JP2019505500A - 哺乳類ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤として有用な二環式ヒドロキサム酸 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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- C07D498/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
Description
腫瘍遺伝子、例えばRasなどは、腫瘍の発達および転移を引き起こすことができる基本的な細胞機能の調節を解除する。Ras/MAPKシグナル伝達経路は、腫瘍形成に必要であることが知られており、HDAC6は、足場非依存性増殖を提供することによるRas誘導性腫瘍形成性形質転換に必要である(Aldana-MasangkayおよびSakamoto 2011)。これによりがん細胞が組織の一部になることなく自由に分裂することが可能になるが、これは、悪性転換の顕著な特徴である。さらに、HDAC6は、腫瘍遺伝子にとって、細胞内の細胞骨格におけるビメンチン線維の空間構造を変化できるようにして、細胞の剛性を誘導し、細胞の浸潤能を促進するのに必要であることが示されている(Rathjeら、2014)。したがって、HDAC6活性は、腫瘍形成と健康な組織への腫瘍細胞浸潤(転移)の両方を引き起こす細胞の変化に寄与する。
HDAC6が多数の自己免疫障害を処置するための標的であることを裏付ける強力な証拠がある(Greerら、2012)。マウスモデルにおいて、汎用HDAC阻害剤、例えばボリノスタットおよびTSAなどは、確立された大腸炎の症状を軽減し、その進行を止めることが可能であった(de Zoetenら、2011)。HDAC6選択的阻害剤、例えばツバシンおよびツバスタチン(tubastatin)Aなどに加えて、クラスI選択的HDAC阻害剤、例えばエンチノスタットなども、これらのインビボモデルにおいて保護を付与することが可能であった。同種移植片拒絶反応を有するマウスモデルにおいて、ツバシンおよびツバスタチンAと、臨床で使用されている免疫抑制剤である低用量のラパマイシンとの併用は、マウスの寿命を、ラパマイシン単独で処置したマウスと比較しておよそ15日から60日より長く有意に増加させることができた(de Zoetenら、2011)。この併用療法は14日間のみ投与されたが、同種移植片拒絶反応に対して長期的な保護を付与することができた。
哺乳類の脳において、HDAC6は、主としてニューロンに見出され(Southwoodら、2007)、脳の情緒行動に関与する部分である背側および正中縫線核において最大レベルである。HDAC6欠損マウスは、行動試験において抗うつ様の行動を示し、これは、野生型マウスにHDAC6特異的阻害剤であるNCT−14bを投与することによって模擬された(Fukadaら、2012)。さらに、セロトニンニューロンにおける高度に豊富なHDAC6の選択的なノックアウトは、ステロイドホルモンであるコルチコステロンの投与によって引き起こされる急性不安を低減し、不可避の心的外傷性ストレスに晒されたマウスにおいて社会性の欠如の出現をブロックした(Espallerguesら、2012)。選択的なHDAC6阻害剤であるACY−738およびACY−775の投与は、脳におけるα−チューブリンアセチル化の劇的な増加を誘導し、新規であり慣れない環境でマウスの探索行動を刺激することが示された(Jochemsら、2014)。これら2つの化合物は、尾懸垂試験および社会的敗北パラダイムにおいて、汎用HDAC阻害剤、例えばSAHAおよびMS−275などの抗うつ剤様の特性を共有しており、ヒストンアセチル化に対するいかなる検出可能な作用も示さない。これらのACY−738およびACY−775の作用は、神経特異的なHDAC6の機能が喪失したマウスで完全に排除されることから、その作用は、中心的に発現されるHDAC6の阻害に直接起因する。総合すると、これらの発見から、HDAC6媒介の可逆的なアセチル化は、セロトニン作動性ニューロンにおいて適正なニューロン活性の維持に寄与しさらにうつ病のための新しい治療標的も提供することが示唆される。加えて、急性ストレスは、グルココルチコイド受容体(GR)を介して、高次認知機能に関与する領域である前頭前皮質におけるグルタミン酸作動性シグナル伝達を強化する。HDAC6の阻害またはノックダウンは、急性ストレスによるグルタミン酸作動性シグナル伝達の強化をブロックすること、さらに、GRシャペロンタンパク質Hsp90(HDAC6基質)の阻害またはノックダウンは、急性ストレスにより誘導されたグルタミン酸作動性シグナル伝達強化の類似の遮断を生じることが示されている(Leeら、2012)。これは、HDAC6は、急性ストレスに対するニューロン適合の主要な制御因子であること、さらに、HDAC6の阻害は、ストレス誘導性精神疾患に対する神経保護作用を提供できることを示唆する。
HDAC6阻害は、神経変性障害、例えばアルツハイマー、パーキンソンおよびハンチントン病などに罹患した患者に加えて、外傷性脳損傷(TBI)および遺伝性神経障害、例えばシャルコー−マリー−トゥース病(CMT)およびレット症候群などに罹患した患者にも利益をもたらす可能性がある神経防護作用を発揮することを示唆する多数の報告がある(KalinおよびBergman 2013、Simoes-Piresら、2013)。一方で、HDAC6の誘導は、様々な神経変性障害の特徴であるタンパク質凝集体の分解に理論上寄与すると予想される(Simoes-Piresら、2013)。HDAC6は、アルツハイマー病(AD)の病因をモジュレートするための可能性のある治療標的として同定されている。特異的なHDAC6阻害剤は、α−チューブリンのアセチル化レベルを増加させることによって神経防護作用を発揮し、それに続き、通常ADなどの神経変性障害では機能が損なわれている軸索輸送が改善される(Simoes-Piresら、2013)。適正な軸索輸送の損失は、ミトコンドリアおよび神経伝達物質のトラフィッキングの機能不全によるシナプス分解を引き起こす(KalinおよびBergman 2013)。アミロイドベータ(Aβ)オリゴマーでのニューロンの処置により、ミトコンドリアの伸長および輸送が有意に弱められ、それに続くHDAC6阻害剤であるツバスタチンAでの処置によって軽減されたことが実証された(Kimら、2012)。別の報告では、ADマウスモデルで内因性HDAC6レベルを低減することにより、学習および記憶が回復したことが示された(Govindarajanら、2013)。これらの結果から、HDAC6阻害は、Aβに関連するニューロンの損傷を遅らせるかまたは回復させることができ、したがってAD処置のための実現性のある薬剤標的の代表であることが示唆される。さらにHDAC6は、Hsp90およびユビキチンリガーゼCHIPと共に、タウのレベルをモジュレートするシャペロン複合体のネットワークを形成し、このタウは、過剰リン酸化されており、ADにおける神経原線維濃縮体の病理学的な顕著な特徴を構成する微小管結合タンパク質である(CookおよびPetrucelli 2013)。HDAC6レベルがタウの負荷と正に相関するが、HDAC6活性または発現の減少がタウのクリアランスを促進することが実証された(Cookら、2012)。HDAC6の阻害または枯渇は、Hsp90の高アセチル化とそれに付随するタウなどのクライアントタンパク質に対するHsp90の親和性の減少の原因となり、クライアントタンパク質の分解を引き起こす(KalinおよびBergman 2013)。加えて、HDAC6活性の損失はHsp90阻害剤の効能を増大させることから、白血病細胞に関して示されたように、HDAC6とHsp90阻害剤の両方で共に処置することによりHsp90クライアントタンパク質の分解を相乗的に促進する可能性を開く(Cookら、2012;Raoら、2008;Georgeら、2005)。
R1は、
(i)
各R2は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、R3Y1−Q2、R4R5N−Q3、R6S(O)2−Q4、および
環A1の隣接する原子に結合した2つのR2は、それらが結合している原子と共に、5〜10員環の単環式または二環式環を形成していてもよく、前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される1つまたはそれより多くの部分で置換されていてもよく;
R3は、H、C1〜C6アルキル、R8O−Q6、およびR9R10N−Q7から選択され;
R4およびR5は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキルおよびR11O−Q8から選択されるか;
またはR4およびR5は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキルおよびR12O−Q9から選択される1つまたはそれより多くの部分で置換されていてもよく;
R6は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、C1〜C6アルキル、ハロゲン、R13O−Q10、R14R15N−Q11、およびR16S(O)2−Q12から選択され、環A2の隣接する原子に結合した2つのR7は、それらが結合している原子と共に、5または6員環を形成していてもよく;
R8は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R9およびR10は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択されるか;またはR9およびR10は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
R11、R12およびR13のそれぞれは、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
R14およびR15は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択されるか;またはR14およびR15は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
R16は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され、
環A1および環A2は、独立して、フェニルおよび5または6員環のヘテロアリールから選択され;
bおよびcは、0から3の整数であり;
Q1は、直接結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C4アルケニレン、およびQ13−Y2−Q14から選択され;
Q2は、直接結合およびC1〜C3アルキレンから選択され;
Q3は、直接結合、C1〜C3アルキレン、およびC(O)から選択され;
Q4は、直接結合、C1〜C3アルキレン、およびNR17から選択され;
Q5は、直接結合、C1〜C3アルキレン、S(O)2NR18、Q15−Y3−Q16、および
Q6、Q7およびQ8のそれぞれは、独立して、C1〜C3アルキレンから選択され;
Q9およびQ10のそれぞれは、独立して、直接結合およびC1〜C3アルキレンから選択され;
Q11は、直接結合、C1〜C3アルキレン、およびC(O)から選択され;
Q12は、直接結合、C1〜C3アルキレン、およびNR19から選択され;
Q13は、直接結合、C1〜C3アルキレン、ならびにR20およびR21で置換されたC1〜C3アルキレンから選択され;
Q14、Q15、Q16、Q17およびQ18のそれぞれは、独立して、直接結合およびC1〜C3アルキレンから選択され;
R17、R18、およびR19のそれぞれは、独立して、HおよびC1〜C3アルキルから選択され;
R20およびR21は、同じ炭素原子に結合して、それが結合している炭素原子と共にC3〜C6シクロアルキルを形成し;
Y1は、OおよびSから選択され;
Y2は、O、およびNR22から選択され;
Y3は、OおよびNR23から選択され;
R22は、H、フェニル、およびC1〜C3アルキルから選択され、該アルキルは、フェニルおよびNR24R25から選択される置換基で置換されていてもよく;
R23は、HまたはC1〜C3アルキルであり;
R24およびR25は、独立して、HおよびC1〜C3アルキルから選択されるか、またはR24およびR25は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し、
(ii)R26R27N−Q19であり、式中、
R26およびR27は、独立して、H、C1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択されるか;またはR26およびR27は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、1つまたはそれより多くの部分R28で置換されていてもよい5または6員環を形成し;
各R28は、独立して、R29OC(O)NR30、および
前記環の隣接する原子に結合した2つのR28は、それらが結合している原子と共に、5または6員環を形成していてもよく;
R29およびR30は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R31は、C1〜C6アルキルおよびハロゲンから選択され;
dは、0から3の整数であり;
環A3は、5〜10員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され;
Q19は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
Q20は、直接結合、C1〜C3アルキレンおよびQ21−NR32−Q22から選択され;
Q21およびQ22は、独立して、直接結合およびC1〜C3アルキレンから選択され;
R32は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
(iii)ハロゲンであるか;または
(iv)ヒドロキシ−C1〜C6アルキルであり;
B1は、O、SまたはNR33であり;
B2は、NまたはCR34であり;
Wは、NまたはCR35であり;
Xは、NまたはCR36であり;
Zは、NまたはCR37であり;
R33は、H、またはC1〜C3アルキルであり;
R34は、H、C1〜C3アルキルまたはハロゲンであり;
R35、R36およびR37は、独立して、HおよびFから選択され;
いずれのアルキルまたはシクロアルキルも、1つまたはそれより多くのFで置換されていてもよく;
ただし、環A1がフェニルであり、Q1が直接結合であり、B2がNであり、B1がNR33である場合、bは0ではなく、該化合物は、
2−(4−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−1H−インドール−5−カルボキサミドおよび
2−アミノ−N−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド
から選択されない、上記化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別段の規定がない限り、本明細書において使用されるあらゆる用語は、その従来の意味を有するものとする。例えば、アルキルという用語は、単独でまたはラジカルの一部としてのいずれかで、一般式CnH2n+1の直鎖または分岐鎖アルキルを包含する。
第1の形態において、本発明は、式(I)の化合物、すなわち式(Ia)または(Ib)の化合物
またはその医薬的に許容される塩に関する。
(ii)R26R27N−Q19であり、式中、R26、R27およびQ19は、本明細書で定義した通りであり;
(iii)ハロゲンであるか;または
(iv)ヒドロキシ−C1〜C6アルキルである。
環A1の隣接する原子に結合した2つのR2は、それらが結合している原子と共に、本明細書で示されたように置換されていてもよい5〜10員環の単環式または二環式環を形成する。
環A1の隣接する原子に結合した2つのR2は、それらが結合している原子と共に、本明細書で示されたように置換されていてもよい5〜10員環の単環式または二環式環を形成していてもよい。
または2つの部分R28で置換されており、ここで2つの部分R28は、前記環の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、5または6員環を形成する。
R31は、C1〜C6アルキルまたはハロゲンであり;
環A3は、5〜10員環のアリールまたはヘテロアリールであり;
Q20は、直接結合、C1〜C3アルキレンおよびQ21−NR32−Q22から選択され;
dは、0から3の整数である。
R29は、C1〜C6アルキルであり;
R30は、Hであり;
R31は、C1〜C6アルキルまたはハロゲンであり;
環A3は、フェニルであり;
Q19は、直接結合またはCH2であり;
Q20は、直接結合またはCH2であり;
dは、0または1である。
R26およびR27は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、R29OC(O)NR30、および
R29は、C1〜C6アルキルであり;
R30は、Hであり;
R31は、C1〜C6アルキルまたはハロゲンであり;
環A3は、フェニルであり;
Q19は、直接結合またはCH2であり;
Q20は、直接結合またはCH2であり;
dは、0または1である。
R38は、Hまたは式CpH2p−1のアルキルラジカルであり;R39は、Hまたは式CqH2q−1のアルキルラジカルであり;p+qは、2から5の整数であり、例えば2から4の整数、または2から3の整数である。
またはR26およびR27によって形成された環の隣接する原子に結合した2つの部分R28で置換されていてもよく、前記部分R28は、それらが結合している原子と共に、5または6員環を形成している。
各R2は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、R3O、R4R5N−Q3、R6S(O)2−Q4、および
環A1の隣接する原子に結合した2つのR2は、それらが結合している原子と共に、本明細書で示されたように置換されていてもよい5〜10員環の単環式または二環式環を形成していてもよく;
R3は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R4およびR5は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択されるか;またはR4およびR5は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
R6は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R7は、ハロゲン、R13O、またはR14R15N−Q11であり;
R13は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R14およびR15は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択されるか;またはR14およびR15は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
環A1および環A2は、独立して、5または6員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され;
Q1は、直接結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C4アルケニレン、またはQ13−NR22であり;
Q3は、直接結合、C1〜C3アルキレン、またはC(O)であり;
Q4は、直接結合、C1〜C3アルキレン、またはNR17であり;
Q5は、直接結合、C1〜C3アルキレン、S(O)2NR18またはQ15−Oであり;
Q11は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
Q13は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
Q15は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
R17およびR18は、独立して、HおよびC1〜C3アルキルから選択され;
R22は、H、C1〜C6アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され;
bは、0から3の整数であり;
cは、0から3の整数であり;
(ii)R26R27N−Q19であり、式中、
R26およびR27は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択されるか;またはR26およびR27は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、1つまたはそれより多くの部分R28で置換されていてもよい5または6員環を形成し;
各R28は、独立して、R29OC(O)NR30、および
前記環の隣接する原子に結合した2つのR28は、それらが結合している原子と共に、5または6員環を形成していてもよく;
R29は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R30は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R31は、C1〜C6アルキルまたはハロゲンであり;
環A3は、5〜10員環のアリールまたはヘテロアリールであり;
Q19は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
Q20は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
dは、0から3の整数であり;
(iii)ハロゲンであるか;または
(iv)ヒドロキシ−C1〜C6アルキルであり;
いずれのアルキルまたはシクロアルキルも、1つまたはそれより多くのFで置換されていてもよく;いずれのC1〜C3アルキレンも、好ましくはメチレンであり、いずれのC2〜C4アルケニレンも、好ましくはエテニレンである。
各R2は、独立して、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、R3O、R4R5N−Q3、R6S(O)2−Q4、および
環A1の隣接する原子に結合した2つのR2は、それらが結合している原子と共に、本明細書で示されたように置換されていてもよい5〜6員環の単環式環を形成していてもよく;
R3は、HまたはC1〜C4アルキルであり;
R4およびR5は、独立して、HおよびC1〜C4アルキルから選択されるか;またはR4およびR5は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
R6は、HまたはC1〜C4アルキルであり;
R7は、ハロゲン、R13O、またはR14R15N−Q11であり;
R13は、HまたはC1〜C4アルキルであり;
R14およびR15は、独立して、HおよびC1〜C4アルキルから選択されるか;またはR14およびR15は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
環A1および環A2は、独立して、5または6員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され;
Q1は、直接結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C4アルケニレン、またはQ13−NR22であり;
Q3は、直接結合、C1〜C3アルキレンまたはC(O)であり;
Q4は、直接結合、C1〜C3アルキレンまたはNR17であり;
Q5は、直接結合、C1〜C3アルキレン、S(O)2NR18またはQ15−Oであり;
Q11は、直接結合、C1〜C3アルキレンであり;
R17は、Hおよびメチルから選択され;
R18は、Hおよびメチルから選択され;
R22は、H、C1〜C4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され;
bは、0から2の整数であり;
cは、0から2の整数であり;
(ii)R26R27N−Q19であり、式中、
R26およびR27は、独立して、C1〜C4アルキルから選択されるか;またはR26およびR27は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、R29OC(O)NR30、および
R29は、C1〜C6アルキルであり;
R30は、HまたはC1〜C3アルキルであり;
R31は、Fであり;
環A3は、5〜6員環のアリールまたはヘテロアリールであり;
Q19は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
Q20は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
dは、0から3の整数であり;
(iii)ハロゲンであるか;または
(iv)ヒドロキシ−C1〜C6アルキルであり;
いずれのアルキルまたはシクロアルキルも、1つまたはそれより多くのFで置換されていてもよく;いずれのC1〜C3アルキレンも、好ましくはCH2であり、いずれのC2〜C4アルケニレンも、好ましくはエテニレンである。
各R2は、独立して、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、R3O、R4R5N−Q3、R6S(O)2−Q4、および
環A1の隣接する原子に結合した2つのR2は、それらが結合している原子と共に、本明細書で示されたように置換されていてもよい5〜6員環の単環式環を形成していてもよく;
R3は、HまたはC1〜C4アルキルであり;
