JP6580074B2 - S100阻害薬として有用な新規化合物 - Google Patents
S100阻害薬として有用な新規化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6580074B2 JP6580074B2 JP2016568812A JP2016568812A JP6580074B2 JP 6580074 B2 JP6580074 B2 JP 6580074B2 JP 2016568812 A JP2016568812 A JP 2016568812A JP 2016568812 A JP2016568812 A JP 2016568812A JP 6580074 B2 JP6580074 B2 JP 6580074B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxo
- dodeca
- triazatricyclo
- trifluoromethyl
- tetraen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
上記式中、
RA、RB及びRCは、H、ハロゲン、シアノ、R1O、R1Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、R1Oによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、R2C(O)、R3S、R4S(O)2、R5OC(O)、(R6ON)C(R7)、R8R9NC(O)、R10R11N、R12S(O)2NR13、R14S(O)2NR15C(O)、一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよいフェニル、及び、一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよい5−又は6−員のヘテロサイクリルから独立に選ばれるか、又は
RA及びRCの一つは、RBと一緒になって、ビラジカル−(CH2)m−{式中、mは3〜5の整数である}を形成し、そしてRA及びRCのもう一つは、H、ハロゲン、シアノ、R1O、R1Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、R1Oによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、R2C(O)、R3S、R4S(O)2、R5OC(O)、(R6ON)C(R7)、R8R9NC(O)、R10R11N、R12S(O)2NR13、R14S(O)2NR15C(O)、一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよいフェニル、及び、一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよい5−又は6−員のヘテロサイクリルから選ばれ;
各R16は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R17O、R17Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、R17Oによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、R18C(O)、R19S、R20S(O)2、R21OC(O)、(R22ON)C(R23)、R24R25NC(O)、R26R27N、R28S(O)2NR29、及びR30S(O)2NR31C(O)から独立に選ばれ;
R1〜R31のそれぞれは、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独立に選ばれ;
Wは、直接結合であるか又はX1−X2−X3であり;
X1は、C1−C2アルキレンであり(C1−C4アルキル又はR32Oによって置換されていてもよい);
X2は、Oであるか又は存在せず;
X3は、直接結合であるか又はC1−C2アルキレンであり(C1−C4アルキル又はR32Oによって置換されていてもよい);
R32は、H及びC1−C4アルキルから選ばれ;
RDは、C1−C6アルキルであるか、又はフェニル、4−から6−員のヘテロサイクリル、C4−C6シクロアルキル、又はC5−C6シクロアルケニルから選ばれる環状部分であり(前記環状部分は、一つ又は複数のR33によって置換されていてもよい);
各R33は、ハロゲン、シアノ、R34Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、5−又は6−員のヘテロサイクリル、R34O、R35OC(O)、R36S(O)2、R37C(O)、R38R39N、R40R41N(CO)から独立に選ばれ;及び一つの同じ炭素原子に結合されている2個のR33は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になって、4−から6−員の環(環にもう1個のヘテロ原子を含有していてもよい)を形成してもよく;
R34は、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独立に選ばれ(前記アルキル又はシクロアルキルは、R42Oによって置換されていてもよい);
R35〜R36のそれぞれは、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独立に選ばれ;
R37は、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独立に選ばれ(前記アルキル又はシクロアルキルは、R43Oによって置換されていてもよい);
R38及びR39は、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独立に選ばれるか(前記アルキル又はシクロアルキルは、R44R45N又はR46Oによって置換されていてもよい)、又は
R38及びR39は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、4−から6−員のヘテロサイクリック環(1個又は複数個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、またC1−C6アルキルによって置換されていてもよい)を形成し;
R40及びR41は、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独立に選ばれるか(前記アルキル又はシクロアルキルは、R47R48N又はR49Oによって置換されていてもよい)、又は
R40及びR41は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、4−から6−員のヘテロサイクリック環(1個又は複数個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、またC1−C6アルキルによって置換されていてもよい)を形成し;
R44及びR45は、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独立に選ばれるか、又は
R44及びR45は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、4−から6−員の飽和ヘテロサイクリック環(1個又は複数個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、またC1−C6アルキルによって置換されていてもよい)を形成し;
R47及びR48は、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独立に選ばれるか、又は
R47及びR48は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、4−から6−員の飽和ヘテロサイクリック環(1個又は複数個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、またC1−C6アルキルによって置換されていてもよい)を形成し;
R42、R43、R46及びR49は、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独立に選ばれ;
いずれのアルキルも1個又は複数個のFによって置換されていてもよい。
さらなる側面に従って、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患及びがんから選ばれる疾患の治療に有用である。
用語C1−C6アルキルは、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する任意のアルキル基を含む。
用語C1−C3アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルを含む。
用語シクロアルケニルは、一般式CnH2n−3の環状アルケニル基のことを言う。
用語C3−C6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのことを言う。
用語ヘテロサイクリルは、環内に少なくとも1個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和及び芳香族又は非芳香族環状部分のことを言う。
用語ピリジルは、式:
用語ピリミジニルは、式:
用語チアゾリルは、1,2−チアゾリル及び1,3−チアゾリルのことを言う。
用語1,3−チアゾリルは、式:
用語ハロゲンは、F、Cl、Br及びIのことを言い、好ましくは、F、Cl及びBrである。
用語アルコキシは、式ROの基のことを言い、式中Rはアルキルである。
用語ROは、式:
用語シアノは、式−C≡N(すなわち−CN)の基のことを言う。
用語RC(O)は、式:
基RSは、式:
用語RS(O)2は、式:
用語ROC(O)は、式:
用語(RON)C(R’)は、式:
用語RR’Nは、式:
用語RR’NC(O):
用語RS(O)2NR’C(O)は、式:
“任意の(optional)”又は“任意に(optionally)”とは、その後に記載される事象又は状況が起こるかもしれないが起こる必要はないことを意味し、その記載は、事象又は状況が起こる場合と起こらない場合を含む。
また、本明細書中で定義された式(I)の化合物において、任意の水素原子はジュウテリウム(2H)で置換されてもよく、1個又は複数個のジュウテリウムを対応する数の水素原子の代わりに含む式(I)のあらゆるそのようなジュウテリウム化化合物も本発明の範囲内に含まれると見なされる。
式(I)の化合物において、部分RA、RB及びRCは、H、ハロゲン、シアノ、R1O、R1Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、R1Oによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、R2C(O)、R3S、R4S(O)2、R5OC(O)、(R6ON)C(R7)、R8R9NC(O)、R10R11N、R12S(O)2NR13、R14S(O)2NR15C(O)、一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよいフェニル、及び一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよい5−又は6−員のヘテロサイクリルから独立に選ばれるか;又は
RA及びRCの一つは、RBと一緒になって、ビラジカル−(CH2)m−{式中、mは、3〜5の整数である}を形成し、そしてRA及びRCのもう一つは、H、ハロゲン、シアノ、R1O、R1Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、R1Oによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、R2C(O)、R3S、R4S(O)2、R5OC(O)、(R6ON)C(R7)、R8R9NC(O)、R10R11N、R12S(O)2NR13、R14S(O)2NR15C(O)、一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよいフェニル、及び一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよい5−又は6−員のヘテロサイクリルから選ばれる。
一部の態様において、RAは、Hである。
部分RCは、H、ハロゲン、シアノ、R1O、R1Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、R1Oによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、R2C(O)、R3S、R4S(O)2、R5OC(O)、(R6ON)C(R7)、R8R9NC(O)、R10R11N、R12S(O)2NR13、R14S(O)2NR15C(O)、一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよいフェニル、及び一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよい5−又は6−員のヘテロサイクリルから選ばれるか、又はRBと一緒になって、ビラジカル−(CH2)m−{式中、mは、3〜5の整数である}を形成する。
一部の態様において、RA及びRCの一つは、RBと一緒になって、ビラジカル−(CH2)m−を形成する。式中、mは3〜5の整数、例えば、mは3又は4であるか、又は、mは3である。そのような態様において、RA及びRCのもう一つは、H、ハロゲン、シアノ、R1O、R1Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、R1Oによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、R2C(O)、R3S、R4S(O)2、R5OC(O)、(R6ON)C(R7)、R8R9NC(O)、R10R11N、R12S(O)2NR13、R14S(O)2NR15C(O)、一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよいフェニル、及び一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよい5−又は6−員のヘテロサイクリルから選ばれる。これらの態様において、RA及びRCのもう一つは、好ましくは、H、ハロゲン、シアノ、R1O、R1Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、R1Oによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、R2C(O)、R3S、R4S(O)2、R5OC(O)、(R6ON)C(R7)、R8R9NC(O)、R10R11N、R12S(O)2NR13、及びR14S(O)2NR15C(O)から;例えば、H、ハロゲン、シアノ、R1O、R1Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、R2C(O)、R3S、R4S(O)2、R5OC(O)、(R6ON)C(R7)、R8R9NC(O)、R10R11N、R12S(O)2NR13、及びR14S(O)2NR15C(O)から;例えば、H、ハロゲン及びC1−C3アルキル;例えばH、F及びメチル;又はH及びF、特にHから選ばれる。
RA、RB及びRCのいずれか一つがR1Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル及びR1Oによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルから選ばれる場合、それは特にR1Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキルから、例えばR1Oによって置換されていてもよいC1−C4アルキル、又はR1Oによって置換されていてもよいC1−C3アルキル、特にR1Oによって置換されていてもよいメチルから選ぶことができる。
一部のその他の態様において、RA、RB及びRCの少なくとも一つはHとは異なる。
一部の態様において、RAは上に定義の通りであるが、Hとは異なり;又はRBは上に定義の通りであるが、Hとは異なる。
一部のその他の態様において、RAはHとは異なる。一部の態様において、RAとRBはHとは異なり、RCはHである。一部のその他の態様において、RAとRCはHとは異なり、RBはHである。
RA、RB及びRCのいずれか一つが、R1O、R1Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、又はR1Oによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキルの場合、部分R1は、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから、例えば、H、C1−C4アルキル、及びC3−C4シクロアルキルから、又はH、C1−C3アルキル及びシクロプロピルから選ばれる。一部の態様において、部分R1は、H及びC1−C6アルキルから、例えばH及びC1−C4アルキルから、又はH及びC1−C3アルキル、例えばH及びCH3、特にHから選ばれる。一部の態様において、部分R1は、上記定義の通りであるが、Hではない。例えばR1はCH3である。
一部の態様において、RAは、一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよいフェニル、又は、一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよい5−又は6−員のヘテロサイクリルである。このような態様の一部において、式(I)の化合物は、式(Id):
式(Ie)の化合物の一部の態様において、kは1であり、R16はパラ位にある。すなわち、化合物は、式(If):
式(Ic)、(Id)、(Ie)及び(If)の化合物の一部の態様において、RB及びRCはどちらもHである。
RA、RB及びRCのいずれか一つが、一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよいフェニル、又は、一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよい5−又は6−員のヘテロサイクリルの場合、各部分R16は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R17O、R17Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、R17Oによって置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、R18C(O)、R19S、R20S(O)2、R21OC(O)、(R22ON)C(R23)、R24R25NC(O)、R26R27N、R28S(O)2NR29、及びR30S(O)2NR31C(O)から独立に選ばれる。
他の態様において、Hとは異なるRA、RB及びRCの二つは、どちらもC1−C3アルキル及びR1Oから選ばれ、例えば、どちらもメチル及びメトキシから選ばれる。一部の態様において、Hとは異なるRA、RB及びRCの二つは互いに同一であり、例えばどちらもClであるか、又はどちらもメチルであるか、又はどちらもR1O、例えばメトキシである。
一部のその他の態様において、WはX1−X2−X3であり、化合物は、式(Ih):
式(Ih)の化合物において、
X1は、C1−C4アルキル又はR32Oによって置換されていてもよいC1−C2アルキレンであり;
X2は、Oであるか又は存在せず;そして
X3は、直接結合であるか又はC1−C4アルキルもしくはR32Oによって置換されていてもよいC1−C2アルキレンである。
式(Ij)の化合物において、X1は、C1−C4アルキル又はR32Oによって置換されていてもよいC1−C2アルキレンであり、X3は、直接結合であるか又はC1−C4アルキルもしくはR32Oによって置換されていてもよいC1−C2アルキレンであり;例えば、X1は、C1−C4アルキル又はR32Oによって置換されていてもよいC1−C2アルキレンであり、X3は、直接結合であるか又はC1−C2アルキレンであり、例えば、X3はC1−C2アルキレンであるか、又はX3はC1アルキレンである。
部分X3は、直接結合であるか又はC1−C4アルキルもしくはR32Oによって置換されていてもよいC1−C2アルキレンである。一部の態様において、X3は、直接結合であるか又はC1−C4アルキルもしくはR32Oによって置換されていてもよいC1アルキレンである。一部の態様において、X3は、直接結合であるか又はC1アルキレンである。一部の態様において、X3は直接結合である。すなわち、式(Ih)の化合物は、式(Im):
式(Im)の化合物の一部の態様において、X2はOである。式(Im)の化合物の一部のその他の態様において、X2は存在しない。従って、化合物は、式(In):
X1又はX3のいずれか、又はX1及びX3の両方とも、C1−C4アルキル又はR32Oから選ばれる部分によって置換されている場合、前記部分は、特に、C1−C3アルキル及びR32Oから、又はC1−C2アルキル及びR32Oから、特にCH3及びR32Oから選ぶことができる。一部の態様において、前記部分は、C1−C4アルキル、又はC1−C3アルキルから、又はC1−C2アルキル、又はCH3から選ばれる。一部の態様においては、X1もX3も置換されていない。一部の態様において、前記部分はR32Oである。
一部のその他の態様において、Wは、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH(CH3)、CH(CH3)CH2、CH(OH)、CH(OCH3)、CH(CH3)O、又はCH(CH3)OCH2である。
部分R33がR34Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキルの場合、前記C1−C6アルキルは、特に、C1−C4アルキル、さらに特に、C1−C3アルキル、例えばメチル又はエチルでありうる。
一部の態様において、R38は、H、C1−C4アルキル及びC3−C4シクロアルキル;例えばH及びC1−C3アルキル、例えばH及びCH3、例えばHから選ばれ;R39は、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、R44R45N又はR46Oによって置換されており;例えば、NR38R39は、
一部の態様において、R39が、R44R45N又はR46Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルの場合、R39は、特に、R44R45N又はR46Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、例えばR44R45Nによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、例えばR44R45Nによって置換されていてもよいC1−C4アルキル、又はR44R45Nによって置換されていてもよいC1−C3アルキルである。
一部の態様において、R41が、R47R48N又はR49Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルの場合、R41は、特に、R47R48N又はR49Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、例えばR47R48Nによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、例えばR47R48Nによって置換されていてもよいC1−C4アルキル、又はR47R48Nによって置換されていてもよいC1−C3アルキルである。
式(Ip)の化合物において、nは0〜3の整数である。式(Ip)の化合物の一部の態様において、nは0〜2の整数、例えばnは、0、1又は2である。
式(Ip)の化合物の一部の態様において、Wは、C1−C4アルキル、例えばC1−C3アルキル、特にメチル、又はR32Oによって置換されていてもよいC1−C3アルキレンであり、R32は、H又はC1−C4アルキル、H又はC1−C3アルキル、特にH又はメチルである。
式(Ip)の化合物の一部の態様において、
RA、RB及びRCは、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、及びR1Oから独立に選ばれ;
R1はC1−C4アルキルであり;
Wは、直接結合であるか、又はC1−C4アルキルもしくはR32Oによって置換されていてもよいC1−C3アルキレンであり;
R32は、H又はC1−C4アルキルであり;
nは0〜3の整数であり;
各R33は、ハロゲン、シアノ、フェニル、R34O(CH2)p、R36S(O)2、及びR38R39Nから独立に選ばれ;
R34はC1−C4アルキルであり;
pは0であり;
R36はC1−C4アルキルであり;
R38はHであり;
R39は、R46Oで置換されているC1−C4アルキルであり;そして
R46はC1−C4アルキルである。
例えば、一部の態様において、環Aは、5−から6−員のヘテロアリールであり、nは1であり、R33は、ハロゲン、R34Oによって置換されていてもよいC1−C4アルキル、又はR38R39N;特にR38R39Nである。
RA、RB及びRCは、H、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、及びR2C(O)から;例えば、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、及びR2C(O)から独立に選ばれ;
Wは、直接結合又はC1−C3アルキレンであり;
nは、0又は1であり;
各R33は、ハロゲン、C1−C4アルキル;C3−C6シクロアルキル、R34Oによって置換されていてもよいC1−C4アルキル、R37C(O)、R38R39N、及びR40R41N(CO)から独立に選ばれ;
R34は、H又はC1−C4アルキルであり;
R38は、H又はC1−C4アルキルであり;R39は、C3−C6シクロアルキル、又はR44R45N及びR46Oから選ばれる部分で置換されていてもよいC1−C4アルキルであるか;又はR38及びR39は一緒になってビラジカル−(CH2)s−{式中、sは3〜5の整数である}を形成し;
R40は、H又はC1−C4アルキルであり;
R41は、R49Oで置換されているC1−C4アルキルであり;
R44、R45及びR46は、H及びC1−C4アルキルから独立に選ばれ;そして
R49はC1−C4アルキルである。
式(Ir)の化合物の一部の態様において、Wは直接結合である。式(Ir)の化合物の一部の態様において、nは1である。式(Ir)の化合物の一部の態様において、環Aは1,3−チアゾール−4−イルである。
式(Is)の化合物の一部の特別な態様において、R33は、ハロゲン、例えばBr、R34O、及びR38R39Nから、例えばハロゲン及びR38R39N、特にR38R39Nから選ばれる。さらに特に、R33はR38R39Nである。ここで、R38は、H又はC1−C3アルキル、例えばH又はメチル、特にHであり、R39は、C3−C6シクロアルキル又はR46Oで置換されていてもよいC1−C4アルキルであり、R46はC1−C4アルキルである。
式(Io)の化合物の一部の態様において、環Aが5−員のヘテロアリール、例えばチアゾリルの場合、
RA、RB及びRCは、H、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル、R2C(O)、又は一つもしくは複数の部分R16によって置換されていてもよいフェニルから、例えば、H、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルキル及びR2C(O)から;又はH、ハロゲン、C1−C4アルキル、及びR2C(O)から独立に選ばれ;
Wは直接結合であり;
nは、又は1であり;
R33は、ハロゲン、R34O、又はR38R39N、例えば、ハロゲン又はR38R39Nであり;
R38はHであり;
R39は、R46Oによって置換されていてもよいC1−C4アルキル、又はC3−C6シクロアルキル、例えばR46Oによって置換されているC1−C4アルキルであり;そして
R46はC1−C4アルキルである。
これらの態様の一部において、Wは、直接結合又はC1−C3アルキレン、例えば、Wは−CH2CH2−、特に、Wは直接結合である。
これらの態様の一部において、2−ピリジニルは、一つの部分R33だけで置換されている。例えば、一部の態様において、2−ピリジニルは、ピリジニル環の6位に結合した一つの部分R33だけで置換されておいる。従って、化合物は、式(Iw):
環Aが3−ピリジニルである態様において、式(Iu)の化合物は、式(Ix):
環Aが3−ピリジニルである態様の一部において、3−ピリジニルは、一つの部分R33だけで置換されている。例えば、3−ピリジニルが一つの部分R33だけで置換されている一部の態様において、式(Ix)の化合物は、式(Iy):
式(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)又は(Iy)の化合物において、R33は本明細書中に定義の通りである。一部の態様において、R33は、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、R34O(CH2)p、R43O(CH2)qC(O)、R38R39N、及びR40R41N(CO)から選ばれる。
一部の態様において、環Aは、N及びOから選ばれる1個の環ヘテロ原子のみを含有する4−から6−員の飽和ヘテロサイクリルである。
環Aが、環内に1個のNを含有する4−から6−員の飽和ヘテロサイクリルの場合、前記Nは、連結部分Wの結合点でありうるか、又はそれが連結部分Wの結合点でない場合、前記Nは、一つの部分R33によって置換されていても、又は非置換でもよい(すなわち水素原子を持つ)。
一部の態様において、環Aがモルホリン−4−イル又はピロリジン−1−イルの場合、nは0である。一部の態様において、環Aがモルホリン−4−イル又はピロリジン−1−イルの場合、WはC1−C3アルキレンである。
一部の特別な態様において、環Aが4−から6−員のヘテロサイクリルの場合、
RA、RB及びRCは、H、ハロゲン、及びC1−C4アルキルから独立に選ばれ;
Wは、直接結合又はC1−C3アルキレンであり;
nは、0〜2の整数であり;そして
各R33は、ハロゲン、C1−C4アルキル、ピリジル、及びR37C(O)から独立に選ばれる。
式(Iaa)の化合物において、部分Wは上記定義の通りである。一部の態様において、部分Wは、直接結合、C1−C3アルキレン、又はC1−C4アルキルによって置換されているC1−C3アルキレン、例えば、Wは、直接結合又はC1−C3アルキレン、特に、Wは、直接結合、CH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2である。
式(Iab)の化合物の一部の態様において、rは1である。式(Iab)の化合物の一部の態様において、LはNHである。式(Iab)の化合物の一部の特別な態様において、rは1であり、LはNHである。
RA、RB及びRCは、H、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、R1O、R2C(O)、R3S、及びR4S(O)2から独立に選ばれるか;又はRA及びRCの一つは、RBと一緒になって、ビラジカル−(CH2)m−{式中、mは3〜5の整数である}を形成し、そしてRA及びRCのもう一つは、H、ハロゲン、シアノ、C1−C4アルキル、R1O、R2C(O)、R3S、及びR4S(O)2から選ばれ;
R1、R2、R3及びR4は、C1−C4アルキルから独立に選ばれ;
Wは、直接結合又はC1−C4アルキルによって置換されていてもよいC1−C3アルキレンであり;
nは、0〜2の整数であり、
R33は、OHであるか、又はnが2の場合、二つのR33は、一つの同じ炭素原子に結合されて、ビラジカル−CH2−NH−CH2−を形成する。
研究により、本発明の化合物のインビトロ及びマウスのインビボにおける効果が示されている。また、本発明の化合物はS100A9の阻害に向けて開発されたが、当該化合物は他のS100タンパク質に対しても活性を示すことができる。従って、本発明は、S100タンパク質阻害薬、主にS100A9阻害薬としての本明細書中に定義された化合物、及びS100タンパク質関連疾患、特にS100A9タンパク質の活性に関連する疾患の治療又は予防におけるそれらの使用に関する。
一部の他の態様において、本発明に従って治療される疾患は、自己免疫疾患、例えば上記定義のような自己免疫疾患である。
一部の他の態様において、本発明に従って治療される疾患は、神経変性疾患、例えば上記定義のような神経変性疾患である。
使用されたすべてのDMFは無水であった(窒素下、活性化4Åモレキュラーシーブ上に保管)。
HPLC法は次の通りである:
“低pH法A”とは、水中0〜100%MeCNのグラジエント中0.2%のギ酸からなる移動相を用いたHPLC精製法のことを言う。固定相は、Waters Sunfire C18カラム、粒径10μm、30×100mmからなるものであった。
マイクロ波反応は、CEM Discover、Biotage Initiator+又はActiventマイクロ波装置を用いて実施された。
(Z)−メチル 2−(ベンゾイルイミノ)−3,3,3−トリフルオロプロパノエート
ベンズアミド(3.00g、24.8mmol)のDMF(60mL)中撹拌溶液に、窒素下で、ピリジン(2.00mL、24.8mmol)と、それに続いてメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(3.86g、24.8mmol)を滴加し、溶液を1時間撹拌した。追加のメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(1.53g)を加え、反応をさらに2時間撹拌した。得られた溶液を窒素下で0℃に冷却した後、塩化チオニル(1.80mL、24.8mmol)を加え、溶液を0℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAcを用いてシリカのショートパッドを通してろ過し、標記化合物を得た(5.47g、85%);MeOH付加物がMSで観察された: m/z = 291.8 (MH)+。
MSで観察されたMeOH付加物:
N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパ−2−エナミド
アクリルアミド(1.00g、14.1mmol)の無水DMF(25mL)中撹拌溶液に、窒素下で、ピリジン(1.13mL、14.1mmol)と、それに続いてメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(1.45mL、14.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、塩化チオニル(1.02mL、14.1mmol)を滴加した。溶液を室温で3時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカのショートパッドを通してEtOAc(100mL)で溶離してろ過し、ろ液を濃縮した。残ったアシルイミン中間体を無水DMF(20 mL)中に溶解し、2−アミノベンズイミダゾール(1.87g、14.1mmol)とトリエチルアミン(1.87mL、14.1mmol)を窒素下で加えた。溶液を室温で16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(25mL)中に溶解し、水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜5%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(1.05g、24%); m/z = 311.0 (MH)+。
3−シクロペンチルプロパンアミド
3−シクロペンチルプロパノイル・クロリド(5.00g、31.1mmol)の無水THF(40mL)中溶液を、アンモニア水(9.35 mL、93.4 mmol)とTHF(10mL)に、窒素下0℃で、30分間かけて滴加した。溶液を室温に温まらせ、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(50mL)とEtOAc(3×25 mL)の間で分配させた。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、3−シクロペンチルプロパンアミドを白色固体として得た(3.95g、90%); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.97 - 1.11 (m, 2H). 1.39 -1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.62 (m, 4H), 1.63 - 1.76 (m, 3H), 2.11 - 2.20 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.76 (s, 1H)。
(Z)−メチル 2−((3−シクロペンチルプロパノイル)イミノ)−3,3,3−トリフルオロプロパノエート
(Z)−メチル 2−(ベンゾイルイミノ)−3,3,3−トリフルオロプロパノエートの製造手順を使用したが、ベンズアミドの代わりに3−シクロペンチルプロパンアミドを用いた。追加のメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエートの装入は必要なかった。溶離液はヘプタン中50〜100%EtOAcであった(66%);H2O付加物がMSで観察された: m/z = 296.1 (M-1)−。
(Z)−メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−((3−フェニルプロパノイル)イミノ)プロパノエート
(Z)−メチル 2−(ベンゾイルイミノ)−3,3,3−トリフルオロプロパノエートの製造手順を使用したが、ベンズアミドの代わりに3−フェニルプロパンアミドを用いた。追加のメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエートの装入は必要なかった;(99%);H2O付加物がMSで観察された: m/z = 306.1 (MH)+。
MSで観察されたH2O付加物:
3−(2−クロロフェニル)プロパンアミド
3−(2−クロロフェニル)プロパン酸(1.0g、5.42mmol)のDCM(100 mL)中溶液に、塩化チオニル(0.39mL、5.42mmol)を窒素下で滴加した。溶液を室温で3時間撹拌した後、濃縮した。残渣を無水THF(10mL)中に溶解し、0℃に冷却した。メタノール中7Mのアンモニア(1.55mL)を窒素下で滴加した。反応を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た(530mg、53%); m/z = 183.9, 185.9 (MH)+。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパ−2−エナミド
アクリルアミド(1.00g、14.1mmol)のDMF(25mL)中撹拌溶液に、窒素下で、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(1.45mL、14.1mmol)と、それに続いてピリジン(1.13mL、14.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、0℃に冷却した。塩化チオニル(1.02mL、14.1mmol)を溶液に滴加した。反応混合物を室温に温まらせ、さらに24時間撹拌した後、濃縮した。アシルイミン中間体をDMF(25mL)中に溶解し、トリエチルアミン(1.87 mL、14.1mmol)及び5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(2.27g、14.1 mol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した後、濃縮した。残渣をDCM(100mL)中に溶解し、水洗した(2×100mL)。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜5%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(1.30g、27%); m/z = 339.0 (MH)+。
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボン酸(1.00g、4.52mmol)のDCM(50mL)及びDMF(0.1mL)中撹拌溶液に、塩化チオニル(328μL、4.52mmol)を窒素下で滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、濃縮した。残渣を無水THF(25mL)中に溶解し、5℃に冷却し、過剰のアンモニア水を加えた。反応混合物を室温に温まらせ、さらに3時間撹拌した。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して標記化合物を白色固体として得た(798mg、80%); m/z = 221.0 (MH)+。
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
標記化合物を、国際特許出願番号PCT/US2007/020982(公開番号WO2008042282)に従って製造した(定量的収率);m/z = 201.8, 203.9 (MH)+。
tert−ブチル 6−カルバモイル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート
2−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボン酸(700mg、2.90mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に、窒素下で、トリエチルアミン(386μL、2.90 mmol)を加えた。反応を0℃に冷却し、クロロ(エトキシ)メタノン(304μL、3.19mmol)を滴加した。反応を室温に温まらせ、2時間撹拌した。次に、反応を0℃に冷却し、アンモニア水(290μL、2.90mmol)を加えた。反応を室温に温まらせ、3時間撹拌した。反応をDCM(100mL)で希釈し、水(3×50mL)及び10%NaHCO3(水溶液)(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た(601mg、86%); m/z = 184.9 (MH-tBu)+。
tert−ブチル 6−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート
tert−ブチル 6−カルバモイル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(515mg、2.14mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、窒素下で、ピリジン(173μL、2.14mmol)及びメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(669mg、4.29mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、0℃に冷却した。塩化チオニル(156 mL、2.14mmol)を滴加し、溶液を0℃で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカのショートパッドを通してDCM/DMF(10:1)で溶離してろ過し、ろ液を濃縮した。残ったアシルイミン中間体を窒素下でDMF(20mL)中に溶解した。5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(325mg、1.61mmol)とトリエチルアミン(285 μL、2.14mmol)を溶液に加え、反応を室温で3時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、水(3×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜7%MeOHで溶離して精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(411mg、35%); m/z 491.8, 493.8 (MH-tBu)+。
3−(2,6−ジクロロフェニル)プロパンアミド
3−(2,6−ジクロロフェニル)プロパン酸(1.00g、4.59mmol)のDCM(20 mL)中撹拌溶液に、塩化チオニル(1.67mL、23.0mmol)をアルゴン下で滴加した。反応混合物を3時間還流した後、濃縮した。残渣をDCM(10mL)中に溶解し、0℃に冷却した。アンモニアガスを反応に10分間通気した。反応を濃縮し、水(10mL)で希釈した。得られた白色固体をろ過により回収し、乾燥させて標記化合物を白色固体として得た(700mg、70%); m/z= 218.3, 220.3 (MH)+。
6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−3−カルボキサミド
マイクロ波管に入れた6−クロロピリジン−3−カルボキサミド(1.00g、6.40mmol)のNMP(5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.19mL、12.8mmol)及びシクロヘキシルアミン(2.93mL、25.6mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波の中、200℃で1時間加熱し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中2%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(350mg、25%); m/z = 220.2 (MH)+。
3−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド
3−(ピリジン−3−イル)プロピオン酸(500mg、3.27mmol)のDCM(10mL)中溶液に、0℃で塩化オキサリル(0.84ml、9.81mmol)を滴加した。反応を室温に温まらせ、3時間撹拌した後、濃縮した。残渣をDCM(15mL)中に溶解し、0℃に冷却し、アンモニアガスを溶液に15分間通気した。次いで、反応を濃縮し、得られた白色固体を水中(8mL)で粉砕した。固体をろ過し、真空下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た(200mg、40%); m/z = 151.2 (MH)+。
4−(ピロリジン−1−イル)ブタンアミド
アンモニア水(303μL、16.2mmol)を、エチル 4−(ピロリジン−1−イル)ブタノエート(国際特許出願番号PCT/US2009/050797(公開番号WO2010009290)に従って製造)(1.00g、5.40mmol)に封管中で加えた。反応を室温で16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中5%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を無色油として得た(750mg、89%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 - 1.72 (m, 8H), 2.01 - 2.09 (m, 2H), 2.28 - 2.36 (m, 2H), 2.50 - 2.58 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.20 (s, 1H)。
エチル 4−(モルホリン−4−イル)ブタノエート
エチル 4−ブロモブタノエート(2.93mL、20.0mmol)のトルエン(30 mL)中撹拌溶液に、モルホリン(7.14mL、80.0mmol)を加えた。溶液を10時間還流した。得られた白色固体をろ過により除去し、ジエチルエーテル(100 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して、標記化合物を黄色油として得た(3.20 g、78%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, 3H), 1.62 - 1.70 (m, 2H), 2.21 - 2.32 (m, 8H), 3.51 - 3.57 (m, 4H), 4.03 (q, 2H)。
4−(モルホリン−4−イル)ブタンアミド
アンモニア水(4mL)を、エチル 4−(モルホリン−4−イル)ブタノエート(700mg、3.30mol)に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて、標記化合物を黄色半固体として得た(410mg、65%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 - 1.70 (m, 2H), 2.21 - 2.32 (m, 8H), 3.51 - 3.57 (m, 4H), 7.22 (s, 2H)。
エチル 2−[(5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3,3,3−トリフルオロ−2−[3−(モルホリン−4−イル)プロパンアミド]プロパノエート
3−(モルホリン−4−イル)プロパンアミド(文献(Youら,2008)に従って製造)(500mg、3.16mmol)のDMF(5mL)中溶液に、エチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(419μL、3.16mmol)及びピリジン(269μL、3.16mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下室温で2時間撹拌した後、塩化チオニル(230μL、3.16mmol)を溶液に滴加した。撹拌をさらに24時間続けた後、反応を濃縮した。得られたアシルイミンをDMF(5ml)中に溶解し、次いで5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(615mg、3.05 mmol)のDMF(5mL)中溶液に加えた。トリエチルアミン(422μL、3.05mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応をブライン(25mL)で希釈し、EtOAc(2×35 mL)で抽出した。合わせた有機相を水洗し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中2%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を褐色油として得た(427mg、1%); m/z = 512.5 (MH)+。
tert−ブチル 2−(2−カルバモイルエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
3−{1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−2−イル}プロパン酸(200 mg、0.78mmol)のクロロホルム(20mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(108μL、0.78 mmol)及びイソブチル クロロホルメート(93μL、0.78mmol)を、アルゴン下0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、アンモニアガスを反応混合物に15分間通気した。反応混合物をDCMで希釈し、5%NaHCO3(水溶液)及び1M HCl(水溶液)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中2%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を無色油として得た(110mg、55%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.43 - 1.64 (m, 6H), 1.80 -2.04 (m, 3H), 2.73 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 4.07 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.24 (s, 1H)。
tert−ブチル 4−(カルバモイルメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル 2−(2−カルバモイルエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造手順を使用したが、3−{1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−2−イル}プロパン酸の代わりに、2−{1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}酢酸を使用した(72%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 - 1.04 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.52 - 1.64 (m, 2H), 1.72 - 1.84 (m, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.24 (s, 1H)。
1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミン
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5,6−ジアミンを用いた(定量的収率); m/z = 173.9 (MH)+。
4,5−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、3,4−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミンを用いた(83%);m/z = 162.0 (MH)+。
4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、3−メチルベンゼン−1,2−ジアミンを用いた(定量的収率);m/z = 148.0 (MH)+。
4,5−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、3,4−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミンを用いた(60%);m/z = 170.0 (MH)+。
3,4−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミン
2,3−ジクロロ−6−ニトロアニリン(文献法(Cartaら,2007)より入手)(1.08g、5.21mmol)のMeOH(4.40mL)中溶液に、塩化スズ(II)二水和物(4.71g、20.87mmol)の濃HCl(6.60mL)中溶液を加えた。反応を70℃で4時間加熱した。反応混合物を半分の体積にまで濃縮し5M NaOH(水溶液)で塩基性化し、EtOAc(20 mL)で希釈し、30分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過により除去した。ろ液をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、所望生成物を淡褐色固体として得た(0.87g、94%); m/z = 176.9, 178.9 (MH)+。
4,5−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、3,4−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンを用いた(48%);m/z = 201.9, 203.9 (MH)+。
4−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、3−クロロベンゼン−1,2−ジアミン(国際特許出願番号PCT/US2008/003935(公開番号WO2008118454)に記載の方法に従って入手)を用いた(57%);m/z = 167.9, 169.9 (MH)+。
4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−アミン
2−クロロピリジン−3,4−ジアミン(0.92g、6.42mmol)のDCE(36mL)中溶液に、エチル N−カルボチオイルカルバメート(0.83mL、7.1mmol)を窒素下で滴加した。10分後、EDC.HCl(1.35g、7.1mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.60mL、32.1mmol)を加えた。2時間還流後、反応を濃縮した。残渣を1M NaOH(水溶液)(50mL)中に溶解し、DCM(2×40mL)で洗浄し、1M HClで中和した。得られた沈殿物をろ過により回収し、DCM中で粉砕した。カルバメートをEtOH(10体積)中に取り、2M NaOH(水溶液)(3当量)を加えた。反応を還流しながら8時間加熱した。反応を濃縮し、水中に取り、3M HCl(水溶液)で中和し、プロパン−2−オール/クロロホルム(3×50mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して標記化合物を白色固体として得た(0.43g、40%)。 m/z = 168.9, 170.9 (MH)+。
4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、3,5−ジフルオロベンゼン−1,2−ジアミンを用いた(48%);m/z = 169.9 (MH)+。
オキサン−4−カルボキサミド
オキサン−4−カルボン酸(800mg、6.15mmol)のクロロホルム(5 mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.28mL、9.22mmol)及びイソブチル クロロホルメート(884μl、7.37mmol)をアルゴン下0℃で滴加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した後、アンモニアガスを溶液に15分間通した。反応混合物を濃縮した。残渣をプロパン−2−オール/クロロホルム(1:4、25mL)中に溶解し、水、5%NaHCO3(水溶液)、次いで1M HCl(水溶液)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中で粉砕することにより精製し、標記化合物を白色固体として得た(1.20g、91%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 - 1.63 (m, 4H), 2.23 - 2.34 (m, 1H), 3.27 (td, 2H), 3.82 (ddd, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.22 (s, 1H)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパ−2−エナミド
プロパ−2−エナミド(170mg、2.38mmol)のDMF(8mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(400 μL、3.96mmol)及びピリジン(190μL、2.38mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を2時間撹拌した。塩化チオニル(180μL、2.38 mmol)を0℃で滴加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体を窒素下でDMF(6mL)中に溶解した。アシル中間体の溶液を、5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(400mg、1.98mmol)のDMF(8mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(320μL、2.38mmol)を加えた。反応混合物を17時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(25mL)中に溶解し、水(30mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(20 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を10%クエン酸(水溶液)(2×15 mL)、ブライン(25 mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中で粉砕し、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜10%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を淡褐色固体として得た(41mg、5%); m/z = 378.8, 380.8 (MH)+。
6−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(500mg、3.57mmol)のDMF(10 mL)中溶液に、(2−メトキシエチル)(メチル)アミン(636mg、7.14mmol)及びK2CO3(1.23g、8.92mmol)を加えた。反応混合物を100℃で12時間撹拌した。追加の(2−メトキシエチル)(メチル)アミン(636mg、7.14mmol)を加え、反応を100℃でさらに7時間加熱した。その後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(3×50mL)及びブライン(3×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して標記化合物を白色固体として得た(580mg、78%); m/z 210.0 (MH)+。
tert−ブチル 3−カルバモイル−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシレート
1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−3−フルオロアゼチジン−3−カルボン酸(文献法:Faming Zhuanli Shenqing,102731362,2012年10月17日より入手)(1.00g、4.56mmol)のDCM(70mL)中撹拌溶液に、DMF(200μl、2.60mmol及び塩化オキサリル(490μl、5.70mmol)を窒素下0℃で加えた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した後、アンモニア水(2.28ml、22.81mmol)を溶液に滴加した。0℃でさらに30分間撹拌後、反応を室温に温まらせた。1時間の撹拌後、反応混合物を水(30mL)で希釈した。有機相を水洗し(3×30mL)、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た(990mg、99%); m/z = 162.9 (MH-tBu)+。
3−シクロブチルプロパンアミド
3−シクロブチルプロパン酸(984mg、7.67mmol)のDCM(50mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.00mL、7.67mmol)及びエチル クロロホルメート(731μL、7.67mmol)を窒素下0℃で滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。アンモニア水(769μL、7.67mmol)を0℃で加え、反応を1時間かけて室温に温まらせた。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(3×100 mL)及び10%NaHCO3(水溶液)(100mL)で抽出した。合わせた水性相を10%クエン酸(水溶液)(10mL)で酸性化した後、DCM(3×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た(548mg、56%); m/z = 128.0 (MH)+。
