CN111801331A - 吲哚-2-羰基化合物及其用于治疗乙型肝炎的用途 - Google Patents

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CN111801331A CN201980015247.1A CN201980015247A CN111801331A CN 111801331 A CN111801331 A CN 111801331A CN 201980015247 A CN201980015247 A CN 201980015247A CN 111801331 A CN111801331 A CN 111801331A
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傅继平
R·贾殷
金仙明
林晓东
M·林德瓦尔
J·R·曼宁
G·麦肯罗
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Abstract

本发明提供了如本文所述的具有式(I)的化合物及其立体异构体形式盐、水合物、溶剂化物、和盐，以及含有此类化合物的药物组合物和药物组合，以及使用这些化合物、盐和组合物来治疗病毒感染特别是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的感染并减少与HBV相关的严重病症的发生率的方法。

Description

吲哚-2-羰基化合物及其用于治疗乙型肝炎的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年2月28日提交的美国临时申请号62/636281的优先权权益，所述美国临时申请的内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及新颖的二氢异噁唑化合物，所述化合物是肝炎病毒复制的抑制剂，并且因此可用于治疗病毒(并特别是乙型肝炎病毒(HBV))感染。本发明提供了如本文所披露的新颖的二氢异噁唑化合物、含有此类化合物的药物组合物、和使用这些化合物和组合物治疗和预防HBV感染的方法。
背景技术
在全球范围内，超过2.5亿人被乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染，并且仅在美国就有超过125万人感染。在那些慢性感染的患者中，大约25％的患者最终会发展与肝疾病(包括肝硬化和/或肝细胞癌(HCC)的发展)有关的并发症。HBV属于嗜肝DNA病毒(Hepadnaviridae)科，这是一类通过RNA中间体的逆转录而复制的小嗜肝DNA病毒。病毒颗粒中的3.2kb HBV基因组以环状、部分双链DNA(松弛环状DNA或rcDNA)存在。HBV基因组由四个重叠的开放阅读框(ORF)组成，它们编码核心、聚合酶(Pol)、包膜和X蛋白。感染后，rcDNA被递送到细胞核中，转化到共价闭合的环状DNA(cccDNA)中，并使用宿主转录机制转录为前基因组RNA(pgRNA)和次基因组RNA(sgRNA)。核输出后，pgRNA被翻译成核心和病毒聚合酶(Pol)蛋白，而sgRNA被翻译成三个包膜蛋白(L、M、S)和转录调节蛋白乙型肝炎病毒x蛋白(HBx)。通过核心蛋白二聚体(n＝120)与pgRNA的结合来启动病毒粒子组装以形成核衣壳(二十面体结构)，所述核衣壳还含有宿主蛋白和病毒聚合酶。在核衣壳内，通过病毒聚合酶将pgRNA逆转录为rcDNA。然后将核衣壳循环回细胞核以维持稳定的cccDNA库，或者在分泌为感染性病毒粒子之前被内质网(ER)内的病毒包膜蛋白包裹。
核衣壳组装是严格受控和保守的过程，对于HBV DNA复制和感染性病毒粒子生产均至关重要。核衣壳组装是开发新抗病毒疗法的有吸引力的治疗靶标。在慢性乙型肝炎患者中已经研究了几种分子。例如，杂芳基二氢嘧啶(HAP)(包括命名为Bay 41-4109、Bay 38-7690和Bay39-5493的化合物(Deres K.等人Science[科学]2003,893))和苯丙烯酰胺衍生物(例如AT-61和AT-130(Feld J.等人Antiviral Research[抗病毒研究]2007,168-177))。另外，杂芳基二氢嘧啶(HAP)被确定为是在组织培养和动物模型中的一类HBV抑制剂(Weber等人,Antiviral Res.[抗病毒研究]54:69-78)。2013年1月10日公布的W0 2013/006394涉及对HBV具有活性的氨磺酰基丙烯酰胺的亚类。2013年6月26日公布的W0 2013/096744涉及对HBV具有活性的化合物。另外，杂芳基二氢嘧啶(HAP)被确定为是在组织培养和动物模型中的一类HBV抑制剂(Weber等人,Antiviral Res.[抗病毒研究]54:69-78)。2017年1月5日公布的W0 2017/001655涉及对HBV具有活性的吡嗪的亚类。这些化合物可用于治疗HBV感染并减少由HBV感染引起的严重肝障碍的发生率。
发明内容
本发明的化合物适用于治疗患有HBV的患者。本发明还提供了含有新颖的化合物的药物组合物、以及使用所述化合物和组合物抑制乙型肝炎病毒复制和治疗与HBV有关或由HBV引起的疾病病症的方法。在下面的描述和实例中描述了本发明的其他目的。因此，本发明的化合物适用于治疗患有HBV(包括慢性HBV)的患者。
在一个方面，本发明提供了具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002648446460000031
其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中：
R1是H、C1-8烷基、C3-8环烷基、氰基、-(C1-C8亚烷基)m-O-R2、卤代C1-8烷基和卤代；
Y是CR1或N；
W是C或N；
Q是O、N或CH；
Z是O或N；
n表示1或2的整数；
每个R2、R3a和R3b独立地是H、C1-C8烷基、C3-8环烷基、卤代，或R3a和R3b可以合起来形成C3-8环烷基；
A是5-6元饱和或不饱和的杂环，所述杂环含有一个或多个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且所述杂环可以是未经取代的或被一个或多个基团R4取代；
每个R4独立地选自-C1-C8烷基、C3-8环烷基、氰基、-(C1-C8亚烷基)m-O-R2、-OH、氧代、卤代C1-8烷基和卤代；
L独立地选自-(C1-C8亚烷基)m-Om-(C1-C8亚烷基)m-，其中每个C1-C8亚烷基可以被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、羟基C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基和卤代；
每个R5独立地是杂芳基或3-9元饱和单环、桥环、非桥环或螺双环，所述杂芳基或环可以任选地含有一个或多个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且所述杂芳基或环可以被一个或多个独立地选自以下的基团取代：-C1-C8烷基、C3-8环烷基、氰基、-(C1-C8亚烷基)m-O-R2、OH、氧代、卤代C1-8烷基和卤代；每个m独立地是0或1；且
Figure BDA0002648446460000041
代表单键或双键。
本发明还包括制备这些化合物、含有这些化合物的药物组合物的方法，使用这些化合物和组合物抑制乙型肝炎病毒复制、和治疗与HBV有关或由HBV引起的疾病病症的方法，包含这些化合物的药物组合，以及在药物制造中使用所述化合物的方法。在下面的描述和实例中描述了本发明的其他目的。
具体实施方式
出于解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适宜的情况下，以单数形式使用的术语还包括复数形式。
除非上下文中另有明确说明，否则本说明书中使用的术语具有以下含义：
如本文所用，术语“受试者”是指动物。在某些方面，所述动物是哺乳动物。受试者也是指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施例中，所述受试者是人。如本文所用，“患者”是指人受试者。
如本文所用，术语“抑制(inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病症、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。
如本文所用，在一个实施例中，术语任何疾病或障碍的“治疗(treating或treatment)”是指减轻疾病或障碍(即，减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treating或treatment)”是指缓解或减轻至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗(treating或treatment)”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)或在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或障碍。在又另一个实施例中，“治疗(treating或treatment)”是指预防或延迟疾病或障碍的发病或发展或进展。
如本文所用，术语“一个/种(a/an)”、“所述(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数二者，本文中除非另外指示或与上下文明显相矛盾。
在本文描述的所有方法能够以任何合适的顺序进行，除非本文另外说明或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
“任选地取代”意指所涉及的基团可以在一个或多个位置被随后所列的任何一个基团或其任意组合取代。取代基的数量、位置和选择应理解为仅涵盖熟练化学家期望合理稳定的那些取代；因此，“氧代”将不会成为芳基或杂芳基环上的取代基，例如，并且单个碳原子不会具有三个羟基或氨基取代基。除非另有说明，任选的取代基通常是多达四个选自以下的基团：卤代、氧代、CN、氨基、羟基、-C1-3烷基、-OR*、-NR*2、-SR*、-SO2R*、-COOR*、和-CONR*2，其中每个R*独立地是H或C1-3烷基。
除非另有说明，如本文所用，“芳基”是指苯基或萘基基团。除非另有说明，否则芳基基团可任选地被多达四个选自以下的基团取代：卤代、CN、氨基、羟基、C1-3烷基、-OR*、-NR*2、-SR*、-SO2R*、-COOR*、和-CONR*2，其中每个R*独立地是H或C1-3烷基。
如本文所用，“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“C1-6烷基”或“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。如果指定不同的碳原子数，例如C4或C3，则相应地修改所述定义，例如“C1-4烷基”将表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如本文所用，“C1-6亚烷基”或“C1-C6亚烷基”表示具有1-6个碳原子和用于连接两个其他基团的两个开放化合价的直链或支链烷基。如果指定不同的碳原子数，例如C4或C3，则相应地修改所述定义，例如“C1-4亚烷基”将表示亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、直链或支链亚丙基(-CH2CH2CH2-或–CH2-CHMe-CH2-)等。
如本文所用，“C1-6烷氧基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基(-O-烷基)。如果指定不同的碳原子数，例如C4或C3，则相应地修改所述定义，例如“C1-4烷氧基”将表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
如本文所用，“C1-4卤代烷基”或“C1-C4卤代烷基”表示具有1-4个碳原子(其中至少一个氢已被卤素替代)的直链或支链烷基。卤素取代基的数目可以从一个高至未经取代的烷基基团上的氢原子数。如果指定不同的碳原子数，例如C6或C3，则相应地修改所述定义。因此，“C1-4卤代烷基”将表示至少一个氢被卤素(例如其中卤素是氟)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基：CF3CF2-、(CF3)2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CF3CF2CH(CF3)-或CF3CF2CF2CF2-。
如本文所用，“C3-8环烷基”是指3至8个碳原子的饱和单环烃环。此类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如果指定不同的碳原子数，例如C3-C6，则相应地修改所述定义。
“4至8元杂环基”、“5至6元杂环基”、“3至10元杂环基”、“3至14元杂环基”、“4至14元杂环基”和“5至14元杂环基”分别是指4至8元杂环、5至6元杂环、3至10元杂环、3至14元杂环、4至14元杂环、和5至14元杂环；除非另有说明，此类环含有1至7个、1至5个、或1至3个选自由以下组成的组的杂原子作为环成员：氮、氧和硫，且所述环可以是饱和的、或部分饱和的，但不是芳香族的。杂环基团可以在氮原子或碳原子上附接至另一个基团。术语“杂环基”包括单环基团、稠环基团和桥接基团。这种杂环基的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷酮、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、1,4-氧硫杂环己烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、氮杂环丁烷、亚乙二氧基、氧杂环丁烷、或噻唑。在某些实施例中，除非另有说明，杂环基团具有选自N、O和S的1-2个杂原子作为环成员、和4-7个环原子，且任选地被多达四个选自以下的基团取代：卤代、氧代、CN、氨基、羟基、C1-3烷基、-OR*、-NR*2、-SR*、-SO2R*、-COOR*、和-CONR*2，其中每个R*独立地是H或C1-3烷基。特别地，含有硫原子的杂环基团在硫上任选地被一个或两个氧代基团取代。
