TW200936591A

TW200936591A - Tricyclic compounds and use thereof

Info

Publication number: TW200936591A
Application number: TW098102200A
Authority: TW
Inventors: Kazuyoshi Aso; Katsumi Kobayashi; Takafumi Takai; Takuto Kojima; Kazuyuki Tokumaru; Michiyo Mochizuki; Yasutaka Hoashi
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2008-01-22
Filing date: 2009-01-21
Publication date: 2009-09-01
Also published as: JP2011509923A; PE20091439A1; AU2009206936A1; US20090186879A1; US20100298287A1; EA201070876A1; ECSP10010414A; WO2009093747A1; US8785460B2; CR11636A; MX2010008039A; UY31604A1; CO6230982A2; JP5431341B2; GEP20125637B; US8901141B2; MA32438B1; AR070218A1; EP2240485B1; CA2712347A1

Description

200936591 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於具有皮質促激素釋放因子拮抗活性之新穎的三環化合物’以及含有三環化合物之醫藥組成物。【先前技術】皮質促激素釋放因子（以下簡稱為“CRF”）為由41個胺基酸所組成之神經胜肽，且從腦下垂體經單離與純化成促進促腎上腺皮質激素（ACTH)釋放的胜肽。首先，其結構〇係自羊的下視丘測定’而之後亦在大鼠及人類中確認其存在，且測定其結構[Science, 213，1394(1981);Proc. Natl Acad. Sci. USA, 80，4851(1983) ; EMB0 J. 5，775 (1983)]。胺基酸序列在人類及大鼠中為相同，但在牛中有 7個胺基酸不同。CRF經合成為前體CRF之羧基末端，經裂解且分泌。CRF胜肽及其mRNA係最大量存在於下視丘及腦下垂體，並且廣泛分佈於腦中，諸如：大腦皮質、小腦、 @海馬迴及扁桃狀體。此外，在周邊組織中，已確認其存在於胎盤、腎上腺、肺、肝、胰臟、皮膚及消化道[J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176(1987) ； J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768(1988) ； Regul. Pept., 18, 173(1987)， Peptides, 5(Suppl. 1)， 71(1984)]。 CRF 受體為7-穿膜G蛋白-耦合受體，且存在CRF1及CRF2二個亞型。已提出CRF1主要存在於大腦皮質、小腦、嗅球、腦下垂體及扁桃腺核。另一方面，CRF2受體具有CRF2a及 CRF2yS二個亞型。已清楚CRF2a受體在下視丘、隔區及脈 320879 200936591 . 絡叢分佈較多，而CRF2y5受體主要存在於周邊組織，諸如：骨骼肌，且分佈於腦中血管[J. Neurosci. 15，6340 (1995) ； Endocrinology, 137, 72(1996) ； Biochim. Biophys. Acta., 1352，129(1997)]。由於各受體在活體中的分佈不同，顯示其角色亦不同[Trends. Pharmaco 1.

Sci. 23， 71(2002)]。關於CRF的生理作用，已知作用於内分泌系統，其中 CRF回應下視丘中的壓力而產生並分泌，且作用於腦下垂 ❹體以促進 ACTH 的釋放[Recent Prog. Horm. Res. , 39，245 (1983)]。除了作用在内分泌系統以外，crf作用為腦中之神經傳導物或神經調節因子，且整合電生理、自律神經及壓力行為[Brain Res· Rev·，15，71(1990); Pharmacol. Rev.，43，425(1991)]。當投予CRF於實驗動物（諸如大鼠）的腦室’與正常動物相比，觀察到焦慮行為，且在CRF過度表現之小鼠中觀察到更多焦慮行為[Brain Res.，574， φ 70(1992) ； J. Neurosci., 10, 176(1992) ; J. Neurosci., 14’ 2579(1994)]。此外’胜肽性CRF受體拮抗劑之α -螺旋CRF(9-41)在動物模式中發揮抗焦慮作用[Brain Res.， 509, 80(1990) ; J. Neurosci.，14，2579(1994)]。因壓力或CRF投予導致大鼠的血壓、心跳速率及體溫增加，但胜肽性CRF拮抗劑之α -螺旋CRF (9 - 41)抑制因壓力而增加的血壓、心跳速率及體溫[j. physi〇1 ,，46〇, 221(1993)]。胜肽性CRF受體拮抗劑之α —螺旋crf(9-41)抑制因戒除依賴性藥物諸如：酒精及古柯鹼而導致的異常行為 4 320879 200936591 - [Psychopharmacology, 103, 227(1991) ； Pharmacol.

Rev. 53，209(2001)]。此外，已提出藉由投予CRF於大鼠中而促進學習及記憶力[Nature, 375，284(1995); Neuroendoerinology, 57, 1071(1993)；Eur. J. Pharmacol., 405， 225(2000)]。由於CRF與活體中壓力反應有關，故有關於與壓力相關之抑鬱或焦慮的臨床報告。在抑鬱患者的腦脊髓液中之 CRF濃度與正常人相比為較高[Am. J. Psychiatry，144， β 873(1987)}，而在抑鬱患者之下視丘中CRF的mRNA濃度與正常人相比為增加[Am. J. Psychiatry，152，1372 (1995)]。發現自殺患者的大腦皮質之CRF結合位置減少 [Arch. Gen. Psychiatry，45，577(1988)]。在抑縈患者中，因CRF投予而導致血漿ACTH濃度的增加為小[N. Engl. J· Med·，314，1329(1986)]。在患有恐慌症的患者中，因 CRF投予而導致血漿ACTH濃度的增加為小[Am. J. ❿ Psychiatry, 143, 896(1986)]。在患有壓力引起之焦慮（諸如：強迫性神經官能症、精神創傷後壓力症候群、妥瑞氏症候群（Tourette’ s syndrome)等）之患者的腦脊髓液中之CRF》辰.度與正常人相比為較面[Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794(1994) ； Am. J. Psychiatry, 154, 624(1997)； Biol. Psychiatry, 39，776(1996)]。精神分裂症患者的腦脊髓液中之CRF濃度與正常人相比為較高[Brain Res.， 437，355(1987) ; Neurology，37，905(1987)]。因此，已提出在與壓力相關之精神疾病中，在經由CRF之活體反應 5 320879 200936591 . 系統係有所異常。藉由CRF基因導入動物的特性與在實驗動物中的作用可假設CRF於内分泌系統的作用。在CRF過度表現的小鼠中’發生過度分泌之ACTH及腎上腺皮質類固醇，且觀察到類似於庫欣氏症候群（Cushing’ s syndrome)的異常（諸如.肌肉萎縮、禿頭、不孕等）[Endorcrinology，130， 3378(1992)]。CRF在實驗動物（諸如：大鼠）中抑制攝食 [Life Sci.， 31， 363(1982) ; Neurophamacology， 22， ® 337(1983)]。此外，胜肽性CRF拮抗劑之α -螺旋CRF(9-41) 抑制在實驗模式中因壓力負擔而導致的攝食減少[Brain Res· Bull.，17，285(1986)]。CRF抑制遺傳性肥胖動物的增重[Physiol. Behav.，45，565(1989)]。在神經性食慾不活化的患者中，在投予CRF後的血漿中ACTH的增加為小[J. Clin. Endocrinol. Metab.， 62， 319(1986)]。顯示低CRF值與肥胖症相關[Endocrinology, 130，1931 ❿（1992)]。已顯示有藉由釋放CRF發揮血清素再吸收抑制劑的攝食抑制及減重作用的可能性[Pharmacol. Rev.，43， 425(1991)] 〇 CRF於中樞或周邊地與涉及壓力或發炎之消化道活動有

關[Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280, G315(2001)] °CRF於中枢或周邊作用、減少胃的收縮性以及減少胃分泌能力[Regulatory Peptides，21，173(1988); Am· J. Physiol.，253，G241(1987)]。此外，胜肽性 CRF 拮抗劑之α:-螺旋CRF(9-41)對於因為腹部手術而胃機能 6 320879 200936591 •減退具有復原作用[Am. J. Physiol.，258，G152(1990)]。 CRF抑制胃中重碳酸根離子的分泌、減少胃酸分泌及抑制因為冷限制壓力所導致的潰瘍[Am. J. Physiol.，258， G152(1990)]。再者，胜肽性CRF拮抗劑之螺旋CRF(9-41) 對於因限制壓力所導致之胃酸分泌減少、胃分泌減少、小 • 腸運送減少及大腸運送增加顯示抑制作用 - [Gastroenterology，95，1510(1988)]。在健康的人中，精神壓力增加因為焦慮及腸道擴張所導致之脹氣及腹部疼 ❹痛，且CRF降低不舒服的閥值[Gastroenterology，109， 1772(1995) ; Neurogastroenterol. Mot.， 8， 9[1996]]。在腸躁症患者中，與健康的人相比，大腸活動因CRF投予而過度增進[Gut，42，845(1998)]。、已從實驗動物的研究及臨床研究提出CRF係由發炎誘發且涉及發炎反應。在實驗動物的發炎位置及在類風濕性關節炎患者的關節液中，CRF的產生局部增加[Science， 0 254, 421(1991); J. Clin. Invest., 90, 2555(1992)； J. Immunol.，151，1587(1993)]。CRF 誘發犯胖細胞的脫顆粒作用且增進血管的滲透性[Endocrinology, 139，403 (1998) ; J. Pharmacol. Exp· Ther.， 288， 1349(1999)]。 CRF亦可在自體免疫性甲狀腺炎患者的甲狀腺中偵測到 [Am. J. Pathol. 145，1159(1994)]。當 CRF 投予至實驗用自體免疫性腦脊髓膜炎大鼠時，顯著抑制症狀(諸如:癱瘓）的發展[J. I瓜 munol.，158，5751(1997)]。在大鼠中，藉由CRF投予或壓力負擔而降低免疫反應活性（諸如：T淋 7 320879 200936591 • 巴球增殖及自然殺手細胞活性）[Endocrinology I% 1329(1991)] 〇從上述報告，期望CRF受體拮抗化合物發揮治療或預防各種與CRF相關之疾病的優良效果。關於CRF拮抗劑，例如，所提出的胜肽CRF受體抬抗劑’其中一部份的人類或其他哺乳動物之CRF或相關的胜肽的胺基酸序列經改變或刪除，且提出其顯示諸如：ACTH 釋放抑制作用及抗焦慮作用的藥理作用[Science，224， ❹ 889(1984) ; J. Pharmacol. Exp. Ther·，269，564(1994);

Brain Res. Rev.，15，71(1990)]。然而，從藥物動力學（諸如：活體中口服投予的化學安定性及吸收性、生體可用率及腦内可轉移性）的觀點來看’胜肽衍生物作為藥物具有低的利用價值._。關於CRF拮抗化合物，例如，含氮稠合雜環化合物提出於 W0 2005/44793、W0 2005/099688 及 W0 2006/116412。 φ 關於三環化合物，提出例如於JP-A-5l-〇〇6993,

Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenii, Khimiya i Khimicheskaya Tekhnologiya(1986), 29(6), 20-3 ； Chemical & Pharmaceutical Builetin(1975), 23(8), 1696-701 ； Journal of Chemical Information and Modeling(2007), 47(2), 572-582；Synthesis(l992),(6), 596-601等所揭示的化合物。【發明内容】根據本發明，提供： 8 320879 200936591 [l ]如式（i ’）所示之化合物或其鹽：

其中，X為氮或CRx(其中，Rx為氫或G-9烷基，惟當X形成雙鍵時，Rx不存在）； R1為 (1)視需要經取代之烴基、 ® (2)醯基、 (3) 視需要經取代之雜環基、 (4) 視需要經取代之胺基、 (5) 補基、 (6) 視需要經取代之羥基、 (7) 視需.要經取代之Μ基、 (8) 氰基、或 ❹ （9 )鹵素； R2為 (1) 視需要經取代之烴基、 (2) 醯基、 (3) 視需要經取代之雜環基、或 (4) 視需要經取代之胺基、惟排除曱基、乙基、丙基及曱氧.基曱基；環Α為視需要經取代之5至8員雜環；以及 Y1、Y2及Y3各為視需要經取代之碳或氮； 9 320879 200936591 排除 (i) 其中，Y1及Y2 3 4 5 6 7各為氮、R1為胺基及R8為視需要經取代之烧基的化合物、 (ii) 2, 4, 7-三氯-9-(4-甲基苯基）-6, 7, 8, 9-四氫嘧啶并 [2, Pf]嘌呤、 (;1;[〇#-乙酿基_/^-(8_乙酿基-7,8-二氮-6丑-〇米〇坐并[2，1-1:] 嘌呤-4-基）乙醯胺、以及 ❹（iv)其中，R1及R8各同時為、_C)"O"e(eH3)3或

的化合物； [2]如式（I)所示之化合物或其鹽：

10 320879 1 視需要經取代之烴基、 2 視需要經取代之雜環基、 3 視需要經取代之胺基、 4 硝基、 5 視需要經取代之羥基、 6 視需要經取代之巯基、 7 氰基、或 8 醯基、 200936591 (9)鹵素； R2為 (1) 視需要經取代之烴基、 (2) 醯基、. (3) 視需要經取代之雜環基、或 (4) 視需要經取代之胺基、惟排除曱基；環A為視需要經取代之5至8員雜環：以及 ® Y1、Y2及Y3各為視需要經取代之碳或氮；排除 (0其中，Y1及Y3各為氮、R1為胺基及R2為視需要經取代之烧基的化合物、 (ii)2, 4, 7-三氯-9-(4-甲基苯基）-6, 7, 8, 9-四氫嘧啶并 [2, Ι-f ]β票呤、以及 (i i i乙酿基乙酿基_7，8_二'氮β坐并[2，1 - f ] ❹嗓呤-4-基）乙醯胺； [3] 根據上述[1]之化合物，其中，環A為視需要經取代之 5至7員雜環； [4] 根據上述[1]之化合物，其中，Y1、Y2及Y3各為視需要經取代之碳； [5] 根據上述[1]之化合物，其中，Y1、Y2及Y3各獨立地為視需要經選自鹵素、氰基、視需要經取代之Ch烷基、視需要經取代之Ci-6烷氧基及C3-6環烷基的取代基取代之碳； [6] 根據上述[1]之化合物，其中，Y3為視需要經鹵素取代 320879 11 . 200936591 之碳； [7 ]根據上述[1 ]之化合物，其中，R1為頌基、鹵素、氰基、羧基、視需要經取代之胺曱醯基、醯基、視需要經取代之 Cm烷基、視需要經取代之C2-6烯基、視需要經取代之胺基或視需要經取代之N-連接5或6員雜環基； • [8]根據上述[1]之化合物，其中，R1為 . (1 )單-或二-Cl-6烧基胺基、或 (2)視需要經選自鹵素、羥基、C3-6環烷基、視需要經取代 ®之Cu烷氧基、Ch烷基-羰基氧基、C3-6環烷基-羰基氧基及視需要經取代之C3-6環烷基氧基的取代基取代之Cm 烧基； [9] 根據上述[1]之化合物，其中，R2為視需要經取代之。芳基或視需要經取代之5至10員雜環基； [10] 根據上述[1]之化合物，其中，R2為視需要經取代之苯基、視需要經取代之吡啶基或視需要經取代之嘧啶基； ❹[11]根據上述[1]之化合物，其中，R2為苯基、°比咬基或嘧啶基，其各為視需要經選自視需要經取代之胺基、氰基、鹵素、視需要經取代之Ch烷基及視需要經取代之Ci-6烷氧基的取代基取代； [12]根據上述[1]之化合物，其中，式（Γ )為選自下列之化學式： 12 320879 200936591

(其中’ R1、R2、Υ1.、Y2及Y3係如上述[1 ]所定義，以及環 Aa為視需要經進一步取代）； [13]根據上述[1]之化合物，其中，式（Γ )為下列之化學式： 13 320879 . 200936591

(其中，R1及R2係如上述[1]所定義，以及Rb為氳、_素、氰基、視需要經取代之Cl-g烷基、視需要經取代之匕_6炫氧基、或匕-6環烷基）；

(1) 早或一_Ci-6烧基胺基，或 (2) 視需要經選自鹵素、羥基、C3_e環烷基、視需要經取代之Cl-6烷氧基、C!-6烷基-羰基氧基、C3_e環烷基_羰基氧基及視需要經取代之G-6環烷基氧基的取代基取代之Ci 9 烷基，以及R為視需要經取代之苯基、視需要經取代之吡啶基或視需要經取代之嘧啶基；式： R1

❹[15]根據上述[1]之化合物，其中，式（1，）為下列之化學以及Rb係如上述[13 ] (其中’R及R2係如上述[1]所定義所定義）；其中，R1為 [16]根據上述[15]之化合物， 320879 200936591 (1) 單-或二-Cm烷基胺基、或 (2) 視需要經選自鹵素、羥基、C3-6環烷基、視需要經取代之Cl-6燒氧基、Cl-6烧基-幾基氧基、C3-6環烧基-魏基氧基及視需要經取代之Cm環烷基氧基的取代基取代之Cu 烷基；以及R2為視需要經取代之苯基、視需要經取代之吡啶基或視需要經取代之嘧啶基； [Π]根據上述[15]之化合物’其中，R1為視需要經選自鹵素、羥基、C3-6環烷基、視需要經取代之Ch烷氧基、Cm ❹烧基-幾基氧基、C3-6環烧基-幾基氧基及視需要經取代之 Cm環烷基氧基的取代基取代之Ci-9烷基；R2為 (0視需要經選自鹵素、視需要經鹵化之Cl_6烷氧基及視需要經鹵化之Ci-9烷基的取代基取代之苯基、 (2)視需要經選自鹵素、視需要經鹵化之Cw烷基、C3-6環烧基及視需要經鹵化之Ci-e烧氧基的取代基取代之吼咬基、或 0 (3)視需要經選自Ci_9烧基、視需要經鹵化之Ci-e燒1氧基及C3-6環烷基的取代基取代之嘧啶基；以及 Rb'為氫、鹵素或Ci-6烧氧基； [18]根據上述[1]之化合物，其中’式（I’）為下列之化學式：

320879 15 200936591 -(其中，R1及R2係如上述[1]所定義，以及Rb係如上述[Μ] 所定義）； [19]根據上述[18]之化合物，其甲，^為 (1) 單-或二-Cl-6烷基胺基、或 (2) 視需要經選自齒素、羥基、c36環烷基、視需要經取代之Cm烷氧基、Ch烷基-羰基氧基、C3_6環烷基_羰基氧基及視需要經取代之C3—6環烷基氧基的取代基取代之Cl—9 烷基；以及R2為視需要經取代之苯基、視需要經取代之吡啶基或視需要經取代之嘧咬基； [20]如式（Ιχ)所示之化合物或其鹽：

(其中，Υ1、Υ2、Υ3、ri及環Α係如上述[；!]所定義）， —N-

Ο排除其中，Rl為硝基、甲基、鹵素或下式基團之化合物：其中’苯環為視需要經取代； [21] 9-氯-6-[1-(二氟曱氧基）-2,2, 2-三氟乙基]_卜（2_ 曱氧基-4, 6-二曱基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫喷唆并 [1，2-a]苯弁p米唾或其鹽； [22] 根據上述[21]之化合物，其中，9-氯一[卜（二氟甲氧基）-2, 2, 2-二氟J乙基]-i-(2-曱氧基-4, 6-二甲基喷咬 .320879 16 200936591 2,3, -6-[ 1-(二氟甲氧基）_2, 2, 2一三氟乙基]+ (2一甲氧基 -4, 6_二甲基《-5-基Η，2, 3, 四氫錢并咪唑； [23] 根據上述[21]之化合物，其中，9_氯_6_[卜（二氣甲氧基）-2,2, 2-三敦乙基]-i-(2-甲氧基_4,6_二甲基嘴啶 -5-基）-1，2,3,4-四氫㈣并[Ui]苯并咪嗤為㈠_9-氯 φ -6-[1-(二氟甲氧基）一2, 2, 2—三氟乙基]一卜（2一 -4’ 6-二甲基射_5_基）]，2, 3, 4^氫射和，^苯并咪嗤； [24] 9-氯-6-[卜(二氟甲氧基)—2,2,2_三氣乙基卜n 曱氧基 2 甲基吼苯并咪唑或其鹽；’ ❹ [25] 根據上述[24]之化合物，其中，9_氯_6—ti_(二氣甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-；[_(6一甲氧基_2_甲基〇比啶_3一基）-1’2, 3, 4-四氫嘧啶并[丨，2-a]苯并咪唑為（+)_9_氯 6 [1 (—氟甲氧基）一2,2,2-三氟乙基]-卜（6_甲氧基_2_ 甲基吼咬-3-基）-1，2, 3’4-四氫錢并[ui]苯并味唾； [26] 根據上述[24]之化合物，其中，9_氯_6_[卜（二氟甲氧基）一2,2’2—三氟乙基]-M6-甲氧基-2-甲基吡啶一3_ 基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并n，2_a]苯并咪唑為（_)_9一氯 -6-[1 -（二氟甲氧基）_2, 2, 2_三氟乙基]-卜（6一甲氧基—^ 甲基料-3-基）」’2, 3, 4_四氫㈣并[ui]苯并嗦唾； [27] 乙酸1~[9'氯―1 一（2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶 320879 17 200936591 并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙酯或其鹽； [28] 根據上述[27]之化合物，其中，乙酸氯一ι_(2 *一二氣苯基）-1，2,3,4-四定并[ui]苯并咪哇—6, :醋為乙酸⑴+[9-氯—卜(2, 4_二氣苯基)]，2, 3,：四氫°密唆并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]两醋；

[29] 根據上述[27]之化合物’其中，乙酸卜[9_氯_1 —㈡4一二氣苯基）-l，2,3,4H^#n，2_a]^^_6_A 虱嘧B疋并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙酯； [30] 9-氯-1-(2,4-二氯苯基（二氟？氧 f )-2’ 2’ 2-三氟乙基]< 2, 3, 4—四氫料并fi，苯并咪唑或其鹽；根據上述⑽]之化合物，其中，9_氯+ (2,4_二氯苯基）一6一[1 一（二說甲氧基）一2,2,2-三氟乙基]-U，3, 4-四氫喷咬并[l，2-a]苯并咪唾為⑴+氯+(2,4_二氯苯基）-6-[1-(二氟甲氧基）一2 2卜二、射并U，2-a]苯㈣唾；―氣乙基四氫根據上述⑽之化合物，其中，9_氯_卜（2,4_二氣苯基）+[卜(二氟甲氧基）_2,2,2_三氟乙基]」，射并[1，2-啦并w為㈠4_二氯苯 tti卜(二氟甲氧基以2,2—三氟乙基]]，2,3,4-四氫嘧啶并Π，2-a]苯并咪唑； [33]乙酸卜[9—氯一！音甲氧基冬甲基吼唆一 320879 18 200936591 [34]根據上埤[33]之化合物，其中，乙酸甲氧基-2-甲基吡啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 苯并咪唑基]丙酯為乙酸（+)-l-[9-氯-1-(6-甲氧基一2— 甲基吼啶^-基:^^一一-四氫嘧啶并^^—幻苯并咪唑 - -6-基]丙酯； [35]根據上述[33]之化合物，其中，乙酸 f氧基ϋ基π比„定_3_基）」，2,3,4_四氫錢并m] 似苯并味唾-6-基]丙酯為乙酸㈠]_[9_氯_卜（6一甲氧基-2一甲基吼唆-3-基）-1，2, 3, 4-四氫喷唆并[!，2_3]苯并味唑 -6-基]丙醋； [36] 1 [9-氯-1-(2,4-二氯苯基）—1，2,3,4_四氫。密唆并 [l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜醇或其鹽；〇 [37j根據上述[36]之化合物，其中，丨一^一氯二氣苯基)-1，2,3,4-四氫錢并Π，2—3]苯并味唾_6_基]丙 -=為⑴小㈤氯小(2士二氯苯基）]，2,3,4-四錢咬并[1，2-a]苯并ρ米嗤-6—基]丙—1 —醇； [38]根據上述[36]之化合物，其中，1 —[9_氯_ι_(2 二氣苯基）-1，2,3,4-四氫錢并[丨，2_啦并切+基]丙一 m_[9_氣+(2,4-二氣笨基以…四氮嘯啶开[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜醇； [39] 5-[1〇-氯-7-(ι—乙基丙基）_2,3,4 二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-；[_基卜义％4 胺或其鹽； ’ 5—四氫-1β-[1，3] -三甲基吡啶-2- 320879 19 200936591 [40] 3-[9-氯-卜(2, 4_二氯苯基）」，2, 3, 4_四氫喷唆并 [l，2-a]苯并咪唑—6_基]戊_3_醇或其鹽； [41 ]卜(2, 4-二氯苯基)_n二乙基_9_氟]，& & 四氯嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑_6_胺或其鹽； [42] [8-氯小（2,4_二氯_6_甲基苯基）_2,3_二氣鲁咪 °坐并[l，2-a]苯并咪唾_5_基](二環丙基）甲醇或其鹽； ‘⑷]二環丙基[；Κ2,4_:氣苯基）_9_甲氧基]，2,3,4_四氫射并[l，2-a]苯并輕_6_基]甲醇或其鹽； [44] [卜氯一卜(6'甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1’2, 3, 4_四氫嘧咬并[l，2-a]苯并味唾_6一基](二環丙基）甲醇或其鹽； [45] 根據上述[丨]之化合物的前藥； [46] 包含根據上述[丨]之化合物，或其前藥之藥物； [47] 根據上述[46]之藥物，其係用於治療或預防與⑽ 受體作用相關之疾病；、 [48] 根據上述[47]之藥物’其中，疾病為情感性疾病、抑 ❹鬱或焦慮； U9]治療或預防與CRF受體作用相關之疾病的方法，其包含對有此需要之個體投予有效量之根據上述⑴的化或其前藥.； .口 [50]根據上述[1]之化合物或其前藥的用途，其係用於製造治療或預防與CRF受體作用相關之疾病的藥劑；等。【實施方式】、’、以下更詳細描述在上述化學式中的各符號。關於本說明書所使用的“鹵素原子”或“齒素，，，。 320879 20 200936591 述及氣、乳、>臭或蛾。 -本說明書所使用的術語“視需要_化，，意指視需要、’’至1至5、|^佳1至3個鹵素原子取代。，，關：本說明書所使用的術語“視需要經取代之烴基2 “烴基”，可述及例如：脂肪族烴基、單環飽和烴基及芳香族：)：：基等’以具有1至16個碳原子者為佳。具體地’使用㈣：絲、烯基、炔基、環絲、芳基等。 ❹ 烷基較佳為例如低碳數烷基等，且廣泛使用例如u基諸如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等等。烯基較佳為例如低碳數烯基等，且廣泛使用例如C2-6稀基諸如：乙烯基、卜丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁稀棊、異丁埽基等等。炔基”較佳為例如低碳數炔基等，且廣泛使用例如：C2'6块基諸如：乙块基、炔丙基、1-丙炔基等等。環烷基’’較佳為例如低碳數環烷基等，且廣泛使用例如.C3-6環烷基諸如：環丙基、環丁基、環戊基及環己基等。芳基較佳為例如Ce-u芳基’諸如：笨基、1-萘基、 2-萘基、聯苯基、2〜蒽基等等，更佳為Ce i。芳基，且廣泛使用例如：苯基等。關於本說明書所使用的“Ch烷基”，可述及例如：曱基乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、已基、異己基、庚基、 21 320879 200936591 辛基、壬基等等。關於“視需要經取代之烴基”的“烴基”可能具有的取代基，使用例如 (1) 鹵素原子（例如：氣、氯、溴、蛾）、 (2) 硝基、 (3) 氰基、 (4) 視需要經取代之烷基（例如：Ch烷基（較佳為Ch烷基），其視需要具有1至5個選自鹵素原子、硝基、氰基、 ❹羥基、視需要經鹵化之0-6烷氧基、胺基、單-Cm烷基胺基、二-Cl-6_烧基胺基、叛基、Cl-6燒基-叛基、Cl-6烧氧基-幾·基、胺甲蕴基、車_Cl-6烧基-胺甲酿基、二-Cl-6烧基-胺甲_酿基、C6-1G芳基-胺曱.酿基、C6-10芳基、C6-1D芳氧基、視需要經鹵化之Ci-6烷基-羰基胺基等的取代基；例如視需要經鹵化之匕-6烷基，諸如：甲基、氯甲基、二氟曱基、三氯曱基、三氟曱基、乙基、2-漠乙基、.2,2, 2-三 0 氣乙基、五氟乙基、丙基、3, 3, 3-三氟丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、4, 4, 4-三氟丁基、戊基、異戍基、新戊基、5，5，5-三氣戊基、己基、6，6，6-三氟己基等等）、 (5) 視需要經取代之芳基（例如：CV!。芳基，其視需要具有 1至5個選自鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C!-6烷基、視需要經鹵化之Ch烷氧基、胺基、單-Ch 烧基胺基、二-Cl-6烧基胺基、叛基、Cl-6烧基-缓基、Cl-6 烧氧基-幾基、胺曱酿基、單-Cl-6烧基-胺曱醯·基、二-Cl-6 22 320879 200936591 烧基-胺甲醯基、Ce，芳基_胺甲酿基 ^ 氧基、視需要經ώ化之Ci6烷美 -方基、c6,方例如c"fi关甚胺基等的取代基；例如C6，方基，諸如：苯基、蔡基 (6)經基、 (7 )視需要經自化之仲炫__負美〔 . 妯卜“ 伸烷一氧基C例如.視需要經鹵化之C丨-3 等）、亞甲基一乳基、二鼠亞甲基二氧基等 ⑻視需要經取代之低碳數烧氧基（例如：^烧氧基，苴視需要具有1至5個選自鹵素原子、確基、氮基、經基、視需要經鹵化之Cl—6炫氧基、胺基H燒基胺基、二一“燒基胺基、身基、Cl_6烧基_幾基、Ci 6烧氧基—幾基、胺甲酿基、單心燒基-胺甲酿基、二_Ci e絲_胺甲酿基ChQ芳基-胺甲醯基、c6_1()芳基、c3 6環烷基、G 1。芳氧基、視需要經鹵化之cl-6烷基-羰基胺基等的取代基；例如視需要經鹵化之Ch烷氧基，諸如：曱氧基、乙氧基、 0丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氡基、戊氧基、己氧基、三氟曱氧基等等）、 (9)視需要經取代之芳氧基（例如： C6_1G芳氧基，其視需要具有1至5個選自齒素原子、硝基、氰基、經基、視需要經鹵化之Ci-e炫基、視需要經齒化之Ci—6烧氧基、胺基、單-Ci-e烧基胺基、二-Ci-e烷基胺基、羧基、Ci 6燒基一幾基、Ci-e娱;氧基-¾基、胺甲醯基、單-Ci-e烧基-胺甲醯基、一_Ci-6烧基-胺甲基、Ce-i。芳基-胺曱酿基、c6M。芳基、匸6_1。芳氧基、視需要經鹵化之Ci-6烷基-羰基胺基等的取 320879 23 200936591 代基；例如Chg芳氧基，諸如：苯氧基、萘氧基等等）、 (10) 視需要經取代之低碳數烷醯氧基（例如：曱醯氧基；C3-6 環烷基-羰基氧基；Ci-6烷基-羰基氧基，其視需要具有1 至5個選自鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C!-6烷基、視需要經鹵化之0-6烷氧基、胺基、單-Cm 烧基胺基、二-Cl-6烧基胺基、Cl-6.烧基續酿基、缓基、Cl-6 烧基-羰·基、Cl-6烧氧基-幾基、胺甲酿基、单-Cl-6烧基-胺曱醢基、二-Cl-6烷基-胺甲酿基、C6-1Q芳基-胺曱醢基、 ❹ C6-1D芳基、Cho芳氧基、視需要經鹵化之G-6烷基-羰基胺基、第三丁基（二甲基）碎烧基氧基等的取代基；例如Cl-6 烷基-羰基氧基，諸如：乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基等等）、 (11) 視需要經取代之芳基羰基氧基（例如：Cm。芳基-羰基氧基，其視需要具有1至5個選自鹵素原子、硝基、氰基、經基、視.需要經鹵化之Cl-6院基.、.視需要經鹵化之Cl-6院 ❹氧基、胺基.、單_Cl-6烧基胺基、.二-Cl-6烧基胺基.、竣基.、 Cl-6烧基-幾基、Cl-6貌氧基_幾_基、胺曱酿基、单_Cl-6烧 .基胺甲酿基、二-Cl-6烧基-胺曱酿基、C6-10芳基-胺甲酿基、C6-1G芳基、C6-1D芳氧基、視需要經鹵化之Cl-6 .烧基-獄基胺基等的取代基；例如Ce-io芳基-叛基氧基’諸如：苯曱醯基氧基、萘曱醯基氧基等等）、 (12) 視需要經i化之低碳數烷基磺醯基氧基（例如：視需要經鹵化之Ch烷基磺醯基氧基，諸如:甲基磺醯基氧基等）、 (13) 羧基、 24 320879 200936591 (14) 視需要經取代之低碳數烷醯基（例如：Ch烷基-羰基，其視需要具有1至5個選自鹵素原子、硝基、氰基、經基、視需要經鹵化之Cl-6炫氧基、胺基、單-Cl〜6烧基胺基、二-Cl-6烧基胺基、叛基、.C.1-6烧基-獄基、Cl-6院氧基-幾·基、胺甲酿基、单-Cl-6炫基-胺甲酿基、二-Cl-6烧基-胺甲酸基、C6-1D芳基-胺曱酿基、Ce-ID芳基、C6-1D芳氧基、視需要經鹵化之Ci-6烷基-羰基胺基等的取代基、或曱醯基；例如Ci-6烷基-羰基，諸如：乙醯基、丙醯基等、 β或曱醯基等）、 (15) 視需要經取代之芳基羰基（例如：乂^。芳基-羰基，其視需要具有1至5個選自鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之Cl-6烷基、視需要經鹵化之Cl-6烷氧基、胺基、單-Cl-6烧基胺基、二-Cl-6院基胺基、叛基、Cl-6烧基_ 魏基、_.Cl-6烧氧基-幾基、胺甲·酿基、单-Cl-6烧基-胺曱酿基、二_匸1-6烧基-胺甲酿基、〇6-1。芳基-胺曱酿基、匸6-1。芳基、〇6-10 Q 芳氧基、視需要經鹵化之C!-6烷基-羰基胺基等的取代基；例如。芳基-羰基，諸如：苯曱醯基、萘甲醯基等等）、 (16) 視需要經取代之低碳數烷氧基羰基（例如：G-6烷氧基 -羰基，其視需要具有1至5個選自鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C〗-6烷氧基、胺基、單-Ch烷基胺基、二-Cl-6烧基胺基、叛基、Cl-6j烧基-叛基、Cl-6院氧基-幾基、胺曱酿基、单-Cl-6烧基-胺曱酿基、二-Cl-6烧基-胺甲醯基、。芳基-胺曱醯基、CH。芳基、C6-U)芳氧基、視需要經鹵化之G-6烷基-羰基胺基等的取代基；例 .25 320879 200936591 如C!-6烷氧基-羰基，諸如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基幾基、丁氧基幾基等等）、 (17) 視需要經取代之芳烷基氧基羰基（例如：Cm芳烷基氧基-羰基，其視需要具有1至5個選自鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視需要經_化之Cl_e烷基、視需要經鹵化之Gy 烷氧基、胺基、單-Cw燒基胺基、二_Ci 6烷基胺基、綾基、 Cw烷基-羰基、Ch烷氧基-羰基、胺曱醯基、單烷美 ^ _胺曱醯基、二一Cl_6烷基—胺甲醯基、Ce-io芳基-胺甲醯美 C^。芳基、C^fl芳氧基、視需要經齒化之Cl e烷基―羰義〜基等的取代基；例如C7」2芳烷基氧基-羰基，諸如：:胺氧基羰基等等）、本甲 (18) 胺曱醯基、 (19) 經一個視需要經取代之低碳數烷基取代之胺甲醯義 (例如.單-Ci-6烧基-胺曱醯基，其視需要具有1至$ ❹ 自齒素原子、确基、氰基、羥基、視需要經！|化之c個马氧基、胺基 '單-C,—6烷基胺基、二-Ch烷基胺基、，1 6力 Ci-6烷基-羰基、Cl_e烷氧基_羰基、胺曱醯基、羧基基一胺甲醯基、二—Cl_6烷基—胺曱醯基、C6、iq 基、Cw芳基、C6_ie芳氧基、視需要經鹵化之c胺甲®1 羰基胺基等的取代基；例如單-Cl-6烧基〜胺曱酸、=_基甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基等等）、 -土，諸如 (20) 經二個視需要經取代之低碳數烷基取代之~ (例如：二-Cl_e烷基一胺甲醯基，其視需要具有1曱醯基自鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視需要至5個立工4化之CVR ,, 32〇879 26 200936591 氧基、胺基、單-Ch烷基胺基、二-Cm烷基胺基、羧基、 Cl-6烧基-獄基、Cl-6烧氧基-幾基.、胺曱醯基、單-Cl-6焼》基-胺甲醯基、二-Ch烷基-胺曱醯基、C6-!。芳基-胺曱醯基、C6-10芳基、C6-1D芳氧基、視需要經鹵化之Ci-6烷基-羰基胺基等的取代基；例如二-Ch烷基-胺曱醯基，諸如: 二甲基胺曱醯基、二乙基胺甲醯基等等）、 (21)視需要經取代之芳基胺曱醯基（例如：。芳基-胺甲醯基，視需要具有1至5個選自齒素原子、硝基、氰基、 ®羥基、視需要經鹵化之Cl-6烧基、視需要經鹵化之Cl-6烧氧基、胺基、單-C^烷基胺基、二-C!-6烷基胺基、羧基、 Ch烷基-羰基、匕-6烷氧基-羰基、胺曱醯基、單-Cw院基-胺甲醯基、二-Cw烷基-胺曱醯基、C6-1()芳基-胺甲醯基、Ce-Η)芳基、C6-1D芳氧基、視需要經鹵化之Ci-6烷基-羰基胺基等的取代基；例如Cm芳基-胺甲醯基，諸如：苯基胺甲醯基、萘基胺甲醯基等等）、 ❹（22)胺基、 (23)經一個視需要經取代之低碳數烷基取代之胺基（例如：單-Cm烷基胺基，其視需要具有1至5個選自鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之匕-6烷氧基、胺基、單-Ch烷基胺基、二-Ch烷基胺基、羧基、視需要經鹵化之Cl-6炫基-魏基、視需要經鹵化之Cl-6燒基磺酸基、 Ci-6烷氧基-羰基、胺曱醯基、單-G-6烷基-胺曱醯基、二 -Ci-6烷基-胺曱醯基、C6-1D芳基-胺甲醯基、C6-i。芳基、 Cwo芳氧基、視需要經鹵化之C!-6烷基-羰基胺基等的取 27 •320879 200936591 代基；例如单_Cl-6烧基胺基’諸如：曱基胺基、.乙基胺基等等）、 (24) 經二個視需要經取代之低碳數烷基取代之胺基（例如：二-Ch烷基胺基，其視需要具有1至5個選自鹵素原子、确基、氛基、經基、視需要經鹵化之Cl-6院氧基、胺基、單-Cl-6烧基胺基、_二-Cl-e烧基胺基、叛基、Cl-6燒基 -羰基、C!-6烷氧基-羰基、胺曱醯基、單-Ch烷基-胺曱醯基、二-0-6烷基-胺甲醯基、Ce-i。芳基-胺曱醯基、Cn。芳 ® 基、C6-1D芳氧基、視需要經鹵化之G-6烷基-羰基胺基等的取代基；例如二-Cl-6烧基胺基’諸如：二曱基胺基、二乙基胺基等等）、 (25) 3至6員環胺基，其視需要含有除了碳原子及1個氮原子以外選自氮原子、氧原子及硫原子的1至3個雜原子，其視需要具有取代基（例如：3至6員環胺基，其視需要含有除了礙原子及1個氮原子以外選自氮原子、氧原子及硫 q 原子的1至3個雜原子，其視需要具有1至5個選自鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之〇-6烷基、視需要經鹵化之Cl-6烧氧基、胺基、單-Cl-6烧基胺基、二-Cl-6 烧基胺基、魏基.、Cl-6院基-戴基、Cl-6院氧基_裁基.、胺甲酿基、單-〇1-6烧基_胺甲酿基、二-〇1-6炫基_胺甲酿基、〇6-10 芳基-胺曱醯基、Ce-io芳基、C6-1D芳氧基、視需要經鹵化之 Cm烷基-羰基胺基、側氧基等的取代基；例如：氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、咪 α坐基、π比嗤基、啼峻σ定基、旅α定基、嗎琳基、二氫η比唆基、 28 320879 200936591 四氫吼啶基、哌啡基、胺f基哌畊基、ι乙基哌啡基等）、 (26)經視需要經取代之低碳數烷基羰基取代之胺美^例如：Cw烷基-羰基胺基，其視需要具有丨至5個選自鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視需要經齒化之Ch燒氧基、胺基、卓-Ci_6.炫基胺基、二-Ci-.6烧基胺基、幾基、c1-6炫基-1^基、Ci-6烧氧基-幾基、.胺曱酿基、单~Ci-6燒基_胺甲酿基、一_Ci-e烧基-胺.甲酿基、C6_io芳基-胺甲釀基、c6-1。芳基、C6_l。方乳基、視需要經鹵化之Cl-6烧基'~幾基胺某等的 ® 取代基；例如視需要經函化之Cl-6烷基-羰基胺基，諸如：乙醯基胺基、三氟乙醯基胺基等等）、 (27) 側氧基、 r (28) 視需要經取代之雜環基（例如：5或6員雜環基，其視需要具有除了板原子及1個氮原子以外選自氮原子、氧原子及硫原子的.1至3個雜原子’其視需要具有1至5個選自鹵素原子、頌基、氣基、故基、視需要經自化之c16烧 Q基、視需要經鹵化之Cl-6燒氧基、胺基、單-Cm燒基胺基、 -—_Cl_6 ..烧基胺基.、幾基、Cl-6燒基-幾基、Ci_6燒氧基_数基、胺甲醯基、單-Ch烷基-胺甲醯基、二—Ci 6燒基一胺甲醯基、Ce-10芳基-胺曱醯基、Cm芳基、C6-1Q芳氧基、’ 視需要經鹵化之Ch烷基·羰基胺基、侧氧基等的取代基；例如：嗟吩基、咲喃基、°比洛基、吡咯啶基、卩萼唑基、異噚唑基、噻唑基、異嗟唑基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、硫代嗎啉基、嗎基、哌啶基、哌啶基、硫代哌喃基、噚畊基、 320879 29 200936591 較佳為％噻畊基、哌畊基、三畊基、嗒畊基、吡哄基等. 啶基等）、 ’ (29) 毓基、 (30) 低碳數烧基硫基（例如：[η烧基硫基，諸如· 基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基甲基硫丁基硫基、第三丁基硫基等等）、、第二 :苯基疏基、集 (31)芳基硫基（例如：ce-1D芳基硫基，諸如基硫基等等>、 ❹ (32)低碳數烷基亞磺醯基（例如吒!_6烷基亞磺醯基，-甲基亞續醯基、乙基亞續縣、丙基亞續醯基諸如. 醯某篝耸、、基亞磺 (33) ¾基亞％醯基（例如：C6_!。芳基亞確酿基，諸如基亞續醯基、萘基亞績醯基等等）、本 (34) 低碳數烧基確醯基（例如：Ci e烷基續醯基，諸如. 基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、丁基磺醯基等等）、 0 (35)芳基磺醯基（例如。芳基磺醯基，諸如：苯基確醯基、萘基磺醯基等等）、 ~ (36) 胺磺醯基、 (37) 經一個低碳數烷基取代之胺磺醯基（例如：單乂㈠烷基胺磺醯基，諸如：iV-曱基胺磺醯基、趴乙基胺磺醯基、 #-丙基胺磺醯基、異丙基胺磺醯基、終丁基胺磺醯基等等）、、 (38)經二個低碳數烧基取代之胺續醯基（例如：二_Ci 6炫基胺磺醯基，諸如：iV，iV-二曱基胺磺醯基、爪二乙基胺 30 320879 200936591 石黃酿基、#，二丙基胺確酿基、二丁基胺續酿基等等）、 (39) C3-6環烷基、 (40) 經視需要經歯化之Cm烷氧基取代之亞胺基（例如：甲氧基亞胺基、二氟甲氧基亞胺基等）、 (41) 曱醯基、 (42) C2-6烯基氧基（例如：乙烯基氧基等）、 (43) 視需要經取代之低碳數環院基氧基（例如：C3-6環烷基，其視需要具有1至5個選自鹵素原子、硝基、氰基、 ® 羥基、視需要經鹵化之Ch烷氧基、胺基、單-Ch烷基胺基、二-Cw烷基胺基、羧基、匕-6烷基-羰基、烷氧基-羰基、胺甲醯基、單-Ch烷基-胺甲醯基、二-Ch烷基-胺曱醯基、C6-l。芳基-胺曱醯基、C6-l。芳基、C6-l。芳氧基、視需要經鹵化之Cl-6烷基-羰基胺基等的取代基）、 (44) 胺基，其視需要具有1至5個選自經齒化之Ci-6烷基磺醯基、Ch烷基胺甲醯基、Cm烷氧基-羰基及C3-6環烷〇基-羰基的取代基（例如：甲基確醯基胺基、三氟乙基胺基、乙基胺曱醯基胺基、二氟甲基羰基胺基、曱氧基羰基胺基、環丙基羰基胺基等）、 (45) 疊氮基、等。 “視需要經取代之烴基”的“烴基”在烴基的可經取代之位置上可具有1至5個，較佳為1至3個選自前述取代基（1)至（45)[以下由此等（1)至（45)所組成之群組有時簡稱為“取代基群組A” ]的取代基。當取代基數為二個 320879 31 200936591 或更多個’各取代基可為相同或相異。關於煙基”視需要具有之取代基，較佳地可述及1 至5個（較佳為1至3個）選自（1)鹵素原子、（2)硝基、（3) 氰基、（4)經基、（5)視需要經取代之Cl_6娱;基（例如：Ci 6 院基’其視需要具有選自鹵素原子、羥基及二_ci 6烧基胺基等的取代基）、（6)視需要經鹵化之Ci-e烷氧基、（7)0-13 芳烷基氧基、（8)胺基、（9)單-Ci-6烷基胺基、（1〇)二-Ci-6 烷基胺基、（11)羧基、烷基-羰基、（13)0-6烷氧基-幾基、(14)胺曱醯基.、（15)單-Ci-e烧基-胺甲醯基、（16) 二-Cu烧基-胺甲醯基、（17)C6-1Q芳基-胺甲醯基、（i8)c6-10 芳基(例如：苯基）、（19)C6m。芳氧基、（20)(^-6烷基-羰基知基、.（21)Ci-6烧基-幾基軋基、（22)雜環基（例如：u比咬基等）等的取代基。關於本說明書所使用的術語“視需要經取代之雜環基”的“雜環基” ’可述及例如5至14員（較佳為5至10 〇員）（單環、雙環或三環，較佳為單環或雙環)雜環基，其視需要具有除了碳原子之外一種或二種選自氮原子、氧原子及硫原子的1至4個（較佳為1至3個）雜原子。使用例如： 5員環基團，其具有除了碳原子之外1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子’諸如：2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-σ比咯基、1-、2-或3-吡咯啶基、2-、4-或5-噚唑基、3-、4_或5-異卩萼唑基、2-、4-或5-嗟唑基、 3-、4-或5-異°塞唑基、3-、4-或5-吼唑基、2-、3-或4-吡唑啶基、2-、4-或5-咪唑基、2-或4-咪唑啉基、1，2, 3- 32 320879 200936591 、^2,4-三峻基、四唾基等；例如：6員具有除了碳原子之外1至4個選自氮原子、氧 =:3的:4原子，諸如:2-、一 4 丄二:二基、2-、^ “㈠基、嗎琳基、N~0辰唆 3_或4_派咬基、硫代旅喃基」士曙啡基、η一 1井其、1,3~噻畊基、卜或2-哌啡基、三啡基、3-或4- ❹氧離子基韻㈣井基等；例如：

Li;rr 其具有除了碳原子之外…個子、氧好及硫料_料（触為由前述5 -或二個5或6員環基團縮合所形成之基團， Γ2:貝環基團視需要具有除了碳原子之外1至4個選莽、氧原子及魏子的㈣子）m絲、苯 Γ夫:基、苯并姆、苯并㈣、苯并帳、㈣ g基”树基、包1"^基、㈣琳基、哪基、 ❹啥井基、U一咳絲、二苯并咬喃基、〜坐基“丫咬夷、原::外啡罐、啡_;等。其中，4 雜原：’、之：至3個選自氮原子、氧原子及硫原子的 ''關之^至7貝（較佳為5或6員）雜環基為較佳。右a於“視需要經取代之雜環基，’的‘‘雜環基，，可具於“視t，可錢⑴前述“視需要經取代之烴基”、（ii)

Lr=r之烴基，，可具有的取代基之例子所述的基團專。特佳地，使用例如 (1)鹵素原子(例如：氟、氯、溴、碘)、 320879 33 200936591 (2) 視需要經_化之烷基（例如：視需要經鹵化之Ch烷基 (較佳為Ci-6烷基），諸如：曱基、氯甲基、二氟曱基、三氯甲基、三氟*曱基、乙基、2-漠乙基、2, 2, 2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3, 3, 3-三氟丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、4, 4, 4-三氟丁基、戊基、異戊基、新戊基、5, 5, 5-三氟戊基、己基、6, 6, 6-三氟己基等、等）、‘ (3) 環烷基（例如：C3-6環烷基，諸如：環丙基、環丁基、 ^ 環戊基、環己基等）、 (4) 低碳數炔基（例如：C2-6炔基，諸如：乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等、等）、 (5) 低碳數烯基（例如：C2-6烯基，諸如：乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基等、等）、 (6 )芳烧基（例如：C7-1 2芳烧基，諸如：苯曱基、0：-甲基苯曱基、苯乙基等、等）、 ❹ (7)芳基（例如：.C6-1D芳基.，諸如：苯基、茶基等、等’較佳為苯基）、 (8) 視需要經鹵化之低碳數烷氧基（例如：視需要經鹵化之 Cm烷氧基，諸如：曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、二氟曱氧基等、等）、 (9) 芳氧基（例如.：。芳氧基，諸如：苯氧基等、等）、 (10) 低碳數烷醯基（例如：曱醯基；C!-6烷基-羰基，諸如：乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基等、等）、 34 320879 200936591 (11) 芳基羰基（例如：Οι。芳基-羰基，諸如：笨甲醯義萘曱醯基等、等）、 A、 (12) 低碳數烷醯氧基（例如：甲醯氧基；Ci e烷基—羰基氧基，諸如：乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基等、等）、一 (13) 芳基羰基氧基（例如：Cg—i。芳基-幾基氧基，諸如：^ 甲醯基氧基、萘甲醯基氧基等、等）、 (14) 視需要經齒化之低碳數烷基磺醯基氧基（例如：視需要 ® 經鹵化之Cu烷基磺酿基氧基，諸如：曱基磺醯基氧基耸 (15) 羧基、 (16) 低碳數烷氧基羰基（例如：Cl_6烷氧基-羰基，諸如：曱氧基幾基、乙氧基幾基、丙氧基幾基、異丙氧基幾基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等、等）、 (17) 芳烷基氧基羰基（例如：芳烷基氧基—羰基，諸如：苯甲氧基羰基等、等）、 ❹ （18)胺曱醯基、 (19) 側氧基'、 (20) 甲脒基、 (21) 亞胺基、 (22) 胺基、 (23) 經一個低碳數烷基取代之胺基（例如：單_Ci e烷基胺

基，諸如：曱基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基等、等）、 A (24) 經二個低礙數烷基取代之胺基（例如：二—c) e烷基胺 35 320879 200936591 基，諸如：二曱基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、二丁基胺基、i乙基甲基胺基等、等）、 (25) 3至6員環胺基，其視需要含有除了碳原子及1個氮原子以外1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子，其視需要具有取代基（例如：3至6員環胺基，其視需要含有除了碳原子及1個氮原子以外1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子，其視需要具有1至5個選自鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視需要經鹵化之C!-6烷基、視 ◎ 需要經鹵化之.Cl-.6烧氧基、胺基、單-Cl-6烧基胺基、二-Cl-6 烷基胺基、羧基、Ci-6烷基-羰基、G-6烷氧基-羰基、胺甲酿基、單-Cl-6烧基-胺甲酿基、.二-Cl-6烧基-胺甲酿基、 C6-I0芳基-胺甲酿基、C6-1。芳基、C6-1。芳氧基、視需要經鹵化之G-6烷基-羰基胺基、側氧基等的取代基；例如：氮雜環丙烧基、氮雜環丁燒基、°比洛咬基、'1比洛嚇基、吼洛基、味唾基、吼嗤基、_唾《定基、旅淀基、嗎琳基、二 Q 氫吡啶基、四氳吡啶基、哌畊基、I曱基哌哄基、乙基哌畊基等）、 (26) 視需要經鹵化之伸烷二氧基（例如：視需要經鹵化之匕-3伸烷二氧基，諸如：亞甲基二氧基、二氟亞曱基二氧基等、等）、 (27) 羥基、 (28) 硝基、 (29) 氰基、 (30) 巯基、 320879 200936591 (31) 磺酸基、 (32) 亞確酸基、 (33) 膦酸基、 (34) 胺確酸基、 (35) 經一個低碳數烷基取代之胺磺醯基（例如：單-Ch烷基胺磺醯基，諸如：#-甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、丙基胺磺醢基、異丙基胺磺醯基、丁基胺磺醯基等、等）、 © (36)經二個低碳數烷基取代之胺磺醯基（例如：二-Ch烷基胺磺醯基，諸如：二曱基胺磺醯基、爪二乙基胺磺醯基.、jV，二丙基胺磺醯基、况JV-二丁基胺磺醯基等、等）、 (37)低碳數烷基硫基（例如：G-6烷基硫基，諸如：甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基等、等）、 Q (38)芳基硫基（例如：Ce-io芳基硫基，諸如：苯基硫基、萘基硫基等、等）、 (39) 低碳數烷基亞磺醯基（例如：G-6烷基亞磺醯基，諸如：甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、丁基亞績酸基等、等）、 (40) 芳基亞磺醯基（例如：Cho芳基亞磺醯基，諸如：苯基亞磺醯基、萘基亞磺醯基等、等）、 (41) 低碳數烧基續酿基（例如：Ci-6烧基續酸基’諸如：曱基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、丁基磺醯基等、等）、 37 320879 200936591 (42) 芳基磺醯基（例如：Chg芳基磺醯基，諸如：苯基磺醯基、萘基確醯基等、等） (43) 經一個低碳數環烷基取代之胺基（例如：單-C3-6環烷基胺基，諸如：環丙基胺基）等。 “視需要經取代之雜環基”的“雜環基，，在雜環基的可經取代之位置上可具有1至5個，較佳為1至3個選自前述取代基（1)至（43)[以下由此等（1)至（43)所組成之群組有時簡稱為，，取代基群組B” ]的取代基。當取代基數 ©為一個或更多個，各取代基可為相同或不同。關於本說明書所使用的“醯基”，例如下式之基團： —C0RA、-C0~〇RA、-S〇2RA、-S0RA、-C0-NRA’ RB 或-CS-NRA’ RB·，其中’ RA為氫、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基；RA及RB>各獨立地為氫、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基，或者RA，及RB，可與鄰近的氮原子一起形成視需要經取代之含氮雜環。 Ο 由R及反8與鄰近的氮原子所形成之術語“視需要經取代之含氮雜環”之“含氮雜環，，為例如5至7員含氮雜環，其具有除了碳原子以外至少一個氮原子、視需要進一步含有/或2個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子。關於3氮雜環，可具有例如：π比洛tr定、味峻咬、π比唾啶、嗥啶、哌H井、嗎啉、硫代嗎啉等。含氮雜環”在含氮雜環的可經取代之位置上可具有1至3個，較佳為1或2個取代基。關於取代基，使用類似於刖述㉖基”可具有的取代基者。當取代基數為二 38 32087¾ 200936591 個或更多個，各取代基可為相同或相異。 “醯基”的例子包括曱醯基、（:^烷基-羰基（例如：乙醯基、丙醯基等）、c3-6環烷基-羰基（例如：環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基等）、（^6烷氧基-羧基（例如：甲氧基幾基、乙氧基幾基等）、C6-14芳基-幾基（例如：苯曱醯基等）、〇-16芳烷基-羰基（例如：苯基乙醯基、3-苯基丙醯基等）、C6-14芳氧基-戴基（例如：苯氧基羰基等）、C?-16芳烷基氧基-羰基（例如：苯甲氧基羰基等）、 ❹ 5或6員雜環-幾基（例如：於驗醯基、異於驗醯基、售吩甲醯基、糠醯基、N-嗎啉基羰基、硫代N-嗎啉基羰基、哌畊-1-基羰基、吡咯啶-1-基羰基等）、胺曱醯基、單-Cm烷基-胺甲醯基（例如：曱基胺甲醯基、乙基胺甲醯基等）、二 -G-6烷基-胺甲醯基（例如：二曱基胺甲醯基、二乙基胺曱醯基、乙基曱基胺甲醯基等）、C.6-i4芳基-胺甲醯基（例如：苯基胺曱醯基、1-萘基胺曱醯基等烷氧基-胺曱醯基 0 (例如：曱氧基胺曱醯基、乙氧基胺曱醯基等）、5或6員雜環胺甲醯基（例如：2-吡啶基胺曱醯基、3-吡啶基胺曱醯基、4-吼啶基胺甲醯基、2-噻吩基胺曱醯基、3-噻吩基胺曱醯基等）、6烷基亞磺醯基（例如：甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基等）、C6-U芳基广亞磺醯基（例如：苯基亞磺醯基等hCi-6烷基磺醯基（例如：曱基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、丁基磺醢基等）、 Ce-14芳基亞磺醯基（例如：苯基亞磺醯基等）等。本說明書所使用的術語“視需要經取代之胺基”意 39 320879 200936591 指視需要具有1或2個相同或相里从你上 "…“、… L 異的選自下列之基團例如 (1)則述視需要經取代之烴基”、“ 烴基”可細碰瞻胺基。“胺基”可具有的取代基之較佳的例子包括視需要經取代之G-6烷基、視需要經取代之Cl1Q芳基、G 6環烧基等。關於“G—6烷基” 、“C^G芳基”及“ C36環烧基，，可具有的取代基，使用類似於前述“烴基，，可具有的取代基者。 ❹ 本說明書所使用的術語“視需要經取代之胺甲醯基”意指（1)胺曱醯基或（2)具有一個選自下列之基團例如 (i)前述“視需要經取代之烴基”、（Π) “視需要經取代之經基可具有的取代基的例子所述的基團等代替胺曱魏基的氫原子的胺甲醯基。“胺甲醯基”可具有的取代基之較佳的例子包括視需要經取代< Ci-e烧基、視需要經取代之 CH。芳基、C3-6環烷基等。關於“Ch烷基” 、“c6_1()芳 0基”及“C3-6環烷基”可具有的取代基’使用類似於前述 “烴基’’可具有的取代基者。本說明書所使用的術語“視需要經取代之經基，，指 (1)羥基或（2)具有一個選自下列之基團例如（i)前述“視需要經取代之烴基”、（ii) “視需要經取代之烴基，，可具有的取代基的例子所述的基團等代替羥基之氫原子的羥基。關於‘‘視需要經取代之羥基”，可述及例如羥基、視需要經取代之Ci-6嫁氧基、視需要經取代之C2-6浠基氧基、祝需要經取代之C2_6快基氣基視品要經取代之C3~6環炫 320879 40 200936591 基氧基、視需要經取代之C6_14芳氧基等。較佳為趣暮需要經取代之Cl_6烧氧基、視需要經取代之a f、現等。關於“Ci-6烧氧基”、“C2_6埽基氧基”、氣基基氧基”、“c3-6環燒基氧基，，及“C614芳氧基^炔的取代基，使用類似於前述“烴基，，可 Q具有書所使用的術語“視需要經取代之指⑴疏基或⑵具有-個選自下列之基團例如〇 “視需要經取代之烴基”、（⑴‘‘視需要經取代之煙某，，可具有的取代基的例子所述的基團等代替疏祕。關於“視需要經取代之疏基，，，可述“二=的視需要經取代之Cl_6絲硫基、視需要經取代之c/基、硫基、視需要經取代之匕讀基硫基、視需要經取基環烧基硫基、視需要經取代之Ce_14芳基硫基等 f ❹ 基、視需要經取代之C4基硫基、視需要經取代之基硫基等。關於“C1_6烧基硫基’，、“C26埽基硫基”、 ‘‘^6炔基硫基”、“C3-6環食基硫基”及“ C614芳基硫基可具有的取代基，使用類似於前述“烴基，，可具有的取代基者。關於本說明書所使用的術語“視需要經取代之统基”的“絲”，可述及例如：CI 6烧基，諸如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異·^、第二丁基、第三丁基等、等。燒基”可具有例如i至3個前述“煙基”可具有的取代基等作為取代基。關於本說明書所使㈣術語“视需要經取代之低竣 41 320879 200936591 數烧基” # “低碳數燒基”，可述及例如：C16烧基，諸如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等、等。“低碳數院基，，可具有例如1至3 個剛述烴基可具有的取代基等作為取代基。 Ο ο ，，關於本說明書所使_術語“視需要經取代之Cl_9烧基’的“Cm烧基’，’可述及例如：Ci9烧基，諸如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第 ;:基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、二壬基等等。Ci g烷基”可具有例如1至3個前述烴基’，可具有的取代基等作為取代基。關=本5兄明書所使用的術語“視需要經取代之k烷土的“Cm烧基”，可述及例如q 6燒基，諸如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁其、第三丁基、，戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基等Γ等。“Ch 燒基可具有例如1至3個前述“煙基，，可的取代基等作為取代基。，，關於本說明書所使用的術語“視需要、經取代之Cw烯基”的“Cw烯基”，可述及例如烯美乙婦基、烯丙基、異丙稀基、丁縣、異丁稀n “歸基可具有例如1至3個前述，，烴基，，可具有的取代基等作為取代基。，，關於本說明書所使用的“視需要經齒化之ci9烷基’’，可述及例如視需要具有丨至5個（較佳為j直3個）鹵素原子的C!-g烷基，諸如：甲基、氯甲基、二氟甲基、 42 320879 200936591 三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2, 2, 2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3’3，3-二氣丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、i，4, 4-三氟丁基、戊基、異戊基、新戊基.、5，5，5-二氟戊基、己基、6, 6, 三氟己基等。關於本說明書所使用的“視需要經鹵化之Cl_6烧基”，可述及例如視需要具有1至5個（較佳為1至3個）鹵素原子的Cl-6烷基’諸如：甲基、氯甲基、二氟曱基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2, 2, 2-三氟乙基、 ® 五II乙基、丙基、3, 3, 3-三氟丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第二丁基、4, 4, 4-三氟丁基、戊基、異戊基、新戊基、5, 5, 5-三氟戊基、己基、6, 6, 6-三氟己基等。關於本說明書所使用的“視需要經鹵化之Cl_6烧氧基” ’可述及例如視需要具有1至5個（較佳為1至3個）鹵素原子的G-6烷氧基，諸如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基、三氣甲 ❹氧基等。關於本說明書所使用的“視需要經_化之Ci 6烧基_ 羰基胺基’’ ’可述及例如視需要具有丨至5個(較佳為工至3個）鹵素原子的Ch烷基-羰基胺基，諸如：乙醯基胺基、三氟乙醯基胺基等。關於本說明書所使用的“Gw芳烷基氧基”，可述及例如苯曱氧基、苯乙基氧基等。一式（I )中之X為氮或CRx(其中，rx為氫或c1-9烧基，惟當X形成雙鍵時，RX不存在）。 320879 43 200936591 對於Rx之“Ci_9烧基”的較佳例子包括甲美、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、繁二步一丁基、戊基、異戊基、新戍基、己基、異己基'庚基、辛基、 ^ ^ 士基等。 X較佳為氮。式（Γ )或（I)中之R1為（1)視需要經取代之烴基、醯基、（3)視需要經取代之雜環基、（4)視需要經取&之胺基、（5)硝基、（6)視需要經取代之羥基、（7)視需要經取之疏基、（8)氰基、或（.9)鹵素。 ^式（1’）或（I)中之R1更佳為（1)硝基、（2)4素、〇) 氰基、（4)羧基、（5)視需要經取代之胺曱醯基、（6)醯美 α)視需要經取代之Cl_s烷基、（8)視需要經取代之C2:稀基（9)視需要經取代之胺基、或（1〇)視需要經取代之N-連接5或6員雜環基。 “視需要經取代之N-連接5或δ員雜環基，，的術語 ❹❻接意指R1經由之5或6員雜環基的氮原子連接 ^式（I)或（I，）所示之化合物的稠合三環部分。對於。視需要經取代之N-連接5或6員雜環基，，中之“5或6 員‘雜每基的例子包括前述“視需要經取代之雜環基，，之雜環基”的5或6員環基（例如：噻吩基、吡啶棊、噻唑基'咪唑基、吡唑基、吡咯啶基）。 “關於視需要經取代之N-連接5或6員雜環基”的义接5或6員雜環基”可具有的取代基，可述及⑴ ’述視需要經取代之烴基”、⑴），，視需要經取代之烴 320879 200936591 基”可具有的取代基的例子所述的圃對於R1的“視需要經取代之烴基，，的”。煙基，，之較佳例子包括絲（例如：α道基，諸如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基等）等。 “炫基”可具有例如1至5個、較佳為i至3個前述“煙基”可具有的取代基等。 Ο 關於R1的“視需要經取代之煙基，，之取代基的較佳例子包括（1)鹵素、（11)硝基、（iii)氰基、（iv)視需要經取代之低碳數烷基、（v)羥基' (Vi)視需要經取代之低碳數烷氧基、(vii)視需要經取代之低碳數烷醯氧基、（viii)視需要經取代之低碳數烷醯基、（ix)視需要經取代之低碳數烷氧基羰基、（X)胺甲醯基、（Xi)經一個視需要經取代之低碳數炫•基取代之烧基胺甲酿基、（xii)胺基、)經一個視需要經取代之低碳數燒基取代之胺基、（xiv)經二個視需要 Q經取代之低碳數烧基取代之胺基、（xv)3至6員環胺基，其視需要含有除了碳原子及1個氮原子以外1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子、其視需要具有取代基、 (xvi)視需要經取代之胺基、（xvii)側氧基、（xviii)視需要經取代之雜環基、Cxix)低碳數烷基硫基、（XX)低碳數烧基石黃酿基、（xxi)C3-6環烧基、（xxii)視需要經視需要經鹵化之Ci-e烧氧基取代之亞胺基、（xxi i i)曱醯基、（xxiv)C2-6 稀基氧基、（xxv)視需要經取代之C3-6環烧基氧基、（xxvi) 視需要具有1至5個選自經鹵化之Ci-e烧基確酿基、〇1-6姨* 45 320879 200936591 基胺f醯基、烷氧基羰基及C3 6環烷基_羰基的取代基之胺基、Ocxvii)疊氮基、等。關於R1的“視需要經取代之烴基，，之取代基之更佳的例子i括鹵素、羥基、CM環烷基、視需要經取代之烷氧基、CH烷基-羰基氧基、C3 6環烷基_羰基氧基及視需要經取代之Cm環烷基氧基。 Ο ❹ 關於R的“視需要經取代之胺基”驗佳例子包括舍二個視需要峰代之低碳㈣絲狀絲⑽如：二—Cl 兀土可具有例如1至5個、較佳為i至3個育述“烴基，，可具有之取代基等。個月， =較佳為”要經取狀烴基、經取代之胺基等。 ’ U Μ⑴中之r2為⑴視需要經取代之酿基、f 3i目1at 二土 C 2 視而要經取代之雜環基、或（4)祸兩I,-%，胺基，惟排除甲A 工甘 ⑷視而要經取代之 '、甲基、乙基、丙基及甲氧基甲基。關於R2的“视需要經取代之烴基”之、例子包括芳基（例如ϋ 二基的較哲 w 如.C6_1基，諸如：笨基、1-萘美、萘基、聯苯基、2_苜基等），更伟炎、土基等）等。“关意，，芳基（例如：薄」等可具有例如liL5個夺個則述“烴基，，可具有的取代基等。佳為1至3 關於R2的“视需要經取代之雜基，，“ 較佳例子包括5至则（較佳為5至7員^=基”的員)雜環細如:·定基、•定基”比唾基=為5或6 10員雜環基，，可具有例如…個、較佳專。“5至传1至3個前述 320879 46 200936591 “雜環基”可具有之取代基等。 R2較佳為視需要經取代之c㈣絲、視f要經取代之 5至10員雜環基、等。關於R2的“彳域要絲代之。絲”的取代基之較佳例子包括（i)_素、（ii)氰基、（iii)視需要經取代之烧基、（1V)視需要經取代之低碳數院氧基、（v)缓基、（Vi) 胺甲醯基、（Vi；〇經一個視需要經取代《低碳數烧基取代之烧基胺甲基、（viii)經二個視需要經取代之低碳數烧基取代之烷基胺甲醯基（ix)胺基、（X)經一個視需要經取代之低碳數烷基取代之胺基、（xi)經二個視需要經取代之低碳數烧基取代之胺基、（xii)視需要經低碳數烷基羰基取代之胺基、（X111)低碳數烷基硫基、（xiv)低碳數烷基亞磺醯基、（xv)低碳數烷基磺醯基、（χνί)甲醯基等。關於R2的“視需要經取代之5至10員雜環基”之取代基的較佳例子包括（i)鹵素、（ii)視需要經鹵化之烷基、 ❹（ill)環烷基、（iv)視需要經鹵化之低碳數烷氧基、（妁低石反數烷醯基、（Vi)視需要經齒化之低碳數烷基磺醯基氧基、（vii)胺曱醯基、（viii)側氧基、（ix)胺基、（χ)經一個低碳數烷基取代之胺基、（xi)經二個低碳數烷基取代之胺基、（xii)3至6員環胺基，其視需要含有除了碳原子及 1個氨原子以外1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子、其視需要具有取代基、（xiii)羥基、（xiv)硝基、 (XV)氰基、（xvi)低碳數院基確醯基、（xvi丨）經一個低碳數環烷基取代之胺基等。 320879 47 200936591 環基雜環基(例如：5至㈣雜基，較佳為1 s r比啶基、咣唑基）視需要具有的取代之胺A 1 固較佳為1至3偭）選自視需要經取代妝基、i基、鹵素、葙Φ西Α Λ 經&枠> r ，、視而要經取代之Cm烷基及視需要代之Ci-e烧氧基之取代基。環。' (1 )或（1)中之環A為视需要經取代之5至8員雜〇雜戸術語“視需要經取代之5至8員雜環，，之“5至8員子^為例如含有除了二個氮原子以外i至3個選自氮原、氧原子及硫原子之雜原子的5至8員環基團。 5至8員雜環”在5至8員雜環的可經取代之位置 ^具有例如1至3個取代基1於取代基，使用類似前 =雜環基”可具有的取代基者。當取代基數為二個或更多個’各取代基可為相同或相異。 “5至8員雜環，，的例子包括下式之環：

320879 48 200936591

320879 49 200936591

50 320879 200936591

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52

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其中，η為0至2，虛線為單鍵或雙鍵、Rx為氫或G-9烧基；等。上述“5至8員雜環”可具有例如1至3個前述 “雜環”可具有之取代基等。 53 320879 200936591 關於環A 66 “c；如：齒素原子 8員雜環”之較佳取代基包括例基等。、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基羰基、側氧環A較佳為視需要經取代之5至7員雜環。式（I )或（υ中之Υι、γ2及r各為視需要經取代之碳或氮。關於Υ、γ2及Y3之“視需要經取代之碳”的取代基包 Q括例如（1)視需要經取代之烴基、(2)醯基、（3)視需要經取代之雜環基、（4)視需要經取代之胺基、（5)硝基、（6)視需要經取代之羥基、（7)視需要經取代之巯基、（8)氰基、（9) 鹵素等。關於ΥΎ及Υ3之“視需要經取代之碳”的較佳取代基為鹵素、視需要經取代之Cl-6烷氧基、視需要經取代之 Cl~9烷基、氰基、C3-6環院基等。關於Y]、Y2及Y3之“視需要經取代之碳”的更佳取代〇基為鹵素、Cw烷氧基、Ch烷基、氰基等。關於Ύ之視需要經取代之碳的更佳取代基為鹵素6 ‘、式（I’）中之X為氮或CRx、較佳為氮。Rx為氫或Cl_g 烷基、較佳為氫。式（Γ )中之如下式的三環： 320879 54 200936591 Ο

的較佳例子包括如下式的三環：

其中，環Aa為如同環Α的定義。上述三環可具有前述關於 Y^Y2及Y3之“視需要經取代之碳”可具有的取代基。如式（Γ )所示之化合物(以下有時簡稱為化合物 (Γ ))中，其中，X為氮之化合物為如式（I)所示之化合物 (以下有時簡稱為化合物（I))。化合物（I)的較佳例子包括化合物，.其中， 55 . 320879 200936591 R1為（1)可經一個或二個選自下列所組成之群組的取代基取代的Ci-9烷基：（i)鹵素、（ii)硝基、（iii)氰基、（iv) 視需要經取代之低碳數烷基、（v)羥基、（vi)視需要經取代之低碳數烷氧基、（vii)視需要經取代之低碳數烷醯氧基、 (viii)視需要經取代之低碳數燒醯基、（ix)視需要經取代之低碳數烷氧基羰基、（X)胺甲醯基、（xi)經一個視需要經取代之低碳數烷基取代的烷基胺甲醯基、（xii)胺基、經一個視需要經取代之低碳數烷基取代的胺基、（xiv)經二 ❾個視需要經取代之低碳數烷基取代的胺基、（xv)3至6員環胺基（例如：氮雜環丁烷基），其視需要含有除了碳原子及1個氮原子以外1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子、其視需要具有取代基、（xvi)視需要經取代之胺基、（xvii)侧氧基、（xviii)視需要經取代之雜環基、（xix) 低碳數烷基硫基、（XX)低碳數烷基磺醯基、（xxi)C3 6環烷基、（xxii)視需要經視需要經鹵化之Cl e烧氧基取代之亞 ❹胺基、（xxiii)甲醯基、（xxiv)C2_6烯基氧基、（χχν)視需要經取代之Cw環烷基氧基、（xxvi)視需要具有j至5個選自經卣化之Ch烧基績醯基、一院基胺甲酿基、Ci e烷氧基-羰基及CM環烷基-羰基之取代基的胺基、（χχνί 疊氮基' (2)，自T列所組成之群組之酿基:⑴縣、（⑴Ci 6燒基幾基、（uOCm烧氧基_幾基、（iv)曱酿基、⑴c"環院基-羰基、（vi)可經一或二個Ci_e烷基取代之胺f醯基1 以及⑹可經取代之3至6員環胺基縣（例如：氮雜 320879 56 200936591 環丁烧基羰基）、（3)可經c!-6烷基取代之胺基、（4)硝基、 (5)氰基、（6)可經側氧基或Cm烷基取代之5或6員雜環基、（7)可經羥基、齒素或視需要經鹵化之Cl_e烷氧基_魏基取代之Cm烯基、或（8)鹵素原子； R為（i)經1至3個選自下列所組成之群組之取代基取代的苯基：（1)¾素、(2)氰基、（3)視需要經取代之烷基、（4) 視需要經取代之低碳數烧氧基、（5)羧基、（6)胺甲醯基、 (7)經一個視需要經取代之低碳數烷基取代之烷基胺甲醯基、（8)經二個視需要經取代之低碳數烧基取代之烧基胺曱醯基、（9)胺基、（1〇)經一個視需要經取代之低碳數烷基取代之胺基、（11)經二個視需要經取代之低碳數烷基取代之胺基、（12)經視需要經取代之低碳數烷基羰基取代之胺基、（13)低碳數烷基硫基、（14)低碳數烷基亞磺醯基、（15) 低碳數烷基磺醯基、（16)曱醯基、或（ii)吡唑基、嘧啶基、塔卩井基、吡D井基、苯并咪嗤基、異卩萼唑基或吼咬基，其經 ❹ 1至3個選自下列所組成之群組的取代基取代：（丨）鹵素、 (2)視需要經鹵化之烧基、（3)環烧基、（4)視需要經鹵化之低碳數烷氧基、（5)低碳數烷醯基、（6)視需要經鹵化之低碳數烷基磺醯基氧基、（7)胺甲醯基、（8)侧氧基、（9)胺基、 (10)經一個低碳數烷基取代之胺基、（11)經二個低碳數烧基取代之胺基、（12)3至6員環胺基，其視需要含有除了碳原子及1個氮原子以外1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子、其視需要具有取代基、（13)羥基、（Η) 硝基、（15)氰基、（16)低碳數烷基磺醯基、（17)經一個低 57 320879 200936591 碳數環烷基取代之胺基；環A為下式之環：

其中，R2係如前述所定義，而其環進一步可經1或2個選自下列所組成之群組的取代基取代：（1)侧氧基、（2)鹵素原子、（3)羥基、（4)G-6烷基磺醯基氧基、（5)0-6烷氧基、 (6)(^-6烷基磺醯基氧基、（7)疊氮基、（8)胺基、（WCh烷 I - 基-羰基胺基及（10)可經1至3個選自下列所組成之群組的 q 取代基取代的Cm烷基：羧基、羥基、Cu烷氧基-羰基、 Cl-6烧基-幾基氧基；..... Y1及Y2為碳；以及 Y3為視需要經鹵化之碳。除了化合物（I)以外，化合物（Γ )的較佳例子包括化合物，其中， R1為（1)可經一或二個選自下列所組成之群組的取代基取代之Ci-9烧基：（〇幾基及（ii)C3-6環烧基、（2)選自下列所組成之群組的醯基：（i)甲醯基、（ii 烷氧基-羰基、 58 320879 200936591 及（iii)C3-e環燒基-羰基、或（3)二—Ci e炫基胺基； R為視需要經齒化之苯基；. 環A為下式之環： —

其中，R2及Rx係如前述所定義，而其環進一步可經^或2 個選自下列所組成之群組的取代基取代：（1)Ci 6烷基、〇 (2)G-6烷氧基-羰基及（3)侧氧基； Y1及Y2為碳；以及 Y3為視需要經鹵化之碳。化合物（Γ )之更佳例子包括由選自下式之式所示之化合物： > ·

320879 59 200936591

❹ (其中，R1、R2、Y1、Y2及Y3係如前述，且環Aa為視需要經進一步取代）。化合物（I’）中，下式（Γ )所示之化合物:

60 320879 200936591 (其中，R1及R2係如前述所定義，以及Rb為氫、_素、氰基、視需要經取代之Cl-9烧基、視需要經取代之◊ 6燒氧基、或C3-6環烧基）為較佳。於此等之中，化合物其中，R1為 (1) 單-或二-Ch烷基胺基、或 (2) 視需要經選自齒素、M基、C"環院基、視需要經取代之Cm烷氧基、Cl_e烷基_羰基氧基、C3 6環烷基_羰基氧基及視需㈣取代之‘環絲氧基的取代絲代之Cl_9 烧基以及R為視需要經取代之苯基、視需要經取代之吼 σ定基或視需要經取代之β密唆基為較佳。化合物（Γ )中，式（1 ”，）所示之化合物：

R1 /-\ N 〉（丨…） N R2 (其中，R1及R2係如前述所定義，以及Rb係如前述所定義）為較隹。於此等之中’化合物其中，^為 (1) 單-或二-Cm烷基胺基、或 (2) 視需要經選自鹵素、羥基、Gw環烷基、視需要經取代之Cl_6烷氧基、Cm烷基—羰基氧基、CM環烷基_羰基氧基及視需要經取代之C3_6環烷基氧基的取代基取代之Ci_g 烧基；以及R2為視需要經取代之苯基、視需要經取代之吡 61. 320879 200936591 啶基或視需要經取代之嘧啶基’或者化合物其中，Rl為視需要經選自鹵素、經基、C3:6環燒基、視需要經取代之Cw 烷氧基、Cl-6烷基-羰基氧基、C3-6環烷基-後基氧基及視需要經取代之C3-6環烷基氧基的取代基取代之烷基； R2為 (Ο視需要經選自鹵素、視需要經_化之Cl-6烷氧基及視需要經鹵化之Cl-9烷基的取代基取代之苯基、 (2) 視需要經選自鹵素、視需要經齒化之Cu烷基、C3-6環〇烷基及視需要經鹵化之Cl-6烧氧基的取代基取代之吡唆基、或 (3) 視需要經選自Ci-9烷基、視需要經S化之匕-6烷氧基及 C3-e環烧基的取代基取代之咳唆基；以及

Rb為氳、鹵素或Ci-6烧氧基. 為較隹。. 化合物（I’）中，式（I” ”）所示之化合物：

(其中’ R1及R2係如前述所定義，且Rb係如前述所定義）為較佳。於此等之中，化合物其中，R1為 • · (1) 單-或二-Cl-6烧基胺基、或 (2) 視需要經選自鹵素、羥基、C3-6環烷基、視需要經取代 62 320879 200936591 之Cl-6烧氧基、Cl-6烧基-幾基氧基、C3-6環烧基-幾基氧基及視需要經取代之C3-6環烷基氧基的取代基取代之C!-9 烷基；以及R2為視需要經取代之苯基、視需要經取代之吼啶基或視需要經取代之嘧啶基為較佳。在本發明中，下式（IX)所示之化合物或其鹽：

(其中，Y1、Y2、Y3、R1及環A係如前述所定義），排除其中，R1為硝基、甲基、鹵素或下式基團之化合物：

u 0 Η ιι

—N-S

II 〇其中，苯環為視需要經取代； Q 亦為較佳。關於化合物（I’）或（I)之鹽，使用例如醫藥上可接受之鹽等。可述及例如：具無機鹼的鹽、具有機鹼的鹽、具無機酸的鹽、具有機酸的鹽、具鹼性或酸性胺基酸的鹽等。具無機鹼的鹽較佳的例子包括鹼金屬鹽，諸如：鈉鹽、鉀鹽等、鹼土金屬鹽如：鈣鹽、鎂鹽等、鋁鹽、銨鹽等。具有機鹼的鹽較佳的例子包括具三曱胺、三乙胺、吡啶、曱基吡啶、2, 6-二曱基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己基胺、二環己基胺、Ν，Ν’ -二苯曱基伸乙二胺的鹽等。 63 320879 . 200936591 具無機酸的鹽較佳的例子包括具鹽酸、氮漠酸、硝酸、硫酉夂礙i等的鹽。具有機酸的鹽較佳的例子包括具甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二曱酸、反丁婦二酸、草酸、酒石酉夂順丁烯一酸、棒檬酸、琥王白酸、顏果酸、曱確酸、苯〜酸、對甲苯俩等的鹽。具驗性胺基酸的鹽較佳的例子包括具精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等的鹽、而具酸性胺基酸的鹽lidi的例子包括具天門冬胺酸、楚胺酸等的鹽。於此_ 等之中’ f藥上可接受之鹽為較佳。當化合物（1，）或⑴ 具有鹼性官能基時’其例子包括具無機酸（諸如：鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等）的鹽，以及具有機酸（諸如：乙酸、鄰苯二曱酸、反丁稀二酸、酒石酸、順丁稀二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對曱苯磺酸等）的鹽。當化合物 (I )或（I)具有酸性官能基時，其例子包括鹼金屬鹽如：鈉鹽、鉀鹽等、鹼土金屬鹽如：鈣鹽、鎂鹽等、鋁鹽等。當化合物（Γ )或（I)具有異構物，諸如：光學異構 ❹物、立體異構物、位置異構物或轉動異構物等時，任何異構物及混合物均可包含在化合物（丨，）或（1)。例如當化合物〇，）或（I)具有光學異構物，自外消旋物分離出的光學異構物亦包含在化合物（Γ )或（I)。可藉由本身已知的合成方法或分離方法（例如：濃度、溶劑萃取、管柱層析術、再結晶等）、光學離析法（例如：分次再結晶、對掌性管柱法、非鏡像異構物法等）等獲得這些異構物作為單獨產物。化合物（Γ )或（I)可為晶體，則單一晶體或晶體混合物均包含在本發明之化合物（Γ )或（I)中。可根據本身^ 320879 64 200936591 知的結晶法藉由結晶而產生晶體。化s物（I )或（I)可為溶劑合物（例如：水合物等）或非溶劑合物（例如：非水合物等）’其兩者均包含在化合物 (I，）或⑴中。口以同位素（例如m、，等）標記之化合物 (1| )或（I)亦包含在化合物（1，）或（1)。氘化之化合物 (I’）或（I)亦包含在化合物（1，）或（Ι)β 仍以下描述化合物（1，）或（1)的生產方法。給予下列例子以說明本發明，但並非意於以任何方式限制。本發明所屬技術領域中具有通常知識者可利用替代的方法，而化合物（I，）或（I)的取代基可由已知技術轉換成其他取代基。可例如藉由下列反應圖所示之方法或其類似的方法等獲得化合物（I，）或（1) 〇 ·. 在反應圖中之化合物包括其鹽。關於鹽，可使用例如類似化合物（I )或（I)之鹽者等。 0 在各步驟中所得之化合物可直接用作為下一反應的反應混合物或粗產物。其可根據習知方法從反應混合物單離出來’且可藉由分離方法，諸如：再結晶、蒸顧、層析法等輕易地純化出來。下列顯不反應圖’其中，反應圖中的化合物之各符號如同上述所定義。虽反應圖中的各材料可為商業上可獲得的時，可使用其本身’且可依據本身已知的方法或其類似方法產生反應圖中的各材料。 65 320879 200936591 (反應圖1)

Ο») Ο) 上述L1為脫離基，其包括鹵素原子（諸如：氯、溴、碘等）、磺醯基氧基（諸如：對曱苯磺醯基氧基、曱烷磺醯基氧基、三氟曱烷磺醯基氧基等）、以及醯基氧基（諸如：〇乙醯基氧基、苯曱醯基氧基、鱗氧基等）。在步驟a中，可分別以鹵化劑、磺醯化劑或醯化劑藉由鹵化、石黃醯化或酸化化合物（11)而製備化合物（111)。可在反應圖2或10中製備化合物（II)。亦可從根據W0 2005/044793、WO 2006/116412 等的方法製備化合物（II) 及化合物（I11) 〇鹵{匕劑的例子包括氧氯化填、氧漠化麟、三氯化填、 Q 三溴化磷、五氯化磷、氯、溴、亞硫醯氯等。可以每1莫耳數（mole)的化合物（II)，1莫耳數至過量的量利用鹵化劑或鹵化劑作為溶劑。對反應不具有不利影響的溶劑之例子包括芳香族烴類，諸如：苯、曱苯、二曱苯等、醚類，諸如：二乙醚、二曙烧、四氮°夫喃等、s旨.類，諸如：乙酸乙i旨等、猜’諸. 如：乙腈等、經鹵化之烴，諸如：氯仿、二氯曱烷等、醯胺類，諸如：#，#-二甲基曱醯胺、iV，W-二曱基乙醯胺、1-曱基-2-吡咯啶酮等、酮類，諸如：丙酮、2-丁酮等、以及 66 .320879 200936591 亞砜’諸如：二甲基亞碥埜 _ ^ „亞風4。可以適當比例混合來使用运些溶劑、或者可不使用這些溶劑。當反應溫度可隨著所使用化合物（II)以及其他條件刀鐘至2小時、較佳為30分鐘至12小時。童田L在化=物（Ι π)巾為㈣基氧基、喊氧基或鱗 Ο Ο 物(ml:= R醯化劑、醯化劑、或膦化劑藉由反應化合 ==合物(ΠΙ)。在此步驟中，可使用驗。氧化氧化物’諸如:氫氧… 等、齡山風孤，諸如：碳酸氫鈉、碳酸氫斜如.碳酸鎚等、驗金屬氫化物，諸如絶皿諸胺化納等、驗金屬純化物，諸如氫⑽、氮化钟、等、胺，諸如:三甲=乙:如·甲氧化鋼、乙氧化納胺，諸如.吼岭/ 一異丙基乙基胺等、環 •比啶、4-二甲基胺基吡如 — 莫耳數的化合物⑴)，丨莫數&咖專。可以母1 鹼可作為溶劑。、過篁的量利用鹼，或者战只酸化劑的例子包括對甲苯續氣 * 甲磺醯氣等。以社、·氯、甲磺醯氯、三氟 10 數、較佳& 莖1莫耳數的化合物（⑴叶至- 醯化L 耳數的量利用磺醯化劑。職化劑的例子包括讲 m 耳數的化合物（In 甲醯氯等。可以啕口物（II) ’ 1至1〇莫耳數、+ 的夏利用醯化劑。數較佳為1至5莫鱗化劑的例子包括三苯膊、三正丁基鱗Η 320879 67 200936591 莫耳數的化合物（II)，1至10莫耳數、較佳為i至5莫耳數的量利用膦化劑。、對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括水、醇類，諸如：曱醇、乙醇等、醚類，諸如：二乙醚、二噚烷、四氫呋喃等、芳香族烴類，諸如：苯、甲苯、二甲苯等、醋類，諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如：氯仿、二氯曱烧等、腈’諸如·乙腈等、酿胺類，諸如：爪#_二曱基曱醯胺、二曱基乙醯胺等、以及亞硬，諸如：二曱〇基亞諷等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶劑。當反應溫度可隨著所使用化合物（II)以及其他條件而異，其為0至200°c、較佳為0至150°C。反應時間為 10分鐘至24小時、較佳為3〇分鐘至12小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解（transfer ❹dissolution)及層析法）而單離及純化因此所得之化合物 (III) » 在步驟b中，可藉由環化化合物(Ι Π)雨製備化合物 (I) °在此步驟中，可使用驗。 • ' 、 · 驗的例子如在上述步驟8中所述。可以每1莫耳數的化合物（III) ’ 1莫耳數至過量的量利用鹼或者鹼可作為溶劑。 ’ 對反應不真有不利影響的溶劑的例子包括：醇類，諸如：曱醇、乙醇等、醚類，諸如：二噚烷、四氫呋喃等、 68 320879 200936591 芳香族烴類，諸如：苯、甲笨、二甲苯等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如：氯仿、二氯曱烷等、腈，諸如：乙腈等、醯胺類，諸如：#，#-二曱基曱醯胺、况二甲基乙醯胺等、以及亞颯，諸如：二甲基亞砜等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶劑。當反應溫度可隨著所使用化合物（III)以及其他條件而異，其為-20至200°C、較佳為0至150°C。反應時間為 5分鐘至48小時、較佳為5分鐘至24小時。〇可藉由已知的單離及純化方法（例如：濃縮、於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（I)。 (反應圖2)

上述R3為視需要經取代之烴。在步驟c中，可分別以鹵化劑、磺醯化劑或醯化劑藉由鹵化、續醢化或醯化化合物（IV)而製備化合物（V)。在反應圖3及19中製備化合物（IV)。亦可由根據W0 2005/ • . . 044793、W0 2006/116412等的方法製備化合物（IV)。鹵化劑的例子如上述在步驟a中所述。以每1莫耳數的化合物（IV)，1莫耳數至過量的量使用鹵化劑，或者鹵化劑作為溶劑。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括芳香族烴 69 320879 200936591 類，諸如：苯、曱苯、二曱苯等、醚類，諸如：二乙醚、二噚烷、四氫呋喃等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、腈，諸如：乙腈等、經鹵化之烴，諸如：氯仿、二氯甲烷等、醯胺類，諸如：二甲基曱醯胺、二曱基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮等、酮類，諸如：丙酮、2-丁酮等、以及亞砜，諸如：二曱基亞砜等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶劑。當反應溫度可隨著所使用化合物（IV)以及其他條件 Ο 而異，其為〇至2〇0°C、較佳為20至150°C。反應時間為 10分鐘至24小時、較佳為30分鐘至12小時。當L1在化合物(V)中為磺醯基氧基或醯基氧基時，可在鹼性環境下以磺醯化劑或醯化劑反應化合物（IV)而製備化合物（V)。鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（IV)，1莫耳數至過量的量利用鹼或者鹼可作為溶 ❹劑。磺醯化劑的例子如上述在步驟a中所述。以每1莫耳數的化合物（IV)，1至10莫耳數、較佳為1至5莫耳數的量利用石黃醯化劑。醯化劑的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（IV)，1至10莫耳數、較佳為1至5莫耳數的量利用醯化劑。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：水、_醇類，諸如'：甲醇、乙醇等、醚類，諸如：二乙醚、二噚烷、 .· . 70 320879 200936591 四氫呋喃等、芳香族烴類，諸如：苯、曱笨、二甲苯等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、經卣化之烴類，諸如··氯仿、二氯曱烷等、腈，諸如：乙腈等、醯胺類，諸如：#，#_二甲基甲醯胺、见二甲基乙醯胺等、以及亞碾，諸如：二曱基亞砜等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶劑。當反應溫度可隨著所使用化合物（iv)以及其他條件而異’其為0至200°C、較佳為〇至150°C。反應時間為〇 10分鐘至24小時、較佳為3G分鐘至12小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解以及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（V)。在步驟d中，可藉由反應化合物（V)與R2NH2而製備化合物（VI)。在此步驟中，可使用酸、鹼、鈀催化劑或銅劑。可利用催化量的膦配體。亦可由根據W0 2005/044793、W0 ❹ 2006/116412等的方法製備化合物(VI)。在此步驟中，每1莫耳數的化合物（V)，使用1至20 莫耳數、較隹為1至10莫耳數的r2NH2所示之化合物或其睡〇 : JSL· 酸的例子包括：無機酸，諸如：鹽酸、硫酸、硝酸、亞硫酿氯等、以及一般有機酸，諸如：曱酸、乙酸、三氟乙酸、甲石黃酸、對甲苯續酸等、以及路易士酸（Lewis acid) ’諸如：三氣化鋁、三氣化鐵、四氯化結等。可以每 1莫耳數的化合物（V)，1至10莫耳數、較佳為1至5莫耳 71 320879 200936591 數的量利用酸。鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（V)，1莫耳數至過量的量利用驗，或鹼可作為溶劑。鈀催化劑的例子包括：肆（三苯膦）鈀（0)、雙（三苯膦）鈀（I I)二氯化物、參（二亞苯曱基丙酮）二鈀（0)、反式-二氯雙（三-鄰曱苯膦）鈀（II)、三氟乙酸鈀（II)及乙酸鈀（II) 等。可以每1莫耳數的化合物（V)，0. 001莫耳數至0. 5莫耳數的量利用把催化劑。膦配體的例子包括：三苯膦、2, 2’ -雙（二苯基膦基）-1，Γ -聯萘、2-(二-第三丁基膦基）聯苯、2-(二環己基膦基）聯苯、2-(二環己基勝基）-2’，6’ -二甲氧基 -1，Γ -聯苯、2-(二環己基膦基）-2’ -(#，#-二曱基胺基）聯苯、1，1’ -雙（二苯基膦基）二茂鐵、三-第三丁基膦及三環己基膦等。可以每1莫耳數的鈀催化劑，1莫耳數至5. 0 莫耳數的量利用膦配體。銅劑的例子包括：破化銅、溴化銅、氯化銅、乙酸銅等。可以每1莫耳數的化合物（V)，0. 01莫耳數至10莫耳叙的量利用銅劑。 - . 對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：水、醇類，諸如：甲醇、乙醇等、.醚類，諸如:二乙醚、二噚烷、 ' . 四氳呋喃等、芳香族烴類，諸如：苯、甲苯、二甲苯等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如：氯仿、二氯曱烷尊、腈，諸如：乙腈等、醯胺類，諸如：愚二曱基甲醯胺、况二曱基乙醯胺、1-曱基-2-吡咯啶酮等、 72 320879 200936591 酮類，諸如：丙酮、2-丁酮等、以及亞砜，諸如：二甲基亞颯等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶劑。當反應溫度可隨著所使用化合物（V)以及其他反應條件而異，其為〇至200°C、較佳為20至150°C，或者可以微波輻射加熱反應。反應時間為5分鐘至48小時、較佳為 5分鐘至24小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：濃縮、於減壓〇下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（VI)。在步驟e中，可藉由還原或氫化化合物（VI)而製備包 - -j · 含在化合物（II)中之化合物（Ila)。還原劑的例子包# :氫化銘、氫化鐘銘、氫化鈉I呂、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鈣、硼烧四氫呋喃錯合物等。可以每1莫耳數的化合物（VI)，0. 25莫耳數至10莫耳數 ❹的量利用還原劑。氫化劑的例子包括：氧化銖、亞鉻酸銅等。可以每1 莫耳數的化合物(VI)，0. 01莫耳數至5莫耳數的量利甩氳 • · , 化劑。氫源的例子包括：氫、曱酸、曱酸銨、三乙基曱酸銨、膦酸鈉、肼等。可以每1莫耳數的化合物（VI)，1莫耳數至過量的量利用氫源。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：醇類，諸如：甲醇、乙醇等、芳香族烴類，諸如：苯、甲苯、二甲 • · 73 - 320879 200936591 苯等、醚類，諸如：二乙醚、二噚烷、四氫呋喃等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、腈，諸如：乙腈等、經鹵化之烴，諸如：氯仿、二氣曱烷等、醯胺類，諸如：#，#-二甲基甲醯胺、见二曱基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮等、酮類，.諸如：丙酮、2-丁酮等、以及亞砜，諸如：二甲基亞風等。可以適當比例混合來使用這些溶劑。當反應溫度可隨著所使用化合物（VI)以及其他條件而異，其為〇至300°C、較佳為0至250°C。反應時間為 ❹ 10分鐘至24小時、較佳為.30分鐘至12小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（Ila)。 (反應圖3)

(步驟i) 上述R4為視需要經取代之Ch烷基-羰基，諸如：甲酿基、曱基裁基及乙基幾基等、苯基幾基、Cl-6_烧基氧基羰基，諸如：曱氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基等、苯氧基羰基，諸如：苯曱醯氧基羰基等、C7-ie芳烷基 -羰基，諸如：苯曱氧基羰基等、C7-!。芳烷基，諸如：苯甲基、4-曱氧基笨曱基等、三苯曱基、及鄰苯二甲醯基等。 74 320879 200936591

關於在上述所列之各基團上的 I 〜用南素原子， ".氟、虱、溴、碘等、C：〗-6烷基-羰基，諸如：甲基、乙基幾基、丁基幾基等、以及硝基。幾在步驟f.中，可藉由使化合物（¥11)與R4—L1或酐（尺反應而製備化合物（VIII)。在此步驟中，可使用驗。可反應圖20中製備化合物（VII)。亦可由根據w〇 044793、W0 2006/116412等的方法製備化合物（VII)。在此步驟中’每1莫耳數的化合物（νπ)，利用1至 10莫耳數、較隹為1至5莫耳數的如付所示之化人. 或其Sf_(R4)2〇.或其鹽。. 鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每丨莫耳數化^物（VII)，1莫耳數至過量的量利用驗，或者驗可作為》合劑。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括水、醇類，諸如：甲醇、乙醇等、趟類，諸如：二乙醚、二嗜燒、四〇氫呋喃等、芳香族烴類’諸如：苯、甲苯、二甲苯等、酉t 類，諸如：乙酸乙醋等、經鹵化之烴類，諸如：氯仿、二氯甲燒等、腈’諸如：乙腈等、酿胺類，諸如n—二甲基甲醯胺、iV，#-二甲基乙醯胺、〗一甲基_2_吡咯啶酮等、酮類’諸如：丙酮、2-丁酮等、以及亞颯，諸如：二曱基亞颯等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不用這些溶劑。當反應溫度可隨著所使用化合物（VII)以及其他反應條件而異，其為0至20(TC、較佳為20至15(Tc '或可以 ' . 1 320879 200936591 微波輻射加熱反應。反應時間為5分鐘至48小時、較佳為 5分鐘至24小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：濃縮、於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（VIII)。在步驟g中，可以類似於在步驟ί中的方法自化合物 (VIII) 製備化合物（IX)。 ^ 在步驟h中，可以酸、鹼或催化氫化而將化合物（IX) ® 脫保護基以製備化合物（IV)。酸的例子如上述在步驟d中所述。可以每1莫耳數的化合物（IX)，1莫耳數至過量的量利用酸，或酸可作為溶劑。鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（IX)，1莫耳數至過量的量利用鹼，或者鹼可作為溶劑。 ^ 1化催化劑的例子包括：Ιε催化劑，諸如：把黑、氧化纪、硫酸把銀、Is碳、氫氧化Ιε等、銘偎化劑，諸如：鉑黑、氧化鉑、鉑碳等、或鎳催化劑，諸如：還原鎳、氧化鎳等、以及雷尼（Raney)鎳等。可以每1莫耳數的化合物 (IX) ，0. 01莫耳數至0. 5莫耳數的量利用氫化催化劑。在此步驟中，每1莫耳數的化合物（IX)，可利用1莫耳數至過量的酸或驗，或者可利用酸作為溶劑。氫源的例子如上述在步驟e中所述。可以每.1莫耳數的化合物（IX)，1莫耳數至過量的量利用氳源。 76 320879 200936591 對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：水、醇類，諸如；曱醇、乙醇等、醚類，諸如：二乙醚、二噚烷、四氫呋喃等、芳香族烴類，諸如：苯、甲苯、二曱苯等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如：氯仿、二氯甲烷等、腈，諸如：乙腈等、醯胺類，諸如：况iv-二甲基曱醯胺、二甲基乙醯胺、卜甲基-2-吡咯啶酮等、酮類，諸如：丙酮、2-丁酮等、以及亞颯，諸如：二甲基亞砜等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使 ❹用這些溶劑。當反應溫度可隨著所使用化合物（IX)以及其他反應條件而異，其為0至200°C、較佳為20至150°C。反應時間為5分鐘至48小時、較佳為5分鐘至24小時。當反應通常在大氣壓下進行時，如需要，反應可在壓力（3至10 大氣壓）下進行。當所利用之催化劑的量可隨著所利用的催化劑類型 Q 而異時，其通常以活性中間物或其鹽為基準計，為0. 1至 20重量％。可藉由已知的單離及純化方法（例如：濃縮、減壓下濃縮、以溶劊萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（IV)。在步驟i中，可以類似於在步驟g中之方法自化合物 (VII)製備化合物（IV) 〇 77 320879 200936591 (反應圖4)

在步驟j中，可藉由反應化合物（X)與I/-R2而製備化合物（I)。在此步驟中，可使用酸、驗、I&傳化劑或銅劑。 ® 可利用催化量的膦配體。可在反應圖5及8中製備化合物 (X)。在此步驟中，每1莫耳數的化合物（X)，利用1至20 莫耳數、較佳為1至10莫耳數的L1-!?2所示化合物或其鹽。酸的例子如上述在步驟d中所述。可以每1莫耳數的化合物（X)，1至10莫耳數、較佳為1至5莫耳數的量利用酸。 ❹ 鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（X)，1莫耳數至過量的量利用鹼，或者鹼可作為溶劑。‘ 鈀催化劑的例子如上述在步驟d中所述。可以每1莫耳數的化合物（X)，0. 001莫耳數至0. 5莫耳數的量利用鈀催化劑。膦配體的例子如上述在步驟d中所述。可以每1莫耳數的鈀催化劑，1莫耳數至5. 0莫耳數的量利用膦配體。銅劑的例子如上述在步驟d中所述。可以每1莫耳數 78 320879 200936591 的化合物（X)，0. 01莫耳數至10莫耳數的量利用銅劑。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括水、醇類，諸如：甲醇、乙醇等、醚類，諸如：二乙醚、二噚烷、四氳呋喃等、芳香族烴類，諸如：苯、曱苯、二甲苯等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如：氯仿、二氯曱烷等、腈，諸如：乙腈等、醯胺類，諸如：#，#-二甲基曱醯胺、况二曱基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮等、酮類，諸如：丙酮、2-丁酮等、以及亞砜，諸如：二曱基亞〇颯等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶劑。 ^ 當反應溫度可隨著所使用化合物（X)以及其他反應條件而異，其為〇至200°c、較佳為20至150°C、或可以微波輻射加熱反應。反應時間為5分鐘至48小時、較佳為5 分鐘至24小時。 ' 可藉由已知的單離及純化方法（例如：濃縮、於減壓 φ 下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（I)。 (反應圖5)

r1 COOR3 R1 CH2OH £VVnh2 -► »^Vnh2 — Υ?γ3^Ν (步驟 k) ΥΎ3 Ν (步驟 1) (XI) . (ΧΙ,) 在步驟k中，可以類似在步驟e中的方法自化合物（XI) 製備化合物（XII)。可在反應圖6中製備化合物（XI)。在步驟1中，可以類似在步驟a中的方法自化合物 79 320879 200936591 (XII) 製備化合物（XIII)。在步驟m中’可以類似在步驟b中的方法自化合物 (XIII) 製備化合物（X)。 (反應圖Θ) (步驟0) (步驟P)

COOR3 (XI) R1 广· COOR: R1 /^COOR3 Y1VNv (V) (XIV) Ο ❹ 在步驟o中，可藉由反應化合物（”與疊氮化物來源而製備化合物（XIV)。可在反應圖2中製備化合物（ν)。疊氮化物來源的例子可為二苯基磷醯基疊氮化物、驗金屬疊氮化物，諸如：疊氮化鈉、疊氮化鋰等、矽烷基疊氮化物’諸如：三甲基魏基疊氮化物、三乙基魏ς疊氮化物、三苯基石夕烧基疊氮化物等。以每1莫耳數的化合物（V)，1莫耳數至10莫耳數、較佳為i莫耳數至5莫^ 數的量利用疊氮化物來源》 ' 對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：水、醇類，諸如L甲醇、乙醇等、_，諸如：二乙趟、；卜四氫咬喃等、芳香族烴類，諸如：苯、氯苯、甲苯、苯等、酉1類，諸如：乙酸乙醋等、經函化之烴類，諸如： 1’ 2-二氯乙烧、四，氯化碳、氯仿、二氯甲燒等、腈，諸如. 乙腈等、醯胺類，諸如二甲基甲酿胺U二甲基乙胺、1-甲基-2-鱗咬酮等、酮類，諸如：丙嗣、2_土丁_等、亞颯’諸如：二甲基亞石風等、以及酸類，諸如： 320879 80 200936591 乙酸等。可以適當比例混合來使用這些溶劑。當反應溫度可隨著所使用化合物（V)以及其他條件而異，其為0至200°C、較佳為0至150°C。反應時間為10 分鐘至24小時、較佳為30分鐘至12小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法)而單離及純化因此所得之化合物（XIV)。在步驟ρ中，可以還原劑還原或氫化來反應化合物 ° (XIV)以製備化合物（XI)。還原劑的例子包括··氫化物來源，諸如：硼氫化納、硼氫化鋰、氫化鋰鋁、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等、三烷基膦或三芳基膦，諸如：三甲基膦、三苯膦等。以每1莫耳數的化合物（XIV)，1莫耳數至過量的量利用還原劑。氫化催化劑的例子如上述在步驟h中所述。可以每1 0 莫耳數的化合物（XIV)，0. 01莫耳數至0.5莫耳數的量利用氫化催化劑。在此步驟中，每1莫耳數的化合物（XIV)，可利用1莫耳數至過量的酸或鹼，或者可以利用酸作為溶劑。 ' 氳源的例子如上述在步驟e中所述。可以每1莫耳數的化合物（XIV)，1莫耳數至過量的量利用氳源。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：水、醇類，諸如：甲醇、乙醇等、醚類，諸如：二乙醚、二噚烷、四氫呋喃等、芳香族烴類，諸如：苯、甲苯、二甲苯等、 81 320879 200936591 酯類’諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如：氯仿、二氯曱烧等、腈’諸如：乙腈等、'酿胺類，諸如：#, jy〜二曱基甲醯胺、见iV-二甲基乙醯胺、1-曱基-2-n比略咬@同等、酮類，諸如：丙_、2-丁酮等、以及亞碌，諸如：二甲基亞石風等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶劑。當反應溫度可隨著所使用化合物（XIV)以及其他反應條件而異’其為〇至2〇〇。(：、較佳為20至15〇〇C。反應時 ⑩間為5分鐘至48小時、較隹為5分鐘至24小時。當反應通常在大氣壓下進行時’如需要，反應可在壓力（3至大氣壓）下進行。當所利用之催化劑的量可隨著所利用的催化劑類型而異時，其通常以活性中間物或其鹽為基準計，為0. 1至20重量％。 π 濃縮、於滅壓、再結晶、轉移溶解及層析法）可藉由已知的單離及純化方法（例如：下濃縮、以溶劑萃取、結f 〇而單離及純化因此所得之化合物（灯） (反應圖7) (Xa) n〇2/a)

(lb) R1ta R1 R1bb R1 (步驟s-1) 」丨丨 » R^-LVR^-Lt (步騍s-2)

(lc) k j述R、K獨立地為視需要經取代之烴基，或p Rc可為視需要經取代之環狀型態，dH “ 立地為氫或視需要峰代之縣，或者nRibb或^ 320879 82 200936591 β可為視需要經取代之環狀型態。在步驟0，可以類似於在步驟」·中方法自包含匕合物（X)中之化合物（Xa)製備包含在化合物⑴中之化合物 (la)。可在反應圖8中製備化合物（Xa)。在步驟r中，可在氫化催化劑存在下，藉由氣化化合物（la)製備包含在化合物⑴令之化合物（ib)，或者藉由二 ο 於化合物（la)的還原反應製備包含在化合物（1)中之化合物（lb)。氫化催化劑的例子如上述在步驟h中所述。可以每工莫耳數的化合物（la) ’0· 01莫耳數至〇. 5莫耳數的量利用氫化催化劑。在此步驟中，每1莫耳數的化合物（Ia)，可利用1莫耳數至過量的酸或驗，或者可以利用酸作為溶劑。氫源的例子如上述在步驟e中所述。可以每丨莫耳數的化合物（la)，1莫耳數至過量的量利用氣源。 Ο 對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：水、醇類，諸如：曱醇、乙醇尊、醚類，諸如:二乙醚、二噚烷、四氫呋喃等、芳香族烴類’諸如：笨、甲笨、二甲苯等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如.氯仿二氯曱烷等、腈，諸如：乙腈等、醯胺類，諸如：蛤^一二甲基甲醯胺、IF二曱基乙醯胺、甲基_2一吡咯啶_等"、酮類，諸如：丙酮、2-丁酮等、以及亞砜，諸如：二曱美亞砜等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不^ 用這些溶劑。反尨溫度為0°C至200°c、較佳為2(rCi 1〇〇。〇。反 320879 83 200936591 應時間通常為0.5 $ “，士應通常在大氣屡 μ .、較佳為1至16小時。當反大氣塵）下進行行時’如需要，反應可在壓力（3至化劑類型而異時二斤利用之催化劑的量可隨為0· 1至2〇重量％、通常以'舌11中間物或其鹽為基準計，在步碌Γ ψ，化合物(I)中之化合二:由還原化合物(!a)而製備包含在 ο

SnCl”在此步驟中，可用^劑較佳為Fe、Zn、％或、酸的例子如上、峻性環境。如上述在步驟d φ於、+、 =物⑻叫莫耳數至過量^可以每D耳數的溶劑。篁利用酸，或者酸可作為反應溶劑可為，例如〇. 醚類，諸如：二•、四 I诸如：甲醇、乙醇等、 ο 苯、甲苯、二甲笨等、隨，芳麵煙類，諸如：之烴類，諸如：氯仿、二‘.乙酸乙醋等、經齒化醯胺類，諸如二甲、元等、腈’諸如：乙腈等、以及亞颯，諸如：二甲驗验n-二甲基乙醯胺等，當反應溫度可隨著所使用基;以及為-20至2〇rc、較佳為〇至=以及其他條件而異，其鐘至24 *時、較佳為5 _ ^應時間通常為5分可藉由已知的翠雜 ΒτΓ 下濃縮、以澪劑萃取、紐^、方法（例如:濃縮、於減壓而單離及純化固此所得二二合^二、轉移溶解及層析法） 320879 84 200936591 在步驟s-l中，可藉由亞胺的原位生產，之後以適當的還原劑還肩或在氫化催化劑存在下氫化，自化合物（lb) 及羰基化合物RlbaRlbeC=0或RIeaRlebC=〇製備包含在化合物 (I)中之化合物（Ic)。當Rlb相當於化合物（Ic)中之Rle，可使用RlbaRlbcC=0在步驟s-l。當[^不相當於化合物（Ic)中之Rlc，可藉由步驟s-l中之RlbaRibC(>〇及w!cbc=〇逐步進行烷化反應。還原劑的例子較佳為硼氫化納、硼氫化鋰、氰基硼氫 ❹化鈉及三乙醢氧基硼氫化鈉等。可以每1莫耳數的化合物 (lb)，1莫耳數至10莫耳數的量利用還原劑。氫化催化劑的例子如上述在步驟h中所述。可以每1 莫耳數的化合物（lb)，〇· 〇1莫耳數至〇. 5莫耳數的量利用氫化催化劑。在此步驟中，每1莫耳數的化合物（lb)，可利用1莫耳數至過量的酸或驗，或者<以利用酸作為溶劑。氫源的例子如上述在步驟e中所述。可以每1莫耳數 ❹的化合物（Ib)，l莫耳數至過量的量利用氫源。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：水、醇類’諸如：.甲醇、乙醇等、醚類，諸如：二乙醚、二pf炫、四氫呋喃等、芳香族烴類，諸如：苯、甲笨、二甲苯等、酯類’諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如：氯仿、二氯甲烷等、腈，諸如： '乙腈等、醯胺類，諸如：见#一二曱基曱醯胺、见妒二甲基乙醯胺、卜甲基—比咯啶酮等、酮類，諸如：丙酮、2-丁_等、以及亞碾，諸如：二甲基亞砜等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使 85 320879 200936591 用這些溶劑。當反應溫度可隨著所利用的化合物（lb)以及其他反應條件'而異，其為0至200°C、較佳為20至150°C。反應時間為5分鐘至48小時、較佳為5分鐘至24小時。當反應通常在大氣壓下進行時，如需要，反應可在壓力（3至10 大氣壓）下進行。當所利用之催化劑的量可隨著所利用的催化劑類型而異時，其通常以活性中間物或其鹽為基準計，為〇. 1至20 ❹重量％。當產生亞胺，分子篩的使用或酸的添加用以促進反應。此處所利用之酸較佳為乙酸及三氟乙酸等。當在此亞胺生產中之反應溫度可隨化合物（lb)以及其他條件而異時，其為0至200°C、較佳為0至150°C。反應時間為30分鐘至48小時、較佳為1小時至24小時。在還原反應中之反應溫度為-20至200°C、較佳為0 0至100°C。反應時間為30分鐘至24小時、較佳為30分鐘至12小時。亦可藉由反應化合物（Ib)與H1或W而製備化合物（Ic)。當Rlb相當於化合物（Ic)中之Rle，可使用R11!1於步驟s-2中。當1^不相當於化合物（Ic)中之Rle，可藉由步驟s-2中之R11!1及W逐步進行烷化反應。在步驟s-2中，每1莫耳數的化合物（lb)，利用1至 10莫耳數、較佳為1至5莫耳數的R11!1及W所示之化合物或其鹽以及1至10莫耳數、較佳為1至3莫耳數的鹼。 86 320879 200936591 鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（lb)，1莫耳數至過量的量利用鹼，或者鹼可作為溶劑。 Ο 〇對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：醇類，諸如：甲醇、乙醇等、醚類，諸如：二噚烷、四氫呋喃等、芳香族烴類，諸如：苯、甲苯、二曱苯等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如：氯仿、二氯甲烷等、腈，諸如：乙腈等、醯胺類，諸如二甲基甲醯胺、愚二甲基乙醯胺等、以及亞砜，諸如··二甲基亞颯等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶劑。當反應溫度可隨著所利用之化合物（lb)以及其他反應條件而異時，其為-20至200°C、較佳為0至150°C。反應時間為5分鐘至48小時、較佳為5分鐘至24小時。可藉由步驟s-1及s-2的結合反應進行化合物（lb)之烷化以製備化合物（Ic) 〇可藉由已知的單離及純化方法（例如：濃縮、於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（Ic)。 (反應圖8) N〇2

Cl 人 KT Cl (XV) (步驟t) h2n nh2

(步驟u) n〇2 r a ) •Y3 (Xa) 87 320879 200936591 在步驟t中，可藉由反應化合物（xv)與》/^、2而製備化合物（XVI)。在步驟中，可使用鹼。在此步驟中，每1莫耳數的化合物（XV)，利用1至20 莫耳數、較佳為1至10莫耳數的h/1h2或其鹽。可在反虑圖9中製備化合物（XV)。鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（XV)，1莫耳數至過量的量利用鹼，或者鹼可作為溶劑。〇對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：醇類，諸如：甲醇、乙醇等、醚類，諸如：二噚烷、四氫呋喃等、芳香族烴類，諸如：苯、甲苯、二甲苯等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如：氯仿、二氯甲烷等、，腈，諸如：乙腈等、醯胺類，諸如二甲基曱醯胺、二曱基乙醢胺等、以及亞砜，諸如：二甲基亞砜等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶 ❹劑。當反應溫度可隨著所利用的化合物（xv)以及其他反應條件而異，其為-20至200°C、較佳為0至150°C。反應時間為5分鐘至48小時、較佳為5分鐘至24小時。可藉由已知的單離及純化方法(例如：濃縮、於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（XVI)。在步驟u中，可在鹼性環境下藉由環化化合物（XVI) 而製備包含在化合物（X)中之化合物（Xa)。 88 320879 200936591 鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（XVI)，0. 001莫耳數至5. 0莫耳數的量利用鹼。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：醇類，諸如：甲醇、乙醇等、醚類，諸如：二噚烷、四氫呋喃等、芳香族烴類，諸如：苯、曱苯、二曱苯等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如：氯仿、二氯甲烷等、腈，諸如：乙腈等、醯胺類，諸如：况A/-二甲基甲醯胺、愚二曱基乙醯胺等、以及亞砜，諸如：二甲基亞砜等。 ® 可以適當比例混合來使用這些溶劑。當反應溫度可隨著所利用的化合物（XVI)以及其他反應條件而異，其為-20至200°C、較佳為0至150°C。反應時間為5分鐘至72小時、較佳為5分鐘至48小時。可藉由已知的單離及鈍化方法(例如：濃縮、於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（Xa)。 ❹（反應圖9)

(XVIII) (XV) no2 Λ ΥΎ3人 ΝΗ (XVII) 在步驟v中，可藉由反應化合物（XVII)與甲醯化來源來製備化合物（XVIII) 〇曱醯化來源的例子包括：曱酸乙酸酐.、曱酸、见iV-二曱基曱醯胺、M iV-曱醯基哌啶等。可以每1莫耳數的化合 320879 200936591 物（XVII)，1莫耳數至過量的量利用曱醯化來源作為溶劑。對反應不具有不利影響的溶劑關子包括：醇類，諸如：甲醇、乙醇等、_，諸如：二戰、四氫咬喃等、芳香族烴類，諸如：苯、甲苯、_ 纟M 从丨伞一曱本等、酯類’諸如：乙酸乙醋等、經齒化之煙類，諸如：氣仿、二氯甲燒等、腈’諸如:乙腈等、醯胺類，諸如：π 二甲基甲醯胺、见二甲基乙醯胺尊、以及亞项，諸如:：曱基亞砜等。 ❹可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶劑0 當反應溫度可隨著所利用的化合物（χνπ)α及其他反應條件而異，其為-20至2〇(TC、較佳為〇至15(rc。反應時間為5分鐘至48小時、較佳為.5分鐘至24小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：濃縮、於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（χνιΙΙ)。〇在步驟w中，可籍由鹵化反應化合物（XVIII)而製備化合物（XV)。此反應可根據 Ferchiand et a 1. (DE 3134134) 及 Kuhleetal.(Angew· Chem.，1967，79，663)的程序以及其經修飾方法來進行。 (反應圖10)

、：.

.R3。·^。〇H

人 NH R2NCS y?y3^nh2 (步驟 x) (XIX} φ W 320879 200936591 在步驟x中，可藉由反應（XIX)與R2NCS或其鹽而製備化合物（XX)。可在反應圖11中製備化合物（XIX)。在此步驟中，每1莫耳數的化合物（XIX)，利用1至 20莫耳數、較佳為1至10莫耳數的R2NCS或其鹽。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：醇類，諸如：甲醇、乙醇等、醚類，諸如：二噚烷、四氫呋喃等、芳香族烴類，諸如：苯、曱苯、二曱苯等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如：.氯仿、二氯甲烷等、 ❹腈，諸如：乙腈等、醯胺類，諸如：愚#-二甲基甲醯胺、慝#-二甲基乙醯胺等、以及亞颯，諸如：二甲基亞砜等。可以適當比例混合來使用這些溶劑。當反應溫度可隨著所利用的化合物（XIX)以及其他條件而異，其為〇至200°C、較佳為20至150°C。反應時間為30分鐘至120小時、較佳為1至72小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：濃縮、於減壓 ❹下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（XX)。在步驟y中，可以脫氫硫醇化劑處理化合物（XX)而製備包含在化合物（Π)中之化合物（lib)。在此步驛中，可使用鹼。脫氳硫醇化劑的例子包括慝if -二環己基碳二亞胺、環己基-jV -N-嗎嚇基乙基碳二亞胺、_ 環己基 -/V _(4_二乙基胺基環己基）碳二亞胺、_二_乙基碳二亞胺、况F -二異丙基碳二亞胺、乙基-Ν’ -(3-二甲基 91 320879 200936591 胺基丙基）碳二亞胺、曱基碘、氯化汞（II)、氧化汞（II)、漠化銅（11)、氯化銅（11)、氧化銀、氧化銀（I)、碳酸銀等。可以每1莫耳數的化合物（XX)，1至10莫耳數、較佳為1 至3莫耳數的量利用脫氫硫醇化劑。鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（XX)，1莫耳數至過量的量利用鹼或者鹼可作為溶劑。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：醇類，諸 ❹如：曱醇、乙醇等、醚類，諸如：二噚烷、四氫呋喃等、芳香族烴類，諸如：苯、甲苯、二曱苯等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如：氯仿、二氯甲烷等、腈，諸如：乙腈等、醯胺類，諸如：二甲基曱醯胺、况二甲基乙醯胺等、以及亞砜，諸如：二曱基亞观等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶 • . ' · . ' . ' 劑。 Q 當反應溫度可隨著所利用的試劑以及其他條件而異，其為-20至150°〇、較佳為20至100°(：。反應時間為5 分鐘至10小時、較佳為5分鐘至2小.時_。可藉由已知的單離及純化方法（例如：濃縮、於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（lib)。 92 320879 200936591 (反應圖11)

(XXI) (XXII) (χ,χ) 在步驟ζ中，可藉由反應化合物（XXI)與η/、而製備化合物（XX11)。在此步驟中，可使用鹼。在此步驟中，每1莫耳數的化合物(XXI)，利用1至5 ® 莫耳數、較佳為1至3莫耳數的η2ιΓ、η所示之化合物或其鹽以及1至5莫耳數、較佳為1至3莫耳數的鹼。鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（XXI)，1莫耳數至過量的量利用鹼或者鹼可作為溶劑。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：醇類，諸如:甲醇、乙醇等、醚類，諸如：二噚烷、四氳呋喃等、 q 芳香族烴類，諸如：苯、曱苯、二曱苯等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如：氯仿、二氯甲烷等、腈，諸如：乙腈等、醯胺類，諸如：凡iV-二曱基甲醯胺、愚二曱基乙醯胺等、以及亞颯，諸如：二甲基亞颯等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶劑。當反應溫度可隨著所利用的化合物（XXI)以及其他反應條件而異，其為-20至200°C、較佳為0至150°C。反應時_間為5分鐘至48 .小時、.較佳為5分鐘至24小時。 93 320879 200936591 可藉由已知的單離及純化方法（例如：濃縮、於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法) 而單離及純化因此所得之化合物（χχπ)。在步驟aa中 '可以類似於在步驟r中之方法自化合物（XXII)而製備化合物(XIX)。 (反應圖12)

(步供ae) 在步驟ab中’可以在步驟心中之相同方法自化合物 (V)製備化合物（VI)。化合物⑺可在反應圖2中製備（制在步輝ae中’藉由移除化合物（νι)的絲―保護基^ 製備化合物（ΧΧΙΠ〉。用路2移除縣-賴基反應的f知方法_子包括使進行水解酸水解、還原及消除°翻為在驗祕的存在1 用絡^的例子如上述在步驟a中所述。在許多例子中，i 可以每親水性有機_或混合溶劑中進行。驗或者驗可作為溶劑。 1耳數至#的1利用酸的例子如上述在步驟d中所。可以I五盤。化合物（vi>，丨诘甘虹了乂母1莫耳數合劑。莫耳數至過量的動】輕或者酸可作為溶 320879 94 200936591 本發明之水解反應通常為在有機溶劑、水或其混合溶劑中進行。未特定限定反應溫度，但是適當地依據羧基_保護基的種類及消除.方法而選擇。 '使用路易士酸的消除是藉由反應化合物(VI)與路易士酸而進行。 .… ..... . 路易士酸的例子包括經三齒化之硼，諸如：=氣化 ❹ 侧、三氣化珊等、經四函化之欽，諸如：四氯化=、四漠化鈦等及經鹵化之鋁’諸如：氯化鋁、溴化鋁等，或有機酸，諸如：三氯乙酸、三氟乙酸等。此诮除反應較佳在陽離子捕捉劑，諸如：大茴香醚、酚等存在下進行。溶劑的例子包括硝基烧’諸如：硝基代、確基乙烧等、伸烷基鹵化物，諸如：二氯y烷、二氯乙烷等、二乙醚、二硫化碳、以及對反應不具有不利影響的溶劑。可以黟適當比娜合來使用這些溶劑、或者可不使用這些容劑。較佳施用藉由還原的消除法來消除保護基(包括經齒化之燒基，諸如：2-碘乙基、2, 2, 2_三氣乙基等、酯、以及芳燒基，諸如:苯曱基等、酯等）。在本消除瓦應中使用之還原方法的例子包括在金屬諸如.鋅、鋅水齊等、或鉻化合物的鹽，諸如··鉻酸 1 鹽氯（Chr〇mate chloride)、鉻酸鹽乙酸鹽（chr〇mate acetate)等、以及有機酸或無機酸，諸如:乙酸、丙酸、眞酸等，或I知金屬催化劑，諸如：鈀碳及雷尼鎳等的組 320879 95 200936591 合存在下之習知催化還原。反應溫度為未特別限定，但在冷卻、室溫或加熱下造行反應。可藉由已知的單離及純化方法（例如··濃縮、於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（XXIII)。在步驟ad中’包含在化合物（I)中之化合物（le)係藉作由反應致酸(ΠΙII)或在其竣基的反應性衍生物及其隨而 ϋ製備。 / ^ ^ ^ ^ 现 ...... 在化合物(XXIΠ)的鲮基之適當反應性衍生物的特定例子包括酸鹵化物、酸肝、活化賴、活化g旨等。適當反應性何生物的例子包括：酸氣化物；酸疊氮化物（acid azide)，混合酸酐’其含有諸如下述之酸：經取代之磷酸，諸如：二烷基磷酸、笨基磷酸、二苯基磷酸、二苯甲基磷酸、經鹵化之嶙酸等、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫基硫酸、: ❹硫酸、續酸’諸如：甲績酸等、月旨肪族叛酸，諸如：乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、三τ基乙酸、戊酸、異戊酸、三氯乙酸等或芳香族幾酸’諸如：苯曱酸等；對稱酸肝；具喃唑之活化醯胺；4_經取代之咪唑、二甲基吡唾、三唑或四嗤；活化醋’諸如：氰基曱基酿、曱氧基甲基醋、上甲基亞胺基曱基酯、乙烯基酯、炔内基酯、對硝基苯基酯、三氣苯基醋、五氯笨基醋、均三甲苯基醋、苯基減基苯基酯、苯基硫基酯、對硝基笨基酯、對甲.苯酚基硫酯、羧基曱基硫酯、哌喃基醋、吡啶基酯、哌啶基酯、8_喹啉基硫 . j 96 320879 200936591 醋等、或W一羥基化合物之醋類，諸如u 胺、1_羥基-2-(ι丑)-吡咬酮、w 珀土鄰苯二甲酿亞胺、1-歸普苯ϋ嗤等。胺、^經基 =mm)之適當反應性衍生物的例子包括鹼金 ❹ ❹ 匕等:Γ鹽、鉀鹽等、驗土金屬鹽，諸如:❹、 4 乂及驗性鹽，諸如：有機驗鹽，諸如：㈣、三甲胺鹽、三乙胺鹽、料鹽、甲基㈣鹽、二ϋ 'υ-二苯曱基伸乙基二胺鹽等。己基胺孤甲醇、乙醇等、丙酮、二曙烧、乙腈雖然反應通常在習知溶劑（諸如：水、醇類，諸如：氯仿、二氯曱烷四鼠咬喃、乙酸乙sw二甲基？酿胺及Μ)中進行，但反應可在任何其他只要不具有肢應有不鄉響之有機溶劑中進行。可使科些㈣與水作為混合物。. 當化合物（XXIII)在此反應中係以游離酸或其鹽的形式使用時，期望反應在常規使用的縮合劑（諸如：所謂的絲爾斯邁爾（Vi lsmeier)劑等，其係由Ν，Ν’ _二環己基碳二亞胺；I環己基-Ν’ 鳴啉基乙基碳二亞胺；Ν_環己基 -Ν’ -(扣二乙基胺基環己基）碳二亞胺；Ν，Ν，_二乙基碳二亞胺、Ν，Ν -二異丙基碳二亞胺、Ν-乙基-ν’ _(3_二甲基胺基丙基）碳二亞胺；Ν，Ν’ _幾基雙（2-甲基味唾）；五亞曱基烯酮環己基亞胺；二苯基烯酮—環己基亞胺；乙氧基乙炔，1-烧氧基-1-氯乙烯；亞磷酸三烧醋；鱗酸聚乙醋; 磷酸聚異丙酯；氧氯化磷；二苯基磷醯基疊氮化物；亞硫醢氯，草醯氯；鹵曱酸低碳數燒酯，諸如：氯甲酸乙酯、 97 320879 200936591 氣甲酸異丙酯等；三苯膦；2-乙基-7-羥基苯并異噚唑鏽鹽；2-乙基-5-(間續苯基）異嗜唾鏽氫氧化物内鹽；經基苯并三β坐；1-(對氯苯橫醢基氧基）-6-氧-1丑-苯并三唾； iV，#-二曱基甲醯胺與亞硫醯氯、二氣化羰、氯甲酸三氯甲酯、氧氯化磷等的反應而製備）存在下進行。或者，可在無機鹼或有機鹼’諸如：鹼金屬重碳酸鹽鹽、三（低碳數）烧基胺m(低碳數）烧基嗎琳u二(低★數)烧= 苯甲基胺等存在下進行反應。反應溫度為未特別限定，但在冷卻或加熱下進行反應。

反度:;著所利用的化合物(XXI 反應條件而異，其為_78至2Q(rc、較佳為3 「反應時間為5分鐘至48小時、較佳為 °二。奸， 73鐘至20小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如於 ❹ 下濃縮、以溶劑萃取、紝曰、s Μ /晨縮、於減壓而單離及純化因此所得::合物3)、轉移製備化口物（le)。在此步驟中，可太催化劑或銅劑。可利用催化量的膦配體用酸、驗、把在此步驟中，每1莫耳數的化人物（vv f佳為1 . ; ' ·. 酸的例子如上述在步驟4 开 =物⑺’ 1至_數、較隹用酸。 5莫耳數的量利 320879 98 200936591 驗的例子如上述在步驟a中所π _ :合物⑺―二絲化劑的例子如上述在步驟d中所述。可耳數的化合物00,0.001莫耳數至〇母1莫催化劑。 …\ 5料數的量利用鈀 ❹ ❹ 膦配體的例子如上述在步驟d中路數的鈀催化劑，1莫耳數至5. 0莫耳數L旦可以每1莫耳銅劑的例子如上述在步驟（1中所述、。里^利用膦配體。的化合物（V)，0.01莫耳數至10莫耳^可从每1莫耳數對反應不具有不利影響的溶w的例用鋼劑' 類，諸如：甲醇、乙醇等、醚類，諸如· .水、醇四氫吱喃等、芳香族烴類，諸如：笨、曱、二曙燒、酯類’諸如：乙酸乙酯等、經齒化之烴類本曱苯等' 二氯甲燒等、猜，諸如：乙腈等、酿胺類，諸如曱基甲醯胺、凡JV_二甲基乙醯胺、i，甲〜 ·，〜二酮類，諸如：丙酮、2-丁酮等、以及亞碼，、亞砜等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、赤玉甲基用這些溶劑。 ^ ^ ^ ^ 3者可不使 . ...... 當反應溫度可隨著所使用之化合物（V)以及复而異’其為0至200。(：、較佳為20至150。(：、‘^條件波輻射加熱反應。反應時間為5分鐘至48小^可以微分鐘至24小時。較佳為5 Μ由已知的單離及純化方_如：濃縮、於減壓 320879 99 200936591 下濃縮、以溶劑萃取、、結晶、再結晶、轉移、而單離及純化因此所得之化合物ae)〇 a解及層析法） (反應圖13)

上述L2為鹵素原子，諸如：氯、及P獨立地為視需要經取代之烴基、d 或視需要經取代之煙基、或R5及獨立地為氫 Λ ^態、RW獨立地為氫或視需要‘，經取代之環 ❹或視需要經取代之燒氧基、或R7及戈之煙基、羥基 =型態痛視需要經取代之煙基要經取代之在步驟3 f φ，—^ 以Wiin ^ 。在以有機金屬試劑處理之後，藉由 τ 、不之醛或其鹽烷化包含在化合物（I)中之化合 @製備包含I化合物(I)中之化合物(Ig)。可在反應圖1中製備北合物（u)。 100 320879 200936591 有機金屬試劑的例子包括正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、溴化曱基鎂、二異丙基胺化鋰及雙（三甲基矽烷基）胺化鋰等。可以每1莫耳數的化合物（If)，1至10莫耳數、較佳為1至5莫耳數的量利用有機金屬試劑。可以每1莫耳數的化合物（If)，1至10莫耳數、較佳 Γ 為1至5莫耳數的量利用R3aCH0。 1 對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：烴類，諸如：戊烷、己烷、庚烷等、芳香族烴類，諸如：苯、曱苯、 ❹二曱苯等、醚類，諸如：二乙醚、二噚烷、四氫呋喃等、及經鹵化之烴，諸如：氯仿、二氯曱烷等。可以適當比例混合來使用這些溶劑。當反應溫度可隨著化合物（If)以及其他條件而異，其為-80至100°C、較佳為-80至50°C。反應時間為10分鏵至.24小時、較佳為30分鐘至12小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃 ❹縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、棒移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（Ig)。在步驟ag中，可根據有機合成、有機反應等，藉由化合物（Ig)或鹽的習知氧化而製備包含在化合物（I)中之化合物（Ih)。在此步驟中，可使用氧化劑。 '氧化劑的例子包括：過氧苯曱酸、間氯過氧苯甲酸、 -過乙酸、戴斯.，丁氧化劑（Dess Martin period inane)、鄰二氧碘基苯甲酸、氯鉻酸吡啶鑌、二鉻酸吡啶鏽、氧化錳 (IV)、乙酸鉛（IV)、過錳酸鉀、過釕酸四丙基銨與甲基 101 320879 200936591 嗎啉氧化物的組合、以及二曱基亞颯與草醯氯的組合等。可以每1莫耳數的化合物（Ig)，0. 8至20莫耳數、較佳為1至5莫耳數的量利用氧化劑。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：水、胺類，諸如：三乙胺、吡啶等、酸類，諸如：甲酸、乙酸、三氟乙酸、曱磺酸、硫酸等、醇類，諸如：甲醇、乙醇等、 '烴類，諸如：戌烧、己烧、庚烧等、芳香族烴類，諸如：苯、甲苯、二曱苯等、醚類，諸如：二乙醚、二噚烷、四 ® 氫呋喃等.、酯顧，諸如：乙酸乙酯等、腈，諸如：乙腈等、經鹵化之烴，諸如：氯仿、二氯甲烷等、醯胺類，諸如：、 . .. 二甲基甲醯胺、二曱基乙醯胺、1-曱基-2-吡咯啶酮等、酮類，諸如：丙酮、2-丁酮等、以及亞砜，諸如：二甲基亞砜等。可以適當比例混合來使用這些溶劑。當反應溫度可隨著化合物（Ig)以及其他條件而異，其 · ' 為0至200°C，較佳為0至100°C。反應時間為10分鐘至 0 24小時、較佳為30分鐘至12小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（Ih)。在步驟ah中，當包含在化合物（I)中之化合物（Ii)的 _ Rld為視需要經取代之胺基、視需要經取代之烷氧基、 * -SR3e，可在銅劑及鹼存在下，藉由反應化合物（I f)與R5R6NH 所示之胺、R3bOH所示之醇或R3eSH所示之硫醇、或其鹽而製備化合物（Ii)。 . 102 320879 200936591 可以每1莫耳數的化合物（If)，1至20莫耳數、較佳為1至10莫耳數的量利用R5R6NH、R3bOH或R3eSH。銅劑的例子如上述在步驟d中所述。可以每1莫耳數的化合物（If)，0. 01莫耳數至10莫耳數的量利用銅劑。鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的 ’ 化合物（I f)，1莫耳數至過量的量利用驗，或者驗可作為 v 溶劑。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：水、胺 ® 類，諸如：三乙胺、吡啶等、醇類，諸如：甲醇、乙醇等' 烴類，諸如：戊烧、己烧、庚烧等、芳香族烴類，諸如：苯、甲苯、二曱苯等、醚類，諸如：二乙醚、二噚烷、四氫呋喃等、腈，諸如：乙腈等、經鹵化之烴，諸如：氯仿、二氯甲烷等、醯胺類，諸如：Μ 二甲基甲醯胺、n-二甲基乙醯胺、1-曱基-2-吡咯啶酮等、以及亞砜，諸如：二曱基亞砜等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可 ❹不使用這些溶劑。當反應溫度可隨著化合物（If)以及其他條件而異，其為0至200°C、較佳為20至150°C。反應時間為10分鐘至 24小時、較佳為30分鐘至12小時。當在化合物（I i)中之Rld為-S0R3e或-S〇2R3e，化合物（I i) _ 可藉由氧化從化合物（Ii)(其中，1^為-SR3e)製備。 ’用於氧化反兔的習知方法之例子如上述在步驟ag中 .所述。可以每1莫耳數的化合物（Ii)，0. 8至20莫耳數、較佳為1至5莫耳數的量利甩氧化劑。 103 320879 200936591 當在化合物（Ii)中1^為視需要經取代之烴或視需要經取代之雜環，化合物（Ii)可在Ιε催化劑、膦配體及驗存在下藉由反應化合物（If)與R3dBR7R8或其鹽而製備。可以每1莫耳數的化合物（If)，1至10莫耳數、較佳為1至5莫耳數的量利用R3dBR7R8。 ’鈀催化劑的例子如上述在步驟d中所述。可以每1莫耳數的化合物（If)，0. 001莫耳數至0. 5莫耳數的量利用 Ιε催化劑。 i% ^ 膦配體的例子如上述在步驟d中所述。可以每1莫耳數的鈀催化劑，1莫耳數至5. 0莫耳數的量利甩膦配體' 鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（If)，1莫耳數至過量的量利用鹼或者鹼可作為溶劑0 對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括水、醇類，諸如：曱醇、乙醇等、烴類，諸如：戊烷、己烷、庚烷等、 ❹芳香族烴類，諸如：苯、甲苯、二甲苯等、醚類，諸知: 二乙醚、二噚烷、四氫呋喃等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、 ' - · , 腈，諸如：乙腈等、經鹵化之烴，諸如：氯仿、二氯甲烷等、醯胺類，諸如：W-二甲基曱醯胺、二甲基乙醯胺、1-曱基-2-吡略啶酮等、酮類，諸如：丙酮、2-丁酮等、以及亞砜，諸如：：二曱基亞砜等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶劑。當反應溫度可隨著化合物（If)以及其他條件而異，其為0至200°C、較佳為20至100°C。反應時間為10分鐘至 104 320879 200936591 24小時、較佳為3G分鐘至i2小時。 ❹ 、可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃縮U岭劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（⑴。 (反應圖14)

人=步驟ai中’可藉由氧化從包含在化合物⑴中之化圖]Ί I備包含在化合物⑴巾之化合物（砂可在反應圚1中製備化合物（Ij)。 R6 (lm> 〇用於氧化反應的習知方法之例子如上述在步驟ag中較佳L A可以母1莫耳數的化合物(I j)，〇. 8至20莫耳數、較佳為1至5莫耳數的量利用氧化劑。在步驟ai中，可鞋山上，铷Μ .、稽由鹵化、磺醯化或醯化，從化合 ])製備包含在化合物⑴中之化合物(⑴。 =於自化續酿化或酿化反應之習知方法的例子如上礼在步驟&中所述。 320879 105 200936591 在步驟ak中，可藉由以R5R6NH或其鹽胺化化合物（I I) 而製備包含在化合物（I)中之化合物（Ini)。在此步驟中，可使用驗。可以每1莫耳數的化合物（II)，1莫耳數至過量的量利用R5R6NH或其鹽或可作為溶劑。鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的 •化合物（II)，1莫耳數至過量的量利用驗,，或者驗可作為溶劑。 ^ 對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括水、胺類，諸如：三乙胺、吡啶等、醇類，諸如：甲醇、乙醇等、烴類，諸如：戊烷、己烷、庚烷等、芳香族烴類，諸如：苯、曱苯、二曱苯等、醚類，諸如、二乙醚、二噚烷、四氫呋喃等、經鹵化之烴，諸如：氯仿、二氯甲烷等、醯胺類，諸如：ΜΛ/-二曱基曱醯胺、凡二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮等、以及亞颯，諸如：二甲基亞砜等。可以適當 ❹比例混合來使用遑些溶劑、或者可不使用這些溶劑^ 當反應溫度可隨著化合物（II)以及其他條件而異，其為-80至100°C、較佳為-80至50°C。反應時間為10分鐘至24小時、較佳為30分鐘至12小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單 . 離及純化因此所得之化合物（Im)。 106 320879 200936591 (反應圖15)

〇nb) r9-co2r3 ^_^^r9-co2h

(ip«) (步株〉''ν (lob) 个（步供ad)

Ο 上述R9為視需要經取代之烴基。在步驟al中，可藉由移除化合物（Ina)的羧基保護基而從包含在化合物（I)中之化合物（Ina)製備包含在化合物 (I)中之化合物（Ioa)。可在反應圖1中製備化合物（Ina)。用於移除羧基保護基的習知方法之例子如上述在步驟ac中所述。在步驟am中，可藉由還原或氫化，從化合物（Ina)製〇備包含在化合物（I)中之化合物（Ipa)。用於還原或氫化的習知方法之例子如上述在步驟e中所述。 ' 在步驟an中，可藉由習知的氧化從化合物（Ipa)製備化合物（Ioa) 〇用於氧化反應的習知方法之例子如上述在步驟ag中所述。在步驟ao中，可藉由類似於在步驟al中之方法，從包含在化合物（I)中之化合物（Inb)製備包含在化合物（I) 107 320879 200936591 中之化合物（lob)。可在反應圖1中製備化合物（Inb)。在步驟ap中，可藉由類似於在步驟am中之方法，從化合物（Inb)製備包含在化合物（I)中之化合物（Ipb)。在步驟aq中，可藉由類似在步驟an中之方法，從化合物（Ipb)製備化合物（lob)。 (反應圖16)

在步驟ar中，可藉由鹵化、磺醯化或醯化，從包含在化合物（I)中之化合物（Iq)製備包含在化合物（I)中之化合物（Ir)。可在反應圖1或反應圖15中製備化合物（Iq)。用於鹵化、磺醯化或醯化的習知方法之例子如上述在步驟a中所述。 Q 在步驟as中，可藉由以R5R6NH或其鹽之胺化，從化合物（Ir)製備包含在化合物（I)中之化合物（Is)。用於胺化的習知方法之例子如上述在步驟ak中所述。 108 320879 200936591 (反應圖17)

(lx) <**> (lx1) 上述R1G及R11獨立地為視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環基。在步驟at中，可藉由還原或氳化，從包含在化合物 (I)中之化合物（It)製備包含在化合物（I)中之化合物 (Iu)。可在反應圖1中製備化合物（It)。用於還原或氳化的習知方法之例子如上述在步驟e中所述。在步驟au中，可藉由習知氧化，從化合物（Iu)製備包含在化合物（I)中之化合物（Iv)。用於氧化的習知方法之例子如上述在步驟ag中所述。在步驟av中，可藉由還原或氫化從化合物（It)製備化合物（Iv)。用於還原或氩化的習知方法之例子如上述在步驟e中所述。在步驟aw中，可藉由反應化合物（Iv)與有機金屬試劑而製備包含在化合物（I)中之化合物（Iw)。 109 320879 200936591 有機金屬試劑的例子包括格林納試劑（Grignard試劑）、烷基鋰、三氟曱基三烷基矽烷等。可以每1莫耳數的化合物（Iv)，1至20莫耳數、較佳為1至10莫耳數的量利用有機金屬試劑。當使用三氟曱基三烷基矽烷作為有機金屬試劑，可使用催化量的弱鹼，諸如：三（正丁基）銨氟化物、乙酸肆（正丁基）銨、乙酸鋰等。可以每1莫耳數的化合物（Iv)，0. 001至0. 2莫耳數、較佳為0. 1至0. 15莫耳數的量利用驗。 ® 對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：烴類，諸如：戊烷、己烷、庚烷等、芳香族烴類，諸如：苯、甲苯、二甲苯等、鱗類，諸如：二乙醚、二曙烧、四氫吱喃等、及經鹵化之烴，諸如：氯仿、二氯甲烷等。此外，當使用三氟曱基三烷基矽烷作為有機金屬試劑時，可使用醯胺類，諸如：yv，#-二甲基曱醯胺、iv，a/-二甲基乙醯胺等以及亞砜，諸如：二曱基亞砜等作為溶劑。可以適當比例混合 Q 來使用這些溶劑。當反應溫度可隨著化合物（Iv)以及其他條件而異，其為-80至110°C、較佳為-80至20°C。反應時間為10分鐘至24小時、較佳為30分鐘至12小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（Iw)。在步驟ax中，可藉由反應化合物（Iw)與R^L1或 (R"0)2S〇2而製備包含在化合物（I)中之化合物（lx)。在此 110 . 320879 200936591 步驟令，可使用鹼。可以每1莫耳數的化合物（Iw)，1莫耳數至過责、較佳為1至5莫耳數的量利用心或㈣Γ > 化人=例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化5物（Iw)，l至5莫耳蔚^ 用驗。、較佳為im耳數的量幻 ο 鑪反應可在添加劑存在下進行。添加劑的例孑包括相媒:如：三乙基苯甲基錄氯化物、Γ丁U漠化 (I )本ίΓ基—乙基魏化物等。可以每1莫耳數的化合物 (Iw) ’ 〇. 〇1 至 i 莫耳數、、 , 用添加劑。佳為0.1至〇.5莫耳數的量利 ο 如：三乙胺=雜_例子包括：胺類’諸芳香族煙類，諸如等c戊燒、己烧、庚炫等、二乙m四氫咬.、「甲苯等、賴，諸如. 腈，諸如：乙腈等、^乙酸等、酿胺類，諸如：心二^ ’諸如：氯仿、二氣甲嫁以及亞硬，諸如：二甲諸如.丙綱、2-丁網專、用這些溶劑。此外，可使可Μ適當比例混合來使合物。適虽比例之這些溶劑與水的混為，至11〇ΐ、較及其他條件而異，其至24小時、較佳為3〇分鐘至12小時卞細 320879 111 200936591 可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（Ιχ)。在步驟ax’中，可藉由反應化合物（Iw)與R"C0Li、 (Ραοο或與RnC〇2H縮合而製備包含在化合物（I)中之化合物（Ιχ’）。在此步驟中，可使用驗。化合物（Iw)與PCOL·反應的例子如上述在步驟f中所述。在步驟aw’中，可藉由與有機金屬試劑反應，從化合物（It)製備包含在化合物（I)中之化合物（Iw’）。用於與有機金屬試劑反應的習知方法之例子如上述在步驟aw中所述。 (反應圖18)

〇ac) (lad) (tae) 上述R12為視需要經取代之烴基。在步驟ay中，可在鹼存在下藉由醯胺化試劑醯胺化化合物（Iy)而製備包含在化合物（I)中之化合物（Iz)。可在反應圖1中製備化合物（Iy)。醯胺化試劑的例子包括氨、曱醯胺、乙醯胺等。可以 112 320879 200936591 每1莫耳數的化合物（Iy)，1至10莫耳數、較佳為1至5 莫耳數的量利用醯胺化試劑。' 鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（Iy)，1莫耳數至10莫耳數、較佳為1至5莫耳數的量利用驗。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：胺類，諸如：三乙胺、吡啶等、烴類，諸如：戊烷、己烷、庚垸等、芳香族烴類，諸如：苯、曱苯、二曱苯等、醚類，諸如： ❹ 二乙醚、二曙烧、四氫π夫喃等、經鹵化之烴，諸如：氯仿、二氯甲烷等、醯胺類，諸如：#，#-二甲基甲醯胺、爪二甲基乙醯胺、1-曱基-2-吡咯啶酮等、以及亞砜，諸如：二甲基亞砜等。可以適當比例混合來使用這些溶劑。當反應溫度可隨著化合物（Iy)以及其他條件而異，其為0至200°C、較佳為20至100°0反應時間為10分鐘至 24小時、較佳為30分鐘至12小時。 Q 可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃縮、以溶劑萃取 '結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（Iz)。在步驟az中，可藉由脫水試劑脫水化合物（Iz)而製備包含在化合物（I)中之化合物（Iaa)。脫水試劑的例子包括：亞硫龜氯、氧氯化填、三氟乙 . ' 酸酐、三氟曱烷磺酐、硫酸等。可以每1莫耳數的化合物 (Iz)，0. 01至10莫耳數、較佳為1至5莫耳數的量利甩脫水試劑。 113. 320879 200936591 對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：烴類，諸如：戊烷、己烷、庚烷等、芳香族烴類，諸如：苯、曱苯、二甲苯等、醚類，諸如：二乙醚、二噚烷、四氫呋喃等、腈，諸如：乙腈等、經鹵化之烴，諸如：氯仿、二氯曱烷等、醯胺類，諸如：愚二甲基曱醯胺、二曱基乙醯胺、1-曱基-2-吡咯啶酮等、以及亞砜，諸如：二曱基亞颯等。可以適當比例混合來使甩這些溶劑。當反應溫度可隨著化合物（Iz)以及其他條件而異，其 ❹ 為0至200°C、較佳為0至100°C。反應時間為10.分鐘至 24小時、較佳為30分鐘至12小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（Iaa)。在步驟ba中，可在水解之前藉由有機金屬試劑烧化化合物（Iaa)而製備包含在化合物（I)中之化合物（lab)。 ❹ 有機金屬試劑的例子如上述在步驟au中所述。可以每1莫耳數的化合物（Iaa)，1至20莫耳數、較佳為1至 10莫耳數的量利用有機金屬試劑。用於水解反應的習知方法之例子如上述在步驟ac中所述。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：烴類，諸 " 如：戊烧、己烧、庚烧等、芳香族烴類，諸如：苯、曱苯、二曱苯等、醚類，諸如：二乙醚、二曙烧、四氳呋喃等、及經鹵化之烴，諸如：氯仿、二氯甲烷等。可以適當比例 114 320879 200936591 混合來使用這些溶劑。當反應溫度可隨著化合物（Iaa)以及其他條件而異，其為-100至11(TC、較佳為-80至2(rc。反應時間為1〇分鐘至24小時、較佳為3〇分鐘至12小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（lab)。在步驟bb中’可藉由移除化合物（Iy)的羧基保護基 ® 從化合物（Iy)製備包含在化合物⑴中之化合物（lac)。用於移除幾基保護基反應的習知方法之例子如上述在步驟ac中所述。在步驟be中’可藉由與R5R6NH縮合而從化合物（Iac) 製備包含在化合物（I)中之化合物（lad)。甩於縮合的習知方法之例子.如上述在步驟ad中所述。在步驟bd中’可藉由還原或氫化從化合物（lad)製備 ❹包含在化合物（I)中之化合物（Iae)。用於還原或氫化的習知方法之例子如上述在步驟e中所述。 (反應圖19) R1 广 (IVb)

R1 /»^C〇〇R3 Y1V\_ (梦脒be) («Va) 上述R13為氰基、C,-6烷基或G-6烷氧基 115 320879 200936591 在步驟be中，可藉由包含在化合物（IV)中之化合物 (IVa)與鹵化劑之反應製備包含在化合物（IV)中之化合物 (I Vb )。在此步驟中，亦可利用酸、驗及添加劑。可在反應圖3中製備化合物（IVa)。鹵化劑的例子包括氯、溴、蛾、亞硫醯氯、硫醯氯、氯琥珀醯亞胺、溴琥珀醯亞胺、碘琥珀醯亞胺、氧氯化填、氧溴化碌、三氯化構、三漠化碌、五氯化填、溴化卸、演酸鉀、鹽酸、氫漠酸、氫磁酸、氯化納、漠化納、 ❹ 碘化鈉、氯化鋁、溴化鋁等。可以每1莫耳數的化合物 (IVa)，1莫耳數至5莫耳數、較佳為1莫耳數至3莫耳數的量利用鹵化劑。在此步驟中，可以每1莫耳數的化合物（IVa)，利用催化量至2莫耳數、較佳為催化量至1莫耳數之自由基起始劑，諸如:2, 2’ -偶氮基雙（異丁腈），2, 2’ -偶氮基雙 (4-曱氧基-2, 4-二甲基戊腈>、過氧化苯曱醯基及間氯過氧 ❹苯甲酸。酸的例子如上述在步驟d中所述。可以每1莫耳數的化合物（IVa)，1莫耳數至過量的量利用酸或者酸可作為溶劑。 ' 鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（IVa)，1莫耳數至過量的量利用鹼或者鹼可作為溶劑。可以適當量利用添加劑，諸如：鐵、還原鐵及路易士酸。. 116 320879 200936591 對反應不具有不利影響的溶劑的例子：包括水、醇類，諸如：甲醇、乙醇等'_，諸如：二乙醚、二嗜烧、四氫咬喃等、芳香族烴類，諸如：苯、氯苯、甲苯、二甲苯等、醋類，諸如：乙酸乙酿等、經南化之烴類’諸如： 1，2-氯,、四氯化碳、氯仿、二氯甲烧等、腈，諸如: 乙腈等、醢胺類，諸如H甲基甲酿胺U二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮等、酮類，諸如：丙酮、2_ ❹ ❹ 丁嗣等、亞硬類^諸如：二甲基亞硬等、以及酸類，諸如：乙酸等。可以適當比例混合來使甩這些溶不用這些溶劑。^ :^應度度可隨者化合物（IVa)以及其他反應條件而異、較佳為0至1〇代。反應時間為5 /刀鐘至48小時、較佳為5分錢至％小時。 2藉由已知的早離及純化方法（例如：濃縮、於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移法而單離及純化因此所得之化备物（IVb) ' r化由反應化合物⑽與氰化試劑或烷化·而_含在化合物⑽中之化合物步驟中，亦可利用酸、鹼及添加劑。隹此氰化試劑_子包括氰化納、氰化卸氰化鋅⑼、氰蝴⑽。叫莫耳數的化合^ ⑽），1莫耳數至10莫耳數、較佳為！莫耳數至5莫耳數的量利用氰化試劑。王3冥耳燒化劑的例子包括Cl_L酸，諸如：甲基„、 320879 117 200936591 乙基硼，、異丙基棚酸等、& 6⑨基棚烧，諸如：三乙基 … 甲基蝴乳烴二聚物（trimethylboroxine)等、f 烷基錫烷，諸如.m田甘Αβ U'6 诸如.四甲基錫、四乙基錫等、Ci 6烷基物’諸如.：甲且 m 臭、乙基破等、及Cl—6烧基鎂南 =★•氯化甲基鎂、溴化甲基镁、填化甲基鎂、鐵化乙基镁等《>以每1莫耳數的化合物（刚，1莫耳數至2〇莫耳數、較佳為1莫耳數至1G莫耳數的量利祕化試劑。 Ο 步驟中’可以利用把催化劑及催化膦配體。步驟中，可使用鹼。此把催化劑的例子如上述在步驟d中所述。可以每耳數的化合物（IVb) ’請1莫耳數至G.5莫耳數的量利用鈀催化劑。 θ 麟配體的例子如上述在步驟d中所述。可以數的鈀催化劑，1曾甘批斗莫耳數至5.0莫耳數的量利用膦配體。驗的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的 ❿化合物（伽），1莫耳數至過量的量利用驗。應了在添加劑存在下進行。添加劑的例子包括蛾化銅⑴硫酉夂鋼⑴）、蛾化納、破化卸、漠化辞⑴）、Μ一冠鱗6及相轉移催化劑，諸# :四丁基銨溴化物及苯甲基三乙基銨氯化物等。可以利用另-金屬催化劑。 /、他金屬觸媒的例子包括銅酸根錯合物（⑺卯^ ate complex)，其可從化合物（IVb)或化合物（lVb)的鋰鹽和&— 烧基鐘與溪化銅原位生產而得。可以每i莫耳數的化合物 118 320879 200936591 (IVb)，1. 0至5. 0莫耳數、較佳為1. 0至3莫耳數的量利用銅酸根錯合物。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括水、醇類，諸如：甲醇、乙醇、乙二醇及2-甲氧基乙醇、醚類，諸如：二乙醚、二曙烷、四氳呋喃及1，2-二曱氧基乙烷、芳香族烴類，諸如：苯、甲苯及二甲苯、經鹵化之烴類，諸如： 1, 2-二氯乙烷、氯仿及二氯甲烷、腈，諸如：乙腈、醯胺類，諸如：况二甲基甲醯胺、二曱基乙醯胺、1-曱〇基-2-吡咯烷酮及六曱基磷醯胺、酮類，諸如：丙酮及2-丁酮、亞砜類，諸如：二曱基亞砜及吡啶。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶劑。當反應溫度可隨著化合物（IVb)以及其他反應條件而異，其為0至250°C、較佳為50至200°C，或可以微波輻射加熱反應。反應時間為5分鐘至120小時、較佳為5分鐘至48小時。 ❹ 當R13為Ci-6烷氧基時，可以Ch烷氧化物（可商業上獲得或是從相對應的醇及鹼原位產生）從化合物（I Vb)製備化合物（IVc)。以每1莫耳數的化合物（IVb)，1莫耳數至過量的量利用烧氧化物，或可以利用烧氧化物作為溶劑。在此步驟中，可以利用驗。鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（IVb)，1莫耳數至過量、較佳為1莫耳數至20莫耳數的量利用驗。 H9 320879 200936591 亦可以每1莫耳數的化合物（IVb)，催化量至1莫耳數的量利用添加劑。添加劑的例子包括蛾化銅（I )、氰化銅 (I)、氯化銅（II)、溴化銅（I)、氧化錳（II)、氧化錳（IV)、四丁基銨漠化物及柯林驗。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括水、醇類，諸如：相對應之醇及乙二醇、醚類，諸如：二噚烷、四氫呋喃及1,2-二甲氧基乙烷、芳香族烴類，諸如：苯、曱苯及二甲苯、經鹵化之烴類，諸如：1，2-二氯乙烷、氯仿及〇二氯曱烷、腈，諸如：乙腈、醯胺類，諸如：Μ 二甲基甲醯胺、愚二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮及六曱基磷醯胺、亞碾類，諸如：二曱基亞砜及吡啶。可以適當比例混合來使用這些溶劑。當反應溫度可隨著化合物（IVb)以及其他反應條件而異，其為0至250°C、較佳為50至200°C，或可以微波輻射加熱反應。反應時間為5分鐘至120小時、較佳為5分鐘至.48/小時。_. 可藉由已知的單離及純化方法（例如：濃縮、於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及砘化因此所得之化合物（IVc)。 120 320879 200936591 (反應圖20) R5R6NH R3bOH R3cSH 龄。 τ Η (Vila)

在步驟bg中，可藉由類似在步驟ah中之方法，從包〇含在化合物（VII)中之化合物（Vila)製備包含在化合物 (VII)中之化合物（Vllb)。可從根據W0 2006/116412等之方法製備化合物（Vila)。 (反應圖21)

(I) 在步驟bh中，可以類似於在步驟f中之方法，從化合物（Vni)製備化合物（XXIV)。可在反應圖3中製備化合物（VIII)。在步驟bi中，可以類似於在步驟h中之方法，從化合物（XXIV)製備化合物（XXV)。在步驟bj中，可以類似於在步驟c中之方法，從化 121 320879 200936591 合物（XXV)製備化合物（XXVI)。在步驟bk中，可以類似於在步驟d中之方法，從化合物（XXVI)製備化合物（I)。 (反應圖22) Ο

(步驟bl) OAc

NH NOS Q：

NOH (步麻bo)

(步牌bm)

L2 L2 L2 pcxxi) (XXXII) pcxxill)

在步驟bl中，可藉由反應化合物（XXVII)與2, 2-二乙 0 醯氧基乙醯基氯化物製備化合物（XXVI11)。在此步驟中，可使用鹼。可以每1莫耳數的化合物（XXVII)，1至5莫耳數的量利用2,2-二乙醯氧基乙醯基氯化物。鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（XXVIII)，1莫耳數至過量的量利用鹼。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：醚類，諸如：二乙醚、二嗜烧、四氫呋喃等、芳香族烴類，諸如：苯、甲苯、二甲苯等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如：氯仿、二氯甲烷等、腈，諸如：乙腈等、 .122 320879 200936591 酿胺類，諸如二甲基二甲基乙酿胺、卜甲基-2-料铜等、嚷，諸如：丙酮、2_丁酮等、以及亞颯諸如.一甲基亞钱等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶劑。纽競度可_所_的化麵⑽Π) 以及其他反應條件而異’其為，至⑽。c、較佳為-20至5(rc，或〇可以微波輻射加熱反應。反應時間為5分鐘至12小時、較佳為5分鐘至1小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：濃縮、於減壓下濃縮、以溶劑萃取、处曰、$ π 、、°日日再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物(χχνιπ)。在步驟bm中’可藉由與經胺鹽酸鹽反應從化合物 (XXVIII)製備化合物（XXIX)。可以每】莫耳數的化合物. (XXVIII) ’ 1至20莫耳數的4彻義魏鹽。〇對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括水、醇類，諸如··甲醇、乙醇等、嶋，諸如：二乙轉、二-燒、四氫呋喃等、芳香族烴類，諸如：苯、甲苯、二甲苯等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、經齒化之烴類，諸如：氯仿、_ 氯甲烷等、腈’諸如：乙腈等、醯胺類，諸如：一-甲基甲醯胺、二甲基乙酿胺等、以及亞碾，諸一 • - 1 - 基亞颯等。可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用這些溶劑。當反應溫度可隨著所利用的化合物（XXVII丨）以及其他條件而異，其為0至200°c、較佳為20至1〇(re。= 320879 123 200936591 時間為10分鐘至24小時、較佳為30分鐘至12小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：濃縮、於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（XXIX)。在步驟bn中，可藉由已知的方法（例如He 1. Chem. Acta 1919，2，234-232.)，諸如：在硫酸鈉水溶液中反應化合物（XXX)與氯醛水合物及羥胺鹽酸鹽，直接從化合物 (XXVII)製備化合物（XXIX)。 ® 在步驟bo中，可藉由已知的方法（例如Hel. Chem.