3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロパンアミド
3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロパン酸(1.00g、4.16mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、DMF(80μl、1.04 mmol)及び塩化オキサリル(719μl、8.32mmol)をアルゴン下0℃で滴加した。反応を3時間かけて室温に温まらせた後、濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、0℃に冷却し、得られた溶液をアンモニアガスで飽和した。反応混合物を2時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水で希釈し、得られた沈殿物をろ過により回収し、標記化合物を白色固体として得た(690mg、66%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 6.53 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.30 (s, 1H)。
3−メタンスルホニルベンズアミド
3−メタンスルホニル安息香酸(1.50g、7.49mmol)のDCM(7mL)中撹拌溶液に、DMF(144μl、1.87mmol)及び塩化オキサリル(1.29ml、14.98 mmol)をアルゴン下0℃で滴加した。反応を3時間かけて室温に温まらせた後、濃縮した。残渣をTHF中に溶解し、0℃に冷却し、得られた溶液をアンモニアガスで飽和した。反応混合物を2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をMeOH/DCMで希釈し、得られた沈殿物をろ過により除去した。ろ液を濃縮して、標記化合物を白色固体として得た(750mg、42%); m/z = 200.3 (MH)+。
4−ブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、3−ブロモベンゼン−1,2−ジアミンを用いた(62%);m/z = 211.8, 213.8 (MH)+ 。
2−アミノ−5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、2,3−ジアミノ−6−クロロベンゾニトリル(文献法:PCT国際特許出願第2003051277号、2003年6月26日より入手)を用いた(60%); m/z = 192.9, 194.9 (MH)+。
4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン(文献法:PCT国際特許出願第2002008224号、2002年1月31日より入手)を用いた(43%); m/z = 151.9 (MH)+。
4,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、3,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン(文献法:PCT国際特許出願第2003008413号、2003年1月30日より入手)を用いた(定量的収率); m/z = 162.0 (MH)+。
4−クロロ−5−フルオロ−3H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
BrCN(198mg、1.87mmol)のMeCN(2mL)中溶液を、3−クロロ−4−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン(文献法:Oriental Journal of Chemistry,2007,23,571−576より入手)(300mg、1.87 mmol)のMeCN/H2O(11:1、8mL)中撹拌溶液に0℃で滴加した。18時間の撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)で希釈した。沈殿物をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残渣を水(30mL)で希釈し、超音波処理し、ろ過し、水洗して、標記化合物を橙褐色固体として得た(110mg、32%); m/z = 185.9, 187.9 (MH)+。
5−クロロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、4−クロロ−3−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(文献法:米国特許出願公開第20060111416号、2006年5月25日より入手)を用いた(99%); m/z = 181.9, 183.9 (MH)+。
4−クロロ−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン
マイクロ波管に、1,3−ジクロロ−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン(2.00g、9.52 mmol)、フェニルメタンアミン(4.17mL、38.1mmol)及びTHF(20mL)を装入した。反応混合物をマイクロ波の中、80℃で3時間加熱した後、濃縮した。残渣をEtOAc(40mL)中に溶解し、0.5M HCl(水溶液)(20mL)で洗浄し、次いでブライン(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。
5−クロロ−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、4−クロロ−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを用いた(99%);m/z = 185.9, 187.9 (MH)+。
2−フルオロ−3−メトキシ−6−ニトロアニリン
マイクロ波管に、2,3−ジフルオロ−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(1.00g、5.29 mmol)及びMeOH中7Mのアンモニア(15mL)を装入した。反応混合物をマイクロ波の中、80℃で40分間加熱した後、濃縮した。残渣をEtOAc (30mL)で希釈し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、標記生成物を黄色固体として得た(0.97g、99%); m/z = 186.9 (MH)+。
3−フルオロ−4−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン
2−フルオロ−3−メトキシ−6−ニトロアニリン(0.97g、5.26mmol)とMeOH(25mL)を入れたフラスコを排気し、窒素でフラッシングした(×3)。次に、10%Pd/C(112mg、0.11mmol)を撹拌溶液に加えた。フラスコを排気し、窒素でフラッシングした(×3)後、排気して水素でフラッシングした(×3)18時間の撹拌後、反応をセライトを通してろ過し、MeOHで濯ぎ、濃縮して、標記化合物を褐色固体として得た(822mg、97%)。 m/z = 157.0 (MH)+。
4−フルオロ−5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
BrCN(640mg、6.04mmol)のMeCN(2mL)中溶液を、3−フルオロ−4−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(820mg、5.25 mmol)の撹拌溶液に0℃で滴加した。18時間の撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)で希釈し、超音波処理した。沈殿物をろ過により回収し、水洗して、標記化合物を赤色固体として得た(970mg、定量的収率); m/z = 182.0 (MH)+。
7−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
BrCNのMeCN中5M溶液(0.87mL、4.35mmol)を、3−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミン(700mg、3.97 mmol)のMeCN/水(5:1、14mL)中撹拌溶液に0℃で滴加した。14時間の撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)で希釈した。沈殿物をろ過により回収し、水(20mL)及びジエチルエーテル(40mL)で洗浄して、標記化合物を黄色固体として得た(540mg、66%); m/z = 202.1 (MH)+。
4−(メチルスルファニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、3−(メチルスルファニル)ベンゼン−1,2−ジアミン(文献法:J.Med.Chem.2005,48,8253−8260より入手)を用いた(99%); m/z = 178.0 (MH)+。
(4S)−4−ベンジル−3−(3−シクロペンチルプロパノイル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
(4S)−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1.00g、5.64mmol)の無水THF(50mL)中撹拌溶液に、ヘキサン中2.5Mのn−ブチルリチウム(2.26 mL、5.65mmol)を、窒素下−78℃で滴加した。反応を−78℃で1時間撹拌した後、3−シクロペンチルプロパノイル・クロリド(864μl、5.64mmol)を滴加した。反応を室温に温まらせ、さらに1時間撹拌した。反応を0℃の飽和NH4Cl(水溶液)(25mL)でクエンチングし、水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中33%EtOAcを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(1.55g、90%); m/z = 302.0 (MH)+。
(4S)−4−ベンジル−3−[(2S)−2−(シクロペンチルメチル)プロパノイル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
(4S)−4−ベンジル−3−(3−シクロペンチルプロパノイル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1.50g、4.98mmol)の無水THF(60mL)中撹拌溶液に、THF中1MのNaHMDS(7.47 mL、7.47mmol)を、窒素下−78℃で滴加した。反応を−78℃で30分間撹拌した後、ヨードメタン(930μl、14.93mmol)を滴加した。−78℃で3時間後、反応を室温に温まらせた。さらに2時間撹拌後、反応を0℃の飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチングした。室温に温まったら、反応混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0〜40%EtOAcを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(1.03g、65%);m/z = 316.2 (MH)+。
(2S)−3−シクロペンチル−2−メチルプロパン酸
(4S)−4−ベンジル−3−[(2S)−2−(シクロペンチルメチル)プロパノイル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1.00g、3.17mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(532mg、12.68mmol)、次いで過酸化水素(570μl、19.02 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌後、半分の体積に濃縮した。EtOAc(25mL)及び1M HCl(水溶液)(25mL)を加え、有機相をブラインで洗浄した後、濃縮した。残渣をEtOAc(25ml)中に溶解し、1M NaOH(水溶液)で抽出した。水性相を1M HCl(水溶液)でpH3に酸性化し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を無色油として得た(395mg); m/z = 178.0 (M+Na)+。
(2S)−3−シクロペンチル−2−メチルプロパンアミド
(2S)−3−シクロペンチル−2−メチルプロパン酸(395mg、2.53mmol)のDCM(40mL)中撹拌溶液に、DMF(100μl、1.30mmol)及び塩化オキサリル(271μl、3.16mmol)を窒素下0℃で加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌後、アンモニア水(1.27ml、12.64mmol)を加えた。反応を室温に温まらせ、さらに2時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(2×50mL)及び10%クエン酸(水溶液)(2×50mL)で洗浄した。合わせた水性物をDCM(50 mL)で逆抽出した後、有機抽出物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(294mg、75%); m/z = 156.0 (MH)+。
(2S)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−カルボキサミド
(2S)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−カルボン酸(1.00g、5.18mmol)のDCM(75mL)中溶液に、エチル クロロホルメート(510μL、5.18mmol)及びトリエチルアミン(690μL、5.18mmol)を窒素下0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。アンモニア水(1.55mL、15.53mmol)を0℃で加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、DCM(25mL)で希釈し、水(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をDCM(50mL)で希釈し、超音波処理してろ過した。ろ液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を薄茶色固体として得た(415mg、38%); m/z = 192.9 (MH)+。
ジアステレオマー混合物。(S)−{[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]カルバモイル}(フェニル)メチル アセテート
(S)−カルバモイル(フェニル)メチル アセテート(文献法:Org.Biomol.Chem.2011,9,3011−3019より入手)(0.63g、3.26mmol)のDMF(20mL)中溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(1.22g、7.82mmol)、次いでピリジン(315μl、3.91mmol)を窒素下で加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(284μl、3.91mmol)を0℃で滴加し、反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(5mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(525mg、3.26 mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に加え、次いでトリエチルアミン(546μl、3.91mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、水(4×50mL)、ブライン(3×50mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を逆相C18クロマトグラフィーにより、酸性溶離液を用いて精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として、ジアステレオマー混合物として得た(536mg、36%); m/z = 461.0 (MH)+
中間体56
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−9−{2−[トリス(プロパン−2−イル)シリル]エチニル}−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(239986)
マイクロ波管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(100mg、0.22mmol)、ヨウ化銅(I)(2.5mg、0.01mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.2mg、0.01mmol)、PPh3(11mg、0.04mmol)、脱気DMF(1mL)、エチニルトリス(プロパン−2−イル)シラン(121μL、0.54mmol)及びジエチルアミン(346μL、3.27mmol)を装入した。反応をマイクロ波の中、120℃で35分間撹拌した。反応を濃縮した。残渣をDCM(15mL)中に溶解し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜2%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を褐色油として得た(100mg、49%); m/z = 561.2 (MH)+。
4−(トリフルオロメトキシ)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(239991)
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミンを用いた(91%);m/z = 218.0 (MH)+。
4−ヨード−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(239995)
4−ブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(1.00g、4.72mmol)のジオキサン(25mL)中撹拌溶液に、窒素下で、ヨウ化カリウム(1.57g、9.43mmol)、ヨウ化銅(I)(90mg、0.47mmol)及びN,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(102μL、0.94mmol)を加えた。最初に反応を100℃で2時間加熱した。次に、反応を125℃でさらに38時間加熱した。この間に追加のヨウ化カリウム(2.35g、14.15mmol)、ヨウ化銅(I)(180mg、0.94mmol)及びN,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(204μL、1.88mmol)を少しずつ加えた。次に、反応を濃縮し、残渣をEtOAc(40mL)及び水 (40 mL)で希釈した。得られた沈殿物をろ過により除去し、水性相をIPA/CHCl3(1:1、2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を紫色固体として得た(775mg、64%); m/z = 259.9 (MH)+。
フェニル 3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキシレート(239996)
封管に、3−シクロペンチル−N−[9−ヨード−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(200mg、0.40mmol)、無水MeCN(2mL)、酢酸パラジウム(II)(9mg、0.04mmol)及びトリ−tert−ブチルホスホニウム・テトラフルオロボレート(46mg、0.16mmol)を装入した。反応を脱気し、ギ酸フェニル(108μL、0.99mmol)を加え、次いでトリエチルアミン(137μL、0.99mmol)を加えた。反応を窒素でフラッシングし、封をして、80℃で16時間撹拌した。反応を室温に放冷して、濃縮した。残渣をEtOAc(8mL)中に溶解し、飽和クエン酸(水溶液)(2×7mL)、水(7mL)及びブライン(7mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜2%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を黄色固体として得た(65mg、64%); m/z = 501.2 (MH)+。
4−ブロモ−6−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(239916)
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、3−ブロモ−5−クロロベンゼン−1,2−ジアミン(文献法:PCT国際特許出願第2013067260号により入手)を用いた(84%); m/z = 245.8, 247.8 (MH)+。
6−ブロモ−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(239926)
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、5−ブロモ−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを用いた(定量的収率);m/z = 229.8, 231.8 (MH)+。
6−クロロ−5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(239941)
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、4−クロロ−5−メトキシベンゼン−1,2−ジアミンを用いた(61%);m/z = 198.0, 199.9 (MH)+。
2−ブロモ−3−メトキシ−6−ニトロアニリン(239933)
2−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロアニリン(1.00g、4.26mmol)のMeOH(43mL)中撹拌溶液に、窒素下で、MeOH中5.4MのNaOMe(1.7mL、9.4mmol)を加えた。反応を90℃で1時間加熱した後、濃縮した。残渣を水で希釈した。得られた沈殿物をろ過により回収し、水洗して、標記化合物を黄色固体として得た(1.05g、定量的収率); m/z = 246.9, 248.8 (MH)+。
3−ブロモ−4−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(239933)
2−ブロモ−3−メトキシ−6−ニトロアニリン(1.15g、4.66mmol)及び塩化スズ(II)二水和物(5.25g、23.28 mmol)のEtOAc(47mL)中撹拌懸濁液を80℃で1時間加熱した。反応を室温に放冷し、pHを、5M NaOH(水溶液)を用いてpH14に調整した。得られた懸濁液を15分間撹拌した後、EtOAcで濯ぎながらCeliteTMを通してろ過した。ろ液からの有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た(970mg、96%); m/z = 216.9, 218.9 (MH)+。
4−ブロモ−5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(239933)
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、3−ブロモ−4−メトキシベンゼン−1,2−ジアミンを用いた(58%);m/z = 241.9, 243.9 (MH)+。
5−ブロモ−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(239937)
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの製造手順を使用したが、4,5−ジクロロベンゼン−1,2−ジアミンの代わりに、4−ブロモ−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを用いた(73%);m/z = 229.8, 231.8 (MH)+。
エチル (2S)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパノエート(239949/239952)
水素化ナトリウム(60%、0.61g、15.24mmol)のTHF(20mL)中撹拌懸濁液に、窒素下0℃で、エチル (2S)−2−ヒドロキシプロパノエート(1.50g、12.7mmol)のTHF(5mL)中溶液を加えた。反応を0℃で30分間撹拌した。次に、4−ブロモ−2−メチル−2−ブテン(2.27g、15.2mmol)のTHF(5mL)中溶液を滴加し、反応混合物を室温に温まらせた。18時間後、反応を水(20mL)及びEtOAc(20mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を褐色油として得た(2.00g、81%); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.24 (t, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 3.88 (dd, 1H), 3.93 (q, 1H), 4.06 (dd, 1H),4.12 - 4.20 (m, 2H), 5.28 -5.35 (m, 1H)。
(2S)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパン酸(239949/239952)
エチル (2S)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパノエート(600mg、2.90mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、0℃で、LiOH.H2O(609mg、14.50mmol)の水(5mL)中溶液を加えた。反応を室温で18時間撹拌した。反応をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)で抽出した。水性層を3M HCl(水溶液)でpH1に酸性化した後、EtOAc(4×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を黄色液体として得た(440mg、86%); 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.43 (d, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 3.95 - 4.17 (m, 3H), 5.34 (ddt, 1H), 11.09 (s, 1H)。
(2S)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパンアミド(239949/239952)
(2S)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパン酸(400mg、2.28mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、塩化オキサリル(391μL、4.51mmol)を滴加した。DMF(2滴)を加え、反応を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をDCM(5mL)中に溶解した。得られた溶液を、アンモニア水(1.30mL、11.4mmol)のDCM(2mL)中溶液に滴加した。反応を室温で18時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)中に溶解し、水(20mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た(200mg、54%); 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.40 (d, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.86 (q, 1H), 4.04 (d, 2H), 5.27 - 5.40 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.54 (s, 1H)。
(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパンアミド(239949/239952)
アミドの(2S)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパンアミド(180mg、1.145mmol)の無水DCM(5mL)中溶液に、ピリジン(93μL、1.15mmol)と、それに続いてメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(358mg、2.29mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で1.5時間撹拌した。塩化チオニル(84μL、1.2mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体を窒素下でDMF(3mL)中に溶解した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(154mg、3.57mmol)のDMF(2mL)中溶液を加え、次いでトリエチルアミン(160μL、1.15mmol)を加えた。反応を2日間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解し、ブラインで洗浄した。水性層をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中に溶解した。得られた沈殿物をろ過により除去した。ろ液を濃縮して、標記化合物をオレンジ色固体として得た(270mg、67%); m/z = 425.1 (MH)+。
エチル (2R)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパノエート(239958/239959)
エチル (2S)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパノエートの製造手順を使用したが、エチル (2S)−2−ヒドロキシプロパノエートの代わりに、エチル (2R)−2−ヒドロキシプロパノエートを用いた(84%);1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.25 (t, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.69 - 1.72 (m, 3H), 3.90 (dd, 1H), 3.95 (q, 1H), 4.04 - 4.09 ( m, 1H), 4.12 - 4.23 (m, 2H), 5.30 - 5.35 (m, 1H)。
(2R)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパン酸(239958/239959)
(2S)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパン酸の製造手順を使用したが、エチル (2S)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパノエートの代わりに、エチル (2R)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパノエートを用いた(91%);1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.45 (d, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.97 - 4.18 (m, 3H), 5.30 - 5.40 (m, 1H), 8.36 (s, 1H)。
(2R)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパンアミド(239958/239959)
(2S)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパンアミドの製造手順を使用したが、エチル (2S)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパン酸の代わりに、(2R)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパン酸を用いた(29%);1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 1.34 (d, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 3.80 (q, 1H), 3.98 (d, 2H), 5.16 - 5.38 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.56 (s, 1H)。
(2R)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパンアミド(239958/239959)
(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパンアミドアミドの製造手順を使用したが、(2S)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパンアミドの代わりに、(2R)−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパンアミドを用いた(68%);m/z = 425.0 (MH)+。
(2R)−2−(3−クロロフェノキシ)プロパンアミド(239968/29969)
(2S)−2−ヒドロキシプロパンアミド(500mg、5.61mmol)の無水DCM(50mL)中撹拌溶液に、窒素下0℃で、メタンスルホニルクロリド(434μL、5.61mmol)を加え、次いでトリエチルアミン(783μL、5.61mmol)を加えた。反応を室温に温まらせ、1時間撹拌した。反応を水で希釈し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣を無水アセトニトリル(50mL)中に溶解し、3−クロロフェノール(721mg、5.61mmol)及びK2CO3(776mg、5.61mmol)を加えた。得られた懸濁液を70℃で16時間加熱した後、濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0〜100%EtOAcを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(220mg、20%); m/z = 200.2, 202.3 (MH)+。
(2S)−2−シクロヘキシルプロパンアミド(239985)
[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](シクロヘキシル)酢酸(500mg、3.2mmol)のDCM(50mL)中撹拌溶液に、窒素下0℃で、DMF(2滴)と、それに続いて塩化チオニル(0.25mL、3.4mmol)を加えた。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌後、濃縮した。残渣を無水THF(20mL)中に溶解した。反応を0℃に冷却し、THF中0.5Mアンモニア(32mL)を加えた。反応を室温に温まらせ、2.5日間撹拌した。反応を濃縮した。残渣をDCM(30mL)中に溶解し、水(30mL)で洗浄した。水性層をDCM(30mL)及びIPA/CHCl3(1:1、30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をEtOAc中で粉砕し、標記化合物を白色固体として得た(150mg、31%); m/z = 156.0 (MH)+。
エチル (2S)−2−(シクロペンタ−1−エン−1−イルメトキシ)プロパノエート(239997/239998)
水素化ナトリウム(60%、0.81g、20.3mmol)のTHF(35mL)中撹拌懸濁液に、窒素下0℃で、エチル (2S)−2−ヒドロキシプロパノエート(2.00g、16.9mmol)のTHF(5mL)中溶液を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。1−(ブロモメチル)シクロペンタ−1−エン(文献法:J.Am.Chem.Soc.,2013,135,10769−10775より入手)(3.27g、20.3mmol)のTHF(5mL)中溶液を、反応混合物に0℃で滴加した。次いで、反応を室温に温まらせ、18時間撹拌した。水(20mL)及びEtOAc(150 mL)を反応混合物に加えた。水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中5〜30%EtOAcを溶離液として用いて精製し、標記化合物を黄色として得た(1.75g、50%); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.31 (t, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.86 - 1.98 (m, 2H), 2.29 - 2.39 (m, 4H), 3.97 - 4.04 (m, 2H), 4.16 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 4.26 (m, 2H), 5.64 - 5.70 (m, 1H)。
(2S)−2−(シクロペンタ−1−エン−1−イルメトキシ)プロパン酸(239997/239998)
エチル (2S)−2−(シクロペンタ−1−エン−1−イルメトキシ)プロパノエート(1.75g、8.39mmol)のMeOH(12mL)及び水(4mL)中溶液に、7.5M NaOH(水溶液)(1.34mL、10.1mmol)を滴加した。反応を室温で3時間撹拌した。MeOHを蒸発させ、残渣のpHを1M HCl(水溶液)でpH1に調整した。酸性水溶液をEtOAc(4×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を黄色油として得た(1.09g、76%); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.48 (d, 3H), 1.89 - 2.00 (m, 2H), 2.28 - 2.42 (m, 4H), 4.07 (q, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 5.66 - 5.74 (m, 1H)。
(2S)−2−(シクロペンタ−1−エン−1−イルメトキシ)プロパンアミド(239997/239998)
(2S)−2−(シクロペンタ−1−エン−1−イルメトキシ)プロパン酸(1.10g、6.46mmol)のDCM(15mL)中撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(832μL、9.69mmol)を滴加した。DMF(2滴)を加え、反応を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をDCM(15mL)中に溶解し、アンモニア水(3mL)を加えた。反応を室温で30分間撹拌した後、濃縮した。残渣をDCM(50mL)中に溶解し、水洗した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を褐色固体として得た(1.15g、定量的収率);1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.43 (d, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.24 - 2.43 (m, 4H), 3.91 (q, 1H), 4.04 - 4.19 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.57 (s, 1H)。
フェニル 11−クロロ−3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキシレート(240015)
フェニル 3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキシレートの製造手順を使用したが、3−シクロペンチル−N−[9−ヨード−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミドの代わりに、N−[11−クロロ−9−ヨード−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミドを用いた。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(39%);m/z = 535.2, 537.2 (MH)+。
2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−4−カルボニトリル(240032)
水素化ナトリウム(60%、347mg、8.66mmol)の無水ジオキサン(10mL)中撹拌懸濁液に、0℃で、2−メトキシエタン−1−オール(549mg、7.22mmol)の無水ジオキサン(5mL)中溶液を滴加した。反応を室温に温まらせ、2時間撹拌した。2−クロロピリジン−4−カルボニトリル(1.00g、7.22mmol)の無水ジオキサン(5mL)中溶液を反応混合物に0℃で滴加した後、室温で20時間撹拌した。反応を水(40mL)及びEtOAc(40mL)で希釈した。水性相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。EtOAc(10mL)を粗生成物に加えた。得られた沈殿物をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0〜100%EtOAcを溶離液として用いて精製し、標記化合物を緑色油として得た(255mg、20%); m/z = 179.0 (MH)+。
2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−4−カルボキサミド(240032)
2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−4−カルボニトリルの水/EtOH(1:1、4mL)中撹拌溶液に、2M NaOH(水溶液)(0.65mL、1.3mmol)及び28%H2O2(水溶液)(0.14mL、1.3mmol)を加えた。反応を室温で18時間撹拌した後、飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)及びEtOAc(20mL)で希釈した。水性相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を黄色固体として得た(180mg、73%); m/z = 197.0 (MH)+。
フェニル 3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキシレート(240026)
封管に、3−シクロペンチル−N−[9−ヨード−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(65%、300mg、0.36mmol)、無水MeCN(2mL)、酢酸パラジウム(II)(8mg、0.04mmol)及びトリ−tert−ブチルホスホニウム・テトラフルオロボレート(42mg、0.15mmol)を装入した。反応を脱気し、ギ酸フェニル(0.1mL、0.9mmol)を加え、次いでトリエチルアミン(157μL、0.91mmol)を加えた。反応を窒素でフラッシングし、封をして80℃で16時間撹拌した。追加の酢酸パラジウム(II)(8mg、0.04mmol)及びトリ−tert−ブチルホスホニウム・テトラフルオロボレート(42mg、0.15mmol)、ギ酸フェニル(0.1mL、0.9mmol)及びトリエチルアミン(157μL、0.91mmol)を加えた。反応を窒素でフラッシングし、封をして80℃でさらに6時間撹拌した。反応を室温に放冷して、濃縮した。残渣をEtOAc(15mL)中に溶解し、飽和クエン酸(水溶液)(15mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(15mL)及びブライン(25mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を逆相C18クロマトグラフィーにより、酸性溶離液を用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(115mg、58%);m/z = 531.2 (MH)+。
6−クロロ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239471)
6−クロロピリジン−2−カルボキサミド(1.00g、13.0mmol)のDMF(8mL)中撹拌溶液に、ピリジン(1.05mL、13.0mmol)及びエチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソ−プロパノエート(1.73mL、13.0mmol)をアルゴン下で滴加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、塩化チオニル(0.95mL、13.0mmol)を滴加した。反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した後、濃縮し、アシルイミン中間体を得た。このアシルイミン中間体をDMF(5mL)中に溶解し、5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(2.03g、13.0mmol)のDMF(7mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(1.80mL、13.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応をブライン(25mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水洗し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(0.6g、22%); m/z = 423.4, 425.4 (MH)+。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239472)
6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(700mg、4.75mmol)のDMF(7mL)中溶液に、エチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(629μL、4.75mmol)及びピリジン(383μL、4.75mmol)をアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、塩化チオニル(344μL、4.75mmol)を滴加した。撹拌をさらに2.5時間続けた後、反応を濃縮し、アシルイミン中間体を得た。得られたアシルイミン中間体をDMF(5mL)中に溶解し、そして5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(519mg、2.57mmol)のDMF(5mL)中溶液に加えた。トリエチルアミン(0.35ml、2.56mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応をブライン(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水洗し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(300mg、25%); m/z = 448.4, 450.4(MH)+。
N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 238128)
ベンズアミド(1.00g、8.26mmol)のDMF(40mL)中撹拌溶液に、ピリジン(666μL、8.26mmol)と、次にメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(1.29g、8.26mmol)を窒素下で滴加した。得られた溶液を窒素下で30分間撹拌した後、塩化チオニル(0.60mL、8.26mmol)を加え、溶液を室温でさらに1時間撹拌した。1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(1.10g、8.26mmol)及びトリエチルアミン(0.10mL、0.72mmol)を反応混合物に加え、溶液を室温で6時間、次いで50℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(100mL)中に溶解し、水(3×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中20〜50%EtOAcで溶離して精製し、次いで自動逆相HPLC(低pH法A)により精製して、標記化合物を白色固体として得た(12mg、0.4%)。
2−シクロヘキシル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]アセトアミド(ABR 238883)
2−シクロヘキシルアセトアミド(425mg、3.01mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、ピリジン(243μL、3.01mmol)及びメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(470mg、3.01mmol)を窒素下で加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した後、塩化チオニル(218μL、3.01mmol)を、窒素下0℃で、溶液に滴加した。反応混合物を室温に温まらせた後、さらに16時間撹拌した。反応混合物を濃縮してアシルイミン中間体を得た。これを更なる精製をせずに使用した。
3−(モルホリン−4−イル)−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 238798)
3−(モルホリン−4−イル)プロパンアミド(1.00g、6.32mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、ピリジン(510μL、6.32mmol)と、次にメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(649μL、6.32mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、塩化チオニル(459μL、6.32 mmol)を加えた。反応混合物を48時間撹拌した後、濃縮した。残渣をDCM(10mL)中に溶解し、セライトのショートパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮してアシルイミン中間体(1.2g)を得た。これを更なる精製をせずに使用した。DMF(3mL)中アシルイミン中間体(250mg、0.84mmol)の一部に、2−アミノベンズイミダゾール(112mg、0.84mmol)及びトリエチルアミン(109μL、0.84mmol)を加えた。反応混合物を窒素下室温で16時間撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜5%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(98mg、30%)。
N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−(ピロリジン−1−イル)プロパンアミド(ABR 238799)
3−(ピロリジン−1−イル)プロパンアミド(文献法(Youら,2008)に従って製造)(1.00g、7.03mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、ピリジン(567μL、7.03mmol)と、次にメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(722μL、7.03mmol)を窒素下で加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した後、塩化チオニル(510μL、7.03mmol)を加えた。反応混合物を室温でさらに6時間撹拌した後、濃縮し、アシルイミン中間体(1.78g)を得た。これを更なる精製をせずに使用した。DMF(3mL)中アシルイミン中間体(200mg、0.71mmol)の一部に、2−アミノベンズイミダゾール(95mg、0.71mmol)、次いでトリエチルアミン(92μL、0.71mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(25mL)中に溶解し、水(2×20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜5%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(49mg、18%)。
3−(オキサン−4−イル)−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 238816)
N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパ−2−エナミド(25mg、0.08mmol)及び4−ヨードオキサン(80mg、0.26mmol)のEtOH(5mL)及び水(1.5mL)の混合物中撹拌溶液に、亜鉛末(101.0mg、1.54mmol)及びヨウ化銅(98.2mg、0.51mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で5時間超音波処理した。反応混合物をセライトを通してろ過し、EtOAc(3×25mL)で洗浄した。ろ液をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(17mg、16%)。
2−ブロモ−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 238803)
2−ブロモベンズアミド(177mg、0.88mmol)のDMF(6mL)中撹拌溶液に、ピリジン(71μL、0.88mmol)及びエチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(90μL、0.88mol)を滴加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、塩化チオニル(64μL、0.88mmol)を滴加した。反応混合物を16時間撹拌した後、濃縮し、アシルイミン中間体を得た。このアシルイミン中間体をDMF(4mL)中に溶解し、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(118mg、0.88mmol)のDMF(2mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(118μL、0.88mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応をブライン(25mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水洗し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、DCM中10%MeOHでの分取TLCにより精製し、標記化合物を褐色固体として得た(10mg、3%)。
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 238789)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの製造手順を使用したが、2−ブロモベンズアミドの代わりに、3−シクロペンチルプロパンアミドを用いた。粗生成物は、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中2.5%MeOHを溶離液として用いて精製した(12%)。
3,5−ジメトキシ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミド(ABR 238802)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの製造手順を使用したが、2−ブロモベンズアミドの代わりに、3,5−ジメトキシベンズアミドを用いた。粗生成物は、分取TLCにより、DCM中5%MeOHを溶離液として用いて精製した(2%)。
6−メチル−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(ABR 238843)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの製造手順を使用したが、2−ブロモベンズアミドの代わりに、6−メチルピリジン−3−カルボキサミドを用いた。粗生成物は、分取TLCにより、DCM中10%MeOHを溶離液として用いて精製した(2%)。
3,5−ジクロロ−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 238895)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの製造手順を使用したが、2−ブロモベンズアミドの代わりに、3,5−ジクロロベンズアミドを用いた。粗生成物は、分取TLCにより、DCM中5%MeOHを溶離液として用いて精製した(8%)。
3−シクロヘキシル−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]プロパンアミド(ABR 238219)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの一般的製造手順を使用したが、以下のような変更をした。アシルイミン中間体を形成するための反応の第一段階において、2−ブロモベンズアミドの代わりに3−シクロヘキシルプロパンアミドを用い、塩化チオニルの添加後、反応混合物は16時間ではなく2時間撹拌した。反応の第二段階において、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用い、反応は4時間ではなく16時間撹拌した。粗生成物は、分取TLCにより、DCM中10%MeOHを溶離液として用いて精製した(10%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 238786)
メチル (Z)−ベンゾイルイミノ−3,3,3−トリフルオロプロパノエート(150mg、0.58mmol)及び5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(93mg、0.58mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(60μL、0.58mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(25mL)中に溶解し、水(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(47mg、21%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−3−フェニルプロパンアミド(ABR 238787)
3−フェニルプロパンアミド(500mg、3.35mmol)をDMF(15mL)中に溶解し、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(523.03mg、3.35mmol)及びピリジン(270μL、3.35mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、塩化チオニル(243μL、3.35mmol)を加えた。反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカのショートプラグを通してEtOAcで溶離してろ過し、ろ液を濃縮してアシルイミン中間体(502mg)を得た。これを更なる精製をせずに使用した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(84.18mg、0.52mmol)のDMF(5mL)中溶液に、トリエチルアミン(67.17μL、0.52mmol)と、次にアシルイミン中間体(150mg、0.52mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)中に溶解し、10%クエン酸(水溶液)(20mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、自動逆相HPLC(低pH法A)により精製して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(76mg、35%)。
3−(2−クロロフェニル)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 238908)
3−(2−クロロフェニル)プロパンアミド(500mg、2.72mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、窒素下で、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(425mg、2.72mmol)と、次にピリジン(220μL、2.72mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、塩化チオニル(198μL、2.72mmol)を加えた。反応混合物をさらに16時間撹拌した後、濃縮した。残渣を、セライトと、その次にシリカのショートパッドを通してEtOAcで溶離してろ過し、ろ液を濃縮してアシルイミン中間体を黄色油として得た(850mg)。これを更なる精製をせずに使用した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(50mg、0.31mmol)のDMF(5mL)中溶液に、アシルイミン中間体の一部(100mg、0.31mmol)と、次にトリエチルアミン(41μL、0.31mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温でさらに8時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、自動逆相HPLC(低pH法A)により精製して、標記化合物を薄茶色固体として得た(30mg、21%)。
3,5−ジクロロ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 239340)