如本文所用，“4-6元环醚”是指包含一个氧原子作为环成员的4至6元环。实例包括氧杂环丁烷、四氢呋喃和四氢吡喃。
“杂芳基”是完全不饱和的(芳香族)环。术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5-14元单环-或双环-或三环-芳香族环系统。通常，杂芳基是5-10元环或环系统(例如，5-7元单环基团或8-10元双环基团)，通常5-6元环含有多达四个选自N、O和S的杂原子，尽管杂芳基环通常在环中含有不超过一个二价O或S。典型的杂芳基基团包括呋喃；异噻唑；噻二唑；噁二唑；吲唑；吲哚；喹啉；2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-、或5-咪唑基；3-、4-、或5-吡唑基；2-、4-、或5-噻唑基；3-、4-、或5-异噻唑基；2-、4-、或5-噁唑基；3-、4-、或5-异噁唑基；3-或5-(1,2,4-三唑基)；4-或5-(1,2,3-三唑基)；四唑基；三嗪；嘧啶；2-、3-、或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4-、或5-吡嗪基；2-吡嗪基；和2-、4-、或5-嘧啶基。杂芳基基团任选地被多达四个选自以下的基团取代：卤代、CN、氨基、羟基、C1-3烷基、-OR*、-NR*2、-SR*、-SO2R*、-COOR*、和-CONR*2，其中每个R*独立地是H或C1-3烷基。
术语“羟基(hydroxy或hydroxyl)”是指基团-OH。
本文描述了本发明的各种实施例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供另外的实施例。
以下列举的实施例是本发明的代表：
1.一种具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002648446460000081
其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中：
R1是H、C1-8烷基、C3-8环烷基、氰基、-(C1-C8亚烷基)m-O-R2、卤代C1-8烷基和卤代；
Y是CR1或N；
W是C或N；
Q是O、N或CH；
Z是O或N；
n表示1或2的整数；
每个R2、R3a和R3b独立地是H、C1-C8烷基、C3-8环烷基、卤代，或R3a和R3b可以合起来形成C3-8环烷基；
A是5-6元饱和或不饱和的杂环，所述杂环含有一个或多个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且所述杂环可以是未经取代的或被一个或多个基团R4取代；
每个R4独立地选自-C1-C8烷基、C3-8环烷基、氰基、-(C1-C8亚烷基)m-O-R2、-OH、氧代、卤代C1-8烷基和卤代；
L独立地选自-(C1-C8亚烷基)m-Om-(C1-C8亚烷基)m-，其中每个C1-C8亚烷基可以被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、羟基C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基和卤代；每个R5独立地是杂芳基或3-9元饱和单环、桥环、非桥环或螺双环，所述杂芳基或环可以任选地含有一个或多个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且所述杂芳基或环可以被一个或多个独立地选自以下的基团取代：-C1-C8烷基、C3-8环烷基、氰基、-(C1-C8亚烷基)m-O-R2、OH、氧代、卤代C1-8烷基和卤代；
每个m独立地是0或1；并且
Figure BDA0002648446460000092
代表单键或双键。
2.如前一个实施例所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中W是C。
3.如前述实施例中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中W是N。
4.如前述实施例中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Q是O。
5.如前述实施例中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Q是N。
6.如前述实施例中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Q是CH。
7.如前述实施例中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Z是O。
8.如前述实施例中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Z是N。
9.如实施例1所述的化合物，所述化合物具有式(II)：
Figure BDA0002648446460000091
其立体异构体或其药学上可接受的盐。
10.如实施例1所述的化合物，所述化合物具有式(III)：
Figure BDA0002648446460000101
其立体异构体或其药学上可接受的盐。
11.如实施例10所述的化合物，所述化合物具有式(IV)：
Figure BDA0002648446460000102
其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中：
U是CR9 2、NR10或O；
R6是H、-C1-C8烷基、C3-8环烷基、氰基、-(C1-C8亚烷基)m-O-R2、-OH、氧代、卤代C1-8烷基、卤代、杂芳基或杂芳基氧基，其中杂芳基或杂芳基氧基中的每个是未经取代的或任选地被C1-C8烷基取代，或与R7合在一起形成C3-C8环烷基环；
R7是H、C1-C8烷基，或与R6合在一起形成C3-C8环烷基环；
R8是H或与R9合在一起形成C3-C8环烷基环；
每个R9独立地选自H、-C1-C8烷基、C3-8环烷基、氰基、-(C1-C8亚烷基)m-O-R2、OH、氧代、卤代C1-8烷基和卤代，或一个R9可以与R8合在一起形成C3-C8环烷基环；并且
R10选自H、C1-C8烷基和-(C1-C8亚烷基)m-O-R2。
12.如实施例11所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中U是CR9 2。
13.如实施例11所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中U是NR10。
14.如实施例11所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中U是或O。
15.如前述实施例中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中n是1。
16.如前述实施例中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Y是CR1。
17.如前述实施例中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Y是N。
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含与至少一种药学上可接受的载体混合的如前述实施例中任一项所述的化合物。
19.一种治疗患有乙型肝炎感染的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如实施例1-17中任一项所述的化合物或如实施例18所述的药物组合物。
20.如实施例19所述的方法，其中如权利要求1-17中任一项所述的化合物或如实施例18所述的药物组合物与选自以下的另外的治疗剂组合使用：干扰素或聚乙二醇干扰素、HBV聚合酶抑制剂、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装抑制剂、HBV核心调节剂、逆转录酶抑制剂、TLR-激动剂、或免疫调节剂。
21.一种抑制乙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括使所述乙型肝炎病毒在体外或体内与如实施例1-17中任一项所述的化合物接触。
22.一种药物组合，所述药物组合包含如实施例1-17中任一项所述的化合物和至少一种另外的治疗剂。
23.如实施例1-17中任一项所述的化合物，用于在疗法中使用。
24.如实施例23所述的化合物，其中所述疗法是治疗细菌感染。
25.如实施例1-17中任一项所述的化合物在药物制造中的用途。
本发明的另一实施例提供了如上所述的化合物、或其药学上可接受的盐，用作药物。在一个方面，所述药物用于治疗患有HBV感染的受试者。在特定的实施例中，所述受试者是被诊断出患有慢性HBV的人。
具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途也在本发明的范围之内；在一些实施例中，此药物用于治疗或预防人类的病毒性疾病和/或感染，包括其中涉及的病毒是HBV。
包含具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物包括在本发明的范围之内。任选地，所述组合物包含至少两种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
根据此实施例的另一方面，根据本发明的药物组合物进一步包含治疗有效量的至少一种其他抗病毒剂。在另一个实施例中，所述其他抗病毒剂是可用于治疗HBV的抗病毒剂。本文描述了合适的另外的治疗剂。
本发明还提供了如上所述的药物组合物在治疗患有或有感染风险的人类中HBV感染的用途。在一个实施例中，所述治疗的受试者已经诊断出患有慢性HBV感染。
本发明还提供了如上所述的药物组合物用于在患有疾病或有感染疾病风险的人类中治疗HBV感染的用途。
本发明的另一方面涉及通过向人类施用抗病毒有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐，或包含上述化合物的组合物(单独或与至少一种其他抗病毒剂组合，一起或分开施用)来治疗或预防人类的乙型肝炎病毒疾病和/或感染的方法。
本发明的另外的方面涉及制品，所述制品包含可有效治疗乙型肝炎病毒疾病和/或感染的本发明的组合物；和包含标签的包装材料，所述标签表明所述组合物可用于治疗乙型肝炎病毒的疾病和/或感染；其中所述组合物包含根据本发明的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的仍另一方面涉及抑制HBV复制的方法，所述方法包括在抑制病毒复制的条件下使病毒暴露于有效量的具有式(I)的化合物或其盐。此方法可以在体外或体内实践。
本发明范围内进一步包括的是具有式(I)的化合物或其盐在体外或体内抑制HBV复制、或减少感染HBV的受试者中存在的HBsAg的量的用途。
在涉及具有式(I)的化合物的所有实施例中，具有式(I)的化合物可以是如上述实施例1-17中任一项所述的化合物。
在一些实施例中，所述具有式(I)的化合物与至少一种选自以下的另外的治疗剂共同施用或组合使用：干扰素或聚乙二醇干扰素、HBV聚合酶抑制剂、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装抑制剂、HBV核心调节剂、逆转录酶抑制剂、TLR-激动剂、或免疫调节剂。任选地，所述具有式(I)的化合物可以与另外的治疗剂组合制备用于同时或顺序使用；或者具有式(I)的化合物可以组合成包含具有式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂的药物组合。可与本发明的化合物组合使用的一些特定治疗剂包括本文所述的免疫调节剂、干扰素α2a、干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、TLR-7和TLR-9激动剂、恩替卡韦、替诺福韦、西多福韦、替比夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、阿立他滨、阿替韦拉平(atevirapine)、病毒唑、阿昔洛韦、法昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、阿德福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉夫定、和依曲韦林。合适的核心调节剂披露于WO 2013/096744中；合适的HBV衣壳抑制剂描述于US2015/0252057中。
这些另外的药剂可以与本发明的化合物组合以产生单一药物剂型。可替代地，可以例如使用试剂盒将这些另外的药剂作为多剂型的一部分分开施用于患者。可以在施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐之前、同时或之后将此类另外的药剂施用于患者。可替代地，这些另外的治疗剂可以与本发明的化合物分开施用，且可以任选地通过不同的施用途径并以不同的给药方案施用，只要本发明的化合物和另外的治疗剂同时用于治疗HBV感染或由HBV感染引起或并发的障碍。
每天适用的本发明的化合物的剂量范围通常为0.01至100mg/kg体重，优选0.1至50mg/kg体重。在一些实施例中，每日总剂量在1和25mg之间，并且可以在不同时间以单剂量或分剂量施用，以维持合适的血浆浓度。每个剂量单位可方便地含有5％至95％的活性化合物(w/w)。优选地，此类制剂含有20％至80％的活性化合物，所述活性化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合。
实际的药物有效量或治疗剂量当然将取决于本领域技术人员已知的因素，例如患者的年龄和体重、施用途径和疾病的严重程度。在任何情况下，将根据患者的独特病症以允许递送药学有效量的剂量和方式施用所述组合。
当本发明的组合物包含本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，当用作单一药剂治疗时，化合物和另外的药剂两者可以以比通常用于单个化合物的剂量更低的剂量使用。因此在一些实施例中，每种组分可以以单一疗法方案中正常施用剂量的约10％-100％之间、更优选约10％-80％之间的剂量水平存在。
