CN1860103A - 苯并咪唑衍生物:制备方法及医药应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂异羟肟酸酯化合物。更具体地说，本发明涉及含苯并咪唑的化合物及其制备方法。这些化合物可作为治疗增生性病症及其他涉及、关于或与组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的调节异常有关的疾病的药物。
Description
发明领域
本发明涉及可为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的异羟肟酸酯化合物。更具体地说，本发明涉及含苯并咪唑的化合物及其制备方法。这些化合物可作为治疗增生性病症及其他涉及、关于或与组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的调节异常有关的疾病的药物。
发明背景
染色质的局部构造一般被认定为基因表达调节中的重要因子。染色质，一种蛋白质-DNA复合物，是强烈受到其蛋白质构件：组蛋白的转译后修饰的影响。组蛋白的可逆性乙酰化可藉由改变转录因子对DNA的亲和性而成为基因表达调节中的关键构件。通常，组蛋白乙酰化程度的提高是与转录活性的增高有关，而组蛋白乙酰化程度的降低则与基因表达的抑制有关[Wadem P.A.Hum.Mol.Genet.10，693-698(2001)，De Ruijter A.J.M.等人，Biochem.J.，370，737-749(2003)]。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)和组蛋白乙酰基转移酶一起调控组蛋白乙酰化的程度以维持平衡。HDACs的抑制会导致乙酰化组蛋白的聚积，其会造成各种细胞型式依赖性细胞反应，例如：雕亡、坏死、分化、细胞存活、增殖的抑制和细胞静止(cytostasis)。
HDAC的抑制已被研究其对癌细胞的疗效。例如，辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)为鼠科红细胞白血病、膀胱和骨髓瘤细胞株中的分化和/或雕亡的有效诱导剂。[Richon V.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93：5705-5708(1996)，Richon V.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：3003-3007(1998)]。SAHA已被发现可于活体外和于活体内压抑前列腺癌细胞的生长[Butler L.M.等人，Cancer Res.60，5165-5170(2000)]。其他HDAC已被广泛研究其抗癌活性的HDAC抑制剂为曲古柳菌素A(TSA)和曲柏辛B(trapoxin B)[Yoshida M.等人，J.Biol. Chem.，265，17174(1990)，Kijima M.等人，J.Biol.Chem.，268，22429(1993)]。曲古柳菌素A是一种哺乳类HDAC的可逆性抑制剂。曲柏辛B为一种环四肽，其为哺乳类HDAC的不可逆性抑制剂。然而，由于这些化合物于活体内的不稳定性，故其较不适作为抗癌药物。近来，其他小分子HDAC抑制剂已可用于临床评估[US6,552,065]。其他的HDAC抑制性化合物已被报导于文献[Bouchain G.等人，J.Med.Chem.，46，820-830(2003)]和专利[WO 03/066579A2，WO 01/38322 A1]中。这些抑制剂的活体内活性可直接藉由监测其于生物样本内使乙酰化组蛋白的量提高的能力而得。HDAC抑制剂已被报导可干扰神经变性过程，譬如，HDAC抑制剂会抑制聚谷氨酰胺依赖性神经退化[Nature，413(6857)：739-43，18 October，2001]。此外，HDAC抑制剂亦已知可抑制已知与炎性疾病和/或免疫系统病症有牵连的细胞素，例如：TNF、IFN、IL-1的生产[J.Biol.Chem.1990；265(18)：10230-10237；Science，1998；281：1001-1005；Dinarello C.A.和Moldawer L.L.Proinflammatory andanti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis.A primer for clinicians.第二版，Amergen Inc.，2000]。
然而，仍需提供其他具有有用、经改善的医药特性的HDAC抑制剂，例如：抗癌剂。
发明概述
本发明的一个方面提供式(I)的化合物：
式I
其中：
R1选自：H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR6和酰基，其均可不被取代或被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
或R1＝L；
R2选自：H、卤素、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR6和酰基，其均可不被取代或被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-COR5、-C(O)OR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
或R2＝L；
R3选自H、C1-C6烷基和酰基；或为一种选自钠、钙、镁的金属离子；
X和Y为相同或不同且分别选自：H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6、酰基和-NR7R8；
R4选自：H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
各个R5独立选自：H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
各个R6独立选自：H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
各个R7和R8均各自独立选自：H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
L选自：
a)L＝Cy-L1-W-
其中
Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基，其中任何一个可任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基。
L1选自C1-C5烷基，它可被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素；＝O；＝S；-CN；-NO2；烷基、烷氧基、酰氨基和烷基氨基；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
b)L＝Cy-L1-W-L2
其中，
Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基，其中任何一个可任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
L1和L2为相同或不同且个别的C1-C5烷基、它可被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烷氧基、酰氨基和烷基氨基；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
c)L＝Cy-(CH2)m-W-
其中，
Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基，其中任何一个可任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
m是0、1、2、3、4或5；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
d)L＝L1-W-L2
L1和L2相同或不同且独立选自C1-C5烷基，它可被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素；＝O；＝S；-CN；-NO2；-CF3、-OCF3烷基、烷氧基、酰氨基、烷基氨基；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
R9和R10相同或不同且独立选自：H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；和酰基；
Z是单键或选自-CH2、-CH2CH2、-CH＝CH-和C3-C6环烷基，未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4烷基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
一种适当的氧肟酸化合物种类具有式Ia：
式Ia
其中
R1选自：H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR6和酰基，其均可不被取代或被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
或R1＝L；
R2选自：H、卤素、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR6和酰基，其均可不被取代或被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-COR5、-C(O)OR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
或R2＝L；
R3选自：H、C1-C6烷基和酰基；或为一种选自钠、钙、镁的金属离子；
X和Y为相同或不同且分别选自：H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6、酰基和-NR7R8；
各个R5独立选自：烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
各个R6独立选自：烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
各个R7和R8均各自选自：烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
L选自：
a)L＝Cy-L1-W-
其中
Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基，其中任何一个可任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基。
L1选自C1-C5烷基，它可被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素；＝O；＝S；-CN；-NO2；烷基、烷氧基、酰氨基和烷基氨基；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
b)L＝Cy-L1-W-L2
其中，
Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基，其中任何一个可任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
L1和L2相同或不同且独立为C1-C5烷基、它可被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素；＝O；＝S；-CN；-NO2；-CF3、-OCF3、烷基、烷氧基、酰氨基和烷基氨基；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
c)L＝Cy-(CH2)m-W-
其中，
Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基，其中任何一个可任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
m是0、1、2、3、4或5；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
d)L＝L1-W-L2
L1和L2相同或不同且独立选自C1-C5烷基，它可被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素；＝O；＝S；-CN；-NO2；-CF3、-OCF3、烷基、烷氧基、酰氨基、烷基氨基；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
R9和R10相同或不同且独立选自：H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基和酰基；
Z是单键或选自-CH2、-CH2CH2、-CH＝CH-和C3-C6环烷基，未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
另一组有用的化合物具有式Ib：
式Ib
其中
R1选自：H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR6和酰基，其均可不被取代或被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
或R1＝L；
R2选自：H、卤素、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR6和酰基，其均可不被取代或被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-COR5、-C(O)OR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
或R2＝L；
X和Y相同或不同且分别选自：H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、酰基和-NR7R8；
各个R5分别选自：烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
各个R6分别选自：烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
各个R7和R8分别选自：H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
L选自下组：
a)L＝Cy-L1-W-
其中
Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基，其中任何一个可任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基。
L1选自C1-C5烷基，它可被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素；＝O；＝S；-CN；-NO2；烷基、烷氧基、酰氨基和烷基氨基；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
b)L＝Cy-L1-W-L2
其中，
Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基，其中任何一个可任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
L1和L2相同或不同且独立为C1-C5烷基，它可被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素；＝O；＝S；-CN；-NO2；-CF3、-OCF3、烷基、烷氧基、酰氨基和烷基氨基；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
c)L＝Cy-(CH2)m-W-
其中，
Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基，其中任何一个可任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
m是0、1、2、3、4或5；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
d)L＝L1-W-L2
L1和L2相同或不同且独立为C1-C5烷基、它可被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素；＝O；＝S；-CN；-NO2；-CF3、-OCF3、烷基、烷氧基、酰氨基和烷基氨基；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
R9和R10相同或不同且独立选自：H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基和酰基；
Z是单键或选自-CH2、-CH2CH2、-CH＝CH-和C3-C6环烷基，未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
在与具有特定用途的化合物结构相关的任何组中，式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物在其终端应用中是优选。
在某些优选的具体实施方案中，R1选自：C1-C10烷基、链烯基、杂烷基、卤代烷基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、C4-C9杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳烷基和杂芳烷基，其均可如前述经取代。
在另一具体实施方案中，优选R1选自下组：H、羟烷基、烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧烷基、氨基烷基和杂环烷基，其均可如前述经取代。
在另一具体实施方案中，优选R1选自下组：H、羟烷基、烷基、烷氧烷基和氨基烷基，其均可如前述经取代。
在另一具体实施方案中，优选的是，如果R1为烷基或杂烷基，则其不会被环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基取代。
特别优选的R1是：
H、甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、乙基、2-羟基-乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-苯基-乙基、2-羧基-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(吡咯烷(pyrollidin)-1-基)-乙基、2-二乙基氨基-乙基、丙基、2，3-二-羟基-丙基、3-羟基-丙基、3-甲氧基-丙基、3-异丙氧基-丙基、2，2-二甲基-丙基、3-二甲基氨基-丙基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、3-(吗啉-4-基)-丙基、3-(咪唑-1-基)-丙基、3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、4-二甲基氨基-丁基、5-羟基-戊基、烯丙基、苄基和3，4，5-三甲氧基苄基。
在某些优选的实施方案中，R2选自：H、卤素、C1-C10烷基、链烯基、杂烷基、卤代烷基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、C4-C9杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳烷基和杂芳烷基，其均可如前述经取代。
在另一具体实施方案中，优选R2选自下组：H、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、环烷基和L，其均可如前述经取代。
在另一具体实施方案中，优选R2选自下组：H、羟烷基、烷基、烷氧烷基和氨基烷基，其均可如前述经取代。
在另一具体实施方案中，优选的是，如果R2为烷基或杂烷基，则其不会被环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基取代。
特别优选的R2是：H、甲基、苄氨基-甲基、二苄氨基-甲基、[2-(4-氟-苯基)-乙酰氨基]-甲基、[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基、4-甲氧基-苄氨基-甲基、苄氧基-甲基、苯基乙酰基氨基-甲基、1-氨基-2-苯基-乙基、2-苄氨基-乙基、2-(3-甲氧基-苯基)-乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(2-苯氧基乙酰氨基)-乙基、2-苯磺酰基氨基-乙基、2-苯基-乙基、异丙基、2-苯基-丙基、3-苯基-丙基、3-苯氧基-丙基、3-(1H-吲哚-3-基)-丙基、4-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、4-苄氧基-3-甲氧基-苯基、异丁基、环己基、辛基、苄基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基、苄硫基(benzylsulfanyl)和2-苯基甲硫基。
如果R1或R2被取代，则特别优选的取代基选自：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、烷基、链烯基、杂烷基、卤代烷基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、苯氧基、烷氧烷基、苄氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-C(O)OR5、COOH、SH和酰基。
X和Y若为相同或不同且优选为H、卤素、C1-C4烷基、-CF3、-NO2、-C(O)R5、-OR6、-SR6、-CN和NR7R8。
X最优选为H；
Y最优选为H；
X和Y最优选为位于芳香环的位置4和7。
R3优选为H、C1-C6烷基或酰基、更优选为H或C1-C4烷基、最优选为H；
R4优选为H或C1-C4烷基、最优选为H；
R5优选为C1-C4烷基、杂烷基或酰基、最优选为甲基；
R6优选为C1-C4烷基、杂烷基或酰基、最优选为C1-C4烷基；
R7和R8优选选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。
Z部份优选为式-CH＝CH-的基团。此部份优选呈″E″构形并优选为位于位置5或6位置处，最优选为位置5。
除了式I的化合物以外，所揭示的具体实施方案亦针对这些化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和医药活性代谢物，和这些代谢物的药学上可接受的盐。这些化合物、盐类、前药和代谢物于本文中有时集合称的为“HDAC抑制剂”或“HDAC抑制剂”。