3,5−ジクロロベンズアミド(300mg、1.58mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、ピリジン(127μL、1.58mmol)と、次にメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(370mg、2.37mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、0℃に冷却した。塩化チオニル(115μL、1.58mmol)を滴加し、溶液をこの温度でさらに1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、窒素下でシリカのショートパッドに通した(EtOAcで溶離)。ろ液を直ちに蒸発させ、残ったアシルイミン中間体をDMF(10mL)中に溶解した。この溶液に5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(191mg、1.18mmol)とトリエチルアミン(210μL、1.58mmol)を加えた。得られた反応混合物を3時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(40mL)中に溶解し、水(2×30mL)及びブライン(2×30mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(高pH法)により精製し、所望生成物を白色固体として得た(45mg、6%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−4−フェニルベンズアミド(ABR 239078)
4−フェニルベンズアミド(250mg、1.27mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(198mg、1.27mmol)と、次にピリジン(102μL、1.27mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、0℃に冷却した。塩化チオニル(92μL、1.27mmol)を滴加し、反応を室温に温まらせた。反応をさらに2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカのショートパッドを通してEtOAcで溶離してろ過し、ろ液を濃縮して、アシルイミン中間体を得た。このアシルイミン中間体をDMF(10mL)中に溶解し、5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(204mg、1.27mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(177μL、1.27mmol)を加えた。反応混合物を室温で、次いで80℃で18時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜5%MeOHで溶離して精製し、次いで自動逆相HPLC(低pH法A)により精製して、標記化合物を白色固体として得た(38mg、6%)。
4−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]ブタンアミド(ABR 238854)
オーブン乾燥させたフラスコに、N−[10,11−ジメチル−3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]プロパ−2−エナミド(80mg、0.24mmol)と、次いでEtOH(5mL)及び(ヨードメチル)シクロペンタン(99mg、0.47mmol)を装入した。次に、亜鉛末(93mg、1.42mmol)及びヨウ化銅(90mg、0.47mmol)を反応混合物に加え、次いで水(1.5mL)を加えた。反応混合物を窒素で2分間脱気した後、懸濁液を室温で6時間、超音波浴(sonic bath)に入れた。反応混合物に、更なるヨウ化銅(90mg、0.47mmol)、亜鉛末(93mg、1.42mmol)及び(ヨードメチル)シクロペンタン(99mg、0.47mmol)を装入し、反応をさらに3時間超音波処理した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、さらにEtOAc(100mL)で洗浄した。有機ろ液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中5〜10%MeOHを溶離液として用いて精製し、次いで自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を薄茶色固体として得た(11mg、11%)。
2−シクロヘキシル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]アセトアミド(ABR 238884)
オーブン乾燥させたフラスコに、2−シクロヘキシルアセトアミド(425mg、3.01mmol)を加え、次いでDMF(15mL)及びピリジン(243μL、3.01mmol)を窒素下で加えた。メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(470mg、3.01mmol)を溶液に加え、1時間撹拌した。塩化チオニル(218.4μL、3.01mmol)を窒素下0℃で溶液に滴加した。反応混合物を室温に温まらせた後、さらに16時間撹拌した。反応混合物を濃縮してアシルイミン中間体を得た。これを更なる精製をせずに使用した。そのアシルイミン中間体(200mg、0.72mmol)をDMF(5mL)中に溶解し、5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(115mg、0.72mmol)及びトリエチルアミン(95μL、0.72mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応を高真空下で濃縮した後、自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(150mg、51%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド(ABR 238950)
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボキサミド(500mg、2.27mmol)のDMF(15mL)中溶液に、ピリジン(183μL、2.27mmol)、次いでメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(354mg、2.27mmol)を窒素下で加えた。溶液を室温で1時間撹拌した後、0℃に冷却した。塩化チオニル(165μL、2.27mmol)を滴加し、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した後、濃縮した。得られたアシルイミン中間体(643mg、1.8mmol)と5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(289.38mg、1.8mmol)を直ちにDMF(10mL)中に溶解し、トリエチルアミン(0.24mL、1.8mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をDCM/MeOH(20:1)中で粉砕した。得られたオフホワイト色固体をろ過により回収した。粗固体の50mgサンプルを自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(25mg、3%)。
1−シクロペンタンカルボニル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド(ABR 239208)
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド・ヒドロクロリド(95mg、0.23mmol)の無水DCM(3mL)中撹拌溶液に、窒素下0℃で、シクロペンタンカルボニル・クロリド(29μL、0.24mmol)と、次にトリエチルアミン(63μL、0.45mmol)を加えた。反応混合物を室温に温まらせ、16時間撹拌した。水(10mL)及びDCM(10mL)を反応混合物に加え、5分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層をDCM(2×20mL)でさらに逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗生成物(4種類の立体異性体の混合物を含有する)を褐色油として得た。これを、SFCにより、Chiralpak AD−Hカラムを用い、CO2及び0.1%ギ酸含有MeOHの移動相を用いて精製し、標記化合物の一つの異性体を得た(立体化学不明)(6mg、6%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−(モルホリン−4−イル)プロパンアミド(ABR 238814)
3−(モルホリン−4−イル)プロパンアミド(1.00g、6.32mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、ピリジン(510μL、6.32mmol)と、それに続きメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(649μL、6.32mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、塩化チオニル(459μL、6.32mmol)を加えた。反応混合物をさらに48時間撹拌した後、濃縮した。残渣をDCM(10mL)中に溶解し、セライトのショートパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、アシルイミン中間体(1.2g)を得た。これを更なる精製をせずに使用した。アシルイミン中間体の一部(250mg、0.84mmol)に、窒素下で、5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(136mg、0.84mmol)のDMF(3mL)中溶液と、次いでトリエチルアミン(109μL、0.84mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、濃縮した。残渣をDCM(25mL)中に溶解し、水(2×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を淡黄色固体として得た(36mg、10%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド・ヒドロクロリド(ABR 239077)
tert−ブチル 3−{[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザ−トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.23mmol)のジエチルエーテル(10mL)中撹拌溶液に、エーテル中2MのHCl(114μL、0.23mmol)を窒素下で滴加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、濃縮して、標記化合物を白色固体として、立体異性体の混合物として得た(94mg、98%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド・ヒドロクロリド(ABR 239205)
tert−ブチル 4−{[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピペリジン−1−カルボキシレート(715mg、1.44mmol)のDCM(20mL)及びジエチルエーテル(20mL)中撹拌溶液に、エーテル中2MのHCl(1.44mL、2.88mmol)を窒素下で滴加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応を濃縮し、ジエチルエーテル(2×20mL)と共沸させ、真空下で乾燥させて、標記化合物を塩酸塩として薄茶色固体として得た(609mg、98%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(ABR 239227)
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド・ヒドロクロリド(75mg、0.17mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、2−メトキシアセチル・クロリド(23mg、0.21mmol)と、それに続いてトリエチルアミン(46μL、0.35mmol)を窒素下0℃で加えた。反応混合物を室温に温まらせた後、4時間撹拌した。混合物をDCM(30mL)で希釈し、水(2×20mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、自動逆相HPLC(低pH法A)により精製して、標記化合物を白色固体として得た(17mg、21%)。
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 238788)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの製造手順を使用したが、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを、そして2−ブロモベンズアミドの代わりに、3−シクロペンチルプロパンアミドを用いた(10%)。
6−クロロ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(ABR 238911)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの製造手順を使用したが、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを、そして2−ブロモベンズアミドの代わりに、6−クロロピリジン−3−カルボキサミドを用いた。粗生成物は、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製した(13%)。
3−(2,6−ジクロロフェニル)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 238998)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの製造手順を使用したが、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを、そして2−ブロモベンズアミドの代わりに、3−(2,6−ジクロロフェニル)プロパンアミドを用いた。粗生成物は、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製した(3%)。
2−ブロモ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 239004)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの製造手順を使用したが、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。粗生成物は、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製した(3%)。
6−(シクロヘキシルアミノ)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(ABR 239024)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの製造手順を使用したが、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを、そして2−ブロモベンズアミドの代わりに、6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−3−カルボキサミドを用いた。粗生成物は、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製した(6%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド(ABR 239031)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの製造手順を使用したが、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを、そして2−ブロモベンズアミドの代わりに、6−メチルピリジン−3−カルボキサミドを用いた。粗生成物は、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製した(6%)。
3−シクロヘキシル−N−[10,11−ジメチル−3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]プロパンアミド(ABR 238804)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの一般的製造手順を使用したが、以下のような変更をした。アシルイミン中間体を形成するための反応の第一段階において、2−ブロモベンズアミドの代わりに、3−シクロヘキシルプロパンアミドを用い、塩化チオニルの添加後、反応混合物は16時間ではなく2時間撹拌した。反応の第二段階において、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに、5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用い、反応は4時間ではなく16時間撹拌した。粗生成物は、分取TLCにより、DCM中10%MeOHを溶離液として用いて精製した(3%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド(ABR 239084)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの一般的製造手順を使用したが、以下のような変更をした。アシルイミン中間体を形成するための反応の第一段階において、2−ブロモベンズアミドの代わりに、3−(ピリジン−3−イル)プロパンアミドを用い、塩化チオニルの添加後、反応混合物は16時間ではなく2時間撹拌した。反応の第二段階において、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに、5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用い、反応は4時間ではなく16時間撹拌した。粗生成物は、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中4%MeOHを溶離液として用いて精製した(1%)。
6−(シクロヘキシルアミノ)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 238974)
6−クロロ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(200mg、0.47mmol)のNMP(2mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、1.89mmol)と、それに続いてシクロヘキシルアミン(0.22mL、1.89mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波の中、200℃で1時間加熱した後、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中5%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を黄色固体として得た(15mg、7%)。
6−シクロヘキシル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239059)
マイクロ波管に、6−クロロ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(100mg、0.24mmol)、シクロヘキセンボロン酸(29mg、0.24mmol)、SPhos(9mg、0.02mmol)、Na2CO3(50mg、0.47mmol)及びDMF/水(9:1、10mL)を装入した。反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。酢酸パラジウム(II)(5mg、0.02mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波の中、100℃で30分間加熱した。反応を室温に放冷し、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗化合物を自動逆相HPLC(低pH法B)により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(10mg、9%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−3−フェニルプロパンアミド(ABR 239019)
メチル (2E)−3,3,3−トリフルオロ−2−[(3−フェニルプロパノイル)イミノ]−プロパノエート(100mg、0.35mmol)及び5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(70mg、0.35mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、窒素下で、トリエチルアミン(46μL、0.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜10%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(57mg、36%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 238949)
5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(100mg、0.49mmol)及びメチル (Z)−ベンゾイルイミノ−3,3,3−トリフルオロプロパノエート(128mg、0.49mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(66μL、0.49mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮して、自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(24mg、11%)。
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 238926)
3−シクロペンチルプロパンアミド(3.50g、24.8mmol)のDMF(50mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(3.87g、24.8mmol)と、それに続いてピリジン(2.00mL、24.8mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、0℃に冷却した。塩化チオニル(1.80mL、24.8mmol)をこの溶液に滴加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカのショートパッドを通してDCM(100mL)で溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシルイミン中間体を窒素下で直ちにDMF(30mL)中に溶解した。5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(4.01g、19.8mmol)を溶液に加え、次いでトリエチルアミン(3.96mL、29.7mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)中に溶解し、水(4×100mL)及びブライン(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製し、暗褐色泡沫を得た。これをMeOH(100mL)中に溶解し、木炭で脱色した。得られた懸濁液をセライトを通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、標記化合物を淡黄色固体として得た(3.2g、29%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキサミド(ABR 239424)
tert−ブチル 6−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(100mg、0.18mmol)のDCM(25mL)中撹拌溶液に、TFA(1.0mL、13.1mmol)を滴加した。溶液を窒素下室温で16時間撹拌した後、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルと共沸させ、真空下で乾燥させて、標記化合物をTFA塩として、薄桃色固体として得た(78mg、76%)。
ジアステレオマー混合物。(2S)−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピロリジン−2−カルボキサミド(ABR 239426)
tert−ブチル−(2S)−2−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.1mmol)をDCM(10mL)中に溶解し、TFA(0.5mL、3.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、濃縮した。得られた固体をトルエン(2×20mL)と共沸させ、真空下で乾燥させて標記化合物をTFA塩として、ジアステレオマー混合物として得た(49mg、95%)。
ジアステレオマー混合物 N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド(ABR 239136)
tert−ブチル 3−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−カルボキシレート(466mg、0.89mmol)のジエチルエーテル(10mL)中撹拌溶液に、エーテル中2MのHCl(0.67mL、1.34mmol)を窒素下で滴加した。反応混合物を24時間撹拌した後、濃縮した。次に、100mgのサンプルを自動逆相HPLC(高pH法)により精製し、標記化合物を塩酸塩として、白色固体として、ジアステレオマーの混合物として得た(34mg)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド(ABR 239206)
tert−ブチル−4−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピペリジン−1−カルボキシレート(810mg、1.51mmol)を、ジエチルエーテル(20mL)及びDCM(20mL)中に溶解した。エーテル中2MのHCl(6.04mL、12.08mmol)を74時間かけて少しずつ加えた。反応混合物を濃縮し、得られた固体をエーテルで粉砕した。この材料のサンプルを自動逆相HPLC(高pH法)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(7mg)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(ABR 239228)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド・ヒドロクロリド(75mg、0.16mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、窒素下で、トリエチルアミン(42μL、0.32mmol)と、それに続いて2−メトキシアセチル・クロリド(21mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、DCM(20mL)で希釈し、水(2×20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中5〜10%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を純度約75%の黄色固体として得た(16mg、20%)。標記化合物は更なる精製をせずに生物学的アッセイで試験された。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−1−(3−メチルブタノイル)ピペリジン−4−カルボキサミド(ABR 239229)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド・ヒドロクロリド(75mg、0.16mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、窒素下で、3−メチルブタノイル・クロリド(23mg、0.19mmol)と、それに続いてトリエチルアミン(42μL、0.32mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、水(3×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(高pH法)により精製し、標記化合物を純度約73%の淡黄色固体として得た(29mg、35%)。標記化合物は更なる精製をせずに生物学的アッセイで試験された。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペリジン−4−カルボキサミド(ABR 239232)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド・ヒドロクロリド(75mg、0.16mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、窒素下で、3,3,3−トリフルオロプロパノイル・クロリド(28mg、0.19mmol)と、それに続いてトリエチルアミン(42μL、0.32mmol)を加えた。溶液を室温で4時間撹拌した後、追加の3,3,3−トリフルオロプロパノイル・クロリド(28mg、0.19mmol)を加えた。さらに8時間撹拌後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(3×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗反応生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、所望生成物を白色固体として得た(5mg、6%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]アゼチジン−3−カルボキサミド(ABR 239257)
tert−ブチル 3−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}アゼチジン−1−カルボキシレート(800mg、1.57mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に、0℃でTFA(3.53mL、4.72mmol)を滴加した。溶液を0℃で1時間撹拌した後、室温に温まらせた。3時間後、反応混合物を約15mLにまで蒸発させた後、ジエチルエーテル(50mL)を加えた。懸濁液を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルとさらに3回共沸させた。固体は、SCXカラムを通して、MeOH/DCM(1:1)で洗浄し、次いでMeOH中2Mアンモニアで溶離することにより、遊離塩基化した。塩基性ろ液を回収し、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た(507mg、79%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−1−(エタンスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(ABR 239402)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]アゼチジン−3−カルボキサミド(50mg、0.12mmol)の無水THF(5mL)中撹拌溶液に、エタンスルホニルクロリド(13μL、0.13mmol)と、それに続いて2M NaOH(水溶液)(92μL、0.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。更なる部分のエタンスルホニルクロリド(13μL、0.13mmol)と、それに続いて2M NaOH(水溶液)(92μL、0.18mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(2×25mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(31mg、51%)。
1−アセチル−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]アゼチジン−3−カルボキサミド(ABR 239403)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]アゼチジン−3−カルボキサミド(100mg、0.25mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、塩化アセチル(19μL、0.27mmol)と、それに続いてトリエチルアミン(49μL、0.37mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(2×25mL)で洗浄し、有機層を濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、水中で共沸させて、標記化合物を白色固体として得た(19mg、17%)。
(rac).1−シクロペンタンカルボニル−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド(ABR 239137)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド・ヒドロクロリド(95mg、0.21mmol)のDCM(3mL)中撹拌溶液に、0℃で、シクロペンタンカルボニルクロリド(26μL、0.22mmol)を滴加し、それに続いてトリエチルアミン(58μL、0.41mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温に温まらせた後、さらに16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)及びDCM(20mL)で希釈し、層を分離した。有機相を水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た(5mg、5%)。更なる精製をせずに試験した。
(3R)−1−(シクロペンタンスルホニル)−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド(ABR 239139)
(3R)−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド・ヒドロクロリド(817mg、1.78mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、シクロペンタンスルホニルクロリド(258μL、1.96mmol)と、それに続いて2M NaOH(水溶液)(1.83mL、3.66mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。追加のシクロペンタン−スルホニルクロリド(70μL、0.53mmol)を加え、撹拌をさらに16時間続けた。次いで、反応混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)と水(50mL)の間で分配させた。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜10%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(304mg、31%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−1−(ピリジン−2−イル)アゼチジン−3−カルボキサミド(ABR 239404)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]アゼチジン−3−カルボキサミド(100mg、0.25mmol)及び炭酸カリウム(51mg、0.37mmol)のDMF(2mL)中懸濁液を室温で撹拌した。この懸濁液に、2−クロロピリジン(28μL、0.29mmol)を加え、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(25mL)と水(25mL)の間で分配させた。有機相を水(3×25mL)及びブライン(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、所望生成物を白色固体として、ギ酸塩として得た(18mg、15%)。
3−シクロヘキシル−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239034)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの製造手順を使用したが、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを、そして2−ブロモベンズアミドの代わりに3−シクロヘキシルプロパンアミドを用いた。粗生成物は、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中2.5%MeOHを溶離液として用いて精製した(6%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]シクロペンタンカルボキサミド(ABR 239114)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの一般的製造手順を使用したが、以下のような変更をした。アシルイミン中間体を形成するための反応の第一段階において、2−ブロモベンズアミドの代わりに、シクロペンタンカルボキサミドを用い、塩化チオニルの添加後、反応混合物は16時間ではなく2.5時間撹拌した。反応の第二段階において、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに、5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用い、反応は4時間ではなく2時間撹拌した。粗生成物は、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中2%MeOHを溶離液として用いて精製した(9%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]シクロヘキサンカルボキサミド(ABR 239115)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの一般的製造手順を使用したが、以下のような変更をした。アシルイミン中間体を形成するための反応の第一段階において、2−ブロモベンズアミドの代わりに、シクロヘキサンカルボキサミドを用い、塩化チオニルの添加後、反応混合物は16時間ではなく2.5時間撹拌した。反応の第二段階において、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに、5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用い、反応は4時間ではなく16時間撹拌した。粗生成物は、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製し、次いでDCM/ペンタン中での粉砕により精製した(2%)。
3−クロロ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 239414)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの一般的製造手順を使用したが、以下のような変更をした。アシルイミン中間体を形成するための反応の第一段階において、2−ブロモベンズアミドの代わりに、3−クロロベンズアミドを用い、塩化チオニルの添加後、反応混合物は16時間ではなく18時間撹拌した。反応の第二段階において、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに、5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用い、反応は4時間ではなく18時間撹拌した。粗生成物は、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中2〜4%MeOHを溶離液として用いて精製した(3%)。
3,5−ジクロロ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 239427)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの一般的製造手順を使用したが、以下のような変更をした。アシルイミン中間体を形成するための反応の第一段階において、2−ブロモベンズアミドの代わりに、3,5−ジクロロベンズアミドを用い、塩化チオニルの添加後、反応混合物は16時間ではなく18時間撹拌した。反応の第二段階において、5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに、5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用い、反応は4時間ではなく18時間撹拌した。粗生成物は、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中4%MeOHを溶離液として用いて精製した(5%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−4−(ピロリジン−1−イル)ブタンアミド(ABR 239155)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの一般的製造手順を使用したが、以下のような変更をした。アシルイミン中間体を形成するための反応の第一段階において、2−ブロモベンズアミドの代わりに、4−(ピロリジン−1−イル)ブタンアミドを用い、塩化チオニルの添加後、反応混合物は16時間ではなく72時間撹拌した。反応の第二段階において、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに、5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用い、反応は4時間ではなく16時間撹拌した。粗生成物は、自動逆相HPLC(低pH法B)により精製した(1%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−4−(モルホリン−4−イル)ブタンアミド(ABR 239161)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの一般的製造手順を使用したが、以下のような変更をした。アシルイミン中間体を形成するための反応の第一段階において、2−ブロモベンズアミドの代わりに、4−(モルホリン−4−イル)ブタンアミドを用い、塩化チオニルの添加後、反応混合物は16時間ではなく2.5時間撹拌した。反応の第二段階において、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに、5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用い、反応は4時間ではなく16時間撹拌した。粗生成物は、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中20%MeOHを溶離液として用いて精製した(11%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−(モルホリン−4−イル)アセトアミド(ABR 239358)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの一般的製造手順を使用したが、以下のような変更をした。アシルイミン中間体を形成するための反応の第一段階において、2−ブロモベンズアミドの代わりに、2−(モルホリン−4−イル)アセトアミド(文献(Chaudhariら 2007)に従って製造)を用い、塩化チオニルの添加後、反応混合物は16時間ではなく18時間撹拌した。反応の第二段階において、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに、5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用い、反応は4時間ではなく16時間撹拌した。粗生成物は、自動逆相HPLC(低pH法B)により精製した(4%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−(モルホリン−4−イル)プロパンアミド(ABR 239259)
2−[(5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)アミノ]−3,3,3−トリフルオロ−2−[3−(モルホリン−4−イル)プロパンアミド]プロパノエート(0.20g、0.39mmol)のトルエン(3mL)中溶液に、トリメチルアルミニウム(75μL、0.39mmol)をアルゴン下0℃で滴加した。反応混合物を室温に温まらせ、室温で1時間撹拌した後、100℃で16時間加熱した。反応を室温に放冷し、氷/水を加えた。得られた沈殿物をろ過により除去し、ろ液をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中4%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を灰色固体として得た(15mg、8%)。
6−クロロ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239356)
2−ブロモ−N−[3−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−4−イル]ベンズアミドの一般的製造手順を使用したが、以下のような変更をした。アシルイミン中間体を形成するための反応の第一段階において、2−ブロモベンズアミドの代わりに、6−クロロピリジン−2−カルボキサミドを用いた。反応の第二段階において、1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに、5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用い、反応は4時間ではなく16時間撹拌した。粗生成物は、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中2%MeOHを溶離液として用いて精製した(14%)。
6−(アゼチジン−1−イル)−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239354)
6−クロロ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(200mg、0.43mmol)のDMF(3mL)中溶液に、封管中で、K2CO3(59mg、0.43mmol)及びアゼチジン(25mg、0.43mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法B)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(70mg、33%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239390)
6−(アゼチジン−1−イル)−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミドの製造手順を使用したが、アゼチジンの代わりに2,2,2−トリフルオロエタン−1−オールを用いた(15%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239391)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミドの製造手順を使用したが、アゼチジンの代わりにジメチルアミン(水中70wt%)を用いた(52%)。
6−(シクロヘキシルアミノ)−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239409)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミドの製造手順を使用したが、アゼチジンの代わりにシクロヘキシルアミンを用い、反応は16時間ではなく2時間撹拌した。粗生成物は、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製し、その後DCM/MeOH中で再結晶化して、標記化合物を得た(31%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−(エチルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239101)
封管に、6−クロロ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(150mg、0.35mmol)及びエチルアミン(水中70wt%、56μL、1.06mmol)を装入した。反応を100℃で16時間加熱した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法B)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(31mg、20%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド(ABR 239386)
ジオキサン中4M HClの溶液(3mL、12.0mmol)を、tert−ブチル 4−({[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.11mmol)に0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル/EtOH中で粉砕し、標記化合物を塩酸塩として、白色固体として得た(41mg、77%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−(ピペリジン−2−イル)プロパンアミド(ABR 239393)
ジオキサン中4M HClの溶液(5mL、20.0mmol)を、tert−ブチル 2−(2−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.35mmol)に0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル/EtOH中で粉砕し、標記化合物を塩酸塩として、オフホワイト色固体として得た(140mg、60%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−(エチルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239355)
6−クロロ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(2.00g、4.31mmol)のEtOH(20mL)中溶液に、封管中で、水酸化セシウム一水和物(722mg、4.31mmol)及びTHF中2Mエチルアミン(194mg、4.31mmol)を加えた。反応を100℃で16時間加熱した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法B)により精製し、標記化合物をオレンジ色固体として得た(172mg、8%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239432)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(150mg、0.33mmol)のDMF(2mL)中溶液に、封管中で、K2CO3(93mg、0.67mmol)及び2−メトキシエタン−1−アミン(25mg、0.34mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法B)により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(35mg、21%)。
N−[10,11−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 238928)
5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(60mg、0.35mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、メチル (Z)−ベンゾイルイミノ−3,3,3−トリフルオロプロパノエート(92mg、0.35mmol)及びトリエチルアミン(47μL、0.35mmol)を窒素下で加えた。溶液を室温に3時間置いた後、濃縮した。残渣を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を黄色固体として得た(39mg、28%)。
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 238925)
5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(100mg、0.59mmol)及びメチル (2Z)−2−[(3−シクロペンチルプロパノイル)イミノ]−3,3,3−トリフルオロプロパノエート(165mg、0.59mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(79μL、0.59 mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温でさらに4時間撹拌し、濃縮し、そして自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(44mg、18%)。
2−シクロヘキシル−N−[10,11−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]アセトアミド(ABR 238929)
5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(75mg、0.44mmol)及びメチル (2Z)−2−[(2−シクロヘキシルアセチル)イミノ]−3,3,3−トリフルオロプロパノエート(124mg、0.44mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(59μL、0.44mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、所望生成物を薄茶色固体として得た(85mg、46%)。
N−[10,11−ジメトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 238995)
5,6−ジメトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(100mg、0.52mmol)及びメチル (Z)−ベンゾイルイミノ−3,3,3−トリフルオロプロパノエート(134.15mg、0.52mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(68.91μL、0.52mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、濃縮した。残渣を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、次いでMeOH中で粉砕して、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(15mg、7%)。
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 238927)
5,6−ジメトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(100mg、0.52mmol)及びメチル (2Z)−2−[(3−シクロペンチルプロパノイル)イミノ]−3,3,3−トリフルオロプロパノエート(145mg、0.52mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(69μL、0.52mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を4時間撹拌した後、濃縮した。残渣を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、次いでエーテルで粉砕して、標記化合物を黄色固体として得た(31mg、14%)。
N−[9−ブロモ−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 239170)
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(84mg、0.22mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、N−ブロモスクシンイミド(39mg、0.22mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(2×20mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、自動逆相HPLC(低pH法A)により精製して、標記化合物を白色固体として得た(41mg、41%)。
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミド(ABR 239320)
3−シクロペンチルプロパンアミド(93mg、0.57mmol)のDMF(1.5mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(72μL、0.71mmol)と、それに続いてピリジン(57μL、0.71mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。塩化チオニル(51μL、0.71mmol)を0℃で加えた後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCM(50mL)で溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(2mL)中に窒素下で溶解した。1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミン(98mg、0.57mmol)及びトリエチルアミン(113μL、0.85mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(4×10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中50%EtOAcを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(66mg、28%)。
N−[10−クロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド 及び
N−[11−クロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239329)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。粗生成物を、最小体積のDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を1:1の位置異性体混合物として得た(34%)。
3−シクロペンチル−N−[9,10−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239330)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに4,5−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。追加の等量の塩化チオニルを、初期装入の1時間後に0℃で加え、そして反応を室温で1時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を最小体積のDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を得た(38%)。
3−シクロペンチル−N−[9−メチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239343)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。粗生成物を最小体積のDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を得た(17%)。
3−シクロペンチル−N−[9,10−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239371)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに4,5−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。粗生成物を最小体積のDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を得た(33%)。
3−シクロペンチル−N−[9,10−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239375)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに4,5−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。粗生成物を最小体積のDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を得た(28%)。
3−シクロペンチル−N−[9,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239394)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに4,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。追加の等量の塩化チオニルを、初期装入の1時間後に0℃で加え、そして反応を室温で1時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を得た(27%)。
N−[9−クロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239399)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに4−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。追加の等量の塩化チオニルを、初期装入の1時間後に0℃で加え、そして反応を室温で1時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を最小体積のDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を得た(19%)。