R4およびR5は、独立して、HおよびC1〜C4アルキルから選択されるか;またはR4およびR5は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
R6は、C1〜C4アルキルであり;
R7は、ハロゲン、R13O、またはR14R15N−Q11であり;
R13は、C1〜C4アルキルであり;
R14およびR15は、独立して、HおよびC1〜C4アルキルから選択されるか;またはR14およびR15は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
環A1および環A2は、独立して、5または6員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され;
Q1は、直接結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C4アルケニレン、またはQ13−NR22であり;
Q3は、直接結合またはC(O)であり;
Q4は、直接結合またはNR17であり;
Q5は、直接結合、S(O)2NR18またはQ15−Oであり;
Q11は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
R17は、Hおよびメチルから選択され;
R18は、Hおよびメチルから選択され;
R22は、H、C1〜C4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され;
bは、0から2の整数であり;
cは、0から2の整数であり;
(ii)R26R27N−Q19であり、式中、
R26およびR27は、独立して、C1〜C4アルキルから選択されるか;またはR26およびR27は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、R29OC(O)NR30、および
R29は、C1〜C6アルキルであり;
R30は、HまたはC1〜C3アルキルであり;
R31は、Fであり;
環A3は、5〜6員環のアリールまたはヘテロアリールであり;
Q19は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
Q20は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
dは、0または1であり;
(iii)ハロゲンであるか;または
(iv)ヒドロキシ−C1〜C6アルキルであり;
いずれのアルキルまたはシクロアルキルも、1つまたはそれより多くのFで置換されていてもよく;いずれのC1〜C3アルキレンも、好ましくはCH2であり、いずれのC2〜C4アルケニレンも、好ましくはエテニレンである。
各R2は、独立して、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、R3O、R4R5N−Q3、R6S(O)2−Q4、および
および
環A1の隣接する原子に結合した2つのR2は、それらが結合している原子と共に、本明細書で示されたように置換されていてもよい5〜6員環の単環式環を形成していてもよく;
R3は、HまたはC1〜C4アルキルであり;
R4およびR5は、独立して、HおよびC1〜C4アルキルから選択されるか;またはR4およびR5は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
R6は、C1〜C4アルキルであり;
R7は、ハロゲン、R13O、またはR14R15N−Q11であり;
R13は、C1〜C4アルキルであり;
R14およびR15は、独立して、HおよびC1〜C4アルキルから選択されるか;またはR14およびR15は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
環A1および環A2は、独立して、5または6員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され;
Q1は、直接結合、CH2、CH=CH、(CH2)NR22またはNR22であり;
Q3は、直接結合またはC(O)であり;
Q4は、直接結合またはNHであり;
Q5は、直接結合、S(O)2NHまたは(CH2)Oであり;
Q11は、CH2であり;
R22は、H、C1〜C4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され;
bは、0から2の整数であり;
cは、0から2の整数であり;
(ii)R26R27N−Q19であり、式中、
R26およびR27は、独立して、C1〜C4アルキルから選択されるか;またはR26およびR27は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、R29OC(O)NR30、および
R29は、C1〜C6アルキルであり;
R30は、HまたはC1〜C3アルキルであり;
R31は、Fであり;
環A3は、5〜6員環のアリールまたはヘテロアリールであり;
Q19は、直接結合またはCH2であり;
Q20は、直接結合またはCH2であり;
dは、0または1であり;
(iii)ハロゲンであるか;または
(iv)ヒドロキシ−C1〜C6アルキルであり;
いずれのアルキルまたはシクロアルキルも、1つまたはそれより多くのFで置換されていてもよい。
R1は、
bは、1であり、R2は、C3〜C6シクロアルキル、R4R5N−Q3、および
またはbは、2であり、2つのR2は、環A1の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、5〜10員環の単環式または二環式環を形成し、前記環は、本明細書で示されたように置換されていてもよく;
R4およびR5は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
R7は、ハロゲン、R13O、またはR14R15N−Q11であり;
R13は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R14およびR15は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択されるか;またはR14およびR15は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
環A1および環A2は、独立して、5または6員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され;
Q1は、直接結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C4アルケニレン、またはNR22であり;
Q3は、直接結合、C1〜C3アルキレンまたはC(O)であり;
Q5は、直接結合、C1〜C3アルキレン、S(O)2NR18またはQ15−Oであり;
Q11は、直接結合、C1〜C3アルキレンであり;
各R18は、独立して、HおよびC1〜C3アルキルから選択され;
R22は、H、C1〜C6アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され;
cは、0から3の整数であり;
(ii)R26R27N−Q19であり、式中、
R26およびR27は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、
R31は、C1〜C6アルキルまたはハロゲンであり;
環A3は、5〜10員環のアリールまたはヘテロアリールであり;
Q19は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
Q20は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
dは、0から3の整数であり;
いずれのC1〜C3アルキレンも、好ましくはメチレンであり、いずれのC2〜C4アルケニレンも、好ましくはエテニレンである。
R1は、
bは、1であり、R2は、C3〜C6シクロアルキル、R4R5N−Q3、および
またはbは、2であり、2つのR2は、環A1の隣接する原子に結合しており、それらが結合している原子と共に、5〜10員環の単環式または二環式環を形成し;
R4およびR5は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し、前記環は、本明細書で示されたように置換されていてもよく;
R7は、ハロゲン、R13O、またはR14R15N−Q11であり;
R13は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R14およびR15は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択されるか;またはR14およびR15は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
環A1および環A2は、独立して、5または6員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され;
Q1は、直接結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C4アルケニレン、またはQ13−NR22であり;
Q3は、直接結合またはC1〜C3アルキレンまたはC(O)であり;
Q5は、直接結合、C1〜C3アルキレン、S(O)2NR18またはQ15−Oであり;
Q11は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
各R18は、独立して、Hおよびメチルから選択され;
R22は、H、C1〜C6アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され;
cは、0から3の整数であり;
(ii)R26R27N−Q19であり、式中、
R26およびR27は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、
R31は、C1〜C6アルキルまたはハロゲンであり;
環A3は、5〜10員環のアリールまたはヘテロアリールであり;
Q19は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
Q20は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
dは、0から3の整数であり;
いずれのC1〜C3アルキレンも、好ましくはメチレンであり、いずれのC2〜C4アルケニレンも、好ましくはエテニレンである。
R1は、
bは、1である、およびR2は、C3〜C6シクロアルキル、R4R5N−Q3、および
R4およびR5は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
R7は、ハロゲン、R13O、またはR14R15N−Q11であり;
R13は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R14およびR15は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択されるか;またはR14およびR15は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
環A1および環A2は、独立して、5または6員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され;
Q1は、直接結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C4アルケニレン、またはQ13−NR22であり;
Q3は、直接結合、C1〜C3アルキレン、またはC(O)であり;
Q5は、直接結合、C1〜C3アルキレン、S(O)2NR18またはQ15−Oであり;
Q11は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
各R18は、独立して、Hおよびメチルから選択され;
R22は、H、C1〜C6アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され;
cは、0から3の整数であり;
(ii)R26R27N−Q19であり、式中、
R26およびR27は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、
R31は、C1〜C6アルキルまたはハロゲンであり;
環A3は、5〜10員環のアリールまたはヘテロアリールであり;
Q19は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
Q20は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
dは、0から3の整数であり;
いずれのC1〜C3アルキレンも、好ましくはメチレンであり、いずれのC2〜C4アルケニレンも、好ましくはエテニレンである。
キラル炭素が式(I)の化合物中に存在する場合はいつも、別段の規定がない限り、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が式(I)に包含されることが意図される。カーン−インゴルド−プレローグRS表記法を使用すれば、いずれも不斉炭素原子も(R)−または(S)−配置で存在する可能性があり、本化合物は、その立体異性体の混合物、例えばラセミ(等量)混合物または不均一な混合物として、または1つの立体異性体のみで存在する可能性がある。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
式(I)の化合物の医薬的に許容される塩は、酸付加塩または塩基付加塩であってもよい。
本発明に係る医薬組成物は、哺乳動物(特にヒト)への、外用(局所)または全身投与、例えば直腸もしくは経口投与などの経腸投与、または非経口投与のためであってもよく、医薬的に許容される賦形剤、例えば医薬的に許容される担体と共に、活性成分として治療有効量の本発明に係る化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を含む。治療有効量の活性成分は、上記で定義された通りであり、例えば哺乳動物の種、体重、年齢、個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置しようとする疾患および投与様式によって決まる。
(A)本明細書で定義される本発明の化合物;および
(B)別の治療剤、例えば、自己免疫障害、精神障害、神経変性障害およびがんから選択される障害の処置において有用な治療剤
を含む組合せ製品であって、(A)および(B)を、医薬的に許容される賦形剤と混合することにより製剤化される、組合せ製品が提供される。
(1)上記で定義した通りの本発明の化合物、別の治療剤、および医薬的に許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈剤または担体を包含する医薬製剤;および
(2)構成要素として:
(a)医薬的に許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈剤または担体と混合された、本明細書で定義した通りの本発明の化合物を包含する医薬製剤;および
(b)医薬的に許容される賦形剤、例えばアジュバント、希釈剤または担体と混合された、別の治療剤を包含する医薬製剤
を含むパーツのキットであって、構成要素(a)および(b)は、それぞれ他方と共に投与するのに好適な形態で提供される、パーツのキット
をさらに提供する。
一形態によれば、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ6の阻害に応答する疾患、例えば自己免疫障害、神経変性障害、およびがんなどの過剰増殖性障害から選択される障害の処置方法であって、このような処置が必要な温血動物、例えばヒトなどの哺乳動物への、治療有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与を含む、上記方法に関する。
式(Ia)および(1b)の化合物は、当業界において通常の技術を有する者によって、従来の化学合成方法を使用して調製することができる。本発明に係る一部の中間体および化合物の調製は、特定には、以下のスキームによって例示することができる。
AcOH 酢酸
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMI 1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
HATU (1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
NMP N−メチル−2−ピロリドン
PEPPSI−iPr 1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)−パラジウム(II)二塩化物
rt 室温
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
p−TSA p−トルエンスルホン酸。
1H NMRスペクトルを、三重の共鳴プローブを備えたバリアン(Varian)のイノーバ(Inova)600で記録した。残留溶媒のプロトン共鳴または内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)を使用して全てのスペクトルを記録した。分析HPLCは、アジレント(Agilent)シリーズ1100システムで、移動相として(酸性の系)MilliQ H2O/CH3CN中の0.1%TFAを含むACE C8(3μm、3.0×50mm)カラム、または移動相として(塩基性の系)10mMのpH10のNH4HCO3/CH3CNを含むXテラ(XTerra)(3.5μm、3.0×50mm)カラムのいずれかを使用して行われた。エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI−MS)を、アジレント1100シリーズ液体クロマトグラフ/質量選択検出器(MSD)を使用して実行して、標的分子の擬似分子の[M+H]+イオンを得た。分取用HPLCは、ギルソン(Gilson)306HPLCシステムで、移動相として(酸性の系)MilliQ H2O/CH3CN中の0.1%TFAを含むACE C8(5μm、21×50mm)またはキネテクス(Kinetex)C18(5μm、21×100mm)カラム(流速25ml/分、6または12分にわたる勾配)、または移動相として(塩基性の系)MilliQ H2O/CH3CN中の50mMのH4HCO3を含むジェミニ(Gemini)−NX C18(5μm、21×50mm)(流速25ml/分、12分にわたる勾配)を使用して実行された。254nmでのUVシグナルに基づき画分を収集した。分取用フラッシュクロマトグラフィーは、メルク(Merck)のシリカゲル60(230〜400メッシュ)またはYMCゲル120Å S−150μmで実行された。化合物を、ACD Labsの10.0 Nameモジュールというソフトウェアを使用して命名した。
2−(4−ブロモフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル
ジオキサン(1ml)およびMeCN(1ml)中の4−ブロモベンゾイルクロリド(438mg、2.00mmol)および3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(334mg、2.00mmol)を180℃で6時間加熱した。白色の材料が沈殿した。材料をクロロホルム中に溶解させ、飽和NaHCO3を添加した。混合物を相分離カートリッジに通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。収量:587mg(88%);白色の固体。MS(ESI+) m/z 332/334 [M+H]+。HPLC純度:95%。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32(d, J=1.5Hz, 1H) 8.10 - 8.15(m, 2H) 8.05(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H) 7.91(d, J=8.5Hz, 1H) 7.83(d, J=8.5Hz, 2H) 3.89(s, 3H)。
2−(4−アミノフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル
MeCN(2.5ml)およびジオキサン(2.5ml)中の3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(250mg、1.50mmol)および4−ニトロベンゾイルクロリド(277mg、1.50mmol)を、マイクロ波リアクター中で、180℃で6時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をMeOH(80ml)およびEtOAc(50ml)に懸濁した。チャコール担持パラジウム(10%、50mg)を添加し、混合物をH2の雰囲気下で45℃で2時間攪拌した。混合物をセライトを通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。収量:508mg。この材料をそれ以上精製しないで使用した。
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル
塩化チオニル(3ml)中の6−クロロニコチン酸(266mg、1.69mmol)を1時間加熱還流し、その後、溶媒を蒸発させた。
2−(メチルスルファニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル
メタノール(20ml)中の、3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.47g、2.8mmol)、二硫化炭素(0.43mg、5.6mmol)および1MのNaOH(水溶液、4.2ml)を密封した試験管中で50℃で一晩加熱した。水(5ml)および重炭酸ナトリウム(1g、過量)を添加し、続いてヨードメタン(0.27g、4.2mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩攪拌した。生成物をろ過によって収集し、メタノール/水で洗浄し、乾燥させた。収量:0.55g(89%)。淡褐色の固体。MS(ESI+) m/z 224 [M+H]+。HPLC純度:97%。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 - 8.17(m, 1H) 7.95(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H) 7.77(dd, 1H) 3.88(s, 3H) 2.79(s, 3H)。
2−ヨード−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸エチル
2−アミノ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸エチル(50mg、0.24mmol)および亜硝酸イソアミル(78μl、0.96mmol)をMeCN(2ml)中に溶解させ、0℃に冷却した。ジヨードメタン(39μl、0.48mmol)を添加し、冷却槽を取り外した。混合物を室温で3日攪拌した。水およびEtOAcを添加し、相を分離した。有機層を5%チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空中で除去した。残留物を、n−ヘプタン中の20%のEtOAcを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量:37mg(49%);オフホワイト色の固体。MS(ESI+) m/z 334 [M+H]+。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.55 - 8.58(m, 1H) 8.10 - 8.14(m, 1H) 8.05(dd, 1H) 4.42(q, J=7.22Hz, 2H) 1.42(t, J=7.02Hz, 3H)。
5−アミノ−6−ヒドロキシピリジン−3−カルボン酸メチル
6−ヒドロキシ−5−ニトロニコチン酸メチル(200mg、1.01mmol)を無水EtOH(10ml)中に溶解させ、Pd/C(107mg、0.101mmol、10%w/w)を添加した。混合物を、室温、水素雰囲気下で16時間攪拌した。未精製の混合物を、MeOHを用いてセライトのパッドに通過させてろ過した。溶媒を真空中で除去して、未精製の生成物を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。収量:63mg(37%);オフホワイト色の固体。MS(ESI+) m/z 169 [M+H]+。
ベンゾチオフェン−5−カルボン酸メチル
濃H2SO4(2ml)をMeOH(15ml)中の1−ベンゾチオフェン−5−カルボン酸(425mg、2.38mmol)の溶液に添加した。混合物を3時間還流した。冷却後、EtOAcおよび水を添加した。有機層を水および飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。収量:437mg(96%);白色の固体。
2−ヨードベンゾチオフェン−5−カルボン酸メチル
THF(16ml)中のベンゾチオフェン−5−カルボン酸メチル(380mg、1.98mmol)の溶液を−78℃に冷却した。新しく調製したLDA溶液(4.35ml、THF/ヘキサン中の約0.5M、2.17mmol)を一滴ずつ添加し、混合物を15分攪拌した。ヨウ素(602mg、2.37mmol)を添加し、反応物を4時間かけて室温にした。1MのHClおよびDCMを添加した。有機相をNa2S2O3溶液で洗浄し、蒸発させた。未精製の生成物を、溶離剤として10−n−ヘプタン中の20%のEtOAcを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量:477mg(76%);黄色の固体。MS(ESI+) m/z 319 [M+H]+。
