ES2821790T3

ES2821790T3 - Moduladores de la vía de estrés integrada

Info

Publication number: ES2821790T3
Application number: ES17724205T
Authority: ES
Inventors: Carmela Sidrauski; Marina Pliushchev; Jennifer M Frost; Lawrence A Black; Xiangdong Xu; Ramzi Farah Sweis; Lei Shi; Qingwei I Zhang; Yunsong Tong; Charles W Hutchins; Seungwon Chung; Michael J Dart
Original assignee: AbbVie Inc; Calico Life Sciences LLC
Current assignee: AbbVie Inc; Calico Life Sciences LLC
Priority date: 2016-05-05
Filing date: 2017-05-05
Publication date: 2021-04-27
Anticipated expiration: 2037-05-05
Also published as: EP3778575A1; PT3452454T; US20190142806A1; CN109641853A; JP6869331B2; US10864196B2; CA3023161A1; JP2019515042A; JP2021107415A; AU2017260363B2; ES2821790T8; EP3452454B1; US20210113532A1; EP3452454A1; AR108394A1; UY37231A; WO2017193030A1; AU2017260363A1; TW201808914A

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: D es **(Ver fórmula)** L1 es CH2O-* o CH2OCH2-*, L2 se selecciona de CH2O-*, CH2OCH2-*, u -O-, y "-*" indica el punto de unión a A o Z, respectivamente; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6; A y W son cada uno independientemente fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en la que cada fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RY; Z es hidrógeno, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en la que cada fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RY; cada RX se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo-C1-C6, haloalquilo C1-C6, amino-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, y -S(O)2RD; cada RY se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo-C1- C6, halo-alquilo C1-C6, halo-alcoxi C1-C6, amino-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH,-C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD, y G1; o 2 grupos RY en átomos adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo condensado de 3-7 miembros, heterociclilo condensado de 3-7 miembros, arilo, o heteroarilo condensado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 RX; cada G1 es independientemente cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en la que cada cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 RZ; cada RZ se selecciona independientemente de el grupo que consiste en alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo-C1-C6, halo35 alquilo C1-C6, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, y -S(O)2RD; RA es, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C6, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, - C(O)OH, o -C(O)ORD; cada uno de RB y RC es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6; o RB y RC junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 RZ; cada RD es independientemente alquilo C1-C6 o halo-alquilo C1-C6; cada RE es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, o halo-alquilo C1-C6; cada RF es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, o halo; y m es 1, 3, o 5.

Description

DESCRIPCIÓN

Moduladores de la vía de estrés integrada

Antecedentes

En los metazoos, diversas señales de estrés convergen en un único evento de fosforilación en la serina 51 de un efector común, el factor de inicio de la traducción eIF2a. Esta etapa se realiza por cuatro eIF2a cinasas en células de mamífero: PERK, que responde a una acumulación de proteínas desplegadas en el retículo endoplásmico (RE), GCN2 a la inanición de aminoácidos y luz UV, PKR a infección viral y estrés metabólico, y HRI a la deficiencia de hemo. Esta colección de vías de señalización se ha denominado "respuesta integrada al estrés" (ISR), ya que convergen en el mismo evento molecular. La fosforilación de eIF2a da como resultado una atenuación de la traducción con consecuencias que permiten a las células hacer frente a estrés variado (Wek, R.C. et al, Biochem Soc Trans (2006) 34(Pt 1 ):7-11).

EIF2 (que está compuesto por tres subunidades, a, p y y) se une a GTP y el iniciador Met-ARNt para formar el complejo ternario (eIF2-GTP-Met-ARNti), que, a su vez, se asocia con la subunidad ribosómica 40S analizando la 5'UTR de los ARNm para seleccionar el codón AUG de inicio. Tras la fosforilación de su subunidad a, eIF2 se convierte en un inhibidor competitivo de su factor de intercambio GTP (GEF), eIF2B (Hinnebusch, A.G. y Lorsch, J.R. Cold Spring Harbor Perspect Biol (2012) 4(10)). La unión estrecha y no productiva de eIF2 fosforilado a eIF2B evita la carga del complejo eIF2 con GTP, bloqueando así la formación del complejo ternario y reduciendo el inicio de la traducción (Krishnamoorthy, T. et al, Mol Cell Biol (2001) 21(15):5018-5030). Debido a que eIF2B es menos abundante que eIF2, la fosforilación de solo una pequeña fracción del eIF2 total tiene un impacto drástico en la actividad de eIF2B en las células.

eIF2B es una máquina molecular compleja, compuesta por cinco subunidades diferentes, eIF2B1 a eIF2B5. eIF2B5 cataliza la reacción de intercambio de GDP/GTP y, junto con una subunidad eIF2B3 parcialmente homóloga, constituye el "núcleo catalítico" (Williams, D.D. et al, J Biol Chem (2001) 276:24697-24703). Las tres subunidades restantes (eIF2B1, eIF2B2 y eIF2B4) también son muy homólogas entre sí y forman un "subcomplejo regulador" que proporciona sitios de unión para el sustrato de eIF2B eIF2 (Dev, K. et al, Mol Cell Biol (2010) 30:5218-5233). El intercambio de GDP con GTP en eIF2 es catalizado por su factor de intercambio de nucleótido de guanina (GEF) dedicado eIF2B. eIF2B existe como un decámero (B12 B22 B32 B42 B52) o dímero de dos pentámeros en las células (Gordiyenko, Y. et al, Nat Commun (2014) 5:3902; Wortham, N.C. et al, FASEB J (2014) 28:2225-2237). Moléculas tales como ISRIB interactúan y estabilizan la conformación dimérica eIF2B, mejorando así la actividad intrínseca de GEF y haciendo que las células sean menos sensibles a los efectos celulares de la fosforilación de eIF2a (Sidrauski, C. et al, eLife (2015) e07314; Sekine, Y. et al, Science (2015) 348:1027-1030). El documento WO 2015/03877 describe activadores de eIF2a cinasa de urea sustituidos.

Las terapias de moléculas pequeñas que pueden modular la actividad de eIF2B pueden tener el potencial de atenuar la rama PERK de UPR e iSr general y, por lo tanto, pueden usarse en la prevención y/o el tratamiento de diversas enfermedades, tales como una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, cáncer, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, o una enfermedad metabólica.

Sumario de la invención

La presente invención presenta compuestos, composiciones y métodos para la modulación de eIF2B (por ejemplo, activación de eIF2B) y la atenuación de la vía de señalización de ISR. En algunas realizaciones, la presente invención presenta un modulador de eIF2B (por ejemplo, un activador de eIF2B) que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, la presente invención presenta métodos para usar un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, por ejemplo, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, cáncer, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica, o una enfermedad o trastorno asociado con una función deteriorada de eIF2B o componentes en la vía de ISR (por ejemplo, la vía de eIF2).

En un aspecto, la presente invención presenta un compuesto de Fórmula (I):

Fórmula (I)

o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

D es

L1 es CH²O-* o CH²OCH²-*, L2 se selecciona de CH²O-*, CH²OCH²-*, u -O-, y "-*" indica el punto de unión a A o Z, respectivamente;

R1 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶;

A y W son cada uno independientemente fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en la que cada fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RY;

Z es hidrógeno, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en la que cada fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RY;

cada RX se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C¹-C⁶, hidroxi-alquilo-C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, amino-alquilo C¹-C⁶, ciano-alquilo C¹-C⁶, oxo, halo, ciano, -o Ra, -NRbRc, NRbC(O)Rd, -C(O)NRbRc, C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE -S(O)RD, y -S(O)²RD);

cada RY se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, hidroxi-alquilo-Cr C6, halo-alquilo C¹-C⁶, halo-alcoxi C¹-C⁶, amino-alquilo C¹-C⁶, ciano-alquilo C¹-C⁶, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH,-C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)²RD, y G1; o

2 grupos RY en átomos adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo condensado de 3-7 miembros, heterociclilo condensado de 3-7 miembros, arilo, o heteroarilo condensado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 RX;

cada G1 es independientemente cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en la que cada cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 RZ;

cada RZ se selecciona independientemente de el grupo que consiste en alquilo C¹-C⁶, hidroxi-alquilo-C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, y -S(O)²RD; RA es, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, o -C(O)ORD;

cada uno de RB y RC es independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C⁶; o

RB y RC junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 RZ;

cada RD es independientemente alquilo C¹-C⁶o halo-alquilo C¹-C⁶; cada RE es independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, o halo-alquilo C¹-C⁶; cada RF es independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, o halo; y m es 1, 3, o 5,

La invención también se refiere a compuestos de Fórmula (I-a):

o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en la que:

D es biciclo[1.1.1]pentanilo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos RX;

L1 y L2 son cada uno independientemente CH²O-*, CH²OCH²-*, u -O-, y "-*" indica el punto de unión a A o Z, respectivamente;

R1 es hidrógeno;

A y W son cada uno independientemente fenilo, piridilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos RY;

Z es hidrógeno, fenilo, o piridilo, en la que fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos RY; cada RX es flúor, oxo, u OH;

cada RY es independientemente cloro, flúor, CF³, CH³, CH²CH³, CH(CH³)², OCH³, OCH(CH³)², CN, o G1; o 2 grupos RY en átomos adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de furanilo, pirrolilo, o dioxolanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 RX; y

G1 es ciclopropilo.

Se definen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-b):

Fórmula (I-b)

o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de A, W, Z, L1, y L2 se define como para la Fórmula (I).

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-c):

Fórmula (I-c)

o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de A, W, Z, y L2 se define como para la Fórmula (I).

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-d):

Fórmula (I-d)

o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de W, Z, L2, y RY se define como para la Fórmula (I).

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-e-1), Fórmula (I-e-2), Fórmula (I-e-3), Fórmula (I-e-4), o Fórmula (I-e-5):

Fórmula (I-e-2)

Fórmula (I-e-5)

o una sal, solvato, hidrato, tautomero, o estereoisomero farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que cada uno de A, Z, L1, y L2 se define como para la Fórmula (I).

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-f):

Fórmula (I-f)

o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de A, W, L1, L2, y RY se define como para la Fórmula (I).

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-g):

Fórmula (I-g)

o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de A, W, Z, L1, L2, y RX se define como para la Fórmula (I).

En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de cualquier compuesto expuesto en la Tabla 1, o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e-1), (I-e-2), (I-e-3), (I-e-4), (I-e-5), (I-f), o (I-g)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula como una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención presenta un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, cáncer, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica, o una enfermedad o trastorno asociado con una función deteriorada de eIF2B o componentes en la vía de ISR (por ejemplo, la vía de eIF2) en un sujeto, en el que el método comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición del mismo, a un sujeto.

En algunas realizaciones, el método comprende el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente, ataxia infantil con hipomielinización del SNC, una leucodistrofia, una leucoencefalopatía, enfermedad hipomielinizante o desmielinizante, un síndrome de discapacidad intelectual, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, enfermedad de Huntington, demencia (por ejemplo, demencia asociada al VIH o demencia con cuerpos de Lewy), Kuru, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, una tauopatía, o enfermedad priónica. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende una enfermedad psiquiátrica tal como agorafobia, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, amnesia, trastorno de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno dismórfico corporal, bulimia nerviosa, claustrofobia, depresión, delirios, síndrome de Diógenes, dispraxia, insomnio, síndrome de Munchausen, narcolepsia, trastorno de personalidad narcisista, trastorno obsesivo compulsivo, psicosis, trastorno fóbico, esquizofrenia, trastorno afectivo estacional, trastorno de personalidad esquizoide, sonambulismo, fobia social, abuso de sustancias, discinesia tardía, síndrome de Tourette, o tricotilomanía. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende una enfermedad o trastorno con síntomas de deterioro cognitivo o declive cognitivo tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esquizofrenia, autismo, demencia frontotemporal, demencia (por ejemplo, demencia asociada al VIH o demencia con cuerpos de Lewy), demencia relacionada con la edad, encefalopatía traumática crónica, deterioro neurocognitivo inducido por VIH, un trastorno neurocognitivo asociado al VIH, una lesión hipóxica (por ejemplo, lesión cerebral prematura, hipoxia perinatal crónica), lesión cerebral traumática, o disfunción cognitiva posoperatoria. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende un síndrome de discapacidad intelectual. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende un deterioro cognitivo leve.

En algunas realizaciones, el método comprende el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, el cáncer comprende cáncer de páncreas, cáncer de mama, mieloma múltiple, o un cáncer de las células secretoras. En algunas realizaciones, el método comprende el tratamiento del cáncer en combinación con un agente quimioterapéutico para mejorar la memoria (por ejemplo, memoria a largo plazo).

En algunas realizaciones, el método comprende el tratamiento de una enfermedad inflamatoria. En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria comprende disfunción cognitiva posoperatoria, lesión cerebral traumática, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis psoriásica, o artritis idiopática juvenil), lupus eritematoso sistémico (LES), miastenia grave, diabetes (por ejemplo, diabetes de aparición juvenil o diabetes mellitus tipo 1), síndrome de Guillain-Barre, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, vasculitis, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behget, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pénfigo ampolloso, sarcoidosis, ictiosis, oftalmopatía de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Addison, vitíligo, asma (por ejemplo, asma alérgica), acné común, enfermedad celíaca, prostatitis crónica, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, sarcoidosis, rechazo de trasplante, cistitis intersticial o dermatitis atópica.

En algunas realizaciones, el método comprende el tratamiento de una enfermedad musculoesquelética. En algunas realizaciones, la enfermedad musculoesquelética comprende distrofia muscular, esclerosis múltiple, ataxia de Freidrich, un trastorno de desgaste muscular (por ejemplo, atrofia muscular, sarcopenia, caquexia), miopatía por cuerpos de inclusión, atrofia muscular progresiva, enfermedad de las neuronas motoras, síndrome del túnel carpiano, epicondilitis, tendiditis, dolor de espalda, mialgia, dolor muscular, trastornos por esfuerzo repetitivo, o parálisis.

En algunas realizaciones, el método comprende el tratamiento de una enfermedad metabólica. En algunas realizaciones, la enfermedad metabólica comprende esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD), fibrosis hepática, obesidad, cardiopatía, ateroesclerosis, artritis, cistinosis, fenilcetonuria, retinopatía proliferativa, o enfermedad de Kearns-Sayre.

En otro aspecto, la presente invención presenta un método para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la modulación (por ejemplo, una disminución) en la actividad o nivel de eIF2B, modulación (por ejemplo, una disminución) de la actividad o nivel de eIF2a, modulación (por ejemplo, un aumento) en la fosforilación de eF2a, modulación (por ejemplo, un aumento) de la actividad de la vía de eIF2a fosforilado, o modulación (por ejemplo, un aumento) de la actividad de ISR en un sujeto, en el que el método comprende administrar un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición del mismo, a un sujeto. En algunas realizaciones, la enfermedad puede estar causada por una mutación en un gen o secuencia de proteína relacionada con un miembro de la vía de eIF2 (por ejemplo, la vía de señalización eIF2a o la vía de ISR).

En otro aspecto, la presente invención presenta un método para tratar una leucodistrofia tal como leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente (VWMD) o ataxia infantil con hipomielinización del sistema nervioso central. En algunas realizaciones, la leucodistrofia se caracteriza por una mutación de aminoácidos (por ejemplo, una deleción de aminoácidos, adición de aminoácidos, o sustitución de aminoácidos) en una ARNt sintetasa. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto de Fórmula (I) potencia la actividad de eIF2B en un sujeto con leucodistrofia, tal como leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente (VWMD) o ataxia infantil con hipomielinización del sistema nervioso central.

En otro aspecto, la presente invención presenta un método para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con una mutación de aminoácidos (por ejemplo, una deleción de aminoácidos, adición de aminoácidos o sustitución de aminoácidos) en un gen o producto génico (por ejemplo, ARN o proteína) que modula (por ejemplo, reduce) la síntesis de proteínas. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto de Fórmula (I) potencia la actividad de GEF residual de un complejo GEF mutante en un sujeto.

En otro aspecto, la presente invención presenta una composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, cáncer, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, o una enfermedad metabólica en un sujeto, en la que la composición comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente, ataxia infantil con hipomielinización del SNC, una leucodistrofia, una leucoencefalopatía, enfermedad hipomielinizante o desmielinizante, un síndrome de discapacidad intelectual, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, enfermedad de Huntington, demencia (por ejemplo, demencia asociada al VIH o demencia con cuerpos de Lewy), Kuru, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, una tauopatía, o enfermedad priónica. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende una enfermedad psiquiátrica tal como agorafobia, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, amnesia, trastorno de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno dismórfico corporal, bulimia nerviosa, claustrofobia, depresión, delirios, síndrome de Diógenes, dispraxia, insomnio, síndrome de Munchausen, narcolepsia, trastorno de personalidad narcisista, trastorno obsesivo compulsivo, psicosis, trastorno fóbico, esquizofrenia, trastorno afectivo estacional, trastorno de personalidad esquizoide, sonambulismo, fobia social, abuso de sustancias, discinesia tardía, síndrome de Tourette, o tricotilomanía. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende una enfermedad o trastorno con síntomas de deterioro cognitivo o declive cognitivo tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esquizofrenia, autismo, demencia frontotemporal, demencia (por ejemplo, demencia asociada al VIH o demencia con cuerpos de Lewy), demencia relacionada con la edad, encefalopatía traumática crónica, deterioro neurocognitivo inducido por VIH, un trastorno neurocognitivo asociado al VIH, una lesión hipóxica (por ejemplo, lesión cerebral prematura, hipoxia perinatal crónica), lesión cerebral traumática, o disfunción cognitiva posoperatoria. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende un síndrome de discapacidad intelectual. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende un deterioro cognitivo leve.

En algunas realizaciones, el cáncer comprende cáncer de páncreas, cáncer de mama, mieloma múltiple, o un cáncer de las células secretoras. En algunas realizaciones, el método comprende el tratamiento del cáncer en combinación con un agente quimioterapéutico para mejorar la memoria (por ejemplo, memoria a largo plazo).

En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria comprende disfunción cognitiva posoperatoria, lesión cerebral traumática, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis psoriásica, o artritis idiopática juvenil), lupus eritematoso sistémico (LES), miastenia grave, diabetes (por ejemplo, diabetes de aparición juvenil o diabetes mellitus tipo 1), síndrome de Guillain-Barre, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, vasculitis, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behget, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pénfigo ampolloso, sarcoidosis, ictiosis, oftalmopatía de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Addison, vitíligo, asma (por ejemplo, asma alérgica), acné común, enfermedad celíaca, prostatitis crónica, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, sarcoidosis, rechazo de trasplante, cistitis intersticial o dermatitis atópica.

En algunas realizaciones, la enfermedad musculoesquelética comprende distrofia muscular, esclerosis múltiple, ataxia de Freidrich, un trastorno de desgaste muscular (por ejemplo, atrofia muscular, sarcopenia, caquexia), miopatía por cuerpos de inclusión, atrofia muscular progresiva, enfermedad de las neuronas motoras, síndrome del túnel carpiano, epicondilitis, tendiditis, dolor de espalda, mialgia, dolor muscular, trastornos por esfuerzo repetitivo, o parálisis.

En algunas realizaciones, la enfermedad metabólica comprende esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD), fibrosis hepática, obesidad, cardiopatía, ateroesclerosis, artritis, cistinosis, fenilcetonuria, retinopatía proliferativa, o enfermedad de Kearns-Sayre.

En otro aspecto, la presente invención presenta una composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con la modulación (por ejemplo, una disminución) en la actividad o nivel de eIF2B, modulación (por ejemplo, una disminución) de la actividad o nivel de eIF2a, modulación (por ejemplo, un aumento) en la fosforilación de eIF2a, modulación (por ejemplo, un aumento) de la actividad de la vía de eIF2a fosforilado, o modulación (por ejemplo, un aumento) de la actividad de ISR en un sujeto, en la que la composición comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la enfermedad puede estar causada por una mutación en un gen o secuencia de proteína relacionada con un miembro de la vía de eIF2 (por ejemplo, la vía de señalización eIF2a o la vía de ISR).

En otro aspecto, la presente invención presenta una composición para su uso en el tratamiento de una leucodistrofia tal como leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente (VWMD) o ataxia infantil con hipomielinización del sistema nervioso central. En algunas realizaciones, la leucodistrofia se caracteriza por una mutación de aminoácidos (por ejemplo, una deleción de aminoácidos, adición de aminoácidos, o sustitución de aminoácidos) en una ARNt sintetasa. En algunas realizaciones, la composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) potencia la actividad de eIF2B en un sujeto con leucodistrofia, tal como leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente (VWMD) o ataxia infantil con hipomielinización del sistema nervioso central.

En otro aspecto, la presente invención presenta una composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con una mutación de aminoácidos (por ejemplo, una deleción de aminoácidos, adición de aminoácidos o sustitución de aminoácidos) en un gen o producto génico (por ejemplo, ARN o proteína) que modula (por ejemplo, reduce) la síntesis de proteínas. En algunas realizaciones, la composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) potencia la actividad de GEF residual de un complejo GEF mutante en un sujeto.

Descripción detallada de la invención

La presente invención presenta compuestos, composiciones, y métodos que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o (I-a) como se define en las reivindicaciones 1 y 9, o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, por ejemplo, en la modulación (por ejemplo, activación) de eIF2B y la atenuación de la vía de señalización de ISR.

Definiciones

Definiciones químicas

Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen a continuación con más detalle. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed., portada interior, y los grupos funcionales específicos se definen normalmente como se describe en la misma. Además, los principios generales de la química orgánica, así como los restos funcionales específicos y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Las abreviaturas utilizadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro de los campos químico y biológico. Las estructuras y fórmulas químicas definidas en el presente documento se construyen siguiendo las reglas convencionales de la valencia química conocidas en la técnica química.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender uno o más centros quirales asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en diversas formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden estar en la forma de un enantiómero individual, diastereómero o isómero geométrico, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse a partir de mezclas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o se pueden preparar isómeros preferidos mediante síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención abarca además compuestos descritos en el presente documento como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros y, como alternativa, como mezclas de diversos isómeros.

Como se usa en el presente documento, un compuesto enantiomérico puro está sustancialmente libre de otros enantiómeros o estereoisómeros del compuesto (es decir, en exceso enantiomérico). En otras palabras, una forma "S" del compuesto está sustancialmente libre de la forma "R" del compuesto y, por tanto, está en exceso enantiomérico de la forma "R". El término "enantioméricamente puro" o "enantiómero puro" indica que el compuesto comprende más del 75 % en peso, más del 80 % en peso, más del 85 % en peso, más del 90 % en peso, más del 91 % en peso, más del 92 % en peso, más del 93 % en peso, más del 94 % en peso, más del 95 % en peso, más del 96 % en peso, más del 97 % en peso, más del 98 % en peso, más del 99 % en peso, más del 99,5 % en peso, o más del 99,9% en peso, del enantiómero. En ciertas realizaciones, los pesos se basan en el peso total de todos los enantiómeros o estereoisómeros del compuesto.

En las composiciones proporcionadas en el presente documento, un compuesto enantioméricamente puro puede estar presente con otros principios activos o inactivos. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto R enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente un 90 % de excipiente y aproximadamente un 10 % de un compuesto R enantioméricamente puro. En ciertas realizaciones, el compuesto R enantioméricamente puro en dichas composiciones puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente el 95 % en peso de compuesto R y como máximo aproximadamente el 5 % en peso de compuesto S, en peso total del compuesto. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto S enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente un 90 % de excipiente y aproximadamente un 10 % de un compuesto S enantioméricamente puro. En ciertas realizaciones, el compuesto S enantioméricamente puro en dichas composiciones puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente el 95 % en peso de compuesto S y como máximo aproximadamente el 5 % en peso de compuesto R, en peso total del compuesto. En ciertas realizaciones, el principio activo se puede formular con poco o ningún excipiente o vehículo.

El compuesto descrito en el presente documento también puede comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio); El C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; El O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.

Los artículos "un" y "una" pueden usarse en el presente documento para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo "un análogo" significa un análogo o más de un análogo.

Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, alquilo C¹-C⁶pretende incluir, alquilo C², C³, C⁴, C⁵, Ce, C¹-C⁶, C¹-C⁵, C¹-C⁴, C¹-C³, C¹-C², C²-C⁶, C²-C⁵, C²-C⁴, C²-C³, C³-C⁶, C³-C⁵, C³-C⁴, C⁴-C⁶, C⁴-C⁵, y C⁵-C⁶.

Los siguientes términos pretenden tener los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención.

"Alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado ramificado o de cadena lineal que tiene de 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C¹-C²⁰"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C¹-C¹²"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C¹-C⁸"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C¹-C⁶"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C¹-C⁵"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C¹-C⁴"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C¹-C³"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C¹-C²"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo C¹"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C²-C⁶"). Ejemplos de grupos alquilo C¹-C⁶incluyen metilo (C¹), etilo (C²), n-propilo (C³), isopropilo (C³), n-butilo (C⁴), ferc-butilo (C⁴), sec-butilo (C⁴), iso-butilo (C⁴), n-pentilo (C⁵), 3-pentanilo (C⁵), amilo (C⁵), neopentilo (C⁵), 3-metil-2-butanilo (C⁵), amilo terciario (C⁵), y n-hexilo (Ce). Ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen n-heptilo (C⁷), n-octilo (C8), y similares. Las abreviaturas habituales de alquilo incluyen Me (-CH³), Et (-CH²CH³), iPr (-CH(CH³B nPr (-CH²CH²CH³), n-Bu (-CH²CH²CH²CH³), o i-Bu (-CH2CH(CH3)2).

El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, salvo que se indique de otro modo, un radical divalente derivado de un alquilo, como se ilustra, pero sin limitación, por -CH²CH²CH²CH²-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, siendo preferentes aquellos grupos que tengan 10 o menos átomos de carbono en la presente invención. El término "alquenileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, salvo que se indique de otro modo, un radical divalente derivado de un alqueno. Un grupo alquileno puede describirse como, por ejemplo, un alquileno de C¹-C⁶miembros, en el que el término "miembros" se refiere a los átomos distintos de hidrógeno en el resto.

"Alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y ningún triple enlace ("alquenilo C²-C²⁰"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo C²-C¹⁰"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C²-C⁸"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C²-C⁶"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C²-C⁵"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C²-C⁴"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C²-C³"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo C²"). El uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1 -butenilo). Ejemplos de grupos alquenilo C²-C⁴incluyen etenilo (C²), 1-propenilo (C³), 2-propenilo (C³), 1 -butenilo (C⁴), 2-butenilo (C⁴), butadienilo (C⁴), y similares. Ejemplos de grupos alquenilo C²-C⁶incluyen los grupos alquenilo C^2-4mencionados anteriormente, así como pentenilo (C⁵), pentadienilo (C⁵), hexenilo (Ca), y similares. Ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C⁷), octenilo (C8), octatrienilo (C8) y similares. Cada caso de un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente, es decir, sin sustituir (un "alquenilo sin sustituir") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes, por ejemplo, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C^2-10sin sustituir. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C²-a sustituido.

"Arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático, monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) 4n+2 (por ejemplo, que tiene 6, 10, o 14 n electrones compartidos en una disposición cíclica) que tiene 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema anular aromático ("arilo Ca-CW'). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono en el anillo ("arilo Ca"; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en el anillo ("arilo C¹⁰"; por ejemplo, naftilo, tal como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en el anillo ("arilo C¹⁴"; por ejemplo, antracilo). Un grupo arilo puede describirse como, por ejemplo, un arilo de Ca-C-io miembros, en el que el término "miembros" se refiere a los átomos en el anillo distintos de hidrógeno en el resto. Los grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, indenilo, y tetrahidronaftilo. Cada caso de un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente, es decir, sin sustituir (un "arilo sin sustituir") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es arilo Ca-C¹⁴sin sustituir. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es arilo Ca-C¹⁴sustituido.

En ciertas realizaciones, un grupo arilo está sustituido con uno o más de grupos seleccionados de halo, alquilo C¹-C⁸, halo-alquilo C¹-C⁸, haloxi-alquilo C¹-C⁸, ciano, hidroxi, alcoxi-alquilo C¹-C⁸, y amino.

Los ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes

en los que uno de R5a y R57 puede ser hidrógeno y al menos uno de R5a y R57 se selecciona cada uno independientemente de alquilo C¹-C⁸, halo-alquilo C¹-C⁸, heterociclilo de 4-10 miembros, alcanoílo, alcoxi-alquilo C¹-C8, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59NR58SO²R59, C(O)Oalquilo, C(O)Oarilo, CONR58R59, CONR58OR59, NR5SR59, SO²NR58R59, S-alquilo, S(O)-alquilo, S(O)²-alquilo, S-arilo, S(O)-arilo, S(O²)-arilo; o R5a y R57 pueden estar unidos para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S.

Otros grupos arilo representativos que tienen un grupo heterociclilo condensado incluyen los siguientes:

en los que cada W se selecciona de C(Raa)², NRaa, O y S; y cada Y' se selecciona de carbonilo, NRaa, O y S; y Raa es independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁸, cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo Ca-C¹o, y heteroarilo de 5-10 miembros.

Un "arileno" y un "heteroarileno", en solitario o como parte de otro sustituyente, se refieren a un radical divalente derivado de un arilo y heteroarilo, respectivamente. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, tienilo, furanilo, indolilo, benzoxadiazolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, tianaftanilo, pirrolopiridinilo, indazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, piridopirazinilo, quinazolinonilo, benzoisoxazolilo, imidazopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiofenilo, fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furiltienilo, piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo, purinilo, benzoimidazolilo, isoquinolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzotiadiazolilo, isotiazolilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, o quinolilo. Los ejemplos anteriores pueden estar sustituidos o sin sustituir, y los radicales divalentes de cada ejemplo de heteroarilo anterior son ejemplos no limitantes de heteroarileno.

"Halo" o "halógeno", independientemente o como parte de otro sustituyente, significa, salvo que se indique de otro modo, un átomo de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I). El término "haluro" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un átomo de fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. En ciertas realizaciones, el grupo halo es flúor o cloro.

Además, se pretende que términos tales como "haloalquilo" incluyan monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "halo-alquilo C¹-C⁶" incluye, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares.

