CN108602812B - 可用作哺乳动物组蛋白去乙酰化酶活性的抑制剂的双环异羟肟酸类化合物 - Google Patents

可用作哺乳动物组蛋白去乙酰化酶活性的抑制剂的双环异羟肟酸类化合物 Download PDF

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Abstract

式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。所述化合物是组蛋白去乙酰化酶的抑制剂，且因此可用于治疗，例如治疗自身免疫性病症、精神障碍、神经退行性病症和过度增殖性病症。

Description

可用作哺乳动物组蛋白去乙酰化酶活性的抑制剂的双环异羟 肟酸类化合物
发明领域
本发明涉及新型双环异羟肟酸衍生物。更具体地，本发明涉及可用作组蛋白去乙酰化酶的抑制剂的新型双环异羟肟酸衍生物及其在治疗中的用途。
发明背景
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类催化乙酰基从其它蛋白（主要是组蛋白）的α-N-乙酰基赖氨酸氨基酸残基脱除的酶。组蛋白是基因组如何储存在细胞核中和DNA表达通过组蛋白乙酰化和去乙酰化来调节的必需部分。赖氨酸乙酰化是许多蛋白的关键翻译后修饰，并且构成了基因转录、细胞信号传导、细胞转运和代谢变化的许多方面的基础(Kouzarides等人，2007, Choudhary等人，2009, Zhao等人，2010)。HDACs在基因表达的调节、与DNA结合蛋白形成复合物和由此影响在启动子区域的组蛋白乙酰化和染色质可及性方面具有关键作用。这些酶也具有非组蛋白底物，例如生物活性部分地通过乙酰化调节的转录因子和结构蛋白。
人去乙酰化酶的一般分类基于初级结构的分子系统发育分析，随后基于与酵母酶的同源性进行分组(Gregoretti等人，2004)。这种方法产生尺寸和功能不同的四种不同的类别。I类 (HDAC1, HDAC2, HDAC3和HDAC8)，IIa类(HDAC4, HDAC5, HDAC7和HDAC9)，IIb类(HDAC6和HDAC10)和IV类 (HDAC11)。HDACs需要用于催化的二价离子。III类蛋白形成了依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的在结构和机制上不同的水解酶类(去乙酰化酶,Sirt1–Sirt7) (Smith等人，2008)。I类HDACs据发现主要在核中，而 IIa类和IIb类HDACs能够在核内外易位（取决于不同的信号）。
存在许多疾病与异常调节的HDAC酶功能相关，包括癌症、自身免疫性和神经退行性病症 (Karberg 2009)。例如，已经在一系列人类癌症中鉴定出特定HDACs的过表达，包括胃癌和前列腺癌中的HDAC1、乳腺癌中的HDAC1和HDAC6以及结肠直肠癌中的HDAC2和HDAC3(Ververis等人，2013)。使用HDAC抑制剂的广泛的基于细胞的试验和临床研究已经显示在恶性和转化细胞中选择性地减少增殖、诱导细胞死亡和凋亡、引起细胞周期阻滞并且防止分化和迁移，而在正常细胞中极少作用(Ververis等人，2013)。因此，HDAC抑制剂有可能潜在地被用作肿瘤学中的单一疗法。除了作为单一疗法测试时其固有的细胞毒性质外，HDAC抑制剂在与常规抗癌疗法例如化疗（蒽环类和维甲酸）和放疗组合使用时还显示诱发累加细胞毒效应。此外，HDAC抑制剂与紫外照射和强力碘化DNA小沟结合配体的组合研究已经显示增强肿瘤中的光敏化和细胞毒性(Ververis等人，2013)。目前(2015)， 已经有5种HDAC抑制剂获得US FDA的批准用于治疗各种癌症：伏立诺他(辛二酰苯胺异羟肟酸，Zolinza)、缩酚酸肽(罗米地辛，Istodax)、贝利司他(PXD101, Beleodaq)、pracinostat (SB939)和帕比司他(LBH-539, Farydak)。正在进行许多评估各种HDAC抑制剂对血液学和实体癌症的作用的临床试验(Ververis等人，2013)。5种获批准的抑制剂对HDAC酶家族的数个成员具有活性，导致急性毒性例如胃肠道症状和骨髓抑制以及严重疲劳(Prince等人，2009)。此外，还认为对心功能的显著负面影响的风险较大 (Brana & Tabernero 2010)。数个报道表明存在与HDAC的I类同种型的抑制相关的固有毒副作用，并且这阻止了广谱和I类选择性抑制剂由于小的治疗窗而应用于肿瘤学外的领域。使用选择性HDAC6抑制剂ACY-1215的早期临床试验似乎在很大程度上规避了对于使用广泛作用的或I类-选择性抑制剂传统报道的不期望的副作用(Raje等人, 2013)。尽管在临床上有待证实，具有更大选择性的靶向特定HDACs的化合物可能在某些癌症中有益(Balasubramanian等人，2009)。例如，选择性HDAC8抑制剂PCI-3405显示选择性抑制HDAC8并且在T细胞淋巴瘤而非其它肿瘤或正常细胞中特异性地诱导细胞凋亡，从而表明HDC8在该疾病的病理生理学中起到重要的作用以及提示使用HDAC8特异性抑制剂的疗法可导致更少的副作用(Balasubramanian等人，2008)。
IIb类酶HDAC6和HDAC10与其它HDACs的区别在于它们主要集中于细胞质并且由于含有两个催化位点而在结构上不同。HDAC6是微管相关的酶并且主要使非组蛋白蛋白质例如α-微管蛋白、皮动蛋白和Hsp90去乙酰化的酶 (Aldana-Masangkay & Sakamoto 2011)。α-微管蛋白涉及细胞骨架结构完整性和细胞运动性，皮动蛋白在细胞运动性方面起作用，而Hsp90 (热休克蛋白)是帮助客户蛋白适当折叠和保持功能的分子伴侣。对HDAC6活性改变最敏感的治疗领域似乎是癌症、自身免疫性病症和神经退行性疾病。与其它HDACs和尤其是I类同种型相反，HDAC6的功能丧失在啮齿动物中不产生毒性或主要的发育缺陷(Govindarajan等人，2013; Morris等人，2010; Zhang等人，2008)。HDAC6抑制似乎与使用I类同种型抑制观察到的相同水平的毒性不相关。与HDAC I类同种型抑制相比，与HDAC6抑制相关的更低水平的毒性表明选择性抑制可以提供一种方法以避免毒性问题并由此实现优异的副作用特征和/或更高的剂量，同时伴随对靶标的优异效应。这可能允许治疗更广泛的癌症疾病以及治疗要求更广的治疗窗的非肿瘤学疾病(Best & Carey 2010, Zhang等人，2008)。
癌症
致癌基因（例如Ras）使基本的细胞功能失去控制，其可导致肿瘤和转移的产生。已知肿瘤发生需要Ras/MAPK信号转导途径且需要 HDAC6用于Ras-诱导的通过提供锚非依赖性增殖的致癌性转化(Aldana-Masangkay & Sakamoto 2011)。这允许癌细胞自由分裂而不成为组织的一部分，且是恶性转化的标志。进一步地，已经显示致癌基因需要HDAC6以能够改变细胞内细胞骨架的波形蛋白纤维的空间组织，这将诱导细胞刚度和促进细胞的侵入能力 (Rathje等人，2014)。因此，HDAC6活性促成细胞改变，所述细胞改变导致肿瘤形成和癌细胞入侵健康组织(转移)。
经由HDAC6抑制观察到的抗肿瘤效应可能是多种机制的结果，包括细胞运动性/迁移、入侵、血管生成、诱发凋亡和抑制DNA修复(Kalin & Bergman 2013)。HDAC6敲除小鼠证实AKT和ERK1/2的磷酸化(肿瘤生长中涉及的信号传导途径)减少和与来自野生型小鼠的那些相比更低水平的活化的Ras(Lee等人，2008)。来自皮下注射HDAC6特异性shRNA的SCID小鼠的HDAC6敲低细胞表现出生长延迟。通过用野生型HDAC6而不是用催化灭活的突变型HDAC6重构，这些敲低细胞重新获得其表型，表明致瘤生长明确需要HDAC6(Lee等人，2008)。另一种对抗癌细胞的方法是靶向真核细胞中蛋白质转化的两种主要途径 – 泛素-蛋白酶体-系统 (UPS)和HDAC6-依赖性溶酶体途径。HDAC6直接与错误折叠的或多泛素化蛋白相互作用以靶向它们以经由聚集体形成和自吞噬进行溶酶体介导的蛋白降解(Aldana-Masangkay & Sakamoto 2011)。如果UPS活性不足，该HDAC6依赖性途径能够补偿细胞内蛋白降解。与非恶性细胞相比，癌细胞累积更多的错误折叠的蛋白并且细胞存活依赖于这些错误折叠的蛋白的有效处置。因此，已提出同时抑制蛋白酶体和HDAC6活性作为协同诱导癌细胞死亡的一种策略。该方法的诸个成功实例已针对多发性骨髓瘤细胞使用蛋白酶体抑制剂硼替佐米连同不同的特异性HDAC6抑制剂例如tubacin(Hideshima等人2005)，针对卵巢癌细胞使用NK84(Bazzaro等人，2008)和针对多发性骨髓瘤的细胞和动物模型使用ACY-1215(Santo等人, 2012)。在所有例子中，两种抑制剂表现出协同效应和相比于正常细胞对癌细胞的高选择性。
自身免疫性病症
存在有力证据支持HDAC6作为治疗众多自身免疫性病症的靶标(Greer等人，2012)。在小鼠模型中，pan-HDAC抑制剂（例如伏立诺他和TSA）能够减轻已确定的结肠炎的症状和逆转其进展(de Zoeten等人，2011)。HDAC6选择性抑制剂例如tubacin和tubastatinA而非I类选择性HDAC抑制剂例如恩替诺特能够在这些体内模型中提供保护。在同种异体移植排斥的小鼠模型中，与用雷帕霉素单独治疗的小鼠相比，tubacin和tubastatin A与低剂量的雷帕霉素（临床使用的免疫抑制剂）组合能够将小鼠的寿命由约15天显著增加到超过60天(de Zoeten等人2011)。这种组合疗法仅给药14天，但能够提供对同种异体移植排斥的长期保护。
精神障碍
在哺乳动物大脑中，HDAC6主要发现于神经元中(Southwood等人, 2007)，其中最高的含量在背侧和中缝核（牵涉情绪性行为的大脑部分）。HDAC6-缺乏小鼠在行为测试中表现出抗抑郁样行为，这可通过向野生型小鼠给药NCT-14b（HDAC6特异性抑制剂）来模拟(Fukada等人, 2012)。进一步地，在5-羟色胺神经元中选择性敲除高丰度的HDAC6减少了由甾体激素皮质酮的给药造成的急性焦虑，且阻断了暴露于不可避免的创伤性应激的小鼠中的社交缺陷的表达(Espallergues等人, 2012)。已显示选择性HDAC6抑制剂ACY-738和ACY-775的给药诱发大脑中α-微管蛋白乙酰化的显著增加并且刺激小鼠在新的但不熟悉的环境中的探究行为(Jochems等人，2014)。两种化合物在悬尾试验和社会挫败范例中共享pan-HDAC抑制剂（例如SAHA和MS-275）的抗抑郁样性质，而对组蛋白乙酰化没有任何可检测的作用。ACY-738和ACY-775的这些作用可直接归因于对中枢表达的HDAC6的抑制，因为它们在HDAC6的神经特异性功能丧失小鼠中完全消除。总之，这些发现表明HDAC6-介导的可逆乙酰化有助于在5-羟色胺能神经元中维持适当的神经元活性，并且还提供抑郁症的新的治疗靶标。此外，急性应激经由糖皮质激素受体(GRs)增强前额皮质（负责高阶认知功能的区域）中的谷氨酸能信号传导。已经显示(Lee等人，2012)HDAC6的抑制或敲低阻断通过急性应激的谷氨酸能信号传导的增强且 GR伴侣蛋白Hsp90 (HDAC6底物)的抑制或敲低产生急性应激诱导的谷氨酸能信号传导增强的类似阻断。这表明HDAC6是对急性应激的神经元适应的关键控制者且HDAC6的抑制可提供对应激诱发的精神病的神经保护作用。
神经退行性病症
有许多报道表明HDAC6抑制表现出神经保护作用，这可能对患有神经退行性病症例如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病的患者以及患有创伤性脑损伤(TBI)和遗传性神经病症例如腓骨肌萎缩症(CMT)和Rett综合征的患者有益 (Kalin & Bergman 2013,Simoes-Pires等人2013)。另一方面，HDAC6的诱导在理论上有助于蛋白聚集体（其是多种神经退行性病症的特征）的降解(Simoes-Pires等人，2013)。HDAC6已鉴定为潜在的治疗靶标以调控阿尔茨海默病(AD)的发病机理。特异性HDAC6抑制剂通过增加α-微管蛋白的乙酰化水平和随后改善轴突运输（这在神经退行性病症例如AD中通常受损）而表现出神经保护作用(Simoes-Pires等人，2013)。适当的轴突运输的损失导致通过受损的线粒体和神经递质运输的突触降解(Kalin & Bergman 2013)。已经证实用淀粉样蛋白β(Aβ)寡聚物治疗神经元显著减弱线粒体延伸和运输，其随后通过用 HDAC6抑制剂tubastatin A治疗而减轻(Kim等人，2012)。在另一报道中，显示降低AD小鼠模型中的内源性HDAC6水平恢复了学习和记忆(Govindarajan等人，2013)。这些结果表明HDAC6抑制可减慢或逆转与Aβ相关的神经元损伤并因此代表治疗AD的可行的药物靶标。进一步地，HDAC6连同Hsp90和泛素连接酶CHIP一起形成伴侣复合物的网络，该网络调节tau – 微管相关蛋白（在AD中过度磷酸化并形成神经纤维缠结的病理学标志）的水平(Cook & Petrucelli 2013)。已经证实HDAC6水平与tau负担正相关，而HDAC6活性或表达的降低促进tau清除(Cook等人, 2012)。HDAC6的抑制或损耗引起Hsp90高度乙酰化和伴随而来的Hsp90对客户蛋白例如tau的亲和力降低，导致客户蛋白降解(Kalin & Bergman 2013)。此外，HDAC6的活性丧失增强Hsp90抑制剂的效力，开启了通过用HDAC6和Hsp90抑制剂共同治疗而协同促进Hsp90客户蛋白降解的可能性，如已经对于白血病细胞所示(Cook等人，2012; Rao等人，2008; George等人，2005)。
HDAC6抑制的神经保护作用可能对患有创伤性脑损伤的患者有益。例如，已经报道HDAC6抑制导致过氧化物还原酶-1和-2的高度乙酰化，导致对氧化应激（例如在缺血性中风期间观察到的氧化应激）的抗性增加(Parmigiani等人，2008)。 HDAC6抑制还可能对患有遗传性神经病症例如腓骨肌萎缩症(CMT)和Rett综合征的患者有益。例如，在用特异性HDAC6抑制剂治疗后在CMT的转基因小鼠模型中观察到症状改善，以及微管蛋白乙酰化增加(D´Ydewalle等人，2011)。 已经显示tubastatin A对HDAC6的抑制恢复Mecp2敲除海马神经元中的脑源性神经营养因子(BDNF)的神经功能，表明HDAC6是Rett综合征的潜在靶标(Xu等人，2014)。
上述数据用来说明调节HDAC6活性以治疗病症和疾病的有效性，所述病症和疾病不但包括过度增殖性适应症例如癌症，还包括其它治疗领域例如神经退行性病症、自身免疫性病症和精神障碍。
发明概述
第一方面是式(Ia)或(Ib)的化合物
Figure 546063DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中
R1是
(i)
Figure 541832DEST_PATH_IMAGE002
其中
各R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、氰基、R3Y1-Q2、R4R5N-Q3、R6S(O)2-Q4和
Figure 321569DEST_PATH_IMAGE003
且连接到环A1的相邻原子上的两个R2与它们所连接的原子一起可形成5-至10-元单环或双环，所述环任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基的基团取代；
R3选自H、C1-C6烷基、R8O-Q6和R9R10N-Q7；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和R11O-Q8；
或R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环任选被一个或多个选自C1-C6烷基和R12O-Q9的基团取代；
R6选自H和C1-C6烷基；
各R7独立地选自C1-C6烷基、卤素、R13O-Q10、R14R15N-Q11和R16S(O)2-Q12，且连接到环A2的相邻原子上的两个R7与它们所连接的原子一起可形成5-或6-元环；
R8选自H和C1-C6烷基，
R9和R10独立地选自H和C1-C6烷基；或R9和R10与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
R11、R12和R13的每一个选自H和C1-C6烷基，
R14和R15独立地选自H和C1-C6烷基；或R14和R15与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
R16选自H和C1-C6烷基，
环A1和环A2独立地选自苯基和5-或6-元杂芳基；
b和c是0-3的整数；
Q1选自直接键、C1-C3亚烷基、C2-C4 亚烯基和Q13-Y2-Q14；
Q2选自直接键和C1-C3亚烷基；
Q3选自直接键、C1-C3亚烷基和C(O)；
Q4选自直接键、C1-C3亚烷基和NR17；
Q5选自直接键、C1-C3亚烷基、S(O)2NR18、Q15-Y3-Q16和
Figure 513516DEST_PATH_IMAGE004
Q6、Q7和Q8的每一个独立地选自C1-C3亚烷基；
Q9和Q10的每一个独立地选自直接键和C1-C3亚烷基；
Q11选自直接键、C1-C3亚烷基和C(O)；
Q12选自直接键、C1-C3亚烷基和NR19；
Q13选自直接键、C1-C3亚烷基和被R20和R21取代的C1-C3亚烷基；
Q14、Q15、Q16、Q17和Q18的每一个独立地选自直接键和C1-C3亚烷基；
R17、R18和R19的每一个独立地选自H和C1-C3烷基；
R20和R21 连接到相同碳原子上并且与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
Y1选自O和S；
Y2选自O和NR22；
Y3选自O和NR23；
R22选自H、苯基和C1-C3烷基，所述烷基任选被选自苯基和NR24R25的取代基取代；
R23是H或C1-C3烷基；且
R24和R25独立地选自H和C1-C3烷基，或R24和R25与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，
(ii) R26R27N-Q19，其中
R26和R27独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；或R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个基团R28取代的5-或6-元环；
各R28独立地选自R29OC(O)NR30和
Figure 327888DEST_PATH_IMAGE005
且连接到该环的相邻原子上的两个R28与它们所连接的原子一起可形成5-或6-元环；
R29和R30独立地选自H和C1-C6烷基；
R31选自C1-C6烷基和卤素；
d是0-3的整数；
环A3选自5-至10-元芳基或杂芳基；
Q19是直接键或C1-C3亚烷基；
Q20选自直接键、C1-C3亚烷基和Q21-NR32-Q22；
Q21和Q22独立地选自直接键和C1-C3亚烷基；且
R32选自H和C1-C6烷基；
(iii) 卤素；或
(iv) 羟基-C1-C6烷基；
B1是O、S或NR33；
B2是N或CR34；
W是N或CR35；
X是N或CR36；
Z是N或CR37；
R33是H或C1-C3烷基；
R34是H、C1-C3烷基或卤素；
R35、R36和R37独立地选自H和F；且
任何烷基或环烷基任选被一个或多个F取代；
条件是当环A1是苯基，Q1是直接键，B2是N且B1是NR33时，b不是0；且条件是所述化合物不选自：
2-(4-(3,4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-N-羟基-1H-吲哚-5-甲酰胺和
2-氨基-N-羟基苯并[d]噻唑-5-甲酰胺。
在下文中，除非指定具体的位置异构体(Ia)或(Ib)，否则式(Ia)或(Ib)的化合物统称为式(I)化合物。因此，应当清楚的是，在一些实施方案中，任何提及的“式(I)化合物”是指式(Ia)化合物，而在另一些实施方案中，任何提及的“式 (I)化合物”是指式(Ib)化合物。
式(I)化合物可用于治疗。因此，一个方面是可用于治疗的式(I)化合物。
式(I)化合物是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。因此，一个方面是用作HDAC抑制剂的式(I)化合物。
式(I)化合物尤其对HDAC6具有选择性。因此，一个方面是用作选择性HDAC6抑制剂的式(I)化合物。
与HDAC相关或由HDAC介导的病症可通过使用本发明的化合物来治疗。一个方面因此是患有与HDAC（尤其是HDAC6）相关或由HDAC（尤其是HDAC6）介导的病症的哺乳动物的治疗方法。
另一方面是药物组合物，其包含式(I)化合物和任选地药学上可接受的赋形剂。
另一方面是药物组合物，其包含式(I)化合物和任选地药学上可接受的赋形剂，其用于治疗与HDAC（尤其是HDAC6）相关或由HDAC（尤其是HDAC6）介导的病症。
另一方面是式(I)化合物，其用于治疗与HDAC（尤其是HDAC6）相关或由HDAC（尤其是HDAC6）介导的病症。
另一方面是式(I)化合物，其用于治疗选自以下的病症：自身免疫性病症、精神障碍、神经退行性病症和过度增殖性病症，尤其是癌症。
详述
定义
除非另外指出，否则本文所用的任何术语以其常规含义给出。例如，术语烷基，单独或作为基团的一部分，包括通式CnH2n+1的直链或支链烷基。
术语“C1-C6烷基”是指通式CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11或C6H13的如上文定义的烷基。
术语“C3-C6环烷基”是指在环中含有2、4、5或 6个碳原子的饱和环状烷基基团。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
RO型术语是指式
Figure 150350DEST_PATH_IMAGE006
的基团。
术语“羟基”是指式RO的基团，即，其中R是H。
术语“杂原子”优选是指N、O或S。
RR´N型术语是指式
Figure 417384DEST_PATH_IMAGE007
的基团。
RR´N-Q型术语是指式
Figure 694912DEST_PATH_IMAGE008
的基团。
RS(O)2-Q型术语是指式
Figure 363791DEST_PATH_IMAGE009
的基团。
术语CN (或氰基)是指式
Figure 357155DEST_PATH_IMAGE010
的基团。
“双环”是具有两个稠合环的环状基团，其中每个环可以是(杂)芳族的或非-芳族的。
术语“杂芳基”是指在环中含有至少一个杂原子的芳族环，例如吡啶基或噻吩基。
术语“双环杂芳基”是指包含彼此稠合的诸个环的杂芳基，其中至少一个环是杂芳基，另一个环是芳族或杂芳族环。
术语“C(O)”是指式
Figure 908222DEST_PATH_IMAGE011
的基团。
NR型术语是指式
Figure 645234DEST_PATH_IMAGE012
的基团。
(CRR’)n型术语是指式
Figure 168619DEST_PATH_IMAGE013
的基团，
其中n是0或正整数，所述基团当n是0时为直接键且当n是正整数时为n个CRR´ 单元的链。作为例子，当n是1且R1和R1’都是H时，该基团是亚甲基，即，-CH2-。
(CRR’)nNR’’型术语是指式
Figure 598463DEST_PATH_IMAGE014
的基团，
其中n是0或正整数，且当n是0时该基团为NR’’。
CR=CR’型术语是指式
Figure 653138DEST_PATH_IMAGE015
的基团。
S(O)2NR型术语是指式
Figure 928262DEST_PATH_IMAGE016
的基团。
(CRiRi’)nO型术语是指式
Figure 571733DEST_PATH_IMAGE017
的基团，
其中n是0或正整数，且当n是0时该基团为O (即，-O-)。
术语苯基是指基团
Figure 234795DEST_PATH_IMAGE018
。
术语苄基是指基团
Figure 963717DEST_PATH_IMAGE019
。
ROC(O)NR’型术语是指式
Figure 42531DEST_PATH_IMAGE020
的基团。
“任选”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以但不必然发生，且所述描述包括其中所述事件或情况发生的例子和其中所述事件或情况不发生的例子。
“药学上可接受的”意指其可用于制备通常安全、无毒且生物学上或其它方面没有不合意并且包括兽用以及人类药用可接受的药物组合物。
术语“赋形剂”是指例如药学领域的普通技术人员已知的用于辅助药剂给药的药学上可接受的化学品。其是可用于制备药物组合物的化合物，通常安全、无毒且没有生物学上或其它方面不合意，并且包括兽用以及人类药用可接受的赋形剂。示例性的赋形剂包括粘合剂、表面活性剂、稀释剂、崩解剂、抗粘附剂和润滑剂。
“治疗有效量”意指在给药于对象以治疗疾病状态时足以实现对于所述疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、受治疗的疾病状态、受治疗的疾病的严重程度、对象的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医师或兽医的判断等而变化。
如本文所用的术语“治疗”(treatment)或“治疗”(treating)是获得有益的或期望的结果包括临床结果的方法。有益的或期望的临床结果可包括但不限于，减轻或改善一种或多种症状或状况，削弱疾病程度，稳定（即，不恶化）疾病状态，防止疾病传播，延缓或减慢疾病进展，改善或缓解疾病状态，和缓解（无论部分或全部）（无论可检测还是不可检测）。该术语也可指与不进行治疗所预期的生存相比延长生存。
术语“哺乳动物”是指人或任何哺乳类动物，例如，灵长类、家畜、宠物或实验动物。此类动物的实例是猴子、奶牛、绵羊、马、猪、狗、猫、兔子、小鼠、大鼠等。优选地，所述哺乳动物是人。
术语“过度增殖性病症”是指涉及不期望的和不受控制的细胞增殖的病症。所述过度增殖性病症可以是良性或恶性的（癌症）。术语“癌症”因此是指由异常的和不受控制的细胞分裂引起的任何恶性生长或肿瘤；其可通过淋巴系统或血流扩散到身体的其它部分且包括实体瘤和血液传播的肿瘤。
示例性癌症包括肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症、AIDS相关的淋巴瘤、肛门癌、肛肠癌、阑尾癌、儿童小脑星形细胞瘤、儿童大脑星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、骨和关节癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑瘤、脑干胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、视通路和下丘脑胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌瘤、神经系统癌症、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌症、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、儿童期癌症、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、淋巴样肿瘤、蕈样真菌病、塞扎里综合征、子宫内膜癌、食管癌、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、眼癌、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、巨球蛋白血症、眼内(眼)黑素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮细胞瘤、转移性颈部鳞癌、舌癌、多发性内分泌肿瘤综合征、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔癌（oral cancer）、口腔癌（oral cavity cancer）、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低恶性潜在瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、尤因氏肉瘤家族的肿瘤、软组织肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌 (非黑素瘤)、皮肤癌(黑素瘤)、小肠癌、鳞状细胞癌、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和尿管和其它泌尿器官的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、阴道癌、外阴癌和肾母细胞瘤。
术语“良性过度增殖性病症”是指以下病症例如：良性肿瘤，例如血管瘤、肝细胞腺瘤、海绵状血管瘤、局灶性结节性增生、听神经瘤、神经纤维瘤、胆管腺瘤、胆管囊瘤（cystanoma）、纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、间皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、结节性再生性增生、沙眼和化脓性肉芽肿。其它类型的非恶性过度增殖性病症是由于手术期间对身体组织的损害造成的异常细胞增殖、与器官移植相关的增殖反应、异常血管生成，例如伴随类风湿性关节炎的异常血管生成、缺血-再灌注相关的脑水肿和损害、皮质缺血、卵巢增生和血管增多、(多囊卵巢综合征)、子宫内膜异位、银屑病、糖尿病视网膜病变和其它眼血管生成疾病，例如早产儿视网膜病变(晶状体后纤维增生)、黄斑变性、角膜移植排斥、新生血管性青光眼和Oster Webber综合征等。
术语“自身免疫性病症”(或自身免疫性疾病)是指由机体对机体内正常存在的物质和组织的不适当的免疫反应(自身免疫)引起的任何病症。此类反应可能局限于某些器官或涉及不同部位的特定组织。示例性自身免疫性病症是急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、爱迪生氏病、血中丙球蛋白贫乏症、斑秃、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、抗合成酶综合征、特应性变态反应、特应性皮炎、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性心肌病、自身免疫性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫性淋巴组织增生综合征、自身免疫性周围神经病、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性多内分泌综合征、自身免疫性黄体酮皮炎、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性荨麻疹、自身免疫性葡萄膜炎 、Balo病/ Balo同心圆硬化症、白塞氏病、伯格氏病、比克斯塔夫脑炎、Blau综合征、大疱性类天疱疮、卡斯尔曼病、乳糜泻、查加斯病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、慢性复发性多灶性骨髓炎、慢性阻塞性肺病、Churg-Strauss综合征、瘢痕性类天疱疮、Cogan综合征、冷凝集素病、补体成分2缺陷、接触性皮炎、颅动脉炎、CREST综合征、克罗恩病（两种类型的特发性炎性肠病“IBD”之一）、库兴氏综合征、皮肤白细胞破碎性血管炎、德戈氏病、Dercum氏病、疱疹样皮炎、皮肌炎、1型糖尿病、弥漫性皮肤系统性硬化症、Dressler's综合征、药物引起的狼疮、盘状红斑狼疮、湿疹、子宫内膜异位症、点炎症相关性关节炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、获得性大疱性表皮松解症、结节性红斑、胎儿成红细胞增多症、原发性混合性冷球蛋白血症、伊文综合征、骨化性纤维发育不良、纤维化肺泡炎（或特发性肺纤维化）、胃炎、胃肠类天疱疮、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯病、格林 - 巴利综合征(GBS)、桥本氏脑病、桥本氏甲状腺炎、 亨-舍二氏紫癜、妊娠疱疹（又名妊娠类天疱疮）、化脓性汗腺炎、Hughes-Stovin综合征、低丙球蛋白血症、特发性炎性脱髓鞘疾病、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、包涵体肌炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、 间质性膀胱炎、幼年特发性关节炎（又名幼年类风湿性关节炎）、川崎病、兰伯特 - 伊顿肌无力综合征、白细胞破碎性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、线性IgA疾病（LAD）、类狼疮肝炎（又名自身免疫性肝炎）、红斑狼疮、Majeed综合征、梅尼埃尔氏病、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织病、硬斑病、Mucha-Habermann病（又名急性痘疮样苔藓样糠疹、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、嗜睡症、视神经脊髓炎（也称Devic氏病）、神经性肌强直、眼睑瘢痕性类天疱疮、斜视眼阵挛肌阵挛综合征、Ord氏甲状腺炎、复发性风湿病、PANDAS（与链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神病） 、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）、Parry Romberg综合征、Parsonage-Turner综合征、睫状体扁平部炎、寻常型天疱疮、恶性贫血、静脉周围脑脊髓炎、POEMS综合征、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性炎症性神经病、银屑病、银屑病关节炎、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、拉斯穆森氏脑炎、雷诺现象、复发性多软骨炎、赖特综合征、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、类风湿性关节炎、风湿热、结节病、精神分裂症、施密特综合征另一种形式的APS、Schnitzler综合征、巩膜炎、硬皮病、血清病、Sjögren's综合征、脊柱关节病、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎（SBE）、苏萨克综合征、Sweet's综合征、交感性眼炎、系统性红斑狼疮、Takayasu动脉炎、颞动脉炎（也称为“巨细胞动脉炎” ）、血小板减少症、Tolosa-Hunt综合征、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎（两种类型的特发性炎性肠病“IBD”之一）、不同于混合性结缔组织疾病的未分化结缔组织病、未分化的脊柱关节病、荨麻疹性血管炎、血管炎、白癜风和韦格纳氏肉芽肿病。
术语“神经退行性病症（neurogenerative disorder）” (或神经退行性疾病（neurogenerative disease）)是指与影响脑、脊髓或周围神经系统的结构或功能的神经元的结构或功能的渐进性损失有关的病症。示例性神经退行性病症包括线粒体脑肌病和肠道运动障碍综合征、共济失调综合征包括弗里德希氏共济失调和脊髓小脑性共济失调（SCA）、脊髓损伤、家族性和散发性肌萎缩性侧索硬化（分别为FALS和ALS）、家族性和散发性帕金森病、家族性和散发性阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、橄榄体脑桥小脑萎缩、多系统萎缩症、进行性核上性麻痹、弥漫性路易体病和突触核蛋白病、唐氏综合征、皮质基底节变性、进行性家族性肌阵挛性癫痫、纹状体黑质变性、扭转性肌张力障碍、家族性震颤、Gilles de laTourette综合征和Hallervorden-Spatz病 。
术语“精神障碍”是指例如在American Psychiatric Publishing Inc.（Arlington，Va.）出版的精神障碍的诊断和统计手册（DSM）中提及的障碍。精神障碍的实例是精神病性障碍和精神分裂症谱系障碍，例如分裂型（人格）障碍、妄想障碍、短暂精神障碍、精神分裂症样障碍、精神分裂症、情感分裂性精神障碍、物质/药物诱导的精神障碍和由于另一种医学病症引起的精神障碍；躁郁症，例如第I型躁郁症、第II型躁郁症、循环情感性精神障碍、物质/药物诱导的躁郁症和相关障碍；抑郁症如破坏性情绪失调症、重度抑郁症、单次和复发性发作、持续性抑郁症（心境恶劣）、经前烦躁不安症，物质/药物诱导的抑郁症和由于另一种医学病症引起的抑郁症；焦虑症，如分离焦虑症、选择性缄默症、特定恐怖症、社交焦虑症（社交恐怖症）、恐慌症、广场恐怖症、广泛性焦虑症等。
化合物
在第一方面，本发明涉及式(I)，即，式(Ia)或(Ib)的化合物
Figure 85049DEST_PATH_IMAGE021
或其药学上可接受的盐，其中R1、B1、B2、W、X和Z如本文所定义。
在式(I)化合物中，R1是基团
Figure 856696DEST_PATH_IMAGE022
其中b、R2、环A1和Q1如本文所定义；
(ii) R26R27N-Q19，其中R26、R27和Q19如本文所定义；
(iii) 卤素；或
(iv) 羟基-C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是选自(i)、(ii)和(iv)的基团。在另一些实施方案中，R1是基团(i)或(ii)。在再一些实施方案中，R1是基团(i)或(iv)。在再一些实施方案中，R1是基团(ii)或(iv)。在一些实施方案中，R1是基团(i)。在其它实施方案中，R1是基团(ii)。
当R1是基团(i)时，式(I)化合物如式(IAa)和(IAb)任一所示
Figure 807334DEST_PATH_IMAGE023
其中b、R2、环A1、Q1、B1、B2、W、X和Z如本文所定义。
在下文中，除非明确指定特定位置异构体(IAa)或(IAb)，否则式(IAa)或(IAb)的化合物将统称为式(IA)化合物。
在式(IA)化合物中，b表示0-3的整数，例如1-3。在一些实施方案中，b表示0-2的整数，例如b是1或2。在一些实施方案中，b是2。在另一些实施方案中，b是0或1，例如b是1。
环A1选自5-或6-元芳基或杂芳基，即，环A1选自苯基和5-或6-元杂芳基。在一些实施方案中，环A1选自苯基和5-元杂芳基。在另一些实施方案中，环A1选自苯基和6-元杂芳基。在再一些实施方案中，环A1选自5-或6-元杂芳基。在一些特定实施方案中，环A1是苯基。
在一些实施方案中，当环A1是苯基时，b不是0。
当环A1是杂芳基时，所述杂芳基例如可包含1、2、3或4个杂原子，例如1-3或1或2个杂原子，或1个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S。例如，所述杂芳基可选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(异)噁唑基、吡啶基和嘧啶基，例如选自呋喃基、噻吩基、吡唑基、(异)噁唑基和吡啶基。
在一些实施方案中，当环A1是苯基或6-元杂芳基时，所述环在对位被R2取代或在对位具有环杂原子。
当环A1是苯基时，式(IA)化合物如式(IBa)或(IBb)所示
Figure 17736DEST_PATH_IMAGE024
其中b、R2、Q1、B1、B2、W、X和Z如本文所定义，且所述化合物可统称为式(IB)化合物。
在一些实施方案中，当环A1是苯基且b是至少1时，环A1在对位被基团R2取代。在此类实施方案中，式(IB)化合物如式(ICa)或(ICb)所示
Figure 370220DEST_PATH_IMAGE025
其中b是至少1，例如b是1或2，或b是1；且R2、Q1、B1、B2、W、X和Z如本文所定义；所述化合物可统称为式(IC)化合物。
在式(IA)化合物中，Q1是直接键、C1-C3亚烷基、C2-C4亚烯基或Q13-Y2-Q14。在一些实施方案中，Q1是直接键、C1-C3亚烷基或C2-C4亚烯基。在另一些实施方案中，Q1是直接键、C1-C3亚烷基或Q13-Y2-Q14。在另一些实施方案中，Q1是Q13-Y2-Q14。在再一些实施方案中，Q1是直接键或C1-C3亚烷基。在一些实施方案中，Q1是直接键或Q13-Y2-Q14。
在一些实施方案中，当Q1是直接键或C1-C3亚烷基时，b不是0。例如，在一些实施方案中，当Q1是直接键或C1-C3亚烷基且环A1是苯基时，b不是0。在一些实施方案中，Q1是直接键或CH2。在一些优选的实施方案中，Q1是直接键。
当Q1是C1-C3亚烷基时，所述亚烷基更特别地可以是 C1-C2亚烷基。
在一些实施方案中，当Q1是 C1-C3亚烷基时，所述亚烷基选自CH2、CH(CH3)、CH(CH2CH3)、 C(CH3)2和CH2CH(CH3)；例如选自CH2、CH(CH3)、C(CH3)2；或选自 CH2和CH(CH3)，尤其是所述亚烷基是CH2。
在一些实施方案中，当Q1是C2-C4亚烯基时，所述亚烯基具有通式-CRA=CRB-，其中RA和RB均独立地选自H和甲基；例如，均是H。在一些实施方案中，当Q1是C2-C4亚烯基时，双键具有E构型。在另一些实施方案中，当Q1是C2-C4亚烯基时，双键具有Z构型。在一些实施方案中，当Q1是C1-C4亚烯基时，Q1更特别是-CH=CH-且具有E构型。
当Q1是Q13-Y2-Q14时，Q13选自直接键、C1-C3亚烷基和被R20和R21取代的C1-C3亚烷基；Q14选自直接键和C1-C3亚烷基；且Y2选自O和NR22。在这些实施方案的一些中，Q13选自直接键、C1-C2亚烷基和被R20和R21取代的C1-C2亚烷基；且Q14选自直接键和C1-C2亚烷基；例如，Q13选自直接键、亚甲基、亚乙基和被R20和R21取代的亚甲基；且Q14选自直接键和亚甲基；或Q13选自直接键、亚甲基和亚乙基；且Q14选自直接键和亚甲基；或Q13和Q14都选自直接键和亚甲基；或Q13和Q14都是直接键。
当Q13是被R20和R21取代的C1-C3亚烷基时，R20和R21连接到相同碳原子上且与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基，例如C5-C6环烷基，例如环己基。