本发明亦关于包含本发明的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明的再另一方面提供治疗由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、关联或伴随的病症的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)化合物。
该方法优选包括给予说明于本文中的式(Ia)的化合物，更优选为式(Ib)的化合物。
该病症优选选自，但不限于，癌症、炎性疾病/免疫系统病症、血管纤维瘤、心血管疾病(例如：再狭窄、动脉硬化)、纤维化疾病(例如：肝纤维化)、糖尿病、自体免疫疾病、慢性和急性神经变性疾病如：神经组织的损害、亨廷顿病和感染性疾病，如：真菌、细菌和病毒性感染。在另一具体实施方案中，该病症是增生性病症。该增生性病症优选为癌症。
本发明亦提供用以治疗由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、关联或伴随的病症的试剂，其包括揭示于本文中的式(I)化合物。该试剂优选为一抗癌剂。
该试剂优选含有式(Ia)的化合物，更优选为含有式(Ib)的化合物。
本发明亦关于式(I)的化合物于用以治疗由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、关联或伴随的病症的药物制备中的应用。该病症系优选为增生性病症，最优选为癌症。
本发明的化合物出乎意料地具有低毒性，同时具有抗增生活性的效果。
在再另一具体实施方案中，本发明提供一种可藉由抑制组蛋白脱乙酰基酶来治疗的病症、疾病或状况的治疗方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物。
该方法优选包括给予说明于本文中的式(Ia)的化合物，更优选为式(Ib)的化合物。
该病症优选选自但不限于：抗增生性病症(例如：癌症)；神经变性疾病，包括：亨廷顿病、聚谷氨酰胺病、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转张力不全、痉挛性斜颈和运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合征、弥漫性Lewy体疾病、进行性核上性麻痹、皮克病、颅内出血、原发性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、肥大性间质性多神经病、视网膜色素变性、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性截瘫、进行性共济失调症和Shy-Drager症候群；代谢性疾病，包括：2型糖尿病；眼部退化疾病，包括：青光眼、老年黄斑变性、虹膜红变性靑光眼；炎性疾病和/或免疫系统病症，包括：类风湿性关节炎(RA)、骨性关节炎、青少年慢性关节炎、移植物抗宿主病、牛皮癣、哮喘、脊椎关节病变、牛皮癣、克罗恩病、炎性肠病、结肠溃疡、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens综合征(Sjoegrens’s syndrome)、多发性硬化症、强直性脊椎炎、膜性肾小球病、椎间盘性疼痛、全身性红斑狼疮；涉及血管新生的疾病，包括：癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎；心理病症，包括：双相性精神障碍、精神分裂症、抑郁和痴呆；心血管疾病包括：心力衰竭、再狭窄和动脉硬化；纤维化疾病，包括：肝纤维化、囊性纤维病和血管纤维瘤；感染性疾病，包括：真菌感染，例如：白色念珠菌(Candida Albicans)、细菌感染、病毒性感染，例如：单纯疱疹、原虫感染、例如：疟疾、利什曼原虫感染、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)感染、弓形体病和球虫病和造血性病症，包括：海洋性贫血、贫血和镰状细胞性贫血。
本发明亦提供用以治疗可藉由抑制组蛋白脱乙酰基酶而加以治疗的病症、疾病或状况的试剂，其包括如揭示于本文的式(I)化合物。该试剂优选为一抗癌剂。
本发明亦关于式(I)的化合物于藉由抑制组蛋白脱乙酰基酶而加以治疗的病症、疾病或状况的药物制备中的应用。
本发明亦提供一种用以抑制细胞增生的方法，其包括给予有效量的根据式(I)的化合物。
在再另一方面，本发明提供一种治疗患者的神经变性疾病的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物。该方法优选包括给予说明于本文中的式(Ia)的化合物，更优选为式(Ib)的化合物。该神经变性病症优选为亨廷顿病。
本发明亦提供用以治疗神经变性病症的试剂，其包括如揭示于本文的式(I)化合物。该试剂优选为抗亨廷顿病剂。
本发明亦关于式(I)的化合物于用以治疗神经变性病症的药物制备中的应用。该神经变性病症优选为亨廷顿病。
在再另一方面，本发明提供一种治疗患者的炎性疾病和/或免疫系统病症的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物。该方法优选包括给予说明于本文中的式(Ia)的化合物，更优选为式(Ib)的化合物。在一具体实施方案中，该炎性疾病和/或免疫系统病症是类风湿性关节炎。在另一具体实施方案中，该炎性疾病和/或免疫系统病症是全身性红斑狼疮。
本发明亦提供用以治疗炎性疾病和/或免疫系统病症的试剂，其包括如揭示于本文的式(I)化合物。
本发明亦关于式(I)的化合物于用以治疗炎性疾病和/或免疫系统病症的药物制备中的应用。在一具体实施方案中，该炎性疾病和/或免疫系统病症是类风湿性关节炎。在另一具体实施方案中，该炎性疾病和/或免疫系统病症是全身性红斑狼疮。
欲检测这些化合物的功效，本发明一种适用以测定并定量来自人类或动物物种的样品，例如：肿瘤组织、大脑和血液中的乙酰化组蛋白量的方法。该方法系根据酶联免疫吸附测定(ELISA)且可用以定量来自细胞萃取物或人类或动物物种的样品，例如：肿瘤组织、大脑和血液中的乙酰化组蛋白。ELISA较传统系统为优者，系因其高处理量，并于测定药物治疗的功效或药物于个别生物测试系统中的效果时，亦可定量性测定乙酰化组蛋白的浓度。惯用ELISA技术之一般性回顾可参阅Crowther JR(1995)ELISA theory and practice，Method in molecular biology，第42卷，Humana。
在再另一方面，本发明提供一种用以测定生物样本中的乙酰化组蛋白浓度的方法，其系利用酶联免疫吸附测定，该酶联免疫吸附测定包括第一捕捉抗体或其部份，和第二检测抗体或其部份的组合。
第一捕捉抗体优选选自下列组成的群组：抗-H3单克隆抗体、抗-乙酰化H3多克隆抗体、山羊抗-H3多克隆抗体、山羊抗-乙酰化H3多克隆抗体及其组合。第二检测抗体优选选自下列组成的群组：抗-H3单克隆抗体、抗-乙酰化H3多克隆抗体、山羊抗-H3多克隆抗体、山羊抗-乙酰化H3多克隆抗体及其组合。
在一特别优选的具体实施方案中，第一捕捉抗体是小鼠抗-H3单克隆抗体且第二检测抗体是大鼠抗-乙酰化H3多克隆抗体。
本发明亦提供一种用以鉴别组蛋白脱乙酰基酶抑制剂在细胞内的药理作用的方法，该方法包括下列步骤：
a)提供已经组蛋白脱乙酰基酶抑制剂处理的细胞；
b)用权利要求32-35中任一项所述的方法测定细胞内的乙酰化组蛋白浓度；和
c)将该乙酰化组蛋白浓度与对照样品的乙酰化组蛋白浓度相比较。
在一优选的具体实施方案中，对照样品系衍生自未经组蛋白脱乙酰基酶抑制剂处理的细胞。在另一优选的具体实施方案中，该细胞是肿瘤细胞。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂优选包括式(I)的化合物。
本发明亦提供一种用以鉴别组蛋白脱乙酰基酶抑制剂于对象内的药理作用的方法，该方法包括下列步骤：
a)从对象取得已经组蛋白脱乙酰基酶抑制剂处理的生物样品；
b)用本发明上述说明的方法测定该生物样品中的乙酰化组蛋白浓度；及
c)将该乙酰化组蛋白浓度与对照样品的乙酰化组蛋白浓度相比较。
该对照样品优选衍生自未经组蛋白脱乙酰基酶抑制剂处理的对象的生物样品。
于本发明的方法中，该生物样品优选选自：组织、血液、血清、血浆、尿液、唾液及其组合。
实施方案详述
本发明系揭示异羟肟酸酯化合物，例如：在一取代基中含异羟肟酸的苯并咪唑类，其可能为脱乙酰基酶的抑制剂，包括，但不限于组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂。异羟肟酸酯化合物单独或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起使用可能适于预防或治疗由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、关联或伴随的病症。这些病症之一实施例为癌症。
本文所使用的术语″癌症″一般是指广泛的以细胞的失控性异常生长为特征的病症。
本发明的化合物预料可用以治疗各种癌症，包括但不限于：骨癌类，包括：尤因肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤和同类者，脑和CNS肿瘤，包括：听神经瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤和其他脑肿瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、进展期结肠直肠腺癌、内分泌癌类，包括：肾上腺皮质癌、胰癌、脑垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤、胃肠癌类，包括：胃癌、食道癌、小肠癌、肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌、泌尿生殖器癌类，包括：睪丸癌、阴茎癌、前列腺癌，妇科癌类，包括：子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、阴部癌、妊娠滋养细胞肿瘤，输卵管癌、子宫肉瘤，头和颈部肿瘤类，包括：口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌、血癌类，包括：儿童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞性白血病、骨髓癌、血液病症，包括：骨髓分化不良症候群、骨髓增生性病症、再生障碍性贫血、范科尼贫血、特发性巨球蛋白血症、肺癌类，包括：小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴癌类，包括：霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤型T-细胞淋巴瘤、周围T-细胞淋巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤、眼癌类，包括：视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、皮肤癌类，包括：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌、软组织肉瘤类，例如：儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、卡波希肉瘤、泌尿系统癌症，包括：肾癌、维尔姆斯肿瘤、膀胱癌、尿道癌和转移性细胞癌。
可藉由本发明的化合物加以治疗的优选癌类为乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头和颈部癌、肾、胃和脑癌。
可藉由本发明的化合物加以治疗的优选癌类为皮肤型T-细胞淋巴瘤(CTCL)和周围T-细胞淋巴瘤。
可藉由本发明的化合物加以治疗的优选癌类为固态肿瘤和血液恶性疾病。
该化合物亦可用以治疗涉及、关于或与组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的调节异常相关联的病症。
已有许多病症已知涉及或至少一部分藉由HDAC活性所调节，其中已知HDAC活性对于促使疾病发作扮演某种角色，或者该等征状已知或已显示可藉由HDAC抑制剂予以减轻。预期可藉由本发明的化合物加以治疗的此型病症包括但不限于下列：抗增生性病症(例如：癌症)；神经变性疾病，包括：亨廷顿病、聚谷氨酰胺病、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转张力不全、痉挛性斜颈和运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合征、弥漫性Lewy体疾病、进行性核上性麻痹、皮克病、颅内出血、原发性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、肥大性间质性多神经病、视网膜色素变性、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性截瘫、进行性共济失调症和Shy-Drager症候群；代谢性疾病，包括：2型糖尿病；眼部退化疾病，包括：青光眼、老年黄斑变性、虹膜红变性靑光眼；炎性疾病和/或免疫系统病症，包括：类风湿性关节炎(RA)、骨性关节炎、青少年慢性关节炎、移植物抗宿主病、牛皮癣、哮喘、脊椎关节病变、牛皮癣、克罗恩病、炎性肠病、结肠溃疡、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens综合征、多发性硬化症、强直性脊椎炎、膜性肾小球病、椎间盘性疼痛、全身性红斑狼疮；涉及血管新生的疾病，包括：癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎；心理病症，包括：双相性精神障碍、精神分裂症、躁狂症、抑郁和痴呆；心血管疾病包括：心力衰竭、再狭窄和动脉硬化；纤维化疾病，包括：肝纤维化、囊性纤维病和血管纤维瘤；感染性疾病，包括：真菌感染，例如：白色念珠菌、细菌感染、病毒性感染，例如：单纯疱疹、原虫感染，例如：疟疾、利什曼原虫感染、布氏锥虫感染、弓形体病和球虫病和造血性病症，包括：海洋性贫血、贫血和镰状细胞性贫血。
本发明的氧肟酸盐具有下列构造(I)：
式I
其中
R1选自：H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR6和酰基，其均可不被取代或被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
或R1＝L；
R2选自：H、卤素、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR6和酰基，其均可不被取代或被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-COR5、-C(O)OR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
或R2＝L；
R3选自：H、C1-C6烷基和酰基；或为一种选自钠、钙、镁的金属离子；
X和Y为相同或不同且分别选自：H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、酰基和-NR7R8；
R4选自：H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
各个R5独立选自：烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
各个R6独立选自：烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
各个R7和R8均各自选自：H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
L选自：
a)L＝Cy-L1-W-
其中
Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基，其中任何一个可任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基。
L1选自C1-C5烷基，它可被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、烷基、烷氧基、酰氨基和烷基氨基；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
b)L＝Cy-L1-W-L2
其中，
Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基，其中任何一个可任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、C(O)OR6、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
L1和L2相同或不同且独立选自C1-C5烷基，它可被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烷氧基、酰氨基、烷基氨基；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
c)L＝Cy-(CH2)m-W-
其中，
Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基，其中任何一个可任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、C(O)OR6、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
m是0、1、2、3、4或5；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
d)L＝L1-W-L2
L1和L2相同或不同且独立选自C1-C5烷基，它可被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烷氧基、酰氨基、烷基氨基；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
R9和R10相同或不同且独立选自：H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基和酰基；
Z是单键或选自-CH2、-CH2CH2、-CH＝CH-和C3-C6环烷基，未被取代或被一个或多个独立选自C1-C4烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
本文所使用的术语″未经取代″是指无取代基或仅被氢取代。
“卤素”代表氯、氟、溴或碘。
“烷基”当作一基团或一基团的部分时是指直链或分枝状脂肪烃基团，优选为C1-C14烷基，更优选为C1-C10烷基，最优选为C1-C6，除非另有指明。适当的直链和分枝状C1-C6烷基取代基的实施例包括：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、己基和同类者。
“烷基氨基”包括单烷基氨基和二烷基氨基两者，除非另有指明。″单烷基氨基″是指-NH-烷基基团，“二烷基氨基”是指-N(烷基)2基团，其中该烷基系如上述定义。该烷基基团优选为C1-C6烷基基团。
“芳基氨基”包括单-芳基氨基和二-芳基氨基二者，除非另有指明。单-芳基氨基是指式芳基NH-的基团，二-芳基氨基是指式(芳基2)N-的基团，其中的芳基系如上述定义。
“酰基”是指烷基-CO-基团，其中该烷基基团系如本文中的定义。酰基的实施例包括：乙酰基和本甲酰基。该烷基基团优选为C1-C6烷基基团。
“烯基”作为一基团或一基团的部份时是指至少含有一个碳-碳双键的脂肪烃基团且其可为直链或支链状，且其链中优选具有2-14个碳原子，优选有2-12个碳原子，最优选有2-6个碳原子。该基团可在其正常链中含有多个双键且其方向均各自为E或Z。示例性的烯基基团包括，但不限于：乙烯基和丙烯基。
“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中的烷基系如本文的定义。优选者，该烷氧基是一C1-C6烷氧基。其实施例包括，但不限于：甲氧基和乙氧基。
“烯氧基”是指-O-烯基基团，其中的烯基系如本文的定义。优选的烯氧基基团是C1-C6烯氧基基团。
“炔氧基”是指-O-炔基基团，其中的炔基系如本文的定义。优选的炔氧基基团是C1-C6炔氧基基团。
“烷氧羰基”是指-C(O)-O-烷基基团，其中的基系如本文的定义。该烷基优选为一C1-C6烷基基团。其实施例包括，但不限于：甲氧羰基和乙氧羰基。
“烷基亚磺酰基”是指-S(O)-烷基基团，其中的烷基系如上述定义。该烷基优选为一C1-C6烷基基团。示例性的烷基亚磺酰基基团包括，但不限于：甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
“烷磺酰基”是指-S(O)2-烷基基团，其中的烷基系如上述定义。该烷基优选为一C1-C6烷基基团。其实施例包括，但不限于：甲磺酰基和乙磺酰基。
“炔基”作为一基团或一基团的部份时是指含有一个碳-碳参键的脂肪烃基团且其可为直链或支链状，且其链中优选具有2-14个碳原子，更优选有2-12个碳原子，优选有2-6个碳原子。示例性的构造包括，但不限于：乙炔基和丙炔基。
“烷基氨基羰基”是指烷基氨基-羰基基团，其中的烷基氨基系如上述定义。
“环烷基”是指饱和或部份饱和的单环或稠合或螺旋多环性碳环，优选为每个环含有3至9个碳，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和同类者，除非另有指明。
上述讨论的烷基和环烷基取代基亦适用于其他取代基的烷基部份，例如不限于：烷氧基、烷胺类、烷酮类、芳烷基、杂芳烷基、烷磺酰基和烷基酯取代基和同类者。
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-基团，其中的环烷基和烷基部份如前述定义。示例性的单环烷基烷基基团包括：环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
“杂环烷基”是指至少含有一个选自氮、硫、氧的杂原子的环，优选含有1至3个杂原子。各个环优选为3至4元，更优选为4至7元。适当的杂环烷基取代基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮(1，3-diazapane)、1，4-二氮(1，4-diazapane)、1，4-氮(1，4-oxazepane)和1，4-噻氮(1，4-oxathiapane)。
“杂环烯基”是指如上述的杂环烷基，但至少含有一个双键。
“杂环烷基烷基”是指个杂环烷基-烷基基团，其中杂环烷基和烷基部份系如前述。示例性的杂环烷基烷基基团包括：(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢硫代呋喃基)甲基。
“杂烷基”是指直或支链烷基基团，其优选于其链中具有2至14个碳，更优选为2至10个原子，其中之一个或多个是选自S、O和N的杂原子。示例性的杂烷基包括烷基酯类、第二和第三烷基胺类、烷基亚磺酸类和同类者。
“芳基”作为一基团或一基团的部份是指(i)一视需要经取代的单环或稠合多环、芳香性碳环(环原子均为碳的环状构造)，优选为每环具有5至12个原子。芳基机团的实施例包括：苯基、萘基和同类者；(ii)一视需要经取代的部份饱和性双环芳香性碳环部份，其中的苯基和C5-7环烷基或C5-7环烯基基团系互相稠合而形成一环状结构，例如：四氢萘基、茚基或氢茚基。芳基基团可经一个或多个取代基取代。
“芳基烯基”是指芳基-烯基-基团，其中的芳基和烯基系如前述。示例性的芳基烯基基团包括：苯基丙烯基。