3−クロロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
インドール−6−カルボン酸メチル(1.75g、10mmol)およびN−クロロスクシンイミド(1.33g、10mmol)を、酢酸エチル(200ml)中で混合した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加した。有機相を1MのNa2CO3(水溶液)およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残りの固体を水/アセトニトリルで洗浄し、ろ過によって収集した。収量:1.45g(70%)。白色の固体。MS(ESI+) m/z 210 [M+H]+。HPLC純度:100%。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.78(br.s., 1H) 8.02 - 8.12(m, 1H) 7.79(d, J=2.75Hz, 1H) 7.72(dd, J=8.39, 1.37Hz, 1H) 7.58(d, J=8.24Hz, 1H) 3.86(s, 3H)。
2−ブロモ−3−クロロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
3−クロロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチル、中間体9(0.55g、2.6mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(0.52g、2.9mmol)を、酢酸エチル(10ml)中で混合した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。水を添加した。有機相を1MのNa2CO3(水溶液)およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中の10〜30%酢酸エチル)で精製した。純粋な画分をプールし、濃縮した。残留物を水/メタノールから再結晶させた。収量:0.22g(29%);茶色の固体。MS(ESI+) m/z 288 [M+H]+。HPLC純度:90%。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72(br.s., 1H) 7.97(s, 1H) 7.74(dd, J=8.4, 1.4Hz, 1H) 7.56(d, J=8.2Hz, 1H) 3.87(s, 3H)。
2−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル(4.0g、21mmol)を、20mlのオキシ塩化リンと混合した。反応混合物を90℃で1時間攪拌し、氷/水のスラリー中に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、最初にアセトニトリル/水から、2回目にトルエン/酢酸エチルから再結晶させた。最初に回収された沈殿をトルエン/酢酸エチル溶液から取り除いた。母液を濃縮した後に表題の生成物がわずかに沈殿した。収量:1.6g(36%)。白色の固体。MS(ESI+) m/z 211 [M+H]+。HPLC純度:97%。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.66(br.s., 1H) 8.10(br.s., 1H) 7.86(d, J=7.9Hz, 1H) 7.61(br.s., 1H) 3.87(s, 3H)。
2−クロロ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチル
工程1。3−アミノ−4−(メチルアミノ)安息香酸メチル(0.91g、5.0mmol)およびカルボニルジイミダゾール(0.89g、5.5mmol)を、30mlのアセトニトリル中で混合した。反応混合物を70℃で3時間攪拌した。沈殿が形成された。反応物を20mlの水の添加によってクエンチした。冷却後、中間体である1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸メチルをろ過によって収集し、アセトニトリルおよび水で洗浄した。収量:0.97g(94%)。淡褐色の固体。MS(ESI+) m/z 207 [M+H]+。HPLC純度:100%。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.12(br.s., 1H) 7.71(dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H) 7.51(d, J=1.8Hz, 1H) 7.20(d, J=8.2Hz, 1H) 3.83(s, 3H) 3.32(s, 3H)。
1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル
DMF(6ml)中の6−ブロモベンゾチオフェン(500mg、2.35mmol)の溶液に、Zn(CN)2(413mg、3.52mmol)およびPd(PPh3)4(136mg、0.117mmol)を添加した。反応物をマイクロ波で30分にわたり100℃に加熱した。混合物を、EtOAcを用いてセライトのパッドに通過させてろ過し、溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物を、溶離剤として10−n−ヘプタン中の20%のEtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:325mg(87%);黄色の固体。HPLC純度:100%。
2−ヨード−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル
THF(10mL)中の1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル、中間体13(230mg、1.45mmol)の溶液を−78℃に冷却した。新しく調製したLDA溶液(3.47mL、THF/ヘキサン中の約0.5M、1.73mmol)を一滴ずつ添加し、混合物を15分攪拌した。ヨウ素(440mg、1.73mmol)を添加し、反応物を1.5時間かけて−50℃にした。1MのHClおよびDCMを添加した。有機相をNa2S2O3溶液で洗浄した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物をそれ以上精製しないで使用した。収量:394mg(96%);黄色の固体。MS(ESI+) m/z 286 [M+H]+。
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル
塩化チオニル(5ml)中の6−クロロニコチン酸(1.00g、6.35mmol)を1時間還流し、その後溶媒を蒸発させた。酸塩化物をそれ以上精製しないで使用した。ジオキサン(2.5ml)およびMeCN(2.5ml)中の3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(298mg、1.78mmol)および上記からの6−クロロピリジン−3−カルボニルクロリド(313mg、1.78mmol)を180℃で6時間加熱した。固体材料が沈殿した。混合物をMeCN/EtOAc中で加熱し、ろ過し、ろ液を濃縮した。収量:500mg(97%);白色の固体。この材料をそれ以上精製しないで使用した。
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル
塩化チオニル(3ml)およびトルエン(3ml)中の4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(677mg、3.09mmol)を4時間還流し、その後溶媒を蒸発させた。収量:710mg(97%);凝固した無色の油状物。
2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル
トルエン(4ml)および塩化チオニル(4ml)中の4−ブロモ−2−メトキシ安息香酸(535mg、2.32mmol)を60℃で3時間加熱し、その後溶媒を蒸発させた。酸塩化物をMeCN(10ml)中に溶解させ、ジオキサン(10ml)および3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(388mg、2.32mmol)を添加した。混合物を180℃で6時間加熱した。メタンスルホン酸(300μl)を添加し、混合物を180℃で4時間加熱した。水およびDCM中の20%THFを添加した。水層をDCM中の20%THFで抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄した。混合物を相分離カートリッジに通過させてろ過し、蒸発させた。収量:1.2g。MS(ESI+) m/z 362/364 [M+H]+。HPLC純度:90%。この材料をそれ以上精製しないで使用した。
2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル
塩化オキサリル(575μl、6.68mmol)を、THF(10ml)中の4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(731mg、3.34mmol)およびDMF(10μl)の溶液に一滴ずつ添加し、混合物を室温で2時間攪拌し、その後溶媒を蒸発させた。
2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル
MeOH(150ml)中の3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(3.18g、19.0mmol)、二硫化炭素(1.88ml、38.0mmol)および1MのNaOH(30ml)を50℃で3日加熱した。2MのHCl(20ml)およびEtOAcを添加した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。収量:4.74g;白色の固体。塩化チオニル(30ml)およびDMF(2ml)を残留物に添加し、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、クロロホルムおよび水を添加した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘプタン中の10〜20%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:1.53g(38%、二段階);白色の固体。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.28(d, J=1.22Hz, 1H) 8.08(dd, J=8.70, 1.68Hz, 1H) 7.91(d, J=9.16Hz, 1H) 3.90(s, 3H)。
2−[(ベンジルオキシ)メチル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチル
トルエン(25ml)中のベンジルオキシアセチルクロリド(454mg、2.46mmol)および3−アミノ−4−フルオロ安息香酸メチル(416mg、2.46mmol)を1時間加熱還流した。ローソン試薬(1.99g、4.92mmol)を添加し、混合物を110℃で8日加熱した。水およびEtOAcを添加した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の20%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:393mg(51%);ベージュ色の固体。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.48(d, J=1.22Hz, 1H) 8.28(d, J=8.55Hz, 1H) 8.01(dd, J=8.39, 1.68Hz, 1H) 7.26 - 7.47(m, 5H) 5.02(s, 2H) 4.73(s, 2H) 3.91(s, 3H)。
2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチル
2−[(ベンジルオキシ)メチル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチル、中間体20(360mg、1.15mmol)をDCM(10ml)中に溶解させ、メタンスルホン酸(3ml)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。水およびDCMを添加した。水相をDCMで抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、相分離器を通過させ、蒸発させた。収量:286.6mg。この材料をそれ以上精製しないで使用した。
2−ブロモメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチル
三臭化リン(160μl、1.70mmol)を、トルエン(15ml)中の2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチル、中間体21に添加し、混合物を15分還流した。水およびEtOAcを添加した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の15%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:68.2mg(20%);白色の固体。MS(ESI+) m/z 286/288 [M+H]+。HPLC純度:100%。
2−ブロモ−1−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチル
tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.95g、3.60mmol)を、DCM(10ml)中の3−ホルミル−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.50g、2.80mmol)およびルチジン(0.60g、5.60mmol)の溶液に一滴ずつ0℃で添加した。反応混合物を一晩かけて室温にした。水を添加し、DCMの大部分を蒸発させた。酢酸イソプロピルを添加した。有機相を水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。無色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製した(シリカ、ヘキサン中の10%酢酸エチル)。収量:0.66g(79%)、無色の油状物。1H NMR(600 MHz, CDCl3) d ppm 10.45(s, 1H) 8.49(d, J=2.1Hz, 1H) 8.14(dd, J=8.9, 2.4Hz, 1H) 6.93(d, J=8.5Hz, 1H) 3.91(s, 3H) 1.03(s, 9H) 0.32(s, 6H)。
2−ブロモ−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸メチル
MeOH(20ml)中の4−ホルミル−3−ヒドロキシ安息香酸(0.75g、4.5mmol)およびメタンスルホン酸(300μl)を一晩還流した。水を添加した。混合物をそのまま冷却させ、固形材料をろ過により単離した。固形材料を水/MeOHで洗浄し、乾燥させた。収量:0.64g(80%);淡褐色の固体。1H NMR(600 MHz, CDCl3) d ppm 10.95(s, 1H) 9.99(s, 1H) 7.59 - 7.71(m, 3H) 3.95(s, 3H)。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
一般的手順A
ジオキサン(1ml)およびMeCN(1ml)中の3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(35.0mg、0.209mmol)および4−イソプロピルベンゾイルクロリド(38.2mg、0.209mmol)を、マイクロ波リアクター中で、180℃で6時間加熱した。溶媒を蒸発させ、MeOH中のヒドロキシルアミンカリウム塩(約1.7M、3ml)を添加した。混合物を60℃で1時間加熱し、その後AcOH(1.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:31.5mg(51%、二段階);白色の固体。
2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
一般的手順B
EtOH(2ml)中の3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(22mg、0.131mmol)および4−ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(0.131mmol)を70℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM(2ml)中に溶解させた。DDQ(30mg、0.131mmol)を添加し、混合物を周囲温度で1時間攪拌した。飽和NaHCO3(2ml)およびDCM(5ml)を添加した。有機層をシリカのショートプラグ(1g)に通過させてろ過し、これをEtOAで溶出させ、溶媒を蒸発させた。
2−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
一般的手順C
PEPPSI−iPr(商標)(約2mg)を、トルエン(1ml)およびMeOH(1ml)中の2−(4−ブロモフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体1(26.0mg、0.0783mmol)、2−フルオロベンゼンボロン酸(16.4mg、0.117mmol)およびK2CO3(21.6mg、0.157mmol)の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱し、EtOAcで希釈し、シリカのショートプラグ(1g)に通過させてろ過した。溶媒を蒸発させ、MeOH中の新しく調製したヒドロキシルアミンカリウム塩(約1.7M、1.5ml)を残留物に添加した。混合物を60℃で1時間加熱し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。生成物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:8.1mg(30%);白色の固体。
2−(4−シクロプロピルフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
酢酸パラジウム(2mg、0.009mmol)を、トルエン(2ml)および水(100μl)中の2−(4−ブロモフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体1(36mg、0.100mmol)、シクロプロピルボロン酸(13mg、0.150mmol)、K3PO4・H2O(69mg、0.300mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(5.2mg、0.018mmol)の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物を、マイクロ波リアクター中で、130℃で2時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、シリカのショートプラグ(1g)に通過させてろ過した。溶媒を蒸発させ、MeOH中のヒドロキシルアミンカリウム塩(約1.7M、2ml)を残留物に添加した。混合物を60℃で1時間加熱し、その後AcOH(1ml)でクエンチし、表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:20.1mg(68%、二段階);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−[4’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
PEPPSI−iPr(商標)(2mg)を、MeOH(2ml)およびトルエン(2ml)中の2−(4−ブロモフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体1(110mg、0.331mmol)、4−ホルミルフェニルボロン酸(60mg、0.397mmol)およびK2CO3(69mg0.497mmol)の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。白色の固体が沈殿した。固体を水およびMeOHで洗浄し、乾燥させた。収量:87mg(74%);灰色の固体。MS(ESI+) m/z 358 [M+H]+。HPLC純度:100%。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07(s, 1H) 8.29 - 8.41(m, 3H) 7.99 - 8.14(m, 7H) 7.94(d, J=8.5Hz, 1H) 3.90(s, 3H)。
2−(4−アミノフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
新しく調製したヒドロキシルアミンカリウム塩溶液(MeOH中約1.7M、1.5ml)を、2−(4−アミノフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体2(21.5mg、0.080mmol)に添加し、混合物を60℃で1時間加熱し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:7.0mg(23%);白色の固体。
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
ジオキサン(1ml)およびMeCN(1ml)中の3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(28.8mg、0.172mmol)および2−クロロ−3−フルオロベンゾイルクロリド(33.3mg、0.172mmol)をマイクロ波リアクター中で210℃で30分加熱した。メタンスルホン酸(20μl)を添加し、混合物を210℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として4:1のヘキサン/EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:23mg(44%);白色の固体。
2−[4−(ジエチルアミノエチル)フェニル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
水(700μl)およびトルエン(700μl)中の3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(24.2mg、0.145mmol)および4−ジエチルアミノベンズアルデヒド(25.6mg、0.145mmol)を密封した試験管中で120℃で36時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として2:1のヘキサン/EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:21mg(44%)。
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
ジオキサン(1ml)およびMeCN(1ml)中の3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(28.5mg、0.170mmol)および2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(35.7mg、0.170mmol)をマイクロ波リアクター中で180℃で20分加熱した。メタンスルホン酸(20μl)を添加し、180℃で6時間加熱し続けた。混合物をCHCl3(10ml)で希釈し、シリカ(0.5g)を通してろ過した。上記からの材料に、ヒドロキシルアミンカリウム塩(MeOH中約1.7M、1.5ml)を添加し、混合物を60℃で45分加熱し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:25.9mg(47%、二段階);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
HATU(116mg、0.305mmol)を、DMF(2ml)中のピコリン酸(37.5mg、0.305mmol)およびDIPEA(66μl、0.381mmol)に添加した。15分後、DMF(1ml)中の3−アミノ−4−フルオロ安息香酸メチル(43mg、0.254mmol)を添加した。混合物を周囲温度で10日攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc中に溶解させた。溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。
2−(4−シアノフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