在一些实施方案中，Q13和Q14中的一个是直接键，且另一个如上文所定义，例如，另一个选自直接键、亚甲基和亚乙基，或直接键和亚甲基。在一些实施方案中，Q13是直接键或亚甲基，且Q14是直接键。
应该认识到，所述基团Q13-Y2-Q14可通过“Q13侧”或“Q14侧”连接到环A1上。在一些实施方案中，当Q1是Q13-Y2-Q14时， Q13连接到环A1上。
在所述基团Q13-Y2-Q14中，Y2是O或NR22。在一些实施方案中，Y2是O。在另一些实施方案中，Y2是NR22；其中R22选自H、苯基和C1-C6烷基，所述烷基任选被选自苯基和NR24R25的取代基取代，且
R24和R25独立地选自H和C1-C3烷基，或R24和R25 与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环。
在一些实施方案中，R22选自H、苯基和C1-C3烷基，所述烷基任选被选自苯基和NR24R25的取代基取代。在另一些实施方案中，R22选自H、苯基和C1-C6烷基，所述烷基任选被选自苯基的取代基取代。在另一些实施方案中，R22选自H和C1-C6烷基, 例如R22选自H和C1-C3烷基; 尤其是R22选自H和CH3。在一些实施方案中，R22是H。
在一些实施方案中，当Q1是Q13-Y2-Q14时，Q14 是直接键且Y2 是NR22, 即，所述基团Q13-Y2-Q14 是式Q13-NR22的基团，其中R22 如上文所定义。在这些实施方案的一些中， R22选自H、C1-C6烷基、苯基和苄基。在这些实施方案的一些中， R22是H、C1-C6烷基或苯基，例如H或C1-C6烷基, 或R22 是H。当R22 是C1-C6烷基时，其更特别可以是C1-C3烷基, 例如甲基。
在一些实施方案中，Q13-NR22是
Figure 312768DEST_PATH_IMAGE026
。
在一些优选的实施方案中， Q1选自直接键、CH2、NH或N(CH3)；例如选自直接键、CH2或NH；或选自直接键、NH或N(CH3)，尤其选自直接键或NH。在另一些实施方案中，Q1选自直接键和如上文所定义的Q13-Y2-Q14，例如选自直接键和如上文所定义的Q13-NR22-Q14，例如选自直接键和Q13-NR22。
在再一些实施方案中，Q13-Y2-Q14 选自
Figure 563752DEST_PATH_IMAGE027
其中R22如上文所定义。
在再一些实施方案中，Q13-Y2-Q14选自
Figure 984369DEST_PATH_IMAGE028
其中R22如上文所定义。
在再一些实施方案中，Q13-Y2-Q14选自
Figure 456939DEST_PATH_IMAGE029
其中R22如上文所定义。
在式(IA)化合物中，各R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、氰基、R3Y1-Q2、R4R5N-Q3、R6S(O)2-Q4和
Figure 367126DEST_PATH_IMAGE030
且连接到环A1的相邻原子上的两个R2与它们所连接的原子一起可形成5-至10-元单环或双环，所述环任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基的基团取代。
在一些实施方案中，各R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、氰基、R3Y1-Q2、R4R5N-Q3、R6S(O)2-Q4和
Figure 292357DEST_PATH_IMAGE031
或
连接到环A1的相邻原子上的两个R2与它们所连接的原子一起形成任选如本文所示取代的5-至10-元单环或双环。
在一些实施方案中，各R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、氰基、R3Y1-Q2、R4R5N-Q3、R6S(O)2-Q4和
Figure 516665DEST_PATH_IMAGE032
。
在另一些实施方案中，各R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、R3Y1-Q2、R4R5N-Q3、R6S(O)2-Q4和
Figure 578161DEST_PATH_IMAGE033
且连接到环A1的相邻原子上的两个R2与它们所连接的原子一起可形成任选如本文所示取代的5-至10-元单环或双环。
在再一些实施方案中，各R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、R3Y1-Q2、R4R5N-Q3、R6S(O)2-Q4和
Figure 941141DEST_PATH_IMAGE034
。
在再一些实施方案中，各R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、R3Y1-Q2、R4R5N-Q3和
Figure 353668DEST_PATH_IMAGE035
。
在再一些实施方案中，各R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、氰基、R3Y1-Q2、R4R5N-Q3和R6S(O)2-Q4。
在再一些实施方案中，各R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、R3Y1-Q2、R4R5N-Q3和R6S(O)2-Q4。
在再一些实施方案中，各R2独立地选自C1-C6烷基, C3-C6环烷基, 卤素, R3Y1-Q2和R4R5N-Q3。
在再一些实施方案中，各R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素和R3Y1-Q2。
在再一些实施方案中，各R2独立地选自C1-C6烷基、卤素和R3Y1-Q2。
在再一些实施方案中，各R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤素。
在再一些实施方案中，各R2独立地选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基，例如选自C1-C6烷基。
在再一些实施方案中，连接到环A1的相邻原子上的两个R2与它们所连接的原子一起形成任选如本文所示取代的5-至10-元单环或双环。
当任何R2选自C1-C6烷基时，其更特别可选自C1-C5烷基或C1-C4烷基或C2-C4烷基或C3-C4烷基。在一些实施方案中，当R2是C1-C6烷基时，所述烷基选自甲基、乙基、异丙基、正丁基和叔丁基及它们的任何氟化类似物，例如三氟甲基。在一些实施方案中，R2是异丙基或叔丁基，尤其是R2是异丙基。
当任何R2选自C3-C6环烷基时，所述环烷基例如可以是C3-C5环烷基或C3-C4环烷基，例如环丙基。
当任何R2选自卤素时，其更特别可选自F、Cl和Br。
在一些实施方案中，当b是2时，各R2独立地选自C1-C6烷基、卤素和R3O；或两个R2连接到环A1的相邻原子上，且与它们所连接的原子一起形成任选如本文所示取代的5-至10-元单环或双环。
在一些实施方案中，当b是2时，各R2独立地选自C1-C6烷基、卤素和R3Y1-Q2。
当连接到环A1的相邻原子上的两个R2与它们所连接的原子一起形成5-至10-元单环或双环时，所述环可以是碳环或杂环，且可以是芳族、非芳族或（如果双环）部分芳族和部分非芳族的。在一些实施方案中，所述环是5- 或6-元的。在一些实施方案中，所述环是5-或6-元非芳族的且在环中含有一个或两个环杂原子，例如一个或两个氧原子。在另一些实施方案中，连接到环A1的相邻原子上的两个R2与它们所连接的原子一起形成5-至10-元芳族或杂芳族环，例如5-或6-元芳族或杂芳族环。在一些实施方案中，连接到环A1的相邻原子上的两个R2与它们所连接的原子一起形成5-至10-元杂芳族环，例如5-或6-元杂芳族环。在一些实施方案中，连接到环A1的相邻原子上的两个R2与它们所连接的原子一起形成苯环。
由两个相邻R2 形成的所述环任选被一个或多个基团，例如一个或两个基团，或一个基团取代，所述基团选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基，例如选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，或选自C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，此类基团选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素和羟基；例如选自甲基、甲氧基 、卤素和羟基，或选自甲基、甲氧基和羟基，例如甲氧基。在一些实施方案中，所述环是未被取代的。
在一些实施方案中，当连接到环A1的相邻原子上的两个R2与它们所连接的原子一起形成任选取代的5-至10-元单环或双环时，所述环选自
Figure 381666DEST_PATH_IMAGE036
。
在一些实施方案中，至少一个R2，例如一个或两个R2是基团R3Y1-Q2。
在基团R3Y1-Q2中，Y1 选自O和S；例如Y1 是O；Q2是直接键或C1-C3亚烷基，例如直接键或C1-C2亚烷基，或直接键和亚甲基。在一些优选实施方案中，Q2是直接键。在另一些优选实施方案中，Y1是O，即所述基团是R3O-Q2。在一些特别优选的实施方案中，Y1是O 且Q2 是亚甲基或直接键；更特别地，Y1是O且Q2 是直接键，即， R3Y1-Q2 是式R3O的基团。
所述基团R3 选自H、C1-C6烷基、R8O-Q6和R9R10N-Q7。在一些实施方案中，R3 选自H、C1-C6烷基和R8O-Q6，例如选自C1-C6烷基和R8O-Q6。在另一些实施方案中，R3 选自H和C1-C6烷基，例如选自C1-C6烷基。在再一些实施方案中，R3 选自C1-C6烷基、R8O-Q6和R9R10N-Q7。
当R3是C1-C6烷基时，其更特别可以是C1-C4烷基或C1-C3烷基，例如甲基或异丙基(包括任何氟化类似物，例如二氟甲基和三氟甲基)。
当R3是R8O-Q6时，R8选自H和C1-C6烷基；且Q6是C1-C3亚烷基，例如Q6是C2-C3亚烷基，例如CH2CH2、CH(CH3)CH2或CH2CH2CH2。
在一些实施方案中，R8 选自H和C1-C4烷基，或选自H和C1-C3烷基，或选自H、甲基和乙基。在一些实施方案中，R8选自C1-C6烷基，例如选自 C1-C4烷基，或选自C1-C3烷基，例如R8是乙基。
在一些实施方案中，所述基团R8O-Q6是CH3CH2OC2H4。
当R3是R9R10N-Q7时，R9和R10独立地选自H和C1-C6烷基；或R9和R10与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；且Q7是C1-C3亚烷基，例如Q7是C2-C3亚烷基，例如CH2CH2、CH(CH3)CH2或CH2CH2CH2。
在一些实施方案中，所述基团R9R10N是5-或6-元环，例如吗啉代。在一些具体的实施方案中，R9R10N-Q7是基团
Figure 359987DEST_PATH_IMAGE037
。
在一些实施方案中，至少一个R2，例如一个R2是基团R4R5N-Q3，其中R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和R11O-Q8；或R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环任选被一个或多个选自C1-C6烷基和R12O-Q9的基团取代；且其中Q3选自直接键、C1-C3亚烷基和C(O)。
在一些实施方案中，R4和R5 独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；或R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环。在再一些实施方案中，R4和R5独立地选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基和R11O-Q8；或R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环任选被一个或多个选自C1-C6烷基和R12O-Q9的基团取代。
在一些实施方案中，R4和R5中的至少一个不同于H。
在一些实施方案中，R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环。在另一些实施方案中，R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基。在再一些实施方案中，R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环。
当R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基时，它们例如可以都是H，或可以都是C1-C6烷基，例如可以都是C1-C4烷基，或可以都是 C1-C3烷基，例如可以都是甲基或乙基。例如，在一些实施方案中，当R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基时，NR4R5选自氨基(即，NH2)、二甲基氨基和二乙基氨基。
在另一些实施方案中，当R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基时，NR4R5是选自以下的基团：
Figure 549660DEST_PATH_IMAGE038
。
当R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环时，所述环例如可以是非芳族的，例如饱和的环，任选含有一个或多个另外的杂原子，例如任选含有一个另外的杂原子。
在一些实施方案中，当R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环时，所述环是任选含有一个另外的杂原子的饱和环，例如所述环是吡咯烷基、哌啶基或吗啉代；或所述环是吡咯烷基或吗啉代。在一些实施方案中，当R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环时，所述环被一个或多个，例如1、2或3个，例如1或2个取代基取代，所述取代基选自 C1-C6烷基和R12O-Q9，例如选自C1-C3烷基和R12O-Q9，例如选自甲基和R12O-Q9。
在所述基团R12O-Q9中，R12选自H和C1-C6烷基，例如选自H和C1-C3烷基，例如R12是H或CH3。在一些实施方案中，R12选自C1-C6烷基，例如选自C1-C3烷基，例如R12是CH3。所述基团Q9是直接键或C1-C3亚烷基，例如Q9是直接键或C1-C2亚烷基，或Q9是直接键或亚甲基。在一些实施方案中，Q9是C1-C3亚烷基，或C1-C2亚烷基，例如Q9是亚甲基。在一些实施方案中，R12O-Q9是CH3OCH2。
在一些具体的实施方案中，当R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环时，所述环被一个或多个，例如1-3个选自C1-C3烷氧基和C1-C3烷基，例如甲氧基和甲基的取代基取代。
例如，在一些实施方案中，当R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成任选取代的5-或6-元环时，NR4R5是选自以下的基团：
Figure 449483DEST_PATH_IMAGE039
。
当R4或R5是C3-C8环烷基时，所述环烷基例如可以是C5-C8环烷基，或C6-C8环烷基，例如环辛基。在一些实施方案中，当R4和R5中的一个是C3-C8环烷基时，另一个是H或C1-C6烷基，例如H或C1-C3烷基，尤其是H。
在一些实施方案中，R4和R5中的至少一个是基团R11O-Q8。在一些实施方案中，R4和R5都是R11O-Q8，即，R4R5N是式(R11O-Q8)2N的基团。
在R11O-Q8中，R11选自H和C1-C6烷基；且Q8是C1-C3亚烷基，例如Q8是C2-C3亚烷基，例如CH2CH2、CH(CH3)CH2或CH2CH2CH2。
在一些实施方案中，R11选自H和 C1-C4烷基，或选自H和C1-C3烷基，或选自H、甲基和乙基。在一些实施方案中，R11选自C1-C6烷基，例如选自C1-C4烷基，或选自C1-C3烷基，例如R11是甲基。
在一些实施方案中，所述基团R11O-Q8是CH3OC2H4。
在所述基团R4R5N-Q3中，Q3选自直接键、C1-C3亚烷基和C(O)。在一些实施方案中，Q3是直接键或C1-C3亚烷基。在另一些实施方案中，Q3是C(O)。
当Q3是C1-C3亚烷基时，所述亚烷基更特别可以是C1-C2亚烷基。在一些实施方案中，当Q3是C1-C3亚烷基时，所述亚烷基选自 CH2、CH(CH3)、CH(CH2CH3)、C(CH3)2和CH2CH(CH3)；例如选自CH2、CH(CH3)、C(CH3)2；或选自CH2和CH(CH3)，尤其是所述亚烷基是CH2。
在一些实施方案中，Q3选自直接键、CH2和C(O)，尤其选自直接键和CH2。在一些实施方案中，Q3是直接键。
在一些实施方案中，至少一个 R2，例如一个R2是基团R6S(O)2-Q4。在所述基团R6S(O)2-Q4中，R6是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6是H或C1-C4烷基。在另一些实施方案中，R6是H或C1-C3烷基。在再一些实施方案中，R6是H或甲基。
在一些实施方案中，R6选自C1-C6烷基，或选自C1-C4烷基，或选自C1-C3烷基。在一些实施方案中，R6是甲基。
在所述基团R6S(O)2-Q4中，Q4是直接键、C1-C3亚烷基或NR17。在一些实施方案中，Q4是直接键或C1-C3亚烷基，例如直接键或C1-C2亚烷基，或直接键或CH2，尤其是直接键。在另一些实施方案中，Q4是NR17。在所述基团 NR17中，R17是H或C1-C3烷基，例如H或甲基，尤其是H。在一些实施方案中，Q4是直接键或NH。在一些实施方案中，所述基团R6S(O)2-Q4选自CH3S(O)2 和CH3S(O)NH。
在一些实施方案中，至少一个R2，例如一个R2是如本文定义的式
Figure 15593DEST_PATH_IMAGE040
的基团。
在上式中，c表示0-3的整数。在一些实施方案中，c表示0-2的整数，例如c是0或1。在一些实施方案中，c是0。在另一些实施方案中，c是1。
所述环A2选自5-或6-元芳基或杂芳基，即，环A2选自苯基和5-或6-元杂芳基。在一些实施方案中，环A2选自苯基和5-元杂芳基。在另一些实施方案中，环A2选自苯基和6-元杂芳基。在再一些实施方案中，环A2选自5-或6-元杂芳基，例如环A2是6-元杂芳基。当环A2是杂芳基时，所述杂芳基例如可包含各自选自 N, O和S的1、2、3或4个杂原子，例如1-3，或1或2个杂原子，或1个杂原子。当环A2是6-元杂芳基时，其例如可以是吡啶基。在一些具体的实施方案中，环A2是苯基。
所述基团Q5选自直接键、C1-C3亚烷基、S(O)2NR18、Q15-Y3-Q16和
Figure 395890DEST_PATH_IMAGE041
。
在一些实施方案中，Q5选自直接键、C1-C3亚烷基、S(O)2NR18和Q15-Y3-Q16；例如Q5选自直接键、S(O)2NR18和Q15-Y3-Q16；例如选自直接键和Q15-Y3-Q16。在一些实施方案中，Q5选自直接键和C1-C3亚烷基。在一些优选的实施方案中，Q5是直接键。
在另一些实施方案中，Q5选自直接键、S(O)2NR18、Q15-Y3-Q16和
Figure 756464DEST_PATH_IMAGE042
。
在一些实施方案中，Q5是
Figure 143583DEST_PATH_IMAGE043
其中Q17和Q18如本文所定义。
当Q5 是例如C1-C3亚烷基时，所述亚烷基例如可以是任选被1或2个甲基取代的亚甲基，或所述亚烷基可以是CH2。
在所述基团S(O)2NR18中，R18选自H和C1-C3烷基，例如选自H和甲基，尤其是R18可以是H。所述基团 S(O)2NR18可通过与S或与N的键连接到环A2上。在一些实施方案中，所述基团S(O)2NR18通过与S的键连接到环A2上。
在所述基团Q15-Y3-Q16中，Q15和Q16独立地选自直接键和C1-C3亚烷基；且Y3选自O和NR23。当Q15和Q16中的任一个是C1-C3亚烷基时，所述亚烷基例如可以是任选被1或2个甲基取代的亚甲基，或所述亚烷基可以是CH2。在一些实施方案中，当Q15和Q16中的任一个是C1-C3亚烷基时，所述亚烷基选自CH(CH3)和CH2。在一些实施方案中，Q16是直接键且Q15是如上文定义的C1-C3亚烷基，即，Q15-Y3-Q16是式Q15-Y3的基团。在这些实施方案的一些中，Q15是CH(CH3)或CH2。
在所述基团Q15-Y3-Q16中，Y3选自O和NR23。在一些实施方案中，Y3是O。在另一些实施方案中，Y3是NR23。当Y3是NR23时，R23是H或C1-C3烷基，例如R23是H或CH3，或R23是H。在一些实施方案中，Y3选自O和NH。
所述基团Q15-Y3-Q16 可在 Q15侧或Q16侧连接到环A2上。在一些实施方案中，Q16是直接键且Q15是C1-C15亚烷基。在一些实施方案中，Q16是直接键，Q15是C1-C13亚烷基，且所述基团Q15-Y3在Q15侧连接到环A2上。在一些实施方案中，Q15-Y3-Q16是经由亚甲基连接到环A2上的CH2O。在另一些实施方案中中，Q15-Y3-Q16选自
Figure 513385DEST_PATH_IMAGE044
。
其中Q5是基团
Figure 466297DEST_PATH_IMAGE045
。
Q17和Q18独立地选自直接键和C1-C3亚烷基。在一些实施方案中，Q17和Q18中的一个是直接键且另一个选自直接键和C1-C3亚烷基。在一些实施方案中，Q17和Q18都是直接键。
当Q17和Q18中的任一个是C1-C3亚烷基时，所述亚烷基例如可以是任选被1或2个甲基取代的亚甲基，例如所述亚烷基可以是CH2。
在一些实施方案中，所述基团
Figure 263352DEST_PATH_IMAGE046
选自
Figure 872188DEST_PATH_IMAGE047
。
在式
Figure 45680DEST_PATH_IMAGE048
的基团中，环A2可被一个或多个基团R7取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、卤素、R13O-Q10、R14R15N-Q11和R16S(O)2-Q12，且当环A2被连接到环A2的相邻原子上的至少两个基团R7取代时，所述基团与它们所连接的原子一起可形成5-或6-元环。
在一些实施方案中，各R7选自C1-C6烷基、卤素、R13O-Q10和R14R15N-Q11，且当环A2被连接到环A2的相邻原子上的至少两个基团R7取代时，所述基团与它们所连接的原子一起可形成5-或6-元环。在另一些实施方案中，各R7选自C1-C6烷基、卤素、R13O-Q10、R14R15N-Q11和R16S(O)2-Q12。
在一些实施方案中，各R7选自卤素、R13O-Q10和R14R15N-Q11。在一些实施方案中，各R7选自卤素和R13O-Q10。在另一些实施方案中，各R7选自R13O-Q10。在再一些实施方案中，各R7选自卤素和R14R15N-Q11，例如各R7选自R14R15N-Q11。
在一些实施方案中，各R7选自卤素、R13O-Q10和R14R15N-Q11,，且当环A2被连接到环A2的相邻原子上的至少两个基团R7取代时，所述基团与它们所连接的原子一起可形成5-或6-元环。
在一些实施方案中，各R7选自卤素和R13O-Q10，或当环A2被连接到环A2的相邻原子上的至少两个基团R7取代时，所述基团与它们所连接的原子一起可形成5-或6-元环。
当R7是卤素时，其例如可以是F或Cl，尤其是F。
在所述基团R13O-Q10中，R13是H或C1-C6烷基，R13尤其是H或C1-C3烷基，例如R13是H或甲基。在一些实施方案中，R13是H。在另一些实施方案中，R13如本文所定义，但不是H。
在所述基团R13O-Q10中，Q10是直接键或C1-C3亚烷基。当Q10是C1-C3亚烷基时，所述亚烷基更特别可以是任选被1或2个甲基取代的亚甲基。在一些实施方案中，当Q10是C1-C3亚烷基时，所述亚烷基是CH(CH3)或CH2，尤其是CH2。在一些实施方案中，Q10是直接键或CH2。在一些优选的实施方案中，Q10是直接键。
当R7是R14R15N-Q11时，R14和R15独立地选自H和C1-C6烷基，例如H和C1-C3烷基；或R14和R15与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，例如任选含有一个另外的杂原子的饱和环，例如哌啶基；且Q11是直接键或C1-C3亚烷基。
Q11是直接键或C1-C3亚烷基。当Q11是C1-C3亚烷基时，所述亚烷基更特别可以是任选被1或2个甲基取代的亚甲基。在一些实施方案中，当Q11是C1-C3亚烷基时，所述亚烷基是CH(CH3)或CH2，尤其是CH2。在一些实施方案中，Q11是直接键或CH2。
在一些实施方案中，两个R7连接到环A2的相邻原子上且与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环。当连接到环A2的相邻原子上的两个R7与它们所连接的原子形成5-或6-元环时，所述环可以是碳环或杂环，且可以是芳族或非芳族的。在一些实施方案中，所述环是非芳族的，例如饱和的。在一些实施方案中，所述环是杂环。在一些实施方案中，所述环是饱和杂环，例如在环中含有一个或两个杂原子，例如一个或两个氧原子的饱和杂环，例如所述环是四氢呋喃、1,3-二氧杂环戊烷、四氢-2H-吡喃、1,3-二氧杂环己烷或1,4-二氧杂环己烷环。在一些实施方案中，所述环是四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷，例如所述环选自
Figure 600902DEST_PATH_IMAGE049
。
在一些实施方案中，R1是R26R27N-Q19。在那些实施方案中，式(I)化合物如式(IDa)或(IDb)所示
Figure 568858DEST_PATH_IMAGE050
其中R26、R27、Q19、B1、B2、W、X和Z如本文所定义，所述化合物可统称为式(ID)化合物。
在式(ID)化合物中，Q19是直接键或C1-C3亚烷基。当Q19是C1-C3亚烷基时，所述亚烷基例如可以是任选被1或2个甲基取代的亚甲基，例如所述亚烷基可以是CH(CH3)或CH2，尤其是CH2。在一些实施方案中，Q19是直接键或CH2。在一些实施方案中，Q19是直接键。
所述基团R26和R27独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；或R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个如本文定义的基团R28取代的5-或6-元环。
在一些实施方案中，当R26和R27独立地选自H和C1-C6烷基时，R26和R27更特别都选自H和C1-C5烷基，例如选自H和C1-C4烷基。在另一些实施方案中，当R26和R27独立地选自H和C1-C6烷基时，R26和R27更特别都选自C1-C6烷基，例如都选自C1-C5烷基，或选自C1-C4烷基。
在一些实施方案中，当R26和R27中的一个是C3-C8环烷基时，另一个是H。
在一些实施方案中，R26和R27独立地选自H和C1-C6烷基；或R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成任选被如本文定义的一个或多个基团R28取代的5-或6-元环。
在一些实施方案中，R26和R27独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基, 例如选自H、C1-C5烷基和C5-C8环烷基，或选自H、C1-C4烷基和C6-C8环烷基。在一些实施方案中，R26选自H和C1-C6烷基，例如选自H和C1-C4烷基，R27选自H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，或R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个如本文定义的基团R28取代的5-或6-元环。
在一些实施方案中，R26和R27独立地选自H和 C1-C6烷基，例如选自H和C1-C4烷基，或选自H和C1-C3烷基。在一些实施方案中，当R26和R27独立地选自H和C1-C6烷基时，所述基团不是H；例如R26和R27独立地选自C1-C4烷基，或选自C1-C3烷基，例如R26和R27都是乙基。
在另一些实施方案中，R26和R27选自C1-C6烷基；或R26是H且R27选自C3-C8环烷基；或R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个如本文定义的基团R28取代的5-或6-元环。
在再一些实施方案中，R26和R27选自C1-C4烷基；或R26是H且R27选自C5-C8环烷基；或R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个如本文定义的基团R28取代的5-或6-元环。
在另一些实施方案中，R26和R27选自C2-C4烷基；或R26是H且R27选自C6-C8环烷基；或R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个如本文定义的基团R28取代的5-或6-元环。
在一些实施方案中，R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个如本文定义的基团R28取代的5-或6-元环。
当R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环时，所述环可任选含有一个或多个另外的杂原子，例如一个或多个选自N、O和S，例如选自N和O，或N的另外的杂原子，且所述环可以是杂芳族或非芳族的和饱和或不饱和的。在一些实施方案中，所述环是非芳族的。在一些实施方案中，所述环是饱和的。在一些实施方案中，所述环是饱和的且不含有另外的杂原子或仅含有一个另外的杂原子，例如一个选自O和N的另外的杂原子，尤其是一个另外的N。在一些实施方案中，所述环是哌啶基或哌嗪基，例如所述环是哌啶基。
由R26、R27和它们所连接的氮原子形成的环任选被一个或多个基团R28，例如一个或两个基团R28取代，各R28独立地选自R29OC(O)NR30和
Figure 664990DEST_PATH_IMAGE051
或连接到所述环的相邻原子上的两个基团R28与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环。在这些实施方案的一些中，由R26、R27和它们所连接的氮原子形成的环被一个选自R29OC(O)NR30和
Figure 704490DEST_PATH_IMAGE052
的基团R28取代；
或被两个连接到所述环的相邻原子上且与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环的基团R28取代。
在一些实施方案中，由R26、R27和它们所连接的氮原子形成的环被一个基团R28（其是
Figure 569678DEST_PATH_IMAGE053
）取代；或被两个连接到所述环的相邻原子上且与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环的基团R28取代。
在一些实施方案中，由R26、R27和它们所连接的氮原子形成的环被一个基团R28（其是
Figure 521584DEST_PATH_IMAGE054
）取代。
在一些实施方案中，由R26、R27和它们所连接的氮原子形成的环被两个连接到所述环的相邻原子上且与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环的基团R28取代。
在另一些实施方案中，由R26、R27和它们所连接的氮原子形成的环被一个基团R28（其是R29OC(O)NR30）取代；或被两个连接到所述环的相邻原子上且与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环的基团R28取代。
在再一些实施方案中，由R26、R27和它们所连接的氮原子形成的环被一个基团R28（其是R29OC(O)NR30）取代。
当两个基团R28连接到所述环的相邻原子上并且与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环时，所述环是(杂)芳族的(即，杂芳族或芳族的)或非芳族的。在一些实施方案中，所述环是(杂)芳族的。在一些实施方案中，所述环是6-元的，例如6-元的和 (杂)芳族的。在一些实施方案中，所述环是苯。
在所述基团R29OC(O)NR30中，R29和R30都独立地选自H和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R29是C1-C6烷基，例如C1-C5烷基，或C1-C4烷基，例如叔丁基。在另一些实施方案中，R29是C2-C6烷基，例如C3-C6烷基，或C3-C5烷基。在一些实施方案中，R30是H或C1-C3烷基，例如H或甲基，或R30是H。在一些实施方案中，R29是如上文定义的烷基，且R30是H；例如R29是叔丁基且R30是H。
在所述基团
Figure 105012DEST_PATH_IMAGE055
中，
R31是C1-C6烷基或卤素；
环A3是5-至10-元芳基或杂芳基；
Q20选自直接键、C1-C3亚烷基和Q21-NR32-Q22；且
d是0-3的整数。
在一些实施方案中，R31是C1-C6烷基或卤素；环A3是5-至10-元芳基或杂芳基；Q20是直接键或C1-C3亚烷基；且d是0-3的整数。
在一些实施方案中，R31是C1-C4烷基或卤素；或R31是C1-C3烷基或卤素，例如R31是卤素。在一些实施方案中，当R31是卤素时，其更特别是F。由d表示的连接到环A3上的取代基R31的数目是0-3，例如0-2，尤其是d是0或1。在一些实施方案中，d是0。在另一些实施方案中，d是1。
环A3是5-至10-元芳基或杂芳基。在一些实施方案中，环A3是苯基或5-或6-元杂芳基。在一些实施方案中，环A3是苯基。
所述基团Q20选自直接键、C1-C3亚烷基和Q21-NR32-Q22。在一些实施方案中，Q20是直接键或C1-C3亚烷基。在另一些实施方案中，Q20是C1-C3亚烷基或Q21-NR32-Q22。在再一些实施方案中，Q20是C1-C3亚烷基。在再一些实施方案中，Q20是Q21-NR32-Q22。在再一些实施方案中，Q20是直接键。
当Q20是C1-C3亚烷基时，所述亚烷基例如可以是任选被一个或两个甲基取代的亚甲基，例如所述亚烷基可以是CH(CH3)或CH2，尤其是CH2。
在所述基团Q21-NR32-Q22中，Q21和Q22独立地选自直接键和C1-C3亚烷基。当Q21和Q22中的任一个是C1-C3亚烷基时，所述亚烷基例如可以是任选被一个或两个甲基取代的亚甲基，例如所述亚烷基可以是CH(CH3)或CH2，尤其是CH2。在一些实施方案中，Q21和Q22都选自C1-C3亚烷基，例如 Q21和Q22都是任选被一个或两个甲基取代的亚甲基，例如CH(CH3)或CH2，尤其是 Q21和Q22都是CH2。
在Q21-NR32-Q22中存在的所述基团R32选自H和C1-C6烷基，尤其是选自H和C1-C3烷基，或选自H和CH3。在一些实施方案中，R32是H。
在一些实施方案中，在Q21-NR32-Q22中，Q21和Q22都是如上文定义的C1-C3亚烷基，且R32是CH3或H，尤其是H。在一些实施方案中，Q21-NR32-Q22是CH2NHCH2。
在一些具体实施方案中，Q20选自直接键、CH2和CH2NHCH2；例如Q20是CH2或CH2NHCH2。
在式(ID)化合物的一些具体实施方案中，R26和R27独立地选自C1-C6烷基；或R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环任选被一个选自R29OC(O)NR30和
Figure 354728DEST_PATH_IMAGE056
的R28取代；
或被两个连接到所述环的相邻原子上且与它们所连接的原子一起形成6-元环的R28取代；
R29是C1-C6烷基；
R30是H；
R31是C1-C6烷基或卤素；
环A3是苯基；
Q19是直接键或CH2；
Q20是直接键或CH2；
d是0或1。
在式(ID)化合物的一些具体实施方案中，R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环任选被一个选自R29OC(O)NR30和
Figure 402319DEST_PATH_IMAGE057
的R28取代；
或被两个连接到所述环的相邻原子上且与它们所连接的原子一起形成6-元环的R28取代；
R29是C1-C6烷基；
R30是H；
R31是C1-C6烷基或卤素；
环A3是苯基，
Q19是直接键或CH2；
Q20是直接键或CH2；
d是0或1。
在式(I)化合物的另一些实施方案中，R1是(iii) 卤素，例如R1是Cl、Br或I，或R1是Cl或Br；尤其是R1是Br。
在式(I)化合物的再一些实施方案中，R1是羟基-C1-C6烷基，例如R1是羟基-C1-C4烷基。在一些实施方案中，当R1是羟基-C1-C6烷基时，R1更特别是式
Figure 712077DEST_PATH_IMAGE058
的基团，
其中
R38是H或式CpH2p-1的烷基；R39是H或式CqH2q-1的烷基；且p+q是2-5的整数，例如2-4的整数，或2-3的整数。
在一些实施方案中，R38是式 CpH2p-1的烷基；R39是式CqH2q-1的烷基；且p+q是2-5的整数，例如2-4的整数，或2-3的整数。在另一些实施方案中，R38和R39独立地选自H和CH3，例如都是H或都是CH3。在另一些实施方案中，R38和R39都是H。
在式(I)化合物中，B1是O、S或NR33；且B2是N或CR34，其中R33是H或C1-C3烷基；且R34是H、C1-C3烷基或卤素。
在一些实施方案中，B1是O或S。在另一些实施方案中，B1是O或NR33。在另一些实施方案中，B1是S或NR33。
在再一些实施方案中，B1是O。在一些实施方案中，B1是S。在另一些实施方案中，B1是NR33。
在式(I)化合物的一些实施方案中，B2是N，即，所述化合物如式(IEa)或(IEb)所示
Figure 782801DEST_PATH_IMAGE059
其中R1、B1、W、X和Z如本文所定义，所述化合物可统称为式(IE)化合物。
在式(IE)化合物的一些实施方案中，B1是O或S。在式(IE)化合物的另一些实施方案中，B1是O或NR33。在再一些实施方案中，B1是S或NR33。在再一些实施方案中，B1是O。在其它实施方案中，B1是S。在式(IE)化合物的另一些实施方案中，B1是NR33。
在一些实施方案中，B2是CR34，即，式(I)化合物如式(IFa)或(IFb)所示
Figure 836208DEST_PATH_IMAGE060
其中R1、R34、B1、W、X和Z如本文所定义，所述化合物统称为式(IF)化合物。
在式(IF)化合物的一些实施方案中，B1是 O或S。在另一些实施方案中，B1是O或NR33。在另一些实施方案中，B1是S或NR33。在再一些实施方案中，B1是O。在另一些实施方案中，B1是S。在式(IF)化合物的另一些实施方案中，B1是NR33。
当B1是NR33时，所述基团R33是H或C1-C3烷基。 在一些实施方案中，R33是H或甲基。在一些具体实施方案中，R33 is H。在另一些实施方案中，R33是C1-C3烷基，例如R33是甲基。
当B2 是CR34时，所述基团R34 是H、C1-C3烷基或卤素。在一些实施方案中，R34是H或C1-C3烷基，或R34是H。在另一些实施方案中，R34是H或卤素，例如R34是卤素。在再一些实施方案中，R34是卤素或C1-C3烷基。当R34是C1-C3烷基时，其更特别可以是甲基。当R34是卤素时，其例如可以是F、Cl或Br，尤其是Cl。
不言而喻，本发明的化合物可以是多于一个的上述实施方案的一部分，只要这些实施方案不互相不相容或排斥。因此，例如，在一些实施方案中，式(IA)化合物也是式(IE)化合物。在另一些实施方案中，式(IA)化合物也是式(IF)化合物。同样地，在一些实施方案中，式(ID)化合物也是式(IE)化合物。在另一些实施方案中，式(IA)化合物也是式(IF)化合物。
在式(IA)化合物也是式(IE)化合物的一些实施方案中，例如在其中B1是NR33的一些实施方案中，b不是0。
在式(I)化合物中，W是N或CR35；X是N或CR36；且Z是N或CR37。在一些实施方案中，W、X和Z中的至多两个是N。在一些实施方案中，W、X和Z中的至多一个是N。在一些实施方案中，W是CR35；X是CR36；且Z是CR37。
在一些实施方案中，W、X和Z中的两个是N，例如W和X是N，且Z是CR37。
在一些实施方案中，W是N。在这些实施方案的一些中，X是CR36；且Z是CR37。
在另一些实施方案中，X是N。在这些实施方案的一些中，W是CR35；且Z是CR37。在另一些实施方案中，Z是N。在这些实施方案的一些中，W是CR35；且X是CR36。
在另一些实施方案中，W是CR35。在这些实施方案的一些中，X是CR36；且Z是N或CR37。在这些实施方案的一些中，X是N或CR36；且Z是CR37。在这些实施方案的另一些中，X和Z都是N。
在另一些实施方案中，X是CR36。在这些实施方案的一些中，W是CR35；且Z是N 或CR37。在这些实施方案的另一些中，W是N或CR35；且Z是CR37。在这些实施方案的另一些中，W和Z都是N。
在另一些实施方案中，Z是CR36。在这些实施方案的一些中，W是CR35；且X是N或CR36。在这些实施方案的另一些中，W是N或CR35；且X是CR36。在这些实施方案的另一些中，W和X都是N。
在式(I)化合物中，当存在时，R35、R36和R37各自独立地选自H和F。在一些实施方案中，当存在时，R35、R36和R37中的至少一个是H。在一些实施方案中，当存在时，R35、R36和R37中的至少两个是H。在一些实施方案中，当存在时，任一R35、R36和R37是H。
在一些实施方案中，式(I)化合物如式(IGa)或(IGb)所示
Figure 489037DEST_PATH_IMAGE061
其中R1、R36、R37、B1、B2和W如本文所定义，例如R36和R37是H，所示化合物可统称为式(IG)化合物。
在式(IG)化合物的一些实施方案中，所述化合物也是式(IA)化合物，特别是式(IB)或式(IC)化合物。在式(IG)化合物的另一些实施方案中，所述化合物也是式(ID)化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物如式(IHa)或(IHb)所示