“芳烷基”是指芳基-烷基-基团其中的芳基和烷基部份系如上述。优选的芳烷基基团含有一C1-5烷基部份。示例性的芳烷基基团包括：苯甲基、苯乙基和萘甲基。
“环烯基”是指视需要经取代的非芳香性单环或多环状环系，其至少含有一个碳-碳双键且每环优选具有5-10个碳原子。示例性的单环状环烯基环包括：环戊烯、环己烯或环庚烯。环烯基基团可经一个或多个取代基取代。
“杂芳基”是指单环性或稠合的多环性芳香杂环(优选为含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元芳香环的环状结构)。典型的杂芳基取基包括：呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、噻唑、唑、吡啶、嘧啶、异唑基、吡嗪、吲哚、苯并咪唑和同类者。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基基团，其中的杂芳基和烷基部份系如上述。优选的杂芳烷基基团含有一低级烷基部份。示例性的杂芳烷基基团包括：吡啶基甲基。
“低级烷基”除非另有指明，是指脂肪烃基团，其可为直链或支链状并于链中具有1至6个碳原子，优选为1至4个碳原子，例如：甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基、异丁基或第三丁基)。
式I和界定于式I化合物范围内的次族群的式Ia-Ib中含有一苯并咪唑环系。于这些环系中，其4-、5-、6-和7-号环位置处为可取代位置。于各个式I、Ia和Ib中，需于其中一个环位置处连接一酸性分部。此酸性分部可提供自，但不限于含有一异羟肟酸基团或此酸的盐类衍生物，当其被水解可提供一酸性分部。在一些具体实施方案中，该酸性分部可透过烃基基团，例如-CH2-或-CH2CH2，或烯基基团例如-CH＝CH-连接于环上。优选于连接此酸性分部的位置是5-和6-号环位置。
已知涵括于式I化合物的家族者为其异构型式，包括：非镜像异构物、镜像异构物、互变异构物和呈″E″或″Z″构形异构物的几何异构物或为E和Z异构物的混合物。咸亦知一些异构型式，例如：非镜像异构物、镜像异构物和几何异构物可藉由物理和/或化学方法并藉由精通本领域的熟练技术人员加以分离。
经揭示的具体实施方案之一些化合物可呈单一立体异构物，消旋体和/或镜像异构物和/或非镜像异构物的混合物存在。所有这些单一立体异构物、消旋体及其混合物系在所说明和诉求的主题的范围内。
此外，式I在应用上系涵盖该化合物的溶剂化及非溶剂化型式。因此，各式均包括具有所指明构造的化合物，包括其水合及无水合型式。
除了式I的化合物的外，不同具体实施方案的HDAC抑制包括：药学上可接受的盐、前药和该等化合物的活化代谢物，和该等代谢物的药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指保留上述界定的化合物的所欲生物活性的盐类，并包括药学上可接受的酸加成盐类和碱加成盐类。适当的式I化合物的药学上可接受的酸加成盐类可制备自无机酸或自有机酸。这些无机酸的实施例为：盐酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂肪族、环脂肪族、芳香性、杂环羧酸和磺酸类的有机酸，其实施例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、烷基磺酸、芳基磺酸。适当的式I化合物的药学上可接受的碱加成盐类包括：自锂、钠、钾、镁、钙、铝和锌制造的金属性盐类，和自有机碱类，例如：胆碱、二乙醇胺、吗啉制造的有机盐类。有机盐类的其他实施例为：铵盐类、季盐类，例如：四甲基铵盐；氨基酸加成盐类，例如：具有甘氨酸和精氨酸的盐类。药学上可接受的盐的其他资料可参见Remington’sPharmaceutical Sciences，第十八版，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990。若该试剂为固体，则精通本领域的熟练技术人员了解本发明的化合物、试剂和盐类可呈不同的结晶或多形性型式，其均包括于本发明和特定式的范围内。
“前药”是指化合物，其可藉由代谢的方式于活体内转化(例如：藉由水解、还原或氧化)成式I的化合物。例如，含一羟基基团的式I化合物的酯前药可藉由活体内水解而转化成其母分子。适当的含一羟基基团的式I化合物的酯类例如为：乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、顺丁烯二酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘酸酯、龙胆酸酯(gentisates)、羟乙基磺酸酯、二-对-二对甲基苯甲酰酒石酸酯、磺酸甲酯、磺酸乙酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基磺胺酯和奎尼酸酯。另一实施例中，含基的式I化合物的酯前药可藉由于活体内水解而转变成母分子。(酯前药的实施例说明于F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，18：379，1987)。
可能的HDAC抑制剂包括IC50值为1μM或更低的那些。
将式I范围内的化合物给予人类可藉由任何可接受用于肠内给予的方式，例如：经口或经直肠，或藉由非经肠给予，例如：皮下、肌内、静脉内和皮肤内途径。注射可藉由团块或经由恒定或间歇性灌注。活性化合物典型系包含于药学上可接受的载体或稀释剂内且其用量足以传送给患者治疗有效剂量。在各种具体实施方案中，抑制剂化合物可选出性对于快速增生的细胞，例如：癌性肿瘤具毒性或其毒性较对正常细胞更大。
术语″治疗有效量″或″治疗量″是足以产生利益或所需临床结果的量。有效量可分一或多次给予加以施药。有效量系典型足以缓和、改善、稳定、逆转、减慢或延迟疾病状态的进展。
使用本发明的化合物时，可以任何可使该化合物可为生物利用的型式或模式给予。熟习制造调配物的技艺者可根据所选用的化合物的特定特性、欲治疗的状况、欲治疗状况的阶段和其他切合的状况来选择适当的投药型式和模式。我们建议读者可参考Remingtons Pharmaceutical Sciences，第十八版，Mach Publishing Co.(1990)以得到进一步的资讯。
本发明的化合物可单独给予或以与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合的药物组合物型式予以投药。本发明的化合物若本身即有效，可典型以其药学上可接受的盐的型式投药，因这些型式典型为较稳定、较易被结晶并具提高的溶解性。
然而，该化合物典型系以根据所需投药模式加以调配的药物组合物型式使用。在本发明的另一具体实施方案中提供一药物组合物，其包括式(I)的化合物和一药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂。该组合物系以此计项技艺中已被熟知的方法加以制造。
本发明的化合物可与一或多种用以治疗所提及的病症/疾病的为化疗剂或HDAC抑制剂药物的其他药物和/或步骤(例如：手术、放射疗法)合并使用或投药。该构件可于相同的调配物或于分开的调配物中予以投药。若于分开的调配物中给予，则本发明的化合物可与其他药物相继或同时给予。
本发明的非经肠注射用药物组合物包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散剂、悬浮剂或乳化剂和用以于使用前才复水成无菌可注射性溶液或分散液的无菌粉末。适用的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或载剂的实施例包括：水、酒精、聚醇类(例如：甘油、丙二醇、聚乙二醇和同类者)，和其适当的混合物、植物油(例如：橄榄油)和可注射性有机酯类，例如：油酸乙酯。适当流动性的维持可藉由例如：使用披覆物质，例如：卵磷酯，藉由维持例如分散液中所需的颗粒大小，并藉由使用界面活性剂。
这些组合物亦可包含辅剂，例如：防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可藉由内含各种抗细菌和抗真菌剂，例如：对羟基苯甲酸酯(paraben)、氯丁醇、酚、山梨酸和同类者以确保可预防微生物的作用。可注射性医药型式的延长吸收可藉由内含可延缓吸收的试剂，例如：单硬脂酸铝和明胶。
若需要，并为了更有效的分布，可将本发明的化合物并至慢速释放或目标传送系统，例如：聚合物基质、脂质体和微球体内。
可注射性调配物的稳定化可藉由：滤经细菌保留性滤器或藉由加入呈无菌固态组合物型式，可于使用前再马上溶解或分散于无菌水或其他无菌的可注射性介质中的稳定剂。
经口给予用的固态剂型包括：胶囊、药锭、药片、粉末和颗粒。于这些固态剂型中，活性化合物与至少一种惰性之一药学上可接受的赋形剂或载剂，例如：柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，例如：淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸，b)结合剂，例如：羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂，例如：甘油，d)崩解剂，例如：洋菜胶、碳酸钙、马铃薯或树薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延迟剂，例如：石蜡，f)吸收加速剂，例如：季铵化合物、g)湿润剂，例如：鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，例如：高岭土和皂土，和i)润滑剂，例如：滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、硫酸月桂酸钠，和其混合物混合。若为胶囊、药锭和药片，其剂型亦可包含缓冲剂。
类似型式的固态组合物亦可作为使用例如：以乳糖或牛乳糖类及高分子量聚乙二醇和同类者为赋形剂的软或硬式填充性明胶胶囊的填充剂。
固态剂型的药锭、糖衣锭、胶囊、药片和颗粒可制备成具有披覆或外壳，例如：肠内披覆和其他于医药调配技艺中已被熟知的披覆。其可视需要含有乳浊剂并亦可为一仅可或优选于肠道中的某部份，视需要以延迟方式释放活性成份的组合物。可使用的嵌入式组合物包括聚合性物质和蜡类。
若需要，并为了更有效的分布，可将本发明的化合物并至慢速释放或目标传送系统，例如：聚合物基质、脂质体和微球体内。
活性化合物亦可呈微胶囊化型式，若恰当，可具有一或多种上述提及的赋形剂。
用以经口给予的液态剂型包括药学上可接受的乳化剂、溶剂、悬浮液、糖浆和万能药，除了活性化合物以外，该液态剂型可含有普遍用于此项技艺中的惰性稀释剂，例如：水或其他溶剂、稳定剂和乳化剂，例如：乙基醇、异丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲基醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是：棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、菎麻和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯类和其混合物。
除了惰性稀释剂的外，口服组合物亦可包括：辅剂，例如：湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、香料和调香剂。
悬浮液中，除了活性化合物的外，可含有悬浮剂，例如：乙氧化异硬脂基醇类、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminiummetahydroxide)、膨润土、洋菜胶和黄耆胶和其混合物。
用于直肠或阴道给予的组合物优选为栓剂，其制备可藉由将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体，例如：可可脂、聚乙二醇或于室温下为固体但于体温之下为液态并因而可于直肠或阴道内融化并释出活性化合物的栓剂用蜡混合。
本发明化合物的局部投药用的剂型包括：粉末、贴片、喷剂、油膏和吸入剂。活性化合物是于无菌状态之下与药学上可接受的载体和所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
优选的剂量范围为每公斤体重每天约0.01至300毫克。更优选的剂量范围为每公斤体重每天约0.1至100毫克，更优选为每公斤体重每天约0.2至80毫克，再更优选为每公斤体重每天约0.2至50毫克。适当的剂量可于每天多次分剂给予。
如同上述讨论者，揭示于具体实施方案中的化合物可抑制组蛋白脱乙酰基酶。组蛋白脱乙酰基酶的酶活性可利用已知的方法加以测定[Yoshida M.等人，J.Biol.Chem.，265，17174(1990)，J.Taunton等人，Science 1996 272：408]。在某些具体实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可与细胞内之一种以上的组蛋白脱乙酰基酶作用并降低其活性。在一些其他具体实施方案中，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可主要与一种属于I类HDAC酶的组蛋白脱乙酰基酶，例如：HDAC-1、HDAC-3或HDAC-8作用并降低其活性[De Ruijter A.J.M.等人，Biochem.J.，370，737-749(2003)]。某些优选的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可与参与肿瘤生成的组蛋白脱乙酰基酶作用并降低其活性，且这些化合物可能可用以治疗增生性疾病。这些细胞增生性疾病或状况的实施例包括：癌症和/或任意转移、牛皮癣和再狭窄。本发明的化合物可特别用以治疗肿瘤，例如：乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头和/或颈癌，或直肠、胃和脑癌。此外，本发明的化合物可用以治疗对于以其他化疗法治疗具有抗性的增生性疾病；及用以治疗高增生病症，例如：白血病、牛皮癣、再狭窄。
揭示于本文内的各具体实施方案中的其他化合物可用以治疗神经变性疾病和炎性疾病和/或免疫系统病症。
该病症优选选自：癌症、炎性疾病和/或免疫系统病症(例如：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮)、血管纤维瘤、心血管疾病、纤维化疾病、糖尿病、自体免疫疾病、慢性和急性神经变性疾病，如：亨廷顿病、帕金森病，神经组织损害和感染性疾病，如：真菌、细菌和病毒性感染。在另一具体实施方案中，该病症是增生性病症。
本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂具有显著的抗增生作用和促进分化、G1或G2期的细胞周期抑制，和细胞凋亡。
脱乙酰基酶抑制剂的合成
各具体实施方案的试剂可利用说明如下的反应途径或合成流程图，使用此项技艺中可得的技术，以可取得的起始原料加以制备。具体实施方案的特定化合物的制备详细说明于下列实施例中，但熟习此项技术者知道所说明的化学反应可适用于制备不同具体实施方案中的多其他试剂，例如：非示例化合物的合成可成功地藉由精通本领域的熟练技术人员显见的修饰加以施行，例如：藉由适当地保护干扰基团、藉由改变成该项技术中已知的其他适当的试剂，或藉由进行反应条件的例行性修饰。在有机合成中的适当保护基团的列表可参见T.W.Greene的Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1981。或者，本文中揭示或此项技艺中已知的其他反应可被认定为具有用以制备各具体实施方案的其他化合物的适用性。
可用以合成化合物的试剂可根据此项技艺中已知的技术加以取得或制备。
于下列实施例中，除非另有指明，下列说明中的所有温度均为摄氏度数且所有分量及百分比均为重量比，除非另有指明。
各种起始物质和其他试剂均购自市售供应商，例如：Aldrich Chemical Company或Lancaster Synthesis Ltd.且不经进一步纯化直接使用，除非另有指明。四氢呋喃(THF)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)购自Aldrich，其呈密封瓶装并直接使用。所有溶剂均使用此项技艺中的标准方法加以纯化，除非另有指明。
下述反应是于氮、氩的正压或具有一干燥管之下，于室温(除非另有指明)、于无水溶剂中，并使反应瓶接上用以经由注射筒导入基质和试剂的橡皮隔膜之下进行。将玻璃器皿经烘箱干燥和/或加热干燥。于玻璃背板的硅胶60 F 254平板(EMerck(0.25mm))上进行分析性薄层色析并以适当的溶剂比例(v/v)加以溶离。以TLC分析反应并于确定起始物质耗尽时终止的。
藉由UV吸收或以可经热活化的对-茴香醛喷剂或磷钼酸试剂(Aldrich Chemical，20重量％溶于酒精)，或藉由于碘槽中染色观察TLC片。后续处理的进行是典型藉由以反应溶剂或萃取溶剂使反应体积加倍并再使用萃取体积的25％体积比的指定的水溶液加以洗涤(除非另有指明)。将产物溶液经无水硫酸钠脱水，再加以过滤并于旋转蒸发器上，于减压之下将溶剂蒸发并注意溶剂于真空中的去除。快速柱层析[Still等人，J.Org.Chem.，43，2923(1978)]的进行是使用E Merck-级快速硅胶(47-61mm)，且硅胶∶粗材料比例为约20∶1至50∶1，除非另有说明。氢解作用是于指定的压力或室压之下进行。
1H NMR图谱是记录于400MHz之下操作的Bruker仪器，且13C-NMR图谱是记录于100MHz之下操作者。NMR图谱是以CDCl3溶液时取得(以ppm为单位)，视需要使用氯仿作为参照标准(7.25ppm和77.00ppm)或CD3OD(3.4和4.8ppm和49.3ppm)，或四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。其他的NMR溶剂系视需要使用。若指出波锋多重性，则使用下列缩写：s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、m＝多重峰、br＝变宽的、dd＝双重峰的双重峰、dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为赫兹。
质谱的取得是利用LC/MS，其可为ESI或APCI。所有融点均未经修正。
所有终产物的纯度均大于90％(藉由HPLC于220nm和254nm的波长之下测得)。
下列实施例是用以说明所揭示的具体实施方案，并不可解释为其限制。与说明于下的其他化合物不同的化合物亦可使用说明于下列的反应流程图或其适当的变化或修饰加以制备。
合成
流程图I说明用以合成式Ib的化合物的步骤，其中X和Y是氢，式Ia的化合物(VI)可藉由类似的步骤加以制备，例如：藉由选用适当的起始材料。例如，若Z是-CH＝CH-并连接于式Ib的C5-位置时，该化合物可藉由说明于流程图I的类似方法，以经取代的肉桂酸(例如：反式-3-硝基-4-氯-肉桂酸、适当的胺化合物(R1NH2)、醛或羧酸成份(R2CHO或R2COOH)和适当的羟胺或N-烷基羟胺(NHR3OH，其中R3如上述式Ia中的定义)开始加以合成。
流程图I
具体地说，异羟肟酸酯化合物式Ib可藉由流程图I中显示的合成途径加以合成。反式-4-氯-3-硝基肉桂酸(I)在一种碱(例如：三乙胺)的存在之下，于适当的溶剂内与胺反应可得(II)。于酸催化剂(例如：硫酸)之下在甲醇内处理(II)可进行酯化作用而产生(III)。(III)的硝基基团可藉由适当的还原剂(例如：氯化锡)加以还原并将产生的苯二胺以醛加以环化以得到(V)。异羟肟酸酯化合物(VI)的获得可藉由一已知的合成方法(J.Med.Chem.，2002，45，753-757)。用以制备(VI)的替代性方法系藉由以适当的酸与(IV)偶合并再藉由与醋酸加热而环化(J.Med.Chem.2001，44，1516-1529)。
流程图II
流程图II说明另一种用以制备式Ib的化合物，其中X和Y是氢，R2＝Cy-L1-W-L2的替代性步骤。例如：若Z是-CH＝CH-并连接于式Ib的C5-位置时，该化合物(XV)可藉由说明于流程图II的类似方法，以适当的(III)、适当的Fmoc保护性氨基酸、适当的酸氯化物或醛类和羟胺开始加以合成。
更特定者，例如：异羟肟酸酯化合物式Ib，其中X和Y是氢，R2＝Cy-L1-W-L2且Z连接于C5-位置，其可藉由显示于流程图II的合成途径加以合成。适当之中间物(III)可藉由氯化锡还原成相对应的二胺类(VII)。以适当的Fmoc保护性氨基酸于PyBOP存在之下的偶合反应可产生两种偶合产物(VIII)和(IX)。不需进一步分离，可使(VIII)和(IX)直接于酸性条件下进行环化反应并产生(X)。关键中间物(XI)的获得可藉由以20％哌啶处理(X)。以适当的酸氯化物或适当的磺酰基氯化物处理(XI)可得到(XII)且标的化合物(XIII)可藉由使用类似于上述说明的方法而获得。
若(XI)于还原条件之下(NaBH(OAc)3/CH3COOH)与适当的醛反应可得到(XIV)且可藉由与上述说明者相同的方法加以转化成相对应的异羟肟酸衍生物(XV)。
流程图III
式I异羟肟酸酯化合物亦可藉由固相合成法加以制备。流程图III说明式Ib的异羟肟酸酯化合物的合成。例如，当Z是-CH＝CH-并连接于式Ib的C5-位置时，该化合物(VI)可藉由说明于流程图III的类似方法，以SASRIN树脂、适当的羟胺(例如：O-(2，4-二甲氧基-苯基)-羟胺)、适当的肉桂酸(例如：反式-4-氯-3-硝基-肉桂酸)、适当的胺和醛开始加以合成。
具体地说，例如：异羟肟酸酯化合物(VI)式Ib可藉由显示于流程图IV的合成途径加以合成。将SASRIN树脂于适当的溶剂中，在还原条件(NaBH3CN/CH3COOH)之下以O-(2，4-二甲氧基-苯基)-羟胺)加以处理可得到相对应的化合物(XVI)。将(XVI)在4-二甲基氨基吡啶存在之下与反式-4-氯-3-硝基-肉桂酸反应可产生(XVII)。进一步以适当的胺类处理(XVII)可得到(XVIII)。(XIX)系藉由将相对应的树脂(XVIII)裂解而得。不需进一步纯化，使用上述方法将(XIX)转化成相对应的异羟肟酸酯化合物(VI)。
流程图IV
流程图IV说明另一种用以制备式I的异羟肟酸酯化合物的步骤。例如，当Z是-CH＝CH-并连接于式Ib的C5-位置时，该化合物(VI)可藉由说明于流程图IV的类似方法，以适当之中间物(V)开始，经由还原作用加以合成并可再将所产生的化合物(XX)转化成相对应的式Ib的异羟肟酸酯化合物(XXI)。化合物(XXIII)，其中的Z是一环丙烯基团
并连接于式Ib的C5-位置者，可藉由以(CH3)3S(O)I处理自V加以制备，并根据上述说明的用以制备异羟肟酸的方法将所得的环丙基衍生物(XXII)转化成相对应的异羟肟酸衍生物(XXIII)。
流程图V
流程图V说明另一种用以制备式I的异羟肟酸酯化合物的步骤。例如，当Z是-CH＝CH-并连接于式Ib的C5-位置时，该化合物可藉由说明于流程图V的类似方法，以适当之中间物(II)开始，经由还原作用加以合成并再将所产生的化合物(XXIV)不经进一步纯化而加以环化以得(XXV)。于无机碱(例如：碳酸钠)存在之下，在适当的溶剂中以适当的烷基卤化物处理(XXV)以得到(XXVI)。以溶于醋酸的过氧化氢处理(XXVI)可产生(XXVIII)。使用与前述相同的方法，可将(XXVI)和(XXVIII)分别转化成相对应的异羟肟酸酯化合物(XXVII)和(XXIX)。
