行が顕著に阻害された［J. Immunol., 158, 5751(1997)］。ラットにおいては、ＣＲＦ投与またはストレス負荷により、Ｔリンパ球増殖およびナチュラルキラー細胞活性などの免疫応答活性が減少する［Endocrinology, 128, 1329(1991)］。
上述の報告から、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト化合物は、ＣＲＦが関与する様々な疾患を治療または予防する優れた効果を発揮するであろうことが記載される。
ＣＲＦアンタゴニストとして、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物のＣＲＦまたは関連ペプチドのアミノ酸配列の一部が変化もしくは欠失したペプチド性ＣＲＦ受容体ンタゴニストが報告され、それらはＡＣＴＨ放出阻害作用および抗不安作用のような薬理作用を示すことが報告されている［Science, 224, 889(1984); J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564(1994); Brain Res. Rev., 15, 71(1990)］。しかしながら、生体内での経口投与時の化学的安定性および吸収性、バイオアベイラビリティ、並びに脳内移行性のような薬物動態学的観点から、ペプチド誘導体は薬剤としての利用価値が低い。
ＣＲＦアンタゴニスト化合物としては、例えば、窒素含有の縮合複素環化合物が、ＷＯ２００５／４４７９３、ＷＯ２００５／０９９６８８およびＷＯ２００６／１１６４１２で報告されている。
三環系化合物としては、例えば、特開昭５１−００６９９３、Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii, Khimiya i Khimicheskaya Tekhnologiya (1986), 29(6), 20-3；Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1975), 23(8), 1696-701；Journal of Chemical Information and Modeling (2007), 47(2), 572-582；Synthesis (1992), (6), 596-601;などに記載の化合物が報告されている。
本発明においては、
［１］式（Ｉ’）：
｛式中、Ｘは、窒素またはＣＲｘ［式中、Ｒｘは、水素またはＣ１−９アルキルを示す（但し、Ｘが二重結合を形成する場合、Ｒｘは存在しない。）。］を示し；
Ｒ１は、
(1) 置換されていてもよい炭化水素基、
(2) アシル、
(3) 置換されていてもよい複素環基、
(4) 置換されていてもよいアミノ、
(5) ニトロ、
(6) 置換されていてもよいヒドロキシ、
(7) 置換されていてもよいメルカプト、
(8) シアノ、または
(9) ハロゲンを示し；
Ｒ２は、
(1) 置換されていてもよい炭化水素基、
(2) アシル、
(3) 置換されていてもよい複素環基、または
(4) 置換されていてもよいアミノ
（但し、メチル、エチル、プロピルおよびメトキシメチルは除く。）を示し；
環Ａは、置換されていてもよい５〜８員複素環を示し；および
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、置換されていてもよい炭素または窒素を示す。｝で表される化合物
［(i) Ｙ１およびＹ３がそれぞれ窒素であり、Ｒ１がアミノであり、Ｒ２が置換されていてもよいアルキルである化合物、
(ii) ２，４，７−トリクロロ−９−（４−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｆ］プリン、
(iii) Ｎ−アセチル−Ｎ−（８−アセチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］プリン−４−イル）アセトアミド、および
(iv) Ｒ１およびＲ２が、それぞれ同時に
である化合物を除く。］、またはその塩；
［２］式（Ｉ）:
［式中、Ｒ１は、
(1) 置換されていてもよい炭化水素基、
(2) アシル、
(3) 置換されていてもよい複素環基、
(4) 置換されていてもよいアミノ、
(5) ニトロ、
(6) 置換されていてもよいヒドロキシ、
(7) 置換されていてもよいメルカプト、
(8) シアノ、または
(9) ハロゲンを示し；
Ｒ２は、
(1) 置換されていてもよい炭化水素基、
(2) アシル、
(3) 置換されていてもよい複素環基、または
(4) 置換されていてもよいアミノ
（但し、メチルを除く。）を示し；
環Ａは、置換されていてもよい５〜８員複素環を示し；および
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、置換されていてもよい炭素または窒素を示す。］
で表される化合物
［(i) Ｙ１およびＹ３が、それぞれ窒素であり、Ｒ１がアミノであり、Ｒ２が置換されていてもよいアルキルである化合物、
(ii) ２，４，７−トリクロロ−９−（４−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｆ］プリン、および
(iii) Ｎ−アセチル−Ｎ−（８−アセチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］プリン−４−イル）アセトアミド
を除く。］、またはその塩；
［３］環Ａが置換されていてもよい５〜７員複素環である、上記［１］記載の化合物；
［４］Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ、置換されていてもよい炭素である、上記［１］記載の化合物；
［５］Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−９アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい炭素である、上記［１］記載の化合物；
［６］Ｙ３が、ハロゲンで置換されていてもよい炭素である、上記［１］記載の化合物；
［７］Ｒ１が、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、置換されていてもよいＣ１−９アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいＮ結合性５もしくは６員複素環基である、上記［１］記載の化合物；
［８］Ｒ１が、
(1) モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
(2) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキル
である、上記［１］記載の化合物；
［９］Ｒ２が、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５〜１０員複素環基である、上記［１］記載の化合物；
［１０］Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいピリミジニルである、上記［１］記載の化合物；
［１１］Ｒ２が、置換されていてもよいアミノ、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−９アルキル、および置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルである、上記［１］記載の化合物；
［１２］式（Ｉ’）が、以下の式：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は上記［１］で定義した通りであり、環Ａａはさらに置換されていてもよい。）
から選択される、上記［１］記載の化合物；
［１３］式（Ｉ’）が、以下の式：
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記［１］で定義した通りであり、Ｒｂは、水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−９アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルキルを示す。)
である、上記［１］記載の化合物；
［１４］Ｒ１が、
(1) モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
(2) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキルであり；Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいピリミジニルである、上記［１３］記載の化合物；
［１５］式（Ｉ’）が以下の式：
(式中、Ｒ１およびＲ２は上記［１］で定義した通りであり、Ｒｂは上記［１３］で定義した通りである。)
である、上記［１］記載の化合物；
［１６］Ｒ１が、
(1) モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
(2) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキルであり；Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいピリミジニルである、上記［１５］記載の化合物；
［１７］Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキルであり；
Ｒ２が、
(1) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−９アルキルから選択される置換基で置換されていてもよいフェニル、
(2) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよいピリジル、または
(3)Ｃ１−９アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいピリミジニルであり；および
Ｒｂが水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルコキシである、上記［１５］記載の化合物；
［１８］式（Ｉ’）が以下の式：
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記［１］で定義した通りであり、Ｒｂは上記［１４］で定義した通りである。）
である、上記［１］記載の化合物；
［１９］Ｒ１が、
(1) モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
(2) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキルであり；および
Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいピリミジニルである、上記［１８］記載の化合物；
［２０］式（Ｉｘ）：
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１および環Ａは、上記［１］で定義した通りである。）
で表される化合物［Ｒ１が、ニトロ、メチル、ハロゲン、または式：
（式中、ベンゼン環は置換されていてもよい。）
の基である化合物を除く。］またはその塩；
［２１］９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール、またはその塩；
［２２］９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（＋）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、上記［２１］記載の化合物；
［２３］９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（−）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、上記［２１］記載の化合物；
［２４］９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール、またはその塩；
［２５］９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（＋）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、上記［２４］記載の化合物；
［２６］９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（−）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、上記［２４］記載の化合物；
［２７］１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート、またはその塩；
［２８］１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテートが（＋）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテートである、上記［２７］記載の化合物；
［２９］１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテートが（−）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテートである、上記［２７］記載の化合物；
［３０］９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール、またはその塩；
［３１］９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（＋）−９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、上記［３０］記載の化合物；
［３２］９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（−）−９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、上記［３０］記載の化合物；
［３３］１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート、またはその塩；
［３４］１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテートが、（＋）−１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテートである、上記［３３］記載の化合物；
［３５］１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテートが（−）−１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテートである、上記［３３］記載の化合物；
［３６］１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール、またはその塩；
［３７］１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オールが、（＋）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オールである、上記［３６］記載の化合物；
［３８］１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オールが、（−）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オールである、上記［３６］記載の化合物；
［３９］５−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−アミン、またはその塩；
［４０］３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタン−３−オール、またはその塩；
［４１］１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン、またはその塩；
［４２］［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−イル］（ジシクロプロピル）メタノール、またはその塩；
［４３］ジシクロプロピル［１−（２，４−ジクロロフェニル）−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール、またはその塩；
［４４］［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(ジシクロプロピル）メタノール、またはその塩；
［４５］上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［４６］上記［１］記載の化合物、またはそのプロドラッグを含む医薬；
［４７］ＣＲＦ受容体の機能に関連する疾患の治療または予防のための、上記［４６］記載の医薬；
［４８］疾患が、情動障害、うつ病または不安症である、上記［４７］記載の医薬；
［４９］上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＣＲＦ受容体の機能に関連する疾患を治療または予防する方法；
［５０］ＣＲＦ受容体の機能に関連する疾患の治療または予防剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；等
が提供される。
以下、上記式中の各記号について、より詳細に説明する。
本明細書中で用いられる「ハロゲン原子」または「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。
本明細書中で用いられる用語「ハロゲン化されていてもよい」は、１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいことを意味する。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環系飽和炭化水素基、および芳香族炭化水素基等が挙げられ、１〜１６個の炭素原子を有するものが好ましい。特に、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール等が用いられる。
「アルキル」は、好ましくは、例えば、低級アルキル等であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル等が広く用いられる。
「アルケニル」は、好ましくは、例えば、低級アルケニル等であり、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ２−６アルケニル等が広く用いられる。
「アルキニル」は、好ましくは、例えば、低級アルキニル等であり、例えば、エチニル、プロパルギル、１−プロピニルなどのＣ２−６アルキニル等が広く用いられる。
「シクロアルキル」は、好ましくは、例えば、低級シクロアルキル等であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル等が広く用いられる。
「アリール」は、好ましくは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アントリルなどのＣ６−１４アリール等、より好ましくは、Ｃ６−１０アリールであり、例えば、フェニル等が広く用いられる。
本明細書中で用いられる「Ｃ１−９アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
(2) ニトロ、
(3) シアノ、
(4) 置換されていてもよいアルキル［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１−９アルキル（好ましくは、Ｃ１−６アルキル)；例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなど）等］、
(5) 置換されていてもよいアリール［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール；例えば、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、ナフチルなど）等］、
(6) ヒドロキシ、
(7) ハロゲン化されていてもよいアルキレンジオキシ［例、ハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシなど）等］、
(8) 置換されていてもよい低級アルコキシ［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ；例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシなど）等］、
(9) 置換されていてもよいアリールオキシ［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ等から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ；例えば、Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）等］、
(10) 置換されていてもよい低級アルカノイルオキシ［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい、ホルミルオキシ；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ；例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）等］、
(11) 置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ；例えば、Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなど）等］、
(12) ハロゲン化されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ［例、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシなど）］、
(13) カルボキシ、
(14) 置換されていてもよい低級アルカノイル［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、またはホルミル；例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、またはホルミル等］、
(15) 置換されていてもよいアリールカルボニル［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル；例えば、Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、ナフトイルなど）等］、
(16) 置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノなどから選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル；例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）等］、
(17) 置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル；例えば、Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）等］、
(18) カルバモイル、
(19) １個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたカルバモイル［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；例えば、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）等］、
(20) ２個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたカルバモイル［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；例えば、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）等］、
(21) 置換されていてもよいアリールカルバモイル［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ等から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール−カルバモイル；例えば、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど）等］、
(22) アミノ、
(23) １個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアミノ［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ；例えば、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノなど）等］、
(24) ２個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアミノ［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；例えば、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）等］、
(25) 炭素原子および１個の窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、３〜６員環状アミノ（該アミノは置換基を有していてもよい）［例、炭素原子および１個の窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、３〜６員環状アミノ（該アミノは、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ、オキソ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい）；例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等］、
(26) 置換されていてもよい低級アルキルカルボニルで置換されたアミノ［例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ；例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなど）等］、
(27) オキソ、
(28) 置換されていてもよい複素環基［例、炭素原子および１個の窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい、５または６員複素環基（該複素環基は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ、オキソ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい）；例えば、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、チオピラニル、オキサジニル、チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル等；好ましくは、ピリジル等］、
(29) メルカプト、
(30) 低級アルキルチオ［例、Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなど）等］、
(31) アリールチオ［例、Ｃ６−１０アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）等］、
(32) 低級アルキルスルフィニル［例、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなど）等］、
(33) アリールスルフィニル［例、Ｃ６−１０アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなど）等］、
(34) 低級アルキルスルホニル［例、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなど）等］、
(35) アリールスルホニル［例、Ｃ６−１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなど）等］
(36) スルファモイル、
(37) １個の低級アルキルで置換されたスルファモイル［例、モノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル（例、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイルなど）等］、
(38) ２個の低級アルキルで置換されたスルファモイル［例、ジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイルなど）等］、
(39) Ｃ３−６シクロアルキル、
(40) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシで置換されたイミノ（例、メトキシイミノ、ジフルオロメトキシイミノなど）、
(41) ホルミル、
(42) Ｃ２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシなど）、
(43) 置換されていてもよい低級シクロアルキルオキシ（例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル）、
(44) ハロゲン化されたＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよびＣ３−６シクロアルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基を有していてもよいアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、トリフルオロエチルアミノ、エチルカルバモイルアミノ、ジフルオロメチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノなど）、
(45) アジド、
等が用いられる。
「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記に置換基(1)〜(45)［以下、これらの(1)〜(45)からなる群を「置換基群Ａ」と略記する場合がある］から選択される１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に有していてもよい。置換基の数が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、好ましくは、(1) ハロゲン原子、(2) ニトロ、(3) シアノ、(4) ヒドロキシ、(5) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノなどから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル）、(6) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、(7) Ｃ７−１３アラルキルオキシ、(8) アミノ、(9) モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、(10) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、(11) カルボキシ、(12) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、(13) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、(14) カルバモイル、(15) モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、(16) ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、(17) Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、(18) Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、(19) Ｃ６−１０アリールオキシ、(20) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、(21) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、(22) 複素環基（例、ピリジル等）等から選択される１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基が挙げられる。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１または２種の１〜４個（好ましくは、１〜３個）のへテロ原子を含有していてもよい、５〜１４員（好ましくは、５〜１０員）（単環、二環または三環系、好ましくは、単環または二環系）複素環基が挙げられる。例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のへテロ原子を含有する、５員環基（例、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、２−または４−イミダゾリニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等）；例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のへテロ原子を含有する６員環基（例、２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、１−または２−ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等）；例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のへテロ原子を含有する、二環または三環系縮合環基（好ましくは、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のへテロ原子を含有していてもよい、１または２個の、５または６員環基と前記の５または６員環の縮合により形成される基）（例、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等）等が用いられる。これらの中でも、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のへテロ原子を含有する５〜７員（好ましくは、５または６員）複素環基が好ましい。
「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、(i) 前記の「置換されていてもよい炭化水素基」、(ii) 「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基の例として列挙した基等が挙げられる。特に好ましくは、例えば、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
(2) ハロゲン化されていてもよいアルキル［例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−９アルキル（好ましくは、Ｃ１−６アルキル）等］、
(3) シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル等）、
(4) 低級アルキニル（例、エチニル、１−プロピニル、プロパルギルなどのＣ２−６アルキニル等）、
(5) 低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ２−６アルケニル等）、
(6) アラルキル（例、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチルなどのＣ７−１２アラルキル等）、
(7) アリール（例、フェニル、ナフチルなどのＣ６−１０アリール等、好ましくはフェニル）、
(8) ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ジフルオロメトキシなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ等）、
(9) アリールオキシ（例、フェノキシなどのＣ６−１０アリールオキシ等）、
(10) 低級アルカノイル（例、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのＣ１−６アルキル−カルボニル等）、
(11) アリールカルボニル（例、ベンゾイル、ナフトイルなどのＣ６−１０アリール−カルボニル等）、
(12) 低級アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなどのＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ等）、
(13) アリールカルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどのＣ６−１０アリール−カルボニルオキシ等）、
(14) ハロゲン化されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ）、
(15) カルボキシ、
(16) 低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ１−６アルコキシ−カルボニル等）、
(17) アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなどのＣ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル等）、
(18) カルバモイル、
(19) オキソ、
(20) アミジノ、
(21) イミノ、
(22) アミノ、
(23) １個の低級アルキルで置換されたアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ等）、
(24) ２個の低級アルキルで置換されたアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノなどのジ−Ｃ１−６アルキルアミノ等）、
(25) 炭素原子および１個の窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のへテロ原子を含有していてもよい３〜６員環状アミノ（該アミノは、置換基を有していてもよい）［例、炭素原子および１個の窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のへテロ原子を含有していてもよい３〜６員環状アミノ（該アミノは、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ、オキソ等から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい）；例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等］、
(26) ハロゲン化されていてもよいアルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルキレンジオキシ等）、
(27) ヒドロキシ、
(28) ニトロ、
(29) シアノ、
(30) メルカプト、
(31) スルホ、
(32) スルフィノ、
(33) ホスホノ、
(34) スルファモイル、
(35) １個の低級アルキルで置換されたスルファモイル（例、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイルなどのモノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル等）、
(36) ２個の低級アルキルで置換されたスルファモイル（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイルなどのジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル等）、
(37) 低級アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどのＣ１−６アルキルチオ等）、
(38) アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオなどのＣ６−１０アリールチオ等）、
(39) 低級アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどのＣ１−６アルキルスルフィニル等）、
(40) アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなどのＣ６−１０アリールスルフィニル等）、
(41) 低級アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニル等）、
(42) アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのＣ６−１０アリールスルホニル等）
(43) １個の低級シクロアルキルで置換されたアミノ（例、シクロプロピルアミノなどのモノ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノ）等が用いられる。
「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は前記の置換基(1)〜(43)［以下、これらの(1)〜(43)からなる群を「置換基群Ｂ」と略記する場合がある］から選択される１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基を、複素環基の置換可能な位置に有していてもよい。置換基の数が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中で用いられる「アシル」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’または−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’（式中、ＲＡは水素、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し；ＲＡ’およびＲＢ’は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいは、ＲＡ’とＲＢ’は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）の基。
ＲＡ’とＲＢ’が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、用語「置換されていてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」は、例えば、炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を有し、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１または２個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい、５〜７員含窒素複素環である。該「含窒素複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等を有していてもよい。
「含窒素複素環」は、該含窒素複素環の置換可能な位置に１〜３個（好ましくは、１または２個）の置換基を有していてもよい。置換基としては、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。置換基の数が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「アシル」の例としては、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイルなど）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニルなど）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）、５または６員複素環−カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニルなど）、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カルバモイル（例、メトキシカルバモイル、エトキシカルバモイルなど）、５または６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなど）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニルなど）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなど）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニルなど）等が挙げられる。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいアミノ」は、置換基として、例えば、(i) 前記の「置換されていてもよい炭化水素基」、(ii) 「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基の例として列挙した基等から選択される、１または２個の、同一または異なった基を有していてもよいアミノを意味する。「アミノ」が有していてもよい置換基の好ましい例としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｃ３−６シクロアルキル等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ６−１０アリール」および「Ｃ３−６シクロアルキル」が有していてもよい置換基としては、前記の「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいカルバモイル」は、(1) カルバモイル、または(2) カルバモイルの水素原子の代わりに、例えば、(i) 前記の「置換されていてもよい炭化水素基」、(ii) 「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基の例として列挙した基等から選択される１つの基を有するカルバモイルを意味する。「カルバモイル」が有していてもよい置換基の好ましい例としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、Ｃ３−６シクロアルキル等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ６−１０アリール」および「Ｃ３−６シクロアルキル」が有していてもよい置換基としては、前記の「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいヒドロキシ」は、(1) ヒドロキシ、または(2) ヒドロキシの水素原子の代わりに、例えば、(i) 前記の「置換されていてもよい炭化水素基」、(ii) 「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基の例として列挙した基等から選択される１つの基を有するヒドロキシを意味する。「置換されていてもよいヒドロキシ」としては、例えば、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ、置換されていてもよいＣ２−６アルキニルオキシ、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ等である。「Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ２−６アルケニルオキシ」、「Ｃ２−６アルキニルオキシ」、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ」および「Ｃ６−１４アリールオキシ」が有していてもよい置換基としては、前記の「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいメルカプト」は、(1) メルカプト、または(2) メルカプトの水素原子の代わりに、例えば、(i) 前記の「置換されていてもよい炭化水素基」、(ii) 「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基の例として列挙した基等から選択される１つの基を有するメルカプトを意味する。「置換されていてもよいメルカプト」としては、例えば、メルカプト、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルチオ、置換されていてもよいＣ２−６アルキニルチオ、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルチオ、置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ等が挙げられる。好ましくは、メルカプト、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ等である。「Ｃ１−６アルキルチオ」、「Ｃ２−６アルケニルチオ」、「Ｃ２−６アルキニルチオ」、「Ｃ３−６シクロアルキルチオ」および「Ｃ６−１４アリールチオ」が有していてもよい置換基としては、前記の「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）等が挙げられる。「アルキル」は、置換基として、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい１〜３個の置換基等を有していてもよい。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよい低級アルキル」の「低級アルキル」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）等が挙げられる。「低級アルキル」は、置換基として、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい１〜３個の置換基等を有していてもよい。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいＣ１−９アルキル」の「Ｃ１−９アルキル」としては、例えば、Ｃ１−９アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなど）等が挙げられる。「Ｃ１−９アルキル」は、置換基として、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい１〜３個の置換基等を有していてもよい。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなど）等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」は、置換基として、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい１〜３個の置換基等を有していてもよい。
本明細書中で用いられる用語「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル」の「Ｃ２−６アルケニル」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなど）等が挙げられる。「アルケニル」は、置換基として、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい１〜３個の置換基等を有していてもよい。
本明細書中で用いられる「ハロゲン化されていてもよいＣ１−９アルキル」としては、例えば、１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−９アルキル（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等）が挙げられる。
本明細書中で用いられる「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」としては、例えば、１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等）が挙げられる。
本明細書中で用いられる「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」としては、例えば、１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシ等）が挙げられる。
本明細書中で用いられる「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ」としては、例えば、１〜５個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ等）が挙げられる。
本明細書中で用いられる「Ｃ７−１３アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等が挙げられる。
式（Ｉ’）中のＸは、窒素またはＣＲｘ［式中、Ｒｘは、水素またはＣ１−９アルキルを示す（但し、Ｘが二重結合を形成する場合、Ｒｘは存在しない。）。］を示す。
Ｒｘにおける「Ｃ１−９アルキル」の好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が挙げられる。
Ｘは、好ましくは、窒素である。
式（Ｉ’）または（Ｉ）中のＲ１は、(1) 置換されていてもよい炭化水素基、(2) アシル、(3) 置換されていてもよい複素環基、(4) 置換されていてもよいアミノ、(5) ニトロ、(6) 置換されていてもよいヒドロキシ、(7) 置換されていてもよいメルカプト、(8) シアノ、または(9) ハロゲンを示す。
式（Ｉ’）または（Ｉ）中のＲ１は、より好ましくは、(1) ニトロ、(2) ハロゲン、(3) シアノ、(4) カルボキシ、(5) 置換されていてもよいカルバモイル、(6) アシル、(7) 置換されていてもよいＣ１−９アルキル、(8) 置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、(9) 置換されていてもよいアミノ、または(10) 置換されていてもよいＮ結合性５もしくは６員複素環基である。
「置換されていてもよいＮ結合性５もしくは６員複素環基」の用語「Ｎ結合性」は、Ｒ１が、Ｒ１の５もしくは６員複素環基の窒素原子を介して、式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物における縮合三環系環部分に結合していることを意味する。Ｒ１における「置換されていてもよいＮ結合性５もしくは６員複素環基」の「５もしくは６員複素環基」の例としては、前記の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」のうちの５もしくは６員環基（例、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル）が挙げられる。
「置換されていてもよいＮ結合性５もしくは６員複素環基」の「Ｎ結合性５もしくは６員複素環基」が有していてもよい置換基としては、(i) 前記の「置換されていてもよい炭化水素基」、(ii) 「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基の例として列挙した基等が挙げられる。
Ｒ１における「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましい例としては、アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどのＣ１−９アルキル等）が挙げられる。「アルキル」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基等を有していてもよい。
Ｒ１における「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基の好ましい例としては、(i) ハロゲン、(ii) ニトロ、(iii) シアノ、(iv) 置換されていてもよい低級アルキル、(v) ヒドロキシ、(vi) 置換されていてもよい低級アルコキシ、(vii) 置換されていてもよい低級アルカノイルオキシ、(viii) 置換されていてもよい低級アルカノイル、(ix) 置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、(x) カルバモイル、(xi) １個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアルキルカルバモイル、(xii) アミノ、(xiii) １個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアミノ、(xiv) ２個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアミノ、(xv) 炭素原子および１個の窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい３〜６員環状アミノ（該アミノは置換基を有していてもよい）、(xvi) 置換されていてもよいアミノ、(xvii) オキソ、(xviii) 置換されていてもよい複素環基、(xix) 低級アルキルチオ、(xx) 低級アルキルスルホニル、(xxi) Ｃ３−６シクロアルキル、(xxii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいイミノ、(xxiii) ホルミル、(xxiv) Ｃ２−６アルケニルオキシ、(xxv) 置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ、(xxvi) ハロゲン化されたＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよびＣ３−６シクロアルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基を有していてもよいアミノ、(xxvii) アジド等が挙げられる。
Ｒ１における「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基のより好ましい例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシが挙げられる。
Ｒ１における「置換されていてもよいアミノ」の好ましい例としては、２個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノなどのジ−Ｃ１−６アルキルアミノ等）が挙げられる。「アルキル」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基等を有していてもよい。
Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されたアミノ等である。
式（Ｉ’）または（Ｉ）中のＲ２は、(1) 置換されていてもよい炭化水素基、(2) アシル、(3) 置換されていてもよい複素環基、または(4) 置換されていてもよいアミノ（但し、メチル、エチル、プロピルおよびメトキシメチルは除く。）を示す。
Ｒ２における「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましい例としては、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アントリルなどのＣ６−１４アリールなど）、より好ましくは、Ｃ６−１０アリール（例、フェニルなど）等が挙げられる。「アリール」は、前記「炭化水素基」が有していてもよい１〜５個（好ましくは、１〜３個）の置換基等を有していてもよい。
Ｒ２における「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましい例としては、５〜１０員（好ましくは５〜７員、より好ましくは５または６員）の複素環基（例、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリルなど）等が挙げられる。「５〜１０員複素環基」は、例えば、前記「複素環基」が有していてもよい１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基等を有していてもよい。
Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよい５〜１０員複素環基等である。
Ｒ２における「置換されていてもよいＣ６−１０アリール」の置換基の好ましい例としては、(i) ハロゲン、(ii) シアノ、(iii) 置換されていてもよいアルキル、(iv) 置換されていてもよい低級アルコキシ、(v) カルボキシ、(vi) カルバモイル、(vii) １個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアルキルカルバモイル、(viii) ２個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアルキルカルバモイル (ix) アミノ、(x) １個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアミノ、(xi) ２個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアミノ、(xii) 置換されていてもよい低級アルキルカルボニルで置換されたアミノ、(xiii) 低級アルキルチオ、(xiv) 低級アルキルスルフィニル、(xv) 低級アルキルスルホニル、(xvi) ホルミル等が挙げられる。
Ｒ２における「置換されていてもよい５〜１０員複素環基」の置換基の好ましい例としては、(i) ハロゲン、(ii) ハロゲン化されていてもよいアルキル、(iii) シクロアルキル、(iv) ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ、(v) 低級アルカノイル、(vi) ハロゲン化されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、(vii) カルバモイル、(viii) オキソ、(ix) アミノ、(x) １個の低級アルキルで置換されたアミノ、(xi) ２個の低級アルキルで置換されたアミノ、(xii) 炭素原子および１個の窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい３〜６員環状アミノ（該アミノは、置換基を有していてもよい）、(xiii) ヒドロキシ、(xiv) ニトロ、(xv) シアノ、(xvi) 低級アルキルスルホニル、(xvii) １個の低級シクロアルキルで置換されたアミノ等が挙げられる。
炭化水素基（例、フェニル）または複素環基（例、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリルなどの５〜１０員複素環基）が有していてもよい置換基としては、好ましくは、置換されていてもよいアミノ、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−９アルキル、および置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される１〜５個（好ましくは１〜３個）の置換基。
式（Ｉ’）または（Ｉ）中の環Ａは、置換されていてもよい５〜８員複素環を示す。
用語「置換されていてもよい５〜８員複素環」の「５〜８員複素環」は、例えば、２個の窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員環基である。
「５〜８員複素環」は、５〜８員複素環の置換可能な位置に、例えば１〜３個の置換基を有していてもよい。置換基としては、前記「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。置換基の数が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「５〜８員複素環」の例としては、以下の式：
（式中、ｎは０〜２を示し、破線は単結合または二重結合を示し、Ｒｘは水素またはＣ１−９アルキルを示す。）の環等が挙げられる。上記「５〜８員複素環」は、例えば、前記「複素環」が有していてもよい１〜３個の置換基等を有していてもよい。
環Ａにおける「５〜８員複素環」の好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキソ等が挙げられる。
環Ａは、好ましくは、置換されていてもよい５〜７員複素環である。
式（Ｉ’）または（Ｉ）中のＹ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、置換されていてもよい炭素または窒素を示す。
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３における「置換されていてもよい炭素」の置換基としては、例えば、(1) 置換されていてもよい炭化水素基、(2) アシル、(3) 置換されていてもよい複素環基、(4) 置換されていてもよいアミノ、(5) ニトロ、(6) 置換されていてもよいヒドロキシ、(7) 置換されていてもよいメルカプト、(8) シアノ、(9) ハロゲン等が挙げられる。
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３における「置換されていてもよい炭素」の好ましい置換基は、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−９アルキル、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル等である。
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３における「置換されていてもよい炭素」のより好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、シアノ等である。
Ｙ３における「置換されていてもよい炭素」のより好ましい置換基は、ハロゲンである。
式（Ｉ’）中のＸは、窒素またはＣＲｘ、好ましくは窒素である。Ｒｘは、水素またはＣ１−９アルキル、好ましくは水素である。
式（Ｉ’）中の式：
の三環の好ましい例としては、式：
（式中、環Ａａは、環Ａの定義の通りである。）の三環が挙げられる。上記の三環は、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３における、前記「置換されていてもよい炭素」が有していてもよい置換基を有していてもよい。
式（Ｉ’）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ’）と略記する場合がある）のうち、Ｘが窒素である化合物は、式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記する場合がある）である。
化合物（Ｉ）の好ましい例としては、
Ｒ１が、(1)(i) ハロゲン、(ii) ニトロ、(iii) シアノ、(iv) 置換されていてもよい低級アルキル、(v) ヒドロキシ、(vi) 置換されていてもよい低級アルコキシ、(vii) 置換されていてもよい低級アルカノイルオキシ、(viii) 置換されていてもよい低級アルカノイル、(ix) 置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、(x) カルバモイル、(xi) １個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアルキルカルバモイル、(xii) アミノ、(xiii) １個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアミノ、(xiv) ２個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアミノ、(xv) 炭素原子および１個の窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい３〜６員環状アミノ（例、アゼチジニル）（該アミノは置換基を有していてもよい）、(xvi) 置換されていてもよいアミノ、(xvii) オキソ、(xviii) 置換されていてもよい複素環基、(xix) 低級アルキルチオ、(xx) 低級アルキルスルホニル、(xxi) Ｃ３−６シクロアルキル、(xxii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいイミノ、(xxiii) ホルミル、(xxiv) Ｃ２−６アルケニルオキシ、(xxv) 置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシ、(xxvi) ハロゲン化されたＣ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、およびＣ３−６シクロアルキル−カルボニルから選択される１〜５個の置換基を有していてもよいアミノ、(xxvii) アジドからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキル、
(2)(i) カルボキシ、(ii) Ｃ１−６アルキル−カルボニル、(iii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、(iv) ホルミル、(v) Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、(vi) １または２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および(vi) ヒドロキシで置換されていてもよい３〜６員環状アミノカルボニル（例、アゼチジニルカルボニル）からなる群から選択されるアシル、(3) Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ、(4) ニトロ、(5) シアノ、(6) オキソまたはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい５または６員複素環基、(7) ヒドロキシ、ハロゲン、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、または(8) ハロゲン原子であり；
Ｒ２が、(i)(1) ハロゲン、(2) シアノ、(3) 置換されていてもよいアルキル、(4) 置換されていてもよい低級アルコキシ、(5) カルボキシ、(6) カルバモイル、(7) １個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアルキルカルバモイル、(8) ２個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアルキルカルバモイル、(9) アミノ、(10) １個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアミノ、(11) ２個の置換されていてもよい低級アルキルで置換されたアミノ、(12) 置換されていてもよい低級アルキルカルボニルで置換されたアミノ、(13) 低級アルキルチオ、(14) 低級アルキルスルフィニル、(15) 低級アルキルスルホニル、(16) ホルミルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、または(ii)(1) ハロゲン、(2) ハロゲン化されていてもよいアルキル、(3) シクロアルキル、(4) ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ、(5) 低級アルカノイル、(6) ハロゲン化されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、(7) カルバモイル、(8) オキソ、(9) アミノ、(10) １個の低級アルキルで置換されたアミノ、(11) ２個の低級アルキルで置換されたアミノ、(12) 炭素原子および１個の窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい３〜６員環状アミノ（該アミノは置換基を有していてもよい）、(13) ヒドロキシ、(14) ニトロ、(15) シアノ、(16) 低級アルキルスルホニル、(17) １個の低級シクロアルキルで置換されたアミノからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリルまたはピリジルであり；
環Ａが、以下の式：
（式中、Ｒ２は前記で定義した通りである。）の環であり、該環は、(1) オキソ、(2) ハロゲン原子、(3) ヒドロキシ、(4) Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、(5) Ｃ１−６アルコキシ、(6) Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、(7) アジド、(8) アミノ、(9) Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、および(10) カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される１または２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｙ１およびＹ２が、炭素であり；および
Ｙ３が、ハロゲン化されていてもよい炭素である化合物が挙げられる。
化合物（Ｉ）以外の、化合物（Ｉ’）の好ましい例としては、
Ｒ１が、(1)(i) ヒドロキシ、および(ii) Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキル、(2)(i) ホルミル、(ii) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、および(iii) Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルからなる群から選択されるアシル、または(3) ジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；
Ｒ２が、ハロゲン化されていてもよいフェニルであり；
環Ａが、以下の式：
（式中、Ｒ２およびＲｘは前記で定義した通りである。）の環であり、該環は、(1) Ｃ１−６アルキル、(2) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、および(3) オキソからなる群から選択される１または２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｙ１およびＹ２が、炭素であり；および
Ｙ３が、ハロゲン化されていてもよい炭素である化合物が挙げられる。
化合物（Ｉ’）のより好ましい例としては、以下の式：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は前記の通りであり、環Ａａはさらに置換されていてもよい。）から選択される式で表される化合物が挙げられる。
化合物（Ｉ’）のうち、以下の式（Ｉ’’）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義した通りであり、Ｒｂは水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−９アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルキルを示す。）
で表される化合物が好ましい。
これらのうち、Ｒ１が、
(1) モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
(2) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキルであり；Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいピリミジニルである化合物が好ましい。
化合物（Ｉ’）のうち、以下の式（Ｉ’’’）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義した通りであり、Ｒｂは前記で定義した通りである。）
で表される化合物が好ましい。
これらのうち、Ｒ１が、
(1) モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
(2)ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキルであり；およびＲ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいピリミジニルである化合物、またはＲ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキルであり；Ｒ２が、
(1) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−９アルキルから選択される置換基で置換されていてもよいフェニル、
(2) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよいピリジル、または
(3)Ｃ１−９アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいピリミジニルであり；および
Ｒｂが、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルコキシである化合物が好ましい。
化合物（Ｉ’）のうち、以下の式（Ｉ’’’’）：
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義した通りであり、Ｒｂは前記で定義した通りである。）
で表される化合物が好ましい。
これらのうち、Ｒ１が、
(1) モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
(2) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよい１−９アルキルであり；Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいピリミジニルである化合物が好ましい。
本発明において、以下の式（ＩＸ）：
(式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１および環Ａは前記で定義した通りである。)
で表される化合物［Ｒ１が、ニトロ、メチル、ハロゲン、または式：
（式中、ベンゼン環は置換されていてもよい。）
の基である化合物を除く。］、またはその塩も好ましい。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）の塩としては、例えば、薬理学的に許容される塩等が用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩の好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好ましい例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好ましい例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。これらのうち、薬学的に許容される塩が好ましい。化合物（Ｉ’）または（Ｉ）が塩基性の官能基を有する場合のその例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。化合物（Ｉ’）または（Ｉ）が酸性の官能基を有する場合のその例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）が光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合、任意の異性体および混合物が化合物（Ｉ’）または（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）が光学異性体を有する場合、ラセミ体から分離された光学異性体も化合物（Ｉ’）または（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成方法または分離方法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割法（例、分別再結晶、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等により単独の生成物として入手し得る。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）は結晶であってもよく、単結晶および結晶混合物のいずれもが、本発明の化合物（Ｉ’）または（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法に従って、結晶化により製造することができる。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物など）または非溶媒和物（例、無水和物など）であってもよく、そのいずれもが化合物（Ｉ’）または（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）で標識された化合物（Ｉ’）または（Ｉ）も、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）に包含される。重水素化された化合物（Ｉ’）または（Ｉ）も、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）の製造方法を、以下に説明する。下記の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであり、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図するものではない。当業者によって別法が提供されてもよく、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）の置換基は公知技術によって他の置換基に変換されてもよい。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）は、例えば、以下の反応スキームで示される方法、またはそれらと同様の方法等により得ることができる。
スキーム中の化合物は、その塩を包含する。塩としては、例えば、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）の塩と同様のもの等が用いられる。
各工程で得られた化合物は、反応混合物または粗生成物として、次の反応に直接用いてもよく、通常の方法に従って、反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により、容易に精製することができる。
以下、反応スキーム（スキーム中の化合物の各記号は上記で定義した通りである。）を示す。
スキーム中の各物質は、それが市販品である場合にはそのまま用いることができ、また、自体公知の方法またはそれと同様の方法に従って製造することができる。
（スキーム１）
上記のＬ１は、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、スルホニルオキシ（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）およびアシルオキシ（例、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ、ホスホニウムオキシなど）を含む脱離基である。
工程ａにおいて、化合物（ＩＩＩ）は、それぞれハロゲン化試薬、スルホン化試薬またはアシル化試薬を用いて、化合物（ＩＩ）のハロゲン化、スルホン化またはアシル化により調製することができる。化合物（ＩＩ）は、スキーム２または１０で調製することができる。化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）はまた、ＷＯ２００５／０４４７９３、ＷＯ２００６／１１６４１２などに記載の方法から調製することができる。
ハロゲン化試薬の例としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、塩素、臭素、塩化チオニルなどが挙げられる。ハロゲン化試薬は、化合物（ＩＩ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＩＩ）およびその他の条件により異なるが、０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
化合物（ＩＩＩ）において、Ｌ１がスルホニルオキシ、アシルオキシまたはホスホニウムオキシである場合、化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）をスルホン化試薬、アシル化試薬またはホスフィン試薬と反応させることにより調製することができる。本工程においては、塩基を用いてもよい。
塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、セシウム塩（例、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミドなど）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、アミン（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、環状アミン（例、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵなど）が挙げられる。これらの塩基は、化合物（ＩＩ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
スルホン化試薬の例としては、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニルなどが挙げられる。スルホン化試薬は、化合物（ＩＩ）１モルあたり１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
アシル化試薬の例としては、塩化アセチル、塩化ベンゾイルなどが挙げられる。アシル化試薬は、化合物（ＩＩ）１モルあたり１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
ホスフィン試薬の例としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンなどが挙げられる。ホスフィン試薬は、化合物（ＩＩ）１モルあたり１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＩＩ）およびその他の条件により異なるが、０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩＩ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｂにおいて、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）の環化により調製することができる。本工程では、塩基を用いてもよい。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている 。塩基は、化合物（ＩＩＩ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＩＩＩ）およびその他の条件により異なるが、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
（スキーム２）
上記Ｒ３は、置換されていてもよい炭化水素である。
工程ｃにおいて、化合物（Ｖ）は、それぞれハロゲン化試薬、スルホン化試薬またはアシル化試薬で、化合物（ＩＶ）をハロゲン化、スルホン化またはアシル化することによって調製することができる。化合物（ＩＶ）は、スキーム３および１９で調製することができる。化合物（ＩＶ）は、ＷＯ２００５／０４４７９３、ＷＯ２００６／１１６４１２などに記載の方法から調製することもできる。
ハロゲン化試薬の例は、工程ａにおいて前記する。ハロゲン化試薬は、化合物（ＩＶ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＩＶ）およびその他の条件により異なるが、０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
化合物（Ｖ）において、Ｌ１がスルホニルオキシまたはアシルオキシである場合、化合物（Ｖ）は、塩基性条件下で、化合物（ＩＶ）をスルホン化試薬またはアシル化試薬と反応させることにより調製することができる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（ＩＶ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
スルホン化試薬の例は、上記の工程ａに記載されている。スルホン化試薬は、化合物（ＩＶ）１モルあたり１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
アシル化試薬の例は、上記の工程ａに記載されている。アシル化試薬は、化合物（ＩＶ）１モルあたり１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＩＶ）およびその他の条件により異なるが、０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（Ｖ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｄにおいて、化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）をＲ２ＮＨ２と反応させることにより調製することができる。本工程では、酸、塩基、パラジウム触媒または銅試薬を使用してもよい。触媒量のホスフィンリガンドを用いてもよい。化合物（ＶＩ）は、ＷＯ２００５／０４４７９３、ＷＯ２００６／１１６４１２などに記載の方法から調製することもできる。
本工程では、化合物（Ｖ）１モルあたり、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルのＲ２ＮＨ２で表される化合物またはその塩を用いる。
酸の例としては、無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸、塩化チオニルなど）および通常の有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、並びに、ルイス酸（例、三塩化アルミニウム、三塩化鉄、四塩化ジルコニウムなど）が挙げられる。酸は、化合物（Ｖ）１モルあたり１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（Ｖ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
パラジウム触媒の例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。パラジウム触媒は、化合物（Ｖ）１モルあたり０．００１モル〜０．５モルの量で使用することができる。
ホスフィンリガンドの例としては、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、およびトリシクロヘキシルホスフィンなどが挙げられる。ホスフィンリガンドは、パラジウム触媒１モルあたり１モル〜５．０モルの量で使用することができる。
銅試薬の例としては、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅などが挙げられる。銅試薬は、化合物（Ｖ）１モルあたり０．０１モル〜１０モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（Ｖ）およびその他の条件により異なるが、０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃であるか、あるいは、該反応はマイクロ波照射により加熱してもよい。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＶＩ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｅにおいて、化合物（ＩＩ）に包含される化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＶＩ）の還元または水素化により調製することができる。
還元試薬の例としては、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、ボラン−テトラヒドロフラン複合体などが挙げられる。還元試薬は、化合物（ＶＩ）１モルあたり０．２５モル〜１０モルの量で使用することができる。
水素化試薬の例としては、酸化レニウム、クロム酸銅などが挙げられる。水素化試薬は、化合物（ＶＩ）１モルあたり０．０１モル〜５モルの量で使用することができる。
水素源の例としては、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが挙げられる。水素源は、化合物（ＶＩ）１モルあたり１モル〜過剰量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＶＩ）およびその他の条件により異なるが、０〜３００℃、好ましくは０〜２５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩａ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
（スキーム３）
上記のＲ４は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、ホルミル、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル（例、ベンゾキシカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、４−メトキシベンジルなど）、トリチル、およびフタロイルなどである。上記で列挙された各基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）およびニトロを用いることができる。
工程ｆにおいて、化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）をＲ４−Ｌ１または無水物（Ｒ４）２Ｏと反応させることにより調製することができる。本工程では、塩基を用いてもよい。化合物（ＶＩＩ）は、スキーム２０で調製することができる。化合物（ＶＩＩ）は、ＷＯ２００５／０４４７９３、ＷＯ２００６／１１６４１２などに記載の方法から調製することもできる。
本工程では、化合物（ＶＩＩ）１モルあたり、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルのＲ４−Ｌ１で表される化合物もしくは無水物（Ｒ４）２Ｏ、またはそれらの塩を用いる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（ＶＩＩ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＶＩＩ）およびその他の反応条件により異なるが、０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃であるか、あるいは、該反応はマイクロ波照射により加熱してもよい。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｇにおいて、化合物（ＩＸ）は、工程ｆにおける同様の方法により、化合物（ＶＩＩＩ）から調製することができる。
工程ｈにおいて、化合物（ＩＶ）は、酸、塩基または接触水素化での化合物（ＩＸ）の脱保護により調製することができる。
酸の例は、上記の工程ｄに記載されている。酸は、化合物（ＩＸ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（ＩＸ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
水素化触媒の例としては、パラジウム触媒（例、パラジウム黒、酸化パラジウム、硫酸パラジウムバリウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなど）、白金触媒（例、白金黒、酸化白金、白金炭素など）、またはニッケル触媒（例、還元ニッケル、酸化ニッケルなど）およびラネーニッケルなどが挙げられる。水素化触媒は、化合物（ＩＸ）１モルあたり０．０１モル〜０．５モルの量で使用することができる。本工程では、化合物（ＩＸ）１モルあたり１モル〜過剰量の酸または塩基を用いてもよく、あるいは、酸を溶媒として用いてもよい。
水素源の例は、上記の工程ｅに記載されている。水素源は、化合物（ＩＸ）１モルあたり１モル〜過剰量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＩＸ）およびその他の反応条件により異なるが、０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。反応は、通常、大気圧下で行うが、必要により、圧力（３〜１０気圧）下で行うことができる。
用いる触媒の量は、用いる触媒の種類により異なるが、通常、活性中間体またはその塩に基づいて０．１〜２０重量％である。
このようにして得られた化合物（ＩＶ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｉにおいて、化合物（ＩＶ）は、工程ｇにおける同様の方法により、化合物（ＶＩＩ）から調製することができる。
（スキーム４）
工程ｊにおいて、化合物（Ｉ）は、化合物（Ｘ）をＬ１−Ｒ２と反応させることにより調製することができる。本工程では、酸、塩基、パラジウム触媒または銅試薬を使用してもよい。触媒量のホスフィンリガンドを用いてもよい。化合物（Ｘ）は、スキーム５および８で調製することができる。
本工程では、化合物（Ｘ）１モルあたり１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルのＬ１−Ｒ２で表される化合物またはその塩を用いる。
酸の例は、上記の工程ｄに記載されている。酸は、化合物（Ｘ）１モルあたり１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（Ｘ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
パラジウム触媒の例は、上記の工程ｄに記載されている。パラジウム触媒は、化合物（Ｘ）１モルあたり０．００１モル〜０．５モルの量で使用することができる。
ホスフィンリガンドの例は、上記の工程ｄに記載されている。ホスフィンリガンドは、パラジウム触媒１モルあたり１モル〜５．０モルの量で使用することができる。
銅試薬の例は、上記の工程ｄに記載されている。銅試薬は、化合物（Ｘ）１モルあたり０．０１モル〜１０モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（Ｘ）およびその他の反応条件により異なるが、０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃であるか、あるいは、該反応はマイクロ波照射により加熱してもよい。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
（スキーム５）
工程ｋにおいて、化合物（ＸＩＩ）は、工程ｅにおける同様の方法により、化合物（ＸＩ）から調製することができる。化合物（ＸＩ）は、スキーム６で調製することができる。
工程ｌにおいて、化合物（ＸＩＩＩ）は工程ａにおける同様の方法により、化合物（ＸＩＩ）から調製することができる。
工程ｍにおいて、化合物（Ｘ）は、工程ｂにおける同様の方法により、化合物（ＸＩＩＩ）から調製することができる。
（スキーム６）
工程ｏにおいて、化合物（ＸＩＶ）は、化合物（Ｖ）をアジド源と反応させることにより調製することができる。化合物（Ｖ）は、スキーム２で調製することができる。
アジド源の例は、ジフェニルホスホリルアジド、アルカリ金属アジド（例、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムなど）、シリルアジド（例、トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジド、トリフェニルシリルアジドなど）でよい。アジド源は、化合物（Ｖ）１モルあたり１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜５モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）、スルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）、および酸（例、酢酸など）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、用いる化合物（Ｖ）およびその他の条件により異なるが、０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＩＶ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｐにおいて、化合物（ＸＩ）は、化合物（ＸＩＶ）を、還元試薬での還元または水素化により反応させることによって調製することができる。
還元試薬の例としては、水素化物源（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）、トリアルキルまたはトリアリールホスフィン（例、トリメチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなど）が挙げられる。還元試薬は、化合物（ＸＩＶ）１モルあたり１モル〜過剰量で使用することができる。
水素化触媒の例は、上記の工程ｈに記載されている。水素化触媒は、化合物（ＸＩＶ）１モルあたり０．０１モル〜０．５モルの量で使用することができる。本工程では、化合物（ＸＩＶ）１モルあたり１モル〜過剰量の酸または塩基を使用することができ、あるいは、酸を溶媒として使用することができる。
水素源の例は、上記の工程ｅに記載されている。水素源は、化合物（ＸＩＶ）１モルあたり１モル〜過剰量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＸＩＶ）およびその他の反応条件により異なるが、０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。反応は、通常、大気圧下で行うが、必要により、圧力（３〜１０気圧）下で行うことができる。用いる触媒の量は、用いる触媒の種類により異なるが、通常、活性中間体またはその塩に対して０．１〜２０重量％である。
このようにして得られた化合物（ＸＩ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
（スキーム７）
上記のＲ１ｂ、Ｒ１ｃは、独立して、置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいは、Ｒ１ｂとＲ１ｃは置換されていてもよい環状形であってもよく、Ｒ１ｂａ、Ｒ１ｂｂ、Ｒ１ｃａおよびＲ１ｃｂは、独立して、水素または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいは、Ｒ１ｂａとＲ１ｂｂまたはＲ１ｃａとＲ１ｃｂは、置換されていてもよい環状形であってもよい。
工程ｑにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉａ）は、工程ｊにおける同様の方法により、化合物（Ｘ）に包含される化合物（Ｘａ）から調製することができる。化合物（Ｘａ）は、スキーム８で調製することができる。
工程ｒにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｂ）は、水素化触媒の存在下での化合物（Ｉａ）の水素化により、あるいは化合物（Ｉａ）の還元反応により調製することができる。
水素化触媒の例は、上記の工程ｈに記載されている。水素化触媒は、化合物（Ｉａ）１モルあたり０．０１モル〜０．５の量で使用することができる。本工程では、化合物（Ｉａ）１モルあたり１モル〜過剰量の酸または塩基を使用してもよく、あるいは、酸を溶媒として使用してもよい。
水素源の例は、上記の工程ｅに記載されている。水素源は、化合物（Ｉａ）１モルあたり１モル〜過剰量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間、好ましくは１〜１６時間である。反応は、通常、大気圧下で行うが、必要により、圧力（３〜１０気圧）下で行うことができる。
用いる触媒の量は、用いる触媒の種類により異なるが、通常、活性中間体またはその塩に対して０．１〜２０重量％である。
工程ｒにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｂ）はまた、化合物（Ｉａ）の還元により調製することができる。還元試薬は、好ましくは、Ｆｅ、Ｚｎ、ＳｎまたはＳｎＣｌ２である。本工程では、酸性条件が用いられ得る。
酸の例は、上記の工程ｄに記載されている。酸は、化合物（Ｉａ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
反応溶媒は、例えば、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）でよい。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる基質およびその他の条件により異なるが、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、通常５分〜２４時間、好ましくは５分〜１０時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉｂ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｓ−１において、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｂ）およびカルボニル化合物Ｒ１ｂａＲ１ｂｃＣ＝ＯまたはＲ１ｃａＲ１ｃｂＣ＝Ｏから、イミンのｉｎ ｓｉｔｕ合成を行い、その後、適切な還元試薬、または水素化触媒の存在下での水素化により還元することで調製することができる。Ｒ１ｂが化合物（Ｉｃ）中のＲ１ｃと同一である場合は、Ｒ１ｂａＲ１ｂｃＣ＝Ｏを工程ｓ−１で使用することができる。Ｒ１ｂが化合物（Ｉｃ）中のＲ１ｃと同一でない場合は、工程ｓ−１において、アルキル化反応を、Ｒ１ｂａＲ１ｂｃＣ＝ＯおよびＲ１ｃａＲ１ｃｂＣ＝Ｏにより段階的に行うことができる。
還元試薬の例は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどである。還元試薬は、化合物（Ｉｂ）１モルあたり１モル〜１０モルの量で使用することができる。
水素化触媒の例は、上記の工程ｈに記載されている。水素化触媒は、化合物（Ｉｂ）１モルあたり０．０１モル〜０．５の量で使用することができる。本工程では、化合物（Ｉｂ）１モルあたり１モル〜過剰量の酸または塩基を使用することができ、または酸を溶媒として使用することができる。
水素源の例は、上記の工程ｅに記載されている。水素源は、化合物（Ｉｂ）１モルあたり１モル〜過剰量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（Ｉｂ）およびその他の反応条件により異なるが、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。反応は、通常、大気圧下で行うが、必要により、圧力（３〜１０気圧）下で行うことができる。
用いる触媒の量は、用いる触媒の種類により異なるが、通常、活性中間体またはその塩に対して０．１〜２０重量％である。
イミンを製造する場合、モレキュラーシーブスの使用または酸の添加は、反応を促進するのに役立つ。ここで使用する酸は、好ましくは、酢酸およびトリフルオロ酢酸などである。
このイミンの製造における反応温度は、化合物（Ｉｂ）およびその他の条件により異なるが、０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。反応時間は、３０分〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
還元反応における反応温度は、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
化合物（Ｉｃ）はまた、化合物（Ｉｂ）をＲ１ｂＬ１またはＲ１ｃＬ１と反応させることにより調製することできる。Ｒ１ｂが化合物（Ｉｃ）中のＲ１ｃと同一である場合、工程ｓ−２においてＲ１ｂＬ１を使用することができる。Ｒ１ｂが化合物（Ｉｃ）中のＲ１ｃと同一でない場合、工程ｓ−２において、アルキル化反応を、Ｒ１ｂＬ１およびＲ１ｃＬ１により段階的に行うことができる。
工程ｓ−２においては、化合物（Ｉｂ）１モルあたり１〜１０モル、好ましくは１〜５モルのＲ１ｂＬ１およびＲ１ｃＬ１で表される化合物またはそれらの塩、および１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの塩基を使用する。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（Ｉｂ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（Ｉｂ）およびその他の反応条件により異なるが、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
化合物（Ｉｃ）を調製するための化合物（Ｉｂ）のアルキル化は、工程ｓ−１およびｓ−２を組合せた反応により行うことができる。
このようにして得られた化合物（Ｉｃ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
（スキーム８）
工程ｔにおいて、化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＶ）を
と反応させることにより調製することができる。該工程では、塩基を使用してもよい。
本工程では、化合物（ＸＶ）１モルあたり、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルの
またはその塩を用いる。化合物（ＸＶ）は、スキーム９で調製することができる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（ＸＶ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＸＶ）およびその他の反応条件により異なるが、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＶＩ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｕにおいて、化合物（Ｘ）に包含される化合物（Ｘａ）は、塩基性条件下での化合物（ＸＶＩ）の環化により調製することができる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（ＸＶＩ）１モルあたり０．００１モル〜５．０の量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＸＶＩ）およびその他の反応条件により異なるが、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。反応時間は、５分〜７２時間、好ましくは５分〜４８時間である。
このようにして得られた化合物（Ｘａ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
（スキーム９）
工程ｖにおいて、化合物（ＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＶＩＩ）をホルミル化源と反応させることにより調製することができる。
ホルミル化源の例としては、ギ酢酸無水物、ギ酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ホルミルピペリジンなどが挙げられる。ホルミル化源は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＸＶＩＩ）およびその他の反応条件により異なるが、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＶＩＩＩ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｗにおいて、化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）をハロゲン化により反応させることによって調製することができる。本反応は、Ferchland et al.（ＤＥ３１３４１３４）およびKuhle et al.（Angew. Chem., 1967, 79, 663）、並びにその修飾方法の手順に従って行うことができる。
（スキーム１０）
工程ｘにおいて、化合物（ＸＸ）は、（ＸＩＸ）をＲ２ＮＣＳまたはその塩と反応させることにより調製することができる。化合物（ＸＩＸ）は、スキーム１１において調製することができる。
本工程では、化合物（ＸＩＸ）１モルあたり、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルのＲ２ＮＣＳまたはその塩を用いる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＸＩＸ）およびその他の条件により異なるが、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５０℃である。反応時間は、３０分〜１２０時間、好ましくは１〜７２時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＸ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｙにおいて、化合物（ＩＩ）に包含される化合物（ＩＩｂ）は、化合物（ＸＸ）を脱ヒドロチオール化試薬で処理することにより調製することができる。本工程では、塩基を用いてもよい。
脱ヒドロチオール化試薬の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ヨウ化メチル 塩化水銀（ＩＩ）、酸化水銀（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、酸化銀、酸化銀（Ｉ）、炭酸銀などが挙げられる。脱ヒドロチオール化試薬は、化合物（ＸＸ）１モルあたり、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルの量で使用することができる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（ＸＸ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる試薬およびその他の条件により異なるが、−２０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃である。反応時間は、５分〜１０時間、好ましくは５分〜２時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＩｂ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
（スキーム１１）
工程ｚにおいて、化合物（ＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＸＩ）を
と反応させることにより調製することができる。本工程では、塩基を用いてもよい。
本工程では、化合物（ＸＸＩ）１モルあたり、１〜５モル、好ましくは１〜３モルの
で表される化合物またはその塩、および１〜５モル、好ましくは１〜３モルの塩基を用いる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（ＸＸＩ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは。用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＸＸＩ）およびその他の反応条件により異なるが、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＸＩＩ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ａａにおいて、化合物（ＸＩＸ）は、工程ｒにおける同様の方法により、化合物（ＸＸＩＩ）から調製することができる。
（スキーム１２）
工程ａｂにおいて、化合物（ＶＩ）は、工程ｄにおける同様の方法により、化合物（Ｖ）から調製することができる。化合物（Ｖ）は、スキーム２において調製することができる。
工程ａｃにおいて、化合物（ＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＶＩ）のカルボキシル保護基を除去することにより調製する。
カルボキシル保護基の除去反応において用いられる通常の方法の例としては、加水分解、還元、およびルイス酸を用いた脱離が挙げられる。加水分解は、塩基または酸の存在下で行うことが好ましい。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基を用いる加水分解は、多くの場合、水もしくは親水性有機溶媒、または混合溶媒中で行う。塩基は、化合物（ＶＩ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
酸の例は、上記の工程ｄに記載されている。酸は、化合物（ＶＩ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
本加水分解反応は、通常、有機溶媒、水またはそれらの混合溶媒中で行う。
反応温度は特に制限されないが、カルボキシル保護基の種類、および脱離方法により、適宜選択される。
ルイス酸を用いる脱離は、化合物（ＶＩ）をルイス酸と反応させることにより行う。
ルイス酸の例としては、三ハロゲン化ホウ素（例、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素など）、四ハロゲン化チタン（例、四塩化チタン、四臭化チタンなど）、およびハロゲン化アルミニウム（例、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムなど）、または有機酸（例、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）が挙げられる。
本脱離反応は、アニソール、フェノールなどのカチオンスカベンジャーの存在下で行うことが好ましい。
溶媒の例としては、ニトロアルカン（例、ニトロメタン、ニトロエタンなど）、ハロゲン化アルキレン（例、塩化メチレン、塩化エチレンなど）、ジエチルエーテル、二硫化炭素、および反応に悪影響を及ぼさない溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
還元による脱離は、ハロゲン化アルキル（例、２−ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチルなど）、エステル、およびアラルキル（例、ベンジルなど）、エステルなどを含む保護基の脱離に適用されることが好ましい。
本脱離反応に用いる還元方法の例としては、金属（例、亜鉛, 亜鉛アマルガムなど）、またはクロム化合物の塩（例、クロム酸塩化物（chromate chloride）、クロム酸酢酸塩（chromate acetate）など）、および有機または無機酸（例、酢酸、プロピオン酸、塩酸など）の組合せ；または通常の金属触媒（例、パラジウム炭素およびラネーニッケルなど）の存在下での通常の触媒還元が挙げられる。
反応温度は特に制限されないが、反応は、冷却下、室温または加熱下で行う。
このようにして得られた化合物（ＸＸＩＩＩ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ａｄにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｅ）は、カルボン酸（ＸＸＩＩＩ）またはそのカルボキシにおける反応性誘導体、およびその塩を反応させることにより調製する。
化合物（ＸＸＩＩＩ）のカルボキシにおける適切な反応性誘導体の具体例としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。適切な反応性誘導体の例としては、酸塩化物；酸アジ化物；酸（例、置換リン酸（例、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（例、メタンスルホン酸等）、脂肪族カルボン酸（例、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等）または芳香族カルボン酸（例、安息香酸等）との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾールとの活性化アミド；４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール；活性化エステル（例、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシチルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシルメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリニルチオエステル等）、またはＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等）が挙げられる。
化合物（ＸＸＩＩＩ）の適切な反応性誘導体の例としては、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、および塩基性塩（例、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩）が挙げられる。
反応は、通常、一般的な溶媒（例、水、メタノール、エタノール等のアルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびピリジン）中で行うが、反応に悪影響を及ぼさない限り、任意の他の有機溶媒中で行ってもよい。これらの溶媒は、水との混合物として使用してもよい。
本反応において、化合物（ＸＸＩＩＩ）を遊離酸またはその塩の形態として用いる場合、該反応は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール)；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；リン酸ポリエチル；リン酸ポリイソプロピル；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロギ酸低級アルキル（例、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等）；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム水酸化物 内部塩；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと、塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応により調製される、通常使用される縮合試薬（例、いわゆるビルスマイヤー（Vilsmeier）試薬等）の存在下で行うことが望ましい。あるいは、該反応は、無機塩基または有機塩基（例、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等）の存在下で行ってもよい。反応温度は特に制限されないが、該反応は冷却下または加温下で行う。
反応温度は、用いる化合物（ＸＸＩＩＩ）およびその他の反応条件により異なるが、−７８℃〜２００℃、好ましくは３０℃〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２０時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉｅ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ａｅにおいて、化合物（Ｉｅ）はまた、Ｒ２ＮＨ２を用いた分子内環化によって、化合物（Ｖ）から調製することができる。本工程では、酸、塩基、パラジウム触媒または銅試薬を用いてもよい。触媒量のホスフィンリガンドを用いてもよい。
本工程では、化合物（Ｖ）１モルあたり、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルのＲ２ＮＨ２で表される化合物またはその塩を用いる。
酸の例は、上記の工程ｄに記載されている。酸は、化合物（Ｖ）１モルあたり、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（Ｖ）１モルあたり、１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
パラジウム触媒の例は、上記の工程ｄに記載されている。パラジウム触媒は、化合物（Ｖ）１モルあたり、０．００１モル〜０．５モルの量で使用することができる。
ホスフィンリガンドの例は、上記の工程ｄに記載されている。ホスフィンリガンドは、パラジウム触媒１モルあたり、１モル〜５．０モルの量で使用することができる。
銅試薬の例は、上記の工程ｄに記載されている。銅試薬は、化合物（Ｖ）１モルあたり、０．０１モル〜１０モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（Ｖ）およびその他の反応条件により異なるが、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５０℃であるか、あるいは、該反応はマイクロ波照射により加熱してもよい。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉｅ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
（スキーム１３）
上記のＬ２は、ハロゲン原子（例、塩素、臭素およびヨウ素）であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、置換されていてもよい炭化水素基であり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素または置換されていてもよい炭化水素基であるか、あるいは、Ｒ５とＲ６は、置換されていてもよい環状形であってもよく、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシまたは置換されていてもよいアルコキシであるか、あるいは、Ｒ７とＲ８は、置換されていてもよい環状形であってもよく、Ｒ１ｄは置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、−ＳＲ３ｃ（置換されていてもよいスルファニル）、−ＳＯＲ３ｃ（置換されていてもよいスルフィニル)、または−ＳＯ２Ｒ３ｃ（置換されていてもよいスルホニル)である。
工程ａｆにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｇ）は、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｆ）を、有機金属試薬で処理した後、Ｒ３ａＣＨＯで表されるアルデヒドまたはその塩でアルキル化することにより調製することができる。化合物（Ｉｆ）は、スキーム１において調製することができる。
有機金属試薬の例としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等が挙げられる。有機金属試薬は、化合物（Ｉｆ）１モルあたり、１〜１０モル、好ましくは１〜５の量で使用することができる。
Ｒ３ａＣＨＯは、化合物（Ｉｆ）１モルあたり、１〜１０モル、好ましくは１〜５の量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、およびハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、化合物（Ｉｆ）およびその他の条件により異なるが、−８０℃〜１００℃、好ましくは−８０℃〜５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉｇ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ａｇにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｈ）は、有機合成（Organic Synthesis）、有機反応（Organic Reactions）等に従い、化合物（Ｉｇ）または塩の従来の酸化により調製することができる。本工程では、酸化試薬を使用してもよい。
酸化試薬の例としては、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、デス・マーチン・ペルヨージナン、ｏ−ヨードキシ安息香酸、クロロクロム酸ピリジニウム、重クロム酸ピリジニウム、酸化マンガン（ＩＶ）、酢酸鉛（ＩＶ）、過マンガン酸カリウム、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムとＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシドの組合せ、およびジメチルスルホキシドとシュウ酸ジクロリドの組合せ等が挙げられる。酸化試薬は、化合物（Ｉｇ）１モルあたり０．８〜２０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用してもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アミン（例、トリエチルアミン、ピリジンなど）、酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、硫酸など）、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、化合物（Ｉｇ）およびその他の条件により異なるが、０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉｈ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ａｈにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｉ）中のＲ１ｄが置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、−ＳＲ３ｃである場合、化合物（Ｉｉ）は、銅試薬および塩基の存在下、化合物（Ｉｆ）を、Ｒ５Ｒ６ＮＨで表されるアミン、Ｒ３ｂＯＨで表されるアルコールまたはＲ３ｃＳＨによるメルカプタン、またはそれらの塩と反応させることにより調製することができる。
Ｒ５Ｒ６ＮＨ、Ｒ３ｂＯＨまたはＲ３ｃＳＨは、化合物（Ｉｆ）１モルあたり、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルの量で使用することができる。
銅試薬の例は、上記の工程ｄに記載されている。銅試薬は、化合物（Ｉｆ）１モルあたり、０．０１モル〜１０モルの量で使用することができる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（Ｉｆ）１モルあたり、１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アミン（例、トリエチルアミン、ピリジンなど）、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、化合物（Ｉｆ）およびその他の条件により異なるが、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
化合物（Ｉｉ）におけるＲ１ｄが−ＳＯＲ３ｃまたは−ＳＯ２Ｒ３ｃである場合、化合物（Ｉｉ）は、Ｒ１ｄが−ＳＲ３ｃである化合物（Ｉｉ）から、酸化により調製することができる。
酸化反応で用いる従来の方法の例は、上記の工程ａｇに記載されている。酸化試薬は、化合物（Ｉｉ）１モルあたり、０．８〜２０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
化合物（Ｉｉ）中のＲ１ｄが置換されていてもよい炭化水素または置換されていてもよい複素環である場合、化合物（Ｉｉ）は、パラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよび塩基の存在下、化合物（Ｉｆ）をＲ３ｄＢＲ７Ｒ８またはその塩と反応させることにより調製することができる。
Ｒ３ｄＢＲ７Ｒ８は、化合物（Ｉｆ）１モルあたり、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
パラジウム触媒の例は、上記の工程ｄに記載されている。パラジウム触媒は、化合物（Ｉｆ）１モルあたり、０．００１モル〜０．５モルの量で使用することができる。
ホスフィンリガンドの例は、上記の工程ｄに記載されている。ホスフィンリガンドは、パラジウム触媒１モルあたり、１モル〜５．０モルの量で使用することができる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（Ｉｆ）１モルあたり、１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、化合物（Ｉｆ）およびその他の条件により異なるが、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１００℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉｉ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
（スキーム１４）
工程ａｉにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｋ）は、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｊ）から、酸化により調製することができる。化合物（Ｉｊ）は、スキーム１で調製することができる。
酸化反応で使用される従来の方法の例は、上記の工程ａgに記載されている。酸化試薬は、化合物（Ｉｊ）１モルあたり、０．８〜２０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
工程ａｊにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｌ）は、化合物（Ｉｊ）から、ハロゲン化、スルホン化またはアシル化により調製することができる。
ハロゲン化、スルホン化またはアシル化反応で使用する従来の方法の例は、上記の工程ａに記載されている。
工程ａｋにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｍ）は、化合物（Ｉｌ）のＲ５Ｒ６ＮＨまたはその塩でのアミノ化により調製することができる。本工程では、塩基を用いてもよい。
Ｒ５Ｒ６ＮＨまたはその塩は、化合物（Ｉｌ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（Ｉｌ）１モルあたり１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アミン（例、トリエチルアミン、ピリジンなど）、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、化合物（Ｉｌ）およびその他の条件により異なるが、−８０℃〜１００℃、好ましくは−８０℃〜５０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉｍ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
（スキーム１５）
上記のＲ９は、置換されていてもよい炭化水素基である。
工程ａｌにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｏａ）は、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｎａ）から、化合物（Ｉｎａ）のカルボキシル保護基の除去により調製することができる。化合物（Ｉｎａ）は、スキーム１において調製することができる。
カルボキシル保護基の除去で使用される従来の方法の例は、上記の工程ａｃに記載されている。
工程ａｍにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｐａ）は、化合物（Ｉｎａ）から、還元または水素化により調製することができる。
還元または水素化で使用される従来の方法の例は、上記の工程ｅに記載されている。
工程ａｎにおいて、化合物（Ｉｏａ）は、化合物（Ｉｐａ）から、従来の酸化により調製することができる。
酸化反応で使用される従来の方法の例は、上記の工程ａｇに記載されている。
工程ａｏにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｏｂ）は、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｎｂ）から、工程ａｌにおける同様の方法により調製することができる。化合物（Ｉｎｂ）は、スキーム１において調製することができる。
工程ａｐにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｐｂ）は、化合物（Ｉｎｂ）から、工程ａｍにおける同様の方法により調製することができる。
工程ａｑにおいて、化合物（Ｉｏｂ）は、化合物（Ｉｐｂ）から、工程ａｎにおける同様の方法により調製することができる。
（スキーム１６）
工程ａｒにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｒ）は、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｑ）から、ハロゲン化、スルホン化またはアシル化により調製することができる。化合物（Ｉｑ）は、スキーム１またはスキーム１５において調製することができる。
ハロゲン化、スルホン化またはアシル化で使用される従来の方法の例は、上記の工程ａに記載されている。
工程ａｓにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｓ）は、化合物（Ｉｒ）から、Ｒ５Ｒ６ＮＨまたはその塩でのアミノ化により調製することができる。
アミノ化で使用される従来の方法の例は、上記の工程ａｋに記載されている。
（スキーム１７）
上記のＲ１０およびＲ１１は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である。
工程ａｔにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｕ）は、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｔ）から、還元または水素化により調製することができる。化合物（Ｉｔ）は、スキーム１において調製することができる。
還元または水素化で使用される従来の方法の例は、上記の工程ｅに記載されている。
工程ａｕにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｖ）は、化合物（Ｉｕ）から、従来の酸化により調製することができる。
酸化で使用される従来の方法の例は、上記の工程ａgに記載されている。
工程ａｖにおいて、化合物（Ｉｖ）は、化合物（Ｉｔ）から、還元または水素化により調製することができる。
還元または水素化で使用される従来の方法の例は、上記の工程ｅに記載されている。
工程ａｗにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｗ）は、化合物（Ｉｖ）を有機金属試薬と反応させることにより調製することができる。
有機金属試薬の例としては、グリニャール試薬、アルキルリチウム、トリフルオロメチルトリアルキルシランなどが挙げられる。有機金属試薬は、化合物（Ｉｖ）１モルあたり、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルの量で使用することができる。トリフルオロメチルトリアルキルシランを有機金属試薬として用いる場合、触媒量の弱塩基（例、フッ化トリ（ｎ−ブチル）アンモニウム、酢酸テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、酢酸リチウムなど）を使用してもよい。塩基は、化合物（Ｉｖ）１モルあたり、０．００１〜０．２モル、好ましくは０．１〜０．１５モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、およびハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）が挙げられる。また、トリフルオロメチルトリアルキルシランを有機金属試薬として使用する場合は、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）を溶媒として用いてもよい。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、化合物（Ｉｖ）およびその他の条件により異なるが、−８０℃〜１１０℃、好ましくは−８０℃〜２０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉｗ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ａｘにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｘ）は、化合物（Ｉｗ）をＲ１１Ｌ１または（Ｒ１１Ｏ）２ＳＯ２と反応させることにより調製することができる。本工程では、塩基を用いてもよい。
Ｒ１１Ｌ１または（Ｒ１１Ｏ）２ＳＯ２は、化合物（Ｉｗ）１モルあたり、１モル〜過剰量、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（Ｉｗ）１モルあたり、１〜５モル、好ましくは１〜３モルの量で使用することができる。
本反応は、添加剤の存在下で行ってもよい。添加剤の例としては、相間移動触媒（例、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウムおよび塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなど）が挙げられる。添加剤は、化合物（Ｉｗ）１モルあたり、０．０１〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アミン（例、トリエチルアミン、ピリジンなど）、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。また、これらの溶媒および水の適宜の割合の混合物を使用してもよい。
反応温度は、化合物（Ｉｗ）およびその他の条件により異なるが、−８０℃〜１１０℃、好ましくは−８０℃〜２０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉｘ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ａｘ’において、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｘ’）は、化合物（Ｉｗ）のＲ１１ＣＯＬ１、（Ｒ１１ＣＯ）Ｏとの反応、またはＲ１１ＣＯ２Ｈとの縮合により調製することができる。本工程では、塩基を用いてもよい。
化合物（Ｉｗ）のＲ１１ＣＯＬ１との反応の例は、上記の工程ｆに記載されている。
工程ａｗ’において、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｗ’）は、化合物（Ｉｔ）から、有機金属試薬との反応により調製することができる。
有機金属試薬との反応に使用される従来の方法の例は、上記の工程ａｗに記載されている。
（スキーム１８）
上記のＲ１２は、置換されていてもよい炭化水素基である。
工程ａｙにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉｚ）は、塩基の存在下、化合物（Ｉｙ）のアミド化試薬でのアミド化により調製することができる。化合物（Ｉｙ）は、スキーム１において調製することができる。
アミド化試薬の例としては、アンモニア、ホルムアミド、アセトアミドなどが挙げられる。アミド化試薬は、化合物（Ｉｙ）１モルあたり、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（Ｉｙ）１モルあたり、１モル〜１０、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アミン（例、トリエチルアミン、ピリジンなど）、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、化合物（Ｉｙ）およびその他の条件により異なるが、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１００℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉｚ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ａｚにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉａａ）は、脱水試薬での化合物（Ｉｚ）の脱水により調製することができる。
脱水試薬の例としては、塩化チオニル、オキシ塩化リン、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、硫酸などが挙げられる。脱水試薬は、化合物（Ｉｚ）１モルあたり、０．０１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、化合物（Ｉｚ）およびその他の条件により異なるが、０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉａａ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｂａにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉａｂ）は、化合物（Ｉａａ）を、加水分解前に有機金属試薬でアルキル化することにより調製することができる。
有機金属試薬の例は、上記の工程ａｕに記載されている。有機金属試薬は、化合物（Ｉａａ）１モルあたり、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルの量で使用することができる。
加水分解反応に使用される従来の方法の例は、上記の工程ａｃに記載されている。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、およびハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、化合物（Ｉａａ）およびその他の条件により異なるが、−１００℃〜１１０℃、好ましくは−８０℃〜２０℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉａｂ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｂｂにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉａｃ）は、化合物（Ｉｙ）から、化合物（Ｉｙ）のカルボキシル保護基の除去により調製することができる。
カルボキシル保護基の除去反応で使用される従来の方法の例は、上記の工程ａｃに記載されている。
工程ｂｃにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉａｄ）は、化合物（Ｉａｃ）から、Ｒ５Ｒ６ＮＨとの縮合により調製することができる。
縮合で使用される従来の方法の例は、上記の工程ａｄに記載されている。
工程ｂｄにおいて、化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉａｅ）は、化合物（Ｉａｄ）から、還元または水素化により調製することができる。
還元または水素化で使用される従来の方法の例は、上記の工程ｅに記載されている。
（スキーム１９）
上記のＲ１３は、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシである。
工程ｂｅにおいて、化合物（ＩＶ）に包含される化合物（ＩＶｂ）は、化合物（ＩＶ）に包含される化合物（ＩＶａ）のハロゲン化試薬との反応により調製することができる。本工程ではまた、酸、塩基および添加剤を使用することができる。化合物（ＩＶａ）は、スキーム３において調製することができる。
ハロゲン化試薬の例としては、塩素、臭素、ヨウ素、塩化チオニル、塩化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、臭化カリウム、臭素酸カリウム、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムなどが挙げられる。ハロゲン化試薬は、化合物（ＩＶａ）１モルあたり、１モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モルの量で使用することができる。
本工程では、化合物（ＩＶａ）１モルあたり、触媒量〜２モル、好ましくは触媒量〜１モルのラジカル開始剤（例、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル、過酸化ベンゾイル、およびｍ−クロロ過安息香酸を使用することができる。
酸の例は、上記の工程ｄに記載されている。酸は、化合物（ＩＶａ）１モルあたり、１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（ＩＶａ）１モルあたり、１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
添加剤（例、鉄、還元鉄、およびルイス酸）を適宜の量で使用してもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）、スルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）、および酸（例、酢酸など）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、化合物（ＩＶａ）およびその他の反応条件により異なるが、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＶｂ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｂｆにおいて、化合物（ＩＶ）に包含される化合物（ＩＶｃ）は、化合物（ＩＶｂ）のシアン化試薬またはアルキル化試薬との反応により調製することができる。本工程ではまた、酸、塩基および添加剤を使用することができる。
シアン化試薬の例としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅（Ｉ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。シアン化試薬は、化合物（ＩＶｂ）１モルあたり、１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜５モルの量で使用することができる。
アルキル化試薬の例としては、Ｃ１−６アルキルボロン酸（例、メチルボロン酸、エチルボロン酸、イソプロピルボロン酸など）、Ｃ１−６アルキルボラン（例、トリエチルボラン、トリメチルボロキシンなど）、Ｃ１−６アルキルスタンナン（例、テトラメチルすず、テトラエチルすずなど）、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル（例、ヨウ化メチル、臭化エチル、ヨウ化エチルなど）、およびＣ１−６アルキルマグネシウムハライド（例、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージドなど）が挙げられる。アルキル化試薬は、化合物（ＩＶｂ）１モルあたり、１モル〜２０モル、好ましくは１モル〜１０モルの量で使用する。
本工程では、パラジウム触媒および触媒のホスフィンリガンドを用いてもよい。本工程では、塩基を用いてもよい。
パラジウム触媒の例は、上記の工程ｄに記載されている。パラジウム触媒は、化合物（ＩＶｂ）１モルあたり、０．００１モル〜０．５モルの量で使用する。
ホスフィンリガンドの例は、上記の工程ｄに記載されている。ホスフィンリガンドは、パラジウム触媒１モルあたり、１モル〜５．０モルの量で使用する。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（ＩＶｂ）１モルあたり、１モル〜過剰量で使用することができる。
本反応は、添加剤の存在下で行ってもよい。添加剤の例としては、ヨウ化銅（Ｉ）、硫酸銅（ＩＩ）、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化亜鉛（ＩＩ）、１８−クラウン−６、および相間移動触媒（例、臭化テトラブチルアンモニウムおよび塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなど）が挙げられる。
他の金属触媒を使用してもよい。
他の金属触媒の例としては、化合物（ＩＶｂ）または化合物（ＩＶｂ）のリチウム塩およびＣ１−６アルキルリチウムから、臭化銅を用いてｉｎ ｓｉｔｕで製造することができる、銅アート錯体が挙げられる。銅アート錯体は、化合物（ＩＶｂ）１モルあたり、１．０〜５．０モル、好ましくは１．０〜３モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノール、エチレングリコール、および２−メトキシエタノール）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、および１，２−ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、およびキシレン）、ハロゲン化炭化水素（例、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、およびジクロロメタン）、ニトリル（例、アセトニトリル）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、およびヘキサメチルホスホルアミド）、ケトン（例、 アセトン、および２−ブタノン）、スルホキシド（例、ジメチルスルホキシド）、およびピリジンが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、化合物（ＩＶｂ）およびその他の反応条件により異なるが、０℃〜２５０℃、好ましくは５０℃〜２００℃であるか、あるいは、該反応は、マイクロ波照射により加熱してもよい。反応時間は、５分〜１２０時間、好ましくは５分〜４８時間である。
Ｒ１３がＣ１−６アルコキシである場合、化合物（ＩＶｃ）は、化合物（ＩＶｂ）から、Ｃ１−６アルコキシド（これは市販品であるか、または相当するアルコールおよび塩基からｉｎ ｓｉｔｕで製造することができる）を用いて調製することができる。
アルコキシドは、化合物（ＩＶｂ）１モルあたり、１モル〜過剰量で使用するか、あるいは溶媒として使用することができる。本工程では、塩基を用いてもよい。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（ＩＶｂ）１モルあたり、１モル〜過剰量、好ましくは１モル〜２０モルの量で使用することができる。
また、添加剤は、化合物（ＩＶｂ）１モルあたり、触媒量〜１モルの量で使用することができる。添加剤の例としては、ヨウ化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、酸化マンガン（ＩＩ）、酸化マンガン（ＩＶ）、臭化テトラブチルアンモニウムおよびコリジンが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、相当するアルコール、およびエチレングリコール）、エーテル（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、および１，２−ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、およびキシレン）、ハロゲン化炭化水素（例、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、およびジクロロメタン）、ニトリル（例、アセトニトリル）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、およびヘキサメチルホスホルアミド）、スルホキシド（例、ジメチルスルホキシド）、およびピリジンが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、化合物（ＩＶｂ）およびその他の反応条件により異なるが、０℃〜２５０℃、好ましくは５０℃〜２００℃であるか、あるいは、該反応は、マイクロ波照射により加熱してもよい。反応時間は、５分〜１２０時間、好ましくは５分〜４８時間である。
このようにして得られた化合物（ＩＶｃ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
（スキーム２０）
工程ｂｇにおいて、化合物（ＶＩＩ）に包含される化合物（ＶＩＩｂ）は、化合物（ＶＩＩ）に包含される化合物（ＶＩＩａ）から、工程ａｈにおける同様の方法により調製することができる。化合物（ＶＩＩａ）は、ＷＯ２００６／１１６４１２などに記載の方法から調製することができる。
（スキーム２１）
工程ｂｈにおいて、化合物（ＸＸＩＶ）は、化合物（ＶＩＩＩ）から、工程ｆにおける同様の方法により調製することができる。化合物（ＶＩＩＩ）は、スキーム３において調製することができる。
工程ｂｉにおいて、化合物（ＸＸＶ）は、化合物（ＸＸＩＶ）から、工程ｈにおける同様の方法により調製することができる。
工程ｂｊにおいて、化合物（ＸＸＶＩ）は、化合物（ＸＸＶ）から、工程ｃにおける同様の方法により調製することができる。
工程ｂｋにおいて、化合物（Ｉ）は、化合物（ＸＸＶＩ）から、工程ｄにおける同様の方法により調製することができる。
（スキーム２２）
工程ｂｌにおいて、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＶＩＩ）を塩化２，２−ジアセトキシアセチルと反応させることにより調製することができる。本工程では、塩基を用いてもよい。塩化２，２−ジアセトキシアセチルは、化合物（ＸＸＶＩＩ）１モルあたり１〜５モルの量で使用することができる。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルあたり１モル〜過剰量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、ケトン（例、アセトン、２−ブタノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＸＸＶＩＩ）およびその他の反応条件により異なるが、−５０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜５０℃であるか、あるいは、該反応は、マイクロ波照射により加熱してもよい。反応時間は、５分〜１２時間、好ましくは５分〜１時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｂｍにおいて、化合物（ＸＸＩＸ）は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）から、ヒドロキシルアミン 塩酸塩との反応により調製することができる。ヒドロキシルアミン 塩酸塩は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルあたり１〜２０モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）およびその他の条件により異なるが、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１００℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＸＩＸ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｂｎにおいて、化合物（ＸＸＩＸ）は、硫酸ナトリウム水中での化合物（ＸＸＸ）の抱水クローラルおよびヒドロキシルアミン 塩酸塩との反応のような公知の方法（例えば、Hel. Chem. Acta 1919, 2, 234-232.）により、化合物（ＸＸＶＩＩ）から直接調製することができる。
工程ｂｏにおいて、化合物（ＸＸＸ）は、酸性条件下、公知の方法（例えば、Hel. Chem. Acta. 1919, 2, 234-232.）により、化合物（ＸＸＩＸ）から調製することができる。
酸の例としては、無機酸（例、硫酸、塩酸、硝酸など）が挙げられる。
溶媒を用いてもよい。溶媒の例としては、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）が挙げられる。
反応温度は、用いる化合物（ＸＸＩＸ）およびその他の条件により異なるが、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃である。反応時間は、１０分〜１２時間、好ましくは３０分〜６時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＸＸ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｂｐにおいて、化合物（ＸＸＸＩ）は、化合物（ＸＸＸ）から、工程ｇにおける同様の方法により調製することができる。
工程ｂｑにおいて、化合物（ＸＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＩ）をバイヤー・ビリガー（Baeyer-Villiger）酸化し、その後、得られた酸を通常のエステル化反応（例、該酸のＲ３Ｌ１との反応、または該酸の酸性条件下でのＲ３ＯＨとの縮合）に付すことにより調製することができる。エステル化工程では、塩基を用いてもよい。