Figure 969697DEST_PATH_IMAGE062
其中R1、R35、R37、B1、B2和X如本文所定义，例如R35和R37是H，所述化合物可统称为式(IH)化合物。
在式(IH)化合物的一些实施方案中，所述化合物也是式(IA)化合物，特别是式(IB)或式(IC)化合物。在式(IH)化合物的另一些实施方案中，所述化合物也是式(ID)化合物。
在其它实施方案中，式(I)化合物如式(IIa)或(IIb)所示
Figure 58876DEST_PATH_IMAGE063
其中R1、R35、R36、B1、B2和Z如本文所定义，例如R35和R36是H，所述化合物可统称为式(II)化合物。
在式(II)化合物的一些实施方案中，所述化合物也是式(IA)化合物，特别是式(IB)或式(IC)化合物。在式(II)化合物的另一些实施方案中，所述化合物也是式(ID)化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物由式(IJa)或(IJb)表示
Figure 915974DEST_PATH_IMAGE064
其中R1、R35、R36、R37、B1和B2如本文所定义，例如R35、R36和R37是H，所述化合物可统称为式 (IJ)化合物。
在一些实施方案中，式(IA)化合物也是式(IJ)化合物，即，如式(IKa)或(IKb)所示的化合物
Figure 610260DEST_PATH_IMAGE065
其中b、R2、环A1、Q1、B1、B2、R35、R36、R37如本文所定义，所述化合物可统称为式(IK)化合物。
在式(IK)化合物的一些实施方案中，所述化合物也是式(IB)化合物，且如式(ILa)或(ILb)所示
Figure 340450DEST_PATH_IMAGE066
其中b、R2、Q1、B1、B2、R35、R36、R37如本文所定义，所述化合物可统称为式(IL)化合物。
在一些实施方案中，式(IL)化合物也是如上文定义的式(IC)化合物。在另一些实施方案中，式(IL)化合物也是如上文定义的式(IE)化合物。在另一些实施方案中，式(IL)化合物也是如上文定义的式(IF)化合物。
同样地，在式(IJ)化合物的一些实施方案中，所述化合物也是式(ID)化合物，且如式(IMa)或(IMb)所示
Figure 385766DEST_PATH_IMAGE067
其中R26、R27、R35、R36、R37、Q19、B1和B2如本文所定义。在式(IM)化合物的一些实施方案中，所述化合物也是式(IE)化合物。在式(IM)化合物的另一些实施方案中，所述化合物也是式(IF)化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物更特别选自式(IA)化合物和式(ID)化合物，其中R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个如本文定义的基团R28取代的5-或6-元环。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自式(IA)化合物，例如式(IB)化合物或式(IC)化合物和式(ID)化合物，其中R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环任选被一个式
Figure 780976DEST_PATH_IMAGE068
的基团R28取代；或被两个连接到由R26和R27形成的环的相邻原子上的基团R28取代，所述基团R28与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环。
在另一些实施方案中，式(I)化合物选自式(IA)化合物，例如式(IB)化合物，或式(IC)化合物和式(ID)化合物，其中R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环任选被一个式
Figure 329769DEST_PATH_IMAGE069
的基团R28取代。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自式(IA)化合物，例如式(IB)化合物，或式(IC)化合物和式(ID)化合物，其中R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环任选被两个连接到由R26和R27形成的环的相邻原子上的基团R28取代，所述基团R28与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环。
在一些实施方案中，式(I)化合物是如式(INa)或(INb)所示的化合物
Figure 480127DEST_PATH_IMAGE070
其中c、R7、环A1、环A2、Q1、Q5、B1、B2、W、X和Z如本文所定义，所述化合物可统称为式(IN)化合物。
在式(IN)化合物的一些实施方案中，环A1和环A2都是 6-元的，例如都独立地选自苯基和吡啶基，或都是苯基；或环A1是苯基且环A2是苯基或吡啶基。在那些实施方案的一些中，环A2在环A1的间位或对位，例如在环A1的对位连接到环A1上。
在式(IN)化合物的一些实施方案中，所述化合物也是式(IE)化合物，例如其中B1是O或S或其中B1是O的式(IE)化合物。在式(IN)化合物的一些实施方案中，所述化合物也是式(IJ)化合物。因此，在一些实施方案中，式(IN)化合物是如式(IOa)或(IOb)所示的化合物
Figure 747160DEST_PATH_IMAGE071
其中c、R7、环A1、环A2、Q1、Q5、B1、R35、R36和R37如本文所定义，所述化合物可统称为式(IO)化合物。
在式(IO)化合物的一些实施方案中，环A1和环A2都是6-元的，例如都选自苯基和吡啶基，或都是苯基；或环A1是苯基，且环A2是苯基或吡啶基。在那些实施方案的一些中，环A2在环A1的间位或对位，例如在环A1的对位连接到环A1上，在式(IO)化合物的一些实施方案中，B1是O或S，或B1是O。
在式(I)化合物的另一些实施方案中，也就是在式(ID)化合物的一些实施方案中，所述化合物更特别如式(IPa)或(IPb)所示
Figure 946061DEST_PATH_IMAGE072
其中Q19、B1、B2、W、X和Z如本文所定义，R’28是H或如本文定义的R28，且A是CH或N，所述化合物可统称为式(IP)化合物。
在一些实施方案中，式(IP)化合物也是式(IE)化合物。在另一些实施方案中，式(IP)化合物也是式(IF)化合物。
在一些实施方案中，式(IP)化合物也是式(IG)化合物。
在一些实施方案中，式(IP)化合物也是式(IH)化合物。
在一些实施方案中，式(IP)化合物也是式(II)化合物。
在一些实施方案中，式(IP)化合物也是式(IJ)化合物。
在式(IP)化合物的一些实施方案中，A是CH。在这些实施方案的一些中，R’28是R28。在式(IP)化合物的一些实施方案中，R28是
Figure 349360DEST_PATH_IMAGE073
即，所述化合物可由式(IQa)或(IQb)表示
Figure 418423DEST_PATH_IMAGE074
其中k、R31、环A3、Q20、A、Q19、B1、B2、W、X和Z如本文所定义，所述化合物可统称为式(IQ)化合物。
在式(IQ)化合物的一些实施方案中，Q19是直接键，且Q20是直接键或亚甲基。在式(IQ)化合物的一些实施方案中，环A3是苯基或5-或6-元杂芳基，尤其是环A3是苯基。在一些实施方案中，式(IQ)化合物也是式(IE)化合物，在另一些实施方案中，式(IQ)化合物也是式(IF)化合物。在一些实施方案中，式(IQ)化合物也是式(IG)化合物。
在一些实施方案中，式(IQ)化合物也是式(IH)化合物。
在一些实施方案中，式(IQ)化合物也是式(II)化合物。
在一些实施方案中，式(IQ)化合物也是式(IJ)化合物，即，可由式(IRa)或(IRb)表示的化合物
Figure 172752DEST_PATH_IMAGE075
其中k、R31、环A3、Q20、A、Q19、B1、B2、R35、R36和R37如本文所定义，所述化合物可统称为式(IR)化合物。
在式(IR)化合物的一些实施方案中，Q19是直接键，且Q20是直接键或亚甲基。在式(IR)化合物的一些实施方案中，环A3 是苯基或5-或6-元杂芳基，尤其是苯基。在一些实施方案中，式(IR)化合物也是式(IE)化合物。在另一些实施方案中，式(IR)化合物也是式(IF)化合物。
在一些实施方案中，式(I)化合物更特别如式(IN)或(IQ)所示，在另一些实施方案中，式(I)化合物如式(IO)或(IR)所示。
在一些实施方案中，式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)、(IP)、(IQ)或(IR)中任一个的化合物是式(Ia)化合物。在另一些实施方案中，式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IF)、(IG)、(IH)、(II)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)、(IO)、(IP)、(IQ)或(IR)中任一个的化合物是式(Ib)化合物。
应当指出，在式(I)化合物中，任何烷基任选被一个或多个F取代。例如，任何甲基可被1、2或3个F，例如2或3个F，尤其是3个F取代。
在一些实施方案中，R1是
Figure 909764DEST_PATH_IMAGE076
其中
各R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、氰基、R3O、R4R5N-Q3、R6S(O)2-Q4和
Figure 495466DEST_PATH_IMAGE077
且连接到环A1的相邻原子上的两个R2可与它们所连接的原子一起形成任选如本文所示取代的5- 至10-元单环或双环；
R3是H或C1-C6烷基；
R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；或R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
R6是H或 C1-C6烷基；
R7是卤素、R13O或R14R15N-Q11；
R13是H或C1-C6烷基；
R14和R15独立地选自H和C1-C6烷基；或R14和R15与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
环A1和环A2独立地选自5-或6-元芳基或杂芳基；
Q1是直接键、C1-C3亚烷基、C2-C4亚烯基或Q13-NR22；
Q3是直接键、C1-C3亚烷基或C(O)；
Q4 是直接键、C1-C3亚烷基或NR17；
Q5是直接键、C1-C3亚烷基, S(O)2NR18或Q15-O；
Q11是直接键或C1-C3亚烷基；
Q13是直接键或C1-C3亚烷基；
Q15是直接键或C1-C3亚烷基；
R17 和R18独立地选自H和C1-C3烷基；
R22选自H、C1-C6烷基、苯基和苄基；
b是0-3的整数；且
c是0-3的整数；
(ii) R26R27N-Q19，其中
R26和R27独立地选自H和C1-C6烷基；或R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个基团R28取代的5-或6-元环；
各R28独立地选自R29OC(O)NR30和
Figure 925310DEST_PATH_IMAGE078
且连接到所述环的相邻原子上的两个R28可与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环；
R29是H或C1-C6烷基；
R30是H或C1-C6烷基；
R31是C1-C6烷基或卤素；
环A3是5-至10-元芳基或杂芳基，
Q19是直接键或C1-C3亚烷基；且
Q20是直接键或C1-C3亚烷基；且
d是0-3的整数；
(iii) 卤素；或
(iv) 羟基-C1-C6烷基，
其中任何烷基或环烷基任选被一个或多个F取代；任何C1-C3亚烷基优选是亚甲基，且任何C2-C4亚烯基优选是亚乙烯基。
在另一些实施方案中，R1是
Figure 901357DEST_PATH_IMAGE079
其中
各R2独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素、氰基、R3O、R4R5N-Q3、R6S(O)2-Q4和
Figure 442060DEST_PATH_IMAGE080
或连接到环A1的相邻原子上的两个R2可与它们所连接的原子一起形成任选如本文所示取代的5-至6-元单环；
R3是H或C1-C4烷基；
R4和R5独立地选自H和C1-C4烷基；或R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
R6是H或C1-C4烷基；
R7是卤素、R13O或R14R15N-Q11；
R13是H或C1-C4烷基；
R14和R15独立地选自H和C1-C4烷基；或R14和R15与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
环A1和环A2独立地选自5-或6-元芳基或杂芳基；
Q1是(直接键、C1-C3亚烷基、C2-C4亚烯基或Q13-NR22；
Q3是直接键、C1-C3亚烷基或C(O)；
Q4是直接键、C1-C3亚烷基或NR17；
Q5是直接键、C1-C3亚烷基、S(O)2NR18或Q15-O；
Q11是直接键、C1-C3亚烷基；
R17选自H和甲基；
R18选自H和甲基；
R22选自H、C1-C4烷基、苯基和苄基；
b是0-2的整数；且
c是0-2的整数；
(ii) R26R27N-Q19，其中
R26和R27独立地选自C1-C4烷基；或R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环任选被一个选自R29OC(O)NR30和
Figure 898580DEST_PATH_IMAGE081
的基团R28取代；
或被两个连接到所述环的相邻原子上且与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环的基团R28取代；
R29是C1-C6烷基；
R30是H或C1-C3烷基；
R31是F；
环A3是5-至6-元芳基或杂芳基,
Q19是直接键或C1-C3亚烷基；
Q20是直接键或C1-C3亚烷基；且
d是0-3的整数；
(iii) 卤素；或
(iv) 羟基-C1-C6烷基；且
任何烷基或环烷基任选被一个或多个F取代；且任何C1-C3亚烷基优选是CH2，且任何C2-C4亚烯基优选是亚乙烯基。
在另一些实施方案中，R1是
Figure 233746DEST_PATH_IMAGE082
其中
各R2独立地选自C1-C4烷基、 C3-C6环烷基、 卤素、 氰基、 R3O、 R4R5N-Q3、 R6S(O)2-Q4和
Figure 962668DEST_PATH_IMAGE083
且连接到环A1的相邻原子上的两个R2可与它们所连接的原子一起形成任选如本文所示取代的5-至6-元单环；
R3是H或C1-C4烷基；
R4和R5独立地选自H和C1-C4烷基；或R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
R6是C1-C4烷基；
R7是卤素、R13O或R14R15N-Q11；
R13是C1-C4烷基；
R14和R15独立地选自H和C1-C4烷基；或R14和R15与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
环A1和环A2独立地选自5-或6-元芳基或杂芳基；
Q1是直接键、C1-C3亚烷基、C2-C4亚烯基或Q13-NR22；
Q3是直接键或C(O)；
Q4是直接键或NR17；
Q5是直接键、S(O)2NR18或Q15-O；
Q11是直接键或C1-C3亚烷基；
R17选自H和甲基；
R18选自H和甲基；
R22选自H、C1-C4烷基、苯基和苄基；
b是0-2的整数；且
c是0-2的整数；
(ii) R26R27N-Q19, 其中
R26和R27独立地选自C1-C4烷基；或R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环任选被一个选自R29OC(O)NR30和
Figure 41482DEST_PATH_IMAGE084
的基团R28取代；
或被两个连接到所述环的相邻原子上且与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环的基团R28取代；
R29是C1-C6烷基；
R30是H或C1-C3烷基；
R31是F；
环A3是5-至6-元芳基或杂芳基,
Q19是直接键或C1-C3亚烷基；
Q20是直接键或C1-C3亚烷基；且
d是0或1；
(iii) 卤素；或
(iv) 羟基-C1-C6烷基；且
任何烷基或环烷基任选被一个或多个F取代；且任何C1-C3亚烷基优选是CH2，且任何C2-C4亚烯基优选是亚乙烯基。
在再一些实施方案中，R1是
Figure 601777DEST_PATH_IMAGE085
其中
各R2独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素、氰基、R3O、R4R5N-Q3、R6S(O)2-Q4和
Figure 107844DEST_PATH_IMAGE086
且连接到环A1的相邻原子上的两个R2可与它们所连接的原子一起形成任选如本文所示取代的5-至6-元单环；
R3是H或C1-C4烷基；
R4和R5独立地选自H和C1-C4烷基；或R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
R6是C1-C4烷基；
R7是卤素、R13O或R14R15N-Q11；
R13是C1-C4烷基；
R14和R15独立地选自H和C1-C4烷基；或R14和R15与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
环A1和环A2独立地选自5-或6-元芳基或杂芳基；
Q1是直接键、CH2、CH=CH、(CH2)NR22或NR22；
Q3是直接键或C(O)；
Q4是直接键或NH；
Q5是直接键、S(O)2NH或(CH2)O；
Q11是CH2；
R22选自H、C1-C4烷基、苯基和苄基；
b是0-2的整数；且
c是0-2的整数；
(ii) R26R27N-Q19, 其中
R26和R27独立地选自C1-C4烷基；或R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环任选被一个选自R29OC(O)NR30和
Figure 324062DEST_PATH_IMAGE087
的基团R28取代；
或被两个连接到所述环的相邻原子上且与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环的基团R28取代；
R29是C1-C6烷基；
R30是H或C1-C3烷基；
R31是F；
环A3是5-至6-元芳基或杂芳基,
Q19是直接键或CH2；
Q20是直接键或CH2；且
d是0或1；
(iii) 卤素；或
(iv) 羟基-C1-C6烷基；且
任何烷基或环烷基任选被一个或多个F取代。
在上述实施方案的一些中，R1选自(i)和(ii)。在上述实施方案的另一些中，R1选自(i)。在上述实施方案的另一些中，R1选自(ii)。
在另一些实施方案中，
R1是
Figure 19617DEST_PATH_IMAGE088
其中
b是1且R2选自C3-C6环烷基、R4R5N-Q3和
Figure 372101DEST_PATH_IMAGE089
或b是2且两个R2连接到环A1的相邻原子上并且与它们所连接的原子一起形成5-至10-元单环或双环，所述环任选如本文所示取代；
R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
R7是卤素、R13O或R14R15N-Q11；
R13是H或C1-C6烷基；
R14和R15独立地选自H和C1-C6烷基；或R14和R15与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
环A1和环A2独立地选自5-或6-元芳基或杂芳基；
Q1是直接键、C1-C3亚烷基、C2-C4亚烯基或NR22；
Q3是直接键、C1-C3亚烷基或C(O)；
Q5是直接键、C1-C3亚烷基、S(O)2NR18或Q15-O；
Q11是直接键、C1-C3亚烷基；
各R18,
独立地选自H和C1-C3烷基；
R22选自H、C1-C6烷基、苯基和苄基；且
c是0-3的整数；
(ii) R26R27N-Q19, 其中
R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环被一个R28（其为
Figure 314649DEST_PATH_IMAGE090
）取代；
或被两个连接到所述环的相邻原子上且与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环的R28取代；
R31是C1-C6烷基或卤素；
环A3 是5-至10-元芳基或杂芳基,
Q19是直接键或C1-C3亚烷基；
Q20是直接键或C1-C3亚烷基；且
d是0-3的整数；
任何C1-C3亚烷基优选是亚甲基，且任何C2-C4亚烯基优选是亚乙烯基。
在这些实施方案的一些中,
R1是
Figure 752583DEST_PATH_IMAGE091
其中
b是1，且R2选自C3-C6环烷基、R4R5N-Q3和
Figure 173200DEST_PATH_IMAGE092
或b是2且两个R2连接到环A1的相邻原子上并且与它们所连接的原子一起形成5-至10-元单环或双环；
R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环任选如本文所示取代；
R7是卤素、R13O或R14R15N-Q11；
R13是H或C1-C6烷基；
R14和R15独立地选自H和C1-C6烷基；或R14和R15与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
环A1和环A2独立地选自5-或6-元芳基或杂芳基；
Q1是直接键、C1-C3亚烷基、C2-C4亚烯基或Q13-NR22；
Q3是直接键或C1-C3亚烷基或C(O)；
Q5是直接键、C1-C3亚烷基、S(O)2NR18或Q15-O；
Q11是直接键或C1-C3亚烷基；
各R18独立地选自H和甲基；
R22选自H、C1-C6烷基、苯基和苄基；且
c是0-3的整数；
(ii) R26R27N-Q19, 其中
R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环被一个R28（其为
Figure 708087DEST_PATH_IMAGE093
）取代；
或被两个连接到所述环的相邻原子上且与它们所连接的原子一起形成5-或6-元环的R28取代；
R31是C1-C6烷基或卤素；
环A3是5-至10-元芳基或杂芳基；
Q19是直接键或C1-C3亚烷基；
Q20是直接键或C1-C3亚烷基；且
d是0-3的整数；
任何C1-C3亚烷基优选是亚甲基，且任何C2-C4亚烯基优选是亚乙烯基。
在这些实施方案的一些中，
R1是
Figure 555957DEST_PATH_IMAGE094
其中
b是1，且R2选自C3-C6环烷基、R4R5N-Q3和
Figure 481188DEST_PATH_IMAGE095
R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
R7是卤素、R13O或R14R15N-Q11；
R13是H或C1-C6烷基；
R14和R15独立地选自H和C1-C6烷基；或R14和R15与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
环A1和环A2独立地选自5-或6-元芳基或杂芳基；
Q1是直接键、C1-C3亚烷基、C2-C4亚烯基或Q13-NR22；
Q3是直接键、C1-C3亚烷基或C(O)；
Q5是直接键、C1-C3亚烷基、S(O)2NR18或Q15-O；
Q11是直接键或C1-C3亚烷基；
各R18独立地选自H和甲基；
R22选自H、C1-C6烷基、苯基和苄基；且
c是0-3的整数；
(ii) R26R27N-Q19, 其中
R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环被一个R28（其为
Figure 705496DEST_PATH_IMAGE096
）取代；
R31是C1-C6烷基或卤素；
环A3是5-至10-元芳基或杂芳基；
Q19是直接键或C1-C3亚烷基；
Q20是直接键或C1-C3亚烷基；且
d是0-3的整数；
任何C1-C3亚烷基优选是亚甲基，且任何C2-C4亚烯基优选是亚乙烯基。
在上述实施方案的一些中，R1选自(i)。在上述实施方案的另一些中，R1选自(ii)。
在上述实施方案中，R1选自(i)，Q1优选是直接键或亚甲基，Q1尤其优选是直接键。
在上述实施方案的一些中，所述化合物是式(Ia)化合物。在上述实施方案的另一些中， 所述化合物是式(Ib)化合物。在上述实施方案的再一些中，所述化合物是式(IE)化合物。在上述实施方案的另一些中，所述化合物是式(IF)化合物。在上述实施方案的另一些中，所述化合物是式(IG)化合物。在上述实施方案的另一些中，所述化合物是式(IH)化合物。在上述实施方案的再一些中，所述化合物是式(II)化合物。在上述实施方案的再一些中，所述化合物是式(IJ)化合物。
在一些实施方案中，在式(I)化合物中，当存在时，任何R17和任何R18独立地选自H和甲基。在一些具体的实施方案中，当存在时，任何R17和任何R18是H。
立体异构体
每当式(I)化合物中存在手性碳时，除非另外指出，否则旨在在式(I)中包含与该手性碳相关的所有立体异构体。使用Cahn-Ingold-Prelog RS符号系统，任何不对称碳原子可以(R)-或(S)-构型存在，且所述化合物可作为其立体异构体的混合物，例如外消旋（等量）或不等量混合物存在，或仅以一种立体异构体存在。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
药学上可接受的盐
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以是酸加成盐或碱加成盐。
在酸或碱加成盐的制备中，使用这样的酸或碱，其形成合适的药学上可接受的盐。此类酸的实例是无机酸，例如氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸；有机脂肪族、脂环族、芳族或杂环羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
碱加成盐包括衍生自无机碱和有机碱的那些，无机碱例如铵或碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等，有机碱例如醇盐、烷基酰胺、烷基胺和芳基胺等。可用于制备本发明的盐的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾等。
药物制剂
本发明的药物组合物可用于局部（local）或全身用药，例如用于肠内给药，例如直肠或口服给药，或用于肠胃外给药至哺乳动物(尤其是人)，并且包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂，例如药学上可接受的载体。活性成分的治疗有效量如上文所定义并且取决于例如哺乳动物的物种、体重、年龄、个体状况、个体药代动力学数据、待治疗的疾病和给药模式。
对于肠内（例如口服）给药，本发明的化合物可以多种多样的剂型配制。药物组合物和剂型可包含本发明的一种或多种化合物或其一种或多种药学上可接受的盐作为活性组分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂、和可分撒粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在粉剂中，载体通常是细碎固体，其为与细碎活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合并且以所需的形状和尺寸压缩。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、葡聚糖、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔蜡、可可脂等。活性化合物的制剂可包含包囊材料作为载体，以提供胶囊，其中活性组分（含或不含载体）被与其联合的载体包围。
适用于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性混悬液，或旨在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以溶液，例如以丙二醇水溶液制备或可含有乳化剂，诸如例如卵磷脂、山梨醇酐单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性组分溶于水并添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬液可通过使用粘性材料例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的助悬剂将细碎活性组分分散到水中来制备。固体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，且除了活性组分外可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的非刺激性赋形剂，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，这些赋形剂在常温下是固体，但在肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
本发明的化合物也可以肠胃外给药，例如通过吸入、注射或输注，例如通过静脉内、动脉内、骨内、肌内、脑内、脑室内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、瘤内、皮内和皮下注射或输注。
因此，对于肠胃外给药，本发明的药物组合物可以是无菌可注射或可输注制剂的形式，例如为无菌水性或含油混悬液。该混悬剂可根据本领域中已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂 (例如Tween 80)和助悬剂来配制。无菌可注射或可输注制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射或可输注溶液或混悬液。例如，药物组合物可以是1,3-丁二醇中的溶液。可在本发明的组合物中使用的可接受的媒介物和溶剂的其它实例包括但不限于甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油（尤其是其聚氧乙烯化形式）也可用于制备可注射剂。这些油溶液或混悬液还可含有长链醇稀释剂或分散剂。
用于肠胃外使用的溶液也可含有合适的稳定剂，以及（如果必要的话）缓冲物质。合适的稳定剂包括抗氧化剂，例如硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸（单独或组合的），柠檬酸及其盐和EDTA钠。肠胃外溶液也可含有防腐剂，例如苯扎氯铵、尼泊金甲酯或丙酯和氯丁醇。
对于吸入或经鼻给药，合适的药物制剂是作为颗粒、气溶胶、粉末、雾或液滴，例如具有直径约10 µm或更小的平均尺寸。例如，用于吸入的组合物可制备为盐水中的溶液，使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域中已知的其它增溶或分散剂。
本发明的药物组合物也可局部给药至皮肤或粘膜。对于局部施用，药物组合物可以是例如洗剂、凝胶、糊剂、酊剂、透皮贴剂、用于透粘膜递送的凝胶。组合物可用含有悬浮或溶解在载体中的活性组分的合适的软膏配制。用于局部给药本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白凡士林（white petroleum）、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可配制为含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物的合适的洗剂或乳霜。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡醇（ cetaryl alcohol）、 2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可通过直肠栓剂制剂或以合适的灌肠制剂局部施用于低位肠道。
合适的药物赋形剂（例如载体）和制备药物剂型的方法描述于药物制剂领域的标准参考文本Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company。
药物组合物可包含约1 %至约95%，优选约20%至约90%的式(I)化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。通常，本发明的化合物通过任何对于用于相似用途的试剂可接受的给药模式以治疗有效量给药。合适的日剂量范围通常为1至1000 mg，例如每天1-500mg或每天1-50 mg，取决于多种因素例如待治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式，以及给药所针对的适应症等。治疗这样的疾病的本领域的普通技术人员无需过度实验并借助于个人的知识和本申请的公开内容将能够确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。本发明的化合物可作为药物制剂（包括适用于肠内或肠胃外给药的那些）给药。优选的给药方式通常是使用便利的日给药方案口服，所述给药方案可根据病患的程度进行调整。
本发明化合物也可与一种或多种另外的治疗活性剂组合使用或给药，所述治疗活性剂例如是可用于治疗选自以下的病症的药物：自身免疫性病症、精神障碍、神经退行性病症和癌症。组分可在同一制剂中或在同时或依序给药的不同制剂中。
在一些实施方案中，所述化合物与地塞米松联合使用或给药。
因此，在本发明的另一方面，提供组合产品，其包含：
(A) 如本文定义的本发明的化合物；和
(B) 另一治疗剂，例如可用于治疗选自以下的病症的治疗剂：自身免疫性病症、精神障碍、神经退行性病症和癌症；由此(A)和(B)与药学上可接受的赋形剂混合配制。
在一些实施方案中，所述组合产品含有地塞米松作为另一治疗剂。
此类组合产品提供本发明化合物与另一治疗剂的联合给药，且可因此呈现为分开的制剂，其中这些制剂中的至少一种包含本发明的化合物且至少一种包含另一治疗剂，或可呈现（即，配制）为组合制剂(即，呈现为包括本发明化合物和另一治疗剂的单一制剂)。
因此，进一步提供：
(1) 药物制剂，其包括如上文定义的本发明的化合物、另一治疗剂和药学上可接受的赋形剂，例如辅助剂、稀释剂或载体；和
(2) 套装药盒，其包含以下物质作为组分：
(a) 药物制剂，其包括与药学上可接受的赋形剂（例如辅助剂、稀释剂或载体）混合的如本文定义的本发明的化合物； 和
(b) 药物制剂，其包括与药学上可接受的赋形剂（例如辅助剂、稀释剂或载体）混合的另一治疗剂，
所述组分(a)和(b)各自以适用于与另一个联合给药的形式提供。
本发明的化合物也可与其它疗法（例如用于治疗癌症的放射）联合使用或给药。
治疗方法
根据一个方面，本发明涉及对组蛋白去乙酰化酶6的抑制响应的疾病的治疗方法，例如选自以下的病症：自身免疫性病症、神经退行性病症和过度增殖性病症例如癌症，所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予需要这种治疗的温血动物，例如哺乳动物，例如人。
尽管本发明化合物可例如通过利用如上文一般概述的药物制剂和给药途径给予需要治疗的对象，应当认识到，精确的治疗方案（例如剂量）通常将由主治医师决定。
在一些实施方案中，待治疗的病症是自身免疫性病症，例如上文提及的任一种自身免疫性病症，例如结肠炎或同种异体移植排斥。
在一些实施方案中，所述病症是神经退行性病症，例如上文提及的任一种神经退行性病症，例如阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病。
在一些实施方案中，所述病症是精神障碍，例如上文提及的任一种精神障碍，例如抑郁症或压力诱发的精神障碍。
在一些实施方案中，所述病症是过度增殖性病症，例如上文提及的任一种过度增殖性病症，例如恶性过度增殖性病症(癌症)。
制备方法
式(Ia)和(1b)的化合物可由本领域普通技术人员使用常规的化学合成方法制备。根据本发明的一些中间体和化合物的制备可尤其通过以下方案来说明。
式(1a)或(1b)的化合物可例如根据方案1中所示的路径制备。将酰氯和3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯于二氧杂环己烷/MeCN中在180℃下加热以得到式(1)的苯并噁唑(Pelcman, B等人，WO 2008129276 A1)。用羟胺钾盐/甲醇处理酯(1)得到异羟肟酸(2)。
方案1
Figure 845621DEST_PATH_IMAGE097
式(1a)或(1b)的化合物也可例如根据方案2中所示的路径制备。将醛与3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯缩合。使用DDQ将亚胺中间体氧化为期望的苯并噁唑(3) (Chang, J. andPan, S. US 20030148387 A1)。使用羟胺钾盐/甲醇将酯(3)转化为异羟肟酸(4)。
方案2
Figure 129972DEST_PATH_IMAGE098
式(1a)或(1b)的化合物也可例如根据方案3中所示的路径制备。2-溴苯基苯并噁唑(5)和芳基硼酸在钯催化剂、Suzuki偶联条件下加热(Suzuki, A等人，Tetrahedron Letters (1979) 20 (36): 3437–3440)，以得到联芳基中间体(6)。使用羟胺钾盐/甲醇将酯(6)转化为异羟肟酸(7)。
方案3
Figure 542499DEST_PATH_IMAGE099
式(1a)或(1b)的化合物也可例如根据方案4中所示的路径制备。用二硫化碳处理3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯，接着添加碘甲烷。形成2-甲基硫基苯并噁唑(8)并用于与胺和苯胺类化合物的置换反应中以得到2-氨基苯并噁唑(9) (Jonckers, T.H.等人，WO2009071650 A2)。最后通过用羟胺和KOH/甲醇处理酯(9)而获得异羟肟酸(10)。
方案4
Figure 367235DEST_PATH_IMAGE100
式(1a)或(1b)的化合物也可例如根据方案5中所示的路径制备。在露天小瓶中在酸催化下使4,5-二氨基吡啶-2-甲酸甲酯与醛缩合以得到吡啶并咪唑(11)，其使用羟胺和KOH/甲醇转化为异羟肟酸(12)。
方案5
Figure 548818DEST_PATH_IMAGE101
式(1a)或(1b)的化合物也可例如根据方案6中所示的路径制备。使用三氟乙酸酐将4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯酰化为中间体(13)。中间体(13)用于使用乙炔的在Sonogoshira’s条件下的偶联反应中(Liu, F.等人，J. Org. Chem (2007), 72(13),4844-4850)。获得吲哚(14)并使用羟胺和KOH/甲醇转化为异羟肟酸(15)。
方案6
Figure 4070DEST_PATH_IMAGE102
式(1a)或(1b)的化合物也可例如根据方案7中所示的路径制备。使用酰氯将3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯酰化。用Lawesson’s试剂处理得到苯并噻唑(16) (Finlay, H.等人，WO2014015088 A1)，其使用羟胺的钾盐/甲醇转化为异羟肟酸(17)。
方案7
Figure 737450DEST_PATH_IMAGE103
式(1a)或(1b)的化合物也可例如根据方案8中所示的路径制备。使用芳基溴和钯催化使苯并噻吩-5-甲酸甲酯直接在2-位芳基化，以得到中间体(18) (Baghbanzadeh, M.等人， Journal of Organic Chemistry (2011), 76(19), 8138-8142)。使用羟胺的钾盐/甲醇将该酯转化为异羟肟酸(19)。
方案8
Figure 303561DEST_PATH_IMAGE104
式(1a)或(1b)的化合物也可例如根据方案9中所示的路径制备。使用LDA和碘将苯并噻吩-5-甲酸甲酯的2-位碘化。碘代中间体(20)用作Suzuki偶联的底物并使用羟胺和KOH/甲醇形成异羟肟酸盐(22)。
方案9
Figure 339650DEST_PATH_IMAGE105
式(1a)或(1b)的化合物也可例如根据方案10中所示的路径制备。6-溴苯并噻吩与Zn(CN)2在钯催化下加热以得到腈(23)。使用 Baghbanzadeh, M.等人(Baghbanzadeh, M.等人， Journal of Organic Chemistry (2011), 76(19), 8138-8142)描述的方法将该中间体直接在2-位芳基化。将芳基化的腈(24)水解，并通过使用O-(四氢吡喃-2-基)-羟胺的酰胺偶联、接着TFA脱保护将羧酸(25)转化为异羟肟酸(26)。
方案10
Figure 965803DEST_PATH_IMAGE106
用于制备式(Ia)和(1b)的化合物的必要的起始物料可商购获得或可通过本领域已知的方法制备。
可进行以下在实验部分中所述的反应以得到游离碱或酸或碱加成盐的形式的本发明的化合物。术语化合物的药学上可接受的盐是指如本文定义的药学上可接受并且具有期望的母体化合物的药理学活性的盐。药学上可接受的酸加成盐可按照用于由游离碱制备酸加成盐的常规程序通过将游离碱溶于合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来获得。
式(I)化合物可具有一个或多个手性碳原子，且可因此以旋光异构体的形式，例如作为纯的对映异构体，或作为对映异构体的混合物（外消旋物）或作为非对映异构体的混合物获得。分离旋光异构体的混合物以获得纯对映异构体是本领域公知的且可例如通过与光学活性（手性）酸的盐的分级结晶或通过手性柱上的色谱分离来实现。