下列的制备和实施例是供精通本领域的熟练技术人员更加清楚地了解并实施本文的主题。其不能被认定为所揭示范围的限制，且仅供作其说明及代表的用。
实施例1
N-羟基-3-[1-(3-羟基-丙基)-2-(2-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(1)的制备
步骤1
于预搅拌的溶于二烷(10mL)的反式-4-氯-3-硝基肉桂酸(1.0g，4.4mmol)溶液中加入三乙胺(2mL)、3-氨基-1-丙醇(1.5mL)。将所得的溶液加热至85℃维持19小时并再冷却至室温。于真空中将溶剂去除。将水(100mL)加至残留物中并将pH调至1-1.5。收集沉淀物并以冷水洗涤两次并干燥的。可得呈黄色固体的产物3-[3-硝基-4-(羟基丙胺)-苯基]-丙烯酸(1.10g，95％)。MS(m/z)：267(MH)+。
步骤2
将浓硫酸(0.5mL)加至反式-4-(3-羟基丙胺)-3-硝基肉桂酸，(1.10g，3.9mmol)和MeOH(15mL)的溶液中。将所得的溶液加热回流18小时。于-10°至-15℃之下使反应混合物冷却3小时。收集呈结晶黄色固体的3-[3-硝基-4-(羟基丙胺)-苯基]-丙烯酸甲酯(1.06g，91％)。MS(m/z)：281(MH)+。
步骤3
于预搅拌的溶于冰醋酸(5mL)的反式-4-(3-羟基丙胺)-3-硝基肉桂酸甲酯(280mg，1.0mmol)和3-苯基丁醛(500mg，3.4mmol)溶液中加入氯化锡(1.18g，10.0mmol)。将所得的溶液加热至45℃维持17小时并再冷却至室温。于真空中将溶剂去除。将水(20mL)和二氯甲烷(20mL)加至残留物中并搅拌30分钟。将有机层脱水(MgSO4)、过滤并浓缩成油状残留物。加入100mL二乙醚饼搅拌4小时。可得产物3-[1-(3-羟基-丙基)-2-(2-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯，其产率为34.9％(132.0mg)。MS(m/z)：379(MH)+。
步骤4
将甲氧化钠(30％溶于甲醇)(782mg，4.1mmol)加至经预搅拌的3-[1-(3-羟基-丙基)-2-(2-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯(130mg，0.34mmol和羟胺氯化氢(242mg，3.4mmol溶于MeOH(1.5mL))的溶液中。将反应混合物于室温之下连续搅拌40分钟并再倒入含1.0mL浓盐酸的冰水溶液中。以二氯甲烷萃取该混合物。将该有机层脱水(MgSO4)、过滤并浓缩。以逆相制备性HPLC分离所需产物。经冻干的后，可得到7.8mg(6％)的粉末状N-羟基-3-[1-(3-羟基-丙基)-2-(2-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺。HPLC：96％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ管注；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：7.22分钟；92％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，d，J＝6.5Hz)，1.83(2H，m)，3.00-4.00(6H，m)，4.33(2H，t，J＝7.1Hz)，6.55(1H，d，J＝15.8Hz)，7.19-7.33(5H，m)，7.62(1H，d，J＝15.8Hz)，7.70(1H，d，J＝8.60Hz)，7.82(1H，d，J＝8.60Hz)，7.92(1H，s)，10.15(1H，bs)，10.33(1H，bs)。MS(m/z)：380[MH]+。
实施例2
N-羟基-3-[1-(3，4，5-三甲氧苯甲基)-2-(2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(2)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(2)HPLC：91％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：7.22分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.08(2H，t，J＝7.72Hz)，3.48(2H，t，7.72Hz)，3.63(3H，s)，3.67(6H，s)，5.58(2H，s)，6.59(2H，s)，7.22-7.31(7H，m)，7.63(1H，d，J＝15.78Hz)，7.71(1H，d，J＝8.76Hz)，7.83(1H，d，J＝8.76Hz)，7.98(1H，s)，11.00(2H，bs)。MS(m/z)：488[MH]+。
实施例3
N-羟基-3-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(3)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(3)HPLC：92％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：7.32分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.87(3H，s)，4.01(3H，s)，5.24(2H，s)，6.56(1H，d＝15.80Hz)，7.32-7.50(8H，m)，7.74(1H，d，J＝8.72Hz)，7.88(1H，d，J＝8.72Hz)，7.94(1H，s)，10.85(1H，bs)。MS(m/z)：431[MH]+。
实施例4
N-羟基-3-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-1-(3-羟基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(4)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(4)HPLC：95％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：6.82分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.96(2H，m)，3.88(3H，s)，4.48(2H，t，J＝7.12Hz)，5.24(2H，s)，6.56(1H，d，J＝15.76Hz)，7.32-7.50(8H，m)，7.65(1H，d，J＝15.76Hz)，7.74(1H，d，J＝8.60Hz)，7.91(1H，d，J＝8.60Hz)，7.95(1H，s)，10.85(1H，bs)。MS(m/z)：474[MH]+。
实施例5
N-羟基-3-[1-(2-羟基-乙基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(5)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(5)HPLC：98％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：4.12分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.80(2H，t，J＝5.36Hz)，3.87(3H，s)，4.39(2H，t，J＝5.36Hz)，6.56(1H，d，15.72Hz)，7.17(2H，d，J＝8.88Hz)，7.61(1H，d，J＝8.52Hz)，7.62(1H，d，J＝15.72Hz)，7.78(1H，d，J＝8.52Hz)，7.88(1H，d，J＝8.88Hz)，7.90(1H，s)，10.77(1H，bs)。MS(m/z)：354[MH]+。
实施例6
N-羟基-3-[1-(2，3-羟基-丙基)-2-(4-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(6)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(6)HPLC：98％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.39分钟。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.90(3H，s)，4.01(1H，m)，4.35(2H，m)，4.58(2H，dd，J＝2.48及14.48Hz)，6.62(1H，d，J＝15.84Hz)，7.27(2H，d，J＝8.92Hz)，7.68(1H，d，J＝15.84Hz)，8.01(4H，m)，10.13(1H，bs)。MS(m/z)：383[M]+。
实施例7
N-羟基-3-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-1-(2，3-羟基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(7)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(7)HPLC：100％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：2.06分钟。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.04-4.38(3H，m)，4.05(3H，s)，4.49(2H，m)，5.22(2H，s)，6.55(1H，d，J＝15.72Hz)，7.29-7.94(11H，m)，8.01(1H，s)。MS(m/z)：490[MH]+。
实施例8
N-羟基-3-[1-(2，3-羟基-丙基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(9)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(9)HPLC：93.7％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：2.61分钟。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.20-3.37(4H，m)，3.90(1H，m)，4.90-4.95(2H，m)，6.54(1H，d，J＝15.52Hz)，7.98(1H，s)，8.04(1H，m)，8.27(1H，m)，9.73(1H，d，J＝8.0Hz)。MS(m/z)：355[MH]+。
实施例9
N-羟基-3-[1-(2-羟基-乙基)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(10)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(10)HPLC：97.0％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：1.14分钟。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.78(2H，t，J＝5.80Hz)，4.43(2H，t，J＝5.80Hz)，6.50(1H，d，J＝15.80Hz)，7.82(2H，d，J＝8.56Hz)，7.94(1H，s)，8.00(2H，d，J＝5.97Hz)，8.81(2H，d，J＝5.97Hz)。MS(m/z)：325[MH]+。
实施例10
N-羟基-3-[1-(3-羟基-丙基)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(11)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(11)HPLC：98.2％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：2.61分钟。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.91(2H，m)，3.37(2H，t，J＝5.84Hz)，4.49(2H，t，J＝7.84Hz)，6.54(1H，d，J＝15.52Hz)，7.98(1H，s)，8.06(2H，d，J＝6.26Hz)，8.90(2H，d，J＝626Hz)。MS(m/z)：339[MH]+。
实施例11
N-羟基-3-[1-(3-吡啶基甲基)-2-(2-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(12)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(12)HPLC：97.9％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.32分钟。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.11(2H，t，J＝8.40Hz)，5.71(2H，s)，6.51(1H，d，J＝15.80Hz)，7.20-7.31(6H，m)，7.43(1H，m)，7.40-7.57(4H，m)，7.94(1H，s)，8.57(1H，s)。MS(m/z)：399[MH]+。
实施例12
N-羟基-3-[1-(3-羟基-丙基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(13)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(13)HPLC：98.3％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.37分钟。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.98(2H，m)，3.30(2H，m)，4.86(2H，t，J＝7.00Hz)，6.51(1H，d，J＝15.76Hz)，7.77(2H，d，J＝8.56Hz)，7.94(1H，s)，8.05(1H，m)，8.30(1H，d，J＝7.92Hz)，8.78(1H，d，J＝4.28Hz)。MS(m/z)：339[MH]+。
实施例13
N-羟基-3-[1-(3-羟基-丙基)-2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(14)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(14)HPLC：97.3％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：2.63分钟。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.87(2H，m)，3.18(2，t，J＝7.40Hz)，4.41(2H，t，J＝7.0Hz)，6.57(1H，d，J＝17.60Hz)，7.15(5H，m)，7.64(1，d，J＝17.60Hz)，7.89(1H，d，J＝8.64Hz)，7.95(1H，s)。MS(m/z)：366[MH]+。
实施例14
N-羟基-3-(2-苯乙基-1-(吡啶-2-基)甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(16)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(16)HPLC：99.7％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.11分钟。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.31(2H，t，J＝7.56Hz)，5.81(2H，s)，6.57(1H，d，J＝17.60Hz)，7.20-7.36(6H，m)，7.52(1H，m)，7.64(1H，d，J＝17.60Hz)，7.68(1H，d，J＝8.48Hz)，7.77(1H，d，J＝8.48Hz)，7.87(1H，m)，8.44(1H，d，J＝3.92Hz)。MS(m/z)：399[MH]+。
实施例15
N-羟基-3-[1-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(17)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(17)HPLC：100％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：2.13分钟。NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08(6H，s)，2.89(6H，s)，4.30(2H，s)，6.54(1H，d，J＝15.80Hz)，7.03(1H，s)，7.16(1H，s)，7.22-7.32(6H，m)，7.65(1H，d，J＝15.80Hz)，7.91(1H，s)。MS(m/z)：421[MH]+。
实施例16
N-羟基-3-[2-苄氧基甲基-1-(3-羟基-丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(19)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(19)HPLC：98.6％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm 5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：4.50分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.94(2H，m)，3.43(2H，t，J＝5.8Hz)，4.42(2H，t，J＝7.2Hz)，4.67(2H，s)，4.97(2H，s)，6.53(1H，d，J＝15.8Hz)，7.38(5H，m)，7.63(1H，d，J＝15.8Hz)，7.67(1H，d，J＝9.1Hz)，7.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，s)，10.77(1H，bs)。MS(m/z)：382[MH]+。
实施例17
N-羟基-3-[1-(3-羟基-丙基)-2-硫代苯-3-基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(20)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(20)HPLC：97.9％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.06分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ1.98(2H，m)，3.49(2H，t，J＝5.8Hz)，4.56(2H，t，J＝7.2Hz)，6.56(1H，d，J＝15.8Hz)，7.65(1H，d，J＝15.8Hz)，7.69(1H，d，J＝8.7Hz)，7.75(1H，dd，J＝5.1Hz，1.2Hz)，7.89(2H，m)，7.93(1H，s)，8.42(1H，dd，J＝2.6Hz)，10.90(1H，bs)。MS(m/z)：344[MH]+。
实施例18
N-羟基-3-[1-(3-羟基-丙基)-2-异丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(21)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(21)HPLC：100％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.14分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ1.01(6H，d，J＝6.6Hz)，1.94(2H，m)，2.28(1H，m)，3.04(2H，d，J＝7.4Hz)，3.47(2H，t，J＝5.8Hz)，4.46(2H，t，J＝7.1Hz)，6.56(1H，d，J＝15.8Hz)，7.65(1H，d，J＝15.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.6Hz)，7.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.94(1H，s)。MS(m/z)：318[MH]+。
实施例19
的制备N-羟基-3-[1-(3-羟基-丙基)-2-辛基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(23)
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(23)HPLC：99.0％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：7.38分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝6.8Hz)，1.32(10H，m)，1.83(2H，m)，1.94(2H，m)，3.12(2H，t，J＝7.7Hz)，3.46(2H，t，J＝5.8Hz)，4.44(2H，t，J＝7.0Hz)，6.56(1H，d，J＝15.8Hz)，7.64(1H，d，J＝15.8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.87(1H，d，J＝8.6Hz)，7.92(1H，s)。MS(m/z)：374[MH]+。
实施例20
N-羟基-[2-环己基-1-(3-羟基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(24)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(24)HPLC：98.0％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：7.38分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28-2.03(12H，m)，3.33(1H，m)，3.47(2H，t，J＝5.7Hz)，4.51(2H，t，J＝6.9Hz)，6.58(1H，d，J＝15.8Hz)，7.65(1H，d，J＝15.8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.92(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，s)，10.85(1H，bs)。MS(m/z)：344[MH]+。
实施例21