Acta. 1919, 2, 234-232.)在酸性環境下，從化合物（XXIX) 製備化合物（XXX)。酸的例子包括無機酸，諸如：硫酸、鹽酸、硝酸等。可使用溶劑。溶劑的例子包括醇，諸如：曱醇、乙醇等。當反應溫度可隨著所利用的化合物（XXIX)以及其他 0 條件而異，其為0至150°C、較佳為20至100°C。反應時間為10分鐘至12小時、較佳為30分鐘至6小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：濃縮、於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（XXX)。在步驟bp中，可藉由類似於在步驟g中之方法，從化合物（XXX)製備化合物（ΧΠΙ)。在步驟bq中，可藉由化合物（XXXI)的 Baeyer-V i 11 i ger氧化及之後的所得酸之一般酯化（諸如 124 320879. 200936591 在酸性環境下反應酸與Pl1或縮合酸I d3a 物（ran)。在醋化步驟中，可使用驗、。H)而製備化合氧化劑的例子為過氧化物，諸如. 間氣過氧苯甲酸等。可以每！莫“聽氣、過乙酸至2〇莫耳數、較佳為2至_ = 斟；5雍不且古π 數的量利用氧化劑。對反應不具有Μ料㈣_例子諸如：甲醇、乙醇等、芳香族烴類，諸·'括水、醇類， ❹ 甲苯等、醋類，諸如··乙酸乙醋等本、甲本、一氯仿、二氯甲烧等、腈，諸如：乙腈S化之簡，諸如： …甲基甲醯胺二甲基等如: 乙酸等。可以適當比例混合來使用這此諸如：用這些溶劑。‘办劑、或者可不使

Q 間為10分鐘至，小時、較佳為3。分二在醋化步驟中驗的例子包括驗金屬=小時。酸鈉、碳酸鉀等。喝豕馱鹽，諸如：碳當反應溫度可Τ基乙醯胺等。為0至⑽。C、較佳^及其他條件而異，其仅佳為 l〇i1〇〇<t。，、 24小時、較佳為3〇分鐘幻2小時反應時間為10分鐘至 ^旨化步驟切的例子包括無細酸、价亞硫酿氣等。在此步驟中^^鹽酸、硫之用R OH作為溶劑。 320879 125 200936591 當反應溫度可隨著所利用的酸以及其他條件而異，其為0至150C、較佳為1〇至1〇(rc。反應時間為3〇分鐘至 168小時、較佳為1小時至12〇小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：濃縮、於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（χχχι)。在步驟br中’可藉由類似在步驟aa中之方法，從化合物(χππ)製備化合物（ΧΧΧΙΙΙ)。在步驟bs中’可藉由類似在步驟X中之方法，從化合物（XXXIII)製備化合物(XXXIV)。在步驟bt中，可藉由類似在步驟y中之方法，從化合物（XXXIV)製備化合物（χχχγ)。 (反應圖23)

上述R14為視需要經取代之烴、醯基、視需要經取代之胺基、硝基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之巯基、氰基或鹵素。在步驟bu中，可藉由反應化合物（XXXV)與化合物 (XXXVIa) 、（XXXVIb) 、（XXXVIc) 、（XXXVId)或（XXXVIe)而製備化合物（XXXVII)。在此步驟中，可使用酸或縮合劑。 126 320879 200936591 可從根據WO 2005/044793、WO 2006/116412等之方法製備化合物（XXXV)。亦可在反應圖11中製備化合物（XXXV)。化合物（XXXVIa)、（XXXVIb)、（XXXVIc)、（XXXVId)及（XXXVIe) 為商業上可獲得或可依據本身已知的方法或其類似方法產生。酸的例子如上述在步驟d中所述。可以每1莫耳數的化合物（XXXV)，0. 01莫耳數至過量的量利用酸，或酸可作為溶劑。 ❹ 縮合劑的例子如上述在步驟ad中所述。可以每1莫耳數的化合物（XXXV)，1莫耳數至過量的量利用縮合劑。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括酸類，諸如：曱酸、乙酸、三氨乙酸、曱磺酸及硫酸、醇類，諸如：甲醇及乙醇、烴類，諸如：戊烷、己烷及庚烷、芳香族烴類，諸如：苯、曱苯及二曱苯、醚類，諸如：二乙醚、二噚烷及四氳呋喃、酯類，諸如：乙酸乙酯、腈，諸如：乙 ❹腈、經鹵化之烴，諸如：氯仿及二氯曱烷、醯胺類，諸如：二曱基曱醯胺、Μ 二甲基乙醯胺及卜甲基-2-吡咯啶酮、酮類，諸如：丙酮及2-丁酮、以及亞碾，諸如：二甲基亞砜。可以適當比例混合來使用這些溶劑。當反應溫度可隨著化合物（XXXV)以及其他條件而異，其為0至200°C、較佳為0至100°C。反應時間為10 ' 分鐘至24小時、較佳為30分鐘至12小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單 127 320879 200936591 離及純化因此所得之化合物（XXXVII) (反應圖24)

(XXXVIla) (步驟bv)

(步驟bx)

(XXXVIlb) 在步驟bv中，可藉由反應包含在化合物（XXXVII)中之化合物（XXXVI la)與環化試劑或脫水化合物（XXXVI la)而製備包含在化合物（I’）中之化合物（Iaf)。可在反應圖23 中製備化合物（XXXVIla)。環化試劑的例子包括偶氮基二羧酸二乙酯及三苯膦 Q 的組合、1，Γ -(偶氮基二羰基）二哌啶及三丁基膦的組合、氰基亞甲基三丁基磷烷等。可以每1莫耳數的化合物 (XXXVIla)，1至10莫耳數、較隹為1至5莫耳數的量利用環化試劑。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：烴類，諸如：戊烧、己烧、庚烧等、芳香族烴類，諸如：苯、曱苯、 .二曱苯等、醚類，諸如：二乙醚、二噚燒、四氫呋喃等、腈，諸如：乙腈等、經鹵化之烴，諸如：氯仿、二氯甲烷等、醯胺類，諸如：Μ 二曱基曱醯胺、愚二曱基乙醯 128 320879 200936591 胺、1-曱基-2-^p各0定酮等、以及亞硬’諸如：二甲基亞石風等。可以適當比例混合來使用這些溶劑。當反應溫度可隨著化合物（XXXVIla)以及其他條件而異，其為0至20(TC、較佳為〇至獨。c。反應時間為1〇为鐘至24小時、較佳為3〇分鐘至12小時。躲脫水之習知方法的例子如上述在步驟az中所述。可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃的縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單 ^ 離及純化因此所得之化合物（Iaf)。纟步驟bw中’可以相同於在步驟a中之方法，從化合物（XXXVI la)製備化合物(χχχνι ib)。在步驟bx中’可以相同於在步驟&中之方法，從化合物（XXXVIIb).製備化合物（iaf)。 (反應圖25)

在步驟by中，可藉由相同於在步驟ac中之方法，從包含在化合物（xxxvii)中之化合物（XXXVI Ic)製備包含在化合物（XXXVII)中之化合物（XXXVIId)。可在反應圖23中製備化合物（XXXVIIc)。亦可在反應圖23中製備化合物 (XXXVIId)。 - . 在步驟bz中，可籍由相同於在步驟ad中之方法，從 320879 129 200936591 化合物（XXXVIId)製備包含在化合物u，）中之化人 (Jag)。物 (反應圖26) ri rCOiR, π 广00# γΐ^τ-Η ΡΗ > γ^τΝ、/叫· _ (步麻Ca) ^ya^N^R2 (步》cb)

•NH (XXXVIkc) (XXXVIU) _ (步稱cc)

〇 ❹ 在步驟ca中，可藉由反應化备物（)00^11〇與物來源及之後的還原而製備化合物（χχχνιπ)。氮作疊氮化物來源的例子如上述在步驟〇中所述、莫耳數的化合物uxxvne)’丨至1G莫耳數、顧為以每1 莫耳數的量利用疊氮化物來源。 1 對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：煙如：戊烷、己烷、庚烷等、芳香族烴類，如：—I 二曱苯.等、醚類’諸如：二乙醚、-㈣本、甲苯一$况、四氫咬咕望腈，諸如：乙腈等、經齒化之烴，諸如：蠢大两寻、等、醯胺類，諸如：^-二甲基甲酿胺、甲起胺、卜甲羞-2_吡硌啶酮等、以及亞砜，諸如二土乙馮等。可以適當比例混合來使用這些溶劑。甲基亞石; 當反應溫度可隨著化合物（XXXVlIc)以及異，其為0至200〇C、較佳為〇至1〇。 /、他條件而分鐘至24小時、較佳為3〇分鐘至12小時反應時間為1C 之後的還原條件的例子係述於步驟p中。可藉由已知的單離及純化方法（例如：應縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解析法^ 至 320879 130 200936591 離及純化因此所得之化合物。在步驟cb中’可藉由相同於在步驟及法，從化合物（nmn)製備包含在化合化人在步驟cc中，可藉由相同於在步驟狀中之方法，從化合物(lah)製備包含在化合物(1，)中之化合物。 (反應圖27)

0am} . . ' . - .... · . ' ' 在步驟cd中’可藉由反應包含在化合物（χχχν⑴中之 ❹化合物（XXXVIIe)與環化試劑而製備包含在化合物（1，）中之化合物（Iaj)。可在反應圖23中製傷化合物（XXXVIIe)。環倾綱例子及條件如上述在步驟av中所述。在步驟ce中，可藉由相同於在步驟h中之方法，從化合物（Iaj)製備包含在化合物（1，）中之化合物（Iak)。在步韓cf中，可藉由相同於在步驟ax中之方法，從化合物（Iak)製備包含在化合物（1，）中之化合物（Ial)。在步驟eg中，可藉由相同於在步^祕中之方法’從化合物（XXXVIIe)製備化合物（χχχΐχ)。 131 320879 200936591 在步驟ch中，可藉由化合物（XXXIX)的脫保護基，及如需要，之後的酸處理來製備包含在化合物（Γ )中之化合物（lam) 〇脫保護基條件的例子係述於步驟h中。酸的例子如上述在步驟d中所述。可以每1莫耳數的化合物（XXXIX)，0. 01莫耳數至過量的量利用酸或酸可作為溶劑。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括酸類，諸 Ο 如：曱酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸及硫酸、醇類，諸如：甲醇及乙醇、烴類，諸如：戊烷、己烷及庚烷、芳香族烴類，諸如：苯、曱苯及二曱苯、醚類，諸如：二乙醚、二噚烷及四氫呋喃、酯類，諸如：乙酸乙酯、腈，諸如：乙腈、經鹵化之烴，諸如：氯仿及二氯曱烷、醯胺類，諸如：二曱基曱醯胺、iV，iV-二曱基乙醯胺及1-曱基-2-吡咯啶酮、酮類，諸如：丙酮及2-丁酮，以及亞砜，諸如：二 φ 曱基亞砜。可以適當比例混合來使用這些溶劑。當反應溫度可隨著化合物（XXXIX)以及其他條件而異，其為0至200°C、較佳為0至100°C。反應時間為10 分鐘至24小時、較佳為30分鐘至12小時。可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法）而單離及純化因此所得之化合物（lam)。 132 320879 200936591 (反應圖28)

在步驟c j中，可藉由相同於在步驟ag中之方法，從化合物（XXXVIIa)製備化合物（XXXXX)。可在反應圖23中製備化合物（XXXVIIa)。在步驟ck中，可藉由相同於在步驟aw中之方法’從 ❾化合物（XXXXX)製備化合物（XXXXXI)。在步驟ch中，可藉由相同於在反應圖24中之方法’ 從化合物（XXXXXI)製備包含在化合物（Γ )中之化合物 (Ian) 〇 (反應圖29)

在步驟cm中，可藉由相同於在步驟a中之方法，從化合物（XXXXX)製備化合物（XXXXXII)。可在反應圖23中製備化合物（XXXXX)〇在步驟cn中，可藉由反應化合物（XXXXXII)與膦或亞磷酸酯及之後的鹼處理來製備包含在化合物（I’）中之化合物（Iao)。膦的例子包括三乙基膦、三丁基膦、三萆膦等。可以每1莫耳數的化合物（ΧΧΧΧΧΠ)，1至10莫耳數、較佳為1 133 32〇879 200936591 至5莫耳數的量利用膦。亞磷酸酯的例子包括三曱基亞磷酸酯、三乙基亞磷酸酯等。可以每1莫耳數的化合物（ΧΧΧΧΧΠ)，1至10莫耳數、較佳為1至5莫耳數的量利用亞磷酸酯。對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括酸類，諸如：烴類，諸如：戊烷、己烷及庚烷、芳香族烴類，諸如：苯、曱苯及二甲苯、醚類，諸如：二乙醚、二噚烷及四氳呋喃、酯類，諸如：乙酸乙酯、腈，諸如：乙腈、經鹵化 ® 之烴，諸如：氯仿及二氯曱烷、醯胺類，諸如：#，#-二曱基甲醯胺、二曱基乙醯胺及卜曱基-2-吡咯啶酮、以及亞砜，諸如：二曱基亞砜。可以適當比例混合來使用這些溶劑。當反應溫度可隨著化合物（XXXXXII)以及其他條件而異，其為0至200°C、較佳為0至100°C。反應時間為10 分鐘至80小時、較佳為30分鐘至60小時。 q 鹼的例子如上述在步驟a中所述。可以每1莫耳數的化合物（XXXXXII)，1莫耳數至過量的量利用鹼或鹼可作為溶劑。 ' 對反應不具有不利影響的溶劑的例子包括：醇類，諸如：曱醇、乙醇等、醚類，諸如：二噚烷、四氫呋喃等、芳香族烴類，諸如：苯、曱苯、二甲苯等、酯類，諸如：乙酸乙酯等、經鹵化之烴類，諸如：氯仿、二氯曱烷等、腈，諸如：乙腈等、醯胺類，諸如：况二曱基甲醯胺、况yv-二曱基乙醯胺等、以及亞砜，諸如：二甲基亞砜等。 134 320879 200936591 這些溶可以適當比例混合來使用這些溶劑、或者可不使用劑0 當反應溫度可隨者所利用的化合物（XXX灯11)戈其以及其他反應條件而異，其為-20至200¾、較佳為、鹽 150°C。反應時間為5分鐘至48小時、較佳為5分鐘Q 1 小時。主以可藉由已知的單離及純化方法（例如：於減壓下濃縮、以溶劑萃取、結晶、再結晶、轉移溶解及層析法\而m ❹離及純化因此所得之化合物（Iao) ό 早在步驟co中，可藉由催化氫化從化合物（Ia〇)製勺含在化合物（Γ )中之化合物（Iap)。 ^ 胁雜氫狀f知方法關手如上述在步驟卜中所述0 在上述各反應中，當起始化合物帶有取代基（為胺基、醯胺、肼、脲、羧基或羥基），則此等基團可經由一般 ❹在胜肽化學中所利用之保護基衍生化，如需要，該保護基在反應之後經裂鮮以產生所需之化合物。 Α 對於胺基、醯胺及脲之保護基可為例如：視需要經取代之Cm烷基-羰基（例如：曱基羰基及乙基羰基等）、苯基羰基、Ch烷基氧基羰基（例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基及第三丁氧基羰基等）、苯氧基羰基、苯曱醯氧基羰1、 Chg芳烷基-羰基（例如：苯甲氧基羰基）、c?_iq芳烷例如：苯甲基及4-甲氧基苯甲基等）、三苯甲基、鄰苯二甲醢基等。在上述所列之各基團上的取代基可為_素原子（例 320879 135 200936591 如：氟、氯、溴及碘等）、Cw烷基-羰基（例如：甲基幾基、乙基羰基及丁基羰基等）及硝基，其可能發生1至約3次。對於羧基的保護基可為例如：視需要經取代之Ch烧基（例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及第三丁基等）、苯基、三苯曱基及梦烧基等。在上述所列之各基團上的取代基可為鹵素原子（例如：氟、氯、溴及碘等）、Cm 烷基-羰基（例如：甲基羰基、乙基羰基及丁基羰基等）及石肖基，其可能發生1至約3次。 ° 對於羥基的保護基可為例如：視需要經取代之Cu烷基（例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及第三丁基等）、苯基、〇-1。芳炫基（例如：苯曱基等）、匕-6烧基一羰基（例如：甲醯基、曱基羰基及乙基羰基等）、苯氧基羰基、Cm芳烷基氧基-羰基（例如：苯甲氧基羰基等）、哌喃基、咬喃基、；δ夕烧基等。在上述所列之各基團上的取代 ' 基可為鹵素原子（例如：氟、氯、溴及碘等）、Ch烷基、 © C! — 6院氧基（例如：甲氧基等）、苯基、C71{)芳烷基、硝基等’其可能發生1至約4次。用於裂解保護基的方法為本身已知的方法或類似方法’諸如：以例如酸、驗、還原、UV光、肼、苯基肼、w-甲基二硫基胺甲酸鈉、四丁基銨氟化物、乙酸纪等處理。當異構化發生，前述化合物的組態異構物可藉由例如.習知分離方法，諸如：萃取、再結晶、蒸餾、層析法等而單離及純化，藉以可產生純的化合物。此外，可藉由加熱、酸催化劑、過渡金屬錯合物、金屬催化劑、自由基 136 320879 200936591 類催化劑、光照射或強鹼性催化劑等促進雙鍵的異構化，其係根據描述於 Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course), vol. 14, pp. 251-253(Chemical Society of Japan 編輯）、Jikken Kagaku KozaCCourses in Experimental Chemistry), 4th

Ed., vol. 19, pp. 273- 274(Chemical Society of Japan » . - 編輯）等的方法或其類似方法，藉以可獲得相對應之砘的異構物。當化合物（T )或（I)依取代基的種類具有立體異構 ® 物’不只是異構物本身，其混合物也包括在本發明中。在上述反應步驟中，如需要，可藉由已知的水解、脫保護基、醯化反應、烷化反應、氫化反應、氧化反應、還原反應、碳鏈延伸反應或取代交換反應，以個別進行或以其兩個或更多個反應之組合進行而產生化合物（丨，）或 (I)。可例如根據述於 Shin Jikken Kagaku Koza(New

Experimental Chemistry Course), vols. 14 and 15 ❺（Chemical Society 〇f japan編輯）等的方法進行這些反應。可藉由已知的方法例如：相轉移、濃縮、溶劑萃取、分館、液相轉化、結晶、再結晶、層析法等而單離及純化化合物（Γ )或（I)。右獲得化合物（I’）或（1)為游離化合物，其可藉由本 f已知的方法或其修辦方法轉化成所需之鹽 ;反之，若獲 =化。物（I )或⑴為鹽’其可藉由本身已知的方法或其 >飾方法轉化成_狀態或另—所需之鹽。 137 320879 200936591 可使用呈前藥形式之化合物（厂）或（i)。化合物（i) 的前藥代表以在活體之生理條件下因為酵素、胃酸等所導致之反應轉化成化合物（I，）或（I)之化合物，即，依酵素，以氧化、還原、水解等轉化成化合物（I’）或（I)之化合物；因胃酸等藉由水解等轉化成化合物（I，）或（I)之化合物。化合物（Γ )或（I)之前藥可為藉由將化合物（I，）或 (I)中之胺基經醯化、烧化或碟醯基化而獲得之化合物（例 ^ 如：藉由將化合物（I’）或（I)中之胺基經二十醯基化 (eicosanoylation)、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、（5_ 甲基-2-侧氧基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）曱氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化及第三丁基化等而獲得之化合物）；藉由將化合物〇，）或（I)中之羥基經醯化、烷化、磷醯基化或硼化而獲得之化合物（例如：藉由將化合物（丨，）或（1)中之羥基經乙醯化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、〇反丁烯二醯基化、丙胺醯化、二甲基胺基甲基羰基化等而獲得之化合物）；藉由將化合物（1，）或（1)中之羧基經酯化或酿胺化而獲得之化合物（例如：藉由將化合物（〗’）或（J) 中之羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三曱基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氣基乙基酯化、酞基酯化、（5_甲基_2_侧氧基―丨，3_二氧雜 ¥戊烯-4-基）甲基醋化、環己氧基羰基乙基酯化及甲基醯胺化等而獲得之化合物）等。可藉由本身已知的方法從化合物（Γ )或（I)產生這些化合物任一者。 138 320879 200936591 關於化合物（I，）或（i)之前藥亦可為在生理條件下經轉化成化合物（I )或（I)者，諸如：述於IYAKUHIN no KAIHATSUCDevelopment of Pharmaceuticals), Yol.7,

Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN 者。化合物（I，）或⑴及其前藥（以下簡稱冑“化合物 (I )或（I))顯不對CRF受體之高親和性。化合物（丨，）〇或（I)具有生理活性，諸如：CRF受體親和性，作為CRF1 之拮抗劑’特別是·1受體之選擇性拮抗劑、顯示低毒性 (例如：急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥㈣互作用、致癌性等）、良好藥物動力學概況（吸收、分佈、代謝等）、及良好物理化學特性（溶解度等）、以及對動物，特別是哺乳動物（例如：人類、猴子、牛、羊、狗、猶、兔子、天竺鼠、錢、小鼠#)呈現抗焦慮及抗抑鬱效果。 © 在此基礎上，化合物（I，）或（I)有用於作為安全的藥物且可用作為預防及/或治療與⑽受體或⑽作用相關之疾病的藥物。關於“與CRF受體或CRF作用相關之疾病”，例如：精神疾病（例如：抑鬱、重度抑鬱、雙極性抑鬱、精神性重度抑鬱、輕鬱症、季節性情感性疾病、情感性疾病、重複發作型抑鬱、產後抑鬱、壓抑症狀、狂躁、焦慮疾病（廣泛性焦慮症、焦慮症候群、恐慌症、恐懼症、社交恐懼症、社父焦慮症、強迫症、創傷後壓力症候群等）、壓力誘發性 320879 139 200936591 失眠、精神·健力症候群、妥瑞氏症候群、自閉症、激情障每（Passi°ndis°_)、適應障礙、睡眠障礙（外因性睡眠障礙、内因性睡眠障礙、晝夜節律障礙等)、失眠、

Ο 雙極症、循環疾病、神經官能病、精神分裂症、注意力不足/過動症（ADHD)、尼古丁成瘾等）；神經退化性疾例如：阿兹海默症(家姉阿⑽默症、偶發性阿茲海默症、少年期阿㈣默症等）、阿㈣默型老年癡呆、輕度知能障礙、帕金森氏症、阿茲海默癡呆、酒精誘發性癡呆、耵v 癡呆、多發性梗塞癡呆、老年癡呆、原發性癡呆、額顳葉癡呆（FTD)、帕金森氏型額顳葉癡呆、進行性上眼神經核麻痒症、皮克氏症（Pick’ s Disease)、尼曼-皮克氏症 (Niemann-Pick’ s Disease)、皮質基底核退化症、創傷性服損傷（TBI)或拳擊手癡呆（dementia pugi 1 istica)、亨丁頓氏症（Huntington’ s disease)、唐氏症、血管性癡呆、腦炎後帕金森症（postencephalitic parkinsonism)、雷維體型癡呆、肌萎縮性脊髓侧索硬化症（ALS)、多發性硬化症、運動神經元疾病（MND)、庫茲德-賈克氏病 (Creuztfeld-Jacob’ s disease)或病原性蛋白顆粒疾病 (Prion diseases))、HIV腦病變、脊髓小腦變性等）；壓力相關性疾病（例如：消化性潰瘍、腸躁症、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症（Crohn’ s disease)、壓力誘發性腸胃道疾病、神經性°區吐、消化潰瘍、腹濱、便秘、術後腸阻塞、胃腸功能障礙及與壓力相關之神經性嘔吐、神經性食慾不活化、進食失調、厭食症、過食症及其他攝 320879 140 200936591 食失調、肥胖症、糖尿病、酒精依賴、.酒精中毒、酒精篮用酒精成癩/酉精失憶症候群、酒精性偏執、酒精偏好、酒精戒斷、酒甲毒性精神病、酒中毒、酒精性嫉妒、酒中毒性狂躁、酒精中毒性精神障礙、酒中毒性精神病、嗜藥症、藥物恐懼症、藥物癖、藥品戒斷、偏頭痛、麼力性頭痛、緊張性頭痛、局部缺血性神經障礙、神經障礙、腦性 •靡疾、肌肉抽搐、慢性疲勞症候群、青光眼、纖維肌痛症灼候群、癲癇症、猝睡症、睡目民窒息症候群、不歇腿症候群、美尼爾症候群（meniere syndrome)、自律失衡、禿髮症、高血壓、心血管疾病、心搏過逮、充血性心臟病發作、過度呼吸、支氣管性氣喘、呼吸暫停、嬰兒猝死症、炎性疾患、疼痛、過敏性疾患、陽萎、更年期疾患、受精障礙、不孕症、癌症、於HIV感染中免疫功能異常、因壓力導致之免疫功能異常、腦脊髓膜炎、肢端肥大症、大小便失禁、代謝症候群、骨質疏鬆症、糖尿病神經病變等）等。 Ο 較佳地，可使用化合物（I，）或(I)作為預防及/或治療情感性疾病、抑鬱或焦慮之藥物。當使用化合物（Γ )或（I)作為預防及/或治療上述疾病的藥物時，投予途徑可為依據本身已知的方法口服投予或腸胃外投予。可將化合物（Γ )或（I)與醫藥上可接受之载劑調配且可呈固態調配物（諸如：錠劑、囊劑、顆粒、粉末等）, 或呈液態調配物(諸如：糖漿、注射液等）口服或腸胃外枵予。同樣，可製備用於經皮膚投予的調配物，諸如：又只 ΰ 、 320879 141 200936591 泥晏劑、軟膏（包括乳霜）、膏藥、膠布、塗劑、液體及溶液、懸浮液、乳劑、喷霧劑等。關於醫藥上可接受之載劑，使用已被習知利用作為調配物材料之各種有機或無機載劑物質，且在固態調配物中混合成為填充劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑；在液態調配物中混合成為媒劑、助溶劑、懸浮劑、等渗劑、緩衝劑及鎮痛劑。如需要，可使用調配物賦形劑，諸如：防腐劑、抗氧化劑、安定劑、著色劑、甜味劑等較佳的填充劑例子包括乳糖、嚴糖、D -甘露醇、殿粉、、。曰曰纖維素&質無水⑦gH較佳的潤滑劑例子包括硬脂酸鎮、硬脂酸却、滑石、膠質氧切等。較佳的黏合劑例子包括結晶纖維素、粉、薦糖、D_甘露醇、糊精、經基丙基纖維素、經基丙基甲基纖維素、聚乙烯基轉烧嗣等9較佳的朋解劑例子包括澱粉、幾基甲基纖維素、叛基甲基纖雉钱、交聯叛甲基纖維素納、絲甲基澱粉納、 ❹經低取代之羥基丙基纖維素等。較佳的媒劑例子包括用於 /主射液之水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。如需要，為了掩蓋味道、腸内被覆或延長作用的目的’可藉由本身已知的方法塗覆而製備口服調配物。此被覆劑的例子包括絲丙基曱基纖維素、乙基纖維素、經基甲基纖維素、經基丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween 80、 PluronicF68[聚氧乙烯（16〇)聚氧丙烯（3〇)二醇]、乙酸苯一曱酸纖維素、苯二曱酸羥基丙基曱基纖維素、乙酸苯二甲酸說基甲基纖維素、Eudragit(R〇hm C〇mpany製造，曱 142 320879 200936591 基丙稀酸-丙稀酸共聚物）等。較佳的助溶劑例子包括聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯曱醋、乙醇、參胺基甲燒、膽固醇、三乙醇胺、碳酸納、檸檬酸納等。較佳的懸浮劑例子包括界面活性劑，諸如：硬脂醢三乙醇胺、月桂基硫酸納、月桂基胺基丙酸、卵填脂、氯化笨二曱煙铵、氯化苯敍松寧（benzethonium chloride)、甘油單硬脂酸酯等；親水性、高分子物質，諸如：聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基曱基纖維素鈉、 ❹曱基纖維素、羥基甲基纖維素'羥基乙基纖維素 ' 羥基丙基纖維素等；等。較佳的尊滲劑例子包括氯化鈉、甘油、 D-甘露醇等。較佳的缓衝劑例子包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等的緩衝溶液。較佳的鎮痛劑例子包括苯曱醇等。較佳的防腐劑例子·包括對氧苯甲酸醋類、氯丁醇、苯曱醇、笨乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。較佳的抗氧化劑例子包括亞硫酸鹽類、抗壞血酸等。 ^ ❹ 在本發明的調配物中化合物（I 個製劑的例如約0. 01至約100重量％劑量隨著投予個體、投予途徑、疾病等而異口服好化合物（1，)或⑴至成人作為抗㈣=，可 0· 1至約20 mg/kg體重、較佳為约〇. 2至約1 β 重、更佺為約〇. 5至約l〇mg/kg體重、較佳0 mg/1 5 rag/kg體重的量投予作為涪性成分的化合物、、約0. 5 (I)。該劑量可每天投予一次或分成數份授予多)或當化合物（厂）或（〇施用至上述各疾病夕人 320879 143 200936591 於治療疾病之藥劑或方法適當組合使用化合物（i，）或 ⑴。在下列，化合物（I，）或（I)與伴隨藥品的組合使用稱為“本發明的組合劑”。關於此等伴隨藥品’可利用例如：苯并二氮呼類（氯二氮塞（chlordiazepoxide)、地西泮（diazepam)、氣氮二鉀（clorazepate dipotassium)、勞氮泮（lorazepam)、氯硝西泮（c 1 onazepam)、艾爾唑藍（a 1 prazo丨am)等）、L_型鈣 ©通道阻滯劑（普加巴林（pregabalin)等）、三環或四環抗抑鬱劑（伊米胺（imipramine)鹽酸鹽、阿米曲替林 (amitriptyline)鹽酸鹽、地昔帕明（desipramine)鹽酸鹽、氯米帕明（clomipramine)鹽酸鹽、卡匹帕明 (carp i prami ne)等）、選擇性血清素再攝取抑制劑（氟伏沙明（fluvoxamine)順丁烯二酸鹽、氟西汀（fiuoxetine)鹽酸鹽、西醜普蘭（citalopram)氫溴化物、舍曲林（sertraline.) ❹鹽酸鹽、帕羅西灯（paroxetine)鹽酸鹽、依他普备 (escitalopram)草酸鹽等）、血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑（文拉法辛（venlafaxine)鹽酸鹽、度洛西、汀 (duloxetine)鹽酸鹽、去曱文拉法辛（desvenlafaxine)鹽酸鹽等）、正腎上腺素再吸收抑制劑（曱磺酸瑞波西汀 (reboxetine mesilate)等）、米氮平（mirtazapine)、曲唑酮（trazodone)鹽酸鹽、奈法嗤酮（nefazodone)鹽酸鹽、安非他酮（bupropion)鹽酸鹽、司普替林（setiptiline)順丁烯二酸鹽、5-HTia促效劑（丁螺環酮（buspirone)鹽酸鹽、 144 320879 200936591 坦度螺酮（tandospirone)檸檬酸鹽、歐斯莫坦（osemozotan) 鹽酸鹽等）、5-HT3拮抗劑（氰美馬噃（cyamemazine)等）、非心選擇性冷阻滯劑（普萘洛爾（propranolol)鹽酸鹽、氧稀洛爾（oxprenolol)鹽酸鹽等）、組織胺Hi拮抗劑（羥嗪 (hydroxyzine)鹽酸鹽等）、抗精神病藥劑（氣丙嗪 (chlorpromazine)、氟哌啶醇（haloperidol)、舒必利 (sulpiride)、氯氮平（clozapine)、三氟拉嗪 (trifluoperazine)鹽酸鹽、敦奮乃靜（fluphenazine)鹽酸 ® 鹽、奥氮平（olanzapine)、.喹硫平（quetiapine)反丁烯二酸鹽、利螺環酮（risperidone)、阿立哌唑（aripiprazole) 等）、其他抗焦慮劑（甲丙氨酯（meprobamate)等）、速激肽 (tachykinin)拮抗劑（MK-869、沙瑞度坦（saredutant) 等）、作用於代謝型麵胺酸受體（metabotropic glutamate receptor)的藥品、CCK拮抗劑、万3-腎上腺素受體促效劑 (安米倍格（amibegron)鹽酸鹽等）、GAT-1抑制劑（噻加賓〇 (tiagabine)鹽酸鹽等）、N-型鈣通道阻滯劑、碳酸酐酶第 II型抑制劑、NMDA甘胺酸位置促效劑、NMDA拮抗劑（美金胺（memantine)等）、周邊苯并二氮呼受體配體、升壓素拮抗劑、升壓素VIb拮抗劑、鱗酸二酯酶抑制劑、類鴆片拮抗劑、類鸦片促效劑、尿核苷、菸鹼受體促效劑、甲狀腺激素（T3、T4)、TSH、TRH、ΜΑ0抑制劑（硫酸苯乙肼、硫酸反苯環丙胺（tranylcypromine)、嗎氯艮胺（mocl〇bemide) 等）、5-HTZA^抗劑、5-HT2a反向促效劑、c〇MT抑制劑（恩他卡朋（entacapone)等）、用於雙極症之藥劑（碳酸鋰、二 320879 145 200936591 丙乙酸（valproate)半鈉、拉莫三嗪（lam〇trigine)、利魯唑（riluzole)、非爾氨酯（化化⑽时幻等）、大麻 (Caimabin〇id)CBl 拮抗劑（利莫那班（rim〇nabant)等）、 FAAH抑制劑、鈉通道阻滯劑、抗ADHD藥品（哌醋甲酯 (methylphenidate)鹽酸鹽、甲基安非他命 (methamphetamine)鹽酸鹽等）、用於酗酒之藥劑、用於自閉症之藥劑、用於慢性疲勞症候群之藥劑、用於癲癇症之藥劑、用於肌纖維痛症候群之藥劑、用於頭痛之藥劑、用 ❹於失眠之藥劑（依替唑侖（etizolam)、佐匹克隆 (zopiclone)、二峻命（triazolam)..、《坐吼。直（z〇ipidem)、雷美替胺（ramelteon)、因地普隆（indipi〇n)等）、用於戒煙治療之藥劑、用於重症肌無力之藥劑、用於中風之藥劑、用於狂躁之藥劑、用於發作性睡病之藥劑、用於疼痛之藥劑、用於輕鬱症之藥劑、用於自律失衡之藥劑、用於男性及女性性功能障礙之藥劑、用於偏頭痛之藥劑、用於病理 ❹性赌博之藥劑、用於不歇腿症候群之藥劑、用於物質依賴之藥劑、用於酒精相關性疾患之藥劑、用於勝躁症之藥劑、用於阿兹海默症之藥劑（多奈狐齊（donepezi 1)、加蘭他敏 (galantamine)、美金胺等）、用·於帕金森氏症之藥劑、用於肌萎縮性脊髓侧索硬化症之藥劑（例如：利魯唑等、神經營養因子等）、用於高脂血症之藥劑，諸如：膽固醇降低藥品[他汀(statin)系列（例如：普伐他汀鈉（s〇dium pravastatin)、阿伐他汀（atorvastatin)、辛伐他汀 (simvastatin)、瑞舒伐他、;x(rosuvastatin)等）、貝特 146 320879 200936591 (fibrate)(例如.氯貝特（cl〇fibrate)等）、鯊烯合成酶抑制劑]用於療異常行為或伴隨癡呆發展之漫遊癖於細胞眉亡抑制之_、用於抗肥胖症之額、用於糖尿病之藥劑肖於网血叙藥劑、用於類風濕之藥劑 (DMARD)用於癌症之藥劑、用於副甲狀腺激素（_之藥劑、轉受體拮抗齊卜性激素或其衍生物（例如：黃體固_、雌二醇、苯甲酸雌二醇醋等）、神經分化/再生促進劑、非 ❹類畴抗發炎藥品（例如：祕昔康㈤如㈣)、替諾昔康 aenoxicam)、1 噪美辛（ind〇methacin)、依普芬 (ibuprofen)、塞來昔布（celec〇xib)、羅夫考克斯 (rof eccmb)、阿斯匹靈（aspirin)、啊美辛等）、類固醇類（例如：地塞米松（dexamethas〇ne)、己雖驗、乙酸可體松（corin· acetate)等）、抗細胞激素藥品（例如：抑制劑、MAP激酶抑制劑等）、對於各種疾电〇對於㈣疾患之核_或其衍生物類型藥二患之適體（aptamer)藥品等。、；疾藉由組合化合物（1，）或⑴及伴隨藥品，可至優良之效果，諸如：運司下列相較於單-投予本發明化合物或伴隨藥品，劑量可減 (2)可根據患者的情況（輕微的例子、麗隨藥品、歇重的例子等）選擇伴 ⑶可藉錢擇具有不同於本發明化合物之仙及機制的 320879 147 200936591 伴隨藥品來設定較久的治療期、 ⑷可藉㈣擇具有μ於本發明化伴隨藥品來設計持續的治療效果、作用及機制的 (5)可藉由本發明化合物及伴隨效果等。、"°、、、且5使用供予協同本發明之組合劑具有低毒性， ο •的方法，將本發明化合物及/或上述伴據本身已央受之載劑混合以獲得醫藥組成物，樂-與樂理上可者劑、膜衣錠劑）、粉末、顆粒、♦錠劑（包括糖衣截注射液、栓劑、持續釋放製劑（例如：^乂、乳劑、懸浮液膏藥、口服崩解錠劑、口服崩解臈等下发鍵劑;微囊劑等），予或:胃外投.予(例如:皮下、局部、直腸關於可躲本發明組合劑之生產的藥# 可述及各種習知用作為製劑材料: Ο 物質。可適當使用例如，適當量之添加劑，=,、機載劑 =劑之賦_、職劑、黏合料劑，或者 4劑之_、祕劑、姻 =用於液劑（nothing _t)，m面緩衝劑及舒緩劑、著多卷| _請需要，習知的防腐劑、抗氧化者色劑、甜味劑、吸附劑、潤溼劑等。品的IS發不限制本發明化合物及伴隨藥物愈Γ 時奸本發明化合物或其醫藥㈣間^隨^品或其醫藥組成物至投予個體，或可在不同時。可根據臨床使用的投予量決定伴隨藥品的依照投予個體、奸途徑、疾病、組合等適當選擇伴 H8 320879 200936591 隨藥品的劑量此等投予模式的例子包括下列. ⑴投予_處理轉心合物辑製劑、（2)藉__予途㈣時 I。所得到之單一合物及伴隨藥品之兩種製劑、(3):錯=產生之本發㈣投予途徑投予分別產生之本發曰幵的方式’藉由相屏製劑、⑷藉由不同的投 °物及伴隨藥品之兩種化合物及伴隨藥品心予分別產生之本發, 同的投予途徑投予分別==;錯開的方式，藉“ 兩種製劑、—本發明化合=::合寧:::隨藥品之以相反的順序投予）等。于隨樂此順序投予或在本發明組合劑Φ οβ 病等適當選擇本發明化合物與伴、疾〇依照製劑的形式而異，且以整個製劑為鱗^(1)的含量 0.01至100 Wt%、較佳.的n，丨為基準叶，通常為約至20 wt%。〜、·至50 wt%、更佳為約0. 5 虽在本發明組合劑中形式而異時，以整個製料的含量依照製剩的 10祕較佳為约計’其通常為約一至當在本發兼合依照製劑的形式而異時，以整個製劑為基準言^其等的含量約1至99.99㈣、較佳為约10至90wt%。其· 對於化合物α )或⑴及伴隨藥品_·^ 320879 149 200936591 用相似的含量。實施例 - 本發明係參酌下列參考例、實施例、配方例、以及實驗例而詳細說明。但實施例僅為例示說明而非用以限制本發明。本發明可在不悖離本發明範疇下修改。於下述實施例中，室溫係介於〇至3(TC，熔點係以柳本（Yanaco)微量熔點測定儀測定且並未校正。質子核磁共振GH-NMR)光譜係以Varian Mercury-300型核磁共振〇儀（300 MHz)記錄。化學位移係以每百萬份（ppm)表示，並以四甲基梦烧做為内標準。使用下列縮寫：s=翠峰、d=雙峰、t=三峰、q=四峰、m=多峰、dd=雙雙峰、dt=雙三峰、 td=三雙峰、tt=三三峰、ddd=雙雙雙峰（doublets of doublets of doublet)、brs=寬單峰。耦合常數（/值）以赫茲（Hz)表示。LC-MS(ESI+)係以Micromass ZMD型質譜儀進行，使用 CAPCELL PAK UG-120 0DS 型（購自 Shiseido Co.， ❾ Ltd.)管柱（2. 0毫米（mm)内徑x50 mm)及包含〇. 〇5%三敗乙酸之MeCN(10至95%)水溶液，及HP-1100型儀器（購自

Agilent Technologies)於 220 nm 下測定。製備級 jjpLC .純化係使用吉爾森（Gi 1 son)栗系統結合光二極體陣列檢測. 器（Hewlett Packard 1100系列）以及吉爾森215型自動進樣器進行。使用丫^^填料管柱（(；〇1111^犷6?005-厶，5微米（// ra)，50x20 mm)以及線牲梯度（90% H2〇達1. 0分鐘（min)， 10至100%之線性梯度達3. 70分鐘，接著100%乙腈達2. 7 分鐘。25宅升/分鐘（mL/min))完成分離。製備級jjpLc純 320879 150 200936591 化亦使用液相製備級HPLC(Waters Preparative HPLC)系統進行。使用 Develosil ODS-UG-10 型管柱（50x100 mm) 及10至100%乙腈/含有〇. 1%三氟乙酸之水之梯度（流速: 150 mL/min)、或使用 YMC 填料管柱（CombiPrep 0DS-A，5 ym，50x20 mm)及5至100%乙腈/含有〇· 1%三氟乙酸之水之梯度（流速：25 mL/min)完成分離。色層分析純化係以矽膠管柱（Kieselgel 60 型，0. 063 至 0. 22 mm，購自 Merck) 或以 Purif-Pack(SI 60/zm 或 NH 60/im，購自 Fuji 〇 Silysia，Ltd.)進行。製備級TLC純化係使用TLC平板（矽膠60型，Merck)進行。試劑及溶劑係購自市售產品且未進一步純化而.使用。參考例1 3-胺基-2-[(第三丁氧基羰基）胺基]苄酸曱基醋於2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-硝基苄酸曱基酯 (103公克（g)，348毫莫耳（mm〇l))之曱醇（8〇〇 mL)懸浮液 ❹中添加 10% 把/碳（palladium on carbon)(50% 濕重；10 g) ’於該混合物中注入氩，並在球壓（balloon pressure) 氫氣下於室溫攪拌5小時（hr)。過濾移除催化劑，於真空濃縮該濾液。將殘留的固體懸浮於二異丙醚（300 mL)，及將該懸浮液於室溫攪拌3小時。以過濾收集所得固體及以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物（42. 0g，158mmol，45%)。上述經移除的催化劑及無色固體（該標題化合物）之混合物係懸浮於四氳呋喃（200 mL)，將懸浮液於室溫攪拌30分鐘。過濾移除不溶物質（催化劑），於真空濃縮該濾液。將 }51 320879 200936591 殘留的固體懸浮於二異丙醚（300 mL)，將該懸浮液迴流30 分鐘。以過濾收集所得固體及以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物（33.9 g，127 mmol, 36%)之無色固體。總量：75. 9 g，285 mmol，82%。 JH NMRCCDCh) 5 ： 1. 52(9H, s), 3. 90(3H, s), 4. 28(2H, s), 6. 95(1H, dd, /=7.8, 1.8 Hz), 7.04(1H, t, /=7. 8 Hz), 7. 41(1H, dd, /=7. 8, 1. 8 Hz)。 MS 計算值：266 ; MS 實測值：267(M+H)。 ❹參考例2 2, 3-二胺基苄酸甲基醋(方法1) 將3-胺基-2-[(第三丁氧基羰基）胺基]苄酸甲基酯 (61.8 g，232 mmol)添加至三氟乙酸（250 mL)，將混合物 < 於室溫攪拌3小時。於真空揮發三氟乙酸，將所得固體懸浮於乙酸乙酯（200 mL)，以過濾收集及以乙酸乙酯（50 mL) 洗滌。將固體分溶於乙酸乙酯（300 mL)及飽和碳酸氩鈉水〇溶液（400 mL) ’分離水層並以乙酸乙酯（3〇〇 mL)萃取。經合併之有機層以水（300 mL X2)诜務及於真空濃縮而獲得標題化合物（24. 6 g，148 mmol, 64%)之棕色固體。將上述滅液於真空濃縮，將所得固體以過濾收集及以乙酸乙酯洗條。於真空濃縮該濾液，將所得固體以過滤收集及以二乙醚洗滌。將經合併之固體分溶於乙酸乙酯（1〇〇 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL)分層’將水層分離並以乙酸乙酯萃取。該經合併之有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及於真空濃縮獲得標題化合物（8.29 g，49 9 mmQl， 320879 152 200936591 22%)之棕色固體。總量：32. 9 g，198 mmol，85%。 'HNMRCCDCh) (5 ： 3. 33C2H, brs), 3. 07(3H, s), 5. 56(2H, brs), 6. 60(1H, dd, /=8.1, 7. 5 Hz), 6.85(1H, dd, /=7. 5, 1.5 Hz)，7.47(1H，dd, >8. 1，1.5 Hz)。 MS 計算值：166;1^實測值：167〇^+1〇。參考例3 2,3-二胺基苄酸曱基酯（方法2) 於2-胺基-3-石肖基节酸甲基醋（29. 6g，151 mmol)之四 β 氫σ夫喃（含有安定劑；500 mL)溶液中添加把/碳（3. 〇 g)，於混合物中注入氫並在球壓氫氣下於室溫攪拌4小時。過濾移除催化劑，於真空濃縮該濾液。將殘留的固體以二乙醚-正己烷洗滌而獲得標題化合物（25. 0 g，150 mmol，>99%) 之淡黃色固體。 ^NMRCCDCh) (5 ： 3.33C2H, brs), 3. 07(3H, s), 5. 56(2H, brs), 6.60(1H, dd, /=8.1, 7. 5 Hz), 6.85(1H, dd, /=7.5, ^ 1.5 Hz), 7. 47(1H, dd, /=8.1, 1.5 Hz) 〇 MS 計算值：166 ; MS 實測值：167(M+H)。 • _ 1 . 參考例4 2-侧氧基-2, 3-二氫-If苯并咪峻-4-羧酸甲基酯於2, 3-二胺基节酸甲基醋（32. 9 g，198 mipol)之四氫呋喃（300 mL)懸浮液中添加N，Ν’ -羰基二咪唑（33. 7 g， 208匪〇1)，並將該混合物於室溫攪拌15小時。於真空揮發該溶劑’將殘留的固體懸浮於乙酸乙酯（110mL)並於80 °C授拌。30分鐘後’將該混合物於室溫攪拌1小時，將 153 320879. 200936591 所得固體以過濾收集及以乙酸乙酯洗滌而獲得標題化合物 (35. 6 g，185 ramol，94%)之無色固體。 'H NMRCDMSO-iie) δ ： 3. 87(3H, s), 7. 03(1H, dd, >8.1, 7. 5 Hz), 6.85(1H, dd, /=7.5, 1.2 Hz), 7.48(1H, dd, /=8. 1，1.2 Hz), 10.82(2H，brs)。 MS 計算值：192 ; MS 實測值：193(M+H)。參考例5 4-(1-乙基_1-經丙基）_1，3-二氫-2丑-.苯并B米峻-2_酮〇於2-側氧基_2, 3_二氯-1ΖΓ-苯并味°坐-4-羧_酸甲基醋 (35. 9 g，189 mmol)之四氫0夫喃（700 mL)懸浮液中滴加3M 溴化乙基鎂之二乙醚（374 mL，1.12 mol)溶液，及將該混合物迴流3小時。冷卻後，於0。(：滴入曱醇（70 mL)，並於 0°C添加1N鹽酸（1300 mL)。將該混合物於室溫攪拌40分鐘，將有機層分離並於真空濃縮。水層以乙酸乙酯（4〇〇 mL X2)萃取。於真空濃縮經合併之有機層。所得固體係懸浮於 ❹二異丙趟（70 mL)-水（10 mL)-乙酸乙酯（40 mL)，及將該混合物迴流30分鐘。冷卻至室溫後，所得固體以過濾收集及以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物（33. 0g，150 mmol，79%) 之淡黃色固體。 "H NMRCCDCh) 5 ： 0. 83(6H, t, /=7. 5 Hz), 1. 76-1. 98(4H, m), 2. 19(1H, brs), 6. 72(1H, d, /=7. 8 Hz), 6. 92-7. 02 (2H, m), 9. 16(1H, brs), 9.44(1H, brs) ° MS 計算值：220 ;實測值：203(M-H2〇+H)。參考例6 200936591 4-(1-乙基丙基）-1, 3-二氫-2及-苯并咪β坐-2-酮於4-(1-乙基-1-經丙基）-1，3-二氫-2f苯并σ米。坐-2-酮（32. 9 g，149 mmol)、10% 鈀/碳（50% 濕重；3.3 g)，濃鹽酸（3 mL)及乙酸（300 mL)之混合物中注入氫氣，並在球壓氩氣下於80°C攪拌6小時。過濾移除催化劑，並以四氫呋喃洗滌濾餅。於真空濃縮濾液。殘餘物係懸浮於二異丙醚（25 ml)，並將該懸浮液於70°C攪拌30分鐘。添加正己烷（25 mL)至懸浮液，冷卻至室溫並攪拌30分鐘。以過濾 ® 收集所得固體及以正己烷洗滌而獲得標題化合物（24. 6 g， 120 mmoh 81%)之無色固體。 ^NMRCCDCls) 5 ： 0.80(6H, t, /=7. 2 Hz), 1. 57-1. 82(4H, m), 2. 50-2. 62(1H, m), 6. 88(1H, d, /=7. 8 Hz), 6.92(1H, d, /=7. 8 Hz), 7. 03C1H, t, /=7.8 Hz), 9.44(1H, s), 9. 54(1H，s)。 MS計算值：204 ;實测值：205(M+H)。 ❹參考例7 4-(1-乙基丙基）-2-侧氧基-2, 3-二氫-1丑-苯并咪唑-1-羧酸第三丁基酯於4-(1-乙基丙基）-1，3-二氫-2丑-苯并咪唑-2-酮 (22.2 g，109 mmol)之四氫吱喃（210 mL)懸浮液中添加碳酸钟（15. 1 g，109 mmol)及二羧酸二第三丁基酯（25. 0 mL, 109 mmol)，將混合物於55°C攪拌3小時。冷卻後，反應混合物以水（2 0 0 mL )稀釋。將有機層分離及於真空濃縮。將水層以乙酸乙酯（200 mL)萃取。將有機層與上述殘餘物 155 320879 200936591 合併，以水（150 mLX2)洗滌並於真空濃縮。將殘留的固體懸浮於正己烷（150 mL)，並將該懸浮液於60°C攪拌30分鐘以及於室溫攪拌1小時。過濾收集所得固體及以正己烷洗務而獲得標題化合物（23. 5 g，77.2 mmol, 71%)之無色固體。 'HNMRCCDCh) (5 ： 0. 79(6H, t, /=7. 4 Hz), 1. 55-1. 83(4Η, m), 1.68C9H, s), 2.40-2. 60(1H, m), 6.97(1H, d, /=8.0 Hz), 7.09(1H, t, /=8.0 Hz), 7. 65(1H, d, /=8. 0 Hz), ® 8. 93(1H, s) ° 參考例8 [7-U-乙基丙基）-2-侧氧基-2, 3-二氳-1及-苯并哞唑-1-基] 乙酸異丙基酯於4-(1-乙基丙基側氧基-2，3-二氫-1丑-苯并°米〇坐_1_缓酸第三丁基醋（23.2 g，7.6. 2 mmol)之N，N_二曱.基曱醯胺（120 mL)懸浮液添加碳酸鉀（11.6 g，83. 9 mmol) ◎ 及漠乙酸異丙基S旨（10.9 mL, 83.9 mmol)，並將該混合物於室溫攪拌3小時。以水（200 ml)稀釋該反應混合物並以乙酸乙酯（200 mL)萃取。將有機層以水（100 mL X2)及鹽水 (100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及於真空濃縮以得粗 4-(1-乙基丙基）-3-(2-異丙氧基-2-側氧基乙基）-2-侧氧基-2,3-二氫-1丑-苯并咪唑-1-羧骏第三丁基酯。 Ή NMR(CDCh) (5 ： 0. 82(6H, t, J=7. 5 Hz), 1. 26(6H, d, /=6. 3 Hz), 1. 53-1. 76(4H, m), 1. 67(9H, s), 2.57-2.68 (1H, m), 4. 80(2H, s), 5. 02-5. 14( 1H, m), 7. 03(1H, dd, 156 320.879’ 200936591 /=8.1, 1.5 Hz), 7. 1K1H, t, /=8. 1 Hz), 7. 79(1H, dd, J=8. 1，1. 5 Hz)。在4-(1-乙基丙基）-3-(2-異丙氧基-2-侧氧基乙基）-2-側氣基-2，3-二氮苯并味β坐-1-幾_酸第三丁基酉旨 (上述所獲）之乙酸乙酯（20 mL)溶液中於0°C添加4Ν氯化氳之乙酸乙酯（40 mL)溶液，並將該混合物於室溫攪拌2. 5 小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液（100 ml)及乙酸乙酯（40 mL)稀釋。將有機層分開，以水(70 mL)及鹽水（50 ❹ mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。將殘留的固體懸浮於正己烷（40 mL)，並將該懸浮液於60°C攪拌30分鐘且接著於室溫攪拌1小時。以過濾收集所得固體及以正己烧洗蘇而獲得標題化合物（17. 9 g，58. 8 mmol, 77%)之無色固體。 !Η NMR(CDCls) (5 ： 0.8K6H, t, /=7.5 Hz), 1.26(6H, d, /=6.3 Hz), 1. 55-1. 79(4H, m), 2. 62-2. 73(1H, m), 4. 82 q (2H, s), 5. 05-5. 15(1H, m), 6. 90-6. 94(2H, m), 7. 04(1H, d，J=7. 8 Hz)，9. 12(1H, s)。 -. · MS計算值：304 ;實測值：305(M+H)。參考例9 [4-氯-7-(1-乙基丙基）-2-側氧基-2, 3-二氫-1丑-苯并咪唑 _卜基]乙酸異丙基酯於[7-(1-乙基_丙基）-2-側氧基-2，3-二氮-1·^-苯并σ米〇坐-1-基]乙酸異丙基醋（17. 9 g, 58.8 mmol)及2, 2’ -偶氮二異丁腈（966 mg, 5.88 mmol)之氯苯（170 mL)溶液中， 157 320879 200936591 於65°C分批添加N-氯化玻珀醯亞胺（7. 85 g，58. 8 mmol)，並將混合物於70°C攪拌3. 5天。冷卻後，將反應混合物以飽和碳酸氫納水溶液（200 mL)中和，將水層分離並以乙酸乙酯（200 mL)萃取。將經合併之有機層以氯化鈉水溶液 (200 mL)及鹽水（150 mL)洗務，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析並以15至25%乙酸乙醋/ 正己烷梯度混合物洗提純化而獲得樣題化合物（15. 〇 g， 44. 3 mmol，75. 3%)之固體。 ❾ 'HNMRCCDCh) 5 ：0.83(6H, t, /=7.5 Hz), 1.27(6H, d, /=6. 3 Hz), 1. 57-1. 78(4H, m), 2. 59-2. 68(1H, m), 4.80 (2H, s), 5. 02-5. 14(1H, m), 6.86(1H, d, /=8. 7 Hz), 7. 04(1H, d，/=8. 7 Hz)，8. 67(1H，s)。 MS計算值：338 ;實測值：339(M+H)。參考例10 [2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基兴丨丑―苯并咪唑_丨_基]乙酸異丙 ❹基酯 [4氯-7-(1-乙基丙基）-2-侧氧基_2, 3-二氫-ljy-苯并味坐1基]乙酸異丙基酯（14. 5 g，42. 8 mmol)及氧氯化磷«OniL)之混合物於10(rc攪拌3天。冷卻後，氧氯化磷-於真空揮發。㈣餘物倒人冰冷的飽和碳酸油水溶液並以乙酸乙醋萃取（X2)。經合併之有機層以水及鹽水洗蘇，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以謂管柱層析及5至15%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提純化而獲得標題化合物（U」g，39.5 mmol，92%)之油。 320879 158 200936591 H NMR(CDCh) (5 : 〇.81(6Η, t, /=7.5 Hz), 1.28(6H, d, /=6. 3 Hz), 1.62-1.83C4H, m), 2. 72-2. 82(1H, m), 5.06-5.21(1H, m), 5. 〇8(2H, s), 7.05(1H, d, >8. 0 Hz), 7. 28(1H，d, /=8. 〇 Hz)。 MS計算值：356 ;實測值：357(M+H)。參考例11 [4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基）胺基]-7_(1-乙基 _丙基）-1丑-苯并咪唑_丨_基]乙酸異丙基酯 [2, 4—二氯-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]乙酸異丙基酯（1· 6〇g，4. 48 mmol)，（4-氣-2-甲氧基-6-甲基）本胺（3.18g，18. 6 mmol)以及曱基-2-^哈唆酮（1 mL) 之混合物於litre攪拌4. 5天。冷卻後，反應混合物以飽和碳酸氳納水溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗務’以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。以矽膠管柱層析及以5至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提而純化殘 ❹餘物。將殘留的固體以乙酸乙酯/二異丙醚及正己烷洗滌而獲得標題化合物（1.18g，2.40 mmol，53.5%)之無色固體。以製備級HPLC純化該濾液以得204 mg(0. 414 mmol，9. 2%) 標題化合物之固體。總量：丄38 g, 2. 80 mmol, 63%。 !H NMRCCDCh) ^ ：0.82(6H, t, J=7.4 Hz), 1.30(6H, d, ^=6.3 Hz), 1.58-1.8K4H, m), 2. 11(3H, s), 2.80-2. 92 - · . (1H, m), 3.83(3H, s), 4. 89(2H, s), 5. 09-5. 20(1H, m), 6-56(lH, s), 6. 78(1H, s), 6.87(1H, d, /=7. 6 Hz), 6·87(1Η, s), 7. 14(1H, d, >7. 6 Hz) 0 320#879 159 200936591 MS計算值：491 ;實測值：492(M+H)。參考例12 2-[4-氣-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-曱基苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-1开-苯并咪唑-1-基]乙醇於[4-氯-2-[(4-氯-2 -甲氧基-6-曱基苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-H_苯并味°坐基]乙酸異丙基酯（453 mg， 0. 920 mmol)之四氫呋喃（5mL)溶液中添加四氫蝴酸鐘（6〇 mg，2. 76mmol)，及將該混合物迴流2小時。冷卻後，將反 ❹ 應混合物以水終止反應（quench)及以乙酸乙酯萃取（χ2)。經合併之有機層以鹽水诜滌’以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。將殘留的固體自.乙酸乙酯-正己烷再結晶而獲得標題化合物（250 mg，0.573 ramol，62.3%)之無色晶體。將滤液於真空濃縮，並將該殘留的固體自乙酸乙酯-正己燒再結晶而獲得標題化合物（91 mg, 0. 209 mmol，22. 7%)之無色晶體。總量：341 mg, 0. 781 mmol, 85%。 Q !H NMRCCDCls) 5 · 0. 85(6H, t, /=7. 2 Hz), 1. 65-1. 83(4H, m), 2. 16C3H, s), 2. 53(1H, brs), 2.79-2. 87(1H, m), . · 3. 76(3H, s), 4. 14(2H, t, ,/=4. 5 Hz), 4.43(2H, t, /-4. 5 Hz), 6. 76(1H, d, /=1. 8 Hz), 6.83(1H, d, /=7.8 Hz), 6.87(1H, d, /=1. 8 Hz), 6. 99(1H, d, /=7. 8 Hz), 7. 60(1H, brs) 0 MS計算值：435 ;實測值：436(M+H)。參考例13 [4-氣-2-[ (4-氯-2-曱氧基-6-甲基苯基）胺基]-7-(1-乙基 160 320879 200936591 丙基）-if-笨并咪唑_丨—基]乙酸於[4-氯〜2-[ (4-氯-2-曱氧基-6-甲基苯基）胺基]-7-(卜乙基丙基）—If苯并咪唑-1-基]乙酸異丙基酯（參考例 11，861 mg，1· 75 mmol)之甲醇（5 mL)溶液中添加8N氲氧化鈉水洛液（1.5 mL)，並將該混合物於室溫攪拌15小，。將水添加至該反應混合物，接著以6N鹽酸中和。將該此σ物於真空濃縮，並將殘餘物容解於曱醇。過濾移除沉 0澱物，並將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（781 mg， L 73 mmol，99 1%)之非晶形物。 lHNMR(CDCls) 5 ： 0. 76(6H, t, J=7. 2 Hz), 1. 52-1. 73(4H, 2-07(3H, s), 3. 06-3. 15(1H, m), 3.76(3H, s), 4. 77 (2H, s), 6. 77(1H, d, /=8.4 Hz), 6.93-6. 99(3H, m), 8·64(1Η, s)〇 MS計算值：449 ;實測值：450(M+H)。參考例14 ❹乙氧基―2—侧氧基乙基)-4-(1-乙基丙基）_2-侧氧基 2’3~二氫-lif-苯并咪唑―丨―羧酸第三丁基酯於4-(1-乙基丙基）一2_侧氧基_2, 3_二氫苯并咪圭卜竣酸第三丁基酯（參考例7 ; 4· 94 g，16. 2 mm〇i)之 %斤一甲基甲酿胺（4〇 mL)溶液中添加碳酸鉀（2. 47g，17. 9 咖〇1)及漠乙酸乙基酯（1. 98 mL, 17. 9 mmol)，將混合物於至’風授摔3小時。以水稀釋該反應混合物及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃綿。 x矽膠管柱層析及以5至2〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合 161 320879 200936591 物洗提而純化殘餘物，獲得標題化合物（6. 17 g，15. 8 mmol, 98%)之無色油。 Ή NMRCCDCh) <5 ：0.78(6H, t, /=7. 2 Hz), 1.27(3H, t, /=7.2 Hz), 1.43-1. 76(4H, m), 1. 67(9H, s), 2.58-2.70 (1H, m), 4.22(2H, q, /=7. 2 Hz), 4. 85(2H, s), 7.03(1H, dd, /=8.1, 1.2 Hz), 7. 14(1H, t, /=8.1 Hz), 7. 80(1H, dd, J=8. 1, 1. 2 Hz) ° 參考例15 ❹ [7-(1-乙基丙基）-2-侧氧基-2, 3-二氳-1丑-苯并咪唑-1-基] 乙酸乙基酯 3-(2-乙氧基-2-侧氧基乙基）-4-(1-乙基丙基）-2-侧氧基-2, 3-二氳-1丑-苯并咪唑-1-羧酸第三丁基酯（6.16 g， 15. 8mmol)之乙酸乙醋（15 mL)溶液於0°C添加4N之氯化氫之乙酸乙酯溶液（15mL)，並將混合物於相同溫度攪拌2小 -I · . - 、〜時。於0°C再添加另外4N之氯化氫之乙酸乙酯溶液（15 mL) ◎ 至混合物，接著於相同溫度攪拌1小時。反應混合物以飽和碳酸氳鈉水溶液及乙酸乙酯稀釋。分離有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。所得固體以正己烷洗滌而獲得標題化合物（4. 28g，14. 7mmol，93%)之無色晶體。沱丽 R(CDCU) 6 : 0.78-0. 83(6H，m)，1.24-1. 30(3H，m)， 1. 54-1. 80(4H, m), 2. 63-2. 73(1H, m), 4. 20-4. 27(2H, m), 4. 88(2H, s), 6. 91-6. 97(2H, m), 7. 03-7. 26( 1H, m), 9.53 (1H, s) 〇 MS計算值：290 ;實測值：29KM+H)。 162 320879 200936591 參考例16 [4-氯-7-(1-乙基丙基）-2-侧氧基-2, 3-二氫-1丑-苯并"米"坐 -1-基]乙酸乙基酯於[7-(1-乙基丙基）-2-側氧基_2, 3-二氫-If苯并味唑-卜基]乙酸乙基酯（3.91 g，13.5 mmol)及2, 2，-偶氮二異丁腈（222 mg，1.35 mmol)之氯苯（40 mL)溶液中’於 65°C分批添加N-氯化琥珀醯亞胺（1.80 g，13.5 mmol) ’ 並將混合物於7(TC攪拌2天。冷卻後’將反應混合物以飽 ® 和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將水層分離及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。以矽膠管柱層析及以15至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提而純化殘餘物，將含有標題化合物之餾分物於真空濃縮。混合物係懸浮於二異丙醚，並將該懸浮液於6crc攪拌 2小時。冷卻後’所得固體以過濾收集，及以正己烷洗膝獲得標題化合物（2.77 g，8.53 nimol，63%)之無色固體。〇 H NMRCCDCI3) δ ： 0. 79(6H, t, J=7. 5 Hz), 1.28(3H, t J=7.2 Hz), 1.51-1.78(4H, m), 2.58-2. 68(1H, m), 4. 23 (2H, q, /=7. 2 Hz), 4. 85(2H, s), 6. 86(1H, d, /=8. 7 Hz), 7.04(1H，d，J=8.7Hz)，8.84(1H，s)。 MS計算值：324 ;實測值：325(M+H)。參考例Π [2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基苯并咪唑—丨—基]乙酸乙基酯 [4-氯-7-(1-乙基丙基）_2_侧氧基_2, 3-二氫苯 320879 163 200936591 并咪唑-1-基]乙酸乙基酯（2· 57 g，7. 91 mmol)及氧氯化磷 (15 mL)之混合物於90°C攪拌3天。冷卻後，氧氯化磷於真空揮發。將殘餘物倒入冰冷的2N氫氧化鈉水溶液及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗條，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。以矽膠管柱層析及以1〇至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提而純化殘餘物，獲得標題化合物（2. 49 g， 7. 25 mmol，92%)之油。 NMR(CDCh) δ ' 0. 80(6Η, t, /=7. 5 Hz), 1. 29(3Η, t, 〇 /=7. 2 Hz), 1. 59-1. 83(4Η, m), 2. 75-2. 84( 1Η, m), 4.25 (2H, q, /=7. 2 Hz), 5. 12(2H, m), 7.05(1H, d, /=8. 1 Hz), 7. 28(1H, d, /=8.1 Hz) 〇 MS計算值：342 ;實測值：343(M+H)。參考例18 {4-氣-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基)-i丑一苯并,0坐_ 1 _基}乙酸乙基酯 Q [2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唾基]乙酸乙基酯（708 mg, 2· 06 mmol)、2, 4-二氯苯胺（1. 〇〇 g， 6. 19 mmol)及甲基-2-0比嘻咬酮（0. 5 mL)之混合物於1〇〇 °C授拌3. 5天。冷卻後，將反應混合物以飽和碳酸氫納水溶液中和’及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗條，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以驗性;5夕膝管柱層析及以3至15%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提而純化。所得固體以正己烷洗滌而獲得標題化合物（115 mg，0.245 mmol, 12%)之無色固體。 164 320879 200936591 沱腿R(CDC13) (5 :0.82(6H，t，/=7. 5 Hz)，1.34(3H，t， /=7. 2 Hz), 1. 63-1. 86(4H, m), 2. 90-3. 05( 1H, m), 4.35 (2H, q, /=7. 2 Hz), 4. 93C2H, s), 6. 96(1H, d, /=8. 4 Hz), 7. 21-7.’44(4H，m)，8.28C1H, d，/=8.4Hz)。 MS計算值：467 ;實測值：468(M+H)。參考例19 2-{4-氣-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-1 if-苯并咪唑-l-基}乙醇〇於{4-氯-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-1/ί-苯并咪〇坐-1-基}乙酸乙基醋（99 mg, 0.211 mmol) 之四氫吱喃（1. 5 mL)溶液中添加四氫硼酸鐘（14 mg，0, 634 mmol)，並將混合物於65°C攪拌1. 5小時。冷卻後，將反應混合物以水終止反應及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。所得固體以正己烧洗務而獲得標題化合物（86 mg, 0.202 mmol, 96%)之無 Q 色固體。 'HNMRCCDCls) (5 ： 0. 77(6H, t, /=7. 5 Hz), 1. 47-1. 78(4H, m), 2. 65-2. 75(1H, m), 4. 15(2H, t, /=4. 2 Hz), 4. 29(2H, t, /=4. 2 Hz), 5. 03(1H, brs), 6. 79(lfi, d, /=8.4 Hz), 7. 07(1H, d, /=8. 4 Hz), 7. 20-7. 30(2H, m), 8.43(1H, d, /=9. 0 Hz), 8. 82(1H，brs)。 MS計算值：425 ;實測值：426(M+H)。參考例20 {4-氯-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-lF苯 165 320879 200936591 并咪唑-ι-基}乙酸異丙基酯 [2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-I—基]乙酸異丙基酯（參考例10 ; 1. 96 g, 5. 49 mmol)、2, 4-二氯苯胺（2.67 g，16.5 mmol)及^曱基-2-吡咯啶酮（1. 5 mL) 之混合物於lOOt：攪拌15小時。冷卻後’將反應混合物以飽和碳酸氳納水溶液中和，及以乙酸乙S旨萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。以矽膠管柱層析以3至15%乙酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提而 ® 純化殘餘物，獲得標題化合物（546 mg, 1. 13 mmol, 21%) 之油〇 !H NMRCCDCh) (5 ： 0. 82(6H, t, /=7. 2 Hz), 1. 32(6H, d, /=6. 3 Hz), 1. 63-1. 84(4H, m), 2. 90-3. 05(1H, m), 4. 88 (2H, s), 5. 16-5. 25(1H, m), 6.95(1H, d, /=8. 1 Hz), 7.22(1H, d, /=8.1 Hz), 7. 29(1H, dd, /=8. 7, 2.4 Hz), 7. 39(1H, d, >2. 4 Hz), 7.46(1H, s), 8.31 (1H, d, /=8.7 ❹ Hz)。 MS計算值：481 ;實測值：482(M+H)。參考例21 {4-氯-2-[(2,4-二氯苯基)胺基]-7-(1-乙基丙基卜丨丑一苯并咪唑-l-基}乙酸於丨4-氯-2-[(2,4-二氯苯基）胺基]乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-l-基}乙酸異丙基酯（521 mg，1〇8咖〇1) 之甲醇（4 mL)溶液中，於Ot：添加8N氫氧化鈉水溶液（1 mL)，並將混合物於相同溫度攪拌4小時。於真空揮發甲 320879 166 200936591 醇，並將殘餘物調整至pH 4。將乙酸乙酯添加至混a 接著於Ot：攪拌1小時。以過濾收集所得固體及以物，獲得標題化合物（330 mg, 0.749 mmol, 69%)之無色固滌， NMR(DMS0-d6) 5 : 〇.75(6H, t，/=7. 2 Hz) 1 κ ,體。 (4H，m)，2.80-2.95C1H，m)，5.08(2H，s)，6·89(1Η d /=8.1 Hz), 7. 11(1H, d, /=8.1 Hz), 7.43(1H, d, \ Hz), 7. 64(1H, s), 7.74C1H, d, /=8.7 Hz), 8.65(iH, s) 13.40(1H, brs)。 ft MS計算值：439 ;實測值：440(M+H)。參考例22 2-{2-[(2-漠-4-氯苯基）胺基-4-氯乙基丙基）-1丑_苯并ϋ米嗤-1-基}乙醇將[2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基] 乙酸異丙基酯（參考例10; l.OOg，2. 80 mmol)、2-溴-4-氯苯胺（1. 73 g，8. 40 mmol)及對甲苯礦酸單水合物（586 mg，〇 3. 08 mmol)於二曱苯（5 mL)之混合物迴流18小時。冷卻後，該反應混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。該萃取物以_飽和碳酸氫鈉水溶液、1#鹽酸及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以 1至10%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以得{2-[(2-漠· -4-氯苯基）胺基-4-氯]-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑基}乙酸異丙基酯及2-溴-4-氯苯胺之混合物。該混合物無須進一步純化而用於下個步驟。於上述混合物（1.30 g)之四氳呋喃（5 mL)溶液中添加 320879 167 200936591 四氫棚酸經（161 mg，7. 38 mmol) ’並將該混合物於室溫搜摔6 0小時。混合物以水稀釋及以乙酸乙S旨萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠管柱層析純化及以1至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（262 mg，0.556 mmol, 20%)之無色固體。 ^NMRCCDCh) (5 ：0.77(6H, t, /=7. 5 Hz), 1. 50-1. 80(4H, m), 2. 65-2. 80(1H, m), 4. 16-4. 20(2H, m), 4. 25-4. 35(2H, ® m), 4. 45-4. 65C1H, m), 6. 79(1H, d, /=8. 7 Hz), 7. 07C1H, d, /=8. 7 Hz), 7. 30(1H, dd, /=2.4, 8. 7 Hz), 7. 46(1H, d, /=2.4 Hz), 8.46(1H, d, /=8. 7 Hz), 8. 59(1H, s) » MS計算值：469 ;實測值：470(M+H)。參考例23 2-[2-[ (4-溴-2-氯苯基）胺基]-4-氯-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]乙醇 ❹ [2, 4-二.氯-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并味〇坐-1-基]乙酸異丙基酯（參考例10 ; 1. 33 g，3. 72 mmol)、4-溴-2-氯苯胺（1.92 g，9. 31 mmol)、對甲苯磺酸單水合物（707. 6 mg，3.98 mmol)及二甲笨（10.0 iqL)之混合物於150°C攪拌 2小時。冷卻後，該反應混合物以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取(X3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以 0至15%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以得{2-[(4-溴 ~2_氯笨基）胺基氯]_7_( 1 -乙基丙基）-1及_苯并味β坐. 168 320879 200936591 基}乙酸異丙基酯及4-溴-4-氯苯胺。該混合物無須進一步純化而用於下個步驟。於上述混合物之四氫呋喃（5. 0 mL)溶液中，於〇°C添加氫硼化鋰（243. 1 mg, Π. 16 mmol)。該反應混合物於50 °C攪拌3小時。冷卻後’將反應混合物於〇°C以水終止反應並以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以0至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗〇提，獲得標題化合物之無色#末（624. 6 mg, 1. 33 mmol, 36%)。 'HNMRCCDCh) δ ：0. 77(t, /=7. 2 Hz, 6H), 1.50-1. 74(m, 4H), 2. 69-2.73(m, 1H), 4. 16(d, >3. 9 Hz, 2H), 4. 31(d, /=3.9 Hz, 2H), 6.80(d, /=8.1 Hz, 1H), 7. 09(d, /=8.1 Hz, 1H), 7. 38-7.43Cm, 2H), 8.44(d, /=8.7 Hz, 1H), 8. 72(s, 1H) ° ❹ MS計算值：469, MS實測值：470(M+H)。參考例24 #-(2, 6-二石肖基苯基）-泠-丙胺酸乙基酯 ;5-丙胺酸乙酯鹽酸鹽（91111^，5.39丽〇1)、2-氯-1,3-二硝基苯（1.00 g，4. 94 咖〇1)、三乙胺（2.07 mL，14. 9 mmol) 及四氫呋喃（50 mL)之混洽物於室溫攪拌2小時。於室溫在反應混合物中添加丙胺酸乙酯鹽酸鹽（455 mg，2.96 mmol)及三乙胺（1· 03 mL，7. 39 mmol)，將所得混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水 169 320879 200936591 洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以〇至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提’獲得標題化合物之油（1. 39 g，4. 92 mmo 1， 99. 6%)。 ]H NMR(CDC13) (5 1.26(t, J=7. 1 Hz, 3H), 2. 66(t, /=5.8 Hz, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 4. 17(q, /=7.1 Hz, 2H), 6. 78(t, /=8. 2 Hz, 1H), 8. 17(d, /=8. 2 Hz, 2H), 8. 53(brs, 1H)。〇 MS 計算值：283 ; MS 實測值：284(M+H)。參考例25 #-(2, 6-二胺基苯基）-yS -丙胺酸乙基醋在氫氣環境下，1(2, 6-二硝基苯基）-石-丙胺酸乙基酯（參考例 24 ; 1. 39 g，4. 92 mmol)、10% 鈀/碳（50% 濕重，280 mg)及四氫呋喃（50 mL)之混合物於室溫攪拌6小時。將反應混合物過濾並於真空濃縮雨獲得標題化合物之 ◎油（1. 00 g, 4.50 mmol, 91%)。 !H NMR(CDCl3)d l.30(t, /=7. 2 Hz, 3H), 2. 56-2. 62(m, 2H), 3. 12-3.17(m, 2H), 3.95(brs, 4H), 4. 21(q, /=7.2 Hz, 2H), 6. 19(d, /=7. 8 Hz, 2H), 6. 75(t, /=7. 8 Hz, 1H), hidden(lH)。 MS 計算值：223 ; MS 實測值·· 224(M+H)。參考例26 jV~[2-胺基-6-({[(2,4-二氯苯基）胺基]硫幾基}胺基）苯基]-/5-丙胺酸乙基酯 170 320879 200936591 於#-(2, 6-二胺基苯基）-y5-丙胺酸乙基酯（參考例 25 ; 500 mg, 2. 24 mmol)之四氫σ夫喃（22 mL)溶液中，於室温添加異硫氰酸2, 4-二氯苯基酯（503 mg, 2.46 mmol)。所得混合物於室温攪拌1小時並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及以NH-矽膠管柱純化及10至90%乙酸乙酯 /正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之固體（533 mg， 1.25 mmol, 56%) ° 〇 ]H NMRCCDCls) 5 1. 27(t, 7-7. 1 Hz, 3H), 2. 49-2. 56(ra, 2H), 3. 27(t, /=5.6 Hz, 2H), 3. 51(brs, 1H), 4.01-4.25 Cm, 4H), 6. 69(dd, /=8.0, 1.4 Hz, 1H), 6. 83(d, /=8. 0 Hz, 1H>, 6. 93(t, /=8.0 Hz, 1H), 7.24(dd, /=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7. 36(d, J-2.2 Hz, 1H), 8. 09-8. 17(m, 2H), r 8.27(brs, 1H) ° MS 計算值：426 ; MS 實測值：427(M+H)。 ❹參考例27 . 3-{7-胺基-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-IF-苯并咪唑-l-基} 丙酸乙基酯於iV-{2-胺基-6-({[(2, 4-二氯苯基）胺基]硫叛基}胺基）苯基]-/3-丙胺酸乙基醋（參考例26 ; 174 mg, 0.407 mmol)之四氳σ夫喃（4 mL)溶液中，於室溫添加1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（234 mg，1.22 mmol)。所得混合物於50°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空 171 320879 200936591 濃縮。殘餘物以石夕膠管柱層析純化及以乙酸乙酯洗提而獲得標題化合物之油（122 mg，0.309 mmol，76%)。 !H NMRCCDCls)^ 1.21(t, J=7. 2 Hz, 3H), 3. 06-3. 14(m, 2H), 3. 70(brs, 2H), 4. 14(q, J=7. 2 Hz, 2H), 4.48-4.53 (m, 2H), 6. 53(d, /=7. 8 Hz, 1H), 6. 98(t, /=7. 8 Hz, 1H), 7. 12-7. 23(m, 2H), 7. 36(d, /=2. 2 Hz, 1H), 8. 08(brs, 1H), 8. 16-8. 27(m, 1H) 〇 MS 計算值：392 ; MS 實測值：393(m+h)。 ❹參考例28 3-[2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]二乙基胺基兴丨及-苯并咪〇坐-1-基]丙酸乙基醋於3-{7-胺基-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-1丑-苯并咪唑-l-基}丙酸乙基醋（參考例27; 214 mg, 0.544 mmol) 之甲醇（5.5 mL)及乙酸（〇. no虹）溶液中，於（TC添加乙醛（0. 204 mL，3. 27 mmol)。所得混合物於0 〇c攪拌30分 ❹鐘。於反應混合物中，於0°C添加乙醯氧基硼氫化鈉（692 mg， 3. 27 mmol)。將所得混合物於室溫擾拌12小時後，將混合物以飽和碳酸氫納水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以NH-石夕膠管柱層析法純化，利用乙酸乙酯洗提而獲得標題化合物之固體（255 mg，0.567 mmol,定量）。 ΐ 匪R(CDCl3)(n.06(t，/=7.1 Hz, 6H)，1. 21(t，/=7. 2 Hz, 3H), 3. 00(t, /=5. 9 Hz, 2H), 3. 07(q, /=7. 1 Hz, 4H), 172 320879 200936591 4. 14(q, /=7. 2 Hz, 2H), 4. 62(t, /=5. 9 Hz, 2H), 7. 01(dd, /-1.1, 7. 8 Hz, 1H), 7. 14(t, >7. 8 Hz, 1H), 7. 20-7. 25(m, 1H), 7. 37-7. 42(m, 2H), 8. 16(s, 1H), 8.30(d, /=9. 1 Hz, 1H)。 MS 計算值：448 ; MS 實測值：449(M+H)。參考例29 3-[2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(二乙基胺基苯并σ米唑-1-基]丙-1-醇 ® 於氫蝴化鐘（22. 5 mg，1. 03 mmol)之四氫吱唾（3. 5 mL) 懸浮液中，於0°C添加3-[2-[(2,4-二氯苯基）胺基]-7.-(二乙基胺基）_1丑_苯弁p米。坐-1_基]丙酸乙基醋（參考例.28 ; 155 mg，0. 345 mmol)。所得混合物於室溫擾拌20小時後，於0°C將該混合物以氯化銨水溶液稀釋並於0°C攪拌30分鐘。所得混合物以碳酸氳鈉水溶液稀釋;，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過 Q 濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以 25%乙酸乙酯/正己烷混合物洗提，獲得標題化合物之固體 (35. 7 mg, 0.0876 mmol，25%)。屯丽R(CDCl3)(51.06(t，/=7.2Hz，6H)，1. 25(s，1H)， 2. 03-2. 14(m, 2H), 3. 09(q, /-7. 2 Hz, 4H), 3. 56(t, J=5. 5 Hz, 2H), 4. 56(t, /=6. 2 Hz, 2H), 6. 98(d, J-8. 0 Hz, 1H), 7. ll(t, /=8. 0 Hz, 1H), 7.22-7.28(m, 2H), 7. 32-7. 40(m, 2H), 8. 40(brs, 1H) ° MS 計算值：406 ; MS 實測值：407CM+H)。 173 320879 200936591 參考例30 3- [2-[(2, 4-二氣苯基）胺基]-7-(二乙基胺基）-1及-苯并11 米 π坐_1_基]丙酸於3-[2-[(2，.4-二氯苯基）胺基]-7-(二乙基胺基)-l及-苯并咪唑-l-基]丙酸乙基酯（參考例28;100mg，0.223 mmol)之四氫吱α南（2 mL)及甲醇（1 mL)之混合物之溶液，於 0°C添加1#氳氧化納溶液（0.446 mL，0.446 mmol)。將所得混合物於室溫攪拌1小時後，將混合物以1#鹽酸中和， ® 並以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析純化及以乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物之固體（73. 3 mg, 0. 174 mmol, 78%) 〇 !H NMR(DMSO-de) (5 0. 98(t, /=7. 0 Hz, 6 H), 2. 70-2. 84(m, 2H), 3.01(q, /=7. 0 Hz, 4 H), 4. 51-4. 67(m, 2 H), 6.89-7. 29(m, 3 H), 7. 31-7. 47(m, 1 H), 7. 60(brs, 1 H), 8.07 q (brs, 1 H), 8. 74(brs, 1 H), 12. 57(brs, 1 H) ° MS計算值：420 ; MS實測值：42KM+H)。參考例31 4- [7-(l-乙基丙基）-2-侧氧基-2, 3-二氫-1丑-苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯於4_〇-乙基丙基）-2-側氧基-.2，. 3-二氮_1/ί_苯弁°米唑-卜羧酸第三丁基酯（參考例7; 10.37 g，34. 11 mmol) 之见二曱基曱醯胺（100 mL)溶液中添加碳酸鉀（5. 18 g, 37. 52 mmol)及 4-漠丁酸乙醋（8. 55 g，37. 52 mmol )，並 174 320879 200936591 將混合物於80至90°C攪拌整晚。將反應溶液濃縮至乾，並以水（150 mL)稀釋。所得混合物以乙酸乙酯萃取（loo mL x2)。經合併之萃取物以水（80 mLx2)、鹽水（100 mL)洗務，以無水硫酸鈉乾燥及於真空濃縮以得19. 3 g之粗3-(4-乙氧基-4-側氧基丁基）-4-(1-乙基丙基)-2-侧氧基-2, 3-二氫-liK笨并味嗤-1-竣酸第三丁基酯’其無須進一步純化而用於下個步驟。 ^ 於上述粗化合物（19. 3 g，34. 11 mmol)之乙酸乙醋（5〇 mL)溶液中’於〇°c添加4W之氯化氛之乙酸乙酯溶液（5〇 mL) ’並將混合物於25χ^拌整晚。另外再添加4#氯化氫之乙酸乙酯溶液（50 mL)並將該溶液繼續於相同溫度授拌2 小時。將該混合物濃縮至乾並將殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL)中和。將所得水層以乙酸乙酯萃取（150 mL x3) ’以飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇mL><2)及水（5〇inL)洗滌，以無水磕酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物以矽膠管柱純化及 ❹以5至10%乙酸乙酯/石油醚梯度混合物洗提，以得標題化合物（9.7 g，86%)之淡黃色油。 'H NMR(CDC13) ^0.79(6H, t, /=7.4 Hz), 1.26(3H, t, j=7.2Hz), 1.63-1.7K2H, m), 1. 73-1.82(2H, ra), 2. 03-2. 11(2H, m), 2. 45(2H, t, /=7. 4 Hz), 2. 96-3. 05(1H, m)5 4. 10-4. 16(4H, m), 6.91(1H, d, /=7. 6 Hz), 6.94(1H, d, /=7. 6 Hz), 7. 04(1H, t, J=7. 8 Hz), 8.88(1H, brs) ° MS 計算值：318 ; MS 實測值：319(M+H)。參考例32 175 320879 200936591 4-[4 -氯-7-(1-乙基丙基）-2_側氧基_2，3-二氯-1丑-苯并ϋ米唑-1-基]丁酸乙基酯於4-[7-(1-乙基丙基）-2-側氧基-2, 3-二氫-1开-苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯（9.7g，30.5 mmol)及2,2，-偶氮二異丁腈（AIBN ; 0. 5g，3. 05 mmol)之氣苯（100 mL)溶液中，於65°C分次添加N-氯化琥珀醯亞胺（NCS;4. 35 g，32. 6 mmol)，並將混合物於80至90X：攪拌2天。冷卻至室溫後，將反應混合物分溶於乙酸乙酯（50 mL)及水（50 mL)。將水 Ο w 相以乙酸乙酯萃取（1〇〇 ml X3)，以鹽水洗滌（100 mL) ’以 ) 無水硫酸鈉乾燥及以矽膠管柱（石油鰱/乙酸乙酯，50/1) 純化以得標題化合物（6. 8 g，61%)之黃色油。 'H NMRCCDCls)^ 0.78(6H, t, J=7.4 Hz), 1.27(3H, t, /=7. 2 Hz), 1.61-1. 70(2H, m), 1. 74-1. 84(2H, m), 2.04-2. 10(2H, m), 2. 47(2H, t, /=7. 2 Hz), 2. 87-3. 〇4(lH, m)^ 4. 11-4.22(4H, m), 6.89(1H, d, /=8. 8 Hz), 7. 05(1H, d, ❹ >8. 4 Hz)，8· 97(1H, brs)。 MS 4异值· 352. 2 ; MS 實測值：353. 。參考例33 4-[2’4-二氯-7_(1_乙基丙基）—丨^笨并咪唑基]丁酸乙基S旨、4 [4氯—7-(卜乙基丙基）、2_側氧基_2,3_二氮一 1丑-，并味丁酸乙基酉旨（68g，1932賴。υ之氧氣化 ⑹溶液於議至11(rc^ 2天。冷卻至室溫後，以裔館移除過量氧氣化磷並將殘餘物倒入水中。將水相以 176 320879 200936591 乙酸乙酯萃取（loo mLx3)並將合併之萃取物以飽和碳酸氣鈉水溶液（100 mL χ2)及水（100 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管枉（石油醚/乙酸乙酯，5〇/1) 純化以得標題化合物（2.4 g，34%)之淡黃色油。 !H NMR(CDC13)5 〇.86(6H, t, /=7. 6 Hz), 1-27(3^ t> /=7. 0 Hz), 1.64-1. 86(4H, m), 2.08-2. 15(2H, m)，2·45 (2H，t，/=6.8Hz)，3. 05-3·12(1Η，m)，4. 16(2H，q，/=7.2 Hz), 4.43(2H, t, /=7.6 Hz), 7. 06(1H, d, /=8.4 Hz), ❹ 7.27C1H, d, /=8.4 Hz) ° MS 計算值：370. 1 ; MS 實測值：371. 0(M + H)。參考例34 . 4-{4-氯-2-[(2,4-二氯苯基）胺基]-7_(i-乙基丙基）_n 苯并咪唑-l-基}丁酸乙基酯將4_[2,4-二氣-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基] 丁酸乙基醋（500 mg，1.20 mmol)、（4-氯-2-曱氧基-6-曱 Ο基）本胺（780 mg，4. 80 mmol)之iV-甲基-2_0比洛唆嗣（2 mL) 溶液於110至1201攪拌3天。冷卻至室溫後，將反應混合物分溶於乙酸乙酯（10 mL)及水（10 mL)。將水層以乙酸乙醋（20 mLx3)萃取，並將合併之萃取物以鹽水（2〇 mL)洗務’以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。所得殘餘物以矽膠管柱層析（石油醚/乙酸乙酯，50/1)純化以得標題化合物 (260 mg，44%)之無色油。 'H NMR(CDCh, Bruker Avance 400 MHz) ： 5 0. 78(6H, t, >7. 4 Hz), 1.23C3H, t, >7. 2 Hz), 1. 70-1. 87(4H, m), 177 320879 200936591 2. 11-2. 18(2H, m), 2.45(2H, t, /=6. 4 Hz), 2. 98-3. 12(1H, m)，4.15(2H’ q, >7.2 Hz), 4.31(2H, t, >7.8 Hz), 6.94(1H, d, /=8. 4 Hz), 7. 12(1H, s), 7.20(1H, d, /=8.8 Hz), 7.31(1h, dd, /=9.0, 2. 2 Hz), 7.41(1H, d, /=2.4 Hz), 8.44(1H, d, /=8.8 Hz)= MS 計算值：495. 1 ; MS 實測值：496. 2(M+H)。參考例35 . 0 4_[4_氯[(4-氯苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-1及-苯并咪嗤-1-基]丁酸乙基酯 4 [2, 4-二氣-7-(1-乙基丙基）-1及-苯并咪嗤-1—基] 丁酸乙基酯（參考例33 ; 1.00 g, 2.70 mmol)及4-氯苯胺 (1. 〇4 g，8. 09 mmol)於卜甲基-2-吡咯啶酮（1〇 mL)之混合物於150°C擾拌12小時。冷卻後，將混合物以乙酸乙醋稀釋及以liV鹽酸、水及鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以1〇〇至25%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提。將滤液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物（600 mg，1.30 mmol, 48%)之無色固體。熔點（mp)149 至 15(TC。 'H NMR(CDCls) (5 0.84(t, >7. 3 Hz, 6 Η), 1. 35(t, /=7. 2 Hz, 3 H), 1.62-1.88(m, 4 Η), 2. 12(dd, /=8.1, 4. 0 Hz, 2 H), 2. 48-2. 58(m, 2 H), 2. 87-2. 99(m, 1 H), 4. 15-4. 25 (m, 2 H), 4. 31(q, /=6. 9 Hz, 2 H), 6. 86(d, /=8. 3 Hz, 1 H), 7. 15(d, /=8. 3 Hz, 1 H), 7. 31(d, /=8. 7 Hz, 2 H), 178 320879 200936591 7. 95(d，/=8. 7 Hz, 2 H)，8.30(s, 1 Η)。 MS計算值：461 ;實測值：462(M+H)。參考例36 4-[4-氯-2-[(4-氯苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基）_1及_苯并咪唑-1-基]丁-卜醇 .於4-[4-氣-2-[(4-氯苯基）胺基]-7-(卜乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯（400 mg，〇.86 mnK)1) 之四氫呋喃（5 mL)溶液中，於〇ΐ分批添加氫硼化裡（57 mg， 2. 59 mmol)。將混合物回溫至室溫並攪拌12小時。添加水，並將混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及於真空濃縮，以得固體，其自乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合物（250 mg，0.60 mmol，69%)之無色固體。 mp 213 至 214。。。 'H NMRCCDCh) (5 0, 86(t, /=7. 3 Hz, 6 Η), 1.49-1.89(m, 〇 8 H), 2. 85-3. 04(ra, 1 H), 3. 79(brs, 1 H), 3. 88(t, /=5. 3 Hz, 2 H), 4.12(t, /=7. 0 Hz, 2 H), 6. 91(d, /-8.3 Hz, 1 H), 7. 03(d, /=7. 9 Hz, 2 H), 7. 19(d, /=8. 3 Hz, 1 H), 7.40(d, /=7.9 Hz, 2 H), 8.29(brs, 1 H)。 MS計算值：419 ;實測值：420(M+H)。參考例37 4-{4-氯-7-U-乙基丙基）-2-[(1，3, 三曱基吡唑一基）胺基]-1丑-苯并咪哇-l-基}丁酸乙基酯 4-[2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基苯并咪唑—i—基] 179 320879 200936591 丁酸乙基酯（參考例33 ; 371 mg, 1· 00 mmol)、4-胺基 -1,3, 5-三甲基σ比0坐（375 mg，3.00 mmol)及對甲苯項酸單水合物（190 mg, 1. 00 mmol)於1-甲基-2-σ比洛0定酮（3 mL) 之混合物，於150°C攪拌16小時。冷卻後，添加碳酸氫鈉水溶液，將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化，及以0至5%曱醇/乙酸乙酯梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結 ® 晶獲得標題化合物（340 mg，0. 74 mmol, 74%)之無色固體。 mp 177 至 178。。。 ^ NMR(CDCh) 5 0.86(t, /=7. 3 Hz, 6 H), 1.28(t, /-7.0 Hz, 3 Η), 1. 64-1.85(m, 4 Η), 2. 03-2. 16(m, 2 Η), 2. 20(s, 3 H), 2.22(s, 3 Η), 2.44-2. 51(m, 2 Η), 2. 87-2. 99(m, 1 H), 3.74(s, 3 Η), 4. 10-4. 24(m, 4 Η), 6. 79(d, /-8.3 Hz，1 Η), 6. 90(s，1 H)，7. 08(d，/=8.3 Hz, 1 Η)。 ❹ MS計算值：459 ;實測值：460(M+H)。參考例38 4_{4-氯—7-(1-乙基丙基）-2-[(1，3，.5-三曱基-1_^-〇比〇坐-4-基）胺基]-1丑-苯并咪唑-1-基丨丁-1-醇於4-{4-氯-7-(卜乙基丙基）-2-[(1，3, 5-三甲基-1丑-吡唑-4-基）胺基]-1P苯并咪唑-l-基}丁酸乙基酯（240 mg， 0. 52 mmol)之四氳咬喃（3 mL)溶液中，於0°C分批添加氫獨化裡（34 mg, 1.57 mmol)。將混合物回溫至室溫並擾拌 16小時。添加水並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽 180 320879 200936591 水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以0至10%曱醇/乙酸乙酯梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（74 mg，0. 17 mmol，34%)之無色非晶形物。沱腿R(CDC13) 5 0.87(t，/=7. 3 Hz，6 H)，1.59-2.15(m， 8 H), 2. 21(s, 3 Η), 2. 22(s, 3 Η), 2. 90-3. 03(m, 1 Η), 3.74-3. 82(m, 2 Η), 3. 84(s, 3 Η), 4. 28(t, /=7. 5 Hz, 2 H)，6.82(d，J=8.3Hz，lH)，7.06((i，/=8.3Hz，lH)。 ® MS計算值：417 ;實測值：418(M+H)。參考例39 4-[4-氯-2-{ [6-(二曱基胺基）-4-曱基吡啶-3-基]胺基}-7-(1-乙基丙基）-1!-苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯 4-[2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基苯并咪唑-1-基] 丁酸乙基酯（參考例 33 ; 472 mg，1. 27 mmol)、Ν2, Ν2, 4-三曱基〇比〇定-2, 5-二胺（580 mg, 3.81 mmol)及對甲苯石黃酸 ❹單水合物（241 mg, 1. 27 mmol)於1-曱基各咬酮（4 mL·) 之混合物於180°C以微波照射135分鐘。冷卻後，添加碳酸氳鈉水溶液並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至80%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮以得固體，其自乙酸乙酯/ 正己烧再結晶而獲得標題化合物（266 mg, 0.547 mmol, 43%) 之無色固體。 mp 158 至 159。。。 181 320879 200936591 NMR(CDCh) ^0.86(t, /=7. 3 Hz, 6 H), 1.26(t, /=7.2 Hz, 3H), 1.66-1.85(m, 4 H), 2. 03-2. 16(m, 2 H), 2. 29(s, 3 H), 2.41-2.50(m, 2 H), 2. 87-3. 01 (m, 1 H), 3. 08(s, 6 H), 4. 09-4. 26(m, 4 H), 6. 42(s, 1 H), 6.81(d, /=8.3 Hz, 1 H), 6.91(s, 1H), 7.09(d, /=8. 3 Hz, 1 H), 8. 29(s, 1 H) 〇 MS計算值：485 ;實測值：486(M+H)。參考例40 ® 4-[4-氯-2-{.[6-(二甲基胺基）-4-甲基吡啶-3-基]胺基} -7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并ϋ米唾-1-基]丁-1-醇於4-[4-氣-2-{ [6-(二曱基胺基）-4-曱基吡啶-3-基] 胺基}-7-(l-乙基丙基）-1丑-苯并味峻-1-基]丁酸乙基醋 (200 mg, 0. 41 mmol)之四氫呋喃（4 mL)溶液中，於〇。(：分批添加氳硼化鋰（27 mg, 1.23 mmol)。將混合物回溫至室溫並授拌24小時。添加水並將混合物以乙酸乙酯萃取。有 Q機層以鹽水.洗鲦，以無水硫酸納乾燥及於真空濃縮以得固體，其自乙酸乙S曰再結曰曰而獲得標題化合物（95mg，〇.21_4 mmol，52%)之無色固體。 mp 195 至 197°C。 !H NMRCCDCls) (5 0.86(t, /=7.3 Hz, 6 Η), 1. 57-1. 98(m, 8 Η), 2. 21(s, 3 Η), 2. 89-3.〇5(m，1 Η), 3. 01(s，6 Η), 3. 72(t, /-5. 8 Hz, 2 H), 4. 23(t, /=7. 4 Hz, 2 H), 6. 35(s, 1 H), 6.80((1, /=8. 2 Hz, 1 H), 7. 04(d, /=8. 2 Hz, 1 H), 8. 03(brs，1 H)。 ’ 320879 182 200936591 MS計算值：443 ;實測值：444CM+H)。參考例41 4-[4-氯-2-[(3, 5-二氯苯基）胺基]-Ml-乙基丙基）一1丑-苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯 4-[2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并味°坐_丨-基] 丁酸乙基醋（參考例 33 ; 500 mg，1. 35 mmol)、3, 5-二氯苯胺（655 mg, 4. 04 mmol)及對甲苯績酸單水合物（257 mg, 1. 35 mmol)於1-甲基-2-0比洛淀酮（4 inL)之混合物於180 ® °C以微波照射15分鐘。冷卻後，添加碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以5至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮以得殘餘物，其以製備級HPLC純化而獲得標題化合物（270 mg，0. 542 mmol，40%)之無色非晶形物。 !H NMRCCDCls) 5 0. 81(t, /=7. 3 Hz, 6 H), 1.35(t, /=7.2 © Hz, 3 H), 1. 57-1. 87(m, 4 H), 2. 01-2. 16(m, 2 H), 2. 53 (dd, /=7.3, 4.3 Hz, 2 H), 2.84-2. 98(m, 1 H), 4.11-4. 23(m, 2 H), 4. 31(q, /=7. 2 Hz, 2 H), 6. 86(d, /=8.3 Hz, 1 H), 6. 96(t, /=1.7 Hz, 1 H), 7. 14(d, /=8.3 Hz, 1 H)，7.96(d, /:1.9 Hz, 2 H), 8.62(brs，1 H)。 MS計算值：495 ;實測值：496(M+H)。參考例42 4-[4-氣-2-[(3, 5-二氯苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基苯并咪唑-1-基]丁-1-醇 183 320879 200936591 於4-[4-氯-2-[(3, 5-二氯苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-1及-苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯（250 mg，0.50 mmol) 之四氳σ夫喃（5 mL)溶液中，於0°C分批添加氫棚化鐘（33 mg, 1. 51 mmol)。將混合物回溫至室溫並攪拌36小時。添加水並以過濾收集所得沉澱物以得標題化合物（213 mg，0. 469 mmol, 94%)之無色固體。 rap 208 至 210°C。 !H NMRCDMSO-cie) <5 0. 82(t, /=7. 3 Hz, 6 H), 1.40-1.55(m, ® 2 H), 1.55-1.88(ra, 6 H), 3. 01-3. 15(m, ί H), 3. 43(t, /-6. 2 Hz, 2 H), 4. 33(t, /=7. 5 Hz, 2 H), 4. 59(brs, 1 H), 6.95(d, /=8. 3 Hz, 1 H), 7. 13-7. 19(m, 2 H), 8. 04(d, /-1.9 Hz, 2 H), 9.28(brs, 1 H) MS計算值：453 ;實測值：454(M+H)。參考例43 4-[4-氣-2-[(2, 6-二甲氧基吼啶-3-基）胺基]-7-(1-乙基 ❹丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯 4-[2, 4-二氣-7-( 1-乙基丙基）-1Η-苯并p米唾-1-基] 丁酸乙基酯（參考例33; 500 mg, 1.35 mmol)及2, 6-二曱氧基°比咬-3-胺單鹽酸鹽（768 mg，4. 04 mmol)於1-曱基-2-吡咯啶酮（4mL)之混合物於180°C以微波照射15分鐘。冷卻後，添加碳酸氳鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以5至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題 184 320879 200936591 化合物（133 mg，0.272 mmol，20%)之無色非晶形物° !H NMRCCDCh) (5 0.85(t, /=7. 3 Hz, 6 H), 1.26(t, >7.2 Hz, 3H), 1.60-1.89(m, 4 H), 2. 03-2. 22(m, 2 H), 2.45(t, /=6. 6 Hz, 2 H), 2. 89-3. 04(m, 1 H), 3. 90(s, 3 H), 4. 06(s, 3H), 4. ll-4. 34(m, 4 H), 6. 42(d, /=8. 3 Hz, 1 H), 6. 86(d, /=8. 3 Hz, 1H), 6. 93(s, 1 H), 7. 14(d, /=8. 3 Hz, 1 H), 8. 77(d, /=8. 3 Hz, 1 H) ° MS計算值：488 ;實測值：489(M+H)。 ❹參考例44 4-[4-氯-2-[(2, 6-二甲氧基吡啶-3-基）胺基]-7-(1-乙基丙基）_ 1苯并味嗤-1 -基]丁 -1 -醇於4-[4-乳-2-[(2，6-二甲氧基〇比!》定-3~基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-1及-苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯（丨2〇 mg， 0. 245 mmol)之四氫呋喃（3 mL)溶液中，於〇°c分批添加氫硼化鋰（16 mg，0. 736 mmol)。將混合物回溫至室溫並攪拌 D 36小時。添加水，並將混合物以乙酸乙酯萃取、有機層以鹽水洗條，以無水硫酸鈉乾燥及於真空濃縮以得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物（7〇 0. 157 mmol, 64%)之淡藍色固體。 mp 116 至 118°C 〇 ^HNMRCCDCh) ^0. 86(t, /=7. 3 Hz, 6 Η), 1.46-2. 08(m, 8 Η), 2. 90-3. 08(m, 1 Η), 3. 74-3. 82(m, 2 Η), 3. 9〇(s, 3 Η), 4. 05(s, 3 Η), 4. 22(t, /=7.7 Hz, 2 H), 6.43(d, /-8.3 Hz, 1 H), 6.79(s, 1 H), 6. 86(d, /=8, 3 Hz, 1 H)! 320879 185 200936591 7.14(d，/=8.3Hz，lH)，8.78(d，/=8.7Hz，lH)。 MS計算值：446 ;實測值：447(M+H)。參考例45 4 -甲基-5 -硝基-2 -吡咯啶-1 -基吡啶 2-氯-4-甲基-5-石肖基0比〇定（3.0 g, 17. 3 mmol)之口比略啶（50 mL)溶液於80°C攪拌12小時。混合物於真空濃縮以得殘餘物，將殘餘物倒入水中並以乙酸乙i旨萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及於真空濃縮獲得標題化 ❹合物（3. 6 g，17. 3 mmol，100%)之黃色固體。 !H NMRCCDCls) (5 2. 05(br, 4 Η), 2. 60(s, 3 Η), 3. 54(br, 4 Η), 6. 09(s, 1 Η), 9. 00(s, 1 Η)。 MS計算值：207 ;實測值：208(Μ+Η)。參考例46 4-曱基-6-0比洛11 定-1-基°比〇定-3-胺將4-甲基-5-硝基-2-吡咯啶-1-基吡啶（2. 08 g，10. 0 ❹ mmol)及10%把/碳（208 mg)於四氫σ夫喃（10 mL)之混合物於氫氣環境下在室溫攪拌16小時。過濾移除催化劑，並將滤液於真空濃縮而獲得標題化合物（1. 76 g，9.89 mmol, 99%)之紫色固體。 Ή NMRCCDCls) 5 1. 93-2. 01(m, 4 Η), 2. 16(s, 3 Η), 3.07(brs, 2 Η), 3.34-3.42(m, 4 Η), 6. 17(s, 1 Η), 7. 69(s，1 Η)。 MS計算值：177 ;實測值：178(Μ+Η)。參考例47 186 320879 200936591 4-{4-氯-7-(1-乙基丙基）-2-[(4-甲基-6-吡咯啶-基吡咬-3-基）胺基]-1及-苯并咪唑-i-基}丁酸乙基酯 4-[2’4-二氯-7-(1-乙基丙基）-1Η-苯并咪唑—丨_基] 丁酸乙基酯（參考例33 ; 1. 50 g，4. 04 mmol)、4-曱基-6- 吼咯啶-1-基吡啶-3-胺（1.44 g，8. 09 mmol)及對曱苯確酸單水合物（695 mg, 4. 〇4 mmol)於1-甲基-2-〇比洛咬_(8 1111〇之混合物於180°C以微波照射110分鐘。冷卻後，將混合物以乙酸乙醋稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥 ◎ 並於真空農縮。殘餘物以梦膠快速管柱層析純化，及以2 〇至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮以得固體，其自乙酸乙酯/異丙基醚再結晶.，獲得標題化合物（745 mg，1.46 mmol，36%)之無色固體。 mp 195 至 196°C。 !H NMRCCDCh) ά 0. 85(t, /=7. 3 Hz, 6 H), 1. 26(t, /=7. 2 Hz, 3 H), 1. 65-1. 86(m, 4 H), 1.94-2. 17(m, 6 H), 2. 28(s, Q 3H)，2.40-2.50(m，2H)，2.86-3. 01(m, 1H), 3.39-3. 5i (m, 4 H), 4. 10-4.23(m, 4 H), 6. 26(s, 1 H), 6.80(d, /=8.3 Hz, 1 H), 6.89(s, 1 H), 7. 08(d, /=8.3 Hz, 1 H), 8.24(s，1 H)。 MS計算值·· 511 ;實測值：512(M+H)。參考例48 4-{4-氣-7-(1-乙基丙基）-2-[(4-曱基-6-吡洛0定-1-基〇比 °定-3-基）胺基]-1 苯并咪η坐-1 -基} 丁 -1 _醇於4-{4-氯-7-U-乙基丙基）_2-[(4-甲基-6-吡咯唆 187 320879 200936591 .卜基吼咬-3-基）胺基]Ά苯并味唾+基}丁酸乙齡 ⑽mg，L27圆D之四氫吱喃（5亂）溶液中二八批添加氫硼德⑻mg，3.82 _丨）。將混合物回^ 溫並攪拌24小時。添加氯化銨水溶液，將混合物：分鐘後添加碳酸氫鈉水溶液。混合物以乙酸乙自旨萃取。: 機層以鹽水洗滌，W無水械鎂錢及於真空濃縮掠色固體，其自乙酸乙醋/異丙基爾再結晶而獲得標題化1 Ο 物（375 mg，0.798 mmol, 63%)之無色固體。 ° mp 197-199°C. H NMRCCDCh) 5 0. 84(t, /=7. 3 Hz, 6 H), 1.47-2 l〇( 12 H), 2. 16(s, 3 H), .2. 80-3. 06(m，1 jj) 3 39“ 了 6

Hz, 4H), 3.71(t, /=5.7 Hz, 2 H), 4.21(t, /^.5^ 2 H), 6.18(8, 1 H), 6.78(d, /=8.3 Hz, 1 H), 7. 〇5(^ )=8.3 Hz, 1 H), 7.50(brs, 1 H), 8.〇3(s, 1 H)。 MS計算值：469 ;實測值：470〇11+1〇。 ❹參考例49 2-曱氧基-4 一曱基-5 一石肖基〇比唆於2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶（3· 〇 g, 17. 3 mmol)之曱醇（20 mL)溶液中，於〇。〇滴加曱醇納之溶液（於甲醇中， 28沭1〇 inL)。將混合物回溫至室溫並授拌μ小時。添加氯化銨水溶液而中和該混合物，並於真空濃縮。殘餘物溶解於水及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水碎酸鎂乾燥及於真空濃縮獲得標題化合物（2 84 g，16.8 ' 職〇1’ 98%)之黃色固體。 320879 188 200936591 !H NMRCCDCh) (52.62(s, 3 H), 4.01(s, 3 H), 6. 64(s, 1 H)，8. 94(s，1 H)。 MS計算值：168 ;實測值：169(M+H)。參考例50 6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺 2-曱氧基-4-甲基-5-硝基σ比唆4-甲基-5-确基-2-»比洛咬-1-基°比唆（1. 68 g，10. 〇 mmol)及 10% 把/碳（168 mg) 於四氫咬喃（10 mL)之混合物於氫氣環境下在室溫攪拌6 ® 小時。過濾移除催化劑，並將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（1.31 g，9.49 mmol, 95%)之淡棕色固體。 'H NMR(CDC13) 5 2. 16(s, 3 Η), 3. 28(brs, 2 Η), 3. 85(s, 3 Η), 6. 50(s, 1 Η), 7. 59(s, 1 Η) ° MS計算值：138 ;實測值：i39(M+H)。參考例51 4-{4-氣-7-(1-乙基丙基）_2_[(6_曱氧基_4_甲基吡啶_3一 ❹基）胺基]-UT-苯并咪唑_丨_基}丁酸乙基酯 4_[2,4-二氯-7-(1-乙基丙基）-iH-苯并咪唑-1-基] 丁酸乙基醋（參考例33 ; 1.50 g，4.04 mmol)、6-曱氧基 _4_曱基°比唆一3-胺（1. 10 g，8. 09 mmol)及對甲苯磺酸單水合物（487 mg，2. 83 _d1)於1-甲基-2-吡咯啶酮（8 mL)之混合物於18〇ΐ以微波照射1〇分鐘。冷卻後，混合物以乙酸乙醋稀釋’以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥’並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將 189 320879 200936591 滤液於真空濃縮以得非晶形物，該非晶形物自乙酸乙酯/ 正己烧再結晶而獲得標題化合物（19〇 mg，0.402 mmol，10%) 之無色固體力 mp 140 至 142。(：。 !H NMR(CDCh) (5 0.86(t, J=7. 3 Hz, 6 H), 1.27(t, /=7.2

Hz, 3H), 1. 65-1.89(m, 4 H), 2. 02-2. 23(m, 2 H), 2. 32(s, 3 H), 2.41-2.56(m, 2 H), 2. 87-3.02(m, 1 H), 3.92(s, ❹ 3 H), 4. 10-4. 29(m, 4 H), 6. 63(s, 1 H), 6. 83(d, >8.3

Hz, 1 H), 7. 11 (d, /=8. 7 Hz, 1 H), 7. 13{s, 1 H), 8.43(s, 1 H)。 • _ - . .. . MS 計算值：472，·實測值：473(：M+H)。參考例52 4-{4-氣-7-(1-乙基丙基）_2_[(6_曱氧基一4一曱基吡啶_3一基）胺基]-1ΖΓ-苯并咪唾_1_基} 丁_1_醇於4一{4-氯-7-(1-乙基丙基）_2-[(6-甲氧基-4-曱基 ❹吡啶-3-基）胺基]-〗丑_苯并咪唑_丨_基丨丁酸乙基酯（丨7〇 mg, 0.359 mmol)之四氫呋喃（3 mL)溶液中，於〇。〇分批添加氫硼化鋰（24 mg, 1.08賴〇1)。將混合物回溫至室溫並攪拌 12小時。添加水並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽 =洗滌，以硫酸鎂乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化，及以50至8〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗長：將濾液於真空濃縮以得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物（1〇9mg，〇 252腿〇1，7〇%) 之無色固體。 320879 190 200936591 mp 146 至 147°C。 NMRCCDCh) ^0. 87(t, /=7. 4 Hz, 6 H), 1. 58-2. 02(m 8H), 2. 13(brs, 1 H), 2. 26(s, 3 H), 2. 91-3. 〇3(m, i H)j 3. 79(t, /=5. 9 Hz, 2 H), 3. 90(s, 3 H), 4. 23(t, /=7.3

Hz, 2H), 6. 62(s, 1 H), 6. 78(brs, 1 H), 6. 85(d, /=8.5

Hz, 1 H), 7.11(d, /=7. 7 Hz, 1 H), 8.21(brs, 1 H) 〇 MS計算值：430 ;實測值：431 (M+H)。參考例53 ❹ 「 4-[2-[(2-溴-4-甲基苯基）胺基]-4-氯-7-(1-乙基丙基苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯 4 [2,4-一氣-7_(1-乙基丙基）-1Η-苯并σ米》坐-1—基] 丁酸乙基醋（參考例 33 ; 1. 50 g，4. 04 mmol)、2-漠-4- 甲基苯胺（1. 0 mL，8· 08 mmol)、對甲苯確酸單水合物 (822. 2 mg, 4. 32 mmol)及二曱苯（5. 0 mL)之混合物於 130 °C攪拌12小時。冷卻後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶 ❾液中和，並以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以鹽水洗務（X1) ’以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠管柱層析純化及以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之油（1.42 g，2. 73 mmol， 68%) 〇， 1 HNMR(CDCh) 5 ：〇.8T(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1.23(t, /=7.2 Hz, 3H), 1.66-1.85(m, 4H), 2. 11-2. 18(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2. 43(t, /=6. 6 Hz, 2H), 3. 00-3. 04(m, 1H), 4. 12(q, /=7.2 Hz, 2H), 4.26(t, J=7.8 Hz, 2H), 6.91(d, /=8.4 191 320879 200936591

Hz, 2H), 7. 14-7. 19(m, 2H), 7. 36(s, 1H), 8. 18(d, /=8.4 Hz, 1H)。 MS 計算值：519，MS 實測值：520(M+H)。參考例54 4-[2-[(2-溴-4-甲基苯基）胺基]-4-氯-7-(卜乙基.丙基）-1及-苯并σ米峻-1-基]丁 -1-醇於4-[2-[(2-溴-4-曱基苯基）胺基]-4-氯-7-(1-乙基丙基）-1及-苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯（1.42 g，2. 74 mmol) ® 之四氳呋喃（15. 0 mL)溶液中，於0°C添加氫硼化鋰（178. 7 mg, 8. 20 mmol)。反應混合物於室溫擾拌24小時。將反應混合物於0°C以水終止反應，並以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（XI)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。將所得固體懸浮於正己烷，並於70°C攪拌 30分鐘。冷卻後，以過濾收集固體而獲得標題化合物之無色粉末（1. 03 g，2. 16 mmol, 79%)。 Q mp 115 至 118°C。 ^NMRCCDCh) δ ：0.87Xt, /=7. 5 Hz, 6H), 1. 37(brs, 1H), 1. 65-1. 87(m, 6H), 1. 91-2. 01 (m, 2H), 2. 31 (s, 3H), 2. 95-3. 05(m, 1H), 3. 70-3. 75(m, 2H), 4. 24(t, /=8. 4 Hz, 2H), 6. 90(d, >8.1 Hz, 2H), 7. 17(d, /=8. 1 Hz, 2H), 7. 36(s, 1H), 8. 26(d, /=8. 1 Hz，1H)。 MS 計算值：477，MS 實測值：478(M+H)。 > 參考例55 4-[2-氣-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯 192 320879 200936591 4-[7-( 1-乙基丙基）-2-側氧基-2, 3-二氫-1H-苯并咪唑-卜基]丁酸乙基酯（參考例31 ; 1.94 g, 6.09 mmol)及氧氣化磷（4.33 mL)之混合物於100°C攪拌2.5小時。冷卻後，將該混合物倒入冰水並以碳酸氫鈉中和。過濾移除沉澱物，並將濾液以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以0至15%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之無色油（942. 6 mg，2.80 ® mmol, 46%) ° ^NMRCCDCls) (5 ： 0, 86(t, /-7. 5 Hz, 6H), 1.24-1.29(m, 3H), 1.63-1.89(m, 4H), 2. 08-2. 18(ra, 2H), 2.44(t, /=7. 2 Hz, 2H), 3.04-3. 14(m, 1H), 4. 16(q, /=7. 2 Hz, 2H), 4.40-4. 45(m, 2H), 7. 13(d, /=7.8 Hz, 1H), 7. 22(d, /=7. 8 Hz，1H), 7. 52(d, /=7. 8 Hz，1H)。 MS 計算值：336，MS 實測值：337(M+H)。 ❹參考例56 4-[2-[(2, 4-二甲氧基苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-1^苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯 4-[2-氯-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯（475. 2 mg, 1. 41 mmol)、2, 4-二曱氧基苯胺（0. 60 mL, 4. 23 mmol)及1-曱基-2-^p各烧酮（0. 5 mL)之混合物於110 °C攪拌14小時。冷卻後，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，以乙酸乙醋萃取（X3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽 193 320879 200936591 膠管柱層析純化及以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提’獲得標題化合物之棕色固體（570. 0 mg, 1. 26 mmol 89%) 〇 jl^MRCCDClO 5 : 〇.87(t，/=7·5Ηζ，6H)，1.27(t，/=7. 2 Hz, 3H), 1.67-1.86(m, 4H), 1.97-2.07(m, 1H), 2.11-2. 18(m, 1H), 2.37(t, J=7. 8 Hz, 1H), 2.45(t, /=6. 9 Hz, 1H), 2.96-3.02(m, 1H), 3. 38(t, J=6. 9 Hz, 1H), 3.81(s, 3H)» 3. 91(s, 3H), 4.14(q, /=7. 2 Hz, 2H), 4. 25(t, /=7.8 Hz, 1H), 6.52-6.58(m, 2H), 6.83(brs, 1H), 6. 94(d, >7.5 Hz, 1H), 7.11(t, >7.8 Hz, 1H), 7.40(d, /=7.8

Hz, 1H), 8.15(d, /=8.4 Hz, 1H)。 MS 計算值：453，MS 實測值：454(M+H)。參考例57 4-[2-{ [2-溴-4-(三氟甲基）苯基]胺基卜4-氯-7-(1-乙基丙基）-15-苯并咪唑-1-基]丁-1-醇〇 4-[2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基）-1Η-苯并咪唑-1-基] 丁酸乙基酯（參考例 33 ; 2.24 g，6.63 mmol)、2-溴-4-二氟甲基苯胺（3. 18g, 13. 25 mmol)、對曱苯績酸單水合物（1. 35 g, 7. 09 mmol)及二甲苯（5· 0 mL)之混合物於130 °C攪拌15小時。冷卻後，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠管柱層析純化及以〇至15%乙酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提，以得粗4-[2-{ [2-溴-4-(三氟甲基）苯基]胺 194 320879 200936591 基}-4-氣-7_ (1-乙基丙基）-1^-苯并。米11 坐-I-基]丁酸乙基酯。該粗原料（MS計算值：573 ;實測值：574CM+H))無須進一步純化即進行下個步驟。於粗原料之四氳吱°南（15. 0 mL)溶液中，於0°C添加氫棚化鐘（193. 0 mg，8. 86 mmol)。反應混合物於室溫攪拌2小時，回溫至60°C並攪拌19小時。將反應混合物於0°C以水終止反應，並以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以鹽水洗滌(XI)，以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以0至 ® 20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，以得含有標題化合物之混合物。殘餘物以製備級HPLC純化，獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。將該鹽以碳酸氫鈉水溶液洗滌及以乙酸乙酯萃取。該萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及於真空濃縮獲得標題化合物之無色粉末（110.4 mg， 0. 207 mmol，3. 1%(2 步驟））。. 'HNMRCCDCh) 6 ' 〇.87(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1. 70-1.87(m, Q 6H), 1.94-2. 04(m, 2H), 2. 99-3. 04(m, 1H), 3. 75(t, /=6.3 Hz, 2H), 4. 30(t, >7.8 Hz, 2H), 6.96(d, /=8.1 Hz, 1H), 7. 21(d, /=7. 5 Hz, 1H), 7. 63(d, /=7. 5 Hz, 1H), 7.81(s，1H)，8.60(brs，1H)。 MS 計算值：531，MS 實測值：532(M+H)、參考例58 4-[2-{[2-漠-4-(三敗甲氧基）苯基]胺基卜4-氯-7- (1-乙基丙基)-1及-苯并味嗤-1-基]丁酸乙基酯 4-[2,4-二氯-7-U-乙基丙基）_丨H-苯并咪唑-1-基] 195 320879 200936591 丁酸乙基酯（參考例33 ; 3. 00 g，8. 08 mmol)、2-溴-4-(三氟甲氧基）苯胺（2.44 mL，16. 16 mmol)、對曱苯磺酸單水合物（1. 64g，8. 65 mmol)及二甲苯（7. OmL)之混合物於130 °C攪拌12小時。冷卻後，反應混合物以飽和碳酸氳鈉水溶液中和，以乙酸乙酯萃取（X3) -經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，過遽並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠管柱層析純化及以0至15%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之淡紅色油（1. 38 g，2. 34 mmol， ❹ 29%)。 ^NMRCCDCh) (5 ： 0.87(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1.23(t, /=7.2 Hz, 3H), 1.66-1.86(m, 4H), 2.10-2. 18(m, 2H), 2. 46(t, /=6. 3 Hz, 2H), 3.00-3.04(m, 1H), 4. 13(q, /=7. 2 Hz, 2H), 4. 30(t, /=8. 1 Hz, 2H), 6. 93(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 06(s, 1H), 7. 14-7. 31 (m, 1H), 7.45(s, 1H), 7. 61-7. 70(m, 1H), 8.47-8. 50(m, 1H) 〇 ❹ MS計算值：589, MS實測值：590(M+H)。參考例5Θ 4-[2-{ [2-溴-4-(三氟甲氧基）笨基]胺基卜4-氯-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]丁-1-醇於4-[2-{[2-溴-4-(三氟甲氧基）苯基]胺基}-4-氯 -7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯（1. 37g, 2. 32 mmol)之四氛°夫喃（15. 0 mL)溶液中，於0°C添加氫删化裡（151. 5 mg, 6. 96 mmol)。反應混合物於室溫擾拌12 小時。反應混合物回溫至60°C並攪拌24小時。冷卻後， 196 320879 200936591 將反應混合物於οχ：以水終止反應，以乙酸乙酯萃取 (X3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過滤並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以〇至 20%乙酸乙醋/正已院梯度混合物洗提，獲得標題化合物之無色粉末（558.0 啤，1.02腿〇1，44%)。 ^NMRCCDCh) 5 ：〇.87(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1.40(brs, 1H), 1.66-1.86(m, 6H), 1. 94-2. 04(m, 2H), 2. 99-3. 03(m, 1H) ❹ 3. 75-3. 76(m, 2H), 4. 26-4. 31(m, 2H), 6. 91(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 02(s, 1H), 7. 19(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 25-7. 29 (m, 1H), 7.45(s, 1H), 8.58(d, /=9.0 Hz, 1H) 〇 MS 計算值：547，MS 實測值：548(114+1〇。參考例60 4 [2 [(4溴-2-甲基苯基）胺基]一4_氯一乙基丙基）-1β-苯并味β坐基]丁酸乙基酯 4-[2,4-二氯-7-(1-乙基丙基）-ΐΗ-苯并咪唑-1-基] ❹丁酸乙基酯（參考例33; 2.00 g，5. 39 mmol)、4-溴_2-甲基苯胺(3. g，16· 2丽〇1)、對甲苯磺酸單水合物（1. 10 L 5.78 mmol)及二曱苯（15 mL)之混合物於150T：攪拌20 小時。混合物以碳酸氫鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以0至15% 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，該固體自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（2. llg，4. 05 mmol, 75%)。 197 320879 200936591 mp 114 至 116°C。沱丽R(CDCl〇 5 0.86(t，/=7. 2 Hz，6H)，1.25(t，/=6.9 Hz, 3H), 1. 68-1. 83(m, 4H), 2. 00-2. 13(m, 2H), 2. 37(s, 3H), 2.42(t, /=6. 3 Hz, 2H), 2. 89-2. 99(m, 1H), 4. 14(q, /=6. 9 Hz, 2H), 4.20(t, /=6. 3 Hz, 2H), 6.83(s, 1H), 6.88(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 15(d, /=8.7 Hz, 1H), 7.28-7.34(m，2H), 7.72(d，/=9. 0 Hz，1H)。 MS 計算值：519 ; MS 實測值：520(M+H)。 ®參考例61 4-[2-[(4-溴-2-甲基苯基）胺基]-4-氯-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]丁-1-醇於4-[2-[(4-溴-2-曱基苯基）胺基]-4-氯-7-(1-乙基丙基）-1开-苯并味0坐-1-基]丁酸乙基酯（2. 07 g，3. 97 mmol) 之四氣11夫喃（40 mL)溶液中，於0°C添加四氫硼酸鐘（260 mg， 11. 9 mmol)。將該混合物於室溫攪拌19小時，以甲醇終 Q 止該反應。將該混合物於真空濃縮，以飽和氯化銨水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，過遽，並於真空濃縮。殘餘物自乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（1.10 g，2.30 mmol, 58%) ° mp 151 至 152〇C。 !HNMR(CDCl〇 (5 0.87(t, /=7. 2 Hz，6H)，1.46-1.88(m, 9H), 2. 31(s, 3H), 2. 94-3. 03(m, 1H), 3. 67-3. 72(ra, 2H), 4. 16(t, /=7. 5 Hz, 2H), 6. 33(s, 1H), 6. 91(d, /=8. 1 Hz, 198 320879 200936591 lH)，7.17(d，/=8.1Hz，lH)，7.25-7.32(m，2H)，7.44- 7. 52(m，1H)。 MS 計算值：477 ; MS 實測值：478(h+h)。參考例62 4-[2-{ [4-溴-2-(三氟甲氧基）苯基]胺基卜4-氯-7-(1-乙基丙基）-1 /Γ-苯并11米°坐基]丁- -醇 4_[2，.4_二氣乙基丙基）_1H-苯’弁ϋ米嗤-1-基] 丁酸乙基酯（參考例33 ; 2. 90 g，7. 81 mmol)、4-曱基-2-❹三氟曱氧基苯胺（3.01 g，16·2 mmol)、對甲苯磺酸單水合物（1.49 g，7. 83 mmol)及二甲苯（20 mL)之混合物於150 。(:攪拌4小時。混合物以碳酸氫鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以〇至15%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，該固體自乙酸乙酯/正己烷再結晶而以得 q 4-[2_{ [4-漠~2-(三氟曱氧基）苯基]胺基}-4-氯-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯（MS計算值： 589 ; MS實測值：590(M+H))及4-甲基-2-三氟曱氧基苯胺之混*合物（4· 31 g)。於該粗產物（4.31 g)之四氫呋喃（1〇〇 mL)溶液中，於〇°C添加四氫硼酸鋰（790 mg, 36. 5 mmol)。將該混合物於室温攪拌4天’以曱醇終止該反應。以飽和氯化錢水溶液中和該混合物，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘 199 320879 200936591 物以矽膠快速管柱層析純化及以5至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，該固體以正己烷洗滌獲得標題化合物之無色晶體α. 63 g，2. 97 mmol, 38%)。 NMR(CDC13) 5 0. 87(t, J=7. 5 Hz, 6H), 1.65-1.81(m, 7H), 1.97(t, /=4.8 Hz, 2H), 2.94-3. 03(m, 1H), 3.75-3.82(m, 2H), 4. 28(t, /=4. 8 Hz, 2H), 6. 92(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. ll(s, 1H), 7. 18(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7.40(d, /=1.2 〇 Hz, 1H), 7. 46(d, /=1. 2 Hz, 9. 0 Hz, 1H), 8. 54(d, /=9.0 Hz, 1H) ° MS 計算值：547 ; MS 實測值：548(M+H)。參考例63 4-[4-氯-2-[(2, 2-二氟-1，3-苯并二卩萼呢-4-基）胺基]-ΤΟ-乙基丙基）-1 丑-苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯 4-[2,4-二氣-7-(1-乙基丙基）-1Η-苯并咪唑-1-基] ❹ 丁酸乙基醋（參考例33 ; 815 mg, 2. 19 mmol )、4-胺基-2,.2-二氟-1，3-苯并二噚呃（950 mg，5.49 mmol)、對甲苯磺酸單水合物（416 mg，2. 19 mmol)及二甲苯（3. 0 mL)之混合物於150°C攪拌2小時。混合物以碳酸氩鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以0至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，該固體以正己烷洗滌獲得標題化合物之無色粉末（900 mg，1.77 mmol, 81%)。 200 320879 200936591 匪R(CDC13) 5 0.86(t，/=7. 2 Hz，6H)，1.29(t，>7. 2 Hz, 3H)，1.65-1. 85(m，4H)，2.08-2. 18(m，2H)，2. 48(t， /=6.0 Hz, 2H), 2. 93-3. 02(m, 1H), 4. 21-4. 31 (m, 4H), 6. 75(d, /=7. 8 Hz, 1H), 6.82(d, /=7. 8 Hz, 1H), 7.00- 7. 22(m，2H)，7.81(s, 1H), 8.12(s，1H)。 MS 計算值：507 ; MS 實測值：508(M+H)。參考例64 4-[4-氣-2-[(2, 2-二氟-1, 3-苯并二噚呃-4-基）胺基]-7-® (卜乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]丁-1-醇於4-[4：-氯-2-[(2, 2-二氟-1，3-苯并二卩萼呢-4-基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯（900 mg, 1.77 mmol)之四氳D夫喃（8.0 mL)溶液中，於0°C添加四氳硼酸鋰（193 mg, 8. 86 mmol)。將該混合物於室溫攪拌 19小時，以甲醇終止該反應。以飽和氯化錠水溶液中和該混合物，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌， Q 以無水硫酸鎂乾燥，過滤，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以15至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，將該固體以正己烷洗滌獲得標題化合物之無色粉末（630mg, 1. 35mmol，76%)。 ΐ 丽 R(CDCl〇 d0.87(t, /=7. 5Hz，6H)，1.65-1.87(m， 7H), 2. 02(t, /=6.0 Hz, 2H), 2. 94-3. 03(m, 1H), 3. 91 (s, 2H), 4.40(t, /=6. 0 Hz, 2H), 6.73(d, /=7. 8 Hz, 1H), 6. 90(d, /=7. 8 Hz, 1H), 7. 02-7. 12(m, 2H), 7. 88(s, 1H), 8.21(s, lH)〇 201 320879 200936591 MS 計算值：465 ; MS 實測值：466(M+H)。參考例65 4-{4-氯-7-(1-乙基丙基）一2_[(2~甲氧基吡π定-3-基）胺基]-1开-苯并咪唑-1-基}丁酸乙基酯參考例66 4-{4-氯-7-(1-乙基丙基）_2-[(2-羥基吡啶-3-基）胺基]-1F-苯并咪唑-1-基丨丁酸乙基酯 4-[2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基）_1H-苯并咪唾-1-基] ® 丁酸乙基酯（參考例33 ; I 50 g，4· 04 mmol)、2-甲氧基吡啶-3-胺（1. 50 g，12. 1 mmol)、對甲苯磺酸（822 mg，4. 32 mmol)及二甲苯（5.0 mL)之混合物於125Ϊ微波照射2小時。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯萃取（x3)。該有機物以無水.硫酸鎮乾燥過濾、，並於真空濃縮。殘餘物以梦膠. 管柱層析純化及以10至50%乙酸乙酯/正已烷梯度混合物洗提以得參考例65之棕色非晶形物（35()mg，〇.^賴〇1， ❹队9%)及參考例66之棕色非晶形物（75mg’ 〇 169丽〇1， 4. 2 %)。參考例65 j-NMRCCDCla，300 MHz) d : 〇. 86(6H，t，扣7· 2 Hz)， 1..26(3H，t，/=7. 2 Hz)，1.64-1. ΜΓΛίϊ.ιη、r»

叫 UH4H，m)，2. 10-2. 17(2H m), 2. 45(2H, t, /-6. 3 Hz), 2 92-3 、 , * yz m), 4. 10(3H, s), 4. 17(2H, q, /=7.2 Hz) 4 2»r9ti + 、人 4. Z8UH，t，J=6 3 Hz), 6. 90(1H, d, /=8.4 Hz), 6 9ΡΠΗ r r- •y9(1H，dd，A5.4, 7.8 Hz)， 7. 16(1H, d, /=8.4 Hz), 7 7«πη hh t 1 叫1H，dd，《Μ.8, 5. 4 Hz), 320879 202 200936591 8. 86(1H，dd，/=1.8, 7. 8 Hz)。 MS 計算值：458，MS 實測值：459(M+H)。參考例66 1H-NMR(DMS0-c/6, 300 MHz) δ ： 0.80(6H, t, /=7. 2 Hz), 1.13(3H, t, /-7. 2 Hz), 1. 60-1. 80(4H, m), 1. 94-1. 99(2H, • m), 2.42(2H, t； /=6. 3 Hz), 3. 05-3. 15(1H, m), 4. 01(2H, q，/=7.2Hz)，4.29(2H，t，/=6.3Hz)，6.35(lH，t，/=7.2 ^ Hz), 6.93(1H, d, /=8.4 Hz), 6.04(1H, dd, /-1.8, 7.2 Hz), 7. 14(1H, d, /=8.4 Hz), 8.17(1H, brs), 8.41(1H, dd，/=1. 8，7. 2 Hz)，12. 0(1H，brs)。 MS 計算值：444, MS 實測值：445(M+H)。參考例67 4-{4-氯-7-(1-乙基丙基）-2-[(2-甲氧基吡啶-3-基）胺基]-If笨并咪嗤-1-基} 丁-l-醇於氫硼化鐘（45. 6 mg, 2. 09 mmol)於四氫吱喃（5 mL) © 之懸浮液中，於Ot：添加4-{4-氯-7-(1-乙基丙基）-2-[(2-甲氧基吡啶-3-基)胺基]-1丑-苯并咪唑-l-基} 丁酸乙基酿 (320 mg, 0. 697 mmol)。將該混合物於室溫攪拌6小時。將反應混合物以水終止反應並以乙酸乙酯萃取（X3)。將有機物以無水硫酸鎂乾燥’過濾，並於真空濃縮。殘餘物以發膠管柱層析純化及以10至50%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提，獲得標題化合物（250 mg, 0. 60 mmol，86%)之白色非晶形物。麵 R(CDC13，300 MHz) <5 : 0.86(6H，t，/=7. 2 Hz)， 203 320879 200936591 1. 65-1. 87C8H, m), 1. 92-2. 02(2H, m), 2. 95-3. 03(1H, m), 3. 78(1H, brs), 4. 08(3H, s), 4.26(2H, t, /=7. 5 Hz), 6. 90(1H, d, /-8.4 Hz), 6.99(1H, dd, /=5.1, 7. 8 Hz), 7. 11(1H, brs), 7. 16(1H, d, /=8.4 Hz), 7. 78(1H, dd, /=1.8, 5.1 Hz), 8.84(1H，dd，*7=1.8，7. 8 Hz)。 MS 計算值：416, MS 實測值：417(M+H)。參考例68 4-[4-氯-2-[ (4-氯-2-曱氧基-6-曱基苯基）胺基]-7-(1-乙 ® 基丙基）-1丑_苯并米唑-1-基]丁酸乙基酯將4-[2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基）-1Η-苯并咪唑-1-基] 丁酸乙基酯（參考例 33; 470 mg，1.27 mmol)、4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯胺（650 mg, 3.81 mmol)及對曱苯續酸 (241 mg, 1. 27 mmol)及二甲苯（5. 0 mL)之混合物於 150°C 微波照射4小時。冷卻後，反應混合物以乙酸乙酯萃取 (x3)。將有機物以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。 0 殘餘物以矽膠管柱層析純化及以10至50%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提，獲得標題化合物（120 mg，0. 289 mmol, 18. 7 %)之棕色非晶形物。 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) (5 ： 0.87(6H, t, /=7.2 Hz), 1.25(3H, t, /-7. 2 Hz), 1. 62-1. 86(4H, m), 2. 10-2. 19(2H, m), 2.24C3H, s), 2. 49(2H, t, /=6. 3 Hz), 2. 93-3. 02(1H, m), 3.78C3H, s), 4. 14(2H, q, /=7.2 Hz), 4.25(2H, t, /-6.3 Hz), 6. 63(1H, brs), 6. 77(1H, d, /=2.4 Hz), 6.82(1H, d, /=8. 4 Hz), 6. 88(1H, d, /-2. 4 Hz), 7. 07(1H, 204 320879 200936591 d, /=8. 4 Hz), MS計算值：505 ;實測值：506(M+H) 參考例69 2-丨4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-曱基苯基）胺基]一 7一（1_乙 • 基丙基)-1丑-苯并咪唑-1-基}丁-1-醇 . 於{4-氣-2-[(4-氯-2-曱氧基-6-曱基苯基）胺基] (1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-l-基}丁酸乙基酯（1〇〇 mg， 0.197 mmol)之四氫呋喃（1.5 mL)溶液中添加四氫爛酸鐘 (13 mg，0· 597顏〇1) ’並將該混合物於室溫攪拌84小時。另外添加四氫觸酸裡（26 mg, 1. 19 mmol)，接著於5〇。〇授拌24小時。混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並於真空濃縮。殘餘物以碎膠管柱層析純化及以20至50%乙酸乙酯/正己燒梯度混合物洗提’獲得標題化合物（61 mg, 0.132醜〇1，20%)之無色固體。〇 !H NMR(CDCh) 5 ：〇. 87(6H, t, >7. 5 Hz), 1. 60-1. 85(7H, m), 1.85-2. 00(2H, m), 2. 19(3H, s), 2. 90-3. 00(1H, m), 3. 70-3. 75(2H, m), 3. 78(3H, s), 4. 23(2H, t, /=7. 5 Hz ), 6. 30-6. 50(1H, m), 6. 75(1H, s), 6. 82(1H, d, /=8. 1 Hz), 6.87(1H, s), 7. 05(1H, d, /=8.1 Hz) ° MS計算值：463 ;實測值：464(M+H)。參考例70 4-[2-疊氮基-4-氯-7-(1-乙基丙基）-1及-苯并味唾-l-基] 丁酸乙基酯 205 320879 200936591 4-[2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基）_1H_苯并咪唑基] 丁酸乙基酯（參考例33 ; 7. 40 g，20. 0 mmol)及疊氮化納 (2.60 g，40.0 mmol)於卜曱基_2_吡咯啶酮（20 mL)之混合物於110 C授拌12小時。冷卻後，添加水至該混合物，將該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將滤液於真空濃縮而獲得標題化合物（4. 9〇 g，12. 9咖〇1， ❹ 64%)之淡黃色固體。 !H NMR(CDCh) (5〇. 84(t, J=7. 4 Hz, 6 H), 1.26(t, /=7.2 Hz, 3H), 1. 58-1. 88Cm, 4 H), 1. 99-2. 13(ra, 2 H), 2. 38(d, /=7. 0 Hz, 2 H), 2. 95-3. 06(m, 1 H), 4. 10-4. 24(m, 4 H), 6.97(d，/=8.3 Hz, 1 H)，7.23(d，/=8.3 Hz，1 H)。 MS計算值：377 ;實測值：378(M+H)。參考例71 ❹4-[2-胺基-4-氯-7-(1-乙基丙基），1丑-苯并咪唑-1-基]丁 -1-醇於4~[2-疊氮基-4-氯-7-(1-乙基丙基苯并咪唑 -1-基]丁酸乙基酯（19〇 rag, 0. 500 mmol)之四氫咬喃（3. 〇 mL);谷液中’於〇°c分批添加氫化鐘紹（57 mg, 1. 5 mmol)。授拌1小時後’將十水硫酸鈉（300 mg)添加至混合物，將該混合物攪拌1小時。濾除不溶物’並將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（135 mg，0.435 mmol，87%)之無色固體。 JH NMRCCDCh) d 〇. 83(t, /=7. 3 Hz, 6 H), 1. 57-2. 06(m, 320879 206 200936591 8 Η), 2.86-3.01(m, 1 Η), 3.83(t, /=5.8 Hz, 2 Η), 4.12-4.20(111, 2 Η), 5. 59(brs, 2 Η), 6. 80(d, /=8. 3 Hz, 1 Η), 7. 09(d,凡 3 Hz, 1 H)。 MS計算值：309 ;實測值：310(Μ+Η’）。參考例72 10-氯-7-(1-乙基丙基)-2, 3, 4, 5-四氫-1F[1，3]二吖呼并 [l，2-a]苯并咪唑於4-[2-胺基_4-氯-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并味°坐 ® -1-基]丁-1-醇（3. 40 g，10.8 mmol)之吼°定（50 mL)溶液中，於0°C滴加曱磺醯氯（2. 60 mL, 32. 9 mmol)。攪拌1 小時後，將碳酸氫鈉水溶液添加至混合物，該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以2N鹽酸、水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物溶解於二曱基甲醯胺（100 mL)並添加碳酸鉀（4. 50g，32. 9 mmol)。混合物於110°C攪拌15小時。冷卻後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水 Q 洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析鈍化及以30至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（1. 51 g，5. 17 mmol, 47%)之淡黃色固體。 !H NMR(CDCl3)(5 0.82(t, J=7. 4 Hz, 6 Η), 1. 59-2. 08(m, 8 Η), 2. 93-3. 09(ra, 1 Η), 3. 24-3.37(m, 2 Η), 4.12-4. 26(m, 2 Η), 5. 60(brs, 1 Η), 6. 82(d, /=8. 5 Hz, 1 Η), 7. 11 (d，/=8.2 Hz，1 H)。 MS計算值：291 ;實測值：292(M+H)。 207 . 320879 200936591 參考例73 4-[(2, 6-一確基苯基）胺基]丁酸乙基g旨將 2-氣-1，3-二硝基苯（30. 〇 g，〇. 148 mol)、4-胺基丁酸乙基酯鹽酸鹽（74.5 g，0.444 mol)、三乙胺（165 mL) 於曱醇（600 mL)之混合物於室溫擾拌5天。混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗務，以ΙΑί鹽酸洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及於真空濃縮獲得標題化合物之棕色油（44. 〇g，0.148 mol, 100%)。 'H NMR(CDC13)(5 1.24(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.95-2.05(m, 2H), 2. 35-2. 43(m, 2H), 3. 01-3. 08(m, 2H), 4. 12(q, >7. 2 Hz, 2H), 6. 77(t, J=8. 1 Hz, 1H), 8. 17(d, /=8.1 Hz, 2H), 8.29(s, 1H) ° 參考例74 4-[(2, 6-二胺基苯基）胺基]丁酸乙基酯於4-[(2, 6-二硝基笨基）胺基]丁酸乙基酯（44.0 g， G 〇. 148 mol)之四氫呋喃（800 mL)溶液中添加10%鈀/碳（50% 濕重；4.63 g)，將混合物注入氫氣並在球壓氫氣下於室溫攪拌20小時。過濾移除催化劑，並將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之標色油（35. 1 g，0.148 mmol，100%)。 ]H NMRCCDCh) ^L26Ct, >7. 2 Hz, 3H), 1.88-1. 98(m, 2H), 2.42-2.48(^ 2H), 2. 94(t, /=6. 9 Hz, 2H), 3. 77(s, 5H), 4. 13(q, 2 Hz, 2H), 6. 19(d, /=8.1 Hz, 2H), 6.73(t, /=8. 1 Hz, 1H) 〇 MS 計算值：237 ; MS 實測值：238CM+H)。 208 320879 200936591 參考例75 4-(7-胺基-2-側氧基-2, 3-二氫-IF苯并咪唑-1-基）丁酸乙基酯 4-[(2, 6-二胺基苯基）胺基]丁酸乙基酯（35. lg， 0. 148mol)、Ν，Ν’ -戴基二_ 嗤（74. 5g，0. 444mol)於四氳σ夫喃（600 mL)之混合物於室溫攪拌16小時。將混合物濃縮，並將殘餘物以乙酸乙酯/二異丙醚洗滌，獲得標題化合物之無色粉末（26.5g，O.lOlmol，68%)。 ® ]H NMR(CDC13) (5 1. 27(t, /=7. 2 Hz, 3H), 2. 07-2. ll(m, 2H), 2.49(t, J=6.0Hz, 2H), 4. 07-4. 19(m, 6H), 6. 42(d, /=8.4 Hz, 1H), 6.56(d, >8.4 Hz, 1H), 6.85(t, /=8.4 Hz, 1H), 9. 14(s, 1H) ° MS 計算值：263 ; MS 實測值：264(M+H)。參考例76 4-(7-溴-2-侧氧基-2, 3-二氫-1丑-苯并咪唑-1-基）丁酸乙 ❹基酯於4-(7-胺基-2-侧氧基-2，3-二氮-1开-苯并味'1坐-1-基）丁酸乙基酯（23.0 g，87. 3 mmol)之乙酸（250 mL)溶液中，於0°C滴加於濃硫酸（80 mL)之亞硝酸鈉（6.32 g，91. 7 mmol)，並將混合物於0°C攪拌20分鐘。於0°C將混合物滴入漠化銅（1)(50. 1 g，350 mmol)之濃氫漠酸（150 mL)溶液，並將該混合物於室溫攪拌2小時。將混合物倒入碳酸氳鈉水溶液，以碳酸鉀中和，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空 209 320879 200936591 濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌，自乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合物之淡黃色晶體（5.79 g，17. 7 mmol, 20%)。 4 丽R(CDCl〇(51.24(t，J=6.9Hz，3H)，2. 12-2. 19(m， 2H), 2.44(t, J=6. 3 Hz, 2H), 4. 10(q, J=6. 9 Hz, 2H), • 4. 30(t, /=6. 3 Hz, 2H), 6. 91(d, /=7. 8 Hz, 1H), 7. 03(d, _ J=7. 8 Hz, 1H), 7. 20(t, /=7. 8 Hz, 1H)，9.65(s, 1H)。 MS 計算值：326 ; MS 實測值：327(M+H)。參考例77 ® 4-(7-溴-2-氣-IF苯并咪唑-1-基）丁酸乙基酯 4-(7-溴-2-側氧基-2, 3-二氫-1F-苯并咪唑-1-基）丁酸乙基酯（4. llg，12. 6mmol)及填酸氯（49g，320mmol)之混合物於100°C攪拌4小時。冷卻後，磷醯氯於真空揮發。殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，並將混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以5至30% ^ 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之無色粉末（1.57g，4.54mmol, 36%)。 ΐ 丽R(CDC13) 51.26(t, /=6.9 Hz, 3H), 2.16-2. 20(m， 2H), 2. 41-2.46(m, 2H), 4. 09-4. 16(m, 2H), 4. 60-4. 65(m, 2H), 7. 12(t, /=8. 1 Hz, 1H), 7.42(d, >8.1 Hz, 1H), 7. 62(d, /=8. 1 Hz，1H)。 MS 計算值：344 ; MS 實測值：345(M+H)。參考例78 4-{7-溴-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-ΙΗ-苯并σ米唾-l-基}丁 210 320879 200936591 酸乙基酯 4-(7-溴-2-氯-1丑-苯并咪唑-1-基）丁酸乙基酯（1. 57 g，4. 54 mmol)、2, 4-二氯苯胺（2. 21 g，13. 6 mmol)、對曱苯續酸單水合物（930 mg，4. 89 mmol)及二曱苯（8. 0 mL) 之混合物於150°C攪拌3小時。混合物以碳酸氫鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以5至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗 ® 提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之無色固體（1. 61 g, 3.42 mmol, 75%) ° 泔丽R(CDC13)5 1.2卜 1.28(m，3H)，2. 18-2. 25(m，2H)， 2.48(t, /=6.3 Hz, 2H), 4. 08-4. 17(m, 2H), 4. 54(t, /=6. 3 Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 6. 99-7.04(ra, 1H), 7.18- 7. 31(m, 2H), 7. 48-7. 51(m, 1H), 7.58-7. 63(m, 1H), 8. 36(d, /=8. 7 Hz，1H)。 ❹ MS計算值：469 ; MS實測值：470(M+H)。參考例79 4-[(2，6-二石肖基苯基）胺基]-3-經基丁酸曱基酉旨. 於外消旋4-胺基-3-經基丁酸（2.00 g，16. 8 mmol) 之甲醇（40 inL)溶液中，於0°C添加亞硫醯氯（1. 72 mL，23. 6 mmol)。所得混合物於室溫攪拌1小時並於真空濃縮。於殘餘物、三乙胺（5. 85 mL，42.0 mmol)及四氳吱喃（34 mL) 之混合物中，於室溫添加2-氣-1, 3-二硝基苯（1. 70g， 8. 39mmol)。所得混合物於50°C攪拌2小時後，混合物以 . 211 320879 200936591 乙酸乙s旨稀釋，以水及鹽水洗蘇，以無水硫酸納乾燥，過濾及於真空濃縮而獲得標題化合物之黃色固體（2· 53g， 8. 45mmol，定量）。 'H NMR(CDC13) (5 2. 48-2. 56(m, 2H), 2.99-3.10(m, 2H), 3. 73(s, 3H), 4. 18-4. 32(m, 1H), 6. 78(t, /=8. 1 Hz, 1H), 8. 18(d, /=8. 1 Hz，2H), 8.78(brs, 1H)，hidden(lH)。 MS 計算值：299 ; MS 實測值：300(M+H)。參考例80 ® 4-[(2, 6-二胺基苯基）胺基]-3-羥基丁酸甲基酯在氫氣環境下，4-[(2, 6-二硝基苯基）胺基]-3-羥基丁酸甲基酯（參考例79 ; 2. 53 g，8.45 mmol)、10%鈀/碳 (50%濕重，500 mg)及四氫呋喃（85 mL)之混合物於室温攪拌6小時。將反應混合物過濾及於真空濃縮而獲得標題化合物之固體（2.00 g，8.36 mmol，99%)。 JH NMR(CDCh) ^ 2.42(d, >2. 5 Hz, 1H), 2.44(s, 1H), q 2. 88(dd, /=13.4, 9. 3 Hz, 1H), 3. 08(dd, /=13.4, 2.5 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.86(brs, 4H), 3. 95-4.06(m, 1H), 6. 20(d, /=7.8 Hz, 2H), 6. 73(t, J=l. 8 Hz, 1H), hidden(2H) 〇 MS 計算值：239 ; MS 實測值：240(M+H)。參考例81 4-{ [2-胺基-6-({[(2, 4-二氯苯基）胺基]硫幾基}胺基）苯基]胺基}-3-羥基丁酸曱基酯於4_[(2，6_ —胺基本基）胺基]-3 -經基丁酸甲基酉旨 320879 212 200936591 (參考例80 ; 100 mg，0.418 mmol)之四氫°夫喃（2 mL)溶液中，於0°C添加2, 4-二氯苯基異硫氰酸酯（93. 8 mg，0. 460 mmol)之四氫呋喃（2 mL)溶液。所得混合物於0°C攪拌1小時並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以50 至70%乙酸乙酯/正己烷梯度洗提，獲得標題化合物之油 (62. 5 mg, 0· 141 mmol, 34%)。沱丽R(CDC13) 5 2.31-2. 50(m，2H)，2. 95(dd，/=13.7， 9. 6 Hz, 1H), 3. 22(dd, /=13.7, 2. 7 Hz, 1H), 3. 68(s, 3H), ® 3. 80-3. 96(m, 2H), 4. 03(brs, 2H), 6. 66(dd, /-8. 0, 1.4

Hz, 1H), 6.82(dd, /=8.0, 1.4 Hz, 1H), 6. 93(t, /=8.0

Hz, 1H), 7. 25(dd, /=8.8, 2. 5 Hz, 1H), 7. 36(d, /=2.5

Hz, 1H), 8. 18(d, /=8. 8 Hz, 1H), 8. 29(s, 1H), 8. 66(s, 1H), hidden(lH) v MS 計算值：442 ; MS 實測值：443(M+H)。參考例82 〇 4-{7-胺基-2-[(2,4-二氯苯基）胺基]-1开-苯并咪唑-1-基}-3-羥基丁酸曱基酯在氮氣環境下，4-{[2_胺基-6-({[(2,4-二氯苯基）胺基]硫羰基}胺基）苯基]胺基}-3-羥基丁酸曱基酯（參考例 81 ; 1.42g，3.20 mmol)、1-乙基-3_(3_二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（1.84 g，9. 60 mmol)及四氫吱喃（30 mL) 之混合物於50°C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至50%乙 213 320879 200936591 酸乙酯/正己烷梯度洗提’獲得標題化合物之油（790 mg， I. 93 mmol, 60%)。 ]H NMRCCDCh) (5 2. 73(d, /=6. 3 Hz, 2H), 3. 66(brs, 2H) 3. 75(s, 3H), 3. 89-4. 01 (m, 1H), 4. 50-4. 62(m, 2H), 5.46(brs, 1H), 6. 35(dd, /=7. 7, 0.5 Hz, 1H), 6.89(t /=7. 7 Hz, 1H), 7. 05(d, /=7. 7 Hz, 1H), 7. 19(dd, /=8.8, 2. 5 Hz, 1H)，7. 29(d，>2.5Hz，1H), 8.21-8. 26(m，2H)。 MS 計算值：408 ; MS 實測值：409(M+H)。 ®參考例83 4-[2-[(2，4-二氣苯基）胺基]-7-(二乙基胺基）-i丑-苯并p米唑-1-基]-3-羥基丁酸甲基酯於4-{7-胺基-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]苯并味唑-1-基}-3-羥基丁酸甲基酯（參考例82;760 mg，1.85 mmol)於曱醇（19 mL)及乙酸（〇. 380 mL)之懸浮液中，於〇。〇添加乙醒^0. 692 mL，11. 1 mmol)。所得混合物於〇°c授拌 p 30分鐘。反應混合物於〇°C添加乙醯氧基硼氫化鈉（2. 35 g， II. 1 mmol)。所得混合物於室溫授拌15小時後，混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠管柱層析純化及以乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物之固體（838 mg，1.80 mmol, 97%)。 WNMIKCDCU) (5 0.96-1.08(m，6H)，2. 58(dd，/=16.5， 9. 9 Hz, 1H), 2. 70(dd, J=16. 5, 2. 7 Hz, 1H), 2. 92-3. 09(m, 4H), 3. 75(s, 3H), 4. 15(dd, J=14. 6, 8. 5 Hz, 1H), 4.45- 214 320879 200936591 4·57(πι，2H)，5.07(dd，J=14. 6，1.2 Hz, 1H)，6.97(dd J-8. 0, 1.1 Hz, 1H), 7. 10(t, J=8. 0 Hz, 1H), 7. 22(dd J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.33(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.4〇(d, J=8. 0 Hz, 1H), 8.32(d, J=8. 8 Hz, 1H), 8. 67(brs, 1H) 〇 MS 計算值：464 ; MS 實測值：465(M+H)。參考例84 4-[2-[ (2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(二乙基胺基）_；[丑_苯并咪唑-1-基]丁-1，3-二醇於氫化經銘（15. 9 mg, 0.429 mmol)之四氫吱喃（imL) 懸浮液，於0°C添加4-[2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]_7_(二乙基胺基）-1丑-苯并°米嗤-1-基]-3-經基丁酸曱基酯（參考例 83 ; 50. 0 mg，0. 107 mmol)之四氫呋喃（1 mL)溶液，並將所得混合物於攪拌1〇射11。於〇。€：添加十水硫酸鈉（5〇〇 mg)後’將所得混合物過濾及於真空濃縮獲得標題化合物之油（45. 0 mg，〇. 103 mmol, 96%)。 q !H NMRCCDCh) ^0.96(t, /-7.1Hz, 6 H), 1.71-1.89(m, 2 H), 2. 81-3. 06(m, 4 H), 3. 14(brs, 1 H), 3. 87-3. 95(m, 2 H), 4. 01-4, 〇9(m> 1 H), 4. 22-4. 32(m, 1 H), 5. 04(dd, /=14.3, 1.6 Hz, 1 H), 5.70(brs, 1 H), 6. 90(d, /=8.0 Hz, 1 H), 7. 〇2(t, /=8. 0 Hz, 1 H), 7. 17(dd, /=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7. 23-7. 29(m, 2 H), 8. 20(d, /=8. 8 Hz, 1 H) 8.84(s, 1 H) 〇 MS 計算值：436 ; MS 實測值：437CM+H)。參考例85 320879 . 215 200936591 3-[ (2, 6-二石肖基苯基）胺基]丙-1，2~二醇 ❹ Ο 於經攪拌之2-氯-1，3-二硝基苯（4. 05 g，20. 0 mm〇i) 及三乙胺（3.35 mL，24. 0 mmol)之四氫呋喃（7〇瓜l)溶液中，於室溫添加3-胺基-1，2-丙二醇（3. 64 g，40. 0 mmol) 之四氫呋喃（10 iftL)溶液。40小時後，反應混合物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以30至70%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（5.02 g，19.6 mmol，98%)之黃色固體。 'H NMR(CDC13) 5 l. B3(brs, 1H), 2.46-2.58(m, 1H), 3. 00-3.19(m, 2H), 3. 54-3. 67(m, 1H), 3. 69 -3. 80(m, 1H), 3. 91-4. 03(m, 1H), 6· 78(t, /=8. 2 Hz, 1H), 8. 19(d, ;8. 2 Hz, 2H), 8. 75(brs，1H)。 MS 計算值:257 ; MS實測值：258(M+H)。參考例如 f {3-胺基-2-[(2,1二經丙基）胺基]苯基ΗΓ —(2, 4-二氯苯基）硫脲在氯氣環境卞，3_[(2, 6-二硝基苯基）胺基]丙-1，2- 二醇（參考例 85 ; 4'92 g，19. 1 mmo1)、10% 纪/碳（50% 濕重，/〇〇 g)及四氫咬喃（19 mL)之混合物於室溫授摔24 小時。將反應混合物過濾、及於真空浪縮以得淡紅色油。該混合物無麟4 —而顧下個步驟。於上述人物之四氫呋喃（170mL)溶液中，於0°C添加 2,4-三氯苯^:硫氰酸醋（3.9〇2，19.1111111〇1)之四氮咬喝 216 320879 200936591 (20 mL)溶液。30分鐘後，反應混合物於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以50至1〇〇%乙酸乙酯/正己院梯度合物洗提’獲得標題化合物（1. 69 g, 4. mmol, 22%)之無色非晶形物。 H NMRCCDCh) δ 2. 85(brs, 1H), 3.03(dd, /=13.8, 8.8 Hz, 1H), 3. 15-3.26(m, 1H), 3.47-3.58(m, 1H), 3.64- 3. 77(m, 2H), 3. 81(brs, lH), 4. 09(brs, 2H), 6. 69(dd, ❹ /=7· 8’ L 4 Hz, 1H)，6. 75-6. 82(m, 1H), 6. 94(t，J=7. 8