本文所述的合成路径中所用的化学品可包括例如溶剂、试剂、催化剂和保护基和脱保护基试剂。保护基的实例是叔丁氧基羰基(Boc)、苄基、三苯甲基(三苯基甲基)和三甲基甲硅烷基。上述方法还可在本文明确描述的步骤之前或之后另外包括增加或除去合适的保护基的步骤以最终实现化合物的合成。此外，可以以交替的次序或顺序进行各合成步骤以得到所期望的化合物。合成的化学转化和保护基方法是本领域已知的且包括，例如， R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)； L.Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons (1994)； L. A. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)； T. H. Greene and P. G. M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons(1999)；和P. J. Kocieński, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, (2000)及其随后版本中描述的那些。
本文所引用的所有参考文献，无论是以印刷、电子、计算机可读存储介质的形式还是其它形式，都明确以其全文并入作为参考，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、文本、论文、技术数据表、因特网网址、数据库、专利、专利申请和专利出版物。
现在将通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。以下的具体实施例应解释为仅仅说明性的，且无论如何不是以任何方式限制本公开的剩余部分。无需进一步详述，据信本领域技术人员能够基于本文的描述以其最大程度地利用本发明。
实施例
使用以下缩写：
AcOH 乙酸
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMI 1,3-二甲基-2-咪唑烷酮
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
ESI 电喷雾电离
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
HATU (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐 )
HPLC 高效液相色谱
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱
NMR 核磁共振
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
PEPPSI-iPr 1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)
rt 室温
TBAF 四丁基氟化铵
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
p-TSA 对甲苯磺酸。
实验方法
在配备有三重共振探头的Varian Inova 600上记录1H NMR谱。使用残留溶剂质子共振或四甲基硅烷(TMS)作为内标记录所有波谱。在Agilent Series 1100系统上使用ACEC8 (3 µm, 3.0x50 mm)柱和含0.1% TFA的MilliQ H2O / CH3CN作为流动相 (酸性体系)或XTerra (3.5µm, 3.0x50mm)柱和10 mM pH 10 NH4HCO3 / CH3CN作为流动相 (碱性体系)进行分析型HPLC。使用Agilent 1100 Series液相色谱/质量选择性检测器(MSD)进行电喷雾电离质谱 (ESI-MS)以获得目标分子的准分子离子[M+H]+。在Gilson 306 HPLC系统上使用ACE C8 (5 µm, 21x50 mm)或Kinetex C18 (5 µm, 21x100 mm)柱和含 0.1% TFA的MilliQH2O / CH3CN作为流动相 (酸性体系) (流速25 ml/min, 梯度经6或12 min)或Gemini-NXC18 (5 µm, 21x50 mm)和含50 mM NH4HCO3的MilliQ H2O / CH3CN作为流动相(碱性体系)(流速25 ml/min, 梯度经12 min)进行制备型HPLC。基于254 nm的UV-信号收集级分。制备型快速色谱在Merck硅胶60 (230-400目)或YMC凝胶120Å S-150 µm上进行。使用软件ACDLabs 10.0 Name module对化合物命名。
羟胺钾盐溶液/MeOH根据C. Blackburn等人报道的程序(U.S. Pat. Appl. Publ.20120015943)制备。将羟胺盐酸盐(2.0 g, 29 mmol)/甲醇(10 ml)在90℃加热15 min。所有物质均溶解。 将KOH (2.85 g, 50.8 mmol)溶于MeOH (6 ml)中并添加到羟胺盐酸盐的溶液中(添加后出现白色沉淀物)。将混合物在90℃加热30 min。冷却至室温并离心。通过注射器取出透明溶液。
中间体1
2-(4-溴苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
将二氧杂环己烷(1 ml)和MeCN (1 ml)中的4-溴苯甲酰氯(438 mg, 2.00 mmol)和3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(334 mg, 2.00 mmol)在180℃加热6 h。沉淀析出白色物质。将该物质溶于氯仿中并添加饱和NaHCO3。混合物经由相分离器筒过滤并蒸发溶剂。产率：587 mg (88%)；白色固体。MS (ESI+) m/z 332/334 [M+H]+. HPLC纯度: 95%. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.32 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.10 - 8.15 (m, 2 H) 8.05 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3H)。
中间体2
2-(4-氨基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
将MeCN (2.5 ml)和二氧杂环己烷 (2.5 ml)中的3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(250mg, 1.50 mmol)和4-硝基苯甲酰氯 (277 mg, 1.50 mmol)在微波反应器中在180 ℃加热6h。蒸发溶剂，将残余物悬浮于MeOH (80 ml)和EtOAc (50 ml)中。添加钯/炭 (10%, 50 mg)并将混合物在H2气氛下在45 ℃搅拌2 h。混合物经由硅藻土过滤并蒸发溶剂。产率：508mg。该物质不经进一步提纯即使用。
中间体3
2-(6-氯吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
将6-氯烟酸(266 mg, 1.69 mmol)/亚硫酰氯 (3 ml)在回流下加热1 h，之后蒸发溶剂。将二氧杂环己烷(1.5 ml)和MeCN (1.5 ml)中的由上获得的酰氯(99.5 mg, 0.565mmol)和3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(94.5 mg, 0.565 mmol)在180 ℃加热6 h。将混合物溶于EtOAc中并经由二氧化硅(1 mg)过滤和蒸发溶剂。产率：183 mg. MS (ESI+) m/z 299 [M+H]+. HPLC纯度: 70%。
中间体4
2-(甲基硫基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
将甲醇(20 ml)中的3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(0.47 g, 2.8 mmol)、二硫化碳(0.43 mg, 5.6 mmol)和1 M NaOH (aq, 4.2 ml)在50 ℃在密封管中加热过夜。添加水 (5ml)和碳酸氢钠 (1 g, 过量)，接着添加碘甲烷 (0.27 g, 4.2 mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。通过过滤收集产物并用甲醇/水洗涤和干燥。产率：0.55 g (89%)。 浅棕色固体。MS (ESI+) m/z 224 [M+H]+. HPLC纯度: 97%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm8.13 - 8.17 (m, 1 H) 7.95 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.77 (dd, 1 H) 3.88 (s, 3H) 2.79 (s, 3 H)。
中间体5
2-碘-1,3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯
将2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯 (50 mg, 0.24 mmol)和亚硝酸异戊酯(78µl, 0.96 mmol) 溶于MeCN (2 ml)中并冷却至0 °C。添加二碘甲烷(39 µl, 0.48 mmol)并移去冷却浴。将混合物在室温下搅拌3 d。添加水和EtOAc并分离各相。有机层用5%硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤并经由硫酸钠干燥。真空除去有机溶剂。残余物通过快速柱色谱使用20%EtOAc/正庚烷提纯。产率：37 mg (49%)；灰白色固体。MS (ESI+) m/z 334 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.55 - 8.58 (m, 1 H) 8.10 - 8.14 (m, 1 H) 8.05 (dd, 1H) 4.42 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 1.42 (t, J=7.02 Hz, 3 H)。
中间体6
5-氨基-6-羟基吡啶-3-甲酸甲酯
将6-羟基-5-硝基烟酸甲酯(200 mg, 1.01 mmol)溶于abs. EtOH (10 ml)中并添加Pd/C (107 mg, 0.101 mmol, 10% w/w)。混合物在室温下在氢气氛下搅拌16 h。粗混合物经由硅藻土垫使用MeOH过滤。真空除去溶剂以获得粗产物，将其不经进一步提纯即用于下一步骤。产率：63 mg (37%)；灰白色固体。MS (ESI+) m/z 169 [M+H]+。
中间体7
苯并噻吩-5-甲酸甲酯
将浓H2SO4 ( 2 ml)添加到1-苯并噻吩-5-甲酸 (425 mg, 2.38 mmol)于MeOH (15ml)中的溶液中。将混合物回流3 h。在冷却后，添加EtOAc和水。有机层用水和饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。产率：437 mg (96%)；白色固体。
中间体8
2-碘苯并噻吩-5-甲酸甲酯
将苯并噻吩-5-甲酸甲酯 (380 mg, 1.98 mmol)于THF (16 ml)中的溶液冷却至-78°C。逐滴加入新鲜制备的LDA溶液 (4.35 ml, 约0.5 M于THF/己烷中, 2.17 mmol)并将混合物搅拌15 min。添加碘 (602 mg, 2.37 mmol)，使反应经4 h的期间达到室温。添加1 MHCl和DCM。有机相用Na2S2O3溶液洗涤并蒸发。粗产物通过快速柱色谱使用10-20% EtOAc/正庚烷作为洗脱剂提纯。产率：477 mg (76%)；黄色固体。MS (ESI+) m/z 319 [M+H]+。
中间体9
3-氯-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将吲哚-6-甲酸甲酯 (1.75 g, 10 mmol)和N-氯琥珀酰亚胺 (1.33 g, 10 mmol)在乙酸乙酯 (200 ml)中混合。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水。有机相用1 MNa2CO3 (aq)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。剩余固体用水/乙腈洗涤并通过过滤收集。产率：1.45 g (70%). 白色固体。MS (ESI+) m/z 210 [M+H]+. HPLC纯度: 100%. 1HNMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.78 (br. s., 1 H) 8.02 - 8.12 (m, 1 H) 7.79(d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.24 Hz, 1 H)3.86 (s, 3 H)。
中间体10
2-溴-3-氯-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将3-氯-1H-吲哚-6-甲酸甲酯（中间体9） (0.55 g, 2.6 mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(0.52 g, 2.9 mmol)在乙酸乙酯 (10 ml)中混合。反应混合物在室温下搅拌3 h。添加水。有机相用1 M Na2CO3 (aq)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。残余物用快速色谱提纯(二氧化硅, 10-30% 乙酸乙酯/己烷)。收集纯的级分并浓缩。残余物自水/甲醇重结晶。产率：0.22 g (29%)；棕色固体。MS (ESI+) m/z 288 [M+H]+. HPLC纯度: 90%. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.72 (br. s., 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.74 (dd, J=8.4, 1.4Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H)。
中间体11
2-氯-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯
将2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯 (4.0 g, 21 mmol)与20 ml的氧氯化磷混合。反应混合物在90 ℃搅拌1 h并倒入冰/水浆料中。水性混合物用乙酸乙酯萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物首先自乙腈/水重结晶，第二次自甲苯/乙酸乙酯重结晶。丢弃来自甲苯/乙酸乙酯溶液的第一批沉淀物。在稍浓缩母液后沉淀出标题产物。产率：1.6 g (36%). 白色固体。MS (ESI+) m/z 211 [M+H]+。 HPLC纯度: 97%. 1H NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.66 (br. s., 1 H) 8.10 (br. s., 1 H) 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.61 (br. s., 1 H) 3.87 (s, 3 H)。
中间体12
2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
步骤1. 将3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯 (0.91 g, 5.0 mmol)和羰基二咪唑(0.89 g, 5.5 mmol) 在30 ml乙腈中混合。反应混合物在70 ℃搅拌3 h。形成沉淀物。通过添加20 ml水将反应淬灭。冷却后，通过过滤收集中间体1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯并用乙腈和水洗涤。产率：0.97 g (94%). 浅棕色固体。MS (ESI+) m/z207 [M+H]+. HPLC纯度: 100%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.12 (br. s., 1H) 7.71 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.2 Hz, 1H) 3.83 (s, 3 H) 3.32 (s, 3 H)。
步骤2. 由上获得的产物(0.65 g, 3.2 mmol) 与5 ml 的氧氯化磷混合。反应混合物在90 ℃搅拌1 h并倒入冰/水浆料中。水性混合物用乙酸乙酯萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物自乙腈/水重结晶。通过过滤分离标题产物。产率：0.50 g (69%).浅棕色固体。MS (ESI+) m/z 225 [M+H]+. HPLC纯度: 100%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 8.18 (d, 1 H) 7.94 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.9 Hz, 1 H)3.87 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H)。
中间体13
1-苯并噻吩-6-甲腈
向6-溴苯并噻吩 (500 mg, 2.35 mmol)于DMF (6 ml)中的溶液中添加Zn(CN)2 (413 mg, 3.52 mmol)和Pd(PPh3)4 (136 mg, 0.117 mmol)。将反应在微波中加热至100 °C持续30 min。混合物经由硅藻土垫用EtOAc过滤，真空除去溶剂，粗产物通过快速色谱使用10-20% EtOAc/正庚烷作为洗脱剂提纯。产率：325 mg (87%)；黄色固体。HPLC纯度: 100 %。
中间体14
2-碘-1-苯并噻吩-6-甲腈
将1-苯并噻吩-6-甲腈（中间体13） (230 mg, 1.45 mmol)于THF (10 mL)中的溶液冷却至-78℃。逐滴添加新鲜制备的LDA溶液(3.47 mL, 约0.5 M于THF/己烷中, 1.73mmol)并将混合物搅拌15 min。添加碘(440 mg, 1.73 mmol)并使反应经1.5 h的期间达到-50℃。添加1 M HCl和DCM，有机相用Na2S2O3溶液洗涤。收集有机相，真空除去溶剂，粗产物不经进一步提纯即使用。产率：394 mg (96%)；黄色固体。MS(ESI+) m/z 286 [M+H]+。
中间体15
2-(6-氯吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
将6-氯烟酸 (1.00 g, 6.35 mmol)/亚硫酰氯(5 ml)回流 1 h，之后蒸发溶剂。酰氯不经进一步提纯即使用。
将二氧杂环己烷(2.5 ml)和MeCN (2.5 ml)中的3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯 (298mg, 1.78 mmol)和由上获得的6-氯吡啶-3-甲酰氯(313 mg, 1.78 mmol)在180 ℃加热6h。沉淀出固体物质。混合物在MeCN/EtOAc中加热，过滤并浓缩滤液。产率：500 mg (97%)；白色固体。该物质不经进一步提纯即使用。
中间体16
2-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
将亚硫酰氯(3 ml)和甲苯(3 ml)中的4-溴-2-氟苯甲酸 (677 mg, 3.09 mmol)回流4 h，之后蒸发溶剂。产率：710 mg (97%)； 固化的无色油。
将二氧杂环己烷(1 ml) 和MeCN (1 ml)中的由上获得的酰氯(171 mg, 0.720mmol)和3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(120 mg, 0.720 mmol)在180 ℃加热6 h。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用己烷/EtOAc 4:1和2:1作为洗脱剂提纯。产率：194 mg (77%)；白色固体。MS(ESI+) m/z 350/352 [M+H]+. HPLC纯度: 100%。
中间体17
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
将甲苯 (4 ml)和亚硫酰氯(4 ml)中的4-溴-2-甲氧基苯甲酸 (535 mg, 2.32mmol)在60 ℃加热3 h，之后蒸发溶剂。将酰氯溶于MeCN (10 ml)和二氧杂环己烷(10 ml)中并添加3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(388 mg, 2.32 mmol)。混合物在180 ℃加热6 h。添加甲磺酸(300 µl)并将混合物在180 ℃加热4 h。添加水和 20% THF/DCM。水层用20% THF/DCM萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤。混合物经由相分离筒过滤并蒸发。产率：1.2 g.MS(ESI+) m/z 362/364 [M+H]+. HPLC纯度: 90%. 该物质不经进一步提纯即使用。
中间体18
2-(4-溴-3-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
将草酰氯(575 µl, 6.68 mmol)逐滴添加到4-溴-3-氟苯甲酸(731 mg, 3.34mmol)和DMF (10 µl) 于THF (10 ml)中的溶液中并将混合物在rt搅拌2 h，之后蒸发溶剂。
将二氧杂环己烷(10 ml)和MeCN (10 ml)中的由上获得的酰氯和3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(558 mg, 3.34 mmol)在180 ℃加热6 h。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用5% EtOAc/甲苯作为洗脱剂提纯。产率：914 mg (78%)；白色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) d ppm 8.35 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.05 - 8.14 (m, 2 H) 7.96 - 8.03 (m, 2 H)7.94 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H)。
中间体19
2-氯-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯
将MeOH (150 ml)中的3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(3.18 g, 19.0 mmol)、二硫化碳 (1.88 ml, 38.0 mmol)和1 M NaOH (30 ml)在50 ℃加热3 d。添加2 M HCl (20 ml)和EtOAc。水层用EtOAc萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)和蒸发。产率：4.74 g；白色固体。将亚硫酰氯(30 ml)和DMF (2 ml)添加到残余物中，混合物在环境温度下搅拌过夜。蒸发溶剂，添加氯仿和水。水层用氯仿萃取，蒸发合并的有机层，残余物通过快速色谱使用10-20%EtOAc/庚烷作为洗脱剂提纯。产率：1.53 g (38%, 两步)；白色固体。1H NMR (600 MHz,DMSO-d 6) d ppm 8.28 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=8.70, 1.68 Hz, 1 H) 7.91(d, J=9.16 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H)。
中间体20
2-[(苄氧基)甲基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯
将甲苯 (25 ml)中的苄氧基乙酰氯(454 mg, 2.46 mmol)和3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯 (416 mg, 2.46 mmol) 在回流下加热1 h。添加 Lawessons试剂(1.99 g, 4.92mmol)并将混合物在110 ℃加热8 d。添加水和EtOAc。水层用EtOAc萃取，蒸发合并的有机层。残余物通过快速色谱使用20% EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯。产率：393 mg (51%)；米黄色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) d ppm 8.48 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 1 H) 7.26 - 7.47 (m, 5 H) 5.02 (s, 2H) 4.73 (s, 2 H) 3.91 (s, 3 H)。
中间体21
2-(羟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯
将2-[(苄氧基)甲基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯（中间体20）(360 mg, 1.15mmol)溶于DCM (10 ml)并添加甲磺酸(3 ml)。混合物在rt搅拌3 h。添加水和DCM。水相用DCM萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤，运行通过相分离器并蒸发。产率：286.6 mg. 该物质不经进一步提纯即使用。
中间体22
2-溴甲基-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯
将三溴化磷 (160 µl, 1.70 mmol)添加到2-(羟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯（中间体21）/甲苯 (15 ml)中并将混合物回流15 min。添加水和EtOAc。有机层用饱和NaHCO3洗涤，干燥 (MgSO4)并蒸发。残余物通过快速色谱使用15% EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯。产率：68.2 mg (20%)；白色固体。MS(ESI+) m/z 286/288 [M+H]+. HPLC纯度: 100%。
中间体23
2-溴-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯
在0℃下将三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.95 g, 3.60 mmol)逐滴添加到3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(0.50 g, 2.80 mmol)和二甲基吡啶 (0.60 g, 5.60mmol)于DCM (10 ml)的溶液中。使反应混合物达到室温过夜。添加水并蒸发大部分的DCM。添加乙酸异丙酯。有机相用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。无色油用快速色谱提纯 (二氧化硅, 10%乙酸乙酯/己烷)。产率：0.66 g (79%), 无色油。1H NMR(600 MHz, CDCl3) d ppm 10.45 (s, 1 H) 8.49 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 8.14 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 1.03 (s, 9 H) 0.32(s, 6 H)。
在0℃下将由上获得的物质 (0.66 g, 2.20 mmol)、四溴化碳 (1.5 g, 4.4mmol)和三苯基膦 (1.7 g, 6.60 mmol) 溶于DCM (30 ml)中。使反应混合物达到室温过夜。在减压下除去溶剂。添加水和乙酸异丙酯。有机相用硫代硫酸钠(aq)、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。残余物用快速色谱提纯(二氧化硅, 0-20%乙酸乙酯/己烷)。产率：0.96 g (95%)；无色油。1H NMR (600 MHz, CDCl3) d ppm 8.34 (d, J=2.1Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.5 Hz, 1 H)3.89 (s, 3 H) 1.02 (s, 9 H) 0.24 (s, 6 H)。
将THF (30 ml)中的由上获得的物质 (0.66 g, 2.20 mmol)和水合TBAF(0.86 g,3.3 mmol)在rt搅拌10 min。蒸发溶剂，残余物在水和乙酸异丙酯之间分配。有机相用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。残余物由水/甲醇重结晶。产率：0.57 g(77%)；白色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) d ppm 8.24 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.94 (dd,J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 5.54 (s, 1 H) 3.90(s, 3 H)。
将THF (10 ml)中的由上获得的物质(0.25 g, 0.74 mmol)、CuI (42 mg, 0.20mmol) 和磷酸三钠 (0.25 g, 1.50 mmol)在封闭小瓶中在60 ℃搅拌3 d。将混合物过滤和浓缩，残余物用快速色谱提纯(二氧化硅, 5-20% 乙酸乙酯/己烷)。产率：0.18 g (96%)；白色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.26 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 1 H) 7.26 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 3.87 (s, 3 H)。
中间体24
2-溴-1-苯并呋喃-6-甲酸甲酯
将MeOH (20 ml)中的4-甲酰基-3-羟基苯甲酸 (0.75 g, 4.5 mmol)和甲磺酸(300 µl)回流过夜。添加水。使混合物冷却，通过过滤分离固体物质。固体物质用水/MeOH洗涤并干燥。产率：0.64 g (80%)；浅棕色固体。1H NMR (600 MHz, CDCl3) d ppm 10.95 (s,1 H) 9.99 (s, 1 H) 7.59 - 7.71 (m, 3 H) 3.95 (s, 3 H)。
在0℃下将三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(1.2 g, 4.7 mmol)逐滴添加到由上获得的物质(0.64 g, 3.6 mmol)和二甲基吡啶 (0.77 g, 7.2 mmol)于DCM (20 ml)的溶液中。使反应混合物达到室温过夜，逐滴添加更多的三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯直至起始物料完全耗尽。通过添加水将反应淬灭，并在减压下除去大部分的DCM。添加乙酸异丙酯，有机相用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。浅棕色油原样用于下一步骤。
在0℃下将由上获得的粗物质 (3.6 mmol)、四溴化碳 (2.4 g, 7.2 mmol) 和三苯基膦(2.9 g, 11.0 mmol)在DCM (50 ml)中混合。反应混合物在rt 搅拌1 h。通过添加硫代硫酸钠(aq)将反应淬灭并搅拌10 min，之后在减压下除去有机溶剂。添加乙酸异丙酯，有机相用水、饱和NaHCO3 (aq)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。残余物用快速色谱提纯(二氧化硅, 0-10%乙酸乙酯/己烷)。产率：1.4 g (86%)；无色油。1H NMR (600 MHz, CDCl3)d ppm 7.71 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H)7.46 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 1.03 (s, 9 H) 0.23 (s, 6 H)。
将THF (50 ml)中的由上获得的物质(1.4 g, 3.1 mmol)和水合TBAF (0.17 g,6.2 mmol)在 rt搅拌20 min。添加CuI (0.17 mg, 0.9 mmol)并将混合物在rt 搅拌3 d。在减压下除去溶剂，残余物在水和乙酸异丙酯之间分配。有机相用水、1 M HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。残余物用快速色谱提纯(二氧化硅, 5-20%乙酸乙酯/己烷)。产率：0.41 g (52%)；白色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) d ppm 8.14 (s, 1 H)7.89 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.27 (d, 1 H) 3.88 (s,3 H)。
实施例1
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
通用程序A
将二氧杂环己烷(1 ml)和MeCN (1 ml)中的3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(35.0 mg,0.209 mmol)和4-异丙基苯甲酰氯 (38.2 mg, 0.209 mmol)在微波反应器中在180 ℃加热6 h。蒸发溶剂并添加羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 3 ml)。混合物在60 ℃加热1 h，之后用AcOH (1.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：31.5 mg (51%, 两步)；白色固体。
实施例17
2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
通用程序B
将EtOH (2 ml)中的3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(22 mg, 0.131 mmol)和4-(二氟甲氧基)苯甲醛 (0.131 mmol)在70 加热过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于DCM (2 ml)。添加DDQ (30 mg, 0.131 mmol)并将混合物在环境温度下搅拌1 h。添加饱和NaHCO3 (2 ml)和DCM (5 ml) 。有机层经由短二氧化硅塞 (1g)过滤，用EtOA洗脱并蒸发溶剂 。
将羟胺钾盐溶液 (约1.7 M于MeOH中, 2 ml)添加到由上获得的粗物质中。混合物在60 ℃搅拌45 min，之后用 AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(KinetexC18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度：含0.1% TFA的水/ 乙腈，经15分钟)。产率：2.5 mg (6%)；白色固体。
实施例21
2-(2'-氟联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
通用程序C
将PEPPSI-iPrTM (约2 mg) 添加到2-(4-溴苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体1） (26.0 mg, 0.0783 mmol)、2-氟苯硼酸(16.4 mg, 0.117 mmol)和K2CO3 (21.6 mg,0.157 mmol)于甲苯(1 ml) 和MeOH (1 ml)中的氮吹扫的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min，用EtOAc稀释并经由短二氧化硅塞(1g)过滤。蒸发溶剂，将新鲜制备的羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 1.5 ml)添加到残余物中。混合物在60 ℃加热1 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离产物 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：8.1 mg (30%)；白色固体。
实施例29
2-(4-环丙基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将乙酸钯 (2 mg, 0.009 mmol) 添加到2-(4-溴苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体1） (36 mg, 0.100 mmol)、环丙基硼酸 (13 mg, 0.150 mmol)、K3PO4.H2O (69mg, 0.300 mmol)和三环己基膦(5.2 mg, 0.018 mmol)于甲苯(2 ml)和水 (100 µl)中的氮吹扫的混合物中。混合物在微波反应器中在130 ℃加热2 h。混合物用EtOAc稀释，经由短二氧化硅塞(1g)过滤。蒸发溶剂，将羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 2 ml)添加到残余物中。混合物在60 ℃加热1 h，之后用AcOH (1 ml)淬灭，通过反相色谱分离标题化合物 (KinetexC18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：20.1 mg (68%, 两步)；白色固体。
实施例30
N-羟基-2-[4'-(哌啶-1-基甲基)联苯-4-基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将PEPPSI-iPrTM (2 mg) 添加到2-(4-溴苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体1） (110 mg, 0.331 mmol)、4-甲酰基苯基硼酸 (60 mg, 0.397 mmol)和K2CO3 (69 mg0.497 mmol)于MeOH (2 ml)和甲苯 (2 ml)中的氮吹扫的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。沉淀出白色固体。固体用水和MeOH洗涤并干燥。产率：87 mg(74%)；灰色固体。MS (ESI+) m/z 358 [M+H]+。 HPLC纯度: 100%. 1H NMR (600 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 10.07 (s, 1 H) 8.29 - 8.41 (m, 3 H) 7.99 - 8.14 (m, 7 H) 7.94(d, J=8.5 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H)。
将三乙酰氧基硼氢化钠 (18.2 mg, 0.086 mmol)添加到由上获得的物质 (20.5mg, 0.0573 mmol)和哌啶 (8.5 µl, 0.086 mmol)于THF (2 ml)中的混悬液中。混合物在环境温度下搅拌一周。蒸发溶剂，添加羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 1.5 ml) 。混合物在60℃搅拌1 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭，并通过反相色谱分离产物(Kinetex C18, 5 µm,21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：8.0 mg(26%, 两步)；白色固体。
实施例31
2-(4-氨基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将新鲜制备的羟胺钾盐溶液 (约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到 2-(4-氨基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体2） (21.5 mg, 0.080 mmol)中并将混合物在60 ℃加热1 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：7.0mg (23%)；白色固体。