N-羟基-3-(2-异丁基-1-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(25)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(25)HPLC：99.1％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：6.51分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，2.10(1H，m)，2.70(2H，d，J＝7.3Hz)，3.11(2H，t，J＝7.0Hz)，4.66(2H，t，J＝7.0Hz)，6.57(1H，d，J＝15.8Hz)，7.14(2H，m)，7.26(3H，m)，7.64(1H，d，J＝15.8Hz)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.92(1H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ22.0，26.9，33.3，34.5，45.8，113.0，114.3，119.7，123.7，126.9，128.5，129.0，132.2，132.7，137.2，137.8，154.4，162.5。MS(m/z)：364[MH]+。
实施例22
N-羟基-3-(1，2-二苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(26)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(26)HPLC：98.3％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：7.68分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.99(4H，m)，3.09(2H，m)，4.59(2H，t，J＝6.9Hz)，6.56(1H，d，J＝15.8Hz)，7.07(2H，m)，7.23(6H，m)，7.31(2H，m)，7.64(1H，d，J＝15.5Hz)，7.66(1H，d，J＝7.2Hz)，7.78(1H，d，J＝8.6Hz)，7.92(1H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ27.0，31.9，34.5，45.6，112.7，114.7，119.4，123.5，126.5，126.9，128.3，128.5，129.0，131.8，133.0，137.3，138.0，139.5，154.6，162.6。MS(m/z)：412[MH]+。
实施例23
N-羟基-3-(2-苯乙基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(27)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(27)HPLC：99.9％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.42分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.10(4H，m)，3.28(2H，t)，4.63(2H，t)6.53(1H，d)，7.22-7.33(7H，m)，7.54-7.74(4H，m)，8.55(2H，d)，10.88(1H，bs)。MS(m/z)：413[MH]+。
实施例24
N-羟基-3-[1-(3-羟基-丙基)-2-异丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙酰胺(29)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(29)HPLC：99.6％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：2.88分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(6H，d，J＝6.4Hz)，2.06(2H，m)，2.27(1H，m)，2.42(2H，t，J＝7.6Hz)，3.05-3.11(4H，m)，3.57(2H，t，J＝6.0Hz)，4.52(2H，t，J＝7.2Hz)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)；13C NMR(100MHz，MeOD)δ20.6(2C)，27.2，30.4，30.6，32.7，33.5，41.5，57.0，112.0，112.3，112.4，126.3，129.9，139.6，152.3，169.4。MS(m/z)：320[MH]+。
实施例25
N-羟基-3-{1-[3-(吡咯烷-1-基)-丙基]-2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酰胺(30)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(30)HPLC：99.7％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：2.88分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.84(4H，m)，3.14-3.41(8H，m)，4.29(2H，t，J＝7.04Hz)，6.54(1H，d，J＝15.76Hz)，7.21-7.33(5H，m)，7.62(1H，d，J＝15.76Hz)，7.71(1H，d，J＝8.36Hz)，7.84(1H，d，J＝8.36Hz)，7.93(1H，s)。MS(m/z)：433[MH]+。
实施例26
N-羟基-3-[1-(3-吗啉-4-丙基]-2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(31)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(31)HPLC：99.7％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：2.16分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.12(2H，m)，3.11(6H，m)，3.39(2H，t，J＝7.44Hz)，4.39(2H，t，J＝7.01Hz)，6.56(1H，d，J＝15.8Hz)，7.23-7.33(5H，m)，7.62(1H，d，J＝15.8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.60Hz)，7.85(1H，d，J＝8.60Hz)，7.95(1H，s)。MS(m/z)：435[MH]+。
实施例27
3-[5-(2-羟基氨甲酰基-乙烯基)-2-苯乙基-苯并咪唑-1-基]-丙酸(32)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(32)HPLC：95.6％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：2.55分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.74(2H，t，J＝6.68Hz)，4.49(2H，t，J＝6.68Hz)，3.16(2H，t，J＝7.44Hz)，6.52(1H，d，J＝15.76Hz)，7.22-7.33(5H，m)，7.62(1H，d，J＝15.76Hz)，7.66(1H，d，J＝8.56Hz)，7.82(1H，d，J＝8.56Hz)，7.89(1H，s)，11.00(1H，s)。MS(m/z)：380[MH]+。
实施例28
N-羟基-3-(1-苯甲基-2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酰胺(33)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(33)HPLC：99.0％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：7.82分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.08(2H，t，J＝7.4Hz)，3.34(2H，t，J＝7.5Hz)，5.62(2H，s)，6.50(1H，d，J＝15.8Hz)，7.14(2H，m)，7.30(8H，m)，7.63(3H，m)，7.92(1H，s)，10.78(1H，br)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ27.8，32.2，46.8，112.1，115.9，118.6，123.0，126.4，126.8，127.9，128.3，128.4，128.9，131.0，134.4，135.7，138.4，139.9，155.3，162.7。MS(m/z)：398[MH]+。
实施例29
N-羟基-3-(1-苯甲基-2-异丁基-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酰胺(34)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(34)HPLC：89.2％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：6.07分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(6H，d，J＝6.6Hz)，2.13(1H，m)，3.02(2H，d，J＝7.4Hz)，5.72(2H，s)，6.54(1H，d，J＝15.8Hz)，7.21(2H，m)，7.35(3H，m)，7.66(3H，m)，7.96(1H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ22.0，27.2，34.0，47.2，112.8，114.9，119.4，123.7，126.8，128.0，128.9，131.9，133.6，135.3，138.0，155.0，162.6。MS(m/z)：350[MH]+。
实施例30
N-羟基-3-(1-苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(35)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(35)HPLC：97.0％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.69分钟。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.68(2H，s)，6.54(1H，d，J＝15.7Hz)，7.37(5H，m)，7.66(1H，d，J＝15.8Hz)，7.75(2H，s)，7.94(1H，s)，9.36(1H，br)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ51.7，114.8，116.1，120.6，126.5，129.2，130.2，130.4，135.0，135.3，140.1，165.6。MS(m/z)：294[MH]+。
实施例31
N-羟基-3-(2-苯乙基-1-丙基-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酰胺(36)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(36)HPLC：93.9％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：6.05分钟。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.70(2H，m)，3.20(2H，m)，3.48(2H，t，J＝7.1Hz)，4.21(2H，t，J＝7.4Hz)，6.54(1H，d，J＝15.7Hz)，7.20(5H，m)，7.65(1H，d，J＝15.7Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.84(1H，s)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ11.2，23.6，28.7，34.0，47.7，114.4，114.6，120.5，126.3，128.3，129.5，130.0，132.7，134.0，135.2，139.9，140.1，155.5，165.6。MS(m/z)：350[MH]+。
实施例32
N-羟基-3-(1-丙基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(37)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(37)HPLC：95.2％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：2.92分钟。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.98(2H，m)，4.42(2H，t，J＝7.3Hz)，6.55(1H，d，J＝15.8Hz)，7.68(1H，d，J＝15.8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.7Hz)，7.88(1H，d，J＝8.7Hz)，7.92(1H，s)，9.24(1H，s)；13C NMR(100MHz，CD3CD)δ11.1，23.8，48.4，114.3，116.1，120.3，126.4，133.8，134.9，135.0，140.3，143.5，165.7。MS(m/z)：246[MH]+。
实施例33
N-羟基-3-(1-乙基-2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酰胺(38)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(38)HPLC：99.0％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：5.06分钟。1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，3.26(2H，t，J＝7.6Hz)，3.53(2H，t，J＝7.5Hz)，4.78(2H，dd，J＝7.3Hz)，6.60(1H，d，J＝15.8Hz)，7.21-7.31(5H，m)，7.72(1H，d，J＝15.8Hz)，7.83-7.89(3H，m)。MS(m/z)：336[MH]+。
实施例34
N-羟基-3-(1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酰胺(39)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(39)HPLC：99.0％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：1.86分钟。1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ1.64(3H，t，J＝7.3Hz)，4.55(2H，dd，J＝7.3Hz)，6.61(1H，d，J＝15.8Hz)，7.72(1H，d，J＝15.8Hz)，7.86-7.97(3H，m)，9.38(1H，s)。MS(m/z)：232[MH]+。
实施例35
1-(3-羟基-丙基)-2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸羟基酰胺(40)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(40)HPLC：96.0％。1H NMR(400MHz，CD3OD，δ)：1.88(2H，m)，3.16(2H，t，J＝7.2Hz)，3.46(4H，m)，4.34(2H，t，J＝7.2Hz)，7.12-7.21(5H，m)，7.82(2H，m)，8.05(1H，s)。MS(m/z)：340[MH]+。
实施例36
N-羟基-3-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(42)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(42)HPLC：98.4％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：1.05分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.43(2H，t)，4.84(2H，t)，6.53(1H，d)，7.41(2H，m)，7.64(2H，m)，7.77-7.95(4H，m)，8.56(1H，s)，9.16(1H，s)。MS(m/z)：309[MH]+。
实施例37
N-羟基-3-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(43)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(43)HPLC：96.5％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：2.52分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(3H，t)，2.85(3H，s)，4.42(2H，t)，6.58(1H，d)，7.31(1H，m)，7.50(1H，d)，7.88(2H，m)，10.31(1H，bs)，11.18(1H，bs)。MS(m/z)：246[MH]+。
实施例38
N-羟基-3[1-(3-羟基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(47)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(47)HPLC：＞99％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：1.02分钟。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.12(2H，m)，3.58(2H，t，J＝5.7Hz)，4.57(2H，t，J＝6.9Hz)，6.55(1H，d，J＝15.8Hz)，7.67(1H，d，J＝15.8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.7Hz)，7.89(1H，d，J＝8.9Hz)，7.92(1H，s)，9.22(1H，s)；13C NMR(100MHz，MeOD)δ32.7，45.3，59.2，114.3，116.1，120.3，126.4，135.0，140.3，143.8，165.7。MS(m/z)：262[MH]+。
实施例39
N-羟基-3-(1-甲基-2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(48)的制备
标题化合物(48)根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备HPLC：99％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：4.53分钟。1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ3.18(2H，t，J＝7.5Hz)，3.47(2H，t，J＝7.4Hz)，3.76(3H，s)，6.54(1H，d，J＝15.8Hz)，7.10-7.26(5H，m)，7.65(1H，d，J＝15.8Hz)，7.75-7.82(3H，m)。MS(m/z)：322[MH]+。
实施例40
N-羟基-3-(2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(50)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(50)。HPLC：99％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：4.36分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.16(2H，t，J＝7.5Hz)，3.36(2H，t，J＝7.9Hz)，6.53(1H，d，J＝15.8Hz)，7.17-7.29(5H，m)，7.58(1H，d，J＝15.8Hz)，7.66-7.87(3H，m)。MS(m/z)：308[MH]+。
实施例41
N-羟基-3-(1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(51)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(51)。HPLC：99％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：0.99分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.62(1H，d，J＝15.8Hz)，7.74(1H，d，J＝15.8Hz)，7.85-7.99(3H，m)，9.32(1H，s)。MS(m/z)：204[MH]+。
实施例42
N-羟基-3-[1-甲基-2-(3-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(52)的制备
步骤1
于经预搅拌的溶于40mL甲醇和10mL冰醋酸的反式-4-(甲胺)-3-硝基肉桂酸甲酯(1.0g，4.0mmo；如实施例1中的说明加以制备)溶液中加入氯化锡(3.0g，16.0mmol)。将所得的溶液加热至55℃维持24小时并再冷却至室温。将溶剂去除并以碳酸氢钠将混合物中和至pH＝8。将粗产物以二氯甲烷(20mL)萃取3次。将有机萃取物合并并以水(10mL)洗涤两次并以盐水(10mL)洗一次并进一步以Na2SO4脱水1小时，过滤并浓缩。获得产物：反式-4-(甲胺)-3-氨基肉桂酸甲酯的产率为82.5％(726mg)。MS(m/z)：207[MH]+。
步骤2
在一25mL圆底烧瓶内将4-苯基丁酸(68mg，0.41mmol)、反式-4-(甲胺)-3-氨基肉桂酸甲酯(85mg，0.40mmol)和PyBOP(236mg，0.46mmol)与10mL无水二氯甲烷混合。将所得的混合物于通氮气之下搅拌5分钟。注入DIEA(288uL，1.62mmol)并将所得混合物于室温之下再搅拌4小时。以TLC监测反应的进展。经柱层析(溶剂系统：乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化的后可得偶合产物：3-{3-氨基-4-[甲基-(4-苯基-丁酰基)氨基]-苯基}-丙烯酸甲酯和3-[4-甲基氨基-3-(4-苯基-丁酰基氨基)-苯基]-丙烯酸甲酯。MS(m/z)：353[MH]+。