ジオキサン(2ml)およびアセトニトリル(2ml)中の3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(321mg、1.92mmol)および4−シアノベンゾイルクロリド(318mg、1.92mmol)を、マイクロ波リアクター中で、180℃で8時間加熱した。沈殿をろ過し、MeCNから再結晶させた。収量:338mg(64%);白色の固体。MS(ESI+) m/z 279 [M+H]+。HPLC純度:95%。
N−ヒドロキシ−2−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
塩化メタンスルホニル(0.100mmol)を、THF(1.5ml)およびピリジン(0.5ml)中の2−(4−アミノフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体2(22mg、0.085mmol)およびトリエチルアミン(25μl、0.200mmol)の溶液に添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させた。MeOH中のヒドロキシルアミンカリウム塩(約1.7M、1.5ml)を添加し、混合物を60℃で30分加熱し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。生成物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって精製した。収量:6.4mg(22%、二段階);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−{4−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
THF(1.5ml)およびピリジン(0.5ml)中の塩化ベンゼンスルホニル(0.100mmol)を、2−(4−アミノフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体2(22mg、0.085mmol)およびトリエチルアミン(25μl、0.200mmol)の溶液に添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させた。MeOH中のヒドロキシルアミンカリウム塩(約1.7M、1.5ml)を添加し、混合物を60℃で30分加熱し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。生成物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって精製した。収量:12.3mg(35%、二段階);白色の固体。
2−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
塩化チオニル(3ml)中のベンゾトリアゾール−5−カルボン酸(99mg、0.540mmol)を1時間還流し、その後溶媒を蒸発させた。
N−ヒドロキシ−2−(2−メチルピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
塩化チオニル(3ml)中の2−メチルニコチン酸(100mg、0.730mmol)を1時間加熱還流し、その後溶媒を蒸発させた。
N−ヒドロキシ−2−(6−ピロリジン−1−イルピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ジオキサン(1.5ml)および MeCN(1.5ml)中の2−(6−クロロピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体3(50mg、0.173mmol)およびピロリジン(43μl、0.520mmol)をマイクロ波リアクター中で150℃で20分加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物を、ヘキサン中の35〜50%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。収量:14.2mg。MeOH中のヒドロキシルアミンカリウム塩(約1.7M、1.5ml)を、上記からの材料に添加し、混合物を60℃で45分攪拌し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:10.8mg(14%、二段階);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−(フェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
一般的手順D
1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(400μl)中の2−(メチルスルファニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体4(11mg、0.050mmol)およびアニリン(0.075mmol)を120℃で4日加熱した。反応混合物をメタノール/水で希釈し、逆相クロマトグラフィー(ジェミニ−NX、C18、5μm、21×100mm、25ml/分の流速、勾配:15分にわたり水(50mMの炭酸水素アンモニウム、pH10)/アセトニトリル)で精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させた。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド
4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(50mg、0.30mmol)および4−(1−メチルエチル)ベンゾイルクロリド(55mg、0.30mmol)をマイクロ波バイアル中に入れ、1,4−ジオキサン(1ml)に溶解させた。混合物をマイクロ波リアクター中で20分かけて120℃に加熱した。オキシ塩化リン(84μl、0.90mmol)を添加し、混合物をマイクロ波で130℃で追加の30分加熱した。混合物を、EtOAcを用いてシリカのパッド(1g)に通過させてろ過した。有機溶媒を真空中で除去した。化合物を、溶離剤としてn−ヘプタン中の20%のEtOAcを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量:44mg(50%);白色の固体。MS(ESI+) m/z 296 [M+H]+。
2−(4−フルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド
一般的手順E
ジオキサン(1ml)およびMeCN(1ml)中の4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(18.0mg、0.108mmol)および4−フルオロベンゾイルクロリド(17.1mg、0.108mmol)をマイクロ波リアクター中で180℃で6時間加熱した。メタンスルホン酸(20μl)を添加し、180℃で4時間加熱し続けた。溶媒を蒸発させ、トルエン中の残留物を、溶離剤としてヘキサン中の20%EtOAcを使用したシリカのショートプラグに通過させてろ過した。溶媒を蒸発させ、MeOH中のヒドロキシルアミンカリウム塩(約1.7M、1.5ml)を添加した。混合物を60℃で45分加熱し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:3.8mg(13%、二段階);白色の固体。
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド
塩化チオニル(3ml)中の6−クロロニコチン酸(266mg、1.69mmol)を1時間加熱還流し、その後溶媒を蒸発させた。
2−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド
塩化チオニル(3ml)中のベンゾトリアゾール−5−カルボン酸(99mg、0.540mmol)を1時間還流し、その後溶媒を蒸発させた。
2−(2,3’−ビピリジン−5−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミドトリフルオロアセテート
塩化チオニル(3ml)中の6−クロロニコチン酸(266mg、1.69mmol)を1時間加熱還流し、その後溶媒を蒸発させた。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド
開放されたフラスコ中で、DMF(1ml)中の4−イソプロピルベンズアルデヒド(33mg、0.224mmol)を、DMF(1ml)中の4,5−ジアミノピリジン−2−カルボン酸メチル(25mg、0.15mmol)およびメタンスルホン酸(5μl、0.075mmol)の溶液に一滴ずつ90℃で添加した。24時間後、溶媒を真空中で除去した。水およびDCMを添加し、相を分離した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。未精製の生成物をそれ以上精製しないで次の工程に使用した。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド
6−クロロ−5−ニトロピリジン−3−カルボン酸メチル(200mg、0.92mmol)に、EtOH(1.85ml、3.69mmol)中の2Mのアンモニア溶液を0℃で添加した。冷却槽を取り外し、混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物を次の工程に供した。黄色の固体。MS(ESI+) m/z 198 [M+H]+。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド
6−アミノ−5−ニトロピリジン−2−カルボン酸メチル(60mg、0.304mmol)を無水EtOH(5ml)中に溶解させ、Pd/C(31mg、0.030mmol,10%w/w)を添加した。混合物を、室温、水素雰囲気下で16時間攪拌した。未精製の混合物を、EtOAcを用いてセライトのパッドに通過させてろ過した。溶媒を真空中で除去して、未精製の生成物を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に使用した。収量:61mg(定量値)。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−インドール−6−カルボキサミド
DCM(3ml)中の3−アミノ−4−ヨード安息香酸メチル(115mg、0.415mmol)およびトリエチルアミン(116μl、0.83mmol)の溶液を、DCM(1ml)中の無水トリフルオロ酢酸(147μl、1.04mmol)の冷却した(0℃)溶液に一滴ずつ添加した。冷却槽を取り外し、混合物を2時間攪拌した。未精製の生成物を冷水中に注ぎ、DCMを添加した。相を分離した。溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物をそれ以上精製しないで次の工程に供した。収量:150mg(96%);ベージュ色の固体。MS(ESI+) m/z 374 [M+H]+。HPLC純度:100%。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76(d, J=1.83Hz, 1H) 8.30(br.s., 1H) 7.95(d, J=8.24Hz, 1H) 7.64(dd, J=8.24, 2.14Hz, 1H) 3.93(s, 3H)。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−インドール−5−カルボキサミド
DCM(3ml)中の4−アミノ−3−ヨード安息香酸メチル(100mg,0.36mmol)およびトリエチルアミン(101μl、0.72mmol)の溶液を、DCM(1ml)中の無水トリフルオロ酢酸(127μl、0.90mmol)の冷却した(0℃)溶液に一滴ずつ添加した。冷却槽を取り外し、混合物を1.5時間攪拌した。未精製の生成物を冷水中に注ぎ、DCMを添加した。相を分離した。溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物をそれ以上精製しないで次の工程に供した。収量:129mg(96%);白色の固体。MS(ESI+) m/z 374 [M+H]+。HPLC純度:96%。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51(d, J=1.83Hz, 1H) 8.47(br.s., 1H) 8.36(d, J=8.54Hz, 1H) 8.08(dd, J=8.85, 1.83Hz, 1H) 3.93(s, 3H)。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド
2−ヨード−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸エチル、中間体5(15mg、0.045mmol)、Pd(PPh3)4(5.2mg、0.005mmol)、4−イソプロピルフェニルボロン酸(11.1mg、0.068mmol)および炭酸カリウム(12.4mg、0.090mmol)をマイクロ波バイアルに入れた。1,4−ジオキサン/水(0.6ml/0.15ml)を添加し、混合物をマイクロ波リアクター中で140℃で30分加熱した。混合物を、EtOAcを用いてシリカのパッド(1g)に通過させてろ過した。有機溶媒を真空中で除去した。未精製の化合物をそれ以上精製しないで次の工程に使用した。MS(ESI+) m/z 298。
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド
一般的手順F
DME(0.6ml)および水(0.15ml)中の2−ヨード−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸エチル中間体5(20mg、0.060mmol)および1,3−ベンゾジオキソール−5−ボロン酸(14.9mg、0.090mmol)に、Pd(PPh3)4(3.5mg、0.003mmol)およびK2CO3(17mg、0.120mmol)を添加し、混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。混合物を、シリカのショートプラグ(1g)に通過させてろ過し、溶媒を蒸発させた。MeOH中のKOH(5mg/ml、0.8ml)および水中の50%ヒドロキシルアミン(0.6ml)を残留物に添加し、混合物を60℃で一晩加熱した。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:0.7mg(4%、二段階);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
DCM(3ml)中の3−アミノ−4−フルオロ安息香酸メチル(100mg、0.591mmol)の溶液に、4−(1−メチルエチル)ベンゾイルクロリド(162mg、0.887mmol)およびピリジン(96μl、1.18mmol)を室温で添加した。混合物を1時間攪拌した。1MのHClおよびDCMを添加し、相を分離し、有機相を収集し、揮発物質を真空中で除去した。化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量:135mg(72%);白色の固体。MS(ESI+) m/z 316 [M+H]+。HPLC純度:99%。
2−(4−フルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
一般的手順G
トルエン(2ml)中の3−アミノ−4−フルオロ安息香酸メチル(21.0mg、0.124mmol)および4−フルオロベンゾイルクロリド(0.124mmol)を110℃で1.5時間加熱した。ローソン試薬(40mg、0.100mmol)を添加し、混合物を110℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の5〜10%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:9.1mg。
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
HATU(116mg、0.305mmol)を、DMF(2ml)中の5−ブロモニコチン酸(61.6mg、0.305mmol)およびDIPEA(66μl、0.381mmol)に添加した。混合物を室温で15分攪拌し、その後DMF(1ml)中の3−アミノ−4−フルオロ安息香酸メチル(43mg、0.254mmol)を添加した。混合物を周囲温度で10日攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の10〜20%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:28.7mg(32%)。
N−ヒドロキシ−2−(7−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
HATU(116mg、0.305mmol)を、DMF(2ml)中の7−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸(58.6mg、0.305mmol)およびDIPEA(66μl、0.381mmol)に添加した。混合物を室温で15分攪拌し、その後DMF(1ml)中の3−アミノ−4−フルオロ安息香酸メチル(43mg、0.254mmol)を添加した。混合物を周囲温度で10日攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の10〜20%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:40.1mg(38%);白色の固体。
2−(4−エチルフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
POCl3(44μl、0.470mmol)を、MeCN(2ml)中の3−アミノ−4−フルオロ安息香酸メチル(53.0mg、0.313mmol)および4−エチル安息香酸(47.0mg、0.313mmol)に添加し、混合物を100℃で30分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘキサン中の10〜20%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:18.5mg(20%);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル][1,3]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド
5−アミノ−6−ヒドロキシピリジン−3−カルボン酸メチル、中間体6(25mg、0.15mmol)および4−(1−メチルエチル)ベンゾイルクロリド(33mg、0.178mmol)をマイクロ波バイアル中に入れ、1,4−ジオキサン(0.5ml)中に溶解させた。混合物をマイクロ波リアクター中で30分かけて130℃に加熱した。オキシ塩化リン(42μl、0.449mmol)を添加し、混合物をマイクロ波で125℃で追加の60分加熱した。混合物を、EtOAcを用いてシリカのパッド(1g)に通過させてろ過した。有機溶媒を真空中で除去し、エステルを、溶離剤としてn−ヘプタン中の2〜30%EtOAcを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量:15mg(34%);無色の油状物。MS(ESI+) m/z 297 [M+H]+。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
THF(0.8ml)中のメチル−3−ブロモ−2−アミノピリジン−5−カルボン酸塩(20mg、0.087mmol)、1−エチニル−4−(1−メチルエチル)ベンゼン(18.7mg、0.130mmol)、ヨウ化銅(I)(3.3mg、0.017mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.1mg、0.009mmol)およびトリエチルアミン(24μl、0.173mmol)の混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で60分加熱した。未精製の生成物を水中に注ぎ、DCMを添加した。水相をDCMで抽出した。相を分離し、有機相を収集した。溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物を、溶離剤としてn−ヘプタン中の50%EtOAcを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量:28mg(定量値);黄色の固体。MS(ESI+) m/z 295 [M+H]+。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド
THF(0.8ml)中の5−アミノ−6−ヨードピリジン−2−カルボン酸メチル(Yonekubo, S.ら、PCT国際出願第2008129994号、2008年10月30日)(25mg、0.090mmol)、1−エチニル−4−(1−メチルエチル)ベンゼン(19.5mg、0.135mmol)、ヨウ化銅(I)(3.4mg、0.018mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.3mg、0.009mmol)およびトリエチルアミン(25μl、0.180mmol)の混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。混合物を水中に注ぎ、DCMを添加した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、未精製の生成物を、溶離剤としてn−ヘプタン中の50%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:26mg(98%);明るい黄色の固体。MS(ESI+) m/z 295 [M+H]+。
N−ヒドロキシ−6−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド
水(0.25ml)中のシアン化ナトリウム(28mg、0.576mmol)の溶液に、室温で、DMSO(0.75ml)、DABCO(54mg、0.480mmol)およびDMSO(0.5ml)中の4−アミノ−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(100mg、0.48mmol)を添加した。混合物を60℃で18時間攪拌した。水およびDCMを添加し、相を分離した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。未精製の生成物を、溶離剤としてn−ヘプタン中の50%EtOAcを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量:67mg(70%);黄色の固体。MS(ESI+) m/z 199/201 [M+H]+。HPLC純度:100%。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
5−ブロモ−6−ヒドロキシピリジン−3−カルボン酸メチル(200mg、0.862mmol)をオキシ塩化リン(0.80ml、8.62mmol)に懸濁した。反応混合物を2時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をトルエンから濃縮して、全ての過量のオキシ塩化リンを除去し、高真空下で乾燥させた。水およびDCMを未精製の生成物に添加し、相を分離した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。収量:199mg(92%);オフホワイト色の固体。MS(ESI+) m/z 250/252/254 [M+H]+。HPLC純度:100%。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド
K2CO3(40mg、0.292mmol)、Pd(OAc)2(2.2mg、0.010mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(5.5mg、0.019mmol)、およびピバル酸(6mg、0.058mmol)を磁気式攪拌子を備えたマイクロ波バイアル中に入れた。6−シアノベンゾチオフェン、中間体13(31mg、0.195mmol)および1−ブロモ−4−(1−メチルエチル)ベンゼン(47mg、0.234mmol)を添加し、さらにDMF(0.6ml)を添加た。密封した反応バイアルをマイクロ波リアクター中で180℃で30分加熱した。水およびDCMを添加し、有機層を蒸発させた。未精製の生成物を、溶離剤としてn−ヘプタン中の5%EtOAcを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量:18mg(33%);白色の固体。MS(ESI+) m/z 278 [M+H]+。HPLC純度:97%。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド
一般的手順H
酢酸パラジウム(4.7mg、0.021mmol)を、DMF(1ml)中のベンゾチオフェン−5−カルボン酸メチル、中間体7(80.7mg、0.420mmol)、4−ブロモクメン(83.6mg、0.420mmol)、炭酸カリウム(87.1mg、0.630mmol)、ピバル酸(12.8mg、0.126mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(11.8mg、0.042mmol)の窒素でフラッシングした混合物に添加した。密封した試験管をマイクロ波リアクター中で180℃で10分加熱した。水およびEtOAcを添加し、有機相を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン中の10%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:26mg(材料には多少の出発原料が含有されていた)。