Hz, 1H), 7.21-7.28(m, 1H), 7.37(d, /=2. 5 Hz, 1H), 8.04-8.17(m，2H)，9. 〇3(brs, 1H)。 MS 計算值：400 ; MS 實測值：4〇i(m+h)。參考例87 3-{7-胺基-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-μ—苯并咪唑_丨_基} 丙 -1，2-二醇， Ν-{3-胺基-2-[(2,3-二羥丙基）胺基]苯基卜Ν，-(2,4- 〇二氯苯基)硫腺（參考例，；1.71 g，4.25腿〇1)及卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（2 44 g，12 8 mmol)於四氫咬喃（43 mL)之混合物於5(TC攪拌30分鐘\ 反應混合物以乙酸乙酯稀釋’以水及鹽水洗滌，以無水硫酸納乾燥’過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化以乙1乙自曰洗&而獲得標題化合物（687 mg，1. 87 mmol, 44%)之無色非晶形物。 !H NMRCCDCh) 5 3. 55-3. 69(m, 2H), 4. 08-4. 17(m, 1H), 4. 17-4.29(m, 1H>, 4. 49(d, /=15.4 Hz, 1H), 6.44(d, 217 320879 200936591 /=7. 7 Hz, 1H), 6. 92(t, /=7. 7 Hz, 1H), 7. 06(brs, 1H), 7. 20(dd, /=8.9, 2. 3 Hz, 1H), 7.31(d, /=2. 3 Hz, 1H), 8. 21(brs, 1H)。 MS 計算值：366 ; MS 實測值：367(M+H)。參考例88 3-[2-[(2,4-二氣苯基）胺基]-7-(二乙基胺基）-1丑-苯并0米峻-1-基]丙-1，2-二醇於3-{7-胺基-2-[(2,4-二氯苯基）胺基]-1逆~苯并咪 ❹唑-l-基}丙-1，2-二醇（參考例 87 ; 630 mg，1. 72 mmol) 之甲醇（17 mL)及乙酸（0. 34 mL)溶液中，於0°C添加乙醛 (0. 642 mL，10. 3 mmol)。所得混合物於Ot：搜拌30分鐘。反應混合物於0°C添加乙醯氧基硼氫化納（2.18 g，10. 3 mmol)。1小時後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水诜滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及於真空濃縮獲得標題化合物（714 mg, 1.69 mmol, 98%)之無色固體。 q !H NMR(CDC13) 5 0. 93-1. 08(m, 6Ή), 2.83-3. 08(m, 4H), 3. 53-3. 72(m, 2H), 4. 03-4. 24(πι, 2H), 4. 89(d, /-14. 6 Hz 1H), 6. 93(d, /=8. 0 Hz, 1H), 7.07(t, /=8.0 Hz, 1H), 7. 19(dd, /=8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.26-7.35(m, 2H), 8.18 (brs，1H), 8.64(brs，1H)。 MS 計算值：422 ; MS 實測值：423(M+H)。參考例89 乙酸3-[2-[(2，4-二氣苯基）胺基]-7-(二乙基胺基）_n 苯并_®坐-1-基]-2-經丙基醋 320879 218 200936591 於3-[2-[(2,4-二氯苯基）胺基]-7-(二乙基胺基）-1开-苯并咪唑-卜基]丙-1，2-二醇（參考例88 ; 46. 2 mg, 0. 109 mmol )之°比咬（0. 5 mL)溶液，於0°C添加乙醯氣 (0. 0155 mL，0. 218 mmol)。5小時後，將混合物以碳酸氳鈉水溶液終止反應，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以NH矽膠快速管柱層析純化及以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之無色固體（32. 5 mg，0. 0698 ❹ mmol, 64%)。 ]H NMRCCDCh) 5 0. 90-1. 08(m, 6H), 2. 15(s, 3H), 2. 84- 3. 09(m, 4H), 4. 00-4. 22(m, 2H), 4. 23-4. 39(m, 2H), 4. 53(brs, 1H), 5. 18(d, /-13. 5 Hz, 1H), 6. 96(d, /-7. 7 Hz, 1H), 7. 09(t, /=7.7 Hz, 1H), 7.22(dd, /=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7. 28-7.42(m, 2H), 8.33(d, /=8. 9 Hz, 1H), 8. 52(brs，1H)。 ❹ MS計算值：464 ; MS實測值：465(M+H)。參考例90 .1-稀丙基-7-(l_乙基丙基）-1，3_二氮_2iT-苯弁p米嗤-2-嗣於4-(1-乙基丙基）-2-側氧基-2, 3-二氫-1及-苯并咪〇坐-1-叛酸第三丁基酯（參考例7; 30. 4g，100 mmol)之#，#- 二甲基曱醯胺（300 mL)溶液中，於0°C分批添加氳化鈉（60% ( 懸浮於礦物油，4. 80g，120 mmol)。授拌30分鐘後，滴加烯丙基溴（10. 4 mL，120 mmol)。將混合物回溫至室溫並攪拌16小時。添加水至該混合物，該混合物以乙酸乙酯萃 219 320879 200936591 取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並於真空濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯（300 mL)並添加4N氯化氫之乙酸乙酯（300 mL)溶液。攪拌70小時後，將混合物於真空濃縮以得固體，該固體以正己烷洗滌以得標題化合物 (22‘2 g，9〇.6mmol，91%)之無色固體。 !H NMR(CDC13) (50.82(t, /=7. 3 Hz, 6 Η), 1. 51-1.83(m, 4 Η), 2. 88-3.04(m, 1 Η), 4. 73-4. 79(m, 2 Η), 5. 03(d, ❹ ^=17. 3 Hz, 1H), 5.22(d, /=10. 4 Hz, 1 H), 5. 92-6. 07(m, 1 H)，6.89~7.08(m，3 H)，10.76(brs, 1 H)。 MS計算值：244 ;實測值：245(M+H)。參考例Θ1 1-埽丙基-4-氯-7-(1-乙基丙基）-1，3-二氫-2J7-苯并咪唑於卜烯丙基-7-(1-乙基丙基）-i，3-二氫-2丑-苯并咪唾-2-綱（22. 〇g，89.8 mm〇l)及氯化锆（1.05 g，4. 49 mmol) ❹於甲苯（300 mL)之混合物，於〇〇c分批添加N-氯化破琅醯亞胺（12.4 g，92.5 g)。授拌15小時後，混合物於真空濃縮以得殘餘物’將殘餘物分溶於碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酉曰。將水層以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌’以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。將殘餘物溶解於熱乙酸乙酯。添加正己烷並將溶液冷卻。過濾收集所得沉澱物以得標題化合物（9 6〇 g，34 4咖〇1， 38%)之無色固體。 H NMRCCDCh) (50.8l(tj /=7. 4 Hz, 6 Η), 1.45-l,84(m5 220 320879 200936591 4 H)，2. 86-2. 98(m，1H)，4.65-4. 76(m，2 H)，4.97-5.06 (m, 1H)，5.19-5. 25(m，1H)，5.89-6. 02(m，lH)，6 86(d /=8.5 Hz, 1 H), 7.03(d, /-8. 8 Hz, 1 H), 8. 88(brs 1 H) 〇 ’ MS計算值：278 ;實測值：279(M+H)。參考例92 卜烯丙基-2,4-二氯-7-α-乙基丙基苯并咪唑卜烯丙基—4-氯-7-(1-乙基丙基）3_二氫〜2丑_苯并咪唑-2-酮（9.80 g，35.1 mmol)之磷醢氯（35 mL)溶液於 l〇〇°C攪拌2小時。混合物於真空濃縮以得殘餘物，將其溶解於乙酸乙酯，以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以 5至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（9. 9〇 g，33. 3丽〇1，95%)之無色固體。 ❹ Η 丽R(CDC13) (5 〇. 80(ν/=7·4 Ηζ, 6H), 1·56-1.83(ιη， 4 Η), 2. 91-3.06(m, 1 Η), 4.80(dt, /=17.2, 2.0 Hz, 1 Η), 4. 99(dt, /=4.0, 2.0 Hz, 2 H), 5. 26(dt, /=10. 7, 1, 9 Hz, 1 H), 5.91-6.〇4(m, 1 H), 7. 03(d, /^8. 2 Hz, 1 H), 7. 26(d, J=8. 5 Hz, 1 H) ° MS計算值：296 ;實測值：297(M+H)。參考例93 N5-[4-氯-7-(1-乙基丙基卜卜丙^—烯―卜基—丨肜苯并咪唑 -2-基]-N2, N2, 4-三甲基吡啶—2, 5_二胺 221 320879 200936591 將1-烯丙基-2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基）-1及-苯并咪唑（1. 19 g，4. 00 mmol)、N2, N2, 4-三甲基吡啶-2, 5-二胺 (1. 21 g，8. 00 mmol)及對甲苯磺酸單水合物（760 mg，4. 00 mmol)於1-甲基-2-°比略咬酮（12 mL)之混合物於180〇C以微波照射1小時。冷卻後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠快速管柱層析純化及以3〇至80%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固 ❹體，其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物（430 mg，1.04 mmol, 26%)之無色固體。 'H NMR(CDCh) <50.81(t, /=7. 4 Hz, 6 H), 1.53-1.86(m, 4Η), 2. 20(s, 3 H>, 2. 81-2. 97(m, 1 H), 3. 07(s, 6 H), 4.74 4. 82(m, 2 H), 5. 06(d, /=17.0 Hz, 1 H), 5. 32(d, /=10. 4 Hz, 1 H), 5. 67-5.75(m, 1 H), 5. 93-6. 07(m, 1 H), 6.38(s, 1 H), 6.83(d, /=8.2 Hz, 1 H), 7. ll(d, /=8.5 © Hz, 1 H), 8. 25(s, 1 H) 〇 MS計算值：411 ;實測值：412(M+H) 〇參考例Θ4 1 -[4-氯-2-{ [6-(二曱基胺基）-4-甲基吨0定_3_基]胺基卜 (1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]丙醇於N5-[4-氯-7-(1-乙基丙基）-卜丙并咪唑―2—基]-N2, N2, 4-三甲基吡啶-2, 5_二胺（41 mg， 0.100 mmol)之四氫呋喃（1.0 mL)溶液中，於〇〇c添加硼烷 -四氫呋喃錯合物（1.18 1^之四氫呋喃溶液，〇.171^，〇.2〇〇 320879 222 200936591 mmol)。2小時後，另外添加硼烷-四氳呋喃錯合物（1. 18 Μ 之四氫σ夫喃溶液，0.17 mL, 0.200 mmol)至混合物。1小時後，另外添加硼烷-四氫呋喃錯合物（1. 18 Μ之四氳呋喃溶液，0. Π mL，0. 2〇0 mmol)至混合物。1小時後，添加過氧棚酸納四水合物（154 mg, 1.00 mmol)及水（0.50 mL) 至混合物，將該混合物於室溫攪拌60小時。添加水並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以50 ^ 至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（23 mg, 0.0535 mmol, 53%)之無色固體。 JH NMRCCDCh) (5 0.71(t, J-7. 3 Hz, 3 Η), 0. 89(t, J=1A Hz, 3 H), 1.32(d, /=6.3 Hz, 3 H), 1.39-1.81(m, 4 H), 2.05(s, 3H), 2.65-2.79(m, 1 H), 3. 02(s, 6 H), 3. 85(dd, /=15.7, 9. 6 Hz, 1 H), 4. 18-4. 33(m, 2 H), 6. 28(s, 1 H), 〇 6.73(d, J-8.5HZ, 1 H), 7.00(d, /-8.2 Hz, 1 H), 8.25(brs，1 H)，8. 37(s, 1 H)。 MS計算值：429 ;實測值：430(M+H)。參考例95 5-異硫氰基-2, 4-二曱氧基嘧啶於2，4_二曱氧基σ密0定_5_胺（以描述於US6342503B1之方法製備）（4. 68 g，30.0 mmol)之四氳吱喃（60 mL)溶液中，於0°C分批添加1,1’ -硫羰基二咪唑（6.41 g，36.0 mmol)。將混合物回溫至室溫並攪拌20小時。混合物於真 223 320879 200936591 空濃縮以得殘餘物，其通過矽膠墊及以正己烷/乙酸乙酯洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（5.0 g，84%)之無色固體。泔丽R(CDC13)占 3.99(s，3H)，4. 09(s，3H)，8. 06(s， 1 Η) 〇 MS計算值：197 ;實測值：198(Μ+Η)。參考例96 、 3-{7-胺基-2-[(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基）胺基]-1及-苯并 ❹咪唑-1-基}丙_1-醇於3-[(2,6-二胺基苯基）胺基]丙-1-醇（參考例 115 ; 363 mg, 2. 00 mmol)之四氳吱0南（5. 0 mL)溶液，於室溫分批添加5-異硫氰基-2, 4-二甲氧基嘧啶（440 mg, 2.20 mmol〉。攪拌2小時後，添加#-(3-二甲基胺基丙基）-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（422 mg，2.20 mmol)及三甲基胺 (0. 331 mL，2. 40 mmol)。將混合物回溫至50°C及再攪拌3 ❹小時。添加水及乙酸乙酯至混合_並濾除不溶物。濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以碎膠快速管柱層析純化及以0至15% 曱醇/乙酸乙酯梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（99 mg，0. 287 mmol, 14%)之淡黃色非晶形物。丽R(CDC13) 5 2.03-2. 15(m，2H)，3.60(t，2H)，3. 92 (d, J=\A Hz, 3 H), 3.97(d, 7=1.9 Hz, 3 H), 4. 36(t, /-4. 9 Hz, 2 H), 6.46(d, /-7. 4 Hz, 1 H), 6. 91(t, /=7.7 Hz, 1 H), 6.99(brs, 1 H), 8.98(brs, 1 H) ° 224 320879 200936591 MS計算值：344 ;實測值：345(M+H)。參考例97 3-{7-(二乙基胺基）-2-[(2, 4-二曱氧基喷啶-5-基）胺基]-1丑-苯并咪唑-l-基}丙-1_醇於3-{7-胺基-2 - [(2, 4-二甲氧基嘧咬-5-基）胺基]-1ΖΓ-苯并咪唑-1-基}丙-卜醇（99nig，〇.287 mmol)、乙醛（90%，〇· 178 mL，2. 87 mmol)及乙酸（〇. 〇66 mL，1. 15 mmol )於四氳呋喃（2. 〇 mL)之混合物，於〇它分批添加三乙〇醯氧基爛氫化納（384 mg, 1. 72 mmol)。將混合物回溫至室溫並攪拌14小時。添加碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以5〇至1〇〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（90 mg，0.224 mmol, 78%)之無色非晶形物。 !H NMR(CDCh) 5 1.04(t, J-7. 0 Hz, 6 H), 2. 01-2. 13(m, 〇 2 H), 3. 06(q, /=7. 1 Hz, 4 H), 3. 58(t, /=5. 4 Hz, 2 H), 3- 94(s, 3H), 3.99(s, 3 H), 4.52(t, /=6. 0 Hz, 2 H), 6. 93(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7. 05(t, /=7.7 Hz, 1 H), 7.55(brs，1 H), 9. 08(brs，1 H)。 MS計算值：400 ;實測值：4〇1(M+H)。參考例98 6氯·~3-異硫氮基-4-甲基.塔哄

於6-氯-4-曱基嗒啡-3-胺（2.86 g，20.0 mmol)之碳酸氫納水溶液（1〇 mL)及四氫呋喃（4〇 mL)溶液中，於〇°C 225 320879 200936591 滴加硫光氣（让丨〇卩11〇5忌6]16)(1.69 1111>，22.〇111111〇1)。攪掉 1小時後，添加水及乙酸乙酯至混合物，並濾除不溶物。濾液以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以1〇至50%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物 (304 mg，1.64 mmol, 8%)之淡黃色固體。 !H NMR(CDCh) (5 2. 38(d, /=1. 1 Hz, 3 Η), 7. 37(q, /=〇. g Hz， 1 H) 〇 MS計算值：I85 ;實測值：186(M+H)。參考例9 9 2-氯-3-硝基苄酸甲基酯於2_氣—3~硝基苄酸（100 g，0.496 mol)之四氫呋喃 (1〇〇〇 mL)溶液中’於〇°C滴加草醯氯（46.8 mL，0.546 ’將混合物於室溫授拌3小時。混合物於0°C滴加曱醇（300 mL) ’並將該混合物於室溫授拌μ小時。濃縮混合〇 # iUf g % %和碳酸氫鈉水溶液中和，及以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗蘇，以無水硫酸錢乾燥，過遽並於真空濃維獲得固體，將該固體以正己院洗蘇獲得標題化合物之黃色粉末⑽g，0.478滅_。

Μ), 7.47(t, /=8.7 Hz, 1H), 8.7 Hz, 1H), 7. 94(dd, /=1. 8 Hz, 8.7

Hz， 1H)。參考例100 2_[(3-羥丙基）胺基]_3 一硝基节酸甲基酉旨 226 320879 200936591 於2-氯-3-确基节酸甲基酯（1〇〇g，〇. 463⑽）之甲醇 (800mL)及三乙胺（129 mL)溶液中添加3_胺基_丨_丙醇 (52.2g’ 〇·696 m〇1)，並將混合物於50。(：·半6小時。濃縮混ί物並將殘餘物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸以旨卒取、。經合併之有機相鹽水崎，以無水硫酸鎮乾 Ά慮並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠快速管柱層析純化及以50j乙^乙|9/正己燒混合物洗提（短管柱）。將濾液 Λ於真空濃縮而獲得標題化合物之掠色油（86.6g，0.341mol， ❹ 74«。 4 丽r(cdci3) w.61(s，1H)，186_i 95(m，2H)，3 〇4_ 3·12〇η’ 2H)，3.77(q，/=6.0 Hz，2H)，3. 91(s，3H)， 6.66(t, >7. 8 Hz, 1H), 7. 95(dd, /=2. 4 Hz, 8. 7 Hz, 1H), 8.04(dd, /=2.4 Hz, 8.7 Hz, iH), 8.52(s 1H) 〇參考例101 3-胺基-2-K3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯〇於2-[(3,丙基）胺基]|硝基节酸甲基醋（86 6 0.341 mol)之四氫咬嗔⑽〇虬）溶液中添加·飽/碳 ⑽濕重；8. 7G g)’並將齡物注績氣及在球壓氯氣下於室溫授拌23小時。過濾、移除催化劑，並將餘於真空濃縮而獲得標題化合物之棕色油（59 8 g，〇 267 m〇i，觸。 1〇M_Cl3) dl.75(s，1H)，UH.86(m，2H)，3.15(t， /6.3 Hz，2H)，3. 86(t，/=6.3 Hz，2H)，3.87(s，3H)， 3. 99(s，2H)，6.1〇(s，ih)，6.84-6.86(m，2H)，7. 35-7.39 (m， 1H)。 320879 227 200936591 MS 計算值：224 ; MS 實測值：225(M+H)。參考例102 3-({[(2’4-二氯苯基）胺基]硫羰基}胺基羥丙基）胺基]苄酸甲基酯於3-胺基-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯（1〇()匕 4.46 mmol)之四氫呋喃（12 mL)溶液中添加2 4_二氯苯基異1氰酸酯（910 mg，4.46 mm〇l)，將混合物於室溫攪拌3 ❹小牯。濃縮混合物並將殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以1〇至5〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之棕色固體 (1. 87 g，4. 37 mmol，98%)。 ]H NMR(CDC13) 5 1.81-1.90(m, 2H), 2.24(s, 1H), 3.43-3-48(m, 2H), 3. 79(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), ❹ 6.84(t，/=8. 1 Hz, 1H)，7.23-7.27(m, 1H)，7.37(d, ^=2.1 Hz, 1H), 7. 52-7.55(m, 2H), 7. 96(dd, J=2. 1 Hz, 7.8 Hz, 1H), 8.00-8. 02(m，1H)，8. 13(d, /=8.1 Hz, 1H)， 8. 34(s, 1H) ° MS 計算值：427 ; MS 實測值：428(M+H)。參考例103 2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-i-(3-羥丙基）-i丑-苯并咪唑_7-羧酸甲基酯 3-({[(2, 4-二氯苯基）胺基]硫羰基丨胺基）-2-[(3-羥 228 · 320879 200936591 丙基）胺基]苄酸甲基酯（1.87g，4.37mmol)、三乙胺（〇 67 niL) 及1_乙基-3_(3-—甲基胺基丙基）-碳一亞胺鹽酸鹽 (838 mg, 4. 37 mmol)於四氩吱喃（15 mL)之混合物於5〇。匚授拌2小時。混合物以水稀釋，於真空濃縮，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之淡黃色粉末（1.67 g，4. 24 mmol, 97%)。 ]H NMR(CDCh) (5 1. 72(s, 1H), 2. 00-2. 06(m, 2H), 3. 57(t) 〇 /=5.1 Hz, 2H), 3.96(s, 3H), 4.63(t, /=5.1 flz, 2H), 7. 15-7. 26(m, 2H), 7. 35(d, /=2. 1 Hz, 1H), 7. 64(d, /=7.8 Hz, 1H), 7.74(d, /=7.5 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 8. 32(d, /=7. 5 Hz, 1H)。 MS 計算值：393 ; MS 實測值：394(M+H)。參考例104 (2-氯-5-硝基苯基）碳亞胺二氯化物 Q 2一氣硝基苯胺（43. 1 g, 250 mmol)、甲酸（25〇此）於室溫授拌5小時。反應混合物於真空濃縮。固體殘餘物以水（350 mL)溶解，過滤，以水洗滌（χ2)。將固體殘餘物在真空下以50°C乾燥以得粗曱醯苯胺之淺棕色非晶形物。將粗甲醯苯胺、亞硫酿氯（164 mL)及硫酿氯（58 mL) 合併，並以55°C加熱48小時。混合物於真空濃縮。將殘餘物溶解於石油醚，自沉澱物倒出液體並將該清澈溶液於真空蒸發而獲得標題化合物（42.2 g，166 mmol，67«之淺標色非晶形物。 320879 229 200936591 'H-NMRCCDCla, 300 MHz) <5 ： 7.62(1H, d, /=8.7 Hz), 7. 83(1H, d, /=2. 7 Hz), 8.04(1H, dd, /=2. 7, 8. 7 Hz) ° MS計算值：252 ;實測值：253(M+H)。參考例105 2-氯-AM, 3-全氳二吖呼-2-亞基-5-硝基苯胺 (2-氯-5-硝基苯基）碳亞胺二氯化物（π. 8 g, 70. 0 mmol)溶解於四氫呋喃（68 mL)。於30分鐘内將維持於5 至 lOt 之 1,4-丁二胺（30. 9 g, 350 mmol)之四氫呋喃（168 mL)溶液滴入該溶液中。反應混合物於5至lot：攪拌1小時及另外於室溫攪拌2小時。過濾懸浮液，及以四氫呋喃洗滌。濾液於真空濃縮。殘餘物以水溶解’過濾’以水及二異丙醚洗滌。在真空下以50 t乾燥後，獲得標題化合物（8.9 g，33.4 mmol, 48%)之黃色非晶形物。 'H-NMRCDMSO-de, 300 MHz) δ ： 1.50(4H, brs), 2. 99(4Η, brs), 6. 15(2Η, brs), 7. 51 (1Η, d, /=3. 0 Hz), 7. 55(1H, Q d, /=8.7 Hz), 7.61(1H, dd, /-3.0, 8.7 Hz) ° MS計算值：268 ;實測值：269(M+H)。參考例106 10-氯-7-硝基-2, 3, 4, 5-四氫-H[1，3]二吖呼并[I 2_a] 苯并咪唑 2-氯-iV-1，3-全氫二吖呼-2-亞基-5-硝基苯胺（5. 〇 g 18. 6 mmol)及第二丁醇卸（417 mg, 3· 7 mmol)溶解於一甲基亞颯（100 mL)，以60°C加熱24小時。冷卻至室〉後，反應混合物直接以石夕膠管柱層析純化及以5〇至⑽ 320879 230 200936591 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題北合物（3. 38 g，12. 7 mmol, 68 %)之黃色非晶形物。 •H-NMRCCDCL·, 300 MHz) δ ： 1. 93-2. 01 (2Η, m), 2.09-2. 17(2H, m), 3. 37-3. 42(2H, m), 3. 94-3. 97(2H, m), 5. 73C1H, brs), 7. 20C1H, d, /=9. 0 Hz), 7. 68(1H, d, /=9. 0 Hz) ° MS計算值：266 ;實測值：267(M+H)。參考例107 ® 2-氯-5-硝基-AK四氫嘧啶-2(1及)-亞基）苯胺 (2-氣-5-硝基苯基）碳亞胺二氯化物（35.5 g，140 丽〇1)溶解於四氫呋喃（135 mL)。於30分鐘内將維持於5 至10 C之1，3-丙二胺（58 mL，700 mmol)之四氫吱喃（335

mL)溶液滴入該溶液中。反應混合物於5至1(TC攪拌1小時及另外於室溫攪拌2小時。將懸浮液過濾，及以四氫呋喃洗滌。濾液於真空濃縮。殘餘物以水溶解，過濾，及以 ❹水及二異丙醚洗滌。在真空下以50T：乾燥後，獲得標題化合物（35.0 g，137.4 mmol, 98%)之黃色晶體。 mp 189 至 191°C ^-NMRCCDCh, 300 MHz) ： 1. 95-2. 03(2H, m), 3. 35(4H, t, /=6. 0 Hz), 4. 67(2H, brs), 7.47(1H, d, /=8. 7 Hz), 7. 68(1H, dd, /=2.7, 8. 7 Hz), 7. 85(1H, d, /=8. 7 Hz) ° MS計算值：254 ;實測值：255(M+H)。參考例108 9-氯-6-硝基-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑 231· 320879 200936591 2-氣-U，3_全氫二吖呼-2-亞基-5-硝基苯胺（5.0 g， 19. 6 mmol)及第二丁醇鉀（440 rag，3. 93 mmol)溶解於况#_ 二甲基亞颯（1〇0 mL) ’及於60°C加熱24小時。冷卻至室溫後，反應混合物直接以矽膠管柱層析純化以50至1〇〇〇% 乙酸乙S旨/正己烧梯度混合物洗提，獲得標題化合物（3. 63 g，14.3 mmol，73 %)之黃色非晶形物。 'H-NMRCDMSO-^^ 300 MHz) δ ： 1. 91-2. 01 (2Η, m), 3. 03-3.40C2H, m), 4. 12(2H, t, /=6. 0 Hz), 7. 16(1H, d, /=9.0 ◎ Hz), 7.47C1H，d，/=9. 0 Hz), 8.13(1H，brs)。 MS計算值：252 ;實測值：253(M+H)。參考例109 5~·[ (2, 6-二端基苯基）胺基]戊-Ϊ_醇 5-胺基-I-戊醇（619 mg，6. 00 mmol)、2-氯-1，3-二硝基苯（l.Olg，4. 99 丽〇1)、三乙胺（〇.837mL，6. 01mmol) 及四氫呋喃（2〇 mL)之混合物於室溫攪拌1小時。於室溫添 ❹加5-胺基-1-戊醇（520 mg, 5. 04 mmol)至反應混合物，並將所得混合物於室溫攪拌〇. 5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以;ε夕膠快速管柱層析純化及以10至40%. 乙酸乙g旨/正己烷梯度混合物洗提獲得標題化合物之黃色油（uo g，l82 min〇1，97%)。 HNMR(CDCl〇dl.40(m，2H)，1.54-1.65(m，2H)，1.66-1.8〇(m, 2H), 3.〇i(td, >6·^ 4.8 Hz, 2H), 3. 59-3. 71 (m, 2H)’ 6.75(t，J:=8.3HZ，1H), 8. 17(d, /=8.3 Hz, 2H)， 232 320879 200936591 8. 34(brs，1H)。 MS 計算值：269 ; MS 實測值：270CM+H)。參考例110 5-[(2, 6-二胺基苯基）胺基]戊-1-醇在氫氣環境下，5-[ (2, 6-二硝基苯基）胺基]戊-1-醇 (參考例 109 ; 1· 30 g，4. 82 mmol)、10% 鈀/碳（50% 濕重， 260 rag)及四氫吱喃（48 mL)之混合物於室溫授拌2小時。將反應混合物過滤'及於真空濃縮獲彳寻標題化合物之油（873 ❺ mg, 4. 17 咖。1，86%)。 ijj 匪R(CDCl3) 2H)，1.56-1. 70(m，. 4H)， 2 93(t /=7.1 2H), 3.58-3. 93(m, 6H), 6. 21(d, /=8 0 Hz, 2H)’ 6.74(t，/=8. 0 Hz, 1H), hidden(2H) ° MS 計算值：209 ; MS 實測值：210(M+H)。參考例111 #-{3-胺基-2-[(5-羥基戊基）胺基]苯基卜^-(2,4-二氯 ❹苯基）硫脲於5-[(2,6-二胺基苯基）胺基]戊-1-醇（參考例 110 ; 873 mg，4· 17 mmol)之四氫呋喃（3〇 mL)溶液中，於 0°C添加2, 4-二氯苯基異硫氰酸酯（936 mg, 4. 59娜〇1)之四氮吱喃（10 inL)溶液。將所得混合物於0¾攪拌2小時旅於真空濃縮。殘餘物以碎膠快速管柱層析純化及以5 0蓋 90%乙酸乙醋/玉己烧梯度混合物洗提，獲得標題化合物之油（554 mg，1.料 mmol, 32%)。 ^ NMRCCDCb) ^ 1· 46-1. 71(m, 6H), 3. 〇2(t, /-6.1 233 320879 200936591 2H), 3.67(t, /=5. 8 Hz, 2H), 3. 90(brs, 2 H), 6.73-6.79 (m, 2H), 6.93(t, /=7. 8 Hz, 1H), 7.26(dd, /=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7. 36(d, /=2. 5 Hz, 1H), 7. 82(s, 1 H), 8. 14(s, 1 H)，8.20(d，/=8.8 Hz, 1H), hidden(2H)。 MS 計算值：412 ; MS 實測值·· 。參考例112 5-{7-胺基-2-[(2,4-二氯苯基）胺基苯并咪唑—卜基} 戊-1-醇._ Ο 於AM3-胺基-2-[(5-羥基戊基）胺基;|苯基卜#，_ (2, 4-一亂本基）硫腺（參考例 in ; 554 mg，1.34 mmol) 之四氫呋喃（15 mL)溶液中，於室溫添加丨_乙基_3_(3一二甲基胺基丙基）碳一亞胺蔑酸鹽（771 mg，4. 02 mmol)。所得混合物於40°C攪拌2. 5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋’以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以30至90%乙〇酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之油（308 mg, 0. 813 mmol, 61%) ° !H NMRCCDCh) 5 1.42-1. 68(m, 4 H), 1.85-1.97(m, 2 Η), 3. 59(brs, 2 Η), 3. 62(t, /=6. 0 Hz, 2 H), 4. 24(t, /=7.4 Hz, 2 H), 6. 51(dd, /=7.8, 0.8 Hz, 1 H), 6. 74(brs, 1 H), 6.98(t, /=7.8 Hz, 1 H), 7. 14(d, /=7.8 Hz, 1 H), 7. 25(dd, /=8.9, 2. 3 Hz, 1 H), 7. 37(d, /=2. 3 Hz, 1 H), 8. 31(d, /二8. 9 Hz, 1 H)，hidden(lH)。 MS 計算值：378 ; MS 實測值：379(M+H)。 234· 320879 200936591 參考例113 5-[2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(二乙基胺基）-1丑_苯并咪唑-1-基]戊-1-醇於曱基5_{7-胺基-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-1H-苯并咪唑-1-基}戊-1-醇（參考例112 ; 308 mg, 1.85 mmol) 之甲醇（8 mL)及乙酸（0.160 mL)溶液中，於〇°C添力π 7 、、G 駿 (G_ 304 mL，4. 88 mmol)。所得混合物於〇°c攪拌3〇八刀逢童0 反應混合物於0°C添加乙醢氧基硼氫化鈉（1.03 g 4 Ο 、，筏· 86 mm〇l)。所得混合物於室溫攪拌14小時後，混合物以* 虱鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機展、气巧从鹽^ 水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘= 以矽膠管柱層析純化以乙酸乙酯洗提獲得標題化合物體（317 mg, 0. 729 mmol，90%)。 4 NMR(CDCl3)l. 〇2(t，>7.1 Hz, 6 H)，1.40-1.52(^ H)，1.54-1.64(m，2H)，1.7卜 1.86(m，2H)，3. 〇i、3 ❹ 4 H)，3.61(t，/=6. 3 Hz，2 H)，4.47-4.56(m’ 2 η) ^ 6.96(dd，/=7.8，1.0Hz，lH)，7.10(t，/=7.8H2，lH) 7-27(dd, /=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.33-7. 39(m, 2 g) ’ 8.50(d, /=8.9Ήζ, 1 H)，hidden(2H)。 MS 計算值：434 ; MS 實測值：435(M+H)。參考例114 3-[(2, 6-二硝基苯基）胺基]丙-l-醇咖〇1) 3~胺基-1-丙醇（6.77 mL，89.0 mmol)、2-氣、] 硝基苯（15. 0 g，74. 1 mmol)、三乙胺（12. 4 ml·，89. 32〇»7〇 235 200936591 及四氫呋喃（370 mL)之混合物於室溫攪拌12小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及於真空濃縮獲得標題化合物之固體（Π.7 g， 73. 3 mmol, 99%)。 4 丽R(CDC13) 5 1.87-1.97(m，2 H)，3. 10-3. 19(m，2 H)， 3. 83(t, /=5. 8 Hz, 2 Η), 6. 73(t, /=8. 1 Hz, 1 H), 8. 16(d, /=8. 1 Hz, 2 H)，8.64(brs, 1 H), hidden(lH)。 MS 計算值：241 ; MS 實測值：242(M+H)。 ®參考例115 3-[ (2, .6-二胺基苯基）胺基].丙-l-醇在氫氣環境下，3-[(2, 6-二硝’基苯基）胺基]丙-I-醇 (參考例 114 ; 17. 7 g，73. 3 mmol)、10% 鈀/碳（50% 濕重， 3. 5 g)及四氫吱喃（360 mL)之混合物於室溫授拌6小時。將反應混合物過濾及於真空濃縮獲得標題化合物之油 (12. 1 g，66. 7 mmol，91%)。〇 'H NMRCCDCh) 5 1. 79-1. 90(m, 2 Η), 3. 07-3. 13(m, 2 Η), 3- 90(t, /=5.8 Hz, 2 H), 6. 21(d, /-7. 8 Hz, 2 H), 6. 74(t, /=7· 8 Hz, 1 H)，hidden(6H)。 MS 計算值：i81 ; Ms 實測值：i82(m+H)。參考例116 3-胺基-4—氣一2—[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯於至溫將N-氯化號ίό酿亞胺（74. 1 g，555 mmol)添加至經搜拌的3-胺基-2-[(3-經丙基）胺基]苄酸甲基酯 (81. 9 g，370 mmol)之乙腈（1480 mL)溶液，並將該混合物 236 320879 200936591 於室溫攪拌16小時。再另外添加N-氯化琥珀醯亞胺（9. 88 g，74. 0 mmol)至混合物，並將該混合物於室溫擾拌90分鐘。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，於真空濃縮，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至45%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之棕色油（15. 7 g， 60.8 mmol, 16%)。 ® 4 NMR(CDC13) 5 1. 79-1. 87(m，2H)，2. 33(s，1H)，3. 15(t， /=6. 3 Hz, 2H), 3. 81-3. 93(m, 2H), 3. 86(s, 3H), 4. 41(s, 2H), 6. 22(s, 1H), 6.95(d, /=9. 0 Hz, 1H), 7. 29(d, /=9.0 Hz，1H)。 MS 計算值：258 ; MS 實測值：259(M+H)。參考例117 . 4-氯-2-[(2,4-二氯苯基）胺基]-1-(3-經丙基）-1ΖΓ-苯并σ米 ❹唑一7-羧酸甲基酯將3-胺基-4-氯-2- [(3-羥丙基）胺基]苄酸曱基酯 (13. 1 g，50. 6 mmol)及 2, 4-二氯-1-異硫氰酸苯（13. 4 g， 65.8 mmol)於四氫吱喃（150 mL)之混合物於室溫攪拌3 天。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，於真空濃縮，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌以得4-氯-3-{[(2, 4-二氯苯基）胺基硫戴基]胺基}'-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸曱基酯之無色粉末（19.6 g)。 237 320879 200936591 MS 計算值：461 ; MS 實測值：462(M+H)。所得硫腺（19. 6 g)、1-乙基_3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（8. 12 g, 42. 3 mmol)、及三乙胺（6. 5 mL) 於四氳吱α南（200 mL)之混合物於50°C攪拌3小時。混合物於真空濃縮，以飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物二異丙醚洗蘇，獲得標題化合物之無色粉末（15.4 g, 35. 9 mmol，71%於2步驟中）。 ® 沱丽R(CDC13) (5 2.00-2.11(m，3H)，3. 54-3.61(m，2H)， 3. 95(s, 3H), 4. 64(t, /=6. 3 Hz, 2H), 7. 22(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 28(dd, /=2. 4 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7. 35(d, /=2. 4 Hz, 1H), 7. 59(d, /=8. 7 Hz, 1H), 8. 00(s, 1H), 8. 52(d, /=9.0 Hz， 1H)。 MS 計算值：427 ; MS 實測值：428(M+H)。參考例118 ❹4-氯-3-U (2, 4-二氯-6-曱基苯基）胺基硫羰基]胺基卜2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸曱基酯 3-胺基_4-氯-2-[ (3-經丙基）胺基]节酸甲基醋（1. 50 g，5. 80 mmol)及 1，5-二氯-2-異硫氰基-3-甲基苯（1.64 g， 7. 52 mmol)於四氫呋喃（15 mL)之混合物於60°C攪拌17小時。將混合物以飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之棕色粉末（2.18 g，4. 57 mmol，79%)。 238 320879 200936591 沱丽R(CDC13) (5 1.89-l.9Km，2H)，2. 25-2.43(s，1H), 2. 30(s, 3H), 3. 68-3.80(m, 4H), 3. 88(s, 3H), 6. 85(d, /=8.4 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7. 10-7. 13(m, 1H), 7.25-7. 27(m, 1H), 7. 92(d, /=8.4 Hz, 1H), 8. 14(s, 1H), 8.34(s, 1H) ° MS 計算值：475 ; MS 實測值：476(M+H)。參考例119 4-氯-2-{ [6-(二曱基胺基）-4-甲基吼啶-3-基]胺基}-l-❹ （3_經丙基）-1丑-苯弁米β坐_7_叛酸曱基醋 3-胺基-4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯（4. 00 g, 15.5 mmol)及5-異硫氰基-#,^4-三曱基〇比淀-2-胺 (8. 96 g, 46. 4 mmol)於四氫0夫π南（30 mL)之混合物於70°C 攪拌7小時。混合物於真空濃縮，殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮以得4-氯-3-({[6-(二曱基胺 0 基）_4-甲基基]胺基硫羰_基}胺基）-2-[ (3-經丙基）胺基]苄酸甲基酯之棕色非晶形物（3.01 g)。 MS 計算值：451 ; MS 實測值：452(M+H)。所得硫腺（3. 01 g)、1-乙基-3-.(3 -二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（1. 28 g，6. 66 mmol)、及三乙胺（0. 93 mL) 於四氫呋喃（30 mL)之混合物於50°C攪拌90分鐘。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色 239 320879 ， 200936591 粉末（2. 20 g，5. 26 mmol，34%在 2 步驟中）。 !H NMR(DMS0-d6) (5 1. 71-1. 79(m, 2H), 2. 15(s, 3H), 3.03 (s, 6H), 3.30-3.40(m, 2H), 3.90(s, 3H), 4.41(t, /=6.9 Hz, 2H), 4. 73(t, /=4. 8 Hz, 1H), 6. 59(s, 1H), 7. ll(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.29(d, /=8.4 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 8. 51(s，1H)。 MS 計算值：417 ; MS 實測值：418(M+H)。參考例120 ® 4-氯-1-(3-羥丙基）-2-[(6-曱氧基-4-甲基吡啶-3-基）胺基]-1 if-苯并p米β坐-7-叛酸.曱基醋 3-胺基-4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯（4. 00 g，15· 5 mmol)及5-異硫氰基-2-曱氧基-4-曱基°比0定（8. 36 g，46.4 mmol)於四氫吱喃（30 mL)之混合物於70°C攪拌8 小時。渴合物於真空濃縮，殘餘物以矽膠快速管柱層析純化，以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將 0 濾液於真空濃縮以得4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]-3-{[(6-甲氧基-4-曱基吼啶-3-基）胺基硫羰基]胺基}苄酸曱基酯之棕色非晶形物（3. 90 g)。 MS 計算值：438 ; MS 實測值：439(M+H)。將所得硫脲（3. 90 g)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（1. 70 g，8. 89 mmol)、及三乙胺（1. 2 mL) 於四氳呋喃（40 mL)之混合物於50°C攪拌2小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗蘇，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真 • 240 320879 200936591 空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（2. 20 g，8. 89 mmol, 57%在 2 步驟中）。 !H NMRCDMSO-cie) 5 1. 72-1. 80(m, 2H), 2. 20(s, 3H), 3. 32-3.40(m, 2H), 3. 86(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.44(t, /-6.9 Hz, 2H), 4.78(t, /-4. 8 Hz, 1H), 6. 79(s, 1H), 7. 15(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 33(d, /=8. 7 Hz, 1H), 8. 18(s, 1H), 8. 69(s，1H)。 MS 計算值：404 ; MS 實測值：405(M+H)。 ❹參考例121 4-氣-2-{[6-(二甲基胺基）-2-曱基吼啶-3-基]胺基}-l-(3-羥丙基）-1开-苯并咪唑-7-羧酸曱基酯 3-胺基-4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯（1. 13 g，4. 38 mmol)及5-異硫氰基-N, N，6-三曱基0比淀-2-胺 (1. 27 g，6. 57 mmol)於四氳σ夫喃（15 mL)之混合物於65°C 攪拌3天。混合物於真空濃縮，殘餘物以乙酸乙酯/二異 0 丙醚洗滌以得4-氯-3-({[6-(二甲基胺基）-2-曱基吡啶 -3-基]胺基硫裁基}胺基）-2-[(3-經丙基）胺基]节酸曱基酯之棕色非晶形物（1. 09 g)。 MS 計算值：451 ; MS 實測值：452(M+H)。所得硫脲（1. 09 g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（509 mg，2. 65 mmol)、及三乙胺（0. 37 mL) 之四氳呋喃（10 mL)混合物於50°C攪拌3小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空 241 320879 200936591 濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以3〇至8〇%乙酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之無色固體（51〇 mg，1.22 mmol, 28%在2步驟中）。 1HNMR(CDC13)5 2. 04-2. 12(m, 2H), 2. 35(s, 1H), 2. 39(s, 3H), 3. 05(s, 6H), 3. 63-3. 69(m, 2H), 3. 93(s, 3H), 4. 49(t, /=6.0 Hz, 2H), 6.41(d, /=9. 0 Hz, 1H), 7. 12(d, >8. 4 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.48(d, /=8.4 Hz, 1H), ❹ 7.87(d，/=9. 0 Hz, 1H)。 MS 計算值：417 ; MS 實測值：418(M+H)。參考例122 4-氯-3-{ [(3, 5-二氣吡啶-2-基）胺基硫羰基]胺基卜2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯將3-胺基-4-氣-2-[(3-經丙基）胺基]苄酸甲基酯 (3. 13 g, 12. 1 mmol)及 3, 5-二氯-2-異硫氰酸吡啶（3. 23 g, Q 15· 7賴〇1)於四氫呋喃（40 mL)之混合物於室溫攪拌3天。混合物於真空濃縮，殘餘物以乙酸乙酯/二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色晶體（3. 43 g，7. 40 mmol, 61%)。 4 I^MR(CDCl3) 5 1.65(t，/=5.4 Hz, 1H)，1.79-1.87(m， 2H), 3. 44-3.62(m, 2H), 3. 67-3. 76(m, 2H), 3. 85(s, 3H), 6.79(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 81(d, /=2. 1 Hz, 1H), 7. 88(d, /=8.7 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 8. 14(d, /=2.1 Hz, 1H), 8. 79(s，1H)，12. 29(s，1H)。 MS 計算值：462 ; MS 實測值：463(M+H)。 242 320879 . 200936591 參考例12 3 4-氯-2~[ (3,5-二氯π比β定-2_基）胺基]_l_(3-經丙基）-li^^ 苯并咪唑-7-羧酸甲基酯 4-氯-3-{ [(3, 5-二氯1®比咬-2-基）胺基硫羧基]胺基}-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸曱基酯（3. 58 g, 7· 73 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳.二亞胺鹽酸鹽（1. 6.3 g, 8. 50 mmo 1)、及三乙胺（1.2 mL)於四氳ϋ夫喃（30 mL)之混合物於50°C攪拌3小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀 ®釋，以四氫呋喃/乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（3.32 g，7. 73 mmol， 100%)。丽R(CDCl〇 (n.85-1.95(m，2H)，3.38-3.49(m，2H)， 3.97(s, 3H), 4. 66(t, J=7. 2 Hz, 1H), 4. 75(t, /=6. 0 Hz, 2H), 7. 18(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.56(d, /=8.4 Hz, 1H), Q 7. 70(d, /=2. 4 Hz, 1H), 8. 19(d, J=2. 4 Hz, 1H), 12. 80(s, 1H) 〇 MS 計算值：428 ; MS 實測值·· 429(M+H)。參考例124 4-氯-2-[(4, 6-二曱氧基-2-曱基嘧啶-5-基）胺基]-1-(3-羥丙基）-1及-苯并咪唑-7-羧酸甲基酯

3-胺基-4-氣-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯（2. 00 g, 7.73 mmol)及5-異硫氰基-4, 6-二曱氧基-2-曱基嘧啶 (4. 89 g, 23. 2 mmol)於四氩呋喃（25 mL)之混合物於70°C • 243 320879 200936591 授拌3天。混合物於真空濃縮，殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以40至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮以得4-氯-3-{[(4, 6-二甲氧基-2-甲基哺咬-5-基）胺基硫羰基]胺基}_2_[ (3-羥丙基）胺基] 苄酸曱基酯（435 mg)。 MS 計算值：469 ; MS 實測值：470(M+H)。所得硫脲（435 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（195mg, l.〇2mmol)、及三乙胺（0· 15mL) 〇 ^ 於四氫呋喃（5. 0 mL)之混合物於5(TC攪拌13小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（210 mg，0. 482 mmol, 6%在 2 步驟中）。 'H NMRCCDCh) 5 1.99-2. 08(m, 2H), 2. 19-2.24(m, 1H), 2-54(s, 3H), 3.57-3.64(m, 2H), 3.94(s, 6H), 3. 95(s, 〇 3H)，4. 59(t，/=6.0Hz, 2H), 7. 01U 1H), 7. 12(d，/=8.4 Hz，1H)，7. 50(d，/=8.4 Hz, 1H)。 MS 計算值：435 ; MS 實測值：436(M+H)。參考例125 4氯-2-[(4, 6-二乙基-2-曱基《密咬-5-基）胺基]經丙基）~1丑-苯并咪唑-7-羧酸甲基酯

3-胺基-4-氣-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸曱基酯（3. 30 匕12. 8 mmol)及4, 6-二乙基-5-異硫氰基-2-曱基嘧啶 (5· 28 g，25. 5 mmol)於四氫呋喃（25 mL)之混合物於65°C 244 320879 200936591 攪拌3天。混合物於真空濃縮，殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮以得4-氯-3-{[(4, 6-二乙基-2-甲基痛咬-5-基）胺基硫幾基]胺基}_2_[(3-經丙基）胺基]苄酸甲基酯之黃色固體（3. 22 g)。 MS 計算值：465 ; MS 實測值：466(M+H)。所知硫脲（3.22 g)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（1· 46 g，7. 59 mmol)、及三乙胺（1. 1虹）於四氫呋喃（35 mL)之混合物於6(TC攪拌2小時。將混合物以飽和礙酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以乙酸乙酯/二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉束（2.90 g，6. 71 mmol，52%在2步驟中）。 !H NMR(CDCh) ^1.24(t, /=7. 5 Hz, 6H), 2.15-2.25(m, 2H), 2. 31-2.37(m, 1H), 2. 68(q, /=7. 5 Hz, 4H), 2.71(s, 〇 3H)，3.76-3.85(m，2H), 3.95(m，3H)，4.59(t, >6.0HZ, 2H), 7. 12(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 50(s, 1H), 7. 52(d, /=8.7 Hz, 1H) 〇 . MS 計算值：43i ; MS 實測值：432(M+H)。參考例126 4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]-3—{[(2一甲氧基_4,6一二甲基嘧咳>5-基）胺基硫幾基]胺基}苄酸曱基酯 3-胺基-4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯（114-g，44. 2 mmol)及5-異硫氰基-2-曱氧基-4, 6-二甲基嘧啶 245 320874 200936591 (17· 3 g，88.4 mmol)於四氫吱喃（170 mL)之混合物於65 °C攪拌3天。混合物於真空濃縮，殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之黃色非晶形物 (13. 1 g，28. 9 mmol, 65%)。丽R(CDC13) (5 1.8hl.94(m，2H)，2.36(s，6H)，2.51- 2.57(brs, 1H), 3. 60-3. 80(m, 4H), 3. 89(s, 3H), 3. 95(s, 3H), 6.75Cs, 1H), 6. 88(d, /=9. 0 Hz, 1H), 7. 94(d, /=9. 0 w Hz，1H), 8. 15(s，1H)，8.26(s, 1H)。 MS 計算值：453 ; MS 實測值：454(M+H)。參考例127 4~氯-1-(3-羥丙基）-2-[(2-甲氧基-4, 6-二曱基嘧啶-5-基) 胺基]-1丑-苯并咪唑-7-羧酸曱基酯 4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]-3-{[(2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基）胺基硫羰基]胺基}苄酸甲基酯（13. 1 g， (〇 28. 9 mmol)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（6. 10 g，31. 8 mmol)、及三乙胺（4.4 mL)於四氫呋喃（96 )之混合物於6 0 C擾摔2小時。將混合物以飽和碳酸氮鈉水溶液稀釋’並以四氫呋喃/乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以乙酸乙酯/二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之淡 !色粉末（11· 9 g，28. 3 mmol，98%)。 !H NMR(DMSO-de) 5 1. 73-1. 81 (m, 2H), 2.31(s, 6H), 3.31-3.42(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.46(t, • 246 320879 200936591 /-7. 2 Hz, 2H), 4. 70-4. 76(m, 1H), 7. 13(d, /=8. 4 Hz, 1H) 7. 32(d, >8. 4 Hz, 1H)，8. 69(s，1H)。 MS 計算值：419 ; MS 實測值：420(M+H)。參考例128 2-[(4-胺甲醯基-2-曱基苯基）胺基]-4-氯-1-(3-羥丙基）-1开-苯并咪唑-7-羧酸曱基酯 3-胺基-4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯（2. 09 g, 8.08 mmol)及4-異硫氰基-3-甲基苯曱醯胺（2.33 g，〇 12. 1 mmol)於四氫吱11南（20 mL)之混合物於60°C擾拌2天。混合物於真空濃縮，殘餘物以乙酸乙酯洗滌以得3-{ [(4-胺曱酿基-2 -甲基苯基）胺基硫裁基]胺基}-4 -氯-2-[(3-經丙基）胺基]苄酸曱基酯之無色粉末（2.10 g)。 MS計算值：450 ; MS實測值：45KM+H)。所得硫脈（2. 10 g)、1-乙基- 3- (3 -二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（981 mg, 5. 12 mmol )、及三乙胺（0. 72 mL) 〇於四氳呋喃（60 mL)之混合物於50°C攪拌2小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以乙酸乙酯洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（1. 30 g，3. 12 mmol, 39%在 2 步驟中）。 !H NMRCDMSO-de) <5 1.74(t, /=6. 0 Hz, 3H), 2. 30(s, 3H), 3. 25-3. 40(m, 2H), 3. 91(s, 3H), 4. 47(t, /=6. 6 Hz, 2H), 4. 94(t, /=6. 6 Hz, 1H), 7. 23(d, 7=8. 1 Hz, 1H), 7. 41(d, /=8.1 Hz, 1H), 7. 71-7. 95(m, 4H), 8.70(s, 1H) ° 247 320879 200936591 MS 計算值：416 ; MS 實測值：417CM+H)。參考例129 1，5-二氯-2-異硫氰基-3-甲基苯將硫光氣（17. 0 g，148 mmol)於0°C滴加至2, 4-二氯 -6-甲基苯胺（20. 0 g，114 mmol)之四氳α夫喃（100 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL)之經攪拌之混合物，並將該混合物於室溫攪拌90分鐘。將混合物以飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，過遽並於真空濃縮。殘餘物以正己烧洗滌獲得標題化合物之無色粉末（14.4g，66.0imnol，58%)。丽R(CDCl〇 5 2.38(s, 3H)，7. 08-7. 10(m，1H)，7. 25-7. 26(m, 1H)。參考例130 5-異硫氰基-2-甲氧基-4-曱基吡啶將硫光氣（8. 9 mL, 120 mmol)於0°C滴加至6-曱氧基〇 -4-甲基1*比〇定-3-胺（13· 8 g，99. 8 mmol)之四氫σ夫喃（100 mL) 及飽和碳酸氳鈉水溶液（150 mL)之經授拌之混合物，並將混合物於0°C攪拌2小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以正己烷洗務獲得標題化合物之無色粉末（l〇.6g, 58. 8mmol，59%)。沱匪R(CDC13) 5 2.34(s, 3H)，3. 90(s, 3H)，6.58(s， 1H) 〇 MS計算值：180 ; MS實測值：18KM+H)。 248 320879 200936591 參考例131 iV，况4-三甲基-5-硝基吡唆-2-胺將二甲基胺（50%之水溶液，20 mL)添加至2-氯-4-甲基-5-硝基11比啶（15.0 g，86. 9 mmol)之四氫咬喃（150 mL) 之經攪拌之溶液’並將混合物於搜拌2小時。混合物於真空濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過 ❹滤及於真空濃縮獲得標題化合物之黃色固體（15. ?g，86.6 mmol, 99%) ° 'HNMRCCDCh) (5 2. 61(s, 3H), 3.2〇(s, 6H), 6. 24(s, 1H), 8. 99(s, 1H) ° MS 計算值：181 ; MS 實測值：182(M+H)。參考例132 N2, N2, 4-三甲基《比啶-2, 5-二胺於愚况4-三曱基-5-硝基咐^定_2一胺（15. 7 g，86.6 ❹mmol)之乙醇（200 mL)溶液中添加1〇%鈀/碳（5〇%濕重， h 57 g)，將混合物注入氫氣並在球壓氫氣下於室溫攪拌2 天。過濾移除催化劑，並將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之棕色固體（15.7 g)，其無須純化而用於下個反 ^NMRCCDCh) (5 2.16CS, 3H), 2. 98(s, 6H), 3. l3Cs 6.35(s，1H)，7. 69(s，1H)。 ’ ）’ 奶計算值：151 ; MS實測值：152(M+H)。參考例133 異硫氰基-见jV，4-三曱基吼。定~2-胺 320879 249 200936591 將硫光氣（9. 3 mL，125 mmol)於〇〇c 滴加至 n2, n2, 4一三曱基吼咬-2,5-二胺（15.72)之四氳，南（1〇〇1111〇及飽和碳酸氫納水溶液U50 mL)之經攪拌之現合物，並將混合物於（TC授拌2小時。將混合物以飽和碳駿氮納水溶液稀釋，及.以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以遵水洗蘇，以無水硫酸鎮乾燥，過滤並於真空濃縮。殘餘物以正己烧洗蘇獲得標題化合物之無色粉末（14.l g，73 〇丽〇1，皿在2 步驟中）。 ^NMRCCDCh) 5 2.30(s, 3H), 3.08(s, 6H), 6. 29(s, 1H), 8. 01(s, 1H) ° MS 計算值：193 ; MS 實測值：194(m+h)。參考例134 M jV, 6-三甲基-5-硝基〇比咬_2_胺將第三丁醇卸（18.3 g，163 mm〇l)於〇〇C添加至6-甲基-5-硝基吡啶-2-胺（9.98 g，65. 2 mmol)及碘甲烷（10. 1 ❹mL，163 mmol)之四氫呋喻（2〇〇mL)之經攪拌之溶液’並將該齡物於室溫鮮15小時。混合物以飽和氯傾水溶液稀釋’及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗務，以無^硫酸鎂乾燥，過遽，並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠决速管柱層析純化及以5至50%乙酸乙正己燒梯度混 σ物洗&將;慮液於真空濃縮而獲得標題化合物之黃色固體（2. 73 g，15. 1 _〇ι，23%)。 $臓(〇)(：13) m 3H)，3.2G(s，6H)，6.35(d，风3 Hz，1H)，8._，/=9.3 Hz，1H)。 250 320879 200936591 參考例135 N2, N2, 6-三甲基°比啶-2, 5-二胺於凡愿6-三曱基-5-硝基吡啶-2-胺（2.73 g，15.1 mmo 1)之四氫σ夫喃（50mL)溶液中添加10%把/石炭（50%濕重， 273 mg)，將混合物注入氫氣並在球壓氳氣下於室溫攪拌 14小時。過濾移除催化劑，並將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之棕色固體（2.30 g，15. 1丽〇1)。 !H NMR(CDC13)2.33(s, 3H), 2. 98(s, 6H), 3. ll(s, 2H), ^ 6. 31(d，/=8. 7 Hz，1H)，6. 88(d，/=8. 7 Hz, 1H)。 MS 計算值：151 ; MS 實測值：152(M+H)。參考例136 5-異硫氰基-#，况6-三甲基吼啶-2-胺將硫光氣（1.3 mL, 16. 7 mmol)於 0°C 滴加至 N2，N2,6-三曱基〇比唆-2, 5-二胺（2. 30 g，15. 2 mmol)之四氳吱〇南（20 mL)及飽和碳酸氳納水溶液（20 mL)之經授拌之混合物，並 0 將混合物於0°C攪拌2小時。將混合物以飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標琴化合物之淡黃色粉末（1. 27 g，6. 57 mmol, 43%)。 ^I^MRCCDCIO 5 2.53(s，3H)，3.13(s，6H)，6.33(d， J=9. 0 Hz，1H)，7.28(d，J=9.0Hz，1H)。 MS 計算值：193 ; MS 實測值：194(M+H)。參考例137 251 320879 200936591 3’5-二氯-2-異硫氰基吡啶硫光氣（21. 9 mL，288 mmol)於0°C滴加至3, 5-二氯 0比0疋-2-胺（23. 5 g，144 mmol)之四氫咬喃（150 mL)及飽和石反1虱鋼水溶液（15 〇 mL)之經授掉之混合物’並將該混合物於室溫攪拌4小時。將混合物以飽和破酸氫鈉水溶液稀釋’及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速 ❹管柱層析純化及以5至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之黃色固體 (11.4 g，55.6 mmol, 39%)。 !H NMRCCDCh) (5 7. 76(d, /=2. 1 Hz, 1H), 8. 26(d, /=2.1 Hz，1H) 〇參考例138 4, 6-二甲氧基-2-曱基喷咬-5一胺將甲醇鈉（28%之曱醇溶液，15〇mL)於〇t：滴加至4,6_ 〇二氯-2-甲基β密唆_5_胺（15. 〇 g，84. 3 mmol)之甲醇（150 mL) 之經攪拌之溶液，並將該混合物於室溫攪拌1小時，於7(rc 授拌6小時。將/邑合物》農縮’以飽和氯化錢水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過滤及於真空濃縮獲得摞題化合物之黃色固體 (14. 2 g，84. 3 丽〇1，100%)。 ^NMRCCDCh：^2·451^，3H)，3.36(s，2H)，3.97(s，6H)。 MS 計算值：169 ; MS 實測值：17〇(M+H)。參考例139 320879 252 200936591 5-異硫氰基-4, 6-二甲氧基-2-曱基嘧啶將硫光氣（7.7 mL, 101 mmol)於0°C滴加至4, 6-二甲氧基-2-曱基嘧啶-5-胺（14.2 g，84. 3 mmol)之四氫呋喃 (110 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（110 mL)之經攪拌之混合物，並將混合物於0°C攪拌1小時。將混合物以飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以正己烷洗滌獲得標題化合物之棕色粉末（12. 5 g，59. 0 mmol, 70%)。 ^flMRCCDClO <5 2.50(s, 3H), 4.02(s，6H)。參考例140 2-異硫氰基-3, 5-二曱基吡畊將硫光氣（1. 59 mL, 20. 9 mmol)於 0°C 滴加至 3, 5-二甲基°比哄-2-胺（1.98 g，16. 1 mmol)之四氫吱喃（20 mL) 及飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL)之經攪拌之混合物，並將混 ❹合物於0°C攪拌1小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之棕色固體 (866 mg, 5. 24 mmol, 33%)。 ^NMRCCDCIO 5 2.53(s，3H)，2.59(s，3H)，8.08(s， 1H)。 MS 計算值：165 ; MS 實測值：166(M+H)。 253 320879 200936591 參考例141 氯-2_甲氧基·~6-曱基-5-确基υ密β定甲醇納（28%之甲醇溶液，47. Og，244 mmol)於0°C滴加至2, 4-二氣-6-甲基-5-硝基嘧啶（48. 3 g，232 mmol)之甲醇（600 mL)之經攪拌之溶液，並將混合物於〇〇c攪拌3〇分鐘。混合物以水稀釋’濃縮，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真〇空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以0至15%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之黃色固體（1L9g，58 5 mm〇1，25%)。 HNMR(CDC13) ά 2.56(s, 3H)，4. 09(s，3H)。參考例142 2一甲氧基-4, 6-二甲基-5_硝基嘧啶將氯化甲基鋅（2.0 Μ之四氫呋喃溶液，14. 8 mL，29. 6 _〇1)於0〇C滴加至4-氯-2-曱氧基_6_曱基_5_硝基嘧啶 €>(4.012’19.7111111〇1)及肆（三苯基膦）纪（2.2〇11.9〇_1) 之四氫呋喃（60 mL)溶液，並將混合物於5〇它攪拌5〇分鐘。混合物以水稀釋’及以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠快速管柱層析純化及以5至2〇%乙酸乙醋/ 正己燒梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之淡黃色固體（3.37 g，18.4 mm〇i，93%)。 lR NMR(CDCl3) 5 2.54(s, 6H), 4. 05(s, 3H) 〇參考例143 254 320879 200936591 2-曱氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-胺於2-甲氧基-4, 6-二曱基-5-硝基嘧啶（3.37 g，18.4 mmol)之四氫π夫喃（80 mL)溶液中添加10%妃/碳（50%濕重， 330 mg)，將混合物注入氫氣並在球壓氳氣下於室溫攪拌4 小時。過濾移除催化劑，並將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之淡黃色固體（2.82 g，18.4 mmol，100%)。沱丽RCCDC13) (5 2. 35(s，6H)，3.21(s，2H)，3. 91(s， 3H)。 ® MS 計算值：153 ; MS 實測值：154(M+H)。參考例144 5-異硫氰基-2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶將硫光氣（1.8 mL，23. 6 mmol)於0°C滴加至2-曱氧基-4, 6-二甲基π密0定-5-胺（2. 82 g，18. 4 mmol)之四氳11 夫喃 (25 mL)及飽和碳酸氫納水溶液（25 mL)之經授拌之混合物，並將混合物於0°C攪拌40分鐘。將混合物以飽和碳酸 Q 氳鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物二異丙醚/正己烷洗滌獲得標題化合物之淡黃色粉末 (3. 16 g，16. 2 mmol, 88%)。 WNMiKCDCls) (5 2.52(s，6H)，3. 98(s，3H)。 MS 計算值：195 ; MS 實測值：196(M+H)。參考例145 4, 6-二乙基-2-曱基嘧啶-5-胺將溴化乙基鎂（3.0 Μ之二乙醚溶液，100 mL，300 mmol) 255 320879 200936591 於0°C添加至4, 6-二氯-2-曱基嘧啶-5-胺（10.7 g，60.1 mmol)及[1，3-雙（二苯基膦基）丙烷]二氯化鎳（11)(3. 26 g， 6.01 mmol)之四氫咬喃（400 mL)之經揽拌之懸浮液，並將該混合物於室溫攪拌4小時。將該反應以水終止，以1N鹽酸酸化及以乙酸乙酯萃取。將水層以1N氫氧化鈉中和，以乙酸乙酯萃取，經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗 ® 提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之黃色臘（4. 22 g， 25. 5 mmol, 42%)。 !H NMRCCDCh) ^1.28(t, /=7. 5 Hz, 6H), 2.58(s, 3H), 2.64(q，/=7.5Hz, 4H)，3.60(s，2H)。 MS 計算值：165 ; MS 實測值：166(M+H)。參考例146 4, 6-二乙基-5-異硫氰基-2-曱基嘧啶 Q 將硫光氣（2. 53 mL, 33. 2 mmol)於 0°C 滴加至 4, 6-二乙基-2-甲基0密σ定-5-胺（4.22 g，25.5 mmol)之四氳π夫喃 (40 mL)及飽和碳酸氳鈉水溶液（40 mL)之經攪拌之混合物，並將混合物於0°C攪拌20分鐘。將混合物以飽和碳酸氬鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及於真空濃縮獲得標題化合物之淡黃色固體（5.28 g，25. 5 mmol，100%)。 !H NMRCCDCh) (5 1.31(t, /=7. 5 Hz, 6H), 2. 70(s, 3H), 2. 86(q，/=7. 5 Hz, 4H)。 256 320879 200936591 參考.例147 2-[2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪峻-1-基]乙醇於[2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并β米嗤-1-基] 乙酸異丙基酯（2· 06 g，5. 773 mmol)之四氫V»夫喃（15. 0 mL) 溶液中，於0°C添加四氫硼酸鋰（377. 2 mg，17. 318 mmol)。該反應混合物於60°C攪拌1小時。冷卻後，將反應混合物於0°C以水終止反應並以乙酸乙酯萃取（χ3)。經合併之有機層以鹽水洗務（XI)，以無水硫酸鎮乾燥，過滤並於真空 ^ 濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以〇至35%乙酸乙酯 /正己烧梯度混合物洗提’獲得標題化合物之無色固體 (883. 0 mg，2. 932 mmol，51%)。 4 ^R(CDC13) 5 :0.85(t，/=7.29 Hz, 6H)，1.63-1. 87(m， 4H), 2. 12(brs, 1H), 3. 07-3. 23(m, 1H), 4. 〇l(t, /=6.05 Hz, 2H), 4. 57(t, /=6.05 Hz, 2H), 7.04(d, /=8.25 Hz, 1H)，7.24(d, /=8.25 Hz，1H)。 ❹奶計算值：300，MS實測值·· 301(M+H)。參考例148 3_[(2,6-二硝基苯基)胺基]_2,2_二氟丙酸於 2-氯-1，3-二硝基苯（2.94 g，14. 54 mmol)之曱醇 (30· 0 mL)溶液中添加3-胺基-2, 2-二氟丙酸（2. 0 g，15. 99 mmol)、碳酸氫鈉（2. 69 g，31. 98 mm〇i)及水（15 此）。該反應混合物於8(TC攪拌1天。起始原料未完全耗盡。於混合物中添加碳酸氫鈉（5.88 g，63.96 mmol)並將混合物於 8〇 C授拌〇. 5天。冷卻後，移除溶劑。殘餘物以1N鹽酸 257 320879 200936591 (100 mL)中和並以乙酸乙酯萃取（χ3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（XI)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及於真空濃縮獲得標題化合物之黃色固體（3.52 g，12.09 mmol, 83%)。 NMR(DMSO-de) δ ： 3. 58-3. 79(m, 2H), 7. ll(t, /=8.1 Hz, 1H), 7.90(t, /=6.4 Hz, 1H), 8.30(d, >8.1 Hz, 2H) ' MS計算值：291’ MS實測值：292(M+H)。參考例149 Ο 3-[(2, 6-二硝基苯基）胺基]-2, 2-二氟丙酸乙基酯於3-[(2, 6-二硝基苯基）胺基]_2, 2_二氟丙酸（3. 52 g， I2· 〇9 mmoU之乙醇（3〇· 〇 mL)溶液中，於〇°c添加硫酸（4 mL)。該反應混合物於i〇〇°c攪拌1小時。冷卻後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和並移除溶劑。殘餘物以乙酸乙醋萃取（X3)。經合併之有機層以鹽水洗務(χι)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管枉層 ❹析純化及以0至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提獲得標題化合物之黃色油（2.94 g，9. 210 mmol, 76%)。 *H NMR(CDCh) δ ：1.32(t, /=7.19 Hz, 3H), 3.61(td, ^=5.87, 12.97 Hz, 2H), 4. 31(q, /=7. 19 Hz, 2H), 6. 96(t, ^8.33 Hz, 1H), 8.25(t, /=8.33 Hz, 2H), 8.33(brs, 1H) 〇 MS計算值：319，Ms實測值·· 32〇(M+H；)。參考例150 t [(2, 6-二胺基苯基）胺基]-2, 2-二氟丙酸乙基酯 258 320879 200936591 於3-[(2, 6-二確基苯基）胺基]-2, 2-二氟丙酸乙基酯 (2.44 g，7.644 mmol)之四氫咬喃（50 mL)溶液中添加1〇% 鈀/碳（50%濕重；588. 0 mg)，將混合物注入氫氣並在球壓氫氣下於室温擾拌16小時。過濾移除催化劑，並將滤液於真空濃縮而獲得標題化合物之淡黃色油（2.00 g，7. 715 mmol, quant. ) ° 'H NMRCCDCh) δ ： 1.31(t, /=7.19 Hz, 3H), 2. 70(brs, 1H), 3. 51-3.83(m, 6H), 4. 26(q, /=7. 19 Hz, 2H), 6. 19(d, ® /=7. 95 Hz, 2H), 6. 75(d, /=7. 95 Hz, 1H)。 MS計算值：259，MS實測值；260(M+H)。參考例151 3-[(2-胺基-6-{[(2, 4-二氯苯基）胺基硫羰基]胺基}苯基）胺基]-2, 2-二氟丙酸乙基酯於3-[(2, 6-二胺基苯基）胺基]-2, 2-二氟丙酸乙基酉旨 (998. 3 mg，3. 851 mmol)之四氫呋喃（20 mL)溶液中，於〇°c 0 添加2, 4-二氣苯基異硫氰酸酯（785. 9 mg, 3. 851 mmol)之溶液。所得混合物於〇°C攪拌1小時’回溫至室溫並攪拌2 小時。移除溶劑後，殘餘物以矽膠管柱層析純化以0至60% 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之非晶形物（1.61 g，3.486 mmol，91%)。 ^I^MRCCDCh) <5 1.27(t，/=7. 2 Hz，3H)，3.62-3.78(m, 3H), 3. 96(s, 2H), 4. 19(q, /=7. 2 Hz, 2H), 6.68-6.81(m, 2H), 6. 96(t, /=7. 9 Hz, 1H), 7. 27-7. 31 (m, 1H), 7. 40(d, /=2. 3 Hz, 1H), 7. 76(s, 1H), 7. 83(s, 1H), 8. l〇(d, /=8.7 259 320879 200936591

Hz， 1H) 〇 MS 計算值：462 ; MS 實測值：463(Μ+ί〇。參考例152 1 -{3-胺基-2-[(2, 2-二氟-3-羥丙基）胺基]苯基卜3-(2, 4- -氯本基）硫腺於3-[(2-胺基-6-{[(2, 4-二氯苯基）胺基硫羰基]胺基丨苯基）胺基]-2, 2-二氟丙酸乙基酯（694. 5mg，L 50mm〇1) ❹之四氫呋喃（1〇 mL)溶液中，於〇。〇添加四氳硼酸鋰（π. 3 mg，3.00 mmol)。混合物於〇°C攪拌3〇分鐘。反應混合物以IhO終止反應。混合物以乙酸乙酯萃取（Χ3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（XI) ’以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以〇至5〇%乙酸乙酉曰/正己燒梯度混合物洗，獲得標題化合物（7.0.0 mg)及包含標題化合物之混合物。混合物以製備級HPLC純化而獲付標題化合物之三氟乙酸鹽。將該鹽以飽和碳酸氫納水溶 0液中和及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫 5¾•鎮乾餘’過遽及於真空濃縮獲得標題化合物之無色非晶形物（273. 3 mg)。總置為 343.3 mg(0. 815 mmol，54%)。 !H NMR(DMS0-c?O (5 3. 16-3. 39(m, 2H), 3. 64-3. 89(m, 2H), 4. 95(s, 2H), 5. 65(t, /=5. 9 Hz, 1H), 6. 52(t, /=7. 6 Hz, 1H), 6. 6〇(d, /=7.6 Hz, 1H), 6. 79(t, /=8.0 Hz, 1H), 7.41(dd, /=2.5, 8. 5 Hz, 1H), 7. 59(d, /-8. 7 Hz, 1H), 7.66(d，/=2. 7 Hz, 1H)，9.31(brs，1 H)，9.52(s, 1H)。 MS 計算值：420 ; MS 實測值：421 (M+H)。 320879 260 200936591 參考例153 3-{7-胺基-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-1丑-苯并咪唑-1一基}-2, 2-二氟丙-1-醇於1-{3-胺基-2-[(2, 2-二氟-3-羥丙基）胺基]苯基} ~3~(2, 4-一氯苯基）硫服（65. 〇 mg, 0.154 mmol)於四氫口夫喃（1. 5 mL)之混合物中添加三乙胺（23.4 /zL，0· 169 mmol) 及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）-碳二亞胺鹽酸鹽（29. 6 mg，0. 154 mmol)。混合物於5〇。〇攪拌3小時。冷卻後，〇混合物以水稀釋’以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以〇至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提’獲得標題化合物之非晶形物（53. 0 mg, 0. 137 mmol» 89%) ° ^NMRCCDCh) (5 3. 74-4. 〇〇(m, 3H), 4. 80(brs, 2H>, 6.49 (brs, 2H), 6.88(brs, 1H), 7. 〇2(brs, 1H), 7.22(d,

^ >1.9 Hz, 1H), 7.40-7.48(ra, 1H), 8. 30(brs, 1H) - (2H hidden) MS 計算值：386 ; MS 實測值：387(M+H)。. 參考例154 ’ 3一{2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(二乙基胺基）-1丑-苯并咪 «γ坐-1-基}-2, 2-二氟丙-1-醇於3-{7-胺基-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]_1丑_苯并咪峻-1-基}-2, 2-二敦丙-1-醇（51. 0 mg, 0. 132 mmol)之甲醇 (1. 3 mL)及乙酸（26//L)溶液中，於0°C添加乙醛（49//L， 261 320879 200936591 0. 790 mmol)。混合物於〇°C攪拌30分鐘。反應混合物於 0°C添加三乙醯氧基硼氫化納（Π6. 2 mg, 0. 790 mmol)。1 小時後，混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之非晶形物 (49.8 mg，0.112 mmol, 85%)。 ]H NMR(CDCl〇 5 1.10(t，jv/.o Hz，6H)，3. 00-3. 19(m， ◎ 4H), 3. 63-3. 88(m, 2H), 4. 94(brs, 2H), 7. 03(d, /=7. 9

Hz, lfl), 7.42(brs, 2H), 8.38(brs, 1H)。（4H hidden) MS 計算值：442 ; MS 實測值：443(m+h)。參考例155 、[(私溴-^-氯苯基彡胺基卜扣氯-丨气卜羥丙基戶丨丑—苯并 ,哇-7-羧_酸甲基g旨於3-胺基-4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯 ❹（7· 67名，29. 72 mmol)之四氫呋喃（2〇〇虹）溶液中添加4一溴一2_氯+異硫氰酸苯（8.86 g，35.66 mmol)。反應混合物於至皿授拌2. 5天。該起始原料並未完全耗盡。於混合物添加4令2-氯+異硫氛酸苯（147§，5.9imm〇i)。反應奶口物於至溫擾拌5小時。以濃縮移除溶劑。殘餘物以二異丙喊洗務以得含有硫脲之混合物。混合物無須進一步純化而用於下個步驟。混合物溶解於四氫呋喃(200 mL) ’添加卜乙基一3-(3-二甲基胺基丙基）_碳二亞胺鹽酸 262 320879 200936591 該反應混合物於5(TC攪拌13小時。冷卻後，混合物以礙酸氳鈉水溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚/乙酸乙酯洗滌而獲得標題化合物之無色固體（9.08g，l9.19mmol，65%(2 步驟））。 'H NMR(CDCh) ^1.97(t, /=4.0 Hz, 1H), 2.00-2. ll(m, 2H), 3. 56-3. 63(m, 2H), 3. 96(s, 3H), 4. 65(t, J=6. 4 Hz, 2H), 7.23(d, /=8.3 Hz, 1H), 7.44(dd, /-2. 3, 9.1 Hz, ® 1H), 7. 51 (d, /=2. 3 Hz, 1H), 7. 60(d, /=8. 7 Hz, 1H), 8. 00(s，1H), 8. 51(d, >8. 7 Hz, 1H)。 MS 計算值：471 ; MS 實測值：472(M+H)。參考例156 4-氯-1-(3-羥丙基）-[(6-甲氧基-2-曱基°比啶-3-基）胺基]_1於苯并咪唑-7-羧酸曱基醋於3-胺基-4_氯-2-[(3_羥丙基）胺基]苄酸曱基酯 ❹（2. 00 g)之四氫呋喃（4〇. 〇 mL)溶液中添加異硫氰基一6_ 甲氧基-2-甲基他啶（1. 67 §，9· 277 mmol)。該反應混合物於70°C攪拌14小時。該起始原料並未完全耗盡。於混合物添加3-異硫氰基甲氧基-2—甲基吡啶（1.67 g，9.277 mmo 1)。該反應混合物於70 C授拌36小時。冷卻後，以濃縮移除溶劑。殘餘物以矽膠管枉層析純化及以30至乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，以得含有硫脲及標題化合物之混合物。混合物無須進一步純化而用於下個步驟。混合物溶解於四氫呋喃（30 mL) ’添加1-乙基-3-(3-二甲基 • 263 320879 200936591 胺基丙基）-¾—亞胺鹽酸鹽（885.7 mg，4.62 _〇1)及三乙胺（〇. 71 mL’ 5· 08 _〇1)。該反應混合物於5(Tc攪拌2小 ^。冷部後’此合物以水稀釋，以乙酸乙醋萃取（χ3)。經合併之有j層Μ水㈣（χ1)，以無水硫雜乾燥，過滤並於真空派縮。殘餘物以二異丙醚絲而獲得標題化合物之無色固體（1.5G g，3.72inmc)1，48%(2 步驟））。 ^NMRCCDCh) (5 1. 96-2. 24(m，3H)，2.46(s，3H)，3.65-3.78(ro’ 2H)’ 3.91(S，3H)，3 95(s，3H)，4. 56(t，J=6 2

Hz, 2H), 6. 64(d, /=9.0 Hz, 1H), 7. 16(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 44Cbrs, 1 H), 7. 53(d, /=8. 7 Hz, 1H), 8. 17(d, /=9.0

Hz，1H) 〇 MS 計算值：404 ; MS 實測值：4〇5(m+h)。參考例157 4-溴-2-氯-1-異硫氰基苯 4-溴-2-氯苯胺（3〇·〇 g，〇145 mol)於四氫呋喃（15〇〇 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（15〇 mL)之混合物於〇<t添加硫光氣（13. 3 mL，0. 174 mol)。乓應混合物於室溫攪拌；^、時。混合物以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗務（xl) ’以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以冷涼的正己烷洗滌而獲得標題化合物之無色固體 (25. 51 g，0. 103 mol，71%)。 1HNMR(CDC13) 5 7. l〇Cd, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 37(dd, /=2.3 8.7 Hz, 1H)，7. 59(d, /=2.3 Hz, 1H)。參考例158 .320879 264 200936591 6-甲氧基-2-曱基-3-硝基吼啶於2-曱氧基-6-甲基吡啶（49.15 g，0.292 mol)及硝酸（76. 0 mL，0. 292 mol)之混合物中，於〇t：滴加硫酸 (177. 0 mL，0. 876 mol)。反應混合物於室溫攪拌1小時。將混合物注入冰水。以過濾收集沉澱物及以水洗滌，獲得標題化合物之淡黃色固體（53.37 g，0.317 mol，定量）。 'H NMRCCDCh) δ 2. ms, 3H), 4. 02(s, 3H), 6. 67(d, ◎域 1 Hz，1H)，8.27(d，J=9. 1 Hz, 1H)。 MS計算值：168 ; MS實測值：169(M+H)。參考例15 9 6-甲氧基-2-甲基吡啶-3~胺於6-甲氧基-2-曱基-3-确基吼咬（62. 4 g，0. 371 mol) 之甲醇（1700 mL)溶液中添加ι〇%鈀/碳（50%濕重；6. 24 2) ’將混合物注入氫氣並在球壓氫氣下於室溫攪拌4. 5小 ^。過滤移除催化劑，並將濾液於真空濃縮而獲得標題化 © 合物之棕色油（47.0§，0.34〇111〇1，92«。 NMRCCDCh) (5 2.34(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.46(d, ^8.3 Hz, 1H), 6. 95(d, J=8. 3 Hz, 1H). 2H hidden MS計算值：i38 ; MS實測值：139(M+H)。參考例160 異硫氰基-6~甲氧基-2-甲基^比淀於6-曱氧基-2-曱基吡啶-3-胺（10. 0 g, 0.0724 mol) 於四氫呋喃（50 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL)之混合物中’於0 C添加硫光氣（6. 62 mL，0. 0868 mol)。反應混 265 320879 200936591 合物於室溫攪拌1小時。混合物以乙酸乙酯萃取（χ3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物中添加正己烷並過濾移除沉澱物，於真空濃縮該濾液。將殘餘物以冷涼的正己烷洗滌，獲得標題化合物之淡黃色固體（5.35 g，0.0297 mol，41°/。）。沱丽R(CDC13) 5 2.52(s，3H)，3.91(s，3H)，6.55(d， /=8.7Hz，1H)，7.36(d，/=8. 7 Hz，1H)。 MS計算值：180 ; MS實測值：18KM+H)。 ®參考例161 2- [ (4-羥丁基）胺基]-3-硝基苄酸曱基酯 2-氯-3-石肖基苄酸甲基酉旨（53. 5 g，248 mmol)、三乙胺（41.5 mL，298 mmol)及 4-胺基-1-丁醇（45.7 mL，496 mmol)之四氳吱°南（400 mL)溶液於50°C擾拌60小時。混合物以水稀釋，於真空濃縮，以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管 Q 柱層析純化及以乙酸乙醋洗提（短管柱）獲得標題化合物之黃色油（66. 5 g，248 mmol, 100%)。沱丽R(CDC13) 61.36(1:，/二4. 9 Hz，1H)，1.62-1.83(m， 4H), 2. 93-3. 03(m, 2H), 3. 60-3. 71 (m, 2H), 3.91(s, 3H), 6.66(t, /-7. 9 Hz, 1H), 7. 95(dd, /-7.9, 1.8 Hz, 1H), 8. 06(dd，/=7.9，1.8 Hz，1H)，8.46(brs，1H)。參考例162 3- 胺基-2-[ (4-羥丁基）胺基]苄酸曱基酯 2-[(4-羥丁基）胺基]-3-硝基苄酸甲基酯（66. 5 g， 266 320879 200936591 248 mmol)之四氩呋喃（1600 mL)溶液於10%鈀/碳（50%濕重；6. 80 g)存在下，於氩氣環境下在室溫攪拌5小時。過濾移除催化劑，並將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之黃色油（58.4 g，245 mmol, 99%)。 'H NMRCCDCh) (J 1. 56-1. 77(m, 4H), 2. 98-3. 08(m, 2H), 3. 60-3. 71(m, 2H), 3. 88(s, 3H>, 3. 91 (brs, 2H), 6.78-6.89(m，2H)，7. 32-7.43(m，1H)。 MS 計算值：238 ; MS 實測值：239(M+H)。 ®參考例163 3- 胺基-4-氯-2-[(4-羥丁基）胺基]苄酸甲基酯 3-胺基-2-[(4-羥丁基）胺基]苄酸曱基酯（29.8 g, 125mmol)之二氯曱烷（500 mL)之經攪拌之溶液中，於室溫添加N-氣化玻雖酿亞胺（33. 3 g，250 mmo 1)。. 4小時後’ 反應混合物以碳酸氫鈉水溶液終止反應，以矽膠快速管柱層析純化並以30%乙酸乙酯/正己烷混合物洗提，獲得標 ❹題化合物之淡紅色固體（5.81 g，21.3 mmol，17%)。 !H NMRCCDCh) (5 1. 57-1. 76(m, 4H), 2. 98-3. 09(m, 2H), 3. 61-3. 70(ra, 2H), 3. 87(s, 3H), 4. 30(brs, 2H), 6. 95(d, /=8. 5 Hz, 1H), 7. 30(d，/=8. 5 Hz, 1H)。 MS 計算值：273 ; MS 實測值：273(M+H)。參考例164 4- 氯-3-{ [(3, 5-二氯吡啶-2-基）胺基硫羰基]胺基卜2— [(4-羥丁基）胺基]苄酸曱基酯將3-胺基-4-氯-2-[(4-羥丁基）胺基]苄酸甲基酉t 320879 267 200936591 (2. 00 g，7. 33 mmol)及 3, 5-二氯-2-異硫氰基吡啶（i. 8〇 ^ 8. 80 mmol)之四氳呋喃（20 mL)之溶液於室溫攪拌12小時。反應混合物於真空》辰縮’以NH-梦膠快速官柱層析純化，及以10至80%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之無色固體（2.76 g, 5. 78 mmol，79%)。 !H NMR(CDC13) ^1.35(brs, 1H), 1.55-1.76(m, 4H), 3.32-3. 56(m, 2H), 3. 62(t, J=6. 0 Hz, 2H), 3. 87(s, 3H), 6. 77(d, /=8. 8 Hz, 1H), 7.82(d, /=2. 2 Hz, 1H), 7. 89(d, 〇 /=8. 8 Hz, 1H), 7.99(brs, 1H), 8. 14(d, /=2. 2 Hz, 1H), 8. 78(brs, 1H)，12.2.4(brs, 1H)。 MS 計算值：476 ; MS 實測值·· 477(M+H)。參考例165 4-氯-2-[(3, 5-二氯吡啶-2-基）胺基]-1-(4-羥丁基）-1Η-苯并味°坐_7-叛酸甲基醋 4_乳_3_{ [(3，5-一氯°比咬-2-基）胺基硫幾基]胺基} 0 -2-[(4-羥丁基）胺基]苄酸曱基酯（2.76 g，5.78 mmol)、三乙胺（886#L，6.36 mmol)、及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）-碳二亞胺鹽酸鹽（1. 22 g，6. 36 mmol)之四氫咬喃 (25 mL)懸浮液於50°C攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋’以水及鹽水洗滌’以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。所得固體以二異丙醚洗滌，獲得標題化合物之淡黃色固體（2.45 g，5.52 mmol, 96%)。 $ 丽R(CDC10 58-1. 69(m，2H)，1.75-1. 92(m，2H)， 3. 73(t, /=6. 1 Hz, 2H), 3. 98(s, 3H), 4. 49-4. 61 (m, 2H), 268 320879 200936591 7. 13(d, /=8. 5 Hz, 1H), 7. 55(d, /=8. 5 Hz, 1H), 7. 68(d, /=2.2Hz，lH)，8.17(d，/=2.2Hz，lH)。 MS 計算值：442 ; MS 實測值：443(M+H)。參考例166 2-氯-4-甲氧基苯胺 4-溴-2-氯-苯胺（25. 〇 g，121 mmol)、碘化亞銅（23. 1 g，121 mmol)、及曱醇鈉之甲醇溶液（28%，125 mL)之混合物於100°C擾拌1小時。將反應混合物倒入鹽酸（6 M, 100 ® mL)及冰之混合物中，及以乙酸乙酯洗膝。將水相以氫氧化鈉水溶液（8 M)驗化，及以乙酸乙酯萃取。將萃取物以鹽水洗條，以硫酸鈉乾燥，過遽，並於真空濃縮。殘餘物以梦膠管柱層析純化及以30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之淡黃色油（7. 90g，50. lmm〇1，41%)。 'HNMRCCDCh) 5 3.74(brs, 2H), 3. 73(s, 3H), 6.65-6.75 (m，2H), 6.85(dd, «7=2.5，0.5 Hz, 1H)。 ❹MS計算值：157 ; Ms實測值：158(M+H)。參考例167 2-氯-1-異硫氰基_4_甲:氧基苯於2-氯-4-甲氧基苯胺（7. 9〇忌，50. 1則1〇1)之飽和碳酸氫鋼水溶液（4〇虹）及四氫咬喃（40 mL)之經授拌之溶液中’於室溫添加硫光氣(4. 99 mL，65. 1 _1；)。3〇分鐘後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，旅於真空濃縮。所得固體以正己烷洗滌而獲得標題化合物之淡紅色固體（6.85 g，34.3 320879 269 200936591 mmol, 68%)。 ]H NMRCCDCh) Ο δ 3. 81 (s, 3H), 1H)，6. 95(d，/=2. 8 Hz, 1H) 參考例168 6. 76(dd, /=8. 9, 2. 8 Hz, 7. 16(d，/=8. 8 Hz, 1H)。 7. 16(d， 4-氣氯+甲氧基苯基）胺基韻基]胺基}_2 一 [(4-羥丁基）胺基]苄酸甲基酯 3胺基4氣-2-[(4-經丁基）胺基]节酸甲基醋（2 g，7.33 及2-氯+異硫氰基+甲氧基苯（2 %忌 14·7議〇1)之四氫咬喃（2〇 mL)溶液於7(rc攪拌祁小時。反應混合物於真空濃縮，並以石夕膠快速管柱層析純化並以 5(U乙酸乙酯/正己烷混合物洗提，獲得標題化合物之淡黃色油（1· 57 g, 3. 32 mmol，45%)。、 MS 計算值：471 ; MS 實測值：472(M+H)。參考例169 4-氯-2-[(2-氯-4-甲氧基苯基）胺基]-卜^-羥丁基）_1H一 Q 苯并咪唑-7-羧酸曱基酯 4-氯-3-{[ (2-氯-4-曱氧基苯基）胺基硫羰基]胺基} 一2-[(4-羥丁基）胺基]苄酸曱基酯（1.57 g，3.32 mmol)、二乙胺（509 yL，3.65 mmol)、及 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）-碳二亞胺鹽酸鹽（700 mg，3. 65 mmol)之四氫呋喃 (15 mL)之懸浮液於50°C攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。所得固體以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之淡棕色固體（1.31 g, 2.98 mmol，90%)。 270 320879 200936591 ^IMIKCDCIO (5 1.61-1. 71(m，2H)，1.82(brs，1H)， 1.88-2.04(m, 2H), 3. 73(t, J=6. 0 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3. 96(s, 3H), 4.43(t, /-8.0 Hz, 2H), 6. 87-7. 06(ra, 3H), 7. 19(d, /=8. 5 Hz, 1H), 7. 59(d, /-8. 5 Hz, 1H), 8. 49(d, /-8.8 Hz, 1H) ° MS 計算值：437 ; MS 實測值：438(M+H)。參考例170 2- 氯-5-氟-1，3-二梢基苯 ❹ 於二甲基曱醯胺（2.02, 26. 1 mmol)之曱苯（20mL) 之經攪拌之溶液中，於室溫添加亞硫醯氯（2.86 mL，39.2 mmol)。10分鐘後，添加4-敗-2, 6-二石肖基盼（5.27 g，26.1 mmol)並將混合物於80°C攪拌7小時。反應混合物於真空濃縮，將所得固體以乙醇洗滌而獲得標題化合物之淡黃色固體（3.24 g，14. 7 mmol, 56%)。 ^IMRCCDCh) (5 7. 79(d，/=6.6Hz，2H)。 0 參考例171 3- [(4-氟-2，6-二石肖基苯基）胺基]丙_1_1?· 於 2_氯_5 -氣_1，3_二石肖基苯（3. 24 g, 14. 7 ininol)之四氩呋喃（50 niL)之經攪拌之溶液中，於0°C添加3-胺基-1-丙醇（2. 80 mL，36. 8 mmol)。在室溫開始攪拌3小時後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氳鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及於真空濃縮獲得標題化合物之黃色固體（3.59 g，13. 8 mmol, 94%)。 ^ 丽R(CDCl〇 51. 55(t，/=4.4 Hz，1H)，1.83-2. 00(m， 271 320879 200936591 2H), 3.04-3.19(m, 2H), 3. 76-3.89(m, 2H), 7. 98(d, /=7. 4 Hz, 2H), 8.47(brs, 1 H)。參考例172 3 [(2,6-一胺基_4-氣苯基）胺基]丙-i-醇 3-[(4-氟-2, 6-二硝基苯基）胺基]丙_；[-醇（3. 59 g, 13. 8 mmol)之四氫呋喃（14〇 mL)溶液於1〇%鈀/碳（50%濕重；720 mg)存在下’於氫氣環境下在室溫攪拌丨.5小時。過濾移除催化劑，並將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物 0 之淡棕色油（2. 75 g，13.8 mmol，100%)。 'H NMRCCDCh) 1. 78-1. 88(m, 2H), 3. 04(t, /=6.0 Hz, 2H), 3. 90(t, /=5. 8 Hz, 2H), 5. 90(d, J=10.4Hz, 2H) ° 參考例173 (2-胺基-6-{[(2, 4-土氯苯基）胺基硫羰基]胺基}—4-氟苯基）（3-經丙基）胺甲酸第三丁基酯於3-[(2, 6-二胺基-4-敗苯基）胺基]丙-1-醇（2. 13 g， ❹ 10·7 mmol)之四氫呋喃（5〇 mL)之經攪拌之溶液中，於〇。〇添加二竣酸二第三丁基酯（2. 58 mL, 11. 2 mmol)。24小時後’反應混合物回溫至室溫。12小時後，反應混合物於真空濃縮’以矽膠管柱層析純化及以4〇至80%乙酸乙酯/正己燒梯度混合物洗提’並溶解於四氫η夫喃（2〇 mL)。添加 2, 4-二氯-1-異硫氰基苯（1.72 g，8. 45 mmol)並將混合物於室溫授拌20小時。反應混合物於真空濃縮，以NH-石夕膠管柱層析純化及以乙酸乙酯洗提，以獲得標題化合物之無色非晶形物（2.80 g，5.56 mmol，52%)。 272 320879 200936591 MS 計算值：502 ; MS 實測值：503CM+H)。參考例174 1-{3-胺基-5-氟-2-[(3-羥丙基）胺基]苯基卜3-(2, 4-二氣苯基）硫脲 (2-胺基-6-{[(2, 4-二氯苯基）胺基硫羰基]胺基卜4一氟苯基）（3-羥丙基）胺曱酸第三丁基酯（2. 65 g，5. 26 mmol) 及氯化氫之乙酸乙酯溶液（4M，26mL)之混合物於〇°c攪拌 20分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉水溶液 ❹及鹽水洗滌’以硫酸鈉乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以50至100%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提’獲得標題化合物之無色非晶形物（.1. 96 g， 4. 86 mmol, 92%) ° WNMRCCDCls) (n.72-1.83(m，2H)，3. 06(d，/=5·8 Ηζ， 2H), 3.92(t, /-5. 5 Hz, 2H), 4. 24(brs, 2H), 6.41(dd, ^=9.9, 2. 7 Hz, 1H), 6. 67(dd, /=8. 9, 2. 7 Hz, 1H), ❹ 7.27(dd，/=8.8，2,5 Hz，1H)，7.40(d，/二2.5Hz，lH)， 8. 08(d，/=8.8 Hz，1H)，8.11(brs，1H)，8.60(brs，1H)。 MS 計算值：402 ; MS 實測值：403(M+H)。參考例175 3 {7~胺基_2_[ (2，4-一.乳苯基）胺基]-5-氣_1H_苯并味》坐 ~1-基}丙-1 -醇 1-{3-胺基-5-氟-2-[(3-經丙基）胺基]苯基}-3-(2, 4-二氯苯基）硫脲（1. 95 g，4. 84 mmol)、三乙胺（743 #L，5. 32 mmol)、及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）-碳 273 320879. 200936591 二亞胺鹽酸鹽（974 mg, 5.08 mmol)之四氫吱鳴（25 mL)之懸浮液於50°C攪拌2小時。反應混合物於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之無色非晶形物（1. 64 g， 4. 43 mmol，92%)。 4丽1?(00(：13)(5 2.09-2.26(111，21〇，3.65(1:，/二5.3此， 2H), 3.90(brs, 2H), 4.41(t, /-6.2 Hz, 2H), 6. 27(dd, /-10.7, 2. 2 Hz, 1H), 6. 80(d, /-9. 6 Hz, 1H), 7. 24(dd, » 〇 /-9.1,- 2. 5 Hz, 1H), 7. 35(d, /=2. 5 Hz, 1H), 7. 52(brs, 1H)，8.29(brs，1H)。 MS 計算值：368 ; MS 實測值：369(M+H)。參考例176 3_{2-[.(2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(二乙基胺基苯并咪唑-1-基}丙-1-醇 3-{7-胺基-2-[(2,4-二氯苯基）胺基]-5 -氟-1H-苯并 q 口米〇坐-1-基}丙-l-醇（369 mg，1. 00 mmol)及乙酸（0. 5 mL·) 之甲醇（10 mL)懸浮液於室溫添加乙醯乙醛（374 //L，6.00 mmol)。30分鐘後，添加乙酿氧基棚氳化納（1.27 g，6.00 mmol)〇4小時後，將混合物冷卻至0°C。接著添加乙酸（0. 5 mL)及乙醯·乙醒6.00 mmol)。30分鐘後，添加乙醯氧基棚負^化納（1. 27 g, 6. 00 mmol)。1小時後，將反應混合物以水終止反應，於真空濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以氳氧化鈉水溶液（1 M)及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於真空濃縮，獲得標題化合物之固體（408 mg，0.983 mmol, 274 320879 200936591 98%) 〇沱丽R(CDCl〇 5 1. 07(t，/=7.1 Ηζ，6Η)，2.03-2. 14(m， 2H), 2. 31(brs, 1H), 3. 07(q, /=7. 1 Hz, 4H), 3.51-3.63 (m, 2H), 4. 52(t, /=6. 3 Hz, 2H), 6. 73(dd, 7=11.4, 2.3 Hz, 1H), 7. 07(d, /=8.8 Hz, 1H), 7. 26(dd, /=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7. 37(d, /=2. 3 Hz, 1H), 7. 68(brs, 1 H), 8. 42(d} /=8. 9 Hz, 1H) 〇 MS 計算值：424 ; MS 實測值：425(M+H)。 ❹參考例17ΐ [4-氯-7-U-乙基丙基）-1-丙-2-烯-1-基-if苯并咪唑-2- 基][6-(二曱基胺基）-4-甲基吡啶-3-基]胺甲酸第三丁基酯於N5-[4-氯-7-(1-乙基丙基）-1-丙-2-烯-1-基-1丑-苯并咪唑-2-基]-N2，N2, 4-三甲基吡啶-2, 5-二胺（參考例93, 82 mg, 0.20 mmol)及三乙胺（0.083 mL, 0.60 ιηπιόΐ)之四 ❹氫呋喃（1· 〇 mL)溶液中’於室溫添加二碳酸二第三丁基酯 (87 mg, 0.40 mmol)及 4-二甲基胺基η比啶（2. 4 mg, 0.020 mmol)。攪拌〇_ 5小時後，溶劑於真空移除。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以3至30%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提’獲得標題化合物（105 mg，0.20 mmol，103%) 之無色非晶形物。 H NMR(CDCl3) 5 0. 79(t, J=7. 4 Hz, 6H), 1.42(s, 9 H), 1.53-1.80(m, 4 H), 2. 56(s, 3 H), 2. 96-3. 07(ni, l H), 3.04(s, 6 H), 4. 74(d, /=17. 3 Hz, 1 H), 4. 92-4. 99(m, 320879 275 200936591 Ϊη)5 6*98r?26(m，1 Η)，5·91'6·06^ 1 Η)ϊ 6-39(s, ’ （d’ J=8. 2 Ηζ，1 Η), 7· 21(d，>8. 2 Ηζ，1 H) 8. 07(brs, 1 Η) ο )’ MSs十算值.511 ;實測值：512CM+H)。參考例178 ~7-n氯2丨[6一（二甲基胺基）_4_甲基°比啶_3_基]胺基} ''一C乙基丙基)~1丑-苯并咪唑-1-基]丙-卜醇 ο 咪唾乙基丙基)—1_丙'2~烯-卜基，'苯并三丁基:(丄、(一甲基胺基Η—甲基终3-基]胺甲酸第中，於〜、、田、、呢，0.88 mmol)之四氳呋喃（88 mL)溶液 7. 46 nl'服添加硼烷-四氫呋喃錯合物（1. 18 M於四氫夫喃，氧二攪拌2小時後，將該混合物倒入過浮液啦 α (2. 03 g，13. 2 mm〇l)於水（10 mL)之縣〇萃取。有合物於室溫翻、時。混合物以乙酸乙酿縮。殘魏鹽水洗務，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃於室π庐/奋解於曱醇（5 mL)接著添加6 N鹽薇（5 mL)。以乙於見拌I4小時後，添加碳酸氫鈉水溶液，並將混合物並於直萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥至1^、。空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以50 物（1 。乙I乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合 10 mg’ 〇· 26賴〇1，29%)之無色固體。 ^ NMR(cdci3) ^〇>82(tj 6 H), 1.56-1.97(m, ；2*15(s, 3H), 3.03(s, 6H), 3. 10-3. 23(m, 1 H), ο.r〇^ 0-62(m, 2H), 4.26-4.37(m, 2 H), 4. 97(br. s. , 1 320879 276 200936591 H), 6.59(s, 1Η), 6.79((1, J=8. 3 Hz, 1 H), 6. 99(d, /=8.3

Hz，1 H)，8.04(s, 1 H), 8.23(brs，1 H)。 MS計算值：429 ;實測值：430(M+H)。參考例179 4_{4-氯-2-[ (3, 5-二曱基異nf t»坐-4-基）胺基]乙基丙基笨并咪唑-l-基}丁酸乙基酯 4-[2’4-二氯-7-(1-乙基丙基）-1Η-苯并咪唑-丨_基] 丁酸乙基酯（參考例33 ; 740 mg，2. 0 mmol)、3, 5-二曱基 ❹異喝唾-4-胺（672 mg，6.0 mmol)及對甲苯確酸單水合物 (380 mg，2_ 0 mmol)於1-甲基-2-π比洛咬_(3 mL)之混合物於130°C攪拌16小時。冷卻後’混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以2〇至6〇%乙酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提，接著自乙酸乙酯/正己烧再結晶而獲得標題化合物（450 mg, 1· 0匪〇1，50%)之無色固 ❹體。 mp 135 至 138°C。 !H NMR(CDCh) (5 0. 86(t, J=7. 3 Hz, 6 H), 1.31(t, >7.0 Ηζ» 3H), 1.61-1.88(m, 4 H), 2. 07-2. 21 (m, 2 H), 2.30(s, 3 H), 2.43(s, 3 H), 2. 50-2. 58(m, 2 H), 2. 87-2. 99(m, 1H), 4. 14-4. 28(m, 4 H), 6. 82(d, /=8. 3 Hz, 1 H), 7. 10(d, Hz，1 H)，7.36(s，1 H)。

Ms計算值：446 ;實測值：447(M+H)。參考例18 0 277 320879 200936591 4-{4-氯-2-[(3, 5-二甲基異曙0坐-4-基）胺基]-7-( 1-乙基丙基）-1丑-苯弁β米嗤-1-基丨丁-1-醇於4-{4-氯-2-[(3, 5-二甲基異噚唑-4-基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-l-基}丁酸乙基酯（400 mg， 0· 90 mmol)之四氫呋喃（5 mL)溶液中，於0°C分批添加氫硼化鋰（62 mg，2. 68 mmol)。將混合物回溫至室溫並攪拌16 小時。另外再添加氫棚化經（62 mg，2. 68 mmol)並將混合物回溫至5(TC達4小時。添加水並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以W洗務，水硫酸納乾燥並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠快速管柱層軒純化及以5〇至画乙酸乙醋/ 正己烧梯度混合物洗提，接著自乙酸乙醋/正己烧再結晶而獲付才示題化合物（193 1^，0.47丽〇153%)之無色固體。 mp 150至 155〇C。 6 H), 1.96-2.07(m, 2 H), 2. 20(s, 3 Η), 2. 33(s, 3 Η),

2.90-3. 03(m, 1 Η), 3. 82^3. 92(m, 2 Η), 4. 29(t, /=7.2

Hz, 2 Η), 6.83(d, /=8. 3 Hz, 1 Η), 7. 08(d, /=8. 3 Hz, 1 H) 〇 MS計算值：404;實測值：4〇5(m+h)。參考例181 異硫氰酸4-溪-2-曱基笨基酉旨於4肩2甲基苯胺（11. G g，59. 〇 mm〇i)及飽和碳酸 _水溶液（15G mL)之四氣㈣⑽⑹溶液中添加硫光

氣（4. 50niL，59.0 mmo 1)，甘 u々、甘人N mmuw並將混合物於攪拌3〇分鐘。 278 320879 200936591 反應混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。以過濾收集殘留的固體並以正己烷洗滌獲得標題化合物之棕色粉末 (8· 16 g, 35. 8 mmol，61%)。 ^NMRCCDCh) (5 ： 2.35(s, 3H), 7. 04(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.35(s, 1H)。參考例182 異硫氰酸4-甲氧基-2-甲基苯基酯 ® 於4-甲氧基-2-甲基苯胺（2. 51 mL, 19. 7 mmol)及飽和碳酸氳鈉水溶液（13.5 mL)之四氫呋喃（13.5 mL)溶液中添加硫光氣（1. 50 mL, 19. 7 mmol) ’並將混合物於〇。〇撥拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以〇至10%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將所欲餾分物於真空濃縮而獲得標〇題化合物之無色油（2.80 g, 15. 6 mmol, 79%)。 'H NMRCCDCh) δ ： 2.35(s, 3H), 3.78(s, 3H), 6.67(d, >8.4 Hz，1H)，6.70(s, 1H)，7.10(d，J=8.4Hz，1H)。參考例183 N，N1 -二乙基-4-氟-3-石肖基苯-i, 2-二胺於 4-氟-3-破基苯-1,2-二胺（800 mg, 4. 67 mmol)、乙醯氧基硼氫化鈉（5· 94 g，28. 0 mmol)、曱醇（9 mL)及乙酸（2_3mL)之混合物中，於〇t：添加乙醯乙醛（90%，1.75mL， 28. 1 nmol)。所得混合物於〇°c攪拌分鐘後，混合物以 279 320879 200936591 碳酸氳鈉水溶液及氫氧化鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以1〇乙酸乙酯/正己烷混合物洗提，獲得標題化合物之紅色油 (942 mg，4. 15 mmQl，89%)。 ^NMRCCDCh) 5 ： 0.99(t, /=7. 2 Hz, 6 Η), 2. 92(q, /=7.2 Hz, 4 H), 6.39(dd, /=11.5, 8. 5 Hz, 1 H), 6. 46(brs, 2 H)，7.10(dd, /=8.5，4.9 Hz, 1 H)。 © MS計算值：227 MS實測值：228(M+H)。參考例184 1 -[2-胺基-6-(二乙基胺基)-3-氟苯基]-3-(2, 4-二氯苯基) 硫脲在風氣壤境下’ Ν ,Ν1-二乙基-4-氣-3-确基苯-1，2-二胺（380 mg, 1.67 mmol)、10% 纪/碳（50% 濕重，80 mg) 及四氫呋喃（8 mL)之混合物於室溫攪拌20小時。將反應混 D 合物過濾及於真空濃縮以得N1，N1-二乙基-4-氟苯-1，2, 3-三胺之棕色油，該油無須進一步純化而用於下個步驟。於上述化合物之四氫呋喃（16 mL)溶液中，於室溫添加異硫氰酸2, 4-二氯苯基酯（320 mg, 1. 57 mmol)。所得混合物於室溫攪拌2小時並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混令物洗提以得固體，其以二異丙醚洗滌以得標題化合物之無色固體 (306 mg，0.762 mmol, 49%)。 'HNMRCCDCla) (5 ： 0. 98(t, /=7. 0 Hz, 6 H), 3. 02(q, /=7.0 280 320879 200936591

Hz’ 4H)，4. 12(brs，2H)，6. 50(dd，/=8. 8，4. 9 Hz，1 H), 6.96(dd, /=!〇.〇, 8.8Hz, 1 H), 7.25-7.30(m, 1 H), 7.43Cd, /=2.2 Hz, 1 H), 7. 68(brs, 1 H), 7. 86-8. 00(m, 1 H), 8. 91(brs，1 H)。 MS計算值：400 MS實測值：401 (M+H)。 .參考例185 N-(2, 4-二氯苯基）-N7, N7-二乙基-4-氟-i丑-苯并咪唑 -2, 7-二胺〇 1-[2—胺基-6-(二乙基胺基）-3-氟笨基]_3_(2,4-二乳本基）硫脲（300 mg, 0. 748 mmol)、1~乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（151 mg，〇.788咖〇1)及三乙胺 (〇. 115 mL，0· 825 mmol)於四氳呋喃（3 mL)之混合物於50 °C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌’以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以25%乙酸乙酯/正己烷混合物 ◎洗提，獲得標題化合物之無色固體（191 mg, 0. 521 mmol, 70%) 〇 mp 204-205°C (乙酸乙酯/己烷）。 JH NMR(DMSO-cf6) <5 ： 0. 97(brs, 6 Η), 2. 99-3. 58(m, 4 Η), 6. 59-6. 86(m, 2 Η), 7. 44-7. 50(m, 1 Η), 7. 63(d, /=2.5 Hz, 1 H), 8. 60(brs, 1 H), 8. 79-8. 91(m, 1 H), 11.30(brs, . 1 H)。 MS計算值：366，MS實測值：367(M+H)。參考例186 281 320S79 200936591 3-胺基-4-溴-2-[(3-氯丙基）胺基]苄酸曱基酯 2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-硝基苄酸甲基酯 (10. Og，33. 8 mmol)、3-氯-1-丙醇（8.50 mL, 102 mmol)、三苯基膦（26. 6 g，101 mmol)於四氫呋喃（no mL)之混合物中，於0°C添加偶氮二羧酸二乙基酯（46. 2 mL，101 顏〇1)。所得混合物於室溫攪拌3天，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌’以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。以矽膠管柱層析及以5至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合〇物洗提而純化殘餘物以得黃色油，該油無須進一步純化而用於下個步驟。在氫氣環境下’上述粗化合物、10%纪/碳（5〇%濕重， 3 g)及四氫呋喃（170 mL)之混合物於室溫攪拌3小時。將反應混合物過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以得無色油（14. 5 g)，該油無須進一步純化而用於下個步驟。 Q 上述粗化合物（10.0 S)及2, 2，-偶氮二異丁腈（3. 〇6 g，18· 6 mmol)於乙酸乙酯（115 mL)之混合物於8(TC攪拌1 小日將臭破拍醯亞胺（3.32 g，18. 7 mmol)分批添加至反應混合物，所得混合物於8Q°C攪拌分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗務，以無水硫酸納乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以1〇至2〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以得黃色固體’該固體無須進一步純化而用於下個步驟。上述粗化合物及氯化氫於乙酸乙酯（22 mL) 282 320879 200936591 混合物於室溫攪拌1小時，並於真空濃縮。殘餘物以水及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。所得混合物以乙酸乙酿萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過滅，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10 至20%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提，獲得標題化合物之黃色油（521 mg, 1.62 mmol)。 'HNMRCCDCh) 5 ： 1.97-2.07(m, 2 Η), 3. 17(t, 7 Hz> 2 H), 3. 70(t，/=6. 3 Hz, 2 H)，3. 87(s，3 H), 4. 35(s， ® 2H), 6. 16(brs, 1 H), 7. 12(d, /=8. 8 Hz, 1 H), 7. 23(d, /=8. 8 Hz, 1 H)。 MS計算值：320，MS實測值：321(M+H)。參考例187 4-溴-2-[(3-氯丙基）胺基]-3-{[(2, 4-二氯笨基）胺基硫幾^ 基]胺基ί苄酸甲基酯於3-胺基-4-溴-2-[(3-氯丙基）胺基]苄酸甲基酉旨 © (520 mg，1.59 mmol)之四氫呋喃（16 mL)溶液中，於室溫添加異硫氰酸2, 4-一氯本基S旨（324 mg，1.59 mmol)。所得混合物於50°C攪拌1天並於7〇°C攪拌5小時，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以1〇至2〇%乙酸乙S旨/正己炫梯度混合物洗提’獲得標題化合物之無色固體（520 mg, 0.989 mmol, 62%)。 ]H NMR(CDC13) (5 ： 2,03-2.15(m, 2 H), 3. 61-3. 68(m, 4 H), 3. 91(s, 3 H), 7. 09(d, J=8. 5 Hz, 1 H), 7.23-7. 3〇(m 1 H), 7,37(brs, 1 H), 7. 65(brs, 1 H), 7. 82-7. 9〇(m, 2 320879 283 200936591 H)，8.03(brs，1 H)，8.20-8.33(m，1 Η)。 MS計算值：523，MS實測值：524(M+H)。參考例188 4-溴-1-(3-氯丙基）-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-IF苯并咪唑-7-羧酸甲基酯 4-溴-2-[(3-氯丙基）胺基]-3-{[(2, 4-二氯苯基）胺基硫羰基]胺基}苄酸甲基酯（520 mg，0. 989 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（209 mg, 1.09 ® 咖ιοί)及三乙胺（0.152 mL，1.09 mmol)於四氫0夫喃（10 mL) 之混合物於50°C攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌’以無水硫酸鈉乾燥，過濾及於真空濃縮獲得標題化合物之無色固體，該固體無須進一步純化而用於下個步驟。 MS計算值：489，MS實測值：490(M+H)。參考例189 ❾4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]-3-{[(2,4,6-三氯苯基）胺基硫羰基]胺基}苄酸甲基酯 3-胺基-4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯（2〇〇呢，0.773 111111〇1)及異硫氰酸2,4,6-三氯苯基酯（4061^， 1. 70 mmol)之混合物於室溫攪拌2天，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以30至70%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗k，獲得標題化合物之红色油（Egg瓜忌 0. 574 mmol, 74%)。 !Η NMR(CDCh) δ · 1. 82-2. 02(m, 3 Η), 3. 64-3. 73(m 2 320879 284 200936591 Η), 3. 74-3. 82(m, 2 Η), 3. 88(s, 3 Η), 6. 88(d, /=8. 8 Hz, 1 Η), 7. 27-7. 32(m, 1 Η), 7. 38(s, 2 Η), 7. 93(d, 8

Hz，1 H)，8.04(brs，1 H), 8. 13(brs，1 H)。 MS計算值：495，MS實測值：496(M+H)。參考例190 4-氯-1-(3-羥丙基）-2-[(2, 4, 6-三氯苯基）胺基]-1#~笨并咪唑-7-羧酸曱基酯 4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]-3-{[(2, 4, 6-三氯苯基）胺 ❹基硫羰基]胺基}苄酸曱基酯（285 mg，0. 574 mmol)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（121 mg，〇. 631 mmol)及三乙胺（0. 0880 mL，0. 631 mmol)於四氫呋喃（6 mL) 之混合物，於50°C攪拌14小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之無色固 q 體（256 mg, 0.553 mmol, 96%)。沱腿R(CDC10 : 1.89-2.26(m，2 H)，3.72(brs，2 H)， 3.96(s, 3 Η), 4.47-4. 77(m, 2 Η), 6.99-7. 20(m, 1 Η), 7.38(s，2 Η), 7.45-7.66(m, 1 Η)，7.89(brs, 1 Η)。 MS計算值：461，MS實測值：462(Μ+Η)。參考例191 4-氯-3-{[(2, 6-二氯-4-曱氧基苯基）胺基硫羰基]胺基}—2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯 3-胺基-4-氣-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯（5〇〇 285 · 320879 200936591 mg，1· 93 mmol)及1，3-二氧-2-異硫氰基-5-曱氧基苯（678 mg，2. 90 mmol)之混合物於室溫攪拌1天，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以30至70%乙酸乙醋/ 正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之棕色油（255 mg， 0. 517 mmol, 27%)。 /H NMRCCDCh) (5 ： 1. 80-1. 95(m, 2 Η), 3. 59-3. 94(m, 10 Η), 6. 82(d, /=8.8 Hz, 1 H), 6.89(s, 2 H), 7. 05(brs, 1 H), 7. 90(d, /=8. 8 Hz, 1 H), 8. 12(brs, 1 H), 8. 43(brs, O 1 H)。參考例192 4-氯-2-[(2, 6-二氯-4-甲氧基苯基）胺基]-1 -（3-經丙基）-1及-苯并咪唑-7-羧酸甲基醋 4-氣-3-{[(2, 6-二氯-4-曱氧基苯基）胺基硫幾基]胺基}-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸曱基酯（255 mg，0. 517 mmol )、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 q (109 mg, 0. 569 mmol)及三乙胺（0· 0793 mL，0. 569 mmol) 於四氫吱喃（5 mL)之混合物於50°C授拌2小時。反應混合物以乙酸乙g旨稀釋，以水及鹽水洗鲦’以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以 30至70%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提，獲得標題化合物之無色固體（215 mg，0.469 mmol，91%)。 *H NMR(CDC13) (5 ： 1.91-2. 25(m, 3 Η), 3. 67-3. 84(m, 5 Η), 3.94(s, 3 Η), 4.41-4. 68(m, 2 Η), 6. 95(s, 2 Η), 7.08-7.15(m，1 H)，7.47-7·62(ιη，2 Η)。 320879 286 200936591 MS計算值：457, MS實測值：458CM+H)。參考例193 .4-氣-3-{ [ (2, 6-二漠-4-曱氧基苯基）胺基硫徵基]胺基} -2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯 3-胺基-4-氣-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯（1. 00 g, 3. 87 mmol)、1，3-二漠-2-異硫氛基-5-曱氧基苯（1. 50 g， 4. 64 mmol)以及催化量之4-二曱基胺基吡啶之混合物於80 °C攪拌16小時並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析 Ο 純化及以30至70%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之棕色油（560 mg, 0.963 mmol，25%)。 'H NMRCCDCh) ^ ： 1.80-1. 94(m, 2 H), 3. 67-3. 81 (m, 7 H), 3.87(s, 3H), 6.85Cd, /=8. 8 Hz, 1 H), 7. 08-7. 18(m, 3 H), 7.88-8.00(m，2 H)，8. 13(brs, 1 H)。 MS計算值：579，MS實測值：580(M+H)。參考例194 ❾ 7-漠-3.-(3-氯丙暴）-2-側氧基-2.,.3-二氳-1丑-苯并°米°坐-4- 羧酸曱基酯 3-(3-氯丙基）-2-侧氧基-2，3-二氮-1瓦-苯并ρ米1^坐-4-叛酸曱基酯（5.00 g，18·6 mmol)及2,2’ -偶氮二異丁腈 (3. 06 g, 18. 6 mmol)於乙酸乙醋（90 mL)之混合物於70°C 擾拌40分鐘。將溴破珀酸亞胺（3. 31 g，18. 6 mmol)分批添加至反應混合物，將所得混合物於70°C攪拌5小時。反應混合物以飽和碳酸氳鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱 287 320879 200936591 層析純化及以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之無色固體（490 mg，1.41 mmol， 7. 6%) ° 111陬吖〇)(：13)(5:2.08-2.19(2小時’111)，3.57(2小時，1:， J=6· 6 Hz), 3. 95(3小時，s)，4.32-4. 39(2小時，m)， 7.22(1小時，〇1，>1=8.5 112)，7.44(1小時，〇1，>8.5 1^), 8. 81 (1 小時，brs)。 MS計算值：346，MS實測值·· 347(M+H)。 ❹參考例195 4-溴-2-氣-1-(3-氯丙基）-1丑-苯并咪唑-7-羧酸甲基酯 7-溴-3-(3-氯丙基）-2-側氧基_2, 3-二氫_1丑-笨并咪唑-4-羧酸甲基酯（490 mg, 1.41 mmol)及磷醯氯（14 mL> 之混合物於100°C攪拌2小時。將磷醯氯（9 niL)添加至反應混合物’所得混合物於l〇〇°C攪拌3小時。將磷醯氯（15 mL)添加至反應混合物，將所得混合物於l〇(TC攪拌3小 ❹時’於真空濃縮，並以乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液稀釋。所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之無色固體（429 mg，117 _〇1， 83%)。 J=6.2 Hz)，3.97(3小時，s)，4.74-4.80(2小時，m)， 7. 50(1 小時’ d，J=8.5Hz)，7. 72(1 小時，d，J=8. 5Hz)。 288 320879 200936591 MS計算值：364，MS實測值：365(M+H)。參考例196 1，3-二氯-2-異硫氰基-5-甲氧基苯將硫光氣（1. 62 mL，21. 8 mmol)於 0°C 滴加至 2, 6-二氯-4-甲氧基苯胺（2. 00 g，10.4 mmol)於四氳吱喃（25 mL) 及飽和碳酸氳鈉水溶液（25 mL)之經攪拌之混合物。將該混合物於室溫攪拌1小時，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。〇殘餘物以正己烷洗滌而獲得標題化合物之棕色固體（2. 21 g, 9.44 mmol, 91%) ° 4 丽R(CDC13) d3.80(s，3H), 6.86(s，2H.)。參考例197 1，3-二漠-2-異硫氰基-5-曱氧基苯將硫光氣（1.52 mL，20.5 mmol)於0°C滴加至2,6-二溴-4-曱氧基苯胺（2. 86 g，10. 2 mmol)於四氫咬喃（25 mL) q 及飽和碳酸氳鈉水溶液（25 mL)之經攪拌之混合物。將該混合物於室溫攪拌1小時，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及於真空濃縮而獲得標題化合物之黃色固體（3. 22 g，9. 97 mmol, 98%)。 WNlRCCDCjh) d3.79(s，3H)，7.06(s，2H)。參考例198 4-異硫氮基-3-甲基苯曱酿胺將硫光氣（2.57 mL，34. 6 mmol)於0°C滴加至4-胺基 -3-曱基苯曱醯胺（2.60 g, 17.3 mmol)於四氫呋喃（43 mL) 289 320879 200936591 及飽和碳酸氫鈉水溶液（43 mL)之經攪拌之混合物。_ 合物於室溫攪拌ίο分鐘，及以乙酸乙酯萃取。敍人將該成、、&合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真& >广殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之;^色胃胃'° ° (3. 02 g, 15. 7 mmol, 91%) ° ^NMRCCDCh) 5 2.43(s, 3H), 5.62-6. 17(m 9ijn . ，叫，7. 24(d J=8. 3 Hz，1H)，7.58(dd，J=8. 3，2.2 Hz，iH) 7 明 ^ ’ J=2.2 Hz) 。 · ’ ©參考例199 3-胺基-2-[ (2-羥乙基）胺基]苄酸甲基酯 g， 2-[(2-羥乙基）胺基]-3-硝基苄酸曱基酯（1〇 41.6 mmol)及10%把/碳（0.10 g)於四氫咬喃（2〇〇混合物，於氫氣環境下在室溫擾拌24小時。過、、產必 ^崎遽移除催化劑，並將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（36 〇 mmol, 90%)之淡黃色油。此產物無須純化而用於下個步 ❹ 沱 NMR(CDC13) J 3. 23-3.26(m, 2H)，3 641 β〜驟。 • *bbCni, 2H) 3.88(s, 3H), 6. 84-6.86(m, 2H), 7.36-7.4〇r 1H) 〇參考例200 3-胺基-4-氯-2-[ (2-經乙基）胺基]节酸曱基西旨 3-胺基-2-[(2-經乙基）胺基]苄酸甲基酉旨1 0.543 mmol)之二氯甲烷（2.7 mL)溶液於室溫添加卜=匕號拍醯亞胺（14. 5 mg, 1. 09 mmol)。將該混合物於室溫授拌1· 5小時及於3CTC攪拌0. 5小時。將亞硫酸鈉水溶液於室溫添加至反應混合物並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有 290 320879 200936591 機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管'柱層析純化及以25至70%乙酸乙醋/ 正己烧梯度混合物洗提而獲得標題化合物（29.Q mg，Q 12 mmol, 22%)之橘色非晶形物。 ^NMRCCDCh) d 2.36-2. 77(m，1H)，3.25(t，>5. 0 Hz, 2 Η), 3. 67(t, /-5.0 Hz, 2H), 3. 88(s, 3H), 4.24-4 56(m 2 H), 6.03(m, 1 H), 6. 95(d, /=8.6 Hz, 1 H), 7. 3〇(d, /=8. 6 Hz, 1 H) 〇， ®齠計算值：244 ;實測值：245(M+H)。參考例201 4-氣-2-[(2, 4-二氯-6-甲基苯基）胺基]-1 一（2-羥乙基）-1丑-苯并咪唑-7-羧酸曱基酯將3-胺基-4-氯-2-[(2-羥乙基）胺基]苄酸甲基酯 (290 mg，1. 19 mmol).及異硫氰酸2, 4-二氯-6-甲基苯基醋 (284.4 mg，1. 3 mmol)之四氫呋喃（12 mL)溶液於45°C攪 ❹拌62小時。將混合物回溫至60°c並攪拌24小時。將異硫氰酸2, 4-二氣-6-曱基苯基酯（1〇4 mg，0. 48 mmol)添加至反應混合物並將混合物於攪拌26小時。於室溫將水添加至該反應混合物並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並於真空濃縮 '殘餘物以膠快速層析純化及以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以得紅色非晶形物（261.4 mg)。在該非晶形物（261.4 mg)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（119 mg，0.62 mmol)於四氫咳喃（11.2 mL)之混合 291 320879 200936591 物中，於室溫添加三乙胺（0. 0866 mL，0. 62 mmol)。將混合物於50°C攪拌16小時。於室溫將水添加至該反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥及於真空濃縮獲得標題化合物（156. 3 mg, 0.36 mmol, 30%)之淡黃色固體。 NMRCCDCh) 5 2.20(s, 3 Η), 3. 74-3. 83(m, 2 Η), 3. 88(s, 3Η), 4. 41-4. 50(m, 2 Η), 5. 25-5. 51 Cm, 1 Η), 7. 15(d, /=8. 6 Hz, 1 H), 7. 37(d, /=8. 6 Hz, 1 H), 7. 43(d, 〇 /=2.6Hz, 1H), 7.57(d, >2. 6 Hz, 1 H), 8. 70-8. 99(m, 1 H) 〇 MS計算值：427 ;實測值：428(M+H)。參考例202 3-{[(2, 4-二氯-6-曱基苯基）胺基硫幾基]胺基卜2-[(2-經乙基）胺基]苄酸曱基酯 3-胺基-2-[(2-經乙基）胺基]节酸醋（521 mg, 2.48 q mmol)及異硫氰酸2, 4-二氯-6-甲基苯基酯（595 mg，2.73 mmol)之四氫ϋ夫喃（25 mL)溶液於室溫攪拌18小時。將混合物回溫至50°C並於50°C攪拌24小時。反應混合物於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至80%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（959. 9 mg)之無色非晶形物。沱丽R(CDC13) (5 2.22-2.44(m，4H)，3.43-3. 64(m，2H)， 3.74-3. 90(m, 2 Η), 3. 90(s, 3 Η), 6. 84-6. 90(m, 1 Η), 7. 15-7. 20(m, 1 Η), 7. 30-7. 34(m, 1 Η), 7. 43-7. 60(ra, 2 292 320879 200936591 H)’ 7.91-7. 94(m，1 h)，8. 12-8.41(m，1 Η)。 MS計算值：427 ;實測值：428(M+H)。參考例203 4_氯_3_{[(2, 4〜二氯苯基）胺基硫羰基]胺基}-2-[(2-羥乙基）胺基]苄酸甲基醋 3-胺基-4-氯_2_[(2_羥乙基）胺基]苄酸甲基酯 (1. 068 g，3. 16咖〇1)及2, 4-二氯苯基異硫氰酸酯（〇. 86 g， 4· 21 mmol)之四氫呋喃（40 mL)溶液於50。(：擾拌14小時。〇反應混合物於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析及以 25至70%乙酸己酯/正己烷梯度混合物洗提，並以腿_矽膠f速層析及以5〇至1〇〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提純化，獲得標題化合物（686. 9 mg, 1.53 mmol，48« 之淺橘色非晶形物。 ^NMRCCDCh) dl.95(t, /=5. 3 Hz, 1 Η), 3. 57-3. 68(m, 2 Η), 3.83-3.86¾ 2 Η), 3. 90(s, 3 Η), 6. 88(d, /=8.7 ❹ Hz’ 1Η)，7·24、7.28(m，2Η)，7. 35-7.42(m, 1Η)，7. 79 (brs, 1 H), 7. 92-7. 95(m, 2 H), 8. 11-8. 33(m, 2 H) « MS計算值：447 ;實測值：448(M+H)。參考例204 2-(2’4-二氯苯基）_2_羥基乙醯亞胺酸〒基酯鹽酸鹽 ;2, 4 一氯本甲酸（Μ.仏，i〇5mm〇i)及4一二甲基胺土定（128mg，1· 05mm〇i)於乙腈（2〇〇此）之經攪拌之溶液中於至/皿添加二曱基矽烷基氰化物（13. 7mL，llOmmol)。 2小時後，將反應混合物揮發。於經授拌之曱醇（i5〇 mL) 293 320879 200936591 溶液中，於0°C添加乙醯氯（100 mL)，並將混合物回溫至室溫。30分鐘後，添加殘餘物。2小時後，將反應混合物揮發。所得固體以二乙醚洗滌以得所欲產物之無色固體 (25. 5 g, 94. 3 mmol, 90%)。參考例205 3-{7-胺基-2-[(2,4-二氯苯基）（羥基）曱基]-1丑-苯并咪唑 -1-基}丙酸曱基醋於#-(2,6-二胺基苯基）-β-丙胺酸乙基酯（4.11 g，〇 18.4丽〇1)之乙醇（36.8mL)之經攪拌之溶液中，於室溫添加2-(2, 4-二氯苯基）-2-羥基乙醯亞胺酸甲基酯鹽酸鹽 (5. 59 g, 20. 7腿〇1)。12小時後，將反應混合物倒入水 (120 mL)中。以過濾收集所得固體及以乙酸乙酯洗滌以得所欲產物之無色固體（6. 77 g，16. 6 mmol, 90 %)。腿R(CDC13) 6 1.200：，/=7. 2 Hz，3H)，2.55-2.70(m， 1H), 2.76-2.90(m, 1H), 3. 94(brs, 2H), 4. 09(q, /-7.1 q Hz, 2H), 4. 36-4. 61(m, 2H), 4. 93(brs, 1H), 6. 36(s, 1H), 6. 59(d, /=7.8 Hz, 1H), 7. 05(t, J=7. 8 Hz, 1H), 7.19- 7. 30(m，2H)，7. 34-7.46(m, 2H)。 MS 計算值：407 ; MS 實測值：408(M+H)。參考例206 3-{2-[(2, 4-二氯苯基）（經基）曱基]-7·~ (二乙基胺基）-1丑-苯并咪唑-l-基}丙酸甲基酯於3-{7-胺基-2-[(2, 4-二氯苯基）（羥基）曱基]-H 苯并咪唑-l-基}丙酸甲基酯（6. 00 g，14. 7 mmol)及乙酸 294 . 320879 200936591 (7.4 mL)之甲醇（147 mL)懸浮液中’於〇°C添加乙醛（4.95 mL，88. 2 mmol)。30分鐘後，添加乙驢氧基爛氫化鈉（18. 7 g，88. 2 mmol)。2小時後，將反應混合物以水終止反應，於真空濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以氫氧化鈉水溶液（1M)及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以10至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提’獲得標題化合物之無色非晶形物（6.30 g，13.6 mmol, 92%) ° ® !H NMRCCDCh) 5 0. 92-1. ll(m, 6H), 1. 23(t, /=7.1 Hz, 3H), 2. 24-2. 41(m, 1H), 2. 65-2. 84(m, 1H), 2. 87-3. 17(m, 4H), 4. ll(q, /=7.1 Hz, 2H), 4.44-4.68(m, 2H), 5.13 Cbrs, 1H), 6.42(s, 1H), 7. 05(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13-7.30(m, 2H), 7.33-7. 54(m, 3H) ° MS 計算值：463 ; MS 實測值：464(M+H)。參考例207 G 3:{2~[(2, 4—二氯苯基）（羥基）曱基]-M二乙基胺基)-IP 苯并咪唑-1-基}丙-1〜醇縣於氫化鐘銘（327呢，8 61匪⑷之四氯咬喃⑽仏）基一中’於-5ΐ添加3-{2_[(2,4一二氯苯基）（經基）甲 (2 00 乙基胺基〜苯并咪唑-1-基丨丙酸曱基酯加十水之四氫州5 mL)溶液。添加後，添真空濃縮。 .g) °1小時後，將所得混合物過濾並於彡^物以石夕膠管柱層析純化及以30至70%乙 295 320879 200936591 酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之無色固體（1.42 g，3. 36 mmol，78%)。沱丽R(CDC13) (5 0.88-1· 15(m，6H)，1.71-1. 85(m，1H)， 1. 87-2. 01 (m, 1H), 2. 98-3. 19(m, 4H), 3. 31-3. 56(m, 2H) 4. 23-4. 39(m, 1H), 4. 49-4. 65(m, 1H), 4. 92(brs, 1H), 6.41(s, 1H), 7. 04(d, /=7. 4 Hz, 1H), 7. 15-7. 25(m, 2H), 7.38-7.47(m，2H)，7.51(d，/=8.0Hz，lH)。 MS 計算值：421 ; MS 實測值：422(M+H)。 ®參考例208 (2, 4-二氯苯基）[7-(二乙基胺基）-1-(3-經丙基）-1丑-苯并咪唑-2-基]曱酮 3-{2-[(2,4-二氯苯基）（羥基）甲基]-7-(二乙基胺基）-1及-苯并咪唑-1-基}丙-1-醇（1· 18 g，2. 79 mmol)及二氧化龜（2.43 g，27. 9 mmol)之四氩吱喃（14 mL)之懸浮液於室溫攪拌1. 5小時。將反應混合物過濾並將濾液於真空〇濃縮以得所欲產物之黃色固體（1.16 g，2. 76 mmol，99%)。 ΐ NMRCCDCh) (5 1.10(t, /=7. 0 Hz, 6H), 2, 02-2. 14(m, 2H), 2. 55(t, /=5. 9 Hz, 1H), 3. 07-3. 28(m, 4H), 3. 57(q, >5. 9 Hz, 2H), 5.21(t, /=6. 9 Hz, 2H), 7. 18(dd, /=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7. 23-7. 31(m, 1H), 7.38(dd, J=8. 2, 1.9 Hz, 1H)，7.49(d, /=1.9Hz，1H)，7.56-7. 65(m, 2H)。 MS 計算值：419 ; MS 實測值：420(M+H)。參考例209 3一{2-[1-(2, 4-二氯苯基）-1-羥乙基]-7-(二乙基胺基）- 296 320879 200936591 1丑-苯并咪唑-1-基}丙-1-醇於（2，4-二氯苯基）[7_(«一乙基胺基）-1-(3_經丙基 1丑-苯并11 米哇-2-基]甲酮（300 mg.，0. 714 mmol)之四氫0夫喃 (7 mL)之經攪拌之溶液中，於0°C添加溴化甲基韻之二乙醚（3_ 0 M，714 #L，2. 14 mmol)溶液。於室溫攪拌6. 5小時後，於〇°C將反應混合物以氯化銨水溶液終止反應，以乙酸乙酯稀釋，以永及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並於真空濃縮。所得固體以二乙醚洗滌以得所欲產物之黃〇色固體（210 mg，0.481 mmol, 67%)。 MS 計算值：435 ; MS 實測值：436CM+H)。參考例210 1-(2, 4-二氯苯基）-1-[7-(二乙基胺基）-1-(2-經乙基）-1及-苯并咪唑-2-基]乙醇 3-{2-[(2,4-二氯苯基）(羥基）曱基]-7-(二乙基胺基苯并p米0坐-l-基}乙醇（102 mg, 0· 250 mmol)及二氧 0 化猛（217 mg，2. 50 mmol)之四氳呋喃（1 mL)之懸浮液於室溫攪拌4. 5小時。將反應混合物過濾，於真空濃縮該濾液。於該殘餘物之四氫呋喃（2. 5 mL)之經攪拌之溶液中，於0°C 添加溴化甲基鎂之二乙醚（3.0 M，204/zL，0.613 mmo〇溶液。1小時後，反應混合物回溫至室溫並攪拌2小時。添加溴化甲基鎂之二乙醚（3.0 M，98yL，0.294 mmol)溶液後，將反應混合物攪拌3. 5小時。於0°C將反應混合物以氯化錄水溶液終止反應，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽 297 320879 200936591 膠管柱層析純化及以0至60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，以得所欲產物之無色固體（63.8mg，0.151mmol， 62%) 〇 4 丽R(CDC13) (5 0.84(t，/=7. ΟΗζ，3Η)，1.06(t，/=7. 0 Hz, 3H), 2. 05(s, 3H), 2. 74-2. 97(m, 2H), 3. 06(d, /-7.0 Hz, 2H), 3. 56-3. 86(m, 3H), 4. 43-4. 56(m, 1H), 4. 72(brs, 1H), 6.00(brs, 1H), 6. 97(d, /-7. 6 Hz, 1H), 7. 08(t, /-7. 8 Hz, 1H), 7. 27(d, /-2. 2 Hz, 1H), 7. 32-7. 39(m, 2H), 〇 8. 07(d, /=8. 5 Hz，1H)。 MS 計算值：421 ; MS 實測值：422(M+H)。參考例211 : [1-(3-溴丙基）-7-(二乙基胺基）-1好-苯并咪唑-2-基](2, 4-二氯苯基）甲酮於（2, 4-二氯苯基）[7-(二乙基胺基）-1-(3-經丙基）-1丑-苯并口米唆-2-基]甲酮（404 mg, 0. 961 mmol)及四漠甲烧 ^ (637 mg, 1. 92 mmol)於乙腈之經授拌之懸浮液中添加三5苯基膦（504 mg，1. 92 mmol)。15分鐘後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，以得所欲產物之黃色固體(407 mg，0.842 mmol, 88%)。沱丽R(CDC13) 5 1.09(t，J=7. 1Hz，6H)，2.33-2.46(m， 2H), 3. 02-3.26(m, 4H), 3.47(t, /=6.6 Hz, 2H), 5.19-5.28(m, 2H), 7. 20(d, /=7. 8 Hz, 1H), 7. 28(t, /-7. 8 Hz, 298 320879

I 200936591 1H), 7.38(dd, /-8.2, 1. 9 Hz, 1H), 7.49(d, /=1. 9 Hz, 1H)，7. 56-7. 64(m, 2H)。 MS 計算值：481 ; MS 實測值：482(M+H)。參考例212 3- {2-[(2, 4-二氯苯基）（羥基）曱基]-7-(二乙基胺基）_5_ 氟-lii-苯并咪唑-1-基}丙-1-醇將3-[(2, 6-二胺基-4-氟苯基）胺基]丙·~ΐ-醇（498 mg， 2. 50 mmol)及2-(2, 二氯苯基)-2-經基乙醯亞胺酸甲基〇醋鹽酸鹽（812 mg，3. 00 mmol)之乙醇（5 niL)溶液於室溫授拌12小時。反應混合物以碳酸氳鈉水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥’過濾，並於真空濃縮。殘餘物溶解於乙酸（1. 2 mL)及甲醇（25 inL)，並於〇。匚添加乙醛（935/zL，15.0 mmol)。30分鐘後，添加三乙酿氧基硼氫化鈉（3. 18 g，15.0 mmol)。6小時後，將反應混合物以水終止反應，於真空濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以氣 Ο氧化鈉水溶液（1 M)及鹽水洗滌’以硫酸鈉乾燥，過據並於. 真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以1〇至5〇%乙酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之無色固體（192 mg，0.436 irnnol，1TO。 H NMR(CDC]_3) 5 0.89-1..20(m，6H)，1.67-1. 85(m，1H) h87U2(m，1H)，2.25(brs，1H)，2.89-3.20(m，4H)， 3*31-3. 46(m, 1H), 3. 46-3. 60(m, 1H), 4. 26-4. 40(m, 1H), 4- 47'4. 6l(m, 1H), 4. 80(brs, lH), 6. 39(s, 1H), 6.80(dd, 心11.4，2.1 Hz, 1H), 7. 17(dd，/=8. 7，2.1 Hz, 1H)， 320879 299 200936591 7.23-7.28(m，1H)，7.41(d，/=1.9 Hz, 1H)，7.48(d /=8. 2 Hz, 1H)。 MS 計算值：439 ; MS 實測值：440(M+H)。參考例213 (2, 4-二氯苯基）（羥基）乙酸於2, 4-二氯苯甲醒^5. 00 g，28. 6 mmol)及4~二甲某胺基吡啶（34. 9 mg，0. 286 mmol)之乙腈（6〇 mL)之經授摔之溶液中，於室溫添加三曱基矽烷基氰化物（3.75mL，30 0 〇随〇1)。1小時後，將反應混合物揮發。將殘餘物溶解於鹽酸（6 M，15 mL)並迴流攪拌2小時。添加冰（5〇 g)並將混合物攪拌0. 5小時。收集所得固體’溶解於乙酸乙酿，以硫酸鈉乾燥，過濾及於真空濃縮，獲得標題化合物之無色固體（4. 73 g，21. 4 mmol, 75%)。參考何214 乙酸2-氣-1-(2,4-二氯苯基）-2-侧氧基乙基醋 Q (2, 4-二氯苯基）（經基）乙酸（884 mg，4. 00 mmol)及乙醯氣（853 #L，12. 0 mmol)之混合物於室溫擾拌3〇分鐘。將該混合物於真空濃縮’將殘餘物溶解於亞硫醯氯（17 扯）。將混合物於迴流攪拌5小時，於真空濃縮以得所欲產物之淡黃色油（1. 12 g，1〇〇%)。 'HNMRCCDCh) (5 2. 22(8, 3H), 6. 60(s, 1H), 7. 30-7.44(m, 2H)，7. 51(d, /=1. 9 Hz，1H)。參考例215 氯~2-[(2, 4-二氯苯基）（經基）曱基]~1-(3_羧丙基）_1好_ 320879 300 200936591 苯并咪唑-7-羧酸甲基酯於3-胺基-4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸曱基酯 (1.01 g，3_ 90 mmol)及三乙胺（1.20 mL，8.58 mmol)之四氫呋喃（20 mL)之經攪拌溶液中，於0°C添加乙酸2-氯 _1_(2，4-二氯苯基）-2-側氧基乙基醋（2. 20 g，7. 80 mmol) 之四氫呋喃（10 mL)溶液。30分鐘後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物溶解於乙酸（20 mL)，將混合物於80°C攪拌1 〇小時。反應混合物於真空濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氳鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物溶解於曱醇（20 mL)，並於室溫添加碳酸鉀 (539 mg，3. 90 mmol)。30分鐘後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以NH-矽膠管柱層析純化並以0至10%甲醇/ 乙酸乙醋梯度混合物洗提，以得所欲產物之淡黃色固體 ❸（745 mg, 1. 61 mmol，41%)。 ^I^MRCCDCIO (5 1.66-1. 86(m，2H)，3· 35-3.49(m，1H)， 3. 49-3. 61 (m, 1H), 3. 94(s, 3H), 4. 27-4. 42(m, 1H>, 4. 56-4. 69(m, 1H), 4. 75(brs, 1H), 6. 50(s, 1H), 7. 20-7. 25(m, 1H), 7. 29-7. 37(m, 2H), 7. 44(d, /=1. 9 Hz, 1H), 7. 74(d，/=8. 2 Hz，1H)。 .MS 計算值：442 ; MS 實測值：443(Μ+Ή)。參考例216 2-[(2，6 -二硝基苯基）胺基]乙醇 3〇Γ 320879 200936591 乙醇胺（5.96 mL，49.4 mmol)及2-氯-1，3-二石肖基苯 (5.00 g，24. 7 mmol)於四氫吱喃（50 mL)之混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫納水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於真空濃縮而獲 • 得標題化合物之棕色固體（5.54 g，24. 4 mmol，99%)。 • 'Η NMRCCDCh) (5 3. 12-3. 19(m, 2 Η), 3. 85-3. 90(m, 2 Η), 6. 77(t, /=8. 2 Hz, 1H), 8. 19(d, /=8. 2 Hz, 2 H), 8.71(br. s.， 1 H) 〇 hidden(lH) ❹ MS計算值：227 ; MS實測值：228(M+H)。參考例217 2~[(2, 6-二胺基苯基）胺基]乙醇在氫氣環境下，2-[(2, 6-二硝基苯基）胺基]乙醇 (5. 54 g，24. 4 mmol)及 10% 把/碳（50% 濕重，1. 1 g)於四氫呋嘀（240 mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物過濾及於真空濃縮而獲得標題化合物之棕色油（3. 63 ❹ S，21. 7 mmol，89%)。 H NMRCCDCh) ^ 3. 09-3. 15(m, 2 Η), 3. 55-3. 60(ra, 2 Η), 3*83(br. s., 4 Η), 6.24(d, >7.8 Hz, 2 H), 6.75(t, J=7·8 Hz， 1 H) 。 hidden(2H) ' MS 計算值：167 ; MS 實測值：168(M+H)。參考例218 2~{7-胺基-2-[(2, 4-二氯苯基）（羥基）甲基卜丨仏苯并咪唑一卜基}乙醇於2-[(2,6-二胺基苯基）胺基]乙醇（3.63g，21.7 302 320879 200936591 mmol)之乙醇（43mL)之經攪拌溶液中，於室溫添加2_(2,4_ 二氯苯基）-2-羥基乙醯亞胺酸甲基酯鹽酸鹽（7. 〇4 g，％〇 mmol)。12小時之後，反應混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋。所得混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗 -滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以 .矽膠快速管柱層析純化及以乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物之橘色非晶形物固體（7. 58 g，21. 5 mmol, 99%)。 !H NMRCCDCh) δ ： 3. 55-3. 71Cm, 2 Η), 4. 10-4. 21(m, 1 Ο Η), 4.23(br. s. , 2 Η), 4.43-4. 54(m, 1 Η), 6.01(s, 1 Η), 6.48(dd, /=6.5, 2. 2 Hz, 1 Η), 6. 89-6. 98(m, 2 Η), 7. 00(dd，J=8. 5，2.2 Ηζ，1 Η), 7. 25-7. 32(m，2 Η)。 hidden(2H) MS計算值：351，MS實測值：352(M+H)。參考例219 2-{2-[(2,4-二氯苯基）（羥基）甲基]-7-(二乙基胺基）_1丑_ ❾苯并咪唑-1一基}乙醇於2-{7-胺基-2-[(2, 4-二氯苯基）（羥基）甲基]一1及_ 苯并咪唑-l-基}乙醇（7. 58 g，21. 5 mmol)之甲醇（220 mL) 及乙酸（11 mL)溶液中，於0°c添加乙醯乙鳋（8. 04址’ 129 mmol)。所得混合物於〇。〇攪拌30分鐘。於〇 C在反應混合物中添加三乙酿氧基彌氫化納（27.3 g，129 Μ〇1) ^ 所得混合物於室溫擾拌2小時後，滿合 μ#者機層以ΪΝ氫液及水稀釋’及以乙酸乙酯萃取。經合併之 „ 過滤並於真空氧化鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾炼’ 320879 303 200936591 濃縮。殘餘物以石夕膠管柱層析純化及以乙酸乙酯洗提以得粗固體，其以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色固體 (8. 70 g，21. 3 _〇1，99%)。 mp 177至179°C(乙酸乙酯/正己烷）。 'H NMRCCDCls) (5 0. 94-1. 09(6H, m), 2. 91-3. 13(4 H, m), 3. 62-3. 82(2 Η, m), 4. 38-4. 56(2 Η, m), 4. 71-4. 81(1 Η, m), 5.61(1 Η, br. s. ), 6.31(1 H, s), 6.98(1 H, dd, >7.8, 0.8 Hz), 7. 08(1 H, t, /=7. 8 Hz), 7. 25(1 H, dd, ° ^=8.3, 2.1Hz), 7.32-7.37(2 H, m), 7. 63(1 H, d, /=8.3

Hz) 〇 MS 計算值：407 ; MS 實測值：408(M+H)。參考例220 {2-[(2, 6-二硝塞苯基）胺基]乙基}胺甲酸第三丁基醋_ (2-胺基乙基）胺曱酸第三丁基酯（5.〇〇 g，31.2 mmol)、2-氯-1，3-二石肖基苯（5. 27 g，26. 0 mmol)及三乙胺 ❹ （7. 25 mL，52. 0 mmol)於四氫呋喃（260 mL)之混合物於室溫授拌1小時。反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以水及鹽水洗滌以硫酸鈉乾燥過濾及於真空濃縮而獲得標題化合物之 „ 黃色固體（8.44g，25. 9imio1，99. 6%)。 ^NMRCCDCh) 5 1.43(s, 9 Η), 3. 07-3. 14(m, 2 Η), 3.37-3.45(m, 2 H), 4. 74(br. s., 1 H), 6.78(t, J=8. 1 Hz, 1 H), 8. 16(d, /=8.1 Hz, 2 H), 8.42(br. s. , 1 H) ° 參考例221 {2-[(2, 6-二胺基苯基）胺基]乙基}胺甲酸第三丁基酯 304 320879 200936591 在氫氣環境下，{2-[(2,6-二硝基苯基）胺基]乙基}胺甲酸第三丁基酯（8. 44 g，25. 9 mmol)及10%銳/碳（5〇%濕重，1.67 g)於四氫呋喃（260 mL)之混合物於室溫授样4 小時。將反應混合物過濾及於真空濃縮而獲得標題化合物之棕色油（6.82 g，25. 6 mmol, 99%)。 'HNMRCCDCh) dl.45(s, 9 Η), 3. 04-3. 12(m, 2 Η), 3.21-3. 30(m, 2 Η), 3. 65(br. s. , 4 H), 5. 13(br. s., Λ H) 6. 21(d，/=8. 0 Hz，2 H)，6. 73(d, /=8. 0 Hz’ 1 h)。〇 hidden(lH) MS計算值：266 ; MS實測值：267(M+H)。參考例222 j (2-{7-胺基-2-[ (2, 4-二氯苯基）（羥基）曱基]-i丑一苯并咪唑-l-基}乙基）胺甲酸第三丁基酯於{2-[(2, 6-一胺基苯基）胺基]乙基}胺甲酸第三丁基酯（5.00 g，18.8 mmol)之乙醇（38 mL)攪拌溶液中，於 ❹室溫添加2-(2’4-二氯苯基）-2-羥基乙醯亞胺酸曱基酯鹽酸鹽（5. 59 g’ 20· 7 mmol)。12小時後，反應混合物以碳酸氫鈉水溶液及水稀釋。所得混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並於真空魏。殘餘物財膠快速f柱層析純化及以乙酸乙 .酯洗提，獲得標題化合物之棕色非晶形物固體（8 46 g， 18.7 mmol, 99%)。 Η 匪R(CDCl〇 d : i.38(s，9 H)，3. 09-3.34(m，2 H)， 4.16-4.50(m, 4 Η), 4. 97-5. 05(m, 1 Η), 6. 23(s, 1 H), .320879 305 200936591 6.51(d, >8.0 Hz, 1H), 6. 98(t, /=8. 0 Hz, 1 H), 7. 09(d, /=8. 0 Hz, 1 H), 7. 16(dd, /=8.4, 2.1Hz, 1 H), 7. 35(d, >2.1 Hz, 1 H), 7.47(d, >8.4 Hz, 1 H) 〇 hidden(lH) MS計算值：450，MS實測值：451(M+H)。參考例223 (2-{2-[(2, 4-二氯苯基）（經基）甲基]-7-(二乙基胺基）-1丑-苯并咪唑-l-基}乙基）胺甲酸第三丁基酯於（2-{7-胺基-2-[(2, 4-二氯苯基）（羥基）甲基]-1丑一 O 苯并咪唑-l-基}乙基）胺甲酸第三丁基酯（5.G0 g，lh i mmol)之曱醇（110 mL)及乙酸（5. 5 mL)溶液中，於〇°c添加乙醯乙醛（4. 15 mL，66. 6 mmol)。所得混合物於〇。〇攪拌 30分鐘。反應混合物於〇°c添加三乙酿氧基硼氫化納（14. 1 g，66. 5 mmol)。所得混合物於室溫攪拌3小時後，混合物以碳酸氫納水溶液及8N氫氧化納水溶液稀棒，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾 Q燥’過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以 20至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，以得無色固體（4. 15 mg，8. 18 mmol, 74%)。 'H NMR(CDCh) (5 0. 97(t, /=7. 0 Hz, 3 H), l.ll(t, /=7.0 Hz, 3 H), 1. 28(s, 9 H), 2. 90-3. 19(m, 4 H), 3.28-3.42(m, 1 H), 3.55-3. 75(m, 1 H), 4.31-4.42(m, 1 H), 4.77-4. 91(m, 2 H), 5. 12-5. 20(m, 1 H), 6. 34(d, J=5. 2 Hz, 1 H), 7.03(dd, /=7.7, 1. 1 Hz, 1 H), 7. 15(t, /=7. 7 Hz, 1 H), 7. 28(dd, /=8. 2, 2. 2 Hz, 1 H), 7. 36(d, /=2. 2 Hz, 320879 306 200936591 1 Η), 7. 48(dd, >7.7, 1. 1 Hz, 1 H), 7. 66(d, /=8. 2 Hz, 1 H)。 ’ MS 計算值：506 ; MS 實測值：5〇7(ΐ(|+Η)。參考例224 (2-{2-[(2, 4-二氯苯基）羰基]_7—(二乙基胺基）_；[丑-苯并 .咪0坐-l-基}乙基）胺曱酸第三丁基酯 (2-{2-[(2,4-二氯苯基）（羥基）曱基]_7_(二乙基胺基)-1丑-苯并咪唑-l-基}乙基）胺曱酸第三丁基酯（500mg，〇〇. 985 mmol)及軋化猛（iv)(856 mg，9. 85 mmol)於四氫咬喃（5 mL)之混合物於室温攪拌4小時，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以〇至2〇%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提，以得黃色非晶形物固體科04 mg，0.800 - , • \ mmol， 81%)。 'H NMR(CDC13) <5 1. 09(t, /=7. 1 Hz, 6 H), 1.23(s, 9 Η), 3. 06-3. 24(m, 4 Η), 3. 47-3. 58(m, 2 Η), 4. 82(br. s., 1 q H), 5. 25(t, /=5. 2 Hz, 2 H>, 7. 18(dd, /=7.8, 1. 1 Hz, 1 H), 7.26(t, J=7. 8 Hz, 1 H), 7. 36(dd, /=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.49(d, /=1. 9 Hz, 1 H), 7. 60(d, /=7. 8 Hz, 1 H), 7. 67(d, J=8. 2 Hz, 1 H)。 . MS 計算值：504 ; MS 實測值：505(M+H)。參考例225 {t[(2, 6-二硝基苯基）胺基]丙基}胺曱酸第三丁基酯 (3-胺基丙基）胺曱酸第三丁基酯（4. 20g，24. lmmol)、 2-氯-1，3-二硝基苯（4. 07 g，20. 1 mmol)及三乙胺（5. 60 mL， 307 320879 200936591 40.2 mmol)於四氫呋喃（200 mL)混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以30%乙酸C酯/正己烷混合物洗提以得黃色固體 (6. 79 g, 20. 0 mmol, 99. 5%) ° !H NMR(CDCh) <5 1.40(s, 9 H), 1.79-1.92(m, 2 Η), 3. 00-3. 07(m, 2 Η), 3. 21(q, /=6. 4 Hz, 2 H), 4. 54(br. s., 1 H)，6.75(t，/=8.2 Hz, 1 H>, 8. 16(d, /=8.2 Hz，2 H), 〇 8-32(br. s. , 1 H) ° 參考例226 {3〜[(2, 6-二胺基苯基）胺基]丙基}胺曱酸第三丁基酯在氳氣環境下，{3-[(2, 6-二硝基苯基）胺基]丙基}胺甲酸第三丁基酯（6. 79 g，20. 0 mmol)及10%鈀/碳（50%濕重，1.4 g)於四氫呋喃（200 mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物過滤及於真空濃縮，獲得標題化合物之 © 橘色油（5.47 g，19.5 mmol·，98%)。 lH NMR(CDCh) (5 1.44(s, 9 Η), 1. 69-1. 79(m, 2 Η), 2.93 /=6. 2 Hz, 2 H), 3. 32(q, /=6. 1Hz, 2 H), 3. 80(br. s-> 4 H), 4. 71(br. s., 1 H), 6. 17(d, /=8. 0 Hz, 2 H), 6. 7l(t，/=8. 0 Hz，1 H)°hidden(lH)

