ES2893099T3 - Acidos hidroxámicos bicíclicos útiles como inhibidores de la actividad de histona desacetilasa de mamíferos - Google Patents

Acidos hidroxámicos bicíclicos útiles como inhibidores de la actividad de histona desacetilasa de mamíferos Download PDF

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Mattias Jönsson
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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es (i) **(Ver fórmula)** en donde cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, R3Y1-Q2, R4R5N-Q3, R6S(O)2-Q4, y **(Ver fórmula)** y dos R2 unidos a átomos adyacentes del anillo A1, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, e hidroxi; R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, R8O-Q6, y R9R10N-Q7; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y R11O-Q8; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre alquilo C1-C6 y R12O-Q9; R6 se selecciona entre H y alquilo C1-C6; cada R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, halógeno, R13O-Q10, R14R15N-Q11, y R16S(O)2-Q12, y dos R7 unidos a átomos adyacentes del anillo A2, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros; R8 se selecciona entre H y alquilo C1-C6; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros; cada uno de R11, R12 y R13 se selecciona entre H y alquilo C1-C6; R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros; R16 se selecciona entre H y alquilo C1-C6; el anillo A1 y el anillo A2 se seleccionan independientemente entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros; b y c son números enteros de 0 a 3; Q1 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, alquenileno C2-C4, y Q13-Y2-Q14; Q2 se selecciona entre un enlace directo y alquileno C1-C3; Q3 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y C(O); Q4 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y NR17; Q5 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, S(O)2NR18, Q15-Y3-Q16, y **(Ver fórmula)** cada uno de Q6, Q7 y Q8 se selecciona independientemente entre alquileno C1-C3; cada uno de Q9 y Q10 se selecciona independientemente entre un enlace directo y alquileno C1-C3; Q11 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y C(O); Q12 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y NR19; Q13 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y alquileno C1-C3 sustituido con R20 y R21; cada uno de Q14, Q15, Q16, Q17 y Q18 se selecciona independientemente entre un enlace directo y alquileno C1-C3; cada uno de R17, R18, y R19 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; R20 y R21 están unidos al mismo átomo de carbono y forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo C3-C6; Y1 se selecciona entre O y S; Y2 se selecciona entre O, y NR22; Y3 se selecciona entre O y NR23; R22 se selecciona entre H, fenilo, y alquilo C1-C3, alquilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre fenilo y NR24R25; R23 es H o alquilo C1-C3; y R24 y R25 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C3, o R24 y R25 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, un anillo de 5 o 6 miembros; (ii) R26R27N-Q19, en donde R26 y R27 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8; o R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más restos R28; cada R28 se selecciona independientemente entre R29OC(O)NR30, y **(Ver fórmula)** y dos R28 unidos a átomos adyacentes del anillo, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros; R29 y R30 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; R31 se selecciona entre alquilo C1-C6 y halógeno; d es un número entero de 0 a 3; el anillo A3 se selecciona entre arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros; Q19 es un enlace directo o alquileno C1-C3; Q20 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3 y Q21-NR32-Q22; Q21 y Q22 se seleccionan independientemente entre un enlace directo y alquileno C1-C3; y R32 se selecciona entre H y alquilo C1-C6; o (iv) hidroxi-alquilo C1-C6; B1 es O o S; B2 es N o CR34; W es N o CR35; X es N o CR36; Z es N o CR37; R34 es H, alquilo C1-C3 o halógeno; R35, R36 y R37 se seleccionan independientemente entre H y F; y cualquier alquilo, o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; con la condición de que cuando Q1 es un enlace directo o alquileno C1-C3, y el anillo A1 es fenilo, b no es 0; y con la condición de que el compuesto no es 2-amino-N-hidroxibenzo[d]tiazol-5-carboxamida.

Description

DESCRIPCIÓN
Ácidos hidroxámicos bicíclicos útiles como inhibidores de la actividad de histona desacetilasa de mamíferos
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácido hidroxámico bicíclicos. Más particularmente, la invención se refiere a nuevos derivados de ácido hidroxámico bicíclicos útiles como inhibidores de una histona desacetilasa, o a su uso en terapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las histona desacetilasas (HDAC) son una clase de enzimas que cataliza la retirada de un grupo acetilo de un resto de aminoácido a-N-acetil lisina de otras proteínas, principalmente histonas. Las histonas son una parte esencial de la forma en que se almacena el genoma en el núcleo celular y se regula la expresión del ADN mediante acetilación y desacetilación de las histonas. La acetilación de lisina es una modificación postraduccional clave de numerosas proteínas, y que subyace numerosos aspectos de transcripción génica, señalización celular, transporte celular y cambios metabólicos (Kouzarides et al. 2007, Choudhary et al. 2009, Zhao et al. 2010). Las HDAC desempeñan papeles fundamentales en la regulación de la expresión génica, formando complejos con proteínas de unión a ADN y afectando de ese modo a la acetilación de las histonas y la accesibilidad de la cromatina en las regiones promotoras. Estas enzimas también tienen sustratos que no son histonas, tales como factores de transcripción y proteínas estructurales cuya actividad biológica está parcialmente regulada por acetilación.
La clasificación común de las desacetilasas humanas se basa en análisis filogenético molecular de la estructura primaria, agrupadas posteriormente basándose en homología a enzimas de levadura (Gregoretti et al. 2004). Este enfoque produce cuatro clases distintas que varían en tamaño y función. La clase I (HDAC1, HDAC2, HDAC3 y HDAC8), clase IIa (HDAC4, HDAC5, HDAC7 y HDAC9), clase IIb (HDAC6 y HDAC10) y clase IV (HDAC11). Las HDAC requieren un anión divalente para catálisis. Las proteínas de clase III forman una clase de hidrolasas distinta estructural y mecanísticamente dependiente de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) (sirtuinas, Sirt1-Sirt7) (Smith et al. 2008). Las HDAC de clase I se encuentran principalmente en el núcleo, mientras que las HDAC de clase IIa y clase IIb pueden desplazarse en y fuera del núcleo, dependiendo de diferentes señales.
Existen numerosas enfermedades que están relacionadas con la desregulación de la función enzimática de HDAC, incluyendo cáncer y trastornos autoinmunes y neurodegenerativos (Karberg 2009). Por ejemplo, se ha identificado la sobreexpresión de HDAC específicas en una diversidad de cánceres humanos, incluyendo HDAC1 en cáncer gástrico y prostático, HDAC1 y HDAC6 en cáncer de mama, y HDAC2 y HDAC3 en cáncer colorrectal (Ververis et al. 2013). Ensayos basados en células y estudios clínicos exhaustivos con inhibidores de HDAC han mostrado que reducen la proliferación, inducen muerte celular y apoptosis, producen la detención del ciclo celular, y previenen selectivamente la diferenciación y migración en células malignas y transformadas con poco efecto en las células normales (Ververis et al. 2013). De ese modo, los inhibidores de HDAc tienen el potencial de usarse como monoterapias en oncología. Además de sus propiedades citotóxicas intrínsecas cuando se someten a ensayo como tratamiento individual, se ha mostrado que los inhibidores de HDAC inducen efectos citotóxicos aditivos cuando se usan en combinación con terapias anticancerígenas convencionales, tales como quimioterapia (antraciclinas y ácido retinoico) y radioterapia. Además, estudios con inhibidores de HDAC en combinación con radiación ultravioleta y ligandos yodados potentes de unión al surco menor de ADN aumentan la fotosensibilización y citotoxicidad en tumores (Ververis et al. 2013). En la actualidad (2015), existen cinco inhibidores de HDAC que han recibido aprobación de la US FDA para tratamiento de diversos cánceres: vorinostat (suberoílanilida de ácido hidroxámico, Zolinza), depsipéptido (romidepsina, Istodax), belinostat (PXD101, Beleodaq), pracinostat (SB939), y panobinostat (LBH-539, Farydak). Se están realizando numerosos ensayos clínicos que evalúan los efectos de diversos inhibidores de HDAC en cánceres hematológicos y sólidos (Ververis et al. 2013). Los cinco inhibidores aprobados son activos frente a varios miembros de la familia de enzimas de HDAC que conducen a toxicidades agudas tales como síntomas gastrointestinales y mielosupresión así como fuerte fatiga (Prince et al. 2009). Además, se considera que el riesgo de impacto negativo significativo en la función cardíaca es elevado (Brana y Tabernero 2010). Varios informes muestran que existen efectos secundarios tóxicos intrínsecos asociados a la inhibición de las isoformas de clase I de HDAC y que esto previene la aplicación de inhibidores de amplio espectro y selectivos de clase I a áreas fuera de la oncología debido a una reducida ventana terapéutica. Ensayos clínicos tempranos con el inhibidor selectivo de HDAC6 ACY-1215 parecen salvar en gran medida los efectos secundarios indeseables informados clásicamente con los inhibidores de amplio espectro o selectivos de clase I (Raje et al., 2013). Aunque aún ha de demostrarse en la clínica, los compuestos que se dirigen a HDAC específicas con mayor selectividad pueden ser beneficiosos en ciertos cánceres (Balasubramanian et al. 2009). Por ejemplo, se ha mostrado que el inhibidor selectivo de HDAC8 PCI-3405 inhibe selectivamente HDAC8 e induce apoptosis específicamente en linfomas de linfocitos T y no en otras células tumorales o normales, mostrando que HDAC8 desempeña un papel importante en la fisiopatología de esta enfermedad y sugiriendo que la terapia con un inhibidor específico de HDAC8 puede conducir a menores efectos secundarios (Balasubramanian et al. 2008).
Las enzimas de clase IIb, HDAC6 y HDAC10, difieren de las demás HDAC en que se localizan principalmente en el citoplasma y difieren estructuralmente al contener dos sitios catalíticos. HDAC6 es una enzima asociada a microtúbulos y desacetila principalmente proteínas que no son histonas tales como a-tubulina, cortactina, y Hsp90 (Aldana-Masangkay y Sakamoto 2011). La a-tubulina está implicada en la integridad estructural del citoesqueleto y movilidad celular, la cortactina desempeña un papel en la movilidad celular, mientras que Hsp90 (proteína de choque térmico) es una chaperona molecular que ayuda a proteínas clientes a plegarse apropiadamente y mantener su función. Las áreas terapéuticas más susceptibles a alteraciones en la actividad de HDAC6 parecen ser cáncer, trastornos autoinmunes, y enfermedades neurodegenerativas. A diferencia de las demás HDAC, y especialmente las isoformas de clase I, la pérdida de función de HDAC6 no produce toxicidad o defectos de desarrollo importantes en roedores (Govindarajan et al. 2013; Morris et al. 2010; Zhang et al. 2008). La inhibición de HDAC 6 no parece estar asociada al mismo nivel de toxicidad observado en la inhibición de isoformas de clase I. El menor nivel de toxicidad asociado a la inhibición de HDAC6 en comparación con la inhibición de las isoformas de clase I de HDAC sugiere que la inhibición selectiva puede proporcionar una vía para salvar los problemas de toxicidad y permitir de ese modo un perfil de efectos secundarios superior y/o una mayor dosis con un efecto superior acompañante en la diana. Esto puede permitir el tratamiento de una mayor diversidad de enfermedades cancerígenas y también el tratamiento de enfermedades no oncológicas que requieren una ventana terapéutica más amplia (Best & Carey 2010, Zhang et al.
2008).
Cáncer
Los oncogenes, tales como Ras, desregulan funciones celulares fundamentales que pueden conducir al desarrollo de tumores y metástasis. Se conoce que la ruta de señalización de Ras/MAPK se requiere para la génesis tumoral y se requiere HDAC6 para la transformación oncogénica inducida por Ras al proporcionar una proliferación independiente de anclaje (Aldana-Masangkay y Sakamoto 2011). Esto permite que la célula cancerígena se divida libremente sin ser parte de un tejido y es un distintivo de la transformación maligna. Además, se ha observado que se requiere HDAC6 para que los oncogenes puedan cambiar la organización espacial de las fibras de vimentina del citoesqueleto intracelular, lo que inducirá rigidez celular y estimulará la capacidad invasiva de las células (Rathje et al. 2014). De ese modo, la actividad de HDAC6 contribuye a cambios celulares que conducen tanto a formación tumoral como invasión de células tumorales en tejido sano (metástasis).
El efecto antitumoral observado por inhibición de HDAC6 es probablemente el resultado de múltiples mecanismos que implican motilidad/migración celular, invasión, angiogénesis, inducción de apoptosis e inhibición de reparación de ADN (Kalin y Bergman 2013). Los ratones con inactivación génica (knockout) de HDAC 6 demostraron una reducción en la fosforilación de AKT y ERK1/2 (rutas de señalización implicadas en el crecimiento tumoral) y niveles inferiores de Ras activado que los obtenidos en ratones de tipo natural (Lee et al. 2008). Las células con inactivación génica de HDAC6 de ratón SCID inyectado simultáneamente con ARNhc (shRNA) mostraron crecimiento retardado. Por reconstitución de HDAC6 de tipo natural, pero no HDAC6 mutante inactiva catalíticamente, estos ratones con inactivación génica recuperaron su fenotipo, indicando que se requiere específicamente HDAC6 para el crecimiento tumoral (Lee et al.
2008). Otro método para combatir células cancerígenas es fijar como diana las dos rutas principales de renovación proteica en las células eucariotas - el sistema Ubiquitina-Proteasoma (UPS) y la ruta lisosomal dependiente de HDAC6. HDAC6 interactúa directamente con proteínas mal plegadas o poliubiquitinadas para fijarlas como diana para degradación proteica mediada por lisosomas mediante formación de agresoma y autofagia (Aldana-Masangkay y Sakamoto 2011). Si la actividad de UPS es insuficiente, esta ruta dependiente de HDAC6 puede compensar la degradación proteica intracelular. Las células cancerígenas acumulan más proteínas mal plegadas en comparación con las células no malignas y dependen de la eliminación eficaz de estas proteínas mal plegadas para la supervivencia celular. De ese modo, se ha propuesto la inhibición simultánea de las actividades de proteasoma y HDAC6 como estrategia para inducir de forma sinérgica la muerte de células cancerígenas. Algunos ejemplos con éxito de este enfoque han usado el inhibidor de proteasoma bortezomib junto con diferentes inhibidores de HDAC 6 específicos tales como tubacina en células de mieloma múltiple (Hideshima et al. 2005), NK84 en células de cáncer de ovario (Bazzaro et al. 2008), y ACY-1215 en células y modelos animales de mieloma múltiple (Santo et al., 2012). En todos los casos, los dos inhibidores mostraron efectos sinérgicos y alta selectividad para células cancerígenas en comparación con las células normales.
Trastornos autoinmunes
Hay una fuerte evidencia que respalda que HDAC6 es una diana para el tratamiento de numerosos trastornos autoinmunes (Greer et al. 2012). En modelos murinos, inhibidores pan-HDAC, tales como vorinostat y TSA, fueron capaces de aliviar los síntomas y revertir el progreso de colitis establecida (de Zoeten et al. 2011). Los inhibidores selectivos de HDAC6 tales como tubacina y tubastatina A pero no inhibidores de HDAC selectivos de clase I tales como entinostat fueron capaces de conferir protección en estos modelos in vivo. En modelos murinos de rechazo a aloinjerto, tubacina y tubastatina A en combinación con bajas dosis de rapamicina, un inmunosupresor usado clínicamente, fueron capaces de aumentar significativamente la esperanza de vida de ratones de aproximadamente 15 días a más de 60 días en comparación con ratones tratados con rapamicina sola (de Zoeten et al. 2011). Esta terapia de combinación solo se administró durante 14 días, pero fue capaz de conferir protección a largo plazo frente a rechazo a aloinjerto.
Trastornos mentales
En el cerebro de los mamíferos, HDAC6 se encuentra principalmente en las neuronas (Southwood et al., 2007) y, en los mayores niveles, en los núcleos del rafé dorsal y medio, partes del cerebro que están implicadas en el comportamiento emocional. Los ratones deficientes en HDAC6 exhiben comportamiento de tipo antidepresivo en pruebas de comportamiento, y esto se mimetiza por administración de NCT-14b, un inhibidor específico de HDAC6, a ratones de tipo natural (Fukada et al., 2012). Además, la inactivación génica selectiva de la HDAC6 altamente abundante en neuronas de serotonina redujo la ansiedad aguda causada por administración de la hormona esteroide corticosterona, y bloqueó la expresión de déficits sociales en ratones expuestos a estrés traumático ineludible (Espallergues et al., 2012). Se ha mostrado que la administración de los inhibidores selectivos de HDAC6 ACY-738 y ACY-775 induce aumentos drásticos de acetilación de a-tubulina en el cerebro y estimula el comportamiento exploratorio en entornos nuevos pero no familiares (Jochems et al. 2014). Los dos compuestos comparten las propiedades de tipo antidepresivo de los inhibidores pan-HDAC, tales como SAHA y MS-275, en el ensayo de suspensión por la cola y el paradigma de rechazo social sin ningún efecto detectable en acetilación de histonas. Estos efectos de ACY-738 y ACY-775 son directamente atribuibles a la inhibición de1HDAC6 expresado centralmente, ya que están completamente anulados en ratones con una pérdida de función específica neuronal de HDAC6. Tomados en su conjunto, estos descubrimientos sugieren que la acetilación reversible mediada por HDAC6 contribuye a mantener la actividad neuronal apropiada en neuronas serotoninérgicas, y también proporcionan una nueva diana terapéutica para la depresión. Además, el estrés agudo, mediante receptores de glucocorticoides (GR), potencia la señalización glutamatérgica en la corteza prefrontal, una región responsable de las funciones cognitivas de alto nivel. Se ha mostrado (Lee et al. 2012) que la inhibición o inactivación génica de HDAC6 bloquea la potenciación de la señalización glutamatérgica por estrés agudo y que la inhibición o inactivación génica de la proteína chaperona de GR Hsp90 (un sustrato de HDAC6) produce un bloqueo similar de la potenciación aguda inducida por estrés de la señalización glutamatérgica. Esto sugiere que HDAC6 es un controlador clave de las adaptaciones neuronales al estrés agudo y que la inhibición de HDAC6 puede proporcionar efectos neuroprotectores frente a enfermedad mental inducida por estrés.
Trastornos neurodegenerativos
Existen numerosos informes que sugieren que la inhibición de HDAC6 ejerce neuroprotección que puede beneficiar a pacientes afectados por trastornos neurodegenerativos tales como las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington, así como pacientes afectados por lesión cerebral traumática (TBI) y trastornos neurológicos hereditarios tales como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) y síndrome de Rett (Kalin y Bergman 2013, Simoes-Pires et al. 2013). Por otra parte, una inducción de HDAC6 contribuiría teóricamente a la degradación de los agregados proteicos que caracterizan diversos trastornos neurodegenerativos (Simoes-Pires et al. 2013). Se ha identificado HDAC6 como diana terapéutica potencial para modular la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (AD). Los inhibidores específicos de HDAC6 ejercen neuroprotección por aumento de los niveles de acetilación de a-tubulina con la posterior mejora del transporte axonal, que habitualmente se ve perjudicado en los trastornos neurodegenerativos tales como AD (Simoes-Pires et al. 2013). La pérdida del transporte axonal apropiado conduce a degradación sináptica al perjudicar el tráfico mitocondrial y de neurotransmisores (Kalin y Bergman 2013). Se ha demostrado que el tratamiento de neuronas con oligómeros de amiloide beta (Ap) atenuaba significativamente la elongación y transporte mitocondrial, que posteriormente se aliviaba por tratamiento con el inhibidor de HDAC6 tubastatina A (Kim et al. 2012). En otro informe, se mostró que reducir los niveles de HDAC6 endógena en un modelo de ratón de AD restituyó el aprendizaje y la memoria (Govindarajan et al. 2013). Estos resultados sugieren que la inhibición de HDAC6 puede ralentizar o revertir el daño neuronal asociado a Ap y de ese modo representa una diana farmacológica viable para el tratamiento de AD. Además, HDAC6 junto con Hsp90 y la ubiquitina ligasa CHIP forman una red de complejos de chaperona que modula los niveles de tau, la proteína asociada a microtúbulos que se hiperfosforila y forma el distintivo patológico de ovillos neurofibrilares de AD (Cook y Petrucelli 2013). Se ha demostrado que los niveles de HDAC6 correlacionan positivamente con la carga de tau, mientras que una disminución en la actividad o expresión de HDAC6 estimula la eliminación de tau (Cook et al., 2012). La inhibición o agotamiento de HDAC6 causa la hiperacetilación de Hsp90 y la disminución concomitante de afinidad de Hsp90 por proteínas clientes tales como tau, conduciendo a la degradación de la proteína cliente (Kalin y Bergman 2013). Además, la pérdida de actividad de HDAC6 aumenta la eficacia de un inhibidor de Hsp90, abriendo la posibilidad de estimular de forma sinérgica la degradación de las proteínas clientes de Hsp90 mediante tratamientos conjuntos con inhibidores tanto de HDAC6 como de Hsp90, como se ha mostrado para células de leucemia (Cook et al. 2012; Rao et al. 2008; George et al. 2005).
El efecto neuroprotector de la inhibición de HDAC6 puede ser beneficioso para pacientes que padecen lesiones cerebrales traumáticas. Por ejemplo, se ha informado que la inhibición de HDAC6 da como resultado la hiperacetilación de peroxirredoxina-1 y 2 que conduce a un aumento de resistencia frente al estrés oxidativo tal como el observado durante apoplejía isquémica (Parmigiani et al. 2008). La inhibición de HDAC6 también puede ser beneficiosa para pacientes afectados por trastornos neurológicos hereditarios tales como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) y síndrome de Rett. Por ejemplo, se observó mejora sintomática en un modelo de ratón transgénico de CMT después del tratamiento con inhibidores específicos de HDAC6, junto con el aumento de acetilación de tubulina (D'Ydewalle et al. 2011). Se ha mostrado que la inhibición de HDAC6 por tubastatina A restituye la función neurológica del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en neuronas del hipocampo con inactivación génica de Mecp2, mostrando que HDAC6 es una diana potencial para el síndrome de Rett (Xu et al. 2014).
El documento de Patente WO2005066151 desvela derivados heterocíclicos sustituidos como inhibidores de histona desacetilasa.
Los datos descritos anteriormente sirven para ilustrar la validez de la modulación de la actividad de HDAC6 para el tratamiento de trastornos y enfermedades que incluyen no solo indicaciones hiperproliferativas tales como cáncer, sino también otras áreas terapéuticas tales como trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunes y trastornos mentales.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Un primer aspecto es un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es
(i)
Figure imgf000005_0002
en donde
cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, R3Y1-Q2 , R4R5N-Q3, R6S(O)2-Q4, y
Figure imgf000005_0003
y dos R2 unidos a átomos adyacentes del anillo Ai, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, e hidroxi;
R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, R8O-Q6, y R9R10N-Q7 ;
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y R11O-Q8; o R4 y R5 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre alquilo C1-C6 y R12O-Q9 ; R6 se selecciona entre H y alquilo C1-C6;
cada R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, halógeno, R13O-Q10, R14R15N-Q11, y R1aS(O)2-Q12, y dos R7 unidos a átomos adyacentes del anillo A2 , junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros;
R8 se selecciona entre H y alquilo C1-C6,
R9 y R10 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
cada uno de R11, R12 y R13 se selecciona entre H y alquilo C1-C6,
R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
R16 se selecciona entre H y alquilo C1-C6,
el anillo A1 y el anillo A2 se seleccionan independientemente entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros; b y c son números enteros de 0 a 3;
Q1 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, alquenileno C2-C4, y Q13-Y2-Q14;
Q2 se selecciona entre un enlace directo y alquileno C1-C3;
Q3 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y C(O);
Q4 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y NR17;
Q5 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, S(O)2NR18, Q15-Y3-Q16, y
Figure imgf000006_0001
cada uno de Q6, Q7 y Q8 se selecciona independientemente entre alquileno C1-C3;
cada uno de Qg y Q10 se selecciona independientemente entre un enlace directo y alquileno C1-C3;
Q11 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y C(O);
Q12 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y NR1g;
Q13 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y alquileno C1-C3 sustituido con R20 y R21; cada uno de Q14, Q15, Q16, Q17 y Q18 se selecciona independientemente entre un enlace directo y alquileno C1-C3;
cada uno de R17, R18, y R19 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3;
R20 y R21 están unidos al mismo átomo de carbono y forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo C3-C6;
Y1 se selecciona entre O y S;
Y2 se selecciona entre O, y NR22;
Y3 se selecciona entre O y NR23;
R22 se selecciona entre H, fenilo, y alquilo C1-C3, alquilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre fenilo y NR24R25;
R23 es H o alquilo C1-C3; y
R24 y R25 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C3, o R24 y R25 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, un anillo de 5 o 6 miembros
(ii) R26R27N-Q1g, en donde
R26 y R27 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8; o R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más restos R28;
cada R28 se selecciona independientemente entre R2gOC(O)NR30, y
Figure imgf000006_0002
y dos R28 unidos a átomos adyacentes del anillo, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros;
R29 y R30 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6;
R31 se selecciona entre alquilo C1-C6 y halógeno;
d es un número entero de 0 a 3;
el anillo A3 se selecciona entre arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Q19 es un enlace directo o alquileno C1-C3;
Q20 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3 y Q21-NR32-Q22;
Q21 yQ 22 se seleccionan independientemente entre un enlace directo y alquileno C1-C3; y
R32 se selecciona entre H y alquilo C1-C6; o
(iv) hidroxi-alquilo C1-C6;
B1 es O o S;
B2 es N o CR34;
W es N o CR35;
X es N o CR36;
Z es N o CR37;
R34 es H, alquilo C1-C3 o halógeno;
R35, R36 y R37 se seleccionan independientemente entre H y F; y
cualquier alquilo, o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F;
con la condición de que cuando Q1 es un enlace directo o alquileno C1-C3, y el anillo A1 es fenilo, b no es 0; y con la condición de que el compuesto no es 2-amino-N-hidroxibenzo[d]tiazol-5-carboxamida.
En lo sucesivo en el presente documento, a menos que se designe un regioisómero (la) o (Ib) específico, los compuestos de fórmula (la) o (Ib) se denominarán colectivamente compuestos de fórmula (I). Por tanto, ha de aclararse que, en algunas realizaciones, cualquier mención a un "compuesto de fórmula (I)" se refiere a un compuesto de fórmula (la), mientras que en algunas otras realizaciones, cualquier mención a un "compuesto de fórmula (I)" se refiere a un compuesto de fórmula (Ib).
Los compuestos de fórmula (I) son útiles en terapia. Por tanto, un aspecto es un compuesto de fórmula (I) para uso en terapia.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de histona desacetilasa (HDAC). Por tanto, un aspecto es un compuesto de fórmula (I) para uso como inhibidor de HDAC.
Los compuestos de fórmula (I) tienen selectividad, en particular para HDAC6. Por tanto, un aspecto es un compuesto de fórmula (I) para uso como inhibidor selectivo de HDAC6.
Los trastornos asociados a o mediados por HDAC pueden tratarse mediante el uso de los compuestos de la invención. Por tanto, un aspecto es un método de tratamiento de un mamífero que padece un trastorno asociado a o mediado por HDAC, en particular HDAC6.
Otro aspecto es una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto es una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de un trastorno asociado a o mediado por HDAC, en particular HDAC6.
Otro aspecto es un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de un trastorno asociado a o mediado por HDAC, en particular HdAc 6.
Otro aspecto es un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre trastornos autoinmunes, trastornos mentales, trastornos neurodegenerativos y trastornos hiperproliferativos, en particular cánceres.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
A menos que se especifique de otro modo, cualquier término usado en el presente documento viene dado por su significado convencional. Por ejemplo, el término alquilo, solo o como parte de un radical, incluye un alquilo de cadena lineal o ramificada de fórmula general CnH2n+1.
La expresión "alquilo C1-C6" se refiere a un alquilo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, de fórmula general CH3, C2H5, C3H7, C4H9 , C5H11 o C6H13.
La expresión "cicloalquilo C3-C6" se refiere a un resto alquilo cíclico saturado que contiene 2, 4, 5 o 6 átomos de carbono en el anillo.
El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I.
Un término del tipo RO se refiere a un resto de fórmula
Figure imgf000008_0001
El término "hidroxi" se refiere a un resto de fórmula RO, es decir, en donde R es H.
El término "heteroátomo" se refiere preferentemente a N, O o S.
Un término del tipo RR'N se refiere a un resto de fórmula
Figure imgf000008_0002
Un término del tipo RR'N-Q se refiere a un resto de fórmula
R
r- n'cA
Un término del tipo RS(O)2-Q se refiere a un resto de fórmula
9 >
R-S 11-Q
O
El término CN (o ciano) se refiere a un resto de fórmula
Figure imgf000008_0003
Un "anillo bicíclico" es un resto cíclico que tiene dos anillos condensados, que puede ser (hetero)aromático o no aromático.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo en el anillo, por ejemplo piridinilo o tienilo.
La expresión "heteroarilo bicíclico" se refiere a un heteroarilo que comprende ciclos condensados entre sí, al menos uno de los cuales es un heteroarilo, siendo el otro un anillo aromático o heteroaromático.
El término "C(O)" se refiere a un resto de fórmula
o
yV
Un término del tipo NR se refiere a un resto de fórmula
Figure imgf000009_0001
Un término del tipo (CRR')n, se refiere a un resto de fórmula
Figure imgf000009_0002
en donde n es 0 o un número entero positivo, resto que es un enlace directo cuando n es 0 y que es una cadena de n unidades CRR' cuando n es un número entero positivo. A modo de ejemplo, cuando n es 1 y R1 y R-T son ambos H, el resto es metileno, es decir -CH2-.
Un término del tipo (CRR')nNR" se refiere a un resto de fórmula
Figure imgf000009_0003
Un término del tipo CR=CR' se refiere a un resto de fórmula
Figure imgf000009_0004
Un término del tipo S(O)2NR se refiere a un resto de fórmula
Figure imgf000009_0005
Un término del tipo (CRiRi')nO se refiere a un resto de fórmula
Figure imgf000009_0006
en donde n es 0 o un número entero positivo, y que es O (es decir, -O-) cuando n es 0.
El término fenilo se refiere al resto
Figure imgf000010_0001
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable e incluye que es aceptable para uso veterinario así como uso farmacéutico humano.
El término "excipiente" se refiere a un compuesto químico farmacéuticamente aceptable, tal como los conocidos por los expertos habituales en la técnica farmacéutica por ayudar en la administración del agente medicinal. Es un compuesto que es útil para preparar una composición farmacéutica, generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Algunos excipientes a modo de ejemplo incluyen aglutinantes, tensioactivos, diluyentes, disgregantes, antiadherentes y lubricantes.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una patología, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la patología. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la patología que se trata, la gravedad de la patología, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el juicio del médico o veterinario al cargo, etc.
Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados incluyendo resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir, pero no se limitan a, alivio o mejora de uno o más síntomas o afecciones, disminución de la extensión de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, que no empeora) de la enfermedad, prevención de la extensión de la enfermedad, retraso o ralentización del progreso de la enfermedad, mejora o paliación de la patología y remisión (ya sea parcial o total), tanto detectable como indetectable. El término también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada sin el tratamiento.
El término "mamífero" se refiere a un ser humano o cualquier animal mamífero, por ejemplo, un primate, animal de granja, mascota o animal de laboratorio. Algunos ejemplos de tales animales son monos, vacas, ovejas, caballos, cerdos, perros, gatos, conejos, ratones, ratas, etc. Preferentemente, el mamífero es un ser humano.
La expresión "trastorno hiperproliferativo" se refiere a un trastorno que implica proliferación celular indeseada e incontrolada. El trastorno hiperproliferativo puede ser benigno o maligno (cáncer). El término "cáncer" se refiere de ese modo a cualquier crecimiento maligno o tumor causado por división celular anómala e incontrolada; puede extenderse a otras partes del cuerpo a través del sistema linfático y el torrente sanguíneo e incluye tanto tumores sólidos como tumores sanguíneos. Algunos cánceres a modo de ejemplo incluyen carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con SIDA, linfoma relacionado con SIDA, cáncer anal, cáncer anorrectal, cáncer de apéndice, astrocitoma cerebeloso infantil, astrocitoma cerebral infantil, carcinoma de células basales, cáncer biliar, cáncer de conducto biliar extrahepático, cáncer de conducto biliar intrahepático, cáncer de vejiga urinaria, cáncer óseo y de articulaciones, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, tumor cerebral, glioma de tronco encefálico, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, glioma hipotalámico y de vía visual, cáncer de mama, adenomas/carcinoides bronquiales, cáncer de sistema nervioso, linfoma de sistema nervioso, cáncer de sistema nervioso central, linfoma de sistema nervioso central, cáncer cervical, cánceres infantiles, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, linfoma de linfocitos T cutáneo, neoplasia linfoide, micosis fungoide, síndrome de Sezary, cáncer endometrial, cáncer esofágico, tumor de células germinales extracraneales, tumor de células germinales extragonadales, cáncer de ojo, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estomacal), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor de estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales, tumor de células germinales ováricas, glioma tumoral trofoblástico gestacional, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hepático), linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, cáncer ocular, sarcoma de Kaposi, cáncer renal, cáncer laríngeo, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, tricoleucemia, cáncer de labios y cavidad oral, cáncer pulmonar, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer pulmonar microcítico, linfoma no Hodgkin, linfoma de sistema nervioso central primario, macroglobulinemia de Waldenstrom, melanoma intraocular (ojo), linfoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, cáncer de cuello escamoso metastásico, cáncer de la lengua, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, síndromes mielodisplásicos, trastornos mielodisplásicos/mieloproliferativos, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer de la cavidad oral, cáncer orofaríngeo, cáncer ovárico, cáncer epitelial ovárico, tumores ováricos de bajo potencial maligno, cáncer pancreático, cáncer pancreático de islotes, cáncer de senos paranasales y cavidad nasal, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, feocromocitoma, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor de pituitaria, neoplasia/mieloma múltiple de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula salival, tumores de la familia del sarcoma de Ewing, sarcoma de tejido blando, cáncer uterino, sarcoma uterino, cáncer de piel (no melanoma), cáncer de piel (melanoma), cáncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de pelvis renal y uréter y otros órganos urinarios, tumor trofoblástico gestacional, cáncer uretral, cáncer vaginal, cáncer vulvar y tumor de Wilm.
La expresión "trastorno hiperproliferativo benigno" se refiere a trastornos tales como tumores benignos, por ejemplo hemangiomas, adenoma hepatocelular, hemangioma cavernoso, hiperplasia nodular focal, neuromas acústicos, neurofibroma, adenoma de conductos biliares, cistánoma de conductos biliares, fibroma, lipomas, leiomiomas, mesoteliomas, teratomas, mixomas, hiperplasia nodular regenerativa, tracomas y granulomas piógenos. Otros tipos de trastornos hiperproliferativos no malignos son la proliferación celular anómala debida a agresiones al tejido corporal durante cirugía, respuestas proliferativas asociadas a trasplante de órganos, angiogénesis anómala, por ejemplo angiogénesis anómala que acompaña a artritis reumatoide, edema y lesión cerebral relacionados con reperfusión isquémica, isquemia cortical, hiperplasia e hipervascularización ovárica, (síndrome del ovario poliquístico), endometriosis, psoriasis, retinopatía diabética, y otras enfermedades angiogénicas oculares tales como retinopatía del prematuro (fibroplasia retrolental), degeneración macular, rechazo de injerto corneal, glaucoma neurovascular y síndrome de Oster Webber, etc.