酸化剤の例としては、過酸化物（例、過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸など）。酸化剤は、化合物（ＸＸＸＩ）１モルあたり、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、水、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、酸（例、酢酸など）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる化合物（ＸＸＸＩ）およびその他の条件により異なるが、−１０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
エステル化工程における塩基の例としては、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）が挙げられる。
エステル化工程における悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）が挙げられる。
反応温度は、用いる酸およびその他の条件により異なるが、０℃〜１５０℃、好ましくは１０℃〜１００℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
エステル化工程における酸の例としては、無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸、塩化チオニルなど）が挙げられる。本工程において、Ｒ３ＯＨは溶媒として用いる。
反応温度は、用いる酸およびその他の条件により異なるが、０℃〜１５０℃、好ましくは１０℃〜１００℃である。反応時間は、３０分〜１６８時間、好ましくは１時間〜１２０時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＸＸＩ）は、公知の単離および精製手段（例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｂｒにおいて、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＩＩ）から、工程ａａにおける同様の方法により調製することができる。
工程ｂｓにおいて、化合物（ＸＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）から、工程ｘにおける同様の方法により調製することができる。
工程ｂｔにおいて、化合物（ＸＸＸＶ）は、化合物（ＸＸＸＩＶ）から、工程ｙにおける同様の方法により調製することができる。
（スキーム２３）
上記のＲ１４は、置換されていてもよい炭化水素、アシル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいメルカプト、シアノまたはハロゲンである。
工程ｂｕにおいて、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＶ）を化合物（ＸＸＸＶＩａ）、（ＸＸＸＶＩｂ）、（ＸＸＸＶＩｃ）、（ＸＸＸＶＩｄ）または（ＸＸＸＶＩｅ）と反応させることにより調製することができる。本工程では、酸または縮合試薬を用いてもよい。化合物（ＸＸＸＶ）は、ＷＯ２００５／０４４７９３、ＷＯ２００６／１１６４１２などに記載の方法から調製することができる。化合物（ＸＸＸＶ）はまた、スキーム１１において調製することができる。化合物（ＸＸＸＶＩａ）、（ＸＸＸＶＩｂ）、（ＸＸＸＶＩｃ）、（ＸＸＸＶＩｄ）および（ＸＸＸＶＩｅ）は、市販品であるか、あるいは、自体公知の方法またはそれらと同様の方法に従って製造することができる。
酸の例は、上記の工程ｄに記載されている。酸は、化合物（ＸＸＸＶ）１モルあたり０．０１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
縮合試薬の例は、上記の工程ａｄに記載されている。縮合試薬は、化合物（ＸＸＸＶ）１モルあたり、１モル〜過剰量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、および硫酸）、アルコール（例、メタノール、およびエタノール）、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、およびキシレン）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン）、エステル（例、酢酸エチル）、ニトリル（例、アセトニトリル）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、およびジクロロメタン）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および１−メチル−２−ピロリジノン）、ケトン（例、アセトン、および２−ブタノン）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシド）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、化合物（ＸＸＸＶ）およびその他の条件により異なるが、０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
（スキーム２４）
工程ｂｖにおいて、化合物（Ｉ’）に包含される化合物（Ｉａｆ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）に包含される化合物（ＸＸＸＶＩＩａ）を環化試薬と反応させるか、または化合物（ＸＸＸＶＩＩａ）の脱水により調製することができる。化合物（ＸＸＸＶＩＩａ）は、スキーム２３において調製することができる。
環化試薬の例としては、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンの組合せ、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンとトリブチルホスフィンの組合せ、シアノメチレントリブチルホスホランなどが挙げられる。環化試薬は、化合物（ＸＸＸＶＩＩａ）１モルあたり、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、化合物（ＸＸＸＶＩＩａ）およびその他の条件により異なるが、０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
脱水に使用される従来の方法の例は、上記の工程ａｚに記載されている。
このようにして得られた化合物（Ｉａｆ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｂｗにおいて、化合物（ＸＸＸＶＩＩｂ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩａ）から、工程ａにおける同じ方法により調製することができる。
工程ｂｘにおいて、化合物（Ｉａｆ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩｂ）から、工程ｂにおける同じ方法により調製することができる。
（スキーム２５）
工程ｂｙにおいて、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）に包含される化合物（ＸＸＸＶＩＩｄ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）に包含される化合物（ＸＸＸＶＩＩｃ）から、工程ａｃにおける同じ方法により調製することができる。化合物（ＸＸＸＶＩＩｃ）は、スキーム２３において調製することができる。化合物（ＸＸＸＶＩＩｄ）もまた、スキーム２３において調製することができる。
工程ｂｚにおいて、化合物（Ｉ’）に包含される化合物（Ｉａｇ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩｄ）から、工程ａｄにおける同じ方法により調製することができる。
（スキーム２６）
工程ｃａにおいて、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩｃ）をアジド源と反応させ、その後還元することにより調製することができる。
アジド源の例は、上記の工程ｏに記載されている。アジド源は、化合物（ＸＸＸＶＩＩｃ）１モルあたり、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、化合物（ＸＸＸＶＩＩｃ）およびその他の条件により異なるが、０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
後に続く還元条件の例は、工程ｐにおいて記載する。
このようにして得られた化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程ｃｂにおいて、化合物（Ｉ’）に包含される化合物（Ｉａｈ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）から、工程ａｃおよびａｄにおける同じ方法により調製することができる。
工程ｃｃにおいて、化合物（Ｉ’）に包含される化合物（Ｉａｉ）は、化合物（Ｉａｈ）から、工程ａｘにおける同じ方法により調製することができる。
（スキーム２７）
工程ｃｄにおいて、化合物（Ｉ’）に包含される化合物（Ｉａｊ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）に包含される化合物（ＸＸＸＶＩＩｅ）を環化試薬と反応させることにより調製することができる。化合物（ＸＸＸＶＩＩｅ）は、スキーム２３において調製することができる。
環化試薬および条件の例は、上記の工程ａｖに記載されている。
工程ｃｅにおいて、化合物（Ｉ’）に包含される化合物（Ｉａｋ）は、化合物（Ｉａｊ）から、工程ｈにおける同じ方法により調製することができる。
工程ｃｆにおいて、化合物（Ｉ’）に包含される化合物（Ｉａｌ）は、化合物（Ｉａｋ）から、工程ａｘにおける同じ方法により調製することができる。
工程ｃｇにおいて、化合物（ＸＸＸＩＸ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩｅ）から、工程ａｇにおける同じ方法により調製することができる。
工程ｃｈにおいて、化合物（Ｉ’）に包含される化合物（Ｉａｍ）は、化合物（ＸＸＸＩＸ）を脱保護し、その後、必要により酸処理を行うことにより調製することができる。
脱保護条件の例は、工程ｈにおいて記載されている。
酸の例は、上記の工程ｄに記載されている。酸は、化合物（ＸＸＸＩＸ）１モルあたり、０．０１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、および硫酸）、アルコール（例、メタノール、およびエタノール）、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、およびキシレン）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン）、エステル（例、酢酸エチル）、ニトリル（例、アセトニトリル）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、およびジクロロメタン）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および１−メチル−２−ピロリジノン）、ケトン（例、アセトン、および２−ブタノン）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシド）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、化合物（ＸＸＸＩＸ）およびその他の条件により異なるが、０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉａｍ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
（スキーム２８）
工程ｃｊにおいて、化合物（ＸＸＸＸＸ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩａ）から、工程ａｇにおける同じ方法により調製することができる。化合物（ＸＸＸＶＩＩａ）は、スキーム２３において調製することができる。
工程ｃｋにおいて、化合物（ＸＸＸＸＸＩ）は、化合物（ＸＸＸＸＸ）から、工程ａｗにおける同じ方法により調製することができる。
工程ｃｈにおいて、化合物（Ｉ’）に包含される化合物（Ｉａｎ）は、化合物（ＸＸＸＸＸＩ）から、スキーム２４における同じ方法により調製することができる。
（スキーム２９）
工程ｃｍにおいて、化合物（ＸＸＸＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＸＸＸＸ）から、工程ａにおける同じ方法により調製することができる。化合物（ＸＸＸＸＸ）は、スキーム２３において調製することができる。
工程ｃｎにおいて、化合物（Ｉ’）に包含される化合物（Ｉａｏ）は、化合物（ＸＸＸＸＸＩＩ）をホスフィンまたは亜リン酸エステルと反応させ、その後、塩基処理を行うことにより調製することができる。
ホスフィンの例としては、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。ホスフィンは、化合物（ＸＸＸＸＸＩＩ）１モルあたり、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
亜リン酸エステルの例としては、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチルなどが挙げられる。亜リン酸エステルは化合物（ＸＸＸＸＸＩＩ）１モルあたり、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量で使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、酸［例、炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタン）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、およびキシレン）、エーテル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、およびテトラヒドロフラン）、エステル（例、酢酸エチル）、ニトリル（例、アセトニトリル）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、およびジクロロメタン）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および１−メチル−２−ピロリジノン）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシド）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、化合物（ＸＸＸＸＸＩＩ）およびその他の条件により異なるが、０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、１０分〜８０時間、好ましくは３０分〜６０時間である。
塩基の例は、上記の工程ａに記載されている。塩基は、化合物（ＸＸＸＸＸＩＩ）１モルあたり、１モル〜過剰量で、または溶媒として使用することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒の例としては、アルコール（例、メタノール、エタノールなど）、エーテル（例、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エステル（例、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、ニトリル（例、アセトニトリルなど）、アミド（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、およびスルホキシド（例、ジメチルスルホキシドなど）が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよく、あるいは、用いなくてもよい。
反応温度は、用いる（ＸＸＸＸＸＩＩ）またはその塩、およびその他の反応条件により異なるが、−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。反応時間は、５分〜４８時間、好ましくは５分〜２４時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉａｏ）は、公知の単離および精製手段（例えば、減圧濃縮、溶媒での抽出、結晶化、再結晶、転溶およびクロマトグラフィー）により、単離および精製することができる。
工程(stem)ｃｏにおいて、化合物（Ｉ’）に包含される化合物（Ｉａｐ）は、化合物（Ｉａｏ）から、接触水素化により調製することができる。
接触水素化に使用される従来の方法の例は、上記の工程ｈに記載されている。
上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ、アミド、ヒドラジン、尿素、カルボキシまたはヒドロキシを有する場合、そのような基は、ペプチド化学で通常使用される保護基により誘導体化されてもよく、必要に応じて、反応後にこれを開裂することにより所望の化合物を得ることができる。
アミノ、アミドおよび尿素の保護基は、例えば、置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、およびエチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジル、および４−メトキシベンジルなど）、トリチル、フタロイルなどであってよい。上記に列挙した各基の置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、およびブチルカルボニルなど）、およびニトロ基であってよく、１〜約３個存在していてもよい。
カルボキシの保護基は、例えば、置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、トリチル、およびシリルなどであってよい。上記に列挙した各基の置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、およびブチルカルボニルなど）、およびニトロ基であってよく、１〜約３個存在していてもよい。
ヒドロキシの保護基は、例えば、置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、およびエチルカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピラニル、フラニル、シリルなどであってよい。上記に列挙した各基の置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル、ニトロなどであってよく、１〜約４個存在していてもよい。
保護基を開裂する方法は、自体公知の方法または類似の方法（例、例えば、酸、塩基、還元、ＵＶ光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、酢酸パラジウムなどでの処理）である。
異性体化が起こる場合、前記化合物の配置異性体は、例えば、従来の分離方法（例、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により単離および精製することができ、これによって純粋化合物を製造することができる。また、二重結合の異性体化は、新実験化学講座、14巻、251-253頁（日本化学会編）、実験化学講座、第4版、19巻、273-274頁（日本化学会編）等に記載の方法またはそれらと同様の方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射または強塩基触媒等により促進することができ、これにより、相当する純粋な異性体を得ることができる。化合物（Ｉ’）または（Ｉ）が置換基の種類により立体異性体を有する場合、異性体自身のみならず、それらの混合物も本発明に包含される。
上記反応工程において、所望により、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）は、公知の加水分解、脱保護、アシル化反応、アルキル化反応、水素化反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖伸長反応または置換基交換反応を、単独で、あるいはそれらの２つ以上を組合せで行うことにより製造することができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講座、14および15巻（日本化学会編）等に記載の方法に従って行うことができる。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）は、公知の手段、例えば、相間移動、濃縮、溶媒抽出、分別蒸留、液性変換、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により単離および精製することができる。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）を遊離化合物として得る場合、自体公知の方法またはそれらの修飾方法により、所望の塩に変換することができ；逆に、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）を塩として得る場合、自体公知の方法またはそれらの修飾方法により、遊離体または所望の他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理的条件下で、酵素、胃酸などに起因する反応により化合物（Ｉ’）または（Ｉ）に変換する化合物、すなわち、酵素による酸化、還元、加水分解などにより化合物（Ｉ’）または（Ｉ）に変換する化合物；胃酸による加水分解により化合物（Ｉ’）または（Ｉ）に変換する化合物などを意味する。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）のプロドラッグは、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）のアミノ基をアシル化、アルキル化またはリン酸化に付すことにより得られる化合物（例、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）のアミノ基をエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、およびｔｅｒｔ−ブチル化などに付すことにより得られる化合物）；化合物（Ｉ’）または（Ｉ）のヒドロキシ基をアシル化、アルキル化、リン酸化、またはホウ素化に付すことにより得られる化合物（例、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）のヒドロキシ基をアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化などに付すことにより得られる化合物）；化合物（Ｉ’）または（Ｉ）のカルボキシル基をエステル化、またはアミド化に付すことにより得られる化合物（例、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）のカルボキシ基をエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、およびメチルアミド化などに付すことにより得られる化合物）等を意味する。これらの化合物は全て、自体公知の方法により、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）から製造することができる。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）のプロドラッグはまた、医薬品の開発、第7巻、分子設計、163-198頁（広川書店版）に記載のような生理的条件下で、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）に変換するものであってもよい。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）、およびそのプロドラッグ（以下、「化合物（Ｉ’）または（Ｉ）」と略記する）は、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を示す。化合物（Ｉ’）または（Ｉ）は、ＣＲＦ受容体親和性のような生理活性を有し、ＣＲＦ１のアンタゴニスト（特に、ＣＲＦ１受容体の選択的アンタゴニスト）として作用し、低毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物間相互作用、発癌性など）、良好な薬物動態プロフィール（吸収、分散、代謝など）および良好な物理化学的特性（溶解度など）を示し、動物、特に哺乳動物（例、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウスなど）への抗不安効果および抗うつ効果を示す。
これに基づき、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）は、安全な医薬として有用であり、ＣＲＦ受容体またはＣＲＦの機能に関与する疾患を予防および／または治療するための医薬として使用することができる。
「ＣＲＦ受容体またはＣＲＦの機能に関与する疾患」としては、例えば、精神疾患（例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、心因性大うつ病、気分変調、季節性感情障害、感情障害、再発性うつ病、産後うつ病、抑制症状、躁病、不安障害（全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会恐怖症、社会不安障害、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害など）、ストレス誘発不眠症、精神的外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、激情障害、適応障害、睡眠障害（外因性睡眠障害、内因性睡眠障害、概日リズム障害など）、不眠症、双極性障害、循環器疾患、神経症、統合失調症、注意欠陥／過活動性障害（ＡＤＨＤ）、ニコチン中毒など）；神経変性障害（例、アルツハイマー病（家族性アルツハイマー病、散発性アルツハイマー病、若年性アルツハイマー病など）、アルツハイマー型老年性認知症、軽度認識障害、パーキンソン病、アルツハイマー型認知症、アルコール性認知症、ＨＩＶ認知症、多発梗塞性認知症、老年性認知症、原発性認知症、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン・ピック病、大脳皮質基底核変性症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）または拳闘家認知症、ハンチントン病、ダウン症候群、血管性認知症、脳炎後パーキンソン病、レヴィー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病またはプリオン病）、ＨＩＶ脳症、脊髄小脳変性症など）；ストレス関連障害（例、消化器潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス誘発胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、ストレスに関する胃腸障害および神経性嘔吐、神経性無気力、摂食障害、神経性食欲不振症、過食症および他の経口摂取障害、肥満、糖尿病、アルコール依存症、アルコール中毒（alcoholics）、アルコール乱用、アルコール嗜癖、アルコール性健忘症、アルコール性妄想性障害、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒（alcoholic intoxication）、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存症性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱症、片頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、虚血性神経障害、神経障害、脳性麻痺、筋肉痙攣、慢性疲労症候群、緑内障、線維筋痛症候群、癲癇、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、下肢静止不能症候群、メニエール症候群、自律神経失調、脱毛症、高血圧、心血管障害、頻脈症、うつ血性心発作、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、疼痛、アレルギー性疾患、インポテンス、更年期障害、受精障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染での免疫機能異常、ストレスに起因する免疫機能異常、脳脊髄膜炎、先端巨大症、失禁、メタボリック症候群、骨粗鬆症、糖尿病性神経障害など）等。
好ましくは、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）は、感情障害、うつ病または不安症を予防および／または治療するための医薬として使用することができる。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）を、上記疾患を予防および／または治療するための医薬として使用する場合、投与経路は、自体公知の方法に従って、経口または非経口であってよい。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）は、薬学的に許容され得る担体とともに処方してもよく、固体製剤（例、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等）；または液状製剤（例、シロップ剤、注射剤等）として経口的または非経口的に投与することができる。また、経皮投与用の製剤（例、パッチ剤、パップ剤、軟膏剤（クリーム剤を含む）、硬膏剤、テープ、ローション、液剤および溶剤、懸濁剤、乳剤、噴霧剤等）を調製してもよい。
薬学的に許容され得る担体については、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質を使用し、固体製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤；液状製剤におけるビヒクル、溶解剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、および無痛化剤として配合することができる。必要により、製剤賦形剤（例、防腐剤、抗酸化剤、安定剤、着色剤、甘味剤等）を使用してもよい。
賦形剤の好ましい例としては、ラクトース、スクロース、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤の好ましい例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤の好ましい例としては、結晶セルロース、α−デンプン、スクロース、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤の好ましい例としては、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。ビヒクルの好ましい例としては、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられる。
必要により、味のマスキング、腸溶コーティング、または持続性作用を目的として、経口製剤を自体公知の方法により、コーティングによって調製することができる。本コーティング剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ ８０、プルロニックＦ６８［ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール］、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシメチルセルロース、オイドラギット（Eudragit）（ローム社製、メタクリル酸−アクリル酸共重合体）等が挙げられる。
可溶化剤の好ましい例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤の好ましい例としては、界面活性剤（例、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等）；親水性高分子物質（例、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）；などが挙げられる。等張化剤の好ましい例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤の好ましい例としては、リン酸、酢酸、炭酸、クエン酸等の緩衝溶液が挙げられる。無痛化剤の好ましい例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤の好ましい例としては、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤の好ましい例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
本発明の製剤中の化合物（Ｉ’）または（Ｉ）の含有量は、例えば、製剤全体の約０．０１〜約１００重量％である。
投与量は、投与対象、投与経路、疾患等に応じて異なる。例えば、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）を、抗うつ剤として成人に経口投与する場合、活性成分としての化合物（Ｉ’）または（Ｉ）は、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与することができる。該投与量は、１日あたり１〜数回に分けて投与してもよい。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）を上記各疾患のそれぞれに適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤又は治療法と適宜併用することが可能である。
以下、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）と併用薬物の併用を、「本発明の併用剤」と称する。
併用薬物としては、例えば、ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラムなど）、Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬（プレガバリンなど）、三環系または四環系抗うつ剤（イミプラミン塩酸塩、アミトリプチリン塩酸塩、デシプラミン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、カルピプラミンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、フルオキセチン塩酸塩、シタロプラム臭化水素酸塩、セルトラリン塩酸塩、パロキセチン塩酸塩、シュウ酸エスシタロプラムなど）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ベンラファキシン塩酸塩、デュロキセチン塩酸塩、デスベンラファキシン塩酸塩など）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチンなど）、ミルタザピン、トラゾドン塩酸塩、ネファゾドン塩酸塩、ブプロピオン塩酸塩、セチプチリンマレイン酸塩、５−ＨＴ１Ａアゴニスト（ブスピロン塩酸塩、タンドスピロンクエン酸塩、オセモゾタン塩酸塩など）、５−ＨＴ３アンタゴニスト（シアメマジンなど）、非心臓選択性β遮断薬（プロプラノロール塩酸塩、オクスプレノロール塩酸塩など）、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト（ヒドロキシジン塩酸塩など）、抗精神病薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、トリフロペラジン塩酸塩、フルフェナジン塩酸塩、オランザピン、クエチアピンフマル酸塩、リスペリドン、アリピプラゾールなど）、他の抗不安薬（メプロバメートなど）、タキキニンアンタゴニスト（ＭＫ−８６９、サレデュタントなど）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬物、ＣＣＫアンタゴニスト、β３−アドレナリン受容体アゴニスト（アミベグロン塩酸塩など）、ＧＡＴ−１阻害薬（チアガビン塩酸塩など）、Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素ＩＩ型阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位アゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト（メマンチンなど）、末梢ベンゾジアゼピン受容体リガンド、バソプレッシンアンタゴニスト、バソプレッシンＶ１ｂアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイドアンタゴニスト、オピオイドアゴニスト、ウリジン、ニコチン性受容体アゴニスト、甲状腺ホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベマイドなど）、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ２Ａ逆アゴニスト、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポンなど）、双極性障害のための薬剤（炭酸リチウム、バルプロ酸セミナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメートなど）、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト（リモナバントなど）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル遮断薬、抗ＡＤＨＤ薬（メチルフェニデート塩酸塩、メタンフェタミン塩酸塩など）、アルコール依存症のための薬剤、自閉症のための薬剤、慢性疲労症候群のための薬剤、癲癇のための薬剤、線維筋痛症候群のための薬剤、頭痛のための薬剤、不眠症のための薬剤（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インディプロンなど）、禁煙療法のための薬剤、重症筋無力症のための薬剤、脳卒中のための薬剤、躁病のための薬剤、ナルコレプシーのための薬剤、疼痛のための薬剤、気分変調のための薬剤、自律神経失調症のための薬剤、男性および女性の性機能障害のための薬剤、片頭痛のための薬剤、病的賭博のための薬剤、下肢静止不能症候群のための薬剤、物質依存症のための薬剤、アルコール関連障害のための薬剤、過敏性腸症候群のための薬剤、アルツハイマー病のための薬剤（ドネペジル、ガランタミン、メマンチンなど）、パーキンソン病のための薬剤、筋萎縮性側索硬化症のための薬剤（例、リルゾールなど、神経栄養因子など）、コレステロール降下薬［スタチンシリーズ（例、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなど）、フィブラート（例、クロフィブラートなど）、スクアレンシンターゼ阻害剤］のような高脂血症のための薬剤、認知症の進行に伴う異常行動または放浪癖の治療剤（例、 鎮静薬、抗不安薬など）、アポトーシス阻害剤のための薬剤、抗肥満のための薬剤、糖尿病のための薬剤、高血圧のための薬剤、リウマチのための薬剤（ＤＭＡＲＤ）、癌のための薬剤、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）のための薬剤、カルシウム受容体アンタゴニスト、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオールなど）、神経分化／再生促進剤、非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシンなど）、ステロイド（例、デキサメタゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾンなど）、抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤など）、各種障害のための抗体薬、各種障害のための核酸またはその誘導体型薬、各種障害のためのアプタマー薬等を使用することができる。
化合物（Ｉ’）または（Ｉ）と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、併用薬物を選択することができる、
（３）本発明化合物と異なる作用やメカニズムを有する併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明化合物と異なる作用やメカニズムを有する併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物、および／または上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容され得る担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放製剤（例、舌下錠、マイクロカプセル等）、貼布剤、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム等として、経口的又は非経口的（例、皮下、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容され得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられる。例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤、更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等を適宜用いることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はその医薬組成物と、併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に従って決定すればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
このような投与形態の例としては、以下：（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明化合物および併用薬物の順序での投与、又は逆の順序での投与等）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物（Ｉ’）または（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％である。
また、化合物（Ｉ’）または（Ｉ）および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
本発明は、以下の参考例、実施例、製剤例及び試験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施例であって、本発明を限定するものではない。本発明は、本発明の範囲を逸脱しない範囲で改変されてもよい。
以下の実施例において、室温とは０から３０℃の範囲を示し、融点は、ヤナコ社製の微量融点測定装置により測定し、校正を行わなかった。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００型（３００ＭＨｚ）で測定し、内部標準としてテトラメチルシランを用いて、化学シフトをパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で示す。以下のような略号を用いる：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝クワルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレット オブ ダブレット、ｄｔ＝ダブレット オブ トリプレット、ｔｄ＝トリプレット オブ ダブレット、ｔｔ＝トリプレット オブ トリプレット、ｄｄｄ＝ダブレット オブ ダブレット オブ ダブレット、ｂｒｓ＝ブロード シングレット。カップリング定数（Ｊ値）を、ヘルツ（Ｈｚ）で示す。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）は、ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＵＧ−１２０ ＯＤＳ（資生堂社製）カラム（内径２．０ｍｍ×５０ｍｍ）を用い、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むＭｅＣＮ水（１０〜９５％）により、ＨＰ−１１００（アジレント・テクノロジー社製）装置で２２０ｎｍで観測しながら、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤで行った。分取ＨＰＬ精製は、ギルソン社製のポンプシステムをフォトダイオードアレイ検出器（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００シリーズ）およびギルソン社製の２１５ オートサンプラーと連結して用いて行った。分離は、ＹＭＣ充填カラム（ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５μｍ、５０×２０ｍｍ）および直線的グラジエント（９０％ Ｈ２Ｏ（１．０分間）、１０〜１００％の直線的グラジエント（３．７０分間）、その後、１００％ アセトニトリル（２．７分間）；２５ｍＬ／分）を用いて実行した。また、分取ＨＰＬＣ精製は、ウォーターズ社製の分取ＨＰＬＣシステムを用いて行った。分離は、Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＵＧ−１０カラム（５０×１００ｍｍ）を用いて０．１％ トリフルオロ酢酸を含む１０〜１００％ アセトニトリル／水のグラジエント（流速：１５０ｍＬ／分）により、またはＹＭＣ充填カラム（ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ、５μｍ、５０×２０ｍｍ）を用いて０．１％ トリフルオロ酢酸を含む５〜１００％ アセトニトリル／水のグラジエント（流速：２５ｍＬ／分）により実行した。クロマトグラフ精製は、シリカゲルカラム（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、０．０６３〜０．２２ｍｍ、メルク社製）またはＰｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ（ＳＩ ６０μｍまたはＮＨ ６０μｍ、富士シリシア社製）により行った。分取ＴＬＣ精製は、ＴＬＣプレート（シリカゲル ６０、メルク社製）を用いて実施した。試薬および溶媒は、市販品を入手し、さらに精製することなく用いた。
参考例１
メチル ３−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンゾエート
メチル ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ニトロベンゾエート（103 g, 348 mmol）のメタノール（800 mL）懸濁液に、１０％パラジウム炭素（50% 含水; 10 g）を加え、混合物を水素でパージし、バルーン圧水素下、室温で５時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテル（300 mL）に懸濁し、懸濁液を室温で３時間攪拌した。得られた固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（42.0 g, 158 mmol, 45%）を得た。上記の除去した触媒および無色固体（標題化合物）の混合物をテトラヒドロフラン（200 mL）に懸濁し、懸濁液を室温で３０分間攪拌した。不溶性物質（触媒）を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテル（300 mL）に懸濁し、懸濁液を３０分間還流した。得られた固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（33.9 g, 127 mmol, 36%）を無色固体として得た。総量：75.9 g, 285 mmol, 82%。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.52 (9H, s), 3.90 (3H, s), 4.28 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz).
MS Calcd.: 266; MS Found: 267 (M+H).
参考例２
メチル ２，３−ジアミノベンゾエート（方法１）
メチル ３−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンゾエート（61.8 g, 232 mmol）をトリフルオロ酢酸（250 mL）に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、得られた固体を酢酸エチル（200 mL）に懸濁し、濾取し、酢酸エチル（50 mL）で洗浄した。固体を酢酸エチル（300 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（400 mL）間で分配し、水層を分離し、酢酸エチル（300 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（300 mL×2）で洗浄し、減圧濃縮して標題化合物（24.6 g, 148 mmol, 64%）を褐色固体として得た。上記の濾液を減圧濃縮し、得られた固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。合わせた固体を酢酸エチル（100 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（100 mL）間で分配し、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した）。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物（8.29 g, 49.9 mmol, 22%）を褐色固体として得た。総量：32.9 g, 198 mmol, 85%。
1H NMR (CDCl3)δ: 3.33 (2H, brs), 3.07 (3H, s), 5.56 (2H, brs), 6.60 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).
MS Calcd.: 166; MS Found: 167 (M+H).
参考例３
メチル ２，３−ジアミノベンゾエート（方法２）
メチル ２−アミノ−３−ニトロベンゾエート（29.6 g, 151 mmol）のテトラヒドロフラン（安定剤含有; 500 mL）溶液に、パラジウム炭素（3.0 g）を加え、混合物を水素でパージし、バルーン圧水素下、室温で４時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留固体をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンで洗浄して標題化合物（25.0 g, 150 mmol, ＞99%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 3.33 (2H, brs), 3.07 (3H, s), 5.56 (2H, brs), 6.60 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).
MS Calcd.: 166; MS Found: 167 (M+H).
参考例４
メチル ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート
メチル ２，３−ジアミノベンゾエート（32.9 g, 198 mmol）のテトラヒドロフラン（300 mL）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（33.7 g, 208 mmol）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去、残留固体を酢酸エチル（110 mL）に懸濁し、８０℃で攪拌した。３０分後、混合物を室温で１時間攪拌し、得られた固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物（35.6 g, 185 mmol, 94%）を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 3.87 (3H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 10.82 (2H, brs).
MS Calcd.: 192; MS Found: 193 (M+H).
参考例５
４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
メチル ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（35.9 g, 189 mmol）のテトラヒドロフラン（700 mL）懸濁液に、ジエチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液（374 mL, 1.12 mol）を滴下し、混合物を３時間還流した。冷却後、メタノール（70 mL）を０℃で滴下し、１Ｎ 塩酸（1300 mL）を０℃で加えた。混合物を室温で４０分間攪拌し、有機層を分離し、減圧濃縮した。水層を酢酸エチル（400 mL×2）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテル（70 mL）−水（10 mL）−酢酸エチル（40 mL）に懸濁し、混合物を３０分間還流した。室温まで冷却後、得られた固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（33.0 g, 150 mmol, 79%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.83 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.76-1.98 (4H, m), 2.19 (1H, brs), 6.72 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.92-7.02 (2H, m), 9.16 (1H, brs), 9.44 (1H, brs).
MS Calcd.: 220; Found: 203 (M-H2O+H).
参考例６
４−（１−エチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（32.9 g, 149 mmol）、１０％パラジウム炭素（50% 含水; 3.3 g）、濃塩酸（3 mL）および酢酸（300 mL）の混合物を水素でパージし、バルーン圧水素下、８０℃で６時間攪拌した。触媒を濾去し、濾取物をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテル（25 ml）に懸濁し、懸濁液を７０℃で３０分間攪拌した。ｎ−ヘキサン（25 mL）を懸濁液に加え、室温まで冷却し、３０分間攪拌した。得られた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄して標題化合物（24.6 g, 120 mmol, 81%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.80 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.57-1.82 (4H, m), 2.50-2.62 (1H, m), 6.88 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 9.44 (1H, s), 9.54 (1H, s).
MS Calcd.: 204; Found: 205 (M+H).
参考例７
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート
４−（１−エチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（22.2 g, 109 mmol）のテトラヒドロフラン（210 mL）懸濁液に、炭酸カリウム（15.1 g, 109 mmol）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（25.0 mL, 109 mmol）を加え、混合物を５５℃で３時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水（200 mL）で希釈した。有機層を分離し、減圧濃縮した。水層を酢酸エチル（200 mL）で抽出した。有機層を上記の残査と合わせ、水（150 mL×2）で洗浄し、減圧濃縮した。残留固体をｎ−ヘキサン（150 mL）に懸濁し、懸濁液を６０℃で３０分間および室温で１時間攪拌した。得られた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄して標題化合物（23.5 g, 77.2 mmol, 71%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.79 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.55-1.83 (4H, m), 1.68 (9H, s), 2.40-2.60 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.93 (1H, s).
参考例８
イソプロピル ［７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（23.2 g, 76.2 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（120 mL）懸濁液に、炭酸カリウム（11.6 g, 83.9 mmol）およびブロモ酢酸イソプロピル（10.9 mL, 83.9 mmol）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（200 ml）で希釈し、酢酸エチル（200 mL）で抽出した。有機層を水（100 mL×2）および食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−エチルプロピル）−３−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレートを得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.82 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.53-1.76 (4H, m), 1.67 (9H, s), 2.57-2.68 (1H, m), 4.80 (2H, s), 5.02-5.14 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz).
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−エチルプロピル）−３−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（上記で得た）の酢酸エチル（20 mL）溶液に、酢酸エチル中の塩化水素の４Ｎ溶液（40 mL）を０℃で加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水（100 ml）および酢酸エチル（40 mL）で希釈した。有機層を分離し、水（70 mL）および食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留固体をｎ−ヘキサン（40 mL）に懸濁し、懸濁液を６０℃で３０分間、続いて室温で１時間攪拌した。得られた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄して標題化合物（17.9 g, 58.8 mmol, 77%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.81 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.55-1.79 (4H, m), 2.62-2.73 (1H, m), 4.82 (2H, s), 5.05-5.15 (1H, m), 6.90-6.94 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.12 (1H, s).
MS Calcd.: 304; Found: 305 (M+H).
参考例９
イソプロピル ［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート
イソプロピル ［７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート（17.9 g, 58.8 mmol）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（966 mg, 5.88 mmol）のクロロベンゼン（170 mL）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（7.85 g, 58.8 mmol）を６５℃で分割して加え、混合物を７０℃で３．５日間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水（200 mL）で中和し、水層を分離し、酢酸エチル（200 mL）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム水（200 mL）および食塩水（150 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５−２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製して標題化合物（15.0 g, 44.3 mmol, 75.3%）を固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.83 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.27 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.57-1.78 (4H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 4.80 (2H, s), 5.02-5.14(1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.67 (1H, s).
MS Calcd.: 338; Found: 339 (M+H).
参考例１０
イソプロピル ［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート
イソプロピル ［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート（14.5 g, 42.8 mmol）およびオキシ塩化リン（60 mL）の混合物を１００℃で３日間攪拌した。冷却後、オキシ塩化リンを減圧留去した。残査を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水に注入し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製して標題化合物（14.1 g, 39.5 mmol, 92%）を油状物して得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.81 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.62-1.83 (4H, m), 2.72-2.82 (1H, m), 5.06-5.21 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J= 8.0 Hz).
MS Calcd.: 356; Found: 357 (M+H).
参考例１１
イソプロピル ［４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート
イソプロピル ［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート（1.60 g, 4.48 mmol）、（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチル）アニリン（3.18 g, 18.6 mmol）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（1 mL）の混合物を１１０℃で４．５日間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。残留固体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンで洗浄して標題化合物（1.18 g, 2.40 mmol, 53.5%）を無色固体として得た。濾液を分取ＨＰＬＣで精製し、204 mg（0.414 mmol, 9.2%）の標題化合物を固体として得た。総量：1.38 g, 2.80 mmol, 63%。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.82 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.58-1.81 (4H, m), 2.11 (3H, s), 2.80-2.92 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.89 (2H, s), 5.09-5.20 (1H, m), 6.56 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.87 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS Calcd.: 491; Found: 492 (M+H).
参考例１２
２−［４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール
イソプロピル ［４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート（453 mg, 0.920 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（60 mg, 2.76 mmol）を加え、混合物を２時間還流した。冷却後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留固体を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶化して標題化合物（250 mg, 0.573 mmol, 62.3%）を無色結晶として得た。濾液を減圧濃縮し、残留固体を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（91 mg, 0.209 mmol, 22.7%）を無色結晶として得た。総量：341 mg, 0.781 mmol, 85%。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.85 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.65-1.83 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.53 (1H, brs), 2.79-2.87 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.43 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (1H, d, J= 1.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, brs).
MS Calcd.: 435; Found: 436 (M+H).
参考例１３
［４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸
イソプロピル ［４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート（参考例１１; 861 mg, 1.75 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に、８Ｎ 水酸化ナトリウム水（1.5 mL）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。水を反応混合物に加え、続いて、６Ｎ 塩酸で中和した。混合物を減圧濃縮し、残査をメタノールに溶解した。沈殿物を濾去し、濾液を減圧濃縮して標題化合物（781 mg, 1.73 mmol, 99.1%）をアモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.76 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.52-1.73 (4H, m), 2.07 (3H, s), 3.06-3.15 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93-6.99 (3H, m), 8.64 (1H, s).
MS Calcd.: 449; Found: 450 (M+H).
参考例１４
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（参考例７; 4.94 g, 16.2 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40 mL）溶液に、炭酸カリウム（2.47 g, 17.9 mmol）およびブロモ酢酸エチル（1.98 mL, 17.9 mmol）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製して標題化合物（6.17 g, 15.8 mmol, 98%）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.78 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43-1.76 (4H, m), 1.67 (9H, s), 2.58-2.70 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.85 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz).
参考例１５
エチル ［７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（6.16 g, 15.8 mmol）の酢酸エチル（15 mL）溶液に、酢酸エチル中の塩化水素の４Ｎ溶液（15 mL）を０℃で加え、混合物を同温度で２時間攪拌した。混合物に、追加の酢酸エチル中の塩化水素の４Ｎ溶液（15 mL）を０℃で加え、続いて、同温度で１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄して標題化合物（4.28 g, 14.7 mmol, 93%）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.78-0.83 (6H, m), 1.24-1.30 (3H, m), 1.54-1.80 (4H, m), 2.63-2.73 (1H, m), 4.20-4.27 (2H, m), 4.88 (2H, s), 6.91-6.97 (2H, m), 7.03-7.26 (1H, m), 9.53 (1H, s).
MS Calcd.: 290; Found: 291 (M+H).
参考例１６
エチル ［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート
エチル ［７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート（3.91 g, 13.5 mmol）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（222 mg, 1.35 mmol）のクロロベンゼン（40 mL）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（1.80 g, 13.5 mmol）を６５℃で分割して加え、混合物を７０℃で２日間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を含むフラクションを減圧濃縮した。混合物をジイソプロピルエーテルに懸濁し、懸濁液を６０℃で２時間攪拌した。冷却後、得られた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄して標題化合物（2.77 g, 8.53 mmol, 63%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.79 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.78 (4H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 4.23 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.85 (2H, s), 6.86 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.84 (1H, s).
MS Calcd.: 324; Found: 325 (M+H).
参考例１７
エチル ［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート
エチル ［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート（2.57 g, 7.91 mmol）およびオキシ塩化リン（15 mL）の混合物を９０℃で３日間攪拌した。冷却後、オキシ塩化リンを減圧留去した。残査を氷冷した２Ｎ 水酸化ナトリウム水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（2.49 g, 7.25 mmol, 92%）を油状物して得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.80 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.59-1.83 (4H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 4.25 (2H, q, J= 7.2 Hz), 5.12 (2H, m), 7.05 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS Calcd.: 342; Found: 343 (M+H).
参考例１８
エチル ｛４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝アセテート
エチル ［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート（708 mg, 2.06 mmol）、２，４−ジクロロアニリン（1.00 g, 6.19 mmol）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（0.5 mL）の混合物を１００℃で３．５日間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物（115 mg, 0.245 mmol, 12%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.82 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.63-1.86 (4H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 4.35 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.93 (2H, s), 6.96 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.21-7.44 (4H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz).
MS Calcd.: 467; Found: 468 (M+H).
参考例１９
２−｛４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール
エチル ｛４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝アセテート（99 mg, 0.211 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（14 mg, 0.634 mmol）を加え、混合物を６５℃で１．５時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物（86 mg, 0.202 mmol, 96%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.77 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.47-1.78 (4H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 4.15 (2H, t, J= 4.2 Hz), 4.29 (2H, t, J = 4.2 Hz), 5.03 (1H, brs), 6.79 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 8.43 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.82 (1H, brs).
MS Calcd.: 425; Found: 426 (M+H).
参考例２０
イソプロピル ｛４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝アセテート
イソプロピル ［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート（参考例１０; 1.96 g, 5.49 mmol）、２，４−ジクロロアニリン（2.67 g, 16.5 mmol）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（1.5 mL）の混合物を１００℃で１５時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（546 mg, 1.13 mmol, 21%）を油状物して得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.82 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.63-1.84 (4H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 4.88 (2H, s), 5.16-5.25 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS Calcd.: 481; Found: 482 (M+H).
参考例２１
｛４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝酢酸
イソプロピル ｛４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝アセテート（521 mg, 1.08 mmol）のメタノール（4 mL）溶液に、８Ｎ 水酸化ナトリウム水（1 mL）を０℃で加え、混合物を同温度で４時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、水性残査をｐＨ４に調整した。酢酸エチルを混合物に加え、続いて、０℃で１時間攪拌した。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、標題化合物（330 mg, 0.749 mmol, 69%）を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 0.75 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.55-1.80 (4H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.74 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.65 (1H, s), 13.40 (1H, brs).
MS Calcd.: 439; Found: 440 (M+H).
参考例２２
２−｛２−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ−４−クロロ−］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール
イソプロピル ［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート（参考例１０; 1.00g, 2.80 mmol）、２−ブロモ−４−クロロアニリン（1.73 g, 8.40 mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（586 mg, 3.08 mmol）のキシレン（5 mL）中の混合物を１８時間還流した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水、１Ｎ 塩酸および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−１０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、イソプロピル ｛２−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ−４−クロロ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝アセテートおよび２−ブロモ−４−クロロアニリンの混合物を得た。混合物を、さらに精製することなく次工程に用いた。
上記の混合物（1.30 g）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（161 mg, 7.38 mmol）を加え、混合物を室温で６０時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（262 mg, 0.556 mmol, 20%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.77 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-1.80 (4H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 6.79 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.59 (1H, s).
MS Calcd.: 469; Found: 470 (M+H).
参考例２３
２−［２−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール
イソプロピル ［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート（参考例１０; 1.33 g, 3.72 mmol）、４−ブロモ−２−クロロアニリン（1.92 g, 9.31 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（707.6 mg, 3.98 mmol）およびキシレン（10.0 mL）の混合物を１５０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、イソプロピル ｛２−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ−４−クロロ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝アセテートおよび４−ブロモ−４−クロロアニリンを得た。該混合物を、さらに精製することなく次工程に用いた。
上記物のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、水素化ホウ素リチウム（243.1 mg, 11.16 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。冷却後、反応混合物を、０℃で、水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色粉末（624.6 mg, 1.33 mmol, 36%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.50-1.74 (m, 4H), 2.69-2.73 (m, 1H), 4.16 (d, J= 3.9 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H).
MS Calcd.: 469, MS Found: 470 (M+H).
参考例２４
エチル Ｎ−（２，６−ジニトロフェニル）−β−アラニナート
β−アラニン エチルエステル 塩酸塩（911 mg, 5.39 mmol）、２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（1.00 g, 4.94 mmol）、トリエチルアミン（2.07 mL, 14.9 mmol）およびテトラヒドロフラン（50 mL）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に、β−アラニン エチルエステル 塩酸塩（455 mg, 2.96 mmol）およびトリエチルアミン（1.03 mL, 7.39 mmol）を室温で加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を油状物（1.39 g, 4.92 mmol, 99.6%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.31 (m, 2H), 4.17 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.53 (brs, 1H).
MS Calcd.: 283; MS Found: 284 (M+H).
参考例２５
エチル Ｎ−（２，６−ジアミノフェニル）−β−アラニナート
水素ガス雰囲気下、エチル Ｎ−（２，６−ジニトロフェニル）−β−アラニナート（参考例２４; 1.39 g, 4.92 mmol）、１０％パラジウム炭素（50% 含水, 280 mg）およびテトラヒドロフラン（50 mL）の混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して標題化合物を油状物（1.00 g, 4.50 mmol, 91%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.56 - 2.62 (m, 2H), 3.12 - 3.17 (m, 2H), 3.95 (brs, 4H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), hidden (1H).
MS Calcd.: 223; MS Found: 224 (M+H).
参考例２６
エチル Ｎ−［２−アミノ−６−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）フェニル］−β−アラニナート
エチル Ｎ−（２，６−ジアミノフェニル）−β−アラニナート（参考例２５; 500 mg, 2.24 mmol）のテトラヒドロフラン（22 mL）溶液に、イソチオシアン酸２，４−ジクロロフェニル（503 mg, 2.46 mmol）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残査をシリカゲル（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）およびＮＨ−シリカゲル（１０−９０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を固体（533 mg, 1.25 mmol, 56%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.49 - 2.56 (m, 2H), 3.27 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.51 (brs, 1H), 4.01 - 4.25 (m, 4H), 6.69 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.17 (m, 2H), 8.27 (brs, 1H).
MS Calcd.: 426; MS Found: 427 (M+H).
参考例２７
エチル ３−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパノエート
エチル Ｎ−［２−アミノ−６−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）フェニル］−β−アラニナート（参考例２６; 174 mg, 0.407 mmol）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（234 mg, 1.22 mmol）を室温で加えた。得られた混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を油状物（122 mg, 0.309 mmol, 76%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.06 - 3.14 (m, 2H), 3.70 (brs, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48 - 4.53 (m, 2H), 6.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.23 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (brs, 1H), 8.16 - 8.27 (m, 1H).
MS Calcd.: 392; MS Found: 393 (M+H).
参考例２８
エチル ３−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパノエート
エチル ３−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパノエート（参考例２７; 214 mg, 0.544 mmol）のメタノール（5.5 mL）および酢酸（0.110 mL）溶液に、アセトアルデヒド（0.204 mL, 3.27 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（692 mg, 3.27 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をＮＨ−シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を固体（255 mg, 0.567 mmol, 定量的）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 1.1, 7.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 448; MS Found: 449 (M+H).
参考例２９
３−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−１−オール
水素化ホウ素リチウム（22.5 mg, 1.03 mmol）のテトラヒドロフラン（3.5 mL）懸濁液に、エチル ３−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパノエート（参考例２８; 155 mg, 0.345 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２０時間攪拌後、混合物を０℃で塩化アンモニウム水で希釈し、０℃で３０分間攪拌した。得られた混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、標題化合物を固体（35.7 mg, 0.0876 mmol, 25%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.25 (s, 1H), 2.03 - 2.14 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.56 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 8.40 (brs, 1H).
MS Calcd.: 406; MS Found: 407 (M+H).
参考例３０
３−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン酸
エチル ３−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパノエート（参考例２８; 100 mg, 0.223 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）およびメタノール（1 mL）混合溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（0.446 mL, 0.446 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌後、混合物を１Ｎ 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を固体（73.3 mg, 0.174 mmol, 78%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.70 - 2.84 (m, 2 H), 3.01 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 4.51 - 4.67 (m, 2 H), 6.89 - 7.29 (m, 3 H), 7.31 - 7.47 (m, 1 H), 7.60 (brs, 1 H), 8.07 (brs, 1 H), 8.74 (brs, 1 H), 12.57 (brs, 1 H).
MS Calcd.: 420; MS Found: 421 (M+H).
参考例３１
エチル ４−［７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（参考例７; 10.37 g, 34.11 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100 mL）溶液に、炭酸カリウム（5.18 g, 37.52 mmol）およびエチル ４−ブロモブチレート（8.55 g, 37.52 mmol）を加え、混合物を８０−９０℃で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮乾固し、水（150 mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（100 mL×2）で抽出した。合わせた抽出物を水（80 mL×2）、食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して19.3 gの粗ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−４−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
上記の粗化合物（19.3 g, 34.11 mmol）の酢酸エチル（50 mL）溶液に、酢酸エチル中の塩化水素の４Ｎ溶液（50 mL）を０℃で加え、混合物を２５℃で終夜攪拌した。追加の酢酸エチル中の塩化水素の４Ｎ溶液（50 mL）を加え、溶液を同温度で２時間攪拌し続けた。混合物を濃縮乾固し、残査を飽和重炭酸ナトリウム水（50 mL）で中和した。得られた水層を酢酸エチル（150 mL×3）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水（50 mL×2）および水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固した。残査をシリカゲルカラム（５−１０％ 酢酸エチル／石油エーテルのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（9.7 g, 86%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.79 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.63-1.71 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.96-3.05 (1H, m), 4.10-4.16 (4H, m), 6.91 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.88 (1H, brs).
MS Calcd.: 318; MS Found: 319 (M+H).
参考例３２
エチル ４−［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート
エチル ４−［７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（9.7 g, 30.5 mmol）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ; 0.5 g, 3.05 mmol）のクロロベンゼン（100 mL）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ; 4.35 g, 32.6 mmol）を６５℃で分割して加え、混合物を８０〜９０℃で２日間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル（50 mL）および水（50 mL）間に分配した。水層を酢酸エチル（100 ml×3）で抽出し、食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル, 50/1）で精製して標題化合物（6.8 g, 61%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.78 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.70 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.87-3.04 (1H, m), 4.11-4.22 (4H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.97 (1H, brs).
MS Calcd.: 352.2; MS Found: 353.0 (M+H).
参考例３３
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート
エチル ４−［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（6.8 g, 19.32 mmol）のオキシ塩化リン（70 mL）溶液を１００〜１１０℃で２日間攪拌した。室温まで冷却後、過剰のオキシ塩化リンを蒸留により除去し、残査を水に注いだ。水層を酢酸エチル（100 mL×3）で抽出し、合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水（100 mL×2）および水（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル, 50/1）で精製し、標題化合物（2.4 g, 34%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (6H, t, J = 7.6 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.64-1.86 (4H, m), 2.08-2.15 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.05-3.12 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.43 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz).
MS Calcd.: 370.1; MS Found: 371.0 (M + H).
参考例３４
エチル ４−｛４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（500 mg, 1.20 mmol）、（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチル）アニリン（780 mg, 4.80 mmol）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（2 mL）溶液を１１０〜１２０℃で３日間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル（10 mL）および水（10 mL）間で分配した。水層を酢酸エチル（20 mL×3）で抽出し、合わせた抽出物を食塩水（20 mL）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル, 50/1）で精製し、標題化合物（260 mg, 44%）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, Bruker Avance 400 MHz): δ 0.78 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.70-1.87 (4H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.98-3.12 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.31 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.8 Hz).
MS Calcd.: 495.1; MS Found: 496.2 (M+H).
参考例３５
エチル ４−［４−クロロ−２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 1.00 g, 2.70 mmol）および４−クロロアニリン（1.04 g, 8.09 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（10 mL）中の混合物を１５０℃で１２時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、それを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化して標題化合物（600 mg, 1.30 mmol, 48%）を無色固体として得た。
融点149-150℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.62 - 1.88 (m, 4 H), 2.12 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 2 H), 2.48 - 2.58 (m, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 4.15 - 4.25 (m, 2 H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.30 (s, 1 H).
MS Calcd.: 461; Found: 462 (M+H).
参考例３６
４−［４−クロロ−２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール
エチル ４−［４−クロロ−２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（400 mg, 0.86 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に、０℃で、水素化ホウ素リチウム（57 mg, 2.59 mmol）を分割して加えた。混合物を室温まで昇温し、１２時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して固体を得、それを酢酸エチルから再結晶化して標題化合物（250 mg, 0.60 mmol, 69%）を無色固体として得た。
融点213-214℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.49 - 1.89 (m, 8 H), 2.85 - 3.04 (m, 1 H), 3.79 (brs, 1 H), 3.88 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.12 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 8.29 (brs, 1 H).
MS Calcd.: 419; Found: 420 (M+H).
参考例３７
エチル ４−｛４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 371 mg, 1.00 mmol）、４−アミノ−１，３，５−トリメチルピラゾール（375 mg, 3.00 mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（190 mg, 1.00 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（3 mL）中の混合物を１５０℃で１６時間攪拌した。冷却後、重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ メタノール／酢酸エチルのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、それを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化して標題化合物（340 mg, 0.74 mmol, 74%）を無色固体として得た。
融点177-178℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.64 - 1.85 (m, 4 H), 2.03 - 2.16 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.44 - 2.51 (m, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.10 - 4.24 (m, 4 H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 459; Found: 460 (M+H).
参考例３８
４−｛４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタン−１−オール
エチル ４−｛４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート（240 mg, 0.52 mmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、０℃で、水素化ホウ素リチウム（34 mg, 1.57 mmol）を分割して加えた。混合物を室温まで昇温し、１６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ メタノール／酢酸エチルのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（74 mg, 0.17 mmol, 34%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.59 - 2.15 (m, 8 H), 2.21 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 3.74 - 3.82 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.28 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 417; Found: 418 (M+H).
参考例３９
エチル ４−［４−クロロ−２−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 472 mg, 1.27 mmol）、Ｎ２，Ｎ２，４−トリメチルピリジン−２，５−ジアミン（580 mg, 3.81 mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（241 mg, 1.27 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（4 mL）中の混合物にマイクロウェーブを１８０℃で１３５分間照射した。冷却後、重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、それを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化して標題化合物（266 mg, 0.547 mmol, 43%）を無色固体として得た。
融点158-159℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.66 - 1.85 (m, 4 H), 2.03 - 2.16 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.41 - 2.50 (m, 2 H), 2.87 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 (s, 6 H), 4.09 - 4.26 (m, 4 H), 6.42 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H).
MS Calcd.: 485; Found: 486 (M+H).
参考例４０
４−［４−クロロ−２−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール
エチル ４−［４−クロロ−２−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（200 mg, 0.41 mmol）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に、０℃で、水素化ホウ素リチウム（27 mg, 1.23 mmol）を分割して加えた。混合物を室温まで昇温し、２４時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して固体を得、それを酢酸エチルから再結晶化して標題化合物（95 mg, 0.214 mmol, 52%）を無色固体として得た。
融点195-197℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.57 - 1.98 (m, 8 H), 2.21 (s, 3 H), 2.89 - 3.05 (m, 1 H), 3.01 (s, 6 H), 3.72 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.23 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.03 (brs, 1 H).
MS Calcd.:443; Found: 444 (M+H).
参考例４１
エチル ４−［４−クロロ−２−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 500 mg, 1.35 mmol）、３，５−ジクロロアニリン（655 mg, 4.04 mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（257 mg, 1.35 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（4 mL）中の混合物にマイクロウェーブを１８０℃で１５分間照射した。冷却後、重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して残査を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物（270 mg, 0.542 mmol, 40%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.57 - 1.87 (m, 4 H), 2.01 - 2.16 (m, 2 H), 2.53 (dd, J = 7.3, 4.3 Hz, 2 H), 2.84 - 2.98 (m, 1 H), 4.11 - 4.23 (m, 2 H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 2 H), 8.62 (brs, 1 H).
MS Calcd.: 495; Found: 496 (M+H).
参考例４２
４−［４−クロロ−２−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール
エチル ４−［４−クロロ−２−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（250 mg, 0.50 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に、０℃で、水素化ホウ素リチウム（33 mg, 1.51 mmol）を分割して加えた。混合物を室温まで昇温し、３６時間攪拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾取して標題化合物（213 mg, 0.469 mmol, 94%）を無色固体として得た。
融点208-210℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.40 - 1.55 (m, 2 H), 1.55 - 1.88 (m, 6 H), 3.01 - 3.15 (m, 1 H), 3.43 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.33 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.59 (brs, 1 H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 2 H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 2 H), 9.28 (brs, 1 H)
MS Calcd.: 453; Found: 454 (M+H).
参考例４３
エチル ４−［４−クロロ−２−［（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 500 mg, 1.35 mmol）および２，６−ジメトキシピリジン−３−アミン 一塩酸塩（768 mg, 4.04 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（4 mL）中の混合物にマイクロウェーブを１８０℃で１５分間照射した。冷却後、重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（133 mg, 0.272 mmol, 20%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.60 - 1.89 (m, 4 H), 2.03 - 2.22 (m, 2 H), 2.45 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.89 - 3.04 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 4.11 - 4.34 (m, 4 H), 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 488; Found: 489 (M+H).
参考例４４
４−［４−クロロ−２−［（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール
エチル ４−［４−クロロ−２−［（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（120 mg, 0.245 mmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、０℃で、水素化ホウ素リチウム（16 mg, 0.736 mmol）を分割して加えた。混合物を室温まで昇温し、３６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して固体を得、それを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化して標題化合物（70 mg, 0.157 mmol, 64%）を淡青色固体として得た。
融点116-118℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.46 - 2.08 (m, 8 H), 2.90 - 3.08 (m, 1 H), 3.74 - 3.82 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 4.22 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 6.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 446; Found: 447 (M+H).
参考例４５
４−メチル−５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イルピリジン
２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（3.0 g, 17.3 mmol）のピロリジン（50 mL）溶液を８０℃で１２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して残査を得、これを水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（3.6 g, 17.3 mmol, 100%）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.05 (br, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 3.54 (br, 4 H), 6.09 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H).
MS Calcd.:207; Found: 208 (M+H).
参考例４６
４−メチル−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−アミン
４−メチル−５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イルピリジン（2.08 g, 10.0 mmol）および１０％パラジウム炭素（208 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）中の混合物を、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して標題化合物（1.76 g, 9.89 mmol, 99%）を紫色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.93 - 2.01 (m, 4 H), 2.16 (s, 3 H), 3.07 (brs, 2 H), 3.34 - 3.42 (m, 4 H), 6.17 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H).
MS Calcd.:177; Found: 178 (M+H).
参考例４７
エチル ４−｛４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（４−メチル−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 1.50 g, 4.04 mmol）、４−メチル−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−アミン（1.44 g, 8.09 mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（695 mg, 4.04 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（8 mL）中の混合物にマイクロウェーブを１８０℃で１１０分間照射した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、それを酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶化して標題化合物（745 mg, 1.46 mmol, 36%）を無色固体として得た。
融点195-196℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.65 - 1.86 (m, 4 H), 1.94 - 2.17 (m, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 2.40 - 2.50 (m, 2 H), 2.86 - 3.01 (m, 1 H), 3.39 - 3.51 (m, 4 H), 4.10 - 4.23 (m, 4 H), 6.26 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H).
MS Calcd.: 511; Found: 512 (M+H).
参考例４８
４−｛４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（４−メチル−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタン−１−オール
エチル ４−｛４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（４−メチル−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート（650 mg, 1.27 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に、０℃で、水素化ホウ素リチウム（84 mg, 3.82 mmol）を分割して加えた。混合物を室温まで昇温し、２４時間攪拌した。塩化アンモニウム水を加え、混合物を３０分間攪拌し、続いて、重炭酸ナトリウム水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して薄褐色固体を得、それを酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶化して標題化合物（375 mg, 0.798 mmol, 63%）を無色固体として得た。
融点197-199℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.47 - 2.10 (m, 12 H), 2.16 (s, 3 H), 2.80 - 3.06 (m, 1 H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz, 4 H), 3.71 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.21 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.50 (brs, 1 H), 8.03 (s, 1 H).
MS Calcd.:469; Found: 470 (M+H).
参考例４９
２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロピリジン
２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（3.0 g, 17.3 mmol）のメタノール（20 mL）溶液に、ナトリウムメトキシドの溶液（メタノール中28%, 10 mL)を０℃で滴下した。混合物を室温まで昇温し、１６時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム水の添加により中和し、減圧濃縮した。残査を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して標題化合物（2.84 g, 16.8 mmol, 98%）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.62 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 6.64 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H).
MS Calcd.:168; Found: 169 (M+H).
参考例５０
６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−アミン
２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロピリジン ４−メチル−５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イルピリジン（1.68 g, 10.0 mmol）および１０％パラジウム炭素（168 mg）のテトラヒドロフラン（10 mL）中の混合物を、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し、標題化合物（1.31 g, 9.49 mmol, 95%）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.16 (s, 3 H), 3.28 (brs, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 6.50 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H).
MS Calcd.:138; Found: 139 (M+H).
参考例５１
エチル ４−｛４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 1.50 g, 4.04 mmol）、６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−アミン（1.10 g, 8.09 mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（487 mg, 2.83 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（8 mL）中の混合物にマイクロウェーブを１８０℃で１０分間照射した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮してアモルファスを得、それを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化して標題化合物（190 mg, 0.402 mmol, 10%）を無色固体として得た。
融点140-142℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.65 - 1.89 (m, 4 H), 2.02 - 2.23 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.41 - 2.56 (m, 2 H), 2.87 - 3.02 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.10 - 4.29 (m, 4 H), 6.63 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H).
MS Calcd.: 472; Found: 473 (M+H).
参考例５２
４−｛４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタン−１−オール
エチル ４−｛４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート（170 mg, 0.359 mmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、０℃で、水素化ホウ素リチウム（24 mg, 1.08 mmol）を分割して加えた。混合物を室温まで昇温し、１２時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、それを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化して標題化合物（109 mg, 0.252 mmol, 70%）を無色固体として得た。
融点146-147℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6 H), 1.58 - 2.02 (m, 8 H), 2.13 (brs, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 3.79 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.23 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 6.78 (brs, 1 H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.21 (brs, 1 H).
MS Calcd.:430; Found: 431 (M+H).
参考例５３
エチル ４−［２−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 1.50 g, 4.04 mmol）、２−ブロモ−４−メチルアニリン（1.0 mL, 8.08 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（822.2 mg, 4.32 mmol）およびキシレン（5.0 mL）の混合物を１３０℃で１２時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を油状物（1.42 g, 2.73 mmol, 68%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-1.85 (m, 4H), 2.11-2.18 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00-3.04 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 519, MS Found: 520 (M+H).
参考例５４
４−［２−[(２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール
エチル ４−［２−[(２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（1.42 g, 2.74 mmol）のテトラヒドロフラン（15.0 mL）溶液に、水素化ホウ素リチウム（178.7 mg, 8.20 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、０℃で、水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンに懸濁し、７０℃で３０分間攪拌した。冷却後、固体を濾取し、標題化合物を無色粉末（1.03 g, 2.16 mmol, 79%）として得た。
融点115-118℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.37 (brs, 1H), 1.65-1.87 (m, 6H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 4.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 477, MS Found: 478 (M+H).
参考例５５
エチル ４−［２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート
エチル ４−［７−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３１; 1.94 g, 6.09 mmol）およびオキシ塩化リン（4.33 mL）の混合物を１００℃で２．５時間攪拌した。冷却後、混合物を氷水に注入し、炭酸水素ナトリウムで中和した。沈殿物を濾去し、濾液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色油状物（942.6 mg, 2.80 mmol, 46%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.24-1.29 (m, 3H), 1.63-1.89 (m, 4H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04-3.14 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.40-4.45 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 336, MS Found: 337 (M+H).
参考例５６
エチル ４−［２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート
エチル ４−[２−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（475.2 mg, 1.41 mmol）、２，４−ジメトキシアニリン（0.60 mL, 4.23 mmol）および１−メチル−２−ピロリドン（0.5 mL）の混合物を１１０℃で１４時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を褐色固体（570.0 mg, 1.26 mmol, 89%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67-1.86 (m, 4H), 1.97-2.07 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.45 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52-6.58 (m, 2H), 6.83 (brs, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 453, MS Found: 454 (M+H).
参考例５７
４−［２−｛［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 2.24 g, 6.63 mmol）、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルアニリン（3.18 g, 13.25 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（1.35 g, 7.09 mmol）およびキシレン（5.0 mL）の混合物を１３０℃で１５時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、粗エチル ４−［２−｛［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエートを得た。粗物質（MS Calcd.: 573; Found: 574 (M+H)）をさらに精製することなく次工程に付した。粗物質のテトラヒドロフラン（15.0 mL）溶液に、水素化ホウ素リチウム（193.0 mg, 8.86 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、６０℃まで昇温し、１９時間攪拌した。反応混合物を、０℃で、水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を含む混合物を得た。残査を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を無色粉末（110.4 mg, 0.207 mmol, 3.1%（２段階））として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.70-1.87 (m, 6H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.60 (brs, 1H).
MS Calcd.: 531, MS Found: 532 (M+H).
参考例５８
エチル ４−［２−｛［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 3.00 g, 8.08 mmol）、２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（2.44 mL, 16.16 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（1.64 g, 8.65 mmol）およびキシレン（7.0 mL）の混合物を１３０℃で１２時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を淡赤色油状物（1.38 g, 2.34 mmol, 29%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-1.86 (m, 4H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00-3.04 (m, 1H), 4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.14-7.31 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 8.47-8.50 (m, 1H).
MS Calcd.: 589, MS Found: 590 (M+H).
参考例５９
４−［２−｛［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール
エチル ４−［２−｛［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（1.37 g, 2.32 mmol）のテトラヒドロフラン（15.0 mL）溶液に、水素化ホウ素リチウム（151.5 mg, 6.96 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を６０℃まで昇温し、２４時間攪拌した。冷却後、反応混合物を、０℃で、水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色粉末（558.0 mg, 1.02 mmol, 44%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.40 (brs, 1H), 1.66-1.86 (m, 6H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.75-3.76 (m, 2H), 4.26-4.31 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.58 (d, J= 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 547, MS Found: 548 (M+H).
参考例６０
エチル ４−［２−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 2.00 g, 5.39 mmol）、４−ブロモ−２−メチルアニリン（3.01 g, 16.2 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（1.10 g, 5.78 mmol）およびキシレン（15 mL）の混合物を１５０℃で２０時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、それを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化して標題化合物を無色結晶（2.11 g, 4.05 mmol, 75%）として得た。
融点114-116℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.68-1.83 (m, 4H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89-2.99 (m, 1H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 519; MS Found: 520 (M+H).
参考例６１
４−［２−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール
エチル ４−［２−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（2.07 g, 3.97 mmol）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（260 mg, 11.9 mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１９時間攪拌し、反応をメタノールによりクエンチした。混合物を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（1.10 g, 2.30 mmol, 58%）として得た。
融点151-152℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.46-1.88 (m, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 2H), 4.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 1H).
MS Calcd.: 477; MS Found: 478 (M+H).
参考例６２
４−［２−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 2.90 g, 7.81 mmol）、４−メチル−２−トリフルオロメトキシアニリン（3.01 g, 16.2 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（1.49 g, 7.83 mmol）およびキシレン（20 mL）の混合物を１５０℃で４時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、それを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、エチル ４−［２−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（MS Calcd.: 589; MS Found: 590 (M+H)）および４−メチル−２−トリフルオロメトキシアニリンの混合物（4.31 g）を得た。
粗生成物（4.31 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（790 mg, 36.5 mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で４日間攪拌し、反応をメタノールによりクエンチした。混合物を飽和塩化アンモニウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、それをｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物を無色結晶（1.63 g, 2.97 mmol, 38%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.81 (m, 7H), 1.97 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 2H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 9.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 547; MS Found: 548 (M+H).
参考例６３
エチル ４−［４−クロロ−２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 815 mg, 2.19 mmol）、４−アミノ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（950 mg, 5.49 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（416 mg, 2.19 mmol）およびキシレン（3.0 mL）の混合物を１５０℃で２時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、それをｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を無色粉末（900 mg, 1.77 mmol, 81%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.85 (m, 4H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93-3.02 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 4H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00-7.22 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.12 (s, 1H).
MS Calcd.: 507; MS Found: 508 (M+H).
参考例６４
４−［４−クロロ−２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール
エチル ４−［４−クロロ−２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（900 mg, 1.77 mmol）のテトラヒドロフラン（8.0 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（193 mg, 8.86 mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１９時間攪拌し、反応をメタノールによりクエンチした。混合物を飽和塩化アンモニウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、それをｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物を無色粉末（630 mg, 1.35 mmol, 76%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.87 (m, 7H), 2.02 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
MS Calcd.: 465; MS Found: 466 (M+H).
参考例６５
エチル ４−｛４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート
参考例６６
エチル ４−｛４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 1.50 g, 4.04 mmol）、２−メトキシピリジン−３−アミン（1.50 g, 12.1 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸（822 mg, 4.32 mmol）およびキシレン（5.0 mL）の混合物にマイクロウェーブを１２５℃で２時間照射した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、参考例６５（350mg, 0.763 mmol, 18.9 %）を褐色アモルファスとして、および参考例６６（75mg, 0.169 mmol, 4.2 %）を褐色アモルファスとして得た。
参考例６５
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 0.86 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64-1.85 (4H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.92-3.03 (1H, m), 4.10 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.8, 5.4 Hz), 8.86 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz).
MS Calcd.: 458, MS Found: 459 (M+H).
参考例６６
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ: 0.80 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.80 (4H, m), 1.94-1.99 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.05-3.15 (1H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.35 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.04 (1H, dd, J = 1.8, 7.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (1H, brs), 8.41 (1H, dd, J = 1.8, 7.2 Hz), 12.0 (1H, brs).
MS Calcd.: 444, MS Found: 445 (M+H).
参考例６７
４−{４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタン−１−オール
水素化ホウ素リチウム（45.6 mg, 2.09 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）懸濁液に、エチル ４−{４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート（320 mg, 0.697 mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（250 mg, 0.60 mmol, 86 %）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 0.86 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.65-1.87 (8H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.78 (1H, brs), 4.08 (3H, s), 4.26 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 5.1, 7.8 Hz), 7.11 (1H, brs), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 1.8, 5.1 Hz), 8.84 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz).
MS Calcd.: 416, MS Found: 417 (M+H).
参考例６８
エチル ４−［４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 470 mg, 1.27 mmol）、４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアニリン（650 mg, 3.81 mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（241 mg, 1.27 mmol）およびキシレン（5.0 mL）の混合物に、１５０℃で４時間、マイクロウェーブを照射した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（120 mg, 0.289 mmol, 18.7 %）を褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ: 0.87 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62-1.86 (4H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.49 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.93-3.02 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.63 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz),
MS Calcd.: 505; Found: 506 (M+H)
参考例６９
２−｛４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタン−１−オール
エチル ｛４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート（100 mg, 0.197 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（13 mg, 0.597 mmol）を加え、混合物を室温で８４時間攪拌した。追加のテトラヒドロホウ酸リチウム（26 mg, 1.19 mmol）を加えた後、５０℃で２４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（61 mg, 0.132 mmol, 20%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.87 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.60-1.85 (7H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.90-3.00 (1H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 7.5 Hz ), 6.30-6.50 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.87 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS Calcd.: 463; Found: 464 (M+H).
参考例７０
エチル ４−［２−アジド−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 7.40 g, 20.0 mmol）およびアジ化ナトリウム（2.60 g, 40.0 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（20 mL）中の混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。冷却後、水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（4.90 g, 12.9 mmol, 64%）を淡黄色固体として得た。.
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6 H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.58 - 1.88 (m, 4 H), 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 2.38 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.95 - 3.06 (m, 1 H), 4.10 - 4.24 (m, 4 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 377; Found: 378 (M+H).
参考例７１
４−［２−アミノ-４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール
エチル ４−［２−アジド−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（190 mg, 0.500 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（57 mg, 1.5 mmol）を分割して加えた。１時間攪拌後、硫酸ナトリウム十水和物（300 mg）を混合物に加え、１時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して標題化合物（135 mg, 0.435 mmol, 87%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.57 - 2.06 (m, 8 H), 2.86 - 3.01 (m, 1 H), 3.83 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.12 - 4.20 (m, 2 H), 5.59 (brs, 2 H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 309; Found: 310 (M+H).
参考例７２
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
４−［２−アミノ−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール（3.40 g, 10.8 mmol）のピリジン（50 mL）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（2.60 mL, 32.9 mmol）を滴下した。１時間攪拌後、重炭酸ナトリウム水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100 mL）に溶解し、炭酸カリウム（4.50 g, 32.9 mmol）を加えた。混合物を１１０℃で１５時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（1.51 g, 5.17 mmol, 47%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 6 H), 1.59 - 2.08 (m, 8 H), 2.93 - 3.09 (m, 1 H), 3.24 - 3.37 (m, 2 H), 4.12 - 4.26 (m, 2 H), 5.60 (brs, 1 H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 291; Found: 292 (M+H).