Ms計算值：280 ; MS實測值：281(M+H)。參考例227 胺基-2-[(2,4-二氯苯基）（羥基）甲基]-IF苯并咪唆〜1-基}丙基）胺甲酸第三丁基酯 308 320879 200936591 於{3-[(2, 6-二胺基苯基）胺基]丙基}胺曱酸第三丁基酉旨（5.47 g，19. 5 mmol)之乙醇（39 mL)之經授掉彡谷液中，於室溫添加2-(2, 4-二氯苯基）-2-羥基乙醯亞胺酸甲基酯鹽酸鹽（5. 80 g，19. 5 mmol)。14小時後，反應混合物以水稀釋。以過濾收集所得沉澱物及以水及乙酸乙酯洗滌， * 獲得標題化合物之無色固體（7.67 g，16.5 mmol, 85%)。 !H NMRCDMSO-iie) (5 ： 1.38(s, 9 H), 1. 91-2. 06Cm, 2 H), 3. 02-3. 12(m, 2 H), 4.47-4. 56(m, 2 H), 4. 99(s, 2 H), 〇 6. 13(d, /=7. 1 Hz, 1 H), 6. 49-6. 54(m, 2 H), 6. 75-6. 86(m, 2 H), 6. 92-6. 99(m, 1 H), 7. 49-7. 57(m, 2 H), 7. 80(d, /=8. 8 Hz, 1 H) ° MS計算值：464，MS實測值：465(M+H)。參考例228 (3-{2-[(2,4-二氯苯基）（羥基）曱基]-7-(二乙基胺 '基）-1丑-苯并哧唑-l-基}丙基）胺曱酸第三丁基酯 ❾ 於（3-{7-胺基-2-[(2,4-二氯苯基）（羥基）曱基]_1及- 苯并咪唑-l-基}丙基）胺甲酸第三丁基酯（3.00 g，6.45 mmol)之曱醇(65 mL)及乙酸（3.3 mL)溶液中，於〇。(：添加乙醯乙醛（2.41 mL，38. 7 mmol)。所得混合物於(^攪拌 30分鐘。反應混合物於〇°C添加三乙醯氧基硼氫化鈉（8. 20 g，38.7 mmol)。所得混合物於〇〇c攪拌3小時後，混合物 -以碳酸氫鈉水溶液及1N氫氧化鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，：過濾娘於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以乙酸 309 320879 200936591 乙酯洗提以得粗固體，其以二異丙醚洗滌，獲得標題化合物之無色固體（3. 04 g，5. 83 mmol, 90%)。 ^R(CDCl3) 5 0.93-1.09(m，6H)，1.45(s，9H)，1.46-1.58(m, 1 H), 1.76-1.89(m, 1 Η), 2. 90-3. 17(m, 6 Η), 4.13-4.25(m, 1 Η), 4. 39-4. 51(m, 1 Η), 4. 67(br. s. , 1 H), 5.16-5.24(m, 1 Η), 6. 34(d, /=4. 1 Hz, 1 Η), 7. 04(dd, /=8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7. 15-7. 22(m, 2 H), 7. 38-7. 44(m, 2 H), 7.49(dd，/=8. 0，1. 1 Hz, 1 H)。〇 MS 計算值：520 ; MS 實測值：52KM+H)。參考例229 二乙酸2-氯-2-側氧基乙_1，1-二基醋將乙搭酸單水合物（53. 2g, 578mmol)、.乙酸酐（530 mL， 5. 61 mol)及乙酸（120 mL)之混合物迴流2小時，於真空濃縮並與甲苯共沸。殘餘物以甲苯（270 mL)稀釋，並添加亞硫醯氯（84 mL，1. 15 mol)至混合物。所得混合物於60°C q 攪拌16小時並於真空濃縮。殘餘物以蒸餾（6至8 hpa，70 至80°C)純化以得標題化合物之無色油（70.7g，363mmol， 63« 〇沱丽R(CDC13) 5 2.22(6H，s)，6. 92(1H，s)。參考例230 6-氯-7-硝基-]^-°引嘴-2，3-二嗣於(TC將二乙酸2-氯-2-側氧基乙-1，1-二基酯（70. 7 g， 363 mmol)之THF(225 mL)溶液滴加至3-氯-2-硝基苯胺 (44.7 g，259 mmol)及碳酸氳卸（130 g，1.30 mmol)於 310 320879 200936591 THF(450 mL)之:¾合物。所得混合物於室溫鮮4小時，過濾、並於真空濃縮。殘餘物以乙醇(棚mL)稀釋，並於室溫添加經基錄氯化物（9〇. 〇 g，1. 30 mmol)之水溶液（225 至混合物。將所得混合物迴流2小時並於真空漢縮。將水 (225 mL)添加至殘餘物，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃 ‘取物以鹽水洗務’以硫酸鈉乾燥，過遽並於真空濃縮。殘餘物以矽膠官柱層析純化及以乙酸乙酯洗提以得粗橘色固體。將粗固體於50°c分批添加至濃硫酸（260 mL)，並將所〇得混合物於70 C攪拌2小時，冷卻至室溫並倒入冰水（78〇 mL)中。所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，經矽膠過濾並於真空濃縮。將二異丙醚（8〇〇 mL)添加至殘餘物，將所得懸浮液迴流3〇分鐘，並以攪拌冷卻至室溫。以過濾收集沉澱物及以二異丙醚洗滌’以得標通化合物之棕色固體（33.5 g，152 mmol 59%)。 NMRCDMSO-de) 5 7. 38(1H, d, /=8. 0 Hz), 7. 75(1H, d, ❹ /=8. 0 Hz), 11.77(1H，s)。 MS 計算值：226 ; MS 實測值：225(M-H)。參考例231 4-氯-2-[(3-氯丙基）胺基]_3_硝基苯曱酸 6-氯-7-硝基-1及-吲哚一2, 3_二酮（I 5〇g，6. 80mm〇1)、 1-氣-3-破丙院（2.92 mL, 27. 2 mmol)及碳酸鉋（8· 86 g， 27. 2麵〇1)於况#-二甲基乙醯胺（3〇之混合物於室温授拌6小時。將1N氫氧化鈉水溶液〇〇 mL)於0〇C滴加至反應混合物’將所得混合物於室溫攪拌丨5分鐘。將3〇%過 311 320879 200936591 氧化氫水溶液（1. 16 mL)於0°C滴加至反應混合物，並將所得混合物於室溫攪拌15分鐘並以1N鹽酸水溶液於0°C酸化。所得混合物以乙酸乙酯萃取。將萃取物以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管 •柱層析純化及以3%甲醇/乙酸乙酯混合物洗提以得粗固 •體，其以二異丙醚/己烷洗滌以得標題化合物之橘色固體 (1. 39 g，4. 74 mmol, 70%)。 ^I^MRCCDCIO 5 2.04-2. 15(2H, m)，3. 28(2H，t，/=6. 7 ❹ Hz), 3.6K2H, t, /=6.3 Hz), 6. 76(1H, d, >8.8 Hz), 8. 03(1H, d, /=8,8Hz)，8. 17(1H，brs), hidden(lH)。參考例232 4~氯_ 2- [(3-氯丙基）胺基]-3-琐基节酸甲基醋 4-氯-2-[(3-氯丙基）胺基]-3-硝基苄酸（150 mg, 0.512 mmol)、碘曱烷（0.0319 mL，0.512 mmol)及碳酸鉀 (70.8 mg, 0.512 mmol)於 U-二甲基甲醢胺（1.5 mL)之 Q 混合物於室溫攪拌12小時。添加乙酸乙酯後，所得混合物以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以NH矽膠快速管柱層析純化及以5%乙酸乙酯/正己燒混合物洗提以得黃色油（141 mg, 0.459 mmol, 90%)。 NMR(CDCh) ^ 2. 04-2. 16(2H, m), 3. 21-3. 30(2H, m), 3. 62(2H, t, /=6. 3 Hz), 3.89(3H, s), 6.72(1H, d, /=8. 8 Hz), 7. 95(1H，d，/=8.8 Hz), 8.34(1H, brs)。 MS 計算值：306 ; MS 實測值：305(M-H)。參考例233 312 320879 200936591 3-胺基-4_氯-2-[(3-氯丙基）胺基]节酸曱基酉旨 4-氯-2-[(3-氯丙基）胺基]-3-硝基苄酸曱基酯（275 rag，0.895)及鐵（Fe)(150mg，2.69mmol)KAc0H(2.8mL) 之混合物於80°C攪拌1小時。Ac0H(2. 8 mL)及Fe(350 mg， 6. 27)於室溫添加至反應混合物，所得混合物於8〇°C授拌 30分鐘，以矽藻土過濾並於真空濃縮。將水添加至殘餘物後，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘 © 物以NH矽膠快速管柱層析純化及以3%乙酸乙酯/正己烧混合物洗提以得黃色油（2〇1呢，〇.725 111111〇1，81%)。 ]H NMR(CDCh) 5 1. 97-2. 08(2H, m), 3. 13-3. 24(2H, m), 3.70(2H, t, /=6.3 Hz), 3.87(3H, s), 4.29(2H, brs), 6.16(111，1^)，6.96(1小時，（1，/=8.5肚），7.31(1扎（1， /=8. 5 Hz)' MS 計算值：276 ; MS 實測隹：277(M+H)。 ❹參考例2 3 4: . .. 4, 6-二甲基-5-瑣基喷唆一2_醇將4, 6-二甲基嘧啶-2-醇（10.0 g，80. 6 mmol)於0〇C 添加至硫酸（80 mL)。接著於〇。〇將硝酸鉀（16. 29 g，161. 1 mmol)添加至反應混合物。將該混合物於室溫攪拌24小時。將反應混合物於〇°C緩慢地倒入二乙醚（1〇〇〇 mL)中。以過濾收集沈殿固體及以二乙醚洗滌。於室溫將固體之乙醇 (500 mL)懸浮液以碳酸氫鈉中和。將固體以過濾移除並將濾餅以乙醇（ca. 3000 mL)洗滌。將濾液於真空濃縮而獲得 313 320879 200936591 標題化合物（13.15 g)之淡黃色固體。 ^NMRCDMSO-d) 6 2.37(s，6h)。參考例235 2-甲氧基-4, 6-二曱基-5-硝基續咬。將4’ 6-二曱基-5-硝基嘧σ定〜2—醇⑽· * 於〇°C分批添加至經授拌的碟酸氯㈤ g, 108 mmol) 並將混合物於袢8〇分鐘。將該混合物於真空濃縮，赠將甲醇⑽mL)小心地添加至殘餘物。將甲醇納⑽之甲醇溶 ◎液’ 68.8 g，357議1)於『C滴加至經祕的混合物並將混合物於代擾拌10分鐘。將混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，並於真空濃縮。殘餘物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗務’以無水硫酸鎮乾燥，過濾、並於真空濃縮。殘餘物以砍膠快速管柱層析純化及以5至20% 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之黃色蠟（13.0 g，71.0 mmol，66%)。 Q 沱 NMti(CDCl3) 5 2.54(s，6H)，4. 〇5(s，3H)。參考例236 異硫氰基-6-甲氧基-2-(三氟甲基）吼咬於6-曱氧基三氟曱基）吡啶-3-胺（6.99 g，36.4 咖〇1)之四氯呋喃（60 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（60 mL) 溶液中，於〇°C滴加硫光氣（2. 8 mL，36. 5 mmol)。混合物於〇°C攪拌0. 5小時。將水添加至該反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及於真空濃縮獲得標題化合物（8. 49 g，36. 3 mmol， 314 320879 200936591 定量）之淺橘色油。 !H NMRCCDCh) ^3.98(s, 3 Η), 6. 92(dd, /=8.9, 0. 6 Hz, 1 Η), 7. 57(dd，>8. 9，0. 6 Hz, 1 H)。參考例237 4-氯-2-[(3-輕丙基）胺基]-3-({[6-甲氧基-2-(三氟甲基） - 吼唆-3-基]胺基硫羰基}胺基）节酸甲基酯 3-胺基-4-氣-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯（1. 00 g’ 3.87 mmol)及3-異硫氰基-6-曱氧基-2-(三氟甲基）吡咬（1.81 g，7.73 mmol)之四氫呋喃（10 mL)溶液於室溫挽拌3天。反應混合物於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以30至1〇〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提’獲得標題化合物（1.85 g，3.75 mmol, 97%)之淡紅色非晶形物。 NMRCCDCh) (5 1. 82-1. 92(m, 2 Η), 1. 98-2. 06(m, 1 Η), 3·55-3. 66(m, 2 Η), 3. 73-3. 82(m, 2 Η), 3. 89(s, 3 Η), Ο 3- 94(s, 3 Η), 6.86(d, /=8.4 Hz, 1 Η), 6. 92(d, /=8.4 Ηζ，1 Η)，7.39-7.39(m，1 Η)，7.86-8. 13(m，3 Η)。 MS計算值：492 ;實測值：493(Μ+Η)。參考例238 氯-1-(3-羥丙基）-2-{ [6-曱氧基-2-(吴氟甲基)吡啶-3-基]胺基}-1丑-苯并咪唑一7-羧酸曱基酯將4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]-3-({[6-甲氧基_2-(三氣甲基）吡啶-3-基]胺基硫羰基丨胺基）苄酸曱基酯（1. 85 g， 3. 75 mmol)、1-乙基-3-(3- 二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸 320879 315 200936591 鹽（0.79 g，4.12 mmol)及三乙胺（0.57 mL，4. 16 mmol) 於四氫呋喃（20 mL)之混合物於5(TC攪拌3小時。於室溫將水添加至該反應混合物，並將混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以25至80%乙酸乙酯/正己烧捧度混合物洗提，獲得標題化合物（1.50 g， 3.27 mmol, 87%)之淡黃色固體。 !H NMRCCDCL·) 51.89(t, >4.1 Hz, 1 Η), 2. 04-2. 12(m, ® 2 Η), 3. 63-3. 68(m, 2 Η), 3. 95(s, 6 Η), 4. 57(t, /=6.3 Ηζ，2 Η), 6.99(d, /=9.0 Ηζ，1 Η), 7.19(d, /=8.4 Ηζ， 1 Η), 7. 56(d, /=8. 4 Hz, 1 Η), 7. 79(br s, 1 Η), 8. 61(d, 〇 Hz, 1 Η) 〇 MS計算值：458 ;實測值：459CM+H)。參考例239 6_甲氧基-7-麟基弓丨嗓-2, 3二二酮 ❹ 於6-氯-7-硝基-1H-吲哚-2, 3-二酮（2. 〇 g，8. 83 腿〇1) 之甲醇（20 mL)溶液中，於室溫添加甲醇鈉之甲醇（28%，3. 8 mL)^夜。將混合物於60c攪拌14小時。將a氯化氫（1〇乩）於〇°C添加至反應混合物’並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以農水洗滌(x3)，以無水硫酸鎂乾燥，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以3〇至1〇〇%乙酸乙酯/ -正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（1 349 g，6 〇7 mmol，69%)之黃色固體。， Μ 纖⑽Cl3) W.10(s，3 H)，6.76(d，J=8 6Hz， 316 320879. 200936591 7. 83(d，/=8. 6 Hz，1 H)，8.98(br s，1 Η)。 MS 計算值：221 ; MS 實測值：221(M-H)。參考例240 2-[ (3-氯丙基）胺基]-4-曱氧基-3-硝基苯甲酸 6-甲氧基-7-硝基-1丑-吲哚-2,3-二酮（1.44§，637 mmol)、碳酸鉋（6.22 g，19. 09 mmol)及 1-氯·碟丙尸 (2.05 mL，19.09 mmol)於乘二曱基乙醯胺（3〇此）之、日合物於室溫攪拌3小時。將IN氫氧化納水溶液（3q亂）於代〇添加至反應混合物，並將該混合物於室溫攪拌〇 5小時應混合物於0°C添加30%過氧化氫水溶液（i. 〇8 mL)，並將混合物於50 C擾拌0. 5小時。將混合物於〇以6N氯化气酸化，並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以硫代硫酸納欠溶液，水（x3)及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於真* 濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以〇至2〇%甲醇^ 乙酸乙醋梯度混合物洗提，獲得標題化合物（1. .77β忌6 1 $ ❹mmol, 97%)之黃色固體。 !H NMR(CDCh) 5 1.96-2.11(m, 2 Η), 3. 27(t, /=6 8 Η2 2 Η), 3. 60(t, /=6.5 Hz, 2 Η), 3. 92(s, 3 Η), β /=9· 0 Hz, 1 Η), 7. 94-8. 19(m，2 Η)。 MS計算值：288 ; MS實測值:289(Μ+Η)。參考例241 2-[ (3_氯丙基）胺基.]-4-曱氧基-3-:石肯基节酸甲基g旨 2-[(3-氯丙基）胺基]-4-甲氧基-3-硝基苄酸（1. 77 p s， 6. 13 mmol)及石炭酸卸（847 mg, 6. 13 mmol)於从二甲基曱 . 317 320879 200936591 醯胺（18 mL)之混合物，於室溫添加碘甲烷（〇 38 mL，6. 1〇丽〇1)。於室溫攪拌14小時後，將水添加至該反應混合物，並將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水（χ5)及鹽水诜滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（1.60 g，5.29腿〇1，86%)之黃色非晶形物。

HfiMRCCDCU) 5 2. 03-2.12(m，2H)，3. 2卜3.28(m, 2H)， 3.61(t, /=6.6 Hz, 2H), 3.85(s, 3 H), 3.90(s, 3 Η), 6.26(d, /=9.2 Hz, 1 Η), 7.99(d, /=9 2 Hz I H) 8. 20-8. 30(m，1 H)。 MS計算值：302 ; MS實測值：303(M+H)。參考例242 3-胺基-2-[(3-氯丙基）胺基]-4_曱氧基苄酸甲基酯 2-[(3-氯丙基）胺基]-4-甲氧基-3_硝基苄酸甲基酯 ❹（1.61g, 5.23匪〇1)及鐵（1.461261咖〇1)於乙酸（3: mL)之混合物於8(TC攪拌3小時。將鐵（〇.58 g，1〇.4咖〇1 於室溫添加至反應混合物，並將混合物於8〇它授拌1小時反應混合物於室溫添加鐵(〇88g，15·8 物於80°C攪拌1小時。、套必Α ⑽、者μ吉㈣移除固體，並以四氫咬0南洗满濾餅。濾液於真空噥縮。政卜、、縮將水添加至殘餘物，並將混合物以乙16¾举取。將有機層以碳酸仙水燥，並於真空濃縮。殘餘物二 , 以10至50%乙酸乙酉旨/正己燒梯度混合 320879 318 200936591 物洗提’獲得標題化合物（967. 5 mg，3. 55 mmol, 68%)之黃色非晶形物。 /H NMRCCDCh) 5 1. 96-2. 05(m, 2 H), 3.21(t, >6. 8 Hz, 2 H), 3. 69(t, J=6.8 Hz, 2 H), 3. 85(s, 3 H), 3. 90(s, 3 H), 6. 53(d, /=9. 0 Hz, 1 H), 7. 44(d, /=9. 0 Hz, 1 H) ° MS計算值：272 ; MS實測值：273(M+H)。參考例243 氯丙基）-4-曱氧基-2-[(2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶 ❹ _5-基）胺基]-1及-苯并咪唑-7-羧酸曱基酯 3-胺基-2-[(3-氯丙基）胺基]-4-甲氧基苄酸曱基酯 (965 mg, 3. 55 mmol)及5-異硫氰基-2-甲氧基-4, 6-二曱基 n密唆（1.04 g, 5.32 mmol)於四里1吱喃（15 mL)之混合物於 40°C攪拌3天。將溶劑於真空移除，以過濾收集固體，以二異丙醚洗滌。該固體（1. 589 g)、1-乙基_3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（〇. 72 g，3. 76 _〇1)及三乙胺（0. 52 ❾ mL，3. 73 mm〇l)於四氫吱喃（16 mL)之混合物於50°C授拌3 小時。將1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (130 mg，0.678 mmol)及三乙胺（0.095 mL，0.682 mmol) 於室溫添加至反應混合物，並將混合物於5(Tc攪拌1小時。於室溫將水添加至該反應混合物，混合物以乙酸乙酯、THF 及愚二甲基甲醯胺之混合物萃取。有機層以水及鹽水洗務’以無水硫酸鎂乾燥及於真空濃縮獲得標題化合物 (878.9 mg，2.03 mmol, 66%)之淡紅色固體。 lR NMR(DMS0-d〇 (5 2. 02-2. 12(m, 2 Η), 2. 29(s, 6 Η), 319 320879 200936591 3.59(t, /=6. 3 Hz, 2 H), 3.81(s, 3 H), 3. 87(s, 3 H), 3. 91 (s, 3 H), 4. 52-4. 61(m, 2 H), 6. 70(d, /=8.6 Hz, 1 H), 7.46(d, /=8.6 Hz, 1 H), 8.38(s，1 H)。 MS計算值:433 ;實測值：434(M+H)。參考例244 4-氯-1-(3-氯丙基）-2-[ (2-甲氧基-4, 6-二甲基鳴咬-5-基) 胺基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲基酯 3-胺基-4-氯-2-[(3_氯丙基）胺基]节酸甲基醋（5〇〇 ❾ mg, 1.80 mmol)、5-異硫氰基-2-甲氧基-4, 6-二甲基〇密唆 (527 mg, 2. 70 mmol)及碳酸氫鈉（454 mg, 5.40 mmol)於四氫σ夫喃（1 mL)之混合物於60°C攪拌36-小時。於室溫將四氫°夫鳴（4 mL)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（345 mg，1.80 mmol)及三乙胺（0.251 mL，1.80 mmol) 添加至混合物後’將所得混合物於50°C攪拌40分鐘並倒入水（50 mL)中。以過濾收集沉澱物及以水及二乙醚洗滌以〇得標題化合物之無色固體（589 mg，1.34 mmol，74«。 JH NMRCDMSO-de) 5 2. 03-2. 19(m, 2 Η), 2. 31(s, 6 Η), 3.62(t，/=6. 3 Hz，2 H)，3.88-3. 94(m，6 H)，4.52(t， /=7.1 Hz, 2 H), 7.14(d, /=8.5 Hz, 1 H), 7. 34(d, /=8. 5 Hz, 1 H), 8. 71(s，1 H)。 MS 計算值：437 ; MS 實測值：438(M+il)。實施例 1 . ..- * 8-氯-1-(4-氯-2-甲氧基一6_甲基苯基）_5_(1_乙基丙基）_ 2, 3-二氫-If咪唑并[!，2-a]苯并咪唑 320 320879 200936591

於2-[4-氣-2-[(4-氯-2-甲氧基-6、甲基苯基）胺基] -7-(1-乙基丙基）-1及-苯并坐-1-基]乙醇（參考例12 ; 183 mg, 0.419 mmol)之四氫呋喃（2 mL)溶液中添加二異丙基乙基胺（0.11 ml，0.629 mmol)及曱磺醯氯（〇〇49 mL， ❹ 0. 6.29 mmo 1)’並將該混合物於室溫揽摔72小時。反應混合物以飽和碳酸氨納水溶液稀釋’及以乙酸乙g旨萃取。有機層以鹽水洗條，以硫酸鋼乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以4至25%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（HI mg, 0.337 mmol，80%) 之油。將該油自乙酸乙酯-二異丙醚結晶，獲得標題化合物 (73 mg, 0.174 mmol, 42%)之無色晶體。 ❹1H NMR(CDCh) <5 : 0. 82-0. 88(6H，m)，1.61-1. 84(4H，m)， 2. 33(3H，s>，2. 70-2. 79(1H，m)，3. 76.(3H，s), 4. 04-4. 16 (1H, m), 4.36-4.49C3H, m), 6. 75(1H, d, /=8.4 Hz), 6. 78(1H, d, /=1. 5 Hz), 6. 88(1H, d, /=1. 5 Hz), 7. 03(1H, • · .- ·. d, /=8. 4 Hz) ° :MS.計算值：417 ;實測值：418(M+H)。實施例2 8-氯-1-(4-氯-2-甲氧基-6-曱基苯基）-5-(1-乙基丙基）-1及-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2(3开)-酮 321 320879 200936591

於[4-氯-2-[ (4-氯-2-甲氧基-6-曱基苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]乙酸（參考例13 ; 770 mg, 1. 71 mmol)之#,JV-二曱基甲醢胺（6 mL)溶液中添加 H0Bt(288 mg, 1.88 mmol)、三乙胺（0.595 mL, 4. 28 mmol) 0 及WSC(426 mg, 2. 22 mmol)，並將該混合物於室溫擾拌 15小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取（X2)。經合併之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水（X2)洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以鹼性矽膠管柱層析純化及以10至25%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，以得粗化合物之油。將該油自二異丙醚-正己烷結晶，獲得標題化合物（519 mg，1.20 mmol，70%)之無 ❹色晶體' ^NMRCCDCh) (5 ： 0. 83-0. 89(6H, m), 1. 64-1. 89(4H, m), 2. 26(3H, s), 2. 64-2. 76(1H, m), 3. 78(3H, s), 4. 85(1H, d, /=16.8 Hz), 4.92(1H, d, /=16. 8 Hz), 6. 88(1H, d, /=2.0 Hz), 6.95C1H, d, /=8.2 Hz), 6. 97(1H, d, /=2. 0 Hz), 7. 19C1H, d, J=8. 2 Hz) ° MS計算值：431 ;實測值：432(M+H)。 .實施例3 8 -氯-1-(2, 4-二氯苯基）-5-(1_ 乙基丙基）-2, 3-二氮-1 if- 322 320879 200936591 味峻并[1，2-a]苯并咪唾

於2-{4-氯-2-[ (2, .4-二氯苯基)_胺基]-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-l-基}乙醇（參考例19 ; 66 mg，0.155 mmol)之四氳p夫喃（0. 8 mL)溶液中，於0°C添加二異丙基乙〇基胺（0.053 ml，0.310mmol)及甲磺醯氯（0.013ml，0.170 mmol)，並將該混合物於室溫攪拌2小時。於0°C添加額外的二異丙基乙基胺（0.053 ml·，0.310 mmol)及曱磺醯氯 (0. 013 mL，0. 170 mmo 1)，接著於室溫擾拌15小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以10 至25%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將所欲餾分物 ^ 於真空濃縮，將所得固體以正己烷洗滌，獲得標題化合物 (15 mg，0.0360 mmol, 23%)之無色固體。 mp : 171 至 173。。。 'HNMRCCDCh) 5 ： 0.83(6H, t, /=7. 5 Hz), 1. 63-1. 85(4H, m), 2. 69-2. 78(1H, m), 4.41-4. 53(4H, m), 6.81(1H, d, /=8. 1 Hz), 7. 10(1H, d, /=8. 1 Hz), 7. 29-7. 32(1H, m), 7.43-7.45(lH，m)，7.80(1H，d，/=8.7 Hz)。 MS計算值：407 ;實測值：408CM+H)。實施例4 • . 323 320879 200936591 8-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-5-(1-乙基丙基）-1丑-咪唑并 [1，2-a]苯并咪唑-2(3£)_酮

於H-氯-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基)-1丑-苯并咪唑-l-基}乙酸（參考例21 ; 294 mg，0. 667 © mmol)之二甲基甲醯胺（3 mL)懸浮液中添加三乙胺 j (0· 11 mL，0.800 mmol)及 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（153mg，0.800 mmol)，並將該混合物於室溫攪拌15小時。反應混合物以水稀釋，將懸浮液於室溫攪拌1.5小時。以過濾收集所得固體及以水洗滌。將該晶體自二異丙醚-正己烧再結晶以得160 mg(0. 378 mmol， 57%)之無色晶體。〇 mp : 200 至 202°c 〇 I^MRCCDCU) 5 : 0. 84(3H，t，/=7. 8 Hz), 0.87(3H，t， /=7. 8 Hz), 1. 64-1. 90(4H, m), 2. 65-2. 80(1H, m), 4.88 (1H, d, >16. 8 Hz), 4.96(1H, d, /=16. 8 Hz), 6. 98(1H, d, /=8.1 Hz), 7. 22(1H, d, /=8. 1 Hz), 7. 42-7. 51(2H, m), 7. 61(1H, d, /=2. 1 Hz)- MS計算值：421 ;實測值：422(M+H)。 •實施例5

1-(2-溴-4-氯苯基）-8-氯-5-(l-乙基丙基）-2, 3-二氛-IF 324 320879 200936591 咪β坐并[1，2-a]苯并咪唑

於2-{2-[(2-溴-4-氯苯基）胺基-4-氯-]-7-(l-乙基丙基）-1仏苯并咪唑-l-基}乙醇（參考例22;260 mg，0.552 mmol)之吡啶（2 mL)溶液中，於〇°C添加甲磺醢氯（〇. 214 ml， ® 2. 76 mmol)，並將該混合物於室溫授拌1小時。於0°C將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於真空濃縮。將殘餘物溶解於二甲基甲醯胺（4 mL)，添加碳酸鉀（153 mg， 1. 10 mmol)。混合物於80°C攪拌3小時。冷卻後，混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。該萃取物以飽和碳酸氩鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並於真空濃縮。殘餘 0物以矽膠管柱層析純化及以1至2〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將所欲餾分物於真空濃縮，將所得固體自曱醇再結晶’獲得標題化合物（184 mg, 0.40.6_mmol，74%) ...之無色’晶體。 ... . . ' mp : 169 至 171X：。

Wl^MIKCDCh) <5 : 0.83(6H，t，/=7 5 Hz)，1. 60-1. 85(4H， m), 2. 70-2. 80(1H, m), 4. 47(4H, bs), 6. 8K1H, d, /=8.1 Hz), 7. 10(1H, d, >8. 1 Hz), 7. 36C1H, dd, >2. 4, 8. 7 Hz)，7. 63(1H, d, /=2.4Hz>, 7· 72(1Η, d, /=8. 7 Hz)。 325 320879 200936591 MS計算值：451 ;實測值：452(M+H)。實施例6 5 -氯-2-[8-氯-5-(1-乙基丙基）-2，3-二氫-1及-11 米β坐并 [1，2-a]苯并咪唑-1-基]苯甲搭.及實施例7 8-氯-1-(4-氯苯基）-5-(1-乙基丙基）-2, 3-二氫-1丑-咪唑并[l，2-a]苯并咪唑

實施例6 實施例7 將1_(2-漠-4-氯苯基）_8_氯_5_(1_乙基丙基）_2，3-二氫-1及-口米。坐并[l，2-a]苯并p米0坐（140 mg, 0. 309 mmol) 之四氳呋喃溶液在氮氣環境下冷卻至-78°C，並滴加正丁基 q 鐘（1. 6 #正己烧溶液，0. 213 mL，0. 340 mmol)。混合物於-78°C攪拌1小時後，添加况二甲基甲醯胺（0. 120mL， 1. 545 mmol)。將混合物回溫至室溫1小時。以添加氣化銨水溶液終止該反應。混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以5至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將5-氯-2-[8-氯-5-(1-乙基丙基）-2，3-二氮米唑并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]苯曱醛之所欲餾分物於真空濃縮，將所得固體自甲醇再結晶，獲得實施例6之標題化 326 320879 200936591 合物（41 mg，0.102 mmol, 33%)之無色晶體。將氯一>(4— 氯苯基）-5-(1-乙基丙基）-2, 3-二氫-1丑-味啥并[1 2_沒]笨并咪唑之所欲餾分物於真空濃縮，將所得固體自甲醇再結晶’獲得實施例7之標題化合物（17 mg，0.04542 mmol, 15W之無色晶體。實施例6 mp : 2G7 至 209。。。 ^NMRCCDCh) δ ： 0. 83(6H, t, /=7. 5 Hz), 1. 60-1. 85(4H, O m), 2.70-2·80(1Η, m)，4.40-4.60(4H，m)，6.83(1H, d， >8. 4 Hz), 7. 10(1H, d, >8. 4 Hz), 7. 56(1H, dd, /=2.7, 8. 7 Hz), 7. 67(1H, d, /=8. 7 Hz), 7. 88(1H, d, /=2. 7 Hz), 10.16(1H, s) 〇 MS計算值：401 ;實測值：402(M+H)。實施例7 mp : 220 至 222°C。 q 'HNMRCCDCh) 5 ： 0.8K6H, t, /=7. 4 Hz), 1. 60-1. 85(4H, m), 2.65-2.80(lH, m), 4.49C4H, s), 6.83(1H, d, /=8. 7 . ...

Hz), 7. 13(1H, d, /=8.7 Hz), 7.36(2H, d, /=8.7 Hz)； .7. 73(2H, d, /=8. 7 Hz) ° MS計算值：373 ;實測值：374(M+H)。實施例8 1_{5-氣-2-[8-氯_5-(1~乙基丙基）-2, 3-二氫-1^/~°米e坐并 [l，2-a]苯并咪唑-1-基]苯基}-况二曱基甲胺 327 320879 200936591

mmol)添加至5_氯_2—[8_氣-5-(1-乙基丙基）-2, 3-二氫 -1及-咪唾并[i，2-a]苯并咪唑-1-基]苯甲醛（26 rog，0. 0646 顏〇1)之甲醇（〇· 5 mL)及四氳吱喃（0. 5 mL)之混合物之溶液 Ο

中。混合物於室溫攪拌30分鐘後，添加乙酸（0.037 mL， 0. 0646 mmol)及硼氰化鈉（12 mg, 0. 194 mmol)。將該混合物於室溫攪拌18小時。混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。該萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥it於真空濃縮。殘餘物以NH-矽膠管柱層析純化及以3至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將所欲餾分物於真空濃縮’將所得固體以正己烷研磨，獲得標題化合物（10.3 mg，0.0239 mmol, 37%)之非晶形物。 ^NMRCCDCh) ^ ： 0. 83(6H, t, /=7. 5 Hz), 1. 60-1. 85(4H, m), 2. 16(6H, s), 2. 70-2.80(1H； m), 3.49(2H, s), 4. 35-4.45(4H, m), 6.78(1H, d, /=8. 1 Hz), 7. 07(1H, d, /=8. 1 Hz), 27(ih, dd, /=2.7, 8. 1 Hz), 7.42(1H, d, >8.1 Hz), 7.44(ifl，山 /=2.7 Hz)。 MS計算值：430 ;實測值：431(M+H)。實施例9 8氯1-[6_(· —.曱基胺基）-4-曱基〇比〇定-3_基]_5-(1_乙基 328 .320879 200936591 丙基）-1丑-咪唑并[1, 2-a]苯并咪唑-2(3丑)-酮

[2,4-二氯-7-(l-乙基丙基）-1开-苯并11米σ坐_1_基]乙酸異丙基酯（參考例 10 ; 1. 62 g，4. 53 mmol)、Ν2, Ν2, 4-三曱基吡啶-2, 5-二胺（2.06 g，4. 85 mmol)、對曱苯磺酸〇單水合物（922. 9 mg，4. 85 mmol)及二曱苯（8· 0 mL)之混合物於150°C攪拌3天。冷卻後，談反應混合物以水稀釋，以過濾移除所得沉澱物。將瀘液以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以1N.鹽酸（X2)及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以0至15%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以得包含標題化合物之混合物。殘餘物以製備級HPLC純化，獲得標題 q 化合物之三氟乙酸鹽。將該鹽以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。所得固體自正己烷再結晶獲得標題化合物之無色粉末（49. 7 mg, 0.121 mmol，2.7%)。 mp 222 至 224〇C 〇 ΐ NMRCCDCls) 5 ：0.86(brs, 6Η), 1. 73-1. 84(m, 4H), 2. 22(s, 3H), 2. 66-2. 74(m, 1H), 3. 12(m, 6H), 4. 89(s, 2H), 6. 44(s, 1H), 6. 95(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 19(d, 7=8.1 Hz, 1H), 8. ll(s, 1H)。、 329 320879 200936591 實施例ίο 2, 8-二氯-1-(4-氯甲氧基_6_曱基苯基）-5-0-乙基丙基）-1丑-咪嗤并[l，2〜a]笨并咪唑

8-氯-1-(4-氯-2~曱氧基_6_曱基苯基）-5-0-乙基丙〇基)-1丑』米嗤并[1，2~3]笨并咪唑_2咖-酮（31. 8mg， 0· 0736 mmol)及氧氯化鱗（〇. 76mL)及吡啶（u. 9#l，〇. 147 mmol)之混合物於15(TC攪拌5天。冷卻後，混合物於真空濃縮。残餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和並以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（XI)，以無水硫酸鎂乾燥，過滤並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠管柱層析純化及以0至15%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提’獲得標題 q化合物之非晶形物（8. 7 mg，〇. 0193 mmol, 26%)。 !H NMR(CDC13) δ ： 0.88(dt, /=2.1, 7.5 Hz, 6H), 1. 72-1. 9〇(m, 4H), 2. 17(s, 3H), 2.93-3. 〇2(m, 1H), 3.74(s, 3H), 6.87(d, /=1.8 Hz, 1H), 6.9〇(s, 1H), 6. 98(d，1H)，7. 30(s，1H), 7. 50(s，lH)。 MS 計算值：449，MS 實測值：450(M+H)。實施例l1 3, 3, 8-彡氯-1-(4-氯-2-甲氧基-6-曱基苯基）_5-(l-乙基丙基）-lf咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2(3®-酮 , · ' ' · 330 320879 200936591

8-氯-1-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基）-5-(1-乙基丙 . 基）-1丑-咪唑并[丨，2-3]苯并咪唑-2(3丑)-酮（54.9 11^， 0.127 mmol)及氧氯化填（0.58 mL)及二異丙基乙基胺（0.2 mL)之混合物於100°C攪拌12小時。冷卻後，混合物於真〇空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以〇至ίο%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體自甲醇再結晶，獲得標題化合物之固體（27.4 mg，0.0547 mmol, 4.3%)。 mp 190 至 192°C 〇 4 丽R(CDC13) (5 : 0.94-1.00(m，6Η)，1. 71-1.93(m，4Η)， 2. 28(s, 3H), 3. 49-3. 54(m, 1H), 3. 80(s, 3H), 6. 89(d, /=2.1 Hz, 1H), 6. 98(d, /=2. 1 Hz, 1H), 7. 10(d, /=8.1 q Hz，1H )，7.29(d，/=8· 1 Hz，1H)。 MS 計算值：499, MS 實測值：500(M+H)。實施例12 1 _(4-溴-2-氯苯基）-8_氯-5-( 1_乙基丙基）-2, .3-二氯-1及-咪β坐并[1，2-a]苯并咪唾

於2-[2-[(4-溴-2-氣苯基）胺基]-4-氯-7-(1-乙基丙 331 320879 200936591 基）-1丑-苯并咪唑-1-基]乙醇（參考例23; 1.19 g，2. 53 mmol)之吡啶（6· OmL)溶液中，於0°C添加甲磺醯氯（979 VL，12. 65 mmol)。反應混合物於室溫攪拌1. 5小時。反應混合物於0°C以飽和碳酸氳鈉水溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫 . 酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純. 化及以0至15%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以得固體。所得固體自正己烷再結晶，獲得標題化合物之無色粉〇末（975. 2 mg，2. 15 mmol, 85%)。 mp 165 至 168°C。 ^H NMRCCDCh) 5 ： 0.83(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1. 63-1. 85(ra, 4H), 2. 69-2. 78(m, 1H), 4. 42-4. 53(m, 4H), 6. 82(d, /=8.1 Hz, 1H), 7.11(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 46(dd, /=2. 1, 8. 7 Hz, 1H), 7.60(d, /=2. 1 Hz, 1H), 7. 76(d, /=8. 7 Hz, 1H) 〇 ❹ MS計算值：451，MS實測值：452(M+H)。實施例13 8-氣-1-(2-氯'苯基）-5-(1_乙基丙基）-.2，3-二氫-1及-。米〇坐. • - _ , 并[l，2-a]苯并咪唑 - -· .. ·. 實施例14 3-氯-4-[ 8-氯-5- (1 -乙基丙基）-2，3 -二氮-1 iT-哺°坐并 [1，2-a]苯并咪唑-1-基]苯甲酸 332 320879 200936591

於1-(4-溴-2-氯苯基）-8-氯-5-(1-乙基丙基）_2, 3- 二氫-if咪唑并[^―⑷苯并咪唑（2〇9 9呢，〇.463丽〇1) ^之四氫呋喃（4· 0 mL)溶液中，於—添加正丁基鋰（1. 6〇 Μ 正己烷溶液’ 0.35 mL·，G..556 mmol)，並將混合物攪拌45 分鐘。將二氧化碳氣體通至混合物發泡3小時。混合物以飽和氯化銨水溶液終止反應，並添加氩氧化鈉溶液及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以〇至 15%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體以乙酸乙酯/正己烷再結晶以得實施例13之無色粉末（38.4 mg，： 0 0.103 mmol, 22%)。水層以1N鹽酸中和並以乙酸乙醋萃取（x3)。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過遽並於真空濃縮。所得固體以正己烷再結晶以得實施例14之無色粉末（52. 0 mg, 0. 124 mmol, 27%)。實施例13 1 ΠΦ 144 至 146t：。 ^NMRCCDCh) 5 ： 0. 84(t, /=7. 2 Hz, 6H), 1.66-1. 83(m 4H), 2. 70-2. 76(ra, 1H), 4.42-4. 55(m, 4H), 6.8l(d, /-8.1Hz, 1H), 7. 10(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 21(dt, /=1 ;5 320879 333 200936591 7.8 Hz, 1H), 7.34(dt, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.44(dd, /=1.5，7.8 Hz，1H), 7.83(dd，/=1.5，7.8 Hz，1H)。 MS 計算值：373，MS 實測值：374(M+H)。實施例14 mp >300°C ° 'H NMRCDMSO-de) 5 0. 79(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1. 63-1. 74(ra, 4H), 2. 83(brs, 1H), 4. 58(s, 4H), 6. 87(d, >8. 1 Hz, 1H), 7. 08(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 98-8. 03(m, 3H), 13.28(brs, ❹ 1H) 〇 MS計算值：417 ; MS實測值：418(M+H)。實施例15 3-氯-4-[8-氯-5-(1-乙基丙基）-2, 3-二氫-1丑-咪唑并 [1，2-a]苯并咪唑-1-基]苯甲醯胺

於3-氯-4-[8-氯-5-(1-乙基丙基）-2, 3-二氫-If咪口坐并[l，2-a]苯并咪嗤-l-基]节酸（45.4 mg，0.109 mmol) 之见二甲基甲醯胺（1. 0 mL)溶液中添加1-羥基-1丑-苯并三唑銨鹽（21. 4 mg，0. 141 mmol)及卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（22. 9 mg，0. 119丽〇1)。反應混合物於室溫攪拌8小時。反應混合物以飽和碳酸氳鈉水溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以水（X2)、飽和碳酸氫鈉水溶液（XI)及鹽水（XI)洗滌，以 334 320879 200936591 硫酸鎮乾燥’過滤並於真空濃縮。殘餘物自乙酸乙酯/正己烧再結晶而獲得標題化合物之無色固體（36 4 mg，0. 0872 mmol, 80%) ° mp 225 至 229°C。 ^NMRCCDCls) 5 ： 0. 84(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1.61-1. 83(m, 4H), 2. 70-2.80(m, 1H), 4.46-4. 62(m, 4H), 5. 59(brs, 2H), 6.84(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 13(d, J=8.4 Hz, 1H), 7. 73(dd, /=1. 8，8.4 Hz, 1H), 7. 92(d, /=8.4 Hz, 1H)， ◎ 8. 01(d，>1.8 Hz，1H)。 MS 計算值：416，MS 實測值：417(m+h)。實施例16 3-氣-4-[8-氯-5-(1-乙基丙基）_2, 3_二氧咪唑并 [1，2-a]苯并味嗤-1-基]苯甲醒：

於1-(4-溴-2-氯笨基)-8-氯-5-(1-乙基丙基）-2,3-一氫_1及_味吐并[1，2-a.]笨并啼嗤（204. 6 mg, 0. 451 mmol) 」之四氫呋喃（3· 0 mL)溶液中，於-78。(：添加正丁基鋰（1. 60 Μ 正己烷溶液，0. 34 mL，0. 542 mmol)。該反應混合物於相同溫度攪拌1小時，於混合物添加jV，二甲基甲醒胺（〇. 17 mL，2. 255 mmol)。將反應混合物回溫至〇。(：及攪拌1小時。反應混合物於〇°C以飽和氯化錢水溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以水（X2)及鹽水洗滌， 320879 335 200936591 以硫酸鎮乾燥，過滤並於真空濃縮。殘餘物以砍膠管柱層析純化及以0至15%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之黃色非晶形物（89. 5 mg, 0.156 mmol, 49%)。 ^NMRCCDCh) (5 ： 0. 84(t, /=7. 2 Hz, 6H), 1.64-1. 83(m, 4H), 2. 70-2.80(m, 1H), 4. 48-4. 53(m, 2H), 4. 67-4. 72(m, ( 2H), 6.86(d, /=8.1 Hz, 1H), 7. 15(d, /=8.1 Hz, 1H), 7. 84(dd, /=1. 8, 8. 1 Hz, 1H), 7. 96(d，/=1. 8 Hz, 1H), 〇 8.25(d, /=8. 1 Hz, 1H), 9.94(s, 1H) ° MS 計算值：401, MS 實測值：402(M+H)。實施例17 l-{3-氯-4-[8-氯-5-(卜乙基丙基）-2, 3-二氫-IF-咪唑并 [1，2-a]苯并咪唑-1-基]苯基}-见二甲基甲胺

於3-氯-4-[8-氯-5-(1-乙基丙基）-2, 3-二氫-1及-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]苯曱醛（68. 3 mg，0. 170 mmol) 之四氫呋喃（0. 5 mL)及乙醇（0. 5 mL)溶液中添加二曱基胺 (2.0 Μ四氳吱喃溶液，850 #!^，1.70 mmol)及四異丙氧基鈦（100. 0/zL，0.340 mmol)。反應混合物於室溫授拌16 小時。於該混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（72. 1 mg, 0. 340 mmol)，反應混合物於室溫攪拌5小時。反應混合物 336 320879 200936591 回溫至40°C並攪拌3小時。於混合物中添加三乙醯氧基硼氫化納（360.0 mg，1.70 mmol)及二甲基胺（2.0 Μ四氫吱喃溶液，425//L，0. 85 mmol)。、該反應混合物於40°C攪拌 0. 5小時。將反應混合物以水終止反應並以乙酸乙酯萃取 (x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以0至 100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之非晶形物（32. 5 mg, 0.0753 mmol, 44%)。〇 'H NMRCCDCls) 5 ： 0. 83(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1. 60-1. 80(m, 4H), 2.30(s, 6H), 2.70-2. 79(m, 1H), 3.45(s, 2H), 4.41-4.53(m, 4H), 6.80(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 09(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 26-7. 29(m, 1H), 7. 44(d, /=1. 8 Hz, 1H), 7. 78(d，/二8. 1 Hz，1H)。 MS計算值：430，MS實測值：43KM+H)。實施例18 ❹ 5-氣-2-[8-氯-5-(l -乙.基丙.基）-2,.3-二氮- 米β坐并 [1，2-a]苯并咪°坐-1-基]节腈 • - . .

於1_(2-漠-4-氯苯基）-8-氯-5.-(l-.乙基丙基）_2，3-二氳-1丑β坐并[1，2-a]苯并味 °坐（30. 7 mg，0. 0677 mmol) 之卜曱基比σ各拔酮（0. 5 mL)溶液中添加氰化銅（I) (18. 2 mg, 0. 203 mmol)。該反應混合物於150°C授拌6小 337 320879 200936591 時。冷卻後，該反應混合物以水及乙酸乙酯稀釋，並以過濾移除沉澱物。濾液以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以水、鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以0至15%乙酸乙酯/ 正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之非晶形物（18. 7 mg, 0.468 mmol, 69%) ° 'Η NMRCCDCh) 5 ： 0. 82(t, /=7. 2 Hz, 6H), 1. 60-1. 86(m, 4H), 2. 68-2. 78(m, 1H), 4. 49-4. 54(m, 2H), 4. 85-4. 90(m, 〇 2H)，6.87(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 16(d，/=8.4 Ez, 1H)， 7. 59(dd，/=2.1，7.8 Hz, 1H)，7.60(d，/=2. 1 Hz, 1H)， 8. 52(dd，/=2. 1，7. 8 Hz，1H)。 MS 計算值：398，MS 實測值：399(M+H)。實施例1Θ 1-(2，4-二氯苯基）-6-(二乙基胺基）-3，4-二氮σ密咬并 [1，2-a]苯并咪唑-2(1®-酮

3-[2-[(2.，4-二氣苯基）.胺基]-7-(二乙基胺基）-1开-苯并'^峻-卜基]丙酸（參考例30; 57. 0 mg, 0.135 mmol)、卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（31. 1 mg， 0. 162 mmol)、三乙胺（0. 0226 mL·，0· 162 mmol)及 U-二曱基曱醯胺（3 mL)之混合物於室溫攪拌1天。反應混合物 338 320879 200936591 以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以 20至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之固體（44. 8 mg, 0. 111 mmol, 82%)。自乙酸乙酉旨/ 正己烧再結晶以獲得分析上純的材料。 mp 113 至 114。。。丽R(CDC13) (51.02(1:，/=7·1Ηζ，6H)，3.05-3.22(m， 6H), 4. 73-5.01(m, 2H), 7. 03(dd, /=7.9, 0. 9 Hz, 1H), 〇 7. 13(t, /=7. 9 Hz，1H), 7. 36(dd，/=7. 9，0. 9 Hz, 1H), 7.39-7.46(m，2H), 7.59(d，·Μ.9Ηζ，1H)。 MS 計算值：402 ; MS 實測值：403(M+H)。實施例20 1-(2, 4-二氣苯基二乙基-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2]苯并p米嗤-6-胺

CI 於3-[2-[(2_, 4-二氯苯基）胺基]二乙基胺基）-1开-苯并咪嗤-1-基]丙-1-醇（參考例29 ; 35. 7 mg, 0. 0876 mmol)之吡啶（1 inL)溶液中，於0°C添加甲石黃醯氯（0.0339 mL, 0. 438 mmol)。所得混合物於室温授拌2小時後，混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾、並於真空濃縮。 339 320879 200936591 殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至40%乙酸乙酯/ 正己烷梯度混合物洗提而獲得標題化合物之固體（29.2 mg, 0. 0750 mmol, 86%)。自乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得分析上純的材料。 mp 131-133〇C. ΐ NMR(CDC13) (5 1.01(t, /=7.0 Hz, 6H), 2.27-2. 38(m, 2H), 3. 01-3.12(m, 4H), 3, 63-3. 75(m, 2H), 4. 59-4. 67(m, 2H), 6. 86(dd, /-7. 9, 1. 1 Hz, 1H), 7. 01 (t, /=7. 9 Hz, © 1H), 7. 21(dd, /=7.9, 1. 1 Hz, 1H), 7. 31 (dd, 7=8. 5, 2.5

Hz, 1H), 7.48(d, /=8.5 Hz, 1H), 7.51(d, /=2. 5 Hz, 1H)。 MS 計算值：388 ; MS 實測值：389CM+H)。實施例21 10-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫 -1丑-[1，3]二吖坪并[1，2-a]苯并咪嗤

於4-{4-氯_2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]_7_(ι._乙基丙基）-1及-苯并味嗤_1_基丨丁酸乙基酯（參考例34 ; 453 mg， 0· 920 mmol)之四虱吱喃（5 mL)丨谷液中添加复侧化鋰（6〇 mg， 2. 76 mmol)，及將該混合物迴流2小時。冷卻至室溫後，反應混合物以甲醇（〇. 5 mL)終止反應並濃縮至乾。殘餘物 320879 340 200936591 以乙酸乙酯（10 mL)及水（5 mL)分層。將水層以乙酸乙酯（10 mLx3)萃取，以鹽水（15inL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及於真空濃縮以得4-{4-氯-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-1β-苯并咪唑-1-基}丁-1-醇，其無須進一步純化而用於實施例。 ^fiMRCCDCh) (5 0.86(6H，t, >7.4Ηζ)，1. 52-1·90(6Η， m), 1. 94-2. 12(2Η, m), 2. 96-3. 07(1Η, ra), 3. 77(2Η, t, /=7. 2 Hz), 4. 28-4.4Κ2Η, m), 6. 97(1Η, t, /=8. 2 Hz), 〇 7. 19(2H, d, /=8.2 Hz), 7.32(1H, s), 8. 06-8. 24(1H, m) ° MS 計算值：453. 1 ; MS 實測值：454. 0(M+H)。於上述所得丁醇（202 mg, 0.446 mmol)及三苯基膦 (175 mg, 0.669 mmol)之無水四氫吱喃（5 mL)溶液中，於 0°C滴加偶IL二叛酸二異丙基醋（135 mg, 0. 669 mmol)。將溶液回溫至室溫並於此溫度攪拌整夜。以水終止反應。將 U 水層以乙酸乙酯萃取（20 mL x3)，以水洗滌（20 mL)，以無水硫酸鎂乾燥，濃縮，以矽膠管柱純化及以3. 3至10%乙酸乙酯/石油醚梯度混合物洗提，以得標題化合物（101 mg， 52 %)之白色固體。 mp 160 至 162。。。 ?H 丽R(CDCl〇 5Ό.86(6Η，t，/=7. 2 Hz)，1.67-1. 88(4H， m), 1. 93-2. 19(4H, m), 2. 98-3. 08(1H, m), 3. 77-3. 82(2H, in), 4. 42-4.48C2H, m), 6. 89(1H, d, /=8. 4 Hz), 7. 14(1H, d, >8.4 Hz), 7. 34(1H, d, /=8.4 Hz), 7.43C1H,. s), 341 320879 200936591 7. 49(1H，d, /=8. 8 Hz)。 MS 計算值：435. 1 ; MS 實測值：436. 1(M+H)。實施例22 1.0-班ι_1-(2, 4-二氯苯基）-7-(1-乙基丙基）-4, 5-二氣 -1开-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪嗤-2(3Z〇-酮

於4-{4-氯-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-1界~苯并咪唑-l-基}丁酸乙基酯（參考例34 ; 23〇 mg 0. 46 mmol)之乙醇（5 mL)溶液中添加4ΛΓ氫氧化鈉水溶液 (0. 58 mL)，並將混合物於25°C攪拌整夜。將溶液濃縮至乾。殘餘物懸浮於四氫呋喃（5 mL)，並將懸浮液以1 mL 之4A/·氯化氫之乙酸乙酯溶液中和。濃縮至乾後，所得粗 ❹ 4-{4-氯-2-[(2,4-二氯苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基苯并咪°坐-1-基}丁酸（210 mg)無須進一步純化而用於下個步驟。 - '‘ . · . · 於上述粗酸（210 mg，0.46 mmol)之-二甲基曱醢胺（5 mL)溶液中添加1-羥苯并三唑水合物（H0B1： ; 211 mg， 1. 88 mmol)、1-(3-二曱基胺基丙基）_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI ; 265 mg，1.88 mmol)及三乙胺（230 mg，2.30 mmol) ’並將混合物於25°C攪拌整夜。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液（5 mL)稀釋’將水相以乙酸乙酯（15 mL x2) 342 320879 200936591 萃取，以鹽水（10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於真空濃縮。殘餘物以製備級TLC(石油醚/乙酸乙酯，1/8，及 0. 5. TEA)純化以得標題化合物（130 mg，81%)之灰白色之固體。 mpl35 至 137°C。 !H NMRCCDCh, Varian 400 MHz) (5 :0. 65-0. 94(6H, m), 1. 62-1.83(4H, m), 2. 36-2. 50(2H, m), 2. 53-2. 77(2H, m), 2. 95-3. 02(1H, s), 4. 50-4. 65(1H, m), 4. 70-4. 80(1H, m), 〇 6. 97(1H，d，/=8. 8 Hz)，7. 15-7· 25(1H，m)，7. 35(1H，d, /=8.8 Hz), 7.4K1H, s), 7.56(1H, d, /=8.8 Hz). MS 計算值：449. 1 ; MS 實測值：450. 0(M+H)。實施例23 10-氯-1-(4-氯苯基）-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫 -1开-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪哇

於4-[4-氯-2-[(4-氯苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-1及-苯并咪唑-1-基]丁-1-醇（參考例36 ; 200 mg，0.48 mmol)及三苯基膦（186 mg，0. 71 mmol)之四氫吱喃（10 mL) 溶液中，於0°C滴加偶氮二羧酸二異丙基酯（0. 140 mL， 0. 71 mmol)。將混合物回溫至室温並攪拌24小時，接著於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至25% 343 320879 200936591 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/異丙基醚再結晶，獲得標題化合物（105 mg，0. 26 mmol, 54%)之無色固體。 mp 133 至 135°C 〇 !H NMRCCDCh) 5 0.85(t, /=7. 5 Hz, .6 H), 1. 65-1. 87(m, 4 H), 1. 89-2. 06(m, 4 H), 2. 99-3. 11 (m, 1 H), 3.74-3.84(m, 2 H), 4. 30-4. 40(m, 2 H), 6. 97(d, J=8. 3 Hz, 1 H)，7. 10-7. 16(m, 2H), 7.19-7.27(m，3 H)。 ° MS計算值：401 ;實測值：402CM+H)。實施例24 1〇_氯-7-(1-乙基丙基）-1-(1，3,5-三曱基-1及-〇比嗤-4-基）-2, 3,4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑

於 4-{4-氯-7-(1-乙基丙基）-2-[(1，3, 5-三甲基-ljy- °比°坐基）胺基]-1丑-苯并味哇-1 -基丨丁 -1 -醇（參考例 38 ; 10 mg, 〇· 024 mmol)之吡啶（〇. 5 mL)溶液中，於〇〇c 添加甲磺醯氯之四氫呋喃（1.0 M，〇· 029 mL，0.029 mmol) ’谷液。將混合物回溫至室溫並擾拌24小時。添加碳酸氫納水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸納乾燥並於真空濃縮。所得粗甲續酸酯溶解於二甲基曱醯胺（1 mL)，並添加碳酸鉀（17呢，〇. 12 mm〇l)。 344 320879 200936591 混合物於80 C攪拌βΟ小時。混合物以乙酸乙g旨稀釋，以水及鹽水洗務’以無水硫酸納乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以50至1〇〇%乙酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物 (4.0 mg，0. 010 mmol, 42%)之無色非晶形物。 H NMR(CDCls) d 0. 84(t, /=7.3 Hz, 6 H), 1.58-2 14(m 8H)，2.23(s, 3H)，2.24(s, 3H), 2. 91-3. 04(m, 1 H) 3· 56-3· 65(m, 2 H)’ 3. 74(s，3 H)，4. 21-4. 3〇(m，2 H)， ® 6.81(d，.·7-8.3’Ηζ，1 H)，· 7.08(d，/=8.3 Hz, 1 H)。 MS計算值：399 ;實測值：400(M+H)。實施例25 5-[10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]-ΛΓ，况4-三甲基吡咬_2_胺

〇於4-[4-氯-2-{[6-(二曱基胺基）-4-甲基吡啶一3_基] 胺基乙基丙基）-1於苯并咪唑_ι_基]丁_丨—醇（參考例 40 ; 100 mg，0. 23 mmol)之吡咬（2. 3 mL)溶液中，於〇 C滴加曱％酿乳（0. 088 mL，1. 13 mmol)。將混合物回溫至室溫並攪拌4小時。添加碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗務，以無水硫酸納乾燥並 320879 345 200936591 於真空濃縮。所得粗甲續酸酯溶解於况二甲基甲酿胺 (4. 6 mL)，並添加碳酸鉀（96 mg，〇. 69 mm〇I)。將混合物於80°C攪拌16小時。添加水並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以2〇至50%乙酸乙知/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮以得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物（44呢 0.103 mmol, 45%)之無色固體。 ® nip 156 至 157°C。 Ή NMRCCDCh) 5 0.84(t, /=7. 4 Hz, 6 H), 1.60-1.89(m, 4 H), 1.91-2.14(m, 4 H), 2. 18(s, 3 H), 2. 92-3. 03(m, 1 H), 3. 10(s, 6 H), 3.68-3. 78(m, 2 H), 4. 21-4. 3〇(m, 2 H), 6.41(s, 1 H), 6. 80(d, /=8.2 Hz, 1 H), 7. 〇7(d, /=8. 5 Hz, 1 H), 8. 13(s，1 H)。 MS計算值:425 ;實測值：426(M+H)。 ❹實施例26 5-[10-氣-7-(1-乙基丙基）—2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[l，2-a]苯并咪唑-1-基]_w，4-三甲基吡啶-2-胺1-氧化物

320879 346 200936591 於5-[10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]见4-三甲基吡唆-2-胺（43 mg, 0. 1〇 mm〇i)之二氯甲烷（2 mL)溶液中，於〇°C添加間氯過氧苯甲酸（27雌，〇. 11 mm〇l)。將混合物回溫至室溫並攪拌2小時。反應混合物以NH-矽膠之快速層析純化及以0至20%甲醇/乙酸乙酯梯度混合物洗提。將滤液於真空》辰縮以得固體，其自乙酸乙醋/正己燒再結晶而獲得標題化合物（30 mg, 0.0678 mmol，68%)之無色固體。 mp 142 至 143°C。 NMRCCDCh) (5 0. 84(t, /=7. 3 Hz, 6 Η), 1. 61-1, 88(m, 4 Η), 1.94-2. 12(m, 4 Η), 2. 14(s, 3 Η), 2, 93-3. 09(m, 1 H), 3.58(s, 6 Η), 3. 80-3. 90(m, 2 Η), 4. 30-4. 41 (m, 2 H), 6.87(d, /=8. 5 Hz, 1H), 7. ll(d, /=8. 2 Hz, 1 H), 8..37(s, 1 H), 8. 39(s, 1 H) ° MS計算值：441 ;實測值：442(m+h)。 ❹實施例27 10-氯-1-(3,5-二氯苯基）_7_(卜乙基丙基）_2,3,4,5_四氫 -1丑-[1，3]二吖呼并[^-“苯并咪唑

於4-[4-氯-2-[(3，.5-二氯苯基）胺基]_7_(卜乙基丙基）-1及-苯并味唾-卜基]丁]—醇（參考例42; 7 〇呢， 320879 347 200936591 0. 015 mmol)之吡啶（1· 0 mL)溶液中，於〇°C滴加甲磺醯氯 (0. 050 mL，0. 064 mmol)。將混合物回溫至室溫並攪拌26 小時。添加碳酸氫納水溶液，並將混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。所得粗甲磺酸酯溶解於况二甲基曱醯胺（1.0 mL) ’並添加碳酸鉀（11 mg, 0. 077 mmol)。混合物於80t：攪拌16小時。添加水並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速〇管柱層析純化及以5至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（6.丨mg，〇. 014 mmol, 93%)之無色非晶形物。 !H NMRCCDCh) ά〇.86(ΐ, /=7. 3 Hz, 6 H), 1.66-2.11(m, 8 Η), 2.96-3. 17(m, 1 Η), 3. 69-3.80(m, 2 Η), 4. 27-4. 42(m, 2 Η), 6. 90(t, /=1. 7 Hz, 1 H), 7. 00-7. 05(m, 3 H), 7. 23-7. 29(m, i h)。 ❹MS計算值：435 ;實測值：436(細）。實施例28 10-氯-1-C2, 6-二甲氧基0比啶_3_基）_7_(1—乙基丙基）_ 2’3’4, 5_四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑

於4-[4-氯-2~[(2, 6-二甲氧基吡啶一3一基）胺基]_7- 348 320879 200936591 α-乙基丙基）-lf苯并咪唑-1-基]丁_丨_醇（參考例44;80 mg，0. 18 mmol)之吡啶（1. 8 mL)溶液中，於（TC滴加甲石黃醯氯（0. 070 mL，〇. 89 mmol)。將混合物回溫至室溫並攪拌 16小時。添加碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。所得粗甲磺酸酯溶解於愚^二曱基甲醯胺（3. 6 mL)並添加碳酸鉀（123 mg, 0. 89 mmol)。混合物於80〇C攪拌16小時。添加水並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌’以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以5至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮以得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物（15 mg，0.035 mmol, 19%)之無色固體。 *. 即 85 至 88°C 〇 'H NMRCCDCh) <50.83(t, /=7. 4 Hz, 6 H), 1.58-2.14(m, 〇 8 H), 2. 90-3. 06(m, 1 H), 3. 63-3. 74(m, 2 H), 3. 87(s, 3 H), 3.92(s, 3 H), 4. 25-4. 34(m, 2 H), 6. 35(d, /=8.2 Hz, 1 H), 6. 81(d, /=8.5 Hz, 1 H), 7. 08(d, /=8. 2 Hz, 1 H)，7.69(d，扣8.2 Hz，1 H)。 MS計算值：428 ;實測值：429(M+H)。 • .... 實施例29 10-氯-7-(1-乙基丙基）-1-(4一甲基-6-«比咯咬-1-基《比咬 -3-基）-2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪 349 320879 200936591

於4-{4-氯-7-(1-乙基丙基）-2-[(4-甲基-6-吡咯啶 -卜基吼啶-3-基）胺基]-1丑-苯并咪唑-1-基}丁-1-醇（參考例 48 ; 400 mg, 0. 85 mmol)in比唆（5 mL·)溶液中，於 0°C ® 滴加甲續醯氯（0. 330 mL，4. 25 mmol)。將混合物回溫至室溫並攪拌8小時。添加碳酸氳鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。所得粗曱磺酸醋溶解於二甲基甲醯胺（10 mL) 並添加礙酸卸（586 mg，4. 25 mmol)。混合物於80°C授拌 16小時。添加水並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並於真空濃縮。殘餘物以 q 矽膠快速管柱層析純北及以50至80%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮以得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物（150 mg, 0. 331腿〇1， 39%)之無色固體。 mp 160 至 161〇C 〇丽R(CDC13) 5 0.84(t，/=7.4 Hz，6 H)，1.60-2.14(m， 12 H), 2. 18(s, 3 H), 2. 91-3. 04(m, 1 H), 3. 40-3. 55(m, 4 H), 3. 69-3.78(ra, 2 H), 4. 21-4. 31 (m, 2 H), 6. 26(s, 1 H), 6. 80(d, /-8. 2 Hz, 1 H), 7. 07(d, /-8.2 Hz, 1 H), 350 320879 200936591 8. 12(s，1 Η) ° MS計算值：451 ;實測值：452(Μ+Η)。實施例30 1〇_氯_7-(1-乙基丙基）_1_(6_甲氧基-4-甲基吡啶-3-基）-2, 3, 4, 5-四氫_1丑_[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪口坐

- 於4-{4-氯(卜乙基丙基）-2_[(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基）胺基]-1丑_苯并味嗤-丨-基丨丁-1-醇（1〇〇 mg, 0.23 mmol)之0比唆（2 mL)溶液中’於〇t>C滴加甲磺醯氯 (0. 090mL，1. 16細1〇1)。將混合物回溫至室溫並攪拌40小時。添加碳酸氫鈉水溶液’並將混合物以乙酸乙酯萃取。 Q 有機層以鹽水洗務，以硫酸鎮乾燥並於真空濃縮。所得粗甲磺酸酯溶解於愚二曱基曱醯胺（4 mL)並添加碳酸鉀 , · (160mg, 1· 16mmol)。將混合物於80°C攪拌3小時。溱加水並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮而獲得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物（45mg，0.109 mmol, 47%)之無色固體。 mp 112 至 114°C 〇 351 320879 200936591 *H NMRCCDCh) 5 0. 85(t, /=7. 4 Hz, 6 H), 1.63-1.89(m, 4 H), 1.95-2. 13(m, 4 H), 2. 16(d, /-0.8 Hz, 3 H), 2. 92-3. 05(m, 1 H), 3. 73-3. 81 (m, 2 H), 3. 94(s, 3 H), 4. 25-4. 34(m, 2 H), 6. 64(s, 1 H), 6. 83(d, /=8. 2 Hz, 1 H), 7. 09(d, /=8.2 Hz，1 H), 8. 14(s，1 H)。 MS計算值：412 ;實測值：413(M+H)。實施例31 1-(2-溴-4-甲基苯基）-10 -氯-7.-(1-乙基丙基）-2，3,4，5-四氫-1及-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唾

於4-[2-[(2-漠-4-甲基苯基）胺基]-4-氯-7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]丁-1-醇（參考例54 ; 1.02 g， Q 2. 13 mmol)in比咬（2. 5 mL)溶液中，於0°C滴加甲績醯氯 (824 //L，10. 65 mmol)。反應混合物於室溫擾拌0. 5小時。反應混合物以碳酸氩鈉水溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。所得粗甲磺酸酯（MS計算值：555 ;實測值：556(M+H))無須進一步純化而用於下個步驟。對粗材料於二曱基曱醯胺（2. 0 mL)中添加碳酸鉀（588. 8 mg, 4. 26匪〇1)。該反應混合物於80°C攪拌12小時。冷卻後，該反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之 352 320879 200936591 有機層以水（X2)及鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，過滤並於真空濃縮。殘餘物以碎膠管柱層析純化及以〇至20%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提。所得固體以正己烧洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（810.1 mg，83%(2 步驟））。 . 即 152 至 155°C。 ^ H NMRCCDCh) δ ： 0. 84(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1. 65-L 84(m, ^ 4H), 2. 00-2. 04(m, 4H), 2. 34(s, 3H), 2. 99-3. 03(m, 1H), 3. 75-3. 78(m, 2H), 4. 43-4. 46(m, 2H), 6. 83(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 08(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 18-7. 21 (m, 1H), 7. 43(d, /=7. 8 Hz, 2H)。 MS 計算值：459，MS 實測值：46〇(m+h)。實施例32 10-氯-7-（1-乙基丙基）—卜^扣甲基苯基）_2, 3,4,卜四氫一1丑—[丨，3]二吖呼并[l，2-a]苯并咪唑〇實施例33 氯-7-(1-乙基丙基）_2, 3 4, 5_四氫—，3]:σ丫呼并[l，2-a]苯并咪唑一卜基]_5_甲基苯基丨曱醇實施例34 2-no-氯-7-(ι-乙基丙基）一2,3,4,5_四氮一阳上二吖 ,平并[1，2_3]苯并咪唑-1-基]-5-曱基苯甲醛 353 . 320879 200936591

於1-(2-溴-4-甲基苯基）一1〇_氯_7_(1_乙基丙基）_ 2, 3, 4, 5-四氧-1丑-[1，3]二。丫呼并[1，2-a]苯并咪唾（207. 〇 ❺mg，0.449 mmol)之四氫呋喃（2. 〇 mL)溶液中，於添加正丁基鋰（1. 60 Μ之正己烷溶液，〇. 33 mL，〇, 539 mmol)。該反應混合物於相同溫度攪拌1小時，於混合物添加U一一曱基甲醯胺（〇. 17 mL，2. 245 mmol)。將反應混合物回溫至室溫’並攪拌15小時。於〇乞將反應混合物以氯化銨水溶液終止反應並以乙酸乙酯（x3)萃取。經合併之有機層以水（X2)及鹽水洗務：，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以3至100% 〇乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，分別獲得實施例32之油（53.0 mg，0.139 mmol, 31%)，實施例33之非晶形物 (26. 9 mg，0.0653 mmol, 15%)及實施例 34 之粉末（63. 8 mg，〇. 156 mmol, 35%) ° 實施例32 、 ' ^NMRCCDCh) δ ： 0.84(t, /=7. 2 Hz, 6H), 1. 69-1. 84(m, 4H), 1. 87~1. 99(m, 4H), 2. 29(s, 3H), 2. 99-3. 08(m, 1H), 3.79(t, J=4. 8 Hz, 2H), 4. 31 (t, J=4. 8 Hz, 2H), 6. 92(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.08(s, 4H)，7.24(d，/=8.4 Hz，1H)。 320879 354 200936591 MS 計算值：381，MS 實測值：382CM+H)。實施例33 ^NMRCCDCls) 5 :0.83(t，/=7.5Hz，6H)，1.61-1.81(m， 4H), 1.99-2. 07(m, 2H), 2. 09-2. 16(m, 2H), 2. 39(s, 3H), 2. 92-3.02(m, 1H), 3. 67(t, /=5.1 Hz, 2H), 4. 32(t, /=5. 1 Hz，2H), 4. 51(s, 2H)，6. 67(brs，D2〇可交換，1H), 6.81(4 /=8.4 Hz, 1H), 7. 06(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.11-7. 12(m，2H)，7. 42(s，1H)。 ❹ MS計算值：411，MS實測值： 412(M+H)。實施例34 mp 168 至 171°C 〇 ^NMRCCDCls) (5 ： 0. 85(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1. 66-1. 85(m, 4H), 2. 01-2. 04(m,. 4H), 2. 42(s, 3H), 3. 00-3. 04(m, 1H), 3. 83-3.86(m, 2H), 4. 42-4. 44(m, 2H), 6. 84(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 07(d, /=8.1 Hz, 1H), 7. 38(d, /=8. 1 Hz, 1H), q 7.46(d, /=9. 9 Hz, 1H), 7. 65(s, 1H), 10.00(s, 1H) ° MS 計算值：409，MS 實測值：410(M+H)。實施例35 l-{2-[10-氯-7-(1-乙基丙基）_2, 3, 4, 5-四氫-1 丑-[1，3]二 σ丫呼并[1，2™a]苯并味嗤-1-基]-5-甲基苯基}-#，#-二甲基甲胺鹽酸鹽 355 320879 200936591

於 2-[10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1J7-[1，3]二°丫呼并[1，2-3]苯并咪唑-1_基]_5_曱基苯甲醛 (50.0mg，0.122mmol)之四氳呋喃（05mL)及乙醇（〇 5mL) 溶液中添加二甲基胺（2.0M四氫呋喃溶液，3〇5/rL，〇 61〇 © mmol)。反應混合物於室溫攪拌12小時。於混合物添加硼風化納（9.23 mg，0·244 ππηοΐ)及四異丙氧基鈦（72 q#l 0. 244 mmo 1)。反應混合物於室溫攪拌9小時、反應混合物於0°C以氨水終止反應’並以乙酸乙酯萃取（χ3)。經合併之有機層以鹽水洗務，以無水硫酸鎮乾燥，過滤並於真空濃縮。殘餘物以鹼性矽膠管柱層析純化及以〇至2〇%乙酸乙酉旨/正.己院梯度σ物洗。殘餘物丨容解於匕酸乙醋，並· ❹將4· 0Μ鹽酸於乙酸乙酯添加（0. 20 mL)至該溶液。將混合物攪拌5分鐘，及於真空濃縮而獲得標題化合物之非晶形物（30.0 mg，0.0631 mmol，52%)。 !H NMRCDMSO-cie) 5 ： 0. 81 (t, /=7. 5 Hz, 6H), 1.70-1.77(m, 4H), 2.02(brs, 2H), 2. 12(brs, 2H), 2.4〇(s, 6H), 2. 82-2.83(ra, 5H), 3.12(brs, 1H), 4.25(brs, 2H), 4.49(brs, 2H), 6.54(s, 1H), 6. 96(d, j=8.4 Hz, 1H), 7. 16(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7.40(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7.51(d, >8.4 Hz, 1H)，12. 13(brs，1H)。 356 320879 200936591 MS 計算值：438，MS 實測值：439(M+H)。 .實施例36 2-[10_氯_7-(1_乙基丙基）_2，3,4，5 -四氮-1 丑-[1，3]二刀丫呼并[l，2-a]苯并咪唑-1-基]-5-曱基苄腈

v 於1-(2-溴-4-曱基苯基）-10-氯-7-(卜乙基丙基）- 2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑（146. 3 mg, 0.317 mmol)之1-曱基-2-π比洛烧酮（2.0 mL)溶液中添加氰化銅（1)(85. 3 mg, 0. 952 mmol)。該反應混合物於 150°C攪拌36小時。冷卻後，該反應混合物以水及乙酸乙酯稀釋，過濾移除沉澱物。將將濾液以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並 q 於真空濃縮。殘餘物以製備級Η P L C純化而獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。將該鹽以碳酸氫鈉水溶液洗滌，及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗務，以無水硫酸鎮乾燥，過滤並於真空濃縮。所得固體以正己烷洗滌而獲得標題化合物之淡棕色粉末（28.0 mg，0.0688 mmol, 22%)。 rap 176 至 180°C。 ^NMRCCDCh) 5 ： 0. 84(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1. 66-1. 85(m, 4H), 2. 02(brs, 4H), 2.37(s, 3H), 3. 01-3. 05(m, 1H), 3. 78-3. 82(m, 2H), 4. 47-4. 49(m, 2H), 6. 88(d, /=8. 1 Hz, 357 320879 200936591 1H)，7. 12(d，/=8. 1Hz，1H)，7.39-7.43(m，3H)。 MS 計算值：406，MS 實測值：407(M+H)。實施例37 1 -（2, 4_二曱氧基苯基）-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫 -1及-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑

❹ 於4-[2-[(2, 4-二曱氧基苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-lf苯并咪唑-1-基]丁酸乙基酯（參考例56; 569. 3 mg 1. 26 mmol)之四氫σ夫喃（5. 0 mL)溶液中，於0°C添加氫硼化鋰（82. 0 mg，3. 77 mmol)。該反應混合物於6(TC攪拌1. 5 小時。冷卻後，將反應混合物於0°C以水終止反應，並以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水 ©硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。所得粗丁醇（MS計算值： 411 ;實測值：412(M+H))無須進一步純化而用於下個步驟。於該粗材料之吡啶（1· 〇 mL)溶液中，於0。(：添加曱磺醯氣 (49〇#L, 6..28 mmol)。反應混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以碳酸氫鈉水溶液終止反應’並以乙酸乙酯萃取 (x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過遽並於真空濃绵。該粗曱磺酸酯無須進一步鈍化而用於下個步驟。對該粗材料（M S計算值：4 8 9;實測值·· 4 9 〇 ( M+H 於麾二甲基甲醯胺（ίο mL)中添加碳酸鉀（346. 9 mg， 320879 358 200936591 2. 51 mmol)。該反應混合物於60°C攪拌19小時。冷卻後，該反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以水（X2)及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以10至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體以正己烷洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（144. 5 mg, 0.367丽〇1，29%)。 mp 145 至 148°C 〇 NMRCCDCls) (5 ： 0. 85(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1. 65-1. 83(m, ❹ 4H)，1. 92(brs, 2H), 2. 07(brs，2H), 2. 99-3. 03(m, 1H)， 3.71(s, 3H), 3.75(brs, 2H), 3.81(s, 3H), 4.29(brs, 2H), 6. 50-6.52(m, 2H), 6. 87(d, /=7. 8 Hz, 1H), 7. 04(d, /=7.8 Hz, 1H)，7.22-7.29(m，2H)。 MS 計算值：393，MS 實測值：394(m+H)。實施例38 l-[2-溴-4-(三氟甲基）苯基]-l〇-氯-7-(i-乙基丙基）_ ❹ 2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑

於4-[2-{[2-溴_4-(三氟曱基）萎基]胺基}_4__氯一（卜乙基丙基苯并咪唑-1-基]丁-1-醇（參考例57; 1〇9 2 mg，0.205 mmol)之咐•啶（0.5 mL)溶液中，於0¾添加甲續酸氯（79. 3//L, 1.03 mmol)。反應混合物於室溫搜掉*小. 320879 359 200936591 時。反應混合物以碳酸氫鈉水溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。所得粗曱磺酸酯（MS計算值： 609 ;實測值：610(M+H))無須進一步純化而用於下個步驟。對該粗材料於况二曱基甲醯胺（1. 0 mL)中添加碳酸鉀 (56. 7 mg，0. 410 mmol)。該反應混合物於80°C攪拌4小時。冷卻後，該反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取 (x3)。經合併之有機層以水（X2)及鹽水洗滌，以無水硫酸 ❹鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以0至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體以正己烷洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（810. 1 mg, 1.77 mmol, 71%(2 步驟））。 mp 158 至 16(TC。 $丽以0)(：13) 5 : 0.85(t，>7.5 Hz，6H)，1. 67-1. 86(m， 4H), 1.99-2.05(m，4H)，3. 02-3.06(m，1H)，3.83(t， q /=4.8 Hz, 2H), 4. 51(t, /=4.8 Hz, 2H), 6. 90(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 13(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 58(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 65(d, /=8.7 Hz, 1H), 7.83(s, 1H) ° MS 計算值：513，MS 實測值：514(M+H)。實施例39 l-[2-溴-4-(三氟曱氧基）苯基]-10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[l，2-a]苯并咪唑 360 320879 200936591

於4-[2-{ [2-溴-4-(三氟甲氧基）苯基]胺基}-4-氣 -7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]丁-1-醇（參考例 59 ; 558. 0 mg，1. 02 mmol)之吡啶（1. 2 mL)溶液中，於 0 °C添加曱績酿氯（394 # L，5. 09 mmol)。反應混合物於室 ® 溫攪拌3小時。反應混合物以碳酸氫鈉水溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌.，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。所得粗曱磺酸酯（MS 計算值：625 ;實測值：626(M+H))無須進一步純化而用於下個步驟。對該粗材料於见二曱基甲醯胺（3. 〇 mL)中添

加碳酸鉀（281.1 mg，2. 03 mmol)。該反應混合物於80°C 擾拌2. 5天。冷卻後’該反應混合物以水稀釋，並以乙酸 ©乙醋萃取(x3)。經合併之有機層以水（X2)及鹽水诜滌，以

硫酸鎮乾燥’過濾並於真空濃縮。殘餘物以製備級HPLC 純化’獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。該鹽以碳酸氫鈉水溶液洗條及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥’過濾並於真空濃縮。所得固體以正己烷洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（264. 〇 mg, 0.497 mmol, 49%) 〇 mp 114 至 117。。。 'HNMRCCDCh) 5 : 〇.85(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1.66-1.79(m, 361 320879 200936591 4H), 2.03(brs, 4H), 3. 00-3. 04(m, 1H), 3. 77-3. 79(m, 2H), 4. 45-4. 47(m, 2H), 6. 87(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7 ll(d, /-8.1Hz, 1H), 7. 29(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7. 57(d, /=8.1 Hz, 1H)。，. MS 計算值:529，MS 實測值：53〇(m+h)。實施例40 10-氯-7-(1-乙基丙基）-i-[4_(三氟甲氧基）苯基]_ 2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑 ❹實施例41 2-[10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]本并口米哇-1-基]-5-(三氟甲氧基）苯甲搭

於1-[2-溴-4-(三氟曱氧基）苯基]-10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1Ζί-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑 (144. 7 mg, 0. 273 mmol)之四氯0夫喃（.2. 0 mL)溶液中.，於 -78°C添加正丁基鋰（1.60 Μ正己烷溶液，0.20 mL，0. 327 丽〇1)。談反應混合物於相同溫度攪拌1小時，於混合物中添加二甲基曱醯胺（0. 11 mL，1. 37 mmol).。反應混合物回溫至室溫並攪拌15小時。於〇°c將反應混合物以氯 320879 362 . 200936591 化銨水溶液終止反應並以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以水（X2)及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以30至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，分別獲得實施例40之無色粉末（32. 8 mg, 0.0726 mmol, 27%)及實施例41之黃色非晶形物（61.7 mg，0129 mmol, 47%)。實施例40 mp 151 至 153〇C。〇 ^NMRCCDCh) 5 ：0.85(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1.71-1. 83(m, 4H), 1.93-2.03(m, 4H), 3.00-3.10(m, 1H), 3. 79(t, /=4. 8 Hz, 2H), 4. 35(t, J=4. 8 Hz, 2H), 6. 98(d, /=8.4 Hz，1H)，7.11-7.24(m，5H)。 MS 計算值：451，MS 實測值：452(M+H)。實施例41 'HNMRCCDCh) 5 ： 0.86(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1.67-1.86(m, q 4H), 2.03-2.09(111, 4H), 2. 98-3. 08(m, 1H), 3. 84-3. 88(m, 2H), 4. 44-4.48(ra> 2H), 6. 88(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 10(d, >8.1 Hz, 1H), 7.49(d, J=8. 7 Hz, 1H), 7. 53(d, /=8. 7 Hz, 1H)，7. 69(s，1H)，9.94(s，1H)。 MS 計算值：479，MS 實測值：48〇(M+H)。實施例42 l-[2-[10-氯-7_(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1 及-[i，3]二吖呼并[l，2-a]苯并咪唑-1-基]-5-(三氟曱氧基）苯基] 二甲基曱胺鹽酸鹽 320879 363 200936591

於 2-[10-氯-7_(ι —乙基丙基）_2, 3, 4, 5-四氫 .[1，3]二〇丫呼并[l，2-a]苯并咪唑-1-基]-5-(三氟甲氧基）苯甲搭（48. 9 mg，〇. 1〇2 mmol)之四氫呋喃（〇. 5 mL)及乙醇 (0.2 mL)溶液中添加二曱基胺（2 〇M四氫呋喃溶液，250 ® #L，0.5〇9mmol)。反應混合物於室溫攪拌14小時。於混合物添加無水爛氫化納（46. 2 mg，1.22 mmol)及四異丙氧基鈦（60. 3yL，〇. 204 mmol)。反應混合物於室溫授拌9 小時並升溫至4〇t：攪拌14小時。反應混合物於〇〇c以氨水終止反應。過濾沉澱物並將濾液以乙酸乙醋萃取（χ3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以鹼性矽膠管柱層析純化及以〇至15%己酸 ❹乙S曰/正己烧梯度混合物洗提。將殘餘物溶解於乙酸乙酯，於該溶液添加4. 0Μ鹽酸於乙酸乙酯（〇. 2〇 mL)，將混合物攪拌5分鐘，於真空濃縮而獲得標題化合物之無色非晶形物（38· 1 mg，〇. 〇698mol，69%)。 H NMRCDMSO-de) δ · 0. 82(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1. 68-1. 77(m, 4H)，2.〇2(brs，2H), 2. ll(brs, 2H)，2.84(s，6H)，3.14 (brs，1H)，3.75(brs，2H)，4.31(brs，2H)，4.49(brs, 2H), 6.96(d, 7=8.4 Hz, 1H), 7. 16(d, /=8.4 1H)j 7-63(brs, 1H), 7.78(d, /=9.6 Hz, 1H), 7. 84(s, 1H), 364 320879 200936591 11.83(brs，1H)。 MS 計算值：508，MS 實測值：509(M+H)。實施例43 1-(4-溴-2-甲基苯基）-10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1F-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪哇

於4-[2-[(4-溴-2-曱基苯基）胺基]-4-氯-7-(1-乙基丙基）_1开_苯并p米β坐_1_基]丁_1_醇（參考例61 ; 1.10 g， 2.30 mmol)之四氫呋喃（20 mL)及三乙胺（1.6 mL)溶液中，於0°C添加曱磺醯氯（0. 72 mL，9. 24丽〇1)。將混合物於0 °C攪拌14小時，以碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過 q 濾，並於真空濃縮。所得曱磺酸酯、碳酸鉀（150 mg，1.09 mmol)於二曱基甲醯胺（15mL)之混合物，於70°C攪拌 3小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其以製備級HPLC純化以得包含標題化合物之三氟乙酸鹽之混合物。將該三氟乙酸鹽以碳酸氫鈉水溶液洗滌及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過 365 320879 200936591 滤及於真空濃縮，獲得標題化合物之無色非晶形物（680 mg， 1. 48 mmol, 64%在 2 步驟中）。 NMR(CDC13) 0. 84(t, /-7.2 Hz, 6H), 1.64-1.84(m, 4H), 1. 94-1. 99(m, 4H), 2. 05(s, 3H), 2. 94-3. 05(ra, 1H), 3. 76(t, /=5. 7· Hz, 2H), 4. 31(t, /=5. 7 Hz, 2H), 6. 83(d, >8. 4 Hz, 1H), 7. 08(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 22-7. 24(m, 1H), 7. 36-7. 39(m, 2H) ° MS 計算值：459 ; MS 實測值：460(M+H)。 ®實施例44 10-氯-7-(1-乙基丙基）-卜[2-甲基-4-(甲硫基）苯基]- 2, 3,4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑

於1-(4-溴-2-甲基苯基）-10-氯-7-(1-乙基丙基）- 2, 3, 4, 5-四氳-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑（572 mg，1. 24 mmol)之四氫0夫喃（10 mL)溶液中，於-78°C添加正丁基鍾（1.60 Μ正己烧溶液，0. 85 mL，1. 36 mmol)，將混合物攪拌20分鐘。於混合物中添加二曱基二硫（0. 34 mL， 3. 72 mmol)，並將混合物於-78°C攪拌30分鐘，於0°C攪拌1小時。混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及 366 320879 200936591 以5至25%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其以正己烷洗滌，獲得標題化合物之無色粉末（285 mg, 0.666 mmol, 54%)。 mp 113 至 115°C。 !H NMRCCDCh) 5 0.84(t, /=6. 9 Hz, 6H), 1. 64-1.82(m, 4H), 1.96-2.01(m, 4H), 2.06(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2. 94-3. 03(m, 1H), 3. 77(t, /=5. 4 Hz, 2H), 4. 30(t, >5.4 Hz, 2H), 6.82(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 08(d, /=8.4 ® Hz，1H), 7. 12-7.25(m，2H)，7.25-7. 30(m, 1H)。 MS 計算值：427 ; MS 實測值：428(M+H)。實施例45 l〇-氣-7-(1-乙基丙基）-l-[2-甲基-_-(甲基亞磺醯基）苯基]-2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪哇

於10-氯-7-(1-乙基丙基）-i-[2-甲基一 4一（甲硫基）笨基]-2’ 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑 (1〇6 mg，0.248 mmol)之二氣甲烷（2. 5 mL)溶液中添加間氯過氧苯甲酸（47.0 mg，0.272 mmol)，並將混合物於ye 攪拌2小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，及以乙酸乙i旨萃取。經合併之有機相鹽水絲，以無水硫酸鎮乾燥’過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純 320879 367 200936591 化及以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體’其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（32. lmg，0.0723 mmol，29%)。 mp 189 至 190°C。 ]H NMR(CDCh) ^0.85(t, /=7.5 Hz, 6H), 1.66-1.84(m, 4H), 1.96-2.03(m, 4H), 2. 08(s, 3H)S 2.78(s, 3H), 2. 97-3. 04(m, 1H), 3. 83(t, >5. 1 Hz, 2H), 4. 36(t, /=5. 1 Hz, 2H), 6.87(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. ll(d, >8.4 ® Hz, 1H), 7. 48-7.56(m, 3H) ° MS 計算值·· 443 ; MS 實測值：444(M+H)。實施例46 10-氯-7-(1-乙基丙基）-l-[2-甲基-4-(甲基磺醯基）苯基]-2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪哇

於10-氯-7-(1-乙基丙基）-1-[2-甲基-4-(曱硫基）苯基]-2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1, 3]二吖呼并[1，2-a]苯并味嗤 (156 mg, 0.364 mmol)之二氯甲烷（3.6 mL)溶液中添加間氯過氧苯曱酸（138 mg，0. 802 mmol)，並將混合物於〇。〇攪拌2小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機廣以鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以發膠快速管柱層析純 320879 368 200936591 化及以5至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（144 mg, 0.313 mmol, 86%)。 mp 170 至 171〇C 〇 *Η NMRCCDCh) (5 0. 85(t, /=7. 2 Hz, 6H), 1. 69-1. 84(m, 4H), 2. 01(s, 3H), 2. 02-2. 08(m, 4H), 3. 00-3. 09(m, 1H), 3. 10(s, 3H), 3.86(t, /=5. 1 Hz, 2H), 4. 40(t, /=5. 1 Hz, 2H), 6.90(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 13(d, /=8. 1 Hz, 1H), 〇 7. 50(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 75(d, /=1. 8 Hz, 1H), 7. 13(dd, /=1. 8 Hz, 8. 4 Hz, 1H)。 MS 計算值：459 ; MS 實測值：460(M+H)。實施例47 4-[10-氯-7-(1-乙基丙基)-2, 3, 4, 5-四氫-1F-[1，3]二口丫呼并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]-3-甲基苯曱酸

於1-(4-溴-2-甲基苯基）-1〇-氯-7-(1-乙基丙基）- 2, 3, 4, 5-四氫-1及-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑（2. 〇〇 g，4. 34 mmol)之四氫呋喃（2〇 mL)溶液中，於-78°C添加正丁基裡（1.60 Μ正己院溶液，2.99 mL，4.78 mmol)，將混合物攪拌15分鐘。將二氧化碳氣體通至混合物發泡2〇分鐘。混合物以水稀釋’及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機 369 320879 200936591 層以鹽水洗務，以無水硫酸鎮乾燥，過滤並於真空丨農、缩殘餘物以乙酸乙酯洗滌而獲得標題化合物之無色粉t (1.08 g，2.54 mmol，59%)。 !H NMRCDMSO-c/e) (5 0.80(t, /=7. 2 Hz, 6H), 1.64-1. 76(m 4H), 1.80-2. 03(m, 4H), 1.93(s, 3H), 3. 08-3. I5(m> 1R) 3. 76-3. 85(m, 2H), 4. 31-4. 41(m, 2H), 6. 9〇(d, /=8. 4 h2 1H), 7. 08(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.48(d, /=8.4 Hz, 1H) 7.80-7. 87(m，2H), 12. 80(s, 1H)。〇 MS 計算值：425 ; MS 實測值：426(M+H)。實施例48 4-[10-氣-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1及-[1，3]二π丫呼并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]-3-曱基苯甲醯胺

於4-Π0-氣-7-(1-乙基丙基）-2, 3,4, 5-四氫-1丑-[1, 3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]-3-甲基苄酸（330 mg，0.775 mmol)之况#-二曱基曱醯胺（4.0 mL)溶液中添加1-經基-1丑-苯并三唾鍵鹽（172 mg, 1.01 mmol)及1_乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（163 mg，0· 853 mmol)。將該混合物於室溫攪拌η小時。將混合物以飽和碳酸氳納水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。 370 320879 200936591 殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以80至100%乙酸乙醋 /正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其以製備級HPLC純化以得包含標題化合物之三氟乙酸鹽之混合物。混合物以碳酸氫鈉水溶液洗滌及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮獲得固體’其自乙醇/二異丙鱗再結晶_’獲得標題化合物之無色晶體（58. 5 mg，0.138 mmol，18%)。 mp 185 至 186°C。 ® !H NMRCCDCh) <5 0.85(t, /=7.5 Hz, 6H), 1.66-1.86(m, 4H), 1.90-2.07(m, 4H), 1. 98(s, 3H), 2. 96-3. 〇5(m, 1H), 3. 82-3. 86(m, 2H), 4. 32-4. 36(m, 2H), 5. 39(s, 1H), 6. 88(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 12(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26- 7. 29(m，2H)，7. 72-7.78(m, 2H)。 MS 計算值：424 ; MS 實測值：425(M+H)。實施例49 Q 4-[10-氯-Ml-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1F-[1，3]二吖呼并[l，2-a]苯并咪唑-1-基]-13一二甲基苯甲醯胺

於 4-[10-氣-7-(1-乙基丙基）一2, 3, 4, 5-四氫 [1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]-3-甲基苄酸（33〇 mg，0.775 mmol)之爪f二甲基甲醯胺（4.0社）溶液中添 371 · 320879 200936591 加1-經基-1及-苯并三唾（155 mg, 1. 01 mmol)、1-乙基 -3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（163 mg, 0.853 mmol)、及甲基胺（2. 0 Μ四氫D夫喃溶液，0. 78 mL, 1. 56 mmol)。將該混合物於室溫攪拌11小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化以得包含標題化合物之三氟乙酸鹽之中間產物之混合物。將混合物以碳酸氫鈉水溶液洗〇滌及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮獲得固體，其自乙醇/二異丙醚再結晶，獲得標題化合物之無色晶體（129 mg，0.294 mmol，38%)。 mp 127 至 128°C 〇 'Η NMR(CDCh) δ 0.86(t, /=7. 5 Hz, 6Η), 1.66-1. 86(m, 4H), 1. 95-2. 09(m, 4H), 1.97(s, 3H), 2. 79(d, /=4. 8 Hz, 3H), 2.98-3. 06(m, 1H), 3.82(t, >5. 1 Hz, 2H), 4.31-q 4. 34(m, 2H), 6. 88(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. ll(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7.21(d, J=S. 1 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.61(d, /=1.5 Hz, 1H)，7. 69(dd, /=1. 5 Hz，8.1 Hz, 1H)。 MS 計算值：438 ; MS 實測值：439(M+H)。實施例50 4-[10-氣-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氳-1 丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]-Μ Μ 3-三甲基苯甲醯胺 372 320879 200936591

於4-[10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-H [1，3]二吖坪并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]-3-甲基苄酸（330 mg, 0.775 mmol)之愚#-二甲基曱醯胺（4.0 mL)溶液中添 • 加1-經基-Iff-苯并三〇坐（155 mg, 1. 01 mmol)、1-乙基〇 -3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（163 mg, 0.853 mmol)、及二曱基胺（2.0 Μ四氫σ夫喃溶液，0.78 mL，1.56 mmol)。將該混合物於室溫攪拌11小時。將混合物以飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化以得包含標題化合物之三氟乙酸鹽之中間產物之混合物。將該三農乙酸鹽以碳酸氫鈉水 Q 溶液洗滌及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮而獲得固體，其自乙醇/二異丙醚再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（88. 8 mg，0.196 mmol, 25%) ° mp 113 至 114。。。匪R(CDC13)占 0.84(t，>6.9 Hz，6H)，1.69-1.83(m， 4H), 1.80-2.06(m, 4H), 2. 05(s, 3H), 2. 95-3. 04(m, 1H), 3.10(s, 6H), 3. 81(t, /=5..1 Hz, 2H), 4. 30-4. 34(m, 2H), 6.85(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 09(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.29- 373 320879 200936591 7. 40(m, 3H) ° MS 計算值：452 ; MS 實測值：453(M+H)。實施例51 4-[10-氯-7-(1-乙基丙基）-2,3,4,5-四氫~1丑__[13]二〇丫呼并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]-Μ况3-三甲基笨胺

1-(4->臭-2_甲基苯基）-10-氯-7-(1-乙基两基）_ 2’ 3, 4, 5-四氫-1开-[1，3]二吖呼并[1，2-a]笨并咪唑（700 mg，1. 65 mmol)、第三丁醇納（396 mg, 4. 13 mmol)、2-(二第三丁基膦基）聯苯（39. 4 mg，0· 132 mmol)、參（二亞节基丙酮）二Ιε( 151 mg, 0. 165 mmol)、及二甲基胺（2· 〇 μ 四氫峽喃溶液，2.5 mL，5. 0 mmol)於曱苯（2. 5 ml)之混合物 φ 於氮氣下在70°G攪拌3小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水备酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（341 mg，0.802 mmol，49%)。 mp 174、至 175°C 〇 !Η NMRCCDCh) <5 0.83(t, /=7.5 Hz, 6Η), 1.63-1.83(m, 4H), 1.94-2. 00(m, 2H), 2. 02-2. Q9(m, 2H), 2. 15(s, 3H), 374 320879 200936591 2. 93-2. 98(m, 1H), 2. 95(s, 6H), 3. 74(t, /=5. 1 Hz, 2H), 4. 26(t, /=5.1 Hz, 2H), 6.58-6. 67(m, 2H), 6. 78(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 05(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 23(d, /=9.0 Hz， 1H)。 MS 計算值：424 ; MS 實測值：425CM+H)。實施例52 l-[4-漠-2-(三氣曱氧基）苯基]-10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-巧氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑

於4-[2-{ [4-溴-2-(三氟甲氧基）苯基]胺基}-4_氯 -7-( 1-.乙基.丙基）-1 ίί-苯并味坐-1 -基]丁-1 -醇（參考例 62 ; 1. 63 g，2. 97 mmol)之四氳吱〇南（40 mL)及三乙胺（2. 0 ❹ mL)溶液中，於0°C添加甲績蕴氯（0. 69 mL，11. 9 mmol)。混合物於0°C攪拌4小時，以碳酸氳鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。所得甲磺酸酯、碳酸鉀（2. 04 g，14. 8 mmol)於U-二曱基甲蕴胺（15 mL)之混合物於70 °C攪拌3小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以0至30% 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固 375 320879 200936591 體，其以正己烷洗滌獲得標題化合物之無色粉末（770 mg， 1. 45 mmol, 49%) 0 !H NMR(CDC13) δ 0.83(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1.69-1.83(^ 4H), 1.94-2. 04(m, 4H), 2. 98-3. 07(m, 1H), 3. 74(t, /=5. 1 Hz, 2H), 4. 36(t, J=5. 1 Hz, 2H), 6. 88(d, /=8. i Hz, 1H), 7. 12(d, /=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.40(m, 1H), 7. 44-7. 47(m, 2H) ° MS 計算值：529 ; MS 實測值：53〇(m+H)。〇實施例53 4-[10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1 丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]-况二甲基-3-(三氟甲氧基) 苯胺

1-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]_1〇_氯_7_(1_乙基丙基）-2, 3, 4’ 5-四氫-1好-[1，3]二吖呼并a，2-a]苯并咪唑 (500 mg，0.942 mmol)、第三丁醇鈉（226 mg，2 35 mm〇1)、 2-(二第三丁基膦基）聯苯（22.4 mg，〇. 〇754 mm〇i)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（86. 2 mg，〇. 0942 mmol)、及二甲基胺 (2. 0 Μ四氫呋喃溶液，14 mL，2· 8 mm〇1)於曱苯（1· 4 mi) 之混合物於氮氣下在7(rc攪拌3小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水 320879 376 200936591 硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以0至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（221 mg, 0.446 mmol, 47%)。 mp 158 至 159°C。 NMR(CDCls) 5 0.83(t, /=7.2 Hz, 6H), 1.62-1.85(m, 4H), 1.92-2. 05(m, 4H), 2. 95-3. 03(m, 1H), 2. 97(s, 6H>, ® 3. 69(t, /=5.1 Hz, 2H), 4.29(t, /=5.1 Hz, 2H), 6.55- 6.58(m, 1H), 6. 68(dd, /=2. 7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6. 81(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 07(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 50(d, /=9.0 Hz, 1H)。 MS 計算值：494 ; MS 實測值：495(M+H)。實施例54 10_氯_1_(2，2_二氟_1，3-苯弁二曙呢-4_基）-7_(1_乙基丙 Q 基）-2, 3, 4, 5-四氫3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑

於4-[4-氯-2-[(2, 2-二氟-1，3-苯并二曙呃基）胺基]-7-(1-乙基丙基苯并咪唑-1-基]丁-1-醇（參考例 64 ; 630 mg，1. 35 mmol)之四氳σ夫喃（10 mL)及三乙胺（0. 94 mL)溶液中，於0°C添加甲石黃醯氯（0.31 mL，5.41 mmol)。混合物於0°C攪拌4小時，以碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙 377 320879 200936591 酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。所得曱磺酸酯、碳酸鉀（746 mg， 5.40 mmol)於二曱基曱醯胺（10 mL)之混合物於80°C 攪拌4小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化，獲得標題化合物之三氟乙酸鹽。該三氟乙酸鹽以碳酸氫鈉水溶液洗滌及以乙酸乙酯萃取&萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並 ® 於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（161 mg，0.359 mmol, 27%在2步驟中）。 rap 156 至 158〇C 〇 !H NMRCCDCh) 5 0.85(t, /=7. 5 Hz, 6H), 1. 70-1. 84(m, 4H), 1.97-2. 06(m, 4H), 3. 00-3. 09(m, 1H), 3. 90(t, >5.1 Hz, 2H), 4.37(t, /=5.1 Hz, 2H), 6. 74(d, /=7.8 Q Hz, 1H), 6.93-7.0ΚΠ1, 2H), 7.08(d, /=7.8 Hz, 1H), 7. 18(d，/=8. 1 Hz, 1H)。 MS 計算值：447 ; MS 實測值：448(M+H)。實施例55 10-氯-7-(1-乙基丙基）-1-(2-曱氧基吼啶-3-基)-2, 3,4, 5-四氳-1丑-[1，3]二吖呼并[1, 2-a]苯并咪唑

378 320879 200936591 於4_{4-氯-7-(1-乙基丙基）_2_[(2一甲氧基吡啶-3-基)胺基]-1及-苯并咪唑-1-基}丁-1_醇（2〇〇邮，〇.480 mmol)之吡啶（5 mL)溶液中，於〇°c添加曱磺醯氯（275 mg， 2.40麵〇1)。將該混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物於真空濃縮。將殘餘物溶解於水及乙酸乙酯。混合物以乙酸乙酯萃取（X2)。將有機物以硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。所得粗甲磺酸酯(MS計算值：398 ;實測值： 399(M+H))無須進一步純化而用於下個步驟。對該粗材料於 ©二甲基甲醯胺（3·〇 mL)添加碳酸鉀（663 mg，4. 80 匪〇1)。該反應混合物於80°C攪拌12小時。冷卻後，該反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以〇至20%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提’獲得標題化合物（137 mg，0· 343刪〇1，71.6 %產率) 之白色非晶形物。. q ^-NMRCCDCls, 300 MHz) ^ ： 0.84(6H, t, /-7. 2 Hz), 1. 63-1. 85(4H，m), 1.92-2. 04(4H，m)，3. 00-3. 04(1H, m)， 3. 74-3. 77(2H, m), 3. 80(3H, s), 4. 34-4. 38(2H, m), 6.86(1H, d, /=8.1 Hz), 6.94(1H, dd, >4. 8, 7.8 Hz), 7. 1K1H, d, /=8.1 Hz), 7.7K1H, dd, /=1.8, 8.1Hz), 7. 98(1H，dd，JXL 8，4. 8 Hz)。 MS計算值：398 ;實測值：399(M+H)。實施例5 6 10-氯-7-(1-乙基丙基）-1-(2-甲氧基-4, 6-二曱基苯基）- 379 320879 200936591 2, 3,4, 5-四氳-1/ί-[1，3]二吖呼并[i，2-a]苯并咪唑

於2-{4-氯-2-[(4-氣-2-甲氧基-6-甲基苯基）胺基]-7-(1-乙基丙基）-1开-苯并咪《坐-1-基}丁-1-醇（6〇 mg， 0. 129 mmol)之吡啶（0· 5 mL)溶液中，於〇°c添加甲石黃醯氯 ® (0. 050 ml，0. 645 mmol) ’並將該混合物於室溫攪拌1小時。將混合物於0°C以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥並於. 真空濃縮。將所得甲磺酸酯溶解於见#-二甲基甲醯胺Q mL)，添加碳酸鉀（36呢，258 mmol)。混合物於8(Tc授拌 15小時。冷卻後，混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。該萃取物以飽和碳·酸氫納水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥〇並於真空濃縮。殘餘物以破膠管柱層析純化及以1至15% 乙酸乙酯/正己炫梯度混合物洗提。將所欲餾分物於真空濃縮，將所得固體自甲醇再結晶，獲得標題化合物（23 mg， 0.0515 mmol, 40%)之無色晶體。 mp : 196 至 198°C。 !H NMRCCDCb) δ : 0. 79-0. 90(6H, m), 1. 65-1. 82(4H, m), > 1.82-1. 95(2H, m), 2.00-2. 15(2H, m), 2. 25(3H, s), 2.90-3. 00(1H, m), 3.40-3.70C2H, m), 3.78(3H, s), 4. 05-4. 20(1H, m), 4. 35-4. 45C1H, m), 6. 77(1H, d, /=8.4 380 320879 200936591

Hz), 6.82(1H, d, /=2.1 Hz), 6.88C1H, d, >2.41 Hz), 7. 04(1H, d，/=8.4 Hz)。 MS計算值：445 ;實測值：446(M+H)。實施例5 7 5-[10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3,4, 5-四氳-1F[1，3]二吖呼并[1，2-aJ苯并咪唑-1-基]-4-曱基吡啶-2(1丹)-酮

於10-氯-7-(1-乙基丙基）-1-(6-甲氧基-4-甲基吡啶 -3-基）-2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪峻（實施例 30; 410 mg，0.993 mmol)、破化納（447 mg，2. 98 mmol)及乙腈（10 mL)之混合物中，於0°C添加氯三甲基石夕烷（0. 381 mL，2. 99 mmol)。所得混合物於室溫攪拌24小 ❹時後，將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以乙酸乙酯洗提，獲得標題化合物之固體（285 mg, 0. 714 mmol， 72%)。 ]H NMRCDMSO-cie) (5 0. 78(t, /=7. 3 Hz, 6H), 1.57-1. 83(m, 4H), 1. 85-1. 95(m, 2H), 1. 97-2. 08(m, 5H), 2. 99-3. ll(m, 1H), 3. 58-3.66(m, 2H), 4. 22-4. 32(m, 2H), 6. 26(s, 1H), 6. 84(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 05(d, /-8. 3 Hz, 1H), 7. 48(s, 381 320879 200936591 1H)，11.49(brs，1H)。 MS 計算值：398 ; MS 實測值：399(M+H)。實施例58 三氟甲磺酸5-[ 10-氯-7-( 1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫 -1好-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]-4-甲基吡啶 -2-基酉旨

於5-[10 -氯-7-(l -乙基丙基）_2，3, 4，5-四氯-1及 [1，3]二吖年并[1，2-3]苯并0米〇坐-1-基]-4-曱基〇比〇定-2 (li〇-調（實施例 57 ; 270 mg, 0. 677 mmol)之°比°定(7 mL) 溶液中，於0°C添加三氟甲磺酸酐（0.342 mL，2. 03 mmol)。 ❹所得混合物於室溫攪拌12小時後，將混合物以飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之固體（305 mg，0. 574 mmol, 85%) ° NMR(CDC13) 5 0.85(t, /=7. 3 Hz, 6H), 1.64-1.91(m, 4H), 1. 95-2. 16(ra, 7H), 2. 96-3. 08(m, 1H), 3. 82-3. 89(m, 2H), 4.32-4.39(m, 2H), 6. 89(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7. 04(s, 382 320879 200936591 1H)，7.13(d，/=8.2 Hz，1H)，8.34(s，1H)。 MS 計算值：530 ; MS 實測值：531 (m+H)。實施例59 5-[10-氯-7-(1-乙基丙基）一2, 3, 4, 5-四氫-1F-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]一4-甲基吡啶_2_甲腈

在氬氣環境下’三氟甲續酸5-[10-氣-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑 -1-基]-4-甲基吡啶-2-基酯（實施例58 ; 285 mg，0.537 mmol)、氰化辞（94. 5 mg, 0.805 mmol)、肆（三苯基膦）纪 (0)(62. 1 mg, 0· 0537 mmol)及二曱基甲醯胺（2. 7 mL) 之混合物於12(TC擾拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 ❹釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以1〇至4〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之固體 (166 mg, 0.407 mmol，76%)。自乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得分析上純的材料。 mp 177 至 178〇C。 ) · · !H NMR(CDCl3)^0.85(t, /=7. 3 Hz, 6 Η), 1. 64-1. 90(m, 4 Η), 1.96-2. 15(m, 7 Η), 2. 96-3. 08(m, 1 Η), 3.87-3.95 (m, 2 Η), 4. 36-4.44(m, 2 Η), 6. 92(d, /=8.2 Hz, 1 Η), 383 320879 200936591 7. 15(d, /=8. 2 Hz, 1 H), 7. 52(s, 1 H), 8. 65(s, 1 H) ° MS 計算值：407 ; MS 實測值：408(M+H)。實施例60 l-{5-[10-氣-7-(1-乙基丙基）_2，3，.4，5-四氮-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]-4-曱基》比啶-2-基}乙酮

在氮氣環境下，於5r[l〇-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氮_1丑~[1，3]二〇丫呼并[1，. 2^a]苯并·口米唾’-1-基]_4-曱基叶匕咬-2-曱腈（實施例59; 70. 0 mg, 0.172 mmol)之四氫11 夫喃（2 mL)溶液中，於0°C添加3¥溴化曱基鎂之二乙醚 (0. 115 mL，0. 345 mmol)容液。所得混合物於室溫攪拌30 分鐘後，將混合物於0°C以0. 1#鹽酸（5 mL)稀釋。所得混 q 合物於室溫攪拌30分鐘後，混合物以碳酸氫鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至50%乙酸乙S旨/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之固體（59. 6 mg, 0. ί40 mmol, 81%)。自乙酸乙S旨/正己烧再結晶而獲得分析上純的材料。 mp 144 至 145°C。泔丽R(CDCl3)5 0.85(t，/=7. 4 Hz，6H)，1.66-1.88(m， 4H), 1.95-2. 15(m, 7H), 2. 72(s, 3H), 2. 97-3. 07(m, 1H), 384 320879 200936591 3. 89-3. 97(m, 2H), 4. 35-4. 42(m, 2H), 6. 90(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7. 13(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7. 90(s, 1H), 8. 63(s, 1H) ° MS 計算值：424 ; MS 實测值：425(M+H)。實施例61 5-[10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]-4-甲基吼啶-2-羧醯胺

5-[10_氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫3] 二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]-4-甲基吡啶-2-曱腈（實施例 59; 70.0 mg，0.172 mmol)、氫氧化鉀（38. 5 mg，0.687 mmol)友第三丁醇（2 mL)之混合物於8(TC攪拌15分鐘。於 0°C以水稀释該反應混合物後，以過濾收集沉澱物，以水及 ❹二異丙醚洗滌而獲得樣題化合物之固體（64. 8 mg，0. 152 mmol, 88%)。自乙酸乙酯/正己院再結晶而獲得分析上純的材料。 mp 267 至 269°C 〇 4 NMRCCDC13) (5 0.85(t，/=7.4 Hz，6H)，1.65-1. 89(m， 4H)，1.96-2. 17(m，7H)，2. 96-3· 09(m，lH)，3. 85-3. 94(m 2H)，4. 34-4.41(m，2H)，5.61(brs，1H)，6.89(d，/=8.2’

Hz, 1H), 7. 13(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7. 74(brs, 1H), 8. 06(s 1H), 8. 54(s, 1H)。 ’ 320879 385 200936591 MS 計算值：425 ; MS 實測值：426CM+H)。實施例6 2 10-氣-1-(3, 5-二氯吡啶-2-基）-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氳-1及-[1, 3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑

10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1 及-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑（參考例72; 100 mg，0.34 mmol)、 2-溴-3, 5-二氯°比攻（239 mg，1. 〇3 mmol)、蛾化銅（I)(65 mg， 0.34 mm〇i)、2,2’ -聯°比啶（106 mg, 0·68 mmol)及碳酸鉋 (222 mg, 0. 68 mmol)於1-曱基-2m比π各咬嗣（ι· 5说）之混合物於15(TC攪拌12小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，經石夕 ❾藻土墊過滤’以水及鹽水洗條’以無水硫酸納乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以5至3〇%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提。將滤液於真空漢縮以得固體，其自正己烷/乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合物（5〇mg 0. 114 mmol，34%)之無色固體。 mp 175 至 176。。。 'H NMR(CDCl3)(5 0.86(t, /=7.3 Hz, 6 Η), 1.64-2 12(m 8 H), 2.96-3.18(ra, 1 Η), 4. 07-4. 19(m, 2 Η), 4.44-4 53 (m, 2 Η), 6.95(d, /-8.3 Hz, 1 Η), 7. 17(d, /=8. 3 Hz 320879 386 200936591 1 H), 7.62(d, /=2.3 Hz, 1 Η), 8. 23(d, /=2.6 Hz, 1 H) 〇 MS計算值：436 ;實測值：437(M+H)。實施例63 10-氯-1-[3-氯-5-(三氟曱基）吼啶一2-基]一7一（卜乙基丙基）-2’3, 4, 5-四氫3]二吖呼并口，2_3]苯并咪唑

1〇_氯-7-(1-乙基丙基）_2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二〇丫呼并[l，2-a]苯并咪唑（參考例72; i5〇mg，〇. 51 mmol)、 2-漠-3-氯-5-(三氟曱基）吡啶（4〇1 mg，：i.54 mmol)、碘化銅（1)(97 mg, 〇. 51 mmol)、2, 2’ -聯吡啶（159 mg, 1. 02 mmol)及碳酸鉋（333 mg，1· 〇2 mmol)於1-甲基-2-吡咯唆酮（2.0 mL)之混合物於150X：攪拌16小時。混合物以乙酸 ❹乙酯稀釋，經矽藤土..墊過濾’以2#鹽酸、水及鹽水诜滌，; 以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以5至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮以得殘餘物’其以製備級HPLC純化以得固體，其自正己烷/乙酸乙酯再結晶獲得標題化合物 (104 mg，0.221 mmol, 43%)之無色固體。 mp 108 至 110〇C。 !H NMRCCDCls) (5 0.87(1, 7=7.3 Hz, 6 Η), 1. 67-2. 13Cm, 8 Η), 3. 02-3. 19(m, 1 Η), 4. 18-4. 28(m, 2 Η), 4. 48~4. 56 387 320879 200936591 (m, 2 H)，6. 99(d，j=8.3 Hz，1 H)，7.21(d，^.3 Hz, 1 H), 7.73-7.85(m，1 u)，8.43-8.57(m’ 1 H)。 MS計算值：470 ;實測值：471(M+H)。實施例64 10-氯-7-(1-乙基丙基卜卜（3_甲基一 5_硝基吼啶_2一基 2, 3, 4, 5-四氫-1及~[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑

10-氯-7-(1-乙基丙基）_2, 3, 4, 5_四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑（參考例72 ; 292 mg，1. 〇〇 mmol)、 2->臭-3-曱基-5-硝基吡啶（651 mg，3.00 mmol)、蛾化銅 (1)(190 mg，1.00 mm〇i)、2, 2，-聯吡啶（312 mg，2. 〇〇 mmol) ❹及碳酸錄（652 mg, 2. 00 minol)於1-甲基-2-吼嘻〇定_(3. q mL)之混合物於150°C擾拌16小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，經矽藻土墊過濾，以I#鹽酸及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以5至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空漠縮以得固體’其自正己燒/乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合物（170 mg, 0.397 mmol, 40%)之黃色固體。 mp 204 至 205°C。 !H NMRCCDCh) (5 0.88(t, /=7. 3 Hz, 6 H), 1.69-2.11(^ 320879 388 200936591 8 H), 1.73(s, 3 Η), 3.02-3.22(m, 1 Η), 4.18-4.41(^ 2 Η), 4.43-4. 64(ιη, 2 Η), 7. 01(d, /=8. 2 Hz, 1 Η), 7. 22(d 2 Hz, 1 Η), 8.16(dd, /=2.6, 0. 7 Hz, 1 Η), 9. 〇7(d ’ /=2. 5 Hz, 1 H)。 ’ MS計算值：427 ;實測值：428(Μ+Η)。 -實施例65 6-[10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3,4,5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并味唾-1-基]-5-曱基ο比咬一3-胺

〇 10-氯-7-(1-乙基丙基）-1-(3-曱基_5一硝基吡啶〜 ❹ 基）-2, 3, 4, 5-四氫-ifU，3]二吖呼并n，2_a]苯并咪唑 (43 1〇2,0.1〇〇111111〇1)及1〇%鈀/碳（4.3呃）於四氫呋喃（1〇 mL)之混合物於氫氣環境下在室溫攪拌4小時。過濾移除催化劑’於真空濃縮該濾液。殘餘物以石夕膠快速管柱層析純化及以50至1〇〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將 ;慮液於真空》辰I®而獲得標題化合物（36 mg, 0.090 mmol; 90%)之淡黃色非晶形物。 !Η NMRCCDCh) (50.86(t, /=7. 4 Hz, 6 Η), 1. 64-2. 10(m, 8 H), 1. 82(s, 3 Η), 2. 95-3. 13(m, 1 Η), 3. 99-4. 07(m, 2 Η), 4. 29-4. 38(ro, 2 Η), 6. 83-6. 89(m, 2 Η), 7. 12(d, /=8.2 Hz, 1 H), 7. 69(d, /=2.5 Hz, 1 H) 〇 320879 389 200936591 MS計算值：397 ;實測值：398CM+H)。實施例66 6-[10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫H[l，3]二口丫呼并[1，2-a]苯.并σ米11坐-1 -基]-#，Μ 5-三曱基°比咬-3-胺

於 6-[1〇-氯-7-(1-乙基丙基）-2，3, 4, 5-四氮 [1，3]二吖呼并[1., 2-a]苯并°米σ坐-1-基]-5-甲基'1比0定-3-胺 (35 mg，0. 088 mmol)、曱藤（37% 水溶液，0. 071 mL, 0. 88 mmol)及乙酸（0. 020 mL，0. 352 mmol)之四星σ夫喃（2. 0 mL) 溶液中，於0°C分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉（111 mg， 0. 528腿〇1)。將混合物回溫至室溫並攪拌20小時。添加 Q 碳酸氩鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以40至70%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（16 m g， 0. 038 mmol, 43%)之無色固體。 mp 188 至 190°C。 ’HfiMRCCDCls) 5 0. 85(ΐ，/=7.4 Hz，6H)，1.64-2. 09(m， 8 H), 1. 89(s, 3 H), 2. 95(s, 6 H), 2. 97-3. 10(ra, 1 H), 4. 06-4. 12(m, 2 H), 4. 31-4. 38(ra, 2 H), 6. 85(d, /-8.2 390, 320879 200936591

Hz, 1 H)，6.90(d，/=3.0 Hz，1 H)，7. l〇(d，J=8 5 & 1 H)，7.82(d，/=3. 0 Hz，1 H)。 · MS計算值：425 ;實測值：426(M+H)。實施例67 7-漠-1-(2, 4-二氯苯基）-2, 3, 4, 5-四氫1 3] _ 〇丫呼并[l，2-a]苯并〃米唑

於4-{7-溴-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]〜iH-苯并味哇 - 1-基}丁酸乙基醋（參考例78; 1.61 g，3. 42咖〇1')之四氫°夫味（15 mL)溶液中，於0°C添加四氫蝴峻鐘（372 17. 1 mmol)。將該混合物於室溫攪拌16小時，並以甲醇終止該反應。將該混合物於真空濃縮，以飽和氯化錢水溶液 ❹中和’及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗務，以無水硫酸鎂乾燥’過濾，並於真空濃縮。殘餘物以碎膜快速管柱層析純化及以5至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮以得4-{7-溴-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-1丑-苯并咪唑-1-基丨丁_；[_醇（945 mg)之粗產物。 MS 計算值：427 ; MS 實測值：428CM+H)。於上述粗產物（945 mg)之四氫呋喃（15 mL)及三乙胺 (U mL)溶液中’於〇°c添加甲磺醯氯（〇 5ι此，6.57 391 320879 200936591 mmol)。混合物於0°C攪拌12小時，以碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。所得曱磺酸酯、碳酸鉀（908 mg, 6.57 mmol)於二曱基甲醢胺（15 mL)之混合物於70°C攪拌4小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以5至25%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於〇真空濃縮而獲得標題化合物之無色固體（570 mg，1.39 mmol, 41%)。 iHiiMR(CDCl3) 5 1. 98-2. 08(m，4H)，3.77(t，/=5. 1 Hz， 2H), 4.72(t, /=5.1 Hz, 2H), 6. 97(d, /=8.1 Hz, 1H), 7. 25-7. 44(m，5H) 〇 MS 計算值：409 ; MS 實測值：410(M+H)。實施例68 ❹ 1 ~[ 1-(2, 4—二氯苯基）-2,. 3, 4，. 5-四氳.H[ 1，3]二°丫.呼.并 [1，2-a]苯并p米β坐-7-基]丙_1_醇

於 7-漠-1--(2, 4-二氯苯基）-2, 3，.4，5-四氯-1丑-[1，.3] 二口丫呼并[1,2-a]苯并咪唾（570 mg，1.39 mmol)之四氫咬喃（10 mL)溶液中，於-78°C添加正丁基鋰（1.60 Μ正己烷 392 320879 200936591 溶液，0. 97 mL，1. 55 mmol)，將混合物授拌10分鐘。於混合物中添加丙酸(0. 30 mL，4. 16 mmol)，並將混合物於 -78°C攪拌10分鐘，於0°C攪拌3小時。混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以5至25%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙醋再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（101 mg，0. 259 ◎ mmol, 19%) 〇 mp 241 至 243°C。 NMRCCDCls) (5 1. 06(t, /=7. 5 Hz, 3H), 1.97-2.09(m, 7H), 3.76(t, /=5.4 Hz, 2H), 4. 55-4. 62(m, 2H), 4.98-5.06(m，1H)，7.06-7. 15(m，2H)，7.29-7. 47(m，4H)。 MS 計算值：389;]\^實測值：390〇^1〇。實施例69 1 -[ 1-(2,.4-二氯苯基）-2.,. 3, 4,. 5-四氫-1Η-[ 1，3]二0丫 σ平并 [1，2-a]苯并'^米σ坐-7-基]丙-1-酮

1-[1-(2, 4-二氯苯基）-2, 3, 4, 5-四氫-1刀「-[1，3]二吖呼并[l，2-a]苯并ϋ米峻-7-基]丙-1-醇（160 mg，0.409 mmol )、過舒酸四正丙基銨（144 mg, 0. 409 mmol )、4-甲基 393 320879 200936591 嗎琳 iV-氧化物（47. 9 mg，0· 409 mmol)及二氯曱烧（2. 0 mL) 之混合物於室溫攪拌32小時。過濾移除沉澱物，並將母液以碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。 - 殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至50%乙酸乙酯/ 正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之無色非晶形物（11. 0 mg，0. 0283 mmol, 7%)。 Ή NMRCCDCh) 5 1. 28(t, /=7. 5 Hz, 3H), 1. 98-2. 04(m, 〇 2H), 2. 19-2. 22(m, 2H), 3.11(q, /=7.5 Hz, 2H), 3.79-3. 84(m, 2H), 4. 09(t, >5.1 Hz, 2H), 7. 15(t, J=7. 8 Hz, 1H), 7. 25-7. 43(m, 3H), 7. 53(dd, /=1. 2 Hz, 7. 8 Hz, 1H), 7. 64(dd，/=1. 2 Hz，7. 8 Hz, 1H)。 MS 計算值：387 ; MS 實測值：388(M+H)。實施例70 1-(2, 4-二氯苯基）-7-(二乙基胺基）-2，3, 4, 5-四氫-H ❹[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-4-醇

於4-_[2 -[(2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(二乙基胺基）-1丑-苯并咪唑-1-基]丁-1,3-二醇（參考例84 ; 175mg， 0.400 mmol)之π比咬（4 mL)溶液中，於0°C添加甲續酸氯 (0. 0929mL，1. 20 mmol)。所得混合物於0°C攪拌3小時後， 394 320879 200936591 混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。將所得曱磺酸酯以爪二甲基曱醯胺（4 mL)稀釋，並於室溫於該溶液中添加碳酸鉀（110 mg，0.797 mmol)。所得混合物於80°C攪拌1小時後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以40%乙酸乙酯 /正己烷混合物洗提，獲得標題化合物之固體（108 mg， ® 0.258 mmol, 65%)。自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得分析上純的材料。 mp 207 至 208。。。 !H NMR(CDCl3)5 1.04(t, /=7.2 Hz, 6 Η), 1. 94-2. 08(m, 2 Η), 2. 12-2.25(m, 1 Η), 3. ll(q, /=7.1 Hz, 4 Η), 3.63-3. 74(m, 1 Η), 3. 84-3. 94(m, 1 Η), 4. 17-4. 29(m, 1 Η), 4. 65(dd, /=13.6, 7. 8 Hz, 1 H), 5. 11 (dd, /-13. 6, Q 1.9 Hz, 1 H), 6.91(dd, /=7,8, 1.1 Hz, 1 H), 7. 05(t, /=7. 8 Hz, 1 H), 7.24-7.27(m, 1 H), 7. 30(dd, /=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.38(d, /-8.5 Hz, 1 H), 7. 40(d, /=2.4 Hz, 1 H) 〇 MS 計算值：418 ; MS 實測值：419(M+H)。實施例71 1-(2,4-二氯苯基）-7-(二乙基胺基）-2, 3-二氫-1丑-[1，3] 二吖呼并[1，2-a]苯并咪σ坐-4(5i〇-酮 395 320879 200936591

1-(2，.4一氯本基）~7-(二乙基胺基）-2，3, 4，5-四.氯 _ -lii-[l，3]二吖呼并[l，2-a]苯并咪唑-4-醇（實施例70; 60. 0 mg，0. 143 mmol)、過釕酸四正丙基銨（5. 0 mg，0. 014

mmol)、4-甲基嗎琳 N-氧化物（41. 9 mg，0. 358 mmol)、4A 〇分子篩（60 mg)及乙腈（1. 5 mL)之混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以水稀釋，過濾及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以1〇至3〇%乙酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提，並自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物之固體（26. 5 mg，0.0635 mmol, 44%) 〇 Q mp 169 至。 !H NMR(CDCh) d〇.96(t, J=7. 2 Hz, 6 H), 2. 95(t, /=6.9 Hz, 2 H), 2. 99-3.12(m, 4 H), 3. 94(t, /=6. 9 Hz, 2 H), 5. 56(s, 2 H), 7. 04(dd, /=7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7. 14(t, /-7.8 Hz, l H)5 7.32(dd, /=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7. 35-7. 41 3 h) 〇 MS 計算值：416 ; MS 實測值：417(M+H)。實施例72 [1_(2, 二氯苯基）-5-(二乙基胺基)-2, 3-二氫-1丑-咪唑 396 320879 200936591 并[1，2_a]苯并咪唑-2-基]乙酸曱基酯

於4-[2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(二乙基胺基）一 1及-苯并咪唑-1-基]-3-羥基丁酸甲基酯（參考例83; 200 mg，0.430 mmol)之吡啶（4 mL)溶液中，於（TC添加曱磺醯 ® 氣（〇. 166 mL，2. 14 mmol)。所得混合物於室溫攪拌16小時後，混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫骏鈉乾燥，過遽並於真空濃縮。將所得甲磺酸酯以况二曱基甲醯胺（9 mL) 稀釋’於至温於該溶液添加碳酸钟（119 mg, Ό. 862 mmol)。所得混合物於80°C攪拌2小時後，混合物以乙酸乙酯稀釋’以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空 ❹濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以1〇至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之固體 (162 mg，0.362 mmol, 84%)。自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得分析上純的材料。 mp 137 至 138°C。麵R(CDCl〇 (H.00(t，/=7. 2 Hz，6H)，2. 71(d，/=6.8 Hz, 2H), 3. 07(q, /=7. 2 Hz, 4H), 3. 63(s, 3H), 4. 25(dd, /-10. 5, 5.1Hz, 1H), 4. 68(dd, /=10.5, 8. 3 Hz, 1H), 5. 21-5.32(m, 1H), 6. 86(dd, /=7.9, 0. 9 Hz, 1H), 7. 02(t, 397 320879 200936591 /=7. 9 Hz, 1H), 7. 20(dd, /=7.9, 0. 9 Hz, 1H), 7. 32(dd, /=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.49(d, /-2.3 Hz, 1H), 7. 60(d, /=8. 6 Hz, 1H)。 MS 計算值：446 ; MS 實測值：447(M+H)。實施例73 [1-(2, 4-二氯苯基）-5-(二乙基胺基）-2, 3-二氳-1及-咪唑并[l，2-a]苯并咪唑-2-基]乙酸

於[1.-(2,4-二氯苯基）-5-(二乙基胺基）_2，3-二氮 -1及-咪唑并[1，2 - a ]苯并咪唑-2 -基]乙酸甲基酯（實施例 72 ; 50. 0 mg，0. 112 mmol)於四氫咬喃（1 mL)及甲醇（0. 5 mL) 之混合物之溶液中，於室溫添加1#氳氧化納溶液（0.224 q mL，0. 224 mmol)。所得混合物於室溫擾拌1小時後，混合物以1#鹽酸中和，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以乙酸乙酯洗滌而獲得標題化合物之固體（31. 7 mg， 0. 0731 mmol, 65%)。自乙醇/二異丙醚再結晶而獲得分析上純的材料。 mp 249 至 251。。。 !H NMR(DMSO-de) 5 0. 97(t, /-7.1Hz, 6H), 2. 63(dd, /=16.7, 4. 9 Hz, 1H), 2. 79(dd, /-16.7, 8.0 Hz, 1H), 398 320879 200936591 3. 08(q, J=7A Hz, 4H), 4. 27(dd, /=10.2, 6.1 Hz, 1H), 4. 68(dd, /-10.2, 9.1Hz, 1H), 5. 15-5. 28(m, 1H), 6.82 (dd, /=6.4, 2.3 Hz, 1H), 6. 91-6. 99(m, 2H), 7. 55(dd, /=8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.75(d, >8. 7 Hz, 1H>, 7. 79(d, - /=2. 5 Hz, 1H)。hidden(lH) • MS 計算值：432 ; MS 實測值：433(M+H)。實施例74 2-[1-(2, 4-二氯苯基）-5-(二乙基胺基）_2, 3-二氮米 ❹°坐并[l，2-a]苯并味β坐-2-基]乙醇

於氫化經鋁（20 mg，0. 54 mmol)之四氫呋喃（1.5 mL) 之懸浮液中，於〇°C添加[1-(2,4-二氯苯基）-5-(二乙基胺 ❾基）-2, 3-二氫-1丑-咪唑并[l，2-a]苯并味唑-2-基]乙酸曱基酯（實施例72，60.0 mg，0.134 mmol)之四氫呋喃（1.5 mL)溶液，將所得混合物於0°C攪拌10分鐘。於〇°C添加十水硫酸鈉（600 mg)後，將所得混合物過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以30至60%乙酸乙酯/ 正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之固體（43. 1 mg， 0.103 mmol, 77%)。自乙酸乙醋/正己烧再結晶而獲得分析上純的材料。 mp 222 至 223X：。 ,399 320879 200936591 !H NMRCCDCh) dl.〇〇(t, /=7. 1 Hz, 6 H), 1. 37(t /=4 ,

Hz, 1 H), 1.89-2.00(m, 2 H), 3. 08(q, /=7.1 ^ Λ n , nz, 4 H), 3.69-3.82(m，2 H)，4.27(dd，J=l〇.4，5.9 Hz ! „、 1 H), 4.60(dd, /=10.4, 8.2 Hz, 1 H), 5.03-5.15(^ j R) 6.84(dd，/=8. 0，〇. 8 Hz，1H)’ 7. 01(t，/=8. 〇Hz 1H) 7. 19(dd, /=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7. 31(dd, /=8 5 9 r- 〇 ' • υ，5 Hz, 1H)，7.48(d，/=2. 5 Hz，1H)，7. 59(d，/=8.5 Hz，1H)。 MS 計算值：418 ; MS 實測值：419(m+h)。 ❿實施例75 乙酸[1-（2, 4-二氯苯基）-5-(二乙基胺基）_2, 3、二氫丑一咪唾并[1，2-a]苯并咪唑-2-基]甲醋

.於乙酸3-.[2-[.(2, 4-一氯苯基）胺基]-7-(二乙義胺基）-1丑-苯并咪唑-1-基]-2-羥丙基酯（參考例89;扣〇. 0698 inmoUi0比咬（0. 7 mL)溶液中，於〇。〇添加甲/酿’ 氯（0· 0270 mL’ 0. 349 mmol)。所得混合物於室溫授摔^ 5 小時後’混合物以碳酸氳鈉水溶液終止反應，以乙酸乙酉t 稀釋’以水及鹽水洗務’以無水硫酸納乾燥，過渡，並於真空濃縮。殘餘物以N，N-二曱基甲醯胺稀釋，添加碳酸卸 (19. 3 mg, 0· 140 mmol)。在 80°C攪拌〇· 5 小時後，反應混合物以乙酸乙醋稀釋’以水及鹽水洗滌，以無水硫.酸納 320879 400 200936591 乾燥’過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之無色固體（30. 5 mg，0. 0684邮1〇1，98%)。 H NMRCCDCL·) 5 1.01(t, /=7.3 Hz, 6H), 1.91(s, 3H), 3. 08(q, /=7. 3 Hz, 4H), 4. 17(dd, /=12.1, 4. 7 Hz, 1H), 4. 26-4.38(m, 2H), 4. 58(dd, /=10.3, 8. 9 Hz, 1H), 5. 13- 5. 24(ra, 1H), 6. 89(d, /=7. 7 Hz, 1H), 7. 04(t, /-7. 7 Hz, 1H), 7.22((1, /=7.7 Hz, 1H), 7.33(dd, /=8.5, 2. 2 Hz, ® 1H), 7.49(d, /-2.2 Hz, 1H), 7.64(d, /=8.5 Hz, 1H) ° MS 計算值：446 ; MS 實測值：447(m+H)。實施例76 [1 (2, 4~-一氯本基）-5-(二乙基胺基）-2，3-二氮-1//-〇米σ坐并[1，2-a]苯并咪唑-2-基]甲醇 oh

' .於[1_(2,4-一氯苯基）-5-(二乙基胺基）-2, 3~二氫 -1丑-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2-基]乙酸曱酯（30. 5 mg， 0.0682 mmol)之甲醇（0.7 mL)溶液中’於室溫添加礙酸卸 (9· 4 mg，0. 0682 mmol)。1小時後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠快速管柱層析純化及以20至7〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提’獲得標題化合物之無色固 ❹ 320879. 401 200936591 體（24. 1 mg，0.0593刪〇1，87%)。自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得分析上純的材料。 mp 187 至 190°C。 'H NMRCCDCh) (5 1.03(t, /-7.1Hz, 6H), 2. 18(brs, 1H), 3. 10(q, /=7. 1 Hz, 4H), 3. 64-3. 73(m, 1H), 3. 78(dd, /-11.8, 3. 9 Hz, 1H), 4. 45-4. 64(m, 2H), 4. 86-5. 01(m, 1H), 6.87(d, /=8.0 Hz, 1H), 7.02(t, /=8.0 Hz, 1H), 7.19(d, /=8.0 Hz, 1H), 7.29(dd, /-8. 5, 2. 5 Hz, 1H), 〇 7.50(d, /=2.5 Hz, 1H), 7.56(d, J=8. 5 Hz, 1H) ° MS 計算值：404 ; MS 實測值：405(M+H)。實施例77 1 -(2, 4-二氯苯基）-6-(二乙基胺基）-1, 2, 3, 4-四氳0密咬并. [1，2-a]苯并味°坐-3-醇

於3-[2-[ (2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(二乙基胺基苯并咪唑-1-基]丙-1，2-二醇（參考例88 ; 46. 2 mg，0. 109 mmol)之哒啶（lmL)溶液中，於0°C添加曱磺醯氯（0, 0127 mL，0. 164 mmol)。5小時後，將混合物回溫至室温·。1小時後，添加曱磺醯氯（0.0042 mL，0.0545 mmol)，將混合物再攪拌1小時。反應混合物以碳酸氳鈉水溶液終止反應及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾 402 320879 200936591 燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以NH-矽膠之快速管柱層析純化及以20至80%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之無色固體（20.6 mg，0.0512 mmol, 47%)。自甲醇/乙酸乙酯再結晶而獲得分析上純的材料。 mp 239 至 242〇C。 ^ NMRCCDCh) (5 1. 01(t, >7.1 Hz, 6H), 2. 86(brs, 1 Η), 2. 96-3. 15(m, 4H), 3. 55-3. 69(m, 1H), 3. 82-3. 95(m, 1H) 4. 36-4. 54(m, 2H), 4. 84-4. 98(ra, 1H), 6. 90(d, /-7. 7 Hz, ® 1H), 7. 03(t, /-7.7 Hz, 1H), 7. 22(d, /=7. 7 Hz, 1H), 7. 28-7. 39(m，1H), 7. 44-7.57(m, 2H)。 MS 計算值：404 ; MS 實測值：405(M+H)。實施例78 5-[8-氣-5-U-乙基丙基）-2-曱基-2, 3-二氳-1丑-咪唑并 [ 1，2-a]苯并味〇坐-1 -基]-#，#，4-三甲基°比0定-2_胺

於1-[4-氯-2-{ [6-(二曱基胺基）-4-甲基吡啶-3-基] 胺基乙基丙基）-lF-苯并咪唑-1-基]丙-2-醇（參考例 94 ; 23 mg, 0. 053 mmol:之口比17定（0. 50 mL)溶液中，於 0°C滴加甲石黃酸氯（0. 012 mL，0. 160 mmol)。將混合物回溫至室溫並攪拌5小時。添加碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥 403 320879 200936591 並於真空濃縮。所得粗曱磺酸酯溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮（1. 0 mL)並添加碳酸钟（22 mg, 0. 159 mmol)。混合物於 50°C攪拌4小時。添加水並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（15 mg，0.036 mmol, 69%)之無色固體。 rap 204 至 206。。。 ® ^NMRCCDCh) (5 0.77-0.90(m, 6 H), 1.39(d, /=5. 8 Hz, 3 Η), 1. 59-1. 84(m, 4 Η), 2. 25(s, 3 Η), 2. 66-2. 78(m, 1 H), 3.09(s, 6 Η), 3.89-3. 98(m, 1 Η), 4. 55-4. 67(m, 2 H), 6.41(s, 1 H), 6.74(d, /=8.2 Hz, 1 H), 7. 03(d, /=8. 2 Hz, 1 H)，8. 06(s, 1 H)。 MS計算值：411 ;實測值：412(M+H)。實施例79 q 1-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基）-1#-二乙基-1，2,3,4-四氳 n密咬并[1，2-a]苯并咪e坐-6-胺

於3-{7-(二乙基胺基）-2-[(2, 4-二曱氧基嘧啶-5-基) 胺基]-1丑-苯并咪唑-1-基}丙-1-醇（參考例97 ; 90 mg， Q. 224 mmol)之0比0定（2. 0 mL)溶液中，於0°C添加曱續醯氯 404 . . 320879 200936591 (0. 035 mL，0.449 mmol)。將混合物回溫至室溫並授摔3 小時。添加碳酸氫鈉水溶液，並將混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鈉乾燥及於真空濃縮以得固體其自正己烧/乙酸乙醋再結晶而獲得標題化合物（5〇 mg, 0.131 mmol，58%)之淡棕色固體。 mp 170 至 171°C。 ]H NMRCCDCh) (5 1. 01(t, /-7. 0 Hz, 6 Η), 2.21-2 37(m 2 Η), 2. 95-3. 15(m, 4 Η), 3. 59-3. 67(m, 2 Η), 3. 9Q(S， ❹ 3 Η), 4. 01(s, 3 Η), 4. 62(t, /=6.0 Hz, 2 Η), 6 86(d /=8. 0 Hz, 1 H), 7. 01(t, /=7. 8 Hz, 1H), 7. 21(d, Ί

Hz, 1 H)，8.37(s, 1 H)。 MS計算值：382 ;實測值：383(M+H)。實施例80 1-(6-氯-4-曱基塔畊-3-基二乙基-1，2, 3, 4—四氫鳴 β定并_[ 1，2-.a]苯并咪》坐-6-胺

於3-[ (2, 6-一胺基苯基）胺基]丙-1-醇（參考例 115 ; 181 mg，1. 00 mm〇i)之四氫呋喃（3. 〇扯）溶液中，於室溫分批添加6-氣-3-異硫氰基-4-曱基嗒啡（參考例、曲204 mg’ 1· 1〇 mmol)。授拌3小時後，混合物於真空广戔餘物》谷解於四氫0夫喃（3. 0 mL) 。添加#-(3-二曱 405 320879 200936591 基胺基丙基）-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（2ιι呃} 麵υ及三甲基胺(G.166mL，㈣咖），“混合物於航授拌3小時。添加水至混合物，該混合物以乙酸乙酉旨萃取。有機層以鹽水洗條，以硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。將殘餘.物溶解於乙酸乙醋，並通過石夕膠塾。漁液縮。將所得橘色非晶形物溶解於四氣咬喃（1_'。將ς液冷卻至〇t：，接著添加乙藤⑽，0.620 mL，㈣麵⑴、 ο 乙酸（0· 229 mL，4. 00腿〇1)及三乙酿氧基爛氮化納（1. 34 g 10. 0 mmol)。將混合物回溫至室溫並擾拌i6小時。添加碳酸氫納水溶液，並將混合物以乙酸乙酿萃取。有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸納乾燥並於真空濃縮。將殘餘物通過石夕膠墊以甲醇/乙酸乙醋混合物洗提。將渡液於真空濃縮以得黃色非晶形物，其溶解於°比咬（1.0 inL)。將混合物冷卻至〇C，接著添加甲確酿氣_1)。將混合物回溫至室溫並擾拌5小時。添加碳酸氫納水溶液，並將混合細乙酸乙s旨萃取。有機層以鹽水洗蘇，以硫酸納乾燥並於真空濃縮。殘餘物溶解於卜曱基m 顿（1. 〇 mL)，接著添加碳酸卸（70 mg，〇. 510 _ι)。將此合物回’皿至50 c ’攪拌5小時。添加水至混合物，該混合物以^酸乙酿萃取。有機層以水及鹽水洗務，以無水硫酸納乾燥並於真空遭縮。殘餘物以石夕膠快速管柱層析純化及以10至5(U乙酸乙醋/正己燒梯度混合物洗提。將滤液於真空濃縮而獲得標題化合物（16 mg，0.043麵1，4.3%) 之黃色固體。 406 320879 200936591 mp 193 至 195°C。 WNMlKCDCls) 6 1.03(t，/二7. 1Hz，6H)，2.37(d，/二0.8 Hz, 3 H), 2.38-2.46(m, 2 H), 2.99-3.15(m, 4 H), 4.06-4.15(m, 2 H), 4. 56-4. 67(m, 2 H), 6. 93(dd, 7=7. 7, 1. 1 Hz, 1 H), 7. 05(t, /-7. 8 Hz, 1 H), 7. 21(dd, /=7.7, 1.1 Hz，1 H)，7. 39(q, /=0.8 Hz, 1 H)。 MS計算值：370 ;實測值：37KM+H)。實施例81 ® 1-(2,4-二氣苯基）-1，2,3,4-四氳嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑 -6-羧酸甲基酯

於2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-.1-(3-經丙基）-1丑-苯并 Q 咪唑-7-羧酸曱基酯（參考例103 ; 72. 0 g，0. 183 mol)之四氫呋喃(800 mL)及三乙胺（127 mL)溶液中，於0°C添加甲磺醯氯（42. 5 mL，0. 731 mol)。混合物於0°C攪拌2小時，以碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物、碳酸鉀（75. 9 g，0. 549 mol)於况二曱基曱醯胺（800 mL)之混合物於70°C攪拌3小時。混合物以水稀釋，並以過濾收集沉澱物，以水洗滌，以二異丙醚洗滌而獲得固體，其自乙醇/乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合 407 320879 200936591 物之無色晶體（50. 2 g，0. 133 m〇1，73%在2步驟中）。 H NMRCCDCh) (5 2. 30-2. 34(m, 2H), 3. 69-3. 73(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.43(t, /=6. 3 Hz, 2H), 7. 08(t, /=8. 1 Hz, 1H), 7.30-7.34(m, ih), 7.44(^ /=8.7 Hz, 1H), 7. 51-7. 58(m, 3H) 〇 MS 計算值：375 ; MS 實測值：376(M+H)。實施例82 卜(2, 4_二氯苯基H’ 2, 3, 4-四氫嘧啶并[l, 2-a]笨并咪唑 -6-甲酸·

1-(2’ 4-二氯苯基3, 4-四氫糾并[1，2-a]苯并味坐6-叛酸曱基醋（15, 〇 g，39 9 之懸浮液於代 ©添加氫化鐘銘（3.〇3g, 79 8 mm〇1)，並將混合物於代授掉3〇分鐘。將該混合物倒入碎冰中，以飽和氯化銨水溶液中和’及以乙酸乙酿萃取。經合併之有機層以鹽水洗蘇，以無水硫酸鎂乾燥’過濾及於真空濃縮以得二氣笨基）-1，2,3,4-四氫嘴咬并[u—a]苯并w米唾_6_基]甲醇 (13.7§)之粗產物。於上述粗產物之三乙胺（43.6乩）、二甲基亞砜（200 mL)、及二氯甲烷（4〇mL)之溶液中添加三氧化硫-錢錯合物（43.8 g，275 mmol)，並將該混合物於室溫攪拌12小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經 320879 408 200936591 合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以15至60% 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之淡黃色粉末 01. 6 g，33. 5 mmol，84%在 2 步驟中）。沱丽R(CDC13) 5 2. 35-2. 39(m，2H)，3. 68-3.75(m，2H)， 4. 72(t，/=6. 3 Hz, 2H)，7. 20(t，/=7. 8 Hz，1H)，7. 33(dd， /=2. 4 Hz, 8. 7 Hz, 1H), 7. 42-7. 48(m, 2H), 7. 52(d, /=2.4 ^ Hz, 1H), 7. 64(dd, /=1.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 10.22(s, 1H) 〇 MS 計算值：345 ; MS 實測值：346(M+H)。實施例83 1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑 -6-羧醯胺 h2n^〇

1-(2,4-二氣萆基）-1，2,3,4-四氳哺〇定并[1，2-3]苯并口米嗤-6-叛酸甲基酯（實施例81 ; 350 mg, 0. 930 mmol)、曱醯胺（3. 0 mL)、及甲醇鈉（28%曱醇溶液，1. 0 mL)、及二曱基曱醯胺（3. 0 mL)之混合物於120°C攪拌20小時。混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，並以過濾收集沉澱物，以水洗滌，以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色 409 320579 200936591 粉末（280 mg，0.775 mmol, 83%)。 mp 198 至 200°C。

Wi^MIKDMSO-dO (5 2. 26(t，/=5.1Hz，2H)，3.68(t，>5. 1 Hz, 2H), 4.19(t, /=5.1 Hz, 2H), 6. 97(t, J=7. 5 Hz, 1H), 7. 04(dd, /=1. 5 Hz, 7. 5 Hz, 1H), 7. 20(dd, /=1. 5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7. 48(s, 1H), 7. 49-7. 62(m, 2H), 7. 78(d, /=2.4 Hz, 1H)，7.96(s，1H)。 MS計算值：360 ; MS實測值：36KM+H)。 ®實施例84 卜（2, 4-二氣苯基）-1，2, 3, 4-四氳喷啶并[1，2-a]苯并咪唾 _6-曱腈

〇苯并口米〇坐-6-竣醢胺（280 mg，0. 775 mmol)之二甲基甲醯胺（3.0 mL)之懸浮液中添加亞硫醯氯（0. 17 mL，2.33 丽〇1)，並將混合物於50°C攪拌40分鐘。將該混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（261 mg, 0.760 mmol, 98%)。 mp 170 至 171°C。 410 320879 200936591 ]H NMRCCDCh) (5 2. 39-2. 51(m, 2H), 3. 69-3. 81 (m, 2H), 4. 53-4. 65(m, 2H), 7. l〇(t, /=7. 8Ήζ, 1H), 7. 25-7. 36(m, 2H), 7.43(d, /=8.7 Hz, 1H), 7.53(d, /=1.8 Hz, 1H), 7. 57(dd, /=1. 8 Hz, 8. 7 Hz, 1H) 〇 MS 計算值：342 ; MS 實測值：343(m+H)。實施例85 1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[丨，2-a]苯并咪唑 -6-羧酸

1-(2, 4-二氯苯基）-i，2, 3, 4-四氫喷咬并[1，2-a]苯并味嗤-6-羧酸甲基酯（實施例81 ; no g，266 mmol)、曱醇（100 mL)、8. 0M氫氧化納水溶液（150 mL)之混合物於〇 90°C授拌2小時。混合物以6. 0M鹽酸酸化，並以過滤收集沉澱物，以水洗滌，以乙酸乙酯洗蘇，獲得標題化合物之無色粉末（8.47 g, 23,4 mmol，88%)。 'H NMRCDMSO-cie) δ 2. 20-2. 45(m, 2Η), 3. 74-3. 90(m，2H), 4. 22-4. 49(m，2H), 7. 35(t, /=7. 5 Hz，1H), 7.49-7.53(m， 1H)，7. 67- 7. 74(m，2H)，7. 85(d, /=8.1Hz，1H)，8.〇〇(d， >2.4 Hz，1H)，13.80(s，1H)。 MS 計算值：361 ; MS 實測值：362(M+H)。實施例86 411 320879 200936591 卜（2, 4-二氯苯基二甲基-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-羧醯胺〃

於1-(2, 4-二氯苯基）-1，2，3, 4-四氮°密唆并[1，2_a] 苯并口米0坐-6-幾酸（430 mg，1. 18 mmol)於况二曱基曱醯

1. 53 πιπιο 1)、1_乙基_3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（249 mg，1. 30 mmol )、及甲基胺（2. 0 Μ四氳σ夫喃溶液， 1. 20 mL，2. 40 mmol)。將該混合物於室溫擾拌15小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以40 Q 至85%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮而獲得固體，其自乙醇/乙酸乙酯再結晶，獲得標題化合物之無色晶體（305 mg, 0. 783 mmol, 66%)。 mp 212 至 213。。。沱丽R(CDC13) 5 2.34(t，/=5.1 Hz，2H)，3.02(s，3H)， 3.20(s，3H)，3. 62-3. 74(m，2H)，3.95-4. 20(m，2H)， 6.88(dd, >0.9 Hz, 7. 5 Hz, 1H), 7. 06(t, /=7. 5 Hz, 1H), 7. 32(dd, /=2. 1 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 7. 40-7. 46(m, 2H), 7. 51(d，/=2. 1 Hz, 1H)。 412 320879 200936591 MS 計算值：388 ; MS 實測值：389(M+H)。實施例87 1-[1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-况二曱基曱胺

^ 於1-(2,4-二氣苯基）-愚#-二甲基-1，2, 3, 4-四氫嘧口定并[1，2-3]苯并口米°坐-6-叛醯胺（20〇11^，0.513 111111〇1)之溶液中添加硼-四氫呋喃錯合物（1.0 Μ四氳呋喃溶液，2.6 mL，2. 6 mmol)，並將混合物於70°C攪拌13小時。於混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並將混合物於70°C攪拌20 分鐘。混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽 ❹膠快速管柱層析純化及以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（54. 8 mg，0. 146 mmol, 28%)。 mp 158 至 159°C。 ΐ 丽R(CDC13) (5 2.23(s，6H)，2. 32-2. 41(m，2H)，3.58(s， 2H), 3. 63-3. 75(m, 2H), 4. 71 (t, /=6. 0 Hz, 2H), 6. 77(d, /=7. 5 Hz, 1H), 6. 96(t, >7. 5 Hz, 1H), 7. 28-7. 44(m, 2H), 7. 46-7. 50(m, 2H) ° 413 320879 200936591 MS 計算值：374 ; MS 實測值：375(M+H)。實施例8 8 1 -(2，4-二氯苯基）-iV, Λ/-二乙基-1，2，3，4-四氮p密σ定并 [1，2-a]笨并咪唑-6-羧醯胺

.1-(2, 4-二氯苯基）-1，.2, 3，.4-四氫β密0定并[1，2-a]苯并口米0坐-6-竣酸（350 mg，0. 966 mmol)、1-羥基-1及-苯并三嗤 (193 rog，1 · 26 mmol)、1 -乙.基_3_(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（203 mg，1. 06 mmol)、及乙基胺（141 mg, 1. 93 mmol)、及U-二甲基曱醯胺（7. 0 mL)之混合物於室溫攪拌3小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及 Q 以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙醇/乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（276 mg，0.661 mmol，68%)。 mp 183 至 184°C 〇沱丽R(CDC13) (5 1.12U, J=6.9Hz，3Η)，1.31(t，/=7. 2 Hz, 3H), 2.27-2. 39(m, 2H), 3.33(q, /=7.2 Hz, 2H), 3. 50-3. 80(m, 2H), 3. 62-3. 76(m, 2H), 3. 80-4. 00(m, 1H), 414 320879 200936591 4. 25-4. 50(ra, 1H), 6. 87(dd, >0. 9 Hz, 7. 5 Hz, 1H), 7. 05(t, /=7. 5 Hz, 1H), 7. 31(dd, /=2. 4 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 7.39-7.46(m，2H)，7.51W，/=2.4Hz，1H)。 MS 計算值：416 ; MS 實測值：417(M+H)。實施例89 #_{[l-(2, 4-二氣苯基）-1，2, 3, 4-四氫σ密σ定并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]甲基乙基乙胺

於1-(2, 4-二氯苯基）-#，#-二乙基-1，2, 3, 4-四氫嘧咬并[l，2-a]苯并11米嗤-6-叛醯胺（180 mg, 0.431 mmol)之溶液中添加侧_四氫π夫喃錯合物（1. 0 Μ四氫°夫B南溶液，2. 2 ❹mL，2. 2 mmol)，並將混合物於80°C擾拌3小時。混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水诜滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（72. 2 mg，0.179 mmol，42%)。 mp 112 至 114°C 〇沱丽R(CDC13) (n.01(t，/=7. 2 Hz，6Η)，2.30-2.40(m， 415 320879 200936591 2H), 2. 55(q, /=7. 2 Hz, 4H), 3. 66-3. 77(m, 2H), 3. 78(s, 2H), 4. 79(t, /=6.0 Hz, 2H), 6. 82(dd, /=0. 9 Hz, 7. 5 Hz, 1H), 6.96(t, /=7.5 Hz, 1H), 7. 28-7. 36(m, 2H), 7.45-7. 50(m，2H)。 MS 計算值：402 ; MS 實測值：403(M+H)。實施例90 1-{[1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]羰基}吖丁啶-3-醇

1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫σ密β定并[1，2-a]苯并口米0坐-6-叛酸（430 mg, 1.18 mmol)之凡二曱基曱醯胺 '❹.(8. 0 mL)之懸浮液添加1 -經基-1丑-苯弁三β坐（235 mg，1. .53 mmol).、1-乙基_3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (249 mg，1.30 mmol)、3-經基 σ丫丁°定鹽酸鹽（258 mg，2.36 mmol)、及三乙胺（0. 50 mL)。將該混合物於室溫攪拌15 小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以 75至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其以乙酸乙酯洗滌而獲得標題化合物之無 416 320879 200936591 色粉末（235 mg，0.563 mmol, 48%)。 mp 257 至 258°C。 !H NMR(CDCh) (5 2.26-2.38(m, 2H), 3. 05-3. 18(m, 1H), 3. 63-3. 75(m, 2H), 3. 91-4. 00(ra, 1H), 4. 03-4. 10(m, 1H), 4. 21-4. 32(m, 3H), 4. 39-4. 48(m, 1H), 4. 61-4. 70(m, 1H), 6. 94(dd, /=0. 9 Hz, 7. 5 Hz, 1H), 7. 03(t, /=7. 5 Hz, 1H), 7. 31(dd, /=2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.39-7.44(m, 2H), 7. 50(d, /=2.4 Hz, 1H)。 ❹ MS計算值：416 ; MS實測值：417(M+H)。實施例91 l-{[ 1-(2, 4-二氯苯基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧咬并[1，2-a]苯并 _ °坐-6-基]甲基}σ丫丁 °定-3-醇

❹ 於1-{ [1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氳嘧咬并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]羰基}吖丁啶-3-醇（15〇 mg，0. 359 匪〇1)之懸浮液添加硼-四氫呋喃錯合物（丨.〇 M四氫呋喃溶液，1· 8 mL，1. 8 mmol)，並將混合物於7〇°c擾拌13小時。於混合物中添加飽和氯化按水溶液，並將混合物於7 〇。〇擾拌20分鐘。混合物以乙酸乙g旨萃取。經合併之有機層以鹽水洗務，以無水硫酸鎂乾燥，過遽並於真空濃縮獲得固體， 320879 417 200936591 其以乙醇洗滌，獲得標題化合物之無色粉末（91. 5 mg， 0.227 mmol, 63%)。 mp 240 至 241t：。 NMR(DMS0-d6) (5 2. 26-2. 38(m, 2H), 3. 36-3. 48(m, 2H), 3.56-3. 69(m, 4H), 4. 21(s, 2H), 4. 25-4. 37(m, 2H), 4. 46-4. 56(m, 1H), 5. 50-5. 53(m, 1H), 6. 95(dd, /=1. 2 Hz, 7. 5 Hz, 1H), 7.04(t, /=7. 5 Hz, 1H), 7. 22(dd, J=1.2 Hz, 7. 5 Hz, 1H), 7. 52(dd, J=2. 4 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 7. 62(d, ® /=8.4 Hz，1H)，7. 78(d, /=2.4Hz，1H)。 MS 計算值：402 ; MS 實測值：403(M+H)。實施例92 1-[1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇

於1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氩嘧啶并[1，2-a] 苯并σ米0坐-6-曱酸（3. 00 g，8. 67 mmol)之四氫吱味（25 mL) 溶液中，於0°C滴加溴化乙基鎂（3. 0 Μ二乙醚溶液，3. 4 mL， 10.4 mmol)，並將混合物於0°C攪拌1小時。以甲醇終止該反應，以飽和氯化銨水溶液中和該混合物，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以 418 320879 200936591 40至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙醇/乙酸乙酯再結晶，獲得標題化合物之無色晶體（2. 95 g，7. 84 mmol, 90%)。 mp 186 至 188°C 〇 ΐ 丽RCCDCU) (5 1.06(t，J=7. 5 Hz，3H)，1.65(s，1H)， 1.94-2. 05(m，2H), 2. 31-2. 44(m，2H)，3.63-3. 75(m, 2H)， 4.41-4. 55(m, 1H), 4. 57-4. 69(m, 1H), 5. 00-5. 10(m, 1H), 7. 03-7. 09(m, 2H), 7. 28-7. 42(m, 2H), 7. 43(d, /=8. 7 Hz, ❹ 1H)，7. 50(d，J=2.4 Hz, 1H)。 MS 計算值：375 ; MS 實測值：376(M+H)。實施例93 1-(2,4-二氯苯基）-6-(1-曱氧基丙基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪嗤

於1-[1-(2,4_二氯苯基)-1，2,3,4-四氫嘧啶并 [l，2-a]苯并口米0坐-6“基]丙-1-醇（350 mg，0.930 mmol)之 Μ 二甲基曱醯胺（3. 0 mL)溶液中添加氫化鈉（60%於油中， 44. 8 mg, 1. 12 mmol)，並將該混合物於室-溫授拌5分鐘。於混合物中添加蛾曱燒（657 mg，4. 65 mmol)，並將該混合物於室溫攪拌1小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過 419 320879 200936591 濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以ίο 至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶獲得標題化合物之無色晶體（76. 5 mg，0. 196 mmol，21%)。 mp 151 至 153。。。 4 丽R(CDC13) (5 0.95-1.02(m，3H)，1.79-2.03(m，2H)， 2. 31-2. 43(m, 2H), 3. 25(s, 3H), 3. 63-3. 75(m, 2H), 4. 34-4. 43(m, 1H), 4. 54(t, /=7. 5 Hz, 1H), 4. 55-4. 65(m, ® 1H), 6. 93-7. 00(m, 1H), 7. 04(d, /=7. 5 Hz, 1H), 7.28- 7. 45(m，2H)，7. 45-7. 51(m，2H)。 MS 計算值：389 ; MS實測值：390(M+H)。實施例94 1-(2,4-二氯苯基）-6-[1-(2-曱氧基乙氧基）丙基]-1，2,3,4-四氫密咬并[1，2-a]苯并咪e坐

於1-[1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫°密°定并. [l，2-a]苯并11米唾-6-基]丙-1-醇（300 mg，0.797 mmol)·^ 二曱基曱醯胺（3. 0 niL)溶液中添加氫化鈉（60%於油中， 35. Omg，0.877 mmol)，並將該混合物於室溫攪拌10分鐘。於混合物中添加2-漠乙基曱基醚（166 mg, 1. 19 mmol)， 420 320879 200936591 將混合物於室溫攪拌3小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空》農縮而獲得標題化合物之無色非晶形物（gig mg， 0.502 mmol, 63%) ° H NMRCCDCh) d 0. 95-1. 02(m, 3H), 1.80-1.92(m, 1H), ^ 2. 00-2. ll(m, 1H), 2. 29-2. 41 (m, 2H), 3. 31(s, 3H), 3. 32-3. 56(m, 4H), 3. 62-3. 76(m, 2H), 4. 32-4. 42(m, 1H), 4. 67(t, /=6. 9 Hz, 1H), 4. 72-4. 79(m, 1H), 6. 95(dd, /=1.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7. 02(d, /=7.8 Hz, 1H), 7.29-7.37(m，2H), 7.44-7.51(m，2H)。 MS 計算值：433 ; MS 實測值：434(M+H)。實施例95 環丙基[1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫《密唆并[1，2-a] 〇苯并咪唑-6-基]曱醇

於1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1, 2-a] 苯并咪β坐-6-曱酸'(3.00 g, 8.67 mmol)之四氫吱喃（25 mL) 溶液中，於0°C滴加溴化環丙基鎂（1· 0M四氫呋喃溶液， 11. 6 mL，11. 6 mmol)，並將混合物於0°C授拌1小時。以 421 320879 200936591 甲醇終止該反應，以飽和氯化銨水溶液中和該混合物，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗務，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、並於真空濃縮。殘餘物以梦膠快速管柱声 . 析純化及以20至60%乙酸乙酯/正己燒梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙醇再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（1.71 g，4.40 mmol，76%)。 mp 208 至 209〇C。 !Η NMRCCDCls) 5 0.31-0. 39(m, 1H), 0. 47-0. 55(m, 1H), ❹ 0.62-0· 70(m，1H)，0.70-0. 78〇n，1H), 1.46-1. 55(m，1H), 2.07-2. 10(m, 1H), 2. 31-2. 40(ni, 2H), 3. 62-3. 74(m, 2H), 4. 44-4. 51 (m, 1H), 4. 53-4. 61 (m, 1H), 4. 70-4. 80(m, 1H), 7. 〇5(t, /=7.5 Hz, 1H), 7.19-7.45(m, 4H), 7. 50(d, /=2. 4 Hz，lH) 〇 MS 計算值：387 ; MS 實測值：388(M+H)。實施例Θ6 〇 10-氯-l-(2, 4-二氯苯基）-硝基_2, 3, 4, 5_四氫—nu，3] 二。丫呼并[l，2-a]苯并咪唑

10-氯-7-硝基—2, 3, 4, 5-四氫-1於[1，3]二吖呼并 [1，2 a]笨并味唾（參考例 ; 1. μ g，6· 50 mmol)、2, 4- 一氯-卜碘化苯（8.87 g，32.5 mmol)、碘化銅 COU.24 g， 422 320879 200936591 6. 50 mmol)、2, 2.-聯β比咬（2. 02 g，. 13. 〇丽〇1)及碳酸絶 (4. 24 g，13. 0 mmol)於二甲基甲醯胺（loo mL)之混合物於150°C攪拌12小時。混合物以乙酸乙酿稀釋，以水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至25%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（丨.20 g， 2.91 mmol，45%)之淺黃色非晶形物。 ^-NMRCCDCla, 300 MHz) <5 : 2. 15-2. 36(4H, m), 3.70-® 3.86(2H, m), 4. 22-4. 40(2H, m), 7. 14(1H, d, /=9. 0 Hz), 7. 34C1H, dd, /=2. 4, 8. 4 Hz), 7. 47(1H, d, /=8. 4 Hz), 7· 53(1H，d，/=2.4 Hz), 7.61 (1H, d，J=9.〇 Hz)。 MS計算值：410 ;實測值：411(M+H) 實施例97 10-氯-1-(2, 4-二氯苯基)-2, 3, 4, 5~四氫-i丑-[i，3]二σ丫呼· 并[l，2-a]苯并咪唑-7-胺

10-氯4-二氯苯基）-7-硝基-2, 3, 4, 5-四氫 -liKl，3]二吖呼并[l，2-a]苯并咪唑（53 mg，〇. 129 丽〇1) 及10%把/碳（6 mg)於乙酸（5.0 mL)之混合物於氫氣環境下在室溫攪拌6小時。過濾移除催化劑，於真空濃縮該濾液。將殘餘物以石夕膠快速管柱層析純化及以5〇至1〇〇%乙 320879 423 200936591 酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物（32 mg, 0.084 mmol, 65%)之油。 'H-NMRCCDCh, 300 MHz) ^ ： 2.00-2.20(4H, m), 3.42-3. 53(2H, in), 3.60(2H, brs), 4.72(2H, t, /=5.1 Hz), 6.22C1H, d, /=9.0 Hz), 6. 84(1H, d, 7=9. 0 Hz), 7. 29(1H, dd, /=2.4, 8.4 Hz), 7.47C1H, d, /=2.4 Hz), 7. 52(1H, d, /=8. 4 Hz) ° MS計算值：380 ;實測值：381(M+H) ®實施例98 10-氯-1-(2, 4-二氯笨基）二乙基-2, 3, 4, 5-四氫 -H[l，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-7-胺

醇（5· 〇 mL)及乙酸（1· 〇 mL)溶液中，於〇〇c添加乙醛（0. 05 mL，0· 84 mmol)。所得混合物於〇°c攪拌30分鐘。反應混合物於〇°C添加三乙醯氧基硼氫化納（i73mg，1. 84mmol)。於室溫攪拌5小時後’混合物於真空濃縮，以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析純化及以1〇至5〇%乙酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標 424 320879 200936591 題化合物（8 mg, 0.018 mmol，24%)之白色非晶形物。 !H NMRCCDCh) (5 1.00C6H, t, /=7.2 Hz), 1.98-2. 〇8(m 4H), 3.02C4H, q, /=7.2 Hz), 3.77(t, /=5.1 Hz, 2E) 4. 72(t, /=5. 1 Hz, 2H), 6. 78(1H, d, /=8. 4 Hz), 7. 〇i(1H d, J=8. 4Hz), 7.31(1H, dd, /=2.4, 8. 7 Hz), 7.49(ih d，/=2.4 Hz)，7.51( 1H，d, /=8.7 Hz)。 MS 計算值：436 ; MS 實測值：437(M+H)。實施例99 Ο 9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-6-硝基-1，2, 3, 4-四氫喷n定并 [l，2-a]苯并咪嗤