La expresión "trastorno autoinmune" (o enfermedad autoinmune) se refiere a cualquier trastorno que surge de una respuesta inmunitaria inapropiada del cuerpo frente a sustancias y tejidos normalmente presentes en el cuerpo (autoinmunidad). Tal respuesta puede estar restringida a ciertos órganos o implicar un tejido particular en diferentes lugares. Algunos trastornos autoinmunes a modo de ejemplo son encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, alopecia areata, esclerosis lateral amiotrófica, espondilitis anquilosante, síndrome antifosfolipídico, síndrome antisintetasa, alergia atópica, dermatitis atópica, anemia aplásica autoinmune, cardiomiopatía autoinmune, enteropatía autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad del oído interno autoinmune, síndrome linfoproliferativo autoinmune, neuropatía periférica autoinmune, pancreatitis autoinmune, síndrome poliendocrino autoinmune, dermatitis autoinmune por progesterona, púrpura trombocitopénica autoinmune, urticaria autoinmune, uveítis autoinmune, enfermedad de Balo/esclerosis concéntrica de Balo, enfermedad de Behget, enfermedad de Berger, encefalitis de Bickerstaff, síndrome de Blau, pénfigo bulboso, enfermedad de Castleman, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, osteomielitis multifocal crónica recurrente, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatricial, síndrome de Cogan, enfermedad por crioaglutininas, deficiencia del componente 2 del complemento, dermatitis de contacto, arteritis craneal, síndrome CREST, enfermedad de Crohn (uno de dos tipos de enfermedad inflamatoria intestinal idiopática "IBD"), síndrome de Cushing, angiitis leucocitoclástica cutánea, enfermedad de Dego, enfermedad de Dercum, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, diabetes mellitus de tipo 1, esclerosis sistémica cutánea difusa, síndrome de Dressler, lupus inducido por fármacos, lupus eritematoso discoide, eccema, endometriosis, artritis relacionada con entesitis, fascitis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, epidermólisis ampollosa adquirida, eritema nudoso, eritroblastosis fetal, crioglobulinemia esencial mixta, síndrome de Evan, fibrodisplasia osificante progresiva, alveolitis fibrosante (o fibrosis pulmonar idiopática), gastritis, penfigoide gastrointestinal, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS), encefalopatía de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, púrpura de Henoch-Schonlein, herpes gestationis (también conocido como penfigoide gestacional), hidrosadenitis supurativa, síndrome de Hughes-Stovin, hipogammaglobulinemia, enfermedades inflamatorias idiopáticas desmielinizantes, fibromitis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopénica idiopática, nefropatía por IgA, miositis por cuerpos de inclusión, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, cistitis intersticial, artritis idiopática juvenil (también conocida como artritis reumatoide juvenil), enfermedad de Kawasaki, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, vasculitis leucocitoclástica, liquen plano, liquen escleroso, enfermedad por IgA lineal (LAD), hepatitis lupoide, lupus eritematoso, síndrome de Majeed, enfermedad de Méniére, poliangitis microscópica, enfermedad mixta del tejido conectivo, morfea, enfermedad de Mucha-Habermann (también conocida como pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda), esclerosis múltiple, miastenia gravis, miositis, narcolepsia, neuromielitis óptica (también enfermedad de Devic), neuromiotonía, penfigoide cicatricial ocular, síndrome opsoclonus mioclonus, tiroiditis de Ord, reumatismo palindrómico, PANDAS (trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes pediátricos asociados a estreptococos), degeneración cerebelosa paraneoplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parsonage-Turner, pars planitis, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, encefalomielitis perivenosa, síndrome de POEMS, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática, polimiositis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, neuropatía inflamatoria progresiva, psoriasis, artritis psoriática, pioderma gangrenoso, aplasia pura de células rojas, encefalitis de Rasmussen, fenómeno de Raynaud, policondritis recidivante, síndrome de Reiter, síndrome de piernas inquietas, fibrosis retroperitoneal, artritis reumatoide, fiebre reumática, sarcoidosis, esquizofrenia, síndrome de Schmidt otra forma de APS, síndrome de Schnitzler, escleritis, esclerodermia, enfermedad del suero, síndrome de Sjogren, espondiloartropatía, síndrome de la persona rígida, endocarditis bacteriana subaguda (SBE), síndrome de Susac, síndrome de Sweet, oftalmia simpática, lupus eritematoso sistémico, arteritis de Takayasu, arteritis temporal (también conocida como "arteritis de células gigantes"), trombocitopenia, síndrome de Tolosa-Hunt, mielitis transversa, colitis ulcerosa (uno de dos tipos de enfermedad inflamatoria intestinal idiopática "IBD"), enfermedad indiferenciada del tejido conectivo diferente de la enfermedad mixta del tejido conectivo, espondiloartropatía indiferenciada, vasculitis urticaria, vasculitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener.
La expresión "trastorno neurodegenerativo" (o enfermedad neurodegenerativa) se refiere a trastornos asociados a una pérdida progresiva de estructura o función de las neuronas que afectan a la estructura o función del cerebro, médula espinal o sistema nervioso periférico. Algunos trastornos neurodegenerativos a modo de ejemplo incluyen encefalomiopatías mitocondriales y síndromes de dismotilidad intestinal, síndromes de ataxia incluyendo ataxia de Friedreich y ataxia espinocerebelosa (SCA), lesión de la médula espinal, esclerosis lateral amiotrófica familiar y esporádica (FALS y ALS, respectivamente), enfermedad de Parkinson familiar y esporádica, enfermedad de Alzheimer familiar y esporádica, enfermedad de Huntington, atrofia olivopontocerebelosa, atrofia multisistémica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad difusa por cuerpos de Lewy y sinucleinopatías, síndrome de Down, degeneración corticobasal, epilepsia mioclónica familiar progresiva, degeneración estrionígrica, distonía de torsión, temblor hereditario, síndrome de Gilles de la Tourette y enfermedad de Hallervorden-Spatz.
La expresión "trastorno mental" se refiere a un trastorno como a los que se hace referencia, por ejemplo, en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) publicado por American Psychiatric Publishing Inc. (Arlington, Va.). Algunos ejemplos de trastornos mentales son trastornos psicóticos y trastornos del espectro de esquizofrenia tales como trastorno esquizotípico (personalidad), trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno psicótico inducido por sustancias/medicamentos, y trastorno psicótico debido a otra afección médica; trastornos bipolares tales como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno relacionado con trastorno bipolar e inducido por sustancias/medicamentos, trastornos depresivos, tales como trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo, trastorno depresivo mayor, episodios únicos y recurrentes, trastorno depresivo persistente (distimia), trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo inducido por sustancias/medicamentos, y trastorno depresivo debido a otra afección médica; trastornos de ansiedad, tales como trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, fobia específica, trastorno de ansiedad social (fobia social), trastorno de pánico, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, etc.
El compuesto
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), es decir de fórmula (Ia) o (Ib)
Figure imgf000012_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ri, Bi, B2 , W, X y Z son como se definen en el presente documento.
En un compuesto de fórmula (I), Ri es un resto
(i)
en donde b, R2 , el anillo A1 y Q1 son como se definen en el presente documento;
(ii) R26R27N-Q19, en donde R26, R27 y Q19 son como se definen en el presente documento; o
(iv) hidroxi-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es un resto seleccionado entre (i), (ii) y (iv). En algunas otras realizaciones, R1 es un resto (i) o (ii). En otras realizaciones más, R1 es un resto (i) o (iv). En otras realizaciones más, R1 es un resto (ii) o (iv). En algunas realizaciones, R1 es un resto (i). En otras realizaciones, R1 es un resto (ii).
Cuando R1 es un resto (i), el compuesto de fórmula (I) es como se representa mediante cualquiera de las fórmulas (IAa) y (IAb)
Figure imgf000013_0001
En lo sucesivo en el presente documento, a menos que se designe específicamente el regioisómero (IAa) o (IAb) específico, los compuestos de fórmula (IAa) o (IAb) se denominarán colectivamente compuestos de fórmula (IA).
En un compuesto de fórmula (IA), b representa un número entero de 0 a 3, por ejemplo de 1 a 3. En algunas realizaciones, b representa un número entero de 0 a 2, por ejemplo b es 1 o 2. En algunas realizaciones, b es 2. En algunas otras realizaciones, b es 0 o 1, por ejemplo b es 1.
El anillo A1 se selecciona entre arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, es decir el anillo A1 se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A1 se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5 miembros. En algunas otras realizaciones, el anillo A1 se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 6 miembros. En otras realizaciones más, el anillo A1 se selecciona entre heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones particulares, el anillo A1 es fenilo.
En algunas realizaciones, cuando el anillo A1 es fenilo, b no es 0.
Cuando el anillo A1 es heteroarilo, dicho heteroarilo puede comprender, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, por ejemplo 1-3, o 1 o 2 heteroátomos, o 1 heteroátomo, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S. Por ejemplo, dicho heteroarilo puede seleccionarse entre furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (is)oxazolilo, piridilo, y pirimidinilo, por ejemplo entre furilo, tienilo, pirazolilo, (is)oxazolilo, y piridilo.
En algunas realizaciones, cuando el anillo A1 es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, dicho anillo está sustituido con R2 en posición para, o tiene un heteroátomo anular en posición para.
Cuando el anillo A1 es fenilo, el compuesto de fórmula (IA) es como se representa mediante la fórmula (IBa) o (IBb)
Figure imgf000013_0002
en donde b, R2 , Q1, B1, B2 , W, X y Z son como se definen en el presente documento, y compuesto que puede denominarse colectivamente un compuesto de fórmula (IB).
En algunas realizaciones, cuando el anillo A1 es fenilo, y b es al menos 1, el anillo A1 está sustituido con un resto R2 en posición para. En tales realizaciones, un compuesto de fórmula (IB) es como se representa mediante la fórmula (ICa) o(ICb)
Figure imgf000014_0001
en donde b es al menos 1, por ejemplo b es 1 o 2, o b es 1; y R2 , Qi, B1, B2, W, X y Z son como se definen en el presente documento; compuesto que puede denominarse colectivamente un compuesto de fórmula (IC).
En un compuesto de fórmula (IA), Q1 es un enlace directo, alquileno C1-C3, alquenileno C2-C4, o Q13-Y2-Q14. En algunas realizaciones, Q1 es un enlace directo, alquileno C1-C3, o alquenileno C2-C4. En algunas otras realizaciones, Q1 es un enlace directo, alquileno C1-C3, o Q13-Y2-Q14. En algunas otras realizaciones, Q1 es Q13-Y2-Q14. En otras realizaciones más, Q1 es un enlace directo o alquileno C1-C3. En algunas realizaciones, Q1 es un enlace directo o Q13-Y2-Q14.
En algunas realizaciones, cuando Q1 es un enlace directo o alquileno C1-C3, b no es 0. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cuando Q1 es un enlace directo o alquileno C1-C3, y el anillo A1 es fenilo, b no es 0. En algunas realizaciones, Q1 es un enlace directo o CH2. En algunas realizaciones preferentes, Q1 es un enlace directo.
Cuando Q1 es alquileno C1-C3, dicho alquileno puede ser más particularmente alquileno C1-C2. En algunas realizaciones, cuando Q1 es alquileno C1-C3, dicho alquileno se selecciona entre CH2 , CH(CH3), CH(CH2CH3), C(CH3)2, y CH2CH(CH3); por ejemplo entre CH2 , CH(CH3), C(CH3)2 ; o entre CH2 , y CH(CH3), en particular dicho alquileno es CH2.
En algunas realizaciones, cuando Q1 es alquenileno C2-C4, dicho alquenileno es de fórmula general -CRa=CRb-, en donde Ra y Rb se seleccionan ambos independientemente entre H y metilo; por ejemplo ambos son H. En algunas realizaciones, cuando Q1 es alquenileno C2-C4, el doble enlace es de configuración E. En algunas otras realizaciones, cuando Q1 es alquenileno C2-C4, el doble enlace es de configuración Z. En algunas realizaciones, cuando Q1 es alquenileno C1-C4, Q1 es más particularmente -CH=CH- y es de configuración E.
Cuando Q1 es Q13-Y2-Q14, Q13 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y alquileno C1-C3 sustituido con R20 y R21; Q14 se selecciona entre un enlace directo y alquileno C1-C3; e Y2 se selecciona entre O y NR22. En algunas de estas realizaciones, Q13 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C2, y alquileno C1-C2 sustituido con R20 y R21; y Q14 se selecciona entre un enlace directo y alquileno C1-C2; por ejemplo Q13 se selecciona entre un enlace directo, metileno, etileno, y metileno sustituido con R20 y R21; y Q14 se selecciona entre un enlace directo y metileno; o Q13 se selecciona entre un enlace directo, metileno, y etileno; y Q14 se selecciona entre un enlace directo y metileno; o tanto Q13 como Q14 se seleccionan entre un enlace directo y metileno; o tanto Q13 como Q14 son un enlace directo.
Cuando Q13 es alquileno C1-C3 sustituido con R20 y R21, R20 y R21 están unidos al mismo átomo de carbono y forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un cicloalquilo C3-C6, por ejemplo un cicloalquilo C5-C6, tal como ciclohexilo.
En algunas realizaciones, uno de Q13 y Q14 es un enlace directo, y el otro es como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo el otro se selecciona entre un enlace directo, metileno y etileno, o un enlace directo y metileno. En algunas realizaciones, Q13 es un enlace directo o metileno, y Q14 es un enlace directo.
Se ha de observar que el resto Q13-Y2-Q14 puede estar unido por el "lado de Q13" o el "lado de Q14" al anillo A1. En algunas realizaciones, cuando Q1 es Q13-Y2-Q14, Q13 está unido al anillo A1.
En el resto, Q13-Y2-Q14, Y2 es O o NR22. En algunas realizaciones, Y2 es O. En algunas otras realizaciones, Y2 es NR22; en donde R22 se selecciona entre H, fenilo, y alquilo C1-C6, alquilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre fenilo y NR24R25; y R24 y R25 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C3, o R24 y R25 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, un anillo de 5 o 6 miembros.
En algunas realizaciones, R22 se selecciona entre H, fenilo, y alquilo C1-C3, alquilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre fenilo y NR24R25. En algunas otras realizaciones, R22 se selecciona entre H, fenilo, y alquilo C1-C6, alquilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre fenilo. En algunas otras realizaciones, R22 se selecciona entre H y alquilo C1-C6, por ejemplo R22 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; en particular R22 se selecciona entre H y CH3. En algunas realizaciones, R22 es H.
En algunas realizaciones, cuando Qi es Q13-Y2-Q14, Q14 es un enlace directo e Y2 es NR22, es decir el resto Q13-Y2-Q14 es un resto de fórmula Q13-NR22, en donde R22 es como se ha definido anteriormente en el presente documento. En algunas de estas realizaciones, R22 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, fenilo y bencilo. En algunas de estas realizaciones, R22 es H, alquilo C1-C6, o fenilo, por ejemplo H o alquilo C1-C6, o R22 es H. Cuando R22 es alquilo C1-C6, puede ser más particularmente alquilo C1-C3, por ejemplo metilo.
En algunas realizaciones, Q13-NR22 es
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En algunas realizaciones preferentes, Q1 se selecciona entre un enlace directo, CH2, NH o N(CH3); por ejemplo entre un enlace directo, CH2 o NH; o entre un enlace directo, NH o N(CH3), en particular entre un enlace directo o NH. En algunas otras realizaciones, Q1 se selecciona entre un enlace directo y Q13-Y2-Q14, como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo entre un enlace directo y Q13-NR22-Q14 como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo entre un enlace directo y Q13-NR22.
En algunas realizaciones más, Q13-Y2-Q14 se selecciona entre
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en donde R22 es como se ha definido anteriormente en el presente documento.
En otras realizaciones más, Q13-Y2-Q14 se selecciona entre
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en donde R22 es como se ha definido anteriormente en el presente documento.
En otras realizaciones más, Q13-Y2-Q14 se selecciona entre
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en donde R22 es como se ha definido anteriormente en el presente documento.
En un compuesto de fórmula (IA), cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, R3Y1-Q2, R4R5N-Q3 , R6S(O)2-Q4, y
y dos R2 unidos a átomos adyacentes del anillo A1, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, e hidroxi.
En algunas realizaciones, cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, R3Y1-Q2, R4R5N-Q3 , R6S(O)2-Q4, y
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dos R2 unidos a átomos adyacentes del anillo A1, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido como se indica en el presente documento. En algunas realizaciones, cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, R3Y1-Q2, R4R5N-Q3 , R6S(O)2-Q4, y
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En algunas otras realizaciones, cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, R3Y1-Q2, R4R5N-Q3, R6S(O)2-Q4 , y
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y dos R2 unidos a átomos adyacentes del anillo A1, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido como se indica en el presente documento. En otras realizaciones más, cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, R3Y1-Q2, R4R5N-Q3, R6S(O)2-Q4 , y
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En otras realizaciones más, cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, R3Y1-Q2, R4R5N-Q3, y
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En otras realizaciones más, cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, R3Y1-Q2, R4R5N-Q3 , y R6S(O)2-Q4.
En otras realizaciones más, cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, R3Y1-Q2, R4R5N-Q3, y R6S(O)2-Q4.
En otras realizaciones más, cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, R3Y1-Q2, y R4R5N-Q3.
En otras realizaciones más, cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, y R3Y1-Q2.
En otras realizaciones más, cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, halógeno, y R3 Y1-Q2. En otras realizaciones más, cada R2 se selecciona independientemente entre o entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, y halógeno.
En otras realizaciones más, cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, por ejemplo entre alquilo C1-C6.
En otras realizaciones más, dos R2 están unidos a átomos adyacentes del anillo A1 y, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido como se indica en el presente documento.
Cuando cualquier R2 se selecciona entre alquilo C1-C6, puede seleccionarse más particularmente entre alquilo C1-C5, o alquilo C1-C4, o alquilo C2-C4, o alquilo C3-C4. En algunas realizaciones, cuando R2 es alquilo C1-C6, dicho alquilo se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, n-butilo y terc-butilo, y cualquier análogo fluorado de los mismos, tal como trifluorometilo. En algunas realizaciones, R2 es isopropilo o terc-butilo, en particular R2 es isopropilo.
Cuando cualquier R2 se selecciona entre cicloalquilo C3-C6, dicho cicloalquilo puede ser, por ejemplo, cicloalquilo C3-C5, o cicloalquilo C3-C4, por ejemplo ciclopropilo.
Cuando cualquier R2 se selecciona entre halógeno, puede seleccionarse más particularmente entre F, Cl y Br.
En algunas realizaciones, cuando b es 2, cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, halógeno, y R3O; o los dos R2 están unidos a átomos adyacentes del anillo A1, y junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido como se indica en el presente documento.
En algunas realizaciones, cuando b es 2, cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, halógeno, y R3Y1-Q2.
Cuando dos R2 unidos a átomos adyacentes del anillo A1, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, dicho anillo puede ser carbocíclico o heterocíclico, y puede ser aromático, no aromático o, si fuera bicíclico, parcialmente aromático y parcialmente no aromático. En algunas realizaciones, dicho anillo es de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, dicho anillo es de 5 o 6 miembros, no aromático y contiene uno o dos heteroátomos en el anillo, por ejemplo uno o dos átomos de oxígeno en el anillo. En algunas otras realizaciones, dos R2 unidos a átomos adyacentes del anillo A1, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 10 miembros, por ejemplo un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, dos R2 unidos a átomos adyacentes del anillo A1, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros, por ejemplo un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, dos R2 unidos a átomos adyacentes del anillo A1, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de benceno.
Dicho anillo formado por dos R2 adyacentes está opcionalmente sustituido con uno o más restos, por ejemplo uno o dos restos, o un resto, seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, e hidroxi, por ejemplo entre alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, o entre alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, tales restos se seleccionan entre alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, e hidroxi; por ejemplo entre metilo, metoxi, halógeno e hidroxi, o entre metilo, metoxi e hidroxi, por ejemplo metoxi. En algunas realizaciones, el anillo está sin sustituir.
En algunas realizaciones, cuando dos R2 unidos a átomos adyacentes del anillo A1, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, dicho anillo se selecciona entre
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En algunas realizaciones, al menos un R2 , por ejemplo uno o dos R2 , es un resto R3Y1-Q2.
En un resto R3Y1-Q2 , Y1 se selecciona entre O y S; por ejemplo Y1 es O; Q2 es un enlace directo o alquileno C1-C3, por ejemplo un enlace directo o alquileno C1-C2, o un enlace directo y metileno. En algunas realizaciones preferentes, Q2 es un enlace directo. En algunas realizaciones preferentes más, Y1 es O, es decir el resto es R3O-Q2. En algunas realizaciones particularmente preferentes, Y1 es O y Q2 es metileno o un enlace directo; más particularmente, Y1 es O y Q2 es un enlace directo, es decir R3Y1-Q2 es un resto de fórmula R3O.
El resto R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, R8O-Q6, y R9R10N-Q7. En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, y R8O-Q6, por ejemplo entre alquilo C1-C6, y R8O-Q6. En algunas otras realizaciones, R3 se selecciona entre H y alquilo C1-C6, por ejemplo entre alquilo C1-C6. En otras realizaciones más, R3 se selecciona entre alquilo C1-C6, R8O-Q6, y R9R10N-Q7.
Cuando R3 es alquilo C1-C6, puede ser más particularmente alquilo C1-C4, o alquilo C1-C3, tal como metilo o isopropilo (incluyendo cualquier análogo fluorado, por ejemplo difluorometilo y trifluorometilo).
Cuando R3 es R8O-Q6, R8 se selecciona entre H y alquilo C1-C6; y Q6 es alquileno C1-C3, por ejemplo Q6 es alquileno C2-C3, tal como CH2CH2 , CH(CH3)CH2 , o CH2CH2CH2.
En algunas realizaciones, R8 se selecciona entre H y alquilo C1-C4, o entre H y alquilo C1-C3, o entre H, metilo y etilo. En algunas realizaciones, R8 se selecciona entre alquilo C1-C6, por ejemplo entre alquilo C1-C4, o entre alquilo C1-C3, por ejemplo R8 es etilo.
En algunas realizaciones, el resto R8O-Q6 es CH3CH2OC2H4.
Cuando R3 es R9R10N-Q7, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros; y Q7 es alquileno C1-C3, por ejemplo Q7 es alquileno C2-C3, tal como CH2CH2 , CH(CH3)CH2 , o CH2CH2CH2.
En algunas realizaciones, el resto R9R10N es un anillo de 5 o 6 miembros, por ejemplo morfolino. En algunas realizaciones particulares, R9R10N-Q7 es el resto
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En algunas realizaciones, al menos un R2 , por ejemplo un R2 , es un resto R4R5N-Q3 , en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y R11O-Q8; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre alquilo C1-C6 y R12O-Q9 ; y en donde Q3 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y C(O).
En algunas realizaciones, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C8; o R4 y R5 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros. En otras realizaciones más, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y R11O-Q8 ; o R4 y R5 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre alquilo C1-C6 y R12O-Q9.
En algunas realizaciones, al menos uno de R4 y R5 es diferente de H.
En algunas realizaciones, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones más, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6. En otras realizaciones más, R4 y R5 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros.
Cuando R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6, por ejemplo, pueden ser ambos H, o pueden ser ambos alquilo C1-C6, por ejemplo, pueden ser ambos alquilo C1-C4, o pueden ser ambos alquilo C1-C3, por ejemplo, pueden ser ambos metilo o etilo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cuando R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6, NR4R5 se selecciona entre amino (es decir NH2), dimetilamino y dietilamino.
En algunas otras realizaciones, cuando R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6, NR4R5 es un resto seleccionado entre
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dicho anillo puede ser, por ejemplo, un anillo no aromático, por ejemplo saturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, por ejemplo, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional.
En algunas realizaciones, cuando R4 y R5 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, dicho anillo es un anillo saturado que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, por ejemplo el anillo es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; o el anillo es pirrolidinilo o morfolino. En algunas realizaciones, cuando R4 y R5 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, dicho anillo está sustituido con uno o más, por ejemplo 1, 2 o 3, tal como 1 o 2, sustituyentes, seleccionados entre alquilo C1-C6 y R12O-Q9, por ejemplo entre alquilo C1-C3 y R12O-Q9, tal como entre metilo y R12O-Q9.
En el resto R12O-Q9 , R12 se selecciona entre H y alquilo C1-C6, por ejemplo entre H y alquilo C1-C3, por ejemplo R12 es H o CH3. En algunas realizaciones, R12 se selecciona entre alquilo C1-C6, por ejemplo entre alquilo C1-C3, por ejemplo R12 es CH3. El resto Q9 es un enlace directo o alquileno C1-C3, por ejemplo Q9 es un enlace directo o alquileno C1-C2, o Q9 es un enlace directo o metileno. En algunas realizaciones, Q9 es alquileno C1-C3, o alquileno C1-C2, por ejemplo Q9 es metileno. En algunas realizaciones, R12O-Q9 es CH3OCH2.
En algunas realizaciones particulares, cuando R4 y R5 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, dicho anillo está sustituido con uno o más, por ejemplo 1-3, sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, por ejemplo metoxi y metilo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cuando R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, NR4R5 es un resto seleccionado entre
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Cuando R4 o R5 es cicloalquilo C3-C8, dicho cicloalquilo puede ser, por ejemplo, cicloalquilo C5-C8, o cicloalquilo C6-C8, por ejemplo ciclooctilo. En algunas realizaciones, cuando uno de R4 y R5 es cicloalquilo C3-C8, el otro es H o alquilo C1-C6, por ejemplo H o alquilo C1-C3, en particular H.
En algunas realizaciones, al menos uno de R4 y R5 es un resto RuO-Qs. En algunas realizaciones, tanto R4 como R5 son RuO-Qs, es decir R4R5N es un resto de fórmula (RuO-Qs^N.
En RuO-Qs, R11 se selecciona entre H y alquilo C1-C6; y Qs es alquileno C1-C3, por ejemplo Qs es alquileno C2-C3, tal como CH2CH2 , CH(CHa)CH2 , o CH2CH2CH2.
En algunas realizaciones, R11 se selecciona entre H y alquilo C1-C4, o entre H y alquilo C1-C3, o entre H, metilo y etilo. En algunas realizaciones, R11 se selecciona entre alquilo C1-C6, por ejemplo entre alquilo C1-C4, o entre alquilo C1-C3, por ejemplo R11 es metilo.
En algunas realizaciones, el resto RuO-Qs es CH3OC2H4.
En el resto R4R5N-Q3, Q3 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y C(O). En algunas realizaciones, Q3 es un enlace directo o alquileno C1-C3. En algunas otras realizaciones, Q3 es C(O).
Cuando Q3 es alquileno C1-C3, dicho alquileno puede ser más particularmente alquileno C1-C2. En algunas realizaciones, cuando Q3 es alquileno C1-C3, dicho alquileno se selecciona entre CH2 , CH(CH3), CH(CH2CH3), C(CH3)2, y CH2CH(CH3); por ejemplo entre CH2 , CH(CH3), C(CH3)2 ; o entre CH2 , y CH(CH3), en particular dicho alquileno es CH2.
En algunas realizaciones, Q3 se selecciona entre un enlace directo, CH2 y C(O), en particular entre un enlace directo y CH2. En algunas realizaciones, Q3 es un enlace directo.
En algunas realizaciones, al menos un R2, por ejemplo un R2, es un resto R6S(O)2-Q4. En el resto R6S(O)2-Q4 , R6 es H o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R6 es H o alquilo C1-C4. En algunas otras realizaciones, R6 es H o alquilo C1-C3. En otras realizaciones más, R6 es H o metilo.
En algunas realizaciones, R6 se selecciona entre alquilo C1-C6, o entre alquilo C1-C4, o entre alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R6 es metilo.
En el resto R6S(O)2-Q4, Q4 es un enlace directo, alquileno C1-C3, o NR17. En algunas realizaciones, Q4 es un enlace directo o alquileno C1-C3, por ejemplo un enlace directo o alquileno C1-C2, o un enlace directo o CH2 , en particular un enlace directo. En algunas otras realizaciones, Q4 es NR17. En el resto NR17, R17 es H o alquilo C1-C3, por ejemplo H o metilo, en particular H. En algunas realizaciones, Q4 es un enlace directo o NH. En algunas realizaciones, el resto R6S(O)2-Q4 se selecciona entre CH3S(O)2 y CH3S(O)NH.
En algunas realizaciones, al menos un R2 , por ejemplo un R2, es un resto de fórmula
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como se define en el presente documento.
En la fórmula anterior, c representa un número entero de 0 a 3. En algunas realizaciones, c representa un número entero de 0 a 2, por ejemplo c es 0 o 1. En algunas realizaciones, c es 0. En algunas otras realizaciones, c es 1.
El anillo A2 se selecciona entre arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, es decir el anillo A2 se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A2 se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5 miembros. En algunas otras realizaciones, el anillo A2 se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 6 miembros. En otras realizaciones más, el anillo A2 se selecciona entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, por ejemplo el anillo A2 es heteroarilo de 6 miembros. Cuando el anillo A2 es heteroarilo, dicho heteroarilo puede comprender, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, por ejemplo 1-3, o 1 o 2 heteroátomos, o 1 heteroátomo, cada uno seleccionado entre N, O y S. Cuando el anillo A2 es heteroarilo de 6 miembros puede ser, por ejemplo, piridilo. En algunas realizaciones particulares, el anillo A2 es fenilo.
El resto Q5 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, S(O)2NR18, Q15-Y3-Q16, y
Figure imgf000020_0002
En algunas realizaciones, Q5 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, S(O)2NR18, y Q15-Y3-Q16; por ejemplo, Q5 se selecciona entre un enlace directo, S(O)2NR18, y Q15-Y3-Q16; por ejemplo entre un enlace directo y Q15-Y3-Q16. En algunas realizaciones, Q5 se selecciona entre un enlace directo y alquileno C1-C3. En algunas realizaciones preferentes, Q5 es un enlace directo.
En algunas realizaciones más, Q5 se selecciona entre un enlace directo, S(O)2NR18, Q15-Y3-Q16, y
Figure imgf000020_0003
En algunas realizaciones, Q5 es
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en donde Q17 y Q18 son como se definen en el presente documento.
Cuando Q5 es, por ejemplo, alquileno C1-C3, dicho alquileno puede ser, por ejemplo, metileno, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos metilo, o dicho alquileno puede ser CH2.
En el resto S(O)2NR18, R18 se selecciona entre H y alquilo C1-C3, por ejemplo entre H y metilo, en particular R18 puede ser H. El resto S(O)2NR18 puede estar unido al anillo A2 mediante un enlace al S o al N. En algunas realizaciones, el resto S(O)2NR18 está unido al anillo A2 mediante un enlace al S.
En el resto Q15-Y3-Q16, Q15 y Q16 se seleccionan independientemente entre un enlace directo y alquileno C1-C3; e Y3 se selecciona entre O y NR23. Cuando cualquiera de Q15 y Q16 es alquileno C1-C3, dicho alquileno puede ser, por ejemplo, metileno, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos metilo, o dicho alquileno puede ser CH2. En algunas realizaciones, cuando cualquiera de Q15 y Q16 es alquileno C1-C3, dicho alquileno se selecciona entre CH(CH3) y CH2. En algunas realizaciones, Q16 es un enlace directo y Q15 es alquileno C1-C3 como se ha definido anteriormente en el presente documento, es decir Q15-Y3-Q16 es un resto de fórmula Q15-Y3. En algunas de estas realizaciones, Q15 es CH(CH3) o CH2.
En el resto Q15-Y3-Q16, Y3 se selecciona entre O y NR23. En algunas realizaciones, Y3 es O. En algunas otras realizaciones, Y3 es NR23. Cuando Y3 es NR23, R23 es H o alquilo C1-C3, por ejemplo R23 es H o CH3, o R23 es H. En algunas realizaciones, Y3 se selecciona entre O y NH.
El resto Q15-Y3-Q16 puede estar unido al anillo A2 en el lado de Q15 o el lado de Q16. En algunas realizaciones, Q16 es un enlace directo, y Q15 es alquileno C1-C15. En algunas realizaciones, Q16 es un enlace directo, Q15 es alquileno C1-C13, y el resto Q15-Y3 está unido al anillo A2 en el lado de Q15. En algunas realizaciones, Q15-Y3-Q16 es CH2O unido al anillo A2 mediante el grupo metileno. En algunas realizaciones más, Q15-Y3-Q16 se selecciona entre
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Cuando Q5 es un resto
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Q17 y Q18 se seleccionan independientemente entre un enlace directo y alquileno C1-C3. En algunas realizaciones, uno de Q17 y Q18 es un enlace directo y el otro se selecciona entre un enlace directo y alquileno C1-C3. En algunas realizaciones, tanto Q17 como Q18 son un enlace directo.
Cuando cualquiera de Q17 y Q18 es alquileno C1-C3, dicho alquileno puede ser, por ejemplo, metileno, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos metilo, por ejemplo dicho alquileno puede ser CH2.
En algunas realizaciones, el resto
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se selecciona entre
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En un resto de fórmula
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el anillo A2 puede estar sustituido con uno o más restos R7, restos que se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C6, halógeno, R13O-Q10, R14R15N-Q11, y R16S(O)2-Q12, y cuando el anillo A2 está sustituido con al menos dos restos R7, unidos a átomos adyacentes del anillo A2, dichos restos, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros.
En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona entre alquilo C1-C6, halógeno, R13O-Q10, y R14R15N-Q11, y cuando el anillo A2 está sustituido con al menos dos restos R7, unidos a átomos adyacentes del anillo A2 , dichos restos, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros. En algunas otras realizaciones, cada R7 se selecciona entre alquilo C1-C6, halógeno, R13O-Q10, R14R15N-Q11, y R16S(O)2-Q12.
En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona entre halógeno, R13O-Q10, y R14R15N-Q11. En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona entre halógeno y R13O-Q10. En algunas realizaciones más, cada R7 se selecciona entre R13O-Q10. En algunas otras realizaciones más, cada R7 se selecciona entre halógeno y R14R15N-Q11, por ejemplo cada R7 se selecciona entre R14R15N-Q11.
En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona entre halógeno, R13O-Q10, y R14R15N-Q11, y cuando el anillo A2 está sustituido con al menos dos restos R7, unidos a átomos adyacentes del anillo A2, dichos restos, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros.
En algunas realizaciones, cada R7 se selecciona entre halógeno y R13O-Q10, o cuando el anillo A2 está sustituido con al menos dos restos R7, unidos a átomos adyacentes del anillo A2 , dichos restos, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros.
Cuando R7 es halógeno, puede ser, por ejemplo, F o Cl, en particular F.
En el resto R13O-Q10, R13 es H o alquilo C1-C6, en particular R13 es H o alquilo C1-C3, por ejemplo R13 es H o metilo. En algunas realizaciones, R13 es H. En algunas otras realizaciones, R13 es como se define en el presente documento, pero no es H.