El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, salvo que se indique de otro modo, una cadena lineal o ramificada estable no cíclica, o combinaciones de las mismas, incluyendo al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, P, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede cuaternizarse. El heteroátomo o heteroátomos O, N, P, S y Si se pueden colocar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, pero sin limitación: -CH²-CH²-O-CH³, -CH²-CH²-NH-CH³, -CH²-CH²-N(CH³)-CH³, -CH²-S-CH²-CH³, -CH²-CH², -S(O)², -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3 -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH³)-CH³, -O-CH³, y -O-CH²-CH³. Pueden ser consecutivos hasta dos o tres heteroátomos, tales como, por ejemplo, -CH²-NH-OCH³y -CH²-O-Si(CH³)³. Cuando se cita un "heteroalquilo", seguido de referencias de grupos heteroalquilo específicos, tales como -CH²O, -NRBRC, o similares, se entenderá que los términos heteroalquilo y -CH²O o -NRBRC no son redundantes ni mutuamente excluyentes. Más bien, se hace referencia a los grupos heteroalquilo específicos para añadir claridad. Por lo tanto, el término "heteroalquilo" no deberá interpretarse en el presente documento como exclusivo de grupos heteroalquilo específicos, tales como -CH²O, -NRBRC, o similares.

De manera similar, el término "heteroalquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, salvo que se indique de otro modo, un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ilustra, pero sin limitación, por -CH²O-y -CH²CH²O-. Un grupo heteroalquileno puede describirse como, por ejemplo, un heteroalquileno de 2-7 miembros, en el que el término "miembros" se refiere a los átomos distintos de hidrógeno en el resto. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera o ambos de los extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino, y similares). Aún adicionalmente, para los grupos de unión alquileno y heteroalquileno, la orientación del grupo de unión no está implícita en la dirección en la que se escribe la fórmula del grupo de unión. Por ejemplo, la fórmula -C(O)²R'- puede representar tanto -C(O)²R'- como -R'C(O)2-.

"Heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema anular monocíclico o bicíclico 4n+2 aromático de 5-10 miembros (por ejemplo, que tiene 6 o 10 n electrones compartidos en una disposición cíclica) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema anular aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas anulares heteroarilo bicíclico pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" también incluye sistemas anulares en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión está en el anillo arilo o heteroarilo y, en tales casos, el número de miembros en el anillo designa el número de miembros en el anillo en el sistema anular (arilo o heteroarilo) condensado. Los grupos heteroarilo bicíclico en los que un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares), el punto de unión puede estar en cualquiera de los anillos, es decir, el anillo que lleva un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo). Un grupo heteroarilo puede describirse como, por ejemplo, un heteroarilo de 6-10 miembros, en el que el término "miembros" se refiere a los átomos en el anillo distintos de hidrógeno en el resto.

En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, proporcionados en el sistema anular aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, proporcionados en el sistema anular aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, proporcionados en el sistema anular aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene de 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene de 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Cada caso de un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente, es decir, sin sustituir (un "heteroarilo sin sustituir') o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-14 miembros sin sustituir. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-14 miembros sustituido.

Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.

Ejemplos de heteroarilos representativos incluyen las siguientes fórmulas:

en los que cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR65, O y S; y R65 es independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁸, cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-C¹⁰, y heteroarilo de 5-10 miembros.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C³-C¹⁰") y cero heteroátomos en el sistema anular no aromático. En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C³-C⁸"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C³-C⁶"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C³-C⁶"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C⁵-C¹⁰"). Un grupo cicloalquilo puede describirse como, por ejemplo, un cicloalquilo de C⁴-C⁷miembros, en el que el término "miembros" se refiere a los átomos en el anillo distintos de hidrógeno en el resto. Los grupos cicloalquilo C³-C⁶ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C³), ciclopropenilo (C³), ciclobutilo (C⁴), ciclobutenilo (C⁴), ciclopentilo (C⁵), (C⁵), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6) y similares. Los grupos cicloalquilo C³-C⁸ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos cicloalquilo C³-C⁶mencionados anteriormente, así como cicloheptilo (C⁷), cicloheptenilo (C⁷), cicloheptadienilo (C⁷), cicloheptatrienilo (C⁷), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), cuba biciclo[1.1.1 ]pentanilo (C⁵), biciclo[2.2.2]octanilo (C8), biciclo[2.1.1]hexanilo (¿6), biciclo[3.1.1]heptanilo (C⁷), y similares. Los grupos cicloalquilo ¿ ³-¿ ¹⁰ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos cicloalquilo ¿ ³-¿ ⁸mencionados anteriormente, así como ciclononilo (¿⁹), ciclononenilo (¿⁹), ciclodecilo (¿ ¹⁰), ciclodecenilo (¿ ¹⁰), octahidro-1H-indenilo

(¿⁹), decahidronaftalenilo (¿ ¹⁰), espiro[4,5]decanilo (¿ ¹⁰), y similares. ¿omo ilustran los ejemplos anteriores, en ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es monocíclico ("cicloalquilo monocíclico") o contiene un sistema anular condensado, puenteado o espiro, tal como un sistema bicíclico ("cicloalquilo bicíclico"), y puede estar saturado o puede estar parcialmente insaturado. "¿icloalquilo" también incluye sistemas anulares, en los que el anillo de cicloalquilo, como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión está en el anillo de cicloalquilo, y en tales casos, el número de carbonos continúa designando el número de carbonos en el sistema anular cicloalquilo. ¿ada caso de un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente, es decir, sin sustituir (un "cicloalquilo sin sustituir") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo ¿ ³-¿ ¹⁰sin sustituir. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo ¿ ³-¿ ¹⁰sustituido.

En algunas realizaciones, "cicloalquilo" es un grupo cicloalquilo saturado monocíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo ¿ ³-¿ ¹⁰"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo ¿ ³-¿ ⁸"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo ¿ ³-¿ ⁶"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo ¿ ⁵-¿ ⁶"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo ¿ ⁵-¿ ¹⁰"). Ejemplos de grupos cicloalquilo ¿ ⁵-¿ ⁶incluyen ciclopentilo (¿⁵) y ciclohexilo

(C⁵). Ejemplos de grupos cicloalquilo C³-C⁶incluyen los grupos cicloalquilo C⁵-C⁶mencionados anteriormente, así como ciclopropilo (C³) y ciclobutilo (C⁴). Ejemplos de grupos cicloalquilo C³-C⁸incluyen los grupos cicloalquilo C³-C⁶mencionados anteriormente, así como cicloheptilo (C⁷) y ciclooctilo (C8). A menos que se especifique de otro modo, cada vez que aparece un grupo cicloalquilo está independientemente sin sustituir (un "cicloalquilo sin sustituir") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C³-C¹⁰sin sustituir. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C³-C¹⁰sustituido.

"Heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema anular no aromático de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3-10 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema anular condensado, puenteado o espiro, tal como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico"), y puede estar saturado o puede estar parcialmente insaturado. Los sistemas anulares bicíclicos de heterociclilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas anulares en los que el anillo de heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos cicloalquilo en los que el punto de unión está en el anillo de cicloalquilo o heterociclilo, o sistemas anulares en los que el anillo de heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión está en el anillo heterociclilo y, en estos casos, el número de miembros en el anillo sigue designando el número de miembros en el anillo en el sistema anular heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede describirse como, por ejemplo, un heterociclilo de 3-7 miembros, en el que el término "miembros" se refiere a los átomos distintos de hidrógeno en el anillo, es decir, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo, y silicio, en el resto. Cada caso de heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente, es decir, sin sustituir (un "heterociclilo sin sustituir") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3-10 miembros sin sustituir. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido.

En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los grupos heterociclilo de 3 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los grupos heterociclilo de 4 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Los grupos heterociclilo de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterociclilo de 8 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares condensados a un anillo arilo C6 (también denominado en el presente documento anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares condensados a un anillo arilo (también denominado en el presente documento como un anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.

En los siguientes ejemplos ilustrativos se muestran ejemplos particulares de grupos heterociclilo:

en los que cada W ' se selecciona de CR67, C(R67)², NR67, O y S; y cada Y" se selecciona de NR67, O y S; y R67 es independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁸, cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-C¹⁰, y heteroarilo de 5-10 miembros. Estos anillos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo (por ejemplo, amido), aminocarbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, ceto, nitro, tiol, -S-alquilo, -S-arilo, -S(O)-alquilo, -S(O)-arilo, -S(O)²-alquilo y -S(O)²-arilo. Los grupos sustituyentes incluyen carbonilo o tiocarbonilo que proporcionan, por ejemplo, derivados de urea y lactama.

Grupo "heterociclilo que contiene nitrógeno" significa un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, pero sin limitación, morfolina, piperidina (por ejemplo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquilo piperazinas tales como N-metil piperazina. Los ejemplos particulares incluyen azetidina, piperidona y piperazona.

"Amino" se refiere al radical -NR70R71, en el que R70 y R71 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁸, cicloalquilo C³-C¹⁰, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C⁶-C¹⁰, y heteroarilo de 5-10 miembros. En algunas realizaciones, amino se refiere a NH².

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Hidroxi" se refiere al radical -OH.

Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, como se definen en el presente documento, están opcionalmente sustituidos (por ejemplo, grupo alquilo "sustituido" o "sin sustituir", alquenilo "sustituido" o "sin sustituir', alquinilo "sustituido" o "sin sustituir", cicloalquilo "sustituido" o "sin sustituir', heterociclilo "sustituido" o "sin sustituir', arilo "sustituido" o "sin sustituir', o heteroarilo "sustituido" o "sin sustituir"). En general, el término "sustituido", ya esté precedido o no por el término "opcionalmente", significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno) se reemplaza por un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que, tras la sustitución, da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no se transforma espontáneamente, tal como mediante reorganización, ciclación, eliminación u otra reacción. Salvo que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo y, cuando más de una posición en cualquier estructura dada está sustituida, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Se contempla que el término "sustituido" incluye la sustitución con todos los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos, tal como cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento que dan como resultado la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla cualquiera y todas estas combinaciones con el fin de llegar a un compuesto estable. Para los fines de la presente invención, los heteroátomos, tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en el presente documento que satisfaga las valencias de los heteroátomos y dé como resultado la formación de un resto estable.

Opcionalmente pueden unirse dos o más sustituyentes para formar grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Dichos sustituyentes formadores de anillo se encuentran típicamente, aunque no necesariamente, unidos a una estructura de base cíclica. En una realización, los sustituyentes formadores de anillo están unidos a miembros adyacentes de la estructura de base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillo unidos a miembros adyacentes de una estructura de base cíclica crean una estructura anular condensada. En otra realización, los sustituyentes formadores de anillo están unidos a un único miembro de la estructura de base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillo unidos a un único miembro de una estructura de base cíclica crean una estructura espirocíclica. En otra realización más, los sustituyentes formadores de anillo están unidos a miembros no adyacentes de la estructura de base.

Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo cargado negativamente asociado con un grupo amino cuaternario catiónico con el fin de mantener la neutralidad electrónica. Los contraiones ejemplares incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cl-, Br, I-), NO³', C O ⁴'. OH', H²PO⁴', HSO⁴', iones sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, 10-alcanfor sulfonato, naftalen-2-sulfonato, 5-sulfonato de ácido naftalen-1-sulfónico, ácido etan-1-sulfónico-2-sulfonato, y similares), e iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).

El término "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentren en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o sal de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácidos poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las procedentes de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso, y similares, así como las sales procedentes de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, ptolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También se incluyen sales de aminoácidos, tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos. Otros vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la técnica son adecuados para la presente invención. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros disolventes protónicos que son las formas de base libre correspondientes. En otros casos, la preparación puede ser un polvo liofilizado en un primer tampón, por ejemplo, en histidina 1 mM-50 mM, sacarosa al 0,1 %-2 %, manitol al 2 %-7 % a un intervalo de pH de 4,5 a 5,5, que se combina con un segundo tampón antes del uso.

Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de sales, tal como con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye dichas sales. Los ejemplos de dichas sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos, o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas), succinatos, benzoatos, y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Estas sales pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferentemente poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de un modo convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares.

Además de las formas de sal, la presente descripción proporciona compuestos, que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico adecuado.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.

Como se usa en el presente documento, el término "sal" se refiere a sales de ácido o base de los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención. Ejemplos ilustrativos de sales aceptables son sales de ácido mineral (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, y similares), sales de ácido orgánico (ácido acético, ácido propiónico, ácido glutámico, ácido cítrico y similares), sales de amonio cuaternario (yoduro de metilo, yoduro de etilo, y similares).

Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos o quirales) o dobles enlaces; los enantiómeros, racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S) o, como (D) o (L) para aminoácidos, y los isómeros individuales están incluidos en el alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen aquellos que son conocidos en la técnica por ser demasiado inestables para sintetizarlos y/o aislarlos. La presente invención pretende incluir compuestos en formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos, o (D) y (L) pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos E y Z.

Como se usa en el presente documento, el término "isómeros " se refiere a compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos y, por lo tanto, el mismo peso molecular, pero difieren con respecto a la disposición estructural o configuración de los átomos.

El término "tautómero", como se usa en el presente documento, se refiere a uno o dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que pueden convertirse fácilmente de una forma isomérica a otra.

Será evidente para un experto en la técnica que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas, estando todas estas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la invención.

Los términos "tratar", o "tratamiento" se refieren a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o la mejora de una lesión, enfermedad, patología o afección, incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como atenuación; remisión; disminución de los síntomas o creación de la lesión, patología o afección más tolerable para el paciente; ralentización de la tasa de degeneración o disminución; hacer que el punto final de degeneración sea menos debilitante; mejorar el bienestar físico o mental del paciente. El tratamiento o mejora de los síntomas puede basarse en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de un examen físico, exámenes neuropsiquiátricos, y/o evaluación psiquiátrica. Por ejemplo, ciertos métodos en el presente documento tratan el cáncer (por ejemplo, cáncer de páncreas, cáncer de mama, mieloma múltiple, cánceres de células secretoras), enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontotemporal), leucodistrofias (por ejemplo, leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente, ataxia infantil con hipomielinización del SNC), disfunción cognitiva posquirúrgica, lesión cerebral traumática, síndromes de discapacidad intelectual, enfermedades inflamatorias, enfermedades musculoesqueléticas, enfermedades metabólicas, o enfermedades o trastornos asociados con la función deteriorada de eIF2B o componentes en una vía de transducción de señales o señalización, incluida la ISR y disminución de la actividad de la vía de eIF2). Por ejemplo, ciertos métodos en el presente documento tratan el cáncer disminuyendo o reduciendo o previniendo la aparición, crecimiento, metástasis o progresión del cáncer o disminuyendo un síntoma de cáncer; tratan la neurodegeneración mejorando el bienestar mental, aumentando la función mental, retardando la disminución de la función mental, disminuyendo la demencia, retrasando la aparición de la demencia, mejorando las habilidades cognitivas, disminuyendo la pérdida de habilidades cognitivas, mejorando la memoria, disminuyendo la degradación de la memoria, disminuyendo un síntoma de neurodegeneración o prolongación de la supervivencia; tratan la leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente reduciendo un síntoma de leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente o reduciendo la pérdida de sustancia blanca o reduciendo la pérdida de mielina o aumentando la cantidad de mielina o aumentando la cantidad de sustancia blanca; tratan la ataxia infantil con hipomielinización del SNC disminuyendo un síntoma de ataxia infantil con hipomielinización del SNC o aumentando el nivel de mielina o disminuyendo la pérdida de mielina; tratan un síndrome de discapacidad intelectual disminuyendo un síntoma de un síndrome de discapacidad intelectual, tratan una enfermedad inflamatoria tratando un síntoma de la enfermedad inflamatoria; tratan una enfermedad musculoesquelética mediante el tratamiento de un síntoma de la enfermedad musculoesquelética; o tratan una enfermedad metabólica tratando un síntoma de la enfermedad metabólica. Los síntomas de una enfermedad, trastorno o afección descrita en el presente documento (por ejemplo, cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica, o una afección o enfermedad asociada con la función deteriorada de eIF2B o componentes en un la vía de transducción de señales que incluye la vía de eIF2, la fosforilación de eIF2a, o la vía de ISR) serán conocidos o pueden determinarse por un experto en la técnica. El término "tratar" y las conjugaciones del mismo, incluyen la prevención de una lesión, patología, afección o enfermedad (por ejemplo, prevenir el desarrollo de uno o más síntomas de una enfermedad, trastorno o afección descritos en el presente documento).

Una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para conseguir un fin indicado (por ejemplo, lograr el efecto para el que se administra, tratar una enfermedad, reducir la actividad enzimática, aumentar la actividad enzimática, o reducir uno o más síntomas de una enfermedad o afección). Un ejemplo de una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para contribuir al tratamiento, prevención, o la reducción de un síntoma o síntomas de una enfermedad, que podría también denominarse como una "cantidad terapéuticamente eficaz". "Una cantidad profilácticamente eficaz" de un fármaco es una cantidad de un fármaco que, cuando se administra a un sujeto, tendrá el efecto profiláctico previsto, por ejemplo, prevenir o retrasar el inicio (o la recidiva) de una lesión, enfermedad, patología o afección, o reducir la probabilidad del inicio (o la recidiva) de una lesión, enfermedad, patología o afección, o sus síntomas. El efecto profiláctico completo no tiene que producirse necesariamente tras la administración de una dosis, y se puede producir tras la administración de una serie de dosis. Por lo tanto, se puede administrar una cantidad profilácticamente eficaz en una o más administraciones. Las cantidades exactas dependerán del propósito del tratamiento, y un experto en la técnica podrá determinarlas usando técnicas conocidas (véanse, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); y Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a edición, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams y Wilkins).

Una "reducción" de un síntoma o síntomas (y los equivalentes gramaticales de esta frase) significa disminuir la gravedad o la frecuencia del uno o más síntomas, o la eliminación del uno o más síntomas.

El término "asociado" o "asociado con" en el contexto de una sustancia o actividad o función de una sustancia asociada con una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento, por ejemplo, cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica, o una enfermedad o trastorno asociado con la función deteriorada de eIF2B o componentes en un la vía de transducción de señales que incluye la vía de eIF2, la fosforilación de eIF2a o la vía de ISR) significa que la enfermedad es causada por (total o parcialmente), o un síntoma de la enfermedad es causado por (total o parcialmente) la sustancia o actividad o función de la sustancia. Por ejemplo, un síntoma de una enfermedad o afección asociada con una función deteriorada del eIF2B puede ser un síntoma resultado (total o parcialmente) de una disminución en la actividad de eIF2B (por ejemplo, disminución en la actividad o niveles de eIF2B, aumento en la fosforilación de eIF2a o actividad de eIF2a fosforilado, o reducción de la actividad de eIF2, o aumento de la actividad de la transducción de señales de eIF2a fosforilado o la vía de señalización de ISR). Como se usa en el presente documento, lo que se describe como asociado con una enfermedad, si es un agente causal, podría ser un objetivo para el tratamiento de la enfermedad. Por ejemplo, una enfermedad asociada con la actividad disminuida de elF2 o la actividad de la vía de eIF2, puede tratarse con un agente (por ejemplo, un compuesto como se describe en el presente documento) eficaz para aumentar el nivel o la actividad de eIF2 o la vía de eIF2 o una disminución de la actividad de eIF2a fosforilado o la vía de ISR. Por ejemplo, una enfermedad asociada con eIF2a fosforilado puede tratarse con un agente (por ejemplo, un compuesto como se describe en el presente documento) eficaz para disminuir el nivel de actividad de eIF2a fosforilado o un componente o efector cadena abajo de eIF2a fosforilado. Por ejemplo, una enfermedad asociada con eIF2a puede tratarse con un agente (por ejemplo, un compuesto como se describe en el presente documento) eficaz para aumentar el nivel de actividad de eIF2 o un componente o efector cadena abajo de eIF2.

"Control" o "experimento control" se usa de acuerdo con su significado ordinario habitual y se refiere a un experimento en el que los sujetos o reactivos del experimento se tratan como en un experimento paralelo excepto para la omisión de un procedimiento, reactivo, o variable del experimento. En algunos casos, el control se utiliza como patrón comparativo en la evaluación de efectos experimentales.

"Poner en contacto", se utiliza de acuerdo con su significado ordinario habitual, y se refiere al proceso de permitir que al menos dos especies diferentes (por ejemplo, compuestos químicos que incluyen biomoléculas o células) estén lo suficientemente cerca para reaccionar, interactuar o tocarse físicamente. Debería apreciarse, sin embargo, que el producto de reacción resultante se puede producir directamente a partir de una reacción entre los reactivos añadidos o a partir de un producto intermedio derivado de uno o más de los reactivos añadidos que se pueden producir en la mezcla de reacción. El término "poner en contacto" puede incluir dejar que dos especies reaccionen, interactúen o se toquen físicamente, en el que las dos especies pueden ser un compuesto como se describe en el presente documento y una proteína o enzima (por ejemplo, eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR). En algunas realizaciones, poner en contacto incluye dejar que un compuesto descrito en el presente documento interactúe con una proteína o enzima que está implicada en una vía de señalización (por ejemplo, eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR).

Como se define en el presente documento, el término "inhibición", "inhibir", "que inhibe", y similares, en referencia a una interacción proteína-inhibidor (por ejemplo, antagonista) significa afectar negativamente (por ejemplo, disminuir) a la actividad o función de la proteína en relación con la actividad o función de la proteína en ausencia del inhibidor. En algunas realizaciones, la inhibición se refiere a la reducción de una enfermedad o síntomas de una enfermedad. En algunas realizaciones, la inhibición se refiere a una reducción en la actividad de una vía de transducción de señales o una vía de señalización. Por lo tanto, la inhibición incluye, al menos en parte, bloquear parcial o totalmente la estimulación, disminuir, prevenir, o retrasar la activación, o inactivar, desensibilizar, o regular negativamente la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad de una proteína. En algunas realizaciones, la inhibición se refiere a una disminución en la actividad de una vía de transducción de señales o una vía de señalización (por ejemplo, eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2, vía activada por fosforilación de eIF2a, o la vía de ISR). Por lo tanto, la inhibición puede incluir, al menos en parte, disminuir parcial o totalmente la estimulación, disminuir o reducir la activación, o inactivar, desensibilizar, o regular negativamente la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad de una proteína aumentada en una enfermedad (por ejemplo, eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR, en los que cada uno está asociado con cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, o una enfermedad metabólica). La inhibición puede incluir, al menos en parte, disminuir parcial o totalmente la estimulación, disminuir o reducir la activación, o desactivar, desensibilizar, regular negativamente la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad de una proteína (por ejemplo, eIF2B, eIF2a, o componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR) que pueden modular el nivel de otra proteína o aumentar la supervivencia celular (por ejemplo, la disminución de la actividad de la vía de eIF2a fosforilado puede aumentar la supervivencia celular en células que pueden tener o no un aumento en la actividad de la vía de eF2a fosforilado en relación con un control sin enfermedad, o la disminución de la actividad de la vía de eIF2a puede aumentar la supervivencia celular en células que pueden tener o no un aumento en la actividad de la vía de eIF2a en relación con un control sin enfermedad).

Como se define en el presente documento, el término "activación", "activar", "que activa" y similares, en referencia a una interacción proteína-activador (por ejemplo, agonista) significa afectar positivamente (por ejemplo, aumentar) a la actividad o función de la proteína (por ejemplo, eIF2B, eIF2a, o componente de la vía de eF2 o la vía de ISR) en relación con la actividad o función de la proteína en ausencia del activador (por ejemplo, el compuesto descrito en el presente documento). En algunas realizaciones, la activación se refiere a un aumento en la actividad de una vía de transducción de señales o la vía de señalización (por ejemplo, eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR). Por lo tanto, la activación puede incluir, al menos en parte, aumentar parcial o totalmente la estimulación, aumentar o permitir la activación, o activar, sensibilizar, o regular positivamente la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad de una proteína disminuida en una enfermedad (por ejemplo, nivel de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR asociada con cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, o una enfermedad metabólica). La activación puede incluir, al menos en parte, aumentar parcial o totalmente la estimulación, aumentar o permitir la activación, o activar, sensibilizar, o regular positivamente la transducción de señales o la actividad enzimática o la cantidad de una proteína (por ejemplo, eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR) que pueden modular el nivel de otra proteína o aumentar la supervivencia celular (por ejemplo, el aumento en la actividad eIF2a puede aumentar la supervivencia celular en células que pueden tener o no una reducción en la actividad de eIF2a en relación con un control sin enfermedad).

El término "modulación" se refiere a un aumento o disminución en el nivel de una molécula diana o la función de una molécula diana. En algunas realizaciones, la modulación de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR puede dar como resultado la reducción de la gravedad de uno o más síntomas de una enfermedad asociada con eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR (por ejemplo, cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, o una enfermedad metabólica) o una enfermedad que no es causada por eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR, pero puede beneficiarse de la modulación de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR (por ejemplo, disminución del nivel o nivel de actividad de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2).

El término "modulador", como se usa en el presente documento, se refiere a la modulación de (por ejemplo, un aumento o disminución en) el nivel de una molécula diana o la función de una molécula diana. En realizaciones, un modulador de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR es un agente anticanceroso. En realizaciones, un modulador de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR es un neuroprotector. En realizaciones, un modulador de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR es un agente potenciador de la memoria. En realizaciones, un modulador de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR es un agente potenciador de la memoria (por ejemplo, un agente potenciador de la memoria a largo plazo). En realizaciones, un modulador de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR es un agente antiinflamatorio. En algunas realizaciones, un modulador de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR es un agente analgésico.

"Paciente" o "sujeto que lo necesita se refiere a un organismo vivo que padece o es propenso a una enfermedad o afección que puede tratarse mediante la administración de un compuesto o composición farmacéutica, como se proporciona en el presente documento. Los ejemplos no limitantes incluyen seres humanos, otros mamíferos, bovinos, ratas, ratones, perros, monos, cabra, ovejas, vacas, ciervos, y otros animales no mamíferos. En algunas realizaciones, un paciente es un ser humano. En algunas realizaciones, un paciente es un animal domesticado. En algunas realizaciones, un paciente es un perro. En algunas realizaciones, un paciente es un loro. En algunas realizaciones, un paciente es un animal de ganado. En algunas realizaciones, un paciente es un mamífero. En algunas realizaciones, un paciente es un gato. En algunas realizaciones, un paciente es un caballo. En algunas realizaciones, un paciente es bovino. En algunas realizaciones, un paciente es un canino. En algunas realizaciones, un paciente es un felino. En algunas realizaciones, un paciente es un simio. En algunas realizaciones, un paciente es un mono. En algunas realizaciones, un paciente es un ratón. En algunas realizaciones, un paciente es un animal de experimentación. En algunas realizaciones, un paciente es una rata. En algunas realizaciones, un paciente es un hámster. En algunas realizaciones, un paciente es un animal de pruebas. En algunas realizaciones, un paciente es un animal recién nacido. En algunas realizaciones, un paciente es un ser humano recién nacido. En algunas realizaciones, un paciente es un mamífero recién nacido. En algunas realizaciones, un paciente es un animal anciano. En algunas realizaciones, un paciente es un ser humano anciano. En algunas realizaciones, un paciente es un mamífero anciano. En algunas realizaciones, un paciente es un paciente geriátrico.

"Enfermedad", "trastorno" o "afección" se refiere a un estado de bienestar o estado de salud de un paciente o sujeto que puede ser tratado con un compuesto, composición farmacéutica, o método proporcionado en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos y métodos descritos en el presente documento comprenden la reducción o eliminación de uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno o afección, por ejemplo, a través de la administración de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El término "vía de señalización", como se usa en el presente documento, se refiere a una serie de interacciones entre componentes celulares y opcionalmente extracelulares (por ejemplo, proteínas, ácidos nucleicos, moléculas pequeñas, iones, lípidos) que transmiten un cambio en un componente a uno o más otros componentes, que, a su vez, pueden transmitir un cambio a componentes adicionales, que opcionalmente se propaga a otros componentes de la vía de señalización.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" y "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refieren a una sustancia que ayuda en la administración de un agente activo y en la absorción por parte de un sujeto, y puede incluirse en las composiciones de la presente invención sin que produzcan un efecto toxicológico significativamente adverso en el paciente. Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas normales, solución de Ringer lactada, sacarosa normal, glucosa normal, aglutinantes, cargas, disgregantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, aromas, soluciones salinas (tales como solución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirolidona, y colorantes, y similares. Dichas preparaciones se pueden esterilizar y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, colorantes, y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionen perjudicialmente con los polipéptidos de la invención. Un experto en la técnica reconocerá que son útiles otros excipientes farmacéuticos en la presente invención.

Se pretende que el término "preparación" incluya la formulación del compuesto activo con material encapsulante tal como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que de esta manera está asociado al anterior. De manera similar, se incluyen obleas y pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para su administración oral.

Como se usa en el presente documento, el término "administrar" significa administración oral, administración como un supositorio, contacto tópico, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intracraneal, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una minibomba osmótica, a un sujeto. La administración se realiza mediante cualquier vía, incluyendo parenteral y transmucosal (por ejemplo, bucal, sublingual, palatal, gingival, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de administración incluyen, pero sin limitación, el uso de formulaciones liposómicas, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc. Por "administración conjunta" se entiende que una composición que se describe en el presente documento se administra al mismo tiempo, justo antes de o justo después de la administración de una o más terapias adicionales (por ejemplo, agente anticanceroso, producto quimioterapéutico, o tratamiento para una enfermedad neurodegenerativa). El compuesto de la invención puede administrarse en solitario o puede administrarse conjuntamente al paciente. Se entiende que la administración conjunta incluye la administración simultánea o secuencial del compuesto individualmente o en combinación (más de un compuesto o agente). Por lo tanto, las preparaciones también se pueden combinar, cuando se desee, con otras sustancias activas (por ejemplo, para reducir la degradación metabólica).