参考例７３
エチル ４−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］ブタノエート
２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（30.0 g, 0.148 mol）、エチル ４−アミノブチレート 塩酸塩（74.5 g, 0.444 mol）、トリエチルアミン（165 mL）のメタノール（600 mL）中の混合物を室温で５日間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を褐色油状物（44.0 g, 0.148 mol, 100%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H).
参考例７４
エチル ４−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］ブタノエート
エチル ４−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］ブタノエート（44.0 g, 0.148 mol）のテトラヒドロフラン（800 mL）溶液に、１０％パラジウム炭素（50% 含水; 4.63 g）を加え、混合物を水素でパージし、バルーン圧水素下、室温で２０時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮し、標題化合物を褐色油状物（35.1 g, 0.148 mmol, 100%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 5H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.19 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 237; MS Found: 238(M+H).
参考例７５
エチル ４−（７−アミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタノエート
エチル ４−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］ブタノエート（35.1 g, 0.148 mol）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（74.5 g, 0.444 mol）のテトラヒドロフラン（600 mL）中の混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（26.5 g, 0.101 mol, 68%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.07-2.11 (m, 2H), 2.49 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.07-4.19 (m, 6H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H).
MS Calcd.: 263; MS Found: 264(M+H).
参考例７６
エチル ４−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタノエート
エチル ４−（７−アミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタノエート（23.0 g, 87.3 mmol）の酢酸（250 mL）溶液に、濃硫酸（80 mL）中の亜硝酸ナトリウム（6.32 g, 91.7 mmol）を０℃で滴下し、混合物を０℃で２０分間攪拌した。混合物を、臭化銅（Ｉ）（50.1 g, 350 mmol）の濃臭化水素酸（150 mL）溶液に０℃で滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水に注入し、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を淡黄色結晶（5.79 g, 17.7 mmol, 20%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.12-2.19 (m, 2H), 2.44 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H).
MS Calcd.: 326; MS Found: 327(M+H).
参考例７７
エチル ４−（７−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタノエート
エチル ４−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタノエート（4.11 g, 12.6 mmol）および塩化ホスホリル（49 g, 320 mmol）の混合物を、１００℃で４時間攪拌した。冷却後、塩化ホスホリルを減圧留去した。残査を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色粉末（1.57 g, 4.54 mmol, 36%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.16-2.20 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 4.09-4.16 (m, 2H), 4.60-4.65 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 344; MS Found: 345(M+H).
参考例７８
エチル ４−｛７−ブロモ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート
エチル ４−（７−ブロモ-２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ブタノエート（1.57 g, 4.54 mmol）、２，４−ジクロロアニリン（2.21 g, 13.6 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（930 mg, 4.89 mmol）およびキシレン（8.0 mL）の混合物を１５０℃で３時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（1.61 g, 3.42 mmol, 75%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.21-1.28 (m, 3H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.08-4.17 (m, 2H), 4.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 469; MS Found: 470(M+H).
参考例７９
メチル ４−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］−３−ヒドロキシブタノエート
ｒａｃ−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸（2.00 g, 16.8 mmol）のメタノール（40 mL）溶液に、塩化チオニル（1.72 mL, 23.6 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残査、トリエチルアミン（5.85 mL, 42.0 mmol）およびテトラヒドロフラン（34 mL）の混合物に、２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（1.70 g, 8.39 mmol）を室温で加えた。得られた混合物を５０℃で２時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を黄色固体（2.53 g, 8.45 mmol, 定量的）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.48 - 2.56 (m, 2H), 2.99 - 3.10 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.18 - 4.32 (m, 1H), 6.78 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.78 (brs, 1H), hidden (1H).
MS Calcd.: 299; MS Found: 300 (M+H).
参考例８０
メチル ４−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］−３−ヒドロキシブタノエート
水素ガス雰囲気下、メチル ４−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］−３−ヒドロキシブタノエート（参考例７９; 2.53 g, 8.45 mmol）、１０％パラジウム炭素（50% 含水, 500 mg）およびテトラヒドロフラン（85 mL）の混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、標題化合物を固体（2.00 g, 8.36 mmol, 99%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.88 (dd, J= 13.4, 9.3 Hz, 1H), 3.08 (dd, J= 13.4, 2.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.86 (brs, 4H), 3.95 - 4.06 (m, 1H), 6.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), hidden (2H).
MS Calcd.: 239; MS Found: 240 (M+H).
参考例８１
メチル ４−｛［２−アミノ−６−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）フェニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタノエート
メチル ４−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］−３−ヒドロキシブタノエート（参考例８０; 100 mg, 0.418 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、イソチオシアン酸２，４−ジクロロフェニル（93.8 mg, 0.460 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエントで溶出）で精製し、標題化合物を油状物（62.5 mg, 0.141 mmol, 34%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.31 - 2.50 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 13.7, 9.6 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.7, 2.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.80 - 3.96 (m, 2H), 4.03 (brs, 2H), 6.66 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), hidden (1H).
MS Calcd.: 442; MS Found: 443 (M+H).
参考例８２
メチル ４−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−３−ヒドロキシブタノエート
窒素雰囲気下、メチル ４−｛［２−アミノ−６−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）フェニル］アミノ｝−３−ヒドロキシブタノエート（参考例８１; 1.42 g, 3.20 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1.84 g, 9.60 mmol）およびテトラヒドロフラン（30 mL）の混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエントで溶出）で精製し、標題化合物を油状物（790 mg, 1.93 mmol, 60%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (brs, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.89 - 4.01 (m, 1H), 4.50 - 4.62 (m, 2H), 5.46 (brs, 1H), 6.35 (dd, J= 7.7, 0.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.26 (m, 2H).
MS Calcd.: 408; MS Found: 409 (M+H).
参考例８３
メチル ４−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−ヒドロキシブタノエート
メチル ４−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−３−ヒドロキシブタノエート（参考例８２; 760 mg, 1.85 mmol）のメタノール（19 mL）および酢酸（0.380 mL）中の懸濁液に、アセトアルデヒド（0.692 mL, 11.1 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物にアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.35 g, 11.1 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１５時間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を固体（838 mg, 1.80 mmol, 97%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.96 - 1.08 (m, 6H), 2.58 (dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 16.5, 2.7 Hz, 1H), 2.92 - 3.09 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 14.6, 8.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.57 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 14.6, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.67 (brs, 1H).
MS Calcd.: 464; MS Found: 465 (M+H).
参考例８４
４−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１，３−ジオール
水素化アルミニウムリチウム（15.9 mg, 0.429 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）懸濁液に、メチル ４−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−ヒドロキシブタノエート（参考例８３; 50.0 mg, 0.107 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液を０℃で加え、得られた混合物を０℃で１０分間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物（500 mg）を０℃で加えた後、得られた混合物を濾過し、減圧濃縮して、標題化合物を油状物（45.0 mg, 0.103 mmol, 96%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.71 - 1.89 (m, 2 H), 2.81 - 3.06 (m, 4 H), 3.14 (brs, 1 H), 3.87 - 3.95 (m, 2 H), 4.01 - 4.09 (m, 1 H), 4.22 - 4.32 (m, 1 H), 5.04 (dd, J = 14.3, 1.6 Hz, 1 H), 5.70 (brs, 1 H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H).
MS Calcd.: 436; MS Found: 437 (M+H).
参考例８５
３−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール
２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（4.05 g, 20.0 mmol）およびトリエチルアミン（3.35 mL, 24.0 mmol）のテトラヒドロフラン（70 mL）溶液に、攪拌しながら３−アミノ−１，２−プロパンジオール（3.64 g, 40.0 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を室温で加えた。４０時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（5.02 g, 19.6 mmol, 98%）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.83 (brs, 1H), 2.46 - 2.58 (m, 1H), 3.00 - 3.19 (m, 2H), 3.54 - 3.67 (m, 1H), 3.69 - 3.80 (m, 1H), 3.91 - 4.03 (m, 1H), 6.78 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.75 (brs, 1H).
MS Calcd.: 257; MS Found: 258 (M+H).
参考例８６
Ｎ−｛３−アミノ−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）チオ尿素
水素ガス雰囲気下、３−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール（参考例８５; 4.92 g, 19.1 mmol）、１０％パラジウム炭素（50% 含水, 1.00 g）およびテトラヒドロフラン（19 mL）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して淡赤色油状物を得た。混合物を、さらに精製することなく次工程に用いた。
上記混合物のテトラヒドロフラン（170 mL）溶液に、イソチオシアン酸２，４−ジクロロフェニル（3.90 g, 19.1 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液を０℃で加えた。３０分後、反応混合物を減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（1.69 g, 4.20 mmol, 22%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.85 (brs, 1H), 3.03 (dd, J = 13.8, 8.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.26 (m, 1H), 3.47 - 3.58 (m, 1H), 3.64 - 3.77 (m, 2H), 3.81 (brs, 1H), 4.09 (brs, 2H), 6.69 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.82 (m, 1H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 - 8.17 (m, 2H), 9.03 (brs, 1H).
MS Calcd.: 400; MS Found: 401 (M+H).
参考例８７
３−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール
Ｎ−｛３−アミノ−２−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）チオ尿素（参考例８６; 1.71 g, 4.25 mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（2.44 g, 12.8 mmol）のテトラヒドロフラン（43 mL）中の混合物を５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物（687 mg, 1.87 mmol, 44%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.55 - 3.69 (m, 2H), 4.08 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.29 (m, 1H), 4.49 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (brs, 1H), 7.20 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (brs, 1H).
MS Calcd.: 366; MS Found: 367 (M+H).
参考例８８
３−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
３−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール（参考例８７; 630 mg, 1.72 mmol）のメタノール（17 mL）および酢酸（0.34 mL）中の溶液に、アセトアルデヒド（0.642 mL, 10.3 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.18 g, 10.3 mmol）を０℃で加えた。１時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して、標題化合物（714 mg, 1.69 mmol, 98%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.93 - 1.08 (m, 6H), 2.83 - 3.08 (m, 4H), 3.53 - 3.72 (m, 2H), 4.03 - 4.24 (m, 2H), 4.89 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 2H), 8.18 (brs, 1H), 8.64 (brs, 1H).
MS Calcd.: 422; MS Found: 423 (M+H).
参考例８９
３−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル アセテート
３−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール（参考例８８; 46.2 mg, 0.109 mmol）のピリジン（0.5 mL）溶液に、塩化アセチル（0.0155 mL, 0.218 mmol）を０℃で加えた。５時間後、混合物を炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたＮＨフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（32.5 mg, 0.0698 mmol, 64%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.90 - 1.08 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.84 - 3.09 (m, 4H), 4.00 - 4.22 (m, 2H), 4.23 - 4.39 (m, 2H), 4.53 (brs, 1H), 5.18 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.42 (m, 2H), 8.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.52 (brs, 1H).
MS Calcd.: 464; MS Found: 465 (M+H).
参考例９０
１−アリル−７−（１−エチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−エチルプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（参考例７; 30.4 g, 100 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（300 mL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％, 鉱油分散液, 4.80 g, 120 mmol)を０℃で少しずつ加えた。３０分間攪拌後、臭化アリル（10.4 mL, 120 mmol）を滴下した。混合物を室温まで昇温し、１６時間攪拌した。水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル（300 mL）に溶解し、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素溶液（300 mL）を加えた。７０時間攪拌後、混合物を減圧濃縮して固体を得、それをｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（22.2 g, 90.6 mmol, 91%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.51 - 1.83 (m, 4 H), 2.88 - 3.04 (m, 1 H), 4.73 - 4.79 (m, 2 H), 5.03 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 5.22 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 5.92 - 6.07 (m, 1 H), 6.89 - 7.08 (m, 3 H), 10.76 (brs, 1 H).
MS Calcd.: 244; Found: 245 (M+H).
参考例９１
１−アリル−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−アリル−７−（１−エチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（22.0 g, 89.8 mmol）および塩化ジルコニウム（1.05 g, 4.49 mmol）のトルエン（300 mL）中の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（12.4 g, 92.5 g）を０℃で少しずつ加えた。１５時間攪拌後、混合物を減圧濃縮して残査を得、これを重炭酸ナトリウム水および酢酸エチル中に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を加熱した酢酸エチルに溶解した。その後、ｎ−ヘキサンを加え、溶液を冷却した。得られた沈殿物を濾取し、標題化合物（9.60 g, 34.4 mmol, 38%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 6 H), 1.45 - 1.84 (m, 4 H), 2.86 - 2.98 (m, 1 H), 4.65 - 4.76 (m, 2 H), 4.97 - 5.06 (m, 1 H), 5.19 - 5.25 (m, 1 H), 5.89-6.02 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.88 (brs, 1 H).
MS Calcd.: 278; Found: 279 (M+H).
参考例９２
１−アリル−２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−アリル−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（9.80 g, 35.1 mmol）の塩化ホスホリル（35 mL）溶液を１００℃で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して残査を得、それを酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（9.90 g, 33.3 mmol, 95%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 6 H), 1.56 - 1.83 (m, 4 H), 2.91 - 3.06 (m, 1 H), 4.80 (dt, J = 17.2, 2.0 Hz, 1 H), 4.99 (dt, J = 4.0, 2.0 Hz, 2 H), 5.26 (dt, J = 10.7, 1.9 Hz, 1 H), 5.91 - 6.04 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 296; Found: 297 (M+H).
参考例９３
Ｎ５−［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−プロパ−２−エン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ２，Ｎ２，４−トリメチルピリジン−２，５−ジアミン
１−アリル−２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（1.19 g, 4.00 mmol）、Ｎ２，Ｎ２，４−トリメチルピリジン−２，５−ジアミン（1.21 g, 8.00 mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（760 mg, 4.00 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（12 mL）中の混合物に、マイクロウェーブを１８０℃で１時間照射した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、それを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化して、標題化合物（430 mg, 1.04 mmol, 26%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 6 H), 1.53 - 1.86 (m, 4 H), 2.20 (s, 3 H), 2.81 - 2.97 (m, 1 H), 3.07 (s, 6 H), 4.74 - 4.82 (m, 2 H), 5.06 (d, J = 17.0 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 5.67 - 5.75 (m, 1 H), 5.93 - 6.07 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H).
MS Calcd.: 411; Found: 412 (M+H).
参考例９４
１−［４−クロロ−２−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−２−オール
Ｎ５−［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−プロパ−２−エン−１−イル-１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ２，Ｎ２，４−トリメチルピリジン−２，５−ジアミン（41 mg, 0.100 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中の１．１８Ｍ溶液, 0.17 mL, 0.200 mmol）を０℃で加えた。２時間後、追加のボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中の１．１８Ｍ溶液, 0.17 mL, 0.200 mmol）を混合物に加えた。１時間後、追加のボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中の１．１８Ｍ溶液, 0.17 mL, 0.200 mmol）を混合物に加えた。１時間後、ペルオキシホウ酸ナトリウム 四水和物（154 mg, 1.00 mmol）および水（0.50 mL）を混合物に加え、室温で６０時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（23 mg, 0.0535 mmol, 53%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.39 - 1.81 (m, 4 H), 2.05 (s, 3 H), 2.65 - 2.79 (m, 1 H), 3.02 (s, 6 H), 3.85 (dd, J = 15.7, 9.6 Hz, 1 H), 4.18 - 4.33 (m, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.25 (brs, 1 H), 8.37 (s, 1 H).
MS Calcd.: 429; Found: 430 (M+H).
参考例９５
５−イソチオシアナト−２，４−ジメトキシピリミジン
２，４−ジメトキシピリミジン−５−アミン（ＵＳ６３４２５０３Ｂ１に記載の方法で調製）（4.68 g, 30.0 mmol）のテトラヒドロフラン（60 mL）溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（6.41 g, 36.0 mmol）を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温まで昇温し、２０時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して残査を得、シリカゲルのパッドを通過（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルで溶出）させた。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（5.0 g, 84%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.99 (s, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 8.06 (s, 1 H).
MS Calcd.: 197; Found: 198 (M+H).
参考例９６
３−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール
３−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（参考例１１５; 363 mg, 2.00 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、５−イソチオシアナト−２，４−ジメトキシピリミジン（440 mg, 2.20 mmol）を室温で少しずつ加えた。２時間攪拌後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（422 mg, 2.20 mmol）およびトリメチルアミン（0.331 mL, 2.40 mmol）を加えた。混合物を５０℃まで昇温し、さらに３時間攪拌した。水および酢酸エチルを混合物に加え、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（０−１５％ メタノール／酢酸エチルのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（99 mg, 0.287 mmol, 14%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.03 - 2.15 (m, 2 H), 3.60 (t, 2 H), 3.92 (d, J = 1.1 Hz, 3 H), 3.97 (d, J = 1.9 Hz, 3 H), 4.36 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 6.46 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.99 (brs, 1 H), 8.98 (brs, 1 H).
MS Calcd.: 344; Found: 345 (M+H).
参考例９７
３−｛７−（ジエチルアミノ）−２−［（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール
３−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール（99 mg, 0.287 mmol）、アセトアルデヒド（90%, 0.178 mL, 2.87 mmol）および酢酸（0.066 mL, 1.15 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（384 mg, 1.72 mmol）を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温まで昇温し、１４時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（90 mg, 0.224 mmol, 78%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.01 - 2.13 (m, 2 H), 3.06 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 3.58 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.55 (brs, 1 H), 9.08 (brs, 1 H).
MS Calcd.: 400; Found: 401 (M+H).
参考例９８
６−クロロ−３−イソチオシアナト−４−メチルピリダジン
６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−アミン（2.86 g, 20.0 mmol）の重炭酸ナトリウム水（10 mL）およびテトラヒドロフラン（40 mL）中の溶液に、チオホスゲン（1.69 mL, 22.0 mmol）を０℃で滴下した。１時間攪拌後、水および酢酸エチルを混合物に加え、不溶物を濾去した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（304 mg, 1.64 mmol, 8%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.38 (d, J = 1.1 Hz, 3 H), 7.37 (q, J = 0.8 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 185; Found: 186 (M+H).
参考例９９
メチル ２−クロロ−３−ニトロベンゾエート
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸（100 g, 0.496 mol）のテトラヒドロフラン（1000 mL）溶液に、塩化オキサリル（46.8 mL, 0.546 mol）を０℃で滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物に、メタノール（300 mL）を０℃で滴下し、混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残査を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮して固体を得、それをｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（103 g,0.478 mol, 96%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 7.47 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz, 1H).
参考例１００
メチル ２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−ニトロベンゾエート
メチル ２−クロロ−３−ニトロベンゾエート（100 g, 0.463 mol）のメタノール（800 mL）およびトリエチルアミン（129 mL）の溶液に、３−アミノ−１−プロパノール（52.2 g, 0.696 mol）を加え、混合物を５０℃で６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残査を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）（短カラム）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を褐色油状物（86.6 g, 0.341 mol, 74%）として得た。
参考例１０１
メチル ３−アミノ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート
メチル ２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−ニトロベンゾエート（86.6g, 0.341 mol）のテトラヒドロフラン（1000 mL）溶液に、１０％パラジウム炭素（50% 含水; 8.70 g）を加え、混合物を水素でパージし、バルーン圧水素下、室温で２３時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物（59.8 g, 0.267 mol, 78%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.75 (s, 1H), 1.81-1.86 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.84-6.86 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H).
MS Calcd.: 224; MS Found: 225(M+H).
参考例１０２
メチル ３−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート
メチル ３−アミノ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（1.00 g, 4.46 mmol）のテトラヒドロフラン（12 mL）溶液に、イソチオシアン酸２，４−ジクロロフェニル（910 mg, 4.46 mmol）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、残査を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を褐色固体（1.87 g, 4.37 mmol, 98%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.81-1.90 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.84 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.96 (dd, J= 2.1 Hz, 7.8 Hz, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).
MS Calcd.: 427; MS Found: 428(M+H).
参考例１０３
メチル ２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ３−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（1.87 g, 4.37 mmol）、トリエチルアミン（0.67 mL）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（838 mg, 4.37 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）中の混合物を、５０℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末（1.67 g, 4.24 mmol, 97%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.72 (s, 1H), 2.00-2.06 (m, 2H), 3.57 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 393; MS Found: 394(M+H).
参考例１０４
（２−クロロ−５−ニトロフェニル）カルボンイミド酸ジクロリド
２−クロロ−５−ニトロアニリン（43.1 g, 250 mmol）、ギ酸（250 mL）を室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。固体残査を水（350 mL）中に取り込み、濾過し、水（×２）で洗浄した。固体残査を、減圧下、５０℃で乾燥し、粗ホルムアニリドを薄褐色アモルファスとして得た。粗ホルムアニリド、塩化チオニル（164 mL）および塩化スルフリル（58 mL）を合わせ、５５℃で４８時間加熱した。混合物を減圧濃縮した。残査を石油エーテルに溶解し、沈殿物からデカントし、透明の溶液を減圧留去して、標題化合物（42.2 g, 166 mmol, 67%）を薄褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz).
MS Calcd.: 252; Found: 253 (M+H).
参考例１０５
２−クロロ−Ｎ−１，３−ジアゼパン−２−イリデン−５−ニトロアニリン
(２−クロロ−５−ニトロフェニル）カルボンイミド酸ジクロリド（17.8 g, 70.0 mmol）をテトラヒドロフラン（68 mL）に溶解した。溶液を、１，４−ブタンジアミン（30.9 g, 350 mmol）のテトラヒドロフラン（168 mL）溶液に、３０分以内に滴下し、５〜１０℃に保った。反応混合物を、５〜１０℃で１時間、さらに室温で２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残査を水中に取り込み、濾過し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。５０℃で減圧乾燥した後、標題化合物（8.9 g, 33.4 mmol, 48%）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1.50 (4H, brs), 2.99 (4H, brs), 6.15 (2H, brs), 7.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz).
MS Calcd.: 268; Found: 269 (M+H).
参考例１０６
１０−クロロ−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
２−クロロ−Ｎ−１，３−ジアゼパン−２−イリデン−５−ニトロアニリン（5.0 g, 18.6 mmol）およびカリウム ｔ−ブトキシド（417 mg, 3.7 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（100 mL）に溶解し、６０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で直接精製し、標題化合物（3.38 g, 12.7 mmol, 68 %）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.93-2.01 (2H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 3.37-3.42 (2H, m), 3.94-3.97 (2H, m), 5.73 (1H, brs), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz).
MS Calcd.: 266; Found: 267 (M+H).
参考例１０７
２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−イリデン）アニリン
（２−クロロ−５−ニトロフェニル）カルボンイミド酸ジクロリド（35.5 g, 140 mmol）をテトラヒドロフラン（135 mL）に溶解した。溶液を、１，３−プロパンジアミン（58 mL, 700 mmol）のテトラヒドロフラン（335 mL）溶液に、３０分以内に滴下し、５〜１０℃を保った。反応混合物を、５〜１０℃で１時間、さらに室温で２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残査を水中に取り込み、濾過し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。５０℃で減圧乾燥後、標題化合物（35.0 g, 137.4 mmol, 98%）を黄色結晶として得た。
融点189-191℃
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 1.95-2.03 (2H, m), 3.35 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.67 (2H, brs), 7.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS Calcd.: 254; Found: 255 (M+H).
参考例１０８
９−クロロ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
２−クロロ−Ｎ−１，３−ジアゼパン−２−イリデン−５−ニトロアニリン（5.0 g, 19.6 mmol）およびカリウム ｔ−ブトキシド（440 mg, 3.93 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（100 mL）に溶解し、６０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で直接精製し、標題化合物（3.63 g, 14.3 mmol, 73 %）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ: 1.91-2.01 (2H, m), 3.03-3.40 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H, brs).
MS Calcd.: 252; Found: 253 (M+H).
参考例１０９
５−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］ペンタン−１−オール
５−アミノ-１−ペンタノール（619 mg, 6.00 mmol）、２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（1.01 g, 4.99 mmol）、トリエチルアミン（0.837 mL, 6.01 mmol）およびテトラヒドロフラン（20 mL）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、５−アミノ−１−ペンタノール（520 mg, 5.04 mmol）を室温で加え、得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を黄色油状物（1.30 g, 4.82 mmol, 97%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (m, 2H), 1.54 - 1.65 (m, 2H), 1.66 - 1.80 (m, 2H), 3.01 (td, J = 6.9, 4.8 Hz, 2H), 3.59 -3.71 (m, 2H), 6.75 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.34 (brs, 1H).
MS Calcd.: 269; MS Found: 270 (M+H).
参考例１１０
５−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］ペンタン−１−オール
水素ガス雰囲気下、５−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］ペンタン−１−オール（参考例１０９; 1.30 g, 4.82 mmol）、１０％パラジウム炭素（50% 含水, 260 mg）およびテトラヒドロフラン（48 mL）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して標題化合物を油状物（873 mg, 4.17 mmol, 86%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45 - 1.55 (m, 2H), 1.56 - 1.70 (m, 4H), 2.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.93 (m, 6H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), hidden (2H).
MS Calcd.: 209; MS Found: 210 (M+H).
参考例１１１
Ｎ−｛３−アミノ−２−［（５−ヒドロキシペンチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）チオ尿素
５−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］ペンタン−１−オール（参考例１１０; 873 mg, 4.17 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に、イソチオシアン酸２，４−ジクロロフェニル（936 mg, 4.59 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−９０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を油状物（554 mg, 1.34 mmol, 32%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.46 - 1.71 (m, 6H), 3.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.90 (brs, 2 H), 6.73 - 6.79 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), hidden (2H).
MS Calcd.: 412; MS Found: 413 (M+H).
参考例１１２
５−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ペンタン−１−オール
Ｎ−｛３−アミノ−２−［（５−ヒドロキシペンチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）チオ尿素（参考例１１１; 554 mg, 1.34 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（771 mg, 4.02 mmol）を室温で加えた。得られた混合物を４０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０−９０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を油状物（308 mg, 0.813 mmol, 61%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.42 - 1.68 (m, 4 H), 1.85 - 1.97 (m, 2 H), 3.59 (brs, 2 H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.24 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 6.51 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1 H), 6.74 (brs, 1 H), 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), hidden (1H).
MS Calcd.: 378; MS Found: 379 (M+H).
参考例１１３
５−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ペンタン−１−オール
メチル ５−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ペンタン−１−オール（参考例１１２; 308 mg, 1.85 mmol）のメタノール（8 mL）および酢酸（0.160 mL）中の溶液に、アセトアルデヒド（0.304 mL, 4.88 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.03 g, 4.86 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１４時間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を固体（317 mg, 0.729 mmol, 90%）として得た。
1H NMR (CDCl3) 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.40 - 1.52 (m, 2 H), 1.54 - 1.64 (m, 2 H), 1.71 - 1.86 (m, 2 H), 3.01 - 3.12 (m, 4 H), 3.61 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.47 - 4.56 (m, 2 H), 6.96 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 8.50 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), hidden (2H).
MS Calcd.: 434; MS Found: 435 (M+H).
参考例１１４
３−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール
３−アミノ−１−プロパノール（6.77 mL, 89.0 mmol）、２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（15.0 g, 74.1 mmol）、トリエチルアミン（12.4 mL, 89.0 mmol）およびテトラヒドロフラン（370 mL）の混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して、標題化合物を固体（17.7 g, 73.3 mmol, 99%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.87 - 1.97 (m, 2 H), 3.10 - 3.19 (m, 2 H), 3.83 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 6.73 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.64 (brs, 1 H), hidden (1H).
MS Calcd.: 241; MS Found: 242 (M+H).
参考例１１５
３−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］プロパン−１−オール
水素ガス雰囲気下、３−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（参考例１１４; 17.7 g, 73.3 mmol）、１０％パラジウム炭素（50% 含水, 3.5 g）およびテトラヒドロフラン（360 mL）の混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、標題化合物を油状物（12.1 g, 66.7 mmol, 91%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.79 - 1.90 (m, 2 H), 3.07 - 3.13 (m, 2 H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 6.21 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.74 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), hidden (6H).
MS Calcd.: 181; MS Found: 182 (M+H).
参考例１１６
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート
Ｎ−クロロスクシンイミド（74.1 g, 555 mmol）を、メチル ３−アミノ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（81.9 g, 370 mmol）のアセトニトリル（1480 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。追加のＮ−クロロスクシンイミド（9.88 g, 74.0 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で９０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−４５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（15.7 g, 60.8 mmol, 16%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.79-1.87 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 3.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81-3.93 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 258; MS Found: 259 (M+H).
参考例１１７
メチル ４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（13.1 g, 50.6 mmol）および２，４−ジクロロ−１−イソチオシアナトベンゼン（13.4 g, 65.8 mmol）のテトラヒドロフラン（150 mL）中の混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、メチル ４−クロロ−３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエートを無色粉末（19.6 g）として得た。
MS Calcd.: 461; MS Found: 462 (M+H).
得られたチオ尿素（19.6 g）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（8.12 g, 42.3 mmol）およびトリエチルアミン（6.5 mL）のテトラヒドロフラン（200 mL）中の混合物を５０℃で３時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（15.4 g, 35.9 mmol, ２段階で71%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.00-2.11 (m, 3H), 3.54-3.61 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 427; MS Found: 428 (M+H).
参考例１１８
メチル ４−クロロ−３−｛［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（1.50 g, 5.80 mmol）および１，５−ジクロロ−２−イソチオシアナト−３−メチルベンゼン（1.64 g, 7.52 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）中の混合物を６０℃で１７時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を褐色粉末（2.18 g, 4.57 mmol, 79%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.89-1.91 (m, 2H), 2.25-2.43 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.68-3.80 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
MS Calcd.: 475; MS Found: 476(M+H).
参考例１１９
メチル ４−クロロ−２−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（4.00 g, 15.5 mmol）および５−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−アミン（8.96 g, 46.4 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）中の混合物を７０℃で７時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、メチル ４−クロロ−３−（｛［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］カルバモチオイル｝アミノ）−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエートを褐色アモルファス（3.01 g）として得た。
MS Calcd.: 451; MS Found: 452(M+H).
得られたチオ尿素（3.01 g）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1.28 g, 6.66 mmol）およびトリエチルアミン（0.93 mL）のテトラヒドロフラン（30 mL）中の混合物を５０℃で９０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（2.20 g, 5.26 mmol, ２段階で34%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.71-1.79 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
MS Calcd.: 417; MS Found: 418 (M+H).
参考例１２０
メチル ４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−［（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（4.00 g, 15.5 mmol）および５−イソチオシアナト−２−メトキシ−４−メチルピリジン（8.36 g, 46.4 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）中の混合物を７０℃で８時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、メチル ４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−｛［（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）カルバモチオイル］アミノ｝ベンゾエートを褐色アモルファス（3.90 g）として得た。
MS Calcd.: 438; MS Found: 439(M+H).
得られたチオ尿素（3.90 g）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1.70 g, 8.89 mmol）およびトリエチルアミン（1.2 mL）のテトラヒドロフラン（40 mL）中の混合物を５０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（2.20 g, 8.89 mmol, ２段階で57%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72-1.80 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.69 (s, 1H).
MS Calcd.: 404; MS Found: 405 (M+H).
参考例１２１
メチル ４−クロロ−２−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（1.13 g, 4.38 mmol）および５−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−２−アミン（1.27 g, 6.57 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）中の混合物を６５℃で３日間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、メチル ４−クロロ−３−（｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］カルバモチオイル｝アミノ）−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエートを褐色アモルファス（1.09 g）として得た。
MS Calcd.: 451; MS Found: 452(M+H).
得られたチオ尿素（1.09 g）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（509 mg, 2.65 mmol）およびトリエチルアミン（0.37 mL）のテトラヒドロフラン（10 mL）中の混合物を５０℃で３時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（510 mg, 1.22 mmol, ２段階で28%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.04-2.12 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 417; MS Found: 418 (M+H).
参考例１２２
メチル ４−クロロ−３−｛［（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（3.13 g, 12.1 mmol）および３，５−ジクロロ−２−イソチオシアナトピリジン（3.23 g, 15.7 mmol）のテトラヒドロフラン（40 mL）中の混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色結晶（3.43 g, 7.40 mmol, 61%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.65 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.79-1.87 (m, 2H), 3.44-3.62 (m, 2H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 12.29 (s, 1H).
MS Calcd.: 462; MS Found: 463 (M+H).
参考例１２３
メチル ４−クロロ−２−［（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−３−｛［（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（3.58 g, 7.73 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1.63 g, 8.50 mmol）およびトリエチルアミン（1.2 mL）のテトラヒドロフラン（30 mL）中の混合物を５０℃で３時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、テトラヒドロフラン／酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（3.32 g, 7.73 mmol, 100%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.85-1.95 (m, 2H), 3.38-3.49 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.80 (s, 1H).
MS Calcd.: 428; MS Found: 429 (M+H).
参考例１２４
メチル ４−クロロ−２−［（４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン−５−イル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（2.00 g, 7.73 mmol）および５−イソチオシアナト−４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン（4.89 g, 23.2 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）中の混合物を７０℃で３日間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、メチル ４−クロロ−３−｛［（４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン−５−イル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（435 mg）を得た。
MS Calcd.: 469; MS Found: 470(M+H).
得られたチオ尿素（435 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（195 mg, 1.02 mmol）およびトリエチルアミン（0.15 mL）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）中の混合物を５０℃で１３時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（210 mg, 0.482 mmol, ２段階で6%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.99-2.08 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 435; MS Found: 436 (M+H).
参考例１２５
メチル ４−クロロ−２−［（４，６−ジエチル−２−メチルピリミジン−５−イル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（3.30 g, 12.8 mmol）および４，６−ジエチル−５−イソチオシアナト−２−メチルピリミジン（5.28 g, 25.5 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）中の混合物を６５℃で３日間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、メチル ４−クロロ−３−｛［（４，６−ジエチル−２−メチルピリミジン−５−イル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエートを黄色固体（3.22 g）として得た。
MS Calcd.: 465; MS Found: 466 (M+H).
得られたチオ尿素（3.22 g）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1.46 g, 7.59 mmol）およびトリエチルアミン（1.1 mL）のテトラヒドロフラン（35 mL）中の混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（2.90 g, 6.71 mmol, ２段階で52%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 2.71 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.95 (m, 3H), 4.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 431; MS Found: 432 (M+H).
参考例１２６
メチル ４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−｛［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）カルバモチオイル］アミノ｝ベンゾエート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（11.4 g, 44.2 mmol）および５−イソチオシアナト−２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン（17.3 g, 88.4 mmol）のテトラヒドロフラン（170 mL）中の混合物を６５℃で３日間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を黄色アモルファス（13.1 g, 28.9 mmol, 65%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.81-1.94 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.51-2.57 (brs, 1H), 3.60-3.80 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
MS Calcd.: 453; MS Found: 454 (M+H).
参考例１２７
メチル ４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−｛［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）カルバモチオイル］アミノ｝ベンゾエート（13.1 g, 28.9 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（6.10 g, 31.8 mmol）およびトリエチルアミン（4.4 mL）のテトラヒドロフラン（96 mL）中の混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、テトラヒドロフラン／酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末（11.9 g, 28.3 mmol, 98%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.73-1.81 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 3.31-3.42 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.70-4.76 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H).
MS Calcd.: 419; MS Found: 420 (M+H).
参考例１２８
メチル ２−［（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）アミノ］−４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（2.09 g, 8.08 mmol）および４−イソチオシアナト−３−メチルベンズアミド（2.33 g, 12.1 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）中の混合物を６０℃で２日間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルで洗浄して、メチル ３−｛［（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエートを無色粉末（2.10 g）として得た。
MS Calcd.: 450; MS Found: 451 (M+H).
得られたチオ尿素（2.10 g）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（981 mg, 5.12 mmol）およびトリエチルアミン（0.72 mL）のテトラヒドロフラン（60 mL）中の混合物を５０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（1.30 g, 3.12 mmol, ２段階で39%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.74 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.94 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.95 (m, 4H), 8.70 (s, 1H).
MS Calcd.: 416; MS Found: 417 (M+H).
参考例１２９
１，５−ジクロロ−２−イソチオシアナト−３−メチルベンゼン
チオホスゲン（17.0 g, 148 mmol）を、２，４−ジクロロ−６−メチルアニリン（20.0 g, 114 mmol）のテトラヒドロフラン（100 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（100 mL）中の攪拌混合物に０℃で滴下し、混合物を室温で９０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を無色粉末（14.4 g, 66.0 mmol, 58%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H).
参考例１３０
５−イソチオシアナト−２−メトキシ−４−メチルピリジン
チオホスゲン（8.9 mL, 120 mmol）を、６−メトキシ４−メチルピリジン−３−アミン（13.8 g, 99.8 mmol）のテトラヒドロフラン（100 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（150 mL）中の攪拌混合物に０℃で滴下し、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を無色粉末（10.6 g, 58.8 mmol, 59%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.58 (s, 1H).
MS Calcd.: 180; MS Found: 181 (M+H).
参考例１３１
Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン
ジメチルアミン（50% 水溶液, 20 mL）を、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（15.0 g, 86.9 mmol）のテトラヒドロフラン（150 mL）中の攪拌溶液に加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して、標題化合物を黄色固体（15.7 g, 86.6 mmol, 99%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.61 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 6.24 (s, 1H), 8.99 (s, 1H).
MS Calcd.: 181; MS Found: 182 (M+H).
参考例１３２
Ｎ２，Ｎ２，４−トリメチルピリジン−２，５−ジアミン
Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（15.7 g, 86.6 mmol）のエタノール（200 mL）溶液に、１０％パラジウム炭素（50% 含水, 1.57 g）を加え、混合物を水素でパージし、バルーン圧水素下、室温で２日間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物を褐色固体（15.7 g）として得、これを精製することなく次の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 3.13 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
MS Calcd.: 151; MS Found: 152 (M+H).
参考例１３３
５−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−アミン
チオホスゲン（9.3 mL, 125 mmol）を、Ｎ２，Ｎ２，４−トリメチルピリジン−２，５−ジアミン（15.7 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（150 mL）中の攪拌混合物に０℃で滴下し、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を無色粉末（14.1 g, 73.0 mmol, ２段階で70%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.08 (s, 6H), 6.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).
MS Calcd.: 193; MS Found: 194 (M+H).
参考例１３４
Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン
カリウム ｔ−ブトキシド（18.3 g, 163 mmol）を、６−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（9.98 g, 65.2 mmol）およびヨウ化メチル（10.1 mL, 163 mmol）のテトラヒドロフラン（200 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を黄色固体（2.73 g, 15.1 mmol, 23%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.79 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 6.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 9.3 Hz, 1H).
参考例１３５
Ｎ２，Ｎ２，６−トリメチルピリジン−２，５−ジアミン
Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（2.73 g, 15.1 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％ 含水, 273 mg）を加え、混合物を水素でパージし、バルーン圧水素下、室温で１４時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物を褐色固体（2.30 g, 15.1 mmol）として得た。
1H NMR (CDCl3) 2.33 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 3.11 (s, 2H), 6.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 151; MS Found: 152 (M+H).
参考例１３６
５−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−２−アミン
チオホスゲン（1.3 mL, 16.7 mmol）を、Ｎ２，Ｎ２，６−トリメチルピリジン−２，５−ジアミン（2.30 g, 15.2 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（20 mL）中の攪拌混合物に０℃で滴下し、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末（1.27 g, 6.57 mmol, 43%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.53 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 6.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 193; MS Found: 194 (M+H).
参考例１３７
３，５−ジクロロ−２−イソチオシアナトピリジン
チオホスゲン（21.9 mL, 288 mmol）を、３，５−ジクロロピリジン−２−アミン（23.5 g, 144 mmol）のテトラヒドロフラン（150 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（150 mL）中の攪拌混合物に０℃で滴下し、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を黄色固体（11.4 g, 55.6 mmol, 39%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
参考例１３８
４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン−５−アミン
ナトリウムメトキシド（２８％ メタノール溶液, 150 mL）を、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−アミン（15.0 g, 84.3 mmol）のメタノール（150 mL）中の攪拌溶液に０℃で滴下し、混合物を室温で１時間、７０℃で６時間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して、標題化合物を黄色固体（14.2 g, 84.3 mmol, 100%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.97 (s, 6H).
MS Calcd.: 169; MS Found: 170 (M+H).
参考例１３９
５−イソチオシアナト−４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン
チオホスゲン（7.7 mL, 101 mmol）を、４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン−５−アミン（14.2 g, 84.3 mmol）のテトラヒドロフラン（110 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（110 mL）中の攪拌混合物に０℃で滴下し、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を褐色粉末（12.5 g, 59.0 mmol, 70%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 4.02 (s, 6H).
参考例１４０
２−イソチオシアナト−３，５−ジメチルピラジン
チオホスゲン（1.59 mL, 20.9 mmol）を、３，５−ジメチルピラジン−２−アミン（1.98 g, 16.1 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（20 mL）中の攪拌混合物に０℃で滴下し、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を褐色固体（866 mg, 5.24 mmol, 33%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.53 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 8.08 (s, 1H).
MS Calcd.: 165; MS Found: 166 (M+H).
参考例１４１
４−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジン
ナトリウムメトキシド（２８％ メタノール溶液, 47.0 g, 244 mmol）を、２，４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン（48.3 g, 232 mmol）のメタノール（600 mL）中の攪拌溶液に０℃で滴下し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、濃縮後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を黄色固体（11.9 g, 58.5 mmol, 25%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.56 (s, 3H), 4.09 (s, 3H).
参考例１４２
２−メトキシ−４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン
メチルクロロ亜鉛（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 14.8 mL, 29.6 mmol）を、４−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジン（4.01 g, 19.7 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（1.90 mmol）のテトラヒドロフラン（60 mL）溶液に滴下し、混合物を５０℃で５０分間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色固体（3.37 g, 18.4 mmol, 93%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.54 (s, 6H), 4.05 (s, 3H).
参考例１４３
２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−アミン
２−メトキシ−４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン（3.37 g, 18.4 mmol）のテトラヒドロフラン（80 mL）溶液に、１０％パラジウム炭素（50% 含水, 330 mg）を加え、混合物を水素でパージし、バルーン圧水素下、室温で４時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物を淡黄色固体（2.82 g, 18.4 mmol, 100%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.35 (s, 6H), 3.21 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
MS Calcd.: 153; MS Found: 154 (M+H).
参考例１４４
５−イソチオシアナト−２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン
チオホスゲン（1.8 mL, 23.6 mmol）を、２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−アミン（2.82 g, 18.4 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（25 mL）中の攪拌混合物に０℃で滴下し、混合物を０℃で４０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末（3.16 g, 16.2 mmol, 88%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.52 (s, 6H), 3.98 (s, 3H).
MS Calcd.: 195; MS Found: 196 (M+H).
参考例１４５
４，６−ジエチル−２−メチルピリミジン−５−アミン
エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 100 mL, 300 mmol）を、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−アミン（10.7 g, 60.1 mmol）および［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（3.26 g, 6.01 mmol）のテトラヒドロフラン（400 mL）中の攪拌懸濁液に０℃で加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応を水でクエンチし、１Ｎ 塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｎ 水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（1０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を黄色ワックス（4.22 g, 25.5 mmol, 42%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.64 (q, J= 7.5 Hz, 4H), 3.60 (s, 2H).
MS Calcd.: 165; MS Found: 166 (M+H).
参考例１４６
４，６−ジエチル−５−イソチオシアナト−２−メチルピリミジン
チオホスゲン（2.53 mL, 33.2 mmol）を、４，６−ジエチル−２−メチルピリミジン−５−アミン（4.22 g, 25.5 mmol）のテトラヒドロフラン（40 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（40 mL）中の攪拌混合物に０℃で滴下し、混合物を０℃で２０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して、標題化合物を淡黄色固体（5.28 g, 25.5 mmol, 100%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.86 (q, J= 7.5 Hz, 4H).
参考例１４７
２−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール
イソプロピル ［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート（2.06 g, 5.773 mmol）のテトラヒドロフラン（15.0 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（377.2 mg, 17.318 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応混合物を、０℃で、水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（883.0 mg, 2.932 mmol, 51%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.85 (t, J = 7.29 Hz, 6H), 1.63-1.87 (m, 4H), 2.12 (brs, 1H), 3.07-3.23 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.05 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 6.05 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.25 Hz, 1H).
MS Calcd.: 300, MS Found: 301 (M+H).
参考例１４８
３−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］−２，２−ジフルオロプロパン酸
２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（2.94 g, 14.54 mmol）のメタノール（30.0 mL）溶液に、３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン酸（2.0 g, 15.99 mmol）、炭酸水素ナトリウム（2.69 g, 31.98 mmol）および水（15 mL）を加えた。反応混合物を８０℃で１日間攪拌した。出発物質は、完全には消費されなかった。混合物に炭酸水素ナトリウム（5.88 g, 63.96 mmol）を加え、混合物を８０℃で０．５日間攪拌した。冷却後、溶媒を除去した。残査を１Ｎ塩酸（100 mL）で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して、標題化合物を黄色固体（3.52 g, 12.09 mmol, 83%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.58-3.79 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
MS Calcd.: 291, MS Found: 292 (M+H).
参考例１４９
エチル ３−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］−２，２−ジフルオロプロパノエート
３−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］−２，２−ジフルオロプロパン酸（3.52 g, 12.09 mmol）のエタノール（30.0 mL）溶液に、硫酸（4 mL）を０℃で加えた。反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、溶媒を除去した。残査を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を黄色油状物（2.94 g, 9.210 mmol, 76%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.32 (t, J = 7.19 Hz, 3H), 3.61 (td, J = 5.87, 12.97 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.19 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 8.33 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 8.33 Hz, 2H), 8.33 (brs, 1H).
MS Calcd.: 319, MS Found: 320 (M+H).
参考例１５０
エチル ３−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］−２，２−ジフルオロプロパノエート
エチル ３−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］−２，２−ジフルオロプロパノエート（2.44 g, 7.644 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に、１０％パラジウム炭素（50% 含水; 588.0 mg）を加え、混合物を水素でパージし、バルーン圧水素下、室温で１６時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（2.00 g, 7.715 mmol, 定量的）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.31 (t, J = 7.19 Hz, 3H), 2.70 (brs, 1H), 3.51-3.83 (m, 6H), 4.26 (q, J = 7.19 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.95 Hz, 1H).
MS Calcd.: 259, MS Found: 260 (M+H).
参考例１５１
エチル ３−［（２−アミノ−６−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝フェニル）アミノ］−２，２−ジフルオロプロパノエート
エチル ３−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］−２，２−ジフルオロプロパノエート（998.3 mg, 3.851 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、イソチオシアン酸２，４−ジクロロフェニル（785.9 mg, 3.851 mmol）の溶液を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、室温まで昇温後、２時間攪拌した。溶媒の除去後、残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物をアモルファス（1.61 g, 3.486 mmol, 91%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.62-3.78 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.68-6.81 (m, 2H), 6.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 462; MS Found: 463 (M+H).
参考例１５２
１−｛３−アミノ−２−［（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）チオ尿素
エチル ３−［（２−アミノ−６−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝フェニル）アミノ］−２，２−ジフルオロプロパノエート（694.5 mg, 1.50 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（65.3 mg, 3.00 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチした。混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（70.0 mg）および標題化合物を含む混合物を得た。混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して、標題化合物を無色アモルファス（273.3 mg）として得た。総量は343.3 mg（0.815 mmol, 54%）であった。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.16-3.39 (m, 2H), 3.64-3.89 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.65 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.31 (brs, 1 H), 9.52 (s, 1H).
MS Calcd.: 420; MS Found: 421 (M+H).
参考例１５３
３−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
１−{３−アミノ−２−［（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）チオ尿素（65.0 mg, 0.154 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）中の混合物に、トリエチルアミン（23.4μL, 0.169 mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（29.6 mg, 0.154 mmol）を加えた。混合物を５０℃で３時間攪拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物をアモルファス（53.0 mg, 0.137 mmol, 89%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.74-4.00 (m, 3H), 4.80 (brs, 2H), 6.49 (brs, 2H), 6.88 (brs, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 8.30 (brs, 1H). (2H hidden)
MS Calcd.: 386; MS Found: 387(M+H).
参考例１５４
３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
３−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（51.0 mg, 0.132 mmol）のメタノール（1.3 mL）および酢酸（26μL）中の溶液に、アセトアルデヒド（49μL, 0.790 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（176.2 mg, 0.790 mmol）を０℃で加えた。１時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物をアモルファス（49.8 mg, 0.112 mmol, 85%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.00-3.19 (m, 4H), 3.63-3.88 (m, 2H), 4.94 (brs, 2H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (brs, 2H), 8.38 (brs, 1H). (4H hidden)
MS Calcd.: 442; MS Found: 443 (M+H).
参考例１５５
メチル ２−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（7.67 g, 29.72 mmol）のテトラヒドロフラン（200 mL）溶液に、４−ブロモ−２−クロロ−１−イソチオシアナトベンゼン（8.86 g, 35.66 mmol）を加えた。反応混合物を室温で２．５日間攪拌した。出発原料は完全には消費されなかった。混合物に、４−ブロモ−２−クロロ−１−イソチオシアナトベンゼン（1.47 g, 5.91 mmol）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を、濃縮により除去した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、チオ尿素を含む混合物を得た。混合物を、さらに精製することなく次工程に付した。混合物をテトラヒドロフラン（200 mL）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（4.41 g, 22.97 mmol）およびトリエチルアミン（3.50 mL, 25.27 mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１３時間攪拌した。冷却後、混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテル／酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を無色固体（9.08 g, 19.19 mmol, 65%（２段階））として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.97 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 471; MS Found: 472(M+H).
参考例１５６
メチル ４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−［（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（2.00 g）のテトラヒドロフラン（40.0 mL）溶液に、３−イソチオシアナト−６−メトキシ−２−メチルピリジン（1.67 g, 9.277 mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１４時間攪拌した。出発原料は完全には消費されなかった。混合物に、３−イソチオシアナト−６−メトキシ−２−メチルピリジン（1.67 g, 9.277 mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で３６時間攪拌した。冷却後、溶媒を濃縮により除去した。残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、チオ尿素および標題化合物を含む混合物を得た。混合物を、さらに精製することなく次工程に付した。混合物をテトラヒドロフラン（30 mL）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（885.7 mg, 4.62 mmol）およびトリエチルアミン（0.71 mL, 5.08 mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色固体（1.50 g, 3.72 mmol, 48%（２段階））として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.96-2.24 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.65-3.78 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (brs, 1 H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 404; MS Found: 405(M+H).
参考例１５７
４−ブロモ−２−クロロ−１−イソチオシアナトベンゼン
４−ブロモ−２−クロロアニリン（30.0 g, 0.145 mol）のテトラヒドロフラン（150 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（150 mL）中の混合物に、チオホスゲン（13.3 mL, 0.174 mol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を冷ｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を無色固体（25.51 g, 0.103 mol, 71%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
参考例１５８
６−メトキシ−２−メチル−３−ニトロピリジン
２−メトキシ−６−メチルピリジン（49.15 g, 0.292 mol）および硝酸（76.0 mL, 0.292 mol）の混合物に、硫酸（177.0 mL, 0.876 mol）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を氷水に注入した。沈殿物を濾取し、水で洗浄して、標題化合物を淡黄色固体（53.37 g, 0.317 mol, 定量的）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.82 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 168; MS Found: 169 (M+H).
参考例１５９
６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−アミン
６−メトキシ−２−メチル−３−ニトロピリジン（62.4 g, 0.371 mol）のメタノール（1700 mL）溶液に、１０％パラジウム炭素（50% 含水; 6.24 g）を加え、混合物を水素でパージし、バルーン圧水素下、室温で４．５時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物を褐色油状物（47.0 g, 0.340 mol, 92%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 2H hidden
MS Calcd.: 138; MS Found: 139 (M+H).
参考例１６０
３−イソチオシアナト−６−メトキシ−２−メチルピリジン
６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−アミン（10.0 g, 0.0724 mol）のテトラヒドロフラン（50 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（50 mL）中の混合物に、チオホスゲン（6.62 mL, 0.0868 mol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査にｎ−ヘキサンを加え、沈殿物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残査を冷ｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を淡黄色固体（5.35 g, 0.0297 mol, 41%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.52 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 180; MS Found: 181 (M+H).
参考例１６１
メチル ２−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−３−ニトロベンゾエート
メチル ２−クロロ−３−ニトロベンゾエート（53.5 g, 248 mmol）、トリエチルアミン（41.5 mL, 298 mmol）および４−アミノ−１−ブタノール（45.7 mL, 496 mmol）のテトラヒドロフラン（400 mL）溶液を５０℃で６０時間攪拌した。混合物を水で希釈し、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出後、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）（短カラム）で精製し、標題化合物を黄色油状物（66.5 g, 248 mmol, 100%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.62 - 1.83 (m, 4H), 2.93 - 3.03 (m, 2H), 3.60 - 3.71 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.46 (brs, 1H).
参考例１６２
メチル ３−アミノ−２−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］ベンゾエート
メチル ２−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−３−ニトロベンゾエート（66.5 g, 248 mmol）のテトラヒドロフラン（1600 mL）溶液を、１０％パラジウム炭素（50% 含水; 6.80 g）の存在下、水素雰囲気下で、室温で５時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物を黄色油状物（58.4 g, 245 mmol, 99%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.56 - 1.77 (m, 4H), 2.98 - 3.08 (m, 2H), 3.60 - 3.71 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (brs, 2H), 6.78 - 6.89 (m, 2H), 7.32 - 7.43 (m, 1H).
MS Calcd.: 238; MS Found: 239(M+H).
参考例１６３
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］ベンゾエート
メチル ３−アミノ−２−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］ベンゾエート（29.8 g, 125 mmol）のジクロロメタン（500 mL）中の攪拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（33.3 g, 250 mmol）を室温で加えた。４時間後、 反応混合物を炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、標題化合物を淡赤色固体（5.81 g, 21.3 mmol, 17%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.57 - 1.76 (m, 4H), 2.98 - 3.09 (m, 2H), 3.61 - 3.70 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.30 (brs, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 273; MS Found: 273(M+H).
参考例１６４
メチル ４−クロロ−３−｛［（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］ベンゾエート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］ベンゾエート（2.00 g, 7.33 mmol）および３，５−ジクロロ−２−イソチオシアナトピリジン（1.80 g, 8.80 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＮＨ−シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（2.76 g, 5.78 mmol, 79%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (brs, 1H), 1.55 - 1.76 (m, 4H), 3.32 - 3.56 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (brs, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (brs, 1H), 12.24 (brs, 1H).
MS Calcd.: 476; MS Found: 477(M+H).
参考例１６５
メチル ４−クロロ−２−［（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−３−｛［（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）カルバモチオイル］アミノ｝-２−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］ベンゾエート（2.76 g, 5.78 mmol）、トリエチルアミン（886μL, 6.36 mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（1.22 g, 6.36 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）懸濁液を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡黄色固体（2.45 g, 5.52 mmol, 96%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.58 - 1.69 (m, 2H), 1.75 - 1.92 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.49 - 4.61 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
MS Calcd.: 442; MS Found: 443(M+H).
参考例１６６
２−クロロ−４−メトキシアニリン
４−ブロモ-２−クロロ−アニリン（25.0 g, 121 mmol）、ヨウ化銅（23.1 g, 121 mmol）およびナトリウムメトキシドのメタノール溶液（28%, 125 mL）の混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を、塩酸（6 M, 100 mL）および氷の混合物に注入し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水（8 M）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を淡黄色油状物（7.90 g, 50.1 mmol, 41%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.74 (brs, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.65 - 6.75 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 157; MS Found: 158 (M+H).
参考例１６７
２−クロロ−１−イソチオシアナト−４−メトキシベンゼン
２−クロロ−４−メトキシアニリン（7.90 g, 50.1 mmol）の飽和炭酸水素ナトリウム水（40 mL）およびテトラヒドロフラン（40 mL）中の攪拌溶液に、チオホスゲン（4.99 mL, 65.1 mmol）を室温で加えた。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を淡赤色固体（6.85 g, 34.3 mmol, 68%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.81 (s, 3H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
参考例１６８
メチル ４−クロロ−３−｛［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］ベンゾエート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］ベンゾエート（2.00 g, 7.33 mmol）および２−クロロ−１−イソチオシアナト−４−メトキシベンゼン（2.94 g, 14.7 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液を７０℃で３６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、標題化合物を淡黄色油状物（1.57 g, 3.32 mmol, 45%）として得た。
MS Calcd.: 471; MS Found: 472(M+H).
参考例１６９
メチル ４−クロロ−２−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−３−｛［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］ベンゾエート（1.57 g, 3.32 mmol）、トリエチルアミン（509μL, 3.65 mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（700 mg, 3.65 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）懸濁液を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡褐色固体（1.31 g, 2.98 mmol, 90%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.61 - 1.71 (m, 2H), 1.82 (brs, 1H), 1.88 - 2.04 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 - 7.06 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 437; MS Found: 438(M+H).
参考例１７０
２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジニトロベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.02, 26.1 mmol）のトルエン（20 mL）中の攪拌溶液に、塩化チオニル（2.86 mL, 39.2 mmol）を室温で加えた。１０分後、４−フルオロ−２，６−ジニトロフェノール（5.27 g, 26.1 mmol）を加え、混合物を８０℃で７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体をエタノールで洗浄し、標題化合物を淡黄色固体（3.24 g, 14.7 mmol, 56%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
参考例１７１
３−［（４−フルオロ−２，６−ジニトロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール
２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジニトロベンゼン（3.24 g, 14.7 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）中の攪拌溶液に、３−アミノ−１−プロパノール（2.80 mL, 36.8 mmol）を０℃で加えた。室温で３時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して、標題化合物を黄色固体（3.59 g, 13.8 mmol, 94%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.55 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.83 - 2.00 (m, 2H), 3.04 - 3.19 (m, 2H), 3.76 - 3.89 (m, 2H), 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.47 (brs, 1 H).
参考例１７２
３−［（２，６−ジアミノ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール
３−［（４−フルオロ−２，６−ジニトロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（3.59 g, 13.8 mmol）のテトラヒドロフラン（140 mL）溶液を、１０％パラジウム炭素（50% 含水; 720 mg）の存在下、水素雰囲気下で、室温で１．５時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物を淡褐色油状物（2.75 g, 13.8 mmol, 100%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.78 - 1.88 (m, 2H), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 10.4 Hz, 2H).
参考例１７３
ｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノ−６−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート
３−［（２，６−ジアミノ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（2.13 g, 10.7 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）中の攪拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（2.58 mL, 11.2 mmol）を０℃で加えた。２４時間後、反応混合物を室温まで昇温した。１２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（４０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、テトラヒドロフラン（20 mL）に溶解した。２，４−ジクロロ−１−イソチオシアナトベンゼン（1.72 g, 8.45 mmol）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＮＨ−シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製して、標題化合物を無色アモルファス（2.80 g, 5.56 mmol, 52%）として得た。
MS Calcd.: 502; MS Found: 503 (M+H).
参考例１７４
１−｛３−アミノ−５−フルオロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）チオ尿素
ｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノ−６−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）(３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（2.65 g, 5.26 mmol）および塩化水素の酢酸エチル溶液（4 M, 26 mL）の混合物を０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（1.96 g, 4.86 mmol, 92%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.72 - 1.83 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.24 (brs, 2H), 6.41 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (brs, 1H), 8.60 (brs, 1H).
MS Calcd.: 402; MS Found: 403 (M+H).
参考例１７５
３−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール
１−｛３−アミノ−５−フルオロ−2−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］フェニル｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）チオ尿素（1.95 g, 4.84 mmol）、トリエチルアミン（743μL, 5.32 mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（974 mg, 5.08 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）懸濁液を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（1.64 g, 4.43 mmol, 92%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.09 - 2.26 (m, 2H), 3.65 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.90 (brs, 2H), 4.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.27 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (brs, 1H), 8.29 (brs, 1H).
MS Calcd.: 368; MS Found: 369 (M+H).
参考例１７６
３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール
３−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール（369 mg, 1.00 mmol）および酢酸（0.5 mL）のメタノール（10 mL）懸濁液に、アセトアルデヒド（374μL, 6.00 mmol）を室温で加えた。３０分後、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.27 g, 6.00 mmol）を加えた。４時間後、混合物を０℃まで冷却した。その後、酢酸（0.5 mL）およびアセトアルデヒド（374μL, 6.00 mmol）を加えた。３０分後、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.27 g, 6.00 mmol）を加えた。１時間後、反応混合物を水でクエンチし、減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈後、水酸化ナトリウム水（1 M）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して、標題化合物を固体（408 mg, 0.983 mmol, 98%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.03 - 2.14 (m, 2H), 2.31 (brs, 1H), 3.07 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.51 - 3.63 (m, 2H), 4.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (brs, 1 H), 8.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
MS Calcd.: 424; MS Found: 425 (M+H).
参考例１７７
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−プロパ−２−エン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］カルバメート
Ｎ５−［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−プロパ−２−エン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−Ｎ２，Ｎ２，４−トリメチルピリジン−２，５−ジアミン（参考例９３, 82 mg, 0.20 mmol）およびトリエチルアミン（0.083 mL, 0.60 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、ピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（87 mg, 0.40 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（2.4 mg, 0.020 mmol）を室温で加えた。０．５時間攪拌後、溶媒を減圧除去した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（105 mg, 0.20 mmol, 103%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 6 H), 1.42 (s, 9 H), 1.53 - 1.80 (m, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 3.04 (s, 6 H), 4.74 (d, J = 17.3 Hz, 1 H), 4.92 - 4.99 (m, 2 H), 5.19 - 5.26 (m, 1 H), 5.91 - 6.06 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.07 (brs, 1 H).
MS Calcd.: 511; Found: 512 (M+H).
参考例１７８
３−［４−クロロ−２−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−１−オール
ｔｅｒｔ−ブチル ［４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−プロパ−２−エン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］カルバメート（450 mg, 0.88 mmol）のテトラヒドロフラン（8.8 mL）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１．１８Ｍ, 7.46 mL, 8.8 mmol）を室温で加えた。２時間攪拌後、混合物を、ペルオキシホウ酸ナトリウム 四水和物（2.03 g, 13.2 mmol）の水（10 mL）懸濁液に注入した。混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をメタノール（5 mL）に溶解した後、６Ｎ 塩酸（5 mL）を加えた。室温で１４時間攪拌後、重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（110 mg, 0.26 mmol, 29%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.56 - 1.97 (m, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 3.03 (s, 6 H), 3.10 - 3.23 (m, 1 H), 3.53 - 3.62 (m, 2 H), 4.26 - 4.37 (m, 2 H), 4.97 (br. s., 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.23 (brs, 1 H).
MS Calcd.: 429; Found: 430 (M+H).
参考例１７９
エチル ４−｛４−クロロ−２−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート
エチル ４−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例３３; 740 mg, 2.0 mmol）、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−アミン（672 mg, 6.0 mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（380 mg, 2.0 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（3 mL）中の混合物を１３０℃で１６時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶により、標題化合物（450 mg, 1.0 mmol, 50%）を無色固体として得た。
融点135-138℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.61 - 1.88 (m, 4 H), 2.07 - 2.21 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.50 - 2.58 (m, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 4.14 - 4.28 (m, 4 H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H).
MS Calcd.: 446; Found: 447 (M+H).
参考例１８０
４−｛４−クロロ−２−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタン−１−オール
エチル ４−｛４−クロロ−２−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート（400 mg, 0.90 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に、水素化ホウ素リチウム（62 mg, 2.68 mmol）を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温まで昇温し、１６時間攪拌した。追加の水素化ホウ素リチウム（62 mg, 2.68 mmol）を加え、混合物を４時間、５０℃に昇温した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶により、標題化合物（193 mg, 0.47 mmol, 53%）を無色固体として得た。
融点150-155℃。
1H NMR (CDCl3) δ0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.63 - 1.86 (m, 6 H), 1.96 - 2.07 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 3.82 - 3.92 (m, 2 H), 4.29 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 404; Found: 405 (M+H).
参考例１８１
４−ブロモ−２−メチルフェニルイソチオシアネート
４−ブロモ−２−メチルアニリン（11.0 g, 59.0 mmol）および飽和炭酸水素ナトリウム水（150 mL）のテトラヒドロフラン（150 mL）溶液に、チオホスゲン（4.50 mL, 59.0 mmol）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残留固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物を褐色粉末（8.16 g, 35.8 mmol, 61%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.35 (s, 3H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.35 (s, 1H).
参考例１８２
４−メトキシ−２−メチルフェニルイソチオシアネート
４−メトキシ−２−メチルアニリン（2.51 mL, 19.7 mmol）および飽和炭酸水素ナトリウム水（13.5 mL）のテトラヒドロフラン（13.5 mL）溶液に、チオホスゲン（1.50 mL, 19.7 mmol）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮し、標題化合物を無色油状物（2.80 g, 15.6 mmol, 79%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.35 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
参考例１８３
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン
４−フルオロ−３−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（800 mg, 4.67 mmol）、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（5.94 g, 28.0 mmol）、メタノール（9 mL）および酢酸（2.3 mL）の混合物に、アセトアルデヒド（90%, 1.75 mL, 28.1 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウム水および水酸化ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（10 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、標題化合物を赤色油状物（942 mg, 4.15 mmol, 89%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 2.92 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 6.39 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1 H), 6.46 (brs, 2 H), 7.10 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 227 MS Found: 228 (M+H).
参考例１８４
１−［２−アミノ−６−（ジエチルアミノ）−３−フルオロフェニル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）チオ尿素
水素ガス雰囲気下、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（380 mg, 1.67 mmol）、１０％パラジウム炭素（50% 含水, 80 mg）およびテトラヒドロフラン（8 mL）の混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−４−フルオロベンゼン−１，２，３−トリアミンを褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。上記の粗化合物のテトラヒドロフラン（16 mL）溶液に、イソチオシアン酸２，４−ジクロロフェニル（320 mg, 1.57 mmol）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製して固体を得、これをジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物を無色固体（306 mg, 0.762 mmol, 49%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.02 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 4.12 (brs, 2 H), 6.50 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.68 (brs, 1 H), 7.86 - 8.00 (m, 1 H), 8.91 (brs, 1 H).
MS Calcd.: 400 MS Found: 401 (M+H).
参考例１８５
Ｎ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ７，Ｎ７−ジエチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン
１−［２−アミノ−６−（ジエチルアミノ）−３−フルオロフェニル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）チオ尿素（300 mg, 0.748 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（151 mg, 0.788 mmol）およびトリエチルアミン（0.115 mL, 0.825 mmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）中の混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（191 mg, 0.521 mmol, 70%）として得た。
融点204-205℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 0.97 (brs, 6 H), 2.99 - 3.58 (m, 4 H), 6.59 - 6.86 (m, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.60 (brs, 1 H), 8.79 - 8.91 (m, 1 H), 11.30 (brs, 1 H).
MS Calcd.: 366, MS Found: 367 (M+H).
参考例１８６
メチル ３−アミノ−４−ブロモ−２−［（３−クロロプロピル）アミノ］ベンゾエート
メチル ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ニトロベンゾエート（10.0 g, 33.8 mmol）、３−クロロ−１−プロパノール（8.50 mL, 102 mmol）、トリフェニルホスフィン（26.6 g, 101 mmol）のテトラヒドロフラン（170 mL）中の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（46.2 mL, 101 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３日間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（５−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、黄色油状物を得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
水素ガス雰囲気下、上記の粗化合物、１０％パラジウム炭素（50% 含水, 3 g）およびテトラヒドロフラン（170 mL）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製して無色油状物（14.5 g）を得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
上記の粗化合物（10.0 g）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（3.06 g, 18.6 mmol）の酢酸エチル（115 mL）中の混合物を８０℃で１時間攪拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（3.32 g, 18.7 mmol）を反応混合物に少しずつ加え、得られた混合物を８０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製して黄色固体を得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。上記の粗化合物および酢酸エチル中の４Ｎ 塩化水素（22 mL）の混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残査を水および飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を黄色油状物（521 mg, 1.62 mmol）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 3.17 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.35 (s, 2 H), 6.16 (brs, 1 H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 320, MS Found: 321 (M+H).
参考例１８７
メチル ４−ブロモ−２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝ベンゾエート
メチル ３−アミノ−４−ブロモ−２−［（３−クロロプロピル）アミノ］ベンゾエート（520 mg, 1.59 mmol）のテトラヒドロフラン（16 mL）溶液に、イソチオシアン酸２，４−ジクロロフェニル（324 mg, 1.59 mmol）を室温で加えた。得られた混合物を５０℃で１日間、および７０℃で５時間攪拌し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（520 mg, 0.989 mmol, 62%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.03 - 2.15 (m, 2 H), 3.61 - 3.68 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (brs, 1 H), 7.65 (brs, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 2 H), 8.03 (brs, 1 H), 8.20 - 8.33 (m, 1 H).
MS Calcd.: 523, MS Found: 524 (M+H).
参考例１８８
メチル ４−ブロモ−１−（３−クロロプロピル）−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ４−ブロモ−２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝ベンゾエート（520 mg, 0.989 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（209 mg, 1.09 mmol）およびトリエチルアミン（0.152 mL, 1.09 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）中の混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して、標題化合物を無色固体として得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
MS Calcd.: 489, MS Found: 490 (M+H).
参考例１８９
メチル ４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−｛［（２，４，６−トリクロロフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝ベンゾエート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（200 mg, 0.773 mmol）およびイソチオシアン酸２，４，６−トリクロロフェニル（406 mg, 1.70 mmol）の混合物を室温で２日間攪拌し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を赤色油状物（285 mg, 0.574 mmol, 74%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.82 - 2.02 (m, 3 H), 3.64 - 3.73 (m, 2 H), 3.74 - 3.82 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.38 (s, 2 H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.04 (brs, 1 H), 8.13 (brs, 1 H).
MS Calcd.: 495, MS Found: 496 (M+H).
参考例１９０
メチル ４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−｛［（２，４，６−トリクロロフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝ベンゾエート（285 mg, 0.574 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（121 mg, 0.631 mmol）およびトリエチルアミン（0.0880 mL, 0.631 mmol）のテトラヒドロフラン（6 mL）中の混合物を５０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（256 mg, 0.553 mmol, 96%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.89 - 2.26 (m, 2 H), 3.72 (brs, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.47 - 4.77 (m, 2 H), 6.99 - 7.20 (m, 1 H), 7.38 (s, 2 H), 7.45 - 7.66 (m, 1 H), 7.89 (brs, 1 H).
MS Calcd.: 461, MS Found: 462 (M+H).
参考例１９１
メチル ４−クロロ−３−｛［（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（500 mg, 1.93 mmol）および１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−５−メトキシベンゼン（678 mg, 2.90 mmol）の混合物を室温で１日間攪拌し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を褐色油状物（255 mg, 0.517 mmol, 27%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.80 - 1.95 (m, 2 H), 3.59 - 3.94 (m, 10 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.89 (s, 2 H), 7.05 (brs, 1 H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.12 (brs, 1 H), 8.43 (brs, 1 H).
参考例１９２
メチル ４−クロロ−２−［（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−３−｛［（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（255 mg, 0.517 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（109 mg, 0.569 mmol）およびトリエチルアミン（0.0793 mL, 0.569 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）中の混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（215 mg, 0.469 mmol, 91%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.91 - 2.25 (m, 3 H), 3.67 - 3.84 (m, 5 H), 3.94 (s, 3 H), 4.41 - 4.68 (m, 2 H), 6.95 (s, 2 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 7.47 - 7.62 (m, 2 H).
MS Calcd.: 457, MS Found: 458 (M+H).
参考例１９３
メチル ４−クロロ−３−｛［（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（1.00 g, 3.87 mmol）、１，３−ジブロモ−２−イソチオシアナト−５−メトキシベンゼン（1.50 g, 4.64 mmol）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合物を８０℃で１６時間攪拌し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を褐色油状物（560 mg, 0.963 mmol, 25%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 3.67 - 3.81 (m, 7 H), 3.87 (s, 3 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08 - 7.18 (m, 3 H), 7.88 - 8.00 (m, 2 H), 8.13 (brs, 1 H).
MS Calcd.: 579, MS Found: 580 (M+H).
参考例１９４
メチル ７−ブロモ−３−（３−クロロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート
メチル ３−（３−クロロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（5.00 g, 18.6 mmol）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（3.06 g, 18.6 mmol）の酢酸エチル（90 mL）中の混合物を７０℃で４０分間攪拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（3.31 g, 18.6 mmol）を反応混合物に少しずつ加え、得られた混合物を７０℃で５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（490 mg, 1.41 mmol, 7.6%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.08 - 2.19 (2 H, m), 3.57 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 3.95 (3 H, s), 4.32 - 4.39 (2 H, m), 7.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.81 (1 H, brs).
MS Calcd.: 346, MS Found: 347 (M+H).
参考例１９５
メチル ４−ブロモ−２−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ７−ブロモ−３−（３−クロロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（490 mg, 1.41 mmol）および塩化ホスホリル（14 mL）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。塩化ホスホリル（9 mL）を反応混合物に加え、得られた混合物を１００℃で３時間攪拌した。塩化ホスホリル（15 mL）を反応混合物に加え、得られた混合物を１００℃で３時間攪拌し、減圧濃縮後、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（429 mg, 1.17 mmol, 83%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.16 - 2.28 (2 H, m), 3.56 (2 H, t, J = 6.2 Hz), 3.97 (3 H, s), 4.74 - 4.80 (2 H, m), 7.50 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 8.5 Hz).
MS Calcd.: 364, MS Found: 365 (M+H).
参考例１９６
１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナト−５−メトキシベンゼン
チオホスゲン（1.62 mL, 21.8 mmol）を、２，６−ジクロロ−４−メトキシアニリン（2.00 g, 10.4 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（25 mL）中の攪拌混合物に０℃で滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を褐色固体（2.21 g, 9.44 mmol, 91%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 6.86 (s, 2H).
参考例１９７
１，３−ジブロモ−２−イソチオシアナト−５−メトキシベンゼン
チオホスゲン（1.52 mL, 20.5 mmol）を、２，６−ジブロモ−４−メトキシアニリン（2.86 g, 10.2 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（25 mL）中の攪拌混合物に０℃で滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して、標題化合物を黄色固体（3.22 g, 9.97 mmol, 98%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.79 (s, 3H), 7.06 (s, 2H).
参考例１９８
４−イソチオシアナト−３−メチルベンズアミド
チオホスゲン（2.57 mL, 34.6 mmol）を、４−アミノ−３−メチルベンズアミド（2.60 g, 17.3 mmol）のテトラヒドロフラン（43 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（43 mL）中の攪拌混合物に０℃で滴下した。混合物を室温で１０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を褐色固体（3.02 g, 15.7 mmol, 91%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 5.62 - 6.17 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz).
参考例１９９
メチル ３−アミノ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾエート
メチル ２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロベンゾエート（10.0 g, 41.6 mmol）および１０％パラジウム炭素（0.10 g）のテトラヒドロフラン（200 mL）中の混合物を、水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物（36 mg, 0.090 mmol, 90%）を淡黄色油状物として得た。この生成物を、精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 3.23-3.26 (m, 2H), 3.64-3.66 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.84-6.86 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H).
参考例２００
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾエート
メチル ３−アミノ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾエート（114.1 mg, 0.543 mmol）のジクロロメタン（2.7 mL）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（14.5 mg, 1.09 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で１．５時間、および３０℃で０．５時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２５−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（29.0 mg, 0.12 mmol, 22%）を橙色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.36 - 2.77 (m, 1H), 3.25 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.24 - 4.56 (m, 2 H), 6.03 (m, 1 H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
MS Calcd.:244; Found: 245 (M+H).
参考例２０１
メチル ４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾエート（290 mg, 1.19 mmol）およびイソチオシアン酸２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル（284.4 mg, 1.3 mmol）のテトラヒドロフラン（12 mL）溶液を４５℃で６２時間攪拌した。混合物を６０℃まで昇温し、６０℃で２４時間攪拌した。イソチオシアン酸２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル（104 mg, 0.48 mmol）を反応混合物に加え、混合物を６０℃で２６時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、ＮＨ−シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、赤色アモルファス（261.4 mg）を得た。アモルファス（261.4 mg）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（119 mg, 0.62 mmol）のテトラヒドロフラン（11.2 mL）中の混合物に、トリエチルアミン（0.0866 mL, 0.62 mmol）を室温で加えた。混合物を５０℃で１６時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（156.3 mg, 0.36 mmol, 30%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.20 (s, 3 H), 3.74 - 3.83 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.41 - 4.50 (m, 2 H), 5.25 - 5.51 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.70 - 8.99 (m, 1 H).
MS Calcd.:427; Found: 428 (M+H).
参考例２０２
メチル ３−｛［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾエート
３−アミノ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾエート（521 mg, 2.48 mmol）およびイソチオシアン酸２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル（595 mg, 2.73 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液を室温で１８時間攪拌した。混合物を５０℃まで昇温し、５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（959.9 mg）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.22 - 2.44 (m, 4 H), 3.43 - 3.64 (m, 2 H), 3.74 - 3.90 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 6.84 - 6.90 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.43 - 7.60 (m, 2 H), 7.91 - 7.94 (m, 1 H), 8.12 - 8.41 (m, 1 H).
MS Calcd.:427; Found: 428 (M+H).
参考例２０３
メチル ４−クロロ−３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾエート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾエート（1.068 g, 3.16 mmol）およびイソチオシアン酸２，４−ジクロロフェニル（0.86 g, 4.21 mmol）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液を５０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２５−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）およびＮＨ−シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（686.9 mg, 1.53 mmol, 48%）を淡橙色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.95 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.57 - 3.68 (m, 2 H), 3.83 - 3.86 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.92 - 7.95 (m, 2 H), 8.11 - 8.33 (m, 2 H).
MS Calcd.:447; Found: 448 (M+H).
参考例２０４
メチル ２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンイミドエート塩酸塩
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（18.3 g, 105 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（128 mg, 1.05 mmol）のアセトニトリル（200 mL）中の攪拌溶液に、シアン化トリメチルシリル（13.7 mL, 110 mmol）を室温で加えた。２時間後、反応混合物を留去した。メタノール（150 mL）の攪拌溶液に、塩化アセチル（100 mL）を０℃で加え、混合物を室温まで昇温した。３０分後、残査を加えた。２時間後、反応混合物を留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物を無色固体（25.5 g, 94.3 mmol, 90%）として得た。
参考例２０５
メチル ３−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパノエート
エチル Ｎ−（２，６−ジアミノフェニル）−β−アラニナート（4.11 g, 18.4 mmol）のエタノール（36.8 mL）中の攪拌溶液に、メチル ２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンイミドエート塩酸塩（5.59 g, 20.7 mmol）を室温で加えた。１２時間後、反応混合物を水（120 mL）に注入した。得られた固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、所望の生成物を無色固体（6.77 g, 16.6 mmol, 90 %）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.55 - 2.70 (m, 1H), 2.76 - 2.90 (m, 1H), 3.94 (brs, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.36 - 4.61 (m, 2H), 4.93 (brs, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 2H), 7.34 - 7.46 (m, 2H).
MS Calcd.: 407; MS Found: 408 (M+H).
参考例２０６
メチル ３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパノエート
メチル ３−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパノエート（6.00 g, 14.7 mmol）および酢酸（7.4 mL）のメタノール（147 mL）懸濁液に、アセトアルデヒド（4.95 mL, 88.2 mmol）を０℃で加えた。３０分後、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（18.7 g, 88.2 mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈後、水酸化ナトリウム水（1 M）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（6.30 g, 13.6 mmol, 92%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.92 - 1.11 (m, 6H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.24 - 2.41 (m, 1H), 2.65 - 2.84 (m, 1H), 2.87 - 3.17 (m, 4H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.44 - 4.68 (m, 2H), 5.13 (brs, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.30 (m, 2H), 7.33 - 7.54 (m, 3H).