实施例32
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将二氧杂环己烷(1 ml)和MeCN (1 ml)中的3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(28.8 mg,0.172 mmol) 和 2-氯-3-氟苯甲酰氯 (33.3 mg, 0.172 mmol)在微波反应器中在210 ℃加热30 min。添加甲磺酸 (20 µl) ，混合物在210 ℃加热3 h。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用己烷/EtOAc 4:1作为洗脱剂提纯。产率：23 mg (44%)；白色固体。
将羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 1.5 ml)添加到由上获得的物质中，混合物在60 ℃加热45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物 (Kinetex C18, 5µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：4.1 mg (18%)；白色固体。
实施例33
2-[4-(二乙基氨基)苯基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将在水 (700 µl)和甲苯 (700 µl)中的 3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(24.2 mg,0.145 mmol) 和4-二乙基氨基苯甲醛(25.6 mg, 0.145 mmol)在密封管中在120℃加热36h。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用己烷/EtOAc 2:1作为洗脱剂提纯。产率：21 mg(44%)。
将羟胺钾盐 (约1.7 M于 MeOH中, 1 ml)添加到由上获得的产物中，混合物在60℃加热20 分钟，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18,5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：产率：11.9 mg (42%)；黄色油。
实施例34
2-(2,6-二氯苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将二氧杂环己烷(1 ml) 和MeCN (1 ml)中的 3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(28.5mg, 0.170 mmol)和2,6-二氯苯甲酰氯 (35.7 mg, 0.170 mmol)在微波反应器中在180 ℃加热20 min。添加甲磺酸 (20 µl)并在180 ℃继续加热6 h。混合物用 CHCl3 (10 ml)稀释并经由二氧化硅(0.5 g)过滤。向由上获得的物质中添加羟胺钾盐 (约1.7 M于MeOH中,1.5 ml) 并将混合物在60 ℃加热45 min，之后用 AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：25.9 mg (47%, 两步)；白色固体。
实施例35
N-羟基-2-吡啶-2-基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将HATU (116 mg, 0.305 mmol)添加到吡啶甲酸(37.5 mg, 0.305 mmol)和DIPEA(66 µl, 0.381 mmol)/DMF (2 ml)中。15 min后，添加3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯 (43 mg,0.254 mmol)/DMF (1 ml)。混合物在环境温度下搅拌10 d，之后蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc中。溶液用饱和 NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。
将由上获得的粗物质的一半 (0.127 mmol)溶于二氧杂环己烷(1.5 ml)和MeCN(1.5 ml)中。添加碳酸钾(35 mg, 0.254 mmol)，混合物在微波反应器中在180 ℃加热2 h。加入硅胶并蒸发溶剂。将干硅胶施用在快速柱上，柱子用35-50% EtOAc/己烷洗脱。产率：6mg (18%)；无色油。
将羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 1.5 ml) 添加到由上获得的物质中，混合物在60℃加热45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭并通过反相色谱提纯(Kinetex C18, 5 µm,21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：1.9mg；无色油。
实施例36
2-(4-氰基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将二氧杂环己烷(2 ml)和乙腈 (2 ml)中的3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(321 mg,1.92 mmol)和4-氰基苯甲酰氯 (318 mg, 1.92 mmol)在微波反应器中在180 ℃加热8 h。过滤沉淀物并自MeCN重结晶。产率：338 mg (64%)；白色固体。MS (ESI+) m/z 279 [M+H]+.HPLC纯度: 95%。
将二氧杂环己烷(500 µl)和1 M NaOH (254 µl)中的由上获得的物质 (70.7 mg,0.254 ml) 在 60 ℃加热过夜。添加水和EtOAc。除去有机层，水层用1 M HCl酸化。水层用EtOAc萃取，蒸发有机层并在高真空下干燥。产率：48.4 mg (72%)；白色固体。
将HATU (30.4 mg, 0.080 mmol)添加到由上获得的物质(16.2 mg, 0.061mmol)、O-(四氢吡喃-2-基)-羟胺 (9.3 mg, 0.080 mmol)和DIPEA (16.7 µl, 0.096mmol)于DMF (0.8 ml)中的溶液中。混合物在 rt搅拌2 h，之后添加TFA (300 µl)和水(150 µl)，混合物在50 ℃搅拌1 h，之后通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：8.7mg (51%)；白色固体。
实施例37
N-羟基-2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将甲磺酰氯(0.100 mmol)添加到2-(4-氨基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体2） (22 mg, 0.085 mmol)和三乙胺 (25 µl, 0.200 mmol)于THF (1.5 ml)和吡啶(0.5 ml)中的溶液中。混合物在环境温度下搅拌过夜并蒸发溶剂。添加羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 1.5 ml) ，混合物在 60 ℃加热30 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。产物通过反相色谱提纯 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：6.4 mg (22%, 两步)；白色固体。
实施例38
N-羟基-2-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将苯磺酰氯 (0.100 mmol)添加到2-(4-氨基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体2 ）(22 mg, 0.085 mmol) 和三乙胺 (25 µl, 0.200 mmol)于THF (1.5 ml) 和吡啶 (0.5 ml)中的溶液中。混合物在环境温度下搅拌过夜并蒸发溶剂。添加羟胺钾盐/MeOH(约1.7 M, 1.5 ml) ，混合物在60 ℃加热30 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。产物通过反相色谱提纯 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：12.3 mg (35%, 两步)；白色固体。
实施例39
2-(1H-苯并三唑-5-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将苯并三唑-5-甲酸 (99 mg, 0.540 mmol)/亚硫酰氯 (3 ml)回流1 h，之后蒸发溶剂。
将二氧杂环己烷(1.5 ml)和乙腈(1.5 ml)中的3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(31.2mg, 0.187 mmol) 和由上获得的酰氯(33.8 mg, 0.187 mmol)在微波反应器中在180 ℃加热6 h。混合物用EtOAc稀释并经由短二氧化硅塞 (1 g)过滤，蒸发溶剂。
将羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 2 ml) 添加到由上获得的残余物中，混合物在60℃加热45 min，之后用AcOH (1 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：5.5 mg (10%)；白色固体。
实施例40
N-羟基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将2-甲基烟酸(100 mg, 0.730 mmol)/亚硫酰氯(3 ml)在回流下加热1 h，之后蒸发溶剂。
将二氧杂环己烷(1.5 ml)和乙腈(1.5 ml)中的3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(32.4mg, 0.194 mmol) 和由上获得的酰氯(30.2 mg, 0.194 mmol)在180 ℃加热6 h。添加甲磺酸(50 µl)，混合物在180 ℃加热2 h。蒸发溶剂，添加羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 2 ml)。混合物在60 ℃加热45 min，之后用AcOH (1 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：14.0 mg (19%, 两步)；白色固体。
实施例41
N-羟基-2-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将二氧杂环己烷(1.5 ml)和MeCN(1.5 ml)中的2-(6-氯吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体3） (50 mg, 0.173 mmol)和吡咯烷 (43 µl, 0.520 mmol) 在微波反应器中在150 ℃加热20 min。蒸发溶剂，通过快速色谱使用35-50% EtOAc/己烷分离产物。产率：14.2 mg。
将羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 1.5 ml) 添加到由上获得的物质中，混合物在60℃搅拌45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物 (Kinetex C18,5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：10.8 mg (14%, 两步)；白色固体。
实施例42
N-羟基-2-(苯基氨基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
通用程序D
将1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(400 µl)中的2-(甲基硫基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体4） (11 mg, 0.050 mmol)和苯胺(0.075 mmol)在120 ℃加热4天。反应混合物用甲醇/水稀释并用反相色谱提纯 (Gemini-NX, C18, 5 µm, 21x100 mm, 流速25 ml/min,梯度: 水 (50 mM 碳酸氢铵, pH 10) / 乙腈，经15分钟)。合并纯的级分，浓缩并真空干燥。
将残余物溶于甲醇 (500 µl)中。添加羟胺溶液 (50% w/w于水中, 500 µl)和氢氧化钾(10 mg/ml于甲醇中, 500 µl) 。反应混合物在60 ℃搅拌1 h，之后用AcOH (500 µl)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：4 mg (30%, 两步)；白色固体。
实施例49
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺
将4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(50 mg, 0.30 mmol)和4-(1-甲基乙基)苯甲酰氯(55 mg, 0.30 mmol)置于微波小瓶中并溶于1,4-二氧杂环己烷(1 ml)中。混合物在微波反应器中加热至120℃持续20 min。添加磷酰氯（phosphoroxy chloride） (84 µl, 0.90mmol)，混合物在微波反应器中在 130℃再加热30 min。混合物经由二氧化硅垫(1 g)用EtOAc过滤。真空除去有机溶剂。化合物通过快速柱色谱使用20% EtOAc/正庚烷作为洗脱剂提纯。产率：44 mg (50%)；白色固体。MS (ESI+) m/z 296 [M+H]+。
将由上获得的2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-甲酸甲酯 (33 mg,0.112 mmol)溶于MeOH/水 (3 ml/1 ml)中并添加氢氧化锂一水合物(27 mg, 1.12 mmol)。混合物加热至50°C持续18 h。混合物用1M HCl酸化并添加DCM。分离各相，收集有机相并蒸发。粗化合物不经进一步提纯即用于下一步骤。产率：31 mg (99%)；白色固体。MS (ESI+)m/z 282 [M+H]+。
将由上获得的2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-甲酸 (30 mg, 0.107mmol)和三乙胺(30 µl, 0.213 mmol)溶于乙腈 (3 ml)中。添加HATU (61 mg, 0.16mmol)，混合物搅拌30 min，之后添加O-(四氢吡喃-2-基)-羟胺 (25 mg, 0.213 mmol) ，混合物在50℃搅拌1 h。添加TFA (150 µl)并继续在50℃搅拌3 h。通过反相色谱分离标题化合物 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：14 mg (44%)；白色固体。
实施例50
2-(4-氟苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺
通用程序E
将二氧杂环己烷(1 ml)和MeCN (1 ml)中的4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(18.0 mg,0.108 mmol)和4-氟苯甲酰氯 (17.1 mg, 0.108 mmol)在微波反应器中在180 ℃加热6 h。添加甲磺酸(20 µl)并继续在180 ℃加热4 h。蒸发溶剂，甲苯中的残余物经由短二氧化硅塞使用20% EtOAc/己烷作为洗脱剂过滤。蒸发溶剂并添加羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 1.5ml)。混合物在60 ℃加热45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：3.8 mg (13%, 两步)；白色固体。
实施例53
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺
将6-氯烟酸 (266 mg, 1.69 mmol)/亚硫酰氯 (3 ml)在回流下加热1 h，之后蒸发溶剂。
将二氧杂环己烷(1.5 ml)和MeCN (1.5 ml)中的4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(46mg, 0.275 mmol)和由上获得的酰氯(48.4 mg, 0.275 mmol)在180 ℃加热2 h。将EtOAc添加到混合物中，溶液经由二氧化硅 (1 g)过滤。产率：76 mg。 MS (ESI+) m/z 289 [M+H]+。
将羟胺/水 (50%, 0.5 ml)和氢氧化钾 (5 mg/ml, 1 ml) 添加到由上获得的粗物质(21.4 mg)中。混合物在60 ℃加热过夜，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1%TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：2.0 mg。
实施例54
2-(1H-苯并三唑-5-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺
将苯并三唑-5-甲酸 (99 mg, 0.540 mmol)/亚硫酰氯 (3 ml)回流1 h，之后蒸发溶剂。
将二氧杂环己烷(1.5 ml)和乙腈 (1.5 ml)中的4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(24.9mg, 0.149 mmol)和由上获得的酰氯(27.0 mg, 0.149 mmol)在微波反应器中在180 ℃加热6 h。混合物用EtOAc稀释并经由二氧化硅 (1 g)过滤，蒸发溶剂 。
将羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 2 ml)添加到由上获得的残余物中，混合物在60 ℃加热45 min，之后用AcOH (1 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：6.7mg (15%)；白色固体。
实施例55
2-(2,3'-联吡啶-5-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺三氟乙酸盐
将6-氯烟酸 (266 mg, 1.69 mmol) /亚硫酰氯 (3 ml)在回流下加热1 h，之后蒸发溶剂。
将二氧杂环己烷(1.5 ml)和MeCN (1.5 ml)中的4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(46mg, 0.275 mmol)和由上获得的酰氯(48.4 mg, 0.275 mmol)在180 ℃加热2 h。将EtOAc添加到混合物中，溶液经由二氧化硅(1g)过滤。产率：76 mg。 MS (ESI+) m/z 289 [M+H]+。HPLC纯度: 70%。
将PEPPSI-iPrTM (约5 mg)添加到由上获得的物质 (50 mg, 0.175 mmol)、3-吡啶硼酸 (26 mg, 0.208 mmol)和K2CO3 (0.350 mmol) 于甲苯 (1 ml) 和MeOH (1 ml)中的氮吹扫的混合物中。 混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min，之后添加水和EtOAc 。分离有机相，通过快速色谱使用35-100% EtOAc/己烷作为洗脱剂分离中间体。产率：6.9 mg(12%)；白色固体。
将羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 1.5 ml)添加到由上获得的物质中，混合物在60 ℃加热45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟。产率：产率：3.8 mg (5%, 两步)；白色固体。
实施例56
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺
在90℃下将4-异丙基苯甲醛 (33 mg, 0.224 mmol)/DMF (1 ml)逐滴添加到开口烧瓶中的4,5-二氨基吡啶-2-甲酸甲酯 (25 mg, 0.15 mmol)和甲磺酸(5 µl, 0.075mmol)于DMF (1 ml)中的溶液中。24 h后，真空除去溶剂。添加水和DCM，并分离各相。收集有机相，真空除去溶剂。粗产物不经进一步提纯即用于下一步骤。
向由上获得的物质(20 mg, 0.068 mmol)/MeOH (0.5 ml)中添加 KOH/MeOH (10mg/ml, 0.5 ml) 和50% 羟胺/水 (1 ml)。混合物在 60 ℃搅拌3 h，之后通过反相色谱分离产物(Gemini-NX C18, 5 µm, 21x50 mm, 流速25 ml/min, 梯度: 水 (50 mM NH4HCO3pH 10)/ 乙腈，经12分钟)。产率：12.5 mg (62%)；白色固体。
实施例57
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺
在0℃下向6-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸甲酯 (200 mg, 0.92 mmol)中添加氨于EtOH中的2 M溶液 (1.85 ml, 3.69 mmol)。移去冷却浴，将混合物搅拌3 h。真空除去溶剂，取粗产物用于下一步骤。黄色固体。MS (ESI+) m/z 198 [M+H]+。
将由上获得的6-氨基-5-硝基吡啶-3-甲酸甲酯 (182 mg, 0.92 mmol)溶于abs.EtOH (5 ml)和EtOAc (1 ml)中并添加Pd/C (98 mg, 0.092 mmol,10% w/w)。混合物在室温下在氢气氛下搅拌1 h。粗物质经由硅藻土垫用EtOAc过滤。真空除去溶剂以得到粗产物，将其不经进一步提纯即用于下一步骤。产率：180 mg (quant.)；黄色固体。MS (ESI+) m/z168 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H)。
在80℃下将4-异丙基苯甲醛(67 mg, 0.45 mmol)/DMF (1.5 ml)逐滴添加到开口烧瓶中的由上获得的5,6-二氨基吡啶-3-甲酸甲酯 (50 mg, 0.30 mmol)和甲磺酸(10 µl,0.15 mmol)于DMF (1.5 ml)中的溶液中。将混合物搅拌24 h。真空除去溶剂。添加水和DCM并分离各相。收集有机相，真空除去溶剂。粗产物不经进一步提纯即用于下一步骤。产率：51mg (58%)；黄色固体。MS (ESI+) m/z 296 [M+H]+。
向由上获得的物质(15 mg, 0.051 mmol)/MeOH (0.4 ml)中添加 KOH-溶液 (10mg/ml于MeOH中, 0.4 ml) 和羟胺 (50% w/w于水中, 0.8 ml)。混合物在 60 ℃搅拌4 h和在室温搅拌过夜。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm,流速25 ml/min, 梯度：含0.1% TFA的水/乙腈，经15分钟)。产率：6.5 mg (43%)；白色固体。
实施例58
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺
将6-氨基-5-硝基吡啶-2-甲酸甲酯 (60 mg, 0.304 mmol)溶于abs. EtOH (5ml) 中并添加Pd/C (31 mg, 0.030 mmol,10% w/w)。混合物在室温下在氢气氛下搅拌16h。粗混合物经由硅藻土垫用EtOAc过滤。真空除去溶剂以得到粗产物，将其不经进一步提纯即用于下一步骤。产率：61 mg (定量)。
在80℃下将4-异丙基苯甲醛(40 mg, 0.27 mmol)/DMF (0.75 ml)逐滴添加到开口烧瓶中的由上获得的2,3-二氨基吡啶-6-甲酸甲酯 (30 mg, 0.179 mmol)和甲磺酸(6 µl, 0.09 mmol)于DMF (0.75 ml)中的溶液中。将混合物搅拌2 h(通过LCMS监测)。真空除去溶剂。添加水和DCM并分离各相。收集有机相，真空除去溶剂。粗产物不经进一步提纯即用于下一步骤。黄色固体。MS (ESI+) m/z 296 [M+H]+。
向由上获得的2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(20 mg, 0.068 mmol)/MeOH (0.5 ml)中添加KOH-溶液(10 mg/ml于MeOH中, 0.5 ml)和羟胺 (50% w/w于水中, 1.0 ml)。混合物在60℃搅拌90 min和在 rt搅拌过夜。通过反相色谱分离标题化合物(Gemini-NX C18, 5 µm, 21x50 mm, 流速25 ml/min, 梯度: 水(50 mMNH4HCO3 pH 10)/ 乙腈，经12分钟)。产率：2 mg (10%)；白色固体。
实施例59
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-6-甲酰胺
将3-氨基-4-碘苯甲酸甲酯 (115 mg, 0.415 mmol)和三乙胺(116 µl, 0.83mmol)于DCM (3 ml)中的溶液逐滴添加到三氟乙酸酐(147 µl, 1.04 mmol)于DCM (1 ml)中的冷却(0℃)溶液中。移去冷却浴，将混合物搅拌2 h。将粗产物倒入冷水中并添加DCM。分离各相。真空除去溶剂，取粗产物不经进一步提纯用于下一步骤，产率：150 mg (96%)；米色固体。
MS (ESI+) m/z 374 [M+H]+。 HPLC纯度: 100%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 8.76 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H) 7.95 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.64(dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H)。
将由上获得的4-碘-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 (25 mg, 0.067 mmol),1-乙炔基-4-(1-甲基乙基)苯 (14.5 mg, 0.080 mmol)、碘化铜(I) (1.3 mg, 0.007mmol)、L-脯氨酸(2.3 mg, 0.020 mmol)和碳酸钾 (18.5 mg, 0.134 mmol) 于DMF (0.5ml)中的混合物在密封管中在80℃加热20 h。将粗产物倒入水中并添加DCM。水相用DCM萃取两次。将合并的有机层蒸发，粗产物通过快速柱色谱使用20% EtOAc/正庚烷作为洗脱剂提纯。产率：11 mg；白色固体。MS (ESI+) m/z 294 [M+H]+。 HPLC纯度: 50%。
向由上获得的物质 (5 mg, 0.017 mmol)/MeOH (1 ml)中添加KOH/MeOH (10 mg/ml, 0.5 ml)和50% 羟胺/水 (0.75 ml)并将混合物在 60 ℃加热19 h。通过反相色谱分离标题化合物 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度：含0.1% TFA的水/乙腈，经15分钟)。产率：2 mg (40%)；白色固体。
实施例60
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吲哚-5-甲酰胺
将4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯 (100 mg,0.36 mmol)和三乙胺(101 µl, 0.72 mmol)于DCM (3 ml)中的溶液逐滴添加到三氟乙酸酐(127 µl, 0.90 mmol)于DCM (1 ml)中的冷却 (0℃)溶液中。移去冷却浴，将混合物搅拌1.5 h。将粗产物倒入冷水中并添加DCM。分离各相；真空除去溶剂，且粗产物不经进一步提纯即用于下一步骤。产率：129 mg (96%)；白色固体。MS (ESI+) m/z 374 [M+H]+。 HPLC纯度: 96%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm8.51 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 8.36 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.08(dd, J=8.85, 1.83 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H)。
将由上获得的3-碘-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯 (25 mg, 0.067 mmol)、1-乙炔基-4-(1-甲基乙基)苯 (14.5 mg, 0.101 mmol)、碘化铜(I) (2.6 mg, 0.013mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (4.7 mg, 0.007 mmol)和二乙胺(20 µl, 0.101 mmol)于DMF (0.5ml)中的混合物在密封管中在80℃加热20 h。将混合物倒入水中并添加DCM。水相用DCM萃取。将合并的有机层蒸发，粗产物通过快速柱色谱使用20% EtOAc/正庚烷作为洗脱剂提纯。产率：13 mg (66%)；白色固体。MS (ESI+) m/z 294 [M+H]+。 HPLC纯度: 89%。
向由上获得的物质 (13 mg, 0.044 mmol)/MeOH (0.5 ml)中添加KOH/MeOH (10mg/ml, 0.5 ml)和50% 羟胺/水 (1 ml)。将混合物在 60 ℃搅拌，之后通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度：含0.1% TFA的水/乙腈，经15分钟)。产率：4.5 mg (34%)；灰白色固体。
实施例61
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺
将2-碘-1,3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯（中间体5） (15 mg, 0.045 mmol)、Pd(PPh3)4(5.2 mg, 0.005 mmol)、4-异丙基苯基硼酸(11.1 mg, 0.068 mmol)和碳酸钾(12.4 mg,0.090 mmol)置于微波小瓶中。添加1,4-二氧杂环己烷/水 (0.6 ml/0.15 ml)并将混合物在微波反应器中在140℃加热30 min。混合物经由二氧化硅垫(1 g) 用EtOAc过滤。真空除去有机溶剂。粗产物不经进一步提纯即用于下一步骤。MS (ESI+) m/z 298。
将HATU (27 mg, 0.071 mmol)添加到由上获得的物质 (14 mg, 0.047 mmol)和三乙胺 (13 µl, 0.094 mmol)于MeCN (0.5 ml)中的混合物中。添加O-(四氢吡喃-2-基)-羟胺 (11 mg, 0.094 mmol)/MeCN (0.5 ml)，混合物在50℃搅拌2 h，之后添加TFA/水(0.1 M, 250 µl)和TFA (20 µl)。混合物在50℃搅拌2 h，之后通过反相色谱分离标题化合物 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度：含0.1% TFA的水/乙腈，经15分钟)。产率：2.0 mg (14%, 2步)；白色固体。
实施例62
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺
通用程序F
向2-碘-1,3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯（中间体5） (20 mg, 0.060 mmol) 和1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-硼酸 (14.9 mg, 0.090 mmol)/DME (0.6 ml)和水 (0.15 ml) 中添加Pd(PPh3)4 (3.5 mg, 0.003 mmol)和K2CO3 (17 mg, 0.120 mmol)，并将混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。混合物经由短二氧化硅塞 (1 g)过滤并蒸发溶剂。将KOH/MeOH(5 mg/ml, 0.8 ml)和50% 羟胺/水(0.6 ml)添加到残余物中并将混合物在60 ℃加热过夜。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度：含0.1% TFA的水/乙腈，经15分钟)。产率：0.7 mg (4%, 两步)；白色固体。
实施例75
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺
在室温下向3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯 (100 mg, 0.591 mmol)于DCM (3 ml)中的溶液中添加4-(1-甲基乙基)苯甲酰氯 (162 mg, 0.887 mmol) 和吡啶 (96 µl, 1.18mmol)。将混合物搅拌1 h。添加1 M HCl和DCM并分离各相，收集有机相，在真空下除去挥发物。通过快速柱色谱提纯化合物。产率：135 mg (72%)；白色固体。MS (ESI+) m/z 316 [M+H]+。 HPLC纯度: 99%。
向由上获得的4-氟-3-({[4-(1-甲基乙基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯 (50 mg,0.159 mmol) 于甲苯(1 ml)中的溶液中添加Lawesson's 试剂 (32 mg, 0.079 mmol)并将反应混合物加热至110℃持续22 h。蒸发溶剂，残余物通过快速柱色谱提纯。产率：15 mg(29%)；白色固体。MS (ESI+) m/z 312 [M+H]+。 HPLC纯度: 99%。
向由上获得的2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(15 mg,0.048 mmol)于MeOH (0.6 ml)中的混合物中添加KOH-溶液 (10 mg/ml于MeOH中, 0.6 ml)和羟胺 (50% w/w于水中, 1.2 ml)。将混合物在60℃搅拌2 h。添加1 M HCl和DCM并分离各相。收集有机相并在真空下除去溶剂。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm,21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度：含0.1% TFA的水/乙腈，经15分钟)。产率：9.0 mg(60%)；白色固体。
实施例76
2-(4-氟苯基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺
通用程序G
将甲苯(2 ml)中的3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯 (21.0 mg, 0.124 mmol)和4-氟苯甲酰氯 (0.124 mmol)在110 ℃加热1.5 h。添加Lawesson's试剂 (40 mg, 0.100 mmol)并将混合物在110 ℃搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用5-10% EtOAc /己烷作为洗脱剂提纯。产率：9.1 mg。
将羟胺钾盐/ MeOH (约1.7 M, 1.5 ml)添加到由上获得的酯中，混合物在60 ℃加热45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：产率； 3.3 mg (36%)；白色固体。
实施例80
2-(5-溴吡啶-3-基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺
将HATU (116 mg, 0.305 mmol)添加到DMF (2 ml)中的5-溴烟酸 (61.6 mg,0.305 mmol)和DIPEA (66 µl, 0.381 mmol) 中。混合物在rt搅拌15 min，之后添加3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯 (43 mg, 0.254 mmol)/DMF (1 ml)。混合物在环境温度下搅拌10 d，之后蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用10-20% EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯。产率：28.7mg (32%)。
将甲苯(2 ml)中的由上获得的酰胺 (28.7 mg, 0.081 mmol) 和Lawesson’s试剂(32.8 mg, 0.081 mmol) 在110 ℃加热2 d。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用20-35%EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯。产率：4.7 mg (17%)。
将羟胺钾盐/ MeOH (约1.7 M, 1.5 ml)添加到由上获得的酯中，将所述混合物在60 ℃加热45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(KinetexC18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：0.8 mg (17%)；白色固体。
实施例81
N-羟基-2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺
将HATU (116 mg, 0.305 mmol)添加到DMF (2 ml)中的7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸 (58.6 mg, 0.305 mmol)和DIPEA (66 µl, 0.381 mmol) 中。混合物在rt搅拌15 min，之后添加3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯 (43 mg, 0.254 mmol)/DMF (1 ml)。混合物在环境温度下搅拌10 d，之后蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用10-20% EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯。产率：40.1 mg (38%)；白色固体。
将甲苯(2 ml)中的由上获得的酰胺 (40.1 mg, 0.114 mmol) 和Lawesson’s试剂(51 mg, 0.114 mmol) 在110 ℃加热2 d。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用20-35%EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯。产率：3.3 mg (9%)。
将羟胺钾盐/ MeOH (约1.7 M, 1.5 ml)添加到由上获得的酯中，将所述混合物在60 ℃加热45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(KinetexC18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：1.0 mg (30%)；白色固体。
实施例82
2-(4-乙基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺
将POCl3 (44 µl, 0.470 mmol) 添加到MeCN (2 ml)中的3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯 (53.0 mg, 0.313 mmol)和4-乙基苯甲酸 (47.0 mg, 0.313 mmol) 中并将混合物在100 ℃加热30 min。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用10-20% EtOAc/己烷提纯。产率：18.5 mg (20%)；白色固体。
将甲苯(2 ml)中的由上获得的酰胺 (18.5 mg, 0.061 mmol) 和Lawesson’s试剂(32 mg, 0.078 mmol) 在110 ℃加热2 d。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用20-35%EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯。产率：7.1 mg (39%)。