El término "eIF2B", como se usa en el presente documento, se refiere al factor 2B de inicio de la traducción eucariota heteropentamérica. eIF2B se compone de cinco subunidades: eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 y eIF2B5. eIF2B1 se refiere a la proteína asociada con el Entrez Gene 1967, OMIM 606686, Uniprot Q14232, y/o RefSeq (proteína) NP_001405. eIF2B2 se refiere a la proteína asociada con el Entrez Gene 8892, OMIM 606454, Uniprot P49770, y/o RefSeq (proteína) NP_055054. eIF2B3 se refiere a la proteína asociada con el Entrez Gene 8891, OMIM 606273, Uniprot Q9NR50, y/o RefSeq (proteína) NP_065098. eIF2B4 se refiere a la proteína asociada con el Entrez Gene 8890, OMIM 606687, Uniprot q 9u I10, y/o RefSeq (proteína) NP_751945. eIF2B5 se refiere a la proteína asociada con el Entrez Gene 8893, OMIM 603945, Uniprot Q13144, y/o RefSeq (proteína) NP_003898.

Los términos "eIF2alfa", "eIF2a" o "eIF2a" son intercambiables y se refieren a la proteína "subunidad alfa eIF2S1 del factor 2 de inicio de la traducción eucariota". En realizaciones, "eIF2alfa", "eIF2a" o "eIF2a" se refieren a la proteína humana. Se incluyen en los términos "eIF2alfa", "eIF2a" o "eIF2a" las formas de tipo silvestre y mutante de la proteína. En realizaciones, "eIF2alfa", "eIF2a" o "eIF2a" se refieren a la proteína asociada con el Entrez Gene 1965, OMIM 603907, UniProt P05198, y/o RefSeq (proteína) NP_004085. En realizaciones, los números de referencia inmediatamente anteriores se refieren a la proteína y los ácidos nucleicos asociados conocidos a partir de la fecha de presentación de esta solicitud.

Compuestos

Además de los compuestos definidos en las reivindicaciones, la descripción presenta un compuesto de Fórmula (I):

Fórmula (I)

o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que D es un cicloalquilo puenteado monocíclico, heterociclilo puenteado monocíclico, o cubanilo, en la que cada cicloalquilo puenteado monocíclico, heterociclilo puenteado monocíclico, o cubanilo está opcionalmente sustituido con 1-4 RX; L1 y L2 son cada uno independientemente alquileno C¹-C⁶, heteroalquileno de 2-7 miembros, u -O-, en la que cada alquileno C¹-C⁶o heteroalquileno de 2-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RX; R1 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶; A y W son cada uno independientemente fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en la que cada fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RY; Z es hidrógeno, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en la que cada fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RY; cada RX se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C¹-C⁶, hidroxi-alquilo-C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, amino-alquilo C¹-C⁶, ciano-alquilo C¹-C⁶, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE,-S(O)RD, y -S(O)²Rd; cada RY se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, hidroxi-alquilo-C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, halo-alcoxi C¹-C⁶, amino-alquilo C¹-C⁶, ciano-alquilo C¹-C⁶oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)²RD, y G1; o 2 grupos RY en átomos adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo condensado de 3-7 miembros, heterociclilo condensado de 3-7 miembros, arilo, o heteroarilo condensado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 RX; cada G1 es independientemente cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en la que cada cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 3-7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 RZ; cada RZ se selecciona independientemente de el grupo que consiste en alquilo C¹-C⁶, hidroxi-alquilo-C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, y -S(O)²RD; RA es, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, o -C(O)ORD; cada uno de RB y RC es independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C⁶; o RB y RC junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 RZ; cada RD es independientemente alquilo C¹-C⁶o halo-alquilo C¹-C⁶; cada RE es independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, o halo-alquilo C¹-C⁶; cada RF es independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, o halo; y m es 1, 3, o 5.

En algunas realizaciones, D es un cicloalquilo puenteado monocíclico opcionalmente sustituido con 1-4 RX En algunas realizaciones, D es un cicloalquilo de puenteado de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 RX En algunas realizaciones, D es biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[2.2.2]heptano, biciclo[2.1.1]hexano, o biciclo[2.2.2]octano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos RX En algunas realizaciones, D es biciclo[1.1.1]pentano o biciclo[2.2.2]octano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos RX En algunas realizaciones, D es

En algunas realizaciones, D es

En algunas realizaciones, D es

En algunas realizaciones D está sustituido con 0 RX. En algunas realizaciones, D es

En algunas realizaciones, D está sustituido con 1 RX. En algunas realizaciones, D es

En algunas realizaciones, RX es oxo u -ORA (por ejemplo, oxo, u OH). En algunas realizaciones, D es

o

En algunas realizaciones, ambos de L1 y L2 son independientemente heteroalquileno de 2-7 miembros u -O-, y cada heteroalquileno de 2-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RX En algunas realizaciones, L1 es heteroalquileno de 2-7 miembros, L2 es heteroalquileno de 2-7 miembros, u -O-, y cada heteroalquileno de 2-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RX En algunas realizaciones, L1 es heteroalquileno de 2-7 miembros,

L2 es heteroalquileno 2-7 miembros, u -O-, y cada heteroalquileno 2-7 miembros está sustituido con 0 RX En algunas realizaciones, cada L1 y L2 se selecciona independientemente de CH²O-*, CH²OCH²-*, u -O-, y "-*" indica el punto de unión a A o Z, respectivamente. En algunas realizaciones, L1 es CH²O-* o CH²OCH²-*, L2 se selecciona de CH²O-*, CH²OCH²-* u -O-, y "-*" indica el punto de unión a A o Z, respectivamente. En algunas realizaciones, L1 es CH²O-* o CH²OCH²-*, L2 se selecciona de CH²O-* u -O-, y "-*" indica el punto de unión a A o Z, respectivamente.

En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno.

En algunas realizaciones, cada A y W es independientemente fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y Z es hidrógeno, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que cada fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RY, y cada RY es independientemente alquilo C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, halo, ciano, -ORA, o G1. realizaciones, cada uno de A, W, y Z es independientemente fenilo, piridilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos RY En algunas realizaciones, cada uno de A, W, y Z es independientemente fenilo, piridilo, oxadiazolilo, triazolilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos RY

En algunas realizaciones, cada uno de A, W, y Z se selecciona de:

En algunas realizaciones, cada uno de A, W, y Z se selecciona de:

y

En algunas realizaciones, A es fenilo, piridilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos RY. En algunas realizaciones, A se selecciona de:

En algunas realizaciones, A es fenilo sustituido con 1-2 grupos RY En algunas realizaciones, A se selecciona de:

En algunas realizaciones, W es oxadiazolilo, imidazolilo, o triazolilo. En algunas realizaciones, W se selecciona de:

RY. En algunas realizaciones, Z se selecciona de:

En algunas realizaciones, A es fenilo, piridilo, o isoxazolilo, W es oxadiazolilo, imidazolilo, o triazolilo, y Z es fenilo o piridilo, en el que cada fenilo, piridilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, e isoxazolilo está opcionalmente sustituido con 1-5 RY, y cada RY es independientemente alquilo C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, halo, ciano, -ORA, o G1. En algunas realizaciones, A es fenilo, piridilo, o isoxazolilo, W es oxadiazolilo o triazolilo, y Z es fenilo o piridilo, en el que cada fenilo, piridilo, triazolilo, e isoxazolilo está opcionalmente sustituido con 1-5 RY, y cada RY es independientemente alquilo C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, halo, ciano, -ORA, o G1.

En algunas realizaciones, Z es hidrógeno.

En algunas realizaciones, cada RY es independientemente cloro, flúor, CF³, CH³, CH²CH³, CH(CH³)², OCH³, OCH(CH3)2, CN, o G1.

En algunas realizaciones, cada A y Z está sustituido independientemente con 2 RY en átomos adyacentes, y 2 RY, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heterociclilo condensado de 3-7 miembros o heteroarilo condensado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 RX. En algunas realizaciones, 2 RY junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de furanilo, pirrolilo, o dioxolanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 RX En algunas realizaciones, cada RX es independientemente flúor. En algunas realizaciones, G1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1-5 RZ

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-a):

Fórmula (I-a)

o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que D es biciclo[1.1.1]pentanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos RX; L1 y L2 son cada uno independientemente CH²O-*, CH²OCH²-*, u -O-, y "-*" indica el punto de unión a A o Z, respectivamente; R1 es hidrógeno; A y W son cada uno independientemente fenilo, piridilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos RY; Z es hidrógeno, fenilo, o piridilo, en la que cada fenilo o piridilo está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos RY; cada RX es flúor, oxo, u OH; cada RY es independientemente cloro, flúor, CF³, CH³, CH²CH³, CH(CH³)², OCH³, OCH(CH³)², CN, o G1; o 2 grupos RY en átomos adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de furanilo, pirrolilo, o dioxolanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 RX; y G1 es ciclopropilo.

Fórmula (I-b)

En algunas realizaciones, ambos de L1 y L2 son independientemente heteroalquileno de 2-7 miembros u -O-, y cada heteroalquileno de 2-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RX. En algunas realizaciones, L1 es heteroalquileno de 2-7 miembros, L2 es heteroalquileno de 2-7 miembros, u -O-, y cada heteroalquileno de 2-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RX En algunas realizaciones, L1 es heteroalquileno de 2-7 miembros, L2 es heteroalquileno 2-7 miembros, u -O-, y cada heteroalquileno 2-7 miembros está sustituido con 0 RX En algunas realizaciones, cada L1 y L2 se selecciona independientemente de CH²O-*, CH²OCH²-*, u -O-, y "-*" indica el punto de unión a A o Z, respectivamente. En algunas realizaciones, L1 es CH²O-* o CH²OCH²-*, L2 se selecciona de CH²O-*, CH²OCH²-*, u -O-, y "-*" indica el punto de unión a A o Z, respectivamente.

En algunas realizaciones, cada A y W es independientemente fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y Z es hidrógeno, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que cada fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RY, y cada RY es independientemente alquilo C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, halo, ciano, -ORA, o G1. En algunas realizaciones, cada uno de A, W, y Z es independientemente fenilo, piridilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos RY En algunas realizaciones, cada uno de A, W, y Z se selecciona de:

En algunas realizaciones, A es fenilo, piridilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos RY En algunas realizaciones, A se selecciona de:

En algunas realizaciones, W es oxadiazolilo o triazolilo. En algunas realizaciones, W se selecciona de:

En algunas realizaciones, Z es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos RY. En algunas realizaciones, Z se selecciona de:

En algunas realizaciones, A es fenilo, piridilo, o isoxazolilo, W es oxadiazolilo, imidazolilo, o triazolilo, y Z es fenilo o piridilo, en el que cada fenilo, piridilo, triazolilo, imidazolilo, e isoxazolilo está opcionalmente sustituido con 1-5 RY, y cada RY es independientemente alquilo C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, halo, ciano, -ORA, o G1.

En algunas realizaciones, Z es hidrógeno.

Fórmula (I-c)

En algunas realizaciones, L2 es heteroalquileno de 2-7 miembros, u -O-, y cada heteroalquileno de 2-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RX En algunas realizaciones, L2 es heteroalquileno 2-7 miembros, u -O-, y cada heteroalquileno 2-7 miembros está sustituido con 0 RX En algunas realizaciones, L2 se selecciona de CH²O-*, CH²OCH²-*, u -O-, y "-*" indica el punto de unión a Z. En algunas realizaciones, L2 se selecciona de CH²O-*, CH²OCH²-*, u -O-, y "-*" indica el punto de unión a Z.

y

y

En algunas realizaciones, Z es hidrógeno.

En algunas realizaciones, cada A y Z está sustituido independientemente con 2 RY en átomos adyacentes, y 2 RY, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heterociclilo condensado de 3-7 miembros o heteroarilo condensado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 RX. En algunas realizaciones, 2 RY junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de furanilo, pirrolilo, o dioxolanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 RX En algunas realizaciones, cada RX es independientemente flúor.

En algunas realizaciones, G1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1-5 RZ.

En algunas realizaciones, L2 es heteroalquileno de 2-7 miembros, u -O-, y cada heteroalquileno de 2-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RX. En algunas realizaciones, L2 es heteroalquileno 2-7 miembros, u -O-, y cada heteroalquileno 2-7 miembros está sustituido con 0 RX En algunas realizaciones, L2 se selecciona de CH²O-*, CH²OCH²-*, u -O-, y "-*" indica el punto de unión a Z. En algunas realizaciones, L2 se selecciona de CH²O-*, CH²OCH²-*, u -O-, y "-*" indica el punto de unión a Z.

En algunas realizaciones, W es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y Z es hidrógeno, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que cada fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RY, y cada RY es independientemente alquilo C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, halo, ciano, ^{- O r a ,}o G1. En algunas realizaciones, cada uno de W y Z es independientemente fenilo, piridilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos RY En algunas realizaciones, cada uno de W y Z se selecciona de:

En algunas realizaciones, W es oxadiazolilo, imidazolilo, o triazolilo, y Z es fenilo o piridilo, en el que cada fenilo, piridilo, triazolilo, imidazolilo, e isoxazolilo está opcionalmente sustituido con 1-5 RY, y cada RY es independientemente alquilo C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, halo, ciano, -ORA, o G1.

En algunas realizaciones, Z es hidrógeno.

En algunas realizaciones, Z está sustituido con 2 RY en átomos adyacentes, y 2 RY, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heterociclilo condensado de 3-7 miembros o heteroarilo condensado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 RX. En algunas realizaciones, 2 RY junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de furanilo, pirrolilo, o dioxolanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 RX En algunas realizaciones, cada RX es independientemente flúor.

En algunas realizaciones, G1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1-5 RZ

Fórmula (I-e-3)

Fórmula (I-e-5)

o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que cada uno de A, Z, L1, y L2 se define como para la Fórmula (I).

En algunas realizaciones, A es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros y Z es hidrógeno, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que cada fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RY, y cada RY es independientemente alquilo C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, halo, ciano, ^{- O r a ,}o G1. En algunas realizaciones, cada uno de A y Z es independientemente fenilo, piridilo, oxadiazolilo, triazolilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos RY En algunas realizaciones, cada uno de A y Z se selecciona de:

y

En algunas realizaciones, A es fenilo, piridilo, o isoxazolilo, y Z es fenilo o piridilo, en el que cada fenilo, piridilo, triazolilo, e isoxazolilo está opcionalmente sustituido con 1-5 RY, y cada RY es independientemente alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, halo, ciano, -ORA, o G1.

En algunas realizaciones, Z es hidrógeno.

Fórmula (I-f)

En algunas realizaciones, ambos de L1 y L2 son independientemente heteroalquileno de 2-7 miembros u -O-, y cada heteroalquileno de 2-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RX En algunas realizaciones, L1 es heteroalquileno de 2-7 miembros, L2 es heteroalquileno de 2-7 miembros, u -O-, y cada heteroalquileno de 2-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RX En algunas realizaciones, L1 es heteroalquileno de 2-7 miembros, L2 es heteroalquileno 2-7 miembros, u -O-, y cada heteroalquileno 2-7 miembros está sustituido con 0 RX En algunas realizaciones, cada L1 y L2 se selecciona independientemente de CH²O-*, CH²OCH²-*, u -O-, y "-*" indica el punto de unión a A o Z, respectivamente. En algunas realizaciones, L1 es CH²O-* o CH²OCH²-*, L2 se selecciona de CH²O-*, CH²OCH²-*, u -O-, y "-*" indica el punto de unión a A o Z, respectivamente.

En algunas realizaciones, cada A y W es independientemente fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que cada fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RY, y cada RY es independientemente alquilo C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, halo, ciano, -ORA, o G1. En algunas realizaciones, cada uno de A y W es independientemente fenilo, piridilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos RY. En algunas realizaciones, cada uno de A y W se selecciona de:

y

y

En algunas realizaciones, A es fenilo, piridilo, o isoxazolilo, y W es oxadiazolilo o triazolilo, en el que cada fenilo, piridilo, triazolilo, e isoxazolilo está opcionalmente sustituido con 1-5 RY, y cada RY es independientemente alquilo C¹-Ca, halo-alquilo C¹-C⁶, halo, ciano, -ORA, o G1.

En algunas realizaciones, A está sustituido con 2 RY en átomos adyacentes, y 2 RY, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heterociclilo condensado de 3-7 miembros o heteroarilo condensado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 RX. En algunas realizaciones, 2 RY junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de furanilo, pirrolilo, o dioxolanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 RX En algunas realizaciones, cada RX es independientemente flúor.

Fórmula (I-g)

En algunas realizaciones, RX es oxo u -ORA (por ejemplo, oxo, u OH).

En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno.

En algunas realizaciones, cada A y W es independientemente fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, y Z es hidrógeno, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que cada fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-5 RY, y cada RY es independientemente alquilo C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, halo, ciano, -ORA, o G1. En algunas realizaciones, cada uno de A, W, y Z es independientemente fenilo, piridilo, oxadiazolilo, triazolilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos RY En algunas realizaciones, cada uno de A, W, y Z se selecciona de:

En algunas realizaciones, Z es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos RY En algunas realizaciones, Z se selecciona de:

En algunas realizaciones, A es fenilo, piridilo, o isoxazolilo, W es oxadiazolilo o triazolilo, y Z es fenilo o piridilo, en el que cada fenilo, piridilo, triazolilo, e isoxazolilo está opcionalmente sustituido con 1-5 RY, y cada RY es independientemente alquilo C¹-C⁶, halo-alquilo C¹-C⁶, halo, ciano, -ORA, o G1.

En algunas realizaciones, Z es hidrógeno.

T l 1: m m l r l inv n i n

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Métodos para elaborar compuestos ejemplares

Los compuestos de la invención pueden entenderse mejor en relación con los siguientes esquemas y métodos sintéticos que ilustran un medio por el cual se pueden preparar los compuestos. Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante una diversidad de procedimientos sintéticos. Los procedimientos sintéticos representativos se muestran en, pero sin limitación, los Esquemas 1-12. Las variables A, D, Z, L1, L2, y R1 se definen como se detalla en el presente documento, por ejemplo, en el Sumario.

Esquema 1: Esquema representativo para la síntesis de compuestos ejemplares de la invención.

hidro hsis

Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de fórmula (1-1) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (1-6). Las aminas de fórmula (1-1) pueden acoplarse con ácidos carboxílicos de fórmula (1-2) en condiciones de formación de enlaces amida para dar amidas de fórmula (1-3). Ejemplos de condiciones conocidas para generar amidas a partir de una mezcla de un ácido carboxílico y una amina incluyen, pero sin limitación, la adición de un reactivo de acoplamiento tal como A/-(3-d¡met¡laminoprop¡l)-A/-et¡lcarbod¡¡m¡da o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, EDAC o EDCI), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCl), hexafluorofosfato de N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-£)]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminio o hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N ,-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-£)]piridinio o hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-6]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) o hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,,N'- tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]tnazol-1-il)-1,1,3,3-tetramet¡l¡souromo (V) (HBTU), 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P®), hexafluorofosfato de (1-c¡ano-2-etox¡-2-oxoet¡l¡denam¡noox¡)-dimetilamino-morfolino-carbenio (COMU®), y hexafluorofosfato de fluoro-A/AA'A-tetrametilformamidinio. Los reactivos de acoplamiento se pueden añadir como un sólido, una solución, o como el reactivo unido a una resina de soporte sólida.

Además de los reactivos de acoplamiento, los reactivos de acoplamiento auxiliares pueden facilitar la reacción de acoplamiento. Los reactivos de acoplamiento auxiliares que se utilizan a menudo en las reacciones de acoplamiento incluyen, pero sin limitación, (dimetilamino^iridina (DMAP), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). La reacción puede realizarse opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La reacción de acoplamiento puede realizarse en disolventes tales como, pero sin limitación, tetrahidrofurano, W,W-dimetilformamida, A/Á-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, y acetato de etilo.

Como alternativa, los ácidos carboxílicos de fórmula (1-2) se pueden convertir en los correspondientes cloruros de ácido por reacción con cloruro de tionilo, PCh, PCl⁵, cloruro cianúrico o cloruro de oxalilo. Las reacciones con cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo pueden catalizarse con A/A-dimetilformamida a temperatura ambiente en un disolvente tal como diclorometano. Los cloruros de ácido resultantes pueden hacerse reaccionar a continuación con aminas de fórmula (1-1) opcionalmente en presencia de una base tal como una base de amina terciaria tal como, pero sin limitación, trietilamina o diisopropiletilamina o una base aromática, tal como piridina, a temperatura ambiente en un disolvente tal como diclorometano para dar amidas de fórmula (1-3). Los ésteres en compuestos de fórmula (1-3) pueden hidrolizarse para dar los compuestos de fórmula (1-4). Por ejemplo, los ésteres de fórmula (1-3) se pueden tratar con una base, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico, o hidróxido potásico en un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o con una mezcla de tetrahidrofurano y agua a temperatura ambiente, o con calor de 0,5 a 16 horas para dar los compuestos de fórmula (1-4). Los compuestos de fórmula (1-4) pueden hacerse reaccionar con compuestos de fórmula (1-5) en oxicloruro de fósforo caliente para dar el compuesto de fórmula (1-6). Como alternativa, los compuestos de fórmula (1-4) también se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula (1-5) en las condiciones de acoplamiento de enlace amida descritas para preparar los compuestos de fórmula (1-3). Después del acoplamiento, el intermedio se puede ciclar y deshidratar usando cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo en presencia de una base de amina terciaria tal como A/A-diisopropiletilamina en acetonitrilo calentado para dar los compuestos de fórmula (1-6). Los compuestos de fórmula (1-6) son representativos de compuestos de fórmula (I).

Esquema 2: Esquema representativo para la síntesis de compuestos ejemplares de la invención.

Como se representa en el Esquema 2, los compuestos de fórmula (2-1) se pueden transformar en los compuestos de fórmula (2-3). Los compuestos de fórmula (2-1) pueden tratarse con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base tal como, pero sin limitación, WA-diisopropiletilamina en un disolvente tal como etanol calentado para dar los compuestos de fórmula (2-2). Los compuestos de fórmula (1-4) se pueden tratar con carbonildiimidazol en un disolvente tal como, pero sin limitación, WA-dimetilformamida a, o casi, temperatura ambiente. Posteriormente, se pueden añadir los compuestos de (2-2), y la mezcla resultante se puede calentar a 70-100 °C durante 2-24 horas para dar los compuestos de fórmula (2-3). Los compuestos de fórmula (2-3) son representativos de compuestos de fórmula (I).

E sq u e m a 3: E squ em a re p re se n ta tivo para la s ín tes is de co m p u e s to s e je m p la re s de la invenc ión .

Como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de fórmula (2-3) también pueden derivarse de compuestos de fórmula (3-1). Los compuestos de fórmula (3-1), en la que PG es un grupo protector conocido por un experto en la técnica, pueden acoplarse con compuestos de fórmula (2-2) usando las condiciones de acoplamiento descritas en el Esquema 1 para dar los compuestos de fórmula (3-2). Los compuestos de fórmula (3-2) también se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (3-1) con carbonildiimidazol en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida a, o caso, temperatura ambiente, y después con un compuesto de fórmula (2-2). Los compuestos de fórmula (3-2) pueden calentarse (80-130 °C) en un disolvente tal como, pero sin limitación, N,N-dimetilformamida para dar los compuestos de fórmula (3-3). A continuación, el grupo protector puede eliminarse de los compuestos de fórmula (3-3) en condiciones conocidas por un experto en la técnica y que dependen del grupo protector particular. Posteriormente, la amina expuesta se puede acoplar con ácidos carboxílicos de fórmula (1-2) usando las condiciones de acoplamiento descritas en el Esquema 1 para dar los compuestos de fórmula (2-3). Los compuestos de fórmula (2 3) son representativos de compuestos de fórmula (I).

Esquema 4: Esquema representativo para la síntesis de compuestos ejemplares de la invención.

Como se muestra en el Esquema 4, los compuestos de fórmula (3-1) también se pueden convertir en compuestos de fórmula (1-6). Los compuestos de fórmula (3-1), en la que PG es un grupo protector de amina, pueden acoplarse con compuestos de fórmula (1-5) usando las condiciones de acoplamiento descritas en el Esquema 1 para dar los compuestos de fórmula (4-1). Los compuestos de fórmula (4-1) pueden tratarse con 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinane y trimetilamina en un disolvente calentado, tal como, pero sin limitación, acetato de etilo para dar los compuestos de fórmula (4-2). A continuación, el grupo protector puede eliminarse de los compuestos de fórmula (4-2) en condiciones conocidas por un experto en la técnica y que dependen del grupo protector particular. Posteriormente, la amina expuesta se puede acoplar con ácidos carboxílicos de fórmula (1-2) usando las condiciones de acoplamiento descritas en el Esquema 1 para dar los compuestos de fórmula (1-6). Los compuestos de fórmula (1 6) son representativos de compuestos de fórmula (I).

E sq u e m a 5: E squ em a re p re se n ta tivo para la s ín tes is de co m p u e s to s e je m p la re s de la invenc ión .

Como se muestra en el Esquema 5, los compuestos de fórmula (5-6) pueden derivarse de compuestos de fórmula (5 1). Los compuestos de fórmula (5-1) pueden tratarse con hidroxilamina acuosa calentada en un disolvente tal como, pero sin limitación, etanol, para dar los compuestos de fórmula (5-2). Los compuestos de fórmula (5-3) pueden tratarse con carbonildiimidazol en un disolvente, tal como, pero sin limitación, N,N-dimetilformamida. Posteriormente, se pueden añadir compuestos de fórmula (5-2) y calentar la mezcla para dar los compuestos de fórmula (5-4). Los compuestos de fórmula (5-4) se pueden convertir en compuestos de fórmula (5-5) en un proceso de tres etapas. En la primera etapa, los ésteres de fórmula (5-4) se pueden hidrolizar para dar el ácido carboxílico correspondiente. Por ejemplo, los ésteres de fórmula (5-4) se pueden tratar con una base, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico, o hidróxido potásico en un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o con una mezcla de tetrahidrofurano y agua a temperatura ambiente, o con calor de 0,5 a 16 horas para dar los ácidos carboxílicos correspondientes. A continuación, el ácido carboxílico puede hacerse reaccionar en las condiciones de reacción de transposición de Curtius para dar una amina protegida. En la tercera etapa, el grupo protector se puede eliminar en condiciones conocidas por un experto en la técnica que dependen del grupo protector para dar los compuestos de fórmula (5-5). Los compuestos de fórmula (5-5) se pueden acoplar con compuestos de fórmula (1-2) en las condiciones de formación de enlace amida descritas en el Esquema 1 para dar los compuestos de fórmula (5-6). El compuesto de fórmula (5-6) es representativo de los compuestos de fórmula (I).

Esquema 6: Esquema representativo para la síntesis de compuestos ejemplares de la invención.

Como se muestra en el Esquema 6, los compuestos de fórmula (6-1) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (6-4). Los compuestos de fórmula (6-1) pueden tratarse con 2-bromoacetato de ferc-butilo en presencia de una base tal como, pero sin limitación, carbonato potásico, en un disolvente tal como, pero sin limitación, opcionalmente N,N-dimetilformamida calentada. El tratamiento posterior con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico en dioxano o ácido trifluoroacético en diclorometano, da los compuestos de fórmula (6-2). Los compuestos de fórmula (6-2) pueden acoplarse con compuestos de fórmula (6-3) en las condiciones de reacción de formación de enlace amida descritas en el Esquema 1 para dar los compuestos de fórmula (6-4). Los compuestos de fórmula (6-3) se obtienen como se muestra en el Esquema 3 con la desprotección de los compuestos de fórmula (3-3). Los compuestos de fórmula (6-4) son representativos de compuestos de fórmula (I).

E sq u e m a 7: E squ em a re p re se n ta tivo para la s ín tes is de co m p u e s to s e je m p la re s de la invenc ión .

formación de

7-1 (7-2) enlace amida

>-C§H ^{1) desprotección}

HN-NH

7-3 ^{K f r C X} ® 2 -) formación de

7-4 enlace amida

® - l1-^COoH

1-2

Como se muestra en el Esquema 7, los compuestos de fórmula (7-1) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (1-6). Los compuestos de fórmula (7-1) pueden tratarse con hidrazina hidrato en etanol calentado para dar los compuestos de fórmula (7-2). Los compuestos de fórmula (7-2) pueden acoplarse con ácidos carboxílicos de fórmula (3-1), en la que PG es un grupo protector de amina, en las condiciones de acoplamiento descritas en el Esquema 1 para dar los compuestos de fórmula (7-3). Los compuestos de fórmula (7-3) pueden hacerse reaccionar con cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo en presencia de una base tal como, pero sin limitación, A/,W-diisopropiletilamina en un disolvente tal como, pero sin limitación, acetonitrilo para proporcionar los compuestos de fórmula (7-4). A continuación, el grupo protector puede eliminarse de los compuestos de fórmula (7-4) en condiciones conocidas por un experto en la técnica y que dependen del grupo protector particular. Posteriormente, la amina expuesta se puede acoplar con ácidos carboxílicos de fórmula (1-2) usando las condiciones de acoplamiento descritas en el Esquema 1 para dar los compuestos de fórmula (1-6). Los compuestos de fórmula (1-6) son representativos de compuestos de fórmula (I).

Esquema 8: Esquema representativo para la síntesis de compuestos ejemplares de la invención.

Como se muestra en el Esquema 8, los compuestos de fórmula (8-5) pueden derivarse de compuestos de fórmula (1 3). Los compuestos de fórmula (1-3) pueden tratarse con hidrazina hidrato en un disolvente tal como, pero sin limitación, etanol calentado para dar los compuestos de fórmula (8-1). Los compuestos de fórmula (8-1) pueden tratarse con disulfuro de carbono en presencia de una base, tal como hidróxido potásico, en un disolvente tal como, pero sin limitación, metanol calentado, para dar los compuestos de fórmula (8-2). Los compuestos de fórmula (8-2) pueden alquilarse con yoduro de metilo en presencia de una base, tal como carbonato potásico, en un disolvente tal como, pero sin limitación, A/,W-dimet¡lformamida. El tratamiento posterior con permanganato de potasio en una mezcla de agua y ácido acético a, o casi, 0 °C, da compuestos de fórmula (8-3). Los compuestos de fórmula (8-3) se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula (8-4) en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente calentado tal como, pero sin limitación, A/,W-dimetilformamida para dar los compuestos de fórmula (8-5). Los compuestos de fórmula (8-5) son representativos de compuestos de fórmula (I).

E sq u e m a 9: E squ em a re p re se n ta tivo para la s ín tes is de co m p u e s to s e je m p la re s de la invenc ión .