MS Calcd.: 463; MS Found: 464 (M+H).
参考例２０７
３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール
水素化アルミニウムリチウム（327 mg, 8.61 mmol）のテトラヒドロフラン（38 mL）懸濁液に、メチル ３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパノエート（2.00 g, 4.31 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液を−５℃で加えた。添加後、硫酸ナトリウム十水和物（3.3 g）を加えた。１時間後、得られた混合物を濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（３０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（1.42 g, 3.36 mmol, 78%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 - 1.15 (m, 6H), 1.71 - 1.85 (m, 1H), 1.87 - 2.01 (m, 1H), 2.98 - 3.19 (m, 4H), 3.31 - 3.56 (m, 2H), 4.23 - 4.39 (m, 1H), 4.49 - 4.65 (m, 1H), 4.92 (brs, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 421; MS Found: 422 (M+H).
参考例２０８
（２，４−ジクロロフェニル）［７−（ジエチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノン
３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール（1.18 g, 2.79 mmol）および二酸化マンガン（2.43 g, 27.9 mmol）のテトラヒドロフラン（14 mL）懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、所望の生成物を黄色固体（1.16 g, 2.76 mmol, 99%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.10 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.02 - 2.14 (m, 2H), 2.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.07 - 3.28 (m, 4H), 3.57 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.65 (m, 2H).
MS Calcd.: 419; MS Found: 420(M+H).
参考例２０９
３−｛２−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール
（２，４−ジクロロフェニル）［７−（ジエチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノン（300 mg, 0.714 mmol）のテトラヒドロフラン（7 mL）中の攪拌溶液に、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（3.0 M, 714μL, 2.14 mmol）を０℃で加えた。室温で６．５時間攪拌した後、反応混合物を０℃で塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物を黄色固体（210 mg, 0.481 mmol, 67%）として得た。
MS Calcd.: 435; MS Found: 436(M+H).
参考例２１０
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［７−（ジエチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタノール
３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール（102 mg, 0.250 mmol）および二酸化マンガン（217 mg, 2.50 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）懸濁液を室温で４．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残査のテトラヒドロフラン（2.5 mL）中の攪拌溶液に、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（3.0 M, 204μL, 0.613 mmol）を０℃で加えた。１時間後、反応混合物を室温まで昇温し、２時間攪拌した。メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（3.0 M, 98μL, 0.294 mmol）の添加後、反応混合物を３．５時間攪拌した。反応混合物を０℃で塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、所望の生成物を無色固体（63.8 mg, 0.151 mmol, 62%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.74 - 2.97 (m, 2H), 3.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56 - 3.86 (m, 3H), 4.43 - 4.56 (m, 1H), 4.72 (brs, 1H), 6.00 (brs, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 421; MS Found: 422(M+H).
参考例２１１
［１−（３−ブロモプロピル）−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（２，４−ジクロロフェニル）メタノン
（２，４−ジクロロフェニル）［７−（ジエチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノン（404 mg, 0.961 mmol）およびテトラブロモメタン（637 mg, 1.92 mmol）のアセトニトリル中の攪拌懸濁液に、トリフェニルホスフィン（504 mg, 1.92 mmol）を加えた。１５分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、所望の生成物を黄色固体（407 mg, 0.842 mmol, 88%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.09 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 2.33 - 2.46 (m, 2H), 3.02 - 3.26 (m, 4H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.19 - 5.28 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 2H).
MS Calcd.: 481; MS Found: 482(M+H).
参考例２１２
３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール
３−［（２，６−ジアミノ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（498 mg, 2.50 mmol）およびメチル ２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンイミドエート塩酸塩（812 mg, 3.00 mmol）のエタノール（5 mL）溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を酢酸（1.2 mL）およびメタノール（25 mL）に溶解し、アセトアルデヒド（935μL, 15.0 mmol）を０℃で加えた。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（3.18 g, 15.0 mmol）を加えた。６時間後、反応混合物を水でクエンチし、減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水（1 M）および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（192 mg, 0.436 mmol, 17%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 - 1.20 (m, 6H), 1.67 - 1.85 (m, 1H), 1.87 - 2.02 (m, 1H), 2.25 (brs, 1H), 2.89 - 3.20 (m, 4H), 3.31 - 3.46 (m, 1H), 3.46 - 3.60 (m, 1H), 4.26 - 4.40 (m, 1H), 4.47 - 4.61 (m, 1H), 4.80 (brs, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
MS Calcd.: 439; MS Found: 440(M+H).
参考例２１３
（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）酢酸
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（5.00 g, 28.6 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（34.9 mg, 0.286 mmol）のアセトニトリル（60 mL）中の攪拌溶液に、シアン化トリメチルシリル（3.75 mL, 30.0 mmol）を室温で加えた。１時間後、反応混合物を留去した。残査を塩酸（6 M, 15 mL）に溶解し、還流下で２時間攪拌した。氷（50 g）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。得られた固体を回収し、酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して、標題化合物を無色固体（4.73 g, 21.4 mmol, 75%）として得た。
参考例２１４
２−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル アセテート
（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）酢酸（884 mg, 4.00 mmol）および塩化アセチル（853μL, 12.0 mmol）の混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残査を塩化チオニル（1.7 mL）に溶解した。混合物を還流下で５時間攪拌し、減圧濃縮して、所望の生成物を淡黄色油状物（1.12 g, 100%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.22 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 7.30 - 7.44 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
参考例２１５
メチル ４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（1.01 g, 3.90 mmol）およびトリエチルアミン（1.20 mL, 8.58 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）中の攪拌溶液に、２−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル アセテート（2.20 g, 7.80 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を０℃で加えた。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸（20 mL）に溶解し、混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をメタノール（20 mL）に溶解し、炭酸カリウム（539 mg, 3.90 mmol）を室温で加えた。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、ＮＨ−シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（０−１０％ メタノール／酢酸エチルのグラジエント混合物で溶出）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体（745 mg, 1.61 mmol, 41%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.66 - 1.86 (m, 2H), 3.35 - 3.49 (m, 1H), 3.49 - 3.61 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.27 - 4.42 (m, 1H), 4.56 - 4.69 (m, 1H), 4.75 (brs, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
MS Calcd.: 442; MS Found: 443(M+H).
参考例２１６
２−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］エタノール
エタノールアミン（5.96 mL, 49.4 mmol）および２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（5.00 g, 24.7 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）中の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を褐色固体（5.54 g, 24.4 mmol, 99%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.12 - 3.19 (m, 2 H), 3.85 - 3.90 (m, 2 H), 6.77 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 8.71 (br. s., 1 H). hidden (1H)
MS Calcd.: 227; MS Found: 228 (M+H).
参考例２１７
２−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］エタノール
水素ガス雰囲気下、２−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］エタノール（5.54 g, 24.4 mmol）および１０％パラジウム炭素（50% 含水, 1.1 g）のテトラヒドロフラン（240 mL）中の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、標題化合物を褐色油状物（3.63 g, 21.7 mmol, 89%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.09 - 3.15 (m, 2 H), 3.55 - 3.60 (m, 2 H), 3.83 (br. s., 4 H), 6.24 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 6.75 (t, J=7.8 Hz, 1 H). hidden (2H)
MS Calcd.: 167; MS Found: 168 (M+H).
参考例２１８
２−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール
２−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］エタノール（3.63 g, 21.7 mmol）のエタノール（43 mL）中の攪拌溶液に、メチル ２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンイミドエート塩酸塩（7.04 g, 26.0 mmol）を室温で加えた。１２時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を橙色アモルファス固体（7.58 g, 21.5 mmol, 99%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 3.55 - 3.71 (m, 2 H), 4.10 - 4.21 (m, 1 H), 4.23 (br. s., 2 H), 4.43 - 4.54 (m, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 6.48 (dd, J=6.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 2 H), 7.00 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H). hidden (2H)
MS Calcd.: 351, MS Found: 352 (M+H).
参考例２１９
２−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール
２−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール（7.58 g, 21.5 mmol）のメタノール（220 mL）および酢酸（11 mL）中の溶液に、アセトアルデヒド（8.04 mL, 129 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（27.3 g, 129 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水および水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ 水酸化ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製して粗固体を得、これをジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物を無色固体（8.70 g, 21.3 mmol, 99%）として得た。
融点177-179℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 - 1.09 (6 H, m), 2.91 - 3.13 (4 H, m), 3.62 - 3.82 (2 H, m), 4.38 - 4.56 (2 H, m), 4.71 - 4.81 (1 H, m), 5.61 (1 H, br. s.), 6.31 (1 H, s), 6.98 (1 H, dd, J=7.8, 0.8 Hz), 7.08 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.25 (1 H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 7.32 - 7.37 (2 H, m), 7.63 (1 H, d, J=8.3 Hz).
MS Calcd.: 407; MS Found: 408 (M+H).
参考例２２０
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］エチル｝カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル （２−アミノエチル）カルバメート（5.00 g, 31.2 mmol）、２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（5.27 g, 26.0 mmol）およびトリエチルアミン（7.25 mL, 52.0 mmol）のテトラヒドロフラン（260 mL）中の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を黄色固体（8.44 g, 25.9 mmol, 99.6%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 9 H), 3.07 - 3.14 (m, 2 H), 3.37 - 3.45 (m, 2 H), 4.74 (br. s., 1 H), 6.78 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 8.42 (br. s., 1 H).
参考例２２１
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］エチル｝カルバメート
水素ガス雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］エチル｝カルバメート（8.44 g, 25.9 mmol）および１０％パラジウム炭素（50% 含水, 1.67 g）のテトラヒドロフラン（260 mL）中の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、標題化合物を褐色油状物（6.82 g, 25.6 mmol, 99%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 9 H), 3.04 - 3.12 (m, 2 H), 3.21 - 3.30 (m, 2 H), 3.65 (br. s., 4 H), 5.13 (br. s., 1 H), 6.21 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 1 H). hidden (1H)
MS Calcd.: 266; MS Found: 267 (M+H).
参考例２２２
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］エチル｝カルバメート（5.00 g, 18.8 mmol）のエタノール（38 mL）中の攪拌溶液に、メチル ２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンイミドエート塩酸塩（5.59 g, 20.7 mmol）を室温で加えた。１２時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水および水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を褐色アモルファス固体（8.46 g, 18.7 mmol, 99%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.38 (s, 9 H), 3.09 - 3.34 (m, 2 H), 4.16 - 4.50 (m, 4 H), 4.97 - 5.05 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 6.51 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.98 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1 H). hidden (1H)
MS Calcd.: 450, MS Found: 451 (M+H).
参考例２２３
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エチル）カルバメート（5.00 g, 11.1 mmol）のメタノール（110 mL）および酢酸（5.5 mL）中の溶液に、アセトアルデヒド（4.15 mL, 66.6 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（14.1 g, 66.5 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水および８Ｎ 水酸化ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、無色固体（4.15 mg, 8.18 mmol, 74%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.11 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.28 (s, 9 H), 2.90 - 3.19 (m, 4 H), 3.28 - 3.42 (m, 1 H), 3.55 - 3.75 (m, 1 H), 4.31 - 4.42 (m, 1 H), 4.77 - 4.91 (m, 2 H), 5.12 - 5.20 (m, 1 H), 6.34 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.15 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 506; MS Found: 507 (M+H).
参考例２２４
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エチル）カルバメート（500mg, 0.985 mmol）および酸化マンガン（ＩＶ）（856 mg, 9.85 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）中の混合物を室温で４時間攪拌し、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、黄色アモルファス固体（404 mg, 0.800 mmol, 81%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 1.23 (s, 9 H), 3.06 - 3.24 (m, 4 H), 3.47 - 3.58 (m, 2 H), 4.82 (br. s., 1 H), 5.25 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 504; MS Found: 505 (M+H).
参考例２２５
ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］プロピル｝カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル （３−アミノプロピル）カルバメート（4.20 g, 24.1 mmol）、２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（4.07 g, 20.1 mmol）およびトリエチルアミン（5.60 mL, 40.2 mmol）のテトラヒドロフラン（200 mL）中の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、黄色固体（6.79 g, 20.0 mmol, 99.5%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9 H), 1.79 - 1.92 (m, 2 H), 3.00 - 3.07 (m, 2 H), 3.21 (q, J=6.4 Hz, 2 H), 4.54 (br. s., 1 H), 6.75 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 8.32 (br. s., 1 H).
参考例２２６
ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］プロピル｝カルバメート
水素ガス雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［（２，６−ジニトロフェニル）アミノ］プロピル｝カルバメート（6.79 g, 20.0 mmol）および１０％パラジウム炭素（50% 含水, 1.4 g）のテトラヒドロフラン（200 mL）中の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、標題化合物を橙色油状物（5.47 g, 19.5 mmol, 98%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (s, 9 H), 1.69 - 1.79 (m, 2 H), 2.93 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.32 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 3.80 (br. s., 4 H), 4.71 (br. s., 1 H), 6.17 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.71 (t, J=8.0 Hz, 1 H). hidden (1H)
MS Calcd.: 280; MS Found: 281 (M+H).
参考例２２７
ｔｅｒｔ−ブチル （３−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロピル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル ｛３−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］プロピル｝カルバメート（5.47 g, 19.5 mmol）のエタノール（39 mL）中の攪拌溶液に、メチル ２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンイミドエート塩酸塩（5.80 g, 19.5 mmol）を室温で加えた。１４時間後、反応混合物を水で希釈した。得られた沈殿物を濾取し、水および酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を無色固体（7.67 g, 16.5 mmol, 85%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.38 (s, 9 H), 1.91 - 2.06 (m, 2 H), 3.02 - 3.12 (m, 2 H), 4.47 - 4.56 (m, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 6.13 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.49 - 6.54 (m, 2 H), 6.75 - 6.86 (m, 2 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 2 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 464, MS Found: 465 (M+H).
参考例２２８
ｔｅｒｔ−ブチル （３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロピル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル （３−｛７−アミノ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロピル）カルバメート（3.00 g, 6.45 mmol）のメタノール（65 mL）および酢酸（3.3 mL）中の溶液に、アセトアルデヒド（2.41 mL, 38.7 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（8.20 g, 38.7 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３時間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水および１Ｎ 水酸化ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製して粗固体を得、これをジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物を無色固体（3.04 g, 5.83 mmol, 90%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.93 - 1.09 (m, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 1.46 - 1.58 (m, 1 H), 1.76 - 1.89 (m, 1 H), 2.90 - 3.17 (m, 6 H), 4.13 - 4.25 (m, 1 H), 4.39 - 4.51 (m, 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 5.16 - 5.24 (m, 1 H), 6.34 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 520; MS Found: 521 (M+H).
参考例２２９
２−クロロ−２−オキソエタン−１，１−ジイル ジアセテート
グリオキシル酸 一水和物（53.2 g, 578 mmol）、無水酢酸（530 mL, 5.61 mol）および酢酸（120 mL）の混合物を２時間還流し、減圧濃縮後、トルエンと共沸した。残査をトルエンで希釈し、塩化チオニル（84 mL, 1.15 mol）を混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌し、減圧濃縮した。残査を蒸留（6 - 8 hpa, 70 - 80℃）により精製し、化合物 標題化合物を無色油状物（70.7 g, 363 mmol, 63%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.22 (6 H, s), 6.92 (1 H, s).
参考例２３０
６−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
２−クロロ−２−オキソエタン−１，１−ジイル ジアセテート（70.7 g, 363 mmol）のＴＨＦ（225 mL）溶液を、３−クロロ−２−ニトロアニリン（44.7 g, 259 mmol）および炭酸水素カリウム（130 g, 1.30 mmol）のＴＨＦ（450 mL）中の混合物に０℃で滴下した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、濾過後、減圧濃縮した。残査をエタノール（450 mL）で希釈し、塩化ヒドロキシルアンモニウム（90.0 g, 1.30 mmol）の水（225 mL）溶液を混合物に室温で加えた。得られた混合物を２時間還流し、減圧濃縮した。水（225 mL）を残査に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、粗固体を得た。粗固体を濃硫酸（260 mL）に５０℃で少しずつ加え、得られた混合物を７０℃で２時間攪拌し、室温まで冷却後、氷水（780 mL）に注入した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルを通して濾過後、減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテル（800 mL）を残査に加え、得られた懸濁液を還流し、攪拌しながら室温まで冷却した。沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物を褐色固体（33.5 g, 152 mmol 59%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.77 (1H, s).
MS Calcd.: 226; MS Found: 225 (M-H).
参考例２３１
４−クロロ−２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸
６−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（1.50 g, 6.80 mmol）、１−クロロ−３−ヨードプロパン（2.92 mL, 27.2 mmol）および炭酸セシウム（8.86 g, 27.2 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（30 mL）中の混合物を室温で６時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水（30 mL）を反応混合物に０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。30%過酸化水素水（1.16 mL）を反応混合物に０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、０℃で、１Ｎ塩酸水で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（３％ メタノール／酢酸エチル混合物で溶出）で精製して粗固体を得、これをジイソプロピルエーテル／ヘキサンで洗浄して、標題化合物を橙色固体（1.39 g, 4.74 mmol, 70%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.04 - 2.15 (2H, m), 3.28 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8.17 (1H, brs), hidden (1H).
参考例２３２
メチル ４−クロロ−２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−３−ニトロベンゾエート
４−クロロ−２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−３−ニトロ安息香酸（150 mg, 0.512 mmol）、ヨウ化メチル（0.0319 mL, 0.512 mmol）および炭酸カリウム（70.8 mg, 0.512 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）中の混合物を室温で１２時間攪拌した。酢酸エチルの添加後、得られた混合物を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、ＮＨシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、黄色油状物（141 mg, 0.459 mmol, 90%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.04 - 2.16 (2H, m), 3.21 - 3.30 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.89 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, brs).
MS Calcd.: 306; MS Found: 305 (M-H).
参考例２３３
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−クロロプロピル）アミノ］ベンゾエート
メチル ４−クロロ−２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−３−ニトロベンゾエート（275 mg, 0.895）およびＦｅ（150 mg, 2.69 mmol）のＡｃＯＨ（2.8 mL）中の混合物を８０℃で１時間攪拌した。ＡｃＯＨ（2.8 mL）およびＦｅ（350 mg, 6.27）を反応混合物に室温で加え、得られた混合物を８０℃で３０分間攪拌し、セライトを通して濾過後、減圧濃縮した。水を残査に加えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、ＮＨシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、黄色油状物（201 mg, 0.725 mmol, 81%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.97 - 2.08 (2 H, m), 3.13 - 3.24 (2 H, m), 3.70 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.29 (2 H, brs), 6.16 (1 H, brs), 6.96 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 8.5 Hz).
MS Calcd.: 276; MS Found: 277 (M+H).
参考例２３４
４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２−オール
４，６−ジメチルピリミジン−２−オール（10.0 g, 80.6 mmol）を硫酸（80 mL）に０℃で加えた。その後、硝酸カリウム（16.29 g, 161.1 mmol）を反応混合物に０℃で加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルに０℃でゆっくり注入した。沈殿固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体のエタノール（500 mL）懸濁液を、室温で炭酸水素ナトリウムで中和した。固体を濾去し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（13.15 g）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.37 (s, 6H).
参考例２３５
２−メトキシ−４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン
４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２−オール（18.4 g, 108 mmol）を攪拌下の塩化ホスホリルに０℃で少しずつ加え、混合物を１００℃で８０分間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、メタノール（180 mL）を残査に、０℃で注意深く加えた。ナトリウムメトキシド（28% メタノール溶液, 68.8 g, 357 mmol）を、攪拌混合物に０℃で滴下し、混合物を０℃で１０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、減圧濃縮した。残査を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を黄色ワックス（13.0 g, 71.0 mmol, 66%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.54 (s, 6H), 4.05 (s, 3H).
参考例２３６
３−イソチオシアナト−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（6.99 g, 36.4 mmol）のテトラヒドロフラン（60 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水（60 mL）溶液に、チオホスゲン（2.8 mL, 36.5 mmol）を０℃で滴下した。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、標題化合物（8.49 g, 36.3 mmol, 定量的）を淡橙色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.98 (s, 3 H), 6.92 (dd, J = 8.9, 0.6 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.9, 0.6 Hz, 1 H).
参考例２３７
メチル ４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−（｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバモチオイル｝アミノ）ベンゾエート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（1.00 g, 3.87 mmol）および３−イソチオシアナト−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（1.81 g, 7.73 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（1.85 g, 3.75 mmol, 97%）を淡赤色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 3.55 - 3.66 (m, 2 H), 3.73 - 3.82 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 - 7.39 (m, 1 H), 7.86 - 8.13 (m, 3 H).
MS Calcd.:492; Found: 493 (M+H).
参考例２３８
メチル ４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−（｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバモチオイル｝アミノ）ベンゾエート（1.85 g, 3.75 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.79 g, 4.12 mmol）およびトリエチルアミン（0.57 mL, 4.16 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）中の混合物を５０℃で３時間攪拌した。水を室温で反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２５−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（1.50 g, 3.27 mmol, 87%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.89 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 2.04 - 2.12 (m, 2 H), 3.63 - 3.68 (m, 2 H), 3.95 (s, 6 H), 4.57 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 8.61 (d, J = 9.0 Hz, 1 H).
MS Calcd.:458; Found: 459 (M+H).
参考例２３９
６−メトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
６−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（2.0 g, 8.83 mmol）のメタノール（20 mL）溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（28%, 3.8 mL）を室温で加えた。混合物を６０℃で１４時間攪拌した。１Ｎ塩化水素（10 mL）を０℃で反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水（×３）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（1.349 g, 6.07 mmol, 69%）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 4.10 (s, 3 H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.98 (br s, 1 H).
MS Calcd.: 221; MS Found: 221 (M-H).
参考例２４０
２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−４−メトキシ−３−ニトロ安息香酸
６−メトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（1.44 g, 6.37 mmol）、炭酸セシウム（6.22 g, 19.09 mmol）および１−クロロ−３−ヨードプロパン（2.05 mL, 19.09 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（30 mL）中の混合物を室温で３時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水（30 mL）を反応混合物に０℃で加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物に、30% 過酸化水素水（1.08 mL）を０℃で加え、混合物を５０℃で０．５時間攪拌した。混合物を、０℃で、６Ｎ塩化水素で酸性化し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水、水（×３）および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２０％ メタノール／酢酸エチルのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（1.776 g, 6.15 mmol, 97%）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.96 - 2.11 (m, 2 H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 6.32 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.94 - 8.19 (m, 2 H).
MS Calcd.: 288; MS Found: 289 (M+H).
参考例２４１
メチル ２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−４−メトキシ−３−ニトロベンゾエート
２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−４−メトキシ−３−ニトロ安息香酸（1.77 g, 6.13 mmol）および炭酸カリウム（847 mg, 6.13 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（18 mL）中の混合物に、ヨードメタン（0.38 mL, 6.10 mmol）を室温で加えた。室温で１４時間攪拌後、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（×５）および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（1.60 g, 5.29 mmol, 86%）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.03 - 2.12 (m, 2 H), 3.21 - 3.28 (m, 2 H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.26 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.20 - 8.30 (m, 1 H).
MS Calcd.: 302; MS Found: 303 (M+H).
参考例２４２
メチル ３−アミノ−２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−４−メトキシベンゾエート
メチル ２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−４−メトキシ−３−ニトロベンゾエート（1.61 g, 5.23 mmol）および鉄（1.46 g, 26.1 mmol）の酢酸（32 mL）中の混合物を８０℃で３時間攪拌した。鉄（0.58 g, 10.4 mmol）を反応混合物に室温で加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物に鉄（0.88 g, 15.8 mmol）を室温で加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。固体を濾去し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。水を残査に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（967.5 mg, 3.55 mmol, 68%）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.96 - 2.05 (m, 2 H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.69 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 272; MS Found: 273 (M+H).
参考例２４３
メチル １−（３−クロロプロピル）−４−メトキシ−２−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−２−［（３−クロロプロピル）アミノ］−４−メトキシベンゾエート（965 mg, 3.55 mmol）および５−イソチオシアナト−２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン（1.04 g, 5.32 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）中の混合物を４０℃で３日間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、固体を濾取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。固体（1.589 g）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.72 g, 3.76 mmol）およびトリエチルアミン（0.52 mL, 3.73 mmol）のテトラヒドロフラン（16 mL）中の混合物を５０℃で３時間攪拌した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（130 mg, 0.678 mmol）およびトリエチルアミン（0.095 mL, 0.682 mmol）を、反応混合物に室温で加え、混合物を５０℃で１時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチル、ＴＨＦおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、標題化合物（878.9 mg, 2.03 mmol, 66%）を淡赤色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.02 - 2.12 (m, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.52 - 4.61 (m, 2 H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
MS Calcd.:433; Found: 434 (M+H).
参考例２４４
メチル ４−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−２−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−クロロプロピル）アミノ］ベンゾエート（500 mg, 1.80 mmol）、５−イソチオシアナト−２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン（527 mg, 2.70 mmol）および炭酸水素ナトリウム（454 mg, 5.40 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）中の混合物を６０℃で３６時間攪拌した。テトラヒドロフラン（4 mL）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（345 mg, 1.80 mmol）およびトリエチルアミン（0.251 mL, 1.80 mmol）を混合物に室温で加えた後、得られた混合物を５０℃で４０分間攪拌し、水（50 mL）に注入した。沈殿物を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を無色固体（589 mg, 1.34 mmol, 74%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.03 - 2.19 (m, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.88 - 3.94 (m, 6 H), 4.52 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H).
MS Calcd.: 437; MS Found: 438 (M+H).
実施例１
８−クロロ−１−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
２−［４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール（参考例１２; 183 mg, 0.419 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.11 ml, 0.629 mmol）および塩化メタンスルホニル（0.049 mL, 0.629 mmol）を加え、混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（4-25% 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（141 mg, 0.337 mmol, 80%）を油状物として得た。油状物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物（73 mg, 0.174 mmol, 42%）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.82-0.88 (6H, m), 1.61-1.84 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.70-2.79 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.04-4.16 (1H, m), 4.36-4.49 (3H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz).
MS Calcd.: 417; Found: 418 (M+H).
実施例２
８−クロロ−１−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オン
［４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸（参考例１３; 770 mg, 1.71 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（6 mL）溶液に、ＨＯＢｔ（288 mg, 1.88 mmol)、トリエチルアミン（0.595 mL, 4.28 mmol）およびＷＳＣ（426 mg, 2.22 mmol）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水（×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、粗標題化合物を油状物として得た。油状物をジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物（519 mg, 1.20 mmol, 70%）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.83-0.89 (6H, m), 1.64-1.89 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.64-2.76 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.85 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.92 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.2 Hz).
MS Calcd.: 431; Found: 432 (M+H).
実施例３
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
２−｛４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール（参考例１９; 66 mg, 0.155 mmol）のテトラヒドロフラン（0.8 mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.053 ml, 0.310 mmol）および塩化メタンスルホニル（0.013 ml, 0.170 mmol）を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。追加のジイソプロピルエチルアミン（0.053 ml, 0.310 mmol）および塩化メタンスルホニル（0.013 mL, 0.170 mmol）を０℃で加え、続いて、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮し、得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（15 mg, 0.0360 mmol, 23%）を無色固体として得た。
融点：171-173℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.83 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.63-1.85 (4H, m), 2.69-2.78 (1H, m), 4.41-4.53 (4H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 7.80 (1H, d, J= 8.7 Hz).
MS Calcd.: 407; Found: 408 (M+H).
実施例４
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オン
｛４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝酢酸（参考例２１; 294 mg, 0.667 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 mL）懸濁液に、トリエチルアミン（0.11 mL, 0.800 mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（153 mg, 0.800 mmol）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。得られた固体を濾取し、水で洗浄した。結晶をジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶化し、160 mg（0.378 mmol, 57%）を無色結晶として得た。
融点：200-202℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.84 (3H, t, J = 7.8 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.64-1.90 (4H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 4.88 (1H, d, J= 16.8 Hz), 4.96 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.42-7.51 (2H, m), 7.61 (1H, d, J= 2.1 Hz).
MS Calcd.: 421; Found: 422 (M+H).
実施例５
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
２−｛２−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ−４−クロロ−］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール（参考例２２; 260 mg, 0.552 mmol）のピリジン（2 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.214 ml, 2.76 mmol）を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4 mL）に溶解し、炭酸カリウム（153 mg, 1.10 mmol）を加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮し、得られた固体をメタノールから再結晶化して、標題化合物（184 mg, 0.406 mmol, 74%）を無色結晶として得た。
融点：169-171℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.83 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.60-1.85 (4H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 4.47 (4H, bs), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS Calcd.: 451; Found: 452 (M+H).
実施例６
５−クロロ−２−［８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］ベンズアルデヒド、および
実施例７
８−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（140 mg, 0.309 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（1.6 M ｎ−ヘキサン溶液, 0.213 mL, 0.340 mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.120 mL, 1.545 mmol）を加えた。混合物を室温まで１時間放温した。飽和塩化アンモニウム水の添加により反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。５−クロロ−２−［８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］ベンズアルデヒドにおける所望のフラクションを減圧濃縮し、得られた固体をメタノールから再結晶化して、実施例６の標題化合物（41 mg, 0.102 mmol, 33%）を無色結晶として得た。８−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾールにおける所望のフラクションを減圧濃縮し、得られた固体をメタノールから再結晶化して、実施例７の標題化合物（17 mg, 0.04542 mmol, 15%）を無色結晶として得た。
実施例６
融点：207-209℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.83 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.60-1.85 (4H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 4.40-4.60 (4H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.16(1H, s).
MS Calcd.: 401; Found: 402 (M+H).
実施例７
融点：220-222℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.81 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.85 (4H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 4.49 (4H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz).
MS Calcd.: 373; Found: 374 (M+H).
実施例８
１−｛５−クロロ−２−［８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
ジメチルアミン（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.096 mL, 0.194 mmol）を、５−クロロ−２−［８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］ベンズアルデヒド（26 mg, 0.0646 mmol）のメタノール（0.5 mL）およびテトラヒドロフラン（0.5 mL）の混合物中の溶液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌後、酢酸（0.037 mL, 0.0646 mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（12 mg, 0.194 mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮し、得られた固体をｎ−ヘキサン中で粉末化して、標題化合物（10.3 mg, 0.0239 mmol, 37%）をアモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.83 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.60-1.85 (4H, m), 2.16 (6H, s), 2.70-2.80 (1H, m), 3.49 (2H, s), 4.35-4.45 (4H, m), 6.78 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.7, 8.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS Calcd.: 430; Found: 431 (M+H).
実施例９
８−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−５−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オン
イソプロピル ［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセテート（参考例１０; 1.62 g, 4.53 mmol）、Ｎ２，Ｎ２，４−トリメチルピリジン−２，５−ジアミン（2.06 g, 4.85 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（922.9 mg, 4.85 mmol）およびキシレン（8.0 mL）の混合物を１５０℃で３日間攪拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾去した。濾液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸（×２）および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を含む混合物を得た。残査を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（49.7 mg, 0.121 mmol, 2.7%）として得た。
融点：222-224℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.86 (brs, 6H), 1.73-1.84 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.66-2.74 (m, 1H), 3.12 (m, 6H), 4.89 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.95 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).
実施例１０
２，８−ジクロロ−１−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
８−クロロ−１−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オン（31.8 mg, 0.0736 mmol）およびオキシ塩化リン（0.76 mL）およびピリジン（11.9μL, 0.147 mmol）の混合物を１５０℃で５日間攪拌した。冷却後、混合物を減圧濃縮した。残査を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物をアモルファス（8.7 mg, 0.0193 mmol, 26%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.88 (dt, J = 2.1, 7.5 Hz, 6H), 1.72-1.90 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.93-3.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).
MS Calcd.: 449, MS Found: 450 (M+H).
実施例１１
３，３，８−トリクロロ−１−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オン
８−クロロ−１−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オン（54.9 mg, 0.127 mmol）およびオキシ塩化リン（0.58 mL）およびジイソプロピルエチルアミン（0.2 mL）の混合物を１００℃で１２時間攪拌した。冷却後、混合物を減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体をメタノールから再結晶化し、標題化合物を固体（27.4 mg, 0.0547 mmol, 43%）として得た。
融点190-192℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.94-1.00 (m, 6H), 1.71-1.93 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H ), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 499, MS Found: 500 (M+H).
実施例１２
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
２−［２−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール（参考例２３; 1.19 g, 2.53 mmol）のピリジン（6.0 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（979μL, 12.65 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製して固体を得た。得られた固体をｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（975.2 mg, 2.15 mmol, 85%）として得た。
融点165-168℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.63-1.85 (m, 4H), 2.69-2.78 (m, 1H), 4.42-4.53 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 451, MS Found: 452 (M+H).
実施例１３
８−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
実施例１４
３−クロロ−４−［８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］安息香酸
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（209.9 mg, 0.463 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（1.60 M ｎ−ヘキサン溶液, 0.35 mL, 0.556 mmol）を−７８℃で加え、混合物を４５分間攪拌した。二酸化炭素ガスを、混合物に通して３時間バブリングした。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶化し、実施例１３を無色粉末（38.4 mg, 0.103 mmol, 22%）として得た。水層を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンで再結晶化し、実施例１４を無色粉末（52.0 mg, 0.124 mmol, 27%）として得た。
実施例１３
融点144-146℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.66-1.83 (m, 4H), 2.70-2.76 (m, 1H), 4.42-4.55 (m, 4H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 373, MS Found: 374 (M+H).
実施例１４
融点＞300℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.63-1.74 (m, 4H), 2.83 (brs, 1H), 4.58 (s, 4H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98-8.03 (m, 3H), 13.28 (brs, 1H).
MS Calcd.: 417; MS Found: 418 (M+H).
実施例１５
３−クロロ−４−［８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］ベンズアミド
３−クロロ−４−[８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］安息香酸（45.4 mg, 0.109 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール アンモニウム塩（21.4 mg, 0.141 mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（22.9 mg, 0.119 mmol）を加えた。反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水（×１）および食塩水（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色固体（36.4 mg, 0.0872 mmol, 80%）として得た。
融点225-229℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.61-1.83 (m, 4H), 2.70-2.80 (m, 1H), 4.46-4.62 (m, 4H), 5.59 (brs, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 416, MS Found: 417 (M+H).
実施例１６
３−クロロ−４−［８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］ベンズアルデヒド
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（204.6 mg, 0.451 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（1.60 M ｎ−ヘキサン溶液, 0.34 mL, 0.542 mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を同温度で１時間攪拌し、混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.17 mL, 2.255 mmol）を加えた。反応混合物を０℃まで放温し、１時間攪拌した。反応混合物を、０℃で飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を黄色アモルファス（89.5 mg, 0.156 mmol, 49%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.64-1.83 (m, 4H), 2.70-2.80 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 2H), 4.67-4.72 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H).
MS Calcd.: 401, MS Found: 402 (M+H).
実施例１７
１−{３−クロロ−４−[８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
３−クロロ−４−[８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］ベンズアルデヒド（68.3 mg, 0.170 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）およびエタノール（0.5 mL）中の溶液に、ジメチルアミン（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 850μL, 1.70 mmol）およびチタンテトライソプロポキシド（100.0μL, 0.340 mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（72.1 mg, 0.340 mmol）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を４０℃まで昇温し、３時間攪拌した。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（360.0 mg, 1.70 mmol）およびジメチルアミン（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 425μL, 0.85 mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物をアモルファス（32.5 mg, 0.0753 mmol, 44%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.70-2.79 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 4.41-4.53 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 430, MS Found: 431 (M+H).
実施例１８
５−クロロ−２−[８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］ベンゾニトリル
１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（30.7 mg, 0.0677 mmol）の１−メチル−２−ピロリドン（0.5 mL）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（18.2 mg, 0.203 mmol）を加えた。反応混合物を１５０℃で６時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、沈殿物を濾去した。濾液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物をアモルファス（18.7 mg, 0.468 mmol, 69%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.86 (m, 4H), 2.68-2.78 (m, 1H), 4.49-4.54 (m, 2H), 4.85-4.90 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 2.1, 7.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 398, MS Found: 399 (M+H).
実施例１９
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（ジエチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２（１Ｈ）−オン
３−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン酸（参考例３０; 57.0 mg, 0.135 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（31.1 mg, 0.162 mmol）、トリエチルアミン（0.0226 mL, 0.162 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 mL）の混合物を室温で１日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を固体（44.8 mg, 0.111 mmol, 82%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶により得た。
融点113-114℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 3.05 - 3.22 (m, 6H), 4.73 - 5.01 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
MS Calcd.: 402; MS Found: 403 (M+H).
実施例２０
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
３−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−１−オール（参考例２９; 35.7 mg, 0.0876 mmol）のピリジン（1 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.0339 mL, 0.438 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を固体（29.2 mg, 0.0750 mmol, 86%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶により得た。
融点131-133℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.27 - 2.38 (m, 2H), 3.01 - 3.12 (m, 4H), 3.63 - 3.75 (m, 2H), 4.59 - 4.67 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 388; MS Found: 389 (M+H).
実施例２１
１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
エチル ４−{４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート（参考例３４; 453 mg, 0.920 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に、水素化ホウ素リチウム（60 mg, 2.76 mmol）を加え、混合物を２時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物をメタノール（0.5 mL）でクエンチし、濃縮乾固した。残査を酢酸エチル（10 mL）および水（5 mL）間に分配した。水層を酢酸エチル（10 mL×３）で抽出し、食塩水（15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、４−｛４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタン−１−オールを得、これをさらに精製することなく実施例に付した。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1.90 (6H, m), 1.94-2.12 (2H, m), 2.96-3.07 (1H, m), 3.77 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.28-4.41 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (1H, s), 8.06-8.24 (1H, m).
MS Calcd.: 453.1; MS Found: 454.0 (M+H).
上記で得たブタノール（202 mg, 0.446 mmol）およびトリフェニルホスフィン（175 mg, 0.669 mmol）の０℃の無水テトラヒドロフラン（5 mL）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（135 mg, 0.669 mmol）を滴下した。溶液を室温まで放温し、この温度で終夜攪拌した。反応を水でクエンチした。水層を酢酸エチル（20 mL×３）で抽出し、水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲルカラム（３．３−１０％ 酢酸エチル／石油エーテルのグラジエント混合物で溶出）で精製して、標題化合物（101 mg, 52 %）を白色固体として得た。
融点160-162℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.67-1.88 (4H, m), 1.93-2.19 (4H, m), 2.98-3.08 (1H, m), 3.77-3.82 (2H, m), 4.42-4.48 (2H, m), 6.89 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.8 Hz).
MS Calcd.: 435.1; MS Found: 436.1 (M+H).
実施例２２
１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−オン
エチル ４−｛４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート（参考例３４; 230 mg, 0.46 mmol）のエタノール（5 mL）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水（0.58 mL）を加え、混合物を２５℃で終夜攪拌した。溶液を濃縮乾固した。残査をテトラヒドロフラン（5 mL）に懸濁し、懸濁液を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（1 mL）で中和した。濃縮乾固した後、得られた粗４−｛４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタン酸（210 mg）をさらに精製することなく次工程に付した。
上記で得られた粗酸（210 mg, 0.46 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物（ＨＯＢｔ; 211 mg, 1.88 mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ; 265 mg, 1.88 mmol）およびトリエチルアミン（230 mg, 2.30 mmol）を加え、混合物を２５℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水（5 mL）で希釈し、水層を酢酸エチル（15 mL×２）で抽出し、食塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル, 1/8, 0.5% ＴＥＡを含む）で精製し、標題化合物（130 mg, 81%）をオフホワイト固体として得た。
融点135-137℃。
1H NMR (CDCl3, Varian 400 MHz) δ :0.65-0.94 (6H, m), 1.62-1.83 (4H, m), 2.36-2.50 (2H, m), 2.53-2.77 (2H, m), 2.95-3.02 (1H, s), 4.50-4.65 (1H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz) .
MS Calcd.: 449.1; MS Found: 450.0 (M+H).
実施例２３
１０−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
４−［４−クロロ−２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール（参考例３６; 200 mg, 0.48 mmol）およびトリフェニルホスフィン（186 mg, 0.71 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.140 mL, 0.71 mmol）を０℃で滴下した。混合物を室温まで昇温し、２４時間攪拌後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（1０−２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶化して、標題化合物（105 mg, 0.26 mmol, 54%）を無色固体として得た。
融点133-135℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6 H), 1.65 - 1.87 (m, 4 H), 1.89 - 2.06 (m, 4 H), 2.99 - 3.11 (m, 1 H), 3.74 - 3.84 (m, 2 H), 4.30 - 4.40 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.27 (m, 3 H).
MS Calcd.: 401; Found: 402 (M+H).
実施例２４
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
４−｛４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタン−１−オール（参考例３８; 10 mg, 0.024 mmol）のピリジン（0.5 mL）溶液に、塩化メタンスルホニルのテトラヒドロフラン（1.0 M, 0.029 mL, 0.029 mmol）溶液を０℃で加えた。混合物を室温まで昇温し、２４時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗メシレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶解し、炭酸カリウム（17 mg, 0.12 mmol）を加えた。混合物を８０℃で６０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（4.0 mg, 0.010 mmol, 42%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.58 - 2.14 (m, 8 H), 2.23 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.91 - 3.04 (m, 1 H), 3.56 - 3.65 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.21 - 4.30 (m, 2 H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 399; Found: 400 (M+H).
実施例２５
５−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−アミン
４−［４−クロロ−２−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール（参考例４０; 100 mg, 0.23 mmol）のピリジン（2.3 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.088 mL, 1.13 mmol）を０℃で滴下した。混合物を室温まで昇温し、４時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗メシレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.6 mL）に溶解し、炭酸カリウム（96 mg, 0.69 mmol）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化して、標題化合物（44 mg, 0.103 mmol, 45%）を無色固体として得た。
融点156-157℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6 H), 1.60 - 1.89 (m, 4 H), 1.91 - 2.14 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H), 2.92 - 3.03 (m, 1 H), 3.10 (s, 6 H), 3.68 - 3.78 (m, 2 H), 4.21 - 4.30 (m, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H).
MS Calcd.:425; Found: 426 (M+H).
実施例２６
５−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−アミン １−オキシド
５−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−アミン（43 mg, 0.10 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（27 mg, 0.11 mmol）を０℃で加えた。混合物を室温まで昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ−シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ メタノール／酢酸エチルのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化して、標題化合物（30 mg, 0.0678 mmol, 68%）を無色固体として得た。
融点142-143℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.61 - 1.88 (m, 4 H), 1.94 - 2.12 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 2.93 - 3.09 (m, 1 H), 3.58 (s, 6 H), 3.80 - 3.90 (m, 2 H), 4.30 - 4.41 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H).
MS Calcd.:441; Found: 442 (M+H).
実施例２７
１０−クロロ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
４−［４−クロロ−２−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール（参考例４２; 7.0 mg, 0.015 mmol）のピリジン（1.0 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.050 mL, 0.064 mmol）を０℃で滴下した。混合物を室温まで昇温し、２６時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗メシレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）に溶解し、炭酸カリウム（11 mg, 0.077 mmol）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（6.1 mg, 0.014 mmol, 93%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.66 - 2.11 (m, 8 H), 2.96 - 3.17 (m, 1 H), 3.69 - 3.80 (m, 2 H), 4.27 - 4.42 (m, 2 H), 6.90 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 3 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H).
MS Calcd.:435; Found: 436 (M+H).
実施例２８
１０−クロロ−１−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
４−［４−クロロ−２−［（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール（参考例４４; 80 mg, 0.18 mmol）のピリジン（1.8 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.070 mL, 0.89 mmol）を０℃で滴下した。混合物を室温まで昇温し、１６時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗メシレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.6 mL）に溶解し、炭酸カリウム（123 mg, 0.89 mmol）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化して、標題化合物（15 mg, 0.035 mmol, 19%）を無色固体として得た。
融点85-88℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6 H), 1.58 - 2.14 (m, 8 H), 2.90 - 3.06 (m, 1 H), 3.63 - 3.74 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.25 - 4.34 (m, 2 H), 6.35 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
MS Calcd.:428; Found: 429 (M+H).
実施例２９
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−（４−メチル−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
４−｛４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（４−メチル−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタン−１−オール（参考例４８; 400 mg, 0.85 mmol）のピリジン（5 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.330 mL, 4.25 mmol）を０℃で滴下した。混合物を室温まで昇温し、８時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗メシレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、炭酸カリウム（586 mg, 4.25 mmol）を加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化して、標題化合物（150 mg, 0.331 mmol, 39%）を無色固体として得た。
融点160-161℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6 H), 1.60 - 2.14 (m, 12 H), 2.18 (s, 3 H), 2.91 - 3.04 (m, 1 H), 3.40 - 3.55 (m, 4 H), 3.69 - 3.78 (m, 2 H), 4.21 - 4.31 (m, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H).
MS Calcd.:451; Found: 452 (M+H).
実施例３０
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
４−｛４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタン−１−オール（100 mg, 0.23 mmol）のピリジン（2 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.090 mL, 1.16 mmol）を０℃で滴下した。混合物を室温まで昇温し、４０時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗メシレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4 mL）に溶解し、炭酸カリウム（160 mg, 1.16 mmol）を加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化して、標題化合物（45 mg, 0.109 mmol, 47%）を無色固体として得た。
融点112-114℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6 H), 1.63 - 1.89 (m, 4 H), 1.95 - 2.13 (m, 4 H), 2.16 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 3.73 - 3.81 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.25 - 4.34 (m, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H).
MS Calcd.:412; Found: 413 (M+H).
実施例３１
１−(２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
４−［２−［（２−ブロモ−４−メチルフェニル）アミノ］−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール（参考例５４; 1.02 g, 2.13 mmol）のピリジン（2.5 mL）溶液に塩化メタンスルホニル（824μL, 10.65 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた粗メシレート（MS Calcd.: 555; Found: 556 (M+H)）をさらに精製することなく次工程に付した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.0 mL）中の粗物質に、炭酸カリウム（588.8 mg, 4.26 mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を無色粉末（810.1 mg, 1.77 mmol, 83%（２段階））として得た。
融点152-155℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.84 (m, 4H), 2.00-2.04 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.75-3.78 (m, 2H), 4.43-4.46 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.43 (d, J= 7.8 Hz, 2H).
MS Calcd.: 459, MS Found: 460 (M+H).
実施例３２
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−（４−メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
実施例３３
｛２−[１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−５−メチルフェニル｝メタノール
実施例３４
２−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−５−メチルベンズアルデヒド
１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（207.0 mg, 0.449 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（1.60 M ｎ−ヘキサン溶液, 0.33 mL, 0.539 mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を同温度で１時間攪拌し、混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.17 mL, 2.245 mmol）を加えた。反応混合物を室温まで放温し、１５時間攪拌した。反応混合物を、０℃で塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、実施例３２を油状物（53.0 mg, 0.139 mmol, 31%）として、実施例３３をアモルファス（26.9 mg, 0.0653 mmol, 15%）として、さらに実施例３４を粉末（63.8 mg, 0.156 mmol, 35%）としてそれぞれ得た。
実施例３２
1H NMR (CDCl3)δ: 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.69-1.84 (m, 4H), 1.87-1.99 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.99-3.08 (m, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 4H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 381, MS Found: 382 (M+H).
実施例３３
1H NMR (CDCl3)δ: 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.61-1.81 (m, 4H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.67 (brs, D2O exchangeable, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.12 (m, 2H), 7.42 (s, 1H).
MS Calcd.: 411, MS Found: 412 (M+H).
実施例３４
融点168-171℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.66-1.85 (m, 4H), 2.01-2.04 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.00-3.04 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 2H), 4.42-4.44 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
MS Calcd.: 409, MS Found: 410 (M+H).
実施例３５
１−｛２−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−５−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩
２−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−５−メチルベンズアルデヒド（50.0 mg, 0.122 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）およびエタノール（0.5 mL）中の溶液に、ジメチルアミン（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 305μL, 0.610 mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（9.23 mg, 0.244 mmol）およびチタンテトライソプロポキシド（72.0μL, 0.244 mmol）を加えた。反応混合物を室温で９時間攪拌した。反応混合物を、０℃でアンモニア水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。残査を酢酸エチルに溶解し、4.0 M 塩酸−酢酸エチル（0.20 mL）を溶液に加えた。混合物を５分間攪拌し、減圧濃縮して、標題化合物をアモルファス（30.0 mg, 0.0631 mmol, 52%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.70-1.77 (m, 4H), 2.02 (brs, 2H), 2.12 (brs, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.82-2.83 (m, 5H), 3.12 (brs, 1H), 4.25 (brs, 2H), 4.49 (brs, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.13 (brs, 1H).
MS Calcd.: 438, MS Found: 439 (M+H).
実施例３６
２−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−５−メチルベンゾニトリル
１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（146.3 mg, 0.317 mmol）の１−メチル−２−ピロリドン（2.0 mL）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（85.3 mg, 0.952 mmol）を加えた。反応混合物を１５０℃で３６時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、沈殿物を濾去した。濾液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を淡褐色粉末（28.0 mg, 0.0688 mmol, 22%）として得た。
融点176-180℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.66-1.85 (m, 4H), 2.02 (brs, 4H), 2.37 (s, 3H), 3.01-3.05 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 2H), 4.47-4.49 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39-7.43 (m, 3H).
MS Calcd.: 406, MS Found: 407 (M+H).
実施例３７
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
エチル ４−［２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタノエート（参考例５６; 569.3 mg, 1.26 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、水素化ホウ素リチウム（82.0 mg, 3.77 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。冷却後、反応混合物を、０℃で水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた粗ブタノール（MS Calcd.: 411; Found: 412 (M+H)）をさらに精製することなく次工程に付した。粗物質のピリジン（1.0 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（490μL, 6.28 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。粗メシレートをさらに精製することなく次工程に付した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）中の粗物質（MS Calcd.: 489; Found: 490 (M+H)）に、炭酸カリウム（346.9 mg, 2.51 mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１９時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を無色粉末（144.5 mg, 0.367 mmol, 29%）として得た。
融点145-148℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65-1.83 (m, 4H), 1.92 (brs, 2H), 2.07 (brs, 2H), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.29 (brs, 2H), 6.50-6.52 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H).
MS Calcd.: 393, MS Found: 394 (M+H).
実施例３８
１−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
４−［２−｛［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール（参考例５７; 109.2 mg, 0.205 mmol）のピリジン（0.5 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（79.3μL, 1.03 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた粗メシレート（MS Calcd.: 609; Found: 610 (M+H)）をさらに精製することなく次工程に付した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）中の粗物質に、炭酸カリウム（56.7 mg, 0.410 mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を無色粉末（810.1 mg, 1.77 mmol, 71%（２段階））として得た。
融点158-160℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.67-1.86 (m, 4H), 1.99-2.05 (m, 4H), 3.02-3.06 (m, 1H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.51 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
MS Calcd.: 513, MS Found: 514 (M+H).
実施例３９
１−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
４−［２−｛［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール（参考例５９; 558.0 mg, 1.02 mmol）のピリジン（1.2 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（394μL, 5.09 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた粗メシレート（MS Calcd.: 625; Found: 626 (M+H)）をさらに精製することなく次工程に付した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.0 mL）中の粗物質に、炭酸カリウム（281.1 mg, 2.03 mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２．５日間攪拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を無色粉末（264.0 mg, 0.497 mmol, 49%）として得た。
融点114-117℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.66-1.79 (m, 4H), 2.03 (brs, 4H), 3.00-3.04 (m, 1H), 3.77-3.79 (m, 2H), 4.45-4.47 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 529, MS Found: 530 (M+H).
実施例４０
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
実施例４１
２−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
１−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（144.7 mg, 0.273 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（1.60 M ｎ−ヘキサン溶液, 0.20 mL, 0.327 mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を同温度で１時間攪拌し、混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.11 mL, 1.37 mmol）を加えた。反応混合物を室温まで放温し、１５時間攪拌した。反応混合物を、０℃で塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、実施例４０を無色粉末（32.8 mg, 0.0726 mmol, 27%）として、実施例４１を黄色アモルファス（61.7 mg, 0129 mmol, 47%）として、それぞれ得た。
実施例４０
融点151-153℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.71-1.83 (m, 4H), 1.93-2.03 (m, 4H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.35 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.24 (m, 5H).
MS Calcd.: 451, MS Found: 452 (M+H).
実施例４１
1H NMR (CDCl3)δ: 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.67-1.86 (m, 4H), 2.03-2.09 (m, 4H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 2H), 4.44-4.48 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 9.94 (s, 1H).
MS Calcd.: 479, MS Found: 480 (M+H).
実施例４２
１−［２−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン塩酸塩
２−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（48.9 mg, 0.102 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）およびエタノール（0.2 mL）中の溶液に、ジメチルアミン（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 250μL, 0.509 mmol）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物に、無水水素化ホウ素ナトリウム（46.2 mg, 1.22 mmol）およびチタンテトライソプロポキシド（60.3μL, 0.204 mmol）を加えた。反応混合物を室温で９時間攪拌し、４０℃まで昇温後、１４時間攪拌した。反応混合物を、０℃でアンモニア水でクエンチした。沈殿物を濾過し、濾液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。残査を酢酸エチルに溶解し、溶液に4.0 M 塩酸−酢酸エチル（0.20 mL）を加え、混合物を５分間攪拌し、減圧濃縮して、標題化合物を無色アモルファス（38.1 mg, 0.0698mol, 69%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.68-1.77 (m, 4H), 2.02 (brs, 2H), 2.11 (brs, 2H), 2.84 (s, 6H), 3.14 (brs, 1H), 3.75 (brs, 2H), 4.31 (brs, 2H), 4.49 (brs, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.78 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 11.83 (brs, 1H).
MS Calcd.: 508, MS Found: 509 (M+H).
実施例４３
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
４−［２−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール（参考例６１; 1.10 g, 2.30 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）およびトリエチルアミン（1.6 mL）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（0.72 mL, 9.24 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１４時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたメシレート、炭酸カリウム（150 mg, 1.09 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 mL）中の混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として含む混合物を得た。トリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して、標題化合物を無色アモルファス（680 mg, 1.48 mmol, ２段階で64%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.64-1.84 (m, 4H), 1.94-1.99 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.94-3.05 (m, 1H), 3.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H).
MS Calcd.: 459; MS Found: 460 (M+H).
実施例４４
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（572 mg, 1.24 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（1.60 M ｎ−ヘキサン溶液, 0.85 mL, 1.36 mmol）を−７８℃で加え、混合物を２０分間攪拌した。混合物にジメチルジスルフィド（0.34 mL, 3.72 mmol）を加え、混合物を−７８℃で３０分間、０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を無色粉末（285 mg, 0.666 mmol, 54%）として得た。
融点113-115℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.96-2.01 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-7.25 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H).
MS Calcd.: 427; MS Found: 428 (M+H).
実施例４５
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−［２−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（106 mg, 0.248 mmol）のジクロロメタン（2.5 mL）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（47.0 mg, 0.272 mmol）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化して、標題化合物を無色結晶（32.1 mg, 0.0723 mmol, 29%）として得た。
融点189-190℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.66-1.84 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.97-3.04 (m, 1H), 3.83 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H).
MS Calcd.: 443; MS Found: 444 (M+H).
実施例４６
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−［２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（156 mg, 0.364 mmol）のジクロロメタン（3.6 mL）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（138 mg, 0.802 mmol）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（144 mg, 0.313 mmol, 86%）として得た。
融点170-171℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.69-1.84 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.02-2.08 (m, 4H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.8 Hz, 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 459; MS Found: 460 (M+H).
実施例４７
４−[１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル安息香酸
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（2.00 g, 4.34 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（1.60 M ｎ−ヘキサン溶液, 2.99 mL, 4.78 mmol）を−７８℃で加え、混合物を１５分間攪拌した。二酸化炭素ガスを混合物に通して２０分間バブリングした。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（1.08 g, 2.54 mmol, 59%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.64-1.76 (m, 4H), 1.80-2.03 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 2H), 4.31-4.41 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H), 12.80 (s, 1H).
MS Calcd.: 425; MS Found: 426 (M+H).
実施例４８
４−[１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチルベンズアミド
４−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル安息香酸（330 mg, 0.775 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.0 mL）溶液に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール アンモニウム塩（172 mg, 1.01 mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.853 mmol）を加えた。混合物を室温で１１時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物の中間体をトリフルオロ酢酸塩として含む混合物を得た。混合物を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これをエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（58.5 mg, 0.138 mmol, 18%）として得た。
融点185-186℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.66-1.86 (m, 4H), 1.90-2.07 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.96-3.05 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 2H), 4.32-4.36 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H).
MS Calcd.: 424; MS Found: 425 (M+H).
実施例４９
４−[１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド
４−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル安息香酸（330 mg, 0.775 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.0 mL）溶液に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（155 mg, 1.01 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.853 mmol）およびメチルアミン（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.78 mL, 1.56 mmol）を加えた。混合物を室温で１１時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物の中間体をトリフルオロ酢酸塩として含む混合物を得た。混合物を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これをエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（129 mg, 0.294 mmol, 38%）として得た。
融点127-128℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.66-1.86 (m, 4H), 1.95-2.09 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.98-3.06 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.31-4.34 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 438; MS Found: 439 (M+H).
実施例５０
４−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド
４−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−３−メチル安息香酸（330 mg, 0.775 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.0 mL）溶液に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（155 mg, 1.01 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.853 mmol）およびジメチルアミン（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.78 mL, 1.56 mmol）を加えた。混合物を室温で１１時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物の中間体をトリフルオロ酢酸塩として含む混合物を得た。トリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これをエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（88.8 mg, 0.196 mmol, 25%）として得た。
融点113-114℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.80-2.06 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.10 (s, 6H), 3.81 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.30-4.34 (m, 2H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 3H).
MS Calcd.: 452; MS Found: 453 (M+H).
実施例５１
４−[１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルアニリン
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（700 mg, 1.65 mmol）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（396 mg, 4.13 mmol）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（39.4 mg, 0.132 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（151 mg, 0.165 mmol）およびジメチルアミン（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 2.5 mL, 5.0 mmol）のトルエン（2.5 ml）中の混合物を、窒素下、７０℃で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（341 mg, 0.802 mmol, 49%）として得た。
融点174-175℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.63-1.83 (m, 4H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.95 (s, 6H), 3.74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.26 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 6.58-6.67 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 424; MS Found: 425 (M+H).
実施例５２
１−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
４−［２−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール（参考例６２; 1.63 g, 2.97 mmol）のテトラヒドロフラン（40 mL）およびトリエチルアミン（2.0 mL）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（0.69 mL, 11.9 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で４時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたメシレート、炭酸カリウム（2.04 g, 14.8 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 mL）中の混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物を無色粉末（770 mg, 1.45 mmol, 49%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.69-1.83 (m, 4H), 1.94-2.04 (m, 4H), 2.98-3.07 (m, 1H), 3.74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H).
MS Calcd.: 529; MS Found: 530 (M+H).
実施例５３
４−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン
１−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（500 mg, 0.942 mmol）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（226 mg, 2.35 mmol）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（22.4 mg, 0.0754 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（86.2 mg, 0.0942 mmol）およびジメチルアミン（２．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液, 1.4 mL, 2.8 mmol）のトルエン（1.4 ml）中の混合物を、窒素下、７０℃で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（221 mg, 0.446 mmol, 47%）として得た。
融点158-159℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.62-1.85 (m, 4H), 1.92-2.05 (m, 4H), 2.95-3.03 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.55-6.58 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 494; MS Found: 495 (M+H).
実施例５４
１０−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
４−［４−クロロ−２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１−オール（参考例６４; 630 mg, 1.35 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）およびトリエチルアミン（0.94 mL）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（0.31 mL, 5.41 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で４時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたメシレート、炭酸カリウム（746 mg, 5.40 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）中の混合物を８０℃で４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。トリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（161 mg, 0.359 mmol, ２段階で27%）として得た。
融点156-158℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.70-1.84 (m, 4H), 1.97-2.06 (m, 4H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.90 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 447; MS Found: 448 (M+H).
実施例５５
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
４−｛４−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタン−１−オール（200 mg, 0.480 mmol）のピリジン（5 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（275 mg, 2.40 mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残査を水および酢酸エチルに溶解した。混合物を酢酸エチル（×２）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗メシレート（MS Calcd.: 398; Found: 399 (M+H)）をさらに精製することなく次工程に付した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.0 mL）中の粗物質に、炭酸カリウム（663 mg, 4.80 mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（137 mg, 0.343 mmol, 収率71.6 %）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 0.84 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.63-1.85 (4H, m), 1.92-2.04 (4H, m), 3.00-3.04 (1H, m), 3.74-3.77 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.34-4.38 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 4.8, 7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz).
MS Calcd.: 398; Found: 399 (M+H).
実施例５６
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
２−｛４−クロロ−２−［（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタン−１−オール（60 mg, 0.129 mmol）のピリジン（0.5 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.050 ml, 0.645 mmol）を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水で０℃で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られたメシレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶解し、炭酸カリウム（36 mg, 258 mmol）を加えた。混合物を８０℃で１５時間攪拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮し、得られた固体をメタノールから再結晶化して、標題化合物（23 mg, 0.0515 mmol, 40%）を無色結晶として得た。
融点：196-198℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.79-0.90 (6H, m), 1.65-1.82 (4H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.90-3.00 (1H, m), 3.40-3.70 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.05-4.20 (1H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.41 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz).
MS Calcd.: 445; Found: 446 (M+H).
実施例５７
５−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］-４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（実施例３０; 410 mg, 0.993 mmol)、ヨウ化ナトリウム（447 mg, 2.98 mmol）およびアセトニトリル（10 mL）の混合物に、クロロトリメチルシラン（0.381 mL, 2.99 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を固体（285 mg, 0.714 mmol, 72%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.57 - 1.83 (m, 4H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 1.97 - 2.08 (m, 5H), 2.99 - 3.11 (m, 1H), 3.58 - 3.66 (m, 2H), 4.22 - 4.32 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 11.49 (brs, 1H).
MS Calcd.: 398; MS Found: 399 (M+H).
実施例５８
５−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−４−メチルピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート
５−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５７; 270 mg, 0.677 mmol）のピリジン（7 mL）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.342 mL, 2.03 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を固体（305 mg, 0.574 mmol, 85%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.64 - 1.91 (m, 4H), 1.95 - 2.16 (m, 7H), 2.96 - 3.08 (m, 1H), 3.82 - 3.89 (m, 2H), 4.32 - 4.39 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).
MS Calcd.: 530; MS Found: 531 (M+H).
実施例５９
５−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−４−メチルピリジン−２−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、５−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−４−メチルピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート（実施例５８; 285 mg, 0.537 mmol）、シアン化亜鉛（94.5 mg, 0.805 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（62.1 mg, 0.0537 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.7 mL）の混合物を１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を固体（166 mg, 0.407 mmol, 76%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶により得た。
融点177-178℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.64 - 1.90 (m, 4 H), 1.96 - 2.15 (m, 7 H), 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 3.87 - 3.95 (m, 2 H), 4.36 - 4.44 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H).
MS Calcd.: 407; MS Found: 408 (M+H).
実施例６０
１−｛５−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝エタノン
窒素雰囲気下、５−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−４−メチルピリジン−２−カルボニトリル（実施例５９; 70.0 mg, 0.172 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、３Ｍ メチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（0.115 mL, 0.345 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌後、混合物を０．１Ｎ塩酸（5 mL）で０℃で希釈した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水で中和後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を固体（59.6 mg, 0.140 mmol, 81%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶により得た。
融点144-145℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.66 - 1.88 (m, 4H), 1.95 - 2.15 (m, 7H), 2.72 (s, 3H), 2.97 - 3.07 (m, 1H), 3.89 - 3.97 (m, 2H), 4.35 - 4.42 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
MS Calcd.: 424; MS Found: 425 (M+H).
実施例６１
５−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド
５−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−４−メチルピリジン−２−カルボニトリル（実施例５９; 70.0 mg, 0.172 mmol）、水酸化カリウム（38.5 mg, 0.687 mmol）およびｔ−ブチルアルコール（2 mL）の混合物を８０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を、０℃で、水で希釈した後、沈殿物を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物を固体（64.8 mg, 0.152 mmol, 88%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶により得た。
融点267-269℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.65 - 1.89 (m, 4H), 1.96 - 2.17 (m, 7H), 2.96 - 3.09 (m, 1H), 3.85 - 3.94 (m, 2H), 4.34 - 4.41 (m, 2H), 5.61 (brs, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
MS Calcd.: 425; MS Found: 426 (M+H).
実施例６２
１０−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（参考例７２; 100 mg, 0.34 mmol）、２−ブロモ−３，５−ジクロロピリジン（239 mg, 1.03 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（65 mg, 0.34 mmol）、２，２’−ビピリジル（106 mg, 0.68 mmol）および炭酸セシウム（222 mg, 0.68 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（1.5 mL）中の混合物を１５０℃で１２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、水および食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物（50 mg, 0.114 mmol, 34%）を無色固体として得た。
融点175-176℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.64 - 2.12 (m, 8 H), 2.96 - 3.18 (m, 1 H), 4.07 - 4.19 (m, 2 H), 4.44 - 4.53 (m, 2 H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 436; Found: 437 (M+H).
実施例６３
１０−クロロ−１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（参考例７２; 150 mg, 0.51 mmol）、２−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（401 mg, 1.54 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（97 mg, 0.51 mmol）、２，２’−ビピリジル（159 mg, 1.02 mmol）および炭酸セシウム（333 mg, 1.02 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（2.0 mL）中の混合物を１５０℃で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、２Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して残査を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して固体を得、これをｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物（104 mg, 0.221 mmol, 43%）を無色固体として得た。
融点108-110℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.67 - 2.13 (m, 8 H), 3.02 - 3.19 (m, 1 H), 4.18 - 4.28 (m, 2 H), 4.48 - 4.56 (m, 2 H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.73 - 7.85 (m, 1 H), 8.43 - 8.57 (m, 1 H).
MS Calcd.: 470; Found: 471 (M+H).
実施例６４
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（参考例７２; 292 mg, 1.00 mmol）、２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（651 mg, 3.00 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（190 mg, 1.00 mmol）、２，２’−ビピリジル（312 mg, 2.00 mmol）および炭酸セシウム（652 mg, 2.00 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（3.0 mL）中の混合物を１５０℃で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物（170 mg, 0.397 mmol, 40%）を黄色固体として得た。
融点204-205℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.69 - 2.11 (m, 8 H), 1.73 (s, 3 H), 3.02 - 3.22 (m, 1 H), 4.18 - 4.41 (m, 2 H), 4.43 - 4.64 (m, 2 H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1 H), 9.07 (d, J = 2.5 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 427; Found: 428 (M+H).
実施例６５
６−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−５−メチルピリジン−３−アミン
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（43 mg, 0.100 mmol）および１０％パラジウム炭素（4.3 mg）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）中の混合物を、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（36 mg, 0.090 mmol, 90%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6 H), 1.64 - 2.10 (m, 8 H), 1.82 (s, 3 H), 2.95 - 3.13 (m, 1 H), 3.99 - 4.07 (m, 2 H), 4.29 - 4.38 (m, 2 H), 6.83 - 6.89 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 397; Found: 398 (M+H).
実施例６６
６−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルピリジン−３−アミン
６−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−５−メチルピリジン−３−アミン（35 mg, 0.088 mmol）、ホルムアルデヒド（37% 水溶液, 0.071 mL, 0.88 mmol）および酢酸（0.020 mL, 0.352 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（111 mg, 0.528 mmol）を０℃で少しずつ加えた。混合物を室温まで昇温し、２０時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（４０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（16 mg, 0.038 mmol, 43%）を無色固体として得た。
融点188-190℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6 H), 1.64 - 2.09 (m, 8 H), 1.89 (s, 3 H), 2.95 (s, 6 H), 2.97 - 3.10 (m, 1 H), 4.06 - 4.12 (m, 2 H), 4.31 - 4.38 (m, 2 H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 425; Found: 426 (M+H).
実施例６７
７−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
エチル ４−｛７−ブロモ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタノエート（参考例７８; 1.61 g, 3.42 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（372 mg, 17.1 mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、反応をメタノールでクエンチした。混合物を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水で中和後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、４−｛７−ブロモ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタン−１−オール（945 mg）の粗生成物を得た。
MS Calcd.: 427; MS Found: 428(M+H).
上記の粗生成物（945 mg）のテトラヒドロフラン（15 mL）およびトリエチルアミン（1.5 mL）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（0.51 mL, 6.57 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１２時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたメシレート、炭酸カリウム（908 mg, 6.57 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 mL）中の混合物を７０℃で４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（570 mg, 1.39 mmol, 41%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.98-2.08 (m, 4H), 3.77 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H).
MS Calcd.: 409; MS Found: 410(M+H).
実施例６８
１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン−１−オール
７−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（570 mg, 1.39 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（1.60 M ｎ−ヘキサン溶液, 0.97 mL, 1.55 mmol）を−７８℃で加え、混合物を１０分間攪拌した。混合物にプロピオンアルデヒド（0.30 mL, 4.16 mmol）を加え、混合物を−７８℃で１０分間、０℃で３時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（101 mg, 0.259 mmol, 19%）として得た。
融点241-243℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.97-2.09 (m, 7H), 3.76 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 4.55-4.62 (m, 2H), 4.98-5.06 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.29-7.47 (m, 4H).
MS Calcd.: 389; MS Found: 390(M+H).
実施例６９
１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン−１−オン
１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン−１−オール（160 mg, 0.409 mmol）、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム ペルルテナート（144 mg, 0.409 mmol）、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（47.9 mg, 0.409 mmol）およびジクロロメタン（2.0 mL）の混合物を室温で３２時間攪拌した。沈殿物を濾去し、母溶液を炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色アモルファス（11.0 mg, 0.0283 mmol, 7%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.19-2.22 (m, 2H), 3.11 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.79-3.84 (m, 2H), 4.09 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.43 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 387; MS Found: 388(M+H).
実施例７０
１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４−オール
４−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブタン−１，３−ジオール（参考例８４; 175 mg, 0.400 mmol）のピリジン（4 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.0929 mL, 1.20 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３時間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたメシレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4 mL）で希釈し、溶液に炭酸カリウム（110 mg, 0.797 mmol）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で１時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、標題化合物を固体（108 mg, 0.258 mmol, 65%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶により得た。
融点207-208℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.94 - 2.08 (m, 2 H), 2.12 - 2.25 (m, 1 H), 3.11 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 3.63 - 3.74 (m, 1 H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H), 4.17 - 4.29 (m, 1 H), 4.65 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1 H), 5.11 (dd, J = 13.6, 1.9 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 418; MS Found: 419 (M+H).
実施例７１
１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（５Ｈ）−オン
１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４−オール（実施例７０; 60.0 mg, 0.143 mmol）、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム ペルルテナート（5.0 mg, 0.014 mmol）、４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（41.9 mg, 0.358 mmol）、モレキュラーシーブス４Ａ（60 mg）およびアセトニトリル（1.5 mL）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化して、標題化合物を固体（26.5 mg, 0.0635 mmol, 44%）として得た。
融点169-170℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 2.95 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.99 - 3.12 (m, 4 H), 3.94 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 7.04 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 3 H).
MS Calcd.: 416; MS Found: 417 (M+H).
実施例７２
メチル ［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ジエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］アセテート
メチル ４−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−ヒドロキシブタノエート（参考例８３; 200 mg, 0.430 mmol）のピリジン（4 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.166 mL, 2.14 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたメシレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（9 mL）で希釈し、溶液に炭酸カリウム（119 mg, 0.862 mmol）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を固体（162 mg, 0.362 mmol, 84%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶により得た。
融点137-138℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.63 (s, 3H), 4.25 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 10.5, 8.3 Hz, 1H), 5.21 - 5.32 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
MS Calcd.: 446; MS Found: 447 (M+H).
実施例７３
［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ジエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］酢酸
メチル ［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ジエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］アセテート（実施例７２; 50.0 mg, 0.112 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）およびメタノール（0.5 mL）の混合物中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（0.224 mL, 0.224 mmol）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌後、混合物を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を固体（31.7 mg, 0.0731 mmol, 65%）として得た。分析的に純粋な物質を、エタノール／ジイソプロピルエーテルからの再結晶により得た。
融点249-251℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.63 (dd, J = 16.7, 4.9 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 16.7, 8.0 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.27 (dd, J = 10.2, 6.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 10.2, 9.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.28 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.99 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H). hidden (1H)
MS Calcd.: 432; MS Found: 433 (M+H).
実施例７４
２−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ジエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］エタノール
水素化アルミニウムリチウム（20 mg, 0.54 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）懸濁液に、メチル ［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ジエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］アセテート（実施例７２, 60.0 mg, 0.134 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）溶液を０℃で加え、得られた混合物を０℃で１０分間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物（600 mg）を０℃で加えた後、得られた混合物を濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を固体（43.1 mg, 0.103 mmol, 77%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶により得た。
融点222-223℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.37 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 1.89 - 2.00 (m, 2 H), 3.08 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 3.69 - 3.82 (m, 2 H), 4.27 (dd, J = 10.4, 5.9 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1 H), 5.03 - 5.15 (m, 1 H), 6.84 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 418; MS Found: 419 (M+H).
実施例７５
［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ジエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］メチル アセテート
３−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル アセテート（参考例８９; 32.5 mg, 0.0698 mmol）のピリジン（0.7 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.0270 mL, 0.349 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈し、炭酸カリウム（19.3 mg, 0.140 mmol）を加えた。８０℃で０．５時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（30.5 mg, 0.0684 mmol, 98%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.91 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 4.17 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.38 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 10.3, 8.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.24 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 446; MS Found: 447 (M+H).
実施例７６
［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ジエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ジエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−イル］メチル アセテート（30.5 mg, 0.0682 mmol）のメタノール（0.7 mL）溶液に、炭酸カリウム（9.4 mg, 0.0682 mmol）を室温で加えた。１時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（24.1 mg, 0.0593 mmol, 87%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶により得た。
融点187-190℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.18 (brs, 1H), 3.10 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.64 - 3.73 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.8, 3.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.64 (m, 2H), 4.86 - 5.01 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 404; MS Found: 405 (M+H).
実施例７７
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（ジエチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オール
３−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオール（参考例８８; 46.2 mg, 0.109 mmol）のピリジン（1 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.0127 mL, 0.164 mmol）を０℃で加えた。５時間後、混合物を室温まで昇温した。１時間後、塩化メタンスルホニル（0.0042 mL, 0.0545 mmol）を加え、混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、ＮＨ−シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（20.6 mg, 0.0512 mmol, 47%）として得た。分析的に純粋な物質を、メタノール／酢酸エチルからの再結晶により得た。
融点239-242℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.86 (brs, 1 H), 2.96 - 3.15 (m, 4H), 3.55 - 3.69 (m, 1H), 3.82 - 3.95 (m, 1H), 4.36 - 4.54 (m, 2H), 4.84 - 4.98 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 1H), 7.44 - 7.57 (m, 2H).
MS Calcd.: 404; MS Found: 405 (M+H).
実施例７８
５−［８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−アミン
１−［４−クロロ−２−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−２−オール（参考例９４; 23 mg, 0.053 mmol）のピリジン（0.50 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.012 mL, 0.160 mmol）を０℃で滴下した。混合物を室温まで昇温し、５時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗メシレートを１−メチル−２−ピロリジノン（1.0 mL）に溶解し、炭酸カリウム（22 mg, 0.159 mmol）を加えた。混合物を５０℃で４時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（15 mg, 0.036 mmol, 69%）を無色固体として得た。
融点204-206℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.77 - 0.90 (m, 6 H), 1.39 (d, J = 5.8 Hz, 3 H), 1.59 - 1.84 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.66 - 2.78 (m, 1 H), 3.09 (s, 6 H), 3.89- 3.98 (m, 1 H), 4.55 - 4.67 (m, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H).
MS Calcd.:411; Found: 412 (M+H).
実施例７９
１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
３−｛７−（ジエチルアミノ）−２−［（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール（参考例 97; 90 mg, 0.224 mmol）のピリジン（2.0 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.035 mL, 0.449 mmol）を０℃で加えた。混合物を室温まで昇温し、３時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して固体を得、これをｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物（50 mg, 0.131 mmol, 58%）を淡褐色固体として得た。
融点170-171℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.21 - 2.37 (m, 2 H), 2.95 - 3.15 (m, 4 H), 3.59 - 3.67 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 4.62 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H).
MS Calcd.: 382; Found: 383 (M+H).
実施例８０
１−（６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
３−［（２，６−ジアミノフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（参考例１１５; 181 mg, 1.00 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）溶液に、６−クロロ−３−イソチオシアナト−４−メチルピリダジン（参考例９８; 204 mg, 1.10 mmol）を室温で少しずつ加えた。３時間攪拌後、混合物を減圧濃縮した。残査をテトラヒドロフラン（3.0 mL）に溶解した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（211 mg, 1.10 mmol）およびトリメチルアミン（0.166 mL, 1.20 mmol）を加え、混合物を５０℃で３時間攪拌した。水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルのパッドを通過させた。濾液を減圧濃縮した。得られた橙色アモルファスをテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解した。溶液を０℃に冷却後、アセトアルデヒド（90%, 0.620 mL, 10.0 mmol）、酢酸（0.229 mL, 4.00 mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.34 g, 10.0 mmol）を加えた。混合物を室温まで昇温し、１６時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルのパッドを通過させて、メタノール／酢酸エチル混合物で溶出した。濾液を減圧濃縮して黄色アモルファスを得、これをピリジン（1.0 mL）に溶解した。混合物を０℃まで冷却後、塩化メタンスルホニル（0.026 mL, 0.340 mmol）を加えた。混合物を室温まで昇温し、５時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を１−メチル−２−ピロリジノン（1.0 mL）に溶解後、炭酸カリウム（70 mg, 0.510 mmol）を加えた。混合物を５０℃まで昇温し、５時間攪拌した。水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（16 mg, 0.043 mmol, 4.3%）を黄色固体として得た。
融点193-195℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 2.37 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 2.38 - 2.46 (m, 2 H), 2.99 - 3.15 (m, 4 H), 4.06 - 4.15 (m, 2 H), 4.56 - 4.67 (m, 2 H), 6.93 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.39 (q, J = 0.8 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 370; Found: 371 (M+H).
実施例８１
メチル １−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル ２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（参考例１０３; 72.0 g, 0.183 mol）のテトラヒドロフラン（800 mL）およびトリエチルアミン（127 mL）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（42.5 mL, 0.731 mol）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査、炭酸カリウム（75.9 g, 0.549 mol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（800 mL）中の混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、沈殿物を濾取し、水で洗浄後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して固体を得、これをエタノール／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（50.2 g, 0.133 mol, ２段階で73%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.30-2.34 (m, 2H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 3H).
MS Calcd.: 375; MS Found: 376(M+H).
実施例８２
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
メチル １−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（15.0 g, 39.9 mmol）の懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム（3.03 g, 79.8 mmol）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を砕いた氷に注入し、飽和塩化アンモニウム水で中和後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して、［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノールの粗生成物（13.7 g）を得た。上記の粗生成物のトリエチルアミン（43.6 mL）、ジメチルスルホキシド（200 mL）およびジクロロメタン（40 mL）中の溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体（43.8 g, 275 mmol）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末（11.6 g, 33.5 mmol, ２段階で84%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.35-2.39 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 4.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H).