3−シクロペンチル−N−[9,11−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239422)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに4,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中44%EtOAcを溶離液として用いて精製し、次いで最小体積のDCM中で粉砕して、標記化合物を得た(11%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]オキサン−4−カルボキサミド(ABR 239441)
オキサン−4−カルボキサミド(500mg、3.87mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、ピリジン(312μl、3.87mmol)と、それに続いてエチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(658mg、3.87mmol)をアルゴン下室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、塩化チオニル(422μl、5.81mmol)を加えた。反応をさらに16時間撹拌した後、濃縮した。残ったアシル中間体をDMF(5mL)中にアルゴン下で溶解した。5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(587mg、2.90mmol)のDMF(7mL)中溶液及びトリエチルアミン(861μl、6.19mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製した。更なる精製を、DCM/MeOH中、次いでペンタン中での粉砕により実施し、標記化合物を得た(20mg、1%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−3−(1−ヒドロキシシクロペンチル)プロパンアミド(ABR 239702)
シクロペンタノン(234μl、2.63mmol)及びDMPU(127μl、1.05mmol)の無水脱気THF(30mL)及びMeOH(3mL)中溶液を窒素下0℃で撹拌した。THF中0.1Mヨウ化サマリウムの溶液(10.55mL、1.06mmol)及びN−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパ−2−エナミド(100mg、0.26mmol)の無水THF(5mL)中溶液を10分間かけて同時に滴加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌した。反応を冷水(100mL)中に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を1MのHCl(水溶液)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗化合物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(22mg、18%)。
ジアステレオマー1:(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−1−メタンスルホニルピロリジン−2−カルボキサミド(ABR 239679)
(2S)−1−メタンスルホニルピロリジン−2−カルボキサミド(400mg、2.08mmol)のDMF(6mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(320μL、3.13mmol)と、それに続いてピリジン(170μL、2.08mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で19時間撹拌した。塩化チオニル(150μL、2.08mmol)を0℃で加え、反応を1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(5mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(280mg、1.74mmol)のDMF(5mL)中溶液及びトリエチルアミン(280μL、2.08mmol)を加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(40mL)で希釈し、水(2×30mL)、10%クエン酸(水溶液)(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、ジアステレオマーのクリーンな混合物を得た。このジアステレオマー混合物を自動逆相HPLC(低pH法A)により分離し、ジアステレオマー1を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得た(82mg、10%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−[(3−メトキシプロピル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239523)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(250mg、0.56mmol)のDMF(3mL)中溶液に、封管中で、K2CO3(185mg、1.34mmol)及び3−メトキシプロパン−1−アミン(62mg、0.70mmol)を加えた。反応混合物を100℃で4時間加熱した。追加の3−メトキシプロパン−1−アミン(62mg、0.70mmol)を加えた。反応を100℃でさらに8時間加熱した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、水(3×25mL)及びブライン(3×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗化合物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を黄色油として得た(35mg、12%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239539)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(100mg、0.22mmol)のDMF(3mL)中溶液に、封管中で、K2CO3(74mg、0.54mmol)及び2−アミノエタン−1−オール(27mg、0.45mmol)を加えた。反応混合物を100℃で18時間加熱した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、水(3×25mL)及びブライン(3×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗化合物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を黄色油として得た(51mg、47%)。
ジアステレオマー混合物。N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]アミノ}ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239540)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(100mg、0.22mmol)のDMF(3mL)中溶液に、封管中で、K2CO3(74mg、0.54mmol)及び(2S)−1−メトキシプロパン−2−アミン(40mg、0.45mmol)を加えた。最初に、反応混合物を100℃で16時間加熱した。次に、反応をさらに20時間加熱した。この間に追加の(2S)−1−メトキシプロパン−2−アミン(80mg、0.90mmol)及びK2CO3(74mg、0.54mmol)を少しずつ加えた(再処理中、反応は室温で)。次いで反応を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、水(3×25mL)及びブライン(2×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗化合物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を黄色固体として、ジアステレオマー混合物として得た(15mg、13%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239587)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(100mg、0.22mmol)のDMF(3mL)中溶液に、封管中で、K2CO3(93mg、0.67mmol)及び(2−アミノエチル)ジメチルアミン(59mg、0.67mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、水(2×25mL)及びブライン(2×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗化合物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物をギ酸塩として、桃色固体として得た(38mg、33%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239537)
6−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(571mg、2.73mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(852mg、5.46mmol)と、それに続いてピリジン(220μL、2.73mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。塩化チオニル(198μL、2.73mmol)を0℃で加えた後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(441mg、2.18mmol)及びトリエチルアミン(381μL、2.72mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(3×50mL)、そしてブライン(3×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜10%MeOHを溶離液として用いて精製した。更なる精製を自動逆相HPLC(高pH)により実施し、標記化合物を黄色固体として得た(24mg、2%)。
メチル 6−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピリジン−2−カルボキシレート(ABR 239572)
メチル 6−カルバモイルピリジン−2−カルボキシレート(1.00g、5.55mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(1.14mL、11.11mmol)と、それに続いてピリジン(450μL、5.55mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。塩化チオニル(405μL、5.55mmol)を0℃で加えた後、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(15mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(935mg、4.63mmol)及びトリエチルアミン(739μL、5.55mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、水(3×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜3%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を褐色油として得た(35mg、2%)。
2−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−N−(2−メトキシエチル)ピリジン−2,6−ジカルボキサミド(ABR 239588)
2−メトキシエタン−1−アミン(13μL、0.15mmol)を、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−トリメチルアルミニウム(1:2、39mg、0.15mmol)のTHF(2mL)中撹拌懸濁液に窒素下で加えた。反応を40℃で30分間加熱した。メチル 6−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピリジン−2−カルボキシレート(50mg、0.1mmol)のTHF(0.5mL)中溶液を加えた後、反応を70℃で16時間加熱した。追加の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−トリメチルアルミニウム(1:2、39mg、0.15mmol)及び2−メトキシエタン−1−アミン(13μL、0.15mmol)を加え、反応を70℃でさらに4時間加熱した。冷水を滴加して反応をクエンチングし、EtOAc(3×10mL)で洗浄した。水性層を10%クエン酸(水溶液)(5mL)を用いて酸性化し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(高pH)により精製し、標記化合物を褐色固体として得た(13mg、15%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239602)
テトラヒドロホウ酸ナトリウム(110mg、2.87mmol)を、メチル 6−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピリジン−2−カルボキシレート(200mg、0.41mmol)のTHF/MeOH(4:1、10mL)中撹拌溶液に0℃で加えた。反応を24時間撹拌した。次に、追加のテトラヒドロホウ酸ナトリウム(220mg、5.74mmol)を0℃で40時間かけて少しずつ加えた。反応を飽和NH4Cl(水溶液)の滴加によりクエンチングし、水で希釈し、10%クエン酸(水溶液)を用いて酸性化した。水性相をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(中性pH)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(35mg、19%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−フルオロベンズアミド(ABR 239440)
3−フルオロベンズアミド(500mg、3.59mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、ピリジン(306μl、3.59mmol)と、それに続いてエチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(476μl、3.59mmol)をアルゴン下室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。塩化チオニル(231μl、3.18mmol)を0℃で加えた後、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残ったアシル中間体をDMF(2mL)中にアルゴン下で溶解した。5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(545mg、2.70mmol)及びトリエチルアミン(503μl、3.59mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製した。更なる精製をDCM/MeOH中、次いでペンタン中での粉砕により実施し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(22mg、1%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3,5−ジフルオロベンズアミド(ABR 239446)
3,5−ジフルオロベンズアミド(500mg、3.18mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、ピリジン(271μl、3.18mmol)と、それに続いてエチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(422μl、3.18mmol)をアルゴン下室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。塩化チオニル(231μl、3.18mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残ったアシル中間体をDMF(2mL)中にアルゴン下で溶解した。5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(482mg、2.39mmol)及びトリエチルアミン(668μl、4.77mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製した。更なる精製をDCM/MeOH中、次いでペンタン中での粉砕により実施し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た(20mg、1%)。
3−シアノ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 239453)
3−シアノベンズアミド(650mg、4.45mmol)のDMF(7mL)中撹拌溶液に、ピリジン(378μl、4.45mmol)と、それに続いてエチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(590μl、4.45mmol)をアルゴン下室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。塩化チオニル(323μl、4.45mmol)を0℃で加えた。次いで、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残ったアシル中間体をDMF(5mL)中にアルゴン下で溶解した。5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(674mg、3.34mmol)及びトリエチルアミン(934μl、6.67mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製した。更なる精製をDCM/MeOH中、次いでペンタン中での粉砕により実施し、標記化合物を白色固体として得た(25mg、1%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(ABR 239601)
2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(360mg、1.74mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(543mg、3.48mmol)と、それに続いてピリジン(140μl、1.74mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。塩化チオニル(126μl、1.74mmol)を0℃で加え、次いで反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(293mg、1.45mmol)のDMF(10mL)中溶液及びトリエチルアミン(231μl、1.74mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、10%クエン酸(水溶液)(2×25mL)、水(2×25mL)及びブライン(2×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中で粉砕して、2−ブロモ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドと、2−クロロ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドの混合物を得た(746mg)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)アゼチジン−3−カルボキサミド(ABR 239437)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]アゼチジン−3−カルボキサミド(75mg、0.18mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタン(39mg、0.20mmol)と、それに続いてK2CO3(51mg、0.37mmol)を加えた。反応を80℃で16時間加熱した後、濃縮した。残渣をEtOAc(25mL)中に溶解し、水(2×25mL)及びブライン(3×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として、ギ酸塩として得た(11mg、13%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−3−フルオロアゼチジン−3−カルボキサミド(ABR 239689)
tert−ブチル 3−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]カルバモイル}−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシレート(58mg、0.11mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、TFA(1mL)を窒素下0℃で加えた。反応を室温に温まらせ、16時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、トルエン(3×20mL)と共沸させた。粗生成物を自動逆相HPLC(高pH)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(11mg、23%)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)プロパンアミド(ABR 239705)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパ−2−エナミド(125mg、0.33mmol)のMeCN(10mL)中溶液に、封管中で、3,3−ジフルオロアゼチジン・ヒドロクロリド(56mg、0.43mmol)、シリカ(16mg)及びトリエチルアミン(88μl、0.66mmol)を加えた。反応を80℃で3時間加熱した。シリカをろ過により除去し、ろ液を濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(22mg、14%)。
3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239647)
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパ−2−エナミド(125mg、0.37mmol)のMeCN(10mL)中溶液に、封管中で、3,3−ジフルオロアゼチジン・ヒドロクロリド(62mg、0.48mmol)、シリカ(18mg)及びトリエチルアミン(98μl、0.74mmol)を加えた。反応を70℃で3時間加熱した。シリカをろ過により除去し、ろ液を濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(45mg、28%)。
3−シクロブチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239536)
3−シクロブチルプロパンアミド(250mg、1.97mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、ピリジン(159μL、1.97mmol)と、それに続いてメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(614mg、3.93mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。塩化チオニル(147μL、1.97mmol)を0℃で加え、反応を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(254mg、1.57mmol)及びトリエチルアミン(261μl、1.97mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、水(3×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜10%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(60mg、8%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−3−(1−ヒドロキシシクロペンチル)プロパンアミド(ABR 239578)
シクロペンタノン(210μl、2.36mmol)及びDMPU(285μl、2.36mmol)の無水脱気THF(20mL)及びMeOH(5mL)中溶液を窒素下0℃で撹拌した。THF中0.1Mヨウ化サマリウムの溶液(23.6mL、2.36mmol)及びN−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパ−2−エナミド(200mg、0.59mmol)の無水THF(5mL)中溶液を10分間かけて同時に滴加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、冷水(100mL)中に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗化合物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(70mg、31%)。
2−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]アセトアミド(ABR 239558)
2−シクロペンチルアセトアミド(350mg、2.75mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、ピリジン(102μL、1.27mmol)と、それに続いてメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(395mg、2.53mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。追加のピリジン(204μL、2.54mmol)及びメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(395mg、2.53mmol)を3日間かけて少しずつ加えた。塩化チオニル(92μl、1.27mmol)を0℃で加え、反応を0℃で1時間撹拌した。追加の塩化チオニル(92μl、1.27mmol)を0℃で加え、反応を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(355mg、2.20mmol)及びトリエチルアミン(366μl、2.75mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(4×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜8%MeOHを溶離液として用いて精製した。更なる精製をDCM中での粉砕により実施し、標記化合物を白色固体として得た(36mg、3%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−3,5−ジフルオロベンズアミド(ABR 239456)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]オキサン−4−カルボキサミドの一般的製造手順を使用したが、以下のような変更をした。アシルイミン中間体を形成するための反応の第一段階において、オキサン−4−カルボキサミドの代わりに、2−(3,5−ジフルオロフェニル)アセトアミドを用いた。反応の第二段階において、5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに、5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製した。更なる精製をDCM/MeOH中、次いでペンタン中での粉砕により実施し、標記化合物を得た(4%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239784)
6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(1.51g、10.79mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、ピリジン(870μL、10.79mmol)と、それに続いてメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(1.65mL、16.19mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で16時間撹拌した。塩化チオニル(790μl、10.79mmol)を0℃で滴加した。反応混合物をさらに2時間撹拌した後、濃縮した。残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(5mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(1.45g、8.99mmol)のDMF(10mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(1.45mL、10.79mmol)を加えた。反応混合物をさらに16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(150mL)中に溶解し、水(2×100mL)、10%クエン酸(水溶液)(50mL)及びブライン(100mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を白色固体として得た(2.35g、61%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239496)
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(300mg、0.85mmol)のDMF(7mL)中撹拌溶液に、封管中で、K2CO3(235mg、1.70mmol)及び2−メトキシエタン−1−アミン(128mg、1.70mmol)を加えた。反応混合物を90℃で4時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法B)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(60mg、15%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−2−フェニルアセトアミド(ABR 239500)
2−フェニルアセトアミド(1.20g、8.88mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、ピリジン(755μl、8.88mmol)と、それに続いてエチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(1.51g、8.88mmol)をアルゴン下室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。塩化チオニル(644μl、8.88mmol)を加えた。反応を室温でさらに16時間撹拌した後、濃縮した。残ったアシル中間体をDMF(5mL)中にアルゴン下で溶解した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(1.07g、6.66mmol)及びトリエチルアミン(1.62mL、11.54mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(225mg、3%)。
2−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]アセトアミド(ABR 239503)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]オキサン−4−カルボキサミドの一般的製造手順を使用したが、以下のような変更をした。アシルイミン中間体を形成するための反応の第一段階において、オキサン−4−カルボキサミドの代わりに、2−(3,5−ジクロロフェニル)アセトアミドを用いた。反応の第二段階において、5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに、5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(4%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロパンアミド(ABR 239529)
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]オキサン−4−カルボキサミドの一般的製造手順を使用したが、以下のような変更をした。アシルイミン中間体を形成するための反応の第一段階において、オキサン−4−カルボキサミドの代わりに、3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロパンアミドを用いた。反応の第二段階において、5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに、5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(10%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−3−メタンスルホニルベンズアミド(ABR 239489)
3−メタンスルホニルベンズアミド(800mg、4.02mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、ピリジン(342μl、4.02mmol)と、それに続いてエチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(532μl、4.02mmol)をアルゴン下室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、塩化チオニル(292μl、4.02mmol)を0℃で加えた。反応を室温でさらに18時間撹拌した後、濃縮した。残ったアシル中間体をDMF(10mL)中にアルゴン下で溶解した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(485mg、3.01mmol)及びトリエチルアミン(562μl、4.02mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中3%MeOHを溶離液として用いて精製した。更なる精製を自動逆相HPLC(低pH法B)により実施し、標記化合物を白色固体として得た(20mg、0.5%)。
3−ブロモ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 239785)
3−ブロモベンズアミド(777mg、3.88mmol)のDMF(7mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(395μl、3.88mmol)と、それに続いてピリジン(313μl、3.88mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。塩化チオニル(282μl、3.88mmol)を0℃で加えた後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(7mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(98mg、0.57mmol)のDMF(7mL)中溶液及びトリエチルアミン(619μl、4.65mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(80mL)及び水(40mL)で希釈した。沈殿物をろ過により除去し、保存した。有機相を水(3×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄した。次に有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、EtOAcで粉砕した。得られた固体を前の沈殿物と合わせ、EtOAc(10mL)中に溶解し、10%クエン酸(水溶液)(10mL)、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た(120mg、8%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−3−[(2−メトキシエチル)アミノ]ベンズアミド(ABR 239638)
マイクロ波管に、3−ブロモ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(300mg、0.64mmol)、CuI(24mg、0.13mmol)、L−プロリン(30mg、0.26mmol)及びK3PO4(273mg、1.28mmol)を装入した。脱気DMSO(9mL)及び2−メトキシエタン−1−アミン(193mg、2.5mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波の中、80℃で2時間加熱した後、EtOAc(100mL)及び水(80mL)で希釈した。有機層を2Mアンモニア水(80mL)、水(80mL)及びブライン(80mL)で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を灰色固体として得た(60mg、20%)。
2−ブロモ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(ABR 239786)
2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(456mg、2.20mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(431μl、4.23mmol)及びピリジン(178μl、2.20mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。臭化チオニル(171μl、2.20mmol)を0℃で加えた後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(284mg、1.76mmol)のDMF(10mL)中溶液及びトリエチルアミン(352μl、2.64mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、10%クエン酸(水溶液)(15ml)、水(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中5〜20%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(200mg、24%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(ABR 239655)
2−ブロモ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(263mg、0.55mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、封管中で、K2CO3(153mg、1.11mmol)及び2−メトキシエタン−1−アミン(96μl、1.11mmol)を加えた。反応混合物を90℃で24時間加熱した後、濃縮した。残渣を水で希釈し、pHを10%クエン酸(水溶液)でpH6に調整した。水性相をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×15mL)及びブライン(15mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(45mg、17%)。
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239508)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに4−ブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を得た(17%)。
N−[9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239436)
マイクロ波管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(150mg、0.33mmol)、Zn(CN)2(58mg、0.49mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg、0.05mmol)及び脱気DMF(3mL)を装入した。反応混合物をマイクロ波の中、180℃で10分間加熱した。反応混合物を、Zn(CN)2(58mg、0.49mmol)及びPd(dppf)Cl2(40mg、0.05mmol)で再処理し、マイクロ波の中、180℃でさらに10分間加熱した。反応をろ過した。ろ液をEtOAc(15mL)で希釈し、水(5×10mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗化合物をシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中40%EtOAcを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(18mg、14%)。
N−[9−アセチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239448)
マイクロ波管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(100mg、0.22mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.4mg、0.006mmol)、プロパン−1,3−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(5.7mg、0.014mmol)、K2CO3(36mg、0.26mmol)、1−(エテニルオキシ)ブタン(142μl、1.09mmol)及び脱気DMF/水(4:1、1mL)を窒素下で装入した。反応をマイクロ波の中、100℃で1時間加熱した。反応をEtOAc(17ml)で希釈し、水(4×5mL)、ブライン(6mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(56mg、61%)。
N−[10−クロロ−9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239521)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに2−アミノ−5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリルを用いた。塩化チオニルの添加後、反応を0℃で1時間撹拌してから濃縮した。水性後処理によって沈殿した固体をろ過により回収し、標記化合物を得た(36%)。
3−シクロペンチル−N−[9−フルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239535)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。塩化チオニルの添加後、反応を0℃で1時間撹拌してから濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を得た(19%)。
3−シクロペンチル−N−[9,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239545)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに4,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。追加の等量の塩化チオニルを、初期装入の1時間後に0℃で加え、そして反応を0℃でさらに1時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を最小体積のDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を得た(26%)。
N−[9−クロロ−10−フルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239559)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに4−クロロ−5−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。塩化チオニルの添加後、反応を0℃で1時間撹拌してから濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を白色固体として得た(16%)。
N−[10−クロロ−9−メチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239569)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに5−クロロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。追加の等量の塩化チオニルを、初期装入の1時間後に0℃で加え、そして反応を0℃でさらに1時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を得た(35%)。
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−3,9−ビス(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239544)
3−シクロペンチルプロパンアミド(200mg、1.42mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(442mg、2.83mmol)と、それに続いてピリジン(114μl、1.42mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(103μl、1.42mmol)を0℃で加えた後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(15mL)中に窒素下で溶解した。4−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(228mg、1.13mmol)及びトリエチルアミン(188μl、1.42mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、水(3×100mL)及びブライン(3×100mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中で粉砕して、標記化合物を白色固体として得た(194mg、31%)。
N−[11−ブロモ−4−オキソ−3,9−ビス(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239577)
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−3,9−ビス(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(50mg、0.11mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、NBS(30mg、0.17mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で48時間撹拌した。追加のNBS(60mg、0.34mmol)及びDCM(25mL)を次の8日間かけて添加した。次に、反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(3×25mL)及び飽和NaHCO3(水溶液)(25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(14mg、24%)。
N−[10−クロロ−9−フルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239603)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに5−クロロ−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。塩化チオニルの添加後、反応を0℃で1時間撹拌してから濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を得た(3%)。
3−シクロペンチル−N−[9−フルオロ−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239551)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに4−フルオロ−5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。塩化チオニルの添加後、反応を0℃で1時間撹拌してから濃縮した。最終工程は、4−フルオロ−5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの添加2時間後に仕上げた。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を得た(10%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(メチルスルファニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239636)
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,13,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、1H,5H,6H,7H−インデノ[5,6−d]イミダゾール−2−アミンの代わりに4−(メチルスルファニル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。塩化チオニルの添加後、反応を0℃で1時間撹拌してから濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中1〜8%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を淡褐色固体として得た(定量的収率)。
3−シクロペンチル−N−[9−メタンスルホニル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239639)
3−シクロペンチル−N−[9−(メチルスルファニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(100mg、0.23mmol)のMeOH(2mL)中撹拌溶液に、オキソン(359mg、0.59mmol)の水(2mL)中溶液を0℃で滴加した。4時間撹拌後、反応をEtOAc(30ml)で希釈し、水(2×10mL)、次いでブライン(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、標記生成物を淡褐色固体として得た(100mg、93%)。
N−[9−ブロモ−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239730)
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(300mg、0.71mmol)のDCM(30mL)中撹拌溶液に、NBS(165mg、0.93mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。追加のNBS(165mg、0.93mmol)を加えた。反応をさらに4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(2×50mL)、飽和クエン酸(水溶液)(50mL)、及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を白色固体として得た(160mg、46%)。
N−[9,10−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239538)
6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(140mg、1.00mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(312mg、2.00mmol)と、それに続いてピリジン(81μl、1.00mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。塩化チオニル(87μl、1.20mmol)を0℃で加えた後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に窒素下で溶解した。4,5−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(151mg、0.75mmol)及びトリエチルアミン(133μl、1.00mmol)を加えた。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)で溶解し、水(3×50mL)及びブライン(3×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(122mg、27%)。
N−[9,10−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239542)
N−[9,10−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(80mg、0.18mmol)のDMF(3mL)中溶液に、封管中で、K2CO3(62mg、0.45mmol)及び2−メトキシエタン−1−アミン(27mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を100℃で12時間加熱した。追加の2−メトキシエタン−1−アミン(27mg、0.36mmol)及びK2CO3(62mg、0.45mmol)を加えた。反応を100℃でさらに6時間加熱した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、水(3×25mL)、次いでブライン(2×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗化合物を自動逆相HPLC(高pH)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(20mg、22%)。
N−[10−クロロ−9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239579)
6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(175mg、1.25mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(390mg、2.49mmol)と、それに続いてピリジン(100μl、1.52mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(91μl、1.25mmol)を0℃で加えた後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を不活性雰囲気下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に不活性雰囲気下で溶解した。2−アミノ−5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル(200mg、1.04mmol)のDMF(2ml)中溶液及びトリエチルアミン(133μl、1.00mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で溶解し、水(3×50mL)及びブライン(3×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜10%MeOHを溶離液として用いて精製した。更なる精製を自動逆相HPLC(低pH法A)により実施し、標記化合物を褐色固体として得た(115mg、25%)。
N−[10−クロロ−9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239585)
N−[10−クロロ−9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(75mg、0.17mmol)のDMF(2mL)中溶液に、封管中で、K2CO3(71mg、0.51mmol)及び2−メトキシエタン−1−アミン(39mg、0.51mmol)を加えた。最初に、反応混合物を100℃で2時間加熱した。次に、反応をさらに20時間加熱した。この間に追加の2−メトキシエタン−1−アミン(80mg、1.02mmol)を少しずつ加えた(再処理中、反応は室温で)。次いで反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(3×50mL)、次いでブライン(3×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗化合物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(22mg、26%)。
N−[10−クロロ−9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(ABR 239624)
2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(194mg、0.93mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(291mg、1.86mmol)と、それに続いてピリジン(75μL、0.93mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。塩化チオニル(68μL、0.93mmol)を0℃で滴加した。溶液を0℃でさらに1時間撹拌した後、濃縮した。残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に窒素下で溶解した。2−アミノ−5−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル(150mg、0.78mmol)のDMF(5mL)中溶液及びトリエチルアミン(124μl、0.935mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を濃縮し、残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、10%クエン酸(水溶液)(25mL)、水(2×25mL)、次いでブライン(2×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中2〜6%MeOHを溶離液として用いて精製し、2−ブロモ−N−[10−クロロ−9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドと2−クロロ−N−[10−クロロ−9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドの混合物を得た(84mg)。
ジアステレオマー混合物。N−[10−クロロ−9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]アミノ}−ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239586)
N−[10−クロロ−9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(75mg、0.55mmol)のDMF(2mL)中溶液に、封管中で、K2CO3(185mg、1.34mmol)及び(2S)−1−メトキシプロパン−2−アミン(49mg、0.55mmol)を加えた。最初に、反応混合物を100℃で6時間加熱した。次に、反応をさらに22時間加熱した。この間に追加のK2CO3(150mg、1.10mmol)及び(2S)−1−メトキシプロパン−2−アミン(98mg、1.10mmol)を少しずつ加えた(再処理中、反応は室温で)。次いで反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、水(3×25mL)、次いでブライン(3×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗化合物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を黄色固体として、ジアステレオマーの混合物として得た(14mg、15%)。
N−[9,10−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239787)
6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(190mg、1.36mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(138μl、1.36mmol)と、それに続いてピリジン(109μl、1.36mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。塩化チオニル(99μl、1.36mmol)を0℃で加えた後、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を不活性雰囲気下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(5mL)中に窒素下で溶解した。4,5−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(153mg、0.90mmol)のDMF(4mL)中溶液及びトリエチルアミン(181μl、1.36mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(4×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を白色固体として得た(123mg、33%)。
N−[9,10−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239632)