Como se muestra en el Esquema 9, los compuestos de fórmula (9-3) pueden derivarse de compuestos de fórmula (8 1). Los compuestos de fórmula (8-1) pueden hacerse reaccionar con cloruro de 2-cloroacetilo en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente tal como, pero sin limitación, tetrahidrofurano, para dar los compuestos de fórmula (9-1). Los compuestos de fórmula (9-1) pueden hacerse reaccionar con cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo en presencia de una base, tal como W,A/-diisopropiletilamina, en un disolvente tal como, pero sin limitación, acetonitrilo, para dar los compuestos de fórmula (9-2). Los compuestos de fórmula (9-2) se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula (8-4) en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente calentado tal como, pero sin limitación, W,A/-dimetilformamida para dar los compuestos de fórmula (9-3). Los compuestos de fórmula (9-3) son representativos de compuestos de fórmula (I).

Esquema 10: Esquema representativo para la síntesis de compuestos ejemplares de la invención.

Como se muestra en el Esquema 10, el compuesto de fórmula (10-4) puede derivarse de compuestos de fórmula (1 3). Los compuestos de (1-3) se pueden convertir en dos etapas en los compuestos de fórmula (10-1). Los compuestos de fórmula (1-3) pueden tratarse con hidróxido de amonio en un disolvente, tal como, pero sin limitación, metanol, para dar una amida primaria intermedia. A continuación, la amida primaria intermedia se puede hacer reaccionar con el reactivo de Burgess en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, para dar los compuestos de fórmula (10-1). Los compuestos de fórmula (10-1) pueden tratarse con ácido clorhídrico en dioxano en un disolvente, tal como etanol, seguido de amoniaco en metanol para entregar los compuestos de fórmula (10-2). Los compuestos de fórmula (10-2) pueden hacerse reaccionar con compuestos de fórmula (10-3) en un disolvente, tal como, pero sin limitación, metanol calentado a 60-90 °C en un tubo cerrado herméticamente para dar los compuestos de fórmula (10-4). Los compuestos de fórmula (10-4) son representativos de compuestos de fórmula (I).

Esquema 11: Esquema representativo para la síntesis de compuestos ejemplares de la invención.

Como se muestra en el Esquema 11, los compuestos de fórmula (11-2) pueden derivarse de compuestos de fórmula (1-4). Los compuestos de fórmula (1-4) pueden acoplarse con 2-doro-A/-h¡drox¡acetim¡dam¡da usando reactivos tales como, pero sin limitación, 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrato, W-etil-W-isopropilpropan-2-amina y tetrafluoroborato de 2-(3H-[1,2,3]t âzolo[4,5-£)]p¡^d¡n-3-¡l)-1,1,3,3-tetramet¡l¡souron¡o en un disolvente, tal como W,W-dimetilformamida. A continuación, el producto de acoplamiento se puede ciclar y deshidratar en tolueno a reflujo usando un aparato Dean-Stark para suministrar los compuestos de fórmula (11-1). Los compuestos de fórmula (11-1) pueden hacerse reaccionar con alcoholes de fórmula (8-4) en presencia de una base, tal como carbonato potásico y yoduro potásico opcional en acetona calentada para dar los compuestos de fórmula (11-2). El calentamiento se puede conseguir de forma convencional o con irradiación de microondas. Los compuestos de fórmula (11-2) son representativos de compuestos de fórmula (I).

Esquema 12: Esquema representativo para la síntesis de compuestos ejemplares de la invención.

Como se muestra en el Esquema 12, los compuestos de fórmula (10-2) se pueden transformar en los compuestos de fórmula (12-2). Por consiguiente, los compuestos de fórmula (10-2) pueden hacerse reaccionar con dímero de 1,3-dihidroxiacetona en presencia de cloruro de amonio en hidróxido de amonio acuoso calentado para dar los compuestos de fórmula (12-1). Los compuestos de fórmula (12-1) pueden hacerse reaccionar con compuestos de fórmula (8-4) en condiciones de reacción de Mitsunobu para dar los compuestos de fórmula (12-2). Los compuestos de fórmula (12-2) son representativos de compuestos de fórmula (I).

Composiciones farmacéuticas

La presente invención presenta composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona en una cantidad eficaz en la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz.

Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica de farmacología. En general, dichos métodos de preparación incluyen las etapas de asociar el compuesto de Fórmula (I) (el "principio activo") con un vehículo y/o uno o más ingredientes auxiliares adicionales, y a continuación, si es necesario y/o deseable, conformar y/o empaquetar el producto en una unidad de dosis individual o múltiple. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar, empaquetarse y/o comercializarse a granel, como dosis unitaria individual, y/o como una pluralidad de dosis unitarias individuales. Como se usa en el presente documento, una "dosis unitaria" es una cantidad aislada de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del principio activo. La cantidad del principio activo es generalmente igual a la dosificación del principio activo que se administraría a un sujeto y/o una fracción conveniente de dicha dosificación tal como, por ejemplo, una mitad o un tercio de una dosificación de este tipo.

Las cantidades relativas de un compuesto de Fórmula (I), el excipiente farmacéuticamente aceptable y/o cualesquiera ingredientes adicionales en una composición farmacéutica de la invención variarán dependiendo de la identidad, el tamaño y/o el estado del sujeto tratado y, adicionalmente, dependiendo de la vía por la que ha de administrarse la composición. A modo de ejemplo, la composición puede comprender entre el 0,1 % y el 100 % (p/p) de un compuesto de Fórmula (I).

El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante, diluyente o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que está formulado. Los excipientes farmacéuticamente aceptables útiles en la fabricación de las composiciones farmacéuticas de la invención son cualquiera de los que se conocen bien en la técnica de la formulación farmacéutica e incluyen diluyentes inertes, agentes de dispersión y/o granulación, agentes tensioactivos y/o emulsionantes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubricantes, y/o aceites. Los excipientes farmacéuticamente aceptables útiles en la fabricación de las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.

Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), mediante pulverización por inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones que se proporcionan se pueden administrar por vía intravenosa y/u oral.

El término "parenteral", como se usa en el presente documento, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraocular, intravítrea, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intraperitoneal intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, subcutánea, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de la presente invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se usan convencionalmente aceites fijos estériles en forma de un disolvente o un medio de suspensión.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se añaden típicamente. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saporíferos o colorantes. En algunas realizaciones, una formulación oral proporcionada se formula para liberación inmediata o liberación sostenida/retardada. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración bucal o sublingual, incluyendo comprimidos, grageas y pastillas. Un compuesto de Fórmula (I) también puede estar en forma microencapsulada.

Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía transdérmica, mediante una vía tópica, formularse en forma de barritas de aplicador, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles. Las preparaciones orales incluyen comprimidos, píldoras, polvo, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas para chupar, sellos, geles, jarabes, suspensión acuosa, suspensiones, etc., adecuadas para su ingestión por parte del paciente. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones acuosas de propilenglicol. Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente componentes para proporcionar liberación continua y/o comodidad. Dichos componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos de alto peso molecular, polisacáridos gelificantes y sustratos transportadores de fármaco finamente divididos. Estos componentes se analizan con mayor detalle en las patentes de EE.Uu . N.° 4.911.920; 5.403.841; 5.212.162; y 4.861.760. El contenido completo de estas patentes se ha incorporado por referencia en el presente documento en su totalidad para todos los fines. Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse como microesferas para su liberación lenta en el organismo. Por ejemplo, las microesferas que se pueden administrar mediante inyección intradérmica de microesferas que contienen fármacos, que se liberan lentamente por vía subcutánea (véase Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; como formulaciones de gel biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o, como microesferas para administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). En otra realización, las formulaciones de las composiciones de la presente invención pueden administrarse por el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o se endocitan, es decir, empleando ligandos del receptor unidos al liposoma, que se unen a los receptores de proteína de membrana superficial de la célula que provocan la endocitosis. Por el uso de liposomas, especialmente cuando la superficie del liposoma transporta ligandos del receptor específicos de las células diana, o bien se dirigen preferentemente a un órgano específico, se puede centrar el suministro de las composiciones de la presente invención en las células diana in vivo. (Véanse, por ejemplo, Al Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989). Las composiciones de la presente invención pueden administrarse también en forma de nanopartículas.

Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.

En algunas realizaciones, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, con frecuencia es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende, por lo tanto, de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un transportador oleoso.

Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento se refieren principalmente a composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración a seres humanos, el experto en la técnica entenderá que dichas composiciones son generalmente adecuadas para la administración a animales de todo tipo. Se comprende bien la modificación de composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a seres humanos con el fin de hacer que las composiciones sean adecuadas para la administración a diversos animales, y el farmacólogo veterinario experto puede diseñar y/o realizar dicha modificación con experimentación habitual.

Los compuestos proporcionados en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se formulan típicamente en forma de unidad de dosificación, por ejemplo, forma de dosificación unitaria, para facilitar la administración y uniformidad de dosificación. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las composiciones de la presente invención se decidirá por el médico especialista dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier sujeto u organismo particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la enfermedad que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del principio activo específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del sujeto; el tiempo de administración, la vía de administración, y la tasa de excreción del principio activo específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o a la vez con el principio activo específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica.

La cantidad exacta de un compuesto requerido para lograr una cantidad eficaz variará de un sujeto a otro, dependiendo, por ejemplo, de la especie, la edad y el estado general de un sujeto, la gravedad de los efectos secundarios o el trastorno, la identidad del compuesto o compuestos concretos, el modo de administración, y similares. La dosificación deseada puede administrarse tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, cada tres días, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, o cada cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la dosificación adecuada se puede administrar usando administraciones múltiples (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, o más administraciones).

En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para la administración una o más veces al día puede comprender de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 5000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 4000 mg, de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de un compuesto por forma de dosificación unitaria.

En ciertas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar en niveles de dosificación suficientes para administrar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.

Se apreciará que los intervalos de dosis como se describe en el presente documento proporcionan una guía para la administración de composiciones farmacéuticas proporcionadas a un adulto. La cantidad a administrar a, por ejemplo, un niño o un adolescente la puede determinar un médico o una persona experta en la técnica y puede ser menor o la misma que se administra a un adulto.

También se apreciará que un compuesto o composición, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento, puede administrarse junto con uno o más agentes farmacéuticos adicionales. Los compuestos o composiciones pueden administrarse en combinación con agentes farmacéuticos adicionales que mejoran su biodisponibilidad, reducen y/o modifican su metabolismo, inhiben su excreción y/o modifican su distribución dentro del organismo. También se apreciará que la terapia empleada puede conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno, y/o puede alcanzar diferentes efectos.

El compuesto o composición se puede administrar simultáneamente con, antes que o después de, uno o más agentes farmacéuticos adicionales, que pueden ser útiles, por ejemplo, como terapias de combinación. Los agentes farmacéuticos incluyen agentes terapéuticamente activos. Los agentes farmacéuticos también incluyen agentes profilácticamente activos. Cada agente farmacéutico adicional puede administrarse en una dosis y/o en un horario determinado para ese agente farmacéutico. Los agentes farmacéuticos adicionales también pueden administrarse juntos entre sí y/o con el compuesto o composición que se describen en el presente documento en una sola dosis, o administrados por separado en diferentes dosis. La combinación particular a emplear en un régimen tendrá en cuenta la compatibilidad del compuesto de la invención con los agentes farmacéuticos adicionales y/o el efecto terapéutico y/o profiláctico deseado a conseguir. En general, se espera que los agentes farmacéuticos adicionales utilizados en combinación se utilicen a niveles que no superen los niveles a los que se utilizan individualmente. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en combinación serán menores que los utilizados individualmente.

Los agentes farmacéuticos adicionales ejemplares incluyen, pero sin limitación, agentes antiproliferativos, agentes anticancerosos, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores y agentes analgésicos. Los agentes farmacéuticos incluyen moléculas orgánicas pequeñas tales como compuestos farmacológicos (por ejemplo, compuestos aprobados por la U.S. Food and Drug Administration según se proporciona en el Code of Federal Regulations (CFR)), péptidos, proteínas, hidratos de carbono, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos o proteínas sintéticos, moléculas pequeñas unidas a proteínas, glucoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, ADN, ARN, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos antisentido, lípidos, hormonas, vitaminas, y células.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención incluyen composiciones en las que el principio activo (por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo las realizaciones o los ejemplos) está contenido en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, una cantidad eficaz para conseguir su fin previsto. La cantidad eficaz real para una aplicación en particular dependerá, entre otros, de la afección a tratar. Cuando se administran en métodos para tratar una enfermedad, dichas composiciones contendrán una cantidad de un principio activo eficaz para conseguir el resultado deseado, por ejemplo, modular la actividad de una molécula diana (por ejemplo, eIF2B, eIF2 o componente de la vía de transducción de señales de eIF2a o un componente de la vía de eIF2a fosforilado o la vía de ISR), y/o reducir, eliminar o ralentizar la progresión de los síntomas de la enfermedad (por ejemplo, síntomas de cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica, o una enfermedad o trastorno asociado con la función deteriorada de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR). La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención está comprendida en las capacidades de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la divulgación detallada en el presente documento.

La dosificación y la frecuencia (dosis únicas o múltiples) administradas a un mamífero pueden variar dependiendo de una diversidad de factores, por ejemplo, de si el mamífero padece otra enfermedad, y de su vía de administración; tamaño, edad, sexo, salud, el peso corporal, índice de masa corporal, y dieta del receptor; naturaleza y extensión de los síntomas de la enfermedad que se está tratando (por ejemplo, un síntoma de cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica, o una enfermedad o trastorno asociado con la función deteriorada de eIF2B, eIF2 a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR), tipo de tratamiento concomitante, complicaciones derivadas de la enfermedad que se está tratando u otros problemas relacionados con la salud. Se pueden usar otros regímenes o agentes terapéuticos junto con los métodos y compuestos de la invención de los Solicitantes. El ajuste y la manipulación de las dosificaciones establecidas (por ejemplo, frecuencia y duración) están también comprendidos en la capacidad de los expertos en la técnica.

Para cualquier compuesto que se describe en el presente documento, la cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar inicialmente a partir de los ensayos de cultivo celular. Las concentraciones diana serán las concentraciones del uno o más compuestos activos que son capaces de conseguir los métodos descritos en el presente documento, tal como se ha medido utilizando los métodos descritos en el presente documento o conocidos en la técnica.

Como es bien sabido en la técnica, las cantidades terapéuticamente eficaces para su uso en seres humanos pueden también determinarse a partir de modelos animales. Por ejemplo, una dosis para seres humanos se puede formular para alcanzar una concentración que se ha descubierto eficaz en animales. Se puede ajustar la dosificación en seres humanos controlando la eficacia de los compuestos y ajustando la dosificación hacia arriba o hacia abajo, como se ha descrito anteriormente. Ajustar la dosis para conseguir la máxima eficacia en seres humanos basándose en los métodos descritos anteriormente y otros métodos está bien comprendido en las capacidades del experto en la técnica.

Las dosificaciones pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente y el compuesto que se emplea. La dosis administrada a un paciente, en el contexto de la presente invención, debe ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica beneficiosa en el paciente en el tiempo. El tamaño de la dosis se determinará también según la existencia, naturaleza, y extensión de cualquier efecto secundario adverso. La determinación de la dosificación adecuada para una situación en particular se encuentra dentro de los conocimientos del profesional sanitario. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas por debajo de la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosificación aumenta en incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo dependiendo de las circunstancias. Las cantidades e intervalos de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles del compuesto administrado eficaces para la indicación clínica en particular que se está tratando. Esto proporcionará un régimen terapéutico que esté en consonancia con la gravedad de la patología del individuo.

Utilizando las enseñanzas proporcionadas en el presente documento, se puede planificar un régimen de tratamiento terapéutico o profiláctico eficaz que no ocasiones toxicidad sustancial y que por tanto sea eficaz para tratar los síntomas clínicos demostrados por el paciente en particular. Esta planificación deberá implicar la selección cuidadosa del principio activo teniendo en cuenta factores tales como la potencia del compuesto, la biodisponibilidad relativa, el peso corporal del paciente, la presencia y la gravedad de los efectos secundarios adversos, el modo preferido de administración y el perfil de toxicidad del agente seleccionado.

La invención también abarca kits (por ejemplo, envases farmacéuticos). Los kits de la invención pueden ser útiles para prevenir y/o tratar una enfermedad (por ejemplo, cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica, u otra enfermedad o afección descrita en el presente documento).

Los kits proporcionados pueden comprender una composición farmacéutica o compuesto de la invención y un recipiente (por ejemplo, un vial, ampolla, frasco, jeringa, y/o envase dispensador, u otro recipiente adecuado). En algunas realizaciones, los kits proporcionados pueden incluir, además, opcionalmente, un segundo recipiente que comprende un excipiente farmacéutico para la dilución o suspensión de una composición farmacéutica o compuesto de la invención. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica o compuesto de la invención proporcionado en el recipiente y el segundo recipiente se combinan para formar una forma de dosificación unitaria.

Por lo tanto, en un aspecto, se proporcionan kits que incluyen un primer recipiente que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En ciertas realizaciones, los kits son útiles para prevenir y/o tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto. En ciertas realizaciones, los kits incluyen además instrucciones para administrar un compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, a un sujeto para prevenir y/o tratar una enfermedad descrita en el presente documento.

Métodos de tratamiento

La presente invención presenta compuestos, composiciones, y métodos que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los compuestos, composiciones y métodos se utilizan en la prevención o el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección. Los ejemplos de enfermedades, trastornos o afecciones incluyen, pero sin limitación, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, cáncer, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, o una enfermedad metabólica.

En algunas realizaciones, la enfermedad, la enfermedad, trastorno o afección está relacionada con (por ejemplo, causada por) la modulación de (por ejemplo, una disminución de) la actividad o el nivel de eIF2B, la actividad o el nivel de eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR. En algunas realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección está relacionada con la modulación de una vía de señalización relacionada con un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR (por ejemplo, fosforilación de un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR). En algunas realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección está relacionada con (por ejemplo, causada por) la neurodegeneración. En algunas realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección está relacionada con (por ejemplo, causada por) la muerte o disfunción de las células neurales. En algunas realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección está relacionada con (por ejemplo, causada por) la muerte o disfunción de las células gliales. En algunas realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección está relacionada con (por ejemplo, causada por) un aumento en el nivel o actividad de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR. En algunas realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección está relacionada con (por ejemplo, causada por) una disminución en el nivel o actividad de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR.

En algunas realizaciones, la enfermedad puede estar causada por una mutación en un gen o secuencia de proteína relacionada con un miembro de la vía de eIF2 (por ejemplo, eIF2B, eIF2a, u otro componente). Las mutaciones ejemplares incluyen una mutación de aminoácidos en las subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. En algunas realizaciones, una mutación de aminoácidos (por ejemplo, una sustitución, adición o deleción de aminoácidos) en una proteína particular puede dar como resultado un cambio estructural, por ejemplo, un cambio conformacional o estérico, que afecta a la función de la proteína. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los aminoácidos en y alrededor del sitio activo o cerca de un sitio de unión (por ejemplo, un sitio de fosforilación, un sitio de unión a moléculas pequeñas, o un sitio de unión a proteínas) pueden mutarse de manera que la actividad de la proteína se vea afectada. En algunos casos, la mutación de aminoácidos (por ejemplo, una sustitución, adición o deleción de aminoácidos) puede ser conservadora y puede no afectar sustancialmente a la estructura o función de una proteína. Por ejemplo, en ciertos casos, la sustitución de un residuo de serina por un residuo de treonina puede no tener un impacto significativo en la función de una proteína. En otros casos, la mutación de aminoácidos puede ser más drástica, tal como la sustitución de un aminoácido cargado (por ejemplo, ácido aspártico o lisina) por un aminoácido no polar grande (por ejemplo, fenilalanina o triptófano) y, por lo tanto, puede tener un impacto sustancial en la función de las proteínas. La naturaleza de las mutaciones que afectan a la estructura de la función de un gen o proteína puede identificarse fácilmente usando técnicas de secuenciación estándar, por ejemplo, técnicas de secuenciación profunda que se conocen bien en la técnica. En algunas realizaciones, una mutación en un miembro de la vía de eIF2 puede afectar a la unión a o actividad de un compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y de ese modo modular el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección particular, o un síntoma de los mismos.

En algunas realizaciones, una proteína eIF2 puede comprender una mutación de aminoácidos (por ejemplo, una sustitución, adición o deleción de aminoácidos) en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina. En algunas realizaciones, una proteína eIF2 puede comprender una sustitución de aminoácidos en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina. En algunas realizaciones, una proteína eIF2 puede comprender una adición de aminoácidos en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina. En algunas realizaciones, una proteína eIF2 puede comprender una deleción de aminoácidos en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina.

En algunas realizaciones, la proteína eIF2 puede comprender una mutación de aminoácidos (por ejemplo, una sustitución, adición o deleción de aminoácidos) en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina en las subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. En algunas realizaciones, la proteína eIF2 puede comprender una sustitución de aminoácidos en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina en las subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. En algunas realizaciones, la proteína eIF2 puede comprender una adición de aminoácidos en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina en las subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. En algunas realizaciones, la proteína eIF2 puede comprender una deleción de aminoácidos en un residuo de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina en las subunidades eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. Las mutaciones ejemplares incluyen V183F (subunidad eIF2B1), H341Q (eIF2B3), I346T (eIF2B3), R483W (eIF2B4), R113H (eIF2B5), y R195H (eIF2B5).

En algunas realizaciones, una mutación de aminoácidos (por ejemplo, una sustitución, adición o deleción de aminoácidos) en un miembro de la vía de eIF2 (por ejemplo, una subunidad de proteína eIF2B) puede afectar a la unión o la actividad de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y de ese modo modular el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección particular, o un síntoma de los mismos.

Enfermedad neurodegenerativa

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar una enfermedad neurodegenerativa. Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad neurodegenerativa" se refiere a una enfermedad o afección en la que la función del sistema nervioso de un sujeto se deteriora. Ejemplos de una enfermedad neurodegenerativa que puede tratarse con un compuesto, composición farmacéutica, o método descrito en el presente documento incluyen enfermedad de Alexander, enfermedad de Alper, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, telangiectasia ataxia, enfermedad de Batten (también conocida como enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren Batten), encefalopatía espongiforme bovina (EEB), enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, enfermedad de Huntington, demencia asociada al VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, Kuru, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar tipo 3), atrofia multisistémica, narcolepsia, neuroborreliosis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades priónicas, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoffs, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de la médula espinal secundaria a anemia perniciosa, esquizofrenia, ataxia espinocerebelosa (múltiples tipos con características variables), atrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, o tabes dorsal.

En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente, ataxia infantil con hipomielinización del SNC, una leucodistrofia, una leucoencefalopatía, una enfermedad hipomielinizante o desmielinizante, un síndrome de discapacidad intelectual, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, enfermedad de Huntington, demencia (por ejemplo, demencia asociada al VIH o demencia con cuerpos de Lewy), Kuru, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, o enfermedad priónica.

En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente, ataxia infantil con hipomielinización del SNC, una leucodistrofia, una leucoencefalopatía, una enfermedad hipomielinizante o desmielinizante, o un síndrome de discapacidad intelectual.

En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa comprende una enfermedad psiquiátrica tal como agorafobia, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, amnesia, trastorno de ansiedad, trastorno por déficit de atención, trastorno bipolar, trastorno dismórfico corporal, bulimia nerviosa, claustrofobia, depresión, delirios, síndrome de Diógenes, dispraxia, insomnio, síndrome de Munchausen, narcolepsia, trastorno de personalidad narcisista, trastorno obsesivo compulsivo, psicosis, trastorno fóbico, esquizofrenia, trastorno afectivo estacional, trastorno de personalidad esquizoide, sonambulismo, fobia social, abuso de sustancias, discinesia tardía, síndrome de Tourette, o tricotilomanía.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar la leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente. Los métodos ejemplares para tratar la leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente incluyen, pero sin limitación, reducir o eliminar un síntoma de la leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente, reducir la pérdida de sustancia blanca, reducir la pérdida de mielina, aumentar la cantidad de mielina, o aumentar la cantidad de sustancia blanca en un sujeto.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar la ataxia infantil con hipomielinización del SNC. Los métodos ejemplares para tratar la ataxia infantil con hipomielinización del SNC incluyen, pero sin limitación, reducir o eliminar un síntoma de ataxia infantil con hipomielinización del SNC, aumentar el nivel de mielina, o disminuir la pérdida de mielina en un sujeto.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar un síndrome de discapacidad intelectual. Los métodos ejemplares para tratar un síndrome de discapacidad intelectual incluyen, pero sin limitación, reducir o eliminar un síntoma de un síndrome de discapacidad intelectual.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar la neurodegeneración. Los métodos ejemplares para el tratamiento de la neurodegeneración incluyen, pero sin limitación, mejora del bienestar mental, aumentar la función mental, retrasar la disminución de la función mental, disminuir la demencia, retrasar la aparición de la demencia, mejorar las habilidades cognitivas, disminuir la pérdida de habilidades cognitivas, mejorar la memoria, disminuir la degradación de la memoria, prolongar la supervivencia.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar una leucoencefalopatía o enfermedad desmielinizante. Los ejemplos de leucoencefalopatías incluyen, pero sin limitación, leucoencefalopatía multifocal progresiva, leucoencefalopatía tóxica, leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente, leucoencefalopatía con esferoides neuroaxonales, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, leucoencefalopatía hipertensiva, leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales, trastorno de Charcot-Marie-Tooth, y enfermedad de Devic. Una leucoencefalopatía puede comprender una enfermedad desmielinizante, que puede ser heredada o adquirida. En algunas realizaciones, una enfermedad desmielinizante adquirida puede ser una enfermedad desmielinizante inflamatoria (por ejemplo, una enfermedad desmielinizante inflamatoria infecciosa o una enfermedad desmielinizante inflamatoria no infecciosa), una enfermedad desmielinizante tóxica, una enfermedad desmielinizante metabólica, una enfermedad desmielinizante hipóxica, una enfermedad desmielinizante traumática enfermedad, o una enfermedad desmielinizante isquémica (por ejemplo, enfermedad de Binswanger). Los métodos ejemplares para tratar una leucoencefalopatía o enfermedad desmielinizante incluyen, pero sin limitación, reducir o eliminar un síntoma de leucoencefalopatía o enfermedad desmielinizante, reducir la pérdida de mielina, aumentar la cantidad de mielina, reducir la pérdida de sustancia blanca en un sujeto, o aumentar la cantidad de sustancia blanca en un sujeto.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar una lesión traumática o una lesión inducida por toxina en el sistema nervioso (por ejemplo, el cerebro). Las lesiones cerebrales traumáticas ejemplares incluyen, pero sin limitación, un absceso cerebral, conmoción cerebral, isquemia, hemorragia cerebral, fractura craneal, lesión axonal difusa, síndrome de enclaustramiento, o lesión relacionada con una fuerza traumática o golpe en el sistema nervioso o el cerebro que causa daños a un órgano o tejido. Las lesiones cerebrales inducidas por toxinas ejemplares incluyen, pero sin limitación, encefalopatía tóxica, meningitis (por ejemplo, meningitis bacteriana o meningitis viral), meningoencefalitis, encefalitis (por ejemplo, encefalitis japonesa, encefalitis equina del este, encefalitis del Nilo occidental), síndrome de Guillan-Barre, corea de Sydenham, rabia, lepra, neurosífilis, una enfermedad priónica, o exposición a una sustancia química (por ejemplo, arsénico, plomo, tolueno, etanol, manganeso, fluoruro, diclorodifeniltricloroetano (DDT), diclorodifenildicloroetileno (DDE), tetracloroetileno, un éter difenílico polibromado, un pesticida, un inhibidor de los canales de sodio, un inhibidor de los canales de potasio, un inhibidor de los canales de cloruro, un inhibidor de los canales de calcio, o un inhibidor de la barrera hematoencefálica).

En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para mejorar la memoria en un sujeto. Se ha demostrado que la inducción de la memoria se ve facilitada por la disminución y el deterioro por el aumento de la fosforilación de eIF2a. Los reguladores de la traducción, tales como los compuestos divulgados en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)), podrían servir como agentes terapéuticos que mejoran la memoria en los trastornos humanos asociados con la pérdida de memoria, tal como la enfermedad de Alzheimer, y en otros trastornos neurológicos que activan la UPR o ISR en las neuronas y, por lo tanto, podrían tener efectos negativos en la consolidación de la memoria, tal como la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, esclerosis lateral amiotrófica, y las enfermedades priónicas. Además, una mutación en eIF2Y altera la integridad compleja ligada a la discapacidad intelectual (síndrome de discapacidad intelectual o DI) al inicio de la traducción alterada en seres humanos. Por lo tanto, dos enfermedades con función eIF2 deteriorada, DI y VWMD, muestran fenotipos distintos pero ambas afectan principalmente al cerebro y afectan al aprendizaje. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es una memoria insatisfactoria (por ejemplo, memoria de trabajo, memoria a largo plazo, memoria a corto plazo, o consolidación de la memoria)

En aún otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en un método para mejorar la memoria en un sujeto (por ejemplo, memoria de trabajo, memoria a largo plazo, memoria a corto plazo, o consolidación de la memoria). En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero no humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un animal domesticado. En algunas realizaciones, el sujeto es un perro. En algunas realizaciones, el sujeto es un ave. En algunas realizaciones, el sujeto es un caballo. En realizaciones, el paciente es un bovino. En algunas realizaciones, el sujeto es un primate.

Cáncer

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar un cáncer. Como se usa en el presente documento, "cáncer" se refiere a cánceres y carcinomas, sarcomas, adenocarcinomas, linfomas, leucemias, melanomas, etc., incluyendo cánceres sólidos y linfoides, de riñón, mama, pulmón, vejiga, colon, ovárico, próstata, páncreas, estómago, cerebro, cabeza y cuello, piel, útero, testicular, glioma, esófago, cáncer de hígado, incluyendo hepatocarcinoma, linfoma, incluyendo linfoma linfoblástico agudo B, linfomas no Hodgkin (por ejemplo, de Burkitt, de células pequeñas y de células grandes), linfoma de Hodgkin, leucemia (incluyendo AML, ALL, y CML), y/o mieloma múltiple. En algunos casos adicionales, "cáncer" se refiere a cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, leucemia, linfoma, melanoma, cáncer de páncreas, sarcoma, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, cáncer cerebral, cáncer de cuello de útero, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, mieloma, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, cáncer metastásico, o carcinoma.