En el resto R13O-Q10, Q10 es un enlace directo o alquileno C1-C3. Cuando Q10 es alquileno C1-C3, dicho alquileno puede ser más particularmente metileno, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos metilo. En algunas realizaciones, cuando Q10 es alquileno C1-C3, dicho alquileno es CH(CH3) o CH2 , en particular CH2. En algunas realizaciones, Q10 es un enlace directo o CH2. En algunas realizaciones preferentes, Q10 es un enlace directo.
Cuando R7 es R14R15N-Q11, R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6, por ejemplo H y alquilo C1-C3; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, por ejemplo un anillo saturado que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, por ejemplo piperidinilo; y Q11 es un enlace directo o alquileno C1-C3.
Q11 es un enlace directo o alquileno C1-C3. Cuando Q11 es alquileno C1-C3, dicho alquileno puede ser más particularmente metileno, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos metilo. En algunas realizaciones, cuando Q11 es alquileno C1-C3, dicho alquileno es CH(CH3) o CH2, en particular CH2. En algunas realizaciones, Q11 es un enlace directo o CH2.
En algunas realizaciones, dos R7 están unidos a átomos adyacentes del anillo A2 y forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros. Cuando dos R7 unidos a átomos adyacentes del anillo A2 , junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, dicho anillo puede ser carbocíclico o heterocíclico, y puede ser aromático o no aromático. En algunas realizaciones, dicho anillo es no aromático, por ejemplo saturado. En algunas realizaciones, el anillo es heterocíclico. En algunas realizaciones, el anillo es un heterociclo saturado, por ejemplo un heterociclo saturado que contiene uno o dos heteroátomos, por ejemplo uno o dos átomos de oxígeno en el anillo, por ejemplo el anillo es un anillo de tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, tetrahidro-2H-pirano, 1,3-dioxano, o 1,4-dioxano. En algunas realizaciones, el anillo es tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, por ejemplo el anillo se selecciona entre
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En algunas realizaciones, R1 es R26R27N-Q19. En esas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es como se representa mediante la fórmula (IDa) o (IDb)
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en donde R26, R27, Q19, B1, B2 , W, X y Z son como se definen en el presente documento, compuestos que pueden denominarse colectivamente un compuesto de fórmula (ID).
En un compuesto de fórmula (ID), Qig es un enlace directo o alquileno C1-C3. Cuando Qig es alquileno C1-C3, dicho alquileno puede ser, por ejemplo, metileno, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos metilo, por ejemplo dicho alquileno puede ser CH(CH3) o CH2 , en particular CH2. En algunas realizaciones, Qig es un enlace directo o CH2. En algunas realizaciones, Qig es un enlace directo.
Los restos R26 y R27 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8; o R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más restos R28, como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, cuando R26 y R27 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6, R26 y R27 se seleccionan ambos más particularmente entre H y alquilo C1-C5, por ejemplo entre H y alquilo C1-C4. En algunas otras realizaciones, cuando R26 y R27 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6, R26 y R27 se seleccionan ambos más particularmente entre alquilo C1-C6, por ejemplo se seleccionan ambos entre alquilo C1-C5, o entre alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, cuando uno de R26 y R27 es cicloalquilo C3-C8, el otro es H.
En algunas realizaciones, R26 y R27 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más restos R28, como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, R26 y R27 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8, por ejemplo entre H, alquilo C1-C5 y cicloalquilo C5-C8, o entre H, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C6-C8. En algunas realizaciones, R26 se selecciona entre H y alquilo C1-C6, por ejemplo entre H y alquilo C1-C4, R27 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, o R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más restos R28, como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, R26 y R27 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6, por ejemplo entre H y alquilo C1-C4, o entre H y alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, cuando R26 y R27 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6, dichos restos no son H; por ejemplo R26 y R27 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C4, o entre alquilo C1-C3, por ejemplo R26 y R27 son ambos etilo.
En algunas realizaciones más, R26 y R27 se seleccionan entre alquilo C1-C6; o R26 es H y R27 se selecciona entre cicloalquilo C3-C8; o R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más restos R28, como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones más, R26 y R27 se seleccionan entre alquilo C1-C4; o R26 es H y R27 se selecciona entre cicloalquilo C5-C8; o R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más restos R28, como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones más, R26 y R27 se seleccionan entre alquilo C2-C4; o R26 es H y R27 se selecciona entre cicloalquilo C6-C8; o R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más restos R28, como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más restos R28, como se define en el presente documento.
Cuando R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, dicho anillo puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, por ejemplo uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, por ejemplo entre N y O, o N, y dicho anillo puede ser heteroaromático o no aromático y saturado o insaturado. En algunas realizaciones, el anillo es no aromático. En algunas realizaciones, el anillo es saturado. En algunas realizaciones, el anillo es saturado y no contiene ningún heteroátomo adicional o solo un heteroátomo adicional, por ejemplo un heteroátomo adicional seleccionado entre O y N, en particular un N adicional. En algunas realizaciones, el anillo es piperidinilo o piperazinilo, por ejemplo el anillo es piperidinilo.
El anillo formado por R26, R27 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, está opcionalmente sustituido con uno o más restos R28, por ejemplo uno o dos restos R28, seleccionándose independientemente cada R28 entre R2gOC(O)NR30 y
o formando dos restos R28, unidos a átomos adyacentes del anillo, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros. En algunas de estas realizaciones, el anillo formado por R26, R27 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, está sustituido con un resto R28, seleccionado entre R2gOC(O)NR30 y
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o con dos restos R28, unidos a átomos adyacentes del anillo y formando, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros.
En algunas realizaciones, el anillo formado por R26, R27 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, está sustituido con un resto R28, que es
Figure imgf000024_0002
o con dos restos R28, unidos a átomos adyacentes del anillo y formando, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros.
En algunas realizaciones, el anillo formado por R26, R27 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, está sustituido con un resto R28, que es
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En algunas realizaciones, el anillo formado por R26, R27 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, está sustituido con dos restos R28, unidos a átomos adyacentes del anillo y formando, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros.
En algunas otras realizaciones, el anillo formado por R26, R27 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, está sustituido con un resto R28, que es R2gOC(O)NR30: o con dos restos R28, unidos a átomos adyacentes del anillo y formando, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros.
En otras realizaciones más, el anillo formado por R26, R27 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, está sustituido con un resto R28, que es R2gOC(O)NR30.
Cuando dos restos R28 están unidos a átomos adyacentes del anillo y forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros, dicho anillo es (hetero)aromático (es decir heteroaromático o aromático) o no aromático. En algunas realizaciones, el anillo es (hetero)aromático. En algunas realizaciones, el anillo es de 6 miembros, por ejemplo de 6 miembros y (hetero)aromático. En algunas realizaciones, el anillo es benceno.
En el resto R2gOC(O)NR30, R29 y R30 se seleccionan independientemente ambos entre H y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R29 es alquilo C1-C6, por ejemplo alquilo C1-C5, o alquilo C1-C4, por ejemplo terc-butilo. En algunas otras realizaciones, R29 es alquilo C2-C6, por ejemplo alquilo C3-C6, o alquilo C3-C5. En algunas realizaciones, R30 es H o alquilo C1-C3, por ejemplo H o metilo, o R30 es H. En algunas realizaciones, R29 es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente en el presente documento, y R30 es H; por ejemplo R29 es terc-butilo y R30 es H.
En el resto
Figure imgf000024_0004
R31 es alquilo C1-C6 o halógeno;
el anillo A3 es arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Q20 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3 y Q21-NR32-Q22; y
d es un número entero de 0 a 3.
En algunas realizaciones, R31 es alquilo C1-C6 o halógeno; el anillo A3 es arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros; Q20 es un enlace directo o alquileno C1-C3; y d es un número entero de 0 a 3.
En algunas realizaciones, R31 es alquilo C1-C4 o halógeno; o R31 es alquilo C1-C3 o halógeno, por ejemplo R31 es halógeno. En algunas realizaciones, cuando R31 es halógeno, es más particularmente F. El número de sustituyentes R31 unidos al anillo A3, indicado por d, es de 0 a 3, por ejemplo de 0 a 2, en particular d es 0 o 1. En algunas realizaciones, d es 0. En algunas otras realizaciones, d es 1.
El anillo A3 es un arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A3 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A3 es fenilo.
El resto Q20 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3 y Q21-NR32-Q22. En algunas realizaciones, Q20 es un enlace directo o alquileno C1-C3. En algunas otras realizaciones Q20 es alquileno C1-C3 o Q21-NR32-Q22. En otras realizaciones más, Q20 es alquileno C1-C3. En otras realizaciones más, Q20 es Q21-NR32-Q22. En otras realizaciones más, Q20 es un enlace directo.
Cuando Q20 es alquileno C1-C3, dicho alquileno puede ser, por ejemplo, metileno, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo, por ejemplo dicho alquileno puede ser CH(CH3) o CH2, en particular CH2.
En el resto Q21-NR32-Q22, Q21 yQ 22 se seleccionan independientemente entre un enlace directo y alquileno C1-C3. Cuando cualquiera de Q21 yQ 22 es alquileno C1-C3, dicho alquileno puede ser, por ejemplo, metileno, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo, por ejemplo dicho alquileno puede ser CH(CH3) o CH2 , en particular CH2. En algunas realizaciones, tanto Q21 como Q22 se seleccionan entre alquileno C1-C3, por ejemplo tanto Q21 como Q22 son metileno, opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos metilo, por ejemplo CH(CH3) o CH2 , en particular tanto Q21 como Q22 son CH2.
El resto R32, presente en Q21-NR32-Q22, se selecciona entre H y alquilo C1-C6, en particular entre H y alquilo C1-C3, o entre H y CH3. En algunas realizaciones, R32 es H.
En algunas realizaciones, en Q21-NR32-Q22, Q21 yQ 22 son ambos alquileno C1-C3 como se ha definido anteriormente en el presente documento, y R32 es CH3 o H, en particular H. En algunas realizaciones, Q21-NR32-Q22 es CH2NHCH2.
En algunas realizaciones particulares, Q20 se selecciona entre un enlace directo, CH2, y CH2NHCH2; por ejemplo Q20 es CH2 o CH2NHCH2.
En algunas realizaciones particulares de un compuesto de fórmula (ID), R26 y R27 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C6; o R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un R28, seleccionado entre R2gOC(O)NR30, y
Figure imgf000025_0001
o con dos R28 unidos a átomos adyacentes del anillo, y formando, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 6 miembros;
R29 es alquilo C1-C6;
R30 es H;
R31 es alquilo C1-C6 o halógeno;
el anillo A3 es fenilo,
Q19 es un enlace directo o CH2;
Q20 es un enlace directo o CH2;
d es 0 o 1.
En algunas realizaciones particulares de un compuesto de fórmula (ID),
R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con
un R28; seleccionado entre R29OC(O)NR30, y
Figure imgf000025_0002
o con dos R28 unidos a átomos adyacentes del anillo, y formando junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 6 miembros;
R29 es alquilo C1-C6;
R30 es H;
R31 es alquilo C1-C6 o halógeno;
el anillo A3 es fenilo,
Q19 es un enlace directo o CH2;
Q20 es un enlace directo o CH2;
d es 0 o 1.
En otras realizaciones más de un compuesto de fórmula (I), R1 es hidroxi-alquilo C1-C6, por ejemplo R1 es hidroxi-alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, cuando R1 es hidroxi-alquilo C1-C6, R1 es más particularmente un resto de fórmula
Figure imgf000026_0001
en donde
R38 es H o un radical alquilo de fórmula CpH2P-1; R39 es H o un radical alquilo de fórmula CqH2q-1; y p q es un número entero de 2 a 5, por ejemplo un número entero de 2 a 4, o un número entero de 2 a 3. En algunas realizaciones, R38 es un radical alquilo de fórmula CpH2P-1; R39 es un radical alquilo de fórmula CqH2q-1; y p q es un número entero de 2 a 5, por ejemplo un número entero de 2 a 4, o un número entero de 2 a 3. En otras realizaciones más, R38 y R39 se seleccionan independientemente entre H y CH3 , por ejemplo ambos son H o ambos son CH3. En algunas otras realizaciones, R38 y R39 son ambos H.
En un compuesto de fórmula (I), B1 es O o S; y B2 es N o CR34, en donde R34 es H, alquilo C1-C3 o halógeno.
En algunas realizaciones, B1 es O o S. En algunas otras realizaciones, B1 es O. En algunas otras realizaciones, B1 es S.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), B2 es N, es decir, el compuesto es como se representa mediante la fórmula (IEa) o (IEb)
Figure imgf000026_0002
en donde R1, B1, W, X y Z son como se definen en el presente documento, compuestos que pueden denominarse colectivamente un compuesto de fórmula (IE).
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IE), B1 es O o S. En algunas otras realizaciones de un compuesto de fórmula (IE), B1 es O. En otras realizaciones más, B1 es S. En algunas realizaciones, B2 es CR34, es decir, el compuesto de fórmula (I) es como se representa mediante la fórmula (IFa) o (IFb)
Figure imgf000026_0003
en donde R1, R34, B1, W, X y Z son como se definen en el presente documento, que pueden denominarse colectivamente un compuesto de fórmula (IF).
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IF), B1 es O o S. En algunas otras realizaciones, B1 es O. En algunas otras realizaciones, Bi es S. Cuando B2 es CR34, el resto R34 es H, alquilo C1-C3 o halógeno. En algunas realizaciones, R34 es H o alquilo C1-C3, o R34 es H. En algunas otras realizaciones, R34 es H o halógeno, por ejemplo R34 es halógeno. En otras realizaciones más, R34 es halógeno o alquilo C1-C3. Cuando R34 es alquilo C1-C3, puede ser más particularmente metilo. Cuando R34 es halógeno, puede ser, por ejemplo, F, Cl o Br, en particular Cl.
Huelga decir que un compuesto de la invención puede ser parte de más de una de las realizaciones mencionadas anteriormente, en la medida que estas no sean mutuamente incompatibles o excluyentes. De ese modo, por ejemplo, en algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (IA) también es un compuesto de fórmula (IE). En algunas otras realizaciones, un compuesto de fórmula (IA) también es un compuesto de fórmula (IF). Del mismo modo, en algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (ID) también es un compuesto de fórmula (IE). En algunas otras realizaciones, un compuesto de fórmula (IA) también es un compuesto de fórmula (IF).
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IA) que también es un compuesto de fórmula (IE), b no es 0.
En un compuesto de fórmula (I), W es N o CR35; X es N o CR36; y Z es N o CR37. En algunas realizaciones, como máximo dos de W, X y Z son N. En algunas realizaciones, como máximo uno de W, X y Z es N. En algunas realizaciones, W es CR35; X es CR36; y Z es CR37.
En algunas realizaciones, dos de W, X y Z son N, por ejemplo W y X son N, y Z es CR37.
En algunas realizaciones, W es N. En algunas de estas realizaciones, X es CR36; y Z es CR37. En algunas otras realizaciones, X es N. En algunas de estas realizaciones, W es CR35; y Z es CR37. En algunas otras realizaciones, Z es N. En algunas de estas realizaciones, W es CR35; y X es CR36.
En algunas otras realizaciones, W es CR35. En algunas de estas realizaciones, X es CR36; y Z es N o CR37. En algunas otras de estas realizaciones, X es No CR36; y Z es CR37. En otras más de estas realizaciones, X y Z son ambos N.
En algunas otras realizaciones, X es CR36. En algunas de estas realizaciones, W es CR35; y Z es N o CR37. En algunas otras de estas realizaciones, W es N o CR35; y Z es CR37. En otras más de estas realizaciones, W y Z son ambos N.
En algunas otras realizaciones, Z es CR36. En algunas de estas realizaciones, W es CR35; y X es No CR36. En algunas otras de estas realizaciones, W es N o CR35; y X es CR36. En otras más de estas realizaciones, W y X son ambos N.
En un compuesto de fórmula (I), cada uno de R35, R36 y R37, cuando está presente, se selecciona independientemente entre H y F. En algunas realizaciones, al menos uno de R35, R36 y R37, cuando está presente, es H. En algunas realizaciones, al menos dos de R35, R36 y R37, cuando están presentes, son H. En algunas realizaciones, cualquiera de R35, R36 y R37, cuando está presente, es H.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es como se representa mediante la fórmula (IGa) o (IGb)
Figure imgf000027_0001
en donde R1, R36, R37, B1, B2, y W son como se definen en el presente documento, por ejemplo R36 y R37 son H, compuestos que pueden denominarse colectivamente un compuesto de fórmula (IG).
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IG), el compuesto también es un compuesto de fórmula (IA), en particular de fórmula (IB), o fórmula (IC). En algunas otras realizaciones de un compuesto de fórmula (IG), el compuesto también es un compuesto de fórmula (ID).
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es como se representa mediante la fórmula (IHa) o (IHb)
Figure imgf000028_0001
en donde Ri, R35, R37, B1, B2 , y X son como se definen en el presente documento, por ejemplo R35 y R37 son H, que pueden denominarse colectivamente un compuesto de fórmula (IH).
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IH), el compuesto también es un compuesto de fórmula (IA), en particular de fórmula (IB), o fórmula (IC). En algunas otras realizaciones de un compuesto de fórmula (IH), el compuesto también es un compuesto de fórmula (ID).
En otras realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es como se representa mediante la fórmula (IIa) o (IIb)
Figure imgf000028_0002
en donde R1, R35, R36, B1, B2, y Z son como se definen en el presente documento, por ejemplo R35 y R36 son H, que pueden denominarse colectivamente un compuesto de fórmula (II).
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (II), el compuesto también es un compuesto de fórmula (IA), en particular de fórmula (IB), o fórmula (IC). En algunas otras realizaciones de un compuesto de fórmula (II), el compuesto también es un compuesto de fórmula (ID).
En otras realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula (IJa) o (IJb)
Figure imgf000028_0003
en donde R1, R35, R36, R37, B1, y B2 son como se definen en el presente documento, por ejemplo R35, R36 y R37 son H, compuestos que pueden denominarse colectivamente un compuesto de fórmula (IJ).
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (IA) es también un compuesto de fórmula (IJ), es decir un compuesto como se representa mediante la fórmula (IKa) o (IKb)
en donde b, R2 , el anillo A1, Q1, B1, B2, R
Figure imgf000029_0001
R37 son como se definen en el presente docume denominarse colectivamente un compuesto de fórmula (IK).
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IK), el compuesto también es un compuesto de fórmula (IB), y es como se representa mediante la fórmula (ILa) o (ILb)
Figure imgf000029_0002
en donde b, R2, Qi, Bi, B2, R35, R36, R37 son como se definen en el presente documento, compuestos que pueden denominarse colectivamente de fórmula (IL).
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IL) también es un compuesto de (IC) como se ha definido anteriormente en el presente documento. En algunas otras realizaciones, el compuesto de fórmula (IL) también es un compuesto de fórmula (IE) como se ha definido anteriormente en el presente documento. En algunas otras realizaciones, el compuesto de fórmula (IL) también es un compuesto de fórmula (IF) como se ha definido anteriormente en el presente documento.
Del mismo modo, en algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IJ), el compuesto también es un compuesto de fórmula (ID), y es como se representa mediante la fórmula (IMa) o (IMb)
Figure imgf000029_0003
en donde R26, R27, R35, R36, R37, Q19, Bi, y B2 son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IM), el compuesto también es un compuesto de fórmula (IE). En algunas otras realizaciones de un compuesto de fórmula (IM), el compuesto también es un compuesto de fórmula (IF).
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se selecciona más particularmente entre un compuesto de fórmula (IA) y un compuesto de fórmula (ID) en donde R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más restos R28, como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre un compuesto de fórmula (IA), por ejemplo un compuesto de fórmula (IB), o un compuesto de fórmula (IC), y un compuesto de fórmula (ID), en donde R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con un resto R28 de fórmula
Figure imgf000029_0004
o con dos restos R28 unidos a átomos adyacentes del anillo formado por R26 y R27, formando dichos restos R28, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros.
En algunas otras realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre un compuesto de fórmula (IA), por ejemplo un compuesto de fórmula (IB), o un compuesto de fórmula (IC), y un compuesto de fórmula (ID), en donde
R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que
está opcionalmente sustituido con un resto R28 de fórmula
Figure imgf000030_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre un compuesto de fórmula (IA), por ejemplo un compuesto de fórmula (IB), o un compuesto de fórmula (IC), y un compuesto de fórmula (ID), en donde R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con dos restos R28 unidos a átomos adyacentes del anillo formado por R26 y R27, formando dichos restos R28, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto como se representa mediante la fórmula (INa) o (INb)
Figure imgf000030_0002
en donde c, R7 , el anillo A1, el anillo A2 , Q1, Q5, B1, B2 , W, X y Z son como se definen en el presente documento, compuestos que pueden denominarse colectivamente de fórmula (IN).
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IN), tanto el anillo A1 como el anillo A2 son de 6 miembros, por ejemplo ambos se seleccionan independientemente entre fenilo y piridilo, o ambos son fenilo; o el anillo A1 es fenilo y el anillo A2 es fenilo o piridilo. En algunas de esas realizaciones, el anillo A2 está unido al anillo A1 en posición meta o en posición para en el anillo A1, por ejemplo en posición para en el anillo A1.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IN), el compuesto también es un compuesto de fórmula (IE), por ejemplo un compuesto de fórmula (IE) en donde B1 es O o S, o en donde B1 es O. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IN), el compuesto también es un compuesto de fórmula (IJ). De ese modo, en algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IN) es un compuesto como se representa mediante la fórmula (IOa) o (IOb)
Figure imgf000030_0003
en donde c, R7 , el anillo A1, el anillo A2, Q1, Q5, B1, R35, R36 y R37 son como se definen en el presente documento, compuestos que pueden denominarse colectivamente de fórmula (IO).
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IO), el anillo A1 y el anillo A2 son ambos de 6 miembros, por ejemplo ambos se seleccionan entre fenilo y piridilo, o ambos son fenilo; o el anillo A1 es fenilo, y el anillo A2 es fenilo o piridilo. En algunas de esas realizaciones, el anillo A2 está unido al anillo A1 en posición meta o en posición para en el anillo A1, por ejemplo en posición para en el anillo A1. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IO), B1 es O o S, o B1 es O.
En algunas otras realizaciones de un compuesto de fórmula (I), a saber, en algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (ID), el compuesto es más particularmente como se representa mediante la fórmula (IPa) o (IPb)
Figure imgf000031_0001
en donde Q-ig, Bi, B2, W, X y Z son como se definen en el presente documento, R'28 es H o R28 como se define en el presente documento, y A es CH o N, compuestos que pueden denominarse colectivamente un compuesto de fórmula (IP).
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IP) también es un compuesto de fórmula (IE). En algunas otras realizaciones, el compuesto de fórmula (IP), también es un compuesto de fórmula (IF). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IP) también es un compuesto de fórmula (IG). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IP) también es un compuesto de fórmula (IH). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IP) también es un compuesto de fórmula (II). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IP) también es un compuesto de fórmula (IJ).
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IP), A es CH. En algunas de estas realizaciones, R'28 es R28. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IP), R28 es
Figure imgf000031_0002
es decir, el compuesto puede representarse mediante la fórmula (IQa) o (IQb)
Figure imgf000031_0003
en donde k, R31, el anillo A3, Q20, A, Q19, B1, B2 , W, X y Z son como se definen en el presente documento, compuestos que pueden denominarse colectivamente un compuesto de fórmula (IQ).
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IQ), Q19 es un enlace directo, y Q20 es un enlace directo o un grupo metileno. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IQ), el anillo A3 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en particular el anillo A3 es fenilo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IQ) también es un compuesto de fórmula (IE). En algunas otras realizaciones, el compuesto de fórmula (IQ), también es un compuesto de fórmula (IF). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IQ) también es un compuesto de fórmula (IG). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IQ) también es un compuesto de fórmula (IH). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IQ) también es un compuesto de fórmula (II). En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IQ) también es un compuesto de fórmula (IJ), es decir un compuesto que puede representarse mediante la fórmula (IRa) o (IRb)
Figure imgf000031_0004
en donde k, R31, el anillo A3 , Q20, A, Q19, B1, B2 , R35, R36 y R37 son como se definen en el presente documento, compuestos que pueden denominarse colectivamente un compuesto de fórmula (IR).
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IR), Q19 es un enlace directo, y Q20 es un enlace directo o un grupo metileno. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (IR), el anillo A3 es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en particular fenilo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (IR) también es un compuesto de fórmula (IE). En algunas otras realizaciones, el compuesto de fórmula (IR), también es un compuesto de fórmula (IF).
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es más particularmente como se representa mediante la fórmula (IN) o (IQ). En algunas otras realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es como se representa mediante la fórmula (IO) o (IR).
En algunas realizaciones, el compuesto de una cualquiera de la fórmulas (IA), (IB), (IC), (ID), (IF), (IG), (IH), (II), (IJ), (IK), (IL), (IM), (IN), (IO), (IP), (IQ) o (IR), es un compuesto de fórmula (Ia). En algunas otras realizaciones, el compuesto de una cualquiera de las fórmulas (IA), (IB), (IC), (ID), (IF), (IG), (IH), (II), (IJ), (IK), (IL), (IM), (IN), (IO), (IP), (IQ) o (IR) es un compuesto de fórmula (Ib).
Se ha de observar que, en un compuesto de fórmula (I), cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F. Por ejemplo, cualquier grupo metilo puede estar sustituido con 1,2 o 3 F, por ejemplo 2 o 3 F, en particular 3 F.
En algunas realizaciones, R1 es
( ¡ )
Figure imgf000032_0001
cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, R3O, R4R5N-Q3, R6S(O)2-Q4, y
Figure imgf000032_0002
y dos R2 unidos a átomos adyacentes del anillo A1, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido como se indica en el presente documento;
R3 es H o alquilo C1-C6;
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R4 y R5 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
R6 es H o alquilo C1-C6;
R7 es halógeno, R13O, o R14R15N-Q11;
R13 es H o alquilo C1-C6;
R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
el anillo A1 y el anillo A2 se seleccionan independientemente entre arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; Q1 es un enlace directo, alquileno C1-C3, alquenileno C2-C4, o Q13-NR22;
Q3 es un enlace directo, alquileno C1-C3, o C(O);
Q4 es un enlace directo, alquileno C1-C3, o NR17;
Q5 es un enlace directo, alquileno C1-C3, S(O)2NR18 o Q15-O;
Q11 es un enlace directo o alquileno C1-C3;
Q13 es un enlace directo o alquileno C1-C3;
Q15 es un enlace directo o alquileno C1-C3;
R17 y R18 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C3;
R22 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, fenilo y bencilo;
b es un número entero de 0 a 3; y
c es un número entero de 0 a 3;
(ii) R26R27N-Q19, en donde
R26 y R27 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más restos R28;
cada R28 se selecciona independientemente entre R2gOC(O)NR30, y
Figure imgf000033_0001
y dos R28 unidos a átomos adyacentes del anillo, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros;
R29 es H o alquilo C1-C6;
R30 es H o alquilo C1-C6;
R31 es alquilo C1-C6 o halógeno;
el anillo A3 es arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros,
Q19 es un enlace directo o alquileno C1-C3; y
Q20 es un enlace directo o alquileno C1-C3; y
d es un número entero de 0 a 3; o
(iv) hidroxi-alquilo C1-C6,
en donde cualquier alquilo, o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; cualquier alquileno C1-C3 es preferentemente metileno, y cualquier alquenileno C2-C4 es preferentemente etenileno.
En algunas realizaciones más, R1 es
( ¡ )
Figure imgf000033_0002
en donde
cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, R3O, R4R5N-Q3, R6S(O)2-Q4, y
Figure imgf000033_0003
y dos R2 unidos a átomos adyacentes del anillo A1, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido como se indica en el presente documento; R3 es H o alquilo C1-C4;
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C4; o R4 y R5 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
R6 es H o alquilo C1-C4;
R7 es halógeno, R13O, o R14R15N-Q11;
R13 es H o alquilo C1-C4;
R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C4; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
el anillo A1 y el anillo A2 se seleccionan independientemente entre arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; Q1 es (un enlace directo, alquileno C1-C3, alquenileno C2-C4, o Q13-NR22;
Q3 es un enlace directo, alquileno C1-C3 o C(O);
Q4 es un enlace directo, alquileno C1-C3 o NR17;
Q5 es un enlace directo, alquileno C1-C3, S(O)2NR18 o Q15-O;
Q11 es un enlace directo, alquileno C1-C3
R17 se selecciona entre H y metilo;
R18 se selecciona entre H y metilo;
R22 se selecciona entre H, alquilo C1-C4, fenilo y bencilo;
b es un número entero de 0 a 2; y
c es un número entero de 0 a 2;
(ii) R26R27N-Q19, en donde
R26 y R27 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C4; o R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un resto R28 seleccionado entre R2gOC(O)NR30, y
Figure imgf000034_0001
o con dos restos R28 unidos a átomos adyacentes del anillo y formando, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros;
R29 es alquilo C1-C6;
R30 es H o alquilo C1-C3;
R31 es F;
el anillo A3 es arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros,
Q19 es un enlace directo o alquileno C1-C3;
Q20 es un enlace directo o alquileno C1-C3; y
d es un número entero de 0 a 3; o
(iv) hidroxi-alquilo C1-C6; y
cualquier alquilo, o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; y cualquier alquileno C1-C3 es preferentemente CH2, y cualquier alquenileno C2-C4 es preferentemente etenileno.
En algunas otras realizaciones, R1 es
(i)
Figure imgf000034_0002
en donde
cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, R3O, R4R5N-Q3, R6S(O)2-Q4, y
Figure imgf000034_0003
y dos R2 unidos a átomos adyacentes del anillo A1, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido como se indica en el presente documento; R3 es H o alquilo C1-C4;
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C4; o R4 y R5 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
R6 es alquilo C1-C4;
R7 es halógeno, R13O, o R14R15N-Q11;
R13 es alquilo C1-C4;
R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C4; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
el anillo A1 y el anillo A2 se seleccionan independientemente entre arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; Q1 es un enlace directo, alquileno C1-C3, alquenileno C2-C4, o Q13-NR22;
Q3 es un enlace directo o C(O);
Q4 es un enlace directo o NR17;
Q5 es un enlace directo, S(O)2NR18 o Q15-O;
Q11 es un enlace directo o alquileno C1-C3;
R17 se selecciona entre H y metilo;
R18 se selecciona entre H y metilo;
R22 se selecciona entre H, alquilo C1-C4, fenilo y bencilo;
b es un número entero de 0 a 2 ; y
c es un número entero de 0 a 2 ;
(ii) R26R27N-Q19, en donde
R26 y R27 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C4; o R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un resto R28 seleccionado entre R2gOC(O)NR30, y
Figure imgf000035_0001
o con dos restos R28 unidos a átomos adyacentes del anillo y formando, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros;
R29 es alquilo C1-C6;
R30 es H o alquilo C1-C3;
R31 es F;
el anillo A3 es arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros,
Q19 es un enlace directo o alquileno C1-C3;
Q20 es un enlace directo o alquileno C1-C3; y
d es 0 o 1; o
(iv) hidroxi-alquilo C1-C6; y
cualquier alquilo, o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F; y cualquier alquileno C1-C3 es preferentemente CH2, y cualquier alquenileno C2-C4 es preferentemente etenileno.
En otras realizaciones más, R1 es
(i)
Figure imgf000035_0002
en donde
cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, R3O, R4R5N-Q3, R6S(O)2-Q4, y
Figure imgf000035_0003
y dos R2 unidos a átomos adyacentes del anillo A1, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido como se indica en el presente documento; R3 es H o alquilo C1-C4;
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C4; o R4 y R5 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
R6 es alquilo C1-C4;
R7 es halógeno, R13O, o R14R15N-Q11;
R13 es alquilo C1-C4;
R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C4; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
el anillo A1 y el anillo A2 se seleccionan independientemente entre arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; Q1 es un enlace directo, CH2, CH=CH, (CH2)NR22 o NR22;
Q3 es un enlace directo o C(O);
Q4 es un enlace directo o NH;
Q5 es un enlace directo, S(O)2NH o (CH2)O;
Q11 es CH2 ;
R22 se selecciona entre H, alquilo C1-C4, fenilo y bencilo;
b es un número entero de 0 a 2; y
c es un número entero de 0 a 2;
(ii) R26R27N-Q19, en donde
R26 y R27 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C4; o R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un resto R28, seleccionado entre R29OC(O)NR30, y
Figure imgf000036_0001
o entre dos restos R28 unidos a átomos adyacentes del anillo y formando, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros;
R29 es alquilo C1-C6;
R30 es H o alquilo C1-C3;
R31 es F;
el anillo A3 es arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros,
Q19 es un enlace directo o CH2;
Q20 es un enlace directo o CH2; y
d es 0 o 1; o
(iv) hidroxi-alquilo C1-C6; y
cualquier alquilo, o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F.
En algunas de las realizaciones anteriores, Ri se selecciona entre (i) y (ii). En algunas otras de las realizaciones anteriores, Ri se selecciona entre (i). En algunas otras de las realizaciones anteriores, Ri se selecciona entre (ii).
En algunas realizaciones más,
Ri es
( ¡ )
Figure imgf000036_0002
b es 1 y R2 se selecciona entre cicloalquilo C3-C6, R4R5N-Q3, y
Figure imgf000036_0003
o b es 2 y los dos R2 están unidos a átomos adyacentes del anillo A1 y forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido como se indica en el presente documento;
R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros; R7 es halógeno, R13O, o R14R15N-Q11;
R13 es H o alquilo C1-C6;
R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
el anillo A1 y el anillo A2 se seleccionan independientemente entre arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; Q1 es un enlace directo, alquileno C1-C3, alquenileno C2-C4, o NR22;
Q3 es un enlace directo, alquileno C1-C3 o C(O);
Q5 es un enlace directo, alquileno C1-C3, S(O)2NR18 o Q15-O;
Q11 es un enlace directo, alquileno C1-C3;
cada R18,
se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3;
R22 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, fenilo y bencilo; y
c es un número entero de 0 a 3;
(ii) R26R27N-Q19, en donde
R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros sustituido con un R28, que es
Figure imgf000037_0001
o con dos R28 unidos a átomos adyacentes del anillo y formando, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros;
R31 es alquilo C1-C6 o halógeno;
el anillo A3 es arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros,
Q19 es un enlace directo o alquileno C1-C3;
Q20 es un enlace directo o alquileno C1-C3; y
d es un número entero de 0 a 3;
cualquier alquileno C1-C3 es preferentemente metileno, y cualquier alquenileno C2-C4 es preferentemente etenileno.
En algunas de estas realizaciones,
R1 es
(i)
Figure imgf000037_0002
b es 1, y R2 se selecciona entre cicloalquilo C3-C6, R4R5N-Q3 , y
Figure imgf000037_0003
o b es 2 y los dos R2 están unidos a átomos adyacentes del anillo A1 y forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros;
R4 y R5 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido como se indica en el presente documento;
R7 es halógeno, R13O, o R14R15N-Q11;
R13 es H o alquilo C1-C6;
R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
el anillo A1 y el anillo A2 se seleccionan independientemente entre arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; Q1 es un enlace directo, alquileno C1-C3, alquenileno C2-C4, o Q13-NR22;
Q3 es un enlace directo o alquileno C1-C3 o C(O);
Q5 es un enlace directo, alquileno C1-C3, S(O)2NR18 o Q15-O;
Q11 es un enlace directo o alquileno C1-C3;
cada R18, se selecciona independientemente entre H y metilo;
R22 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, fenilo y bencilo; y
c es un número entero de 0 a 3;
(ii) R26R27N-Q19, en donde
R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros sustituido con un R28, que es
Figure imgf000037_0004
o con dos R28 unidos a átomos adyacentes del anillo y formando, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros;
R31 es alquilo C1-C6 o halógeno;
el anillo A3 es arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros,
Q19 es un enlace directo o alquileno C1-C3;
Q20 es un enlace directo o alquileno C1-C3; y
d es un número entero de 0 a 3;
cualquier alquileno C1-C3 es preferentemente metileno, y cualquier alquenileno C2-C4 es preferentemente etenileno.