将羟胺钾盐/ MeOH (约1.7 M, 1.5 ml)添加到由上获得的酯中，将所述混合物在60 ℃加热45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(KinetexC18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率： 5.1 mg (72%)；白色固体。
实施例83
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基][1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酰胺
将5-氨基-6-羟基吡啶-3-甲酸甲酯（中间体6） (25 mg, 0.15 mmol)和4-(1-甲基乙基)苯甲酰氯 (33 mg, 0.178 mmol)置于微波小瓶中并溶于1,4-二氧杂环己烷(0.5 ml)中。将所述混合物在微波反应器中加热至130℃持续30 min。添加磷酰氯 (42 µl, 0.449mmol)，混合物在微波中在125℃下再加热60 min。混合物经由二氧化硅垫(1 g)用EtOAc过滤。在真空下除去有机溶剂，通过快速柱色谱使用2-30% EtOAc/正庚烷作为洗脱剂提纯酯。产率：15 mg (34%)；无色油。MS (ESI+) m/z 297 [M+H]+。
将KOH/MeOH (5 mg/ml, 0.4 ml)和50% 羟胺/水 (0.4 ml) 添加到由上获得的酯(5 mg, 0.017 mmol)中，混合物在室温下搅拌75 min。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：1.5 mg (30%)；白色固体。
实施例84
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
将3-溴-2-氨基吡啶-5-甲酸甲酯 (20 mg, 0.087 mmol)、1-乙炔基-4-(1-甲基乙基)苯 (18.7 mg, 0.130 mmol)、碘化铜(I) (3.3 mg, 0.017 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (6.1mg, 0.009 mmol)和三乙胺(24 µl, 0.173 mmol)于THF (0.8 ml)中的混合物在微波反应器中在100℃加热60 min。 将粗产物倒入水中并添加 DCM。水相用DCM萃取。分离各相并收集有机相。真空除去溶剂，粗产物通过快速柱色谱使用50% EtOAc/正庚烷作为洗脱剂提纯。产率：28 mg (定量)；黄色固体。MS (ESI+) m/z 295 [M+H]+。
向由上获得的6-氨基-5-{[4-(1-甲基乙基)苯基]乙炔基}吡啶-3-甲酸甲酯(28mg, 0.095 mmol)/NMP (1 ml)中添加KOtBu (32 mg, 0.285 mmol)。混合物加热至60℃维持1 h。将混合物倒入1 M HCl中并添加DCM。水相用DCM萃取。蒸发合并的有机相。通过反相色谱分离羧酸 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度：含0.1%TFA的水/乙腈，经15分钟)。产率：7 mg (26%)；白色固体。MS (ESI+) m/z 281 [M+H]+。HPLC纯度: 96%。
将HATU (14 mg, 0.037 mmol)添加到由上获得的2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸 (7 mg, 0.025 mmol)和Et3N (7 µl, 0.050 mmol)于MeCN (1ml)中的混合物中。30 min后，添加 O-(四氢吡喃-2-基)-羟胺 (6 mg, 0.050 mmol)并将混合物在50℃搅拌1 h，之后添加TFA (75 µl)并继续在50 ℃搅拌3 h。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度：含0.1% TFA的水/乙腈，经15分钟)。产率：4.2 mg (57%)；浅黄色固体。
实施例85
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
将5-氨基-6-碘吡啶-2-甲酸甲酯 (Yonekubo, S.等人，PCT Int. Appl.,2008129994, 30 Oct 2008) (25 mg, 0.090 mmol)、1-乙炔基-4-(1-甲基乙基)苯 (19.5mg, 0.135 mmol)、碘化铜(I) (3.4 mg, 0.018 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (6.3 mg, 0.009mmol)和三乙胺 (25 µl, 0.180 mmol)于THF (0.8 ml)中的混合物在微波反应器中在100℃加热30 min。将混合物倒入水中并添加DCM。水相用DCM萃取。蒸发合并的有机层，粗产物通过快速色谱使用50% EtOAc/正庚烷作为洗脱剂提纯。产率：26 mg (98%)；浅黄色固体。MS(ESI+) m/z 295 [M+H]+。
向由上获得的5-氨基-6-{[4-(1-甲基乙基)苯基]乙炔基}吡啶-2-甲酸甲酯 (26mg, 0.088 mmol)/NMP (1 ml)中添加KOtBu (30 mg, 0.265 mmol)。混合物加热至60℃持续1.5 h。将混合物倒入1 M HCl中并添加DCM。水相用DCM萃取。蒸发合并的有机层，残余物通过反相色谱提纯 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度：含0.1% TFA的水/乙腈，经15分钟)。产率：15 mg (61%)；黄色固体。MS (ESI+) m/z 281 [M+H]+。 HPLC纯度: 100%。
将HATU (31 mg, 0.080 mmol)添加到由上获得的2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸 (15 mg, 0.054 mmol)和Et3N (15 µl, 0.107 mmol)于MeCN(1.5 ml)中的混合物中。混合物在室温下搅拌30 min，之后添加O-(四氢吡喃-2-基)-羟胺(11 mg, 0.107 mmol)，混合物在50 ℃搅拌1 h，之后添加TFA (150 µl) 并继续在50 ℃搅拌3 h。通过反相色谱分离标题化合物(Gemini-NX C18, 5 µm, 21x50 mm, 流速25 ml/min, 梯度: 水(50 mM NH4HCO3 pH 10)/ 乙腈，经12分钟)。产率：5 mg (32%)；浅黄色固体。
实施例86
N-羟基-6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-甲酰胺
在室温下向氰化钠(28 mg, 0.576 mmol)于水 (0.25 ml) 中的溶液中添加DMSO(0.75 ml)、 DABCO (54 mg, 0.480 mmol)和4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶(100 mg, 0.48mmol)/DMSO (0.5 ml)。混合物在 60℃搅拌18 h。添加水和DCM并分离各相。收集有机相，在真空下除去溶剂。粗产物通过快速柱色谱使用50% EtOAc/正庚烷作为洗脱剂提纯。产率：67mg (70%)；黄色固体。MS (ESI+) m/z 199/201 [M+H]+。 HPLC纯度: 100%。
将由上获得的4-氨基-5-溴嘧啶-2-甲腈 (30 mg, 0.151 mmol)、1-乙炔基-4-(1-甲基乙基)苯 (33 mg, 0.226 mmol)、碘化铜(I) (5.7 mg, 0.030 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10.6 mg, 0.015 mmol)和Et3N (42 µl, 0.301 mmol)于THF (0.8 ml)中的混合物在微波反应器中在100℃加热30 min。将混合物倒入水中并添加DCM。水相用DCM萃取。蒸发合并的有机相，粗产物通过快速柱色谱使用50% EOAc/正庚烷作为洗脱剂提纯。产率：40 mg (定量)； 黄色固体。MS (ESI+) m/z 263 [M+H]+。 HPLC纯度: 98%。
向由上获得的4-氨基-5-{[4-(1-甲基乙基)苯基]乙炔基}嘧啶-2-甲腈(15 mg,0.057 mmol)于无水EtOH (0.8 ml)和水(0.2 ml)中的溶液中添加NaOH (11 mg, 0.286mmol)。混合物在80℃搅拌48 h。添加1 M HCl和DCM并分离各相。收集有机相并在真空下除去溶剂。产率：18 mg；白色固体。MS (ESI+) m/z 282 [M+H]+。
将HATU (18 mg, 0.064 mmol)添加到由上获得的6-[4-(1-甲基乙基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-甲酸 (18 mg, 0.064 mmol)和Et3N (18 µl, 0.128 mmol)于MeCN(1.5 ml)中的混合物中。混合物在室温下搅拌30 min，之后添加O-(四氢吡喃-2-基)-羟胺(13 mg, 0.128 mmol)。混合物在50 ℃搅拌3 h，之后添加TFA (180 µl) 并继续在50 ℃搅拌3 h。通过反相色谱分离标题化合物(Gemini-NX C18, 5 µm, 21x50 mm, 流速25 ml/min, 梯度: 水 (50 mM NH4HCO3 pH 10)/ 乙腈，经12分钟)。产率：5 mg (26%)；浅黄色固体。
实施例87
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
将5-溴-6-羟基吡啶-3-甲酸甲酯 (200 mg, 0.862 mmol)悬浮于氧氯化磷(0.80ml, 8.62 mmol)中。反应混合物在回流下加热2 h。在真空下除去溶剂。所得残余物自甲苯浓缩以除去任何过量的氧氯化磷，在高真空下干燥。将水和DCM添加到粗产物中并分离各相。收集有机相并在真空下除去溶剂。产率：199 mg (92%)；灰白色固体。MS (ESI+) m/z250/252/254 [M+H]+。 HPLC纯度: 100%。
向由上获得的5-溴-6-氯吡啶-3-甲酸甲酯 (100 mg, 0.399 mmol)于DMF (1 ml)中的溶液中添加碳酸钾 (83 mg, 0.599 mmol) 和乙硫醇(43 µl, 0.599 mmol)。反应混合物在室温下搅拌20 h，之后添加水和DCM并蒸发有机层。粗产物不经进一步提纯即用于下一步骤。产率：106 mg (96%)；灰白色固体。MS (ESI+) m/z 276/278 [M+H]+。 HPLC纯度:100%。
将由上获得的5-溴-6-(乙基硫基)吡啶-3-甲酸甲酯 (50 mg, 0.181 mmol)、1-乙炔基-4-(1-甲基乙基)苯 (31 mg, 0.217 mmol)、碘化铜(I) (6.9 mg, 0.036 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (12.7 mg, 0.018 mmol)和三乙胺 (50 µl, 0.240 mmol)于THF (1 ml)中的混合物在微波反应器中在110℃加热60 min。将混合物倒入水中并添加DCM。水相用DCM萃取。蒸发合并的有机相，粗产物通过快速柱色谱使用10% EtOAc/正庚烷提纯。产率：48 mg(78%)；黄色固体。MS (ESI+) m/z 340 [M+H]+。 HPLC纯度: 85%。
向由上获得的6-(乙基硫基)-5-{[4-(1-甲基乙基)苯基]乙炔基}吡啶-3-甲酸甲酯(48 mg, 0.141 mmol)/EtOH (1 ml)中添加对甲苯磺酸一水合物(27 mg, 0.141 mmol)并将混合物在微波反应器中在140℃加热7.5 h。在真空下除去溶剂，粗产物通过快速色谱使用20% EtOAc/正庚烷提纯。产率：17 mg (37%)；黄色固体。MS (ESI+) m/z 326 [M+H]+。
向由上获得的2-[4-(1-甲基乙基)苯基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯 (15mg, 0.048 mmol)中添加KOH/MeOH (5 mg/ml, 1.2 ml)和50% 羟胺/水 (1.2 ml)并将混合物在60 ℃搅拌90 min。添加1 M HCl和DCM并蒸发有机层。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度：含0.1% TFA的水/乙腈，经15分钟)。产率：2.6 mg (16%)；白色固体。
实施例88
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1-苯并噻吩-6-甲酰胺
将K2CO3 (40 mg, 0.292 mmol)、Pd(OAc)2 (2.2 mg, 0.010 mmol)、三环己基膦(5.5 mg, 0.019 mmol)和特戊酸 (6 mg, 0.058 mmol)置于配备有磁搅拌棒的微波小瓶中。添加 6-氰基苯并噻吩（中间体13） (31 mg, 0.195 mmol)和1-溴-4-(1-甲基乙基)苯(47 mg, 0.234 mmol)以及DMF (0.6 ml)。将密封的反应小瓶在微波反应器中在180℃加热30 min。添加水和DCM并蒸发有机层。粗产物通过快速柱色谱使用5% EtOAc/正庚烷作为洗脱剂提纯。产率：18 mg (33%)；白色固体。MS (ESI+) m/z 278 [M+H]+。 HPLC纯度: 97%。
向由上获得的2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1-苯并噻吩-6-甲腈(18 mg, 0.065mmol)于无水EtOH (1.2 ml)和水(0.3 ml)中的溶液中添加氢氧化钠(38 mg, 0.973mmol)。将反应在90℃搅拌26 h。添加1 M HCl和DCM并蒸发有机层。化合物不经进一步提纯即用于下一步骤。产率：19 mg；白色固体。MS (ESI+) m/z 297 [M+H]+。
将HATU (37 mg, 0.097 mmol)添加到MeCN (1.5 ml)中的由上获得的2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1-苯并噻吩-6-甲酸 (19 mg, 0.065 mmol) 和Et3N (18 µl, 0.130 mmol)中。混合物在室温下搅拌30 min，之后添加O-(四氢吡喃-2-基)-羟胺 (13 mg, 0.130mmol)。混合物在50 ℃搅拌3 h，之后添加TFA (180 µl)并在50 ℃继续搅拌3 h。添加水和DCM并分离有机层。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm,流速25 ml/min, 梯度：含0.1% TFA的水/乙腈，经15分钟)。产率：8 mg (40%)；灰白色固体。
实施例89
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1-苯并噻吩-5-甲酰胺
通用程序H
将醋酸钯 (4.7 mg, 0.021 mmol)添加到苯并噻吩-5-甲酸甲酯（中间体7） (80.7mg, 0.420 mmol)、4-溴异丙苯(83.6 mg, 0.420 mmol)、碳酸钾(87.1 mg, 0.630 mmol)、特戊酸(12.8 mg, 0.126 mmol)和三环己基膦(11.8 mg, 0.042 mmol)于DMF (1 ml)中的氮吹扫的混合物中。将密封管在微波反应器中在180 ℃加热10 min。加入水和EtOAc，并蒸发有机相。残余物通过快速色谱使用10% EtOAc/庚烷作为洗脱剂提纯。产率：26 mg (含有一些起始物料的物质)。
将新鲜制备的羟胺钾盐溶液(约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到由上获得的产物中，将混合物在60 ℃加热1 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：2.7 mg (2%, 两步)；白色固体。
实施例94
N-羟基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-苯并噻吩-5-甲酰胺
通用程序I
向2-碘苯并噻吩-5-甲酸甲酯（中间体8） (20 mg, 0.063 mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (18.3 mg, 0.094 mmol)于DME (0.6ml)和水(0.2 ml)中的溶液中添加K2CO3 (17 mg, 0.126 mmol)和Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.003mmol)。将混合物在微波照射下在120℃加热30 min。粗产物倒入水中并用DCM萃取。收集有机相并真空除去溶剂。
向由上获得的中间体中添加KOH/MeOH (5 mg/ml, 1 ml)和50% 羟胺/水 (1 ml)并将混合物在60 ℃加热90 min。添加AcOH和DCM/THF并分离各相。收集有机相并在真空下除去溶剂。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25ml/min, 梯度：含0.1% TFA的水/乙腈，经15分钟)。产率：1.8 mg；白色固体。
实施例110
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺
向6-溴噻吩并[3,2-b]吡啶 (Holladay, M等人，WO 2015031613
A1 ) (565 mg,与6-氯噻吩并[3,2-b]吡啶的3:7混合物)于DMF (10 ml)中的溶液中添加Zn(CN)2 (620 mg, 5.28 mmol)和Pd(PPh3)4 (153 mg, 0.132 mmol)。将反应在微波反应器中在125℃加热180 min。混合物经由硅藻土垫用EtOAc过滤。真空除去溶剂，粗产物通过快速柱色谱使用20-50% EtOAc/正庚烷作为洗脱剂提纯。产率：40 mg (约 20%)； 黄色固体。MS (ESI+) m/z 161 [M+H]+。 HPLC纯度: 100%。
将由上获得的噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈 (40 mg, 0.25 mmol)于THF (3 ml)中的溶液冷却至-78℃。逐滴添加新鲜制备的LDA溶液(0.60 ml, 约0.5 M于THF/己烷中,0.30 mmol)并将混合物搅拌15 min。添加碘 (76 mg, 0.30 mmol)并使反应经1 h的期间达到- 50℃。加入1 M HCl和DCM，有机相用Na2S2O3溶液洗涤并蒸发。产率：61 mg (85%)；黄色固体。MS (ESI+) m/z 287 [M+H]+。
将Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.004 mmol)添加到由上获得的2-碘噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈 (20 mg, 0.070 mmol)、4-异丙基苯基硼酸(17 mg, 0.105 mmol)和K2CO3 (19 mg,0.140 mmol)于1,4-二氧杂环己烷(0.6 ml)和水(1.5 ml)中的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。粗混合物经由二氧化硅垫 (1 g)用EtOAc过滤并真空除去溶剂。残余物通过快速色谱使用20% EtOAc/正庚烷作为洗脱剂提纯。产率：12 mg (62%)。 MS(ESI+) m/z 279 [M+H]+。
向由上获得的2-[4-(1-甲基乙基)苯基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲腈 (12 mg,0.043 mmol) 于无水EtOH (1.2 ml)和水(0.3 ml)中的溶液中添加氢氧化钠(43 mg, 1.08mmol)。将反应在90℃搅拌90 min。添加1 M HCl和DCM/THF并分离各相。收集有机相并真空除去溶剂。灰白色固体。MS (ESI+) m/z 298 [M+H]+。 HPLC纯度: 98 %。将残余物溶于MeCN(1 ml)中。 添加Et3N (12 µl, 0.086 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)并将混合物在室温下搅拌30 min，之后添加O-(四氢吡喃-2-基)-羟胺 (13 mg, 0.130 mmol)并将混合物在50 ℃搅拌3 h。添加TFA (120 µl)并继续在50 ℃搅拌3 h。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度：含0.1% TFA的水/乙腈，经15分钟)。产率：6.9 mg (51%)；黄色固体。
实施例111
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺
将Pd(PPh3)2Cl2 (8.6 mg, 0.012 mmol)添加到4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯 (34 mg,0.122 mmol)、4-异丙基苯基乙炔 (26.4 mg, 0.183 mmol)、CuI (4.6 mg, 0.024 mmol)和Et3N ( 24.7 mg, 0.245 mmol)于THF (2 ml)中的氮吹扫的混合物中。将混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用5%-10% EtOAc/庚烷提纯。产率：14.4 mg (40%)；黄色固体。MS (ESI+) m/z 295 [M+H]+。 HPLC纯度: 80%。
将新鲜制备的羟胺钾盐溶液(约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到由上获得的产物(14.4 mg, 0.049 mmol)中，混合物在60 ℃加热1 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：4.6 mg (32%)；白色固体。
实施例112
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1-苯并呋喃-6-甲酰胺
将Pd(PPh3)2Cl2 (11.0 mg, 0.016 mmol)添加到3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯 (43.4mg, 0.156 mmol)、4-异丙基苯基乙炔(33.8 mg, 0.234 mmol)、CuI (5.9 mg, 0.031mmol)和Et3N (32 mg, 0.312 mmol) 于THF (2 ml)中的氮吹扫的混合物中。将混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用5%-10% EtOAc/庚烷提纯。产率：9.7 mg (21%)；黄色固体。
将新鲜制备的羟胺钾盐溶液(约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到由上获得的产物中，混合物在60 ℃加热1 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：3.1 mg (32%)；白色固体。
实施例113
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]呋喃并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
将Pd(PPh3)2Cl2 (12.5 mg, 0.0177 mmol)添加到5-溴-6-羟基烟酸甲酯 (82.1mg, 0.354 mmol)、4-异丙基苯基乙炔(77 mg, 0.531 mmol)和CuI (6.7 mg, 0.0354mmol)于Et3N (1 ml)中的氮吹扫的混合物中。混合物在密封小瓶中在80 ℃加热过夜。蒸发溶剂，粗物质通过快速色谱使用10-20% EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯。产率：6.0 mg (6%)；白色固体。
将新鲜制备的羟胺钾盐溶液(约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到由上获得的产物中，混合物在60 ℃加热1 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：2.0 mg (33%)；白色固体。
实施例114
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
将5-羟基吡啶甲酸(229 mg, 1.65 mmol)溶于25%氨/水 (10 ml)中。逐滴加入碘(418 mg, 1.65 mmol)和KI (1.37 g, 8.25 mmol)于水(20 ml)中的溶液。混合物在环境温度下搅拌过夜。使用10%柠檬酸将pH调节至 4。水层用EtOAc萃取几次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。产率：473 mg (108%)；棕色油。由上获得的粗物质溶于MeOH (5 ml)中并逐滴添加亚硫酰氯 (340 µl, 4.95 mmol)。混合物在回流下加热2 h。加入EtOAc和饱和NaHCO3。水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸发。残余物通过快速色谱使用3% MeOH/DCM提纯。产率：140.1 mg (30%)；白色固体。MS (ESI+) m/z 280 [M+H]+。 HPLC纯度: 90%。
将Pd(PPh3)2Cl2 (19.2 mg, 0.0271 mmol)添加到由上获得的物质(75.5 mg,0.271 mmol)、4-异丙基苯基乙炔(58.5 mg, 0.406 mmol)、三乙胺(75 µl, 0.542 mmol)和CuI (10.3 mg, 0.054 mmol)于THF (1 ml)中的氮吹扫的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。蒸发溶剂，粗物质通过快速色谱使用0-5% MeOH/DCM作为洗脱剂提纯。产率：70.1 mg (88%)；黄色固体。
将新鲜制备的羟胺钾盐溶液(约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到由上获得的产物(16.3 mg, 0.055 mmol)中，混合物在60 ℃加热45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭，并通过反相色谱提纯 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1%TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：5.4 mg (33%)；白色固体。
实施例115
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺
在环境温度下将亚硫酰氯(780 µl, 10.7 mmol)逐滴添加到5-羟基烟酸(497 mg,3.57 mmol)于MeOH (5 ml)中的混悬液中。混合物在60 ℃加热过夜。添加 0.1 M磷酸钾缓冲液 (pH 7) (50 ml)，混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥 (MgSO4)。产率：354 mg(65%)；白色固体。
将由上获得的物质 (354 mg, 2.31 mmol)悬浮在水(35 ml)中。加入碳酸钠 (490mg, 4.62 mmol)和碘(586 mg, 2.31 mmol)。混合物在环境温度下搅拌1.5 h。使用1 M HCl中和混合物。水性混合物用EtOAc萃取，将合并的有机层干燥 (MgSO4)并蒸发。残余物通过快速色谱使用2% MeOH/DCM作为洗脱剂提纯。产率：226.3 mg； (35%)白色固体。
将Pd(PPh3)2Cl2 (5.2 mg, 0.00735 mmol)添加到由上获得的6-碘-5-羟基烟酸甲酯 (41 mg, 0.147 mmol)、4-异丙基苯基乙炔(31.8 mg, 0.220 mmol)、三乙胺(41 µl0.294 mmol)和CuI (2.8 mg, 0.0147 mmol)于THF (1 ml)中的氮吹扫的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用己烷/EtOAc 2:1作为洗脱剂提纯。产率：27 mg (62%)；浅黄色固体。
将新鲜制备的羟胺钾盐溶液(约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到由上获得的产物(27 mg, 0.091 mmol)中，混合物在60 ℃加热1 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1%TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：22.0 mg (82%)；黄色固体。
实施例116
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺
将Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg, 0.0424 mmol)添加到5-溴-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酸甲酯 (98.4 mg, 0.424 mmol)、4-异丙基苯基乙炔(92 mg, 0.636 mmol)、CuI (16.1mg, 0.0848 mmol)和Et3N (600 µl)于THF (1.5 ml)中的氮吹扫的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热15 min。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用20-33% EtOAc作为洗脱剂提纯。产率：55.5 mg (44%)；米色固体。
将羟胺钾盐溶液(约1.7 M于MeOH中,1.5 ml)添加到由上获得的物质 (21.0 mg,0.071 mmol)中并将混合物在60 ℃搅拌1 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：15.7 mg (75%)；白色固体。
实施例117
2-[(二乙基氨基)甲基]-N-羟基-1-苯并呋喃-6-甲酰胺三氟乙酸盐
通用程序J
将Pd(PPh3)2Cl2 (6.2 mg, 0.0087 mmol)添加到3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯 (49mg, 0.176 mmol)、3-二乙基氨基-1-丙炔 (29.4 mg, 0.264 mmol)、CuI (3.4 mg, 0.0176mmol)和三乙胺(61 µl, 0.440 mmol)于THF (2 ml)中的氮吹扫的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。添加饱和NaHCO3和EtOAc，水相用EtOAc萃取。将合并的有机层蒸发，残余物通过快速色谱提纯。产率：7.9 mg (17%)。
将羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 1.5 ml)添加到由上获得的酯中，混合物在60 ℃加热，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：7.2 mg(63%)； 无色油。
实施例120
3-氯-N-羟基-2-苯基-1H-吲哚-6-甲酰胺
通用程序K
将2-溴-3-氯-1H-吲哚-6-甲酸甲酯（中间体10） (44 mg, 0.14 mmol)、苯硼酸(26 mg, 0.21 mmol)、三乙胺(42 mg, 0.42 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 7 µmol)和水(100 µl)在乙腈(2 ml)中混合。反应混合物在80 ℃搅拌过夜。加入水和甲苯。有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物用反相色谱提纯 (Kinetex, C18,5 µm, 21x100 mm, 流速25 ml/min, 梯度: 水(0.1% TFA) /乙腈，经15分钟)。将纯的级分合并、浓缩并真空干燥。
将新鲜制备的羟胺钾盐溶液(约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到由上获得的产物中，混合物在60 ℃加热1 h，之后用AcOH (0.1 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：3.8 mg (9%, 两步)；白色固体。
实施例122
2-溴-3-氯-N-羟基-1H-吲哚-6-甲酰胺
将新鲜制备的羟胺钾盐溶液(约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到2-溴-3-氯-1H-吲哚-6-甲酸甲酯（中间体10）(24 mg, 75 µmol)中，混合物在60 ℃加热1 h，之后用AcOH(0.2 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：4 mg (18%)。
实施例123
N-羟基-2-(苯基氨基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
通用程序L
将1,3-二甲基-2-咪唑烷酮 (400 µl)中的2-氯-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯（中间体11） (11 mg, 0.050 mmol)和苯胺(0.075 mmol)在 120 ℃加热2天。反应混合物用甲醇/水稀释并用反相色谱提纯 (Gemini-NX, C18, 5 µm, 21x100 mm, 流速25 ml/min, 梯度:水(50 mM 碳酸氢铵, pH 10) /乙腈，经15分钟)。将纯的级分合并、浓缩并真空干燥。
将新鲜制备的羟胺钾盐溶液(约1.7 M于MeOH中, 0.7 ml)添加到由上获得的产物中，混合物在室温搅拌过夜，之后用AcOH (0.2 ml)淬灭 。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：3.8 mg (9%, 两步)；白色固体。
实施例137
N-羟基-1-甲基-2-(苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺
通用程序M
将1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(400 µl)中的2-氯-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯（中间体12） (11.3 mg, 0.050 mmol)和苯胺(0.075 mmol)在120 ℃加热2 天。反应混合物用甲醇/水稀释并用反相色谱提纯 (Gemini-NX, C18, 5 µm, 21x100 mm, 流速25 ml/min, 梯度:水 (50 mM碳酸氢铵, pH 10) / 乙腈，经15分钟)。将纯的级分合并、浓缩并真空干燥。
将新鲜制备的羟胺钾盐溶液(约1.7 M于MeOH中, 0.7 ml)添加到由上获得的产物中，混合物在室温搅拌过夜，之后用AcOH (0.2 ml)淬灭 。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：9 mg (67%, 两步)；白色固体。
实施例147
2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-羟基-1-苯并噻吩-6-甲酰胺
通用程序N
将Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.004 mmol)添加到2-碘-1-苯并噻吩-6-甲腈（中间体14）(20 mg, 0.070 mmol)、3,4-二甲氧基苯基硼酸 (17.2 mg, 0.094 mmol)和K2CO3 (19 mg,0.140 mmol)于1,4-二氧杂环己烷(0.6 ml)和水(150 µl)中的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。粗混合物经由短二氧化硅塞用EtOAc过滤并真空除去溶剂。残余物通过反相色谱提纯(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：11.4 mg (52%)；白色固体。
将EtOH (1 ml)和1 M NaOH (1 ml)添加到由上获得的腈中，混合物在75 ℃加热3d。添加EtOAc和1 M HCl。分离有机层并蒸发。残余物溶于DMF (1 ml)和DIPEA (12.6 µl,0.072 mmol)，添加HATU (16.5 mg, 0.043 mmol)和O-(四氢吡喃-2-基)-羟胺 (5.5 mg,0.043 mmol)。混合物在rt搅拌过夜并添加TFA (200 µl) 和水(50 µl)。将混合物搅拌2 h，通过反相色谱分离标题化合物 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min,梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：7.1 mg (63%, 两步)；白色固体。
实施例151
N-羟基-2-(羟基甲基)-1-苯并呋喃-5-甲酰胺
将Pd(PPh3)2Cl2 (42.8 mg, 0.0605 mmol)添加到4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯 (337mg, 1.21 mmol)、丙炔醇 (105 µl, 1.81 mmol)、CuI (23 mg, 0.121 mmol)和三乙胺(420µl, 3.03 mmol)于THF (3 ml)中的氮吹扫的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用己烷/EtOAc 2:1作为洗脱剂提纯。产率：84.5 mg (34%)；米色固体。MS(ESI+) m/z 207 [M+H]+。 HPLC纯度: 95%. 1H NMR (600MHz, CD3OD) δ ppm 8.27 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.52(d, J=8.9 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 3.91 (s, 3 H)。
将羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 1.5 ml)添加到由上获得的酯(5.6 mg, 0.027mmol)中，混合物在60 ℃加热1 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：2.0 mg (36%)；白色固体。
实施例152
N-羟基-2-[6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
通用程序O
将二氧杂环己烷(2 ml)和MeCN (1 ml)中的2-(6-氯吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体15） (50 mg, 0.173 mmol)和4-甲基哌啶(51.6 mg, 0.519 mmol)在微波反应器中在150 ℃加热20 min。蒸发溶剂并添加羟胺钾盐 (约1.7 M于MeOH中, 1.5ml)。混合物在60 ℃加热30 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：18.6 mg (46%, 两步)；白色固体。
实施例161
N-羟基-2-(6-苯基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将PEPPSI -iPrTM (约 2 mg)添加到2-(6-氯吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸乙酯（中间体15） (23 mg, 0.080 mmol)、苯基硼酸(14.6 mg, 0.120 mmol)和碳酸钾(22 mg,0.160 mmol)于甲苯(1 ml) 和MeOH (1 ml)中的混合物中。混合物在微波反应器中在100℃加热30 min。添加水和EtOAc，分离有机层并蒸发。
将羟胺钾盐 (约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到由上获得的酯中并将混合物在60 ℃搅拌1 h，之后添加三氟乙酸 (300 µl)，并通过反相色谱分离标题化合物(KinetexC18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：3.1 mg (9%, 两步)；白色固体。
实施例162