步骤3
将上述偶合产物(59mg，0.17mmol)与5mL冰醋酸于70℃之下加热4小时。冷却至室温的后，藉由于真空中去除冰醋酸而定量性获得纯产物：3-[1-甲基-2-(3-苯基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.14(2H，m)，2.75(2H，t)，3.14(2H，t)，3.95(3H，s)，6.58(1H，d)，7.16-7.30(5H，m)，7.65(1H，d)，7.72(1H，d)，7.90(2H，m)。MS(m/z)：335[MH]+。
步骤4
根据说明于实施例1中用以制备异羟肟酸的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(52)。HPLC：99.8％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：5.01分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.14(2H，m)，2.75(2H，t)，3.14(2H，t)，3.95(3H，s)，6.58(1H，d)，7.16-7.30(5H，m)，7.65(1H，d)，7.72(1H，d)，7.90(2H，m)，10.89(1H，bs)。MS(m/z)：336[MH]+。
实施例43
N-羟基-3-[1-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(56)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(56)。HPLC：98.0％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.50分钟。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.20(2H，m)，3.19(2H，m)，3.39(2H，t，J＝7.6Hz)，4.28(4H，t，J＝7.6Hz)，6.52(1H，d，J＝16.0Hz)，7.17(5H，m)，7.52(1H，t，J＝1.5Hz)，7.58(1H，t，J＝1.6Hz)，7.65(1H，d，J＝16.0Hz)，7.68(2H，s)，7.85(1H，s)，8.84(1H，s)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ29.3，30.7，34.4，42.4，47.6，113.0，116.2，119.2，121.6，123.1，125.7，128.0，129.6，129.9，133.7，135.1，136.6，137.2，140.7，140.9，156.5，166.0。MS(m/z)：416[MH]+。
实施例44
N-羟基-3-[1-(4-二甲基氨基-丁基)-2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(57)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(57)。HPLC：97.0％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.70分钟。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.71(4H，m)，2.82(6H，s)，3.05(2H，t，J＝7.1Hz)，3.21(2H，t，J＝7.6Hz)，3.44(2H，t，J＝7.5Hz)，4.27(2H，t，J＝7.5Hz)，6.53(1H，d，J＝16.0Hz)，7.20(5H，m)，7.65(1H，d，J＝16.0Hz)，7.73(2H，m)，7.85(1H，s)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ22.8，27.3，29.1，34.2，43.5，45.1，58.3，113.5，115.6，119.6，125.9，128.1，129.5，130.0，134.2，134.7，140.4，140.6，156.2，162.7，165.9。MS(m/z)：407[MH]+。
实施例45
N-羟基-3-[1-(3-羟基-丙基)-2-异丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(29)的制备
步骤1
利用通氢气过夜将溶于10mLMeOH的3-[1-(3-羟基-丙基)-2-异丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯(根据实施例1，步骤1-3加以制备)(126.6mg，0.4mmol)和10％Pd/C(40mg)加以氢化。经短柱硅胶过滤的后，将滤过物于减压之下蒸发以得具定量性产率的3-[1-(3-羟基-丙基)-2-异丁基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙酸甲基酯(127mg)：MS m/z(M+H)+：319；1H NMR(400MHz，MeOD)δ0.95(6H，d，J＝6.4Hz)，1.92(2H，m)，2.19(1H，m)，2.60(2H，t，J＝8.0Hz)，2.74(2H，d，J＝7.2Hz)，2.96(2H，t，J＝7.6Hz)，3.50(2H，t，J＝4.1Hz)，3.54(3H，s)，4.25(2H，t，J＝7.2Hz)，7.05(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(2H，m)；13C NMR(100MHz，MeOD)δ20.9(2C)，27.3，30.1，31.5，34.6，35.3，39.5，50.1，57.4，109.1，116.4，122.1，132.6，134.2，141.3，154.2，173.2。
步骤2
根据先前说明的用以制备异羟肟酸的方法制备标题化合物(29)：MS m/z(M+H)+：320；1H NMR(400MHz，MeOD)δ1.00(6H，d，J＝6.4Hz)，2.06(2H，m)，2.27(1H，m)，2.42(2H，t，J＝7.6Hz)，3.05-3.11(4H，m)，3.57(2H，t，J＝6.0Hz)，4.52(2H，t，J＝7.2Hz)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)；13C NMR(100MHz，MeOD)δ20.6(2C)，27.2，30.4，30.6，32.7，33.5，41.5，57.0，112.0，112.3，112.4，126.3，129.9，139.6，152.3，169.4。
实施例46
N-羟基-3-[2-(苯甲基氨基-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(60)的制备
步骤1
将3-[2-(N-Fmoc-氨基甲基)-1甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯(43mg，0.176mmol，藉由使用适当的起始原料，根据实施例42，步骤1-3加以制备)溶于10mL二氯甲烷中。以2.0mL哌啶处理所得的溶液。于真空中去除所有溶剂和哌啶可得3-(2-氨基甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酸甲酯。MS(m/z)：246[MH]+。
步骤2
将苯甲醛(47mg，0.445mmol)、3-(2-氨基甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酸甲酯(109mg，80％，0.445mmol)和醋酸(27mg，0.445mmol)溶于15mL二氯甲烷中。将该混合物于室温之下搅拌1小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(142mg，95％，0.668mmol)加至上述溶液中。该反应于12小时的后完全并以饱和NaHCO3(10mL)洗涤有机层两次、以盐水(10mL)洗一次并再经Na2SO4脱水。过滤的后，可藉由去除溶剂而得到粗产物(100mg，67.6％产率)：3-[2-(苯甲基氨基-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯。MS(m/z)：336[MH]+。
步骤3
标题化合物(60)是根据说明于实施例1的步骤4的步骤，藉由使用3-[2-(苯甲基氨基-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯作为起始原料加以制备。HPLC：89.6％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.68分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.78(3H，s)，4.37(2H，s)，4.58(2H，s)，6.48(1H，d)，7.46(3H，m)，7.55(3H，m)7.64(2H，t)7.88(1H，s)，9.88(1H，bs)，10.74(1H，bs)。MS(m/z)：337[MH]+。
实施例47
N-羟基-3-[1-(3-二甲基氨基-丙基)-2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(63)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(63)。HPLC：100％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.52分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.09(2H，m)，2.75(3H，s)，2.76(3H，s)，3.12-3.22(4H，m)，3.37(2H，b)，4.50(2H，b)，6.55(1H，d，J＝15.76Hz)，7.22-7.34(5H，m)，7.63(1H，d，J＝15.76Hz)，7.66(1H，d，J＝7.80Hz)，7.82(1H，d，7.80Hz)，7.92(1H，s)。MS(m/z)：393[MH]+。
实施例48
N-羟基-3-[2-(苯甲基氨基-甲基)-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(64)的制备
标题化合物(64)系藉由使用适当的起始原料，根据说明于实施例46的步骤加以制备。HPLC：98.5％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.52分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(3H，t)3.37(2H，m)，3.50(2H，t)，4.28(4H，m)，6.48(1H，d)，7.43-50(3H，m)，7.55(3H，m)7.73-7.83(2H，t)7.95(1H，s)，9.25(1H，bs)，10.76(1H，bs)。MS(m/z)：351[MH]+。
实施例49
制备N-羟基-3-(2-(苯甲基-1-甲基-3-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(65)的制备
标题化合物(65)系藉由使用适当的起始原料，根据说明于实施例42的步骤加以制备。HPLC：99％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：4.48分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.87(3H，s)，4.59(2H，s)，6.57(1H，d，J＝15.9Hz)，7.09-7.36(5H，m)，7.62(1H，d，J＝15.8Hz)，7.73-7.95(3H，m)。MS(m/z)：309[MH]+。
实施例50
N-羟基-3-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(66)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(66)。HPLC：100％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.72分钟。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.29(6H，t，J＝7.3Hz)，3.26(8H，m)，3.40(2H，t，J＝7.5Hz)，4.60(2H，t，J＝8.0Hz)，6.50(1H，d，J＝16.0Hz)，7.21(5H，m)，7.62(1H，d，J＝16.0Hz)，7.70(2H，m)，7.85(1H，s)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ9.0，29.4，34.3，39.9，48.4，50.3，112.7，116.6，119.3，125.8，128.1，129.6，130.0，133.9，134.9，137.6，140.8，157.0，166.0。MS(m/z)：407[MH]+。
实施例51
N-羟基-3-[2-苯乙基-1-(哌啶-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(67)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(67)。HPLC：100％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.90分钟。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.86(6H，brs)，3.26(8H，m)，3.40(2H，t，J＝7.5Hz)，4.62(2H，t，J＝7.9Hz)，6.50(1H，d，J＝16.0Hz)，7.23(5H，m)，7.62(1H，d，J＝16.0Hz，)，7.70(2H)，7.84(1H，s)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ22.5，24.2，29.4，34.3，39.6，54.4，54.9，112.7，116.6，119.2，125.7，128.1，129.6，130.0，133.8，134.9，137.8，140.8，157.0，166.0。MS(m/z)：419[MH]+。
实施例52
N-羟基-3-[2-苯乙基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(72)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(72)。HPLC：100％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.71分钟。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.06(4H，br)，3.21(2H，t，J＝7.4Hz)，3.26(4H，m)，3.37(2H，t，J＝7.7Hz)，3.42(2H，t，J＝7.5Hz)，4.57(2H，t，J＝7.4Hz)，6.47(1H，d，J＝16.0Hz)，7.21(5H，m)，7.58(1H，d，J＝16.0Hz)，7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，7.83(1H，s)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ24.1，29.4，34.3，41.1，52.8，55.7，112.9，116.5，119.2，125.8，128.1，129.6，130.0，133.9，134.9，137.2，140.7，140.8，157.0，165.9。MS(m/z)：405[MH]+。
实施例53
N-羟基-3-[2-(2-苯甲基氨基-乙基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(74)的制备
标题化合物(74)系藉由使用适当的起始原料，根据说明于实施例42的步骤加以制备。HPLC：98.5％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：3.52分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(3H，t)3.37(2H，m)，3.50(2H，t)，4.28(4H，m)，6.48(1H，d)，7.43-50(3H，m)，7.55(3H，m)7.73-7.83(2H，t)7.95(1H，s)，9.25(1H，bs)，10.76(1H，bs)。MS(m/z)：365[MH]+。
实施例54
N-羟基-3-[2-苯乙基-1-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(82)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(82)。HPLC：100％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：1.18分钟。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.01(2H)，2.17(4H)，3.03(2H)，3.26(4H)，3.48(2H)，3.62(2H)，4.37(2H)，6.60(1H)，7.27(5H)，7.71(1H)，7.78(2H)，7.91(1H)。MS(m/z)：419[MH]+。
实施例55
N-羟基-3-[1-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(86)的制备
标题化合物(86)系藉由使用适当的起始原料，根据说明于实施例42的步骤加以制备。HPLC：90.4％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：1.24分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(6H，s)，2.94(6H，s)，3.32(2H，m)，3.38(4H，m)4.35(2H，m)，6.52(1H，d)，7.58-7.86(5H，m)8.20(1H，d)，8.65(1H，m)8.77(1H，s)，9.50(1H，s)。MS(m/z)：422[MH]+。
实施例56
2-[2-苯乙基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-环丙烷羧酸羟基酰胺(88)的制备
步骤1
于室温及通氮气之下，于溶于无水DMSO(1mL)的(CH3)3S(O)I(132mg，0.6mmol)溶液中加入氢化钠(28mg，60％于矿物油中)，再于10分钟后加入溶于4mL无水THF的化合物(244mg，0.5mmol)，3-[2-苯乙基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯(根据实施例1，步骤1-3加以制备)的溶液。再将所得的溶液于室温之下搅拌过夜。经水性后续处理的后，得到如油的残留物(135mg)，将其不经进一步纯化使用于下一步骤中。
步骤2
于溶于0.5mL MeOH的上述粗产物的溶液中加入如我们的前制作的预先制备的2.0M NH2OH母液(2mL)。将所得的混合物于室温之下搅拌4小时。以TFA(0.4mL)中止反应的后，将反应混合物进行HPLC纯化以得到10mg的标题化合物(88)。HPLC：99％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：6.36分钟。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.21-1.29(1H，m)，1.45-1.52(1H，m)，1.75-1.79(1H，m)，2.48-2.55(1H，m)，2.99(2H，t，J＝8.0Hz)，3.45(2H，t，J＝8.0Hz)，3.61(6H，s)，3.64(3H，s)，5.42(2H，s)，6.40(2H，s)，7.00-7.18(5H，m)，7.26(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)。MS(m/z)：502[MH]+。
实施例57
N-羟基-3-[2-苯甲基硫氢基-1-(3-二甲基氨基-2-2，二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(89)的制备
步骤1
将3-[4-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基氨基)-3-硝基-苯基]-丙烯酸(1.93g，6.0mmol，如实施例1，步骤1的说明加以制备)、氯化锡(13.5g，60mmol)和MeOH(50mL)混合并于45℃之下加热20小时。将反应混合物冷却至室温并于减压之下去除溶剂。于该残留物中加入100mL二氯甲烷和100mL水。以浓氨水将pH调至10。将层次分开并以100mL二氯甲烷萃取水相。合并有机相，经硫酸钠脱水、过滤并于减压之下去除溶剂。于所得的残留物中加入MeOH(100mL)、CS2(18mL)和氢氧化钾(3.4g)。将反应混合物于80℃之下加热16小时，再冷却至室温并于减压之下去除溶剂。将所得的粗产物自MeOH中再结晶。该产物：3-[1-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸可于两步骤中获得，产率为75％(1.5g)。MS(m/z)：334[MH]+。
步骤2
将3-[1-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸(100mg，0.3mmol)、溴化苄(360mg，3.6mmol)和碳酸钾(0.83g)与10mL DMF混合。将所得的混合物于45℃之下搅拌过夜。藉由制备性HPLC纯化所需产物：3-[2-苯甲基硫氢基-1-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸苯甲基酯：150mg(产率：76.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08(6H，s)，2.88(3H，s)，2.89(3H，s)，3.30(2H)，4.11(2H，s)，4.65(2H，s)，5.24(2H，s)，6.72(2H，d，J＝15.96Hz)，7.26-7.47(10H，m)，7.68(2H，bs)，7.83(1H，d，J＝15.96Hz)，8.00(1H，s)。MS(m/z)：514[MH]+。
步骤3