9-氯-6-硝基-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑 (參考例 108，10. 0 g，39. 6 mmol)、2, 4-二氣-1-磁笨〇 (54. 〇g，197. 9 mm〇l)、碘化銅（1)(7. 57 g，39.6 mmol)、 2, 2’ -聯〇比啶（12.3 g，79. 2 mmol)及碳酸鉋（25.8 g，79. 2 _〇1)於見二甲基甲醯胺（600 mL)之混合物於15(TC攪拌 12小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗滌，以無水硫酸納乾燥並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至25%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空丨辰縮而獲得標題化合物（75〇 mg, 1.8.8 mmol, 5%)之淺黃色非晶形物。 'H-NMRCCDCh, 300 MHz) (5 ： 2.30-2.42(2H, m), 3. 70- 425 320879 200936591 3.85(2H，m)，4.36(2H，t，/=6.0Hz)，7.14(lH,d，/=9.0 Hz), 7.34(1H, dd, /-2.4, 8.4 Hz), 7.47(1H, d, /=8.4 Hz), 7.53(1H，d, /=2.4Hz)，7.6K1H，d，·7=9.0 Ηζ)。 MS計算值：396 ;實測值：397(M+H) 實施例100 9-氯-l-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氳°密°定并[1，2-a]苯并味U坐—β_胺

9-氯-1·~(2, 4-二氯苯基）-6-石肖基-1，2, 3, 4-四氫w密咬并[1，2-a]苯并咪唑（123 mg，0. 308 mmol)及 10% 鈀/碳（12 mg)於乙酸（5. 0 mL)之混合物於氳氣環境下在室溫攪拌8 小時。過濾移除催化劑，於真空濃縮該濾液。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯 q 度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物(51 mg, 0. 139 mmol, 45%)之油。 !H-丽R(CDC13, 300 MHz) (5 : 2.33-2.42(2H，m)，3. 56(2H， brs), 3. 62-3. 75(2H, m), 4. 58(2H, t, /-6. 0 Hz), 6. 32 (1H, d, /-9. 0 Hz), 6.86(1H, d, J=9. 0 Hz), 7. 29(1H, dd, /-2.4, 8.4 Hz), 7.47(1H, d, /=2.4 Hz), 7.52(1H, d, /-8.4 Hz) ° MS計算值：366 ;實測值：367(M+H)。實施例101 426 320879 200936591 9 -氯_1-(2，4_二氯苯基）_·/ν, 二乙基-1，2，3，4 -四氮β密0定并[1，2-a]苯并11 米17坐-6-胺

於9-氯-1.-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫°密唆并 [1, 2-a]苯并口米唾-6-胺（45 mg，0. 122 mmol)之曱醇（5. 0 mL) ® 及乙酸（1. 0 mL)溶液中，於0°C添加乙醛（0. 10 mL，1. 64 mmol)。所得混合物於0°C攪拌30分鐘。反應混合物於0°C 添加三乙醯氧基棚氫化納（346 mg，1. 64 mmol)。於室溫擾拌1小時後，混合物於真空濃縮，以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠管柱層析鈍化及以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物 ❾ （50 mg, 0.120 mmol, 98%)之白色非晶形物。 4 丽R(CDC13) (5 1.00(6H，t，/=7. 2 Hz)，2. 28-2.35(2H， m), 3.02(4H, q, /=7. 2 Hz), 3. 69(2H, brs),. 4. 61 (2H, t, /=6.0 Hz), 6.78(1H, d, /=8.4 Hz), 7.01C1H, d, /-8.4 Hz), 7. 30(1H, dd, /=2.4, 8. 7 Hz), 7.49(1H, d, /=2.4 Hz), 7. 52(1H，d，^8. 7 Hz)。 MS 計算值：422 ; MS 實測值：423(M+H)。實施例102 1-(2, 4-二氯苯基）-愚二乙基-1，2, 3, 4, 5, 6-六氫[1，3] 427 320879 200936591 二氮雜環辛烧并[1，2-a]苯并°米°坐-8-胺

於5-[2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-7-(二乙基胺基）-1F苯并咪唑-1-基]戊-1-醇（參考例113; 100 mg，0.230 mmol)之0比〇定（2 mL)溶液中，於0°C添加甲石黃醯氯（0.0890 〇 mL, 1. 15 mmol)。所得混合物於0°C授拌2小時後，混合物以碳酸氩鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以N，N-二曱基甲醯胺（5 mL)稀釋並於該溶液中於室溫添加碳酸鉀（63. 5 mg, 0. 460 mmol)。所得混合物於80 °C攪拌2小時後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽 Q 膠快速管柱層析純化及以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物之固體（72. 6 mg，0. 174 mmol, 76%)。自正己烧再結晶而獲得分析上純的材料。 mp 120 至 121°C 〇 WNMRCCDCh) 5 1. 02(t，/=7. 1Hz，6 H)，1.54-1. 65(m， 2 H)，1.68-1.79(m，2 H), 1.89-1· 99(m，2 H)，3. 05(q， /-7. 2 Hz, 4 H), 3.60(t, /-5. 8 Hz, 2 H), 4. 85-4. 92(m, 2 H), 7. 07(dd, J=7. 7, 1.4 Hz, 1 H), 7. 13(t, /-7. 7 Hz, 1 H), 7. 25-7. 29(m, 2 H), 7. 43(dd, /-7. 7, 1.4 Hz, 1 H), 428 320879 200936591 7. 50(d，/=8. 7 Hz, 1 Η)。 MS 計算值：416 ; MS 實測值：417(M+H)。實施例103 9-氯4~二氣苯基）-1，2, 3, 4-四氫β密唆并[1 2_a]苯并·峻-6-緩酸甲基醋

於0°C將甲礦酿氯（11.3 mL，143 mmol)添加至4一氣 -2-[(2,4-二氯苯基）胺基]-1-(3-羥丙基）-1^笨并蛛„坐 -7-羧酸甲基酯（參考例117，15.3 g，35.7咖〇1)、吡啶 (5.0 mL)及二乙胺（25 mL)之四氫〇夫η南（1〇〇 mL)之經授拌之溶液。混合物於〇°C攪拌13小時，、以碳酸氫鈉水溶液豨釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水 0 硫酸鎂乾燥，過濾’並於真空濃縮。所得甲磺酸酯及碳酸鉀（14. 7g, 1〇6晒ι〇1)於#，#-二¥基曱醯胺（60 mL)之混合物於701：攪拌4小時。混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取°經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過遽’並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（12· 8g，31.2 mmol，87%在 2步驟中）。 !H NMRCCDCb) ^2.27-2. 35(m, 2H), 3. 69-3. 77(m, 2H), 3.94(s, 3H)，4.42(t, >6.0Hz, 2H), 7. 09(d, >8. 4 Hz, 429 320879 200936591 1H), 7. 32(dd, 7=2. 4 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 7. 43-7. 50(m, 3H)。 MS 計算值：409 ; MS 實測值：410(M+H)。實施例104 [9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2，3, 4-四氮e密e定并{1, 2-a]苯并咪唑-6-基]曱醇

將氳硼化鋰（2.12 g, 97. 4 mmol)於室溫添加至9-氯 -1-(2,4-二氯苯基）-1,2,3,4-四農嘧啶并[1，2-3]苯并咪〇坐-6-叛酸甲基醋（10. 0 g，24. 3 mmol)之四氳吱0南（80 mL) 之經攪拌之溶液，並將該混合物於室溫攪拌16小時。於0°C 以飽和氯化銨水溶液終止反應，並將混合物以乙酸乙酯萃 ❹取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮獲得固體，其以乙酸乙酯/二異丙醚洗滌，獲得標題化合物之無色粉末（8.31 g，21. 7 mmol， 89%) ° 沱丽R(DMS0-d6) 6 2.25-2.33(m，2H)，3. 63-3.71(m，2H)， 4.49-4. 60(m, 2H), 4.74(d, /=5.1 Hz, 2H), 5.38(t, /=5.1 Hz, 1H), 6.85(d, /=8.1 Hz, 1H), 6. 96(d, >8.1 Hz, 1H), 7. 54(dd, /=2. 4 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 7. 63(d, /=8.4 Hz, 1H)，7. 81(d，/=2.4 Hz, 1H)。 430 320879 200936591 MS 計算值：381 ; MS 實測值：382(M+H)。實施例105 9 -氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2，3, 4-四氣0密°定弁[1，2-a]苯并咪唑-6-曱醛

將三氧化硫比唆錯合物（24. 1 g，152 mmol)於室溫添加至[9-氯-1-(2,..4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氩^密®定并 [l，2-a]苯并σ米嗤-6-基]甲醇（8.30 g，21.7 mmol)、三乙胺（24 mL)、及二甲基亞颯（150 mL)之二氯曱烷（100 mL) 之經攪拌之溶液，混合物於室溫攪拌3小時。將該混合物於真空濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥， Q 過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以 15至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其以乙酸乙酯/二異丙醚洗滌，獲得標題化合物之淡黃色粉末（6.82 g, 17.9 mmol, 82%)。 ]H NMRCCDCh) (5 2.31-2. 41(m, 2H), 3. 67-3. 80(m, 2H), 4. 69(t, /=6.0 Hz, 2H), 7.22(d, >8.4 Hz, 1H), 7. 25-7. 37(m, 2H), 7. 47-7. 51 (m, 2H), 9. 98(s, 1H) ° MS 計算值：379 ; MS 實測值：380(M+H)。實施例106 431 320879 200936591 2-[9-氯-1-(2, 4-二氯笨基）-ΐ，2, 3, 4-四氲嘧啶并[i，2_a] 苯弁味唾-6-基]丙_2-醇

OH

〇溴化甲基鎂（3.0»!二乙醚溶液，2.0此，6.〇削1〇1) 添加至9-氣-1-(2，4-一氯苯基）_1，2, 3, 4-四氫，咬并 [l，2-a]苯并咪唑-6-羧酸曱基酯（5〇〇呢，121腿〇1)之四虱0夫喃（4. 0 mL)之經授拌之溶液，並將混合物於6〇〇c搜拌 2小時。該反應以飽和氯化銨水溶液終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾’並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以15至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙醇再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（290 mg, 0. 706 mmol, 58%)。 mp 216 至 218°C。 !H NMR(DMSO-dB) 5 1.61(s, 6H), 2.21-2. 30(m, 2H), 3.61-3. 67(m, 2H)，4. 75-4. 91(m, 2H), 5. 51(s, 1H)， 6. 86(d, /=8. 4 Hz, 1H), 6. 95(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 55(dd, /=2. 4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7. 64(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 81(d, /=2. 4 Hz, 1H) ° MS 計箅值：4〇9 ; MS 實測值：410(1^+11)。實施例107 432 320879 200936591 3-[9-氯-卜（2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 苯并味0坐_6-基]戍-3-醇

0H

將溴化乙基鎖（3.0 Μ二乙醚溶液，2.9 mL，8. 7 mmol) 添加至9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-.1, 2, 3, 4_四氫嘴β定并 ® [l，2-a]苯并ρ米0坐-6-幾酸曱基酯（720 mg, 1.75 mmol)之四氳呋喃（7. 0 mL)之經攪拌之溶液，並將混合物於60°C攪拌 2小時。將該反應以水終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10 至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙醇再結晶而獲得標題化合物之無色晶 ❹體（378 mg，0. 861 mmol，49%)。 mp 199 至 201。。。 'H NMR(DMS0-c/6) 0. 79(t, /=6. 9 Hz, 6H), 1.82-1.96Cm, 4H), 2.23(t, /=5.4 Hz, 2H), 3. 64(t, >5.4 Hz, 2H), 4.60-4. 90(m, 2H), 5. 18(s, 1H), 6. 73(d, /=8. 4 Hz, 1H), 6.95(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 54(dd, /=2. 4 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 7.63(d, /=8.4Hz，1H), 7.80(d, J=2.4 Hz, 1H)。 MS 計算值：437 ; MS 實測值：438(M+H)。實施例108 433 320879 . 200936591 [9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基](二環丙基）甲醇

漠化環丙基鎮（1.0 Μ四氫咬喃溶液，4.8 mL，4. 8 mmol) 添加至9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并〇 [l，2-a]苯并咪唑-6-羧酸曱基酯（400 mg，0.974 mmol)之四氫呋喃（5.0mL)之經攪拌之溶液，並將混合物於6(TC攪拌3小時。該反應以飽和氯化銨水溶液終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。i液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/二異丙醚再 ❹結日日’獲得標題化合物之無色晶體（32〇 mg，0.691 mmol, 71%) 〇 mp 184 至 186°C。 'H NMR(CDC13) d 0.22-0. 29(m, 2H), 0. 51-0. 65(m, 6H), 1· 37-1. 47(m, 2H), 1.74(s, 1H), 2. 24-2. 35(m, 2H), 3. 63-3. 75(m, 2H), 4. 82(t, /=6. 0 Hz, 2H)7. 00(d, /=8.1 Hz, 1H), 7.14(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 30(dd, /=2. 1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7. 47-7. 50(m, 2H) ° MS 計算值：46i ; MS 實測值：462(M+H)。 .434 320879 200936591 C23H22N3〇Cl3之分析計算值：C，59. 69 ; H，4. 79 ; N，9. 08 ; Cl，22. 98.實測值：C，59. 87 ; H，4. 77 ; N，9. 05 ; Cl，23. 03. 實施例109 9-氯-1-(2, 4-二氣苯基)-6-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-1，2, 3, 4-四氳嘧咬并[1，2-a]苯并咪唑

將氳化納（60%於油中，17. 5 mg，0.438 mmol)於室溫添加至-2-[9-氯-1-(2_，4-二氯苯基）-1，2，3, 4-四氮π密淀并 [l，2-a]苯并ρ米0坐-6-基]丙-2-醇（150 mg，0.365 mmol)之愚二甲基甲醯胺（1. 5 mL)之經攪拌之溶液。攪拌5分鐘後，將块甲烧（77. 7 mg, 0. 548 mmol)添加至混合物，並將該混合物於室溫攪拌4小時。混合物以水稀釋，及以乙酸 Q 乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮9殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶，獲得標題化合物之無色晶體（133 mg，0.313 mmol, 86%)。 mp 203 至 204°C 〇 ^IMRCCDCIO (M.69(s，6H)，2.27-2.37(m，2H)，3.04 (s, 3H), 3. 64-3. 76Cm, 2H), 4. 74(t, /=5. 7 Hz, 2H), 6.82(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 02(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 32(dd, 435 320879 200936591 /=2. 1 Ηζ，8· 4 Hz，1H)，7.49-7. 52(m，2H)。 MS 計算值：423 ; MS 實測值：424(M+H)。 C—sOCl3之分析計算值：c，56. 55 ; H，4. 75 ; N，9. 89 ; (：1，25.04.實測值：（：，56.60;11，4.71;义9.90;(：1，25.24 實施例110 9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-6-(1-乙基-1_曱氧基丙基）_ 1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑

將氫化鈉（60%於油中，21· 8 mg, 0.546 mmol)於室溫添加至3-[9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并 [l，2-a]苯并咪唑-6-基]戊_3_醇（200 mg，〇 456 丽〇1)之愚#-二甲基曱醯胺（2· 〇虬）之經攪拌之溶液。攪拌5分鐘〇後，將碘甲烷（97. 0 mg，0.684 mm〇l)添加至混合物，並將該混合物於室溫㈣5小時。縣合物錢和氯化録水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，過渡，並於真空遭縮。殘餘物以謂快速管柱層析純化及以1〇至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯異丙醚再結晶獲得標題化合物之無色晶體（174 ⑽4 mmol, 84%) 〇 mp 124 至 125°C。 320S79 436 200936591 ^HNMRCCDCh) 5〇.81(t, >7. 2 Hz, 6H), 1. 93-2. 08〇„, 4H), 2. 27-2.36(m, 2H), 2. 99(s, 3H), 3. 67-3. 74(m, 2H), 4. 76(t, /=6.0 Hz, 2H), 6. 76(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 02(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 31(dd, /=2. 4 Hz, 8. 7 Hz, 1H), 7. 50(d, >2.4Ηζ, 1H), 7. 51(d, /=8. 7 Hz, 1H)。 MS 計异值· 451，MS 實測值：452(M+H)。實施例111 9-氯-l-(2, 4-二氯苯基）-6-[二環丙基（甲氧基）曱基]一 1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-曰]苯并咪唑

將氫化鈉（60%於油中，Π. 5 mg, 0.438 mmol)於室溫添加至[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）_丨，2, 3, 4-四氫嘧啶并 ❹[U-a]苯并咪唑-6-基](二環丙基)甲醇（1〇〇 mg，〇216 mmol)之U-二甲基甲醯胺（1. 〇 mL)之經攪拌之溶液。授拌5分鐘後，將碘甲烷（61.3mg，〇 422職〇1)添加至混合物，並將該混合物於室溫授拌6小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾'，並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠快速管柱層析純化及以10至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（59.411^，〇.125 111111()1， 320879 437 200936591 58%)。 mp 99 至 100。。。 H NMRCCDCh) ^ 〇. 32-0. 39(m, 2H), 0. 51-0. 68(m, 6H), 1. 17-1.26(m, 2H)，2.22-2. 30(m，2H)，3. 24(s, 3H)， 3. 63-3. 75(m, 2H), 4. 77(t, /=6. 0 Hz, 2H)7. 02(d, /=8.4 HZ’ 1H)’ 7’16(d’ A8.4HZ，1H)，7. 32(dd, /=2. 4Hz, 8.4

Hz, 1H)’ 7.49'52(m，2H)。 n MS 计算值.475 ; Ms 實測值：476(M+H)。 U實施例112 1_[9_氯""卜（2, 4~'二氣苯基Μ, 2, 3, 4-四氫俩并[1，2-a] 苯并咪唑-6-基]丙〜卜醇

❹。將》臭化乙基鎮（3. 0 Μ二乙喊溶液，1. 1 mL，3. 3 mmol) 於0 C添加,9'氯Ή2’ 4-二氯苯基)-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2 a]笨并米唾_6_甲搭（no g，2. 63 mmol)之四氫咬喃（13 mL)之經授拌之溶液，並將混合物於〇亡授拌j小時。該反應以飽和氣化銨水溶液終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。將殘餘物自乙醇再結晶，獲得標題化合物之無色晶體（992 mg，2.42 mmol, 92%)。 mp 244 至 245〇C 0 438 320879 200936591 !H NMR(DMS0~d6) ^ 〇. 94(t, /=7. 5 Hz, 3H), 1. 72-1. 85(m, 2H), 2. 23-2. 35(m, 2H), 3. 60-3. 71(m, 2H), 4. 43-4. 55(m, 2H), 4. 91-5. 〇3(m,，iH), 5. 30(d, /=4. 5 Hz, 1H), 6. 96(d, /=8. 4 Hz, 1H), 6. 99(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 54(dd, /=2.4

Hz, 8. 7 Hz, 1H), 7. 63(d, >8. 7 Hz, 1H), 7.80(d, /=2.4 Hz, 1H) 〇 MS 計算值：409 ; MS 實測值：410〇il+H)。

Cl9Hl8N3〇cl3之分析計算值：C, 55. 56 ; H, 4.42 ; N，10.23 ; C1，25.90.實測值：C，55.41;H，4·32;N，10.21;C1，25.89· 實施例113 [9-氯-1-(2,4-二氯苯基）_1，2,34_四氳嘧啶并[1，2_^]苯并咪嗤-6-基](環丙基）甲醇

將漠化環丙基鎮（1. 0 Μ四氫呋喃溶液，2.9 mL，2. 9 mmol)於 0 C 添加至 9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-甲醛（i.0〇 g，2.63 mmol) 之四氫呋喃（13 inL)之經攪拌之溶液，並將混合物於攪拌1小時。該反應以飽和氯化銨水溶液終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物自乙醇再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（863 mg，2 〇4咖〇1，78%)。 320879 439 200936591 mp 223 至 224°C。 ^ NMRCDMSO-c/e) 5 0. 22-0. 27(m, 1H), 0.43-0.50(m, 2H), 0.54-0.63(m, 1H), 1.29-1.38(m, 1H), 2. 25-2. 31 (m, 2H), 3. 62-3.69(m, 2H), 4. 50-4. 70(m, 3H), 5. 34(t, /=5. 1 Hz, lH)6.98(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.08(d, >8.4 Hz, 1H), 7. 54(dd, /=2. 4 Hz, 8. 7 Hz, 1H), 7. 62(d, >8. 7 Hz, 1H), 7. 80(d, /=2. 4 Hz，1H)。 MS 計算值：421 ; MS 實測值：422(M+H)。 &實施例114 1_[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫°密唆并[1，2-a] 苯并咪唑-6-基]丁-1-醇

Q 將溴化正丙基鎂（2.0 Μ四氫呋喃溶液，0.72 mL, 1.44 mmol)於0 C 添加至 9_氯_1-(2，4-二氯苯基）-1, 2，3, 4-四氳口密咬并[l，2-a]苯并口米〇坐-6-甲醒^(500 mg, 1.31 mmol) 之四氫吱喃（3.0 mL)之經授拌之溶液，並將該混合物於室溫攪拌2小時。將該反應以水終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物自乙醇再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（435 mg，1.02 mmol, 78%)。 mp 220 至 221°C。 440 320879 200936591 ΐ NMRCDMSO-de) d〇.92(t) >7>2HZj 3H)> L2g^ 2H)，U(M.79(m，2H)，2 24_2.36(m，2H)，3.6i_37t 2H), 4.42-4.59Cin, 2H), 5. 06(q, J=6. 0 Hz, 1H), 5.28(d ’ /=6.0 Hz, 1H), 6. 96(d, /=8.4 Hz, 1H), 6. 99(d, >3.4 Hz, 1H), 7.54(dd, /=2.4Hz, 8. 7 Hz, 1H), 7. 63(d, /=8. 7

Hz, 1H), 7.8〇(d，/=2.4 Hz，1H)。 MS 计异值.423 ; MS 實測值：424(M+H)。 h C2°H2°N3〇Cl3之分析計算值：C，56. 55;H，4.75; N，9.89; C1，25. 〇4.實測值：C，56. 38;H，4. 72 ; N，9. 90 ; Cl 24 68 實施例115 ’ · · 9-氯-卜（之’扣二氯苯基^^^卜甲氧基丙基^^扣四氫嘧啶并[1，2-a]苯并味嗤

1-[9-氯-1-(2,4-二氯苯基)-12,3,4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜醇（46〇 mg，h 12咖〇1)、碳酸鉀（201 mg，1.46 mmol)及碘甲烷（207 mg, 1.46 mmol) 於见二曱基甲醯胺（4.5 mL)之混合物於室溫攪拌9小時。混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過渡，並於真空丨辰縮。殘餘物以石夕膠快速管柱層析純化及以5至 40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲 441 320879 200936591 得固體’其自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶，獲得標題化合物之無色晶體（363 mg，0.855 mmol，76%)。 mp 136 至 137t：。 ΐ NMRCCDCh) (5 0. 97(t, /=7.5 Hz, 3H), 1. 75-1. 9〇(m, 1H), 1.91-2. 06(m, 1H), 2. 32-2. 40(m, 2H), 3. 24(s, 3H), 3. 65-3.78(m, 2H), 4. 30-4. 43(m, 1H), 4. 50-4. 63(m, 1H) 4. 52(t, /=6. 9 Hz, 1H), 6. 88(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 06(d, >8. 1 Hz, 1H), 7. 31(dd, >2. 1 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 7. 49(d, ® /=2. 1 Hz, 1H)，7. 52(d, /=8.4 Hz，1H)。 MS 計算值：423 ; MS 實測值：424(M+H)。

GoHzoNsOCl3之分析計算值：C，56. 55 ; H，4. 75 ; N，9. 89 ;

Cl，25.04.貫測值.C，56.58;H，4.64.;N，9.96;Cl，+25 16 實施例116 9-氣-1-(2, 4-二氯苯基）-6-(1-乙氧基丙基）一i，2, 3, 4_四氫,11定并[1，2-a]苯并咪唑

將氫化鈉（60%於油中，1〇. 7 mg，0.269咖〇1)於室溫添加至1-[9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4_四氫嘧啶并 [l，2-a]苯并味嗤-6-基]丙-!—醇（92.〇 mg，〇.223 丽〇1) 之#，趴二甲基甲醯胺（1.0 mL)之經攪拌之溶液。攪拌5分 320879 442 200936591 鐘後，將碘甲烷（70. 〇 mg 〇· 494 mmol)添加至混合物，並將該混合物於室溫搜拌5小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過;慮，並於真空濃縮。殘餘物以梦膠快速管柱層析純化及以5至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（76.0mg，0. 173麵〇1，78%)。 mp 108 至 1HTC 〇 ❹ lH NMR(CDCl3) 5 0. 97(t，>7· 5 Hz, 3H)，1· 18(t，/=6. 9

Hz, 3H), 1.75-1.99(m, 2H), 2. 32-2.40(m, 2H), 3.29-3. 47(m, 2H), 3. 64-3. 76(m, 2H), 4. 31-4. 40(m, 1H), 4.58 (t, /=6. 9 Hz, 1H), 4. 64-4. 73(m, 1H), 6. 89(d, /=7. 8 Hz, 1H), 7. 04(d, /=7. 8 Hz, 1H), 7. 31(dd, J=2. 1 Hz, 8. 4 Hz, 1H)，7.49(d, >2. 1 Hz, 1H), 7. 52(d, /=8.4 Hz, 1H)。 MS 計算值：437 ; MS 實測值：438(M+H)。 ❹實施例117 9-氯-6-[環丙基（曱氧基）甲基]-U2, 4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑

將氫化納（60%於油中，79. 6 mg, 1.99 mmol)於室溫添加至[9-氣-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 443 320879 200936591 [1，2-a]苯并口米〇坐-6-基](環丙基）甲醇（700 mg，1· 66 mmol) 之二甲基甲醯胺（5. 5 mL)之經攪拌之溶液。攪拌5分鐘後，將蛾甲院（353 mg, 2. 49 mmol)添加至混合物，混合物於室溫攪拌3小時。混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以5至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結 ® 晶而獲得標題化合物之無色晶體（569 mg, 1. 30 mmol， 78%) ° mp 138 至 139°C。 !H NMR(CDCh) (5 0. 23-0. 28(m, 1H), 0. 38-0. 45(m, 1H), 0.53-0. 58(m, 1H), 0. 65-0. 77(m, 1H), 1. 35-1. 42(m, 1H), 2.31-2.40(m, 2H), 3. 30(s, 3H), 3. 62-3. 80(m, 2H), 4.11 (d, /=7. 8 Hz, 1H)4. 42-4. 51(m, 1H), 4. 60-4. 70(m, 1H), 〇 6. 88(d，J=8· 1 Hz，1H)，7. 04(d，/=8. 1 Hz，1H)，7. 31(dd, /=2. 4 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 7. 48(d, /=2. 4 Hz, 1H>, 7. 51(d, >8. 4 Hz, 1H)。 MS 計算值：435 ; MS 實測值：436(M+H)。 C21H2gN3〇C13之分析計算值：C, 57. 75 ; H, 4. 62 ; N，9. 62 ;

Cl, 24. 35.實測值：C，57. 74 ; H，4. 52 ; N，9. 63 ; Cl，24. 37. 實施例118 9-氯-1-（2, 4-二氯苯基）_6-（1_甲氧基丁基）-1，2，3, 4-四氫13密咬并[1，2-a]苯并咪唾 444 320879 200936591

將氳化鈉（60%於油中，50. 8 mg，1.27 mmol)於室溫添加至1-[.9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氳定并 [1，2-a]苯并0米°坐-6-基]丁-1-醇（250 mg，1. 06 mmol)之二甲基甲醯胺（3. 0 mL)之經攪拌之溶液。攪拌5分鐘 ® 後，將破曱烧（226 mg，1. 59 mmol)添加至混合物，混合物於室溫攪拌3小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以5至 50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶獲得標題化合物之無色晶體（166 mg，0.378 mmol, 36%)。 0 mp 139 至 140°C。泔丽R(CDCl〇 6 0.95(t，/=7. 5 Hz，3H)，1.30-1.40(m， 1H), 1. 40-1. 57(m, 1H), 1. 67-1. 81 (m, 1H), 1. 86-2. 00(m, 1H), 2. 37(t, /=5. 4 Hz, 2H), 3. 23(s, 3H), 3. 65-3. 78(m, 2H), 4. 32-4. 43(m, 1H), 4. 52-4. 64(m, 2H), 6. 88(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 05(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 31(dd, >2.4 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 7. 49(d, J=2. 4 Hz, 1H), 7. 53(d, /=8.4 Hz，1H)。 MS 計算值：437 ; MS 實測值：438(M+H)。 Ί 445 .320879 200936591 C2lH22N3〇Ch之分析計算值·· C，57.48 ; H，5.05 ; N, 9.58 ; 〇1，24.24.實測值：（：，57.56;11，5.06;叱9.61;(：1，24.28, 實施例119 9-氯-1-(2,4-二氯苯基）_6_[1_(1丑-咪唑并1_卜基）丙

[l，2-a]苯并咪唑—6-基]丙-i-醇（150 mg，0 326 mm〇1)及 N，N -羰基一咪唑（HQ mg, 0.734 mmol)之二氯甲烧（2.0 mL)之混合物於50°C攪拌22小時。混合物於真空濃縮，以 1N鹽酸稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以 ❹矽膠快速管柱層析純化及以5〇至1〇〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/正己烷再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（141mg， 0. 306mmol, 94%)。 mp 197 至 199°C 〇 !H NMR(CDC13) δ 1.04(t, /=7. 5 Hz, 3H), 2. 25-2. 39(m, 4H), 3. 62-3. 74(m, 2H), 3. 99-4. 09(m, 1H), 4. 30-4. 40(m 1H), 5. 65(t, /=7. 5 Hz, 1H), 6. 90(d, /=1.2 Hz, 1H), 6. 94(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 〇6(d, /=1.2 Hz, 1H), 7. 13(d, 446 320879 200936591 /=8.1 Hz, 1H), 7. 31(dd, /=2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7. 46-7. 52(m, 3H)。 MS 計算值：459 ; MS 實測值·· 460(M+H)。 C22H2DN5OCI3之分析計算值：c，57. 34 ; H, 4. 37 ; N，15. 20 ; Cl，23. 08·實測值：◦，57. 10 ; H，4. 34; N，15. 25; Cl，22· 93. 實施例120 l-[9-氯-卜（2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2_a] 苯并°米α坐-6-基]丙-1 一酮

將戴斯~馬丁（Dess-Martin)試劑（1.27 S，3. 00 mmol) 於 0°C添加至 of l-[9-氯-1-(2,4-二氯苯基）_1，2, 3,4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇（1. 12 g, 2. 73 ❹ mmol)之乙腈（23 mL)經攪拌之懸浮液，並將談混合物於室溫攪拌1小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，於真空濃縮’並以乙酸乙醋/四氫咬喃萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠快速管柱層析純化及以15至50%乙酸乙酯/ 正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（98〇mg，2 4〇 mmol, 88%) 0 mp 156 至 157〇C。 320879 447 200936591 !H NMRCCDCh) 5 1.26(t, /=7.5 Hz, 3H), 2.24-2. 33(m, 2H), 3. 05(q, /=7. 5 Hz, 2H), 3. 67-3. 77(m, 2H), 4. 16(t, >6.0 Hz, 2H), 7. ll(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7.26(d, >8.1 Hz，1H), 7. 29-7. 33(m，1H)，7. 47-7. 50(m, 2H)。 MS 計算值：407 ; MS 實測值：408(M+H)。實施例121 (1£>-1-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫哺咬并 [l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-酮曱基肟 ❹實施例122 (1幻-1-[9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫哺咬并 [l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-酮甲基肟

(實施例12i) (實施例122) 1_[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫鳴《定并 [1，2-a]苯并咪°坐-6-基]丙-1-酮（630 mg, 1· 54 mmol)、〇_ 甲基羥胺鹽酸鹽（386 mg，4· 62 mmol)及吡啶（3. 9 mL)於乙醇（16 mL)之混合物於80°C攪拌26小時。混合物於真空濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酷萃取。於合併之有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，過漁，並 •320879 448 200936591 於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至 40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙醇/乙酸乙酯再結晶，分別獲得標題化合物之無色晶體（五型（實施例121):266 mg，0.608 mmol，39%， Z 型（實施例 122):159 mg，0_363 mmol，24%)。五型異構物（實施例121): mp 144 至 145〇C 〇 4 腿R(CDC13) 5 1.10(t，/=7.5Hz，3H)，2.28-2. 36(m， ® 2H), 2. 79(q, /=7. 5 Hz, 2H), 3. 66-3. 78(m, 2H), 3. 99(s, 3H), 4. ll(t, /=6.0 Hz, 2H), 6. 83(d, /=8.1 Hz, 1H), 7. 10(d, >8.1 Hz, 1H), 7. 30(dd, /=2. 4 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 7. 48-7. 52(m, 2H)。 MS 計算值：436 ; MS 實測值：437(M+H)。 C2〇H19N4〇C13之分析計算值：C, 54. 87 ; H，4. 37 ; N，12. 80 ; Cl，24.30.實測值：C，54.60;H，4.42;N，12.69;C1，24.41. 0 Z型異構物（實施例122): mp 180 至 181°C。 !H NMR(CDC13) 5 1.15(t, /=7. 2 Hz, 3H), 2.28-2.40(m, 2H), 2. 58-2. 67(m, 2H), 3. 66-3. 74(m, 2H), 3. 83(s, 3H), 3.90-3. 99(m, 1H), 4. 10-4. 19(m, 1H), 6. 65(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 10(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 31Cdd, /=2. 4 Hz, 8.4 Hz, 1H)，7. 49(d，/=2.4 Hz，1H), 7.53(d, /=8·4Ηζ，1H)。 MS 計算值：436 ; MS 實測值：437(M+H)。 C2〇HigN4〇Cl3之分析計算值：C, 54. 87 ; H, 4. 37 ; N，12. 80 ; 449 320879 200936591

Cl，24.30·實測值：c，54.65;H，4.52;N，12.59;C1，24.51· 實施例123 (1β-1-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-酮乙基蔣實施例124 (1Ζ)-1-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-酮（9-乙基肟

(實施例123) (實施例124) 1-[9-氣-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫°密β定并 Ο [I 2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜酮（250 mg，0. 612 mmol)、乙基羥胺鹽酸鹽（179 mg，L84 mmol)及吡啶（15 mL) 於乙醇（6. 0 mL)之混合物於8(TC攪拌26小時。混合物於真空》辰縮’以飽和碳酸氫納水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以 20至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體’其自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶，分別獲得標題化合物之無色晶體（五型（實施例123): 111 mg，0.246 320879 450 200936591 mmol, 40%, 實施例 124) : 31.0 mg，0.0686 mmol, 11%) ° 五型異構物（實施例123): mp 140 至 141°C 〇 ]H NMRCCDCh) 5 1.10(t, /=7. 5 Hz, 3H), 1.34(t, /=6. 9 Hz, 3H), 2.28-2.36Cm, 2H), 2. 79(q, /=7. 5 Hz, 2H), 3. 66-3. 74(m, 2H), 4. ll(t, >6. 0 Hz, 2H), 4. 22(q, /=6. 9 Hz, 2H), 6.83(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 09(d, /=8.1 ^ Hz, 1H), 7. 30(dd, >2. 1 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 7.48-7.52(m, 2H) 〇 MS 計算值：450 ; MS 實測值：451(M+H)。 C21H21N4〇Cl3之分析計算值：C，55. 83 ; H，4. 69 ; N，12. 40 ; Cl，23.54.實測值：C，55.76;H，4.68;N，12.33;C1，23.67. 之型異構物（實施例124): mp 150 至 151〇C 〇 ^ ]H NMRCCDCh) (5 l.ll-1.21(m, 6H), 2. 27-2. 35(m, 2H), 2. 58-2. 67(m, 2H), 3. 65-3. 74(m, 2H), 3. 88-3. 96(m, 1H), 4.08(q, /=7.2 Hz, 2H), 4. 17-4.25(m, 1H), 6.64(d, ^ /=7. 8 Hz, 1H), 7. 10(d, /=7. 8 Hz, 1H), 7. 31 (dd, /=2.4

Hz, .8.4 Hz, 1H), 7. 48-7.55(m，_ 2H)。 MS 計算值：450 ; MS 實測值：451 (M+H)。 C21H21N40C13之分析計算值：C，55. 83 ; H，4. 69 ; N，12. 40 ; Cl，23. 54.實測值：C，55.70;.H，4. 67;N，12.35;C1，23. 65. 實施例125 451 . 320879 200936591 9-氯-l-[4-氯-2-(三義甲基）苯基]-1，2, 3, 4-四氫0密0定并 [1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸曱基酯

3-胺基-4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯（12. 5 g，48. 3 mmol)及4-氯-1-異硫氮基-2-(三氟甲基）苯（14. 9 〇 g，62.8 mmol)於四氫呋喃（150 mL)之混合物於室溫擾拌2 天。混合物於真空濃縮。殘餘物以石夕膠快速管柱層析純化及以乙酸乙酯洗提。將濾液於真空濃縮以得4-氯-3-({[4-氯-2-(三氟甲基）苯基]胺基硫羰基}胺基）-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲基酯之棕色油（22.0 g)。 MS 計算值：495 ; MS 實測值：496CM+H)。所得硫脲（22. 0 g)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基） &碳二亞胺鹽酸鹽（8. 49 g，44. 3 mmol)、及三乙胺（6. 2 mL) 於四氫呋喃（150 mL)之混合物於50°C攪拌15小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以正己烷洗滌以得4-氯-2-{[4-氯-2-(三氣甲基）苯基]胺基}-1-(3-經丙基）-1丑-苯并咪嗤-7-叛酸甲基酯之棕色粉末（20. 2 g)。 MS 計算值：461 ; MS 實測值：462(M+H)。將甲磺醯氯（13. 8 mL，175 mmol)於0°C滴加至殘餘物（20. 2 452 320879 200936591 g)及三乙胺（30.6 mL)之四氫呋喃（150 mL)之經攪拌之溶液。混合物於G°C攪拌3小時，並以碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。所得曱磺酸酯、碳酸鉀（18.1 g，131 mmol)於二曱基曱醯胺（150 mL)之混合物於80°C攪拌4小時。混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋， / - ' 及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以乙酸乙酯/ 〇二異丙醚洗滌，獲得標題化合物之無色粉末（16.3 g，36.7 mmol, 76%於4步驟中）。 !H NMRCDMSO-c/e) 5 2. 10-2. 38(m, 2H), 3. 51-3. 59(m, 1H), 3. 74-3.82(m, 1H), 3. 90(s, 3H), 4. 18-4. 28Cm, 1H), 4. 31-4. 40(m, 1H), 7. 13(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 33(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 80(d, /=8. 1 Hz, 1H>, 7. 91-7. 96(m, 2H) 〇 & MS 計算值：443 ; MS 實測值：444(M+H)。實施例126 {9-氯-l-[4-氯-2-(三氟曱基)苯基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-3]苯并咪唑-6-基}甲醇

將氫硼化鋰（2.14 g，98. 1 mmol)於室溫添加至9-氯 453 320879 200936591 -l-[4_氯-2-(三氟甲基）苯基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并口米0坐-6-叛酸甲基酯（10. 9 g，24. 5 mmol)之四氫呋喃（80 mL)之經攪拌之溶液，並將該混合物於室溫攪拌 12小時並於50°C攪拌4小時。以甲醇終止該反應，將混合物於0°C以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以乙酸乙酯/二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（8. 81 g, 21.2 mmol, 87%)。 0 !H NMRCDMSO-de) 5 2. 19-2. 39(m, 2H), 3. 46-3. 54(m, 1H), 3. 70-3. 77(m, 1H), 4. 38-4. 46(m, 1H), 4. 65-4. 79(m, 3H) 5.36(t, /=5. 4 Hz, 1H), 6. 85(d, /=8. 1 Hz, 1H), 6. 96(d, /=8.1 Hz, 1H), 7. 76(d, /=8.1 Hz, 1H), 7.89-7. 95(m, 2H) 〇 MS 計算值：415 ; MS 實測值：416(M+H)。實施例127 & 9-氯-l-[4-氯-2-(三氟曱基)苯基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2~a]苯并°米11 坐-6-曱酸·

將三氧化硫-吼咬錯合物（23.4g, 147mmol)於室溫添加至{9-氯-l-[4-氯-2-(三氟甲基）苯基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基}曱醇（8. 72g，20. 9mmol)、三 454 . ' 320879 200936591 乙胺（23. 3 mL)、及二曱基亞颯（140 mL)之二氯甲烷（30 mL) 之經攪拌之溶液，將混合物於室溫攪拌3小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（6.90 g，16. 7 mmol, 80%)。 !H NMRCCDCla) (5 2.23-2. 50(m, 2H), 3. 60-3. 75(m, 2H), 4.50-4. 63(m, 1H), 4. 70-4. 83(m, 1H), 7.21(d, /=8.1 Hz, ^ 1H), 7.36(d, >8.1 Hz, 1H), 7.46(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 61 (dd, /=2. 1 Hz, 8. 7 Hz, 1H), 7. 75(d, 7=2. 1 Hz, 1Ή), 9. 98(s, 1H) ° MS 計算偉：413 ; MS 實測值：414(M+H)。實施例128 3-{9-氯-l-[4-氣-2-(三氟甲基）苯基]-1, 2, 3, 4-四氫口密〇定并[1，2-a]苯并咪唑-6-基}戊-》-醇

將溴化乙基鎂（3.0 Μ二乙醚溶液，2· 6 mL，7. 8 mmol) - . . · . 添加至9 -氯-l-[4-氯-2-(三氟.曱基）苯基]-1，2.，3, 4-四氫 β密咬并[1，2-a]苯并°米°坐-6-竣酸曱基醋（700 mg, 1. 57 丽ο 1)之四氳吱喃（5. 0 mL)之經擾拌之溶液，並將混合物於 60°C攪拌7小時。將該反應以水終止，並將混合物以乙酸 455 320879 200936591 乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、，並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠快速管柱層析純化及以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙醇/二異丙醚再結晶而獲得標 • · . ' . · . 題化合物之無色晶體（412 mg，0.872 mmol, 56%)。 mp 178 至 180t：〇 4 NMR(DMS0-d6) (5 0.75(t，J=6.9 Hz，3H)，0.83(t， /=7. 2 Hz, 3H), 1.82-1.96(m, 4H), 2. 17-2.34(m, 2H), 〇 3.45- 3.58(m, 1H), 3. 65-3. 78(m, 1H), 4. 40-4. 52(m, 1H), 5. ll-5.20(m, 1H), 5. 19(s, 1H), 6. 74(d, /=8. 4 Hz, 1H), 6.95(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 78(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7.90-7. 93(m, 2H) ° MS 計算值：471 ; MS 實測值：472(M+H)。實施例129 4-{9-氣-l-[4-氯-2-(三氟曱基）苯基]-1,2,3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]_苯并'1 米嗤-6-基}庚-4-醇

將溴化正丙基鎂（2.0 Μ四氳呋喃溶液，3.9 mL，7.8 mmol)添加至9_氯_1_[4-氯-2-(三氟甲基）苯基]_1，2，3, 4-四氫0密咬并[1，2-a]苯并咪〇坐-6-叛酸甲基酯（700 mg, 1. 58 456 . * 320879 200936591 mmol)之四氫吱σ南（5. 0 mL)之經授拌之溶液，並將混合物於 60°C攪拌6小時。將該反應以水終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以製備級HPLC純化以得包含標題化合物之三氟乙酸鹽之中間產物之混合物。混合物以碳酸氫鈉水溶液洗滌及以乙酸乙醋萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過滤並於真空濃縮獲得固體， .' •其自乙醇/乙酸乙酯再結晶，獲得標題化合物之無色晶體 0 (129 mg, 0.258 mmol， 16%)。 mp 200 至 202°C。 'H NMRCDMSO-de) (5 0. 81-0. 90(m, 6H), 1.03-1.30(m, 4H), 1.77-1.87(m, 4H), 2. 05-2. 14(m, 2H), 3. 45-3. 56(m, 1H), 3. 66-3. 77(m, 1H), 4. 40-4. 53(ra, 1H), 5. ll-5.23(m, 1H), 5. 21(s, 1H), 6.73(d, /=8. 4 Hz, 1H), 6. 94(d, /=8. 4 Hz, 1H)，7. 78(d，/=8. 1 Hz，4H)，7.89-7. 93(m，2H)。。MS 計算值：499 ; MS 實測值：500(M+H)。 C24H26N3〇Cl2F3 之分析計算值：C，57. 61 ; H，5. 24 ; N，8. 40 ; Cl，14. 17 ; F, 11. 39.實測值：C，57. 48 ; H，5. 20 ; N，8. 36 ; Cl, 14.15 ； F, 11. 18. 實施例130 9-氯-l-[4-氯-2-(三氟曱基）苯基]-6-(卜乙基-卜曱氧基丙基)-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑 457 320879 200936591

將氫化鈉（60%於油中，25. 4 mg，〇· 635 mmol)於室溫添加至3-(9-氯-l-[4-氣-2-(三氟甲基）苯基]_丨，2, 3, 四氮嘴咬并[l，2-a]苯并味唾-6·_基}戊_3_醇（25〇 mg， 0. 529 mmol)之二甲基曱醯胺（5 〇此）之經挽拌之、容 D液。攪拌5分鐘後，將蛾曱規⑴3呢，〇 794麵〇1)恭加至混合物入並將混合物於室溫搜拌M、時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙醋轉。經合併之有機層以鹽水洗務，以無水硫酸鎮乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以梦膠快速管柱層析純化及以5至桃乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（175 mg，〇.36〇 dmmol, 68%) 〇 mp 172 至 173°C。

WfiMKCDCh) 5 0.81(t，>7.2Hz，6H)，l 95_2 〇3(m， 4H), 2. 20-2. 41 (m, 2H), 2. 98(s, 3H), 3. 60-3. 70(m, 2H), 4. 58-4. 90(m, 2H), 6.76(d, /=8.4 Hz, lH), 7 〇l(d, / ^=8· 4 Hz, 1H), 7. 51(d, 7=8, 7 Hz, 1H), 7. 61 (dd, /=2. 4

Hz, 8. 7 Hz, 1H), 7. 74(d，/=2.4 Hz，1H)。 MS 計算值:485 ; MS 實測值：486(M+H)。 C23H24N3〇Cl2F3 之分析計算值：c，56· 8〇 ; H，4. 97 ; N，8· 64 ; 458 320879 200936591

Cl，14· 58 ; F，11. 72.實測值：c，56. 71 ; H，4. 98 ; N，8. 57 ; Cl, 14. 57 ; F, 11. 34. 實施例131 l-{9-氯-l-[4-氯-2-(三氟甲基）苯基]一u 2, 3, 4_四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基}丙_卜醇

將溴化乙基鎂（3.0噌二乙岭溶液，0.351111>，1.05歷〇1) 於（TC添加至9-氯-l-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]_1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-甲醛（400 mg，〇, 966 mmol) 之四氫呋喃（3.0 mL)之經攪拌之溶液，並將該混合物於室溫攪拌1小時。將該反應以水終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥， $過濾，並於真空濃縮。殘餘物自乙醇再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（411 mg，0.925 mmol，96%)。 «Φ 220 至 222°C 〇 !Η NMR(DMS0-c/6) (5 〇. 94(t, /=7.5 Ηζ, 3Η), 1.73-1.81(m, 2H), 2. 19-2. 40(m, 2H), 3. 44-3. 56(m, 1H), 3. 68-3. 80(m, 1H), 4, 30-4. 43(m, 1H), 4,56-4. 68(m, 1H), 4. 93-5. 〇5(m, 1H), 5. 23-5. 34(m, 1H), 6. 96-7. 01(m, 2H), 7. 76(d,

Hz, 1H)，7.89-7. 94(m，2H)。 MS 計算值：443 ; MS 實測值：444(M+H)。 320879 459 200936591 實施例132 {9 -氯_1-[4-氯-2-(三氟曱基）苯基]_1，_2，3, 4-四氮p密0定弁 [1，2-a]苯并咪唑-6-基}(環丙基）甲醇

將漠化環丙基鎂（1. 0M四氳呋喃溶液，2. 9 mL，2.9 0 mmol)於0°C添加至9-氯-l—[4-氯-2-(三就曱基）苯基]-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑-6-甲醛（1.0〇8, 2. 41 mmol)之四氫吱喃（10 mL)之經樣拌之溶液，並將該混合物於室溫攪拌1小時。該反應以飽和氯化銨水溶液終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物自乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（567 mg， 1. 24 mmol，51%)。 mp 224 至 225°C p !H NMR(DMS0-d6) δ 0. 20-0. 28(m, 1H), 0.44-0.68(m, 3H), 1.31-1. 45(m, 1H), 2. 20-2. 40(m, 2H), 3. 44-3. 56(m, 1H), 3. 68-3. 80(m, 1H), 4. 30-4. 44(m, 1H), 4. 45-4. 58(m, 1H), 4.63-4. 80(m, 1H), 5. 34(dd, /=4.4 Hz, 18. 9 Hz, 1H), 6.95-7. 16(m, 2H), 7. 75(d, J=8. 4 Hz, 1H), 7.89-7.95(m, 2H)。 MS 計算值：455 ; MS 實測值：456(M+H)。 460 320879 200936591 實施例133 9-氯-l-[4-氯-2-(三氟甲基）苯基]-6-(1-曱氧基丙基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

將氫化納（60%於油中，40. 0 mg，1. 00 mmol)於室溫添 0 加至1-{9-氯-l-[4-氣-2-(三氟甲基）苯基]-1，2,3,4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基}丙-卜醇（370 mg，0. 833 mmol)之二曱基曱醯胺（3. 0 mL)之經攪拌之溶液。攪拌5分鐘後，添加碘曱烧（177 mg, 1. 25 mmol)至混合物，並將該混合物於室溫攪拌4小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸

鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（299 mg，0.652 mmol, 78%)。 mp 202 至 203°C 〇沱丽 R(CDCl〇 5 0.97(t，>7. 2 Hz，3Η)，1.75-2.02(m， 2H), 2.22-2. 50(m, 2H), 3. 24(s, 3H), 3. 58-3. 70(m, 2H), 4. 23-4. 70(m, 2H), 4. 52(t, J=6. 9 Hz, 1H), 6. 89(d, 7=8. 4 Hz, 1H), 7. 05(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 50(d, /=8.7

Hz, 1H), 7. 60(dd, >2. 1 Hz, 8. 7 Hz, 1H), 7. 74(d, /=2.1 461 320579 200936591

Hz，1H)。 MS計算值：457 ; MS實測值：458咖）。 C2lH2°N3〇ChF3之分析計算值：C，55. 03，· Η，4. 40 ,· Ν，9. 17

Cl, 15. 47 ； F, 12. 44 〇〇 ττ . 料·貫測值· C，54. 92 ; Η, 4. 39 ; N，9 12 Cl, 15. 60 ； F, 12. 12. . 實施例134

9-氯+ [4H(三說甲基）苯基卜6_[環丙基（甲氧基）甲基]_1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

氫化鈉（60%於油中，52.4 mg，1.31 mmol)於室溫添加至{9-氯-1-(4-氯-2-(三氟曱基）苯基]-1,2, 3, 4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基}(環丙基）曱醇（500 mg，1〇9 〇 mmol)之兄二甲基曱醯胺（4. 〇 mL)之經攪拌之溶液。攪拌5分鐘後，將峨甲烧（232 mg, 1. 64 mmol)添加至混合物，並將混合物於室溫攪拌3小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，4無水硫酸鎂乾燥’過濾’並於真空濃縮。殘餘物自乙酸乙醋/正己烧再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（396 mg, 0.842 mmol， 77%) ° mp 208 至 209°C。 !H NMRCCDCls) δ 0. 22-0. 29(m, 1H), 0. 38-0. 45(m> m)> 320879 462 200936591 0. 53-0. 62(m, 1H), 0. 68-0. 80(m, 1H), 1. 34-1. 42(m, 1H), 2. 20-2.48(m, 2H), 3.30(s, 3H), 3. 58-3. 72(m, 2H), 4.11 (d, /=7. 2 Hz, 1H), 4. 30-4. 80(m, 2H), 6. 88(d, /=8. 1 Hz, 1H)，7.03(d，/=8·ι Hz，1H)，7.49(d, >8.4 Hz, 1H), 7. 59(dd, /=2.7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7. 74(d, /=2.7 Hz, 1H)。 MS 計算值：469 ; MS 實測值：470(M+H)。

GlNsOChF3之分析計算值：c, 56. 18 ; H，4. 29 ; N，8.⑽； Ό Cl’ 15. 08 ; F，12· 12.實測值：c，56. 14 ; H，4. 27 ; n，8. 84 ; Cl, 15.11 ； F, 11.97. 實施例135 9-氯-l-(2, 4-二氯-6-甲基苯基）_丨，2, 3, 4—四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并σ米唾一6一缓酸甲基醋

C1 將4-氣-3-{[(2,4-二氯-6-甲基苯基）胺基硫羰基]胺基}-2-[(3-經丙基）胺基]苄酸曱基醋（參考例118，2.17容 4. 55 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（872 mg，4. 55 mmol)及三乙胺（〇. 7〇 mL)於铒氫呋味（20 mL )之混合物於5 0 °C攪拌12小時。將混合物以飽和碳酸氣納水;谷液稀釋’及以乙酸乙.醋萃取。經合併之有機層以睡水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物 320879 463 200936591 以矽膠快速管柱層析純化及以10至60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮以得4-氯-2-[(2, 4-一氣甲基笨基）胺基]-1-(3-經丙基）_1丑-苯并_味嗤-7.-羧酸曱基酯之棕色蠟（1.67g)。 MS 計算值：441 ; MS 實測值：442CM+H)。將曱磺醯氯（1. 2 mL，14. 9 mmol)於〇ΐ滴加至殘餘物 (1. 66 g)及三乙胺（2· 6 mL)之四氫呋喃（20 mL)之經禮拌之溶液。將該混合物於室溫攪拌18小時，以碳酸氫鈉水溶液〇稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾’並於真空濃縮。將所得甲磺酸酯及碳酸鉀（1. 56 g，11. 3 mmol)於二甲基曱醯胺（30 mL) 之混合物於80°C攪拌5小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，遁濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純 - / 化及以10至50%乙酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提。濾液 &於真空濃縮獲得固體，其以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（1.35g，3.18mmol，70%於3步驟）。 ^NMRCCDCh) 2.25(s, 3H), 2. 26-2.43(s, 2H), 3.49-3. 57(m, 1H), 3. 72-3. 78Cm, 1H), 3. 94(s, 3H), 4.39-4. 44 (m, 2H), 7. 07(d, /=8. 7 Hz, 1Ή), 7.20-7.21(m, 1H), 7. 34-7. 35(m, 1H), 7. 43(d, /=8. 7 Hz, 1H)= MS 計算值：423 ; MS 實測值：424(M+H)。實施例136 [9-氯-1-(2, 4-二氯-6-甲基苯基）-i，2, 3, 4-四氫0f咬并 464 3?0879 200936591 [l，2-a]苯并咪唑-6-基]甲醇

將氫棚化链（205 mg，9.42 mmol)於室温添加至9-氣 -1-（2, 4-二氯-6—甲基苯基2.，3, 4-四氫σ密σ定并[1，2-a]: 苯并喷〇坐-6-叛酸甲基酯（800 mg, 1.88 mmol)之四氫咬喃 0 (4. 0 mL)之經攪拌之溶液，並將混合物於50°C攪拌13小時。該反應於0°C以飽和氯化銨水溶液終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以乙酸乙酯/二異丙醚洗滌，獲得標題化合物之無色粉末（620 mg，1. 56 mmol， 83%) 〇 NMRCDMSO-de) 5 2.23(s, 3H), 2.27-2. 33(m, 2H), ^ 3. 56-3. 64(m, 2H), 4. 51-4. 6〇Cm, 2H), 4. 73(d, /=5. 4 Hz, 2H), 5. 36(t, /=5.4 Hz, 1H), 6.83(d, /=8. 1 Hz, 1H), 6. 94(d, /=8.1 Hz, 1H), 7. 49(d, /=2. 4 Hz, ,1H), 7. 63(d, /=2.4 Hz, 1H) ° MS 計算值：395 ; MS 實測值：396CM+H)。實施例137 9-氯-1-(2, 4-二氯-6-曱基苯基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-甲醛 465 320879 200936591

將三氧化硫-D比唆錯合物（1.71 g，10.7 mmol)於室溫添加至[9 -氣-1 - (2,.4-二氯-6 -甲·基苯基）-1，2，3, 4 -四_氮°密 0定并[1，2-a]苯并11米0坐-6-基]曱醇（610mg，1. 54mmol)、三乙胺（1. 72 mL)之二甲基亞颯(20 mL)之經攪拌之溶液，並〇將該混合物於室溫攪拌7小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之無色固體（185 mg，0.469 mmol, 30%)。沱 miR(CDCl3) 5 2. 26(s，3H), 2.26-2.50(in，2H)，3. 51-^ 3.58(m, 1H), 3.72-3.78(m, 1H), 4.66-4. 72(m, 2H), 7.18-7. 23(m, 2H), 7. 32-7. 36(m, 2H), 9. 98(s, 1H) ° MS 計算值：393 ; MS 實測值：394(M+H)。實施例138 [9-氯-1-(2, 4-二氯-6-曱基苯基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基](二環丙基乂甲醇 466 320879 200936591

將溴化環丙基鎂（1，ΟΜ四氫呋喃泼、> 私，〆略夜，2.4 niL，2.4 mmol)添加至9-氯-卜（2, 4-二氯-6~·甲基笨基）1 四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲A ls 2, 3, 4 基酉曰（200 mg， 0. 471 mmol)之四氫D夫喃（3. 0 mL)之趣墙4 Ο ，欖拌之溶液，並將混合物於60°C攪拌8小時。該反應以龟和氯化録尺々〜止，並將混合物以乙酸乙i旨萃取。經合倂之有機層_水洗務，以無水硫酸鎮賴，韻，並於真空濃縮。殘ς物以矽膠快速管柱層析純化及以8至50%乙酸酷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙醋/二異丙謎再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（179 mg 0.375 mmol» 80%) ° mp 210 至 212°C 〇 !H NMRCCDCh) ^ 0.20-0.30(m, 2H), 0. 51-0. 65(m, 6H), 1. 36~1. 48(ιη, 2H), 1.73(s, 1H), 2. 18-2. 4O(m, 2H), 2.26 * . · .. * . (s, 3H), 3. 43-3. 51(m, 1H), 3. 67-3. 76(m, 1H), 4. 83(t, /=5. 7 Hz, 2H)6. 98(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 12(d, J=8. 1 Hz, 1H), 7. l9-7. 21(m, 1H), 7.34(d，J=2.4 Hz, 1H)。 MS 計算值：475 ; MS 實測值：476(M+H)。 C24H24N3〇Cl3之分析計算值：C，60. 45 ; H, 5. 07 ; N，8. 81 ;

Cl, 22. 31.,實測值：C，60. 54 ; H，5. 15 ; N，8· 69 ; Cl，22. 11. 467 320879 200936591 實施例139 4-[9-氯-1-(2, 4-二氣-6-甲基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]庚-4-醇

〇將溴化正丙基鎂（2.0M四氳呋喃溶液，1.2 mL，2.4 mmo 1)添加至·9.-氯-1— (2, .4_二氯-6_ 曱.基苯基）-1，2，3，. 4-四氳0密咬并[1，2-a]苯并ϋ米唾-6-緩酸曱基醋（200 mg， 0. 471 mmol)之四氫σ夫喃（3. 0 mL)之經擾拌之溶液，並將混合物於60°C攪拌8小時。該反應以飽和氯化銨水溶液終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗蘇，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以2至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/二異丙鰱再結晶，獲得標題化合物之無色晶體（113 mg, 0. 235 mmol, 50%) ° mp 176 至 178°C 〇沱丽R(CDC13) (5 0.88-0. 97(m，6H)，1.22-1. 31(m，2H)， 1. 37-1. 50(m, 2H), 1. 65-2. 04(m, 5H), 2. 20-2. 42(m, 2H), 2. 26(s, 3H), 3.42-3. 52(m, 1H), 3. 68-3. 77(m, 1H), 4.74 (t, >6.0 Hz, 2H), 6.68(d, J=8.4 Hz, 1H), 6. 98(d, 468 320879 200936591 /=8.4 Hz, 1H), 7.20-7.21(m, 1H), 7, 33-7.34(m, 1H), MS 計算值：479 ; MS 實測值：48〇(M+H)。實施例140 l-[9-氣-l-(2’扣二氣_6_曱基苯基）_丨，2, 3, 4_四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丁 —丨_醇

》臭化正丙基鎂（2· 0M四氫呋喃溶液，0.25 mL，〇.5〇 111111〇1>於0°(：添加至9_氯_1_(2,4_二氯_6_甲基苯基）一 1，2, 3, 4-四氫嘧啶并{1，2_3]苯并咪唑_6_甲醛（179 mg， 0.453 mmol)之四氫呋喃（2· 〇 mL)之經攪拌之溶液並將該混合物於室溫攪拌12小時。該反應以飽和氯化銨水溶液終止’並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水 0洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以石夕膠快速管柱層析純化及以2至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真孪濃縮而獲得標題化合物之無色非晶形物（旋轉異構物1 ; 72. 3 mg，0.165 mmol，36%，旋轉異構物 2 ; 68. 7 mg，0. 157 mmol, 35%)。旋轉異構物1; .非晶形物.。 !H NMRCCDCh) 0. 97(t, /=7. 2 Hz, 3H), 1.37-1. 57(m, 2H), 1.78-1. 90(m, 2H), 2. 22(s, 3H), 2. 23-2.48(m, 3H), 469 320879 200936591 3. 45-3. 53(m，1Η)，3· 68-3. 75(m，1H)，4. 06-4. 14(m, 1H) 4. 38-4.58(m, 1H>, 5. 06(t, /=5.1 Hz, 1H), 6. 92(d, /=8.4 Hz, 1H), 6.98(d, J=8. 4 Hz, 1H), 7. 17-7. 19(m> 1H) 7. 34(d，/=1. 5 Hz, 1H)。 MS 計算值：437 ; MS 實測值：438(m+H)。旋轉異構物2; 非晶形物。 !H NMRCCDCls) ^0. 99(t, /=7. 2 Hz, 3H), 1.32-1. 63(m, Ο 2H), 1.80-1.97(m, 2H), 2. 16(s, 1H), 2. 28(s, 3H), 2.29-2.48(m, 2H), 3. 46-3. 52(m, 1H), 3. 70-3. 78(m, 1H) 4.45-4. 58(m, 2H), 5. 03-5. 13(m, 1H), 6. 90(d, /=8. 1 Hz, 1H)，7· 00(d，/=8.1 Hz’ lH)，7.19-7.21(m, 1H)， 7.31-7.33(m，1H)。 MS 計算值：437 ; MS 實測.值：438(m+h)。實施例141 _ 9-氯-1-(2, 4-二氯-6-甲基苯基）一6_(1_曱氧基丁基）_ 1，2，3,.4-四風喷.唆弁.[1，2-a]·苯并w米η坐.

將氫化鈉（60%於油中，7. 6 mg，0.190 mmol)於室溫添加至1-[9-氯-1-(2, 4-二氯-6-曱基苯基）一1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丁_丨_醇（69. 5 mg，〇. 158 470 320879 200936591 mmol)之慝二甲基曱醯胺（1. 0 mL)之經攪拌之溶液。攪拌5分鐘後，將碘曱烷（33. 6 mg，0. 237 mmol)添加至混合物，並將混合物於室溫攪拌3小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以5至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（43. 4 mg, 0. 0958 mmol, Ο 61%)。 mp 151 至 152°C 〇 ]Η NMRCCDCls) (5 0. 95(t, /=7. 2 Hz, 3H), 1.35-1.60(m, 2H), 1. 70-1. 79(m, 1H), 1.86-1.95(m, 1H), 2. 04(s, 3H), 2.04-2. 45(m, 2H), 3. 24(s, 3H), 3. 23-3. 51 (m, 1H), 3. 75-3. 82(m, 1H), 4. 34-4. 43(m, 1H), 4. 56-4. 63(m, 2H), 6.85(d, /=8.1 Hz, 1H), 7. 03(d, J=8. 1 Hz, ίΗ), 7.20-〇 7.21 (m，lH)，7. 34(d，/=2.4 Hz，lH)。 MS 計算值：451 ; MS 實測值：452(M+H)。實施例142 [9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并°米唾-6-基]乙猜

471 320879 200936591 將亞硫醯氯（0.53 mL，7.22 mmol)於0°C添加至[9-氯_1_(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氳β密°定并[1，2_a]苯并. 口米口坐-6-基]甲醇（1.38 g, 3.61 mmol)*0比咬（0.10 mL)之四氫呋喃（30 mL)之經攪拌之溶液，並將該混合物於室溫攪拌90分鐘。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過遽，並於真空濃縮。將氰化鈉（354 mg, 7. 22 mmol) 之水（1.5 mL)溶液添加至所得氯化苄基之二曱基亞颯（12 0 mL)溶液，並將該混合物於室溫攪拌14小時。將混合物以飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋，並以過濾收集沉澱物，以二異丙醚洗滌。獲得標題化合物之無色粉末（1. 36 g，3. 47 mmol, 96%在2步驟中）。 !H NMRCCDCh) (5 2. 39-2. 49(m, 2H), 3. 68-3. 78(m, 2H), 4. 00(s, 2H), 4. 54(t, /=6. 0 Hz, 2H), 6. 82(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 06(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 22(dd, >2. 1 Hz, 8. 7 Hz, ◎ 1H), 7.47-7.50(m，2H)。 ' MS 計算值：390 ; MS 實測值：391(M+H)。實施例143 2-[9-氣-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫19密咬并[1，2~a] 苯并咪唑-6-基]丁腈

C1 472 320879 200936591 將第三丁醇鉀（315 mg，2.81 mmol)於0°C添加至[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]乙腈（500 mg, 1.28 mmol)及埃乙基（499 mg, 3. 20 mmol)之四氫呋喃（13 mL)之經攪拌之溶液，並將混合物於0°C攪拌1小時。將混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至50°/。乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗 0提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙醇/乙酸乙酯再結晶，獲得樣題化合物之無色晶體（2〇2mg，0.481mmol，38%)' mp 220 至 221°C 〇 Ή NMR(CDC13) δ 1. 18Ct, /=7. 5 Hz, 3Η), 2. 00-2. 10(m, 2H), 2. 39-2.46(m, 2H), 3. 68-3. 76(m, 2H), 4. 27-4. 37(m, 2H), 4. 44-4. 50(m, 1H), 7. 01(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 12(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.31(dd, 7=2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7. 48-7. 51 (m, 2H) ° MS 計算值：418 ; MS 實測值：419(M+H)。實施例144 2-[9 -氯_1-(2, 4-二氯苯基）-1, 2，3, 4 -四歲13密0定弁[1，2.-a] 苯并咪唑-6-基]-2-甲基丙腈

473 . 320879 200936591 將第三丁醇鉀（315 mg, 2.81 mmol)於（TC添加至[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫°密β定并[1，2-a]苯并口米唾-6-基]乙腈（500 mg, 1.28 mmol)及硪甲烧（454 mg， 3. 20 mmol)之四氫呋喃（13 mL)之經攪拌之溶液，並將混合物於〇°C攪拌1小時。將混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥’過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以25至60%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮以得單甲基化之化合物（295 mg)。將第三丁醇鉀（178 mg，1· 58 mmol)於（TC添加至該單甲基化之化合物（293 mg，0.722 mmol)及碘甲烷（255 mg, 1.81 mmol)之四氫呋喃（2. 5 mL)之經攪拌之溶液，並將該混合物於室溫授拌11小時。將混合物以飽和氣化財溶液稀釋，及以乙酸乙S旨萃取。經合併之有機層以鹽水絲，以無水

47%) 〇非晶形物。

6H), 2. 39-2. 47(m, 2H), 3. 68-». 0 Hz, 2H), 6. 86(d, /=8. 4 Hz, 3), 7. 32(dd, /=2. 1 Hz, 8. 7 Hz, 320879 474 200936591 MS 計算值：418 ; MS 實測值：419CM+H)。實施例145 2-[9-氯-1-(2,4-二氣苯基）-1，2,3,4-四氫°密唆并[1,2-3] 苯并咪唑-6-基]丁醛

Ο 氳化二異丁基鋁（1. 5 Μ甲苯溶液，28 mL, 0. 42 mmol) 於0°C添加至2-[9-氯-l-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丁腈（122 mg，0. 291 mmol) 之甲苯（2.9 mL)之經攪拌之溶液，並將混合物於0°C攬拌1 小時。該反應以飽和氯化銨水溶液終止，將混合物以1N 鹽酸稀釋。將該混合物於室溫攪拌30分鐘，並以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以 0鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至50%乙酸乙酯/正 /己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之無色固體（92. 7 mg, 0.219 mmol, 75%)。 lE NMRCCDCh) 51. 01(t, /=7. 5 Hz, 3H), 1.89-2. 00(m, 1H), 2. 12-2.23(m, 1H), 2.36-2.42(m, 2H), 3. 66-3. 74(m, 2H), 4. 01-4. 08(m, 1H), 4. 31-4. 37(m, 1H), 4. 55-4. 61(m, 1H), 6.74(d, /-8,1 Hz, 1H), 7. ll(d, /=8.1 Hz, 1H), 7.30(dd, /=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.47-7. 52(m, 2H), 475 320879 200936591 9. 60(d，/=3. 3 Hz，1H)。 MS 計算值：421 ; MS 實測值：422(M+I〇。實施例146 > 2-[9-氣-l-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 苯并味β坐_6_基]_2-甲基丙酸

氫化二異丁基鋁（1.5 Μ曱苯溶液，0.39 mL, 0.585 mmol)於 0 C:添加至 2-[9-氯-.1-(2, 4-二氯苯基）_1，2，3,.4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2-甲基丙腈（169 mg， 0.403 mmol)之曱苯（4.0 mL)之經擾拌之溶液，並將混合物於0°C攪拌1小時。該反應以飽和氯化銨水溶液終止，將混合物以1N氳氯酸稀釋。將該混合物於室溫攪拌30分鐘， 0並以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至50% 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之無色固體（150 mg，0.355 mmol, 88%)。泔丽吖00(：13)(51.58(3，61〇，2.26-2.34(111，21〇，3.62-3.70(m, 2H), 4. 02-4. 09(m, 2H), 6. 94(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 12(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 31(dd, /-2. 4 Hz, 8. 7 Hz, 1H), 7.46-7. 49(m, 2H)，9. 82(s，1H)。 476 320879 200936591 MS 計算值：421 ; MS 實測值：422(M+H)。實施例147 2-[9 -氯-1-(2, 4-二氣苯基）-1，2，3, 4-四氩°密°定并.[1，2_a] 苯并咪唑-6-基]丁-1-醇

OH

Ο 將獨氫化納（13. 5 mg, 0. 357 mmol)於0°C添加至 2-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 四氫喂咬并[1，2-a] 苯并p米峻-6-基]丁酸^(151 mg, 0.357 mmol)之四氫σ夫口南 (3. 0 mL)之經攪拌之溶液，並將混合物於0°C攪拌2小時。該反應於0°C以飽和氯化銨水溶液終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物自乙醇/乙酸乙酯再結晶，獲得標題化合物之無色晶體（143mg，0.337nmol，94%)。 mp 162 至 164°C。 WNMRCCDCh) (5 0.90(t，/=7. 5 Hz，3H)，1.42-1.47(m， 1H), 1. 64-1. 84(m, 2H), 2.32-2.40(m, 2H), 3. 46-3. 57(m, 1H), 3.60-3.80(m, 3H), 3. 80-3. 93(ra, 1H), 4. 25-4. 38(m, 1H), 4. 59-4. 69(m, 1H), 6. 80(d, >8. 4 Hz, 1H), 7. 10(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 29(dd, /=2. 4 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7. 48(d, /=2. 4 Hz, 1H), 7. 52(d, /=9. 0 Hz, 1H) ° MS 計算值：423 ; MS 實測值：424(M+H)。 477 320879 200936591 實施例148 2-[9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1,2-3] 苯并咪唑-6-基]-2-甲基丙-1-醇

0H

將硼氫化鈉（11· 4 mg, 0.300 mmol)於0°C添加至 Ο 2-[9-氯-1_(2,4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 苯并咪0坐-6-基]-2-甲基丙醛（127 mg，0· 300 mmol)之四氫呋喃（3. 0 mL)之經攪拌之溶液，並將混合物於授拌^ 小時。該反應於0 C以飽和氯化銨水溶液終止’並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥’過濾’並於真空濃縮。將殘餘物自乙醇/乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（1〇8 mg，0.254 mmol, 85%) ° mp 176 至 177°C。 lE NMRCCDCls) d 1. 53(s, 6H), 1. 62(t, /=6.3 Hz, 1H), 2.35-2. 43(m, 2H), 3. 67-3. 75(m, 2H), 3. 85(d, J=6. 3 Hz, 2H), 4.50(t, /=5.7 Hz, 2H), 6. 93(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.04(d, >8.4Hz, 1H), 7. 32(dd, /=2. 1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.47-7. 50(m, 2H)〇 MS 計算值：423 ;15實測值：424〇^+11)。 C2〇H2〇N3〇Cl3之分析計算值：C，56. 55 ; H，4. 了5N，9. 89 ; 478 320879 200936591

Cl，25. 04.實測值：C，56. 56 ; Η，4· 86 ; N，9. 74 ; Cl，24. 99. 實施例149 9-氯-1-(2, 4-二氯苯基)-6-[1-(曱氧基甲基）丙基]-1，2, 3, 4-四氳°密啶并[1，2-a]苯并咪唑

將氫化納（60%於油中，15. 2 mg, 0.381 mmol)於室溫添加至.2-[.9-氯-1-(2，'4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氮11密唆并 [l，2-a]苯并味σ坐-6-基]丁-1-醇（108 mg, 0.254 mmol)之二甲基甲醯胺（2. 0 mL)之經攪拌之溶液。攪拌5分鐘後，將蛾曱烧（71. 7 mg，0. 508 mmol)添加至混合物，並將該混合物於室溫攪拌5小時。將混合物以飽和氯化銨水溶 &液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水诜滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶，獲得標題化合物之無色晶體（56. 1 mg，0. 128 mmol, 50%)。 mpl30 至 131°C。 ΐ 丽RCCDCIO 5 0.87(t，/=7. 5 Hz，3H)，1.62-1.95(m， 2H), 2. 31-2. 39(m, 2H), 3. 30(s, 3H), 3. 45-3. 60(m, 3H), 479 320879 200936591 3. 60-3. 78(m, 2H), 4. 29-4. 38(m, 1H), 4. 55-4. 64(m, 1H), 6. 78(d, >8. 4 Hz, 1H), 7. 06(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 29(dd, /=2. 4 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 7. 48(d, /=2. 4 Hz, 1H), 7. 54(d, /=8. 4 Hz, 1H)。 MS 計算值：437 ; MS 實測值：438(M+H)。 C21H22N3〇Cl3之分析計算值：C，57. 48 ; H, 5. 05 ; N，9. 58 ; Cl，24. 24.實測值：C，57. 41;H, 5.04;N，9.48;C1，24. 03. 實施例150 . 9 -氯-1-(2, 4-二氨苯基6-(2 -甲氧基-1，1-二曱基乙基）-1，2, 3, 4-四氫嘧咬并[1，2-a]苯并咪唑

將复化鈉（60%於油中，10.2 mg，0.255 mmol)於室溫添加至2-[9 -氯-1.-(2, 4-二氯苯基）-1，2，3, 4-四氮D密σ定并· [l，2-a]苯并11 米唾-6-基]-2-甲基丙-1-醇（90. 3 mg，0.213 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺（2.0 mL)之經攪拌之溶液。攪拌5分鐘後，將蛾曱烧（45. 1 mg，0. 320 mmol)添加至混合物，並將該混合物於室溫攪拌50分鐘。混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至40%乙酸乙酯/正己 480 .320879 200936591 烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（7】5 mg，0.163 mmol, 77%)。 mp 188 至 190t：。 ^NMRCCDCla) ά 1.51(s, 6Η), 2.35-2.43(m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3. 57(s, 2H), 3. 65-3. 76(m, 2H), 4. 50(t, /=5 7 Hz, 2H), 6.92(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 02(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7.31(dd, /=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.51(m, 2H) 〇〇 MS 計算值：437 ; MS 實測值：438(M+H)。

CuIMsOCl3之分析計算值:c, 57. 48 ; Η, 5· 05 ; N，9. 58 ;

Cl，24. 24.實測值：C，57. 22 ; H，5. 05 ; N，9. 39 ; Cl，24,21. 實施例151 9-氣-l-[6-(二曱基胺基）-4-甲基吡啶一3一基]2, 3, 4_四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲基酯

將曱磺醯氯（1.7 mL，2丨.0 mmol)於〇。(：添加至4-氯 -2-{ [6-(二曱基胺基）-4-甲基吡啶-3-基]胺基}-1-(3-經丙基）-M-苯并咪唑-7-羧酸甲基酯.(參考例119，2. 20 g， 5. 26 mmol)及三乙胺（3. 7 mL)之四氫呋喻（26 mL)之經攪拌之溶液。將該混合物於室溫攪拌13小時，並於真空濃縮。 481 320879 200936591 將所得甲磺酸酯、碳酸鉀（2. 18 g，15. 8 mmol)於N，N-二甲基曱醯胺（30 mL)之混合物於80°C攪拌4小時。混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末 (1. 22 g，3. 05 mmol，58%在 2 步驟中）。 ]H NMRCDMSO-i/e) (5 2. 12(s, 3H), 2. 13-2. 30(m, 2H), 3. 05 (s, 6H), 3. 55-3. 75(m, 2H), 3. 89(s, 3H), 4. 18^4. 29 (m, ^ 2H), 6. 59(s, 1H), 7. 08(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 27(d, /=8.7 Hz, 1H), 8. 〇2(s，1H)。 MS 計算值·· 399 ; MS 實測值：4〇〇(M+H)。實施例152 {9-氯二甲基胺基）-4-曱暴吼.0定-3_基]-~ι，2 3 4一四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑，6-基}甲醇 . ) .

將氫硼化鋰（265 mg, 12. 2 mmol)於室溫添加至9_氯 _1-[6-(二曱基胺基）-4-甲基吡啶-3-基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸曱基酯（1. 22 g，3. 05 mmol) 之四氫呋喃（20 mL)之經攪拌之溶液，並將混合物於40〇c 攪拌24小時。該反應於〇°c以飽和氯化銨水溶液終止，於真空濃縮’並以過濾收集沉澱物，以水、二異丙醚洗滌而 482 320879 200936591 獲得標題化合物之無色粉末（1.13 g，3. 04 mmol，99%)。 JH NMR(DMSO-de) (5 2. 12(s, 3H), 2.20-2.33(m, 2H), 3.04(s, 6H), 3. 47-3. 70(m, 2H), 4. 40-4. 61 (m, 2H), 4. 70-4. 74(brs, 2H), 5. 32(t, /=5. 1 Hz, 1H), 6. 59(s, 1H), 6.79(d, /=8. 1 Hz, 1H), 6.92(d, /=8. 1 Hz, 1H), 8. 00(s，1H)。 MS 計算值：371 ; MS 實測值：3.72(M+H>。實施例153 氯-1-[6-（一曱基胺基）-4-曱基π比咬-3-基]-1，2，3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-甲醛

將三氧化硫-吡啶錯合物（315g，19.8匪〇1)於室溫 ◎添加至[9-氯-1-(2,4-二氯-6-甲基苯基氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑_6-基]甲醇（i.13 g，3〇4 mm〇1) 及二乙胺（3· 4 mL)之二曱基亞颯（jo mL)之經攪拌之溶液，並將該混合物於室溫攪拌2小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之淡黃色粉末（1. 2.92 mmol, 96%) ° ΐ NMRCCDCla) ^ 2.18(s, 3H), 2. 30-2.39(m, 2H), 3.10 .320879 483 200936591 (s，6H)，3.55-3.65(m，1H)，3.72-3.82(m，iH)，4 57_ 4. 75(m, 2H), 6.41(s, 1H), 7. 18(d, /=8.4 Hz, 1H) 7.32(d, /=8.4 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 9.98(s, lH) 〇 MS 計算值：369 ; MS 實測值：37〇(m+h)。實施例154 l-{9-氣-l-[6-(二甲基胺基）一4一甲基吡啶基]一l 4 四氫嘧啶并[1，2-a]笨并咪唑_6_基丨丙—卜醇

將溴化乙基鎮（3.0M二乙喊溶液，117此，Ld 於0 C添加至9-氯二甲基胺基f基κ 3 基]-1,2, 3, 4-四氫錢并[ui]苯并―_6_甲節〇8 g’ 2·92 _υ之四氫吱喃（29虹）之經授拌之溶液，將θ ◎合物於室溫麟Μ、時。儀應以鮮級銨水溶液故犯止，並將混合物以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗務’以無水硫酸鎮乾燥，過遽，並於真空濃縮。殘餘物以乙酸乙醋/二異丙_洗产而獲得標題化合物之無色於* (920 mg，2. 30 mmol，79%)。々 π 闺腳，β (). 93(t，>7· 2 flz，3H)，h 78〜％ 2H), 2.12(3, 3H), 2.〇7-2.2Umj 2Ηχ 3.04(s/6h；2^ 3.50-3.73(,, 2Η), 4. 37-4. 60(ffi, 2Η), 4. 92-5. 〇3(m 5.20-5.32(, IH), 6.59(3, 1H), 6.90-6.97(,,^)/^ 320879 484 200936591 (s, 1H)。 MS 計算值：399 ; MS 實測值：400(M+_H)。實施例155 乙酸l-{9-氯-l-[6-(二甲基胺基）-4-曱基吡啶-3-基]-1，2, 3, 4-四氛β密〇定并[1，2-a]苯并11 米〇坐-6-基}丙基醋

將乙酸酐（142//L，1. 50 mmol)於室溫添加至1-{9-氯 -1-[6-(二甲基胺基）-4-曱基吼啶-3-基]-1，2, 3, 4-四氫嘧 0定并[1，2-a]苯并咪0坐-6-基}丙-1-醇（200 mg, 0.500 mmol) 之吡啶（1.6 mL)之經攪拌之溶液，並將該混合物於室溫攪拌19小時。混合物於真空濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀 0釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至50%乙酸乙醋/正己烧捧度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶，獲得標題化合物之無色晶體（168 mg，0.380 mmol， 76%)。 mp 159 至 160〇C。 ]H NMRCCDCh) ^ 0. 90-0. 97(m, 3H), 1. 83-2. 05(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2. 19(s, 3H), 2. 31-2. 41 (m, 2H), 3. 09(s, 485 320879 200936591 6H), 3. 53-3. 63(ra, 1H), 3. 72-3. 82(m, 1H), 4.25-4.36 (m, 1H), 4. 61-4. 79(m, 1H), 6. 30(t, >6. 6 Hz, lH)6.41(s, 1H), 6.94(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 05(d, /=8.4 Hz, 1H), 8. 08(s, 1H) ° MS 計算值：441 ; MS 實測值：442(M+H)。實施例156 5-[9-氯-6-(1-乙氧基丙基）-3, 4-二氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪嗤-1(2开)-基]-从#，4-三曱基吡啶-2-胺

將氫化納（60%於油中，27. 1 mg，0.678 mmol)於室溫添加至l-{9-氯-l-[6-(二曱基胺基）-4-曱基吡啶-3-基]-0 1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑-6-基}丙-卜醇（226 mg, 0.565 mmol)之N，N-二曱基曱醢胺（5.0 mL)之經授拌之溶液。授拌5分鐘後，將破乙基（132 mg，0. 848 mmol) 添加至混合物，並將該混合物於室溫攪拌6小時。將混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以50至100% 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合物之無色晶體 486 .320879 200936591 (121 mg, 0·283 mmol, 50%)。 mp 179 至 180°C。 !H NMRCCDCls) 5 0. 98(t, /=7. 5 Hz, 3H), 1. 18(t, /=7.2 Hz, 3H), 1.75-2. 00(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2. 26-2. 38(m, 2H), 3. 09(s, 6H), 3. 28-3. 50(m, 2H), 3. 50-3. 83(m, 2H), 4.26-4.43(m, 1H), 4.58(t, /=6.6 Hz, 1H), 4.55-4.76 (m, 1H), 6.41(s, 1H), 6.85(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 〇l(d, >8.4 Hz, 1H), 8.09(s, 1H) ° ^ MS 計算值：427 ; MS 實測值：428〇\1+1〇。 C23H3〇N5〇C1 之分析計算值：C, 64. 55 ; H, 7. 07 ; N，16. 36 ; Cl, 8. 28.實測值：C，64. 52 ; H，7. 14 ; N，16· 39 ; Cl, 8. 35. 實施例157 9-氯-1-(6-甲氧基-4-曱基吡啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲基酯

將曱續酿氯(7. 8 mL，35. 5 mmol)於0°C添加至4-氯 -1-(3-經丙基）_2-[(6 -曱氧基-4-甲基〇比〇定-3-基）胺基]-1丑-苯并咪唑-7_羧酸曱基酯（參考例120，3.60 g，8.89 腿〇1)及三乙胺（6.2 mL)之四氫呋喃（44 mL)之經攪拌之溶液。將該混合物於室溫攪拌13小時，並於真空濃縮。將 487 320879 200936591 所得甲磺酸酯及碳酸鉀（3.67 g, 26.7 mmol)之N，N-二曱基曱醢胺（40 mL)之混合物於80°C攪拌4小時。混合物以碳酸氳鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以乙酸乙醋/二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（1. 29 g，3. 33 mmol, 37%在 2 步驟中）。 !H NMR(DMSO-de) (5 2. 17(s, 3H), .2. 15-2. 30(m, 2H), 3. 60-3. 80(m, 2H), 3. 86(s, 3H), 3. 88(s, 3H), 4. 20-4. 36 ^ (m, 2H), 6.82(s, 1H), 7. 09(d, /=8.1 Hz, 1H), 7.29(d, /=8. 1 Hz，1H)，8. 14(s，1H)。 MS 計算值：386 ; MS 實測值：387(M+H)。實施例158 [9-氯-卜（6-甲氧基-4-甲基《比啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1, 2-a]苯并咪唑-6-基]曱醇

將氫硼化鋰（290 mg，13.3 mmol)於室溫添加至9-氯 -1-(6-甲氧基-4-曱基吼啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并口米0坐-6-緩酸曱基酉旨（1. 29 g，3. 33 mmol)之四氫呋喃（25 mL)之經攪拌之溶液，並將混合物於40°C攪拌 24小時。該反應於0°C以飽和氣化銨水溶液終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無 488 320879 200936591 水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（1.19 g，3.32 mmol, 99%) ° JH NMRCDMSO-iie) 5 2. 17(s, 3H), 2.24-2. 34(m, 2H), 3. 57-3. 80(m, 2H), 3. 86(m, 3H), 4. 35-4. 65(m, 2H), 4. 73(d, /=4. 5 Hz, 2H), 5. S4(t, /=4. 5 Hz, 1H), 6.80-6.83(m，2H), 6.94(d，/=7.8 Hz，1H)，8. 13(s，1H)。 MS 計算值：358 ; MS 實測值：359(M+H)。〇實施例159 9-氯-1-(6-曱氧基-4-曱基吼啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-曱醛

將三氧化硫比咬錯合物（3.42 g，21.5 mmol)於室溫添加至[9-氯-1-(6-曱氧基-4-甲基吼啶-3-基）-1，2, 3,4-四氩嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]甲醇（1.19 g，3.31 mmol)、三乙胺（3. 7 mL)之二曱基亞石風（10 mL)之經攪拌之溶液，並將該混合物於室溫攪拌5小時。將混合物以飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗、滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及於真空濃縮獲得標題化合物之淡黃色固體（220 mg, 0.617 mmol，19%)。沱丽R(CDC13) 5 2. 21(s, 3H)，2.33-2. 41(m，2H)，3. 58- 489 320879 200936591 3. 83(m’ 2H)，3. 94(S，3H)，4.63-4.80(m，2H)，6 6 1H), 7.20(d, /=8.1 Hz, 1H), 7.34(d, /=8.1 Hz iH/ 8. 10(s，1H)，9.98(s, 1H)。， ’ MS 計算值.356 ; MS 實測值：。實施例160 • .：卜[9-氯-1-(6-甲氧基一4一曱基吡啶一3_基)12 “ 嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑—6_基]丙—卜醇 5

。將漠化乙基#(3.0M二乙驗溶夜，〇 23mL，〇 69咖⑷ 於0C添加至9-氯-1-(6-甲氧基_4_甲基吡啶—3、基 1，2,3,4''四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑-6~甲醛（2〇7呢 0. 580 nmol)之四氫呋皆（5. 〇 mL)之經攪拌之溶液將混合 %物於室溫攪拌3小時。該反應以飽和氣化銨水溶液终止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（141mg， 0. 364 mmol，63%)。 !H NMRCDMSO-i/e) (5 0. 89-0. 96(m, 3H), 1. 72-1. 82(m, 2H), 2. 17(s, 3H), 2. 21-2.35(m, 2H), 3. 57-3. 80(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4. 37-4. 60(m, 2H), 4. 90-5. 01 (m, 1H), 5.27(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6. 92-6. 98(m, 2H), 8. 12(s, 490 320879 200936591 1H)。 MS 計算值：386 ; MS 實測值：387(m+H)。實施例161 乙酸卜[9-氯-1-(6-甲氧基一4_甲基0比啶_3_基2, 3 4_ 四氫嘧啶并[1，2-a]笨并咪唑_6_基]丙基s旨

將乙酸針（103此1.09 mmol)於室溫添加至卜[9-氯 -1-(6-曱氧基-4-曱基>*比咬_3_基η，2, 3, 4_四氫喷β定并 [l，2-a]苯并咪《坐_6__基]丙_卜醇（刚呢，〇 362咖⑷之吡啶（1.2 mL)之經攪拌之溶液，並將該混合物於室溫攪拌 19小牯。此合物於真空濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀 _釋’及以乙酸乙酯革取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至5〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將遽液於真空濃縮而獲得標題化合物之無色非晶形物（89. 9 mg, 0.210 mmol, 58%)。非晶形物。 NMR(CDC13) 5 0.88-1. 〇3(m, 3H), 1. 90-2. l〇Cm, 2H), 2. 08(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2. 38-2. 41(m, 2H), 3.58-3. 82 (ra, 2H), 3. 92(s, 3H), 4, 23-4. 41 (m, 1H), 4. 65-4. 85(m, 491 320879 200936591 1H), 6.30(t, /=7. 2 Hz, 1H), 6. 66(s, 1H), 6. 96(d, /=8.4 Hz，lH)，7.07(d，/=8.4Hz，lH)，8.08(s，lH)。 MS 計算值：428 ; MS 實測值：429CM+H)。實施例162 9-氯-l-[6-(二甲基胺基）-2-甲基吡啶-3-基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸曱基酯

• 將曱磺醯氣（0. 29 mL，3. 66 mmol)於0°C添加至4-氯 -2-{[6-(二甲基胺基）-2-甲基吼啶-3-基]胺基}-1-(3-羥丙基）-1好-苯并咪唑-7-羧酸曱基酯（參考例121，510 mg， 1.22 mmol)及三乙胺（0.68 mL)之四氫0夫0南（12 mL)之經挽 &拌之溶液。混合物於0°C攪拌90分鐘，並於真空濃縮。所得曱續酸酯、碳酸钟（506 mg, 3. 66 mmol)於N，N-二曱基甲醯胺（12 mL)之混合物於80°C攪拌17小時。混合物以碳酸氩鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以5至40%乙酸乙酯/ 正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之無色固體（341 mg, 0. 853 mmol, 70%在2步驟中）。沱丽R(CDC13) 5 2.22-2. 30(m，2H)，2. 34(s，3H)，3. 10 492 320879 200936591 (s，6H)，3.63(t，>5.4Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.33-4. 41(s, 2H), 6.40(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 06(d, /=8. 4 Hz, 1H)，7.36-7.41(m, 2H)。 MS 計算值：399 ; MS 實測值：400(M+H)。實施例163 {9-氯-l-[6-(二甲基胺基）-2-甲基吡啶-3-基]-1，2, 3, 4-四氫嘧咬并[1，2-a]苯并咪唑-6-基}甲醇

將氫硼化鋰（74. 3 mg, 3.41 mmol)於室溫添加至9-氯-1-[6-(二甲基胺基）-2-曱基51比淀—3-基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸曱基酯（341 mg，0. 853 mmol)之四氫吱喃（5. 〇 mL)之經授拌之溶液，並將混合物於 % 40°C攪拌20小時。該反應於0°C以飽和氯化銨水溶液終止，於真空濃縮，並以過濾收集沉澱物’以水、二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（3ΐί mg，0.853 mmol, 100%)。 ιΗ NMRCDMSO-de) 5 2. 21-2. 29(m, 2H), 2. 22(s, 3H), 3.04 (s, 6H), 3. 50-3.66(m, 2H), 4.41-4. 60(m, 2H), 4.70-4. 75(m, 2H), 5. 30-5. 36(m, 1H>, 6. 53(d, /=8. 7 Hz, 1H), 6. 79(d, /=8. 1 Hz, 1H), 6. 91 (d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 44(d, >8. 7 Hz, 1H) ° 493 320879 200936591 MS 計算值：371 ; MS 實測值：372CM+H)。實施例164 9-氣-1-[6-(二曱基胺基）-2-甲基吼啶-3-基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-甲醛

^ 將 Dess-Martin 試劑（41〇111忌，0.967 111111〇1)於0°(3添加至{9-氯-卜[6-(二曱基胺基）-2-甲基吡啶-3-基]-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基}曱醇（327 mg， 0. 879 mmol)之二甲基亞石風（1.0 mL)及乙腈（6. 0 mL)之經授拌之溶液，並將混合物於0°C攪拌4小時。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。 &殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至60%乙酸乙酯/ 正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮.而獲得標題化合物之淡黃色固體（243 mg，0.657 mmol, 75%)。 1 丽R(CDC13) (5 2.27-2. 35(id，2H)，2. 33(s，3H)，3.10 (s, 6H), 3. 60-3. 66(m, 2H), 4. 58-4. 71(m, 2H), 6. 40(d, /=8.7 Hz, 1H), 7. 18(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.31(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 36(d, /=8.7 Hz, 1H), 9. 98(s, 1H) ° MS 計算值：369 ; MS 實測值：370〇\{+1〇。實施例165 494 320879 200936591 l-{9-氯-l-[6-(二甲基胺基）_2_f 基吡啶一3_ 基]_l2,34_ 四氫嘧啶并[1，2-a]苯并.咪唑-6-基}丙-i-醇

將漠化乙基鎂（3.0 Μ二乙醚溶液，0.24 mL，0. 72 mmol) 於〇°C添加至9-氯二甲基胺基）-2—甲基吡啶—3-0基]-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并[i，2-a]苯并咪唑-6-甲醛（24〇 mg，0.649 mmol)之四氫呋喃（3.5 mL)之經攪拌之溶液，並將混合物於0°C攪拌40分鐘。該反應以飽和氯化銨水溶液終止，將混合物以四氫呋喃/乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（2〇7 mg, 0. 518 mmol, 80%) ° ^ !H NMR(DMS0-d6) ^ 〇. 93(t, /=7. 2 Hz, 3H), 1. 70-1.82(m 2H), 2.20-2.35(m，2H), 2.22(s，3H), 3.05(s, 6H)， 3.43-3. 70(m, 2H), 4. 35-4, 57(m, 2H), 4. 91-5. 〇3(m, 1H) 5.21-5.29(in, 1H), 6.53(d, /=9.0 Hz, 1H), 6.9l(d, /=8. 4 Hz, 1H>, 6.95(d, >8. 4 Hz, 1H), 7.43(d, ?

Hz，1H)。 MS 計算值：399 ; MS 實測值：4〇〇(M+H)。實施例166 乙酸1-{9-氯-l-[6-(二曱基胺基）-2-曱基吡啶-3-基]- 495 320879 200936591 1，2，3, 4-四氫β密β定并[1, 2-a]苯并味β坐-6-基}丙基酉旨

將乙酸酐（0. 30 mL，3. 15 mmol)於室溫添加至卜{9-氯-1-[6-(二甲基胺基）-2-曱基吼啶-3-基]-1，2, 3, 4-四氫〇嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基}丙-卜醇（103 mg，0.258 mmo 1)之11比11 定（2. 0 mL)之經攪拌之溶液，並將該混合物於室溫攪拌6小時。混合物於真空濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至90%乙酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙醆乙酯再結晶 &而獲得標題化合物之無色晶體（86. 9 mg，0.197 mmol, 76%) mp 165 至 166°C 〇 ]Η NMRCCDCh) (5 0.,94(t, /=7. 2 Hz, 3H), 1. 85-2. 05(m, 2H), 2. 08(s, 3H), 2. 30-2. 42(m, 2H), 2.35(s, 3H), 3.09 ：(s, 6H), 3.51-3.67(m, 2H), 4.22-4.40(m, 1H), 4.55-4. 80(m, 1H), 6.30(t, /=7. 2 Hz, 1H), 6. 39(d, /=8. 7 Hz, 1H), 6.93(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 05(d, >8.4 Hz, 1H), 7. 38(d，/=8. 7 Hz, 1H)。 MS 計算值：441 ; MS 實測值：442(M+H)。 496 320879 200936591 C23H28N5〇2C1^^^:c，62.51;h，6.39;n，1585·

Cl，8.02.實測值：c，62 53;h，6 39;n，i5 89;ci，實施例167 ' · 5-{9-氯三氟乙氧基）丙基卜3,4_二氯务定并[1，2-a]苯并味n⑽—基卜#，#，6_三甲基^定_2,

1-{9-氯-1，[6-(二甲基胺基）_2一曱基吡啶_3一基卜 1，2, 3,4-四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑-6-基}丙-1一醇 (71· l mg，0.178 mmol)、1，1’ -(偶氮二羰基）二哌啶（89 ? 呢，0.355 mmol)及正丁基膦（71. 8 mg，0.355 mmol)於四氫呋喃（2· 0 mL)之混合物於室溫攪拌15分鐘。將2, 2, 2-三氟乙醇（178 mg, 1. 78 mmo 1)添加至混合物，並將混合物於60°C攪拌7小時。混合物於真空濃縮，將殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以35至80%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提。滤液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶，獲得標題化合物之無色晶體（30. 8 mg，0. 0639 mmol, 36%) mp 144 至 146°C 〇 !Η NMRCCDCls) ^ 1.03(t, >7. 5 Hz, 3Η), 1.80-1.91(m, 1H), 1.97-2. 10(m, 1H), 2. 25-2. 35(m, 2H), 2. 35(s, 3H), 497 320879 200936591 3.10(s，6H)，3.57~3.80(.m，4H)，4.20-4. 35(m，1H)， 4. 48-4. 63(m, 1H), 4. 53-5. 〇2(m, 1H), 6. 40(d, /=8. 7 Hz, 1H), 6.81(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.03(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 39(d，/=8. 7 Hz, 1H)。 MS 計算值· 481 ; MS 實測值：482(M+H)。實施例168 9-氯_1-(3’ 5-二氯吼啶_2〜基）_丨，2, 3, 4_四氫嘧啶并[丨，2_a] 苯并咪唑-6-羧酸甲基酯

將〒石黃醢氯（1.8 mL，23. 1 mmol)於0°C添加至4-氯 _2-[(3, 5-二氣吡啶—2-基）胺基]-i-(3-羥丙基)-1爪苯并咪唑-7-羧酸甲基酯（參考例123，3 32 g，7. 73 mm〇i)及 &三乙胺（4. 3 raL)之四氫呋喃（1〇〇 mL)之經攪拌之溶液。將該混合物於室溫授拌5小時。混合物以碳酸氫納水溶液稀釋，並以過濾收集沉澱物。所得曱磺酸酯及碳酸鉀（4. 27 g，

30.9 mmol)於N，N-二曱基甲醯胺（40 mL)之混合物於8(TC 攪拌2小時。混合物以水豨釋，及以乙駿乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至50% 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（2. 37 320879 498 200936591 g，5. 76 mmol, 75%在 2 步驟中）。 jr^MKCDCW 5 2.30-2.38(m，2H)，3. 87-3. 95(m，2H)， 3.94Cs, 3H), 4.47(t, /=6. 0 Hz, 2H), 7. 12(d, J=8. 1 Hz, 1H), 7.49(d, /=8.1 Hz, 1H), 7.83(d, J=2.1 Hz, 1H), 8. 36(d, /=2. 1 Hz, 1H)。 MS 計算值：410 ; MS 實測值：411CM+H)。實施例169 9-氯-1-C3, 5-二氯吼啶-2-基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 0苯并咪唑-6-曱醛

將氫棚化裡（211mg, 9. 72mmol)於室溫添加至9-氣-ΙΟ, 5-二氯吡啶-2-基）-1， 2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1， 2-a] 苯并、

口米嗤-6-竣酸曱基酯（1. 00g, 2. 43mmol)之四氫咬11 南（10mL) 之經攪拌之溶液，並將該混合物於室溫攪拌2小時。該反應於0°C以飽和氯化銨水溶液終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥， . 〆過濾，並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌以得[9-氯 -1-(3, 5-二氯吼啶-2-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]曱醇及脫氯產物之混合物之無色粉末（930 mg)。將三氧化硫-π比咬錯合物（2.51 g，15.8 mmol)於室溫 499 320879 200936591 ^加至殘餘物（93〇呵）及三乙胺（2. 7 mL)之二甲基亞颯（12 mL)之經攪拌之溶液，並將該混合物於室溫攪拌5小時。將 I5物以飽和碳酸氫納水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。、呈0併之有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，過濾、並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以20至 50/〇乙敲乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之淡黃色蠟（161 mg, 0.423 mmol, 17% 在2步驟中）。 f\ ! H NMR(CDC13) 3 2. 36-2. 43(m，2H), 3.88-3. 94(m，2H)， 4. 68-4. 74(m, 2H), 7. 24(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 39(d, J=SA Hz, 1H), 7.83(d, /=2.4 Hz, 1H), 8. 36(d, /=2.4

Hz, 1H), 9.98(s，1H)。 MS 計算值：380 ; MS 實測值：381(M+H)。，實施例170 l-[9-氯-l-(3, 5-二氯n比啶_2_基）-i，2, 3, 4-四氫嘧啶并. & [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙—1-醇、

將溴化乙基鎂（3. 0 Μ二乙醚溶液，51 #L，0.153 mmol) 於0°C添加至9-氯-l-(3, 5-二氯吡啶-2-基）-1，2,3,4-四 .· . · 氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑_6_甲醛（53. 7 mg, 〇. 141 mm〇l) 之四氫吱喃（1. 0 mL)之經攪拌之溶液’並將混合物於〇〇c 500 320879 200936591 攪拌50分鐘。該反應以飽和氯化銨水溶液終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及於真空濃縮獲得標題化合物之無色固體（57. 8 mg，0. 141 mmol，100%)。 NMRCCDCh) (5 0. 99(t, /=7.5 Hz, 3H), 1.78-1.87(m, 2H), 2. 25-2. 34(m, 2H), 2. 80-3. 20(brs, 1H), 3.77-3.89 (m, 2H), 4.29-4. 37(m, 2H), 4.91(t, /=6. 9 Hz, 1H), 6. 96(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 05(d, 7=8. 1 Hz, 1H), 7.81(d, 〇 /=2.1 Hz，1H)，8.36(d，/=2. 1 Hz，1H)。 MS計算值：410 ; MS實測值：41KM+H)。實施例171 - , t - 乙酸l-[9-氯-1-(3, 5-二氯吡啶-2-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧 .咬并[1，2-a]苯并ϋ米嗤-6-基]丙基醋

將乙酸酐（0. 20mL，2. lOmmol)於室溫添加至1-[9-氯 -1-(3, 5-二氯吡啶-2-基)-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并口米。坐-6-基]丙-1-醇（94. 1 mg, 0.229 mmol)之n比0定（1.5 mL)之經攪拌之溶液，並將該混合物於室溫攪拌13小時。混合物於真空濃縮，以飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂 501 320879 200936591 乾燥’過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體’其自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（77. 6 mg，〇. 171 mmol，75%) mp 157 至 159〇C 〇 ^ NMRCCDCh) (5 0.94(t, /=7.5 Hz, 3H), 1.88-2. 09(m, 2H>, 2. 08(s, 3H), 2. 39-2. 47(m, 2H), 3. 84-3. 94(m, 2H), 4. 31-4. 39(ra, 1H), 4. 70-4. 78(m, 1H), 6. 31(t, /=7. 2 Hz, ^ 1H), 7. 02(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. ll(d, /=8.7 Hz, 1H), 7.81(d, >2.4 Hz, 1H), 8.33(d, /=2.4 Hz, 1H) ° MS 計算值：452 ; MS 實測值:453(M+H)。 C2〇H19N4〇2C13之分析計算值·· c, 52. 94 ; H，4. 22 ; N，12. 35 ; (：1，23.44.實測值：(：，52.95;11，4.29;义12.40;(：1，23.62. 實施例172 環丙烧羧酸l-[9-氯-1-(3, 5—二氯吼啶_2-基）-1，2, 3, 4-&四氫嘯咬并[1，2-a]苯并咪哇-6-基]丙基酯

1-[9-氯-1-(3,5-二氯吡啶-2-基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙—卜醇（112 mg，0.272 mmol)、環丙燒羧酸（35. 1呢，0.408mmol)、4-二甲基胺 502 320879 200936591 基吡啶（49. 8 mg，0.408 mmol)、三乙胺（76//L)及1〜乙基 -3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（104 mg，0.544 mmol)於四氫吱喃（2. 0 mL)之混合物於室溫擾拌13小_。混合物以水稀#及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以10至50%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸乙醋/ *一異丙謎再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（9 3 5 mg, 0. 195 mmol, 72%) mp 154 至 155〇C。 H NMRCCDCla) (5 0. 81-1. 03(m, 7H), 1. 59-1. 69(m, 1H), 1.88-2. 07(m, 2H), 2. 38-2. 46(m, 2H), 3. 85-3. 91 (m, 2H), 4.32-4.38(m, 1H), 4. 69-4. 77(m, 1H), 6. 31(t, /=6. 9 Hz, 1H), 7.03(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 12(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81(d, /=2.1 Hz, 1H), 8.33(d, /=2.1 Hz, 1H) ° ^ MS 計算值:478 ; MS 實測值：479(m+h)。 C22H21N4〇2Cl3之分析計算值：c，55. 〇7 ; H，4. 4i ; & ^ ;

Cl，22. 17.只測值· c，55. 07; H，4· 33; N，n. 63; C1，22. 26 實施例173 9-氯+(4’ 6_二曱氧基_2_甲基射_5_基)一& & *一四氫嘧啶并[1，2-a]笨并咪唑一6_羧酸甲基酯 320879 503 200936591

將甲磺醯氯（0.11 mL，1.43 mmol)於0°C添加至4-氯 -2-[ (4, 6-二曱氧基-2-甲基嘧啶-5-基）胺基]-1-(3-羥丙基苯并咪唑-7-羧酸曱基酯（參考例124，208 mg， 0.477 mmol)及三乙胺（0.27 mL)之四氫吱喃（4.0 mL)之經 ^ 攪拌之溶液。混合物於0°C攪拌2小時，並於真空濃縮。將所得甲石黃酸酯及碳酸卸（264 mg, 1.91 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（5.0 mL)之混合物於80°C攪拌2小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以二異丙醚洗滌而獲得標題化合物之無色粉末（160 mg， 0.383 mmol·，80%在 2 步驟中）。 !H NMR(CDCh) 5 2.20-2. 28(m, 2H), 2. 55(s, 3H), 3.57 (t, /=6.0 Hz, 2H), 3. 93(s, 9H), 4. 35(t, /=6. 0 Hz, 2H), 7.05(d，/=8.7Hz，1H)，7. 39(d，J=8.7 Hz, 1H)。 MS 計算值：417 ; MS 實測值：418(M+.H)。實施例174 [9-氯-l-(4, 6-二曱氧基-2-曱基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1, 2-a]笨并咪唑-6-基](二環丙基）曱醇 504 320879 200936591

將溴化環丙基鎂（1.0M四氫呋喃溶液，1.9 mL，1.9 mmol)添加至9-氯-1-(4, 6-二甲氧基_2-甲基密π定·~5-基）-. _ 1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸曱基酯（159 mg, 0. 381 mmol)於四氫吱喃（3. 8 mL)之經授拌之溶液，並將混合物於50°C攪拌11小時。該反應以飽和氯化銨水溶液終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以15至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙醇/乙酸乙酯再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（98. 6 mg, 0. 210 mmol, 55%) ° mp 204 至 205°C 〇 ΐ 丽R(CDC13) 5 0.20-0. 30(m，2Η)，0.50-0. 63(m，6H)， 1.38-1.49(m, 2H), 1.70(s, 1H), 2. 18-2. 26(m, 2H), 2. 55(s, 3H), 3. 54(t, J=5. 7 Hz, 2H), 3. 92(s, 6H), 4. 77(t, /=5. 7 Hz, 2H), 6.96(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 10(d, /=8. 4 Hz, 1H)。 MS 計算值：469 ; MS 實測值：470(M+H)。 C—.Cl 之分析計算值：C, 61. 34 ; H, 6. 01 ; N，14. 90 ; Cl，7. 54.實測值：C，61. 26 ; H，6. 10 ; N，14. 80 ; Cl, 7. 54. 505 320879 200936591 實施例175 9-氯-1-(3, 5-二甲基吼畊-2-基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸曱基酯

3-胺基_4-氯-2_[(3-經丙基）胺基]节酸甲基醋（50〇ι mg, 1.94 mmol)及2-異硫氰基-3, 5-二甲基吡畊（866 mg， 5.24 mmol)之四氫呋喃（4. 0 mL)混合物於60°C攪拌6小時。混合物於真空濃縮，殘餘物矽膠快速管柱層析砘化及以50至100°/◦乙酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮以得4-氯-3-{[(3, 5-二曱基吡畊-2-基）胺基硫羰基]胺基}-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸曱基酯之黃色固體（430 mg) 〇 MS 計算值:423 ; MS 實測值：424(M+H)。所得硫腺（435 rog) \1_乙基_3-(3-二曱基胺基丙基. 碳二亞胺鹽酸鹽（214 mg，1. 12 mmol)、及三乙胺（0. 16 mL) 於四氩呋喃（3. 0 mL)之混合物於60°C攪拌2小時。將混合 \ . 物以飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以乙酸乙酯/二異丙醚洗滌以得4-氯-2-[(3, 5-二甲基°比畊-2-基）胺基]-1-(3-羥丙基）-1及-苯并咪 °坐-7-叛酸曱基酯（294 mg)。 506 320879 200936591 MS 計算值：389 ; MS 實測值：390(M+H)。將甲確醯氣（0.12 mL，1.51 mmol)於〇°c添加至殘餘物（294 mg)及三乙胺（0. 32 mL)之四氫呋喃（4. 〇 mL)之經授拌之溶液。混合物於〇°C攪拌3小時，並於真空濃縮。所得曱磺酸酯及碳酸鉀（521 mg，3. 77 mmol)之n，N-二甲基曱醯胺(4. 0 mL)之混合物於8〇°C攪拌4小時。混合物以水轉釋’及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滕，以無水硫酸鎂乾燥’過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠 0 快速管柱層析純化及以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之無色

I 固體（148 mg，0.398 mmol, 21% 於 4 步驟中）。 !H NMR(DMS0-d6) 5 2.22-2.31(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3. 80-4.00(m, 2H), 3. 90(s, 3H), 4.32(t, /=6.0 Hz, 2H), 7.16(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 37(d, /=8.4 Hz，1H)，8.30(s, 1H)。 & MS 計算值：371;MS 實測值：372(M+H)。實施例176 [9_氯-1_(3, 5-二甲基n比n井-2-基）-1，2, 3, 4-四氫0密咬并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基](二環丙基）甲醇

溴化環丙基鎂（1.0M四氫呋喃溶液，1.59 mL，1.59 507 320879 200936591 mmol)添加至 9_氯_1 _(3.，5_二甲基α比卩井-2-基）-1，2，3，4-四氫σ密0定并[1，2-a]苯并σ米唾-6-叛酸甲基酯（148 mg， 0.398 mmol)之四氳咬喃（2.0 mL)之經擾拌之溶液，並將混合物於60°C攪拌3小時。該反應以飽和氣化銨水溶液終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取，經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以70至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液於真空濃縮獲得固體，其自乙酸〇乙酯再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（59. 7 mg，0. 141 mmol， 35%)。 mp 152 至 153°C。 !H NMR(CDCh) (5 0.24-0. 30(m, 2H), 0. 51-0. 68(m, 6H), 1.39-1. 49(m, 2H), 1. 77(s, 1H), 2. 25-2. 35(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2. 56(s, 3H), 3. 87-3. 99(m, 2H), 4. 84(t, /=6.0 Hz, 2H), 7.03(d, /=8.7 Hz, 1H), 7. 18(d, /=8.7 ^ Hz, 1H), 8. ll(s, 1H) ° MS 計算值:423 ; MS 實測值：42.4(M+H)。 C23H26N5〇Cl 之分析計算值：C，65. 16 ; H，6. 18 ; N, 16. 52 ; Cl, 8. 36.實測值：C，65. 31 ; H，6. 12 ; N，16. 41 ; Cl，8. 56. 實施例177 9-氯-l-(4, 6-二乙基-2-曱基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲基酯 508 320879 200936591

將甲磺醯氯（1. 10 mL，13. 4 mmol)於0°C添加至4-氯 -2-[(4, 6-二乙基-2-甲基嘧啶-5-基）胺基]-1-(3-羥丙基）-lF-苯并咪唑-7-羧酸曱基酯（參考例125，2.90 g， 6. 71 mmol)及三乙胺（2. 8 mL)之四氳吱喃（35 mL)之經擾捧〇之溶液。混合物於0°C攪拌90分鐘，並於真空濃縮。所得甲磺酸酯及碳酸鉀（2.78 g，20.1 mmol)之N，N-二甲基曱醯胺（30 mL)之混合物於70°C攪拌4小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以70至100%乙酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之無色固 •體（2.21 g，5· 34 mmol, 80%在 2 步驟中）。 $ ^R(CDC13> 5 1.27(t，J=7. 2 Hz, 6H)，2.29-2.37(m， 2H), 2. 58-2. 72(m, 4H), 2. 74(s, 3H), 3. 60(t, /=5. 1 Hz, 2H), 3. 95(s, 3H), 4.46(t, 7=6. 3 Hz, 2H), 7. 08(d, /=8. 4 Hz, 1H)，7.44(d, /=8.4 Hz，1H)。 MS 計算值：413 ; MS 實測值：414(M+H)。實施例178 9-氯-l-(4, 6-二乙基-2-曱基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-曱醛 509 320879 200936591

將氫硼化鋰（466 mg，21.4 mmol)於室溫添加至9_氯 -卜[6-(二曱基胺基）-2-曱基吼唆-3-基]-1，2, 3, 4-四氫嘴口定并[l，2-a]苯并咪嗤-6-羧酸甲基酯（2.21 g，5. 34 mmol) 之四氫呋喃（26 mL)之經攪拌之溶液，並將混合物於4〇〇c 〇攪拌15小時。該反應於〇°C以飽和氯化鍵水溶液終止，並將混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及於真空濃縮以得[9_氯__丨_(4, 6_ 二乙基-2-甲基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并U，2-a] 苯并咪唑-6-基]甲醇之淡黃色固體〇6 g)。 MS s十算值：385 ; MS 實測值：386〇1|+1〇。 . 將 Dess_Martln 試劑（3. 40 g，8. 〇1 mmol)於（TC 添加〇至殘餘物（2.06 g，5.34随。1)之二甲基亞;^(1.Q mL)及乙賭（25 mL)之經撥拌之溶液’並將混合物㈣。⑽掉9〇分鐘。將混合物以飽和錢錢水溶液稀釋，及以乙酸乙醋萃取嗜合併之有機層㈣水級，以無水硫義乾燥，過滤並於真空濃縮。殘餘物对膠快速管柱層析純化及以 60至100%乙酸乙酿/正已烧梯度混合物洗提。將滤液於真空派縮而獲得標題化合物之淡黃色固體（135 g，3. 52 mmol, 66%) ° H NMR(CDC13) (5 1. 22-!^ 3〇(m> βΗ), 2. 32-2. 42(m, 2Η), 510 320879 200936591 2. 56-2. 72(m, 4H), 2. 74(s, 3H), 3. 61(t, /=5. 7 Hz, 2H), 4. 73(t, /=6. 3 Hz, 2H), 7.21(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 35(d, /=8.4 Hz, 1H)，9. 97(s，1H)。 MS 計算值：383 ; MS 實測值：384(M+H)。實施例179 l-[9-氯-卜（4, 6-二乙基-2-曱基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四 .氫〇密0定并[ 1，2-a]苯并11 米0坐-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇

將氟化四丁基銨（1.0 M四氫呋喃溶液，0.31 mL，0.31 111111〇1)於0°(：滴加至9-氯-1-(4,6-二乙基-2-甲基嘧啶-5-基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-甲醛（601 mg，1.57 mmol)及三曱基（三氟曱基）石夕院（670 mg, 4. 71 & mmol)之四氫吱喃（10 mL)之經擾拌之溶液，並將混合物於 0°C攪拌90分鐘。於0°C將1N鹽酸（4. OmL)添加至混合物，並將混合物於0°C攪拌10分鐘。混合物以飽和碳酸氳鈉水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並於真空濃縮。殘餘物以矽膠快速管柱層析純化及以70至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。將濾液於真空濃縮而獲得標題化合物之無色固體（684 mg, 1.51 mmol, 96%)。沱丽R(CDC13) 5 1.23-1. 33(m，6H)，2.32-2. 44(m，2H)， 511 320879 200936591 2. 49-2.79(m, 5H), 2. 73(s, 3H), 3. 51-3. 64(m, 2H), 4.38 (t, /=5.7 Hz, 2H), 5.46-5.53(m, 1H),. 7. 05-7. 〇9(m, 2H)。 ’ MS 計算值·· 453 ; MS 實測值：454(M+H)。實施例180 9-氯-l-(4, 6-二乙基-2-甲基嘧啶-5_基(二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1, 2-a]苯并咪峻

四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑基]_2, 2, 2-三氟乙醇（522 ^ mg’ L15 mmol)、氯化苄基三乙基銨（26. 2 mg，〇. 115 mmol)、及8N氫氧化納（4. 〇此）於四氫呋喻（4. 〇 mL)之混合物在室溫於氯（二氟）甲烷環境下攪拌2小時。將混合物以飽和氣化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，％無水硫酸鎂乾燥，過遽並於真空濃縮。殘餘物自乙酸乙酯/二異丙醚再結晶而獲得標題化合物之無色晶體（203 mg，0.403 mm〇i，35%)。 mp 194 至 195°C。 2. 41-2.49(m, 2H), Η NMRCCDCla) δ 1.25-1.31(m, 6Η), 512 320879 200936591 2.57-2.73(ra, 4H), 2. 74(s, 3H), 3. 55-3. 67(m, 2H), 4. 33-4. 44(m, 2H), 5. 99(q, /=6. 0 Hz, 1H), 6. 43(t, /=72. 3 Hz，1H), 7. 12-7. 14(m，2H)。 MS 計算值：503 ; MS 實測值：504(M+H)。 C—sOCIFs之分析計算值：C，52. 44 ; H，4. 60 ; N，13. 90 ; Cl，7. 04 ; F，18. 85.實侧值：C，52. 46 ; H，4. 53 ; N，13. 80 ; Cl, 7. 18 ； F, 18.80. 實施例181 ^ 9-氣-1-(2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸曱酯

在0°C下，將甲續醯氯（4. 57mL, 57. 8mmol)加入4-氯 -卜（3-羥丙基）-2-[(2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基）胺基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸曱酯（參考例127，11.9g，28.9 mmol)及三乙胺（12. lmL)於四氫σ夫喃（400mL)之擾拌溶液中。混合物在攪拌50分鐘，及在真空中濃縮。所得之曱磺酸酯及碳酸鉀（12. Og，86. 8mmol)於N，N-二甲基曱醯胺（200mL)之混合物中在80°C攪拌2小時。混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 513 320879 200936591 殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮，獲得標題化合物，呈淡黃色固體（8. 88g，22. 1 mmol，76%於2步驟）。 HNMR(CDCh) 5 2.27-2.37(m, 2H), 2. 37(s, 6H), 3. 59(t, /=5. 7 Hz, 2H), 3. 95(s, 3H), 4. 01(s, 3H), 4. 44(t, /=6. 3 Hz, 2H), 7. 09(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7.45(d, /=8. 4 Hz, 1H). MS 計算值：401; MS 實測值：402(M+H). 實施例182 0 [9-氯-1-(2-曱氧基-4, 6-二曱基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1, 2-a]苯并咪唑-6-基]曱醇

在室溫下’將氫溯化鐘（1. 93g, 88. 4mmQl)加入9-氯 -1-(2-甲氧基-4, 6-二甲基0密咬-5-基）-1，2, 3, 4-四氫酱口定并[1，2-a]苯并咪嗤-6-缓酸甲酯（8· 87g，22. lmmol)於四氫呋喃（l〇〇mL)之攪拌溶液中，且混合物在4〇°c擾拌14小時。藉由甲醇終止反應，且該混合物在〇它以飽和氯化銨水溶液稀釋。混合物以四氫咬喃/乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過滤及在真空中漢縮。殘餘物以乙酸乙酯/二異丙醚洗條，獲得標題化合物，呈無色粉末（8.08g, 21.6mmol，98%)。 H NMRCDMSO-cfe) δ 2. 20-2.40(m, 2H), 2.29(s, 6H), 320879 514 200936591 3. 57-3. 65(m, 2H), 3. 92(s, 3H), 4. 56(t, /=6. 0 Hz, 2H), 4. 74(d, /=5. 1 Hz, 2H), 5. 35(t, /=5. 1 Hz, 1H), 6.83((1, /=8.1 Hz, 1H), 6.95(d, /=8.1 Hz, 1H). MS 計算值：.373; MS 實測值：374(M+H). 實施例183 9-氯-1-(2-曱氧基-4, 6-二甲基®密唆-5-基）-i，2, 3, 4-四氫 ρ密α定并[1，2_a]苯并咪嗤-6-甲酸

在 0°C，將 Dess-Martin 試劑（lO.lg，23.8mmol)加入 [9-氯-1-(2-甲氧基-4, 6-二甲基〇密唆-5-基）-i，2, 3, 4-四氫痛咬并[1，2-a]苯并味唾-6-基]曱醇（8. 〇8g，21. 6mmol) 於二甲基亞砜（5. OmL)及乙腈（i〇〇mL)之攪拌溶液中，且混 ◎合物在0°C攪拌50分鐘。將額外的Dess_Martin試劑 (4. 00g，9.43mmol)加入攪拌混合物中，且該混合物在攪拌60分鐘。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，過濾及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮，獲得標題化合物，呈黃色固體（6. 35g，17.1mm〇l，79%)。、

WMKCDCIO $ 2.35-2.42(m，2H)，2.37(s，6H)，3.6Q (t, /=5. 7 Hz, 2H), 4. 01(Sj 3H)> 4. 72(t, /=5. 7 Hz, 2Ή) 7. 22(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7.35(^ /=8. 4 Hz, 1H), 9. 97(s 320879 515 200936591 1H). MS 計算值·· 371; MS 實測值：372(m+H). 實施例184 l-[9-氯-1-(2-甲氧基-4, 6—二曱基嘧啶_5_基）2, 3, 4_ 四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑基]_2, 2, 2-三氟乙醇

在〇°C，將氟化四丁基銨（丨⑽四氫呋喃溶液，i imL， l. lmmol)滴加到9-氯-1 -（2一甲氧基一4,6一二甲基嘧啶一5_，基卜^一^-四氫嘧啶并以^—“苯并咪唑一^甲醛^^运， ILlmmol)及三甲基（三氟曱基）矽烷（316g，22 2咖〇1)於’ 四氫呋喃（45mL)之擾拌溶液中，且混合物在〇。〇攪拌2〇分 &鐘。在0°C將1N鹽酸(35mL)加入混合物中’且該混合物在 0 C攪拌30分鐘。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸錢乾燥’過滤及在真空中濃縮。殘餘物藉由梦膠快速管柱層析術純化，以75至100%乙酸乙酯/正己炫梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮，獲得固體，其係以乙酸乙酯/ 二異丙縫洗滌，獲得標題化合物，呈無色粉末（3. 96， 8. 96mmol，81%)。 Ή NMRCCDCh) (5 2.32(s, 3H), 2.35-2.48(m, 2H), 2.41 516 320879 200936591 (s, 3H), 3.46(d, >5.1 Hz, 1H), 3. 54-3. 62(m, 2H), 4. 01(s, 3H), 4. 37-4. 46(m, 2H), 5. 50-5. 58(m, 1H)； 7. 08-7. 12(m, 2H). MS 計算值：441; MS 實測值：442(M+H). 實施例185 9-氯-6-[l-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟*乙基]-1-(2-甲氧基 -4, 6-二曱基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唾

將1-[9-氯-1-(2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氨 &乙醇（370mg，0.837mmol)、氯化节基三乙基鎵(254〇π^， 0. llOmmol)、及8Ν氳氧化納（3. OmL)於四氫π夫喃（3. 5mL) 之混合物在室溫於氣（二氟）甲烷環境下攪拌3小時。混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙綾乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以50至100% 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮，獲得固體，其係從乙酸乙酯/二異丙醚再結晶，獲得標題化合物，呈無色晶體（125mg，0.255mmol, 30%)。 517 320879 200936591 mp 169 至 170°C。 !H NMRCCDCh) (5 2 qsr ㈣、〇 , • 38(s, 6H), 2.41-2.49(m, 2H), 3.54- 3.67(m, 2H), 4.〇i(Sj 3H), 4. 33-4. 41 Cm, 2H), 5. 99(q /=5. 7 Hz, 1H), 6.42(t, /=72. 0 Hz, 1H), 7.12-7 17(m 2H). ·， MS 計算值.491; MS 實測值：492(M+H). ⑽祕⑽之分析計算值：c，48 84; mg; mu; 義 C1，7.21; F，19.31.實測值：C，48.70; Η，3·98; N，14 18. V Cl, 7. 23; F, 19.31. ，實施例186 (-)-9-氯-6-[ 1-(二氟甲氧基）一2, 2, 2_三氟乙基卜卜^曱氧基一 4,6_ 二甲基嘧唆-5-基苯并咪唑實施例187 (+)-9-氯-6-[1-(二氟甲氧基）_2,2,2一三氟乙基]_卜（2_曱〇氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基)，1，2, 3,4-四氫嘧啶并[丄2_a] 苯并咪唑- ，

將消旋實施例185(2454mg)藉由製備級HPLC，使用在 40°C具有80mL/min流速及以己烷/乙醇（90/10)作為移動 518 320879 200936591 相之 CHIRALCEL 0J(5cm 内徑x5〇cm，Daicel Chemical Industries，Ltd·)來解析，且獲得鏡像異構物過量值 (enantiomer excess)超過99. 9%的具有較短滯留時間之立體異構物1182mg ’及鏡像異構物過量值超過99. 7%的具有較長滯留時間之立體異構物1212mg。所得之化合物從乙酸乙醋/二異丙醚再結晶，分別獲得具光學活性的標題化合物，呈無色晶體（較短滞留時間（實施例186) : 958 mg，較長滯留時間（實施例187) : 1. 〇lg)。 ' 〇較短滯留時間（實施例186): >99. 9% ee [a ]d20=- 40. 5(c=0.4000, MeOH) mp, 215 至 217°C。 , ° ^NMRCCDCh) (5 2.37(s, 6H), 2. 39-2. 50(m, 2H), 3. 53-3. 67(m, 2H), 4. 01 (s, 3H), 4. 33-4. 42(m, 2H), 5. 99(q, J=6. 0 Hz, 1H), 6.42(t, /=72. 3 Hz, 1H), 7. 12-7. 17(m, 。2H). MS 計算值：491; MS 實測值：492(M+H). C2〇H19N5〇2C1F5之分析計算值：C，48. 84; H，3. 89; N，14. 24; Cl，7. 21; F，19.31.實測值：C，48.63; H，3.92; N，14. 03; Cl，7. 22; F，19. 34. 較長滯留時間（實施例187): 99. 4% ee [a ]d2O=+39.6(c=0.4195, MeOH) mp 216 至 218〇C 〇 519 320879 200936591 ^NMRCCDCh) d 2.38(s, 6H), 2.39-2.51(^ 2H) 3.67(m, 2H), 4.01(s, 3H), 4.32-4.42(m, 2H) , /=5. 7 Hz, 1H), 6.42Ct, /=72. 3 Hz, 1H), 7Α：7\ΰ 2H) 7· 18 (in， N, 14. 24; N, 14. 17; MS 計算值：491r MS 實測值：492(m+h). C2〇Hi9N5〇2C1F5之分析計算值：c，48. 84; H，3 89 Cl，7. 21; F，19. 31.實測值：c，48.84，· H，4. 〇0

Gl,7. 20; F, 19.24. 實施例188 [9-氯-l-(2-甲氧基-4,6-二f基嘧啶一5_基）〜l2 3 4四氫鳴咬并[1，2_a]苯并味唾-6-基](二環丙基）甲醇

將溪化環丙基鎂（1.0M氫呋喃溶液，184虹， mmol)加入9-氯-1-(2-甲氧基一4,6一二甲基嘧啶基）一 g|(185m^ 0.。460咖〇1)於四氫呋喃a3mL)之攪拌溶液中且混合物在 6〇〇C授拌3小^反顧讀域脑水溶祕止反應，且混合物以乙酸乙自旨萃取。經合併之有機層以鹽水洗務，以無水，酸鎮乾燥，過遽，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以7()至画乙酸乙輯/正己燒 320879 520 200936591 梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮，獲得固體，其係從乙酸乙酯再結晶，獲得標題化合物，呈無色晶體（78 7mg， 0.173mmol, 38%)。 mp 220 至 221°C 〇 !H NMR(CDC13) (5 〇. 22-0. 31(m, 2H), 0. 51-0. 68(m, 6H), 1.38-1. 50(m, 2H), 1. 59(s, 1H), 2. 24-2. 40(m, 2H), 2.36 (s, 6H), 3.55(t, /=6.0 Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 4.84(t, /=6.0 Hz, 2H), 7.〇〇(d> /=8.4 Hz, 1H), 7. 14(d, /=8.4 V Hz, 1H). MS 計算值：453; MS 實測值:454(m+h). 實施例189 9-氯-6-[環丙基（2, 2, 2-三氟乙氧基）曱基]曱氧基 -4, 6-二甲基錢4-基）]，2, 3, 4_四氫較并fl，I 并咪嗤

在〇°c，將漠化環丙基鎂（1肩四氫料溶液，〇 0· 33ππη〇υ加入9-氯^-(2一甲氧基—4, 6一二甲基嘧啶_5_ 基)-1，2, 3,4-四氫錢并[u-a}苯并味哇駿⑴㈣， 0.299膽1)於四氫吱味a5ffiL)之攪拌溶液中，且混合物在’ 0C擾拌2小時。藉由水終止反應，域合物以乙酸乙醋萃 320879 521 200936591 取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過滤’及在真空中濃縮’獲得[9一氯_1_(2一甲氧基_4, 6-二甲基0街咬-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘴咬并[1，2-a]苯并味唾-6-基](環丙基）甲醇（155 mg)。 MS 計算值：413; MS 實測值：414(M+H). 將殘餘物（15〇mS)、l，l，-(偶氮二羰基）二哌啶（183 mg，〇.725mmol)及正丁基膦（i47mg，〇.725mmol)於四氫吱喃（4.0mL)之混合物在室溫攪拌15分鐘。將2, 2,2_三氟乙醇（362mg，3. 62nunol)加入該混合物中，且該混合物在50 °C攪拌13小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以5〇至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮’獲得固體，其係從乙酸乙酯/二異丙醚再結晶，獲得標題化合物，呈無色晶體（105mg, 0. 212mmo 1，59%)。 mp 225 至 227°C 〇 !H NMRCCDCla) δ 0. 29-0. 36(m, 1Η), 0. 48-0. 55(ιη, 1H), 0. 63-0. 70(m, 1H), 0.75-0. 82(m，1H)，1.40-1. 51(m, 1H)， 2. 33-2. 42(m, 2H), 2. 37(s, 6H), 3. 52-3. 63(m, 2H), 3. 63-3. 82(m, 2H), 4. 08(s, 3H), 4. 31 (d, /=8. 1 Hz, 1H), 4. 42-4. 54(m, 1H), 4. 62-4. 74(m, 1H), 6. 85(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7.05(d, >8.1 Hz, 1H). MS 計算值：495; MS 實測值：496(M+H). 實施例190 522 320879 200936591 ^-{1-[9-氯-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基嘧唆-5-基）-1，2,3,4 四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙基卜 2,2-二氟乙醯胺

¢) 在 0C，將亞硫醢氯（65//L，0. 892mmol)加入 1~[9一氯-1-(2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫喷啶并[1，2-a]苯并咪唑_6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇（197mg， 0. 446mmol)及吡啶（〇· lOmL)於四氫呋喃（4. OmL)之授拌溶液中，且合物在〇c授掉40分鐘.。混合物以飽和碳酸氣鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥’過濾，及在真空中濃縮。所以得之氯化苄基（208mg)及疊氮化鈉（58. 8mg, 0.904mmol)於二曱基亞颯（2. OmL)之混合物中在l〇〇°c擾拌7小時。混合物以水稀釋及以乙.酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗條’以無水硫酸鎮乾燥’過濾，及在真空中濃縮。所得之疊氮化物、三苯膦（81.6mg，0. 311mm〇l)及水（〇.3mL)於四氫°夫鳴（3. OmL)之混合物在50 C擾拌14小時。混合物以1 n 鹽酸酸化及m乙料取。水層以—碳酸氫納水溶液中和，及以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗蘇，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。所得之节胺 320879 523 200936591 =)基一1 卜麵q 亞胺鹽酸鹽（31.8呢，Ο.Ι^πππο1)、一 5,4呢，0. 166mmol)及三乙胺（〇 wiiiL)於 "，甲基曱醯鞍(1.〇虬)之混合物在室溫攪拌16小時。經及此口物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯举取。朝合併之有機層以遵水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過滤’ 在真空中、/辰縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以7 至100%乙酸乙酯/正已烧梯度滿合物洗提。遽液在真空中 0濃縮，獲得固體，其係從乙酸乙酯/二異丙醚再結晶，獲得標題化合物，呈無色晶體（23.9mg，0.0461inmo1，10%於4步 mp 155 至 156°C 〇 !H NMRCCDCh) ^ 2. 35(s, 3H), 2. 38(s, 3H), 2. 39-2.55 (m, 2H), 3.55-3.69(m，2H), 4.〇l(s，3H)，4.38〜4.46(m， 1H)，4. 56-4.63(m，1H)，6.00(t，/=53.9Hz，1H)’ 6. 35、 6.46(m，1H)，6.94(d，J=8.4Hz，lH)，7.04(d，J=9. 6HZ， 1H), 7. 17(d, /=8.4 Hz, 1H). MS 計算值：518; MS 實測值：519(m+h)· 實施例191 1_[9-氯-1-(2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基卜1，2, 3, 4〜四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙醇 524 320879 200936591

在0°C，將溴化乙基鎂（3. 0M二乙醚溶液，0. 25mL， 0. 75mmol)加入9-氯-1-(2-曱氧基-4, 6-二甲基癌咬-5-基）-1，2, 3, 4-四氩嘧啶并[1, 2-a]苯并咪唑-6-甲醛（256mg， 0. 689mmol)於四氳°夫°南（3. 5mL)之攪拌溶液中，且混合物在〇 0°C攪拌30分鐘。藉由水終止反應，且混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物以乙酸乙酯/二異丙醚洗滌，獲得標題化合物，呈無色粉末（224mg，0.557mmol， 81%)。 H NMR(DMSO-de) 5 0. 95(t, /=7. 2 Hz, 3H), 1. 70-1. 88(m, 2H), 2.28(s, 6H), 2. 20-2. 38(m, 2H), 3. 54-3. 66(m, 2H), ^ 3. 92(s, 3H), 4. 45-4. 57(m, 2H), 4. 93-5. 01 (m, 1H), 5.28 (d, /=4. 5 Hz, 1H), 6. 92-6.97Cm, 2H). MS 計算值：401; MS 實測值：402(M+H). 實施例192 l-[9-氯-1-(2-曱氧基-4, 6-二曱基嘧啶-5-基）-1, 2, 3, 4-四氮°密。定并[1，2-a]苯并味0坐-6-基]丙_1-酮 525 320879 200936591

在 0°C，將 Dess-Martin 試劑（207mg，0.487mmol)加入卜[9-氯-1-(2-甲氧基-4, 6-上甲基嘧啶-5-基）-1, 2, 3, 4-四氫β密咬并[1，2-a]苯并咪〇坐-6-基]丙-1-醇（178mg, 0. 443mmol)於二甲基亞颯（1. OmL)及乙腈（3. OmL)之攪拌溶〇液中，且混合物在0°C攪拌30分鐘。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮，獲得標題化合物，呈黃色固體（172mg，0.430mmol，97%)。 !H NMR(CDC13) (5 1.27(t, /=7. 2 Hz, 3H), 2. 25-2. 34(m, 2H), 2. 36(s, 6H), 3. 06(q, /=7. 2 Hz, 2H), 3. 59(t, /=6.0 Hz, 2H), 4. 01(s, 3H), 4. 19(t, /=6. 0 Hz, 2H), 7. ll(d, ^ /=8.4 Hz, 1H), 7.29(d, /=8.4 Hz, 1H). MS 計算值：399; MS 實測值：400(M+H). 實施例193 (1五)-1-[9-氯-1-(2-曱氧基-4, 6-二曱基嘧啶-5-基）- 1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜酮屮 (二氟甲基）肟 526 320879 200936591

將l-[9-氣-1-(2-曱氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基)-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-酮 (172mg，0.430mmol)、羥胺鹽酸鹽（89.6mg，1.29mmol)及 0吡啶（1. OmL)於乙醇（2· OmL)之混合物中在8(TC攪拌14小時。混合物在真空中濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得固體，其係以二異丙越洗滌。所得躬(lOSmg)、氯化苄基三乙基錄（2. 8mg， 0· 0123mmol)、及8N氫氧化納（1· 〇niL)於四氫吱喃（4. OmL) 之混合物在室溫於氯（二氟）甲烷環境下攪拌4小時。混合 %物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗條，以無水硫酸鎮乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以.70至100% 乙酸乙醋./正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮，獲得固體’其係從乙酸乙酯/二異丙醚再結晶以獲得標題化合物’呈無色晶體（3〇. 2mg，〇· 〇650mmol，15%於2步驟）。 mp 199 至 200。。。 !11 NMR(CDC13) § 1.20(t? 5 Hz, 3H), 2. 28-2. 36(m, 2H), 2. 37(s, 6H), 2· 9〇(Q.，5 Hz, 2H)，3. 58(t，/=5. 7 527 320879 200936591

Hz, 2H), 4. 01(s, 3H), 4. ll(t, /=5. 7 Hz, 2H), 6. 72(t, /=72. 8 Hz, 1H), 6.87(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 13(d, /=8.1 Hz, 1H). MS 計算值：464; MS 實測值：465(M+H). 實施例194 (1£·)-1-[9-氯-1-(2, 4, 6-三氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-酮6K二氟甲基）肟

在 0°C，將 Dess-Martin 試劑（82. 5mg，0. 195mmol) 加入l-[9-氯-1-(2,4, 6-三氯苯基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并 [1，2-a]苯并 p米嗤-6-基]丙-1-醇（78. 8mg, 0. 177mmol)於

二甲基亞砜（0. 3mL)及乙腈（1. OmL)之攪拌溶液中，且混合物在0°C攪拌3小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮獲得固體，其係以二異丙醚洗藤。在80°C，將所得丙酮（78. lmg)、羥胺鹽酸鹽 (36. 7mg，0. 528mmol)及D比咬（0. 5mL)於乙醇（1. OmL)之混合物中攪拌14小時。混合物在真空中濃縮，以飽和碳酸氩鈉水溶液稀釋。及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將 528 320879 200936591 所付砖（72. 5mg)及8N氫氧化鈉（〇. 5mL)於四^夫喃（1. 〇mL) 之混合物在50X：於氯（二氟）甲燒環境下授摔 4小時。混合物以飽和氯化錢水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以5至30%乙酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提^濾液在真空中濃縮，獲得標題化合物，呈無色非晶形物（4.8mg，〇.〇〇94mmol，5%於 3步驟）。 ^ 〇非晶形物。 !H NMR(CDCh) (5 1. 18(t, /=7. 8 Hz, 3H), 2. 31-2. 40(m, 2H), 2.89(q, /=7.8 Hz, 2H), 3.67(t, /=6.0 Hz, 2H), 4. 09(t, /=6.0 Hz, 2H), 6. 72(t, >72. 9 Hz, 1H), 6.86(d, >8.1 Hz, 1H), 7.12(d, /=8.1 Hz, 1H), 7.45(s, 2H). MS 計算值：506; MS 實測值：507(M+H). 實施例195

l-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1, 2, 3,4-四氫嘧啶并[1，2-3] 苯并咪唑-6-基]吡咯啶-2-酮

在〇°C，將 4-氣丁醯氯（88. 2mg，0. 626mmol)加入 9- 氯-1-(2,4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-胺（實施例1〇〇，230mg，〇.626mmol)及三乙胺 * ♦ 529 320879 200936591 (0. 18mL)於四氳呋喃（6. OmL)之攪拌溶液中，且混合物在〇°C攪拌2小時。將甲醇（1. OmL)及第三丁醇鉀（351mg，

3. 13inmol)加入該混合物中，且該混合物在60°C攪拌16小時。混合物在真空中濃縮，以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過滤，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以 80至100°/。乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮，獲得固體，其係從乙酸乙酯/二異丙醚再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（85.8mg，0. 197mmol，31%)。 mp 215 至 216°C 〇 'Η NMR(CDCh) δ 2. 23-2. 39(m, 4Η), 2. 57-2. 69(m, 2Η), 3. 60-3.81(m, 3H), 3. 87-3. 99(m, 1H), 4. 05-4. 19(m, 1H), 4. 28-4. 41(m, 1H), 6. 72(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 08(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 31(dd, /=2. 4 Hz, 8. 7 Hz, 1H), 7. 47-7. 51(m, 2H). MS 計算值：434; MS 實測值：435(M+H). 實施例196 9-氣-1-(2, 4-二氯苯基）-6-吡咯啶-1-基-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

在室溫，將硼烷-四氫呋喃複合物（1. 0M四氳呋喃溶液, 530 320879 200936591 0· 36mL, 0. 36mmol)加入 l-[9-氣-l-(2, 4-二氯笨基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]吡咯啶-2-酮 (52.6mg，0. 121mmol)於四氫呋喃（i.5mL)之攪拌溶液中，且混合物在70°C攪拌13小時。在0°C經飽和氣化銨水溶液終止反應，且混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經製備級HPLC純化，獲得含有標題化合物之中間產物（呈三氟乙酸鹽）之混合〇物。混合物以碳酸氫鈉水溶液洗滌，及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中 ?辰縮，獲付標題化合物，呈無色非晶形物（14. 5mg， O.G343mmol，28%)〇非晶形物。】H _R(CDC13) d 1. 92-1. 99(m，4H)，.2. 25-2. 35(m，2H)， 3. 04-3. 19(m, 4H), 3. 65-3. 76(m, 2H), 4. 59(t, /=6. 0 Hz, ^ 2H), 6.76(d, /=8.4 Hz, 1H), 6.98(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 29(dd, /=2. 7 Hz, 8. 7 Hz, 1H), 7. 48(d, /=2. 7 Hz, 1H), 7.52(d, /=8.7 Hz, 1H). MS 計算值：420; MS 實測值：421 (m+H). 實施例197 9-氯-l-(2, 4-二氯苯基）-6-(3, 5-二乙基-IF»比唑―丨―基 1，2’ 3，4四風β密0定并[l，2*~a]苯并咪η坐 531 320879 200936591

〇. 643mmol)加入 9-氯

1_(+2，4_一乳苯基）-1，2, 3，4 -四風111 密唆并[1，2-a]苯并口米嗤-6-胺（225mg，0· 612mmol)於濃鹽酸（3. OmL)之授拌溶液中，且混合物在〇t：攪拌50分鐘。在0°C，將於濃鹽酸（丨.〇mL：) 之氯化錫（232mg，1. 22mmol)加入該挽拌混合物中，且混人物在室溫擾拌5小時。混合物以1N氫氧化納中和及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥’過濾及在真空中濃縮，獲得棕色油（175mg)。所得耕 (175111运）、庚-3,5-二酮（70 411^ 0.549111111〇1及）及乙酸納 (75. Omg，0. 914mmol)於乙醇（3. OmL)之混合物在80¾挽拌 % 13小時。混合物在真空中濃縮，且殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化’以10至70%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固禮，其係從乙酸乙酯/二異丙醚再結晶以獲得標題化合物，呈淡黃色結晶（36 8mg， 0.0775mmol， 17%)。 mp 185 至 187°C。 ^NMRCCDCh) ^ 1.17(t, /=7. 8 Hz, 3H), 1. 28(t, /=7.8

Hz, 3H), 2.11-2. 23(m，2H), 2.40-2. 52(m，2H)，2. 70(q, /=7. 8 Hz, 2H), 3. 08-3.25(m, 1H), 3. 57-3. 69(ra, 3H), 532 320879 200936591 6.06(s, 1H), 6.85(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. ll(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 31(dd, /=2. 4 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 7.46-7.49(m, 2H). MS 計算值：473; MS 實測值：474(M+H). 實施例198 1-[1-(2’4-二氯苯基）-1，2,3,4_四氫嘧啶并[1，2_3]苯并咪唑-6-基]丙-1-酮

在〇C，將溴化乙基鎂（3.0M 土乙醚溶液，14. 6mL， 43· 7mmol)加入卜（2, 4-二氯苯基）2, 3, 4_四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-甲腈(5. 〇〇g，14. 6咖〇1)於四氳呋喃 ⑽mL)之勝溶射，錢合物在赃攪拌2小時。經甲醇終止反應，且混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋及以乙酸 q乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水絲，以無水硫酸鎮乾燥’過;慮，及在真空中濃縮。所得亞胺、乙酸（1〇似及iN 鹽酸（20mL)之混合物在50¾攪拌2小時。混合物在真空中濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物從乙酸乙酯/二異丙醚再結晶，獲得標題化合物，呈無色晶體（3. 04g，8. 12mmol，56%)。 mp 195 至 196°C 〇沱丽R(CDC13) (5 1.27(t，/=7. 5 Hz，3Η), 2.23-2. 36(m， 320879 533 200936591 2H), 3. 08(q, /=7. 5 Hz, 2H), 3. 63-3. 75(m, 2H), 4. 18 (t, >6.0 Hz, 2H), 7. 09(t, /=7. 8 Hz, 1H), 7. 25-7. 38(m, 2H), 7.43(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.51(d, /=2. 1 Hz, 1H), 7. 55(dd, J=2. 1 Hz, 7. 8 Hz, 1H). MS 計算值：373; MS 實測值：374CM+H). 實施例199 環丙基[1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3] 苯并咪唑-6-基]曱酮

在 0°C，將 Dess-Martin 試劑（925mg, 2. 18mmol)加入環丙基[1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3] 苯并口米峻-6-基]曱醇（770mg，1. 98mmol)於二氯曱烧. % (8. OmL·)之攪拌溶液中，且混合物在0°C攪拌90分鐘。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經珍膠快速管柱層析術純化，以5至 50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體，其係從乙酸乙酯/二異丙醚再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（226mg, 0.585mmol，30%)。 mp 189 至 190〇C。沱丽R(CDC13) 6 1.08-1. 50(m,2H), 1.26-1· 32(m，2H)， 534 320879 200936591 2. 27-2. 32(m, 2H), 2. 66-2. 72(m, 1H), 3. 60-3. 75(m, 2H) 4. 13(t, >6. 3 Hz, 2H), 7. 13(t, /=7. 8 Hz, 1H), 7. 32(dd, /=2. 4 Hz, 8.1Hz, 1H), 7. 44(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 51(t, /=2. 4 Hz, 1H), 7. 53-7.58(m, 2H). MS 計算值：385; MS 實測值：386(M+H)· C2〇H17N3〇C12之分析計算值：c，mu h，4 44; N1〇 88;

Cl，18.36.實測值：C，62 33; h，4.44; N，10.89; Cl，18. 16. 實施例200 ^6-[環丙基（曱氧基）甲基]_1_(2,4_二氯苯基）_1，2,3,4_四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

在 0 C，將虱化鈉（60%於油中，45.3111运，1.13111111〇1) 加入環丙基[4-二氯笨基）-1，2, 3, 4-四氫哺咬并 [1，2-a]苯并咪嗅-6-基]曱醇（4〇〇mg，1. 〇3mmol)於况二甲基曱醯胺（3. OmL)之攪拌溶液中。攪拌5分鐘後，將碘甲烷（219mg，1.55mmol)加入混合物中，且該混合物在室溫攪拌5小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真二中濃縮。殘餘物經梦膠快速管柱層析術純化，以〇至30% 乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體，其係從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合 320879 535 200936591 物’呈無色晶體（265mg，〇.659mmol，64%)。 mp 118 至 119〇C。 !H NMR(CDCh) d 0.25-0. 32(m, 1H), 0.40-0.49(m, 1H), 0.54-0. 59(m, 1H), 0. 71-0. 76(m, 1H), 1. 38-1. 46(m, 1H), 2. 37(t, /=5. 4 Hz, 2H), 3.31(s, 3H), 3. 60-3. 80(m, 2Ή), 4. 10(d, >7. 8 Hz, 1H), 4. 45-4. 52(m, 1H), 4. 66-4.71Cm, 1H), 6. 93-7. 00(m, 1H), 7. 03(t, /=7. 5 Hz, 1H), 7. 31(dd, J=2. l Hz, 8. 4 Hz, 1H), 7. 37(dd, /=1. 8 Hz, 7. 5 Hz, 1H), 〇 7.46(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.50(d, /=2. 1 Hz, 1H). MS 計算值：401; MS 實測值：4〇2(M+H). c21h21n3〇ci2之分析計算值：c，62.69; H 5 26; N1〇 44;

Cl，17. 62·實測值：c，62.83; H，5.30; N，10.48; Cl，17. 43· 實施例201: 1-[1-(2, 4-二氯苯基）-i，2, 3, 4_四氫嘧啶并[丨，2_a]苯并咪咬-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇

在〇°c，將農化四正丁基銨（10 M w氫呋喃溶液， 1· 3mL,，1. 3咖〇1)滴加至>(2, 4_二氯苯基）—丨，2, 3,昝四氫喷咬开一[1:2-a]苯并咪唾一6一曱酸（.15〇 g，4 33匪〇1)及三曱基(一氟曱基)矽烷d. 83 g，12. 9mm〇1)於四氫呋喃⑴乩) 之授拌溶液中’且混合物在室溫雜1M、時。混合物以 320879 536 200936591 IN鹽酸稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以10至50%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮，獲得標題化合物，呈無色固體（1.19g，2.86mmol，66%)。 !H NMRCCDCh) 2. 26-2. 38(m, 2H), 3. 58-3. 69(m, 2H), 4. 19~4. 37(m, 2H), 4. 67(s, 1H), 5. 35-5. 41 (m, 1H), 7.07(t, /=7.8 Hz, 1H), 7.16(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24-^ 7.42(m, 4H). MS 計算值：415; MS 實測值：416(M+H). 實施例202 1-(2, 4-二氯苯基）-6-(2, 2, 2-三氟-1-曱氧基乙基）-i，2, 3, 4_ 四氫β密唆并[1，2-a]苯并味唾

將1-[1-(2, 4-一氯苯基）-1，2, 3, 4-四氮喷咬并[1，2-沒] 苯并口米唾-6-基]_2,2,2_三氟乙醇（475mg，、碳酸奸（174mg，. 1. 26削1〇1)及破甲烧（242mg，1. 71随〇1)於 Μ#-二甲基甲醢胺（3. OmL)之混合物在室溫攪拌3小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗務，以無水硫酸鎮乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以1〇至3〇%乙酸乙酯〆 320879 537 200936591 正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體，其係從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（49. 2mg，0.114mmol，10%)。 mp 164 至 165°C。 !H NMRCCDCls) δ 2. 37-2. 43Cm, 2H), 3. 46(s, 3H), 3. 65-3.77(m, 2H), 4. 34-4. 46(m, 2H), 5. 08-5. 14(m, 1H), 7. 08-7.16(m, 3H), 7. 32(dd, /=2. 1 Hz, 8. 7 Hz, 1H) 7. 45(dd, /=1. 8 Hz, 7. 2 Hz, 1H), 7. 52(d, /=2. 1 Hz, 1H). 〇 MS 計算值：429; MS 實測值：430(m+H). 實施例203 l-[ 1-(2, 4-二氯苯基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧咬并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-况iV-二甲基丙-1-胺

在0 C，將溪化乙基鎮（3. 〇M二乙醚溶液，3. 19mL· 9. 57mmol)加入1-(2, 4-二氯苯基）-丨，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-曱腈（1. 64g，4. 78mmol)於四氫呋喃 (15mL)之攪拌溶液中，且混合物在5(rc攪拌2小時。經水終止反應，且混合物以乙酸乙g旨萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將硼氫化鈉（361mg，9. 54mmol)加入所得亞胺之攪拌溶液中’且混合物在室溫攪拌2小時。經飽和氯化銨水溶液終 538 320879 200936591 止反應，且混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗蘇，以無水硫酸鱔乾燥，過遽’及在真空中濃縮。將曱醛（36至38%水溶液，678mg)加入所得节胺（5i〇mg)於乙腈（4. OmL)之溶液中。5分鐘後，將氰硼氫化鈉（51 〇mg， 8. 14mmol)加入混合物中，且該混合物在室溫授拌3小時。混合物以飽和碳酸氫納水溶液稀釋’及以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經梦膠快速管柱層析術純化，以5 〇至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體，其係從乙酸乙酯/二異丙醚再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（lOOmg，〇.248mmol, 18%於3步 mp 144 至 145°C。 lE NMR(CDC13) δ 0. 79(t, /=7.5 Hz, 3H), 1.80-2. 06(m, 2H), 2. 26(s, 6H), 2. 3〇-2.44(m, 2H), 3. 60-3. 78(m, 3H),

4.45-4. 70(m, 2H), 6. 90-7. 06(m, 2H), 7. 28-7. 46(m, 2H), 7. 45-7. 51 (m, 2H). MS 計算值：402; MS 實測值：403(M+H). C21H24N4C12之分析計算值： C，62. 53; H，6. 00; N，13. 89;

Cl，17. 58·實測值：C，62. 75; H，6. 02; N，13. 59; Cl，17. 28. 實施例204 (2五)-3-[1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3] 苯并味嗤-6-基]丙_2-稀酸乙醋 539 320879 200936591

在0°C，將氳化納（60%於油中，230mg，5.76mmol)加入（二乙氧基填氧基）乙酸乙酯（1. 94g，8. 67mmol)於四I 呋喃（14mL)之攪拌溶液中。攪拌10分鐘後，將於四氫吱喃 ^ (l.OmL)之卜(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并 [1，2二a]苯并11米唾-6-甲酸·（l. 00g，2. 88mmol)加入混合物中，且該混合物在室溫攪拌12小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至50%乙酸乙S旨/正己燒梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體，其係以二異丙醚洗務以獲得標題化合物，呈無色粉末（908mg，2.18mmol， 76%) ° 泔丽R(CDCl〇 (5 1.36(t，/=7. 2Hz, 3H)，2.40(t，/=5.7 Hz, 2H), 3. 60-3. 75Cm, 2H), 4. 28(q, /=7.2 Hz, 2H), ^ 4. 49(q, /=5. 7^Hz, 2H), 6. 42(d, /=15. 6 Hz, 1H), 7. 07(t, /-7. 8 Hz, 1H), 7. 21-7. 25(m, 1H), 7. 32(dd, J=2. 4 Hz, 8. 7 Hz, 1H), 7.41-7. 46(m, 2H), 7. 51(d, /=2. 4 Hz, 1H), 8. 35(d, /=15. 6 Hz, 1H). MS 計算值：415; MS 實測值：416(M+H). 540 320879. 200936591 實施例205 3_[1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫变咬并[1，2-3]苯并咪唑-6-基]戊醯胺

在0°C ’將溴化乙基鎂（3. 〇 Μ二乙醚溶液’ 3. 19mL， ^ 9. 57mmol)加入（2幻-3-[1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氳 0密咬并[1，2-a]苯并咪嗤-6-基]丙_2-稀酸乙醋（650mg， 1. 56mniol)及漠化銅（223mg，1. 56舰〇1)於四.氫α夫11 南（15mL) 之攪拌混合物中’且該混合物在〇°C攪拌1小時。混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋’且沉澱物經過濾移除。母液以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥’過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管杈 0層析術純北’以10至5〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。滤液在真空中濃縮以獲得無色非晶形物（54〇mg)。所得醋（201mg)及8N氫氧化納（1. OmL)於甲醇（1. OmL)之混合物在〇 C攪拌1小時。混合物以1 n鹽酸中和及以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾’及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以40至1〇〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體（145mg)。所得羧酸（I45mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（73. img， 541 320879 200936591 0.382mmol)及 1-羥苯并三唑（76 6mg，〇 451mm〇1)於愚^ 二甲基甲醯胺（1. OmL)之混合物在室溫授拌小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以50至 100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體，其係從乙醇/乙酸乙酯再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（59. 9mg，0. 144mmol，9%於3步驟）。〇 mp 132 至 133°C。 NMR(CDCh) (5 0. 87(t, /=7. 2 Hz, 3H), 1. 74-1.88(m, 2H), 2. 31-2. 44(m，2H), 2. 50-2· 62(m，2H)，3.61-3. 70(m, 2H)，3. 78-3. 95(m，lH)，4. 37-4. 40(m，lH)，4.71-4. 79(m， 1H), 5.04(s, 1H), 5. 15(s, 1H), 6. 87(dd, J=l. 2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7. 08(t, /=7.8 Hz, 1H), 7.25-7.35(m, 2H), 7. 43-7. 50(m, 2H). £ MS 計算值：41β; MS 實測值：417(M+H). 實施例206 1 -(2, 4_二氯苯基）-1，2, 3，4_四氮.哺唆并[1, 2_a]苯并味口坐 -6_胺.