Como se usa en el presente documento, el término "cáncer" se refiere a todos los tipos de cáncer, neoplasia o tumores malignos que se encuentran en mamíferos, incluyendo leucemia, linfoma, carcinomas y sarcomas. Los cánceres ejemplares que se pueden tratar con un compuesto, composición farmacéutica, o método proporcionado en el presente documento incluyen linfoma, sarcoma, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, tumor cerebral, cáncer de cuello de útero, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, mieloma, cáncer de tiroides, leucemia, cáncer de próstata, cáncer de mama (por ejemplo, positivo para ER, negativo para ER, resistente a quimioterapia, resistente a herceptina, positivo para HER2, resistente a doxorrubicina, resistente a tamoxifeno, carcinoma ductal, carcinoma lobular, primario, metastásico), cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de hígado (por ejemplo, carcinoma hepatocelular), cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de pulmón de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de pulmón de células grandes, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoide, sarcoma), glioblastoma multiforme, glioma, o melanoma. Los ejemplos adicionales incluyen, cáncer de tiroides, sistema endocrino, cerebro, mama, cuello del útero, colon, cabeza y cuello, hígado, riñón, pulmón, pulmón de células no pequeñas, melanoma, mesotelioma, ovario, sarcoma, estómago, útero o meduloblastoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, cáncer de ovario, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores cerebrales primarios, cáncer, insulinoma pancreático maligno, carcinoma maligno, cáncer de vejiga urinaria, lesiones cutáneas precancerosas, cáncer de testículos, linfomas, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer de esófago, cáncer del tracto genitourinario, hipercalcemia maligna, cáncer de endometrio, cáncer de la corteza adrenal, neoplasias del páncreas endocrino o exocrino, cáncer medular de tiroides, carcinoma medular de tiroides, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer papilar de tiroides, carcinoma hepatocelular, enfermedad de Paget del pezón, tumores filoides, carcinoma lobular, carcinoma ductal, cáncer de las células esteladas pancreáticas, cáncer de las células esteladas hepáticas, o cáncer de próstata.

El término "leucemia" se refiere en general a enfermedades progresivas y neoplásicas de los órganos formadores de sangre y se caracteriza generalmente por una proliferación y desarrollo alterados de leucocitos y sus precursores en la sangre y la médula ósea. Generalmente, la leucemia se clasifica clínicamente dependiendo de (1) la duración y el carácter de la enfermedad aguda o crónica; (2) el tipo de célula implicada; mieloide (mielógena), linfoide (linfógena), o monocítica; y (3) el aumento o no aumento en el número de células anómalas en la sangre leucémica o aleucémica (subleucémica). Las leucemias ilustrativas que se pueden tratar con un compuesto, composición farmacéutica, o método proporcionado en el presente documento incluyen, por ejemplo, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crónica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de linfocitos T del adulto, leucemia aleucémica, una leucemia leucocitémica, leucemia basófila, leucemia de citoblastos, leucemia bovina, leucemia mielocítica crónica, leucemia cutis, leucemia embrionaria, leucemia eosinófila, leucemia de Gross, leucemia de células pilosas, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia blastocítica, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopénica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfógena, leucemia linfoide, leucemia de células de linfosarcoma, leucemia de mastocitos, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia mieloide granulocítica, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiple, leucemia plasmacítica, leucemia promielocítica, leucemia de células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia blastocítica, leucemia subleucémica, o leucemia de células no diferenciadas.

El término "sarcoma" se refiere generalmente a un tumor que está compuesto por una sustancia análoga al tejido conectivo embrionario y que generalmente está compuesto por células bien empaquetadas incluidas en una sustancia fibrilar u homogénea. Los sarcomas que se pueden tratar con un compuesto, composición farmacéutica, o método proporcionado en el presente documento incluyen condrosarcoma, fibrosarcoma, linfosarcoma, melanosarcoma, mixosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Abemethy, sarcoma adiposo, liposarcoma, sarcoma alveolar de las partes blandas, sarcoma amelobástico, sarcoma botrioide, cloroma sarcoma, coriocarcinoma, sarcoma embrionario, sarcoma del tumor de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiple idiopático, sarcoma inmunoblástico de linfocitos B, linfoma, sarcoma inmunoblástico de linfocitos T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupffer, angiosarcoma, leucosarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma cerocístico, sarcoma sinovial sarcoma, o sarcoma telangiectáltico.

Se entiende que término "melanoma" significa un tumor que surge del sistema melanocítico de la piel y otros órganos. Los melanomas que se pueden tratar con un compuesto, composición farmacéutica, o método proporcionado en el presente documento incluyen, por ejemplo, melanoma acral-lentiginoso, melanoma amelanocítico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Passey, melanoma juvenil, léntigo, melanoma maligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungeal o melanoma de diseminación superficial.

El término "carcinoma" se refiere a un crecimiento nuevo maligno desarrollado a partir de células epiteliales que tienden a infiltrase en los tejidos circundantes y proporcionar un aumento de la metástasis. Los carcinomas ejemplares que se pueden tratar con un compuesto, composición farmacéutica, o método proporcionado en el presente documento incluyen, por ejemplo, carcinoma medular de tiroides, cáncer medular de tiroides familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenocístico, carcinoma adenoideo quístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma de corteza adrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de células basales, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamosas, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriónico, carcinoma coloidal, comedocarcinoma, carcinoma del cuello uterino, carcinoma cibriforme, carcinoma en coraza, carcinoma cutáneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, carcinoma ductal, carcinoma ductal, carcinoma duro, carcinoma embrionario, carcinoma encefaloide, carcinoma epidermoide, carcinoma epitelial adenoide, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibroso, carcinoma gelatiniforme, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma de células gigantes, carcinoma glandular, carcinoma de células granulosas, carcinoma de matriz pilosa, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroide, carcinoma embrionario infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células de Kulchitzky, carcinoma de células grandes, carcinoma lenticular, carcinoma lenticular, carcinoma lipomatoso, carcinoma lobular, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medular, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparum, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucosum, carcinoma mucoso, carcinoma mixomatodes, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células en avena, carcinoma osificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma de células espinosas, carcinoma pultáceo, carcinoma de células renales del riñón, carcinoma de células de reserva, carcinoma sarcomatoides, carcinoma de Schnneider, carcinoma escirroso, carcinoma de escroto, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma simple, carcinoma de células pequeñas, carcinoma solanoide, carcinoma de células esferoideas, carcinoma de células en husillo, carcinoma de células fusiformes, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma ganglionar, carcinoma telangiectáltico, carcinoma telangiectodes, carcinoma de células transicionales, carcinoma tuberoso, carcinoma tubular, carcinoma tuberoso, carcinoma verrucoso o carcinoma velloso.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar el cáncer de páncreas, cáncer de mama, mieloma múltiple, cánceres de células secretoras. Por ejemplo, ciertos métodos en el presente documento tratan el cáncer disminuyendo o reduciendo o previniendo la aparición, crecimiento, metástasis, o progresión del cáncer. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar el cáncer disminuyendo o eliminando un síntoma de cáncer. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse como un agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar un cáncer descrito en el presente documento (por ejemplo, cáncer de páncreas, cáncer de mama, mieloma múltiple, cánceres de células secretoras).

Enfermedad inflamatoria

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar una enfermedad inflamatoria. Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad inflamatoria" se refiere a una enfermedad o afección caracterizada por inflamación anómala (por ejemplo, un mayor nivel de inflamación en comparación con un control tal como una persona sana que no padece una enfermedad). Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen disfunción cognitiva posoperatoria, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil), lupus eritematoso sistémico (LES), miastenia grave, diabetes de inicio juvenil, diabetes mellitus de tipo 1, síndrome de Guillain-Barre, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, vasculitis, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pénfigo ampolloso, sarcoidosis, ictiosis, oftalmopatía de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Addison, vitíligo, asma (por ejemplo, asma alérgica), acné común, enfermedad celíaca, prostatitis crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, sarcoidosis, rechazo de trasplante, cistitis intersticial, aterosclerosis, y dermatitis atópica. Las proteínas asociadas con la inflamación y las enfermedades inflamatorias (por ejemplo, la expresión aberrante que es un síntoma o causa o marcador de la enfermedad) incluyen interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), interleucina-18 (IL-18), TNF-a (factor de necrosis tumoral alfa) y proteína C reactiva (PCR).

En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria comprende disfunción cognitiva posoperatoria, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis psoriásica, o artritis idiopática juvenil), lupus eritematoso sistémico (LES), miastenia grave, diabetes (por ejemplo, diabetes de aparición juvenil o diabetes mellitus tipo 1), síndrome de Guillain-Barre, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, vasculitis, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pénfigo ampolloso, sarcoidosis, ictiosis, oftalmopatía de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Addison, vitíligo, asma (por ejemplo, asma alérgica), acné común, enfermedad celíaca, prostatitis crónica, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, sarcoidosis, rechazo de trasplante, cistitis intersticial, aterosclerosis, o dermatitis atópica.

En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria comprende disfunción cognitiva posoperatoria, que se refiere a una disminución de la función cognitiva (por ejemplo, memoria o función ejecutiva (por ejemplo, memoria de trabajo, razonamiento, flexibilidad de tareas, velocidad de procesamiento, o resolución de problemas)) después de la cirugía.

En otras realizaciones, el método de tratamiento es un método de prevención. Por ejemplo, un método para tratar la disfunción cognitiva posquirúrgica puede incluir prevenir la disfunción cognitiva posquirúrgica o un síntoma de disfunción cognitiva posquirúrgica, o reducir la gravedad de un síntoma de disfunción cognitiva posquirúrgica mediante la administración de un compuesto descrito en el presente documento antes de la cirugía.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, una enfermedad inflamatoria descrita en el presente documento) disminuyendo o eliminando un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse como un agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, una enfermedad inflamatoria descrita en el presente documento).

Enfermedades musculoesqueléticas

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar una enfermedad musculoesquelética. Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad musculoesquelética" se refiere a una enfermedad o afección en la que la función del sistema musculoesquelético de un sujeto (por ejemplo, músculos, ligamentos, tendones, cartílago o huesos) se deteriora. Enfermedades musculoesqueléticas ejemplares que pueden tratarse con un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen distrofia muscular (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular distal, distrofia muscular congénita, distrofia muscular de Emery-Dreifuss, distrofia muscular facioescapulohumeral, o distrofia muscular miotónica), esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular progresiva, parálisis bulbar progresiva, parálisis pseudobulbar, atrofia muscular espinal, atrofia muscular espinobulbar progresiva, espasticidad de la médula espinal, atrofia muscular espinal, miastenia grave, neuralgia, fibromialgia, enfermedad de Machado-Joseph, síndrome de fasciculación por calambres, ataxia de Freidrich, un trastorno de desgaste muscular (por ejemplo, atrofia muscular, sarcopenia, caquexia), una miopatía por cuerpos de inclusión, enfermedad de las neuronas motoras, o parálisis.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo se usa para tratar una enfermedad musculoesquelética (por ejemplo, una enfermedad musculoesquelética descrita en el presente documento) disminuyendo o eliminando un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende el tratamiento del dolor muscular o rigidez muscular asociados con una enfermedad musculoesquelética. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse como un agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad musculoesquelética (por ejemplo, una enfermedad musculoesquelética descrita en el presente documento).

Enfermedades metabólicas

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar una enfermedad metabólica. Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad metabólica" se refiere a una enfermedad o afección que afecta a un proceso metabólico en un sujeto. Enfermedades metabólicas ejemplares que pueden tratarse con un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD), fibrosis hepática, obesidad, cardiopatía, ateroesclerosis, artritis, cistinosis, diabetes (por ejemplo, diabetes tipo I, diabetes tipo II, o diabetes gestacional), fenilcetonuria, retinopatía proliferativa, o enfermedad de Kearns-Sayre.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo se usa para tratar una enfermedad metabólica (por ejemplo, una enfermedad metabólica descrita en el presente documento) disminuyendo o eliminando un síntoma de la enfermedad. En algunas realizaciones, el método de tratamiento comprende disminuir o eliminar un síntoma que comprende presión arterial elevada, nivel elevado de azúcar en sangre, aumento de peso, fatiga, visión borrosa, dolor abdominal, flatulencia, estreñimiento, diarrea, ictericia, y similares. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse como un agente único en una composición o en combinación con otro agente en una composición para tratar una enfermedad musculoesquelética (por ejemplo, una enfermedad metabólica descrita en el presente documento).

Métodos para aumentar la producción de proteínas

En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser útil en aplicaciones en las que es deseable aumentar la producción de proteínas, tales como sistemas libres de células in vitro para la producción de proteínas.

En algunas realizaciones, la presente invención presenta un método para aumentar la expresión de proteínas de una célula o sistema de expresión in vitro, incluyendo el método administrar una cantidad eficaz de un compuesto a la célula o sistema de expresión, en la que el compuesto es el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el método es un método para aumentar la expresión de proteínas por una célula e incluye administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo) a la celda. En otras realizaciones, el método es un método para aumentar la expresión de proteínas mediante un sistema de expresión de proteínas in vitro e incluye administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero del mismo) al sistema de expresión de proteínas in vitro (por ejemplo, libre de células).

En algunas realizaciones, la presente invención presenta un método para aumentar la expresión de proteínas en una enfermedad, trastorno o afección caracterizada por niveles aberrantes o reducidos de producción de proteínas (por ejemplo, una leucodistrofia, una leucoencefalopatía, una enfermedad hipomielinizante o desmielinizante, enfermedad de desgaste muscular, o sarcopenia).

En algunas realizaciones, los compuestos expuestos en el presente documento se proporcionan como composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En realizaciones del método, un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra conjuntamente con un segundo agente (por ejemplo, un agente terapéutico). En otras realizaciones del método, un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra conjuntamente con un segundo agente (por ejemplo, un agente terapéutico), que se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz. En realizaciones, el segundo agente es un agente para mejorar la memoria.

Terapia de combinación

En un aspecto, la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, así como un segundo agente (por ejemplo, un segundo agente terapéutico). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye un segundo agente (por ejemplo, un segundo agente terapéutico) en una cantidad terapéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar el cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica, o una enfermedad o trastorno asociado con la función deteriorada de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en combinación entre sí, con otros agentes activos que se sabe que son útiles en el tratamiento del cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica, o una enfermedad o trastorno asociado con la función deteriorada de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR, o con agentes adyuvantes que pueden no ser eficaces en solitario, sino que pueden contribuir a la eficacia del principio activo.

En algunas realizaciones, la administración conjunta incluye administrar un agente activo en 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, o 24 horas de un segundo agente activo. La administración conjunta incluye administrar dos agentes activos simultáneamente, de forma aproximadamente simultánea (por ejemplo, en aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, o 30 minutes entre sí), o secuencialmente en cualquier orden. En algunas realizaciones, la administración conjunta puede lograrse mediante formulación conjunta, es decir, preparando una única composición farmacéutica que incluye ambos agentes activos. En otras realizaciones, los agentes activos se pueden formular por separado. En otra realización, los agentes activos y/o adyuvantes pueden unirse o conjugarse entre sí. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden combinarse con tratamientos para un cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica, o una enfermedad o trastorno asociado con la función deteriorada de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR.

En realizaciones, el segundo agente es un agente anticanceroso. En realizaciones, el segundo agente es un producto quimioterapéutico. En realizaciones, el segundo agente es un agente para mejorar la memoria. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar una enfermedad neurodegenerativa. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar una leucodistrofia. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar la leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar la ataxia infantil con hipomielinización del SNC. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar un síndrome de discapacidad intelectual. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar el cáncer de páncreas. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar el cáncer de mama. En realizaciones, el segundo agente es un agente para el tratamiento del mieloma múltiple. En realizaciones, el segundo agente es un agente para el tratamiento del mieloma. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar un cáncer de una célula secretora. En realizaciones, el segundo agente es un agente para reducir la fosforilación de eIF2a. En realizaciones, el segundo agente es un agente para inhibir una vía activada por la fosforilación de eIF2a. En realizaciones, el segundo agente es un agente para inhibir una vía activada por eIF2a. En realizaciones, el segundo agente es un agente para inhibir la respuesta integrada al estrés. En realizaciones, el segundo agente es un agente antiinflamatorio. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar la disfunción cognitiva posquirúrgica. En realizaciones, el segundo agente es un agente para el tratamiento de una lesión cerebral traumática. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar una enfermedad musculoesquelética. En realizaciones, el segundo agente es un agente para tratar una enfermedad metabólica. En realizaciones, el segundo agente es un agente antidiabético.

Agentes anticancerosos

"Agente anticanceroso" se usa de acuerdo con su significado común y habitual y se refiere a una composición (por ejemplo, compuesto, fármaco, antagonista, inhibidor, modulador) que tiene propiedades antineoplásicas o la capacidad de inhibir el crecimiento o la proliferación de células. En algunas realizaciones, un agente anticanceroso es un agente quimioterapéutico. En algunas realizaciones, un agente anticanceroso es un agente identificado en el presente documento que tiene utilidad en los métodos de tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones, un agente anticanceroso es un agente homologado por la FDA u organismo regulador similar de un país diferente a EE.UU., para el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes anticancerosos incluyen, pero sin limitación, inhibidores de MEK (por ejemplo, MEK1, MEK2, o MEK1 y MEK2) (por ejemplo, XL518, CI-1040, PD035901, selumetinib/AZD6244, GSK1120212/trametinib, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, busulfano, melfalán, mecloretamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureas, mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán), etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina), triazenos (decarbazina), antimetabolitos (por ejemplo, 5-azatioprina, leucovorina, capecitabina, fludarabina, gemcitabina, pemetrexed, raltitrexed, análogo de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), o análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxouridina, citarabina), análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina), etc.), alcaloides vegetales (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, irinotecán, topotecán, amsacrina, etopósido (VP 16), fosfato de etopósido, tenipósido, etc.), antibióticos antitumorales (por ejemplo, doxorrubicina, adriamicina, daunorrubicina, epirrubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, etc.), compuestos a base de platino (por ejemplo, cisplatino, oxaloplatino, carboplatino), antracenodiona (por ejemplo, mitoxantrona), urea sustituida (por ejemplo, hidroxiurea), derivado de metilhidrazina (por ejemplo, procarbazina), supresor corticosuprarrenal (por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido), antibióticos (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa), inhibidores de la señalización de proteína cinasa activada por mitógeno (por ejemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, o LY294002, inhibidores de Syk, inhibidores de mTOR, anticuerpos (por ejemplo, rituxán), gosipol, genasense, polifenol E, clorofusina, ácido todo trans-retinoico (ATRA), briostatina, ligando inductor de la apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, ácido todo trans retinoico, doxorrubicina, vincristina, etopósido, gemcitabina, imatinib (Gleevec.RTM.), geldanamicina, 17-N-Alilamino-17-Desmetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 1 1-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografólido; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética antidorsalizante 1; antiandrógeno, carcinoma de próstata; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidores de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de viruela aviar; capecitabina; carboxamida-aminotriazol; carboximidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil-espiromustina; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorrubicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texapirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; herregulina; hexametilen-bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del factor de crecimiento 1 de tipo insulínico; agonistas del interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa leucocítico; leuprolida estrógeno progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipófilo; compuestos de platino lipófilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecán; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario defectuoso; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina de factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A sk de pared celular de miobacteria; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor 1 de tumores múltiples; agente antineoplásico de mostaza; micaperóxido B; extracto de la pared celular de micobacteria; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorrubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil-bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma; inmunomodulador basado en proteína A; inhibidor de la proteína cinasa C; inhibidores de la proteína cinasa C, microalgal; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada y polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidores de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión a antígeno monocatenario; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de unión a la somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinán; hormona estimulante tiroidea; etiopurpurina de etilo y de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre pluripotenciales; inhibidores de la transducción; tretinoína; triacetil uridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vector, terapia génica eritrocítica; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinixaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; estimalámero de zinostatina, adriamicina, dactinomicina, bleomicina, vinblastina, cisplatino, acivicina; aclarrubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carrubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; iimofosina; interleucina II (incluyendo interleucina II recombinante o rlL²), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfan3; interferon beta-1a; interferón gamma-1b; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprólido; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorrelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorrubicina, agentes que detienen las células en las fases G2-M y/o modulan la formación o estabilidad de los microtúbulos, (por ejemplo, Taxol, es decir, paclitaxel), Taxotere, compuestos que comprenden el esqueleto de taxano, erbulozol (es decir, R-55104), dolastatina 10 (es decir, DLS-10 y NSC-376128), isetionato de mivobulina (es decir, como CI-980), vincristina, NSC-639829, discodermolida (es decir, como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, es decir, E-7010), altorirtinas (por ejemplo, Altorirtina A y Altorirtina C), espongistatinas (por ejemplo, espongistatina 1, espongistatina 2, espongistatina 3, espongistatina 4, espongistatina 5, espongistatina 6, espongistatina 7, espongistatina 8 y espongistatina 9), clorhidrato de cemadotina (es decir LU-103793 y SC-D-669356), epotilonas (por ejemplo, epotilona A, epotilona B, epotilona C (es decir, desoxiepilotona A o dEpoA), epotilona D (es decir, KOS-862, dEpoB, y desoxiepilotona B), epotilona E, epotilona F, N-óxido de epotilona B, N-óxido de epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (es decir, BMS-310705), 21-hidroxiepilotona D (es decir, desoxiepilotona F y dEpoF), 26-fluoroepotilona, auristatina PE (es decir, NSC-654663), soblidotina (es decir, TZT-1027), Ls -4559-P (Pharmacia, es decir, LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, es decir, LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-1 12378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, es decir WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, es decir, ILX-651 y LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/KyowaHakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (es decir, LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, es decir, AVE-8063A y CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, es decir, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl y RPR-258062A), vitilevuamida, tubulisina A, canadensol, centaureidina (es decir, NSC-106969), T-138067 (Tularik, es decir, T-67, TL-138067 y TI-138067), COBRA-1 (Instituto Parker Hughes, es decir, DDE-261 y WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Oncocidin A 1 (es decir, BTO-956 y DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolida B, Laulimalida, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, es decir, SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, es decir, MF-569), narcosina (también conocida como NSC-5366), nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), hemiasterlina, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, es decir, MF-191), TMPN (Arizona State University), acetilacetonato de vanadoceno, T-138026 (Tularik), monsatrol, inanocina (es decir, Ns C-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, es decir, T-900607), r Pr -115781 (Aventis), eleuterobinas (tales como desmetileleuterobina, desacetileleuterobina, isoeleuterobina A y Z-Eleuterobina), caribaeosida, caribaeolina, halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), taccalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), diozostatina, (-)-fenilahistina (es decir, Ns CL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), mioseverina B, D-43411 (Zentaris, es decir, D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (es decir, SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato sódico de resverastatina, BPR-OY-007 (Nationa1Health Research Institutes), y SSR-25041 1 (Sanofi), esteroides (por ejemplo, dexametasona), finasterida, inhibidores de la aromatasa, agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), tales como goserelina o leuprolida, adrenocorticoesteroides (por ejemplo, prednisona), progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol, etinil estradiol), antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifeno), andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrógeno (por ejemplo, flutamida), inmunoestimulantes (por ejemplo, bacilo Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleucina-2, interferón alfa, etc.), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR y anti-VEGF), inmunotoxinas (por ejemplo, conjugado de anticuerpo monoclonal anti-CD33-caliqueamicina, conjugado de anticuerpo monoclonal anti-CD22-exotoxina de Pseudomonas, etc.), radioinmunoterapia (por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-CD20 conjugado con U1ln, 90Y o 131I, etc.), triptolida, homoharringtonina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, topotecán, itraconazol, vindesina, cerivastatina, vincristina, desoxiadenosina, sertralina, pitavastatina, irinotecán, clofazimina, 5-noniloxitriptamina, vemurafenib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, inhibidores de EGFR, producto terapéutico o terapia dirigida al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (por ejemplo, gefitinib (Iressa™), erlotinib (Tarceva™), cetuximab (Erbitux™), lapatinib (Tykerb™), panitumumab (Vectibix™), vandetanib (Caprelsa™), afatinib/BIBW2992, CI-1033/canertinib, neratinib/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, dacomitinib/PF299804, OSI-420/desmetil erlotinib, AZD8931, AEE788, pelitinib/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), sorafenib, imatinib, sunitinib, dasatinib o similares.

"Producto quimioterapéutico" o "agente quimioterapéutico" se usan de acuerdo con su significado común y habitual y se refieren a una composición química o compuesto que tiene propiedades antineoplásicas o la capacidad de inhibir el crecimiento o la proliferación de células.

Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse conjuntamente con agentes inmunoterapéuticos convencionales incluyendo, pero sin limitación, inmunoestimulantes (por ejemplo, bacilo Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleucina-2, interferón alfa, etc.), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR y anti-VEGF), inmunotoxinas (por ejemplo, conjugado de anticuerpo monoclonal anti-CD33-caliqueamicina, conjugado de anticuerpo monoclonal anti-CD22-exotoxina de Pseudomonas, etc.), y radioinmunoterapia (por ejemplo, anticuerpo monoclonal anti-CD20 conjugado con mIn, 90Y o 131I, etc.).

En una realización adicional, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse conjuntamente con agentes radioterapéuticos convencionales incluyendo, pero sin limitación, radionucleidos, tales como 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, mAg, mIn, 117mSn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, y 212Bi, opcionalmente conjugados con anticuerpos dirigidos contra antígenos tumorales.

Agentes adicionales

En algunas realizaciones, el segundo agente para su uso en combinación con un compuesto (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) o composición del mismo descrita en el presente documento, es un agente para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, o una enfermedad metabólica. En algunas realizaciones, un segundo agente para su uso en combinación con un compuesto (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) o una composición del mismo descrita en el presente documento, es un agente aprobado por la FDA o agencia reguladora similar de un país distinto de EE.UU., para tratar una enfermedad, trastorno o afección descritos en el presente documento.

En algunas realizaciones, un segundo agente para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, o una enfermedad metabólica incluye, pero sin limitación, un fármaco antipsicótico, un fármaco antidepresivo, un fármaco ansiolítico, un analgésico, un estimulante, un sedante, un analgésico, un agente antiinflamatorio, una benzodiazepina, inhibidor de la colinesterasa, un fármaco antinflamatorio no esteroideo (AINE), un corticoesteroide, inhibidor de la MAO, un betabloqueante, un bloqueante de los canales de calcio, un antiácido, u otro agente. Los segundos agentes ejemplares pueden incluir donepezilo, galantamina, rivastigmina, memantina, levodopa, dopamina, pramipexol, ropinirol, rotigotina, doxapram, oxazepam, quetiapina, selegilina, rasagilina, entacapona, benzatropina, trihexifenidilo, riluzol, diazepam, clorodiazepóxido, lorazepam, alprazolam, buspirona, gepirona, ispapirona, hidroxizina, propranolol, hidroxizina, midazolam, trifluoperazina, metilfenidato, atomoxetina, metilfenidato, pemolina, perfenazina, divalproex, ácido valproico, sertralina, fluoxetina, citalopram, escitalopram, paroxetina, fluvoxamina, trazodona, desvenlafaxina, duloxetina, venlafaxina, amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, imipramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, maprotilina, bupropión, nefazodona, vortioxetina, litio, clozapina, flufenazina, haloperidol, paliperidona, loxapina, tiotixeno, pimozida, tioridazina, risperidona, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, azatioprina, metotrexato, ácido micofenólico, leflunomida, dibenzoilmetano, cilostazol, pentoxifilina, duloxetina, un cannabinoide (por ejemplo, nabilona), simeticona, magaldrato, sales de aluminio, sales de calcio, sales de sodio, sales de magnesio, ácido algínico, acarbosa, albiglutida, alogliptina, metformina, insulina, lisinoprilo, atenolol, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, rosuvastatina, y similares.

También se pueden usar agentes o suplementos de origen natural junto con un compuesto de Fórmula (I), o una composición del mismo, para tratar una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, o una enfermedad metabólica. Los agentes o suplementos de origen natural ejemplares incluyen ácidos grasos omega-3, carnitina, citicolina, curcumina, gingko, vitamina E, vitamina B (por ejemplo, vitamina B5, vitamina B6, o vitamina B12), huperzina A, fosfatidilserina, romero, cafeína, melatonina, camomila, hierba de San Juan, triptófano, y similares.

Ejemplos

Con el fin de que la invención descrita en el presente documento se pueda entender de forma más completa, se exponen los siguientes ejemplos. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en la presente solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, composiciones farmacéuticas, y métodos proporcionados en el presente documento, y no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes de su alcance.

Protocolos sintéticos

Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando modificaciones de los protocolos de síntesis específicos que se exponen a continuación que serán bien conocidos por los expertos en la técnica. Se apreciará que cuando se proporcionan las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactantes, disolventes, presiones, etc.), también pueden usarse otras condiciones de proceso, a menos que se indique otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o disolventes particulares utilizados, pero dichas condiciones pueden determinarse por los expertos en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios. El esquema general relativo a los métodos para preparar compuestos ejemplares de la invención se describe adicionalmente en la sección titulada Métodos para elaborar compuestos.

Además, como será evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Se conocen bien en la técnica la elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores, y su introducción y eliminación, en Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, Wiley, Nueva York, 1991, y las referencias citadas en el mismo.

Abreviaturas

APCI para ionización química a presión atmosférica; DMSO para dimetilsulfóxido; HPLC para cromatografía líquida de alto rendimiento; MS para espectro de masas; y RMN para resonancia magnética nuclear.