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-N-羟基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺
将Pd(PPh3)2Cl2 (42.8 mg, 0.0605 mmol)添加到4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯 (337mg, 1.21 mmol)、丙炔醇(105 µl, 1.81 mmol)、CuI (23 mg, 0.121 mmol)和三乙胺 (420µl, 3.03 mmol)于THF (3 ml)中的氮吹扫的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用己烷/EtOAc 2:1作为洗脱剂提纯。产率：84.5 mg (34%)；米色固体。MS(ESI+) m/z 207 [M+H]+。 HPLC纯度: 95%. 1H NMR (600MHz, CD3OD) δ ppm 8.27 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.52(d, J=8.9 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 3.91 (s, 3 H)。
将3-氟苯酚 (10.3 mg, 0.092 mmol)添加到由上获得的物质(19 mg, 0.092mmol)、三苯基膦 (36 mg, 0.138 mmol)和DEAD (22 µl, 0.138 mmol)于THF (2 ml)中的混合物中。混合物在rt搅拌2 h。蒸发溶剂，通过快速色谱使用10% -20% EtOAc/己烷作为洗脱剂分离产物。产率:12.2 mg (44%)；无色油。
将羟胺钾盐 (约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到由上获得的物质中，混合物在60℃加热1 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：6.6mg (53%)；白色固体。
实施例163
2-[(4-叔丁基苯氧基)甲基]-N-羟基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺
将Pd(PPh3)2Cl2 (42.8 mg, 0.0605 mmol)添加到4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯 (337mg, 1.21 mmol)、丙炔醇(105 µl, 1.81 mmol)、CuI (23 mg, 0.121 mmol)和三乙胺 (420µl, 3.03 mmol)于THF (3 ml)中的氮吹扫的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用己烷/EtOAc 2:1作为洗脱剂提纯。产率：84.5 mg (34%)；米色固体。MS(ESI+) m/z 207 [M+H]+。 HPLC纯度: 95%. 1H NMR (600MHz, CD3OD) δ ppm 8.27 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.52(d, J=8.9 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 3.91 (s, 3 H)。
将4-叔丁基苯酚 (13.8 mg, 0.092 mmol)添加到由上获得的物质(19 mg, 0.092mmol)、三苯基膦 (36 mg, 0.138 mmol)和DEAD (22 µl, 0.138 mmol)于THF (2 ml)中的混合物中。混合物在rt搅拌2 h。蒸发溶剂，通过快速色谱使用10% -20% EtOAc/己烷作为洗脱剂分离产物。产率：7.3 mg (23%)；白色固体。
将羟胺钾盐 (约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到由上获得的物质中，混合物在60℃加热1 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：5.7mg (76%)；白色固体。
实施例164
N-羟基-2-{6-[(1-甲基乙基)硫基]吡啶-3-基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将MeCN (2 ml)中的2-(6-氯吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体15）(23 mg, 0.080 mmol)、碳酸钾(16,6 mg,0.120 mmol)和2-丙硫醇 (9.1 mg, 0.120 mmol)在150 ℃加热30 min。蒸发溶剂。将羟胺钾盐 (约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到残余物中，混合物在60 ℃加热1 h。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：6.2 mg (23%,两步)；白色固体。
实施例165
2-(4-溴-2-氟苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将KOH/MeOH (5 mg/ml, 1 ml)和50%羟胺/水(0.5 ml)中的2-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体16） (19.1 mg, 0.054 mmol)在60 ℃加热1 h。添加2 MHCl (pH 约 6)和EtOAc。分离有机层，蒸发溶剂，残余物通过反相色谱提纯 (Kinetex C18,5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟): 产率：12.9 mg (68%)；白色固体。
实施例166
2-[2-氟-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将PEPPSI-iPrTM (约5 mg)添加到2-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体16） (80.0 mg, 0.228 mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯 (58 mg, 0.343 mmol)和碳酸钾(49 mg, 0.353 mmol)于甲苯(1 ml)和MeOH (1 ml)中的混合物中。混合物在100 ℃加热30 min。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用20% EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯。产率：61.1 mg (86%)；白色固体。MS(ESI+) m/z 312 [M+H]+。 HPLC纯度: 95%。
将10%钯/炭 (11 mg)添加到MeOH (2.5 ml)和EtOAc (5 ml)中的由上获得的物质(60 mg, 0.193 mmol)中，混合物在H2气氛 (气球)下在 rt下搅拌2 h。混合物经由硅藻土垫过滤并蒸发溶剂。产率：61 mg (100%)；白色固体。
向由上获得的酯 (16.2 mg, 0.052 mmol)中添加KOH/MeOH (5 mg/ml, 1 ml)和羟胺 (50%于水中, 0.5 ml)。混合物在60 ℃加热1 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：5.3 mg (32%)；白色固体。
实施例167
N-羟基-2-[3-(1-甲基乙基)苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将二氧杂环己烷(2 ml)和MeCN (2 ml)中的3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(168 mg,1.00 mmol)和3-溴苯甲酰氯 (132 µl, 1.00 mmol)在微波反应器中在180 ℃加热4 h。加入氯仿和饱和NaHCO3。水层用氯仿萃取，将合并的有机层干燥 (MgSO4)和蒸发。产率：332 mg(100%)；白色固体。MS(ESI+) m/z 332/334 [M+H]+。 HPLC纯度: 98%。
将PEPPSI-iPrTM (约2 mg)添加到由上获得的溴化物(33 mg, 0.100 mmol)、2-异丙烯基硼酸频哪醇酯 (25 mg, 0.150 mmol)和碳酸钾(20.7 mg, 0.150 mmol)于甲苯(1ml)和MeOH (1 ml)中的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。混合物用EtOAc稀释，经由短二氧化硅塞过滤并蒸发溶剂。残余物溶于MeOH (2.5 ml)和EtOAc (5ml)中。添加钯 (C载10%, 30 mg)并将混合物在H2 下搅拌4 h，之后经由硅藻土过滤并蒸发溶剂。
将羟胺 (50%于水中, 0.5 ml)和KOH/MeOH (5 mg/ml, 1 ml)添加到由上获得的物质中，混合物在60 ℃加热 45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：11.0 mg (27%, 三个步骤)；白色固体。
实施例168
2-(4-溴-2-吗啉-4-基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将MeCN (2 ml)中的2-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体16）(28 mg, 0.080 mmol) 和吗啉(50 µl)在200 ℃加热1 h。蒸发溶剂。将羟胺钾盐 (约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到残余物中，混合物在60 ℃搅拌45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：17.5 mg (52%, 两步)；黄色固体。
实施例170
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将PEPPSI-iPrTM (约5 mg)添加到2-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体16） (80.0 mg, 0.228 mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯 (58 mg, 0.343 mmol)和碳酸钾(49 mg, 0.353 mmol)于甲苯(1 ml)和MeOH (1 ml)中的混合物中。混合物在100 ℃加热30 min。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用20% EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯。产率：61.1 mg (86%)；白色固体。MS(ESI+) m/z 312 [M+H]+。 HPLC纯度: 95%。
向MeOH (2.5 ml)和EtOAc (5 ml)中的由上获得的物质 (60 mg, 0.193 mmol)中添加10%钯/炭 (11 mg)并将混合物在H2气氛(气球)下在rt搅拌2 h。混合物经由硅藻土过滤并蒸发溶剂。产率：61 mg (100%)；白色固体。
将MeCN (2 ml)和THF (1 ml)中的由上获得的氟化物(20 mg, 0.064 mmol)和吡咯烷 (100 µl)在微波反应器中在200 ℃加热30 min。蒸发溶剂，将羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 1.5 ml)添加到残余物中。混合物在60 ℃加热45 min。之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min,梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：15.7 mg (67%, 两步)；黄色固体。
实施例171
N-羟基-2-[6-(1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将PEPPSI-iPrTM (约5 mg)添加到2-(6-氯吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体15） (104 mg, 0.360 mmol)、2-丙烯基硼酸频哪醇酯(91 mg, 0.54 mmol)和碳酸钾(75 mg, 0.54 mmol)于MeOH (1.5 ml)和甲苯(1.5 ml)中的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用20% EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯。产率：62.2 mg (59%)；白色固体。
将钯(C载10%, 10 mg)添加到EtOAc (5 ml)、THF (5 ml)和MeOH (2.5 ml)中的由上获得的物质 (24.4 mg, 0.082 mmol)中。混合物在H2气氛下搅拌过夜，经由硅藻土过滤并蒸发溶剂。
将羟胺钾盐 (约 1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到由上获得的物质中并将混合物在60 ℃搅拌，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离产物 (Kinetex C18, 5 µm,21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：10.3mg (42%, 两步)；白色固体。
实施例172
2-(4-溴-2-乙氧基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将EtOH (1 ml)和THF (1 ml)中的2-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体16） (38 mg, 0.108 mmol)和K2CO3 (22 mg, 0.163 mmol)在150 ℃加热2.5 h。将混合物过滤并蒸发滤液。将羟胺钾盐 (约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到残余物中，混合物在60 ℃搅拌45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：4.7 mg (15%, 两步)；白色固体。
实施例173
2-(3-氟联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
通用程序P
将PEPPSI-iPrTM (约 2 mg)添加到2-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体16） (28 mg, 0.080 mmol)、苯基硼酸 (14.6 mg, 0.120 mmol) 和碳酸钾(22mg, 0.160 mmol) 于甲苯(1 ml)和MeOH (1 ml)中的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。添加水和EtOAc/THF，将有机层过滤并蒸发。将羟胺钾盐 (约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到残余物中，混合物在60 ℃搅拌45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：8.8 mg (32%, 两步)；白色固体。
实施例194
N-羟基-2-[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1-苯并噻吩-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将PEPPSI-iPrTM (约 2 mg)添加到2-碘苯并噻吩-5-甲酸甲酯（中间体8） (40.8mg, 0.128 mmol)、3-甲酰基苯硼酸 (23.0 mg, 0.153 mmol)和碳酸钾 (26.5 mg, 0.192mmol)于甲苯(1 ml)和MeOH (1 ml)中的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30min。蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc并经由二氧化硅(0.5 g)过滤。产率：40.5 mg。
将由上获得的物质溶于1,2-二氯乙烷(3 ml)中并添加哌啶 (25.2 µl, 0.256mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (43 mg, 0.205 mmol)。混合物在rt搅拌1 h。添加水，分离有机层并蒸发。
将羟胺钾盐 (约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到由上获得的物质中，混合物在60℃加热45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离物质 (Kinetex C18, 5 µm,21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：21.6mg (35%, 三步)；白色固体。
实施例195
N-羟基-2-(3-甲氧基联苯-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
通用程序Q
将PEPPSI-iPrTM (约2 mg)添加到2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体17） (29 mg, 0.080 mmol)、苯基硼酸 (12.2 mg, 0.100 mmol) 和碳酸钾(16.6 mg, 0.120 mmol) 于甲苯(1 ml)和MeOH (1 ml)中的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。添加水和EtOAc。将有机层过滤并蒸发。将羟胺钾盐 (约1.7 M于MeOH中, 1.5 ml)添加到残余物中，混合物在60 ℃搅拌45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：7.9 mg (27%, 两步)；白色固体。
实施例201
N-羟基-2-[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
通用程序R
将亚硫酰氯(4 ml)和甲苯(4 ml)中的3-羧基苯甲醛 (609 mg, 4.05 mmol )在60℃加热4 h，之后蒸发溶剂。
将二氧杂环己烷(2.5 ml)和MeCN (2.5 ml)中的由上获得的酰氯和3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(675 mg, 4.04 mmol)在180℃加热6 h。添加水和二氧杂环己烷，通过离心分离固体物质。固体物质用MeOH洗涤和干燥。产率：877 mg (77%)；黄色固体。MS(ESI+) m/z 282 [M+H]+。 HPLC纯度: 75%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.17 (s, 1 H) 8.71(s, 1 H) 8.47 - 8.57 (m, 1 H) 8.37 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=7.63 Hz, 1H) 8.09 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.78Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H)。
将THF (2 ml)中的由上获得的醛 (28.1 mg, 0.100 mmol)、AcOH (5 µl)和哌啶(25 µl, 0.250 mmol)在rt 搅拌1 h，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(42 mg, 0.20 mmol)。混合物在rt搅拌过夜。添加水和EtOAc。分离有机层，过滤并蒸发。将KOH/MeOH (5 mg/ml, 1ml)和50% 羟胺/水(0.5 ml)添加到残余物中，混合物在60 ℃加热3 h，之后用AcOH (0.5ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：4.0 mg (9%, 两步)； 无色油。
实施例206
N-羟基-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
通用程序S
将4-羧基苯甲醛 (582 mg, 3.87 mmol)和亚硫酰氯 (4 ml)和甲苯(4 ml)在60℃加热4 h，之后蒸发溶剂。
将二氧杂环己烷 (2.5 ml)和MeCN (2.5 ml)中的由上获得的酰氯和3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(647 mg, 3.87 mmol)在180 ℃加热6 h。添加水和二氧杂环己烷，通过离心分离固体物质，并用MeOH洗涤。产率：1.11 g；黄色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm10.14 (s, 1 H) 8.45 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 8.41 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 8.12 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 3.91(s, 3 H)。
将THF (2 ml)中的由上获得的醛(28.1 mg, 0.100 mmol)、AcOH (5 µl)和哌啶(25 µl, 0.250 mmol)在rt搅拌1 h，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠 (42 mg, 0.20 mmol)并将混合物在rt搅拌3 d。添加水和EtOAc。分离有机层，过滤并蒸发。将羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 1.5 ml)添加到残余物中，混合物在60 ℃加热3 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：9.5 mg (20%, 两步)；无色油。
实施例211
2-[3-氟-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将PEPPSI-iPrTM (约2 mg)添加到2-(4-溴-3-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体18） (88 mg, 0.251 mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯 (50 mg, 0.302 mmol)和碳酸钾(52 mg, 0.377 mmol)于甲苯(2 ml)和MeOH (2 ml)中的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱提纯。产率：24.3 mg (31%)；白色固体。
将由上获得的物质溶解在MeOH (10 ml)和EtOAc (5 ml)中并添加10% Pd/炭 (19mg)。混合物在H2下搅拌3 h，经由硅藻土过滤并蒸发溶剂。将羟胺钾盐 (约1.7 M于MeOH中,1.5 ml)添加到残余物中，混合物在60 ℃加热45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：10.5 mg (43%)；白色固体。
实施例214
2-(4-溴-2-氯苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将草酰氯 (730 µl, 8.49 mmol)逐滴添加到4-溴-2-氯苯甲酸(1.00 g, 4.24mmol)于THF (10 ml)中的溶液中并将混合物在rt 搅拌1 h，之后蒸发溶剂，将残余物溶于二氧杂环己烷(10 ml)和MeCN (10 ml)中。添加3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(708 mg, 4.24mmol)并将混合物在180 ℃加热6 h。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用5% EtOAc/甲苯提纯。产率：969 mg (62%)；白色固体。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.39 (d, J=1.22Hz, 1 H) 8.09 - 8.13 (m, 2 H) 8.05 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=9.16 Hz, 1H) 7.83 (dd, J=8.39, 1.98 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H)。
向由上获得的物质(28 mg, 0.076 mmol)中添加羟胺钾盐 (约1.7 M于MeOH中, 1ml)并将混合物在60 ℃加热45 min，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：13.2 mg (47%)；白色固体。
实施例215
N-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将PEPPSI-iPrTM (约5 mg)添加到2-氯-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体19）(33 mg, 0.156 mmol)、6-甲氧基吡啶-3-硼酸 (29 mg, 0.187 mmol)和碳酸钾(32 mg,0.233 mmol)于甲苯(1 ml)和MeOH (1 ml)中的混合物中并将混合物在100 ℃加热1 h。添加水和甲苯。分离有机层并蒸发。添加羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 1.5 ml)，混合物在60 ℃加热1 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm,21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：11.5mg (18%, 两步)；白色固体。
实施例216
N-羟基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将PEPPSI-iPrTM (约5 mg)添加到2-氯-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体19）(33 mg, 0.156 mmol)、2-甲氧基吡啶-3-硼酸 (29 mg, 0.187 mmol)和碳酸钾(32 mg,0.233 mmol)于甲苯(1 ml)和MeOH (1 ml)中的混合物中并将混合物在100 ℃加热1 h。添加水和甲苯。分离有机层并蒸发。添加羟胺钾盐/MeOH (约1.7 M, 1.5 ml)，混合物在60 ℃加热1 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物 (Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：7.1mg (11%, 两步)；白色固体。
实施例217
2-(4-溴-3-氟苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将羟胺钾盐 (1.7 M于MeOH中, 1 ml)添加到2-(4-溴-3-氟苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体18） (25.9 mg, 0.074 mmol)中并将混合物在rt搅拌2 h，之后用AcOH(0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：12.8 mg (49%)；白色固体。
实施例218
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
将羟胺钾盐 (约1.7 M于MeOH中, 1 ml)添加到2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体17） (22.9 mg, 0.063 mmol) 中，混合物在rt搅拌2 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：5.3 mg (23%)；白色固体。
实施例219
2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
通用程序T
将DMF (500 µl)中的1,4-苯并二氧杂环己烷-6-甲醛 (16.4 mg, 0.100 mmol)、氰化钾 (6 mg, 0.100 mmol)和3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(13 mg, 0.075 mmol)在70 ℃搅拌过夜。蒸发溶剂，添加水和乙酸异丙酯。浓缩有机相，将MeOH (0.4 ml)、KOH/MeOH (10mg/ml, 0.5 ml)和50% 羟胺/水 (0.4 ml)添加到残余物中。混合物在50 ℃搅拌1 h，之后用AcOH (0.4 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：7.0 mg (41%)；白色固体。
实施例229
N-羟基-2-[(4-丙基苯基)氨基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺
通用程序U
将DMI (400 µl)中的2-氯-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体19） (16 mg,0.075 mmol)、4-丙基苯胺 (10.1 mg, 0.075 mmol)和DIPEA (10 µl, 0.075 mmol)在80℃搅拌过夜。中间体用反相色谱提纯 (Kinetex, C18, 5 µm, 21x100 mm, 流速25 ml/min, 梯度: 水(0.1% TFA) / 乙腈，经15分钟)。
将MeOH (400 µl)、KOH/MeOH (10 mg/ml, 400 µl)和50% 羟胺/水 (400 µl)添加到由上获得的酯中。混合物在60 ℃搅拌2 h，之后用AcOH (400 µl)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：5.0 mg (20%)；白色固体。
实施例256
N-羟基-2-[4-({[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)哌啶-1-基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺 三氟乙酸盐
通用程序V
将MeCN (30 ml)中的2-氯-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯（中间体19） (211 mg,1.00 mmol)、4-(N-BOC-氨基甲基)哌啶(240 mg, 0.10 mmol)和碳酸钾(280 mg, 2.00mmol)在50 ℃搅拌1 h。真空除去溶剂，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用水、0.5M H2SO4、饱和NaHCO3 和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。产率：380 mg (98%). 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H) 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.92 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 4.10 - 4.18 (m, 2 H) 3.84(s, 3 H) 3.11 (td, J=12.7, 2.6 Hz, 2 H) 2.85 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 1.61 - 1.77(m, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.11 - 1.22 (m, 2 H)。
将以上获得的物质溶于MeOH (10 ml)中并添加2 M HCl (10 ml)。反应混合物在60º 搅拌2小时。添加水和固体碳酸钠直至pH ~10。产物用乙酸乙酯重复萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。产率：200 mg (70%)。 MS (ESI+) m/z 290 [M+H]+, LCMS纯度: 100%. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.77 (d, 1 H) 7.64 - 7.70(m, 1 H) 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 4.11 - 4.21 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.11 (td,J=12.8, 2.7 Hz, 2 H) 2.47 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 1.48 - 1.57(m, 1 H) 1.12 - 1.23 (m, 2 H)。
将DCE (2 ml)中的由上获得的胺 (22 mg, 0.075 mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(32 mg, 0.150 mmol)和1-甲基吲哚-3-甲醛 (12 mg, 0.075 mmol)在 rt搅拌过夜。通过添加浓氨水将反应混合物淬灭，用反相色谱分离中间体 (Gemini-NX, C18, 5 µm, 21x100mm, 流速25 ml/min, 梯度: 水 (50 mM碳酸氢铵, pH 10) /乙腈，经15分钟)。
将MeOH (400 µl)、KOH/MeOH (10 mg/ml, 400 µl)和50% 羟胺/水 (400 µl)添加到由上获得的酯中。混合物在60 ℃搅拌2 h，之后用AcOH (400 µl)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：10.0 mg (20%)；白色固体。
实施例270
2-[(苄氧基)甲基]-N-羟基-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺
将KOH/MeOH (10 mg/ml, 1 ml)和50% 羟胺/水 (0.5 ml)添加到2-[(苄氧基)甲基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯（中间体20） (32.5 mg，0.104 mmol) 中并将混合物在60℃加热2 h，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：19.2 mg (59%)；白色固体。
实施例271
N-羟基-2-(羟基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺
将KOH (10 mg/ml, 1 ml)和50% 羟胺/水添加到2-(羟基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯（中间体21） (21.1 mg, 0.094 mmol)中，混合物在60 ℃搅拌1 h，之后用AcOH(0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：3.6 mg (17%)；白色固体。
实施例272
N-羟基-2-(4-吡啶-4-基苄基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将甲苯 (6 ml)中的3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯 (88 mg, 0.530 mmol)和4-氯苯乙酰氯(77 µl, 0.520 mmol)在100 ℃加热1 h。添加 Lawesson试剂(210 mg, 0.520 mmol)并将混合物在110 ℃加热过夜。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱使用20% EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯。产率：72.4 mg (44%)；白色固体。MS(ESI+) m/z 318 [M+H]+。 HPLC纯度:100%。
将PEPPSI-iPrTM (约 5 mg)添加到由上获得的氯化物(54.4 mg, 0.171 mmol)、4-吡啶硼酸 (25.2 mg, 0.205 mmol)和碳酸钾 (35.5 mg, 0.256 mmol)于甲苯(2 ml)和MeOH (2 ml)中的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热45 min。添加水和EtOAc。水层用EtOAc萃取，蒸发合并的有机层。
将KOH (10 mg/ml, 1 ml)和50% 羟胺/水 (0.5 ml)添加到由上获得的残余物中，混合物在环境温度下搅拌过夜，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：14.6 mg (18%, 两步)。
实施例273
N-羟基-2-(哌啶-1-基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺
将哌啶(25 µl, 0.238 mmol)添加到2-溴甲基-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯（中间体22） (22.5 mg, 0.079 mmol)于MeCN (2 ml)中的溶液中并将混合物在 rt搅拌15 min。蒸发溶剂，添加KOH/MeOH (10 mg/ml, 1 ml)和50% 羟胺/水 (0.5 ml)。将混合物在rt搅拌过夜。通过反相色谱分离标题化合物(Gemini-NX C18, 5 µm, 21x50 mm, 流速25 ml/min,梯度: 水(50 mM NH4HCO3 pH 10)/乙腈，经12分钟)。产率：15.3 mg (66%, 两步)；白色固体。
实施例274
2-{[双(2-甲基丙基)氨基]甲基}-N-羟基-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将二异丁胺(41 µl, 0.238 mmol)添加到2-溴甲基-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯（中间体22） (22.5 mg, 0.079 mmol)于MeCN (2 ml)中的溶液中，混合物在rt搅拌20 min和在60 ℃搅拌2 h。蒸发溶剂，添加KOH/MeOH (10 mg/ml, 1 ml)和50% 羟胺/水 (0.5ml)。混合物在rt搅拌过夜，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：19.2 mg (54%, 两步)；白色固体。
实施例275
N-羟基-2-({[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基}甲基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺
将MeCN (2 ml)中的2-溴甲基-1,3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯（中间体22） (22.5 mg,0.079 mmol)、4-异丙基苯胺 (22 mg, 0.158 mmol)和碳酸钾(22 mg, 0.158 mmol)在rt搅拌20 min和在60 ℃搅拌2 h。蒸发溶剂，添加KOH/MeOH (10 mg/ml, 1 ml)和 50% 羟胺/水(0.5 ml)。混合物在rt搅拌过夜，之后用AcOH (0.5 ml)淬灭。通过反相色谱分离标题化合物(Kinetex C18, 5 µm, 21.2 x 100 mm, 流速25 ml/min, 梯度；含0.1% TFA的水 /乙腈，经15分钟)。产率：18.0 mg (67%, 两步)；白色固体。
实施例276
N-羟基-2-苯基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺
通用程序W