將1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 542 320879 200936591 苯并咪唑-6-羧酸（9. 40 g，25. 9mmol)、二苯基膦酸（7. 85 g， 28. 5mmol)及三乙胺（4. OmL)於第三丁醇（250mL)之混合物在90°C攪拌12小時及在真空中濃縮。將殘餘物及三氟乙酸（100mL)於二氣甲烷（50mL)之混合物在室溫攪拌20小時及在真空中濃縮。殘餘物以飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗 Ο提。濾液在真空中濃縮以獲得標題化合物，呈黃色非晶形物（440mg，1. 32ramol，5%)。泔丽尺（00(：13)(5 2.30-2.45(111，21〇，3.59(3，2丑），3.61-3. 78(m, 2H), 4. 59(t, /=6. 0 Hz, 2H), 6. 38(dd, /=1. 2 Hz, 7. 5 Hz, 1H), 6.87(t, /=7. 5 Hz, 1H), 6. 96(dd, 7=1. 2 Hz, 7. 5 Hz, 1H), 7.29(dd, /=2.7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.44(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.49(d, /=2. 7 Hz, 1H). q MS 計算值：332; MS 實測值：333(M+H). ' 實施例207 1-(2, 4-二氯苯基）-ΛΚ1-甲基丙基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并味唾-6-胺

543 320879 200936591 在0°C，將三乙醯氧基棚氫化納（171mg，0.807mmol) 加入1-(2，4-二氯苯基）-1，2，3, 4-四氮^密11定并[1, 2-a]苯并咪。坐-6-胺（183mg，0. 549mmol)及丁-2-酮（1. OmL)於甲醇（1. OmL)之攪拌溶液中，且混合物在室溫攪拌8小時。混合物以飽和碳酸氩鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以5 至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中 ^ 濃縮以獲得固體，其係從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（86.4mg, 0.222mmol, 40%)。 mp 180 至 181°C 〇 ]H NMRCCDCls) (5 0. 99(t, /=7. 5 Hz, 3H), 1.21(t, /=6.3 Hz, 3H), 1. 38-1. 56(m, 1H), 1. 63-1. 72(m, 1H), 2. 32-2. 39 (m, 2H), 3.31(s, 1H), 3. 34-3. 44(m, 1H), 3.60-3. 70(m, 2Ή), 4.61(t, /=6.0 Hz, 2H),-6. 38-6. 42(m, 1H), 6. 89-^ 6. 96(m, 2H), 7. 27-7. 31 (m, 1H), 7. 44(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7.48(d, /=2.1 Hz, 1H). MS 計算值：388; MS 實測值：389(M+H). - C2DH22N4Cl2之分析計算值：C, 61.70; H，5.70; N, 14. 39;

Cl, 18. 21.實測值：C，61. 90; H，5. 71; N，14. 46; Cl，18. 14. 實施例208 1-(4-胺曱醯基-2-甲基苯基）-9-氯-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并. [1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲酯 544 320879 200936591

nh2

在室溫，將了31111〇(18試劑（904111厓，3.74111111〇1)加入2-[(4-胺曱醯基甲基苯基）胺基]-4-氯-1-(3-經丙基）-1丑-苯并咪唑-7-羧酸曱酯（1. 30g，3. 12mmol)於二氯苯 (30mL)之攪拌懸浮液中，且混合物在110°C攪拌23小時。混合物在真空中濃縮，從乙酸乙醋/二異丙醚再結晶及以二異丙醚洗滌以獲得標題化合物，呈淡黃色粉末（761mg， 1. 91mmol, 61%) ° NMR(DMSO-de) (5 2.20-2.40(m, 2H), 2. 24(s, 3H), 3.60-3. 80(m, 2H), 3.90(s, 3H), 4.21-4. 33(m, 2H), 7. 10(d, /=8.4 Hz, 1H>, 7. 30(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 36(s, 1H), 7.44(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 74-7.79(m, 1H), 7.83-7.85(m, 1H), 7. 98(s, 1H). MS 計算值：398; MS 實測值：399(M+H). 實施例209 9-氯-1-(2-氯-4, 6-二甲基n密唆-5-基）-_6-[l-(二曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1, 2, 3, 4-四氳〇密0定并[1，2-a]苯并 Λ - 咪峻 545 320879 200936591

. 將9-氣-6-[1-(二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氣乙基]-1- . . 、 . (2-曱氧基-4, 6-二曱基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1,2-a]苯并咪峻（實施例185，2. 10g，4. 27mmol)及構醯〇氯（llmL)之混合物在100°C攪拌5小時。混合物在真空中濃縮，以水稀釋，以飽和碳酸氳鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膝快速管柱層析術純化，以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體，其係以二異丙醚/正己烷洗滌以獲得標題化合物，呈無色粉末（889mg，1. 79mmol，42%)。 ^ 'H.NMRCCDCh) 5 2.45(s, 6H), 2.45-2. 55(m, 2H), 3. 57-3.70(m, 2H), 4. 36-4. 45(m, 2H), 5. 98(q, /=6. 0 Hz, 1H), 6.43(t, /=72. 0 Hz, 1H), 7. 15-7. 19(m, 2H). MS 計算值：495; MS 實測值：496(M+H). 實施例210 9-氯-6-[1-(二氣甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1-(2-乙氧基 -4, 6-二曱基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并π米嗤 546 320879 200936591

將 9-氯-1-(2-氯-4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-6-[1-(二氟*曱氧基）_2, 2，ι 2-三氟乙基]-1:，2，3, 4-四氫α密咬并[1，2_a] 苯并咪°^(142mg，0. 286mmol )及乙氧化納（20%乙醇溶液， 292mg，0.858mmol)於乙醇（l.OmL)之混合物在50°C授拌5 小時。混合物在真空中濃縮，以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經石夕朦快速管柱層析術純化，以5 0 至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體，其係經製備級HPLC純化，獲得含有標題化合物之中間產物（呈三氟乙酸鹽）之混合物。該混合物以 p碳酸氫鈉水溶液洗滌及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮以獲得固體，其 1 係從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（65. 3mg，0.286mmol，45%)。 mp 218 至 220°C 〇 ^RMRCCDCh) 5 1.44(t，/=7. 2 Hz，3Η)，2.37(s，6Η)， 2.40-2. 49(m, 2H), 3. 54-3. 66(m, 2H), 4. 31-4. 46(m, 4H), 5. 99(q, /=6. 0 Hz, 1H), 6. 42(t, >72. 3 Hz, 1H), 7.12-7. 18(m, 2H). 547 320879 200936591 MS 計算值：505; MS 實測值：506(M+H).. C21H21N5O2CIF5之分析計算值： c，49. 86; H，4. 18; N，13 84 Cl，7. 01; F，18.78.實測值：C，49.79; H，4. 16; N，13 75

Cl, 7. 08; F，18.75. 實施例211 9-氯-6-[l-(二氟甲氧基）-2,2,2-三氟乙基]~1-[4, 6__二甲基-2-(1-甲基乙氧基）嘧啶-5-基]-1，2, 3, 4-四氫鳴咬并 [1，2-3]苯并0米嗤

將 9-氯-1-(2-氯-4, 6-二曱基嘧啶-5-基）-6-[1-(二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1，2, 3, 4-四氫喷咬并[1，2_a] 〇苯并咪唑（161mg，〇.324mmol)及異丙醇鋰（64. 3mg, 0. 973mmol)於2-丙醇（2. 2mL)之混合物在70°C搜拌Π小時。混合物在真空中濃縮，以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以3〇至70%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體，其係經製備級HPLC純化，獲得含有標題化合物之中間產物（呈三氟乙酸鹽）之混合物。混合物以碳酸氫鈉水溶液洗滌及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗 548 320879 200936591 滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮以獲得固體，其係從乙酸乙醋/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（71.Omg， 0·137mmol， 42%)。. 。 mp 227 至 230°C。 H NMR(CDCl3) (5 1.40(d，/=6.0 Hz，6H)，2 36(s 6H) 2. 38-2· 52(m，2H)，3.50-3.69(m，2H)，4. 31-4. 42(m，2H)， 5.30(spt，/=6·0Ηζ，1H), 5. 99(q，j=6.〇Hz，ih)，6.42(t， /=72. 3 Hz, 1H), 7. 13-7. 17(m, 2H). 〇 MS 計算值：519; MS 實測值：520(M+H). 實施例212 9-氯-6-[ 1-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基][一（2, 4, 6一三甲基0密咬-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[L 2—a]苯并咪唑

在〇°C，將溴化甲基鎂（1· 〇 μ四氫呋喃溶液，〇. 49mL， 0· 490mmol)滴加至9-氯-1-(2-氯-4, 6-二甲基鳴唆-5-基）-6-[1二（一氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑（163mg，〇. 328mmol)及[1, 3-雙 (一本基膦基）丙烧]一乳錄（17. 8mg, 〇. 〇328mmol)於四氫 σ夫喃（1. 3mL)之攪拌懸浮液中，且混合物在室溫挽拌7小時。混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層 320879 549 200936591 以鹽水洗滌、以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以30至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體，其係經製備級HPLC純化，獲得含有標題化合物之中間產物（呈三氟乙酸鹽）之混合物。混合物以碳酸氳鈉水溶液洗滌及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮以獲得固體，其係從乙酸乙酯/ ，正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（49.8mg， ^ 0.105mmol, 32%) ° mp 168 至 170〇C。 !H NMR(CDC13) 5 2. 40-2.53(m, 2H), 2.42(s, 6H), 2.71 (s, 3H), 3. 56-3. 69(m, 2H), 4. 34-4. 45(m, 2H), 5. 99(q, /=6. 0 Hz, 1H), 6.43(t, J=72. 3 Hz, 1H), 7. 12-7. 18(m, 2H). MS 計算值：475; MS 實測值：476(M+H).

C2〇H19N5〇C1F5之分析計算值：C，50.48; H，4. 02; N，14. 72; Cl，7. 45; F，19. 96.實測值：C，50.09; H，4. 01; N，14. 42; Cl, 7. 42; F, 19. 80. 實施例213 9-氯-6-[1-(二氟i曱氧基）-2，2, 2-三氟乙基]一1-(2 -乙基 -4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑 550 320879 200936591

在0°C，將氯化乙鎂（2.0M四氫呋喃溶液，0.37mL， 0. 740mmol)滴加至9-氯-1-(2-氯-4, 6-二甲基0密唆-5-基） -6-[1-(二iL甲氧基）_2, 2, 2-三敗乙基]-1，2，3, 4_四氮口密〇咬并[1，2-a]苯并味吐（183mg，0. 369mmol)及[1，3-雙（二苯基膦基）丙烧]二氯鎳（20. Omg, 0. 0369mmol)於四氳吱喃 (1.5mL)之攪拌懸浮液中，且混合物在室溫攪拌14小時。混合物以氯化銨水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以70至100°/◦乙

酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體，其係經製備級HPLC純化，獲得含有標題化合物之中間產物（呈三氟乙酸鹽)之混合物。該混合物以碳酸氳鈉水溶液洗滌及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮以獲得固體，其係以乙酸乙酯/正己烷洗滌以獲得標題化合物，呈無色非晶形物 (16. 5mg，0. 0337mmol，9%)。匪R(CDC13) (5 1.39(t，J=7. 5 Hz，3H)，2.40-2.51(m， 2H), 2.42(s, 6H), 2. 94(q, /=7. 5 Hz, 2H), 3. 56-3. 68(m, 2H), 4. 34-4.43(m, 2H), 5. 99(q, /=6. 0 Hz, 1H), 6. 43(t, 551 320879 200936591 /=72. 3 Hz, 1H), 7. 13-7. 18(m, 2H). MS 計算值：489; MS 實測值：490(M+H). 實施例214 9-氯-6-[l-(二氟曱氧基）_2, 2, 2-三氟乙基]-l-[4, 6-二曱基-2-(1-曱基乙基）嘧啶一5_基]―丨，2, 3, 4-四氬嘧啶并 [1，2-a]苯并啼σ坐，

F F

» 在〇°〇將氯化異丙基鎂（1.(^四氫呋喃溶液，0.761111，〇· 760mmol)滴加至9一氯氯一4, 6_二曱基嘧啶一5_基;） -6-[1-(二氟甲氧基）一2, 2, 2_三氟乙基]<，2, 3, 4_四氫嘧咬并[1，2-a]苯并咪唑（189呃，〇.犯丨咖“彡及!^，3_雙（二 ◎苯基膦基）丙烷]二氣鎳（20 7mg，0 0381mm〇1)於四氫吱喃 (1. 5mL)之授拌懸浮液中，且混合物在室溫擾拌μ小時。混合物以氣化銨水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體，其係經製備級HPLC純化，獲得含有標題化合物之中間產物（呈三氟乙酸鹽）之混合物。該混合物以碳酸氫鈉水溶液洗條及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以硫酸 552 320879 200936591 鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮以獲得固體，其係從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（19. lmg， 0.0379mmol， 10%) 〇 mp 204 至 206。。。 • 泔丽R(CDCl〇 (5 1.36(d，>6. 9 Hz，6Η)，2.40-2.50(m， • 2H)，2.42(s，6H)，3. 12-3.21(m，1H)，3.56-3. 68(m，2H)， 4. 34-4.43(m，2H)，6.00(q，/=6. 3 Hz，1H), 6.43(t， /=72. 0 Hz, 1H), 7. 13-7. 18(m, 2H). O MS 計算值：503; MS 實測值：504(M+H). 實施例215 5-{9-氯-6-[l-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氣乙基]-3, 4-二氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑-1(2开)-基}-4,6-二甲基嘧啶-2- 醇

在室溫，將蛾（三甲基）石夕烧（0.52mL, 3. 63mmol)加入 9-氯-6-[1-(二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1-(2-曱氧基 -4, 6-二曱基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并°米唾（59511^,1.21111111〇1)及埃化鈉（54411^，363111111〇1)於乙腈（8. OmL)之攪拌混合物中，且混合物在室溫攪拌8小時。混合物以飽和碳酸氮鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經 553 320879 200936591 合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物從乙醇/乙酸乙酯再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（366mg，0.766mmol，63%)6 mp 208 至 210〇C 〇 'H NMR(CDCh) ^ 2.36(s, 6H), 2. 40-2. 50(m, 2H), 3. 57-' 3.69(m, 2H), 4. 30-4. 42(m, 2H), 5. 98(q, /=5. 7 Hz, 1H), 6.43(t, /=72.0 Hz, 1H), 7. 14-7. 19(m, 2H), 13.62(s, 1H). O MS 計算值：477; MS 實測值：478(M+H). 實施例216 9氯1 [2-(一 I甲氧基）-4, 6-二曱基鳴咬-5-基]-6.-[ 1- (二氧甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]革并.β坐

將5-{9-氯-6-[1-(二氟甲氧基）_2, 2, 2_三氟乙基]一 3’ 4_二氫嘧啶并[丄2-a]苯并咪唑-1(2丑)-基卜4, 6-二甲基〇密定2-醇（290mg，〇. 6〇7mmol)、氯化苄基三乙基銨（6. 9mg，〇. 〇 3 0 3mm〇 1)、及8 n氫氧化納（2. 4mL )於四氣咬痛.(2.侃) 之此&物在至溫於氯（二氟）甲烧環境下授拌分鐘。混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併 554 320879 200936591 之有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20至50% 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體，其係經製備級HPLC純化，獲得含有標題化合物之中間產物（呈三氟乙酸鹽）之混合物。該混合物以碳酸氫鈉 '水溶液洗滌及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮以獲得固體，其係從乙酸乙酯/正己烧再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體 U (84. Omg，0. 159mmol，26%)。 rap 165 至 166°C。 'HNMRCCDGh) 5 2.40-2. 53(m, 2H), 2.43(s, 6H), 3. 56-3-68(m, 2H), 4. 35-4. 44(m, 2H), 5. 98(q, /=6. 0 Hz, 1H), 6.43(t, /=72.0 Hz, 1H), 7. 14-7. 18(m, 2H), 7.46(t, •^=72. 0 Hz, 1H). MS 計算值：527; MS 實測值：528(M+H). • - -' . C2〇H17N5〇2C1F7之分析計箅值：c，45. 51; H, 3. 25; N，13. 27; Cl，6. 72; F，25. 20.實測值：C，45. 19; H，3. 25; N, 13. 08; Cl，6. 76; F，25. 21. 實施例217 --.. .... · ^[9-氯-1-(2-環丙基-4, 6-二甲基嘧啶_5-基）-1，2, 3, 4- 四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇 555 . * 320879 200936591

在0 C ’將氟化四丁基銨（1· 〇Μ四氫呋喃溶液，010mL， 0. lOmmol)滴加至9-氯-1 -（2-環丙基_4, 6_二甲基嘧啶_5_ 基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯弁咪唑—6-甲醛（294mg， Ο 0.770mmol)及三甲基（三氟甲基）石夕烷（219mg，154mm〇1) 於四氳呋喃（3.〇mL)之攪拌溶液中，且混合物在攪拌40 分鐘。在0°C將1N鹽酸（3. 〇mL)加入混合物中，且該混舍物在0 C授掉3 0分鐘。混》合物以飽和碳酸氣納水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析街純化，以70至100%乙酸乙酯/正己烷梯度 &混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得標題化合物.，呈無色固體（308mg，0.682mmol，89%)。 NMR(CDC13) (5 1.00-1. 07(m, 2H), l.ll-1.18(m, 2H), • - ' ' . 2.04-2. 23(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.32-2.45(m, 2H), 2. 38(s, 3H), 3. 48(d, /=5. 7 Hz, 1H), 3. 51-3. 61(m, 2H), 4.40(t, /=6.0Hz, 2H), 5. 48-5. 56(m, 1H), 7. 07-7. 13(m, 2H). - 、 MS 計算值：451; MS 實測值：452(M+H). 實施例218 556 320879 200936591 9-氯-1-(2-環丙基-4, 6-二曱基嘧啶-5-基）-6-[1-(二氟曱氧基）-2,2,2-三氟乙基]-1,2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑

Cl 將l-[9-氯-1-(2-環丙基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基)-1，2, 3, 4-四氫°密咬并[1，2-a]苯并ϋ米0坐-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇（305mg，0.675mmol)、氯化苄基三乙基錄（7. 7mg， 0. 0338mmol)、及8N氳氧化納（2. 7mL)於四氫吱喃（2. 7mL) 之混合物在室溫於氯（二氟）甲烷環境下攪拌6 0分鐘。混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以60至1Q0% 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體，其係經製備級HPLC純化，獲得含有標題化合物之中間產物（呈三氟乙酸鹽）之混合物。該混合物以礙酸氫鈉水溶液洗滌及以乙酸乙酯萃取。萃取物以顰水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮以獲得固體，其係從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體 (98. 2mg, 0. 196mmol, 29%)° mp 191 至 193°C 〇 557 320879 200936591 !H NMRCCDCh) (5 1. 01-1. 08(m, 2H), 1. 12-1. 19(m, 2H), 2. 15-2. 24(m, 1H), 2. 37(s, 6H), 2. 40-2. 49(ra, 2H), 3.53-3. 65(m, 2H), 4. 32-4. 41(m, 2H), 5. 99(q, /=5. 7 Hz, 1H), 6.42(t, >72. 3 Hz, 1H), 7. 12-7. 17(m, 2H). MS 計算值：501; MS 實測值：502(M+H). C22H21M)C1F5 之分析計算值：C，52. 65; H，4. 22; N，13.95; Cl, 7. 06; F，18. 93.實測值：C，52. 56; Ή，4. 20; N，13. 85; Cl,7. 10; F, 19.01. 0 實施例219 [9-氯-1-(2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]乙腈

在0°C，將亞硫醯氯（〇. 56mL，7. 65mmol)加入[9-氯 -1-(2-曱氧基-4, 6-二曱基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]笨弃咪0坐-6-基]曱醇（1.43 g, 3. 83mmol)及0比咬 (0. iOmL)於四氫呋喃（20mL)之攪拌溶液中，且混合物在0 °C攪拌30分鐘。混合物以飽和碳酸氩鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將氰化鈉（375mg， 7. 65mmol)之水（1. OmL)溶液加入所得氯化苄基於二曱基亞砜（20mL)中，且混合物在室溫攪拌14小時。混合物以飽和 558 . 320879 200936591 碳酸氫鈉水溶液稀釋，且沉澱物經過濾收集，以二異丙醚洗滌，獲得標題化合物，呈無色粉末（1. 42 g，3. 71mmol， 97%於2步驟）.。 !H NMR(DMS0-d6) <5 2.23-2.37(ra, 2H), 2.28(s, 6H), 3.56-3. 68(m, 2H), 3. 92(s, 3H), 4. 47(s, 2H), 4. 53(t, /-6. 0 Hz, 2H), 6. 89(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 05(d, /=8.1 Hz, 1H). MS 計算值：382; MS 實測值：383(M+H). 〇實施例220 2-[9-氣-1-(2-曱氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-1, 2, 3, 4-四氩嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丁腈

在0°C，將第三丁醇鉀（908mg，8. 09mmol)加入[9-氯 -1-(2-曱氧基-4, 6-二曱基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]乙腈（1. 41 g，3. 68mmol)及碘乙烧（1. 43g, 9. 20mmol)於四氫吱喃（18mL)之攪拌溶液中，且混合物在0 °C授拌5 0分鐘。混合物以飽和氯化敍水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合#之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以70至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得標題化合物，呈 559 320879 200936591 無色固體（1.20g，2.92mmol, 79%)。 !H NMRCCDCh) 5 1.20(t, /=7. 5 Hz, 3H), 2. 04-2. 18(m, 2H), 2. 36(s, 6H), 2.37-2. 50(m, 2H), 3. 60(t, /=5. 7 Hz, 2H), 4. 01(s, 3H), 4. 25-4.40(m, 2H), 4. 46-4. 55(m, 1H), 7.00(d, /=8,1 Hz, 1H), 7. ll(d, >8.1 Hz, 1H). MS 計算值：410; MS 實測值：411(M+H). 實施例221 2-[9-氣-1-(2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基)-1，2, 3, 4-四氮。密咬并[1,2-a]苯并味°坐-6_基]丁酸·

在0°C，將氫化二異丁基鋁（1. 5M曱苯溶液，2. 6mL， 0 3. 90mmol)加入2-2-Γ9-氯-卜（2-曱氧基-4, 6-二曱基嘧啶 -5-基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑-6-基]丁賸 (1. 08g，2. 63mmol)於曱笨（18mL)之攪拌溶液中，且混合物在0°C攪拌20分鐘。經水終止反應，且混合物以1N鹽酸稀釋。混合物在0°C攪拌15分鐘，以辱和碳酸氳鈉水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水琉酸鎮乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以75至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得標題化合物， 560 320879 200936591 呈無色固體（607mg，i. 47mmol，56%)。 MS 計算值：413; MS 實測值：414(M+H). 實施例222 9-氣-6-[l-(二氟甲基）丙基]一卜㈡一曱氧基一4, 6_二甲基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

在0C，於2-[9-氯-1-(2-曱氧基-4,6-二曱基,啶-5- 基）-l，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2_a]苯并咪唑—6_基]丁醛 (570mg，1. 38_〇1)之乙腈（7. 〇mL)溶液中添加雙_2_(甲氧基乙基）胺基亍氟化硫（〇. 73mL，5. 52mmol)，且混合物在 0C攪拌80分鐘。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反〇應，及以乙酸乙酯萃取經合併之有機層以鹽水洗蘇，以無水故醆鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮、殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以75至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得固體，其係從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（95. lmg， 0. 218mmol, 16%) ° mp 181 至 183°C。 NMRCCDCh) 5 0.93(t, J=7. 2 Hz, 3H), 1.82-1.93(m, 1H), 2. 00-2. ll(m, 1H), 2. 37(s, 6H), 2. 37-2. 46(m, 2H), 561 · 320879 200936591 3. 48-3. 70(m, 3H), 4. 00(s, 3H), 4. 28-4. 36(m, 1H), 4. 49-4. 57(m, 1H), 5. 88(dt, /=5. 7 Hz, 56. 7 Hz, 1H), 6.82(d, /=8.1 Hz, 1H), 7. l〇(d, /=8.1 Hz, 1H). MS 計算值：435; MS 實測值：436(m+h). 實施例223 5-氯-2-[8-氯-5-U-乙基丙基）_2, 3-二氫-1好_咪唑并 [1，2-a]苯并°米吨-1-基.]苯甲醯胺

於5-氯-2-[8-氯-5-(1-乙基丙基)_2, 3-二氫-ijy_咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-1-基]节腈（55. Omg，〇. l38mmol)之第三丁醇（1· 5mL)溶液中添加氫氧化鉀（3〇. 9mg， 0. 551顏〇1)。反應混合物在80。(：攪拌15分鏡。冷卻後，反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以鹽水洗蘇(XI) ’以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經砍膠管柱層析術純化，以1 〇至6〇%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提。所得固體從甲醇再結晶，獲得標題化合物’呈無色粉末（24. 6mg，〇. 〇872mmol，43%)。 mp >300°C ° 'HNMIKCDCW 6 : 0. 67-0. 78(m，6H)，1. 28-1. 62(m，4H)， 1. 99-2. 17(m, 1H>, 3. 49-3. 65(m, 1H), 4. 06-4. 21(m, 1H), 4.25-4·41(ιη，1H)，4. 46-4.60(m，1H)，4.65(s，2H)， 6. 53(d, /=8. 3 Hz, 1Ή), 6. 65(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 26(d, 562 320879 200936591 /=8. 7 Hz, 1H), 7. 39(dd, /=2.2, 8. 7 Hz, 1H), 7. 82(d, /=2. 2 Hz, 1H). MS 計算值：416，MS 實測值：417(M+H). C2〇H2〇N4〇C12(0. 5 molH2〇)之分析計算值：C，59. 16; H，5. 44; N, 13. 14; 0, 5. 63; Cl, 16. 63. 實測值：C，59.11; H，5.21 ; ,N, 13. 12. 實施例224

8-氯-5-(1-乙基丙基）-2, 3-二氳-1丑-咪唑并[1，2-a]苯并咪坐

於2-[2, 4-二氯-7-(1-乙基丙基）-lF苯并咪唑-1-基] 乙醇（1. 41g，4. 681mmol)之四氫吱11南（18mL)溶液中添加三苯膦（1.84g，7.022mmol)、偶氣二叛酸二乙基酯（ca. 2.2 0 mol/L於甲苯，3.19mL，7. 022mmol)及鄰苯二曱醯亞胺 (1. 03g，7. 022醒〇1)。反應混合物在室溫攪拌2小時。混合物在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0 至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得含有標題化合物之混合物。於粗原料之四氳D夫喃（12mL)及乙醇（lmL) 溶液中添加單水合肼（2mL)。反應混合物在室温攪拌7小時。沉澱物經過濾濾以移除。濾液在真空中濃縮，且殘餘物以乙酸乙酯/四氳呋喃再結晶以獲得標題化合物，呈無色固體（725.5111忌，2.751腿〇1，59%)。 563 320879 200936591 lMMR ⑽S0~A) (5 : ο. 85(t，/=7. 3 Hz，6Η)，1.63-1.87(m， 4Η), 2. 12(brs, lH), 3. 07-3. 23(m, 1H), 4.01(t, /=6.1 Hz, 2H), 4.57(t, /=6.1 Hz, 2H), 7. 04(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7.24(d, /=8.3 Hz, 1H). MS計算值：3〇〇，齠實測值：301(14+11). 實施例225 Ο 8-氯-l-[3-氯~5一（三氟甲基）吡啶_2一基]_5_(1_乙基丙基）_2, 3_二氫-1丑-咪唆并[1，2-a]:苯并咪唑

將8-氣乙基丙基）-2,3-二氫-1丑米哇并 [1’2-a]苯并咪唑（28. 6mg，0. l〇8mmol)、2-溴-3-氯-5-(三氟曱基）〇比咬（56. 3mg，Ojnmmol：)、碘化鋼（1)(2〇. 6呃， 0.108mmol)、2,2，-聯吡啶（33.9mg，0.2nmmol)及碳酸鉋。（70. 7mg，0·2ΐ7ππη〇ι)於 i-曱基-2-吡咯啶酮（i.〇mL)之混合物在150 C欖拌4小時。冷卻後，混合物以乙酸乙酯稀釋’沉殿物透過矽藻土墊過濾。濾液以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以鹽酸(χ1)及鹽水洗滌（X1)，以無水硫酸鎂乾燥及在真空中濃縮^殘餘物經矽膠管柱層析術純化’以0至15%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈黃色非晶形物OUmg，0. 0320mmol，30%)。 ^NMRCCDCh) (5 0.83(t, /=7. 4 Hz, 6H), 1.61-1.90(m, 4H), 2. 64-2. 83(m，1H), 4. 43-4. 60(m，2H), 4. 68-4. 81(m， 564 320879 200936591 2H), 6.86(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 14(d, /=8.3 Hz, 1H), 8.03(d, /=2.3 Hz, 1H), 8.60(d, /=2.3 Hz, 1H). MS計算值：442;實測值：443(m+H). 實施例226 8 -氯_5_(1_乙·基丙基）-(3-甲基-5_石肖基0比唆-2_基）_ - 2,3-二氫-lii-咪唾并[l，2-a]苯并味唾

將8-氣-5-(1-乙基丙基）-2, 3-二氫-1及-咪唑并 [1，2-a]苯并口求0圭（30. 6mg，0· 116mmol)、2-漠-3-曱基-5-硝基吡啶（50. 4mg，0. 232mmol)、碘化銅（1)(22. lmg， 0. 116mmol)、2,2’ -聯吡啶（36.2mg, 0.232mmol)及碳酸鏠 (75. 6mg, 0. 232mmol)於 1-甲基-2-α比洛咬酮（1. OmL)之混 &合物在150°C攪拌5小時。冷卻後，混合物以乙酸乙酯稀釋，沉澱物透過矽藻土墊過濾。濾液以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以1#鹽酸（XI)及鹽水洗滌（XI)，以無水硫酸鎂乾燥及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物，呈黃色非晶形物（13. 5mg，0. 0338mmol，29%)。 ]H NMRCCDCh) (5 0.85(t, /=7. 2 Hz, 6H), 1.63-1.91(m, 4H), 2. 69-2. 83Cm, 1H), 2. 74(s, 3H), ' 4. 56(brs, 2H), 4.83(brs, 2H), 6.89(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 16(d, /-8.3 565 320879 200936591

Hz，lH)，8.39(d，/=2.3Hz，lH)，9.05(d，/=2.3Hz，lH). MS計算值:399;實測值：400(M+H).

實施例22Y ΛΜ3-氯-4-[8-氯-5-(1-乙基丙基）-2, 3-二氫-1丑-咪唾并 [l，2-a]苯并咪唑-1一基]苯基}乙醯胺

將1-(4-漠_2-氯苯基）-8-氯-5-(1-乙基丙基)-2, 3-二氫-1丑-咪嗤并[1，2-a]苯并咪 π坐（56. 5mg，0· 125mmol)、 4, 5-雙二苯基膦-9, 9-二曱基氧雜蒽（xantphos)(10. 8mg， 0. 0188mmol)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（5. 7mg， 0.00625mmol)、碳酸铯（61.1mg，（K188mmol)、乙醯胺 (14. 8mg，0. 250min〇l)及四氫呋皆（〇. 5mL)之混合物在70°c %攪拌5小時。冷卻後，混合物以乙酸乙酯稀釋’沉澱物經過濾以移除，且濾液在真空中濃縮以獲得標題化合物，呈非晶形物（3. 8mg，〇. 〇〇88mmol，7%)。 lfl NMR(CDC13) 5 ：〇. 87(t, 1=1, 4 Hz, 6H), 1. 66~1. 88(m, 4H), 2. 01(s, 3H), 2. 65-2.83(m, 1H), 4. 33-4. 57(m, 4H), 6.83(d, /=8.5 Hz, 1H), 7. 10(d, /=8. 5 Hz, 1H), 7.20(d, /=8.5 Hz, 1H), 7.45Cdd, /=2.4, 8.7 Hz, 1Ή), 7.74(d, /=2.4 Hz, 1H), 10.70(brs, 1H). MS計算值：430，MS實測值：43KM+H). 566 320879 200936591 實施例228 8-氯-1-[(6-氯0比咬-3-基）幾基]_5-(1-乙基丙基）_2, 3 氬-1丑-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑

於8-氯_5_(1_乙基丙基）-2, 3-二氫-1丑-味。坐并〇 [l，2-a]苯并咪嗤（31.2mg，0.118mmol)之四氫吱喃（〇. 懸浮液中添加三乙胺（19.8yL，O.142mmol)及6-氣終驗醯氯（25. Omg，0· 142mmol)。反應混合物在室溫攪拌4小時。混合物以水稀釋及以乙酸乙醋萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗蘇（xl) ’以無水硫酸鎂乾燥及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至30%乙酸乙醋 /正己烷梯度混合物洗提。所得固體從正己烷再結晶以獲得 &標題化合物’呈無色粉末（27. lmg，0. 0672mmol·，57%)。 rap 205 至207。〇。 /HNMRCCDCls) δ 0.80(t, J=7. 4 Hz, 6H), 1.60 - 1.85(m, 4H), 2. 64-2. 82(m, 1H), 4. 51(t, /=7. 8 Hz, 2H), 4. 78(t, /=7. 8 Hz, 2H), 6. 90(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 16(d, /-8. 3 Hz, 1H), 7. 46(t, /=8. 3 Hz, 1H), 8. 26(dd, /=2. 7, 8.1 Hz, 1H), 8. 90(d, /=2.7 Hz, 1H). MS計算值：402;實測值：403CM+H). C2〇H2〇N4〇C12之分析計算值：C，58. 26; H，5.13; N，13. 59; 567 320879 200936591

Cl，17.20.實測值：C，58. 49; H，4.90; N，13.46. 實施例229 8-氯-5-(1-乙基丙基）_1-[(2, 4, 6-三甲基苯基）羰基]一2, 3-二氫-1开-咪唑并[l，2_a]苯并咪唑

^ 在0°C，於8-氯-5-(1-乙基丙基）_2, 3_二氳咪唑并[1，2-a]苯并咪唑（32· 9mg，0. l25mm〇i)之二曱基曱醯胺（0. 5mL)溶液中添加氫化鈉（19. 8；tzL，0. 142mmol)。15 分鐘後，於混合物中添加2, 4, 6-三甲基苯乙酮（27. 2mg， 0. 149mmol)。反應混合物在室溫攪拌18小時。混合物以水稀釋及以乙酸乙醋萃取（x3)。經合併之有機層鹽水洗滌 (xl) ’以無水硫酸鎂乾燥及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠 %管柱層析術純化"以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體從正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈淡粉紅色粉末（24. Omg，〇. 〇585丽〇1，47%)。 - mp 234 至 236°C。 'HNMRCCDCla) (5 0. 80(t, /-7. 4 Hz, 6H), 1.63 - 1.82(m, 4H), 2. 23(s, 4H), 2.31(s, 1H), 2. 35(s, 4H), 2.63-2.77 (m, 1H), 4.13(t, /=7. 8 Hz, 2/3H), 4. 38(t, /-8.0 Hz, 4/3H), 4. 46(t, /=8.0 Hz, 4/3H), 4. 77(t, /=7.8 Hz, 2/3H), 6. 83(d； /=8. 3 Hz, 2/3H), 6. 91-6. 95(m, 7/3H), • 568 320879 200936591 7. 07(d，/=8. 3 Hz，2/3H)，7. 23(t，/=8. 3 Hz，1/3H). MS計算值：409;實測值：410(M+H)· GHOCl之分析計算值：C，70.31; H，6.88; N，10. 25; Cl，8. 65.實測值：C, 69. 96; H，6. 88; N, 9. 98. 實施例230 10-氯-1-(1,6-二甲基-1丑-苯并咪唑-4-基）-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-H[l，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪口生

將10_氯-7-(1-乙基丙基）_2, 3, 4, 5-四氫-1及-[1，3] 二〇丫呼并[1，2-a]苯并咮嗤（1〇〇· 〇mg，0· 343mmol)、4-渗 -1，6-孕甲基丑一苯并咪0坐（154. 9呢)、4, 雙二苯基膦 -9, 9-二甲基氧雜蒽（xantPhos)(20· 0啤，〇. 〇343mmol)、第

三丁醇鈉（40. 〇mg，0. 412mmol)、參（二亞苄基丙酮）二犯 (31. Omg，〇. 〇343mmol)及曱苯（2. OmL)之混合物在 i〇〇°C 挽拌3天。冷卻後’混合物以乙酸乙醋稀釋’沉殿物經過滤以移除，且濾液在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至8⑽乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得含有標題化合物之混合物。殘餘物經製備級HPLC純化以獲得標題化合物’呈三氟乙酸鹽。該鹽以碳酸氫鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗蘇’以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮，獲得標題化合物。所得固 569 320879 200936591 體從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色固體（51.0mg，0. 117mmol，34%)。 mp 259 至 260°C 〇 'HNMRCCDCh) 5 ： 0. 86(t, /=7.4 Hz, 6H), 1. 62-1. 90(m, 4H), 1.94-2.10(m, 4H), 2. 44(s, 3H), 2. 97-3. 19(ra, 1H), 3.72(s, 3H), 4. 29(d, /=4. 9 Hz, 2H), 4. 45(d, /-4. 9 Hz, 2H), 6. 87(s, 1H), 6. 89(d, /=8. 3 Hz, 1H), 6. 98(s, 1H), 7. 13(d, J=S. 3 Hz, 1H), 7. 63(s, 1H), O MS 計算值：435，MS 實測值：436(M+H). C25H3gN5C1 之分析計算值：C，68. 87; H，6.94; N，16.06; Cl，8. 13.實測值：C，68. 65; H，6. 93; N，16. 01. 實施例231 .1-(2, 4-二氯苯基）-#，#-二乙基-3, 3-二氟-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-胺

在0°C，於3-{2-[(2,4-二氯苯基）胺基]-7-(二乙基胺基）-1β-苯并咪唑-1-基}-2, 2-二氟丙-卜醇（參考例154, 48. 9mg, 0. 110mmol)iD比咬（1. 5mL)溶液中添加甲石黃醯氯 (25. 6私1^0.33〇111111〇1)。混合物在0°C攪拌2小時。起始原料未完全耗盡。在〇°C於混合物中添加曱磺醯氯（25. 6 μ L, 0.330mmol)且混合物在室溫攪拌14小時。混合物以碳 .570 320879 200936591 酸氫鈉水溶液終止反應及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥’過濾及在真空中濃縮。所得甲續酸酯溶解於见二曱基甲醯胺（1. 5mL)且在室溫於該溶液中添加碳酸鉀（30. 4mg，〇· 220mmol)。混合物在 40°C攪拌1小時。冷卻後，混合物以水稀釋及以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥’過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至4〇%乙酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提。所得固體 ϋ從己烷再結晶以獲得標題化合物，呈固體（24 〇mg， 0· 0564mmol，51%)。 mp 125 至 127°C 〇 H NMR(CDC13) d 1. 02(t, /=7. 2 Hz, 6H), 3. 07(q, /=7.2 Hz, 4H), 4.00(t, /=11.4 Hz, 2H), 4.89(t, /=11.4 Hz, 2H), 6. 95(d, /=7.2 Hz, 1H), 7. 〇8(t, /=7.8 Hz, 1 H) 7.23-7.28(m, 1H), 7. 31-7. 380η, lH), 7. 42-7. 49(m, 1HX ^ 7,53(d, /=2.7 Hz, 1H). MS 計算值：424; MS 實測值：425(M+I〇. C2〇H2〇N4Cl2F2之分析計算值：C，56.48; N 13 1Y.

Cl，16· 67; F，8. 93.實測值:c，56 h，4.74; n，13 15 實施例232 2-[(2, 4-二氯苯基)胺基]-5, 5-二氟—4, 5_二氳坐并 [1，5, 4-e/][l，5]苯并二吖呼酮 320879 571 200936591

在3-[(2-胺基-6-{[(2,4-二氯苯基）胺基硫叛基1胺基}苯基）胺基]-2, 2-二氟丙酸乙酯（1. 60g，3. 453mmol)於四氫呋喃（25mL)混合物中添加1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）-碳二亞胺鹽酸鹽（1. 99g，10. 360mmol)。混合物在

萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以 0至50%乙酸乙酯/正己烷度混合物洗提，獲得標題化合物，呈非晶形物（100. Omg，0. 261mmol，8%)。 !H NMR(DMS0-ii6) (5 4. 94(brs, 2H), 6. 83(brs, 2H), 7.05 (brs, 1H), 7.42(brs, 1H), 7. 66(dv /=9. 5 Hz, 1H), 7.89 ^ (brs, 1H), 8.85(brs, 1H), 11.20(brs, 1H). MS 計算值：382; MS 實測值：383(M+H). 實施例233 4-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1, 2, 3, 4-四氫°密〇定并[1，2-a] 苯并p米1基]庚-4-醇

572 320879 200936591 於9-氯-1-(2’ 4-二氣苯基M，2, 3, 4〜四氫錢并 [l,2-a]^#^^-6-m^TS|(2〇〇.〇mg> 〇.487mm〇l)^^ 氫呋喃（3. OmL)溶液中添加溴化正丙基鎂（丨.〇M四氫呋喃溶液，2.44mL，2.435 _〇1)。反應混合物在6〇。〇攪拌14 小時。冷部後’混合物以餘和氯化銨水溶液終止反應及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水 . · 硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層 ^析術純化’以0至50%乙酸乙酯/正已烷梯度混合物洗提。 0所知固體從己燒再結晶以獲得標題化合物，呈固體（6〇. 〇rag， 0·129mmol， 26%) 〇 mp 133 至135°(：。 ]H NMRCCDCh) δ 0. 82-1. 〇〇(m, 6H), 1. 15-1. 50(m, 4H), 1.80-2.07(m, 5H), 2. 31(quin, /=5. 8 Hz, 2H), 3. 70(brs, 2H), 4. 71-4. 78(m, 2H), 6. 72(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 01(d, /=8.7 Hz, 1 H), 7.32(dd, /=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.49-7.53(m, 2H). MS 計鼻值.465; MS 實測值：466(m+h). c23h26n3ci3之分析計算值：c，59.17; H，5 61; N 9. 〇〇;

Cl，22. 78.實測值：c，59. is; h，5. 65; N，8.97. 實施例234 卜[9-氯-1-(2, 4-二氣苯基）2, 3, 4_四氫嘧啶并[i，2-a] 苯并咪唑-6-基]-2-甲基丙―卜醇 573 320879 200936591

於9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氩ρ密咬并 [1，2-a]苯并味唑，6-曱醛（150. Omg，〇. 394mmol)之四氫呋喃（3. OmL)溶液中添加氯化異丙基鎂（丨.⑽四氫呋喃溶液， 0. 59mL，0. 591mmol)。反應混合物在〇°c攪拌2小時。於混合物中添加氯化異丙基鎮（1.0M四氯〇夫喊溶液，0.59mL， 0_ 591mmol)。混合物在〇°c攪拌1小時》冷卻後，混合物以館和氯化銨水溶液終止反應及以乙酸乙酯萃取(χ3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以1〇至6〇%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈固體 (78. 8mg, 0. 186mmol, 47%)° ^ !H NMR(CDC13) (5 0.85(d, /=6.4 Hz, 3H), 1. 15(d, /=6.4 Hz, 3H), 2. 02(brs, 1H), 2.08-2.22(m, 1H), 2.37(quin, /=5. 8 Hz, 2H), 3. 71(brs, 2H), 4. 38-4. 62(m, 2H), 4. 73 (d, /=8.3 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.3 Hz, 1H), 7. 07(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 32(dd, /=2. 6, 8. 7 Hz, 1H), 7. 50(d, /=2.6 Hz, 1H), 7.52(d, /=8.3 Hz, 1H). MS 計算值：423; MS 實測值：424(M+H). 實施例235 9-氯_1_(2，_4~*一氣.苯基曱氧基_2-甲基丙基.)- 574 320879 200936591 1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

在0°C，於 1_[9-氯-l-(2,4-二氯苯基）-1,2,3,4-四氮嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2-曱基丙-1-醇（73. 6mg， 0. 173mmol)之iV，二曱基曱醯胺（1. OmL)溶液中添加氛化 β 鈉（10.311^，0.260ιηιηο1)°30分鐘後，在0°C於該混合物中添加填甲烧（53. 9/z L，0. 865mmol)。反應混合物在室溫授拌12小時。混合物以水終止反應及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以水（x2)及鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至50%乙酸乙酯/正己烧弟度混合物洗提。所得固體從正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（43. 7mg， 0. 0996腿〇1，58%) 〇 mp 162 至 164。(：。 JH NMR(CDC13) 5 0.78(d, /=6. 8 Hz, 3H), l.ll(d, /=6.8 Hz, 3H), 1.93-2. 15(m, 1H), 2. 29-2. 45(m, 2H), 3. 22(s, 3H), 3. 71Cbrs, 2H), 4. 15(d, /-8.0 Hz, 1H), 4. 25-4. 38 (m, 1H), 4. 59-4.72(m, 1H), 6. 85(d, /-8.3 Hz, 1H), 7.06(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 32(dd, /=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.50(d, /=2.5 Hz, 1H), 7.54(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS 計算值：437; MS 實測值：438CM+H). 575 320879 200936591 C23H22N3〇Cl3之分析計算值：C，59. 69; H，4. 79; N，9. 08; Cl，22. 98.實測值：C，59. 62; H，4. 89; Ν，8·85. 實施例236 9-氯-6-[l-(環丙基曱氧基）丙基]-ί-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

在0C，於1_[9-氯_1_(2，4_二氯苯基）_1，2，3，'4_四氮嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜醇（120. Omg， 0. 292mmol)之Αζ 二曱基甲醯胺（1. 5mL)溶液中添加氫化納（23. 4mg，0. 584mmol)。20分鐘後，於該混合物中添加環丙基曱基溴化物（0. 14mL，1. 46醒〇1)。反應混合物在室溫 &攪拌1天。混合物以水終止反應及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以水（x2)及鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃·縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體從正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（123. Omg， 0.265mmol， 91%)。 mp 159 至 160°C。 ^I^MRCCDCh) (5 0.04-0. 16(m, 2H)，0.46-0. 53(m, 2H)， 0.99(t, /=7. 4 Hz, 4H), 1. 71-2. 11 (m, 2H), 2.25-2.46(m, '576 320879 200936591 2H), 2. 29-3. 31(m, 2H), 3.71(brs, 2H), 4. 28-4. 43(m, 1H), 4. 59(d, /=6. 4 Hz, 1H), 4. 72-4. 83(m, 1H), 6. 88(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 04(d, J=8. 3 Hz, 1H), 7. 29-7. 34(m, 1H), 7. 50(d, /=2.3 Hz, 1H), 7.53(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS 計算值：463; MS 實測值：464(M+H).

Anal. Calcd for C23H24N3OCI3 : C, 59. 43; H, 5. 2; N, 9. 04;

Cl，22. 88.實測值：C，59. 83; H，5. 15; N，9. 27. 實施例237 9 -氯-1-(2, 4-二氯苯基)-6-[l-(l -甲基乙氧基）丙基]_ 1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑

在0°C，於 1_[9-氯-1-(2,4-二氯苯基）_1，2，3,4-四氮嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇（151. 3mg， 0. 368mmol)之2-丙醇（10. OmL)溶液中添加硫酸（0. 45mL)。反應混合物在10 0 °C攪拌16小時。將混合物倒進飽和碳酸氫納水溶液中並濃縮.。殘餘物以乙酸乙醋萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色非晶形物（84. 7mg, 0. 187mmol，51%)。 WNMRCCDCIO (T0.98(t，/=7.4Hz，3H)，1.08(d，/=6.4 577 320879 200936591

Hz，3H)，1.16(d，/=6.1 HZ，3H)，l.66〜2 〇〇〇n 2.24-2.44(m, 2H), 3. 46-3. 61 (m, IH), 3. 7l(b； _ 4. 18-4. 35(m，1H)，4· 58-4. 67(m，1H)，4. 75—4. 95 ’ 6.91(d, 7=8.0 Hz, 1H), 7. 04(d, j=8. 3 Hz, iH) ? ^ ’ /-2.5, 8.5Hz，1H)，7.50(d，J=2 3 Hz， ’ ;32C ’ /-8.7 Hz, 1H). ^ 7*53(dj ' MS 計算值：451; MS 實測值：452(m+h). ^ -IMsOCl3之分析計算值：C，58.36; Η，5·34; n 9 D Cl，23.49.實測值：C，58.36; H，5.39; N，9.07，· ,實施例238 . 氫嘧°定并乙酸K9-氯-l-(2, 4-二氯苯基）-!，2, 3, 4〜四 [1，2-a]苯弁味嗤-β-基]丙g旨

在(TC ’於卜[9-氯+(2士二氯苯基& 4_四氮嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜醇（139如这 0.340咖〇1)之吡啶（〇.8mL)溶液中添加乙酸酐（〇 5虹）反，混!物在室溫攪拌16小時。濃縮混合物。殘餘：以飽和石炭酸氫鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取（χ3)。經合併之有機層以鹽水洗務（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過渡及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。殘餘物從二異两醚/正己烷再 578 320879* 200936591 結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（123. 2mg，〇 272mm〇1， 80%) 〇 mp 174 至 176°C. !H NMR(CDC13) δ 0.94(t, /=7.4 Hz, 3H), 1.85-2.07(m, 2H), 2. 08(s, 3H), 2.32-2.47(m, 2H), 〇3. 72(brs, 2H), 4. 26-4. 42(m, 1H), 4. 64-4. 82(m, 1H), 6. 30(t, /-7. 2 Hz, 1H), 6.99(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 10(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 32(dd, /=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7. 50(d, /=2.3 Hz, 1H), 0 7. 52(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS 計算值：451; MS 實測值：452(M+H). C21H2dN3〇2C13之分析計算值：c，55.71; H，4.45; N，9. 28;

Cl，23.49.實測值：c，55.42; H，4. 47; N，9. 23. 實施例239 乙酸（-)-l-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-i, 2, 3, 4-四氲嘧啶

弁[1，2-a]笨并味β坐-6-基]丙醋實施例240 • ·. 乙酸（+)-1-[9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪《Τ坐-6-基]丙酯

將消旋性實施例238(388mg)藉由製備級jjplc，使用在30°C具有60mL/min流速及以己烷/乙醇（30/70)做為移 320879 579 200936591 動相之 CHIRALPAK AD(5 cm 内徑x50 cm, Daicel Chemical Industries，Ltd.)來解析，並獲得鏡像異構物過量值超過 99. 9%的具有較短滯留時間之立體異構物i86mg及鏡像異構物過量值超過99. 9%的具有較長滯留時間之立體異構物 178mg。所得之化合物以二異丙醚/己烷洗滌以分別獲得光學活性標題化合物’呈無色非晶形物（較短滯留時間（實施例239) : 120mg，較長滯留時間（實施例240) : lllmg). 較短滞留時間（實施例239): ^ [a]D20=-16. 0(c=0.4335, MeOH) !H NMR(CDC13) 5 0.94(t, /=7. 2 Hz, 3H), 1.83-2.07(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.35-2.47(m, 2H), 3. 71(brs, 2H), 4. 27-4. 43(m, 1H), 4. 67-4. 81.(m, 1H), 6. 30(t, /=7. 2 Hz, 1H), 7. 00(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 10(d, /=8.3 Hz, 1H), 7-32(dd, /=2. 3, 8. 7 Hz, 1H), 7. 50(d, /=2.3 Hz, 1H), 7· 52(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS 計算值：45i; MS 實測值：452(M+H). 較長滯留時間（實施例240): ]d20=+16.8(c=0.4350, MeOH) 'H NMRCCDCh) 5 0. 94(t, /=7.4 Hz, 3H), 1.85-2.07(m, 2iJ)5 2.08(s, 3H), 2. 32-2.50(m, 2H), 3.72(brs, 2H), 4· 28-4. 42(m, 1H), 4. 67-4. 82(m, 1H), 6. 30(t, /=7. 0 Hz, iH), 7. 〇〇(d, /=8.3 Hz, 1H>, 7. 10(d, /=8.3 Hz, 1H), 7-32(dd, /=2. 5, 8. 5 Hz, 1H), 7. 47-7. 55(m, 2H). MS 計算值：451; MS 實測值：452(M+H). 580 320879 200936591 實施例241 丙酸1-[9-氣-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并 [1，2-a]苯并°米°坐-6_基]丙酉旨

在0°C ’ 於 1_[.9-氯-1-(2,4-二·氣苯基）-1，2，3,4-四氣 Ο "密咬并[1，2-a]苯并ϋ米峻-6-基]丙-1-醇（140. Omg， 0.341111111〇1)之〇比〇定（0.51111〇溶液中添加丙酸肝（0.31111〇。反應混合物在室溫攪拌13小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗務（xl)，以無水硫酸鎮乾燥，過滤及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。殘餘物從甲醇/正己烷再結晶以獲得標 &題化合物，呈無色粉末（130.2mg，0. 279mmol，82%)。 mp 133至 135°C 〇沱丽R(CDCh) 5 0.95(t，J=7. 4 Hz，3H)，1.13(t，/=7. 6 Hz, 3H), 1.83-2. 13(m, 2H), 2. 26-2.48(m, 4H), 3. 72(brs, 2H), 4. 24-4. 43(m, 1H), 4. 69-4. 83(m, 1H), 6.31(t, /=7.0 Hz, 1H), 6. 98(d, /-8.3 Hz, 1H), 7. 09(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 32(dd, /=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7. 50(d, /-2.3 Hz, 1H), 7. 53(d, /=8.7 Hz, 1H). MS 計算值：465; MS 實測值：466(M+H). 581 3208,9 200936591 C22H22N3〇2Cl3之分析計算值：c，56 61; Η 4·75; n，9

Cl，22.79.貫測值：c，56.36; Η，4·73; Ν，9. 05. 實施例242 ’ ·. 2-U-[9-氯-卜（2, 4-二氯苯基）2, 3, 4_四氫喷嘴并 [l，2-a]苯并啼唾-6-基]丙氧基丨乙醇

在(TC，於卜[9-氯—卜（2,4—二氯苯基一四氣錢并[l，2-a]苯并味唾+基]丙+醇（15〇〇mg 〇·365_υ之仏二甲基甲酿胺（15mL)溶液中添加氣化納（23.4mg，0.584mmol)。30分鐘後，於混合物中添加（2一漠甲氧基）-第三丁基二f基魏（().，] 83_)。反應混合物在室溫擾拌3小時。混合物以鐵和氯化錢水溶液終〇止反應及以乙酸乙g旨萃取⑽。經合併之有機層以水（a) 及鹽水洗條(xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過滤及在真空中濃縮。殘餘物㈣膠管柱層析術純化，以〇至5〇%乙酸乙酉旨/ 正己烷梯度混合物洗提。在(rc於矽烷基醚（76 3mg，〇.134mm〇l)之四氫吱喃（1.0mL)溶液中添加敗化四+基銨 ⑽^四氫㈣溶液’㈣^細咖…反應混合物在室溫擾拌2小時。起始原料未完全耗盡）在代於混合物中添加氟化四丁基鍵（1. 0M四氫呋喃溶液，〇 13mL， 0.134丽〇1)。反應混合物在室溫攪拌2小時。混合物以飽和 320879 582 200936591 氯化銨水溶液終止反應及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈非晶形物（35.6mg，0.0783mmol，21%(2步驟））。 ΐ 丽R(CDC13) 6 1.00(t，/=7. 4 Hz，3H)，1.79-1.91(m， 2H), 1.94-2. 07(m, 1H), 2. 28-2. 47(m, 2H), 3. 34-3. 57(m, 2H), 3. 67-3.78(m, 4H), 4. 30-4. 44(m, 1H), 4. 57-4. 66(m, 〇 1H), 4.71(d, /=6.8 Hz, 1H), 6. 91 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7. 07(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 32(dd, /-2. 3, 8.3 Hz, 1H), 7. 49-7. 55(m, 2H). MS 計算值：453; MS 實測值：454CM+H). 實施例243· 乙酸1_[9 -氯4-二氯苯基）-l, 2，3，4-四氮ϋ密咬弁 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]乙S旨

在0.°C，於 1_[9_氯-1—(2,4-二氯苯基）_1，2，3,4-四氮 0密咬并[1，2-a]苯并咪嗤-6-基]乙醇（50. Omg，0. 126mmol) 之吼〇定（0. 5mL)溶液中添加乙酸酐（0. 3mL·)。反應混合物在室溫攪拌3小時。濃縮混合物。殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗 583 320879 200936591 滌（xl)，以無水硫酸鎖乾燥，過濾、及在真空中濃縮。殘餘物從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（38.8mg，0.0884mmol, 70%)。 mp 204至206°C 〇丽R(CDC13) (5 1.65(d，/=6.4Ηζ，3Η)，2.09(s，3Η), 2. 34-2. 46(m, 2H), 3.71(brs, 2H), 4. 30-4.45(m, 1H), 4. 55-4. 69(m, 1H), 6. 52(q, /=6. 4 Hz, 1H), 7. 00-7. 15(m, 2H), 7.32(dd, /=2.3, 8. 7 Hz, 1H), 7.48-7.54(m, 2H). O MS 計算值：437; MS 實測值：438(M+H). C2〇H18N3〇2Cl3之分析計算值：C，52.59; H，4.41; N，9.2; Cl，23.29.實測值：C，52.88; H，4.07; N，9.09. 實施例244 乙酸[9-氯-；1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并 [1, 2-a]苯并咪唑-6-基](環丙基)曱酯

在0°C，於[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1,2, 3,4-四氮〇密啶并[1, 2-a]苯并咪唑-6-基](環丙基）甲醇(120. Omg， 0. 284mmol)i^°定（0. 5mL)溶液中添加乙酸酐（0. 3mL)。反應混合物在室溫攪拌7小時。濃縮混合物。殘餘物以飽和碳酸氳鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中 584 320879 200936591 濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至40%乙酸乙酯 /正己烷梯度混合物洗提。殘餘物從二異丙醚/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（94. 5mg，0.203mmol, 72%)。 mp 208至210〇C。 4 丽R(CDC13) 5 0.30-0.49(m, 2H), 0.5卜0.74(m，2H), 1.39-1.52(m, 1H), 2. 10(s, 3H), 2.33-2.47(m, 2H), 3.71(brs, 2H), 4. 31-4. 47(m, 1H), 4. 57-4. 68(m, 1H), 0 6.01(d, /-7. 9 Hz, 1H), 7. 05(d, /-8. 3 Hz, 1H), 7. 10(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 32(dd, /=2. 3, 8. 7 Hz, 1H), 7. 50(d, J-2.3 Hz, 1H), 7. 52Cd, /=8.7 Hz, 1H). MS 計算值：463; MS 實測值：464(M+H). C22H2〇N3〇2C13之分析計算值：C，56.85; H，4. 34; N，9.04; Cl,22.88.實測值：C，56.81; H，4. 46; N，8. 85. 實施例245 & 1-(4-溴-2-氯苯基）-9-氯-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲酯

在0°C，於2-[(4~·填-2-氯苯基）胺基]-4-氯-1-(3-經丙基）-1丑-苯并口米0坐-7-叛酸曱酯（9.08 g，19.20mmol)之四氳 °夫喃（90. OmL)溶液中添加三乙胺（13. 4mL，96. OOmmol)及曱 585 320879 200936591 磺醯氯（5. 94mL，76.80mmol)。反應混合物在室溫攪拌3 5巧時。混合物以碳酸氫鈉水溶液終止反應及以乙酸乙酯萃取μ (χ3) ^經合併之有機層以鹽水洗滌（χ1)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。將所得曱磺酸酯溶解於慝二甲基曱醯胺（50. OmL)及於溶液中添加碳酸鉀（5. 3ig，38. 40 mmol)。混合物在60°C攪拌17小時。冷卻後，混合物以水稀釋。產生沉澱物經過濾收集及以二異丙醚/乙酸乙酯洗滌以獲得標題化合物，呈無色固體（7.6〇g，16.70mmol, 87°/〇)。〇 ^NMRCCDCh) <5 2. 18-2. 40(m, 2H), 3. 74(brs, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.42(t, /=6. 2 Hz, 2H), 7. ll(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7.41-7.48(m, 3H), 7.66(d, /=2.3 Hz, 1H). MS 計算值：453; MS 實測值：454(m+h). 實施例246 [1-(4-溴-2-氯苯基）-9-氯-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[l，2-a] 苯并咪唑-6-基]曱醇

在0°C ’於1-(4-溴-2-氣苯基)_9_氯2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-綾酸曱酯（2. 〇〇g，4. 39mmol) 之四氫呋喃（15. OmL)溶液中添加四氫硼酸鋰（382. 8mg， 17. 58mmol)。反應混合物在攪拌15小時。起始原料未完全耗盡。反應混合物在5〇°c攪拌4· 5小時。冷卻後， 586 320879 200936591 反應混合物在o°c以水終止反應。濃縮溶劑且沉澱物鐵過濾收集及以水洗滌以獲得標題化合物，呈無色固體（1· 70g’ 3.97mmol， 90%)。 !H NMR(DMSO-de) <5 2. 19-2. 38(m, 2H), 3. 63-3. 72(m, 2H), 4. 55(brs, 2H), 4. 74(d, /-5. 3 Hz, 2H), 5. 36(t, ^5* 3 Hz, 1H), 6.85(d, /=8.0 Hz, 1H), 6. 97(d, /=8. 0 Hz, 7.57(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7.68(dd, /=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.92(d, /-2.3 Hz, 1H). O MS 計算值：425; MS 實測值：426CM+H). 實施例247 1-(4-漠-2-氯苯基）-9-氯-1，2, 3, 4-四氳密咬并[1，2-沒]本并p米σ坐-6-曱酸

於[1-(4-溴-2-氯苯基）-9-氯-1，2, 3, 4-四氳β密唆并 [1，2-a]苯弃口米嗤-6-基]曱醇（1. 24g，2. 924mmol)之二甲基亞礙（25. OmL)溶液中添加Dess-Mart in試劑（1. 36g， 3. 216mmol)。反應混合物在室溫攪拌2小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應，及以乙酸乙醋萃取（x3)。經合併之有機層以水（X2)及鹽水洗滌 (xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。所得固體以乙酸乙酯/二異丙醚洗滌以獲得標題化合物，呈淡黃色固體（1.20g，2.82mmol, 97%)。 587 2Γ20879 200936591 ^NMRCCDCh) (5 2. 37(q, /=6. 0 Hz, 2H), 3. 74(brs, 2H) 4. 70(d, /=6. 3 Hz, 2H), 7. 23(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 37(d J=8. 3 Hz, 1H), 7.43(d，/二8. 7 Hz，1H)，7. 49(dd, /=2 3’ 8.3 Hz, 1H), 7.67(d, /=2.3 Hz, 1H), 10. 〇〇(s> 1H) MS 計算值：423; MS 實測值：424(M+H). 實施例248 l-[ 1-(4-溴，-2-氯苯基）-9-氯-1，2, 3, 4-四氫嘴咬并[i 2__a] 苯并味β坐_6_基]丙_1_醇

在0°C，於1-(4-溴-2-氯苯基）-9-氣-1，2, 3, 4-四氫喷啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-甲醛（1. 〇〇g，2. 352mmol)之四氫呋喃（12. OmL)溶液中添加溴化乙基鎂（3· 〇M二乙醚溶液， ◎ 1.18mL，3. 528mmol)。反應混合物在室溫攪拌5小時。混合物以飽和氯化銨水溶液終止反應及以乙酸乙酯萃取（χ3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。所得固體以二異丙醚/乙酸乙酯洗滌以獲得標題化合物，呈無色固體（925 8mg，2. 〇34mm〇1，87%)。 H NMRCCDCh) δ l.〇4(t, /=7.4 Hz, 3H), 1.88-2.0lCm, 2H), 2. 28-2. 46(m, 2H), 3. 71(brs, 2H), 4. 39-4. 51 (m, 1H), 4. 5H. 64(m, 1H)，4. 99-5. 05(m，1H), 6. 97(d， /=8. 3 Hz, 1H), 7. 〇6(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 47(d, /-1.1 . 588 320879 200936591

Hz, 2H), 7. 65(d, /=1. 3 Hz, 1H), 1H hidden. MS 計算值：453; MS 實測值：454CM+H). 實施例249 l-{3-氣-4-[9-氣-6-(1-羥丙基）-3, 4-二氫嘧啶并[1，2-a] 苯并咪唑-1(2及)-基]苯基}乙酮

在-78°C ’ 於 1-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）_}，2, 3, 4-四氫喷啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇（7〇〇〇fflg， h 538丽〇1)之四氫呋喃（12. OmL)溶液中添加正丁基鋰 (1.6〇 Μ正己腐溶液，2. 57mL，4. 12mmol)，並授拌混合物 30分鐘。在於該混合物中添加愚二曱基乙醢胺 (0· 77mL，8· 24mmol)。混合物在室溫攪拌3小時。混合物 X餘和氣化銨水溶液終止反應及以乙酸乙酯萃取經 0併之有機層以水（x2)及鹽水洗滌（χι)，以無水硫酸鎂乾 ’、、’過遽及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至loo%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題丨s物’王淡兴色非晶形物（130. 2mg，〇 31 lrnmol，20%)。 fi NMR(CDCh) δ l.〇4(t, /=7.4 Hz, 3H), 1.83-2.03(mf 2ίί)’ 2. 18(brs，1H)，2. 26-2.46(m, 2H)，2. 62(s, 3H), 3*?9(brs, 2H), 4. 41-4. 54(m, 1H), 4. 54-4. 68(m, IE), 4>9l'5. 15(m, 1H), 7. 00(d, /=8.0 Hz, 1H), 7.09(d, 589 320879 200936591 /=8. 3 Hz, 1H), 7. 72(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 90(dd, 8.1 Hz, 1H), 8.08(d, /=1.7 Hz, 1H). MS 計算值：417; MS 實測值：418(M+H). 實施例250 乙酸l-[l-(4-乙醯基-2-氣苯基）-9-氯-1，2, 3,4-四氫嘧°定弁[1，2-a]苯弁味°坐-6-基]丙醋

在0°C ’ 於 1-{3_氯-4-[9-氯-6-(1-羥丙基）-3, 4-二氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-1(2丑)-基]苯基}乙酮（120. 〇邮， 0.287mmol)之吡啶(〇. 2mL)/四氫呋喃（〇. 5mL)溶液中添加乙酸酐（0. 5mL)。反應混合物在室溫攪拌7小時。濃縮混合物。殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取 (x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xi)，以無水硫酸鎮乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化’ 以10至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。殘餘物從乙 . ·· ^ _ 醇/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（92. 5mg，〇. 201mmol，70%)。 mp 183至 186°C 〇 NMR(CDC13) ^ 0.95(t, /=7.4 Hz, 3H), 1.86-2. 08(m, 2H), 2.09(s, 3H), 2.35-2.49(m, 2H), 2. 61(s, 3H), 590 320879 200936591 3. 70-3. 86(m，2H)，4. 29-4. 44(m，1H)，4.64-4. 87(m，1H)， 6. 31(t, /=7. 2 Hz, 1H), 7. 02(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. I2(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 73(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 90(dd, /=2.3, 8. 3 Hz, 1H), 8.07(d, /=2.3 Hz, 1H). MS 計算值：459; MS 實測值:46〇(M+H). C23H23N3O3CI2之分析計鼻值：C，60. 01; H，5.'〇4; n.9 13. Cl，15.4·實測值：C，59.53; H，5. 03; N，8. 9. 實施例251 1 -{9-氯氣-4-（1-經基-1.-甲基乙基）苯基]3 四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基}丙-l-醇

在-78°C ’ 於 1-[9-氯-1-(2, 4-二氧苯基）~1，2, 3, 四 p氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜醇（300. 〇mg， 0. 659mmol)之四氫π夫味（6. OmL)溶液中添加正丁基鐘 (1.60M正己炫溶液’ 1. 03mL，1. 65mmol) ’並授拌混合物 30分鐘。在-78°C於該混合物中添加丙.酮（0. 24mL, 3. 3Οππηο 1)。混合物在室溫授掉4· 5小時。混合物以飽和氯化銨水溶液終止反應及以乙酸乙酯萃取（Χ3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水磷酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術鈍化，以1〇至70%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色 591 320879 200936591 非晶形物（80.0mg，0.185mmol，28%)。 !H NMRCCDCh) ^ 1.05(t, /=7.4 Hz, 3H), 1.61(s, 6H), 1.87(s, 1H), 1.92-2. 03(m, 2H), 2.21-2. 53(m, 2H), 3.48(d, /=4. 5Hz, 2H), 3. 73(brs, 1H), 4. 36-4. 55(m, lH)» 4. 54-4. 69(m, 1H), 4. 97-5. 13(m, 1H), 6. 97(d, /=8. 3 1H), 7.06(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 43(dd, j=2. 3, 8. 3 Hz, 1H), 7.54(d, /=8.3 Hz, 1H), 7.63(d, /=2.3 Hz, 1H). MS 計算值：433; MS 實測值：434(M+H). 實施例252 乙酸1-{9-氯_1-[2-氯-4-(1-羥基-1-甲基乙基）苯基]一 1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑-6-基}丙醋

在0°C，於1-{9-氯-1-[2-氯-4-(1-經基曱基乙基）苯基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基}丙-1-醇（78· 3mg，0. 180mmol)之π比咬（0. 5mL)溶液中添加乙酸酐 (0. 2mL)。反應混合物在室溫攪拌4小時。濃縮混合物。殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取 (x3)。經合併之有機層以鹽水洗條（xl)，以無水硫酸鎮乾燥’過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。殘餘物從乙 320879 592 200936591 醇/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（47. 4mg， 0.0995mmol, 55%)。 mp 184至 186°C。沱丽R(CDC13) (5 0. 95(t，J=7.4Hz，3H)，1.61(s，6H)， 1.80(s, 1H), 1.87-2. 12(m, 2H), 2. 09(s, 3H), 2. 41(t, /=5.7 Hz, 2H), 3. 74(brs, 2H), 4. 26-4. 43(m, 1H), 4.65-4. 82(m, 1H), 6. 32(t, /=7. 2 Hz, 1H), 6. 98(d, J-8. 3 Hz, 1H), 7.09(d, /-8. 3 Hz, 1H), 7.42(dd, /=2.3, 8. 3 Hz, Ο 1H), 7.55(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 62(d, /-2.3 Hz, 1H). MS 計算值：475; MS 實測值：476(M+H). C24H27N3〇3Cl2之分析計算值：C，60.51; H，5.71; N，8.82; Cl，14.88.實測值：C，60. 35; H，5.84; N，8. 63. 實施例253 乙酸l-[9-氯-1-(2-氯苯基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 苯并咪唑-6-基]丙酯 0實施例254 乙酸1-{9-氯-1-[2-氯-4-(曱基磺醯基）苯基]-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基}丙酯

實施例253 實施例254 593 320879 200936591 在-78°C，於 l-[l-(4-溴-2-氯苯基）-9-氯-1，2,3,4- 四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇（500. 〇mg， 1. 098mmol)之四氫吱喃（ίο. 〇mL)溶液中添加正丁基裡 (1.60 Μ正己烧溶液，l.51mL，2. 42mmol)，並攪拌混合物 30分鐘。在78°C於該混合物中添加二硫二甲燒（〇. 49mL， 5· 49mmol)。混合物在室溫攪拌3小時。混合物以飽和氣化銨水溶液終止反應及以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。〇粗化合物無須進一步純化而進行下個步驟。在〇它於粗原料（73.2mg)之吼啶（5. OmL)溶液中添加乙酸酐（1. 5mL)。反應混合物在室溫搜掉2小時。混合物以飽和碳酸氫納水溶液中和。殘餘物以乙酸乙S旨萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。粗化合物無須進一步純化而進行下個步驟。在〇°C於粗原料之乙腈（1· 3mL)溶液中添加間氯過氧苯甲酸（211. 8mg， & 1.227mmol)。反應混合物在0°C攪拌1小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應及以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（XI)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至100%乙酸乙酯/梯度混合物洗提以獲得實施例253及實施例254。將實施例253從二異丙醚/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（114.4mg, 〇.237mmol，25%(3 steps))，及將實施例254從乙酸乙酯/二異丙醚再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（1Π. 6mg, 〇.237mmol，22%(3 594 320879 200936591 步驟））。實施例253 mp 165至 167。。。 4 丽R(CDC13) (5 :0.95(t，/=7.4Hz，3H)，1.85-2. 07(m， 2H), 2. 09(s, 3H), 2.34-2.47(m, 2H), 3. 74(brs, 2H), 4. 27-4. 42(m, 1H), 4. 64-4. 83(m, 1H), 6. 32(t, /=7. 2 Hz, 1H), 6. 98(d, /=8.3 Hz, 1H>, 7. 09(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 26(dt, /=1.5, 7. 5 Hz, 1H), 7. 34(dt, /=1.7, 7. 6 Hz, 〇 1H), 7. 49(dd, /=1.5, 7. 9 Hz, 1H), 7. 57(dd, >1. 7, 7.7 Hz, 1H). MS 計算值：417，MS 實測值：418(M+H). C21H21N3O2CI2之分析計算值：C，60.3; H, 5.06; N, 10.05;

Cl, 16. 95. 實測值：C，60.16; H，5.17; N，9. 81. 實施例254 mp 209至 211°C 〇 ]H NMRCCDCh) (5 ： 0. 96(t, /=7. 4 Hz, 3H), 1. 86-2. 14(m, 2H), 2. 09Cs, 3H), 2.33-2.52(m, 2H), 3. 12(s, 3H), 3. 71-3. 90(m, 2H), 4. 29-4. 46(m, 1H), 4. 67-4. 87(m, 1H) 6.30(t, /=7.0 Hz, 1H), 7. 04(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 14(d, /=8.3 Hz, 1H)，7.88(d，/=1.5 Hz, 2H), 8. 06(s，1H). MS 計算值：495，MS 實測值：496(M+H). C22H23N3〇4SCl2之分析計算值：C，53.23; H，4. 67; N，8.46; S，6.46; Cl，14. 28.實測值：C，53.15; H，4. 65; N，8.33. 595 320879 200936591 實施例255 乙酸1-[ 1-(4-胺曱酿基-2-氯苯基）-9-氯-1，2, 3, 4-四氫喊啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙酯

CON^ ^ 在_78°c，於1-[1-(4-溴-2-氯苯基）-9-氯-1，2, 3, 4-四風喷咬并[1，2-a]本并咪〇坐-β-基]丙-1-醇（goo. 〇瓜g， 0. 659mmol)之四氳咬喃（4. 〇mL)溶液中添加正丁基裡（1. 60 Μ正己烧溶液，〇.91mL，1.450mmol)，並授拌混合物30分鐘。將二氧化碳氣體通至混合物發泡30分鐘。混合物以飽和氯化銨水溶液終止反應及添加1N氫氧化鈉溶液，及以乙酸乙酯萃取（X2)。將水層以1N鹽酸酸化及以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥’過滤及在真空中濃縮。粗化合物無須進一步純化而進行下個步驟。在ot：於粗原料门义加^之四氫呋喃 (2. 0mL)Atb咬（G. 2mL)溶液中添加乙酸酐（α· lmL〉。反應混。物在至溫攪拌14小時。混合物讀和碳酸餘水溶液中合並濃縮。殘餘物以乙酸乙醋萃取（χ3)。經合併之有機層以鹽水洗務U1)，以無水硫酸鎮乾燥，過滤及在真空令濃縮。粗化合物無須進-步純化而進行下個步驟。於粗原料 (58.9mg)之二甲基f醯胺（l 3mL)溶液中添加i，基 -乙基-3~(3~ 320879 596 200936591 二甲基胺基丙基）雄_ 一亞胺鹽酸鹽（26. 8mg，0.140mmol)。反應混合物在室沪擒& 现硬拌16小時。反應混合物以飽和碳酸氫納水洛液終止反應及以乙酸乙酯萃取（X3)。經合併之有機層以水（X2)、飽和碳酸氫鈉水溶液（XI)及鹽水（XI)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至100%乙酸乙酯/正己院梯度混合物洗提，獲得為混合物之標題化合物。殘餘物經製備級 HPLC純化以獲得為三氣乙酸鹽之標題化合物。將該鹽以飽 0和碳酸氫鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮以獲得標題化合物，呈非晶形物（16.5贿，0.0358丽〇1，5.4%(3步驟））。 ^NMRCCDCh) 5 : 〇. 9^Cti /=7· 4Ηζ, 3H), 1. 84-2. 08Cm, 2H), 2.09(s, 3H), 2.33-2. 5〇(m，2H), 3.73(brs，2H), 4.30-4.45(m，1H)，4.69_4. 88(m，1H)，5. 38(brs，1H), 6.30(d，J=7.0H2：，lH)，7.03(d，J=8.3Hz，1H)，7 l2(d， ./=8.3Hz’ 1H)，7.43(d，>8·3 Ηζ，1H)，7.9l(brs，1H)， 7. 96(dd，J=2. 3，8.3取’ 1H)，8.17(d，/=2.3 Hz，1H). MS 計算值：460，MS 實測值：461(M+H). 實施例256 9-氯-卜（2-氯-4-甲氧參苯基2, 3, 4一四氫嘧啶并[1，2-a] 苯并咪唑-6-羧酸甲酯 320879 597 200936591

於1-(4-溴-2-氯苯基）-9-氯-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸曱酯（200. 〇mg，〇. 439mm〇1)之 M 二甲基甲醯胺（2. OmL)溶液中添加氣化鋼（1)(125. 5mg， 0.659mmol)及曱醇鈉（28重量％甲醇溶液，1. OmL)。反應混合物在100 C擾掉10小時。冷卻後’混合物透過碎藻土塾過濾。濾液以水稀釋及以乙酸乙酯萃取（XI)。將水層以1N鹽酸酸化及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水琉酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。粗產物無須進一步純化而進行下個步驟。在〇°C將所得羧酸溶解於况二甲基甲醯胺（3. 〇mL)且於該混合物中添加碳酸鉀 (130.9mg，〇.947mmol)及碘曱烷（88.5#L，1.422mmol)。反應混合物在室溫授拌16. 5小時。混合物以飽和氣化録水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以水（x2)及鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥’過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至35%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色非晶形物（121.8mg，0.300mmol，68%(2步驟））。 NMR(CDCh) δ 2.31(brs, 2H), 3. 73(brs, 2H), 3. 83(s, 3H), 3. 94(s, 3H), 4. 40(t, /=6. 1 Hz, 2H), 6. 84-6. 94(m, 1H), 7. 03(d, /=3. 0 Hz, 1H), 7.08(d, /=8.3 Hz, 1H), 598 320879 200936591 7. 41-7. 43(m, 1H), 7.44- 7. 45(m, 1H). MS 計算值：405; MS 實測值：406(M+H). 實施例257 [9-氯-1-(2-氯-4-甲氧基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [l，2-a]苯并咪唑-6-基]甲醇

在0°C，於9-氯-1-(2-氯-4-曱氧基苯基）-1，2，3, 4_ 四氫痛淀并[1，2-a]苯并p米0坐-6-羧酸曱酯（694. 5mg， 1. 50mmol)之四氫吱喃（4. OmL)溶液中添加四氫硼酸經 (35. 7mg，1. 641mmol)。反應混合物在室溫攪拌17小時。起始原料未完全耗盡。在0°C於該反應混合物中添加四氫獨酸裡（35. 7mg, 1. 641mmol)。反應混合物在室温授拌7 Ο小時。以濃縮移除溶劑。沉澱物經過濾收集及以水洗滌， • . . 獲得標題化合物，呈無色固體（144. Omg, 0. 381mmol，93%)。 Ή NMR(DMS0-d〇 5 2. 11-2. 37(m, 2H), 3. 62(brs, 2H), 3. 83(s, 3H), 4. 52(brs, 2H), 4. 74(d, /=4.9 Hz, 2H), 5. 35(t, /=5. 3 Hz, 1H), 6. 83(d, /-7. 9 Hz, 1H), 6. 94(t, /=7. 9 Hz, 1H), 7. 03(dd, /=2.6, 8. 7 Hz, 1H), 7.20(d, /=2.6 Hz, 1H), 7.48(d, /=8.7 Hz, 1H). MS 計算值：377; MS 實測值：378(M+H). 實施例258 599 320879 200936591 9-氯-1-(2-氯-4-曱氧基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并11 米β坐-6-甲醒· Η ^

於[9-氯-1-(2-氯-4-曱氧基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]曱醇（143. 5mg，0. 379mmol) Ο 之二甲基亞颯（2. OmL)溶液中添加Dess-Martin試劑 (177. Omg，0. 417mmol)。反應混合物在室溫授拌2小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應。產生之沉澱物經過濾收集及以水洗滌，獲得標題化合物，呈無色固體（129.6mg，0.344mmol，91%)。泔丽R(CDC13) (5 2.35(brs，2H)，3. 69(brs，2H)，3. 84(s， 3H), 4.68(t, /=6.3 Hz, 2H), 6. 89(dd, /=2.7, 8.7 Hz, ^ 1H), 7. 04(d, /-2.7 Hz, 1H), 7.21(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 35(d, /-8. 3 Hz, 1H), 7. 42(d, /=8. 7 Hz, 1H), 10.00(s, 1H). 、MS 計算值：375; MS 實測值：376(M+H). 實施例259 卜[9-氣-1-(2-氯-4-曱氧基苯基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇 600 320879 200936591

在0 C ’於9-氯-1-(2-氯-4-甲氡基苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-曱醛（128· 4mg，〇. 341mmol) 之四氫咬喃（4. OmL)溶液中添加溴化乙基鎂（3. 〇M二乙醚洛液，0. 17mL，0.512mmol)。反應混合物在室溫擾拌1小 Ο時。混合物以飽和氯化銨水溶液終止反應及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0 至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物’呈無色非晶形物（122. 5mg，0.301mmol，88%)。 !H NMR(CDC13)(5 l.〇4(t, >7.5Hz, 3H), 1.90-2.02(m, 2H), 2. 36(brs, 2H), 3.49(d, /=4. 9 Hz, 1H), 3. 70(brs, ^ 2H), 3.83(s, 3H), 4.37-4.51(m, 1H), 4.57(brs, 1H), 4. 92-5. 10(m, ih), 6. 88(dd, /=3. 0, 8. 7 Hz, 1H), 6. 95(d, /-8. 3 Hz, 1H), 7.02(d, /=3. 0 Hz, 1H), 7. 05(d, /=8.3 Hz, 1H), 7.45(d, /=8.7 Hz, 1H). MS 計算值：405; MS 實測值：406(M+H). 實施例260 乙酸l-[9-氯-1 -（2-氣-4-甲氧基苯基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a].本弁味η坐-6—基]丙醋 601 320879 200936591

在0°C，於l-[9-氯-.1-(2-氯-4-曱氧基苯基）-l，2,3,4-四氫嘴唆并[1, 2-a]苯并11米嗤-6-基]丙-1-醇（122. Omg, 0. 300mmol)之°比咬（0. 5mL)溶液中添加乙酸Sf (Ό. 5mL)。反 Ο 應混合物在室溫攪拌5小時。濃縮混合物。殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至40%乙酸乙酯 /正己烷梯度混合物洗提。殘餘物從曱醇/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（94. 7mg，0.211mmol, 70%)。 mp 178至 180°C。沱匪R(CDCl3)5 0.94(t，/=7. 5Hz, 3H)，1.87-2.07(m， 2H), 2. 09(s, 3H), 2.39(brs, 2H), 3. 69(brs, 2H), 3. 82(s, 3H), 4. 23-4. 44(m, 1H), 4. 70(brs, 1H), 6. 31 (d, /=7.2 Hz, 1H), 6. 87(dd, /=2. 6, 8.7 Hz, 1H), 6. 96(d, /=8.3 Hz, 1H), 7.02(d, /=2.6 Hz, 1H), 7. 07(d, /=8.3 Hz, 1H), „7.45(d, /-8.7 Hz, 1H). MS 計算值：447; MS 實測值：448(M+H). C22H23N3〇3Cl2之分析計算值：C，58.94; Η，5·17; N，. 9. 37; Cl，15.82.實測值：C，58. 55; H，5.11; N, 9.14. 602 320879 200936591 實施例261 9-氯-1-(6-曱氧基-2-甲基《比啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸曱酯

在0°C，於4-氯-卜（3_羥丙基)-2-[(6-曱氧基-2-曱基 Ο吡啶-3-基）胺基]-1F苯并咪唑-7-羧酸曱酯（參考例156, 6. 40g, 15. 81mmol)之四氫吱喃（42. OmL)溶液中添加三乙胺 (4. 42mL, 31.62mmol)及甲續醯氣（1.84mL，23.71mmol)。反應混合物在室溫攪拌1. 5小時。混合物以碳酸氳鈉水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎮乾燥，過濾及在真空中濃縮。將所得曱磺酸酯溶解於况iV-二甲基曱醯胺（67. OmL)及於 0該溶液中添加碳酸鉀（4. 27g，31. 62mmol)。混合物在70°C 攪拌4小時。冷卻後，混合物以水稀釋。產生沉澱物經過濾收集，及以二異丙醚洗滌以獲得標題化合物，呈無色固體（5. 50g，14. 22mmol，90%)。 ]H NMR(CDCh)(5 2.25-2.37(m, 2H), 2.40(s, 3H), 3.53-3. 78(m, 2H), 3. 94(s, H), 3.95(s, 3H), 4. 26-4. 57(m, 2H), 6. 65(d, /=8.7 Hz, 1H), 7. 09(d, /-8. 3 Hz, 1H), 7.44(d, /=8.7 Hz, 1H), 7. 53(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS計算值：386;1^實測值：387〇^1〇. 603 320879 200936591 實施例262 [9-氯-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]甲醇

在0°C，於9-氯-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基）-0 1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]笨并咪唑-6-羧酸甲酯（1. 50 g，3. 88mmol)之四氫咬喃（15· OmL)溶液中添加四氫硼酸鐘 (337. 8mg，15. 51mmol)。反應混合物在50°C攪捽6. 5小時。冷卻後，在0°C反應混合物以飽和氣化銨水溶液終止反應。濃縮溶劑，且沉澱物經過濾收集及以水洗務以獲得標題化合物，呈無色固體（1.38g，3. 83mmol，99%)。 !H NMR(DMSO-d6)(5 2.25-2. 30(m, 2H), 2. 32(s, 3H), 3.62 ^ (brs, 2H), 3. 88(s, 3H), 4.33-4. 65(m, 2H), 4.74(d5 /=5. 3 Hz，2H), 5. 27-5.38(m，1H), 6. 75(d，/=9·1Ηζ，1H) 6.82(d, /-8.0 Hz, 1Ή), 6. 94(d, /=8. 0 Hz, 1H), T. 69(d, /=9.1 Hz, 1H). MS 計算值：358; MS 實測值：359(M+H>/ 實施例263 9-氯-1_(6-甲氧基~=2-甲基°比咬-3-基）-1, 2, 3, 4-四氫,〇定并[1，2-a]苯并咪唑-6-甲醛 320879 604 200936591

於[9-氣-卜（6-甲氧基-2-ψ基n比唆_3_|Μ，2, 3,4-四氫哺咬并[1，2_a]苯并♦坐—6—基]甲醇aoog，11.—) 之二甲基亞颯（70. GmL)溶液中添加Dess_Martin試劑（5爲， 12. 26顏〇1)。混合物在室溫攪拌3小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取（χ3)〇經合併之有機層以水（χ2)及鹽水洗滌 (xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。所得固體以乙酸乙酯/二異丙醚洗滌，獲得標題化合物，呈淡黃色固體（3. 69 g，10. 34匪〇1，93%)。 ^NMRCCDCh) (5 2.29-2.39(m, 2H), 2. 39(s, 3H), 3. 67(t, /=5.7 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 4.70(brs, 2H), 6.65(d, ^ /=8. 3 Hz, 1H), 7.22(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 35(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 52(d, J-8.3 Hz, 1H), 9.99(s, 1H). MS 計算值：356; MS 實測值：357(M+H). 實施例264 l-[9-氯-1-(6-甲氧基-2-甲基0比咬-3-基）-1, 2, 3, 4-四氫 °密〇定并[1，2-a]苯并1^»坐-6-基]丙醇 605 320879 200936591

在0°C，於9-氯-1-(6-曱氧基-2-甲基吡啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-曱醛（673. Omg， 1. 886mniol)之四氳咬p南（10. OmL)溶液中添加溴化乙基鎮 (3.0 Μ二乙醚溶液，0.94mL，2. 829 mmol)。反應混合物在 Ο 室溫攪拌2小時。混合物以飽和氯化銨水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。所得固體以二異丙醚洗滌以獲得標題化合物，呈無色固體（702. 4mg, 1.816mmol，97%)〇 !H NMR(CDCl3) 5 1.05(t, /=7. 4 Hz, 3H), 1. 88-2. 04(m, 3H), 2. 31-2. 39(m, 2H), 2.40(s, 3H), 3. 64(t, /=5. 5 Hz, ^ 2H), 3. 95(s, 3H), 4. 48(brs, 1H), 4. 61(brs, 1H), 4. 93-5. 12(m, 1H), 6. 64(d, /=8. 7 Hz, 1H), 6. 95(d, /-8. 3 Hz, 1H), 7· 05(d, /:8.33 Hz, 1H), 7. 54(d，/=8.7 Hz, 1H). MS 計算值：386; MS 實測值：387(M+H). 實施例265 乙酸l-[9-氯-卜（6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1, 2-a]苯并咪唑-6-基]丙酯 606 320879 200936591

在Ot，於l-[9-氯-1-(6-曱氧基-2-甲基吡啶-3-基）-1，2，3, 4-四.氮1定并[1，2-a]苯弁°米〇坐-6-基.]丙-1-醇 (200. Omg, 0. 517mmol)之0比0定（1. OmL)溶液中添加乙酸酐 D (0. 5mL)。反應混合物在室溫攪拌5. 5小時。濃縮混合物。殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取 (x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。殘餘物從乙 ‘ 醇/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末 (148.4mg，0.346mmol，67%)。 mp 157至 159。。。 !H NMR(CDCh) 5 0. 94(t, /-7. 2 Hz, 3H), 1. 84-2. 08(m, 2H), 2. 08(s, 3H), 2. 34-2. 45(m, 5H), 3. 63(t, /=5. 3 Hz, 2H), 3. 94(s, 3H), 4. 34(brs, 1H), 4. 74(brs, 1H), 6.31 (t, /-7.2 Hz, IH), 6.63(d, /=8.3 Hz, 1H), 6. 97(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 08(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 53(d, /=8.3 Hz, 1H). MS 計算值：428; MS 實測值：'429(M+H). C22H25N4〇3Cl之分析計算值：C，61.61; H，5.87; N，13. 06; 607 320879 200936591

Cl，8.27.實測值：C，61.6; H，5.87; N,13.01. 實施例266 乙酸（-)-1-[9-氯-1-(6-甲氧基-2-曱基吼啶-3-基）-1，2, 3, 4-四風°密0定并[1，2-a]苯并味峻-6-基]丙酉旨實施例267 乙酸（+)-1-[9-氯-1-(6-曱氧基-2-甲基吼啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]笨并咪唑-6-基]丙酯

將消旋性實施例265(460mg)藉由製備級HPLC，使用在30°C具有60mL/min流速及以己烷/乙醇（30/70)作為移動相之 CHIRALPAK AD(5cm 内徑x50cm，Daicel Chemical & Industries’ Ltd.)來解析，且獲得鏡像異構物過量值超過 99. 9%的具有較短滯留時間之立體異構物235mg、及鏡像異構物過量值超過99. 9%的具有較長滞留時間之立體異構物 2 2 7m g。將所得化合物從乙醇/己烷再結晶，分別獲得呈無色晶體之光學活性標題化合物（較短滯留時間（實施例 266) : 190mg，較長滯留時間（實施例267) : 194mg)。較短滯留時間（實施例266): [a ]d20=- 20. 9(c=0.4680, MeOH) mp 110 至 114〇C 〇 608 320879 200936591 *H NMRCCDCh) (5〇.94(t, /=7.2 Hz, 3H), 1.82-2. 07(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2. 30-2. 49(m, 5H), 3. 51-3. 78(m, 2H), 3. 94(s, 3H), 4. 34(brs, 1H), 4. 71(brs, 1H), 6.30(t, /=7. 0 Hz, 1H), 6.63(d, /=8. 7 Hz, 1H), 6. 97(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 〇8(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 53(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS 計算值·· 428; MS 實測值：429(M+H). C22H25N4〇3C1 之分析計算值：C，61.61; H，5.87; N，13. 06; C1，8. 27.實測值：C，61.33; H，6.02; N，12. 91. O較長滞留時間（實施例267) : [a ]d20=+20. 5(c=〇. 4745, MeOH) mp 110 至 113。。。 lR NMR^CDCl〇(5 0.94(t, /=7.2 Hz, 3H), 1. 83-2.07(m, 2H), 2. 08(s, 3H), 2. 30-2. 47(m, 5H), 3.63(t, /=5. 1 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 4. 34(brs, 1H), 4.74(brs, 1H), 6.31 (t, /=7.2 Hz, 1H), 6.64(d, /=8.7 Hz, 1H), 6.97(d, ^ /=8.3 Hz, 1H), 7. 08(d, /=8.3 Hz, 1H), 7.53(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS 計异值：428; MS 實測值：429(m+H). c22h25N4〇3ci 之分析計算值：C 6161; H，5.87; N13. 〇6;

Cl，8. 27.實測值：c，61.54; H，6.0; N，12. 78. 實施例268 環丙烷羧酸l-[9-氯-1-(6-甲氧基一2_甲基吡啶_3_基）_ 1，2, 3’ 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑_6_基]丙酯 609 320879 200936591

於l-[9-氣氧基_2_甲基吡啶I基M，2, & 4一四虱哺咬并[l，2-a]笨并味嗤+基]丙+醇（122 3呢， ^ 0.316mm〇l)之四氫呋喃（〇 5mL)溶液中添加丨—乙基一 u二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽⑽.2mg，g.632咖⑷、二乙胺（88/zL，〇.632mmol)、環丙烷羧酸（37.8yL, 0· 474mmol)及4-二曱基胺基吡啶（57· 9mg，〇. 474mm〇1)。反應/tt* e物在至/里擾拌3. 5小時。混合物以餘和氯化銨水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取（χ3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過瀘及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至4〇%乙酸乙酯/正己 0烷梯度混合物洗提。殘餘物從二異丙醚/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（1〇5 2mg，〇 231腿〇1，73%)。 mp 149至 151°C。 NMR(CDC13) 5 0. 78-l.i〇(m> 7H), 1. 60-1. 73(m, 1H), 1.85-2. 12(m, 2H), 2. 33-2. 39(m, 2H), 2.40(s, 3H), 3.62 (t, /=5.3 Hz, 2H), 3. 94(s, 3H), 4. 32(brs, 1H), 4.72 (brs, 1H), 6.31(t, J=7.0 Hz, 1H), 6. 63(d, /=8. 3 Hz, 1H), 6. 98(d, /=8.3 Hz, 1H), 7.09(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 53(d, /=8. 3 Hz, 1H). 610 320879 200936591 MS 計算值：454; MS 實測值：455(M+H). C24H27N4〇3Cl之分析計算值：C，63.36; H，5.98; N，12. 31; Cl，7.79.實測值：C, 63; H，6. 04; N，12.21. 實施例269 9 -氯-6-(1-乙氧基丙基）-l-(6-曱氧基-2-曱基0比咬_3_ 基）-1，2,3,4-四氳嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑

在0°C，於1-[9-氯-1 -（6-曱氧基-2-曱基吡啶-3-基）-1，2，3, 4-四氮1:1密贫并[1，2-3]苯并°米0坐基]丙_1-酵 (138. 3mg，0. 357minol)之iV, 二曱基曱醯胺（2. 3mL)溶液中添加氫化鈉（21. 4mg，0. 536mmol)。30分鐘後，在0°C於該混合物中添加埃乙院（143/zL，1.785mmol)。反應混合物在室溫授拌Π. 5小時。混合物以飽和氯化敍水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以水（x2)及鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（112. lmg，0. 270mmol, 58%)。 mp 174 至 176〇C。 4丽尺（匚0(：13)5 0.98(士，/=7·4Ηζ, 3H), 1.18(t，/二7. 0 611 320879 200936591

Hz, 3H), 1. 71-2. 09(m, 2H), 2. 28-2. 39(ra, 2H), 2.41(s, 3H), 3. 27-3. 51(m, 2H), 3. 55-3. 72(ra, 2H), 3. 95(s, 3H), 4. 35(brs, 1H), 4. 53-4. 64(m, 1H), 4. 68(s, 1H), 6. 64(d, /=8. 7 Hz, 1H), 6.87(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 04(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 55(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS 計算值：414; MS 實測值：415(M+H). C22H27N4〇2Cl分析計算值：C，63.68; H，6.56; N, 13. 5;

Cl，8. 54.實測值：C，63. 28; H，6.54; N，13.35. Θ實施例270 9-氯-6-[l-(乙烯氧基）丙基；M-(6-曱氧基-2-甲基吼啶 -3-基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪口坐

於碳酸納（16. 4mg，0. 155mmol)之二氯苯（0. 5mL)懸浮液中添加二氯雙[(?7 -環辛-1，5-二稀')銀（I)](8. 7mg， 0. 0129mmol)、l-[9-氣-1-(6-曱氧基-2-甲基哒啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇 (100. Omg，0. 155mmol)及乙酸乙烯醋（47. 7 // L， 0. 517匪〇1)。反應混合物在100°C攪拌3. 5小時。濃縮混合物。殘餘物經石夕膠管柱層析術純化，以0至40%乙酸乙酉旨/ 正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色非晶形 612 320879 200936591 物（66.4mg，0. 161ramol，62%)。 !H NMR(CDCh)(5 1.02(t, J=7. 4 Hz, 3H), 1. 82-2. 17(m, 2H), 2. 31-2. 40(m, 2H), 2.41(s, 3H), 3. 57-3. 70(m, 2H), 3. 95(s, 3H), 4. 01(dd, /=1.7, 6.6 Hz, 1H), 4.30(dd, /=1.7, 14. 2 Hz, 1H), 4. 35-4. 59(m, 2H), 5. 02-5. 11 (m, 1H), 6. 33(dd, /=6. 6, 14. 2 Hz, 1H), 6. 65(dd, /=0. 8, 8. 7 Hz, 1H), 6. 87(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 05(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 54(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS 計算值：412; MS 實測值：413(M+H). 實施例271 9-氯-6-[ 1-(環丙氧基）丙基]-i一（6-甲氧基_2-甲基吡啶 -3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]笨并咪唑

在0°C，於9-氯乙烯氧基）丙基]_卜（6_甲氧基 -2-甲基吡啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑（65. Omg’ 0· 157mmol)之二氯甲烷（1. 5mL)溶液中添加二乙基鋅（1. 0 Μ正己烷溶液，〇. 787mL，0. 787mmol)及二蛾甲烷（0. 13mL’ 1. 57mmol)。反應混合物在〇。〇攪拌5小時。混合物以飽和氯化銨水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取 (x3)。經合併之有機層以水（X2)及鹽水洗滌（χ1)，以無水 320879 613 200936591 硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至40°/。乙酸乙酯/正己燒梯度混合物洗提，

獲得含標題化合物之混合物。於殘餘物之乙酸乙酯/Me〇H (1. OmL/ 0. 5mL)溶液中添加4Af鹽酸/乙酸乙酯（25# L)。反應混合物在室溫攪拌3小時。濃縮混合物。殘餘物經矽膠管柱層析術純化’以〇至概乙酸乙g|/正己炫梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色非晶形物（7 〇呢， 0·0164mmol, 1〇%)。 ^ ^NMRCCDClO.o.s^ ^ ^ 〇. 63_〇. 74U, 1H), 0.93(t, J-7.4Hz, 3H), 1.71-l.83(m, 1H), 1.84-1. 96(m, 1H), 2. 32-2.45(m) 5H), 3.16-3.26(m, 1H), 3. 59-3. 73(m, 2H)，3.95(s，3H)’ 4.4〇(brs，1H)，4 6〇(brs，1H)， 4.67-4.78(m’ 1H)’ 6.64(d，J=87Hz，1H)，6 96(d， J=8.3Hz，1H)，7. 〇7(d，>8.〇Hz，1H)，7.55(d，/=8.3

Hz, 1H). ^ MS計算值：426; MS實測值：427_χ 實施例272 9-氯氧基—2-ψ 基[卜（2, 2, 2-三氟乙氧基）丙基]-1，2, 3, 4-四氫。密咬并u，2_3]苯并味峻

614 320879 200936591 於l-[9-氯-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基）_

1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜醇 (120. Omg，0· 310mmol)之四氳呋喃（3. OmL)溶液中添加 1，1’ -(偶氮二幾基）二娘咬（I56.4mg，0.620mmol)及二丁基膦（154. 5/zL，0. 620mmol)。10分鐘後，於該混合物中添加2, 2, 2-三氟乙醇（225. 9 // L，3. lOOmmol)。反應混合物在 60°C攪拌5小時。濃縮混合物。於殘餘物中添加二乙醚，且經過濾以移除沉澱物。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體從二異丙醚/正己烷再結晶以獲得標題化合物’呈無色粉末 (56.5mg，0. 120mmol，39%)。 mp 124 至 126°C。 NMR(CDCl3)5 1.03(t, /=7.4 Hz, 3H), 1. 79-1. 97(m, 1H), 1. 96-2. 14(m, 1H), 2.31-2. 38(m, 2H), 2.40(s, 3H), 3.48-3. 81(m, 4H), 3.87-3.97(m, 3H), 4. 32(brs, 1H), 4. 60(brs, 1H), 4. 72-4. 84(m, 1H), 6. 63(d, /=8. 7 Hz, 1H), 6. 84(d, /=8.3 Hz, 1H), 7.06(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 53(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS 計算值：468; MS 實測值：469(M+H). C22H24N4〇2ClF3之分析計算值：C，56_35; H，5. 16; N，11.95; Cl，7. 56; F，12. 16.實測值：C，56.26; H，5.34; N，11.8. 實施例273 9-氯-6-[l-(2, 2-二氟乙氧基）丙基]-1-(6-甲氧基-2-甲基口比0定-3-基）-1，2, 3, 4-四氫0密唆并[1，2-a]笨并咪〇坐 615 320879 200936591

於l-[ 9-氣-1-(6-甲氧基-2-甲基π比咬-3-基）2, 3, 4-. 四氫°密咬并[1，2-3]苯并'1米唾-6-基]丙-1-醇（111〇邮，〇. 287mmol)之四氫呋喃（2. 8mL)溶液中添加丨，丨，—（偶氮二 ^ 幾基）二0底唆（144. 8mg，0· 574mmol)及三丁基鱗（丨43· 0 β L， 0.574111111〇1)。10分鐘後，於該混合物中添加2,2-二氟乙醇 (209. 1 " L，2. 870mmol)。反應混合物在60°c授样4小時。於該混合物中添加1，1’ -(偶氮二羰基〇· 574mmol)及三丁基膦（143. 0# L，0· 574mm〇i)。30分鐘後，於該混合物中添加2, 2-二氟乙醇（209. 1以L， 2. 870mmol)。反應混合物在60°C擾拌1.5小時。濃縮混》合物。於殘餘物中添加二乙醚，且經過濾以移除沉;殿物。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至40%乙酸乙酯/玉己烷梯度混合物洗提，獲得含標題化合物之混合物。殘餘物經製備級HPLC純化，獲得為三氟乙酸鹽之標題化合物。該鹽以碳酸氫納水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥’過濾及在真空中濃縮，獲得標題化合物。所得固體從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色固體（50. Omg, 〇· lllmmol，39%)。 mp 130 至 132°C。 616 320879 200936591 !H NMRCCDCb) 5 1. 01(t, /=7.4 Hz, 3H), 1.80-1.95(m, 1H), 1. 95-2. 12(m, 1H), 2. 29-2. 39(m, 2H), 2.41(s, 3H), 3.43-3.67(in, 4H), 3. 95(s, 3H), 4. 34(s, 1H), 4. 63(brs, 1H), 4. 68-4. 76(m, 1H), 5. 84(dt, /=3.8, 55. 3 Hz, 1H), 6. 64(dd, /=0.8, 8. 7 Hz, 1H), 6. 85(d, J-8. 3 Hz, 1H), 7.05(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 54(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS 計算值：450; MS 實測值：451(M+H). C22H25N4〇2C1F2(0. 25mmolH2〇)之分析計算值：C, 58. 02; ϋ H，5. 63; N，12. 30.實測值：C, 58.47; H，5.42; N，12. 39. 實施例274.

[9-氯-1-(6-甲氧基-2-曱基吼啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基](環丙基）甲醇

在0°C，於9-氯-1-(6-甲氧基-2-曱基吡啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-甲醛（213· 6mg， 0. 599丽〇1)之四氫呋喃（3. OmL)溶液中添加溴化環丙基鎂 (1. 0M四氩呋喃溶液，898 /zL，0. 898mmol)。反應混合物在室溫攪拌1小時。起始原料未完全耗盡。在〇°C於該混合物中添加溴化環丙基鎂（1. 0M四氳呋喃溶液，449//L， 0. 449mmo 1)。反應混合物在室溫擾拌1小時。混合物以飽和氯化銨水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併 617 320879 200936591 之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。所得固體以二異丙醚洗滌以獲得標題化合物，呈無色固體（231.2mg, 0. 580mmol，97%)。 !H NMR(CDCl3)(5 0.28-0.41(m, 1H), 0.45-0. 56(m, 1H), 0.61-0. 72(m, 1H), 0. 71-0. 84(m, 1H), 1.42-1.52(m, 1H), 1.99(d, /=4. 9 Hz, 1H), 2. 28-2. 38(m, 2H), 2.39(s, 3H), 3. 54-3. 70(m, 2H), 3. 94(s, 3H), 4.44(brs, 1H), 4.51- 4. 65(m, 1H), 4.75(brs, 1H), 6.64(d, /=8.7 Hz, 1H), ^ 7. 06(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 13(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 54(d, /-8. 7 Hz, 1H). MS 計算值：398; MS 實測值:399(m+H)· 實施例275 [9-氯-1-(6-曱氧基-2-甲基吡啶-3-基）-i, 2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基](環丙基）甲酮

於[9-氯-卜（6-甲氧基-2-曱基吡啶一3-基）-1，2, 3, 4_ 四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基](環丙基）甲醇 (145. 7mg，0· 365mmol)之二曱基亞砜（3. 〇mL)溶液中添加

Dess-Martin試劑（170. 4mg，〇.402mmol)。反應混合物在室溫攪拌2小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取（χ3)。經合併之 320879 618 200936591 有機層以水（χ2)及鹽水洗滌（xO ’以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經梦勝管柱層析術純化，以〇至50%乙酸乙酯/正己院梯度混合物洗提以獲得標’題化合物，呈無色非晶形物（137. Omg，0· 345mmol，95%)。 LH NMRCCDC13)(5 1. 06-1. 18(m, 2H), 1. 26-1. 30(m, 2H), 2. 21-2. 32(m, 2H), 2. 39(s, 3H), 2. 55-2. 72(m, 1H), 3. 59-3. 69(m, 2H), 3. 95(s, 3H), 4. ll(t, /=6. 3 Hz, 2H), 6.60-6.68(m, 1H), 7. 14(d, / =8. 3 Hz, 1H), 7.45(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 52(d, /=8. 3 Hz, 1H). MS 計算值：396; MS 實測值：397(M+H). 實施例276 [9-氯-1-(6-曱氧基-2-甲基吡啶-3-基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基](二環丙基）曱醇‘

於甲基[9-氯-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基）-1’ 2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基](環丙基）曱酮（145. 7mg，〇. 365mmol)之四氫呋喃（2. OmL)溶液中添加漠化環丙基鎂（1·〇Μ四氫呋喃溶液，3. 42mL，3. 42〇mmol)。反應混合物在室溫攪拌2小時，冷卻後，混合物以飽和氯化銨終止反應’及以乙酸乙酯萃取（χ3)。經合併之有機層以鹽水洗務’以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘 619 320879 200936591 餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至55%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體從己烷再結晶，獲得固體之標題化合物（l〇5.5mg，0.240mmol, 70%)。 mp 208 至 210t：〇 !Η NMR(CDCl3)5 0.20-0.33(m, 2Η), 0.48-0. 68(ra, 6Η), 1.34-1.51(m, 2Η), 1.72(s, 1H), 2. 19-2. 35(m, 2H), 2. 38(s, 3H), 3. 62(t, /=5.9 Hz, 2H), 3. 95(s, 3H), 4.83(brs, 2H), 6. 64(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 00(d, /=8.7 W Hz, 1 H), 7. 13(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 54(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS 計算值：438; MS 實測值：439(m+h). c24h27N4〇2ci之分析計算值：C 65.67; h，6. 2; n，12 76;

Cl，8. 08.實測值：c，65. 66; H，6.35; N，12. 81. 實施例277 9-氯-6-[環丙基（2, 2, 2-三氟乙氧基）曱基]一卜（卜甲氧基 -2-甲基M-3-基H，2, 3, 4_四氫㈣并El，2_a]苯并^ 唑

氯-1-(6-曱氧基比咬— 欠并m]苯并㈣+基](環丙基）曱醇， •呢’ G.⑽·。1)之四氫吱喃（2. 8mL)溶液中添加 320879 620 200936591 1，1’ -（偶氮二Μ基）二旅咬（141.lmg，0.5—)及三丁基膦（139.3/zL，0.559咖〇1)。1〇分鐘後，於該混合物中添加三氟乙醇（204.0此2.8〇〇_〇1)。反應混合物在 60 C授拌2小時。濃縮混合物。於殘餘物中添加二乙醚，且經過濾以移除沉澱物《殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末 (92.4mg， 0.192mmol， 69%)。 ^ mp 158 至 160°C。 NMRCCDCh) ά 0.26-0. 40(m, 1H), 0. 42-0. 57(m, 1H), 0. 57-0. 70(m, 1H)，0.70-0. 82(m，1H), 1.35-1. 49(m，in) 2. 27-2. 39(m, 2H), 2.40(s, 3H), 3. 62-3. 83(m, 4H), 3. 95(s, 3H), 4.37(d, /=7.6 Hz, 1H), 4.46(brs, 1H), 4. 61 (brs, 1H), 6. 65(d, / =8. 3 Hz, 1H), 6. 85(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 05(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 54(d, /=8. 3 Hz, 1H).

MS 計算值：480; MS 實測值：481 (M+H). C23H24N4〇2ClF3之分析計算值：C, 57.44; H，5.03; N, 11. 65; 實測值：C，57. 31; H，5.09; N，11. 35. 實施例278 9-氯[環丙基（2, 2-二氟乙氧基）甲基]-1-(6-甲氧基—2-曱基〇比〇定-3-基）-1, 2, 3, 4_四氫Ή密0定并[1，2-a]笨并口米嗤 621 320879 200936591

於[9-氯-1-(6-甲氧基-2-曱基吼啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基](環丙基）曱醇 (112. 9mg, 0. 283mmol)之四氫σ夫喃（2. 8mL)溶液中添加 ^ 1,1’ -(偶氮二幾基）二°辰唆（142.8mg，0.566mmol)及三丁基膦（141. 0 L，0. 566mmol)。10分鐘後，於該混合物中添加2,2-二氟乙醇（179.2//1>，2.83〇111111〇1)。反應混合物在60 °C攪拌4小時。濃縮混合物。於殘餘物中添加二乙醚且經過滤以移除沉殿物。殘餘物經石夕膠管柱層析術純化，以0至50% 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得混合物。所得固體從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末 (62. 0mg，'0. 134mmol，47%)。 mp 124 至 126°C。 Ή NMR(CDCl3)5 0.21-0.38(m, 1H), 0. 40-0. 51 (m, 1H), 0.55-0.68(m, 1H), 0. 72-0. 83(m, 1H), 1. 34-1. 49(m, 1H), 2. 30-2. 39(m, 2H), 2.40(s, 3H), 3. 56-3. 68(m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4. 29(d, >8. 3 Hz, 1H), 4.47(brs, 1H), 4.65 (brs, 1H), 5.83(dt, /-4.2, 55. 7 Hz, 1H), 6. 64(d, J =8. 7 Hz, 1H), 6.86(d, /-8. 3 Hz, 1H), 7. 04(d, /-8. 3 Hz, 1H), 7. 54(d, /-8. 7 Hz, 1H). 622 320879 200936591 MS 計算值：462; MS 實測值：463(M+H). c23h25N4〇2cif2之分析計算值：C，59 67; h，5.44; ν，12

Cl，7.66; F,8.21.實測值：c，59.7; H，5.42; Ν，12.Π 實施例279 · l-[9-氯-1-(6-甲氧基-2-曱基吼啶-3-基）-1 2, 3, 4_四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇

在0°C，於9-氯-1-(6-甲氧基-2-甲基n比啶__3一基）_ 1，2, 3, 4-四氫哺咬并[1，2-a]苯并咪唾-6-甲藤（2 2〇g 6. 17mmol)之四氩呋喃（28. OmL)溶液中添加三甲基（三氟甲基）矽烷（2.73mL，. 18. 50mmol)及氟化四丁基銨（1〇 M四氫〇吱喃溶液，0. 617mL，0. 617mm〇l)。30分鐘後，於該混合物中添加1N鹽酸（9. OmL)，且反應混合物在〇它攪拌丨小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌(χ1)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。所得固體以二異丙醚洗滌，獲得標題化合物，呈無色固體（2.49g，5. 82mmol，94%)。 H NMR(DMSO-d6)(5 2. 19-2.39(m, 5H), 3. 47-3. 78(m, 2H), 3. 88(s, 3H), 4. 22-4. 61 (m, 2H), 5. 73(brs, 1H), 6.69-6.82(m, 1H), 7. 03(brs, 1H), 7.05-7. 17(m, 2H), 7.71(d, 623 320879 200936591 /=8.3 Hz, 1H). 實施例280 9-氯-1_(6-甲氧基-2-甲基°比°定-3-基）-6-(2, 2, 2-三敦-1-甲氧基乙基）-1,2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑

在0°C，於1-[9-氯-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基）-1，2,3,4-四款15密11定并[1,2-3]苯并11米17坐-6-基.]-2,2，.2-三氟乙醇（100. 7mg，0. 236mmol)之#，二甲基甲醯胺（1. 5mL·) 溶液中添加氫化鈉（14. 2mg, 0. 354mmol)。30分鐘後，在0°C 於該混合物中添加碘曱烷（73. 5#L，1. 180mmol)。反應混合物在室溫攪拌2. 5小時。混合物以飽和氯化銨水溶液終止 &反應，及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以水（x2) 及鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至40%乙酸乙酯/ 正己烷梯度混合物洗提。所得固體從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（85. 5mg，0. 194mmol， 82%) 〇 mp 144 至 146°C。 ^NMRCCDCh) (^2. 31-2.40(ra, 2H), 2. 41(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3. 57-3. 73(m, 2H), 3. 95(s, 3H), 4. 23-4. 55(m, 2H), 624 320879 200936591 5. 09(q, /=6. 7 Hz, 1H), 6. 64(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 06(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7.13((1, /-8.3 Hz, 1H), 7.53(d, /=8.3 Hz, 1H). MS 計算值：440; MS 實測值：44i(m+H). C2〇H2〇N4〇2C1F3之分析計算值：c，54. 49; H，4. 57; N，12. 71; 實測值：C，54. 47; H，4.5; N，12. 53. 實施例281

9-氯-6-(1-乙氧基-2, 2, 2-三氟乙基甲氧基_2_曱基吼啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

在0C，於1-[9-氯-1-(6-甲氧基_2一甲基吡啶_3_基）_ & 1; 2, 3, 4-四氫射并Π，2_a]苯并咪嗤_6一基]一2, 2, 2_三敗乙醇（100. 5mg，0. 235mmol)之U〜二甲基甲酿胺（1. 5mL) 溶液中添加氫化納（14. lmg，〇. 353_丨）。3()分鐘後，在〇。〇於該混合物巾添㈣乙則94 M，丨.175麵υ。反應混合物在室溫雜3. 5何。混合物叫和氯化财溶液終止反應，及以乙酸乙醋萃取（χ3)。經合併之有機層以水⑽及 = 以無水硫酸鎂乾燥，過滤及在真空中濃縮。殘餘物_膠管柱層析術純化，㈣至權乙酸⑽/正己燒梯度齡物洗提。所㈣體從4乙正己⑥再結晶以 320879 625 200936591 獲得標題化合物，呈無色粉末（80 7mg，〇177mm〇1，76%)。 mp 168 至 170〇C。 ]H NMR(CDCl3)dl.25-1.31(m, 3H), 2.30-2.40(m, 2H), 2.41(s, 3H), 3.52-3.71(m, 4H), 3. 95(s, 3H), 4. 35(brs, 1H), 4.49(brs, 1H), 5. 17(q, /=6.8 Hz, 1H), 6. 65(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7.〇7(d5 /=8.7 Hz, 1H), 7. 12(d, /=8.7 Hz, 1H), 7.54(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS 計算值：454; MS 實測值：455(M+H). Ό 之分析計算值：c，55.45; H 4 87; n，12 32; 實測值：C，55. 39; H，4.86; N，12. 45. 實施例282 9-氯-6-[l-(二氟甲氧基）_2,2,2_三氟乙基]— ho—甲氧基 -2-甲基吼啶-3-基）-i，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

於K9-氣-1-(6-曱氧基-2-甲基吡啶-3-基）-1，2, 3, 4-四風唯、咬并[1，2-a]苯并咪〇坐-6-基]_2, 2, 2-三氣乙醇 (127. Omg，0. 235mm〇l)之四氩呋喃（〇. 9mL)溶液中添加8Ν 氫氧化納（0· 36mL)。混合物在5(Tc於氯（二氟）曱烧環境下授拌4小時。混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取（χ3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾 626 ... 320879 200936591 及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠管柱層析術純化，以〇至權乙馱乙8曰/正己烷梯度混合物洗提。所得固體從乙酸乙酯/ 正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（47 9mg， 0.lOOmmol, 34¾) ° mp 175 至 177〇C。 .^ NMR(CDCh) 5 2. 41(s, 5H), 3. 66(d, J=4. 9 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 4.36(brs, 2H), 6.01(q, /=6.1 Hz, 1H), 6. 13-6.65(m, 1H), 6. 64(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 04-7. 25(m, V 2H), 7.53(d, /=8.7 Hz, 1H). MS 計算值：476; MS 實測值：477(M+H). C2〇H18M)2ClF5之分析計算值：C, 50. 38; H，3. 8; N, 11. 75; Cl 7.44; F，19. 92.實測值：C，50.55; H，3.79; N，11. 72. 實施例283 (+)-9-氣-6-[ 1-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1-(6-甲氧基-2-曱基0比0定-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯 &并咪唑實施例284 (-)-9-氯-6_[1-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1-（6-曱氧基-2-曱基吼啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并味峻 627 320879 200936591

將消旋性實施例282(2595mg)藉由製備級HPLC，使用使用在30°C具有80mL/min流速及以己烷/2-丙醇（70/30) 作為移動相之 CHIRALPAK AD(5cm 内徑x5〇cm，Daicel

Chemical Industries，Ltd.)來解析，且獲得鏡像異構物過量值為99. 7%的具有較短滯留時間之立體異構物 1229mg、及鏡像異構物過量值為99. 2%的具有較長、帶間之立體異構物1233mg。所得化合物從乙酸乙驗/印留時醚再結晶以分別獲得光學活性標題化合物，呈無S =異两 283)：l.〇〇g5 284) : 1· 03 g). 广 U 施例 &較短滯留時間（實施例283): [a ]d20=+43. 3(c=0. 4770, MeOH) mp ίοi NMR(CDCl3)5 2.40-2. 50(m, 2H) ο ,1 , 41(s，3u) 3.70(m，2H)，3. 94(s，3H)，4.36(brq 9u、 ’ 、1 s，Z11)，6. 〇c /=6.0Hz，1H)，6.41(t，/=72.6 Hz，ih)，6 64(d Hz, 1H)，7. 10-7. 16(m，2H)，7.53(d, /=8 4Hz ’ MS 計算值：476; MS 實測值：477(m+h) ' C20H18N4O2CIF5之分析計算值：C，50.38;h 3 g.N 11 320879 628 200936591 7.44; F，19.92.實測值：C，50.44; H，3.71; N，11. 76; Cl， 7. 49; F, 19. 98. 較長滯留時間（實施例284): [〇： ]d20=- 43. 9(c=0. 4700, MeOH) 即 166 至 168。。。 lR NMRCGDC13)^ 2.40-2.50(m, 2H), 2.41(s, 3H), 3.58-3.70(m, 2H), 3. 94(s, 3H), 4.36(brs, 2H), 6. 00(q, /=5. 7 Hz, 1H), 6. 40(t, /=72. 3 Hz, 1H), 6. 64(d, /=8.4 ^ Hz, 1H), 7. 10-7. 16(m, 2H), 7.53(d, /=8.4 Hz, 1H). MS 計算值：476; MS 實測值：477(M+H). C2〇H18N4〇2C1F5之分析計算值：c，50. 38; H，3. 8; N, 11· 75; Cl, 7.44; F，19.92.實測值：C，50.49; H，3.71; N, 11. 78; Cl， 7. 46; F, 19. 92. 實施例285 5-{9-氣-6-[1-(二氟曱氧基）-2,2,2-三氟乙基]-3,4-二氫 &嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-1(2丑)-基}-6-甲基吡啶-2-醇

於9-氣-6-[1-(二氟甲氧基）-2,2,2-三氟乙基]-1-(6-曱氧基-2-甲基《比啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并口米唾（152. 2mg, 0. 319mmol)之乙腈（3. OmL)溶液中添加碘化鈉（143. 5mg, 0. 958mmol)及三曱基氣矽烷 629 320879 200936591 (121. 6 // L，0. 958mmol)。混合物在室溫攪拌1天。於該混合物中添加蛾化納（71. 8mg，0. 479mmol)及三甲基氯石夕烧 (60. 8# L，0. 479mmol)。混合物在室溫攪拌3小時。混合物以飽和氯化録水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取（χ3)。經合併之有機層以水（x2)及鹽水洗滌（χΐ)，以無水硫酸鎂乾燥過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術醇化，以10%甲醇/乙酸乙醋梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色非晶形物（119. 8mg，0. 259mmol，81%)。〇 'H NMRCCDCh) 5 2. 33(s, 3H), 2. 38-2. 52(m, 2H), 3. 51-3.85(m, 2H), 4. 36(brs, 2H), 6.00(q, /=6.2 Hz, 1H), 6. 42(t, /=72. 7 Hz, 1H), 6. 48(d, /=9. 5 Hz, 1H), 7. 17(s, 2H), 7.44(d, /=9.47 Hz, 1H). MS 計算值：462; MS 實測值：463(M+H). 實施例286 9-氯-6-[ 1-(二氟甲氧基）-2, 2-二氟乙婦基]-1-(6-乙氧基 ^^-2-甲基0比'7疋-3-基）-1，2,3,4-四氫喷咬并[1，2-3]苯并口米 tr坐實施例287 9-氯二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1-(6-乙氧基 -2-甲基吡啶-3-基)-.1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪口坐 630 320879 200936591

在0°c，於5-{9-氯-6-[l-(二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟 $}乙基]—3,4-二氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑-1(2〇-基}-6~甲基吼啶-2-醇（in. 〇mg，〇. 253mmol)之愚^二甲基甲醯胺 (2. OmL)溶液中添加氫化納（15. 2mg，0. 379mmol)。30分鐘後’在0 C於該混合物中添加破乙烧（loi^L，1. 265mmol)。反應混合物在室溫攪拌4小時。混合物以飽和氯化錄水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以水 (x2)及鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過滤及在真空 &中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得實施例286,呈無色非晶形物（18. Omg，〇. 〇382mmol，15%)及實施·例287’皇無色固體。所得固體從乙_/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（43. 8mg，0.0892mmol，35%)。實施例286 'H NMR(CDC13) (5 1. 41(t, /=7.0 Hz, 3H), 2. 29-2. 39(m, 2H), 2. 39(s, 3H), 3. 66(t, /=5. 3 Hz, 2H), 4. 15-4. 51 (m, 4H), 6.22(t, /=73.8 Hz, 1H), 6.62(d, J=8. 7 Hz, 1H), 631 320879 200936591 6.86(d，/=8.0 Hz, 1H), 7. 10(d, /=8. 0 Hz, 1H), 7. 52(d, /-8. 7 Hz, 1H). MS計算值：470; MS實測值：47KM+H).

實施例287 mp 159 至 162°C NMR(CDCl3)(5 1.41(t, /=6.97 Hz, 3H), 2.40(s, 3H), 2. 41-2. 50(m, 2H), 3. 55-3. 73(m, 2H), 4. 27-4. 48(m, 4H), 6.01(q, /=6. 2 Hz, 1H), 6. 5〇(t, /=72. 7 Hz, 1H), 6. 62(d, ^ /=8. 7 Hz, 1H), 7. 15(s, 2H), 7.53(d, /=8.7 Hz, 1H). MS 計算值：490; MS 實測值：491 (M+H). C21H2〇M)2ClF5之分析計算值：c，51.38; H，4. 11; N，11.41; 實測值：C，51.38; H，4.13; N，11. 26. 實施例288 9-氯-6-[l-(二氟甲氧基）-2,2,2-三氟乙基]-卜[2-甲基 -6-U-甲基乙氧基）吡啶-3-基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑

於5-{9-氯二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-3, 4-二氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-1(2扔-基}-6-甲基吡啶 -2-醇（30. Omg，0. 0648mmol)之曱苯（1. OmL)溶液中添加碳 632 320879 200936591 酸銀（35. 7mg，0. 130mmol)及2-蛾丙炫（32.3/zL， 0. 324mmo 1)。反應混合物在室溫搜拌5小時。起始原料未完全耗盡。混合物在50°C攪拌5小時。冷卻後，混合物透過矽藻土墊過濾。濃縮濾液。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物’呈無色非晶形物（29.311^，0.0633111111〇1，98%)。 !H NMRCCDCh) (^1.36((1, /-6.2 Hz, 6H), 2.39(s, 3H), 2. 39-2· 48(m，2H), 3.52-3. 76(m, 2H), 4. 21-4. 47(m，2H)， Ό 5. 31(spt, /=6. 2 Hz, 1H), 6. 01(q, /-6. 0 Hz, 1H), 6.48(t, /=72. 3 Hz, 1H), 6.57(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 15(s, 2H), 7. 51 (d, /=8. 7 Hz, lH). MS 計算值：504; MS 實測值：505(M+H). 實施例289 9一氯-6—[1 一（二氟甲氧基）-2,2, 2-三氟乙基]-1-(2-曱基 / -6-丙氧基π比啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

於5-{9-氯—(二氟甲氧基）_2,2,2_三氟乙基]一 3, 4-二氫嘴啶并[1，2-a]苯并咪唑-1(2丑)-基丨-6-曱基吡啶 633 320879 200936591 -2-醇（65. 3mg，0. 141 mmol)之甲苯（1. 5mL)溶液中添加碳酸銀（77. 8mg, 0. 282mmol)及 1-破丙烧（68. 8 // L, 0. 705mmol)。反應混合物在50°C攪拌13小時。冷卻後，混合物透過石夕藻土墊過滤。濃縮濾液。殘餘物經梦膠管柱層析術純化，以0至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（52. 5mg，0. 104mmol，74%)。 mp 156 至 158X：。〇 'H NMR(CDCl3)^1.04(t, /=7. 4 Hz, 3H), 1. 67-1. 93(m, 2 H), 2.32-2.50(m, 5H), 3. 57-3. 76(m, 2H), 4. 26(t, /=6.8 Hz, 2H), 4. 34(brs, 2H), 5. 93-6. 07(m, 1H), 6. 13-6. 70(m, 1H), 6. 63(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 14(s, 2H), 7. 53(d, /-8.7 Hz, 1H). MS 計算值：504; MS 實測值：505(M+H). C22H22N4〇2C1F5(0. 5 mol H2〇)之分析計算值：C，51. 42; H，4. 51; & N，10. 90;實測值：C，51.35; H，4.39; N，10. 92. 實施例290 9-氯_l-[6-(二氟曱氧基）-2-曱基口比啶-3-基]-6-[l-(二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1, 2-a] 苯并咪唑 634 320879 200936591

在0C 5於5_{9-氯-6-[l-(二氟曱氧基）-2,2,2-三氟乙基]-3, 4-二氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-1(2及)-基}-6-曱基0比咬-2-醇（90. Omg，0. 194mmol)之乙腈（2. OmL)溶液中 0添加碳酸納（41.1〇^，0.389111111〇1)及2,2-二氟-2-氟續醯基 -乙酸（40. 2//L，0. 389mmol )。反應混合物在室溫攪拌1. 5 小時。濃縮混合物。經過濾以移除沉澱物。濃縮濾液，且殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至35%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（77. 3mg，0. 151mmol，78%)。 mp 145 至 148°C。。沱丽吖〇0(：13)(5 2.39-2.58(111，5H)，3. 59-3.78(m，2H)， 4. 37(brs, 2H), 6. 01 (q, /=6. 1 Hz, 1H), 6. 42(t, /=72.3 Hz, 1H), 6.82(d, /-8.3 Hz, 1H), 7. 17(s, 2H), 7.50-7.78(m, 2H). MS 計算值：512; MS 實測值：513(M+H). C2〇Hi6N4〇2C1F7之分析計算值：C，46.84; H，3.14; N, 10. 93; 實測值：C，46. 82; H, 3. 26; N, 10. 87. 實施例291 三氟甲磺酸5-{9-氯-6-[ 1-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙 635 320879 200936591 基]-3,4-二氳嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑-1(2丑)-基}-6-曱基 °比〇定_2_基醋

在0°〇，於5-{9-氯-6-[1.-(二氟曱氧基）-2,2，2-三.氟 0 乙基]-3, 4-二氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-1(2丑)-基}-6-曱基〇比咬-2-醇（203.〇111这，0.439111111〇1)之11比〇定（2.〇1111>)溶液中添加三氟曱磺酸酐（110. 7/zL，0. 658mmol)。反應混合物在室溫攪拌4. 5小時。混合物以飽和碳酸氳鈉水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌 (xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度 0混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色非晶形物（243. 7mg， 0.410mmol, 93%) ° 'H NMR(CDCl3)5 2. 38-2. 56(m, 5H), 3. 62-3. 82(ra, 2H), 4. 31-4. 50(m, 2H), 6. 01 (q, /=6. 0 Hz, 1H), 6. 43(t, /=72.3 Hz, 1 H), 7. 10(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 20(s, 2H), 7. 89(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS 計算值：594; MS 實測值-:595(M+H). 實施例292 5-{9-氯-6-[l-(二氟曱氧基）-2, 2, 2-三 l 乙基]-3, 4-二氳 636 320879. 200936591 π密咬并[1，2_a]苯并ϋ米吐(2丑)-基}-6-曱基β比咬-2-曱腈

在氮環境下，將三氟甲磺酸5-{9-氯-6-[1-(二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]_3, 4-二氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑 -1 (2开)-基}-6- 甲基0比0定-2-基酯（209_ 5mg，0. 352mmol)、 0 氰化鋅（62.0mg，〇.528mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(40.7mg， 0. 0352mmol)及况二甲基甲醯胺（1. 5mL)之溶液在l〇〇°C 攪拌2小時。反應混合物以水稀釋’及以乙酸乙酯萃取 (x3)。經合併之有機層以水（x2)及鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈。無色粉末（136. lmg，0.288mmol，82%)。 mp 177 至 180°C。 ^NMIKCDCh) 5 2. 50(quin，/=5·9Ηζ，2Η)，2. 58(s，3Η)， 3. 65-3. 85(m, 2H), 4. 33-4. 51(m, 2H), 6. 02(q, J=6. 0 Hz, 1H), 6.44(t, /=72.3 Hz, 1H), 7.21(s, 2H), 7. 64(d, /-7.9 Hz, 1H), 7.83(d, /=7. 9 Hz, 1H). MS 計算值：471; MS 實測值：472(M+H). C20H15N5OCIF5之分析計算值：C, 50. 91; H, 3. 2; N, 14. 84;實測值：C，50. 95; H, 3. 31; N, 14. 77. 637 320879 200936591 實施例293 5-{9_氯_6-[1-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-3, 4-二氫 β密咬并[1，2-a]苯并味嗤_1(2丑)""基卜6-甲基°比°定-2_緩醯胺

F

0 於5_{9-.氣—氟甲.氧基）_2，2, 2_二氣乙基]_ 3, 4-二氫喊啶并[1，2_a]苯并咪唑-U2Z0-基丨-6-甲基《比啶 -2-甲猜（47. 2mg，〇. 100mmol)之第三丁醇（2mL)溶液中添加氫氧化lf(22.4fflg，0.4〇〇_〇1)。反應混合物在80°C授掉5分鐘。冷卻後，反應混合物以水稀釋’及以乙酸乙酉旨萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化’以30至80%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色非晶形物（16. 6mg，0.0399mmol， 34%) 〇 'H NMR(CDCl3)^ 2. 30-2. 79(m, 5H), 3. 77(brs, 2H), 4. 4Ϊ Cbrs, 2H), 5.65(brs, 1H), 6. 03(brs, 1H), 6.44(m, ^71.9 Hz, 1H), 7. 19(brs, 2 H), 7.83(brs, 2H), 8.13 (brs，1H). MS 計算值：489; MS 實測值：49〇(m+iq. 638 . 320879 200936591 實施例294 9-氯-6-[1-(二氟甲氧基）-2，2, 2-三氟乙基]-1-(2 -甲基 -6-吡咯啶-1-基吡啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a] 苯并咪唑

於三氟i甲石黃酸5-{9-氣-6-[1-(二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-3,4-二氳嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑-1(2丑)-基}-6-甲基σ比0定-2-基酯（123. 7mg，0. 208mmol)之二曱基曱醯胺（2. 5mL)溶液中添加吡咯啶（86. 8# L， 1. 04mmol)。反應混合物在80°C攪拌2. 5小時。反應混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以 &水（x2)及鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物從矽膠管柱層析術純化，以0至60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（94. 6mg， 0. 183mmol，88%)。 mp 233 至 236°C。 4 riMR(CDCl〇 6 1.92-2.06(m，4H),2.36(s，3H)，2.37-2.46(m, 2H), 3.42-3.53(m, 4H), 3.63(brs, 2H), 4.33 (brs, 2H), 6.01(q, /-6.1Hz, 1H), 6. 34(t, /=72. 3 Hz, 639 320879 200936591 1H), 6.26(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 05-7. 18(m, 2H), 7. 37(d, /-8. 7 Hz, 1H). ’ MS 計算值：515; MS 實測值：516CM+H). C23H23N5〇C1Fs之分析計算值：C, 53.55; H, 4.49; N, 13. 57;實測值：C，53.32; H，4.5; N, 13. 37. 實施例295 9-氯-6-[l-(二氟甲氧基）_2,2,2一三氟乙基]_卜(2_甲基哌啶_1-基吡啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯 Ό并咪唑

於二氟曱磺酸5-{9-氣-6-[1-(二氟曱氧基）-2, 2, 2-。三氟乙基]-3,4-二氫嘧啶并[i，2-a]苯并咪唑-1(2丑)-基}-6-曱基吨啶-2-基酯（102. lmg，0. Π2ππηο1)之见#-二甲基甲醯胺（1· 5mL)溶液中添加哌啶（85. 0//L，〇· 858mmol)。反應混合物在8〇°c攪拌7小時。反應混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取（χ3)。經合併之有機層以水 (x2)及鹽水洗滌（χ1)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠管柱層析術純化，以〇至4〇%乙酸乙醋/正己燒梯度混舍物洗提。所得固體從乙酸乙酯/正己燒再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（78. 7mg， 640 320879 200936591 0. 288mmol，86%)。 mp 164 至 167°C 0 ^NMRCCDCh) ^1.66(s, 6H), 2. 35(s, 3H), 2. 37-2. 46(m, 2H), 3. 56(brs, 4H), 3. 59-3. 70(m, 2H), 4. 25-4. 38(m, 2H), 6. 01(q, /=6.2 Hz, 1H), 6.45(t, /=72. 3 Hz, 1H), 6. 53(d, /-8.7 Hz, 1H), 7. 10-7. 15(m, 2H), 7. 39(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS 計算值：529; MS 實測值：530(M+H). 〇 C24H25N5〇ClF5之分析計算值：C，54. 39; Η，4·76; N，13. 22;實測值：C，54. 34; H，4.83; N, 13. 01. 實施例296 9-氣-6-[ 1-(二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1-(2-甲基· -6-嗎淋-4-基吡唆-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧唆并[1，2-a]苯并喃嗤

'於三氟甲磺酸5-{9-氯-6-[1-(二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-3, 4-二氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-1(2丑)-基} -6-曱基吡啶-2-基酯（100.4mg，0.169mmol)之二曱基曱醯胺（1. 5mL)溶液中添加嗎啉（73. 6/zL，0.844mmol)。 320879 641 . 200936591 反應混合物在1.5小時。起始原料未完全耗盡。於該混合物中添加嗎琳(73. 6//L，0. 844mmol)。反應混合物在80C擾拌3.5小時。反應混合物以水稀釋，及以乙酸乙醋萃取（x3)。經合併之有機層以水（x2)及鹽水洗滌 (xl) ’以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（74. 6mg，0.140mmol，83%)。〇 mp 191 至 193。。。 Ή NMR(CDCh)(5 2.37(s, 3H), 2.39-2.45(m, 2H), 3.50- 3. 58(m, 4H), 3. 59-3. 70(m, 2H), 3. 78-3. 90(m, 4H), 4. 34(brs, 2H), 6.01(q, /=6. 1 Hz, 1H), 6.46(t, /=72.3 Hz, 1H), 6. 53(d, /=8.7 Hz, 1H), 7. 11-7. 16(m, 2H), 7.46(d, /=8.7 Hz, 1H). MS 計算值：531; MS 實測值：532(M+H). & C23H23N5〇2ClF5之分析計算值：c, 51. 94; H，4.36; N，13. 17. 實測值：C，51.79; H，4.44; N，12. 88. 實施例297 9-氯-6-[卜(二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-l-[2-甲基 -6-(4-曱基哌畊-1-基）吡啶-3-基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑 642 320879 200936591

於三氟甲磺酸5-{9-氯-6-[l-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三歎乙基]-3, 4-二氩0密咬并[1，2-a]苯并11东0坐-1(2丑)_ 基卜6-曱基口比咬-2-基酉旨（113. 7mg，0. 191mmol)之 #，iV-二 0 曱基曱醯胺（1. 5mL)溶液中添加1-曱基哌啶（106. 0#L， 0. 956mmol)。反應混合物在80°C攪拌18小時。反應混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以水（x2)及鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經鹼性矽膠管柱層析術純化，以20至 60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（76. 8mg， 0. 141mmol, 74%) ° mp 193 至 195°C。 'HNMRCCDCh) 5 2.36(s, 6H), 2. 37-2. 46(m, 2H) 2. 53(t, /=5.1 Hz, 4H), 3. 53-3.74(m, 6H), 4.21-4.45(m, 2H), 6.01(q, /=5. 8 Hz, 1H), 6.40(d, /=72. 3 Hz, 1H), 6. 54(d, 7=9.0 Hz, 1H), 7.11(d, J-9. 0 Hz, 1H), 7. 15(d, /=9.0 Hz, 1H), 7.43(d, J-9. 0 Hz, 1H). MS 計算值：544; MS 實測值：545(M+H). C—eOCIFs之分析計算值：C，52. 19; Η，4·81; N，15.42; 643 320879 200936591

Cl, 6. 51; F, 17. 43. 實測值:C, 52· 83; H，4.83; N，15. 14. 實施例298 5-{9-氯-6-[l-(二氟甲氧基）_2,2,2_三氟乙基]_3·，4_二氫 ’咬并[1，2-a]苯并咪唑_i (2们_基卜Ν，Ν，6—三曱基吡啶 -2-胺

Ο ：將三氟曱磺酸5-{9-氯-6-[l-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-3, 4-二氫嘧啶并[丨，2ι]苯并咪唑-1(2丑)-基}-6-甲基吡啶-2-基酯（122· 3mg，0.206mmol)及二甲基胺（2.0M四氫呋喃溶液，i.〇mL.)在7〇°c授拌24小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末 (67. 3mg，0. 137mmol，67%)。 mp 233 至 235°C。 Ή NMR(CDCh) (^2. 36(s, 3H), 2. 37-2.46(m, 2H), 3. ll(s, 6H), 3. 54-3. 72(m, 2H), 4. 24-4. 38(m, 2H), 6. 01(q, /=6.0 Hz, 1H), 6. 12-6. 71 (in, 1H), 6.41(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 10(d, /=9. 0 Hz, 1H), 7.14(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 39(d, 320879 644 200936591 /=9. 0 Hz, 1H). MS δ十算值.489; MS 實測值：49G(M+H). C2lH2lN5〇C1F5之分析計算值：C，51.49; H，4.32; N，14. 3; C1’7·24; F’19·39·實測值：C，51.22; H，4.29; N，14.06. 實施例299 5-{9I6-U-(二氟甲氧基)_2,2,2_三1乙基]_3,4_二氮嘧咬开[l，2-a]笨并咪唾<⑽—基}去環丙基_6 -甲基0比啶-2-胺

將三氟曱俩三氟乙基]-3, 4-二氫嘧啶并[12^]苯并咪唑—1(2扪一 ^基卜6_甲基吼咬一2—基醋⑽与，〇.219mmol)及環丙基胺（2. OmL)之混合物在6(rc攪拌25. 5小時。在真空中濃縮反應〃 b合物。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以丨〇至6〇% 乙酸乙3旨/正己烧梯度混合物洗提。所得固體從乙酸乙醋/ 正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色粉末（45 6mg， 0. 909mmol，42%)。 mp 168 至 170°C。 H NMRCCDCh) ά 0. 58(brs, 2 Η), 〇. 72-0. 84(m, 2Η), 2.32 (s, 3H), 2.41(d, /=5. 7 Hz, 2H), 2.48-2. 61 (m, 1H), 320879 645 200936591 3. 64(d, J=3. 〇 η

6.01(α,/-5.9Η2 , λ 4·34(^ 2HX 5*16(S} 1HX 风 7HZ，1H) ’7lH)’6.41(U-72.7Hz，1H)，6.69(d， 1U、 ’ ~06〜7. 19(m，2H)，7.48(d，/=8.3 Hz，

Ms 實測值：502(M+H). MS計算值：5 〇 i; 實施例300 [9-氯-1-(6-甲氣基

曱基n比唆一3一基）-i，2, 3, 4-四氫喷啥—6-基]乙腈在〇艺，於[9 - l， 2, 3, 4-四氫喷嘴^卜（6'甲氧基 _2— 甲基㈣ _3一基）一 t(211.〇mg，0.58δ仲叫苯并咪唑+基]乙腈啶（4滴）及亞琉隨^01)之四氮咬味（6.0inL)溶液中添加0比溫攪拌4小時。起始（86 V L，L 176咖〇1)。反應混合物在室 ^(9 ^ 。原料未完全耗盡。於該混合物中添加吡疋C2滴）及亞硫醯室溫攪拌1天。、η ^U3^L，0. 558mmo1)。反應混合物在 ‘二料S物;^和氯傾水溶祕止反應，及以 (n，、）。經合併之有機層以水（x2)及鹽水洗滌 ::無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。粗產物二進一步存化而進行下個步驟。於粗產物之二曱基亞硬 cumL)溶液中添加氰化納（5? 6mg，」 .176imol)之水溶液 646 320879 200936591 (200#L)。反應混合物在室溫攪拌30分鎊。混合物以飽和氯化銨水溶液及水終止反應。經過濾收集產生之沉澱物。所得固體以二異丙醚洗滌以獲得標題化合物，呈淡棕色粉末（178.8mg，0.486mmol，83%(2步驟））。 jl^MRCCDCh) 5 2.31-2.50(m，5H)，3.66(t，/=5.3Hz， 2H), 3.95(s, 3H), 4. 00(s5 2H), 4. 54(brs, 2H), 6. 64(d, /=8. 3 Hz, 1H), 6.80(d, /=8.3 Hz, 1H), 7. 〇6(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7.52(d, /=8.3 Hz, 1H). D MS 計算值：367; MS 實測值：368(M+H). 實施例301 2-[9-氯-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丁腈

在〇°C，於[9-氯-1-（6-甲氧基-2-曱基吡啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]乙腈 (176. Omg, 0· 478mmol)之四氫吱喃（4. 5mL)溶液中添加破乙烷（57. 3 /z L，0. 717咖〇1)及第三丁醇鉀（75. 8mg， 0. 574mmol)。反應混合物在^^於氮環境下攪拌1小時。混合物以飽和氯化鍵水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取 (x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（χι)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化， 647 320879 200936591 以0至60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色粉末（154. 3mg, 0.390mmol，82%)。 iHMMRCCDClOSl.lSa，>7.4 Hz，3H)，1.93-2. 14(m， 2H), 2. 34-2. 50(ra, 5H), 3. 65(t, /=5. 5 Hz, 2H), 3. 95(s, 3H), 4. 23-4.39(m, 2H), 4.47(brs, 1H), 6. 64(d, /-8.3 Hz, 1H), 7. 00(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. ll(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 52(d, /-8. 3 Hz, 1H). MS 計算值：395; MS 實測值：396(M+H). 〇實施例302 2-[9-氯-1-(6-甲氧基-2-曱基吼啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丁醛

在0°C，於2-[9-氯-1-(6-曱氧基-2-曱基吡啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丁腈（83. 4mg， 0. 211mmol)之甲苯（2. OmL)溶液中添加氫化二異丁基鋁 (0. 28mL，0. 421mmol)。反應混合物在0°C於氮環境下攪拌2 小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（xl)，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至60%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色非晶形物（24. 2mg，0. 0607mmol， 648 320879 200936591 29%) ° !H NMRCCDCls) (5 1. 01(t, J=7. 4 Hz, 3H), 1.84-2.01(m 1H), 2. 10_2. 29(ιη, 1H), 2. 32-2. 44(πι, 5H), 3 55-3 73(m 3H), 3. 94(s, 3H), 4. 23-4. 40(m, 1H), 4. 58(brs 1H) 6. 62(d, /=8. 7 Hz, 1H), 6. 72(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7 09(d /=8. 3 Hz, 1H), 7. 51(d, /=8. 7 Hz, 1 H), 9 60(d /=3 0 Hz, 1H). MS計算值：398; MS實測值：399(M+H) 實施例303 9-氯-6-[ 1-(二氟曱基）丙基]-1-(6-甲氧基_2-甲基吡咬 -3-基）-1，2, 3, 4-四氫〇密°定并[1，2-a]笨并咪唾

在0°C，於2-[9-氯-1-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基）-1，2, 3,4-四氣°密咬并[1，2-a]苯并。米唾_6-基]丁媒（24. 〇mg， 0· 0602mmol)之乙腈（0. 5mL)溶液中添加雙_2一(曱氧基乙基) 私基二氟化硫（44. 3/zL，0.241mmol)。反應混合物在〇。〇攪拌1小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌（χ1),以無水硫酸錢乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽谬管柱層析術純化，以0至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物提 320879 649 200936591 以獲得標題化合物，呈無色非晶形物（8. 5mg，0. 0202mmol， 34%)。 JH NMRCCDCh) (5 0.82-0. 95(m, 3H), 1. 76-1. 95(m, 1H), L 95-2. 14(m, 1H), 2. 30-2. 48(ra, 5H), 3. 53-3. 77(m, 3H), 3. 95(s, 3H), 4. 31(brs, 1H), 4.50(brs, 1H), 5. 88(dt, /=5.7, 56.9 Hz, 1H), 6. 64(d, /-8.3 Hz, 1H), 6.81(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 10(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 54(d, /=8.7 Hz, 1H). D MS 計算值：420; MS 實測值：421(M+H). 實施例304 9 -氯-1_(2, 4-二氯苯基）-6-(l_氣丙基）-1，2，3, 4-四氮0密啶并[1，2-a]苯并咪唑

在室溫，於1_[9-氯-1-(2，4-二氯苯基）_1，2，3,4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇（82. lmg， 0. 200mmol)之乙腈（1. OmL)攪拌懸浮液中添加雙（2-曱氧基乙基）胺基三氟化硫。15小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（63. 8mg，0. 155mmol，77%)。從乙酸 650 320879 200936591 乙酯/己烷再結晶以獲得分析上純的材料。 mp 172 至 174°C。 Ή NMR(CDCh)(5Lll(t, /-7.4 Hz, 3H), 1. 90-2.33(m, 2H), 2. 32-2.48(m, 2H), 3. 59-3. 89Cm, 2H), 4. 32-4. 45(m, 1H), 4. 46-4.58(m, 1H), 5. 80(ddd, /=48.1, 8.3, 5. 5 Hz, 1H), 6.96(dd, /=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7. 09(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7.32(dd, J-8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.47-7.55(m, 2H) MS 計算值：411; MS 實測值：412(M+H).

9-氯-l-(2, 4-二氯苯基）-6-[1-(乙婦氧基）丙基]-1，2, 3, 4-四氫σ密咬并[1，2-a]苯并咪嗤

〇將l-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1,2, 3, 4-四氳嘧啶并 [l，2-a]苯并ϋ米0坐-6-基]丙-1-醇（329mg，0.800mmol)、乙酸乙烯醋（148 // L，1. 60mmol)、二-/z-氯雙[(?7 -環辛 -1，5-二烯）銀（I)](26. 9mg，0. 0400mmol)及碳酸納 (50.9mg, 0.480mmol)之間二氯苯（1.6mL)懸浮液在 100°C 授拌3小時。添加乙酸乙烯醋（148 // L, 1. 6Ommo 1)後，反應混合物經矽膠快速管柱層析術純化，以20%乙酸乙酯/ 正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈淡黃色非晶形物 (279mg， 0.638mmol, 80%)。 651 320879 200936591 }H NMR(CDCl3)5 1.〇2(t, /=7. 4 Hz, 3H), 1. 80-2. 02(ra, 2H), 2. 33-2.45(m, 2H), 3.62-3.80(m, 2H), 4.01(dd, /=6.6, 1.6 Hz, 1H), 4. 30(dd, /=14.0, 1,6 Hz, 1H), 4.36 -4. 58(m, 2H), 5. 03-5. 12(m, lfl), 6. 33(dd, J=14. 0, 6.6 Hz, 1H), 6. 89(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7. 06(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7. 31(dd, /=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.47-7. 56(m, 2H). 實施例306 9-氣-6-[ 1-(環丙氧基）丙基]-1-(2, 4-二氯苯基）-1, 2, 3, 4-❽四氫嘴咬并[l，2-a]苯并°米》坐

Y

在0°C ’於9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-6-[1-(乙烯氧基）丙基]-1，2, 3, 4-四氩嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑（246mg， ❹0. 563mmol)之二氯甲烷（5. 6mL)攪拌溶液中添加二乙基鋅之己焼>(l.〇M，2. 82mL，2.82mmol)溶液及二破曱烧（454// L，5. 63mmol)。1. 5小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以氯化銨水溶液終止反應，以水及鹽水洗滌，以硫酸納乾燥’過濾、’及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以0至侧乙酸乙輯/正己燒梯度混合物洗提以獲得標題化合物’呈淡黃色固體（233mg，〇 517咖〇1， 92%)。從乙酸乙酯/已燒再結晶以獲得分析上純的材料。 mp 147 至 149°C。 320879 652 200936591 沱丽R(CDC13) 6 0.30-0. 58(m，3H)，0.63-0· 74(m，1H)， 0. 94(t, /=7. 4 Hz, 3H), 1. 69-1. 99(m, 2H), 2. 31-2. 49(m, 2H), 3. 16-3.25(m, 1H), 3. 61-3. 83(m, 2H), 4. 31-4. 46(m, 1H), 4. 53-4. 66(m, 1H), 4. 68-4. 79(m, 1H), 6. 99(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7. 09(d, /-8. 2 Hz, 1H), 7. 32(dd, /-8.5, 2.2 Hz, 1H), 7. 50(d, /=2. 2 Hz, 1H), 7. 54(d, /-8. 5 Hz, 1H). MS 計算值：449; MS 實測值：450(M+H). ®實施例307 l-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1, 2, 3, 4-四氫〇密咬并[1，2-a] 苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇

◎ 在0°C，於9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1, 2-a]苯并咪唑-6-甲醛（500mg，1. 31mmol)及三甲基（三氟甲基）矽烷（582 /zL，3. 94mmol)之四氫呋喃（6. 5mL) 攪拌溶液中添加氟化四丁基銨之四氫呋喃（1. 0M，131# L， 0. 131mmol)溶液。15分鐘後，添加鹽酸（1. 0M，2. OmL)。 30分鐘後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。所得固體以二異丙醚洗滌以獲得標題化合物，呈無色固體 (590mg，1.30ramol，99%)。 653 320879 200936591 4 丽R(CDC13)(5 2. 16-2. 49(m，2H)，3. 49-3. 67(m, 1H)， 3. 77-3. 98(m, 1H), 4. 16-4. 29(m, 2H), 4. 64(brs, 1H), 5.43(q, /=6. 2 Hz, 1H)? 7. ll(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 20(d, /-8.3 Hz, 1H), 7.30-7.40(m, 1H), 7.45-7.60(m, 2H). MS 計算值：449; MS 實測值：450(M+H). 實施例308 9-氯-6 -[ 1.-(環丙氧基）-2, 2，2_三默乙基]-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

將1-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫°密咬并 [1，2-a]苯并p米0坐-6-基]-2，2，2-三氟乙醇（135mg， 0. 300mmol)、乙酸乙烯酯（277# L，3. OOmmol)、二-氯 ❹雙[(C-環辛-1，5-二烯）銀（I)](50.4mg，0.0750mmol)及碳酸納（19. lmg，0. 180mmol)之間二氯苯（3. OmL)懸浮液在 100°C攪拌27小時。反應混合物經矽膠快速管柱層析術純化，以25%乙酸乙酯/正己烷洗提。將所得化合物溶解於二氯甲烷（1. 6mL)。在0°C，添加二乙基鋅之己烷（1. 0M，818 /zL，0.818mmol)及二埃曱燒（132；aL，1.64mmol)溶液。在室溫攪拌4小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以氯化敍水溶液終止反應，以水及鹽水洗務，以硫酸納乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經NH矽膠之快速管柱層析術 654 320879 200936591 純化，以0至12%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（62.9mg，0. llOmmol，37%)。從乙酸乙醋./己烧再結晶以獲仔分析上純的材料。 mp l97 至 200°C。 ^f^MRCCDCh) 5 0.42-0. 75(m，3H)，0.77-0. 91(m，1H)， 2. 31-2. 52(m, 2H), 3. 44-3. 54(m, 1H), 3. 62-3. 84(m, 2H), 4. 28-4. 52(m, 2H), 5. 28(q, 7=6. 8 Hz, 1H), 7. 14(s, 2H), 7. 33(dd, /-8.5, 2. 5 Hz, 1H), 7. 47-7. 57(m, 2H). ® MS 計算值：489; MS 實測值：490(M+H). 實施例309 9-氯-1-(2，4-二氯苯基）-6-(2, 2, 2-三氟-1_甲氧基乙基）-1，2, 3, 4-四氫嘧咬并[1，2-a]苯并咪唑

在 0.，於 1-[9.-氯-1-(2，4.-二氯苯基）-1，2，3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三敦乙醇（67. 6mg， 0. 150mmol)之四氩咬喃（1. OmL)攪拌溶液中添加氫化納 (60%於油中，7. 2mg，0. 18mmol)。15分鐘後，添加蛾甲烧 (46. 7 /z L，0. 75mmol)。在室溫授拌1. 5小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以0至50%乙酸乙S旨/正己烧梯度混合物 655 320879 200936591 洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（67. 2mg，0. 145mmol， 96%) 〇 mp 161 至 163°C。沱丽R(CDCl3)(5l3h2.48(m，2H)，3.46(s，3H)，3.63-3.83(m, 2H), 4. 28-4. 50(m, 2H), 5. 10(q, /=6. 7 Hz, 1H), 7. 03-7. ll(m, /=8. 2 Hz, 1H), 7. 12-7. 18(m, /-8. 2 Hz, 1H), 7. 33(dd, /=8.5, 2. 5 Hz, 1H), 7. 46-7. 58(m, 2H). MS 計算值：463; MS 實測值：464(M+H). 從乙酸乙S旨/己烧再結晶以獲得分析上純的材料。實施例310 9-氯-1-(2，4-二氯苯基.）-6-( 1_乙氧基-2，2, 2-三氟乙基）-1，2, 3, 4-四氫嘧咬并[1，2-a]苯并咪嗤

在 0C，於 1_[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2，3, 4-四氩嘧啶并[1, 2-a]笨并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇 (67. 6mg，0. 150mmol)之四氳π夫喃（1. OmL)攪拌溶液中添加氳化納（60%於油中，7. 2mg，0. 18mmol)。15分鐘後，添加碘乙烷（60. 0/iL，0. 75mmol)。在40°C攪拌8小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氳鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯 656 320879 200936591 度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（58. 2mg， 0. 122mmol, 81%)。從乙酸乙酯/己烷再結晶以獲得分析上純的材料。 mp 129 至 131°C。 ‘沱丽R(CDC13) dl.29(t, /=7. 0 Hz，3H)，2.33-2.50(m， 2H), 3.51-3. 80(m, 4H), 4. 27-4. 40(ra, 1H), 4. 44-4. 57(m, 1H), 5.18(q, /=6. 5 Hz, 1H), 7. 05-7. 18(m, 2H), 7. 33(dd, /=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.46-7.55(m, 2H). ® MS 計算值：477; MS 實測值：478(M+H). 實施例311 乙酸1_[9_氯-1-(2，4_二氯苯基）_1, 2，3, 4-四說0密咬弁 [1，2-a]苯并味嗤-6-基]-2，2，2-三氟乙酯

在 0°C，於 1-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2，3, 4-四氮 0密0定并[1，2-a]苯并米。坐-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇（84. lmg, 0. 187mmol)及三乙胺（33. 8//L，0. 242mmol)之四氫呋喃 (1. OmL)授拌溶液中添加乙醯氣（15. 9/zL，0. 224mmol)。1 小時後，添加三乙胺（18. 2//L，0. 131mmol)及乙醯氯（8. 0 β L, 0. 112mmol)。1小時後，反應混合物以水終止反應，在真空中濃縮，及經矽膠快速管柱層析術純化，以0至30% 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無 657 320879 200936591 色固體（.93. 2mg，0. 187mmol，100%)。從乙酸乙醋./己烧再結晶以獲得分析上純的材料。 mp 197 至 199°C。 !H NMR(CDCl3) <5 2. 22(s, 3H), 2. 37-2. 53(m, 2H), 3. 60-3. 83(m, 2H), 4. 32-4. 44(m, 1H), 4. 53-4. 69(m, 1H), 6.84(q, /=6. 6 Hz, 1H), 7. 15(s, 2H), 7. 33(dd, /=8.7, 2. 3 Hz, 1H), 7. 49-7. 53(m, 2H). MS 計算值：491; MS 實測值：492(M+H). 實施例312 9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-6-[1 -（二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]_1，2, 3, 4-四氫癌咬并[1，2-a]苯并p米哇

❹將1-[9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-1，2, 3,4-四氫^密咬并 .[1, 2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇（75. lmg， 0· 167mmol)之四氫呋喃（〇. 5mL)溶液及氫氧化鈉水溶液（8 M’ 0.2mL)在50°C於氣（二氟）曱烷環境下攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空♦濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化’以0至30%乙酸乙醋/正己燒梯度混合物洗提以獲得標題化合物’呈無色固體（38 7mg，請34mm〇l，⑽。從乙酸乙酯/己燒再結晶以獲得分析上純的材料。 658 320879 200936591 mp 200 至 202°C。 4 顯R(CDCl3)5 2.38-2. 55(m，2H)，3. 62-3.85(m，2H)，

4.27-4.43(m, 2H), 6. 02(q, /-5. 9 Hz, 1H), 6. 42(t, J =72.2Hz，1H)，7.17(s，2H)，7. 34(dd, /=8. 5，2.2 Hz， 1H), 7. 48-7.56(m, 2H). MS 計算值：499; MS 實測值：500(M+H). 實施例313 (-)-9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-6-[ 1-(二氣l 甲氧基）-2, 2, 2- 三氟乙基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑實施例314 (+)-9-氣-1-(2,4-二氯苯基）-6-[1-(二氟甲氧基）-2,2,2-三氟乙基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

將消旋性實施例312(2570mg)藉由製備級HPLC，使用在30°C具有60mL/min流速及以己烷/乙醇（5〇/5〇)作為移動相之 CHIRALCEL OJ(5 cm 内徑x50 cm，Daicel Chemical

Industries，Ltd.)來解析，且獲得鏡像異構物過量值為 99· 2%的具有較短滯留時間之立體異構物1262mg，及鏡像異構物過量，為99. 8%的具有較長滯留時間之立體異構物 1253mg。所侍之化合物（較短滞留時間：237呵，較長滯留時間：2_g)從乙酸乙醋/己燒再結晶，分別獲得具光學活 320879 659 200936591 性之標題化合物，呈無色晶體（較短滯留時間（實施例 313) : 175mg ’較長滯留時間（實施例314) : nimg)。較短滯留時間（實施例313): [a ]d2°=-41.2(c=0.5030, MeOH) mp 150 至 152°C。 !H NMRCCDCh) (5 2. 38-2. 56Cm, 2H), 3. 65-3. 86(m, 2H), 4.29-4.43(m, 2H), 6.02(q, /=6.0 Hz, 1H), 6.41(t, /=72. 3 Hz, 1H), 7.16(8, 2H), 7. 33(dd, J-8. 7, 2. 3 Hz, 1H), 7. 48-7. 55(m, 2H). MS 計算值：499; MS 實測值：500(M+H). C19H13N3Cl3F5〇之分析計算值：c，45. 58; η，2·62; N8.39. 實測值：C，45.50; H，2.62; N，8. 22. 較長滯留時間（實施例314): [a ]d20=+41. 7(c=〇. 5090, MeOH) mp 150 至 152°C。 ❹ lHriMR(CDCh) 6 2.38-2. 54(m，2H), 3. 64-3· 85(m，2H)， 4.26-4.43(m, 2H), 6.02(q, /-6.2 Hz, 1H), 6.41(t, /=72. 3 Hz, 1H), 7. 16(s, 2H), 7. 33(dd, /=8.7, 2. 3 Hz, 1H), 7. 48-7. 55(m, 2H). MS 計算值：499; MS 實測值：500CM+H).