N−ヒドロキシ−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド
一般的手順I
DME(0.6ml)および水(0.2ml)中の2−ヨードベンゾチオフェン−5−カルボン酸メチル、中間体8(20mg、0.063mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(18.3mg、0.094mmol)の溶液に、K2CO3(17mg、0.126mmol)およびPd(PPh3)4(4mg、0.003mmol)を添加した。混合物をマイクロ波照射下で120℃で30分加熱した。未精製の混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機相を収集し、溶媒を真空中で除去した。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
DMF(10ml)中の6−ブロモチエノ[3,2−b]ピリジン(Holladay, Mら、WO2015031613A1)(565mg、6−クロロチエノ[3,2−b]ピリジンとの3:7混合物)の溶液に、Zn(CN)2(620mg、5.28mmol)およびPd(PPh3)4(153mg、0.132mmol)を添加した。反応物をマイクロ波リアクター中で125℃で180分加熱した。混合物を、EtOAcを用いてセライトのパッドに通過させてろ過し、溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物を、溶離剤としてn−ヘプタン中の20〜50%EtOAcを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量:40mg(約20%);黄色の固体。MS(ESI+) m/z 161 [M+H]+。HPLC純度:100%。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド
Pd(PPh3)2Cl2(8.6mg、0.012mmol)を、THF(2ml)中の4−ヒドロキシ−3−ヨード安息香酸メチル(34mg、0.122mmol)、4−イソプロピルフェニルアセチレン(26.4mg、0.183mmol)、CuI(4.6mg、0.024mmol)およびEt3N(24.7mg、0.245mmol)の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘプタン中の5%〜10%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:14.4mg(40%);黄色の固体。MS(ESI+) m/z 295 [M+H]+。HPLC純度:80%。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド
Pd(PPh3)2Cl2(11.0mg、0.016mmol)を、THF(2ml)中の3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸メチル(43.4mg、0.156mmol)、4−イソプロピルフェニルアセチレン(33.8mg、0.234mmol)、CuI(5.9mg、0.031mmol)およびEt3N(32mg、0.312mmol)の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘプタン中の5%〜10%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:9.7mg(21%);黄色の固体。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]フロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
Pd(PPh3)2Cl2(12.5mg、0.0177mmol)を、Et3N(1ml)中の5−ブロモ−6−ヒドロキシニコチン酸メチル(82.1mg、0.354mmol)、4−イソプロピルフェニルアセチレン(77mg、0.531mmol)、およびCuI(6.7mg、0.0354mmol)の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物を密封したバイアル中で80℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、未精製材料を、溶離剤としてヘキサン中の10〜20%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:6.0mg(6%);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]フロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド
5−ヒドロキシピコリン酸(229mg、1.65mmol)を水(10ml)中の25%アンモニア中に溶解させた。水(20ml)中のヨウ素(418mg、1.65mmol)およびKI(1.37g、8.25mmol)の溶液を、一滴ずつ添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。pHを10%クエン酸を使用して4に調整した。水層をEtOAcで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。収量:473mg(108%);茶色の油状物。上記からの未精製材料をMeOH(5ml)中に溶解させ、塩化チオニル(340μl、4.95mmol)を、一滴ずつ添加した。混合物を2時間加熱還流した。EtOAcおよび飽和NaHCO3を添加した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をを乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物を、DCM中の3%MeOHを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:140.1mg(30%);白色の固体。MS(ESI+) m/z 280 [M+H]+。HPLC純度:90%。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]フロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド
塩化チオニル(780μl、10.7mmol)を、MeOH(5ml)中の5−ヒドロキシニコチン酸(497mg、3.57mmol)の懸濁液に周囲温度で一滴ずつ添加した。混合物を60℃で一晩加熱した。0.1Mのリン酸カリウム緩衝液(pH7)(50ml)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させた(MgSO4)。収量:354mg(65%);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]フロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキサミド
Pd(PPh3)2Cl2(30mg、0.0424mmol)を、THF(1.5ml)中の5−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボン酸メチル(98.4mg、0.424mmol)、4−イソプロピルフェニルアセチレン(92mg、0.636mmol)、CuI(16.1mg、0.0848mmol)およびEt3N(600μl)の窒素でフラッシングした混合物に添加し、混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で15分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として20〜33%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:55.5mg(44%);ベージュ色の固体。
2−[(ジエチルアミノエチル)メチル]−N−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミドトリフルオロアセテート
一般的手順J
Pd(PPh3)2Cl2(6.2mg、0.0087mmol)を、THF(2ml)中の3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸メチル(49mg、0.176mmol)、3−ジエチルアミノ−1−プロピン(29.4mg、0.264mmol)、CuI(3.4mg、0.0176mmol)およびトリエチルアミン(61μl、0.440mmol)の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。飽和NaHCO3およびEtOAcを添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:7.9mg(17%)。
3−クロロ−N−ヒドロキシ−2−フェニル−1H−インドール−6−カルボキサミド
一般的手順K
2−ブロモ−3−クロロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチル、中間体10(44mg、0.14mmol)、フェニルボロン酸(26mg、0.21mmol)、トリエチルアミン(42mg、0.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(5mg、7μmol)および水(100μl)を、アセトニトリル(2ml)中で混合した。反応混合物を80℃で一晩攪拌した。水およびトルエンを添加した。有機相を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクス、C18、5μm、21×100mm、25ml/分の流速、勾配:15分にわたり水(0.1%TFA)/アセトニトリル)で精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させた。
2−ブロモ−3−クロロ−N−ヒドロキシ−1H−インドール−6−カルボキサミド
新しく調製したヒドロキシルアミンカリウム塩溶液(MeOH中約1.7M、1.5ml)を、2−ブロモ−3−クロロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチル、中間体10(24mg、75μmol)に添加し、混合物を60℃で1時間加熱し、その後AcOH(0.2ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:4mg(18%)。
N−ヒドロキシ−2−(フェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
一般的手順L
1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(400μl)中の2−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチル、中間体11(11mg、0.050mmol)およびアニリン(0.075mmol)を120℃で2日加熱した。反応混合物をメタノール/水で希釈し、逆相クロマトグラフィー(ジェミニ−NX、C18、5μm、21×100mm、25ml/分の流速、勾配:15分にわたり水(50mMの炭酸水素アンモニウム、pH10)/アセトニトリル)で精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させた。
N−ヒドロキシ−1−メチル−2−(フェニルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
一般的手順M
1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(400μl)中の2−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸メチル、中間体12(11.3mg、0.050mmol)およびアニリン(0.075mmol)を120℃で2日加熱した。反応混合物をメタノール/水で希釈し、逆相クロマトグラフィー(ジェミニ−NX、C18、5μm、21×100mm、25ml/分の流速、勾配:15分にわたり水(50mMの炭酸水素アンモニウム、pH10)/アセトニトリル)で精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させた。
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド
一般的手順N
Pd(PPh3)4(4mg、0.004mmol)を、1,4−ジオキサン(0.6ml)および水(150μl)中の2−ヨード−1−ベンゾチオフェン−6−カルボニトリル、中間体14(20mg、0.070mmol)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(17.2mg、0.094mmol)およびK2CO3(19mg、0.140mmol)の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。未精製の混合物を、EtOAcを用いてシリカのショートプラグに通過させてろ過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって精製した。収量:11.4mg(52%);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド
Pd(PPh3)2Cl2(42.8mg、0.0605mmol)を、THF(3ml)中の4−ヒドロキシ−3−ヨード安息香酸メチル(337mg、1.21mmol)、プロパルギルアルコール(105μl、1.81mmol)、CuI(23mg、0.121mmol)およびトリエチルアミン(420μl、3.03mmol)の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として2:1のヘキサン/EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:84.5mg(34%);ベージュ色の固体。MS(ESI+) m/z 207 [M+H]+。HPLC純度:95%。1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27(d, J=1.2Hz, 1H) 7.97(dd, J=8.9, 1.8Hz, 1H) 7.52(d, J=8.9Hz, 1H) 6.81(s, 1H) 4.69(s, 2H) 3.91(s, 3H)。
N−ヒドロキシ−2−[6−(4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
一般的手順O
ジオキサン(2ml)およびMeCN(1ml)中の2−(6−クロロピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体15(50mg、0.173mmol)および4−メチルピペリジン(51.6mg、0.519mmol)をマイクロ波リアクター中で150℃で20分加熱した。溶媒を蒸発させ、ヒドロキシルアミンカリウム塩(MeOH中約1.7M、1.5ml)を添加した。混合物を60℃で30分加熱し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:18.6mg(46%、二段階);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−(6−フェニルピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
PEPPSI−iPr(商標)(約2mg)を、トルエン(1ml)およびMeOH(1ml)中の2−(6−クロロピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸エチル、中間体15(23mg、0.080mmol)、フェニルボロン酸(14.6mg、0.120mmol)および炭酸カリウム(22mg、0.160mmol)の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。水およびEtOAcを添加し、有機層を分離し、蒸発させた。
2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−N−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド
Pd(PPh3)2Cl2(42.8mg、0.0605mmol)を、THF(3ml)中の4−ヒドロキシ−3−ヨード安息香酸メチル(337mg、1.21mmol)、プロパルギルアルコール(105μl、1.81mmol)、CuI(23mg、0.121mmol)およびトリエチルアミン(420μl、3.03mmol)の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として2:1のヘキサン/EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:84.5mg(34%);ベージュ色の固体。MS(ESI+) m/z 207 [M+H]+。HPLC純度:95%。1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27(d, J=1.2Hz, 1H) 7.97(dd, J=8.9, 1.8Hz, 1H) 7.52(d, J=8.9Hz, 1H) 6.81(s, 1H) 4.69(s, 2H) 3.91(s, 3H)。
2−[(4−tert−ブチルフェノキシ)メチル]−N−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド
Pd(PPh3)2Cl2(42.8mg、0.0605mmol)を、THF(3ml)中の4−ヒドロキシ−3−ヨード安息香酸メチル(337mg、1.21mmol)、プロパルギルアルコール(105μl、1.81mmol)、CuI(23mg、0.121mmol)およびトリエチルアミン(420μl、3.03mmol)の窒素でフラッシングした混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤として2:1のヘキサン/EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:84.5mg(34%);ベージュ色の固体。MS(ESI+) m/z 207 [M+H]+。HPLC純度:95%。1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27(d, J=1.2Hz, 1H) 7.97(dd, J=8.9, 1.8Hz, 1H) 7.52(d, J=8.9Hz, 1H) 6.81(s, 1H) 4.69(s, 2H) 3.91(s, 3H)。
N−ヒドロキシ−2−{6−[(1−メチルエチル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
MeCN(2ml)中の2−(6−クロロピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体15(23mg、0.080mmol)、炭酸カリウム(16,6mg,0.120mmol)および2−プロパンチオール(9.1mg、0.120mmol)を150℃で30分加熱した。溶媒を蒸発させた。ヒドロキシルアミンカリウム塩(MeOH中約1.7M、1.5ml)を残留物に添加し、混合物を60℃で1時間加熱した。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:6.2mg(23%、二段階);白色の固体。
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
MeOH中のKOH(5mg/ml、1ml)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体16(19.1mg、0.054mmol)および水中の50%ヒドロキシルアミン(0.5ml)を60℃で1時間加熱した。2MのHCl(約pH6)およびEtOAcを添加した。有機層を分離し、溶媒を蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって精製した:収量:12.9mg(68%);白色の固体。
2−[2−フルオロ−4−(1−メチルエチル)フェニル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
PEPPSI−iPr(商標)(約5mg)を、トルエン(1ml)およびMeOH(1ml)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体16(80.0mg、0.228mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(58mg、0.343mmol)および炭酸カリウム(49mg、0.353mmol)の混合物に添加した。混合物を100℃で30分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の20%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:61.1mg(86%);白色の固体。MS(ESI+) m/z 312 [M+H]+。HPLC純度:95%。
N−ヒドロキシ−2−[3−(1−メチルエチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
ジオキサン(2ml)およびMeCN(2ml)中の3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(168mg、1.00mmol)および3−ブロモベンゾイルクロリド(132μl、1.00mmol)を、マイクロ波リアクター中で、180℃で4時間加熱した。クロロホルムおよび飽和NaHCO3を添加した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。収量:332mg(100%);白色の固体。MS(ESI+) m/z 332/334 [M+H]+。HPLC純度:98%。
2−(4−ブロモ−2−モルホリン−4−イルフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
MeCN(2ml)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体16(28mg、0.080mmol)およびモルホリン(50μl)を200℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させた。ヒドロキシルアミンカリウム塩(MeOH中約1.7M、1.5ml)を残留物に添加し、混合物を60℃で45分攪拌し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:17.5mg(52%、二段階);黄色の固体。
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)−2−ピロリジン−1−イルフェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
PEPPSI−iPr(商標)(約5mg)を、トルエン(1ml)およびMeOH(1ml)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体16(80.0mg、0.228mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(58mg、0.343mmol)および炭酸カリウム(49mg、0.353mmol)の混合物に添加した。混合物を100℃で30分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の20%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:61.1mg(86%);白色の固体。MS(ESI+) m/z 312 [M+H]+。HPLC純度:95%。
N−ヒドロキシ−2−[6−(1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
PEPPSI−iPr(商標)(約5mg)を、MeOH(1.5ml)およびトルエン(1.5ml)中の2−(6−クロロピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体15(104mg、0.360mmol)、2−プロぺニルボロン酸ピナコールエステル(91mg、0.54mmol)および炭酸カリウム(75mg、0.54mmol)の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の20%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:62.2mg(59%);白色の固体。
2−(4−ブロモ−2−エトキシフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