预期本发明的化合物可以与其他治疗剂组合使用，就像治疗剂的组合目前用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染一样。因此，本发明的化合物可以与不同的抗HBV治疗剂(例如核苷或免疫调节剂)组合使用。这些组合疗法提供了抑制HBV的互补机制，且因此将其组合使用应可增强疗效并减少耐药性发生的频率。
预期用于此类组合疗法的抗病毒剂包括可有效抑制人类病毒形成和/或复制的药剂(化合物或生物制剂)，包括但不限于干扰人类中病毒形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。此类药剂可以选自恩替卡韦、替诺福韦、西多福韦、替比夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、阿立他滨、阿替韦拉平、病毒唑、阿昔洛韦、法昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、阿德福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉夫定、和依曲韦林、和本文所述的免疫调节剂(包括干扰素和聚乙二醇化干扰素、TLR-7激动剂、和TLR-9激动剂)。已知目前HBV治疗(包括免疫调节剂例如干扰素-α和聚乙二醇化干扰素-α；和口服核苷/核苷酸类似物(NA)，包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦)抑制但不能消除HBV。J.Antimicrob.Chemother.[抗微生物化学疗法杂志]2011,第66(12)卷,2715-25，且因此那些治疗剂可以与本发明的化合物组合使用。
本发明的许多化合物含有一个或多个手性中心。可以以单一异构体或异构体混合物制备并使用这些化合物。分离异构体(包括非对映异构体和对映异构体)的方法是本领域已知的，并且本文描述了合适方法的实例。在某些实施例中，本发明的化合物用作单一的基本上纯的异构体，意味着所述化合物的至少90％的样品是特定的异构体，而少于10％的样品是任何其他异构体或异构体的混合物。优选地，至少95％的样品是单一异构体。合适的异构体的选择在普通技术水平之内，因为一种异构体通常在本文所述的用于测量HBV活性的体内或体外测定中更具活性，并且将是优选的异构体。在异构体之间的体外活性差异相对较小(例如小于约4分之一)的地方，可以使用例如本文所述的那些方法，基于针对细胞培养物中的病毒复制的活性水平来选择优选的异构体：具有较低MIC(最低抑制浓度)或EC-50的异构体是优选的。
本发明的化合物可以通过以下所示的通用合成路线合成，其具体实例在实例中更详细地描述。
方案1说明了可用于制备本发明的化合物的通用方法，如本文实例所示。在方法1中，可以将碘化物1与R2偶联，通过过渡金属(例如Cu和Pd)催化以提供中间体2。将2中的Boc基团在酸性条件下脱保护然后进行酰胺偶联，提供最终化合物I。可替代地，在方法2中，可以首先将中间体1中的Boc基团去除，然后进行酰胺偶联以提供中间体4。通过过渡金属(例如Cu或Pd)催化的碘化物4和R2的偶联提供了具有式(I)的产物。
方案1.合成具有式(I)的化合物的通用方法
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使用该通用方法、其他已知的起始材料和本文的实例，本领域技术人员可以合成具有式(I)的化合物。可以通过手性HPLC和类似的已知方法分离这些化合物的对映异构体。尽管该式的化合物的一种对映异构体通常比另一种对映异构体更具活性，但如本文所示两种异构体均表现出一种HBsAg的活性。
术语“光学异构体”或“立体异构体”是指针对本发明的给定化合物可存在的多种立体异构构型中的任何一者且包括几何异构体。应理解，取代基可以附接在碳原子的手性中心处。术语“手性的”是指在其镜像配偶体上具有非重叠性特性的分子，而术语“非手性的”是指在其镜像配偶体上是可重叠的分子。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是一对立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。所述术语用于在适当时指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子，而彼此非镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳处的立体化学可以通过R或S来说明。未知绝对构型的拆分化合物可以取决于其使波长为钠D线的平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)来指定(+)或(-)。本文描述的某些化合物含有一或多个非对称中心或轴且可因此产生对映异构体、非对映异构体及其他立体异构形式，其就绝对立体化学而言可定义为(R)-或(S)-。
根据起始材料和程序的选择，所述化合物可以呈可能的异构体形式或作为其混合物(例如作为纯的光学异构体或作为异构体混合物，如外消旋体和非对映异构体混合物)存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明旨在包括所有这些可能的立体异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯的形式。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物含有二取代的环烷基，则所述环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所有互变异构形式也包括在内。
可以基于组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分级结晶法将任何所得的异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体或非对映异构体。
可以通过已知方法将任何所得的终产物或中间体的外消旋体拆分成光学对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱得到的其非对映异构体盐，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以采用碱性部分将本发明的化合物拆分成它们的光学对映体，例如通过用光学活性酸形成的盐的分级结晶，例如酒石酸、联苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
此外，本发明的化合物(包括它们的盐)还可以按其水合物形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。本发明的化合物可以固有地或经设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明包括溶剂化的形式和非溶剂化的形式两者。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是制药领域常用的那些，已知它们对接受者是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指溶剂分子为水的复合物。
本发明的化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)，可以固有地或通过设计形成多晶型物。
如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性，并且典型地不是生物学上或其他方面不希望的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、胆茶碱(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳糖酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以衍生出盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。
可以衍生出盐的无机碱包括，例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以衍生出盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺；经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法从碱或酸部分合成。通常，此类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等)反应来制备，或通过将这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这样的反应典型地在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，希望使用非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的合适的盐的列表可见于例如：“Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]”,第20版,Mack Publishing Company[马克出版公司],Easton[伊斯顿],Pa.[宾夕法尼亚州],(1985)中；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[药用盐手册：特性、选择和使用]”(Wiley-VCH[威利-VCH出版社],Weinheim[韦因海姆],德国,2002)中。
本文给出的任何式旨在表示具有多达三个具有非天然同位素分布的原子的本发明的化合物的未标记形式以及同位素标记形式，例如，富含氘或13C或15N的位点。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数而不是自然丰度质量分布的原子替代。可以有效的掺入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分别2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本发明的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(例如3H和14C)的那些，或其中存在含量远高于正常同位素分布的非放射性同位素(例如2H和13C)的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如，用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射性治疗。特别地，18F标记的本发明的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别理想的。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的典型使用的试剂来制备。标记的样品在极低同位素掺入的情况下可能有用，例如使用放射性标记检测痕量化合物时。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)更广泛或特定位置的取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改善)的某些治疗优点。应当理解，在此上下文中，氘被认为是本发明的化合物的取代基，并且典型地，具有氘作为取代基的化合物的样品在一个或多个标记的位置具有至少50％的氘掺入。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与指定同位素的天然丰度之间的比率。如果本发明的化合物中的取代指示氘，这样的化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有能够充当氢键的供体和/或受体的基团的本发明的化合物可与合适的共晶形成体形成共晶体。这些共晶体可通过已知的共晶形成程序由本发明的化合物制备。此类程序包括在溶液中使本发明的化合物与共晶形成体在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔或接触并分离借此形成的共晶体。合适的共晶形成剂包括WO 2004/078163中描述的那些。因此，本发明进一步提供包含本发明的化合物的共晶体。
使用方法
在本文描述的所有方法能够以任何合适的顺序进行，除非本文另外说明或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
本发明的化合物可以通过已知方法(包括口服、肠胃外、吸入等)施用。在某些实施例中，本发明的化合物以丸剂、锭剂(lozenge)、糖锭(troche)、胶囊、溶液或悬浮液口服施用。在其他实施例中，将本发明的化合物通过注射或输注施用。输注通常通过静脉内进行，通常经约15分钟和4小时之间的时间段。在其他实施例中，本发明的化合物通过鼻内或吸入施用；吸入方法对治疗呼吸道感染特别有用。本发明的化合物表现出口服生物利用度，所以有时优选口服施用。
在本发明的某些实施例中，本发明的化合物与第二种治疗剂组合使用，所述第二种治疗剂可以是抗病毒剂，例如本文命名的那些。
术语“组合”意指以一种剂量单位形式的固定组合(作为适合于同时或顺序一起使用的分开的剂型)，或作为用于组合施用的试剂盒的部分，其中本发明的化合物和组合配偶体可以同时或在一定时间间隔内分开施用，尤其是允许组合配偶体表现出协作(例如协同)作用或其任何组合。
第二抗病毒剂可以与本发明的化合物组合施用，其中第二抗病毒剂在本发明的一种或多种化合物之前、同时或之后施用。当期望将本发明的化合物与第二药剂同时施用并且施用途径相同时，则可以将本发明的化合物与第二药剂配制成相同剂型。含有本发明的化合物和第二药剂的剂型的实例是片剂或胶囊。
在一些实施例中，本发明的化合物和第二抗病毒剂的组合可以提供协同活性。本发明的化合物和第二抗病毒剂可以一起、分开但同时或顺序施用。