N−[9,10−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド(123mg、0.30mmol)のDMF(3mL)中溶液に、封管中で、K2CO3(102mg、0.74mmol)及び2−メトキシエタン−1−アミン(45mg、0.59mmol)を加えた。反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応をEtOAc(50mL)で希釈し、水(3×25mL)、次いでブライン(3×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗化合物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(36mg、26%)。
ジアステレオマー1:(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−2−フェニルプロパンアミド(ABR 239609)
実施例144
ジアステレオマー2:(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−2−フェニルプロパンアミド(ABR 239621)
(2S)−2−フェニルプロパンアミド(222mg、1.49mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、ピリジン(120μl、1.49mmol)と、それに続いてメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(465mg、2.98mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(108μl、1.49mmol)を0℃で加え、次いで反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(5mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(200mg、1.24mmol)のDMF(5mL)中溶液及びトリエチルアミン(198μl、1.49mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×25mL)、10%クエン酸(水溶液)(2×25mL)及びブライン(2×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、ジアステレオマーのクリーンな混合物を得た。EtOAc/ヘプタン中での再結晶によりジアステレオマー1を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得た(95mg、18%)。母液を濃縮し、自動逆相HPLC(低pH法A)により精製してジアステレオマー2を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得た(33mg、6%)。
ジアステレオマー混合物。(2S)−3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−2−メチルプロパンアミド(ABR 239666)
(a)ジアステレオマー1:(2S)−3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−2−メチルプロパンアミド(ABR 239667)
(b)ジアステレオマー2:(2S)−3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−2−メチルプロパンアミド(ABR 239668)
(2S)−3−シクロペンチル−2−メチルプロパンアミド(254mg、1.64mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、ピリジン(132μL、1.64mmol)と、それに続いてメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(511mg、3.28mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(118μl、1.64mmol)を0℃で加え、反応を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(220mg、1.36mmol)のDMF(10mL)中溶液及びトリエチルアミン(229μl、1.64mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、水(3×50mL)、次いでブライン(3×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を黄色固体として、ジアステレオマーのクリーンな混合物として得た。一部はジアステレオマー混合物として保持し(61mg、11%)、残った材料をSFCにより、Chiralpak AD−Hカラムを用い、CO2及び0.1%ギ酸含有MeOHの移動相を用いて精製し、ジアステレオマー1を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得(26mg、5%)、ジアステレオマー2を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得た(40mg、7%)。
(a)ジアステレオマー1:(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド(ABR 239664)
(b)ジアステレオマー2:(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド(ABR 239665)
(S)−{[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]カルバモイル}(フェニル)メチル アセテート(500mg、1.09mmol)のMeOH(20mL)中撹拌溶液に、2M NaOH(水溶液)(597μl、1.20mmol)を加えた。反応混合物を40℃で3時間加熱した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、10%クエン酸(水溶液)(2×30mL)、次いでブライン(2×30mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を逆相C18クロマトグラフィーにより、酸性溶離液を用いて精製し、ジアステレオマーのクリーンな混合物を得た。ジアステレオマー混合物を自動逆相HPLC(低pH法A)により分離し、ジアステレオマー1を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得(38mg、8%)、ジアステレオマー2を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得た(80mg、18%)。
(a)ジアステレオマー1:(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−2−メトキシ−2−フェニルアセトアミド(ABR 239622)
(b)ジアステレオマー2:(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−2−メトキシ−2−フェニルアセトアミド(ABR 239623)
(2S)−2−メトキシ−2−フェニルアセトアミド(184mg、1.12mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、ピリジン(90μl、1.12mmol)と、それに続いてメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(349mg、2.23mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(81μl、1.12mmol)を0℃で加え、反応を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(150mg、0.93mmol)のDMF(5mL)中溶液及びトリエチルアミン(149μl、1.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、水(2×25mL)、10%クエン酸(水溶液)(2×25mL)及びブライン(2×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、ジアステレオマーのクリーンな混合物を得た。ジアステレオマー混合物を自動逆相HPLC(低pH法A)により分離し、ジアステレオマー1を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得(50mg、12%)、ジアステレオマー2を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得た(27mg、7%)。
メチル 3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキシレート(ABR 239934)
3−シクロペンチルプロパンアミド(2.22g、15.7mmol)の無水DCM(50mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(2.40mL、23.5mmol)と、それに続いてピリジン(1.27mL、15.7mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(1.14mL、15.69mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌した後、窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(25mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、メチル 2−アミノ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボキシレート(文献法:PCT国際特許出願第2008157270号より入手)(2.50g、13.1mmol)のDMF(25mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(5.22mL、39.2mmol)を加えた。反応混合物をさらに18時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、飽和クエン酸(水溶液)(30mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×15mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜10%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を緑色固体として得た(990mg、17%)。
3−シクロペンチル−N−[9−ヨード−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 240060)
3−シクロペンチルプロパンアミド(748mg、5.29mmol)の無水DCM(30mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(0.65mL、6.35mmol)と、それに続いてピリジン(0.43mL、5.29mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。塩化チオニル(0.38mL、5.29mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で2時間撹拌した後、窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、4−ヨード−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(1.10g、4.23mmol)のDMF(10mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(0.70mL、5.29mmol)を加えた。反応混合物をさらに4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、10%クエン酸(水溶液)(50mL)で洗浄した。得られた沈殿物をろ過により除去した。水性相をEtOAc(25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を白色固体として得た(798mg、27%)。
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド(ABR 240061)
2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド(文献法:PCT国際特許出願第2010101949号より入手)(300mg、1.97mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(0.24mL、2.37mmol)と、それに続いてピリジン(0.16mL、1.97mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で16時間撹拌した。塩化チオニル(0.14mL、1.97mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(6mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、4−ブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(334mg、1.58mmol)のDMF(5mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(0.26mL、1.97mmol)を加えた。反応混合物をさらに2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)中に溶解し、飽和クエン酸(水溶液)(15mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を白色固体として得た(334mg、44%)。
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−ヒドロキシピリジン−3−カルボキサミド(ABR 240062)
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド(334mg、0.7mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、窒素下0℃で、DCM中1Mのトリブロモボラン(2.09mL、2.09mmol)を加えた。反応を室温に温まらせ、4時間撹拌した。反応を0℃に冷却し、追加のDCM中1Mトリブロモボラン(2.09mL、2.09mmol)を加えた。反応を室温に温まらせ、4時間撹拌した。反応を0℃の水(15mL)でクエンチングした。得られた沈殿物をろ過により回収し、水、DCM、EtOAc及び水で濯ぎ、標記化合物を白色固体として得た(208mg、65%)。
(2S)−N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−シクロヘキシルプロパンアミド(ABR 240063)
(2S)−2−シクロヘキシルプロパンアミド(280mg、1.64mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、窒素下で、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(251μL、2.46mmol)と、それに続いてピリジン(132μL、1.64mmol)を加えた。反応を室温で1時間撹拌した。塩化チオニル(119μL、1.64mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(4mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、4−ブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(290mg、1.37mmol)のDMF(2mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(204μL、1.53mmol)を加えた。反応を16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(15mL)中に溶解し、飽和クエン酸(水溶液)(15mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を白色固体として得た(236mg、35%)。
(2S)−2−(シクロペンタ−1−エン−1−イルメトキシ)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 240068)
アミドの(2S)−2−(シクロペンタ−1−エン−1−イルメトキシ)プロパンアミド(346mg、2.05mmol)の無水DCM(5mL)中溶液に、窒素下で、ピリジン(165μL、2.05mmol)と、それに続いてメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(639mg、4.09mmol)を加えた。反応を室温で18時間撹拌した。塩化チオニル(149μL、2.05mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌した。反応を、窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(3mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(275mg、1.71mmol)のDMF(2mL)中溶液を加え、次いでトリエチルアミン(286μL、2.05mmol)を加えた。反応を18時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)中に溶解し、水(4×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物をオレンジ色固体として得た(750mg、定量的収率)。
N−[11−クロロ−9−ヨード−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 240064)
N−[9−ブロモ−11−クロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(250mg、0.50mmol)のジオキサン(4mL)中撹拌溶液に、窒素下で、ヨウ化カリウム(250mg、1.5mmol)、ヨウ化銅(I)(38mg、0.20mmol)及びN,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(43μL、0.4mmol)を加えた。最初に、反応を150℃で2時間加熱した。次に、温度を2時間の間120℃に下げ、そして最後の2時間さらに100℃に下げた。次に、反応を濃縮し、残渣をEtOAc(15mL)及び飽和クエン酸(水溶液)(25mL)で希釈した。水性層をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(15mL)及びブライン(30mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物をオレンジ色固体として得た(239mg、70%)。
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ブタンアミド(ABR 240065)
ブタンアミド(205mg、2.36mmol)の無水DCM(6mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(0.24mL、2.4mmol)と、それに続いてピリジン(0.18mL、2.3mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で1時間撹拌した。塩化チオニル(0.16mL、2.3mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌した後、窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(3mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、4−ブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(400mg、1.89mmol)のDMF(5mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(0.30mL、2.3mmol)を加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(60mL)及び1MのHCl(水溶液)(40mL)で希釈した。有機相を水(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜15%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を黄色油として得た(650mg、76%)。
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−(シクロペンチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(ABR 240066)
2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(2.93g、14.2mmol)のDMF(80mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(4.42g、28.3mmol)と、それに続いてピリジン(1.14mL、14.2mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で16時間撹拌した。追加のメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(4.42g、28.3mmol)を加え、反応をさらに4時間撹拌した。塩化チオニル(1.03mL、14.2mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、4−ブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(2.50g、11.8mmol)のDMF(40mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(1.88mL、14.2mmol)を加えた。反応混合物をさらに2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)中に溶解し、10%クエン酸(水溶液)(2×100mL)、水(2×100mL)及びブライン(2×100mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、2−ブロモ−N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドとN−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−クロロ−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドの混合物を得た(3.70g)。
3−シクロペンチル−N−[9−ヨード−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 240067)
封管に、N−[9−ブロモ−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(405mg、0.83mmol)、ヨウ化カリウム(412mg、2.48mmol)、ヨウ化銅(I)(63mg、0.33mmol)、N,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(71μl、0.66mmol)及び無水ジオキサン(4mL)を装入した。管を窒素でフラッシングし、密封して120℃で16時間、次いで100℃で4時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。得られた残渣をEtOAc(20mL)及び飽和クエン酸(水溶液)(20mL)で希釈した。水性相をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を緑色固体として得た(350mg、51%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239922)
メチル 3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキシレート(480mg、1.09mmol)の無水THF(5mL)中撹拌溶液に、窒素下0℃で、THF中1Mのテトラヒドリドアルミン酸リチウム(水素化アルミニウムリチウム)(4.38mL、4.38mmol)を加えた。反応を2時間かけて室温に温まらせた。次いで、反応混合物をジエチルエーテル(20mL)で希釈した。水を0℃で徐々に加え、次いで15%NaOH(水溶液)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。沈殿物をろ過により回収した後、EtOAc(30mL)中に溶解し、2M HCl(水溶液)を用いてpH2に酸性化した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を黄色固体として得た(180mg、40%)。
N−[9−ブチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239938)
封管中のN−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(300mg、0.65mmol)、2−メチルプロパ−1−エン−1−イルアセテート(149mg、1.31mmol)及びトリブチル(メトキシ)スタンナン(375μL、1.31mmol)の脱気DMSO(1mL)中溶液に、ジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)(16mg、33μmol)を加えた。管を窒素でフラッシングし、密封した。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、4M KF(水溶液)(1mL)を加えた。1時間撹拌後、反応混合物をCeliteTMを通してろ過し、EtOAcで濯いだ。有機相を水(2×5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(30mg、11%)。
3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボン酸(ABR 239943)
メチル 3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキシレート(500mg、1.14mmol)のMeOH/H2O(1:1、12mL)中撹拌溶液に、LiOH.H2O(144mg、3.42mmol)を加えた。反応混合物を60℃で16時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水中に溶解し、1M HCl(水溶液)でpH1に酸性化した。得られた沈殿物をろ過により回収し、水及びヘキサンで洗浄して、標記化合物を褐色固体として得た(422mg、87%)。
3−シクロペンチル−N−{9−[1−(メトキシイミノ)エチル]−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル}プロパンアミド(ABR 239950)
N−[9−アセチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(70%、175mg、0.29mmol)及びピリジン(82μL、1.0mmol)のEtOH(2mL)中撹拌溶液に、O−メチルヒドロキシルアミン・ヒドロクロリド(92mg、1.1mmol)を加えた。反応を80℃で1時間加熱した後、濃縮した。残渣をEtOAc(15mL)中に溶解し、水(15mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(61mg、47%)。
3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−N−メチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキサミド(ABR 239951)
封管に、プロピルホスホン酸無水物のEtOAc中50%溶液(90mg、0.14mmol)、MeCN(1.2mL)、トリエチルアミン(66μL、0.47mmol)及び3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボン酸(50mg、0.12mmol)を装入した。反応を室温で30分間撹拌した後、メチルアミン・ヒドロクロリド(8mg、0.1mmol)を加えた。反応混合物をさらに60時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機相を1M HCl(水溶液)及びブラインで洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、その後シリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜10%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を褐色固体として得た(15mg、28%)。
3−シクロペンチル−N−[9−エチニル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239986)
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−9−{2−[トリス(プロパン−2−イル)シリル]エチニル}−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(100mg、0.18mmol)のTHF(1mL)中撹拌溶液に、窒素下0℃で、THF中1MのTBAF(232μL、0.23mmol)を加えた。反応を室温で10分間撹拌した。反応を0℃に冷却し、THF中1MのTBAF(232μL、0.23mmol)で再処理した。反応を室温で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣をDCM(10mL)中に溶解し、水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜2%MeOHを溶離液として用いて精製し、その後自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を褐色固体として得た(22mg、31%)。
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−9−(トリフルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239991)
3−シクロペンチルプロパンアミド(98mg、0.69mmol)の無水DCM(10mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(141μL、1.38mmol)と、それに続いてピリジン(56μL、0.69mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(50μL、0.69mmol)を0℃で加え、次いで反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(5mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、4−(トリフルオロメトキシ)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(125mg、0.58mmol)のDMF(10mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(230μL、1.73mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和クエン酸(水溶液)(30mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中で粉砕した。この材料の一部をその後自動逆相HPLC(低pH法A)による精製に付し、標記化合物を白色固体として得た(50mg)。
3−シクロペンチル−N−[9−シクロプロパンスルホンアミド−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239995)
3−シクロペンチル−N−[9−ヨード−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(150mg、0.30mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(3mL)中溶液に、封管中で、シクロプロピルスルホンアミド(43mg、0.36mmol)と、それに続いてK2CO3(82mg、0.59mmol)を加えた。得られた懸濁液を窒素で脱気した後、ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(3mg、0.01mmol)を加え、次いでビス(クロロ(プロパ−2−エン−1−イル)パラジウム)(7mg、0.02mmol)を加えた。反応を窒素で脱気し、封をして80℃で3時間撹拌した。追加のジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(3mg、0.01mmol)及びビス(クロロ(プロパ−2−エン−1−イル)パラジウム)(7mg、0.02mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、80℃でさらに16時間撹拌した。次いで反応を濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)中に溶解し、1M HCl(水溶液)(30mL)、水(2×30mL)及びブライン(2×30mL)で洗浄した。合わせた水性洗液をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(24mg、16%)。
3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−N−メタンスルホニル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキサミド(ABR 239996)
メタンスルホンアミド(114mg、1.2mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、窒素下0℃で、水素化ナトリウム(60%、48mg、1.2mmol)を加えた。0℃で15分間撹拌後、フェニル 3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキシレート(150mg、0.3mmol)のDMF(2mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温に温まらせた後、50℃に加熱した。1時間後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチングした。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、水(3×25mL)及びブライン(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(19mg、13%)。
3−シクロペンチル−N−[9−メタンスルホンアミド−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239999)
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(200mg、0.44mmol)、メタンスルホンアミド(50mg、0.52mmol)、ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(2mg、4 mol)、ビス(クロロ(プロパ−2−エン−1−イル)パラジウム)(5mg、13 mol)及びK2CO3(120mg、0.87mmol)の脱気2−メチルテトラヒドロフラン(3mL)中撹拌懸濁液を80℃で5時間加熱した。反応をメタンスルホンアミド(50mg、0.52mmol)、ジ−tert−ブチル[2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(2mg、4 mol)及びビス(クロロ(プロパ−2−エン−1−イル)パラジウム)(5mg、13 mol)で再処理し、脱気し、80℃で18時間加熱した。反応をEtOAc(15mL)で希釈し、1M HCl(水溶液)(15mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(22mg、11%)。
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(ABR 240004)
2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(2.93g、14.2mmol)のDMF(80mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(4.42g、28.3mmol)と、それに続いてピリジン(1.14mL、14.2mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で16時間撹拌した。追加のメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(4.42g、28.3mmol)を加え、反応をさらに4時間撹拌した。塩化チオニル(1.03mL、14.2mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、4−ブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(2.50g、11.8mmol)のDMF(40mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(1.18mL、14.2mmol)を加えた。反応混合物をさらに2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)中に溶解し、10%クエン酸(水溶液)(2×100mL)、水(2×100mL)及びブライン(2×100mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、2−ブロモ−N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドとN−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−クロロ−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドの混合物を得た(3.70g)。
N−[9−アセチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(ABR 240005)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(110mg、0.21mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.4mg、0.01mmol)、プロパン−1,3−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(8.7mg、0.02mmol)、K2CO3(41mg、0.30mmol)、1−(エテニルオキシ)ブタン(138μL、1.06mmol)及び脱気DMF/水(4:1、1.3mL)を窒素下で装入した。反応を100℃で3時間撹拌した後、濃縮した。残渣をTHF(20mL)中に溶解し、1M HCl(水溶液)(5mL)を加えた。反応を室温で1時間撹拌した後、EtOAc(25mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄した。有機相を1M HCl(水溶液)(25mL)、水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(47mg、46%)。
3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239907)
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパ−2−エナミド(125mg、0.37mmol)のMeCN(10mL)中溶液に、封管中で、3,3−ジフルオロピロリジン・ヒドロクロリド(69mg、0.48mmol)、シリカ(18mg)及びトリエチルアミン(98μL、0.74mmol)を加えた。反応を80℃で3時間加熱した。シリカをろ過により除去し、ろ液を濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(42mg、26%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)プロパンアミド(ABR 239909)
3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、3,3−ジフルオロピロリジン・ヒドロクロリドの代わりに、3−フルオロアゼチジン・ヒドロクロリドを用いた(61%)。
3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239911)
3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミドの製造手順を使用したが、3,3−ジフルオロピロリジン・ヒドロクロリドの代わりに、3,3−ジフルオロピペリジン・ヒドロクロリドを用いた(13%)。
N−[9−アセチル−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239928)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(500mg、1.03mmol)、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol)、プロパン−1,3−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(27mg、0.06mmol)、K2CO3(184mg、1.33mmol)、1−(エテニルオキシ)ブタン(667μL、5.13mmol)及び脱気DMF/水(4:1、4mL)を窒素下で装入した。反応を100℃で3時間撹拌した。追加の酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol)、プロパン−1,3−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(27mg、0.06 mmol)及び1−(エテニルオキシ)ブタン(667μL、5.13mmol)を加えた。反応を100℃でさらに13時間加熱した後、濃縮した。残渣をTHF(25mL)中に溶解し、1M HCl(水溶液)(10mL)を加えた。反応を室温で3時間撹拌した後、EtOAc(100mL)で希釈した。水性相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜5%MeOHを溶離液として用いて精製し、次いでDCM中で粉砕して、標記化合物を褐色固体として得た(160mg、35%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド(ABR 239987)
2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド(文献法:PCT国際特許出願第2010101949号より入手)(300mg、1.97mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(0.24mL、2.4mmol)と、それに続いてピリジン(0.16mL、2.0mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で16時間撹拌した。塩化チオニル(0.14mL、2.0mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(5mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(254mg、1.58mmol)のDMF(5mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(0.26mL、2.0mmol)を加えた。反応混合物をさらに4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)中に溶解し、飽和クエン酸(水溶液)(30mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中での粉砕により精製し、標記化合物を桃色固体として得た(215mg、30%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−ヒドロキシピリジン−3−カルボキサミド(ABR 239989)
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド(235mg、0.52mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、窒素下0℃で、DCM中1Mのトリブロモボラン(1.54mL、1.54mmol)を加えた。反応混合物を室温に温まらせ、18時間撹拌した。次に、反応を室温でさらに8時間撹拌した。この間にDCM中1Mのトリブロモボラン(3.08mL、3.08mmol)を少しずつ加えた(再処理中、反応は0℃で)。次に反応を0℃に冷却し、水(10mL)及び2M HCl(水溶液)(10mL)を加えた。得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した。沈殿物をろ過により回収し、DCM(10mL)及び水(10mL)で洗浄した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(80mg、42%)。
N−[11−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239914)
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(2.5g、6.6mmol)のDCM(250mL)中溶液に、NBS(1.4g、7.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(250mL)中に溶解し、水(2×250mL)及びブライン(2×150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜10%MeOHを溶離液として用いて精製し、その後、自動逆相HPLC(低pH法A)により精製して、標記化合物を黄色固体として得た(1.2g、40%)。
N−[10−ブロモ−9−フルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239927)
3−シクロペンチルプロパンアミド(368mg、2.61mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(0.40mL、3.9mmol)と、それに続いてピリジン(0.21mL、2.6mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で1.5時間撹拌した。塩化チオニル(0.19mL、2.6mmol)を0℃で加え、次いで反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(5mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、5−ブロモ−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(500mg、2.17mmol)のDMF(10mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(0.35mL、2.6mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)中に溶解し、10%クエン酸(水溶液)(20mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を10%クエン酸(水溶液)(2×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中で粉砕し、標記化合物を褐色固体として得た(401mg、39%)。
N−[9−ブロモ−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239933)
3−シクロペンチルプロパンアミド(0.44g、3.1mmol)の無水DCM(17mL)中溶液に、ピリジン(250μL、3.10mmol)と、それに続いてメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(967mg、6.20mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(245μL、3.10mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(14mL)中に窒素下で溶解した。4−ブロモ−5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(625mg、2.6mmol)のDMF(3mL)中溶液を加え、次いでトリエチルアミン(432μL、3.1mmol)を加えた。反応を16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解し、ブライン(4×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、標記化合物を黄色固体として得た(0.76g、60%)。
3−シクロペンチル−N−[9−フルオロ−10−(1−ヒドロキシエチル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239937)
封管に、N−[10−ブロモ−9−フルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(156mg、0.30mmol)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01mmol)、プロパン−1,3−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(8mg、0.02mmol)、K2CO3(54mg、0.39mmol)、1−(エテニルオキシ)ブタン(196μl、1.51mmol)及び脱気DMF/水(3:1、4mL)を窒素下で装入した。反応を100℃で3時間撹拌した。追加の酢酸パラジウム(II)(2mg、0.01mmol)、プロパン−1,3−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(8mg、0.02mmol)、K2CO3(27mg、0.2mmol)及び1−(エテニルオキシ)ブタン(78μl、0.6mmol)を加えた。反応を脱気し、100℃でさらに16時間撹拌した。反応を濃縮した。得られた残渣をEtOAc(10mL)中に溶解し、ブライン(10mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、N−[10−アセチル−9−フルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミドを褐色固体として得た(152mg)。
N−[9−アセチル−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239946)
封管に、N−[9−ブロモ−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(2.00g、0.40mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(29mg、0.04mmol)、トリブチル(1−エトキシエテニル)スタンナン(275μL、0.80mmol)及びトルエン(2mL)を窒素下で装入した。最初に、反応を110℃で16時間撹拌した。次に、反応をさらに30時間加熱した。この間に追加のPd(PPh3)2Cl2(44mg、0.06mmol)を少しずつ加えた(再処理中、反応は室温で)。反応混合物を2M HCl(水溶液)(2mL)で希釈し、室温で1時間撹拌した。EtOAcを加え、得られた懸濁液をCeliteTMを通してろ過した。ろ液の有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を最初に自動逆相HPLC(低pH法A)により精製した。その後、シリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜50%DCM/MeOH/AcOH/H2O(90:18:3:2)を溶離液として用いて精製し、次いで冷DCM中での粉砕により、標記化合物を白色固体として得た(33mg、18%)。
N−[9−ブロモ−11−クロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239916)
3−シクロペンチルプロパンアミド(0.61g、4.29mmol)の無水DCM(24mL)中撹拌溶液に、ピリジン(346μL、4.29mmol)と、それに続いてメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(1.34g、8.58mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を2時間撹拌した。塩化チオニル(311μL、4.29mmol)を0℃で加えた後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(20mL)中に窒素下で溶解した。4−ブロモ−6−クロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(881mg、3.57mmol)のDMF(4mL)中溶液を加え、次いでトリエチルアミン(343μL、2.46mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、ブライン(4×)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCMで粉砕して、標記化合物を黄色固体として得た(884mg、50%)。
N−[9−アセチル−11−クロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239936)
N−[9−アセチル−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミドの製造手順を使用したが、N−[9−ブロモ−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミドの代わりに、N−[9−ブロモ−11−クロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミドを用いた。再処理は必要なかった。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製した(23%)。
N−[11−ブロモ−9−フルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239926)
3−シクロペンチルプロパンアミド(1.01g、7.17mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(878μL、8.61mmol)と、それに続いてピリジン(578μL、7.17mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で16時間撹拌した。塩化チオニル(521μL、7.17mmol)を0℃で加え、次いで反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(20mL)中に窒素下で溶解した。6−ブロモ−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(1.32g、5.74mmol)のDMF(20mL)中溶液を加え、次いでトリエチルアミン(1.15mL、8.61mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)中に溶解し、水(3×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中で粉砕し、標記化合物を白色固体として得た(1.20g、44%)。
N−[11−アセチル−4−オキソ−3,9−ビス(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239942)
封管に、N−[11−ブロモ−4−オキソ−3,9−ビス(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(150mg、0.28mmol)、酢酸パラジウム(II)(2mg、8.5μmol)、プロパン−1,3−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(8mg、0.02mmol)、K2CO3(51mg、0.37mmol)、1−(エテニルオキシ)ブタン(185μL、1.42mmol)及び脱気DMF/水(3:1、4mL)を窒素下で装入した。最初に反応を100℃で4時間撹拌した。次に反応をさらに4時間加熱した。この間に追加の酢酸パラジウム(II)(2mg、8.5μmol)、プロパン−1,3−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(8mg、0.02mmol)及び1−(エテニルオキシ)ブタン(185μL、1.42mmol)を少しずつ加えた(再処理中、反応は室温で)。反応を室温に放冷した後、濃縮した。残渣をTHF(15mL)中に溶解し、1M HCl(水溶液)(4mL)を加えた。反応を室温で20分間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)中に溶解し、ブライン(10mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を逆相C18クロマトグラフィーにより、酸性溶離液を用いて精製した。DCM中での粉砕、その後の自動逆相HPLC(高pH)による更なる精製により、標記化合物を白色固体として得た(29mg、21%)。
N−[11−クロロ−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド及びN−[10−クロロ−11−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239941)
3−シクロペンチルプロパンアミド(128mg、0.90mmol)のDCM(1.5mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(138μL、1.35mmol)と、それに続いてピリジン(73μL、0.9mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で1時間撹拌した。塩化チオニル(66μL、0.90mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌した後、窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(2mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、6−クロロ−5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(150mg、0.75mmol)のDMF(2mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(120μL、0.90mmol)を加えた。反応混合物をさらに4時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(15mL)中に溶解し、飽和クエン酸(水溶液)(15mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×15mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を位置異性体の1:1混合物として、褐色固体として得た(52mg、15%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239731)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(50mg、0.11mmol)、(4−メトキシフェニル)ボロン酸(21mg、0.14mmol)、Na2CO3(21mg、0.2mmol)、水(0.4mL)、DME(1.4mL)、及びEtOH(0.6mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(7mg、0.01mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で6時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(18mg、34%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239732)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(100mg、0.22mmol)、(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸(39mg、0.3mmol)、Na2CO3(42mg、0.39mmol)、水(0.8mL)、DME(2.8mL)、及びEtOH(1.2mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(25mg、0.02mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(42mg、41%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239944)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(160mg、0.15mmol)、(6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(66mg、0.44mmol)、Na2CO3(66mg、0.69mmol)、水(1.8mL)、DME(6.0mL)、及びEtOH(2.5mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(40mg、0.04mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(50mL)、飽和クエン酸(水溶液)(50mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、その後自動逆相HPLC(低pH法A)により精製して、標記化合物を白色固体として得た(100mg、59%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239948)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(100mg、0.22mmol)、(3−メトキシフェニル)ボロン酸(46mg、0.3mmol)、Na2CO3(46mg、0.44mmol)、水(0.8mL)、DME(2.8mL)、及びEtOH(1.2mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(13mg、0.01mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、水(25mL)、1M HCl(水溶液)(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を黄色固体として得た(44mg、42%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(1,3−オキサゾール−2−イル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239953)