En algunas de estas realizaciones,
R1 es
(i)
Figure imgf000038_0001
b es 1, y R2 se selecciona entre cicloalquilo C3-C6, R4R5N-Q3 , y
Figure imgf000038_0002
R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros; R7 es halógeno, R13O, o R14R15N-Q11;
R13 es H o alquilo C1-C6;
R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
el anillo A1 y el anillo A2 se seleccionan independientemente entre arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; Q1 es un enlace directo, alquileno C1-C3, alquenileno C2-C4, o Q13-NR22;
Q3 es un enlace directo, alquileno C1-C3, o C(O);
Q5 es un enlace directo, alquileno C1-C3, S(O)2NR18 o Q15-O;
Q11 es un enlace directo o alquileno C1-C3
cada R18, se selecciona independientemente entre H y metilo;
R22 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, fenilo y bencilo; y
c es un número entero de 0 a 3;
(ii) R26R27N-Q19, en donde
R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros sustituido con un R28, que es
Figure imgf000038_0003
R31 es alquilo C1-C6 o halógeno;
el anillo A3 es arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros,
Q19 es un enlace directo o alquileno C1-C3;
Q20 es un enlace directo o alquileno C1-C3; y
d es un número entero de 0 a 3;
cualquier alquileno C1-C3 es preferentemente metileno, y cualquier alquenileno C2-C4 es preferentemente etenileno.
En algunas de las realizaciones anteriores, R1 se selecciona entre (i). En algunas otras de las realizaciones anteriores, R1 se selecciona entre (ii).
En las realizaciones anteriores, R1 se selecciona entre (i), Q1 es preferentemente un enlace directo o metileno, en particular Q1 es preferentemente un enlace directo.
En algunas de las realizaciones anteriores, el compuesto es un compuesto de fórmula (la). En algunas otras de las realizaciones anteriores, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib). En otras más de las realizaciones anteriores, el compuesto es un compuesto de fórmula (IE). En otras de las realizaciones anteriores, el compuesto es un compuesto de fórmula (IF). En algunas otras de las realizaciones anteriores, el compuesto es un compuesto de fórmula (IG). En algunas otras de las realizaciones anteriores, el compuesto es un compuesto de fórmula (IH). En otras más de las realizaciones anteriores, el compuesto es un compuesto de fórmula (II). En otras más de las realizaciones anteriores, el compuesto es un compuesto de fórmula (IJ).
En algunas realizaciones, en un compuesto de fórmula (I), cualquier R17 y cualquier R18, cuando están presentes, se seleccionan independientemente entre H y metilo. En algunas realizaciones particulares, cualquier R17 y cualquier R18, cuando están presentes, son H.
Estereoisómeros
Siempre que esté presente un carbono quiral en el compuesto de fórmula (I), se pretende que todos los estereoisómeros asociados a ese carbono quiral estén incluidos en la fórmula (I), a menos que se especifique de otro modo. Usando el sistema de nomenclatura RS de Cahn-Ingold-Prelog, cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R) o (S), y el compuesto puede estar presente como una mezcla de sus estereoisómeros, por ejemplo una mezcla racémica (igual) o una mezcla desigual, o un solo estereoisómero. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros.
Sales farmacéuticamente aceptables
Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) puede ser una sal de adición de ácido o una sal de adición de base.
En la preparación de sales de adición de ácido o base, tales ácidos o bases se usan para formar sales farmacéuticamente aceptables adecuadas. Algunos ejemplos de tales ácidos son ácidos inorgánicos, tales como ácidos halogenohídricos, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico; ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, alicíclicos, aromáticos o heterocíclicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido halogenobencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenosulfónico.
Las sales de adición de base incluyen las obtenidas a partir de bases inorgánicas, tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de amonio o metales alcalinos o alcalinotérreos, y similares, y bases orgánicas tales como alcóxidos, alquilamidas, alquil y arilaminas, y similares. Algunos ejemplos de bases útiles para preparar sales de la presente invención incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido amónico, carbonato potásico y similares.
Formulaciones farmacéuticas
Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser para administración tópica (local) o sistémica, por ejemplo para administración enteral, tal como administración rectal u oral, o para administración parenteral a un mamífero (especialmente un ser humano), y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo es como se ha definido anteriormente en el presente documento y depende, por ejemplo, de la especie de mamífero, el peso corporal, la edad, la afección individual, los datos farmacocinéticos individuales, la enfermedad a tratar y el modo de administración.
Para administración enteral, por ejemplo oral, los compuestos de la invención puede formularse en una gran diversidad de formas de dosificación. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como componente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, pastillas para chupar, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o un material encapsulante. En los polvos, el vehículo es generalmente un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo está mezclado generalmente con un vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. La formulación del compuesto activo puede comprender un material encapsulante como vehículo, que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que está en asociación con el mismo.
Otras formas adecuadas para administración oral incluyen preparaciones en forma líquida que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones en forma líquida poco antes de su uso. Pueden prepararse emulsiones en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulgentes tales como, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga. Pueden prepararse soluciones acuosas por disolución del componente activo en agua y adición de colorantes, aromas, estabilizantes y agentes espesantes adecuados. Pueden prepararse suspensiones acuosas por dispersión del componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Algunas composiciones a modo de ejemplo para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a las temperaturas habituales, pero se licúan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo por inhalación, inyección o infusión, por ejemplo por inyección o infusión intravenosa, intraarterial, intraósea, intramuscular, intracerebral, intracerebroventricular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intracraneal, intratumoral, intracutánea y subcutánea.
De ese modo, para administración parenteral, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una preparación inyectable o infundible estéril, por ejemplo, en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectación adecuados (por ejemplo, Tween 80), y agentes de suspensión. La preparación inyectable o infundible estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable o infundible estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser una solución en 1,3-butanodiol. Otros ejemplos de vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse en las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles no volátiles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de preparaciones inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga.
Las soluciones para uso parenteral también pueden contener agentes estabilizantes adecuados y, si fuera necesario, sustancias de tamponamiento. Los agentes estabilizantes adecuados incluyen agentes antioxidantes, tales como bisulfato sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, solos o combinados, ácido cítrico y sus sales y AEDT sódico. Las soluciones parenterales también pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorobutanol.
Para inhalación o administración nasal, las formulaciones farmacéuticas adecuadas están en forma de partículas, aerosoles, polvos, nieblas o gotas, por ejemplo con un tamaño medio de aproximadamente 10 |jm de diámetro o inferior. Por ejemplo, las composiciones para inhalación pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también administrarse por vía tópica a la piel o a una membrana mucosa. Para aplicación tópica, la composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, una loción, gel, pasta, tintura, parche transdérmico o gel para administración transmucosa. La composición puede formularse con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Algunos vehículos para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulgente y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse en forma de una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden aplicarse por vía tópica al tracto intestinal inferior mediante una formulación rectal de supositorio o en una formulación de enema adecuada.
Se describen excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo vehículos, y métodos para preparar formas de dosificación, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia convencional en la técnica de formulación farmacológica.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 95 %, preferentemente de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 90% de un compuesto de fórmula (I), junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En general, los compuestos de la invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que sirven para utilidades similares. Las dosificaciones diarias adecuadas varían por lo general de 1 a 1000 mg, por ejemplo 1-500 mg diarios, o 1-50 mg diarios, dependiendo de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y estado de salud del paciente, la potencia del compuesto usado, la ruta y forma de administración, y la indicación hacia la que se dirige la administración, etc. El experto habitual en la materia de tratar tales enfermedades podrá determinar, sin experimentación indebida y basándose en el conocimiento personal y la divulgación de la presente solicitud, una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada. Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de formulaciones farmacéuticas que incluyen las adecuadas para administración enteral o parenteral. Generalmente, la forma preferente de administración es oral usando un régimen de dosificación diario conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de aflicción.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse o administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales, por ejemplo fármacos útiles en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre trastornos autoinmunes, trastornos mentales, trastornos neurodegenerativos y cánceres. Los componentes pueden estar en la misma formulación o en formulaciones separadas para administración simultánea o secuencial.
En algunas realizaciones, los compuestos se usan o administran en combinación con dexametasona.
Por consiguiente, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende:
(A) un compuesto de la invención, como se define en el presente documento; y
(B) otro agente terapéutico, por ejemplo que es útil en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre trastornos autoinmunes, trastornos mentales, trastornos neurodegenerativos y cánceres;
mediante lo cual (A) y (B) se formulan en una mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, el producto de combinación contiene dexametasona como otro agente terapéutico.
Tales productos de combinación proporcionan la administración de un compuesto de la invención junto con el otro agente terapéutico, y de ese modo pueden presentarse como formulaciones separadas, en donde al menos una de esas formulaciones comprende un compuesto de la invención, y al menos una comprende el otro agente terapéutico, o pueden presentarse (es decir, formularse) como una preparación combinada (es decir, presentada como una única formulación que incluye un compuesto de la invención y el otro agente terapéutico).
De ese modo, se proporciona además:
(1) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en el presente documento, otro agente terapéutico, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un adyuvante, diluyente o vehículo; y
(2) un kit de partes que comprende, como componentes:
(a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se define en el presente documento, en una mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un adyuvante, diluyente o vehículo; y
(b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico en una mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un adyuvante, diluyente o vehículo, componentes (a) y (b) que se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para administración junto con el otro.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse y administrarse en combinación con otro tratamiento, tal como irradiación para el tratamiento de cáncer.
Métodos de tratamiento
De acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad que responde a la inhibición de histona desacetilasa 6, por ejemplo un trastorno seleccionado entre trastornos autoinmunes, trastornos neurodegenerativos y trastornos hiperproliferativos, tales como cánceres, método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un mamífero, tal como un ser humano, con necesidad de tal tratamiento.
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse a un sujeto con necesidad de tratamiento, por ejemplo, mediante el uso de una formulación farmacéutica y una vía de administración como se ha indicado anteriormente en términos generales en el presente documento, se ha de observar que el régimen de tratamiento preciso, por ejemplo la dosificación, se determinará normalmente por parte del médico a cargo del tratamiento.
En algunas realizaciones, el trastorno a tratar es un trastorno autoinmune, tal como cualquiera de los trastornos autoinmunes mencionados anteriormente en el presente documento, por ejemplo colitis o rechazo a aloinjerto.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno neurodegenerativo, tal como cualquiera de los trastornos neurodegenerativos mencionados anteriormente en el presente documento, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntington.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno mental, tal como cualquiera de los trastornos mentales a los que se hecho referencia anteriormente en el presente documento, por ejemplo un trastorno depresivo o un trastorno mental inducido por estrés.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno hiperproliferativo, tal como cualquiera de los trastornos hiperproliferativos mencionados anteriormente en el presente documento, por ejemplo, un trastorno hiperproliferativo maligno (cáncer).
Métodos de preparación
Los compuestos de fórmulas (Ia) y (1b) pueden prepararse por el experto habitual en la materia usando métodos convencionales de síntesis química. La preparación de algunos compuestos intermedios y compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ilustrarse en particular mediante los siguientes Esquemas.
Los compuestos de fórmula (1a) o (1b) pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con la ruta mostrada en el Esquema 1. Se calientan un cloruro de ácido y 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo en dioxano/MeCN a 180 °C para dar el benzoxazol de fórmula (1) (Pelcman, B. et. al., documento de Patente WO 2008129276 A1). El tratamiento del éster (1) con sal potásica de hidroxilamina en metanol da el ácido hidroxámico (2).
Figure imgf000042_0001
Los compuestos de fórmula (1a) o (1b) también pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con la ruta mostrada en el Esquema 2. Se condensa un aldehído con 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo. La imina intermedia se oxida al benzoxazol (3) deseado usando DDQ (Chang, J. y Pan, S., documento de Patente US 20030148387 A1). El éster (3) se transforma en ácido hidroxámico (4) usando sal potásica de hidroxilamina en metanol.
Figure imgf000042_0002
Los compuestos de fórmula (1a) o (1b) también pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con la ruta mostrada en el Esquema 3. Se calientan 2-bromofenilbenzoxazol (5) y un ácido arilborónico en presencia de un catalizador de paladio, en condiciones de acoplamiento de Suzuki (Suzuki, A et al. Tetrahedron Letters (1979) 20 (36): 3437-3440), para dar el biarilo intermedio (6). El éster (6) se transforma en ácido hidroxámico (7) usando sal potásica de hidroxilamina en metanol.
Figure imgf000043_0001
Los compuestos de fórmula (1a) o (1b) también pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con la ruta mostrada en el Esquema 4. Se trata 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo con disulfuro de carbono seguido de adición de yodometano. Se forma el 2-metilsulfanilbenzoxazol (8) y se usa en reacciones de sustitución con aminas y anilinas para dar el 2-aminobenzoxazol (9) (Jonckers, T. H. et al., documento de Patente WO 2009071650 A2). Finalmente, el ácido hidroxámico (10) se obtiene tratando el éster (9) con hidroxilamina y KOH en metanol.
Figure imgf000043_0002
Los compuestos de fórmula (1a) o (1b) también pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con la ruta mostrada en el Esquema 5. Se condensa 4,5-diaminopiridin-2-carboxilato de metilo con un aldehído con catálisis ácida en un vial abierto al aire para dar el piridinoimidazol (11) que se transforma en ácido hidroxámico (12) usando hidroxilamina y KOH en metanol.
Figure imgf000043_0003
Los compuestos de fórmula (1a) o (1b) también pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con la ruta mostrada en el Esquema 6. Se acila 4-amino-3-yodobenzoato de metilo usando anhídrido trifluoroacético al compuesto intermedio (13). El compuesto intermedio (13) se usa en una reacción de acoplamiento usando un acetileno en condiciones de Sonogoshira (Liu, F. et al. J. Org. Chem (2007), 72(13), 4844-4850). Se obtiene el indol (14) y se convierte en ácido hidroxámico (15) usando hidroxilamina y KOH en metanol.
Figure imgf000043_0004
Los compuestos de fórmula (1a) o (1b) también pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con la ruta mostrada en el Esquema 7. Se acila 3-amino-4-fluorobenzoato de metilo usando un cloruro de acilo. El tratamiento con reactivo de Lawesson da el benzotiazol (16) (Finlay, H. et al., documento de Patente WO 2014015088 A1), que se convierte en ácido hidroxámico (17) usando sal potásica de hidroxilamina en metanol.
Figure imgf000044_0001
Los compuestos de fórmula (1a) o (1b) también pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con la ruta mostrada en el Esquema 8. Se arila benzotiofeno-5-carboxilato de metilo directamente en la posición 2 usando bromuro de arilo y catálisis con paladio para dar el compuesto intermedio (18) (Baghbanzadeh, M. et al. Journal of Organic Chemistry (2011), 76(19), 8138-8142). El éster se convierte en ácido hidroxámico (19) usando sal potásica de hidroxilamina en metanol.
Figure imgf000044_0002
Los compuestos de fórmula (1a) o (1b) también pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con la ruta mostrada en el Esquema 9. Se yoda la posición 2 de benzotiofeno-5-carboxilato de metilo usando LDA y yodo. El yoduro intermedio (20) se usa como sustrato para acoplamientos de Suzuki y se forma el hidroxamato (22) usando hidroxilamina y KOH en metanol.
Figure imgf000044_0003
Los compuestos de fórmula (1a) o (1b) también pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con la ruta mostrada en el Esquema 10. Se calienta 6-bromobenzotiofeno con Zn(CN)2 catalizado con paladio para dar el nitrilo (23). Este compuesto intermedio se arila directamente en posición 2 usando el método descrito por Baghbanzadeh, M. et al. (Baghbanzadeh, M. et al. Journal of Organic Chemistry (2011), 76(19), 8138-8142). El nitrilo arilado (24) se hidroliza y el ácido carboxílico (25) se convierte en ácido hidroxámico (26) por acoplamiento de amida usando O-(tetrahidropiran-2-il)-hidroxilamina seguido de desprotección con TFA.
Esquema 10
Bromuro de an o
Figure imgf000045_0001
Los materiales de partida necesarios para la preparación de los compuestos de fórmulas (la) y (1b) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica.
Las reacciones descritas posteriormente en la sección experimental pueden realizarse para dar un compuesto de la invención en forma de una base libre o en forma de una sal de adición de ácido o base. La expresión sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptable, como se define en el presente documento, y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable puede obtenerse por disolución de la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratamiento de la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para la preparación de sales de adición de ácido a partir de bases libres.
Los compuestos de fórmula (I) pueden poseer uno o más átomos de carbono quirales, y por tanto pueden obtenerse en forma de isómeros ópticos, por ejemplo en forma de un enantiómero puro, o en forma de una mezcla de enantiómeros (racemato) o en forma de una mezcla de diastereómeros. La separación de mezclas de isómeros ópticos para obtener enantiómeros puros se conoce bien en la técnica y puede conseguirse, por ejemplo, por cristalización fraccionada de sales con ácidos ópticamente activos (quirales) o por separación cromatográfica en columnas quirales.
Los compuestos químicos usados en las rutas sintéticas descritas en el presente documento pueden incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores y reactivos de grupo protector y grupo desprotector. Algunos ejemplos de grupos protectores son t-butoxicarbonilo (Boc), bencilo, tritilo (trifenilmetilo) y trimetilsililo. Los métodos descritos anteriormente también pueden incluir etapas adicionales, antes o después de las etapas descritas específicamente en el presente documento, para añadir o retirar grupos protectores adecuados con el fin de permitir finalmente la síntesis de los compuestos. Además, diversas etapas sintéticas pueden realizarse en una secuencia u orden alternativos para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y metodologías de grupos protectores se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser y M. Fieser, Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1994); L. A. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1995); T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons (1999); y P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, (2000) y ediciones posteriores de los mismos.
Todas las referencias enumeradas en el presente documento, ya sea en forma impresa, electrónica, medios de almacenamiento legibles por computadora u otras formas, se incorporan expresamente por referencia en su totalidad incluyendo, pero sin limitación, resúmenes, artículos, revistas, publicaciones, textos, tratados, hojas de datos técnicas, sitios web de Internet, bases de datos, patentes, solicitudes de patente y publicaciones de patente.
A continuación, la invención se describirá adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Los ejemplos específicos posteriores pretenden ser meramente ilustrativos, y no limitantes del resto de la divulgación en modo alguno. Sin elaboración adicional, se cree que el experto en la materia, basándose en la descripción del presente documento, puede utilizar la presente invención en la mayor medida posible.
Ejemplos
Se usan las siguientes abreviaturas:
AcOH Ácido acético
DABCO 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano
DCE 1,2-Dicloroetano
DCM Diclorometano
DDQ 2,3-Didoro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
DEAD Azodicarboxilato de dietilo
DIPEA W,W-diisopropiletilamina
DME 1,2-Dimetoxietano
DMF W,W-Dimetilformamida
DMI 1,3-Dimetil-2-imidazolidinona
DMSO Dimetilsulfóxido
dppf 1,1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno
ESI Ionización por electronebulización
Et3N Trietilamina
EtOAc Acetato de etilo
HATU (Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-'/H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido) HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol
MS Espectrometría de masas
RMN Resonancia magnética nuclear
NMP W-Metil-2-pirrolidona
PEPP Sl-iPr Dicloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)-paladio(N)
ta Temperatura ambiente
TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio
THF Tetrahidrofurano
TFA Ácido trifluoroacético
p-TSA Ácido p-toluenosulfónico
Métodos experimentales
Los espectros de RMN 1H se registraron en un instrumento Varian Inova 600 equipado con una sonda de triple resonancia. Todos los espectros se registraron usando la resonancia de protón del disolvente residual o tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. La HPLC analítica se realizó en un sistema Agilent Series 1100 usando una columna ACE C8 (3 |jm, 3,0 x 50 mm) con TFA al 0,1 % en H2O MiliQ/CH3CN como fase móvil (sistema ácido) o una columna XTerra (3,5 jm , 3,0 x 50 mm) con NH4HCO310 mM pH 10 /CH3CN como fase móvil (sistema básico). La espectrometría de masas mediante ionización por electronebulización (ESI-MS) se realizó usando un instrumento Agilent 1100 Series Liquid Chromatograph/Mass Selective Detector (MSD) para obtener el ion pseudomolecular [M+H]+ de las moléculas diana. La HPLC preparativa se realizó en un sistema Gilson 306 HPLC usando una columna ACE C8 (5 jm , 21 x 50 mm) o una columna Kinetex C18 (5 jm , 21 x 100 mm) con TFA al 0,1 % en H2O MiliQ/CH3CN como fase móvil (sistemas ácidos) (flujo de 25 ml/min, gradiente durante 6 o 12 min), o Gemini-NX C18 (5 jm , 21 x 50 mm) con NH4HCO350 mM en H2O MiliQ/CH3CN como fase móvil (sistema básico) (flujo de 25 ml/min, gradiente durante 12 min). Las fracciones se recogieron basándose en la señal de UV a 254 nm. La cromatografía ultrarrápida preparativa se realizó sobre gel de sílice 60 Merck (230-400 de malla) o gel 120 A S-150 jm YMC. Los compuestos se nombraron usando el módulo Name del software ACD Labs 10.0.
Se preparó solución potásica de hidroxilamina en MeOH de acuerdo con el procedimiento informado por C. Blackburn et al. (documento de Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos 20120015943). Se calentó clorhidrato de hidroxilamina (2,0 g, 29 mmol) en metanol (10 ml) a 90 °C durante 15 min hasta disolución completa. Se disolvió KOH (2,85 g, 50,8 mmol) en MeOH (6 ml) y se añadió a la solución de clorhidrato de hidroxilamina (precipitado de color blanco tras la adición). La mezcla se calentó a 90 °C durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente y se centrifugó. Se recogió la solución transparente con una jeringa.
COMPUESTO INTERMEDIO 1
2-(4-Bromofenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo
Se calentaron cloruro de 4-bromobenzoílo (438 mg, 2,00 mmol) y 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (334 mg, 2,00 mmol) en dioxano (1 ml) y MeCN (1 ml) a 180 °C durante 6 h. Precipitó material de color blanco. El material se disolvió en cloroformo y se añadió NaHCO3 sat. La mezcla se filtró a través de un cartucho separador de fases y se evaporaron los disolventes. Rendimiento: 587 mg (88 %); sólido de color blanco. MS (ESI+) m/z 332/334 [M+H]+. Pureza por HPLC: 95 %. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) 8,10 -8,15 (m, 2 H) 8,05 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 3,89 (s, 3 H).
COMPUESTO INTERMEDIO 2
2-(4-Aminofenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo
Se calentaron 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (250 mg, 1,50 mmol) y cloruro de 4-nitrobenzoílo (277 mg, 1,50 mmol) en MeCN (2,5 ml) y dioxano (2,5 ml) a 180 °C durante 6 h en un reactor de microondas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se suspendió en MeOH (80 ml) y EtOAc (50 ml). Se añadió paladio sobre carbono (10 %, 50 mg) y la mezcla se agitó en atmósfera de H2 a 45 °C durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporaron los disolventes. Rendimiento: 508 mg. El material se usó sin purificación adicional.
COMPUESTO INTERMEDIO 3
2-(6-Cloropiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo
Se calentó ácido 6-cloronicotínico (266 mg, 1,69 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml) a reflujo durante 1 h antes de evaporar el disolvente.
Se calentaron el cloruro de ácido anterior (99,5 mg, 0,565 mmol) y 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (94,5 mg, 0,565 mmol) en dioxano (1,5 ml) y MeCN (1,5 ml) a 180 °C durante 6 h. La mezcla se disolvió en EtOAc y se filtró a través de sílice (1 mg) y se evaporaron los disolventes. Rendimiento: 183 mg. MS (ESI+) m/z 299 [M+H]+. Pureza por HPLC: 70 %.
COMPUESTO INTERMEDIO 4
2-(Metilsulfanil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo
Se calentaron 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (0,47 g, 2,8 mmol), disulfuro de carbono (0,43 mg, 5,6 mmol) y NaOH 1 M (ac., 4,2 ml) en metanol (20 ml) a 50 °C en un tubo cerrado herméticamente durante una noche. Se añadieron agua (5 ml) y bicarbonato sódico (1 g, exceso) seguido de yodometano (0,27 g, 4,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante una noche. El producto se recogió por filtración y se lavó con metanol/agua y se secó. Rendimiento: 0,55 g (89 %); sólido de color pardo claro. MS (ESI+) m/z 224 [M+H]+. Pureza por HPLC: 97 %. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,13 - 8,17 (m, 1 H) 7,95 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H) 7,77 (dd, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 2,79 (s, 3 H).
COMPUESTO INTERMEDIO 5
2-Yodo-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de etilo
Se disolvieron 2-amino-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de etilo (50 mg, 0,24 mmol) y nitrito de isoamilo (78 pl, 0,96 mmol) en MeCN (2 ml) y se enfriaron a 0 °C. Se añadió diyodometano (39 pl, 0,48 mmol) y el baño de refrigeración se retiró. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. Se añadieron agua y EtOAc y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con solución al 5 % de tiosulfato sódico y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 20 % en n-heptano. Rendimiento: 37 mg (49 %); sólido de color blanquecino. MS (ESI+) m/z 334 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCla) 8 ppm: 8,55 - 8,58 (m, 1 H) 8,10 - 8,14 (m, 1 H) 8,05 (dd, 1 H) 4,42 (c, J = 7,22 Hz, 2 H) 1,42 (t, J = 7,02 Hz, 3 H).
COMPUESTO INTERMEDIO 6
5-Amino-6-hidroxipiridin-3-carboxilato de metilo
Se disolvió 6-hidroxi-5-nitronicotinato de metilo (200 mg, 1,01 mmol) en EtOH abs. (10 ml) y se añadió Pd/C (107 mg, 0,101 mmol, 10 % p/p). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. La mezcla cruda se filtró a través de una capa de Celite con MeOH. Los disolventes se retiraron al vacío para obtener un producto crudo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 63 mg (37 %); sólido de color blanquecino. MS (ESI+) m/z 169 [M+H]+.
COMPUESTO INTERMEDIO 7
Benzotiofeno-5-carboxilato de metilo
Se añadió H2SO4 conc. (2 ml) a una solución de ácido 1-benzotiofeno-5-carboxílico (425 mg, 2,38 mmol) en MeOH (15 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, se añadieron EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y NaHCO3 sat., se secó (MgSO4) y se evaporó. Rendimiento: 437 mg (96 %); sólido de color blanco. COMPUESTO INTERMEDIO 8
2-Yodobenzotiofeno-5-carboxilato de metilo
Una solución de benzotiofeno-5-carboxilato de metilo (380 mg, 1,98 mmol) en THF (16 ml) se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota solución de LDA preparada recientemente (4,35 ml, aprox. 0,5 M en THF/hexano, 2,17 mmol) y la mezcla se agitó durante 15min. Se añadió yodo (602 mg, 2,37 mmol) y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente durante un periodo de 4 h. Se añadieron HCl 1 M y d Cm . La fase orgánica se lavó con solución de Na2S2O3 y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 10-20% en n-heptano como eluyente. Rendimiento: 477 mg (76%); sólido de color amarillo. MS (ESI+) m/z 319 [M+H]+.
COMPUESTO INTERMEDIO 9
3-Cloro-1H-indol-6-carboxilato de metilo
Se mezclaron indol-6-carboxilato de metilo (1,75 g, 10 mmol) y N-clorosuccinimida (1,33 g, 10 mmol) en acetato de etilo (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua. La fase orgánica se lavó con Na2CO3 1 M (ac.) y solución salina saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El sólido restante se lavó con agua/acetonitrilo y se recogió por filtración. Rendimiento: 1,45 g (70 %). Sólido de color blanco. MS (ESI+) m/z 210 [M+H]+. Pureza por HPLC: 100 %. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,78 (s a, 1 H) 8,02 -8,12 (m, 1 H) 7,79 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J = 8,39, 1,37 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 3,86 (s, 3 H).
COMPUESTO INTERMEDIO 10
2-Bromo-3-cloro-1H-indol-6-carboxilato de metilo
Se mezclaron 3-cloro-1H-indol-6-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 9 (0,55 g, 2,6 mmol) y N-bromosuccinimida (0,52 g, 2,9 mmol) en acetato de etilo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua. La fase orgánica se lavó con Na2CO31 M (ac.) y solución salina saturada, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 10-30 % en hexano). Las fracciones puras se juntaron y concentraron. El residuo se recristalizó en agua/metanol. Rendimiento: 0,22 g (29%); sólido de color pardo. MS (ESI+) m/z 288 [M+H]+. Pureza por HPLC: 90%. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 12,72 (s a, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 7,74 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 3,87 (s, 3 H).
COMPUESTO INTERMEDIO 11
2-Cloro-1H-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo
Se mezcló 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxilato de metilo (4,0 g, 21 mmol) con 20 ml de oxicloruro de fósforo. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1 h y se vertió en una suspensión de hielo/agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó primero en acetonitrilo/agua y una segunda vez en tolueno/acetato de etilo. La primera cosecha de precipitado se descartó de la solución de tolueno/acetato de etilo. El producto del título precipitó después de concentrar ligeramente el líquido madre. Rendimiento: 1,6 g (36 %). Sólido de color blanco. MS (ESI+) m/z 211 [M+H]+. Pureza por HPLC: 97 %. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 13,66 (s a, 1 H) 8,10 (s a, 1 H) 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,61 (s a, 1 H) 3,87 (s, 3 H).
COMPUESTO INTERMEDIO 12
2-Cloro-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxilato de metilo
Etapa 1. Se mezclaron 3-amino-4-(metilamino)benzoato de metilo (0,91 g, 5,0 mmol) y carbonildiimidazol (0,89 g, 5,5 mmol) en 30 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 h. Se formó un precipitado. La reacción se interrumpió mediante la adición de 20 ml de agua. Después de enfriar, el compuesto intermedio 1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-carboxilato de metilo se recogió por filtración y se lavó con acetonitrilo y agua. Rendimiento: 0,97 g (94 %). Sólido de color pardo claro. MS (ESI+) m/z 207 [M+H]+. Pureza por HPLC: 100 %. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 11,12 (s a, 1 H) 7,71 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,32 (s, 3 H). Etapa 2. El producto anterior (0,65 g, 3,2 mmol) se mezcló con 5 ml de oxicloruro de fósforo. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1 h y se vertió en una suspensión de hielo/agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó en acetonitrilo/agua. El producto del título se aisló por filtración. Rendimiento: 0,50 g (69 %). Sólido de color pardo claro. MS (ESI+) m/z 225 [M+H]+. Pureza por HPLC: 100 %. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,18 (d, 1 H) 7,94 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H).
COMPUESTO INTERMEDIO 13
1-Benzotiofeno-6-carbonitrilo
A una solución de 6 -bromobenzotiofeno (500 mg, 2,35 mmol) en DMF ( 6 ml) se añadieron Zn(CN)2 (413 mg, 3,52 mmol) y Pd(PPh3)4 (136 mg, 0,117 mmol). La reacción se calentó en el microondas a 100 °C durante 30 min. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite con EtOAc, los disolventes se retiraron al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 10-20 % en n-heptano como eluyente. Rendimiento: 325 mg (87 %); sólido de color amarillo. Pureza por HPLC: 100 %.
COMPUESTO INTERMEDIO 14
2-Yodo-1-benzotiofeno-6-carbonitrilo
Una solución de 1-benzotiofeno-6-carbonitrilo, COMPUESTO INTERMEDIO 13 (230 mg, 1,45 mmol) en THF (10 ml) se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota solución de LDA preparada recientemente (3,47 ml, aprox. 0,5 M en THF/hexano, 1,73 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió yodo (440 mg, 1,73 mmol) y la reacción se dejó alcanzar -50 °C durante un periodo de 1,5 h. Se añadieron HCl 1 M y DCM. La fase orgánica se lavó con solución de Na2S2O3. La fase orgánica se recogió y los disolventes se retiraron al vacío y el producto crudo se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 394 mg (96 %); sólido de color amarillo. MS(ESI+) m/z 286 [M+H]+.
COMPUESTO INTERMEDIO 15
2-(6-Cloropiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo
Se calentó ácido 6 -cloronicotínico (1,00 g, 6,35 mmol) en cloruro de tionilo (5 ml) a reflujo durante 1 h antes de evaporar el disolvente. El cloruro de ácido se usó sin purificación adicional. Se calentaron 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (298 mg, 1,78 mmol) y el cloruro de 6-cloropiridin-3-carbonilo anterior (313 mg, 1,78 mmol) en dioxano (2,5 ml) y MeCN (2,5 ml) a 180 °C durante 6 h. Precipitó material sólido. La mezcla se calentó en MeCN/EtOAc, se filtró y el filtrado se concentró. Rendimiento: 500 mg (97 %); sólido de color blanco. El material se usó sin purificación adicional.
COMPUESTO INTERMEDIO 16
2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo
Se calentó ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (677 mg, 3,09 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml) y tolueno (3 ml) a reflujo durante 4 h antes de evaporar los disolventes. Rendimiento: 710 mg (97 %); aceite incoloro que solidificó.
Se calentaron el cloruro de ácido anterior (171 mg, 0,720 mmol) y 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (120 mg, 0,720 mmol) en dioxano (1 ml) y MeCN (1 ml) a 180 °C durante 6 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos/EtOAc 4:1 y 2:1 como eluyentes. Rendimiento: 194 mg (77 %); sólido de color blanco. MS(ESI+) m/z 350/352 [M+H]+. Pureza por HPLC: 100 %.
COMPUESTO INTERMEDIO 17
2-(4-Bromo-2-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo
Se calentó ácido 4-bromo-2-metoxibenzoico (535 mg, 2,32 mmol) en tolueno (4 ml) y cloruro de tionilo (4 ml) a 60 °C durante 3 h antes de evaporar los disolventes. El cloruro de ácido se disolvió en MeCN ( 1 0 ml) y dioxano ( 1 0 ml) y se añadió 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (388 mg, 2,32 mmol). La mezcla se calentó a 18 0 °C durante 6 h. Se añadió ácido metanosulfónico (300 |jl) y la mezcla se calentó a 180 °C durante 4 h. Se añadieron agua y THF al 20 % en DCM. La fase acuosa se extrajo con THF al 20 % en DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. La mezcla se filtró a través de un cartucho de separación de fases y se evaporó. Rendimiento: 1,2 g. MS(ESI+) m/z 362/364 [M+H]+. Pureza por HPLC: 90 %. El material se usó sin purificación adicional.
COMPUESTO INTERMEDIO 18
2-(4-Bromo-3-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (575 jl, 6 , 6 8 mmol) a una solución de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (731 mg, 3,34 mmol) y DMF (10 j l ) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h antes de evaporar los disolventes.