化合物的“有效量”是治疗或预防本文所述的病毒感染和/或疾病或病症所必需或足够的量。在实例中，具有式I的化合物的有效量是足以治疗受试者的病毒感染的量。在另一个实例中，有效量是足以在需要这种治疗的受试者中治疗HBV的量。有效量可以取决于如受试者的大小和体重、疾病的类型、或本发明的特定化合物之类的因素而变化。例如，本发明的化合物的选择会影响“有效量”的构成。本领域普通技术人员将能够研究本文中所包含的因素，并且无需过多实验即可确定本发明的化合物的有效量。
施用方案可影响有效量的构成。本发明的化合物可以在病毒感染发作之前或之后施用给受试者。此外，可以每天或相继施用几个分开的剂量以及间隔的剂量，或者可连续地输注所述剂量，或者可以是推注。此外，本发明的一种或多种化合物的剂量可以根据治疗或预防的情形的紧急程度成比例地增加或降低。
本发明的化合物可以用于治疗如本文所述的状态、障碍或疾病，或者用于制造用于治疗这些疾病的药物组合物。本发明提供了在治疗这些疾病中使用本发明的化合物的方法、或制备具有本发明的化合物的药物组合物用于治疗这些疾病的方法。
语言“药物组合物”包括适用于对哺乳动物(例如人)施用的制剂。当将本发明的化合物作为药物向哺乳动物(例如人)施用时，它们可以本身或作为药物组合物给予，所述药物组合物含有例如与药学上可接受的载体、或者任选地两种或更多种药学上可接受的载体组合的0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的至少一种具有式(I)的化合物或其任何亚类作为活性成分。
短语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，并且包括适用于向哺乳动物施用本发明的化合物的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。载体包括液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，所述载体涉及将受试药剂从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一器官或身体的一部分。在与配制品的其他成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物配制品中使用的其他无毒相容物质。通常，药学上可接受的载体是无菌的和/或基本上无热原的。
在组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的配制品包括适合于口服、鼻、吸入、局部、经皮、口腔、舌下、直肠、阴道和/或肠胃外施用的那些。配制品可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常为产生治疗效果的化合物的量。通常，在百分之百的范围内，量的范围为从约1％至约99％的活性成分，优选从约5％至约70％，最优选从约10％至约30％。
制备这些配制品或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎固体载体或两者均匀且紧密地结合，并且然后如果需要，使产物成形来制备配制品。
适用于口服施用的本发明的配制品可以呈胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，例如通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)，和/或作为漱口水等，每一形式含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还能以大丸剂、药糖剂或糊剂形式施用。
在本发明用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，将活性成分与以下混合：一种或多种药学上可接受的载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种：填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，如石蜡；吸收促进剂，例如季铵化合物；润湿剂，例如像鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。还可以使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂，将相似类型的固体组合物用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
片剂可以通过压缩或模制(任选地与一种或多种辅助成分一起)来制备。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压缩片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。
片剂和本发明的药物组合物的其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂)可任选地进行刻痕或制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。也可以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素将它们配制成使其中的活性成分缓慢或受控释放以提供所需的释放曲线、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以例如通过细菌截留过滤器滤过，或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前立即溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选地包含遮光剂并且可以是如下组合物，所述组合物在胃肠道的某一部分中，任选地以一种延迟的方式仅或者优先释放一种或多种活性成分。可利用的嵌入式组合物的实例包括聚合物质以及蜡。活性成分还可以是微囊化形式，如果适当的话，可包含一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用本发明的化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂(例如像水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂以及防腐剂。
除了含有活性化合物外，悬浮液还可以含有悬浮剂如，例如乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂-琼脂和黄芪胶，及其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明药物组合物的配制品可以作为栓剂呈现，所述栓剂可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且在室温下为固体，但是在体温下是液体，并且因此，将在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
适用于阴道施用的本发明配制品还包括含有本领域已知是适当的此类载体的阴道栓、卫生棉条、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾配制品。
用于本发明的化合物的局部或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体、以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂进行混合。
除本发明活性化合物外，软膏、糊剂、霜剂和凝胶还可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或它们的混合物。
除本发明的化合物之外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未经取代的烃，例如丁烷和丙烷。
经皮贴剂具有向身体提供受控递送本发明的化合物的额外优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物经皮肤的通量。可以通过提供一种控速膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制流通的速率。
眼用配制品、眼用软膏、粉剂、溶液等也被考虑在本发明的范围内。
适合肠胃外施用的本发明药物组合物可以包含与一种或多种药学上可接受的载体例如以下试剂组合的一种或多种本发明的化合物：无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳剂或无菌粉剂，所述无菌粉剂可以在使用之前即刻于无菌注射溶液或分散体中重构，所述无菌可注射溶液或分散体可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。
可以在本发明的药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、乙二醇醚、多元醇(如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。适当流动性可以例如通过以下方式来维持：通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂。
这些组合物也可以含有辅助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、山梨酸苯酚等)确保阻止微生物起作用。还令人希望的是在组合物中包括等渗剂，如糖、氯化钠等。另外，可以通过包括延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，希望的是通过皮下或肌肉内注射减慢药物的吸收。这可通过使用水溶性低的晶体或非晶体材料的液体悬浮液实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体尺寸以及晶型。可替代地，通过将药物溶解或悬浮于油性媒介物中可以延迟经肠胃外施用的药物形式的吸收。
通过在生物可降解的聚合物(如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成主题化合物的微胶囊基质来制得可注射的贮库形式。根据药物与聚合物的比率、以及所采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过使药物裹入与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备可注射贮库配制品。
本发明的制剂可以经口、经肠胃外、局部或直肠施用。它们当然以适合于每种施用途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊形式，通过注射、吸入、眼用洗剂、软膏、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏局部施用；和通过栓剂直肠施用。
如本文所用，短语“肠胃外施用”和“经肠胃外施用”意指除了肠道和局部施用以外的施用方式，通常通过注射施用，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、以及胸骨内注射和输注。静脉输注有时是本发明的化合物的优选递送方法。输注可用于递送单个日剂量或多剂量。在一些实施例中，本发明的化合物通过经15分钟至4小时之间，通常0.5至3小时之间的间隔中经过输注来施用。这种输注可以每天使用一次、每天两次或每天多达三次。
如本文所用，短语“全身施用”、“经全身施用”、“外周施用”和“经外周施用”是指不同于将化合物、药物或其他材料直接向中枢神经系统施用，而是使其进入患者系统，并且从而进行代谢和其他类似过程，例如皮下施用。
可以通过任何合适的施用途径将这些化合物向人类和其他动物施用以用于治疗，这些途径包括经口、经鼻(如通过，例如，喷雾)、直肠、阴道内、肠胃外、脑池内和局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)施用，包括经颊和舌下施用。
无论选择何种施用途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的化合物(其能以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得一定量的活性成分，所述活性成分的量有效地实现对于特定的患者、组合物和施用方式的所期望的治疗应答，而对患者没有毒性。
所选剂量水平取决于多种因素，包括所用的本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性；施用途径；施用时间；正在使用的特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料；正在治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康和既往病史；以及医学领域中已知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定并开出所需的药物组合物的有效量。例如，医生或兽医能以低于实现所期望的治疗效果所需的水平开始给药于药物组合物中使用的本发明的化合物，并逐渐增加剂量直至达到所期望的效果。
一般而言，本发明的化合物的合适日剂量将是所述化合物有效产生治疗效果的最低剂量的量。这种有效剂量通常取决于上述因素。通常，当用于所示的作用时，本发明的化合物对患者的静脉内和皮下剂量范围为每天每千克体重从约0.0001至约100mg，更优选地每天每千克体重从约0.01至约50mg，并且仍更优选地每天每千克体重从约0.1至约20mg。有效量是预防或治疗病毒感染(例如HBV)的量。
用本文所述的化合物或组合物治疗可以每天重复持续足以减少或基本上消除HBV感染或病毒载量的时间段。例如，治疗可以持续一周、或两周、或3-4周、或4-8周、或8-12周、2-6个月、或更长，例如，直到病毒载量或感染的其他测量显示出病毒载量或病毒活性或HBV感染的其他体征或症状大幅下降。熟练的治疗医师可以容易地确定合适的治疗持续时间。