Ejemplo 1: 2-(4-clorofenox¡)-N-(3-{5-[(4-clorofenox¡)met¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}b¡c¡clo[1.1.1] pentan-1 -il)acetamida (Compuesto 100)

Ejemplo 1A: 3-(2-(4-Clorofenoxi)acetamido)biddo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo

A una solución de ácido 2-(4-clorofenox¡)acét¡co (10,88 g, 58,5 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (150 ml) se le añadieron 3-am¡nob¡c¡clo[1.1.1]pentano-1-carbox¡lato de met¡lo (Pharmablock, 10,5 g, 53,2 mmol), N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (27,5 g, 213 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)-1,1,3,3-tetramet¡l¡souron¡o (V) (30,3 g, 80 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas, y después se repart¡ó entre acetato de et¡lo (250 ml) y agua (250 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 200 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (5 x 300 ml), se secó (Na²SO⁴), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (gel de síl¡ce, acetato de et¡lo al 10 20 %/heptano) para proporc¡onar 15,4 g (94 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. MS (APCI) m/z 310 (M+H)+.

Ejemplo 1B: Ácido 3-(2-(4-dorofenoxi)acetamido)biddo[1.1.1]pentano-1-carboxílico

Una soluc¡ón del Ejemplo 1A (0,52 g, 0,169 mmol) en tetrah¡drofurano (3 ml) se trató con una soluc¡ón 1 N de L¡OH (3,34 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 0,5 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se neutral¡zó con HCl 6 N. El prec¡p¡tado resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con agua, y se secó en un horno de vacío para proporc¡onar el compuesto del título. MS (APCI) m/z 296 (M+H)+.

Ejemplo 1C: 2-(4-dorofenoxi)-N-(3-{5-[(4-dorofenoxi)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}biddo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida Una soluc¡ón del Ejemplo 1B (0,050 g, 0,169 mmol) y 2-(4-clorofenox¡)acetoh¡draz¡da (0,034 g, 0169 mmol) en ox¡cloruro de fósforo (Aldr¡ch, 0,5 ml) se calentó a 90 °C durante 6 horas. La mezcla se enfr¡ó a aprox¡madamente 25 °C y se concentró. El res¡duo se vert¡ó en h¡elo, que después se d¡luyó con NaHCO³acuoso saturado y se extrajo con d¡clorometano. El extracto orgán¡co se secó (Na²SO⁴), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC (columna Phenomenex® Luna® C18(2) 5 pm 100 A AXIA™ de 250 mm x 21,2 mm, caudal 25 ml/m¡nuto, grad¡ente al 10-80 % de aceton¡tr¡lo en tampón (ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua)). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,91 (s, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 4H), 7,16 - 7,05 (m, 2H), 7,05 - 6,93 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,20 (s, 6H). MS (APCI) m/z 461 (M+H)+.

Ejemplo 2: 2-(4-clorofenox¡)-N-(3-{3-[(4-clorofenox¡)met¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}b¡c¡clo[1.1.1 ]pentan-1-¡l)acetam¡da (Compuesto 101)

Ejemplo 2A: 2-(4-clorofenoxi)-N-hidroxiacetimidamida

A una soluc¡ón ag¡tada de clorh¡drato de h¡drox¡lam¡na (12,44 g, 179 mmol) en etanol (600 ml) se le añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (31,3 ml, 179 mmol) a temperatura amb¡ente. Después de 10 m¡nutos, se añad¡ó a la mezcla 2-(4-clorofenox¡)aceton¡tr¡lo (30 g, 179 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 30 g (84 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. MS (APCI) m/z 201 (M+H)+.

Ejemplo 2B: 2-(4-dorofenoxi)-N-(3-{3-[(4-dorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}biddo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida Una soluc¡ón del Ejemplo 1B (0,050 g, 0,169 mmol) y carbon¡ld¡¡m¡dazol (0,030 g, 0,186 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (1 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. Se añad¡ó una soluc¡ón del Ejemplo 2A (0,034 g, 0,169 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (0,5 ml), y la reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se pur¡f¡có por HPLC (columna Phenomenex® Luna® C18(2) 5 pm 100 A AXIA™ de 250 mm x 21,2 mm, caudal 25 ml/m¡nuto, grad¡ente al 10-80 % de aceton¡tr¡lo en tampón (ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua)). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,90 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 9,0, 5,5 Hz, 4H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,51 (s, 6H). MS (APCI) m/z 461 (M+H)+.

Ejemplo 3 N-(3-{3-[(4-clorofenox¡)met¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)-2-(3-met¡lfenox¡)acetam¡da (Compuesto 102)

Ejemplo 3A: (3-(((2-(4-dorofenoxi)acetimidamido)oxi)-carbonil)biddo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo A una soluc¡ón del Ejemplo 2A (6 g, 25,9 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (120 ml) se le añad¡eron N-et¡l-N-¡soprop¡lpropan-2-am¡na (13,56 ml, 78 mmol), tetrafluoroborato de 2-(3H-[1,2,3]tr¡azolo [4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)-1,1,3,3-tetramet¡l¡souron¡o (10,00 g, 31,0 mmol) y 1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-1-ol h¡drato (0,792 g, 5,17 mmol) a temperatura amb¡ente. Después, se añad¡ó ác¡do 3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)b¡c¡clo[1.1.1]pentano-1-carboxíl¡co (Pharmablock, 12,98 g, 25,9 mmol) a esta mezcla a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas, después se d¡luyó con agua (1000 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 350 ml). Las capas orgán¡cas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron (Na²SO⁴) y se concentraron a presión reducida para proporcionar 13 g (98 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (APCI) m/z 410 (M+H)+. Ejemplo 3B: (3-(3-((4-dorofenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biddo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo Una solución del Ejemplo 3A (13 g, 25,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se agitó durante 2 horas a 120 °C. Después, la mezcla se diluyó con agua (1000 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con HCl (350 ml, 1 N) y salmuera (3 x 250 ml), se secó (Na²SO⁴) y se concentró a presión reducida para proporcionar 15 g (94 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. MS (APCI) m/z 392 (M+H)+.

Ejemplo 3C: 3-(3-((4-dorofenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biddo[1.1.1]pentan-1-amina

A una solución del Ejemplo 3B (14 g, 26,8 mmol) en diclorometano (200 ml) se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (40 ml, 519 mmol) a 0 °C. A continuación, la mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (500 ml), y la mezcla se lavó con diclorometano (2 x 300 ml). A continuación, la fase acuosa se ajustó con NaHCO³saturado a pH = 8 y se extrajo con acetato de etilo (4 x 300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml), se secó (Na²SO⁴) y se concentró a presión reducida para proporcionar 7,9 g (95 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS (APCI) m/z 292 (M+H

Ejemplo 3D: N-(3-{3-[(4-dorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}biddo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(3-metilfenoxi)acetamida A una solución de ácido 2-(m-toliloxi)acético (16,7 mg, 0,101 mmol) en N,N-dimetilacetamida (0,5 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,064 ml, 0,366 mmol), 3-óxido de hexafluorofosfato 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (104 mg, 0,274 mmol) y el Ejemplo 3C (30,1 mg, 0,091 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción en bruto se purificó por HPLC (2 columnas C8 5 pm 100 A acopladas de 30 mm x 75 mm cada una, caudal de 50 ml/minuto, gradiente al 5-90 % de acetonitrilo en tampón (ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua)). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,94 (s, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 6,83 - 6,70 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,27 (s, 3H). MS (APCI) m/z 440,300 (M+H)+.

Ejemplo 4 N-(3-{3-[(4-clorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}biciclo[1.1.1 ]pentan-1-il)-2-(4-metilfenoxi)acetamida (Compuesto 103)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 3D reemplazando el ácido 2-(m-toliloxi)acético por ácido 2-(p-toliloxi)acético (16,7 mg, 0,101 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,14 - 7,01 (m, 4H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,22 (s, 3H). MS (APCI) m/z 440,310 (M+H)+.

Ejemplo 5 2-(4-cloro-3-metilfenoxi)-N-(3-{3-[(4-clorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Compuesto 104)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 3D reemplazando el ácido 2-(m-toliloxi)acético por ácido 2-(4-cloro-3-metilfenoxi)acético (20,2 mg, 0,101 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,40 - 7,25 (m, 3H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,28 (s, 3H). MS (APCI) m/z 474,270 (M+H)+.

Ejemplo 6 N-(3-{3-[(4-clorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}biciclo[1.1.1 ]pentan-1-il)-2-(3,4-diclorofenoxi)acetamida (Compuesto 105)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 3D reemplazando el ácido 2-(m-toliloxi)acético por ácido 2-(3,4-diclorofenoxi)acético (22,2 mg, 0,101 mmol). 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 8 ppm 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,26 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,53 (s, 6H). MS (APCI) m/z 496,210 (M+H)+.

Ejemplo 7 2-(3-clorofenoxi)-N-(3-{3-[(4-clorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}biciclo[1.1.1 ]pentan-1-il)acetamida (Compuesto 106)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 3D reemplazando el ácido 2-(m-toliloxi)acético por ácido 2-(3-clorofenoxi)acético (18,8 mg, 0,101 mmol). 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,39 -7,28 (m, 3H), 7,09 - 7,00 (m, 4H), 6,94 (ddd, J = 8,4, 2,4, 0,9 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,53 (s, 6H). MS (APCI) m/z 460,260 (M+H)+.

Ejemplo 8 N-(3-{3-[(4-clorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}biciclo[1.1.1 ]pentan-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)acetamida (Compuesto 107)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 3D reemplazando el ácido 2-(mtoliloxi)acético por ácido 2-(3-fluorofenoxi)acético (17,1 mg, 0,101 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8,99 (s, 1H), 7,41 - 7,25 (m, 3H), 7,12 - 6,97 (m, 2H), 6,89 - 6,72 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,53 (s, 6H). MS (APCI) m/z 444,280 (M+H)+.

Ejemplo 9 N-(3-{3-[(4-clorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}biciclo[1.1.1 ]pentan-1-il)-2-(4-fluorofenoxi)acetamida (Compuesto 108)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 3D reemplazando el ácido 2-(m-toliloxi)acético por ácido 2-(4-fluorofenoxi)acético (17,1 mg, 0,101 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,96 (s, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,19 - 7,03 (m, 4H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,53 (s, 6H). MS (APCI) m/z 444,280 (M+H)+.

Ejemplo 10 N-(3-{5-[(4-clorofenoxi)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(3,4-diclorofenoxi)acetamida (Compuesto 109)

Ejemplo 10A (3-(2-(2-(4-dorofenoxi)acetíl)hidmzina-1-carbonil)biddo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo A una solución de ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (Pharmablock, 0,844 g, 3,71 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,43 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (1,55 g, 4,09 mmol) y 2-(4-clorofenoxi)acetohidrazida (0,82 g, 4,09 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se vertió en agua (200 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío para proporcionar 1,491 g (98 %) del compuesto del título. MS (APCI) m/z 410 (M+H)+.

Ejemplo 10B: (3-(5-((4-dorofenoxi)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)biddo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo Una solución del Ejemplo 73A (0,45 g, 1,1 mmol) en acetato de etilo (3 ml) se trató con 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (Sigma-Aldrich, 2,10 g, 3,29 mmol) y trimetilamina (0,6 ml, 3,9 mmol) y se calentó a 85 °C durante 24 horas. La reacción se interrumpió con agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na²SO⁴), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con el 0-15 % de metanol en diclorometano para proporcionar 0,13 g (30 %) del compuesto del título. MS (APCI) m/z 392 (M+H)+.

Ejemplo 10C: 3-(5-((4-dorofenoxi)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)biddo[1.1.1]pentan-1-amina

A una solución del Ejemplo 10B (0,13 g, 0,33 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,8 ml, 3,3 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal clorhidrato (0,096 g, 99 %). MS (APCI) m/z 292 (M+H)+.

Ejemplo 10D: N-(3-(5-[(4-dorofenoxi)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-iljbiddo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(3,4-diclorofenoxi)acetamida

A una solución de ácido 2-(3,4-diclorofenoxi)acético (0,036 g, 0,161 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,064 ml, 0,366 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (0,061 g, 0,161 mmol) y el Ejemplo 10C (0,048 g, 0,146 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró. La purificación por HPLC (columna Phenomenex® Luna® C18(2) 5 pm 100 A AXIA™ de 250 mm x 21,2 mm, caudal 25 ml/minuto, gradiente al 10-80 % de acetonitrilo en tampón (ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua)) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,92 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 2,48 (s, 6H). MS (APCI) m/z 496 (M+H)+.

Ejemplo 11 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-{3-[(4-clorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Compuesto 110)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 3D reemplazando el ácido 2-(m-toliloxi)acético por ácido 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acético (17,1 mg, 0,101 mmol). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,94 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 2H), 7,19 - 7,01 (m, 3H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,54 (s, 6H). MS (APCI) m/z 479 (M+H)+.

Ejemplo 12 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-N-(3-{3-[(4-clorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Compuesto 111)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 3D reemplazando el ácido 2-(m-toliloxi)acético por ácido 2-(4-cloro-2-fluorofenoxi)acético (17,1 mg, 0,101 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,93 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 -7,04 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,52 (s, 6H). MS (APCI) m/z 479 (M+H)+.

Ejemplo 13 N-(3-{3-[(4-clorofenox¡)met¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)-2-[(5-met¡l-1,2-oxazol-3-il)metoxi]acetamida (Compuesto 112)

El compuesto del título se preparó usando el método descr¡to en el Ejemplo 3D reemplazando el ác¡do 2-(mtol¡lox¡)acét¡co por ác¡do 2-((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)metox¡)acét¡co (11,78 mg, 0,07 mmol). 1H r Mn (501 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 6,32 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,52 (s, 6H), 2,41 (d, J = 0,9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 445,3 (M+H)+.

Ejemplo 14 2-(4-cloro-3-fluorofenox¡)-N-(3-{5-[(4-clorofenox¡)met¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)acetam¡da (Compuesto 113)

Ejemplo 14A: 3-(N-hidroxicarbamimidoil)biddo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo

Una soluc¡ón de 3-danob¡ddo[1.1.1]pentano-1-carbox¡lato de met¡lo (0,5 g, 3,31 mmol) en etanol (10 ml) se trató con h¡drox¡lam¡na acuosa al 50 % (0,66 ml, 9,92 mmol) calentada a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró para proporc¡onar el compuesto del título (0,6 g, 98 %).

Ejemplo 14B: 3-(5-((4-dorofenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bicido[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo

Se ag¡taron ác¡do 2-(4-clorofenox¡)acét¡co (0,61 g, 3,26 mmol) y carbon¡ld¡¡m¡dazol (0,58 g, 3,58 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (6 ml) a 25 °C durante 1 hora, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó una soluc¡ón del Ejemplo 14A en N,N-d¡met¡lformam¡da (4 ml), y la reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se vert¡ó en h¡elo y se extrajo con acetato de et¡lo dos veces. La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (300 ml), se secó (Na²SO⁴) y se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título (0,7 g, 64,2 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no.

Ejemplo 14C: Ácido 3-(5-((4-dorofenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bicido[1.1.1]pentano-1-carboxílico

Una soluc¡ón del Ejemplo 14B (0,70 g, 2,09 mmol) en tetrah¡drofurano (10 ml) se trató con una soluc¡ón 1 N de L¡OH (10,46 ml) ag¡tada a 25 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se neutral¡zó con HCl 6 N. El prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con agua, y se secó en un horno de vacío para proporc¡onar el compuesto del título.

Ejemplo 14D: (3-(5-((4-dorofenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)bicido[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo Una soluc¡ón del Ejemplo 14C (0,2 g, 0,624 mmol) en terc-butanol (3 ml) se trató con fosforaz¡dato de d¡fen¡lo (0,189 g, 0,686 mmol) y tr¡met¡lam¡na (0,113 ml, 0,811 mmol) y se calentó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (gel de síl¡ce, metanol al 0 10 %/d¡clorometano) para proporc¡onar 0,027 g (11 %) del compuesto del título.

Ejemplo 14E: 3-(5-((4-dorofenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)biddo[1.1.1]pentan-1-amina

Una soluc¡ón del Ejemplo 14D (0,027 g, 0,069 mmol) en d¡oxano (0,2 ml) se trató con HCl 4 N en d¡oxano (0,2 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró para proporc¡onar 0,022 g (97 %) del compuesto del título

Ejemplo 14F: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-{5-[(4-dorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}biddo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida

A una soluc¡ón del Ejemplo 14E (0,022 g, 0,069 mmol) y ác¡do 2-(4-cloro-3-fluorofenox¡)acét¡co (0,015 g, 0,076 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (0,5 ml) se le añad¡eron N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,03 ml, 0,173 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotr¡azol-1-¡l)-1,1,3,3-tetramet¡luron¡o (0,029 g, 0,076 mmol) en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC (columna Phenomenex® Luna® C18(2) 5 pm 100 A AXIA™ de 250 mm x 21,2 mm, caudal 25 ml/m¡nuto, grad¡ente al 10-80 % de aceton¡tr¡lo en tampón (ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua)) para proporc¡onar 0,028 g (85%) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 6 ppm 8,89 (s, ¹H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 2H), 6,92 - 6,82 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,42 (s, 6H). MS (APCI) m/z 479 (M+H)+.

Ejemplo 15 N-(3-{3-[(4-clorofenox¡)met¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}b¡c¡clo[1.1.1 ]pentan-1-¡l)-2-{[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]ox¡}acetam¡da

(Compuesto 114)

Ejemplo 15A: 2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)acetato de terc-butilo

Una solución de 6-(trifluorometil)piridin-3-ol (0,8 g, 4,91 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se trató con 2-bromoacetato de terc-butilo (0,797 ml, 5,40 mmol) y carbonato potásico (1,356 g,9,81 mmol) y se calentó a 65 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua dos veces. La fracción orgánica se secó (Na²SO⁴), se filtró y se concentró para proporcionar 1,32 g (97 %) del compuesto del título. MS (APCI) m/z 278 (M+H)+.

Ejemplo 15B: Ácido 2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)acético

Una solución del Ejemplo 15A (1,32 g, 4,76 mmol) en dioxano (6 ml) se trató con HCl 4 N en dioxano (6 ml) y se agitó a 25 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,05 g, 100 %). MS (APCI) m/z 222 (M+H)+.

Ejemplo 15C: N-(3-{3-[(4-dorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}biddo[1.1.1]pentan-1-il)-2-{[6-(trífluorometil)piridin-3-il]oxi}acetamida

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 3D reemplazando el ácido 2-(mtoliloxi)acético por el Ejemplo 15B (20 mg, 0,091 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,03 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,13 - 7,03 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 2,54 (s, 6H). MS (APCI) m/z 496 (M+H)+.

Ejemplo 162-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-{5-[(4-cloro-3-fluorofenoxi)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Compuesto 115)

Ejemplo 16A: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetohidrazida

A una solución de 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetato de etilo (38 g, 155 mmol) en etanol (200 ml) se le añadió hidrazina hidrato (29,3 g, 776 mmol) en atmósfera de N². La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado de color blanco se filtró, y la torta se trató con etanol frío (80 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar 31,7 g, (93 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (APCI) m/z 219 (M+H)+.

Ejemplo 16B: (3-(2-(2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetil)hidrazina-1-carbonil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de tercbutilo

A una solución de ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (Pharmablock, 2,5 g, 11,00 mmol) y el Ejemplo 16A (2,66 g, 11,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (4,27 g, 33,0 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (6,27 g, 16,50 mmol) a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (250 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 100 ml), se secó (Na²SO⁴) y se concentró a presión reducida para proporcionar 6 g, (89 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS (APCI) m/z 428 (M+H)+.

Ejemplo 16C: (3-(5-((4-cloro-3-fluorofenoxi)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo A una suspensión del Ejemplo 16B (6 g, 9,79 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (7,61 g, 58,9 mmol) y cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (7,49 g, 39,3 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo (300 ml). La mezcla resultante se lavó con NaHCO³acuoso saturado (2 x 50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (Na²SO⁴) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar 3,2 g (73,9 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (APCI) m/z 410 (M+H)+.

Ejemplo 16D: 3-(5-((4-cloro-3-fluorofenoxi)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina

A una suspensión del Ejemplo 16C (3,2 g, 6,64 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (15 ml, 195 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con agua (300 ml), y la mezcla acuosa se lavó con diclorometano (2 x 150 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a 8 con NaHCO³acuoso saturado, y después la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (150 ml), se secó (Na²SO⁴) y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con 2-metoxi-2-metilpropano (20 ml), y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó a alto vacío para proporcionar 2 g (76 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS (APCI) m/z 310 (M+H)+.

Ejemplo 16E: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-(3-{5-[(4-doro-3-fluorofenoxi)metil]-3,4-oxadiazol-2-il}biádo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 14F reemplazando el Ejemplo 14E por el Ejemplo 16D (0,03 g, 0,097 mmol). 1H RMN (501 MHz, DMSO-da) ⁸ppm 8,93 (s, 1H), 7,52 (dt, J = 13,6, ^{8 , 8}Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,4,2,9 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,50 (s, ⁶H). MS (APCI) m/z 497 (M+H)+.

Ejemplo 172-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[3-(5-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-1,3,4-oxadiazol-2-il)bicido[1.1.1 ]pentan-1-il]acetamida (Compuesto 116)

Ejemplo 17A: 3-(2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamido)biddo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo

A una solución de ácido 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acético (18 g, ⁸⁸mmol) y 3-aminobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo (15,63 g, ⁸⁸mmol) en N,N-dimetilformamida (300 ml) se le añadieron en porciones N,N-diisopropiletilamina (77 ml, 440 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (50,2 g, 132 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (1200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 300 ml), se secó (Na²SO⁴), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 5/1) para proporcionar 28 g (87 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.

Ejemplo 17B: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(hidrazinacarbonil)biddo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida

A una solución del Ejemplo 17A (10,5 g, 30,4 mmol) en etanol (100 ml) se le añadió hidrazina hidrato (7,77 g, 152 mmol) en atmósfera de N². A continuación, la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento a 25 °C, la mezcla se concentró a presión reducida, y el precipitado de color blanco resultante se recogió por filtración. La torta se trató con etanol frío (50 ml), se recogió por filtración, y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (10,2 g, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color blanco.

Ejemplo 17C: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-il)biddo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida A una solución del Ejemplo 17B (9,2 g, 26,7 mmol) en metanol (200 ml) se le añadió hidróxido potásico (2,112 g, 32,0 mmol) a 20 °C en atmósfera de N². Después de 30 minutos, se añadió disulfuro de carbono (4,06 g, 53,3 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 12 horas en un baño a 80 °C. Después, la mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua (150 ml). La mezcla se acidificó a pH =3 con HCl (1 N), y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título ^{( 1 0}g, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color blanco.

Ejemplo 17D: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(5-(metiltio)-1,3,4-oxadiazol-2-il)biddo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida A una solución del Ejemplo 17C (11 g, 26,8 mmol) en N, N-dimetilformamida (200 ml) se le añadieron K²CO³(7,40 g, 53,5 mmol) y yoduro de metilo (3,35 ml, 53,5 mmol) a 20 °C en atmósfera de N². La mezcla se agitó durante 12 horas a 20 °C. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (1000 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 250 ml), se secó (Na²SO⁴) y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (10,4 g, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color blanco.

Ejemplo 17E: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[5-(metanosulfonil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]biddo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida

A una solución del Ejemplo 17D (3,5 g, ^{8 , 6 6}mmol) en ácido acético (60 ml) y agua (20 ml) se le añadió gota a gota una solución de KMnO⁴(1,780 g, 11,26 mmol) en agua (40 ml) a 0 °C en atmósfera de N², y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0 °C. A continuación, se añadió sulfito de sodio hasta que el color de la mezcla de reacción se volvió de púrpura a blanco. La mezcla se concentró. El residuo se trató con agua (100 ml), se filtró y se lavó con diclorometano: metanol (3:1, 50 ml). La torta se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (5,4 g, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanco.

Ejemplo 17F: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-[3-(5-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-1,3,4-oxadiazol-2-il)biddo[1.1.1]pentan-1-il]acetamida

Una solución de 6-(trifluorometil)piridin-3-ol (42,4 mg, 0,260 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se trató con carbonato potásico (69,1 mg, 0,500 mmol) y el Ejemplo 17E (83 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 40 °C durante 2 horas, se concentró y se purificó por HPLC (columna Phenomenex® Luna® C18(2) 5 pm 100 A AXIA™ de 250 mm x 21,2 mm, caudal 25 ml/minuto, gradiente al 10-80 % de acetonitrilo en tampón (ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua)) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 50 %). 1H RMN (500 m Hz , DMSO-d⁶) ⁸ppm 8,98 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = ⁸,⁸, 0,6Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,9Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,49 (s, ⁶H). MS (APCI) m/z 500 (M+H)+.

Ejemplo 182-(4-cloro-3-fluorofenox¡)-N-[3-(5-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]ox¡}-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)b¡c¡clo[1.1.1 ]pentan-1-il]acetamida (Compuesto 117)

El compuesto del título se preparó usando el método descr¡to en el Ejemplo 17F reemplazando ⁶-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol por 5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol (0,021 g, 0,130 mmol) (0,027 g, 54 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ⁸ppm 9,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,59 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 8,9, 3,0, 1,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,49 (s, ⁶H). MS (APCI) m/z 500 (M+H)+.

Ejemplo 19 2-(4-cloro-3-fluorofenox¡)-N-(3-{5-[(6-c¡ano-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}b¡c¡clo[1.1.1 ]pentan-1-¡l)acetam¡da (Compuesto 118)

El compuesto del título se preparó usando el método descr¡to en el Ejemplo 17F reemplazando ⁶-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol por 5-h¡drox¡-3-met¡lp¡col¡non¡tr¡lo (0,017 g, 0,130 mmol) (0,030 g, ^{6 2}%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ⁸ppm 8,92 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,49 (s, ⁶H). MS (APCI) m/z 471 (M+H)+.

Ejemplo 20 2-(4-cloro-3-fluorofenox¡)-N-(3-{5-[(6-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)acetam¡da (Compuesto 119)

El compuesto del título se preparó usando el método descr¡to en el Ejemplo 17F reemplazando ⁶-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol por 5-h¡drox¡p¡col¡non¡tr¡lo (0,016 g, 0,130 mmol) (0,009 g, 20 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ⁸ppm 8,98 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,49 (s, ⁶H). MS (APCI) m/z 457 (M+H)+.

Ejemplo 21 2-(4-cloro-3-fluorofenox¡)-N-(3-{5-[(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)acetam¡da (Compuesto 120)

El compuesto del título se preparó usando el método descr¡to en el Ejemplo 17F reemplazando ⁶-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol por 6-metox¡p¡r¡d¡n-3-ol (0,016 g, 0,130 mmol) (0,026 g, 56 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ⁸ppm 8,91 (s, 1H), 8,33 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,47 (s, ⁶H). MS (APCI) m/z 462 (M+H)+. Ejemplo 22 2-(4-doro-3-fluorofenox¡)-A/-(3-{5-[(6-ddoprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}b¡ddo[1.1.1]pentan-1-¡l)acetam¡da (Compuesto 121)

El compuesto del título se preparó usando el método descr¡to en el Ejemplo 17F reemplazando ⁶-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol por 6-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-3-ol (0,018 g, 0,130 mmol) (0,027 g, 56 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ⁸ppm 8,91 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = ⁸,⁶, 2,9 Hz, 1H), 7,51 (t, J = ^{8 , 8}Hz, 1H), 7,44 (d, J = ^{8 , 6}Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,47 (s, ⁶H), 2,17 (ddd, J = 12,7, 8,2, 4,8 Hz, 1H), 0,98 (dt, J = 8,1, 2,8 Hz, 2H), 0,92 (dt, J = 5,0, 2,7 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 472 (M+H)+.

Ejemplo 23 2-(4-doro-3-fluorofenox¡)-N-{3-[5-({[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]ox¡}met¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l}acetam¡da (Compuesto 122)

Ejemplo 23A: 2-(4-doro-3-fíuorofenoxi)-N-(3-(2-(2-doroacetil)hidrazina-1-carbonil)bicido[1.1.1]pentan-1-il)acetamida A una soluc¡ón del Ejemplo 17B (4 g, 11,59 mmol) y tr¡et¡lam¡na (3,23 ml, 23,19 mmol) en tetrah¡drofurano (100 ml) se le añad¡ó gota a gota cloruro de 2-cloroacet¡lo (1,571 g, 13,91 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N². La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora, se d¡luyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 300 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con NaHCO³saturado (250 ml) y salmuera (200 ml), se secó (Na²SO⁴), y se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 5,67 g (97 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo t¡erra.

Ejemplo 23B: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(5-(dorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)biddo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida A una soluc¡ón del Ejemplo 23A (6,5 g, 12,86 mmol) en aceton¡tr¡lo (150 ml) se le añad¡eron en porc¡ones N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (6,12 ml, 38,6 mmol) y cloruro de 4-met¡lbenceno-1-sulfon¡lo (4,91 g, 25,7 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N². La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas y se concentró a pres¡ón reduc¡da a 30 °C. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo, 5/1) para dar el producto en bruto. El res¡duo se trató con met¡l terc-but¡l éter (20 ml), y el sól¡do se recog¡ó y se secó a alto vacío para proporc¡onar 4,05 g (78 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo t¡erra.

Ejemplo 23C: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[3-[5-([[5-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]biddo[1.1.1]pentan-1-il]acetamida

Una solución del Ejemplo 23B (50 mg, 0,13 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,25 ml) se trató con una solución de 5-(trifluorometil)piridin-3-ol (29,3 mg, 0,26 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,15 ml) y carbonato potásico molido (53,68 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 18 horas y se concentró. La purificación por HPLC (2 columnas C85 pm 100 A acopladas de 30 mm x 75 mm cada una, caudal de 50 ml/minuto, gradiente al 5 100 % de acetonitrilo en tampón (acetato amónico 10 mM en agua)) proporcionó 29,1 mg (43,8 %) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,89 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,61 - 8,59 (m, 1H), 7,97 - 7,95 (m, 1H), 7,47 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,46 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 513,3 (M+H)+.

Ejemplo 24 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[5-(4-metilfenoxi)-1,3,4-oxadiazol-2-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 123)

Una solución del Ejemplo 17E (25 mg, 0,06 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,25 ml) se trató con una solución de pcresol (9,75 mg, 0,09 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,15 ml) y carbonato potásico molido (24,9 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 18 horas y se concentró. La purificación por HPLC (2 columnas C85 pm 100 A acopladas de 30 mm x 75 mm cada una, caudal de 50 ml/minuto, gradiente al 5-100 % de acetonitrilo en tampón (acetato amónico 10 mM en agua)) proporcionó 17,4 mg (65,2 %) del compuesto del título. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 4H), 7,07 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,33 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 444,2 (M+H)+.