MS Calcd.: 345; MS Found: 346(M+H).
実施例８３
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
メチル １−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（実施例８１; 350 mg, 0.930 mmol）、ホルムアミド（3.0 mL）およびナトリウムメトキシド（28% メタノール溶液, 1.0 mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.0 mL）の混合物を１２０℃で２０時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、沈殿物を濾取し、水で洗浄後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（280 mg, 0.775 mmol, 83%）として得た。
融点198-200℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.26 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.68 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.49-7.62 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H).
MS Calcd.: 360; MS Found: 361(M+H).
実施例８４
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド（280 mg, 0.775 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.0 mL）懸濁液に塩化チオニル（0.17 mL, 2.33 mmol）を加え、混合物を５０℃で４０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水に注入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（261 mg, 0.760 mmol, 98%）として得た。
融点170-171℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.39-2.51 (m, 2H), 3.69-3.81 (m, 2H), 4.53-4.65 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 342; MS Found: 343(M+H).
実施例８５
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボン酸
メチル １−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（実施例８１; 10.0 g, 26.6 mmol）、メタノール（100 mL）、８．０Ｍ水酸化ナトリウム水（150 mL）の混合物を９０℃で２時間攪拌した。混合物を６．０Ｍ塩酸で酸性化し、沈殿物を濾取し、水で洗浄後、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（8.47 g, 23.4 mmol, 88%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.20-2.45 (m, 2H), 3.74-3.90 (m, 2H), 4.22-4.49 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 13.80 (s, 1H).
MS Calcd.: 361; MS Found: 362(M+H).
実施例８６
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボン酸（430 mg, 1.18 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（8.0 mL）懸濁液に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（235 mg, 1.53 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（249 mg, 1.30 mmol）およびメチルアミン（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 1.20 mL, 2.40 mmol）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０−８５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをエタノール／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（305 mg, 0.783 mmol, 66%）として得た。
融点212-213℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.95-4.20 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 0.9 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 388; MS Found: 389(M+H).
実施例８７
１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド（200 mg, 0.513 mmol）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 2.6 mL, 2.6 mmol）を加え、混合物を７０℃で１３時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、混合物を７０℃で２０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（54.8 mg, 0.146 mmol, 28%）として得た。
融点158-159℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (s, 6H), 2.32-2.41 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.63-3.75 (m, 2H), 4.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.44 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H).
MS Calcd.: 374; MS Found: 375(M+H).
実施例８８
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボン酸（350 mg, 0.966 mmol）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（193 mg, 1.26 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（203 mg, 1.06 mmol）およびエチルアミン（141 mg, 1.93 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（7.0 mL）の混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをエタノール／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（276 mg, 0.661 mmol, 68%）として得た。
融点183-184℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.27-2.39 (m, 2H), 3.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50-3.80 (m, 2H), 3.62-3.76 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 1H), 4.25-4.50 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 0.9 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 416; MS Found: 417(M+H).
実施例８９
Ｎ−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メチル｝−Ｎ−エチルエタンアミン
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド（180 mg, 0.431 mmol）の溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 2.2 mL, 2.2 mmol）を加え、混合物を８０℃で３時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（72.2 mg, 0.179 mmol, 42%）として得た。
融点112-114℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.55 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 3.66-3.77 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 0.9 Hz, 7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H).
MS Calcd.: 402; MS Found: 403(M+H).
実施例９０
１−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オール
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボン酸（430 mg, 1.18 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（8.0 mL）懸濁液に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（235 mg, 1.53 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（249 mg, 1.30 mmol）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（258 mg, 2.36 mmol）およびトリエチルアミン（0.50 mL）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（235 mg, 0.563 mmol, 48%）として得た。
融点257-258℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.26-2.38 (m, 2H), 3.05-3.18 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 3H), 4.39-4.48 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 0.9 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 416; MS Found: 417(M+H).
実施例９１
１−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メチル｝アゼチジン−３−オール
１−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オール（150 mg, 0.359 mmol）の懸濁液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 1.8 mL, 1.8 mmol)を加え、混合物を７０℃で１３時間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、混合物を７０℃で２０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これをエタノールで洗浄し、標題化合物を無色粉末（91.5 mg, 0.227 mmol, 63%）として得た。
融点240-241℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.26-2.38 (m, 2H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.56-3.69 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.25-4.37 (m, 2H), 4.46-4.56 (m, 1H), 5.50-5.53 (m, 1H), 6.95 (dd, J= 1.2 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.2 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 402; MS Found: 403(M+H).
実施例９２
１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（3.00 g, 8.67 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 3.4 mL, 10.4 mmol）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応をメタノールでクエンチし、混合物を飽和塩化アンモニウム水で中和後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをエタノール／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（2.95 g, 7.84 mmol, 90%）として得た。
融点186-188℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, 2H), 3.63-3.75 (m, 2H), 4.41-4.55 (m, 1H), 4.57-4.69 (m, 1H), 5.00-5.10 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 375; MS Found: 376(M+H).
実施例９３
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（１−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（350 mg, 0.930 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.0 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%, 油性, 44.8 mg, 1.12 mmol）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。混合物にヨウ化メチル（657 mg, 4.65 mmol）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（76.5 mg, 0.196 mmol, 21%）として得た。
融点151-153℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95-1.02 (m, 3H), 1.79-2.03 (m, 2H), 2.31-2.43 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.63-3.75 (m, 2H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.45 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H).
MS Calcd.: 389; MS Found: 390(M+H).
実施例９４
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（２−メトキシエトキシ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（300 mg, 0.797 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.0 mL）溶液に水素化ナトリウム（60%, 油性, 35.0 mg, 0.877 mmol）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物に２−ブロモエチルメチルエーテル（166 mg, 1.19 mmol）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色アモルファス（218 mg, 0.502 mmol, 63%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95-1.02 (m, 3H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.32-3.56 (m, 4H), 3.62-3.76 (m, 2H), 4.32-4.42 (m, 1H), 4.67 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.72-4.79 (m, 1H), 6.95 (dd, J= 1.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H).
MS Calcd.: 433; MS Found: 434(M+H).
実施例９５
シクロプロピル［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（3.00 g, 8.67 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 11.6 mL, 11.6 mmol）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応をメタノールでクエンチし、混合物を飽和塩化アンモニウム水で中和後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをエタノールから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（1.71 g, 4.40 mmol, 76%）として得た。
融点208-209℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.31-0.39 (m, 1H), 0.47-0.55 (m, 1H), 0.62-0.70 (m, 1H), 0.70-0.78 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 1H), 2.07-2.10 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 2H), 3.62-3.74 (m, 2H), 4.44-4.51 (m, 1H), 4.53-4.61 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19-7.45 (m, 4H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 387; MS Found: 388(M+H).
実施例９６
１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１０−クロロ−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（参考例１０６; 1.74 g, 6.50 mmol）、２，４−ジクロロ−１−ヨードベンゼン（8.87 g, 32.5 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（1.24 g, 6.50 mmol）、２，２’−ビピリジル（2.02 g, 13.0 mmol）および炭酸セシウム（4.24 g, 13.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100 mL）中の混合物を１５０℃で１２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（1.20 g, 2.91 mmol, 45%）を薄黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.15-2.36 (4H, m), 3.70-3.86 (2H, m), 4.22-4.40 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.0 Hz).
MS Calcd.: 410; Found: 411 (M+H)
実施例９７
１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン
１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（53 mg, 0.129 mmol）および１０％パラジウム炭素（6 mg）の酢酸（5.0 mL）中の混合物を、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（32 mg, 0.084 mmol, 65%）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.00-2.20 (4H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 3.60 (2H, brs), 4.72 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
MS Calcd.: 380; Found: 381 (M+H)
実施例９８
１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン
１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン（29 mg, 0.075 mmol）のメタノール（5.0 mL）および酢酸（1.0 mL）中の溶液に、アセトアルデヒド（0.05 mL, 0.84 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（173 mg, 0.84 mmol）を０℃で加えた。室温で５時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（8 mg, 0.018 mmol, 24%）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.98-2.08 (m, 4H), 3.02 (4H, q, J= 7.2 Hz), 3.77 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS Calcd.: 436; MS Found: 437 (M+H).
実施例９９
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
９−クロロ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（参考例１０８; 10.0 g, 39.6 mmol）、２，４−ジクロロ−１−ヨードベンゼン（54.0g, 197.9 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（7.57 g, 39.6 mmol）、２，２’−ビピリジル（12.3 g, 79.2 mmol）および炭酸セシウム（25.8 g, 79.2 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（600 mL）中の混合物を１５０℃で１２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（750 mg, 1.88 mmol, 5%）を薄黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.30-2.42 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.36 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.0 Hz).
MS Calcd.: 396; Found: 397 (M+H)
実施例１００
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（123 mg, 0.308 mmol）および１０％パラジウム炭素（12 mg）の酢酸（5.0 mL）中の混合物を、水素雰囲気下、室温で８時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（51 mg, 0.139 mmol, 45%）を油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 2.33-2.42 (2H, m), 3.56 (2H, brs), 3.62-3.75 (2H, m), 4.58 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.32 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz).
MS Calcd.: 366; Found: 367 (M+H).
実施例１０１
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン（45 mg, 0.122 mmol）のメタノール（5.0 mL）および酢酸（1.0 mL）中の溶液に、アセトアルデヒド（0.10 mL, 1.64 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（346 mg, 1.64 mmol）を０℃で加えた。室温で１時間攪拌後、混合物を減圧濃縮し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物（50 mg, 0.120 mmol, 98%）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.28-2.35 (2H, m), 3.02 (4H, q, J= 7.2 Hz), 3.69 (2H, brs), 4.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS Calcd.: 422; MS Found: 423 (M+H).
実施例１０２
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ［１，３］ジアゾシノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−８−アミン
５−［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ペンタン−１−オール（参考例１１３; 100 mg, 0.230 mmol）のピリジン（2 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.0890 mL, 1.15 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）で希釈し、溶液に炭酸カリウム（63.5 mg, 0.460 mmol）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を固体（72.6 mg, 0.174 mmol, 76%）として得た。分析的に純粋な物質を、ｎ−ヘキサンからの再結晶により得た。
融点120-121℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.54 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 - 1.79 (m, 2 H), 1.89 - 1.99 (m, 2 H), 3.05 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.85 - 4.92 (m, 2 H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 416; MS Found: 417 (M+H).
実施例１０３
メチル ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
塩化メタンスルホニル（11.3 mL, 143 mmol）を、メチル ４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（参考例１１７, 15.3 g, 35.7 mmol）、ピリジン（50 mL）およびトリエチルアミン（25 mL）のテトラヒドロフラン（100 mL）中の攪拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１３時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたメシレートおよび炭酸カリウム（14.7 g, 106 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（60 mL）中の混合物を７０℃で４時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（12.8 g, 31.2 mmol, ２段階で87%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.27-2.35 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H).
MS Calcd.: 409; MS Found: 410 (M+H).
実施例１０４
［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール
水素化ホウ素リチウム（2.12 g, 97.4 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（10.0 g, 24.3 mmol）のテトラヒドロフラン（80 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応を、０℃で飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（8.31 g, 21.7 mmol, 89%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.25-2.33 (m, 2H), 3.63-3.71 (m, 2H), 4.49-4.60 (m, 2H), 4.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 381; MS Found: 382(M+H).
実施例１０５
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
三酸化硫黄−ピリジン錯体（24.1 g, 152 mmol）を、[９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール（8.30 g, 21.7 mmol）、トリエチルアミン（24 mL）およびジメチルスルホキシド（150 mL）のジクロロメタン（100 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末（6.82 g, 17.9 mmol, 82%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.31-2.41 (m, 2H), 3.67-3.80 (m, 2H), 4.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 9.98 (s, 1H).
MS Calcd.: 379; MS Found: 380 (M+H).
実施例１０６
２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−２−オール
メチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 2.0 mL, 6.0 mmol)を、メチル ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（500 mg, 1.21 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）中の攪拌溶液に加え、混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをエタノールから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（290 mg, 0.706 mmol, 58%）として得た。
融点216-218℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.61 (s, 6H), 2.21-2.30 (m, 2H), 3.61-3.67 (m, 2H), 4.75-4.91 (m, 2H), 5.51(s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 409; MS Found: 410(M+H).
実施例１０７
３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタン−３−オール
エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 2.9 mL, 8.7 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（720 mg, 1.75 mmol）のテトラヒドロフラン（7.0 mL）中の攪拌溶液に加え、混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをエタノールから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（378 mg, 0.861 mmol, 49%）として得た。
融点199-201℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.79 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.82-1.96 (m, 4H), 2.23 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.60-4.90 (m, 2H), 5.18(s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 437; MS Found: 438(M+H).
実施例１０８
［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（ジシクロプロピル）メタノール
シクロプロピルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 4.8 mL, 4.8 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（400 mg, 0.974 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）中の攪拌溶液に加え、混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（320 mg, 0.691 mmol, 71%）として得た。
融点184-186℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.22-0.29 (m, 2H), 0.51-0.65 (m, 6H), 1.37-1.47 (m, 2H), 1.74 (s, 1H), 2.24-2.35 (m, 2H), 3.63-3.75 (m, 2H), 4.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 7.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H).
MS Calcd.: 461; MS Found: 462(M+H).
Anal. Calcd for C23H22N3OCl3: C,59.69; H,4.79; N,9.08; Cl,22.98. Found: C,59.87; H,4.77; N,9.05; Cl,23.03.
実施例１０９
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
水素化ナトリウム（60%, 油性, 17.5 mg, 0.438 mmol）を、２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−２−オール（150 mg, 0.365 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）中の攪拌溶液に室温で加えた。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（77.7 mg, 0.548 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（133 mg, 0.313 mmol, 86%）として得た。
融点203-204℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.69 (s, 6H), 2.27-2.37 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.64-3.76 (m, 2H), 4.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H).
MS Calcd.: 423; MS Found: 424(M+H).
Anal. Calcd for C20H20N3OCl3: C,56.55; H,4.75; N,9.89; Cl,25.04. Found: C,56.60; H,4.71; N,9.90; Cl,25.24.
実施例１１０
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（１−エチル−１−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
水素化ナトリウム（60%, 油性, 21.8 mg, 0.546 mmol）を、３-［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタン−３−オール（200 mg, 0.456 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.0 mL）中の攪拌溶液に室温で加えた。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（97.0 mg, 0.684 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（174 mg, 0.384 mmol, 84%）として得た。
融点124-125℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.93-2.08 (m, 4H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.67-3.74 (m, 2H), 4.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 451; MS Found: 452(M+H).
実施例１１１
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［ジシクロプロピル（メトキシ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
水素化ナトリウム（60%, 油性, 17.5 mg, 0.438 mmol）を、［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（ジシクロプロピル）メタノール（100 mg, 0.216 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）中の攪拌溶液に室温で加えた。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（61.3 mg, 0.422 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（59.4 mg, 0.125 mmol, 58%）として得た。
融点99-100℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.32-0.39 (m, 2H), 0.51-0.68 (m, 6H), 1.17-1.26 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.63-3.75 (m, 2H), 4.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H).
MS Calcd.: 475; MS Found: 476(M+H).
実施例１１２
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール
エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 1.1 mL, 3.3 mmol）を、９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（1.00 g, 2.63 mmol）のテトラヒドロフラン（13 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をエタノールから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（992 mg, 2.42 mmol, 92%）として得た。
融点244-245℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H), 4.43-4.55 (m, 2H), 4.91-5.03 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 409; MS Found: 410 (M+H).
Anal. Calcd for C19H18N3OCl3: C,55.56; H,4.42; N,10.23; Cl,25.90. Found: C,55.41; H,4.32; N,10.21; Cl,25.89.
実施例１１３
［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(シクロプロピル）メタノール
シクロプロピルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 2.9 mL, 2.9 mmol）を、９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（1.00 g, 2.63 mmol）のテトラヒドロフラン（13 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をエタノールから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（863 mg, 2.04 mmol, 78%）として得た。
融点223-224℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.22-0.27 (m, 1H), 0.43-0.50 (m, 2H), 0.54-0.63 (m, 1H), 1.29-1.38 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 2H), 3.62-3.69 (m, 2H), 4.50-4.70 (m, 3H), 5.34 (t, J = 5.1 Hz, 1H) 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 421; MS Found: 422(M+H).
実施例１１４
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタン−１−オール
ｎ−プロピルマグネシウムブロミド（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.72 mL, 1.44 mmol）を、９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（500 mg, 1.31 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をエタノールから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（435 mg, 1.02 mmol, 78%）として得た。
融点220-221℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.57 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 2H), 3.61-3.71 (m, 2H), 4.42-4.59 (m, 2H), 5.06 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 423; MS Found: 424 (M+H).
Anal. Calcd for C20H20N3OCl3: C,56.55; H,4.75; N,9.89; Cl,25.04. Found: C,56.38; H,4.72; N,9.90; Cl,24.68.
実施例１１５
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（１−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（460 mg, 1.12 mmol）、炭酸カリウム（201 mg, 1.46 mmol）およびヨウ化メチル（207 mg, 1.46 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.5 mL）中の混合物を室温で９時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（363 mg, 0.855 mmol, 76%）として得た。
融点136-137℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.75-1.90 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.65-3.78 (m, 2H), 4.30-4.43 (m, 1H), 4.50-4.63 (m, 1H), 4.52 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 423; MS Found: 424 (M+H).
Anal. Calcd for C20H20N3OCl3: C,56.55; H,4.75; N,9.89; Cl,25.04. Found: C,56.58; H,4.64; N,9.96; Cl,25.16.
実施例１１６
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（１−エトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
水素化ナトリウム（60%, 油性, 10.7 mg, 0.269 mmol）を、１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（92.0 mg, 0.223 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）中の攪拌溶液に室温で加えた。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（70.0 mg, 0.494 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（76.0 mg, 0.173 mmol, 78%）として得た。
融点108-110℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.75-1.99 (m, 2H), 2.32-2.40 (m, 2H), 3.29-3.47 (m, 2H), 3.64-3.76 (m, 2H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.58 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.64-4.73 (m, 1H), 6.89 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 437; MS Found: 438 (M+H).
実施例１１７
９−クロロ−６−［シクロプロピル（メトキシ）メチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
水素化ナトリウム（60%, 油性, 79.6 mg, 1.99 mmol）を、［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（シクロプロピル）メタノール（700 mg, 1.66 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.5 mL）中の攪拌溶液に室温で加えた。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（353 mg, 2.49 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（569 mg, 1.30 mmol, 78%）として得た。
融点138-139℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.23-0.28 (m, 1H), 0.38-0.45 (m, 1H), 0.53-0.58 (m, 1H), 0.65-0.77 (m, 1H), 1.35-1.42 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.62-3.80 (m, 2H), 4.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 4.42-4.51 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 435; MS Found: 436 (M+H).
Anal. Calcd for C21H20N3OCl3: C,57.75; H,4.62; N,9.62; Cl,24.35. Found: C,57.74; H,4.52; N,9.63; Cl,24.37.
実施例１１８
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（１−メトキシブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
水素化ナトリウム（60%, 油性, 50.8 mg, 1.27 mmol）を、１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタン−１−オール（250 mg, 1.06 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.0 mL）中の攪拌溶液に室温で加えた。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（226 mg, 1.59 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（166 mg, 0.378 mmol, 36%）として得た。
融点139-140℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.40-1.57 (m, 1H), 1.67-1.81 (m, 1H), 1.86-2.00 (m, 1H), 2.37 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.65-3.78 (m, 2H), 4.32-4.43 (m, 1H), 4.52-4.64 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 437; MS Found: 438 (M+H).
Anal. Calcd for C21H22N3OCl3: C,57.48; H,5.05; N,9.58; Cl,24.24. Found: C,57.56; H,5.06; N,9.61; Cl,24.28.
実施例１１９
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（150 mg, 0.326 mmol）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（119 mg, 0.734 mmol）のジクロロメタン（2.0 mL）中の混合物を５０℃で２２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（141 mg, 0.306 mmol, 94%）として得た。
融点197-199℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.25-2.39 (m, 4H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.99-4.09 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 5.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H).
MS Calcd.: 459; MS Found: 460 (M+H).
Anal. Calcd for C22H20N5OCl3: C,57.34; H,4.37; N,15.20; Cl,23.08. Found: C,57.10; H,4.34; N,15.25; Cl,22.93.
実施例１２０
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オン
デス・マーチン試薬（1.27 g, 3.00 mmol）を、１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（1.12 g, 2.73 mmol）のアセトニトリル（23 mL）中の攪拌懸濁液に０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、減圧濃縮し、酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（980 mg, 2.40 mmol, 88%）として得た。
融点156-157℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.24-2.33 (m, 2H), 3.05 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.67-3.77 (m, 2H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H).
MS Calcd.: 407; MS Found: 408 (M+H).
実施例１２１
（１Ｅ）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オン Ｏ−メチルオキシム
実施例１２２
（１Ｚ）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オン Ｏ−メチルオキシム
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オン（630 mg, 1.54 mmol）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（386 mg, 4.62 mmol）およびピリジン（3.9 mL）のエタノール（16 mL）中の混合物を８０℃で２６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをエタノール／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物をそれぞれ無色結晶（Ｅ（実施例１２１）: 266 mg, 0.608 mmol, 39%, Ｚ（実施例１２２）: 159 mg, 0.363 mmol, 24%）として得た。
Ｅ異性体（実施例１２１）:
融点144-145℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.79 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.66-3.78 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H).
MS Calcd.: 436; MS Found: 437 (M+H).
Anal. Calcd for C20H19N4OCl3: C,54.87; H,4.37; N,12.80; Cl,24.30. Found: C,54.60; H,4.42; N,12.69; Cl,24.41.
Ｚ異性体（実施例１２２）:
融点180-181℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.90-3.99 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 436; MS Found: 437 (M+H).
Anal. Calcd for C20H19N4OCl3: C,54.87; H,4.37; N,12.80; Cl,24.30. Found: C,54.65; H,4.52; N,12.59; Cl,24.51.
実施例１２３
（１Ｅ）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オン Ｏ−エチルオキシム
実施例１２４
（１Ｚ）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オン Ｏ−エチルオキシム
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オン（250 mg, 0.612 mmol）、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（179 mg, 1.84 mmol）およびピリジン（1.5 mL）のエタノール（6.0 mL）中の混合物を８０℃で２６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物をそれぞれ無色結晶（Ｅ（実施例１２３）: 111 mg, 0.246 mmol, 40%, Ｚ（実施例１２４）: 31.0 mg, 0.0686 mmol, 11%）として得た。
Ｅ異性体（実施例１２３）:
融点140-141℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 4.11 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H).
MS Calcd.: 450; MS Found: 451 (M+H).
Anal. Calcd for C21H21N4OCl3: C,55.83; H,4.69; N,12.40; Cl,23.54. Found: C,55.76; H,4.68; N,12.33; Cl,23.67.
Ｚ異性体（実施例１２４）:
融点150-151℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11-1.21 (m, 6H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 2H), 3.88-3.96 (m, 1H), 4.08 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.17-4.25 (m, 1H), 6.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H).
MS Calcd.: 450; MS Found: 451 (M+H).
Anal. Calcd for C21H21N4OCl3: C,55.83; H,4.69; N,12.40; Cl,23.54. Found: C,55.70; H,4.67; N,12.35; Cl,23.65.
実施例１２５
メチル ９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（12.5 g, 48.3 mmol）および４−クロロ−１−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（14.9 g, 62.8 mmol）のテトラヒドロフラン（150 mL）中の混合物を室温で２日間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、メチル ４−クロロ−３−（｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモチオイル｝アミノ）−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエートを褐色油状物（22.0 g）として得た。
MS Calcd.: 495; MS Found: 496 (M+H).
得られたチオ尿素（22.0 g）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（8.49 g, 44.3 mmol）およびトリエチルアミン（6.2 mL）のテトラヒドロフラン（150 mL）中の混合物を５０℃で１５時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をｎ−ヘキサンで洗浄し、メチル ４−クロロ−２−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートを褐色粉末（20.2 g）として得た。
MS Calcd.: 461; MS Found: 462 (M+H).
塩化メタンスルホニル（13.8 mL, 175 mmol）を、残査（20.2 g）およびトリエチルアミン（30.6 mL）のテトラヒドロフラン（150 mL）中の攪拌溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で３時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたメシレート、炭酸カリウム（18.1 g, 131 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（150 mL）中の混合物を８０℃で４時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（16.3 g, 36.7 mmol, ４段階で76%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.10-2.38 (m, 2H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.18-4.28 (m, 1H), 4.31-4.40 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H).
MS Calcd.: 443; MS Found: 444 (M+H).
実施例１２６
｛９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝メタノール
水素化ホウ素リチウム（2.14 g, 98.1 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（10.9 g, 24.5 mmol）のテトラヒドロフラン（80 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で１２時間および５０℃で４時間攪拌した。反応をメタノールによりクエンチし、混合物を飽和塩化アンモニウ水で０℃で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（8.81 g, 21.2 mmol, 87%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.19-2.39 (m, 2H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.65-4.79 (m, 3H), 5.36 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H).
MS Calcd.: 415; MS Found: 416(M+H).
実施例１２７
９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
三酸化硫黄−ピリジン錯体（23.4 g, 147 mmol）を、｛９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル}メタノール（8.72 g, 20.9 mmol）、トリエチルアミン（23.3 mL）およびジメチルスルホキシド（140 mL）のジクロロメタン（30 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（6.90 g, 16.7 mmol, 80%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.23-2.50 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 4.50-4.63 (m, 1H), 4.70-4.83 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H).
MS Calcd.: 413; MS Found: 414 (M+H).
実施例１２８
３−｛９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝ペンタン−３−オール
エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 2.6 mL, 7.8 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（700 mg, 1.57 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）中の攪拌溶液に加え、混合物を６０℃で７時間攪拌した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（412 mg, 0.872 mmol, 56%）として得た。
融点178-180℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.75 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.82-1.96 (m, 4H), 2.17-2.34 (m, 2H), 3.45-3.58 (m, 1H), 3.65-3.78 (m, 1H), 4.40-4.52 (m, 1H), 5.11-5.20 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H).
MS Calcd.: 471; MS Found: 472(M+H).
実施例１２９
４−｛９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝ヘプタン−４−オール
ｎ−プロピルマグネシウムブロミド（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 3.9 mL, 7.8 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（700 mg, 1.58 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）中の攪拌溶液に加え、混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物の中間体をトリフルオロ酢酸塩として含む混合物を得た。混合物を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これをエタノール／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（129 mg, 0.258 mmol, 16%）として得た。
融点200-202℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.81-0.90 (m, 6H), 1.03-1.30 (m, 4H), 1.77-1.87 (m, 4H), 2.05-2.14 (m, 2H), 3.45-3.56 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 1H), 4.40-4.53 (m, 1H), 5.11-5.23 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H).
MS Calcd.: 499; MS Found: 500(M+H).
Anal. Calcd for C24H26N3OCl2F3: C,57.61; H,5.24; N,8.40; Cl,14.17; F,11.39. Found: C,57.48; H,5.20; N,8.36; Cl,14.15; F,11.18.
実施例１３０
９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（１−エチル−１−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
水素化ナトリウム（60%, 油性, 25.4 mg, 0.635 mmol）を、３−｛９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝ペンタン−３−オール（250 mg, 0.529 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.0 mL）中の攪拌溶液に室温で加えた。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（113 mg, 0.794 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（175 mg, 0.360 mmol, 68%）として得た。
融点172-173℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.95-2.03 (m, 4H), 2.20-2.41 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.58-4.90 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 485; MS Found: 486(M+H).
Anal. Calcd for C23H24N3OCl2F3: C,56.80; H,4.97; N,8.64; Cl,14.58; F,11.72. Found: C,56.71; H,4.98; N,8.57; Cl,14.57; F,11.34.
実施例１３１
１−｛９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝プロパン−１−オール
エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 0.35 mL, 1.05 mmol）を、９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（400 mg, 0.966 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をエタノールから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（411 mg, 0.925 mmol, 96%）として得た。
融点220-222℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.73-1.81 (m, 2H), 2.19-2.40 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 1H), 4.30-4.43 (m, 1H), 4.56-4.68 (m, 1H), 4.93-5.05 (m, 1H), 5.23-5.34 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H).
MS Calcd.: 443; MS Found: 444 (M+H).
実施例１３２
｛９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝（シクロプロピル）メタノール
シクロプロピルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 2.9 mL, 2.9 mmol）を、９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（1.00 g, 2.41 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（567 mg, 1.24 mmol, 51%）として得た。
融点224-225℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.20-0.28 (m, 1H), 0.44-0.68 (m, 3H), 1.31-1.45 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 1H), 4.30-4.44 (m, 1H), 4.45-4.58 (m, 1H), 4.63-4.80 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 4.4 Hz, 18.9 Hz, 1H), 6.95-7.16 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H).
MS Calcd.: 455; MS Found: 456 (M+H).
実施例１３３
９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（１−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
水素化ナトリウム（60%, 油性, 40.0 mg, 1.00 mmol）を、１−｛９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝プロパン−１−オール（370 mg, 0.833 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.0 mL）中の攪拌溶液に室温で加えた。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（177 mg, 1.25 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（299 mg, 0.652 mmol, 78%）として得た。
融点202-203℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75-2.02 (m, 2H), 2.22-2.50 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 2H), 4.23-4.70 (m, 2H), 4.52 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 457; MS Found: 458(M+H).
Anal. Calcd for C21H20N3OCl2F3: C,55.03; H,4.40; N,9.17; Cl,15.47; F,12.44. Found: C,54.92; H,4.39; N,9.12; Cl,15.60; F,12.12.
実施例１３４
９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−［シクロプロピル（メトキシ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
水素化ナトリウム（60%, 油性, 52.4 mg, 1.31 mmol）を、｛９−クロロ−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝（シクロプロピル）メタノール（500 mg, 1.09 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.0 mL）中の攪拌溶液に室温で加えた。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（232 mg, 1.64 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（396 mg, 0.842 mmol, 77%）として得た。
融点208-209℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.22-0.29 (m, 1H), 0.38-0.45 (m, 1H), 0.53-0.62 (m, 1H), 0.68-0.80 (m, 1H), 1.34-1.42 (m, 1H), 2.20-2.48 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.58-3.72 (m, 2H), 4.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30-4.80 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 469; MS Found: 470(M+H).
Anal. Calcd for C22H20N3OCl2F3: C,56.18; H,4.29; N,8.93; Cl,15.08; F,12.12. Found: C,56.14; H,4.27; N,8.84; Cl,15.11; F,11.97.
実施例１３５
メチル ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−３−｛［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（参考例１１８, 2.17 g, 4.55 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（872 mg, 4.55 mmol）およびトリエチルアミン（0.70 mL）のテトラヒドロフラン（20 mL）中の混合物を５０℃で１２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、メチル ４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートを褐色ワックス（1.67 g）として得た。
MS Calcd.: 441; MS Found: 442 (M+H).
塩化メタンスルホニル（1.2 mL, 14.9 mmol）を、残査（1.66 g）およびトリエチルアミン（2.6 mL）のテトラヒドロフラン（20 mL）中の攪拌溶液に０℃で滴下した。混合物を室温で１８時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたメシレートおよび炭酸カリウム（1.56 g, 11.3 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）中の混合物を８０℃で５時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（1.35 g, 3.18 mmol, ３段階で70%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 2.26-2.43 (s, 2H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.39-4.44 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20-7.21 (m, 1H), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 423; MS Found: 424(M+H).
実施例１３６
［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール
水素化ホウ素リチウム（205 mg, 9.42 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（800 mg, 1.88 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を５０℃で１３時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水により０℃でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（620 mg, 1.56 mmol, 83%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.23 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 4.51-4.60 (m, 2H), 4.73 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 5.36 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 395; MS Found: 396(M+H).
実施例１３７
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
三酸化硫黄−ピリジン錯体（1.71 g, 10.7 mmol）を、［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール（610 mg, 1.54 mmol）、トリエチルアミン（1.72 mL）のジメチルスルホキシド（20 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で７時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（185 mg, 0.469 mmol, 30%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.26 (s, 3H), 2.26-2.50 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 9.98 (s, 1H).
MS Calcd.: 393; MS Found: 394 (M+H).
実施例１３８
［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（ジシクロプロピル）メタノール
シクロプロピルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 2.4 mL, 2.4 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（200 mg, 0.471 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）中の攪拌溶液に加え、混合物を６０℃で８時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（８−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（179 mg, 0.375 mmol, 80%）として得た。
融点210-212℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.20-0.30 (m, 2H), 0.51-0.65 (m, 6H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 2.18-2.40 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.67-3.76 (m, 1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H) 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 475; MS Found: 476(M+H).
Anal. Calcd for C24H24N3OCl3: C,60.45; H,5.07; N,8.81; Cl,22.31. Found: C,60.54; H,5.15; N,8.69; Cl,22.11.
実施例１３９
４−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ヘプタン−４−オール
ｎ−プロピルマグネシウムブロミド（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 1.2 mL, 2.4 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（200 mg, 0.471 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）中の攪拌溶液に加え、混合物を６０℃で８時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（113 mg, 0.235 mmol, 50%）として得た。
融点176-178℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.88-0.97 (m, 6H), 1.22-1.31 (m, 2H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.65-2.04 (m, 5H), 2.20-2.42 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 4.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.21 (m, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H).
MS Calcd.: 479; MS Found: 480(M+H).
実施例１４０
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタン−１−オール
ｎ−プロピルマグネシウムブロミド（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.25 mL, 0.50 mmol）を、９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（179 mg, 0.453 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色アモルファス（回転異性体１; 72.3 mg, 0.165 mmol, 36%, 回転異性体２; 68.7 mg, 0.157 mmol, 35%）として得た。
回転異性体１;
アモルファス。
1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37-1.57 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.23-2.48 (m, 3H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.38-4.58 (m, 1H), 5.06 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 437; MS Found: 438 (M+H).
回転異性体２;
アモルファス。
1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.63 (m, 2H), 1.80-1.97 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.29-2.48 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 4.45-4.58 (m, 2H), 5.03-5.13 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H).
MS Calcd.: 437; MS Found: 438 (M+H).
実施例１４１
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−６−（１−メトキシブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
水素化ナトリウム（60%, 油性, 7.6 mg, 0.190 mmol）を、１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタン−１−オール（69.5 mg, 0.158 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）中の攪拌溶液に室温で加えた。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（33.6 mg, 0.237 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（43.4 mg, 0.0958 mmol, 61%）として得た。
融点151-152℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35-1.60 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.04-2.45 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.23-3.51 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.56-4.63 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.20-7.21 (m, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 451; MS Found: 452 (M+H).
実施例１４２
［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］アセトニトリル
塩化チオニル（0.53 mL, 7.22 mmol）を、［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール（1.38 g, 3.61 mmol）およびピリジン（0.10 mL）のテトラヒドロフラン（30 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を室温で９０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。シアン化ナトリウム（354 mg, 7.22 mmol）の水（1.5 mL）溶液を、ジメチルスルホキシド（12 mL）中の得られた塩化ベンジルに加え、混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、沈殿物を濾取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（1.36 g, 3.47 mmol, ２段階で96%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.39-2.49 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H).
MS Calcd.: 390; MS Found: 391 (M+H).
実施例１４３
２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタンニトリル
カリウム ｔ−ブトキシド（315 mg, 2.81 mmol）を、［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］アセトニトリル（500 mg, 1.28 mmol）およびヨウ化エチル（499 mg, 3.20 mmol）のテトラヒドロフラン（13 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをエタノール／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（202 mg, 0.481 mmol, 38%）として得た。
融点220-221℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.39-2.46 (m, 2H), 3.68-3.76 (m, 2H), 4.27-4.37 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 1H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H).
MS Calcd.: 418; MS Found: 419 (M+H).
実施例１４４
２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２−メチルプロパンニトリル
カリウム ｔ−ブトキシド（315 mg, 2.81 mmol）を、［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］アセトニトリル（500 mg, 1.28 mmol）およびヨウ化メチル（454 mg, 3.20 mmol）のテトラヒドロフラン（13 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、モノメチル化された化合物（295 mg）を得た。カリウム ｔ−ブトキシド（178 mg, 1.58 mmol）を、モノメチル化された化合物（293 mg, 0.722 mmol）およびヨウ化メチル（255 mg, 1.81 mmol）のテトラヒドロフラン（2.5 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を室温で１１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を無色アモルファス（255 mg, 0.608 mmol, 47%）として得た。
アモルファス。
1H NMR (CDCl3) δ 1.91 (s, 6H), 2.39-2.47 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 2H), 4.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H).
MS Calcd.: 418; MS Found: 419 (M+H).
実施例１４５
２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタナール
水素化ジイソブチルアルミニウム（1.5 M トルエン溶液, 0.28 mL, 0.42 mmol）を、２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタンニトリル（122 mg, 0.291 mmol）のトルエン（2.9 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を１Ｎ塩酸で希釈した。混合物を室温で３０分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（2.7 mg, 0.219 mmol, 75%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.31-4.37 (m, 1H), 4.55-4.61 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 9.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 421; MS Found: 422 (M+H).
実施例１４６
２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２−メチルプロパナール
水素化ジイソブチルアルミニウム（1.5 M トルエン溶液, 0.39 mL, 0.585 mmol）を、２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２−メチルプロパンニトリル（169 mg, 0.403 mmol）のトルエン（4.0 mL）中の攪拌溶液を０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を１Ｎ塩酸で希釈した。混合物を室温で３０分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（150 mg, 0.355 mmol, 88%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.58 (s, 6H), 2.26-2.34 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.02-4.09 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 9.82 (s, 1H).
MS Calcd.: 421; MS Found: 422 (M+H).
実施例１４７
２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタン−１−オール
水素化ホウ素ナトリウム（13.5 mg, 0.357 mmol）を、２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタナール（151 mg, 0.357 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水により０℃でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をエタノール／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（143 mg, 0.337 mmol, 94%）として得た。
融点162-164℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.42-1.47 (m, 1H), 1.64-1.84 (m, 2H), 2.32-2.40 (m, 2H), 3.46-3.57 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.80-3.93 (m, 1H), 4.25-4.38 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 423; MS Found: 424 (M+H).
実施例１４８
２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２−メチルプロパン−１−オール
水素化ホウ素ナトリウム（11.4 mg, 0.300 mmol）を、２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２−メチルプロパナール（127 mg, 0.300 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水により０℃でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をエタノール／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（108 mg, 0.254 mmol, 85%）として得た。
融点176-177℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.53 (s, 6H), 1.62 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 2.35-2.43 (m, 2H), 3.67-3.75 (m, 2H), 3.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H).
MS Calcd.: 423; MS Found: 424 (M+H).
Anal. Calcd for C20H20N3OCl3: C,56.55; H,4.75; N,9.89; Cl,25.04. Found: C,56.56; H,4.86; N,9.74; Cl,24.99.
実施例１４９
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（メトキシメチル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
水素化ナトリウム（60%, 油性, 15.2 mg, 0.381 mmol）を、２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタン−１−オール（108 mg, 0.254 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.0 mL）中の攪拌溶液に室温で加えた。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（71.7 mg, 0.508 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（56.1 mg, 0.128 mmol, 50%）として得た。
融点130-131℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.62-1.95 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.45-3.60 (m, 3H), 3.60-3.78 (m, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.55-4.64 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 437; MS Found: 438 (M+H).
Anal. Calcd for C21H22N3OCl3: C,57.48; H,5.05; N,9.58; Cl,24.24. Found: C,57.41; H,5.04; N,9.48; Cl,24.03.
実施例１５０
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
水素化ナトリウム（60%, 油性, 10.2 mg, 0.255 mmol）を、２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２−メチルプロパン−１−オール（90.3 mg, 0.213 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.0 mL）中の攪拌溶液に室温で加えた。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（45.1 mg, 0.320 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で５０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（71.5 mg, 0.163 mmol, 77%）として得た。
融点188-190℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (s, 6H), 2.35-2.43 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.65-3.76 (m, 2H), 4.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H).
MS Calcd.: 437; MS Found: 438 (M+H).
Anal. Calcd for C21H22N3OCl3: C,57.48; H,5.05; N,9.58; Cl,24.24. Found: C,57.22; H,5.05; N,9.39; Cl,24.21.
実施例１５１
メチル ９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
塩化メタンスルホニル（1.7 mL, 21.0 mmol）を、メチル ４−クロロ−２−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（参考例１１９, 2.20 g, 5.26 mmol）およびトリエチルアミン（3.7 mL）のテトラヒドロフラン（26 mL）中の攪拌溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１３時間攪拌し、減圧濃縮した。得られたメシレート、炭酸カリウム（2.18 g, 15.8 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）中の混合物を８０℃で４時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（1.22 g, 3.05 mmol, ２段階で58%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3H), 2.13-2.30 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 3.55-3.75 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.18-4.29 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
MS Calcd.: 399; MS Found: 400 (M+H).
実施例１５２
｛９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝メタノール
水素化ホウ素リチウム（265 mg, 12.2 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（1.22 g, 3.05 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を４０℃で２４時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水により０℃でクエンチし、減圧濃縮後、沈殿物を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（1.13 g, 3.04 mmol, 99%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3H), 2.20-2.33 (m, 2H), 3.04 (s, 6H), 3.47-3.70 (m, 2H), 4.40-4.61 (m, 2H), 4.70-4.74 (brs, 2H), 5.32 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H).
MS Calcd.: 371; MS Found: 372(M+H).
実施例１５３
９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
三酸化硫黄−ピリジン錯体（3.15 g, 19.8 mmol）を、［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール（1.13 g, 3.04 mmol）およびトリエチルアミン（3.4 mL）のジメチルスルホキシド（10 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末（1.08 g, 2.92 mmol, 96%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 2.30-2.39 (m, 2H), 3.10 (s, 6H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.72-3.82 (m,1H), 4.57-4.75 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
MS Calcd.: 369; MS Found: 370 (M+H).
実施例１５４
１−｛９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝プロパン−１−オール
エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 1.17 mL, 1.76 mmol）を、９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（1.08 g, 2.92 mmol）のテトラヒドロフラン（29 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（920 mg, 2.30 mmol, 79%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.78-1.82 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.07-2.21 (m, 2H), 3.04 (s, 6H), 3.50-3.73 (m, 2H), 4.37-4.60 (m, 2H), 4.92-5.03 (m, 1H), 5.20-5.32 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.99 (s, 1H).
MS Calcd.: 399; MS Found: 400(M+H).
実施例１５５
１−｛９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝プロピル アセテート
無水酢酸（142μL, 1.50 mmol）を、１−｛９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝プロパン−１−オール（200 mg, 0.500 mmol）のピリジン（1.6 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で１９時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（168 mg, 0.380 mmol, 76%）として得た。
融点159-160℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.90-0.97 (m, 3H), 1.83-2.05 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.31-2.41 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 4.25-4.36 (m,1H), 4.61-4.79 (m, 1H), 6.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H) 6.41 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).
MS Calcd.: 441; MS Found: 442(M+H).
実施例１５６
５−［９−クロロ−６−（１−エトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−アミン
水素化ナトリウム（60%, 油性, 27.1 mg, 0.678 mmol）を、１−｛９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝プロパン−１−オール（226 mg, 0.565 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.0 mL）中の攪拌溶液に室温で加えた。５分間攪拌後、ヨウ化エチル（132 mg, 0.848 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（121 mg, 0.283 mmol, 50%）として得た。
融点179-180℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75-2.00 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.26-2.38 (m, 2H), 3.09 (s, 6H), 3.28-3.50 (m, 2H), 3.50-3.83 (m, 2H), 4.26-4.43 (m, 1H), 4.58 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55-4.76 (m,1H), 6.41 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H).
MS Calcd.: 427; MS Found: 428 (M+H).
Anal. Calcd for C23H30N5OCl: C,64.55; H,7.07; N,16.36; Cl,8.28. Found: C,64.52; H,7.14; N,16.39; Cl,8.35.
実施例１５７
メチル ９−クロロ−１−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
塩化メタンスルホニル（7.8 mL, 35.5 mmol）を、メチル ４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−［（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（参考例１２０, 3.60 g, 8.89 mmol）およびトリエチルアミン（6.2 mL）のテトラヒドロフラン（44 mL）中の攪拌溶液に０℃で加えた。混合物を室温で１３時間攪拌し、減圧濃縮した。得られたメシレートおよび炭酸カリウム（3.67 g, 26.7 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40 mL）中の混合物を８０℃で４時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（1.29 g, 3.33 mmol, ２段階で37%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.17 (s, 3H), 2.15-2.30 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.20-4.36 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H).
MS Calcd.: 386; MS Found: 387 (M+H).
実施例１５８
［９−クロロ−１−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール
水素化ホウ素リチウム（290 mg, 13.3 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（1.29 g, 3.33 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を４０℃で２４時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水により０℃でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（1.19 g, 3.32 mmol, 99%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.17 (s, 3H), 2.24-2.34 (m, 2H), 3.57-3.80 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 4.35-4.65 (m, 2H), 4.73 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 5.34 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
MS Calcd.: 358; MS Found: 359(M+H).
実施例１５９
９−クロロ−１−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
三酸化硫黄−ピリジン錯体（3.42 g, 21.5 mmol）を、［９−クロロ−１−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール（1.19 g, 3.31 mmol）、トリエチルアミン（3.7 mL）のジメチルスルホキシド（10 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色固体（220 mg, 0.617 mmol, 19%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 2.33-2.41 (m, 2H), 3.58-3.83 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.63-4.80 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
MS Calcd.: 356; MS Found: 357 (M+H).
実施例１６０
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール
エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 0.23 mL, 0.69 mmol）を、９−クロロ−１−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（207 mg, 0.580 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（141 mg, 0.364 mmol, 63%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.89-0.96 (m, 3H), 1.72-1.82 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.21-2.35 (m, 2H), 3.57-3.80 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.37-4.60 (m, 2H), 4.90-5.01 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 8.12 (s, 1H).
MS Calcd.: 386; MS Found: 387 (M+H).
実施例１６１
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート
無水酢酸（103μL, 1.09 mmol）を、１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（140 mg, 0.362 mmol）のピリジン（1.2 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で１９時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色アモルファス（89.9 mg, 0.210 mmol, 58%）として得た。
アモルファス。
1H NMR (CDCl3) δ 0.88-1.03 (m, 3H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.38-2.41 (m, 2H), 3.58-3.82 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.23-4.41 (m, 1H), 4.65-4.85 (m, 1H), 6.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).
MS Calcd.: 428; MS Found: 429(M+H).
実施例１６２
メチル ９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
塩化メタンスルホニル（0.29 mL, 3.66 mmol）を、メチル ４−クロロ−２−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（参考例１２１, 510 mg, 1.22 mmol）およびトリエチルアミン（0.68 mL）のテトラヒドロフラン（12 mL）中の攪拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で９０分間攪拌し、減圧濃縮した。得られたメシレート、炭酸カリウム（506 mg, 3.66 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（12 mL）中の混合物を８０℃で１７時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（341 mg, 0.853 mmol, ２段階で70%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.22-2.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.33-4.41 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H).
MS Calcd.: 399; MS Found: 400 (M+H).
実施例１６３
｛９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝メタノール
水素化ホウ素リチウム（74.3 mg, 3.41 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（341 mg, 0.853 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を４０℃で２０時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水により０℃でクエンチし、減圧濃縮後、沈殿物を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（317 mg, 0.853 mmol, 100%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.21-2.29 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 3.50-3.66 (m, 2H), 4.41-4.60 (m, 2H), 4.70-4.75 (m, 2H), 5.30-5.36 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 371; MS Found: 372(M+H).
実施例１６４
９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
デス・マーチン（Dess-Matrin）試薬（410 mg, 0.967 mmol）を、｛９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝メタノール（327 mg, 0.879 mmol）のジメチルスルホキシド（1.0 mL）およびアセトニトリル（6.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で４時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色固体（243 mg, 0.657 mmol, 75%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.27-2.35 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 3.60-3.66 (m, 2H), 4.58-4.71 (m, 2H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H).
MS Calcd.: 369; MS Found: 370 (M+H).
実施例１６５
１−｛９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝プロパン−１−オール
エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 0.24 mL, 0.72 mmol）を、９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（240 mg, 0.649 mmol）のテトラヒドロフラン（3.5 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で４０分間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物をテトラヒドロフラン／酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（207 mg, 0.518 mmol, 80%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 3.43-3.70 (m, 2H), 4.35-4.57 (m, 2H), 4.91-5.03 (m, 1H), 5.21-5.29 (m, 1H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 399; MS Found: 400 (M+H).
実施例１６６
１−｛９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝プロピル アセテート
無水酢酸（0.30 mL, 3.15 mmol）を、１−｛９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝プロパン−１−オール（103 mg, 0.258 mmol）のピリジン（2.0 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−９０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（86.9 mg, 0.197 mmol, 76%）として得た。
融点165-166℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.85-2.05 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.30-2.42 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.09 (s, 6H), 3.51-3.67 (m, 2H), 4.22-4.40 (m, 1H), 4.55-4.80 (m, 1H), 6.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 441; MS Found: 442 (M+H).
Anal. Calcd for C23H28N5O2Cl: C,62.51; H,6.39; N,15.85; Cl,8.02. Found: C,62.53; H,6.39; N,15.89; Cl,8.10.
実施例１６７
５−｛９−クロロ−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−２−アミン
１−｛９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝プロパン−１−オール（71.1 mg, 0.178 mmol）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（89.7 mg, 0.355 mmol）およびｎ−ブチルホスフィン（71.8 mg, 0.355 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）中の混合物を室温で１５分間攪拌した。２，２，２−トリフルオロエタノール（178 mg, 1.78 mmol）を混合物に加え、混合物を６０℃で７時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３５−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（30.8 mg, 0.0639 mmol, 36%）として得た。
融点144-146℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 3.57-3.80 (m, 4H), 4.20-4.35 (m, 1H), 4.48-4.63 (m, 1H), 4.53-5.02 (m, 1H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 481; MS Found: 482 (M+H).
実施例１６８
メチル ９−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
塩化メタンスルホニル（1.8 mL, 23.1 mmol）を、メチル ４−クロロ−２−［（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（参考例１２３, 3.32 g, 7.73 mmol）およびトリエチルアミン（4.3 mL）のテトラヒドロフラン（100 mL）中の攪拌溶液に０℃で加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、沈殿物を濾取した。得られたメシレートおよび炭酸カリウム（4.27 g, 30.9 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40 mL）中の混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（2.37 g, 5.76 mmol, ２段階で75%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.30-2.38 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 410; MS Found: 411 (M+H).
実施例１６９
９−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
水素化ホウ素リチウム（211 mg, 9.72 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（1.00 g, 2.43 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水により０℃でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、［９−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノールおよび脱塩素化生成物の混合物を無色粉末（930 mg）として得た。
三酸化硫黄−ピリジン錯体（2.51 g, 15.8 mmol）を、残査（930 mg）およびトリエチルアミン（2.7 mL）のジメチルスルホキシド（12 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色ワックス（161 mg, 0.423 mmol, ２段階で17%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.36-2.43 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.68-4.74 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H).
MS Calcd.: 380; MS Found: 381 (M+H).
実施例１７０
１−［９−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール
エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 51μL, 0.153 mmol）を、９−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（53.7 mg, 0.141 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で５０分間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（57.8 mg, 0.141 mmol, 100%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.25-2.34 (m, 2H), 2.80-3.20 (brs, 1H), 3.77-3.89 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 2H), 4.91 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 410; MS Found: 411 (M+H).
実施例１７１
１−［９−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート
無水酢酸（0.20 mL, 2.10 mmol）を、１−［９−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（94.1 mg, 0.229 mmol）のピリジン（1.5 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で１３時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（77.6 mg, 0.171 mmol, 75%）として得た。
融点157-159℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.88-2.09 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.39-2.47 (m, 2H), 3.84-3.94 (m, 2H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 1H), 6.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 452; MS Found: 453 (M+H).
Anal. Calcd for C20H19N4O2Cl3: C,52.94; H,4.22; N,12.35; Cl,23.44. Found: C,52.95; H,4.29; N,12.40; Cl,23.62.
実施例１７２
１−［９−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル シクロプロパンカルボキシレート
１−［９−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（112 mg, 0.272 mmol）、シクロプロパンカルボン酸（35.1 mg, 0.408 mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（49.8 mg, 0.408 mmol）、トリエチルアミン（76μL）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（104 mg, 0.544 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）中の混合物を室温で１３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（93.5 mg, 0.195 mmol, 72%）として得た。
融点154-155℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.81-1.03 (m, 7H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.88-2.07 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 2H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.69-4.77 (m, 1H), 6.31 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 478; MS Found: 479 (M+H).
Anal. Calcd for C22H21N4O2Cl3: C,55.07; H,4.41; N,11.68; Cl,22.17. Found: C,55.07; H,4.33; N,11.63; Cl,22.26.
実施例１７３
メチル ９−クロロ−１−（４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
塩化メタンスルホニル（0.11 mL, 1.43 mmol）を、メチル ４−クロロ−２−［（４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン−５−イル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（参考例１２４, 208 mg, 0.477 mmol）およびトリエチルアミン（0.27 mL）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、減圧濃縮した。得られたメシレートおよび炭酸カリウム（264 mg, 1.91 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.0 mL）中の混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（160 mg, 0.383 mmol, ２段階で80%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.20-2.28 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 9H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 417; MS Found: 418 (M+H).
実施例１７４
［９−クロロ−１−（４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（ジシクロプロピル）メタノール
シクロプロピルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 1.9 mL, 1.9 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−（４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（159 mg, 0.381 mmol）のテトラヒドロフラン（3.8 mL）中の攪拌溶液に加え、混合物を５０℃で１１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをエタノール／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（98.6 mg, 0.210 mmol, 55%）として得た。
融点204-205℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.20-0.30 (m, 2H), 0.50-0.63 (m, 6H), 1.38-1.49 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 6H), 4.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 469; MS Found: 470 (M+H).
Anal. Calcd for C24H28N5O3Cl: C,61.34; H,6.01; N,14.90; Cl,7.54. Found: C,61.26; H,6.10; N,14.80; Cl,7.54.
実施例１７５
メチル ９−クロロ−１−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（500 mg, 1.94 mmol）および２−イソチオシアナト−３，５−ジメチルピラジン（866 mg, 5.24 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）中の混合物を６０℃で６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、メチル ４−クロロ−３−｛［（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエートを黄色固体（430 mg）として得た。
MS Calcd.: 423; MS Found: 424 (M+H).
得られたチオ尿素（435 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（214 mg, 1.12 mmol）およびトリエチルアミン（0.16 mL）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）中の混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、メチル ４−クロロ−２−［（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（294 mg）を得た。
MS Calcd.: 389; MS Found: 390 (M+H).
塩化メタンスルホニル（0.12 mL, 1.51 mmol）を、残査（294 mg）およびトリエチルアミン（0.32 mL）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、減圧濃縮した。得られたメシレートおよび炭酸カリウム（521 mg, 3.77 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.0 mL）中の混合物を８０℃で４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（148 mg, 0.398 mmol, ４段階で21%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.22-2.31 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
MS Calcd.: 371; MS Found: 372 (M+H).
実施例１７６
［９−クロロ−１−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（ジシクロプロピル）メタノール
シクロプロピルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 1.59 mL, 1.59 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（148 mg, 0.398 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）中の攪拌溶液に加え、混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（59.7 mg, 0.141 mmol, 35%）として得た。
融点152-153℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.24-0.30 (m, 2H), 0.51-0.68 (m, 6H), 1.39-1.49 (m, 2H), 1.77 (s, 1H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.87-3.99 (m, 2H), 4.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).
MS Calcd.: 423; MS Found: 424 (M+H).
Anal. Calcd for C23H26N5OCl: C,65.16; H,6.18; N,16.52; Cl,8.36. Found: C,65.31; H,6.12; N,16.41; Cl,8.56.
実施例１７７
メチル ９−クロロ−１−（４，６−ジエチル−２−メチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
塩化メタンスルホニル（1.10 mL, 13.4 mmol）を、メチル ４−クロロ−２−［（４，６−ジエチル−２−メチルピリミジン−５−イル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（参考例１２５, 2.90 g, 6.71 mmol）およびトリエチルアミン（2.8 mL）のテトラヒドロフラン（35 mL）中の攪拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で９０分間攪拌し、減圧濃縮した。得られたメシレートおよび炭酸カリウム（2.78 g, 20.1 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）中の混合物を７０℃で４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（2.21 g, 5.34 mmol, ２段階で80%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.58-2.72 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 413; MS Found: 414 (M+H).
実施例１７８
９−クロロ−１−（４，６−ジエチル−２−メチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
水素化ホウ素リチウム（466 mg, 21.4 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−［６−（ジメチルアミノ）−２−メチルピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（2.21 g, 5.34 mmol）のテトラヒドロフラン（26 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を４０℃で１５時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水により０℃でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、［９−クロロ−１−（４，６−ジエチル−２−メチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノールを淡黄色固体（2.06 g）として得た。
MS Calcd.: 385; MS Found: 386 (M+H).
デス・マーチン（Dess-Matrin）試薬（3.40 g, 8.01 mmol）を、残査（2.06 g, 5.34 mmol）のジメチルスルホキシド（1.0 mL）およびアセトニトリル（25 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で９０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色固体（1.35 g, 3.52 mmol, 66%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.22-1.30 (m, 6H), 2.32-2.42 (m, 2H), 2.56-2.72 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H).
MS Calcd.: 383; MS Found: 384 (M+H).
実施例１７９
１−［９−クロロ−１−（４，６−ジエチル−２−メチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
フッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.31 mL, 0.31 mmol）を、９−クロロ−１−（４，６−ジエチル−２−メチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（601 mg, 1.57 mmol）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（670 mg, 4.71 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）中の攪拌溶液に０℃で滴下し、混合物を０℃で９０分間攪拌した。１Ｎ塩酸（4.0 mL）を０℃で混合物に加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（684 mg, 1.51 mmol, 96%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.23-1.33 (m, 6H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.49-2.79 (m, 5H), 2.73 (s, 3H), 3.51-3.64 (m, 2H), 4.38 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 5.46-5.53 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H).
MS Calcd.: 453; MS Found: 454 (M+H).
実施例１８０
９−クロロ−１−（４，６−ジエチル−２−メチルピリミジン−５−イル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（４，６−ジエチル−２−メチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（522 mg, 1.15 mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（26.2 mg, 0.115 mmol）および８Ｎ水酸化ナトリウム（4.0 mL）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）中の混合物を、クロロ（ジフルオロ）メタン雰囲気下、室温で２時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（203 mg, 0.403 mmol, 35%）として得た。
融点194-195℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.25-1.31 (m, 6H), 2.41-2.49 (m, 2H), 2.57-2.73 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 3.55-3.67 (m, 2H), 4.33-4.44 (m, 2H), 5.99 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 6.43 (t, J= 72.3 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H).
MS Calcd.: 503; MS Found: 504 (M+H).
Anal. Calcd for C22H23N5OClF5: C,52.44; H,4.60; N,13.90; Cl,7.04; F,18.85. Found: C,52.46; H,4.53; N,13.80; Cl,7.18; F,18.80.
実施例１８１
メチル ９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
塩化メタンスルホニル（4.57 mL, 57.8 mmol）を、メチル ４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（参考例１２７, 11.9 g, 28.9 mmol）およびトリエチルアミン（12.1 mL）のテトラヒドロフラン（400 mL）中の攪拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で５０分間攪拌し、減圧濃縮した。得られたメシレートおよび炭酸カリウム（12.0 g, 86.8 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（200 mL）中の混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色固体（8.88 g, 22.1 mmol, ２段階で76%）として得た。
H NMR (CDCl3) δ2.27-2.37 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 3.59 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 401; MS Found: 402 (M+H).
実施例１８２
［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール
水素化ホウ素リチウム（1.93 g, 88.4 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（8.87 g, 22.1 mmol）のテトラヒドロフラン（100 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を４０℃で１４時間攪拌した。反応をメタノールでクエンチし、混合物を飽和塩化アンモニウム水で０℃で希釈した。混合物をテトラヒドロフラン／酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（8.08 g, 21.6 mmol, 98%）として得た。
H NMR (DMSO-d6) δ2.20-2.40 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 3.57-3.65 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.35 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 373; MS Found: 374 (M+H).
実施例１８３
９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
デス・マーチン（Dess-Matrin）試薬（10.1 g, 23.8 mmol）を、［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール（8.08 g, 21.6 mmol）のジメチルスルホキシド（5.0 mL）およびアセトニトリル（100 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で５０分間攪拌した。追加のデス・マーチン（Dess-Matrin）試薬（4.00 g, 9.43 mmol）を攪拌混合物に加え、混合物を０℃で６０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、濾過後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を黄色固体（6.35 g, 17.1 mmol, 79%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.35-2.42 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H).
MS Calcd.: 371; MS Found: 372 (M+H).
実施例１８４
１−［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
フッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 1.1 mL, 1.1 mmol）を、９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（4.12 g, 11.1 mmol）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（3.16 g,22.2 mmol）のテトラヒドロフラン（45 mL）中の攪拌溶液に０℃で滴下し、混合物を０℃で２０分間攪拌した。１Ｎ塩酸（35 mL）を混合物に０℃で加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（3.96 g, 8.96 mmol, 81%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ 2.32 (s, 3H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.46 (d, J = 5.1Hz, 1H), 3.54-3.62 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.37-4.46 (m, 2H), 5.50-5.58 (m, 1H),7.08-7.12 (m, 2H).
MS Calcd.: 441; MS Found: 442 (M+H).
実施例１８５
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（370 mg, 0.837 mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（25.0 mg, 0.110 mmol）および８Ｎ水酸化ナトリウム（3.0 mL）のテトラヒドロフラン（3.5 mL）中の混合物を、クロロ（ジフルオロ）メタン雰囲気下、室温で３時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（125 mg, 0.255 mmol, 30%）として得た。
融点169-170℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 6H), 2.41-2.49 (m, 2H), 3.54-3.67 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.33-4.41 (m, 2H), 5.99 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H).
MS Calcd.: 491; MS Found: 492 (M+H).
Anal. Calcd for C20H19N5O2ClF5: C,48.84; H,3.89; N,14.24; Cl,7.21; F,19.31. Found: C,48.70; H,3.98; N,14.18; Cl,7.23; F,19.31.
実施例１８６
（−）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
実施例１８７
（＋）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
ラセミの実施例１８５（2454 mg）を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（内径5 cm × 50 cm, ダイセル化学工業株式会社）を用い、80 mL/分の流速、４０℃で、移動相としてヘキサン／エタノール（90/10）を用い、分取ＨＰＬＣにより分割し、保持時間のより短い立体異性体（1182 mg；99.9%より高い鏡像体過剰率）および保持時間のより長い立体異性体（1212 mg；99.7%の鏡像体過剰率）を得た。得られた化合物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、光学活性な標題化合物をそれぞれ無色結晶（保持時間の短い化合物（実施例１８６）: 958 mg, 保持時間の長い化合物（実施例１８７）: 1.01 g）として得た。
保持時間の短い化合物（実施例１８６）:
＞99.9% ee
[α]D 20 = - 40.5 (c = 0.4000, MeOH)
融点215-217℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.37 (s, 6H), 2.39-2.50 (m, 2H), 3.53-3.67 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.33-4.42 (m, 2H), 5.99 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H).
MS Calcd.: 491; MS Found: 492 (M+H).
Anal. Calcd for C20H19N5O2ClF5: C,48.84; H,3.89; N,14.24; Cl,7.21; F,19.31. Found: C,48.63; H,3.92; N,14.03; Cl,7.22; F,19.34.
保持時間の長い化合物（実施例１８７）:
99.4% ee
[α]D 20= + 39.6 (c = 0.4195, MeOH)
融点216-218℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 6H), 2.39-2.51 (m, 2H), 3.53-3.67 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.32-4.42 (m, 2H), 5.99 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H).
MS Calcd.: 491; MS Found: 492 (M+H).
Anal. Calcd for C20H19N5O2ClF5: C,48.84; H,3.89; N,14.24; Cl,7.21; F,19.31.
実施例１８８
［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(ジシクロプロピル）メタノール
シクロプロピルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 1.84 mL, 1.84 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（185 mg, 0.460 mmol）のテトラヒドロフラン（2.3 mL）中の攪拌溶液に加え、混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（78.7 mg, 0.173 mmol, 38%）として得た。
融点220-221℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.22-0.31 (m, 2H), 0.51-0.68 (m, 6H), 1.38-1.50 (m, 2H), 1.59 (s, 1H), 2.24-2.40 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 453; MS Found: 454 (M+H).
実施例１８９
９−クロロ−６−［シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
シクロプロピルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.33 mL, 0.33 mmol）を、９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（111 mg, 0.299 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（シクロプロピル）メタノール（155 mg）を得た。
MS Calcd.: 413; MS Found: 414 (M+H).
残査（150 mg）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（183 mg, 0.725 mmol）およびｎ−ブチルホスフィン（147 mg, 0.725 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）中の混合物を室温で１５分間攪拌した。２，２，２−トリフルオロエタノール（362 mg, 3.62 mmol）を混合物に加え、混合物を５０℃で１３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（105 mg, 0.212 mmol, 59%）として得た。
融点225-227℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.29-0.36 (m, 1H), 0.48-0.55 (m, 1H), 0.63-0.70 (m, 1H), 0.75-0.82 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 1H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.63-3.82 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 4.62-4.74 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 495; MS Found: 496 (M+H).
実施例１９０
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド
塩化チオニル（65 μL, 0.892 mmol）を、１−［９−クロロ−１−（２-メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（197 mg, 0.446 mmol）およびピリジン（0.10 mL）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で４０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた塩化ベンジル（208 mg）およびアジ化ナトリウム（58.8 mg, 0.904 mmol）のジメチルスルホキシド（2.0 mL）中の混合物を１００℃で７時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたアジド、トリフェニルホスフィン（81.6 mg, 0.311 mmol）および水（0.3 mL）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）中の混合物を５０℃で１４時間攪拌した。混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたベンジルアミン（66.4 mg）、ジフルオロ酢酸（21.8 mg, 0.227 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（31.8 mg, 0.166 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（25.4 mg, 0.166 mmol）およびトリエチルアミン（0.15 mL）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）中の混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（23.9 mg, 0.0461 mmol, ４段階で10%）として得た。
融点155-156℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.39-2.55 (m, 2H), 3.55-3.69 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H), 6.00 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 6.35-6.46 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 518; MS Found: 519 (M+H).
実施例１９１
１−［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール
エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 0.25 mL, 0.75 mmol）を、９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（256 mg, 0.689 mmol）のテトラヒドロフラン（3.5 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（224 mg, 0.557 mmol, 81%）として得た。
H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70-1.88 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.20-2.38 (m, 2H), 3.54-3.66 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.45-4.57 (m, 2H), 4.93-5.01 (m, 1H), 5.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H).
MS Calcd.: 401; MS Found: 402 (M+H).
実施例１９２
１−［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オン
デス・マーチン（Dess-Matrin）試薬（207 mg, 0.487 mmol）を、１−［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（178 mg, 0.443 mmol）のジメチルスルホキシド（1.0 mL）およびアセトニトリル（3.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を黄色固体（172 mg, 0.430 mmol, 97%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.25-2.34 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.19 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 399; MS Found: 400 (M+H).
実施例１９３
（１Ｅ）−１−［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オン Ｏ−（ジフルオロメチル）オキシム
１−［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オン（172 mg, 0.430 mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（89.6 mg, 1.29 mmol）およびピリジン（1.0 mL）のエタノール（2.0 mL）中の混合物を８０℃で１４時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これをジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られたオキシム（103 mg）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（2.8 mg, 0.0123 mmol）および８Ｎ水酸化ナトリウム（1.0 mL）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）中の混合物を、クロロ（ジフルオロ）メタン雰囲気下、室温で４時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（30.2 mg, 0.0650 mmol, ２段階で15%）として得た。
融点199-200℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.11 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 464; MS Found: 465 (M+H).
実施例１９４
（１Ｅ）−１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オン Ｏ−（ジフルオロメチル）オキシム
デス・マーチン（Dess-Matrin）試薬（82.5 mg, 0.195 mmol）を、１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（78.8 mg, 0.177 mmol）のジメチルスルホキシド（0.3 mL）およびアセトニトリル（1.0 mL）の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で３時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これをジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られたケトン（78.1 mg）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（36.7 mg, 0.528 mmol）およびピリジン（0.5 mL）のエタノール（1.0 mL）中の混合物を８０℃で１４時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたオキシム（72.5 mg）および８Ｎ水酸化ナトリウム（0.5 mL）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）中の混合物を、クロロ（ジフルオロ）メタン雰囲気下、５０℃で４時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色アモルファス（4.8 mg, 0.0094 mmol, ３段階で5%）として得た。
アモルファス。
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.89 (q, J= 7.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H).
MS Calcd.: 506; MS Found: 507 (M+H).
実施例１９５
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ピロリジン−２−オン
塩化４−クロロブタノイル（88.2 mg, 0.626 mmol）を、９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン（実施例１００, 230 mg, 0.626 mmol）およびトリエチルアミン（0.18 mL）のテトラヒドロフラン（6.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。メタノール（1.0 mL）およびカリウム ｔ−ブトキシド（351 mg, 3.13 mmol）を混合物に加え、混合物を６０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（85.8 mg, 0.197 mmol, 31%）として得た。
融点215-216℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.23-2.39 (m, 4H), 2.57-2.69 (m, 2H), 3.60-3.81 (m, 3H), 3.87-3.99 (m, 1H), 4.05-4.19 (m, 1H), 4.28-4.41 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H).
MS Calcd.: 434; MS Found: 435 (M+H).
実施例１９６
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−ピロリジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.36 mL, 0.36 mmol）を、１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ピロリジン−２−オン（52.6 mg, 0.121 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を７０℃で１３時間攪拌した。
反応を飽和塩化アンモニウム水により０℃でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物の中間体をトリフルオロ酢酸塩として含む混合物を得た。混合物を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を無色アモルファス（14.5 mg, 0.0343 mmol, 28%）として得た。
アモルファス。
1H NMR (CDCl3) δ 1.92-1.99 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 2H), 3.04-3.19 (m, 4H), 3.65-3.76 (m, 2H), 4.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 420; MS Found: 421 (M+H).
実施例１９７
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
亜硝酸ナトリウム（44.3 mg, 0.643 mmol）を、９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン（225 mg, 0.612 mmol）の濃塩酸（3.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で５０分間攪拌した。濃塩酸（1.0 mL）中の塩化スズ（232 mg, 1.22 mmol）を、攪拌混合物に０℃で加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して褐色油状物（175 mg）を得た。得られたヒドラジン（175 mg）、ヘプタン−３，５−ジオン（70 4 mg, 0.549 mmol）および酢酸ナトリウム（75.0 mg, 0.914 mmol）のエタノール（3.0 mL）中の混合物を８０℃で１３時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を淡黄色結晶（36.8 mg, 0.0775 mmol, 17%）として得た。
融点185-187℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.11-2.23 (m, 2H), 2.40-2.52 (m,2H), 2.70 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.08-3.25 (m, 1H), 3.57-3.69 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H).
MS Calcd.: 473; MS Found: 474 (M+H).
実施例１９８
１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オン
エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 14.6 mL, 43.7 mmol）を、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（5.00 g, 14.6 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応をメタノールでクエンチし、混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたイミン、酢酸（10 mL）および１Ｎ塩酸（20 mL）の混合物を５０℃で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（3.04 g, 8.12 mmol, 56%）として得た。
融点195-196℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.23-2.36 (m,2H), 3.08 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 3.63-3.75 (m, 2H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.1 Hz, 7.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 373; MS Found: 374 (M+H).
実施例１９９
シクロプロピル［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノン
デス・マーチン（Dess-Matrin）試薬（925 mg, 2.18 mmol）を、シクロプロピル［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール（770 mg, 1.98 mmol）のジクロロメタン（8.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で９０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（226 mg, 0.585 mmol, 30%）として得た。
融点189-190℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.08-1.50 (m,2H), 1.26-1.32 (m, 2H), 2.27-2.32 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 2H), 4.13 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H).
MS Calcd.: 385; MS Found: 386 (M+H).
Anal. Calcd for C20H17N3OCl2: C,62.19; H,4.44; N,10.88; Cl,18.36. Found: C,62.33; H,4.44; N,10.89; Cl,18.16.
実施例２００
６−［シクロプロピル（メトキシ）メチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
水素化ナトリウム（60%, 油性, 45.3 mg, 1.13 mmol）を、シクロプロピル［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール（400 mg, 1.03 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加えた。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（219 mg, 1.55 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（265 mg, 0.659 mmol, 64%）として得た。
融点118-119℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.25-0.32 (m, 1H), 0.40-0.49 (m, 1H), 0.54-0.59 (m, 1H), 0.71-0.76 (m, 1H), 1.38-1.46 (m,1H), 2.37 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 401; MS Found: 402 (M+H).
Anal. Calcd for C21H21N3OCl2: C,62.69; H,5.26; N,10.44; Cl,17.62. Found: C,62.83; H,5.30; N,10.48; Cl,17.43.
実施例２０１
１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 1.3 mL, 1.3 mmol）を、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（1.50 g, 4.33 mmol）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（1.83 g, 12.9 mmol）のテトラヒドロフラン（11 mL）中の攪拌溶液に０℃で滴下し、混合物を室温で１０時間攪拌した。混合物を１Ｎ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（1.19 g, 2.86 mmol, 66%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.26-2.38 (m, 2H), 3.58-3.69 (m, 2H), 4.19-4.37 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 5.35-5.41 (m, 1H), 7.07 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.42 (m, 4H).
MS Calcd.: 415; MS Found: 416 (M+H).
実施例２０２
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（475 mg, 1.14 mmol）、炭酸カリウム（174 mg, 1.26 mmol）およびヨウ化メチル（242 mg, 1.71 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.0 mL）中の混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（49.2 mg, 0.114 mmol, 10%）として得た。
融点164-165℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.37-2.43 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.65-3.77 (m, 2H), 4.34-4.46 (m, 2H), 5.08-5.14 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 429; MS Found: 430 (M+H).
実施例２０３
１−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 3.19 mL, 9.57 mmol）を、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（1.64 g, 4.78 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。水素化ホウ素ナトリウム（361 mg, 9.54 mmol）を、得られたイミンの攪拌溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。ホルムアルデヒド（３６−３８％ 水溶液, 678 mg）を、得られたベンジルアミン（510 mg）のアセトニトリル（4.0 mL）溶液に加えた。５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（510 mg, 8.14 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（100 mg, 0.248 mmol, ３段階で18%）として得た。
融点144-145℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.80-2.06 (m,2H), 2.26 (s, 6H), 2.30-2.44 (m, 2H), 3.60-3.78 (m, 3H), 4.45-4.70 (m, 2H), 6.90-7.06 (m, 2H), 7.28-7.46 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H).
MS Calcd.: 402; MS Found: 403 (M+H).
Anal. Calcd for C21H24N4Cl2: C,62.53; H,6.00; N,13.89; Cl,17.58. Found: C,62.75; H,6.02; N,13.59; Cl,17.28.
実施例２０４
エチル （２Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロプ−２−エノエート
水素化ナトリウム（60%, 油性, 230 mg, 5.76 mmol）を、エチル （ジエトキシホスホリル）アセテート（1.94 g, 8.67 mmol）のテトラヒドロフラン（14 mL）中の攪拌溶液に０℃で加えた。１０分間攪拌後、テトラヒドロフラン（1.0 mL）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（1.00 g, 2.88 mmol）を混合物に加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（908 mg, 2.18 mmol, 76%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.60-3.75 (m,2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
MS Calcd.: 415; MS Found: 416 (M+H).
実施例２０５
３−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタンアミド
エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 3.19 mL, 9.57 mmol）を、エチル （２Ｅ）−３−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロプ−２−エノエート（650 mg, 1.56 mmol）および臭化銅（223 mg, 1.56 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、沈殿物を濾去した。母溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、無色アモルファス（540 mg）を得た。得られたエステル（201 mg）および８Ｎ水酸化ナトリウム（1.0 mL）のメタノール（1.0 mL）中の混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（40-100% 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、固体（145 mg）を得た。得られたカルボン酸（145 mg）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（73.1 mg, 0.382 mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（76.6 mg, 0.451 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）中の混合物を室温で１７時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをエタノール／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（59.9 mg, 0.144 mmol, ３段階で9%）として得た。
融点132-133℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74-1.88 (m,2H), 2.31-2.44 (m,2H), 2.50-2.62 (m,2H), 3.61-3.70 (m,2H), 3.78-3.95 (m,1H), 4.37-4.40 (m,1H), 4.71-4.79 (m,1H), 5.04 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H).
MS Calcd.: 416; MS Found: 417 (M+H).
実施例２０６
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボン酸（9.40 g, 25.9 mmol）、ジフェニルホスフィン酸（7.85 g, 28.5 mmol）およびトリエチルアミン（4.0 mL）のｔ−ブタノール（250 mL）中の混合物を９０℃で１２時間攪拌し、減圧濃縮した。残査およびトリフルオロ酢酸（100 mL）のジクロロメタン（50 mL）中の混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧濃縮した。残査を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を黄色アモルファス（440 mg, 1.32 mmol, 5%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.30-2.45 (m,2H), 3.59 (s, 2H), 3.61-3.78 (m,2H), 4.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 1.2 Hz, 7.5 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.2 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 332; MS Found: 333 (M+H).
実施例２０７
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（171 mg, 0.807 mmol）を、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン（183 mg, 0.549 mmol）およびブタン−２−オン（1.0 mL）のメタノール（1.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を室温で８時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（86.4 mg, 0.222 mmol, 40%）として得た。
融点180-181℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.38-1.56 (m,1H), 1.63-1.72 (m,1H), 2.32-2.39 (m,2H), 3.31 (s, 1H), 3.34-3.44 (m,1H), 3.60-3.70 (m,2H), 4.61 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 6.38-6.42 (m, 1H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 388; MS Found: 389 (M+H).
Anal. Calcd for C20H22N4Cl2: C,61.70; H,5.70; N,14.39; Cl,18.21. Found: C,61.90; H,5.71; N,14.46; Cl,18.14.
実施例２０８
メチル １−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
角田試薬（904 mg, 3.74 mmol）を、メチル ２−［（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）アミノ］−４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（1.30 g, 3.12 mmol）のジクロロベンゼン（30 mL）中の攪拌懸液濁液に室温で加え、混合物を１１０℃で２３時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡黄色粉末（761 mg, 1.91 mmol, 61%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.20-2.40 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.21-4.33 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.98 (s, 1H).
MS Calcd.: 398; MS Found: 399 (M+H).
実施例２０９
９−クロロ−１−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（実施例１８５, 2.10 g, 4.27 mmol）および塩化ホスホリル（11 mL）の混合物を１００℃で５時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これをジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を無色粉末（889 mg, 1.79 mmol, 42%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.45 (s, 6H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.57-3.70 (m, 2H), 4.36-4.45 (m, 2H), 5.98 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H).
MS Calcd.: 495; MS Found: 496 (M+H).