Se calentaron el cloruro de ácido anterior y 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (558 mg, 3,34 mmol) en dioxano (10 ml) y MeCN (10 ml) a 180 °C durante 6 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 5 % en tolueno como eluyente. Rendimiento: 914 mg (78 %); sólido de color blanco. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,35 (d, J =1,22 Hz, 1 H) 8,05 - 8,14 (m, 2 H) 7,96 - 8,03 (m, 2 H) 7,94 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 3,91 (s, 3 H).
COMPUESTO INTERMEDIO 19
2-Cloro-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo
Se calentaron 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (3,18 g, 19,0 mmol), disulfuro de carbono (1,88 ml, 38,0 mmol) y NaOH 1 M (30 ml) en MeOH (150 ml) a 50 °C durante 3 d. Se añadieron HCl 2 M (20 ml) y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y evaporaron. Rendimiento: 4,74 g; sólido de color blanco. Se añadieron cloruro de tionilo (30 ml) y DMF (2 ml) al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se evaporaron, y se añadieron cloroformo y agua. La fase acuosa se extrajo con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 10-20 % en heptano como eluyente. Rendimiento: 1,53 g (38 %, dos etapas); sólido de color blanco. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,28 (d, J = 1,22 Hz, 1 H) 8,08 (dd, J = 8,70, 1,68 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H).
COMPUESTO INTERMEDIO 20
2-[(Benciloxi)metil]-1,3-benzotiazol-5-carboxilato de metilo
Se calentaron cloruro de benciloxiacetilo (454 mg, 2,46 mmol) y 3-amino-4-fluorobenzoato de metilo (416 mg, 2,46 mmol) en tolueno (25 ml) a reflujo durante 1 h. Se añadió reactivo de Lawesson (1,99 g, 4,92 mmol) y la mezcla se calentó a 110 °C durante 8 d. Se añadieron agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 20 % en hexanos como eluyente. Rendimiento: 393 mg (51 %); sólido de color beige. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8.48 (d, J =1,22 Hz, 1 H) 8,28 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 8,01 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 1 H) 7,26 - 7,47 (m, 5 H) 5,02 (s, 2 H) 4,73 (s, 2 H) 3,91 (s, 3 H).
COMPUESTO INTERMEDIO 21
2-(Hidroximetil)-1,3-benzotiazol-5-carboxilato de metilo
Se disolvió 2-[(benciloxi)metil]-1,3-benzotiazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 20 (360 mg, 1,15 mmol) en DCM (10 ml) y se añadió ácido metanosulfónico (3 ml). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. Se añadieron agua y DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat., se procesaron a través de un separador de fases y se evaporaron. Rendimiento: 286,6 mg. El material se usó sin purificación adicional.
COMPUESTO INTERMEDIO 22
2-Bromometil-1,3-benzotiazol-5-carboxilato de metilo
Se añadió tribromuro de fósforo (160 pl, 1,70 mmol) a 2-(hidroximetil)-1,3-benzotiazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 21, en tolueno (15 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 min. Se añadieron agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat., se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 15 % en hexanos como eluyente. Rendimiento: 68,2 mg (20 %); sólido de color blanco. MS(ESI+) m/z 286/288 [M+H]+. Pureza por HPLC: 100 %.
COMPUESTO INTERMEDIO 23
2- Bromo-1-benzofuran-5-carboxilato de metilo
Se añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (0,95 g, 3,60 mmol) a una solución de 3- formil-4-hidroxibenzoato de metilo (0,50 g, 2,80 mmol) y lutidina (0,60 g, 5,60 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la ta durante una noche. Se añadió agua y se evaporó la mayoría del DCM. Se añadió acetato de isopropilo. La fase orgánica se lavó con agua, NaHCO3 sat. y solución salina saturada, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró. El aceite incoloro se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 10 % en hexano). Rendimiento: 0,66 g (79 %), aceite incoloro. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 10,45 (s, 1 H) 8.49 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 8,14 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H) 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 1,03 (s, 9 H) 0,32 (s, 6 H).
Se disolvieron el material anterior (0,66 g, 2,20 mmol), tetrabromuro de carbono (1,5 g, 4,4 mmol) y trifenilfosfina (1,7 g, 6,60 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la ta durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida. Se añadieron agua y acetato de isopropilo. La fase orgánica se lavó con tiosulfato sódico (ac.), NaHCO3 sat., agua y solución salina saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 0-20 % en hexano). Rendimiento: 0,96 g (95 %); aceite incoloro. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 1,02 (s, 9 H) 0,24 (s, 6 H).
Se agitaron el material anterior (0,66 g, 2,20 mmol) e hidrato de TBAF (0,86 g, 3,3 mmol) en THF (30 ml) a ta durante 10 min. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre agua y acetato de isopropilo. La fase orgánica se lavó con agua, NaHCO3 sat. y solución salina saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó en agua/metanol. Rendimiento: 0,57 g (77 %); sólido de color blanco. RMN 1H (600 MHz, CDCI3) 8 ppm 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 7,94 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 5,54 (s, 1 H) 3,90 (s, 3 H).
Se agitaron el material anterior (0,25 g, 0,74 mmol), Cul (42 mg, 0,20 mmol) y fosfato trisódico (0,25 g, 1,50 mmol) en THF (10 ml) en un vial cerrado a 60 °C durante 3 d. La mezcla se filtró y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 5-20 % en hexano). Rendimiento: 0,18 g (96 %); sólido de color blanco. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,26 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1 H) 7,69 - 7,77 (m, 1 H) 7,26 (d, J = 0,9 Hz, 1 H) 3,87 (s, 3 H).
COMPUESTO INTERMEDIO 24
2-Bromo-1-benzofuran-6-carboxilato de metilo
Se calentaron ácido 4-formil-3-hidroxibenzoico (0,75 g, 4,5 mmol) y ácido metanosulfónico (300 |jl) en MeOH (20 ml) a reflujo durante una noche. Se añadió agua. La mezcla se dejó enfriar y el material sólido se aisló por filtración. El material sólido se lavó con agua/MeOH y se secó. Rendimiento: 0,64 g (80 %); sólido de color pardo claro. RMN 1H (600 MHz, CDCla) 8 ppm 10,95 (s, 1 H) 9,99 (s, 1 H) 7,59 - 7,71 (m, 3 H) 3,95 (s, 3 H).
Se añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de ferc-butildimetilsililo (1,2 g, 4,7 mmol) a una solución del material anterior (0,64 g, 3,6 mmol) y lutidina (0,77 g, 7,2 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la ta durante una noche y se añadió gota a gota más trifluorometanosulfonato de ferc-butildimetilsililo hasta completar el consumo del material de partida. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua, y se retiró la mayoría del DCM a presión reducida. Se añadió acetato de isopropilo y la fase orgánica se lavó con agua, NaHCO3 sat. y solución salina saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El aceite de color pardo claro se usó como tal en la siguiente etapa.
Se mezclaron el material crudo anterior (3,6 mmol), tetrabromuro de carbono (2,4 g, 7,2 mmol) y trifenilfosfina (2,9 g, 11,0 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de tiosulfato sódico (ac.) y se agitó durante 10 min antes de retirar el disolvente orgánico a presión reducida. Se añadió acetato de isopropilo y la fase orgánica se lavó con agua, NaHCO3 sat. (ac.) y solución salina saturada, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 0-10 % en hexano). Rendimiento: 1,4 g ( 86 %); aceite incoloro. RMN 1H (600 MHz, c Dc I3) 8 ppm 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 1,03 (s, 9 H) 0,23 (s, 6 H).
Se agitaron el material anterior (1,4 g, 3,1 mmol) e hidrato de TBAF (0,17 g, 6,2 mmol) en THF (50 ml) a ta durante 20 min. Se añadió Cul (0,17 mg, 0,9 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 3 d. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de isopropilo. La fase orgánica se lavó con agua, HCl 1 M, NaHCO3 sat. y solución salina saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 5-20 % en hexano). Rendimiento: 0,41 g (52 %); sólido de color blanco. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,14 (s, 1 H) 7,89 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1 H) 7,73 (d, J =8,2 Hz, 1 H) 7,27 (d, 1 H) 3,88 (s, 3 H).
Los Ejemplos 7, 56-60, 84-86, 120-146, 276, y 282 son ejemplos de referencia.
EJEMPLO 1
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
PROCEDIMIENTO GENERAL A
Se calentaron 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (35,0 mg, 0,209 mmol) y cloruro de 4-isopropilbenzoílo (38,2 mg, 0,209 mmol) en dioxano (1 ml) y MeCN (1 ml) a 180 °C durante 6 h en un reactor de microondas. Los disolventes se evaporaron y se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 3 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (1,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 31,5 mg (51 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 17
2-[4-(D¡fluorometoxi)feml]-W-h¡droxM,3-benzoxazol-5-carboxam¡da
PROCEDIMIENTO GENERAL B
Se calentaron 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (22 mg, 0,131 mmol) y 4-difluorometoxi)benzaldehído (0,131 mmol) en EtOH (2 ml) a 70 °C durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (2 ml). Se añadió DDQ (30 mg, 0,131 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron NaHCO3 sat. (2 ml) y DCM (5 ml). La fase orgánica se filtró a través de un lecho corto de sílice (1 g) que se eluyó con EtOA y se evaporaron los disolventes.
Se añadió solución de sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 2 ml) al material crudo anterior. La mezcla se agitó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 |jm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 2,5 mg ( 6 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 21
2-(2'-Fluorob¡fen¡l-4-¡l)-W-h¡drox¡-1,3-benzoxazol-5-carboxam¡da
PROCEDIMIENTO GENERAL C
Se añadió PEPPSI-iPr™ (aprox. 2 mg) a una mezcla lavada con nitrógeno de 2-(4-bromofenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 1 (26,0 mg, 0,0783 mmol), ácido 2 -fluorobencenoborónico (16,4 mg, 0,117 mmol) y K2CO3 (2 1 , 6 mg, 0,157 mmol) en tolueno (1 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho corto de sílice (1 g). Los disolventes se evaporaron y se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH preparada recientemente (aprox. 1,7 M, 1,5 ml) al residuo. La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El producto se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 8,1 mg (30 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 29
2-(4-C¡cloprop¡lfen¡l)-W-h¡drox¡-1,3-benzoxazol-5-carboxam¡da
Se añadió acetato de paladio (2 mg, 0,009 mmol) a una mezcla lavada con nitrógeno de 2-(4-bromofenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 1 (36 mg, 0,100 mmol), ácido ciclopropilborónico (13 mg, 0,150 mmol), K3PO4.H2O (69 mg, 0,300 mmol) y triciclohexilfosfina (5,2 mg, 0,018 mmol) en tolueno (2 ml) y agua (100 jl). La mezcla se calentó a 130 °C durante 2 h en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho corto de sílice (1 g). Los disolventes se evaporaron y se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 2 ml) al residuo. La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (1 ml) y el compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 20 , 1 mg ( 68 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 30
Trifluoroacetato de W-h¡drox¡-2-[4'-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)b¡fen¡l-4-¡l]-1,3-benzoxazol-5-carboxam¡da
Se añadió PEPPSI-iPr™ (2 mg) a una mezcla lavada con nitrógeno de 2-(4-bromofenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 1 (110 mg, 0,331 mmol), ácido 4-formilfenilborónico (60 mg, 0,397 mmol) y K2CO3 (69 mg 0,497 mmol) en MeOH (2 ml) y tolueno (2 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Precipitó un sólido de color blanco. El sólido se lavó con agua y MeOH y se secó. Rendimiento: 87 mg (74 %); sólido de color gris. MS (ESI+) m/z 358 [M+H]+. Pureza por HPLC: 100 %. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,07 (s, 1 H) 8,29 - 8,41 (m, 3 H) 7,99 - 8,14 (m, 7 H) 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H).
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (18,2 mg, 0,086 mmol) a una suspensión del material anterior (20,5 mg, 0,0573 mmol) y piperidina (8,5 j l, 0,086 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una semana. El disolvente se evaporó y se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml) y el producto se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 8,0 mg (26 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 31
Trifluoroacetato de 2-(4-am¡nofen¡l)-W-h¡drox¡-1,3-benzoxazol-5-carboxam¡da
Se añadió solución de sal potásica de hidroxilamina preparada recientemente (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) a 2-(4-aminofenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 2 (21,5 mg, 0,080 mmol), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 |jm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 7,0 mg (23 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 32
2-(2-Cloro-6-fluorofenil)-W-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se calentaron 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (28,8 mg, 0,172 mmol) y cloruro de 2-cloro-3-fluorobenzoílo (33,3 mg, 0,172 mmol) en dioxano (1 ml) y MeCN (1 ml) a 210 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Se añadió ácido metanosulfónico (20 j l ) y la mezcla calentó a 210 °C durante 3 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos/EtOAc 4:1 como eluyente. Rendimiento: 23 mg (44 %); sólido de color blanco. Se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml) al material anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 4,1 mg (18 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 33
Trifluoroacetato de 2-[4-(dietilamino)fenil]-W-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se calentaron 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (24,2 mg, 0,145 mmol) y 4-dietilaminobenzaldehído (25,6 mg, 0,145 mmol) en agua (700 j l) y tolueno (700 j l) a 120 °C durante 36 h en un tubo sellado. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos/EtOAc 2:1 como eluyente. Rendimiento: 21 mg (44 %).
Se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1 ml) al producto anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 20 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: Rendimiento: 11,9 mg (42 %); aceite de color amarillo.
EJEMPLO 34
2-(2,6-Diclorofenil)-A/-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se calentaron 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (28,5 mg, 0,170 mmol) y cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (35,7 mg, 0,170 mmol) en dioxano (1 ml) y MeCN (1 ml) a 180 °C durante 20 min en un reactor de microondas. Se añadió ácido metanosulfónico (20 j l ) y el calentamiento continuó durante 6 ha 180 °C. La mezcla se diluyó con CHCh (10 ml) y se filtró a través de sílice (0,5 g). Al material anterior se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 25,9 mg (47 %, dos etapas); sólido de color blanco. EJEMPLO 35
Trifluoroacetato de W-hidroxi-2-piridin-2-il-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se añadió HATU (116 mg, 0,305 mmol) a ácido picolínico (37,5 mg, 0,305 mmol) y DIPEA ( 66 j l, 0,381 mmol) en DMF (2 ml). Después de 15 min, se añadió 3-amino-4-fluorobenzoato de metilo (43 mg, 0,254 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 d antes de evaporar el disolvente y disolver el residuo en EtOAc. La solución se lavó con NaHCO3 sat., se secó (MgSO4) y se evaporó.
Se disolvió la mitad del material crudo anterior (0,127 mmol) en dioxano (1,5 ml) y MeCN (1,5 ml). Se añadió carbonato potásico (35 mg, 0,254 mmol) y la mezcla se calentó a 180 °C durante 2 h en un reactor de microondas. Se añadió gel de sílice y se evaporaron los disolventes. La sílice seca se aplicó a una columna ultrarrápida que se eluyó con EtOAc al 35-50 % en hexanos. Rendimiento: 6 mg (18 %); aceite incoloro.
Se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml) al material anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml) y se purificó por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 1,9 mg; aceite incoloro.
EJEMPLO 36
2-(4-C¡anofen¡l)-A/-h¡drox¡-1,3-benzoxazol-5-carboxam¡da
Se calentaron 3-am¡no-4-h¡drox¡benzoato de metilo (321 mg, 1,92 mmol) y cloruro de 4-c¡anobenzoílo (318 mg, 1,92 mmol) en d¡oxano (2 ml) y aceton¡tr¡lo (2 ml) a 180 °C durante 8 h en un reactor de m¡croondas. El prec¡p¡tado se f¡ltró y se recr¡stal¡zó en MeCN. Rend¡m¡ento: 338 mg (64%); sól¡do de color blanco. MS (ESI+) m/z 279 [M+H]+. Pureza por HPLC: 95 %.
El mater¡al anter¡or (70,7 mg, 0,254 ml) en d¡oxano (500 |jl) y NaOH 1 M (254 |jl) se calentó a 60 °C durante una noche. Se añad¡eron agua y EtOAc. La fase orgán¡ca se ret¡ró y la fase acuosa se ac¡d¡f¡có usando HCl 1 M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgán¡ca se evaporó y se secó a alto vacío. Rend¡m¡ento: 48,4 mg (72 %); sól¡do de color blanco.
Se añad¡ó HATU (30,4 mg, 0,080 mmol) a una soluc¡ón del mater¡al anter¡or (16,2 mg, 0,061 mmol), 0-(tetrah¡drop¡ran-2-¡l)-h¡drox¡lam¡na (9,3 mg, 0,080 mmol) y DIPEA (16,7 jl, 0,096 mmol) en DMF (0,8 ml). La mezcla se ag¡tó a ta durante 2 h antes de añad¡r TFA (300 j l) y agua (150 j l) y la mezcla se ag¡tó a 50 °C durante 1 h antes de a¡slar el compuesto del título por cromatografía en fase ¡nversa (K¡netex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente de TFA al 0,1 % en agua/aceton¡tr¡lo durante 15 m¡nutos). Rend¡m¡ento: 8,7 mg (51 %); sól¡do de color blanco.
EJEMPLO 37
W-H¡drox¡-2-{4-[(met¡lsulfon¡l)am¡no]fen¡l}-1,3-benzoxazol-5-carboxam¡da
Se añad¡ó cloruro de metanosulfon¡lo (0,100 mmol) a una soluc¡ón de 2-(4-am¡nofen¡l)-1,3-benzoxazol-5-carbox¡lato de met¡lo, COMPUESTO INTERMEDIO 2, (22 mg, 0,085 mmol) y tr¡et¡lam¡na (25 jl, 0,200 mmol) en THF (1,5 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche y se evaporaron los d¡solventes. Se añad¡ó sal potás¡ca de h¡drox¡lam¡na en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 30 m¡n antes de ¡nact¡varse con AcOH (0,5 ml). El producto se pur¡f¡có por cromatografía en fase ¡nversa (K¡netex C18, 5 jm , 21.2 x 100 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente de TFA al 0,1 % en agua/aceton¡tr¡lo durante 15 m¡nutos). Rend¡m¡ento: 6,4 mg (22 %, dos etapas); sól¡do de color blanco.
EJEMPLO 38
W-H¡drox¡-2-{4-[(fen¡lsulfon¡l)am¡no]fen¡l}-1,3-benzoxazol-5-carboxam¡da
Se añad¡ó cloruro de bencenosulfon¡lo (0,100 mmol) a una soluc¡ón de 2-(4-am¡nofen¡l)-1,3-benzoxazol-5-carbox¡lato de met¡lo, COMPUESTO INTERMEDIO 2, (22 mg, 0,085 mmol) y tr¡et¡lam¡na (25 jl, 0,200 mmol) en THF (1,5 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche y se evaporaron los d¡solventes. Se añad¡ó sal potás¡ca de h¡drox¡lam¡na en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 30 m¡n antes de ¡nact¡varse con AcOH (0,5 ml). El producto se pur¡f¡có por cromatografía en fase ¡nversa (K¡netex C18, 5 jm , 21.2 x 100 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente de TFA al 0,1 % en agua/aceton¡tr¡lo durante 15 m¡nutos). Rend¡m¡ento: 12.3 mg (35 %, dos etapas); sól¡do de color blanco.
EJEMPLO 39
2-(1H-Benzotr¡azol-5-¡l)-W-h¡drox¡-1,3-benzoxazol-5-carboxam¡da
Se calentó ác¡do benzotr¡azol-5-carboxíl¡co (99 mg, 0,540 mmol) en cloruro de t¡on¡lo (3 ml) a reflujo durante 1 h antes de evaporar el d¡solvente.
Se calentaron 3-am¡no-4-h¡drox¡benzoato de met¡lo (31,2 mg, 0,187 mmol) y el cloruro de ác¡do anter¡or (33,8 mg, 0,187 mmol) en d¡oxano (1,5 ml) y aceton¡tr¡lo (1,5 ml) a 180 °C durante 6 h en un reactor de m¡croondas. La mezcla se d¡luyó con EtOAc y se f¡ltró a través de un lecho corto de síl¡ce (1 g) y se evaporaron los d¡solventes.
Se añad¡ó sal potás¡ca de h¡drox¡lam¡na en MeOH (aprox. 1,7 M, 2 ml) al res¡duo anter¡or y la mezcla se calentó a 60 °C durante 45 m¡n antes de ¡nact¡varse con AcOH (1 ml). El compuesto del título se a¡sló por cromatografía en fase ¡nversa (K¡netex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente de TFA al 0,1 % en agua/aceton¡tr¡lo durante 15 m¡nutos). Rend¡m¡ento: 5,5 mg (10 %); sól¡do de color blanco.
EJEMPLO 40
Tr¡fluoroacetato de W-h¡drox¡-2-(2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1,3-benzoxazol-5-carboxam¡da
Se calentó ác¡do 2-met¡ln¡cotín¡co (100 mg, 0,730 mmol) en cloruro de t¡on¡lo (3 ml) a reflujo durante 1 h antes de evaporar el d¡solvente.
Se calentaron 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (32,4 mg, 0,194 mmol) y el cloruro de ácido anterior (30,2 mg, 0,194 mmol) en dioxano (1,5 ml) y acetonitrilo (1,5 ml) a 180 °C durante 6 h. Se añadió ácido metanosulfónico (50 |jl) y la mezcla se calentó a 180 °C durante 2 h. Los disolventes se evaporaron y se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 2 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (1 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 14,0 mg (19 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 41
Trifluoroacetato de W-hidroxi-2-(6-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se calentaron 2-(6-cloropiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 3, (50 mg, 0,173 mmol) y pirrolidina (43 jl, 0,520 mmol) en dioxano (1,5 ml) y MeCN (1,5 ml) a 150 °C durante 20 min en un reactor de microondas. Los disolventes se evaporaron y el producto se aisló por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 35-50 % en hexanos. Rendimiento: 14,2 mg. Se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml) al material anterior y la mezcla se agitó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 10,8 mg (14 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 42
W-Hidroxi-2-(fenilamino)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
PROCEDIMIENTO GENERAL D
Se calentaron 2-(metilsulfanil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 4, (11 mg, 0,050 mmol) y anilina (0,075 mmol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (400 j l) a 120 °C durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con metanol/agua y se purificó por cromatografía en fase inversa (Gemini-NX, C18, 5 jm , 21 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente: agua (bicarbonato amónico 50 mM, pH 10)/acetonitrilo durante 15 minutos). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío.
El residuo se disolvió en metanol (500 jl). Se añadieron solución de hidroxilamina (50 % p/p en agua, 500 j l ) e hidróxido potásico (10mg/ml en metanol, 500 jl). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (500 jl). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 4 mg (30 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 49
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1,3-benzoxazol-6-carboxamida
Se pusieron 4-amino-3-hidroxibenzoato de metilo (50 mg, 0,30 mmol) y cloruro de 4-(1-metiletil)benzoílo (55 mg, 0,30 mmol) en un vial de microondas y se disolvieron en 1,4-dioxano (1 ml). La mezcla se calentó en el reactor de microondas a 12 0 °C durante 2 0 min. Se añadió oxicloruro de fósforo (84 jl, 0,90 mmol) y la mezcla se calentó en el microondas durante un período adicional de 30 min a 130 °C. La mezcla se filtró a través de una capa de sílice (1 g) con EtOAc. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 20 % en n-heptano como eluyente. Rendimiento: 44 mg (50 %); sólido de color blanco. MS (ESI+) m/z 296 [M+H]+.
Se disolvió el 2-[4-(1-metiletil)fenil]-1,3-benzoxazol-6-carboxilato de metilo anterior (33 mg, 0,112 mmol) en MeOH/agua (3 ml/1 ml) y se añadió monohidrato de hidróxido de litio (27 mg, 1,12 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 18 h. La mezcla se acidificó con HCl 1 M y se añadió DCM. Las fases se separaron, se recogió la fase orgánica y se evaporó. El compuesto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 31 mg (99 %); sólido de color blanco. MS (ESI+) m/z 282 [M+H]+. Se disolvieron el ácido 2-[4-(1-metiletil)fenil]-1,3-benzoxazol-6-carboxílico anterior (30 mg, 0,107 mmol) y trietilamina (30 jl, 0,213 mmol) en acetonitrilo (3 ml). Se añadió HATU (61 mg, 0,16 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min antes de añadirse 0-(tetrahidropiran-2-il)-hidroxilamina (25 mg, 0,213 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a 50 °C. Se añadió TFA (150 j l) y la agitación se continuó durante 3 h a 50 °C. El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 14 mg (44 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 50
2-(4-Fluorofeml)-W-h¡drox¡-1,3-benzoxazol-6-carboxam¡da
PROCEDIMIENTO GENERAL E
Se calentaron 4-amino-3-hidroxibenzoato de metilo (18,0 mg, 0,108 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (17,1 mg, 0,108 mmol) en dioxano (1 ml) y MeCN (1 ml) a 180 °C durante 6 h en un reactor de microondas. Se añadió ácido metanosulfónico (20 |jl) y el calentamiento a 180 °C continuó durante 4 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo en tolueno se filtró a través de un lecho corto de sílice usando EtOAc al 20 % en hexanos como eluyente. Los disolventes se evaporaron y se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 3,8 mg (13 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 53
2-(6-Clorop¡^d¡n-3-¡l)-W-h¡drox¡-1,3-benzoxazol-6-carboxam¡da
Se calentó ácido 6 -cloronicotínico (266 mg, 1,69 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml) a reflujo durante 1 h antes de evaporar el disolvente.
Se calentaron 4-amino-3-hidroxibenzoato de metilo (46 mg, 0,275 mmol) y el cloruro de ácido anterior (48,4 mg, 0,275 mmol) en dioxano (1,5 ml) y MeCN (1,5 ml) a 180 °C durante 2 h. Se añadió EtOAc a la mezcla y la solución se filtró a través de sílice (1 g). Rendimiento: 76 mg. MS (ESI+) m/z 289 [M+H]+.
Se añadieron hidroxilamina en agua (50 %, 0,5 ml) e hidróxido potásico (5 mg/ml, 1 ml) al material crudo anterior (21,4 mg). La mezcla se calentó a 60 °C durante una noche antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 2,0 mg.
EJEMPLO 54
2-(1H-Benzotr¡azol-5-¡l)-W-h¡drox¡-1,3-benzoxazol-6-carboxam¡da
Se calentó ácido benzotriazol-5-carboxílico (99 mg, 0,540 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml) a reflujo durante 1 h antes de evaporar el disolvente.
Se calentaron 4-amino-3-hidroxibenzoato de metilo (24,9 mg, 0,149 mmol) y el cloruro de ácido anterior (27,0 mg, 0,149 mmol) en dioxano (1,5 ml) y acetonitrilo (1,5 ml) a 180 °C durante 6 h en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de sílice (1 g) y se evaporaron los disolventes.
Se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 2 ml) al residuo anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (1 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 6,7 mg (15 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 55
Trifluoroacetato de 2-(2,3'-b¡p¡^d¡n-5-¡l)-W-h¡drox¡-1,3-benzoxazol-6-carboxam¡da
Se calentó ácido 6 -cloronicotínico (266 mg, 1,69 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml a reflujo durante 1 h antes de evaporar el disolvente.
Se calentaron 4-amino-3-hidroxibenzoato de metilo (46 mg, 0,275 mmol) y el cloruro de ácido anterior (48,4 mg, 0,275 mmol) en dioxano (1,5 ml) y MeCN (1,5 ml) a 180 °C durante 2 h. Se añadió EtOAc a la mezcla y la solución se filtró a través de sílice (1 g). Rendimiento: 76 mg. MS (ESI+) m/z 289 [M+H]+. Pureza por HPLC: 70 %
Se añadió PEPPSI-iPr™ (aprox. 5 mg) a una mezcla lavada con nitrógeno del material anterior (50 mg, 0,175 mmol), ácido 3-piridinaborónico (26 mg, 0,208 mmol) y K2CO3 (0,350 mmol) en tolueno (1 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas antes de añadir agua y EtOAc. La fase orgánica se separó y el compuesto intermedio se aisló por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 35-100 % en hexanos como eluyente. Rendimiento: 6,9 mg (12 %); sólido de color blanco.
Se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml) al material anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos. Rendimiento: Rendimiento: 3,8 mg (5 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 56
W-H¡drox¡-2-[4-(1-met¡let¡l)fen¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡nd¡na-6-carboxam¡da
Se añad¡ó gota a gota 4-¡soprop¡lbenzaldehído (33 mg, 0,224 mmol) en DMF (1 ml) a una soluc¡ón de 4,5-d¡am¡nop¡r¡d¡na-2-carbox¡lato de met¡lo (25 mg, 0,15 mmol) y ác¡do metanosulfórnco (5 pl, 0,075 mmol) en DMF (1 ml) a 90 °C en un matraz ab¡erto. Después de 24 h, el d¡solvente se ret¡ró al vacío. Se añad¡eron agua y DCM y las fases se separaron. La fase orgán¡ca se recog¡ó y los d¡solventes se ret¡raron al vacío. El producto crudo se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Al mater¡al anter¡or (20 mg, 0,068 mmol) en MeOH (0,5 ml) se añad¡eron KOH en MeOH (10mg/ml, 0,5 ml) e h¡drox¡lam¡na al 50% en agua (1 ml). La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 3h antes de a¡slar el producto por cromatografía en fase ¡nversa (Gem¡n¡-NX C18, 5 pm, 21 x 50 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente: agua (NH4HCO3 50 mM pH 10)/ aceton¡tr¡lo durante 12 m¡nutos). Rend¡m¡ento: 12,5 mg ( 6 2 %); sól¡do de color blanco.
EJEMPLO 57
W-H¡drox¡-2-[4-(1-met¡let¡l)fen¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡na-6-carboxam¡da
A 6-cloro-5-n¡trop¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de met¡lo (200 mg, 0,92 mmol) se añad¡ó una soluc¡ón 2 M de amon¡aco en EtOH (1,85 ml, 3,69 mmol) a 0 °C. El baño de refr¡gerac¡ón se ret¡ró y la mezcla se ag¡tó durante 3 h. Los d¡solventes se ret¡raron al vacío y el producto crudo se usó en la s¡gu¡ente etapa. Sól¡do de color amar¡llo. MS (ESI+) m/z 198 [M+H]+.
Se d¡solv¡ó el 6-am¡no-5-n¡trop¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de met¡lo anter¡or (182 mg, 0,92 mmol) en EtOH abs. (5 ml) y EtOAc (1 ml) y se añad¡ó Pd/C (98 mg, 0,092 mmol, 10 % p/p). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente en atmósfera de h¡drógeno durante 1 h. La mezcla cruda se f¡ltró a través de una capa de Cel¡te con EtOAc. Los d¡solventes se ret¡raron al vacío para obtener un producto crudo que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Rend¡m¡ento: 180 mg (cuant.); sól¡do de color amar¡llo. MS (ESI+) m/z 168 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,03 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 3,83 (s, 3 H). Se añad¡ó gota a gota 4-¡soprop¡lbenzaldehído (67 mg, 0,45 mmol) en DMF (1,5 ml) a una soluc¡ón del 5,6-d¡am¡nop¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de met¡lo anter¡or (50 mg, 0,30 mmol) y ác¡do metanosulfórnco (10 pl, 0,15 mmol) en DMF (1,5 ml) a 80 °C en un matraz ab¡erto. La mezcla se ag¡tó durante 24 h. El d¡solvente se ret¡ró al vacío. Se añad¡eron agua y DCM y las fases se separaron. La fase orgán¡ca se recog¡ó y los d¡solventes se ret¡raron al vacío. El producto crudo se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Rend¡m¡ento: 51 mg (58 %); sól¡do de color amar¡llo. MS (ESI+) m/z 296 [M+H]+.
Se añad¡ó el mater¡al anter¡or (15 mg, 0,051 mmol) en MeOH (0,4 ml) a una soluc¡ón de KOH (10 mg/ml en MeOH, 0,4 ml) e h¡drox¡lam¡na (50 % p/p en agua, 0,8 ml). La mezcla se ag¡tó durante 4 h a 60 °C y a ta durante una noche. El compuesto del título se a¡sló por cromatografía en fase ¡nversa (K¡netex C18, 5 pm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente de TFA al 0,1 % en agua/aceton¡tr¡lo durante 15 m¡nutos). Rend¡m¡ento: 6,5 mg (43 %); sól¡do de color blanco.
EJEMPLO 58
W-H¡drox¡-2-[4-(1-met¡let¡l)fen¡l]-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡nd¡na-6-carboxam¡da
Se d¡solv¡ó 6-am¡no-5-n¡trop¡r¡d¡na-2-carbox¡lato de met¡lo (60 mg, 0,304 mmol) en EtOH abs. (5 ml) y se añad¡ó Pd/C (31 mg, 0,030 mmol, 10 % p/p). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente en atmósfera de h¡drógeno durante 16 h. La mezcla cruda se f¡ltró a través de una capa de Cel¡te con EtOAc. Los d¡solventes se ret¡raron al vacío para obtener un producto crudo que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Rend¡m¡ento: 61 mg (cuant.).
Se añad¡ó gota a gota 4-¡soprop¡lbenzaldehído (40 mg, 0,27 mmol) en DMF (0,75 ml) a una soluc¡ón del 2,3-d¡am¡nop¡r¡d¡na-6-carbox¡lato de met¡lo anter¡or (30 mg, 0,179 mmol) y ác¡do metanosulfórnco ( 6 pl, 0,09 mmol) en DMF (0,75 ml) a 80 °C en un matraz ab¡erto. La mezcla se ag¡tó durante 2 h (mon¡tor¡zada por LCMS). El d¡solvente se ret¡ró al vacío. Se añad¡eron agua y DCM y las fases se separaron. La fase orgán¡ca se recog¡ó y los d¡solventes se ret¡raron al vacío. El producto crudo se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Sól¡do de color amar¡llo. MS (ESI+) m/z 296 [M+H]+.
Al 2-[4-(1-met¡let¡l)fen¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na-5-carbox¡lato de met¡lo anter¡or (20 mg, 0,068 mmol) en MeOH (0,5 ml) se añad¡ó una soluc¡ón de KOH (10 mg/ml en MeOH, 0,5 ml) e h¡drox¡lam¡na (50 % p/p en agua, 1,0 ml). La mezcla se ag¡tó durante 90 m¡n a 60 °C y a ta durante una noche. El compuesto del título se a¡sló por cromatografía en fase ¡nversa (Gem¡n¡-NX C18, 5 pm, 21 x 50 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente: agua (NH4HCO3 50 mM, pH 10)/aceton¡tr¡lo durante 12 m¡nutos). Rend¡m¡ento: 2 mg (10 %); sól¡do de color blanco.