Ejemplo 252-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[5-(2-metoxifenoxi)-1,3,4-oxadiazol-2-il] biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 124)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 24 reemplazando p-cresol por 2-metoxifenol (11,20 mg, 0,09 mmol). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,10-7,02 (m, 3H), 6,88 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,48 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 460,1 (M+H)+.

Ejemplo 262-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[5-(4-metoxifenoxi)-1,3,4-oxadiazol-2-il] biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 125)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 24 reemplazando p-cresol por 4-metoxifenol (11,20 mg, 0,09 mmol). H RMN (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6,88 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,47 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 460,2 (M+H)+.

Ejemplo 27 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[5-(4-fluorofenoxi)-1,3,4-oxadiazol-2-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 126)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 24 reemplazando p-cresol por 4-fluorofenol (10,11 mg, 0,09 mmol). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,53 - 7,47 (m, 3H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 11.3, 2,9 Hz, 1H), 6,90 - 6,87 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,48 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 448,1 (M+H)+.

Ejemplo 28 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[5-(2-clorofenoxi)-1,3,4-oxadiazol-2-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 127)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 24 reemplazando p-cresol por 2-clorofenol (59 mg, 0,09 mmol). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,68 (ddd, J = 7,8, 1,6, 0,8 Hz, 2H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,50 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 464,1 (M+H)+.

Ejemplo 29 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[5-(4-clorofenoxi)-1,3,4-oxadiazol-2-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 128)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 24 reemplazando p-cresol por 4-clorofenol (11,59 mg, 0,09 mmol). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,53 - 7,47 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 11.3, 2,9 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,48 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 464,1 (M+H)+.

Ejemplo 30 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[5-(3-cianofenoxi)-1,3,4-oxadiazol-2-il] biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 129)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 24 reemplazando p-cresol por 3-hidroxibenzonitrilo (10,74 mg, 0,09 mmol). 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,88 - 7,81 (m, 2H), 7,75 - 7,71 (m, 1H), 7,50 (td, J = 8,9, 4,0 Hz, 2H), 7,08 (dt, J = 11,7, 4,2 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,49 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 455,1 (M+H)+.

Ejemplo 31 2-(4-cloro-3-fluorofenox¡)-N-{3-[5-(3,4-d¡met¡lfenox¡)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]b¡c¡clo[1.1.1 ]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 130)

El compuesto del título se preparó usando el método descr¡to en el Ejemplo 24 reemplazando p-cresol por 3,4-d¡met¡lfenol (11,02 mg, 0,09 mmol). 1H RMN (501 MHz, DMSO-da) 6 ppm 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 6,88 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,25 (t, J = 7,5 Hz, 7H). MS (APCI+) m/z 458,2 (M+H)+.

Ejemplo 32 2-(4-cloro-3-fluorofenox¡)-N-(3-{5-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)acetam¡da (Compuesto 131)

El compuesto del título se preparó usando el método descr¡to en el Ejemplo 24 reemplazando p-cresol por 4-(tr¡fluoromet¡l)fenol (14,62 mg, 0,09 mmol). 1H RMN (501 MHz, DMSO-da) 6 ppm 7,93 - 7,89 (m, 2H), 7,75 - 7,71 (m, 2H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,49 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 498,1 (M+H)+.

Ejemplo 33 2-(4-cloro-3-fluorofenox¡)-N-(3-{5-[(4-clorofenox¡)met¡l]-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l}b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)acetam¡da (Compuesto 132)

Ejemplo 33A: 3-(2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamido)biádo[1.1.1]pentano-1-carboxamida

A una soluc¡ón del Ejemplo 17A (9 g, 26,1 mmol) en metanol (200 ml) se le añad¡ó h¡dróx¡do de amon¡o (100 ml, 770 mmol) a temperatura amb¡ente en una atmósfera de N². La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 12 horas y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se trató con met¡l terc-but¡l éter (30 ml), el sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, y la torta se secó a alto vacío para proporc¡onar 7 g (82 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco.

Ejemplo 33B: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-(3-danobiddo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida

A una soluc¡ón del Ejemplo 33A (7 g, 21,26 mmol) en tetrah¡drofurano (200 ml) se le añad¡ó react¡vo de Burgess (10,13 g, 42,5 mmol) a 0 °C, y la mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce con d¡clorometano/metanol, 50/1) para proporc¡onar el compuesto del título en bruto. El compuesto del título en bruto se trató con agua (150 ml), y el sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se secó a alto vacío para proporc¡onar 6 g (92 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco.

Ejemplo 33C: N-(3-carbamimidoilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida

Una suspens¡ón del Ejemplo 33B (0,1 g, 0,339 mmol) en etanol (1 ml) se trató con h¡drogenocloruro 4 N en d¡oxano (4,07 ml, 16,29 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se concentró, se recog¡ó en metanol, se enfr¡ó a 0 °C y se trató con amon¡aco 7 N en metanol (2,91 ml, 20,36 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 18 horas y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título en bruto.

Ejemplo 33D: 2-(4-doro-3-fluomfenoxi)-N-(3-(5-[(4-domfenoxi)metil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}biddo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida

Una suspens¡ón de 2-(4-clorofenox¡)acetoh¡draz¡da (63,7 mg, 0,318 mmol) y el Ejemplo 33C (99 mg, 0,318 mmol) en metanol (1 ml) se ag¡tó a 75 °C en un v¡al cerrado hermét¡camente durante 72 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se pur¡f¡có por HPLC (columna Phenomenex® Luna® C18(2) 5 pm 100 A AXIA™ de 250 mm x 21,2 mm, caudal 25 ml/m¡nuto, grad¡ente al 10-80 % de aceton¡tr¡lo en tampón (ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua)) para proporc¡onar 0,042 g (28 %) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,82 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 2H), 7,15 - 7,00 (m, 3H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,38 (s, 6H). MS (APCI) m/z 478,2 (M+H)+.

Ejemplo 34 N-(3-{5-[(4-cloro-3-fluorofenox¡)met¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}b¡c¡clo-[1.1.1]pentan-1-¡l)-2-[(2,2-d¡fluoro-2H-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)ox¡]acetam¡da (Compuesto 133)

Ejemplo 34A: 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ol

A una soluc¡ón enfr¡ada de 5-bromo-2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol (5,75 ml, 42,2 mmol) en tetrah¡drofurano (80 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón 2,0 M de cloruro de ¡soprop¡lmagnes¡o en tetrah¡drofurano (28,1 ml, 56,1 mmol) en 5-10 m¡nutos m¡entras se mantuvo la temperatura en el ¡ntervalo de 10-20 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 15 minutos más y después se dejó alcanzar la temperatura ambiente con agitación continua durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo, se añadió gota a gota borato de triisopropilo (12,74 ml, 54,9 mmol) durante 2 minutos, y la agitación a temperatura ambiente continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y se añadió lentamente una solución al 10 % de H²SO⁴(50 ml) que dio como resultado una ligera exotermia a ^{2 0}°C. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de NaHCO³. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 100 ml de terc-butil metil éter y se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente una solución al 30 % de peróxido ácido en agua (5,39 ml, 52,7 mmol), seguido de agua (60 ml), y la mezcla se agitó durante una noche mientras se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con una solución de tiosulfato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-50 % en heptano) para dar 6,43 g del compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ⁸ppm 9,75 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H). MS (ESI-) m/z 173,1 (M-H)-.

Ejemplo 34B: Ácido 2-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)oxi)acético

El compuesto del título se preparó en dos etapas como se ha descrito en los Ejemplos 15A y 15B, excepto sustituyendo el Ejemplo 34A por 6-(trifluorometil)piridin-3-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸ppm 13,10 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H).

Ejemplo 34C: N-(3-(5-[(4-doro-3-fluorofenoxi)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}biddo[1.1.1]pentan-1-il)-2-[(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)oxi]acetamida

A una solución del Ejemplo 16D (0,04 g, 0,129 mmol) y el Ejemplo 34B (0,03 g, 0,129 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,056 ml, 0,323 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametiluronio (0,054 g, 0,142 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas y se concentró. El residuo se purificó por HPLC (columna Phenomenex® Luna® C18(2) 5 |jm 100 A AXIA™ de 250 mm x 21,2 mm, caudal 25 ml/minuto, gradiente al 10-80 % de acetonitrilo en tampón (ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua)) para proporcionar 0,046 ^{( 6 8}%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d⁶) ⁸ppm 8,90 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 11,2, 2,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1 H),5,41 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,48 (s, ⁶H). MS (APCI) m/z 524,3 (M+H)+.

Ejemplo 35 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[5-(2-metilfenoxi)-1,3,4-oxadiazol-2-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 134)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 24 reemplazando p-cresol por o-cresol (9,75 mg, 0,09 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸ppm 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 (td, J = 7,7, 7,3, 1,6 Hz, 2H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,47 (s, ⁶H), 2,21 (s, 3H). MS (APCI) m/z 444,3 (M+H)+.

Ejemplo 36 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[5-(3-metilfenoxi)-1,3,4-oxadiazol-2-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 135)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 24 reemplazando p-cresol por m-cresol (9,75 mg, 0,09 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸ppm 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 -7,16 (m, 2H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,46 (s, ⁶H), 2,34 (s, 3H). MS (APCI) m/z 444,3 (M+H)+.

Ejemplo 372-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[5-(3-metoxifenoxi)-1,3,4-oxadiazol-2-il] biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 136)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 24 reemplazando p-cresol por 3-metoxifenol (11,20 mg, 0,09 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸ppm 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 7,00 (ddd, J = 8,3, 2,4, 0,9 Hz, 1H), 6,92 (ddd, J = 8,4, 2,4, 0,9 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,46 (s, ⁶H). MS (APCI+) m/z 460,2 (M+H)+.

Ejemplo 38 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[5-(2-fluorofenoxi)-1,3,4-oxadiazol-2-il] biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 137)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 24 reemplazando p-cresol por 2-fluorofenol (10,11 mg, 0,09 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸ppm 7,65 (td, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 3H), 7,33 (ddt, J = 8,2, 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,48 (s, ⁶H). MS (APCI+) m/z 448,2 (M+H)+.

Ejemplo 39 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-A/-{3-[5-(3-fluorofenoxi)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l] bicido[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 138)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 24 reemplazando p-cresol por 3-fluorofenol (10,11 mg, 0,09 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 7,65 (td, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 3H), 7,33 (ddt, J = 8,2, 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,48 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 448,2 (M+H)+.

Ejemplo 40 2-(4-doro-3-fluorofenox¡)-W-(3-15-[3-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}b¡ddo[1.1.1]pentan-1-¡l)acetam¡da (Compuesto 139)

El compuesto del título se preparó usando el método descr¡to en el Ejemplo 24 reemplazando p-cresol por 3-(tr¡fluoromet¡l)fenol (14,62 mg, 0,09 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,95 (s, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 2H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,48 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 513,2 (M+H)+.

Ejemplo 412-(4-doro-3-fluorofenox¡)-A/-[3-(5-{[(5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]met¡l}-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)b¡ddo[1.1.1]pentan-1-¡l]acetam¡da (Compuesto 140)

El compuesto del título se preparó usando el método descr¡to en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol por 5-fluorop¡r¡d¡n-3-ol (29,28 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,29 (dd, J = 2,5, 1,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,50 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 463,2(M+H)+.

Ejemplo 42 2-(4-doro-3-fluorofenox¡)-W-{3-[5-({[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]ox¡}met¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l}acetam¡da (Compuesto 141)

El compuesto del título se preparó usando el método descr¡to en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol por 6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol (42,23 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,54 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 1H), 7,48 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,50 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 513,2 (M+H)+.

Ejemplo 43 2-(4-doro-3-fluorofenox¡)-W-[3-(5-1[(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]met¡l}-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)b¡ddo[1.1.1]pentan-1-¡l]acetam¡da (Compuesto 142)

El compuesto del título se preparó usando el método descr¡to en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol por 6-metox¡p¡r¡d¡n-3-ol (34,20 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,94 (dd, J = 3,1, 0,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9,0, 0,6 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,49 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 475,2 (M+H)+.

Ejemplo 44 2-(4-doro-3-fluorofenox¡)-W-[3-(5-{[(5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]met¡l}-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)b¡ddo[1.1.1]pentan-1-¡l]acetam¡da (Compuesto 143)

El compuesto del título se preparó usando el método descr¡to en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol por 5-met¡lp¡r¡d¡n-3-ol (28,26 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 2,6, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,50 (s, 6H), 2,29 (s, 4H). MS (APCI+) m/z 459,2 (M+H)+. Ejemplo 452-(4-doro-3-fluorofenox¡)-A/-[3-(5-{[(5-danop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]met¡l}-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)b¡ddo[1.1.1]pentan-1-¡l]acetam¡da (Compuesto 144)

El compuesto del título se preparó usando el método descr¡to en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol por 5-h¡drox¡n¡cot¡non¡tr¡lo (31,10 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,67 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 3,0, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,1, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,50 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 470,2 (M+H)+.

Ejemplo 46 2-(4-doro-3-fluorofenox¡)-A/-[3-(5-{[(5-doro-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡] met¡l}-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)b¡c¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l]acetam¡da (Compuesto 145)

El compuesto del título se preparó usando el método descr¡to en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol por 5-cloro-6-met¡lp¡r¡d¡n-3-ol (31,17 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,46 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 493,1 (M+H)+.

Ejemplo 47 2-(4-doro-3-fluorofenox¡)-W-[3-(5-{[(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]met¡l}-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)b¡ddo[1.1.1]pentan-1-¡l]acetam¡da (Compuesto 146)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(trifluorometil)piridin-3-ol por 6-metilpiridin-3-ol (28,26 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 3,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,40 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 459,2 (M+H)+.

Ejemplo 48 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-W-(3-{5-[({6-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}oxi)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Compuesto 147)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(trifluorometil)piridin-3-ol por 6-isopropoxipiridin-3-ol (39,66 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 m Hz , DMSO-cfe) 8 ppm 7,93 - 7,89 (m, ¹H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 9,0, 0,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,10 (sept., J = 6,2 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,49 (s, 6H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 503,1 (M+H)+. Ejemplo 49 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-W-[3-(5-{[(5-doropiridin-3-il)oxi]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)biddo[1.1.1]pentan-1-il]acetamida (Compuesto 148)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(trifluorometil)piridin-3-ol por 5-cloropiridin-3-ol (33,54 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,50 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 479,1 (M+H)+.

Ejemplo 50 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-W-[3-(5-1{[(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)oxi]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)bicido[1.1.1]pentan-1-il]acetamida (Compuesto 149)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(trifluorometil)piridin-3-ol por 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-ol (34,73 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,6, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,49 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 484,1 (M+H)+.

Ejemplo 51 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-W-[3-(5-{[(6-ddopropil piridin-3-il)oxi]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)bicido[1.1.1]pentan-1-il]acetamida (Compuesto 150)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(trifluorometil)piridin-3-ol por 6-ciclopropilpiridin-3-ol (35,0 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,17 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 0,93 - 0,87 (m, 2H), 0,82 - 0,77 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 485,2 (M+H)+.

Ejemplo 52 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-W-[3-(5-{[(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)oxi]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)bicido[1.1.1]pentan-1-il]acetamida (Compuesto 151)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(trifluorometil)piridin-3-ol por 6-metoxi-2-metilpiridin-3-ol (36,03 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,55 - 7,45 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,49 (s, 6H), 2,26 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 489,1 (M+H)+.

Ejemplo 53 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-W-[3-(5-{[(furo[3,2-b]piridin-6-il)oxi]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)bicido[1.1.1]pentan-1-il]acetamida (Compuesto 152)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(trifluorometil)piridin-3-ol por furo[3,2-b]piridin-6-ol (34,99 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,6, 1,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 6,2, 5,4, 2,9 Hz, 2H), 6.86 (ddd, J = 9,0, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,50 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 485,1 (M+H)+.

Ejemplo 54 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-A/-[3-(5-{[(2-etil-6-metilpiridin-3-il)oxi]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)bicido[1.1.1]pentan-1-il]acetamida (Compuesto 153)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(trifluorometil)piridin-3-ol por clorhidrato de 2-etil-6-metilpiridin-3-ol (44,96 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 Mhz , DMSO-d6) 8 ppm 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 6,86 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,67 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 487,2 (M+H)+.

Ejemplo 55 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-W-{3-[5-({[6-(propan-2-il)piridin-3-il]oxi}metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]bicido[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 154)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(trifluorometil)piridin-3-ol por 6-isopropilpiridin-3-ol (35,52 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,27 - 8,23 (m, 1H), 7,52 -7,42 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,97 (sept., J = 6,9 Hz, 1H), 2,49 (s, 6H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 487,2 (M+H)+. Ejemplo 56 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[3-(5-{[(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)oxi]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]acetamida (Compuesto 155)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(trifluorometil)piridin-3-ol por 6-metoxi-5-metilpiridin-3-ol (36,03 mg, 0,26 mmol). 1H Rm N (400 MHz, DMSo-cfe) 8 ppm 7,75 (dd, J = 2,9, 0,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 3,1, 1,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,49 (s, 6H), 2,12 (d, J = 0,8 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 489,1 (M+H)+.

Ejemplo 57 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[3-(5-{[(6-ciano-5-metilpiridin-3-il)oxi]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]acetamida (Compuesto 156)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(trifluorometil)piridin-3-ol por 5-hidroxi-3-metilpicolinonitrilo (34,73 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSo-cfe) 8 ppm 8,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,9, 0,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,50 (s, 6H), 2,48 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 484,1 (M+H)+.

Ejemplo 582-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[3-(5-{[(6-cianopiridin-3-il)oxi]metil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]acetamida (Compuesto 157)

El compuesto del título se preparó usando el método descrito en el Ejemplo 23C reemplazando 5-(trifluorometil)piridin-3-ol por 5-hidroxipicolinonitrilo (31,10 mg, 0,26 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,54 (dd, J = 3,0, 0,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,7, 0,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,50 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 470,1 (M+H)+. Ejemplo 59 2-(4-clorofenoxi)-N-(3-{3-[(3,4-diclorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Compuesto 158)

Ejemplo 59A: 2-(3,4-didorofenoxi)acetonitrílo

A una mezcla de 3,4-diclorofenol (3,26 g, 20 mmol) y carbonato potásico (1,94 g, 14 mmol) en acetona (10 ml) se le añadió bromoacetonitrilo (3,12 g, 26 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas y a continuación a temperatura

ambiente durante una noche. Se añadió agua (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y después se concentró. El sólido resultante se recogió, se lavó con agua (30 ml x 3), y después se secó para dar 4,06 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,42 (d, J = 8, 1H), 7,11 (d, J = 2, 1H), 6,86 (dd, J = 8, 2, 1H), 4,76 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 203 (M+H)+.

Ejemplo 59B: 2-(3,4-diclorofenoxi)-N-hidroxiacetimidamida

Una mezcla de 2-(3,4-diclorofenoxi)acetonitrilo (1,455 g, 7,2 mmol, Ejemplo 59A) y hidroxilamina (7,13 g, 50%, 108 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después, la mezcla se concentró para dar 1,7 g del compuesto del título. LC/MS (ESI+) m/z 235 (M+H)+.

Ejemplo 59C: (3-(3-((3,4-diclorofenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bicido[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo Una mezcla de ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (1,557 g, 6,85 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (1,21 g, 7,47 mol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se añadió 2-(3,4-diclorofenoxi)-N-hidroxiacetimidamida (1,69 g, 7,19 mmol, Ejemplo 59B) en N,N-dimetilformamida (4 ml). La mezcla se agitó a 90 °C durante una noche. A continuación, la N,N-dimetilformamida se eliminó al vacío y se añadió acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 3), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró para dar 3 g de sólido. El sólido se disolvió en acetato de etilo (8 ml) y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (80 g) eluyendo con acetato de etilo para dar 1,99 g del compuesto del título (68 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,80 (s a, 1H), 7,56 (d, J = 8, 1H), 7,39 (d, J = 2, 1H), 7,07 (dd, J = 8, 2, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,41 (s, 6H), 1,40 (s, 9H). MS (ESI-) m/z 424 (M-H)'.

Ejemplo 59D: Clorhidrato de 3-(3-((3,4-didorofenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bicido[1.1.1]pentan-1-amina A (3-(3-((3,4-didorofenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bicido[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo (0,98 g, 2,3 mmol, Ejemplo 59C) en diclorometano (3 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (17,3 ml, 69 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se concentró para dar 0,838 g del compuesto del título (100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,08 (s a, 3H), 7,57 (d, J = 8, 1H), 7,39 (d, J = 2, 1H), 7,07 (dd, J = 8, 2, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,49 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 327 (M+H)+. Ejemplo 59E: 2-(4-dorofenoxi)-N-(3-{3-[(3,4-didorofenoxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}biddo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida

A clorhidrato de 3-(3-((3,4-diclorofenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (0,138 g, 0,38 mmol, Ejemplo 59D) en diclorometano (4 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,147 g, 1,14 mmol) seguido de cloruro de 2-(4-clorofenoxi)acetilo (0,078 g, 0,38 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se concentró para dar 0,2 g de sólido. El sólido se disolvió en acetato de etilo (1 ml) y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con heptano/acetato de etilo (del 10 al 50 %) para dar 0,122 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8,93 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8, 1H), 7,39 (d, J = 2, 1H), 7,35 (d, J = 8, 2H), 7,07 (dd, J = 8, 2, 1H), 6,99 (d, J = 8H, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,50 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.

Ejemplo 60 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[3-[3-({[5-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 159)

Ejemplo 60A: 2-cloro-N-hidroxiacetimidamida

Se añadió etanolato de sodio (2,94 g, 43,2 mmol) a una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (3,0 g, 43,2 mmol) en etanol (100 ml) a 0 °C. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió gota a gota 2-cloroacetonitrilo (3,26 g, 43,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 25 °C y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3 g, 60,8 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4,00 (s, 2H), 5,62 (s a, 2H), 9,43 (s, 1H).

Ejemplo 60B: 3-(2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamido)biddo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo

A una solución de ácido 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acético (18 g, 88 mmol) y 3-aminobiciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo (15,63 g, 88 mmol) en dimetilformamida (300 ml) se le añadieron en porciones diisopropiletilamina (77 ml, 440 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (50,2 g, 132 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (1200 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 300 ml), se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar el compuesto del título (28 g, 87 % de rendimiento).

1H RMN: (400 MHz, CDCla) 5 ppm 2,44 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,87 (s a, 1H), 7,29-7,37 (m, 1H).

Ejemplo 60C: Ácido 3-(2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamido)biddo[1.1.1]pentano-1-carboxílico

A una solución del producto del Ejemplo 60B (5 g, 13,7 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), etanol (15 ml) y agua (15 ml) se le añadió hidróxido de litio hidrato (1,15 g, 27,5 mmol) a 20 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 horas. La solución resultante se concentró a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua (200 ml). La mezcla se ajustó a pH = 3 añadiendo HCl (1 M) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na²SO⁴anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (4,5 g, 99 % de rendimiento). 1H RMN: (D M S O d 400 MHz) 5 ppm 2,18 (s, 6H), 4,44 (s, 2H), 6,81 (dd, J = 9,04, 1,98 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 11,25, 2,87 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 12,44 (s a, 1H).

Ejemplo 60D: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(((2-doroacetimidamido)-oxi)carbonil)biddo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida A una solución del producto del Ejemplo 60C (3,0 g, 9,08 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se le añadieron 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrato (0,556 g, 3,63 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,76 ml, 27,3 mmol) y tetrafluoroborato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (3,51 g, 10,90 mmol) a 25 °C. Se añadió el Ejemplo 60A (1,038 g, 9,08 mmol) a la mezcla anterior a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 6 horas, se diluyó con acetato de etilo (500 ml), y se lavó con agua (3 x 250 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 250 ml), se secó sobre Na²SO⁴anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con metil terc-butil éter para proporcionar el compuesto del título (2,75 g, 70 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,33 (s, 3H), 4,08 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 6,70 (s a, 1H), 6,85 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,6, 11,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).

Ejemplo 60E: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(3-(dorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bicido[1.1.1]pentan-1-il)acetamida Una solución del producto del Ejemplo 60D (5,5 g, 12,8 mmol) en tolueno (2000 ml) en un matraz equipado con un purgador Dean-Stark se calentó a 110 °C durante 48 horas. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con metil terc-butil éter y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (2,59 g, 52 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCk) 5 ppm 2,70 (s, 6H), 4,43 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,69 (td, J = 1,2, 9,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 3,1, 10,1 Hz, 1H), 6,96 (s a, 1H), 7,34 (t, J = 8,6 Hz, 1H).

Ejemplo 60F: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[3-(([5-(trífluorometil)piridin-3-il]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]biddo[1.1.1]pentan-1-il]acetamida

Una mezcla del producto del Ejemplo 60E (60,0 mg, 0,155 mmol), 5-(trifluorometil)piridin-3-ol (38,0 mg, 0,233 mmol), yoduro potásico (1,289 mg, 7,77 pmol) y carbonato potásico (42,9 mg, 0,311 mmol) en acetona (2,5 ml) se calentó a 140 °C en un reactor para microondas Biotage® Initiator durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se trató con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa realizada en una columna Zorbax Rx-C18 (250 x 21,2 mm, 7 pm de tamaño de partícula) usando un gradiente de acetonitrilo del 10 % al 95 %:ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 % durante 30 minutos a un caudal de 18 ml/minuto para proporcionar el compuesto del título (15,7 mg, 20 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,90 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,61 - 8,54 (m, 1H), 7,92 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,51 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 513,0 (M+H)+.

Ejemplo 61 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[3-({[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 160)

La reacción descrita en el Ejemplo 60F sustituyendo 2-(trifluorometil)piridin-4-ol por 5-(trifluorometil)piridin-3-ol dio el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,94 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,53 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 513,1 (M+H)+.

Ejemplo 62 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[3-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 161)

La reacción descrita en el Ejemplo 60F sustituyendo 6-(trifluorometil)piridin-3-ol por 5-(trifluorometil)piridin-3-ol dio el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,94 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,49 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,53 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 513,1 (M+H)+.

Ejemplo 63 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[3-({[5-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 162)

La reacción descrita en el Ejemplo 60F sustituyendo 5-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-ol por 5-(trifluorometil)piridin-3-ol dio el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,90 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2,51 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 547,1 (M+H)+.

Ejemplo 64 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-[3-(3-1[(6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)biciclo[1.1.1]pentan-1-il]acetamida (Compuesto 163)

La reacción descrita en el Ejemplo 60F sustituyendo 6-ciclopropilpiridin-3-ol por 5-(trifluorometil)piridin-3-ol dio el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,90 (s, 1H), 8,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 11,3, 2,9 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2.50 (s, 6H), 2,06 (tt, J = 8,2, 4,9 Hz, 1H), 0,95-0,81 (m, 4H); MS (APCI+) m/z 485,2 (M+H)+.

Ejemplo 65 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{4-[5-(metoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-oxobiciclo[2.2.2]octan-1-il}acetamida (Compuesto 164)

Ejemplo 65A: 1, 4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo

Una mezcla de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (11,70 ml, 73,4 mmol), etano-1,2-diol (12,29 ml, 220 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,397 g, 7,34 mmol) en tolueno (200 ml) se agitó a 120 °C con un purgador Dean-Stark durante 180 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con N-etil-N-isopropilpropan-2-amina y después se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-30 % en heptano) para dar 12,77 g del compuesto del título en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4,01 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 4H), 2,32 (tt, J = 10,4, 3,8 Hz, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,66 - 1,57 (m, 1H), 1,62 - 1,38 (m, 5H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 65B: 8-acetil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo

A una solución de diisopropilamina (5,19 ml, 36,4 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a 0 °C se le añadió lentamente nbutil litio por debajo de 5 °C. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se enfrió a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno, y se añadió lentamente una solución del Ejemplo 65A (6,0 g, 28,0 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. A continuación se añadió lentamente cloruro de acetilo (2,59 ml, 36,4 mmol) para mantener la temperatura por debajo de -60 °C, y la mezcla se agitó a -70 °C durante 2 horas. La reacción se interrumpió con una solución saturada de NH⁴Cl, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-70 % en heptano) para dar 6,78 g del compuesto del título en forma de un aceite transparente. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 4,19 - 4,11 (m, 2H), 3,85 (s, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,10 - 2,01 (m, 2H), 1,90 (ddd, J = 13,9, 9,6, 4,6 Hz, 2H), 1,54 (th, J = 13,6, 4,7 Hz, 4H), 1,18 (dd, J = 7,6, 6,5 Hz, 3H).

Ejemplo 65C: 1-acetil-4-oxoádohexano-1-carboxilato de etilo

Una mezcla del Ejemplo 65B (6,5 g, 25,4 mmol) y HCl (21,13 ml, 127 mmol) en acetona (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los productos volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró para dar 5,46 g del compuesto del título en forma de un aceite transparente, usado sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,352,07 (m, 8H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 65D: 4-(bencilamino)-2-oxobiddo[2.2.2]octano-1-carboxilato de etilo

Una mezcla del Ejemplo 65C (9,7 g, 45,7 mmol), bencilamina (14,98 ml, 137 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,087 g, 0,457 mmol) en tolueno (100 ml) se agitó a 130 °C con purgador Dean-Stark durante una noche. La mezcla se concentró, y el residuo se agitó con una mezcla de acetato de etilo (50 ml) y HCl 3 N (100 ml) durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con mezcla de acetato de etilo/heptano, y se secó al aire para dar 11,3 g del compuesto del título en forma de una sal HCl. El filtrado se neutralizó con NaOH 6 N y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-70 % en heptano) para dar 0,77 g más del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 9,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,87 -7,12 (m, 5H), 4,09 (m, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,08 (dt, J = 20,7, 13,4 Hz, 6H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 302,1 (M+H)+.