実施例２１０
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−エトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
９−クロロ−１−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（142 mg, 0.286 mmol）およびナトリウム エトキシド（20% エタノール溶液, 292 mg, 0.858 mmol）のエタノール（1.0 mL）中の混合物を５０℃で５時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物の中間体をトリフルオロ酢酸塩として含む混合物を得た。混合物を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（65.3 mg, 0.286 mmol, 45%）として得た。
融点218-220℃。
1H NMR (CDCl3)δ 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 6H), 2.40-2.49 (m, 2H), 3.54-3.66 (m, 2H), 4.31-4.46 (m, 4H), 5.99 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H).
MS Calcd.: 505; MS Found: 506 (M+H).
Anal. Calcd for C21H21N5O2ClF5: C,49.86; H,4.18; N,13.84; Cl,7.01; F,18.78. Found: C,49.79; H,4.16; N,13.75; Cl,7.08; F,18.75.
実施例２１１
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−［４，６−ジメチル−２−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
９−クロロ−１−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（161 mg, 0.324 mmol）およびリチウム イソプロポキシド（64.3 mg, 0.973 mmol）の２−プロパノール（2.2 mL）中の混合物を７０℃で１７時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物の中間体をトリフルオロ酢酸塩として含む混合物を得た。混合物を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（71.0 mg, 0.137 mmol, 42%）として得た。
融点227-230℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.36 (s, 6H), 2.38-2.52 (m, 2H), 3.50-3.69 (m, 2H), 4.31-4.42 (m, 2H), 5.30 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H).
MS Calcd.: 519; MS Found: 520 (M+H).
実施例２１２
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２，４，６−トリメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
メチルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.49 mL, 0.490 mmol）を、９−クロロ−１−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（163 mg, 0.328 mmol）および［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル (17.8 mg, 0.0328 mmol)のテトラヒドロフラン（1.3 mL）中の攪拌懸濁液に０℃で滴下し、混合物を室温で７時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物の中間体をトリフルオロ酢酸塩として含む混合物を得た。混合物を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（49.8 mg, 0.105 mmol, 32%)）として得た。
融点168-170℃。
1H NMR (CDCl3)δ 2.40-2.53 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 3.56-3.69 (m, 2H), 4.34-4.45 (m, 2H), 5.99 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H).
MS Calcd.: 475; MS Found: 476 (M+H).
Anal. Calcd for C20H19N5OClF5: C,50.48; H,4.02; N,14.72; Cl,7.45; F,19.96. Found: C,50.09; H,4.01; N,14.42; Cl,7.42; F,19.80.
実施例２１３
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−エチル−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
エチルマグネシウムクロリド（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.37 mL, 0.740 mmol）を、９−クロロ−１−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（183 mg, 0.369 mmol）および［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（20.0 mg, 0.0369 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）中の攪拌懸濁液に０℃で滴下し、混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物の中間体をトリフルオロ酢酸塩として含む混合物を得た。混合物を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで洗浄し、標題化合物を無色アモルファス（16.5 mg, 0.0337 mmol, 9%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.40-2.51 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.56-3.68 (m, 2H), 4.34-4.43 (m, 2H), 5.99 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H).
MS Calcd.: 489; MS Found: 490 (M+H).
実施例２１４
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−［４，６−ジメチル−２−（１−メチルエチル）ピリミジン−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
ｉ−プロピルマグネシウムクロリド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.76 mL, 0.760 mmol）を、９−クロロ−１−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（189 mg, 0.381 mmol）および［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（20.7 mg, 0.0381 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）中の攪拌懸濁液に０℃で滴下し、混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物の中間体をトリフルオロ酢酸塩として含む混合物を得た。混合物を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（19.1 mg, 0.0379 mmol, 10%）として得た。
融点204-206℃。
1H NMR (CDCl3)δ 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 3.12-3.21 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 2H), 4.34-4.43 (m, 2H), 6.00 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H).
MS Calcd.: 503; MS Found: 504 (M+H).
実施例２１５
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−４，６−ジメチルピリミジン−２−オール
ヨード（トリメチル）シラン（0.52 mL, 3.63 mmol）を、９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（595 mg, 1.21 mmol）およびヨウ化ナトリウム（544 mg, 363 mmol）のアセトニトリル（8.0 mL）中の攪拌混合物に室温で加え、混合物を室温で８時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をエタノール／酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（366 mg, 0.766 mmol, 63%）として得た。
融点208-210℃。
1H NMR (CDCl3)δ 2.36 (s, 6H), 2.40-2.50 (m, 2H), 3.57-3.69 (m, 2H), 4.30-4.42 (m, 2H), 5.98 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 13.62 (s, 1H).
MS Calcd.: 477; MS Found: 478 (M+H).
実施例２１６
９−クロロ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル］−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−４，６−ジメチルピリミジン−２−オール（290 mg, 0.607 mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（6.9 mg, 0.0303 mmol）および８Ｎ水酸化ナトリウム（2.4 mL）のテトラヒドロフラン（2.4 mL）中の混合物を、クロロ（ジフルオロ）メタン雰囲気下、室温で６０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物の中間体をトリフルオロ酢酸塩として含む混合物を得た。混合物を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（84.0 mg, 0.159 mmol, 26%）として得た。
融点165-166℃。
1H NMR (CDCl3)δ 2.40-2.53 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 3.56-3.68 (m, 2H), 4.35-4.44 (m, 2H), 5.98 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.46 (t, J = 72.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 527; MS Found: 528 (M+H).
Anal. Calcd for C20H17N5O2ClF7: C,45.51; H,3.25; N,13.27; Cl,6.72; F,25.20. Found: C,45.19; H,3.25; N,13.08; Cl,6.76; F,25.21.
実施例２１７
１−［９−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
フッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.10 mL, 0.10 mmol）を、９−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（294 mg, 0.770 mmol）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（219 mg, 1.54 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で滴下し、混合物を０℃で４０分間攪拌した。１Ｎ塩酸（3.0 mL）を混合物に０℃で加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（308 mg, 0.682 mmol, 89%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ 1.00-1.07 (m, 2H), 1.11-1.18 (m, 2H), 2.04-2.23 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.32-2.45 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.51-3.61 (m, 2H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.48-5.56 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H).
MS Calcd.: 451; MS Found: 452 (M+H).
実施例２１８
９−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２−シクロプロピル−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（305 mg, 0.675 mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（7.7 mg, 0.0338 mmol）および８Ｎ水酸化ナトリウム（2.7 mL）のテトラヒドロフラン（2.7 mL）中の混合物を、クロロ（ジフルオロ）メタン雰囲気下、室温で６０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物の中間体をトリフルオロ酢酸塩として含む混合物を得た。混合物を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（98.2 mg, 0.196 mmol, 29%）として得た。
融点191-193℃。
1H NMR (CDCl3)δ 1.01-1.08 (m, 2H), 1.12-1.19 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.40-2.49 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 2H), 4.32-4.41 (m, 2H), 5.99 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H).
MS Calcd.: 501; MS Found: 502 (M+H).
Anal. Calcd for C22H21N5OClF5: C,52.65; H,4.22; N,13.95; Cl,7.06; F,18.93. Found: C,52.56; H,4.20; N,13.85; Cl,7.10; F,19.01.
実施例２１９
［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］アセトニトリル
塩化チオニル（0.56 mL, 7.65 mmol）を、［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール（1.43 g, 3.83 mmol）およびピリジン（0.10 mL）のテトラヒドロフラン（20 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。シアン化ナトリウム（375 mg, 7.65 mmol）の水（1.0 mL）溶液を、ジメチルスルホキシド（20 mL）中の得られた塩化ベンジルに加え、混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、沈殿物を濾取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（1.42 g, 3.71 mmol, ２段階で97%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.23-2.37 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 382; MS Found: 383 (M+H).
実施例２２０
２−［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタンニトリル
カリウム ｔ−ブトキシド（908 mg, 8.09 mmol）を、［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］アセトニトリル（1.41 g, 3.68 mmol）およびヨウ化エチル（1.43 g, 9.20 mmol）のテトラヒドロフラン（18 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で５０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（1.20 g, 2.92 mmol, 79%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.04-2.18 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.37-2.50 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.25-4.40 (m, 2H), 4.46-4.55 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 410; MS Found: 411 (M+H).
実施例２２１
２−［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタナール
水素化ジイソブチルアルミニウム（1.5 M トルエン溶液, 2.6 mL, 3.90 mmol）を、２−２−［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタンニトリル（1.08 g, 2.63 mmol）のトルエン（18 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で２０分間攪拌した。反応を水でクエンチし、混合物を１Ｎ塩酸で希釈した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（607 mg, 1.47 mmol, 56%）として得た。
MS Calcd.: 413; MS Found: 414 (M+H).
実施例２２２
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメチル）プロピル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
２−［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタナール（570 mg, 1.38 mmol）のアセトニトリル（7.0 mL）溶液に、三フッ化ビス−２−（メトキシエチル）アミノ硫黄（0.73 mL, 5.52 mmol）を０℃で加え、混合物を０℃で８０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（95.1 mg, 0.218 mmol, 16%）として得た。
融点181-183℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82-1.93 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.37-2.46 (m, 2H), 3.48-3.70(m, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.49-4.57 (m, 1H), 5.88 (dt, J = 5.7 Hz, 56.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 435; MS Found: 436 (M+H).
実施例２２３
５−クロロ−２−［８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］ベンズアミド
５−クロロ−２−［８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］ベンゾニトリル（55.0 mg, 0.138 mmol）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（1.5 mL）溶液に、水酸化カリウム（30.9 mg, 0.551 mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１５分間攪拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体をメタノールから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（24.6 mg, 0.0872 mmol, 43%）として得た。
融点＞300℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.67-0.78 (m, 6H), 1.28-1.62 (m, 4H), 1.99-2.17 (m, 1H), 3.49-3.65 (m, 1H), 4.06-4.21 (m, 1H), 4.25-4.41 (m, 1H), 4.46-4.60 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
MS Calcd.: 416, MS Found: 417 (M+H).
Anal. Calcd for C20H20N4OCl2(0.5 molH2O): C,59.16; H,5.44; N,13.14; O,5.63; Cl,16.63.
Found: C,59.11; H,5.21; N,13.12.
実施例２２４
８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
２−［２，４−ジクロロ−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール（1.41 g, 4.681 mmol）のテトラヒドロフラン（18 mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（1.84 g, 7.022 mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中、約2.2 mol/L, 3.19 mL, 7.022 mmol）およびフタルイミド（1.03 g, 7.022 mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を含む混合物を得た。粗物質のテトラヒドロフラン（12 mL）およびエタノール（1 mL）中の溶液に、ヒドラジン 一水和物（2 mL）を加えた。反応混合物を室温で７時間攪拌した。沈殿物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残査を酢酸エチル／テトラヒドロフランで再結晶化し、標題化合物を無色固体（725.5 mg, 2.751 mmol, 59%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.63-1.87 (m, 4H), 2.12 (brs, 1H), 3.07-3.23 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.57 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 300, MS Found: 301 (M+H).
実施例２２５
８−クロロ−１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（28.6 mg, 0.108 mmol）、２−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（56.3 mg, 0.217 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（20.6 mg, 0.108 mmol）、２，２’−ビピリジル（33.9 mg, 0.217 mmol）および炭酸セシウム（70.7 mg, 0.217 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（1.0 mL）中の混合物を１５０℃で４時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸（×１）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を黄色アモルファス（14.2 mg, 0.0320 mmol, 30%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.61-1.90 (m, 4H), 2.64-2.83 (m, 1H), 4.43-4.60 (m, 2H), 4.68-4.81 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 442; Found: 443 (M+H).
実施例２２６
８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（30.6 mg, 0.116 mmol）、２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロピリジン（50.4 mg, 0.232 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（22.1 mg, 0.116 mmol）、２，２’−ビピリジル（36.2 mg, 0.232 mmol）および炭酸セシウム（75.6 mg, 0.232 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（1.0 mL）中の混合物を１５０℃で５時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸（×１）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を黄色アモルファス（13.5 mg, 0.0338 mmol, 29%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.63-1.91 (m, 4H), 2.69-2.83 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 4.56 (brs, 2H), 4.83 (brs, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 399; Found: 400 (M+H).
実施例２２７
Ｎ−｛３−クロロ−４−［８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝アセトアミド
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（56.5 mg, 0.125 mmol）、キサントホス（xantphos）（10.8 mg, 0.0188 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（5.7 mg, 0.00625 mmol）、炭酸セシウム（61.1 mg, 0.188 mmol）、アセトアミド（14.8 mg, 0.250 mmol）およびテトラヒドロフラン（0.5 mL）の混合物を７０℃で５時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿物を濾去後、濾液を減圧濃縮し、標題化合物をアモルファス（3.8 mg, 0.0088 mmol, 7%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.66-1.88 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.65-2.83 (m, 1H), 4.33-4.57 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.70 (brs, 1H).
MS Calcd.: 430, MS Found: 431 (M+H).
実施例２２８
８−クロロ−１−［（６−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（31.2 mg, 0.118 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）懸濁液に、トリエチルアミン（19.8μL, 0.142 mmol）および塩化６−クロロニコチノイル（25.0 mg, 0.142 mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体をｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（27.1 mg, 0.0672 mmol, 57%）として得た。
融点205-207℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.64-2.82 (m, 1H), 4.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.7, 8.1 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 402; Found: 403 (M+H).
Anal. Calcd for C20H20N4OCl2: C,58.26; H,5.13; N,13.59; Cl,17.20. Found: C,58.49; H,4.90; N,13.46.
実施例２２９
８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−１−［（２，４，６−トリメチルフェニル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
８−クロロ−５−（１−エチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（32.9 mg, 0.125 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（19.8μL, 0.142 mmol）を０℃で加えた。１５分後、混合物に２，４，６−トリメチルアセトフェノン（27.2 mg, 0.149 mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体をｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を淡桃色粉末（24.0 mg, 0.0585 mmol, 47%）として得た。
融点234-236℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.63-1.82 (m, 4H), 2.23 (s, 4H), 2.31 (s, 1H), 2.35 (s, 4H), 2.63-2.77 (m, 1H), 4.13 (t, J = 7.8 Hz, 2/3H), 4.38 (t, J = 8.0 Hz, 4/3H), 4.46 (t, J = 8.0 Hz, 4/3H), 4.77 (t, J = 7.8 Hz, 2/3H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 2/3H), 6.91-6.95 (m, 7/3H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2/3H), 7.23 (t, J = 8.3 Hz, 1/3H).
MS Calcd.: 409; Found: 410 (M+H).
Anal. Calcd for C24H28N3OCl: C,70.31; H,6.88; N,10.25; Cl,8.65. Found: C,69.96; H,6.88; N,9.98.
実施例２３０
１０−クロロ−１−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（100.0 mg, 0.343 mmol）、４−ブロモ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（154.9 mg）、キサントホス（xantphos）（20.0 mg, 0.0343 mmol）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（40.0 mg, 0.412 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（31.0 mg, 0.0343 mmol）およびトルエン（2.0 mL）の混合物を１００℃で３日間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿物を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を含む混合物を得た。残査を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩を炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を得た。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色固体（51.0 mg, 0.117 mmol, 34%）として得た。
融点259-260℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.62-1.90 (m, 4H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.97-3.19 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.29 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H).
MS Calcd.: 435, MS Found: 436 (M+H).
Anal. Calcd for C25H30N5Cl: C,68.87; H,6.94; N,16.06; Cl,8.13. Found: C,68.65; H,6.93; N,16.01.
実施例２３１
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，３−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（参考例１５４, 48.9 mg, 0.110 mmol）のピリジン（1.5 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（25.6μL, 0.330 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。出発原料は完全には消費されなかった。混合物に、塩化メタンスルホニル（25.6μL, 0.330 mmol）を０℃で加え、混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたメシレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）に溶解し、溶液に炭酸カリウム（30.4 mg, 0.220 mmol）を室温で加えた。混合物を４０℃で１時間攪拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体をヘキサンから再結晶化し、標題化合物を固体（24.0 mg, 0.0564 mmol, 51%）として得た。
融点125-127℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 3.07 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.00 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 4.89 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 424; MS Found: 425 (M+H).
Anal. Calcd for C20H20N4Cl2F2: C,56.48; H,4.74; N,13.17; Cl,16.67; F,8.93. Found:C,56.31; H,4.74; N,13.15.
実施例２３２
２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−５，５−ジフルオロ−４,５−ジヒドロイミダゾ［１，５，４−ｅｆ］［１，５］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
エチル ３−［（２−アミノ−６−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝フェニル）アミノ］−２，２−ジフルオロプロパノエート（1.60 g, 3.453 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）中の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（1.99 g, 10.360 mmol）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物をアモルファス（100.0 mg, 0.261 mmol, 8%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 4.94 (brs, 2H), 6.83 (brs, 2H), 7.05 (brs, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89 (brs, 1H), 8.85 (brs, 1H), 11.20 (brs, 1H).
MS Calcd.: 382; MS Found: 383(M+H).
実施例２３３
４−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ヘプタン−４−オール
メチル ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（200.0 mg, 0.487 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）溶液に、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 2.44 mL, 2.435 mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１４時間攪拌した。冷却後、混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体をヘキサンから再結晶化し、標題化合物を固体（60.0 mg, 0.129 mmol, 26%）として得た。
融点133-135℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.82-1.00 (m, 6H), 1.15-1.50 (m, 4H), 1.80-2.07 (m, 5H), 2.31 (quin, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (brs, 2H), 4.71-4.78 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H).
MS Calcd.: 465; MS Found: 466 (M+H).
Anal. Calcd for C23H26N3Cl3: C,59.17; H,5.61; N,9.00; Cl,22.78. Found:C,59.18; H,5.65; N,8.97.
実施例２３４
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２−メチルプロパン−１−オール
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（150.0 mg, 0.394 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）溶液に、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.59 mL, 0.591 mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物に、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.59 mL, 0.591 mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。冷却後、混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を固体（78.8 mg, 0.186 mmol, 47%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.02 (brs, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 2.37 (quin, J = 5.8 Hz, 2H), 3.71 (brs, 2H), δ 4.38-4.62 (m, 2H), 4.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 423; MS Found: 424 (M+H).
実施例２３５
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２−メチルプロパン−１−オール（73.6 mg, 0.173 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、水素化ナトリウム（10.3 mg, 0.260 mmol）を０℃で加えた。３０分後、混合物にヨウ化メチル（53.9μL, 0.865 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体をｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（43.7 mg, 0.0996 mmol, 58%）として得た。
融点162-164℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.93-2.15 (m, 1H), 2.29-2.45 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.71 (brs, 2H), 4.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25-4.38 (m, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 437; MS Found: 438 (M+H).
Anal. Calcd for C23H22N3OCl3: C,59.69; H,4.79; N,9.08; Cl,22.98. Found:C,59.62; H,4.89; N,8.85.
実施例２３６
９−クロロ−６−［１−（シクロプロピルメトキシ）プロピル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（120.0 mg, 0.292 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（23.4 mg, 0.584 mmol）を０℃で加えた。２０分後、混合物に臭化シクロプロピルメチル（0.14 mL, 1.46 mmol）を加えた。反応混合物を室温で１日間攪拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体をｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（123.0 mg, 0.265 mmol, 91%）として得た。
融点159-160℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.04-0.16 (m, 2H), 0.46-0.53 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.71-2.11 (m, 2H), 2.25-2.46 (m, 2H), 2.29-3.31 (m, 2H), 3.71 (brs, 2H), 4.28-4.43 (m, 1H), 4.59 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.72-4.83 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 463; MS Found: 464 (M+H).
Anal. Calcd for C23H24N3OCl3: C,59.43; H,5.2; N,9.04; Cl,22.88. Found:C,59.83; H,5.15; N,9.27.
実施例２３７
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（１−メチルエトキシ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（151.3 mg, 0.368 mmol）の２−プロパノール（10.0 mL）溶液に、硫酸（0.45 mL）を０℃で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水に注入し、濃縮した。残査を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（84.7 mg, 0.187 mmol, 51%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.66-2.00 (m, 2H), 2.24-2.44 (m, 2H), 3.46-3.61 (m, 1H), 3.71 (brs, 2H), 4.18-4.35 (m, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 4.75-4.92 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 451; MS Found: 452 (M+H).
Anal. Calcd for C22H24N3OCl3: C,58.36; H,5.34; N,9.28; Cl,23.49. Found:C,58.36; H,5.39; N,9.07.
実施例２３８
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（139.8 mg, 0.340 mmol）のピリジン（0.8 mL）溶液に、無水酢酸（0.5 mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮した。残査を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。残査をジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（123.2 mg, 0.272 mmol, 80%）として得た。
融点174-176℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.85-2.07 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.32-2.47 (m, 2H), 3.72 (brs, 2H), 4.26-4.42 (m, 1H), 4.64-4.82 (m, 1H), 6.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 451; MS Found: 452 (M+H).
Anal. Calcd for C21H20N3O2Cl3: C,55.71; H,4.45; N,9.28; Cl,23.49. Found:C,55.42; H,4.47; N,9.23.
実施例２３９
（−）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート
実施例２４０
（＋）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート
ラセミの実施例２３８（388 mg）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（内径5 cm × 50 cm, ダイセル化学工業株式会社）を用い、60 mL/分の流速、３０℃で、移動相としてヘキサン／エタノール（30/70）を用い、分取ＨＰＬＣにより分割し、保持時間のより短い立体異性体（186 mg；99.9%より高い鏡像体過剰率）および保持時間のより長い立体異性体（178 mg；99.9%より高い鏡像体過剰率）を得た。得られた化合物をジイソプロピルエーテル／ヘキサンで洗浄し、光学活性な標題化合物をそれぞれ無色アモルファス（保持時間の短い化合物（実施例２３９）: 120 mg,保持時間の長い化合物（実施例２４０）: 111 mg）として得た。
保持時間の短い化合物（実施例２３９）：
[α]D 20 = - 16.0 (c = 0.4335, MeOH)
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.83-2.07 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.35-2.47 (m, 2H), 3.71 (brs, 2H), 4.27-4.43 (m, 1H), 4.67-4.81 (m, 1H), 6.30 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 451; MS Found: 452 (M+H).
保持時間の長い化合物（実施例２４０）：
[α]D 20 = + 16.8 (c = 0.4350, MeOH)
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.85-2.07 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.32-2.50 (m, 2H), 3.72 (brs, 2H), 4.28-4.42 (m, 1H), 4.67-4.82 (m, 1H), 6.30 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H).
MS Calcd.: 451; MS Found: 452 (M+H).
実施例２４１
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル プロパノエート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（140.0 mg, 0.341 mmol）のピリジン（0.5 mL）溶液に、プロピオン酸無水物（0.3 mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１３時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。残査をメタノール／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（130.2 mg, 0.279 mmol, 82%）として得た。
融点133-135℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.83-2.13 (m, 2H), 2.26-2.48 (m, 4H), 3.72 (brs, 2H), 4.24-4.43 (m, 1H), 4.69-4.83 (m, 1H), 6.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 465; MS Found: 466 (M+H).
Anal. Calcd for C22H22N3O2Cl3: C,56.61; H,4.75; N,9.00; Cl,22.79. Found:C,56.36; H,4.73; N,9.05.
実施例２４２
２−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロポキシ｝エタノール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（150.0 mg, 0.365 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（23.4 mg, 0.584 mmol）を０℃で加えた。３０分後、混合物に（２−ブロモメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（0.39 mL, 1.83 mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0-50% 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。シリルエーテル（76.3 mg, 0.134 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.27 mL, 0.268 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。出発原料は完全には消費されなかった。混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.13 mL, 0.134 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物をアモルファス（35.6 mg, 0.0783 mmol, 21%（２段階））として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 1H), 2.28-2.47 (m, 2H), 3.34-3.57 (m, 2H), 3.67-3.78 (m, 4H), 4.30-4.44 (m, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 4.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H).
MS Calcd.: 453; MS Found: 454 (M+H).
実施例２４３
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］エチル アセテート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］エタノール（50.0 mg, 0.126 mmol）のピリジン（0.5 mL）溶液に、無水酢酸（0.3 mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮した。残査を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（38.8 mg, 0.0884 mmol, 70%）として得た。
融点204-206℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.34-2.46 (m, 2H), 3.71 (brs, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.55-4.69 (m, 1H), 6.52 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 7.00-7.15 (m, 2H), 7.32 (dd,J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H).
MS Calcd.: 437; MS Found: 438 (M+H).
Anal. Calcd for C20H18N3O2Cl3: C,52.59; H,4.41; N,9.2; Cl,23.29. Found:C,52.88; H,4.07; N,9.09.
実施例２４４
［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(シクロプロピル）メチル アセテート
［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（シクロプロピル）メタノール（120.0 mg, 0.284 mmol）のピリジン（0.5 mL）溶液に、無水酢酸（0.3 mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で７時間攪拌した。混合物を濃縮した。残査を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。残査をジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（94.5 mg, 0.203 mmol, 72%）として得た。
融点208-210℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.30-0.49 (m, 2H), 0.51-0.74 (m, 2H), 1.39-1.52 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.33-2.47 (m, 2H), 3.71 (brs, 2H), 4.31-4.47 (m, 1H), 4.57-4.68 (m, 1H), 6.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 463; MS Found: 464 (M+H).
Anal. Calcd for C22H20N3O2Cl3: C,56.85; H,4.34; N,9.04; Cl,22.88. Found:C,56.81; H,4.46; N,8.85.
実施例２４５
メチル １−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル ２−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（9.08 g, 19.20 mmol）のテトラヒドロフラン（90.0 mL）溶液に、トリエチルアミン（13.4 mL, 96.00 mmol）および塩化メタンスルホニル（5.94 mL, 76.80 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたメシレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50.0 mL）に溶解し、溶液に炭酸カリウム（5.31 g, 38.40 mmol）を加えた。混合物を６０℃で１７時間攪拌した。冷却後、混合物を水で希釈した。生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を無色固体（7.60 g, 16.70 mmol, 87%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.18-2.40 (m, 2H), 3.74 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.42 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 453; MS Found: 454 (M+H).
実施例２４６
［１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール
メチル １−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（2.00 g, 4.39 mmol）のテトラヒドロフラン（15.0 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（382.8 mg, 17.58 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を４０℃で１５時間攪拌した。出発原料は完全には消費されなかった。反応混合物を５０℃で４．５時間攪拌した。冷却後、反応混合物を０℃で水でクエンチした。溶媒を濃縮し、沈殿物を濾取後、水で洗浄し、標題化合物を無色固体（1.70 g, 3.97 mmol, 90%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.19-2.38 (m, 2H), 3.63-3.72 (m, 2H), 4.55 (brs, 2H), 4.74 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.36 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 425; MS Found: 426 (M+H).
実施例２４７
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
［１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール（1.24 g, 2.924 mmol）のジメチルスルホキシド（25.0 mL）溶液に、デス・マーチン試薬（1.36 g, 3.216 mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和チオ硫酸ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡黄色固体（1.20 g, 2.82 mmol, 97%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.37 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (brs, 2H), 4.70 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H).
MS Calcd.: 423; MS Found: 424 (M+H).
実施例２４８
１−[１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール
１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（1.00 g, 2.352 mmol）のテトラヒドロフラン（12.0 mL）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 1.18 mL, 3.528 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテル／酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を無色固体（925.8 mg, 2.034 mmol, 87%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.28-2.46 (m, 2H), 3.71 (brs, 2H), 4.39-4.51 (m, 1H), 4.51-4.64 (m, 1H), 4.99-5.05 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 1H hidden.
MS Calcd.: 453; MS Found: 454 (M+H).
実施例２４９
１−｛３−クロロ−４−［９−クロロ−６−（１−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝エタノン
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（700.0 mg, 1.538 mmol）のテトラヒドロフラン（12.0 mL）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（1.60 M ｎ−ヘキサン溶液, 2.57 mL, 4.12 mmol）を−７８℃で加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（0.77 mL, 8.24 mmol）を−７８℃で加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を淡黄色アモルファス（130.2 mg, 0.311 mmol, 20%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.83-2.03 (m, 2H), 2.18 (brs, 1H), 2.26-2.46 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.79 (brs, 2H), 4.41-4.54 (m, 1H), 4.54-4.68 (m, 1H), 4.91-5.15 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 417; MS Found: 418 (M+H).
実施例２５０
１−［１−（４−アセチル−２−クロロフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート
１−｛３−クロロ−４−［９−クロロ−６−（１−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝エタノン（120.0 mg, 0.287 mmol）のピリジン（0.2 mL）／テトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液に、無水酢酸（0.5 mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で７時間攪拌した。混合物を濃縮した。残査を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。残査をエタノール／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（92.5 mg, 0.201 mmol, 70%）として得た。
融点183-186℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.86-2.08 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.35-2.49 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.70-3.86 (m, 2H), 4.29-4.44 (m, 1H), 4.64-4.87 (m, 1H), 6.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 459; MS Found: 460 (M+H).
Anal. Calcd for C23H23N3O3Cl2: C,60.01; H,5.04; N,9.13; Cl,15.4. Found:C,59.53; H,5.03; N,8.9.
実施例２５１
１−｛９−クロロ−１−［２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝プロパン−１−オール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（300.0 mg, 0.659 mmol）のテトラヒドロフラン（6.0 mL）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（1.60 M ｎ−ヘキサン溶液, 1.03 mL, 1.65 mmol）を−７８℃で加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物にアセトン（0.24 mL, 3.30 mmol）を−７８℃で加えた。混合物を室温で４．５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（80.0 mg, 0.185 mmol, 28%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.87 (s, 1H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.21-2.53 (m, 2H), 3.48 (d, J = 4.5Hz, 2H), 3.73 (brs, 1H), 4.36-4.55 (m, 1H), 4.54-4.69 (m, 1H), 4.97-5.13 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 433; MS Found: 434 (M+H).
実施例２５２
１−｛９−クロロ−１−[２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−1−メチルエチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝プロピル アセテート
１−｛９−クロロ−１−［２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝プロパン−１−オール（78.3 mg, 0.180 mmol）のピリジン（0.5 mL）溶液に、無水酢酸（0.2 mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮した。残査を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。残査をエタノール／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（47.4 mg, 0.0995 mmol, 55%）として得た。
融点184-186℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.80 (s, 1H), 1.87-2.12 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.74 (brs, 2H), 4.26-4.43 (m, 1H), 4.65-4.82 (m, 1H), 6.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 475; MS Found: 476 (M+H).
Anal. Calcd for C24H27N3O3Cl2: C,60.51; H,5.71; N,8.82; Cl,14.88. Found:C,60.35; H,5.84; N,8.63.
実施例２５３
１−［９−クロロ−１−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート
実施例２５４
１−｛９−クロロ−１−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝プロピル アセテート
１−［１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（500.0 mg, 1.098 mmol）のテトラヒドロフラン（10.0 mL）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（1.60 M ｎ−ヘキサン溶液, 1.51 mL, 2.42 mmol）を−７８℃で加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物に、ジメチルジスルフィド（0.49 mL, 5.49 mmol）を−７８℃で加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。粗化合物を、さらに精製することなく次工程に付した。粗物質（73.2 mg）のピリジン（5.0 mL）溶液に、無水酢酸（1.5 mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。残査を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。粗化合物を、さらに精製することなく次工程に付した。粗物質のアセトニトリル（1.3 mL）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（211.8 mg, 1.227 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ 酢酸エチル／グラジエント混合物で溶出）で精製し、実施例２５３および実施例２５４を得た。実施例２５３をジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（114.4 mg, 0.237 mmol, 25%（３段階））として得、実施例２５４を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（117.6 mg, 0.237 mmol, 22%（３段階））として得た。
実施例２５３
融点165-167℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.85-2.07 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.34-2.47 (m, 2H), 3.74 (brs, 2H), 4.27-4.42 (m, 1H), 4.64-4.83 (m, 1H), 6.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 417, MS Found: 418 (M+H).
Anal. Calcd for C21H21N3O2Cl2: C,60.3; H,5.06; N,10.05; Cl,16.95.
Found:C,60.16; H,5.17; N,9.81.
実施例２５４
融点209-211℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.86-2.14 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.33-2.52 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.71-3.90 (m, 2H), 4.29-4.46 (m, 1H), 4.67-4.87 (m, 1H), 6.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H).
MS Calcd.: 495, MS Found: 496 (M+H).
Anal. Calcd for C22H23N3O4SCl2: C,53.23; H,4.67; N,8.46; S,6.46; Cl,14.28. Found:C,53.15; H,4.65; N,8.33.
実施例２５５
１−［１−（４−カルバモイル−２−クロロフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート
１−[１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（300.0 mg, 0.659 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（1.60 M ｎ−ヘキサン溶液, 0.91 mL, 1.450 mmol）を−７８℃で加え、混合物を３０分間攪拌した。二酸化炭素ガスを、混合物に通して３０分間バブリングした。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル（×２）で抽出した。水層を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。粗化合物を、さらに精製することなく次工程に付した。粗物質（73.2 mg）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）／ピリジン（0.2 mL）溶液に、無水酢酸（0.1 mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、濃縮した。残査を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。粗化合物を、さらに精製することなく次工程に付した。粗物質（58.9 mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.3 mL）溶液に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール アンモニウム塩（25.2 mg, 0.166 mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（26.8 mg, 0.140 mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水（×１）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を混合物として得た。残査を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物をアモルファス（16.5 mg, 0.0358 mmol, 5.4%（３段階））として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.84-2.08 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.33-2.50 (m, 2H), 3.73 (brs, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.69-4.88 (m, 1H), 5.38 (brs, 1H), 6.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (brs, 1H), 7.96 (dd, J= 2.3, 8.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 460, MS Found: 461 (M+H).
実施例２５６
メチル ９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル １−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（200.0 mg, 0.439 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（125.5 mg, 0.659 mmol）およびナトリウムメトキシド（28%wt メタノール溶液, 1.0 mL）を加えた。反応混合物を１００℃で１０時間攪拌した。冷却後、混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル（×１）で抽出した。水層を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次工程に付した。得られたカルボン酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.0 mL）に溶解し、混合物に炭酸カリウム（130.9 mg, 0.947 mmol）およびヨウ化メチル（88.5μL, 1.422 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６．５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（121.8 mg, 0.300 mmol, 68%（２段階））として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.31 (brs, 2H), 3.73 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.40 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.84-6.94 (m, 1H), 7.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.44- 7.45 (m, 1H).
MS Calcd.: 405; MS Found: 406 (M+H).
実施例２５７
［９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール
メチル ９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（694.5 mg, 1.50 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（35.7 mg, 1.641 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。出発原料は完全には消費されなかった。反応混合物に、テトラヒドロホウ酸リチウム（35.7 mg, 1.641 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で７時間攪拌した。溶媒を濃縮により除去した。沈殿物を濾取し、水で洗浄して、標題化合物を無色固体（144.0 mg, 0.381 mmol, 93%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.37 (m, 2H), 3.62 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.52 (brs, 2H), 4.74 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.35 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 377; MS Found: 378 (M+H).
実施例２５８
９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
［９−クロロ−１−（２−クロロ-４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール（143.5 mg, 0.379 mmol）のジメチルスルホキシド（2.0 mL）溶液に、デス・マーチン試薬（177.0 mg, 0.417 mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和チオ硫酸ナトリウム水でクエンチした。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄して、標題化合物を無色固体（129.6 mg, 0.344 mmol, 91%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.35 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H).
MS Calcd.: 375; MS Found: 376 (M+H).
実施例２５９
１−［９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール
９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（128.4 mg, 0.341 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 0.17 mL, 0.512 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（122.5 mg, 0.301 mmol, 88%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.36 (brs, 2H), 3.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.70 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.37-4.51 (m, 1H), 4.57 (brs, 1H), 4.92-5.10 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 405; MS Found: 406(M+H).
実施例２６０
１−［９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート
１−［９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（122.0 mg, 0.300 mmol）のピリジン（0.5 mL）溶液に、無水酢酸（0.5 mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を濃縮した。残査を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。残査をメタノール／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（94.7 mg, 0.211 mmol, 70%）として得た。
融点178-180℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.87-2.07 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.39 (brs, 2H), 3.69 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.23-4.44 (m, 1H), 4.70 (brs, 1H), 6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 447; MS Found: 448 (M+H).
Anal. Calcd for C22H23N3O3Cl2: C,58.94; H,5.17; N,9.37; Cl,15.82. Found:C,58.55; H,5.11; N,9.14.
実施例２６１
メチル ９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−［（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（参考例１５６, 6.40 g, 15.81 mmol）のテトラヒドロフラン（42.0 mL）溶液に、トリエチルアミン（4.42 mL, 31.62 mmol）および塩化メタンスルホニル（1.84 mL, 23.71 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られたメシレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（67.0 mL）に溶解し、溶液に炭酸カリウム（4.27 g, 31.62 mmol）を加えた。混合物を７０℃で４時間攪拌した。冷却後、混合物を水で希釈した。生じた沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物を無色固体（5.50 g, 14.22 mmol, 90%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.25-2.37 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.53-3.78 (m, 2H), 3.94 (s, H), 3.95 (s, 3H), 4.26-4.57 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 386; MS Found: 387 (M+H).
実施例２６２
［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール
メチル ９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（1.50 g, 3.88 mmol）のテトラヒドロフラン（15.0 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（337.8 mg, 15.51 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を５０℃で６．５時間攪拌した。冷却後、反応混合物を０℃で飽和塩化アンモニウム水でクエンチした。溶媒を濃縮し、沈殿物を濾取後、水で洗浄し、標題化合物を無色固体（1.38 g, 3.83 mmol, 99%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.25-2.30 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.62 (brs, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.33-4.65 (m, 2H), 4.74 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.27-5.38 (m, 1H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 358; MS Found: 359 (M+H).
実施例２６３
９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール（4.00 g, 11.15 mmol）のジメチルスルホキシド（70.0 mL）溶液に、デス・マーチン試薬（5.20 g, 12.26 mmol）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和チオ硫酸ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡黄色固体（3.69 g, 10.34 mmol, 93%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.29-2.39 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.67 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.70 (brs, 2H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H).
MS Calcd.: 356; MS Found: 357 (M+H).
実施例２６４
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール
９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（673.0 mg, 1.886 mmol）のテトラヒドロフラン（10.0 mL）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 0.94 mL, 2.829 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色固体（702.4 mg, 1.816 mmol, 97%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.88-2.04 (m, 3H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.48 (brs, 1H), 4.61 (brs, 1H), 4.93-5.12 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 386; MS Found: 387 (M+H).
実施例２６５
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（200.0 mg, 0.517 mmol）のピリジン（1.0 mL）溶液に、無水酢酸（0.5 mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で５．５時間攪拌した。混合物を濃縮した。残査を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。残査をエタノール／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（148.4 mg, 0.346 mmol, 67%）として得た。
融点157-159℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.84-2.08 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.34-2.45 (m, 5H), 3.63 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.34 (brs, 1H), 4.74 (brs, 1H), 6.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 428; MS Found: 429 (M+H).
Anal. Calcd for C22H25N4O3Cl: C,61.61; H,5.87; N,13.06; Cl,8.27. Found:C,61.6; H,5.87; N,13.01.
実施例２６６
（−）−１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート
実施例２６７
（＋）−１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート
ラセミの実施例２６５（460 mg）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（内径5 cm × 50 cm, ダイセル化学工業株式会社）を用い、60 mL/分の流速、３０℃で、移動相としてヘキサン／エタノール（30/70）を用い、分取ＨＰＬＣにより分割し、保持時間のより短い立体異性体（235 mg；99.9%より高い鏡像体過剰率）および保持時間のより長い立体異性体（227 mg；99.9%より高い鏡像体過剰率）を得た。得られた化合物をエタノール／ヘキサンから再結晶化し、光学活性な標題化合物をそれぞれ無色結晶（保持時間の短い化合物（実施例２６６）: 190 mg,保持時間の長い化合物（実施例２６７）: 194 mg）として得た。
保持時間の短い化合物（実施例２６６）:
[α]D 20 = - 20.9 (c = 0.4680, MeOH)
融点110-114℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82-2.07 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.30-2.49 (m, 5H), 3.51-3.78 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.34 (brs, 1H), 4.71 (brs, 1H), 6.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 428; MS Found: 429 (M+H).
Anal. Calcd for C22H25N4O3Cl: C,61.61; H,5.87; N,13.06; Cl,8.27. Found: C,61.33; H,6.02; N,12.91.
保持時間の長い化合物（実施例２６７）:
[α]D 20 = + 20.5 (c = 0.4745, MeOH)
融点110-113℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.83-2.07 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.30-2.47 (m, 5H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.34 (brs, 1H), 4.74 (brs, 1H), 6.31 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 428; MS Found: 429 (M+H).
Anal. Calcd for C22H25N4O3Cl: C,61.61; H,5.87; N,13.06; Cl,8.27. Found: C,61.54; H,6.0; N,12.78.
実施例２６８
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル シクロプロパンカルボキシレート
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（122.3 mg, 0.316 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（121.2 mg, 0.632 mmol）、トリエチルアミン（88μL, 0.632 mmol）、シクロプロパンカルボン酸（37.8μL, 0.474 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（57.9 mg, 0.474 mmol）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。残査をジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（105.2 mg, 0.231 mmol, 73%）として得た。
融点149-151℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.78-1.10 (m, 7H), 1.60-1.73 (m, 1H), 1.85-2.12 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 2H),2.40 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.32 (brs, 1H), 4.72 (brs, 1H), 6.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 454; MS Found: 455 (M+H).
Anal. Calcd for C24H27N4O3Cl: C,63.36; H,5.98; N,12.31; Cl,7.79. Found: C,63; H,6.04; N,12.21.
実施例２６９
９−クロロ−６−（１−エトキシプロピル）−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（138.3 mg, 0.357 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.3 mL）溶液に、水素化ナトリウム（21.4 mg, 0.536 mmol）を０℃で加えた。３０分後、混合物にヨウ化エチル（143μL, 1.785 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１７．５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（112.1 mg, 0.270 mmol, 58%）として得た。
融点174-176℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.71-2.09 (m, 2H), 2.28-2.39 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.27-3.51 (m, 2H), 3.55-3.72 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.35 (brs, 1H), 4.53-4.64 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 414; MS Found: 415 (M+H).
Anal. Calcd for C22H27N4O2Cl: C,63.68; H,6.56; N,13.5; Cl,8.54. Found:C,63.28; H,6.54; N,13.35.
実施例２７０
９−クロロ−６−［１−（エテニルオキシ）プロピル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
炭酸ナトリウム（16.4 mg, 0.155 mmol）のジクロロベンゼン（0.5 mL）懸濁液に、ジ−μ−クロロビス［（η−シクロオクタ−１，５−ジエン）イリジウム（Ｉ）］（8.7 mg, 0.0129 mmol）、１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（100.0 mg, 0.155 mmol）および酢酸ビニル（47.7μL, 0.517 mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で３．５時間攪拌した。混合物を濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（66.4 mg, 0.161 mmol, 62%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.82-2.17 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.57-3.70 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (dd, J = 1.7, 6.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 1.7, 14.2 Hz, 1H), 4.35-4.59 (m, 2H), 5.02-5.11 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 6.6, 14.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 0.8, 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 412; MS Found: 413 (M+H).
実施例２７１
９−クロロ−６−［１−（シクロプロピルオキシ）プロピル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
９−クロロ−６−［１−（エテニルオキシ）プロピル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（65.0 mg, 0.157 mmol）のジクロロメタン（1.5 mL）溶液に、ジエチル亜鉛（1.0 M ｎ−ヘキサン溶液, 0.787 mL, 0.787 mmol）およびジヨードメタン（0.13 mL, 1.57 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を含む混合物を得た。残査の酢酸エチル／ＭｅＯＨ（1.0 mL/0.5 mL）溶液に、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（25μL）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。後で、混合物を濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（7.0 mg, 0.0164 mmol, 10%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.32-0.58 (m, 3H), 0.63-0.74 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 1H), 2.32-2.45 (m, 5H), 3.16-3.26 (m, 1H), 3.59-3.73 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.40 (brs, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.67-4.78 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 426; MS Found: 427 (M+H).
実施例２７２
９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（120.0 mg, 0.310 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（156.4 mg, 0.620 mmol）およびトリブチルホスフィン（154.5μL, 0.620 mmol）を加えた。１０分後、混合物に２，２，２−トリフルオロエタノール（225.9μL, 3.100 mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間攪拌した。混合物を濃縮した。残査にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（56.5 mg, 0.120 mmol, 39%）として得た。
融点124-126℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.79-1.97 (m, 1H), 1.96-2.14 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.48-3.81 (m, 4H), 3.87-3.97 (m, 3H), 4.32 (brs, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.72-4.84 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 468; MS Found: 469 (M+H).
Anal. Calcd for C22H24N4O2ClF3: C,56.35; H,5.16; N,11.95; Cl,7.56; F, 12.16. Found:C,56.26; H,5.34; N,11.8.
実施例２７３
９−クロロ−６−［１−（２，２−ジフルオロエトキシ）プロピル］−１-（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（111.0 mg, 0.287 mmol）のテトラヒドロフラン（2.8 mL）溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（144.8 mg, 0.574 mmol）およびトリブチルホスフィン（143.0μL, 0.574 mmol）を加えた。１０分後、混合物に２，２−ジフルオロエタノール（209.1μL, 2.870 mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（144.8 mg, 0.574 mmol）およびトリブチルホスフィン（143.0μL, 0.574 mmol）を加えた。３０分後、混合物に２，２−ジフルオロエタノール（209.1μL, 2.870 mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。混合物を濃縮した。残査にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0-40% 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を含む混合物を得た。残査を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩を炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して標題化合物を得た。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色固体（50.0 mg, 0.111 mmol, 39%）として得た。
融点130-132℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.43-3.67 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.34 (s, 1H), 4.63 (brs, 1H), 4.68-4.76 (m, 1H), 5.84 (dt, J = 3.8, 55.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 0.8, 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 450; MS Found: 451 (M+H).
Anal. Calcd for C22H25N4O2ClF2(0.25 mmolH2O): C,58.02; H,5.63; N,12.30. Found:C,58.47; H,5.42; N,12.39.
実施例２７４
［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（シクロプロピル）メタノール
９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（213.6 mg, 0.599 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 898μL, 0.898 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。出発原料は完全には消費されなかった。混合物に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 449μL, 0.449 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色固体（231.2 mg, 0.580 mmol, 97%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.28-0.41 (m, 1H), 0.45-0.56 (m, 1H), 0.61-0.72 (m, 1H), 0.71-0.84 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.28-2.38 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.54-3.70 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.44 (brs, 1H), 4.51-4.65 (m, 1H), 4.75 (brs, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 398; MS Found: 399 (M+H).
実施例２７５
［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(シクロプロピル）メタノン
［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（シクロプロピル）メタノール（145.7 mg, 0.365 mmol）のジメチルスルホキシド（3.0 mL）溶液に、デス・マーチン試薬（170.4 mg, 0.402 mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和チオ硫酸ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（137.0 mg, 0.345 mmol, 95%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.06-1.18 (m, 2H), 1.26-1.30 (m, 2H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.55-2.72 (m, 1H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.60-6.68 (m, 1H), 7.14 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 396; MS Found: 397 (M+H).
実施例２７６
[９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（ジシクロプロピル）メタノール
メチル ［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（シクロプロピル）メタノン（145.7 mg, 0.365 mmol）のテトラヒドロフラン（2.0 mL）溶液に、ｃ−プロピルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 3.42 mL, 3.420 mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。冷却後、混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体をヘキサンから再結晶化し、標題化合物を固体（105.5 mg, 0.240 mmol, 70%）として得た。
融点208-210℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.20-0.33 (m, 2H), 0.48-0.68 (m, 6H), 1.34-1.51 (m, 2H), 1.72 (s, 1H), 2.19-2.35 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.83 (brs, 2H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 438; MS Found: 439 (M+H).
Anal. Calcd for C24H27N4O2Cl: C,65.67; H,6.2; N,12.76; Cl,8.08. Found:C,65.66; H,6.35; N,12.81.
実施例２７７
９−クロロ−６−［シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（シクロプロピル）メタノール（111.5 mg, 0.280 mmol）のテトラヒドロフラン（2.8 mL）溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（141.1 mg, 0.559 mmol）およびトリブチルホスフィン（139.3μL, 0.559 mmol）を加えた。１０分後、混合物に２，２，２−トリフルオロエタノール（204.0μL, 2.800 mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮した。残査にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（92.4 mg, 0.192 mmol, 69%）として得た。
融点158-160℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.26-0.40 (m, 1H), 0.42-0.57 (m, 1H), 0.57-0.70 (m, 1H), 0.70-0.82 (m, 1H), 1.35-1.49 (m, 1H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.62-3.83 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (brs, 1H), 4.61 (brs, 1H), 6.65 (d, J =8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 480; MS Found: 481 (M+H).
Anal. Calcd for C23H24N4O2ClF3: C,57.44; H,5.03; N,11.65; Found: C,57.31; H,5.09; N,11.35.
実施例２７８
９−クロロ−６−［シクロプロピル（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（シクロプロピル）メタノール（112.9 mg, 0.283 mmol）のテトラヒドロフラン（2.8 mL）溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（142.8 mg, 0.566 mmol）およびトリブチルホスフィン（141.0μL, 0.566 mmol）を加えた。１０分後、混合物に２，２−ジフルオロエタノール（179.2μL, 2.830 mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。混合物を濃縮した。残査にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、混合物を得た。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（62.0 mg, 0.134 mmol, 47%）として得た。
融点124-126℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.21-0.38 (m, 1H), 0.40-0.51 (m, 1H), 0.55-0.68 (m, 1H), 0.72-0.83 (m, 1H), 1.34-1.49 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.56-3.68 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.47 (brs, 1H), 4.65 (brs, 1H), 5.83 (dt, J = 4.2, 55.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 462; MS Found: 463 (M+H).
Anal. Calcd for C23H25N4O2ClF2: C,59.67; H,5.44; N,12.10; Cl,7.66; F,8.21. Found:C,59.7; H,5.42; N,12.17.
実施例２７９
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（2.20 g, 6.17 mmol）のテトラヒドロフラン（28.0 mL）溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（2.73 mL, 18.50 mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.617 mL, 0.617 mmol）を０℃で加えた。３０分後、混合物に１Ｎ塩酸（9.0 mL）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色固体（2.49 g, 5.82 mmol, 94%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.19-2.39 (m, 5H), 3.47-3.78 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.22-4.61 (m, 2H), 5.73 (brs, 1 H), 6.69-6.82 (m, 1H), 7.03 (brs, 1H), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
実施例２８０
９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（100.7 mg, 0.236 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（14.2 mg, 0.354 mmol）を０℃で加えた。３０分後、混合物にヨウ化メチル（73.5μL, 1.180 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（85.5 mg, 0.194 mmol, 82%）として得た。
融点144-146℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.31-2.40 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.57-3.73 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.23-4.55 (m, 2H), 5.09 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 440; MS Found: 441 (M+H).
Anal. Calcd for C20H20N4O2ClF3: C,54.49; H,4.57; N,12.71; Found:C,54.47; H,4.5; N,12.53.
実施例２８１
９−クロロ−６−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（100.5 mg, 0.235 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（14.1 mg, 0.353 mmol）を０℃で加えた。３０分後、混合物にヨウ化エチル（94μL, 1.175 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（80.7 mg, 0.177 mmol, 76%）として得た。
融点168-170℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.25-1.31 (m, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.52-3.71 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.35 (brs, 1H), 4.49 (brs, 1H), 5.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 454; MS Found: 455 (M+H).
Anal. Calcd for C21H22N4O2ClF3: C,55.45; H,4.87; N,12.32; Found: C,55.39; H,4.86; N,12.45.
実施例２８２
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（127.0 mg, 0.235 mmol）のテトラヒドロフラン（0.9 mL）溶液に、８Ｎ水酸化ナトリウム（0.36 mL）を加えた。混合物を、クロロ（ジフルオロ）メタン雰囲気下、５０℃で４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（47.9 mg, 0.100 mmol, 34%）として得た。
融点175-177℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.41 (s, 5H), 3.66 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.36 (brs, 2H), 6.01 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 6.13-6.65 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04-7.25 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 476; MS Found: 477 (M+H).
Anal. Calcd for C20H18N4O2ClF5: C,50.38; H,3.8; N,11.75; Cl, 7.44; F, 19.92. Found:C,50.55; H,3.79; N,11.72.
実施例２８３
（＋）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
実施例２８４
（−）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
ラセミの実施例２８２（2595 mg）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（内径5 cm × 50 cm, ダイセル化学工業株式会社）を用い、80 mL/分の流速、３０℃で、移動相としてヘキサン／２−プロパノール（70/30）を用い、分取ＨＰＬＣにより分割し、保持時間のより短い立体異性体（1229 mg；99.7%の鏡像体過剰率）および保持時間のより長い立体異性体（1233 mg；99.2%の鏡像体過剰率）を得た。得られた化合物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、光学活性な標題化合物をそれぞれ無色結晶（保持時間の短い化合物（実施例２８３）：1.00 g,保持時間の長い化合物（実施例２８４）：1.03 g）として得た。
保持時間の短い化合物（実施例２８３）:
[α]D 20 = + 43.3 (c = 0.4770, MeOH)
融点167-169℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.40-2.50 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.36 (brs, 2H), 6.00 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 72.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 476; MS Found: 477 (M+H).
Anal. Calcd for C20H18N4O2ClF5: C,50.38; H,3.8; N,11.75; Cl, 7.44; F, 19.92. Found: C,50.44; H,3.71; N,11.76; Cl, 7.49; F, 19.98.
保持時間の長い化合物（実施例２８４）:
[α]D 20 = - 43.9 (c = 0.4700, MeOH)
融点166-168℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.40-2.50 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.36 (brs, 2H), 6.00 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 476; MS Found: 477 (M+H).
Anal. Calcd for C20H18N4O2ClF5: C,50.38; H,3.8; N,11.75; Cl, 7.44; F, 19.92. Found:C,50.49; H,3.71; N,11.78; Cl, 7.46; F, 19.92.
実施例２８５
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−オール
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（152.2 mg, 0.319 mmol）のアセトニトリル（3.0 mL）溶液に、ヨウ化ナトリウム（143.5 mg, 0.958 mmol）および塩化トリメチルシリル（121.6μL, 0.958 mmol）を加えた。混合物を室温で１日間攪拌した。混合物にヨウ化ナトリウム（71.8 mg, 0.479 mmol）および塩化トリメチルシリル（60.8μL, 0.479 mmol）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ メタノール／酢酸エチルのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（119.8 mg, 0.259 mmol, 81%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.33 (s, 3H), 2.38-2.52 (m, 2H), 3.51-3.85 (m, 2H), 4.36 (brs, 2H), 6.00 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 72.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.44 (d, J = 9.47 Hz, 1H).
MS Calcd.: 462; MS Found: 463 (M+H).
実施例２８６
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２−ジフルオロエテニル］−１−（６−エトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
実施例２８７
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−エトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−オール（117.0 mg, 0.253 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液に、水素化ナトリウム（15.2 mg, 0.379 mmol）を０℃で加えた。３０分後、混合物にヨウ化エチル（101μL, 1.265 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、実施例２８６を無色アモルファス（18.0 mg, 0.0382 mmol, 15%）として、実施例２８７を無色固体として得た。得られた固体をエタノール／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（43.8 mg, 0.0892 mmol, 35%）として得た。
実施例２８６
1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.66 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.15-4.51 (m, 4H), 6.22 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 470; MS Found: 471 (M+H).
実施例２８７
融点159-162℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (t, J = 6.97 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.41-2.50 (m, 2H), 3.55-3.73 (m, 2H), 4.27-4.48 (m, 4H), 6.01 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 72.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 490; MS Found: 491 (M+H).
Anal. Calcd for C21H20N4O2ClF5: C,51.38; H,4.11; N,11.41; Found:C,51.38; H,4.13; N,11.26.
実施例２８８
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−［２−メチル−６−（１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−オール（30.0 mg, 0.0648 mmol）のトルエン（1.0 mL）溶液に、炭酸銀（35.7 mg, 0.130 mmol）および２−ヨードプロパン（32.3μL, 0.324 mmol）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。出発原料は完全には消費されなかった。混合物を５０℃で５時間攪拌した。冷却後、混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（29.3 mg, 0.0633 mmol, 98%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.39-2.48 (m, 2H), 3.52-3.76 (m, 2H), 4.21-4.47 (m, 2H), 5.31 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 6.01 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 504; MS Found: 505 (M+H).
実施例２８９
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メチル−６−プロポキシピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−オール（65.3 mg, 0.141 mmol）のトルエン（1.5 mL）溶液に、炭酸銀（77.8 mg, 0.282 mmol）および１−ヨードプロパン（68.8μL, 0.705 mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１３時間攪拌した。冷却後、混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（52.5 mg, 0.104 mmol, 74%）として得た。
融点156-158℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.67-1.93 (m, 2 H), 2.32-2.50 (m, 5H), 3.57-3.76 (m, 2H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.34 (brs, 2H), 5.93-6.07 (m, 1H), 6.13-6.70 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 504; MS Found: 505 (M+H).
Anal. Calcd for C22H22N4O2ClF5(0.5 mol H2O): C,51.42; H,4.51; N,10.90; Found:C,51.35; H,4.39; N,10.92.
実施例２９０
９−クロロ−１−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル］−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−オール（90.0 mg, 0.194 mmol）のアセトニトリル（2.0 mL）溶液に、炭酸ナトリウム（41.1 mg, 0.389 mmol）および２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル−酢酸（40.2μL, 0.389 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を濃縮した。沈殿物を濾去した。濾液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（77.3 mg, 0.151 mmol, 78%）として得た。
融点145-148℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.39-2.58 (m, 5H), 3.59-3.78 (m, 2H), 4.37 (brs, 2H), 6.01 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.50-7.78 (m, 2H).
MS Calcd.: 512; MS Found: 513 (M+H).
Anal. Calcd for C20H16N4O2ClF7: C,46.84; H,3.14; N,10.93; Found:C,46.82; H,3.26; N,10.87.
実施例２９１
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−オール（203.0 mg, 0.439 mmol）のピリジン（2.0 mL）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（110.7μL, 0.658 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４．５時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（243.7 mg, 0.410 mmol, 93%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.38-2.56 (m, 5H), 3.62-3.82 (m, 2H), 4.31-4.50 (m, 2H), 6.01 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 72.3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 594; MS Found: 595 (M+H).
実施例２９２
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル
窒素雰囲気下、５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート（209.5 mg, 0.352 mmol）、シアン化亜鉛（62.0 mg, 0.528 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（40.7 mg, 0.0352 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）の溶液を、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（136.1 mg, 0.288 mmol, 82%）として得た。
融点177-180℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.50 (quin, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.33-4.51 (m, 2H), 6.02 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
MS Calcd.: 471; MS Found: 472 (M+H).
Anal. Calcd for C20H15N5OClF5: C,50.91; H,3.2; N,14.84; Found:C,50.95; H,3.31; N,14.77.
実施例２９３
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル（47.2 mg, 0.100 mmol）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（2 mL）溶液に、水酸化カリウム（22.4 mg, 0.400 mmol）。反応混合物を８０℃で５分間攪拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（16.6 mg, 0.0399 mmol, 34%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.30-2.79 (m, 5H), 3.77 (brs, 2H), 4.41 (brs, 2H), 5.65 (brs, 1H), 6.03 (brs, 1H), 6.44 (m, J = 71.9 Hz, 1H), 7.19 (brs, 2 H), 7.83 (brs, 2H), 8.13 (brs, 1H).
MS Calcd.: 489; MS Found: 490 (M+H).
実施例２９４
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メチル−６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート（123.7 mg, 0.208 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.5 mL）溶液に、ピロリジン（86.8μL, 1.04 mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（94.6 mg, 0.183 mmol, 88%）として得た。
融点233-236℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.92-2.06 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 2H), 3.42-3.53 (m, 4H), 3.63 (brs, 2H), 4.33 (brs, 2H), 6.01 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 515; MS Found: 516 (M+H).
Anal. Calcd for C23H23N5OClF5: C,53.55; H,4.49; N,13.57; Found:C,53.32; H,4.5; N,13.37.
実施例２９５
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート（102.1 mg, 0.172 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に、ピペリジン（85.0μL, 0.858 mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で７時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（78.7 mg, 0.288 mmol, 86%）として得た。
融点164-167℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.66 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 2H), 3.56 (brs, 4H), 3.59-3.70 (m, 2H), 4.25-4.38 (m, 2H), 6.01 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 529; MS Found: 530 (M+H).
Anal. Calcd for C24H25N5OClF5: C,54.39; H,4.76; N,13.22; Found:C,54.34; H,4.83; N,13.01.
実施例２９６
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メチル−６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート（100.4 mg, 0.169 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に、モルホリン（73.6μL, 0.844 mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。出発原料は完全には消費されなかった。混合物にモルホリン（73.6μL, 0.844 mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（74.6 mg, 0.140 mmol, 83%）として得た。
融点191-193℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.37 (s, 3H), 2.39-2.45 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.59-3.70 (m, 2H), 3.78-3.90 (m, 4H), 4.34 (brs, 2H), 6.01 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 531; MS Found: 532 (M+H).
Anal. Calcd for C23H23N5O2ClF5: C,51.94; H,4.36; N,13.17.
Found:C,51.79; H,4.44; N,12.88.
実施例２９７
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−［２−メチル−６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート（113.7 mg, 0.191 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に、１−メチルピペラジン（106.0μL, 0.956 mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（76.8 mg, 0.141 mmol, 74%）として得た。
融点193-195℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.36 (s, 6H), 2.37-2.46 (m, 2H) 2.53 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.53-3.74 (m, 6H), 4.21-4.45 (m, 2H), 6.01 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 72.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 544; MS Found: 545 (M+H).
Anal. Calcd for C24H26N6OClF5: C,52.19; H,4.81; N,15.42; Cl,6.51; F,17.43.
Found:C,52.83; H,4.83; N,15.14.
実施例２９８
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリジン−２−アミン
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート（122.3 mg, 0.206 mmol）およびジメチルアミン（2.0 M テトラヒドロフラン溶液, 1.0 mL）の混合物を７０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（67.3 mg, 0.137 mmol, 67%）として得た。
融点233-235℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 2H), 3.11 (s, 6H), 3.54-3.72 (m, 2H), 4.24-4.38 (m, 2H), 6.01 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 6.12-6.71 (m, 1H), 6.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 489; MS Found: 490 (M+H).
Anal. Calcd for C21H21N5OClF5: C,51.49; H,4.32; N,14.3; Cl,7.24; F,19.39. Found:C,51.22; H,4.29; N,14.06.
実施例２９９
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルピリジン−２−アミン
５−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−６−メチルピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホナート（130.4 mg, 0.219 mmol）およびシクロプロピルアミン（2.0 mL）の混合物を６０℃で２５．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（45.6 mg, 0.909 mmol, 42%）として得た。
融点168-170℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.58 (brs, 2 H), 0.72-0.84 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.48-2.61 (m, 1H), 3.64 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.34 (brs, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.01 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 72.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.06-7.19 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 501; MS Found: 502 (M+H).
実施例３００
[９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］アセトニトリル
［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］アセトニトリル（211.0 mg, 0.588 mmol）のテトラヒドロフラン（6.0 mL）溶液に、ピリジン（４滴）および塩化チオニル（86μL, 1.176 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。出発原料は完全には消費されなかった。混合物に、ピリジン（２滴）および塩化チオニル（43μL, 0.558 mmol）を加えた。反応混合物を室温で１日間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次工程に付した。粗生成物のジメチルスルホキシド（3.0 mL）溶液に、水（200μL）中のシアン化ナトリウム（57.6 mg, 1.176 mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水および水でクエンチした。生じた沈殿物を濾取した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡褐色粉末（178.8 mg, 0.486 mmol, 83%（２段階））として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.31-2.50 (m, 5H), 3.66 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.54 (brs, 2H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 367; MS Found: 368 (M+H).
実施例３０１
２−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタンニトリル
［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］アセトニトリル（176.0 mg, 0.478 mmol）のテトラヒドロフラン（4.5 mL）溶液に、ヨウ化エチル（57.3μL, 0.717 mmol）およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（75.8 mg, 0.574 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色粉末（154.3 mg, 0.390 mmol, 82%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.93-2.14 (m, 2H), 2.34-2.50 (m, 5H), 3.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.23-4.39 (m, 2H), 4.47 (brs, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 395; MS Found: 396 (M+H).
実施例３０２
２−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタナール
２−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタンニトリル（83.4 mg, 0.211 mmol）のトルエン（2.0 mL）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（0.28 mL, 0.421 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（24.2 mg, 0.0607 mmol, 29%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.84-2.01 (m, 1H), 2.10-2.29 (m, 1H), 2.32-2.44 (m, 5H), 3.55-3.73 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.23-4.40 (m, 1H), 4.58 (brs, 1H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 9.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 398; MS Found: 399(M+H).
実施例３０３
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメチル）プロピル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
２−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタナール（24.0 mg, 0.0602 mmol）のアセトニトリル（0.5 mL）溶液に、三フッ化ビス−２−（メトキシエチル）アミノ硫黄（44.3μL, 0.241 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（8.5 mg, 0.0202 mmol, 34%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.82-0.95 (m, 3H), 1.76-1.95 (m, 1H), 1.95-2.14 (m, 1H), 2.30-2.48 (m, 5H), 3.53-3.77 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.31 (brs, 1H), 4.50 (brs, 1H), 5.88 (dt, J = 5.7, 56.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 420; MS Found: 421 (M+H).
実施例３０４
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（１−フルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（82.1 mg, 0.200 mmol）のアセトニトリル（1.0 mL）中の攪拌懸濁液に、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄を室温で加えた。１５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（63.8 mg, 0.155 mmol, 77%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により得た。
融点172-174℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.90 - 2.33 (m, 2H), 2.32 - 2.48 (m, 2H), 3.59 - 3.89 (m, 2H), 4.32 - 4.45 (m, 1H), 4.46 - 4.58 (m, 1H), 5.80 (ddd, J = 48.1, 8.3, 5.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H)
MS Calcd.: 411; MS Found: 412 (M+H).
実施例３０５
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（エテニルオキシ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（329 mg, 0.800 mmol）、酢酸ビニル（148μL, 1.60 mmol）、ジ−μ−クロロビス［（η−シクロオクタ−１，５−ジエン）イリジウム（Ｉ）］（26.9 mg, 0.0400 mmol）および炭酸ナトリウム（50.9 mg, 0.480 mmol）のｏ−ジクロロベンゼン（1.6 mL）懸濁液を、１００℃で３時間攪拌した。酢酸ビニル（148μL, 1.60 mmol）を加えた後、反応混合物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物を淡黄色アモルファス（279 mg, 0.638 mmol, 80%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.80 - 2.02 (m, 2H), 2.33 - 2.45 (m, 2H), 3.62 - 3.80 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.0, 1.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.58 (m, 2H), 5.03 - 5.12 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H).
実施例３０６
９−クロロ−６−［１−（シクロプロピルオキシ）プロピル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（エテニルオキシ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（246 mg, 0.563 mmol）のジクロロメタン（5.6 mL）中の攪拌溶液に、ジエチル亜鉛のヘキサン（1.0 M, 2.82 mL, 2.82 mmol）およびジヨードメタン（454μL, 5.63 mmol）中の溶液を０℃で加えた。１．５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水でクエンチし、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を淡黄色固体（233 mg, 0.517 mmol, 92%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により得た。
融点147-149℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.30 - 0.58 (m, 3H), 0.63 - 0.74 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.69 - 1.99 (m, 2H), 2.31 - 2.49 (m, 2H), 3.16 - 3.25 (m, 1H), 3.61 - 3.83 (m, 2H), 4.31 - 4.46 (m, 1H), 4.53 - 4.66 (m, 1H), 4.68 - 4.79 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 449; MS Found: 450 (M+H).
実施例３０７
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（500 mg, 1.31 mmol）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（582μL, 3.94 mmol）のテトラヒドロフラン（6.5 mL）中の攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1.0 M, 131μL, 0.131 mmol）を０℃で加えた。１５分後、塩酸（1.0 M, 2.0 mL）を加えた。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色固体（590 mg, 1.30 mmol, 99%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.16 - 2.49 (m, 2H), 3.49 - 3.67 (m, 1H), 3.77 - 3.98 (m, 1H), 4.16 - 4.29 (m, 2H), 4.64 (brs, 1H), 5.43 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 1H), 7.45 - 7.60 (m, 2H).
MS Calcd.: 449; MS Found: 450 (M+H).
実施例３０８
９−クロロ−６−［１−（シクロプロピルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（135 mg, 0.300 mmol）、酢酸ビニル（277μL, 3.00 mmol）、ジ−μ−クロロビス［（η−シクロオクタ−１，５−ジエン）イリジウム（Ｉ）］（50.4 mg, 0.0750 mmol）および炭酸ナトリウム（19.1 mg, 0.180 mmol）のｏ−ジクロロベンゼン（3.0 mL）懸濁液を１００℃で２７時間攪拌した。反応混合物を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出）で精製した。得られた化合物をジクロロメタン（1.6 mL）に溶解した。ジエチル亜鉛のヘキサン（1.0 M, 818μL, 0.818 mmol）溶液およびジヨードメタン（132μL, 1.64 mmol）を０℃で。室温で４時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水でクエンチし、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、ＮＨシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１２％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（62.9 mg, 0.110 mmol, 37%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により得た。
融点197-200℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.42 - 0.75 (m, 3H), 0.77 - 0.91 (m, 1H), 2.31 - 2.52 (m, 2H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 3.62 - 3.84 (m, 2H), 4.28 - 4.52 (m, 2H), 5.28 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 2H).
MS Calcd.: 489; MS Found: 490 (M+H).
実施例３０９
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（67.6 mg, 0.150 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）中の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（60%, 油性, 7.2 mg, 0.18 mmol）を０℃で加えた。１５分後、ヨードメタン（46.7μL, 0.75 mmol）を加えた。室温で１．５時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（67.2 mg, 0.145 mmol, 96%）として得た。
融点161-163℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.31 - 2.48 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.63 - 3.83 (m, 2H), 4.28 - 4.50 (m, 2H), 5.10 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.03 - 7.11 (m, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.18 (m, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.58 (m, 2H).
MS Calcd.: 463; MS Found: 464 (M+H).
分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により得た。
実施例３１０
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（67.6 mg, 0.150 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）中の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（60%, 油性, 7.2 mg, 0.18 mmol）を０℃で加えた。１５分後、ヨードエタン（60.0μL, 0.75 mmol）を加えた。４０℃で８時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（58.2 mg, 0.122 mmol, 81%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により得た。
融点129-131℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.33 - 2.50 (m, 2H), 3.51 - 3.80 (m, 4H), 4.27 - 4.40 (m, 1H), 4.44 - 4.57 (m, 1H), 5.18 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.05 - 7.18 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 2H).
MS Calcd.: 477; MS Found: 478 (M+H).
実施例３１１
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル アセテート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（84.1 mg, 0.187 mmol）およびトリエチルアミン（33.8μL, 0.242 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）中の攪拌溶液に、塩化アセチル（15.9μL, 0.224 mmol）を０℃で加えた。１時間後、トリエチルアミン（18.2μL, 0.131 mmol）および塩化アセチル（8.0μL, 0.112 mmol）を加えた。１時間後、反応混合物を水でクエンチし、減圧濃縮後、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（93.2 mg, 0.187 mmol, 100%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により得た。
融点197-199℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 2.37 - 2.53 (m, 2H), 3.60 - 3.83 (m, 2H), 4.32 - 4.44 (m, 1H), 4.53 - 4.69 (m, 1H), 6.84 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 2H).
MS Calcd.: 491; MS Found: 492 (M+H).
実施例３１２
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（75.1 mg, 0.167 mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）および水酸化ナトリウム水（8 M, 0.2 mL）溶液を、クロロ（ジフルオロ）メタン雰囲気下、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（38.7 mg, 0.0734 mmol, 44%）として得た。分析的に純粋な物質を 酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により得た。
融点200-202℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.38 - 2.55 (m, 2H), 3.62 - 3.85 (m, 2H), 4.27 - 4.43 (m, 2H), 6.02 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 6.42 (t, J =72.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 2H).
MS Calcd.: 499; MS Found: 500 (M+H).
実施例３１３
（−）−９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
実施例３１４
（＋）−９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
ラセミの実施例３１２（2570 mg）を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（内径5 cm × 50 cm, ダイセル化学工業株式会社）を用い、60 mL/分の流速、３０℃で、移動相としてヘキサン／エタノール（50/50）を用い、分取ＨＰＬＣにより分割し、保持時間のより短い立体異性体（1262 mg；99.2%の鏡像体過剰率）および保持時間のより長い立体異性体（1253 mg；99.8%の鏡像体過剰率）を得た。得られた化合物（保持時間の短い化合物：237 mg、保持時間の長い化合物：209 mg）を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、光学活性な標題化合物をそれぞれ無色結晶（保持時間の短い化合物（実施例３１３）: 175 mg,保持時間の長い化合物（実施例３１４）: 171 mg）として得た。
保持時間の短い化合物（実施例３１３）：
[α]D 20 = - 41.2 (c = 0.5030, MeOH)
融点150-152℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.38 - 2.56 (m, 2H), 3.65 - 3.86 (m, 2H), 4.29 - 4.43 (m, 2H), 6.02 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H).
MS Calcd.: 499; MS Found: 500 (M+H).
Anal. Calcd for C19H13N3Cl3F5O: C,45.58; H,2.62; N,8.39. Found: C,45.50; H,2.62; N,8.22.
保持時間の長い化合物（実施例３１４）：
[α]D 20 = + 41.7 (c = 0.5090, MeOH)
融点150-152℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.38 - 2.54 (m, 2H), 3.64 - 3.85 (m, 2H), 4.26 - 4.43 (m, 2H), 6.02 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H).
MS Calcd.: 499; MS Found: 500 (M+H).
Anal. Calcd for C19H13N3Cl3F5O: C,45.58; H,2.62; N,8.39. Found: C,45.54; H,2.71; N,8.23.
実施例３１５
３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタンアミド
エチル ３−[９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタノエート（173 mg, 0.360 mmol）および水酸化ナトリウム水（8 M, 0.09 mL）のテトラヒドロフラン（1.8 mL）溶液を、還流下で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残査に、テトラヒドロフラン（3.0 mL）およびクロロギ酸エチル（74.3μL, 0.780 mmol）を０℃で加えた。室温で１．５時間攪拌後、反応混合物を０℃まで冷却した。その後、アンモニア水溶液（28%, 150μL）を加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、ＮＨシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（60.1 mg, 0.133 mmol, 37%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.68 - 1.90 (m, 2H), 2.30 - 2.44 (m, 2H), 2.46 - 2.66 (m, 2H), 3.59 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.90 (m, 1H), 4.27 - 4.39 (m, 1H), 4.72 - 4.86 (m, 1H), 5.12 (brs, H), 5.27 (brs, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H)
MS Calcd.: 450; MS Found: 451 (M+H).
実施例３１６
３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタンニトリル
３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタンアミド（60.1 mg, 0.133 mmol）およびトリエチルアミン（112μL, 0.800 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）中の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（55.6μL, 0.400 mmol）を０℃で加えた。０．５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（45.1 mg, 0.104 mmol, 78%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.80 - 2.01 (m, 2H), 2.31 - 2.51 (m, 2H), 2.57 - 2.83 (m, 2H), 3.52 - 3.86 (m, 3H), 4.29 - 4.53 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.60 (m, 2H).
MS Calcd.: 432; MS Found: 433 (M+H).
実施例３１７
３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール
２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタナール（51.8 mg, 0.123 mmol）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（54.3μL, 0.368 mmol）のテトラヒドロフラン（0.6 mL）中の攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1.0 M, 12.3μL, 0.0123 mmol）を０℃で加えた。３０分後、塩酸（1.0 M, 0.25 mL）を加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色油状物（49.0 mg, 0.0995 mmol, 81%）として得た。
MS Calcd.: 491; MS Found: 492 (M+H).
実施例３１８
３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オン
３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（47.4 mg, 0.0961 mmol）のアセトニトリル（0.6 mL）中の攪拌溶液に、デス・マーチン試薬（48.9 mg, 0.115 mmol）を室温で加えた。１時間後、反応混合物を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１０％ メタノール／酢酸エチルのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（33.3 mg, 0.0678 mmol, 71%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.82 - 2.03 (m, 1H), 2.12 - 2.32 (m, 1H), 2.37 - 2.57 (m, 2H), 3.59 - 3.88 (m, 2H), 4.32 - 4.52 (m, 2H), 4.60 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.60 (m, 2H).
MS Calcd.: 489; MS Found: 490 (M+H).
実施例３１９
２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
メチル ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（103 mg, 0.818 mmol）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（185μL, 1.25 mmol）のテトラヒドロフラン（1.25 mL）中の攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1.0 M, 50.0μL, 0.0500 mmol）を室温で加えた。５０℃で６時間攪拌後、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（185μL, 1.25 mmol）を加えた。１５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水でクエンチし、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、ＮＨシリカゲル（０−１５％ メタノール／酢酸エチルのグラジエント混合物で溶出）およびシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサンで溶出）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を無色固体（45.2 mg, 0.0871 mmol, 35%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により得た。
融点237-240℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.15 - 2.35 (m, 2H), 3.57 - 3.80 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 4.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 517; MS Found: 518 (M+H).
実施例３２０
９−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン（367 mg, 1.00 mmol）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（1.01 mL, 5.00 mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（314 mg, 5.00 mmol）、および酢酸（572μL, 10.0 mmol）のメタノール（3.0 mL）溶液を、還流下で４０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水でクエンチ後、濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（83.5 mg, 0.186 mmol, 19%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により得た。
融点211-213℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.19 - 0.42 (m, 4H), 0.46 - 0.70 (m, 4H), 2.09 - 2.31 (m, 2H), 2.59 - 2.77 (m, 2H), 3.53 - 3.67 (m, 2 H), 4.12 - 4.31 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 446; MS Found: 447 (M+H).
実施例３２１
９−クロロ−１−（４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
メチル ９−クロロ−１−（４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（627 mg, 1.50 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）中の攪拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（131 mg, 6.00 mmol）を室温で加えた。℃で１５時間攪拌後、反応混合物を塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチルで抽出後、減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、ジメチルスルホキシド（15 mL）に溶解した。溶液に、デス・マーチン試薬（1.27 g, 3.00 mmol）を室温で加え、混合物を１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−８０％ 酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を淡黄色固体（439 mg, 75%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.24 - 2.36 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.54 - 3.65 (m, 2H), 3.93 (s, 6H), 4.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.00 (s, 1H).
MS Calcd.: 387; MS Found: 388 (M+H).
実施例３２２
１−［９−クロロ−１−（４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
９−クロロ−１−（４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（433 mg, 1.12 mmol）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（495μL, 3.35 mmol）のテトラヒドロフラン（6.0 mL）中の攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1.0 M, 112μL, 0.112 mmol）を０℃で加えた。３０分後、塩酸（1.0 M, 2.5 mL）を加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡黄色固体（445 mg, 0.972 mmol, 87%）として得た。
MS Calcd.: 447; MS Found: 458 (M+H).