EJ EMPLO 59
W-H¡drox¡-2-[4-(1-met¡let¡l)fen¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da
Una soluc¡ón de 3-am¡no-4-yodobenzoato de met¡lo (115 mg, 0,415 mmol) y tr¡et¡lam¡na (116 |jl, 0,83 mmol) en DCM (3 ml) se añad¡ó gota a gota a una soluc¡ón enfr¡ada (0 °C) de anhídr¡do de ác¡do tr¡fluoroacét¡co (147 jl, 1,04 mmol) en DCM (1 ml). El baño de refr¡gerac¡ón se ret¡ró y la mezcla se ag¡tó durante 2 h. El producto crudo se vert¡ó en agua fría y se añad¡ó DCM. Las fases se separaron. Los d¡solventes se ret¡raron al vacío y el producto crudo se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Rend¡m¡ento: 150 mg (96%); sól¡do de color be¡ge. MS (ESI+) m/z 374 [M+H]+. Pureza por HPLC: 100%. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 8,76 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 8,30 (s a, 1 H) 7,95 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J = 8,24, 2,14 Hz, 1 H) 3,93 (s, 3 H).
Una mezcla del 4-yodo-3-[(tr¡fluoroacet¡l)am¡no]benzoato de met¡lo anter¡or (25 mg, 0,067 mmol), 1-et¡n¡l-4-(1-met¡let¡l)benceno (14,5 mg, 0,080 mmol), yoduro de cobre(I) (1,3 mg, 0,007 mmol), L-prol¡na (2,3 mg, 0,020 mmol) y carbonato potás¡co (18,5 mg, 0,134 mmol) en DMF (0,5 ml) se calentó en un tubo sellado a 80 °C durante 20 h. El producto crudo se vert¡ó en agua y se añad¡ó DCM. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se evaporaron y el producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da usando EtOAc al 20% en n-heptano como eluyente. Rend¡m¡ento: 11 mg; sól¡do de color blanco. MS (ESI+) m/z 294 [M+H]+. Pureza por HPLC: 50 %.
Al mater¡al anter¡or (5 mg, 0,017 mmol) en MeOH (1 ml) se añad¡eron KOH en MeOH (10mg/ml, 0,5 ml) e h¡drox¡lam¡na al 50 % en agua (0,75 ml) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 19 h. El compuesto del título se a¡sló por cromatografía en fase ¡nversa (K¡netex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente de TFA al 0,1 % en agua/aceton¡tr¡lo durante 15 m¡nutos). Rend¡m¡ento: 2 mg (40 %); sól¡do de color blanco.
EJEMPLO 60
W-H¡drox¡-2-[4-(1-met¡let¡l)fen¡l]-1H-¡ndol-5-carboxam¡da
Una soluc¡ón de 4-am¡no-3-yodobenzoato de met¡lo (100 mg, 0,36 mmol) y tr¡et¡lam¡na (101 jl, 0,72 mmol) en DCM (3 ml) se añad¡ó gota a gota a una soluc¡ón enfr¡ada (0 °C) de anhídr¡do de ác¡do tr¡fluoroacét¡co (127 jl, 0,90 mmol) en DCM (1 ml). El baño de refr¡gerac¡ón se ret¡ró y la mezcla se ag¡tó durante 1,5 h. El producto crudo se vert¡ó en agua fría y se añad¡ó DCM. Las fases se separaron; los d¡solventes se ret¡raron al vacío y el producto crudo se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Rend¡m¡ento: 129 mg (96 %); sól¡do de color blanco. MS (ESI+) m/z 374 [M+H]+. Pureza por HPLC: 96 %. RMN 1H (600 MHz, CDCla) 8 ppm 8,51 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 8,47 (s a, 1 H) 8,36 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 8,08 (dd, J = 8,85, 1,83 Hz, 1 H) 3,93 (s, 3 H).
Una mezcla del 3-yodo-4-[(tr¡fluoroacet¡l)am¡no]benzoato de met¡lo anter¡or (25 mg, 0,067 mmol), 1-et¡n¡l-4-(1-met¡let¡l)benceno (14,5 mg, 0,101 mmol), yoduro de cobre(I) (2,6 mg, 0,013 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (4,7 mg, 0,007 mmol) y d¡et¡lam¡na (20 jl, 0,101 mmol) en d Mf (0,5 ml) se calentó en un tubo sellado a 80 °C durante 20 h. La mezcla se vert¡ó en agua y se añad¡ó DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se evaporaron y el producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da usando EtOAc al 20 % en n-heptano como eluyente. Rend¡m¡ento: 13 mg ( 66 %); sól¡do de color blanco. MS (ESI+) m/z 294 [M+H]+. Pureza por HPLC: 89 %.
Al mater¡al anter¡or (13 mg, 0,044 mmol) en MeOH (0,5 ml) se añad¡eron KOH en MeOH (10mg/ml, 0,5 ml) e h¡drox¡lam¡na al 50% en agua (1 ml). La mezcla se ag¡tó a 60 °C antes de a¡slar el compuesto del título por cromatografía en fase ¡nversa (K¡netex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente de TFA al 0,1 % en agua/aceton¡tr¡lo durante 15 m¡nutos). Rend¡m¡ento: 4,5 mg (34 %); sól¡do de color blanquec¡no.
EJEMPLO 61
W-H¡drox¡-2-[4-(1-met¡let¡l)fen¡l]-1,3-benzoxazol-6-carboxam¡da
Se pus¡eron 2-yodo-1,3-benzot¡azol-6-carbox¡lato de et¡lo, COMPUESTO INTERMEDIO 5, (15 mg, 0,045 mmol), Pd(PPh3)4 (5,2 mg, 0,005 mmol), ác¡do 4-¡soprop¡lfen¡lborón¡co (11,1 mg, 0,068 mmol) y carbonato potás¡co (12,4 mg, 0,090 mmol) en un v¡al de m¡croondas. Se añad¡eron 1,4-d¡oxano/agua (0,6 ml/0,15 ml) y la mezcla se calentó en un reactor de m¡croondas durante 30 m¡n a 140 °C. La mezcla se f¡ltró a través de una capa de síl¡ce (1 g) con EtOAc. Los d¡solventes orgán¡cos se ret¡raron al vacío. El compuesto crudo se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (ESI+) m/z 298.
Se añad¡ó HATU (27 mg, 0,071 mmol) a una mezcla del mater¡al anter¡or (14 mg, 0,047 mmol) y tr¡et¡lam¡na (13 jl, 0,094 mmol) en MeCN (0,5 ml). Se añad¡ó 0 -(tetrah¡drop¡ran-2 -¡l)-h¡drox¡lam¡na ( 11 mg, 0,094 mmol) en MeCN (0,5 ml) y la mezcla se ag¡tó durante 2 h a 50 °C antes de añad¡r TFA en agua (0,1 M, 250 j l) y TFA (20 jl). La mezcla se ag¡tó a 50 °C durante 2 h antes de a¡slar el compuesto del título por cromatografía en fase ¡nversa (K¡netex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente de TFA al 0,1 % en agua/aceton¡tr¡lo durante 15 m¡nutos). Rend¡m¡ento: 2,0 mg (14 %, 2 etapas); sól¡do de color blanco.
EJEMPLO 62
2-(1,3-Benzod¡oxol-5-¡l)-W-hidroxM,3-benzot¡azol-6-carboxam¡da
PROCEDIMIENTO GENERAL F
Se añadieron 2-yodo-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de etilo, COMPUESTO INTERMEDIO 5, (20 mg, 0,060 mmol) y ácido 1,3-benzodioxol-5-borónico (14,9 mg, 0,090 mmol) en DME (0,6 ml) y agua (0,15 ml) a Pd(PPh3)4 (3,5 mg, 0,003 mmol) y K2CO3 (17 mg, 0,120 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de sílice (1 g) y se evaporaron los disolventes. Se añadieron KOH en MeOH (5 mg/ml, 0,8 ml) e hidroxilamina al 50 % en agua (0,6 ml) al residuo y la mezcla se calentó a 60 °C durante una noche. El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 |jm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 0,7 mg (4 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 75
W-H¡drox¡-2-[4-(1-met¡let¡l)fen¡l]-1,3-benzot¡azol-5-carboxam¡da
A una solución de 3-amino-4-fluorobenzoato de metilo (100 mg, 0,591 mmol) en DCM (3 ml) se añadieron cloruro de 4-(1-metiletil)benzoílo (162 mg, 0,887 mmol) y piridina (96 jl, 1,18 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h. Se añadieron HCl 1 M y DCM y las fases se separaron, la fase orgánica se recogió y los compuestos volátiles se retiraron al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida. Rendimiento: 135 mg (72 %); sólido de color blanco. MS (ESI+) m/z 316 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99 %.
A una solución del 4-fluoro-3-({[4-(1-met¡let¡l)fen¡l]carbon¡l}am¡no)benzoato de metilo anterior (50 mg, 0,159 mmol) en tolueno (1 ml) se añadió reactivo de Lawesson (32 mg, 0,079 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 22 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida. Rendimiento: 15 mg (29 %); sólido de color blanco. MS (ESI+) m/z 312 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99 %.
Al 2-[4-(1-met¡let¡l)fen¡l]-1,3-benzot¡azol-5-carbox¡lato de metilo anterior (15 mg, 0,048 mmol) en MeOH (0,6 ml) se añadió una solución de KOH (10 mg/ml en MeOH, 0,6 ml) e hidroxilamina (50 % p/p en agua, 1,2 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a 60 °C. Se añadieron HCl 1 M y DCM y las fases se separaron. La fase orgánica se recogió y los disolventes se retiraron al vacío. El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 9,0 mg (60 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 76
2-(4-Fluorofen¡l)-W-h¡drox¡-1,3-benzot¡azol-5-carboxam¡da
PROCEDIMIENTO GENERAL G
Se calentaron 3-amino-4-fluorobenzoato de metilo (21,0 mg, 0,124 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,124 mmol) en tolueno (2 ml) a 110 °C durante 1,5 h. Se añadió reactivo de Lawesson (40 mg, 0,100 mmol) y la mezcla se agitó a 110 °C durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 5-10 % en hexanos como eluyente. Rendimiento: 9,1 mg.
Se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml) al éster anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 3,3 mg (36 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 80
2-(5-Bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-W-h¡drox¡-1,3-benzot¡azol-5-carboxam¡da
Se añadió HATU (116 mg, 0,305 mmol) a ácido 5-bromonicotínico (61,6 mg, 0,305 mmol) y DIPEA ( 66 j l, 0,381 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 15 min antes de añadir 3-amino-4-fluorobenzoato de metilo (43 mg, 0,254 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 d antes de evaporar el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 10-20% en hexanos como eluyente. Rendimiento: 28,7 mg (32 %).
Se calentaron la amida anterior (28,7 mg, 0,081 mmol) y reactivo de Lawesson (32,8 mg, 0,081 mmol) en tolueno (2 ml) a 110 °C durante 2 d. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 20-35 % en hexanos como eluyente. Rendimiento: 4,7 mg (17 %).
Se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml) al éster anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 |jm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 0,8 mg (17 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 81
W-Hidroxi-2-(7-metoxi-1-benzofuran-2-il)-1,3-benzotiazol-5-carboxamida
Se añadió HATU (116 mg, 0,305 mmol) a ácido 7-metoxibenzofuran-2-carboxílico (58,6 mg, 0,305 mmol) y DIPEA ( 6 6 j l , 0,381 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 15 min antes de añadir 3-amino-4-fluorobenzoato de metilo (43 mg, 0,254 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 d antes de evaporar el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 10-20 % en hexanos como eluyente. Rendimiento: 40,1 mg (38 %); sólido de color blanco.
Se calentaron la amida anterior (40,1 mg, 0,114 mmol) y reactivo de Lawesson (51 mg, 0,114 mmol) en tolueno (2 ml) a 110 °C durante 2 d. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 20-35 % en hexanos como eluyente. Rendimiento: 3,3 mg (9 %). Se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml) al éster anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 1,0 mg (30 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 82
2-(4-Etilfenil)-W-hidroxi-1,3-benzotiazol-5-carboxamida
Se añadió POCh (44 jl, 0,470 mmol) a 3-amino-4-fluorobenzoato de metilo (53,0 mg, 0,313 mmol) y ácido 4-etilbenzoico (47,0 mg, 0,313 mmol) en MeCN (2 ml) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min. Se evaporaron los disolventes y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 10-20% en hexanos. Rendimiento: 18,5 mg (20 %); sólido de color blanco.
Se calentaron la amida anterior (18,5 mg, 0,061 mmol) y reactivo de Lawesson (32 mg, 0,078 mmol) en tolueno (2 ml) a 110 °C durante 2 d. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 20-35 % en hexanos como eluyente. Rendimiento: 7,1 mg (39 %). Se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml) al éster anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento; 5,1 mg (72 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 83
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil][1,3]oxazolo[5,4-b]piridina-6-carboxamida
Se pusieron 5-amino-6-hidroxipiridina-3-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 6 , (25 mg, 0,15 mmol) y cloruro de 4-(1-metiletil)benzoílo (33 mg, 0,178 mmol) en un vial de microondas y se disolvieron en 1,4-dioxano (0,5 ml). La mezcla se calentó en el reactor de microondas a 130 °C durante 30 min. Se añadió oxicloruro de fósforo (42 jl, 0,449 mmol) y la mezcla se calentó en el microondas durante un período adicional de 60 min a 125 °C. La mezcla se filtró a través de una capa de sílice (1 g) con EtOAc. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío y el éster se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 2-30 % en n-heptano como eluyente. Rendimiento: 15 mg (34 %); aceite incoloro. MS (ESI+) m/z 297 [M+H]+.
Se añadieron KOH en MeOH (5 mg/ml, 0,4 ml) e hidroxilamina al 50 % en agua (0,4 ml) al éster anterior (5 mg, 0,017 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 75 min. El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 1,5 mg (30 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 84
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida
Una mezcla de 3-bromo-2-aminopiridina-5-carboxilato de metilo (20 mg, 0,087 mmol), 1-etinil-4-(1-metiletil)benceno (18,7 mg, 0,130 mmol), yoduro de cobre(I) (3,3 mg, 0,017 mmol), Pd(PPh3)2Ch (6,1 mg, 0,009 mmol) y trietilamina (24 jl, 0,173 mmol) en t Hf (0,8 ml) se calentó en el reactor de microondas a 100 °C durante 60 min. El producto crudo se vertió en agua y se añadió DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases se separaron y se recogió la fase orgánica. Los disolventes se retiraron al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 50 % en n-heptano como eluyente. Rendimiento: 28 mg (cuant.); sólido de color amarillo. MS (ESI+) m/z 295 [M+H]+.
Al 6-amino-5-{[4-(1-metiletil)fenil]etinil}piridina-3-carboxilato de metilo anterior (28 mg, 0,095 mmol) en NMP (1 ml) se añadió KOtBu (32 mg, 0,285 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se vertió en HCl 1 M y se añadió DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron. El ácido carboxílico se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 pm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 7 mg (26 %); sólido de color blanco. MS (ESI+) m/z 281 [M+H]+. Pureza por HPLC: 96 %.
Se añadió HATU (14 mg, 0,037 mmol) a una mezcla del ácido 2-[4-(1-metiletil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico anterior (7 mg, 0,025 mmol) y Et3N (7 pl, 0,050 mmol) en MeCN (1 ml). Después de 30 min, se añadió 0-(tetrahidropiran-2-il)-hidroxilamina ( 6 mg, 0,050 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h antes de añadir TFA (75 pl) y la agitación se continuó a 50 °C durante 3 h. El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 pm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 4,2 mg (57 %); sólido de color amarillo claro.
EJEMPLO 85
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxamida
Una mezcla de 5-amino-6-yodopiridina-2-carboxilato de metilo (Yonekubo, S. et al. PCT Int. Appl., 2008129994, 30 de octubre de 2008) (25 mg, 0,090 mmol), 1-etinil-4-(1-metiletil)benceno (19,5 mg, 0,135 mmol), yoduro de cobre(I) (3,4 mg, 0,018 mmol), Pd(PPh3)2Ch (6,3 mg, 0,009 mmol) y trietilamina (25 pl, 0,180 mmol) en THF (0,8 ml) se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 30 min. La mezcla se vertió en agua y se añadió DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron y el producto crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 50 % en n-heptanos como eluyente. Rendimiento: 26 mg (98 %); sólido de color amarillo claro. MS (ESI+) m/z 295 [M+H]+.
Al 5-amino-6-{[4-(1-metiletil)fenil]etinil}piridina-2-carboxilato de metilo anterior (26 mg, 0,088 mmol) en NMP (1 ml) se añadió KOtBu (30 mg, 0,265 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante 1,5 h. La mezcla se vertió en HCl 1 M y se añadió DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 pm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 15 mg (61 %); sólido de color amarillo. MS (ESI+) m/z 281 [M+H]+. Pureza por HPLC: 100 %.
Se añadió HATU (31 mg, 0,080 mmol) a una mezcla del ácido 2-[4-(1-metiletil)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico anterior (15 mg, 0,054 mmol) y Et3N (15 pl, 0,107 mmol) en MeCN (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de añadir 0-(tetrahidropiran-2-il)-hidroxilamina (11 mg, 0,107 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h antes de añadir TFA (150 pl) y la agitación se continuó durante 3 h a 50 °C. El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Gemini-NX C18, 5 pm, 21 x 50 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente: agua (NH4HCO350 mM, pH 10)/ acetonitrilo durante 12 minutos). Rendimiento: 5 mg (32 %); sólido de color amarillo claro.
EJEMPLO 86
W-Hidroxi-6-[4-(1-metiletil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-carboxamida
A una solución de cianuro sódico (28 mg, 0,576 mmol) en agua (0,25 ml) a temperatura ambiente se añadió DMSO (0,75 ml), DABCO (54 mg, 0,480 mmol) y 4-amino-5-bromo-2-cloropirimidina (100 mg, 0,48 mmol), en DMSO (0,5 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 18 h. Se añadieron agua y DCM y las fases se separaron. La fase orgánica se recogió y los disolventes se retiraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 50 % en n-heptano como eluyente. Rendimiento: 67 mg (70 %); sólido de color amarillo. MS (ESI+) m/z 199/201 [M+H]+. Pureza por HPLC: 100 %.
Una mezcla del 4-amino-5-bromopirimidina-2-carbonitrilo anterior (30 mg, 0,151 mmol), 1-etinil-4-(1-metiletil)benceno (33 mg, 0,226 mmol), yoduro de cobre(I) (5,7 mg, 0,030 mmol), Pd(PPh3)2Ch (10,6 mg, 0,015 mmol) y Et3N (42 pl, 0,301 mmol) en THF (0,8 ml) se calentó en el reactor de microondas a 100 °C durante 30 min. La mezcla se vertió en agua y se añadió DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EOAc al 50 % en n-heptano como eluyente. Rendimiento: 40 mg (cuant.); sólido de color amarillo. MS (ESI+) m/z 263 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98 %.
A una solución del 4-amino-5-{[4-(1-metiletil)fenil]etinil}pirimidina-2-carbonitrilo anterior (15 mg, 0,057 mmol) en EtOH anhidro (0,8 ml) y agua (0,2 ml) se añadió NaOH (11 mg, 0,286 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 48 h. Se añadieron HCl 1 M y DCM y las fases se separaron. La fase orgánica se recogió y los disolventes se retiraron al vacío.
Rendimiento: 18 mg; sólido de color blanco. MS (ESI+) m/z 282 [M+H]+.
Se añadió HATU (18 mg, 0,064 mmol) al ácido 6-[4-(1-metiletil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-carboxílico anterior (18 mg, 0,064 mmol) y Et3N (18 |jl, 0,128 mmol) en MeCN (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de añadir 0-(tetrahidropiran-2-il)-hidroxilamina (13 mg, 0,128 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h antes de añadir TFA (180 j l) y la agitación se continuó a 50 °C durante 3 h. El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Gemini-NX C18, 5 jm , 21 x 50 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente: agua (NH4HCO3 50 mM, pH 10)/acetonitrilo durante 12 minutos). Rendimiento: 5 mg (26 %); sólido de color amarillo claro.
EJEMPLO 87
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida
Se suspendió 5-bromo-6-hidroxipiridina-3-carboxilato de metilo (200 mg, 0,862 mmol) en oxicloruro de fósforo (0,80 ml, 8,62 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío. El residuo resultante se concentró en tolueno para retirar cualquier exceso de oxicloruro de fósforo y se secó a alto vacío. Se añadieron agua y DCM al producto crudo y las fases se separaron. La fase orgánica se recogió y los disolventes se retiraron al vacío. Rendimiento: 199 mg (92%); sólido de color blanquecino. MS (ESI+) m/z 250/252/254 [M+H]+. Pureza por HPLC: 100 %.
A una solución del 5-bromo-6-cloropiridina-3-carboxilato de metilo anterior (100 mg, 0,399 mmol) en DMF (1 ml) se añadieron carbonato potásico (83 mg, 0,599 mmol) y etanotiol (43 jl, 0,599 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h antes de añadir agua y DCM y la fase orgánica se evaporó. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 106 mg (96%); sólido de color blanquecino. MS (ESI+) m/z 276/278 [M+H]+. Pureza por HPLC: 100 %.
Una mezcla del 5-bromo-6-(etilsulfanil)piridina-3-carboxilato de metilo anterior (50 mg, 0,181 mmol), 1-etinil-4-(1-metiletil)benceno (31 mg, 0,217 mmol), yoduro de cobre(I) (6,9 mg, 0,036 mmol), Pd(PPh3)2Ch (12,7 mg, 0,018 mmol) y trietilamina (50 jl, 0,240 mmol) en THF (1 ml) se calentó en el reactor de microondas a 110 °C durante 60 min. La mezcla se vertió en agua y se añadió DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 10 % en n-heptanos. Rendimiento: 48 mg (78 %); sólido de color amarillo. MS (ESI+) m/z 340 [M+H]+. Pureza por HPLC: 85 %.
Al 6-(etilsulfanil)-5-{[4-(1-metiletil)fenil]etinil}piridina-3-carboxilato de metilo anterior (48 mg, 0,141 mmol) en EtOH (1 ml) se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (27 mg, 0,141 mmol) y la mezcla se calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 7,5 h. El disolvente se retiró al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 20 % en n-heptano. Rendimiento: 17 mg (37 %); sólido de color amarillo. MS (ESI+) m/z 326 [M+H]+.
Al 2-[4-(1-metiletil)fenil]tieno[2,3-b]piridina-5-carboxilato de etilo anterior (15 mg, 0,048 mmol) se añadieron KOH en MeOH (5 mg/ml, 1,2 ml) e hidroxilamina al 50 % en agua (1,2 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 90 min. Se añadieron HCl 1 M y DCM y la fase orgánica se evaporó. El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 2,6 mg (16 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 88
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1-benzotiofeno-6-carboxamida
Se pusieron K2CO3 (40 mg, 0,292 mmol), Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,010 mmol), triciclohexilfosfina (5,5 mg, 0,019 mmol) y ácido piválico ( 6 mg, 0,058 mmol) en un vial de microondas equipado con un agitador magnético. Se añadieron 6 -cianobenzotiofeno, COMPUESTO INTERMEDIO 13, (31 mg, 0,195 mmol) y 1-bromo-4-(1-metiletil)benceno (47 mg, 0,234 mmol), así como DMF (0,6 ml). El vial de reacción sellado se calentó en un reactor de microondas a 180 °C durante 30 min. Se añadieron agua y DCM y la fase orgánica se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 5 % en n-heptano como eluyente. Rendimiento: 18 mg (33 %); sólido de color blanco. MS (ESI+) m/z 278 [M+H]+. Pureza por HPlC: 97 %.
A una solución del 2-[4-(1-metiletil)fenil]-1-benzotiofeno-6-carbonitrilo anterior (18 mg, 0,065 mmol) en EtOH anhidro (1,2 ml) y agua (0,3 ml) se añadió hidróxido sódico (38 mg, 0,973 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante 26 h. Se añadieron HCl 1 M y DCM y la fase orgánica se evaporó. El compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 19 mg; sólido de color blanco. MS (ESI+) m/z 297 [M+H]+.
Se añadió HATU (37 mg, 0,097 mmol) al ácido 2-[4-(1-metiletil)fenil]-1-benzotiofeno-6-carboxílico anterior (19 mg, 0,065 mmol) y Et3N (18 jl, 0,130 mmol) en MeCN (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de añadir 0-(tetrahidropiran-2-il)-hidroxilamina (13 mg, 0,130 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h antes de añadir TFA (180 |jl) y la agitación se continuó a 50 °C durante 3 h. Se añadieron agua y DCM y la fase orgánica se separó. El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 8 mg (40 %); sólido de color blanquecino.
EJEMPLO 89
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1-benzotiofeno-5-carboxamida
PROCEDIMIENTO GENERAL H
Se añadió acetato de paladio (4,7 mg, 0,021 mmol) a una mezcla lavada con nitrógeno de benzotiofeno-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 7, (80,7 mg, 0,420 mmol), 4-bromocumeno (83,6 mg, 0,420 mmol), carbonato potásico (87,1 mg, 0,630 mmol), ácido piválico (12,8 mg, 0,126 mmol) y triciclohexilfosfina (11,8 mg, 0,042 mmol) en DMF (1 ml). El tubo sellado se calentó a 180 °C durante 10 min en un reactor de microondas. Se añadieron agua y EtOAc, y la fase orgánica se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 10 % en heptano como eluyente. Rendimiento: 26 mg (el material contenía cierta cantidad del material de partida). Se añadió solución de sal potásica de hidroxilamina preparada recientemente (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al producto anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 2,7 mg (2 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 94
W-Hidroxi-2-(1H-pirazol-4-il)-1-benzotiofeno-5-carboxamida
PROCEDIMIENTO GENERAL I
A una solución de 2-yodobenzotiofeno-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 8, (20 mg, 0,063 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano (18,3 mg, 0,094 mmol) en DME (0,6 ml) y agua (0,2 ml) se añadieron K2CO3 (17 mg, 0,126 mmol) y Pd(PPh3)4 (4 mg, 0,003 mmol). La mezcla se calentó con irradiación con microondas durante 30 min a 120 °C. La mezcla cruda se vertió en agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se recogió y los disolventes se retiraron al vacío.
El compuesto intermedio anterior se añadió KOH en MeOH (5 mg/ml, 1 ml) e hidroxilamina al 50 % en agua (1 ml) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 90 min. Se añadieron AcOH y DCM/THF y las fases se separaron. La fase orgánica se recogió y los disolventes se retiraron al vacío. El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 1,8 mg; sólido de color blanco.
EJEMPLO 110
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida
A una solución de 6-bromotieno[3,2-b]piridina (Holladay, M et al., documento de Patente WO 2015031613 A1) (565 mg, mezcla 3:7 con 6-clorotieno[3,2-b]piridina) en DMF (10 ml) se añadieron Zn(CN)2 (620 mg, 5,28 mmol) y Pd(PPh3)4 (153 mg, 0,132 mmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 125 °C durante 180 min. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite con EtOAc, los disolventes se retiraron al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 20-50 % en n-heptano como eluyente. Rendimiento: 40 mg (aprox. 20 %); sólido de color amarillo. MS (ESI+) m/z 161 [M+H]+. Pureza por HPLC: 100 %.
Una solución del tieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrilo anterior (40 mg, 0,25 mmol) en THF (3 ml) se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota solución de LDA preparada recientemente (0,60 ml, aprox. 0,5 M en THF/hexano, 0,30 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió yodo (76 mg, 0,30 mmol) y se dejó que la reacción alcanzara -50 °C durante un periodo de 1 h. Se añadieron HCl 1 M y DCM y la fase orgánica se lavó con solución de Na2S2O3 y se evaporó. Rendimiento: 61 mg (85 %); sólido de color amarillo. MS (ESI+) m/z 287 [M+H]+.
Se añadió Pd(PPh3)4 (4 mg, 0,004 mmol) a una mezcla del 2-yodotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrilo anterior (20 mg, 0,070 mmol), ácido 4-isopropilfenilborónico (17 mg, 0,105 mmol) y K2CO3 (19 mg, 0,140 mmol) en 1,4-dioxano (0,6 ml) y agua (1,5 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla cruda se filtró a través de una capa de sílice (1 g) con EtOAc y los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 20 % en n-heptano como eluyente. Rendimiento: 12 mg (62 %). MS (ESI+) m/z 279 [M+H]+.
A una solución del 2-[4-(1-metiletil)fenil]tieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrilo anterior (12 mg, 0,043 mmol) en EtOH anhidro (1,2 ml) y agua (0,3 ml) se añadió hidróxido sódico (43 mg, 1,08 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante 90 min. Se añadieron HCl 1 M y DCM/THF y las fases se separaron. La fase orgánica se recogió y los disolventes se retiraron al vacío. Sólido de color blanquecino. MS (ESI+) m/z 298 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98 %. El residuo se disolvió en MeCN (1 ml). Se añadieron Et3N (12 |jl, 0,086 mmol) y h At U (25 mg, 0 , 0 6 5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de añadir 0-(tetrahidropiran-2-il)-hidroxilamina (13 mg, 0,130 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h. Se añadió TFA (120 j l ) y la agitación se continuó a 50 °C durante 3 h. El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 6,9 mg (51 %); sólido de color amarillo.
EJEMPLO 111
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1-benzofuran-5-carboxamida
Se añadió Pd(PPh3)2Ch (8 , 6 mg, 0,012 mmol) a una mezcla lavada con nitrógeno de 4-hidroxi-3-yodobenzoato de metilo (34 mg, 0,122 mmol), 4-isopropilfenilacetileno (26,4 mg, 0,183 mmol), Cul (4,6 mg, 0,024 mmol) y Et3N (24,7 mg, 0,245 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 5 %-10 % en heptanos. Rendimiento: 14,4 mg (40 %); sólido de color amarillo. MS (ESI+) m/z 295 [M+H]+. Pureza por HPLC: 80 %.
Se añadió solución de sal potásica de hidroxilamina preparada recientemente (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al producto anterior (14,4 mg, 0,049 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 4,6 mg (32 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 112
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1-benzofuran-6-carboxamida
Se añadió Pd(PPh3)2Ch (11,0 mg, 0,016 mmol) a una mezcla lavada con nitrógeno de 3-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo (43,4 mg, 0,156 mmol), 4-isopropilfenilacetileno (33,8 mg, 0,234 mmol), Cul (5,9 mg, 0,031 mmol) y Et3N (32 mg, 0,312 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 5 %-10 % en heptanos. Rendimiento: 9,7 mg (21 %); sólido de color amarillo.
Se añadió solución de sal potásica de hidroxilamina preparada recientemente (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al producto anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 3,1 mg (32 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 113
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]furo[2,3-b]piridina-5-carboxamida
Se añadió Pd(PPh3)2Ch (12,5 mg, 0,0177 mmol) a una mezcla lavada con nitrógeno de 5-bromo-6-hidroxinicotinato de metilo (82,1 mg, 0,354 mmol), 4-isopropilfenilacetileno (77 mg, 0,531 mmol), y Cul (6,7 mg, 0,0354 mmol) en Et3N (1 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante una noche en un vial sellado. El disolvente se evaporó y el material crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 10-20 % en hexanos como eluyente. Rendimiento: 6,0 mg ( 6 %); sólido de color blanco. Se añadió solución de sal potásica de hidroxilamina preparada recientemente (aprox.
1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al producto anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 2,0 mg (33 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 114
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida
Se disolvió ácido 5-hidroxipicolínico (229 mg, 1,65 mmol) en amoniaco al 25 % en agua (10 ml). Se añadió gota a gota una solución de yodo (418 mg, 1,65 mmol) y Kl (1,37 g, 8,25 mmol) en agua (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El pH se ajustó a 4 usando ácido cítrico al 10 %. La fase acuosa se extrajo varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. Rendimiento: 473 mg (108 %); aceite de color pardo. El material crudo anterior se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (340 j l , 4,95 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadieron EtOAc y NaHCO3 sat. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 3 % en DCM. Rendimiento: 140,1 mg (30 %); sólido de color blanco.
MS (ESI+) m/z 280 [M+H]+. Pureza por HPLC: 90 %
Se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (19,2 mg, 0,0271 mmol) a una mezcla lavada con nitrógeno del material anterior (75,5 mg, 0,271 mmol), 4-isopropilfenilacetileno (58,5 mg, 0,406 mmol), trietilamina (75 pl, 0,542 mmol) y CuI (l0 ,3m g, 0,054 mmol) en THF (1 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. El disolvente se evaporó y el material crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 0-5 % en DCM como eluyente. Rendimiento: 70,1 mg (88 %); sólido de color amarillo.
Se añadió solución de sal potásica de hidroxilamina preparada recientemente (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al producto anterior (16,3 mg, 0,055 mmol), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml) y se purificó por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 pm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 5,4 mg (33%); sólido de color blanco.
EJEMPLO 115
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]furo[3,2-b]piridina-6-carboxamida
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (780 pl, 10,7 mmol) a una suspensión de ácido 5-hidroxinicotínico (497 mg, 3,57 mmol) en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60 °C durante una noche. Se añadió tampón fosfato potásico 0,1 M (pH 7) (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4). Rendimiento: 354 mg (65 %); sólido de color blanco.
El material anterior (354 mg, 2,31 mmol) se suspendió en agua (35 ml). Se añadieron carbonato sódico (490 mg, 4,62 mmol) y yodo (586 mg, 2,31 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se neutralizó usando HCl 1 M. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 2 % en DCM como eluyente. Rendimiento: 226,3 mg; (35 %) sólido de color blanco.
Se añadió Pd(PPh3)2Ch (5,2 mg, 0,00735 mmol) a una mezcla lavada con nitrógeno del 6-yodo-5-hidroxinicotinato de metilo anterior (41 mg, 0,147 mmol), 4-isopropilfenilacetileno (31,8 mg, 0,220 mmol), trietilamina (41 pl, 0,294 mmol) y CuI (2,8 mg, 0,0147 mmol) en THF (1 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos/EtOAc 2:1 como eluyente. Rendimiento: 27 mg (62 %); sólido de color amarillo pálido.
Se añadió solución de sal potásica de hidroxilamina preparada recientemente (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al producto anterior (27 mg, 0,091 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 pm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 22,0 mg (82%); sólido de color amarillo.
EJEMPLO 116
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]furo[2,3-b]piridina-6-carboxamida
Se añadió Pd(PPh3)2Ch (30 mg, 0,0424 mmol) a una mezcla lavada con nitrógeno de 5-bromo-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxilato de metilo (98,4 mg, 0,424 mmol), 4-isopropilfenilacetileno (92 mg, 0,636 mmol), CuI (16,1 mg, 0,0848 mmol) y Et3N (600 pl) en THF (1,5 ml) y la mezcla se calentó a 100 °C en un reactor de microondas durante 15 min. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 20-33 % como eluyente. Rendimiento: 55,5 mg (44 %); sólido de color beige.
Se añadió solución de sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al material anterior (21,0 mg, 0,071 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 pm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 15,7 mg (75 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 117
Trifluoroacetato de 2-[(dietilamino)metil]-W-hidroxi-1-benzofuran-6-carboxamida
PROCEDIMIENTO GENERAL J
Se añadió Pd(PPh3)2Ch (6,2 mg, 0,0087 mmol) a una mezcla lavada con nitrógeno de 3-hidroxi-4-yodobenzoato de metilo (49 mg, 0,176 mmol), 3-dietilamino-1-propino (29,4 mg, 0,264 mmol), CuI (3,4 mg, 0,0176 mmol) y trietilamina (61 pl, 0,440 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Se añadieron NaHCO3 sat. y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida. Rendimiento: 7,9 mg (17 %).
Se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml) al éster anterior y la mezcla se calentó a 60 °C antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 |jm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 7,2 mg (63 %); aceite incoloro.