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(200mg、0.44mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(84mg、0.87mmol)及びPd(PPh3)4(25mg、0.02mmol)の脱気ジオキサン(3mL)中懸濁液に、1,3−オキサゾール(43μL、0.65mmol)を加えた。反応を窒素でフラッシングし、密封して、100℃で4時間加熱した。反応をナトリウムtert−ブトキシド(84mg、0.87mmol)、Pd(PPh3)4(25mg、0.02mmol)及び1,3−オキサゾール(43μL、0.65mmol)で再処理し、脱気して、100℃でさらに3.5時間加熱した。反応をEtOAc(30mL)で希釈し、水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(83mg、43%)。
N−[9−(4−tert−ブチルフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239954)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(50mg、0.11mmol)、(4−tert−ブチルフェニル)ボロン酸(24mg、0.14mmol)、Na2CO3(21mg、0.20mmol)、水(0.90mL)、DME(3.00mL)、及びEtOH(1.25mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(13mg、0.01mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で18時間撹拌した。反応混合物をCeliteTMを通してMeOH(30mL)で濯ぎながらろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)中に溶解し、水(30mL)、飽和クエン酸(水溶液)(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0〜100%EtOAcを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(39mg、70%)。
N−[9−(4−シアノフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239956)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(50mg、0.11mmol)、(4−シアノフェニル)ボロン酸(21mg、0.14mmol)、Na2CO3(21mg、0.20mmol)、水(0.90mL)、DME(3.00mL)、及びEtOH(1.25mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(13mg、0.01mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で18時間撹拌した。反応混合物をCeliteTMを通してMeOH(30mL)で濯ぎながらろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)中に溶解し、水(30mL)、飽和クエン酸(水溶液)(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0〜100%EtOAcを溶離液として用いて精製し、標記化合物を褐色固体として得た(21mg、40%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(4−ニトロフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239957)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(100mg、0.22mmol)、(4−ニトロフェニル)ボロン酸(46mg、0.27mmol)、Na2CO3(42mg、0.39mmol)、水(0.90mL)、DME(3.00mL)、及びEtOH(1.25mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(25mg、0.02mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で18時間撹拌した。反応混合物をCeliteTMを通してMeOH(30mL)で濯ぎながらろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)中に溶解し、水(30mL)、飽和クエン酸(水溶液)(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0〜100%EtOAcを溶離液として用いて精製し、標記化合物をオレンジ色固体として得た(70mg、64%)。
N−[9−(4−アミノフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239965)
3−シクロペンチル−N−[9−(4−ニトロフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(50mg、0.10mmol)のEtOAc(5mL)中撹拌溶液に、塩化スズ(II)二水和物(86mg、0.38mmol)を加えた。反応を70℃で18時間加熱した。反応を室温に放冷し、EtOAc(10mL)で希釈し、CeliteTMを通してEtOAc(30mL)で濯ぎながらろ過した。ろ液を濃縮した。粗生成物を酸性SCX−2カラムに装填し、DCM中50%MeOHで洗浄した後、MeOH中3.5Mアンモニアで溶離した。その後、自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を褐色固体として得た(8mg、17%)。
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−9−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239967)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(150mg、0.32mmol)、フェニルボロン酸(55mg、0.45mmol)、Na2CO3(68mg、0.64mmol)、水(0.7mL)、DME(1.4mL)、及びEtOH(0.6mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(37mg、0.03mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で3時間撹拌した。追加のフェニルボロン酸(27mg、0.22mmol)、Na2CO3(34mg、0.32mmol)及びPd(PPh3)4(18mg、0.02mmol)を加え、反応を100℃でさらに16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(25mL)中に溶解し、ブライン(25mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物をオレンジ色固体として得た(47mg、32%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(2−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239970)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(100mg、0.22mmol)、(2−メトキシフェニル)ボロン酸(46mg、0.3mmol)、Na2CO3(46mg、0.44mmol)、水(0.8mL)、DME(2.8mL)、及びEtOH(1.2mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(13mg、0.01mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、水(25mL)、1M HCl(水溶液)(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(80mg、75%)。
2−ヒドロキシ−N−[9−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(ABR 239988)
封管に、N−[9−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−ヒドロキシピリジン−3−カルボキサミド(100mg、0.22mmol)、(4−メトキシフェニル)ボロン酸(47mg、0.31mmol)、Na2CO3(46mg、0.44mmol)、水(0.2mL)、DME(2.8mL)、及びEtOH(1.2mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(13mg、0.01mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で4時間撹拌した。追加の(4−メトキシフェニル)ボロン酸(23mg、0.15mmol)、Na2CO3(46mg、0.44mmol)及びPd(PPh3)4(13mg、0.01mmol)を加え、反応を100℃でさらに16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(25mL)中に溶解し、水(25mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(2×20mL)及びIPA/CHCl3(1:1、5×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(高pH)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(24mg、22%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(2−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239978)
3−シクロペンチル−N−[9−(2−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(55mg、0.11mmolのDCM(10mL)中撹拌溶液に、DCM中1Mの三臭化ホウ素(0.34mL、0.34mmol)を窒素下で加えた。最初に反応を室温で1時間撹拌した。次に反応をさらに4時間撹拌した。この間に追加のDCM中1Mの三臭化ホウ素(1.02mL、1.02mmol)を少しずつ加えた。次いで、反応を0℃の水でクエンチングした。有機相を1M HCl(水溶液)(25mL)及び水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(29mg、54%)。
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−9−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239990)
N−[9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(500mg、1.23mmol)及びジブチル(オキソ)スタンナン(353μL、1.23mmol)のキシレン(10 mL)中撹拌懸濁液に、窒素下封管中で、アジド(トリメチル)シラン(490μL、3.70mmol)を加えた。反応を130℃で1.5時間加熱した。反応を室温でMeOH(10mL)で希釈した。反応を2時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜20%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を薄茶色固体として得た(142mg、25%)。
3−[3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−イル]安息香酸(ABR 239992)
メチル 3−[3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−イル]ベンゾエート(48mg、0.09mmol)のMeOH(3mL)中撹拌溶液に、2M NaOH(水溶液)(0.28mL、0.56mmol)を加えた。反応混合物を50℃で4時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水中に溶解し、1M HCl(水溶液)を用いてpH2に酸性化した。得られた沈殿物をろ過により回収した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を黄色固体として得た(14mg、30%)。
N−[9−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 240000)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(100mg、0.22mmol)、(4−クロロフェニル)ボロン酸(43mg、0.27mmol)、Na2CO3(42mg、0.39mmol)、水(0.20mL)、DME(1.00mL)、及びEtOH(0.35mL)を装入し、溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(25mg、0.02mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で18時間撹拌した。反応混合物をCeliteTMを通してMeOH(30mL)で濯ぎながらろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を黄色固体として得た(60mg、56%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 240001)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(100mg、0.22mmol)、(4−メチルフェニル)ボロン酸(37mg、0.27mmol)、Na2CO3(42mg、0.39mmol)、水(0.20mL)、DME(1.00mL)、及びEtOH(0.35mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(25mg、0.02mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で18時間撹拌した。反応混合物をCeliteTMを通してMeOH(30mL)で濯ぎながらろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を黄色固体として得た(50mg、49%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(3,4−ジクロロフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 240002)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(100mg、0.22mmol)、(3,4−ジクロロフェニル)ボロン酸(52mg、0.27mmol)、Na2CO3(42mg、0.39mmol)、水(0.20mL)、DME(1.00mL)、及びEtOH(0.35mL)を装入し、溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(25mg、0.02mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で18時間撹拌した。反応混合物をCeliteTMを通してMeOH(30mL)で濯ぎながらろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(56mg、49%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239733)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(50mg、0.11mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン(30mg、0.14mmol)、Na2CO3(21mg、0.20mmol)、水(0.4mL)、DME(1.4mL)、及びEtOH(0.6mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(13mg、0.01mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を褐色固体として得た(10mg、20%)。
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−9−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239729)
封管に、N−[9−ブロモ−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(75mg、0.15mmol)、(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸(24mg、0.19mmol)、Na2CO3(29mg、0.28mmol)、水(0.8mL)、DME(2.8mL)、及びEtOH(1.2mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(18mg、0.02mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(50mL)、飽和クエン酸(水溶液)(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(35mg、47%)。
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−9−(1,2−チアゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239738)
封管に、N−[9−ブロモ−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(75mg、0.15mmol)、4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2−チアゾール(42mg、0.20mmol)、Na2CO3(29mg、0.28mmol)、水(0.8mL)、DME(2.8mL)、及びEtOH(1.2mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(18mg、0.02mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(50mL)、飽和クエン酸(水溶液)(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(29mg、38%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(フラン−3−イル)−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239739)
封管に、N−[9−ブロモ−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(75mg、0.15mmol)、(フラン−3−イル)ボロン酸(22mg、0.2mmol)、Na2CO3(29mg、0.28mmol)、水(0.8mL)、DME(2.8mL)、及びEtOH(1.2mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(18mg、0.02mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(50mL)、飽和クエン酸(水溶液)(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(18mg、25%)。
N−[9−(4−メトキシフェニル)−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]アセトアミド(ABR 239929)
封管に、N−[9−ブロモ−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]アセトアミド(100mg、0.25mmol)、(4−メトキシフェニル)ボロン酸(47mg、0.31mmol)、Na2CO3(47mg、0.44mmol)、水(0.9mL)、DME(3.0mL)、及びEtOH(1.3mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(29mg、0.03mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(50mL)、飽和クエン酸(水溶液)(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(28mg、26%)。
3−シクロペンチル−N−[9−フルオロ−10−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239924)
封管に、N−[10−ブロモ−9−フルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(194mg、0.39mmol)、(4−メトキシフェニル)ボロン酸(90mg、0.59mmol)、Na2CO3(84mg、0.79mmol)、水(0.40mL)、DME(1.50mL)、及びEtOH(0.50mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(46mg、0.04mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で16時間撹拌した。追加の(4−メトキシフェニル)ボロン酸(45mg、0.30mmol)、Na2CO3(42mg、0.38mmol)及びPd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)を加えた。溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)中に溶解し、水(10mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(15mL)及びブライン(2×15mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜5%MeOHを溶離液として用いて精製し、その後MeOH中で粉砕して、標記化合物をクリーム色固体として得た(11mg、5%)。
3−シクロペンチル−N−[11−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239923)
封管に、N−[11−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(200mg、0.44mmol)、(4−メトキシフェニル)ボロン酸(83mg、0.54mmol)、Na2CO3(83mg、0.78mmol)、水(1.80mL)、DME(6.0mL)、及びEtOH(1.50mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(50mg、0.04mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(50mL)、飽和クエン酸(水溶液)(50mL)、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を薄茶色固体として得た(74mg、35%)。
(a)ジアステレオマー1:(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−(3−メチルブトキシ)プロパンアミド(ABR 239949)
(b)ジアステレオマー2:(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−(3−メチルブトキシ)プロパンアミド(ABR 239952)
(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパンアミド(250mg、0.589mmol)のエタノール(10mL)中溶液を入れたフラスコを排気し、窒素でフラッシング(×3)した。10%Pd/C(35mg、0.33mmol)を撹拌溶液に加えた。フラスコを排気し、窒素でフラッシング(×3)した後、排気し、水素でフラッシング(×3)した。20時間撹拌後、反応を10%Pd/C(10mg、0.09mmol)で再処理し、水素雰囲気下でさらに2時間撹拌した。次に、反応をCeliteTMを通してろ過し、EtOHで濯ぎ、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜5%MeOHを溶離液として用いて精製し、その後の自動逆相HPLC(低pH法A)により精製して、ジアステレオマー1を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得(34mg、14%)、ジアステレオマー2を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得た(29 mg、11%)。
(d)ジアステレオマー4:(2R)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−(3−メチルブトキシ)プロパンアミド(ABR 239959)
(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−(3−メチルブトキシ)プロパンアミドの製造手順を使用したが、(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパンアミドの代わりに、(2R)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−[(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)オキシ]プロパンアミドを用いた。精製により、ジアステレオマー3を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得(8%)、ジアステレオマー4を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得た(6%)。
(a)ジアステレオマー1:(2R)−2−(3−クロロフェノキシ)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239968)
(b)ジアステレオマー2:(2R)−2−(3−クロロフェノキシ)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239969)
(2R)−2−(3−クロロフェノキシ)プロパンアミド(0.22g、1.1mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(0.16mL、1.6mmol)と、それに続いてピリジン(0.09mL、1.1mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(0.08mL、1.1mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(5mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(0.14g、0.87mmol)のDMF(5mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(0.17mL、1.3mmol)を加えた。反応混合物をさらに3時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、10%クエン酸(水溶液)(2×25mL)、水(3×25mL)及びブライン(3×25mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中1〜3%MeOHを溶離液として用いて精製し、その後、自動逆相HPLC(低pH法A)により精製して、ジアステレオマー1を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得(33mg、8%)、ジアステレオマー2を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得た(32 mg、6%)。
(2S)−N−[9−アセチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−シクロヘキシルプロパンアミド(ABR 239985)
封管に、(2S)−N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−シクロヘキシルプロパンアミド(230mg、0.47mmol)、酢酸パラジウム(II)(11mg、47μmol)、プロパン−1,3−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(39mg、0.09mmol)、K2CO3(85mg、0.61mmol)、1−(エテニルオキシ)ブタン(307μL、2.36mmol)及び脱気DMF/水(3:1、4mL)を窒素下で装入した。反応を100℃で16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)中に溶解し、ブライン(10mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得た(34mg、16%)。
(2S)−3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−ヒドロキシプロパンアミド(ABR 239994)
(2S)−2−(アセチルオキシ)−3−シクロペンチルプロパン酸(文献法:PCT国際特許出願第2000059502号より入手)(1.00g、5.40mmol)のDCM(15mL)中撹拌溶液に、塩化オキサリル(732mg、5.77mmol)と、それに続いてDMF(2滴)を加えた。反応を30分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をDCM(3mL)中に溶解し、アンモニア水(0.5mL)を加えた。反応を濃縮し、残渣をDCM(10mL)中で撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮して、(1S)−1−カルバモイル−2−シクロペンチルエチル アセテートを得た(838mg)。
(a)ジアステレオマー1:(2S)−2−(シクロペンチルメトキシ)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239997)
(b)ジアステレオマー2:(2S)−2−(シクロペンチルメトキシ)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239998)
フラスコに、(2S)−2−(シクロペンタ−1−エン−1−イルメトキシ)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(750mg、1.72mmol)とEtOH(10mL)の溶液を装入し、排気し、そして窒素でフラッシング(×3)した。次いで、二酸化白金(dioxoplatinum)(39mg、0.17mmol)を撹拌溶液に加えた。フラスコを排気し、窒素でフラッシング(×3)した後、排気し、水素でフラッシング(×3)した。18時間撹拌後、反応をCeliteTMを通してろ過し、EtOHで濯ぎ、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製して、ジアステレオマー1を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得(260mg、35%)、ジアステレオマー2を、四級中心における立体化学未確定の単一ジアステレオマーとして、白色固体として得た(197 mg、26%)。
(a)エナンチオマー1:3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 238851)
(b)エナンチオマー2:3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 238856)
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(40mg、0.11mmol)を、SFCにより、Chiralpak AD−Hカラムを用い、23%エタノール/77%CO2を溶離液として用いて分割した。エナンチオマー1を白色固体として単離した(15mg、38%)。エナンチオマー2を白色固体として単離した(13mg、38%)。
(a)エナンチオマー1:3−シクロヘキシル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 238924)
(b)エナンチオマー2:3−シクロヘキシル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 238941)
3−シクロヘキシル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(20mg、0.05mmol)を、SFCにより、Chiralpak AD−Hカラムを用い、23%EtOH/77%CO2を移動相として用いて分割した。エナンチオマー1を褐色固体として単離した(4mg、21%)。エナンチオマー2を白色固体として単離した(5mg、24%)。
(a)エナンチオマー1:3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239071)
(b)エナンチオマー2:3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239105)
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(200mg、0.49mmol)を、SFCにより、Chiralpak AD−Hカラムを用い、15%EtOH/85%CO2を移動相として用いて分割した。エナンチオマー1を白色固体として単離した(77mg、39%)。エナンチオマー2は、自動逆相HPLC(低pH法A)による更なる精製に付し、標記化合物を白色固体として得た(67mg、34%)。
(a)エナンチオマー1:3−シクロペンチル−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239396)
(b)エナンチオマー2:3−シクロペンチル−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239397)
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(120mg、0.27mmol)を、SFCにより、Chiralpak AD−Hカラムを用い、7%MeOH/93%CO2を移動相として用いて分割した。エナンチオマー1を白色固体として単離した(46mg、38%)。エナンチオマー2を白色固体として単離した(46mg、38%)。
(a)エナンチオマー1:N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239662)
(b)エナンチオマー2:N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(ABR 239663)
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド(100mg、0.22mmol)を、SFCにより、Chiralpak ICカラムを用い、12%MeOH/88%CO2を移動相として用いて分割した。エナンチオマー1を白色固体として単離した(40mg、40%)。エナンチオマー2を白色固体として単離した(46mg、40%)。
(a)エナンチオマー1:N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−(1−ヒドロキシシクロペンチル)プロパンアミド(ABR 239707)
(b)エナンチオマー2:N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−(1−ヒドロキシシクロペンチル)プロパンアミド(ABR 239714)
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−(1−ヒドロキシシクロペンチル)プロパンアミド(125mg、0.29mmol)を、SFCにより、Chiralpak ASカラムを用い、80%MeOH/20%CO2を移動相として用いて分割した。エナンチオマー1を白色固体として単離した(44mg、35%)。エナンチオマー2は、自動逆相HPLC(低pH法A)による更なる精製に付し、標記化合物を白色固体として得た(6mg、4%)。
(a)エナンチオマー1:3−シクロペンチル−N−[9−メタンスルホニル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239709)
(b)エナンチオマー2:3−シクロペンチル−N−[9−メタンスルホニル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239710)
3−シクロペンチル−N−[9−メタンスルホニル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(110mg、0.23mmol)を、SFCにより、Chiralpak ASカラムを用い、80%MeOH/20%CO2を移動相として用いて分割した。エナンチオマー1を薄茶色固体として単離した(26mg、24%)。エナンチオマー2を薄茶色固体として単離した(34mg、32%)。
(a)エナンチオマー1:3−シクロペンチル−N−[9,10−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239712)
(b)エナンチオマー2:3−シクロペンチル−N−[9,10−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239713)
3−シクロペンチル−N−[9,10−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(110mg、0.26mmol)を、SFCにより、Chiralpak ADカラムを用い、70%MeOH/30%CO2を移動相として用いて分割した。エナンチオマー1を白色固体として単離した(53mg、48%)。エナンチオマー2を白色固体として単離した(53mg、48%)。
(a)エナンチオマー1:N−[9−アセチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239727)
(b)エナンチオマー2:N−[9−アセチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239728)
N−[9−アセチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(110mg、0.26mmol)を、SFCにより、Chiralpak ICカラムを用い、30%IPA/70%CO2を移動相として用いて分割した。エナンチオマー1を白色固体として単離した(40mg、36%)。エナンチオマー2を白色固体として単離した(41mg、37%)。
(a)エナンチオマー1:3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239825)
(b)エナンチオマー2:3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239824)
3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(116mg、0.27mmol)を、SFCにより、Chiralpak ICカラムを用い、20%IPA/80%CO2を移動相として用いて分割した。エナンチオマー1を白色固体として単離した(35mg、30%)。エナンチオマー2を白色固体として単離した(37mg、32%)。
(a)エナンチオマー1:N−[9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239962)
(b)エナンチオマー2:N−[9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 239961)
N−[9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(100mg、0.25mmol)を、SFCにより、Amy−Cカラムを用い、70%IPA/30%CO2を移動相として用いて分割した。エナンチオマー1を白色固体として単離した(32mg、32%)。エナンチオマー2は、EtOAc(2mL)中に溶解し、0.5M HCl(水溶液)(1mL)、水(1mL)及びブライン(1mL)で洗浄した。有機相を濃縮して、標記生成物を白色固体として得た(19mg、19%)。
(a)エナンチオマー1:3−シクロペンチル−N−[9−(2−メチルプロパノイル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239975)
(a)エナンチオマー2:3−シクロペンチル−N−[9−(2−メチルプロパノイル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239972)
N−[9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(177mg、0.44mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に、窒素下0℃で、THF中2Mのクロロ(プロパン−2−イル)マグネシウム(655μL、1.31mmol)を滴加した。臭化銅(I)(0.6mg、4μmol)を加え、反応を80℃で15分間加熱した。反応を0℃に冷却し、水(3mL)の添加によりクエンチングした。1M HCl(水溶液)(3mL)を加え、反応を100℃で1時間加熱した。反応を飽和NaHCO3(水溶液)で塩基性化し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、3−シクロペンチル−N−[9−(2−メチルプロパノイル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミドをラセミ混合物の黄色固体として得た(70mg、36%)。
(a)エナンチオマー1:N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−フェニルプロパンアミド(ABR 239976)
(b)エナンチオマー2:N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−フェニルプロパンアミド(ABR 239974)
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−フェニルプロパンアミド(206mg、0.50mmol)を、SFCにより、Amy−Cカラムを用い、75%MeOH/25%CO2を移動相として、及びジエチルアミンを変性剤として用いて分割した。エナンチオマー1は、EtOAc中に溶解し、1M HCl(水溶液)(2×)及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、標記生成物を褐色固体として得た(75mg、36%)。エナンチオマー2は、EtOAc中に溶解し、1M HCl(水溶液)(2×)及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、標記生成物を褐色固体として得た(88mg、43%)。
(a)エナンチオマー1:3,5−ジクロロ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 239981)
(b)エナンチオマー2:3,5−ジクロロ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(ABR 239980)
3,5−ジクロロ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ベンズアミド(62mg、0.13mmol)を、SFCにより、Amy−Cカラムを用い、85%MeOH/15%CO2を移動相として用いて分割した。エナンチオマー1を白色固体として単離した(20mg、32%)。エナンチオマー2を白色固体として単離した(22mg、35%)。
(a)エナンチオマー1:3−シクロペンチル−N−[9−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239984)
(a)エナンチオマー2:3−シクロペンチル−N−[9−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 239979)
3−シクロペンチル−N−[9−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(96mg、0.20mmol)を、SFCにより、Chiralcel OJ−Hカラムを用い、15%MeOH/85%CO2を移動相として用いて分割した。エナンチオマー1を白色固体として単離した(38mg、40%)。エナンチオマー2を白色固体として単離した(42mg、44%)。
(a)エナンチオマー1:3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボン酸(ABR 240007)
(b)エナンチオマー2:3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボン酸(ABR 240006)
3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボン酸(180mg、0.42mmol)を、SFCにより、Chiralpak AD−Hカラムを用い、15%MeOH/85%CO2を移動相として、及びジエチルアミンを変性剤として用いて分割した。エナンチオマー1を白色固体として単離した(70mg、37%)。エナンチオマー2を白色固体として単離した(60mg、32%)。
3−シクロペンチル−N−{9−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル}プロパンアミド(ABR 240016)
封管に、N−[9−ブロモ−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]アセトアミド(100mg、0.25mmol)、[4−(メチルスルファニル)フェニル]ボロン酸(32mg、0.20mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(326μL、0.65 mmol)及び無水ジオキサン(0.82mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(19mg、0.02mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を110℃で16時間撹拌した。反応を室温に放冷した。2M HCl(水溶液)(2mL)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。反応をEtOAcで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜5%MeOHを溶離液として用いて精製し、その後、自動逆相HPLC(低pH法A)により精製して標記化合物を褐色固体として得た(50mg、60%)。
11−クロロ−3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボン酸(ABR 240015)
フェニル 11−クロロ−3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキシレート(74mg、0.14mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に、窒素下で、2M NaOH(水溶液)(343μL、0.69mmol)を加えた。反応を室温で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣を2M HCl(水溶液)(2mL)で希釈し、EtOAc(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(3mg、5%)。
N−[9−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ブタンアミド(ABR 240014)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ブタンアミド(650mg、1.60mmol)、(4−メトキシフェニル)ボロン酸(341mg、2.25mmol)、Na2CO3(680mg、6.42mmol)、水(2.0mL)、DME(7.0mL)、及びEtOH(3.5mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(93mg、80μmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(25mL)中に溶解し、水(25mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーと、その後の自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(35mg、5%)。
2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−N−[9−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(ABR 240013)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(150mg、0.29mmol)、(4−メトキシフェニル)ボロン酸(66mg、0.43mmol)、Na2CO3(61mg、0.58mmol)、水(1mL)、DME(3mL)、及びEtOH(2mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(17mg、0.01mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で16時間撹拌した。追加の(4−メトキシフェニル)ボロン酸(66mg、0.43mmol)、Na2CO3(61mg、0.58mmol)及びPd(PPh3)4(17mg、0.01mmol)を加えた。溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、1M HCl(水溶液)(50mL)、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を黄色固体として得た(39mg、25%)。
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(ABR 240018)
2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(2.93g、14.2mmol)のDMF(80mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(4.42g、28.3mmol)と、それに続いてピリジン(1.14mL、14.2mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で16時間撹拌した。追加のメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(4.42g、28.3mmol)を加え、反応をさらに4時間撹拌した。塩化チオニル(1.03mL、14.2mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、4−ブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(2.50g、11.8mmol)のDMF(40mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(1.88mL、14.2mmol)を加えた。反応混合物をさらに2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)中に溶解し、10%クエン酸(水溶液)(2×100mL)、水(2×100mL)及びブライン(2×100mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中での粉砕により精製し、2−ブロモ−N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドとN−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−クロロ−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドの混合物を得た(3.70g)。
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−[(2−メチルプロピル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(ABR 240019)
2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(360mg、1.74mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(543mg、3.48mmol)と、それに続いてピリジン(140μL、1.74mmol)を窒素下室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。塩化チオニル(126μL、1.74mmol)を0℃で加えた後、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(293mg、1.45mmol)のDMF(10mL)中溶液及びトリエチルアミン(231μL、1.74mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、10%クエン酸(水溶液)(2×25mL)、水(2×25mL)及びブライン(2×25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中で粉砕し、2−ブロモ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドと2−クロロ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドの混合物を得た(746mg)。
3−シクロペンチル−N−{9−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル}プロパンアミド(ABR 240028)
封管に、N−[9−ブロモ−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]アセトアミド(75mg、0.16mmol)、[4−(ジメチルアミノ)フェニル]ボロン酸(38mg、0.23mmol)、2M Na2CO3(326μL、0.65mmol)、1,4−ジオキサン(0.82mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(38mg、0.04mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を110℃で16時間撹拌した。この反応を室温に放冷し、EtOAc及び2M NaHCO3(水溶液)で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、最初にシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜5%MeOHを溶離液として用いて精製した。その後、自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、次いでシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜20%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(20mg、25%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(ABR 240031)
トリフルオロアセトアミド(210mg、1.86mmol)の無水DCM(8.3mL)中撹拌溶液に、ピリジン(120μL、1.48mmol)と、それに続いてメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(380μL、3.72mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(107μL、1.48mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(6mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(250mg、1.24mmol)のDMF(2.3mL)中溶液及びトリエチルアミン(207μL、1.48mmol)を加えた。反応を60時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解し、ブライン(4×)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中0〜10%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を白色固体として得た(155mg、26%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−4−カルボキサミド(ABR 240032)
2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−4−カルボキサミド(190mg、0.97mmol)の無水DCM(5mL)中撹拌溶液に、ピリジン(79μL、0.97mmol)と、それに続いてメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(303mg、1.94mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(70μL、0.97mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌した後、窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(3mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(130mg、0.81mmol)のDMF(2mL)中溶液及びトリエチルアミン(136μL、0.97mmol)を加えた。反応を18時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc及びブラインで希釈した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をMeCN中で粉砕し、その後、自動逆相HPLC(低pH法A)により精製して、標記化合物を白色固体として得た(10mg、3%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 240029)
3−シクロペンチル−N−{9−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル}プロパンアミド(40mg、80μmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、0℃で、オキソン(122mg、0.2mmol)の水(1mL)中溶液を加えた。反応を室温で2時間撹拌し、飽和Na2S2O3(水溶液)でクエンチングした後、濃縮した。得られた残渣をEtOAc(15mL)及び水(10mL)で希釈した。水性相をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(40mL)及び水(2×10mL)で洗浄した。次に、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、標記化合物を白色固体として得た(4mg、11%)。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド(ABR 240030)
2,2−ジメチルプロパンアミド(392mg、3.88mmol)の無水DCM(5mL)中撹拌溶液に、窒素下で、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(475μL、4.65mmol)と、それに続いてピリジン(313μL、3.88mmol)を加えた。反応を室温で16時間撹拌した。塩化チオニル(281μL、3.88mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1.5時間撹拌した後、窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(5mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(500mg、3.1mmol)のDMF(5mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(516μL、3.88mmol)を加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)中に溶解し、飽和クエン酸(水溶液)(30mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)及びブライン(25mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中で粉砕して精製し、標記化合物を桃色固体として得た(505mg、61%)。