Cl9Hl3N3ChF50 之分析計算值：C，45. 58; H，2.62; N，8.39.實測值：C，45.54; H，2.71; N，8. 23. 實施例315 3_[9-氯—1_(2, 4~二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 660 320879 200936591 苯并咪唾〜6~基]戊醯胺

將[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]笨并咪唑-6_基]戊酸乙酯（173mg，〇· 36〇咖〇1)及〇氯氧化納水溶液（8M，0.09mL)之四氫呋喃（1.8mL)溶液在回流下攪拌24小時。反應混合物在真空中濃縮。在於殘餘物中添加四氫呋喃（3. OmL)及氯甲酸乙酯（74. 3 // L，〇· 780mmo1)。在室溫攪拌1. 5小時後，反應混合物在οχ：冷卻。然後添加氨水溶液（28%，150//L)。2小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過滤’及在真空中濃縮。殘餘物經NH矽膠之快速管柱層析術純化，以乙酸乙酯洗提以獲得標題化合物，呈無色固體 © (60. lmg，〇. 133mmol，37%)。 !H NMRCCDCh) (5 0.86(t, J=7. 3 Hz, 3 Η), 1. 68-1. 9〇(m, 2H), 2. 30-2.44(m, 2H), 2. 46-2.66(m, 2H), 3. 59-3. 77(m, 2H), 3. 77-3. 90(m, 1H), 4. 27-4. 39(m, 1H), 4. 72-4. 86(ni, 1H), 5. 12(brs, H), 5. 27(brs, 1H), 6. 76(d, J=8. 5 Hz, 1H), 7. 06(d, /=8. 5 Hz, 1H), 7.29(dd, /=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7. 44-7. 55(m, 2H) MS 計算值：450; MS 實測值：451 (M+H). 實施例316 661 320879 200936591 3-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-i，2, 3, 4-四氫嘧唆并[1，2〜a] 苯并咪唑-6-基]戊腈

在0°〇，於3-[9-氣-1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-a]笨并咪唑-6-基]戊醯胺（60. img，0. 133mm〇l) ®及三乙胺（112/zL，〇. 800mmol)之四氫咬0南（1.5mL)擾拌溶液中添加三氟乙酸酐（55. 6以L，（K 400mmol)。〇· 5小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以0至70%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得呈無色非晶形物之標題化合物（45.111^，0.104則1〇1，78%)。 ]Η NMR(GDCh) 5 0.91(t, /=7.3 Hz, 3H), 1.80-2.01(m, q 2H), 2.31-2.51(m, 2H), 2. 57-2.83(m, 2H), 3. 52-3. 86(m, 3H), 4. 29-4. 53(m, 2H), 6. 77(d, >8. 5 Hz, 1H), 7. l〇(d, /=8.5 Hz, 1 H), 7.32(dd, /=8.5, 2.5 Hz, 1H) 7.44-7. 60(m, 2H). MS 計算值：432; MS 實測值：433(M+H). 實施例317 3-[9-氣-1-(2,4-二氯苯基）-i，2, 3, 4-四氳嘧啶并苯并1坐-6-基]-1，1，1-三氟戊-2-醇 320879 662 200936591

在 OC ’ 於 2-[9 -氯-1-(2,4-二氯苯基）-1，2，3,4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丁醛（51. 8mg，0. 123 mmol)及三甲基（三氟曱基）石夕院（54. 3 // L, 0. 368mmol)之 ® 四氳呋喃（0. 6mL)攪拌溶液中添加氟化四丁基銨之四氳呋喃（1. 0 Μ, 12. 3 μ L, 0· 0123mmol)溶液。30 分鐘後，添加鹽酸（1. 0 M, 0. 25mL)。1小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以0至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色油（49.0mg，0. 0995mmol, 81%)。 0 MS 計算值：491; MS 實測值：492(M+H). 實施例318 3-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫ρ密0定并[1，2-a] 苯弁°米吐_6_基]_1，1，1_三氟戍-2-嗣

663 320879 200936591 在至溫’於3-[9-氯-1-(2, 4-二氣笨基）~ι，2 3 4-四 '虱"密咬并[1，2-a]苯并咪嗤-6-基]-1，1，1-三貌戊醇 (47. 4mg，0. 〇961mmol)之乙腈（0. 6mL)攪拌溶液中添加 Dess-Martin 試劑（48· 9mg，0，115mmol)。1 小時後，反應混合物在真空中濃縮，及經NH矽膠之快速管柱層析術純化，以0至10%甲醇/乙酸乙酯梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色非晶形物（33.3mg，〇. 〇678随〇1，71%)。 ]H NMR(GDCl3)(5 0.96(t, J-7. 3 Hz, 3H), 1. 82-2. 〇3(m> 、1H^ 2. 12-2,32(m, 1H), 2. 37-2. 57(m, 2H), 3. 59-3. 88(m 2H), 4. 32-4. 52(m, 2H), 4. 60(t, /=7. 3 Hz, 1H), 6. 62(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7. 07(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 33(dd, /=8.7, 2. 3 Hz, 1H), 7. 44-7. 60(m, 2H). MS 計算值：489; MS 實測值：49〇(m+H). 實施例319 2-[9-氣-1-(2, 4-二氯苯基）_i, 2, 3, 4—四氫β密啶并2_a] ❹苯并咪唑-6—基]一1，1，1，3,3,3-己氟丙-2-醇 ’

在室溫，於9-氯~1-(2, 4-二氯苯基）_〗，2, 3, 4_四氫嘧 0疋并[1，2-a]苯并咪唑一 6_羧酸甲酯（1〇3mg，〇. 818匪〇1)溶液及二甲基（三I甲基）魏（185#L，125mmQl)之四氯咬喃（1.25mL)攪拌溶液令添加氟化四丁基銨之四氳呋喃（1.〇 664 320879 200936591 Μ, 50. 0 # L，0. 0500mmol)溶液。在 5〇 C 擾拌 6 小時後’ 添加三甲基（三氟甲基）矽烷（l85/iZL，l. 25mmo1)。15小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以氯化銨水溶液終止反應，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經NH矽膠之快速管柱層析術純化，以〇至15%甲醇/乙酸乙酯梯度混合物洗提及在矽膠以乙酸乙酯/己烷洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（45.2mg，〇.〇871mmol， 35%)。從乙酸乙醋/己烧再結晶以獲得分析上純的材料。〇 mp 237 至 240°C。 'H NMR(CDC13) 5 2. 15-2. 35(m, 2H), 3. 57-3. 80(m, 2H), 4.01(s, 1H), 4.50(t, /=6. 1 Hz, 2H), 7. 13(s, 2H), 7. 33(dd, /=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.48(d, /=8.5 Hz, 1H) 7. 51(d, /=2. 5 Hz, 1H). MS 計算值：517; MS 實測值：518(M+H). 實施例320 U 9-氯-Ν’ N-二環丙基-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4_四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-胺

將9-氯-1-(2,4-二氣苯基）-1，2,3,4-四氫喷咬并 [1，2-a]苯并咪哇-6-胺（367mg，1· 〇〇_〇1)、（卜乙氧基環丙氣基）三曱基石夕烧（l.OlmL，5· 00mm〇i)、氰碼氯化納 320879 665 200936591 (314mg，5.00mmol)、及乙酸（572ytzL，lO.Ommol)之曱醇 (3. OmL)溶液在回流下攪拌40小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氳鈉水溶液終止反應，及過濾。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20°/◦乙酸乙酯/己烷混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（83. 5mg， 0· 186mmol，19%)。從乙酸乙S旨/.己.烧再結晶以獲得分析上純的材料。 ® mp 211 至 213°C。 JH NMR(DMSO-d6)dO. 19-0.42(m, 4H), 0. 46-0. 70(m, 4H), 2. 09-2.31(m, 2H), 2. 59-2. 77(m, 2H), 3. 53-3. 67(m, 2 H), 4. 12-4. 31(m, 2H), 6. 94(s, 2H), 7. 52(dd, /-8.5, 2. 5 Hz, 1H), 7. 63(d, /-8.5 Hz, 1H), 7. 78(d, /=2.5 Hz, 1H). MS 計算值：446; MS 實測值：44‘7(M+H). 實施例321 0 9-氯-1-(4, 6-二曱氧基-2-甲基嘧啶-5-基）-1, 2, 3, 4-四氳嘧啶并[1, 2-a]苯并咪唑-6-甲醛

在室溫，於9-氯-1-(4, 6-二甲氧基-2-曱基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸曱酯 (627mg，1. 50mmol)之四氫吱喃（15mL)授拌溶液中添加氫硼化鋰（131mg, 6. OOmmol)。在。C攪拌15小時後，反應混 666 320879 200936591 合物以氯化銨水溶液終止反應，以乙酸乙酯萃取，及在真空中濃縮。所得固體以乙酸乙酯洗滌並溶解於二甲基亞砜 (15mL)中在至,皿於溶液中添加Dess_Martin試劑（1. 27g， 3. OOmmol)，並攪拌混合物15小時。反應混合物以乙酸乙酯豨釋，以碳酸氫鈉水溶液終止反應，以水及鹽水洗滌， •以硫酸鈉乾燥’過攄，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20至80%乙酸乙酯/己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈淡黃色固體（439mg，75%)。〇 ]H NMR(€DCl3)(5 2.24-2.36(m, 2H), 2.56(s, 3H), 3. 54-3.65(m5 2H), 3.93(s, 6H), 4.64(t, /=6.2 Hz, 2H), 7.18(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7. 32(d, /=8. 2 Hz, 1H), 10. 00(s, 1H). MS 計算值：387; MS 實測值：388(M+H). 實施例322 1-[9-氯-1-(4,6-二甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基）-1,2,3,4-U四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇

在〇°(：’於9-氯-1-(4,6-二曱氧基二2-曱基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-曱醛（433mg， 1. 12mmol)及三甲基（三氟曱基）矽烷（495 #L, 3· 35mmol) 之四氫呋喃（6. OmL)攪拌溶液中添加氟化四丁基銨之四氫 667 320879 200936591 呋喃（l.OM，112/zL，〇. 112mmol)溶液。30分鐘後，添加鹽酸（1 · OM，2. 5mL)。1小時後’反應混合物以乙酸乙g旨稀釋，以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過遽，及在真空中濃縮。所得固體以二異丙醚洗滌以獲得標題化合物’呈淡黃色固體（445mg，0.972nmiol，87%)。 MS 計算值：447; MS 實測值：458(M+H). 實施例323 9-氯_6-[1-.(一氣甲氧基）-2,2, 2-三氟乙基]-1-（4, 6-二甲 ®氧基-2-曱基嘧咬~5-基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪峻

將1-[9-氯-1-(4, 6-二甲氧基-2-曱基喷咬-5-基）- ❾ 1，2’ 4_四氣哺σ定并[1，2_~a]苯并味0坐_6-基]-2, 2，2-三氟乙醇（437mg，〇. 955mmol)及氣化苄基三乙基銨（21. 7mg， 0. 0955mmol)之四氫呋喃（5. 〇mL)及氫氧化鈉水溶液（8 M， 5. OmL)之溶液在室溫於氯二氟甲烷環境下攪拌3〇分鐘。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥’過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快逮管柱層析術純化，以0至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（248mg，0.489mmol，51%)。從曱醇/二異丙醚再結晶以獲得分析上純的材料。 320879 668 200936591 mp 190 至 192°C。沱丽1^(〇0(：13)(5 2.29-2.45(111，21〇，2.56(3，31〇，3.49 -3.68(πι, 2Η), 3.95(s, 6H), 4. 22-4. 38(m, 2H), 6. 01(q, /=6. 2 Hz, 1H), 6.39(t, /=72. 5 Hz, 1H), 7. 06-7. 16(m, 2H). MS 計算值：507; MS 實測值：508(M+H). 實施例324 4-[9-氣-6-(2,2,2-三氟-1-羥乙基）-3,4-二氫嘧啶并 ° [l，2-a]苯并咪唑-1(2H)-基]-3-曱基苄腈

在0°C，於4-(9-氯-6-曱醯基-3, 4-二氳嘧啶并[1，2-a] 苯并咪唑-K2H)-基）-3-曱基苄腈（68. 5mg，0. 195mmol)及 0 三曱基（三氟甲基）石夕烧（86. 5/zL，0. 585mmol)之四氫咬喃 (l.OmL)攪拌溶液中添加氟化四丁基銨之四氫呋喃（1.0 M， 19. 5 // L，0. 0195mmol)溶液。10 分鐘後，添加鹽酸（1.0M， 0. 3mL)。30分鐘後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。所得固體以二異丙醚洗滌以獲得標題化合物，呈淡黃色固體（67.4mg，0. 160ramol, 82°/。）。 MS 計算值：420; MS 實測值：421 (M+H). 實施例325 669 320879 200936591 二氮 4-{9-氯-6-[1-(二氟曱氧基)义2, 2_三氟乙基]_3, 4 嘧，并尸’21]苯并咪唑—1(2丑)一基}_3一曱基苄腈

Ο 將4-[9-氯-6-(2,之’之-三氟-卜羥乙基卜以—二氫嘧咬并[l，2-a]苯并咪糾⑽—基]_3_甲基$腈（56.純 0· 134mmol)及亂化节基三乙基錢（3 _，〇〇134腿⑷之四氳咬喃（0. 6mL)及氫氧化鈉水溶液（8M，〇 6mL)之溶液在 50 C於氯（二氟）甲燒環境下攪拌2〇分鐘。反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經製備級TLC純化，以33%乙酸乙醋/正己烧混合物洗k以獲得標題化合物，呈無色固體 (33. 3mg，0. 0706mmol，53%)。從甲醇/二異丙醚再結晶以獲得分析上純的材料。 nip 195 至 197°C。 lE NMR(CDCl3) d2. 34(s, 3H), 2.39-2.53(m, 2H), 3.65-3. 86(m, 2H), 4. 28-4. 48(m, 2H), 6. 02(q, /=5. 8 Hz, 1H), 6.43(t, /=72. 3 Hz, 1H), 7. 18(s, 2H), 7. 43(d, /=8. 0 Hz, 1H), 7. 51-7. 66(m, 2H). MS 計算值：470; MS 實測值：471CM+H). 實施例326 10-氯-1-(3, 5-二氯n比啶-2-基）-2, 3, 4, 5-四氫3] 670 320879 200936591 二吖呼并[1,2-a]苯并咪唑-7-羧酸甲酯

在0°C，於4-氯-2-[(3, 5-二氯吡啶~2-基）胺基]-ΙΟ-輕丁基）-1丹-苯并味 β 坐-7-羧酸甲醋（參考例 165， 2.45 g，5·52ιηπι〇1)及二乙胺（i.92mL，13.8mm〇l)之四氫π夫喃 (30mL)攪拌溶液中添加曱磺醯氯（513eL，6. 62 m〇i)。15 ® 分鐘後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，β鹽水洗蘇，以碎酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘餘物溶解於# p 二甲基甲醯胺（55mL)及添加碳酸鉀（2.29 g，16 6mmc)1)’ 在80°C攪拌1小時後，反應混合物以乙酸乙g旨稀釋，以& 及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中滚縮。所a 固體以二異丙醚洗滌以獲得標題化合物，呈無色固體^ g，5. 26mmol，95%)。 0 !H NMR(CDCh) ^ 1. 86-1. 99(m, 2H), 2. 06-2. ig(m 2h) 3. 98(s, 3H), 4. 11-4.21(m，2H)，4.35-4.46(m，2H) ’ 7. 22(d，/=8.3Hz，1H)，7. 64(d，/=2.2Hz，iH)，7 69(d /=8.3 Hz, 1H), 8.26(d, >2. 2 Hz, 1H). ’ MS 計算值：424; MS 實測值：425CM+H). 實施例327 [10-氯-1-(3, 5-二氯0比咬-2-基）-2, 3, 4, 5-四氫_1丑—[1 二吖呼并[l，2-a]苯并咪唑-7-基]曱醇 ’ 320879 671 200936591

Ο ❹ 在0匚，於10-氯-1-(3,5-二氣吡咬_2-基）~2 3,4,5_ 四氫-1F-[1，3]二吖呼并[l，2-a]苯并咪唑一7—羧酸甲酿 (426mg，1.00丽〇1)之四氫呋喃〇〇mL)攪拌溶液中添加氫硼化鋰（54. 5mg，2. 50mmol)。在室溫攪拌3〇小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以氯化銨水溶液終止反應，以水及鹽水洗滌，以硫馥鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮以獲得標題化合物，呈無色固體（376mg，〇 946顏〇1，95%)。 H NMR(CDCh) <5 1. 84-1. 97(m, 3H), 1. 98-2. 09(m, 2H), 4. 06-4. 17(m, 2H), 4. 53-4. 64(m, 2H), 4. 91-4. 98(m, 2H), 6. 98(d, /=8.0 Hz, 1H), 7. 14(d, /=8. 0 Hz, 1H), 7. 62(d, /=2.2 Hz, 1H), 8.23(d, /=2.2 Hz, 1H). ’ MS 計算值：396; MS 實測值：397(m+h). 實施例328 l-[ 10-氯-1-(3, 5-二氯吡啶_2-基)-2, 3, 4, 5-四氫-If [1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑_7_基]丙_卜醇

在至溫，於[1〇·'氣一 1_(3, 5-二氯π比啶-2-基）-2, 3, 4, 5~ 672 320879 ( 200936591 四氫-1及-[1，3]二吖呼并[l，2-a]苯并咪唑_7一基]曱醇 (376mg，0· 946mmol)之乙腈（1〇虬）搜拌懸浮液中添加

Dess-Martin 試劑（481mg，1.14咖〇1)。2 小時後，反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以碳酸氫納水溶液及鹽水洗條，以硫酸鈉錢’喊，及在真空中濃縮。將殘餘物溶解於四氫咬喃_中’及在一耽添加溪化乙基鎂之二乙_.〇 M，568/zL，1_ 70mmol)溶液〇 3〇分锫祕 c ^ ' 刀鐘後’反應混合物以氯 Ο Ο 化銨水溶液終止反應，以乙酸乙酯脎曰稀釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸納乾燥’過濾、’及在真空Φ、、會 .^ . „ , , # 、 /農縮、殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以〇至4〇% 7 〜 /°乙酸乙酯/正己烷梯度混 ig’ 合物洗提以獲得標題化合物，呈無色 0.707mmol，75%)。 · 〇lm! !H NMR(CDGh)(5 1.07(t, /=7 4 Η 9in 1 〇β 9 3Η), 1. 85-1. 95(m, 2Η), 1.96-2.09(m, 5Η), 4.06-4 2Η)，4. 97-5.G7(m，1Η)，7. I2(d /，2Η)’ 4. 5卜4. 74(m >8.3 Hz，1Η)，7.61(d，尺 3 r 8·3ΗΖ，1Η)，7.17(d’ Hz, 1H). *3^ 1H), 8.23(d, /-2.3 MS計算值：424; MS實測值：425( 實施例329 J· 乙酸1-[10-氯_卜（3, 5-二氯定 -IF [1，3]二吖呼并[1,21]^^ 土）-2,3,4,5-四氫开咪唑〜7-基]丙酯 320879 673 200936591

V

Cl 在室温，於1-[10-氯-1-(3，5.-二氯〇比11定-2-基）_ 2, 3, 4, 5-四氫-IK 1，3]二吖呼并[l，2-a]苯并咪唑-7-基] 丙-1-醇（200mg，0. 470mmol)之0比淀（1. OmL)擾拌溶液中添 ® 加乙酸酐（133//L，1. 41mmol)。18小時後，反應混合物以碳酸氫鈉水溶液終止反應，以乙酸乙酯稀釋，、以水、鹽酸 (1 M)及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經快速管柱層析術純化，以乙酸乙1旨/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（207mg， 0.443腿〇1，94%)。從乙酸乙酯/己烷再結晶以獲得分析上純的材料。.. ❹ mp 158 至 160。。。 !H NMR(CDCl3)(5 0.96Ct, /-7.4 Hz, 3H), 1. 84-2. 09(m, 6H), 2. 13(s, 4H), 4. 03-4. 22(ra, 2H), 4. 43-4. 55(m, 1H), 4.54-4. 66(m, 1H), 6.25(t, /=7. 0 Hz, 1H), 7. 14(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7. 19(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7. 62(d, /-2. 2 Hz? 1H), 8. 24(d, /=2.2 Hz, 1H). MS 計算值：466; MS 實測值：467(M+H). 實施例330 10-氯_1 _(2-氯-4-甲氧基苯基）-2, 3，4，5-四氮-1[ 1, 3] 674 320879 200936591 一吖呼并[1，2-a]苯并咪嗤-7-羧酸甲酯

〇Me 在〇 C，於4-氯-2-[(2-氯-4-甲氧基苯基）胺基]_卜 (4-羥丁基）~·ΐ及-苯并咪唑_7_羧酸甲酯（參考例169， g，2. 98则1〇1)及三乙胺（1.04乩，7 45mm〇1)之四氫呋喃 (15mL)攪拌溶液中添加甲磺醯氯（277#L，3. 58 mol)。15 为鐘後’反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗務，以硫酸鈉乾燥’過濾，及在真空中濃縮。將殘餘物溶解於坻^ 二曱基甲醯胺（30mL)並添加碳酸钟（1.24 g，8. 94mmol)。在80°C攪拌1小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗務’以硫酸鋼乾燥，過濾及在真空中濃縮。所得固體以二異丙醚洗滌以獲得標題化合物，呈無色固體（1 18 g，2.81mmol，94%)。〇 4龍吖00(：13)(5 1.96-2.08(111，21〇，2.10-2.22(111，21〇， 3. 76-3.82(m，2H)，3. 83(s, 3H)，3.97(s，3H)，4. 20-4.31 (m, 2H), 6. 91 (dd, /=8. 8, 2. 8 Hz, 1H), 6. 99(d, /=2.7 Hz, 1H), 7. 13(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7. 46(d, /=8. 8 Hz, 1H), 7. 57(d, /=8. 2 Hz, 1H). MS 計算值·· 419; MS 實測值：42〇(M+H). 實施例331 [10-氯-1-(2-氯-4-甲氧基苯基）-2,3, 4, 5-四氫-n[i，3] 二°丫呼并[1，2-a]苯并咪唑-7-基]甲醇 320879 675 200936591

在0 C 於10_氯_1_(2 -氯-4-曱氧基苯基）- 2，3，4，5-四氳-1及-[1，3]二吖呼·并[1，2-a]苯并咪唾-7-叛酸曱酯 (336mg, 0. 800mmol)之四氳吱喃（6mL)擾拌溶液中添加氳硼化鋰（69. 7mg, 3. 20mmol)。在60°C攪拌20小時後，反 v 應混合物以乙酸乙酯稀釋，以氯化銨水溶液終止反應，以水及鹽水诜滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮以獲得標題化合物，呈無色固體（318mg, 0.798mmol，99%)。 !H NMR(CDC13) 5 1.83-1. 91(m, 1H), 1. 94-2. 12(m, 4H), 3. 70-3. 77(m, 2H), 3. 82(s, 3H), 4. 51-4. 60(m, 2H), 4. 86-4. 94(m, 2H), 6. 84-6. 93(m, 2H), 6. 97(d, /-2. 7 Hz, 1H), 7.06(d, /=8.0 Hz, 1H), 7.48(d, /=8.8 Hz, 1H). β MS 計算值：391; MS 實測值：392(M+H). 實施例332 10_氯_l-(2-氯-4-曱氧基苯基）-2, 3, 4，5-四氮[ 1，3] 二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-7-甲醛

OMe 在室溫’於[10-氯_1-(2-氯-4-甲氧基苯基）-2，3,4，5- 676. 320879 200936591 四氩-ΐπ-[1, 3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-7-基]甲醇 (313mg, 0. 798mmol)之乙腈（8mL)授拌懸浮液中添加 Dess-Martin 試劑（406mg, 0.958mmol)。15 分鐘後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮以獲得標題化合物，呈淡棕色固體（267mg，0. 684inmol，85%)。 ]H NMRCCDCh) ^ 1. 98-2. 08(m, 2H), 2. 14-2. 26(m, 2H), 3. 75-3. 83(m, 2H), 3. 83(s, 3H), 4. 47-4. 59(m, 2H), ® 6.91(dd, /=8.8, 2. 8 Hz, 1 H), 6. 99(d, /=2. 7 Hz, 1H), 7. 27(d, >8. 2 Hz, 1H), 7. 40-7. 49(m, 2H), 9. 98(s, 1H). MS 計算值：389; MS 實測值：390(M+H). 實施例333 l-[ 10-氯-1-(2-氯-4-曱氧基苯基）-2, 3, 4, 5-四氫-1//-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-7-基]丙-1-醇

在0°C，於1〇_氯氯-4-甲氧基苯基）_2，3, 4，5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-7-曱醛（267mg， 0. 684mniol)之四氳呋喃（7mL)攪拌懸浮液添加溴化乙基鎂之二乙醚（3. 0M，274/zL, 0· 821mmol)溶液。15 分鐘後，反應混合物以氯化銨水溶液終止反應，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 677 320879 200936591 殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以10至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體 (137mg，0.325mmol，48%)。 !H NMRCCDCh) 5 1. 03(t, /=7. 4 Hz, 3H), 1. 77(brs, 1H), 1.91-2.05(m, 5H), 2. 19-2. 29(m, 1H), 3. 73(d, /=5. 5 Hz, 2H), 3. 81(s, 3H), 4. 44-4. 64(m, 2H), 4. 89-5.05(m, 1H), 6. 89(dd, /=8.8, 3.0 Hz, 1H), 6. 94-7. 〇2(m, 2H), 7. 07(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7.46(d, /=8.8 Hz, 1H). ® MS 計算值：419; MS 實測值：420(M+H). 實施例334 乙酸l-[ 10-氯-1-(2-氯-4-曱氧基苯基）-2, 3, 4, 5-四氫 H [1，3]二吖呼并[l，2-a]苯并咪哇-7-基]丙酯

在室溫’於1-[10-氯-1-(2-氯，4-甲氧基苯基）- 2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1, 2-a]苯并咪唑-7-基] 丙-1-醇（136mg, 0. 325mmol)之吡啶（1. 〇mL)攪拌溶液中添加乙酸酐（92. 2/z L, 0. 975mmol)。24小時後，反應混合物以碳酸氫鈉水溶液終止反應，以乙酸乙酯稀釋，以水、鹽酸（1M)及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以1〇至5〇%乙 678 320879 200936591 酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（125mg，0.270mmol，83%)。從乙酸乙酯/己烷再結晶以獲得分析上純的材料。 mp 177 至 179。。。 !H NMR(CDCh)5 0.94(t, /-7. 3 Hz, 3H), 1. 88-2. 14(m, 6H), 2. ll(s, 3H), 3. 68-3.80(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4. 35-4. 60(m, 2H), 6. 18-6. 26(m, 1H), 6. 90(dd, /=8.8, 2. 8 Hz, 1H), 6.98(d, 7=2. 7 Hz, 1H), 7. 03(d, /=8. 2 Hz, ❹ 1H), 7. ll(d, /=8.3 Hz, 1H), 7.47(d, /=8.8 Hz, 1H). MS 計算值：461; MS 實測值：462(M+H). 實施例335 1-(2, 4-二氯苯基）-见二乙基-8-氟-1, 2, 3, 4-四氫嘴咬并[1，2-a]苯并咪唑-6-胺

在0°C，於3-{2-[(2,4-二氯苯基）胺基]-7-(二乙基_ 胺基）-5-氟-1丑-苯并咪唑-1-基}丙-1-醇（參考例176， 170mg，0. 400mmol)之吡啶（2mL)溶液中添加曱磺醯氯 (61. 9/zL, 0. 800 mol)。攪拌2. 5小時後，反應混合物以礙酸氫納水溶液終止反應，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗蘇’以硫酸納乾燥’過濾，及在真空中濃縮。殘餘物'經矽膠管柱層析術純化以獲得標題化合物，呈無色固體 6J9 320879 200936591 (150mg，0.369mmol，92%)。 mp 142 至 145°C。 4 丽R(CDCl〇(n.03(t，/=7. 1 Hz，6H)，2. 23-2.41(m, 2H), 3. 03(q, /-7. 0 Hz, 4H), 3. 60-3.78(m, 2H), 4.52-4. 63(m, 2H), 6. 60(dd, /=11.4, 2.3 Hz, 1H), 6. 90(dd, /=9.2, 2.3 Hz, 1H), 7. 32(dd, /-8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.45(d, /=8.5 Hz, 1H), 7.51(d, /=2. 5 Hz, 1H). MS 計算值：406; MS 實測值：407CM+H). ❿實施例336 5-[9-氣-6-(卜乙基丙基）-3,4-二氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-1(2丑)-基]-U，4-三曱基吡啶-2-胺

在0°C，於3-[4-氯-2-{[6-(二甲基胺基）-4-甲基吡啶-3-基]胺基卜7-(1-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-1-基]丙 -1-醇（lOOmg，0. 233mmol)in比咬（2mL)溶液中滴加甲續醯氯（0. 036mL，0. 465mmol)。在室溫擾拌2小時，添加碳酸氳鈉水溶液且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。將粗曱磺酸酯溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮（1. OmL)並添加碳酸鉀（64mg, 0.465mmol)。混合物在50°C攪拌4小時。添加水且混合物 680 320879 200936591 以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。殘餘物經矽谬快速管柱層析術純化，以50至80%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，接著從乙酸乙S曰/正己烧再結晶以得標題化合物（5 〇mg， 0. 12mmol，52%)，呈無色固體。 mp 228至230°C。 JH NMRCCDCls) (5 0. 69-1. 00(m, 6 Η), 1. 56-1. 87(m, 4 Η) 2.21(s, 3 Η), 2. 28~2. 42(m, 2 Η), 3.09(s, 6 Η), 3 〇7~ ® 3. 19(m, 1 Η), 3. 51-3. 83(m, 2 Η), 4. 32-4. 47(m, 2 Η) 6.42(s, 1 Η), 6. 74(d, /=8.3 Hz, 1 Η), 7. 03(d, /=8.3

Hz, 1 Η), 8.09(s, 1 Η). MS計算值：411;實測值：412(Μ+Η). 實施例337 ' 1-(5-溴-3-曱基吡啶-2-基）-1〇-氣-7-(1 一乙基丙基）_ 2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑

1-(6-溴-5-曱基比啶-3-基）-1〇-氯一7_(1_乙基丙基）_ 2,3,4,5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并、[1，21]苯并咪唑 320879 681 200936591

將10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1开_ [ι,3] 二吖呼并[l，2-a]苯并咪唑（參考例72，i.0g，3 42麵〇1)、 2, 5-一溴-3-甲基吡啶（1. 72g，6. 85mmol)、蛾化銅（I) ❹（650mg，3.42mmol)、2,2，-聯吡啶（l.〇7g，6.85mmol)及碳酸鉋（2. 23g, 6. 85mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮（i〇mL)之混合物在15 0 C搜拌12小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，透過石夕藻土墊過濾，以水及鹽水洗務，以無水硫酸納乾燥及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以5 至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。濾液在真空中濃縮以獲得1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基）-i〇-氯_7-(1一乙基丙基）-2’ 3,4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪 ©唑（870mg，55%)，呈無色固體，及1一（6 一漠_5_甲基吡啶_3_ 基）^10-氣-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1 丑-[1，3]二〇丫呼并[l，2-a]苯并咪峻（130mg，8%)，呈無色固體。臭-3-曱基π比唆-2-基）-10-氯-7-(1-乙基丙基）一 2, 3’ 4, 5-四氫-1开-[1，3]二。丫呼并[1，2-a]苯并咪唑（實施例 337) !H NMR(CDCl3)5 0.86(t, /=7. 3 Hz, 6 H), 1.60-2.1〇Cm, 8 Η), 1.74(s, 3 Η), 3. 00-3. 13(m, 1 Η), 4. 12-4. 20(m, 2 Η), 4. 38-4. 48(m, 2 Η), 6. 93(d, /=8. 3 Hz, 1 Η), 7. 16(d, 320879 .682 200936591 /=8.3 Hz, 1 Η), 7. 52-7. 56(m, 1 H), 8.29(d, /=3.0 Hz, 1 H). MS計算值：462;實測值：463(M+H). 1-(6-溴-5-甲基σ比咬-3-基）-10-氯-7-(1-乙基丙基).-2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并味唾（實施例 338) mp 137至 140°C。 !H NMR(CDCl3)^0.86(d, /-7.3 Hz, 6 Η), 1. 65-2. 09(m, ® 8 Η), 2. 33(s,. 3 Η), 2· 99-3. 12(m, 1 Η), 3. 75-3. 84(m, 2 Η), 4.32-4.40(m, 2 Η), 7. 00(d, /-8. 3 Hz, 1 Η), 7. 24(d, /=8. 3 Hz, 1 Η), 7.56(dd, /=3.0, 0. 8 Hz, 1 Η), 8. l〇(d, /=3. 0 Hz, 1 H). MS計算值：462;實測值：463(m+H). 實施例339 6-[10-氯-7-(1-乙基丙基）_2, 3, 4, 5_四氫3]二吖 ❹呼并[1，2 a]本并。糸啥-i_基]一甲基Β比咬_3_甲猜

將1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基）-1〇一氯—7_(1_乙基丙基）-2’ 3, 4, 5-四氫-ifu，3]二吖呼并!^，2_3]笨并咪唑 (463mg，l.Ommol)、肆（三苯基膦）纪⑴6mg，〇. 1〇酿〇1) .320879 683 200936591 及氰化鋅（176mg，1. 5则1〇1)於1-甲基-2-〇比容咬酮（2. OmL) 之混合物在10 0 C攪拌14小時。混合物以乙酸乙g旨稀釋，透過梦藻土墊過濾’以水及鹽水洗蘇，以無水硫酸納乾燥及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以 10至30%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提，接著從乙酸乙酉曰/異丙基醚再結晶以得標題化合物（195mg，48%)，呈無色固體。 mp 213〇C ° ® !H NMRCCDCh) 0. 87(t, /=7. 4 Hz, 6 H), 1. 68(s, 3 H), 1.70-2. 09(m, 8H), 3. 03-3. 15(m, 1 H), 4. 19-4. 3〇(m, 2 H), 4. 44-4. 54(m, 2 H), 6. 99(d, /=8. 5 Hz, 1 H), 7. 21(d, /=8.2 Hz, 1 H), 7.56-7.62(m5 1 H), 8. 50(d, /=2. 2 Hz 1 H). ’ MS計算值：407;實測值：4〇8(m+H). 實施例340 ◎ 6-[10-氯-7-(1-乙基丙基）-2, 3, 4, 5-四氫-1 丑-[1, 3]二吖呼并[1，2-a]笨并咪唑-1-基]_5-甲基n比唆_3_竣醯胺

將6-[10-氯-7-(卜乙基丙基）_2, 3, 4, 5_四氣ά [1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑一卜基]_5_甲基吡啶_3-甲 320879· 684 200936591 腈（lOOmg，0.245mmol)及氫氧化鉀（41mg，0.735mmol)於第三丁醇（2mL)之混合物在80°C攪拌2小時。冷卻後，添加 •水且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。殘餘物從乙酸乙酯/異丙基醚再結晶以得標題化合物（7〇mg，67%)，呈無色固體。 mp 234 至 235°C。 !H NMR(CDCl3)(5 0.87(d, J=7. 3 Hz, 6 Η), 1. 69-2. 10(m, 8 H), 1.73(s, 3 Η), 3. 00-3. 18(m, 1 Η), 4. 18-4. 29(m, ® 2 Η), 4. 42-4. 51(m, 2 Η), 6. 97(d, J=8. 3 Hz, 1 Η), 7. 18(d, /=8.3 Hz, 1 H), 7. 94-8. 03(m, 1 H), 8. 73(d, /=2.3 Hz, 1 H). MS計算值：425;實測值：426(M+H). 實施例341 10-氯-7-(1-乙基丙基）-l-[3一甲基-5-(曱基磺醯基）吡啶 -2-基]-2, 3, 4, 5-四氲-1丑-[1，3]二吖呼并[丨，2_a]苯并咪 ❹唑

將1-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基）-1〇_氯—7_(1_乙基丙基）-2,3, 4’5-四氫-liKl，3]二吖呼并[^“笨并咪唑 (463mg，0. 216mm〇l)、甲亞磺酸鈉（66mg，〇. 648随〇1)及碘 320879 685 200936591 化銅（I)(123mg，0· 648mmol)於 1-甲基一2_吡咯啶酮（1. 〇mL) 之混合物於微波照射下在18(TC加熱丨小時。冷卻後，混合物以乙酸乙酯稀釋，透過矽藻土墊過濾，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至50%乙酸乙醋/正己炫梯度混合物洗提’接著從乙酸乙酯/正己烷再結晶以得標題化合物 (36mg，36%)，呈無色固體。 mp 137 至 139°C。 ° !H NMR(CDCl3)5 0.87(t, /=7.3 Hz, 6 Η), 1. 70-2. 09(m, 8 Η), 1. 72(s, 3 Η), 3. 04-3. 14(m, 1 Η), 3. 10(s, 3 Η), 4. 24-4. 36(m, 2 Η), 4. 47-4. 55(m, 2 Η), 7. 01(d, /=8. 3 Hz, 1 Η), 7. 22(d, /=8. 3 Hz, 1 H), 7. 84(dd, /=2.3, 0.8 Hz, 1 H), 8.73(d, /=2.3 Hz, 1 H). MS 計算值：46〇;實測值·· 實施例342 ❹ 1 {6 [1〇一氯-7-(1-乙基丙基）—2,3,4,5_四氫_n[i，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-1—基]_5_甲基吡啶_3_基}乙酮

在-78t於6-[1〇-氯-7-(1 一乙基丙基）_2, 3, 4,卜四氫 1及[1，3]二吖呼并[1，苯并咪唑」—基卜5_甲基σ比啶 3 一甲腈（90mg，〇. 22mmol)之四氫呋喃（2mL)混合物添加甲 320879 686 200936591 基鋰（1.8 1^醚溶液，0.6111^，1.1〇111111〇1)。在-78°(：攪拌1 小時後，添加IN鹽酸且混合物在15分鐘期間回溫至室溫。添加碳酸氳鈉水溶液且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，接著從乙酸乙酯/正己烷再結晶以得標題化合物（70mg, 67%)，呈無色固體。 mp 142〇C ° 〇沱丽R(CDCl〇3 0.87(t，/=7.3Hz，6H)，1.66-2.09(m， 8 H), 1.72(s, 3 Η), 2. 59(s, 3 Η), 3. 03-3. 15(m, 1 Η), 4. 23-4. 34(m, 2 Η), 4. 45-4. 54(m, 2 Η), 6. 98(d, /=8.3 Hz, 1 H), 7. 20(d, /-8. 3 Hz, 1 H), 7. 95(dd, /=2.3, 0.8 Hz, 1 H), 8.81(d, /=2.3 Hz, 1 H). MS計算值：424;實測值：425(M+H). 實施例343 q 10-氯-1-(3, 5-二曱基異噚唑-4-基乙基丙基)-2, 3, 4, 5-四氫-1及-[1，3]二吖呼并[1, 2-a]苯并咪口坐

在0t，於4-{4-氯-2-[(3,5-二甲基異噚唑-4-基）胺基]-7-α-乙基丙基）-1丑-苯并咪唑-卜基}丁-1-醇（173mg， 0. 428mmol)之0比^(2mL)溶液中滴加甲石黃醯氯（0. 10mL， 687 32087? 200936591 1. 28mmol)。將混合物回溫至室溫並擾拌3小時。添加碳酸氫納水溶液且混合物以乙酸乙S旨萃取。有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。將粗曱磺酸酯溶解於卜甲基-2-0比洛啶酮（2mL)並添加碳酸卸（i6〇mg， 1. 16匪〇1)。混合物在80°C攪拌3小時。冷卻後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20至 40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，接著從乙酸乙酯/ ® 正己烷再結晶以獲得標題化合物（93mg，0. 24ramol, 56%)，呈無色固體。 mp 163至 164°C。 !H NMR(CDCl3)^0.84(t, J=7. 3 Hz, 6 H), 1.62-1.88(m, 4 Η), 1.95-2. 13(m, 4 Η), 2. 31(s, 3 Η), 2. 43(s, 3 Η), 2. 92-3. 05(m, 1 Η), 3. 54-3. 64(m, 2 Η), 4. 22-4. 32(m, 2 H), 6.85(d, /=8.3 Hz, 1 H), 7. 12(d, /=8.3 Hz, 1 H). ❾.MS計算值：386;實測值：387(M+H). 實施例344 • 1-(4-溴-2-甲基苯基）-9-氯-1，2, 3, 4-四氩嘧啶并[1，2-a] 苯并咪唑-6-羧酸甲酯

688 320879 200936591 在室溫，於3-胺基-4-氯-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲酯（20. Og，77· 3mmol)之四氫呋喃（150mL)溶液中添加4-漠 -2-曱基苯基異硫氰酸酯（17.6g，77.3mmol)，且混合物在 7〇°C攪拌18小時。將4-溴-2-甲基苯基異硫氰酸酯（π. 6g， 77. 3mmol)加入反應混合物中，且混合物在7(TC攪拌30小時。在室溫將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過滤及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快 ® 速管柱層析術純化，以20至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所欲餾分在真空中濃縮。將殘餘物（10. lg，20.7mol)、三乙胺（4.32mL，31. 0mm〇l) 及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）-碳二亞胺鹽酸鹽（5. 95 g，31. Ommol)之四氫呋喃（200mL)懸浮液在50°C攪拌1小時。反應混合物以鹽水稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾、及 ❹在真空中濃縮。經過濾收集殘餘固體並以二異丙醚洗蘇。在0°C，於殘餘固體（7.94g，17. 5mmol)及三乙胺 ..(4. 89mL，35.1mmol)之四氫呋喃（100mL)懸浮液中添加曱 • 續醯氯（2. 05mL，26. 3mmol) ’且混合物在室溫授拌1小時。反應混合物以鹽水稀釋，且混合物以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗務，以無水硫酸鎮乾燥，過濾、及在真空中濃縮。將殘餘物及碳酸斜（4.85g，35.1nimol)於jV，iV-二甲基曱醯胺（lOOmL)之混合物在70°C攪拌4小時。反應混合物以鹽水稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之 320879 689 200936591 有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經梦膠快速管柱層析術純化，以20至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所欲餾分在真空中濃縮。獲得標題化合物，呈淡黃色粉末（5.00 g，11. 5minol，66%於 3步驟）。 !H NMR(CDCh)^ ：2.26(s, 3H), 2. 30-2.33(m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3. 96(s, 3H), 4. 43(m, 2H), 7. 10(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7.20(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.46(m, 3H). ® MS計算值：435;實測值：436(M+H). 實施例345 [9-氯-1-(4-溴-2-甲基苯基）-1,2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 苯并咪唑-6-基]曱醇

在0°C於氮環境下，將氫蝴化鋰（1. 00g，46. Ommol)加入1-(4-溴-2-.甲基苯基）-9-氣-1，2，3, 4-四氫癌σ定并 [1，2-a]苯并咪峻-6-綾酸甲酯（5. 0 g，11. 5mmol)之四氫0夫喃（70mL)懸浮液中，且混合物在50°C攪拌20小時。在0°C 反應混合物以飽和氯化銨水溶液終止反應，且混合物以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮，獲得標題化合物之 690 320879 200936591 粗產物’呈白色粉末（4. 68g，11. 5mmol，定量）。 'H NMR(DMSO-de) δ ： 2. 19(s, 3H), 2. 27(br, 2H), 3. 60(br, 2H), 4.48(br, 2H), 4.72(d, /=3. 9 Hz, 2H), 5.34(t, >5.4 Hz, 1H), 6.81(d, /=8.4 Hz, 1H), 6. 93(d, /=8.1 Hz, 1H), 7. 31 (d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 46(dd, J=2. 1 Hz, 8. 4

Hz’ 1H), 7.56(d, /=1.8 Hz, 1H)· MS計算值：407;實測值：4〇8(m+H). 實施例346 9-氣-1-(4-溴-2-甲基苯基）-；!，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 苯并咪唑-6-甲搭

,於[9一氣溴-2-甲基苯基3, 4一四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6_基]甲醇（4. 68 g，n. 5mm〇1)之二甲基亞颯（80mL)溶液中添加Dess_Martin試劑（5· 37g， 12. 7mmol) ’且混合物在室溫攪拌】小時。於反應混合物中添加Dess-Martin試劑（0· 49g，1. 15_〇1)，且混合物在室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加Dess_Martin試劑 (1.46g，3.45mmol).’且混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應。經過濾、以移除固體。濾液以乙酸乙g旨萃取。經合 691 320879 200936591 併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮以獲得標題化合物，呈淡黃色粉末(4. 54g，11.2 mmol, 97%) ° 】ITNMR(CDC13)5 :2.26(s，3H)，2. 36(m，2H)，3.71(br， 2H), 4.72(br, 2H), 7.20(d, /=7. 5 Hz, 1H), 7.22(d, /=7. 5 Hz, 1H), 7. 35-7. 42(m, 2H), 7. 47(s, 1H), 9. 99(s, 1H). MS計算值：405;實測值：406(M+H). ®實施例347 l-[l-(4-漠-2-甲基苯基）-9-氯-1，2, 3, 4-四氫〇密咬并 [1, 2-a]苯并σ米嗤-6-基]-2, 2, 2-三氣乙醇

於9-氯-1-(4-漠-2-甲基苯基）-1，2, 3, 4-四負^密0定并 [1, ta]苯并咪唑-6-曱醛（4. 54g，11. 2mmol)、三氟甲基三曱基石夕烧（4. 97mL, 33. 7mmol)之四氫σ夫喃（150mL)懸浮液中添加氟化四丁基錢（1M四氩吱喃溶液1. 12mL, 1. 12 丽〇1)，且混合物在0°C攪拌15分鐘。於反應混合物中添加氟化四丁基铵（1M四氳吱喃溶液1.12mL, 1.12ramol)，且混合物在0°C攪拌15分鐘。於反應混合物中添加三甲基 (三氟甲基）矽烷（4.97mL，33.7mmol)，且混合物在0°C攪 692 320879 200936591 拌30分鐘。將IN鹽酸（2〇mL 20mmol)加入反應混合物中，且混合物在室溫攪拌1〇分鐘。反應混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20至60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所欲餾分在真空中濃細以獲得標題化合物，呈無色粉末（3.24 g 6. 83mmol, 61%) ° !H NMR(DMSO-d6) ^ ：2. 18(s, 3H), 2.29(br, 2H), 3.57-〇 3.71(br, 2H), 4.37(br, 2H), 5.71(t, /=6. 6 Hz, 1H), 6. 99(d, /=4. 8 Hz, 1H), 7. 06(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7 ll(d /=8.4 Hz, 1H), 7. 31(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7.47(d, >8 7 Hz, 1H), 7.56(s, 1H). MS計算值：475;實測值·· 476(M+H). 實施例348 1-[9_氯曱氧基-2-甲基苯基）-1，2,3, 4-四氫嘴咬并 q [1，2-3]苯并咪唑-6-基]-2,2,2-三氟乙醇

F

於氮環境下，於1-[1-(4-溴-2-甲基苯基）_9_氯 -1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇（0.40g，0.84mmol)及甲醇鈉（28%曱醇溶液，6.〇mL) 320879 693 200936591 之愚f二甲基甲醯胺（6. OmL)溶液中添加峨化亞鋼（^) (0_ 241mg，1. 26mmol)，且混合物在 1〇〇。〇擾摔 3 ^ 時應混合物以飽和氯化錄水溶液稀釋，且混合物以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗務’以無水硫酸鎂乾燥，3 過滤及在真空中 >辰縮以獲得標題化合物，呈無色粉末.（〇 34 g，0.80mmol，94%)。 H NMR(DMS0~d6) 5 · 2. 15(s, 3H), 2. 28(br, 2H) 3 52- 3. 60(br, 2H), 3. 77(s, 3H), 4. 37(br, 2H), 5 71(br 1H) ® 6. 82(dd, J=2. 7 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 6. 89(d, /=2. 7 Hz, 1H) 7. 00(br, 1H), 7. 03(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 08(d, /=8:4 Hz, 1H), 7. 23(d, /=8.4 Hz, 1H). MS計算值：425;實測值：426(M+H). / 實施例349 9-氯-6-[1-(二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]曱氧基一2-甲基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[^-“苯并咪唑

於1-[9-氣-1-(4-甲氧基一2一甲基苯基）3, 4_四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑基]_2, 2, 2_三氟乙醇（〇. 34 g，0· 80mmol)及8N氫氧化鈉水溶液（1〇mL)之四氫呋喃 694 320879 200936591 (lOmL)溶液中添加氯化苄基三 1 mg, 〇. 08 丽⑷’且混合物於氯（二氟）甲院環境下在室溫擾拌2小時。反應混合物以飽和氣化錄水溶液稀釋，且混合物經添加6N鹽酸水溶液以調整至約pH 7 ()。混合⑽乙酸⑽ 萃取。經合併之有機層以鹽水洗條，以無水硫酸鎮乾燥，過濾、及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以10至20%乙酸乙醋/正己院梯度混合物洗提。所欲顧为在真空中濃—。殘餘油從乙酸乙酯/二異丙醚再結晶以〇獲得標題化合物，呈無色晶體（〇. 13g，0 26丽〇1，33%)。 mp 178 至 182°C。 NMRCCDCls) δ ： 2. 28(s, 3H), 2. 43(m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3. 84(s, 3H), 4.36(m, 2H), 6.03(m, 1H), 6. 41(br, 1H), 6. 79-6. 85(m, 2H), 7. 13(m, 2H), 7. 23(d, >8.4 Hz, 1H). MS計算值：475;實測值：476(M+H). q 實施例350 > 9-氯-1-(4-甲氧基-2-曱基苯基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1, 2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲酯

於3-胺基-4-氯-2-[ (3-經丙基）胺基]苄酸甲酯（2. 00 695 320879 200936591 g，7. 73mmol)之四虱吱味（6. 〇niL)溶液中添加4-甲氧，基_2_ 曱基苯基異硫氰酸醋（1. 39g，7. 73mmol)，且混合物在7〇 °C攪拌19小時。於反應混合物中添加4_甲氧基__2_甲基苯基異硫氰酸酯（1· 39g，7· 73_〇ι)，且混合物在7〇。〇擾摔 43小時。反應混合物在〇°C以鹽水稀释。混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水诜滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以40至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所欲 ® 餾分在真空中濃縮。將殘餘物（0. 75g，1. 71mm〇i)、三乙胺（〇. 36mL， 2. 57mmol)及卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）_碳二亞胺鹽酸鹽（〇.49g，2. 57丽〇1)之四氫呋喃（7. 5mL)溶液在50。(：攪拌1小時。反應混合物以鹽水稀釋，且該混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘留油從乙酸乙酯再結晶。經過濾 & 收集固體。在〇°C，於殘留固體（0· 55 g，1. 36mmol)戽三乙胺 (0. 38mL，2. 72mmol)之四氫呋喃（5. 5mL)溶液中添加甲績醯氯（〇. 16mL，2. 04mmol)，且混合物在室溫擾拌1小時。反應混合物以鹽水稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物及碳酸鉀（0.38 g，. 2.72mmol)於一二曱基曱醯胺（5. 5mL)之混合物在70°C攪拌4小時。反應混合物以鹽水稀釋，且該混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之 696 ,320879 200936591 有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以40%乙酸乙酯/正己烷混合物洗提。所欲餾分在真空中濃縮以獲得標題化合物，呈淡黃色粉末（0.22g，0.57mmol, 7.4%於3步驟）。 WNMRCCDCls) (5 : 2.23-2·29(ιη，5H)，3.64-3. 68(m，2H), 3.81Cs, 3H), 3.93(s, 3H), 4. 38-4. 40(m, 2H), 6.77-6.82 (m, 2H), 7. 05(d, /=8. 1 Hz, 1H), 7. 21(d, >8. 7 Hz, 1H), 7.39(d, /=8.4 Hz, 1H). ® MS計算值：385;實測值：386CM+H). 實施例351 9-氯-1-(4-曱氧基-2-曱基苯基）-1，2, 3, 4-四氩嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-曱醛

〇— 於氮環境下在〇°C，將氫硼化經(49. 7mg，2.28mmol) 加入9-氯-1-(4-曱氧基-2-曱基苯基）-1, 2, 3, 4-四氳嘧啶并[1,2-a]苯并口米〇坐-6-叛酸曱酯（0.22 g，0.57mmol)之四氫呋喃（3. OmL)懸浮液中，且混合物在50°C攪拌5小時。反應混合物在0 °C以飽和氯化銨水溶液終止反應，且該混合物以乙酸乙酯/四氫呋喃萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。 697 320879 200936591 於殘餘物之乙腈（3. OmL)溶液中添加Dess-Martin試劑（0. 27g，0. 63mmol)，且該混合物在室溫攪拌45分鐘。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應。經過濾以移除固體。濾液以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮以獲得標題化合物，呈淡黃色粉末（0. 20 g，0. 57ramol，quant.)。沱匪R(CDCl〇 6 : 2.23-2.37(m，5H)，3.65-3.72(m，2H)， 3.81(s，3H)，4.62-4.71(m，2H)，6.77-6. 84(m，2H)， ® 7. 17-7. 25(m, 2H), 7. 33(d, /=9. 0 Hz, 1H), 10. 0(s, 1H). MS計算值：335;實測值：336(M+H). 實施例352 [9-氯-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基](環丙基）甲醇

0— 於氮環境下在〇°C，於9-氯-1-(4-曱氧基-2-曱基苯基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-曱醛（0. 10 g, 0. 28mmol)之四氳咬喃（0. 84mL)溶液中添加溴化環丙基鎮（1M四氫吱喃溶液，0.84mL，0.84mmol)，且混合物在0°C 攪拌1小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液終止反應，且混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌， 698 320879 200936591 以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘留固體從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈淡黃色粉末 (82.4mg，G.21mmol，74%)。 4 丽R(CDCl〇 (5:0.33(m，1H)，0.45(m，1H)，0. 65(m， 1H), 0.76(m, 1H), 0. 88(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1. 90(m, 3H), 2.22(s, 3H), 2. 35(m, 2H), 3. 60(m, 2H), 3. 79(s, 3H), 6. 75-6. 80(m, 2H), 7. 03(m, 2H), 7. 20-7. 23(m, 1H). MS計算值：397;實測值：398(M+H). ❹實施例353 9-氣-6-[環丙基（2, 2, 2-三氟乙氧基）甲基]-1-(4-甲氧基 -2-甲基苯基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1, 2-a]苯并咪唑

於[9-氯-卜（4-曱氧基-2-曱基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基](環丙基）曱醇（82mg，0. 21 mmol)及三丁基膦（0. 10mL, 0. 41mmol)之四氳°夫°南（0. 84mL) 溶液中添加1，Γ -(偶氮二羰基）二哌啶（104mg，0.41 mmol)，且混合物在室溫攪拌10分鐘。於反應混合物中添加2, 2, 2,-三IL乙醇（0. 15mL，2 · 0 6mmo 1)，且該混合物在 699 .320879 200936591 60°C攪拌1小時。反應混合物在室溫冷卻及在真空中濃縮。殘餘物以二乙醚稀釋。經過滤以移除殘留固體。在真空中濃縮濾液。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以40% 乙酸乙酯/正己烷混合物洗提。所欲餾分在真空中濃縮。殘留油從乙酸乙酯/二異丙醚再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（35.8mg，0.075mmol，36%)。 mp 157 至 158°C。 ^NMRCCDCh)^ ： 0. 35(m, 1H), 0. 50(m, 1H), 0. 65(m, 1H) 0. 78(m, 1H), 1.45(m, 1H), 1. 58(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2. 34(m, 2H), 3. 70(m, 4H), 3. 84(s, 3H), 4. 38(m, 1H), 6.80-6.84(m, 3H), 7. 04(d, /=9. 0 Hz, 1H), 7. 26(m, 1H). MS計算值：479;實測值：480(M+H). 實施例354 [9-氯-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基](二環丙基)曱醇

於氮環境下在室溫，於9-氯-1-(4-曱氧基-2-甲基苯基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸曱酯 (0. 10 g，0. 26mmol)之四氳吱喃（1. 3mL)溶液中添加溴化環丙基鎮（1M四氫π夫喃溶液，1.3mL，1.30mmol)，且混合物 700 320879 200936591 在70°C攪拌1小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液終止反應，且該混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以30%乙酸乙酯/正己烷混合物洗提。所欲餾分在真空中濃縮。殘留油從乙酸乙酯/ 正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（50. lmg， 0.llmmol， 44%)。 mp 181 至 182°C。 ® WmiRCCDCh) (5 : 0.26-0. 29(m，2H)，0.57-0. 63(m，6H)， 1.44(m, 2H), 1. 72(s, 1H), 2.23(s, 3H), 2. 26(m, 2H), 3. 67(m, 2H), 3. 83(s, 3H), 4. 83(m, 2H), 6. 78-6. 83(m, 2H), 6.99(d, >9.0 Hz, 1H), 7. 12(d, /=9. 0 Hz, 1H), 7. 25(m, 1H). MS計算值：437;實測值：438(M+H). 實施例355 ❹ 1-(4-漠-2-曱基苯基）-9-氯-6-[l-(二氟甲氧基）-2,2, 2- 三氟,乙基]-1，2, 3,4-四氳嘧啶并[l，2_a]苯并咪唑

Br 於1-[1-(4-溴-2-甲基苯基）-9-氯-1，2, 3, 4-四氫嘧 701 320879 200936591 咬并[1，2-a]苯并咪唑_6_基]-2, 2, 2-三氟乙醇（2. 84g， 5. 98mmol)及8N氫氧化鈉水溶液（85mL)之四氫咬喃（85mL) 溶液中添加氯化苄基三乙基銨（〇. 14g，〇· 6〇mm〇1)，且混合物在氯（二氟）甲烷下在室溫攪拌2小時。反應混合物以飽和氯化錄水溶液稀釋，且混合物經添加鹽酸水溶液以調整至約pH 7· 0，且該混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至20%乙酸乙S曰/正己烷梯度混合物洗提。所欲餾分在真空中濃縮以獲得標題化合物，呈無色粉末（1〇7 g，2.04mmol，34%)。 !H NMR(CDC13)(5 ： 2.28(s, 3H), 2.44(m, 2H), 3.71(br, 2H), 4.36-4.38(br, 2H), 6.03(m, 1H), 6.42(m, 1H), 7. 16-7. 22(m, 3H), 7.39(dd, /=2. 1 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 7.47(d, /=2.1 Hz, 1H). MS計算值：525;實測值：526(M+H). ❹實施例3 5 6 . 9-氯-6-[1-(二氟甲氧基）_2, 2,2_三氟乙基]-卜㈠-乙氧基 -2-甲基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

702 . * 320879 200936591 於氮環境下，於1-(4-溴-2-甲基苯基）-9-氯-6-[l-(一氟i甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1，2, 3, 4-四氫痛π定并 [l，2-a]笨并咪唑（〇.20g，0. 38mmol)、氫氧化鉀（64. 2mg， 1. 14mnol)、水（2mL)及二-第三丁基[3, 4, 5, 6-四曱基 -2’，4’，6’ -參（丙-2-基）聯苯-2-基]膦（73.3mg, 0. 15mmol)之l，2-二甲氧基乙烷（2mL)懸浮液中添加參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(34. 9mg，〇.〇4mmol)，且混合物在 100°C授拌1小時。反應混合物在室溫以鹽水稀釋，且該混 ❻合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，及在真空中濃縮。於殘餘物之见二曱基甲醯胺（4mL)懸浮液中添加碳酸鉀（35.5mg，0.26mmol)，且混合物在室溫搜拌 5分鐘。在0°C於反應混合物中添加碘乙烷（〇. 〇2mL， 0. 26mmol) ’且該混合物在室溫攪拌87小時。反應混合物以鹽水稀釋，且該混合物以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥’過濾及在真空中濃.縮。 0 殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化’以10至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所欲餾分在真空中濃縮。殘留油從乙酸乙酯/正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（58. 9mg，〇·12mmol，32%)。 mp 179 至 182°C 〇 JH NMR(CDCl3) (5 ： 1.45(t, /=6.9 Hz, 3H) 2. 27(s, 3H), 2.43(m, 2H), 3. 69(m, 2H), 4. 07(q, /=6.9 Hz, 2H), 4.36(br, 2H), 6.07(m, 1H), 6.42(m, 1H), 6. 79(dd, /=2. 7 Hz, 8. 4 Hz, 1H), 6. 84(d, /=2. 7 Hz, 1H), 7. 14(m, . 703 320879 200936591 2H), 7.22(d, /=8.7 Hz, 1H). MS計算值：489;實測值：49〇(m+H). 實施例357 9-氯-6_[卜（一氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]一卜[2一曱基 -4-(丙-2-基氧基）苯基]-1，2, 3, 4-Θ氫。密咬并[1，2_a]苯并咪唑

於氮環境下，於1-(4-溴-2-甲基苯基）_9_氣^-[卜 (二氟曱氧基）-2, 2, 2-三散乙基]-1，2, 3, 4-四氫喷咬并 [l，2-a]苯并味唾（〇.20g，0.38nim〇l)、氫氧化鉀（64 2mg， ❹1.14mm〇l)、水（2mL)及二-第三丁基[3,4,5,6—四甲基 -2，，4，，6’ -參(丙-2-基)聯苯-2-基]膦(73. 3mg, 0.15 mmol)之1，2- —甲氧基乙烧（2mL)懸浮液中添加參（二亞节基丙酮）·一纪（〇)(34· 9mg，〇. 〇4ininol)，且混合物在攪拌1小時。反應混合物在室溫以鹽水稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，及在真空中濃縮。於殘餘物之见#-二甲基曱醯胺（4mL)懸浮液中添加碳酸鉀（35· 5mg, 0. 26mmol)，且混合物在〇。〇攪拌15分鐘。在0°C於反應混合物添加2-碘丙烷（〇. 〇4mL，〇. 42 320879 704 200936591 mmo 1)，且混合物在室溫攪拌17小時。反應混合物回溫至 60°C且在60°C攪拌25小時。反應混合物以鹽水稀釋，且混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，過滤及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠·快速管柱層析術純化，以10至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗滌。所欲餾分在真空中濃縮。殘留固體從乙酸乙酯/ 正己烷再結晶以獲得標題化合物，呈無色晶體（43. 8mg, 0. 09mmol，14%)。 ® mp 198 至 204°C。 !H NMR(CDC13) (5 ： 1.38(d, /=6. 0 Hz, 6H), 2. 26(s, 3H), 2.42(m, 2H), 3. 65-3. 72(m, 2H), 4.36(m, 2H), 4. 56(m, 1H), 6.03(m, 1H), 6.41(m, 1H), 6. 77(dd, /=3. 0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.82(d, /=3. 0 Hz, 1H), 7. 13(m, 2H), 7.21(d, /=9.0 Hz, 1H). MS計算值：503;實測值:504(M+H). ❹實施例358 1-(2, 4-二氯苯基）二乙基-4-甲氧基-2, 3, 4, 5-四氫 -1丑-[1，3]二σ丫呼并[1，2-a]苯并°米峻-7-胺

在0°C，於氫化鈉（60%，5.7mg，0.14mmol)之四氫吱喃（ImL)懸浮液中添加1 - (2, 4-二氯苯基）-7-(二乙基胺 705 320879 200936591 基）-2, 3,4, 5-四氫-1及-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑 -4-醇（40. Omg，〇. 〇954mmol)之四氫呋喃（lmL)溶液。30 分鐘後’在0°C將碘甲烷（〇_ 〇178mL，0.286mmol)加入反應混合物中且生成之混合物在40°C授拌2小時。添加乙酸乙醋且生成之混合物以水及鹽水洗務，以無水硫酸納乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以0至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（39. 5mg，0.0911mmol，95%)。 ❹ mp 120至122°C(二異丙醚/正己烷）。 !H NMR(CDCla) (5 ： 1.04(brs, 6 Η), 1. 97-2. 25(m, 2 Η) 3. 14(q, /=6. 8 Hz, 4 Η>, 3. 52(s, 3 Η), 3.62-3 75(m 2 H)，3. 84-3. 95(m，1 Η), 4. 29(dd,扣 13· 3, 9· 1 Hz，1 η) 5.52(dd，_M3.3, 1.9Hz，1H)，6.91(dd，/=7.9, 0 8Hz 1 H), 7.06(t, J=7. 9 Hz, 1 H), 7.24-7.28(m, 1 H) 7. 31(dd, /=8.7, 2. 3 Hz, 1 H), 7. 39(d, /=8. 7 Hz 1 H) 0 7.42(d, /=2.3 Hz, 1 H). MS 計算值：432，MS 實測值：433(M+H). 實施例359 卜（2, 4-二氣苯基）二乙基-4, 4-二氟-2, 3, 4, 5_四氫 -1炉[1，3]二吖呼并Π，2_a]苯并咪唑胺

320879 706 200936591 於氮環境下在〇°C，將二乙基胺基三氟化硫（0. 0809mL， 0. 612mmol)加入 1-(2, 4-二氯苯基）-7-(二乙基胺基）-2, 3-二氫-1及-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-4(5丑)-酮 (128mg，0. 306mmol)之甲苯（1. 5mL)溶液。生成之混合物在室溫攪拌1小時並經矽膠管柱層析術，以乙酸乙酯洗提，及薄層層析術（2 0 %乙酸乙酯/正己烷）純化以獲得標題化合物，呈黄色固體（5. Omg，0· Ollmmol，4%)。 'HNMRCCDCls) 5 ： 1.06(t, /=7. 0 Hz, 6 Η), 2. 36-2. 52(m, ® 2H), 3. 13(q, /=7. 0 Hz, 4 H), 3. 84-3. 91 (m, 2 H), 5.21(t, /=11. 3 Hz, 2H), 6.96(dd, /=8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7. 10(t, /=8. 0 Hz, 1 H), 7. 27-7. 30(m, 1 H), 7. 35(dd, /=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.39-7.46(m, 2 H). MS 計算值：438，MS 實測值：439(M+H). 實施例360 曱磺酸1-(2, 4-二氯苯基）-7-(二乙基胺基）-2, 3, 4, 5-四 0 氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-4-基酯

在室溫’於1-(2,4-二氯苯基）-6-(二乙基胺基）-1，2, 3, 4-四氫哺σ定并[1，2-a]苯并ϋ米0坐-3-醇（235mg， 0. 563111111〇1)之吼〇定（lmL)溶液中添加曱石黃醯氯（0. 436mL, 5. 63mmol)。生成之混合物在室溫擾拌30分鐘。添加峻酸 707 320879 200936591 ：物以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以瓜水祕’ w無水硫_乾燥，誠及在真空中濃縮以得標題化合物，呈橘色非晶形物固體⑽nig，G.56〇mmol, 99%) ο HNMRCCDCh)^ ： 0 95^ 11(mi 6 Η)；2. 34-2. 42(m, 2 Η), 3.08 3. 20(m, 4 Η), 3. l〇(s, 3 Η), 3. 71-3. 82(m, 1 Η), 3. 89 4. 00(m, ι η), 4. 83-4. 94(m, 1 Η), 5.17-5. 37(m, 2 Ο Η), 6.92(dd, /=7. 8, 1.1 Hz, 1 Η), ,7. 07(t, /=7.8 Hz, 1 Η), 7. 26(dd, /=7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.33(dd, /=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.40(d, /=8. 5 Hz, 1 H), 7.43(d, /-2.2 Hz, 1 H). MS 計算值：496，MS 實測值：497(m+h). 實施例361 4-偶氮-1-(2, 4-二氯苯基w，二乙基_2, 3, 4, 5_四氫 -1丑-[1，3]二吖呼并[i，2-a]苯并咪唑_7_胺

實施例362 1-(2, 4-二氯苯基）-U-二乙基-2, 3-二氫-1 丑-[1，3]二吖呼并[1，2-3]苯并咪唑-7-胺 708 320879 200936591

Cl 將曱績酸1-(2, 4-二氯苯基）-7-(二乙基胺基）_ 2, 3, 4, 5-四氲-1/K1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪哇_4一基酯（144mg，〇.289mmol)及疊氮化納（56.4mg，〇.868mmol) 於况iV-二甲基曱醯胺（1.4mL)之混合物在i〇〇°c擾拌3小 ❹時。添加乙酸乙酯，且生成之混合物以水及鹽水洗務，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化’以1〇至30%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提，獲得呈無色固體之4-偶氮-1-(2, 4-二氯苯基）-见二乙基-2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a] 苯并味唾-7-胺（96.6mg，0.217mmol，75%)及 1-(2,4-二氯本基）-#，#-二乙基-2, 3-二氫-1及-[1，3]二吖呼并[1，2-a] ❹苯并咪唑-7-胺（21.4mg，00532mmol，18%)。 4-偶氮-1-(2, 4-二氯苯基趴二乙基_2, 3, 4, 5_四氫 -lii-[l，3]二η丫呼并[丨，2_a]苯并咪唑_7_胺（實施例361) ^NMRCCDCls)^ ： 0. 95-1. 16(ni, 6 Η), 2. 00-2. 16(m, 1 Η), 2. 19-2. 31(m, 1 fi); 3. i4(q> /=7.1 hz, 4 H), 3. 66- 3. 78(m, 1 H), 3. 87-4. 02(m, 2 H), 4. 29(dd, /=13. 3, 9. 2 Hz, 1 H), 5. 59(d, /=13. 3 Hz, 1 H), 6. 92(dd, /=7.8, 1. 0 Hz, 1 H), 7. 07(t, /=7.8 Hz, 1 H), 7. 26(dd, /=7.8, 1.0 Hz, 1 H)，7. 32(dd, /=8. 5，2. 2 Hz, 1 H)，7. 38(d, /=8. 5 709 320879 200936591

Hz, 1 Η), 7.42(d, /=2. 2 Hz, 1 H). MS 計算值：443，MS 實測值：444(m+H). 1-(2,4-二氯苯基）-况#-二乙基_23_二氳_1开_[1，3]二吖呼并[l，2-a]苯并咪唑-7-胺（實施例362) mp 105 至 106°C (己烷）。 tNMRCCDCh) 5 : l.〇2(t，J=7. 2 Hz，6H)，2. 52-2. 6〇(m 2 Η), 3. 12(q, /=7. 2 Hz, 4 H), 3. 92(t, /=5. 3 Hz, 2 H) 5. 29(dt, >10.2, 4.4 Hz，1H), 6.81(dd, /二7. 8，i.〇Hz’ ® 1 H), 7. 02(t, /=7. 8 Hz, 1 H), 7. 15(dd, /=7.8, l.〇g2 1H)，7. 29(dd，*7=8. 5, 2.2 Hz，1H), 7. 33(d, J呻.5Hz’ 1 H), 7. 46(d, /=2. 2 Hz, 1 H), 8. 21(dt, /=10.2, 1.8 Hz 1 H). Z， MS 計算值：400，MS 實測值：401(M+H). 實施例363 1-(2, 4-二氯苯基）-N7, N7-二乙基-2, 3, 4, 5-四氫〜 ❹二吖呼并[1，2-3]苯并咪唑-4,7-二胺 ’

在〇C’於氫化裡紹（31. 8mg，0. 858mmol)之四氫咬喃 (11111〇懸浮液中添加4-偶氮-1-(2,4-二氯苯基）-#，^二乙基_2, 3, 4, 5-四氫-1及-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唾-7- 320879 710 200936591 胺（95.0mg，0.214mm〇l)之四氫呋喃（lmL)溶液。生成之混合物在0 C授拌2小時後，添加硫酸納十水合物（32〇mg)。過濾生成之混合物及在真空中濃縮。殘餘物從乙酸乙酯/ 二異丙醚再結晶以獲得標題化合物，呈無色固體（67 2mg， 0.161mmol，75%)。 mp 149 至 151。。。 ΐ NMRCCDCh) δ ： 0. 96-1. 14(ra, 6 Η), 1. 36(br. s. , 2 Η), 1. 78-1. 94(m, 1 Η), 2. 05-2.21(m, 1 Η), 3. 02-3. 23(m, 4 Η), 3. 31-3. 43(m, 1 Η), 3. 65-3. 77(m, 1 Η), 3.82-4. 01

Cm, 2 Η), 5. 46- 5.54(m, 1 Η), 6. 89(dd, /=8.0, 1. 1 Hz, 1 Η), 7. 04(t, J=8. 0 Hz, 1 H), 7. 25(dd, /=8.0, 1. 1 Hz, 1 H), 7. 30(dd, >8. 5, 2. 2 Hz, 1 H), 7. 37(d, /=8. 5 Hz, 1 H), 7. 41(d, /=2.2 Hz, 1 H). MS 計算值：417，MS 實測值：418(M+H). 實施例364 〇 iV-[ 1-(2, 4-二氯苯基）-7-(二乙基胺基)-2, 3, 4, 5-四氫 -lfKl，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-4-基]乙醯胺

在 0°C，於 1-(2, 4-二氯苯基）-N7, N7-二乙基-2, 3, 4, 5-四氫-1丑-[1，3]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-4, 7-二胺 (59.5mg，0.142minol)及三乙胺（〇.〇396mL，0.284mmol)於 711 320879 200936591 四氫吱喃（1.4mL)之混合物中添加乙 vU. 161mL, 〇 1 7π mmol)。生成之混合物在（TC攪拌！ ^、眸尨 # ίυ 呀後，添加碳酸氫鈉水溶液且混合物在真空中漢縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得固體’其係從乙酸乙酯再結晶以得標題化合物，呈無色固體（27. lmg，0.0589mmol，41%)。

NMR(CDC13) (5 ： 0.95-1.09(m, 6 H), 1. 94-2. 08(m, 4 H), 2. 14-2. 27(m, 1 H), 3. 09(q, /=7. 0 Hz, 4 H), 3. 76(t, /=5. 4 Hz, 2 H), 4. 47-4. 59(m, 1 H), 4. 78-4. 87(ni, 1 H), 4. 92-5. 03Cm, 1 H), 5. 79(d, /=8.5 Hz, 1 H), 6. 94(dd, /=7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7. 07(t, /=7. 8 Hz, 1 Ή), 7. 28(dd, /=7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7. 32(dd, /=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7. 36-7. 42(m, 2 H). MS 計算值：459，MS 實測值：460(M+H)· 實施例365 Q l-(2, 4-二氣苯基）-况f二乙基-9-氟-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-胺

氯苯基）-N7, N7-二乙基-4-氟-1F苯并咪 σ坐-2, 7-二胺（96. 7mg，0. 263mmol)、1，3_二漠丙烧（72. 6mg， 0. 360mmol)及碳酸鉀（113mg，0. 819mmol)於况二甲基甲 712 320879 200936591 醯胺（6mL)之混合物在80°C擾拌3小時。添加乙酸乙醋後，生成之混合物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以乙酸乙酯洗提及經製備級HPLC洗提，以10至1〇〇%乙腈/ 水梯度混合物洗提，獲得標題化合物，呈淡粉紅色固體 (38.2mg， 0.0938mmol， 36%)。 mp 170至172°C(乙酸乙酯/己烷）。 ^NMRCCDCh) 5 ： 0.99(t, /=7. 1 Hz, 6 Η), 2. 27-2. 38(m, ® 2 Η), 3. 01 (q, /-=7. 1 Hz, 4 Η), 3. 64-3. 75(m, 2 Η), 4. 58-4. 65(m, 2 Η), 6. 69-6. 77(m, 2 Η), 7. 30(dd, /=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.46-7.50(m, 2 Η). MS 計算值：406，MS 實測值：407(M+H). 實施例366 9-溴-l-(2, 4-二氯苯基M，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸曱酯

將上述粗4-溴-1-(3_氯丙基）-2-[(2, 4-二氣苯基）胺基]-1忍-苯并咪唑-7-羧酸曱酯及碳酸鉀（2〇5mg，1.49mmol) 於#，iV-二甲基甲醯胺（10mL)之混合物在80°C攪拌15分鐘。添加乙酸乙酯後’生成之混合物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至40%乙酸乙酯/正己烷梯度 713 320879 200936591 混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（414mg， 0.910mmol， 92%)。 !H NMR(CDG13) (5 ： 2. 24-2. 38(m, 2 Η), 3. 72(brs, 2 Η), 3.93(s, 3 Η), 4. 39(t, /=6. 2 Hz, 2 H), 7. 24-7. 28(m, 1 H), 7.31(dd, /=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.37(d, /=8.2 Hz, 1 H), 7.47-7.52(m, 2 H). MS 計算值：453，MS 實測值：454CM+H). 實施例367 ❾1-(2, 4-二氯苯基）-9-曱氧基-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并[1, 2-a] 苯并咪唑-6-羧酸曱酯

將9-溴-1-(2, 4-二氯.苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘴°定并 [l，2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲酯（200mg，0.439mmol)、甲-醇〇鈉（237mg，4.39mmol)、碘化銅（l)(l〇〇ing，〇.525mmol)、曱醇（1. 8mL)及愚二曱基曱醯胺（2. 6mL)之混合物在 100°C攪拌4小時。以飽和氯化銨水溶液終止反應，且混合物以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥.，過濾，及在真空中漢縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術鈍化，以10至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（54 4mg，0.丨34 mmol, 31%) ° - · . ^ NMR(CDC13) δ ： 2. 21-2. 35(m, 2 Η), 3. 65-3. 79(m, 2 714 * 320879 200936591 H), 3.91(s, 3 Η), 3.92(s, 3 Η), 4.46(t, /=6. 3 Hz, 2 Η), 6.59(d, /=8.5 Hz, 1 Η), 7.28(dd, /=8.5, 2. 5 Hz, 1 H), ^7.44-7.51(^ 2 Η), 7. 59(d, /=8.5 Hz, 1 Η). MS 计异值.405，MS 實測值：4〇6(m+H). 實施例368 [9 /臭1 (2,4~二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑-6-基](二環丙基）甲醇〇

將臭化環丙基鎂（1. 0M四氫吱痛溶液，〇· 880mL，〇二8 = 1)加入 9'溴'1_(2, 4_二氣苯基Η，2, 3, 4-四氫口密咬并[1，2~al # * ,, 」本并咪唑-6-羧酸曱酯（80.0mg，〇. l76mm〇i) 〇八、喃（〇, 88mIj)授拌溶液中，且混合物在6〇〇c攪拌9〇刀1f X餘和氯切水溶液終止反應，且混合物以乙酸乙酯萃取。經合併 α 有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，'及在直处由，μ 、 #二T灰％。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純至4〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈I含王無色非晶形物固體（78. 3mg，0. 154mmol， 88%)。 /HNMRCCDGh)^ · η / · 〇. l8~-〇.31(m, 2 Η), 0.48-0. 66(m, 6 Η), 1. 34-1. 49(m ο η\ 、，ζ Η)，1.72(s, 1 Η)，2.22-2.32(m，2 Η)， 3. 62-3. 76(m 〇 η\ _ 、，ζ Η)，4. 78-4.86(m，2 Η)，7.07(d，/=8.5 715 320879 200936591

Hz, 1 Η), 7. 16(d, /=8. 5 Hz, 1 H), 7. 30(dd, /=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.46-7. 52(m, 2 H). MS 計算值：505，MS 實測值：506(M+H). 實施例369 二環丙基[1-(2，4-二氯苯基）-9-曱氧基-1，2，3, 4-四氫0密啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]曱醇

將溴化環丙基鎂（1. 0M四氫呋喃溶液，0. 640inL， 0. 640mmoi)加入 1-(2, 4-二氯苯基）-9-曱氧基-1，2, 3, 4-四氳哺咬并[1, 2-a]苯并咪唾-6-叛酸甲酯（52. Omg， 0. 128mmol)之四氳σ夫°南（0.64mL)授拌懸浮液中，且混合物在60°C攪拌30分鐘。以飽和氯化銨水溶液終止反應，且 ❹混合物以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，R 無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至40%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提以獲得樣題化合物，呈無色固體（47. 4mg， 0· 103mmol，80%) ° mp 219 至 220°C。，沱 I^MR(CDC13) 5 : 0. 18-0· 28(m，2 Η), 0. 49-0. 63(m，6 H)， 1.38-1.49(m, 2 Η), 1. 66(s, 1 Η), 2.22-2. 32(m, 2 Η), 3. 66(brs, 2 Η), 3.85(.s, 3 Η), 4.80-4.87(m, 2 Η), 716 320879 200936591 6. 48(d, /=8. 5 Hz, 1 H), 7. 16(d, /=8. 5 Hz, 1 H), 7. 27(dd, /=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7. 44(d, /=2. 5 Hz, 1 H), 7. 48(d, /=8.5 Hz, 1 H). MS 計算值：457，MS 實測值：458(M+H). 實施例370 9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪嗤-6-缓醯胺

將9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）_1，2, 3, 4-四氫η密咬并 [l，2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲酯（2. 〇〇g，4. 87mmol)、曱醯胺 (1.94ιηΙ^ 48.7mmol)及曱醇鈉（28%甲醇溶液，4. 8mL)於二甲基曱醯胺（12mL)之混合物在120°C攪拌19小時。混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋。經過濾收集生成之沉殿 ❹物，以水及二異丙醚诜滌以獲得標題化合物（USg， 4. 37mmol，90%)，呈淡黃色固體。- MS 計鼻值.394，MS 實測值：395CM+H). 實施例371 9-氣-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3,4_四氫嘧啶并[丨，2_a]苯并咪唑-6-甲腈

717 320879 200936591 於9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并味嗤-6-羧酸胺（1. 73g, 4. 37mmol)之愚二曱基甲醯胺（20mL)溶液中添加亞碗醯氣（1. 05mL, 14. 4 匪〇1)。生成之混合物在50 °C攪拌1. 5小時且在0°C倒入飽和碳酸氳納水溶液中。經過濾收集生成之沉殿物，以水及二異丙醚洗滌以獲得標題化合物，呈淡白色固體（1. 496 g, 3. 96mmol, 91%) ° LH NMR(CDC13)(5 ： 2.40-2.52(m, 2 Η), 3. 76(brs, 2 Η), Ο 4. 51-4. 63(m, 2 Η), 7. 12(d, /-8. 2 Hz, 1 Η), 7. 19(d, /=8. 2 Hz, 1 Η), 7. 34(dd, /=8.5, 2. 2 Hz, 1 H), 7. 47(d, /=8.5 Hz, 1 H), 7.52(d, /=2.2 Hz, 1 H). MS 計算值：376, MS 實測值：377(M+H). 實施例372 1_[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫定并[1，.2-.a] 苯并咪唑-6-基]丙-1-胺

在.0C，於'9-氯-1-(2, 4-二氣苯基）_1，2.，3，.4,四氮口密唆并[1，2-a]苯并咪峻-6-甲腈（1. 496g，3. 096mmol)之四氫呋喃（40mL)溶液添加溴化乙基鎂（3. 0M二乙醚溶液， 13. 2mL，39. 6mmol)。反應混合物在50°C攪拌4小時，然後將混合物冷卻至室溫。在室溫將硼氳化鈉（3. Og，79. 3 718 320879 200936591 mmol)之2-丙醇（40mL)懸浮液加入反應混合物。混合物在室溫攪拌18小時後，在〇°c將水加入反應混合物中。混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾知’在真空中濃縮以獲得標題化合物（1. 68g).’呈淡黃色非晶形物 MS計算值:408;實測值：409(M+I〇. 實施例373 ύ #-{1-[9-氯-1-(2, 4-二氨苯基）_i，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基丨甲烷磺醯胺

r 在 0 C，於粗 l-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4- ❹四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑基]丙_丨_胺（1〇〇mg)及三乙胺（0· 0652mL，0· 468咖〇1)於四氫呋喃（5mL)之混合物+ 添加乙酸SKG. G53GmL，G. 56lramQl)。生成之混合物在室沿擾拌30分鐘’以乙酸乙醋稀釋，以水、碳酸氮納水溶㈤鹽水洗滌’以無水硫酸納乾燥，過遽，及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠快速管㈣析術醇化'以1〇至5〇%乙酸乙酯/正己炫梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固骨 (62. lmg, 0. 12mmol) 〇 mp 125至126°C (乙酸乙酯/己烧）。 320879 719 200936591 4 匪RCCDCIO (5 : 0.96(t，/=7. 4 Hz，3H)，1. 84-1.99(m, 2H), 2. 35-2. 46(m, 2 H), 2. 49(s, 3 H), 3. 71 (brs, 2 H), 4. 21-4. 32(m, 1 H)，4. 62-4. 74(m，2 H)，5· 08-5· 18(m，1 H), 6. 89(d, /=8. 5 Hz, 1 H), 7. 12(d, J=8.5 Hz, i H), 7.31(dd, /=8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.47-7.53(m, 2 H). MS 計算值：486，MS 實測值：487(M+H). 實施例374 1-{1-[9-氯-1-(2, 4-二氣苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘴咬并 ❹[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基}-3-乙基脲 r -

0- .NH

在 0°C，於粗 1-[9-氯-1-(2,4-二氣苯基）-1，2, 3,4- ❹四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑-6-基]丙η—胺(1〇〇ffig)之四氫吱喃（2· 3mL)溶液中添加乙基異氰酸酯（〇〇222mL， 0· 280mmol)。生成之混合物在室溫攪拌3〇分鐘及在真空中濃縮。殘餘物以乙酸乙酯洗滌以獲得標題^^合物，呈無色固體（44. lmg，0. 0917mmol)。 mp 250至252°C (乙酸乙酯）。 H NMRCDMSO-cfe) δ · 0.87(t, /=7. 3 Hz, 3H), 0. 95(t, /=7. 1 Hz, 3H), 1.64-1. 81(m, 2H), 2.22-2.42(m, 2H), 2. 89-3. 05(m, 2H), 3. 59-3. 75(m, 2H), 4. 25-4. 44(m, 1 H), 729 ' 320879 200936591 4. 65-4. 85(m, 1H), 5. 16-5. 30(m, 1H), 5. 73(t, /=5. 4 Hz, ΪΗ), 6.44(d, /=8.5 Hz, 1 H), 6. 85(d, /-8.2 Hz, 1H), 广 7.02((1, /=8.2 Hz, 1H), 7.54(dd, /=8.5, 2. 5 Hz, 1H), 7.63(d, /-8.5 Hz, 1H), 7.80(d, /-2.5 Hz, 1H). MS 計算值：479，MS 實測值：480CM+H). 實施例375 9-氯-l-(2, 4-二氯-6-曱基苯基）-1，2, 3, 4-四氩嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-羧醯胺

將.9_氯-1-(2, 4-二氯-6-曱基苯基）-1，2，3, 4-四氮0密咬并[1，2-a]苯并口米〇坐-6-叛酸曱酯（1. 00g，2. 35mmol)、曱醯胺（0. 937mL，2. 35mmol)及甲醇鈉（28%甲醇溶液，2. 4mL) 於曱基曱醯胺（6mL)之混合物在120°C攪拌14小 _ 時。混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋。.經過濾收集生成之。沉澱物，以水及二異丙醚洗滌以獲得標題化合物，呈無色、固體。 I^MR(DMS0-d6) (5 : 2. 20-2. 34(m，5H)，3. 57-3. 68(m，2H)， 4. 14-4. 26(m, 2H), 6. 98-7. 08(ra, 2H), 7.48-7. 59(m, 2H), 7.64(d, J=2.5 Hz, 1H), 8. 02(brs, 1H). .MS 計算值：408，MS 實測值：409(M+H). 實施例376 9-氯-l-(2, 4-二氯-6-曱基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 721 320879 200936591 [1, 2-a]苯并咪唑-6-甲腈

於9-氯-1-(2, 4-二氯-6-曱基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-羧醯胺(850mg 2. 07mmol)之#，#-二甲基甲醯胺（10mL)溶液中添加亞硫醯氯（〇. 448mL， 6. 21mmol)。生成之混合物在5(TC攪拌30分鐘並在(TC倒 ❹進飽和碳酸氫納水溶液。經過濾收集生成之沉澱物，以水及二異丙醚洗滌以獲得樣題化合物，呈無色固體（532mg， 1.39mmol， 67%)。 H NMRCCDCh) δ ： 2. 27(s, 3 Η), 2. 33-2. 59(m, 2 Η), 3.53-3. 63(m, 1 Η), 3. 75-3. 86(m, 1 Η), 4. 51-4. 66(m, 2 Η), 7.10(d, /=8.2 Hz, 1 Η), 7. 18(d, /=8.2 Hz, 1 H), 7.22-7. 25(m, 1 H), 7.36-7. 38(m, 1 H). 〇 MS 計算值:390，MS 實測值：391(m+h). 實施例377 见{1 [9氯1 (2, 4-一氯—6-曱基苯基）_i，2, 3, 4-四氫喷啶并[1’2-a]苯并咪唑基]丙基}乙醯胺（LC_MS上之短滯留時間） - ·· , · · 實施例378 ^^-[9-氯-1-(2, 4-二氣_6_甲基苯基）_丨，2, 3, 4_四氫嘴 β疋并[1，2-a]苯并咪唑_6_基]丙基丨乙醯胺（LC_MS上之長滯留時間) 320879 722 200936591

V

在室溫，料化乙基_M二乙_溶液，m 13;5_υ ^ 甲基苯基）]，2,3,4_ 四㈣淀开l，2-a]笨并咪唾一6_甲猜（53〇略i 35^〇i) ❹ ❹ 之四氫吱喃(14mL)授拌懸浮液中。生成之混合物回流3小時後’在室溫添加，氳化納（1 02 g，27. 〇隨〇1)之2_丙醇 (1侃)懸雜。生成之混合物在5()^拌3()分鐘，以水稀釋，及以乙酸乙酷萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，，無水硫麵錢，職，及在真^親，麟粗H9— 乳+(2,4-二氯|甲基苯基h，2,3,4_四氫射并 l，2-a]苯持㈣_基]丙_卜胺其無㈣一步純北而用於下個步驟。在01，於鈿甲美㈣"U ,氯+(2,4—二氯_6-

^l^(12〇mg)^^^(〇.〇742mW ^^ 2. 7mL)^^^ t (〇> 〇3〇2^ . i9 10 5 術純化’ 9n _物_縣速管柱層析乙酸乙§旨，正已罐混合物洗提， $製=題純化，以合物 =条，獲侍兩種標題化合物，呈無色固體。 (㈣S上之短滞留時間，27.5mg，』._-，m) 320879 .723 200936591 Η·4Ηζ，3Η)1,84— 5H" 2.25(3, 3 H), 2. 26_2.58(m, 2H), 3.48-3*5 5 1H)，3.64-U5〇n，lH)，4.28_4.39(m，1H)，4 68^9 (m, 1 H)，5. 50-5.6l(m，丄 H)，5 76(d，扣9」Hz， 6.80(d, /-8. 2 Hz, lR)j 7 〇5(dj j=8>2 Hz, 1H) Ί x〇

UOn，！ H)，7.32—7 36(m，l H). ，H MS計算值： 464,，實測值：權侧). ❹ (LC-MS上之長滯留時間，4.5mg，〇·__，⑻ MS 5十算值.464，MS 實測值·· 465(M+H). 實施例379 l-[9-氯+(2, 4-L甲基苯基η，2, 3, 4_四氫教 ^施IT咪唾I基]丙+醇⑽奶上之短滯留時⑴ 卜[9—氣_1-(2,4~二氯+甲基苯基）-1，2,3,4-四氫鳴唆并 Γ 1 9一〇Ί 杜义一、I，Λ .·， ~

在〇°C，於 9-氯-1-(2,4-二氯-6-甲基苯基）-12,3,4- 四氫喷咬并⑴^苯并咪哇+甲駿(15〇mg，〇.38〇jnm〇i) 之四氫咳喃（3. 8mL)懸浮液中滴加溴化乙基鎮（3. 二乙醚溶液，0· 152mL，0. 456mmol)，且混合物在室溫攪拌別刀鐘。反應混合物以餘和氯化錄水溶液稀釋，及.以乙酸乙 - · · . 320879 724 200936591 酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾’及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以35%乙酸乙酯/正己烧混合物洗提，獲得兩種標題化合物，呈無色固體。 (LC-MS 上之短滞留時間，46 9mg，〇. 110mm〇1，29%) mp 210至211°C (乙酸乙酯/己烷）。 ^NMRCGDCh) 5 ： l.〇5(t, /=7. 3 Hz, 3 Η), 1. 82(d, /=5. 5 Hz, 1 H), 1. 92-2. 04(m, 2 Η), 2. 22-2. 52(m, 5 Η), Ο 3. 47-3.59(m，1 H), 3.67-3.79(m，1 Η), 4. 41-4.51(m，1 Η), 4. 61-4. 71 (m, 1 Η), 4. 98-5. 07(m, 1 Η), 6. 93(d, /=8.2 Hz, 1 Η), 7.03(d, /=8. 2 Hz, 1 H), 7.16-7.22(m, 1 H), 7. 31-7. 36(m, 1 H). MS 計算值：423，MS 實測值：424(M+H). (LC-MS 上之長滯留時間，39. 8mg，0.093,6mm〇i，25%) mp 214至216°C (乙酸乙酯/己烷）。 ^ ΐ NMRCDMSO-de) d ：〇. 95(t, /=7. 3 Hz, 3 H), 1. 72-1.87 (m, 2 H), 2.23(s, 3H), 2.31(brs, 2 H), 3. 55-3. 67(m, 2 H), 4. 46-4. 60(m, 2 H), 4. 93-5. 01 (m, 1 H), 5. 30(d, /=4.7 Hz, 1 H), 6.93-7. 02(m, 2 H), 7. 51(d, /-2. 5 Hz, 1 H), 7. 64(d, /=2.5 Hz, 1 H) MS 計算值：423, MS 實測值：424(M+H).. 實施例381 725 32087.9 200936591 l-[9-氯-1-(2, 4-二氯-6-甲基苯基;)2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪嗤-6-基]戊-4-烯-1-醇（LC-MS上之短滞留時間）實施例382 1-[9-氯-1-(2, 4-二氯-6-甲基苯基）―丨，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪嗤-6-基]戊-4-烯-1-醇（LC-MS上之長滞留時間）

在 0°C ’ 於 9-氯-1-(2, 4-二氣-6-曱基苯基）-1，2, 3, 4- 四鼠0密咬并[1，2-a]苯并_〇坐-6-曱搭（150mg，〇. 380mmol) 之四氫呋喃（3. 8mL)懸浮液中滴加溴化3-丁烯鎂（ca. 0. 8 Μ二乙醚溶液，〇· 900mL)，且混合物在室溫授拌3〇分鐘。 ❾反廉混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至50%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提以獲得兩種 \ * .標題化合物，呈無色固體。 (LC-MS 上之短滞留時間，6〇.9mg，0. 135mmol，36%) !H NMRCDMSO-de) (5 ： 1. 81-1. 93(m, 2 H), 2. 10-2. 38(m, 7 H), 3. 58-3. 64(m, 2 H), 4. 47-4. 54(m, 2 H), 4.95-5.13 (m, 3 H), 5. 37(d, /=4.9 Hz, 1 H), 5. 82-5. 99(m, 1 H), 320879 726 200936591 6. 95-7. 03(m, 2 Η), 7. 50-7. 53(m, 1 Η), 7. 65(d, /=2.4 Hz, 1 H) MS 計算值：449，MS 實測值：450(m+H). (LC-MS 上之長滯留時間，56.9mg，〇. i26mmol，33%) ITOKMSCI-cMc? : 1.8卜 1.92(m，2H)，2.08-2. 37(m，7 H), 3. 55-3. 68(m, 2 H), 4. 46-4. 56(m, 2 H), 4.94-5.12 (m, 3 H), 5. 36(d, /=4.7 Hz, 1 H), 5. 81-5. 98(m, 1 H), 6.93-7.02(m, 2 H), 7. 51(dd, /=2.4, 0.8 Hz, 1 H), 〇 7. 64(dd, /-2.4, 0.8 Hz, 1 H). MS 計算值：449，1^實測值：45〇(]^11). 實施例383 l-[9-氯-1-(2, 4-二氯曱基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丁-3-烯-1-醇（LC-MS上之短滯留時間） . ' .,. · . 實施例384 ❹l-[9-氯-1-(2,4-二氣-6-曱基苯基）_1，2,3,4__四氫嘧啶并 [l，2-a]苯并咪唑-6-基]丁_3_烯-1_醇（1^_舵上之長滯留時間）

在 0C，於 9-氣-l-(2,4-二氯-6-曱基苯基）-l，2,3,4- 四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑_6_曱醛（200mg，0.507mmol) 之四氫呋喃（5mL)懸浮液中滴加溴化丙烯基鎂（1M二乙醚 320879 727 200936591 溶液，1. OOmL，1. OOmmol)，且混合物在室溫授拌1小時t 反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙g旨萃取。經合併之有機層以鹽水洗務，以無水硫酸納乾燥，過瀘，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得兩種標題化合物，呈無色固體。

(LC-MS 上之短滯留時間，89. 2mg，0.204mmol，40%) lR NMRCCDCh) ^ ： 2.07(d, /=4.9 Hz, 1 H), 2. 24(s, 3 H), 2.26-2. 54(m, 2 H), 2. 68-2. 75(m, 2 H), 3. 47-3. 57(m, 1 H), 3. 67-3. 77(m, 1 H), 4. 37-4. 49(m, 1 H), 4.61-4.71 (m, 1 H), 5. 15-5. 28(m, 3 H), 5. 81-5. 98(m, 1 H), 6. 96(d, /=8.2 Hz, 1H), 7.〇4(d, J=8. 2 Hz, IB), 7. 18-7. 21(m, 1 H), 7. 32-7. 34(m，1 H). MS 計算值：435，MS 實測值：436(M+H). (LC_MS 上之長滞留時間，87.0mg，0.199mmol，39%) H NMR(DMS0-d6) ά ： 2. 23(s, 3 H), 2. 26-2. 38(m, 2 H), 2. 55-2. 63(m, 2 H)} 3. 53-3. 73(m, 2 H), 4. 39-4. 63(m, 2 H)’5.〇〇-5.23(m，3H)，5.44(d，J=4.7Hz，lH)，5.80- 5·97(ΙΠ’ 1 H)’ 7/〇〇(s，2 H)，7. 52(d，>2. 4 Hz，1 H)， 7. 65(d, /-2.4 Hz, 1 H) MS 计算值· 435，MS 實測值：436(M+H). 實施例385 4-二氯苯基）_丨，2, 3, 4_西氫嘧啶并 [1，2-a]苯并味味〜6—基]丙基卜#一曱基曱烷磺醯胺 728 #320879 200936591 0=S^

於 ΛΗ1-[9-氯-l-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基}甲烷磺醯胺（60. 4mg， 0. 124mmol)之Μ 二曱基曱醯胺（1. 2mL)溶液中添加氫化 Ο 納（60%，6. Omg，0. 15mmol)。生成之混合物在室溫擾拌30 分鐘後，添加埃曱烧（0. OlOmL，0. 16mmol)。生成之混合物在室溫攪拌30分鐘，以碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（55.6mg，0. lllmmol，90%)。 ^ H NMR(DMS0-d〇 δ ： 0. 90(t, /=7. 2 Hz, 3 Η), 1. 91-2. 18(m, 2 Η), 2. 25-2. 39(m, 2 Η), 2, 72(s, 3 Η), 2. 78(s, 3 Η), 3. 63-3. 71(m, 2 Η), 4. 33-4. 50(m, 1 Η), 4. 54-4. 72(m, 1 H), 5.44(t, /-7. 9 Hz, 1 Η), 6. 97-7. 12(m, 2 H), 7. 55(dd, /-8. 7, 2. 5 Hz, 1 H), 7. 66(d, /-8.7 Hz, 1 H), 7. 81(d, /-2. 5 Hz, 1 H). MS 計算值：500，MS 實測值：501(M+H). 實施例386 729 320879 200936591 M9-氯-i-(2, 4-二氣_6_曱基苯基）q，2, 3, 4_四氫嘧啶并 [1，2-a]笨并咪唑_6_基]—2_環丙基乙醇

於氨環境下在Ot： ’將二乙基辞己烷溶液，' 〇· 860mL，〇· 860mmol)加入卜[9-氯-1-(2, 4-二氯-6-甲基 ©笨基）-1，2, 3, 4-四氫嘧咬并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丁一3-烯-1-醇（75. 〇mg，〇. Π2ππηο1)之二氯甲烷（1. 7mL)溶液，然後在〇°C添加二碘甲烷（〇. 139mL，1. 73mmol)。生成之混各物在室溫攪拌2小時，以飽和氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過滤及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以20至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲 ❹得固體，其係從乙酸乙酯/己烷再結晶以得標題化合物，呈無色固體（17.5mg，00388mmol，23%)。 !H NMRCCDCh) d ： 0.05-0. 27(m, 2 H), 0.42-0. 62(m, 2 H), 0. 73-0, 87(m, 1 H), 1. 84(t, /=6. 9 Hz, 2 H), 2. 21-2.54(m, 5 H), 3.46-3.57(m, 1 H), 3.69-3.80(m, 1 H), 4.45-4. 56(m, 1 H), 4. 60-4. 71(m, 1 H), 5.23(t, /=6.7 Hz, 1 H), 6.95(d, /=8.2 Hz, 1 H), 7. 〇2(d, /=8.2 Hz, 1 H), 7. 20(d, /=2. 5 Hz, 1 H), 7. 34(d, /=2. 5 Hz, 1 H), hidden(lH). 320879 730 200936591 MS 計算值· 449，MS 實測值：45〇(M+H). 實施例387 1_[9_氯_1_(2,私二氯~6-甲基苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基卜2-環丙基乙醇

© 於氮環境下在，將二乙基鋅（1M己烧溶液，〇. 8_L，〇·綱㈣1)加人氯+(2, 4-二氯|甲基苯基）_1，2, 3, 4_四氫°密料[1，2-a]苯并H6-基]丁一3 烯+醇a〇.〇mg，0.⑽_)之二氯曱錄2mL)溶液，狹後在二C添加二雄曱燒（〇. 129此，h 6()mmQi)。生成之混合物在室孤贼2小時’简和氯化财溶液稀釋，及以乙酸以旨萃取。經合併之有機層以鹽水洗條，以無水硫酸納 ◎乾燥’過濾，及在真空中濃縮。殘條物經石夕膝快速管柱層析術，化’以20至50%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提以獲得固體其係從乙竣乙酉旨/己院再結晶以得標題化合物，呈無色固體(24. 6mg，oomoj^，34%)。 WNMiKCDCh) to·."·，2H)，〇 43_〇. 62(m，2 H)，〇· 73-0· 91(m，1 Η) 1 7c ^ nr, 、； Πλ ^75-1.95(111, 2H), 2..14-2.51(m 6H), 3.44-3. 54(m, 1 H), 3. 70-3. 83(m, 1H), 4. 46-4. 70 (ffl, 2H), 5.24(t, J，6.6H2> 1HX 6 94(dj 1H), 7.02(d, /=8.2H2, 1H)5 7. 21 (d, /=2.5 Hz, 1 H), 320879 731 200936591 7. 33(d, J=2. 5 Hz, 1 H). MS 計算值：449，MS 實測值：45〇(m+h). 實施例388 AMl-[9-氯-1-(2, 4-二氣苯基）-i，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唾-6-基]丙基甲基乙醯胺 °r 〇

>- Cl

Cl

Cl 四氫嘧於 W-{l-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4- 咬并[1，2~a]苯并°米°坐-6-基]丙基}乙醢胺（72. 〇mg， 0. 159mmol)之愚二曱基甲醯胺（1. 6mL)溶液中添加氫化納（6(U，7. 6mg，〇. 19mmol)。生成之混合物在室溫攪拌3〇分鐘後，添加碘甲烷（〇. 〇U9mL，O.l91mm〇l)，且生成之混合物在60 C攪拌2小時。再次添加氫化鈉（6〇%，7. 6mg，〇〇.19mmol)及碘甲烷(〇. 〇119inL，0.19lmmolM^，將生成之混合物在60¾攪拌2小時，以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。 .經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以 20至9(U乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色非晶形物固體（12.8mg，〇.〇275mmol，17%)。 ^HNMRCCDCle) 5 ：〇>94(t> /=7.3H2> 3 H), 1. 85-2. 07(m, 2 H), 2.11(S) 3 H)j 2. 27-2.40(m, 2 H), 2. 74(s, 3 H), 3.66(br. s.，2 H), 4.34-4.54(m，2H)，6.14-6.22(m， 732 320879 200936591 1H), 6.93(d, /=8. 2 Hz, 1 H), 7. 08(d, /=8. 2 Hz, 1 H), 7. 29(dd, /=8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.45-7. 51(m, 2 H). MS 計算值：464，MS 實測值：465CM+H). 實施例389 9-氯-卜（2, 4, 6-三氣苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 苯并咪唑-6-羧酸甲酯

.在0°C’於4-氯-1-(3-經丙基）-2-[(2,4，.6-三氯苯基）胺基]-1丑-苯并口米0坐-7-竣酸曱醋（250mg，0. 540mmol)及三乙胺（0. 376mL，2. 70mmol)於四氫咬喃（2. 7mL)之混合物中添加甲績醯氣（0. 171mL, 2. 16mmol)。生成之混合物在室溫攪拌1小時，及在真空中濃縮。將愚iV-二曱基曱醯胺（5. 4mL) q 及碳酸奸（746mg, 5. 40mmol)加入殘餘物後，生成之混合物在80°C攪拌1小時，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至50%乙酸乙S旨/正己院梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（210mg， 0.472mmol, 87%) ° . < 沱丽R(CDCl〇5 : 2.28-2.39(m，2H)，3.64-3.70(m，2H), 3. 93(s, 3 Η), 4.43(t, /-6. 0 Hz, 2 Η), 7. 07(d, /-8.5 Hz, 1 H), 7.42-7.47(m, 3 H). 733 320879 200936591 MS 計算值：443，MS 實測值：444(M+H). 實施例390 9-氯-1-(2, 4, 6~三氯苯基）—1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 苯并咪唑-6-曱醛

在0C ’於氫化經铭（53. 7mg，1.42mm〇l)之四氫吱喃〇 (5mL)懸浮液中添加9_氯6-三氣苯基）-1，2, 3, 4-四氫痛啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲酯（21 Omg，0. 472 mmol)之四氫呋喃（5mL)溶液’且生成之混合物在0°C攪拌5 分鐘。在Q°C添加硫酸納水合物（500mg)後，過濾生成之混合物及在真空中濃縮以獲得粗固體。在室溫於粗固體之乙腈（5mL)及二甲基亞;ε風（imL)溶液中添加Dess-Martin試劑 (240mg，0. 566mmol)，且生成之混合物在室溫攪拌30分 ❹鐘，以無水碳酸氫鈉及乙酸乙酯稀释，過瀘及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經砍膠快速管柱層析術純. 化，以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物’呈無色固體（166mg，0.400mmol，85%)。 JH NMR(CDC13) ά ： 2. 33-2.45(m, 2 Η), 3. 65-3. 73(m, 2 Η), 4. 71(t, /=6.0 Hz, 2 H), 7.21(d, /=8.2 Hz, 1 H), 7. 35(d, /=8.2 Hz, 1 H), 7.45(s, 2 H), 9. 97(s, 1 H). MS 計算值：413，MS 實測值·· 414CM+H). 734 320879 200936591 實施例391 l-[9-氯-1-(2, 4, 6-三氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜醇

在0°C，於9-氣-1-(2., 4, 6-三氯苯基）-1，2，3, 4-四氮 © 嘴咬并[l，2-a]苯并咪唾-6-甲酸（166mg, 0.400mmol)之四氳吱喃（5mL)懸浮液中滴加溴化乙基鎂（3M二乙醚溶液， 0. 270mL，0. 810mmol)，且混合物在0°C攪拌15分鐘。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有_機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以 20至60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化 0 合物，呈無色固體（170mg，0.381mmol，95%)。 mp 213至214°C(乙酸乙酯/己烷）。沱丽R(CDC13) (5 : 1.05(t, Α7.3Ηζ，3 H)，1. 87(d，/二5. 5 Hz, 1 Η), 1.91-2. 03(m, 2 Η), 2. 32-2.49(m, 2 Η), 3. 58-3. 74(m, 2 Η), 4. 43-4. 54(m, 1 Η), 4. 59-4. 68Cm, 1 Η), 4. 97-5. 06(m, 1 Η), 6. 94(d, /-8. 2 Hz, 1 Η), 7. 04(d, /-8.2 Hz, 1 H), 7.40-7.44(ra, 2 H). MS 計算值：443，MS 實測值：444(M+H). 實施例392 735 320879 200936591 9-氯-l-(2, 6-二氯-4-曱氧基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲酯

在0°C，於4-氯-2-[(2，6-二氯-4-曱氧基苯基）胺基] -1-(3-經丙基）-1足·苯并咪唾-7-叛酸甲醋（215mg，0. 469 〇 mmol)及三乙胺（0. 327mL，2. 35mmol)於四氫咬喃（4. 7mL) 之混合物中添加甲績醯氯（0. 148mL，1. 87mmol)。生成之混合物在室溫攪拌30分鐘，及在真空中濃縮。將二甲基甲醯胺（4. 7mL)及碳酸钾（648mg，4. 69mmol)加入殘餘物後，生成之混合物在80°C攪拌30分鐘，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20至50%乙 Q 酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（177mg，0.401mmol，86%)。 4 fiMR(CDCl3) (5 : 2.27-2.37(m，2 Η), 3. 64-3. 69(m，2 Η), 3.81(s, 3 Η), 3.92(s, 3 Η), 4.40(t, /=6.0 Hz, 2 H), 6.96(s, 2 Η), 7. 05(d, /-8. 5 Hz, 1 H), 7. 41 (d, /-8.5 Hz, 1 H). MS 計算值：439，MS 實測值：440(M+H). 實施例393 9-氯-1-(2,6-二氯-4-曱氧基苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并 736 320879 200936591 [1，2-a]’苯并咪唾-6-甲醛

OMe 在〇°C，於氫化鋰鋁（45.7nig，1.20rnmol)之四氫呋喃 (4mL)懸浮液中添加二氯一4_甲氧基苯基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑—6_羧酸曱酯 (177mg，0· 401mmol)之四氫咬喃（4mL)溶液，且生成之混合〇物在〇°C攪拌5分鐘。在οπ添加硫酸鈉水合物（45〇mg) 後，過濾生成之混合物，及在真空中濃縮以獲得粗固體。在室溫於粗固體之乙腈（4mL)及二曱基亞砜（〇.8mL)溶液中添加 Dess-Martin 試劑（2〇4mg，0.481mmol)，且生成之混合物在室溫攪拌20分鐘，以無水碳酸氩鈉及乙酸乙酯稀釋，過濾及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽〇膠快速管柱層析術純化，以20至50%乙酸乙酯/正已烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（146吨 0.356mmol, 89%) ° 10 NMRCCDCh) 5 ： 2. 32-2.43(m, 2 Η), 3. 65-3. 72(m 2 H), 3.83(s, 3 H), 4. 69(t, /=6.0 Hz, 2 H), 6. 98(s 2 H), 7. 19(d, /=8. 2 Hz, 1 H), 7. 34(d, /=8. 2 Hz, i H) 9. 98(s, 1 H). ’ MS 計算值：409，MS 實測值：410(M+H). 實施例‘ 394 320879 737 200936591 卜[9-氣-卜（2, 6-二氯-4-甲氧基苯基）」，2, 3, 4_四氯β密咬并[1，2-a}苯并咪唾基]丙_ι_醇

在0C，於9-氯-l-(2, 6-二氯-4-甲氧基苯基）-l，2, 3,4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑—6_曱醛（146mg，0.356mmol) ❹之四氫呋喃（4 m L )溶液中滴加溴化乙基鎂（3 M二乙醚溶液，〇.237mL，0.711mmol)，且混合物在代攪拌5分鐘。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洙滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以至50%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提以獲得標題化合物’呈無色固體（137mg，0.311mmol，87%)。 ❹ mp 206至208°C (乙酸乙酯/己烷）。 ^ NMRCCDCh) ^ ： 1. 07(t, /=7. 4 Hz, 3 H), 1.90(d, /=5.5 Hz, 1 Η), 1. 93-2. 04(m, 2 Η), 2. 32-2. 47(m, 2 H), 3.58- 3. 75(m, 2 H), 3. 83(s, 3 H), 4. 40-4. 54(m, 1 H), 4. 57- 4. 71(m, 1 H), 4.99-5. 09(m, 1 H), 6, 92-7. 00(m, 3 H), 7. 02-7. 07(m, 1 H). MS 計算值：439，MS 實測值：440(M+H). 實施例395 9-氯-1-(2, 6-二漠-4-曱氧基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘲咬并 738 320879 200936591 [1，2-a]苯并味唾-6-幾酸甲醋

OMe 將4-氯_3-{[(2, 6-二溴-4-甲氧基苯基)胺基硫羰基]胺基}-2-[(3-羥丙基）胺基]苄酸甲酯（56〇呢，〇.963111111〇1)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（2〇3fflg， Ο 1.06mmol)及二乙胺（〇i48mL，1.06mmol)於四氫咬喃 (10mL)之混合物在50Ϊ攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酉曰稀釋，_以..水及鹽.水洗務，.以無水硫酸納乾燥，過遽，及在真空中濃縮。在0°C於殘餘物及三乙胺（〇. 671mL， 4. 81mmol)於四氫呋喃（10mL)之混合物中添加甲礦醯氯 (0.304mL，3.85mmol).。生成之混合物在室溫攪拌丨小時， \ 及在真空中濃縮。將iV，iV-二曱基曱醯胺（l〇mL)及碳酸卸 ❹ （1. 33 g，9. 62mmol)加入殘餘物後，生成之混合物在8〇°c 攪拌4小時，以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗條，以無水硫酸納乾燥’過濾及在真空中濃縮。殘餘物經;ε夕膠快速管柱層析術純化，以30至60%乙酸乙酯/正己烷梯度濃合物洗提以獲得標題化合物，呈標色固體（466mg，〇. 88imm〇i, 91%)。 4 丽R(CDC13) (5 : 2. 30-2. 44(m，2 Η), 3. 66-3· 74(m，2 Η), 3.83(s, 3 H), 3. 94(s, 3Η), 4. 43(t, J=6. 0 Hz, 2 H), 7.08(d, 7=8.5 Hz, 1 H), 7. 20(s, 2 H), 7.43(d, /=8. 5 739 320879 200936591

Hz, 1 Η). MS 計算值：527，MS 實測值：528(M+H). 實施例396 9-氯-l-(2, 6-二溴-4-曱氧基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-甲醛

❹ 在-l〇°C，於氳化鋰鋁（lOOmg，2. 64mmol)之四氫呋喃 (8mL)懸浮液中添加9-氯-1-(2, 6-二溴-4-甲氧基苯基）-1, 2, 3,4-四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑-6-羧酸甲酯（466111忌， 0.881mmol)之四氫呋喃（8mL)溶液，且生成之混合物在 -10C授掉30分鐘。在QC添加硫酸納十水合物（1.〇 g) 後，過濾生成之混合物，及在真空中濃縮。在室溫，於殘餘物之乙腈（如土)及二甲基亞；5風（l. gmL) ❹溶液中添加Dess-Martin試劑（448mg，1. 〇6mmol)，且生成之混合物在室溫攪拌30分鐘，以碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯稀釋’過濾，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫璇鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮、。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以1〇至5〇%乙酸乙酉^/ 正己娱*梯度混合物洗提以獲得標題化合物，益 (194mg，〇.388mmol， 44%)。、 ^NMRCCDClsM ： 2. 36-2. 46(2 H, in), 3. 67~3. 72(2 H m) 3. 82(3 H, s), 4. 69(2 H, t, 2 Hz), 7. i7-7. 22(3 η! 320879 740 200936591 m), 7. 33(1 H, d, /=8.2 Hz), 9. 98(1 H, s). MS 計异值·· 497，MS 實測值：498(M+H). 實施例397 l,-[9-氯-l-(2,6-二溴-4-甲氧基苯基卜^彳一四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜醇

❹ 在0〇’於9-氯-1-(2,6-;溴-4-甲氧基苯基）_ 1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-甲醛（go. 〇mg， ❹ 〇. 160mmol)之四氫吱喃（3. 2mL)溶液中滴加溴化乙基鎂（3 Μ二乙醚溶液，0.107讲L，〇. 321mmol)，且混合物在〇°c攪拌5分鐘。反應混合物以飽和氯化錢水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸納乾燥，過濾’及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管枉層析術純化’以10至50%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（78. Omg，0. 147mmol， 92%)。 mp 138 至 140°C 〇 ^ NMRCCDCla) (5 ： 1. 08(t, /=7. 4 Hz, 3 Η), 1. 84(d, /=5. 5 Hz, 1 H), 1. 95-2. 05(m, 2 H), 2.37-2.51(m, 2 H), 3. 63- 3. 76(m, 2H),_3.83(s, 3 H), 4.42-4. 53(m, 1 H), 4.60- 4. 70(m, 1 H), 5. 01-5. 10(m, 1 H), 6. 95(d, J=8. 2 Hz, 1 741 320879 200936591 H)，7. 05(d，/=8. 2 Hz，1 H)，7. 19(s，2 Η). MS 計算值：527，MS 實測值：528(M+H). 實施例398 1_[9 -氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2，3, 4-四氫e密e定并[1，2-a] 苯并咪坐-6-基]丙-2-快-1-醇

〇在0°C，於9-氣-1-(2, 4-二氯苯基）-1,2,3, 4-四氫嘧咬并[1，2-a]苯并啼°坐-6-曱酸'(lOOrng，0. 263mmol)之四氫吱11 南（1.5mL)溶液中滴加氣化乙炔基鎮（0.5 Μ四氫吱'1 南溶液，1. 05mL，0. 525mmol)，且混合物在0°C授拌10分鐘。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過滤，及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化， ❹以20至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（99. 3mg, 0. 244mmol，93%)。 • . 'HNMRCCDCls) (5 ： 2. 30-2. 47(m, 2 Η), 2. 78(d, /=2, 2 Hz, 1 H), 2.89(d, /=6.6 Hz, 1 H), 3. 72(brs, 2 H), 4. 44-4. 55(m, 1 H), 4. 67-4. 79(m, 1 H), 5. 83(dd, /=6. 6, -2.2 Hz, 1 H), 7. 07(d, /=8. .2 Hz, 1 H), 7. 20(d, /=8.2 Hz, 1 H), 7. 32(dd, /=8. 4, 2. 3 Hz, 1 H), 7. 47-7. 53(m, 2 H). MS 計算值：405，MS 實測值：406(M+H). 實施例399 742 320879 200936591 4-[9-氯-6-(羥甲基）_3,4_二氫嘧啶并[1，2_3]苯并咪唑 - 1(2H)-基]-3-甲基苯甲醯胺

conh2 在〇C ’於虱化Ii|g(l42mg，3.74mmol)之四氫π夫〇南 (12mL)懸浮液中添加1 一（4-胺甲醯基-2-甲基苯基）_9_氯 -1，2, 3, 4-四氫嘧咬并[i，2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲g旨〇 (500mg，1. 25mmol)之四氫呋喃（24mL)懸浮液，且生成之混合物在0 C授拌1小時。在〇°c添加硫酸納十水合物（1 4 g)後’過濾生成之混合物，及在真空中濃縮以獲得標題化合物’呈黃色固體（433mg，1. 17mmol，94%)。 ^ NMRCDMSO-^) (5 ： 2. 18-2. 36(5 H, m), 3. 69(2 H, brs), 4. 55(2 H, brs), 4. 73(2 H, d, /=5. 2 Hz), 5.34(1 H, t, /=5. 2 Hz), 6.82C1H, d, /=8. 2 Hz), 6. 93(1 H, d, /=8. 2 ❽ Hz), 7. 34(1 H, brs), 7.40(1 H, d, /=8.2 Hz), 7.75(1 H, dd, /=8.2, 1.9 Hz), 7. 82(1 H, s), 7.96(1 H, brs). MS 計算值：370，MS 實測值·· 371 (M+H). 實施例400 4-(9-氯-6-甲醯基-3,4-二氫嘧啶并[1，2_3]苯并咪唑_1 (2H)-基）-3-曱基笨曱醯胺

conh2 320879 743 200936591 在室溫，於4-[9-氯-6-(羥甲基）-3, 4-二氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-1(2H)-基]-3-甲基苯曱醯胺（390mg， 1. 05mmol)之乙腈（llmL)及二甲基亞砜（2. 2mL)溶液中添加 Dess-Martin試劑（534mg，1.26mmol) ’且生成之混合物在室溫攪拌3小時，及以碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液稀釋。生成之混合物以乙酸乙酯萃取。經合併孓有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化’以乙酸乙酯洗提以獲 ❹得標題化合物，呈黃色固體（3〇2mg，0.818mmol，78%)。 *H NMRCCDCh) (5 ： 2.25-2.43(5 H, ra), 3.73(2 H, brs), 4. 71(2 H, brs), 5.52(1 H, brs), 6. 72(1 H, brs), 7.23(1 H, d, /=8.2 Hz), 7.32(1 H, d, J=8. 2 Hz), 7.37(1 H, d, /=8.2 Hz), 7.70-7. 75(1 H，m)，7.80-7.82(1 H，m)， 9. 99(1H，s). MS 計算值：368，MS 實測值：369(M+H). ❹實施例401 4-(9-氯-6-曱醯基-3, 4-二氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑 -1(2H)-基）-3-甲基节腈

在室溫，於4-(9-氯-6-甲醯基-3, 4-二氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-1(2H)-基）-3-曱基苯甲醯胺（100mg, 0. 271mmol)及三乙胺（〇· 189mL，1. 36mmol)於 jV，二甲基 744 320879 200936591 甲醯胺（2. 7mL)之混合物中添加亞硫醯氯（0. 0293mL， 0. 406匪〇1)，且混合物在40°C攪拌30分鐘。將三乙胺 (0.189mL，1.36mmol)及亞硫醯氯（0.0293mL，0.406mmol) 加入反應混合物後，該混合物在40°C攪拌10分鐘，及以碳酸氫鈉水溶液稀釋。生成之混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以30 至70%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合 Ο 物，呈黃色固體（66. 2mg，0.189mmol，70%)。 4 丽R(CDC13) 5 : 2.30(3 H，s)，2.33-2. 42(2 H，m)， 3. 71-3. 79(2 H, m), 4. 71(2 H, brs), 7. 23(1 Η, d, /-8.3 Hz), 7.38(1 H, d, J-8. 3 Hz), 7.42(1 H, d, /-8.2 Hz), 7.54-7.58(1 H, m), 7.60-7.62(1 H, m), 9.98(1 H, s). MS計算值：350，MS實測值：35KM+H). 實施例402 q 4-{9-氯-6-[環丙基（2, 2, 2-三敗乙氧基）曱基]-3, 4-二氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-1(21〇-基}-3-曱基苄腈

[1，2-a]苯并咪唑-1(2H)-基）-3-曱基苄腈（80. lmg， 745 320879 200936591 0. 228mmol)之四氫呋喃（lmL)溶液中滴加溴化環丙基鎂g M四氫呋喃溶液，2. 28mL，2.28mm〇l)，且混合物在〇。〇攪拌30分鐘。反應混合物以飽和氣化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以50至90%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得粗固體。於該固體之四氫呋喃（2.3mL)溶液中添加1，丨，_(偶氮〇二羰基）二哌啶（115mg，0. 456mmol)及三丁基膦（〇. i14mL， 0.456丽〇1)。1〇分鐘後，於混合物中添加2, 2, 2_三氟乙醇 (0.166mL，2.28nimol)。反應混合物在60°C攪拌1〇分鐘。於混合物中添加二乙醚，經過濾以移徐沉澱物。據液在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以5至30%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（76.5mg，0. 161mmol, 71%)。 ❹ mp 207 至 209°C。 ]H NMRCCDCh) d ： 0.26-0.37(1 H, m), 0.45-0.57(1 Η, m), 0.59-0.71(1 Η, m), 0. 73-0. 84(1 Η, m), 1.37-1.50(1 Η, m), 2.30(3 Η, s), 2.33-2.43(2 Η, m), 3. 63-3. 86(4 Η, m), 4.35(1 Η, d, 7=8.0 Hz), 4.44-4. 74(2 H, m), 6.89(1 H, d, /=8. 3 Hz), 7.07(1 H, d, /=8. 3 Hz), 7.43(1 H, d, J=8. 0 Hz), 7. 53-7. 58(1 H, m), 7. 58-7. 61(1 H, m). MS 計算值：474，MS 實測值：475(M+H). 實施例403 320879 746 200936591 9-氣-l-(2, 4-二氯笨基^[卜(二氟曱基）丙基η，& & * 四氫嘴唆并[l，2-a]笨并w米唾

在G C，於2-[9-氯-1 — (2, 4-二氯苯基)-!，2, 3, 4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑—6_基]丁醛（65 〇mg，〇154酿〇ι) Ο之乙腈（1. 5mL)溶液中添加雙_2-(甲氧基乙基）胺基三氪化硫（0. 114mL，0. 618mmol)，且混合物在室溫攪拌丨小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗蘇，以無水硫酸納乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以15%乙酸乙酯/正己烧混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（24. 5mg，0. 0551mmol，36%)。 ^ !H NMR(CDC13)> ； 0.91(3 H, t, /=7.4ΗΖ), 1.77-2.15(2 Η, m), 2.36-2.48(2 Η, m), 3.58-3.83(3 Η, m), 4 26-4. 37(1 Η, m), 4. 46-4. 56(1 Η, m), 5. 88(1 Η, td, /=56. 6, 5.5 Hz), 6.83(1 Η, d, /=8. 3 Hz), 7. 11(] η, d, /=8. 3

Hz), 7. 32(1 H, dd, /=8. 5, 2. 2 Hz), 7, 50(1 H, d, J=2 2 Hz), 7.53(1 H, d, /=8.5 Hz). MS 計算值：443，MS 實測值：444(M+H). 實施例404 320879 747 200936591 3-[9-氯-卜（2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a] 苯并咪嗤-6-基]丙-2-醇

^-78 C ’ 於 2-[9_氯_1_(2, 4-二氣苯基）-1，2, 3, 4-四' 氳口密唆并[1，2-a]苯并σ米唾-6-基]丁酸（333mg，0. 790mmol) 〇之四氫呋喃（8mL)溶液中滴加溴化曱基鎂（3M二乙醚溶液， 0. 395mL，1. 19mmol)，且混合物在-78°C攪拌1小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20 至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色非曰曰曰形物固體（192mg, 0.437mmol, 55%)。 ^ $ 丽R(CDC13) (5 : 0.84(3 H，t，/=7.4 Hz)，1.09(3 H, d, /=6.3 Hz), 1.66-1.83(2 H, m), 1.91-2. 02(1 H, m), 2. 31-2.44(2 H, m), 3. 30-3. 41 (1 H, m), 3. 69(2 H, brs), 3.95-4.06(1 H, m), 4.25-4.36(1 H, m), 4.58-4.72(1 H, m)，6.74(1 H，d，/=8.2 Hz), 7.06(1 H，d，/=8. 2 Hz), 7. 30(1H, dd, J-8. 5, 2. 2 Hz), 7.48(1 H, d, /=2. 2 Hz), 7. 52(1 H, d, /=8.5 Hz). MS 計算值：437，MS 實測值：438CM+H). 實施例405 748 320879 200936591 3-[9-氯-1-(2,4_ 一氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫0密咬并[1，2-a] 苯并咪唑-6-基]丙-2-酮

在〇°C ’ 於 3-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2,3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]戊_2_醇（234mg，〇· 533 Ο mm〇l)之乙猜溶液中添加:De.ss-Martin 試劑（271mg，.. 0.639mmol) ’且生成之混合物在室溫攪拌丨小時，及以碳酸氳納水溶液及硫代硫酸鈉水溶液稀釋。生成之混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸納乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘餘物經;5夕膠快速管柱層析術純化’以20至50%乙酸乙醋/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色非晶形物固體（2〇5mg，0.470 ❹ mmol， 88%) 〇 ΐ NMRCCDCh) <5 · 0. 96(3 H, t, /=7. 4 Hz), 1. 84-1.96(1 H, m), 2. 07(3 H, s), 2. 12-2. 24(1 H, m), 2.36-2.49(2 H, m), 3. 72(2 H, brs), 4. 05-4. 18(1 H, m), 4.31-4.43(1 H, m), 4.56-4.69(1 H, m), 6.76(1 H, d, /=8.3 Hz), 7. 08(1 H, d, /=8. 3 Hz), 7. 31(1 H, dd, /=8. 4, 2. 3 Hz), 7. 49_7. 53(2 H, in). MS 計算值：435，MS 實測值：436(m+H). 實施例406 749 320879 200936591 9-氯-1-(2, 4, 6-三氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫痛〇定并[i，2-a] 苯并咪唑-6-羧醯胺

將9-氯-1-(2, 4, 6-三氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫”密咬并 [1，2-a]苯并喃唾-6-叛酸甲醋（500mg，1. 12mmol)、甲醯胺 (0. 446mL，1· 20mmol)及甲醇鈉（28%甲醇溶液，1. imL)於 O MiV-二甲基甲醯胺（5mL)之混合物在60t：攪拌5分鐘。混合物以飽和氯化錄水溶液稀釋。經過濾收集生成之沉澱物，以水及二異丙醚洗滌以獲得標題化合物，呈無色固體 (432mg，l.OOmmol，89%)。 !H NMRCDMSO-de) δ : 2. 21-2. 35(2 H, m), 3. 62-3. 71 (2 Η, m), 4. 21C2 H, t, /=6. 0 Hz), 7. 01-7. 09(2 H, m), 7. 57(1 H, s), 7. 90(2 H, s), 8. 04(1 H, s). ❹MS計算值：428，MS實測值：429(M+H). 實施例407 9-氯-1-(2, 4, 6-三氯苯基)-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 苯并嘑唑-6-曱腈

在0°C，於9-氯-1-(2,4,6-三氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧咬并[l，2-a]苯并咪唑-6-羧醯胺（430mg，l. OOmmol)及 750 320879 200936591 三乙胺（1. 39mL，9. 97mmol)於二曱基甲醯胺（5mL)之混合物中添加亞硫醯氯（0. 216mL，3. OOmmol)，且混合物在 0°C攪拌10分鐘。混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋後，生成之混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水碌酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20至50%乙酸乙i旨/正己烧梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈黃色固體（317mg， 0. 773mmol，77%)。 Ο ΐ 丽R(CDC13) 5 : 2. 42-2. 52(2 H，m)，3. 69-3. 75(2 H，m)， 4. 58(2 Η, t, /=6. 0 Hz), 7. 11(1 H, d, /=8. 2 Hz), 7. 19(1 H, d, /=8.2 Hz), 7.46(2 H, s). MS計算值：410，MS實測值：41KM+H). 實施例408 l-[9-氯-1-(2,4,6-三氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-胺

在0°C，將溴化乙基鎂（3M二乙醚溶液，2.58mL， • ' 7. 74minol)加入 9-氯_1-(2, 4，6_三氣苯基）_1，2，.3，4-四氮口密咬并[1，2-a]苯并11米0坐-6-曱腈（317mg，0. 773mmol)之四氩呋喃（7mL)攪拌溶液中。生成之混合物在60°C攪拌1小時。在室溫將溴化乙基鎂（3M二乙醚溶液，2.58mL， 751 320879 200936591 7. 74mmol)加入該反應混合物中。生成之混合物在擾拌30分鐘。在室溫添加硼氫化鈉（585mg，15. 5咖〇1)之2_ 丙醇（7mL)懸浮液。生成之混合物在室溫攪拌（小時，以水稀釋’及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮以獲得標題化合物，呈粗非晶形物固體（392mg) 〇 MS 計异值：442，MS 實測值：443(M+H). 實施例409 ^ 〇 ^氯-1-(2, 4, 6-三氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基卜2, 2-二氟乙醯胺

將粗1-[9-氯-1-(2, 4, 6-三氯苯基）-1，2, 3, 4-四氩嘴啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜胺（i〇〇mg)、二氟乙酸 (0.0186mL，〇.296mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（75. Smg，0. 394mmol)、1-羥苯并三嗤 (53.2mg，0.394mmol)及三乙胺（〇. 〇824mL，0. 591mmol)於乘二甲基甲醯胺（2mL)之混合物在室溫攪拌3小時，及以乙酸乙酯稀釋。生成之混合物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混舍物 • 32〇879 • 752 200936591 洗提’及經NH矽膠純化，以30%乙酸乙酯/正己烷混合物洗提’獲得標題化合物，呈無色固體（42. 4mg, 0.0812mraol) 〇 mp 211 至 213°C。 *H NMRCCDCh) (5 ： 0. 98(3 H, t, /=7. 4 Hz), 1.95-2.10(2 H, m), 2. 38-2.49(2 H, m), 3.59-3.76(2 H, m), 4.32-4.43(1 H, m), 4. 62-4. 74(1 H, m), 5. 55-5. 65(1 H, in), 5.89(1 H, t, /=54. 2 Hz), 6. 51-6. 58(1 H, m), 6. 85(1 H, O d, /=8.2 Hz), 7.11(1 H, d, /=8. 2 Hz), 7.45(2 H, s). MS 計算值：520，MS 實測值：521(M+H). 實施例410 {l-[9-氯-l-(2, 4, 6-三氯苯基）-i，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基丨胺甲酸甲酯

在0C，將氯甲酸曱酯加入粗三氯苯基）-1，2,3’4-四氫哺唆并[以-⑷苯并咪唾_6_基]丙 -I-胺（192mg)及三乙胺（〇158mL，⑶咖⑷於四氣料 (3. 5mL)之混合物中。生成之混合物在代攪拌別分鐘，以碳酸氫财溶液轉，及在真空中濃縮。殘餘物經梦膠快速管柱層析術純化，以^至乙酸乙醋/正己梯混合物洗提，及經NH雜純化，以25%乙酸乙^正己^ 320879 753 200936591 混合物洗提，獲得標題化合物，呈無色固體（78. 2mg， 0.156mmol)。 mp 231 至 233°C。 !H NMR(CDC13)(5 ： 0.96(3 H, t, /=7. 3 Hz), 1.82-2.01(2 H, m), 2.38-2.49(2 H, m), 3.58-3.75(5 H, m), 4.32-4. 41(1 H, m), 4.70-4.84(1 H, m), 4. 99-5. 09(1 H, m), 5.23-5.34(1 H, m), 6.81(1 H, d, J-8. 2 Hz), 7.08(1 H, d, /=8. 2 Hz), 7.44(2 H, s). O MS 計算值：500，MS 實測值：5〇i(m+h). 實施例411 1-[9-氣-卜（2, 4, 6-三氯苯基）4, 2, 3, 4_四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]_2, 2, 2_三氟乙醇

❹ 一。——…

以無水硫酸納乾燥， 320879 及以乙酸乙S旨萃取。經合併之有機層以鹽水洗蘇， [酸納乾燥’過濾及在真空中濃縮。殘餘物經梦谬 754 200936591 快速管柱層析術純化，以2〇至70%乙酸乙酯/正已烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（329mg，0.678 mmol, 44%)。 ]H NMRCDMSO-de)^ : 2.28-2. 40(2 H, m), 3. 65(2 Η, t, /-5. 5 Hz), 4.33-4.57(2 H, m), 5.65-5.79(1 H, m), 7.02-7.07(1 H, m), 7. 08-7. 19(2 H, m), 7. 89(2 H, s). MS 計算值：483，MS 實測值：484(m+h). 實施例412 Ο 9-氯-6-(1-氯-2, 2, 2-三氟乙基)_H2, 4, 6-三氯苯基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并苯并咪唑

將1-[9-氣-1-(2, 4, 6-三氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唾一6_基]_2, 2, 2_三氟乙醇（325mg， ❹〇· 670mmol)、亞硫酿氯（〇. 〇978mL，34mm〇1)及催化量之二甲基曱酿胺於四氫呋喃（6. 7mL)之混合物在室溫攪摔2小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應’及以乙酸乙醋萃取。經合併之有機層以Μ水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥’過濾’及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管桎層析術純化，以1〇至3〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（297mg，〇. 59〇卹〇1， 88%) 〇 ^NMRCCDCh) ^ :2.43-2. 56(2 H, m), 3. 67-3. 74(2 H, m), 755 , . 320879 200936591 4. 34-4.53(2 H，m)，5.77-5.86(1 H, m)，7. 16(1 H d /=8.5 Hz), 7.27(1 H, d, /=8.5 Hz), 7.46(2 H, s) MS 計算值：501，MS 實測值：502(M+H). 實施例413 6-(1-疊氮基-2, 2, 2-三氟乙基）-9-氯-l-(2, 4, 6-三氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唾

將9-氯-6-(1-氣-2, 2, 2-三氟乙基—(2, 4, 6_三氯本基）_1’ 2, 3, 4-四風哺咬并[1，2-.a]苯并味唾（290mg， 0. 576mmol)及疊氮化納(74· 9mg，1. 15mm〇l)於二甲基亞硬 (2· 8mL)之混合物在1〇〇。(：攪拌2小時。混合物以乙酸乙酯稀釋後，生成之混合物以水及鹽水洗滌，以無水硫酸納乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物’呈無色非晶形物固體（286mg，〇. 56〇mm〇1， 97%)。 1HNMR(CDC13)(5 : 2.42-2. 53(2 H, m), 3. 67-3. 75(2 H, m), 4.34-4.52(2 Η, m), 5.36-5.46(1 Η, m), 7.09(1 Η, d, /=8.5 Hz), 7.16(1 H, d, /=8.5 Hz), 7.46(2 H, s). MS 計算值：508，MS 實測值：5〇9(m+H). 實施例414 l-[9-氯-l-(2, 4, 6-三氯苯基）_〗，2, 3, 4-四氫嘧啶并 756 320879 200936591 [1，2-a]苯并咪》坐-6-基]-2, 2, 2-三氟乙胺

將6-(1-疊氮基-2, 2, 2-三氟乙基）4, 6_ 三氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[i，2_a]苯并咪唑（286呢， 0. 560mm〇l)、三苯基膦（220mg，〇· 839mm〇1)及水（〇· 56〇mL) 於四氫呋喃（5. 6mL)之混合物在60°C攪拌1天。混合物以 ® 乙酸乙醋稀釋後，生成之混合物以IN鹽酸萃取。萃取物以二乙驗洗務，及以飽和碳酸氫鋼水溶液中和。生成之混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮以獲得標題化合物，呈無色固體（257mg，0.532mmol，95%)。 'H NMRCCDCh) δ ： 1. 87(2 H, d, /=6. 6 Hz), 2. 38-2. 50(2 H, m), 3.65-3.71(2 H, m), 4.38-4.48(1 H, m), 4.55-q 4. 66(1 H, in), 4. 92-5. 10(1 H, m), 7.07-7.15(2 H, m), 7.45(2 H, s). MS 計算值：482，MS 實測值：483(M+H). • 實施例415 iV~{l-[9-氯-1-(2, 4, 6-三氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧唆并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙基}乙醯胺 757, 320879 200936591

在 0°C，於 l-[9-氯-l-(2, 4，6-三氯苯基）-l, 2，3, 4--. 四氫β密0定并[1，2-a]苯并味°坐_6-基]-2，2, 2-三氟乙胺 (80.0mg, 0. 165mmol)及三乙胺（0. 0460mL，0.330mmol)於四氳咬鳴（2mL)之混合物中添加乙醯氣（0· 0141mL，0. 198 O mmol)。生成之混合物在室溫攪拌30分鐘，及以碳酸氫納水溶液稀釋。生成之混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至50%乙酸乙酯/ 正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體 (82. 2mg，0. 156mmol, 95%)。 !H NMRCDMSO-de) 5 ： 1.96(3 H, s), 2. 32-2. 45(2 H, m), ^ 3. 63-3. 70(2 H, m), 4. 35-4. 47(1 H, m), 4. 48-4. 60(1 H, o m), 6.36-6.50(1 H, m), 7. 17(2 H, s), 7.88(2 H, s), 9.34(1 H, d, J=8.8 Hz). MS 計算值：524，1^實測值：525(]^+1〇. •實施例416 >{1-[9-氯-1-(2,4,6-三氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并味〇坐-6 -基]-2，2，2-三氣乙基}甲烧續酿胺 758 320879 200936591

在 0°C，於.1_[9-氯-1-(2, 4，6-三氯苯基）-1，2，3，4-四氳°密咬并[1，2-a]苯并咪峻-6-基.]-2, 2, 2-三氟乙胺 (80.0mg, 0.165minol)及三乙胺（0.0460mL, 0.330mmol)於〇四氩吱喃（2mL)之混合物中添加曱績醒氯（0. 0153mL， 0. 198mmol)。生成之混合物在室溫攪拌30分鐘，及以碳酸氫鈉水溶液稀釋。生成之混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體 (83.7mg，0.149mmol，90%)。 ◎ mp 290 至 291°C。 Ή NMR(DMSO-c/6) (5 ： 2.32-2.44(2 H, m), 2. 88(3 H, s), 3. 62-3. 73(2 H, m), 4. 29-4. 50(2 H, m), 5. 71-5. 83(1 Η, m), 7. 17(1 H, d, /=8.2 Hz), 7.23(1 H, d, /=8.2 Hz), 7.89(2 H, s), 9. 13(1 H, s). MS計算值：560，MS實測值：56KM+H). 實施例417 759 320879 200936591 ΛΜΐ-[9-氯-卜（2, 4, 6-三氯苯基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并 [1，2-3]苯并味0坐-6-基]-2,2,2-三氟乙基}-2,2，2-三氟乙烷磺醯胺

〇在 0°C，於 l-[9-氯-1-(2, 4, 6-三氯苯基）-l，2, 3, 4- 四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙胺 (80.0mg，0. 165mmol)及三乙胺（0.0460mL，0.330mmol)於四氫呋喃（2mL)之混合物中添加2, 2, 2-三氟乙烷磺醯基氯 (0. 0219mL，0. 198mmol)。生成之混合物在室溫攪拌30分鐘，及以碳酸氫鈉水溶液稀釋。生成之混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及 q 在真空中濃縮。殘餘物經碎膠快速管柱層析術純化，以0 至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色固體（lOOmg，0. 159mmol，96%)。 mp 237 至 239°C。 !H NMRCDMSO-de) 5 ： 2. 31-2. 44(2 H, m), 3. 63-3. 71 (2 Η, m), 4.25-4.68(4 H, m), 5.75-5.89(1 H, m), 7.16(1 Η, d, /=8. 5 Hz), 7. 24(1 H, d, /=8. 5 Hz), 7. 87-7. 90(2 H, m), 9.94(1 H, s). MS 計算值：628，MS 實測值：629(M+H). 760. 320879 200936591 實施例418 9-溴-1-(4-曱氧基-2-曱基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [l，2-a]苯并咪唑-6-羧酸曱酯

將4-溴-2-氯-1-(3-氯丙基苯并咪唑-7-羧酸曱酯（429mg，1. 17mmol)、4-曱氧基-2-曱基苯胺（0.301mL，〇 2. 34刪〇1)及對曱苯磺酸單水合物（0.0223，0. 117mmol)於鄰二曱苯（2.4mL)之混合物在120°C攪拌3天，及以碳酸氫鈉水溶液稀釋。生成之混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經NH矽膠之快速管柱層析術純化，以10至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈棕色固體（301mg，0.700mmol，60%)。 ❹1Η 丽R(CDC13) 5 : 2.20-2.32(5 H，m)，3.57-3· 76(2Η，m)， 3. 82(3 Η, s), 3. 93(3 Η, s), 4. 32-4. 44(2 Η, m), 6.75-6. 84(2 Η, m), 7.19-7.24(2 Η, m), 7.32(1 Η, d, /=8.2 Hz). / MS 計算值：429，MS 實測值：430(M+H). 實施例419 9-溴-1-(4-曱氧基-2-甲基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-曱醛 761 320879 200936591

OMe 在(TC ’於:氫化裡銘（106mg，2.79mm〇l)之四氫呋喃 (3· 5mL)懸浮液.中添加9-漠-1-(4-.甲氧基_2_甲基苯基）一 1，2, 3, 4-四氫’咬并[1，2-a]苯并咪唾_6_羧酸曱酯（3〇img， 0. 70〇111111〇1)之四氫呋喃（3. 5mL)溶液，且生成之混合物在〇°C擾拌10分鐘。在0C添加硫酸納十水合物（ig)後，過 0濾生成之混合物及在真空中濃縮。在室溫於殘餘物之乙腈 (7mL)及·一甲基亞礙（1. 4roL)$谷液中添加Dess-Mar.tin試劑 (356mg，0. 839mmol)。生成之混合物在室溫授拌3〇分鐘，及以碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液稀釋。生成之混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗蘇，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至50%乙酸乙酯/正己烧梯度混 ❹合物洗提以獲得標題化合物，呈黃色固體（249mg，

〇·622mmol， 89%) 。 J NMRCCDCIs) δ · 2. 23(3 H, s), 2. 28-2. 38(2 Η, in), 3. 57~ -3. 80(2 Η, m), 3. 82(3 Η, s), 4. 52-4. 80(2 Η, m), 6.75-6. 85(2 Η, m), 7.19-7.27(2 Η, m), 7. 36(1 Η, m, /=8-2 Hz), 9.99(1 Η, s). … MS 計算值：399，MS 實測值·· 400(M+H). 實施例420 1-[9-溴-1-(4-曱氧基-2-曱基苯基)-1，2, 3, 4-四氫嘧淀并 762 320879 200936591 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇

OMe 在0°C ’於9-溴-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-甲醛（249mg，0. 622mmol) 之四氫呋喃（3mL)溶液中添加三曱基（三氟曱基）石夕烷 (0. 276mL，1. 87mmol)及氟化四丁基銨（1. 〇M四氫呋喃溶液 ® 0. 124mL，0. 124mmol)。混合物在(Tc攪拌15分鐘後，在〇°c 於反應混合物中添加三甲基（三氟曱基）矽烷（〇. 276mL， 1. 87mmol)及氟化四丁基銨（1. 〇M四氫呋喃溶液，〇. i24mL， 0. 124mmol)。混合物在〇°C攪拌15分鐘後，在〇°c於混合物中添加1N鹽酸（3mL)，且反應混合物在〇。(：攪拌10分鐘。混合物以飽和碳酸氫納水落液終止反應，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥， ❹過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20至80%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得樣題化合物，呈黃色固體（241mU.512min〇l，82«。 *11 NMRCDMSO-c/e) 5 ： 2.16(3 H, s), 2. 23-2. 35(2 H, m), 3.42-3.75(2 Η, m), 3.78(3 Η, s), 4.20-4.55(2 Η, m), 5.64-5.79(1 Η, m), 6. 83(1 Η, dd, J=8. 7, 3. 0 Hz), 6.90 (1 H, d, /=3.0 Hz), 6.94-7.07(2 H, m), 7.20(1 H, d, /=8.5 Hz), 7.25(1 H, d, J=8. 7 Hz). MS 計算值：469，MS 實測值：470(M+H). 763 320879 200936591 實施例421 9-溴- 6_[l-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟*乙基]-1 -（4-曱氧基 -2-甲基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

OMe 於氯（二氟）甲烧環境下，將1-[9-溴-1-(.4-曱氧基-2-甲基苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑-6-基]-❹ 2, 2, 2-三氟乙醇（235mg，0· 500mmol)、氯化苄基三乙基銨 (11.4mg，0.0501mmol)及8N氩氧化鈉（2.5mL)於四氫σ夫喃 (2. 5mL)之混合物在室溫攪拌15分鐘。混合物以飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸納乾燥，過滤，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至50%乙酸乙酯/ 正己烧梯度混合物洗提，及經碎膠快速管柱層析術純化， φ 以20%乙酸乙酯/正己烷混合物洗提，獲得標題化合物，呈無色固體（84. Omg，0.159mmol，26%)。 4^1^((^(:13)(5 2.26(3 1^3),2.35-2.45(2 11,111),3.55-3. 78(2 H, m), 3. 82(3 H, s), 4. 23-4. 43(2 H, m), 5. 96-6. 05(1 H, m), 6. 39(1 H, t, >72. 0 Hz), 6. 76-6. 81 (1 Η, m), 6.83(1 H, d, >3.0 Hz), 7.04(1 H, d, 7=8.5 Hz), 7.22(1 H, d, /=8.5 Hz), 7.29(1 H, d, /=8. 5 Hz). MS 計算值：519; MS 實測值：520(M+H). 實施例422 764 320879 200936591 2, 2, 2-三氟-l-[9-甲氧基甲氧基_2_甲基苯基）一 1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[丨，2_a]苯并咪唑一6_基]乙醇

將1-[9-溴-1-(4-甲氧基一2-甲基苯基）4, 2, 3, 4_四氫°密咬并[1，2-a]苯并味嗤-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇（2G〇mg， 0.425腦〇1)、甲醇納(28%曱醇溶液，3mL)、碘化銅⑴ (121mg，0. 635mm〇l)於况二甲基甲醯胺（3mL)之混合物在100 C攪拌1小時。以飽和氯化銨水溶液終止反應，且混合物以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以4〇至80%乙酸乙g旨/正己烧梯度混合物洗提以獲得標題化合物，呈無色油（96 6mg，0.229 mmol, 54%) ° 0 ^NMRCCDCh) (5 ： 2. 11-2. 28(5 H, m), 3. 40-3. 70(2 H, m), 3.69-3. 83(6 H，m)，4. 02-4· 34(2 H，m)，5.28-5. 39(1 H， m), 6.55(1 H, d, /=8.5 Hz), 6.66-6. 77(2 H, m), 7. 01-7. 23(2 H, m), hidden(lH). MS 計算值：421，MS 實測值：422(M+H). 實施例423 6-[ 1-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-9-甲氧基-1-(4-甲氧基-2-曱基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧咬并[1，2-a]苯并咪唑 765 ♦ 320879 200936591

於氯（二氟）甲烷環境下，將2, 2, 2-三氨-l-[9_甲氧基 -1-(4-曱氧基-2-甲基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 苯并咪唑-6-基]乙醇（96· 6mg，0· 229mmol)、氯化苄基三乙基錄（5. 22mg，0· 0229mmol)及8N氫氧化鈉（1. 2mL)於四氫呋喃（1. 2mL)之混合物在0°C攪拌2小時。混合物以飽和氯

A v 化銨水溶液稀釋’及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，經NH矽膠之快速管枉層析術純化，以20至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從乙酸乙酯/己烷再結晶，獲得標題化合物，呈無色固體 (30. 8mg, 0. 0653mmol, 29%)° q !H NMR(CDC13)^2.25(3 H, s), 2. 31-2. 46(2 H, m), 3. 50-3. 74(2H, m), 3. 79(3 H, s), 3. 88(3 H, s), 4.22- 4.45(2 H, m), 5. 91-6. 00(1 H, m), 6. 35(1 H, t, /=73.3 Hz), 6.64(1 H, d, /=8. 5 Hz), 6. 72-6. 81 (2 H, m), 7. 14(1 H, d, /=8.5 Hz), 7.21(1 H, d, 7=8.5 Hz). MS 計算值：471; MS 實測值：472(M+H)· 實施例424 9-環丙基-6-[ 1-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1-(4-甲氧基-2-曱基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑 766 320879 200936591

FyF

〇Me 將1~[9〜溴一:1-(4-曱氧基-2-甲基苯基）-1，2, 3, 4-四 IL岔定并[1，2—a]苯并口米嗤_6_基]_2, 2, 2-三氣乙醇（2〇〇mg， 0. 425mmol)、環丙基硼酸（54. 8mg，0· 638mmol)、乙酸鈀 (11)(9. 5mg，0 043mm〇1)、三環己基膦（12mg，〇. 〇43mm〇1) 及第三丁醇鉀（167mg，1.49mmol)於甲苯(2mL)之混合物在 l〇〇°C攪拌20分鐘反應以水及乙酸乙酯稀釋，並過濾混合物及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經NH石夕膠之快速管柱層析術純化，以3〇至90%乙酸乙醋/正己炫梯度混合物洗提，及經矽膠快速管柱層析術純化，以30 至70%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得樣題化合物，呈粗固體。於氯（二氟）曱烷環境下，將粗固體、氯化 ❹节基三乙基銨（1. 7mg, 0.0075mmol)及8N氫氧化鈉（〇. 35idL) 於四氫呋喃（0. 35mL)之混合物在(TC攪拌5小時。混合物以飽和氣化銨水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無永硫酸鈉乾燥’過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以15%乙酸乙酯/正己烷混合物洗提，獲得標題化合物，呈無色固體 (6. 6mg，0. 〇14mmol, 3%)。 'H NMR(CDCh) (5 0. 74-0. 99(4 H, m), 2. 27(3 Η, s), 2 33-2. 52(3 Η, m), 3. 52-3. 78(2 Η, m), 3. 82(3 Η, s), 4. 22- 320879 767 200936591 4. 43(2 H，ra)，5. 92-6. 01(1 H，m), 6. 34(1 H，t，/=73.4

Hz), 6.54(1 H, d, /=8. 0 Hz), 6. 79(1 H, dd, /=8.5, 3.0

Hz), 6.83(1 H, d, /=3.0 Hz), 7.09(1 H, d, /=8.5 Hz), 7.21-7.26(1 H, m). MS 計算值：481; MS 實測值：482(M+H). 實施例425 8-氯-l-(2, 4-二氣-6-曱基苯基）_2, 3-二氫咪唑并 [1，2-a]苯并咪哇-5-叛酸甲酯

在〇ΐ，於4-氣-2-[(2, 4-二氯-6-曱基苯基）胺基]-1-(2 Μ乙基）-1及-苯并口米〇坐_7一叛酸甲醋〇.364mmol) 及二乙胺（0. 203mL, 1. 46mmol)於四氫0夫嚼（7. 2mL)之混令物中添加甲確醯氯（〇〇56mL，〇. 72mmol)。反應混合物在 Q 0°C攪拌〇·5小時及在室溫攪拌14小時。然後將混合物回溫至45°c，及在45°C攪拌10小時。將水加入混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥’及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管桎層析術純化，以25至70%乙酸乙酯/正己麓梯度混合物洗提以獲得標題化合物（99mg，0 24mm〇1，66%)，呈無色晶體。 !H NMR(CDC13)(5 2. 34(d, /=0. 6 Hz, 3 Η), 3. 93(s, 3 Η), 4. 11-4. I9(m, 1 H), 4.40-4.48(m, 1 Η), 4. 75-4. 85(m, 2 H), 〇9(d, /=8. 6 Hz, 1 H), 7. 20-7. 21(m, 1 H), 7.33- 768 320879 200936591 7.340η, 1HX 7. 57(d, /=8.6 Ηζ, ΐΗ) MS計算值：409;實測值：41〇(_· 實施例426 [8-氣-1-(2,4-二氯-6_?基苯基）_2,3—二 [1’2-a]苯并咪唑-5_基](二環丙基）甲醇氫-1及-味唾并

Ο 在室溫，於8-氯-1-(2,4-二氯-6_甲基苯基）_2,3一二氫-1丑-咪唑并[l，2-a]苯并咪唑一5—羧酸曱酯（9〇呢， 0.219imn〇l)之四氫呋喃（2.2mL)溶液中添加溴化環丙基鎂之四氫呋喃（1.0M，1.3mL，1.3mmol)溶液。混合物在60〇c 授拌1· 5小時。在室溫將水加入反應混合物，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以2 5 至60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從乙酸乙酯再結晶，獲得標題化合物（29. 9mg，0. 〇65mmol，30%)，呈無.色晶體。 . Πΐρ 193 至 196°C。 !H NMR(CDCl3)5 0. 26-0. 38(m, 2 Η), 0. 44-0. 65(m, 6 Η), 1.27-1.42(m, 2 Η), 1. 66(s, 1 Η), 2. 34(s, 3 Η), 4.02-4. 10(m, 1 Η), 4. 33-4. 41 (m, 1 Η), 4. 61-4. 73(ra, 2 Η), 7. 02(d, >8. 4 Hz, 1 H), 7. 09(d, /=8. 4 Hz, 1 H), 7.18-7. 19(m, 1 H), 7. 31-7. 32(m, 1 H). 769 320879 200936591 MS計算值.·461;實測值：462(M+H). 實施例427 1-(2，4-二氣-6-曱基苯基）-2, 3-二氫β坐并[1，2_a] 苯并咪唑-5-羧酸甲酯

在室溫，於3-{[(2, 4-二氯-6-曱基苯基）胺基硫羰基] ® 胺基}-2-[ (2-經乙基）胺基]节酸甲醋（300mg，0, 70mm〇l) 之四氫呋喃（7. OmL)溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（148mg，0. 77mmol)及三乙胺 (0· 108mL，0. 77mmol)。混合物在50°C擾拌14小時。在室溫將水加入反應混合物，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮，獲得2-[(2, 4-二氯-6-曱基苯基）胺基]-1-(2-羥乙 ❹基）-1丑-苯并〇米嗤-7-缓酸甲酯（210mg，0.53mmol，76%)，呈淡黃色固體。在0°C，於2-[(2,4-二氯-6-曱基苯基）胺基]_1-(2-經乙基）-1丑-苯并w米嗤-7-缓酸曱醋（200mg， 0. 507mmol)及三乙胺（〇. 28mL，3. 8mmol)之溶液中添加曱磺醯氣（O.G79mL，l.〇2mmol)。反應混合物在Ot攪拌0.5 小時及在室溫攪拌14小時。然後將混合物回溫至45。(：，及在45°C攪拌8小時。將水加入混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以 770 320879 200936591 25至70%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以獲得標題化合物（170mg, 0. 45mmol，89%)，呈無色晶體。 4 丽R(CDC13)5 2. 36(d，J二0.6 Hz，3 H)，3.94(s，3 H)， 4. 14-4. 22(m, ΓΗ), 4. 39-4. 48(m, 1 Η), 4. 73-4. 90(m, 2 Η), 7. 07(d, /=7. 8 Hz, 1 H), 7. 22-7. 23(m, 1 H), 7.34-7. 35(m, 1 H), 7. 54(dd, /=8. 6, 1.2 Hz, 1 H), 7. 65(dd, /=7.8, 1.2 Hz, 1 H). 實施例428 〇二環丙基[卜（2, 4-二氯-6-甲基苯基）-2, 3-二氫-1扒咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-5-基]曱醇

在室溫5於1_(2，4-二氣-6 -甲基苯基）-2，3_二氨_1丑-口米0坐并[1，2-a]苯并咪0坐-5-竣酸曱醋（90mg，0. 239mmol) 0 之四氫吱喃（2. 4mL)溶液中添加溴化環丙基鎂之四氳吱π南 (1. 0Μ，1.4mL，1.4mmol)溶液。混合物在 60°C 攪拌 1. 5 小時。在室溫將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以25至60°/〇乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從乙酸乙酯/二異丙醚再結晶，獲得標題化合物（40.2mg，0.094mmol，39%)，呈無色晶體。 mp 243 至 246°C 〇 771 320879 200936591 !H NMRCCDCh) ^ 0. 25-0. 39(m, 2 H), 0. 44-0. 67(m, 6 H), 1. 29-1. 45(m, 2 H), 1. 68(s, 1 H), 2. 35(s, 3 H), 4.05-4. 13(m, 1 H), 4. 33-4.41(m, 1 H), 4. 61-4. 78(m, 2 H), 7. 00(t, /=7. 8 Hz, 1 H), 7. 17-7. 21(m, 2 H), 7. 32-7. 34(m, 2 H). MS計算值：427;實測值：428(M+H)· 實施例429 8-氯-1-(2,4-二氯笨基）-2,3-二氫-1丑-咪唑并[1，2-3]苯〇并咪唑-5-羧酸甲酯

在室溫，於4-氯-3-{[(2, 4-二氣笨基）胺基硫羰基] 胺基}-2-[(2-羥乙基）胺基]苄酸甲酯（686. 9mg，1. 53mmol) 之四氫呋喃（15. 3mL)溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺 0 基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽(323mg，1.68mmol)及三乙胺 (0· 234mL，1. 68mmol)。混合物在50°C攪拌14小時。在室溫將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥’及在真空中濃縮，獲得8-氯-2-[(2, 4-二氯苯基）胺基]-卜（2-羥乙基）-1丑-苯并咪0坐-7-叛酸甲酯（567. 2mg，1.37mmol，89%)，呈淡黃色固體。在0°C，於8-氯-2-[(2,4-二氯苯基）胺基]-1-(2-羥乙基）-15-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（553mg，1. 33mmol)及三乙胺（0. 93mL，6. 67mmol)之四氫呋喃（13mL)溶液中添加 772 320879 200936591 曱續酿氯（0. 21mL，2. 71mmol)。反應混合物在〇°c授拌1 小時及在室溫攪拌〇. 5小時。然後將混合物回溫至5〇。〇：，及在50°C攪拌14小時。將水加入混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水疏酸鎂乾燥’及在真空中濃縮。經過濾以收集沉澱之淡黃色晶體，以乙酸乙醋及二異丙醚洗務，獲得標題化合物（1Π. 7mg， 0. 28mmol，21%)，呈無色晶體。 JH NMRCCDCls) ά 3. 94(s, 3 Η), 4. 45(t, /=7.9 Hz, 2 H), 〇 4. 79(t, /=7. 9 Hz, 2H), 7. 14(d, /=8. 7 Hz, 1H), 7. 33(dd, /=8.7, 2. 4 Hz, 1H), 7.47(d, /=2.4 Hz, 1 H), 7. 62(d, /=8.7 Hz, 1 H), 7. 74(d, /=8.7 Hz, 1H). MS計算值：395;實測值：396(M+H). 實施例430 [8-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-2, 3-二氳-1丑-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-5-基](二環丙基）甲醇

〇在〇°C ’於8-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-2, 3-二氧-1丑-咪 σ坐并[1，2-a]苯并口米口坐-5-叛酸甲酉旨（lOOmg，0. 25mmol)之四氫呋喃（2. 5mL)溶液中添加溴化環丙基鎂之四氫呋喃 (1. 0 M，1· 5mL，1. 5mmol)溶液。混合物在 60°C攪拌 1. 5 小時。在室溫將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真 773 320879 200936591 空中濃縮。殘餘物通過矽膠墊以乙酸乙酯洗提，及從乙酸乙酯再結晶，獲得標題化合物（64. 4mg, 0. 144mmol，57%)，呈無色晶體' mp 238 至 239°C。 JH NMR(CDC13) 5 0. 25-0. 37(ra, 2 Η), 0. 43-0. 68(m, 6 Η), 1. 29-1. 39(m, 2 Η), 1. 69(s, 1 Η), 4. 37(t, J=7. 8 Hz, 2 H), 4.66(t, /=7.8 Hz, 2 H), 7. 07(d, /=8.6 Hz, 1 H), 7. 14(d, J=8. 6 Hz, 1 H), 7. 31 (dd, /=8. 4, 2. 4 Hz, 1 H), 〇 7.45(d，/=2.4 Hz, 1 H)，7.80(d，/=8.4 Hz，1 H). MS計算值：447;實測值：448(M+H). 實施例431 環丙烧缓酸1_[9 -氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2，3, 4-四氫密啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙酯

.在室溫，於1_[9-氯-1-(2,4-二氯苯基）_1，2，3,4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇（100mg，0. 243 mmol)、環丙烷羧酸（0. 0272mL，0· 342mmol)、三乙胺 (0. 0733mL，0. 526mmol)及 4-二曱基胺基吡啶（41. Omg, 0. 336imnol)之四氫呋喃（5. OmL)溶液中添加卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（98. Omg，0. 511丽〇1)。混合物在室溫攪拌15小時。在室溫將環丙烷羧酸（0. 0147 320879 200936591 inL，0. 185minol)及1-乙基_3_(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（53. 2mg, 0. 278mmol)加入反應混合物。混合物在室溫攪拌8小時。將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以 25至80%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從2-丙醇 /正己烷再結晶，獲得標題化合物（61. 6mg，0. 13mmol, 53%)，呈無色晶體。〇 mp 159 至 161°C。 !H NMRCCDCh) ^ 0. 80-1. 02(m, 7 Η), 1. 60-1. 70(m, 1 Η), 1. 85-2. 09(m, 2 Η), 2. 32-2. 46(m, 2 Η), 3. 63-3. 76(m, 2 Η), 4. 28-4. 39(m, 1 Η), 4. 67-4. 76Cm, 1 Η), 6. 30(t, /=6. 9 Hz, 1 Η), 6. 99(d, >8. 4 Hz, 1 H), 7. 09(d, /=8. 4 Hz, 1 H)„ 7. 30(dd, /=8. 4, 2. 4 Hz, 1 H), 7. 48(d, /=2. 4 Hz, 1 H), 7.51(d, /=8.4 Hz, 1H). ❹ MS計算值：477;實測值：478(M+H). 實施例432 甲氧基乙酸l-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙酯

在室溫，於1-[9-氯-1-(2，4-二氯苯基）_1，2，3，4™四 775 320879 200936591 氫°密咬并[1，2-a]苯并p米β坐-6-基]丙-1-醇（150mg，〇. 365 mmol)、甲氧基乙酸（〇. 〇453mL，0. 59mmol)、三乙胺（〇. 25mL， 1. 79mmol)及 4-二甲基胺基吡啶（48. Omg，〇. 39mmol)之四氫吱喃（5. OmL)溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（170mg，〇. 887mmol)。混合物在室溫授拌 24小時。將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以25至〇 80%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從2-丙醇/二異丙鍵再結晶，獲得標題化合物（98.4mg，0.204mmol, 56%)，呈無色晶體。 mp 156 至 158°C 〇 !H NMR(CDCl3)5〇.95(t, /=7.5 HZ, 3 H), 1. 90-2.12(m, 2 H), 2. 34-2.48(m, 2 H), 3.42(s, 3 Η), 3. 63-3. 78(m, 2 Η), 3. 99(d, >16.4 Hz, 1 H), 4. Q9(d, 7=16. 4 Hz, 1. ❹ H), 4.50-4.61(m，1 H)，4.73_4.83(m，1 H)，6.40(t， /=7.1 Hz, 1 H), 6.97(d, /=8. 3 Hz, 1 H), 7. 09(d, /=8.3

Hz, 1 H), 7.31(dd, ^8.4, 2. 1 Hz, 1H), 7.49(d, /=2.1

Hz, 1 H), 7.51(d, /=8.4 Hz, 1H). -MS計算值：481;實測值：482(M+H). 實施例433 (甲基磺醯基）乙酸1一[9〜氯一i-(2, 4-二氯苯基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑—6_基]丙基酯 776 320879 200936591 ο

在室温，於1-[9-氯-1-(2,4-二氣苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇（i5〇mg， 0. 365mmol)、（甲基續醯基）乙酸（81. 6mg，0. 59mmol)、三乙胺（0. llmL，0. 789mmol)及 4-二甲基胺基吡啶（48. Omg， ❹ 〇· 39mmol)之四氫吱喃（5. OmL)溶液中添加1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（136mg，0. 709mmol)。混合物在室溫攪拌3天。在室溫將（甲基磺醯基)乙酸（82. Omg, 〇.59〇1111〇1)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（140mg，0. 73mmol)、三乙胺（〇. llmL，0.789mmol)及 iV，#-二曱基曱醯胺（10mL)加入反應混合物。混合物在室溫授摔24小時。將水加入反應混合物’且該混合物以乙酸乙 Q 酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經NH-矽膠之快速層析術純化，以 40至70%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從2-丙醇 /二異丙醚再結晶，獲得標題化合物（68.9mg，0. 13mmol， 36%)，呈無色晶體。 mp 187 至 189°C。 4 醒R(CDCl3)(5 0.99(t，/=7. 4 HZ，3 H)，l.94-2. 21(m， 2 H), 2.36-2.49(m, 2 Η), 3. 〇4(s, 3 Η), 3. 63-3. 78(m, 2 Η), 4. 00(t, /=1.1 Hz, 1 H), 4.27-4.39(m, 1 H), 777 320879 200936591 4. 61-4.74(m, 1 Η), 6.36(t, 7=7.2 Hz, 1 H), 7. 04(d, /=8. 3 Hz, 1 H), 7. l〇Cd, /=8. 3 Hz, 1 H), 7. 31(dd, /=8.7, 2. 4 Hz, 1 H), 7. 50(d, /=2. 4 Hz, 1H), 7. 51(d, /=8. 7 Hz, 1 H). MS計算值：529;實測值：53QCM+H). 實施例434 [8-氯-1-(2, 4-二氯-6-甲基苯基）-2, 3-二氫-1丑-咪嗤并 [1，2-a]苯并°米°坐-5-基]甲醇

在 0°C ’ 於 8-氣-1-(2,4-二氯-6-甲基苯基）-2,3-二氫-1F咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-5-羧酸甲酯（2〇〇mg， 0. 487mmol)之四氫呋喃（10mL)溶液中添加四氫硼鋰（53mg， 2.43mmol)。反應混合物在室溫攪拌2天。在〇。(：將氯化銨 ❹水溶液加入反應混合物，且該混合物在真空中濃縮。經過濾以收集沉澱之固體，以水、2-丙醇及二異丙醚洗滌，獲得標題化合物（165_ 9mg, 0. 43mmol，89%)，呈無色固體。 JH NMR(DMS〇-de)(5 2. 31(s, 3 Η), 4. 26-4. 39(m, 2 Η), 4. 52-4. 65(m, 2 Η), 4. 68(d, /=5. 4 Hz, 1 Η), 5. 30(t, /=5. 4 Hz, 1H), 6.88(d, J=8. 7 Hz, 1 H), 6. 97(d, /=8. 7 Hz, 1 H), 7. 53(dd, /=2.7, 0. 6 Hz, 1 H), 7. 66(d, /=2.7 Hz, 1 H). MS計算值：381;實測值：382CM+H). 778 320879 200936591 實施例435 8-氯-1-(2, 4-二氯-6-甲基苯基）-2, 3-二氫-i及-咪唑并 [1，2-a]苯并咪唑-5-曱醛

在室溫，於[8-氣-1-(2,4-二氯-6-甲基苯基）_2,3-二氫-1及-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-5-基]甲醇（i63mg，0. 426 ❹则ι〇1)及三乙胺（0. 48mL，3. 44mmol)之二甲基亞颯（5. OmL) 溶液中添加三氧化硫-吡啶錯合物（〇. 44g，2. 76 mmol)。混合物在室温攪拌24小時。在室溫將碳酸氩鈉水溶液滴加到反應混合物。經過濾以收集沉澱之固體。該固體以水、2-丙醇及二異丙醚洗滌，獲得標題化合物（14〇.8mg, 0.37 mmol, 87%)，呈淡黃色固體。 NMR(CDC13)(5 2.34(s, 3H), 4.13-4.22(m, 1H), 4.42-^ 4. 50(m, 1H), 4. 86-4. 93(m, 2H), 7. 19-7. 23(m, 2H), 7. 33-7. 36(m, 2H)，. 9. 91(s，1H). MS計算值：379;實測值：380(M+H). 實施例436 1 -[.8-氯_1 -(2, 4_二氯-6-甲基苯基）_2，3_二 SL-l丑-嗦 e坐并 [1，2-a]苯并口米σ坐-5-基]丙-1-醇

779 . 320879 200936591 在0°C，於8-氣-1-(2, 4-二氯-6-甲基苯基）-2, 3-二氫 -15-咪0坐并[1，2-a]苯并咪唑-5-甲酸（140mg，〇. 368mmol) 之四氫呋喃（30mL)溶液中添加溴化乙基鎂（3· 0 Μ二乙醚溶液，0. 50mL，15. Ommol)。混合物在0°C授拌2小時。在〇。〇將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮，獲得標題化合物（150mg)。 NMR(CDCh) (5 1. 01(t, /=7. 5 Hz, 3 Η), 1. 82-1. 98(m, 〇 3 Η), 2. 34-2. 35(m, 3 Η), 4. 08-4. 22(m, 1 Η), 4.40-4.67 (m, 3 Η), 4. 76-4. 85(m, 1 Η), 6. 85(d, /=8.3 Hz, 1 Η), 7. 04(d, >8. 3 Hz, 1H), 7. 29-7. 20(m, 1 H), 7. 32-7. 33(m, 1 H). MS計算值：409;實測值：410(M+H). 實施例437 乙酸卜[8-氯-1-(2, 4-二氯-6-甲基苯基）-2, 3-二氫-1丑-❹咪β坐并[1，2-a]苯并咪唑-5-基]丙酯

在室溫，於l-[8-氯-1-(2, 4-二氯-6-曱基苯基）-2, 3- 一氫-If咪唑并[1，2-a]笨并咪唑-5-基]丙-1-醇（15〇mg，〇. 365mmol)及η比咬（〇. i5mL，1. 85mmol)之四氫咳"南（l〇mL) 溶液中添加乙酸酐（0· i i 3mL，j. 2〇mm〇丨）。混合物在室溫攪 780 320879 200936591 拌5小時。然後將混合物回温至45°C，及在45°C攪拌16 小時。在室溫將乙酸酐（0. 113mL，1. 2mmol)及吡啶（0. 30mL, 3. 71mmol)加入反應混合物。混合物在45°C攪拌20小時。反應混合物在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以20至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從2-丙醇/正己烷再結晶，獲得標題化合物（Π6. 5mg， 0.257mmol，60%)，呈無色晶體。 mp 190 至 192°C 〇〇疆RCCDC13) (5 0. 94(dt，/=7. 5 1. 8 HZ，3 Η), 1. 86-2. 10 (m, 5 Η), 2. 34-2. 35(m； 3 Η), 4. 16-4. 22(m, 1 Η), 4. 43-4. 53(m, 2 Η), 4. 69-4. 73(m, 1 Η), 5. 94(dt, /=7. 2, 3.0 Hz, 1 H), 6. 96(d, >8.1 Hz, 1 H), 7. 08(d, /=8.1 Hz, 1 H), 7. 20-7.21(m, 1 H), 7. 32-7.33(m, 1 H). MS計算值：451;實測值：452(M+H). 〜實施例438 ❹ (_)_1_[9-氯4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氩p密咬并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜醇

於乙酸（-氯-1-(.2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫口密咬并[1，2-a]苯并p米0坐-6-基]丙酯（79. 6mg, 0. 176mmol) 之曱醇（1. 5mL)溶液中添加石炭酸鉀（36. 4mg，0. 264mmol)。 781 320879 200936591 反應混合物在室溫攪拌丨小時。濃縮混合物後，殘餘物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取（x3)。經合併之有機層以鹽水洗滌 (xl),以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至50%乙酸乙酯/正己炫梯 .度混合物洗提。所得固體從乙酸乙醋/正己院再結晶，獲得標題化合物’呈無色粉末（51. lmg, 〇. i24mmol，71%)。 mp 221 至223°C 〇 [a ]d20=-5.9(c=0.4745, MeOH) Ο ΐ NMR(CDCl3)5 1.05(t，/二7.4 Hz，3H), 1.87(d，/=5.7

Hz, 1H), 1.97(q, /=7.2 Hz, 2H), 2.29-2.44(m, 2H), 3. 72(brs, 2H), 4. 42-4. 55(m, 1H), 4. 56-4. 70(m, 1H), 5.04(q, /=6. 4 Hz, 1H), 6.97(d, 7=8. 3 Hz, 1H), 7. 08(d, /=8.3 Hz, 1H), 7.32(dd, /-2. 3, 8.3 Hz, 1H), 7.50(d, /=2.3 Hz, 1H), 7.52(d, /=8. 3 Hz, 1H). MS 計算值：409; MS 實測值：410(M+H). ^ 實施例439 (+)-l-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1, 2, 3, 4-四氫喷唆并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇

於乙酸（+ )-1-[9-氯-1-(2, 4-二氣苯基）-;1，2, 3, 4_四氫鳴淀并[1，2-a]苯并味嗤_6_基]兩酯（8〇 6mg，〇. j78nlm〇1) 320879 782 200936591 之曱醇（1. 5mL)办液中添加碳酸卸⑽.9呢，撕細i) 以反應混合物在室溫搜拌15小時。漢縮混合物後水稀釋及仏酸乙料取⑽。經合狀有機層以鹽水洗務⑻，以無水硫_乾燥，過濾、，及在真空中漢縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至5〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。所得固體從乙酸乙酯/正己烷再結晶，獲得標題化合物，呈無色粉末（51. 6mg，0. 126mmol，71%)。 mp 233至235°C。 ^ Ο [ a ]d20=+6. l (c=0.4705, MeOH) !H NMRCCDCh) ^ 1. 〇3(t, /-7. 6 Hz, 3H), 1.84(d, /=5.3 Hz, 1H), 1.99(quin, /=7. 3 Hz, 2H), 2. 32-2.44(m, 2H), 3. 72(brs, 2H), 4. 42-4. 56(m, 1H), 4. 57-4. 71 (m, 1H), 5. 05(q, /=6. 7 Hz, 1H), 6. 97(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 08(d, /=8.3 Hz, 1H), 7.32(dd, /=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.50(d, >2.3 Hz, 1H), 7.52(d, /=8. 3 Hz, 1H). MS 計算值：409; MS 實測值：410(M+H). 實施例440 AMl-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基}乙醯胺

V

783 320879 200936591 在〇°C，於粗 l-[9-氣-l-(2, 4-二氣苯基）-1，2, 3, 4-四氳密咬并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-胺（2〇〇mg)及三乙胺（0. 130mL，0. 933mmol)於四氫吱喃（5mL)之混合物中添加乙酸酐（〇. 〇530mL，0. 561 mmol)。生成之混合物在室溫攪拌30分鐘，以乙酸乙酯稀釋，以水、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗務，以無水硫酸鈉乾燥，過滤，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以丨〇至9〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物，呈無色固體 ® (lllmg, 0.246mmol)。 mp 237至239°C (乙酸乙酯/己烷）。 ^NMRCCDCh) (5 ： 0.93(t, /=7. 4 Hz, 3 Η), 1. 83-2. 〇3(m, 5 Η), 2. 35-2.45(m, 2 Η), 3. 70(brs, 2 Η), 4. 30-4.42(m, 1 Η), 4. 73-4. 83(m, 1 Η), 5. 52-5. 62(m, 1 Η), 5. 82(d, /=8. 5 Hz, 1 H), 6.83(d, /=8. 2 Hz, 1 H), 7. 08(d, /=8.2 Hz, 1 H), 7. 31(dd, /-8. 7, 2. 3 Hz, 1 H), 7.46-7. 52(m,

MS 計算值：450，MS 實測值：451 (M+H). 實施例441 AMl-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧°定并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基}環丙烷羧醯胺

784 320879 200936591 在〇°C ’ 於 l-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-胺（lOOmg，0· 24mmol) 及三乙胺（0. 17mL，1. 22mniol)之四氫呋喃（5· OmL)溶液中添加環丙燒甲醯氯（〇. 〇664mL，0· 73mmol)。混合物在室溫攪拌1小時。在室温將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以 50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從乙酸乙 ❹ §曰/正己院再結晶，獲得標題化合物（55. 4mg，0. 116mm〇l， 48%)，呈無色晶體。 mp 251 至 253〇C。 !H NMR(CDC13)5 0. 67-0.83(m, 2 Η), 0. 88-1. 〇4(m, 5 Η), 1.28-1.38(m, 1 Η), 1.84-2. 06(m, 2 Η), 2. 31-2. 44(m, 2 Η), 3. 61-3.76(m, 2 Η), 4. 27-4. 39(m, 1 Η), 4.70-4. 82(m, 1 Η), 5. 52-5. 63(m, 1 Η), 5. 88-5. 97(m, 1 Η), 6. 86(d, ^ /=8. 3 Hz, 1 Η), 7. 10(d, /=8. 3 Hz, 1 H), 7.30(dd, /=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.48-7.51 (m, 2 H). MS計算值：476;實測值：477(M+H). .實施例442 {[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}乙酸l-[9-氯-l-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫，咬并[1，2-a]苯并。米π坐-，6-基] 丙酯 320879 785 200936591

在室溫’於l-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四風吻咬并[1，2-a]本弁味嗤-β-基]丙[-醇（2〇〇mg，〇. 487 mmol)、{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙酸c〇. 3〇 0& > 1.58mmol)、三乙胺（〇.33mL，2.37mmol)及 4-二甲基胺基吡啶（64· Omg，〇. 524mmol)之四氫呋喃（1〇. 〇mL)溶液中添加1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（454mg, 2. 36mmol)。混合物在室溫攪拌4天。將水加入反應混合物，且讓混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20至80%乙酸乙酯/正己烷梯度混合 ❹物洗提’獲得標題化合物（137. lmg，0. 235mmol·，48%)，呈無色非晶形物。 'H NMR(CDC13) (5 0. 09(s, 6 H), 0.91(s, 9 Η), 0. 94(t, /=7. 2 Hz, 3 H), 1. 88-2. ll(m, 2 H), 2. 35-2. 46(ra, 2 H), 3. 63-3.78(ra, 2 H), 4. 21(d, J=16. 7 Hz, 1 H), 4. 29(d, >16.7 Hz, 1H), 4. 29-4. 39(m, 1 H), 4. 69-4. 80(m, 1 H), 6.38(t, /=6.9 Hz, 1 H), 6. 96(d, J=8. 4 Hz, 1 H), 7. 08(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 31(dd, /=8. 7, 2. 4 Hz, 1 H), 7. 49(d, /=2.4 Hz, 1 H), 7. 51(d, /=8.7 Hz, 1 H). 786 320879 200936591 MS計算值：581;實測值：582CM+H). 實施例443 經基乙酸1 [9-氯-l-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫响口定并[1，2-a]苯并味唾-6-基]丙酯

^ 在室溫，於{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙酸 1 [9 氣 1 (2,4_一氯本基）_1，2，3，.4-四氮0密咬并[1，2_a] 苯并咪唑-6-基]丙酯（137. lmg，0. 235mmol)之四氫呋喃 (5. OmL)>谷液中添加1N氯化氫（1. 〇mL，1. 〇min〇l)。·混合物在室溫攪拌1小時。在室溫將碳酸氫鈉水溶液（4· 0mL)加入反應混合物’且該混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以睡水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽〇膠快速管柱層析術純化，以50至100%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提，及從乙酸乙酯/正己烷再結晶，獲得標題化合物（88. Omg，0. 188mmol，80%)，呈無色晶體。 mp 191 至 193°C。 !H NMR(CDC13)5 0. 96(t, /=7.5 HZ, 3 Η), 1.94-2. 11 (m, 2 Η), 2. 25~2. 28(m, 1 H), 2. 38-2. 48(m, 2 H), 3. 64-3 79 (m, 2 H), 4. 13(dd, /=17.1, 5.0 Hz, 1 H), 4.24(dd, /-17. 1, 6. 2 Hz, 1 H), 4. 28-4. 39(m, 1 H), 4. 68-4. 80(m, 1 H), 6.41(t, /=7.1 Hz, 1 H), 6. 95(d, /=8. 4 Hz, 1 H), 320879 787 200936591 7. 09(d, /=8.4 Hz, 1 H), 7. 31(dd, /=8.4, 2.1Hz, 1 H), 7. 49(d, J=2A Hz, 1 H), 7.52(d, /=8.4 Hz, 1 H). MS計算值：467;實測值：468(M+H). 實施例444 3-經基-3-曱基丁酸 l-[9-氣-1-(2, 4-二氯笨基）-1, 2, 3, 4- 四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙酯

在室溫’於1-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇（200mg，0.487 mmol)、3-羥基-3-甲基丁酸（74.4 g，0. 63mmol)、三乙胺 (0. llmL，0. 79mmol)及 4-二甲基胺基吡啶（64. Omg，0. 524 mmol)之四氫吱嚼（10. OmL)溶液中添力σ 1-乙基-3-(3-二甲〇基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（H4. 9mg，〇.76mmol)。混合物在室温攪拌2天。將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以25至60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（103.3mg，0.20mmol，41%)，呈無色非晶形物。 !Η NMRCCDCh) d0.96(t, /=7. 4 Hz, 3 Η), 1. 22(s, 3 Η), 1.28(s, 3 Η), 1. 87-2. ll(m, 2 Η), 2. 37-2. 48(m, 2 Η), 2. 50(d, /=15.3 Hz, 1 H), 2.56(d, /=15.3 Hz, 1 H), .788 320879 200936591 3. 32(s, 1 Η), 3. 65-3 9 λ ^Cm, 2 Η), 4. 27-4.41(m, 1 Η) 4. 65-4. 79(m, 1 Η), β ορ,<ά τ 〇〇 ττ ^ b.96(d, /=8.6 Hz, 1 Η), 7.08(d, J=8. 6 Hz, 1Η), 7. 31 (dd t-r a 〇 >· n ηαα, /-8.4, 2. 4 Hz, l H), 7.49(d *7=2.4 Hz, 1 H>’ 7. 53(d，/=8.4 Hz，1 H). MS計算值：509;實測值：51〇(m+h). 實施例445 . 2-甲基-2-(甲基磺醯基)丙酸卜[9'氯+ (2,4_二氣苯〇基）=，2, 3, 4-四氫対并π，2_3]苯并味唾+基]丙醋 ^ o=s^

°yV 〇C。ο

Cl 在 0°C，於 1-[9-氯+(2, 4_二氯苯基）^ 2, 3，4_四氮t定并[l，2-a]苯并味„坐+基]丙一卜醇（1〇〇呵，〇 243 mmol)、2-甲基-2-(甲基磺醯基）丙酸（65. 6呢，〇. 395丽〇1) 〇及三苯基膦（104mg，0.397mmol)之四氫吱味(5 〇mL)溶液中添加偶氮一叛酸二乙基醋之甲苯（2. 2M，0 18mL· 0.396mmol)溶液。在室溫攪拌2〇小時後，混合物在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以25至6〇%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提，獲得標題化合物（83 〇mg， 0. 149mm〇l，61%)，呈無色非晶形物。 /H NMR(CDC13)(5 0. 99(t, >7. 5 Hz, 3 Η), 1. 63(s, 3 Η), 1. 67(s, 3Η), 1. 94-2. 21(m, 2 Η), 2. 36-2. 48(m, 2 Η), 2.91(s, 3 Η), 3. 63-3. 79(m, 2 Η), 4. 26-4. 41 (m, 1 Η), 320879 789 200936591 4. 62-4. 76(m, 1 Η), 6. 34(t, /=7. 4 Hz, 1 H), 6. 96(d, /=8. 4 Hz, 1 H), 7. 10(d, /=8. 4 Hz, 1 H), 7.31(dd, /=8.4, 2. 4 Hz, 1H), 7. 50(d, >2. 4 Hz, 1 H), 7. 51(d, /=8. 4 Hz, 1 H). MS計算值：557;實測值：558(M+H). 實施例446 .{l-[9-氣-1-(2, 4-二氣苯基）-1, 2, 3, 4-四 1°密°定并[1，2-a] 苯并咪唑-6-基]丙基}胺曱酸曱酯

在 0°C.’ 於 1-[9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-1,2,3,4-四氩°密0定并[1，2-a]苯并ϋ米0坐-6-基]丙-1-胺（lOOmg，0. 24 mmol)及三乙胺（0. 10mL，0. 72mmol)之四氫吱喃（5. OmL)溶 0 液中添加氯曱酸甲酯（0. 0377mL，0. 488mmol)。混合物在〇°C攪拌1小時。在室溫將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以 35至65%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從乙酸乙醋/正己烧再結晶，獲得標題化合物（31.5mg, 0. 067mmol, 28%)，呈無色晶體。 mp 201 至 203°C 〇 4 腿R(CDC13)(5 0. 94(t, /=7. 5 Hz，3 H)，1.79-2. 00(m， 790 320879 200936591 2 H)，2. 33-2. 46(m，2 H)，3.59-3. 79(m, 5 H)，4.27-4.40 (m, 1 H), 4.70-4. 83(m, 1 H), 4. 98-5. 08(m, 1 H), 5.21-5.34(m, 1 H), 6.81(d, /=8.1 Hz, 1 H), 7. 08(d, /=8.1 Hz, 1 H), 7. 30(dd, /=8.7, 2. 4 Hz, 1 H), 7. 48(d, >2.4 Hz, 1 H), 7.51(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS計算值：466;實測值：467(M+H). 實施例447 , 9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-i, 2, 3, 4-四氫嘧啶并 © [1，2_a]苯并咪唑-6-基]丙基卜3, 3, 3-三氟丙醯胺

將1-[9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并 [l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1—胺（i50mg，<〇.366mmol)、 ❹ 2, 2, 2-三氟丙酸（70. 3mg，〇· 55mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（158mg，0. 824丽〇1)、1-羥苯并三唾單水合物（126mg，0. 823mmol)及三乙胺（0. 15mL， 1. 07mmol)於见二甲基甲醯胺（5. OmL)之混合物在室溫攪拌20小時。在室溫將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾，- 燥’及在真空中濃縮。殘餘物經梦膠快速管柱層析術純化，以30至50%乙酸乙酯/正己虎梯度混合物洗提，及從乙酸乙酯再結晶，獲得標題化合物（59. Img，0. 114mmol，31%)， 791 320879 200936591 呈無色晶體。 mp 285 至 290°C。 NMR(CDCl3)5 0.94(t, /=7. 2 Hz, 3 Η), 1.85-2. 04(m, 2 Η), 2.32-2.45(m, 2 Η), 3. 05(q, /=10.5 Hz, 2 H), 3. 64-3.78(m, 2 H), 4. 26-4. 40(m, 1 H), 4. 63-4. 77(m, l H), 5. 52-5. 63(m，1 H)，5. 92-6.03(m，1 H)，6. 81(d， /=8.3 Hz, 1 H), 7.09(d, /=8.3 Hz, 1 H), 7.31(dd, /=8.7, 2. 4 Hz, 1 H), 7. 49(d, /=2. 4 Hz, 1 H), 7. 5〇(d, ❹ /=8. 7 Hz, 1 H). MS計算值：518;實測值：519(m+H). 實施例448 (2五)-3-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-i，2, 3, 4-四氫e密唆并.