将PEPPSI-iPrTM (约 2 mg)添加到2-溴-1-苯并呋喃-5-甲酸甲酯（中间体23） (13mg, 0.050 mmol)、苯硼酸(7 mg, 0.060 mmol)和碳酸钾(14 mg, 0.100 mmol)于甲苯/MeOH (2:1, 2 ml)中的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。添加水和乙酸异丙酯。有机相用水洗涤和浓缩。残余物用反相色谱提纯 (Gemini-NX, C18, 5 µm,21x100 mm, 流速25 ml/min, 梯度: 水 (50 mM 碳酸氢铵, pH 10) / 乙腈，经5分钟)。
向由上获得的酯中添加MeOH (400 µl)、50% 羟胺/水 (400 µl)和KOH/MeOH (10mg/ml, 500 µl)。混合物在50 ℃搅拌1 h，用AcOH (200 µl)淬灭，用反相色谱分离标题化合物 (Kinetex, C18, 5 µm, 21x100 mm, 流速25 ml/min, 梯度: 水 (0.1% TFA) / 乙腈，经15分钟)。产率：7.0 mg (54%)；白色固体。
实施例282
N-羟基-2-苯基-1-苯并呋喃-6-甲酰胺
通用程序X
将PEPPSI-iPrTM (约 2 mg)添加到2-溴-1-苯并呋喃-6-甲酸甲酯（中间体24） (13mg, 0.050 mmol)、苯硼酸(7 mg, 0.060 mmol)和碳酸钾(14 mg, 0.100 mmol)于甲苯/MeOH (2:1, 2 ml)中的混合物中。混合物在微波反应器中在100 ℃加热30 min。添加水和乙酸异丙酯。有机相用水洗涤和浓缩。残余物用反相色谱提纯(Gemini-NX, C18, 5 µm,21x100 mm, 流速25 ml/min, 梯度: 水 (50 mM碳酸氢铵, pH 10) /乙腈，经15分钟)。
向由上获得的酯中添加MeOH (400 µl)、50% 羟胺/水 (400 µl)和KOH/MeOH (10mg/ml, 500 µl)。混合物在50 ℃搅拌1 h，用AcOH (200 µl)淬灭，用反相色谱分离标题化合物(Kinetex, C18, 5 µm, 21x100 mm, 流速25 ml/min, 梯度: 水 (0.1% TFA) /乙腈，经15分钟)。产率：5.0 mg (36%)；白色固体。
本发明的实施例列于表1中，分析数据和合成细节列于表2中。
表1
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表2
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生物试验
HDACs的酶活性的测量方法
材料&方法
在HDAC1、2、3、6和8中在体外酶检测中测试所有实施例。检测原理是公知的(Hauser等人2009, Bradner等人2010)且所有必需试剂如酶、底物、显影剂和参考化合物都是可商购的(参见例如BPS Biosciences http://www.bpsbioscience.com/)。化合物的储液(10 mM于 DMSO中)以11个浓度1:3系列稀释，其中HDAC1、2、3的最高浓度为200 µM且HDAC6和HDAC8的最高浓度为2 µM。酶促反应在含有检测缓冲液、牛血清白蛋白、HDAC底物和受试化合物的混合物中进行。酶促反应后，添加显影剂，再孵育一段时间后，在激发波长360nm和发射波长460 nm下测量荧光强度。所有实验一式两份进行。
结果
本发明的一些化合物的HDAC6抑制的IC50值示于表3中。
表3. 对于本发明实施例的HDAC6的抑制的IC50 值。
Figure 614490DEST_PATH_IMAGE176
Figure 16650DEST_PATH_IMAGE177
Figure 46923DEST_PATH_IMAGE178
相对于HDAC家族中的其它同工酶，本发明化合物对HDAC6的选择性例示于表4中。
表4. 针对选定的HDAC同种型的选择性概况
Figure 703907DEST_PATH_IMAGE179
Figure 477828DEST_PATH_IMAGE180
细胞活力的测量方法
CellTiter-Blue® Cell Viability Assay (Promega)提供了一种用于评估多孔板中存在的活细胞的数量的均质荧光法。该检测法利用指示剂染料刃天青来测量细胞的代谢能力。活细胞保留将刃天青还原为高荧光的试卤灵的能力。不能存活的细胞迅速丧失代谢能力并且不还原指示剂染料，且因此不产生荧光信号。
材料 & 方法
化合物的储液 (10 mM于DMSO中)以11个浓度1:2系列稀释。使用声学分配器(EDCBiosystems ATS-100AV)将50 nL/孔 (DMSO中的10 mM化合物储液)声学（acoustically）分配到384-孔检测板中。检测中受试化合物的最终起始浓度为20 µM (0.2% DMSO)。主要使用下列细胞系 (和来源)：PaCa2 (胰腺)、U266 (多发性骨髓瘤)、AMO-1 (浆细胞瘤)和MDA-MB-231 (乳房腺癌)。来自健康捐赠者的PBMCs (外周血单核细胞) 用作对照细胞。将细胞接种到预分配有25µL/孔的化合物的检测板 (384-孔黑色/透明, Greiner #781091)中并培养72小时。72小时后，用PBS 1:10稀释Celltiter Blue试剂 (Promega #G8081)，然后添加到各孔中(5 µL/孔)。添加试剂后将板孵育2小时。在EnVision荧光读取器(PerkinElmer)中在Ex544 nm/Em590 nm下读板。结果计算为与背景(用0.2% DMSO处理的细胞)相比的细胞活力%。
结果
本发明的一些化合物对所选肿瘤细胞系和健康PBMCs的细胞活力IC50值示于表5中。
表5. 基于用本发明化合物处理72小时后在不同细胞中的细胞活力的本发明实施例的IC50值
Figure 421645DEST_PATH_IMAGE181
凋亡的测量方法
膜联蛋白A5 (或膜联蛋白 V)亲和检测法提供了一种方法以量化经历凋亡的细胞的数量。该检测法使用与荧光素缀和的蛋白膜联蛋白A5(FITC膜联蛋白V) 和荧光染料碘化丙啶(PI)来标记通过流式细胞术量化的早期凋亡 (膜联蛋白V阳性, PI阴性)和坏死/死细胞 (膜联蛋白V阳性, PI阳性)。膜联蛋白A5蛋白与含有带负电荷的磷脂(磷脂酰丝氨酸)（由凋亡和死细胞暴露，而不被正常细胞暴露）的膜表面结合。PI与已经完全丧失其质膜完整性的细胞，即，坏死细胞中的核酸结合。
材料 & 方法
标准膜联蛋白V检测方案如下 (参见例如http://www.biolegend.com/pop_pdf.php
Figure 622819DEST_PATH_IMAGE183
id=5161 及其中的申请参考文献)。在48孔板中的400 µl培养基中培养各细胞系的10,000个细胞。将来自10 mM DMSO储液的化合物添加到细胞中 (DMSO含量为0.2%)并孵育48或72小时，之后添加FITC-膜联蛋白V (BioLegend)和PI染色溶液 (BD Biosciences)。通过流式细胞术分析细胞，分析至少 4,000个单细胞。化合物以四种不同浓度 (1, 2.5, 5和10 µM)单独测试或与1 µM地塞米松组合测试。
结果
表6中给出本发明的一个化合物 (实施例1)与和不与1 µM地塞米松一起时针对多发性骨髓瘤细胞系OPM-2和U266的膜联蛋白V检测结果。在表6中，在存在化合物（诸化合物）时的 % 凋亡值是相对于不存在化合物时 (仅存在0.2% DMSO)。
表6. 用不同浓度的实施例1(Ex. 1)单独或与1 µM地塞米松(DEX)组合处理72小时后的%凋亡。
Figure 940668DEST_PATH_IMAGE184
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Claims (16)

1.式(Ia)或(Ib)的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是
(i)
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中
各R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、氰基、R3Y1-Q2、R4R5N-Q3、R6S(O)2-Q4和
Figure DEST_PATH_IMAGE003
且连接到环A1的相邻原子上的两个R2与它们所连接的原子一起可形成5-至10-元单环或双环，所述环任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基的基团取代；
R3选自H、C1-C6烷基、R8O-Q6和R9R10N-Q7；
R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和R11O-Q8；
或R4和R5与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，所述环任选被一个或多个选自C1-C6烷基和R12O-Q9的基团取代；
R6选自H和C1-C6烷基；
各R7独立地选自C1-C6烷基、卤素、R13O-Q10、R14R15N-Q11和R16S(O)2-Q12，且连接到环A2的相邻原子上的两个R7与它们所连接的原子一起可形成5-或6-元环；
R8选自H和C1-C6烷基；
R9和R10独立地选自H和C1-C6烷基；或R9和R10与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
R11、R12和R13的每一个选自H和C1-C6烷基；
R14和R15独立地选自H和C1-C6烷基；或R14和R15与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环；
R16选自H和C1-C6烷基；
环A1和环A2独立地选自苯基和5-或6-元杂芳基；
b和c是0-3的整数；
Q1选自直接键、C1-C3亚烷基、C2-C4 亚烯基和Q13-Y2-Q14；
Q2选自直接键和C1-C3亚烷基；
Q3选自直接键、C1-C3亚烷基和C(O)；
Q4选自直接键、C1-C3亚烷基和NR17；
Q5选自直接键、C1-C3亚烷基、S(O)2NR18、Q15-Y3-Q16和
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Q6、Q7和Q8的每一个独立地选自C1-C3亚烷基；
Q9和Q10的每一个独立地选自直接键和C1-C3亚烷基；
Q11选自直接键、C1-C3亚烷基和C(O)；
Q12选自直接键、C1-C3亚烷基和NR19；
Q13选自直接键、C1-C3亚烷基和被R20和R21取代的C1-C3亚烷基；
Q14、Q15、Q16、Q17和Q18的每一个独立地选自直接键和C1-C3亚烷基；
R17、R18和R19的每一个独立地选自H和C1-C3烷基；
R20和R21 连接到相同碳原子上并且与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基；
Y1选自O和S；
Y2选自O和NR22；
Y3选自O和NR23；
R22选自H、苯基和C1-C3烷基，所述烷基任选被选自苯基和NR24R25的取代基取代；
R23是H或C1-C3烷基；且
R24和R25独立地选自H和C1-C3烷基，或R24和R25与它们两个所连接的氮原子一起形成5-或6-元环，
(ii) R26R27N-Q19，其中
R26和R27独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；或R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个基团R28取代的5-或6-元环；
各R28独立地选自R29OC(O)NR30和
Figure DEST_PATH_IMAGE005
且连接到该环的相邻原子上的两个R28与它们所连接的原子一起可形成5-或6-元环；
R29和R30独立地选自H和C1-C6烷基；
R31选自C1-C6烷基和卤素；
d是0-3的整数；
环A3选自5-至10-元芳基或杂芳基；
Q19是直接键或C1-C3亚烷基；
Q20选自直接键、C1-C3亚烷基和Q21-NR32-Q22；
Q21和Q22独立地选自直接键和C1-C3亚烷基；且
R32选自H和C1-C6烷基；或
(iv) 羟基-C1-C6烷基；
B1是O或S；
B2是N或CR34；
W是N或CR35；
X是N或CR36；
Z是N或CR37；
R34是H、C1-C3烷基或卤素；
R35、R36和R37独立地选自H和F；且
任何烷基或环烷基任选被一个或多个F取代；
条件是当Q1是直接键或C1-C3亚烷基，且环A1是苯基时，b不是0；且条件是所述化合物不是2-氨基-N-羟基苯并[d]噻唑-5-甲酰胺。
2.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中R1选自
(i)
Figure DEST_PATH_IMAGE006
和
(ii) R26R27N-Q19；
其中R2、b、环A1、Q1、R26、R27和Q19如权利要求1中所定义。
3.权利要求1的化合物，其中b是1-3的整数。
4.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中R2选自C1-C6烷基、卤素和
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中R7、c、环A2和Q5如权利要求1中所定义。
5.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中R26和R27与它们两个所连接的氮原子一起形成被一个基团R28取代的5-或6-元环；且
R28是
Figure DEST_PATH_IMAGE009
；
其中R31、d、环A3和Q20如权利要求1中所定义。
6.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中B2是N。
7.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中B1是O。
8.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中W是CR35，X是 CR36且Z是CR37。
9.根据权利要求1的化合物，其选自
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-溴苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-叔丁基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(3,4-二氟苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(2,6-二氟苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(2-氯苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-吡啶-3-基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(2,5-二氯苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(3-溴苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(2,5-二甲氧基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(2'-氟联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(4-吡啶-4-基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(4-吡啶-3-基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-联苯-4-基-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(2'-氟-3'-甲氧基联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-环丙基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4'-(哌啶-1-基甲基)联苯-4-基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-氨基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(2-氯-6-氟苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[4-(二乙基氨基)苯基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(2,6-二氯苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-吡啶-2-基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-氰基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(1H-苯并三唑-5-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(苯基氨基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-{[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[苄基(甲基)氨基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[(2-苯基乙基)氨基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-{[3-(苄氧基)苯基]氨基}-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-苄基哌啶-1-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺，
2-(4-叔丁基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺，
2-(6-氯吡啶-3-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺，
2-(1H-苯并三唑-5-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺，
2-(2,3'-联吡啶-5-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-吡啶-4-基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
2-(4-丁基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-噻吩-3-基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
2-(1-苯并呋喃-2-基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-喹啉-8-基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-萘-2-基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
2-[3-(苄氧基)苯基]-N-羟基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
2-(2-氟-3-甲氧基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺，
2-(4-叔丁基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺，
2-(4-氟苄基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺，
2-(5-溴吡啶-3-基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺，
2-(4-乙基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基][1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1-苯并噻吩-6-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N-羟基-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(1H-吲哚-5-基)-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
N-羟基-2-吡啶-3-基-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-羟基-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
2-(4-叔丁基苯基)-N-羟基-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-N-羟基-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
2-(5-氟-2-羟基苯基)-N-羟基-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N-羟基-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
2-[3-氯-4-(1-甲基乙氧基)苯基]-N-羟基-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
2-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-N-羟基-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
N-羟基-2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]噻吩并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1-苯并呋喃-6-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]呋喃并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]呋喃并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]呋喃并[2,3-b]吡啶-6-甲酰胺，
2-[(二乙基氨基)甲基]-N-羟基-1-苯并呋喃-6-甲酰胺，
N-羟基-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-苯并呋喃-6-甲酰胺，
N-羟基-2-(羟基甲基)-1-苯并呋喃-6-甲酰胺，
2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-羟基-1-苯并噻吩-6-甲酰胺，
2-二苯并[b,d]呋喃-4-基-N-羟基-1-苯并噻吩-6-甲酰胺，
2-呋喃-3-基-N-羟基-1-苯并噻吩-6-甲酰胺，
N-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-苯并噻吩-6-甲酰胺，
N-羟基-2-(羟基甲基)-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-{6-[(1-苯基乙基)氨基]吡啶-3-基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-{6-[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-基}-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-{6-[(2-甲基丙基)氨基]吡啶-3-基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-{6-[双(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-{6-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[6-(环庚基氨基)吡啶-3-基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-{6-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-{6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(6-苯基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[(3-氟苯氧基)甲基]-N-羟基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，
2-[(4-叔丁基苯氧基)甲基]-N-羟基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，
N-羟基-2-{6-[(1-甲基乙基)硫基]吡啶-3-基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-溴-2-氟苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[2-氟-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[3-(1-甲基乙基)苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-溴-2-吗啉-4-基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(1-甲基乙基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[6-(1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-溴-2-乙氧基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(3-氟联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(2',3-二氟联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(2-氟-4-吡啶-3-基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[2-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(2'-甲氧基联苯-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(2',5'-二氟联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(5'-氯-2'-甲氧基联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(2'-羟基联苯-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(3'-氟-4'-羟基联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(5'-氟-2'-羟基联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[3'-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(3-氟-3',4'-二甲氧基联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[3-氟-4'-(羟基甲基)联苯-4-基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[3-氟-2'-(羟基甲基)联苯-4-基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(3-氟-4'-羟基联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氟苯基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(3,3'-二氟-2'-羟基联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)-2-氟苯基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(3,5'-二氟-2'-甲氧基联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1-苯并噻吩-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(3-甲氧基联苯-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(2'-氟-3-甲氧基联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(2'-氟-3,3'-二甲氧基联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[3-甲氧基-4'-(1-甲基乙基)联苯-4-基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4'-氟-3-甲氧基联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4'-氨基-3,3'-二甲氧基联苯-4-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(3-{[(顺式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(3-{[双(2-甲基丙基)氨基]甲基}苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(3-{[环己基(甲基)氨基]甲基}苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-{[双(2-甲基丙基)氨基]甲基}苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-{4-[(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-{4-[(叔丁基氨基)甲基]苯基}-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[3-氟-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(3,4-二甲基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(4-丙基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-溴-2-氯苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-溴-3-氟苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂芑-6-基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(3-羟基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(2-羟基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(2-羟基萘-1-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(4-羟基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(2-苯基-1H-咪唑-5-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(2-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(5-氯-2-羟基苯基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[(4-丙基苯基)氨基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(联苯-3-基氨基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[(3-氟苯基)氨基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(环辛基氨基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[(3-甲氧基苯基)氨基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[(联苯-4-基甲基)氨基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[(萘-1-基甲基)氨基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[(2-甲氧基苯基)氨基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(苄基氨基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(环己基氨基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-[苄基(苯基)氨基]-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[(4-甲氧基苄基)(甲基)氨基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-{(3,4-二甲氧基苄基)[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-{[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]氨基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-{[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]氨基}-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-{[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]氨基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-{[3-(2-乙氧基乙氧基)苯基]氨基}-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(4-氯苄基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-[3-(羟基甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-(羟基甲基)苯基]-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-(3-羟基苯基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-(4-羟基苯基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-[4-({[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)哌啶-1-基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-{4-[(苄基氨基)甲基]哌啶-1-基}-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-{[2-(1-甲基乙基)苯基]氨基}-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[(2-甲基苯基)氨基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[甲基(4-甲基苯基)氨基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)(甲基)氨基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-{[1-(3-氟苯基)环己基]氨基}-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[(4-甲基苯基)氨基]-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(二乙基氨基)-N-羟基-1,3-苯并噁唑-5-甲酰胺，
2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-N-羟基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-[6-(1-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
N-羟基-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-羟基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺，
2-[(苄氧基)甲基]-N-羟基-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(羟基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(4-吡啶-4-基苄基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(哌啶-1-基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺，
2-{[双(2-甲基丙基)氨基]甲基}-N-羟基-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺，
N-羟基-2-({[4-(1-甲基乙基)苯基]氨基}甲基)-1,3-苯并噻唑-5-甲酰胺，
2-(3-氟苯基)-N-羟基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，
N-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，
N-羟基-2-嘧啶-5-基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，
N-羟基-2-[2-(羟基甲基)苯基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺，
2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-N-羟基-1-苯并呋喃-6-甲酰胺，
N-羟基-2-(3-羟基苯基)-1-苯并呋喃-6-甲酰胺，和
N-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-6-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和任选地药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗自身免疫性病症、精神障碍、神经退行性病症或过度增殖性病症的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中所述治疗包括施用所述药物与另一治疗剂的组合。
13.根据权利要求12的用途，其中所述另一治疗剂是地塞米松。
14.组合产品，其包含根据权利要求1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和另一治疗剂。
15.根据权利要求14的组合产品，其中所述另一治疗剂是可用于治疗自身免疫性病症、精神障碍、神经退行性病症或过度增殖性病症的药剂。
16.根据权利要求14的组合产品，其中所述另一治疗剂是地塞米松。
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EP1433789A1 (en) Pyrrolopyrazines and their use as selective apoptosis inducers

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