标题化合物(89)的获得系藉由根据先前说明的用以制备异羟肟酸的方法(实施例1的步骤4)处理3-[2-苯甲基硫氢基-1-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸苯甲基酯。HPLC：99％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C182.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：2.87分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.09(6H，s)，2.88(3H，s)，2.89(3H，s)，3.26(2H)，4.11(2H，s)，4.65(2H，s)，6.48(2H，d，J＝15.79Hz)，7.26-7.47(6H，m)，7.58(1H，d，J＝15.79Hz)，7.65(1H，d，J＝8.48Hz)，7.80(1H，s)。MS(m/z)：439[MH]+。
实施例58
N-羟基-3-[1-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-苯基甲磺酰基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(91)的制备
步骤1
于0℃之下，将118mg的3-[2-苯甲基硫氢基-1-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸苯甲基酯(根据实施例57，步骤1-2加以制备)、1.0mL过氧化氢(30％)和10mL醋酸于冰浴中混合。不需再加入冰，将反应混合物搅拌过夜，定量性获得该产物：3-[1-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-苯基甲烷基亚磺酰基-2，3-氢-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸苯甲基酯。MS(m/z)：530[MH]+。
步骤2
标题化合物(91)的获得系藉由根据先前说明的用以制备异羟肟酸的方法(实施例1的步骤4)处理3-[1-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-苯基甲烷基亚磺酰基-2，3-氢-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸苯甲基酯。HPLC：77.1％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：1.46分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11(6H，s)，2.90(3H，s)，2.91(3H，s)，3.12(2H，s)，3.82(2H，s)，4.79(2H，s)，6.56(1H，d，J＝15.80Hz)，7.15-7.32(5H，m)，7.59-7.66(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8.68Hz)，8.06(1H，s)。MS(m/z)：455[MH]+。
实施例59
N-羟基-3-(2-苯甲基-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(92)的制备
标题化合物(92)系藉由使用适当的起始原料，根据说明于实施例42的步骤加以制备。HPLC：97.0％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：1.60分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，4.34(2H，dd，J＝6.8Hz)，4.56(2H，s)，6.55(1H，d，J＝15.8Hz)，7.31-7.40(5H，m)，7.63(1H，d，J＝15.8Hz)，7.85-7.93(3H，m)。MS(m/z)：322[MH]+。
实施例60
N-羟基-3-{1-乙基-2-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酰胺(93)的制备
标题化合物(93)系藉由使用适当的起始原料，根据说明于实施例42的步骤加以制备。HPLC：98.5％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：1.98分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t)，2.22(2H，m)，2.87(2H，t)，3.16(2H，m)，4.37(2H，m)，6.53(1H，d)，6.98(1H，m)7.06(1H，m)7.19(1H，s)，7.33(1H，d)，7.54-7.88(5H，d)，10.82(2H，bs)。MS(m/z)：389[MH]+。
实施例61
N-羟基-3-{1-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-苯并咪唑-5-基}-丙烯酰胺(94)的制备
标题化合物(94)系藉由使用适当的起始原料，根据说明于实施例42的步骤加以制备。HPLC：99.7％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：1.34分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03(6H，s)，2.90(6H，s)，3.19(2H，t)，3.34(4H，s)3.71(3H，s)4.29(2H，t)，6.52(1H，d)，6.80(1H，m)6.88(2H，d)7.22(1H，m)，7.62(2H，m)，7.83-7.89(2H，m)，9.34(1H，s)，10.77(1H，bs)。MS(m/z)：451[MH]+。
实施例62
N-羟基-3-[1-乙基-2-(3-苯氧基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酰胺(96)的制备
标题化合物(96)系藉由使用适当的起始原料，根据说明于实施例46的步骤加以制备。HPLC：99.6％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：1.83分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t)，2.32(2H，m)，3.34(2H，m)，4.12(2H，m)，4.46(2H，m)，6.58(1H，d)，6.73(2H，d)6.90(1H，m)7.22(2H，m)，7.65(1H，d)，7.80(1H，d)，7.94(2H，m)。MS(m/z)：366[MH]+。
实施例63
N-羟基-3-(2-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基}-1-甲基-H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(99)
标题化合物(99)系藉由使用适当的起始原料，根据说明于实施例42的步骤加以制备。HPLC：97.0％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：2.75分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.48(2H，s)，3.67(3H，s)，3.87(3H，s)，4.71(2H，m)，6.55(1H，d)，6.86(3H，m)7.18(3H，m)7.84-7.92(2H，m)，10.77(1H，s)。MS(m/z)：395[MH]+。
实施例64
2-(1-甲基-2-苯乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-环丙烷羧酸羟基酰胺(100)的制备
标题化合物(100)系藉由使用适当的起始原料，根据说明于实施例56的步骤加以制备。HPLC：99％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：6.36分钟1H NMR(400MHz，CDCl3，加一滴d6-DMSO-d6)δ1.25(1H，m)，1.64(1H，m)，1.88(1H，m)，1.98(3H，s)，2.63(1H，m)，3.23(2H，t，J＝8.0Hz)，3.52(2H，t，J＝8.0Hz)，7.08-7.45(7H，m)，7.57(1H，s)。MS(m/z)：336[MH]+。
实施例65
N-羟基-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-丙烯酰胺(49)的制备
根据说明于实施例1中的步骤，藉由使用适当的起始原料制备标题化合物(49)。HPLC：99％；tR＝(LC/PDA：Phenomenex Luna C18 2.0×150mm5μ柱；0.8mL/分钟，梯度5-65％B经15.5分钟，溶剂A：含0.1％三氟乙酸的H2O；溶剂B：含0.1％三氟乙酸的乙腈；UV 254)：1.05分钟。1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ4.05(3H，s)，6.52(1H，d，J＝15.8Hz)，7.62(1H，d，J＝15.8Hz)，7.77-7.89(3H，m)，9.19(1H，s)。MS(m/z)：218[MH]+。
下列化合物是一些用揭示于以上实施例1-65的方法或类似方法制备的代表性实例：
表1
通过类似于揭示于上的方法，可制备出广泛变化的式I化合物，其包括，但不限于表2(a)中列出的那些：
表2(a)
通过类似于揭示于上的方法，通过改变使用于合成中的起始材料可制备出广泛变化的式I化合物，其包括，但不限于表2(b)中列出的那些：
表2(b)
生物试验和酶分析
重组GST-HDAC1蛋白质表达及纯化
利用经培养的SW620细胞制备人类cDNA库。从此cDNA库增幅人类HDAC1和HDAC8编码区并将的分别转殖至杆状病毒的表达载体pDEST20和pFASTBAC内(GATEWAY CloningTechnology，Invitrogen Pte Ltd)。藉由DNA定序确认pDEST20-HDAC1和pFASTBAC-HTGST-HDAC8构筑体。依照制造商的说明(Invitrogen Pte Ltd)，利用Bac-To-Bac法制备重组杆状病毒。以溶菌斑分析测得杆状病毒浓度约为108PFU/ml。
藉由以MOI＝1的pDEST20-HDAC1或pFASTBAC-GST-HDAC8杆状病毒感染SF9细胞(Invitrogen Pte Ltd)48小时进行GST-HDAC1或HTGST-HDAC8的表达。将可溶性的细胞溶解物与预平衡的谷胱甘肽Sepharose 4B珠(Amersham)于4℃下共置2小时。以PBS缓冲液洗涤该珠3次。藉由含50mM Tris，pH8.0，150mM NaCl，1％Triton X-100和10mM或20mM经还原的谷胱甘肽的溶离缓冲液溶离GST-HDAC1蛋白质或GST-HDAC8蛋白质。以含10mM Tris，pH7.5，100mM NaCl和3mM MgCl2的HDAC贮存缓冲液透析经纯化的GST-HDAC1蛋白质或经纯化的GST-HDAC8蛋白质。贮存于-80℃中的前，于经纯化的GST-HDAC1蛋白质或经纯化的GST-HDAC8蛋白质中加入20％甘油。
用以测定IC50值的活体外HDAC分析
于96孔板中进行分析并进行萤光基底性HDAC活性分析。分析缓冲液的组成包含25mM Tris pH7.5、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2、1mg/ml BSA、受试化合物、500nM HDAC8酶或600nM HDAC1酶、HDAC8酶用的200μM Flur de lys p53肽基质或HDAC1酶用的500μM Flur de lys通用基质并随后于室温之下置放2小时。加入Flur de lys展开剂并使该反应进行10分钟。简言之，基质的去乙酰化可使其对展开剂敏感，其可再产生萤光团(记号)。该萤光团可以360nm光加以激发并于萤光板阅读器(Tecan Ultra Microplate detection system，Tecan Group Ltd.)上检测其发射光(460nm)。
使用分析软体：Prism3.0自一系列数据之中产生IC50。代表性化合物的HDAC酶抑制结果显示于表3。
表3
| 化合物 | HDAC1酶活性IC50(μM) | HDAC8酶活性IC50(μM) |
| 1 | 0.051 | 0.119 |
| 2 | 0.026 | 0.355 |
| 3 | 1.37 | 1.71 |
| 4 | 1.34 | 0.790 |
| 5 | 4.32 | 0.401 |
| 6 | 1.38 | 0.262 |
| 7 | 1.52 | 0.336 |
| 8 | 0.286 | 0.454 |
| 9 | 1.34 | 0.344 |
| 10 | 2.66 | 0.883 |
| 11 | 0.846 | 0.161 |
| 12 | 0.131 | 0.202 |
| 13 | 0.385 | 0.141 |
| 14 | 0.171 | 0.251 |
| 15 | 0.206 | 0.313 |
| 16 | 0.194 | 0.366 |
| 17 | 0.024 | 0.353 |
| 18 | 0.438 | 0.290 |
| 19 | 0.165 | 0.145 |
| 20 | 1.91 | 0.537 |
| 21 | 0.064 | 0.238 |
| 22 | 1.326 | 0.234 |
| 23 | 0.529 | 0.402 |
| 24 | 3.24 | 0.203 |
| 25 | 1.32 | 0.601 |
| 26 | 0.876 | 1.005 |
| 27 | 0.092 | 0.329 |
| 28 | 0.206 | 0.300 |
| 29 | 49.06 | 33.96 |
| 30 | 0.195 | 0.724 |
| 31 | 0.246 | 1.09 |
| 32 | 2.21 | 1.89 |
| 33 | 0.449 | 1.45 |
| 34 | 1.46 | 0.846 |
| 35 | 0.371 | 0.412 |
| 36 | 0.227 | |
| 37 | 0.897 | |
| 38 | 0.218 | 0.148 |
| 39 | 1.22 | 0.201 |
| 40 | 3.30 | 0.441 |
| 41 | 0.195 | 0.159 |
| 42 | 0.479 | 0.237 |
| 43 | 0.947 | 0.192 |
| 44 | 0.268 | 0.345 |
| 45 | 0.167 | |
| 46 | 1.67 | |
| 47 | 1.09 | |
| 48 | 0.356 | 0.291 |
| 49 | 1.40 | |
| 50 | 0.173 | |
| 51 | 0.896 | |
| 52 | 0.160 | |
| 53 | 1.85 | |
| 54 | 0.100 | |
| 55 | 0.137 | |
| 56 | 0.158 | |
| 57 | 0.153 | |
| 58 | 1.14 | |
| 59 | 0.382 | |
| 60 | 0.116 | |
| 61 | 0.196 | |
| 62 | 0.234 |
| 63 | 0.162 | |
| 64 | 0.230 | |
| 65 | 0.062 | |
| 66 | 0.072 | 0.255 |
| 67 | 0.039 | 0.254 |
| 68 | 0.294 | |
| 69 | 0.146 | |
| 70 | 0.923 | |
| 71 | 0.167 | |
| 72 | 0.052 | |
| 73 | 0.560 | |
| 74 | 0.371 | |
| 75 | 0.290 | |
| 76 | 1.03 | |
| 77 | 0.570 | |
| 78 | ＞100 | |
| 79 | 1.26 | |
| 80 | 1.69 | |
| 81 | 1.60 | |
| 82 | 0.304 | |
| 83 | 0.071 | |
| 84 | 0.054 | |
| 85 | 0.131 | |
| 86 | 0.400 | |
| 87 | 0.517 | |
| 88 | 0.297 | |
| 89 | 0.116 | |
| 90 | 0.166 | |
| 91 | 0.030 | |
| 92 | 0.168 | |
| 93 | 0.065 | |
| 94 | 0.052 | |
| 95 | 0.061 | |
| 96 | 0.125 |
用以测定GI50值的细胞基底性增生分析
人类结肠癌细胞株(Colo205和HCT116)、人类乳癌细胞株(MDA-MB435和MDA-MB231)和人类肺癌细胞株(A549)获自ATCC。将Colo205细胞培养于含2mM L-谷氨酰胺、5％FBS、1.0mM丙酮酸钠的RPMI1640中。将A549和MDA-MB231细胞培养于含2mM L-谷氨酰胺、5％FBS的RPMI 1640中。将MDA-MB435细胞细胞培养于含2mM L-谷氨酰胺、5％FBS的DMEM中。将HCT116细胞培养于含2mM L-谷氨酰胺、5％FBS的IMEM中。将A549和Colo205细胞接种于96-孔板中，每孔分别为2000和5000个细胞。将MDA-MB435、HCT116、MDA-MB231细接种于96-孔板中，每孔为6000个细胞。将该盘于37℃、5％CO2之下培养24小时。将细胞以不同浓度的化合物处理96小时。再使用cyquant细胞增植分析(Invitrogen Pte Ltd)监测细胞的生长。使用XL-fit绘制剂量反应曲线以测定其GI50值。
代表性化合物的细胞活性结果显示于表4。表5是整理所选用化合物，包括其不同盐类对于其他癌细胞株的抗增殖活性。这些数据指出本发明的化合物对于肿瘤细胞生长的抑制具有高度活性。
表4
| 化合物 | GI50(Colo 205，μM) | GI50(MDA-MB435，μM) |
| 1 | 0.52 | 1.64 |
| 2 | 0.43 | 0.32 |
| 4 | 29.87 | 25.70 |
| 5 | ＞100 | |
| 6 | ＞100 | |
| 7 | ＞100 | |
| 8 | 41.36 | 58.42 |
| 9 | ＞100 | ＞100 |
| 11 | ＞100 | ＞100 |
| 12 | 0.38 | 1.07 |
| 13 | 12.32 | 14.05 |
| 14 | 3.07 | 5.99 |
| 15 | 1.99 | 4.07 |
| 16 | 0.94 | 0.98 |
| 17 | 0.06 | 0.56 |
| 18 | 4.69 | 6.16 |
| 19 | 4.10 | 3.97 |
| 20 | 30.86 | 37.22 |
| 21 | 25.91 | 30.26 |
| 22 | 13.47 | 13.35 |
| 23 | 3.65 | 3.72 |
| 24 | 30.70 | 35.02 |
| 25 | 8.10 | 6.82 |
| 26 | 8.79 | 6.67 |
| 27 | 2.23 | 3.44 |
| 28 | 2.53 | 5.15 |
| 30 | 11.44 | 19.85 |
| 31 | 1.87 | 4.06 |
| 33 | 1.54 | 3.38 |
| 35 | 1.89 | 6.76 |
| 36 | 2.29 | 2.17 |
| 37 | 7.82 | 7.90 |
| 38 | 1.47 | 1.53 |
| 39 | 11.68 | 12.05 |
| 40 | 25.62 | 30.97 |
| 41 | 1.65 | 1.91 |
| 42 | 14.41 | 15.75 |
| 43 | 9.18 | 8.62 |
| 44 | 2.82 | 3.65 |
| 45 | 2.41 | 1.90 |
| 48 | 1.45 | 1.78 |
| 50 | 4.29 | 5.19 |
| 52 | 2.04 | 3.58 |
| 54 | 4.47 | 5.92 |
| 55 | ＞100 | ＞100 |
| 56 | ＞100 | ＞100 |
| 57 | 1.11 | 1.39 |
| 59 | 2.72 | 3.69 |
| 60 | 2.47 | 3.60 |
| 61 | 2.69 | 3.05 |
| 62 | 11.65 | 19.80 |
| 63 | 2.00 | |
| 64 | 1.70 | |
| 65 | 36.89 | |
| 66 | 0.22 | |
| 67 | 0.08 | |
| 68 | 0.73 | |
| 69 | 7.16 | |
| 70 | 2.90 | |
| 71 | 7.09 | |
| 72 | 0.18 | |
| 73 | 6.67 | |
| 74 | 2.07 | |
| 75 | 2.88 | |
| 82 | 0.72 | |
| 83 | 0.25 | |
| 84 | 0.17 | |
| 85 | 1.65 | |
| 86 | 13.13 | |
| 87 | 47.71 | |
| 88 | 1.26 | |
| 89 | 0.12 |
表5
| 活性 | 化合物2 | 化合物17 | 化合物67 | |||||
| 游离碱 | CF3COOH的盐 | 游离碱 | HCl的盐 | 甲基磺酸的盐 | CF3COOH的盐 | 游离碱 | CF3COOH的盐 | |
| IC50(HDAC1，μM) | 0.043 | 0.049 | 0.029 | 0.044 | 0.051 | 0.024 | 0.037 | 0.039 |
| IC50(HDAC3，μM) | 0.064 | 0.029 | 0.056 | |||||
| IC50(HDAC8，μM) | 0.267 | 0.353 | 0.254 | |||||
| GI50(Colo205，μM) | 0.4 | 0.4 | 0.06 | 0.06 | 0.04 | 0.11 | 0.09 | 0.09 |
| GI50(HCT116，μM) | 0.4 | 0.3 | 0.06 | |||||
| GI50(MDA-MB435，μM) | 0.3 | 0.6 | 0.19 | |||||
| GI50(MDA-MB231，μM) | 0.5 | 0.7 | 0.06 | |||||
| GI50(A549，μM) | 0.3 | 0.2 | 0.08 | |||||
组蛋白H3乙酰化分析
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制的特征是组蛋白的乙酰化程度提高。组蛋白乙酰化，包括：H3、H4和H2A，该测定可藉由免疫印迹法(Western印迹法)。取约1.5×106个细胞/10公分盘的Colo205细胞接种于前述的培养基中，培养24小时并随后以终浓度为0.1、1、5和10μM的HDAC抑制剂加以处理。经24小时的后，收集细胞并根据Sigma哺乳动物细胞溶解套组的说明加以溶解。以BCA法(Sigma Pte Ltd)将蛋白质浓度加以定量。使用4-12％双-tris SDS-PAGE胶体(Invitrogen Pte Ltd)分离蛋白质溶解物并将的转移至PVDF膜(BioRad Pte Ltd)上。将该膜分别使用对乙酰化H3、乙酰化H4或乙酰化H2A具专一性的第一抗体(Upstate Pte Ltd)加以探测。根据制造商的说明使用检测抗体：与HRP结合的山羊抗兔抗体(Pierce Pte Ltd)。从膜上去除检测抗体的后，将用以检测HRP的增强性化学冷光基质(Pierce Pte Ltd)加至膜上。去除该基质的后，将该膜在X-光底片(Kodak)上曝露1秒钟-20分钟。使用X-光底片处理机使X-光底片显影。使用UVP Bioimaging软体(UVP，Inc，Upland，CA)分析在显像底片上的每个横带的密度。再将该数值对照相对应样品内的肌动蛋白的密度加以正规化以获知该蛋白质的表达。