如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以在全天以适当的间隔作为单一剂量每天，或作为二、三、四、五、六个或更多个亚剂量分开施用，任选地，以单位剂型施用。口服或通过吸入递送的化合物通常每天施用一到四个剂量。通过注射递送的化合物通常每天一次或每隔一天一次施用。通过输注递送的化合物通常每天施用一到三个剂量。当一天内施用多个剂量时，可以以约4小时、约6小时、约8小时或约12小时的间隔来施用所述剂量。
尽管可以单独施用本发明的化合物，优选的是，将所述化合物作为药物组合物例如本文披露的那些施用。因此，使用本发明的化合物的方法包括将所述化合物作为药物组合物施用，其中在施用前将至少一种本发明的化合物与药学上可接受的载体混合。
与免疫调节剂组合的本发明的化合物的用途
本文所述的化合物和组合物可以与一种或多种充当免疫调节剂的治疗剂组合使用或施用，所述治疗剂例如是共刺激分子的活化剂、或免疫抑制分子的抑制剂、或疫苗。程序性死亡1(PD-1)蛋白是扩展的CD28/CTLA4家族T细胞调节物的抑制性成员(Okazaki等人,(2002)Curr.Opin.Immunol.[免疫学当前观点]14:391779-82；Bennett等人,(2003)J.Immunol.[免疫学杂志]170:711-8)。PD-1在活化的B细胞、T细胞和单核细胞上表达。PD-1是负调节TCR信号的免疫抑制性蛋白(Ishida,Y.等人(1992)EMBO J.[欧洲分子生物学学会杂志]11:3887-3895；Blank,C.等人(2006年12月29日在线发表)Immunol.Immunother.[免疫学和免疫治疗]56(5):739-745)，并在慢性感染中上调。PD-1和PD-L1之间的相互作用可以充当免疫检查点，所述相互作用可以导致例如浸润性淋巴细胞的减少、T细胞受体介导的增殖的减少和/或癌或感染的细胞的免疫逃避(Dong等人,(2003)J.Mol.Med.[分子医学杂志]81:281-7；Blank等人(2005)Cancer Immunol.Immunother[癌症免疫学免疫疗法].54:307-314；Konishi等人,(2004)Clin.Cancer Res.[临床癌症研究]10:5094-100)。通过抑制PD-1与PD-L1或PD-L2的局部相互作用可以逆转免疫抑制；当PD-1与PD-L2的相互作用被阻断时，效果也是累加的(Iwai等人(2002)Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]99:12293-7；Brown等人(2003)J.Immunol[免疫学杂志].170:1257-66)。可以通过与免疫抑制蛋白(例如PD-1)或调节抑制蛋白的结合蛋白(例如PD-L1、PD-L2)结合来实现免疫调节。
在一个实施例中，本发明的组合疗法包括免疫调节剂，所述免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制分子的抑制剂或拮抗剂。在另一个实施例中，免疫调节剂与天然抑制免疫抑制检查点分子的蛋白质结合。当与抗病毒化合物组合使用时，这些免疫调节剂可以增强抗病毒应答，因此相对于单独使用抗病毒化合物进行治疗而言，可以提高疗效。
术语“免疫检查点”是指CD4和CD8 T细胞的细胞表面上的一组分子。这些分子可以有效地用作“制动器”以下调或抑制适应性免疫应答。免疫检查点分子包括但不限于程序性死亡1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40和LAG3，它们直接抑制免疫细胞。可以充当本发明方法中的免疫检查点抑制剂的免疫治疗剂包括但不限于PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ。抑制分子的抑制可以通过DNA、RNA或蛋白质水平下的抑制来进行。在一些实施例中，抑制核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可以用于对抑制分子的表达进行抑制。在其他实施例中，抑制信号的抑制剂是多肽，例如，可溶性配体或与抑制分子结合的抗体或其抗原结合片段。
“与……组合”并不旨在暗示必需同时施用疗法或治疗剂和/或配制其用于一起递送，尽管这些递送方法也在本文所述的范围内。免疫调节剂可以与一种或多种本发明的化合物和任选地一种或多种另外的疗法或治疗剂同时、在其之前或之后施用。可以按任何顺序施用组合中的治疗剂。一般而言，每种药剂将以针对该药剂所确定的剂量和/或时间表施用。还应理解，该组合中使用的治疗剂可以按单一组合物一起施用或按不同组合物分开施用。一般而言，预期组合中使用的每种治疗剂以不超过它们单独使用时的水平使用。在一些实施例中，组合中使用的水平将低于单独使用的水平。
在某些实施例中，本文所述的抗病毒化合物与作为PD-1、PD-L1和/或PD-L2的抑制剂的一种或多种免疫调节剂组合施用。每种这种抑制剂可以是抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、或寡肽。此类免疫调节剂的实例是本领域已知的。
在一些实施例中，所述免疫调节剂是选自MDX-1106、Merck 3475或CT-011的抗PD-1抗体。
在一些实施例中，所述免疫调节剂是免疫粘附素(例如包含融合到恒定区(例如免疫球蛋白序列的Fc区)的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素。
在一些实施例中，所述免疫调节剂是PD-1抑制剂，例如AMP-224。
在一些实施例中，所述免疫调节剂是PD-L1抑制剂，例如抗PD-Ll抗体。
在一些实施例中，所述免疫调节剂是选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C、或MDX-1105的抗PD-L1结合拮抗剂。MDX-1105(也称为BMS-936559)是描述于WO 2007/005874中的抗PD-L1抗体。抗体YW243.55.S70是WO 2010/077634中描述的抗PD-L1。
在一些实施例中，所述免疫调节剂是纳武单抗(CAS登记号：946414-94-4)。纳武单抗的可替代名称包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558。纳武单抗是特异性阻断PD-1的完全人IgG4单克隆抗体。纳武单抗(克隆5C4)和特异性结合PD-1的其他人单克隆抗体在US 8,008,449、EP 2161336和WO 2006/121168中披露。
在一些实施例中，所述免疫调节剂是抗PD-1抗体派姆单抗(Pembrolizumab)。派姆单抗(也称为Lambrolizumab，MK-3475，MK03475，SCH-900475或
Figure BDA0002648446460000321
默克公司(Merck))是与PD-1结合的人源化IgG4单克隆抗体。派姆单抗和其他人源化抗PD-1抗体在Hamid,O.等人(2013)New England Journal of Medicine[新英格兰医学杂志]369(2):134-44、US 8,354,509、WO 2009/114335、和WO2013/079174中披露。
在一些实施例中，所述免疫调节剂是匹地利珠单抗(CT-011；治疗科技公司(CureTech))，与PD1结合的人源化IgG1k单克隆抗体。匹地利珠单抗和其他人源化抗PD-1单克隆抗体披露于WO 2009/101611中。
可用作本文披露的方法中的免疫调节剂的其他抗PD1抗体包括AMP 514(艾普利穆恩公司(Amplimmune))，和US 8,609,089、US2010028330和/或US 20120114649中披露的抗PD1抗体。在一些实施例中，所述抗PD-L1抗体是MSB0010718C。MSB0010718C(也称为A09-246-2；默克雪兰诺公司(Merck Serono))是与PD-L1结合的单克隆抗体。
在一些实施例中，所述免疫调节剂是MDPL3280A(基因泰克公司(Genentech)/罗氏公司(Roche))，与PD-L1结合的人Fc优化的IgG1单克隆抗体。MDPL3280A和针对PD-L1的其他人单克隆抗体披露于美国专利号：7,943,743和美国公开号：20120039906中。可用作本发明方法的免疫调节剂的其他抗PD-L1结合剂包括YW243.55.S70(参见WO2010/077634)、MDX-1105(也称为BMS-936559)和在WO 2007/005874中披露的抗PD-L1结合剂。
在一些实施例中，所述免疫调节剂是AMP-224(B7-DCIg；艾普利穆恩公司；例如，在WO 2010/027827和WO 2011/066342中披露的)是阻断PD1与B7-H1之间的相互作用的PD-L2Fc融合可溶性受体。
在一些实施例中，所述免疫调节剂是抗LAG-3抗体例如BMS-986016。BMS-986016(也称为BMS986016)是与LAG-3结合的单克隆抗体。BMS-986016和其他人源化抗LAG-3抗体披露于US2011/0150892、WO 2010/019570和WO 2014/008218中。
在某些实施例中，本文披露的组合疗法包括共刺激分子或抑制分子(例如共抑制配体或受体)的调节剂。
在一个实施例中，共刺激分子的共刺激调节剂(例如激动剂)选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如，激动性抗体或其抗原结合片段、或可溶性融合物)。
在另一个实施例中，本文披露的组合疗法包括免疫调节剂，其为共刺激分子，例如与包括CD28、CD27、ICOS和/或GITR的共刺激域的阳性信号相关的激动剂。
示例性GITR激动剂包括例如GITR融合蛋白和抗GITR抗体(例如，二价抗GITR抗体)，例如描述于以下中的GITR融合蛋白，美国专利号：6,111,090、欧洲专利号：090505B1、美国专利号：8,586,023、PCT公开号：WO 2010/003118和2011/090754，或描述于以下中的抗GITR抗体，例如在美国专利号：7,025,962、欧洲专利号：1947183B1、美国专利号：7,812,135、美国专利号：8,388,967、美国专利号：8,591,886、欧洲专利号：EP 1866339、PCT公开号：WO 2011/028683、PCT公开号：WO 2013/039954、PCT公开号：WO 2005/007190、PCT公开号：WO2007/133822、PCT公开号：WO 2005/055808、PCT公开号：WO 99/40196、PCT公开号：WO2001/03720、PCT公开号：WO 99/20758、PCT公开号：WO 2006/083289、PCT公开号：WO 2005/115451、美国专利号：7,618,632、和PCT公开号：WO 2011/051726中。
在一个实施例中，所使用的免疫调节剂是可溶性配体(例如，CTLA-4-Ig)，或与PD-L1、PD-L2或CTLA4结合的抗体或抗体片段。例如，抗PD-1抗体分子可以与例如抗CTLA-4抗体(例如艾匹利木单抗(ipilimumab))组合施用。示例性抗CTLA4抗体包括曲美利木单抗(Tremelimumab)(IgG2单克隆抗体，可从辉瑞公司(Pfizer)获得，以前称为替西木单抗(ticilimumab)，CP-675,206)、和艾匹利木单抗(CTLA-4抗体，也称为MDX-010，CAS号477202-00-9)。
在一个实施例中，在用如本文所述的本发明的化合物治疗后，施用抗PD-1抗体分子。
在另一个实施例中，抗PD-1或PD-L1抗体分子与抗LAG-3抗体或其抗原结合片段组合施用。在另一个实施例中，所述抗PD-1或PD-L1抗体分子与抗TIM-3抗体或其抗原结合片段组合施用。在又其他实施例中，所述抗PD-1或PD-L1抗体分子与抗LAG-3抗体和抗TIM-3抗体、或其抗原结合片段组合施用。本文列举的抗体的组合可以分开地(例如作为单独的抗体)、或连接的(例如作为双特异性或三特异性抗体分子)施用。在一个实施例中，施用包括抗PD-1或PD-L1抗体分子和抗TIM-3或抗LAG-3抗体的双特异性抗体或其抗原结合片段。在某些实施例中，本文列举的抗体的组合用于治疗癌症，例如本文所述的癌症(例如实体瘤)。可以在本领域已知的动物模型中测试上述组合的功效。例如，在例如Woo等人(2012)CancerRes.[癌症研究]72(4):917-27中描述了测试抗PD-1和抗LAG-3协同作用的动物模型。
可以用于组合疗法的示例性免疫调节剂包括但不限于例如，阿托珠单抗(可购自
Figure BDA0002648446460000341
)；聚乙二醇非格司亭
Figure BDA0002648446460000342
来那度胺(CC-5013，
Figure BDA0002648446460000343
)；沙利度胺
Figure BDA0002648446460000344
actimid(CC4047)；和细胞因子，例如，IL-21或IRX-2(包括白介素1、白介素2、和干扰素γ的人细胞因子的混合物，CAS 951209-71-5，可购自IRX Therapeutics公司)。
可以与本发明的抗病毒化合物组合使用的此类免疫调节剂的示例性剂量包括约1至10mg/kg，例如3mg/kg的抗PD-1抗体分子的剂量，以及约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，例如艾匹利木单抗。
将本发明的抗病毒化合物与免疫调节剂组合使用的方法的实施例的实例包括这些，它们可以与本文披露的具有式I的化合物或其任何亚属或物种一起使用：
i.一种在受试者中治疗病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的具有式(I)的化合物和免疫调节剂。
ii.如实施例i所述的方法，其中所述免疫调节剂是共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂。
iii.如实施例i和ii所述的方法，其中所述共刺激分子的活化剂是以下一种或多种的激动剂：OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3和CD83配体。
iv.如以上实施例i-iii中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点分子的抑制剂选自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和TGFRβ。
v.如实施例i-iii中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点分子的抑制剂选自PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4的抑制剂，或其任何组合。
vi.如实施例i-v中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点分子的抑制剂是与免疫检查点分子结合的可溶性配体或抗体或其抗原结合片段。
vii.如实施例i-vi中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段来自IgG1或IgG4(例如，人IgG1或IgG4)。
viii.如实施例i-vii中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是改变的，例如，突变，以增加或减少以下中的一种或多种：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数、效应细胞功能或补体功能。
ix.如实施例i-viii中任一项所述的方法，其中所述抗体分子是具有对PD-1或PD-L1的第一结合特异性和对TIM-3、LAG-3或PD-L2的第二结合特异性的双特异性或多特异性抗体分子。
x.如实施例i-ix中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是选自纳武单抗、派姆单抗或匹地利珠单抗的抗PD-1抗体。
xi.如实施例i-x中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C、或MDX-1105的抗PD-L1抗体。
xii.如实施例i-x中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是抗LAG-3抗体分子。
xiii.如实施例xii所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体分子是BMS-986016。
xiv.如实施例i-x中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是抗PD-1抗体分子，通过注射(例如皮下或静脉内)以约1至30mg/kg，例如约5至25mg/kg、约10至20mg/kg、约1至5mg/kg、或约3mg/kg的剂量施用，例如每周一次至每2、3、或4周一次。
xv.如实施例xiv所述的方法，其中所述抗PD-1抗体分子以从约10至20mg/kg的剂量每隔一周施用。
xvi.如实施例xv所述的方法，其中所述抗PD-1抗体分子，例如纳武单抗以约1mg/kg至3mg/kg，例如约1mg/kg、2mg/kg或3mg/kg的剂量每两周静脉内施用。
xvii.如实施例xv所述的方法，其中所述抗PD-1抗体分子，例如纳武单抗以约2mg/kg的剂量以3周的间隔静脉内施用。
如本文所述的化合物可以通过以下的通用合成路线合成，其具体实例在实例中更详细地描述。
通用合成程序
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法生产(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis[有机合成方法],Thieme[蒂梅出版社],第21卷)。通过以下实例、方案1中的通用方法，以及通过公开的PCT申请WO2015/113990和WO 2015/173164中披露的方法，说明了合成本发明的化合物的通用方法。
缩写列表
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AcOEt/EtOAc 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
aq 水性
Bn 苄基
Bu 丁基(nBu＝正丁基，tBu＝叔丁基)
CDI 羰基二咪唑
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DiBAl-H 二异丁基氢化铝
DIPEA N-乙基二异丙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF N,N’-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EI 电喷雾电离
Et2O 二乙醚
Et3N 三乙胺
Ether 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 甲酸
FC 快速色谱法
h 小时
HCl 盐酸
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
H2O 水
IPA 异丙醇
L 升
LC-MS 液相色谱质谱法
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
Me 甲基
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
MS 质谱
Pd/C 钯炭
PG 保护基团
Ph 苯基
Ph3P 三苯基膦
Prep 制备型
Rf 比移值(ratio of fronts)
RP 反相
Rt 保留时间
rt 室温
SFC 超临界流体色谱法
SiO2 硅胶
Figure BDA0002648446460000391
丙基膦酸酐
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TsCl 甲苯磺酰氯
在本文的范围中，除非上下文另外指出，否则非本发明化合物的特定所需最终产物的成分的易于移除的基团被指定为“保护基团”。例如在以下标准参考文献中描述了通过此类保护基团、保护基团本身、和它们的切割反应对官能团的保护：例如如Science ofSynthesis:Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.[合成科学：分子转化的Houben-Weyl方法],Georg Thieme Verlag[格奥尔格蒂梅出版社],Stuttgart[斯图加特],德国2005.第41627页(URL：http://www.science-of-synthesis.com(电子版，48卷))；J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry[有机化学中的保护基团]",Plenum Press[Plenum出版社],伦敦和纽约1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]",第三版,Wiley[威利出版社],纽约1999，"The Peptides[肽]"；第3卷(编辑:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press[学术出版社],伦敦和纽约1981，"Methoden der Organischen Chemie"(Methods ofOrganic Chemistry)[有机化学方法],Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg ThiemeVerlag[格奥尔格蒂梅出版社],Stuttgart[斯图加特]1974，H.-D.Jakubke和H.Jescheit,"
Figure BDA0002648446460000401
Peptide,Proteine"(Amino acids,Peptides,Proteins)[氨基酸、肽、蛋白质],Verlag Chemie[化学出版社],Weinheim,Deerfield Beach[迪尔菲尔德魏因海姆海滩],和Basel 1982，以及Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharideund Derivate"(Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives)[碳水化合物的化学：单糖和衍生物],Georg Thieme Verlag[格奥尔格蒂梅出版社],Stuttgart[斯图加特]1974。保护基团的特征在于其可易于移除(即，不发生非所需的副反应)，例如，通过溶剂分解、还原、光解或可替代地在生理条件下(例如，通过酶切割)移除。
可以按本身已知的方式制备具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐。例如，例如可以通过用金属化合物，例如合适的有机羧酸的碱金属盐(如2-乙基己酸的钠盐)；用有机碱金属或碱土金属化合物(例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾)；用相应的钙化合物或用氨或合适的有机胺；优选使用化学计量的量或仅少量过量的成盐剂处理化合物来形成具有酸基团的本发明化合物的盐。本发明化合物的酸加成盐以常规方式获得，例如通过用酸或合适的阴离子交换试剂处理化合物。包含酸和碱成盐基团(例如游离羧基基团和游离氨基基团)的本发明化合物的内盐可以例如通过将盐(例如酸加成盐)中和至等电点(如使用弱碱或通过离子交换剂处理)而形成。
盐可以常规方式转化为游离化合物；例如，通过用合适的酸和酸加成盐处理，例如，通过用合适的碱性药剂处理可以转化金属和铵盐。
可以按本身已知的方式将根据本发明可获得的异构体的混合物分离成单独的异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离，外消旋体可以例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐并分离(例如利用分级结晶分离)可如此获得的非对映异构体混合物或者通过在旋光活性柱材料上进行色谱处理来分离。
可以根据标准方法，例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等，对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
实例
通过以下实例说明本发明，这些实例不应解释为限制性的。用于证明具有式(I)的化合物在这些测定中的功效的测定通常被认为是受试者体内功效的预测。
通用条件：
使用电喷雾电离在UHPLC-MS系统上运行质谱。这些是WATERS Acquity单通道探测器(WATERS Acquity Single Quard Detector)。[M+H]+是指单同位素分子量。
质谱在LC-MS系统上以下列条件之一运行：
配备了SQD MS检测器的Waters Acquity UPLC-H类系统。
柱：ACQUITY UPLC HSS C18(50*2.1)mm，1.8u。
柱温：环境温度
流动相：A)在水中的0.1％FA+5mM乙酸铵。
B)在乙腈中的0.1％FA。
梯度：在0.40min内5％-5％溶剂B、在0.80min内5％-35％溶剂B、在1.2min内35％-55％溶剂B、在2.5min内55％-100％溶剂B。
流速：0.55mL/min。
通过Waters光电二极管阵列检测器检测化合物。
配备了ZQ 2000检测器的Waters LCMS系统。
柱：X-BRIDGE C18(50*4.6)mm，3.5u。
柱温：环境温度
流动相：A)在水中的0.1％TFA。
B)在乙腈中的0.1％TFA。
梯度：在5.00min内5％-95％溶剂B。
流速：1.2mL/min。
通过Waters光电二极管阵列检测器检测化合物。
Waters ACQUITY UHPLC系统并配备了ZQ 2000MS系统。
柱：Kinetex C18 by Phenomenex，2.6um，2.1x 50mm
柱温：50℃
梯度：经1.5min时间段，2％-95％(或00％-45％，或65％-95％)溶剂B
流速：1.2mL/min。
通过Waters光电二极管阵列检测器检测化合物。
在1.5min的采集阶段中，以正ESI模式以0.14秒的扫描速率扫描的MS范围是m/z150850。所有采集和数据收集均由MassLynx软件执行。
用以下柱进行手性分离：
AD：ChiralPak AD-H，SFC 21x 250mm
OD：ChiralPak OD-H，SFC 21x 250mm
NMR光谱在开放式Varian 400或Varian 500NMR光谱仪上运行。光谱在298K下测量，并使用溶剂峰来参考。1H NMR的化学位移以百万分率(ppm)报告。
实例1. 1：1-(5-(1H-吲哚-2-羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮[1.1]的合成
Figure BDA0002648446460000421
步骤1.叔丁基3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸酯[1.1a]。
Figure BDA0002648446460000431
向30.0mL烘箱干燥的小瓶中装入叔丁基3-碘-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸酯(0.100g，0.44mmol)和二噁烷(1.0ml)。向此溶液中添加4,4-二甲基吡咯烷-2-酮(0.042g，0.37mmol)、K3PO4(0.121g，0.57mmol)和CuI(0.010g，0.057mmol)。然后将混合物用氮气吹扫15min。添加反式-N-N二甲基环己烷-1,2二胺(0.040g，0.28mmol)，并将混合物再用氮气吹扫10min。将反应混合物加热至80℃持续15小时。在rt下冷却后，添加水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100％EtOAc)纯化，以给出产物1.1a(0.08g，91％产率)。LCMS(m/z):334[M+H]+。
步骤2. 3,3-二甲基-1-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-2-酮[1.1b]的合成
Figure BDA0002648446460000432
在0℃下，将三氟乙酸(0.3ml)添加至叔丁基3-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸酯(0.080g，0.25mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中，并将混合物在rt下搅拌3小时。然后将混合物浓缩以给出产物1.1b。将粗材料不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(m/z):234.0[M+H]+。
步骤3. 1-(5-(1H-吲哚-2-羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮[1.1]的合成
Figure BDA0002648446460000441
在rt下，向吲哚2-甲酸(0.05g，0.31mmol)在THF(1.0mL)中的溶液中添加HATU(0.176g，0.46mmol)、DIPEA(0.117g，0.93mmol)和3,3-二甲基-1-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-2-酮(0.07g，0.31mmol)。然后将混合物在rt下搅拌2小时。添加水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(EtOAc 100％，然后是MeOH/DCM 5％)纯化，以给出产物1.1(0.013g，17％产率)。LCMS(m/z):378.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(s,1H),4.97(s,2H),4.30(s,4H),4.24(s,2H),3.67(s,2H),1.97(s,2H),1.13(s,6H)。
按照针对目标1.1的合成所描述的程序合成从1.2至1.6的实例。
Figure BDA0002648446460000442
Figure BDA0002648446460000451
实例2. 1：3-(5-(1H-吲哚-2-羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-5,5-二甲基噁唑烷-2-酮[2.1]的合成
Figure BDA0002648446460000461
步骤1.叔丁基3-(5,5-二甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸酯[2.1a]的合成
Figure BDA0002648446460000462
向叔丁基3-碘-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸酯(0.750g，2.147mmol)在二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中添加5,5-二甲基噁唑烷-2-酮(0.270g，2.362mmol)、K3PO4(0.911g，4.295mmol)、CuI(0.081g，0.429mmol)。将混合物在氩气下吹扫5分钟，然后添加反式-N,N’二甲基环己烷1,2二胺(0.305g，2.147mmol)。将混合物再用氩气吹扫5min，并且然后在110℃下加热16小时。在rt下冷却后，添加水，将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥并浓缩以给出产物2.1a(0.650g，89.9％)。LCMS(m/z):337.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(s,1H),4.60(s,2H),4.09(t,J＝5.4Hz,2H),3.81(t,J＝5.4Hz,2H),3.70(s,2H),1.46(d,J＝9.3Hz,6H)。
步骤2. 5,5-二甲基-3-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)噁唑烷-2-酮[2.1b]的合成
Figure BDA0002648446460000463
将TFA(1.10g，9.672mmol)添加至叔丁基3-(5,5-二甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸酯(0.650g，1.934mmol)在DCM(6mL)中的溶液中，并将溶液在rt下搅拌16小时。然后将反应混合物浓缩，以给出作为TFA盐的产物10.1b。将粗材料不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(m/z):237.07[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,2H),8.81(s,1H),7.65(s,1H),4.46(s,2H),4.31(t,J＝5.8Hz,2H),3.70(d,4H),1.47(s,6H)
步骤3. 3-(5-(1H-吲哚-2-羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-5,5-二甲基噁唑烷-2-酮[2.1]的合成
Figure BDA0002648446460000471
在0℃下，将HATU(0.162g，0.428mmol)添加至1H-吲哚-2-甲酸(0.046g，0.285mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中，并将溶液在0℃下搅拌10min。添加5,5-二甲基-3-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)噁唑烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.100g，0.285mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.110g，0.856mmol)。允许反应混合物加温至室温并在此温度下搅拌1.5小时。将反应通过添加冰水淬灭，并将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷89％)纯化，以给出产物2.1(0.043g，26.78％产率)。LCMS(m/z):380.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),7.69-7.59(m,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),6.98(s,1H),5.00(s,2H),4.31(s,2H),4.25(s,2H),3.74(s,2H),1.47(s,6H)。
按照针对目标2.1的合成所描述的程序合成从2.2至2.23的实例。
Figure BDA0002648446460000472
Figure BDA0002648446460000481
Figure BDA0002648446460000491
Figure BDA0002648446460000501
Figure BDA0002648446460000511
Figure BDA0002648446460000521
实例3. 1：(R)-3-(5-(1H-吲哚-2-羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-5-(甲氧基甲基)噁唑烷-2-酮[3.1]的合成
Figure BDA0002648446460000522
步骤1.(R)-5-(甲氧基甲基)噁唑烷-2-酮[3.1a]的合成
Figure BDA0002648446460000531
向10.0mL烘箱干燥的小瓶中装入(R)-2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(0.500g，5.68mmol)、氨基甲酸甲酯(0.511g，6.81mmol)和三乙胺(0.01ml)。将反应混合物在120℃下加热3小时。在rt下冷却后，添加水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并浓缩，以给出产物3.1a(0.280g，37.6％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.47(s,1H),4.80(td,J＝8.6,3.9Hz,2H),3.74-3.68(m,2H),3.62-3.61(dd,1H),3.53-3.39(m,3H)。
步骤2.(1H-吲哚-2-基)(3-碘-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)甲酮[3.1b]的合成
Figure BDA0002648446460000532
在0℃下，向1H-吲哚-2-甲酸(0.065g，0.403mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中添加HATU(0.230g，0.604mmol)，并将所得溶液在0℃下搅拌10min。然后添加3-碘-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(0.112g，0.604mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.156g，1.209mmol)。允许反应混合物加温至室温并在rt下搅拌1.5小时。将反应通过添加冰水淬灭，并将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷，80％-90％)纯化，以给出产物(0.100g，56％产率)。LCMS(m/z):393.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.61(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),4.84(s,2H),4.24-4.31(m,4H)。
步骤3.(S)-3-(5-(1H-吲哚-2-羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-5-(甲氧基甲基)噁唑烷-2-酮[3.1]
Figure BDA0002648446460000541
向30.0mL烘箱干燥的小瓶中装入叔丁基3-碘-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸酯(0.040g，0.102mmol)、二噁烷(1.0ml)、(R)-2-(甲氧基甲基)噁唑烷-2-酮(0.018g，0.132mmol)、K3PO4(0.043g，0.204mmol)和CuI(0.008g，0.0204mmol)。然后将小瓶用氮气吹扫15min，并添加反式-N-N二甲基环己烷-1,2二胺(0.015g，0.102mmol)。将混合物再用氮气吹扫10min，并且然后在100℃下加热4小时。在rt下冷却后，添加水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相HPLC(使用甲酸作为修饰剂)纯化，以给出产物3.1(0.010g，24.7％产率)。LCMS(m/z):396.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.22(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝9.4Hz,2H),7.36(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(s,1H),5.30(s,2H),4.90(m,1H),4.38(s,4H),4.00(t,J＝8.7Hz,1H),3.86(dd,J＝8.5,6.2Hz,1H),3.76-3.61(m,2H),3.44(s,3H)。
按照针对目标3.1的合成所描述的程序合成从3.2至3.3的实例。
Figure BDA0002648446460000542
Figure BDA0002648446460000551
实例4. 1：1-(5-(1H-吲哚-2-羰基)-4,5,6,7-四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶-3-基)哌啶-2-酮[4.1]的合成
Figure BDA0002648446460000552
步骤1.叔丁基3-氨基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯[4.1a]的合成
Figure BDA0002648446460000553
在rt下，向叔丁基3-氰基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(2g，8.92mmol)在水(27mL)中的混合物中添加NaOH水溶液(2.68mL，在水中10M，26.8mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌2小时。冷却至rt后，通过过滤收集白色沉淀物，并用水洗涤。将材料在高真空在50℃下进一步干燥30min，以给出产物1.90g(89％产率)。LCMS(m/z):240.4[M+H]+。
步骤2.叔丁基3-(2-氧代哌啶-1-基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯[4.1b]的合成
Figure BDA0002648446460000554