[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-2-烯酸乙酯

在0°C ’於二乙基膦酸基乙酸乙酯（〇. 78mL，3. 93mm〇1) 之四氫呋喃（lOmL)溶液中添加氫化鈉（6〇%懸浮於礦物油，〇. 157g，3. 93mmol)。混合物在οχ：攪拌1小時。在〇°c於反應混合物中添加9-氯-1-(2, 4-二氯苯基)-1，2, 3, 4-四氯喷咬并[l，2-a]苯并口米嗤-6-甲經（500mg，131醒〇1)。混合物在室溫攪拌4小時及在40¾攪拌18小時。在室溫將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層 320879 792 200936591 以水及鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20至50%乙酸乙. 酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（489mg， 1. 08mmol，83%)，呈無色固體。 !H NMR(CDCl3)<5 1.35(t, /=7. 1 Hz, 3 Η), 2. 33-2. 45(m, 2 Η), 3. 68-3. 80(m, 2 Η), 4. 28(q, J=7. 1 Hz, 2 H), 4.47(t, /=6. 3 Hz, 2 H), 6.31(d, J=15. 5 Hz, 1 H), 7. 07(d, /=8.4 Hz, 1 H), 7. 13(d, /=8. 4 Hz, 1 H), 7. 31(dd, /=8.4, 2. 4 〇 Hz, 1 H), 7. 49(d, /=2.4 Hz, 1 H), 7. 50(d, /=8. 4 Hz, 1 H), 8.27(d, /=15. 5 Hz, 1 H). MS計算值：449;實測值：45〇(m+h). 實施例449 3-[9-氯-1-(2, 4-二氣笨基）-i，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a] 苯并來°坐-6-基]戊酸乙g旨

在〇°C，於（2E)-3-[9-氣-1，（2, 4-二氯苯基)-1，2, 3, 4-四氫癌咬并[1，2-a]苯并w米唾-6-基]丙-2-酸乙酯（489mg， 1· 08mmol)及碘化亞銅（I)(i55mg, 1. 08mmol)之混合物中添加溴化乙基鎂（3, 0M二乙醚，1.44mL，4. 32mmol)。混合物在〇°C攪拌1小時。在〇°c將氯化銨水溶液加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速 320879 793 200936591 管柱層析術純化，以20至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提’獲得標題化合物（3〇8mg，0.641mmol, 59%)，呈無色非晶形物。 JH NMRCCDCh) 5〇.86(t, 7=7.4 Hz, 3 Η), 1. ll(t, /=7.2 Hz, 3H), 1.66-1.82(m, 2 H), 2. 33-2. 46(m, 2 H), 2. 70(d, /=7. 8 Hz, 2 H), 3.63-3. 85(m, 3 H), 3. 95-4. 08(m, 2 H), 4.33-4.44(m, 1 H), 4. 68-4..80(m, 1 H), 6. 76(d, /=8.4 Hz, 1 H), 7. 06(d, /=8. 4 Hz, 1 H), 7. 30(dd, /=8.7, 2.4 〇 Hz, 1 H), 7.48(d, /=2.4 Hz, 1 H), 7. 53(d, /=8.7 Hz, 1 H). MS計算值：479;實測值：480(M+H). 實施例450 3-[9-氯-卜（2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[1，2-3] 苯并味哇-6-基]戊-1-醇

在 0°C，於 3-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]戊酸乙酯（lOOmg， 0. 208mn»ol)之四氫呋喃（i〇mL)溶液中添加四氫硼酸鐘 (23mg，1. 06mmol)。混合物在室溫攪拌18小時。然後將混合物回溫至40°C ’及在4(TC攪拌5小時。在(TC將氯化銨水溶液加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，及在真空中濃縮。 320879 794 200936591 殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從乙酸乙酯/正己烷再結晶，獲得標題化合物（41.7mg，0.095mmol，46%)，呈無色晶體。 mp 183 至 185°C。 *11 NMRCCDCls) 5 0. 85(t, /=7. 5 Hz, 3 H), 1.13-1.19(m, 1 Η), 1.63-2. 10(m, 4 Η), 2. 30-2. 40(m, 2 Η), 3. 38-3. 74 (m, 5 Η), 4. 38-4. 41 (m, 1 Η), 4. 60-4. 71 (m, 1 Η), 6. 77(d, 〇 /=8. 1 Hz, 1 Η), 7. 07(d, /=8. 1 Hz, 1 Η), 7. 30(dd, /=8. 6, 2.4 Hz, 1 H), 7.48(d, /=2.4 Hz, 1 H), 7. 55(d, /=8.6 Hz, 1 H). MS計算值：437;實測值：438(M+H). 實施例451 3 [9 氯-1-(2, 4-一氣苯基）-i, 2, 3,4-四氫癌咬并[l，2_a] 苯并咪嗤-6-基]甲氧基-jv_曱基戊醯胺

在室溫，於3-[9-氣-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a ]苯并咪唾-6_基]戊酸乙酯（2 〇〇mg， 0.416mmol)之四氳呋喃（10mL)及甲醇（5 〇mL)溶液中添加 ίΝ氫氧化鈉（2. OmL，2. Ommol)。混合物在室溫授拌3天。在室溫於反應混合物中添加1N氯化氫（2 〇mL，2 〇mm〇1)，且該混合物在真空中濃縮。於殘餘物中添加愿二曱基曱 795 320879 200936591 醯胺（10mL)，及於混合物中添加见二曱基羥胺鹽酸鹽 (8lmg，0. 83ππηο 1)、1_乙基_3_(3_二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（159mg, 0.83mmol)、1-經苯并三嗤單水合物 (127mg，0.83mmol)及三乙胺（0.29mL, 2. 08mmol)。混合物在室溫攪拌24小時。在室溫將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以25至75%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，〇獲得標題化合物（148.6mg，0.30mmol，72%)，呈淡黃色非晶形物。 'H NMR(CDCh)(5 0.85(t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.68-1.84(m, 2 Η), 2.31-2.47(m, 2 Η), 2. 64-2. 78(m, 1 Η), 2.86-3.04 (m, 1 Η), 3.09(s, 3 Η), 3. 58(s, 3 Η), 3. 62-3. 77(m, 2 Η), 3. 84-3. 98(m, 1 Η), 4. 31-4. 43(m, 1 Η), 4. 84-4. 96(m, 1 Η), 6. 80(d, /=8. 4 Hz, 1 Η), 7. 05(d, /=8.4 Hz, 1 Η), 0 7. 29(dd, /=8.4, 2. 4 Hz, 1 H), 7. 48(d, /=2. 4 Hz, 1 H), 7. 53(d，/=8.4 Hz，1 H). MS計算值：494;實測值：495(M+H). 實施例452 4-[9-氣-l-(2, 4-二氣苯基）-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a] 苯并咪唑-6-基]己-2-酮

796 320879 200936591 在〇°C ’ 於 3-[9-氣-1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氮’咬并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]曱氧基-iV-曱基戊醯 fe(148. 6mg，〇. 3〇mmol)之四氫咬嚼（lOmL)溶液中加溴化甲基鎮（3. 0M二乙醚，03mL，〇.9mmol)。反應混合物在〇〇c 授拌2小時及在室溫攪拌1小時。在室溫將溴化甲基鎂 (3.0M二乙醚，〇.3mL，〇.9mmol)加入反應混合物。混合物在室溫攪拌2小時後，將氯化銨水溶液加入反應混合物。混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸〇鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化’以20至60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（96. Omg，〇. 213mmol，71%)，呈無色晶體。 rap 195 至 197°C 〇 !H NMRCCDCh) (5 0. 83(t, >7. 5 Hz, 3 H), 1.61-1.78(m, 2H), 2. 03(s, 3H), 2. 33-2. 46(m, 2 H), 2. 77(dd, /=17.1, 5. 7 Hz, 1H), 2. 95(dd, /=17.1, 8.0 Hz, 1 H), 3.63-3.76 Q (m，2H)，3.78-3.89(m，lH)，4.31-4.43(m，lH)，4.72- 4.84(m, 1 H), 6. 74(d, /=8.4 Hz, 1 H), 7. 05(d, /=8.4 Hz, 1 H), 7. 29(dd, /=8.7, 2. 4 Hz, 1 H), 7. 48(d, /=2.4 Hz, 1 H), 7.53(d, /=8, 7 Hz, 1 H). MS計算值：449;實測值：450(M+H). 實施例453 9-氯4-二氯苯基）-6-(1-乙基-3-曱氧基丙基）一 1.，2, 3, 4-四氮.^密11定并.[1，2~a]苯并味.t»坐 320879 797 200936591

在 0°C，於 3-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]戊-1-醇（i48mg， 0.34mmol)之愚二甲基曱醯胺（5. OmL)溶液中添加氫化鈉（60%懸浮於礦物油，27mg，0.675mmol)。混合物在〇攪拌0. 5小時後，在〇°c將碘甲烷（〇. 〇64mL，1· 03mm〇l)加入反應混合物。混合物在室温擾拌4小時。在室溫將水加入反應混合物：’且該混合物以乙酸乙g旨萃取。有機層以水及鹽水洗條，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以1〇至5〇%乙酸乙醋/正己處梯度混合物洗提，及從2 _丙醇/正己燒再結晶，獲得標題化合物（81. lmg，0. 179mmol，53%)，呈無色晶體。 Q πιρ 144 至 146°C 〇 NMR(CDCh)(5 0.83(t, /=7. 5 Hz, 3 Η), 1. 65-1. 86(m, 3 Η), 1. 97-2. ll(m, 1 Η), 2. 30-2. 42(m, 2 Η), 3. 00-3. l〇 (m, 1 H), 3.22(s, 3 H), 3. 29-3. 37(m, 1 H), 3. 39-3. 52(m, 1H), 3.63-3.76(m, 2 H), 4. 22-4. 34(m, 1 H), 4.60-4.72 (m? 1 H), 6.76(d, /=8.3 Hz, 1 H), 7. 06(d, /=8.3 Hz, 1H), 7.30(dd, /=8.4, 2. 4 Hz, 1 H), 7. 48(d, /=2. 4 Hz, 1 H), 7.54(d, /=8.4 Hz, 1 H). MS計算值：451;實測值：452(M+H). 320879 798 200936591 實施例454 9 -氯-1-(2, 4-二氯苯基）-6-[1-(2，2，2-三氟乙氧基）丙基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

在室.温，於1_[9_氯_ 1 _(2，4-二氯苯基）-1，2，3，4-四 ❹ 氫°密唆并[1，2-a]苯并味嗤-6-基]丙-1-醇（lOOmg， 0. 243mmol)及 1，1’ -(偶氮二幾基）二°辰咬（123mg， 0. 49mmol)之四氫呋喃（5. OmL)溶液中添加三（正丁基）膦 (0. 122mL，0· 49mmol)。於氮環境下混合物在室溫攪拌10 分鐘後，將2, 2, 2-三氟乙醇（0. 177mL，2. 32mmol)加入反應混合物。於氮環境下，混合物在60°C攪拌8小時。混合物在真空中濃縮及將二乙醚加入殘餘物。經過瀘以移除固 Q 體，且濾液在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從2-丙醇/正己烷再結晶，獲得標題化合物（41. 8mg， 0. 085mmol，35%)，呈無色晶體。 mp 146 至 148°C 〇 4 丽R(CDCl3)6 1.03(t，/=7.2 Hz，3H)，1. 81-2. 12(m， 2 H), 2.31-2. 43(m, 2 Η), 3. 54-3. 82(m, 4 Η), 4.26-4.39 (m, 1 Η), 4. 52-4. 64(m, 1 Η), 4. 77-4. 81(m, 1 Η), 6. 86(d, J=8. 1 Hz, 1 H), 7. 07(d, J=8. 1 Hz, 1 H), 7. 32(dd, J=8. 6, 799 . 320879 200936591 2.2 Hz, 1 H), 7.50(d, >2.2 Hz, 1 H), 7.51(d, /=8 Hz, 1 H). MS計算值：491;實測值：492(m+H). 實施例455 9-氯-6-[環丙基（2, 2, 2-三氟乙氧基）甲基]二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

在室溫，於[9-氣-1-(2, 4-二氯苯基）4, 2, 3, 4_四氣 β密咬并[1，2-a]本并咪唾-6—基](環丙基）甲醇（15〇呢 0. 355mmol)、1，Γ -(偶氮二羰基）二哌啶（179mg， 0. 709mmol)之四氫呋喃（7. 5mL)溶液中添加三（正丁基）膦 (0· 177mL，0. 709mmol)。於氪環境下，混合物在室溫攪拌 10 分鐘後’將 2, 2, 2-三 Μ 醇（〇. 259mL，3· 55mm〇1)加入反應混合物。於氮環境下，混合物在65ΐ授摔15小時。混合物在真空中濃縮，及將二㈣加人殘餘物。經過動移除固體，且舰在真空中濃縮。殘餘物經卵快速管扫層析術純化，以Η)至繼乙.酸乙醋/正己燒梯度混合㈣提’及從2-丙醇/正己烧再結晶，獲得標題化合物⑽此 0. 204mmol，57%)，呈無色晶體。. mp 143 至 145°C 〇 NMR(CDCh) <5 0. 26-0. 39〇n，1H)’ Ho·』* 1H)， 320879 800 200936591 0. 59-0. 70(m，1H)，0.72-0. 82(m，1H)，1.38-1.49(m，1 H)，2. 31_2.42(m，2H)，3. 62-3.82(m，4H)，4. 32-4.49(m， 2H), 4. 55-4. 68(m5 i 6. 86(d, /=8. 1 Hz, 1 H), 7. 06(d, /=8.1 Hz, 1 H), 7. 32(dd, /=8.4, 2. 4 Hz, 1 H), 7. 50(d, /=2.4 Hz, 1 H), 7. 51(d, /=8.4 Hz, 1H). MS計算值：503;實測值：504CM+H). 實施例456 iF{l-[9-氣-1-(2,扣二氯苯基卜丨，2, & 4_四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑〜6-基]丙基}_2, 2, 2-三氟乙醯胺

F

在室溫，於^[9-氯-1-(2,4-二氯苯基M，2, 3, 4-四氣嘴咬并[1，2-a]苯并咪唑_6—基]丙 ❹<1.46mmol)及三乙胺（〇 41mL，2. 94mm〇1)之乙腈（1〇此)溶液中添加三氟乙酸乙酯（0. 35mL, 2. 94mmol)。混合物在室溫攪拌3小時。在室溫將三氟乙酸乙酯（0. 35mL，2. 94mm〇l) 及二乙胺（0· 5mL，3. 59mmol)加入反應混合物。混合物在室温授掉18小時及在60°C攪拌20小時。反應混合物在真空中/農縮。將水加入殘餘物，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以3〇至7〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提’獲得標題化合物（611. 7mg， 801 32087? 200936591 1.21mmol，83%)，呈淡黃色固體。 !H NMR(CDCl3)(5 0. 97(t, /=7. 4 Hz, 3 H), 1. 95-2. 15(in, 2H), 2.36-2.49Cm, 2 H), 3. 63-3. 78(m, 2 H), 4.30-4.42 (ra, 1 H), 4. 59-4. 70(m, 1 H), 5. 51-5. 63(m, 1 H), 6.45-6.59(m, 1 H), 6.84(d, /=8.4 Hz, 1 H), 7. 13(d, /=8. 4 Hz, 1 H), 7. 31(dd, 7=8. 4, 2. 4 Hz, 1H), 7. 495(d, /=2.4 Hz, 1 H), 7.503(d, /=8.4 Hz, 1 H). MS計算值：5Q4;實測值：505(M+H). 〇實施例457 •/V~{ 1-[9_氯_1-(2，4_一氯苯基）-1，2，3.，4_四氮痛咬并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙基}-Υ-乙基-2, 2, 2-三氟乙醯胺

〇在 0°c ’ 於氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4- 四氫嘧啶并[1，2-a]苯并味唑-6-基]丙基}-2, 2, 2-三氟乙醢胺（400mg，〇· 79mmol)之愚^二曱基甲醯胺（5. 0mL)溶液中添加氫化納（60%懸浮於礦物油，38mg，0.95miq1)。混合物在G°C攪拌0. 5小時。在0¾，將蛾乙烷（〇. 〇95mL， 1. 19mmol)加入反應混合物。混合物在6〇(3c攪拌16小時。在室溫將水加入反應混合物，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至4ς乙 320879 802 200936591 酸乙S曰/正己烷梯度混合物洗提’獲得榡題化合物（I”呢， 0.245mmol，31%) ’呈淡黃色非晶形物。 ’ ^ NMRCCDCh) 5 0. 82(t, J=6. 9 Hz, 3 Η) 〇 97(t 7=7 5

Hz, 3H), 1.93-2'23(m，2H)，2.26-2.41(m，2H)，31〇_ 3. 44(m, 2 H)，3. 62-3. 75(m，2 H)，3. 99一4. i2(m，1 h) 4.36-4.48(m，1 H)，5.94-6.05(m，1 H)，7. 〇3(山 /=8 6

Hz, 1H), 7.14(d, /=8.6 Hz, 1 H), 7. 3l (dd, /=8. 4> 2； 5

Hz, 1H), 7.490(d, >8.4 Hz, 1 H), 7. 492(d, /=2. 5 Hz 1H). MS計算值：532;實測值:533(M+H). 實施例458 l-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并2_a] 苯并咪唑-6-基]乙基丙-卜胺

在室溫，於AMH9-氯-：1-(2, 4-二氣苯基)2, 3, 4_ 四氫嘧啶并[U—a]苯并咪唑一6—基]丙基丨一^乙基_2,2,2一三氟乙醯胺（131mg，0. 245mmol)之乙醇（5. 〇mL)溶液中添加蝴氫化納（28mg，0. 74mmol)。混合物在室溫擴拌18小時。在室溫將水加入反應混合物’且混合物以乙酸乙g旨萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中灰縮。殘餘物經NH-梦膠之快速層析術純化’以3〇至80%乙 320879 803 200936591 酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（35. 4mg， 0. 081mmol，33%)，呈無色固體。 mp 124 至 127°C。 *H NMR(CDCl3)5 0.89(t, /=7. 5 Hz, 3 H), 1.07(t, /=7.0 Hz, 3 H), 1.71-1.90(m, 2 Η), 2. 30-2. 42(m, 2 Η), 2. 54(q, /=7. 0 Hz, 2 Η), 3. 65-3. 76(m, 2 H), 4. 13-4. 25(m, 1 H), 4. 35-4.47Cm, 1 H), 4. 59-4. 79(m, 1 H), 6. 96(d, /=8.1 Hz, 1H), 7. 07(d, /=8.1 Hz, 1 H), 7. 30(dd, /=8.4, 2.7 ❹ Hz, 1 H), 7.49(d, /=2.7 Hz, 1 H), 7.54(d, /=8.4 Hz, 1H). MS計算值：436;實測值：437(M+H). 實施例459 l-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫癌唆并[1，2-a] 苯并0米嗤-6-基]-iV-(2, 2, 2-三氟乙基）丙-1-胺

在室溫，於1-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫。密咬并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-胺（2〇〇mg，〇· 488mmol)及乙基一異丙基胺（〇· i66mL，. 976mmol)之 U-二甲基甲醯胺(lOmL)溶液中添加三氟甲磺酸2, 2, 2_ 二氟乙基酯（0. 0774mL，0. 54mmol)。混合物每室溫授拌2〇小時。在室溫於反應混合物中添加三氟甲確酸2, 2, 2-三氟 320879 804 200936591 乙基醋（0. 030mL，0. 208mmol)，且混合物在室溫揽拌24 小時。將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經NH-矽膠之快速層析術純化，以25至45%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（76. 4mg， 0. 155mmol，32%)，呈無色固體。 mp 133 至 135°C 〇 NMR(CDC13)(5 0. 94(t, J=l. A Ez, 3 H), 1. 68-1. 89(m, 〇 3H), 2.30-2.43(m, 2 H), 2. 99-3. 16(m, 2 H), 3.64-3.79 (m, 2H), 4. 27-4. 43(m, 2 H), 4. 54-4. 75(m, 1 H), 6. 94(d, /=8. 3 Hz, 1 H), 7. 07(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 31(dd, /=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.49(d, /=2.4 Hz, 1 H), 7. 52(d, /=8.4 Hz, 1H). MS計算值：490;實測值：491(M+H). 實施例460 ❹ 9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-6-[(乙基硫基）曱基]1，2, 3, 4- 四氫嘧咬并[1, 2-a]苯并咪唑

在室溫於[9-氯-1-(2.，4-二氯苯基）-1，2，3, 4-四氩嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]曱醇（300mg，0. 784mmol) 及况二曱基曱醯胺（1滴）之四氳呋喃（lOmL)溶液中添加亞硫醯氯（0. 086mL, 1. 18mmol)。混合物在室溫授拌2小 805 320879 200936591 時。混合物在真空中濃縮。在室溫於殘餘物之四氫呋喃 (lOmL)及2-丙醇（l〇mL)溶液中添加三乙胺（〇. 5mL， 3· 58mmol)及乙硫醇納（79. lmg，0. 94mmol)。混合物在6〇。匚攪拌3天。在室溫將乙硫醇鈉（79 lmg，〇. 94mm〇i)加入反應混合物，且該混合物在6(Tc攪拌4天。在室溫將水加反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以晻水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠之快速層析術純化，以至4〇%乙酸乙酯/正已p梯〇度混合物洗提，獲得標題化备物（216mg，0.506mm〇1， 65%)，呈無色非晶形物。 !Η NMR(CDC13)(5 1. 27(t, /=7. 4 Hz, 3 Η), 2. 35-2. 43^ 2 Η), 2. 49(q, /=7. 4 Hz, 2 H), 3. 65-3. 75(m, 2 H), 3. 9β^ 2 H), 4. 64(t, J=6.2 Hz, 2 H), 6. 68(d, /=8.1 Hz, ! H)S 6. 98(d, /=8. 1 Hz, 1 H), 7. 31 (dd, /=8. 6, 2. 5 Hz, χ ^ 7.49(d, /=2.5 Hz, 1 H), 7. 52(d, /=8.6 Hz, 1 jj) 0 MS計算值：425;實測值：426(m+h). 實施例461 9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-6-[(乙基磺醯基）甲基]— 1，2? 3, 4_四風°密咬并[1，2-a]苯并味吐

在〇°C，於9-氯-l-(2,4-二氯苯基）-6-[(乙基硫基) 曱基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[i，2_a]苯并咪唑（216mg， 320879 806 200936591 0. 506mmol)之乙腈（10mL)溶液中添加3-氣過氧苄酸（70%， 0. 274 g, 1. 1 lmmol)。混合物在0°C授拌1小時。在〇 C將硫代硫酸鈉水溶液加入反應混合物，且該混合物在室溫攪拌。混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層在真空中濃縮，且經過濾以收集沉澱之固體。該固體以水、2-丙醇及二異丙醚洗滌，獲得標題化合物（190mg，0.414mmol，82%)，呈無色固讀。 mp 300 至 302〇C。 <5 !H NMR(CDC13)5 1.40(t, /=7.4 Hz, 3 Η), 2. 35-2. 46(m, 2 Η), 2. 98(q, /=7. 4 Hz, 2 H), 3. 63-3. 79(m, 2 H), 4. 54(s, 2 H), 4. 58(t, /=6. 2 Hz, 2 H), 6. 74(d, J=8. 1 Hz, 1 H), 7. 08(d, /=8.1 Hz, 1 H), T.31(dd, /=8.6, 2. 3 Hz, 1 H), 7.4905(d, >2.3 Hz, 1 H), 7.4910(d, J=8. 6 Hz, 1 H). MS計算值:457;實測值：458(M+H). 實施例462 ❹9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-6-[(乙基續醯基）甲基]一 1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

CI 在0°C，於9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）—6—[(乙基磺醯基）甲基]-1，2, 3,4_四氧嘧啶并苯并咪唑（12〇mg， 0. 262mmol)及碘乙烷（0. 〇42mL，0. 525mro〇l)之况二甲基甲醢胺（5. OmL)溶液中添加第三丁醇卸（犯· gmg， 320879 807 200936591 0 · 2 9ππηο 1)。混合物在〇 c授摔5小時，及在室溫携摔〇 g 小時。在室溫將水加入反應混合物’且該混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以水及鹽水洗條’以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經NH-石夕膠之快速層析術純化，以 30至80%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得桿題化合物（94.1mg，0.19mmol，74%)，呈無色晶體。 mp 278 至 280°C 〇 !H NMR(CDCl3)(5L01(t, /=7. 2 Hz, 3 H), i.30(t> /==? ? ® Hz, 3H), 2.20-2.60(m, 4 H), 2.78-2.88(m, 2 H), 3.64- 3.80(m，2H)，4. 18-4.29(m，1 H)，4. 63~4.81(m，2 H) 7.04(d, 7=8. 3 Hz, 1 H), 7. 15(d, /=8. 3 Hz, l H), 7.32(dd /=8. 7, 2.3 Hz, 1H), 7.50(d, /=2.3 Hz, i H), 7.5i(d /=8. 7 Hz, 1 H). MS計算值：485;實測值：486(M+H). 實施例463 ❹ΛΗ1-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧咬并 [1，2-a]苯并ρ米嗤-6-基]丙基}-2, 2-二說乙酿胺 °Y^f

將9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫，唆并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜胺（15〇mg，<〇. 366mmol)、二氟乙酸（0. 〇346mL，0. 55mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基 808 320879 200936591 丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（158mg, 0. 824mmol)、1-經苯并三β坐單水合物（126mg, 0.823mmol)及三乙胺（0.15mL，l.〇7mm〇l) 於果f二曱基曱醯胺（5. OmL)之混合物在室溫攪拌5天。在室溫將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真 . 空中漢縮。殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以25至 75%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從乙酸乙酯/二異丙醚再結晶，獲得標題化合物（56. 3mg，0. 115mmol， ® 32%) ’呈無色晶體。 mp 248 至 250°C 〇 MR(CDC13) 5 〇· 96(t，/=7.5 Hz，3 H)，1.92-2. 09(m， 2H), 2.33-2.46(m, 2 H), 3. 64-3. 78(m, 2 H), 4.30-4.42 (m, 1 H>, 4. 63-4. 75(m, 1 H), 5. 55-5. 63(m, 1 H), 5. 88(t, /=54. 3 Hz, 1 H), 6. 50-6. 60(m, 1 H), 6. 84(d, /=8. 3 HZ, 1 H), 7.12(d, /=8.3 Hz, 1 H), 7.31(dd, /=8.5, 2. 2 Hz, 0 1 H), 7, 49(d, /=2.2 Hz, 1 H), 7. 5I(d, /=8. 5 Hz, 1 H). MS計算值：486;實測值：487(M+H). 實施例464 9-氯-6-[環丙基（2, 2-二氟乙氧基）甲基]-卜㈡，^二氯苯基）_1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

320879 809 200936591 在室溫，於[9-氯-1-(2, 4-二氯笨基）-i，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基](環丙基）曱醇（i83mg， 0.433mmol)、l，Γ -(偶氮二羰基）二哌啶（2i9mg，0.868mmol) 之四氫呋喃（5. OmL)溶液中添加三（正丁基）膦（〇. 217mL， 0· 869mmol)。混合物於環境下在室溫授拌1〇分鐘後，將 • 2,2-二氟乙醇（〇.2721111>，4.3〇111111〇1)加入反應混合物。混合物於氮環境下在50°C攪拌14小時。混合物在真空中濃縮，及將二乙加入殘餘物。經過遽以移除固體，且在真空中 ®濃縮濾液。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以1〇至 40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從2—丙醇/正己烧再結晶’獲得標題化合物（l〇2mg，〇. 2imm〇i，48%)，呈無色晶體' ]H NMRCCDCh) (5 0. 23-0. 33(πι, 1 Η), 0. 43-0. 53(m, 1 Η), 0. 56-0. 65(m，l Η), 0.69-0· 80(m，l Η), 1.35-1. 49(m, l Η), 2. 30-2. 43(m, 2Η), 3.61(td, /=14. 4, 3. 9 Hz, 2 H), ❹ 3. 63-3. 77(m, 2 H), 4. 3〇(d，/=7. 8 Hz，1 H)，4. 41-4. 5l(m， 1 H)，4. 59-4.69(m，1 H)，5. 85(tt，/=55.3，4. 1 Hz, 1 H), 6.87(d, /=8.3 Hz, 1 H), 7.05(d, /=8.3 Hz, 1H), 7.32(d, /=8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7. 50-7. 53(m, 2 H). MS計算值：485;實測值：486(M+H). 實施例465 [9-氯-1-(2-氯-4-甲氧基苯基）-i，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基](二環丙基）甲醇 320879 810 200936591

在0°C，於9-氯-1-(2-氯-4-甲氧基苯基Μ，2, 3 四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲略（1〇〇mg ’ ’ Ο 〇〇. 246mmol)之四氫吱喃（2· 5mL)溶液中添加溴化環丙基鎮之四氫呋喃（1.0M，l,5mL，1.5mmol)溶液。混合物在室溫擾拌0· 5小時’及在50°C攪拌1小時。在室溫將氨化錢: 溶液加入反應混合物’且該混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以30至7〇%乙酸乙醋/ 正己烷梯度混合物洗提，及從乙酸乙酯/正己烧再結晶，獲得標題化合物（58. 6mg，0. 128mmol, 52%)，呈無色晶體。 'H NMRCCDCh) 5 0. 20-0. 31(m, 2 Η), 0. 51-0. 66(m, 6 Η), 1.38-1.46(m, 2 H), 1.72(s, 1 Η), 2. 21-2. 32(m, 2 Η), 3. 57-3. 78(m, 2 Η), 3. 83(s, 3 Η), 4. 82(t', /=5. 7 Hz, 2 H), 6.88(dd, /=8. 7, 2.8 Hz, 1 H), 6. 98(d, /=8. 1 Hz, 1 H), 7.02(d, /=8.1 Hz, 1 H), 7. 12(d, /=8.1 Hz, 1 H), 7.42(d, /=8.7 Hz, 1 H). MS計算值：457;實測值：458(M+H). 實施例466 9-氯-l-(2-氯-4-甲氧基苯基)-6-[1-(2, 2, 2-三氟乙氧基）丙基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑 811 320879 200936591

在室溫，於1_[9 -氯-1_(2-氯-4-甲氧基苯基）-1，2，3, 4_ 四氫0密咬并[1，2-a]苯并咪β坐-6-基]丙-1-醇（llOmg， O..27mmol)、l，r -(偶氮二幾基）二旅咬（137mg, 0.54mmol) 之四氳吱喃（5, OmL)溶液中添加三（正丁基）膦（0. 136mL, ® 0. 54mmol)。混合物於氮環境下在室溫攪拌10分鐘後，將 2, 2, 2-三氟乙醇（0. 197mL，2. 70mmol)加入反應混合物。混合物於氮環境下在60°C攪拌6小時。混合物在真空中濃縮，及將二乙醚加入殘餘物。經過濾以移除固體，且在真空中濃縮濾液。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10 至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從乙酸乙酯/ 正己烷再結晶，獲得標題化合物（43.3mg，0.089mmol， ❹ 33%)，呈無色晶體。 ]H NMRCCDCh) 5 1. 03(t, /=7. 4 Hz, 3 Η), 1. 79-1. 94(m, 1 Η), 1. 97-2. 10(m, 1 Η), 2. 29-2. 45(m, 2 Η), 3.53-3.80 (m, 4 H), 3.83(s, 3 Ή), 4. 25-4. 39(m, 1 H), 4. 50-4. 63(m, 1 H), 4. 75-4. 84(ra, 1 H), 6. 83(d, /=8. 4 Hz, 1 H), 6.88 (dd, /=8.8,/2.8 Hz, 1 H), 7. 02(d, >2.8 Hz, 1 H), 7. 04(d, /=8. 4 Hz, 1 H), 7.43(d, >8.8 Hz, 1 H). MS計算值：487;實測值：488(M+H). 實施例467 812 320879 200936591 [9-氯-1-(2-氯-4-甲氧基苯基η，2, 3, 4_四氫♦定并 [1，2-a]苯并味嗅-6-基](環丙基）甲醇

在〇°C，於9-氯-1-(2-氣一4-曱氧基苯基）一ι 2, 3, 4_ 四氫喷咬并[l，2-a]苯并咪唾.曱酸（274mg，〇728腿〇1) 〇之四氫呋喃（10mL)溶液中添加溴化環丙基鎂之四氫呋喃 (1·0Μ，2. 2mL，2.2mmol)溶液。混合物在〇°c攪拌〇 5小時。在〇°C將氯化銨水溶液加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取p有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術鈍化，以 50至80%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（261_7mg，0. 57mmol，77°/〇,呈無色晶體。 !H NMR(CDC13) (5 0. 30-3. 40(m, 1 Η), 0. 43-0. 55(m, 1 Η), ❹ 0.62-0.81(m, 2 Η)，1.42-1. 51(m, 1Η)，1. 98(05.4 Hz, 1 H)，2. 2.5.-2. 45(m，2 H), 3.:56-3. 78(m，2 H)，. 3. 82(s 3H), 4. 36-4.49(m, 1 H), 4. 57-4. 61 (m, 1 H), 4. 66-4. 79 (m, 1 H), 6. 87(dd, /=8. 8, 2. 9 Hz, 1 H), 7. 01(d, /=2 9 Hz, 1 H), 7. 04(d, /=8.1 Hz, 1 H), 7. ll(d, /=8.1 Hz, 1 H), 7.43(d, /=8.8 Hz, 1H). MS計算值：417;實測值:418(M+H). 實施例46 8 . 9-氯-1-(2-氯-4-曱氧基苯基）-6-[環弓基（2, 2, 2-三氟乙 320879 813 200936591

氧基）甲基]-1’2’3’氣錢并m]笨并味峻在室溫，於[9-氣小（2一氣—4_甲氧 .基](環丙基)甲)醇:· 0. 26mmol)、1，1 -(偶氮— Ο 夕™, 土Λ τ^ 羰基）二哌啶（Ulmg，0.52mmol: ο 52虱η ‘錢中添加三(正丁基)膦(0.130mL，室溫麟1(5分鐘後，將人’了氣° G’189mL，2.58酿1)加人反應混合物。混 °物於氣環境下在6代_54、時。混合物在真空中濃 =:將一乙醚加入殘餘物。經過濾以移除固體，且在真 ^中浪縮滤液。殘餘物經碎膠快速管柱層析術純化，以10 至25%乙酸乙酉旨/正己虎梯度混合物洗提 ’及從乙酸乙酯/ ® 1己&再結晶’獲得標題化合物（77: 4mg，0. 155mmol， 60%)，呈無色晶體。 j HNMRCCDCh) ^ 0. 26-0. 38(m, 1 H), 0.43-0.53(m, 1 Η), 0.56-0. 67(m, 1 H), 〇. 70-0. 82Cm, 1 H), 1. 36-1. 49(m, 1 H), 2. 27-2. 42(m, 2 H), 3. 59-3. 81 (m, 4 H), 3. 83(s, 3 H)，4. 34-4.49(in，2 H), 4.56-4. 66(m，1 H), 6. 83(d， ^=8. 1 Hz, 1 H), 6.88(dd, /=8. 8, 2. 9 Hz, 1 H), 7. 02(d, 心2· 9 Hz’ 1 H)，7. 〇3(d，/=8. 1 Hz, 1 H), 7. 43(d, /=8. 8 Hz, 1 H). 814 320879 200936591 MS計算值：499;實測值：500(M+H). 實施例469 1-[9-氯-1-(2-氯-4-曱氧基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇

F

在〇°C，於9-氯-卜（2-氯-4-曱氧基笨基）_!, 2, 3, 4_ 0 四氫嘧啶并[U-a]苯并咪唑-6-曱醛（20〇mg，〇.53mmol) 及二甲基（一氣甲基）碎烧（〇.. 24niL，. 1. 62ππη〇 1)之四氫π夫喃 (10mL)溶液中添加氟化四（正丁基）銨之四氫咬喃（1. 〇 μ， 0. 053mL，0. 053mmol)溶液。混合物在0°c授拌〇. 5小時後’將1N氣化氫（2. 〇mL)加入反應混合物。反應混合物在 0°C授拌1小時。在〇°C將碳酸氫納水溶液加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗蘇，以 φ 無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以30至70%乙酸乙酯/正已烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（212mg，0.475mmol，90%)，奚淡黃色結晶。 _. !H NMR(CDC13)^ 2. 23-2.37(m, 2 Η), 3. 54-3. 68(m, 2 3.83(s, 3 Η), 4. 26-4. 55(m, 2 Η), 5. 65-5. 78(m, 1 6.94-7. 13(m, 4 Η), 7. 19(d, /=2. 7 Hz, 1 H), 7.49(d, >9. 0 Hz, 1 H). MS計算值：445;實測值：446(M+H). 320879 815 200936591 實施例470 1-[9-氯-1-(2-氯-4-甲氧基苯基）-1，2, 3, 4-四氫鳴唆并 [1，2-a]苯并味嗤-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇

在〇°C，於1-[9-氯-卜(2-氯-4-甲氧基笨基)—1，2, 3, 4- 四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇〇 (lOOmg，〇.224mmol)之况二曱基甲醯胺(4. 〇mL)溶液中添加氫化鈉（60%懸浮於礦物油，I4mg，〇.35mmol)。混合物在0 C攪拌〇. 5小時後，在〇°C將碘乙烷（〇. 〇9〇mL， 1. 12mmol)加入反應混合物。混合物在室溫擾拌π小時。在室溫將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙醋萃取°有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至 ^ 50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從乙酸乙酯/正己炫再結晶，獲得標題化合物（73. lmg，0. 154mmol，69%)，呈無_色晶體。 !H NMR(CDCl3)(5 1.27(t, J=7. 1 Hz, 3 H), 2.31-2.46(m, 2 Η), 3. 51-3. 8〇(m, 4 Η), 3. 83(s, 3 Η), 4. 26-4. 38(m, 1 Η), 4.41-4. 54(m, 1 Η), 5. 18(q, /=6.5 Hz, 1 H), 6.88(此，/=9.0, 2.8 Hz, 1H)，7. 03(d, /=2.8 Hz，1H), 7. 06(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. ll(d, /=8. 4 Hz, 1 H), 7.43(d, >9. 0 Hz, i h). 816 320879 200936591 MS計算值：473;實測值：474(M+H). 實施例471 ' 9-氯-1-(2-氯-4-甲氧基苯基）-6-(2, 2, 2-三氣-1-甲氧基乙基）-1，2, 3, 4-四氫哺咬并[1，2-a]苯并味〇坐

◎ 在〇°C ’ 於 1-[9-氯-1-(2-氯-4-曱氧基苯基）-1，2,3,4- 四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇 (lOOmg，〇.224mmol)之况二甲基曱醯胺（2.〇mL)溶液中添加氫化鈉（60%懸浮於礦物油，14mg，〇.35mmol)。混合物在〇°C攪拌〇. 5小時後，在〇°c將碘甲烷（〇. 〇697mL，丨.12mmol)加入反應混合物。混合物在室溫擾拌8小時。在至溫將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真〇空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至 50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從乙酸乙酯/正己貌再結晶’獲得標題化合物（79. lmg，〇. 172mmol，77%)，呈無色晶體p . ' H NMR(CDC13) ^2. 31-2. 46(m, 2 Η), 3. 44(s, 3 Η), 3.57-3-8l(m, 2 Η), 3.83(s, 3 Η), 4.27-4.47(m} 2Η), 5.10(q, J 6. 6 Hz, 1 Η), 6. 88(dd, /=9.0, 3.0 Hz, 1 H), 7. 03(d, &3.〇 hz，1H), 7 〇5(d，J=81Hz，LH)，7. 12(d，>8·ι

Hz’ 1 H)，7.43(d，/=9.0 Hz，1 H). 817 320879 200936591 MS計算值：459;實測值：460CM+H). 實施例472 9-氯-1-(2-氯-4-曱氧基苯基）-6-[環丙基（2, 2-二氟乙氧基）曱基]-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑 Λ

U 在室溫，於[9-氯-1-(2-氯-4-曱氧基苯基）-1，2，3,4- 四氩嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基](環丙基）甲醇（120mg, 0.26mmol)、l，l’ -(偶氮二幾基）二旅°定（131mg, 0.52minol) 之四氫呋喃（5. OmL)溶液中添加三（正丁基）膦（0. 130mL， 0. 52mmol)。混合物於氮環境下在室溫攪拌10分鐘後，將 2, 2-二氟乙醇（Q. 165mL，2. 61mmol)加入反應混合物。混合物於氮環境下在50°C攪拌16小時。混合物在真空中濃縮， q 且將二乙醚加入殘餘物。經過濾以移除固體，且在真空中濃縮滤液。殘餘物經碎膠快速管柱層析術純化，以10至 50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從乙酸乙酯/正己烷再結晶，獲得標題化合物（72.8mg，0.155mmol，58%)，呈無色晶體。 !H NMR(CDC13)5 0.24-0. 36(m, 1 Η), 0. 42-0. 53(m, 1 Η), 0. 57-0. 66(m, 1 Η), 0. 70-0. 82(m, 1 Η), 1. 38-1. 48(m, 1 Η), 2. 28-2. 43(m, 2 Η), 3. 48-3. 79(m, 4 Η), 3. 83(s, 3 Η), 4. 25-4. 33(m, 1 Η), 4. 39-4. 50(m, 1 Η), 4. 57-4. 68(m, 818 320879 200936591 1H), 5.85(tt, /=55.4, 4.1Hz, 1 H), 6. 85(d, /=8. 3 Hz, 1 H), 6. 89(dd, /=8. 9, 2. 9 Hz, l H), 7. 026(d, /=2. 9 Hz, 1H), 7. 029(d，J=8.3Hz，1H)，'43(d，J=8 9Hz，1H). MS計算值：481;實測值：482(M+H). 實施例473 9-氯-卜(2-氯-4-甲氧基苯基)-6_κ乙烤氧基)丙基卜 1，2, 3, 4-四氫响咬并[1，2-a]笨并〇米嗤

將1-[9-氯-1-(2-氯-4-曱氧基苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜醇（200mg， 0.492mmol)、乙酸乙稀醋（182#L，1.97mmol)、二-氯雙[(??-環辛-1，5-二烯）銥（I)](16. 5mg，0. 0246mmol)及碳酸鈉(31. 3mg，0. 295mmol)於鄰二氯苯（0. 98mL)之混合 ❹物在100°C授拌2小時。將乙酸乙烯酯（100 a L，1. 08mmol) 加入反應混合物，且該混合物在100°C攪拌1. 5小時。反應混合物經矽膠快速管柱層析術純化，以1〇至50%乙酸乙酯/正己烷洗提，獲得標題化合物（Π5. 2mg，0. 405mmol， 82%)，呈白黃色非晶形物。 - · · · . NMR(CDCh) (5 1. 〇l(t, >7. 5 Hz, 3 H>, 1.85-2.11(m, 2 Η), 2. 31-2. 43(m, 2 Η), 3. 55-3. 8〇Cm, 2 Η), 3. 83(s, 3 Η), 4. 00(dd, /=6.6, 1.7 Hz, 1 H), 4. 29(dd, /=14.1, 1.7 Hz, 1 H), 4. 34-4. 55(m, 2 H), 5. 06-5. 10(m, 1 H), 320879 819 200936591 6.33(dd, /=14.1, 6.1Hz, 1 H), 6. 86(d, >8. 3 Hz 1 H) 6.87(dd, /-8.7, 2.7 Hz, 1 H), 7. 〇2(d, /-2. 7 Hz, 1 H)5 7.03Cd, /=8.3 Hz, 1 H), 7.44(d, /=8. 7 Hz,^ 1 H) 實施例474 · 9-氯-1-(2-氯 1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[^—“苯并咪唑

Y

在〇°C，於9-氯-l-(2-氯-4-甲氧基苯基一（乙烯氧基）丙基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑 (170mg’ 0.39mmol)之二氯甲烷（4. 0mL)溶液中添加二乙基鋅之己炫（1.0M，2.0mL，2.0mmol)及二蛾甲燒（〇.3imL 3. 84mmol)溶液。在〇°c攪拌1. 5小時後，在〇°c將氯化銨 ❹水溶液加入反應混合物。混合物以乙黢乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗務，以無水硫酸鎮乾燥，及在真空中滚縮。殘餘物經矽膠快速管枉層析術純化，以1〇至5〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗滌，獲得標題化合物（87./7mg， 0. 196mmol，50%)，呈淡黃色固體。 !Η NMRCCDCls) 5 0. 31-0. 57(m, 3 Η), 0. 62-0. 71 (m, 1 Η), 0.93(t, /=7. 4 Hz, 3 Η), 1, 71-1. 97(m, 2 Η), 2. 27-2. 46(m, 2 Η), 3. 15-3. 24(m, 1 Η), 3. 83(s, 3 Η), 3. 54-3. 87(m, 2 Η), 4. 30-4. 43(m, 1 Η), 4. 50-4. 63(m, 1 Η), 4. 69-4. 77 820 320879 200936591 (m, 1 Η), 6. 88(dd, /=8.7, 3.0 Hz, 1 H), 6. 96(d, /=8.1 Hz, 1 H), 7. 〇3(d, /=3.0 Hz, 1 H), 7. 06(d, /=8.1 Hz, 1 H), 7.45(d, J=8.7 Hz, 1 H). MS 計算值：445; MS 實測值：446(m+H). 實施例475 6-U-疊氮基-2, 2, 2-三氟乙基:^^氯-卜^，4—二氯苯基）一 1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑

在室溫，殄1-[9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氩嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇（20〇mg， 0· 44nmol)之四氫呋喃（4· 〇mL)溶液中添加亞硫醯氯 (0· 065mL，0· 891mmol)及一滴愚二甲基曱醯胺。在室溫攪拌2小時後，在室溫將碳酸氫鈉水溶液加入反應混合 ❹物，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮，獲得i — 氯4-(2, 4_ 二氯本基）-1，2, 3, 4-四氫喷咬并[1，2-a]苯并咪唾-6-基]-2,2,2-三氟乙醇（200mg，0.43mmol，93%)，呈淡黃色固體。將1-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘴咬并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]-2, 2, 2-三氟乙醇（68. 6mg， 0. 146mmol)及疊氮化鈉（l9mg，0. 292mmol)於二甲基亞颯 (5. OmL)之混合物在li〇°c攪拌20小時。在室溫將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以水及 821 320879 200936591 鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管枉層析術純化，以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（68. 2mg, 〇. i43mmol， 98%)，呈白色固體。 ΐ 臓（CDCW 5 2· 39-2. 53(m，2 H)，3· 66-3. 83(m，2>， 4. 32-4.48(m, 2 Η), 5. 38-5. 46(m, 1 Η), 7. 09-7. ll(m, 1 Η), 7. 17(d, /=8.7 Hz, 1 Η), 7. 33(dd, /=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.50(d, /=8.6Hz, 1 H), 7. 51 (d, /=2. 4 Hz, 1 H). 〇 MS 計算值：474; MS 實測值：475(Μ_μΗ)· 實施例476 AMl-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-i，2, 3, 四氫嘧啶并 [1，2-a]笨并嘯嗤-基]-2, 2, 2-三氟乙基丨乙醯胺

將6-(1 -疊氮基-2,2,2-三氟乙基）_9_氯_1_(2 4_二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-3]苯并咪唑（68. 2mg， 0. 143mmol)及三苯基膦（56. 3mg，〇. 2l5mmol)之四氫呋喃 (5. OmL)及水(〇. i〇mL)溶液在6(TC授拌20小時。反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以3.0至100%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提’獲得. 1-[9-氯-1-(2, 4-二氣苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 苯并咪唑-6-基卜2, 2, 2-三氟乙胺’呈白色固體（67. 2mg)。 822 320879 200936591 在0°C於l-[9-氯-l-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基p2,2,2_三氟乙胺（67 9mg)及吡啶（0· 12mL，1.48mmol)之四氫呋喃（5. 〇mL)溶液中添加乙醯氯（0· 051mL，0· 717mm〇l)。混合物在〇。〇攪拌丨小時。在室溫將碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以 25至801乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化 ❹合物（33. lmg，〇. 〇67mmol，47%)，呈白色晶體。 ^ NMR(CDC13)(5 2. 09(s, 3H), 2.39-2.49(m, 2H), 3.64-3. 79(m, 2H), 4. 31-4.44(m, 1H), 4. 62-4. 72(m, 1H), 6.13-6.25(ra, 1H), 6. 40-6. 52(m, 1H), 6. 91(d, J=8. 1 Hz, 1H), 7. 13(d, /=8. 3 Hz, 1H), 7. 31(dd, /=8. 6, 2. 3 Hz, 1H), 7. 49(d, J=8.6Hz, 1H), 7. 50(d, /=2.3 Hz, 1H)V MS 計算值：490; MS 實測值·· 49KM+H). ❹實施例477 9-氯二氟曱氧基）二2, 2, 2-三氟乙基]-l-[2-曱基 -4-(曱基磺醯基）苯基]-1，2, 3, 4-四氩嘧啶并[1，2-a]苯并口米0坐

823 320879 0 200936591 將1-(4-溴-2-曱基苯基）-9-氯-6-[l-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并口米嗤（200mg，0.381mmol)、甲烧亞石黃酸納（311mg， 3. 04mmol)、L-脯胺酸（44. Omg，0. 382mmol)、氫氧化鈉 (30. 6mg，0.765mmol)及埃化亞銅（1)(72. 6mg，0.381mmol) 於二曱基亞砜（2. OmL)之混合物在110°C攪拌4天。在室溫將氯化敍水溶液加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酉旨萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空 0 中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以50至100% 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物 (21. 2mg，0. 040mmol，11%)，呈白色非晶形物。沱丽R(CDCl〇(5 2.38(s，3H)，2.42-2.53(m, 2H)，3. ll(s， 3 Η), 3. 71-3.85(m, 2 Η), 4.34-4.43(m, 2 Η), 6. 00-6. 05Cm, 1 Η), 6. 43(t, /=72. 0 Hz, 1 Η), 7. 18(s, 2H), 7.52(d, /=8. 4 Hz, 1 H), 7. 83(dd, /=8.4, 2. 4 Hz, ❹ 1 H), 7.89(d，/=2.4 Hz, 1 H). MS 計算值：523; MS 實測值：524(M+H). 實施例478 環丙烷羧酸l-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基](環丙基）甲酯

824 320879 200936591 在室溫，於l-[9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫碟啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基](環丙基）甲醇（2〇〇mg， 0. 473mmol)、環丙燒缓酸（61mg，〇. 710mmol)、三乙胺 (0. 132mL，0. 946mmol)及 4-二甲基胺基口比《定（87mg， 0. 710mmol)之四氫呋喃（i〇mL)溶液中添加ι_乙基一3一（3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（181mg，〇. 946_〇1)。混合物在室溫攪拌15小時。將飽和氣化銨水溶液加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以 ®無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗& ’及從乙醇再結晶’獲得標題化合物（15 5nig, 0. 316mmol，67%)，呈無色晶體。 mp 168 至 170〇C。 NMR(CDC13)5 0. 30 - 0.50(m, 2H), 0.55 - 0.70(m, 2H), 0.80 - 1.05(m，4H)，1.40 - 1.55(m，lH), 1.60-1. 70(m, ❹ 1H)，2. 30-2.45(m，2H)，3.65-3.80(m，2H)，4. 30-4·45(ιη， 1H), 4. 55 - 4. 65(m, 1H), 6. 02(d, /=7. 5 Hz, 1H), 7. 06(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 10(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 31(dd, /=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7. 71(d, /=2. 4 Hz, 1H), 7. 51(d, /=8. 7 Hz, 1H). MS計算值：489;實測值：490(M+H). 實施例479 甲氧基乙酸l-[9-氣-1-(2, 4-二氣苯基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基](環丙基）乙酯 825 320879 200936591

在室溫，於l-[9-氯-1-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基](環丙基）曱醇（180mg， 0.426mmol)、曱氧基乙酸（0.049mL，0. 639mmol)、三乙胺 (0. 118mL, 0. 852mmol)及 4-二曱基胺基°比。定（78mg，〇 0. 639mmol)之四氫吱〇南（8. OmL)溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（163mg，0. 852mmol)。混合物在室溫攪拌24小時。將飽和氣化铵水溶液加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20至70%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從乙醇再結晶，獲得標題化合物（31mg， ❹ 0. 0627mmol，15%)，呈無色晶體。 mp 159 至 161〇C 〇 NMRCCDCh) (5 0.35-0. 41(m, 1H), 0. 45-0. 50(m, 1H), 0.55-0. 75(m, 2H), 1.45 - 1.60(m, 1H), 2. 30 - 2. 45(m, 2H), 3.42(s, 3H), 3.25 - 3. 75(m, 2H), 4. 01(d, /=16.5 Hz, 1H), 4. ll(d, J=16.5 Hz, 1H), 4.35-4.45(m, 1H), 4. 55 - 4. 70(m, 1H), 6. 05(d, /=7. 8 Hz, 1H), 7. 04(d, /=8.4 Hz, 1H), 7. 09(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 31 (dd, 7=8. 4, 2. 4 Hz, 1H), 7. 49(d, /=2. 4 Hz, 1H), 7. 51(d, /=8. 4 Hz, 826 320879 200936591 1H). MS計算值：493;實測值：494(M+H). 實施例480 2-曱基丙酸l-[9-氯-1 -（2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫0密啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙酯

於1-[9-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-1，2，3, 4-四氮σ密唆并 [1，2-a]苯并 ϋ米0坐-6-基]丙-1-醇（150mg，0. 365mmol)2nfc 唆（2mL)溶液中添加異丁酸軒（289mg, 1.83mmol)，且混合物在室溫攪拌18小時。將碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管 ❹柱層析術純化，以10至60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從乙酸乙酯/正己烷再結晶，獲得標題化合物 (113mg, 0.235mmol，64%)，呈無色非晶形物。 *H NMR(CDCh) 5 0. 95(t, J=7. 5 Hz, 3H), 1. 10-1. 24(m, 6H), 1. 80-2. 10(m, 2H), 2.35 - 2.45(m, 2H), 2.50-2.65 (m, 1H), 3. 71(bs, 3H), 4. 30-4. 40(m, 1H), 4. 70-4. 80(m, 1H), 6.28(t, >6. 6 Hz, 1H), 6. 82(d, >8.4 Hz, 1H), 7. 08Cd, /-8.4 Hz, 1H), 7. 30(ddd, >8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7. 48(dd, /=2.4, 1. 2 Hz, 1H), 7. 52(d, /=8.4 Hz, 827 320879 200936591 1H). MS計算值：479;實測值：48〇(m+h) 實施例481 2, 2-二甲基丙酸l-[9-氯_卜（2, 4〜二氯苯基)<，2, 3士四風’咬并[1，2-a]苯并味。坐-6-基]丙酉旨

於1 [9氯1-(2,4-二氯苯基）〜ι，2,3,4-四盈*癌咬并 [1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-1-醇（15〇Jng，〇. 365mm〇1)及 4__ 一甲基胺基吡啶（22mg，〇. 182mmol)於吡啶（2mL)之混合物中添加三甲基乙酸酐（341mg，丄83mm〇l)，且該混合物在室溫攪拌18小時。將碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物，且該〇混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以·無水硫酸鎂乾燥’及在真空中濃縮。殘餘物經梦膠快速管柱層析術純化，以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從異丙基醚/正己烷再結晶，獲得標題化合物（113mg，〇. 235mmol，64%)，呈無色非晶形物。 !H NMR(CDC13)(5 0.97(t, /=7.5 Hz, 3H), 1.21(s, 9H), 1.85 - 2.05(m, 2H), 2. 35 - 2. 45(m, 2H), 3. 70(bs, 3H), 4. 30-4. 40(m, 1H), 4. 70-4. 80(m, 1H), 6. 26(t, /=6. 6 Hz, 1H), 6.95(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.07(d, /=8. 1 Hz, 1H), 828 320879 200936591 7. 30(dd, /=8.4, 2.4, 1H), 7.48(dd, /-2.4HZ, 1H), 7. 52(d, /=8. 4 Hz, 1H). MS計算值：493;實測值：494(m+H). 實施例482 環丙烷羧酸1 -[9-氯-1-(2-氯-4-甲氧基苯基2, 3, 4_ 四凰^密1*疋并[1，2-a]苯并σ米〇坐-β-基]丙酉旨

在室溫，於1-[9-氣-1-(2,4-二氯苯基）__1 2 3 4_四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑-6-基]丙-卜醇（5〇mg， 0. 123mmol)、環丙烷羧酸（I6mg，0. 185mmol)、三乙胺 (0· 018mL，0· 246mmol)及 4-二甲基胺基吡唆（23mg - 0. 185mmol)之四氫呋喃（2mL)溶液中添加1〜乙基_3_(3_二〇甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（47mg，0 l85mm〇1)。混合物在室溫攪拌18小時。將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以20至70%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從2-丙醇/正己烷再結晶，獲得標題化合物（25mg， 0.0527mmol，43%)，呈無色晶體。 mp 130 至 132°C 〇 !H NMR(CDC13) (5 0.80-1. 05(m, 7H), 1. 85 - 2. 10(m, 2H), 829 320879 200936591 2.30 - 2.50(m，2H), 3.55-3.75(m, 2H)，3. 81(s，3H) 4. 20 - 4.40(m, 2H), 4. 60 - 4. 80(m, 2H), 6.31(t, /=7 2 Hz, 1H), 6.85(dd, /=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.96(d, /=8.4

Hz, 1H), 6. 99(d, /=2.0 Hz, 1H), 7. 07(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7.42(d, /=8.7 Hz, 1H). MS計算值：473;實測值：474(m+H). 實施例483 9-氯-6-[環丙基（乙氧基）甲基]一卜^ 4_二氯苯基）_ ❹ 1，2, 3, 4-四氫喷唆并[1，2-a]苯并σ米嗤

在〇°C，於 1-[9-氯-1-(2, 4—二氯苯基Μ，2, 3, 4_四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6_基](環丙基）甲醇（15〇呢， ❹〇.355mmo1)之二甲基曱醯胺（2mL)溶液中添加氫化鈉 (60%懸浮於礦物油，i7mg，0 426_〇1)。混合物在〇χ：攪拌0.5小時後，在將碘乙烷（〇131mL，〇 533咖〇1)加入反應混合物。混合物在室溫攪拌2小時。在室溫將飽和氯化銨水溶液加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗蘇，以無水硫酸鎮乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經;ε夕膠快速管柱層析術純化，以10至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及從異丙基醚/正己烷再結晶，獲得標題化合物（73.1呢，〇.154mm〇l，69%)，呈無 830 320879 200936591 色晶體。 mp 138至 140°C。 !H NMRCCDCh) (5 0.20-0. 30(m, 1H), 0. 35-〇. 45(m, 1H), 1H)，1.20(t, J=7.2 2· 40(m, 2 H), 3. 45(q, 0.50-0.60(m, 1H), 0. 70-0. 80(m, Hz, 3H), 1. 30-1. 45(m, 1H), 2. 30 - 4H), 3. 65-3. 75(ιη, 2H), 4. 17(d, /=7. 3 Hz 1H) 4. 40~ 4. 55(m, 1 H), 4. 70-4. 80(m, 1 H), 6. 86(d, /=8. 4 Hz, 1H), 7. 03(d, /=8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, 2 4Hz lH)> 〇 7.49(d, /=2.4 Hz, 1H)，7.53(d, /=8.4 Hz，1H). MS計算值.·449;實測值：450(M+H). 實施例484 1-（2, 4-二氯苯基）-见二乙基一4, 5-二氫昃3丑—[1，4]曙吖呼并[4, 3-a]苯并咪唑-7-胺

在〇 C於3-{2-[(2, 4-二氯笨基）（|里基）甲基]一7一（二乙基胺基）-1丑-苯并_务卜基丨丙_卜醇（參考例2〇7， 1· 37 g’ 3· 24mmol)之吡啶（16mL)攪拌溶液中添加甲磺醯氯 (5026· 49 mol)。1小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋’以鹽水洗條，以硫賴錢，喊，及在真空中濃縮。將殘餘物溶解於愚#-二曱基曱醯胺（32mL)，並添加碳 ^舒（897mg’ 6. 49mmol)。在80°C攪拌12小時後，反應混 831 320879 200936591 合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸納乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物，呈無色固體（341mg, 〇.844mmol, 26%)。 *H NMR(CDCl3)i5 l.〇3(q, /=7.3 Hz, 6H), 1.94-2.20(m, 2H), 2. 94-3. 25(m, 4H), 3. 92-4. 14(m, 1H), 4. 30-4. 51 (m, 2 H), 6.00(s, 1H), 6. 12-6.27(m, 1H), 7. 06(dd, /=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7. 12(t, /=7.8 Hz, 1H), 7.36(dd, /=8.5, 〇 2.2 Hz, 1H), 7.42(d, /=2.2 Hz, 1H), 7.48(dd, /=7.7, 1. 1 Hz, 1H), 7. 65(d, 7=8. 5 Hz, 1H). MS 計算值：403; MS 實測值：404(M+H). 實施例485 1 一（2, 4-二氯苯基）-Μ 二乙基-4, 5-二氫-l汉 3开-[i，4]_ 吖呼并[4, 3-a]苯并咪唑-7-胺（較短滯留時間）實施例486 ^卜（2, 4-二氯苯基）二乙基-4, 5-二氫-1丑，3丑-[1，4]噚吖呼并[4, 3-a]苯并咪唑胺（較長滯留時間）

將消旋性實施例484藉由製備級hplc(高壓液相層析儀），使用在30°C具有80mL/min流逮及以己院/乙醇（95/5) 做為移動相之 CHIRALPAK AD(5cm 内徑x5〇cm，Daicel 320879 832 200936591

Chemicai mdustHes，Ltd.)來解析，並獲得鏡像異構物過量值超過99· 9%的具有較短滯留時間之立體異構物6 及鏡像異構物過量值超過99. 9%的具有較長 g 體異構物61mg。 '冑時間之立較短滯留時間（實施例485): >99.9% ee !H NMR(CDCl3)(5 1.03(q, >7.1 Hz, 6H) ι 〇〇，·96-2.22Cm ❹ Ο 2H)，2. 98-3. 20(m，4H)，3.99-4. 12(m，1H)，4 33 4 ， 2H)，6. 00(s，1H)，6.13-6.24(m，1H)，7. 〇2〜7 17/·5〇(Π1，，w(m，2m 7. 36(dd, /=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7. 43(d, 0 ττ Λ

Hz，1H) 7. 48(dd, /-7.8, 1. 2 Hz, 1H), 7. 65(d, j^R ς tT )、 .b Hz，1H) MS 計算值：403; MS 實測值：404(M+H). 較長滯留時間（實施例486): >99.9% ee ]H NMR(CDC13) dl.03(q, /=7.1 Hz, 6H), i qR 0 y^2-23(m 2H), 2. 98-3.23(m, 4H), 4. 00-4. 12(m, 1H), 4 , ’ * 30'4.52(m 2H), 6. 00(s, 1H)，6. 13-6.26(m, 1H)，7. 〇2、7 ’ .18(m，2H) 7. 36(dd, /=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7. 43(d, j^2 0 u ’

Hz, 1H) 7. 48(dd, /-7.7, 1.1 Hz, 1H), 7. 65(d, /^0 r u ’ •b Hz，1H) MS 計算值：403; MS 實測值：404(M+H). 實施例4 8 7 . 1~(2, 4-二氣苯基）-7-(二乙基胺基）_1，2, 4, 5〜四氣 -3丑-[1，4]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-3-輞 320879 833 200936591 'N，

Ν f° ΝΗ Ν

CI

CI Ο ο 在室溫，於3-{2-[(2,4-二氯苯基）（經基）甲基 (二乙基胺基）鲁苯并咪唾_卜基}丙㈣如·叫， U5_i)及二苯基魏基疊氮化物（ι.侃，"_⑷之甲本（llmL)溶液中添加以-二氮雜雙環[54〇]十〜 (_L，6.46 mol)。12小時後，反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以财絲，以硫咖乾燥，職，及在真空中、· 縮。殘餘物經石夕膠管柱層析術純化，以〇至乙酸乙酉旨 /正己烧梯度混合物洗提。所得化合物之溶液於丨肩紐—曰絲蛋白（20〇mg)存在下於氫環境下在室溫擾拌17小時。移除催化劑’ ^在真空中_濾、液。將殘餘物溶解於四氣咬喃（10mL)，且在室溫添加氫氧化納水溶液（8M，5虬）。u 小時後，反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於况斤― 二曱基甲醯胺（10mL)，且在室溫添加卜乙基〜3_(3_二甲美胺基丙基）-碳二亞胺鹽酸鹽（973mg，5.08mm〇l)。6小時土後，添加1-乙基-3-(3-一曱基胺基丙基）-碳二亞胺鹽酸鹽 (155mg，1. 02mmol)。2小時後，反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以水及鹽水洗滌’以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至35%乙酸乙 .酉旨/正己烧梯度混合物洗提以得所欲產物，呈淡黃色固體 (334mg，0.801mmol, 39%)。 320879 834 200936591 !H NMRCCDCh) (5 0. 88-1. 14(m, 6H), 2. 86-3. 26(m, 6H), 4. 76-4. 93(m, 1H), 5. 30-5. 48(m, 1H), 6.40(d, /=4. 4 Hz, 1H), 6.47(d, /=4.4 Hz, 1H), 7. 13(d, /=7. 7 Hz, 1H), 7. 17-7. 25(m, 2H), 7. 31(dd, /=8.3, 2. 2 Hz, 1H), 7.42-7. 57(ra, 2H). MS 計算值：416; MS 實測值：417(M+H). 實施例488 1_(2, 4-二氣苯基）-7_C二乙基胺基）_2-甲基-1，2，4, 5 -四 ❹氳-3沪[1，4]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-3-酮

在室溫’於1-(2,4-二氣苯基）-7-(二乙基胺基）-1，2, 4, 5-四氫-3丑-[1，4]二吖呼并[1，2-a]苯并咪嗤-3-酮 q (83. 5mg，0. 200mmol)之二甲基曱醯胺（lmL)攪拌溶液中添加氛化納（60%, 20.0mg，0.500mmol)°15分鐘後，添加蛾曱烧（62. 3/z L，1. OOmmol)。1小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經砍膠快速管柱層析術純化，以0至50%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，及經製備級NH TLC純化，以33%乙酸乙酯/正己烷混合物洗提，獲得標題化合物，呈無色固體（5.0mg，0. 0115mmol，5.7%)。沱匪以€0(：13)(5 0.88-1.06(111，6H)，2.67-2.82(m，1H)， 835 320879 200936591 2.94-3. 18(m，5H)，3.28(s，3H)，4.54-4. 67(m，1H)， 4. 96-5.10(m，1H)，6.20(s，1H)，6. 96(d，/=8. 5 Hz，1H) 7. 12(d，/=7.7 Hz，1 H)，7.21-7.28(m，2 H)，7.48(d /=1.9 Hz, 1 H), 7.54(d, J=8. 0 Hz, 1 H). MS 計算值：430，MS 實測值：431CM+H). 實施例489 一氣苯基）-7-(二乙.基胺基）-4,5-二氫-1丑3丑_ [1，4]曙吖呼并[4, 3-a]苯并咪唑-3-酮

在室溫’於3_{2-[(2,4-二氯苯基）（羥基）甲基]_7_ (一乙基胺基）-1丑-苯并味e坐_1_基}丙酸甲酉旨（92. 0. 200mmol)之四氫呋喃（lmL)攪拌溶液中添加氫氧化鈉水 ❹溶液（8 M，0. 〇5mL)。2小時後’反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於见二曱基甲醯胺（2mL)，且在室溫添加 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）-碳二亞胺鹽酸鹽（76. 7mg 0.400mmol)。6小時後，反應混合物以乙酸乙醋稀釋，以水及鹽水洗滌’以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以〇至30%乙酸乙醋/正己烧梯度混合物洗提以得所欲產物，呈無色非晶形物 (44. 6mg, 0. l〇7mmol, 53%) ° 沱丽吖〇)(：13)占0.95-1.10(111，61〇，2.95-3.28(111，51〇， 320879 836 200936591 3. 60-3.80(m，1H)，4. 93-5.23(m，2H)，7. 〇7(s，1H) 7.13(dd，/=7. 7，1.4 Hz，1H)，7. 18(d，/=7. 7 Hz, 1H) 7.41(dd, /=8.5, 2. 2 Hz, 1H), 7. 46-7. 52(m, 2H), 7 71(ά /=8. 5 Hz, 1H). * MS 計算值：417; MS 實測值：4i8(M+H). 實施例490 1-(2,4-二氯苯基)-况#_二乙基_1_甲基_45__二氫_1丑，3丑— [1，4]噚吖呼并[4, 3-a]苯并咪唑-7—胺

CI 在室溫，於3-{2-[1-(2,4-二氣苯基）-1-羥乙基]—7_ (二乙基胺基）你苯并料_卜基}丙+醇（參考例咖， 210mg，0.500_〇1)及三苯基膦（157mg，〇 6〇〇咖〇1)之四氫 ❹呋喃ClOmL)攪拌溶液中添加偶氮二羧酸二乙基酯之甲苯 (40%, 342//L，〇. 750mmol)溶液。混合物在 40。(：攪拌 12 小時’在真空中濃縮，及經NH矽膠之管柱層析術純化，以5至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得無色非晶形物（97. 6mg，0.233mmol，47%)b 4 NMR(CDCl〇 60. 92-1. 〇5(m，6H)，1.77-1· 87(m，1H)， 1. 93-2. 07(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2. 93-3. 19(m, 4H), 3. 62-3. 76(m, 1H), 3. 77-3. 89(m, 1H), 3. 99-4. 10(m, 1H), 5. 96-6. ll(m, 1H), 6. 61(d, /=8. 5 Hz, 1H), 7, 06-7. ll(m, 837 320879 200936591 2H), 7.22(t, /=7.8 Hz, 1H), 7.45(d, /=2.2 Hz, 1H), 7. 61(dd, /=8. 0, 1. 1 Hz, 1H). MS 計算值：417; MS 實測值：418(M+H). 實施例491 1-(2, 4-二氯苯基二乙基一甲基-3, 4-二氫-1丑-[1，4]l^n丫哄并[4, 3-a]苯并咪唾-6-胺

在室溫，於1-(2,4-二氯苯基）-卜[Μ二乙基胺基 (2-羥乙基）-1丑-苯并咪唑-2-基]乙醪（參考例21〇， 63. 8mg，0. 151mmol)及三苯基膦（59.4mg，〇. 227mmol)之四氳吱喃（4mL)攪拌溶液中添加偶氮二羧酸二乙基酯之甲苯 (40%，103/zL，0. 227mmol)溶液。2. 5小時後’反應混合 0 物在真空中濃縮，及經矽膠管柱層析術純化，以0至20¾乙酸乙醋/正己燒梯度混合物洗提，獲得無色非晶形物 (53.3mg，0. 132mmol，87%)。 !H NMR(CDC13) dl.OKt, /=7.0 Hz, 6H), 2.20(s, 3H), 2. 96“3.22(m, 4H), 3.87-4. 00(m，1H)，4.15-4,25(m，ih)， 4. 53-4. 69(m, 2H), 7. 06-7. 17(m, 2H), 7. 18-7. 32(m, 2H), 7.42(d, /=1.9 Hz, 1H), 7. 57(d, /=7.7 Hz, 1H). MS 計算值·· 403; MS 實測值：404CM+H). 實施例492 320879 838 200936591 4-(2, 4-二氯苯基）-Μ 二乙基-1，2-二氫吼啶并[1，2-a] 苯并咪唑-9-胺

將[1-(3-溴丙基）-7-(二乙基胺基）-1丑-苯并咪唑-2-基](2,4-二氯苯基）甲酮（參考例211，36〇1^,0.745111111〇1) ® 及三苯基膦（586mg，2. 23mmol)之乙腈（5mL)溶液在80°C擾拌60小時。反應混合物在真空中濃縮。在室溫添加曱苯 (5mL)、四氳吱喊（lmL)、及第三丁醇卸（85%，83· 6mg， 0.745mmol)。1小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，以硫酸鈉水，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以5至25%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以得所欲產物，呈淡黃色固體（65.5mg， 0 0.170mmol， 23%)。 'H NMR(CDC13) 5 1. 03(t, /=7.0 Hz, 6H), 2. 72-2. 87(m, 2H), 2. 94-3.24(m, 4H), 4.81(t, /-7. 3 Hz, 2H), 6. 37(t, /=4. 7 Hz, 1H), 7.04(d, /=7.8 Hz, 1H), 7. 13(t, /=7.8 Hz, 1H), 7. 27-7. 33(m, 1H), 7.38(d, /-8. 3 Hz, 1H), 7.43-7. 56(m, 2H). MS 計算值：385; MS 實測值：386(M+H). 實施例493 4-(2, 4-二氯苯基二乙基-1，2, 3, 4-四氳吼啶并 839 320879 200936591 [1，2-a]苯并咪唑-9-胺

^^二氯苯基卜❹—二乙基^二氫料并^，^] 苯并味峻-9-胺（53· 0mg，〇. 137_1}之溶液在l⑽把_絲济蛋MIGmg)存在下於氫環境下在室溫祕？天^移除催化劑且在真空中濃縮滤液。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以0至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以得所欲產物，呈淡黃色油（24. 8mg，〇.〇640mmol，47%)。 'H NMR(CDCh) 1. 〇3(t, /=6. 9 Hz, 6H), 1. 92-2. 20(m, 3H), 2. 28-2.41(m, 1H), 2. 96-3.21(m, 4H), 4. 45-4. 55(m, 1H), 4. 70-4. 90(m, 2H), 6. 90(d, J=8. 2 Hz, 1H), 7.05(dd, /=7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.09-7.2t(m, 2H), 7.41(d, /=1. 9 翁 Hz, 1H)’ 7.46(dd，/=7.7, 1{) Hz，1H). MS 計算值：387; MS 實測值：388CM+H). 實施例494 1_(2, 4-二氯苯基）二乙基一9_氟_4, 5一二氫_i丑，3丑一 [1，4]噚°丫甲并[4, 3-a]苯并咪唑-7-胺

840 320879 200936591 在室溫’於3-{2-[(2, 4-二氯苯基）（羥基）甲基]-7-(二乙基胺基）-5-氟苯并咪唑μ—基丨丙_1_醇（參考例 212, 44. Omg，0. 1〇〇_〇1)及三苯基膦（26. 2mg，〇. 100mmol) 之四氫呋喃（2mL)攪拌溶液中添加偶氮二羧酸二乙基酯之甲苯（40%，68.3/zL，〇. I50mmol).溶液。90 小時後，反應. 混合物在真空中濃縮，及經NH矽膠之管柱層析術純化，以0至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得無色油（10. lmg，0.0238mmol，24%)。 ❹]H NMR(CDC13) (5 0.97-1. 12(m, 6H), 1. 98-2. 18(m, 2H), 2. 98-3. 15(m, 4H), 3. 99-4. 12(m, 1H), 4.29-4. 51(m, 2H), 5. 97(s, 1H), 6. 05(dd, /=13.3, 4. 8 Hz, 1H), 6. 82(dd, /=11.1, 2.3 Hz, 1H), 7. 14(dd, /=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.36(dd, /=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.43(d, /=2.2 Hz, 1H), 7. 64(d, /=8. 5 Hz, 1H). MS 計算值：421; MS 實測值.：422(M+H). φ 實施例495 10-氯-1-(2, 4-二氣苯基）-4, 5-二氫-1昃3丑-[1，4]噚吖呼并[4, 3-a]苯并味°坐-7-叛酸甲醋

將4-氯-2-[(2,4-二氯苯基）（羥基）.曱基]_；[_(3-羥丙基）-1严苯并咪唑-7-羧酸曱酯（參考例215，703mg， 1. 58mm〇l)及氰亞甲基三丁基膦（763mg，3. 16mmol)之甲苯 320879 841 200936591 (32mL)溶液在110°C攪拌12小時。反應混合物在真空中濃縮，及經NH矽膠之管柱層析術純化，以0至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提以得所欲產物，呈淡黃色油 (212mg，0.499mmol，32%)。 4丽吖00(：13)5 2. 16(brs，2H)，3.99(s，3H)，4. 01-4. 17 (m, 1H), 4. 31-4.52(m, 2H), 5. 15-5. 28(m, 1H), 6. 14(s, 1H), 7.25(d, /-8.3 Hz, 1H), 7. 33(dd, /=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.44(d, J=i. 9 Hz, 1H), 7. 54(d, /=8.5 Hz, 1H), ® 7. 76(d, /=8. 2 Hz, 1H). MS 計算值：424; MS 實測值：425(M+H). -實施例496 [10-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-4, 5-二氫-1 昃 3F[1, 4]噚吖呼并[4, 3-a]苯并咪唑-7-基]曱醇

在0°C，於氫化鐘銘（35.7mg, 0.940mmol)之四氫吱喃 (2mL)懸浮液中添加10-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-4，5-二氨 -1昃3丑-[1，4]B萼唑吖并[4, 3-a]苯并咪唑-7-羧酸甲酯 (200mg, 0. 470mmol)之四氫σ夫喃（2mL)溶液。5分鐘後，添加硫酸納十水合物。3 0分鐘後，過濾生成之混合物，及在真空中濃縮，獲得標題化合物，呈無色固體（187mg, 0.470mmol， 10◦%)。 842 320879 200936591 !H NMR(CDCl3)(5L93(t, /=5. 8 Hz, 1H), 2. 09-2. 27(m, 2H), 3. 99-4.10(m, 1H), 4. 28-4. 39(m，in), 4. 60-4. 70(m， 1H)，4. 9卜5. 04(m，2H)，5. 07-5. 19(m，lu)，6. 18(s，1H)， 7. 04(d, /=8. 0 Hz, 1H), 7. 16(d, /=8. 〇 Hz, 1H), 7. 32(dd, /=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.44(d, /-1.9 Hz, 1H), 7. 50(d, /-8.2 Hz, 1H). MS 計算值：396; MS 實測值：397(M+H). 實施例497 ® 10-氯-1_(2, 4-二氯苯基）-4, 5-二氫-lif，3及一[i，4]曙σ丫呼并[4,3-a]苯并咪唑-7_曱醛

在室溫’於[10-氯-1-(2,4-二氯苯基）_4, 5-二氫-1丑， 3丑-[1，4]曙°丫坪并[4, 3-a]苯并啼〇坐-7-基]甲醇（n3mg， ❿0. 284mmol)之乙腈（2. 8mL)攪拌溶液中添加Dess-Martin 試劑（145mg，0. 341mmol)。5小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋’以碳酸氫鈉水溶液終止反應，以水及鹽水洗滌’ 以硫酸鈉乾燥，過濾’及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快

0.223mmol， 78%)。 H NMRCCDCls) δ 2. 11—2. 25(m, 21] 4.35-4. 45(m，1H), 4. 57-4. 70(m， 2Ii)，4. 02-4. I2(m，1H)， m，1H)，5. 81 -5. 93(m，1H)， 320879 843 200936591 6. ll(s，1H)，7.35(dcW=8. 3，2. 2 Hz，1H)，7.40(d /=8.0HZ，lH)，7.44(d，/=2.2Hz，lH)，7.58(d，/=r8‘ Hz，1H)，7.66(d，/=8.0 Hz，1H)，9. 98(s，1H) ’ ^ 實施例498

[10-氣-1-(2, 4-二氯苯基）-4, 5-二氫-i汉 3^1^，4]嗜。丫平并[4, 3-a]苯并咪唑-7-基](環丙基）甲醇 W

在 0°C，於 10-氯-1-(2, 4-二氯苯基）_4, 5—二氣 -1昃3/K1, 4]嚀吖呼并[4, 3-a]苯并咪唑一7_甲醛（88 i呢〇· 223mmol)之四氫呋喃（2mL)攪拌溶液中添加溴化環丙基’ 鎮之四虱吱喃（1.0M，357#L，〇. 357mmol)溶液。〇 5小時後’反應混合物以氯化銨水溶液終止反應，以乙酸乙酿稀 ❹釋，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以1〇至5〇%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物，呈無色固體（81.4mg，〇. i86mmol，83%)。 MS 計算值：436; MS 實測值：437(M+H). 實施例499 [10-氯-1-(2,4-二氯苯基）*_4,5_二氫_1丑，3^_[1，4]噚吖呼并[4, 3-a]本并咪β坐一7-基](環丙.基）曱嗣 320879 844 200936591

在室溫，於[10-氯-1-(2,4-二氯苯基）-4,5-二氫-1反 3及-[1，4]噚吖呼并[4, 3-a]苯并咪唑-7-基](環丙基）甲醇 (81. 4mg，0. 186mmol)之乙腈（2. 5mL)擾拌溶液中添加 Dess-Martin 試劑（94. 7mg，0. 223mmol)。5 小時後，反應 ® 混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氳鈉水溶液終止反應，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以10至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗滌，獲得標題化合物，呈無色固體（67. lmg，0.154mmol，83%)。 Ή NMRCCDCl3)(5 L12-1. 22(m, 2H), 1.31-1.40(m, 2H), 2. 06-2. 30(m, 2H), 2. 58-2. 71 (m, 1H), 3.97-4. ll(m, 1H) q 4. 21-4. 40(m, 2H), 4. 69-4. 82(m, 1H), 6. 14(s, 1 H), 7.27-7.35(m, 2H), 7.44(d, /-1.9 Hz, 1H), 7. 52(d, J= 8. 5 Hz, 1H), 7. 72(d, /=8. 0 Hz, 1H). MS 計算值：434; MS 實測值：435(M+H). 實施例500 [10-氯-l-(2, 4-二氯苯基）-4, 5-二氫-1 反 3f-[l，4]噚吖呼并[4, 3-a]笨并咪唑-7-基](二環丙基）曱醇 845 320879 200936591

在吖，於DO-氯+(2,4-二氯苯基）_4,5_二氯, 卿，4Μ啊并[4,3—啦并料_7_基](環丙基）甲_ (67.1mg，G.mmm。〗）之四氫吱喃（Μ〇_溶液中添加漠化環丙基鎮之四氫咬喃（1.眼4.佩，4 62随〇1)溶液。 ❹15分鐘後，將反應混合物倒入乙酸乙酯及氣化銨水溶液之混合物。有機相以鹽水洗條，以硫酸納乾燥，過滤，及在真空中濃縮。殘餘物經NH矽膠之快速管柱層析術純化，以0至25%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題。化合物，呈無色固體（48.2mg, O.lOlmmol，65%)。 !H NMR(CDCl3)(5 0.16-0.41(m, 2H), 0.44-0. 74(m, 6H), 1.37-1.52(m, 2H), 1.83(s, 1H), 1.92-2. 18(m, 2H), 〇 3. 97-4. 10(m, 1H), 4. 28-4. 41 (m, 1H), 4. 52-4. 68(m, 1H), 5. 90-6.07(m, 1H), 6. 14(s, 1H), 7. 15(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7. 34(dd, /=8.4, 2.1Hz, 1H), 7. 38-7. 46(m, 2H), 7. 58(d, /=8. 4 Hz, 1H). MS 計算值：476; MS 實測值：477(M+H). 實施例501 1-(2, 4-二氯苯基）二乙基-3, 4-二氫-lii-[1，4]曙〇丫畊并[4, 3-a]苯并咪唑-6-胺 846 · 320879 200936591

在室温，於2-{2-[(2, 4-二氯苯基）（羥基）甲基]-7-(二乙基胺基）-1及-苯并咪唑-l-基}乙醇（參考例219， 200mg，0.490inm〇i)及三苯基膦（I93mg，〇. 736酬〇1)之四氫呋喃（5mL)攪拌溶液中添加偶氮二羧酸二乙基酯之甲苯 (40%，0.335mL，〇.736mmol)溶液。混合物在室溫攪拌12 〇小時，在真空中濃縮，及經矽膠管柱層析術純化，以5至 15%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得無色固體 (112mg，0.287mmol，59%)。 mp 130 至 131°C(正己烷）。 !H NMR(CDC13)(5 1. 03(t, /=7.1 Hz, 6 H), 3.11(q, j=lA Hz, 4H), 4. 08-4. 20(m, 1 H), 4. 29-4. 38(m, 1 H), 4.53-4. 65(m, 1 H), 4. 82-4. 92(m, 1 H), 6. 34(s, 1 H), 7. 07(dd, ^ /=7. 7, 0. 8 Hz, 1 H), 7. 18(t, /=7. 7 Hz, 1 H), 7. 22-7. 23 (m, 2 H), 7.45-7.50(m, 2 H). MS 計算值：389; MS 實测值：390(M+H). 實施例δ02 9_氯-1~(2, 4-二氯苯基）-·/ν, 二乙基-3, 4-二氫-1丑一 [1，4]噚吖畊并[4, 3-a]苯并咪唑-6-胺

847 320879 200936591 實施例503 7-氯-1-(2, 4-二氯苯基）-_/V，A/~二乙基-3, 4-二氫 [1，4]D萼σ丫哄并[4, 3-a]苯并咪嗤-6〜胺

I I 在室溫，於1-(2,4-二氯苯基）-#，#_二乙基一3,4_二氫 -1及-[1，4]曙吖哄并[4, 3-a]苯并咪唾~6-胺（500mg， ❹ 1. 28mmol)之乙腈（13mL)溶液中添加氯琥珀醯亞胺 (171mg，1. 28mmol)。生成之混合物在60°C攪拌5小時後，混合物以碳酸氫鈉水溶液及水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾’及在真空中濃縮。殘餘物經梦膠管柱層析術純化，以25至75% 乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，經製備級HPLC純化，以10至100%乙腈/水洗提，獲得9-氯-1-(2,4-二氯苯 ❹基）-#，^V~二乙基-3，4-二氮-1 丑-[1，4]曙〇丫哄弁[4，3_a]本并咪唑-6-胺，呈無色非晶形物固體（實施例502, HPLC上之長滯留時間，128mg，0.302mmol, 24%)、及氯-1- (2, 4-二氯苯基）-#，#-二乙基-3, 4-二氫-1F-[1, 4]噚吖畊并[4, 3-a]苯并咪唑-6-胺，呈無色非晶形物固體（實施例 503，HPLC 上之短滞留時間，160mg，0. 378mmol，30%)。 9_氯_1-(2，4_*一氯苯基）-见 ^V~二乙基-3，4-二氮-1 if-[ 1，4] 噚哄并[4, 3-a]苯并咪唑-6-胺（實施例502) NMR(CDCl3)(5 1.03(t, /=7. 0 Hz, 6 Η), 3. 10(q, /=7.0 848 320879 200936591

Hz, 4 Η), 4. 04-4. 14(m, 1 Η), 4. 18-4. 29(m, 1 Η), 4.59-4. 70(m, 1 Η), 4. 72-4. 84(m, 1 Η), 6. 43(s, 1 Η), 7. 01(d, /=8. 2 Hz, 1H), 7. 08(d, J=8. 5 Hz, 1 H), 7. 18-7. 25(m, 2 H), 7.48(d, /=1. 9 Hz, 1 H). MS 計算值·· 423; MS 實測值：424(M+H). 7-氯-l-(2, 4-二氯苯基）—#，#_二乙基_3, 4-二氫-1丑-[1，4] 口琴吖哄并[4, 3-a]苯并咪唾-β-胺（實施例503) !H NMR(CDCh) 5 0. 97-1. 〇8(m, 6 Η), 3. 17-3. 49(m, 4 Η), ® 4. 11-4. 22(m, 1 H), 4. 33-4. 42(m, 1 H), 4. 49-4. 60(m, 1 H), 4. 83-4. 91(m, 1 H), 6. 30(s, 1 H), 7. 17(d, >8. 5 Hz, 1 H), 7.23-7.26(m, 2 H), 7.45-7.48(m, 2 H). MS 計算值：423; MS 實測值：424(M+H). 實施例504 1-(2, 4~'二氯苯基）-6-(二乙基胺基）-3, 4—二氫η比哄并 [1，2-a]苯并咪嗤-2(li〇-羧酸第三丁基酯

在室溫，於（2-{2-[(2,4-二氯苯基）（羥基）曱基]-7-(二乙基胺基苯并咪唑一1_基}乙基）胺甲酸第三丁基酉a(參考例 223，100mg，O.l97mmol)及三苯基膦（77.5mg，〇.295mm〇l)之四氫:呋喃（2mL)攪拌溶液中添加偶氮二羧酸 —乙基酯之曱苯（40%，0. 135mL，〇.296mmol)溶液。混合物在室溫攪拌3G分鐘’在真空中濃縮，及财膠管挺層&術 320879 ,849 200936591 純化，以15至30V乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得黃色油（54. 8mg，〇. 119mmol，60%)。 ^ NMR(CDCl3)(5 1.〇l(t, /=7.0 Hz, 6 Η), 1, 42(s, 9 Η), 3.09(q, /=7.0 Hz, 4 H), 3. 45-3. 57(m, 1 H), 4. 30-4. 46(m, 2 H), 4. 99-5. 08(m, 1 H), 6. 78(s, 1 H), 6. 90(d, J=8. 5 Hz, 1 H), 7.03(dd, J=8. 0, 1. 0 Hz, 1 H), 7. 10-7. 20(m, 2 H), 7.44(d, /=2.2 Hz, 1 H), 7. 47(dd, /=8.0, 1.0 Hz, 1 H)

MS 計算值·· 488; MS 實測值：489(M+H). 實施例505 1-(2, 4-二氯苯基）-况iV-二乙基-1，2, 3, 4-四氫"比畊并 [1，2-a]苯并咪唑-6-胺

CI 將1-(2, 4-二氯苯基）-6-(二乙基胺基）-3,4-二氫吼畊并[1，2-a]苯并咪唑-2(1F)-羧酸第三丁基酯（244mg，〇.499mmol)及鹽酸（4M，乙酸乙酯溶液，5mL)之混合物在室溫攪拌1小時。混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸 ^酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過遽’及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠管柱層析術純化，以40%乙酸乙酯/正己烷混合物洗提，獲得無色非晶形物固體（172mg, 0.443mmol，89%)。 !H NMR(CDCl3)(5 1.03(t, /=7.0 Hz, 6 H), 2.28(br s 320879 850 200936591 1 H)，3.11(q，/=7. 〇 Hz，4 H)，3.24-3.44(m，2 H)， 4. 51-4. 62(m，1 H)，4. 72-4.81(m，1 H)，5.81(s，1 H)， 7. 03-7. 08(m, 2 H), 7. 14-7. 21 (m, 2 H), 7. 44(d, /=1. 9 Hz, 1 H), 7.47(dd, /=8.0, 1. 1 Hz, 1 H). MS 計算值：388; MS 實測值：389(M+H). 實施例506 1-(2, 4-二氯苯基）-从二乙基-2-曱基-1，2, 3, 4-四氫吡畊并[1，2-a]苯并咪唑-6-胺

在 0°C，於 1-(2,4-二氯苯基）-况二乙基-l，2,3,4- 四氳β比哄并[l，2-a]苯并咪β坐-6-胺（120mg，0.308mmol)之甲醇（3mL)及乙酸（〇. 15mL)溶液中添加甲醛（37%於水中， 75. Omg，0. 924mmol)。生成之混合物在0°C攪拌30分鐘。 0 在0°C於反應混合物中添加乙醯氧基硼氫化鈉（196mg， 0. 925mmol)。生成之混合物在室溫擾拌12小時後，混合物以碳酸氫鈉水溶液及1N氫氧化鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化，以10至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得無色固體（90. 9mg，0.225mmol，73%)。 mp 186 至 187°C(正己烷）。 !H NMR(CDCl3)(5 1.02(t, /=7. 2 Hz, 6 Η), 2. 35(s, 3 Η), 851 .320879 200936591 2. 90-3· 02(m，1 H)，3. l〇(q，>7. 2 Hz，4 H)，3. 25_3 34(ιη， 1 H), 4.42-4.54(m, 1 H), 4. 94-5. 02(m, 1 H) 5 〇6(s 1 H), 7. 03(dd，J=7. 8，1. 1 Hz, 1 H), 7. 14(t，J=7 8 Hz 1H), 7.21(dd, /=8.2, 1.9Hz, 1 H), 7. 26(d, J=8 2 1 H), 7.43-7.48(m, 2 H). · ’ MS 計算值：402; MS 實測值：4〇3(m+h). 實施例507 1-(2, 4-二氯苯基二乙基_3, 二氫n比畊并2_刽 ®苯并咪唑-6-胺 ’

將（2-{2-[(2, 4-二氯苯基）幾基]_7-(二乙基胺基）一 1/r-苯并咪唑-ι-基}乙基）胺甲酸第三丁基酯（參考例224, 395mg，0.781mmol)及鹽酸（1〇%，曱醇溶液，2mL)於甲醇 ❹（2mL)之混合物在室溫攪拌14小時及在50°C挽拌2小時。混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中漠縮。殘餘物經石夕膠管柱層析術純化，以10至30%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提’獲得黃色非晶形物固體 (258mg， 0.666mmol， 85%)。 !H NMR(CDCl3)^1.03(t, /=7. 0 Hz, 6 Η), 3. 14(q, J=7. 0 Hz, 4 H), 4.26(t, /=6.6 Hz, 2 H), 4. 82(t, /=6. 6 Hz, 2H), 7. ll(dd, /=7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.22(t, /=7. 8 Hz, • 852 320879 200936591 1 Η), 7. 37(dd， 7. 59(dd，/=7. 7==δ·1, 2.1Hz, 1 Η), 7.48-7.52(111, 2 Η), 8，I 1 Ηζ，1 Η). MS 計算值：386; MS 實測值：387(Μ+Η). 實施例508 1 一（2，、f 一氯苯基）~7-(二乙基胺基）-4, 5-二氫-1 丑-[1，4] 丫呼并[1，2-a]笨并咪唑^^扔―羧酸第三丁基酯 ❹

在0C，於（3-{2~[(2,4-二氯苯基）（羥基）甲基]-7- (一乙基胺基）-1丑-苯并咪唑―卜基丨丙基）胺甲酸第三丁基酯（參考例 228，500mg，〇.959mmol)及三苯基膦（377mg， 1· 44mmol)之四氫呋喃（3〇mL)攬拌溶液中添加偶氮二羧酸一乙基酯之甲苯（40%，〇. 655mL，1. 44mmol)溶液。混合物在〇°C攪拌2小時，在真空中濃縮，及經矽膠管柱層析術純化，以10至20%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得無色非晶形物固體（138mg，〇.274mmol，29%)。 !H NMR(CDC13) 5 0.95-1.13(111, 6 Η), 1. 35(s, 6 Η), 1.49 .(s, 3 Η), 1. 75-1. 92(m, 1 Η), 2. 07-2. 30(m, 1 Η), 2.65-2.90(m, 1 Η), 3. 01-3. 26(m, 4 Η), 4. 04-4. 37Cm, 1 Η), 4.49-4. 67(m, 1 Η), 5. 37-5. 51 (m, 1 Η), 6. 79(s, 0. 7 Η), 6.93(s, 0.3 Η), 6. 99-7. 09(m, 2 Η), 7. 15(t, /=7. 8 Hz, 1 H), 7. 20-7.25(m, 1 H), 7. 46(d, /=1. 9 Hz, 1 H), 7.49 Cdd, /=7.8, 1.2 Hz, 1 H). 853 320879 200936591 MS 冲算值.502; MS 實測值：5〇3(m+h). 實施例509 卜(2, 4-二氯苯基）乙基义& 4,卜四氫鲁[ 二吖呼并[l，2-a]苯并咪唑胺鳴

CI 將1-(2,4-二氯笨基)_?_(二乙基胺基）_4,5_二氮一 π [1，4]一。丫呼并[u-a]苯并咪唾_2⑽_賴第三丁基醋 (434mg，0.862mm〇l)及鹽酸（4M，乙酸乙酯溶液，9mL)之混合物在室溫麟3G分鐘。混合物以碳酸齡水溶液稀釋，及以乙酸乙S旨萃取。經合併之有機層以鹽水洗務，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化’以20至60%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲付無色固體（326mg, 0.808mmol, 94%)。籲mp 186至188°C (乙酸乙酯/正己烷）。 !H NMRCCDCh) ά 1. 02(t, J=7. 1 Hz, 6 H), 1. 70-1. 87(m, 2H), 2.00-2.12(m, 1 H), 3. 00-3. 28(m, 5 H), 3.44-3.54 (m, 1 H), 4. 38(dd, J=14.3, 11.0 Hz, 1 H), 5.50(s, 1 H), 6.05-6. 15(m, 1 H), 7. 03(dd, 7=7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7. 09(d, /=7. 7 Hz, 1 H), 7. 33(dd, /=8. 5, 2. 2 Hz, 1 H), ^.41(d, /=2. 2 Hz, 1 H), 7.44(dd, /=7. 7, 1. 1 Hz, 1 H), 7.51(d, /=8.5 Hz, 1 H) MS 計算值：4〇2; MS 實測值：403(M+H). 854 320879 200936591 實施例510 1 ~(2, 4-.一氯本基）_#, 一乙基~2~曱基-2，3，4，5 -四氫 -1丹-[1，4]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-7-胺

在 0°C，於 1-(2, 4-二氣苯基）二乙基_2,3,4,5- 四氫-1丑-[1，4]二〇丫呼并[1，2-3]苯并喃唾-7-胺（1〇〇11^， ® 〇. 248mmol)之甲醇（2. 5mL)及乙酸（0. 125mL)溶液中添加甲醛（37%於水，60mg, 0. 74mmol)。生成之混合物在〇°c授拌30分鐘。在0°C於反應混合物中添加乙酿氧基硼氫化納 (158mg，〇. 745mmol)。生成之混合物在〇°c攪拌2小時後，混合物以碳酸氫鈉水溶液及1N氫氧化納水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術 ❾純化，以10至40%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提’獲得無色固體（lOlmg，0.242mmol，98%)。 mp 132 矣 133°C (正己烧）。 NMR(CDCl3)^ 0. 98-1. 09(m, 6 H), 1.86-2.00(m, 2 Η), 2. 32(s, 3H), 3. 02-3. 31(m, 6 H), 4. 68-4. 82(m, 1 H), 5. 54-5. 68(m, 2 H), 7. 05(dd, J=7. 8, 1. 2 Hz, 1H>, 7. 13

Ct, /=7. 8 Hz, 1 H), 7.29(dd, /=8.4, 2. 2 Hz, 1 H), 7. 41 (d, /=2. 2 Hz, 1 H), 7.48(dd, J=7. 8, 1.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, /=8.4 Hz, 1 H). . .· 855 320879 200936591 MS 計算值：416; MS 實測值：417(M+H). 實施例511 1-(2, 4-二氣苯基）-况二乙基-4, 5-二氫-3丑-[1，4]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-7-胺

將ι-α4-二氯苯基)-乂#一二乙基_2,3,4,5—四氫 ❾-1开-[1，4]二吖呼并[1，2-a]苯并咪唑-7-胺（50. 〇mg， ' 0. 124minol)及氧化錢（IV)(1 〇8mg，. 1 · 2.4mmol)於四氫ϋ夫喃 (0.6mL)之混合物在〇°C攪拌2天，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經梦膠管柱層析術純化，以2〇至30%乙酸乙酉旨/正己烧梯度混合物洗提，獲得黃色固體（31. 8mg， 0. 0792mmol，64%) 〇 mp 93至94°C(正己烷）〇 ❹1H NMR(CDCl3) (51.05(t，/=7. 0 Ηζ，6 Η)，2.49-2. 61(m， 2 Η), 3. 04-3. 23(m, 4 Η), 3. 82(t, /=6. 6 Hz, 2 Η), 4. 94(t, /=7.1 Hz, 2 Η), 7. 11 (dd, /=8. 0, 1.1Hz, 1H), 7. 22(t, /=8. 0 Hz, 1 H), 7. 34-7. 40(m, 2 H), 7. 56(dd, /=8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.62-7. 67(m, 1 H). MS 計算值：400; MS 實測值：401 (M+H). 實施例512 9-氯-1-[6-曱氧基-2-(三氟曱基）〇比咬-3-基]-i，2, 3, 4_四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲酯 856 320879 200936591

在0°C，於4-氯-1-(3-經丙基）-2-{[6-甲氧基_2-(三氟•甲基）°比淀-3-基]胺基}-1丑-苯并1^嗤-7-幾酸甲醋（1. 50 g，3. 27mmol)及三乙胺（0.91mL，6.53mmol)之西氫π夫喊 (30mL)溶液中添加曱確醯氯（0. 38mL，4. 90mmol)。混合物 ® 在〇°C攪拌0. 5小時。在〇°C將碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物及碳酸鉀（1.81 g，13. lmmol)於二曱基曱醯胺（30mL)之混合物在80°C攪拌13小時。在室溫將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管 Q 柱層析術純化，以30至100%乙酸乙酯/正己院梯度混合物洗提，獲得標題化合物（1. 33 g，2. 95mmol，90%)，呈白色固體。 NMR(CDC13)(5 2. 14-2. 42(m, 2 H), 3. 58-3. 78(m, 2 Η), 3. 94(s, 3H), 4. 01(s, 3 Η), 4. 34-4. 47Cm, 2 H), 7. 00 • .· · (d, /=8. 7 Hz, 1 H), 7. 09(d, /=8. 3 Hz, 1 Ή), 7.45(d, /=8.3 Hz, 1 H), 7. 74(d, /=8. 7 Hz, 1 H). MS計算值：440; .實測值：44KM+H). 實施例513 857 320879 200936591 {9-氯-1-[6-曱氧基-2-(三氟甲基）吡啶一3_基]-mf 四氫响咬并[1，2-a]苯并味唾-6-基}甲醇，

在 0C ’ 於氯化|弓（670mg，6.04mmol)之乙醇（15mL) 溶液中添加硼氫化鈉（457mg，12. 08mmol)。混合物在0°C 0攪拌1小時。在〇°C將9-氯-l-[6-甲氧基-2-(三氟曱基） °比啶-3-基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲酯（1. 33g，3. 〇2mmol)之四氫呋喃（15mL)溶液滴加至混合物。混合物在(TC攪拌12小時。在0。(：將lNHCl(ca. 9. OmL)加入反應混合物，及將氯化錢水溶液加入混合物在真空中移除溶劑。經過濾以收集沉澱之固體，以水及二異丙醚洗滌，獲得標題化合物（1.33g，3.02mmol，定量）， ❾呈白色固體。 1HNMR(DMS0-de)d2. 17-2.38(m, 2 Η), 3.45-3. 57(m, 1 Η), 3. 68-3. 83(m, 1 Η), 3. 96(s, 3 Η), 4. 33-4. 48(m, 1 Η), 4.60-4.83 (m, 3 Η), 5. 37(t, J=5. 3 Hz, 1 H), 6. 85(d, /=8. 1 Hz, 1 H), 6. 96(d, /=8. 1 Hz, 1 H), 7. 30(d, 7=8.9 Hz, 1 H), 8.08(d, /=8. 9 Hz, 1 H). MS計算值：412;實測值：413(M+H). • 實施例514 9-氯-l-[6-甲氧^-2-(三氟曱基）D比淀-3-基]-1，2, 3, 4-四 858 320879 200936591 氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-甲醛

將{9-氯-l-[6-甲氧基-2-(三氟甲基）吼啶-3-基]-1，2, 3, 4-四氫〇密0定并[1，2-a]苯并咪唾-6-基}甲醇（500mg， 1. 21mmol)、2, 2, 6, 6-四甲基派0定 1-氧基（18. 9mg， 0. 12mmol)及石肖酸納（33. 4mg，0. 484mmol)於乙酸（10mL)之 © 混合物在室溫攪拌及在環境壓力攪拌64小時。將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以20至80%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（336. 3mg， 0.82mmol，68%)，呈淡黃色固體。 ΐ 丽R(CDCl〇(5 2. 2卜2.47(m，2H)，3. 6卜3.78(m，2H)， q 4. 01(s, 3 Η), 4. 52-4. 83(m, 2 Η), 7. 01 (d, /=8. 6 Hz, 1 H), 7. 22 (d, /=8.3 Hz, 1 H), 7. 37(d, /=8.3 Hz, 1 H), 7.73(dd, /=8.6, 0.8 Hz, 1 H), 9. 98(s, 1 H). * MS計算值：410;實測值：411(M+H). 實施例515 1_{9-氯-l-[6-曱氧基-2-(三氟.甲基）〇比咬-3-基]-1, 2, 3, 4-. 四氫〇密咬并[1，2-a]苯并°米〇坐-6-基丨-2，2，2-三敗乙醇 859 320879 200936591

在0°C，於9-氯-l-[6-甲氧基-2-(三氟曱基）吡啶-3-基]-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-曱醛（336mg， 0. 82mmol)及（三氟曱基）三曱基石夕烧（0. 36mL，2. 44ramol) 之四氫吱喃（10mL)溶液中添加氨化四丁基銨（1. 0M四氫吱〇喃溶液0.082mL，0. 082mmol)。混合物在0°C攪拌0.5小時。在0°C將1N HC1(2. OmL)加入反應混合物，且該混合物在〇°C攪拌0. 5小時。混合物以碳酸氳鈉水溶液鹼化，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以50至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物（372.5mg，0.775mmol，94%)，呈淡 ❹黃色固體q !H NMR(DMS0-de)5 2. 16-2.40(m, 2 Η), 3. 45-3. 57(m, 1 Η), 3. 68-3. 82(m, 1 Η), 3. 96(s, 3 Η), 4. 21-4. 60(m, 2 Η), 5.66-5. 81 (m, 1 Η), 6. 99-7. 16(m, 3 Η), 7. 30(d, /=8.7 Hz, 1 H), 8. 10(t, /=9.2 Hz, 1 H). MS計算值：410;實測值：41KM+H). 實施例516 9-氯-6-[1-（二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1 -[6-甲氧基 -2-(三氟曱.基：Kb啶-3-基]-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并[1，2-a] 860 320879 200936591 苯并咪唑

將1-{9-氯-l-[6-曱氧基-2-(三氟甲基）《比唆-3-基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基}-2, 2, 2-三氟乙醇（300mg，0. 62mmol)及氯化苄基三乙基銨（7. Omg， ❹ 0. 031mmol)於四氫呋喃（3. OmL)及8N氳氧化鈉水溶液 (3· OmL)之混合物在室溫於氯（二氟）甲烷環境下攪拌2小時。在室温將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。殘餘物經石夕膠快速管柱層析術純化，以1〇至50% 乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提，獲得白色固體。從乙酸乙酯/正己烷再結晶’獲得標題化合物（113mg，0. 213mmol， ❹ 34«，呈無色晶體。 JH NMRCCDCh) (5 2. 29-2. 59(m, 2 H), 3.58 0 3.78(m, 2 Η), 4. 01(s, 3 Η), 4. 23-4. 45(m, 2 Η), 6. 00(q, /=5. 8 Hz, 1 Η), 6,41 (t, /=72.3Hz, 1 H>, 7.01(dd, /=9.0, 0. 6 Hz, 1 H), 7. 16(s, 2 H), 7. 76(d, /=9.0 Hz, 1 H). MS計算值：530;實測值：531(M+H). 實施例517 2, 2, 2-三氟-1-[1_(2-曱氧基-4, 6-二甲基喷唆-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]乙醇 861 320879 200936591

於1-[9-氯-1-(2-曱氧基-4,6-二甲基°密〇定-5-基）- 1，2, 3, 4-四氫痛咬并[1，2-a]笨并味峻-6-基]-2, 2, 2-三說乙醇（563mg，1· 27mmol)之乙酸（8. 5mL)溶液中添加1〇%把 ® 碳(50%濕重，56. 3mg) ’且將氫注入混合物中，及在球壓氫氣下在室溫攪拌2天。經過濾以移除催化劑，及在真空中濃縮滤液。殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得固體，其係從甲醇再結晶’獲得標題化合物，呈無色晶體（362mg，0.889mmol， 70%)。 ❹ mp 296 至 299°C。沱臓〇1^0-也）占2.26(3，3 1〇，2.27(5，31〇，2.27-2.38(m, 2 H), 3.61(t, /=5.4 Hz, 2 H), 3.91(s, 3 Η), 4.35-4.49(m, 2 Η), 5. 65-5. 74(m, 1 Η), 6. 93-7. 〇2(m, 2H), 7. 12-7. 16(m, 2 H). MS 計算值：407; MS 實測值：408(M+H). 實施例51 δ 6-[1_(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-1-(2-甲氧基一4, 6_ 二甲基嘧啶-5-基)-1，2, 3, 4-四氳嘧啶并Π，2-a]笨并咪唑 320879 862 200936591

於9-氯-6-[ 1-(二氟1甲氧基）-2, 2, 2-三氟.乙基]-Ια- 甲氧基-4, 6-二曱基嘧啶-5-基）-1, 2, 3, 4-四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并咪°坐（783mg，1. 59mmol)之乙酸（8. OmL)溶液 ® 中添加10%把碳（50% wet, 78. 3mg)，且將氳注入混合物中，及在球壓氫氣下在室溫擾拌2天。經過滤以移除催化劑，且在真空中濃縮濾液。殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以75至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。在真空中濃縮濾液以獲得固體，其係以 Q 乙酸乙酯/二異丙醚洗滌，獲得標題化合物，呈無色粉末 (507mg，l.llmmol，70%)。 NMR(CDC13)^ 2.38(s, 6 Η), 2. 40-2. 56(m, 2 Η), 3.55-3.66(ra, 2 Η), 3. 99(s, 3 Η), 4. 35-4. 44(m, 2 Η), 6. 00(q, /=6. 3 Hz, 1 H), 6. 42(t, /=72. 0 Hz, 1 H), 7. 14(t, J=l. 8 Hz, 1 H), 7. 21-7. 24(m, 1 H), 7.46(dd, /=1.5 Hz, 7.8 Hz, 1 H). MS 計算值：457; MS 實測值：458(M+H). 實施例519 863 320879 200936591 9-溴-6-[l-(二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]一卜㈡一曱氧基 _4, 6-二甲基癌咬-5-基）-1，2, 3, 4-四氫喷η定并[1，2_a]苯并咪唑

β 在室溫，將N-溴琥珀醯亞胺（190mg，l.〇7inmol)加入 6-[ 1-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三亂乙基]-1-(2-曱氧基_4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-1，2,3, 4-四氫嘧啶并[i，2-a]苯并味唾 (469mg，l.〇2mmol)之乙腈（5. OmL)攪拌溶液，且該混合物在室溫攪拌5小時。混合物以飽和碳酸氫納水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取·。經合併之有機層以鹽水洗膝，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速 Q管柱層析術純化，以70至100%乙酸乙酯/正己烧梯度混合物洗提。在真空中濃縮濾液以獲得固體，其係從乙酸乙酯/正己烧再結晶’獲得標題化合物，呈無色晶體（33〇mg， 0.615mmol, 60%)° mp 211 至 213°C。 !H NMRCCDCh) 5 2. 38(s, 6 H), 2. 40-2. 56(m, 2 H), 3.54-3. 67(m, 2H), 4. 02(s, 3 H), 4. 32-4. 41(m, 2 H), 5. 98(q, /=6.0 Hz, 1 H), 6. 42(t, /=72. 3 Hz, 1 H), 7. 07(d, /=8.7 Hz, 1 H), 7.32(d, /=8. 7 Hz, 1 H). 864 320879 200936591 MS 計算值：535; MS 實測值：536(M+H). 實施例520 6-[1-(二氣甲氧基）-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-甲氧基-4,6-二曱基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫0密啶并[1，2-a]苯并咪0坐 -9-甲腈

將9-漠-6,[ 1-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-Ια-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-1， 2, 3, 4-四氫嘧啶并 [l，2-a]苯并17米唾（254mg，0.474mmol)、氰化鋅（557mg， 4. 74mmol)、2-(二第三丁基膦基）聯苯（14. lmg， 0. 0474mmol)、及參（二亞苄基丙酮）二Ιε(43. 4mg, q 0.04741腿〇1)於屎#-二甲基曱醯胺（2.41111)之混合物在120 eC於氮下攪拌7小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以75至100%乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。在真空中濃縮濾液以獲得固體，其係從乙酸乙酯/正己烷再結晶，獲得標題化合物，呈無色晶體 (118mg，0.245mmol，52%)。 mp 250 至 252°C。 865 320879 200936591 丽R(CDC13) (5 2.37(s，6H)，2.43-2. 53(m，2H)，3. 58-3. 71(m, 2H), 4. 03(s, 3 H), 4. 35-4. 44(m, 2 H), 6. 03(q, /=6.0 Hz, 1 H), 6. 47(t, /=71. 7 Hz, 1 H), 7.21(d, /=8.1 Hz, 1 H), 7.39(d, /=8. 1 Hz, 1 H). MS 計算值：482; MS 實測值：483(M+H). 實施例521 9-曱氧基-1-(2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-i，2, 3, 4-四氫°密咬并[1，2-a]苯并咪嗤-6-敌酸甲酯

將1-(3-氯丙基）-4-甲氧基-2-[(2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基）胺基]-1及-苯并咪唑_7_羧酸曱酯（878. 9mg， 2. 03mmol)及碳酸鉀（0. 84 g，6. 08mmol)於见二曱基甲醯 ❹胺（9. OmL)之混合物在70。〇攪拌16小時。在室溫將水加入反應混合物，且該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水（χ3) 及鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，及在真空中濃縮。經過濾以收集沉澱之淡黃色固體’以二異丙醚洗滌，獲得標題化合物（720. 7mg，1. 81mmol，89%)，呈淡黃色固體〇沱 MR(CDCl3)5 2.22-2. 32(m，2 H)，2. 35(s，6 Η)，3·56 (t, /-5. 6 Hz, 2 H), 3. 92(s, 3 H), 3. 95(s, 3 H), 3. 98(s 3H), 4.48(t, >6. 2 Hz, 2 H), 6.61(d, /=8. 7 Hz, 7. 59(d, /=8. 7 Hz, 1 H). ’ 320879 866 200936591 MS 計算值：397; MS 實測值：398(M+H). 實施例522 [9-甲氧基-l-(2_甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪嗤-6-基]甲醇

❹ 在（TC，於氫化鋰鋁（0. 14 g，3· 69mmol)之四氫呋喃 (10mL)懸浮液中滴加9_曱氧基曱氧基~4, 6-二甲基嘧啶-5-基)-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6一羧酸曱酯（72〇11^，1.81则1〇1)之四氳呋喃（3〇1111〇溶液。在〇。(：授拌1小時後，在0°C依序將水（0. 14mL)、15%氫氧化鈉水溶液（G. 14mL)及水（〇. 42mL)滴加至反應混合物。混合物在 I ' 室溫攪拌4小時，及將無水硫酸鎂加入混合物。經過濾以 ❽移除固體。在真空中濃縮濾液，且殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化’以5至25%曱醇/乙酸乙酯梯度混合物洗提，獲得標題化合物，呈無色固體（478mg，1.29mmol，71%)。 !H NMR(DMS0-d〇 (5 2. 20-2. 36(m, 8 Η), 3. 54-3. 62(m, 2 H), 3. 72(s, 3 H), 3.91(s, 3 H), 4. 54(t, J=5. 6 Hz, 2 H), 4. 67(d, /=5. 0 Hz, 2 H), 5. 15(t, /=5. 0 Hz, 1 H), 6. 47(d, /=8. 1 Hz, 1 H), 6. 75(d, /=8. 1 Hz, 1 H). MS 計算值：369; MS 實測值：37〇(m+h). 實施例523 867 320879 200936591 9-氯-1-(2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-P基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1, 2-a]苯并咪唑-6-羧酸甲酯

OMe . 將4-氯-卜（3-氯丙基）-2-[(2-甲氧基_，6一二甲基嘧啶-5-基）胺基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸f _(56Qmg， 1. 28mmol)及礙酸卸（1. 92mmol)於#，甲基甲酿胺 © (5. 6mL)之混合物在80。〇攪拌1小時，以6酸乙醋稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥’過滤’及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以50至100¾乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提，獲得標題化合物，呈無色固體（504mg，1.25mmol，98%)。 MS 計算值·· 401; MS 實測值：402(M+H). 實施例524 ❹9-甲氧基-1-(2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5_基）_!，2, 3, 4_ 四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-曱醛

0 一在〇°C ’ 將 Dess-Martin 試劑（1.3lg，3.09mm〇l)加入[9-甲氧基-1-(2-甲氧基-4, 6-二曱基喷咬_5_基）一 1，2, 3, 4-四氫嘧《定并[1，2-a]苯并咪唾-6-基]曱醇（76lmg， 2. 06mmol)之二曱基亞碾（0. 5〇mL)及乙腈（8. 2mL)攪拌溶 868 320879 200936591 液，且該混合物在室溫攪拌3小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經石夕耀·快速管柱層析術純化，以〇至5%曱醇/乙酸乙酉曰梯度混合物洗提。在真空中濃縮餾份，獲得標題化合物，呈棕色固體（467mg)。 MS 計算值：367; MS 實測值：368(M+H). 實施例525 β -发 2, 2, 2-二氟-1-[9-甲氧基-ΐ-(2-甲氧基_4, 6_二甲基嘧啶 -5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[丨，2-a]苯并咪唑_6_基]乙醇

〇一在〇°〇將氟化四丁基銨（1.(^四氫呋喃溶液，〇.131^， ❹0. 13mmol)加入9-甲氧基-1-(2-甲氧基_4,6一二甲基嘧啶 -5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧咬并[1，2-a]苯并咪。坐-6-甲酸 (467mg)及二甲基（三氟甲基）梦烧（361mg，2. 54mmol)之四氫咬喃（5. OmL)授拌溶液’且該混合物在攪拌3〇分鐘，及在室溫攪拌70分鐘。在室溫將in鹽酸（5. 〇mL)加入混合物，且授拌該混合物15分鐘。混合物以飽和碳酸氳納水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以〇至7%甲醇/乙酸r ' 梯度混 320879 869 200936591 合物洗提。在真空中濃縮餾分，獲得標題化合物，呈無色固體（224mg, 〇. 512mmol)。 ]H NMRCCDC13)(5 2.35(s, 6 Η), 2. 35-2. 45(m, 2 Η), 2.85-3. 00(m, 1 H), 3. 52-3.59(m, 2 Η), 3. 90(s, 3 Η), 3. 98(s, 3 Η), 4. 37-4. 57(m, 2 Η), 5. 50-5. 59(m, 1 Η), 6. 64(d, /=8.4 Hz, 1 H), 7. 17(d, /=8.4 Hz, 1 H). MS 計算值：437; MS 實測值：438(M+H). 實施例526 ® 6-[1-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]-9-甲氧基-1-(2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a] 苯并咪唑

FYF

❹將2, 2, 2-三氟-1-[9-甲氧基-1-(2-甲氧基-4, 6-二甲基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]乙醇（184mg，〇. 421mmol)、氯化苄基三乙基銨(4.8mg, 0. 0211mmol)、及8N氫氧化納（1. 7mL)之四氫呋喃（1. 7mL) 混合物在室溫於氯（二氟）甲烷環境下攪拌3小時。混合物以飽和氣化録水溶液稀釋，及以乙酸乙酯萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中濃縮。殘餘物經矽膠快速管柱層析術純化，以至乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗提。在真空中濃縮餾分以獲 870 320879 200936591 得固體，其係從乙酸乙酯/正己烷再結晶，獲得標題化合物，呈無色晶體（74.4mg, 0. i53mmol，36«。 mp 201 至 203°C 〇 H NMRCCDCh) ^ 2. 36(s, 6 H), 2.36-2. 49(m, 2 H), 3.50-3. 65(m, 2H), 3. 92(s, 3 H), 3. 98(s, 3 H), 4. 32-4. 41 (in, 2H), 5.95(q, /=6. 3 Hz, 1 H), 6. 39(t, /=72. 9 Hz, 1 H), 6. 68(t J=9·0 Hz，1 H), 7. i8(d, /=9. 0 Hz, 1 H). MS計异值：487; Ms實測值：488(_. 〇實驗例1 測里CRF結合抑制率

受體結合實驗係使用表現人類CRF1受體之CHO細胞膜邰为及綿羊 CRF，[125i]_tyr〇(i25l_CRF)來進行。將 1〇〇〇 nM 之試驗化合物與ivg表現人類CRF受體之CH0細胞膜部分及50 pM之125i_crf於結合試驗緩衝液（5〇遽Tris_HC1， 5 mM EDTA, l〇 niM MgCh, 0. 05% CHAPS, 0. 1% BSA, 0. 5 mM © PMSF, 〇· 1/z g/mL pepstatin, 20 ^ g/mL leupeptin, pH 7. 5) 中培養。此外，為測量非特異性結合（NSB)，將〇.丨^^未標記之人類尿皮質素（Urocortin)與5//g表現人類CRF受體之CH0細胞膜部分及5〇邱之於結合分析緩衝液中培養。在室溫進行結合反應1. 5小時後，在玻璃過濾、益（UniFiIter plate GF-C/Perkin Elmer)上藉由吸引過濾、使用細胞收集器（PerkinElmer)捕獲膜，並以冰冷之50mM Tris-HCl(pH 7. 5)洗滌。乾燥玻璃過濾器後，加入閃爍計數液（Microscinti 0，Perkin Elmer)，使用微量盤式輻射 871 320879 200936591 偵測儀（Topcount)(Perkin Elmer)測量殘留在玻璃過濾器上之125I-CRF的放射活性。計算（TB-SB)/(TB-NSB)xlOO(SB:加入化合物時之放射活性’ TB :最大結合放射活性，NSB :非特異性結合放射活性）以獲得於〇· 05 nM至10# Μ存在範圍之各化合物的結合抑制率。藉由使用GraphPad Prism軟體計算ic5D值。以此分析試驗實施例1，2，3，4，5，6，8，9，10，11， 12，13, 15，16，18，19，20，21，22，23，24，25，26, ® 2δ，29，30，31, 32，33，34，35，36，37，38，39，40, 41，42，43，44，45，46，48，49，50，51，53，54，55, Γ 56，59，60，61，62，63，64，65，66，68，69，70，71， 74，76，77，78，79，80，93，94，98，99，101 及 102 之化合物，並發現呈現少於1#Μ之IC5〇值。亦以此分析試驗實施例106，107，108，109，110， 111，112, 113，114, 115，116，117, 118, 119，120，121， q 122，123，124，128，129，130，131，132，133，134，138, 139, 140，141，143，144，147，148，149，150，155，156’ 161，166, 167，171，172，174，175，176, 180，185，186, 187，188，189，193，194，196，197, 200, 202, 205，210, 211，212，213，214，216，218，222，225，230，231，233, 234，235, 236, 237, 238，239，240, 241，242，243，244, 250，252，253，254，255，260，265，266，267，268，269, 271，272, 273, 276, 277，278, 280, 282, 283，284，286, 287，288，289，290，292，293，298，303, 304，305, 306, 872 320879 200936591 307，308，309，310，311，312，313，314，316，317，318, 320，323，325，329，330，331，334，335，336，338，339, 340, 341, 342, 343, 349, 353, 354, 356, 357, 358, 359, 361, 362, 363, 365, 368, 369, 373, 374, 377, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 391, 394, 397, 402, 403, 404, 405, 409, 410, 412, 414, 415, 416, 426, 428, 431, 432, 433, 437, 440, 443, 444, 446, 447, 450, 452, 453, 454, 455, 458, 459, 462, 463, 464, 465, 466, ® 468, 470, 471, 472, 474, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 492, 493, 494, 500, 501, 502，506, 507，509及511之化合物，並發現呈覌少於ΙμΜ 之IC50值。製備例1 50mg 34mg 10. 6mg 5mg 0· 4mg 20mg 120mg ，並以製錠機壓製 (1) 實施例1之化合物 (2) 乳糖 U (3)玉米殿粉 (4) 玉米澱粉（糊狀物） (5) 硬脂酸鎂 (6) 羧曱基纖維素鈣總量根據習知方法，混合上述（1)至成錠' (產業利用性）化合物（I，）（包含化合物（I))對C胙受體等表現高親 320879 873 200936591 和性，及具有生理活性（例如CRF受體親和性），作用為CRFl 之拮抗劑，特別是CRF1受體之選擇性拮抗劑；表現低毒性，良好藥物動力學特性，以及良好物理化學性質；且對動物（特別是哺乳動物）呈現抗焦慮及抗抑鬱效果。因此，化合物（I)係適用為安全的藥劑且可用作預防及/或治療與 CRF受體或CRF作用相關之疾病之藥劑。此申請案係基於在美國申請之美國臨時申請案U.S. 61/006, 554號，且藉此作為參考而將其所有内容併入本 ❹文。 ❹ 874 320879

Claims

200936591 七、申請專利範圍·· 1. 一種化合物，其係如式（1’）所示者或其鹽：

其中，X為氮或CRx (其中，Rx為氫或C卜9烧基，惟當 X形成雙鍵時，Rx不存在）； R1 為 (1) 視需要經取代之烴基、 (2) 醯基、 (3) 視需要經取代之雜環基、 (4) 視需要經取代之胺基、 (5) 梢基、 (6) 視需要經取代之羥基、 ❹ (7)視需要經取代之巯基、 (8) 氰基、或 (9) 鹵素； R2為 (1) 視需要經取代之烴基、 (2) 醯基、 (3) 視需要經取代之雜環基、或 (4) 視需要經取代之胺基，惟排除曱基、乙基、丙基及甲氧基曱基； 875 320879 200936591 環A為視需要經取代之5至8員雜環；以及 Y1、Y2及Y3各為視需要經取代之碳或氮；排除 U)其中，Y1及Y3各為氮、R1為胺基及R2為視需要經取代之烷基的化合物、 (ii) 2, 4, 7-三氯-9-(4-甲基苯基）-6, 7, 8, 9〜四氫濟― 并[2, Ι-f]嘌呤、疋 (iii) N-乙醯基-N-(8-乙醯基-7,8-二氧-6H、咪唑并 [2, 1-f]嘌呤-4-基）乙醯胺、以及 -2

或的化合物. 2. —種化合物，其俾如式（1)所示者或其鹽

其中，R1為 (1) 視需要經取代之烴基、 (2) 醯基、 (3) 視需要經取代之雜環基、 (4) 視需要經取代之胺基、 (5) 硝基、 320879 876 200936591 (6) 視需要經取代之經基、 (7) 視需要經取代之疏基、 (8) 氰基、或 (9) 鹵素； R2為 (1) 視需要經取代之煙基、 (2) 酿基、 (3) 視需要經取代之雜環基、或 (4) 視需要經取代之胺基·，惟排除甲基；環A為視需要經取代之5至8員雜環：以及 Y1、Y2及Y3各為視需要經取代之碳或氮；排—， (i)其中，Y及.Y各為氣、.R為胺基及r2為視' 需要經取代之烷基的化合物、 (11)2,4,7-二氯-9-(4-甲基本基）-6,7,8,9-四氫喷唆并[2, 1-f]嘌呤、以及 (iii) N-乙酿基-N-(8-乙醯基-7, 8~二氫-61}，咪0坐并 [2, 1-f]嘌呤-4-基）乙醢胺。要如申請專利範圍第1項之化合物，其中，環A為視驚經取代.之5至.7員雜環。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物’其中，Υ〗、γ2及乂3 各為視需要經取代之碳。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，γΐ、^及Υ 32〇87! 877 200936591 各獨立地為視需要經選一烧基、視需要經取代之'素要經取代之取代絲狀碳。hGl—6縣基及^環烧基的 6. =ΓΓ第1項<化合物，其中，γ3為視需要經 .鹵素取代之碳。 7. 如申請專利範圍第1項#儿人a 4丄丨获之化合物，其中，R為硝基、鹵 "、-土、、視需要經取代之胺甲醯基、醯基、視需狄取代之b院基、視需要經取代之一稀基、視需要經取代之胺基或規需要經取代之N-連接5或6 員雜環基。 8. 如申，專利範圍第1項《化合物’其中，Ri為 (1) 單-或二-Ci-e燒基賤美、戈 (2) 、視需要、’’A選自.鹵素、經基\ 一環烧基、視需要經取代之C"院氧基、c“6燒基―羰基氧基、c"環院基— 幾基氧基及視需要經取代之C3 6環燒基氧基的取代基 ❹ 取代之Cl-9院基。 9. 如申請專利範圍第1項，儿人。^ 喟之化合物，其中’ R2為視需要經取代之Ce-1D芳基或視需| 士 * &為要經取代之5至1〇員雜環基。 10. 如申請專利範圍第1項夕儿A， u 0甘唄之化合物，其中，R2為視需要經取代之苯基、視需要經取你—，# 做基。 ^之°比咬基或視需要經取代之 11. 如申請專利範圍第1項> λ /觉甘朴 < 化合物，其中，R2為苯基、吡啶基或嘧啶基’其各為视於需要經選自視需要經取代之胺基、氰基、4素、視需要經取代之C,-9烧基及視需要 320879 878 200936591 經取代之C1-6烷氧基的取代基取代。 12·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該式（Γ )為選自下列之化學式： Ο

〇

^其中’ R、R2、γ1、γ2及Y3係如申請專利範圍第i項所定義，而環Aa可視需要經進一步取代）。 13.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該式(I，）為下列之化學式： 320879 879 200936591

(其中，R1及R2係如申請專利範圍第1項所定義，而Rb 為氫、鹵素、氰基、視需要經取代之Cl-9烷基、視需要經取代之Cl-6烷氧基、或C3-6環烷基）。 ® 14.如申請專利範圍第13項之化合物，其中，R1為 (1) 單-或二-Cw烷基胺基、或 (2) 視需要經選自_ i素、經基、C3 —6環烷基、視需要經取代之Cl-6院氣基、Cl=6烧基-幾基氧基、C3-6環院基-羰基氧基及視需要經取代之C3-6環烷基氧基的取代基取代之C〗-9烷基；.‘以及R2為視需要經取代之苯基、視需要經取代之吡啶基或視需要經取代之嘧啶基。 q ί5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該式（Γ )為下列之化學式.：

Rb (其中，R1及R2係如申請專利範圍第1項所定義，而Rb 係如申請專利範圍第13項所定義）。 16.如申請專利範圍第15項之化合物，其中，R1為 880 320879 200936591 (1) 單-或二-G-6烷基胺基、或 (2) 視需要經選自鹵素、羥基、c3_6環烷基、視需要經取代之烷氧基、Ch烷基-羰棊氧基、Cw環烷基_ 幾基氧基及視需要經取代之C3—6環烷基氧基的取代基取代之Cm烷基；以及R2為視需要經取代之苯基、視需要經取代之吼啶基或視需要經取代之嘧啶基。 17.如申請專利範圍第15項之化合物，其中，R1為視需要 ❹經選自滷素、羥基、C3—6環烷基、視需要經取代之Cl-6烷氧基、Cl-6烷基-羰基氧'基、c3_6環烷基-羰基氧基及視需要經取代之C3-6環烷基氧基的取代基取代之Cl_9烷基；R2為 t (1) 視需要經選自鹵素、視需要經鹵化之Cl_6烷氧基及視需要經齒化之Ci-g燒基的取代基取代之苯基、 (2) ’視需要經選自鹵素、視需要經鹵化之Ci9烷基、 C3-6環烷基及視需要經鹵化之Ci 6烷氧基的取代基取代〇之吡啶基、或 (/)視需要經選自C!-9烷基〜視需要經鹵化之匕/烷氧基及C3-6環燒基的取代基取代之喷哮基；以及 Rb為氫、鹵素或Ch烷氧基。 1δ.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該式（1，)為下列之化學式： 320879 881 200936591

(其中，R1及R2係如申請專利範圍第1項所定義，而Rb 係如申請專利範圍第14項所定義）。 19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中，R1為 (1) 單-或二-Cl-6烧基胺基、或 (2) 視需要經選自鹵素、羥基、C3-6環燒基、視需要經取代之Cl-6烧氧基、Cl-6炫基-裁基氧基、C3-6環烧基-羰基氧基及視需要經取代之C3-6環烷基氧基的取代基取代之Ci-9烷基；以及R2為視需要經取代之苯基、視需要經取代之吡啶基或視需要經取代之嘧啶基。 20. —種化合物，其係如式（lx)所示者或其鹽：

(其中，Y1、Y2、Y3、R1及環A係如申請專利範圍第1項所定義），排除其中，R1為硝基、甲基、鹵素或下式基團之化合物：

〇 ~ 其中，苯環可視需要經取代。 882 320879 200936591 21. —種化合物，其係9_氯-6-[i-(二氟甲氣基）_2,2,2一二氟乙基]-1-(2-甲氧基-4, 6-二甲基喷咬—5- 基）-1’2, 3，.4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑或其鹽。 22. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中，9_氯一 6一口 (一乳甲乳基）-2, 2, 2-三氣乙基]-1-(2-甲氧基6-_ 甲基嘧啶-5-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2_a]苯并咪唑為（+)-9-氣-6-[1一（二氟甲氧基）__2, 2, 2-三氟乙基] ❹ 甲氧基兮6-二甲基”密咬-5-H 2, 3, 4_四土氣嘧β定并[1，2_a]苯并p米β坐。 23. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中，^氯^-^一 (二氟甲氧基)-2, 2, 2-三氟乙基]-1-(2_甲氧基_4, 6_二甲基射-5-基）-1，2, 3, 4-四氫㈣并[丨〜]苯并味唾為㈠—9_氯_6_[卜（二氟甲氧基)_2, 2, 2_三氣乙基] -甲氧基-4’ 6-二曱基嘧啶-5-基）」，2, 3, 4_四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑。〇 24.-種化合物，其係9_氯_6_[卜(二氣甲氧基卜& 2, ^三氫喷唆并[l，2-a]苯并味唾或其鹽。 25.如申請專利範圍第24項之化合物，其中，9_氯_6_[卜 (二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基H_(6_甲氧基|甲基 ^一3一基）—^，以-四氫额和心味并咪嗅為 ⑴-9-氣-6-[卜(二氟甲氧基以2, 2_三氟乙基卜卜 (6-甲氧基-2-甲基㈣nM，2, 3, 4_四氫㈣并 [1，2-a]苯并,π坐。 320879 883 200936591 26. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中，9-氯-6-[l-(二氟甲氧基）-2, 2, 2_三氟乙基]-1-( 6-甲氧基-2-曱基 °比〇定-3-基）-1，2,3,4-四氫嘴°定并[1，2-3]苯并咪唾為 (-)-9-氯-6-[1-(二氟曱氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]一卜 (6-甲氧基-2-甲基0比0定-3-基）-1，2, 3, 4-四氧〇密u定并 , [1，2-a]苯并咪峻。 27. —種化合物，其係乙酸ι_[9-氯-i-(2,4-二氯苯基）-1，2,3,4-四氳癌咬并[1，2-3]苯并'1米嗤-6-基]丙酉旨或其鹽。 28. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中，乙酸1-[9_ 氯~1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙酯為乙酸（+)-：1-[9-氯-1一（2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙醋。 29. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中，乙酸卜㈧一氯~1-(2, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四氫喷咬并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙醋為乙酸4_二氯苯基）-1，2,3’4-四氫嘧啶并[^—“苯并咪唑_6_基]丙酉旨。 30. 一種化合物，其係恥氣—卜^ 4_二氣笨基^^[卜（二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙基]2, 3, 4一四氫嘧啶并 [1，2-a]苯并σ糸唾或其鹽。 .如申凊專利範圍第3〇項之化合物，其中，氯4一一軋苯基）-6-[1-(二氟甲氧基）_2,2,2_三氟乙基]_ 884 320879 200936591 1’2,3,4-四氫嘧啶并[1，2_3]苯并咪唑為（+)_9一氯乙基]-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[u-a]苯并咪唑。 .32.如申請專利範圍第30項之化合物，其中，9_氯_1_(2,4_ • =氯苯基）-6-U-(二氟甲氧基）_2,2,2_三氟乙基] \ 1’2’3,4-四氫嘧啶并[1，2_3]苯并咪唑為卜）_9_氯—1一 (2, 4一二氯苯基）一6-Π-(二氟甲氧基）-2, 2, 2-三氟乙〇基]-1’2,3,4—四氫嘧啶并[l，2-a]苯并咪唑。 •種化&物’其係乙酸1-[9-氯-1-(6-甲氧基_2_甲基〇比唆_3一基）—i，2, 3,4-四氫♦定并⑴2_a]苯并咪唾 -6-基]丙酯或其鹽。 34. 如申請專利範圍第33項之化合物，其中，乙酸卜[9_ 氯-1-(6-甲氧基-2-甲基吼啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氬嘧咬并[1，2-a]苯并咪唾_6_基]丙酯為乙酸氣 -1 一（6一甲氧基—2~甲基吡啶-3-基）-1，2, 3, 4-四氫嘧啶 ❹ 弃[〗，2-a]苯并咪唑_6_基]丙酯。 35. 如申5月專利範圍第抑項之化合物，其中，乙酸ι — [9— 氣-1-(6-甲氧基—2一甲基吡啶_3一基四氫嘧疋并[1，2-a]苯并味σ坐_6_基]丙醋為乙酸（_)_i_[g_氯 1 (6曱氧基-2-甲基π比咬-3-基）一1，2, 3, 4-四氫喷咬并[l，2-a]苯并咪唑_6_基]丙酯。 36. —種化合物，其係4_二氯苯基)-1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-6-基]丙 -卜醇或其鹽。 885 320879 200936591 37·如申請專利範圍第36項之化合物，其巾，卜[ C2, 3, =基]丙，醇為，(糾[9-氯㈣ ?由3 4四風•定并[…]苯并味唾叫^ 38. 如申請專利範圍第36項之化合物其中，H9— (&4—1本基）'1，2,3,4~四氫料并[1’2-3]苯并味 ^-6-基]丙-1-醇為㈠]普氯+ (24—二氯苯基）一 1，=，4-四氫喷咬并[uq]苯并咪唾|基]丙小 39. -種化合物，其係印卜氯+⑴乙基丙基）-2,3,4,5-四氫鲁二啊并苯并味唑-1-基]·^，慝4-三甲基吡啶_2_胺或其鹽。 4〇· 一種化合物，其们-[9-氯-l-(2,4_二^苯基）-1，2’3, 4-四氫嘧啶并[丨，2_沒]苯并咪唑_6_ -3-醇或其鹽。」叹 ❹ 仏-種化合物，其係卜（2,4_二氯苯基)n二乙基j 氟-1，2’3, 4-四氫·并[丨，2_a]苯并咪胺或宜鹽。 '、 42. -種化合物，其係[8务卜(2,4—二氯+甲基笨基)-2’3-二氫-心米嗤并tl，2_a]苯并味嗤_5_基環丙基）曱醇或其鹽。土一 43. -種化合物’其係二環丙基[卜（2,4_二氣苯基）十基-1，2,3’4-四氫资咬并[仏啦并咪嗤十基]甲醇或其鹽。. · 44. -種化合物，其係[^氯-卜化甲氧基_2_甲基対{ 320879 886 200936591 基）_1，2, 3, 4-四氫嘧啶并[丨，2_a]苯并咪唑_6—基](二環丙基）甲醇或其鹽。 45. -種如申請專利範圍第丨項之化合物的前藥。 46. -種藥物，包括如中請專利範圍第i項之化合物或並前藥。、 7.如申叫專利範圍第46項之藥物’其係用於治療或預防與CRF受體作用相關之疾病。勺歲如申請專利範圍第47項乏藥物，其巾，該疾病為情感性疾病、抑鬱或焦慮。 49. 一種治療或預防與CRF受體作用相關之疾病的方法，其包含對有此需要之個體投予有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其前藥。 5〇· —種如申請專利範圍第1項之化合物或其前藥的用途’其係用於製造治療或預防與CRF受體作用相關之疾病的藥劑.。 320879 887 200936591 -四、指定代表圖：本案無圖式 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

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