EtOH(1ml)およびTHF(1ml)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体16(38mg、0.108mmol)およびK2CO3(22mg、0.163mmol)を150℃で2.5時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。ヒドロキシルアミンカリウム塩(MeOH中約1.7M、1.5ml)を残留物に添加し、混合物を60℃で45分攪拌し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:4.7mg(15%、二段階);白色の固体。
2−(3−フルオロビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
一般的手順P
PEPPSI−iPr(商標)(約2mg)を、トルエン(1ml)およびMeOH(1ml)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体16(28mg、0.080mmol)、フェニルボロン酸(14.6mg、0.120mmol)および炭酸カリウム(22mg、0.160mmol)の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。水およびEtOAc/THFを添加し、有機層をろ過し、蒸発させた。ヒドロキシルアミンカリウム塩(MeOH中約1.7M、1.5ml)を残留物に添加し、混合物を60℃で45分攪拌し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:8.8mg(32%、二段階);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
PEPPSI−iPr(商標)(約2mg)を、トルエン(1ml)およびMeOH(1ml)中の2−ヨードベンゾチオフェン−5−カルボン酸メチル、中間体8(40.8mg、0.128mmol)、3−ホルミルベンゼンボロン酸(23.0mg、0.153mmol)および炭酸カリウム(26.5mg、0.192mmol)の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解させ、シリカを通過させてろ過した(0.5g)。収量:40.5mg。
N−ヒドロキシ−2−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
一般的手順Q
PEPPSI−iPr(商標)(約2mg)を、トルエン(1ml)およびMeOH(1ml)中の2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体17(29mg、0.080mmol)、フェニルボロン酸(12.2mg、0.100mmol)および炭酸カリウム(16.6mg、0.120mmol)の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。水およびEtOAcを添加した。有機層をろ過し、蒸発させた。ヒドロキシルアミンカリウム塩(MeOH中約1.7M、1.5ml)を残留物に添加し、混合物を60℃で45分攪拌し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:7.9mg(27%、二段階);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
一般的手順R
塩化チオニル(4ml)およびトルエン(4ml)中の3−カルボキシベンズアルデヒド(609mg、4.05mmol)を60℃で4時間加熱し、その後溶媒を蒸発させた。
N−ヒドロキシ−2−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
一般的手順S
4−カルボキシベンズアルデヒド(582mg、3.87mmol)および塩化チオニル(4ml)およびトルエン(4ml)を60℃で4時間加熱し、その後溶媒を蒸発させた。
2−[3−フルオロ−4−(1−メチルエチル)フェニル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
PEPPSI−iPr(商標)(約2mg)を、トルエン(2ml)およびMeOH(2ml)中の2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体18(88mg、0.251mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(50mg、0.302mmol)および炭酸カリウム(52mg、0.377mmol)の混合物に添加し、マイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:24.3mg(31%);白色の固体。
2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
塩化オキサリル(730μl、8.49mmol)を、THF(10ml)中の4−ブロモ−2−クロロ安息香酸(1.00g、4.24mmol)の溶液に一滴ずつ添加し、混合物を室温で1時間攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、残留物をジオキサン(10ml)およびMeCN(10ml)に溶解させた。3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(708mg、4.24mmol)を添加し、混合物を180℃で6時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、トルエン中の5%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:969mg(62%);白色の固体。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39(d, J=1.22Hz, 1H) 8.09 - 8.13(m, 2H) 8.05(d, J=1.83Hz, 1H) 7.96(d, J=9.16Hz, 1H) 7.83(dd, J=8.39, 1.98Hz, 1H) 3.91(s, 3H)。
N−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
PEPPSI−iPr(商標)(約5mg)を、トルエン(1ml)およびMeOH(1ml)中の2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体19(33mg、0.156mmol)、6−メトキシピリジン−3−ボロン酸(29mg、0.187mmol)および炭酸カリウム(32mg、0.233mmol)の混合物に添加し、混合物を100℃で1時間加熱した。水およびトルエンを添加した。有機層を分離し、蒸発させた。MeOH中のヒドロキシルアミンカリウム塩(約1.7M、1.5ml)を添加し、混合物を60℃で1時間加熱し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:11.5mg(18%、二段階);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
PEPPSI−iPr(商標)(約5mg)を、トルエン(1ml)およびMeOH(1ml)中の2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体19(33mg、0.156mmol)、2−メトキシピリジン−3−ボロン酸(29mg、0.187mmol)および炭酸カリウム(32mg、0.233mmol)の混合物に添加し、混合物を100℃で1時間加熱した。水およびトルエンを添加した。有機層を分離し、蒸発させた。MeOH中のヒドロキシルアミンカリウム塩(約1.7M、1.5ml)を添加し、混合物を60℃で1時間加熱し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:7.1mg(11%、二段階);白色の固体。
2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
ヒドロキシルアミンカリウム塩(MeOH中1.7M、1ml)を、2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体18(25.9mg、0.074mmol)に添加し、混合物を室温で2時間攪拌し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:12.8mg(49%);白色の固体。
2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
ヒドロキシルアミンカリウム塩(MeOH中約1.7M、1ml)を、2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体17(22.9mg、0.063mmol)に添加し、混合物を室温で2時間攪拌し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:5.3mg(23%);白色の固体。
2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
一般的手順T
DMF(500μl)中の1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキシアルデヒド(16.4mg、0.100mmol)、シアン化カリウム(6mg、0.100mmol)および3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(13mg、0.075mmol)を70℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、水および酢酸イソプロピルを添加した。有機相を濃縮し、MeOH(0.4ml)、MeOH中のKOH(10mg/ml、0.5ml)および水中の50%ヒドロキシルアミン(0.4ml)を残留物に添加した。混合物を50℃で1時間攪拌し、その後AcOH(0.4ml)でクエンチした:表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:7.0mg(41%);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−[(4−プロピルフェニル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド
一般的手順U
DMI(400μl)中の2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体19(16mg、0.075mmol)、4−プロピルアニリン(10.1mg、0.075mmol)およびDIPEA(10μl、0.075mmol)を80℃で一晩攪拌した。中間体を、逆相クロマトグラフィー(キネテクス、C18、5μm、21×100mm、25ml/分の流速、勾配:15分にわたり水(0.1%TFA)/アセトニトリル)で精製した。
N−ヒドロキシ−2−[4−({[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
一般的手順V
MeCN(30ml)中の2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸メチル、中間体19(211mg、1.00mmol)、4−(N−BOC−アミノメチル)ピペリジン(240mg、0.10mmol)および炭酸カリウム(280mg、2.00mmol)を50℃で1時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機相を水、0.5MのH2SO4、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。収量:380mg(98%)。1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77(d, J=1.2Hz, 1H) 7.68(dd, J=8.4, 1.7Hz, 1H) 7.49(d, J=7.9Hz, 1H) 6.92(t, J=5.8Hz, 1H) 4.10 - 4.18(m, 2H) 3.84(s, 3H) 3.11(td, J=12.7, 2.6Hz, 2H) 2.85(t, J=6.4Hz, 2H) 1.61 - 1.77(m, 3H) 1.38(s, 9H) 1.11 - 1.22(m, 2H)。
2−[(ベンジルオキシ)メチル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
MeOH中のKOH(10mg/ml、1ml)および水中の50%ヒドロキシルアミン(0.5ml)を、2−[(ベンジルオキシ)メチル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチル、中間体20(32.5mg、0.104mmol)に添加し、混合物を60℃で2時間加熱し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:19.2mg(59%);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
KOH(10mg/ml、1ml)および水中の50%ヒドロキシルアミンを、2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチル、中間体21(21.1mg、0.094mmol)に添加し、混合物を60℃で1時間攪拌し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチし、表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:3.6mg(17%);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−(4−ピリジン−4−イルベンジル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
トルエン(6ml)中の3−アミノ−4−フルオロ安息香酸メチル(88mg、0.530mmol)および4−クロロフェニル塩化アセチル(77μl、0.520mmol)を100℃で1時間加熱した。ローソン試薬(210mg、0.520mmol)を添加し、混合物を110℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてヘキサン中の20%EtOAcを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量:72.4mg(44%);白色の固体。MS(ESI+) m/z 318 [M+H]+。HPLC純度:100%。
N−ヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
ピペリジン(25μl、0.238mmol)を、MeCN(2ml)中の2−ブロモメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチル、中間体22(22.5mg、0.079mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で15分攪拌した。溶媒を蒸発させ、MeOH中のKOH(10mg/ml、1ml)および水中の50%ヒドロキシルアミン(0.5ml)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(ジェミニ−NX、C18、5μm、21×50mm、25ml/分の流速、勾配:12分にわたり水(50mMのH4HCO3 pH10)/アセトニトリル)によって単離した。収量:15.3mg(66%、二段階);白色の固体。
2−{[ビス(2−メチルプロピル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ジイソブチルアミン(41μl、0.238mmol)を、MeCN(2ml)中の2−ブロモメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチル、中間体22(22.5mg、0.079mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で20分、60℃で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、MeOH中のKOH(10mg/ml、1ml)および水中の50%ヒドロキシルアミン(0.5ml)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:19.2mg(54%、二段階);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−({[4−(1−メチルエチル)フェニル]アミノ}メチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド
MeCN(2ml)中の2−ブロモメチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチル、中間体22(22.5mg、0.079mmol)、4−イソプロピルアニリン(22mg、0.158mmol)および炭酸カリウム(22mg、0.158mmol)を室温で20分、60℃で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、MeOH中のKOH(10mg/ml、1ml)および水中の50%ヒドロキシルアミン(0.5ml)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後AcOH(0.5ml)でクエンチした。表題の化合物を、逆相クロマトグラフィー(キネテクスC18、5μm、21.2×100mm、25ml/分の流速、15分にわたり水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配)によって単離した。収量:18.0mg(67%、二段階);白色の固体。
N−ヒドロキシ−2−フェニル−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド
一般的手順W
PEPPSI−iPr(商標)(約2mg)を、トルエン/MeOH(2:1、2ml)中の2−ブロモ−1−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチル、中間体23(13mg、0.050mmol)、ベンゼンボロン酸(7mg、0.060mmol)および炭酸カリウム(14mg、0.100mmol)の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。水および酢酸イソプロピルを添加した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー(ジェミニ−NX、C18、5μm、21×100mm、25ml/分の流速、勾配:15分にわたり水(50mMの炭酸水素アンモニウム、pH10)/アセトニトリル)で精製した。
N−ヒドロキシ−2−フェニル−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド
一般的手順X
PEPPSI−iPr(商標)(約2mg)を、トルエン/MeOH(2:1、2ml)中の2−ブロモ−1−ベンゾフラン−6−カルボン酸メチル、中間体24(13mg、0.050mmol)、ベンゼンボロン酸(7mg、0.060mmol)および炭酸カリウム(14mg、0.100mmol)の混合物に添加した。混合物をマイクロ波リアクター中で100℃で30分加熱した。水および酢酸イソプロピルを添加した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー(ジェミニ−NX、C18、5μm、21×100mm、25ml/分の流速、勾配:15分にわたり水(50mMの炭酸水素アンモニウム、pH10)/アセトニトリル)で精製した。
HDACの酵素活性を測定するための方法
材料および方法 全ての実施例を、HDAC1、2、3、6および8のインビトロの酵素アッセイで試験した。アッセイ原理は周知であり(Hauserら、2009、Bradnerら、2010)、酵素、基質、顕色剤および参照化合物のような全ての必要な試薬は、市販のものである(例えばBPS Biosciences http://www.bpsbioscience.com/を参照)。化合物のストック溶液(DMSO中10mM)を1:3に連続希釈して11種の濃度を得た。最大濃度は、HDAC1、2、3の場合は200μMであり、HDAC6およびHDAC8の場合は2μMであった。アッセイ緩衝液、ウシ血清アルブミン、HDAC基質、および試験化合物を含有する混合物中で酵素反応を実行した。酵素反応後、顕色剤を添加し、追加のインキュベーション時間後、360nmの励起波長および460nmの発光波長で蛍光強度を測定した。全ての実験を2連で実行した。
表3に、本発明の一部の化合物のHDAC6阻害のIC50値を示す。
CellTiter−Blue(登録商標)細胞生存率アッセイ(プロメガ(Promega))は、マルチウェルプレート中に存在する生存可能な細胞の数を推測するためのホモジニアスな蛍光測定方法を提供する。このアッセイは、細胞の代謝能力を測定するためのインジケーター色素としてリザズリンを使用する。生存可能な細胞は、リザズリンを、高度に蛍光性のレゾルフィンに還元する能力を保持する。生存不可能な細胞は代謝能力を急速に失い、インジケーター色素を還元しないため、蛍光シグナルを生成しない。
化合物のストック溶液(DMSO中10mM)を1:2に連続希釈して、11種の濃度を得た。50nL/ウェル(DMSO中10mMの化合物ストック)を、アコースティックディスペンサー(EDCバイオシステムズ(EDC Biosystems)ATS−100AV)を用いて384ウェルアッセイプレートに音響学的に分配した。このアッセイにおける最終的な開始濃度は、試験化合物につき20μM(0.2%DMSO)であった。以下の細胞株(および起源):PaCa2(膵臓)、U266(多発性骨髄腫)、AMO−1(形質細胞腫)、およびMDA−MB−231(乳腺腺癌)を主として使用した。対照細胞として健康なドナー由来のPBMC(末梢血単核細胞)を使用した。化合物が25μL/ウェルで前もって分配されたアッセイプレート(384ウェルの黒色/透明、グライナー(Greiner)番号781091)中に細胞を植え付け、72時間培養した。72時間後、セルタイターブルー(Celltiter Blue)試薬(プロメガ、番号G8081)をPBSで1:10に希釈し、次いでウェルに添加した(5μL/ウェル)。試薬添加後にプレートを2時間インキュベートした。エンヴィジョン(EnVision)の蛍光リーダー(パーキンエルマー(PerkinElmer))でEx544nm/Em590nmを用いてプレートを読み取った。結果は、バックグラウンド(0.2%DMSOで処理した細胞)と比較した細胞生存率の%として計算した。
表5に、腫瘍細胞株および健康なPBMCの選択に関する一部の本発明の化合物の細胞生存率IC50値を示す。
アネキシンA5(またはアネキシンV)親和性アッセイは、アポトーシスを受けた細胞の数を定量する方法を提供する。このアッセイは、フルオレセインにコンジュゲートしたタンパク質であるアネキシンA5(FITCアネキシンV)と、蛍光色素であるヨウ化プロピジウム(PI)とを使用して、フローサイトメトリーによって定量化された初期のアポトーシス(アネキシンV陽性、PI陰性)および壊死/死細胞(アネキシンV陽性、PI陽性)を標識する。負電荷を有するリン脂質(ホスファチジルセリン)を含有する膜表面は、アポトーシスおよび死細胞では露出するが正常細胞では露出せず、アネキシンA5タンパク質は、この膜表面に結合する。PIは、それらの原形質膜の完全性を完全に失った細胞、すなわち壊死細胞中の核酸に結合する。
標準的なアネキシンVアッセイプロトコールに従った(例えばhttp://www.biolegend.com/pop_pdf.php?id=5161およびそこに記載の適用の参考を参照)。48ウェルプレートで、各細胞株の10,000個の細胞を400μlの培地中で培養した。10mMのDMSOストック溶液からの化合物を細胞に添加し(DMSO含量は0.2%)、48または72時間インキュベートし、続いてFITC−アネキシンV(バイオレジェンンド(BioLegend))およびPI染色溶液(BDバイオサイエンス(BD Biosciences))を添加した。フローサイトメトリーによって細胞を分析し、少なくとも4,000個の単一細胞を分析した。4つの異なる濃度(1、2.5、5および10μM)で個別に、または1μMデキサメタゾンとの組合せのいずれかで化合物を試験した。
表6に、多発性骨髄腫細胞株OPM−2およびU266に関する1μMデキサメタゾン使用および不使用の1つの本発明の化合物ごとのアネキシンVアッセイの結果(実施例1)を示す。表6では、化合物が存在する場合のアポトーシス値%を、化合物非存在(0.2%DMSOのみが存在)と対比させている。
Aldana-Masangkay GI, Sakamoto KM. The role of HDAC6 in cancer. J Biomed Biotechnol 2011, doi:10.1155/2011/875824
Balasubramanian S, Ramos J, Luo W, Sirisawad M, Verner E, Buggy JJ. A novel histone deacetylase 8 (HDAC8)-specific inhibitor PCI-34051 induces apoptosis in T-cell lymphomas. Leukemia. 2008; 22:1026-1034.