使用组蛋白脱乙酰基酶H3、H4和H2A抗体的免疫印迹结果显示于表6。
表6
| 化合物 | 组蛋白乙酰化活性 | ||
| 组蛋白-3 | 组蛋白-4 | 组蛋白-2A | |
| 1 | 活化 | 活化 | 活化 |
| 2 | 活化 | 活化 | 活化 |
| 12 | 活化 | 活化 | |
| 17 | 活化 | 活化 | 活化 |
| 67 | 活化 | 活化 | 活化 |
这些资料证实本发明的化合物可抑制组蛋白脱乙酰基酶，因而造成乙酰化组蛋白的蓄积。
组蛋白H3乙酰化分析-ELISA法
酶联免疫吸附测定(ELISA)可应用以检测并定量自经HDAC抑制剂处理的癌细胞的蛋白质溶解物中的乙酰化组蛋白3(AcH3)。
ELISA分析被研发用以测定经10μM HDAC抑制性化合物处理的Colo205结肠癌细胞株的AcH3含量。如上述取得未经处理或经处理的Colo205的蛋白质溶解物。使用BCA法(Sigma-Aldrich Pte Ltd)测定来自被溶解细胞的蛋白质浓度。
调查可作为第一抗体(捕捉抗体)或第二抗体的不同的抗体组合(参见表7)以便决定适当的抗体并使抗体浓度及分析条件最适化。我们发现小鼠抗H3单克隆抗体和兔抗AcH3多克隆抗体(Lys9/14)的组合可与抗原，无论为来自经HDAC抑制剂处理的Colo205结肠癌细胞株的肽或蛋白质溶解物产生最优选结合。未观察到背景。使用于此ELISA的检测抗体是与过氧化酶结合的驴抗兔抗体。
要测定乙酰化组蛋白3被诱导出50％时的EC50，将Colo205细胞以1.5×105个细胞/孔于96孔板中培养24小时。随后以不同剂量的HDAC抑制剂处理Colo205细胞(二重复，9种处理剂量，自100μM稀释4倍)。处理24小时的后，将细胞加以溶解并测定蛋白质浓度。
于4℃之下，将ELISA盘(immulon 2HB盘，Biolaboratories Pte Ltd)涂布4μg/mL小鼠抗H3单克隆抗体过夜。去除小鼠抗H3单克隆抗体的后，以含0.05％Tween-20的PBS缓冲液洗涤该盘并以超阻断溶液(Pierce Pte Ltd)于37℃之下加以阻断1小时。去除该超阻断溶液并以含0.05％Tween的PBS缓冲液洗涤该盘。加入来自经HDAC抑制剂处理的Colo205的AcH3肽、H3肽和蛋白质溶解物。于37℃之下，使第一抗体和抗原：样品中的组蛋白3进行捕捉反应1小时。去除样品的后，以含0.05％Tween的PBS缓冲液洗涤该盘。加入第二抗体：0.5μg/mL兔抗AcH3多克隆抗体(Lys9/14)，于37℃之下检测乙酰化H3 1小时。去除第二抗体的后，以以含0.05％Tween的PBS缓冲液洗涤该盘。加入检测抗体以于37℃之下检测已捕捉样品中的AcH3的第二抗体30分钟。加入基质：1-步骤Turbo TMB(Pierce Pte Ltd)30分钟直至呈色。使用1M H2SO4终止反应。使用Spectromax读取器(Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA)测定OD450nm处的吸光值。
绘制标准曲线并利用Spectromax内的Softmax软体测定样品中的AcH3浓度[(Lys9/14)，μg/ml]。根据下列公式计算样品中的AcH3含量：
利用XL-fit(ID Business Solution，Emeryville，CA)画出剂量反应曲线以测得化合物的EC50值。[表8]
表7：用于物种交叉反应性试验及组合抗体研究中的抗体
| 作为第一或第二抗体的抗体 | 与HRP(山葵过氧化酶)结合的检测抗体 |
| 兔抗AcH3多克隆抗体(Lys9/14；UpstatePte Ltd)， | 驴抗兔(Pierce Pte Ltd) |
| 兔抗AcH3多克隆抗体(Lys14；Upstate | 山羊抗兔(Pierce Pte Ltd) |
| Pte Ltd)， | |
| 兔抗AcH3多克隆抗体(Lys9，Upstate PteLtd)， | 山羊抗老鼠(Pierce Pte Ltd) |
| 山羊抗AcH3多克隆抗体(Lys9/14，SantaCruz Pte Ltd)， | 兔抗山羊(Pierce Pte Ltd) |
| 山羊抗H3多克隆抗体(N-20，Santa CruzPte Ltd) | 小鼠抗山羊(Pierce Pte Ltd) |
| 小鼠抗H3单克隆抗体(Upstate Pte Ltd) |
选用化合物的数据显示于表8，以可有效诱发50％组蛋白3的乙酰化([AcH3(lys9/14)])的浓度(EC50)表示的。
表8
HDAC抑制剂的活体内防肿瘤(或抗肿瘤)效果：
于未显示的资料中，测试所选用化合物于正常小鼠体内的最大耐受剂量并发现其颇能为小鼠忍受而在施用的剂量范围内(其可为＞200毫克/公斤/天)无可见的毒性记号或副作用。
可再使用活体内动物异种移植研究测定本发明化合物的功效。
于这些研究中，将12-14周大的雌atymic裸小鼠(Harlan)的胁腹皮下植入悬浮于50％Matrigel的5×106个细胞的HCT116或1×106个细胞的Colo205人类结肠癌，当肿瘤大小达100mm3，将该异种移植的裸小鼠配对分成各处理组。将所选用的HDAC抑制剂溶于适当的载剂，例如：10％DMA/10％Cremophore/80％水中并每天经腹膜内给予该经异种移植的裸小鼠共实施14天。供剂体积为0.2ml/20g老鼠。以紫杉醇(Paclitaxol)作为正对照组，将其制备成溶于10％乙醇/10％Cremophore/80％水以供静脉内给予。紫杉醇的供剂体积为0.015-ml/g老鼠。注射的后每两天均以下列公式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm3)＝(w2×l)/2，其中w＝HCT116或Colo205癌的宽度且l＝长度，其单位为：mm。受测的本发明化合物相对于仅受载剂处理的对照组而言，可显现出显著的肿瘤体积减小。若测定组蛋白脱乙酰基酶的活性，其应被降低且相对于经载剂处理的对照组，其会导致乙酰化组蛋白的蓄积。
说明于本发明的特定实施例的细节并非用以被推断为其限制。可不离本发明的本质及范围进行各种同义及修饰，且已知这些同义具体实施方案是本发明之一部份。
Claims (42)
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
式I
其中
R1选自：H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR4和酰基，其各自可不被取代或被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、-氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
或R1＝L；
R2选自：H、卤素、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基氨基、苯氧基、苄氧基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、SR5和酰基，其各自可不被取代或被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、-氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-COR5、-C(O)OR5、-SH、-SR5、-OR6和酰基；
或R2＝L；
R3选自：H、C1-C6烷基和酰基；或为选自钠、钙、镁的金属离子；
X和Y相同或不同，且分别选自：H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、-氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6酰基和-NR7R8；
各个R4选自：H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
各个R5独立选自：烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
各个R6独立选自：烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
各个R7和R8各自独立选自：H、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
L选自：
a)L＝Cy-L1-W-
其中
Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基，其中任何一个可任选被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、-氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
L1选自C1-C5烷基，它可任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素；＝O；＝S；-CN；-NO2；烷基、烷氧基、酰氨基和烷基氨基；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
b)L＝Cy-L1-W-L2
其中，
Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基，其中任何一个可任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、-氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR5、-OR6和酰基；
L1和L2相同或不同，且独立为C1-C5烷基，它可任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素；＝O；＝S；-CN；-NO2；-CF3、-OCF3、烷基、烷氧基、酰氨基和烷基氨基；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
c)L＝Cy-(CH2)m-W-
其中，
Cy是C1-C15烷基、氨基烷基、杂环烷基、环烷基、芳基、芳氧基或杂芳基，其中任何一个可任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、-氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、C(O)OR5、-COR5、-SH、-SR5、-OR6和酰基；
m是O、1、2、3、4或5；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
d)L＝L1-W-L2
L1和L2相同或不同，且独立地选自C1-C5烷基，它可任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素；＝O；＝S；-CN；-NO2；-CF3、-OCF3、烷基、烷氧基、酰氨基、烷基氨基；
W选自单键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R9)-、-C(O)N(R9)-、-SO2N(R9)-、N(R9)C(O)-、N(R9)SO2-和-N(R9)-C(O)-N(R10)-；
R9和R10相同或不同，且独立选自：H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；
Z是单键或选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、C3-C6环烷基，它未被取代或被一个或多个独立地选自C1-C4烷基的取代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，Z是单键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-、C3-C6环烷基，且Z连接于环位置5或6。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，Z是-CH＝CH-，且连接于环位置5。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R3＝H。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，X和Y＝H。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R4＝H。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，R1选自：H、羟烷基、烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧烷基、氨基烷基和杂环烷基，其各自可未被取代或被取代。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，R1选自：H、甲基、(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、乙基、2-羟基-乙基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-苯基-乙基、2-羧基-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-二乙基氨基-乙基、丙基、2，3-二-羟基-丙基、3-羟基-丙基、3-甲氧基-丙基、3-异丙氧基-丙基、2，2-二甲基-丙基、3-二甲基氨基-丙基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基、3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基、3-(吗啉-4-基)-丙基、3-(咪唑-1-基)-丙基、3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、4-二甲基氨基-丁基、5-羟基-戊基、烯丙基、苄基、3，4，5-三甲氧基苄基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，R2选自H、烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、环烷基，其各自可未被取代或被取代。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，R2是H、甲基、苄氨基-甲基、二苄氨基-甲基、[2-(4-氟-苯基)-乙酰氨基]-甲基、[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-甲基、4-甲氧基-苄氨基-甲基、苄氧基-甲基、苯基乙酰氨基-甲基、1-氨基-2-苯基-乙基、2-苄氨基-乙基、2-(3-甲氧基-苯基)-乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(2-苯氧基乙酰氨基)-乙基、2-苯磺酰基氨基-乙基、2-苯基-乙基、异丙基、2-苯基-丙基、3-苯基-丙基、3-苯氧基-丙基、3-(1H-吲哚-3-基)-丙基、4-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、4-苄氧基-3-甲氧基-苯基、异丁基、环己基、辛基、苄基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基、苄硫基和2-苯基甲硫基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自以下化合物，及其药学上可接受的盐：
。
12.一种药物组合物，其包括权利要求1-11中任一项所述的化合物及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
13.权利要求1-11中任一项所述的化合物的用途，其用于制备用于治疗由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、与该破坏关联或伴随的病症的药物。
14.如权利要求13所述的用途，其中，所述病症是增生性病症。
15.如权利要求14所述的用途，其中，所述增生性病症是癌症。
16.一种用于治疗患者的由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、与该破坏关联或伴随的病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的化合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述病症是增生性病症。
18.如权利要求16所述的方法，其中，所述病症是癌症。
19.权利要求1-11中任一项所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物的用途，其用于修饰脱乙酰基酶活性。
20.如权利要求19所述的用途，其中，所述脱乙酰基酶活性是组蛋白脱乙酰基酶活性。
21.如权利要求19所述的用途，其中，所述脱乙酰基酶活性是I类组蛋白脱乙酰基酶活性。
22.如权利要求20或21所述的用途，其中，所述组蛋白脱乙酰基酶是HDAC1。
23.如权利要求20或21所述的用途，其中，所述组蛋白脱乙酰基酶是HDAC8。
24.一种治疗可藉由抑制患者的组蛋白脱乙酰基酶而加以治疗的病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的化合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中，所述病症选自：抗增生性病症(例如癌症)；神经变性疾病，包括：亨廷顿病、聚谷氨酰胺病、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转张力不全、痉挛性斜颈和运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合征、弥漫性Lewy体疾病、进行性核上性麻痹、皮克病、颅内出血、原发性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、肥大性间质性多神经病、视网膜色素变性、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性截瘫、进行性共济失调症和Shy-Drager症候群；代谢性疾病，包括：2型糖尿病；眼部退化疾病，包括：青光眼、老年黄斑变性、虹膜红变性青光眼；炎性疾病和/或免疫系统病症，包括：类风湿性关节炎(RA)、骨性关节炎、青少年慢性关节炎、移植物抗宿主病、牛皮癣、哮喘、脊椎关节病变、牛皮癣、克罗恩病、炎性肠病、结肠溃疡、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens综合征、多发性硬化症、强直性脊椎炎、膜性肾小球病、椎间盘性疼痛、全身性红斑狼疮；涉及血管新生的疾病，包括：癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎；心理病症，包括：双相性精神障碍、精神分裂症、躁狂症、抑郁和痴呆；心血管疾病包括：心力衰竭、再狭窄和动脉硬化；纤维化疾病，包括：肝纤维化、囊性纤维病和血管纤维瘤；感染性疾病，包括：真菌感染，例如：白色念珠菌，细菌感染、病毒性感染，例如：单纯疱疹，原虫感染，例如：疟疾、利什曼原虫感染、布氏锥虫感染、弓形体病和球虫病，以及造血性病症，包括：海洋性贫血、贫血和镰状细胞性贫血。
26.一种抑制细胞增生的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的化合物。
27.一种治疗患者的神经变性病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的化合物。
28.如权利要求27所述的方法，其中，所述神经变性病症是亨廷顿病。
29.一种治疗患者的炎性疾病和/或免疫系统病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-11中任一项所述的化合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中，所述炎性疾病和/或免疫系统病症是类风湿性关节炎。
31.如权利要求29所述的方法，其中，所述炎性疾病和/或免疫系统病症是全身性红斑狼疮。
32.一种使用酶联免疫吸附测定以测定生物样品中乙酰化组蛋白浓度的方法，所述酶联免疫吸附测定包括第一捕捉抗体或其一部份以及第二检测抗体或其一部份的组合。
33.如权利要求32所述的方法，其中，所述第一捕捉抗体选自：抗-H3单克隆抗体、抗-乙酰化H3多克隆抗体、山羊抗-H3多克隆抗体、山羊抗-乙酰化H3多克隆抗体及其组合。
34.如权利要求32或33所述的方法，其中，所述第二检测抗体选自：抗-H3单克隆抗体、抗-乙酰化H3多克隆抗体、山羊抗-H3多克隆抗体、山羊抗-乙酰化H3多克隆抗体及其组合。
35.如权利要求32所述的方法，其中，所述第一捕捉抗体是小鼠抗-H3单克隆抗体，而第二检测抗体是大鼠抗-乙酰化H3多克隆抗体。
36.一种鉴别细胞中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂药理作用的方法，该方法包括下列步骤：
a)提供已用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂处理的细胞；
b)用权利要求32-35中任一项所述的方法测定细胞内乙酰化组蛋白的浓度；和
c)将该乙酰化组蛋白的浓度与对照样品的乙酰化组蛋白浓度相比较。
37.如权利要求36所述的方法，其中，所述对照样品衍生自未经组蛋白脱乙酰基酶抑制剂处理的细胞。
38.如权利要求36或37所述的方法，其中，所述细胞是肿瘤细胞。
39.一种鉴别对象中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂药理作用的方法，该方法包括下列步骤：
a)从对象获得已用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂处理的生物样品；
b)用权利要求32-35中任一项所述的方法测定该生物样品中的乙酰化组蛋白浓度；及
c)将该乙酰化组蛋白浓度与对照样品的乙酰化组蛋白浓度相比较。
40.如权利要求39所述的方法，其中，所述对照样品是衍生自未经组蛋白脱乙酰基酶抑制剂处理的对象的生物样品。
41.如权利要求32-35或39-40中任一项所述的方法，其中，所述生物样品选自：组织、血液、血清、血浆、尿液、唾液及其组合。
42.如权利要求36或权利要求37所述的方法，其中，所述组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括权利要求1-11中任一项所述的化合物。
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