実施例３２３
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（４，６−ジメトキシ−２−メチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（437 mg, 0.955 mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（21.7 mg, 0.0955 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）および水酸化ナトリウム水（8 M, 5.0 mL）溶液を、クロロジフルオロメタン雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（248 mg, 0.489 mmol, 51%）として得た。分析的に純粋な物質を、メタノール／ジイソプロピルエーテルからの再結晶により得た。
融点190-192℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.29 - 2.45 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.49 - 3.68 (m, 2H), 3.95 (s, 6H), 4.22 - 4.38 (m, 2H), 6.01 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 72.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.16 (m, 2H).
MS Calcd.: 507; MS Found: 508 (M+H).
実施例３２４
４−［９−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルベンゾニトリル
４−（９−クロロ−６−ホルミル−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルベンゾニトリル（68.5 mg, 0.195 mmol）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（86.5μL, 0.585 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）中の攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1.0 M, 19.5μL, 0.0195 mmol）を０℃で加えた。１０分後、塩酸（1.0 M, 0.3 mL）を加えた。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡黄色固体（67.4 mg, 0.160 mmol, 82%）として得た。
MS Calcd.: 420; MS Found: 421 (M+H).
実施例３２５
４−｛９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−３−メチルベンゾニトリル
４−[９−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルベンゾニトリル（56.4 mg, 0.134 mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（3.1 mg, 0.0134 mmol）のテトラヒドロフラン（0.6 mL）および水酸化ナトリウム水（8 M, 0.6 mL）中の溶液を、クロロ（ジフルオロ）メタン雰囲気下、５０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、分取ＴＬＣ（３３％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（33.3 mg, 0.0706 mmol, 53%）として得た。分析的に純粋な物質を、メタノール／ジイソプロピルエーテルからの再結晶により得た。
融点195-197℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 2.39 - 2.53 (m, 2H), 3.65 - 3.86 (m, 2H), 4.28 - 4.48 (m, 2H), 6.02 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.66 (m, 2H).
MS Calcd.: 470; MS Found: 471 (M+H).
実施例３２６
メチル １０−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−２−［（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（参考例１６５, 2.45 g, 5.52 mmol）およびトリエチルアミン（1.92 mL, 13.8 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）中の攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（513μL, 6.62 mol）を０℃で加えた。１５分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（55 mL）に溶解し、炭酸カリウム（2.29 g, 16.6 mmol）を加えた。８０℃で１時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色固体（2.24 g, 5.26 mmol, 95%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.86 - 1.99 (m, 2H), 2.06 - 2.19 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.11 - 4.21 (m, 2H), 4.35 - 4.46 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
MS Calcd.: 424; MS Found: 425(M+H).
実施例３２７
[１０−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］メタノール
メチル １０−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（426 mg, 1.00 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）中の攪拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（54.5 mg, 2.50 mmol）を０℃で加えた。室温で３０時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水でクエンチ後、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（376 mg, 0.946 mmol, 95%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.84 - 1.97 (m, 3H), 1.98 - 2.09 (m, 2H), 4.06 - 4.17 (m, 2H), 4.53 - 4.64 (m, 2H), 4.91 - 4.98 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
MS Calcd.: 396; MS Found: 397(M+H).
実施例３２８
１−［１０−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン−１−オール
[１０−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］メタノール（376 mg, 0.946 mmol）のアセトニトリル（10 mL）中の攪拌懸濁液に、デス・マーチン試薬（481 mg, 1.14 mmol）を室温で加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、エチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（3.0 M, 568μL, 1.70 mmol）を−７８℃で加えた。３０分後、反応混合物を塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチルで希釈後、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（301 mg, 0.707 mmol, 75%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 1.96 - 2.09 (m, 5H), 4.06 - 4.18 (m, 2H), 4.51 - 4.74 (m, 2H), 4.97 - 5.07 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 424; MS Found: 425(M+H).
実施例３２９
１−［１０−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］プロピル アセテート
１−［１０−クロロ−１−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン−１−オール（200 mg, 0.470 mmol）のピリジン（1.0 mL）中の攪拌溶液に、無水酢酸（133μL, 1.41 mmol）を室温で加えた。１８時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチルで希釈後、水、塩酸（1 M）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（207 mg, 0.443 mmol, 94%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により得た。
融点158-160℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.84 - 2.09 (m, 6H), 2.13 (s, 4H), 4.03 - 4.22 (m, 2H), 4.43 - 4.55 (m, 1H), 4.54 - 4.66 (m, 1H), 6.25 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
MS Calcd.: 466; MS Found: 467 (M+H).
実施例３３０
メチル １０−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−２−［（２−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ］−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（参考例１６９, 1.31 g, 2.98 mmol）およびトリエチルアミン（1.04 mL, 7.45 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）中の攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（277μL, 3.58 mol）を０℃で加えた。１５分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.24 g, 8.94 mmol）を加えた。８０℃で１時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色固体（1.18 g, 2.81 mmol, 94%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.96 - 2.08 (m, 2H), 2.10 - 2.22 (m, 2H), 3.76 - 3.82 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.20 - 4.31 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
MS Calcd.: 419; MS Found: 420(M+H).
実施例３３１
[１０−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］メタノール
メチル １０−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（336 mg, 0.800 mmol）のテトラヒドロフラン（6 mL）中の攪拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（69.7 mg, 3.20 mmol）を０℃で加えた。６０℃で２０時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水でクエンチし、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮して、標題化合物を無色固体（318 mg, 0.798 mmol, 99%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.83 - 1.91 (m, 1H), 1.94 - 2.12 (m, 4H), 3.70 - 3.77 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.51 - 4.60 (m, 2H), 4.86 - 4.94 (m, 2H), 6.84 - 6.93 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 391; MS Found: 392(M+H).
実施例３３２
１０−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−カルバルデヒド
[１０−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］メタノール（313 mg, 0.798 mmol）のアセトニトリル（8 mL）中の攪拌懸濁液に、デス・マーチン試薬（406 mg, 0.958 mmol）を室温で加えた。１５分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を淡褐色固体（267 mg, 0.684 mmol, 85%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.98 - 2.08 (m, 2H), 2.14 - 2.26 (m, 2H), 3.75 - 3.83 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.47 - 4.59 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 9.98 (s, 1H).
MS Calcd.: 389; MS Found: 390(M+H).
実施例３３３
１−［１０−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン−１−オール
１０−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−カルバルデヒド（267 mg, 0.684 mmol）のテトラヒドロフラン（7 mL）中の攪拌懸濁液に、エチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（3.0 M, 274μL, 0.821 mmol）を０℃で加えた。１５分後、反応混合物を塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチルで希釈後、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（137 mg, 0.325 mmol, 48%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.77 (brs, 1H), 1.91 - 2.05 (m, 5H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 3.73 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.44 - 4.64 (m, 2H), 4.89 - 5.05 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 419; MS Found: 420(M+H).
実施例３３４
１−［１０−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］プロピル アセテート
１−[１０−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン−１−オール（136 mg, 0.325 mmol）のピリジン（1.0 mL）中の攪拌溶液に、無水酢酸（92.2μL, 0.975 mmol）を室温で加えた。２４時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチルで希釈後、水、塩酸（1 M）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（125 mg, 0.270 mmol, 83%）として得た。分析的に純粋な物質を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により得た。
融点177-179℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.88 - 2.14 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 3.68 - 3.80 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 - 4.60 (m, 2H), 6.18 - 6.26 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 461; MS Found: 462 (M+H).
実施例３３５
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（ジエチルアミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール（参考例１７６, 170 mg, 0.400 mmol）のピリジン（2 mL）中の攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（61.9μL, 0.800 mol）を０℃で加えた。２．５時間攪拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチルで希釈後、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色固体（150 mg, 0.369 mmol, 92%）として得た。
融点142-145℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.23 - 2.41 (m, 2H), 3.03 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.60 - 3.78 (m, 2H), 4.52 - 4.63 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 406; MS Found: 407(M+H).
実施例３３６
３−［４−クロロ−２−｛［６−（ジメチルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル］アミノ｝−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−１−オール（100 mg, 0.233 mmol）のピリジン（2 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.036 mL, 0.465 mmol）を０℃で滴下した。室温で２時間攪拌後、重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗メシレートを１−メチル−２−ピロリジノン（1.0 mL）に溶解し、炭酸カリウム（64 mg, 0.465 mmol）を加えた。混合物を５０℃で４時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（50 mg, 0.12 mmol, 52%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.69 - 1.00 (m, 6 H), 1.56 - 1.87 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.28 - 2.42 (m, 2 H), 3.09 (s, 6 H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 3.51 - 3.83 (m, 2 H), 4.32 - 4.47 (m, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H).
MS Calcd.: 411; Found: 412 (M+H).
実施例３３７
１−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
実施例３３８
１−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（参考例７２, 1.0 g, 3.42 mmol)、２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（1.72 g, 6.85 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（650 mg, 3.42 mmol）、２，２’−ビピリジル（1.07 g, 6.85 mmol）および炭酸セシウム（2.23 g, 6.85 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（10 mL）中の混合物を１５０℃で１２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、水および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮し、１−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（870 mg, 55%）を無色固体として、１−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（130 mg, 8%）を無色固体として得た。
１−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（実施例３３７）
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.60 - 2.10 (m, 8 H), 1.74 (s, 3 H), 3.00 - 3.13 (m, 1 H), 4.12 - 4.20 (m, 2 H), 4.38 - 4.48 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H), 8.29 (d, J = 3.0 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 462; Found: 463 (M+H).
１−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−３−イル）−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（実施例３３８）
融点137-140℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.65 - 2.09 (m, 8 H), 2.33 (s, 3 H), 2.99 - 3.12 (m, 1 H), 3.75 - 3.84 (m, 2 H), 4.32 - 4.40 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 3.0, 0.8 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 462; Found: 463 (M+H).
実施例３３９
６−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル
１−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（463 mg, 1.0 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（116 mg, 0.10 mmol）およびシアン化亜鉛（176 mg, 1.5 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（2.0 mL）中の混合物を１００℃で１４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過後、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物（195 mg, 48%）を無色固体として得た。
融点213℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6 H), 1.68 (s, 3 H), 1.70 - 2.09 (m, 8 H), 3.03 - 3.15 (m, 1 H), 4.19 - 4.30 (m, 2 H), 4.44 - 4.54 (m, 2 H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 407; Found: 408 (M+H).
実施例３４０
６−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−５−メチルピリジン−３−カルボキサミド
６−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル（100 mg, 0.245 mmol）および水酸化カリウム（41 mg, 0.735 mmol）のｔｅｒｔ−ブタノール（2 mL）中の混合物を８０℃で２時間攪拌した。冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物（70 mg, 67%）を無色固体として得た。
融点234-235℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.69 - 2.10 (m, 8 H), 1.73 (s, 3 H), 3.00 - 3.18 (m, 1 H), 4.18 - 4.29 (m, 2 H), 4.42 - 4.51 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.94 - 8.03 (m, 1 H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 425; Found: 426 (M+H).
実施例３４１
１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−１−［３−メチル−５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）−１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（463 mg, 0.216 mmol）、メタンスルフィン酸ナトリウム（66 mg, 0.648 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（123 mg, 0.648 mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（1.0 mL）中の混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過後、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（36 mg, 36%）を無色固体として得た。
融点137-139℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.70 - 2.09 (m, 8 H), 1.72 (s, 3 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 4.24 - 4.36 (m, 2 H), 4.47 - 4.55 (m, 2 H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 460; Found: 461 (M+H).
実施例３４２
１−｛６−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝エタノン
６−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル（90 mg, 0.22 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）中の混合物を、メチルリチウム（1.8 Mエーテル溶液, 0.61 mL, 1.10 mmol）を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間攪拌後、１Ｎ塩酸を加え、混合物を１５分間で室温まで昇温した。重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（70 mg, 67%）を無色固体として得た。
融点142℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.66 - 2.09 (m, 8 H), 1.72 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 3.03 - 3.15 (m, 1 H), 4.23 - 4.34 (m, 2 H), 4.45 - 4.54 (m, 2 H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 424; Found: 425 (M+H).
実施例３４３
１０−クロロ−１−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
４−｛４−クロロ−２−［（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)アミノ］−７−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝ブタン−１−オール（173 mg, 0.428 mmol）のピリジン（2 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.10 mL, 1.28 mmol）を０℃で滴下した。混合物を室温まで昇温し、３時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗メシレートを１−メチル−２−ピロリジノン（2 mL）に溶解し、炭酸カリウム（160 mg, 1.16 mmol）を加えた。混合物を８０℃で３時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（93 mg, 0.24 mmol, 56%）を無色固体として得た。
融点163-164℃。
1H NMR (CDCl3) δ0.84 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.62 - 1.88 (m, 4 H), 1.95 - 2.13 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 4.22 - 4.32 (m, 2 H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 386; Found: 387 (M+H).
実施例３４４
メチル １−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（20.0 g, 77.3 mmol）のテトラヒドロフラン（150 mL）溶液に、４−ブロモ−２−メチルフェニルイソチオシアネート（17.6 g, 77.3 mmol）を室温で加え、混合物を７０℃で１８時間攪拌した。４−ブロモ−２−メチルフェニルイソチオシアネート（17.6 g, 77.3 mmol）を反応混合物に加え、混合物を７０℃で３０時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で室温で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮した。
残査（10.1 g, 20.7 mol）、トリエチルアミン（4.32 mL, 31.0 mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（5.95 g, 31.0 mmol）のテトラヒドロフラン（200 mL）懸濁液を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を食塩水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残留固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。
残留固体（7.94 g, 17.5 mmol）およびトリエチルアミン（4.89 mL, 35.1 mmol）のテトラヒドロフラン（100 mL）懸濁液に、塩化メタンスルホニル（2.05 mL, 26.3 mmol）を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を食塩水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査および炭酸カリウム（4.85 g, 35.1 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100 mL）中の混合物を７０℃で４時間攪拌した。反応混合物を食塩水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色粉末（5.00 g, 11.5 mmol, ３段階で66%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.26 (s, 3H), 2.30-2.33 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.43 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H).
MS Calcd.: 435; Found: 436 (M+H).
実施例３４５
[９−クロロ−１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール
窒素雰囲気下、水素化ホウ素リチウム（1.00 g, 46.0 mmol）を、メチル １−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（5.0 g, 11.5 mmol）のテトラヒドロフラン（70 mL）懸濁液に０℃で加え、混合物を５０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水により０℃でクエンチし、混合物を酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物の粗生成物を白色粉末（4.68 g, 11.5 mmol, 定量的）として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.19 (s, 3H), 2.27 (br, 2H), 3.60 (br, 2H), 4.48 (br, 2H), 4.72 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 5.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
MS Calcd.: 407; Found: 408 (M+H).
実施例３４６
９−クロロ−１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
[９−クロロ−１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール（4.68 g, 11.5 mmol）のジメチルスルホキシド（80 mL）溶液に、デス・マーチン試薬（5.37 g, 12.7 mmol）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物にデス・マーチン試薬（0.49 g, 1.15 mmol）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物にデス・マーチン試薬（1.46 g, 3.45 mmol）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水によりクエンチした。固体を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色粉末（4.54 g, 11.2 mmol, 97%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.26 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 3.71 (br, 2H), 4.72 (br, 2H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 9.99 (s, 1H).
MS Calcd.: 405; Found: 406 (M+H).
実施例３４７
１−［１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
９−クロロ−１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（4.54 g, 11.2 mmol）、トリフルオロメチルトリメチルシラン（4.97 mL, 33.7 mmol）のテトラヒドロフラン（150 mL）懸濁液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（1Mテトラヒドロフラン溶液, 1.12 mL, 1.12 mmol）を加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム（1Mテトラヒドロフラン溶液,1.12 mL, 1.12 mmol）を加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（4.97 mL, 33.7 mmol）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。１Ｎ塩酸（20 mL 20 mmol）を反応混合物に加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮し、標題化合物を無色粉末（3.24 g, 6.83 mmol, 61%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.18 (s, 3H), 2.29 (br, 2H), 3.57-3.71 (br, 2H), 4.37 (br, 2H), 5.71 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H).
MS Calcd.: 475; Found: 476 (M+H).
実施例３４８
１−［９−クロロ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾ−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
窒素雰囲気下、１−［１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（0.40 g, 0.84 mmol）およびナトリウムメトキシド（28% メタノール溶液, 6.0 mL）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（6.0 mL）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（0.241 mg, 1.26 mmol）を加え、混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を無色粉末（0.34 g, 0.80 mmol, 94%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.15 (s, 3H), 2.28 (br, 2H), 3.52-3.60 (br, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.37 (br, 2H), 5.71 (br, 1H), 6.82 (dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.00 (br, 1H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 425; Found: 426 (M+H).
実施例３４９
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾ−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（0.34 g, 0.80 mmol）および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（18.1 mg, 0.08 mmol）を加え、混合物を、クロロ（ジフルオロ）メタン雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、混合物を、６Ｎ塩酸水溶液への添加により、約ｐＨ７．０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮した。残留油状物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物を無色結晶（0.13 g, 0.26 mmol, 33%）として得た。
融点178-182℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.28 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.36 (m, 2H), 6.03 (m, 1H), 6.41 (br, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 475; Found: 476 (M+H).
実施例３５０
メチル ９−クロロ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル ３−アミノ−４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（2.00 g, 7.73 mmol）のテトラヒドロフラン（6.0 mL）溶液に、４−メトキシ−２−メチルフェニルイソチオシアネート（1.39 g, 7.73 mmol）を加え、混合物を７０℃で１９時間攪拌した。反応混合物に４−メトキシ−２−メチルフェニルイソチオシアネート（1.39 g, 7.73 mmol）を加え、混合物を７０℃で４３時間攪拌した。反応混合物を食塩水で０℃で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮した。
残査（0.75 g, 1.71 mmol）、トリエチルアミン（0.36 mL, 2.57 mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（0.49 g, 2.57 mmol）のテトラヒドロフラン（7.5 mL）溶液を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を食塩水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残留油状物を、酢酸エチルから結晶化した。固体を濾取した。
残留固体（0.55 g, 1.36 mmol）およびトリエチルアミン（0.38 mL, 2.72 mmol）のテトラヒドロフラン（5.5 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.16 mL, 2.04 mmol）を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を食塩水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査および炭酸カリウム（0.38 g, 2.72 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.5 mL）中の混合物を７０℃で４時間攪拌した。反応混合物を食塩水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色粉末（0.22 g, 0.57 mmol, ３段階で7.4%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.23-2.29 (m, 5H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.38-4.40 (m, 2H), 6.77-6.82 (m, 2H), 7.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 385; Found: 386 (M+H).
実施例３５１
９−クロロ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
窒素雰囲気下、水素化ホウ素リチウム（49.7 mg, 2.28 mmol）を、メチル ９−クロロ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（0.22 g, 0.57 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）懸濁液に０℃で加え、混合物を５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水により０℃でクエンチし、混合物を酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。
残査のアセトニトリル（3.0 mL）溶液に、デス・マーチン試薬（0.27g, 0.63 mmol）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水によりクエンチした。固体を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色粉末（0.20 g, 0.57 mmol, 定量的）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.23-2.37 (m, 5H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.62-4.71 (m, 2H), 6.77-6.84 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 10.0 (s, 1H).
MS Calcd.: 335; Found: 336 (M+H).
実施例３５２
[９−クロロ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(シクロプロピル）メタノール
窒素雰囲気下、９−クロロ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（0.10 g, 0.28 mmol）のテトラヒドロフラン（0.84 mL）溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（1Mテトラヒドロフラン溶液, 0.84 mL, 0.84 mmol）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残留固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を淡黄色粉末（82.4 mg, 0.21 mmol, 74%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.33 (m, 1H), 0.45 (m, 1H), 0.65 (m, 1H), 0.76 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.75-6.80 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 1H).
MS Calcd.: 397; Found: 398 (M+H).
実施例３５３
９−クロロ−６−［シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
［９−クロロ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(シクロプロピル）メタノール（82 mg, 0.21 mmol）およびトリブチルホスフィン（0.10 mL, 0.41 mmol）のテトラヒドロフラン（0.84 mL）溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（104 mg, 0.41 mmol）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。反応混合物に２，２，２−トリフルオロエタノール（0.15 mL, 2.06 mmol）を加え、混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残査をジエチルエーテルで希釈した。残留固体を濾去した。濾液を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮した。残留油状物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物を無色結晶（35.8 mg, 0.075 mmol, 36%）として得た。
融点157-158℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.35 (m, 1H), 0.50 (m, 1H), 0.65 (m, 1H), 0.78 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 3H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H).
MS Calcd.: 479; Found: 480 (M+H).
実施例３５４
[９−クロロ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(ジシクロプロピル）メタノール
窒素雰囲気下、メチル ９−クロロ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（0.10 g, 0.26 mmol）のテトラヒドロフラン（1.3 mL）溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（1Mテトラヒドロフラン溶液, 1.3 mL, 1.30 mmol）を室温で加え、混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。 残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮した。残留油状物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物を無色結晶（50.1 mg, 0.11 mmol, 44%）として得た。
融点181-182℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.26-0.29 (m, 2H), 0.57-0.63 (m, 6H), 1.44 (m, 2H), 1.72 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.83 (m, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H).
MS Calcd.: 437; Found: 438 (M+H).
実施例３５５
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（2.84 g, 5.98 mmol）および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（85 mL）のテトラヒドロフラン（85 mL）溶液に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（0.14 g, 0.60 mmol）を加え、混合物を、クロロ（ジフルオロ）メタン下、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、混合物を、６Ｎ塩酸水溶液に添加することにより約ｐＨ７．０に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮し、標題化合物を無色粉末（1.07 g, 2.04 mmol, 34%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.28 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 3.71 (br, 2H), 4.36-4.38 (br, 2H), 6.03 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.39 (dd, J= 2.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 525; Found: 526 (M+H).
実施例３５６
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（４−エトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
窒素雰囲気下、１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（0.20 g, 0.38 mmol）、水酸化カリウム（64.2 mg, 1.14 mmol）、水（2 mL）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（73.3 mg, 0.15 mmol）の１，２−ジメトキシエタン（2 mL）懸濁液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（34.9 mg, 0.04 mmol）を加え、混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を食塩水で室温で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残査のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4 mL）懸濁液に、炭酸カリウム（35.5 mg, 0.26 mmol）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。反応混合物に、ヨードエタン（0.02 mL, 0.26 mmol）を０℃で加え、混合物を室温で８７時間攪拌した。反応混合物を食塩水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮した。残留油状物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化し、標題化合物を無色結晶（58.9 mg, 0.12 mmol, 32%）として得た。
融点179-182℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H) 2.27 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.36 (br, 2H), 6.07 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 489; Found: 490 (M+H).
実施例３５７
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−［２−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
窒素雰囲気下、１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（0.20 g, 0.38 mmol）、水酸化カリウム（64.2 mg, 1.14 mmol）、水（2 mL）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（73.3 mg, 0.15 mmol）の１，２−ジメトキシエタン（2 mL）懸濁液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（34.9 mg, 0.04 mmol）を加え、混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を食塩水で室温で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残査のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4 mL）懸濁液に、炭酸カリウム（35.5 mg, 0.26 mmol）を加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物に、２−ヨードプロパン（0.04 mL, 0.42 mmol）を０℃で加え、混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を６０℃まで昇温し、６０℃で２５時間攪拌した。反応混合物を食塩水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。所望のフラクションを減圧濃縮した。残留固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（43.8 mg, 0.09 mmol, 14%）として得た。
融点198-204℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.21 (d, J= 9.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 503; Found: 504 (M+H).
実施例３５８
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン
水素化ナトリウム（60%, 5.7 mg, 0.14 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）懸濁液に、１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４−オール（40.0 mg, 0.0954 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液を０℃で加えた。３０分後、ヨウ化メチル（0.0178 mL, 0.286 mmol）を反応混合物に０℃で加え、得られた混合物を４０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、得られた混合物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（39.5 mg, 0.0911 mmol, 95%）として得た。
融点120-122℃（ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサン）。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.04 (brs, 6 H), 1.97 - 2.25 (m, 2 H), 3.14 (q, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.52 (s, 3 H), 3.62 - 3.75 (m, 2 H), 3.84 - 3.95 (m, 1 H), 4.29 (dd, J = 13.3, 9.1 Hz, 1 H), 5.52 (dd, J = 13.3, 1.9 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 432, MS Found: 433 (M+H).
実施例３５９
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン
窒素雰囲気下、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（0.0809 mL, 0.612 mmol）を、１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４（５Ｈ）−オン（128 mg, 0.306 mmol）のトルエン（1.5 mL）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）および薄層クロマトグラフィー（２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標題化合物を黄色固体（5.0 mg, 0.011 mmol, 4%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.36 - 2.52 (m, 2 H), 3.13 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.84 - 3.91 (m, 2 H), 5.21 (t, J = 11.3 Hz, 2 H), 6.96 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H).
MS Calcd.: 438, MS Found: 439 (M+H).
実施例３６０
１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４−イル メタンスルホネート
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（ジエチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オール（235 mg, 0.563 mmol）のピリジン（1 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.436 mL, 5.63 mmol）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を橙色アモルファス固体（279 mg, 0.560 mmol, 99%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.95 - 1.11 (m, 6 H), 2.34 - 2.42 (m, 2 H), 3.08 - 3.20 (m, 4 H), 3.10 (s, 3 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 3.89 - 4.00 (m, 1 H), 4.83 - 4.94 (m, 1 H), 5.17 - 5.37 (m, 2 H), 6.92 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 496, MS Found: 497 (M+H).
実施例３６１
４−アジド−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン
実施例３６２
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン
１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４−イル メタンスルホネート（144 mg, 0.289 mmol）およびアジ化ナトリウム（56.4 mg, 0.868 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.4 mL）中の混合物を１００℃で３時間攪拌した。酢酸エチルを加え、得られた混合物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、４−アジド−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミンを無色固体（96.6 mg, 0.217 mmol, 75%）として、および１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン（21.4 mg, 00532 mmol, 18%）を得た。
４−アジド−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン（実施例３６１）
1H NMR (CDCl3)δ: 0.95 - 1.16 (m, 6 H), 2.00 - 2.16 (m, 1 H), 2.19 - 2.31 (m, 1 H), 3.14 (q, J =7.1 Hz, 4 H), 3.66 - 3.78 (m, 1 H), 3.87 - 4.02 (m, 2 H), 4.29 (dd, J = 13.3, 9.2 Hz, 1 H), 5.59 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 443, MS Found: 444 (M+H).
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン（実施例３６２）
融点105-106℃（ヘキサン）。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 2.52 - 2.60 (m, 2 H), 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.92 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 5.29 (dt, J = 10.2, 4.4 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J =7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.21 (dt, J = 10.2, 1.8 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 400, MS Found: 401 (M+H).
実施例３６３
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ７，Ｎ７−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４，７−ジアミン
水素化アルミニウムリチウム（31.8 mg, 0.858 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）懸濁液に、４−アジド−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン（95.0 mg, 0.214 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌後、硫酸ナトリウム十水和物（320 mg）を加えた。得られた混合物を濾過し、減圧濃縮した。残査を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物を無色固体（67.2 mg, 0.161 mmol, 75%）として得た。
融点149-151℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.96 - 1.14 (m, 6 H), 1.36 (br. s., 2 H), 1.78 - 1.94 (m, 1 H), 2.05 - 2.21 (m, 1 H), 3.02 - 3.23 (m, 4 H), 3.31 - 3.43 (m, 1 H), 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 3.82 - 4.01 (m, 2 H), 5.46 - 5.54 (m, 1 H), 6.89 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 417, MS Found: 418 (M+H).
実施例３６４
Ｎ−[１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４−イル]アセトアミド
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ７，Ｎ７−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−４，７−ジアミン（59.5 mg, 0.142 mmol）およびトリエチルアミン（0.0396 mL, 0.284 mmol）のテトラヒドロフラン（1.4 mL）中の混合物に、無水酢酸（0.161 mL, 0.170 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌後、重炭酸ナトリウム水を加え、混合物を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製して固体を得、これを酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物を無色固体（27.1 mg, 0.0589 mmol, 41%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.95 - 1.09 (m, 6 H), 1.94 - 2.08 (m, 4 H), 2.14 - 2.27 (m, 1 H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.76 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.47 - 4.59 (m, 1 H), 4.78 - 4.87 (m, 1 H), 4.92 - 5.03 (m, 1 H), 5.79 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H).
MS Calcd.: 459, MS Found: 460 (M+H).
実施例３６５
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
Ｎ２−(２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ７，Ｎ７−ジエチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，７−ジアミン（96.7 mg, 0.263 mmol）、１，３−ジブロモプロパン（72.6 mg, 0.360 mmol）および炭酸カリウム（113 mg, 0.819 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（6 mL）中の混合物を８０℃で３時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、得られた混合物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）および分取ＨＰＬＣ（１０−１００％ アセトニトリル／水のグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を淡桃色固体（38.2 mg, 0.0938 mmol, 36%）として得た。
融点170-172℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 2.27 - 2.38 (m, 2 H), 3.01 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 3.64 - 3.75 (m, 2 H), 4.58 - 4.65 (m, 2 H), 6.69 - 6.77 (m, 2 H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H).
MS Calcd.: 406, MS Found: 407 (M+H).
実施例３６６
メチル ９−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
上記の粗メチル ４−ブロモ−１−（３−クロロプロピル）−２−［(２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートおよび炭酸カリウム（205 mg, 1.49 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）中の混合物を８０℃で１５分間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、得られた混合物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（414 mg, 0.910 mmol, 92%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.24 - 2.38 (m, 2 H), 3.72 (brs, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.39 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H).
MS Calcd.: 453, MS Found: 454 (M+H).
実施例３６７
メチル １−（２，４−ジクロロフェニル）−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル ９−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（200 mg, 0.439 mmol）、ナトリウムメトキシド（237 mg, 4.39 mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（100 mg, 0.525 mmol）、メタノール（1.8 mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.6 mL）の混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（54.4 mg, 0.134 mmol, 31%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.21 - 2.35 (m, 2 H), 3.65 - 3.79 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.46 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 405, MS Found: 406 (M+H).
実施例３６８
［９−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(ジシクロプロピル）メタノール
シクロプロピルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.880 mL, 0.880 mmol）を、メチル ９−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（80.0 mg, 0.176 mmol）のテトラヒドロフラン（0.88 mL）中の攪拌溶液に加え、混合物を６０℃で９０分間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス固体（78.3 mg, 0.154 mmol, 88%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.18 - 0.31 (m, 2 H), 0.48 - 0.66 (m, 6 H), 1.34 - 1.49 (m, 2 H), 1.72 (s, 1 H), 2.22 - 2.32 (m, 2 H), 3.62 - 3.76 (m, 2 H), 4.78 - 4.86 (m, 2 H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H).
MS Calcd.: 505, MS Found: 506 (M+H).
実施例３６９
ジシクロプロピル［１−（２，４−ジクロロフェニル）−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール
シクロプロピルマグネシウムブロミド（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.640 mL, 0.640 mmol）を、メチル １−（２，４−ジクロロフェニル）−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（52.0 mg, 0.128 mmol）のテトラヒドロフラン（0.64 mL）中の攪拌懸濁液に加え、混合物を６０℃で３０分間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（47.4 mg, 0.103 mmol, 80%）として得た。
融点219-220℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.18 - 0.28 (m, 2 H), 0.49 - 0.63 (m, 6 H), 1.38 - 1.49 (m, 2 H), 1.66 (s, 1 H), 2.22 - 2.32 (m, 2 H), 3.66 (brs, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.80 - 4.87 (m, 2 H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 457, MS Found: 458 (M+H).
実施例３７０
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
メチル ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（2.00 g, 4.87 mmol）、ホルムアミド（1.94 mL, 48.7 mmol）およびナトリウムメトキシド（28% メタノール溶液, 4.8 mL）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（12 mL）中の混合物を１２０℃で１９時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈した。得られた沈殿物を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（1.73 g, 4.37 mmol, 90%）を淡黄色固体として得た。
MS Calcd.: 394, MS Found: 395 (M+H).
実施例３７１
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド（1.73 g, 4.37 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、塩化チオニル（1.05 mL, 14.4 mmol）を加えた。得られた混合物を５０℃で１．５時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水に０℃で注入した。得られた沈殿物を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を淡白色固体（1.496 g, 3.96 mmol, 91%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.40 - 2.52 (m, 2 H), 3.76 (brs, 2 H), 4.51 - 4.63 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 376, MS Found: 377 (M+H).
実施例３７２
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−アミン
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（1.496 g, 3.096 mmol）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 13.2 mL, 39.6 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を５０℃で４時間攪拌後、混合物を室温まで冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（3.0 g, 79.3 mmol）の２−プロパノール（40 mL）懸濁液を反応混合物に室温で加えた。混合物を室温で１８時間攪拌後、水を反応混合物に０℃で加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、標題化合物（1.68 g）を淡黄色アモルファスとして得た。
MS Calcd.:408; Found: 409 (M+H).
実施例３７３
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド
粗１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−アミン（100 mg）およびトリエチルアミン（0.0652 mL, 0.468 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）中の混合物に、無水酢酸（0.0530 mL, 0.561 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈後、水、重炭酸ナトリウム水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（62.1 mg, 0.12 mmol）として得た。
融点125-126℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.84 - 1.99 (m, 2 H), 2.35 - 2.46 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 3.71 (brs, 2 H), 4.21 - 4.32 (m, 1 H), 4.62 - 4.74 (m, 2 H), 5.08 - 5.18 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H).
MS Calcd.: 486, MS Found: 487 (M+H).
実施例３７４
１−{１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝−３−エチル尿素
粗１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−アミン（100 mg）のテトラヒドロフラン（2.3 mL）溶液に、イソシアン酸エチル（0.0222 mL, 0.280 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧濃縮した。残査を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を無色固体（44.1 mg, 0.0917 mmol）として得た。
融点250-252℃（酢酸エチル）。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.64 - 1.81 (m, 2 H), 2.22 - 2.42 (m, 2 H), 2.89 - 3.05 (m, 2 H), 3.59 - 3.75 (m, 2 H), 4.25 - 4.44 (m, 1 H), 4.65 - 4.85 (m, 1 H), 5.16 - 5.30 (m, 1 H), 5.73 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.44 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 479, MS Found: 480 (M+H).
実施例３７５
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
メチル ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（1.00 g, 2.35 mmol）、ホルムアミド（0.937 mL, 2.35 mmol）およびナトリウムメトキシド（28% メタノール溶液, 2.4 mL）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（6 mL）中の混合物を１２０℃で１４時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈した。得られた沈殿物を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.20 - 2.34 (m, 5H), 3.57 - 3.68 (m, 2H), 4.14 - 4.26 (m, 2H), 6.98 - 7.08 (m, 2H), 7.48- 7.59 (m, 2H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (brs, 1H).
MS Calcd.: 408, MS Found: 409 (M+H).
実施例３７６
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド（850 mg 2.07 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、塩化チオニル（0.448 mL, 6.21 mmol）を加えた。得られた混合物を５０℃で３０分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水に０℃で注入した。得られた沈殿物を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色固体（532 mg, 1.39 mmol, 67%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.27 (s, 3 H), 2.33 - 2.59 (m, 2 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.75 - 3.86 (m, 1 H), 4.51 - 4.66 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.22 - 7.25 (m, 1 H), 7.36 - 7.38 (m, 1 H).
MS Calcd.: 390, MS Found: 391 (M+H).
実施例３７７
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝アセトアミド（LC-MSでの保持時間：短）
実施例３７８
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝アセトアミド（LC-MSでの保持時間：長)
エチルマグネシウムブロミド（3 M ジエチルエーテル溶液, 4.50 mL, 13.5 mmol）を、９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（530 mg, 1.35 mmol）のテトラヒドロフラン（14 mL）中の攪拌懸濁液に室温で加えた。得られた混合物を３時間還流後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（1.02 g, 27.0 mmol）の２−プロパノール（14 mL）懸濁液を室温で加えた。得られた混合物を５０℃で３０分間攪拌し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、粗１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−アミン（609 mg）を得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。粗１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−アミン（120 mg）およびトリエチルアミン（0.0742 mL, 0.532 mmol）のテトラヒドロフラン（2.7 mL）中の混合物に、無水酢酸（0.0302 mL, 0.319 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム水で希釈後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（20-100% 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）および分取ＨＰＬＣ（１０−４０％ アセトニトリル／水のグラジエント混合物で溶出）で精製し、２つの標題化合物を無色固体として得た。
（LC-MSでの保持時間：短, 27.5 mg, 0.0602 mmol, 11%）
1H NMR (CDCl3)δ: 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.84 - 2.04 (m, 5 H), 2.25 (s, 3 H), 2.26 - 2.58 (m, 2 H), 3.48 - 3.59 (m, 1 H), 3.64 - 3.75 (m, 1 H), 4.28 - 4.39 (m, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 5.50 - 5.61 (m, 1 H), 5.76 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H).
MS Calcd.: 464, MS Found: 465 (M+H).
（LC-MSでの保持時間：長, 4.5 mg, 0.0097 mmol, 2%）
MS Calcd.: 464, MS Found: 465 (M+H).
実施例３７９
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（LC-MSでの保持時間：短）
実施例３８０
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（LC-MSでの保持時間：長)
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（150 mg, 0.380 mmol）のテトラヒドロフラン（3.8 mL）懸濁液に、エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 0.152 mL, 0.456 mmol）を０℃で滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、２つの標題化合物を無色固体として得た。
（LC-MSでの保持時間：短, 46.9 mg, 0.110 mmol, 29%）
融点210-211℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.82 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 2.22 - 2.52 (m, 5 H), 3.47 - 3.59 (m, 1 H), 3.67 - 3.79 (m, 1 H), 4.41 - 4.51 (m, 1 H), 4.61 - 4.71 (m, 1 H), 4.98 - 5.07 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H).
MS Calcd.: 423, MS Found: 424 (M+H).
（LC-MSでの保持時間：長, 39.8 mg, 0.0936 mmol, 25%）
融点214-216℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.72 - 1.87 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.31 (brs, 2 H), 3.55 - 3.67 (m, 2 H), 4.46 - 4.60 (m, 2 H), 4.93 - 5.01 (m, 1 H), 5.30 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)
MS Calcd.: 423, MS Found: 424 (M+H).
実施例３８１
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタ−４−エン−１−オール（LC-MSでの保持時間：短）
実施例３８２
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタ−４−エン−１−オール（LC-MSでの保持時間：長）
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（150 mg, 0.380 mmol）のテトラヒドロフラン（3.8 mL）懸濁液に、３−ブテニルマグネシウムブロミド（約0.8 M ジエチルエーテル溶液, 0.900 mL）を０℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、２つの標題化合物を無色固体として得た。
（LC-MSでの保持時間：短, 60.9 mg, 0.135 mmol, 36%）
1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.81 - 1.93 (m, 2 H), 2.10 - 2.38 (m, 7 H), 3.58 - 3.64 (m, 2 H), 4.47 - 4.54 (m, 2 H), 4.95 - 5.13 (m, 3 H), 5.37 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.82 - 5.99 (m, 1 H), 6.95 - 7.03 (m, 2 H), 7.50 - 7.53 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)
MS Calcd.: 449, MS Found: 450 (M+H).
（LC-MSでの保持時間：長, 56.9 mg, 0.126 mmol, 33%）
1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.81 - 1.92 (m, 2 H), 2.08 - 2.37 (m, 7 H), 3.55 - 3.68 (m, 2 H), 4.46 - 4.56 (m, 2 H), 4.94 - 5.12 (m, 3 H), 5.36 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 5.81 - 5.98 (m, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 7.51 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 449, MS Found: 450 (M+H).
実施例３８３
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタ−３−エン−１−オール（LC-MSでの保持時間：短）
実施例３８４
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタ−３−エン−１−オール（LC-MSでの保持時間：長）
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（200 mg, 0.507 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）懸濁液に、アリルマグネシウムブロミド（1 M ジエチルエーテル溶液, 1.00 mL, 1.00 mmol）を０℃で滴下し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、２つの標題化合物を無色固体として得た。
（LC-MSでの保持時間：短, 89.2 mg, 0.204 mmol, 40%）
1H NMR (CDCl3)δ: 2.07 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.26 - 2.54 (m, 2 H), 2.68 - 2.75 (m, 2 H), 3.47 - 3.57 (m, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 1 H), 4.37 - 4.49 (m, 1 H), 4.61 - 4.71 (m, 1 H), 5.15 - 5.28 (m, 3 H), 5.81 - 5.98 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 1 H), 7.32 - 7.34 (m, 1 H).
MS Calcd.: 435, MS Found: 436 (M+H).
（LC-MSでの保持時間：長, 87.0 mg, 0.199 mmol, 39%）
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.23 (s, 3 H), 2.26 - 2.38 (m, 2 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 3.53 - 3.73 (m, 2 H), 4.39 - 4.63 (m, 2 H), 5.00 - 5.23 (m, 3 H), 5.44 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 5.80 - 5.97 (m, 1 H), 7.00 (s, 2 H), 7.52 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 435, MS Found: 436 (M+H).
実施例３８５
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド（60.4 mg, 0.124 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.2 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60%, 6.0 mg, 0.15 mmolを加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌後、ヨウ化メチル（0.010 mL, 0.16 mmol）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（55.6 mg, 0.111 mmol, 90%）として得た。
H NMR (DMSO-d6)δ: 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.91 - 2.18 (m, 2 H), 2.25 - 2.39 (m, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 3.63 - 3.71 (m, 2 H), 4.33 - 4.50 (m, 1 H), 4.54 - 4.72 (m, 1 H), 5.44 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.97 - 7.12 (m, 2 H), 7.55 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 500, MS Found: 501 (M+H).
実施例３８６
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２-シクロプロピルエタノール
窒素雰囲気下、ジエチル亜鉛（1 M ヘキサン溶液, 0.860 mL, 0.860 mmol）を、１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタ−３−エン−１−オール（75.0 mg, 0.172 mmol）のジクロロメタン（1.7 mL）溶液に０℃で加えた後、ジヨードメタン（0.139 mL, 1.73 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製して固体を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色固体（17.5 mg, 00388 mmol, 23%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.05 - 0.27 (m, 2 H), 0.42 - 0.62 (m, 2 H), 0.73 - 0.87 (m, 1 H), 1.84 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.21 - 2.54 (m, 5 H), 3.46 - 3.57 (m, 1 H), 3.69 - 3.80 (m, 1 H), 4.45 - 4.56 (m, 1 H), 4.60 - 4.71 (m, 1 H), 5.23 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), hidden (1H).
MS Calcd.: 449, MS Found: 450 (M+H).
実施例３８７
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２−シクロプロピルエタノール
窒素雰囲気下、ジエチル亜鉛（1 M ヘキサン溶液, 0.800 mL, 0.800 mmol）を、１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタ−３−エン−１−オール（70.0 mg, 0.160 mmol）のジクロロメタン（3.2 mL）溶液に０℃で加えた後、ジヨードメタン（0.129 mL, 1.60 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製して固体を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色固体（24.6 mg, 00540 mmol, 34%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.04 - 0.28 (m, 2 H), 0.43 - 0.62 (m, 2 H), 0.73 - 0.91 (m, 1 H), 1.75 - 1.95 (m, 2 H), 2.14 - 2.51 (m, 6 H), 3.44 - 3.54 (m, 1 H), 3.70 - 3.83 (m, 1 H), 4.46 - 4.70 (m, 2 H), 5.24 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 449, MS Found: 450 (M+H).
実施例３８８
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝アセトアミド（72.0 mg, 0.159 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.6 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60%, 7.6 mg, 0.19 mmol）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌後、ヨウ化メチル（0.0119 mL, 0.191 mmol）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間攪拌した。水素化ナトリウム（60%, 7.6 mg, 0.19 mmol）およびヨウ化メチル（0.0119 mL, 0.191 mmol）を再度加えた後、得られた混合物を６０℃で２時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−９０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス固体（12.8 mg, 0.0275 mmol, 17%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.85 - 2.07 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.27 - 2.40 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 3.66 (br. s., 2 H), 4.34 - 4.54 (m, 2 H), 6.14 - 6.22 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H).
MS Calcd.: 464, MS Found: 465 (M+H).
実施例３８９
メチル ９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−[(２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（250 mg, 0.540 mmol）およびトリエチルアミン（0.376 mL, 2.70 mmol）のテトラヒドロフラン（2.7 mL）中の混合物に、塩化メタンスルホニル（0.171 mL, 2.16 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.4 mL）および炭酸カリウム（746 mg, 5.40 mmol）を残査に加えた後、得られた混合物を８０℃で１時間攪拌し、酢酸エチルで希釈後、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（210 mg, 0.472 mmol, 87%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.28 - 2.39 (m, 2 H), 3.64 - 3.70 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 3 H).
MS Calcd.: 443, MS Found: 444 (M+H).
実施例３９０
９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
水素化アルミニウムリチウム（53.7 mg, 1.42 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）懸濁液に、メチル ９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（210 mg, 0.472 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液を０℃で加え、得られた混合物を０℃で５分間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物（500 mg）を０℃で加えた後、得られた混合物を濾過、減圧濃縮し、粗固体を得た。粗固体のアセトニトリル（5 mL）およびジメチルスルホキシド（1 mL）中の溶液にデス・マーチン試薬（240 mg, 0.566 mmol）を室温で加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム水および酢酸エチルで希釈後、濾過し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（166 mg, 0.400 mmol, 85%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.33 - 2.45 (m, 2 H), 3.65 - 3.73 (m, 2 H), 4.71 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.45 (s, 2 H), 9.97 (s, 1 H).
MS Calcd.: 413, MS Found: 414 (M+H).
実施例３９１
１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール
９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（166 mg, 0.400 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）懸濁液に、エチルマグネシウムブロミド（3 M ジエチルエーテル溶液, 0.270 mL, 0.810 mmol）を０℃で加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（170 mg, 0.381 mmol, 95%）として得た。
融点213-214℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.87 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 2 H), 2.32 - 2.49 (m, 2 H), 3.58 - 3.74 (m, 2 H), 4.43 - 4.54 (m, 1 H), 4.59 - 4.68 (m, 1 H), 4.97 - 5.06 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H).
MS Calcd.: 443, MS Found: 444 (M+H).
実施例３９２
メチル ９−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−２−［（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）アミノ］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（215 mg, 0.469 mmol）およびトリエチルアミン（0.327 mL, 2.35 mmol）のテトラヒドロフラン（4.7 mL）中の混合物に塩化メタンスルホニル（0.148 mL, 1.87 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.7 mL）および炭酸カリウム（648 mg, 4.69 mmol）を残査に加えた後、得られた混合物を８０℃で３０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈後、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（177 mg, 0.401 mmol, 86%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.27 - 2.37 (m, 2 H), 3.64 - 3.69 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.96 (s, 2 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 439, MS Found: 440 (M+H).
実施例３９３
９−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
水素化アルミニウムリチウム（45.7 mg, 1.20 mmol）のテトラヒドロフラン（4 mL）懸濁液に、メチル ９−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（177 mg, 0.401 mmol）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液を０℃で加え、得られた混合物を０℃で５分間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物（450 mg）を０℃で加えた後、得られた混合物を濾過し、減圧濃縮して粗固体を得た。粗固体のアセトニトリル（4 mL）およびジメチルスルホキシド（0.8 mL）中の溶液にデス・マーチン試薬（204 mg, 0.481 mmol）を室温で加え、得られた混合物を室温で２０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム水および酢酸エチルで希釈後、濾過し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（146 mg, 0.356 mmol, 89%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.32 - 2.43 (m, 2 H), 3.65 - 3.72 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.69 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.98 (s, 2 H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 9.98 (s, 1 H).
MS Calcd.: 409, MS Found: 410 (M+H).
実施例３９４
１−［９−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール
９−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（146 mg, 0.356 mmol）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（3 M ジエチルエーテル溶液, 0.237 mL, 0.711 mmol）を０℃で滴下し、混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（137 mg, 0.311 mmol, 87%）として得た。
融点206-208℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.90 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 2.32 - 2.47 (m, 2 H), 3.58 - 3.75 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.40 - 4.54 (m, 1 H), 4.57 - 4.71 (m, 1 H), 4.99 - 5.09 (m, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 3 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H).
MS Calcd.: 439, MS Found: 440 (M+H).
実施例３９５
メチル ９−クロロ−１−（２，６−ジブロモ４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−３−｛［（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾエート（560 mg, 0.963 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（203 mg, 1.06 mmol）およびトリエチルアミン（0.148 mL, 1.06 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）中の混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査およびトリエチルアミン（0.671 mL, 4.81 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）中の混合物に、塩化メタンスルホニル（0.304 mL, 3.85 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）および炭酸カリウム（1.33 g, 9.62 mmol）を残査に加えた後、得られた混合物を８０℃で４時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を褐色固体（466 mg, 0.881 mmol, 91%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.30 - 2.44 (m, 2 H), 3.66 - 3.74 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.20 (s, 2 H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 527, MS Found: 528 (M+H).
実施例３９６
９−クロロ−１−（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
水素化アルミニウムリチウム（100 mg, 2.64 mmol）のテトラヒドロフラン（8 mL）懸濁液に、メチル ９−クロロ−１−（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（466 mg, 0.881 mmol）のテトラヒドロフラン（8 mL）溶液を−１０℃で加え、得られた混合物を−１０℃で３０分間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物（1.0 g）を０℃で加えた後、得られた混合物を濾過し、減圧濃縮した。
残査のアセトニトリル（9 mL）およびジメチルスルホキシド（1.8 mL）溶液に、デス・マーチン試薬（448 mg, 1.06 mmol）を室温で加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム水および酢酸エチルで希釈後、濾過し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（194 mg, 0.388 mmol, 44%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.36 - 2.46 (2 H, m), 3.67 - 3.72 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.69 (2 H, t, J = 6.2 Hz), 7.17 - 7.22 (3 H, m), 7.33 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 9.98 (1 H, s).
MS Calcd.: 497, MS Found: 498 (M+H).
実施例３９７
１−［９−クロロ−１−（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール
９−クロロ−１−（２，６−ジブロモ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（80.0 mg, 0.160 mmol）のテトラヒドロフラン（3.2 mL）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（3 M ジエチルエーテル溶液, 0.107 mL, 0.321 mmol）を０℃で滴下し、混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（78.0 mg, 0.147 mmol, 92%）として得た。
融点138-140℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.84 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 2.37 - 2.51 (m, 2 H), 3.63 - 3.76 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.42 - 4.53 (m, 1 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 5.01 - 5.10 (m, 1 H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.19 (s, 2 H).
MS Calcd.: 527, MS Found: 528 (M+H).
実施例３９８
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパ−２−イン−１−オール
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（100 mg, 0.263 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）溶液に、エチニルマグネシウムクロリド（0.5 M テトラヒドロフラン溶液, 1.05 mL, 0.525 mmol）を０℃で滴下し、混合物を０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（99.3 mg, 0.244 mmol, 93%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.30 - 2.47 (m, 2 H), 2.78 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 2.89 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.72 (brs, 2 H), 4.44 - 4.55 (m, 1 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 5.83 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H).
MS Calcd.: 405, MS Found: 406 (M+H).
実施例３９９
４−［９−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルベンズアミド
水素化アルミニウムリチウム（142 mg, 3.74 mmol）のテトラヒドロフラン（12 mL）懸濁液に、メチル １−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（500 mg, 1.25 mmol）のテトラヒドロフラン（24 mL）懸濁液を０℃で加え、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物（1.4 g）を０℃で加えた後、得られた混合物を濾過し、減圧濃縮して、標題化合物を黄色固体（433 mg, 1.17 mmol, 94%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.18 - 2.36 (5 H, m), 3.69 (2 H, brs), 4.55 (2 H, brs), 4.73 (2 H, d, J = 5.2 Hz), 5.34 (1 H, t, J = 5.2 Hz), 6.82 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1 H, brs), 7.40 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (1 H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.82 (1 H, s), 7.96 (1 H, brs).
MS Calcd.: 370, MS Found: 371 (M+H).
実施例４００
４−（９−クロロ−６−ホルミル−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルベンズアミド
４−[９−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルベンズアミド（390 mg, 1.05 mmol）のアセトニトリル（11 mL）およびジメチルスルホキシド（2.2 mL）溶液にデス・マーチン試薬（534 mg, 1.26 mmol）を室温で加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水およびチオ硫酸ナトリウム水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物を黄色固体（302 mg, 0.818 mmol, 78%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.25 - 2.43 (5 H, m), 3.73 (2 H, brs), 4.71 (2 H, brs), 5.52 (1 H, brs), 6.72 (1 H, brs), 7.23 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.70 - 7.75 (1 H, m), 7.80 - 7.82 (1 H, m), 9.99 (1 H, s).
MS Calcd.: 368, MS Found: 369 (M+H).
実施例４０１
４−（９−クロロ−６−ホルミル−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルベンゾニトリル
４−(９−クロロ−６−ホルミル−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルベンズアミド（100 mg, 0.271 mmol）およびトリエチルアミン（0.189 mL, 1.36 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.7 mL）中の混合物に塩化チオニル（0.0293 mL, 0.406 mmol）を室温で加え、混合物を４０℃で３０分間攪拌した。トリエチルアミン（0.189 mL, 1.36 mmol）および塩化チオニル（0.0293 mL, 0.406 mmol）を反応混合物に加えた後、混合物を４０℃で１０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を黄色固体（66.2 mg, 0.189 mmol, 70%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.30 (3 H, s), 2.33 - 2.42 (2 H, m), 3.71 - 3.79 (2 H, m), 4.71 (2 H, brs), 7.23 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 - 7.58 (1 H, m), 7.60 - 7.62 (1 H, m), 9.98 (1 H, s).
MS Calcd.: 350, MS Found: 351 (M+H).
実施例４０２
４−｛９−クロロ−６−［シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル｝−３−メチルベンゾニトリル
４−（９−クロロ−６−ホルミル−３，４−ジヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルベンゾニトリル（80.1 mg, 0.228 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（1 M テトラヒドロフラン溶液, 2.28 mL, 2.28 mmol）を−７８℃で滴下し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−９０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、粗固体を得た。
固体のテトラヒドロフラン（2.3 mL）溶液に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（115 mg, 0.456 mmol）およびトリブチルホスフィン（0.114 mL, 0.456 mmol）を加えた。１０分後、混合物に２，２，２−トリフルオロエタノール（0.166 mL, 2.28 mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１０分間攪拌した。混合物にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾去した。濾液を減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（76.5 mg, 0.161 mmol, 71%）として得た。
融点207-209℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.26 - 0.37 (1 H, m), 0.45 - 0.57 (1 H, m), 0.59 - 0.71 (1 H, m), 0.73 - 0.84 (1 H, m), 1.37 - 1.50 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.33 - 2.43 (2 H, m), 3.63 - 3.86 (4 H, m), 4.35 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.44 - 4.74 (2 H, m), 6.89 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 - 7.58 (1 H, m), 7.58 - 7.61 (1 H, m).
MS Calcd.: 474, MS Found: 475 (M+H).
実施例４０３
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメチル）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタナール（65.0 mg, 0.154 mmol）のアセトニトリル（1.5 mL）溶液に、三フッ化ビス−２−（メトキシエチル）アミノ硫黄（0.114 mL, 0.618 mmol）を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（24.5 mg, 0.0551 mmol, 36%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.91 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.77 - 2.15 (2 H, m), 2.36 - 2.48 (2 H, m), 3.58 - 3.83 (3 H, m), 4.26 - 4.37 (1 H, m), 4.46 - 4.56 (1 H, m), 5.88 (1 H, td, J = 56.6, 5.5 Hz), 6.83 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 8.5 Hz).
MS Calcd.: 443, MS Found: 444 (M+H).
実施例４０４
３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタン−２−オール
２−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ブタナール（333 mg, 0.790 mmol）のテトラヒドロフラン（8 mL）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（3 M ジエチルエーテル溶液, 0.395 mL, 1.19 mmol）を−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス固体（192 mg, 0.437 mmol, 55%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.84 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.09 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 1.66 - 1.83 (2 H, m), 1.91 - 2.02 (1 H, m), 2.31 - 2.44 (2 H, m), 3.30 - 3.41 (1 H, m), 3.69 (2 H, brs), 3.95 - 4.06 (1 H, m), 4.25 - 4.36 (1 H, m), 4.58 - 4.72 (1 H, m), 6.74 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 8.5 Hz).
MS Calcd.: 437, MS Found: 438 (M+H).
実施例４０５
３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタン−２−オン
３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタン−２−オール（234 mg, 0.533 mmol）のアセトニトリル（5 mL）溶液に、デス・マーチン試薬（271 mg, 0.639 mmol）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水およびチオ硫酸ナトリウム水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス固体（205 mg, 0.470 mmol, 88%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.96 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.84 - 1.96 (1 H, m), 2.07 (3 H, s), 2.12 - 2.24 (1 H, m), 2.36 - 2.49 (2 H, m), 3.72 (2 H, brs), 4.05 - 4.18 (1 H, m), 4.31 - 4.43 (1 H, m), 4.56 - 4.69 (1 H, m), 6.76 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.49 - 7.53 (2 H, m).
MS Calcd.: 435, MS Found: 436 (M+H).
実施例４０６
９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
メチル ９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（500 mg, 1.12 mmol）、ホルムアミド（0.446 mL, 1.20 mmol）およびナトリウムメトキシド（28% メタノール溶液, 1.1 mL）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）中の混合物を６０℃で５分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈した。得られた沈殿物を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色固体（432 mg, 1.00 mmol, 89%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.21 - 2.35 (2 H, m), 3.62 - 3.71 (2 H, m), 4.21 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 7.01 - 7.09 (2 H, m), 7.57 (1 H, s), 7.90 (2 H, s), 8.04 (1 H, s).
MS Calcd.: 428, MS Found: 429 (M+H).
実施例４０７
９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド（430 mg, 1.00 mmol）およびトリエチルアミン（1.39 mL, 9.97 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 mL）中の混合物に、塩化チオニル（0.216 mL, 3.00 mmol）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水で希釈した後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を黄色固体（317 mg, 0.773 mmol, 77%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.42 - 2.52 (2 H, m), 3.69 - 3.75 (2 H, m), 4.58 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (2 H, s).
MS Calcd.: 410, MS Found: 411 (M+H).
実施例４０８
１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−アミン
エチルマグネシウムブロミド（3 M ジエチルエーテル溶液, 2.58 mL, 7.74 mmol）を、９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（317 mg, 0.773 mmol）のテトラヒドロフラン（7 mL）中の攪拌溶液に０℃で加えた。得られた混合物を６０℃で１時間攪拌した。エチルマグネシウムブロミド（3 M ジエチルエーテル溶液, 2.58 mL, 7.74 mmol）を反応混合物に室温で加えた。得られた混合物を６０℃で３０分間攪拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（585 mg, 15.5 mmol）の２−プロパノール（7 mL）懸濁液を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を粗アモルファス固体（392 mg）として得た。
MS Calcd.: 442, MS Found: 443 (M+H).
実施例４０９
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド
粗１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−アミン（100 mg）、ジフルオロ酢酸（0.0186 mL, 0.296 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（75.5 mg, 0.394 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（53.2 mg, 0.394 mmol）およびトリエチルアミン（0.0824 mL, 0.591 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）中の混合物を室温で３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）、およびＮＨ−シリカゲル（３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（42.4 mg, 0.0812 mmol）として得た。
融点211-213℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.98 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 1.95 - 2.10 (2 H, m), 2.38 - 2.49 (2 H, m), 3.59 - 3.76 (2 H, m), 4.32 - 4.43 (1 H, m), 4.62 - 4.74 (1 H, m), 5.55 - 5.65 (1 H, m), 5.89 (1 H, t, J = 54.2 Hz), 6.51 - 6.58 (1 H, m), 6.85 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (2 H, s).
MS Calcd.: 520, MS Found: 521 (M+H).
実施例４１０
メチル {１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝カルバメート
クロロギ酸メチルを、粗１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−アミン（192 mg）およびトリエチルアミン（0.158 mL, 1.13 mmol）のテトラヒドロフラン（3.5 mL）中の混合物に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム水で希釈後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）、およびＮＨ−シリカゲル（２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（78.2 mg, 0.156 mmol）として得た。
融点231-233℃。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.96 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.82 - 2.01 (2 H, m), 2.38 - 2.49 (2 H, m), 3.58 - 3.75 (5 H, m), 4.32 - 4.41 (1 H, m), 4.70 - 4.84 (1 H, m), 4.99 - 5.09 (1 H, m), 5.23 - 5.34 (1 H, m), 6.81 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (2 H, s).
MS Calcd.: 500, MS Found: 501 (M+H).
実施例４１１
１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（640 mg, 1.54 mmol）のテトラヒドロフラン（8 mL）溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（0.683 mL, 4.62 mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.308 mL, 0.308 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間、および室温で１時間攪拌後、混合物に１Ｎ塩酸（2 mL）を０℃で加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（329 mg, 0.678 mmol, 44%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.28 - 2.40 (2 H, m), 3.65 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 4.33 - 4.57 (2 H, m), 5.65 - 5.79 (1 H, m), 7.02 - 7.07 (1 H, m), 7.08 - 7.19 (2 H, m), 7.89 (2 H, s).
MS Calcd.: 483, MS Found: 484 (M+H).
実施例４１２
９−クロロ−６−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（325 mg, 0.670 mmol）、塩化チオニル（0.0978 mL, 1.34 mmol）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのテトラヒドロフラン（6.7 mL）中の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（297 mg, 0.590 mmol, 88%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.43 - 2.56 (2 H, m), 3.67 - 3.74 (2 H, m), 4.34 - 4.53 (2 H, m), 5.77 - 5.86 (1 H, m), 7.16 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2 H, s).
MS Calcd.: 501, MS Found: 502 (M+H).
実施例４１３
６−（１−アジド−２，２，２−トリフルオロエチル）−９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
９−クロロ−６−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（290 mg, 0.576 mmol）およびアジ化ナトリウム（74.9 mg, 1.15 mmol）のジメチルスルホキシド（2.8 mL）中の混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈後、得られた混合物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス固体（286 mg, 0.560 mmol, 97%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.42 - 2.53 (2 H, m), 3.67 - 3.75 (2 H, m), 4.34 - 4.52 (2 H, m), 5.36 - 5.46 (1 H, m), 7.09 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2 H, s).
MS Calcd.: 508, MS Found: 509 (M+H).
実施例４１４
１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタンアミン
６−（１−アジド−２，２，２−トリフルオロエチル）−９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（286 mg, 0.560 mmol）、トリフェニルホスフィン（220 mg, 0.839 mmol）および水（0.560 mL）のテトラヒドロフラン（5.6 mL）中の混合物を６０℃で１日間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈後、得られた混合物を１Ｎ塩酸で抽出した。抽出物をジエチルエーテルで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（257 mg, 0.532 mmol, 95%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.87 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 2.38 - 2.50 (2 H, m), 3.65 - 3.71 (2 H, m), 4.38 - 4.48 (1 H, m), 4.55 - 4.66 (1 H, m), 4.92 - 5.10 (1 H, m), 7.07 - 7.15 (2 H, m), 7.45 (2 H, s).
MS Calcd.: 482, MS Found: 483 (M+H).
実施例４１５
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アセトアミド
１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタンアミン（80.0 mg, 0.165 mmol）およびトリエチルアミン（0.0460 mL, 0.330 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）中の混合物に、塩化アセチル（0.0141 mL, 0.198 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（82.2 mg, 0.156 mmol, 95%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.96 (3 H, s), 2.32 - 2.45 (2 H, m), 3.63 - 3.70 (2 H, m), 4.35 - 4.47 (1 H, m), 4.48 - 4.60 (1 H, m), 6.36 - 6.50 (1 H, m), 7.17 (2 H, s), 7.88 (2 H, s), 9.34 (1 H, d, J = 8.8 Hz).
MS Calcd.: 524, MS Found: 525 (M+H).
実施例４１６
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝メタンスルホンアミド
１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタンアミン（80.0 mg, 0.165 mmol）およびトリエチルアミン（0.0460 mL, 0.330 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）中の混合物に、塩化メタンスルホニル（0.0153 mL, 0.198 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（83.7 mg, 0.149 mmol, 90%）として得た。
融点290-291℃。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.32 - 2.44 (2 H, m), 2.88 (3 H, s), 3.62 - 3.73 (2 H, m), 4.29 - 4.50 (2 H, m), 5.71 - 5.83 (1 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.89 (2 H, s), 9.13 (1 H, s).
MS Calcd.: 560, MS Found: 561 (M+H).
実施例４１７
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド
１−［９−クロロ−１−（２，４，６−トリクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタンアミン（80.0 mg, 0.165 mmol）およびトリエチルアミン（0.0460 mL, 0.330 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）中の混合物に、塩化２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル（0.0219 mL, 0.198 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（100 mg, 0.159 mmol, 96%）として得た。
融点237-239℃。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.31 - 2.44 (2 H, m), 3.63 - 3.71 (2 H, m), 4.25 - 4.68 (4 H, m), 5.75 - 5.89 (1 H, m), 7.16 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 - 7.90 (2 H, m), 9.94 (1 H, s).
MS Calcd.: 628, MS Found: 629 (M+H).
実施例４１８
メチル ９−ブロモ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル ４−ブロモ−２−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（429 mg, 1.17 mmol）、４−メトキシ−２−メチルアニリン（0.301 mL, 2.34 mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（0.0223, 0.117 mmol）のｏ−キシレン（2.4 mL）中の混合物を１２０℃で３日間攪拌し、重炭酸ナトリウム水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、ＮＨシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を褐色固体（301 mg, 0.700 mmol, 60%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.20 - 2.32 (5 H, m), 3.57 - 3.76 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.93 (3 H, s), 4.32 - 4.44 (2 H, m), 6.75 - 6.84 (2 H, m), 7.19 - 7.24 (2 H, m), 7.32 (1 H, d, J = 8.2 Hz).
MS Calcd.: 429, MS Found: 430 (M+H).
実施例４１９
９−ブロモ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
水素化アルミニウムリチウム（106 mg, 2.79 mmol）のテトラヒドロフラン（3.5 mL）懸濁液に、メチル ９−ブロモ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（301 mg, 0.700 mmol）のテトラヒドロフラン（3.5 mL）溶液を０℃で加え、得られた混合物を０℃で１０分間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物（1 g）を０℃で加えた後、得られた混合物を濾過し、減圧濃縮した。残査のアセトニトリル（7 mL）およびジメチルスルホキシド（1.4 mL）中の溶液に、デス・マーチン試薬（356 mg, 0.839 mmol）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム水およびチオ硫酸ナトリウム水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を黄色固体（249 mg, 0.622 mmol, 89%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.23 (3 H, s), 2.28 - 2.38 (2 H, m), 3.57 - 3.80 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.52 - 4.80 (2 H, m), 6.75 - 6.85 (2 H, m), 7.19 - 7.27 (2 H, m), 7.36 (1 H, m, J = 8.2 Hz), 9.99 (1 H, s).
MS Calcd.: 399, MS Found: 400 (M+H).
実施例４２０
１−［９−ブロモ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
９−ブロモ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（249 mg, 0.622 mmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（0.276 mL, 1.87 mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.124 mL, 0.124 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌した後、反応混合物にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（0.276 mL, 1.87 mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.124 mL, 0.124 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌した後、混合物に１Ｎ塩酸（3 mL）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を黄色固体（241 mg, 0.512 mmol, 82%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.16 (3 H, s), 2.23 - 2.35 (2 H, m), 3.42 - 3.75 (2 H, m), 3.78 (3 H, s), 4.20 - 4.55 (2 H, m), 5.64 - 5.79 (1 H, m), 6.83 (1 H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 6.90 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 6.94 - 7.07 (2 H, m), 7.20 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8.7 Hz).
MS Calcd.: 469, MS Found: 470 (M+H).
実施例４２１
９−ブロモ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
クロロ（ジフルオロ）メタン雰囲気下、１−［９−ブロモ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（235 mg, 0.500 mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（11.4 mg, 0.0501 mmol）および８Ｎ水酸化ナトリウム（2.5 mL）のテトラヒドロフラン（2.5 mL）中の混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）およびシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（84.0 mg, 0.159 mmol, 26%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ 2.26 (3 H, s), 2.35 - 2.45 (2 H, m), 3.55 - 3.78 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.23 - 4.43 (2 H, m), 5.96 - 6.05 (1 H, m), 6.39 (1 H, t, J = 72.0 Hz), 6.76 - 6.81 (1 H, m), 6.83 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.5 Hz).
MS Calcd.: 519; MS Found: 520 (M+H).
実施例４２２
２，２，２−トリフルオロ−１−［９−メトキシ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］エタノール
１−［９−ブロモ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（200 mg, 0.425 mmol）、ナトリウムメトキシド（28% メタノール溶液, 3 mL)、ヨウ化銅（Ｉ）（121 mg, 0.635 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 mL）中の混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水によりクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色油状物（96.6 mg, 0.229 mmol, 54%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.11 - 2.28 (5 H, m), 3.40 - 3.70 (2 H, m), 3.69 - 3.83 (6 H, m), 4.02 - 4.34 (2 H, m), 5.28 - 5.39 (1 H, m), 6.55 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.66 - 6.77 (2 H, m), 7.01 - 7.23 (2 H, m), hidden (1H).
MS Calcd.: 421, MS Found: 422 (M+H).
実施例４２３
６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−９−メトキシ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
クロロ（ジフルオロ）メタン雰囲気下、２，２，２−トリフルオロ−１−［９−メトキシ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］エタノール（96.6 mg, 0.229 mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（5.22 mg, 0.0229 mmol）および８Ｎ水酸化ナトリウム（1.2 mL）のテトラヒドロフラン（1.2 mL）中の混合物を０℃で２時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）、およびＮＨシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色固体（30.8 mg, 0.0653 mmol, 29%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ 2.25 (3 H, s), 2.31 - 2.46 (2 H, m), 3.50 - 3.74 (2 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.88 (3 H, s), 4.22 - 4.45 (2 H, m), 5.91 - 6.00 (1 H, m), 6.35 (1 H, t, J = 73.3 Hz), 6.64 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.72 - 6.81 (2 H, m), 7.14 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 8.5 Hz).
MS Calcd.: 471; MS Found: 472 (M+H).
実施例４２４
９−シクロプロピル−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−ブロモ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（200 mg, 0.425 mmol）、シクロプロピルボロン酸（54.8 mg, 0.638 mmol）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（9.5 mg, 0.043 mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（12 mg, 0.043 mmol）、およびカリウム ｔ−ブトキシド（167 mg, 1.49 mmol）のトルエン（2 mL）中の混合物を１００℃で２０分間攪拌した。反応物を水および酢酸エチルで希釈し、混合物を濾過後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、ＮＨシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０−９０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）、およびシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を粗固体として得た。クロロ（ジフルオロ）メタン雰囲気下、粗固体、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（1.7 mg, 0.0075 mmol）および８Ｎ水酸化ナトリウム（0.35 mL）のテトラヒドロフラン（0.35 mL）中の混合物を０℃で５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（6.6 mg, 0.014 mmol, 3%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ 0.74 - 0.99 (4 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.33 - 2.52 (3 H, m), 3.52 - 3.78 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.22 - 4.43 (2 H, m), 5.92 - 6.01 (1 H, m), 6.34 (1 H, t, J = 73.4 Hz), 6.54 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.79 (1 H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 6.83 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 - 7.26 (1 H, m).
MS Calcd.: 481; MS Found: 482 (M+H).
実施例４２５
メチル ８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（156 mg, 0.364 mmol）およびトリエチルアミン（0.203 mL, 1.46 mmol）のテトラヒドロフラン（7.2 mL）中の混合物に、塩化メタンスルホニル（0.056 mL, 0.72 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間、および室温で１４時間攪拌した。その後、混合物を４５℃に昇温し、４５℃で１０時間攪拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２５−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（99 mg, 0.24 mmol, 66%）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.11 - 4.19 (m, 1 H), 4.40 - 4.48 (m, 1 H), 4.75 - 4.85 (m, 2 H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.21 (m, 1 H), 7.33 - 7.34 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
MS Calcd.:409; Found: 410 (M+H).
実施例４２６
[８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−イル]（ジシクロプロピル）メタノール
メチル ８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート（90 mg, 0.219 mmol）のテトラヒドロフラン（2.2 mL）溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（1.0 M, 1.3 mL, 1.3 mmol）を室温で加えた。混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２５−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物（29.9 mg, 0.065 mmol, 30%）を無色結晶として得た。
融点193-196℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.26 - 0.38 (m, 2 H), 0.44 - 0.65 (m, 6 H), 1.27 - 1.42 (m, 2 H), 1.66 (s, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 4.02 - 4.10 (m, 1 H), 4.33 - 4.41 (m, 1 H), 4.61 - 4.73 (m, 2 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.18 - 7.19 (m, 1 H), 7.31 - 7.32 (m, 1 H).
MS Calcd.:461; Found: 462 (M+H).
実施例４２７
メチル １−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート
メチル ３−｛［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾエート（300 mg, 0.70 mmol）のテトラヒドロフラン（7.0 mL）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（148 mg, 0.77 mmol）およびトリエチルアミン（0.108 mL, 0.77 mmol）を室温で加えた。混合物を５０℃で１４時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、メチル ２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（210 mg, 0.53 mmol, 76%）を淡黄色固体として得た。メチル ２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（200 mg, 0.507 mmol）およびトリエチルアミン（0.28 mL, 3.8 mmol）の溶液に、塩化メタンスルホニル（0.079mL, 1.02 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間、および室温で１４時間攪拌した。その後、混合物を４５℃まで昇温し、４５℃で８時間攪拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２５−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（170 mg, 0.45 mmol, 89%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.14 - 4.22 (m, 1 H), 4.39 - 4.48 (m, 1 H), 4.73 - 4.90 (m, 2 H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.23 (m, 1 H), 7.34 - 7.35 (m, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H).
実施例４２８
ジシクロプロピル［１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−イル］メタノール
メチル １−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート（90 mg, 0.239 mmol）のテトラヒドロフラン（2.4 mL）溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（1.0 M, 1.4 mL, 1.4 mmol）を室温で加えた。混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２５−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物（40.2 mg, 0.094 mmol, 39%）を無色結晶として得た。
融点243-246℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.25 - 0.39 (m, 2 H), 0.44 - 0.67 (m, 6 H), 1.29 - 1.45 (m, 2 H), 1.68 (s, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 4.05 - 4.13 (m, 1 H), 4.33 - 4.41 (m, 1 H), 4.61 - 4.78 (m, 2 H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 2 H), 7.32 - 7.34 (m, 2 H).
MS Calcd.:427; Found: 428 (M+H).
実施例４２９
メチル ８−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾエート（686.9 mg, 1.53 mmol）のテトラヒドロフラン（15.3 mL）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（323 mg, 1.68 mmol）およびトリエチルアミン（0.234 mL, 1.68 mmol）を室温で加えた。混合物を５０℃で１４時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、メチル ８−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（567.2 mg, 1.37 mmol, 89%）を淡黄色固体として得た。メチル ８−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（553 mg, 1.33 mmol）およびトリエチルアミン（0.93 mL, 6.67 mmol）のテトラヒドロフラン（13 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.21 mL, 2.71 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間、および室温で０．５時間攪拌した。その後、混合物を５０℃まで昇温し、５０℃で１４時間攪拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した淡黄色結晶を濾取し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（111.7 mg, 0.28 mmol, 21%）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.94 (s, 3 H), 4.45 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.79 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
MS Calcd.:395; Found: 396 (M+H).
実施例４３０
［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−イル］（ジシクロプロピル）メタノール
メチル ８−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート（100 mg, 0.25 mmol）のテトラヒドロフラン（2.5 mL）溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（1.0 M, 1.5 mL, 1.5 mmol）を０℃で加えた。混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルパッドを通過させ、酢酸エチルで溶出し、酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物（64.4 mg, 0.144 mmol, 57%）を無色結晶として得た。
融点238-239℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.25 - 0.37 (m, 2 H), 0.43 - 0.68 (m, 6 H), 1.29 - 1.39 (m, 2 H), 1.69 (s, 1 H), 4.37 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.66 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
MS Calcd.:447; Found: 448 (M+H).
実施例４３１
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル シクロプロパンカルボキシレート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（100 mg, 0.243 mmol）、シクロプロパンカルボン酸（0.0272 mL, 0.342 mmol）、トリエチルアミン（0.0733 mL, 0.526 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（41.0 mg, 0.336 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（98.0 mg, 0.511 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で１５時間攪拌した。シクロプロパンカルボン酸（0.0147 mL, 0.185 mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（53.2 mg, 0.278 mmol）を、反応混合物に室温で加えた。混合物を室温で８時間攪拌した。水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２５−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、２−プロパノール／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（61.6 mg, 0.13 mmol, 53%）を無色結晶として得た。
融点159-161℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.80 - 1.02 (m, 7 H), 1.60 - 1.70 (m, 1 H), 1.85 - 2.09 (m, 2 H), 2.32 - 2.46 (m, 2 H), 3.63 - 3.76 (m, 2 H), 4.28 - 4.39 (m, 1 H), 4.67 - 4.76 (m, 1 H), 6.30 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.:477; Found: 478 (M+H).
実施例４３２
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル メトキシアセテート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（150 mg, 0.365 mmol）、メトキシ酢酸（0.0453 mL, 0.59 mmol）、トリエチルアミン（0.25 mL, 1.79 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（48.0 mg, 0.39 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（170 mg, 0.887 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２５−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、２−プロパノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物（98.4 mg, 0.204 mmol, 56%）を無色結晶として得た。
融点156-158℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J = 7.5 HZ, 3 H), 1.90 - 2.12 (m, 2 H), 2.34 - 2.48 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.63 - 3.78 (m, 2 H), 3.99 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.50 - 4.61 (m, 1 H), 4.73 - 4.83 (m, 1 H), 6.40 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.:481; Found: 482 (M+H).
実施例４３３
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル （メチルスルホニル）アセテート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（150 mg, 0.365 mmol）、（メチルスルホニル）酢酸（81.6 mg, 0.59 mmol）、トリエチルアミン（0.11 mL, 0.789 mmol）、および４−ジメチルアミノピリジン（48.0 mg, 0.39 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（136 mg, 0.709 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で３日間攪拌した。（メチルスルホニル）酢酸（82.0 mg, 0.59 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（140 mg, 0.73 mmol）、トリエチルアミン（0.11 mL, 0.789 mmol）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）を、反応混合物に室温で加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、ＮＨ−シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（４０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、２−プロパノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物（68.9 mg, 0.13 mmol, 36%）を無色結晶として得た。
融点187-189℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (t, J = 7.4 HZ, 3 H), 1.94 - 2.21 (m, 2 H), 2.36 - 2.49 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.63 - 3.78 (m, 2 H), 4.00 (t, J = 1.1 Hz, 1 H), 4.27 - 4.39 (m, 1 H), 4.61 - 4.74 (m, 1 H), 6.36 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
MS Calcd.:529; Found: 530 (M+H).
実施例４３４
［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−イル］メタノール
メチル ８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート（200 mg, 0.487 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（53 mg, 2.43 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。塩化アンモニウム水を反応混合物に０℃で加え、混合物を減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、水、２−プロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（165.9 mg, 0.43 mmol, 89%）を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.31 (s, 3 H), 4.26 - 4.39 (m, 2 H), 4.52 - 4.65 (m, 2 H), 4.68 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.30 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 2.7 Hz, 1 H).
MS Calcd.:381; Found: 382 (M+H).