Balasubramanian, S.; Verner, E. V.; Buggy, J. J. Isoform-specific histone deacetylase inhibitors: the next step? Cancer Lett. 2009, 280, 211
Bazzaro M, Lin Z, Santillan A et al., “Ubiquitin proteasome system stress underlies synergistic killing of ovarian cancer cells by bortezomib and a novel HDAC6 inhibitor,” Clinical Cancer Research, 2008, vol. 14, no. 22, pp. 7340-7347.
Best, J. D.; Carey, N. Epigenetic therapies for non-oncology indications. Drug Discovery Today 2010, 15, 1008-1014.
Bradner JE, West N, Grachan ML, Greenberg EF, Haggarty SJ, Warnow T et al. Chemical phylogenetics of histone deacetylases. Nat Chem Biol 2010, 6, 238-243.
Brana I, Taberno J. Cardiotoxicity, Annals of Oncology 2010, 21, Supplement 7: vii173-vii179.
Chen, Y.; He, R.; D’Annibale, M. A.; Langley, B.; Kozikowski, A.P. Studies of benzamide- and thiol-based histone deacetylase inhibitorsin models of oxidative-stress-induced neuronal death: identification of some HDAC3-selective inhibitors. ChemMedChem 2009, 4, 842-852.
Choudhary C, Kumar C, Gnad F, Nielsen ML, Rehman M,Walther TC et al. Lysine acetylation targets protein complexes and co-regulates major cellular functions. Science 2009, 325, 834-840.
Cook C, Gendron TF, Scheffel K, Carlomagno Y, Dunmore J, DeTure M, Petrucelli L. Loss of HDAC6, a novel CHIP substrate, alleviates abnormal tau accumulation. Hum Mol Genet 2012, 21, 2936-2945.
Cook C, Petrucelli L. 2013. Tau triage decisions mediated by the chaperone network. J Alzheimers Dis 33 Suppl 1:S145-S151.
de Zoeten, E. F.; Wang, L.; Butler, K.; Beier, U. H.; Akimova, T.; Sai, H.; Bradner, J. E.; Mazitschek, R.; Kozikowski, A. P.; Matthias, P.; Hancock, W. W. Histone deacetylase 6 and heat shock protein 90 control the functions of Foxp3(+) T-regulatory cells. Mol. Cell. Biol. 2011, 31, 2066-2078
D’Ydewalle C, Krishnan J, Chiheb DM, Van Damme P, Irobi J, Kozikowski AP, Vanden Berghe P, Timmerman V, Robberecht W, Van Den Bosch L: HDAC6 inhibitors reverse axonal loss in a mouse model of mutant HSPB1- induced Charcot-Marie-Tooth disease. Nat Med 2011, 17:968-974.
Espallergues J, Teegarden SL, Veerakumar A, Boulden J, Challis C, Jochems J, Chan M, Petersen T, Deneris E, Matthias P, Hahn CG, Lucki I, Beck SG, Berton O. HDAC6 regulates glucocorticoid receptor signaling in serotonin pathways with critical impact on stress resilience. J Neurosci 2012, 32, 4400-4416.
Fukada M, Hanai A, Nakayama A, Suzuki T, Miyata N, Rodriguiz RM, Wetsel WC, Yao TP, Kawaguchi Y. Loss of deacetylation activity of HDAC6 affects emotional behavior in mice. PLoS ONE 2012, 7, e30924.
George, P., Bali, P., Annavarapu, S., Scuto, A., Fiskus, W., Guo, F., Sigua, C., Sondarva, G., Moscinski, L., Atadja, P. et al. Combination of the histone deacetylase inhibitor LBH589 and the hsp90 inhibitor 17-AAG is highly active against human CML-BC cells and AML cells with activating mutation of FLT-3. Blood, 2005, 105, 1768-1776.
Govindarajan N, Rao P, Burkhardt S, Sananbenesi F, Schluter OM, Bradke F, Lu J, Fischer A: Reducing HDAC6 ameliorates cognitive deficits in a mouse model for Alzheimer’s disease. EMBO Mol Med 2013, 5:52-63.
Greer J. M.; McCombe, P. A. The role of epigenetic mechanisms and processes in autoimmune disorders. Biologics 2012, 6, 307-327.
Gregoretti, I.V., Lee, Y.M. & Goodson, H.V. Molecular evolution of the histone deacetylase family: functional implications of phylogenetic analysis. J. Mol. Biol. 2004, 338, 17-31.
Hauser AT, Jung M, Jung M. Assays for histone deacetylases. Curr Top Med Chem 2009, 9, 227-234.
Hideshima, T.; Bradner, J. E.;, Wong J. et al., Small-molecule inhibition of proteasome and aggresome function induces synergistic antitumor activity in multiple myeloma, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2005, 102, 8567-8572.
Jochems J, Boulden J, Lee BG, Blendy JA, Jarpe M, Mazitschek R, Van Duzer JH, Jones S and Berton O. Antidepressant-Like Properties of Novel HDAC6-Selective Inhibitors with Improved Brain Bioavailability. Neuropsychopharmacology 2014, 39, 389-400.
Kalin JH, Bergman JA. Development and therapeutic implications of selective histone deacetylase 6 inhibitors. J Med Chem 2013, 56, 6297-6313.
Karberg, S. Switching on epigenetic therapy. Cell 2009, 139, 1029-1031.
Kawaguchi Y. Loss of deacetylation activity of Hdac6 affects emotional behavior in mice. PloSone 2012, 7, e30924.
Kim, C.; Choi, H.; Jung, E. S.; Lee, W.; Oh, S.; Jeon, N. L.; Mook-Jung, I. HDAC6 inhibitor blocks amyloid beta-induced impairment of mitochondrial transport in hippocampal neurons. PLoS One 2012, 7, e42983.
Kim, D.; Frank, C. L.; Dobbin, M. M.; Tsunemoto, R. K.; Tu, W.; Peng, P. L.; Guan, J. S.; Lee, B. H.; Moy, L. Y.; Giusti, P.; Broodie, N.; Mazitschek, R.; Delalle, I.; Haggarty, S. J.; Neve, R. L.; Lu, Y.; Tsai, L. H. Deregulation of HDAC1 by p25/Cdk5 in neurotoxicity. Neuron 2008, 60, 803-817.
Kouzarides, T. Chromatin modifications and their function. Cell 2007, 128, 693-705.
Lee J.K.; Zheng B. Role of myelin-associated inhibitors in axonal repair after spinal cord injury. Exp Neurol 2012, 235:33-42.
Lee, Y. S.; Lim, K. H.; Guo, X.; Kawaguchi, Y.; Gao, Y.; Barrientos, T.; Ordentlich, P.; Wang, X. F.; Counter, C. M.; Yao, T. P. The cytoplasmic deacetylase HDAC6 is required for efficient oncogenic tumorigenesis. Cancer Res. 2008, 68, 7561-7569.
Morris MJ, Karra AS, Monteggia LM. Histone deacetylates govern cellular mechanisms underlying behavioral and synaptic plasticity in the developing and adult brain. Behav Pharmacol. 2010, 21, 409-419.
Parmigiani, R. B.; Xu, W. S.; Venta-Perez, G.; Erdjument- Bromage, H.; Yaneva, M.; Tempst, P.; Marks, P. A. HDAC6 is a specific deacetylase of peroxiredoxins and is involved in redox regulation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008, 105, 9633-9638.
Prince HM, Bishton MJ, Harrison SJ. Clinical studies of histone deacetylase inhibitors. Clin Cancer Res 2009; 15, 3958-3969.
Raje N, Vogl DT, Hari PN, Jagannath S, Jones SS, Supko JG, Leone G, Wheeler C, Orlowski RZ, Richardson PG, and Lonial S. ACY-1215, a Selective Histone Deacetylase (HDAC) 6 Inhibitor: Interim Results Of Combination Therapy With Bortezomib In Patients With Multiple Myeloma (MM). ASH 2013 Annual Meeting Abstract 759.
Rao, R., Fiskus, W., Yang, Y., Lee, P., Joshi, R., Fernandez, P., Mandawat, A., Atadja, P., Bradner, J.E. and Bhalla, K. HDAC6 inhibition enhances 17-AAG-mediated abrogation of hsp90 chaperone function in human leukemia cells. Blood, 2008, 112, 1886-1893.
Santo L, Hideshima T, Kung AL, Tseng J-C, Tamang D, Yang M, Jarpe M, van Duzer JH, Mazitschek R, Ogier WC, Cirstea D, Rodig S, Eda H, Scullen T, Canavese M, Bradner J, Anderson KC, Jones SS, Raje N. Preclinical activity, pharmacodynamic, and pharmacokinetic properties of a selective HDAC6 inhibitor, ACY-1215, in combination with bortezomib in multiple myeloma. Blood 2012, 119:11, 2579-2589.
Simoes-Pires C, Zwick V, Nurisso A, Schenker E, Carrupt P-A and Cuendet M. HDAC6 as a target for neurodegenerative diseases: what makes it different from the other HDACs? Molecular Neurodegeneration 2013, 8:7, 1-16.
Smith, B.C., Hallows, W.C. & Denu, J.M. Mechanisms and molecular probes of sirtuins. Chem. Biol. 2008, 15, 1002-1013.
Southwood CM, Peppi M, Dryden S, Tainsky MA, Gow A. Microtubule deacetylases, SirT2 and HDAC6, in the nervous system. Neurochem Res 2007, 32,187-195.
Ververis, K., Hiong, A., Karagiannis, T.C., and Licciardi, P.V. “Histone deacetylase inhibitors (HDACIs): multitargeted anticancer agents”, Biologics: Targets and Therapy 2013, 7 47-60.
Witt, O.; Deubzer, H. E.; Milde, T.; Oehme, I. HDAC family: What are the cancer relevant targets? Cancer Lett. 2009, 277, 8-21.
Xu X, Kozikowski AP, Pozzo-Miller L. A selective histone deacetylase-6 inhibitor improves BDNF trafficking in hippocampal neurons from Mecp2 knockout mice: implications for Rett syndrome. Frontiers in Cellular Neuroscience 2014, 8:68, 1-9.
Zhang, Y.; Kwon, S.; Yamaguchi, T.; Cubizolles, F.; Rousseaux, S.; Kneissel, M.; Cao, C.; Li, N.; Cheng, H. L.; Chua, K.; Lombard, D.; Mizeracki, A.; Matthias, G.; Alt, F. W.; Khochbin, S.; Matthias, P. Mice lacking histone deacetylase 6 have hyperacetylated tubulin but are viable and develop normally. Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701.
Zhao, S. et al. Regulation of cellular metabolism by protein lysine acetylation. Science 2010, 327, 1000-1004.