EJEMPLO 120
3-Cloro-W-hidroxi-2-fenil-1H-indol-6-carboxamida
PROCEDIMIENTO GENERAL K
Se mezclaron 2-bromo-3-cloro-1H-indol-6-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 10, (44 mg, 0,14 mmol), ácido fenilborónico (26 mg, 0,21 mmol), trietilamina (42 mg, 0,42 mmol), Pd(dppf)Ch (5 mg, 7 jm ol) y agua (100 j l) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante una noche. Se añadieron agua y tolueno. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. y solución salina saturada, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (Kinetex, C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de agua (TFA al 0,1 %)/acetonitrilo durante 15 minutos). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío.
Se añadió solución de sal potásica de hidroxilamina preparada recientemente (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al producto anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,1 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 3,8 mg (9 %, dos etapas); sólido de color blanco. EJEMPLO 122
2-Bromo-3-cloro-W-hidroxi-1H-indol-6-carboxamida
Se añadió solución de sal potásica de hidroxilamina preparada recientemente (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) a 2-bromo-3-cloro-1H-indol-6-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 10, (24 mg, 75 jm ol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,2 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 4 mg (18 %).
EJEMPLO 123
W-Hidroxi-2-(fenilamino)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
PROCEDIMIENTO GENERAL L
Se calentaron 2-cloro-1H-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 11, (11 mg, 0,050 mmol) y anilina (0,075 mmol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (400 j l) a 120 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con metanol/agua y se purificó por cromatografía en fase inversa (Gemini-NX, C18, 5 jm , 21 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente: agua (bicarbonato amónico 50 mM, pH 10)/acetonitrilo durante 15 minutos). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío.
Se añadió solución de sal potásica de hidroxilamina preparada recientemente (aprox. 1,7 M en MeOH, 0,7 ml) al producto anterior y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de inactivarse con AcOH (0,2 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 3,8 mg (9 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 137
W-Hidroxi-1-metil-2-(fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxamida
PROCEDIMIENTO GENERAL M
Se calentaron 2-cloro-1H-benzoimidazol-6-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 12, (11,3 mg, 0,050 mmol) y anilina (0,075 mmol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (400 j l) a 120 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con metanol/agua y se purificó por cromatografía en fase inversa (Gemini-NX, C18, 5 jm , 21 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente: agua (bicarbonato amónico 50 mM, pH 10)/acetonitrilo durante 15 minutos). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío.
Se añadió solución de sal potásica de hidroxilamina preparada recientemente (aprox. 1,7 M en MeOH, 0,7 ml) al producto anterior y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de inactivarse con AcOH (0,2 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 |jm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 9 mg (67%, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 147
2-(3,4-Dimetoxifenil)-W-hidroxi-1-benzotiofeno-6-carboxamida
PROCEDIMIENTO GENERAL N
Se añadió Pd(PPh3)4 (4 mg, 0,004 mmol) a una mezcla de 2-yodo-1-benzotiofeno-6-carbonitrilo, COMPUESTO INTERMEDIO 14, (20 mg, 0,070 mmol), ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (17,2 mg, 0,094 mmol) y K2CO3 (19 mg, 0,140 mmol) en 1,4-dioxano (0,6 ml) y agua (150 jl). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla cruda se filtró a través de un lecho corto de sílice con EtOAc y los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 11,4 mg (52%); sólido de color blanco.
Se añadieron EtOH (1 ml) y NaOH 1 M (1 ml) al nitrilo anterior y la mezcla se calentó a 75 °C durante 3 d. Se añadieron EtOAc y HCl 1 M. La fase orgánica se separó y se evaporó. El residuo se disolvió en DMF (1 ml) y se añadieron DIPEA (12,6 j l , 0,072 mmol), HATU (16,5 mg, 0,043 mmol) y 0-(tetrahidropiran-2-il)-hidroxilamina (5,5 mg, 0,043 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche y se añadieron TFA (200 j l) y agua (50 jl). La mezcla se agitó durante 2 h y el compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 7,1 mg (63%, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 151
W-Hidroxi-2-(hidroximetil)-1-benzofuran-5-carboxamida
Se añadió Pd(PPh3)2Ch (42,8 mg, 0,0605 mmol) a una mezcla lavada con nitrógeno de 4-hidroxi-3-yodobenzoato de metilo (337 mg, 1,21 mmol), alcohol propargílico (105 jl, 1,81 mmol), CuI (23 mg, 0,121 mmol) y trietilamina (420 jl, 3,03 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos/EtOAc 2:1 como eluyente. Rendimiento: 84,5 mg (34 %); sólido de color beige. MS(ESI+) m/z 207 [M+H]+. Pureza por HPLC: 95 %. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) 6,81 (s, 1 H) 4,69 (s, 2 H) 3,91 (s, 3 H).
Se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml) al éster anterior (5,6 mg, 0,027 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 2,0 mg (36 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 152
Trifluoroacetato de W-hidroxi-2-[6-(4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida PROCEDIMIENTO GENERAL O
Se calentaron 2-(6-cloropiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 15, (50 mg, 0,173 mmol) y 4-metilpiperidina (51,6 mg, 0,519 mmol) en dioxano (2 ml) y MeCN (1 ml) a 150 °C durante 20 min en un reactor de microondas. Los disolventes se evaporaron y se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 30 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 18,6 mg (46 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 161
Trifluoroacetato de W-hidroxi-2-(6-fenilpiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se añadió PEPPSI-iPr™ (aprox. 2 mg) a una mezcla de 2-(6-cloropiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de etilo, COMPUESTO INTERMEDIO 15, (23 mg, 0,080 mmol), ácido fenilborónico (14,6 mg, 0,120 mmol) y carbonato potásico (22 mg, 0,160 mmol) en tolueno (1 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Se añadieron agua y EtOAc y la fase orgánica se separó y se evaporó.
Se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al éster anterior y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h antes de añadir ácido trifluoroacético (300 |jl) y el compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 3,1 mg (9 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 162
2-[(3-Fluorofenoxi)metil]-W-hidroxi-1-benzofuran-5-carboxamida
Se añadió Pd(PPh3)2Ch (42,8 mg, 0,0605 mmol) a una mezcla lavada con nitrógeno de 4-hidroxi-3-yodobenzoato de metilo (337 mg, 1,21 mmol), alcohol propargílico (105 jl, 1,81 mmol), Cul (23 mg, 0,121 mmol) y trietilamina (420 jl, 3.03 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos/EtOAc 2:1 como eluyente. Rendimiento: 84,5 mg (34 %); sólido de color beige. MS(ESI+) m/z 207 [M+H]+. Pureza por HPLC: 95 %. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) 6,81 (s, 1 H) 4,69 (s, 2 H) 3,91 (s, 3 H).
Se añadió 3-fluorofenol (10,3 mg, 0,092 mmol) a una mezcla del material anterior (19 mg, 0,092 mmol), trifenilfosfina (36 mg, 0,138 mmol) y DEAD (22 jl, 0,138 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se evaporó y el producto se aisló por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 10 %-20 % en hexanos como eluyente. Rendimiento: 12,2 mg (44 %); aceite incoloro.
Se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al material anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 6,6 mg (53 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 163
2-[(4-terc-Butilfenoxi)metil]-W-hidroxi-1-benzofuran-5-carboxamida
Se añadió Pd(PPh3)2Ch (42,8 mg, 0,0605 mmol) a una mezcla lavada con nitrógeno de 4-hidroxi-3-yodobenzoato de metilo (337 mg, 1,21 mmol), alcohol propargílico (105 jl, 1,81 mmol), Cul (23 mg, 0,121 mmol) y trietilamina (420 jl, 3.03 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando hexanos/EtOAc 2:1 como eluyente. Rendimiento: 84,5 mg (34 %); sólido de color beige. MS(ESI+) m/z 207 [M+H]+. Pureza por HPLC: 95 %. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) 6,81 (s, 1 H) 4,69 (s, 2 H) 3,91 (s, 3 H).
Se añadió 4-íerc-butilfenol (13,8 mg, 0,092 mmol) a una mezcla del material anterior (19 mg, 0,092 mmol), trifenilfosfina (36 mg, 0,138 mmol) y DEAD (22 jl, 0,138 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se evaporó y el producto se aisló por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 10 %-20 % en hexanos como eluyente. Rendimiento: 7,3 mg (23 %); sólido de color blanco.
Se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al material anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 5,7 mg (76 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 164
W-Hidroxi-2-16-[(1-metiletil)sulfanil]piridin-3-il}-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se calentaron 2-(6-cloropiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 15, (23 mg, 0,080 mmol), carbonato potásico (16,6 mg, 0,120 mmol) y 2-propantiol (9,1 mg, 0,120 mmol) en MeCN (2 ml) a 150 °C durante 30 min. El disolvente se evaporó. Se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al residuo y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h. El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 6,2 mg (23 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 165
2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-W-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se calentaron 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 16, (19,1 mg, 0,054 mmol) en KOH en MeOH (5 mg/ml, 1 ml) e hidroxilamina al 50 % en agua (0,5 ml) a 60 °C durante 1 h. Se añadieron HCl 2 M (pH aprox. 6) y EtOAc. La fase orgánica se separó, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 |jm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos): Rendimiento: 12,9 mg (68 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 166
2-[2-Fluoro-4-(1-metiletil)fenil]-W-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se añadió PEPPSI-iPr™ (aprox. 5 mg) a una mezcla de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 16, (80,0 mg, 0,228 mmol), éster de pinacol del ácido isopropenilborónico (58 mg, 0,343 mmol) y carbonato potásico (49 mg, 0,353 mmol) en tolueno (1 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 20 % en hexanos como eluyente. Rendimiento: 61,1 mg (86 %); sólido de color blanco. MS(e S i+) m/z 312 [M+H]+. Pureza por HPLC: 95 %.
Se añadió paladio al 10 % sobre carbono (11 mg) al material anterior (60 mg, 0,193 mmol) en MeOH (2,5 ml) y EtOAc (5 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de H2 (globo) a ta durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporaron los disolventes. Rendimiento: 61 mg (100 %); sólido de color blanco
Al éster anterior (16,2 mg, 0,052 mmol) se añadieron KOH en MeOH (5 mg/ml, 1 ml) e hidroxilamina (50 % en agua, 0,5 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 5,3 mg (32 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 167
W-Hidroxi-2-[3-(1-metiletil)fenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se calentaron 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (168 mg, 1,00 mmol) y cloruro de 3-bromobenzoílo (132 jl, 1,00 mmol) en dioxano (2 ml) y MeCN (2 ml) a 180 °C durante 4 h en un reactor de microondas. Se añadieron cloroformo y NaHCO3 sat. La fase acuosa se extrajo con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron. Rendimiento: 332 mg (100%); sólido de color blanco. MS(ESI+) m/z 332/334 [M+H]+. Pureza por HPLC: 98 %.
Se añadió PEPPSI-iPr™ (aprox. 2 mg) a una mezcla del bromuro anterior (33 mg, 0,100 mmol), éster de pinacol del ácido 2-isopropenilborónico (25 mg, 0,150 mmol) y carbonato potásico (20,7 mg, 0,150 mmol) en tolueno (1 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho corto de sílice y se evaporaron los disolventes. El residuo se disolvió en MeOH (2,5 ml) y EtOAc (5 ml). Se añadió paladio (10 % sobre C, 30 mg) y la mezcla se agitó en atmósfera de H2 durante 4 h antes de filtrarse a través de Celite y los disolventes se evaporaron.
Se añadieron hidroxilamina (50 % en agua, 0,5 ml) y KOH en MeOH (5 mg/ml, 1 ml) al material anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 11,0 mg (27 %, tres etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 168
2-(4-Bromo-2-morfolin-4-ilfenil)-W-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se calentaron 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 16, (28 mg, 0,080 mmol) y morfolina (50 j l ) en MeCN (2 ml) a 200 °C durante 1 h. El disolvente se evaporó. Se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al residuo y la mezcla se agitó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 17,5 mg (52 %, dos etapas); sólido de color amarillo.
EJEMPLO 170
W-Hidroxi-2-[4-(1-metiletil)-2-pirrolidin-1-il]fenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se añadió PEPPSI-iPr™ (aprox. 5 mg) a una mezcla de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 16, (80,0 mg, 0,228 mmol), éster de pinacol del ácido isopropenilborónico (58 mg, 0,343 mmol) y carbonato potásico (49 mg, 0,353 mmol) en tolueno (1 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 20 % en hexanos como eluyente. Rendimiento: 61,1 mg (86 %); sólido de color blanco. MS(e S i+) m/z 312 [M+H]+. Pureza por HPLC: 95 %.
Al material anterior (60 mg, 0,193 mmol) en MeOH (2,5 ml) y EtOAc (5 ml) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (11 mg) y la mezcla se agitó en atmósfera de H2 (globo) a ta durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporaron los disolventes. Rendimiento: 61 mg (100 %); sólido de color blanco
El fluoruro anterior (20 mg, 0,064 mmol) y pirrolidina (100 |jl) en MeCN (2 ml) y THF (1 ml) se calentaron a 200 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Los disolventes se evaporaron y se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml) al residuo. La mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 15,7 mg (67 %, dos etapas); sólido de color amarillo.
EJEMPLO 171
W-Hidroxi-2-[6-(1-metiletil)piridin-3-il]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se añadió PEPPSI-iPr™ (aprox. 5 mg) a una mezcla de 2-(6-cloropiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 15, (104 mg, 0,360 mmol), éster de pinacol del ácido 2-propenilborónico (91 mg, 0,54 mmol) y carbonato potásico (75 mg, 0,54 mmol) en MeOH (1,5 ml) y tolueno (1,5 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 20 % en hexanos como eluyente. Rendimiento: 62,2 mg (59 %); sólido de color blanco.
Se añadió paladio (10 % sobre C, 10 mg) al material anterior (24,4 mg, 0,082 mmol) en EtOAc (5 ml), THF (5 ml) y MeOH (2,5 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de H2 durante una noche, se filtró a través de Celite y se evaporaron los disolventes.
Se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al material anterior y la mezcla se agitó a 60 °C antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El producto se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 10,3 mg (42 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 172
2-(4-Bromo-2-etoxifenil)-W-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se calentaron 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 16, (38 mg, 0,108 mmol) y K2CO3 (22 mg, 0,163 mmol) en EtOH (1 ml) y THF (1 ml) a 150 °C durante 2,5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. Se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al residuo y la mezcla se agitó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 4,7 mg (15 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 173
2-(3-Fluorobifenil-4-il)-A/-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
PROCEDIMIENTO GENERAL P
Se añadió PEPPSI-iPr™ (aprox. 2 mg) a una mezcla de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 16, (28 mg, 0,080 mmol), ácido fenilborónico (14,6 mg, 0,120 mmol) y carbonato potásico (22 mg, 0,160 mmol) en tolueno (1 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Se añadieron agua y EtOAc/THF y la fase orgánica se filtró y se evaporó. Se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al residuo y la mezcla se agitó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 8,8 mg (32 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 194
Trifluoroacetato de W-hidroxi-2-[3-(piperidin-1-ilmetil)fenil]-1-benzotiofeno-5-carboxamida
Se añadió PEPPSI-iPr™ (aprox. 2 mg) a una mezcla de 2-yodobenzotiofeno-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 8, (40,8 mg, 0,128 mmol), ácido 3-formilbencenoborónico (23,0 mg, 0,153 mmol) y carbonato potásico (26,5 mg, 0,192 mmol) en tolueno (1 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc y se filtró a través de sílice (0,5 g). Rendimiento: 40,5 mg.
El material anterior se disolvió en 1,2-dicloroetano (3 ml) y se añadieron piperidina (25,2 pl, 0,256 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (43 mg, 0,205 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se añadió agua y la fase orgánica se separó y se evaporó. Se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al material anterior y la mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El material se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 pm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 21,6 mg (35 %, tres etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 195
W-Hidroxi-2-(3-metoxibifenil-4-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
PROCEDIMIENTO GENERAL Q
Se añadió PEPPSI-iPr™ (aprox. 2 mg) a una mezcla de 2-(4-bromo-2-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 17, (29 mg, 0,080 mmol), ácido fenilborónico (12,2 mg, 0,100 mmol) y carbonato potásico (16,6 mg, 0,120 mmol) en tolueno (1 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Se añadieron agua y EtOAc. La fase orgánica se filtró y se evaporó. Se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al residuo y la mezcla se agitó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 pm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 7,9 mg (27 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 201
Trifluoroacetato de W-hidroxi-2-[3-(piperidin-1-ilmetil)fenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
PROCEDIMIENTO GENERAL R
Se calentó 3-carboxibenzaldehído (609 mg, 4,05 mmol) en cloruro de tionilo (4 ml) y tolueno (4 ml) a 60 °C durante 4 h antes de evaporar los disolventes.
El cloruro de ácido anterior y 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (675 mg, 4,04 mmol) en dioxano (2,5 ml) y MeCN (2,5 ml) se calentaron a 180 °C durante 6 h. Se añadieron agua y dioxano y el material sólido se aisló por centrifugación. El material sólido se lavó con MeOH y se secó. Rendimiento: 877 mg (77 %); sólido de color amarillo. MS(ESI+) m/z 282 [M+H]+. Pureza por HPLC: 75 %. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,17 (s, 1 H) 8,71 (s, 1 H) 8,47 - 8,57 (m, 1 H) 8,37 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 8,18 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J = 8,55, 1,53 Hz, 1 H) 7,97 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 7,87 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) 3,91 (s, 3 H).
El aldehído anterior (28,1 mg, 0,100 mmol), AcOH (5 pl) y piperidina (25 pl, 0,250 mmol) en THF (2 ml) se agitaron a ta durante 1 h antes de añadir triacetoxiborohidruro sódico (42 mg, 0,20 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadieron agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se filtró y se evaporó. Se añadieron KOH en MeOH (5 mg/ml, 1 ml) e hidroxilamina al 50 % en agua (0,5 ml) al residuo y la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 pm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 4,0 mg (9 %, dos etapas); aceite incoloro.
EJEMPLO 206
Trifluoroacetato de W-hidroxi-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
PROCEDIMIENTO GENERAL S
Se calentaron 4-carboxibenzaldehído (582 mg, 3,87 mmol) y cloruro de tionilo (4 ml) y tolueno (4 ml) a 60 °C durante 4 h antes de evaporar los disolventes.
El cloruro de ácido anterior y 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (647 mg, 3,87 mmol) en dioxano (2,5 ml) y MeCN (2,5 ml) se calentaron a 180 °C durante 6 h. Se añadieron agua y dioxano se añadieron y el material sólido se aisló por centrifugación y se lavó con MeOH. Rendimiento: 1,11 g; sólido de color amarillo. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 10,14 (s, 1 H) 8,45 (d, J = 7,93 Hz, 2 H) 8,41 (d, J = 1,22 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 8,54 Hz, 2 H) 8,12 (dd, J = 8,55, 1,83 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 3,91 (s, 3 H).
El aldehido anterior (28,1 mg, 0,100 mmol), AcOH (5 |jl) y piperidina (25 |jl, 0,250 mmol) en THF (2 ml) se agitaron a ta durante 1 h antes de añadir triacetoxiborohidruro sódico (42 mg, 0,20 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 3 d. Se añadieron agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se filtró y se evaporó. Se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1,5 ml) al residuo y la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 9,5 mg (20 %, dos etapas); aceite incoloro.
EJEMPLO 211
2-[3-Fluoro-4-(1-metiletil)fenil]-W-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se añadió PEPPSI-iPr™ (aprox. 2 mg) a una mezcla de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 18, (88 mg, 0,251 mmol), éster de pinacol del ácido isopropenilborónico (50 mg, 0,302 mmol) y carbonato potásico (52 mg, 0,377 mmol) en tolueno (2 ml) y MeOH (2 ml) y se calentaron a 100 °C durante 30 min en un reactor de microondas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida. Rendimiento: 24,3 mg (31 %); sólido de color blanco.
El material anterior se disolvió en MeOH (10 ml) y EtOAc (5 ml) y se añadió Pd al 10 % sobre carbono (19 mg). La mezcla se agitó en atmósfera de H2 durante 3 h, se filtró a través de Celite y los disolventes se evaporaron. Se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1,5 ml) al residuo y la mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 10,5 mg (43 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 214
2-(4-Bromo-2-clorofenil)-W-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (730 jl, 8,49 mmol) a una solución de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (1,00 g, 4,24 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h antes de evaporar los disolventes y el residuo se disolvió en dioxano (10 ml) y MeCN (10 ml). Se añadió 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (708 mg, 4,24 mmol) y la mezcla se calentó a 180 °C durante 6 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 5 % en tolueno. Rendimiento: 969 mg (62 %); sólido de color blanco. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,39 (d, J = 1,22 Hz, 1 H) 8,09 - 8,13 (m, 2 H) 8,05 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,96 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 7,83 (dd, J = 8,39, 1,98 Hz, 1 H) 3,91 (s, 3 H).
Al material anterior (28 mg, 0,076 mmol) se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1 ml) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 45 min antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 13,2 mg (47 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 215
Trifluoroacetato de W-hidroxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se añadió PEPPSI-iPr™ (aprox. 5 mg) a una mezcla de 2-cloro-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 19, (33 mg, 0,156 mmol), ácido 6-metoxipiridina-3-borónico (29 mg, 0,187 mmol) y carbonato potásico (32 mg, 0,233 mmol) en tolueno (1 ml) y MeOH (1 ml) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 1 h. Se añadieron agua y tolueno. La fase orgánica se separó y se evaporó. Se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1.5 ml), y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 11,5 mg (18 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 216
Trifluoroacetato de W-hidroxi-2-(2-metoxipiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
Se añadió PEPPSI-iPr™ (aprox. 5 mg) a una mezcla de 2-cloro-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 19, (33 mg, 0,156 mmol), ácido 2-metoxipiridina-3-borónico (29 mg, 0,187 mmol) y carbonato potásico (32 mg, 0,233 mmol) en tolueno (1 ml) y MeOH (1 ml) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 1 h. Se añadieron agua y tolueno. La fase orgánica se separó y se evaporó. Se añadió sal potásica de hidroxilamina en MeOH (aprox. 1,7 M, 1.5 ml) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 7,1 mg (11 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 217
2-(4-Bromo-3-fluorofeml)-W-hidrox¡-1,3-benzoxazol-5-carboxam¡da
Se añadió sal potásica de hidroxilamina (1,7 M en MeOH, 1 ml) a 2-(4-bromo-3-fluorofen¡l)-1,3-benzoxazol-5-carbox¡lato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 18, (25,9 mg, 0,074 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 pm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 12,8 mg (49 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 218
2-(4-Bromo-2-metox¡fen¡l)-A/-h¡drox¡-1,3-benzoxazol-5-carboxam¡da
Se añadió sal potásica de hidroxilamina (aprox. 1,7 M en MeOH, 1 ml) a 2-(4-bromo-2-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 17, (22,9 mg, 0,063 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 pm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 5,3 mg (23 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 219
2- (2,3-D¡h¡dro-1,4-benzod¡ox¡n-6-¡l)-A/-h¡drox¡-1,3-benzoxazol-5-carboxam¡da
PROCEDIMIENTO GENERAL T
Se agitaron 1,4-benzodioxano-6-carboxaldehído (16,4 mg, 0,100 mmol), cianuro potásico ( 6 mg, 0,100 mmol) y 3- amino-4-hidroxibenzoato de metilo (13 mg, 0,075 mmol) en DMF (500 pl) a 70 °C durante una noche. El disolvente se evaporó y se añadieron agua y acetato de isopropilo. La fase orgánica se concentró y se añadieron MeOH (0,4 ml), KOH en MeOH (10 mg/ml, 0,5 ml) e hidroxilamina al 50 % en agua (0,4 ml) al residuo. La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,4 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 pm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 7,0 mg (41 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 229
W-Hidroxi^-^-propNfemOaminoH^-benzoxazol^-carboxamida
PROCEDIMIENTO GENERAL U
Se agitaron 2-cloro-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 19, (16 mg, 0,075 mmol), 4- propilanilina (10,1 mg, 0,075 mmol) y DIPEA (10 pl, 0,075 mmol) en DMI (400 pl) a 80 °C durante una noche. El compuesto intermedio se purificó por cromatografía en fase inversa (Kinetex, C18, 5 pm, 21 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de agua (TFA al 0,1 %)/acetonitrilo durante 15 minutos).
Se añadieron MeOH (400 pl), KOH en MeOH (10 mg/ml, 400 pl) e hidroxilamina al 50% en agua (400 pl) al éster anterior. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h antes de inactivarse con AcOH (400 pl). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 pm, 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 5,0 mg (20 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 256
Trifluoroacetato de W-h¡drox¡-2-[4-({[(1-met¡l-1H-¡ndol-3-¡l)met¡l]am¡no}met¡l)p¡pê d¡n-1-¡l]-1,3-benzoxazol-5-carboxam¡da PROCEDIMIENTO GENERAL V
Se agitaron 2-cloro-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 19, (211 mg, 1,00 mmol), 4-(N-BOC-am¡nomet¡l)p¡per¡d¡na (240 mg, 0,10 mmol) y carbonato potásico (280 mg, 2,00 mmol) en MeCN (30 ml) a 50 °C durante 1 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, H2SO40,5 M, NaHCO3 sat. y solución salina saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Rendimiento: 380 mg (98%). RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 7,77 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 6,92 (t, J = 5,8 Hz, 1 H) 4,10 -4,18 (m, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 3,11 (td, J = 12,7, 2,6 Hz, 2 H) 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2 H) 1,61 -1,77 (m, 3 H) 1,38 (s, 9 H) 1,11 -1,22 (m, 2 H).
El material anterior se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió HCl 2 M (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 horas. Se añadieron agua y carbonato sódico sólido hasta pH ~10. El producto se extrajo repetidamente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Rendimiento: 200 mg (70 %). MS (ESI+) m/z 290 [M+H]+, pureza por LCMS: 100 %. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 7,77 (d, 1 H) 7,64 - 7,70 (m, 1 H) 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 4,11 - 4,21 (m, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 3,11 (td, J = 12,8, 2,7 Hz, 2 H) 2,47 (d, J = 6,7 Hz, 2 H) 1,76 - 1,85 (m, 2 H) 1,48 - 1,57 (m, 1 H) 1,12 -1,23 (m, 2 H).
La amina anterior (22 mg, 0,075 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (32 mg, 0,150 mmol) y 1- metilindol-3-carboxaldehído (12 mg, 0,075 mmol) en DCE (2 ml) se agitaron a ta durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó por adición de amoniaco conc. en agua y el compuesto intermedio se aisló por cromatografía en fase inversa (Gemini-NX, C18, 5 |jm, 21 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente: agua (bicarbonato amónico 50 mM, pH 10)/acetonitrilo durante 15 minutos).
Se añadieron MeOH (400 jl), KOH en MeOH (10 mg/ml, 400 j l ) e hidroxilamina al 50% en agua (400 j l) al éster anterior. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h antes de inactivarse con AcOH (400 jl). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 10,0 mg (20 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 270
2- [(Benc¡loxi)met¡l]-A/-h¡drox¡-1,3-benzot¡azol-5-carboxam¡da
Se añadieron KOH en MeOH (10 mg/ml, 1 ml) e hidroxilamina al 50% en agua (0,5 ml) a 2-[(benciloxi)metil]-1,3-benzotiazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 20, (32,5 mg. 0,104 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 19,2 mg (59 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 271
W-Hidroxi-2-(hidroximetil)-1,3-benzotiazol-5-carboxamida
Se añadieron KOH (10 mg/ml, 1 ml) e hidroxilamina al 50 % en agua a 2-(hidroximetil)-1,3-benzotiazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTERMEDIO 21, (21,1 mg, 0,094 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml) y el compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 3,6 mg (17 %); sólido de color blanco.
EJEMPLO 272
Trifluoroacetato de W-hidroxi-2-(4-piridin-4-ilbencil)-1,3-benzotiazol-5-carboxamida
Se calentaron 3-amino-4-fluorobenzoato de metilo ( 88 mg, 0,530 mmol) y cloruro de 4-clorofenilacetilo (77 jl, 0,520 mmol) en tolueno ( 6 ml) a 100 °C durante 1 h. Se añadió reactivo de Lawesson (210 mg, 0,520 mmol) y la mezcla se calentó a 110 °C durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 20 % en hexanos como eluyente. Rendimiento: 72,4 mg (44 %); sólido de color blanco. MS(ESI+) m/z 318 [M+H]+. Pureza por HPLC: 100 %. Se añadió PEPPSI-iPr™ (aprox. 5 mg) a una mezcla del cloruro anterior (54,4 mg, 0,171 mmol), ácido 4-piridinaborónico (25,2 mg, 0,205 mmol) y carbonato potásico (35,5 mg, 0,256 mmol) en tolueno (2 ml) y MeOH (2 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 45 min en un reactor de microondas. Se añadieron agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se evaporaron.
Se añadieron KOH (10 mg/ml, 1 ml) e hidroxilamina al 50 % en agua (0,5 ml) al residuo anterior y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de inactivarse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Kinetex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente de TFA al 0,1 % en agua/acetonitrilo durante 15 minutos). Rendimiento: 14,6 mg (18 %, dos etapas).
EJEMPLO 273
W-Hidroxi-2-(piperidin-1-ilmetil)-1,3-benzotiazol-5-carboxamida
Se añadió piperidina (25 jl, 0,238 mmol) a una solución de 2-bromometil-1,3-benzotiazol-5-carboxilato de metilo, COMPUESTO INTEr Me DiO 22, (22,5 mg, 0,079 mmol) en MeCN (2 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 15 min. El disolvente se evaporó y se añadieron KOH en MeOH (10 mg/ml, 1 ml) e hidroxilamina al 50 % en agua (0,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante una noche. El compuesto del título se aisló por cromatografía en fase inversa (Gemini-NX C18, 5 jm , 21 x 50 mm, flujo de 25 ml/min, gradiente: agua (NH4HCO350 mM, pH 10)/acetonitrilo durante 12 minutos). Rendimiento: 15,3 mg ( 66 %, dos etapas); sólido de color blanco.
EJEMPLO 274
Trifluoroacetato de 2-{[b¡s(2-met¡lprop¡l)am¡no]met¡l}-W-h¡drox¡-1,3-benzot¡azol-5-carboxam¡da
Se añad¡ó d¡¡sobut¡lam¡na (41 |jl, 0,238 mmol) a una soluc¡ón de 2-bromomet¡l-1,3-benzot¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo, COMPUESTO INTERMEDIO 22, (22,5 mg, 0,079 mmol) en MeCN (2 ml) y la mezcla se ag¡tó a ta durante 20 m¡n y a 60 °C durante 2 h. El d¡solvente se evaporó y se añad¡eron KOH en MeOH (10 mg/ml, 1 ml) e h¡drox¡lam¡na al 50 % en agua (0,5 ml). La mezcla se ag¡tó a ta durante una noche antes de ¡nact¡varse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se a¡sló por cromatografía en fase ¡nversa (K¡netex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente de TFA al 0,1 % en agua/aceton¡tr¡lo durante 15 m¡nutos). Rend¡m¡ento: 19,2 mg (54 %, dos etapas); sól¡do de color blanco.
EJEMPLO 275
W-H¡drox¡-2-({[4-(1-met¡let¡l)fen¡l]am¡no}met¡l)-1,3-benzot¡azol-5-carboxam¡da
Se ag¡taron 2-bromomet¡l-1,3-benzot¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo, COMPUESTO INTERMEDIO 22, (22,5 mg, 0,079 mmol), 4-¡soprop¡lan¡l¡na (22 mg, 0,158 mmol) y carbonato potás¡co (22 mg, 0,158 mmol) en MeCN (2 ml) a ta durante 20 m¡n y a 60 °C durante 2 h. El d¡solvente se evaporó y se añad¡eron KOH en MeOH (10 mg/ml, 1 ml) e h¡drox¡lam¡na al 50 % en agua (0,5 ml). La mezcla se ag¡tó a ta durante una noche antes de ¡nact¡varse con AcOH (0,5 ml). El compuesto del título se a¡sló por cromatografía en fase ¡nversa (K¡netex C18, 5 jm , 21,2 x 100 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente de TFA al 0,1 % en agua/aceton¡tr¡lo durante 15 m¡nutos). Rend¡m¡ento: 18,0 mg (67 %, dos etapas); sól¡do de color blanco.
EJEMPLO 276
W-H¡drox¡-2-fen¡l-1-benzofuran-5-carboxam¡da
PROCEDIMIENTO GENERAL W
Se añad¡ó PEPPSI-¡Pr™(aprox. 2 mg) a una mezcla de 2-bromo-1-benzofuran-5-carbox¡lato de met¡lo, COMPUESTO INTERMEDIO 23, (13 mg, 0,050 mmol), ác¡do bencenoborón¡co (7 mg, 0,060 mmol) y carbonato potás¡co (14 mg, 0,100 mmol) en tolueno/MeOH (2:1,2 ml). La mezcla se calentó a 100 °C en un reactor de m¡croondas durante 30 m¡n. Se añad¡eron agua y acetato de ¡soprop¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con agua y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en fase ¡nversa (Gem¡n¡-NX, C18, 5 jm , 21 x 100 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente: agua (b¡carbonato amón¡co 50 mM, pH 10)/aceton¡tr¡lo durante 15 m¡nutos).
Al éster anter¡or se añad¡eron MeOH (400 jl), h¡drox¡lam¡na al 50 % en agua (400 j l ) y KOH en MeOH (10 mg/ml, 500 jl). La mezcla se ag¡tó a 50 °C durante 1 h, se ¡nact¡vó con AcOH (200 j l) y el compuesto del título se a¡sló por cromatografía en fase ¡nversa (K¡netex, C18, 5 jm , 21 x 100 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente de agua (TFA al 0,1 %)/aceton¡tr¡lo durante 15 m¡nutos). Rend¡m¡ento: 7,0 mg (54 %); sól¡do de color blanco.
EJEMPLO 282
W-H¡drox¡-2-fen¡l-1-benzofuran-6-carboxam¡da
PROCEDIMIENTO GENERAL X
Se añad¡ó PEPPSI-¡Pr™(aprox. 2 mg) a una mezcla de 2-bromo-1-benzofuran-6-carbox¡lato de met¡lo, COMPUESTO INTERMEDIO 24, (13 mg, 0,050 mmol), ác¡do bencenoborón¡co (7 mg, 0,060 mmol) y carbonato potás¡co (14 mg, 0,100 mmol) en tolueno/MeOH (2:1,2 ml). La mezcla se calentó a 100 °C en un reactor de m¡croondas durante 30 m¡n. Se añad¡eron agua y acetato de ¡soprop¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con agua y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en fase ¡nversa (Gem¡n¡-NX, C18, 5 jm , 21 x 100 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente: agua (b¡carbonato amón¡co 50 mM, pH 10)/aceton¡tr¡lo durante 15 m¡nutos).
Al éster anter¡or se añad¡eron MeOH (400 jl), h¡drox¡lam¡na al 50 % en agua (400 j l ) y KOH en MeOH (10 mg/ml, 500 jl). La mezcla se ag¡tó a 50 °C durante 1 h, se ¡nact¡vó con AcOH (200 j l) y el compuesto del título se a¡sló por cromatografía en fase ¡nversa (K¡netex, C18, 5 jm , 21 x 100 mm, flujo de 25 ml/m¡n, grad¡ente de agua (TFA al 0,1 %)/aceton¡tr¡lo durante 15 m¡nutos). Rend¡m¡ento: 5,0 mg (36 %); sól¡do de color blanco.