N−[9−アセチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−(シクロペンチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(ABR 240024)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−(シクロペンチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(150mg、0.26mmol)、酢酸パラジウム(II)(6mg、26μmol)、プロパン−1,3−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(21mg、0.05mmol)、K2CO3(47mg、0.34mmol)、1−(エテニルオキシ)ブタン(170μL、1.30mmol)及び脱気DMF/水(3:1、4mL)を窒素下で装入した。反応を100℃で20時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をEtOAc(10mL)及びブライン(10mL)で希釈した。水性相をEtOAc(15mL)で洗浄し、有機洗液を廃棄した。次に、水性相をIPA/CHCl3(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(24mg、19%)。
N−[9−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(ABR 240025)
マイクロ波管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(75mg、0.16mmol)、(3−クロロフェニル)ボロン酸(32mg、0.2mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(0.15mL)、DME(0.80mL)及びEtOH(0.30mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(19mg、0.02mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応をマイクロ波の中、120℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をCeliteTMを通してMeOH(30mL)で濯ぎながらろ過した。ろ液を濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を黄色固体として得た(35mg、44%)。
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 240022)
N−[9−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミドの製造手順を使用したが、(3−クロロフェニル)ボロン酸の代わりに、[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸を用いた(47%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 240023)
N−[9−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミドの製造手順を使用したが、(3−クロロフェニル)ボロン酸の代わりに、(4−フルオロフェニル)ボロン酸を用いた(29%)。
3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−N−メタンスルホニル−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキサミド(ABR 240026)
メタンスルホンアミド(50mg、0.53mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、窒素下0℃で、NaH(60%、21mg、0.53mmol)を加えた。反応を0℃で30分間撹拌した後、フェニル 3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキシレート(70mg、0.13mmol)のDMF(2mL)中溶液を加えた。反応を室温に温まらせた後、50℃で4時間加熱した。反応を0℃の飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチングした後、濃縮した。得られた残渣をEtOAc(50mL)及び水(25mL)で希釈した。有機層を水(2×25mL)、ブライン(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を薄茶色固体として得た(30mg、43%)。
3−シクロペンチル−N−[9−(メトキシメチル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(ABR 240027)
3−シクロペンチル−N−[9−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド(60mg、0.13mmol)のMeOH(1.0mL)中撹拌溶液に、0℃で、濃H2SO4(0.01mL、0.15mol)を加えた。反応を50℃で24時間加熱した。追加の濃H2SO4(0.02mL、0.30mol)を0℃で加えた。反応を60℃で24時間加熱した。反応を濃縮し、残渣をEtOAc(5mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(3mL)、水(3mL)及びブライン(3mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(13mg、23%)。
tert−ブチル 3−{[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−カルボキシレート(ABR 240049)
tert−ブチル 6−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートの製造手順を使用したが、tert−ブチル 6−カルバモイル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 3−カルバモイルピロリジン−1−カルボキシレートを、5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンの代わりに5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミンを用いた。追加の1当量のメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエートを初期装入の2時間後に加えた。最終精製は、自動逆相HPLC(高pH法A)を用いて実施した;(20%); m/z = 426.1 (MH-tBu)+。
tert−ブチル 4−{[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピペリジン−1−カルボキシレート(ABR 240050)
tert−ブチル 6−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートの製造手順を使用したが、tert−ブチル 6−カルバモイル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 4−カルバモイルピペリジン−1−カルボキシレートを、5,6−ジクロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンの代わりに5,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−アミンを用いた;(40%); m/z = 440.1 (MH-tBu)+。
tert−ブチル (2S)−2−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−カルボキシレート(ABR 240051)
tert−ブチル 6−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートの製造手順を使用したが、tert−ブチル 6−カルバモイル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル (2S)−2−カルバモイルピロリジン−1−カルボキシレートを用いた;(29%); m/z = 465.8, 467.8 (MH-tBu)+。
tert−ブチル 3−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−カルボキシレート(ABR 240052)
tert−ブチル 6−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートの製造手順を使用したが、tert−ブチル 6−カルバモイル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 3−カルバモイルピロリジン−1−カルボキシレートを用いた。最終精製は、自動逆相HPLC(高pH法A)を用いて実施し、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た;(32%); m/z = 466.1, 468.1 (MH-tBu)+。
tert−ブチル 4−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピペリジン−1−カルボキシレート(ABR 240053)
tert−ブチル 6−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートの製造手順を使用したが、tert−ブチル 6−カルバモイル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 4−カルバモイルピペリジン−1−カルボキシレートを用いた;(40%);m/z = 480.1, 482.1 (MH-tBu)+。
tert−ブチル 3−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}アゼチジン−1−カルボキシレート(ABR 240054)
tert−ブチル 6−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートの製造手順を使用したが、tert−ブチル 6−カルバモイル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 3−カルバモイルアゼチジン−1−カルボキシレートを用いた;(22%);m/z = 451.8, 453.8 (MH-tBu)+。
tert−ブチル 4−({[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(ABR 240055)
tert−ブチル 4−(カルバモイルメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.00g、4.00mmol)のDMF(8mL)中撹拌溶液に、ピリジン(316μL、4.00mmol)及びエチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(104μL、4.00mmol)をアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、塩化チオニル(300μL、4.00mmol)を滴加した。反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した後、濃縮して、アシルイミン中間体を得た。このアシルイミン中間体をDMF(5mL)中に溶解し、5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(804mg、4.00mmol)のDMF(7mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(0.56mL、4.00mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応をブライン(25mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水洗し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、DCM中2%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を赤色固体として得た(65mg、6%); m/z = 450.4, 452.4 (MH-CO2tBu)+。
tert−ブチル 2−(2−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(ABR 240056)
tert−ブチル 4−({[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造手順を使用したが、tert−ブチル 4−(カルバモイルメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル 2−(2−カルバモイルエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを用いた;(17%);m/z = 463.4, 465.4 (MH-CO2 tBu)+。
tert−ブチル 3−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]カルバモイル}−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシレート(ABR 240057)
tert−ブチル 3−カルバモイル−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシレート(285mg、1.30mmol)のDMF(25mL)中撹拌溶液に、ピリジン(105 L、1.30mmol)と、それに続いてメチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(407mg、2.61mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(95μl、1.30mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(10mL)中に窒素下で溶解した。5,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(220mg、1.08mmol)のDMF(10mL)中溶液及びトリエチルアミン(182μl、1.30 mmol)を加えた。反応を2時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、水(4×50mL)及びブライン(3×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を自動逆相HPLC(低pH法A)を用いて精製し、標記化合物を黄色固体として得た(59mg、10%); m/z = 469.8, 471.8 (MH-tBu)+。
メチル 3−[3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−イル]ベンゾエート(ABR 240058)
封管に、N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド(100mg、0.22mmol)、[3−(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸(49mg、0.27mmol)、Na2CO3(42mg、0.39mmol)、水(0.20mL)、DME(3.00mL)、及びEtOH(1.25mL)を装入した。溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(25mg、0.02mmol)を加え、溶液を窒素で脱気し、管を密封した。反応を100℃で18時間撹拌した。反応混合物をCeliteTMを通してMeOH(30mL)で濯ぎながらろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をEtOAc(20mL)中に溶解し、水(30mL)、飽和クエン酸(水溶液)(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0〜100%EtOAc、次にDCM中0〜10%MeOHを溶離液として用いて精製し、標記化合物を褐色固体として得た(50mg、30%); m/z = 515.3 (MH)+。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]アセトアミド(ABR 238786)
アセトアミド(220mg、3.72mmol)のDMF(50mL)中溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(678mg、4.34mmol)と、それに続いてピリジン(300μL、3.72mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(270μL、3.72mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(25mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(0.5g、3.1mmol)のDMF(25mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(519μL、3.72mmol)を加えた。反応混合物をさらに16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に溶解し、10%クエン酸(水溶液)(3×50mL)、水(3×50mL)及びブライン(3×50mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中で粉砕して精製し、標記化合物を白色固体として得た(182mg、18%);m/z = 327.0 (MH)+。
N−[9−ブロモ−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]アセトアミド(ABR 240059)
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]アセトアミド(150mg、0.46mmol)のDCM(25mL)中撹拌溶液に、NBS(82mg、0.46mmol)を加えた。最初に反応を室温で3時間撹拌した。次に反応をさらに20時間撹拌した。この間に追加のNBS(164mg、0.92mmol)を少しずつ加えた。次いで反応を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物をDCM中で粉砕して、標記化合物を黄色固体として得た(122mg、66%); m/z = 404.8, 406.8 (MH)+。
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリミジン−4−カルボキサミド(ABR 239626)
2−クロロピリミジン−4−カルボキサミド(文献法:PCT国際特許出願第2001068612号より入手)(330mg、2.08mmol)のDMF(6mL)中撹拌溶液に、メチル 3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノエート(355μL、3.47mmol)と、それに続いてピリジン(170μL、2.08mmol)を窒素下で加えた。反応を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル(150μL、2.08mmol)を0℃で加えた。反応を0℃で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣を窒素下でシリカのショートパッドを通してDCMで溶離してろ過した。ろ液を濃縮し、残ったアシル中間体をDMF(5mL)中に窒素下で溶解した。アシル中間体の溶液を、5,6−ジメチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン(280mg、1.74mmol)のDMF(8mL)中溶液に加え、次いでトリエチルアミン(280μL、2.08mmol)を加えた。反応混合物をさらに16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)中に溶解し、水(3×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、2−クロロ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリミジン−4−カルボキサミドを得た。(260mg、15%)。 m/z = 424.95 (MH)+。
S100A9関連アッセイ用に製造及び精製された生物学的試薬
組換えヒトS100A9野生型
培養:rhS100A9wt(組換えヒトS100A9野生型)の発現は、ワーキングセルバンク(working cell bank)のBL21(DE3)/pET1120(pLR757)の振盪フラスコ培養(shake flask cultivations)を用い、0.25mM IPTG誘導により実施した。細胞ペレットは凍結した。
Superdex 75 16/790カラムでのサイズ排除クロマトグラフィーは、流量0.5mL/分で、10mM DTTを補充したHBS−N緩衝液(10mM Hepes、150mM NaCl、pH7.4)を用いて実施した。10mM Hepes、150mM NaCl、pH7.5への緩衝液交換のためにPD−10を使用した。
S100A9とその推定標的受容体、例えばRAGE及びTLR4とのCa2+及びZn2+依存性相互作用を、表面プラズモン共鳴(SPR)技術(Bjorkら、2009)を用いて調べた。手短に述べると、S100A9を、第一アミンを介してBiacoreセンサーチップに固定されたRAGE及びTLR4上に、生理学的濃度のCa2+及びZn2+の存在下で注入することにより、これらの相互作用の無標識及びリアルタイムの分析が可能となる。明白なことながら、このアッセイは、S100A9を固定し、RAGE及びTLR4を注入するというふうに逆にすることもできる。図1に、S100A9とRAGE間の相互作用に対する阻害効果についてのアッセイを図示する。このアッセイについては以下で詳細に説明する。当業者であれば、S100A9とTLR4の相互作用を対象にした本質的に同じアッセイも実施できるであろう。
阻害アッセイ、biot−hS100A9:hRAGE−Fc
原理.AlphaScreen(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay(化学増幅型ルミネッセンス・プロキシミティ・ホモジニアス・アッセイ))は、2種類のビーズ、Alphaドナービーズとアクセプタービーズを含む(PerkinElmer社)。680nmでレーザー励起すると、ドナービーズ内のフォトセンシタイザーが周囲酸素をより励起した一重項状態に変換する。一重項酸素分子は拡散して(最大200nm)、アクセプタービーズ内のチオキセン誘導体と反応し、化学発光反応を生ずる。次いでアクセプタービーズ内のフルオロフォア(発蛍光団)が520〜620nmの光を放出するので、これをEnVision(登録商標)Multilabelプレートリーダー(PerkinElmer社)で検出することができる。ビーズは光感受性なので、ビーズを用いたすべての作業は抑制された光条件下か又は光源に緑色フィルターを用いて実施する(Roscolux Chroma Green #389、Rosco社)。
AlphaScreen(登録商標)General IgG(プロテインA)検出キット(PerkinElmer社製 6760617M)
HBS−P緩衝液(GE Healthcare社製、BR−1003−68)
HBS−N緩衝液(GE Healthcare社製、BR−1003−69)
CaCl2(HBS−P中)
ZnCl2(Milli−Q水中)
DMSO
ビオチン化hS100A9(EZ−link IA−PEO2−ビオチン試薬(Pierce Biotechnology社製)によるシステインを介したビオチン化)(HBS−N中)
rhRAGE−Fc(R&D Systems社製、1145−RG−50)(HBS−P中)
手順.AlphaScreenアッセイ法を使用して、固定濃度における様々な化合物サンプルの阻害効果のスクリーニング、又は化合物濃度を様々に変えることによりIC50の決定を行う。試験化合物及び基準のサンプルはDMSO中溶液から調製される。関連する(適切な)基準阻害薬及びDMSOが、それぞれ規定の阻害及び非阻害の対照として、アッセイで使用される。アッセイにおける試験化合物及び基準の阻害パーセントは、それらの得られたアッセイシグナルを、DMSOのみ(化合物なし)を用いた対照のシグナル値と比較することによって計算される。
アッセイ緩衝液は、CaCl2及びZnCl2をHBS−Pに加えることによって調製し、実験では調製したてのものを使用する。
− 実験用のビオチン−hS100A9溶液は、適切な量のbiot−hS100A9ストック溶液をアッセイ緩衝液(CaCl2及びZnCl2入り)中に希釈し、室温で30分間インキュベーションすることによって調製する。
− 実験用のrhRAGE−Fc溶液は、適切な量のrhRAGE−Fcストックをアッセイ緩衝液中に希釈することによって調製する。
− プロテインAアクセプタービーズはアッセイ緩衝液中に希釈し、等量の調製及び希釈されたrhRAGE−Fc溶液に添加する。ビーズは光感受性である。バイアルはアルミホイルでカバーし、biot−hS100A9+化合物のインキュベーションが終了するまで暗所にて室温でインキュベートする(下記参照)。
− ストレプトアビジン被覆ドナービーズはアッセイ緩衝液中に希釈する。ビーズは極めて光感受性である。バイアルはアルミホイルでカバーし、使用するまで暗所にて室温でインキュベートする(下記参照)。
− 試験化合物のサンプル、適切な基準及びDMSO対照をアッセイ緩衝液中に希釈する。
− 希釈された試験化合物、基準及びDMSO対照をGreinerマイクロタイター96ウェルプレート(PP、u−底(650201番))のウェルに加え、適切な量の希釈biot−hS100A9溶液をサンプル入りの各ウェルに加える(最終DMSO濃度≦1.25%(v/v))。プレートをプレートシールで覆い、オービタル・プレート・シェーカー上、暗所で1時間、室温でインキュベートする。
− biot−hS100A9+化合物のインキュベーションが終了したら、溶液をOptiplate(Optiplate 384 白色、Perkin Elmer社製、6007299番)に移し、rhRAGE−Fcアクセプタービーズ溶液を各ウェルに加える(グリーンフィルターを通した光を使用)。プレートをプレートシールで覆い、プレートインキュベーター中公称25℃で40分間、暗所でインキュベートする。
− インキュベーション後、ドナービーズ溶液を各ウェルに加える(グリーンフィルターを通した光を使用)。プレートをプレートシールで覆い、プレートインキュベーター中公称25℃で暗所にてインキュベートする。50分後、プレートをEnVision(登録商標)装置の隣のベンチで10分間、温度平衡のためにインキュベートする(暗所で)。
− プレートシールを取り外し、プレートをEnVision(登録商標)に入れ、5分してから読み取る。
計算. 各サンプル(試験化合物又は基準)の阻害パーセント(%)は、式:1−(サンプルのシグナル/DMSOのシグナル)×100%を用いて計算する。
原理.本方法に記載のアッセイによって、直接毒性(24時間インキュベーション)と抗増殖効果(72時間インキュベーション)の両方が試験される。細胞と様々な濃度の試験化合物とのインキュベーション後、細胞増殖試薬を添加する。次に、代謝的に活性な細胞によって産生されたホルマザンの形成を分光光度計により測定する。
溶液.R10培地=10%ウシ胎仔血清、5%ピルビン酸Naを補給されたRPMI 1640培地、ベルギー・Lonza社。トリパンブルー溶液0.4%、Sigma社。試験化合物のDMSOストック溶液。抗増殖の陽性対照のDMSOストック溶液。陰性対照のDMSOストック溶液。
約7週齢の雌のC57Bl/6マウスを購入した。試験開始前に、マウスを少なくとも1週間実験室で馴化させた。マウスは日常的に8〜12週齢で使用された。全実験において、対照群のマウスは無作為に選択された。対照群は、何の薬物化合物も投与されなかった以外は処置群と全く同じに扱われた。腫瘍疾患の誘発は、100μlのマトリゲル中約500 000個のMC38−C215細胞の皮下注射によって行われた(第0日)。この細胞株は、C215−トランスフェクトマウスMC38結腸腺がん細胞であり、R10培地(10%ウシ胎仔血清、50μMのβ−メルカプトエタノール及び0.5mg/mlのG418硫酸塩を補給されたウルトラグルタミン入りRPMI−1640)中で培養された。7日目から腫瘍増殖を週3回、カリパスを用いて測定し、腫瘍容積を計算した。腫瘍容積は、V=L×W2×0.4として計算され、式中、Vは容積(mm2)、Lは長さ(mm)及びWは幅(mm)であり、L>又は=Wである(Attia 1966)。対照群の腫瘍が適切なサイズに達したら、実験を終了し、全マウスを屠殺し(通常12〜16日目)、解剖して腫瘍を摘出し、腫瘍質量を決定した。図3に、実施例218aの化合物を用いて得られた結果を示す。
aq 水性(水溶液)
CHRM 凍結保存肝細胞リカバリー培地(cryopreserved hepatocyte recovery medium)
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DME ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMPU 1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン
DTT ジチオトレイトール
EDC.HCl N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド(1:1)
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGTA エチレングリコール四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FACS 蛍光活性化セルソーティング
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA プロパン−2−オール
IPTG イソプロピル β−D−1−チオガラクトピラノシド
KHB クレブス−ヘンゼライト(Krebs-Henseleit)炭酸水素緩衝液
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
NaHMDS ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NBS 1−ブロモ−2,5−ピロリジンジオン
NMP 1−メチルピロリジン−2−オン
Ph フェニル
NMR 核磁気共鳴
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PBST リン酸緩衝生理食塩水Tween−20
RT 室温
SCX 強陽イオン交換
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SPhos ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスファン
tBu tert−ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
wt 重量
参考文献
Claims (13)
- 式(I):
[式中、
RA、RB及びRCは、H、ハロゲン、シアノ、R1O、R1Oによって置換されてい
てもよいC1−C6アルキル、R1Oによって置換されていてもよいC3−C6シクロア
ルキル、R2C(O)、R3S、R4S(O)2、R5OC(O)、(R6ON)C(R
7)、R8R9NC(O)、R10R11N、R12S(O)2NR13、R14S(O
)2NR15C(O)、一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよいフェニ
ル、及び、一つ又は複数の部分R16によって置換されていてもよい5−又は6−員のヘ
テロサイクリルから独立に選ばれるか、又は
RA及びRCの一つは、RBと一緒になって、ビラジカル−(CH2)m−{式中、m
は3〜5の整数である}を形成し、そしてRA及びRCのもう一つは、H、ハロゲン、シ
アノ、R1O、R1Oによって置換されていてもよいC1−C6アルキル、R1Oによっ
て置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル、R2C(O)、R3S、R4S(O
)2、R5OC(O)、(R6ON)C(R7)、R8R9NC(O)、R10R11N
、R12S(O)2NR13、R14S(O)2NR15C(O)、一つ又は複数の部分
R16によって置換されていてもよいフェニル、及び、一つ又は複数の部分R16によっ
て置換されていてもよい5−又は6−員のヘテロサイクリルから選ばれ;
各R16は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R17O、R17Oによって置換されていて
もよいC1−C6アルキル、R17Oによって置換されていてもよいC3−C6シクロア
ルキル、R18C(O)、R19S、R20S(O)2、R21OC(O)、(R22O
N)C(R23)、R24R25NC(O)、R26R27N、R28S(O)2NR2
9、及びR30S(O)2NR31C(O)から独立に選ばれ;
R1〜R 15 、及びR 17 〜R31のそれぞれは、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独立に選ばれ;
Wは、直接結合であるか又はX1−X2−X3であり;
X1は、C1−C2アルキレンであり(C1−C4アルキル又はR32Oによって置換
されていてもよい);
X2は、Oであるか又は存在せず;
X3は、直接結合であるか又はC1−C2アルキレンであり(C1−C4アルキル又は
R32Oによって置換されていてもよい);
R32は、H及びC1−C4アルキルから選ばれ;
RDは、C1−C6アルキルであるか、又はフェニル、4−から6−員のヘテロサイク
リル、及びC4−C6シクロアルキルから選ばれる環状部分であり(前記環状部分は、一
つ又は複数のR33によって置換されていてもよい);
各R33は、ハロゲン、シアノ、R34Oによって置換されていてもよいC1−C6ア
ルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、5−又は6−員のヘテロサイクリル、R
34O、R35OC(O)、R36S(O)2、R37C(O)、R38R39N、R4
0R41N(CO)から独立に選ばれるか;又は一つの同じ炭素原子に結合されている2
個のR33は、それら両方が結合している炭素原子と一緒になって、4−から6−員の環
(環にもう1個のヘテロ原子を含有していてもよい)を形成してもよく;
R34は、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独立に選ばれ
(前記アルキル又はシクロアルキルは、R42Oによって置換されていてもよい);
R35〜R36のそれぞれは、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキ
ルから独立に選ばれ;
R37は、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独立に選ばれ(前
記アルキル又はシクロアルキルは、R43Oによって置換されていてもよい);
R38及びR39は、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独
立に選ばれるか(前記アルキル又はシクロアルキルは、R44R45N又はR46Oによ
って置換されていてもよい)、又は
R38及びR39は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、4−から6−
員のヘテロサイクリック環(1個又は複数個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく
、そしてC1−C6アルキルによって置換されていてもよい)を形成し;
R40及びR41は、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独
立に選ばれるか(前記アルキル又はシクロアルキルは、R47R48N又はR49Oによ
って置換されていてもよい)、又は
R40及びR41は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、4−から6−
員のヘテロサイクリック環(1個又は複数個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく
、そしてC1−C6アルキルによって置換されていてもよい)を形成し;
R44及びR45は、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独
立に選ばれるか、又は
R44及びR45は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、4−から6−
員の飽和ヘテロサイクリック環(1個又は複数個のさらなるヘテロ原子を含有していても
よく、そしてC1−C6アルキルによって置換されていてもよい)を形成し;
R47及びR48は、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから独
立に選ばれるか、又は
R47及びR48は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、4−から6−
員の飽和ヘテロサイクリック環(1個又は複数個のさらなるヘテロ原子を含有していても
よく、そしてC1−C6アルキルによって置換されていてもよい)を形成し;
R42、R43、R46及びR49は、H、C1−C6アルキル、及びC3−C6シク
ロアルキルから独立に選ばれ;
いずれのアルキルも1個又は複数個のFによって置換されていてもよい]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - RDが、フェニル、4−から6−員のヘテロサイクリル、及びC4−C6シクロアルキ
ルから選ばれる環状部分であり、前記環状部分は、一つ又は複数のR33によって置換さ
れていてもよい、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - RDが、4−から6−員のヘテロサイクリルから選ばれる環状部分であり、前記環状部
分は、一つ又は複数のR33によって置換されていてもよい、請求項1又は請求項2に記
載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - RDが、5−から6−員のヘテロアリールから選ばれる環状部分であり、前記環状部分
は、一つ又は複数のR33によって置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか1項
に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - RDが、C4−C6シクロアルキルから選ばれる環状部分であり、前記環状部分は、一
つ又は複数のR33によって置換されていてもよい、請求項1又は請求項2に記載の化合
物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - RDが、一つ又は複数のR33によって置換されていてもよいフェニルである、請求項
1又は請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - RA、RB及びRCが、H、ハロゲン、C1−C4アルキル及びR2C(O)から独立
に選ばれる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な
塩。 - RA、RB及びRCの一つが、一つ又は複数のR16によって置換されていてもよいフ
ェニル、又は一つ又は複数のR16によって置換されていてもよい5−から6−員のヘテ
ロサイクリルであり、RA、RB及びRCの他の二つが、H、ハロゲン、及びC1−C4
アルキルから独立に選ばれる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬
学的に許容可能な塩。 - Wが直接結合である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に
許容可能な塩。 - WがX1−X2−X3である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその
薬学的に許容可能な塩。 - 6−クロロ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)
−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9
,11−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[
6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ベ
ンズアミド;
2−シクロヘキシル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−
トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テト
ラエン−3−イル]アセトアミド;
3−(モルホリン−4−イル)−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2
,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,
10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[
6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−
3−(ピロリジン−1−イル)プロパンアミド;
3−(オキサン−4−イル)−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,
5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,1
0−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
2−ブロモ−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザ
トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3
−イル]ベンズアミド;
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−
トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラ
エン−3−イル]プロパンアミド;
3,5−ジメトキシ−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−
トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テト
ラエン−3−イル]ベンズアミド;
6−メチル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザ
トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−
3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
3,5−ジクロロ−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−ト
リアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラ
エン−3−イル]ベンズアミド;
3−シクロヘキシル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−
トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テト
ラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]ベンズアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−3−フェニルプロパンアミド;
3−(2−クロロフェニル)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリ
フルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−
1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3,5−ジクロロ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメ
チル)−2,5,7−トリアザ−トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8)
,6,9,11−テトラエン−3−イル]ベンズアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−4−フェニルベンズアミド;
4−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8)
,6,9,11−テトラエン−3−イル]ブタンアミド;
2−シクロヘキシル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8)
,6,9,11−テトラエン−3−イル]アセトアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−カルボ
キサミド;
1−シクロペンタンカルボニル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(ト
リフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ
−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド
;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−3−(モルホリン−4−イル)プロパンアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
;
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
6−クロロ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)
−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,
8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
3−(2,6−ジクロロフェニル)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−
(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ド
デカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
2−ブロモ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)
−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9
,11−テトラエン−3−イル]ベンズアミド;
6−(シクロヘキシルアミノ)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(ト
リフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ
−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド;
3−シクロヘキシル−N−[10,11−ジメチル−3−オキソ−4−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−4−イル]プロパンアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−3−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド;
6−(シクロヘキシルアミノ)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(ト
リフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ
−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−シクロヘキシル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−3−フェニルプロパンアミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]ベンズアミド;
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボキサミド;
(2S)−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2
,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,
10−テトラエン−3−イル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−
トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テト
ラエン−3−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−1−(2−メトキシアセチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−1−(3−メチルブタノイル)ピペリジン−4−カルボキサミド
;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペリジン−4
−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]アゼチジン−3−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−1−(エタンスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
1−アセチル−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル
)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6
,8,10−テトラエン−3−イル]アゼチジン−3−カルボキサミド;
1−シクロペンタンカルボニル−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(ト
リフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ
−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピロリジン−3−カルボキサミド
;
(3R)−1−(シクロペンタンスルホニル)−N−[10,11−ジクロロ−4−オ
キソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.0
2,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピロリジン−3−
カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−1−(ピリジン−2−イル)アゼチジン−3−カルボキサミド;
3−シクロヘキシル−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]シクロペンタンカルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
3−クロロ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)
−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,
8,10−テトラエン−3−イル]ベンズアミド;
3,5−ジクロロ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメ
チル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12)
,6,8,10−テトラエン−3−イル]ベンズアミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−4−(ピロリジン−1−イル)ブタンアミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−4−(モルホリン−4−イル)ブタンアミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−2−(モルホリン−4−イル)アセトアミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−3−(モルホリン−4−イル)プロパンアミド;
6−クロロ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)
−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,
8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(アゼチジン−1−イル)−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(ト
リフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ
−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カル
ボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロヘキシルアミノ)−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(ト
リフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ
−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−6−(エチルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−2−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−3−(ピペリジン−2−イル)プロパンアミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−6−(エチルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキ
サミド;
N−[10,11−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,
7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−
テトラエン−3−イル]ベンズアミド;
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオ
ロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(1
2),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
2−シクロヘキシル−N−[10,11−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオ
ロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8
),6,9,11−テトラエン−3−イル]アセトアミド;
N−[10,11−ジメトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,
7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−
テトラエン−3−イル]ベンズアミド;
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオ
ロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(1
2),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[9−ブロモ−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)
−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9
,11−テトラエン−3−イル]ベンズアミド;
3−シクロペンチル−N−[12−オキソ−11−(トリフルオロメチル)−10,1
3,15−トリアザテトラシクロ[7.6.0.03,7.010,14]ペンタデカ−
1(9),2,7,14−テトラエン−11−イル]プロパンアミド;
N−[10−クロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリア
ザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン
−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[11−クロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリア
ザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン
−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9,10−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメ
チル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12)
,6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−メチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−
2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8
,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9,10−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9,10−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメ
チル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12)
,6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメ
チル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12)
,6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[9−クロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザ
トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−
3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9,11−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]オキサン−4−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−3−(1−ヒドロキシシクロペンチル)プロパンアミド;
(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−
2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,
11−テトラエン−3−イル]−1−メタンスルホニルピロリジン−2−カルボキサミド
;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−6−[(3−メトキシプロピル)アミノ]ピリジン−2−カルボキ
サミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキ
サミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−6−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]アミノ}ピ
リジン−2−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−2−
カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]ピリジン−2−
カルボキサミド;
メチル 6−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−
2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,
11−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピリジン−2−カルボキシレート;
2−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5
,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−
テトラエン−3−イル]−6−N−(2−メトキシエチル)ピリジン−2,6−ジカルボ
キサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−3−フルオロベンズアミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−3,5−ジフルオロベンズアミド;
3−シアノ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)
−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9