在rt下，将5-氯戊酰基氯(0.119mL，0.919mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液添加至叔丁基3-氨基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(200mg，0.836mmol)和吡啶(0.085mL，1.045mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中。在rt下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩。添加EtOAc，并将混合物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗材料溶解于乙腈(5mL)中，并添加Cs2CO3(0.901g，2.77mmol)。然后将反应混合物在65℃下搅拌3h。在rt下冷却后，将混合物用CH3CN稀释并过滤。将滤液浓缩以给出产物。将粗材料不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(m/z):322.2[M+H]+。
步骤3：1-(4,5,6,7-四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶-3-基)哌啶-2-酮[4.1c]的合成
Figure BDA0002648446460000561
在rt下，向叔丁基3-(2-氧代哌啶-1-基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯(0.254g，0.79mmol)在DCM(4.0mL)中的溶液中添加TFA(1.826mL，23.70mmol)。在rt下搅拌1小时后，将混合物浓缩至干燥。将粗材料不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(m/z):221.2[M+H]+。
步骤4：1-(5-(1H-吲哚-2-羰基)-4,5,6,7-四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶-3-基)哌啶-2-酮[4.1]的合成
Figure BDA0002648446460000562
在rt下，向1H-吲哚-2-甲酸(14.57mg，0.090mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(44.7mg，0.118mmol)，并将所得混合物在rt下搅拌10min。然后添加来自前一步骤的1-(4,5,6,7-四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶-3-基)哌啶-2-酮和DIEA(0.126mL，0.723mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。将所得混合物在rt下搅拌过夜。将混合物用1mL的DMSO稀释，过滤并通过制备型HPLC纯化，以给出产物16mg(35.1％产率)。LCMS:365.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,乙腈-d3):9.83(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝2.3Hz,1H),4.07(s,2H),3.80(t,J＝5.8Hz,2H),2.97(s,2H),2.78-2.36(m,4H),1.97(dt,J＝5.0,2.5Hz,4H)。
生物学实例
HBV细胞系
基于Tet诱导型HepAD38细胞系并稍加修饰生成HepG2-Clone42(具有稳定整合的1.3mer HBV ayw株拷贝的Tet诱导型HBV表达细胞系)。Ladner SK等人,AntimicrobialAgents and Chemotherapy.[抗微生物剂与化疗]41(8):1715-1720(1997)。在补充有10％胎牛血清(美国生命技术公司(Life Technologies))、终浓度为0.5mg/mL的G-418(康宁公司(Corning)，马纳萨斯，弗吉尼亚州，美国)、和5μg/mL多西环素(西格玛公司(Sigma)，圣路易斯市，密苏里州，美国)的DMEM/F-12+GlutamaxTM(美国生命技术公司，卡尔斯巴德，加利福尼亚州，美国)中培养HepG2-Clone42细胞，并维持在37℃下5％CO2中。
抗HBV测定
HepG2.cl42是源自HepG2细胞(美国典型培养物保藏中心，ATCC HB-8065)的稳定细胞系，所述细胞系通过转染编码1.1mer HBV ayw株拷贝的G418抗性质粒(基因库登录号V01460)而产生。将细胞维持在Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)/F-12培养基(目录号10565042)中，所述培养基补充有10％的胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和0.5mg/mL G418。
为了测试抗病毒活性，将HepG2.cl42细胞接种(每孔200μL培养基中5×104个细胞)到96孔板(用DMSO中的2μL连续稀释的测试化合物预压盖)中。将经化合物处理的细胞在37℃、5％CO2的潮湿培养箱中培养。四天后，将细胞用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤，并通过添加在PBS中稀释的0.3％NP-40(美国生命技术公司(Life Technologies)，目录号85124)进行裂解。在室温下摇动孵育10min后，将板离心，并将上清液转移到50μL QuickExtract DNA萃取溶液(Epicentre，目录号QE09050)中，并在热循环仪中于65℃下孵育6min，然后在98℃下孵育2min。将提取的DNA(2μL)添加到含有HBV特异性引物组和探针的18μL QuantiFast PCR预混液(德国凯杰公司(Qiagen)，目录号204257)中(Zhu等人Journal of VirologicalMethods[病毒学方法杂志]2011,173,340-346)。将HBV DNA样品通过实时定量PCR进行两次定量(95℃持续3min，以及40个循环的95℃持续3min和60℃持续0.5min)。确定了抑制HBV复制50％的有效化合物浓度(EC50)。
在用测试化合物处理4天的HepG2.cl42细胞中确定使细胞活力降低50％的化合物浓度(CC50)。通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定法(普洛麦格公司(Promega)，目录号G7572)测量细胞活力。在下表中+意指≥1μM；++意指<1μM且≥0.1μM；+++意指<0.1μM。
表1.所选的具有式(I)的化合物的体外活性。
Figure BDA0002648446460000581
Figure BDA0002648446460000591
Figure BDA0002648446460000601
Figure BDA0002648446460000611
Figure BDA0002648446460000621

Claims (26)

1.一种具有式(I)的化合物：
Figure FDA0002648446450000011
其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中：
R1是H、C1-8烷基、C3-8环烷基、氰基、-(C1-C8亚烷基)m-O-R2、卤代C1-8烷基和卤代；
Y是CR1或N；
W是C或N；
Q是O、N或CH；
Z是O或N；
n表示1或2的整数；
每个R2、R3a和R3b独立地是H、C1-C8烷基、C3-8环烷基、卤代，或R3a和R3b可以合起来形成C3-8环烷基；
A是5-6元饱和或不饱和的杂环，所述杂环含有一个或多个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且所述杂环可以是未经取代的或被一个或多个基团R4取代；
每个R4独立地选自-C1-C8烷基、C3-8环烷基、氰基、-(C1-C8亚烷基)m-O-R2、-OH、氧代、卤代C1-8烷基和卤代；
L独立地选自-(C1-C8亚烷基)m-Om-(C1-C8亚烷基)m-，其中每个C1-C8亚烷基可以被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、羟基C1-C8烷基、-C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基和卤代；每个R5独立地是杂芳基或3-9元饱和单环、桥环、非桥环或螺双环，所述杂芳基或环可以任选地含有一个或多个各自独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且所述杂芳基或环可以被一个或多个独立地选自以下的基团取代：-C1-C8烷基、C3-8环烷基、氰基、-(C1-C8亚烷基)m-O-R2、OH、氧代、卤代C1-8烷基和卤代；
每个m独立地是0或1；并且
Figure FDA0002648446450000021
代表单键或双键。
2.如前一项权利要求所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中W是C。
3.如前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中W是N。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Q是O。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Q是N。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Q是CH。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Z是O。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Z是N。
9.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(II)：
Figure FDA0002648446450000022
其立体异构体或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(III)：
Figure FDA0002648446450000031
其立体异构体或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的化合物，所述化合物具有式(IV)：
Figure FDA0002648446450000032
其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中：
U是CR9 2、NR10或O；
R6是H、-C1-C8烷基、C3-8环烷基、氰基、-(C1-C8亚烷基)m-O-R2、-OH、氧代、卤代C1-8烷基、卤代、杂芳基或杂芳基氧基，其中杂芳基或杂芳基氧基中的每个是未经取代的或任选地被C1-C8烷基取代，或与R7合在一起形成C3-C8环烷基环；
R7是H、C1-C8烷基，或与R6合在一起形成C3-C8环烷基环；
R8是H或与R9合在一起形成C3-C8环烷基环；
每个R9独立地选自H、-C1-C8烷基、C3-8环烷基、氰基、-(C1-C8亚烷基)m-O-R2、OH、氧代、卤代C1-8烷基和卤代，或一个R9可以与R8合在一起形成C3-C8环烷基环；并且
R10选自H、C1-C8烷基和-(C1-C8亚烷基)m-O-R2。
12.如权利要求11所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中U是CR9 2。
13.如权利要求11所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中U是NR10。
14.如权利要求11所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中U是或O。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中n是1。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Y是CR1。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中Y是N。
18.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自实例中的化合物。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含与至少一种药学上可接受的载体混合的如前述权利要求中任一项所述的化合物。
20.一种治疗患有乙型肝炎感染的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1-18中任一项所述的化合物或如权利要求19所述的药物组合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中如权利要求1-18中任一项所述的化合物或如权利要求19所述的药物组合物与选自以下的另外的治疗剂组合使用：干扰素或聚乙二醇干扰素、HBV聚合酶抑制剂、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装抑制剂、HBV核心调节剂、逆转录酶抑制剂、TLR-激动剂、或免疫调节剂。
22.一种抑制乙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括使所述乙型肝炎病毒在体外或体内与如权利要求1-18中任一项所述的化合物接触。
23.一种药物组合，所述药物组合包含如权利要求1-18中任一项所述的化合物和至少一种另外的治疗剂。
24.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，用于在疗法中使用。
25.如权利要求24所述的化合物，其中所述疗法是治疗细菌感染。
26.如权利要求1-18中任一项所述的化合物在药物制造中的用途。
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