Ejemplo 65E: 4-amino-2-oxobicido[2.2.2]odano-1-carboxilato de etilo, ácido clorhídrico

A una mezcla del Ejemplo 65D (11,2 g, 33,2 mmol) en tetrahidrofurano (110 ml) en un frasco a presión de 50 ml se le añadió Pd(OH)²al 20 %/C, húmedo (2,2 g, 1,598 mmol), y la reacción se agitó a 50 °C a 50 psi de hidrógeno durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con metanol (1 l). El filtrado y el lavado se concentraron para dar 7,9 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,46 (s, 3H), 4,07 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,17 -2,05 (m, 2H), 2,04 - 1,78 (m, 6H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 65F: 4-[2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-oxobiddo[2.2.2]odano-1-carboxilato de etilo

A una suspensión del Ejemplo 65E (7,8 g, 31,5 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (22,00 ml, 126 mmol) y ácido 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acético (7,41 g, 36,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml), se le añadió hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (14,97 g, 39,4 mmol), y la solución de color pardo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó al aire para dar 12,1 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,87 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,06 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,01 - 1,84 (m, 6H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 398,0 (M+H)+.

Ejemplo 65G: Ácido 4-[2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-oxobiddo[2.2.2]odano-1-carboxílico

Una suspensión del Ejemplo 65F (11,37 g, 28,6 mmol) e hidróxido sódico (7,15 ml, 57,2 mmol, solución 8 M) en metanol (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los productos volátiles se eliminaron, y el residuo se acidificó con HCl 1 N. El precipitado se recogió por filtración y se secó en horno de vacío para dar 9,9 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,49 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,83 - 6,74 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,01 -1,81 (m, 7H); MS (ESI') m/z 368,1 (M-H)'.

Ejemplo 65H: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{4-[2-(metoxiacetil)hidrazinacarbonil]-3-oxobicido[2.2.2]octan-1-il}acetamida

A una mezcla del Ejemplo 65G (0,25 g, 0,676 mmol), 2-metoxiacetohidrazida (0,077 g, 0,744 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,236 ml, 1,352 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,0 ml), se le añadió hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]tnazolo[4,5-6]p¡nd¡n-3-¡l)-1,1,3,3-tetrametil¡souromo (V) (0,283 g, 0,744 mmol), y la solución de color amarillo se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó sobre gel de sílice (metanol al 0-10 %/diclorometano) para dar 0,25 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J = 8,9, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,71 (s, 2H), 1,84 - 2,12 (m, 6H).

Ejemplo 65I: 2-(4-doro-3-fíuorofenoxi)-N-(4-[-5-(metoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-oxobicido[2.2.2]odan-1-il}acetamida

A una mezcla del Ejemplo 65H (0,24 g, 0,526 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,276 ml, 1,579 mmol) en acetonitrilo (5,0 ml), se le añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (0,201 g, 1,053 mmol) a 0 °C, y la suspensión se calentó a 50 °C durante una noche. Los productos volátiles se retiraron, y el residuo se purificó por HPLC (realizada en una columna Phenomenex® Luna® C18(2) 5 pm 100Á AXIA™ (250 mm x 21,2 mm). Se usa un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 25 ml/minuto. Se usó un gradiente lineal de aproximadamente el 10 % de A a aproximadamente el 95 % de A durante aproximadamente 10 minutos. El método de detección fue UV a una longitud de onda de 218 nM y 254 nM) para dar 135 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,98 (s, 1H), 7,44 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 11,4, 2,9 Hz, 1H), 6,79 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,85 (t, J = I , 3 Hz, 2H), 2,28 (ddd, J = 15,0, 8,2, 3,9 Hz, 2H), 2,21 - 1,94 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 438,1 (M+H)+.

Ejemplo 66 2-(4-cloro-3-fluorofenox¡)-N-[3-h¡drox¡-4-[5-(metox¡met¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-il}acetamida (Compuesto 165)

Una mezcla del Ejemplo 65 (0,1 g, 0,228 mmol) y borohidruro sódico (0,043 g, 1,142 mmol) en una mezcla de metanol/diclorometano (1:1, 3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los productos volátiles se eliminaron, y el residuo se purificó por HPLC (acetonitrilo al 20-95 % en ácido trifluoroacético al 0,1 %/agua a un caudal de 25 ml/minuto en una columna Phenomenex® C18 5 pm, 250 mm x 21,2 mm) para dar 78 mg del compuesto del título en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,57 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = I I , 4, 2,9 Hz, 1H), 6,78 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,06 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,34 (ddd, J = 7,5, 5,5, 2,2 Hz, 1H), 1,98 - 1,68 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 440,0 (M+H)+.

Ejemplo 67 2-(4-cloro-3-fluorofenox¡)-N-[3-h¡drox¡-4-[3-({[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]ox¡}met¡l)- 1,2,4-oxadiazol-5-¡l]b¡c¡clo[2.2.2]octan-1-¡l}acetam¡da (Compuesto 166)

Ejemplo 67A: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-(4-(((2-doroacetimidamido)oxi)carbonil)-3-oxobiddo[2.2.2]odan-1-il)acetamida

A una solución del producto del Ejemplo 65G (1,40 g, 3,79 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBT, 0,232 g, 1,51 mmol), trietilamina (1,58 ml, 11,4 mmol) y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU, 1,46 g, 4,54 mmol) en dimetilformamida (30 ml) se le añadió el Ejemplo 60A (0,411 g, 3,79 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se interrumpió con salmuera y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x), se secaron sobre MgSO⁴anhidro, se concentraron a presión reducida, y se purificaron en una columna de 80 g de gel de sílice usando el sistema Biotage® Isolera™ One flash eluyendo con acetato de etilo/heptanos (80-100 %) para proporcionar el compuesto del título (1,04 g, 60 % de rendimiento). MS (ESI+) m/z 460,1 (M+H)+.

Ejemplo 67B: 2-(4-doro-3-fíuorofenoxi)-N-(4-(3-(dorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-oxobiddo[2.2.2]octan-1-il)acetamida

Una mezcla del producto del Ejemplo 67A (0,345 g, 0,750 mmol) en ácido acético (8 ml) se calentó a 115 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se trató con NaHCO³acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO⁴anhidro, se filtraron, se concentraron a presión reducida hasta que la mayor parte del disolvente se eliminó. La suspensión se enfrió y se filtró, y los sólidos se lavaron con heptanos/acetato de etilo (1:1). El filtrado se sometió al proceso de trituración anterior dos veces más para proporcionar el compuesto del título (0,191 g, 58 % de rendimiento). MS (ESI+) m/z 442,0 (M+H)+. Ejemplo 67C: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-(4-(3-(dorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-hidroxibicido[2.2.2]odan-1-il)acetamida

A una solución del producto del Ejemplo 67B (170 mg, 0,384 mmol) en CH²Ch (3,5 ml) y metanol (3,5 ml) se le añadió borohidruro sódico (18,9 mg, 0,500 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas. La solución se trató con salmuera y NaHCO³acuoso saturado y se extrajo con CH²Ch. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó en una columna de 12 g de gel de sílice usando el sistema Biotage® Isolera™ One flash eluyendo con heptanos/acetato de etilo (3:7 a 2:8) para proporcionar el compuesto del título (0,118 g, 69 % de rendimiento). MS (ESI+) m/z 444,0 (M+H)+.

Ejemplo 67D: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-{3-hidroxi-4-[3-({[6-(trífluorometil)pirídin-3-il]oxi}metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]biddo[2.2.2]octan-1-il}acetamida

Una mezcla del producto del Ejemplo 67C (13,0 mg, 0,029 mmol), 6-(trifluorometil)piridin-3-ol (7,16 mg, 0,044 mmol), yoduro potásico (0,243 mg, 1,463 pmol) y carbonato potásico (8,09 mg, 0,059 mmol) en acetona (2,5 ml) se calentó a 140 °C en un reactor para microondas Biotage® Initiator durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (véase el protocolo en el Ejemplo 60F) para proporcionar el compuesto del título (9,3 mg, 56 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, metanol-d⁴) 5 ppm 8,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 11,0, 2,8 Hz, 1H), 6,78 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,3 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,34 (ddd, J = 9,5, 3,2, 1,4 Hz, 1H), 2,64 - 2,46 (m, 2H), 2,15 - 1,81 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 571,2 (M+H)+.

Ejemplo 68 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-hidroxi-4-[3-({[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi}metil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il]biciclo[2.2.2]octan-1-il}acetamida (Compuesto 167)

La reacción descrita en el Ejemplo 67D sustituyendo 2-(trifluorometil)piridin-4-ol por 6-(trifluorometil)piridin-3-ol dio el compuesto del título. 1H RMN (501 MHz, DMSOds) 5 ppm 8,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,55 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,80 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,16 (ddd, J = 9,4, 3,2, 1,3 Hz, 1H), 2,45 - 2,28 (m, 2H), 2,01 - 1,69 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 571,1 (M+H)+.

Ejemplo 69 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-{4-[(4-cloro-3-fluorofenoxi)metil]-1 H-imidazol-2-il}biciclo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida (Compuesto 168)

Ejemplo 69A: 3-(2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamido)biddo[1.1.1]pentano-1-carboxamida

A una solución del producto del Ejemplo 60B (9,0 g, 26,1 mmol) en metanol (200 ml) se le añadió una solución de hidróxido de amonio (100 ml, 770 mmol) a 20 °C en una atmósfera de N². La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con metil terc-butil éter (30 ml) y se filtró. La torta de filtro se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (7,0 g, 82 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,15 (s, 6H), 4,46 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,98 (s a, 1H), 7,03-7,13 (m, 1H), 7,29 (s a, 1H), 7,50 (t, 1H), 8,72 (s, 1H).

Ejemplo 69B: 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-(3-danobiddo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida

A una solución del producto del Ejemplo 69A (7,0 g, 21,3 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se le añadió reactivo de Burgess (10,1 g, 42,5 mmol) a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó durante 12 horas a 20 °C. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 50:1) para dar el compuesto del título en bruto. El compuesto del título en bruto se trató con agua (150 ml) y los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos recogidos se secaron a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (6,0 g, 92 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 2,64 (s, 6H), 4,40 (s, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,89 (s a, 1H), 7,34 (t, 1H).

Ejemplo 69C: N-(3-carbamimidoilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)acetamida

Una mezcla de cloruro de acetilo (8,44 ml, 119 mmol) en etanol (20 ml) y cloroformo (15 ml) se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Una solución del producto del Ejemplo 69B (1,00 g, 3,39 mmol) en cloroformo (50 ml) se añadió a la mezcla anterior, y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en etanol (25 ml) y se trató con amoniaco 7 N en metanol (19,39 ml, 136 mmol). La mezcla en un matraz tapado se agitó durante 7 horas y después se concentró a presión reducida. El concentrado se trató con salmuera, NaHCO³acuoso saturado y acetato de etilo. La suspensión en la capa orgánica se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y agua, y se secó en una estufa de vacío para proporcionar el compuesto del título (0,60 g, 57 % de rendimiento). MS (APCl+) m/z 312,2 (M+H)+.

Ejemplo 69D: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(4-(hidroximetil)-1H-imidazol-2-il)bicido[1.1.1]pentan-1-il)acetamida Una mezcla del producto del Ejemplo 69C (0,590 g, 1,89 mmol), dímero de 1,3-dihidroxiacetona (0,511 g, 2,84 mmol) y cloruro de amonio (0,405 g, 7,57 mmol) en hidróxido de amonio acuoso (10 ml, 257 mmol) se calentó a 100 °C en un vial tapado durante 45 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla. La suspensión se agitó durante 15 minutos, y los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con agua. Los sólidos resultantes se secaron en una estufa de vacío. Los sólidos contenían la mayor parte del compuesto del título. Los sólidos se suspendieron en acetato de etilo (10 ml) y se agitaron a 60 °C durante 1 hora. Después de un periodo de refrigeración, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con acetato de etilo, y se secaron en una estufa de vacío para proporcionar 0,120 g del compuesto del título. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó en una columna de 25 g usando el sistema Biotage® Isolera™ One flash eluyendo con metanol/acetato de etilo (1:9) para proporcionar 0,189 g más del compuesto del título (0,309 g, 45 % de rendimiento). MS (ESI+) m/z 366,1 (M+H)+. Ejemplo 69E: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-(3-(4-[(4-doro-3-fíuorofenoxi)metil]-1H-imidazol-2-il]biddo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida

Una mezcla del producto del Ejemplo 69D (80,0 mg, 0,219 mmol), 4-cloro-3-fluorofenol (80 mg, 0,547 mmol), azodicarboxilato de di-isopropilo (DIAD, 155 mg, 0,765 mmol) y trifenilfosfina en soporte sólido (255 mg, 3 mmol/g, 0,972 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo y metanol. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (véase el protocolo en el Ejemplo 60F). Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida y se purificaron adicionalmente en una columna de 12 g de gel de sílice usando el sistema Biotage® Isolera™ One flash eluyendo con acetato de etilo a metanol/acetato de etilo (5:95) para proporcionar el compuesto del título (23,2 mg, 21 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,23 (s, 0,25H), 11,97 (s, 0.75H), 8,78 (s, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,26 - 7,00 (m, 2.85H), 6,89-6,85 (m, 2,15H), 5,00 (s, 0.15H), 4,88 (s, 1.85H), 4,49 (s, 2H), 2,32 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 494,1 (M+H)+.

Ejemplo 70 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{3-[4-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}metil)-1H-imidazol-2-il]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}acetamida (Compuesto 169)

Una mezcla del producto del Ejemplo 69D (40,0 mg, 0,109 mmol), 6-(trifluorometil)piridin-3-ol (44,6 mg, 0,273 mmol), azodicarboxilato de di-isopropilo (DIAD,77 mg, 0,383 mmol) y trifenilfosfina sobre soporte sólido (128 mg, 3 mmol/g, 0,488 mmol) en tetrahidrofurano (3,5 ml) se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo y metanol. El filtrado se concentró a presión reducida, y se purificó en una columna de 12 g de gel de sílice usando el sistema Biotage® Isolera™ One flash eluyendo con acetato de etilo a metanol/acetato de etilo (5:95) para proporcionar el compuesto del título (2,7 mg, 5 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,20 (s, 0,2H), 12,01 (s, 0.8H), 8,78 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,33 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 511,1 (M+H)+.

Ejemplo 71 2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-14-[5-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}acetamida (Compuesto 170)

Ejemplo 71A: 4-[2-(4-doro-3-fluorofenoxi)acetamido]-2-hidmxibiddo[2.2.2]odano-1-carboxilato de etilo

A una solución del Ejemplo 65F (7,51 g, 18,87 mmol) en etanol (800 ml) se le añadió NaBH⁴(0,5 g, 13,21 mmol) a 0 °C, y la solución se agitó a 0 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio (500 ml), y el precipitado se recogió por filtración y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (6,5 g, rendimiento del 73,2 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,55 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,77 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 11,62, 2,85 Hz, 1H), 6,80 (d a, J = 9,21 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 4,82 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,81 - 4,16 (m, 3H), 1,46 - 2,32 (m, 10H), 1,14 (t, J = 7,02 Hz, 3H).

Ejemplo 71B: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-[4-(hidrazinacarbonil)-3-hidroxibiddo[2.2.2]odan-1-il]acetamida

Una solución del Ejemplo 71A (4 g, 8,50 mmol) en hidrazina hidrato (100 ml, 1999 mmol) se agitó durante 3 horas a 50 °C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (3,5 g, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,65 (s a, 1H), 7,61 - 7,36 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 11,43, 2,51 Hz, 1H), 6,81 (d a, J = 8,80 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,03 (d a, J = 8,44 Hz, 1H), 4,09 - 3,93 (m, 1H), 2,21 (t a, J = 10,15 Hz, 1H), 2,11 - 1,97 (m, 1H), 1,92 - 1,79 (m, 1H), 1,79 - 1,45 (m, 8H).

Ejemplo 71C: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-[3-hidroxi-4-(5-sulfanil-1,3,4-oxadiazol-2-il)biddo[2.2.2]odan-1-il]acetamida A una solución del Ejemplo 71B (5 g, 12,31 mmol) en metanol (200 ml) se le añadieron secuencialmente KOH (1,036 g, 18,47 mmol) y CS²(1,484 ml, 24,62 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se agitó durante 12 horas a 80 °C. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua (200 ml). La mezcla se acidificó a pH = 1 con una solución acuosa de HCl (1 N), y el precipitado se recogió por filtración y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (4,5 g, rendimiento del 77 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN 400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 14,27 (s a, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,47 (t, J = 8,99 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 11,62, 2,41 Hz, 1H), 6,85-6,74 (m, 1H), 5,14 (d, J = 4,82 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,07 - 3,94 (m, 1H), 2,48 (s, 1H), 2,36 - 2,15 (m, 2H), 1,97 - 1,62 (m, 8H).

Ejemplo 71D: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-{3-hidroxi-4-[5-(metilsulfanil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]biddo[2.2.2]odan-1-il}acetamida

A una solución del Ejemplo 71C (5,5 g, 11,83 mmol) en N,N-dimetil formamida (100 ml) se le añadieron secuencialmente carbonato potásico (3,27 g, 23,65 mmol) y yodometano (1,104 ml, 17,74 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 12 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml), y el precipitado se recogió por filtración y se secó a alto vacío para dar el compuesto del título (4,8 g, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,65 (s, 1h ), 7,49 (t a, J = 8,77 Hz, 1H), 7,03 (d a, J = 10,96 Hz, 1H), 6,81 (d a, J = 8,77 Hz, 1H), 5,06 (d a, J = 4,82 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,06 (s a, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,25 - 2,40 (m, 2H), 2,02 - 1,66 (m, 8H).

Ejemplo 71E: 2-(4-doro-3-fluorofenoxi)-N-{3-hidroxi-4-[-5-(metanosulfonil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]biddo[2.2.2]odan-1-il}acetamida

A una solución del Ejemplo 71D (0,2 g, 0,416 mmol) en agua (5 ml) y ácido acético (10 ml) se le añadió KMnO⁴(0,079 g, 0,500 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0 °C. A continuación, se añadió sulfito de sodio hasta que el color de la mezcla de reacción se volvió de púrpura a incoloro. Después, la mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa ((acetonitrilo al 25-100 % en ácido trifluoroacético al 0,075 %/agua a 25 ml/minuto en una columna Phenomenex® Luna® C185 pm (100 mm x 30 mm)) para dar el compuesto del título (72 mg, rendimiento del 36,5 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSOds) 5 ppm 7,67 (s, 1H) 7,49 (t, J = 8,99 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 11,40, 2,63 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,77, 1,75 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 4,82 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,19 - 4,07 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,45 - 2,26 (m, 2H), 2,04 - 1,72 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 474,0 (M+H)+.

Ejemplo 71F:-2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-N-{4-[5-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il}acetamida

A una solución de 4-cloro-3-fluorofenol (14,07 mg, 0,096 mmol) en N,N-dimetil formamida (1,0 ml) se le añadió carbonato potásico (25,5 mg, 0,185 mmol), seguido de Ejemplo 71E (35 mg, 0,074 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 40 °C durante 16 horas. El disolvente se retiró a alto vacío y el residuo se purificó por HPLC (acetonitrilo al 30-100 % en ácido trifluoroacético al 0,1 %/agua en una columna Phenomenex® C18 10 pm (250 mm x 50 mm) a un caudal de 50 ml/minuto) para dar 15 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 11,4, 2,8 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9,0, 2,9, 1,2 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,11 - 4,02 (m, 1H), 2,32 (cd, J = 11,5, 10,3, 2,7 Hz, 2H), 1,99 - 1,71 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 540,1 (M+H)+.

Ejemplo 72: Actividad de compuestos ejemplares en un modelo in vitro de leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente (VWMD)

Para probar compuestos ejemplares de la invención en un contexto celular, primero se construyó una línea celular estable de VWMD. El indicador ATF4 se preparó fusionando ATF45'-UTR humano de longitud completa (N.° de acceso del NCBI BC022088.2) frente a la secuencia codificante de luciferasa de luciérnaga (FLuc) que carecía del iniciador metionina como se describe en Sidrauski et al. (eLife 2013). La construcción se usó para producir retrovirus recombinantes usando métodos estándar, y el sobrenadante viral resultante se usó para transducir células HEK293T, que después se seleccionaron posteriormente con puromicina para generar una línea celular estable.

Las células HEK293T portadoras del indicador de luciferasa ATF4 se pusieron en placas de 384 pocillos recubiertas con polilisina (Greiner Bio-one) a 30.000 células por pocillo. Las células se trataron al día siguiente con 1 pg/ml de tunicamicina y 200 nM de un compuesto de Fórmula (l) durante 7 horas. La luminiscencia se midió usando One Glo (Promega) según lo especificado por el fabricante. Las células se mantuvieron en DMEM con L-glutamina complementada con FBS inactivado por calor al 10 % (Gibco) y una solución de antibiótico-antimicótico (Gibco). La Tabla 2 a continuación resume los datos de CE⁵⁰obtenidos usando el ensayo ATF4-Luc para compuestos ejemplares de la invención. En esta tabla, "A" representa una CE⁵⁰de menos de 50 nM; "B" una CE⁵⁰de entre 50 nM y 250 nM; "C" una CE⁵⁰de entre 250 nM y 1 pM; "D" una CE⁵⁰de entre 1 pM y 2 pM; y "E" una CE⁵⁰de más de 2 pM.

Tabla 2: Valores de CE⁵⁰de com uestos ejemplares de la invención en el ensa o ATF4-Luc.

continuación

Se introdujeron mutaciones de VWMD en el genoma de las líneas celulares estables HEK293T ATF4-Fluc usando el vector de nucleasa Gene Art CRISPR con el kit OFP Reporter (ThermoFisher; véase la Tabla 3 a continuación). Los ARN guía se diseñaron utilizando la herramienta de diseño CRISPR (http://crispr.mit.edu) y se ligaron en el vector de nucleasa CRISPR OFP. Para obtener la reparación dirigida por homología (HDR) que incorpora mutaciones puntuales de VWMD en el genoma, se sintetizaron oligos ultraméricos de ssADN de 150 pb mediante Integrated DNA Technologies que contenían mutaciones específicas de interés. Además de las mutaciones de VWMD, las plantillas de ssADN HDR contenían una mutación silenciosa en el sitio PAM de la secuencia de ARNg CRISPR (para evitar cortes adicionales de Cas9) y 75 pb de homología en cada lado de la mutación.

Se transfectaron células HEK293T ATF4-Fluc con 500 ng del vector de nucleasa CRISPR OFP y 1 ul de plantilla de ssADN HDR 10 |jM utilizando lipofectamine 3000 (ThermoFisher) o el kit SF Cell Line 4D-nucleofector X (Lonza) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de 2-3 días de recuperación, se clasificaron células individuales para determinar la expresión positiva de OFP en un FACS Aria II (BD Biosciences) en pocillos de una placa de 96 pocillos y se dejaron recuperar durante 1-2 semanas.

Se estudiaron los clones resultantes para la edición CRISPR y HDR recogiendo el ADN genómico con el kit PureLink Genomic DNA (ThermoFisher), amplificando un locus de ~500 pb cerca del sitio de edición, y secuenciando el amplicón. Los clones que mostraban una señal de cromatograma ambigua cerca del sitio de edición CRISPR esperado se examinaron más a fondo mediante clonación TA (Invitrogen) y secuenciación del amplicón, produciendo la secuencia de cada alelo en el clon. Los clones típicos obtenidos fueron hemicigóticos para la mutación puntual de VWMD, albergando uno o dos alelos la mutación deseada, y los alelos restantes se inactivaron (se editaron para producir un codón de terminación prematuro).

Tabla : E m l m i n n l VWMD in r i n IF2B

EQUIVALENTES Y ALCANCE

En las reivindicaciones, artículos tales como "un", "una", y "el", "la", "los" y "las" pueden significar uno o más de uno, a menos que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno o todos los miembros del grupo están presentes, se emplean o son relevantes de otro modo para un producto o proceso dado, a menos que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente, se emplea o es relevante de otro modo para un producto o proceso dado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes, se emplean o son relevantes de otro modo para un producto o proceso dado.

Además, la invención abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en las que una o más limitaciones, elementos, cláusulas y términos descriptivos de una o más de las reivindicaciones enumeradas se introducen en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que dependa de otra reivindicación puede modificarse para que incluya una o más limitaciones encontradas en cualquier otra reivindicación que dependa de la misma reivindicación base. Cuando los elementos se presentan como listas, por ejemplo, en formato de grupo Markush, también se divulga cada subgrupo de los elementos, y cualquier elemento puede eliminarse del grupo. Debe entenderse que, en general, cuando se hace referencia a que la invención, o aspectos de la invención, comprenden elementos y/o características particulares, ciertas realizaciones o aspectos de la invención consisten, o consisten esencialmente en, dichos elementos y/o características. Por motivos de simplicidad, estas realizaciones no se han establecido específicamente en el presente documento in hec verba. También se observa que los términos "que comprende" y "que contiene" pretenden ser abiertos y permiten la inclusión de elementos o etapas adicionales. Cuando se proporcionan intervalos, se incluyen los extremos. Además, a menos que se indique de otro modo o sea evidente por el contexto y la comprensión de un experto en la técnica, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor o subintervalo específico dentro de los intervalos establecidos en diferentes realizaciones de la invención, a la décima parte de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I):

Fórmula (I)

D es

respectivamente;

R1 es hidrógeno o alquilo C¹-C⁶;

cada RX se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C¹-C⁶, hidroxi-alquilo-C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, amino-alquilo C¹-C⁶, ciano-alquilo C¹-C⁶, oxo, halo, ciano, -o Ra, -NRbRc, -NRbC(O)Rd, -C(O)NRbRc, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, y -S(O)²RD;

cada RY se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, hidroxi-alquilo-C¹-C6, halo-alquilo C¹-C⁶, halo-alcoxi C¹-C⁶, amino-alquilo C¹-C⁶, ciano-alquilo C¹-C⁶, oxo, halo, ciano, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH,-C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)²RD, y G1; o 2 grupos RY en átomos adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo condensado de 3-7 miembros, heterociclilo condensado de 3-7 miembros, arilo, o heteroarilo condensado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 RX;

cada uno de RB y RC es independientemente hidrógeno o alquilo C¹-C⁶; o

cada RD es independientemente alquilo C¹-C⁶o halo-alquilo C¹-C⁶; cada RE es independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, o halo-alquilo C¹-C⁶; cada RF es independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, o halo; y m es 1, 3, o 5.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que D está sustituido con 0 o 1 RX

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que:

a) D es

y/o

b) RX es oxo u OH.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 es hidrógeno.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que:

a) A es fenilo, piridilo, o isoxazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos RY; y/o b) W es oxadiazolilo, imidazolilo, o triazolilo; y/o

c) Z es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos RY; o Z es hidrógeno.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que:

a) A se selecciona de:

y/o

b) W se selecciona de:

y/o

c) Z se selecciona de:

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que cada RY se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro, flúor, CF³, CH³, CH²CH³, CH(CH³)², OCH³, OCH(CH³)², CN, y G1, en el que G1 es ciclopropilo; o 2 grupos RY en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heterociclilo condensado de 3-7 miembros o heteroarilo condensado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-5 RX.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que 2 RY junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de furanilo, pirrolilo, o dioxolanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 RX; opcionalmente en el que cada RX es independientemente flúor.

9. Un compuesto representado por la Fórmula (I-a):

Fórmula (I-a)

D es biciclo[1.1.1]pentanilo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos RX;

R1 es hidrógeno;

G1 es ciclopropilo.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

y una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1-10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, cáncer, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, o una enfermedad metabólica en un sujeto que lo necesite, en la que la composición comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones ^{1 - 1 0}o una sal, solvato, hidrato, tautómero, o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. La composición para su uso de la reivindicación 12, en la que:

a) la enfermedad neurodegenerativa comprende una leucodistrofia, una leucoencefalopatía, una enfermedad hipomielinizante o desmielinizante, un síndrome de discapacidad intelectual, un deterioro cognitivo, una disfunción de las células gliales, una lesión cerebral traumática o una lesión cerebral inducida por toxinas; y/o

b) la enfermedad neurodegenerativa comprende leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente, ataxia infantil con hipomielinización del SNC, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, enfermedad de Huntington, demencia asociada al VIH, demencia con cuerpos de Lewy, Kuru, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, o enfermedad priónica; y/o

en la que opcionalmente la enfermedad neurodegenerativa comprende la leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente.

14. La composición para su uso de la reivindicación 12, en la que:

a) el cáncer comprende cáncer de páncreas, cáncer de mama, mieloma múltiple, o un cáncer de las células secretoras; o

b) la enfermedad inflamatoria comprende disfunción cognitiva posoperatoria, artritis reumatoide, artritis psoriásica, o artritis idiopática juvenil), lupus eritematoso sistémico (LES), miastenia grave, diabetes de aparición juvenil o diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Guillain-Barre, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, vasculitis, glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behget, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pénfigo ampolloso, sarcoidosis, ictiosis, oftalmopatía de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Addison, vitÍligo, asma, acné común, enfermedad celíaca, prostatitis crónica, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, sarcoidosis, rechazo de trasplante, cistitis intersticial, aterosclerosis, o dermatitis atópica; o

c) la enfermedad musculoesquelética comprende distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular distal, distrofia muscular congénita, distrofia muscular de Emery-Dreifuss, distrofia muscular facioescapulohumeral, distrofia muscular miotónica, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular progresiva, parálisis bulbar progresiva, parálisis pseudobulbar, atrofia muscular espinal, atrofia muscular espinobulbar progresiva, espasticidad de la médula espinal, atrofia muscular espinal, miastenia grave, neuralgia, fibromialgia, enfermedad de Machado-Joseph, síndrome de fasciculación por calambres, ataxia de Freidrich, atrofia muscular, sarcopenia, caquexia, una miopatía por cuerpos de inclusión, enfermedad de las neuronas motoras, o parálisis; o

d) la enfermedad metabólica comprende esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD), fibrosis hepática, obesidad, cardiopatía, ateroesclerosis, artritis, cistinosis, diabetes tipo I, diabetes de tipo II, diabetes gestacional, fenilcetonuria, retinopatía proliferativa, o enfermedad de Kearns-Sayre.

15. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 12-14, que comprende además un segundo agente (por ejemplo, un agente para tratar el cáncer, una enfermedad neurodegenerativa, una leucodistrofia, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad musculoesquelética, una enfermedad metabólica, o una enfermedad o trastorno asociado con la función deteriorada de eIF2B, eIF2a, o un componente de la vía de eIF2 o la vía de ISR).