Los Ejemplos de la presente ¡nvenc¡ón se enumeran en la Tabla 1, con los datos analít¡cos y detalles s¡ntét¡cos enumerados en la Tabla 2. Los Ejemplos 7, 56-60, 84-86, 120-146, 276, y 282 son ejemplos de referenc¡a.
Tabla 1
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Tabla 2
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ENSAYOS BIOLOGICOS
Método para la medición de la actividad enzimática de HDAC
Materiales y métodos
Todos los Ejemplos se sometieron a ensayo en ensayos enzimáticos de HDAC1, 2, 3, 6 y 8 in vitro. El principio del ensayo se conoce bien (Hauser et al. 2009, Bradner et al. 2010) y todos los reactivos necesarios, tales como enzimas, sustratos, revelador y compuestos de referencia, están disponibles comercialmente (véase, por ejemplo, BPS Biosciences http://www.bpsbioscience.com/). Se realizaron diluciones seriadas 1:3 de las soluciones de trabajo (10 mM en DMSO) de los compuestos en 11 concentraciones con una concentración superior 200 |jM para HDAC1, 2, 3 y 2 j M para HDAC6 y HDAC8. Las reacciones enzimáticas se realizaron en una mezcla que contenía tampón de ensayo, albúmina de suero bovino, sustrato de HDAC y un compuesto de ensayo. Después de la reacción enzimática, se añadió el revelador y después de un tiempo de incubación adicional, se midió la intensidad de fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 360 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. Todos los experimentos se realizaron por duplicado.
Resultados
En la Tabla 3 se muestran valores de CI50 para inhibición de HDAC6 de algunos compuestos de la invención.
T l . V l r I inhi i i n HDA r E m l l inv n i n.
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La selectividad de los compuestos de la invención por HDAC6 sobre otras isoenzimas de la familia de HDAC6 ilustra en la Tabla 4.
Tabla 4. Perfil de selectividad frente a isoformas de HDAC seleccionadas
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Método para la medición de la viabilidad celular
El ensayo de viabilidad celular CellTiter-Blue® (Promega) proporciona un método homogéneo fluorométrico para estimular el número de células viables presentes en placas de múltiples pocillos. El ensayo usa el colorante indicador resazurina para medir la capacidad metabólica de las células. Las células viables conservan la capacidad de reducir resazurina a resorrufina, que es altamente fluorescente. Las células no viables pierden rápidamente la capacidad metabólica y no reducen el colorante indicador, y de ese modo no generan una señal fluorescente.
Materiales y métodos
Se realizaron diluciones seriadas 1:2 de soluciones de trabajo (10 mM en DMSO) en 11 concentraciones. Se dispensaron acústicamente 50 nl/pocillo (solución de trabajo de compuesto 10 mM en DMSO) en placas de ensayo de 384 pocillos con un dispensador acústico (EDC Biosystems ATS-100AV). La concentración de partida final en el ensayo fue de 20 |jM (DMSO al 0,2 %) para los compuestos de ensayo. Se usaron principalmente las siguientes líneas celulares (y origen): PaCa2 (pancreática), U266 (mieloma múltiple), AMO-1 (plasmocitoma), y MDA-MB-231 (adenocarcinoma de mama). Se usaron células PBMC (células mononucleares de sangre periférica) de donantes sanos como células de control. Las células se sembraron en placas de ensayo (negro/transparente, 384 pocillos, Greiner n.° 781091) con compuestos dispensados previamente, 25 jl/pocillo, y se cultivaron durante 72 horas. Después de 72 horas, se diluyó el reactivo Celltiter Blue (Promega n.° G8081) 1:10 con PBS y a continuación se añadió a los pocillos (5 jl/pocillo). Las placas se incubaron durante 2 horas después de la adición del reactivo. Las placas se leyeron en un lector de fluorescencia EnVision (PerkinElmer) con excitación a 544 nm/emisión a 590 nm. Los resultados se calcularon como % de viabilidad celular en comparación con el fondo (células tratadas con DMSO al 0,2 %).
Resultados
En la Tabla 5 se muestran los valores de CI50 de viabilidad celular de algunos compuestos de la invención para una selección de líneas tumorales y PBMC sanas.
Tabla 5. Valores de CI50 para Ejemplos de la invención basados en viabilidad celular en diferentes células después de 72 horas de tratamiento con com uestos^ de la invención
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Método para medición de apoptosis
El ensayo de afinidad de anexina A5 (o anexina V) proporciona un método para cuantificar el número de células que experimentan apoptosis. El ensayo usa la proteína anexina A5 conjugada con fluoresceína (anexina V FITC) y el colorante fluorescente yoduro de propidio (PI) para marcar células apoptóticas tempranas (anexina V positiva, PI negativo) y necróticas/muertas (anexina V positiva, PI positivo), cuantificadas por citometría de flujo. La proteína anexina A5 se une a las superficies de las membranas que contienen fosfolípidos cargados negativamente (fosfatidilserina) que están expuestos en células apoptóticas y muertas, pero no en células normales. PI se une a los ácidos nucleicos de las células que han perdido completamente la integridad de su membrana plasmática, es decir, células necróticas.
Materiales y métodos
Se siguió el protocolo de ensayo de anexina V estándar (véase, por ejemplo, http://www.biolegend.com/pop_pdf.php?id=5161 y las referencias de aplicación del mismo). Se cultivaron 10.000 células de cada línea celular en 400 |jl de medio en placas de 48 pocillos. Se añadieron a las células compuestos de soluciones de trabajo 10 mM en DMSO (el contenido de DMSO fue de un 0,2 %) y se incubaron durante 48 o 72 horas después de la adición de FITC-anexina V (BioLegend) y solución de tinción de PI (BD Biosciences). Las células se analizaron por citometría de flujo, analizándose al menos 4000 células individuales. Los compuestos se sometieron a ensayo individualmente a cuatro concentraciones diferentes (1, 2,5, 5 y 10 jM ) o en combinación con dexametasona 1 jM .
Resultados
En la Tabla 6 se dan los resultados del ensayo de anexina V para un compuesto de la invención (Ejemplo 1) con y sin dexametasona 1 |jM para las líneas celulares de mieloma múltiple OPM-2 y U266. En la Tabla 6, los valores de % de apoptosis con compuestos presentes son con respecto a la ausencia de compuestos (solo DMSO al 0,2 % presente). Tabla 6. % de apoptosis después de 72 horas de tratamiento con diferentes concentraciones de Ejemplo 1 (Ej. 1)
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Referencias
Aldana-Masangkay GI, Sakamoto KM. The role of HDAC6 in cancer. J Biomed Biotechnol 2011, doi:10.1155/2011/875824.
Balasubramanian S, Ramos J, Luo W, Sirisawad M, Verner E, Buggy JJ. A novel histone deacetylase 8 (HDAC8)-specific inhibitor PCI-34051 induces apoptosis in T-cell lymphomas. Leukemia. 2008; 22:1026-1034. Balasubramanian, S.; Verner, E. V.; Buggy, J. J. Isoform-specific histone deacetylase inhibitors: the next step? Cancer Lett. 2009, 280, 211.
Bazzaro M, Lin Z, Santillan A et al., "Ubiquitin proteasome system stress underlies synergistic killing of ovarian cancer cells by bortezomib and a novel HDAC6 inhibitor," Clinical Cancer Research, 2008, vol. 14, no. 22, pág.
7340-7347.
Best, J. D.; Carey, N. Epigenetic therapies for non-oncology indications. Drug Discovery Today 2010, 15, 1008-1014.
Bradner JE, West N, Grachan ML, Greenberg EF, Haggarty SJ, Warnow T et al. Chemical phylogenetics of histone deacetylases. Nat Chem Biol 2010, 6, 238-243.
Brana I, Taberno J. Cardiotoxicity, Annals of Oncology 2010, 21, suplemento 7: vii173-vii179.
Chen, Y.; He, R.; D'Annibale, M. A.; Langley, B.; Kozikowski, A.P. Studies of benzamide- and thiol-based histone deacetylase inhibitorsin models of oxidative-stress-induced neuronal death: identification of some HDAC3-selective inhibitors. ChemMedChem 2009, 4, 842-852.
Choudhary C, Kumar C, Gnad F, Nielsen ML, Rehman M,Walther TC et al. Lysine acetylation targets protein complexes and co-regulates major cellular functions. Science 2009, 325, 834-840.
Cook C, Gendron TF, Scheffel K, Carlomagno Y, Dunmore J, DeTure M, Petrucelli L. Loss of HDAC6, a novel CHIP substrate, alleviates abnormal tau accumulation. Hum Mol Genet 2012, 21,2936-2945.
Cook C, Petrucelli L. 2013. Tau triage decisions mediated by the chaperone network. J Alzheimers Dis 33 suplemento 1:S145-S151.
de Zoeten, E. F.; Wang, L.; Butler, K.; Beier, U. H.; Akimova, T.; Sai, H.; Bradner, J. E.; Mazitschek, R.; Kozikowski, A. P.; Matthias, P.; Hancock, W. W. Histone deacetylase 6 and heat shock protein 90 control the functions of Foxp3(+) T-regulatory cells. Mol. Cell. Biol. 2011, 31,2066-2078.
D'Ydewalle C, Krishnan J, Chiheb DM, Van Damme P, Irobi J, Kozikowski AP, Vanden Berghe P, Timmerman V, Robberecht W, Van Den Bosch L: HDAC6 inhibitors reverse axonal loss in a mouse model of mutant HSPB1-induced Charcot-Marie-Tooth disease. Nat Med 2011, 17:968-974.
Espallergues J, Teegarden SL, Veerakumar A, Boulden J, Challis C, Jochems J, Chan M, Petersen T, Deneris E, Matthias P, Hahn CG, Lucki I, Beck SG, Berton O. HDAC6 regulates glucocorticoid receptor signaling in serotonin pathways with critical impact on stress resilience. J Neurosci 2012, 32, 4400-4416.
Fukada M, Hanai A, Nakayama A, Suzuki T, Miyata N, Rodriguiz RM, Wetsel WC, Yao TP, Kawaguchi Y. Loss of deacetylation activity of h Da C6 affects emotional behavior in mice. PLoS ONE 2012, 7, e30924.
George, P., Bali, P., Annavarapu, S., Scuto, A., Fiskus, W., Guo, F., Sigua, C., Sondarva, G., Moscinski, L., Atadja, P. et al. Combination of the histone deacetylase inhibitor LBH589 and the hsp90 inhibitor 17-AAG is highly active against human CML-BC cells and AML cells with activating mutation of FLT-3. Blood, 2005, 105, 1768-1776. Govindarajan N, Rao P, Burkhardt S, Sananbenesi F, Schlüter OM, Bradke F, Lu J, Fischer A: Reducing HDAC6 ameliorates cognitive deficits in a mouse model for Alzheimer's disease. EMBO Mol Med 2013, 5:52-63.
Greer J. M.; McCombe, P. A. The role of epigenetic mechanisms and processes in autoimmune disorders. Biologics 2012, 6, 307-327.
Gregoretti, I.V., Lee, Y.M. y Goodson, H.V. Molecular evolution of the histone deacetylase family: functional implications of phylogenetic analysis. J. Mol. Biol. 2004, 338, 17-31.
Hauser AT, Jung M, Jung M. Assays for histone deacetylases. Curr Top Med Chem 2009, 9, 227-234.
Hideshima, T.; Bradner, J. E.;, Wong J. et al., Small-molecule inhibition of proteasome and aggresome function induces synergistic antitumor activity in multiple myeloma, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2005, 102, 8567-8572. Jochems J, Boulden J, Lee BG, Blendy JA, Jarpe M, Mazitschek R, Van Duzer JH, Jones S and Berton O. Antidepressant-Like Properties of Novel HDAC6-Selective Inhibitors with Improved Brain Bioavailability. Neuropsychopharmacology 2014, 39, 389-400.
Kalin JH, Bergman JA. Development and therapeutic implications of selective histone deacetylase 6 inhibitors. J Med Chem 2013, 56, 6297-6313.
Karberg, S. Switching on epigenetic therapy. Cell 2009, 139, 1029-1031.
Kawaguchi Y. Loss of deacetylation activity of Hdac6 affects emotional behavior in mice. PloSone 2012, 7, e30924. Kim, C.; Choi, H.; Jung, E. S.; Lee, W.; Oh, S.; Jeon, N. L.; Mook-Jung, I. HDAC6 inhibitor blocks amyloid beta-induced impairment of mitochondrial transport in hippocampal neurons. PLoS One 2012, 7, e42983.
Kim, D.; Frank, C. L.; Dobbin, M. M.; Tsunemoto, R. K.; Tu, W.; Peng, P. L.; Guan, J. S.; Lee, B. H.; Moy, L. Y.; Giusti, P.; Broodie, N.; Mazitschek, R.; Delalle, I.; Haggarty, S. J.; Neve, R. L.; Lu, Y.; Tsai, L. H. Deregulation of HDAC1 by p25/Cdk5 in neurotoxicity. Neuron 2008, 60, 803-817.
Kouzarides, T. Chromatin modifications and their function. Cell 2007, 128, 693-705.
Lee J.K.; Zheng B. Role of myelin-associated inhibitors in axonal repair after spinal cord injury. Exp Neurol 2012, 235:33-42.
Lee, Y. S.; Lim, K. H.; Guo, X.; Kawaguchi, Y.; Gao, Y.; Barrientos, T.; Ordentlich, P.; Wang, X. F.; Counter, C. M.; Yao, T. P. The cytoplasmic deacetylase HDAC6 is required for efficient oncogenic tumorigenesis. Cancer Res.
2008, 68, 7561-7569.
Morris MJ, Karra AS, Monteggia LM. Histone deacetylates govern cellular mechanisms underlying behavioral and synaptic plasticity in the developing and adult brain. Behav Pharmacol. 2010, 21, 409-419.
Parmigiani, R. B.; Xu, W. S.; Venta-Perez, G.; Erdjument- Bromage, H.; Yaneva, M.; Tempst, P.; Marks, P. A. HDAC6 is a specific deacetylase of peroxiredoxins and is involved in redox regulation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
2008, 105, 9633-9638.
Prince HM, Bishton MJ, Harrison SJ. Clinical studies of histone deacetylase inhibitors. Clin Cancer Res 2009; 15, 3958-3969.
Raje N, Vogl DT, Hari PN, Jagannath S, Jones SS, Supko JG, Leone G, Wheeler C, Orlowski RZ, Richardson PG, and Lonial S. ACY-1215, a Selective Histone Deacetylase (HDAC) 6 Inhibitor: Interim Results Of Combination Therapy With Bortezomib In Patients With Multiple Myeloma (MM) ASH 2013 Annual Meeting Abstract 759.
Rao, R., Fiskus, W., Yang, Y., Lee, P., Joshi, R., Fernandez, P., Mandawat, A., Atadja, P., Bradner, J.E. y Bhalla, K. HDAC6 inhibition enhances 17-AAG-mediated abrogation of hsp90 chaperone function in human leukemia cells. Blood, 2008, 112, 1886-1893.
Santo L, Hideshima T, Kung AL, Tseng J-C, Tamang D, Yang M, Jarpe M, van Duzer JH, Mazitschek R, Ogier WC, Cirstea D, Rodig S, Eda H, Scullen T, Canavese M, Bradner J, Anderson KC, Jones SS, Raje N. Preclinical activity, pharmacodynamic, and pharmacokinetic properties of a selective HDAC6 inhibitor, ACY-1215, in combination with bortezomib in multiple myeloma. Blood 2012, 119:11,2579-2589.
Simoes-Pires C, Zwick V, Nurisso A, Schenker E, Carrupt P-A and Cuendet M. HDAC6 as a target for neurodegenerative diseases: what makes it different from the other HDACs? Molecular Neurodegeneration 2013, 8:7, 1-16.
Smith, B.C., Hallows, W.C. & Denu, J.M. Mechanisms and molecular probes of sirtuins. Chem. Biol. 2008, 15, 1002-1013.
Southwood CM, Peppi M, Dryden S, Tainsky MA, Gow A. Microtubule deacetylases, SirT2 and HDAC6, in the nervous system. Neurochem Res 2007, 32,187-195.
Ververis, K., Hiong, A., Karagiannis, T.C., and Licciardi, P.V. "Histone deacetylase inhibitors (HDACIs): multitargeted anticancer agents", Biologics: Targets and Therapy 2013, 747-60.
Witt, O.; Deubzer, H. E.; Milde, T.; Oehme, I. HDAC family: What are the cancer relevant targets? Cancer Lett.
2009, 277, 8-21.
Xu X, Kozikowski AP, Pozzo-Miller L. A selective histone deacetylase-6 inhibitor improves BDNF trafficking in hippocampal neurons from Mecp2 knockout mice: implications for Rett syndrome. Frontiers in Cellular Neuroscience 2014, 8:68, 1-9.
Zhang, Y.; Kwon, S.; Yamaguchi, T.; Cubizolles, F.; Rousseaux, S.; Kneissel, M.; Cao, C.; Li, N.; Cheng, H. L.; Chua, K.; Lombard, D.; Mizeracki, A.; Matthias, G.; Alt, F. W.; Khochbin, S.; Matthias, P. Mice lacking histone deacetylase 6 have hyperacetylated tubulin but are viable and develop normally. Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701.
Zhao, S. et al. Regulation of cellular metabolism by protein lysine acetylation. Science 2010, 327, 1000-1004.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (la) o (Ib)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es
(i)
Figure imgf000135_0002
en donde
cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, R3Y1-Q2 , R4R5N-Q3, R6S(O)2-Q4, y
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y dos R2 unidos a átomos adyacentes del anillo Ai, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, e hidroxi;
R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, R8O-Q6, y R9R10N-Q7 ;
R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y R11O-Q8; o R4 y R5 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre alquilo C1-C6 y R12O-Q9 ; R6 se selecciona entre H y alquilo C1-C6;
cada R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, halógeno, R13O-Q10, R14R15N-Q11, y R1aS(O)2-Q12, y dos R7 unidos a átomos adyacentes del anillo A2 , junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de 5 o 6 miembros;
R8 se selecciona entre H y alquilo C1-C6;
R9 y R10 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
cada uno de R11, R12 y R13 se selecciona entre H y alquilo C1-C6;
R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros;
R1a se selecciona entre H y alquilo C1-C6;
el anillo A1 y el anillo A2 se seleccionan independientemente entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros; b y c son números enteros de 0 a 3;
Q1 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, alquenileno C2-C4, y Q13-Y2-Q14;
Q2 se selecciona entre un enlace directo y alquileno C1-C3;
Q3 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y C(O);
Q4 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y NR17;
Q5 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, S(O)2NR18, Q15-Y3-Q16, y
Figure imgf000136_0001
cada uno de Qa, Q7 y Q8 se selecciona independientemente entre alquileno C1-C3;
cada uno de Qg y Q10 se selecciona independientemente entre un enlace directo y alquileno C1-C3;
Q11 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y C(O);
Q12 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y NR^;
Q13 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3, y alquileno C1-C3 sustituido con R20 y R21; cada uno de Q14, Q15, Q1a, Q17 y Q18 se selecciona independientemente entre un enlace directo y alquileno
C1-C3;
cada uno de R17, R18, y R19 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3;
R20 y R21 están unidos al mismo átomo de carbono y forman junto con el átomo de carbono al que están
unidos un cicloalquilo C3-C6;
Y1 se selecciona entre O y S;
Y2 se selecciona entre O, y NR22;
Y3 se selecciona entre O y NR23;
R22 se selecciona entre H, fenilo, y alquilo C1-C3, alquilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre fenilo y NR24R25;
R23 es H o alquilo C1-C3; y
R24 y R25 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C3, o R24 y R25 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, un anillo de 5 o 6 miembros;
(ii) R2aR27N-Q1g, en donde
R2a y R27 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8; o R2a y R27, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más restos R28;
cada R28 se selecciona independientemente entre R2gOC(O)NR30, y
Figure imgf000136_0002
y dos R28 unidos a átomos adyacentes del anillo, junto con los átomos a los que están unidos, pueden
formar un anillo de 5 o 6 miembros;
R29 y R30 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6;
R31 se selecciona entre alquilo C1-C6 y halógeno;
d es un número entero de 0 a 3;
el anillo A3 se selecciona entre arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Q19 es un enlace directo o alquileno C1-C3;
Q20 se selecciona entre un enlace directo, alquileno C1-C3 y Q21-NR32-Q22;
Q21 yQ 22 se seleccionan independientemente entre un enlace directo y alquileno C1-C3; y
R32 se selecciona entre H y alquilo C1-C6; o
(iv) hidroxi-alquilo C1-C6;
B1 es O o S;
B2 es N o CR34;
W es N o CR35;
X es N o CR3a;
Z es N o CR37;
R34 es H, alquilo C1-C3 o halógeno;
R35, R3a y R37 se seleccionan independientemente entre H y F; y
cualquier alquilo, o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más F;
con la condición de que cuando Q1 es un enlace directo o alquileno C1-C3, y el anillo A1 es fenilo, b no es 0; y con
la condición de que el compuesto no es 2-amino-W-hidroxibenzo[d]tiazol-5-carboxamida.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona entre
(i)
13 a
Figure imgf000137_0001
(ii) R26R27N-Q19;
en donde R2, b, el anillo Ai, Qi, R26, R27 y Q19 son como se definen en la reivindicación 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde b es un número entero de 1 a 3.
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 se selecciona entre alquilo C1-C6, halógeno y
Figure imgf000137_0002
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R26 y R27, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, forman un anillo de 5 o 6 miembros sustituido con un resto R28; y
R28 es
Figure imgf000137_0003
6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde B2 es N.
7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde B1 es O.
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde W es CR35, X es CR36 y Z es CR37.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre
N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(4-bromofenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(4-terc-butilfenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(3,4-difluorofenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(2,6-difluorofenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(2-clorofenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-piridin-3-il-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(2,5-diclorofenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(3-bromofenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-[4-(difluorometoxi)fenil]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(3,4-dimetoxifenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(2,5-dimetoxifenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(2'-fluorobifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(4-piridin-4-ilfenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(4-piridin-3-ilfenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-bifenil-4-il-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(2'-fluoro-3'-metoxibifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, N-hidroxi-2-[4-(4-metoxipiridin-3-il)fenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, N-hidroxi-2-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, N-hidroxi-2-[4-(2-metoxipiridin-3-il)fenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, 2-(4-cidopropilfenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4'-(piperidin-1-ilmetil)bifenil-4-il]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, 2-(4-aminofenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(2-doro-6-fluorofenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-[4-(dietilamino)fenil]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(2,6-didorofenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-piridin-2-il-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(4-cianofenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, N-hidroxi-2-{4-[(fenilsulfonil)amino]fenil}-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, 2-(1H-benzotriazol-5-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(2-metilpiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(6-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(fenilamino)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-{[4-(1-metiletil)fenil]amino}-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-[bencil(metil)amino]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[(2-feniletil)amino]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, 2-{[3-(benciloxi)fenil]amino}-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(4-bencilpiperidin-1-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1,3-benzoxazol-6-carboxamida,
2-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-6-carboxamida,
2-(4-terc-butilfenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-6-carboxamida,
2-(6-doropiridin-3-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-6-carboxamida,
2-(1H-benzotriazol-5-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-6-carboxamida,
2-(2,3'-bipiridin-5-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-piridin-4-il-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-6-carboxamida, 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-6-carboxamida, 2-(4-butilfenil)-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-tiofen-3-il-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
2-(1-benzofuran-2-il)-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-quinolin-8-il-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-naftalen-2-il-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
2-[3-(benciloxi)fenil]-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
2-(2-fluoro-3-metoxifenil)-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
2-(5-doro-2-metoxifenil)-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1,3-benzotiazol-5-carboxamida,
2-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-5-carboxamida,
2-(4-terc-butilfenil)-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,3-benzotiazol-5-carboxamida,
2-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-5-carboxamida,
2-(5-bromopiridin-3-il)-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(7-metoxi-1-benzofuran-2-il)-1,3-benzotiazol-5-carboxamida, 2-(4-etilfenil)-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil][1,3]oxazolo[5,4-b]piridina-6-carboxamida, N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]tieno[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1-benzotiofeno-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-N-hidroxi-1-benzotiofeno-5-carboxamida, N-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(1H-pirazol-4-il)-1-benzotiofeno-5-carboxamida, N-hidroxi-2-(1H-indol-5-il)-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-piridin-3-il-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(2-metoxipiridin-3-il)-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-hidroxi-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
2-(4-terc-butilfenil)-N-hidroxi-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
2-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-N-hidroxi-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-N-hidroxi-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-N-hidroxi-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
2-[3-doro-4-(1-metiletoxi)fenil]-N-hidroxi-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
2-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]-N-hidroxi-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]tieno[3,2-b]piridina-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1-benzofuran-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]-1-benzofuran-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]furo[2,3-b]piridina-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]furo[3,2-b]piridina-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]furo[3,2-b]piridina-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)fenil]furo[2,3-b]piridina-6-carboxamida,
2-[(dietilamino)metil]-N-hidroxi-1-benzofuran-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-1-benzofuran-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-(hidroximetil)-1-benzofuran-6-carboxamida,
2-(3,4-dimetoxifenil)-N-hidroxi-1-benzotiofeno-6-carboxamida,
2-dibenzo[b,d]furan-4-il-N-hidroxi-1-benzotiofeno-6-carboxamida,
2-furan-3-il-N-hidroxi-1-benzotiofeno-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-benzotiofeno-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-(hidroximetil)-1-benzofuran-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[6-(4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-{6-[(1-feniletil)amino]piridin-3-il}-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-{6-[(cis)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piridin-3-il}-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, N-hidroxi-2-{6-[(2-metilpropil)amino]piridin-3-il}-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-{6-[bis(2-metoxietil)amino]piridin-3-il}-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, N-hidroxi-2-{6-[(piridin-2-ilmetil)amino]piridin-3-il}-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, 2-[6-(cidoheptilamino)piridin-3-il]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-{6-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]piridin-3-il}-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, N-hidroxi-2-{6-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]piridin-3-il}-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, N-hidroxi-2-(6-fenilpiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-[(3-fluorofenoxi)metil]-N-hidroxi-1-benzofuran-5-carboxamida,
2-[(4-terc-butilfenoxi)metil]-N-hidroxi-1-benzofuran-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-{6-[(1-metiletil)sulfanil]piridin-3-il}-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-[2-fluoro-4-(1-metiletil)fenil]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[3-(1-metiletil)fenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(4-bromo-2-morfolin-4-ilfenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(1-metiletil)-2-pirrolidin-1-ilfenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[6-(1-metiletil)piridin-3-il]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(4-bromo-2-etoxifenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(3-fluorobifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(2',3-difluorobifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(2-fluoro-4-piridin-3-ilfenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-[2-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(2'-metoxibifenil-4-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(2',5'-difluorobifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(5'-doro-2'-metoxibifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-[4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(2'-hidroxibifenil-4-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(3'-fluoro-4'-hidroxibifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(5'-fluoro-2'-hidroxibifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(3-fluoro-3',4'-dimetoxibifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-[3-fluoro-4'-(hidroximetil)bifenil-4-il]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, 2-[3-fluoro-2'-(hidroximetil)bifenil-4-il]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(3-fluoro-4'-hidroxibifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-[4-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-2-fluorofenil]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, 2-(3,3'-difluoro-2'-hidroxibifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-fluorofenil]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, 2-(3,5'-difluoro-2'-metoxibifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[3-(piperidin-1-ilmetil)fenil]-1-benzotiofeno-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(3-metoxibifenil-4-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(2'-fluoro-3-metoxibifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(2'-fluoro-3,3'-dimetoxibifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[3-metoxi-4'-(1-metiletil)bifenil-4-il]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(4'-fluoro-3-metoxibifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(4'-amino-3,3'-dimetoxibifenil-4-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[3-(piperidin-1-ilmetil)fenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(3-{[(cis)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}fenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, 2-(3-{[bis(2-metilpropil)amino]metil}fenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, 2-(3-{[cidohexil(metil)amino]metil}fenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(3-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}fenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, N-hidroxi-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenil]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(4-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}fenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, 2-(4-{[bis(2-metilpropil)amino]metil}fenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, N-hidroxi-2-{4-[(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)metil]fenil}-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, 2-{4-[(terc-butilamino)metil]fenil}-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-[3-fluoro-4-(1-metiletil)fenil]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(3,4-dimetilfenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(4-propilfenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(4-bromo-2-dorofenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(2-metoxipiridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(4-bromo-3-fluorofenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(2-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(2-hidroxinaftalen-1-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(2-fenil-1H-imidazol-5-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(2-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(5-doro-2-hidroxifenil)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(2-metil-1H-indol-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[(4-propilfenil)amino]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(bifenil-3-ilamino)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-[(3-fluorofenil)amino]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(cidooctilamino)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[(3-metoxifenil)amino]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-[(bifenil-4-ilmetil)amino]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[(4-metoxibencil)amino]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[(4-metoxifenil)amino]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[(naftalen-1-ilmetil)amino]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[(2-metoxifenil)amino]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(bencilamino)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(cidohexilamino)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-[bencil(fenil)amino]-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[(4-metoxibencil)(metil)amino]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-{[2-(4-metoxifenil)etil]amino}-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-{(3,4-dimetoxibencil)[2-(dimetilamino)etil]amino}-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida, N-hidroxi-2-{[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]amino}-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-{[4-(2-etoxietoxi)fenil]amino}-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-{[3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]amino}-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-{[3-(2-etoxietoxi)fenil]amino}-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(4-dorobencil)-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[2-(metilsulfonil)fenil]-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-[3-(hidroximetil)fenil]-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-(hidroximetil)fenil]-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-[4-({[(1-metil-1H-indol-3-il)metil]amino}metil)piperidin-1-il]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-{4-[(bencilamino)metil]piperidin-1-il}-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-{[2-(1-metiletil)fenil]amino}-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[metil(4-metilfenil)amino]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[(4-metoxifenil)(metil)amino]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-{[1-(3-fluorofenil)cidohexil]amino}-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[(4-metilfenil)amino]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(dietilamino)-N-hidroxi-1,3-benzoxazol-5-carboxamida,
2-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-[6-(1-metiletoxi)piridin-3-il]-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-(2-metoxipiridin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-(5-metoxipiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-6-carboxamida,
2-[(benciloxi)metil]-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(hidroximetil)-1,3-benzotiazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(4-piridin-4-ilbencil)-1,3-benzotiazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(piperidin-1-ilmetil)-1,3-benzotiazol-5-carboxamida,
2-{[bis(2-metilpropil)amino]metil}-N-hidroxi-1,3-benzotiazol-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-({[4-(1-metiletil)fenil]amino}metil)-1,3-benzotiazol-5-carboxamida,
2-(3-fluorofenil)-N-hidroxi-1-benzofuran-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(6-metoxipiridin-3-il)-1-benzofuran-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1-benzofuran-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-pirimidin-5-il-1-benzofuran-5-carboxamida,
N-hidroxi-2-[2-(hidroximetil)fenil]-1-benzofuran-5-carboxamida,
2-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}-N-hidroxi-1-benzofuran-6-carboxamida,
N-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)-1-benzofuran-6-carboxamida, y
N-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-1-benzofuran-6-carboxamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en terapia.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno autoinmune, un trastorno mental, un trastorno neurodegenerativo 0 un trastorno hiperproliferativo.
13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con un agente terapéutico adicional.
14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el agente terapéutico adicional es dexametasona.
15. Un producto de combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico adicional.
16. El producto de combinación de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el agente terapéutico adicional es un agente útil en el tratamiento de un trastorno autoinmune, un trastorno mental, un trastorno neurodegenerativo o un trastorno hiperproliferativo.
17. El producto de combinación de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el agente terapéutico adicional es dexametasona.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3790883A4 (en) * 2018-05-09 2022-08-24 Aprinoia Therapeutics Limited HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
IL307972A (en) * 2018-08-06 2023-12-01 Univ Leland Stanford Junior 2-Arylbenzimidazoles as PPARCG1A agonists for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2020033520A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Indole and azaindole inhibitors of pad enzymes
US11981680B2 (en) 2018-08-08 2024-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thienopyrroles as PAD4 inhibitors
KR102146741B1 (ko) * 2018-10-31 2020-08-21 계명대학교 산학협력단 항바이러스 조성물
BR112021009921A2 (pt) * 2018-11-23 2021-08-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. composição farmacêutica que compreende inibidores de histona desacetilase 6
TW202140477A (zh) * 2020-02-12 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 雜環ｐａｄ４抑制劑
CN112516142B (zh) * 2020-12-11 2021-10-15 北京华氏精恒医药科技有限公司 一种具有hdac抑制活性的药物组合物、制备方法及其用途
WO2022226388A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Tenaya Therapeutics, Inc. Hdac6 inhibitors for use in the treatment of dilated cardiomyopathy
JP2024519499A (ja) 2021-05-04 2024-05-14 テナヤ セラピューティクス， インコーポレイテッド 代謝疾患及びｈｆｐｅｆの治療に使用するための２－フルオロアルキル－１，３，４－オキサジアゾール－５－イル－チアゾール、ｈｄａｃ６阻害剤
CN114409638B (zh) * 2022-02-09 2023-02-14 深圳大学 组蛋白去乙酰化酶8选择性降解剂、制备方法及其在抗肿瘤活性中的应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861533B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Irm Llc Solution phase sythesis of arylbenzoxazoles
WO2005028447A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 S*Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
ZA200602181B (en) * 2003-09-22 2007-06-27 S Bio Pte Ltd Benzimidazole derivatives: Preparation and pharmaceutical applications
WO2005066151A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
ITFI20050041A1 (it) * 2005-03-15 2006-09-16 Menarini Internat Operations Luxembourg Sa Idrossammati come inibitori dell'istone deacelitasi, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono
JP5313883B2 (ja) 2007-04-18 2013-10-09 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2008129276A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disulfonamides useful in the treatment of inflammation
EP2217588A4 (en) 2007-11-02 2013-12-04 Methylgene Inc INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE
UA103013C2 (uk) 2007-12-06 2013-09-10 Тиботек Фармасьютикелз Амідні сполуки як активатори противірусних препаратів
JP5670877B2 (ja) * 2008-04-15 2015-02-18 ファーマサイクリックス，インク． ヒストン脱アセチル化酵素の選択的インヒビター
WO2010061903A1 (ja) * 2008-11-27 2010-06-03 塩野義製薬株式会社 Pi3k阻害活性を有するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体
US20120015943A1 (en) 2010-07-19 2012-01-19 Millennium Pharmacuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2014015088A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Amide, urea or sulfone amide linked benzothiazole inhibitors of endothelial lipase
CA2922230A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Ambit Biosciences Corporation Biaryl acetamide compounds and methods of use thereof
MX2016011833A (es) * 2014-03-12 2017-03-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Nuevos compuestos como inhibidores de histona desacetilasa 6 y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
WO2015188015A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
AU2015394628A1 (en) 2015-05-11 2017-12-21 Kancera Ab Benzimidazole derivates useful as inhibitors of mammalian histone deacetylase activity

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