Claims (20)
- 式(Ia)または(Ib)の化合物
R1は、
(i)
各R2は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、R3Y1−Q2、R4R5N−Q3、R6S(O)2−Q4、および
環A1の隣接する原子に結合した2つのR2は、それらが結合している原子と共に、5〜10員環の単環式または二環式環を形成していてもよく、前記環は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される1つまたはそれより多くの部分で置換されていてもよく;
R3は、H、C1〜C6アルキル、R8O−Q6、およびR9R10N−Q7から選択され;
R4およびR5は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキルおよびR11O−Q8から選択されるか;
またはR4およびR5は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し、前記環は、C1〜C6アルキルおよびR12O−Q9から選択される1つまたはそれより多くの部分で置換されていてもよく;
R6は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、C1〜C6アルキル、ハロゲン、R13O−Q10、R14R15N−Q11、およびR16S(O)2−Q12から選択され、環A2の隣接する原子に結合した2つのR7は、それらが結合している原子と共に、5または6員環を形成していてもよく;
R8は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R9およびR10は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択されるか;またはR9およびR10は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
R11、R12およびR13のそれぞれは、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R14およびR15は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択されるか;またはR14およびR15は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
R16は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
環A1および環A2は、独立して、フェニルおよび5または6員環のヘテロアリールから選択され;
bおよびcは、0から3の整数であり;
Q1は、直接結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C4アルケニレン、およびQ13−Y2−Q14から選択され;
Q2は、直接結合およびC1〜C3アルキレンから選択され;
Q3は、直接結合、C1〜C3アルキレン、およびC(O)から選択され;
Q4は、直接結合、C1〜C3アルキレン、およびNR17から選択され;
Q5は、直接結合、C1〜C3アルキレン、S(O)2NR18、Q15−Y3−Q16、および
Q6、Q7およびQ8のそれぞれは、独立して、C1〜C3アルキレンから選択され;
Q9およびQ10のそれぞれは、独立して、直接結合およびC1〜C3アルキレンから選択され;
Q11は、直接結合、C1〜C3アルキレン、およびC(O)から選択され;
Q12は、直接結合、C1〜C3アルキレン、およびNR19から選択され;
Q13は、直接結合、C1〜C3アルキレン、ならびにR20およびR21で置換されたC1〜C3アルキレンから選択され;
Q14、Q15、Q16、Q17およびQ18のそれぞれは、独立して、直接結合およびC1〜C3アルキレンから選択され;
R17、R18、およびR19のそれぞれは、独立して、HおよびC1〜C3アルキルから選択され;
R20およびR21は、同じ炭素原子に結合して、それが結合している炭素原子と共にC3〜C6シクロアルキルを形成し;
Y1は、OおよびSから選択され;
Y2は、O、およびNR22から選択され;
Y3は、OおよびNR23から選択され;
R22は、H、フェニル、およびC1〜C3アルキルから選択され、該アルキルは、フェニルおよびNR24R25から選択される置換基で置換されていてもよく;
R23は、HまたはC1〜C3アルキルであり;
R24およびR25は、独立して、HおよびC1〜C3アルキルから選択されるか、またはR24およびR25は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、5または6員環を形成し;
(ii)R26R27N−Q19であり、式中、
R26およびR27は、独立して、H、C1〜C6アルキルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択されるか;またはR26およびR27は、それらの両方が結合している窒素原子と共に、1つまたはそれより多くの部分R28で置換されていてもよい5または6員環を形成し;
各R28は、独立して、R29OC(O)NR30、および
前記環の隣接する原子に結合した2つのR28は、それらが結合している原子と共に、5または6員環を形成していてもよく;
R29およびR30は、独立して、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
R31は、C1〜C6アルキルおよびハロゲンから選択され;
dは、0から3の整数であり;
環A3は、5〜10員環のアリールまたはヘテロアリールから選択され;
Q19は、直接結合またはC1〜C3アルキレンであり;
Q20は、直接結合、C1〜C3アルキレンおよびQ21−NR32−Q22から選択され;
Q21およびQ22は、独立して、直接結合およびC1〜C3アルキレンから選択され;
R32は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;
(iii)ハロゲンであるか;または
(iv)ヒドロキシ−C1〜C6アルキルであり;
B1は、O、SまたはNR33であり;
B2は、NまたはCR34であり;
Wは、NまたはCR35であり;
Xは、NまたはCR36であり;
Zは、NまたはCR37であり;
R33は、H、またはC1〜C3アルキルであり;
R34は、H、C1〜C3アルキルまたはハロゲンであり;
R35、R36およびR37は、独立して、HおよびFから選択され;
いずれのアルキルまたはシクロアルキルも、1つまたはそれより多くのFで置換されていてもよく;
ただし、環A1がフェニルであり、Q1が直接結合であり、B2がNであり、B1がNR33である場合、bは0ではなく、該化合物は、
2−(4−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリミジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−1H−インドール−5−カルボキサミドおよび
2−アミノ−N−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−5−カルボキサミド
から選択されない、上記化合物または医薬的に許容される塩。 - bが、1から3の整数である、請求項1または2に記載の化合物。
- B2が、Nである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
- B1が、OまたはSである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
- B1が、Oである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
- Wが、CR35であり、Xが、CR36であり、Zが、CR37である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
- 以下から選択される、請求項1に記載の化合物:
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−ブロモフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−tert−ブチルフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(2−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(2,5−ジクロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(3−ブロモフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(2,5−ジメトキシフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(2’−フルオロビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(4−ピリジン−4−イルフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(4−ピリジン−3−イルフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−ビフェニル−4−イル−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(2’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(4−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(2−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−シクロプロピルフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−アミノフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[4−(ジエチルアミノエチル)フェニル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−シアノフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−{4−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(2−メチルピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(6−ピロリジン−1−イルピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(フェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−{[4−(1−メチルエチル)フェニル]アミノ}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[ベンジル(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[(2−フェニルエチル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−{[3−(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド、
2−(4−フルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド、
2−(4−tert−ブチルフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド、
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド、
2−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド、
2−(2,3’−ビピリジン−5−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−インドール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−ピリジン−4−イル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
2−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
2−(4−ブチルフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−チオフェン−3−イル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−キノリン−8−イル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−ナフタレン−2−イル−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
2−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
2−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−フルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−tert−ブチルフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−フルオロベンジル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
2−(5−ブロモピリジン−3−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(7−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−エチルフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル][1,3]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−6−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(1H−インドール−5−イル)−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イル−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−N−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
2−(4−tert−ブチルフェニル)−N−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
2−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−N−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
2−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
2−[3−クロロ−4−(1−メチルエトキシ)フェニル]−N−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
2−[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]−N−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]フロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]フロ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]フロ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]フロ[2,3−b]ピリジン−6−カルボキサミド、
2−[(ジエチルアミノエチル)メチル]−N−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド、
3−クロロ−N−ヒドロキシ−2−フェニル−1H−インドール−6−カルボキサミド、
3−クロロ−N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
2−ブロモ−3−クロロ−N−ヒドロキシ−1H−インドール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(フェニルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−((4−イソプロピルフェニル)アミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド、
2−(([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)アミノ)−N−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド、
2−(4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)−N−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド、
2−(ベンジルアミノ)−N−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド、
2−((4−ブロモフェニル)アミノ)−N−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド、
2−((3−ブロモフェニル)アミノ)−N−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド、
2−(ベンジル(メチル)アミノ)−N−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド、
2−(ベンジル(フェニル)アミノ)−N−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド、
2−((3−(ベンジルオキシ)フェニル)アミノ)−N−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド、
2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−N−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド、
2−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−N−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド、
tert−ブチル(1−(6−(ヒドロキシカルバモイル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート
2−([1,1’−ビフェニル]−3−イルアミノ)−N−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−1−メチル−2−(フェニルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−((4−イソプロピルフェニル)アミノ)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド、
2−(ベンジル(メチル)アミノ)−N−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−1−メチル−2−(フェネチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド、
2−(ベンジル(フェニル)アミノ)−N−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド、
2−((3−(ベンジルオキシ)フェニル)アミノ)−N−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−N−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド、
2−([1,1’−ビフェニル]−3−イルアミノ)−N−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド、
2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−N−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド、
2−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)−N−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド、
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド、
2−ジベンゾ[b,d]フラン−4−イル−N−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド、
2−フラン−3−イル−N−ヒドロキシ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド、および
N−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[6−(4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−{6−[(1−フェニルエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−{6−[(cis)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ピリジン−3−イル}−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−{6−[(2−メチルプロピル)アミノ]ピリジン−3−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−{6−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−{6−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピリジン−3−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[6−(シクロヘプチルアミノ)ピリジン−3−イル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−{6−[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−{6−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−3−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(6−フェニルピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[(3−フルオロフェノキシ)メチル]−N−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド、
2−[(4−tert−ブチルフェノキシ)メチル]−N−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−{6−[(1−メチルエチル)スルファニル]ピリジン−3−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[2−フルオロ−4−(1−メチルエチル)フェニル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[3−(1−メチルエチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−ブロモ−2−モルホリン−4−イルフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−フルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(1−メチルエチル)−2−ピロリジン−1−イルフェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[6−(1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−ブロモ−2−エトキシフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(3−フルオロビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(2’,3−ジフルオロビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(2−フルオロ−4−ピリジン−3−イルフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[2−フルオロ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(2’−メトキシビフェニル−4−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(2’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(5’−クロロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(3’−フルオロ−4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(5’−フルオロ−2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[3’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(3−フルオロ−3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[3−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−4−イル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[3−フルオロ−2’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−4−イル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(3−フルオロ−4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(3,3’−ジフルオロ−2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−フルオロフェニル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(3,5’−ジフルオロ−2’−メトキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−1−ベンゾチオフェン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(3−メトキシビフェニル−4−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(2’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(2’−フルオロ−3,3’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[3−メトキシ−4’−(1−メチルエチル)ビフェニル−4−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4’−アミノ−3,3’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(3−{[(cis)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]メチル}フェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(3−{[ビス(2−メチルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(3−{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(3−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]メチル}フェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−{[ビス(2−メチルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−{4−[(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−{4−[(tert−ブチルアミノ)メチル]フェニル}−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[3−フルオロ−4−(1−メチルエチル)フェニル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(3,4−ジメチルフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(4−プロピルフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシナフタレン−1−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[(4−プロピルフェニル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(ビフェニル−3−イルアミノ)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(シクロオクチルアミノ)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[(3−メトキシフェニル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[(ビフェニル−4−イルメチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[(4−メトキシフェニル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[(ナフタレン−1−イルメチル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[(2−メトキシフェニル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(ベンジルアミノ)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(シクロヘキシルアミノ)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−[ベンジル(フェニル)アミノ]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[(4−メトキシベンジル)(メチル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−{[2−(4−メトキシフェニル)エチル]アミノ}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−{(3,4−ジメトキシベンジル)[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−{[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]アミノ}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−{[4−(2−エトキシエトキシ)フェニル]アミノ}−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−{[3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル]アミノ}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−{[3−(2−エトキシエトキシ)フェニル]アミノ}−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(4−クロロベンジル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[2−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[4−({[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−{4−[(ベンジルアミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−{[2−(1−メチルエチル)フェニル]アミノ}−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[(2−メチルフェニル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[メチル(4−メチルフェニル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[(4−メトキシフェニル)(メチル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−{[1−(3−フルオロフェニル)シクロヘキシル]アミノ}−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[(4−メチルフェニル)アミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(ジエチルアミノエチル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−カルボキサミド、
2−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[6−(1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
2−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボキサミド、
2−[(ベンジルオキシ)メチル]−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(4−ピリジン−4−イルベンジル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イルメチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
2−{[ビス(2−メチルプロピル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−({[4−(1−メチルエチル)フェニル]アミノ}メチル)−1,3−ベンゾチアゾール−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−フェニル−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド、
2−(3−フルオロフェニル)−N−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−ピリミジン−5−イル−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−フェニル−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド、
2−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−N−ヒドロキシ−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド、および
N−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)−1−ベンゾフラン−6−カルボキサミド、
またはその医薬的に許容される塩。 - 療法で使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および任意選択で医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 自己免疫障害、精神障害、神経変性障害、または過剰増殖性障害の処置で使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 前記化合物またはその医薬的に許容される塩が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、請求項13に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 前記さらなる治療剤が、デキサメタゾンである、請求項14に記載の使用のための化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、およびさらなる治療剤を含む、組合せ製品。
- 前記さらなる治療剤が、自己免疫障害、精神障害、神経変性障害、または過剰増殖性障害の処置において有用な薬剤である、請求項16に記載の組合せ製品。
- 前記さらなる治療剤が、デキサメタゾンである、請求項16に記載の組合せ製品。
- 自己免疫障害、精神障害、神経変性障害、または過剰増殖性障害の処置のための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
- 自己免疫障害、精神障害、神経変性障害、または過剰増殖性障害から選択される障害の処置方法であって、このような処置が必要な哺乳動物への、治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与を含む、前記方法。
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US20220008414A1 (en) * | 2018-11-23 | 2022-01-13 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Pharmaceutical composition comprising histone deacetylase 6 inhibitors |
TW202140477A (zh) * | 2020-02-12 | 2021-11-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 雜環pad4抑制劑 |
CN112516142B (zh) * | 2020-12-11 | 2021-10-15 | 北京华氏精恒医药科技有限公司 | 一种具有hdac抑制活性的药物组合物、制备方法及其用途 |
CA3215958A1 (en) | 2021-04-23 | 2022-10-27 | Tenaya Therapeutics, Inc. | Hdac6 inhibitors for use in the treatment of dilated cardiomyopathy |
TW202308619A (zh) | 2021-05-04 | 2023-03-01 | 美商特納亞治療股份有限公司 | 用於治療代謝疾病和hfpef的hdac6抑制劑 |
CN114409638B (zh) * | 2022-02-09 | 2023-02-14 | 深圳大学 | 组蛋白去乙酰化酶8选择性降解剂、制备方法及其在抗肿瘤活性中的应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005028447A1 (en) * | 2003-09-22 | 2005-03-31 | S*Bio Pte Ltd | Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications |
WO2005066151A2 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
WO2006097460A1 (en) * | 2005-03-15 | 2006-09-21 | Menarini International Operations Luxembourg S.A. | Hydroxamates as histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical formulations containing them |
WO2010061903A1 (ja) * | 2008-11-27 | 2010-06-03 | 塩野義製薬株式会社 | Pi3k阻害活性を有するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体 |
US20120015943A1 (en) * | 2010-07-19 | 2012-01-19 | Millennium Pharmacuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
WO2015188015A1 (en) * | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Haro Pharmaceutical Inc. | 18-20 member bi-polycyclic compounds |
WO2016180472A1 (en) * | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Kancera Ab | Benzimidazole derivates useful as inhibitors of mammalian histone deacetylase activity |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6861533B2 (en) | 2001-11-23 | 2005-03-01 | Irm Llc | Solution phase sythesis of arylbenzoxazoles |
ZA200602181B (en) * | 2003-09-22 | 2007-06-27 | S Bio Pte Ltd | Benzimidazole derivatives: Preparation and pharmaceutical applications |
KR101524817B1 (ko) | 2007-04-18 | 2015-06-01 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 질소 함유 축합환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도 |
WO2008129276A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Disulfonamides useful in the treatment of inflammation |
CA2703718A1 (en) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Tammy Mallais | Inhibitors of histone deacetylase |
UA103013C2 (uk) | 2007-12-06 | 2013-09-10 | Тиботек Фармасьютикелз | Амідні сполуки як активатори противірусних препаратів |
CA2721218C (en) | 2008-04-15 | 2015-03-24 | Pharmacyclics, Inc. | Selective inhibitors of histone deacetylase |
WO2014015088A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Amide, urea or sulfone amide linked benzothiazole inhibitors of endothelial lipase |
CA2922230A1 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Ambit Biosciences Corporation | Biaryl acetamide compounds and methods of use thereof |
CN106232584B (zh) | 2014-03-12 | 2019-06-28 | 株式会社钟根堂 | 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的新型化合物和包含其的药物组合物 |
-
2016
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-
2018
- 2018-07-09 ZA ZA2018/04568A patent/ZA201804568B/en unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005028447A1 (en) * | 2003-09-22 | 2005-03-31 | S*Bio Pte Ltd | Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications |
WO2005066151A2 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
WO2006097460A1 (en) * | 2005-03-15 | 2006-09-21 | Menarini International Operations Luxembourg S.A. | Hydroxamates as histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical formulations containing them |
WO2010061903A1 (ja) * | 2008-11-27 | 2010-06-03 | 塩野義製薬株式会社 | Pi3k阻害活性を有するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体 |
US20120015943A1 (en) * | 2010-07-19 | 2012-01-19 | Millennium Pharmacuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
WO2015188015A1 (en) * | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Haro Pharmaceutical Inc. | 18-20 member bi-polycyclic compounds |
WO2016180472A1 (en) * | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Kancera Ab | Benzimidazole derivates useful as inhibitors of mammalian histone deacetylase activity |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
"CAS REGISTRY NO. 1463893-08-4", DATABASE REGISTRY, [ONLINE], JPN7020003620, 25 October 2013 (2013-10-25), ISSN: 0004385222 * |
HWANG, K ET AL.: "4-Hydroxy-6-Oxo-6,7-Dihydro-Thieno[2,3-b] Pyrimidine Derivatives : Synthesis and Their Biological Ev", ARCHIVES OF PHARMACAL RESEARCH, vol. 24, JPN6020043596, 2001, pages 270 - 275, XP009060619, ISSN: 0004385221 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7422737B2 (ja) | 2018-08-06 | 2024-01-26 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 神経変性疾患を治療するためのPpargc1a活性化剤としての2‐アリールベンゾイミダゾール |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2747431C2 (ru) | 2021-05-05 |
EP3394052B1 (en) | 2021-07-28 |
CA3007025A1 (en) | 2017-06-29 |
US10654814B2 (en) | 2020-05-19 |
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