実施例４３５
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−イル］メタノール（163 mg, 0.426 mmol）およびトリエチルアミン（0.48 mL, 3.44 mmol）のジメチルスルホキシド（5.0 mL）溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体（0.44 g, 2.76 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水を、反応混合物に室温で滴下した。析出した固体を濾取した。固体を水、２−プロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（140.8 mg, 0.37 mmol, 87%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (s, 3 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 4.42 - 4.50 (m, 1 H), 4.86 - 4.93 (m, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.33 - 7.36 (m, 2 H), 9.91 (s, 1 H).
MS Calcd.:379; Found: 380 (M+H).
実施例４３６
１−［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−イル］プロパン−１−オール
８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（140 mg, 0.368 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に、エチルマグネシウムブロミド（3.0 M ジエチルエーテル溶液, 0.50 mL, 15.0 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。水を反応混合物に０℃で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して標題化合物（150 mg）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.82 - 1.98 (m, 3 H), 2.34 - 2.35 (m, 3 H), 4.08 - 4.22 (m, 1 H), 4.40 - 4.67 (m, 3 H), 4.76 - 4.85 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.20 (m, 1 H), 7.32 - 7.33 (m, 1 H).
MS Calcd.:409; Found: 410 (M+H).
実施例４３７
１−［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−イル］プロピル アセテート
１−［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−イル］プロパン−１−オール（150 mg, 0.365 mmol）およびピリジン（0.15 mL, 1.85 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、無水酢酸（0.113 mL, 1.20 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。その後、混合物を４５℃まで昇温し、４５℃で１６時間攪拌した。無水酢酸（0.113 mL, 1.2 mmol）およびピリジン（0.30 mL, 3.71 mmol）を、反応混合物に室温で加えた。混合物を４５℃で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、２−プロパノール／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（116.5 mg, 0.257 mmol, 60%）を無色結晶として得た。
融点190-192℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (dt, J = 7.5 1.8 HZ, 3 H), 1.86 - 2.10 (m, 5 H), 2.34 - 2.35 (m, 3 H), 4.16 - 4.22 (m, 1 H), 4.43 - 4.53 (m, 2 H), 4.69 - 4.73 (m, 1 H), 5.94 (dt, J = 7.2, 3.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.20 - 7.21 (m, 1 H), 7.32 - 7.33 (m, 1 H).
MS Calcd.:451; Found: 452 (M+H).
実施例４３８
（−）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール
（−）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート（79.6 mg, 0.176 mmol）のメタノール（1.5 mL）溶液に炭酸カリウム（36.4 mg, 0.264 mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮後、残査を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（51.1 mg, 0.124 mmol, 71%）として得た。
融点221-223℃。
[α]D 20 = - 5.9 (c = 0.4745, MeOH)
1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29-2.44 (m, 2H), 3.72 (brs, 2H), 4.42-4.55 (m, 1H), 4.56-4.70 (m, 1H), 5.04 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 409; MS Found: 410 (M+H).
実施例４３９
（＋）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール
（＋）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート（80.6 mg, 0.178 mmol）のメタノール（1.5 mL）溶液に炭酸カリウム（36.9 mg, 0.267 mmol）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を濃縮後、残査を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（×１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色粉末（51.6 mg, 0.126 mmol, 71%）として得た。
融点233-235℃。
[α]D 20 = + 6.1 (c = 0.4705, MeOH)
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.99 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32-2.44 (m, 2H), 3.72 (brs, 2H), 4.42-4.56 (m, 1H), 4.57-4.71 (m, 1H), 5.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
MS Calcd.: 409; MS Found: 410 (M+H).
実施例４４０
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝アセトアミド
粗１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−アミン（200 mg）およびトリエチルアミン（0.130 mL, 0.933 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）中の混合物に、無水酢酸（0.0530 mL, 0.561 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウム水および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−９０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（111 mg, 0.246 mmol）として得た。
融点237-239℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
1H NMR (CDCl3)δ: 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.83 - 2.03 (m, 5 H), 2.35 - 2.45 (m, 2 H), 3.70 (brs, 2 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.73 - 4.83 (m, 1 H), 5.52 - 5.62 (m, 1 H), 5.82 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H)
MS Calcd.: 450, MS Found: 451 (M+H).
実施例４４１
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝シクロプロパンカルボキサミド
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−アミン（100 mg, 0.24 mmol）およびトリエチルアミン（0.17 mL, 1.22 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（0.0664 mL, 0.73 mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（55.4 mg, 0.116 mmol, 48%）を無色結晶として得た。
融点251-253℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.67 - 0.83 (m, 2 H), 0.88 - 1.04 (m, 5 H), 1.28 - 1.38 (m, 1 H), 1.84 - 2.06 (m, 2 H), 2.31 - 2.44 (m, 2 H), 3.61 - 3.76 (m, 2 H), 4.27 - 4.39 (m, 1 H), 4.70 - 4.82 (m, 1 H), 5.52 - 5.63 (m, 1 H), 5.88 - 5.97 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 2 H).
MS Calcd.:476; Found: 477 (M+H).
実施例４４２
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル ｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセテート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（200 mg, 0.487 mmol）、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝酢酸（0.30 g, 1.58 mmol）、トリエチルアミン（0.33 mL, 2.37 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（64.0 mg, 0.524 mmol）のテトラヒドロフラン（10.0 mL）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（454 mg, 2.36 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で４日間攪拌した。水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（137.1 mg, 0.235 mmol, 48%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.09 (s, 6 H), 0.91 (s, 9 H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.88 - 2.11 (m, 2 H), 2.35 - 2.46 (m, 2 H), 3.63 - 3.78 (m, 2 H), 4.21 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 4.29 - 4.39 (m, 1 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 6.38 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
MS Calcd.:581; Found: 582 (M+H).
実施例４４３
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル ヒドロキシアセテート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセテート（137.1 mg, 0.235 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、１Ｎ 塩化水素（1.0 mL, 1.0 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水（4.0 mL）を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（88.0 mg, 0.188 mmol, 80%）を無色結晶として得た。
融点191-193℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, J = 7.5 HZ, 3 H), 1.94 - 2.11 (m, 2 H), 2.25 - 2.28 (m, 1 H), 2.38 - 2.48 (m, 2 H), 3.64 - 3.79 (m, 2 H), 4.13 (dd, J = 17.1, 5.0 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 17.1, 6.2 Hz, 1 H), 4.28 - 4.39 (m, 1 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 6.41 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
MS Calcd.:467; Found: 468 (M+H).
実施例４４４
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル ３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（200 mg, 0.487 mmol）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（74.4 g, 0.63 mmol）、トリエチルアミン（0.11 mL, 0.79 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（64.0 mg, 0.524 mmol）のテトラヒドロフラン（10.0 mL）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（144.9 mg, 0.76 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で２日間攪拌した。水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２５−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（103.3 mg, 0.20 mmol, 41%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.22 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.87 - 2.11 (m, 2 H), 2.37 - 2.48 (m, 2 H), 2.50 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 2.56 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 3.65 - 3.79 (m, 2 H), 4.27 - 4.41 (m, 1 H), 4.65 - 4.79 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
MS Calcd.:509; Found: 510 (M+H).
実施例４４５
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル ２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（100 mg, 0.243 mmol）、２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸（65.6 mg, 0.395 mmol）およびトリフェニルホスフィン（104 mg, 0.397 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（2.2 M, 0.18 mL, 0.396 mmol）を０℃で加えた。室温で２０時間攪拌後、混合物を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２５−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（83.0 mg, 0.149 mmol, 61%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.94 - 2.21 (m, 2 H), 2.36 - 2.48 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 3.63 - 3.79 (m, 2 H), 4.26 - 4.41 (m, 1 H), 4.62 - 4.76 (m, 1 H), 6.34 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
MS Calcd.:557; Found: 558 (M+H).
実施例４４６
メチル ｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝カルバメート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−アミン（100 mg, 0.24 mmol）およびトリエチルアミン（0.10 mL, 0.72 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、クロロギ酸メチル（0.0377 mL, 0.488 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３５−６５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（31.5 mg, 0.067 mmol, 28%）を無色結晶として得た。
融点201-203℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.79 - 2.00 (m, 2 H), 2.33 - 2.46 (m, 2 H), 3.59 - 3.79 (m, 5 H), 4.27 - 4.40 (m, 1 H), 4.70 -4.83 (m, 1 H), 4.98 - 5.08 (m, 1 H), 5.21 - 5.34 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.:466; Found: 467 (M+H).
実施例４４７
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−アミン（150 mg, ＜0.366 mmol）、２，２，２−トリフルオロプロピオン酸（70.3 mg, 0.55 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（158 mg, 0.824 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物（126 mg, 0.823 mmol）およびトリエチルアミン（0.15 mL, 1.07 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.0 mL）中の混合物を室温で２０時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物（59.1 mg, 0.114 mmol, 31%）を無色結晶として得た。
融点285-290℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.85 - 2.04 (m, 2 H), 2.32 - 2.45 (m, 2 H), 3.05 (q, J = 10.5 Hz, 2 H), 3.64 - 3.78 (m, 2 H), 4.26 - 4.40 (m, 1 H), 4.63 - 4.77 (m, 1 H), 5.52 - 5.63 (m, 1 H), 5.92 - 6.03 (m, 1 H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
MS Calcd.:518; Found: 519 (M+H).
実施例４４８
エチル （２Ｅ）−３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロプ−２−エノエート
ジエチルホスホノ酢酸エチル（0.78 mL, 3.93 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60% 鉱油分散液, 0.157 g, 3.93 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物に、９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（500 mg, 1.31 mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で４時間、および４０℃で１８時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（489 mg, 1.08 mmol, 83%）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.33 - 2.45 (m, 2 H), 3.68 - 3.80 (m, 2 H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.47 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.31 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 15.5 Hz, 1 H).
MS Calcd.:449; Found: 450 (M+H).
実施例４４９
エチル ３−[９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタノエート
エチル （２Ｅ）−３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロプ−２−エノエート（489 mg, 1.08 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（155 mg, 1.08 mmol）の混合物に、エチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中、3.0 M, 1.44 mL, 4.32 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。塩化アンモニウム水を反応混合物に０℃で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（308 mg, 0.641 mmol, 59%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.66 - 1.82 (m, 2 H), 2.33 - 2.46 (m, 2 H), 2.70 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.63 - 3.85 (m, 3 H), 3.95 - 4.08 (m, 2 H), 4.33 - 4.44 (m, 1 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
MS Calcd.:479; Found: 480 (M+H).
実施例４５０
３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタン−１−オール
エチル ３−[９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタノエート（100 mg, 0.208 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（23 mg, 1.06 mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。その後、混合物を４０℃まで昇温し、４０℃で５時間攪拌した。塩化アンモニウム水を反応混合物に０℃で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（41.7 mg, 0.095 mmol, 46%）を無色結晶として得た。
融点183-185℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.13 - 1.19 (m, 1 H), 1.63 - 2.10 (m, 4 H), 2.30 - 2.40 (m, 2 H), 3.38 - 3.74 (m, 5 H), 4.38 - 4.41 (m, 1 H), 4.60 - 4.71 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
MS Calcd.:437; Found: 438 (M+H).
実施例４５１
３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタンアミド
エチル ３−[９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタノエート（200 mg, 0.416 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）およびメタノール（5.0 mL）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（2.0 mL, 2.0 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物に１Ｎ 塩化水素（2.0 mL, 2.0 mmol）を室温で加え、混合物を減圧濃縮した。残査にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10mL）を加え、混合物にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（81 mg, 0.83 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（159 mg, 0.83 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物（127 mg, 0.83 mmol）およびトリエチルアミン（0.29 mL, 2.08 mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２５−７５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（148.6 mg, 0.30 mmol, 72%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.68 - 1.84 (m, 2 H), 2.31 - 2.47 (m, 2 H), 2.64 - 2.78 (m, 1 H), 2.86 - 3.04 (m, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.62 - 3.77 (m, 2 H), 3.84 - 3.98 (m, 1 H), 4.31 - 4.43 (m, 1 H), 4.84 - 4.96 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
MS Calcd.:494; Found: 495 (M+H).
実施例４５２
４−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ヘキサン−２−オン
３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタンアミド（148.6 mg, 0.30 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中、3.0 M, 0.3 mL, 0.9 mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間、および室温で１時間攪拌した。メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中、3.0 M, 0.3 mL, 0.9 mmol）を反応混合物に室温で加えた。混合物を室温で２時間攪拌後、塩化アンモニウム水を反応混合物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（96.0 mg, 0.213 mmol, 71%）を無色結晶として得た。
融点195-197℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.61 - 1.78 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 2.33 - 2.46 (m, 2 H), 2.77 (dd, J = 17.1, 5.7 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J = 17.1, 8.0 Hz, 1 H), 3.63 - 3.76 (m, 2 H), 3.78 - 3.89 (m, 1 H), 4.31 - 4.43 (m, 1 H), 4.72 - 4.84 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
MS Calcd.:449; Found: 450 (M+H).
実施例４５３
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（１−エチル−３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタン−１−オール（148 mg, 0.34 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.0 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60% 鉱油分散液, 27 mg, 0.675 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌後、ヨードメタン（0.064 mL, 1.03 mmol）を反応混合物に０℃で加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、２−プロパノール／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（81.1 mg, 0.179 mmol, 53%）を無色結晶として得た。
融点144-146℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.65 - 1.86 (m, 3 H), 1.97 - 2.11 (m, 1 H), 2.30 - 2.42 (m, 2 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.29 - 3.37 (m, 1 H), 3.39 - 3.52 (m, 1 H), 3.63 - 3.76 (m, 2 H), 4.22 - 4.34 (m, 1 H), 4.60 - 4.72 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
MS Calcd.:451; Found: 452 (M+H).
実施例４５４
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（100 mg, 0.243 mmol）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（123 mg, 0.49 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（0.122 mL, 0.49 mmol）を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌し、２，２，２−トリフルオロエタノール（0.177 mL, 2.32 mmol）を反応混合物に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で８時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルを残査に加えた。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、２−プロパノール／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（41.8 mg, 0.085 mmol, 35%）を無色結晶として得た。
融点146-148℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.81 - 2.12 (m, 2 H), 2.31 - 2.43 (m, 2 H), 3.54 - 3.82 (m, 4 H), 4.26 - 4.39 (m, 1 H), 4.52 - 4.64 (m, 1 H), 4.77 - 4.81 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
MS Calcd.:491; Found: 492 (M+H).
実施例４５５
９−クロロ−６−［シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(シクロプロピル）メタノール（150 mg, 0.355 mmol）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（179 mg, 0.709 mmol）のテトラヒドロフラン（7.5 mL）溶液に、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（0.177 mL, 0.709 mmol）を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌後、２，２，２−トリフルオロエタノール（0.259 mL, 3.55 mmol）を反応混合物に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、６５℃で１５時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルを残査に加えた。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、２−プロパノール／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（102.9 mg, 0.204 mmol, 57%）を無色結晶として得た。
融点143-145℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.26 - 0.39 (m, 1 H), 0.46 - 0.55 (m, 1 H), 0.59 - 0.70 (m, 1 H), 0.72 - 0.82 (m, 1 H), 1.38 - 1.49 (m, 1 H), 2.31 - 2.42 (m, 2 H), 3.62 - 3.82 (m, 4 H), 4.32 - 4.49 (m, 2 H), 4.55 - 4.68 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.:503; Found: 504 (M+H).
実施例４５６
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−アミン（600 mg, ＜1.46 mmol）およびトリエチルアミン（0.41 mL, 2.94 mmol）のアセトニトリル（10 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（0.35 mL, 2.94 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。トリフルオロ酢酸エチル（0.35 mL, 2.94 mmol）およびトリエチルアミン（0.5 mL, 3.59 mmol）を、反応混合物に室温で加えた。混合物を室温で１８時間、および６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。水を残査に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（611.7 mg, 1.21 mmol, 83%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.95 - 2.15 (m, 2 H), 2.36 - 2.49 (m, 2 H), 3.63 - 3.78 (m, 2 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 5.51 - 5.63 (m, 1 H), 6.45 - 6.59 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.495 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.503 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
MS Calcd.:504; Found: 505 (M+H).
実施例４５７
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（400 mg, 0.79 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.0 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60%, 油性, 38 mg, 0.95mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。ヨードエタン（0.095 mL, 1.19 mmol）を反応混合物に０℃で加えた。混合物を６０℃で１６時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（131 mg, 0.245 mmol, 31%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.93 - 2.23 (m, 2 H), 2.26 - 2.41 (m, 2 H), 3.10 - 3.44 (m, 2 H), 3.62 - 3.75 (m, 2 H), 3.99 - 4.12 (m, 1 H), 4.36 - 4.48 (m, 1 H), 5.94 - 6.05 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.490 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.492 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
MS Calcd.:532; Found: 533 (M+H).
実施例４５８
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−Ｎ−エチルプロパン−１−アミン
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（131 mg, 0.245 mmol）のエタノール（5.0 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（28 mg, 0.74 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、ＮＨ−シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（35.4 mg, 0.081 mmol, 33%）を無色固体として得た。
融点124-127℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.71 - 1.90 (m, 2 H), 2.30 - 2.42 (m, 2 H), 2.54 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.65 - 3.76 (m, 2 H), 4.13 - 4.25 (m, 1 H), 4.35 - 4.47 (m, 1 H), 4.59 - 4.79 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.:436; Found: 437 (M+H).
実施例４５９
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１−アミン
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−アミン（200 mg, 0.488 mmol）およびエチルジイソプロピルアミン（0.166 mL, .976 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（0.0774 mL, 0.54 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物に、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（0.030 mL, 0.208 mmol）を室温で加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、ＮＨ−シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２５−４５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（76.4 mg, 0.155 mmol, 32%）を無色固体として得た。
融点133-135℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.68 - 1.89 (m, 3 H), 2.30 - 2.43 (m, 2 H), 2.99 - 3.16 (m, 2 H), 3.64 - 3.79 (m, 2 H), 4.27 - 4.43 (m, 2 H), 4.54 - 4.75 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.:490; Found: 491 (M+H).
実施例４６０
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルスルファニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール（300 mg, 0.784 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、塩化チオニル（0.086 mL, 1.18 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残査のテトラヒドロフラン（10 mL）および２−プロパノール（10 mL）中の溶液に、トリエチルアミン（0.5 mL, 3.58 mmol）およびナトリウム エタンチオラート（79.1 mg, 0.94 mmol）を室温で加えた。混合物を６０℃で３日間攪拌した。ナトリウム エタンチオラート（79.1 mg, 0.94 mmol）を反応混合物に室温で加え、混合物を６０℃で４日間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、ＮＨ−シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（216 mg, 0.506 mmol, 65%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 2.35 - 2.43 (m, 2 H), 2.49 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.65 - 3.75 (m, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 4.64 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
MS Calcd.:425; Found: 426 (M+H).
実施例４６１
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルスルホニル)メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルスルファニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（216 mg, 0.506 mmol）のアセトニトリル（10 mL）溶液に、３−クロロ過安息香酸（70%, 0.274 g, 1.11 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水を反応混合物に０℃で加え、混合物を室温で攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、析出した固体を濾取した。固体を水、２−プロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（190 mg, 0.414 mmol, 82%）を無色固体として得た。
融点300-302℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 2.35 - 2.46 (m, 2 H), 2.98 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.63 - 3.79 (m, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 4.58 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.4905 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.4910 (d, J = 8.6 Hz, 1 H).
MS Calcd.:457; Found: 458 (M+H).
実施例４６２
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルスルホニル)メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［（エチルスルホニル)メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（120 mg, 0.262 mmol）およびヨードエタン（0.042 mL, 0.525 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.0 mL）溶液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（32.3 mg, 0.29 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で５時間、および室温で０．５時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、ＮＨ−シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（94.1 mg, 0.19 mmol, 74%）を無色結晶として得た。
融点278-280℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.30 (t, J = 7.7 Hz, 3 H), 2.20 - 2.60 (m, 4 H), 2.78 - 2.88 (m, 2 H), 3.64 - 3.80 (m, 2 H), 4.18 - 4.29 (m, 1 H), 4.63 - 4.81 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
MS Calcd.:485; Found: 486 (M+H).
実施例４６３
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−アミン（150 mg, ＜0.366 mmol）、ジフルオロ酢酸（0.0346 mL, 0.55 mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（158 mg, 0.824 mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物（126 mg, 0.823 mmol）およびトリエチルアミン（0.15 mL, 1.07 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.0 mL）中の混合物を室温で５日間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２５−７５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、標題化合物（56.3 mg, 0.115 mmol, 32%）を無色結晶として得た。
融点248-250℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.92 - 2.09 (m, 2 H), 2.33 - 2.46 (m, 2 H), 3.64 - 3.78 (m, 2 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.63 - 4.75 (m, 1 H), 5.55 - 5.63 (m, 1 H), 5.88 (t, J = 54.3 Hz, 1 H), 6.50 - 6.60 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8.3 HZ, 1 H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
MS Calcd.:486; Found: 487 (M+H).
実施例４６４
９−クロロ−６−［シクロプロピル（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
[９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(シクロプロピル）メタノール（183 mg, 0.433 mmol）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（219 mg, 0.868 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（0.217 mL, 0.869 mmol）を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌後、２，２−ジフルオロエタノール（0.272 mL, 4.30 mmol）を反応混合物に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で１４時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルを残査に加えた。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、２−プロパノール／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（102 mg, 0.21 mmol, 48%）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.23 - 0.33 (m, 1 H), 0.43 - 0.53 (m, 1 H), 0.56 - 0.65 (m, 1 H), 0.69 - 0.80 (m, 1 H), 1.35 - 1.49 (m, 1 H), 2.30 - 2.43 (m, 2 H), 3.61 (td, J = 14.4, 3.9 Hz, 2 H), 3.63 - 3.77 (m, 2 H), 4.30 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.41 - 4.51 (m, 1 H), 4.59 - 4.69 (m, 1 H), 5.85 (tt, J = 55.3, 4.1 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.50 - 7.53 (m, 2 H).
MS Calcd.:485; Found: 486 (M+H).
実施例４６５
[９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(ジシクロプロピル）メタノール
メチル ９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（100 mg, 0.246 mmol）のテトラヒドロフラン（2.5 mL）溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（1.0 M, 1.5 mL, 1.5 mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で０．５時間、および５０℃で１時間攪拌した。塩化アンモニウム水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（58.6 mg, 0.128 mmol, 52%）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.20 - 0.31 (m, 2 H), 0.51 - 0.66 (m, 6 H), 1.38 - 1.46 (m, 2 H), 1.72 (s, 1 H), 2.21 - 2.32 (m, 2 H), 3.57 - 3.78 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.82 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.88 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
MS Calcd.:457; Found: 458 (M+H).
実施例４６６
９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（110 mg, 0.27 mmol）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（137 mg, 0.54 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（0.136 mL, 0.54 mmol）を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌し、２，２，２−トリフルオロエタノール（0.197 mL, 2.70 mmol）を反応混合物に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルを残査に加えた。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（43.3 mg, 0.089 mmol, 33%）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.79 - 1.94 (m, 1 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H), 2.29 - 2.45 (m, 2 H), 3.53 - 3.80 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 4.25 - 4.39 (m, 1 H), 4.50 - 4.63 (m, 1 H), 4.75 - 4.84 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
MS Calcd.:487; Found: 488 (M+H).
実施例４６７
［９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(シクロプロピル）メタノール
９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（274 mg, 0.728 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、テトラヒドロフラン中のシクロプロピルマグネシウムブロミド（1.0 M, 2.2 mL, 2.2 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。塩化アンモニウム水を反応混合物に０℃で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（261.7 mg, 0.57 mmol, 77%）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.30 - 3.40 (m, 1 H), 0.43 - 0.55 (m, 1 H), 0.62 - 0.81 (m, 2 H), 1.42 - 1.51 (m, 1 H), 1.98 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 2.25 - 2.45 (m, 2 H), 3.56 - 3.78 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.36 - 4.49 (m, 1 H), 4.57 - 4.61 (m, 1 H), 4.66 - 4.79 (m, 1 H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
MS Calcd.:417; Found: 418 (M+H).
実施例４６８
９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［シクロプロピル（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
［９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(シクロプロピル）メタノール（120 mg, 0.26 mmol）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（131 mg, 0.52 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（0.130 mL, 0.52 mmol）を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌し、２，２，２−トリフルオロエタノール（0.189 mL, 2.58 mmol）を反応混合物に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で５時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルを残査に加えた。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（77.4 mg, 0.155 mmol, 60%）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.26 - 0.38 (m, 1 H), 0.43 - 0.53 (m, 1 H), 0.56 - 0.67 (m, 1 H), 0.70 - 0.82 (m, 1 H), 1.36 - 1.49 (m, 1 H), 2.27 - 2.42 (m, 2 H), 3.59 - 3.81 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 4.34 - 4.49 (m, 2 H), 4.56 - 4.66 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
MS Calcd.:499; Found: 500 (M+H).
実施例４６９
１−［９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（200 mg, 0.53 mmol）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（0.24 mL, 1.62 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム（1.0 M, 0.053 mL, 0.053 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌後、１Ｎ塩化水素（2.0 mL）を反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水を反応混合物に０℃で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（212 mg, 0.475 mmol, 90%）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.23 - 2.37 (m, 2 H), 3.54 - 3.68 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.26 - 4.55 (m, 2 H), 5.65 - 5.78 (m, 1 H), 6.94 - 7.13 (m, 4 H), 7.19 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1 H).
MS Calcd.:445; Found: 446 (M+H).
実施例４７０
１−［９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
１−［９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（100 mg, 0.224 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（4.0 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60% 鉱油分散液, 14 mg, 0.35 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌後、ヨードエタン（0.090 mL, 1.12 mmol）を反応混合物に０℃で加えた。混合物を室温で１５時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（73.1 mg, 0.154 mmol, 69%）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.31 - 2.46 (m, 2 H), 3.51 - 3.80 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 4.26 - 4.38 (m, 1 H), 4.41 - 4.54 (m, 1 H), 5.18 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1 H).
MS Calcd.:473; Found: 474 (M+H).
実施例４７１
９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（100 mg, 0.224 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.0 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60% 鉱油分散液, 14 mg, 0.35 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌後、ヨードメタン（0.0697 mL, 1.12 mmol）を反応混合物に０℃で加えた。混合物を室温で８時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（79.1 mg, 0.172 mmol, 77%）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.31 - 2.46 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.57 - 3.81 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.27 - 4.47 (m, 2 H), 5.10 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1 H).
MS Calcd.:459; Found: 460 (M+H).
実施例４７２
９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［シクロプロピル（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
［９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(シクロプロピル）メタノール（120 mg, 0.26 mmol）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（131 mg, 0.52 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（0.130 mL, 0.52 mmol）を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌後、２，２−ジフルオロエタノール（0.165 mL, 2.61 mmol）を反応混合物に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルを残査に加えた。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（72.8 mg, 0.155 mmol, 58%）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.24 - 0.36 (m, 1 H), 0.42 - 0.53 (m, 1 H), 0.57 - 0.66 (m, 1 H), 0.70 - 0.82 (m, 1 H), 1.38 - 1.48 (m, 1 H), 2.28 - 2.43 (m, 2 H), 3.48 - 3.79 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 4.25 - 4.33 (m, 1 H), 4.39 - 4.50 (m, 1 H), 4.57 - 4.68 (m, 1 H), 5.85 (tt, J = 55.4, 4.1 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1 H), 7.026 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.029 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1 H).
MS Calcd.:481; Found: 482 (M+H).
実施例４７３
９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［１−（エテニルオキシ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（200 mg, 0.492 mmol）、酢酸ビニル（182μL, 1.97 mmol）、ジ−μ−クロロビス［（η−シクロオクタ−１，５−ジエン）イリジウム（Ｉ）］（16.5 mg, 0.0246 mmol）および炭酸ナトリウム（31.3 mg, 0.295 mmol）のｏ−ジクロロベンゼン（0.98 mL）中の混合物を１００℃で２時間攪拌した。酢酸ビニル（100μL, 1.08 mmol）を反応混合物に加え、混合物を１００℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶出）で精製し、標題化合物（175.2 mg, 0.405 mmol, 82%）を白黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.85 - 2.11 (m, 2 H), 2.31 - 2.43 (m, 2 H), 3.55 - 3.80 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.00 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 14.1, 1.7 Hz, 1 H), 4.34 - 4.55 (m, 2 H), 5.06 - 5.10 (m, 1 H), 6.33 (dd, J = 14.1, 6.1 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
実施例４７４
９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［１−（シクロプロピルオキシ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［１−（エテニルオキシ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（170 mg, 0.39 mmol）のジクロロメタン（4.0 mL）溶液に、ジエチル亜鉛のヘキサン溶液（1.0 M, 2.0 mL, 2.0 mmol）およびジヨードメタン（0.31 mL, 3.84 mmol）を０℃で加えた。０℃で１．５時間攪拌後、塩化アンモニウム水を反応混合物に０℃で加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（87.7 mg, 0.196 mmol, 50%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.31 - 0.57 (m, 3 H), 0.62 - 0.71 (m, 1 H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.71 - 1.97 (m, 2 H), 2.27 - 2.46 (m, 2 H), 3.15 - 3.24 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.54 - 3.87 (m, 2 H), 4.30 - 4.43 (m, 1 H), 4.50 - 4.63 (m, 1 H), 4.69 - 4.77 (m, 1 H), 6.88 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 445; MS Found: 446 (M+H).
実施例４７５
６−（１−アジド−２，２，２−トリフルオロエチル）−９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（200 mg, 0.44 mmol）のテトラヒドロフラン（4.0 mL）溶液に、塩化チオニル（0.065 mL, 0.891 mmol）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを室温で加えた。室温で２時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（200 mg, 0.43 mmol, 93%）を淡黄色固体として得た。１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（68.6 mg, 0.146 mmol）およびアジ化ナトリウム（19 mg, 0.292 mmol）のジメチルスルホキシド（5.0 mL）中の混合物を１１０℃で２０時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（68.2 mg, 0.143 mmol, 98%）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.39 - 2.53 (m, 2 H), 3.66 - 3.83 (m, 2 H), 4.32 - 4.48 (m, 2 H), 5.38 - 5.46 (m, 1 H), 7.09 - 7.11 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 474; MS Found: 475 (M+H).
実施例４７６
Ｎ−｛１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝アセトアミド
６−（１−アジド−２，２，２−トリフルオロエチル）−９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（68.2 mg, 0.143 mmol）およびトリフェニルホスフィン（56.3 mg, 0.215 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）および水（0.10 mL）中の溶液を６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（30-100% 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタンアミンを白色固体（67.2 mg）として得た。１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタンアミン（67.9 mg）およびピリジン（0.12 mL, 1.48 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、塩化アセチル（0.051 mL, 0.717 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（33.1 mg, 0.067 mmol, 47%）を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.09 (s, 3 H), 2.39 - 2.49 (m, 2 H), 3.64 - 3.79 (m, 2 H), 4.31 - 4.44 (m, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 1 H), 6.13 - 6.25 (m, 1 H), 6.40 - 6.52 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 490; MS Found: 491 (M+H).
実施例４７７
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（200 mg, 0.381 mmol）、メタンスルフィン酸ナトリウム（311 mg, 3.04 mmol）、Ｌ−プロリン（44.0 mg, 0.382 mmol）、水酸化ナトリウム（30.6 mg, 0.765 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（72.6 mg, 0.381 mmol）のジメチルスルホキシド（2.0 mL）中の混合物を１１０℃で４日間攪拌した。塩化アンモニウム水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（21.2 mg, 0.040 mmol, 11%）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 3 H), 2.42 - 2.53 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 3.71 - 3.85 (m, 2 H), 4.34 - 4.43 (m, 2 H), 6.00 - 6.05 (m, 1 H), 6.43 (t, J = 72.0 Hz, 1 H), 7.18 (s, 2 H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 523; MS Found: 524 (M+H).
実施例４７８
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(シクロプロピル）メチル シクロプロパンカルボキシレート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（シクロプロピル）メタノール（200 mg, 0.473 mmol）、シクロプロパンカルボン酸（61 mg, 0.710 mmol）、トリエチルアミン（0.132 mL, 0.946 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（87 mg, 0.710 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（181 mg, 0.946 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で１５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、エタノールから再結晶化し、標題化合物（155 mg, 0.316 mmol, 67%）を無色結晶として得た。
融点168-170℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.30 - 0.50 (m, 2H), 0.55 - 0.70 (m, 2H), 0.80 - 1.05 (m, 4H), 1.40 - 1.55 (m, 1H), 1.60 - 1.70 (m, 1H), 2.30 - 2.45 (m, 2H), 3.65 - 3.80 (m, 2H), 4.30 - 4.45 (m, 1H), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 6.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.:489; Found: 490 (M+H).
実施例４７９
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(シクロプロピル）エチル メトキシアセテート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（シクロプロピル）メタノール（180 mg, 0.426 mmol）、メトキシ酢酸（0.049 mL, 0.639 mmol）、トリエチルアミン（0.118 mL, 0.852 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（78 mg, 0.639 mmol）のテトラヒドロフラン（8.0 mL）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.852 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、エタノールから再結晶化し、標題化合物（31 mg, 0.0627 mmol, 15%）を無色結晶として得た。
融点159-161℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.35-0.41 (m, 1H), 0.45-0.50 (m, 1H), 0.55-0.75 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.25-3.75 (m, 2H), 4.01 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.45 (m, 1H), 4.55-4.70 (m, 1H), 6.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.:493; Found: 494 (M+H).
実施例４８０
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル ２−メチルプロパノエート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（150 mg, 0.365 mmol）のピリジン（2 mL）溶液に、イソ酪酸無水物（289 mg, 1.83 mmol）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（113 mg, 0.235 mmol, 64%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.10-1.24 (m, 6H), 1.80 - 2.10 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.50-2.65 (m, 1H), 3.71 (bs, 3H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 6.28 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.:479; Found: 480 (M+H).
実施例４８１
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル ２，２−ジメチルプロパノエート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（150 mg, 0.365 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（22 mg, 0.182 mmol）のピリジン（2 mL）中の混合物にピバル酸無水物（341 mg, 1.83 mmol）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、イソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（113 mg, 0.235 mmol, 64%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.85-2.05 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 3.70 (bs, 3H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 6.26 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.4, 1H), 7.48 (dd, J = 2.4Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.:493; Found: 494 (M+H).
実施例４８２
１−［９−クロロ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル シクロプロパンカルボキシレート
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール（50 mg, 0.123 mmol）、シクロプロパンカルボン酸（16 mg, 0.185 mmol）、トリエチルアミン（0.018 mL, 0.246 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（23 mg, 0.185 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（47 mg, 0.185 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−７０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、２−プロパノール／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（25 mg, 0.0527 mmol, 43%）を無色結晶として得た。
融点130-132℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.80-1.05 (m, 7H), 1.85-2.10 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 2H), 3.55-3.75 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.20-4.40 (m, 2H), 4.60-4.80 (m, 2H), 6.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS Calcd.:473; Found: 474 (M+H).
実施例４８３
９−クロロ−６−［シクロプロピル（エトキシ）メチル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］（シクロプロピル）メタノール（150 mg, 0.355 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60% 鉱油分散液, 17 mg, 0.426 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌後、ヨードエタン（0.131 mL, 0.533 mmol）を反応混合物に０℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製後、イソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物（73.1 mg, 0.154 mmol, 69%）を無色結晶として得た。
融点138-140℃。
1H NMR (CDCl3) δ 0.20-0.30 (m, 1H), 0.35-0.45 (m, 1H), 0.50-0.60 (m, 1H), 0.70-0.80 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.45 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2 H), 3.45 (q, 4H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.55 (m, 1 H), 4.70-4.80 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.:449; Found: 450 (M+H).
実施例４８４
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン
３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール（参考例２０７, 1.37 g, 3.24 mmol）のピリジン（16 mL）中の攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（502μL, 6.49 mol）を０℃で加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（32 mL）に溶解し、炭酸カリウム（897 mg, 6.49 mmol）を加えた。８０℃で１２時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（341 mg, 0.844 mmol, 26%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 1.94 - 2.20 (m, 2H), 2.94 - 3.25 (m, 4H), 3.92 - 4.14 (m, 1H), 4.30 - 4.51 (m, 2 H), 6.00 (s, 1H), 6.12 - 6.27 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 403; MS Found: 404(M+H).
実施例４８５
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン（保持時間の短い化合物）
実施例４８６
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン（保持時間の長い化合物）
ラセミの実施例４８４を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（内径5 cm × 50 cm, ダイセル化学工業株式会社）を用い、80 mL/分の流速、３０℃で、移動相としてヘキサン／エタノール（95/5）を用い、分取ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）により分割し、保持時間のより短い立体異性体（62 mg；99.9%より高い鏡像体過剰率）および保持時間のより長い立体異性体（61 mg；99.9%より高い鏡像体過剰率）を得た。
保持時間の短い化合物（実施例４８５）：
＞99.9% ee
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (q, J = 7.1 Hz, 6H), 1.96 - 2.22 (m, 2H), 2.98 - 3.20 (m, 4H), 3.99 - 4.12 (m, 1H), 4.33 - 4.50 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.13 - 6.24 (m, 1H), 7.02 - 7.17 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 403; MS Found: 404 (M+H).
保持時間の長い化合物（実施例４８６）：
＞99.9% ee
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (q, J = 7.1 Hz, 6H), 1.98 - 2.23 (m, 2H), 2.98 - 3.23 (m, 4H), 4.00 - 4.12 (m, 1H), 4.30 - 4.52 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.13 - 6.26 (m, 1H), 7.02 - 7.18 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 403; MS Found: 404 (M+H).
実施例４８７
１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オン
メチル ３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパノエート（1.00 g, 2.15 mmol）およびジフェニルホスホリルアジド（1.39 mL, 6.46 mmol）のトルエン（11 mL）中の攪拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（966μL, 6.46 mol）を室温で加えた。１２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（０−３５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。得られた化合物の溶液を、1.9% パラジウム−フィブロイン（200 mg）の存在下、水素雰囲気下で、室温で１７時間攪拌した。触媒を除去し、濾液を減圧濃縮した。残査をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、水酸化ナトリウム水（8 M, 0.5 mL）を室温で加えた。１５時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残査をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（973 mg, 5.08 mmol）を室温で加えた。６時間後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（155 mg, 1.02 mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（０−３５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体（334 mg, 0.801 mmol, 39%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.88 - 1.14 (m, 6H), 2.86 - 3.26 (m, 6H), 4.76 - 4.93 (m, 1H), 5.30 - 5.48 (m, 1H), 6.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.57 (m, 2H).
MS Calcd.: 416; MS Found: 417(M+H).
実施例４８８
１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−２−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オン
１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−オン（83.5 mg, 0.200 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1 mL）中の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（60%, 油性, 20.0 mg, 0.500 mmol）を室温で加えた。１５分後、ヨウ化メチル（62.3μL, 1.00 mmol）を加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）および分取ＮＨ ＴＬＣ（33% 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（5.0 mg, 0.0115 mmol, 5.7%）として得た。
1H NMR (CDCl3)δ0.88 - 1.06 (m, 6H), 2.67 - 2.82 (m, 1H), 2.94 - 3.18 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 4.54 - 4.67 (m, 1H), 4.96 - 5.10 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 430, MS Found: 431 (M+H).
実施例４８９
１−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−３−オン
メチル ３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパノエート（92.9 mg, 0.200 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）中の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム水（8 M, 0.05 mL）を室温で加えた。２時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残査をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（76.7 mg, 0.400 mmol）を室温で加えた。６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、所望の生成物を無色アモルファス（44.6 mg, 0.107 mmol, 53%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.95 - 1.10 (m, 6H), 2.95 - 3.28 (m, 5H), 3.60 - 3.80 (m, 1H), 4.93 - 5.23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 417; MS Found: 418(M+H).
実施例４９０
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−1−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン
３−｛２−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール（参考例２０９, 210 mg, 0.500 mmol）およびトリフェニルホスフィン（157 mg, 0.600 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）中の攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（40%, 342μL, 0.750 mmol）を室温で加えた。混合物を４０℃で１２時間攪拌後、減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（５−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、無色アモルファス（97.6 mg, 0.233 mmol, 47%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.92 - 1.05 (m, 6H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 1.93 - 2.07 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.93 - 3.19 (m, 4H), 3.62 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.89 (m, 1H), 3.99 - 4.10 (m, 1H), 5.96 - 6.11 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H).
MS Calcd.: 417; MS Found: 418(M+H).
実施例４９１
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−1−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［７−（ジエチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタノール（参考例２１０, 63.8 mg, 0.151 mmol）およびトリフェニルホスフィン（59.4 mg, 0.227 mmol）のテトラヒドロフラン（4 mL）中の攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（40%, 103μL, 0.227 mmol）を室温で加えた。２．５時間後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、無色アモルファス（53.3 mg, 0.132 mmol, 87%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.01 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.96 - 3.22 (m, 4H), 3.87 - 4.00 (m, 1H), 4.15 - 4.25 (m, 1H), 4.53 - 4.69 (m, 2H), 7.06 - 7.17 (m, 2H), 7.18 - 7.32 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
MS Calcd.: 403; MS Found: 404(M+H).
実施例４９２
４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２−ジヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−９−アミン
［１−（３−ブロモプロピル）−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（２，４−ジクロロフェニル）メタノン（参考例２１１, 360 mg, 0.745 mmol）およびトリフェニルホスフィン（586 mg, 2.23 mmol）のアセトニトリル（5 mL）溶液を８０℃で６０時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。トルエン（5 mL）、テトラヒドロフラン（1 mL）およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（85%, 83.6 mg, 0.745 mmol）を室温で加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（５−２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体（65.5 mg, 0.170 mmol, 23%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.03 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.72 - 2.87 (m, 2H), 2.94 - 3.24 (m, 4H), 4.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.56 (m, 2H).
MS Calcd.: 385; MS Found: 386(M+H).
実施例４９３
４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−９−アミン
４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２−ジヒドロピリド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−９−アミン（53.0 mg, 0.137 mmol）の溶液を、1.9% パラジウム−フィブロイン（10 mg）の存在下、水素雰囲気下で、室温で７日間攪拌した。触媒を除去し、濾液を減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、所望の生成物を淡黄色油状物（24.8 mg, 0.0640 mmol, 47%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.03 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.92 - 2.20 (m, 3H), 2.28 - 2.41 (m, 1H), 2.96 - 3.21 (m, 4H), 4.45 - 4.55 (m, 1H), 4.70 - 4.90 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.21 (m, 2H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 387; MS Found: 388(M+H).
実施例４９４
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン
３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロパン−１−オール（参考例２１２, 44.0 mg, 0.100 mmol）およびトリフェニルホスフィン（26.2 mg, 0.100 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）中の攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（40%, 68.3μL, 0.150 mmol）を室温で加えた。９０時間後、反応混合物を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、無色油状物（10.1 mg, 0.0238 mmol, 24%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.97 - 1.12 (m, 6H), 1.98 - 2.18 (m, 2H), 2.98 - 3.15 (m, 4H), 3.99 - 4.12 (m, 1H), 4.29 - 4.51 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 6.05 (dd, J = 13.3, 4.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
MS Calcd.: 421; MS Found: 422(M+H).
実施例４９５
メチル １０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（参考例２１５, 703 mg, 1.58 mmol）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（763 mg, 3.16 mmol）のトルエン（32 mL）溶液を１１０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＮＨシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、所望の生成物を淡黄色油状物（212 mg, 0.499 mmol, 32%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.16 (brs, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.01 - 4.17 (m, 1H), 4.31 - 4.52 (m, 2H), 5.15 - 5.28 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
MS Calcd.: 424; MS Found: 425(M+H).
実施例４９６
［１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］メタノール
水素化アルミニウムリチウム（35.7 mg, 0.940 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）懸濁液に、メチル １０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（200 mg, 0.470 mmo）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液を０℃で加えた。５分後、硫酸ナトリウム十水和物を加えた。３０分後、得られた混合物を濾過し、減圧濃縮して、標題化合物を無色固体（187 mg, 0.470 mmol, 100%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.09 - 2.27 (m, 2H), 3.99 - 4.10 (m, 1H), 4.28 - 4.39 (m, 1H), 4.60 - 4.70 (m, 1H), 4.91 - 5.04 (m, 2H), 5.07 - 5.19 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
MS Calcd.: 396; MS Found: 397 (M+H).
実施例４９７
１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−カルバルデヒド
［１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］メタノール（113 mg, 0.284 mmol）のアセトニトリル（2.8 mL）中の攪拌懸濁液に、デス・マーチン試薬（145 mg, 0.341 mmol）を室温で加えた。５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色アモルファス（88.1 mg, 0.223 mmol, 78%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.11 - 2.25 (m, 2H), 4.02 - 4.12 (m, 1H), 4.35 - 4.45 (m, 1H), 4.57 - 4.70 (m, 1H), 5.81 - 5.93 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H).
実施例４９８
［１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］（シクロプロピル）メタノール
１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−カルバルデヒド（88.1 mg, 0.223 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）中の攪拌溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン（溶液1.0 M, 357μL, 0.357 mmol）を０℃で加えた。０．５時間後、反応混合物を塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（81.4 mg, 0.186 mmol, 83%）として得た。
MS Calcd.: 436; MS Found: 437(M+H).
実施例４９９
［１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］（シクロプロピル）メタノン
［１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］（シクロプロピル）メタノール（81.4 mg, 0.186 mmol）のアセトニトリル（2.5 mL）中の攪拌溶液に、デス・マーチン試薬（94.7 mg, 0.223 mmol）を室温で加えた。５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、水および食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（67.1 mg, 0.154 mmol, 83%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.31 - 1.40 (m, 2H), 2.06 - 2.30 (m, 2H), 2.58 - 2.71 (m, 1H), 3.97 - 4.11 (m, 1H), 4.21 - 4.40 (m, 2H), 4.69 - 4.82 (m, 1H), 6.14 (s, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 2H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
MS Calcd.: 434; MS Found: 435(M+H).
実施例５００
［１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル］（ジシクロプロピル）メタノール
[１０−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル]（シクロプロピル）メタノン（67.1 mg, 0.154 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）中の攪拌溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（1.0 M, 4.62 mL, 4.62 mmol）を０℃で加えた。１５分後、反応混合物を、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水の混合物に注入した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、ＮＨシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（48.2 mg, 0.101 mmol, 65%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.16 - 0.41 (m, 2H), 0.44 - 0.74 (m, 6H), 1.37 - 1.52 (m, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.92 - 2.18 (m, 2H), 3.97 - 4.10 (m, 1H), 4.28 - 4.41 (m, 1H), 4.52 - 4.68 (m, 1H), 5.90 - 6.07 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
MS Calcd.: 476; MS Found: 477(M+H).
実施例５０１
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
２−｛２−［(２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エタノール（参考例２１９, 200 mg, 0.490 mmol）およびトリフェニルホスフィン（193 mg, 0.736 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）中の攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（40%, 0.335 mL, 0.736 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、減圧濃縮後、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（５−１５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、無色固体（112 mg, 0.287 mmol, 59%）を得た。
融点130-131℃（ｎ−ヘキサン）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 3.11 (q, J=7.1 Hz, 4 H), 4.08 - 4.20 (m, 1 H), 4.29 - 4.38 (m, 1 H), 4.53 - 4.65 (m, 1 H), 4.82 - 4.92 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.07 (dd, J=7.7, 0.8 Hz, 1 H), 7.18 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.22 - 7.23 (m, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H).
MS Calcd.: 389; MS Found: 390 (M+H).
実施例５０２
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
実施例５０３
７−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン（500 mg, 1.28 mmol）のアセトニトリル（13 mL）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（171 mg, 1.28 mmol）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃で５時間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水および水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（25-75% 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）および分取ＨＰＬＣ（１０−１００％ アセトニトリル／水で溶出）で精製し、９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミンを無色アモルファス固体（実施例５０２, ＨＰＬＣでの保持時間：長, 128 mg, 0.302 mmol, 24%）、および７−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミンを無色アモルファス固体（実施例５０３, ＨＰＬＣでの保持時間：短, 160 mg, 0.378 mmol, 30%）を得た。
９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン（実施例５０２）
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (t, J=7.0 Hz, 6 H), 3.10 (q, J=7.0 Hz, 4 H), 4.04 - 4.14 (m, 1 H), 4.18 - 4.29 (m, 1 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 4.72 - 4.84 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.48 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 423; MS Found: 424 (M+H).
７−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン（実施例５０３）
1H NMR (CDCl3) δ 0.97 - 1.08 (m, 6 H), 3.17 - 3.49 (m, 4 H), 4.11 - 4.22 (m, 1 H), 4.33 - 4.42 (m, 1 H), 4.49 - 4.60 (m, 1 H), 4.83 - 4.91 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.23 - 7.26 (m, 2 H), 7.45 - 7.48 (m, 2 H).
MS Calcd.: 423; MS Found: 424 (M+H).
実施例５０４
ｔｅｒｔ−ブチル １−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（ジエチルアミノ）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エチル）カルバメート（参考例２２３, 100 mg, 0.197 mmol）およびトリフェニルホスフィン（77.5 mg, 0.295 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）中の攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（40%, 0.135 mL, 0.296 mmol）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧濃縮後、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１５−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、黄色油状物（54.8 mg, 0.119 mmol, 60%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, J=7.0 Hz, 6 H), 1.42 (s, 9 H), 3.09 (q, J=7.0 Hz, 4 H), 3.45 - 3.57 (m, 1 H), 4.30 - 4.46 (m, 2 H), 4.99 - 5.08 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H)
MS Calcd.: 488; MS Found: 489 (M+H).
実施例５０５
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル １−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（ジエチルアミノ）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（244 mg, 0.499 mmol）および塩酸（4 M 酢酸エチル溶液, 5 mL）の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物で溶出）で精製し、無色アモルファス固体（172 mg, 0.443 mmol, 89%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (t, J=7.0 Hz, 6 H), 2.28 (br. s., 1 H), 3.11 (q, J=7.0 Hz, 4 H), 3.24 - 3.44 (m, 2 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 4.72 - 4.81 (m, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 7.03 - 7.08 (m, 2 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.44 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 388; MS Found: 389 (M+H).
実施例５０６
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン（120 mg, 0.308 mmol）のメタノール（3 mL）および酢酸（0.15 mL）中の溶液に、ホルムアルデヒド（水中、37%, 75.0 mg, 0.924 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物にアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（196 mg, 0.925 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水および１Ｎ水酸化ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、無色固体（90.9 mg, 0.225 mmol, 73%）を得た。
融点186-187℃（ｎ−ヘキサン）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.02 (t, J=7.2 Hz, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.10 (q, J=7.2 Hz, 4 H), 3.25 - 3.34 (m, 1 H), 4.42 - 4.54 (m, 1 H), 4.94 - 5.02 (m, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 7.03 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H).
MS Calcd.: 402; MS Found: 403 (M+H).
実施例５０７
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝エチル）カルバメート（参考例２２４, 395 mg, 0.781 mmol）および塩酸（10%, メタノール溶液, 2 mL）のメタノール（2 mL）中の混合物を室温で１４時間、および５０℃で２時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、黄色アモルファス固体（258 mg, 0.666 mmol, 85%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (t, J=7.0 Hz, 6 H), 3.14 (q, J=7.0 Hz, 4 H), 4.26 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.82 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.48 - 7.52 (m, 2 H), 7.59 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 386; MS Found: 387 (M+H).
実施例５０８
ｔｅｒｔ−ブチル １−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル (３−｛２−［（２，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−７−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロピル）カルバメート（参考例２２８, 500 mg, 0.959 mmol）およびトリフェニルホスフィン（377 mg, 1.44 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）中の攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（40%, 0.655 mL, 1.44 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、減圧濃縮後、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１０−２０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、無色アモルファス固体（138 mg, 0.274 mmol, 29%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 - 1.13 (m, 6 H), 1.35 (s, 6 H), 1.49 (s, 3 H), 1.75 - 1.92 (m, 1 H), 2.07 - 2.30 (m, 1 H), 2.65 - 2.90 (m, 1 H), 3.01 - 3.26 (m, 4 H), 4.04 - 4.37 (m, 1 H), 4.49 - 4.67 (m, 1 H), 5.37 - 5.51 (m, 1 H), 6.79 (s, 0.7 H), 6.93 (s, 0.3 H), 6.99 - 7.09 (m, 2 H), 7.15 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.46 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 502; MS Found: 503 (M+H).
実施例５０９
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル １−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（ジエチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−２（３Ｈ）−カルボキシレート（434 mg, 0.862 mmol）および塩酸（4 M 酢酸エチル溶液, 9 mL）の混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２０−６０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、無色固体（326 mg, 0.808 mmol, 94%）を得た。
融点186-188℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.02 (t, J=7.1 Hz, 6 H), 1.70 - 1.87 (m, 2 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H), 3.00 - 3.28 (m, 5 H), 3.44 - 3.54 (m, 1 H), 4.38 (dd, J=14.3, 11.0 Hz, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 6.05 - 6.15 (m, 1 H), 7.03 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1 H)
MS Calcd.: 402; MS Found: 403 (M+H).
実施例５１０
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン（100 mg, 0.248 mmol）のメタノール（2.5 mL）および酢酸（0.125 mL）溶液に、ホルムアルデヒド（水中、37%, 60 mg, 0.74 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物にアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（158 mg, 0.745 mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２時間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水および１Ｎ水酸化ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１０−４０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、無色固体（101 mg, 0.242 mmol, 98%）を得た。
融点132-133℃（ｎ−ヘキサン）。
1H NMR (CDCl3) δ 0.98 - 1.09 (m, 6 H), 1.86 - 2.00 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 3.02 - 3.31 (m, 6 H), 4.68 - 4.82 (m, 1 H), 5.54 - 5.68 (m, 2 H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 416; MS Found: 417 (M+H).
実施例５１１
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−アミン（50.0mg, 0.124 mmol）および酸化マンガン（ＩＶ）（108 mg, 1.24 mmol）のテトラヒドロフラン（0.6 mL）中の混合物を０℃で２日間攪拌し、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２０−３０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、黄色固体（31.8 mg, 0.0792 mmol, 64%）を得た。
融点93-94℃（ｎ−ヘキサン）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (t, J=7.0 Hz, 6 H), 2.49 - 2.61 (m, 2 H), 3.04 - 3.23 (m, 4 H), 3.82 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.94 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 2 H), 7.56 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H).
MS Calcd.: 400; MS Found: 401 (M+H).
実施例５１２
メチル ９−クロロ−１−［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（1.50 g, 3.27 mmol）およびトリエチルアミン（0.91 mL, 6.53 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（0.38 mL, 4.90 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水を反応混合物に０℃で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査および炭酸カリウム（1.81 g, 13.1 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 mL）中の混合物を８０℃で１３時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（1.33 g, 2.95 mmol, 90%）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.14 - 2.42 (m, 2 H), 3.58 - 3.78 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 4.34 - 4.47 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
MS Calcd.:440; Found: 441 (M+H).
実施例５１３
｛９−クロロ−１−［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝メタノール
塩化カルシウム（670 mg, 6.04 mmol）のエタノール（15 mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（457 mg, 12.08 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。メチル ９−クロロ−１−［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（1.33 g, 3.02 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液を、混合物に０℃で滴下した。混合物を０℃で１２時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ（約9.0 mL）を反応混合物に０℃で加え、塩化アンモニウム水を混合物に加えた。溶媒を減圧中で除去した。析出した固体を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（1.33 g, 3.02 mmol, 定量的）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.17 - 2.38 (m, 2 H), 3.45 - 3.57 (m, 1 H), 3.68 - 3.83 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.33 - 4.48 (m, 1 H), 4.60 - 4.83 (m, 3 H), 5.37 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1 H).
MS Calcd.:412; Found: 413 (M+H).
実施例５１４
９−クロロ−１−［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
｛９−クロロ−１−［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝メタノール（500 mg, 1.21 mmol）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（18.9 mg, 0.12 mmol）および硝酸ナトリウム（33.4 mg, 0.484 mmol）の酢酸（10 mL）中の混合物を室温および周囲気圧下で６４時間攪拌した。水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０−８０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（336.3 mg, 0.82 mmol, 68%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.21 - 2.47 (m, 2 H), 3.61 - 3.78 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 4.52 - 4.83 (m, 2 H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1 H), 9.98 (s, 1 H).
MS Calcd.:410; Found: 411 (M+H).
実施例５１５
１−｛９−クロロ−１−［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノール
９−クロロ−１−［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（336 mg, 0.82 mmol）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（0.36 mL, 2.44 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.082 mL, 0.082 mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ（2.0 mL）を反応混合物に０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水で塩基性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物（372.5 mg, 0.775 mmol, 94%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.16 - 2.40 (m, 2 H), 3.45 - 3.57 (m, 1 H), 3.68 - 3.82 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.21 - 4.60 (m, 2 H), 5.66 - 5.81 (m, 1 H), 6.99 - 7.16 (m, 3 H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.10 (t, J = 9.2 Hz, 1 H).
MS Calcd.:410; Found: 411 (M+H).
実施例５１６
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
１−｛９−クロロ−１−［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノール（300 mg, 0.62 mmol）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（7.0 mg, 0.031 mmol）のテトラヒドロフラン（3.0 mL）および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3.0 mL）中の混合物を、クロロ（ジフルオロ）メタン雰囲気下、室温で２時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、白色固体を得た。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶により、標題化合物（113 mg, 0.213 mmol, 34%）を無色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.29 - 2.59 (m, 2 H), 3.58 0 3.78 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 4.23 - 4.45 (m, 2 H), 6.00 (q, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.41 (t, J = 72.3 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1 H), 7.16 (s, 2 H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1 H).
MS Calcd.:530; Found: 531 (M+H).
実施例５１７
２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］エタノール
１−［９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（563 mg, 1.27 mmol）の酢酸（8.5 mL）溶液に、１０％パラジウム炭素（50% 含水, 56.3 mg）を加え、混合物を水素でパージし、バルーン圧水素下、室温で２日間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残査を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して固体を得、これをメタノールから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（362 mg, 0.889 mmol, 70%）として得た。
融点296-299℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.26 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.27 - 2.38 (m, 2 H), 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.35 - 4.49 (m, 2 H), 5.65 - 5.74 (m, 1 H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.12 - 7.16 (m, 2 H).
MS Calcd.: 407; MS Found: 408 (M+H).
実施例５１８
６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（783 mg, 1.59 mmol）の酢酸（8.0 mL）溶液に、１０％パラジウム炭素（50% 含水, 78.3 mg）を加え、混合物を水素でパージし、バルーン圧水素下、室温で２日間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残査を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物を無色粉末（507 mg, 1.11 mmol, 70%）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 6 H), 2.40 - 2.56 (m, 2 H), 3.55 - 3.66 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 4.35 - 4.44 (m, 2 H), 6.00 (q, J= 6.3 Hz, 1 H), 6.42 (t, J = 72.0 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.46 (dd, J= 1.5 Hz, 7.8 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 457; MS Found: 458 (M+H).
実施例５１９
９−ブロモ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
Ｎ−ブロモスクシンイミド（190 mg, 1.07 mmol）を、６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（469 mg, 1.02 mmol）のアセトニトリル（5.0 mL）中の攪拌溶液に室温で加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（330 mg, 0.615 mmol, 60%）として得た。
融点211-213℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 6 H), 2.40 - 2.56 (m, 2 H), 3.54 - 3.67 (m, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 4.32 - 4.41 (m, 2 H), 5.98 (q, J= 6.0 Hz, 1 H), 6.42 (t, J = 72.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 535; MS Found: 536 (M+H).
実施例５２０
６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−９−カルボニトリル
９−ブロモ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール（254 mg, 0.474 mmol）、シアン化亜鉛（557 mg, 4.74 mmol）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（14.1 mg, 0.0474 mmol）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（43.4 mg, 0.0474 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.4 ml）中の混合物を、窒素下、１２０℃で７時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。濾液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（118 mg, 0.245 mmol, 52%）として得た。
融点250-252℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.37 (s, 6 H), 2.43 - 2.53 (m, 2 H), 3.58 - 3.71 (m, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 4.35 - 4.44 (m, 2 H), 6.03 (q, J= 6.0 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 71.7 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 482; MS Found: 483 (M+H).
実施例５２１
メチル ９−メトキシ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル １−（３−クロロプロピル）−４−メトキシ−２−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（878.9 mg, 2.03 mmol）および炭酸カリウム（0.84 g, 6.08 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（9.0 mL）中の混合物を７０℃で１６時間攪拌した。水を反応混合物に室温で加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（×３）および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した淡黄色固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（720.7 mg, 1.81 mmol, 89%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.22 - 2.32 (m, 2 H), 2.35 (s, 6 H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.48 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 397; MS Found: 398 (M+H).
実施例５２２
［９−メトキシ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール
水素化アルミニウムリチウム（0.14 g, 3.69 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）懸濁液に、メチル ９−メトキシ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（720 mg, 1.81 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液を０℃で滴下した。０℃で１時間攪拌後、水（0.14 mL）、15% 水酸化ナトリウム水（0.14 mL）および水（0.42 mL）を、反応混合物に０℃で順次滴下した。混合物を室温で４時間攪拌し、無水硫酸マグネシウムを混合物に加えた。固体を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５−２５％ メタノール／酢酸エチルのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（478 mg, 1.29 mmol, 71%）として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.20 - 2.36 (m, 8 H), 3.54 - 3.62 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.54 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.67 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 5.15 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 369; MS Found: 370 (M+H).
実施例５２３
メチル ９−クロロ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル ４−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−２−［（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート（560 mg, 1.28 mmol）および炭酸カリウム（1.92 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.6 mL）中の混合物を８０℃で１時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製し、標題化合物を無色固体（504 mg, 1.25 mmol, 98%）として得た。
MS Calcd.: 401; MS Found: 402 (M+H).
実施例５２４
９−メトキシ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド
デス・マーチン（Dess-Matrin）試薬（1.31 g, 3.09 mmol）を、［９−メトキシ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール（761 mg, 2.06 mmol）のジメチルスルホキシド（0.50 mL）およびアセトニトリル（8.2 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５％ メタノール／酢酸エチルのグラジエント混合物で溶出）で精製した。溶出液を減圧濃縮し、標題化合物を褐色固体（467 mg）として得た。
MS Calcd.: 367; MS Found: 368 (M+H).
実施例５２５
２，２，２−トリフルオロ−１−［９−メトキシ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］エタノール
フッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M テトラヒドロフラン溶液, 0.13 mL, 0.13 mmol）を、９−メトキシ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−カルバルデヒド（467 mg）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（361 mg, 2.54 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）中の攪拌溶液に０℃で加え、混合物を０℃で３０分間、および室温で７０分間攪拌した。１Ｎ塩酸（5.0 mL）を混合物に室温で加え、混合物を１５分間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−７％ メタノール／酢酸エチルのグラジエント混合物で溶出）で精製した。溶出液を減圧濃縮し、標題化合物を無色固体（224 mg, 0.512 mmol）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.35 (s, 6 H), 2.35-2.45 (m, 2 H), 2.85-3.00 (m, 1 H), 3.52-3.59 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.37-4.57 (m, 2 H), 5.50-5.59 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 437; MS Found: 438 (M+H).
実施例５２６
６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−９−メトキシ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール
２，２，２−トリフルオロ−１−［９−メトキシ−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］エタノール（184 mg, 0.421 mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（4.8 mg, 0.0211 mmol）および８Ｎ水酸化ナトリウム（1.7 mL）のテトラヒドロフラン（1.7 mL）中の混合物を、クロロ（ジフルオロ）メタン雰囲気下、室温で３時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残査を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０−１００％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサンのグラジエント混合物で溶出）で精製した。溶出液を減圧濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を無色結晶（74.4 mg, 0.153 mmol, 36%）として得た。
融点201-203℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.36 (s, 6 H), 2.36-2.49 (m, 2 H), 3.50-3.65 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.32-4.41 (m, 2 H), 5.95 (q, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.39 (t, J = 72.9 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1 H).
MS Calcd.: 487; MS Found: 488 (M+H).
試験例１
ＣＲＦ結合阻害率の測定
受容体結合実験を、ヒトＣＲＦ１受容体を発現しているＣＨＯ細胞膜画分、およびヒツジＣＲＦ、［１２５Ｉ］−ｔｙｒ０（１２５Ｉ−ＣＲＦ）を用いて行った。1000 nMの試験化合物を、ヒトＣＲＦ１受容体を発現しているＣＨＯ細胞膜画分（1μg）、および50 pMの１２５Ｉ−ＣＲＦと共に、結合アッセイ緩衝液（50 mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ, 5 mM ＥＤＴＡ, 10 mM ＭｇＣｌ２, 0.05% ＣＨＡＰＳ, 0.1% ＢＳＡ, 0.5 mM ＰＭＳＦ, 0.1μg/mL ペプスタチン, 20μg/mL ロイペプチン, ｐＨ７．５）中でインキュベートした。また、非特異的結合（ＮＳＢ）を測定するため、0.1μM 非標識のヒト ウロコルチンを、ヒトＣＲＦ１受容体を発現しているＣＨＯ細胞膜画分（5μg）、および50 pMの１２５Ｉ−ＣＲＦと共に、結合アッセイ緩衝液中でインキュベートした。結合反応を室温で１．５時間行った後、セルハーベスター（Perkin Elmer製）を用いた吸引濾過により、膜をガラスフィルター（UniFilter plate GF-C／Perkin Elmer製）上に取り込み、氷冷した50 mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で洗浄した。ガラスフィルターを乾燥した後、液体シンチレーションカクテル（Microscinti 0, Perkin Elmer製）を加え、ガラスフィルター上に残存する１２５Ｉ−ＣＲＦの放射活性をTopcount（Perkin Elmer製）を用いて測定した。
（ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００（ＳＢ：化合物添加時の放射活性、ＴＢ：最大結合放射活性、ＮＳＢ：非特異的結合の放射活性）を、0.05 nMから10μMの範囲の各化合物の存在下での結合阻害率を得るために計算した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて計算した。
実施例１、２、３、４、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４８、４９、５０、５１、５３、５４、５５、５６、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６８、６９、７０、７１、７４、７６、７７、７８、７９、８０、９３、９４、９８、９９、１０１および１０２の化合物を、このアッセイで試験し、1μM未満のＩＣ５０値を示すことが分かった。
また、実施例１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３８、１３９、１４０、１４１、１４３、１４４、１４７、１４８、１４９、１５０、１５５、１５６、１６１、１６６、１６７、１７１、１７２、１７４、１７５、１７６、１８０、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９３、１９４、１９６、１９７、２００、２０２、２０５、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１６、２１８、２２２、２２５、２３０、２３１、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７１、２７２、２７３、２７６、２７７、２７８、２８０、２８２、２８３、２８４、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９２、２９３、２９８、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１６、３１７、３１８、３２０、３２３、３２５、３２９、３３０、３３１、３３４、３３５、３３６、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４９、３５３、３５４、３５６、３５７、３５８、３５９、３６１、３６２、３６３、３６５、３６８、３６９、３７３、３７４、３７７、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３９１、３９４、３９７、４０２、４０３、４０４、４０５、４０９、４１０、４１２、４１４、４１５、４１６、４２６、４２８、４３１、４３２、４３３、４３７、４３８、４３９、４４０、４４３、４４４、４４６、４４７、４５０、４５２、４５３、４５４、４５５、４５８、４５９、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６８、４７０、４７１、４７２、４７４、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４９２、４９３、４９４、５００、５０１、５０２、５０６、５０７、５０９および５１１の化合物を、このアッセイで試験し、1μM未満のＩＣ５０値を示すことが分かった。
前記の方法で測定した例示化合物の結合阻害率（1μMの試験化合物の存在下での％阻害）は、例えば、91%（実施例２５）、95%（実施例１１２）、89%（実施例１８５）、97%（実施例１８６）、66%（実施例１８７）、98%（実施例２３８）、90%（実施例２３９）、97%（実施例２４０）、89%（実施例２６５）、82 %（実施例２６６）、96%（実施例２６７）、94%（実施例２７６）、94%（実施例２８２）、83%（実施例２８３）、95%（実施例２８４）、93%（実施例３１２）、99%（実施例３１３）、88%（実施例３１４）、95%（実施例３６５）、96%（実施例３６９）、98%（実施例４２６）、78%（実施例４３８）、84%（実施例４３９）および98%（実施例４５０）であった。
製造例１
（１）実施例１の化合物 50 mg
（２）ラクトース 34 mg
（３）コーンスターチ 10.6 mg
（４）コーンスターチ（ペースト状） 5 mg
（５）ステアリン酸マグネシウム 0.4 mg
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム 20 mg
合計 120 mg
従来の方法に従い、上記（１）から（６）を混合し、打錠機で圧縮して錠剤とする。
化合物（Ｉ’）（化合物（Ｉ）を含む）は、ＣＲＦ受容体等に対する高い親和性を示し、ＣＲＦ受容体親和性のような生理活性を有し、ＣＲＦ１のアンタゴニスト（特に、ＣＲＦ１受容体の選択的アンタゴニスト）として作用し、低毒性、良好な薬物動態プロフィールおよび良好な物理化学的特性を示し、動物（特に、哺乳動物）に対する抗不安効果および抗うつ効果を示す。従って、化合物（Ｉ）は、安全な医薬として有用であり、ＣＲＦ受容体またはＣＲＦの機能に関与する疾患を予防および／または治療するための医薬として使用することができる。
本出願は、米国で出願された米国仮出願Ｎｏ．６１／００６，５５４を基礎としており、その内容は引用したことによって本明細書にすべて包含される。

Claims (48)

  1. 式（Ｉ’）：


    ｛式中、Ｘは、窒素またはＣＲｘ［式中、Ｒｘは、水素またはＣ１−９アルキルを示す（但し、Ｘが二重結合を形成する場合、Ｒｘは存在しない。）。］を示し；
    Ｒ１は、
    (1) 置換されていてもよい炭化水素基、
    (2) アシル、
    (3) 置換されていてもよい複素環基、
    (4) 置換されていてもよいアミノ、
    (5) ニトロ、
    (6) 置換されていてもよいヒドロキシ、
    (7) 置換されていてもよいメルカプト、
    (8) シアノ、または
    (9) ハロゲンを示し；
    Ｒ２は、
    (1) 置換されていてもよい炭化水素基、
    (2) アシル、
    (3) 置換されていてもよい複素環基、または
    (4) 置換されていてもよいアミノ
    （但し、メチル、エチル、プロピルおよびメトキシメチルは除く。）を示し；
    環Ａは、置換されていてもよい５〜８員複素環を示し；および
    Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、置換されていてもよい炭素または窒素を示す。｝で表される化合物
    ［(i) Ｙ１およびＹ３がそれぞれ窒素であり、Ｒ１がアミノであり、Ｒ２が置換されていてもよいアルキルである化合物、
    (ii) ２，４，７−トリクロロ−９−（４−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｆ］プリン、
    (iii) Ｎ−アセチル−Ｎ−（８−アセチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］プリン−４−イル）アセトアミド、および
    (iv) Ｒ１およびＲ２が、それぞれ同時に


    である化合物を除く。］、またはその塩。
  2. 式（Ｉ）:


    ［式中、Ｒ１は、
    (1) 置換されていてもよい炭化水素基、
    (2) アシル、
    (3) 置換されていてもよい複素環基、
    (4) 置換されていてもよいアミノ、
    (5) ニトロ、
    (6) 置換されていてもよいヒドロキシ、
    (7) 置換されていてもよいメルカプト、
    (8) シアノ、または
    (9) ハロゲンを示し；
    Ｒ２は、
    (1) 置換されていてもよい炭化水素基、
    (2) アシル、
    (3) 置換されていてもよい複素環基、または
    (4) 置換されていてもよいアミノ
    （但し、メチルを除く。）を示し；
    環Ａは、置換されていてもよい５〜８員複素環を示し；および
    Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ、置換されていてもよい炭素または窒素を示す。］
    で表される化合物
    ［(i) Ｙ１およびＹ３が、それぞれ窒素であり、Ｒ１がアミノであり、Ｒ２が置換されていてもよいアルキルである化合物、
    (ii) ２，４，７−トリクロロ−９−（４−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｆ］プリン、および
    (iii) Ｎ−アセチル−Ｎ−（８−アセチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］プリン−４−イル）アセトアミド
    を除く。］、またはその塩。
  3. 環Ａが置換されていてもよい５〜７員複素環である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ、置換されていてもよい炭素である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−９アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい炭素である、請求項１記載の化合物。
  6. Ｙ３が、ハロゲンで置換されていてもよい炭素である、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ１が、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、置換されていてもよいＣ１−９アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいＮ結合性５もしくは６員複素環基である、請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ１が、
    (1) モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
    (2) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキル
    である、請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ２が、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５〜１０員複素環基である、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいピリミジニルである、請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ２が、置換されていてもよいアミノ、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−９アルキル、および置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルである、請求項１記載の化合物。
  12. 式（Ｉ’）が、以下の式：


    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は請求項１で定義した通りであり、環Ａａはさらに置換されていてもよい。）
    から選択される、請求項１記載の化合物。
  13. 式（Ｉ’）が、以下の式：


    （式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通りであり、Ｒｂは、水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ１−９アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルキルを示す。)
    である、請求項１記載の化合物。
  14. Ｒ１が、
    (1) モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
    (2) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキルであり；Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいピリミジニルである、請求項１３記載の化合物。
  15. 式（Ｉ’）が以下の式：


    (式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通りであり、Ｒｂは請求項１３で定義した通りである。)
    である、請求項１記載の化合物。
  16. Ｒ１が、
    (1) モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
    (2) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキルであり；Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいピリミジニルである、請求項１５記載の化合物。
  17. Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキルであり；
    Ｒ２が、
    (1) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−９アルキルから選択される置換基で置換されていてもよいフェニル、
    (2) ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−９アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよいピリジル、または
    (3)Ｃ１−９アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいピリミジニルであり；および
    Ｒｂが水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルコキシである、請求項１５記載の化合物。
  18. 式（Ｉ’）が以下の式：


    （式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通りであり、Ｒｂは請求項１４で定義した通りである。）
    である、請求項１記載の化合物。
  19. Ｒ１が、
    (1) モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、または
    (2) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルオキシ、および置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルオキシから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−９アルキルであり；および
    Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいピリミジニルである、請求項１８記載の化合物。
  20. 式（Ｉｘ）：


    （式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１および環Ａは、請求項１で定義した通りである。）
    で表される化合物［Ｒ１が、ニトロ、メチル、ハロゲン、または式：


    （式中、ベンゼン環は置換されていてもよい。）
    の基である化合物を除く。］またはその塩。
  21. ９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール、またはその塩。
  22. ９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（＋）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、請求項２１記載の化合物。
  23. ９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（−）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（２−メトキシ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、請求項２１記載の化合物。
  24. ９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール、またはその塩。
  25. ９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（＋）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、請求項２４記載の化合物。
  26. ９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（−）−９−クロロ−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、請求項２４記載の化合物。
  27. １−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート、またはその塩。
  28. １−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテートが（＋）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテートである、請求項２７記載の化合物。
  29. １−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテートが（−）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテートである、請求項２７記載の化合物。
  30. ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール、またはその塩。
  31. ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（＋）−９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、請求項３０記載の化合物。
  32. ９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールが、（−）−９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−［１−（ジフルオロメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾールである、請求項３０記載の化合物。
  33. １−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテート、またはその塩。
  34. １−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル
    アセテートが、（＋）−１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテートである、請求項３３記載の化合物。
  35. １−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテートが、（−）−１−［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロピル アセテートである、請求項３３記載の化合物。
  36. １−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オール、またはその塩。
  37. １−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オールが、（＋）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オールである、請求項３６記載の化合物。
  38. １−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オールが、（−）−１−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］プロパン−１−オールである、請求項３６記載の化合物。
  39. ５−［１０−クロロ−７−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルピリジン−２−アミン、またはその塩。
  40. ３−［９−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］ペンタン−３−オール、またはその塩。
  41. １−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−アミン、またはその塩。
  42. ［８−クロロ−１−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−５−イル］（ジシクロプロピル）メタノール、またはその塩。
  43. ジシクロプロピル［１−（２，４−ジクロロフェニル）−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］メタノール、またはその塩。
  44. ［９−クロロ−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−６−イル］(ジシクロプロピル）メタノール、またはその塩。
  45. 請求項１記載の化合物を含む医薬。
  46. ＣＲＦ受容体の機能に関与する疾患の治療または予防のための、請求項４５記載の医薬。
  47. 疾患が、感情障害、うつ病、不安症または過敏性腸症候群である、請求項４６記載の医薬。
  48. ＣＲＦ受容体の機能に関与する疾患の治療または予防剤を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI370820B (en) * 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
US8063032B2 (en) 2009-02-11 2011-11-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine H3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
CN102686586A (zh) * 2009-09-11 2012-09-19 桑诺维恩药品公司 组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法
AU2012295805B2 (en) 2011-08-18 2017-05-04 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pharmaceutical drug
RS55166B1 (sr) 2012-03-16 2017-01-31 Vitae Pharmaceuticals Inc Modulatori x receptora iz jetre
SG11201405323YA (en) 2012-03-16 2014-10-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Liver x receptor modulators
US10005720B2 (en) 2013-04-05 2018-06-26 North Carolina Central University Compounds useful for the treatment of metabolic disorders and synthesis of the same
CN103435618B (zh) * 2013-08-22 2016-03-23 中国药科大学 一种合成稠杂环化合物的方法
JP6580074B2 (ja) * 2014-05-23 2019-09-25 アクティブ バイオテック エイビー Ｓ１００阻害薬として有用な新規化合物
CN105859630B (zh) * 2015-01-22 2019-01-18 北京大学 一种咪唑酮衍生物的合成方法及应用
EP3150604B1 (en) 2015-10-01 2021-07-14 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Benzimidazolo[1,2-a]benzimidazole carrying benzimidazolo[1,2-a]benzimidazolylyl groups, carbazolyl groups, benzofurane groups or benzothiophene groups for organic light emitting diodes
US20180269407A1 (en) 2015-10-01 2018-09-20 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Benzimidazolo[1,2-a]benzimidazole carrying triazine groups for organic light emitting diodes
WO2018220513A1 (en) * 2017-05-31 2018-12-06 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for preparation of obeticholic acid

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS516993A (en) 1974-07-05 1976-01-20 Dainippon Pharmaceutical Co Adeninjudotaino seiho
CA2432148C (en) * 2000-12-28 2011-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-heterocyclic compounds and a pharmaceutical comprising them as an active ingredient
GB0308208D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2004113300A1 (ja) * 2003-06-23 2004-12-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 新規三環性複素環化合物
EP1732541A4 (en) * 2004-04-07 2008-03-05 Takeda Pharmaceutical CYCLIC COMPOUNDS
TWI370820B (en) * 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
US20100056515A1 (en) 2006-10-25 2010-03-04 Kazuyoshi Aso Benzimidazole compounds
JP2010514672A (ja) 2006-12-29 2010-05-06 武田薬品工業株式会社 Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有する縮合複素環化合物
FR2926556B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2388708T3 (es) 2008-01-22 2012-10-17 Eli Lilly And Company Antagonista selectivo del receptor opioide kappa
CA2711713A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted amino-benzimidazoles, medicaments comprising said compound, their use and their method of manufacture
FR2926554B1 (fr) * 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique

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