,11−テトラエン−3−イル]ベンズアミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4
−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−1−(2,2−ジフルオロエチル)アゼチジン−3−カルボキサ
ミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−3−フルオロアゼチジン−3−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)プロパンアミド
;
3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−[10,11−ジメチル−4
−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0
.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパンアミド
;
3−シクロブチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメ
チル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),
6,9,11−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−3−(1−ヒドロキシシクロペンチル)プロパンアミド;
2−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8)
,6,9,11−テトラエン−3−イル]アセトアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−3,5−ジフルオロベンズアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサ
ミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−2−フェニルアセトアミド;
2−(3,5−ジクロロフェニル)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−
(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ド
デカ−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]アセトアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロパンアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−3−メタンスルホニルベンズアミド;
3−ブロモ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)
−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9
,11−テトラエン−3−イル]ベンズアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−3−[(2−メトキシエチル)アミノ]ベンズアミド;
2−ブロモ−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)
−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9
,11−テトラエン−3−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4
−カルボキサミド;
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザ
トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−
3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザ
トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−
3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[9−アセチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリア
ザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン
−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[10−クロロ−9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5
,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10
−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−フルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)
−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,
8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメ
チル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12)
,6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[9−クロロ−10−フルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,
5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,1
0−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[10−クロロ−9−メチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5
,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10
−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−3,9−ビス(トリフルオロメチル)−2,
5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11
−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[11−ブロモ−4−オキソ−3,9−ビス(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[10−クロロ−9−フルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,
5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,1
0−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−フルオロ−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリ
フルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−
1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(メチルスルファニル)−4−オキソ−3−(トリフ
ルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1
(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−メタンスルホニル−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[9−ブロモ−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)
−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,
8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[9,10−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−
トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラ
エン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−[9,10−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−
トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テトラ
エン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミ
ド;
N−[10−クロロ−9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5
,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−
テトラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−[10−クロロ−9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5
,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−
テトラエン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボ
キサミド;
N−[10−クロロ−9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5
,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−
テトラエン−3−イル]−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−1,3−チアゾール
−4−カルボキサミド;
N−[10−クロロ−9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5
,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−
テトラエン−3−イル]−6−{[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]アミノ
}−ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[9,10−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド;
N−[9,10−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,11−テト
ラエン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサ
ミド;
(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−
2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,
11−テトラエン−3−イル]−2−フェニルプロパンアミド;
(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−
2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,
11−テトラエン−3−イル]−2−フェニルプロパンアミド;
(2S)−3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(ト
リフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ
−1(8),6,9,11−テトラエン−3−イル]−2−メチルプロパンアミド;
(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−
2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,
11−テトラエン−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド;
(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−
2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8),6,9,
11−テトラエン−3−イル]−2−メトキシ−2−フェニルアセトアミド;
メチル 3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオ
ロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(1
2),6,8,10−テトラエン−9−カルボキシレート;
3−シクロペンチル−N−[9−ヨード−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−
2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8
,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザ
トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−
3−イル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド;
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザ
トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−
3−イル]−2−ヒドロキシピリジン−3−カルボキサミド;
(2S)−N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−2−シクロヘキシルプロパンアミド;
(2S)−2−(シクロペンタ−1−エン−1−イルメトキシ)−N−[10,11−
ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ
[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]
プロパンアミド;
N−[11−クロロ−9−ヨード−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5
,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10
−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザ
トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−
3−イル]ブタンアミド;
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザ
トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−
3−イル]−2−(シクロペンチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
;
3−シクロペンチル−N−[9−ヨード−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフ
ルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1
(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−3−(トリフル
オロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(
12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[9−ブチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザ
トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−
3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル
)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6
,8,10−テトラエン−9−カルボン酸;
3−シクロペンチル−N−{9−[1−(メトキシイミノ)エチル]−4−オキソ−3
−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]
ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル}プロパンアミド;
3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−N−メチル−4−オキソ−3−(トリフ
ルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1
(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−N−[9−エチニル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)
−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,
8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−9−(トリフルオロメトキシ)−3−(トリ
フルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−
1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−シクロプロパンスルホンアミド−4−オキソ−3−(
トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデ
カ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−N−メタンスルホニル−4−オキソ−3
−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]
ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−N−[9−メタンスルホンアミド−4−オキソ−3−(トリフル
オロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(
12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザ
トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−
3−イル]−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボ
キサミド;
N−[9−アセチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリア
ザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン
−3−イル]−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カル
ボキサミド;
3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−[10,11−ジメチル−4
−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0
.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミ
ド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−3−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)プロパンアミド;
3−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−N−[10,11−ジメチル−4
−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0
.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミ
ド;
N−[9−アセチル−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル
)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6
,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−2−ヒドロキシピリジン−3−カルボキサミド;
N−[11−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリア
ザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン
−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[10−ブロモ−9−フルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,
5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,1
0−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[9−ブロモ−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,
5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,1
0−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−フルオロ−10−(1−ヒドロキシエチル)−4−オ
キソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.0
2,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[9−アセチル−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2
,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,
10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[9−ブロモ−11−クロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5
,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10
−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[9−アセチル−11−クロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,
5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,1
0−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[11−ブロモ−9−フルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,
5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,1
0−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[11−アセチル−4−オキソ−3,9−ビス(トリフルオロメチル)−2,5,
7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−
テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[11−クロロ−10−メトキシ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2
,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,
10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリ
フルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−
1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−
オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.
02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド
;
3−シクロペンチル−N−[9−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−オキソ−
3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6
]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(3−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリ
フルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−
1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(1,3−オキサゾール−2−イル)−4−オキソ−
3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6
]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[9−(4−tert−ブチルフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチ
ル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),
6,8,10−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
N−[9−(4−シアノフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,
5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,1
0−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(4−ニトロフェニル)−4−オキソ−3−(トリフ
ルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1
(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[9−(4−アミノフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,
5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,1
0−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−9−フェニル−3−(トリフルオロメチル)
−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,
8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(2−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリ
フルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−
1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
2−ヒドロキシ−N−[9−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリフル
オロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(
12),6,8,10−テトラエン−3−イル]ピリジン−3−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(2−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−3−(ト
リフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ
−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−9−(1H−1,2,3,4−テトラゾール
−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4
.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパン
アミド;
3−[3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−9−イル]安息香酸;
N−[9−(4−クロロフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,
5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,1
0−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(4−メチルフェニル)−4−オキソ−3−(トリフ
ルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1
(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(3,4−ジクロロフェニル)−4−オキソ−3−(
トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデ
カ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)−4
−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0
.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミ
ド;
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−9−(1−メチル−1H−ピラゾ
ール−4−イル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザト
リシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3
−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−9−(1,2−チア
ゾール−4−イル)−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[
6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プ
ロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(フラン−3−イル)−10,11−ジメチル−4−
オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.
02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド
;
N−[9−(4−メトキシフェニル)−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(ト
リフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ
−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]アセトアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−フルオロ−10−(4−メトキシフェニル)−4−オ
キソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.0
2,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[11−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(ト
リフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ
−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
(2S)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2
,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,
10−テトラエン−3−イル]−2−(3−メチルブトキシ)プロパンアミド;
(2R)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2
,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,
10−テトラエン−3−イル]−2−(3−メチルブトキシ)プロパンアミド;
(2R)−2−(3−クロロフェノキシ)−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−
3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6
]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
(2S)−N−[9−アセチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,
7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−
テトラエン−3−イル]−2−シクロヘキシルプロパンアミド;
(2S)−3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(ト
リフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ
−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−2−ヒドロキシプロパンアミド
;
(2S)−2−(シクロペンチルメトキシ)−N−[10,11−ジメチル−4−オキ
ソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02
,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−
トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テト
ラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロヘキシル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−
トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テト
ラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−6−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボキ
サミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−3−(1−ヒドロキシシクロペンチル)プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−メタンスルホニル−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9,10−ジフルオロ−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[9−アセチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリア
ザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン
−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−[10,11−ジメチル−4
−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0
.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミ
ド;
N−[9−シアノ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザ
トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−
3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(2−メチルプロパノイル)−4−オキソ−3−(ト
リフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ
−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−3−フェニルプロパンアミド;
3,5−ジクロロ−N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメ
チル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12)
,6,8,10−テトラエン−3−イル]ベンズアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリ
フルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−
1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル
)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6
,8,10−テトラエン−9−カルボン酸;
3−シクロペンチル−N−{9−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−4−オキ
ソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02
,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル}プロパンアミド;
11−クロロ−3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリ
フルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−
1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボン酸;
N−[9−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2
,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,
10−テトラエン−3−イル]ブタンアミド;
2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−N−[9−(4−メトキシフェニル)−4−
オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.
02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]−1,3−チア
ゾール−4−カルボキサミド;
N−[9−ブロモ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザ
トリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−
3−イル]−2−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−2−[(2−メチルプロピル)アミノ]−1,3−チアゾール−
4−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−N−{9−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−4−オキソ−
3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6
]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル}プロパンアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−4−カルボキサミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−オキソ−3
−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]
ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−[9−アセチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリア
ザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン
−3−イル]−2−(シクロペンチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミ
ド;
N−[9−(3−クロロフェニル)−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,
5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,1
0−テトラエン−3−イル]−3−シクロペンチルプロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−9−[4−(
トリフルオロメチル)フェニル]−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02
,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−シクロペンチル−N−[9−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−3−(トリ
フルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−
1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−N−メタンスルホニル−10−メトキシ
−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4
.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テトラエン−9−カルボキサミド
;
3−シクロペンチル−N−[9−(メトキシメチル)−4−オキソ−3−(トリフルオ
ロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(1
2),6,8,10−テトラエン−3−イル]プロパンアミド;
tert−ブチル 3−{[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−カルボキシ
レート;
tert−ブチル 4−{[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピペリジン−1−カルボキシ
レート;
tert−ブチル (2S)−2−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(ト
リフルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ
−1(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−
カルボキシレート;
tert−ブチル 3−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピロリジン−1−カルボキシ
レート;
tert−ブチル 4−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}ピペリジン−1−カルボキシ
レート;
tert−ブチル 3−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12
),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}アゼチジン−1−カルボキシ
レート;
tert−ブチル 4−({[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオ
ロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(1
2),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}メチル)ピペリジン−1−
カルボキシレート;
tert−ブチル 2−(2−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフ
ルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1
(12),6,8,10−テトラエン−3−イル]カルバモイル}エチル)ピペリジン−
1−カルボキシレート;
tert−ブチル 3−{[10,11−ジクロロ−4−オキソ−3−(トリフルオロ
メチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(8)
,6,9,11−テトラエン−3−イル]カルバモイル}−3−フルオロアゼチジン−1
−カルボキシレート;
メチル 3−[3−(3−シクロペンチルプロパンアミド)−4−オキソ−3−(トリ
フルオロメチル)−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−
1(12),6,8,10−テトラエン−9−イル]ベンゾエート;
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]アセトアミド;
N−[9−ブロモ−10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)
−2,5,7−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,
8,10−テトラエン−3−イル]アセトアミド;及び
N−[10,11−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−2,5,7
−トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ−1(12),6,8,10−テ
トラエン−3−イル]−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]ピリミジン−4−カルボ
キサミド;
から選ばれる、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少な
くとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。 - がん、炎症性疾患、自己免疫疾患又は神経変性疾患の治療のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14169757 | 2014-05-23 | ||
EP14169757.3 | 2014-05-23 | ||
PCT/EP2015/061468 WO2015177367A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-05-22 | Novel compounds useful as s100-inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017516772A JP2017516772A (ja) | 2017-06-22 |
JP2017516772A5 JP2017516772A5 (ja) | 2018-05-10 |
JP6580074B2 true JP6580074B2 (ja) | 2019-09-25 |
Family
ID=50774707
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016568812A Active JP6580074B2 (ja) | 2014-05-23 | 2015-05-22 | S100阻害薬として有用な新規化合物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9771372B2 (ja) |
EP (1) | EP2991990B1 (ja) |
JP (1) | JP6580074B2 (ja) |
KR (1) | KR20170005868A (ja) |
CN (1) | CN106414448B (ja) |
AU (1) | AU2015261775B2 (ja) |
BR (1) | BR112016024749A2 (ja) |
CA (1) | CA2948436A1 (ja) |
EA (1) | EA030604B1 (ja) |
ES (1) | ES2620751T3 (ja) |
HK (1) | HK1221463A1 (ja) |
MX (1) | MX2016014483A (ja) |
WO (1) | WO2015177367A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11858984B2 (en) | 2018-04-27 | 2024-01-02 | National University Corporation Okayama University | Anti-S100A8/A9 antibody and use thereof |
US11197908B2 (en) | 2018-07-17 | 2021-12-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Peptoids and methods for attenuating inflammatory response |
JPWO2021085252A1 (ja) | 2019-10-30 | 2021-05-06 | ||
WO2023209141A1 (en) | 2022-04-29 | 2023-11-02 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazoles and their use in diagnosis |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6248755B1 (en) | 1999-04-06 | 2001-06-19 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
AR029489A1 (es) | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
CA2417192A1 (en) | 2000-07-26 | 2002-01-31 | Smithkline Beecham P.L.C. | Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity |
CA2440037C (en) * | 2001-03-05 | 2010-02-16 | Transtech Pharma, Inc. | Benzimidazole derivatives for modulating the rage receptor |
GB0117506D0 (en) | 2001-07-18 | 2001-09-12 | Bayer Ag | Imidazopyridinones |
SE0104331D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
CN100525763C (zh) * | 2002-03-05 | 2009-08-12 | 特兰斯泰克制药公司 | 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物 |
US20060111416A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-05-25 | Lane Charlotte A L | Octahydropyrrolo[3,4-C]pyrrole derivatives |
EP2061768A2 (en) | 2006-09-28 | 2009-05-27 | Exelixis, Inc. | Imidazole-4,5-dicarboxamide derivatives as jak-2 modulators |
CA2680783C (en) | 2007-03-23 | 2012-04-24 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
EP1986009A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-29 | Active Biotech AB | Screening method |
WO2008157270A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Smithkline Beecham Corporation | Farnesoid x receptor agonists |
KR20100130596A (ko) * | 2008-01-22 | 2010-12-13 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자 길항 작용을 갖는 3 환식 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물 |
TW201004941A (en) | 2008-07-16 | 2010-02-01 | Wyeth Corp | Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors |
CN102414180A (zh) | 2009-03-02 | 2012-04-11 | 西特里斯药业公司 | 作为沉默调节蛋白调节剂的8-取代的喹啉及相关的类似物 |
KR20140096100A (ko) | 2011-11-03 | 2014-08-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이환 피페라진 화합물 |
GB201321728D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
-
2015
- 2015-05-22 MX MX2016014483A patent/MX2016014483A/es unknown
- 2015-05-22 EP EP15724640.6A patent/EP2991990B1/en active Active
- 2015-05-22 AU AU2015261775A patent/AU2015261775B2/en active Active
- 2015-05-22 BR BR112016024749A patent/BR112016024749A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-05-22 KR KR1020167035803A patent/KR20170005868A/ko unknown
- 2015-05-22 US US15/312,762 patent/US9771372B2/en active Active
- 2015-05-22 ES ES15724640.6T patent/ES2620751T3/es active Active
- 2015-05-22 CA CA2948436A patent/CA2948436A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-22 CN CN201580026356.5A patent/CN106414448B/zh active Active
- 2015-05-22 WO PCT/EP2015/061468 patent/WO2015177367A1/en active Application Filing
- 2015-05-22 JP JP2016568812A patent/JP6580074B2/ja active Active
- 2015-05-22 EA EA201692405A patent/EA030604B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-08-11 HK HK16109566.7A patent/HK1221463A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9771372B2 (en) | 2017-09-26 |
KR20170005868A (ko) | 2017-01-16 |
AU2015261775A1 (en) | 2016-12-08 |
JP2017516772A (ja) | 2017-06-22 |
AU2015261775B2 (en) | 2019-07-11 |
ES2620751T3 (es) | 2017-06-29 |
WO2015177367A1 (en) | 2015-11-26 |
HK1221463A1 (zh) | 2017-06-02 |
CN106414448B (zh) | 2019-04-19 |
US20170204098A1 (en) | 2017-07-20 |
CN106414448A (zh) | 2017-02-15 |
EA201692405A1 (ru) | 2017-06-30 |
MX2016014483A (es) | 2017-01-23 |
EP2991990A1 (en) | 2016-03-09 |
EA030604B1 (ru) | 2018-08-31 |
BR112016024749A2 (pt) | 2017-08-15 |
EP2991990B1 (en) | 2017-02-01 |
CA2948436A1 (en) | 2015-11-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2971872C (en) | Mutant idh1 inhibitors useful for treating cancer | |
AU2022201082A1 (en) | Benzimidazole compounds as c-Kit inhibitors | |
CN108602812B (zh) | 可用作哺乳动物组蛋白去乙酰化酶活性的抑制剂的双环异羟肟酸类化合物 | |
JP6580074B2 (ja) | S100阻害薬として有用な新規化合物 | |
CA2934216A1 (en) | Substitued phenyl or benzyl propanote derivatives and pharmaceutical compositiions thereof useful as nrf2 regulators | |
EP3713937A2 (en) | Indole compounds as aryl hydrocarbon receptor (ahr) modulators | |
AU2016214492B2 (en) | 2-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine derivates useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ROR1activity | |
JP2018506571A (ja) | Rho関連プロテインキナーゼの阻害及び疾患の治療のためのインダゾリルチアジアゾールアミン及び関連する化合物 | |
US10385069B2 (en) | Imidazo[2,1-B]thiazole and 5,6-dihydroimidazo[2,1-B]thiazole derivatives useful as S100-inhibitors | |
AU2016378154B2 (en) | Phenylimidazole compound | |
WO2024029489A1 (en) | Kit inhibitors, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof | |
HAMMER et al. | Patent 3007025 Summary |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180322 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180322 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20181108 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190312 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190801 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190827 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6580074 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |