EA030604B1 - Соединения, применимые в качестве ингибиторов s100 - Google Patents

Abstract

Соединения формулы (I) либо их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтические композиции, содержащие эти соединения. Соединения являются ингибиторами взаимодействий между S100A9 и такими партнерами по взаимодействию, как RAGE, TLR4 и EMMPRIN и в этом качестве применимы при лечении таких заболеваний, как рак, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания и нейродегенеративные заболевания.

Description

Настоящее изобретение имеет отношение к новым производным Ы-(2-оксо-3-(трифторметил)-2,3дигидро-1Н-бензо[б]имидазо[1,2-а]имидазол-3-ил)амида, фармацевтическим композициям из этих производных и их применению в качестве лекарственных средств. В частности, изобретение касается таких производных для применения при лечении рака, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний.

Предшествующий уровень техники

8100А9 принадлежит к семейству кальций-связывающих белков 8100 и признан в качестве новой привлекательной терапевтической мишени для лечения, например, аутоиммунных, воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний и рака. Другие белки 8100 играют различные роли во многих различных биологических процессах и связаны с целым рядом заболеваний, включая рак, кардиомиопатии, атеросклероз, болезнь Альцгеймера и воспалительные заболевания. Двадцать один из генов человека, включая 8100А9, локализуются в хромосомном участке 1д21, который часто изменяется при опухолях (Магеийок с1 а1., 2004). Интересно, что хотя первичная последовательность расходится между членами семейства, но ЗИ-структуры различных белков очень похожи.

8100А9 зачастую экспрессируется вместе с 8100А8, еще одним представителем семейства белков 8100, причем они экспрессируются на высоком уровне в миелоидных клетках, как-то нейтрофилах и моноцитах, но также могут индуцироваться и в других клетках или тканях (8пкп5йпа, 2012). Они образуют нековалентные гомо- и гетерокомплексы, которые могут специфически высвобождаться в ответ на клеточную активацию (Рое11 е1 а1., 2007; Кусктап е1 а1., 2003). 8100А9 может быть функционально описан как молекула связанного с повреждением молекулярного паттерна (ИАМР), которая высвобождается в тканях и индуцирует сигнализацию путем взаимодействия с такими рецепторами, как КАОЕ и ТЬК4 (Рое11 е1 а1., 2007, см. ниже). Как и многие другие молекулы ИАМР, 8100А9 также играет и внутриклеточные роли наряду со своими внеклеточными функциями, например, при связывании с цитоскелетом он влияет на перестройки цитоскелета и тем самым на миграцию клеток (8пкп5йпа, 2012).

Провоспалительная роль 8100А9 подтверждается повышением уровня 8100А9 в сыворотке при воспалительных заболеваниях и высокой концентрацией 8100А9 в локальных участках воспаления, к примеру, в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом (Рое11 е1 а1., 2004). Высокие уровни 8100А9 также были обнаружены при некоторых формах рака и было показано, что высокий уровень экспрессии коррелирует с плохой дифференцировкой опухолей при некоторых из этих форм рака (Ага1 е1 а1., 2008). Повышение уровня 8100А9 при патологических состояниях хронического воспаления, а также при раке свидетельствуют о возможной роли в связанном с воспалением канцерогенезе.

О роли 8100А9 во взаимосвязи между иммунной системой и раком также свидетельствуют исследования, показывающие, что 8100А8 и 8100А9 сильно экспрессируются и важны для функционирования супрессорных клеток миелоидного происхождения (ΜΌ8Οδ) (Сйепд е1 а1., 2008; 8|пйа е1 а1., 2008; \Уапд е1 а1., 2013) - смеси незрелых миелоидных клеток, подавляющих активацию Т- и ΝΚ-клеток и способствующих ангиогенезу и росту опухолей. Путем вмешательства в регулируемое 8100А9 накопление инфильтрирующих опухоли МО8С5 можно изменить баланс между этими процессами в пользу антиангиогенного и менее иммуносупрессивного окружения с ингибированием прогрессирования опухоли. Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о роли 8100А9 в рекрутинге как воспалительных клеток, так и опухолевых клеток в участки метастазирования (ШгаЦика е1 а1., 2006; Асйагууа е1 а1., 2012; ШЪшо е1 а1., 2013). Таким образом, блокирование функции 8100А9 может обеспечить новый подход к предотвращению метастазов.

Хотя и было предложено несколько возможных биологических функций для 8100А9, однако точная роль 8100А9 в воспалении, при раке и при других заболеваниях все еще неизвестна. Представители семейства белков 8100, как сообщалось, взаимодействуют с провоспалительной молекулой КАОЕ, а исследования показали, что в семействе белков 8100 именно 8100А9 сильнее всех связывается с КАОЕ при физиологических уровнях Са²' и Ζη²' (В_)бгк е1 а1., 2009). Эти исследования также показали, что 8100А9 взаимодействует с 1о11-подобным рецептором 4 (ТЬК4). Как и взаимодействие 8100А9-КАОЕ, взаимодействие 8100А9-ТЬК4 весьма строго зависит от наличия физиологических уровней и Са²', и Ζη²+. Другим рецептором 8100А9, который может иметь значение при раке, является белок ЕММРКШ (СИ147), который экспрессируется в различных типах клеток, причем было показано, что взаимодействие 8100А9ЕММРКШ участвует в метастазировании меланомы (ШЪшо е1 а1., 2013).

Белки 8100А8 и 8100А9 были описаны преимущественно как цитоплазматические белки, которые секретируются из миелоидных клеток при активации. Обычно считается, что основные биологические функции, имеющие отношение к воспалению, требуют высвобождения белков 8100 во внеклеточное пространство. В этой модели внеклеточный 8100А9 будет связываться, например, с провоспалительными рецепторами КАОЕ и ТЬК4 и вызывать воспалительные реакции. Это подтверждается исследованиями, показывающими, что 8100А8/А9 индуцирует выработку ТОТа в моноцитах периферической крови человека через ТЬК4 (Уод1 е1 а1., 2007). Кроме того, 8100А9 в комплексе с 8100А8 проявляет способствующую росту активность непосредственно на опухолевых клетках через сигнализацию КАОЕ (Ойауапи е1 а1., 2008). 8100А9 также существует в мембрано-связанной форме на моноцитах (Вйагбта) е1 а1., 1992).

- 1 030604

Связанный с мембраной 8100А9 открывает возможность для межклеточной сигнализации или клеткаЕСМ с участием 8100А9.

Собранные данные свидетельствуют, что 8100А9 играет важную роль в воспалении, раковом росте, раковых метастазах и в их взаимосвязях. Новые соединения, ингибирующие активность 8100А9 в этих процессах и тем самым нарушающие микроокружение опухолей, должны быть привлекательными для лечения различных типов рака.

Помимо рака, воспаления и аутоиммунитета, 8100А9 имеет тесные связи с нейродегенеративными заболеваниями. 8100А9 подвергается повышающей регуляции в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера (АО) и на моделях болезни у мышей (8йерйегб е! а1., 2006; На е! а1., 2010). Кроме того, нокдаун или делеция 8100А9 на моделях АО у мышей подавляет снижение когнитивной способности и количество бляшек в мозге (На е! а1., 2010; СНапд е! а1., 2012). Также очевидна роль для КАСЕ при АП, так как ингибирование КАСЕ ослабляет заболевание на модели АП у мышей (Иеаие е! а1., 2013). Ингибирование 8100А9 и его взаимодействий представляет собой новый перспективный подход для терапевтического вмешательства при АИ и других нейродегенеративных заболеваниях.

Сущность изобретения

В первом аспекте предусмотрены соединения формулы (I)

либо их фармацевтически приемлемые соли, где:

К_А, К_в и К_С выбраны независимо из Н, галогена, циано, КцО, С1-С₆-алкила, необязательно замещенного КцО, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного КдО, К₂С(О), К₃8, К₄8(О)₂, К₅ОС(О), (К₆ОН)С(К₇), К₈К₉НС(О), Κ₁₀Κ₁₁Ν, К1₂8(О)₂НК1₃, К_и8(О)₂НК1₅С(О), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К16, или же один из К_А и К_С вместе с К_в образует бирадикал -(СН₂)_т-, где т - целое число от 3 до 5, а другой из К_А и К_С выбран из Н, галогена, циано, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), К₃8, К₄8(О)₂, К₅ОС(О), (К₆ОН)С(К₇), К₈К₉НС(О), Κ₁₀Κ₁₁Ν, Κ_Ι28(())₂ΝΚ_Ι3, К₁₄8(О)₂НК₁₅С(О), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆;

каждый К₁₆ выбран независимо из галогена, циано, нитро, К₁₇О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁₇О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁₇О, К₁₈С(О), К₁₉8, К₂₀8(О)₂, К₂₁ОС(О), (Κ^Ν)^), К24К25^(О), Κ26Κ27Ν, Κ^δ^Ν^ и ^(О^Ж^О);

каждый из К₁-К₃₁ выбран независимо из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила; означает прямую связь либо Х₁-Х₂-Х₃;

Х₁ означает С₁-С₂-алкилен, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом или К₃₂О;

Х₂ означает О или отсутствует;

Х₃ означает прямую связь или С₁-С₂-алкилен, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом или К₃₂О;

К₃₂ выбран из Н и С₁-С₄-алкила;

К_о означает С₁-С₆-алкил или циклическую группировку, выбранную из фенила, 4-6-членного гетероциклила и С4-С6-циклоалкила, причем данная циклическая группировка необязательно замещена одним или несколькими К₃₃;

каждый К₃₃ выбран независимо из галогена, циано, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₃₄О, С₃-С₆-циклоалкила, фенила, 5- или 6-членного гетероциклила, К₃₄О, К₃₅ОС(О), К₃₆8(О)₂, К₃₇С(О), Κ₃₈Κ₃₉Ν, К^Щ^СО); или же два К33, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в кольце;

К₃₄ выбран независимо из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен К₄₂О;

каждый из К₃₅-К₃₆ выбран независимо из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила;

К₃₇ выбран независимо из С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен К43О;

К₃₈ и К₃₉ выбраны независимо из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен Κ₄₄Κ₄₅Ν или К₄₆О, или же

К38 и К39 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько других гетероатомов и необязательно замещенное С₁-С₆-алкилом;

К₄₀ и К₄₁ выбраны независимо из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен Κ₄₇Κ₄₈Ν или К₄₉О, или же

- 2 030604

Р₄₀ и Κ41 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько других гетероатомов и необязательно замещенное С₁-С₆-алкилом;

К₄₄ и К₄₅ выбраны независимо из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила или же К₄₄ и К₄₅ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько других гетероатомов и необязательно замещенное С₁-С₆-алкилом;

К₄₇ и К₄₈ выбраны независимо из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила или же К₄₇ и К₄₈ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько других гетероатомов и необязательно замещенное С₁-С₆-алкилом;

К₄₂, К₄₃, К₄₆ и К₄₉ выбраны независимо из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила; а любой алкил необязательно замещен одним или несколькими Р.

Соединения формулы (I), как определено выше, применимы в качестве ингибиторов взаимодействия между 8100А9 и такими партнерами по взаимодействию, как КАСЕ, ТЬК4 и ΕΜΜΡΚΙΝ. Так, в соответствии с другим аспектом, соединения формулы (I), как определено выше, предназначаются для применения в качестве ингибиторов взаимодействия 8100А9 и его партнеров по взаимодействию и для применения при лечении заболеваний, связанных с функциями 8100А9, например, воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и рака.

В соответствии с одним аспектом, соединения формулы (I) предназначаются для применения в терапии, например, для лечения воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и рака.

В соответствии с другим аспектом предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтические композиции по изобретению применимы для лечения заболеваний из числа воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний и рака.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 схематически представлен анализ ингибирования взаимодействия между биотинилированным 8100А9 человека и КАСЕ-Рс человека с помощью связывающейся с 8100А9 небольшой молекулы.

На фиг. 2 представлен график, показывающий конкурентное связывание соединения из примера 13 (АВК 238219) с 8100А9 в присутствии (А) КАСЕ и (В) ТЬК4. При анализе вводили 8100А9 (2 мин, 30 мкл/мин) при ~1,3 мкг/мл через связанный по аминогруппе КАСЕ/Рс (плотность ~4200 резонансных единиц) или ТЬК4 (плотность ~ 2900 резонансных единиц) человека ±0,391-200 мкМ АВК-238219. Ответ (ось Υ), выраженный в % 8100А9, связавшегося с (А) КАСЕ или (В) ТЬК4, наносили на график зависимости от концентрации конкурента и выполняли аппроксимацию по сигмоидальной модели доза-ответ. Буфер для анализа - 10 мМ НЕРЕ8, 0,15 М №С1, рН 7,4 (буфер НВ§), содержащий 0,005% об. детергента Р20, 1 мМ Са²' и 20 мкМ Ζη²'. После каждого цикла проводили регенерацию промывкой 30 мкл 3 мМ ЕОТА в буфере НВ§.

На фиг. 3 представлен график, показывающий рост опухолей по данным серийных измерений штангенциркулем. Мышам инокулировали опухолевые клетки подкожно и на следующий день начинали обработку соединением из примера 118(а) (АВК 239071). Препарат (30 мг/кг) вводили перорально каждый день. (А) Рост опухолей измеряли по серийным измерениям штангенциркулем; и (В) гистограмма, показывающая вес опухолей в конечной точке (день 16). Отличия в росте и весе опухолей между опытными группами оценивали статистически по непараметрическому И-критерию Манна-Уитни, *р<0,05. Планки погрешностей означают §ЕМ.

Осуществление изобретения

Ниже представлены определения некоторых из используемых здесь терминов. Их перечень не является всеобъемлющим и следует отметить, что любые из используемых здесь терминов и выражений должны иметь свое обычное значение, если не указано иначе или не следует четко из контекста. Так, например, термин алкил, сам по себе или в составе радикала, означает прямой или разветвленный алкил общей формулы С_пН_2п+1.

Термин алкенил относится к бирадикалам формулы -(С_пН_2п)-. Например, С₂-алкенил представляет собой радикал формулы -СН₂СН₂-, то есть

Термин С1-С-а₆лкил включает любые алкильные группы, содержащие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин С1-С₄-алкил включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил-и трет-бутил.

Термин С1-С₃-алкил включает метил, этил, н-пропил и изопропил.

Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным радикалам общей формулы С_пН_2п_1.

- 3 030604

Термин циклоалкенил относится к циклическим алкенильным радикалам общей формулы С_пН_2||-3. Термин Сз-Сб-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин фенил относится к радикалу С_бН₅ формулы Термин гетероцикл относится к насыщенным или ненасыщенным и ароматическим или неароматическим циклическим группировкам, содержащим по меньшей мере один гетероатом в кольце.

Термин гетероарил относится к ароматическим гетероциклилам, например, пиридилу (также именуется как пиридинил), тетразолилу, фурилу или пиримидинилу.

Термин пиридил относится к радикалу С₅ЫН₅ формулы пиридил.

включая 2-пиридил, 3-пиридил и 4Термин пиримидинил относится к радикалу С₄Ы₂Н₄ формулы пиримидинил и 5-пиримидинил.

Термин тиазолил относится к 1,2-тиазолилу и 1,3-тиазолилу.

включая 2-пиримидинил, 4Термин 1,2-тиазолил относится к радикалу формулы ил и 1,2-тиазол-5-ил.

включая 1,2-тиазол-3-ил, 1,2-тиазол-4включая 1,3-тиазол-2-ил, 1,3-тиазол-4Термин 1,3-тиазолил относится к радикалу формулы ил и 1,3-тиазол-5-ил.

Термин галоген относится к Р, С1, Вг и I, предпочтительно Р, С1 и Вг.

Термин гидрокси относится к радикалу формулы -ОН.

Термин алкокси относится к радикалу формулы КО, где К означает алкил.

рДЭ'у'

Термин КО относится к радикалу формулы '

Термин циано относится к радикалу формулы С=Ы (то есть -СЫ). Термин КС(О) относится к груп0 пировке формулы °

Радикал К§ означает радикал формулы

Термин К§(О)₂ относится к радикалу формулы

Термин КОС(О) относится к радикалу формулы

Термин (КОЫ)С(К') относится к радикалу формулы Термин ΚΚ'Ν относится к радикалу формулы ^к

Термин КК'ЫС(О) относится к радикалу формулы

Термин К§(О)₂ЫК' относится к радикалу формулы

Термин К§(О)₂ЫК'С(О) относится к радикалу формулы

Необязательный или необязательно означает то, что описанное впоследствии событие или обстоятельство может, но необязательно будет иметь место, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место и случаи, когда оно не имеет места.

Фармацевтически приемлемые означает такие, что применимы при получении фармацевтической композиции, то есть в общем безопасны, нетоксичны и не являются нежелательными ни в биологическом, ни в ином смысле, и включают такие, что приемлемы как для ветеринарного, так и для фармацевтического применения на людях. Термин фармацевтически приемлемая соль соединения относится к солям, которые фармацевтически приемлемы, как определено здесь, и обладают требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Фармацевтически приемлемые соли включают соли с кислотами, образованные с неорганическими кислотами, например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой; или образованные с органиче- 4 030604 скими кислотами, например, уксусной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, бензойной кислотой, камфорсульфоновой кислотой, лимонной кислотой, этансульфоновой кислотой, фумаровой кислотой, глюкогептоновой кислотой, глюконовой кислотой, глутаминовой кислотой, гликолевой кислотой, гидроксинафтоевой кислотой, 2-гидроксиэтансульфоновой кислотой, молочной кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, малоновой кислотой, миндальной кислотой, метансульфоновой кислотой, муконовой кислотой, 2-нафталинсульфоновой кислотой, пропионовой кислотой, салициловой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, η-толуолсульфоновой кислотой, триметилуксусной кислотой; или же соли, образованные при замене протона кислоты в исходном соединении либо ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; либо координационной связью с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают, например, диэтаноламин, этаноламин, Ν-метилглюкамин, триэтаноламин и трометамин. Приемлемые неорганические основания включают, например, гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Всякий раз, когда в химической структуре присутствует хиральный атом углерода, предполагается, что эта структура охватывает все стереоизомеры, связанные с данным хиральным атомом углерода, если не указано иначе. По системе обозначений Сайп-1п§о1б-Рте1од К§, любой асимметрический атом углерода может находиться в (К)- или (§)-конфигурации, а соединение может присутствовать в виде смеси своих стереоизомеров, например, рацемической смеси, или же в виде лишь одного стереоизомера.

Некоторые из соединений по изобретению могут существовать в таутомерных формах. Предусматривается, что любые такие таутомеры входят в рамки изобретения.

Кроме того, у соединений формулы (I), как определено здесь, любой атом водорода может быть заменен дейтерием (²Н), причем любые такие дейтерированные соединения формулы (I), содержащие один или несколько атомов дейтерия вместо соответствующего числа атомов водорода, считаются входящими в рамки изобретения.

Терапевтически эффективное количество означает такое количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. Терапевтически эффективное количество колеблется в зависимости от соединения, подлежащего лечению заболевания, тяжести заболевания, возраста и состояния здоровья субъекта, способа и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара и т.д.

В настоящем изобретении термины лечение или лечить обозначают способ получения положительных или желательных результатов, в том числе клинических результатов. Положительные или желательные клинические результаты могут включать в себя, без ограничения, смягчение или облегчение одного или нескольких симптомов или условий, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (то есть отсутствие ухудшения) заболевания, предотвращение распространения заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение заболевания и ремиссию (частичную либо полную), которая выявляется или не выявляется. Термин также может означать увеличение выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью без лечения.

Термин млекопитающие относится к людям или любым другим животным-млекопитающим, например, приматам. Примерами таких животных являются обезьяны, коровы, овцы, лошади, свиньи, собаки, кошки, кролики, мыши, крысы и т.д. Предпочтительно, млекопитающим является человек.

Термин рак относится к любому злокачественному росту или любым опухолям, вызванным аномальным и неконтролируемым делением клеток; он может распространяться в другие части организма через лимфатическую систему или кровоток и включает как твердые опухоли, так и кровеносные опухоли. Типичными раковыми заболеваниями являются адренокортикальная карцинома, связанные со СПИДом раковые заболевания, связанная со СПИД лимфома, анальный рак, аноректальный рак, рак аппендикса, детская мозжечковая астроцитома, детская церебральная астроцитома, базально-клеточный рак, рак желчных протоков, рак внепеченочных желчных протоков, рак внутрипеченочных желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак костей и суставов, остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома, опухоли головного мозга, глиома ствола мозга, мозжечковая астроцитома, церебральная астроцитома/злокачественная глиома, эпендимома, медуллобластома, глиома зрительных путей и гипоталамуса, рак молочной железы, бронхиальная аденома/карциноиды, рак нервной системы, лимфома нервной системы, рак центральной нервной системы, лимфома центральной нервной системы, рак шейки матки, детские раковые заболевания, хроническая лимфоцитарная лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия, хронические миелопролиферативные заболевания, рак толстой кишки, колоректальный рак, кожная Тклеточная лимфома, лимфоидные неоплазмы, грибовидный микоз, синдром Сезари, рак эндометрия, рак пищевода, опухоли внечерепных зародышевых клеток, опухоли внегонадных зародышевых клеток, рак глаз, ретинобластома, рак желчного пузыря, рак желудка, желудочно-кишечные карциноидные опухоли, желудочно-кишечные стромальные опухоли (ΟΙ8Τ), опухоли зародышевых клеток, опухоли зародышевых клеток яичников, гестационная трофобластическая глиома, рак головы и шеи, печеночно-клеточный рак, лимфома Ходжкина, подглоточный рак, глазной рак, саркома Капоши, рак почек, рак гортани, острая лимфобластная лейкемия, острая миелогенная лейкемия, волосково-клеточная лейкемия, рак губ и ротовой полости, рак легких, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, неходжкинская

- 5 030604 лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы, макроглобулинемия Вальденстрёма, внутриглазная меланома, карцинома клеток Меркеля, злокачественная мезотелиома, метастатический плоскоклеточный рак шеи, рак языка, синдром множественной эндокринной неоплазии, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, рак носоглотки, нейробластома, ротовой рак, рак ротовой полости, рак ротоглотки, рак яичников, эпителиальный рак яичников, рак яичников с низким потенциалом злокачественности, рак поджелудочной железы, рак островковых клеток поджелудочной железы, рак придаточных пазух носа и носовой полости, паратиреоидный рак, рак полового члена, феохромоцитома, пинеобластома и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоли гипофиза, плазмацитома/множественная миелома, плевролегочная бластома, рак простаты, рабдомиосаркома, рак слюнных желез, семейство опухолей типа саркомы Юинга, саркома мягких тканей, рак матки, саркома матки, рак кожи (не меланома), рак кожи (меланома), рак тонкой кишки, плоскоклеточная карцинома, рак яичек, рак горла, тимома и карцинома тимуса, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточников и других мочеполовых органов, гестационные трофобластические опухоли, рак мочеиспускательного канала, рак влагалища, рак вульвы и опухоль Вильмса.

Термин аутоиммунное заболевание (или аутоиммунная болезнь) относится к таким нарушениям, которые возникают при неуместной иммунной реакции организма на вещества и ткани, обычно присутствующие в организме (аутоиммунитет). Такие реакции могут ограничиваться определенными органами или затрагивать определенную ткань в разных местах. Типичными аутоиммунными заболеваниями являются острый рассеянный энцефаломиелит (ΑΌΕΜ), болезнь Аддисона, агаммаглобулинемия, очаговая алопеция, амиотрофический боковой склероз, анкилозирующий спондилит, антифосфолипидный синдром, антисинтетазный синдром, атопическая аллергия, атопический дерматит, аутоиммунная апластическая анемия, аутоиммунная кардиомиопатия, аутоиммунная энтеропатия, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный гепатит, аутоиммунная болезнь внутреннего уха, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, аутоиммунная периферическая невропатия, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунный полиэндокринный синдром, аутоиммунный прогестероновый дерматит, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная крапивница, аутоиммунный увеит, болезнь Бало/концентрический склероз Бало, болезнь Бехчета, болезнь Бергера, энцефалит ВюксШаГГ, синдром Блау, буллезный пемфигоид, болезнь Каслмана, целиакия, болезнь Чагаса, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит, хроническая обструктивная болезнь легких, синдром Хург-Штрауса, рубцовый пемфигоид, синдром Когана, болезнь холодовых агглютининов, недостаточность компонента 2 комплемента, контактный дерматит, краниальный артериит, синдром СКЕ8Т, болезнь Крона (один из двух типов идиопатической воспалительной болезни кишечника ΙΒΌ), синдром Кушинга, кожный лейкоцитокластический васкулит, болезнь Дего, болезнь Деркума, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, сахарный диабет 1-го типа, диффузный кожный системный склероз, синдром Дресслера, медикаментозная волчанка, дискоидная красная волчанка, экзема, эндометриоз, связанный с энтезитом артрит, эозинофильный фасцит, эозинофильный гастроэнтерит, приобретенный буллезный эпидермолиз, узловатая эритема, неонатальный эритробластоз, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, синдром Эванса, прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия, фиброзирующий альвеолит (или идиопатический фиброз легких), гастрит, желудочно-кишечныей пемфигоид, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре (ΟΒδ), энцефалопатия Хашимото, тиреоидит Хашимото, пурпура Шёнлейна-Геноха, герпес беременных (иначе гестационная пузырчатка), гнойный гидраденит, синдром Хьюза-Стовина, гипогаммаглобулинемия, идиопатические воспалительные демиелинизирующие заболевания, идиопатический фиброз легких, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, 1дА-нефропатия, миозит с тельцами включений, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, интерстициальный цистит, ювенильный идиопатический артрит (иначе ювенильный ревматоидный артрит), болезнь Кавасаки, миастенический синдром Ламберта-Итона, лейкоцитокластический васкулит, плоский лишай, лишай склероатрофический, линейная 1дА-болезнь (ΈΑϋ), волчаночный гепатит (иначе аутоиммунный гепатит), красная волчанка, синдром Маджид, болезнь Меньера, микроскопический полиангиит, смешанное заболевание соединительной ткани, локализованная склеродермия, болезнь Муха-Хаберманн (иначе острый лихеноидный и вариолиформный питириаз), рассеянный склероз, миастения §гау18, миозит, нарколепсия, оптиконевромиелит (иначе болезнь Девика), нейромиотония, глазной рубцовый пемфигоид, синдром опсоклонии и миоклонии, тиреоидит Орда, палиндромный ревматизм, ΡΑΝΌΑδ (педиатрические аутоиммунные психоневрологические расстройства, связанные со стрептококком), паранеопластическая дегенерация мозжечка, пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ΡΝΗ), синдром Парри-Ромберга, синдром Персонейджа-Тернера, промежуточный увеит, пузырчатка обыкновенная, пернициозная анемия, перивенозный энцефаломиелит, синдром ΡΟΕΜδ, узелковый полиартериит, ревматическая полимиалгия, полимиозит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, прогрессирующая воспалительная невропатия, псориаз, псориатический артрит, гангренозная пиодермия, истинная эритроцитарная аплазия, энцефалит Расмуссена, болезнь Рейно, рецидивирующий полихондрит, синдром Рейтера, синдром беспокойных ног, ретроперитонеальный фиброз, ревматоидный артрит, ревматизм,

- 6 030604 саркоидоз, шизофрения, синдром Шмидта - другая форма ΆΡδ, синдром Шницлера, склерит, склеродермия, сывороточная болезнь, синдром Шёгрена, спондилоартропатия, синдром мышечной скованности, подострый бактериальный эндокардит (δΒΕ), синдром Сусака, синдром Свита, симпатическая офтальмия, системная красная волчанка, артериит Такаясу, височный артериит (иначе гигантоклеточный артериит), тромбоцитопения, синдром То1оза-Нип1, поперечный миелит, язвенный колит (один из двух типов идиопатической воспалительной болезни кишечника ΙΒΌ), недифференцированное заболевание соединительной ткани, отличающееся от смешанного заболевания соединительной ткани, недифференцированная спондилоартропатия, крапивный васкулит, васкулит, витилиго и гранулематоз Вегенера.

Термин воспалительное заболевание (или воспалительная болезнь) относится к патологическим состояниям, связанным с воспалением, как правило, вызванным инфильтрацией лейкоцитов. Воспалительное заболевание может быть острым или хроническим. Типичными воспалительными заболеваниями являются воспалительные заболевания кожи, в том числе, без ограничения, псориаз и атопический дерматит, системная склеродермия и склероз, реакции, связанные с воспалительной болезнью кишечника (ΙΒΌ) (как-то болезнь Крона и язвенный колит), нарушения при ишемии-реперфузии, в том числе повреждение тканей при хирургической реперфузии, ишемические болезни сердца, такие как инфаркт миокарда, остановка сердца, реперфузия после операции на сердце и сужение после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, инсульт и аневризмы брюшной аорты, отек головного мозга вследствие инсульта, черепно-мозговые травмы, гиповолемический шок, асфиксия, респираторный дистресссиндром у взрослых, острая легочная травма, болезнь Бехчета, дерматомиозит; полимиозит; рассеянный склероз (Μδ); дерматит; менингит; энцефалит; увеит, остеоартрит, волчаночный нефрит, такие аутоиммунные заболевания, как ревматоидный артрит (КА), синдром Шёгрена, васкулит, заболевания с диапедезом лейкоцитов, воспалительные заболевания центральной нервной системы (ЦНС), синдром полиорганной недостаточности вследствие септицемии или травмы, алкогольный гепатит, бактериальная пневмония, обусловленные комплексом антиген-антитело заболевания, в том числе гломерулонефрит, сепсис, саркоидоз, иммунопатологические реакции на трансплантацию тканей или органов, воспаление легких, в том числе плеврит, альвеолит, васкулит, пневмония, хронический бронхит, бронхоэктаз, диффузный панбронхеолит, аллергический пневмонит, идиопатический фиброз легких (ΙΡΕ) и кистозный фиброз и др.

Термин нейродегенеративные заболевания (или нейродегенеративные болезни) относится к заболеваниям, связанным с прогрессирующей потерей структуры или функции нейронов, затрагивающей структуру или функцию головного мозга, спинного мозга или периферической нервной системы. Типичными нейродегенеративными заболеваниями являются митохондриальные энцефаломиопатии и синдромы нарушения кишечной моторики, синдромы атаксии, в том числе атаксия Фридрейха и спинномозжечковая атаксия ^СА), травмы спинного мозга, семейный и спорадический боковой амиотрофический склероз (ΡΑΕδ и ΑΕδ, соответственно), семейная и спорадическая болезнь Паркинсона, семейная и спорадическая болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, оливопонтоцеребеллярная атрофия, мультисистемная атрофия, прогрессирующий супрануклеарный парез, деменция с тельцами Леви и синуклеинопатии, синдром Дауна, кортикодентатонигреальная дегенерация, прогрессирующая семейная миоклоническая эпилепсия, стриатонигреальная дегенерация, торсионная дистония, наследственный тремор, синдром Жилль де ла Туретта и болезнь Г аллервордена-Шпатца.

Термин наполнитель относится к фармацевтически приемлемым химическим веществам, которые известны рядовым специалистам в области фармации и способствуют введению лекарственных средств. Это соединения, которые применимы при получении фармацевтических композиций, как правило, безопасны, нетоксичны и не являются нежелательными ни в биологическом, ни в ином смысле, и включают наполнители, которые приемлемы для ветеринарного применения, равно как для фармацевтического применения на людях. Типичными наполнителями являются связующие вещества, поверхностноактивные вещества, разбавители, разрыхлители, антиадгезивные и смазывающие вещества.

В соответствии с первым аспектом предусмотрены соединения формулы (I)

как определено выше, либо их фармацевтически приемлемые соли.

У соединений формулы (I) группировки К_А, К_в и К_С выбраны независимо друг от друга из Н, галогена, циано, ЩО, С1-С₆-алкила, необязательно замещенного ЩО, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного ЩО, К₂С(О), Κ₃δ, ВДО)₂, К₅ОС(О), (К₆ОК)С(К₇), К₈К₉КС(О), Κ₁₀Κ₁₁Ν, Κ₁₂δ(Ο)₂ΝΚ₁₃, Κ₁₄δ(Ο)₂ΝΚ₁₅^Ο), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆; или же один из К_А и Кс вместе с К_в образует бирадикал -(СН₂)_т-, где т - целое число от 3 до 5, а другой из К_А и Кс выбран из Н, галогена, циано, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), Κ₃δ, К^(О)₂, К₅ОС(О), (КбО^С(К₇), К₈К^С(О), Κ₁₀Κ₁₁Ν, К^(О)^К₁₃, К|.^(О)₂УК|₅С(О), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими

- 7 030604 группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆.

В некоторых воплощениях К_А, К_в и Кс выбраны независимо друг от друга из Н, галогена, циано, К₁О, С1-С₆-алкила, необязательно замещенного ЩО, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замщенного ЩО, К₂С(О), К₃8, К₄8(О)₂, К₅ОС(О), (К₆ОЫ)С(К₇), К₈К₉ЫСО), Κ₁₀Κ₁₁Ν, Κ₁₂8(Ο)₂ΝΚ₁₃, Κ₁₄8(Ο)₂ΝΚ₁₅С(О), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆.

В некоторых других воплощениях один из К_А и К_С вместе с К_в образует бирадикал -(СН₂)_т-, где т целое число от 3 до 5, а другой из К_А и Кс выбран из Н, галогена, циано, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), К₃§, К₄§(О)₂, К₅ОС(О), (КбОЦ)С(К₇), К₈К^С(О), К₁₀К_П^ К₁₂§(Ο)₂NК₁₃, К₁₄§(Ο)₂NК₁₅С(Ο), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К16, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К16.

Итак, группировка К_А выбрана из Н, галогена, циано, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), К₃§, К₄§(О)₂, К₅ОС(О), (К₆ОЦ)С(К₇), К₈К₉Ж.’(О). К₁₀К_п^ К₁₂§(Ο)₂NК₁₃, К₁₄§(Ο)₂NК₁₅С(Ο), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆; или же вместе с К_в образует бирадикал -(СН₂)_т-, где т целое число от 3 до 5.

В некоторых воплощениях К_А выбран из Н, галогена, циано, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), К₃§, К₄§(О)₂, К₅ОС(О), (К₆ОЦ)С(К₇), К₈К^С(О), К₁₀К_п^ К₁₂§(Ο)₂NК₁₃, К₁₄§(Ο)₂NК₁₅С(Ο), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К16.

В некоторых воплощениях КА выбран из Н, галогена, циано, К1О, С1-С6-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), К₃§, К₄§(О)₂, К₅ОС(О), (К6ОЩС(К7), К8^С(О), КюКцЦ К^Ю^п и К^Ю^^&О).

В некоторых воплощениях К_А выбран из Н, галогена, циано, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), К₃§, К₄§(О)₂, К₅ОС(О), К12§(О)2^13 и К_М8(О^15С(О).

В некоторых воплощениях К_А выбран из Н, галогена, С₁-С₆-алкила и К₂С(О), например Н, галогена и С1-С6-алкила либо Н и галогена.

В некоторых воплощениях К_А означает Н.

В некоторых других воплощениях К_А выбран из галогена, С₁-С₆-алкила и К₂С(О), например С₁-С₆алкила и К₂С(О), например, К_А означает К₂С(О) либо К_А означает С₁-С₆-алкил.

В некоторых воплощениях К_А выбран из Н, галогена, циано, С₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, К₂С(О), К₄§(О)₂, К₅ОС(О), К₁₂§(Ο)₂NК₁₃, К₁₄§(О)^К₁₅С(О), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆; например, из Н, галогена, фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, например, из Н, фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К16, либо из фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К16, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К16.

В некоторых воплощениях, если КА означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К16, либо 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, то более предпочтительно это фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆. В некоторых воплощениях, если К_А означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, либо 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, то более предпочтительно это 5или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆.

Группировка К_в выбрана из Н, галогена, циано, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), К₃§, К₄§(О)₂, К₅ОС(О), (КеО^СЩД К₈К^С(О), К₁₀К_П^ К₁₂§(Ο)₂NК₁₃, К₁₄§(О)^К₁₅С(О), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К16, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К16; или же вместе с КА или КС образует бирадикал -(СН2)т-, где т целое число от 3 до 5.

В некоторых воплощениях Кв выбран из Н, галогена, циано, К1О, С1-С6-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), К₃§, К₄§(О)₂, К₅ОС(О), (К₆ОЦ)С(К₇), К₈К^С(О), К₁₀К_П^ К₁₂§(Ο)₂NК₁₃, К₁₄§(Ο)₂NК₁₅С(Ο), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещен- 8 030604 ного одной или несколькими группировками К₁₆.

В некоторых воплощениях К_в выбран из Н, галогена, ЩО, С1-Сб-алкила, необязательно замещенного КА С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆.

В некоторых воплощениях К_в означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, либо 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆.

В некоторых воплощениях К_в выбран из Н, галогена, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, и С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, например из Н, галогена и С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О.

В некоторых воплощениях К_в выбран из Н, галогена, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, и С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, например из Н и галогена.

В некоторых воплощениях К_в выбран из Н, галогена, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, например из Н и С₁-С₆-алкила.

В некоторых воплощениях К_в выбран из галогена, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, и С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, например, из галогена и С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О; либо из галогена и С₁-С₆-алкила, например К_в означает галоген.

В некоторых воплощениях К_в означает Н.

Группировка Кс выбрана из Н, галогена, циано, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), К₃§, К₄§(О)₂, К₅ОС(О), (К₆ОМ)С(К₇), К₈К₉МС(О), Κ₁₀Κ₁₁Ν, К₁₂§(О)₂ХК₁₃, К₁₄§(О)₂МК₁₅С(О), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆; или же вместе с К_А или К_С образует бирадикал -(СН₂)_т-, где т целое число от 3 до 5.

В некоторых воплощениях Кс выбран из Н, галогена, циано, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), К₃§, К₄§(О)₂, К₅ОС(О), (К₆ОЩС(К₇), К₈К^С(О), К₁₀К_п^ К₁₂§(О)₂NК₁₃, К₁₄§(О)₂NК₁₅С(О), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆.

В некоторых воплощениях К_С выбран из Н, галогена, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆.

В некоторых воплощениях КС означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, либо 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К16.

В некоторых воплощениях К_С выбран из Н, галогена, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, и К₂С(О).

В некоторых воплощениях К_С выбран из Н, галогена, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, и С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, например, из Н, галогена, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, и С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О; либо из Н, галогена, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, в частности из Н, галогена и С₁-С₆-алкила либо из Н и С₁-С₆алкила.

В некоторых воплощениях КС означает Н.

В некоторых воплощениях один из КА и КС вместе с Кв образует бирадикал -(СН2)т-, где т - целое число от 3 до 5, например, т равно 3 или 4 либо т равно 3. В таких воплощениях другой из К_А и К_С выбран из Н, галогена, циано, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), К₃§, К₄§(О)₂, К₅ОС(О), (К<;ОЩС(К₇), К₈К^С(О), К₁₀КцН К₁₂§(О)₂ИК₁₃, К₁₄§(О)₂NК₁₅С(О), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆. В этих воплощениях другой из К_А и К_С предпочтительно выбран из Н, галогена, циано, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), К₃§, К₄§(О)₂, К₅ОС(О), (К₆ОЩС.’(К-). К₈К<Ж(О), К₁₀К„Н и

К₁₄§(О)^К₁₅С(О); например, из Н, галогена, циано, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), К₃§, К4§(О)2, К-.ОС'(О). (К6ОЩС(К7), КДООД, КюК„Н К12§(О)2^13 и ^(ΘΕΝΕ^Θ); например, из Н, галогена и С₁-С₆-алкила; как-то Н, Р и метила; либо Н и Р, в частности Н.

В некоторых воплощениях по меньшей мере один из К_А, К_в и К_С означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, либо 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К16.

В некоторых воплощениях один из К_А, К_в и К_С означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, либо 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный

- 9 030604 одной или несколькими группировками К₁₆.

В некоторых воплощениях, если один из К_А, К_в и К_с означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, либо 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, то другие два из К_А, К_в и К_с будут, как определено выше, но не будут означать фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, либо 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆.

Например, в некоторых воплощениях, если один из К_А, К_в и К_с означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, либо 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, то другие два из К_А, К_в и К_с выбраны из Н, галогена, С₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила и К₂С(О) или же из Н, галогена, С₁-С₆-алкила и К₂С(О), например, из Н, Е, С1 и С₁-С₃-алкила; либо из Н, Е и метила; например, оба означают Н или Е либо оба означают Н.

В некоторых воплощениях К_А, К_в и К_с выбраны независимо из Н, галогена, циано, С₁-С₄-алкила, К₁О, К₂С(О), К₃8 и К₄8(О)₂; или же один из К_А и К_с вместе с К_в образует бирадикал -(СН₂)_т-, где т - целое число от 3 до 5, а другой из К_А и К выбран из Н, галогена, циано, С₁-С₄-алкила, К₁О, К₂С(О), К₃8 и К43(О)2.

Когда какой-нибудь из К_А, К_в и К_с выбран из галогена, то более предпочтительно он может быть выбран из Е, С1 или вг либо из Е и С1, в частности С1.

Когда какой-либо из К_А, К_в и К_с выбран из С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, и С₃-С₆циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, то более предпочтительно он может быть выбран из С₁С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, например, из С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного К₁О, или С₁-С₃-алкила, необязательно замещенного К₁О, в частности это метил, необязательно замещенный К1О.

В некоторых воплощениях, когда какой-либо из К_А, К_в и Кс выбран из С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, и С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, то более предпочтительно он выбран из С₁-С₆-алкила либо из С₁-С₄-алкила или С₁-С₃-алкила, в частности это метил.

В некоторых воплощениях, когда какой-либо из К_А, К_в и Кс выбран из С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, то более предпочтительно он выбран из С₃-С₆-циклоалкила либо из С₃-С₅циклоалкила или из С₃-С₄-циклоалкила, например это циклопропил.

В некоторых воплощениях К_А, К_в и К_с все представлены Н, то есть соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (1а):

где и К_о такие, как определено выше.

В некоторых других воплощениях по меньшей мере один из К_А, К_в и К_с отличается от Н.

В некоторых воплощениях К_А такой, как определено выше, но отличается от Н; или же К_в такой, как определено выше, но отличается от Н.

В некоторых воплощениях два из К_А, К_в и К_с отличаются от Н, то есть К_А и К_в отличаются от Н, либо К_А и К_с отличаются от Н, либо К_в и К_с отличаются от Н.

В некоторых воплощениях К_А означает Н, и соединение может быть представлено формулой (ГЬ)

где К_в, К_с, и К_о такие, как определено выше, например К_в и К_с такие, как определено выше, но ни К_в, ни К_с не означает Н.

В некоторых других воплощениях К_А отличается от Н. В некоторых воплощениях К_А и К_в отличаются от Н, а К_с означает Н. В некоторых других воплощениях К_А и К_с отличаются от Н, а К_в означает Н.

В некоторых воплощениях К_А отличается от Н, а К_в и К_с оба означают Н, то есть соединение может быть представлено формулой (Гс)

где К_А, и К_о такие, как определено выше.

Когда какой-либо из К_А, К_в и К_с означает К₁О, С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный К₁О, или С₃-С₆-циклоалкил, необязательно замещенный К₁О, то группировка К₁ выбрана из Н, С₁-С₆-алкила и С₃С₆-циклоалкила, например, из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и цикло- 10 030604 пропила. В некоторых воплощениях группировка Κι выбрана из Н и С1 -С_б-алкила, например, из Н и С₁С₄-алкила либо из Н и С1-С₃-алкила, как-то из Н и СН₃, в частности, это Н.

В некоторых воплощениях группировка К! такая, как определено выше, но не Н; например, К! означает СН3.

В некоторых воплощениях, когда какой-либо из К_А, К_В и К_С выбран из К]О. С1-С_б-алкила, необязательно замещенного ЦО, и С₃-С_б-циклоалкила, необязательно замещенного ЦО, то более предпочтительно он может быть выбран из К]О и С1-С_б-алкила, необязательно замещенного ЦО, например, из К]О и С1-С₃-алкила, необязательно замещенного К]О, или из К]О и С1-С₂-алкила, необязательно замещенного К1О, например, он может быть выбран из КО, ЩОСН₂ и ЩОСЩСНД, в частности К]О.

Когда какой-либо из К_А, К_В и Кс означает К₂С(О), то К₂ означает Н, С1-С_б-алкил или С₃-С_бциклоалкил. В некоторых воплощениях К₂ выбран из Н, Ц-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила или же из Н, Ц-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях К₂ выбран из Н и С1-С_б-алкила, например, из Н и С1-С₄-алкила или же из Н и С1-С₃-алкила, как-то из Н, СН₃ и (СН₃)₂СН, в частности СН₃. В некоторых воплощениях группировка К2 такая, как определено выше, но не Н.

Когда какой-либо из К_А, К_В и К_С означает К₃§, то К₃ означает Н, С1-С_б-алкил или С₃-С_б-циклоалкил. В некоторых воплощениях К₃ выбран из Н, С1-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила или же из Н, С1-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях К₃ выбран из Н и С₁-С_б-алкила, например, из Н и С₁-С₄алкила или же из Н и С₁-С₃-алкила, как-то из Н и СН₃, в частности СН₃. В некоторых воплощениях группировка К₃ такая, как определено выше, но не Н.

Когда какой-либо из К_А, К_В и К_С означает К₄§О₂, то К₄ означает Н, С₁-С_б-алкил или С₃-С_бциклоалкил. В некоторых воплощениях К₄ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях К4 выбран из Н и С₁-С_б-алкила, например, из Н и С₁-С₄-алкила или же из Н и С₁-С₃-алкила, как-то из Н и СН₃, в частности СН₃. В некоторых воплощениях группировка К4 такая, как определено выше, но не Н.

Когда какой-либо из К_А, К_В и К_С означает К₅ОС(О), то К₅ означает Н, С₁-С_б-алкил или С₃-С_бциклоалкил. В некоторых воплощениях К₅ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях К₅ выбран из Н и С₁-С_б-алкила, например из Н и С₁-С₄-алкила или же из Н и С₁-С₃-алкила, как-то из Н и СН₃, в частности СН₃.

Когда какой-либо из К_А, К_В и К_С означает (К_бОЫ)С(К₇), то Ке означает Н, С₁-С_б-алкил или С₃-С_бциклоалкил. В некоторых воплощениях К_б выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях Ке выбран из Н и С₁-С_б-алкила, например из Н и С₁-С₄-алкила или же из Н и С₁-С₃-алкила, как-то из Н и СН₃, в частности Н. К₇ означает Н, С₁-С_б-алкил или С₃-С_б-циклоалкил. В некоторых воплощениях К₇ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях К₇ выбран из Н и С₁-С_б-алкила, например из Н и С₁-С₄-алкила или же из Н и С₁-С₃-алкила, как-то из Н и СН₃, в частности СН₃. В некоторых воплощениях группировка К7 такая, как определено выше, но не Н. В некоторых воплощениях Кб означает Н, а К₇ такой, как определено выше, но отличается от Н, например, К₇ означает СН₃.

Когда какой-либо из К_А, К_В и К_С означает К₈К₉ЫС(О) или К₁₀К₁₁Ы, то каждый из К₈, К₉, К₁₀ и К₁₁ выбран независимо из Н, С₁-С_б-алкила и С₃-С_б-циклоалкила, например, из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях, когда какой-либо из К_А, К_В и К_С означает К₈К₉ЫС(О) или К₁₀К₁₁Ы, то каждый из К₈, К₉, К₁₀ и К₁₁ выбран независимо из Н и С₁-С_б-алкила, например, из Н и С₁-С₄-алкила или же из Н и С₁-С₃-алкила, как-то из Н и СН₃.

Когда какой-либо из К_А, К_В и К_С означает К₁₂§(О)₂ЫК₁₃ или К₁₄§(О)₂ЫК₁₅С(О), то каждый из К₁₂, К₁₃, К₁₄ и К₁₅ выбран независимо из Н, С₁-С_б-алкила и С₃-С_б-циклоалкила, например, из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях, когда какойлибо из К_А, К_В и К_С означает К₁₂§(О)₂ЫК₁₃ или К₁₄§(О)₂ЫК₁₅С(О), то каждый из К₁₂, К₁₃, К₁₄ и К₁₅ выбран независимо из Н и С₁ -С_б-алкила, например, из Н и С₁ -С₄-алкила или же из Н и С₁ -С₃-алкила, как-то из Н и СН₃. В некоторых воплощениях К₁₂ такой, как определено выше, но не Н, а К₁₃ означает Н. В некоторых воплощениях К₁₄ такой, как определено выше, но не Н, а К₁₅ означает Н. В некоторых воплощениях К₁₂ и К₁₄ такие, как определено выше, но не Н, а К₁₃ и К₁₅ оба означают Н.

В некоторых воплощениях, когда какой-либо из К_А, К_В и К_С означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К_1б, либо 5- или б-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К_1б, то данный фенил или гетероциклил замещен 0, 1, 2 или 3 группировками К_1б, например, 0, 1 или 2 группировками К_1б либо 0 или 1 группировкой К_1б, например, 1 группировкой К1б.

В некоторых воплощениях, когда какой-либо из К_А, К_В и К_С означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К_1б, либо 5- или б-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К1б, то более предпочтительно это фенил, замещенный 0, 1, 2 или 3 группировками К_1б либо 0, 1 или 2 группировками К_1б.

В некоторых воплощениях, когда какой-либо из К_А, К_В и К_С означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К_1б, либо 5- или б-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К_1б, то более предпочтительно это 5- или б-членный

- 11 030604 гетероциклил, замещенный 0, 1, 2 или 3 группировками К₁₆ или же 0, 1 или 2 группировками К₁₆.

В некоторых воплощениях, когда какой-либо из К_А, К_в и К_С означает фенил, замещенный одной группировкой К₁₆, то данная группировка у данного фенильного кольца находится в пара-положении.

В некоторых воплощениях К_А означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, либо 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆. В некоторых из этих воплощений соединения формулы (I) могут быть представлены формулой (Ιά)

где кольцо В означает фенил либо 5- или 6-членный гетероциклил, к - целое число от 0 до 3, а К₁₆, К_в, К_С, и К_о такие, как определено выше.

В некоторых воплощениях кольцо В означает фенил, а соединения формулы (1с) могут быть представлены формулой (1е)

где к, К₁₆, К_в, К_С, и К_о такие, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединений формулы (1е) к равно 1, а К₁₆ находится в пара-положении, то есть соединения могут быть представлены формулой (Ιί)

где К₁₆, К_в, К_С, и К_о такие, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединений формулы (1с), (Ιά), (1е) и (Ιί), Кв и КС оба означают Н.

В некоторых воплощениях, когда какой-либо из К_А, К_в и К_С означает 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, то данный гетероциклил является 5-членным. В некоторых воплощениях, когда какой-либо из К_А, К_в и К_С означает 5- или 6членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, то данный гетероциклил является 6-членным. Любой 5- или 6-членный гетероциклил содержит 1 или несколько гетероатомов в кольце, например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома. В некоторых воплощениях гетероциклил является ароматическим. В некоторых других воплощениях гетероциклил является неароматическим и насыщенным или ненасыщенным, например, гетероциклил является неароматическим и мононенасыщенным. Например, гетероциклил может быть выбран из

Когда какой-либо из К_А, К_в и К_С означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, либо 5- или 6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К₁₆, то каждая группировка К₁₆ выбрана независимо из галогена, циано, нитро, К₁₇О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁₇О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного ^К17О, ^К18^С(О), ^К19§, ^К20§^(О)2? ^К21^ОС(О)? ^(Κ22^ΟΝ)^^Κ23λ ^Κ24^Κ25^Ν^^Ο)? ^Κ26^Κ27^Ν? ^Κ28§^(Ο)2^ΝΚ29 ^и Кзо5(0)2^з1С(0).

В некоторых воплощениях каждый К16 выбран независимо из галогена, циано, нитро, К17О, С1-С6алкила, необязательно замещенного К₁₇О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁₇О, К₁₉8, К20$(О)2, К21ОС(О) и Κ26Κ27Ν.

В некоторых воплощениях каждый К₁₆ выбран независимо из галогена, циано, нитро, К₁₇О, С₁-С₆алкила, необязательно замещенного К₁₇О, Κ₁₉δ, К₂₀8(О)₂, К₂₁ОС(О) и Κ₂₆Κ₂₇Ν.

В некоторых воплощениях каждый К₁₆ выбран независимо из К₁₇О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁₇О, и С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁₇О, в частности из К₁₇О.

Когда К₁₆ означает С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный К₁₇О, то он, например, может означать С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный К₁₇О, например, С₁-С₃-алкил, необязательно замещенный К₁₇О.

В некоторых воплощениях каждый К₁₆ выбран независимо из Е, С1, циано, нитро, СН₃, СЕ₃, (СН₃)₃С, СН₃О, СН₃5, СН₃8(О)₂, СООН, ΝΗ₂ и (СН₃)₂К

- 12 030604

Когда какой-либо К₁₆ означает К₁₇О, С1-С₆-алкил, необязательно замещенный К₁₇О, или С₃-С₆циклоалкил, необязательно замещенный К₁₇О, то группировка К₁₇ означает Н, С1-С₆-алкил или С₃-С₆циклоалкил. В некоторых воплощениях К₁₇ выбран из Н, С1-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила или же из Н, Щ-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях К₁₇ выбран из Н и С1-С₆-алкила, например, из Н и С₁-С₄-алкила или же из Н и С₁-С₃-алкила, как-то из Н и СН₃, в частности, это Н.

В некоторых других воплощениях группировка К₁₇ такая, как определено выше, но не Н; например К₁₇ означает СН₃.

Когда какой-либо К₁₆ означает К₁₈С(О), то группировка К₁₈ означает Н, С1-С₆-алкил или С₃-С₆циклоалкил. В некоторых воплощениях К₁₈ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях К₁₈ выбран из Н и С₁-С₆-алкила, например из Н и С₁-С₄-алкила или же из Н и С₁-С₃-алкила, как-то из Н и СН₃, в частности это Н. В некоторых других воплощениях группировка К₁₈ такая, как определено выше, но не Н; например К₁₈ означает СН₃.

Когда какой-либо К₁₆ означает К₁₉§, то группировка К₁₉ означает Н, С₁-С₆-алкил или С₃-С₆циклоалкил. В некоторых воплощениях К₁₉ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях К₁₉ выбран из Н и С₁-С₆-алкила, например из Н и С₁-С₄-алкила или же из Н и С₁-С₃-алкила, как-то из Н и СН₃, в частности, это Н. В некоторых других воплощениях группировка К₁₉ такая, как определено выше, но не Н; например, К₁₉ означает СН₃.

Когда какой-либо К₁₆ означает К₂₀§(О)₂, то группировка К₂₀ означает Н, С₁-С₆-алкил или С₃-С₆циклоалкил. В некоторых воплощениях К₂₀ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях К₂₀ выбран из Н и С₁-С₆-алкила, например, из Н и С₁-С₄-алкила или же из Н и С₁-С₃-алкила, как-то из Н и СН₃, в частности, это Н. В некоторых других воплощениях группировка К20 такая, как определено выше, но не Н; например, К20 означает СН3.

Когда какой-либо К₁₆ означает К₂₁ОС(О), то группировка К₂₁ означает Н, С₁-С₆-алкил или С₃-С₆циклоалкил. В некоторых воплощениях К21 выбран из Н, С1-С4-алкила и С3-С4-циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях К₂₁ выбран из Н и С₁-С₆-алкила, например, из Н и С₁-С₄-алкила или же из Н и С₁-С₃-алкила, как-то из Н и СН₃, в частности это Н. В некоторых других воплощениях группировка К₂₁ такая, как определено выше, но не Н; например К₂₁ означает СН₃.

Когда какой-либо К₁₆ означает (К₂₂ОЩС(К₂₃), то К₂₂ означает Н, С₁-С₆-алкил или С₃-С₆-циклоалкил. В некоторых воплощениях К₂₂ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях К₂₂ выбран из Н и С₁-С₆-алкила, например из Н и С₁-С₄алкила или же из Н и С₁-С₃-алкила, как-то из Н и СН₃, в частности это Н. К₂₃ означает Н, С₁-С₆-алкил или С3-С6-циклоалкил. В некоторых воплощениях К23 выбран из Н, С1-С4-алкила и С3-С4-циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях К₂₃ выбран из Н и С₁-С₆-алкила, например из Н и С₁-С₄-алкила или же из Н и С₁-С₃-алкила, как-то из Н и СН₃, в частности это СН₃. В некоторых воплощениях группировка К23 такая, как определено выше, но отличается от Н; например, К23 означает СН3.

Когда какой-либо К₁₆ означает К₂₄К₂ЩС(О) или К₂₆К₂Щ, то каждый из К₂₄, К₂₅, К₂₆ и К₂₇ выбран независимо из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, например, из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях, когда какой-либо К₁₆ означает К₂₄К₂ЩС(О) или К₂₆К₂Щ, то каждый из К₂₄, К₂₅, К₂₆ и К₂₇ выбран независимо из Н и С₁-С₆-алкила, например, из Н и С₁-С₄-алкила или же из Н и С₁-С₃-алкила, как-то из Н и СН₃.

Когда какой-либо К₁₆ означает К₂₈§(О)₂NК₂₉ или К₃₀§(О)₂NК₃₁С(О), то каждый из К₂₈, К₂₉, К₃₀ и К₃₁ выбран независимо из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, например, из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄циклоалкила или же из Н, С1-С3-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях, когда какой-либо К₁₆ означает или К₃₀§(О)^К₃₁С(О), то каждый из К₂₈, К₂₉, К₃₀ и К₃₁ выбран независимо из Н и С1-С6-алкила, например, из Н и С1-С4-алкила или же из Н и С1-С3-алкила, как-то из Н и СН3. В некоторых воплощениях К₂₈ и К₃₀ такие, как определено выше, но не Н, а К₂₉ и К₃₁, оба, означают Н.

Когда один из К_А и Кс вместе с К_В образует бирадикал -(СН₂)_т-, где т - целое число от 3 до 5, то, например, т равно 3 или 4, в частности 3, например, К_В и К_С вместе образуют бирадикал -(СН₂)₃-.

Например, в некоторых воплощениях соединений формулы (I) один из К_А, К_В и К_С означает Н, а другие два выбраны независимо из галогена, циано, С₁-С₄-алкила, К₁О, К₂С(О), К₃§ и К₄§(О)₂; или же, если они смежные, то в некоторых воплощениях другие два образуют бирадикал -(СН₂)_т-, где т - целое число от 3 до 5.

В некоторых воплощениях один из К_А, К_В и К_С означает Н, а другие два выбраны из галогена, циано, С₁-С₄-алкила и К₁О, например из галогена, С₁-С₃-алкила и С₁-С₃-алкокси, например из Р, С1, метила и метокси; или же из галогена и С1-С3-алкила, как-то Р, С1 и метила.

В некоторых воплощениях один из КА, КВ и КС означает Н, а другие два оба выбраны из галогена, например оба означают Р или С1 или же оба означают С1.

В других воплощениях те два из К_А, К_В и К_С, которые отличаются от Н, оба выбраны из С₁-С₃алкила и К1О, например, оба выбраны из метила и метокси. В некоторых воплощениях те два из КА, КВ и К_С, которые отличаются от Н, идентичны друг другу, например, оба означают С1 или оба означают метил, или же оба означают К₁О, например, метокси.

- 13 030604

Например, в некоторых воплощениях соединений формулы (I), например, соединений формулы (1Ь), К_в и Кс оба выбраны из галогена, циано, с_гс₄-алкила и ЩО. Например, К_в и Кс могут оба быть выбраны из галогена, например, К_в и К_с оба означают Р или С1 либо К_в и К_с оба означают С1. В других воплощениях К_в и К_с оба выбраны из с_гС₄-алкила и ЩО, например, К_в и К_с оба выбраны из метила и метокси, например, оба означают метил. У соединений формулы (I), например формулы (1Ь), К_в и К_с могут отличаться друг от друга или же могут быть идентичными.

У соединений формулы (I) соединительная группировка представляет собой прямую связь или Х1-Х2-Х3. В некоторых воплощениях означает прямую связь, то есть соединение может быть представлено формулой (1д)

где К_А, К_в, К_с и К_о такие, как определено выше.

В некоторых других воплощениях означает Х₁-Х₂-Х₃, а соединение может быть представлено формулой (!Н)

где К_А, К_в, К_с, К_о, Х₁, Х₂ и Х₃ такие, как определено выше.

У соединений формулы (Пт)

Х₁ означает С₁-С₂-алкилен, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом или К₃₂О;

Х₂ означает О или отсутствует и

Х₃ означает прямую связь или с₁-с₂-алкилен, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом или К₃₂О.

В некоторых воплощениях Х₁ означает с₁-с₂-алкилен, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом, например Х₁ означает с₁-алкилен, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом.

В некоторых воплощениях Х₁ означает с₁-алкилен, необязательно замещенный с₁-С₄-алкилом или

К₃₂О. В некоторых воплощениях Х₁ означает С₁-С₂-алкилен, например Х₁ означает с₁-алкилен (то есть сН2).

Группировка Х₂ означает О или отсутствует О. В некоторых воплощениях Х₂ отсутствует, то есть соединения могут быть представлены формулой (Щ)

где К_А, К_в, К_с, К_о, Х₁ и Х₃ такие, как определено выше.

У соединений формулы (Щ) Х₁ означает с₁-с₂-алкилен, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом или К₃₂О, а Х₃ означает прямую связь или с₁-с₂-алкилен, необязательно замещенный с₁-с₄-алкилом или К₃₂О; например, Х₁ означает с₁-с₂-алкилен, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом или К₃₂О, а Х₃ означает прямую связь или с₁-с₂-алкилен, например, Х₃ означает С₁-С₂-алкилен или же Х₃ означает с₁алкилен.

В некоторых других воплощениях соединений формулы (Щ) Х₁ означает с₁-с₂-алкилен, необязательно замещенный с₁-с₄-алкилом или К₃₂О, а Х₃ означает прямую связь или с₁-алкилен.

В некоторых других воплощениях соединений формулы (Щ) Х₁ означает с₁-с₂-алкилен, необязательно замещенный с₁-с₄-алкилом или К₃₂О, а Х₃ означает прямую связь.

В некоторых других воплощениях соединений формулы (Ц) Х₁ означает с₁-алкилен, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом или К₃₂О, а Х₃ означает прямую связь или с₁-с₂-алкилен, необязательно замещенный с₁-с₄-алкилом или К₃₂О; например, Х₁ означает с₁-алкилен, необязательно замещенный с₁с₄-алкилом или К₃₂О, а Х₃ означает прямую связь или с₁-с₂-алкилен.

В некоторых других воплощениях Х₂ означает О, то есть соединения могут быть представлены формулой (1к)

где К_А, К_в, К_с, К_о, Х₁ и Х₃ такие, как определено выше.

Группировка Х₃ представляет собой прямую связь или с₁-с₂-алкилен, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом или К₃₂О. В некоторых воплощениях Х₃ означает прямую связь или с₁-алкилен, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом или К₃₂О. В некоторых воплощениях Х₃ означает прямую связь или с₁-алкилен. В некоторых воплощениях Х₃ означает прямую связь, то есть соединения формулы (!Н) мо- 14 030604 гут быть представлены формулой (1т)

где К_А, К_в, Кс, К_о, Χι и Х₂ такие, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединений формулы (1т) Х₂ означает О. В некоторых других воплощениях соединений формулы (1т) Х₂ отсутствует и тогда соединения могут быть представлены формулой (Ιη)

где К_А, К_в, К_с, К_о и Х₁ такие, как определено выше.

Когда Χι или Х₃ либо оба Χι и Х₃ замещены группировкой, выбранной из С_гС₄-алкила или К₃₂О, то данная группировка более предпочтительно может быть выбрана из С_гС₃-алкила и К₃₂О или же из С_ГС₂алкила и К₃₂О, в частности, из СН₃ и К₃₂О. В некоторых воплощениях данная группировка выбрана из С1-С₄-алкила или С_гС₃-алкила либо из С_гС₂-алкила или СН₃. В некоторых воплощениях ни Х_ь ни Х₃ не являются замещенными. В некоторых воплощениях данная группировка представлена К₃₂О.

Группировка К₃₂ выбрана из Н и С₁-С₄-алкила. В некоторых воплощениях К₃₂ выбран из Н и С₁-С₃алкила или же из Н и С₁-С₂-алкила, в частности, из Н и СН₃, например, Н. В некоторых других воплощениях К₃₂ выбран из С₁-С₄-алкила, например С₁-С₃-алкила или С₁-С₂-алкила, в частности СН₃.

В некоторых воплощениях означает прямую связь, СН₂, СН₂СН₂, СН₂СН₂СН₂, СН(СН₃), СН(СН₃)СН₂, СН(ОН), СН(ОСН₃), СН(СН₃)О или СН(СН₃)ОСН₂; например, означает прямую связь, СН2, СН2СН2, СН2СН2СН2, СН(СН3), СН(СН3)СН2, СН(ОН) или СН(ОСН3).

В некоторых воплощениях означает прямую связь, СН₂, СН₂СН₂ или СН₂СН₂СН₂, например, означает СН₂СН₂ или СН₂СН₂СН₂, например, означает СН₂СН₂.

В некоторых воплощениях означает прямую связь, СН₂ или СН₂СН₂, например, означает прямую связь или СН₂, например, означает СН₂.

В некоторых других воплощениях означает СН₂СН₂, СН₂СН₂СН₂, СН(СН₃), СН(СН₃)СН₂, СН(ОН), СН(ОСН3), СН(СН3)О или СН(СН3)ОСН2.

У соединений формулы (I) группировка К_о представляет собой С₁-С₆-алкил или циклическую группировку, выбранную из фенила, 4-6-членного гетероциклила, С₄-С₆-циклоалкила и С₅-С₆-циклоалкенила, причем данная циклическая группировка необязательно замещена одним или несколькими К₃₃; например, группировка К_о представляет собой С₁-С₆-алкил или циклическую группировку, выбранную из фенила, 4-6-членного гетероциклила и С4-С6-циклоалкила, причем данная циклическая группировка необязательно замещена одним или несколькими К₃₃.

Когда К_о означает С₁-С₆-алкил, то, например, он может быть выбран из С₃-С₆-алкила или из С₃-С₅алкила. В некоторых воплощениях, когда К_о означает С₁-С₆-алкил, то означает прямую связь.

В некоторых воплощениях группировка К_о представляет собой циклическую группировку, выбранную из фенила, 4-6-членного гетероциклила, С4-С6-циклоалкила и С5-С6-циклоалкенила, например, из фенила, 4-6-членного гетероциклила и С4-С6-циклоалкила, причем данная циклическая группировка необязательно замещена одним или несколькими К₃₃. В некоторых воплощениях соединение формулы (I) может быть представлено формулой (Ιο)

где К_А, К_в, К_С, и К₃₃ такие, как определено выше, кольцо А означает фенил, 4-6-членный гетероциклил, С₄-С₆-циклоалкил или С₅-С₆-циклоалкенил, а η - целое число от 0 до 3.

У соединений формулы (Ιο) кольцо А замещено η группировками К₃₃, при этом η - целое число от 0 до 3. В некоторых воплощениях η - целое число от 0 до 2, например η равно 0, 1 или 2 либо η равно 1 или 2. В некоторых воплощениях η равно 0. А в других воплощениях η равно 1. В других воплощениях η равно 2 или 3, например, η равно 2.

У соединений формулы (Ιο) каждая группировка К₃₃ выбрана независимо из галогена, циано, С₁-С₆алкила, необязательно замещенного К₃₄О, С₃-С₆-циклоалкила, фенила, 5- или 6-членного гетероциклила, К₃₄О, К₃₅ОС(О), К₃₆8(О)₂, К₃₇С(О), Κ₃₈Κ₃₉Ν, К₄₀К₄₁Ы(СО); а когда η означает по меньшей мере 2, то два К₃₃, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут образовывать 4-6-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в кольце, например, два К₃₃, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют бирадикал -СН₂-Ь-СН₂-, где Ь означает СН₂, NН или О, например Ь означает N11.

- 15 030604

В некоторых воплощениях каждая группировка К₃₃ выбрана независимо из галогена, циано, С1-С_балкила, необязательно замещенного К₃₄О, С₃-С_б-циклоалкила, фенила, 5- или б-членного гетероциклила, К₃₄О, К₃₅ОС(О), К_3б§(О)₂, К₃₇С(О), Κ₃₈Κ₃₉Ν, К₄₀К₄₁Ы(СО); например, каждая группировка К₃₃ выбрана независимо из галогена, циано, С₁-С_б-алкила, необязательно замещенного К₃₄О, С₃-С_б-циклоалкила, фенила, 5- или б-членного гетероциклила, К₃₄О, К_3б§(О)₂, К₃₇С(О), Κ₃₈Κ₃₉Ν и К^ЩЩЩО);

В некоторых других воплощениях, когда η равно 2 или 3, например, если η равно 2, то два К₃₃, присоединенные к одному и тому же атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут образовывать 4-б-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в кольце, например, два К₃₃, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют бирадикал -СН₂-Ь-СН₂-, где Ь означает СН₂, ΝΗ или О, например, Ь означает ΝΗ.

Когда группировка К₃₃ представлена галогеном, то данным галогеном может быть Р, С1 или Вг, в частности Р или С1.

Когда группировка К₃₃ представлена С₁-С_б-алкилом, необязательно замещенным К₃₄О, то данным С₁-С_б-алкилом предпочтительно может быть С₁-С₄-алкил, более предпочтительно С₁-С₃-алкил, например метил или этил.

В некоторых воплощениях, когда группировка К₃₃ представлена С₁-С_б-алкилом, необязательно замещенным К₃₄О, то она предпочтительно вообще не замещена К₃₄О, то есть данный К₃₃ означает С₁ -С_балкил или С₁-С₄-алкил или С₁-С₃-алкил, например метил или этил.

В некоторых воплощениях соединения формулы (1о), когда группировка К₃₃ представлена С₁-С_балкилом, необязательно замещенным К₃₄О, то, например, это может быть группировка формулы К₃₄О(СН₂)_Р, где р - целое число от 1 до 3, например р равно 1 или 2 или же р равно 1.

В группировке К₃₄О - К₃₄ означает Н, С₁-С_б-алкил или С₃-С_б-циклоалкил; причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен К₄₂О. В некоторых воплощениях К₃₄ означает Н, С₁-С₃-алкил или С₃С₄-циклоалкил, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен К₄₂О. В некоторых воплощениях К₃₄ означает Н или С₁-С_б-алкил, причем данный алкил необязательно замещен К₄₂О, например К₃₄ означает Н или С₁-С₃-алкил, причем данный алкил необязательно замещен К₄₂О. В некоторых воплощениях К₃₄ означает Н, СН₃, СН₃СН₂, СР₃СН₂ или СН₃ОСН₂СН₂.

В группировке К₃₅ОС(О) - К₃₅ означает Н, С₁-С_б-алкил или С₃-С_б-циклоалкил. В некоторых воплощениях К₃₅ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и циклопропила. В некоторых воплощениях К₃₅ выбран из Н и С₁ -С_б-алкила, например из Н и С₁ -С₄-алкила или же из Н и С₁С₃-алкила, как-то из Н и СН₃, в частности СН₃. В некоторых воплощениях группировка К₃₅ такая, как определено выше, но не Н.

В группировке К_3б§(О)₂ - К_3б означает Н, С₁-С_б-алкил или С₃-С_б-циклоалкил. В некоторых воплощениях К_3б выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₄-С_б-циклоалкила или же из Н, С₁-С₃-алкила и циклопентила. В некоторых воплощениях К_3б выбран из Н и С₁-С_б-алкила, например, из Н и С₁-С₄-алкила или же из Н и С₁-С₃-алкила, как-то из Н, СН₃ и СН₃СН₂. В некоторых воплощениях группировка К_3б такая, как определено выше, но не Н, например К_3б означает метил, этил или циклопентил.

В группировке К₃₇С(О) - К₃₇ выбран из С₁-С_б-алкила или С₃-С_б-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен К₄₃О. В некоторых воплощениях К₃₇ выбран из С₁-С₃-алкила и С₄-С_б-циклоалкила или же из С₁-С₄-алкила и С₄-С₅-циклоалкила, например, из СН₃, СР₃СН₂, (СН₃)₂СНСН₃ или циклопентила. В некоторых воплощениях К₃₇ выбран из С₁-С_б-алкила, необязательно замещенного К₄₃О, и С₃-С_б-циклоалкила. Когда С₁-С_б-алкил замещен К₄₃О, то данным алкилом, например, может быть С1-С4-алкил или С1-С3-алкил, как-то метил.

В группировке Κ₃₈Κ₃₉Ν - К₃₈ и К₃₉ выбраны независимо из Н, С₁-С_б-алкила и С₃-С_б-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен Κ₄₄Κ₄₅Ν или К_4бО, или же К₃₈ и К₃₉ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько других гетероатомов и необязательно замещенное С1-Сбалкилом, например, С1-С3-алкилом или С1-С2-алкилом, например, СН3.

В некоторых воплощениях К₃₈ и К₃₉ выбраны независимо из Н, С₁-С_б-алкила и С₃-С_б-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен Κ₄₄Κ₄₅Ν или К_4бО; например, К₃₈ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила; например, из Н и С₁-С₃-алкила, как-то Н и СН₃, а К₃₉ выбран из Н, С₁-С_б-алкила и С₃-С_б-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен Κ₄₄Κ₄₅Ν или К_4бО.

В некоторых воплощениях К₃₈ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила; например, из Н и С₁-С₃-алкила, как-то Н и СН₃, например, Н; а К₃₉ выбран из Н, С₁-С_б-алкила и С₃-С_б-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен Κ₄₄Κ₄₅Ν или К_4бО; или же К₃₈ и К₃₉ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько других гетероатомов и необязательно замещенное С1-Сбалкилом, например, С₁-С₃-алкилом или С₁-С₂-алкилом, например, метилом; например, К₃₈ и К₃₉ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько других гетероатомов, или же К₃₈ и К₃₉ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо, не содержащее

- 1б 030604 каких-либо других гетероатомов, как-то азетидинил.

В некоторых воплощениях К₃₈ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила; например из Н и С₁С₃-алкила, как-то Н и СН₃, например Н; а К₃₉ выбран из Н, С_гС₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, или же К₃₈ и К₃₉ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько других гетероатомов и необязательно замещенное С₁-С₆-алкилом, например С₁-С₃-алкилом или С₁-С₂-алкилом или СН₃; например, К₃₈ и К₃₉ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько других гетероатомов, или же К₃₈ и К₃₉ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, не содержащее каких-либо других гетероатомов. Например, Κ₃₈Κ₃₉Ν может быть выбран из

В некоторых воплощениях К₃₈ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила; например из Н и С₁С₃-алкила, как-то Н и СН₃, например Н; а К₃₉ выбран из Н, С1-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил замещен Κ₄₄Κ₄₅Ν или К₄₆О; например, ΝΚ₃₈Κ₃₉ выбран из:

Р44 у\|-р₄₅ ^рр₄₆ /ОР₄₆ / / оп₄₆ |-Ν^ |-Ν |—N апд ν

Кз8 ^38 К₃₈ ГС₃₈ где К₃₈ такой, как определено выше, например К₃₈ означает Н или С₁-С₃-алкил, в частности К₃₈ означает Н или СН3.

В некоторых воплощениях, когда К₃₉ означает С₁-С₆-алкил или С₃-С₆-циклоалкил, необязательно замещенный Κ₄₄Κ₄₅Ν или К₄₆О, то К₃₉ более предпочтительно означает С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный Κ₄₄Κ₄₅Ν или К₄₆О, например, С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный Κ₄₄Κ₄₅Ν, например, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный Κ₄₄Κ₄₅Ν, или С₁-С₃-алкил, необязательно замещенный Κ₄₄Κ₄₅Ν.

В некоторых других воплощениях, когда К₃₉ означает С₁-С₆-алкил или С₃-С₆-циклоалкил, необязательно замещенный Κ₄₄Κ₄₅Ν или К₄₆О, то К₃₉ более предпочтительно означает С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный К₄₆О, например, С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный К₄₆О, или С₁-С₃-алкил, необязательно замещенный К₄₆О.

В некоторых воплощениях К₃₈ выбран из Н, С₁-С₄-алкила или С₃-С₆-циклоалкила; например, из Н и С₁-С₃-алкила, как-то Н и СН₃, например, Н; а К₃₉ выбран из Н, С₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, например из Н и С₁-С₆-алкила, причем данный алкил или циклоалкил замещен Κ₄₄Κ₄₅Ν.

В некоторых воплощениях К₃₈ выбран из Н, С₁-С₄-алкила или С₃-С₆-циклоалкила; например из Н и С₁-С₃-алкила, как-то Н и СН₃, например Н; а К₃₉ выбран из Н, С₁-С₆-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, например из Н и С₁-С₆-алкила, причем данный алкил или циклоалкил замещен К₄₆О.

В группировке К^К^ЦО) - К₄₀ и К₄₁ выбраны независимо из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен Κ₄₇Κ₄₈Ν или К₄₉О, или же К₄₀ и К₄₁ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько других гетероатомов и необязательно замещенное С₁-С₆-алкилом.

В некоторых воплощениях К₄₀ и К₄₁ выбраны независимо из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен Κ₄₇Κ₄₈Ν или К₄₉О; например, К₄₀ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила, например, из Н и С₁-С₃-алкила, как-то Н и СН₃, и К₄₁ выбран из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен Κ47Κ48Ν или К49О.

В некоторых воплощениях К₄₀ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄₄-циклоалкила, например, из Н и С₁-С₃-алкила, как-то Н и СН₃, например, Н; а К₄₁ выбран из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен Κ₄₇Κ₄₈Ν или К₄₉О; или же К₄₀ и К₄₁ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько других гетероатомов и необязательно замещенное С1-С6алкилом, например, С₁-С₃-алкилом или С₁-С₂-алкилом или СН₃; например, К₄₀ и К₄₁ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько других гетероатомов, или же К₄₀ и К₄₁ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, не содержащее каких-либо других гетероатомов, как-то азетидинил.

В некоторых воплощениях К₄₀ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄₄-циклоалкила, например из Н и С₁-С₃-алкила, как-то Н и СН₃, например Н; а К₄₁ выбран из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила; или же К₄₀ и К₄₁ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько других гетероатомов и необязательно замещенное С₁-С₆-алкилом, например С₁-С₃-алкилом или С₁-С₂-алкилом или СН₃; например К₄₀ и К₄₁ вме- 17 030604 сте с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько других гетероатомов, или же Κ₄₀ и Κ₄₁ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, не содержащее каких-либо других гетероатомов.

В некоторых воплощениях Κ₄₀ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄₄-циклоалкила, например из Н и С₁-С₃-алкила, как-то Н и СН₃, например Н; а Κ₄₁ выбран из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил замещен Κ₄₇Κ₄₈Ν или К₄₉О; например К₄₀К₄₁ЫС(О) выбран из

где Κ₄₀ такой, как определено выше, например Κ₄₀ означает Н или С₁-С₃-алкил, в частности Κ₄₀ означает Н или СН₃.

В некоторых воплощениях, когда Κ₄₁ означает С₁-С₆-алкил или С₃-С₆-циклоалкил, необязательно замещенный Κ^Κ^Ν или К₄₉О, то Κ₄₁ более предпочтительно означает С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный Κ₄₇Κ₄₈Ν или К₄₉О, например, С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный Κ₄₇Κ₄₈Ν, например, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный Κ^Κ^Ν, или С₁-С₃-алкил, необязательно замещенный Κ₄₇Κ₄₈Ν.

В некоторых других воплощениях, когда Κ₄₁ означает С₁-С₆-алкил или С₃-С₆-циклоалкил, необязательно замещенный Κ₄₇Κ₄₈Ν или К₄₉О, то Κ₄₁ более предпочтительно означает С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный К₄₉О, например С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный К₄₉О, или С₁-С₃-алкил, необязательно замещенный К₄₉О.

В некоторых воплощениях Κ₄₀ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила, например из Н и С₁С₃-алкила, как-то Н и СН₃, например Н; а Κ₄₁ выбран из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, например из Н и С₁-С₆-алкила, причем данный алкил или циклоалкил замещен Κ₄₇Κ₄₈Ν.

В некоторых воплощениях Κ₄₀ выбран из Н, С₁-С₄-алкила и С₃-С₄-циклоалкила, например, из Н и С₁-С₃-алкила, как-то Н и СН₃, например, Н; а Κ₄₁ выбран из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила, например из Н и С₁-С₆-алкила, причем данный алкил или циклоалкил замещен К₄₉О.

В группировках К₄₂О, К₄₃О, К₄₆О и К₄₉О - Κ₄₂, Κ₄₃, Κ₄₆ и Κ₄₉ выбраны независимо из Н, С₁-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила. В некоторых воплощениях каждый из Κ₄₂, Κ₄₃, Κ₄₆ и Κ₄₉ выбран из Н и С₁-С₆алкила, например из Н и С₁-С₃-алкила или же из Н и С₁-С₂-алкила, как-то из Н и СН₃.

В группировке К₄₂О - Κ₄₂ означает Н, С₁-С₆-алкил или С₃-С₆-циклоалкил. В некоторых воплощениях Κ₄₂ означает Н, С₁-С₃-алкил или С₃-С₄-циклоалкил, например, Н, С₁-С₃-алкил или циклопропил. В некоторых воплощениях Κ₄₂ означает Н или С₁-С₆-алкил, например, Κ₄₂ означает Н или С₁-С₃-алкил. В некоторых воплощениях Κ₄₂ означает Н или СН₃.

В группировке К₄₃О - Κ₄₃ означает Н, С₁-С₆-алкил или С₃-С₆-циклоалкил. В некоторых воплощениях Κ₄₃ означает Н, С₁-С₃-алкил или С₃-С₄-циклоалкил, например, Н, С₁-С₃-алкил или циклопропил. В некоторых воплощениях Κ₄₃ означает Н или С₁-С₆-алкил, например, Κ₄₃ означает Н или С₁-С₃-алкил. В некоторых воплощениях Κ₄₃ означает Н или СН₃.

В группировке К₄₆О - Κ₄₆ означает Н, С₁-С₆-алкил или С₃-С₆-циклоалкил. В некоторых воплощениях Κ₄₆ означает Н, С₁-С₃-алкил или С₃-С₄-циклоалкил, например Н, С₁-С₃-алкил или циклопропил. В некоторых воплощениях Κ₄₆ означает Н или С₁-С₆-алкил, например Κ₄₆ означает Н или С₁-С₃-алкил. В некоторых воплощениях Κ₄₆ означает Н или СН₃.

В группировке К₄₉О - Κ₄₉ означает Н, С₁-С₆-алкил или С₃-С₆-циклоалкил. В некоторых воплощениях Κ₄₉ означает Н, С₁-С₃-алкил или С₃-С₄-циклоалкил, например Н, С₁-С₃-алкил или циклопропил. В некоторых воплощениях Κ₄₉ означает Н или С₁-С₆-алкил, например, Κ₄₉ означает Н или С₁-С₃-алкил. В некоторых воплощениях Κ49 означает Н или СН3.

У соединений формулы (1о) кольцо А означает С₄-С₆-циклоалкил, С₅-С₆-циклоалкенил, фенил или 4-6-членный гетероциклил. В некоторых воплощениях кольцо А означает С₄-С₆-циклоалкил, например, кольцо А означает С5-С6-циклоалкил.

В тех воплощениях, где кольцо А означает фенил, соединение формулы (1о) может быть представлено формулой (1р)

где Κ_Α, К_в, К_С, Κ₃₃, η и такие, как определено выше.

У соединений формулы (1р) η - целое число от 0 до 3. В некоторых воплощениях соединений формулы (1р) η - целое число от 0 до 2, например, η равно 0, 1 или 2.

У соединений формулы (1р) каждый Κ₃₃ выбран независимо из галогена, циано, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₃₄О, С₃-С₆-циклоалкила, фенила, 5- или 6-членного гетероциклила, К₃₄О, К35ОС(О), К36$(О)2, К37С(О), Κ38Κ39Ν и КДДСО).

- 18 030604

В некоторых воплощениях соединений формулы (1р) каждый К₃₃ выбран независимо из галогена, циано, С_гС₆-алкила, необязательно замещенного К₃₄О, фенила, 5-или 6-членного гетероциклила, К₃₄О, К3₅ОС(О), К3б8(О)2, К37С(О), ^^Ν и КщКиЖСО).

В некоторых воплощениях соединений формулы (1р) каждый К₃₃ выбран независимо из галогена, циано, фенила, С_гС₆-алкила, необязательно замещенного К₃₄О, К₃₆8(О)₂ и К₃₈К₃₉Н В некоторых воплощениях каждый К₃₃ выбран независимо из галогена, циано, С_гС₆-алкила, необязательно замещенного К₃₄О, К₃₄О, К₃₆8(О)₂ и К₃₈К₃₉Н В некоторых воплощениях каждый К₃₃ выбран независимо из галогена, циано и С_гС₆-алкила, необязательно замещенного К₃₄О. В некоторых воплощениях каждый К₃₃ означает галоген, например, К₃₃ выбран независимо из Е, С1 и Вг, в частности Е и С1.

В некоторых воплощениях соединений формулы (1р), когда К₃₃ означает С_гС₆-алкил, замещенный К₃₄О, или К₃₄О, то К₃₃ может быть представлен как К₃₄О(СН₂)_р, где р -целое число от 0 до 3, а К₃₄ означает Н или С_гС₄-алкил, более предпочтительно С_гС₃-алкил, в частности метил. В таких воплощениях целое число р более предпочтительно может быть выбрано от 0 до 2, например р равно 0. В некоторых предпочтительных воплощениях соединений формулы (1р) любой К₃₄О(СН₂)_р означает С_гС₄-алкокси, например С_гС₃-алкокси, в частности метокси.

В некоторых воплощениях соединений формулы (1р), когда К₃₃ означает К₃₆8(О)₂, то К₃₆ означает Н или С_гС₄-алкил, а более предпочтительно может быть выбран из С_гС₄-алкила, например К₃₆ означает С_гС₃-алкил, в частности К₃₆ означает метил. Так, в некоторых предпочтительных воплощениях соединений формулы (1р) любой К₃₆8(О)₂ представляет собой СН₃(8О)₂.

В некоторых воплощениях соединений формулы (1р) по меньшей мере один К₃₃ означает К₃₈К₃₉Н где К₃₈ и К₃₉ такие, как определено выше. В некоторых из этих воплощений К₃₈ означает Н или С₁-С₄алкил; а К₃₉ означает Н, С₃-С₆-циклоалкил или С_гС₄-алкил, необязательно замещенный группировкой, выбранной из К4₆О и Ζ^Ν; причем К4₄, К4₅ и К4₆ выбраны независимо из Н и С_гС₄-алкила; или же К₃₈ и К₃₉ вместе образуют бирадикал -(СН₂)§-, где § - целое число от 3 до 5. В некоторых из этих воплощений К₃₈ означает Н, а К₃₉ означает С_гС₄-алкил, необязательно замещенный группировкой, выбранной из Ε^Ν и К4₆О; в частности, К₃₈ означает Н, а К₃₉ означает С1-С₄-алкил, необязательно замещенный К4₆О. В некоторых воплощениях соединений формулы (1р) любой К₃₈К₃^ выбран из NНК₃₉, где К₃₉ такой, как определено выше, в частности, это Сх-С₄-алкил, замещенный К₄₆О, например, К₃₈К₃^ представляет собой ^(СН₂СН₂ОСН₃).

У соединений формулы (1р) такой, как определено выше. В некоторых воплощениях означает прямую связь, а соединение формулы (1р) может быть представлено формулой (1д)

где К_А, К_В, К_С, η и К₃₃ такие, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединений формулы (1р) означает С_гС₃-алкилен, необязательно замещенный СгС₄-алкилом, например, С1-С₃-алкилом, в частности метилом, либо К₃₂О, где К₃₂ означает Н или С_гС₄-алкил, Н или С1-С₃-алкил, в частности Н или метил.

В некоторых воплощениях соединений формулы (1р) означает прямую связь, СН₂, СН₂СН₂, СН(СН3), СН(ОН) или СН(ОСН3).

В некоторых воплощениях соединений формулы (1р):

К_А, К_В и К_С выбраны независимо из Н, галогена, Сх-С₄-алкила и К1О;

Кх означает С_гС₄-алкил;

означает прямую связь или С1-С₃-алкилен, необязательно замещенный С_гС₄-алкилом, или К₃₂О;

К₃₂ означает Н или С_гС₄-алкил; η - целое число от 0 до 3;

каждый К₃₃ независимо выбран из галогена, циано, фенила, К₃₄О(СН₂)_р, К₃₆8(О)₂ и К₃₈К₃₉^

К₃₄ означает С_гС₄-алкил; р равно 0;

К₃₆ означает С_гС₄-алкил;

К38 означает Н;

К₃₉ означает С_гС₄-алкил, замещенный К₄₆О; и

К4₆ означает С_гС₄-алкил.

В некоторых воплощениях соединений формулы (1о) кольцо А означает 5- или 6-членный гетероциклил, причем гетероциклил может быть насыщенным или ненасыщенным и ароматическим или неароматическим. В некоторых воплощениях кольцо А означает 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых из этих воплощений η -число группировок К₃₃ в кольце А составляет от 0 до 2, в частности 0 или 1, более предпочтительно η равно 1.

В некоторых воплощениях, когда кольцо А означает 5-6-членный гетероарил, то любой К₃₃ выбран

- 19 030604 независимо из галогена, С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного К₃₄О, С₃-С₆-циклоалкила, К₃₇С(О), Κ₃₈Κ₃₉Ν и К^ЖЖСО).

А в других воплощениях, когда кольцо А означает 5-6-членный гетероарил, то любой К₃₃ выбран независимо из галогена, С₁-С₄-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного К34О, К3₇С(О), Κ38Κ39Ν и К40КцЖСО).

В некоторых воплощениях, когда кольцо А означает 5-6-членный гетероарил, то любой К₃₃ выбран независимо из галогена, С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного К₃₄О, и Κ₃₈Κ₃₉Ν.

В некоторых предпочтительных воплощениях, когда кольцо А означает 5-6-членный гетероарил, то любой К₃₃ означает Κ₃₈Κ₃₉Ν.

Например, в некоторых воплощениях кольцо А означает 5-6-членный гетероарил, η равно 1, а К₃₃ означает галоген, С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный К₃₄О, или Κ₃₈Κ₃₉Ν; в частности, Κ₃₈Κ₃₉Ν.

В некоторых воплощениях кольцо А означает 5-6-членный гетероарил, η равно 1, К₃₃ означает Κ₃₈Κ₃₉Ν, К₃₈ означает Н, К₃₉ означает С₁-С₄-алкил, замещенный К₄₆О; а К₄₆ означает С₁-С₄-алкил.

В некоторых воплощениях, когда кольцо А означает 5-6-членный гетероарил:

К_А, К_в и Кс выбраны независимо из Н, галогена, циано, С₁-С₄-алкила и К₂С(О); например, из Н, галогена, С₁-С₄-алкила и К₂С(О);

Ψ означает прямую связь или С₁-С₃-алкилен; η равно 0 или 1;

каждый К₃₃ независимо выбран из галогена, С₁-С₄-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного К₃₄О, К₃₇С(О), Ε₃₈Ε₃₉Ν и К^К^^СО);

К₃₄ означает Н или С₁-С₄-алкил;

К₃₈ означает Н или С₁-С₄-алкил; а К₃₉ означает С₃-С₆-циклоалкил или С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный группировкой, выбранной из Κ₄₄Κ₄₅N и К₄₆О; или же К₃₈ и К₃₉ вместе образуют бирадикал -(СН₂)₈-, где 8 - целое число от 3 до 5;

К₄₀ означает Н или С₁-С₄-алкил;

К₄₁ означает С₁-С₄-алкил, замещенный К₄₉О;

К₄₄, К₄₅ и К₄₆ выбраны независимо из Н и С₁-С₄-алкила и

К₄₉ означает С₁-С₄-алкил.

В некоторых предпочтительных воплощениях, когда кольцо А означает 5-6-членный гетероарил, то более предпочтительно это 5-членный гетероарил. В некоторых воплощениях, когда кольцо А означает 5-членный гетероарил, то более предпочтительно это тиазолил, в частности 1,3-тиазолил.

В некоторых воплощениях соединение может быть представлено формулой (1аг)

где К_А, К_в, К_С, К₃₃, Ψ и η такие, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединений формулы (1г) Ψ означает прямую связь. В некоторых воплощениях соединений формулы (1г) η равно 1. В некоторых воплощениях соединений формулы (1г) кольцо А означает 1,3-тиазол-4-ил.

В некоторых воплощениях соединений формулы (1г) кольцо А означает 1,3-тиазол-4-ил, а η равно 1. В некоторых воплощениях, когда кольцо А означает 1,3-тиазол-4-ил и η равно 1, то К₃₃ находится в положении 2, то есть соединение формулы (I) может быть представлено формулой (Ы-1)

где К_А, К_в, К_С, К₃₃ и Ψ такие, как определено выше.

В некоторых предпочтительных воплощениях соединения формулы (1з) К₃₃ выбран из галогена, както вг, К₃₄О и К₃₈К₃₉Ч например, из галогена и К₃₈К₃₉Н в частности К₃₈К₃₉К Более предпочтительно К₃₃ означает К₃₈К₃₉Н где К₃₈ означает Н или С₁-С₃-алкил, например, Н или метил, в частности Н, К₃₉ означает С₃-С₆-циклоалкил или С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный К₄₆О, а К₄₆ означает С₁-С₄-алкил. В некоторых воплощениях соединения представлены формулой (I!)

- 20 030604 где К_А, К_в, К_С, Μ, К₃₈ и К₄₆ такие, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединений формулы (Ιο), когда кольцо А означает 5-членный гетероарил, например тиазолил,

К_А, К_в и К_С выбраны независимо из Η, галогена, циано, С₁-С₆-алкила, К₂С(О) или фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆; например, из Η, галогена, циано, С₁-С₆алкила и К₂С(О); или из Η, галогена, С₁-С₄-алкила и К₂С(О);

Μ означает прямую связь; η равно 1;

К₃₃ означает галоген, К₃₄О или Κ₃₈Κ₃₉Ν, например, галоген или Κ₃₈Κ₃₉Ν;

К₃₈ означает Η;

К₃₉ означает С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный К₄₆О, или С₃-С₆-циклоалкил, например С₁-С₄алкил, замещенный К₄₆О; и

К₄₆ означает С1-С₄-алкил.

В некоторых других предпочтительных воплощениях, когда кольцо А означает 5-или 6-членный гетероарил, то более предпочтительно это 6-членный гетероарил, например 6-членный гетероарил, содержащий один или 2 гетероатома в кольце, например 1 или 2 Ν, например кольцо А означает пиримидинил или пиридинил, в частности пиридинил. В тех воплощениях, где кольцо А означает пиридинил, соединение формулы (I) может быть представлено формулой (1и)

где К_А, К_в, К_С, Μ, η и К₃₃ такие, как определено выше.

В некоторых из этих воплощений Μ означает прямую связь или С1-С₃-алкилен, например Μ означает -СН₂СН₂-, в частности Μ означает прямую связь.

Когда кольцо А означает пиридинил, то, например, это может быть 2-пиридинил или 3-пиридинил. В некоторых воплощениях кольцо А означает 2-пиридинил, то есть соединение формулы (1и) может быть представлено формулой (Ιν)

где К_А, К_в, Кс, Μ, η и К₃₃ такие, как определено выше.

В некоторых из этих воплощений 2-пиридинил замещен только одной группировкой К₃₃. Например, в некоторых воплощениях 2-пиридинил замещен только одной группировкой К₃₃, присоединенной к кольцу пиридинила в положении 6, а соединение может быть представлено формулой (Ιχν)

где К_А, К_в, Кс, Μ и К₃₃ такие, как определено выше.

В тех воплощениях, где кольцо А означает 3-пиридинил, соединение формулы (1и) может быть представлено формулой (Ιχ)

где К_А, К_в, К_С, Μ, η и К₃₃ такие, как определено выше.

В некоторых из этих воплощений, где кольцо А означает 3-пиридинил, этот 3-пиридинил замещен только одной группировкой К33. Например, в некоторых воплощениях, когда 3-пиридинил замещен только одной группировкой К₃₃, соединение формулы (Ιχ) может быть представлено формулой (Ιγ)

где К_А, К_в, К_С, Μ и К₃₃ такие, как определено выше.

У соединений формулы (Ιυ), (Ιν), (Ι\ν), (Ιχ) или (Ιγ) - К₃₃ такой, как определено выше. В некоторых

- 21 030604 воплощениях К₃₃ выбран из галогена, С_гС₄-алкила, С₃-С₆-циклоалкила, К₃₄О(СН₂)_Р, К₄₃О(СН₂)_дС(О), и К^ДСО).

В некоторых воплощениях соединений формулы (1и) К_А, К_в и К_с выбраны независимо из Н, галогена, циано и Сх-С₄-алкила; означает прямую связь или С_гС₃-алкилен; η равно 0 или 1; а К₃₃ означает галоген, С_гС₄-алкил, необязательно замещенный К₃₄О, С₃-С₆-циклоалкил, К₃₄О, К₃₇С(О), Ε₃₈Ε₃9N или К4оК4МСО).

В некоторых воплощениях соединений формулы (Го), когда кольцо А означает 4-6-членный гетероциклил, то более предпочтительно кольцо А означает 4-6-членный неароматический, например насыщенный гетероциклил. В некоторых воплощениях гетероциклил является 4- или 5-членным, например 4членным. В некоторых других воплощениях гетероциклил является 5- или 6-членным, например 5членным. В других воплощениях гетероциклил является 6-членным.

Когда кольцо А означает 4-6-членный насыщенный гетероциклил, то данное кольцо предпочтительно содержит 1 или 2 гетероатома в кольце, при этом каждый гетероатом в кольце предпочтительно выбран из N и О.

В некоторых воплощениях кольцо А означает 4-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один атом N и необязательно также один атом О в кольце.

В некоторых воплощениях кольцо А означает 4-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий только один гетероатом в кольце, выбранный из N и О.

В некоторых воплощениях кольцо А означает 4-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий только один гетероатом в кольце, которым является Ν.

Когда кольцо А означает 4-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один N в кольце, то данный N может быть точкой крепления соединительной группировки или же, если он не является точкой прикрепления соединительной группировки то данный N может быть замещен одной группировкой К₃₃ или не замещен (то есть несет атом водорода).

В некоторых воплощениях, когда А означает 4-6-членный гетероциклил, содержащий один N в кольце, соединение формулы (I) может быть представлено формулой (Ιζ)

где К_А, К_в, К_с и такие, как определено выше, Ζι означает (СН₂)_и и Ζ₂ означает (СН₂)_У, где и и ν целые числа от 0 до 4, а и+ν - целое число от 2 до 4; а К₃₃ означает Н или К₃₃, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединений формулы (Ιζ) и и ν оба равны 1. В некоторых воплощениях соединений формулы (Ιζ) и+ν равно 3 или 4. В некоторых из этих воплощений и равно 0, а ν равно 3 или 4. В некоторых других из этих воплощений и равно 1, а ν равно 2 или 3. А в других из этих воплощений и и ν оба равны 2.

У соединений формулы (Ιζ) К₃₃' означает Н или К₃₃, как определено выше. В некоторых воплощениях соединений формулы (Ιζ) К₃₃' означает Сх-С₄-алкил, пиридил, К₃₆3(О)₂ или К₃₇С(О). В некоторых предпочтительных воплощениях К₃₃ означает К₃₇С(О) или К₃₆3(О)₂; например К₃₃ означает К₃₇С(О).

В некоторых воплощениях соединений формулы (Ιο) кольцо А означает 4-6-членный гетероциклил, прикрепленный к соединительной группировке через гетероатом в кольце, который представлен N. Например, в таких воплощениях кольцо А может означать морфолин-4-ил, пирролидин-1-ил или азетидин-1-ил.

В некоторых воплощениях кольцо А означает морфолин-4-ил. В некоторых воплощениях кольцо А означает пирролидин-1-ил.

В некоторых воплощениях, когда кольцо А означает морфолин-4-ил или пирролидин-1-ил, η равно 0. В некоторых воплощениях, когда кольцо А означает морфолин-4-ил или пирролидин-1-ил, означает Сх-С₃-алкилен.

В некоторых воплощениях кольцо А означает азетидин-1-ил. В некоторых воплощениях, когда кольцо А означает азетидин-1-ил, то η равно 2 и оба К₃₃ прикреплены к одному и тому же атому углерода и представлены Е.

В некоторых воплощениях, когда кольцо А означает азетидин-1-ил, означает СгС₃-алкилен.

В некоторых предпочтительных воплощениях, когда кольцо А означает 4-6-членный гетероциклил:

К_А, К_в и Кс выбраны независимо из Н, галогена и С_гС₄-алкила; означает прямую связь или С_гС₃-алкилен;

η - целое число от 0 до 2; и каждый К₃₃ независимо выбран из галогена, С_гС₄-алкила, пиридила и К₃₇С(О).

Когда кольцо А означает С₄-С₆-циклоалкил или С₅-С₆-циклоалкенил, то более предпочтительно это С₄-С₆-циклоалкил. В некоторых воплощениях соединений формулы (Ιο) кольцо А означает С₄-С₆циклоалкил, то есть циклобутил, циклопентил или циклогексил. В таких воплощениях соединение может

- 22 030604 быть представлено формулой (1аа)

где К_А, К_в, К_С, К₃₃ и η такие, как определено выше, а г - целое число от 1 до 3.

У соединений формулы (1аа) группировка такая, как определено выше. В некоторых воплощениях группировка означает прямую связь, С₁-С₃-алкилен или С₁-С₃-алкилен, замещенный С₁-С₄-алкилом, например означает прямую связь или С₁-С₃-алкилен, в частности означает прямую связь, СН₂, СН₂СН₂ или СН₂СН₂СН₂.

В некоторых воплощениях соединений формулы (1аа) означает прямую связь. В некоторых других воплощениях означает С₁-С₃-алкилен, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом, или К₃₂О; в частности, означает С₁-С₃-алкилен, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом, например, означает СН₂, СН₂СН₂ или СН₂СН₂СН₂, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом, в частности, означает СН₂СН₂, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом. В некоторых воплощениях означает СН₂, СН₂СН₂ или СН2СН2СН2.

У соединений формулы (1аа) г - целое число от 1 до 3. В некоторых воплощениях г равно 2 или 3, то есть кольцо А означает циклопентил или циклогексил, например циклогексил. В некоторых других воплощениях г равно 1 или 2, то есть кольцо А означает циклобутил или циклопентил. В некоторых предпочтительных воплощениях г равно 2, то есть кольцо А означает циклопентил.

В некоторых предпочтительных воплощениях соединений формулы (1аа) означает СН₂СН₂, г равно 2, а η- целое число, как определено выше, предпочтительно η равно 0, 1 или 2, например, η равно 0 или 1. В некоторых воплощениях соединений формулы (1аа) η равно 0. В некоторых других воплощениях соединений формулы (1аа) η равно 1, например, η равно 1, а К₃₃ означает К₃₄О, в частности ОН.

В некоторых воплощениях соединений формулы (1аа), когда η равно 2, то к одному и тому же атому углерода в кольце А присоединяются два К₃₃, которые образуют бирадикал -СН₂-Б-СН₂-, где Ь означает СН₂, КН или О, например Б означает КН.

Например, в некоторых воплощениях соединений формулы (1аа) г равно 1, η равно 2, а присутствующие в соединении два К33 присоединяются к одному и тому же атому углерода в кольце и образуют бирадикал СН₂-Б-СН₂. В некоторых из этих воплощений соединение формулы (1аа) может быть представлено формулой (1аЬ)

где К_А, К_А, К_в, К_С, К₃₃, г и Б такие, как определено выше.

В некоторых воплощениях соединений формулы (1аЬ) г равно 1. В некоторых воплощениях соединений формулы (1аЬ) Б означает КН. В некоторых предпочтительных воплощениях соединений формулы (1аЬ) г равно 1 и Б означает КН.

В некоторых воплощениях соединений формулы (1аа)

К_А, К_в и К_С выбраны независимо из Н, галогена, циано, С₁-С₄-алкила, К₁О, К₂С(О), К^ и К^(О)₂; или же один из К_А и К_С вместе с К_в образует бирадикал -(СН₂)_т-, где т - целое число от 3 до 5, а другой из К_А и К_С выбран из Н, галогена, циано, С₁-С₄-алкила, К₁О, К₂С(О), К^ и К^(О)₂;

К₁, К₂, К₃ и К₄ выбраны независимо из С₁-С₄-алкила;

означает прямую связь или С₁-С₃-алкилен, необязательно замещенный С₁-С₄-алкилом;

η - целое число от 0 до 2,

К₃₃ означает ОН или, когда η равно 2, то два К₃₃ присоединяются к одному и тому же атому углерода и образуют бирадикал -СН₂-КН-СН₂-.

У соединений по изобретению любой алкил, входит он в состав функциональной группы или нет, может быть необязательно замещен одним или несколькими Б.

Исследования показали эффективность соединений по изобретению ιη уйго и ίη νίνο на мышах и, хотя соединения были разработаны для ингибирования δ100Α9, но они также могут проявлять активность и к другим белкам δ100. Таким образом, настоящее изобретение касается соединений, которые определены здесь в качестве ингибиторов белков δ100, главным образом, в качестве ингибиторов δ100Α9, и их применения при лечении или профилактике заболеваний, связанных с белками δ100, в особенности заболеваний, связанных с активностью белка δ100Α9.

В частности, настоящее изобретение касается соединений формулы (I), как определено здесь, фармацевтических композиций, содержащих данные соединения, применения таких композиций при терапевтическом лечении заболеваний, выбранных, в частности, из рака, а также аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний, способа лечения таких заболеваний и

- 23 030604 самих соединений для применения при лечении заболеваний, выбранных, в частности, из рака, а также аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний, а также применения данных соединений при изготовлении фармацевтических композиций для лечения таких заболеваний.

Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение в соответствии с формулой (Ι) или его индивидуальный изомер, рацемическую или нерацемическую смесь изомеров либо его фармацевтически приемлемую соль, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым наполнителем, например носителем, а также необязательно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.

Фармацевтическая композиция по изобретению может предназначаться для топического (местного) или системного введения, например для энтерального введения, как-то ректального или перорального введения, либо для парентерального введения млекопитающим (в особенности людям), и содержит терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента, в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем, например, фармацевтически приемлемым носителем. Терапевтически эффективное количество активного ингредиента уже определено выше и зависит, к примеру, от вида млекопитающего, массы тела, возраста, индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических данных, подлежащего лечению заболевания и способа введения.

Для энтерального, например, перорального введения, соединения по изобретению могут быть составлены в самых разнообразных дозовых формах. Фармацевтические композиции и дозовые формы могут содержать соединение или соединения по настоящему изобретению либо их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного компонента. Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми либо жидкими. Препараты в твердом виде включают порошки, таблетки, пилюли, пастилки, капсулы, облатки, свечи и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые также могут действовать в качестве разбавителей, ароматизаторов, солюбилизирующих, смазывающих веществ, суспендирующих веществ, связующих, консервантов, разрыхляющих таблетки веществ или инкапсулирующих материалов. В порошках носителем обычно является мелко измельченное твердое вещество, которое образует смесь с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно смешивают в соответствующей пропорции с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, и запрессовывают до требуемой формы и размера. Подходящие носители включают, без ограничения, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, воск с низкой точкой плавления, масло какао и др. Рецептура активного соединения может включать инкапсулирующий материал в качестве носителя, образующего капсулу, в которой активный компонент, с носителем или без, окружен носителем, который связан с ним.

Другие формы, подходящие для перорального введения, включают препараты в жидком виде, в том числе эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или препараты в твердом виде, которые незадолго до применения должны быть превращены в препараты в жидком виде. Эмульсии могут быть приготовлены в растворах, к примеру, в водных растворах пропиленгликоля, или же могут содержать эмульгаторы, такие, к примеру, как лецитин, сорбитанмоноолеат или гуммиарабик. Водные растворы могут быть получены растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии могут быть получены путем диспергирования мелко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом типа природных или синтетических камедей, смол, метилцеллюлозы, натриевой карбоксиметилцеллюлозы и других хорошо известных суспендирующих веществ. Твердые формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии, которые могут содержать, наряду с активным компонентом, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизирующие вещества и др.

Типичные композиции для ректального введения включают свечи, которые могут содержать, к примеру, подходящий не вызывающий раздражения наполнитель типа масла какао, синтетических сложных эфиров глицерина или полиэтиленгликолей, которые являются твердыми при обычной температуре, но разжижаются и/или растворяются в полости прямой кишки с высвобождением препарата.

Соединения по изобретению также можно вводить парентерально, например, путем ингаляции, инъекции или инфузии, например, путем внутривенной, внутриартериальной, внутрикостной, внутримышечной, внутрицеребральной, интрацеребровентрикулярной, внутрисуставной, внутригрудинной, интратекальной, внутриочаговой, внутричерепной, внутриопухолевой, внутрикожной или подкожной инъекции или инфузии.

Так, для парентерального введения фармацевтические композиции по изобретению могут быть в виде стерильных препаратов для инъекций или вливаний, к примеру, в виде стерильной водной или масляной суспензии. Такая суспензия может быть составлена в соответствии с методами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ (например, Т\уееп 80) и суспендирующих веществ. Стерильные препараты для инъекций или вливаний также могут

- 24 030604 представлять собой стерильные растворы для инъекций или вливаний или суспензии в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Например, фармацевтическая композиция может представлять собой раствор в 1,3-бутандиоле. Другие примеры приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать в композициях настоящего изобретения, включают, без ограничения, маннит, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды суспендирования обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. При получении препаратов для инъекций применимы жирные кислоты типа олеиновой кислоты и её производных глицеридов, равно как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Такие масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель или диспергатор из длинноцепочечного спирта.

Растворы для парентерального введения также могут содержать подходящие стабилизирующие вещества и, при необходимости, буферные вещества. Подходящие стабилизирующие вещества включают такие антиокислители, как бисульфат натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, одни либо в сочетании, лимонную кислоту и её соли и ЭДТА натрия. Парентеральные растворы также могут содержать консерванты, такие как бензалкония хлорид, метил или пропилпарабен и хлорбутанол.

Для ингаляции или назального введения подходят фармацевтические композиции в виде частиц, аэрозолей, порошков, дисперсий или капелек, например, со средним размером около 10 мкм в диаметре или меньше. Например, композиции для ингаляции могут быть получены в виде растворов в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, усилителей всасывания для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих веществ, известных в данной области.

Фармацевтические композиции по изобретению также можно вводить топически, на кожу или на слизистую оболочку. Для местного нанесения фармацевтическая композиция может представлять собой, например, лосьоны, гели, пасты, настойки, трансдермальные пластыри, гели для доставки через слизистую оболочку. Композиция может быть составлена в виде соответствующей мази, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для топического введения соединений по изобретению включают, без ограничения, минеральное масло, вазелиновое масло, бесцветный вазелин, пропиленгликоль, соединения полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. С другой стороны, фармацевтическая композиция может быть составлена в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают, без ограничения, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск из цетиловых эфиров, цетостеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции по изобретению также можно вводить топически в нижнюю часть кишечника в виде ректальных свечей или в виде соответствующей клизмы.

Подходящие фармацевтические наполнители, например, носители, и методы приготовления фармацевтических дозовых форм описаны в КепипдЮпН РЬагтасеиЬса1 8с1спсс5. Маск РиЬНкЫпц сотрапу, стандартном справочнике в области составления лекарственных форм.

Фармацевтические композиции могут содержать от 1 до 95%, предпочтительно от 20 до 90% соединения формулы (I), вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым наполнителем. В общем, соединения по изобретению должны вводиться в терапевтически эффективном количестве любым из принятых способов введения средств с аналогичными свойствами. Подходящие суточные дозы обычно составляют от 1 до 1000 мг, например, 1-500 мг в день или 1-50 мг в день, в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраст и состояние здоровья пациента, активность используемого соединения, способ и форма введения и показание, для которого предназначено введение, и пр. Рядовой специалист в области лечения таких заболеваний, без излишнего экспериментирования и полагаясь на собственные знания и содержание настоящей заявки, сможет установить терапевтически эффективное количество соединений настоящего изобретения для данного заболевания. Соединения по изобретению можно вводить в виде лекарственных форм, включая те, что подходят для энтерального или парентерального введения. Предпочтительным способом введения в общем является пероральный с использованием удобного режима ежедневной дозировки, которую можно корректировать в зависимости от степени тяжести заболевания.

В соответствии с одним аспектом, настоящее изобретение касается способа лечения заболеваний, которые реагируют на ингибирование представителей семейства белков §100, например, §100А9, как-то рака, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний или нейродегенеративных заболеваний, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли теплокровным животным, например, людям, нуждающимся в таком лечении.

В некоторых воплощениях заболеванием, которое лечат в соответствии с настоящим изобретением, является рак, например такой рак, как определено выше.

В некоторых других воплощениях заболеванием, которое лечат в соответствии с настоящим изо- 25 030604 бретением, является аутоиммунное заболевание, например, такое аутоиммунное заболевание, как определено выше.

В некоторых других воплощениях заболеванием, которое лечат в соответствии с настоящим изобретением, является воспалительное заболевание, например такое воспалительное заболевание, как определено выше.

В некоторых других воплощениях заболеванием, которое лечат в соответствии с настоящим изобретением, является нейродегенеративное заболевание, например такое нейродегенеративное заболевание, как определено выше.

Получение соединений по настоящему изобретению находится в компетенции рядовых специалистов в данной области. Например, соединение формулы (I) может быть получено при последовательности реакций, приведенной в общем виде на схеме реакций 1. Так, в общем способе получения соединений формулы (I), как определено здесь, сначала первичный амид 1 подвергают реакции с алкил-3,3,3трифтор-2-оксопропаноатом 2, где К' означает алкильную группу, например С₁-С₃-алкильную группу типа метила, в присутствии органического основания, например, пиридина или триэтиламина, в подходящей среде растворителя, например, ΌΜΕ, ИМ8О или Ν-метилпирролидина, с последующим добавлением реагента типа тионилхлорида или оксалилхлорида, получая промежуточный ацилимин общей формулы 3.

Затем ацилимин 3 подвергают реакции с аминобензимидазолом 4 в подходящей среде растворителя, например, ΌΜΕ, ИМ8О или Ν-метилпирролидина, получая соединение формулы (I), где К_А, К_в, К_С, К₃₃, η, и кольцо А такие, как определено выше.

Следующие примеры позволят специалистам в данной области более четко понять и применить на практике настоящее изобретение. Однако эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения, а только как иллюстрирующие и представляющие его.

Примеры

Весь использовавшийся пиридин был безводным (хранился в атмосфере азота над активированными молекулярными ситами на 4А).

Весь использовавшийся ΌΜΕ был безводным (хранился в атмосфере азота над активированными молекулярными ситами на 4А).

Все наименования молекул составляли с помощью Магут8ке1сЕ 14.10.27.0.

Использовали следующие методы ПРЕС:

Метод А при низком рН означает очистку методом НРЬС с использованием подвижной фазы, состоящей из 0,2% муравьиной кислоты в градиенте 0-100% ΜеСN в воде. Неподвижная фаза состояла из колонки ^а!ег§ 8ιιπΠιό С18, размер частиц 10 мкм, 30 х100 мм.

Метод В при низком рН означает очистку методом НРЬС с использованием подвижной фазы, состоящей из 0,1% муравьиной кислоты в градиенте 0-100% ΜеСN в воде. Неподвижная фаза состояла из колонки ^а!ег§ 8ιιπΠιό С18, размер частиц 5 мкм, 19 х100 мм.

При высоком рН означает очистку методом НРЬС с использованием подвижной фазы, состоящей из 0,2% водного раствора аммиака в градиенте 5-100% ΜеСN в воде. Неподвижная фаза состояла из колонки ^а!ег§ Х-Ъпбде С18, размер частиц 10 мкм, 30х 100 мм.

Нейтральный означает очистку методом ПРЕС с использованием подвижной фазы (без модификатора), состоящей из градиента 10-100% ΜеСN в воде. Неподвижная фаза состояла из колонки ^а!ег§ 8ιιπΠιό С18, размер частиц 10 мкм, 30x100 мм.

8ТС-хроматографию проводили с использованием колонки СЫга1рак АИ-Н с подвижной фазой из сверхкритического СО₂ и МеОН, содержащей 0,1% муравьиной кислоты.

Микроволновые реакции проводили с использованием микроволнового прибора СЕМ Ихзсоуег, Вю1аде ШНа^г^ или Ас^уе^.

Термин промежуточный ацилимин относится к продукту реакции между первичным амидом (ΚΕΌΝΙ1₂) и алкил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноатом.

- 26 030604

Общая формула:

οΨ а1ку1

О .

Например, продукт реакции между бензамидом и метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноатом, то есть метил-(22)-2-{[(2)-бензоил]имино}-3,3,3-трифторпропаноат, считается промежуточным ацилимином.

Промежуточное соединение 1. (2)-Метил-2-(бензоилимино)-3,3,3-трифторпропаноат.

В раствор бензамида (3,00 г, 24,8 ммоль) в ЭМР (60 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли пиридин (2,00 мл, 24,8 ммоль), а затем по каплям метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (3,86 г, 24,8 ммоль) и перемешивали раствор в течение 1 ч. Опять добавляли метил-3,3,3-трифтор-2оксопропаноат (1,53 г) и перемешивали реакционную смесь еще 2 ч. Полученный раствор охлаждали до 0°С в атмосфере азота, а затем добавляли тионилхлорид (1,80 мл, 24,8 ммоль) и перемешивали раствор еще 2 ч при 0°С. Реакционную смесь упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой диоксида кремния, используя в качестве элюента этилацетат, и получали указанное соединение (5,47 г, 85%); при М§ наблюдался аддукт с МеОН: т/ζ = 291,8 (МН)+.

Наблюдавшийся при М§ аддукт с МеОН:

Промежуточное соединение 2. №[4-Оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(8),6,9,11 -тетр аен-3 - ил] проп-2 -енамид

В раствор акриламида (1,00 г, 14,1 ммоль) в безводном ΌΜΡ (25 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли пиридин (1,13 мл, 14,1 ммоль), а затем метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (1,45 мл, 14,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем по каплям добавляли тионилхлорид (1,02 мл, 14,1 ммоль). Раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой диоксида кремния, элюируя с помощью ЕЮАс (100 мл), а фильтрат упаривали. Остающийся в остатке промежуточный ацилимин растворяли в безводном ΌΜΡ (20 мл) и добавляли 2-аминобензимидазол (1,87 г, 14,1 ммоль) и триэтиламин (1,87 мл, 14,1 ммоль) в атмосфере азота. Раствор перемешивали 16 ч при комнатной температуре, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (25 мл) и промывали водой (25 мл) и насыщенным раствором №С1 (25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-5% МеОН в ЭСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (1,05 г, 24%); т/ζ = 311,0 (МН)+.

Промежуточное соединение 3. 3-Циклопентилпропанамид.

Раствор 3-циклопентилпропаноил хлорида (5,00 г, 31,1 ммоль) в безводном ТНР (40 мл) по каплям, в течение 30 мин, вносили в водный раствор аммиака (9,35 мл, 93,4 ммоль) и ТНР (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. Раствор доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали и распределяли между водой (50 мл) и ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические фазы сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали, получая 3-циклопентилпропанамид в виде белого твердого вещества (3,95 г, 90%);

¹Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 0,97-1,11 (т, 2Н), 1,39-1,50 (т, 2Н), 1,50-1,62 (т, 4Н), 1,63-1,76 (т, 3Н), 2,11-2,20 (т, 2Н), 5,47 (з, 1Н), 5,76 (з, 1Н).

Промежуточное соединение 4. (2)-Метил-2-((3-циклопентилпропаноил)имино)-3,3,3-трифторпропаноат

Использовали процедуру получения (2)-метил-2-(бензоилимино)-3,3,3-трифторпропаноата за исключением того, что вместо бензамида использовали 3-циклопентилпропанамид. Не было необходимости в дополнительном внесении метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноата. Элюентом служил 50-100% ЕЮАс в гептане (66%); при М§ наблюдался аддукт с Н₂О: т/ζ = 296,1 (М-1)^-.

Промежуточное соединение 5. (2)-Метил-3,3,3-трифтор-2-((3-фенилпропаноил)имино)пропаноат

Использовали процедуру получения (2)-метил-2-(бензоилимино)-3,3,3-трифторпропаноата за исключением того, что вместо бензамида использовали 3-фенилпропанамид. Не было необходимости в дополнительном внесении метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноата; (99%); при М§ наблюдался аддукт с Н₂О: т/ζ = 306,1 (МН)+.

Наблюдавшийся при М§ аддукт с Н₂О:

- 27 030604

Промежуточное соединение 6. 3-(2-Хлорфенил)пропанамид

В раствор 3-(2-хлорфенил)пропановой кислоты (1,0 г, 5,42 ммоль) в ЭСМ (100 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли тионилхлорид (0,39 мл, 5,42 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в безводном ТНР (10 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям в атмосфере азота добавляли 7М раствор аммиака в метаноле (1,55 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным водным NаΗСΟз (2x25 мл) и насыщенным раствором ΝαΟ (25 мл). Органическую фазу сушили (М§§О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (530 мг, 53%); т/ζ = 183,9, 185,9 (МН)+.

Промежуточное соединение 7. ^[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]проп-2-енамид

В раствор акриламида (1,00 г, 14,1 ммоль) в ΌΜΡ (25 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (1,45 мл, 14,1 ммоль), а затем пиридин (1,13 мл, 14,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем охлаждали до 0°С. В раствор по каплям добавляли тионилхлорид (1,02 мл, 14,1 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали еще 24 ч, а затем упаривали. Промежуточный ацилимин растворяли в ΌΜΡ (25 мл) и добавляли триэтиламин (1,87 мл, 14,1 ммоль) и 5,6-диметил-1Н-1,3бензодиазол-2-амин (2,27 г, 14,1 моль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали 5 ч при комнатной температуре, а затем упаривали. Остаток растворяли в ϋί'.'Μ (100 мл) и промывали водой (2x100 мл). Органическую фазу сушили ^дЗОД фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-5% ΜеΟΗ в ОСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (1,30 г, 27%); т/ζ = 339,0 (ΜΗ)+.

Промежуточное соединение 8. 6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-карбоксамид

В раствор 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (1,00 г, 4,52 ммоль) в ЭСМ (50 мл) и ΌΜΡ (0,1 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли по каплям тионилхлорид (328 мкл, 4,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в безводном ТНР (25 мл), охлаждали до 5°С и добавляли избыток водного раствора аммиака. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали еще 3 часа. Смесь экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл), а объединенные органические фазы промывали насыщенным водным NаΗСΟз (50 мл) и насыщенным раствором ΝαΟ (50 мл). Органическую фазу сушили ^дЗОД фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (798 мг, 80%); т/ζ = 221,0 (ΜΗ)+.

Промежуточное соединение 9. 5,6-Дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин.

Указанное соединение получали в соответствии с Ιηΐ. Αρρί. Νο. РСТ/ИЗ2007/020982 (РиЫ. Νο. ΜΟ2008042282) (с количественным выходом); т/ζ = 201,8, 203,9 (ΜΗ)+.

Промежуточное соединение 10. трет-Бутил-6-карбамоил-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат.

В раствор 2-[(трет-бутокси)карбонил]-2-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоновой кислоты (700 мг, 2,90 ммоль) в ϋί'.'Μ (100 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли триэтиламин (386 мкл, 2,90 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям хлор(этокси)метанон (304 мкл, 3,19 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли водный раствор аммиака (290 мкл, 2,90 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (100 мл) и промывали водой (3x50 мл) и 10% водным NаΗСΟз (50 мл). Органическую фазу сушили ^дЗОД фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (601 мг, 86%); т/ζ = 184,9 (ΜΗ-ΐυ)*.

Промежуточное соединение 11. трет-Бутил-6-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат.

В раствор трет-бутил-6-карбамоил-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (515 мг, 2,14 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли пиридин (173 мкл, 2,14 ммоль) и метил3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (669 мг, 4,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям тионилхлорид (156 мл, 2,14 ммоль) и перемешивали раствор при 0°С в течение 1 ч, после чего упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ^СΜ/^ΜР (10:1), а фильтрат упаривали. Остающийся в остатке промежуточный ацилимин растворяли в ΌΜΡ (20 мл) в атмосфере азота. В раствор добавляли 5,6дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (325 мг, 1,61 ммоль) и триэтиламин (285 мкл, 2,14 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (3x50 мл) и насыщенным раствором ΝαΟ (2x50 мл). Органическую фазу сушили ^дЗОД фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, элюируя 0-7% ΜеΟΗ в ^СΜ. получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (411 мг, 35%); т/ζ 491,8, 493,8 (МН-'Би)'.

- 28 030604

Промежуточное соединение 12. 3-(2,б-Дихлорфенил)пропанамид.

В раствор 3-(2,б-дихлорфенил)пропановой кислоты (1,00 г, 4,59 ммоль) в ЭСМ (20 мл) с перемешиванием добавляли по каплям тионилхлорид (1,б7 мл, 23,0 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЭСМ (10 мл) и охлаждали до 0°С. Через реакционную смесь пропускали газообразный аммиак в течение 10 мин. Реакционную смесь упаривали и разбавляли водой (10 мл). Полученное белое вещество собирали фильтрованием и высушивали, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (700 мг, 70%); тА= 218,3, 220,3 (МН)+.

Промежуточное соединение 13. б-(Циклогексиламино)пиридин-3-карбоксамид.

В раствор б-хлорпиридин-3-карбоксамида (1,00 г, б,40 ммоль) в ΝΜΡ (5 мл), в микроволновом флаконе, добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,19 мл, 12,8 ммоль) и циклогексиламин (2,93 мл, 25,б ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновке при 200°С в течение 1 ч и упаривали. Остаток очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 2% МеОН в ЭСМ, получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (350 мг, 25%); т/ζ = 220,2 (МН)'.

Промежуточное соединение 14. 3-(Пиридин-3-ил)пропанамид

В раствор 3-(пиридин-3-ил)пропионовой кислоты (500 мг, 3,27 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при 0°С добавляли по каплям оксалилхлорид (0,84 мл, 9,81 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЭСМ (15 мл), охлаждали до 0°С и пропускали через раствор газообразный аммиак в течение 15 мин. Затем реакционную смесь упаривали, а полученное белое вещество растирали в воде (8 мл). Твердое вещество отфильтровывали и высушивали под вакуумом, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (200 мг, 40%); т/ζ = 151,2 (МН)+.

Промежуточное соединение 15. 4-(Пирролидин-1-ил)бутанамид.

В этил-4-(пирролидин-1-ил)бутаноат, полученный в соответствии с Ιηί. Арр1. Νο. РСТ/И82009/050797 (РиЫ. Νο. \7О 2010009290) (1,00 г, 5,40 ммоль), в запаянной пробирке, добавляли водный раствор аммиака (303 мкл, 1б,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч, а затем упаривали. Остаток очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 5% МеОН в ЭСМ, получая указанное соединение в виде бесцветного масла (750 мг, 89%);

¹Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-Э.) δ 1,57-1,72 (т, 8Н), 2,01-2,09 (т, 2Н), 2,28-2,3б (т, 2Н), 2,50-2,58 (т, 2Н), б,б8 (5, 1Н), 7,20 (5, 1Н).

Промежуточное соединение 1б. Этил-4-(морфолин-4-ил)бутаноат.

В раствор этил-4-бромбутаноата (2,93 мл, 20,0 ммоль) в толуоле (30 мл) с перемешиванием добавляли морфолин (7,14 мл, 80,0 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Полученное белое вещество извлекали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром (100 мл). Фильтрат упаривали, получая указанное соединение в виде желтого масла (3,20 г, 78%);

¹Н-ЯМР (400 МГц, ПМ%О-с1_б) δ 1,17 (1, 3Н), 1,б2-1,70 (т, 2Н), 2,21-2,32 (т, 8Н), 3,51-3,57 (т, 4Н), 4,03 (ф 2Н).

Промежуточное соединение 17. 4-(Морфолин-4-ил)бутанамид

В этил-4-(морфолин-4-ил)бутаноат (700 мг, 3,30 моль) добавляли водный раствор аммиака (4 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь упаривали и подвергали азеотропной перегонке с толуолом, получая указанное соединение в виде желтого полутвердого вещества (410 мг, б5%);

¹Н-ЯМР (400 МГц, :ЭМ8О-а_б) δ 1,б2-1,70 (т, 2Н), 2,21-2,32 (т, 8Н), 3,51-3,57 (т, 4Н), 7,22 (5, 2Н).

Промежуточное соединение 18. Этил-2-[(5,б-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)амино]-3,3,3трифтор-2-[3-(морфолин-4-ил)пропанамидо]пропаноат

В раствор 3-(морфолин-4-ил)пропанамида, полученного в соответствии с литературой (Уои е( а1., 2008), (500 мг, 3,1б ммоль) в ЭМР (5 мл) добавляли этил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (419 мкл, 3,1б ммоль) и пиридин (2б9 мкл, 3,1б ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона, а затем в раствор по каплям добавляли тионилхлорид (230 мкл, 3,1б ммоль). Перемешивание продолжали еще 24 ч, а затем реакционную смесь упаривали. Полученный ацилимин растворяли в ЭМР (5 мл), а затем вносили в раствор 5,б-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (б15 мг, 3,05 ммоль) в ЭМР (5 мл). Добавляли триэтиламин (422 мкл, 3,05 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1б ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором Ναί',Ί (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x35 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили (Яа₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 2% МеОН в ЭСМ, получая указанное соединение в виде коричневого масла (427 мг, 1%); т/ζ = 512,5 (МН)+.

Промежуточное соединение 19. трет-Бутил-2-(2-карбамоилэтил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор 3-{1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-2-ил}пропановой кислоты (200 мг, 0,78 ммоль) в хлороформе (20 мл) с перемешиванием добавляли триэтиламин (108 мкл, 0,78 ммоль) и изобутил- 29 030604 хлорформиат (93 мкл, 0,78 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем пропускали через реакционную смесь газообразный аммиак в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли ОСМ и промывали 5% водным NаНСΟ₃ и 1М водным НС1. Органическую фазу сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 2% МеОН в ΌΟΜ, получая указанное соединение в виде бесцветного масла (110 мг, 55%);

¹Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-б₆) δ 1,16-1,26 (т, 1Н), 1,37 (5, 9Н), 1,43-1,64 (т, 6Н), 1,80-2,04 (т, 3Н), 2,73 (б, 1Н), 3,80 (б, 1Н), 4,07 (5, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 7,24 (5, 1Н).

Промежуточное соединение 20. трет-Бутил-4-(карбамоилметил)пиперидин-1-карбоксилат.

Использовали процедуру получения трет-бутил-2-(2-карбамоилэтил)пиперидин-1-карбоксилата за исключением того, что вместо 3-{1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-2-ил}пропановой кислоты использовали 2-{1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил}уксусную кислоту (72%);

¹Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 0,90-1,04 (т, 2Н), 1,37 (5, 9Н), 1,52-1,64 (т, 2Н), 1,72-1,84 (т, 1Н), 1,90-2,00 (т, 2Н), 2,66 (5, 2Н), 3,87 (б, 2Н), 6,75 (5, 1Н), 7,24 (5, 1Н).

Промежуточное соединение 21. 1Н,5Н,6Н,7Н-Индено[5,6-б]имидазол-2-амин

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 2,3-дигидро-1Н-инден-5,6-диамин (количественный выход); т/ζ = 173,9 (МН)'.

Промежуточное соединение 22. 4,5-Диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин.

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 3,4-диметилбензол-1,2-диамин (83%); т/ζ = 162,0 (МН)+.

Промежуточное соединение 23. 4-Метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 3-метилбензол-1,2-диамин (количественный выход); т/ζ = 148,0 (МН)+.

Промежуточное соединение 24. 4,5-Дифтор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 3,4-дифторбензол-1,2-диамин (60%); т/ζ = 170,0 (МН)^'.

Промежуточное соединение 25. 3,4-Дихлорбензол-1,2-диамин

В раствор 2,3-дихлор-6-нитроанилина, полученного описанным в литературе способом (Сайа е1 а1., 2007), (1,08 г, 5,21 ммоль) в МеОН (4,40 мл) добавляли раствор хлорида олова(11) дигидрата (4,71 г, 20,87 ммоль) в концентрированной НС1 (6,60 мл).

Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали до половины объема, подщелачивали 5М водным №ЮН, разбавляли ЕЮАс (20 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученный осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат промывали насыщенным раствором №-Ю1 (20 мл), сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали, получая требуемый продукт в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,87 г, 94%); т/ζ = 176,9, 178,9 (МН)'.

Промежуточное соединение 26. 4,5-Дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 3,4-дихлорбензол-1,2-диамин (48%); т/ζ = 201,9,

203,9 (МН)^'.

Промежуточное соединение 27. 4-Хлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 3-хлорбензол-1,2-диамин (полученный в соответствии со способом, описанным в Ιηί. Арр1. Νο. РСТ/υδ 2008/003935 (РиЬ. Νο. \УО 2008118454)) (57%); т/ζ = 167,9, 169,9 (МН)+.

Промежуточное соединение 28. 4-Хлор-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-амин

В раствор 2-хлорпиридин-3,4-диамина (0,92 г, 6,42 ммоль) в ΌΟΕ (36 мл) по каплям добавляли этил-Ы-карботиоилкарбамат (0,83 мл, 7,1 ммоль) в атмосфере азота. Через 10 мин добавляли ЕЭС-НС1 (1,35 г, 7,1 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (5,60 мл, 32,1 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в 1М водном №ЮН (50 мл), промывали ОСМ (2x40 мл) и нейтрализировали 1М НС1. Полученный осадок собирали фильтрованием и растирали в ОСМ. Карбамат суспендировали в ЕЮН (10 об.) и добавляли 2М водный №ЮН (3 экв.). Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 8 ч. Реакционную смесь упаривали, растворяли в воде, нейтрализировали 3М НС1(ац), экстрагировали смесью пропан-2-ол/ хлороформ (3x50 мл), сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (0,43 г, 40%). т/ζ = 168,9, 170,9 (МН)+.

Промежуточное соединение 29. 4,6-Дифтор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того,

- 30 030604 что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 3,5-дифторбензол-1,2-диамин (48%); т/ζ = 169,9 (МН)+.

Промежуточное соединение 30. Оксан-4-карбоксамид.

В раствор оксан-4-карбоновой кислоты (800 мг, 6,15 ммоль) в хлороформе (5 мл) с перемешиванием добавляли по каплям триэтиламин (1,28 мл, 9,22 ммоль) и изобутил-хлорформиат (884 мкл, 7,37 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем через раствор пропускали газообразный аммиак в течение 15 мин. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в смеси пропан-2-ол/хлороформ (1:4, 25 мл) и промывали водой, 5% водным NаНСО₃, а затем 1М водным НС1. Органическую фазу сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ОСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (1,20 г, 91%);

¹Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 1,44-1,63 (т, 4Н), 2,23-2,34 (т, 1Н), 3,27 (1ф 2Н), 3,82 (ййй, 2Н), 6,75 (5, 1Н), 7,22 (5, 1Н).

Промежуточное соединение 31. №[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]проп-2-енамид.

В раствор проп-2-енамида (170 мг, 2,38 ммоль) в ΌΜΡ (8 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (400 мкл, 3,96 ммоль) и пиридин (190 мкл, 2,38 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли по каплям тионилхлорид (180 мкл, 2,38 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ОСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ЭМЕ (6 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 5,6-дихлор-1Н-1,3бензодиазол-2-амина (400 мг, 1,98 ммоль) в ОМЕ (8 мл), а затем добавляли триэтиламин (320 мкл, 2,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (25 мл) и промывали водой (30 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (20 мл), а объединенные органические экстракты промывали 10% лимонной кислотой (2x15 мл), насыщенным раствором №Ю1 (25 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растирали в ОСМ и очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-10% МеОН в ОСМ, получая указанное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (41 мг, 5%); т/ζ = 378,8, 380,8 (МН)^'.

Промежуточное соединение 32. 6-[(2-Метоксиэтил)(метил)амино]пиридин-2-карбоксамид.

В раствор 6-фторпиридин-2-карбоксамида (500 мг, 3,57 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) добавляли (2метоксиэтил)(метил)амин (636 мг, 7,14 ммоль) и К₂СО₃ (1,23 г, 8,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Еще добавляли (2-метоксиэтил)(метил)амин (636 мг, 7,14 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С еще в течение 7 ч. Затем реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл) и промывали водой (3x50 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (3x50 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (580 мг, 78%); т/ζ 210,0 (МН)'.

Промежуточное соединение 33. трет-Бутил-3-карбамоил-3-фторазетидин-1-карбоксилат

В раствор 1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-фторазетидин-3-карбоновой кислоты, полученной описанным в литературе способом (Еаннпд Ζΐιιιαηΐί БНепсрпд, 102731362, 17 Ос! 2012), (1,00 г, 4,56 ммоль) в ОСМ (70 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли ЭМЕ (200 мкл, 2,60 ммоль) и оксалилхлорид (490 мкл, 5,70 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем в раствор по каплям добавляли водный раствор аммиака (2,28 мл, 22,81 ммоль). После перемешивания еще 30 мин при 0°С реакционную смесь доводили до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли водой (30 мл). Органическую фазу промывали водой (3x30 мл), сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (990 мг, 99%); т/ζ = 162,9 (МН-!Ви)+.

Промежуточное соединение 34. 3-Циклобутилпропанамид

В раствор 3-циклобутилпропановой кислоты (984 мг, 7,67 ммоль) в ОСМ (50 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли по каплям триэтиламин (1,00 мл, 7,67 ммоль) и этил-хлорформиат (731 мкл, 7,67 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли водный раствор аммиака (769 мкл, 7,67 ммоль) при 0°С и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ (50 мл), экстрагировали водой (3x100 мл) и 10% водным NаНСО₃ (100 мл). Объединенные водные фазы подкисляли 10% лимонной кислотой (10 мл), а затем экстрагировали ОСМ (3x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (548 мг, 56%); т/ζ = 128,0 (МН)+.

Промежуточное соединение 35. 3-(3,4,5-Триметоксифенил)пропанамид.

В раствор 3-(3,4,5-триметоксифенил)пропановой кислоты (1,00 г, 4,16 ммоль) в ОСМ (20 мл) с перемешиванием в атмосфере аргона добавляли по каплям ОМЕ (80 мкл, 1,04 ммоль) и оксалилхлорид (719

- 31 030604 мкл, 8,32 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и оставляли на 3 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЭСМ и охлаждали до 0°С, а полученный раствор насыщали газообразным аммиаком. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем упаривали. Остаток разбавляли водой, а образовавшийся осадок собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (690 мг, 66%);

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆) δ 2,35 (!, 2Н), 2,74 (!, 2Н), 3,62 (5, 3Н), 3,75 (5, 6Н), 6,53 (5, 2Н), 6,78 (5, 1Н), 7,30 (5, 1Н).

Промежуточное соединение 36. 3-Метансульфонилбензамид

В раствор 3-метансульфонилбензоевой кислоты (1,50 г, 7,49 ммоль) в ЭСМ (7 мл) с перемешиванием в атмосфере аргона добавляли по каплям ΌΜΡ (144 мкл, 1,87 ммоль) и оксалилхлорид (1,29 мл, 14,98 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и оставляли на 3 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ТНР и охлаждали до 0°С, а полученный раствор насыщали газообразным аммиаком. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем упаривали. Остаток разбавляли смесью МеОН/ОСМ, а образовавшийся осадок собирали фильтрованием. Фильтрат упаривали, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (750 мг, 42%); т/ζ = 200,3 (МН)'.

Промежуточное соединение 37. 4-Бром-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 3-бромбензол-1,2-диамин (62%); т/ζ = 211,8,

213.8 (МН)+.

Промежуточное соединение 38. 2-Амино-5-хлор-1Н-1,3-бензодиазол-4-карбонитрил

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 2,3-диамино-6-хлорбензонитрил (полученный описанным в литературе способом: РСТ Ιη!. Арр1., 2003/051277, 26 1ип 2003) (60%); т/ζ = 192,9, 194,9 (МН)^'.

Промежуточное соединение 39. 4-Фтор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 3-фторбензол-1,2-диамин (полученный описанным в литературе способом: РСТ Ιη!. Арр1., 2002/008224, 31 1аи 2002) (43%); т/ζ = 151,9 (МН)'.

Промежуточное соединение 40. 4,6-Диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 3,5-диметилбензол-1,2-диамин (полученный описанным в литературе способом: РСТ Ιη!. Арр1., 2003/008413, 30 Τιη 2003) (количественный выход); т/ζ = 162,0 (МН)+.

Промежуточное соединение 41. 4-Хлор-5-фтор-ЗН-1,3-бензодиазол-2-амин

Раствор ΕγΟΝ (198 мг, 1,87 ммоль) в ΜеСN (2 мл) с перемешиванием вносили по каплям в раствор 3-хлор-4-фторбензол-1,2-диамина, полученного описанным в литературе способом: ОпеШа1 1оита1 о£ Сйет15(гу, 2007, 23, 571-576; (300 мг, 1,87 ммоль), в смеси ΜеСN/Н₂Θ (11:1, 8 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным NаНСΘз (30 мл). Осадок удаляли фильтрованием, а фильтрат упаривали. Остаток разбавляли водой (30 мл), обрабатывали ультразвуком, фильтровали и промывали водой, получая указанное соединение в виде оранжево-коричневого твердого вещества (110 мг, 32%); т/ζ = 185,9, 187,9 (МН)'.

Промежуточное соединение 42. 5-Хлор-4-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 4-хлор-3-метилбензол-1,2-диамин (полученный описанным в литературе способом: и.8. Ра!. Арр1. РиЫ, 20060111416, 25 Мау 2006) (99%); т/ζ = 181,9,

183.9 (МН)+.

Промежуточное соединение 43. 4-Хлор-3-фторбензол-1,2-диамин

В микроволновый флакон вносили 1,3-дихлор-2-фтор-4-нитробензол (2,00 г, 9,52 ммоль), фенилметанамин (4,17 мл, 38,1 ммоль) и ТНР (20 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновке при 80°С в течение 3 ч, после чего упаривали. Остаток растворяли в Е!ОАс (40 мл) и промывали 0,5М НС1 (20 мл), а затем насыщенным раствором №С1 (20 мл). Органическую фазу сушили Ща₂8О₄), фильтровали и упаривали.

Остаток растворяли в МеОН (15 мл), а колбу откачивали и продували азотом (х3). В раствор с перемешиванием добавляли 10% Рб/С (60 мг, 0,06 ммоль). Колбу откачивали и продували азотом (х3), а затем откачивали и продували водородом (х3). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь фильтровали через целит, промывали Е!ОН и упаривали, получая неочищенный продукт в виде коричневого вещества. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 20-60% ЕЮАс в гептане, получая указанное соединение в виде красновато-коричневого твердого вещества (655 мг, 72%); т/ζ = 160,9, 162,9 (МН)'.

Промежуточное соединение 44. 5-Хлор-4-фтор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того,

- 32 030604 что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 4-хлор-3-фторбензол-1,2-диамин (99%); т/ζ = 185,9, 187,9 (МН)+.

Промежуточное соединение 45. 2-Фтор-3-метокси-6-нитроанилин.

В микроволновый флакон вносили 2,3-дифтор-1-метокси-4-нитробензол (1,00 г, 5,29 ммоль) и 7М аммиак в МеОН (15 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновке при 80°С в течение 40 мин, после чего упаривали. Остаток разбавляли ЫОАс (30 мл) и промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (30 мл). Органическую фазу сушили (Ν;·ι₂δΟ₄). фильтровали и упаривали, получая указанный продукт в виде желтого твердого вещества (0,97 г, 99%); т/ζ = 186,9 (МН)'.

Промежуточное соединение 46. 3-Фтор-4-метоксибензол-1,2-диамин.

В колбу вносили 2-фтор-3-метокси-6-нитроанилин (0,97 г, 5,26 ммоль) и МеОН (25 мл), а затем откачивали и продували азотом (х3). В раствор с перемешиванием добавляли 10% Ρά/С (112 мг, 0,11 ммоль). Колбу откачивали и продували азотом (х3), а затем откачивали и продували водородом (х3). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МеОН и упаривали, получая указанное соединение в виде коричневого твердого вещества. (822 мг, 97%); т/ζ = 157,0 (МН)+.

Промежуточное соединение 47. 4-Фтор-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин

В раствор 3-фтор-4-метоксибензол-1,2-диамина (820 мг, 5,25 ммоль) с перемешиванием добавляли по каплям раствор ΕγΟΝ (640 мг, 6,04 ммоль) в МеСN (2 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь упаривали. Остаток разбавляли насыщенным водным NаΗСΟз (20 мл) и обрабатывали ультразвуком. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой, получая указанное соединение в виде красного твердого вещества (970 мг, количественный выход); т/ζ = 182,0 (МН)'.

Промежуточное соединение 48. 7-(Трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин

В раствор 3-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (700 мг, 3,97 ммоль) в смеси МеС'.%/вода (5:1, 14 мл) с перемешиванием по каплям добавляли 5М раствор ΕγΟΝ в МеСN (0,87 мл, 4,35 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 14 ч реакционную смесь разбавляли насыщенным водным NаΗСΟз (10 мл). Осадок собирали фильтрованием и промывали водой (20 мл) и диэтиловым эфиром (40 мл), получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (540 мг, 66%); т/ζ = 202,1 (МН)'.

Промежуточное соединение 49. 4-(Метилсульфанил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 3-(метилсульфанил)бензол-1,2-диамин (полученный описанным в литературе способом: 1. Меб. СЬет. 2005, 48, 8253-8260) (99%); т/ζ = 178,0 (МН)'.

Промежуточное соединение 50. (4§)-4-Бензил-3-(3-циклопентилпропаноил)-1,3-оксазолидин-2-он.

В раствор (4§)-4-бензил-1,3-оксазолидин-2-она (1,00 г, 5,64 ммоль) в безводном ТНЕ (50 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли по каплям 2,5М н-бутиллитий в гексане (2,26 мл, 5,65 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем по каплям добавляли 3-циклопентилпропаноилхлорид (864 мкл, 5,64 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали еще 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным МН₄С1 (25 мл) при 0°С, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали ЫОАс (3х30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 33% ЕЮАс в гептане, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (1,55 г, 90%); т/ζ = 302,0 (МН)+.

Промежуточное соединение 51. (4§)-4-Бензил-3-[(2§)-2-(циклопентилметил)пропаноил]-1,3-оксазолидин-2-он.

В раствор (4§)-4-бензил-3-(3-циклопентилпропаноил)-1,3-оксазолидин-2-она (1,50 г, 4,98 ммоль) в безводном ТНЕ (60 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли по каплям 1М №НМЭ8 в ТНЕ (7,47 мл, 7,47 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем по каплям добавляли йодметан (930 мкл, 14,93 ммоль). Через 3 ч при -78°С реакционную смесь доводили до комнатной температуры. После перемешивания еще 2 ч реакционную смесь гасили насыщенным водным МН₄С1 при 0°С. После доведения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3х50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №Ю1 (50 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-40% ЕЮАс в гептане, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (1,03 г, 65%); т/ζ = 316,2 (МН)'.

Промежуточное соединение 52. (2§)-3-Циклопентил-2-метилпропановая кислота

В раствор (4§)-2-бензил-3-[(2§)-2-(циклопентилметил)пропаноил]-1,3-оксазолидин-2-она (1,00 г, 3,17 ммоль) в ТНЕ (20 мл) с перемешиванием добавляли гидроксид лития моногидрат (532 мг, 12,68 ммоль), а затем перекись водорода (570 мкл, 19,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем упаривали до половины объема. Добавляли ЕЮАс (25 мл) и 1М НС1 (25 мл), а органическую фазу промывали насыщенным раствором №С1, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (25 мл) и экстрагировали 1М №ЮН. Водную фазу подкисляли 1М НС1 до рН 3 и

- 33 030604 экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде бесцветного масла (395 мг); т/ζ = 178,0 (М+Νη)'.

Промежуточное соединение 53. (28)-3-Циклопентил-2-метилпропанамид

В раствор (28)-3-циклопентил-2-метилпропановой кислоты (395 мг, 2,53 ммоль) в ЭСМ (40 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли ОМЕ (100 мкл, 1,30 ммоль) и оксалилхлорид (271 мкл, 3,16 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, а затем добавляли водный раствор аммиака (1,27 мл, 12,64 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали еще 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (50 мл) и промывали водой (2x50 мл) и 10% лимонной кислотой (2x50 мл). Объединенные водные фазы опять экстрагировали ЭСМ (50 мл), а органические экстракты объединяли и сушили (Мд8О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (294 мг, 75%); т/ζ = 156,0 (МН)+.

Промежуточное соединение 54. (28)-1-Метансульфонилпирролидин-2-карбоксамид

В раствор (28)-1-метансульфонилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,00 г, 5,18 ммоль) в ЭСМ (75 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли этил-хлорформиат (510 мкл, 5,18 ммоль) и триэтиламин (690 мкл, 5,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли водный раствор аммиака (1,55 мл, 15,53 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем разбавляли ЭСМ (25 мл) и экстрагировали водой (3x50 мл). Объединенные органические экстракты упаривали. Остаток разбавляли ЭСМ (50 мл), обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Фильтрат сушили (Мд8О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде бежевого твердого вещества (415 мг, 38%); т/ζ = 192,9 (МН)+.

Промежуточное соединение 55.Смесь диастереомеров (8)-{[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-три-азатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]карбамоил}(фенил)метилацетата.

В раствор (8)-карбамоил(фенил)метилацетата, полученного описанным в литературе способом: Огд. Вюшо1. СНет. 2011, 9, 3011-3019; (0,63 д, 3,26 ммоль) в ОМЕ (20 мл) в атмосфере азота добавляли метил3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (1,22 г, 7,82 ммоль), а затем пиридин (315 мкл, 3,91 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. По каплям добавляли тионилхлорид (284 мкл, 3,91 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при 0°С еще 1 ч. Реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (5 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили с перемешиванием в раствор 5,6-диметил-1Н-1,3бензодиазол-2-амина (525 мг, 3,26 ммоль) в ОМЕ (20 мл), а затем добавляли триэтиламин (546 мкл, 3,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (4x50 мл) и насыщенным раствором Ν;·ιί'Ί (3x50 мл), а затем сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом обратнофазовой хроматографии в С18, используя кислотный элюент, получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества в виде смеси диастереомеров (536 мг, 36%); т/ζ = 461,0 (МН)+.

Промежуточное соединение 56. 3-ЦиклопентилШ-[4-оксо-3-(трифторметил)-9-{2-[трис(пропан-2ил)силил]-этинил}-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (239986).

В микроволновый флакон вносили №[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶] додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (100 мг, 0,22 ммоль), йодид меди(1) (2,5 мг, 0,01 ммоль), Рб(РРН₃)₂С1₂ (9,2 мг, 0,01 ммоль), РР1₃ (11 мг, 0,04 ммоль), дегазированный ОМЕ (1 мл), этинилтрис(пропан-2-ил)силан (121 мкл, 0,54 ммоль) и диэтиламин (346 мкл, 3,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в микроволновке при 120°С в течение 35 мин. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЭСМ (15 мл), промывали водой (10 мл) и насыщенным раствором Ν;·ιΟ (10 мл), а затем сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-2% МеОН в ЭСМ, получая указанное соединение в виде коричневого масла (100 мг, 49%); т/ζ = 561,2 (МН)+.

Промежуточное соединение 57. 4-(Трифторметокси)-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (239991).

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 3-(трифторметокси)бензол-1,2-диамин (91%); т/ζ = 218,0 (МН)+.

Промежуточное соединение 58. 4-Йод-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (239995).

В раствор 4-бром-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (1,00 г, 4,72 ммоль) в диоксане (25 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли йодид калия (1,57 г, 9,43 ммоль), йодид меди(1) (90 мг, 0,47 ммоль) и ^№-диметилэтан-1,2-диамин (102 мкл, 0,94 ммоль). Сначала реакционную смесь нагревали 2 ч при 100°С. Затем реакционную смесь нагревали еще 38 ч при 125°С. За этот период порциями еще добавляли йодид калия (2,35 г, 14,15 ммоль), йодид меди(1) (180 мг, 0,94 ммоль) ^№-диметилэтан-1,2-амин (204 мкл, 1,88 ммоль). Затем реакционную смесь упаривали, а остаток разбавляли ЕЮАс (40 мл) и водой (40 мл). Образовавшийся осадок удаляли фильтрованием, а водную фазу экстрагировали смесью 1РА/СНС1₃ (1:1, 2x40 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 (25 мл),

- 34 030604 сушили (М§ЗО₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ЭСМ. получая указанное соединение в виде пурпурного твердого вещества (775 мг, 64%); т/ζ = 259,9 (МН)'.

Промежуточное соединение 59. Фенил-3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)2,5,7-триаза-трицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксилат (239996)

В герметичную колбу вносили 3-циклопентил-Н-[9-йод-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (200 мг, 0,40 ммоль), безводный МеСN (2 мл), ацетат палладия(11) (9 мг, 0,04 ммоль) и три-трет-бутилфосфония тетрафторборат (46 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и добавляли фенилформиат (108 мкл, 0,99 ммоль), а затем триэтиламин (137 мкл, 0,99 ммоль). Реакционную смесь продували азотом, запечатывали и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (8 мл) и промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (2x7 мл), водой (7 мл) и насыщенным раствором №С1 (7 мл). Органическую фазу сушили (М§ЗО₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-2% МеОН в ЭСМ, получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (65 мг, 64%); т/ζ = 501,2 (МН)+.

Промежуточное соединение 60. 4-Бром-6-хлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (239916)

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 3-бром-5-хлорбензол-1,2-диамин (полученный описанным в литературе способом: РСТ Ιηί. Арр1., 2013/067260) (84%); т/ζ = 245,8, 247,8 (МН)'.

Промежуточное соединение 61. 6-Бром-4-фтор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (239926).

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 5-бром-3-фторбензол-1,2-диамин (количественный выход); т/ζ = 229,8, 231,8 (МН)'.

Промежуточное соединение 62. 6-Хлор-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (239941)

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 4-хлор-5-метоксибензол-1,2-диамин (61%); т/ζ = 198,0, 199,9 (МН)+.

Промежуточное соединение 63. 2-Бром-3-метокси-6-нитроанилин (239933)

В раствор 2-бром-3-фтор-6-нитроанилина (1,00 г, 4,26 ммоль) в МеОН (43 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли 5,4М №ЮМе в МеОН (1,7 мл, 9,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч, а затем упаривали. Остаток разбавляли водой. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали водой, получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (1,05 г, количественный выход); т/ζ = 246,9, 248,8 (МН)'.

Промежуточное соединение 64. 3-Бром-4-метоксибензол-1,2-диамин (239933)

Суспензию 2-бром-3-метокси-6-нитроанилина (1,15 г, 4,66 ммоль) и хлорида олова(11) дигидрата (5,25 г, 23,28 ммоль) в ЕЮАс (47 мл) нагревали с перемешиванием при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и доводили до рН 14 с помощью 5М №ЮН. Полученную суспензию перемешивали в течение 15 мин, а затем фильтровали через целит промывали ЕЮАс. Органическую фазу из фильтрата промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (970 мг, 96%); т/ζ = 216,9,

218,9 (МН)+.

Промежуточное соединение 65. 4-Бром-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (239933)

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 3-бром-4-метоксибензол-1,2-диамин (58%);

т/ζ = 241,9, 243,9 (МН)+.

Промежуточное соединение 66. 5-Бром-4-фтор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (239937)

Использовали процедуру получения 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина за исключением того, что вместо 4,5-дихлорбензол-1,2-диамина использовали 4-бром-3-фторбензол-1,2-диамин (73%); т/ζ = 229,8, 231,8 (МН)+.

Промежуточное соединение 67. Этил-(2§)-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропаноат (239949/239952)

В суспензию гидрида натрия (60%, 0,61 г, 15,24 ммоль) в ТНЕ (20 мл) с перемешиванием при 0°С в атмосфере азота добавляли раствор этил-(2§)-2-гидроксипропаноата (1,50 г, 12,7 ммоль) в ТНЕ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Затем по каплям добавляли раствор 4бром-2-метил-2-бутена (2,27 г, 15,2 ммоль) в ТНЕ (5 мл) и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и ЕЮАс (20 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 (20 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде коричневого масла (2,00 г, 81%);

’Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ 1,24 (ΐ, 3Н), 1,35 (б, 3Н), 1,63 (5, 3Н), 1,70 (5, 3Н), 3,88 (бб, 1Н), 3,93 (д, 1Н), 4,06 (бб, 1Н),4,12-4,20 (т, 2Н), 5,28-5,35 (т, 1Н).

- 35 030604

Промежуточное соединение б8. (2§)-2-[(3-Метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропановая кислота (239949/239952).

В раствор этил-(28)-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропаноата (б00 мг, 2,90 ммоль) в МеОН (10 мл) при 0°С добавляли раствор ЫОН-Н₂О (б09 мг, 14,50 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл) и экстрагировали водой (20 мл). Водный слой подкисляли до рН 1 с помощью 3М НС1, а затем экстрагировали ЕЮАс (4x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №Ю1 (30 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде желтой жидкости (440 мг, 8б%);

Ή-ЯМР (250 МГц, хлороформ-6) δ 1,43 (б, 3Н), 1,бб (5, 3Н), 1,74 (5, 3Н), 3,95-4,17 (т, 3Н), 5,34 (66ΐ, 1Н), 11,09 (5, 1Н).

Промежуточное соединение б9. (2§)-2-[(3-Метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропанамид (239949/239952).

В раствор (2§)-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропановой кислоты (400 мг, 2,28 ммоль) в ЭСМ (5 мл) с перемешиванием по каплям добавляли оксалилхлорид (391 мкл, 4,51 ммоль). Добавляли ИМР (2 капли) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали, а остаток растворяли в ЭСМ (5 мл). Полученный раствор вносили по каплям в водный раствор аммиака (1,30 мл, 11,4 ммоль) в ЭСМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (20 мл) и промывали водой (20 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 (30 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (200 мг, 54%);

Ή-ЯМР (250 МГц, хлороформ-6) δ 1,40 (6, 3Н), 1,б8 (5, 3Н), 1,7б (5, 3Н), 3,8б (ц, 1Н), 4,04 (6, 2Н), 5,27-5,40 (т, 1Н), 5,б0 (5, 1Н), б,54 (5, 1Н).

Промежуточное соединение 70. (2§)-Ы-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло-[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропанамид (239949/239952).

В раствор амида (2§)-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропанамида (180 мг, 1,145 ммоль) в безводном ЭСМ (5 мл) в атмосфере азота добавляли пиридин (93 мкл, 1,15 ммоль), а затем метил-3,3,3трифтор-2-оксопропаноат (358 мг, 2,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли тионилхлорид (84 мкл, 1,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ЭМЕ (3 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 5,б-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (154 мг, 3,57 ммоль) в ИМР (2 мл), а затем триэтиламин (1б0 мкл, 1,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней, после чего упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным раствором №С1. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растворяли в ЭСМ. Образовавшийся осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали, получая указанное соединение в виде оранжевого твердого вещества (270 мг, б7%); т/ζ = 425,1 (МН)'.

Промежуточное соединение 71. Этил-(2К)-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропаноат (239958/239959).

Использовали процедуру получения этил-(28)-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропаноата за исключением того, что вместо этил-(28)-2-гидроксипропаноата использовали этил-(2К)-2-гидроксипропаноат (84%);

Ή-ЯМР (500 МГц, хлороформ-6) δ 1,25 (ΐ, 3Н), 1,3б (6, 3Н), 1,б3 (5, 3Н), 1,б9-1,72 (т, 3Н), 3,90 (66, 1Н), 3,95 (ц, 1Н), 4,04-4,09 (т, 1Н), 4,12-4,23 (т, 2Н), 5,30-5,35 (т, 1Н).

Промежуточное соединение 72. (2К)-2-[(3-Метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропановая кислота (239958/239959).

Использовали процедуру получения (2§)-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропановой кислоты за исключением того, что вместо этил-(28)-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропаноата использовали этил(2К)-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропаноат (91%);

Ή-ЯМР (250 МГц, хлороформ-6) δ 1,45 (6, 3Н), 1,б8 (5, 3Н), 1,7б (5, 3Н), 3,97-4,18 (т, 3Н), 5,30-5,40 (т, 1Н), 8,3б (5, 1Н).

Промежуточное соединение 73. (2К)-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропанамид (239958/239959).

Использовали процедуру получения (2§)-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропанамида за исключением того, что вместо этил-(28)-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропановой кислоты использовали (2К)2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропановую кислоту (29%);

Ή-ЯМР (250 МГц, хлороформ-6) δ 1,34 (6, 3Н), 1,б2 (5, 3Н), 1,70 (5, 3Н), 3,80 (ц, 1Н), 3,98 (6, 2Н), 5,1б-5,38 (т, 1Н), б,44 (5, 1Н), б,5б (5, 1Н).

Промежуточное соединение 74. (2К)-Ы-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло-[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропанамид

- 3б 030604 (239958/239959).

Использовали процедуру получения (2δ)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропанамида за исключением того, что вместо (2δ)-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропанамида использовали (2К)-2[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропанамид (68%); т/ζ = 425,0 (МН)'.

Промежуточное соединение 75. (2К)-2-(3-Хлорфенокси)пропанамид (239968/29969).

В раствор (2δ)-2-гидроксипропанамида (500 мг, 5,61 ммоль) в безводном ИСМ (50 мл) с перемешиванием при 0°С в атмосфере азота добавляли метансульфонилхлорид (434 мкл, 5,61 ммоль), а затем триэтиламин (783 мкл, 5,61 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, а органическую фазу сушили (М^О₄), фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в безводном ацетонитриле (50 мл) и добавляли 3-хлорфенол (721 мг, 5,61 ммоль) и К₂СО₃ (776 мг, 5,61 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 70°С в течение 16 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл) и промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором Ν;·ιΟ (100 мл), а затем сушили (М^О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-100% ЕЮАс в гептане, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (220 мг, 20%); т/ζ = 200,2, 202,3 (МН)^'.

Промежуточное соединение 76. (2δ)-2-Циклогексилпропанамид (239985).

В раствор [(трет-бутоксикарбонил)амино](циклогексил)уксусной кислоты (500 мг, 3,2 ммоль) в ИСМ (50 мл) с перемешиванием при 0°С в атмосфере азота добавляли ΌΜΡ (2 капли), а затем тионилхлорид (0,25 мл, 3,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, а затем упаривали. Остаток растворяли в безводном ТНР (20 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 0,5 М аммиак в ТНР (32 мл). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 дней. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ИСМ (30 мл) и промывали водой (30 мл). Водный слой экстрагировали ИСМ (30 мл) и смесью 1РА/СНС1₃ (1:1, 30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 (30 мл), сушили Ща^О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растирали в ЕЮАс, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (150 мг, 31%); т/ζ = 156,0 (МН)'.

Промежуточное соединение 77. Этил-(2δ)-2-(циклопент-1-ен-1-илметокси)пропаноат (239997/239998).

В суспензию гидрида натрия (60%, 0,81 г, 20,3 ммоль) в ТНР (35 мл) с перемешиванием при 0°С в атмосфере азота добавляли раствор этил-^)-2-гидроксипропаноата (2,00 г, 16,9 ммоль) в ТНР (5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. В реакционную смесь по каплям при 0°С добавляли раствор 1-(бромметил)циклопент-1-ена, полученного описанным в литературе способом: 1. Ат. СЬет. δο^ 2013, 135, 10769-10775; (3,27 г, 20,3 ммоль) в ТНР (5 мл). Затем реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. В реакционную смесь добавляли воду (20 мл) и ЕЮАс (150 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором Ν;·ιΟ (20 мл), а затем сушили Ща^О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 5-30% ЕЮАс в гептане, получая указанное соединение в виде желтого вещества (1,75 г, 50%);

’Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-ό) δ 1,31 (ΐ, 3Н), 1,42 (ά, 3Н), 1,86-1,98 (т, 2Н), 2,29-2,39 (т, 4Н), 3,97-4,04 (т, 2Н), 4,16-4,20 (т, 1Н), 4,20-4,26 (т, 2Н), 5,64-5,70 (т, 1Н).

Промежуточное соединение 78. (2δ)-2-(Циклопент-1-ен-1-илметокси)пропановая кислота (239997/239998).

В раствор этил-^)-2-(циклопент-1-ен-1-илметокси)пропаноата (1,75 г, 8,39 ммоль) в МеОН (12 мл) и воде (4 мл) по каплям добавляли 7,5М №ОН (1,34 мл, 10,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. МеОН выпаривали, а остаток доводили до рН 1 помощью 1 М НС1. Кислый водный раствор экстрагировали ЕЮАс (4x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором Ν;·ιΟ (10 мл), сушили Ща^О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде желтого масла (1,09 д, 76%);

’Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 1,48 (ά, 3Н), 1,89-2,00 (т, 2Н), 2,28-2,42 (т, 4Н), 4,07 (ц, 1Н), 4,11 (ά, 1Н), 4,21 (ά, 1Н), 5,66-5,74 (т, 1Н).

Промежуточное соединение 79. ^)-2-(Циклопент-1-ен-1-илметокси)пропанамид (239997/239998).

В раствор (2δ)-2-(циклопент-1-ен-1-илметокси)пропановой кислоты (1,10 г, 6,46 ммоль) в ИСМ (15 мл) с перемешиванием по каплям добавляли оксалилхлорид (832 мкл, 9,69 ммоль). Добавляли ИМР (2 капли) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ИСМ (15 мл) и добавляли водный раствор аммиака (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем упаривали. Остаток растворяли в ИСМ (50 мл) и промывали водой. Органическую фазу сушили Ща^О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде коричневого твердого вещества (1,15 г, количественный выход);

- 37 030604 'ίί-ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 1,43 (ά, 3Н), 1,94 (т, 2Н), 2,24-2,43 (т, 4Н), 3,91 (ц, 1Н), 4,044,19 (т, 2Н), 5,41 (5, 1Н), 5,69 (5, 1Н), 6,57 (5, 1Н).

Промежуточное соединение 80. Фенил-11-хлор-3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксилат (240015).

Использовали процедуру получения фенил-3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксилата за исключением того, что вместо 3-циклопентил-Н-[9-йод-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамида использовали ^[11-хлор-9-йод-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (39%); т/ζ = 535,2, 537,2 (МН)'.

Промежуточное соединение 81. 2-(2-Метоксиэтокси)пиридин-4-карбонитрил (240032).

В суспензию гидрида натрия (60%, 347 мг, 8,66 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) с перемешиванием при 0°С добавляли по каплям раствор 2-метоксиэтан-1-ола (549 мг, 7,22 ммоль) в безводном диоксане (5 мл). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. В реакционную смесь при 0°С добавляли раствор 2-хлорпиридин-4-карбонитрила (1,00 г, 7,22 ммоль) в безводном диоксане (5 мл) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и ЕЮАс (40 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 (30 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. В неочищенный продукт добавляли ЕЮАс (10 мл). Образовавшийся осадок удаляли фильтрованием, а фильтрат упаривали. Полученный остаток очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-100% ЕЮАс в гептане, получая указанное соединение в виде зеленого масла (255 мг, 20%); т/ζ = 179,0 (МН)'.

Промежуточное соединение 82. 2-(2-Метоксиэтокси)пиридин-4-карбоксамид (240032).

В раствор 2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-карбонитрила в смеси вода/ЕЮН (1:1, 4 мл) с перемешиванием добавляли 2М №ЮН (0,65 мл, 1,3 ммоль) и 28% Н₂О₂ (0,14 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем разбавляли насыщенным водным ΝηНСО₃ (20 мл) и ЕЮАс (20 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 (30 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (180 мг, 73%); т/ζ = 197,0 (МН)^'.

Промежуточное соединение 83. Фенил-3-(3-циклопентилпропанамидо)-10-метокси-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксилат (240026).

В герметичную колбу вносили 3-циклопентил-Н-[9-йод-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (65%, 300 мг, 0,36 ммоль), безводный МеСN (2 мл), ацетат палладия(11) (8 мг, 0,04 ммоль) и три-трет-бутилфосфоний тетрафторборат (42 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и добавляли фенилформиат (0,1 мл, 0,9 ммоль), а затем триэтиламин (157 мкл, 0,91 ммоль). Реакционную смесь продували азотом, запечатывали и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Добавляли еще ацетат палладия(11) (8 мг, 0,04 ммоль) и три-третбутилфосфоний тетрафторборат (42 мг, 0,15 ммоль), фенилформиат (0,1 мл, 0,9 ммоль) и триэтиламин (157 мкл, 0,91 ммоль). Реакционную смесь продували азотом, запечатывали и перемешивали при 80°С еще 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (15 мл) и промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (15 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл) и насыщенным раствором №-Ю1 (25 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом обратнофазовой хроматографии в С18, используя кислотный элюент, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (115 мг, 58%); т/ζ = 531,2 (МН)'.

Пример 1. 6-Хлор-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамид (АВК 239471).

В раствор 6-хлорпиридин-2-карбоксамида (1,00 г, 13,0 ммоль) в ОМЕ (8 мл) с перемешиванием в атмосфере аргона добавляли по каплям пиридин (1,05 мл, 13,0 ммоль) и этил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (1,73 мл, 13,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем по каплям добавляли тионилхлорид (0,95 мл, 13,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 16 ч, а затем упаривали, получая промежуточный ацилимин. Промежуточный ацилимин растворяли в ОМЕ (5 мл) и вносили в раствор 5,6-диметил-1Н-1,3бензодиазол-2-амина (2,03 г, 13,0 ммоль) в ОМЕ (7 мл), а затем добавляли триэтиламин (1,80 мл, 13,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором №С1 (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили Ща₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН в ЭСМ. получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (0,6 г, 22%); т/ζ = 423,4, 425,4

- 38 030604 (МН)+.

Пример 2. N-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-фторпиридин-2-карбоксамид (АБК239472).

В раствор 6-фторпиридин-2-карбоксамида (700 мг, 4,75 ммоль) в ΌΜΡ (7 мл), в атмосфере аргона, добавляли этил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (629 мкл, 4,75 ммоль) и пиридин (383 мкл, 4,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем по каплям добавляли тионилхлорид (344 мкл, 4,75 ммоль). Перемешивание продолжали еще 2,5 ч, а затем реакционную смесь упаривали, получая промежуточный ацилимин. Полученный промежуточный ацилимин растворяли в ΌΜΡ (5 мл) и вносили в раствор 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (519 мг, 2,57 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл). Затем добавляли триэтиламин (0,35 мл, 2,56 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ΝηΟ (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили (№₂§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН в ЭсМ, получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (300 мг, 25%); т/ζ = 448,4, 450,4 (МН)'.

Пример 3. ^[4-Оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен3-ил]бензамид (АвК 238128).

В раствор бензамида (1,00 г, 8,26 ммоль) в ОМЕ (40 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли по каплям пиридин (666 мкл, 8,26 ммоль), а затем метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (1,29 г, 8,26 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин в атмосфере азота, а затем добавляли тионилхлорид (0,60 мл, 8,26 ммоль) и перемешивали раствор еще 1 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли 1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (1,10 г, 8,26 ммоль) и триэтиламин (0,10 мл, 0,72 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 6 ч, а затем при 50°с в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали, растворяли в ЕЮАс (100 мл) и промывали водой (3x50 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, элюируя 20-50% ЕЮАс в гептане, а затем еще автоматизированным методом обратнофазовой НРЬс (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (12 мг, 0,4%).

Пример 4. 2-Циклогексил-^[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]ацетамид (АвК 238883).

В раствор 2-циклогексилацетамида (425 мг, 3,01 ммоль) в ОМЕ (15 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли пиридин (243 мкл, 3,01 ммоль) и метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (470 мг, 3,01 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем в него по каплям добавляли тионилхлорид (218 мкл, 3,01 ммоль) при 0°с в атмосфере азота. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, а затем перемешивали еще 16 ч. Реакционную смесь упаривали, получая промежуточный ацилимин, который использовали без дополнительной очистки.

В порцию промежуточного ацилимина (200 мг, 0,72 ммоль) в ОМЕ (5 мл) добавляли 1Н-1,3бензодиазол-2-амин (95 мг, 0,72 ммоль), а затем триэтиламин (95 мкл, 0,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 ч, а затем упаривали. Полученное коричневое масло очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬс (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (58 мг, 22%).

Пример 5. 3-(Морфолин-4-ил)-^[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 238798)

В раствор 3-(морфолин-4-ил)пропанамида (1,00 г, 6,32 ммоль) в ОМЕ (10 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли пиридин (510 мкл, 6,32 ммоль) а затем метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (649 мкл, 6,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем добавляли тионилхлорид (459 мкл, 6,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ΩίΜ (10 мл) и фильтровали через небольшой слой целита. Фильтрат упаривали, получая промежуточный ацилимин (1,2 г), который использовали без дополнительной очистки. В порцию промежуточного ацилимина (250 мг, 0,84 ммоль) в ОМЕ (3 мл) добавляли 2аминобензимидазол (112 мг, 0,84 ммоль) и триэтиламин (109 мкл, 0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-5% МеОН в ООМ, получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (98 мг, 30%).

Пример 6. ^[4-Оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен3-ил]-3-(пирролидин-1-ил)пропанамид (АвК 238799).

В раствор 3-(пирролидин-1-ил)пропанамида, полученного согласно литературе (Уои е1 а1., 2008), (1,00 г, 7,03 ммоль) в ОМЕ (10 мл), с перемешиванием в атмосфере азота добавляли пиридин (567 мкл, 7,03 ммоль) а затем метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (722 мкл, 7,03 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли тионилхлорид (510 мкл, 7,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 6 ч при комнатной температуре, а затем

- 39 030604 упаривали, получая промежуточный ацилимин (1,78 г), который использовали без дополнительной очистки. В порцию промежуточного ацилимина (200 мг, 0,71 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) добавляли 2аминобензимидазол (95 мг, 0,71 ммоль) а затем триэтиламин (92 мкл, 0,71 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в Е1ОАс (25 мл) и промывали водой (2x20 мл). Органическую фазу сушили ^^ОД, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-5% ΜеОН в ^СΜ, получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (49 мг, 18%).

Пример 7. 3-(Оксан-4-ил)-№[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 238816).

В раствор №[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3ил]проп-2-енамида (25 мг, 0,08 ммоль) и 4-йодоксана (80 мг, 0,26 ммоль) в смеси Е1ОН (5 мл) и воды (1,5 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли цинк в порошке (101,0 мг, 1,54 ммоль) и йодид меди (98,2 мг, 0,51 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали Е1ОАс (3x25 мл). Фильтрат промывали насыщенным раствором №С1 (50 мл), сушили ^^ОД, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (17 мг, 16%).

Пример 8. 2-Бром-№[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11тетраен-3-ил]бензамид (АВК 238803).

В раствор 2-бромбензамида (177 мг, 0,88 ммоль) в ΌΜΡ (6 мл) с перемешиванием добавляли по каплям пиридин (71 мкл, 0,88 ммоль) и этил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (90 мкл, 0,88 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем по каплям добавляли тионилхлорид (64 мкл, 0,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, а затем упаривали, получая промежуточный ацилимин. Промежуточный ацилимин растворяли в ΌΜΡ (4 мл) и вносили в раствор 1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (118 мг, 0,88 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл), а затем добавляли триэтиламин (118 мкл, 0,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором №С1 (25 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ТЬС в 10% ΜеОН в ^СΜ, получая указанное соединение в виде коричневого твердого вещества (10 мг, 3%).

Пример 9. 3-Циклопентил-Щ4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 238789).

Использовали процедуру получения 2-бром-№[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида за исключением того, что вместо 2бромбензамида использовали 3-циклопентилпропанамид. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 2,5% ΜеОН в Όί'.’Μ (12%).

Пример 10. 3,5-Диметокси-№[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамид (АВК 238802)

Использовали процедуру получения 2-бром-№[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида за исключением того, что вместо 2бромбензамида использовали 3,5-диметоксибензамид. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ТЬС, используя в качестве элюента 5% ΜеОН в Όί'.’Μ (2%).

Пример 11. 6-Метил-Щ3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]пиридин-3-карбоксамид (АВК 238843).

Использовали процедуру получения 2-бром-№[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида за исключением того, что вместо 2бромбензамида использовали 6-метилпиридин-3-карбоксамид.

Неочищенный продукт очищали методом препаративной ТЬС, используя в качестве элюента 10% ΜеОН в 1)С\1 (2%).

Пример 12. 3,5-Дихлор-№[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]бензамид (АВК 238895)

Использовали процедуру получения 2-бром-№[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида за исключением того, что вместо 2бромбензамида использовали 3,5-дихлорбензамид. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ТЬС, используя в качестве элюента 5% ΜеОН в Όί'.’Μ (8%).

Пример 13. 3-Циклогексил-№[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]пропанамид (АВК 238219)

Использовали общую процедуру получения 2-бром-№[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида, но со следующими изменениями. На первой стадии реакции для получения промежуточного ацилиимина вместо 2-бромбензамида исполь- 40 030604 зовали 3-циклогексилпропанамид, а после добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч вместо 16 ч. На второй стадии реакции вместо 1Н-1,3-бензодиазол-2-амина использовали 1Н-1,3-бензодиазол-2-амин и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч вместо 4 ч. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ТЬС, используя в качестве элюента 10% МеОН в ЭСМ (10%).

Пример 14. N-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]бензамид (АБК 238786)

В раствор метил-^)-бензоилимино-3,3,3-трифторпропаноата (150 мг, 0,58 ммоль) и 5,6-диметил1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (93 мг, 0,58 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли триэтиламин (60 мкл, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (25 мл), промывали водой (2x20 мл) и насыщенным раствором №С1 (20 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (47 мг, 21%).

Пример 15. N-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-3-фенилпропанамид (АвК 238787)

Растворяли 3-фенилпропанамид (500 мг, 3,35 ммоль) в ΌΜΡ (15 мл) и добавляли метил-3,3,3трифтор-2-оксопропаноат (523,03 мг, 3,35 ммоль) и пиридин (270 мкл, 3,35 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли тионилхлорид (243 мкл, 3,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 16 ч, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЕЮАс, а фильтрат упаривали, получая промежуточный ацилимин (502 мг), который использовали без дополнительной очистки. В раствор 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (84,18 мг, 0,52 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли триэтиламин (67,17 мкл, 0,52 ммоль), а затем промежуточный ацилимин (150 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (20 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (20 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), упаривали и очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (76 мг, 35%).

Пример 16. 3-(2-Хлорфенил)-Л-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триаза-трицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 238908).

В раствор 3-(2-хлорфенил)пропанамида (500 мг, 2,72 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (425 мг, 2,72 ммоль), а затем пиридин (220 мкл, 2,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавляли тионилхлорид (198 мкл, 2,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 16 ч, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой целита, а затем кремнезема, элюируя ЕЮАс, а фильтрат упаривали, получая промежуточный ацилимин в виде желтого масла (850 мг), которое использовали без дополнительной очистки. В раствор 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (50 мг, 0,31 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли порцию промежуточного ацилимина (100 мг, 0,31 ммоль), а затем триэтиламин (41 мкл, 0,31 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 8 ч. Реакционную смесь упаривали и очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде бежевого твердого вещества (30 мг, 21%).

Пример 17. 3,5-Дихлор-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]бензамид (АвК 239340).

В раствор 3,5-дихлорбензамида (300 мг, 1,58 ммоль) в ОМЕ (20 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли пиридин (127 мкл, 1,58 ммоль), а затем метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (370 мг, 2,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям тионилхлорид (115 мкл, 1,58 ммоль) и перемешивали раствор еще 1 час при этой температуре. Реакционную смесь упаривали, пропускали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЕЮАс в атмосфере азота. Фильтрат сразу же упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацилимин снова растворяли в ΌΜΡ (10 мл). В этот раствор добавляли 5,6-диметил-1Н-1,3бензодиазол-2-амин (191 мг, 1,18 ммоль) и триэтиламин (210 мкл, 1,58 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (40 мл) и промывали водой (2x30 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (2x30 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (при высоком рН), получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества (45 мг, 6%).

Пример 18. N-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-4-фенилбензамид (АвК 239078).

В раствор 4-фенилбензамида (250 мг, 1,27 ммоль) в ОМЕ (15 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (198 мг, 1,27 ммоль), а затем пиридин (102 мкл,

- 41 030604

1,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям тионилхлорид (92 мкл, 1,27 ммоль) и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали еще 2 ч, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЕЮАс, а фильтрат упаривали, получая промежуточный ацилимин. Промежуточный ацилимин растворяли в ОМР (10 мл) и добавляли 5,6диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (204 мг, 1,27 ммоль), а затем триэтиламин (177 мкл, 1,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, а затем при 80°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в ЭСМ. а затем еще автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (38 мг, 6%).

Пример 19. 4-Циклопентил^-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]бутанамид (АБК 238854).

В высушенную в сушильном шкафу колбу вносили ^[10,11-диметил-3-оксо-4-(трифторметил)2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]проп-2-енамид (80 мг, 0,24 ммоль), а затем ЕЮН (5 мл) и (йодметил)циклопентан (99 мг, 0,47 ммоль). Затем в реакционную смесь добавляли цинк в порошке (93 мг, 1,42 ммоль) и йодид меди (90 мг, 0,47 ммоль), а затем воду (1,5 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 2 мин, а затем суспензию помещали в ультразвуковую баню на 6 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь вносили еще йодид меди (90 мг, 0,47 ммоль), цинк в порошке (93 мг, 1,42 ммоль) и (йодметил)циклопентан (99 мг, 0,47 ммоль) и обрабатывали реакционную смесь ультразвуком еще 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и еще промывали ЕЮАс (100 мл). Органический фильтрат упаривали и очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 5-10% МеОН в ЭСМ, а затем еще автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде бежевого твердого вещества (11 мг, 11%).

Пример 20. 2-Циклогексил^-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]ацетамид (АБК 238884)

В высушенную в сушильном шкафу колбу вносили 2-циклогексилацетамид (425 мг, 3,01 ммоль), а затем ОМР (15 мл) и пиридин (243 мкл, 3,01 ммоль) в атмосфере азота. В раствор добавляли метил-3,3,3трифтор-2-оксопропаноат (470 мг, 3,01 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. В раствор по каплям добавляли тионилхлорид (218,4 мкл, 3,01 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, а затем перемешивали еще 16 ч. Реакционную смесь упаривали, получая промежуточный ацилимин, который использовали без дополнительной очистки. Промежуточный ацилимин (200 мг, 0,72 ммоль) растворяли в ОМР (5 мл) и добавляли 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (115 мг, 0,72 ммоль) и триэтиламин (95 мкл, 0,72 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали при высоком вакууме, а затем очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (150 мг, 51%).

Пример 21. ^[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-карбоксамид (АвК 238950).

В раствор 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-карбоксамида (500 мг, 2,27 ммоль) в ОМР (15 мл) в атмосфере азота добавляли пиридин (183 мкл, 2,27 ммоль), а затем метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (354 мг, 2,27 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем охлаждали до 0°С. По каплям добавляли тионилхлорид (165 мкл, 2,27 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре еще 16 ч, а затем упаривали. Полученный промежуточный ацилимин (643 мг, 1,8 ммоль) и 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (289,38 мг, 1,8 ммоль) сразу же растворяли в ОМР (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,24 мл, 1,8 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем упаривали. Полученный остаток растирали в смеси ЭСМ/МеОН (20:1). Полученное беловатое вещество собирали фильтрованием. Образец неочищенного твердого вещества в 50 мг очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (25 мг, 3%).

Пример 22. 1-Циклопентанкарбонил-^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пирролидин-3-карбо-ксамид (АвК 239208).

В раствор ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пирролидин-3-карбоксамида гидрохлорида (95 мг, 0,23 ммоль) в безводном ЭСМ (3 мл) с перемешиванием при 0°С в атмосфере азота добавляли циклопентанкарбонилхлорид (29 мкл, 0,24 ммоль), а затем триэтиламин (63 мкл, 0,45 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли воду (10 мл) и ЭСМ (10 мл) и энергично перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли, а водный слой дополнительно экстрагировали ЭСМ (2x20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт (содержащий смесь из 4 стереоизомеров) в виде коричневого масла. Его очищали методом §РС на колонке СЫга1рак АЭ-Н с подвижной фазой из СО₂ и МеОН, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, получая один изомер указанного соединения с неизвестной стереохимией (6 мг, 6%).

- 42 030604

Пример 23. ^[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-(морфолин-4-ил)пропанамид (АвК 238814).

В раствор 3-(морфолин-4-ил)пропанамида (1,00 г, 6,32 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли пиридин (510 мкл, 6,32 ммоль), а затем метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (649 мкл, 6,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем добавляли тионилхлорид (459 мкл, 6,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 48 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ΩΟ'Μ (10 мл) и фильтровали через небольшой слой целита. Фильтрат упаривали, получая промежуточный ацилимин (1,2 г), который использовали без дополнительной очистки. В порцию промежуточного ацилимина (250 мг, 0,84 ммоль) в атмосфере азота добавляли

5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (136 мг, 0,84 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл), а затем триэтиламин (109 мкл, 0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ΩΟ'Μ (25 мл) и промывали водой (2x25 мл). Органическую фазу сушили ^дЗОД фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (36 мг, 10%).

Пример 24. ^[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пирролидин-3-карбоксамид гидрохлорид (АБК 239077).

В раствор трет-бутил-3-{[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триаза-трицикло[6.4.0.0²·⁶] додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}пирролидин-1-карбокси-лата (100 мг, 0,23 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли по каплям 2М НС1 в эфире (114 мкл, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем упаривали, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества в виде смеси стереоизомеров (94 мг, 98%).

Пример 25. ^[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид (АвК 239205).

В раствор трет-бутил-4-{ [10,11 -диметил-4 -оксо-3 -(трифторметил) -2,5,7 -триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}пиперидин-1-карбоксилата (715 мг, 1,44 ммоль) в ΩΟ'Μ (20 мл) и диэтиловом эфире (20 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли по каплям 2М НС1 в эфире (1,44 мл, 2,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали, подвергали азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром (2x20 мл) и высушивали под вакуумом, получая указанное соединение в виде соли гидрохлорида в виде бежевого твердого вещества (609 мг, 98%).

Пример 26. ^[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-карбоксамид (АБК 239227).

В раствор ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиперидин-4-карбоксамида гидрохлорида (75 мг, 0,17 ммоль) в ΩΟ’Μ (10 мл) с перемешиванием при 0°С в атмосфере азота добавляли 2-метоксиацетилхлорид (23 мг, 0,21 ммоль), а затем триэтиламин (46 мкл, 0,35 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 4 ч. Смесь разбавляли ΩΟ'Μ (30 мл) и промывали водой (2x20 мл). Органическую фазу упаривали и очищали автоматизированным методом обратно-фазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (17 мг, 21%).

Пример 27. 3 -Циклопентил-И-[10,11 -диметил-4 -оксо-3 -(трифторметил) -2,5,7 -триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 238788).

Использовали процедуру получения 2-бром-Ы-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида за исключением того, что вместо 1Н1,3-бензодиазол-2-амина использовали 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин и вместо 2бромбензамида использовали 3-циклопентилпропанамид (10%).

Пример 28. 6-Хлор-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2>6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-3-карбоксамид (АвК 238911).

Использовали процедуру получения 2-бром-Ы-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида за исключением того, что вместо 1Н1,3-бензодиазол-2-амина использовали 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин и вместо 2бромбензамида использовали 6-хлорпиридин-3-карбоксамид. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% ΜеΟΗ в ΩΟ’Μ (13%).

Пример 29. 3-(2,6-Дихлорфенил)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 238998).

Использовали процедуру получения 2-бром-Ы-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида за исключением того, что вместо 1Н1,3-бензодиазол-2-амина использовали 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин и вместо 2бромбензамида использовали 3-(2,6-дихлорфенил)пропанамид. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% ΜеΟΗ в ΩΟ'Μ (3%).

- 43 030604

Пример 30. 2-Бром-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[б.4.0.0^2,б]додека-1(8),б,9,11-тетраен-3-ил]бензамид (АВК 239004).

Использовали процедуру получения 2-бром-И-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-4-ил]бензамида за исключением того, что вместо 1Н1,3-бензодиазол-2-амина использовали 5,б-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН в ИСМ (3%).

Пример 31. б-(Циклогексиламино)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-3-карбоксамид (АВК 239024).

Использовали процедуру получения 2-бром-И-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-4-ил]бензамида за исключением того, что вместо 1Н1,3-бензодиазол-2-амина использовали 5,б-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин и вместо 2бромбензамида использовали б-(циклогексиламино)пиридин-3-карбоксамид. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН в ИСМ (б%).

Пример 32. N-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[б.4.0.0²·^б]-додека1(12),б,8,10-тетраен-3 -ил] -б-метилпиридин-3 -карбоксамид (АВК 239031).

Использовали процедуру получения 2-бром-И-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-4-ил]бензамида за исключением того, что вместо 1Н1,3-бензодиазол-2-амина использовали 5,б-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин и вместо 2бромбензамида использовали б-метилпиридин-3-карбоксамид. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН в ИСМ (б%).

Пример 33. 3 -Циклогексил-И-[10,11 -диметил-3 -оксо-4 -(трифторметил) -2,5,7 -триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-4-ил]пропанамид (АВК 238804).

Использовали общую процедуру получения 2-бром-И-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-4-ил]бензамида, но со следующими изменениями. На первой стадии реакции для получения промежуточного ацилимина вместо 2-бромбензамида использовали 3-циклогексилпропанамид, а после добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч вместо 1б ч. На второй стадии реакции вместо 1Н-1,3-бензодиазол-2-амина использовали

5,б-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин, а реакционную смесь перемешивали в течение 1б ч вместо 4 ч. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ТСЬ, используя в качестве элюента 10% МеОН в ИСМ (3%).

Пример 34. Ν-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропанамид (АВК 239084).

Использовали общую процедуру получения 2-бром-И-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-4-ил]бензамида, но со следующими изменениями. На первой стадии реакции для получения промежуточного ацилимина вместо 2-бромбензамида использовали 3-(пиридин-3-ил)пропанамид, а после добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч вместо 1б ч. На второй стадии реакции вместо 1Н-1,3-бензодиазол-2-амина использовали 5,б-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин, а реакционную смесь перемешивали в течение 1б ч вместо 4 ч. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 4% МеОН в ИСМ (1%).

Пример 3 5.б-(Циклогексиламино)-И-[10,11 -диметил-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамид (АВК 238974)

В раствор б-хлор-И-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(8),б,9,11-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамида (200 мг, 0,47 ммоль) в ИМР (2 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,1б мл, 1,89 ммоль), а затем циклогексиламин (0,22 мл, 1,89 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновке при 200°С в течение 1 ч, а затем упаривали. Остаток очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 5% МеОН в ИСМ, получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (15 мг, 7%).

Пример 3б. б-Циклогексил-И-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамид (АВК 239059).

В микроволновый флакон вносили б-хлор-И-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(8),б,9,11-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбо-ксамид (100 мг, 0,24 ммоль), циклогексенборную кислоту (29 мг, 0,24 ммоль), 5>Р1ю5 (9 мг, 0,02 ммоль), №-ьС.’О₃ (50 мг, 0,47 ммоль) и ИМР с водой (9:1, 10 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли ацетат палладия(11) (5 мг, 0,02 ммоль) и нагревали реакционную смесь в микроволновке при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические фазы сушили (Яа₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенное соединение очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод В при низком рН), получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (10 мг, 9%).

Пример 37. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека1(8),б,9,11-тетраен-3-ил]-3-фенилпропанамид (АВК 239019).

- 44 030604

В раствор метил-(2Е)-3,3,3-трифтор-2-[(3-фенилпропаноил)имино]пропаноата (100 мг, 0,35 ммоль) и 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (70 мг, 0,35 ммоль) в ЭМЕ (5 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли триэтиламин (46 мкл, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем упаривали. Остаток очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-10% МеОН в ОСМ, получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (57 мг, 36%).

Пример 38. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]бензамид (АвК 238949).

В раствор 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (100 мг, 0,49 ммоль) и метил-(2)-бензоилимино3,3,3-трифторпропаноата (128 мг, 0,49 ммоль) в ОМЕ (2 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли триэтиламин (66 мкл, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, упаривали и очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (24 мг, 11%).

Пример 39. 3-Циклопентил-Н-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АБК 238926).

В раствор 3-циклопентилпропанамида (3,50 г, 24,8 ммоль) в ОМЕ (50 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (3,87 г, 24,8 ммоль), а затем пиридин (2,00 мл, 24,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем охлаждали до 0°С. В этот раствор по каплям добавляли тионилхлорид (1,80 мл, 24,8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали и фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ОСМ (100 мл). Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацилимин сразу же растворяли в ОМЕ (30 мл) в атмосфере азота. В раствор добавляли 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (4,01 г, 19,8 ммоль), а затем триэтиламин (3,96 мл, 29,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (200 мл), промывали водой (4x100 мл) и насыщенным раствором №-Ю1 (2x100 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН в ОСМ, получая темно-коричневую пенку. Ее растворяли в МеОН (100 мл) и обесцвечивали древесным углем. Полученную суспензию фильтровали через целит и промывали МеОН. Фильтрат упаривали, получая указанное соединение в виде светло-желтого твердого вещества (3,2 г, 29%).

Пример 40. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоксамид (АБК 239424).

В раствор трет-бутил-6-{ [10,11 -дихлор-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}-2-азаспиро[3.3]-гептан-2-карбоксилата (100 мг, 0,18 ммоль) в ОСМ (25 мл) с перемешиванием по каплям добавляли ТРА (1,0 мл, 13,1 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч, а затем упаривали. Полученное вещество подвергали азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом, получая указанное соединение в виде соли ТЕА в виде светло-розового твердого вещества (78 мг, 76%).

Пример 41. Смесь диастереомеров (2§)-Н-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пирролидин-2-карбоксамида (АвК 239426).

Растворяли трет-бутил-(2§)-2-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}пирролидин-1-карбоксилат (50 мг, 0,1 ммоль) в ОСМ (10 мл) и добавляли ТРА (0,5 мл, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем упаривали. Полученное вещество подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2x20 мл) и высушивали под вакуумом, получая указанное соединение в виде соли ТРА в виде смеси диастереомеров (49 мг, 95%).

Пример 42. Смесь диастереомеров N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пирролидин-3-карбоксамида (АвК 239426)

В раствор трет-бутил-3-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}пирролидин-1-карбоксилата (466 мг, 0,89 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли по каплям 2М НС1 в эфире (0,67 мл, 1,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч, а затем упаривали. Затем образец в 100 мг очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод при высоком рН), получая указанное соединение в виде соли гидрохлорида в виде белого твердого вещества в виде смеси диастереомеров (34 мг).

Пример 43. N-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиперидин-4-карбоксамид (АвК 239206)

Растворяли трет-бутил-4-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}пиперидин-1-карбоксилат (810 мг, 1,51 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) и ОСМ (20 мл). Добавляли 2М НС1 в эфире (6,04 мл, 12,08 ммоль) порциями в течение 74 ч. Реакционную смесь упаривали и полученное вещество растирали с эфиром. Образец этого

- 45 030604 материала очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод при высоком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (7 мг).

Пример 44. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-карбоксамид (АвК 239228)

В раствор ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2>6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиперидин-4-карбоксамида гидрохлорида (75 мг, 0,16 ммоль) в ЭСМ (10 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли триэтиламин (42 мкл, 0,32 ммоль), а затем 2метоксиацетилхлорид (21 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разбавляли ЭСМ (20 мл) и промывали водой (2х20 мл). Органическую фазу сушили (М§8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 5-10% МеОН в ЭСМ. получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества с чистотой примерно в 75% (16 мг, 20%). Данное соединение тестировали в биологических испытаниях без дополнительной очистки.

Пример 45. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-1-(3-метилбутаноил)пиперидин-4-карбоксамид (АвК 239229)

В раствор ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2>6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиперидин-4-карбоксамида гидрохлорида (75 мг, 0,16 ммоль) в ЭСМ (10 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли 3-метилбутаноилхлорид (23 мг, 0,19 ммоль), а затем триэтиламин (42 мкл, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (25 мл) и промывали водой (3х25 мл). Органическую фазу сушили (М§8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод при высоком рН), получая указанное соединение в виде светложелтого твердого вещества с чистотой примерно в 73% (29 мг, 35%). Данное соединение тестировали в биологических испытаниях без дополнительной очистки.

Пример 46. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-1-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперидин-4-карбоксамид (АБК 239232)

В раствор ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиперидин-4-карбоксамида гидрохлорида (75 мг, 0,16 ммоль) в ЭСМ (10 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли 3,3,3-трифторпропаноилхлорид (28 мг, 0,19 ммоль), а затем триэтиламин (42 мкл, 0,32 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем еще добавляли 3,3,3-трифторпропаноилхлорид (28 мг, 0,19 ммоль). После перемешивания еще 8 ч реакционную смесь разбавляли ЭСМ (20 мл) и промывали водой (3х25 мл). Органическую фазу сушили (М§8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт реакции очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества (5 мг, 6%).

Пример 47. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]азетидин-3-карбоксамид (АБК 239257).

В раствор трет-бутил-3-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}азетидин-1-карбоксилата (800 мг, 1,57 ммоль) в ЭСМ (100 мл) с перемешиванием при 0°С добавляли по каплям ТРА (3,53 мл, 4,72 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем доводили до комнатной температуры. Через 3 ч реакционную смесь упаривали примерно до 15 мл, а затем добавляли диэтиловый эфир (50 мл). Суспензию упаривали, а полученное вещество подвергали азеотропной перегонке с диэтиловым эфиром еще 3 раза. Твердое вещество превращали в свободное основание, пропуская через колонку 8СХ и промывая МеОН/ОСМ (1:1), а затем элюируя 2М аммиаком в МеОН. Щелочной фильтрат собирали и упаривали, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (507 мг, 79%).

Пример 48. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] -1 -(этансульфонил)азетидин-3 -карбоксамид (АвК 239402).

В раствор ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2>6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]азетидин-3-карбоксамида (50 мг, 0,12 ммоль) в безводном ТНР (5 мл) с перемешиванием добавляли этансульфонилхлорид (13 мкл, 0,13 ммоль), а затем 2М №ЮН (92 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли еще одну порцию этансульфонилхлорида (13 мкл, 0,13 ммоль), а затем 2М №ЮН (92 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в Е!ОАс (100 мл) и промывали водой (2х25 мл) и насыщенным раствором №С1 (50 мл). Органическую фазу сушили (М§8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (31 мг, 51%).

Пример 49. 1-Ацетил-Н-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2>6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]азетидин-3-карбоксамид (АЬК 239403).

В раствор ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2>6]додека- 46 030604

1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]азетидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,25 ммоль) в ОСМ (10 мл) с перемешиванием добавляли ацетилхлорид (19 мкл, 0,27 ммоль), а затем триэтиламин (49 мкл, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой (2x25 мл), а органический слой упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратно-фазовой НРЬС (метод А при низком рН) и подвергали азеотропной перегонке с водой, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (19 мг, 17%).

Пример 50. 1-Циклопентанкарбонил-№[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пирролидин-3-карбоксамид (рацемат) (АВК 239137).

В раствор №[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2>6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пирролидин-3-карбоксамида гидрохлорида (95 мг, 0,21 ммоль) в ОСМ (3 мл) с перемешиванием при 0°С добавляли по каплям циклопентанкарбонилхлорид (26 мкл, 0,22 ммоль), а затем триэтиламин (58 мкл, 0,41 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и ОСМ (20 мл) и разделяли слои. Органическую фазу промывали водой (20 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратно-фазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде смеси диастереомеров (5 мг, 5%). Тестировали без дополнительной очистки.

Пример 51. (3К)-1-(Циклопентансульфонил)-№[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пирролидин-3-карбоксамид (АВК 239139)

В раствор (3К)-Щ10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]пирролидин-3-карбоксамида гидрохлорида (817 мг, 1,78 ммоль) в ТНЕ (20 мл) с перемешиванием добавляли циклопентансульфонилхлорид (258 мкл, 1,96 ммоль), а затем 2М №ЮН (1,83 мл, 3,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли еще циклопентансульфонилхлорид (70 мкл, 0,53 ммоль) и продолжали перемешивание еще 16 ч. Затем реакционную смесь упаривали и распределяли между Е!ОАс (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-10% МеОН в ОСМ, получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (304 мг, 31%).

Пример 52. N-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] -1 -(пиридин-2-ил)азетидин-3 -карбоксамид (АВК 239404)

Суспензию N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]азетидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,25 ммоль) и карбоната калия (51 мг, 0,37 ммоль) в ОМЕ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре. В суспензию добавляли 2-хлорпиридин (28 мкл, 0,29 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч при 120°С. Реакционную смесь упаривали и распределяли между Е!ОАс (25 мл) и водой (25 мл). Органическую фазу промывали водой (3x25 мл) и насыщенным раствором №С1 (2x25 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества в виде соли муравьиной кислоты (18 мг, 15%).

Пример 53. 3 -Циклогексил-№[10,11 -дихлор-4 -оксо-3 -(трифторметил) -2,5,7 -триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239034).

Использовали процедуру получения 2-бром-№[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида за исключением того, что вместо 1Н-1,3бензодиазол-2-амина использовали 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин и вместо 2-бромбензамида использовали 3-циклогексилпропанамид. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 2,5% МеОН в ОСМ (6%).

Пример 54. N-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]циклопентанкарбоксамид (АВК 239114).

Использовали общую процедуру получения 2-бром-№[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида, но со следующими изменениями. На первой стадии реакции для получения промежуточного ацилиимина вместо 2-бромбензамида использовали циклопентанкарбоксамид, а после добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч вместо 16 ч. На второй стадии реакции вместо 1Н-1,3-бензодиазол-2-амина использовали

5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч вместо 4 ч. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 2% МеОН в ОСМ (9%).

Пример 55. N-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]циклогексанкарбоксамид (АВК 239115).

Использовали общую процедуру получения 2-бром-№[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида, но со следующими изменениями. На первой стадии реакции для получения промежуточного ацилиимина вместо 2-бромбензамида исполь- 47 030604 зовали циклогексанкарбоксамид, а после добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч вместо 16 ч. На второй стадии реакции вместо 1Н-1,3-бензодиазол-2-амина использовали

5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч вместо 4 ч. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН в ЭСМ, а затем растирали в смеси ЭСМ/пентан (2%).

Пример 56. 3-Хлор-Н-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,б]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]бензамид (АвК 239414).

Использовали общую процедуру получения 2-бром-Ы-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида, но со следующими изменениями. На первой стадии реакции для получения промежуточного ацилимина вместо 2-бромбензамида использовали 3-хлорбензамид, а после добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч вместо 16 ч. На второй стадии реакции вместо 1Н-1,3-бензодиазол-2-амина использовали 5,6дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин и перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч вместо 4 ч. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 2-4% МеОН в ЭСМ (3%).

Пример 57. 3,5-Дихлор-Н-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]бензамид (АБК 239427).

Использовали общую процедуру получения 2-бром-Ы-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида, но со следующими изменениями. На первой стадии реакции для получения промежуточного ацилимина вместо 2-бромбензамида использовали 3,5-дихлорбензамид, а после добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч вместо 16 ч. На второй стадии реакции использовали 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин вместо 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина и перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч вместо 4 ч. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 4% МеОН в ЭСМ (5%).

Пример 58. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-4-(пирролидин-1-ил)бутанамид (АвК 239155).

Использовали общую процедуру получения 2-бром-Ы-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида, но со следующими изменениями. На первой стадии реакции для получения промежуточного ацилимина вместо 2-бромбензамида использовали 4-(пирролидин-1-ил)бутанамид, а после добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч вместо 16 ч. На второй стадии реакции использовали 5,6-дихлор-1Н-1,3бензодиазол-2-амин вместо 1Н-1,3-бензодиазол-2-амина и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч вместо 4 ч. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод В при низком рН) (1%).

Пример 59. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-4-(морфолин-4-ил)бутанамид (АвК 239161).

Использовали общую процедуру получения 2-бром-Ы-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида, но со следующими изменениями. На первой стадии реакции для получения промежуточного ацилимина вместо 2-бромбензамида использовали 4-(морфолин-4-ил)бутанамид, а после добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч вместо 16 ч. На второй стадии реакции использовали 5,6-дихлор-1Н-1,3бензодиазол-2-амин вместо 1Н-1,3-бензодиазол-2-амина и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч вместо 4 ч. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 20% МеОН в ЭСМ (11%).

Пример 60. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-(морфолин-4-ил)ацетамид (АвК 239358).

Использовали общую процедуру получения 2-бром-Ы-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида, но со следующими изменениями. На первой стадии реакции для получения промежуточного ацилимина вместо 2-бромбензамида использовали 2-(морфолин-4-ил)ацетамид, полученный в соответствии с литературой (СЬаибЬап е1 а1., 2007), а после добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч вместо 16 ч. На второй стадии реакции вместо 1Н-1,3-бензодиазол-2-амина использовали 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2амин и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч вместо 4 ч. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод В при низком рН) (4%).

Пример 61. ^[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-(морфолин-4-ил)пропанамид (АвК 239259).

В раствор 2-[(5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)амино]-3,3,3-трифтор-2-[3-(морфолин-4ил)пропанамидо]пропаноата (0,20 г, 0,39 ммоль) в толуоле (3 мл) по каплям добавляли триметилалюминий (75 мкл, 0,39 ммоль) в атмосфере аргона при 0°С. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли лед/воду. Образо- 48 030604 вавшийся осадок удаляли фильтрованием, а фильтрат экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Органические фазы отделяли и объединяли, сушили (№₂§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 4% МеОН в ЭсМ, получая указанное соединение в виде серого твердого вещества (15 мг, 8%).

Пример 62. 6-Хлор-^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2>6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамид (АвК 239356).

Использовали общую процедуру получения 2-бром^-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]бензамида, но со следующими изменениями. На первой стадии реакции для получения промежуточного ацилимина вместо 2-бромбензамида использовали 6-хлорпиридин-2-карбоксамид. На второй стадии реакции вместо 1Н-1,3-бензодиазол-2-амина использовали 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч вместо 4 ч. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 2% МеОН в ΙΧΑ1 (14%).

Пример 63. 6 -(Азетидин-1 -ил) -N-[10,11 -дихлор-4 -оксо-3 -(трифторметил) -2,5,7 -триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамид (АвК 239354).

В раствор 6-хлор^-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамида (200 мг, 0,43 ммоль) в ОМЕ (3 мл) в герметичной колбе добавляли К₂сО₃ (59 мг, 0,43 ммоль) и азетидин (25 мг, 0,43 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°с в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №-10 (15 мл), сушили (№₂§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬс (метод В при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (70 мг, 33%).

Пример 64. N-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид (АвК 239390).

Использовали процедуру получения 6-(азетидин-1-ил)-№-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамида за исключением того, что вместо азетидина использовали 2,2,2-трифторэтан-1-ол (15%).

Пример 65. N-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-(диметиламино)пиридин-2-карбоксамид (АвК 239391).

Использовали процедуру получения N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-(диметиламино)пиридин-2-карбоксамида за исключением того, что вместо азетидина использовали диметиламин (70 мас.%, в воде) (52%).

Пример 66. 6-(Циклогексиламино)-N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-Ίриазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамид (АвК 239409).

Использовали процедуру получения N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶] додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-(диметиламино)пиридин-2-карбоксамида за исключением того, что вместо азетидина использовали циклогексиламин, а реакционную смесь нагревали в течение 2 ч вместо 16 ч.

Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН в ЭсМ, а затем перекристаллизовывали в смеси ЭсМ/МеОН, получая указанное соединение (31%).

Пример 67. N-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-(этиламино)пиридин-2-карбоксамид (АвК 239101).

В герметичную колбу вносили 6-хлор-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамид (150 мг, 0,35 ммоль) и этиламин (70 мас.%, в воде, 56 мкл, 1,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°с в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические фазы сушили (ЖгЗОД фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬс (метод В при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (31 мг, 20%).

Пример 68. N-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-(пиперидин-4-ил)ацетамид (АвК 239386).

Вносили 4М раствор Нс1 в диоксане (3 мл, 12,0 ммоль) в трет-бутил-4-({[10,11-дихлор-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}метил)пиперидин-1-карбоксилат (60 мг, 0,11 ммоль) при 0°с. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и упаривали. Остаток растирали в диэтиловом эфире/ЕЮН, получая указанное соединение в виде соли гидрохлорида в виде белого твердого вещества (41 мг, 77%).

Пример 69. N-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-(пиперидин-2-ил)пропанамид (АвК 239393).

Вносили 4М раствор Нс1 в диоксане (5 мл, 20,0 ммоль) в трет-бутил-2-(2-{[10,11-дихлор-4-оксо-3- 49 030604 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}этил)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,35 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и упаривали. Остаток растирали в диэтиловом эфиром/ЕЮН, получая указанное соединение в виде соли гидрохлорида в виде беловатого твердого вещества (140 мг, 60%).

Пример 70. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-(этиламино)пиридин-2-карбоксамид (АВК 239355).

В раствор 6-хлор-И-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамида (2,00 г, 4,31 ммоль) в ЕЮН (20 мл) в герметичной колбе добавляли гидроксид цезия моногидрат (722 мг, 4,31 ммоль) и 2М этиламин в ТНЕ (194 мг, 4,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором Ναί',Ί (15 мл), сушили (Ка₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод В при низком рН), получая указанное соединение в виде оранжевого твердого вещества (172 мг, 8%).

Пример 71. ^[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,б]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид (АВК 239432).

В раствор ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-фторпиридин-2-карбоксамида (150 мг, 0,33 ммоль) в ОМЕ (2 мл) в герметичной колбе добавляли К₂СО₃ (93 мг, 0,67 ммоль) и 2-метоксиэтан-1-амин (25 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №С1 (15 мл), сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод В при низком рН), получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (35 мг, 21%).

Пример 72. ^[10,11-Дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]бензамид (АВК 238928).

В раствор 5,6-дифтор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (60 мг, 0,35 ммоль) в ОМЕ (2 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-(2)-бензоилимино-3,3,3-трифторпропаноат (92 мг, 0,35 ммоль) и триэтиламин (47 мкл, 0,35 ммоль). Раствор держали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем упаривали. Остаток очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (39 мг, 28%).

Пример 73. 3-Циклопентил-Н-[10,11-дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 238925).

В раствор 5,6-дифтор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (100 мг, 0,59 ммоль) и метил-(22)-2-[(3циклопентилпропаноил)имино]-3,3,3-трифторпропаноата (165 мг, 0,59 ммоль) в ОМЕ (2 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли триэтиламин (79 мкл, 0,59 ммоль. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, упаривали и очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (44 мг, 18%).

Пример 74. 2-Циклогексил-Н-[10,11-дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]ацетамид (АВК 238929).

В раствор 5,6-дифтор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (75 мг, 0,44 ммоль) и метил-(22)-2-[(2циклогексилацетил)имино]-3,3,3-трифторпропаноата (124 мг, 0,44 ммоль) в ОМЕ (2 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли триэтиламин (59 мкл, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая требуемый продукт в виде бежевого твердого вещества (85 мг, 46%).

Пример 75. ^[10,11-Диметокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]бензамид (АВК 238995).

В раствор 5,6-диметокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (100 мг, 0,52 ммоль) и метил-(2)бензоилимино-3,3,3-трифторпропаноата (134,15 мг, 0,52 ммоль) в ОМЕ (2 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли триэтиламин (68,91 мкл, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем упаривали. Остаток очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), а затем растирали в МеОН, получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (15 мг, 7%).

Пример 76. 3-Циклопентил-Н-[10,11-диметокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 238927).

В раствор 5,6-диметокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (100 мг, 0,52 ммоль) и метил-(22)-2-[(3циклопентилпропаноил)имино]-3,3,3-трифторпропаноата (145 мг, 0,52 ммоль) в ОМЕ (2 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли триэтиламин (69 мкл, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, а затем упаривали. Остаток очищали методом обратнофазовой НРЬС (метод А при

- 50 030604 низком рН), а затем растирали с эфиром, получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (31 мг, 14%).

Пример 77. №[9-Бром-10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]бензамид (АВК 239170).

В раствор №[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,б]додека1(8),6Д11-тетраен-3-ил]бензамида (84 мг, 0,22 ммоль) в ЭСМ (5 мл) с перемешиванием добавляли Νбромсукцинимид (39 мг, 0,22 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (20 мл) и промывали водой (2x20 мл). Органическую фазу упаривали и очищали автоматизированным методом обратнофазовой ИРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (41 мг, 41%).

Пример 78. 3 -Циклопентил-Ν -[12-оксо-11 -(трифторметил) -10,13,15 -триазатетрацикло [7.6.0.0^3,7.01^0,14]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропанамид (АВК 239320).

В раствор 3-циклопентилпропанамида (93 мг, 0,57 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (72 мкл, 0,71 ммоль), а затем пиридин (57 мкл, 0,71 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли тионилхлорид (51 мкл, 0,71 ммоль) при 0°С, а затем перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ОСМ (50 мл) в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (2 мл) в атмосфере азота. Добавляли 1Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-б]имидазол-2-амин (98 мг, 0,57 ммоль) и триэтиламин (113 мкл, 0,85 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл), промывали водой (4x10 мл) и насыщенным раствором ΝαΟ (10 мл). Органическую фазу сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 50% ЕЮАс в гептане, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (66 мг, 28%).

Пример 79. №[10-Хлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид и №[11-хлор-4-оксо-3-(трифтор-метил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239329).

Использовали процедуру получения 3-циклопентилШ-[12-оксо-11-(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.6.0.0³’⁷.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропан-амида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-б]имидазол-2-амина использовали 5-хлор-1Н-1,3-бензодиазол-2амин. Неочищенный продукт очищали растиранием в минимальном объеме ЭСМ, получая указанные соединения в виде смеси региоизомеров 1:1 (34%).

Пример 80. 3-ЦиклопентилШ-[9,10-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239330).

Использовали процедуру получения 3-циклопентилШ-[12-оксо-11-(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.6.0.0³’⁷.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропанамида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-б]имидазол-2-амина использовали 4,5-диметил-1Н-1,3-бензодиазол2-амин. Через 1 ч после первоначального внесения добавляли еще один эквивалент тионилхлорида при 0°С, а затем перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в минимальном объеме ЭСМ, получая указанное соединение (38%).

Пример 81. 3-ЦиклопентилШ-[9-метил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239343).

Использовали процедуру получения 3-циклопентилШ-[12-оксо-11-(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.6.0.0³’⁷.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропанамида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-б]имидазол-2-амина использовали 4-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2амин. Неочищенный продукт очищали растиранием в минимальном объеме ЭСМ, получая указанное соединение (17%).

Пример 82. 3-ЦиклопентилШ-[9,10-дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239371).

Использовали процедуру получения 3-циклопентилШ-[12-оксо-11-(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.6.0.0³’⁷.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропанамида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-б]имидазол-2-амина использовали 4,5-дифтор-1Н-1,3-бензодиазол2-амин. Неочищенный продукт очищали растиранием в минимальном объеме ЭСМ, получая указанное соединение (33%).

Пример 83. 3-ЦиклопентилШ-[9,10-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239375).

Использовали процедуру получения 3-циклопентилШ-[12-оксо-11-(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.6.0.0³’⁷.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропанамида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-б]имидазол-2-амина использовали 4,5-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2- 51 030604 амин. Неочищенный продукт очищали растиранием в минимальном объеме ЭСМ. получая указанное соединение (28%).

Пример 84. 3-Циклопентил-Н-[9,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АБК 239394).

Использовали процедуру получения 3-циклопентил-Н-[12-оксо-1Т(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.6.0.0³’⁷.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропанамида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6Ш]имидазол-2-амина использовали 4,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2амин. Через 1 ч после первоначального внесения добавляли еще один эквивалент тионилхлорида при 0°С, а затем перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратно-фазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение (27%).

Пример 85. N-[9-Хлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АБК 239399).

Использовали процедуру получения 3-циклопентил-Н-[12-оксо-1Т(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.6.0.0³’⁷.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропанамида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6Ш]имидазол-2-амина использовали 4-хлор-1Н-1,3-бензодиазол-2амин. Через 1 ч после первоначального внесения добавляли еще один эквивалент тионилхлорида при 0°С, а затем перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в минимальном объеме ЭСМ, получая указанное соединение (19%).

Пример 86.

3-Циклопентил-N-[9,11-дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триаза-трицикло[6.4.0.0²·⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239422).

Использовали процедуру получения 3-циклопентил-Н-[12-оксо-1Т(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.6.0.0³’⁷.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропан-амида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6Ш]имидазол-2-амина использовали 4,6-дифтор-1Н-1,3-бензодиазол2-амин. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 44% ЕЮАс в гептане, а затем растирали в минимальном объеме ЭСМ, получая указанное соединение (11%).

Пример 87. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]оксан-4-карбоксамид (АвК 239441).

В раствор оксан-4-карбоксамида (500 мг, 3,87 ммоль) в ЭМР (15 мл) с перемешиванием в атмосфере аргона добавляли пиридин (312 мкл, 3,87 ммоль), а затем этил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (658 мг, 3,87 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли тионилхлорид (422 мкл, 5,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 16 ч, а затем упаривали. Остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ЭМР (5 мл) в атмосфере аргона. Добавляли раствор 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (587 мг, 2,90 ммоль) в ЭМР (7 мл) и триэтиламин (861 мкл, 6,19 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Μ§δΟ₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле. Дальнейшую очистку проводили растиранием в ЭСМ/МеОН, а затем в пентане, получая указанное соединение (20 мг, 1%).

Пример 88. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-3-(1-гидроксициклопентил)пропанамид (АвК 239702).

Раствор циклопентанона (234 мкл, 2,63 ммоль) и ЭМРи (127 мкл, 1,05 ммоль) в безводном дегазированном ТНР (30 мл) и МеОН (3 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. По каплям одновременно добавляли раствор 0,1М йодида самария в ТНР (10,55 мл, 1,06 ммоль) и раствор N-[10,11-дихлор-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]проп-2-енамида (100 мг, 0,26 ммоль) в безводном ТНР (5 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь выливали в холодную воду (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали 1М НС1 и насыщенным раствором №Ю1 (2x50 мл), сушили (Μ§δΟ₄), фильтровали и упаривали. Неочищенное соединение очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (22 мг, 18%).

Пример 89. Диастереомер 1: (2δ)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-Ίриазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-1-метансульфонилпирролидин-2-карбоксамид (АвК 239679.

В раствор ^)-1-метансульфонилпирролидин-2-карбоксамида (400 мг, 2,08 ммоль) в ЭМР (6 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (320 мкл, 3,13 ммоль), а затем пиридин (170 мкл, 2,08 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь переме- 52 030604 шивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Добавляли тионилхлорид (150 мкл, 2,08 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ОСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (5 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (280 мг, 1,74 ммоль) в ОМЕ (5 мл) и триэтиламин (280 мкл, 2,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, а затем упаривали. Остаток разбавляли ЕЮАс (40 мл) и промывали водой (2x30 мл), 10% лимонной кислотой (2x20 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (20 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ОСМ, получая чистую смесь диастереомеров. Смесь диастереомеров разделяли автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая диастереоизомер 1 в качестве единственного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре, в виде белого твердого вещества (82 мг, 10%).

Пример 90. Ю[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.40.0^2,б]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-[(3-метоксипропил)амино]пиридин-2-карбоксамид (АвК 239523).

В раствор Ю[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-фторпиридин-2-карбоксамида (250 мг, 0,56 ммоль) в ОМЕ (3 мл) в герметичной колбе добавляли К₂СО₃ (185 мг, 1,34 ммоль) и 3-метоксипропан-1-амин (62 мг, 0,70 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Добавляли еще 3-метоксипропан-1-амин (62 мг, 0,70 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С еще 8 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (3x25 мл), а затем насыщенным раствором №Ю1 (3x25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенное соединение очищали автоматизированным методом обратно-фазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде желтого масла (35 мг, 12%).

Пример 91. Ю[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-[(2-гидроксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид (АвК 239539).

В раствор Ю[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-фторпиридин-2-карбоксамида (100 мг, 0,22 ммоль) в ОМЕ (3 мл) в герметичной колбе добавляли К2СО3 (74 мг, 0,54 ммоль) и 2-аминоэтан-1-ол (27 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (3x25 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (3x25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенное соединение очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде желтого масла (51 мг, 47%).

Пример 92. Смесь диастереомеров Ю[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-{[(2§)-1-метоксипропан-2-ил]амино}пиридин-2карбоксамида (АвК 239540).

В раствор Ю[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-фторпиридин-2-карбоксамида (100 мг, 0,22 ммоль) в ОМЕ (3 мл) в герметичной колбе добавляли К₂СО₃ (74 мг, 0,54 ммоль) и (2§)-1-метоксипропан-2-амин (40 мг, 0,45 ммоль). Сначала реакционную смесь нагревали 16 ч при 100°С. Затем реакционную смесь нагревали еще 20 ч. За этот период порциями еще добавляли (2§)-1-метоксипропан-2-амин (80 мг, 0,90 ммоль) и К₂СО₃ (74 мг, 0,54 ммоль), проводя реакцию при комнатной температуре в промежутках между обработкой. Затем реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (3x25 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (2x25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенное соединение очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества в виде смеси диастереомеров (15 мг, 13%).

Пример 93. Ю[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-{[2-(диметиламино)этил]амино}пиридин-2-карбоксамид (АвК 239587).

В раствор Ю[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-фторпиридин-2-карбоксамида (100 мг, 0,22 ммоль) в ОМЕ (3 мл) в герметичной колбе добавляли К₂СО₃ (93 мг, 0,67 ммоль) и (2-аминоэтил)диметиламин (59 мг, 0,67 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (2x25 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (2x25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенное соединение очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде соли муравьиной кислоты в виде розового твердого вещества (38 мг, 33%).

- 53 030604

Пример 94. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиридин-2-карбоксамид (АВК 239537).

В раствор 6-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиридин-2-карбоксамида (571 мг, 2,73 ммоль) в ОМЕ (10 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (852 мг, 5,46 ммоль), а затем пиридин (220 мкл, 2,73 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли тионилхлорид (198 мкл, 2,73 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ПМР (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (441 мг, 2,18 ммоль) и триэтиламин (381 мкл, 2,72 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали водой (3x50 мл), а затем насыщенным раствором №Ю1 (3x50 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-10% МеОН в ЭСМ. Дальнейшую очистку проводили автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (при высоком рН), получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (24 мг, 2%).

Пример 95. Метил-6-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]карбамоил}пиридин-2-карбоксилат (АВК 239572).

В раствор метил-6-карбамоилпиридин-2-карбоксилата (1,00 г, 5,55 ммоль) в ОМЕ (15 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2оксопропаноат (1,14 мл, 11,11 ммоль), а затем пиридин (450 мкл, 5,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли тионилхлорид (405 мкл, 5,55 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Затем реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ПМЕ (15 мл) в атмосфере азота. Добавляли 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (935 мг, 4,63 ммоль) и триэтиламин (739 мкл, 5,55 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали водой (3x50 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (2x50 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-3% МеОН в ОСМ, получая указанное соединение в виде коричневого масла (35 мг, 2%).

Пример 96. 2-Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-Н-(2-метоксиэтил)пиридин-2,6-дикарбоксамид (АВК 239588).

В суспензию 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан-триметилалюминия (1:2, 39 мг, 0,15 ммоль) в ТНЕ (2 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли 2-метоксиэтан-1-амин (13 мкл, 0,15 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 30 мин. Добавляли раствор метил-6-{[10,11дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]карбамоил}пиридин-2-карбоксилата (50 мг, 0,1 ммоль) в ТНЕ (0,5 мл) и нагревали реакционную смесь при 70°С в течение 16 ч. Затем еще добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан-триметилалюминий (1:2, 39 мг, 0,15 ммоль) и 2-метоксиэтан-1-амин (13 мкл, 0,15 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 70°С еще 4 ч. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям холодной воды и промывали ЕЮАс (3x10 мл). Водный слой подкисляли 10% лимонной кислотой (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №Ю1 (2x25 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (при высоком рН), получая указанное соединение в виде коричневого твердого вещества (13 мг, 15%).

Пример 97. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-(гидроксиметил)пиридин-2-карбоксамид (АВК 239602).

В раствор метил-6-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]карбамоил}пиридин-2-карбоксилата (200 мг, 0,41 ммоль) в ТНЕ/МеОН (4:1, 10 мл) с перемешиванием при 0°С добавляли тетрагидроборат натрия (110 мг, 2,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Затем еще добавляли порциями тетрагидроборат натрия (220 мг, 5,74 ммоль) при 0°С в течение 40 ч. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям насыщенного водного МН₄С1, разбавляли водой и подкисляли 10% лимонной кислотой. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратно-фазовой НРЬС (при нейтральном рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (35 мг, 19%).

Пример 98. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-фторбензамид (АВК 239440).

В раствор 3-фторбензамида (500 мг, 3,59 ммоль) в ПМЕ (5 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли пиридин (306 мкл, 3,59 ммоль), а затем этил-3,3,3-трифтор-2- 54 030604 оксопропаноат (476 мкл, 3,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли тионилхлорид (231 мкл, 3,18 ммоль) при 0°С, а затем перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь упаривали. Остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМР (2 мл) в атмосфере аргона. Добавляли 5,6-дихлор-1Н1,3-бензодиазол-2-амин (545 мг, 2,70 ммоль) и триэтиламин (503 мкл, 3,59 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщенным раствором №С1, сушили Ща₂§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН в ЭСМ. Дальнейшую очистку проводили растиранием в ЭСМ/МеОН, а затем в пентане, получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (22 мг, 1%).

Пример 99. N-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3,5-дифторбензамид (АвК 239446).

В раствор 3,5-дифторбензамида (500 мг, 3,18 ммоль) в ОМР (5 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли пиридин (271 мкл, 3,18 ммоль), а затем этил-3,3,3трифтор-2-оксопропаноат (422 мкл, 3,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли тионилхлорид (231 мкл, 3,18 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем упаривали. Остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМР (2 мл) в атмосфере аргона. Добавляли 5,6-дихлор-1Н-1,3бензодиазол-2-амин (482 мг, 2,39 ммоль) и триэтиламин (668 мкл, 4,77 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщенным раствором №С1, сушили Ща₂§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН в ЭСМ. Дальнейшую очистку проводили растиранием в ЭСМ/МеОН, а затем в пентане, получая указанное соединение в виде беловатого твердого вещества (20 мг, 1%).

Пример 100. 3-Циано-^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]бензамид (АвК 239453).

В раствор 3-цианобензамида (650 мг, 4,45 ммоль) в ОМР (7 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли пиридин (378 мкл, 4,45 ммоль) а затем этил-3,3,3-трифтор-2оксопропаноат (590 мкл, 4,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли тионилхлорид (323 мкл, 4,45 ммоль) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 16 ч, после чего упаривали. Остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМР (5 мл) в атмосфере аргона. Добавляли 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2амин (674 мг, 3,34 ммоль) и триэтиламин (934 мкл, 6,67 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщенным раствором №С1, сушили Ща₂§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН в ЭСМ. Дальнейшую очистку проводили растиранием в ЭСМ/МеОН, а затем в пентане, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (25 мг, 1%).

Пример 101. ^[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-2-[(2-метоксиэтил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид (АвК 239601).

В раствор 2-бром-1,3-тиазол-4-карбоксамида (360 мг, 1,74 ммоль) в ОМР (15 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (543 мг, 3,48 ммоль), а затем пиридин (140 мкл, 1,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли тионилхлорид (126 мкл, 1,74 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Затем реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМР (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 5,6дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (293 мг, 1,45 ммоль) в ОМР (10 мл) и триэтиламин (231 мкл, 1,74 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали 10% лимонной кислотой (2x25 мл), водой (2x25 мл) и насыщенным раствором ΝηΟ (2x25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растирали в ЭСМ, получая смесь 2-бром-^[10,11-дихлор-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4карбоксамида и 2-хлор-Щ10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида (746 мг).

В микроволновый флакон вносили порцию смеси 2-бром^-[10,11-дихлор-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида и 2-хлор-Щ10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида (80 мг), К₂СО₃ (64 мг, 0,47 ммоль), 2-метоксиэтан-1амин (40 мкл, 0,47 ммоль) и диоксан (2 мл). Сначала реакционную смесь нагревали в микроволновке при

- 55 030604

130°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нагревали еще 4 ч. За этот период порциями еще добавляли 2-метоксиэтан-1-амин (1б0 мкл, 1,88 ммоль) и К₂СО₃ (25б мг, 1,88 ммоль), проводя реакцию при комнатной температуре в промежутках между обработкой. Затем реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (25 мл) и промывали водой (25 мл), 10% лимонной кислотой (25 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (27 мг).

Пример 102. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-1-(2,2-дифторэтил)азетидин-3-карбоксамид (АВК 239437).

В раствор ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[б.4.0.0^2>б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]азетидин-3-карбоксамида (75 мг, 0,18 ммоль) в ЭМР (2 мл) с перемешиванием добавляли 1,1-дифтор-2-йодэтан (39 мг, 0,20 ммоль), а затем К₂СО₃ (51 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1б ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (25 мл) и промывали водой (2x25 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (3x25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества в виде соли муравьиной кислоты (11 мг, 13%).

Пример 103. ^[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2>б]додека1(8),б,9,11-тетраен-3-ил]-3-фторазетидин-3-карбоксамид (АВК 239б89).

В раствор трет-бутил-3-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(8),б,9,11-тетраен-3-ил]карбамоил}-3-фторазетидин-1-карбо-ксилата (58 мг, 0,11 ммоль) в ЭСМ (20 мл) с перемешиванием при 0°С в атмосфере азота добавляли ТРА (1 мл). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1б ч. Затем реакционную смесь упаривали и подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3x20 мл). Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (при высоком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (11 мг, 23%).

Пример 104. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека1(8),б,9,11-тетраен-3-ил]-3-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пропанамид (АВК 239705).

В раствор ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[б.4.0.0^2>б]додека1(8),б,9,11-тетраен-3-ил]проп-2-енамида (125 мг, 0,33 ммоль) в МеСN (10 мл) в герметичной колбе добавляли 3,3-дифторазетидин гидрохлорид (5б мг, 0,43 ммоль), кремнезем (1б мг) и триэтиламин (88 мкл, 0,бб ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Кремнезем удаляли фильтрованием, а фильтрат упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (22 мг, 14%).

Пример 105. 3-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(8),б,9,11-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239б47).

В раствор ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2>б]додека1(8),б,9,11-тетраен-3-ил]проп-2-енамида (125 мг, 0,37 ммоль) в МеСN (10 мл) в герметичной колбе добавляли 3,3-дифторазетидин гидрохлорид (б2 мг, 0,48 ммоль), кремнезем (18 мг) и триэтиламин (98 мкл, 0,74 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Кремнезем удаляли фильтрованием, а фильтрат упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (45 мг, 28%).

Пример 10б. 3-Циклобутил-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(8),б,9,11-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 23953б).

В раствор 3-циклобутилпропанамида (250 мг, 1,97 ммоль) в ЭМР (20 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли пиридин (159 мкл, 1,97 ммоль) а затем метил-3,3,3трифтор-2-оксопропаноат (б14 мг, 3,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Добавляли тионилхлорид (147 мкл, 1,97 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ЭМР (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли 5,б-диметил-1Н-1,3бензодиазол-2-амин (254 мг, 1,57 ммоль) и триэтиламин (2б1 мкл, 1,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем упаривали. Остаток разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (3x50 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (2x50 мл). Органическую фазу сушили Ща₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-10% МеОН в ЭСМ. получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (б0 мг, 8%).

Пример 107. Ν-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека1(8),б,9,11-тетраен-3-ил]-3-(1-гидроксициклопентил)пропанамид (АВК 239578).

- 5б 030604

Раствор циклопентанона (210 мкл, 2,36 ммоль) и ΌΜΓυ (285 мкл, 2,36 ммоль) в безводном дегазированном ТНР (20 мл) и ΜеОН (5 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. По каплям одновременно добавляли 0,1М раствор йодида самария в ТНР (23,6 мл, 2,36 ммоль) и раствор №[10,11-диметил-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]проп-2-енамида (200 мг, 0,59 ммоль) в безводном ТНР (5 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем выливали в холодную воду (100 мл) и экстрагировали Е1ОАс (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №С1 (2x50 мл), сушили (Μ§8О4), фильтровали и упаривали. Неочищенное соединение очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (70 мг, 31%).

Пример 108. 2-Циклопентил-№[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]ацетамид (АВК 239558).

В раствор 2-циклопентилацетамида (350 мг, 2,75 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли пиридин (102 мкл, 1,27 ммоль), а затем метил-3,3,3трифтор-2-оксопропаноат (395 мг, 2,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Еще добавляли пиридин (204 мкл, 2,54 ммоль) и метил-3,3,3-трифтор-2оксопропаноат (395 мг, 2,53 ммоль) порциями в течение 3 дней. Добавляли тионилхлорид (92 мкл, 1,27 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при 0°С. Добавляли еще тионилхлорид (92 мкл, 1,27 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя Όί','Μ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ΌΜΡ (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (355 мг, 2,20 ммоль) и триэтиламин (366 мкл, 2,75 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляли Е1ОАс (30 мл) и промывали водой (4x50 мл) и насыщенным раствором №С1 (2x50 мл). Органическую фазу сушили (Μ§8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-8% ΜеОН в Όί','Μ. Дальнейшую очистку проводили растиранием в ^СΜ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (36 мг, 3%).

Пример 109. N-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-3,5-дифторбензамид (АВК 239456).

Использовали общую процедуру получения №[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]оксан-4-карбоксамида, но со следующими изменениями. На первой стадии реакции для получения промежуточного ацилимина использовали 2(3,5-дифторфенил)ацетамид вместо оксан-4-карбоксамида. На второй стадии реакции вместо 5,6-дихлор1Н-1,3-бензодиазол-2-амина использовали 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% ΜеОН в Όί','Μ. Дальнейшую очистку проводили растиранием в ^СΜ/ΜеОН, а затем пентане, получая указанное соединение (4%).

Пример 110. N-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-фторпиридин-2-карбоксамид (АВК 239784).

В раствор 6-фторпиридин-2-карбоксамида (1,51 г, 10,79 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли пиридин (870 мкл, 10,79 ммоль) и метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (1,65 мл, 16,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. По каплям добавляли тионилхлорид (790 мкл, 10,79 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали еще 2 ч, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя Όί','Μ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ΌΜΡ (5 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2амина (1,45 г, 8,99 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл), а затем добавляли триэтиламин (1,45 мл, 10,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 16 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (150 мл), промывали водой (2x100 мл), 10% лимонной кислотой (50 мл) и насыщенным раствором №С1 (100 мл), а затем сушили (Μ§8Θ₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ^СΜ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (2,35 г, 61%).

Пример 111. N-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид (АВК 239496).

В раствор №[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-фторпиридин-2-карбоксамида (300 мг, 0,85 ммоль) в ΌΜΡ (7 мл) в герметичной колбе добавляли К₂СО₃ (235 мг, 1,70 ммоль) и 2-метоксиэтан-1-амин (128 мг, 1,70 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1, сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод В при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого

- 57 030604 вещества (60 мг, 15%).

Пример 112. Ν-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-2-фенилацетамид (АвК 239500).

В раствор 2-фенилацетамида (1,20 г, 8,88 ммоль) в ЭМЕ (15 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли пиридин (755 мкл, 8,88 ммоль), а затем этил-3,3,3-трифтор-2оксопропаноат (1,51 г, 8,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли тионилхлорид (644 мкл, 8,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 16 ч при комнатной температуре, а затем упаривали. Остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ЭМЕ (5 мл) в атмосфере аргона. Добавляли 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (1,07 г, 6,66 ммоль) и триэтиламин (1,62 мл, 11,54 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1, сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН в ОСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (225 мг, 3%).

Пример 113. 2-(3,5-Дихлорфенил)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]ацетамид (АЬК 239503).

Использовали общую процедуру получения N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]оксан-4-карбоксамида, но со следующими изменениями. На первой стадии реакции для получения промежуточного ацилимина вместо оксан-4карбоксамида использовали 2-(3,5-дихлорфенил)ацетамид. На второй стадии реакции вместо 5,6-дихлор1Н-1,3-бензодиазол-2-амина использовали 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН в ОСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (4%).

Пример 114. Ν-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропанамид (АвК 239529).

Использовали общую процедуру получения N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]оксан-4-карбоксамида, но со следующими изменениями. На первой стадии реакции для получения промежуточного ацилимина вместо оксан-4карбоксамида использовали 3-(3,4,5-триметоксифенил)пропанамид. На второй стадии реакции вместо 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина использовали 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин.

Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН в ОСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (10%).

Пример 115. Ν-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-3-метансульфонилбензамид (АвК 239489).

В раствор 3-метансульфонилбензамида (800 мг, 4,02 ммоль) в ОМЕ (10 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли пиридин (342 мкл, 4,02 ммоль), а затем этил-3,3,3трифтор-2-оксопропаноат (532 мкл, 4,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляли тионилхлорид (292 мкл, 4,02 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали еще 18 ч при комнатной температуре, а затем упаривали. Остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (10 мл) в атмосфере аргона. Добавляли 5,6-диметил-1Н-1,3бензодиазол-2-амин (485 мг, 3,01 ммоль) и триэтиламин (562 мкл, 4,02 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1, сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 3% МеОН в ОСМ. Дальнейшую очистку проводили автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод В при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (20 мг, 0,5%).

Пример 116. 3-Бром-И-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]бензамид (АвК 239785).

В раствор 3-бромбензамида (777 мг, 3,88 ммоль) в ОМЕ (7 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксо-пропаноат (395 мкл, 3,88 ммоль), а затем пиридин (313 мкл, 3,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли тионилхлорид (282 мкл, 3,88 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ОСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (7 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 5,6-диметил-1Н1,3-бензодиазол-2-амина (98 мг, 0,57 ммоль) в ОМЕ (7 мл) и триэтиламин (619 мкл, 4,65 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (80 мл) и водой (40 мл). Осадок удаляли фильтрованием и сохраняли. Органическую фазу промывали водой (3x40 мл) и насыщенным раствором №-Ю1 (40 мл). Затем органическую фазу сушили (№₂8О₄), фильтровали, упаривали и растирали с ЕЮАс. Полученное вещество объединяли с предыдущим осадком, растворяли в ЕЮАс (10 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (10 мл), водой (10 мл) и

- 58 030604 насыщенным раствором №С1 (10 мл). Органическую фазу сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (120 мг, 8%).

Пример 117. N-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-3-[(2-метоксиэтил)амино]бензамид (АВК 239638).

В микроволновый флакон вносили 3-бром-№[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]бензамид (300 мг, 0,64 ммоль), СЫ (24 мг, 0,13 ммоль), Ь-пролин (30 мг, 0,26 ммоль) и К₃РО₄ (273 мг, 1,28 ммоль). Добавляли дегазированный ОМ8О (9 мл) и 2-метоксиэтан-1-амин (193 мг, 2,57 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновке при 80°С в течение 2 ч, а затем разбавляли ЕЮАс (100 мл) и водой (80 мл). Органический слой промывали 2М водным раствором аммиака (80 мл), водой (80 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (80 мл). Затем органический слой сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде серого твердого вещества (60 мг, 20%).

Пример 118. 2-Бром-№[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2>6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид (АВК 239786).

В раствор 2-бром-1,3-тиазол-4-карбоксамида (456 мг, 2,20 ммоль) в ОМЕ (5 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (431 мкл, 4,23 ммоль) и пиридин (178 мкл, 2,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли тионилбромид (171 мкл, 2,20 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ОСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (284 мг, 1,76 ммоль) в ОМЕ (10 мл) и триэтиламин (352 мкл, 2,64 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (15 мл), водой (2x20 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (20 мл). Органическую фазу сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 5-20% МеОН в ОСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (200 мг, 24%).

Пример 119. N-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-2-[(2-метоксиэтил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид (АВК 239655).

В раствор 2-бром-Щ10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатри-цикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида (263 мг, 0,55 ммоль) в ОМЕ (4 мл) в герметичной колбе добавляли К2СО3 (153 мг, 1,11 ммоль) и 2-метоксиэтан-1-амин (96 мкл, 1,11 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 24 ч, а затем упаривали. Остаток разбавляли водой и доводили до рН 6 с помощью 10% лимонной кислоты. Раствор экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x15 мл) и насыщенным раствором №С1 (15 мл). Органическую фазу сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (45 мг, 17%).

Пример 120. №[9-Бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239508).

Использовали процедуру получения 3-циклопентил-№[12-оксо-11-(трифторметил)-10,13,15триазатеΊрацикло[7.6.0.0³’^-.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропан-амида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-б]имидазол-2-амина использовали 4-бром-1Н-1,3-бензодиазол-2амин. Неочищенный продукт очищали растиранием в ОСМ, получая указанное соединение (17%).

Пример 121. №[9-Циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239436).

В микроволновый флакон вносили №[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (150 мг, 0,33 ммоль), Ζη(СN)₂ (58 мг, 0,49 ммоль), Рб(бррГ)С1₂ (40 мг, 0,05 ммоль) и дегазированный ОМЕ (3 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновке при 180°С в течение 10 мин. В реакционную смесь еще добавляли Ζη^Χ^ (58 мг, 0,49 ммоль) и Рб(бррГ)С1₂ (40 мг, 0,05 ммоль) и нагревали в микроволновке при 180°С еще 10 мин. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат разбавляли ЕЮАс (15 мл) и промывали водой (5x10 мл). Органическую фазу сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенное соединение очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 40% ЕЮАс в гептане, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (18 мг, 14%).

Пример 122. N-[9-Ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239448).

В микроволновый флакон вносили N-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (100 мг, 0,22 ммоль),

- 59 030604 ацетат палладия(П) (1,4 мг, 0,006 ммоль), пропан-1,3-диилбис(дифенилфосфан) (5,7 мг, 0,014 ммоль), К₂СО₃ (36 мг, 0,26 ммоль), 1-(этенилокси)бутан (142 мкл, 1,09 ммоль) и дегазированный ΌΜΡ с водой (4:1, 1 мл), в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали в микроволновке при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (17 мл) и промывали водой (4x5 мл) и насыщенным раствором ΝαΟ (6 мл). Органическую фазу сушили (№₂8ОД фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (56 мг, 61%).

Пример 123. ^[10-Хлор-9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АвК 239521).

Использовали процедуру получения 3-циклопентил-Н-[12-оксо-11-(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.6.0.0³’⁷.0^1С1’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропанамида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-й]имидазол-2-амина использовали 2-амино-5-хлор-1Н-1,3бензодиазол-4-карбонитрил. После добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего упаривали. После обработки водой осадок собирали фильтрованием, получая указанное соединение (36%).

Пример 124. 3-Циклопентил-Н-[9-фтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239535).

Использовали процедуру получения 3-циклопентил-Н-[12-оксо-11-(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.6.0.0³’⁷.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропанамида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-й]имидазол-2-амина использовали 4-фтор-1Н-1,3-бензодиазол-2амин. После добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ΌΟΜ, получая указанное соединение (19%).

Пример 125. 3-Циклопентил-Н-[9,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239545).

Использовали процедуру получения 3-циклопентил-Н-[12-оксо-11-(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.6.0.0³’⁷.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропанамида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-й]имидазол-2-амина использовали 4,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол2-амин. Через 1 ч после первоначального внесения добавляли еще один эквивалент тионилхлорида при 0°С, а затем реакционную смесь перемешивали еще 1 ч при 0°С, после чего упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в минимальном объеме ОСМ, получая указанное соединение (26%).

Пример 126. ^[9-Хлор-10-фтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АвК 239559).

Использовали процедуру получения 3-циклопентил-Н-[12-оксо-11-(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.6.0.0³’⁷.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропан-амида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-й]имидазол-2-амина использовали 4-хлор-5-фтор-1Н-1,3бензодиазол-2-амин. После добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ОСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (16%).

Пример 127. ^[10-Хлор-9-метил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АвК 239569).

Использовали процедуру получения 3-циклопентил-Н-[12-оксо-11-(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.6.0.0³’⁷.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропан-амида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,6Н,7Н-индено[5,6-й]имидазол-2-амина использовали 5-хлор-4-метил-1Н-1,3бензодиазол-2-амин. Через 1 ч после первоначального внесения добавляли еще один эквивалент тионилхлорида при 0°С, а затем реакционную смесь перемешивали еще 1 ч при 0°С, после чего упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ОСМ, получая указанное соединение (35%).

Пример 128. 3-Циклопентил-Н-[4-оксо-3,9-бис(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2>6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239544).

В раствор 3-циклопентилпропанамида (200 мг, 1,42 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (442 мг, 2,83 ммоль), а затем пиридин (114 мкл, 1,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли тионилхлорид (103 мкл, 1,42 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ΌΜΡ (15 мл) в атмосфере азота. Добавляли 4(трифторметил)-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин (228 мг, 1,13 ммоль) и триэтиламин (188 мкл, 1,42 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток разбавляли ЕЮАс (100 мл) и промывали водой (3x100 мл) и насыщенным раствором №С1 (3x100 мл). Органическую фазу сушили ^дЗОД фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растирали в ОСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (194 мг, 31%).

- 60 030604

Пример 129. N-[11-Бром-4-оксо-3,9-бис(Ίрифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²·^б]додека1(8),б,9,11-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239577).

В раствор 3-циклопентил-Н-[4-оксо-3,9-бис(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[б.4.0.0^2>б]додека1(8),б,9,11-тетраен-3-ил]пропанамида (50 мг, 0,11 ммоль) в ИСМ (5 мл) с перемешиванием добавляли ХВ§ (30 мг, 0,17 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Еще добавляли ΝΕδ (б0 мг, 0,34 ммоль) и ИСМ (25 мл) за следующие 8 дней. Затем реакционную смесь разбавляли ИСМ (50 мл) и промывали водой (3x25 мл) и насыщенным водным NаНСО₃ (25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (14 мг, 24%).

Пример 130. N-[10-Хлор-9-фтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²·^б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239б03).

Использовали процедуру получения 3-циклопентил-Н-[12-оксо-11-(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.б.0.0³’⁷.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропанамида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,бН,7Н-индено[5,б-а]имидазол-2-амина использовали 5-хлор-4-фтор-1Н-1,3бензодиазол-2-амин. После добавления тионилхло-рида реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ИСМ, получая указанное соединение (3%).

Пример 131. 3-Циклопентил-Н-[9-фтор-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239551).

Использовали процедуру получения 3-циклопентил-Н-[12-оксо-11-(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.б.0.0³’⁷.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропанамида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,бН,7Н-индено[5,б-а]имидазол-2-амина использовали 4-фтор-5-метокси-1Н-1,3бензодиазол-2-амин. После добавления тионил-хлорида реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего упаривали. Заключительную обработку проводили через 2 ч после добавления 4фтор-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина. Неочищенный продукт очищали растиранием в ИСМ, получая указанное соединение (10%).

Пример 132. 3-Циклопентил-Н-[9-(метилсульфанил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239б3б).

Использовали процедуру получения 3-циклопентил-Н-[12-оксо-11-(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.б.0.0³’⁷.0¹⁰’¹⁴]пентадека-1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропанамида за исключением того, что вместо 1Н,5Н,бН,7Н-индено[5,б-а]имидазол-2-амина использовали 4-(метилсульфанил)-1Н-1,3бензодиазол-2-амин. После добавления тионилхлорида реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 1-8% МеОН в ИСМ, получая указанное соединение в виде бледнокоричневого твердого вещества (количественный выход).

Пример 133. 3-Циклопентил-Н-[9-метансульфонил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239б39).

В раствор 3-циклопентил-Н-[9-(метилсульфанил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамида (100 мг, 0,23 ммоль) в МеОН (2 мл) с перемешиванием при 0°С добавляли по каплям раствор оксона (359 мг, 0,59 ммоль) в воде (2 мл). После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл), промывали водой (2x10 мл), а затем насыщенным раствором №С1 (10 мл). Органическую фазу сушили Ща^ОТ фильтровали и упаривали, получая указанный продукт в виде бледно-коричневого твердого вещества (100 мг, 93%).

Пример 134. N-[9-Бром-10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239730).

В раствор 3-циклопентил-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триаза-трицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамида (300 мг, 0,71 ммоль) в ИСМ (30 мл) с перемешиванием добавляли ХВ§ (1б5 мг, 0,93 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли еще NВ§ (1б5 мг, 0,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 4 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл) и промывали водой (2x50 мл), насыщенным раствором лимонной кислоты (50 мл) и насыщенным раствором №С1 (50 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ИСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (1б0 мг, 4б%).

Пример 135. Ν-[9,10-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека1(8),б,9,11-тетраен-3-ил]-б-фторпиридин-2-карбоксамид (АВК 239538).

В раствор б-фторпиридин-2-карбоксамида (140 мг, 1,00 ммоль) в ИМР (10 мл) с перемешиванием добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (312 мг, 2,00 ммоль), а затем пиридин (81 мкл, 1,00 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Добавляли тионилхлорид (87 мкл, 1,20 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали

- б1 030604 через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМР (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли 4,5-дихлор-1Н1,3-бензодиазол-2-амин (151 мг, 0,75 ммоль) и триэтиламин (133 мкл, 1,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 2 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в Е!ОАс (100 мл) и промывали водой (3х50 мл) и насыщенным раствором №С1 (3х50 мл). Органическую фазу сушили (М§8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (122 мг, 27%).

Пример 136. Ν-[9,10-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид (ЛЬК 239542).

В раствор ^[9,10-днхлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-фторпиридин-2-карбоксамида (80 мг, 0,18 ммоль) в ОМР (3 мл) в герметичной колбе добавляли К₂СО₃ (62 мг, 0,45 ммоль) и 2-метоксиэтан-1-амин (27 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. Добавляли еще 2-метоксиэтан-1-амин (27 мг, 0,36 ммоль) и К2СО3 (62 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С еще 6 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в Е!ОАс (50 мл) и промывали водой (3х25 мл), а затем насыщенным раствором №С1 (2х25 мл). Органическую фазу сушили (М§8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенное соединение очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (при высоком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (20 мг, 22%).

Пример 137. ^[10-Хлор-9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-фторпиридин-2-карбоксамид (АвК 239579).

В раствор 6-фторпиридин-2-карбоксамида (175 мг, 1,25 ммоль) в ОМР (10 мл) с перемешиванием добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (390 мг, 2,49 ммоль), а затем пиридин (100 мкл, 1,52 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли тионилхлорид (91 мкл, 1,25 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ОСМ в инертной атмосфере. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМР (10 мл) в инертной атмосфере. Добавляли раствор 2-амино-5-хлор-1Н-1,3-бензодиазол-4-карбонитрила (200 мг, 1,04 ммоль) в ОМР (2 мл) и триэтиламин (133 мкл, 1,00 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в Е!ОАс (100 мл) и промывали водой (3х50 мл) и насыщенным раствором №С1 (3х50 мл). Органическую фазу сушили (М§8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 010% МеОН в ЭСМ. Дальнейшую очистку проводили автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде коричневого твердого вещества (115 мг, 25%).

Пример 138. ^[10-Хлор-9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид (АвК 239585).

В раствор ^[10-хлор-9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-фторпиридин-2-карбоксамида (75 мг, 0,17 ммоль) в ОМР (2 мл) в герметичной колбе добавляли К2СО3 (71 мг, 0,51 ммоль) и 2-метоксиэтан-1-амин (39 мг, 0,51 ммоль). Сначала реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при 100°С. Затем реакционную смесь нагревали еще 20 ч. За этот период порциями еще добавляли 2-метоксиэтан-1-амин (80 мг, 1,02 ммоль), проводя реакцию при комнатной температуре в промежутках между обработкой. Затем реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в Е!ОАс (100 мл) и промывали водой (3х50 мл), а затем насыщенным раствором №С1 (3х50 мл). Органическую фазу сушили (М§8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенное соединение очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (22 мг, 26%).

Пример 139. ^[10-Хлор-9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-2-[(2-метоксиэтил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид (АвК 239624).

В раствор 2-бром-1,3-тиазол-4-карбоксамида (194 мг, 0,93 ммоль) в ОМР (10 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (291 мг, 1,86 ммоль), а затем пиридин (75 мкл, 0,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. По каплям добавляли тионилхлорид (68 мкл, 0,93 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ОСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМР (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 2-амино-5-хлор-1Н-1,3бензодиазол-4-карбонитрила (150 мг, 0,78 ммоль) в ОМР (5 мл) и триэтиламин (124 мкл, 0,935 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали, а остаток растворяли в Е!ОАс (50 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (25 мл), водой (2х25 мл), а затем насыщенным раствором №С1 (2х25 мл). Органическую фазу сушили (М§8О₄), фильтровали

- 62 030604 и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 2-6% МеОН в ЭСМ, получая смесь 2-бром-Ы-[10-хлор-9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида и 2-хлор-Ы[10-хлор-9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида (84 мг).

В микроволновый флакон вносили порцию смеси 2-бром-Ы-[10-хлор-9-циано-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида и 2-хлор-Н-[10-хлор-9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида (70 мг), К₂СО₃ (57 мг, 0,42 ммоль), 2-метоксиэтан-1амин (36 мкл, 0,42 ммоль) и диоксан (2 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновке при 130°С в течение 1 ч. Добавляли еще 2-метоксиэтан-1-амин (36 мкл, 0,42 ммоль) и К₂СОз (57 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь нагревали еще 1 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (25 мл) и промывали водой (25 мл), 10% лимонной кислотой (25 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (3 мг).

Пример 140. Смесь диастереомеров ^[10-хлор-9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-{[(2§)-1-метоксипропан-2-ил]амино}пиридин-2карбоксамида (АБК 239586).

В раствор ^[10-хлор-9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-фторпиридин-2-карбоксамида (75 мг, 0,55 ммоль) в ОМЕ (2 мл) в герметичной колбе добавляли К₂СО₃ (185 мг, 1,34 ммоль) и (2§)-1-метоксипропан-2-амин (49 мг, 0,55 ммоль). Сначала реакционную смесь нагревали в течение 6 ч при 100°С. Затем реакционную смесь нагревали еще 22 ч. За этот период порциями еще добавляли К₂СО₃ (150 мг, 1,10 ммоль) и (2§)-1-метоксипропан-2-амин (98 мг, 1,10 ммоль), проводя реакцию при комнатной температуре в промежутках между обработкой. Затем реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (3х25 мл), а затем насыщенным раствором №Ю1 (3х25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенное соединение очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества в виде смеси диастереомеров (14 мг, 15%).

Пример 141. ^[9,10-Дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-фторпиридин-2-карбоксамид (АвК 239787).

В раствор 6-фторпиридин-2-карбоксамида (190 мг, 1,36 ммоль) в ОМЕ (2 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (138 мкл, 1,36 ммоль), а затем пиридин (109 мкл, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли тионилхлорид (99 мкл, 1,36 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ в инертной атмосфере. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (5 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 4,5-дифтор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (153 мг, 0,90 ммоль) в ОМЕ (4 мл) и триэтиламин (181 мкл, 1,36 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл), промывали водой (4х20 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (20 мл). Органическую фазу сушили (Яа₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ЭСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (123 мг, 33%).

Пример 142. ^[9,10-Дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид (АвК 239632).

В раствор ^[9,10-дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-фторпиридин-2-карбоксамида (123 мг, 0,30 ммоль) в ОМЕ (3 мл), в герметичной колбе добавляли К2СО3 (102 мг, 0,74 ммоль) и 2-метоксиэтан-1-амин (45 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (3х25 мл), а затем насыщенным раствором №Ю1 (3х25 мл). Органическую фазу сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенное соединение очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (36 мг, 26%).

Пример 143. Диастереомер 1: (2§)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-2-фенилпропанамид (АвК 239609).

Пример 144. Диастереомер 2: (2§)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-2-фенилпропанамид (АвК 239609).

В раствор (2§)-2-фенилпропанамида (222 мг, 1,49 ммоль) в ОМЕ (10 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли пиридин (120 мкл, 1,49 ммоль), а затем метил-3,3,3- 63 030604 трифтор-2-оксопропаноат (465 мг, 2,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли тионилхлорид (91 мкл, 1,25 ммоль) при 0°с и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при 0°с. Затем реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭсМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (5 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 5,6диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (200 мг, 1,24 ммоль) в ОМЕ (5 мл) и триэтиламин (198 мкл, 1,49 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь упаривали. Остаток разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали водой (2x25 мл), 10% лимонной кислотой (2x25 мл) и насыщенным раствором №□ (2x25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ЭсМ, получая чистую смесь диастереомеров. При перекристаллизации в ЕЮАс/гептане получали диастереомер 1 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (95 мг, 18%). Маточный раствор упаривали и очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬс (метод А при низком рН), получая диастереомер 2 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (33 мг, 6%).

Пример 145. Смесь диастереомеров (2§)-3-циклопентил-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-2-метилпропанамида (АвК 239666).

(a) Диастереомер 1: (2§)-3-циклопентил-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-2-метилпропанамид (АвК 239667).

(b) Диастереомер 2: (2§)-3-циклопентил-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-2-метилпропанамид (АвК 239668).

В раствор (2§)-3-циклопентил-2-метилпропанамида (254 мг, 1,64 ммоль) в ОМЕ (15 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли пиридин (132 мкл, 1,64 ммоль), а затем метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (511 мг, 3,28 ммоль).

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли тионилхлорид (118 мкл, 1,64 ммоль) при 0°с и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при 0°с. Затем реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭсМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (220 мг, 1,36 ммоль) в ОМЕ (10 мл) и триэтиламин (229 мкл, 1,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем упаривали. Остаток разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (3x50 мл), а затем насыщенным раствором №□ (3x50 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ЭсМ, получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества в качестве чистой смеси диастереомеров. Одну порцию сохраняли в качестве смеси диастереомеров (61 мг, 11%), а остальной материал очищали методом §Ес на колонке сЫга1рак АЭ-Н с подвижной фазой из сО₂ и МеОН, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, получая диастереомер 1 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (26 мг, 5%) и диастереомер 2 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (40 мг, 7%).

Пример 146.

(a) Диастереомер 1: (2§)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-2-гидрокси-2-фенилацетамид (АвК 239664).

(b) Диастереомер 2: (2§)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-2-гидрокси-2-фенилацетамид (АвК 239665).

В раствор (§)-{[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]карбамоил}(фенил)метилацетата (500 мг, 1,09 ммоль) в МеОН (20 мл) с перемешиванием добавляли 2М №ОН (597 мкл, 1,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°с в течение 3 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (2x30 мл), а затем насыщенным раствором №□ (2x30 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом обратно-фазовой хроматографии в с18, используя кислотный элюент, получая чистую смесь диастереомеров. Смесь диастереомеров разделяли автоматизированным методом обратнофазовой НРЬс (метод А при низком рН), получая диастереомер 1 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (38 мг, 8%) и диастереомер 2 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (80 мг, 18%).

Пример 147.

(a) Диастереомер 1: (2§)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-2-метокси-2-фенилацетамид (АвК 239622).

(b) Диастереомер 2: (2§)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицик- 64 030604 ло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-2-метокси-2-фенилацетамид (АВК 239623).

В раствор (28)-2-метокси-2-фенилацетамида (184 мг, 1,12 ммоль) в ОМЕ (10 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли пиридин (90 мкл, 1,12 ммоль), а затем метил3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (349 мг, 2,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли тионилхлорид (81 мкл, 1,12 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 5,6диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (150 мг, 0,93 ммоль) в ОМЕ (5 мл) и триэтиламин (149 мкл, 1,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем упаривали. Остаток разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (2x25 мл), 10% лимонной кислотой (2x25 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (2x25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ЭСМ, получая чистую смесь диастереомеров. Смесь диастереомеров разделяли автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая диастереомер 1 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (50 мг, 12%) и диастереомер 2 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (27 мг, 7%).

Пример 148. Метил-3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксилат (АВК 239934).

В раствор 3-циклопентилпропанамида (2,22 г, 15,7 ммоль) в безводном ЭСМ (50 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (2,40 мл, 23,5 ммоль), а затем пиридин (1,27 мл, 15,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли тионилхлорид (1,14 мл, 15,69 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (25 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор метил-2-амино-1Н-1,3-бензодиазол-4карбоксилата, полученного описанным в литературе способом: РСТ Ιηί. Арр1., 2008/157270; (2,50 г, 13,1 ммоль) в ОМЕ (25 мл), а затем добавляли триэтиламин (5,22 мл, 39,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 18 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл) и промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (30 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 (2x15 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-10% МеОН в ЭСМ, получая указанное соединение в виде зеленого твердого вещества (990 мг, 17%).

Пример 149. 3-Циклопентил-Н-[9-йод-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 240060).

В раствор 3-циклопентилпропанамида (748 мг, 5,29 ммоль) в безводном ЭСМ (30 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (0,65 мл, 6,35 ммоль), а затем пиридин (0,43 мл, 5,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли тионилхлорид (0,38 мл, 5,29 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (10 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 4-йод-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (1,10 г, 4,23 ммоль) в ОМЕ (10 мл), а затем добавляли триэтиламин (0,70 мл, 5,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 4 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (50 мл). Образовавшийся осадок удаляли фильтрованием. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №Ю1 (2x50 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ЭСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (798 мг, 27%).

Пример 150. ^[9-Бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-метоксипиридин-3-карбоксамид (АВК 240061).

В раствор 2-метоксипиридин-3-карбоксамида, полученного описанным в литературе способом: РСТ Ιηί. Арр1., 2010/101949; (300 мг, 1,97 ммоль) в ОМЕ (5 мл), с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (0,24 мл, 2,37 ммоль), а затем пиридин (0,16 мл, 1,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли тионилхлорид (0,14 мл, 1,97 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (6 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 4-бром-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (334 мг, 1,58 ммоль) в ОМЕ (5 мл), а затем добавляли триэтиламин (0,26 мл, 1,97 ммоль). Реакционную смесь переме- 65 030604 шивали еще 2 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (30 мл) и промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (15 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x20 мл) и насыщенным раствором Ν;·ιΟ (2x20 мл), а затем сушили (Μ§δΟ₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ЭСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (334 мг, 44%).

Пример 151. N-[9-Бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-гидроксипиридин-3-карбоксамид (АвК 240062).

В суспензию N-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-метоксипиридин-3-карбоксамида (334 мг, 0,7 ммоль) в ЭСМ (5 мл) с перемешиванием при 0°С в атмосфере азота добавляли 1М трибромборан в ЭСМ (2,09 мл, 2,09 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли еще 1М трибромборан в ЭСМ (2,09 мл, 2,09 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой (15 мл) при 0°С. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали водой, ЭСМ, ЕЮАс и водой, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (208 мг, 65%).

Пример 152. (2δ)-N-[9-Бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-циклогексилпропанамид (АвК 240063).

В раствор (2δ)-2-циклогексилпропанамида (280 мг, 1,64 ммоль) в ЭМР (5 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (251 мкл, 2,46 ммоль), а затем пиридин (132 мкл, 1,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли тионилхлорид (119 мкл, 1,64 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ЭМР (4 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 4-бром-1Н-1,3-бензодиазол2-амина (290 мг, 1,37 ммоль) в ЭМР (2 мл), а затем добавляли триэтиламин (204 мкл, 1,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, после чего упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (15 мл) и промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (15 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором Ν;·ιΟ (2x15 мл), сушили (Μ§δΟ₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ЭСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (236 мг, 35%).

Пример 153. ^)-2-(Циклопент-1-ен-1-илметокси)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 240068).

В раствор амида (2δ)-2-(циклопент-1-ен-1-илметокси)пропанамида (346 мг, 2,05 ммоль) в безводном ЭСМ (5 мл) в атмосфере азота добавляли пиридин (165 мкл, 2,05 ммоль), а затем метил-3,3,3трифтор-2-оксопропаноат (639 мг, 4,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли тионилхлорид (149 мкл, 2,05 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ЭМР (3 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2амина (275 мг, 1,71 ммоль) в ЭМР (2 мл), а затем триэтиламин (286 мкл, 2,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, после чего упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (30 мл) и промывали водой (4x20 мл) и насыщенным раствором ЫаС1 (20 мл). Органическую фазу сушили (Ыа^О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде оранжевого твердого вещества (750 мг, количественный выход).

Пример 154. N-[11-Хлор-9-йод-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АвК 240064).

В раствор N-[9-бром-11-хлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамида (250 мг, 0,50 ммоль) в диоксане (4 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли йодид калия (250 мг, 1,5 ммоль), йодид меди(1) (38 мг, 0,20 ммоль) и М,№-диметилэтан-1,2-диамин (43 мкл, 0,4 ммоль). Сначала реакционную смесь нагревали в течение 2 ч при 150°С. Затем температуру снижали до 120°С на 2 ч, а затем снижали до 100°С на последние 2 ч. Затем реакционную смесь упаривали, а остаток разбавляли ЕЮАс (15 мл) и насыщенным раствором лимонной кислоты (25 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл) и насыщенным раствором ЫаС1 (30 мл), а затем сушили (Μ§δΟ₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде оранжевого твердого вещества (239 мг, 70%).

Пример 155. N-[9-Бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]бутанамид (АвК 240065).

В раствор бутанамида (205 мг, 2,36 ммоль) в безводном ЭСМ (6 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (0,24 мл, 2,4 ммоль), а затем пиридин (0,18 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли тио- 66 030604 нилхлорид (0,16 мл, 2,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ОСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (3 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 4-бром-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (400 мг, 1,89 ммоль) в ОМЕ (5 мл), а затем добавляли триэтиламин (0,30 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 1 час, а затем упаривали. Остаток разбавляли ЕЮАс (60 мл) и 1М НС1 (40 мл). Органическую фазу промывали водой (2x20 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (20 мл), а затем сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя 0-15% МеОН в ОСМ в качестве элюента, получая указанное соединение в виде желтого масла (650 мг, 76%).

Пример 156. Ю[9-Бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-(циклопентиламино)-1,3-тиазол-4-карбоксамид (АвК 240066).

В раствор 2-бром-1,3-тиазол-4-карбоксамида (2,93 г, 14,2 ммоль) в ОМЕ (80 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (4,42 г, 28,3 ммоль), а затем пиридин (1,14 мл, 14,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Еще добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (4,42 г, 28,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 4 ч. Добавляли тионилхлорид (1,03 мл, 14,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ОСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (10 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 4-бром1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (2,50 г, 11,8 ммоль) в ОМЕ (40 мл), а затем добавляли триэтиламин (1,88 мл, 14,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 2 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (200 мл), промывали 10% лимонной кислотой (2x100 мл), водой (2x100 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (2x100 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ОСМ, получая смесь 2-бром-Ы-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида и Ю[9-бром-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-хлор-1,3тиазол-4-карбоксамида (3,70 г).

В герметичную колбу вносили порцию смеси 2-бром-Ы-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида и Ю[9-бром-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-хлор-1,3тиазол-4-карбоксамида (500 мг), циклопентанамин (0,39 мл, 4,0 ммоль), К₂СО₃ (546 мг, 3,95 ммоль) и диоксан (5 мл). Колбу продували азотом, запечатывали и перемешивали при 130°С в течение 20 ч. Добавляли еще циклопентанамин (0,16 мл, 1,6 ммоль) и К₂СО₃ (219 мг, 1,58 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 130°С в течение 4 ч и 120°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь упаривали, а полученный остаток разбавляли ЕЮАс (30 мл) и водой (30 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x25 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (50 мл), а затем сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом обратнофазовой хроматографии в С18, используя кислотный элюент, получая указанное соединение в виде оранжевого твердого вещества (150 мг, 33%).

Пример 157. 3-Циклопентил-Ы-[9-йод-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 240067).

В герметичную колбу вносили Ю[9-бром-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (405 мг, 0,83 ммоль), йодид калия (412 мг, 2,48 ммоль), йодид медиД) (63 мг, 0,33 ммоль), Ю№-диметилэтан-1,2диамин (71 мкл, 0,66 ммоль) и безводный диоксан (4 мл). Колбу продували азотом, запечатывали и перемешивали при 120°С в течение 16 ч, а затем при 100°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь упаривали. Полученный остаток разбавляли ЕЮАс (20 мл) и насыщенным раствором лимонной кислоты (20 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x15 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде зеленого твердого вещества (350 мг, 51%).

Пример 158. 3-Циклопентил-Ы-[9-(гидроксиметил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239922).

В раствор метил-3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксилата (480 мг, 1,09 ммоль) в безводном ТНЕ (5 мл) с перемешиванием при 0°С в атмосфере азота добавляли 1М тетрагидридоалюминат лития в ТНЕ (4,38 мл, 4,38 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл). Медленно добавляли воду при 0°С, а затем 15% №ЮН. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали фильтрованием, а затем растворяли в ЕЮАс (30 мл) и подкисляли до рН 2 с помощью 2М НС1. Органическую фазу промывали насыщенным раствором №Ю1 (10 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ОСМ, получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (180 мг,

- 67 030604

40%).

Пример 159. ^[9-Бутил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239938).

В раствор №[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамида (300 мг, 0,65 ммоль), 2-метилпроп-1-ен-1-илацетата (149 мг, 1,31 ммоль) и трибутил(метокси)станнана (375 мкл, 1,31 ммоль) в дегазированном ОМ§О (1 мл) в герметичной колбе добавляли дихлор-бис(три-о-толилфосфин)палладий(11) (16 мг, 33 мкмоль). Колбу продували азотом и запечатывали. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (5 мл) и добавляли 4М КЕ (1 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь фильтровали через целит и промывали ЕЮАс. Органическую фазу промывали водой (2x5 мл) и насыщенным раствором №С1 (5 мл), а затем сушили Ща₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (30 мг, 11%).

Пример 160. 3-(3-Циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоновая кислота (АВК 239943).

В раствор метил-3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксилата (500 мг, 1,14 ммоль) в МеОН/Н₂О (1:1, 12 мл) с перемешиванием добавляли ЫОН-Н₂О (144 мг, 3,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в воде и подкисляли 1М НС1 до рН 1. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и гексаном, получая указанное соединение в виде коричневого твердого вещества (422 мг, 87%).

Пример 161. 3 -Циклопентил-И-{9-[1 -(метоксиимино)этил] -4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил}пропанамид (АВК 239950).

В раствор №[9-ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамида (70%, 175 мг, 0,29 ммоль) и пиридина (82 мкл, 1,0 ммоль) в ЕЮН (2 мл) с перемешиванием добавляли О-метил-гидроксиламин гидрохлорид (92 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (15 мл) и промывали водой (15 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №Ю1 (20 мл), сушили Ща₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (61 мг, 47%).

Пример 162. 3-(3-Циклопентилпропанамидо)-Н-метил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксамид (АВК 239951).

В герметичную колбу вносили 50% раствор пропилфосфонового ангидрида в ЕЮАс (90 мг, 0,14 ммоль), МеСN (1,2 мл), триэтиламин (66 мкл, 0,47 ммоль) и 3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоновую кислоту (50 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляли метиламин гидрохлорид (8 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 60 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали 1М НС1 и насыщенным раствором №С1, а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратно-фазовой НРЬС (метод А при низком рН), а затем методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-10% МеОН в ЭСМ, получая указанное соединение в виде коричневого твердого вещества (15 мг, 28%).

Пример 163. 3-Циклопентил-Н-[9-этинил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239986).

В раствор 3-циклопентил-Н-[4-оксо-3-(трифторметил)-9-{2-[трис(пропан-2-ил)силил]этинил}-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамида (100 мг, 0,18 ммоль) в ТНЕ (1 мл) с перемешиванием при 0°С в атмосфере азота добавляли 1М ТВАЕ в ТНЕ (232 мкл, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и снова обрабатывали 1М ТВАЕ в ТНЕ (232 мкл, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ОСМ (10 мл), промывали водой (5 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (5 мл), а затем сушили Ща₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-2% МеОН в ЭСМ, а затем еще автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде коричневого твердого вещества (22 мг, 31%).

Пример 164. 3-Циклопентил-Н-[4-оксо-9-(трифторметокси)-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239991).

В раствор 3-циклопентилпропанамида (98 мг, 0,69 ммоль) в безводном ОСМ (10 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (141 мкл, 1,38 ммоль), а затем пиридин (56 мкл, 0,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при

- 68 030604 комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли тионилхлорид (50 мкл, 0,69 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя Όί'.’Μ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ΌΜΡ (5 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 4-(трифторметокси)-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (125 мг, 0,58 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл), а затем добавляли триэтиламин (230 мкл, 1,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем упаривали. Остаток разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (30 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 (2x15 мл), сушили (Μ§8Θ₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растирали в ^СΜ. Одну порцию этого материала подвергали очистке автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (50 мг).

Пример 165. 3-Циклопентил-№[9-циклопропансульфонамидо-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239995).

В раствор 3-циклопентил-№[9-йод-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамида (150 мг, 0,30 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (3 мл) в герметичной колбе добавляли циклопропилсульфонамид (43 мг, 0,36 ммоль), а затем К₂СО₃ (82 мг, 0,59 ммоль). Полученную суспензию дегазировали азотом, а затем добавляли дитрет-бутил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан (3 мг, 0,01 ммоль), а затем бис(хлор(проп-2-ен1-ил)палладий) (7 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом, запечатывали и перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Еще добавляли ди-трет-бутил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан (3 мг, 0,01 ммоль) и бис(хлор(проп-2-ен-1-ил)палладий) (7 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и перемешивали еще 16 ч при 80°С. Затем реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (30 мл) и промывали 1М НС1 (30 мл), водой 30 мл) и насыщенным раствором №С1 (2x30 мл). Объединенные промывные воды экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 (30 мл), сушили (Μ§8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (24 мг, 16%).

Пример 166. 3-(3 -Циклопентилпропанамидо)^ -метансульфонил-4-оксо-3 -(трифторметил) -2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксамид (АВК 239996).

В раствор метансульфонамида (114 мг, 1,2 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) с перемешиванием при 0°С в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (60%, 48 мг, 1,2 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 15 мин добавляли раствор фенил-3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксилата (150 мг, 0,3 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, а затем нагревали при 50°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным раствором N4^1. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в Е1ОАс (50 мл), промывали водой (3x25 мл) и насыщенным раствором №С1 (2x25 мл), сушили (Μ§8Θ₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (19 мг, 13%).

Пример 167. 3-Циклопентил-№[9-метансульфонамидо-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239999).

В суспензию №[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамида (200 мг, 0,44 ммоль), метансульфонамида (50 мг, 0,52 ммоль), ди-трет-бутил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфана (2 мг, 4 мкмоль), бис(хлор(проп-2-ен-1-ил)палладия) (5 мг, 13 мкмоль) и К₂СО₃ (120 мг, 0,87 ммоль) в дегазированном 2метилтетрагидрофуране (3 мл) с перемешиванием нагревали при 80°С в течение 5 ч. В реакционную смесь опять добавляли метансульфонамид (50 мг, 0,52 ммоль), ди-трет-бутил[2',4',6'-три(пропан-2ил)бифенил-2-ил]фосфан (2 мг, 4 мкмоль) и бис(хлор(проп-2-ен-1-ил)палладий) (5 мг, 13 мкмоль), дегазировали и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс (15 мл) и промывали 1М НС1 (15 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 (30 мл), сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратно-фазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (22 мг, 11%).

Пример 168. №[9-Бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-[(2-метоксиэтил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид (АВК 240004).

В раствор 2-бром-1,3-тиазол-4-карбоксамида (2,93 г, 14,2 ммоль) в ΌΜΡ (80 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (4,42 г, 28,3 ммоль), а затем пиридин (1,14 мл, 14,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, еще метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (4,42 г, 28,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 4 ч. Добавляли тионилхлорид (1,03 мл, 14,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч

- 69 030604 при 0°С, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ОСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (10 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 4-бром-1Н-1,3-бензодиазол2-амина (2,50 г, 11,8 ммоль) в ОМЕ (40 мл), а затем добавляли триэтиламин (1,88 мл, 14,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 2 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (200 мл), промывали 10% лимонной кислотой (2x100 мл), водой (2x100 мл) и насыщенным раствором №-Ю1 (2x100 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ОСМ, получая смесь 2-бром-Н-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида и N-[9-бром-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-хлор-1,3-тиазол-4-карбоксамида (3,70 г).

В герметичную колбу вносили порцию смеси 2-бром-Н-[9-бром-4-оксо-3-(три-фторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида и ^[9-бром-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-хлор-1,3тиазол-4-карбоксамида (0,40 г), К₂СО₃ (0,53 г, 3,8 ммоль), 2-метоксиэтан-1-амин (327 мкл, 3,81 ммоль) и диоксан (5 мл). Сначала реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь нагревали при 130°С еще 9 ч. За этот период порциями добавляли еще 2-метоксиэтан-1-амин (982 мкл, 11,4 ммоль) и К2СО3 (1,58 г, 11,4 ммоль), проводя реакцию при комнатной температуре в промежутках между обработкой. Затем реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 16 ч без дополнительной обработки, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным раствором МН₄С1 (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным раствором №-Ю1 (50 мл). Объединенные промывные воды экстрагировали ЕЮАс (25 мл), а эти органические экстракты промывали насыщенным раствором №-Ю1 (50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (130 мг).

Пример 169. N-[9-Ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-[(2-метоксиэтил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид (АвК 240005).

В герметичную колбу вносили N-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-[(2-метоксиэтил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид (110 мг, 0,21 ммоль), ацетат палладия(11) (2,4 мг, 0,01 ммоль), пропан-1,3-диилбис(дифенилфосфан) (8,7 мг, 0,02 ммоль), К₂СО₃ (41 мг, 0,30 ммоль), 1-(этенилокси)бутан (138 мкл, 1,06 ммоль) и дегазированный ОМЕ с водой (4:1, 1,3 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ТНЕ (20 мл) и добавляли 1М НС1 (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем разбавляли ЕЮАс (25 мл) и промывали водой (25 мл). Органическую фазу промывали 1М НС1 (25 мл), водой (25 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (25 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (47 мг, 46%).

Пример 170. 3-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239907).

В раствор N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]проп-2-енамида (125 мг, 0,37 ммоль) в МеСN (10 мл) в герметичной колбе добавляли 3,3-дифторпирролидин гидрохлорид (69 мг, 0,48 ммоль), диоксид кремния (18 мг) и триэтиламин (98 мкл, 0,74 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Диоксид кремния удаляли фильтрованием, а фильтрат упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (42 мг, 26%).

Пример 171. N-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] -3 -(3 -фторазетидин-1 -ил)пропанамид (АвК 239909).

Использовали процедуру получения 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамида за исключением того, что вместо 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида использовали 3-фторазетидин гидрохлорид (61%).

Пример 172. 3-(3,3-Дифторпиперидин-1-ил)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239911).

Использовали процедуру получения 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамида за исключением того, что вместо 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида использовали 3,3-дифторпиперидин гидрохлорид (13%).

Пример 173. N-[9-Ацетил-10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АвК 239928).

В герметичную колбу вносили N-[9-бром-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (500 мг, 1,03

- 70 030604 ммоль), ацетат палладия(11) (7 мг, 0,03 ммоль), пропан-1,3-диилбис(дифенилфосфан) (27 мг, 0,0б ммоль), К₂СО₃ (184 мг, 1,33 ммоль), 1-(этенилокси)бутан (бб7 мкл, 5,13 ммоль) и дегазированный ЭМР с водой (4:1, 4 мл), в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Добавляли еще ацетат палладия(11) (7 мг, 0,03 ммоль), пропан-1,3-диилбис(дифенилфосфан) (27 мг, 0,0б ммоль) и 1(этенилокси)бутан (бб7 мкл, 5,13 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С еще 13 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ТНР (25 мл) и добавляли 1М НС1 (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем разбавляли ЕЮАс (100 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №Ю1 (50 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-5% МеОН в ЭСМ, а затем растирали в ЭСМ, получая указанное соединение в виде коричневого твердого вещества (1б0 мг, 35%).

Пример 174. Ν-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-2-метоксипиридин-3-карбоксамид (АВК 239987).

В раствор 2-метоксипиридин-3-карбоксамида, полученного описанным в литературе способом: РСТ Ιηΐ. Арр1., 2010101949; (300 мг, 1,97 ммоль) в ОМЕ (5 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (0,24 мл, 2,4 ммоль), а затем пиридин (0,1б мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Добавляли тионилхлорид (0,14 мл, 2,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ЭМР (5 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 5,б-диметил-1Н-бензимидазол-2-амина (254 мг, 1,58 ммоль) в ЭМР (5 мл), а затем добавляли триэтиламин (0,2б мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 4 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (30 мл) и промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (30 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x20 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (2x20 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в диэтиловом эфире, получая указанное соединение в виде розового твердого вещества (215 мг, 30%).

Пример 175. Ν-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-2-гидроксипиридин-3-карбоксамид (АВК 239989).

В раствор ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-2-метоксипиридин-3-карбоксамида (235 мг, 0,52 ммоль) в ЭСМ (5 мл) с перемешиванием при 0°С в атмосфере азота добавляли 1М трибромборан в ЭСМ (1,54 мл, 1,54 ммоль). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 8 ч. За этот период порциями добавляли еще 1М трибромборан в ЭСМ (3,08 мл, 3,08 ммоль), проводя реакцию при 0°С в промежутках между обработкой. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли воду (10 мл) и 2М НС1 (10 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Осадок собирали фильтрованием и промывали ЭСМ (10 мл) и водой (10 мл). Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (80 мг, 42%).

Пример 17б. ^[11-Бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239914).

В раствор 3-циклопентил-Н-[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[б.4.0.0^2,б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамида (2,5 г, б,б ммоль) в ЭСМ (250 мл) добавляли ЯВ§ (1,4 г, 7,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (250 мл), промывали водой (2x250 мл) и насыщенным раствором №С1 (2x150 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-10% МеОН в ЭСМ, а затем еще автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (1,2 г, 40%).

Пример 177. ^[10-Бром-9-фтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239927).

В раствор 3-циклопентилпропанамида (3б8 мг, 2,б1 ммоль) в ЭМР (10 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (0,40 мл, 3,9 ммоль), а затем пиридин (0,21 мл, 2,б ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли тионилхлорид (0,19 мл, 2,б ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 1,5 ч при 0°С. Затем реакционную смесь упаривали и фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ЭМР (5 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 5-бром-4-фтор1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (500 мг, 2,17 ммоль) в ЭМР (10 мл), а затем добавляли триэтиламин (0,35 мл, 2,б ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли

- 71 030604 в ЕЮАс (20 мл) и промывали 10% лимонной кислотой (20 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали 10% лимонной кислотой (2x20 мл) и насыщенным раствором №С1 (2x20 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растирали в ЭСМ, получая указанное соединение в виде коричневого твердого вещества (401 мг, 39%).

Пример 178. ^[9-Бром-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АЬК 239933).

В раствор 3-циклопентилпропанамида (0,44 §, 3,1 ммоль) в безводном ЭСМ (17 мл) в атмосфере азота добавляли пиридин (250 мкл, 3,10 ммоль), а затем метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (967 мг, 6,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли тионилхлорид (245 мкл, 3,10 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМР (14 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 4-бром-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (625 мг, 2,6 ммоль) в ОМР (3 мл), а затем триэтиламин (432 мкл, 3,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, после чего упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным раствором №·ιθ (4ж), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ЭСМ, получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (0,76 г, 60%).

Пример 179. 3-Циклопентил-^[9-фтор-10-(1-гидроксиэтил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239937).

В герметичную колбу вносили ^[10-бром-9-фтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’^6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (156 мг, 0,30 ммоль), ацетат палладия(11) (2 мг, 0,01 ммоль), пропан-1,3-диилбис(дифенилфосфан) (8 мг, 0,02 ммоль), К₂СО₃ (54 мг, 0,39 ммоль), 1-(этенилокси)бутан (196 мкл, 1,51 ммоль) и дегазированный ОМР с водой (3:1, 4 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Добавляли еще ацетат палладия(11) (2 мг, 0,01 ммоль), пропан-1,3-диилбис(дифенилфосфан) (8 мг, 0,02 ммоль), К₂СО₃ (27 мг, 0,2 ммоль) и 1-(этенилокси)бутан (78 мкл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и перемешивали при 100°С еще 16 ч. Реакционную смесь упаривали. Полученный остаток растворяли в ЕЮАс (10 мл) и промывали насыщенным раствором №ГО1 (10 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №·ιί'.Ί (2x15 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали, получая ^[10-ацетил-9-фтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’^6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид в виде коричневого твердого вещества (152 мг).

В раствор ^[10-ацетил-9-фтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамида (25%, 152 мг, 0,09 ммоль) в безводном МеОН (3 мл) с перемешиванием при 0°С в атмосфере азота добавляли тетрагидроборат натрия (33 мг, 0,86 ммоль). Полученный раствор доводили до комнатной температуры и оставляли на 16 ч. Добавляли еще тетрагидроборат натрия (49 мг, 1,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и оставляли на 4 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (10 мл) и промывали насыщенным раствором №ГО1 (10 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №·ιί'.Ί (2x10 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 050% МеОН в ЭСМ, а затем еще автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (при высоком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (8 мг, 19%).

Пример 180. ^[9-Ацетил-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АвК 239946).

В герметичную колбу вносили ^[9-бром-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропан-амид (2,00 г, 0,40 ммоль), Рб(РРЬ₃)₂С1₂ (29 мг, 0,04 ммоль), трибутил-(1-этоксиэтенил)станнан (275 мкл, 0,80 ммоль) и толуол (2 мл) в атмосфере азота. Сначала реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь нагревали еще 30 ч. За этот период порциями добавляли еще Рб(РРЬ₃)₂С1₂ (44 мг, 0,06 ммоль), проводя реакцию при комнатной температуре в промежутках между обработкой. Реакционную смесь разбавляли 2М НС1 (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли ЕЮАс, а полученную суспензию фильтровали через целит. Органическую фазу фильтрата промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт сначала очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН). После этого очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-50% ОСМ/МеОН/АсОН/Н₂О (90:18:3:2) в ЭСМ, а затем растирали в холодном ЭСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (33 мг, 18%).

- 72 030604

Пример 181. №[9-Бром-11-хлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239916).

В раствор 3-циклопентилпропанамида (0,61 г, 4,29 ммоль) в безводном ОСМ (24 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли пиридин (346 мкл, 4,29 ммоль), а затем метил-3,3,3-трифтор-2оксопропаноат (1,34 г, 8,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли тионилхлорид (311 мкл, 4,29 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при 0°С. Затем реакционную смесь фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (20 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 4-бром-6-хлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (881 мг, 3,57 ммоль) в ОМЕ (4 мл), а затем триэтиламин (343 мкл, 2,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем упаривали. Остаток разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным раствором №С1 (4Ж). Органическую фазу сушили (Мд8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растирали в ЭСМ, получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (884 мг, 50%).

Пример 182. №[9-Ацетил-11-хлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239936).

Использовали процедуру получения №[9-ацетил-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамида за исключением того, что вместо №[9-бром-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамида использовали №[9-бром-11-хлор-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид. Повторная обработка не потребовалась. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН) (23%).

Пример 183. №[11-Бром-9-фтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239926).

В раствор 3-циклопентилпропанамида (1,01 г, 7,17 ммоль) в ОМЕ (20 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (878 мкл, 8,61 ммоль), а затем пиридин (578 мкл, 7,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли тионилхлорид (521 мкл, 7,17 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при 0°С. Затем реакционную смесь упаривали и фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (20 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 6-бром-4-фтор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (1,32 г, 5,74 ммоль) в ОМЕ (20 мл), а затем триэтиламин (1,15 мл, 8,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (200 мл), промывали водой (3x100 мл) и насыщенным раствором №С1 (100 мл), а затем сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растирали в ЭСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (1,20 г, 44%).

Пример 184. №[11-Ацетил-4-оксо-3,9-бис(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]-додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239942).

В герметичную колбу вносили №[11-бром-4-оксо-3,9-бис(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (150 мг, 0,28 ммоль), ацетат палладия(11) (2 мг, 8,5 мкмоль), пропан-1,3-диилбис(дифенилфосфан) (8 мг, 0,02 ммоль), К₂СО₃ (51 мг, 0,37 ммоль), 1-(этенилокси)бутан (185 мкл, 1,42 ммоль) и дегазированный ОМЕ с водой (3:1, 4 мл), в атмосфере азота. Сначала реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь нагревали еще 4 ч. За этот период порциями добавляли еще ацетат палладия(11) (2 мг, 8,5 мкмоль), пропан-1,3-диилбис(дифенилфосфан) (8 мг, 0,02 ммоль) и 1-(этенилокси)бутан (185 мкл, 1,42 ммоль), проводя реакцию при комнатной температуре в промежутках между обработкой. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем упаривали. Остаток растворяли в ТНЕ (15 мл) и добавляли 1М НС1 (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (10 мл) и промывали насыщенным раствором №С1 (10 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №Ю1 (15 мл), сушили (Мд8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом обратнофазовой хроматографии в С18, используя кислотный элюент. После дальнейшей очистки растиранием в ЭСМ, а затем еще автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (при высоком рН) получали указанное соединение в виде белого твердого вещества (29 мг, 21%).

Пример 185. №[11-Хлор-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид и Ν-110-хлор-11 -метокси-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239941).

В раствор 3-циклопентилпропанамида (128 мг, 0,90 ммоль) в ОСМ (1,5 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (138 мкл, 1,35 ммоль), а затем пиридин

- 73 030604 (73 мкл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли тионилхлорид (66 мкл, 0,90 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ОСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (2 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 6-хлор-5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2амина (150 мг, 0,75 ммоль) в ОМЕ (2 мл), а затем добавляли триэтиламин (120 мкл, 0,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 4 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (15 мл) и промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (15 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №Ю1 (2x15 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в качестве смеси региоизомеров 1:1 в виде коричневого твердого вещества (52 мг, 15%).

Пример 186. 3-Циклопентил-№[9-(4-метоксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239731).

В герметичную колбу вносили N-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’^6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (50 мг, 0,11 ммоль), (4метоксифенил)борную кислоту (21 мг, 0,14 ммоль), №₂СО₃ (21 мг, 0,2 ммоль), воду (0,4 мл), ОМЕ (1,4 мл) и ЕЮН (0,6 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРЬ₃)₄ (7 мг, 0,01 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл) и промывали водой (5 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 (2x15 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (18 мг, 34%).

Пример 187. 3-Циклопентил-N-[9-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239732).

В герметичную колбу вносили N-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-Ίриазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (100 мг, 0,22 ммоль), (1метил-1Н-пиразол-4-ил)борную кислоту (39 мг, 0,3 ммоль), №₂СО₃ (42 мг, 0,39 ммоль), воду (0,8 мл), ОМЕ (2,8 мл) и ЕЮН (1,2 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРЬ₃)₄ (25 мг, 0,02 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл) и промывали водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №Ю1 (2x10 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (42 мг, 41%).

Пример 188. 3-Циклопентил-№[9-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239944).

В герметичную колбу вносили N-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-Ίриазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (160 мг, 0,15 ммоль), (6метоксипиридин-3-ил)борную кислоту (66 мг, 0,44 ммоль), №₂СО₃ (66 мг, 0,69 ммоль), воду (1,8 мл), ОМЕ (6,0 мл) и ЕЮН (2,5 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРЬ₃)₄ (40 мг, 0,04 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали водой (50 мл), насыщенным раствором лимонной кислоты (50 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (2ж 10 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ОСМ, а затем еще автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (100 мг, 59%).

Пример 189. 3-Циклопентил-№[9-(3-метоксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239948).

В герметичную колбу вносили N-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (100 мг, 0,22 ммоль), (3метоксифенил)борную кислоту (46 мг, 0,3 ммоль), №₂СО₃ (46 мг, 0,44 ммоль), воду (0,8 мл), ОМЕ (2,8 мл) и ЕЮН (1,2 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРЬ₃)₄ (13 мг, 0,01 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл), промывали водой (25 мл), 1М НС1 (25 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (44 мг, 42%).

Пример 190. 3-Циклопентил-N-[9-(1,3-оксазол-2-ил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-Ίриазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239953).

В суспензию N-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека- 74 030604

1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамида (200 мг, 0,44 ммоль), трет-бутоксида натрия (84 мг, 0,87 ммоль) и Рб(РРй₃)₄ (25 мг, 0,02 ммоль) в дегазированном диоксане (3 мл) добавляли 1,3-оксазол (43 мкл, 0,65 ммоль). Реакционную смесь продували азотом, запечатывали и нагревали при 100°С в течение 4 ч. В реакционную смесь опять добавляли трет-бутоксид натрия (84 мг, 0,87 ммоль), Рб(РРй₃)₄ (25 мг, 0,02 ммоль) и 1,3-оксазол (43 мкл, 0,65 ммоль), дегазировали и нагревали еще 3,5 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (30 мл) и промывали водой (15 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (15 мл). Органическую фазу сушили (Яа₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (83 мг, 43%).

Пример 191. ^[9-(4-трет-Бутилфенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АЬК 239954).

В герметичную колбу вносили ^[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (50 мг, 0,11 ммоль), (4трет-бутилфенил)борную кислоту (24 мг, 0,14 ммоль), №-ьСО₃, (21 мг, 0,20 ммоль), воду (0,90 мл), ОМЕ (3,00 мл) и ЕЮН (1,25 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРй₃)₄ (13 мг, 0,01 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МеОН (30 мл), а фильтрат упаривали. Остаток растворяли в Е!ОАс (20 мл), промывали водой (30 мл), насыщенным раствором лимонной кислоты (30 мл) и насыщенным раствором №С1 (30 мл), а затем сушили (М§8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-100% ЕЮАс в гептане, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (39 мг, 70%).

Пример 192. ^[9-(4-Цианофенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АвК 239956).

В герметичную колбу вносили ^[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’^6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (50 мг, 0,11 ммоль), (4цианофенил)борную кислоту (21 мг, 0,14 ммоль), №-ьСЮ₃ (21 мг, 0,20 ммоль), воду (0,90 мл), ОМЕ (3,00 мл) и ЕЮН (1,25 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРй₃)₄ (13 мг, 0,01 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МеОН (30 мл), а фильтрат упаривали. Остаток растворяли в Е!ОАс (20 мл), промывали водой (30 мл), насыщенным раствором лимонной кислоты (30 мл) и насыщенным раствором №С1 (30 мл), а затем сушили (М§8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-100% Е!ОАс в гептане, получая указанное соединение в виде коричневого твердого вещества (21 мг, 40%).

Пример 193. 3-Циклопентил-Н-[9-(4-нитрофенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239957).

В герметичную колбу вносили ^[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (100 мг, 0,22 ммоль), (4нитрофенил)борную кислоту (46 мг, 0,27 ммоль), №-ьСЮ₃ (42 мг, 0,39 ммоль), воду (0,90 мл), ОМЕ (3,00 мл) и ЕЮН (1,25 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРй₃)₄ (25 мг, 0,02 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МеОН (30 мл), а фильтрат упаривали. Остаток растворяли в Е!ОАс (20 мл), промывали водой (30 мл), насыщенным раствором лимонной кислоты (30 мл) и насыщенным раствором №С1 (30 мл), а затем сушили (М§8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-100% Е!ОАс в гептане, получая указанное соединение в виде оранжевого твердого вещества (70 мг, 64%).

Пример 194. ^[9-(4-Аминофенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АвК 239965).

В раствор 3-циклопентил-И-[9-(4-нитрофенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамида (50 мг, 0,10 ммоль) в ЕЮАс (5 мл) с перемешиванием добавляли хлорид олова(11) дигидрат (86 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, разбавляли Е!ОАс (10 мл), фильтровали через целит и промывали Е!ОАс (30 мл). Фильтрат упаривали. Неочищенный продукт наносили на кислотную колонку 8СХ-2, промывали 50% МеОН в ЭСМ, а затем элюировали 3,5М аммиаком в МеОН. После очистки автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН) получали указанное соединение в виде коричневого твердого вещества (8 мг, 17%).

Пример 195. 3-Циклопентил-Н-[4-оксо-9-фенил-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239967).

В герметичную колбу вносили ^[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (150 мг, 0,32 ммоль), фенилборную кислоту (55 мг, 0,45 ммоль), №-ьСЮ₃, (68 мг, 0,64 ммоль), воду (0,7 мл), ОМЕ (1,4 мл) и ЕЮН (0,6 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРй₃)₄ (37 мг, 0,03 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Опять

- 75 030604 добавляли фенилборную кислоту (27 мг, 0,22 ммоль), №-ьС.’О₃ (34 мг, 0,32 ммоль) и Ρά(ΡΡ1₃)₄ (18 мг, 0,02 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 100°С еще 1б ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (25 мл) и промывали насыщенным раствором №Ю1 (25 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №Ю1 (2x50 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде оранжевого твердого вещества (47 мг, 32%).

Пример 19б. 3-Циклопентил-Н-[9-(2-метоксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239970).

В герметичную колбу вносили N-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (100 мг, 0,22 ммоль), (2метоксифенил)борную кислоту (4б мг, 0,3 ммоль), №-ьС.’О₃, (4б мг, 0,44 ммоль), воду (0,8 мл), ИМЕ (2,8 мл) и ЕЮН (1,2 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Ρά(ΡΡ1₃)₄ (13 мг, 0,01 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1б ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл), промывали водой (25 мл), 1М НС1 (25 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой ЖЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (80 мг, 75%).

Пример 197. 2-Гидрокси-Н-[9-(4-метоксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-3-карбоксамид (АВК 239988).

В герметичную колбу вносили N-[9-(4-бромфенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-2-гидроксипиридин-3-карбо-ксамид (100 мг, 0,22 ммоль), (4-метоксифенил)борную кислоту (47 мг, 0,31 ммоль), №-ьС'О₃, (4б мг, 0,44 ммоль), воду (0,2 мл), ИМЕ (2,8 мл) и ЕЮН (1,2 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Ρά(ΡΡ1₃)₄ (13 мг, 0,01 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Опять добавляли (4-метоксифенил)борную кислоту (23 мг, 0,15 ммоль), №₂СО₃ (4б мг, 0,44 ммоль) и Ρά(ΡΡ1₃)₄ (13 мг, 0,01 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 100°С еще 1б ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (25 мл) и промывали водой (25 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл) и ША/СНС1₃ (1:1, 5x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НЕЕС (при высоком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (24 мг, 22%).

Пример 198. 3-Циклопентил-Н-[9-(2-гидроксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239978).

В раствор 3-циклопентил-Н-[9-(2-метоксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамида (55 мг, 0,11 ммоль) в ИСМ (10 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли 1М трибромид бора в ИСМ (0,34 мл, 0,34 ммоль). Сначала реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь перемешивали еще 4 ч. За этот период порциями еще добавляли 1М трибромид бора в ИСМ (1,02 мл, 1,02 ммоль). Затем реакционную смесь гасили водой при 0°С. Органическую фазу промывали 1М НС1 (25 мл) и водой (25 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой ЖЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (29 мг, 54%).

Пример 199. 3-Циклопентил-Н-[4-оксо-9-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239990).

В суспензию N-[9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²·^б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамида (500 мг, 1,23 ммоль) и дибутил(оксо)станнана (353 мкл, 1,23 ммоль) в ксилоле (10 мл), с перемешиванием в герметичной колбе в атмосфере азота, добавляли азидо(триметил)силан (490 мкл, 3,70 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли МеОН (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-20% МеОН в ИСМ, получая указанное соединение в виде бежевого твердого вещества (142 мг, 25%).

Пример 200. 3-[3-(3-Циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-9-ил]бензойная кислота (АВК 239992).

В раствор метил-3-[3 -(3 -циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7 -триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-9-ил]бензоата (48 мг, 0,09 ммоль) в МеОН (3 мл) с перемешиванием добавляли 2М №ЮН (0,28 мл, 0,5б ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в воде и подкисляли с помощью 1М НС1 до рН 2. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой ΒΡΕΕ' (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде желтого

- 7б 030604 твердого вещества (14 мг, 30%).

Пример 201. ^[9-(4-Хлорфенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АвК 240000).

В герметичную колбу вносили ^[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’^6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (100 мг, 0,22 ммоль), (4хлорфенил)борную кислоту (43 мг, 0,27 ммоль), №-ьС.’О₃ (42 мг, 0,39 ммоль), воду (0,20 мл), ^ΜΕ (1,00 мл) и ЕЮН (0,35 мл) и раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРЬ₃)₄ (25 мг, 0,02 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ΜеΟΗ (30 мл), а фильтрат упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (60 мг, 56%).

Пример 202. 3-Циклопентил-Н-[9-(4-метилфенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 240001).

В герметичную колбу вносили ^[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’^6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (100 мг, 0,22 ммоль), (4метилфенил)борную кислоту (37 мг, 0,27 ммоль) №₃С.’О₃ (42 мг, 0,39 ммоль), воду (0,20 мл), ^ΜΕ (1,00 мл) и ЕЮН (0,35 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРЬ₃)₄ (25 мг, 0,02 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ΜеΟΗ (30 мл), а фильтрат упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (50 мг, 49%).

Пример 203. 3-Циклопентил-Н-[9-(3,4-дихлорфенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 240002).

В герметичную колбу вносили ^[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’^6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (100 мг, 0,22 ммоль), (3,4-дихлорфенил)борную кислоту (52 мг, 0,27 ммоль) №-ьС.’О₃ (42 мг, 0,39 ммоль), воду (0,20 мл), ^ΜΕ (1,00 мл) и ЕЮН (0,35 мл) и раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРЬ₃)₄ (25 мг, 0,02 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ΜеΟΗ (30 мл), а фильтрат упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (56 мг, 49%).

Пример 204. 3-Циклопентил-Н-[9-(3,4-дигидро-2Н-пиран-5-ил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239733).

В герметичную колбу вносили ^[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (50 мг, 0,11 ммоль), 4(4,4,5,5-тетра(метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиран (30 мг, 0,14 ммоль), №-ьС.’О₃ (21 мг, 0,20 ммоль), воду (0,4 мл), ^ΜΕ (1,4 мл) и ЕЮН (0,6 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРЬ₃)₄ (13 мг, 0,01 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (10 мл) и промывали водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 (2x10 мл), сушили ^дЗОД фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде коричневого твердого вещества (10 мг, 20%).

Пример 205. 3-Циклопентил-И-[10,11-диметил-9-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239729).

В герметичную колбу вносили ^[9-бром-10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶] додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (75 мг, 0,15 ммоль), (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)борную кислоту (24 мг, 0,19 ммоль), №-ьС.'О₃ (29 мг, 0,28 ммоль), воду (0,8 мл), ^ΜΕ (2,8 мл) и ЕЮН (1,2 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРЬ₃)₄ (18 мг, 0,02 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали водой (50 мл), насыщенным раствором лимонной кислоты (50 мл) и насыщенным раствором №С1 (50 мл), а затем сушили ^дЗОД фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (35 мг, 47%).

Пример 206. 3-Циклопентил-И-[10,11-диметил-4-оксо-9-(1,2-тиазол-4-ил)-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239738).

В герметичную колбу вносили ^[9-бром-10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропан-амид (75 мг, 0,15 ммоль), 4-(тетра(метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2-тиазол (42 мг, 0,20 ммоль), №-ьС.’О₃ (29 мг, 0,28 ммоль), воду (0,8 мл), ^ΜΕ (2,8 мл) и ЕЮН (1,2 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРЬ₃)₄

- 77 030604 (18 мг, 0,02 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°с в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали водой (50 мл), насыщенным раствором лимонной кислоты (50 мл) и насыщенным раствором №□ (50 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬс (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (29 мг, 38%).

Пример 207. 3-Циклопентил-N-[9-(фуран-3-ил)-10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239739).

В герметичную колбу вносили N-[9-бром-10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (75 мг, 0,15 ммоль), (фуран-3-ил)борную кислоту (22 мг, 0,2 ммоль), М-ьсОз (29 мг, 0,28 ммоль), воду (0,8 мл), ОМЕ (2,8 мл) и ЕЮН (1,2 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рй(РРЬ₃)₄ (18 мг, 0,02 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°с в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали водой (50 мл), насыщенным раствором лимонной кислоты (50 мл) и насыщенным раствором №□ (50 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬс (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (18 мг, 25%).

Пример 208. N-[9-(4-Метоксифенил)-10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]ацетамид (АвК 239929).

В герметичную колбу вносили N-[9-бром-10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]ацетамид (100 мг, 0,25 ммоль), (4метоксифенил)борную кислоту (47 мг, 0,31 ммоль), №₂сО₃ (47 мг, 0,44 ммоль), воду (0,9 мл), ОМЕ (3,0 мл) и ЕЮН (1,3 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рй(РРЬ₃)₄ (29 мг, 0,03 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°с в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали водой (50 мл), насыщенным раствором лимонной кислоты (50 мл) и насыщенным раствором №□ (50 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬс (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (28 мг, 26%).

Пример 209. 3-Циклопентил-N-[9-фтор-10-(4-метоксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239924).

В герметичную колбу вносили N-[10-бром-9-фтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (194 мг, 0,39 ммоль), (4метоксифенил)борную кислоту (90 мг, 0,59 ммоль), №₂сО₃ (84 мг, 0,79 ммоль), воду (0,40 мл), ОМЕ (1,50 мл) и ЕЮН (0,50 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рй(РРЬ₃)₄ (46 мг, 0,04 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°с в течение 16 ч. Добавляли еще (4-метоксифенил)борную кислоту (45 мг, 0,30 ммоль), №₂сО₃ (42 мг, 0,38 ммоль) и Рй(РРЬ₃)₄ (23 мг, 0,02 ммоль). Раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°с в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (10 мл) и промывали водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл) и насыщенным раствором №□ (2x15 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-5% МеОН в ЭсМ, а затем растирали в МеОН, получая указанное соединение в виде кремового твердого вещества (11 мг, 5%).

Пример 210. 3-Циклопентил-N-[11-(4-метоксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239923).

В герметичную колбу вносили N-[11-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (200 мг, 0,44 ммоль), (4метоксифенил)борную кислоту (83 мг, 0,54 ммоль), №₂сО₃ (83 мг, 0,78 ммоль), воду (1,80 мл), ОМЕ (6,0 мл) и ЕЮН (1,50 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рй(РРЬ₃)₄ (50 мг, 0,04 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°с в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали водой (50 мл), насыщенным раствором лимонной кислоты (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным раствором №□ (50 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬс (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде бежевого твердого вещества (74 мг, 35%).

Пример 211.

(a) Диастереомер 1: (2§)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-(3-метилбутокси)пропанамид (АвК 239949).

(b) Диастереомер 2: (2§)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицик- 78 030604 ло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-(3-метилбутокси)пропанамид (АВК 239952).

Колбу с раствором (2§)-Ы-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]-пропанамида (250 мг, 0,589 ммоль) в этаноле (10 мл) откачивали и промывали азотом (Ж3). В раствор с перемешиванием добавляли 10% Рб/С (35 мг, 0,33 ммоль). Колбу откачивали и продували азотом (ж3), а затем откачивали и продували водородом (Ж3). После перемешивания в течение 20 ч в реакционную смесь опять добавляли 10% Рб/С (10 мг, 0,09 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода еще 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ЕЮН и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-5% МеОН в ЭСМ, а затем автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая диастереомер 1 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (34 мг, 14%) и диастереомер 2 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (29 мг, 11%).

(с) Диастереомер 3: (2К)-Ы-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-(3-метилбутокси)пропанамид (АВК 239958).

(б) Диастереомер 4: (2К)-Ы-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-(3-метилбутокси)пропанамид (АВК 239959).

Использовали процедуру получения (2§)-Ы-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’^6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-(3-метилбутокси)пропанамида за исключением того, что вместо (28)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропанамида использовали (2К)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-2-[(3-метилбут-2-ен-1-ил)окси]пропанамид. После очистки получали диастереомер 3 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (8%) и диастереомер 4 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (6%).

Пример 212.

(a) Диастереомер 1: (2К)-2-(3-хлорфенокси)-Ы-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239968).

(b) Диастереомер 2: (2К)-2-(3-хлорфенокси)-Ы-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239969).

В раствор (2К)-2-(3-хлорфенокси)пропанамида (0,22 г, 1,1 ммоль) в ОМЕ (5 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (0,16 мл, 1,6 ммоль), а затем пиридин (0,09 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли тионилхлорид (0,08 мл, 1,1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (5 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 5,6-диметил-1Н-1,3бензодиазол-2-амина (0,14 г, 0,87 ммоль) в ОМЕ (5 мл), а затем добавляли триэтиламин (0,17 мл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 3 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл), промывали 10% раствором лимонной кислоты (2x25 мл), водой (3x25 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (3x25 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 1-3% МеОН в ЭСМ, а затем автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая диастереомер 1 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (33 мг, 8%) и диастереомер 2 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (32 мг, 6%).

Пример 213. (2§)-Н-[9-Ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-циклогексилпропанамид (АВК 239985).

В герметичную колбу вносили (2§)-Ы-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-циклогексилпропанамид (230 мг, 0,47 ммоль), ацетат палладия(11) (11 мг, 47 мкмоль), пропан-1,3-диил-бис(дифенилфосфан) (39 мг, 0,09 ммоль), К₂СО₃ (85 мг, 0,61 ммоль), 1-(этенилокси)бутан (307 мкл, 2,36 ммоль) и дегазированный ОМЕ с водой (3:1, 4 мл), в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (10 мл) и промывали насыщенным раствором №Ю1 (10 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 (2x15 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (34 мг, 16%).

- 79 030604

Пример 214. (2δ)-3-Циклопентил-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-гидроксипропанамид (АвК 239994).

В раствор (2δ)-2-(ацетилокси)-3-циклопентилпропановой кислоты, полученной описанным в литературе способом: РСТ Ιηΐ. Арр1., 2000059502; (1,00 г, 5,40 ммоль) в ЭСМ (15 мл) с перемешиванием добавляли оксалилхлорид (732 мг, 5,77 ммоль), а затем ЭМР (2 капли). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем упаривали. Полученный остаток растворяли в ЭСМ (3 мл) и добавляли водный раствор аммиака (0,5 мл). Реакционную смесь упаривали, а остаток перемешивали в ЭСМ (10 мл) и фильтровали. Фильтрат упаривали, получая (Щ)-1-карбамоил-2-циклопентилэтилацетат (838 мг).

В раствор (Щ)-1-карбамоил-2-циклопентилэтилацетата (408 мг, 2,05 ммоль) в ЭМР (4 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксо-пропаноат (0,34 мл, 3,4 ммоль), а затем пиридин (0,18 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли тионилхлорид (0,16 мл, 2,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ЭМР (3 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2амина (300 мг, 1,86 ммоль) в ЭМР (5 мл), а затем добавляли триэтиламин (0,30 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 1 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в МеОН (10 мл) и воде (5 мл). Добавляли 2М ЫаОН (5 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали, а остаток растворяли в ЕЮАс (60 мл). Органическую фазу промывали водой (3x20 мл) и насыщенным раствором ЫаС1 (2x20 мл), а затем сушили (На^ОД фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-10% МеОН в ЭСМ, а затем автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (при высоком рН), получая указанное соединение в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (28 мг, 4%).

Пример 215.

(a) Диастереомер 1: (2δ)-2-(циклопентилметокси)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-пропанамид (АвК 239997).

(b) Диастереомер 2: (2δ)-2-(циклопентилметокси)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-пропанамид (АвК 239998).

Колбу с раствором (2δ)-2-(циклопент-1-ен-1-илметокси)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамидом (750 мг, 1,72 ммоль) и ЕЮН (10 мл) откачивали и продували азотом (Ж3). Затем в раствор с перемешиванием добавляли диоксоплатину (39 мг, 0,17 ммоль). Колбу откачивали и продували азотом (ж3), а затем откачивали и продували водородом (Ж3). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ЕЮН и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая диастереомер 1 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (260 мг, 35%) и диастереомер 2 в качестве отдельного диастереомера с неопределенной стереохимией в четвертичном центре в виде белого твердого вещества (197 мг, 26%).

Пример 216.

(a) Энантиомер 1: 3-циклопентил-N-[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 238851).

(b) Энантиомер 2: 3-циклопентил-N-[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 238856).

3-Циклопентил-N-[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид (40 мг, 0,11 ммоль) разделяли методом δРС на колонке СЫга1рак АЭ-Н, используя в качестве элюента 23% этанол/77% СО₂. Получали энантиомер 1 в виде белого твердого вещества (15 мг, 38%). Получали энантиомер 2 в виде белого твердого вещества (13 мг, 33%).

Пример 217.

(a) Энантиомер 1: 3-циклогексил-N-[4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триаза-Ίрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 238924).

(b) Энантиомер 2: 3-циклогексил-N-[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триаза-Ίрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 238941).

3-Циклогексил-N-[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид (20 мг, 0,05 ммоль) разделяли методом δРС на колонке СЫга1рак АЭ-Н, используя в качестве подвижной фазы 23% ЕЮН/77% СО₂. Получали энантиомер 1 в виде коричневого твердого вещества (4 мг, 21%). Получали энантиомер 2 в виде белого твердого вещества (5 мг, 24%).

Пример 218.

(a) Энантиомер 1: 3-циклопентил-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239071).

(b) Энантиомер 2: 3-циклопентил-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазаΊри- 80 030604 цикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239105).

3-Циклопентил-Ы-[10,11-диметил-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (200 мг, 0,49 ммоль) разделяли методом 8ЕС на колонке СЫга1рак АО-Н, используя в качестве подвижной фазы 15% ЕЮН/85% СО₂. Получали энантиомер 1 в виде белого твердого вещества (77 мг, 39%).

Энантиомер 2 подвергали дополнительной очистке автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (67 мг, 34%).

Пример 219.

(a) Энантиомер 1: 3-циклопентил-Н-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239396).

(b) Энантиомер 2: 3-циклопентил-Н-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239397).

3-Циклопентил-Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (120 мг, 0,27 ммоль) разделяли методом 8ЕС на колонке СЫга1рак АО-Н, используя в качестве подвижной фазы 7% МеОН/93% СО₂. Получали энантиомер 1 в виде белого твердого вещества (46 мг, 38%). Получали энантиомер 2 в виде белого твердого вещества (46 мг, 38%).

Пример 220.

(a) Энантиомер 1: ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид (АвК 239662).

(b) Энантиомер 2: ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид (АвК 239663).

^[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид (100 мг, 0,22 ммоль) разделяли методом 8ЕС на колонке СЫга1рак 1С, используя в качестве подвижной фазы 12% МеОН/88% СО₂. Получали энантиомер 1 в виде белого твердого вещества (40 мг, 40%). Получали энантиомер 2 в виде белого твердого вещества (46 мг, 40%).

Пример 221.

(a) Энантиомер 1: ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-(1-гидроксициклопентил)пропанамид (АвК 239707).

(b) Энантиомер 2: ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триаза-трицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-(1-гидроксициклопентил)пропанамид (АвК 239714).

^[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-3-(1-гидроксициклопентил)пропанамид (125 мг, 0,29 ммоль) разделяли методом 8ЕС на колонке СШга1Рак АЗ, используя в качестве подвижной фазы 80% МеОН/20% СО₂. Получали энантиомер 1 в виде белого твердого вещества (44 мг, 35%). Энантиомер 2 подвергали дополнительной очистке автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (6 мг, 4%).

Пример 222.

(a) Энантиомер 1: 3-циклопентил-Н-[9-метансульфонил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239709).

(b) Энантиомер 2: 3-циклопентил-Н-[9-метансульфонил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239710).

3-Циклопентил-Н-[9-метансульфонил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатри-цикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (110 мг, 0,23 ммоль) разделяли методом 8ЕС на колонке СШга1Рак АЗ, используя в качестве подвижной фазы 80% МеОН/20% СО₂. Получали энантиомер 1 в виде бежевого твердого вещества (26 мг, 24%). Получали энантиомер 2 в виде бежевого твердого вещества (34 мг, 32%).

Пример 223.

(a) Энантиомер 1: 3-циклопентил-Н-[9,10-дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239712).

(b) Энантиомер 2: 3-циклопентил-Н-[9,10-дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 239713).

3-Циклопентил-Н-[9,10-дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (110 мг, 0,26 ммоль) разделяли методом 8ЕС на колонке СШга1Рак АО, используя в качестве подвижной фазы 70% МеОН/30% СО₂. Получали энантиомер 1 в виде белого твердого вещества (53 мг, 48%). Получали энантиомер 2 в виде белого твердого вещества (53 мг, 48%).

Пример 224а.

(a) Энантиомер 1: ^[9-ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АвК 239727).

(b) Энантиомер 2: ^[9-ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АвК 239728).

- 81 030604 №[9-Ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил]-3-циклопентилпропанамид (110 мг, 0,26 ммоль) разделяли методом 8РС на колонке СЫга1Рак Ю, используя в качестве подвижной фазы 30% ГРА/70% СО₂. Получали энантиомер 1 в виде белого твердого вещества (40 мг, 36%). Получали энантиомер 2 в виде белого твердого вещества (41 мг, 37%).

Пример 225а.

(a) Энантиомер 1: 3-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-№[10,11-диметил-4-оксо-3-(три-фторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239825).

(b) Энантиомер 2: 3-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-№[10,11-диметил-4-оксо-3-(три-фторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239824).

3-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-№[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-три-азатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (116 мг, 0,27 ммоль) разделяли методом 8РС на колонке СШга1Рак Ю, используя в качестве подвижной фазы 20% ГОА/80% СО₂. Получали энантиомер 1 в виде белого твердого вещества (35 мг, 30%). Получали энантиомер 2 в виде белого твердого вещества (37 мг, 32%).

Пример 226.

(a) Энантиомер 1: №[9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239962).

(b) Энантиомер 2: №[9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АВК 239961).

№[9-Циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил]-3-циклопентилпропанамид (100 мг, 0,25 ммоль) разделяли методом 8РС на колонке Ату-С, используя в качестве подвижной фазы 70% ГРА/30% СО₂. Получали энантиомер 1 в виде белого твердого вещества (32 мг, 32%). Энантиомер 2 растворяли в ЕЮАс (2 мл) и промывали 0,5М НС1 (1 мл), водой (1 мл) и насыщенным раствором №С1 (1 мл). Органическую фазу упаривали, получая указанный продукт в виде белого твердого вещества (19 мг, 19%).

Пример 227.

(a) Энантиомер 1: 3-циклопентил-№[9-(2-метилпропаноил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239975).

(b) Энантиомер 2: 3-циклопентил-№[9-(2-метилпропаноил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239972).

В раствор №[9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамида (177 мг, 0,44 ммоль) в ТНР (5 мл) с перемешиванием при 0°С в атмосфере азота добавляли по каплям 2М хлор-(пропан-2-ил)магний в ТНР (655 мкл, 1,31 ммоль). Добавляли бромид медиД) (0,6 мг, 4 мкмоль) и нагревали реакционную смесь при 80°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением воды (3 мл). Добавляли 1М НС1 (3 мл) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором NаНСОз и экстрагировали Е1ОАс (3x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 (20 мл), сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая 3-циклопентил-№[9-(2-метилпропаноил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид в качестве рацемической смеси в виде желтого твердого вещества (70 мг, 36%).

3-Циклопентил-№[9-(2-метилпропаноил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (60 мг, 0,13 ммоль) разделяли методом 8РС на колонке СЫга1рак АЭ-Н, используя в качестве подвижной фазы 30% ΜеОН/70% СО₂. Получали энантиомер 1 в виде белого твердого вещества (24 мг, 40%). Получали энантиомер 2 в виде белого твердого вещества (26 мг, 43%).

Пример 228.

(a) Энантиомер 1: №[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2>6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-фенилпропанамид (АВК 239976).

(b) Энантиомер 2: №[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2>6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-фенилпропанамид (АВК 239974).

№[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-3-фенилпропанамид (206 мг, 0,50 ммоль) разделяли методом 8РС на колонке Ату-С, используя в качестве подвижной фазы 75% ΜеОН/25% СО₂ и в качестве модификатора диэтиламин. Энантиомер 1 растворяли в ЕЮАс и промывали 1М НС1 С 2) и насыщенным раствором №С1. Органическую фазу сушили (Μ§δϋ₄) и упаривали, получая указанный продукт в виде коричневого твердого вещества (75 мг, 36%). Энантиомер 2 растворяли в ЕЮАс и промывали 1М НС1 02) и насыщенным раствором №С1. Органическую фазу сушили ^^ОД и упаривали, получая указанный продукт в виде коричневого твердого вещества (88 мг, 43%).

- 82 030604

Пример 229.

(a) Энантиомер 1: 3,5-дихлор-Н-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]бензамид (АВК 239981).

(b) Энантиомер 2: 3,5-дихлор-Н-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]бензамид (АВК 239980).

3,5-Дихлор-Н-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]бензамид (62 мг, 0,13 ммоль) разделяли методом §ЕС на колонке Ату-С, используя в качестве подвижной фазы 85% МеОН/15% СО₂. Получали энантиомер 1 в виде белого твердого вещества (20 мг, 32%). Получали энантиомер 2 в виде белого твердого вещества (22 мг, 35%).

Пример 230.

(a) Энантиомер 1: 3-циклопентил-Н-[9-(4-метоксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239984).

(b) Энантиомер 2: 3-циклопентил-Н-[9-(4-метоксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АВК 239979).

3-Циклопентил-Н-[9-(4-метоксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (96 мг, 0,20 ммоль) разделяли методом §ЕС на колонке СЫга1се1 О1-Н, используя в качестве подвижной фазы 15% МеОН/85% СО₂. Получали энантиомер 1 в виде белого твердого вещества (38 мг, 40%). Получали энантиомер 2 в виде белого твердого вещества (42 мг, 44%).

Пример 231.

(a) Энантиомер 1: 3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоновая кислота (АВК 240007).

(b) Энантиомер 2: 3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоновая кислота (АВК 240006).

3-(3-Циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоновую кислоту (180 мг, 0,42 ммоль) разделяли методом §ЕС на колонке СЫга1рак АО-Н, используя в качестве подвижной фазы 15% МеОН/85% СО₂ и в качестве модификатора диэтиламин. Получали энантиомер 1 в виде белого твердого вещества (70 мг, 37%). Получали энантиомер 2 в виде белого твердого вещества (60 мг, 32%).

Пример 232. 3-Циклопентил-Н-{9-[4-(метилсульфанил)фенил]-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил}пропанамид (АВК 240016).

В герметичную колбу вносили ^[9-бром-10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]ацетамид (100 мг, 0,25 ммоль), [4(метилсульфанил)фенил]борную кислоту (32 мг, 0,20 ммоль), 2М №-ьСО₃, (326 мкл, 0,65 ммоль) и безводный диоксан (0,82 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рά(РРЬз)₄ (19 мг, 0,02 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры. Добавляли 2М НС1 (2 мл) и перемешивали полученную смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщенным раствором №С1, сушили (м₆зо₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-5% МеОН в ЭСМ, а затем автоматизированным методом обратно-фазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде коричневого твердого вещества (50 мг, 60%).

Пример 233. 11-Хлор-3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоновая кислота (АВК 240015).

В раствор фенил-11-хлор-3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксилата (74 мг, 0,14 ммоль) в ТНЕ (5 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли 2М №ЮН (343 мкл, 0,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем упаривали. Остаток разбавляли 2М НС1 (2 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x5 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (5мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (3 мг, 5%).

Пример 234. ^[9-(4-Метоксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]бутанамид (АВК 240014).

В герметичную колбу вносили ^[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]бутанамид (650 мг, 1,60 ммоль), (4метоксифенил)борную кислоту (341 мг, 2,25 ммоль), №₃СО₃, (680 мг, 6,42 ммоль), воду (2,0 мл), ЭМЕ (7,0 мл) и ЕЮН (3,5 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рά(РРЬз)₄ (93 мг, 80 мкмоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (25 мл) и промывали водой (25 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным

- 83 030604 раствором Ναί',Ί (30 мл), а затем сушили Ща₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, а затем автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (35 мг, 5%).

Пример 235. 2-[(2-Метоксиэтил)амино]-Н-[9-(4-метоксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид (АВК 240013).

В герметичную колбу вносили ^[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-2-[(2-метоксиэтил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид (150 мг, 0,29 ммоль), (4-метоксифенил)борную кислоту (бб мг, 0,43 ммоль), №₃СО₃, (б1 мг, 0,58 ммоль), воду (1 мл), ОМЕ (3 мл) и ЕЮН (2 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Р6(РРЬ₃)₄ (17 мг, 0,01 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1б ч. Добавляли еще (4-метоксифенил)борную кислоту (бб мг, 0,43 ммоль), №₃СО₃, (б1 мг, 0,58 ммоль) и Р6(РРЬ₃)₄ (17 мг, 0,01 ммоль). Раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл), промывали 1М НС1 (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным раствором №С1 (50 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (39 мг, 25%).

Пример 23б. ^[9-Бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-2-гидрокси-1,3-тиазол-4-карбоксамид (АВК 240018).

В раствор 2-бром-1,3-тиазол-4-карбоксамида (2,93 д 14,2 ммоль) в ЭМР (80 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (4,42 г, 28,3 ммоль), а затем пиридин (1,14 мл, 14,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Добавляли еще метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (4,42 г, 28,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь еще 4 ч. Добавляли тионилхлорид (1,03 мл, 14,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ЭМР (10 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 4-бром1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (2,50 г, 11,8 ммоль) в ЭМР (40 мл), а затем добавляли триэтиламин (1,88 мл, 14,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 2 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (200 мл), промывали 10% лимонной кислотой (2x100 мл), водой (2x100 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (2x100 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ЭСМ, получая смесь 2-бром-Ы-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида и ^[9-бром-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-2-хлор-1,3тиазол-4-карбоксамида (3,70 г).

В суспензию NаΗ (б0%, 11 мг, 0,27 ммоль) в ЭМР (2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли метансульфонамид (24 мг, 0,25 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 10 мин добавляли порцию смеси 2-бром-Н-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2>б]додека-1(12),б,8,10тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида и ^[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-2-хлор-1,3-тиазол-4-карбоксамида (100 мг). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем температуру повышали до 80°С на 4 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором Ν^0 при 0°С и разбавляли ЕЮАс (50 мл). Органическую фазу промывали водой (2x25 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратно-фазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (11 мг, 11%).

Пример 237. Ν-[10,11-Дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-2-[(2-метилпропил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид (АВК 240019).

В раствор 2-бром-1,3-тиазол-4-карбоксамида (3б0 мг, 1,74 ммоль) в ЭМР (15 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (543 мг, 3,48 ммоль) а затем пиридин (140 мкл, 1,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Добавляли тионилхлорид (12б мкл, 1,74 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Затем реакционную смесь упаривали, а остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ЭМР (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 5,бдихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (293 мг, 1,45 ммоль) в ЭМР (10 мл) и триэтиламин (231 мкл, 1,74 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали. Остаток разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали 10% лимонной кислотой (2x25 мл), водой (2x25 мл) и насыщенным раствором №С1 (2x25 мл). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растирали в ЭСМ, получая смесь 2-бром-Ы-[10,11-дихлор-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4- 84 030604 карбоксамида и 2-хлор-Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида (746 мг).

В герметичную колбу вносили порцию смеси 2-бром-Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида и 2-хлор-Ы[10,11-дихлор-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триаза-трицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида (190 мг), К₂СО₃ (255 мг, 1,84 ммоль), безводный диоксан (3 мл) и 2метилпропан-1-амин (184 мкл, 1,84 ммоль). Колбу запечатывали и перемешивали при 130°С в течение 1 ч. Добавляли еще К₂СО₃ (255 мг, 1,84 ммоль) и 2-метилпропан-1-амин (184 мкл, 1,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°С еще 18 ч, а затем упаривали. Остаток разбавляли ЕЮАс (30 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (30 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде коричневого твердого вещества (40 мг, 21%).

Пример 238. 3-Циклопентил-Ы-{9-[4-(диметиламино)фенил]-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил}пропанамид (АвК 240028).

В герметичную колбу вносили Ю[9-бром-10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]ацетамид (75 мг, 0,16 ммоль), [4(диметиламино)фенил]борную кислоту (38 мг, 0,23 ммоль), 2М №-ьСО₃ (326 мкл, 0,65 ммоль) и 1,4диоксан (0,82 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли РД(РРЬ₃)₄ (38 мг, 0,04 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Эту реакционную смесь доводили до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс и 2М NаНСО₃. Органическую фазу промывали насыщенным раствором №С1, сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали сначала методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-5% МеОН в ЭСМ. После очистки автоматизированным методом обратно-фазовой НРЬС (метод А при низком рН), а затем методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-20% МеОН в ЭСМ. получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (20 мг, 25%).

Пример 239. N-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2,2,2-трифторацетамид (АвК 240031).

В раствор трифторацетамида (210 мг, 1,86 ммоль) в безводном ЭСМ (8,3 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли пиридин (120 мкл, 1,48 ммоль), а затем метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (380 мкл, 3,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли тионилхлорид (107 мкл, 1,48 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ЭМЕ (6 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (250 мг, 1,24 ммоль) в ЭМЕ (2,3 мл) и триэтиламин (207 мкл, 1,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 ч, после чего упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным раствором №Ю1 0x4). Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-10% МеОН в ЭСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (155 мг, 26%).

Пример 240. N-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-карбоксамид (АвК 240032).

В раствор 2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-карбоксамида (190 мг, 0,97 ммоль) в безводном ЭСМ (5 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли пиридин (79 мкл, 0,97 ммоль), а затем метил-3,3,3трифтор-2-оксопропаноат (303 мг, 1,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли тионилхлорид (70 мкл, 0,97 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0°С, а затем фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ЭМЕ (3 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (130 мг, 0,81 ммоль) в ЭМЕ (2 мл) и триэтиламин (136 мкл, 0,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, после чего упаривали. Остаток разбавляли ЕЮАс и насыщенным раствором №С1. Органическую фазу сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растирали в МеСЮ а затем очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (10 мг, 3%).

Пример 241. 3-Циклопентил-Н-[9-(4-метансульфонилфенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 240029).

В раствор 3-циклопентил-Н-{9-[4-(метилсульфанил)фенил]-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил}пропанамида (40 мг, 80 мкмоль) в МеОН (5 мл) с перемешиванием при 0°С добавляли раствор оксона (122 мг, 0,2 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили насыщенным раствором №₂8₂О₃,

- 85 030604 а затем упаривали. Полученный остаток разбавляли ЕЮАс (15 мл) и водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), насыщенным раствором №-Ю1 (40 мл) и водой (2x10 мл). Затем органическую фазу сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (4 мг, 11%).

Пример 242. Ν-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2,2-диметилпропанамид (АЬК 240030).

В раствор 2,2-диметилпропанамида (392 мг, 3,88 ммоль) в безводном ОСМ (5 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (475 мкл, 4,65 ммоль), а затем пиридин (313 мкл, 3,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч. Добавляли тионилхлорид (281 мкл, 3,88 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С, а затем фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ОСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (5 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (500 мг, 3,1 ммоль) в ОМЕ (5 мл), а затем добавляли триэтиламин (516 мкл, 3,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 1 ч, а затем упаривали.

Остаток растворяли в ЕЮАс (20 мл) и промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (30 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x20 мл) и насыщенным раствором №-Ю1 (25 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ОСМ, получая указанное соединение в виде розового твердого вещества (505 мг, 61%).

Пример 243. N-[9-Ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-(циклопентиламино)-1,3-тиазол-4-карбоксамид (АвК 240024).

В герметичную колбу вносили N-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-(циклопентиламино)-1,3-тиазол-4-карбоксамид (150 мг, 0,26 ммоль), ацетат палладия(11) (6 мг, 26 мкмоль), пропан-1,3-диилбис(дифенилфосфан) (21 мг, 0,05 ммоль), К₂СО₃ (47 мг, 0,34 ммоль), 1-(этенилокси)-бутан (170 мкл, 1,30 ммоль) и дегазированный ОМЕ с водой (3:1, 4 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч, а затем упаривали. Полученный остаток разбавляли ЕЮАс (10 мл) и насыщенным раствором №-Ю1 (10 мл). Водную фазу промывали ЕЮАс (15 мл), а органические промывные жидкости отбрасывали. Затем водную фазу экстрагировали 1РА/СНС1₃ (2x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (24 мг, 19%).

Пример 244. N-[9-(3-Хлорфенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (АвК 240025).

В микроволновый флакон вносили N-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (75 мг, 0,16 ммоль), (3-хлорфенил)борную кислоту (32 мг, 0,2 ммоль), 2М №ьСО₃, (0,15 мл), ОМЕ (0,80 мл) и ЕЮН (0,30 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРЬ₃)₄ (19 мг, 0,02 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали флакон. Реакционную смесь перемешивали в микроволновке при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая МеОН (30 мл). Фильтрат упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (35 мг, 44%).

Пример 245. 3-Циклопентил-Н-[4-оксо-3-(трифторметил)-9-[4-(трифторметил)фенил]-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 240022).

Использовали процедуру получения N-[9-(3-хлорфенил)-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамида за исключением того, что вместо (3-хлорфенил)борной кислоты использовали [4-(трифторметил)фенил]борную кислоту (47%).

Пример 246. 3-Циклопентил-Н-[9-(4-фторфенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АвК 240023).

Использовали процедуру получения N-[9-(3-хлорфенил)-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамида за исключением того, что вместо (3-хлорфенил)борной кислоты использовали (4-фторфенил)борную кислоту (29%).

Пример 247. 3-(3-Циклопентилпропанамидо)-Н-метансульфонил-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксамид (АвК 240026).

В раствор метансульфонамида (50 мг, 0,53 ммоль) в ОМЕ (3 мл) с перемешиванием при 0°С в атмосфере азота добавляли NаН (60%, 21 мг, 0,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли раствор фенил-3-(3-циклопентилпропанамидо)-10-метокси-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксилата (70 мг, 0,13 ммоль) в ОМЕ (2 мл). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, а затем нагревали при

- 86 030604

50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ИН₄С1 при 0°С, а затем упаривали. Полученный остаток разбавляли ЕЮАс (50 мл) и водой (25 мл). Органический слой промывали водой (2x25 мл) и насыщенным раствором №С1 (2x25 мл), сушили (Мд§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде бежевого твердого вещества (30 мг, 43%).

Пример 248. 3-Циклопентил-^[9-(метоксиметил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид (АЬК 240027).

В раствор 3-циклопентил-^[9-(гидроксиметил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамида (60 мг, 0,13ммоль) в МеОН (1,0 мл) с перемешиванием при 0°С добавляли концентрированную Н₂§О₄ (0,01 мл, 0,15 моль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 24 ч. Добавляли еще концентрированную Н₂§О₄ (0,02 мл, 0,30 моль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь упаривали, а остаток растворяли в ЕЮАс (5 мл) и промывали насыщенным раствором NаНСОз (3 мл), водой (3 мл) и насыщенным раствором №С1 (3 мл). Органическую фазу сушили Ща₂§О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (13 мг, 23%).

Пример 249. трет-Бутил-3-{ [10,11 -диметил-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}пирролидин-1-карбоксилат (АвК 240049).

Использовали процедуру получения трет-бутил-6-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}-2-азаспиро-[3.3]гептан-2-карбоксилата за исключением того, что вместо трет-бутил-6-карбамоил-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата использовали трет-бутил-3-карбамоилпирролидин-1-карбоксилат и вместо 5,6-дихлор-1Н-1,3бензодиазол-2-амина использовали 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амин. Через 2 ч после первоначального внесения добавляли еще один эквивалент метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноата. Окончательную очистку проводили автоматизированным методом обратно-фазовой НРЬС (метод А при низком рН); (20%); т/ζ = 426,1 (МН-‘ви)⁺.

Пример 250. трет-Бутил-4 -{[10,11 -диметил-4 -оксо-3 -(трифторметил) -2,5,7 -триазатрицикло [6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}пиперидин-1-карбоксилат (АвК 240050).

Использовали процедуру получения трет-бутил-6-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(три-фторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}-2-азаспиро[3.3]гептан-2карбоксилата за исключением того, что вместо трет-бутил-6-карбамоил-2-азаспиро[3.3]гептан-2карбоксилата использовали трет-бутил-4-карбамоилпиперидин-1-карбоксилат и вместо 5,6-дихлор-1Нбензо[б]имидазол-2-амина использовали 5,6-диметил-1Н-бензо[б]имидазол-2-амин; (40%); т/ζ = 440,1 (МН-‘ви)⁺.

Пример 251. трет-Бутил-(2§)-2-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}пирролидин-1-карбоксилат (АвК 240051).

Использовали процедуру получения трет-бутил-6-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(три-фторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}-2-азаспиро[3.3]гептан-2карбоксилата за исключением того, что вместо трет-бутил-6-карбамоил-2-азаспиро[3.3]гептан-2карбоксилата использовали трет-бутил-(2§)-2-карбамоилпирролидин-1-карбоксилат; (29%); т/ζ = 465,8, 467,8 (МН-‘ви)⁺.

Пример 252. трет-Бутил-3 -{[10,11 -дихлор-4 -оксо-3 -(трифторметил) -2,5,7 -триазатрицикло [6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}пирролидин-1-карбоксилат (АвК 240052).

Использовали процедуру получения трет-бутил-6-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}-2-азаспиро[3.3]гептан-2карбоксилата за исключением того, что вместо трет-бутил-6-карбамоил-2-азаспиро[3.3]гептан-2карбоксилата использовали трет-бутил-3-карбамоил-пирролидин-1-карбоксилат. Окончательную очистку проводили автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при высоком рН), получая указанное соединение в виде смеси диастереомеров; (32%); т/ζ = 466,1, 468,1 (МН-Ви)'.

Пример 253.

Использовали процедуру получения трет-бутил-6-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}-2-азаспиро[3.3]гептан-2карбоксилата за исключением того, что вместо трет-бутил-6-карбамоил-2-азаспиро[3.3]гептан-2карбоксилата использовали трет-бутил-4-карбамоилпиперидин-1-карбоксилат; (40%); т/ζ = 480,1, 482,1 (МН-‘ви)⁺.

Пример 254. трет-Бутил-3 -{[10,11 -дихлор-4 -оксо-3 -(трифторметил) -2,5,7 -триазатрицикло [6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}азетидин-1-карбоксилат(АвК 240054).

Использовали процедуру получения трет-бутил-6-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}-2-азаспиро[3.3]гептан-2карбоксилата за исключением того, что вместо трет-бутил-6-карбамоил-2-азаспиро[3.3]гептан-2карбоксилата использовали трет-бутил-3-карбамоил-азетидин-1-карбоксилат; (22%); т/ζ = 451,8, 453,8 (МН-‘ви)⁺.

- 87 030604

Пример 255. трет-Бутил-4-({[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}метил)пиперидин-1-карбоксилат (АВК 240055).

В раствор трет-бутил-4-(карбамоилметил)пиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 4,00 ммоль) в ОМЕ (8 мл) с перемешиванием в атмосфере аргона добавляли пиридин (316 мкл, 4,00 ммоль) и этил-3,3,3трифтор-2-оксопропаноат (104 мкл, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем по каплям добавляли тионилхлорид (300 мкл, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 16 ч, а затем упаривали, получая промежуточный ацилимин. Промежуточный ацилимин растворяли в ОМЕ (5 мл) и вносили в раствор 5,6-дихлор-1Н-1,3бензодиазол-2-амина (804 мг, 4,00 ммоль) в ОМЕ (7 мл), а затем добавляли триэтиламин (0,56 мл, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором №С1 (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 2% МеОН в ЭСМ, получая указанное соединение в виде красного твердого вещества (65 мг, 6%); т/ζ = 450,4, 452,4 (МНСО2Ви)+.

Пример 256. трет-Бутил-2-(2-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}этил)пиперидин-1-карбоксилат (АВК

240056).

Использовали процедуру получения трет-бутил-4-({[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-карбамоил}метил)пиперидин-1-карбоксилата за исключением того, что вместо трет-бутил-4-(карбамоилметил)пиперидин-1-карбоксилата использовали трет-бутил-2-(2-карбамоил-этил)пиперидин-1-карбоксилат (17%); т/ζ = 463,4, 465,4 (МН-СО₂‘Ви)+.

Пример 257. трет-Бутил-3 -{[10,11 -дихлор-4 -оксо-3 -(трифторметил) -2,5,7 -триазатрицикло [6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]карбамоил}-3-фторазетидин-1-карбоксилат (АВК 240057).

В раствор трет-бутил-3-карбамоил-3-фторазетидин-1-карбоксилата (285 мг, 1,30 ммоль) в ОМЕ (25 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли пиридин (105 мкл, 1,30 ммоль), а затем метил-3,3,3трифтор-2-оксопропаноат (407 мг, 2,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли тионилхлорид (95 мкл, 1,30 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли раствор 5,6-дихлор-1Н-1,3-бензодиазол-2амина (220 мг, 1,08 ммоль) в ОМЕ (10 мл) и триэтиламин (182 мкл, 1,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (4x50 мл) и насыщенным раствором ΝαΟ (3x50 мл). Органическую фазу сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (59 мг, 10%); т/ζ = 469,8, 471,8 (МН-‘Ви)+.

Пример 258. Метил-3-[3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-ил]бензоат(АВК 240058).

В герметичную колбу вносили №[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид (100 мг, 0,22 ммоль), [3(метоксикарбонил)фенил]борную кислоту (49 мг, 0,27 ммоль), №-ьСО₃ (42 мг, 0,39 ммоль), воду (0,20 мл), ОМЕ (3,00 мл) и ЕЮН (1,25 мл). Раствор дегазировали азотом. Добавляли Рб(РРН₃)₄ (25 мг, 0,02 ммоль), раствор дегазировали азотом и запечатывали колбу. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали МеОН (30 мл), а фильтрат упаривали. Полученный остаток растворяли в ЕЮАс (20 мл), промывали водой (30 мл), насыщенным раствором лимонной кислоты (30 мл) и насыщенным раствором ΝαΟ (30 мл), а затем сушили (Мд8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии в силикагеле, используя в качестве элюента 0-100% ЕЮАс в гептане, а затем 0-10% МеОН в ЭСМ, получая указанное соединение в виде коричневого твердого вещества (50 мг, 30%); т/ζ = 515,3 (МН)+.

Пример 259. Ν-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]ацетамид (АВК 238786).

В раствор ацетамида (220 мг, 3,72 ммоль) в ОМЕ (50 мл) добавляли метил-3,3,3-трифтор-2оксопропаноат (678 мг, 4,34 ммоль), а затем пиридин (300 мкл, 3,72 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли тионилхлорид (270 мкл, 3,72 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (25 мл) в атмосфере азота.

Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (0,50 г, 3,1 ммоль) в ОМЕ (25 мл), а затем добавляли триэтиламин (519 мкл, 3,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 16 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), промывали 10% ли- 88 030604 монной кислотой (3x50 мл), водой (3x50 мл) и насыщенным раствором №С1 (3x50 мл), а затем сушили (М§8О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали растиранием в ЭСМ, получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (182 мг, 18%); т/ζ = 327,0 (МН)+.

Пример 260. N-[9-Бром-10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]ацетамид (АВК 240059).

В раствор N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]ацетамида (150 мг, 0,46 ммоль) в ЭСМ (25 мл) с перемешиванием добавляли NВδ (82 мг, 0,46 ммоль). Сначала реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь перемешивали еще 20 ч. За этот период порциями еще добавляли NВδ (164 мг, 0,92 ммоль). Затем реакционную смесь упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (2x50 мл) и насыщенным раствором №С1 (50 мл). Органическую фазу сушили (М^О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растирали в ЭСМ, получая указанное соединение в виде желтого твердого вещества (122 мг, 66%); т/ζ = 404,8, 406,8 (МН)+.

Пример 261. N-[10,11-Диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-[(2-метоксиэтил)амино]пиримидин-4-карбоксамид (АВК 239626).

В раствор 2-хлорпиримидин-4-карбоксамида, полученного описанным в литературе способом: РСТ Ы. Арр1., 2001/068612; (330 мг, 2,08 ммоль) в ОМЕ (6 мл) с перемешиванием в атмосфере азота добавляли метил-3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (355 мкл, 3,47 ммоль), а затем пиридин (170 мкл, 2,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли тионилхлорид (150 мкл, 2,08 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем упаривали. Остаток фильтровали через небольшой слой кремнезема, элюируя ЭСМ, в атмосфере азота. Фильтрат упаривали, а остающийся в остатке промежуточный ацил растворяли в ОМЕ (5 мл) в атмосфере азота. Раствор промежуточного ацила вносили в раствор 5,6-диметил-1Н-1,3-бензодиазол-2-амина (280 мг, 1,74 ммоль) в ОМЕ (8 мл), а затем добавляли триэтиламин (280 мкл, 2,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 16 ч, а затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (3x50 мл) и насыщенным раствором №С1 (2x50 мл), а затем сушили (М^О₄), фильтровали и упаривали, получая 2-хлор-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиримидин-4-карбоксамид (260 мг, 15%); т/ζ = 424,95 (МН)+.

В герметичную колбу вносили порцию 2-хлор-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиримидин-4-карбоксамида (250 мг, 0,35 ммоль), 2-метоксиэтан-1-амин (92 мкл, 1,06 ммоль), К₂СО₃ (150 мг, 1,06 ммоль) и ОМЕ (5 мл). Колбу продували азотом, запечатывали и перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь упаривали, а полученный остаток разбавляли ЕЮАс (20 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические экстракты промывали 10% лимонной кислотой (2x20 мл) и насыщенным раствором №С1 (20 мл), а затем сушили (М^О₄), фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали автоматизированным методом обратнофазовой НРЬС (метод А при низком рН), получая указанное соединение в виде белого твердого вещества (50 мг, 31%).

Структурные формулы соединений из вышеприведенных примеров представлены в табл. 1.

Таблица 1

н /ν%νχ° Пр. 1 / Г	н Ν~-^ΝΗ / λ -у/ зл. Пр. 2 С1
Н Ν^Ν^ο Пр . 3 Р 1= р О	Н /Ν%Νχ° ν^Δνη θ'X Пэ Пр. 4
Н /ν^Γν>° Ν^ΔνΗ /--X Пр. 5 < р О	Η /ν^Γν>° ν—Χ-νη ,—. Πρ 6 < Ρ Ο

- 89 030604

- 90 030604

- 91 030604

- 92 030604

- 93 030604

- 94 030604

- 95 030604

- 96 030604

- 97 030604

- 98 030604

- 99 030604

- 100 030604

Ир.	Н	Ир.	Н
	Ν-^Ν ζ^< Т >°О
с! р р н им χ	с>	АфЮчу
252	О	253	С1
Ир.	н	Ир.	N
М 254	уМ С1	ск С1 255	/=У γ-ΝΗ Л /° / ^“ΛΗΝ—,—\ О-4-
	оХ .Ν ΝΗ о=( \ V Τ^ΝΗ }		N ΤλΝχΛθ С МД р р рА-3
Ир. 256	С| РрсА	Ир. 257	Хмту о 1
Ир.
С
О		N
	\ N		-ДМ Мн
			уММ
	1ΜΝΜ° рДнмД	Ир. 259	%4Ч
258	о
	Вг .уДпМ- ΝΗ ΎΜο		_/®η'Ν'7—ΝΗ ~Л> Ν>Αοο
		ρμ\ην^£ о—
Ир. 260			р р 7/х
	Пр. 261

В табл. 2 представлены данные по ЯМР и масс-спектрам для примеров по изобретению.

- 101 030604

Таблица 2

Пр.	АВК	Название	М±Н+ (т/ζ)	Ή-ЯМР
1	239471	6-хлор-А-[ 10,11 -диметил-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1(8), 6,9,11 -тетраен-3 ил] пиридин-2-карбоксамид		Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ) δ 2,27 (8, ЗН), 2,27 (з, ЗН), 7,15 (з, 1Н), 7,40 (з, 1Н), 7,70 (ά, 1Н), 8,28 (άά, 1Н), 8,84 (ά, 1Н), 9,73 (з, 1Н), 10,58 (з, 1Н).
2	239472	Ν- [ 10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] -6фторпиридин-2-карбоксамид		1 Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ) δ 7,54 (άά, ΙΗ), 7,91-7,75 (т, ЗН), 8,23-8,11 (т, 1Н), 10,88 (з, 1Н), 13,39 (з, 1Н).
3	238128	А-[4-оксо-3-(трифторметил)2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил] бензамид	361,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 7,13-7,21 (т, 2Н), 7,29-7,34 (т, 1Н), 7,49 (ΐ, ЗН), 7,61 (ΐ, 1Н), 7,83 (ά, 2Н), 10,57 (з, 1Н), 13,05 (5, 1Н).
4	238883	2-циклогексил-А-[4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло [6.4.0.02,6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] ацетамид	381,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,73-0,83 (т, 2Н), 1,01-1,12 (т, ЗН), 1,39 (άά, 2Н), 1,48-1,67 (т, 4Н), 2,02-2,14 (т, 2Н), 7,157,23 (т, ЗН), 7,48 (ά, 1Н), 10,19 (з, 1Н), 12,92 (з, 1Н).
5	238798	3-(морфолин-4-ил)-А-[4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	398,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 2,20-2,33 (т, 4Н), 2,35-2,47 (т, 4Н), 3,44 (ΐ, 4Н), 7,17-7,22 (т, ЗН), 7,46-7,49 (т, 1Н), 10,45 (з, 1Н), 12,88 (з, 1Н).
6	238799	А-[4-оксо-3-(трифторметил)2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил]-3 -(пирролидин1 -ил)пропанамид	382,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 1,65-1,72 (т, 4Н), 2,34-2,46 (т, 2Н), 2,52-2,56 (т, 4Н), 2,65 (ΐ, 2Н), 6,91-6,99 (т, 2Н), 7,05 (ά, 1Н), 7,25 (ά, 1Н), 10,18(з, 1Н).
7	238816	3 -(оксан-4-ил)-А-[4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] пропанамид	397,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,90-1,03 (т, 2Н), 1,08-1,17 (т, 1Н), 1,22-1,36 (т, ЗН), 1,43 (ά, 1Н), 2,20-2,31 (т, 2Н), 2,983,10 (т, 2Н), 3,70 (άάά, 2Н), 7,15-7,23 (т, ЗН), 7,48 (ά, 1Н), 10,23 (з, 1Н), 12,94 (з, 1Н).
8	238803	2-бром-А-[4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.02’б]дод ека-1 (8),6,9,11 -тетраен-3 ил] бензамид	439,1	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-г/б) δ 7,18-7,26 (т, 2Н), 7,30 (άά, 2Н), 7,39-7,51 (т, ЗН), 7,65 (άά, 1Н), 10,99 (з, 1Н), 13,07 (з, 1Н).
9	238789	3-циклопентил-А-[4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]пропанамид	381,4	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,85-0,99 (т, 2Н), 1,27-1,64 (т, 9Н), 2,22 (ΐ, 2Н), 7,15-7,23 (т, ЗН), 7,46 (з, 1Н), 10,20 (з, 1Н), 12,91 (з, 1Н).

- 102 030604

10	238802	3,5-диметокси-А-[3-оксо-4(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло [6.4.0.02’6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-4-ил] бензамид	421,3	'Н-ЯМР (400 МГц, хлороформύθ δ 3,77 (δ, 6Н), 6,59 (ΐ, 1Н), 6,84 (ά, 2Н), 7,14-7,22 (ш, 2Н), 7,28-7,31 (ш, 1Н), 7,68 (ά, 1Н).
11	238843	6-метил-А-[3 -оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-4-ил] пиридин-3 -карбоксамид	376,3	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ό/б) δ 2,53 (8, ЗН), 7,18 (ΐ, 1Н), 7,29 (1, 1Н), 7,40 (ά, 2Н), 7,61 (ά, 1Н), 8,14 (άά, 1Н), 8,89 (ά, 1Н), 9,89 (8, 1Н), 10,49 (8, 1Н).
12	238895	3,5 -дихлор-А-[4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] бензамид	429,2	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 7,15-7,21 (ш, 1Н), 7,29(1, 1Н), 7,33-7,41 (ш, 1Н), 7,61 (ά, 1Н), 7,88-8,03 (ш, ЗН), 9,91 (δ, 1Н), 10,57 (δ, 1Н).
13	238219	3-циклогексил-А-[3-оксо-4(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло [6.4.0.02,6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-4-ил] пропанамид	395,4	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,63-0,78 (ш, 2Н), 0,86-1,04 (ш, 4Н), 1,19-1,30 (ш, 2Н), 1,431,67 (ш, 5Н), 2,14-2,34 (ш, 2Н), 7,10-7,26 (ш, ЗН), 7,42-7,52 (ш, 1Н), 10,18(8, 1Н), 12,90 (δ, 1Н).
14	238786	А-[10,11-димеτил-4-οκсο-3(τρиφτορмеτил)-2,5,7-τρиазатрицикло [6.4.0.02,6] додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] бензамид	389,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 2,21 (8, ЗН), 2,23 (8, ЗН), 7,08 (8, 1Н), 7,26 (8, 1Н), 7,49 (ΐ, 2Н), 7,61 (ΐ, 1Н), 7,78-7,86 (ш, 2Н), 10,44 (δ, 1Н), 12,91 (δ, 1Н).
15	238787	А-[10,11-димеτил-4-οκсο-3(τρиφτορмеτил)-2,5,7-τρиазатрицикло [6.4.0.02,6] додека1 (8), 6,9,11-тетраен-3-ил]-3фенилпропанамид	417,2	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,25 (8, ЗН), 2,27 (8, ЗН), 2,532,57 (ш, 2Н), 2,63-2,71 (ш, 2Н), 6,91 (δ, 1Н), 7,04 (άά, 2Н), 7,107,14 (ш, ЗН), 7,25 (δ, 1Н), 10,12 (8, 1Н), 12,83 (8, 1Н).
16	238908	3-(2-хлорфенил)-А-[10,11диметил-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(8),6,9,11тетраен-3-ил]пропанамид	451,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 2,30 (8, ЗН), 2,35 (8, ЗН), 2,63 (ΐ, 2Н), 2,86-2,92 (ш, 2Н), 6,856,89 (ш, 2Н), 6,98 (ά, 1Н), 7,057,10 (ш, 1Н), 7,24 (δ, 1Н), 7,27 (ά, 1Н).
17	239340	3,5-дихлор-А-[10,11-диметил4-оксо-3-(трифторметил)2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(8),6,9,11тетраен-3-ил] бензамид	456,8	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 2,29 (8, ЗН), 2,31 (8, ЗН), 7,10 (8, 1Н), 7,24 (8, 1Н), 7,66 (ΐ, 1Н), 7,76 (ά, 2Н).
18	239078	А-[10,11-димеτил-4-οκсο-3(τρиφτορмеτил)-2,5,7-τρиазатрицикло [6.4.0.02’6] додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -4фенилбензамид	-463,2	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,22 (8, ЗН), 2,24 (8, ЗН), 7,09 (8, 1Н), 7,26 (8, 1Н), 7,42 (ΐ, 1Н), 7,50 (ΐ, 2Н), 7,71-7,74 (ш, 2Н), 7,80 (ά, 2Н), 7,94 (ά, 2Н), 10,44 (8, 1Н), 12,87 (δ, 1Н).

- 103 030604

19	238854	4-циклопентил-А-[ 10,11 диметил-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(8),6,9,11тетраен-3-ил]бутанамид	423,1	'Н-ЯМР (500 МГц, метанол-^) δ 0,82-0,94 (ш, 2Н), 0,95-1,06 (ш, 1Н), 1,09-1,19 (ш, 1Н), 1,381,55 (ш, 6Н), 1,55-1,68 (ш, ЗН), 2,21-2,31 (ш, 2Н), 2,32 (8, 6Н), 7,03 (8, 1Н), 7,24 (δ, 1Н).
20	238884	2-цикло гексил-Л'-[ 10,11диметил-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(8),6,9,11тетраен-3-ил] ацетамид	409,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/ό) δ 0,69-0,91 (ш, 2Н), 0,99-1,09 (ш, ЗН), 1,41 (άά, 2Н), 1,47-1,56 (ш, 4Н), 1,98-2,18 (ш, 2Н), 2,24 (8, 6Н), 6,93 (8, 1Н), 7,24 (8, 1Н), 10,03 (δ, 1Н), 12,78 (8, 1Н).
21	238950	А-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6(2,2,2-трифторэтокси)пир идин-3 -карбоксамид	487,9	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 2,21 (8, ЗН), 2,23 (8, ЗН), 5,07 (ς, 2Н), 7,07 (8, 1Н), 7,09 (ά, 1Н), 7,25 (8, 1Н), 8,21 (άά, 1Н), 8,68 (ά, 1Н), 10,51 (8, 1Н), 12,94 (5, 1Н).
22	239208	1-циклопентанкарбонил-А[10,11 -диметил-4-оксо-З(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З-ил]пирролидин-3 -карбоксамид	478,3	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 1,51-1,94 (ш, 8Н), 2,05-2,18 (ш, 1Н), 2,29 (8, ЗН), 2,30 (8, ЗН), 2,74-2,89 (ш, 1Н), 3,03 (ς, 2Н), 3,13-3,27 (ш, 1Н), 3,373,62 (ш, 2Н), 3,69 (άά, 1Н), 6,95-6,97 (ш, 1Н), 7,17 (δ, 1Н).
23	238814	А7-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 (морфолин-4-ил)пропанамид	426,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 2,33 (8, ЗН), 2,33 (8, ЗН), 2,892,98 (ш, 2Н), 3,06 (8, 4Н), 3,223,28 (ш, 2Н), 3,76-3,90 (ш, 4Н), 7,11 (δ, 1Н), 7,24 (δ, 1Н).
24	239077	А7-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З-ил]пирролидин-3 -карбоксамид гидрохлорид	382,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 1,23-1,43 (ш, 1Н), 1,75-1,85 (ш, 0,5Н), 2,13-2,25 (ш, 0,5Н), 2,28-2,34 (ш, 0,5Н), 2,36 (8, ЗН), 2,37 (8, ЗН) 2,39-2,46 (ш, 0,5Н), 2,99-3,07 (ш, 1Н), 3,173,27 (т, 1Н), 3,38-3,50 (т, 2Н), 7,16(8, 1Н), 7,32(8, 1Н).
25	239205	А7-[10,11-диметил-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-З-ил]- пиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид	396,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 1,35-1,45 (т, 1Н), 1,57-1,89 (т, ЗН), 2,25 (δ, 6Н), 2,67-2,87 (т, ЗН), 3,16 (άά, 2Н), 6,97 (δ, 1Н), 7,25 (8, 1Н), 8,67 (δ, 1Н), 9,11 (8, 1Н), 10,34 (8, 1Н).

- 104 030604

26	239227	?7-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] -1 (2-метоксиацетил)пиперидин-4-карбоксамид	468,3	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 1,25-1,45 (ш, 1Н), 1,46-1,73 (ш, 2Н), 1,80-1,92 (ш, 1Н), 2,34 (8, ЗН), 2,35 (8, ЗН), 2,65-2,84 (ш, 2Н), 3,02-3,17 (ш, 1Н), 3,35 (з, 1,5Н), 3,37 (8, 1,5Н), 3,80 (άά, 1Н), 4,00-4,17 (ш, 2Н), 4,33 (άά, 1Н), 7,06 (8, 1Н), 7,25 (8, 1Н); есть ротамеры.
27	238788	3 -циклопентил-А-[ 10,11 диметил-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	409,5	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-Α) δ 0,86-1,08 (ш, 2Н), 1,28-1,66 (ш, 9Н), 2,15-2,30 (ш, 8Н), 6,94 (з, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 10,05 (δ, 1Н), 12,78 (δ, 1Н).
28	238911	6-хлор-А-[ 10,11 -диметил-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1(12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пиридин-3 -карбоксамид	424,1	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 2,27 (8, 6Н), 7,15 (8, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,70 (ά, 1Н), 8,28 (άά, 1Н), 8,84 (ά, 1Н), 9,73 (δ, 1Н), 10,58 (δ, 1Н).
29	238998	3-(2,6-дихлорфенил)-А7[10,11 -диметил-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’6] додека1(8),6,9,11-тетраен-З-ил] пропанамид	485,2	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 2,25 (8, ЗН), 2,27 (8, ЗН), 2,472,50 (ш, 2Н), 2,88 (ά, 2Н), 6,93 (8, 1Н), 7,24 (ΐ, 2Н), 7,39 (ά, 2Н), 10,19(8, 1Н), 12,84 (δ, 1Н).
30	239004	2-бром-А-[ 10,11 -диметил-4- оксо-3-(трифторметил)-2,5,7- триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(8),6,9,11тетраен-3-ил] бензамид	467,2	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 2,26 (8, 6Н), 7,15(8, 1Н), 7,567,35 (ш, 4Н), 7,68 (ά, 1Н), 9,86 (8, 1Н), 10,68 (8, 1Н).
31	239024	6-(циклогексиламино)-А7[10,11 -диметил-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] пиридин-3 -карбоксамид	487,6	Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-0/4) δ 1,22-1,41 (т, 5Н), 1,66 (ά, 1Н), 1,77 (ά, 2Н), 1,97 (ά, 2Н), 2,25 (8, ЗН), 2,27 (з, ЗН), 3,673,79 (т, 1Н), 6,45 (ά, 1Н), 7,10 (з, 1Н), 7,43 (з, 1Н), 7,76 (άά, 1Н), 8,49 (ά, 1Н).
32	239031	#-[10,11-диметил-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -6метилпиридин-3 -карбоксамид	404,5	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,27 (з, 6Н), 2,53 (з, ЗН), 7,15 (δ, 1Н), 7,39 (ά, 2Н), 8,13 (άά, 1Н), 8,88 (ά, 1Н), 9,74 (з, 1Н), 10,40 (з, 1Н).
33	238804	3-циклогексил-А7-[10,11диметил-3 -оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-4-ил]пропанамид	423,4	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,64-0,78 (т, 2Н), 0,85-1,07 (т, 4Н), 1,19-1,30 (т, 2Н), 1,431,63 (т, 5Н), 2,10-2,33 (т, 8Н), 6,92 (з, 1Н), 7,21 (з, 1Н), 9,93 (з, 1Н), 13,12(з, 1Н).

- 105 030604

34	239084	А-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло [6.4.0.02’6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] -3 (пиридин-3 -ил)пропанамид	417,8	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-кб) δ 2,25 (8, ЗН), 2,27 (8, ЗН), 2,532,61 (ш, 2Н), 2,63-2,71 (ш, 2Н), 6,86 (з, 1Н), 7,05-7,11 (ш, 1Н), 7,19-7,31 (ш, 1Н), 7,41 (ά, 1Н), 8,16-8,42 (ш, 2Н), 10,05 (з, 1Н), 12,82 (δ, 1Н).
35	238974	6-(циклогексиламино)-А[10,11 -диметил-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло [6.4.0.02,6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З ил] пиридин-2-карбоксамид	487,5	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-кб) δ 1,23-1,47 (ш, 5Н), 1,60-1,70 (ш, 1Н), 1,71-1,85 (ш, 2Н), 1,962,10 (ш, 2Н), 2,20 (8, ЗН), 2,22 (8, ЗН), 3,65-3,77 (ш, 1Н), 6,73 (ά, 1Н), 6,96 (ά, 1Н), 6,99 (ά, 1Н), 7,04 (8, 1Н), 7,21 (δ, 1Н), 7,49 (άά, 1Н), 9,43 (δ, 1Н), 13,12 (8, 1Н).
36	239059	6-цикло гексил-А-[ 10,11 - диметил-4-оксо-З -(трифтор- метил)-2,5,7-триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10- тетраен-3-ил]пиридин-2- карбоксамид	472,6	'Н-ЯМР (400 МГц, метанол-0/4) δ 1,34-1,42 (ш, 1Н), 1,46-1,67 (ш, 4Н), 1,81 (ά, 1Н), 1,92 (ά, 2Н), 2,02 (ά, 2Н), 2,25 (8, ЗН), 2,27 (8, ЗН), 2,82-2,92 (ш, 1Н), 7,11 (δ, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 7,52 (ά, 1Н), 7,74 (ά, 1Н), 7,83 (1, 1Н).
37	239019	А-[10,11-дихлор-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (8), 6,9,11-тетраен-3-ил]-3фенилпропанамид	457,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 2,58-2,64 (ш, 2Н), 2,66-2,73 (ш, 2Н), 6,98-7,01 (ш, 2Н), 7,057,10 (ш, ЗН), 7,29 (8, 1Н), 7,83 (8, 1Н), 10,34 (8, 1Н), 13,21 (8, 1Н).
38	238949	А-[ 10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] бензамид	428,9	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-б/Ц δ 7,48 (ΐ, 2Н), 7,52 (δ, 1Н) 7,61 (ΐ, 1Н), 7,68 (8, 1Н), 7,79-7,85 (ш, 2Н).
39	238926	3-циклопентил-А-[10,11-дихлор-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	448,9	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 0,84-0,97 (ш, 2Н), 1,27-1,54 (ш, 8Н), 1,56-1,64 (ш, 1Н), 2,212,31 (ш, 2Н), 7,40 (8, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 10,27 (8, 1Н), 13,16(8, 1Н).
40	239424	А-[ 10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -2азаспиро[3,3]гептан-6-карбоксамид, соль ТРА	447,8	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бД) δ 2,11 (άάά, ΙΗ), 2,38 (άάά, ΙΗ), 2,47 (ΐ, ΙΗ), 2,55 (ΐ, ΙΗ), 3,093,17 (ш, ΙΗ), 3,83 (ά, ΙΗ), 3,93 (ά, ΙΗ), 3,97-4,03 (ш, 2Η), 7,39 (δ, ΙΗ), 7,67 (8, ΙΗ).

- 10б 030604

41	239426	смесь диастереомеров: (28)А-[ 10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] пирролидин-2-карбоксамид, соль ТРА	421,8	'Н-ЯМР (500 МГц, метанол-б/Ц δ 1,68-1,01 (ш, 1Н), 1,96-2,15 (ш, 2Н), 2,45-2,57 (ш, 1Н), 3,193,30 (ш, 2Н), 4,45 (άάά, 1Н), 7,47 (8, 0,5Н), 7,47 (8, 0,5Н), 7,68 (8, 0,5Н), 7,69 (8, 0,5Н).
42	239136	смесь диастереомеров: Ν[10,11 -дихлор-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] пирролидин-3 -карбоксамид гидрохлорид	422,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 1,59-1,67 (ш, 0,5Н), 1,86-1,94 (ш, 0,5Н), 2,14-2,25 (ш, 1Н), 2,95-3,21 (ш, 4Н), 7,21 (8, 0,5Н), 7,22 (з, 0,5Н), 7,42-7,44 (ш, 1Н), 8,79 (8, 2Н), 9,80 (8, 1Н).
43	239206	А-[10,11-дихлор-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12),6,8,10-тетраен-З -ил]пиперидин-4-карбоксамид	436,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 1,44-1,54 (ш, 1Н), 1,57-1,67 (ш, 1Н), 1,73-1,83 (ш, 2Н), 2,612,68 (ш, 1Н), 2,77-2,88 (ш, 2Н), 3,17-3,27 (ш, 2Н), 7,13 (δ, 1Н), 7,33 (8, 1Н), 8,29 (δ, 1Н), 9,32 (8, 1Н).
44	239228	А-[10,11-дихлор-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12),6,8,10-тетраен-З -ил]-1 - (2-метоксиацетил)- пиперидин-4-карбоксамид	507,9	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-йф) δ 1,35-1,62 (ш, 2Н), 1,60-1,69 (ш, 1Н), 1,81-1,85 (ш, 1Н), 2,612,72 (ш, 1Н), 2,72-2,82 (ш, 1Н), 3,01-3,15 (ш, 1Н), 3,33-3,37 (ш, ЗН), 3,71-3,86 (ш, 1Н), 4,024,16 (ш, 2Н), 4,33 (άά, 1Н), 7,39 (δ, 1Н), 7,63 (з, 1Н); чистота около 75%; алифатическая примесь при ЯМР.
45	239229	А-[ 10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12),6,8,10-тетраен-З -ил]-1 (3 -метилбутаноил)пиперидин-4-карбоксамид	519,9	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-йф) δ 0,94 (ΐ, 6Н), 1,29-1,62 (ш, 2Н), 1,67-1,74 (ш, 1Н), 1,81-1,90 (ш, 1Н), 1,97-2,09 (ш, 1Н), 2,202,27 (ш, 2Н), 2,65-2,78 (ш, 2Н), 3,09-3,16 (ш, 1Н), 3,95 (άά, 1Н), 4,42 (άά, 1Н), 7,26 (δ, 1Н), 7,47 (з, 1Н); чистота около 75%; алифатическая примесь при ЯМР.
46	239232	А-[ 10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12),6,8,10-тетраен-З -ил]-1 (3,3,3 -трифторпропаноил)пиперидин-4-карбоксамид	545,9	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-йф) δ 1,27-1,64 (ш, 2Н), 1,67 (ά, 1Н), 1,82-1,87 (ш, 1Н), 2,652,74 (ш, 1Н), 2,75-2,84 (ш, 1Н), 3,10-3,22 (ш, 1Н), 3,3 7-3,49 (ш, 2Н), 3,77-3,95 (ш, 1Н), 4,35 (άά, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,65 (8, 1Н).

- 107 030604

47	239257	7\4-[ 10,11-дихлор-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] азетидин-3 -карбоксамид	407,9	'Н-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 3,72-3,80 (ш, 1Н), 3,97 (άά, 1Н), 4,11-4,24 (ш, ЗН), 7,19(8, 1Н), 7,43 (8, 1Н).
48	239402	ТУ- [ 10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] -1 (этанесульфонил)азетидин-З карбоксамид	499,8	'Н-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 1,23 (1, ЗН), 2,90-3,03 (ш, 2Н), 3,52-3,58 (ш, 1Н), 3,81 (άά, 1Н), 3,98 (άά, 1Н), 4,01 (1, 1Н), 4,08 (1, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,68 (δ, 1Н).
49	239403	1 -ацетил-А-[ 10,11 -дихлор-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] азетидин-3 -карбоксамид	449,8	'Н-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 1,78 (8, 1,5Н), 1,78 (8, 1,5Н), 3,53-3,59 (ш, 1Н), 3,73 (άά, 0,5Н), 3,94 (άά, 0,5Н), 4,03-4,09 (ш, 1Н), 4,15 (1, 0,5Н), 4,20-4,27 (ш, 1Н), 4,34 (1, 0,5Н), 7,41 (8, 1Н), 7,68 (8, 1Н); есть ротамеры.
50	239137	смесь диастереомеров: 1циклопентанкарбонил-ТУ[10,11 -дихлор-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] пирролидин-3 -карбоксамид	518,1	'Н-ЯМР (250 МГц, метанол-0/4) δ 1,40-1,88 (ш, 8Н), 2,03-2,36 (ш, 2Н), 2,68-2,95 (ш, 1Н), 3,353,86 (ш, 5Н), 7,29-7,35 (ш, 1Н), 7,51-7,56 (т, 1Н); предположительно есть ротамеры.
51	239139	(ЗК)-1 -(циклопентан- сул ьфонил)-А-[ 10,11 -дихлор- 4-оксо-3-(трифторметил)- 2,5,7-триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10- тетраен-3 -ил]пирролидин-3 - карбоксамид	553,8	'Н-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 1,45-1,83 (ш, 7Н), 1,83-1,99 (ш, 2Н), 2,08-2,18 (ш, 1Н), 3,103,28 (ш, 2Н), 3,33-3,47 (ш, 2Н), 3,53-3,61 (ш, 2Н), 7,42 (8, 0,75Н), 7,45 (8, 0,25Н), 7,67 (8, 1Н).
52	239404	#-[ 10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло [6.4.0.02’6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -1 (пиридин-2-ил)азетидин-3 карбоксамид, соль муравьиной кислоты	484,8	'Н-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 3,66-3,73 (ш, 1Н), 3,84 (άά, 1Н), 4,05 (άά, 1Н), 4,12 (1, 1Н), 4,20 (1, 1Н), 6,39 (ά, 1Н), 6,656,69 (ш, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,527,57 (ш, 1Н), 7,63 (δ, 1Н), 7,95 (άά, 1Н), 8,19(8, 1Н).
53	239034	3-циклогексил-А/-[10,11- дихлор-4-оксо-3-(трифтор- метил)-2,5,7-триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10- тетраен-3-ил]пропанамид	404,5	'Н-ЯМР (400 МГц, метанол-0/4) δ 0,68-0,84 (ш, 2Н), 0,87-0,96 (ш, 1Н), 1,00-1,12 (ш, ЗН), 1,281,42 (ш, 2Н), 1,50-1,69 (ш, 5Н), 2,23-2,37 (ш, 2Н), 7,40 (ά, 1Н), 7,65 (8, 1Н).
54	239114	А/-[10,11-диxлορ-4-οκсο-3(τρиφτορмеτил)-2,5,7-τρиазатрицикло [6.4.0.02’6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] циклопентанкарбоксамид	421,2	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ) δ 1,14-1,30 (ш, 1Н), 1,36-1,59 (ш, 5Н), 1,64-1,80 (ш, 2Н), 2,732,85 (ш, 1Н), 7,41 (δ, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 10,25 (8, 1Н), 13,16(8, 1Н).

- 108 030604

55	239115	А-[10,11-дихлор-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло [6.4.0.02’6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] циклогексанкарбоксамид	435,2	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ό/б) δ 0,95-1,24 (ш, 5Н), 1,49-1,73 (ш, 5Н), 2,30-2,41 (ш, 1Н), 7,41 (8, 1Н), 7,83 (8, 1Н), 10,23 (8, 1Н), 13,15 (8, 1Н).
56	239414	3-хлор-А-[10,11-дихлор-4- оксо-3-(трифторметил)-2,5,7- триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил] бензамид	463,1	1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 7,56 (ΐ, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 7,707,75 (ш, 1Н), 7,78-7,88 (ш, 2Н), 7,96 (ΐ, 1Н), 10,76 (8, 1Н), 13,38 (8, 1Н).
57	239427	3,5-дихлор-А-[10,11-дихлор- 4-оксо-3-(трифторметил)- 2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] бензамид	497,0	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 7,62 (8, 1Н), 7,83 (8, 1Н), 7,898,00 (ш, ЗН), 10,82 (8, 1Н), 13,41 (8, 1Н).
58	239155	#-[ 10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -4(пирролидин-1 -ил)бутанамид	464,5	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 1,47-1,55 (ш, 2Н), 1,55-1,67 (ш, 4Н), 2,15-2,27 (ш, 4Н), 2,282,34 (ш, 4Н), 7,13(8, 1Н), 7,30 (8, 1Н), 8,35 (8, 1Н), 9,15 (8, 1Н).
59	239161	7У-[ 10,11-дихлор-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -4(морфолин-4-ил)бутанамид	480,5	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 1,53-1,63 (ш, 2Н), 2,26-2,38 (ш, 4Н), 3,13-3,17 (ш, ЗН), 3,533,61 (ш, 4Н), 4,10(8, 1Н), 7,37 (8, 1Н), 7,70 (8, 1Н), 10,12(8, 1Н), 11,89 (8, 1Н).
60	239358	#-[ 10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -2(морфолин-4-ил)ацетамид	452,4	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 2,35-2,44 (ш, 4Н), 2,96-3,12 (ш, 2Н), 3,50-3,61 (ш, 4Н), 7,36 (8, 1Н), 7,39 (8, 1Н), 8,82 (δ, 1Н).
61	239259	7У-[ 10,11-дихлор-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 (морфолин-4-ил)пропанамид	466,2	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 2,21-2,37 (ш, 4Н), 2,39-2,48 (ш, 4Н), 3,48-3,60 (ш, 4Н), 7,67 (8, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 10,21 (δ, 1Н), 10,38 (δ, 1Н).
62	239356	6-хлор-А-[ 10,11 -дихлор-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пиридин-2-карбоксамид	464,3	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 7,77-7,92 (ш, 4Н), 8,04 (ΐ, 1Н), 10,84 (δ, 1Н), 13,40 (8, 1Н).
63	239354	6-(азетидин-1 -ил)-А-[ 10,11 - дихлор-4-оксо-3-(трифтор- метил)-2,5,7-триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10- тетраен-3-ил]пиридин-2- карбоксамид	485,4	1Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 2,31-2,44 (ш, 2Н), 3,94-4,17 (ш, 4Н), 6,63 (ά, 1Н), 7,10 (ά, 1Н), 7,64 (άά, 1Н), 7,76 (δ, 1Н), 7,84 (8, 1Н), 9,80 (8, 1Н), 13,43 (8, 1Н).

- 109 030604

64	239390	А-[10,11 -дихлор-4-оксо-З - (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] -6- (2,2,2-трифторэтокси)- пиридин-2-карбоксамид	528,1	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ό/б) δ 5,16-5,38 (ш, 2Н), 7,29 (άά, 1Н), 7,59-7,66 (ш, 2Н), 7,72 (8, 1Н), 7,98 (άά, 1Н), 9,90 (8, 1Н), 13,45 (8, 1Н).
65	239391	7У-[ 1 о, 11-дихлор-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] -6- (диметиламино)пиридин-2- карбоксамид	473,1	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 3,14 (8, ЗН), 3,16 (8, ЗН), 6,94 (ά, 1Н), 7,00-7,07 (ш, 1Н), 7,63 (άά, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 7,87 (8, 1Н), 9,88 (8, 1Н), 13,41 (8, 1Н).
66	239409	6-(циклогексиламино)-7У[10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] пиридин-2-карбоксамид	527,5	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 1,13-1,47 (ш, 5Н), 1,60-1,70 (ш, 1Н), 1,72-1,78 (ш, 2Н), 1,992,09 (ш, 2Н), 3,74-3,86 (ш, 1Н), 6,73 (ά, 1Н), 6,83-7,00 (ш, 2Н), 7,43-7,53 (ш, 1Н), 7,78 (8, 1Н), 7,83 (8, 1Н), 9,77 (8, 1Н), 13,48 (8, 1Н).
67	239101	7У-[10,11-диметил-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] -6- (этиламино)пиридин-2- карбоксамид	433,3	1 Н-ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 1,22 (1, ЗН), 2,21 (8, ЗН), 2,23 (8, ЗН), 3,25-3,45 (ш, 2Н), 6,71 (ά, 1Н), 6,97 (ά, 1Н), 7,05 (ΐ, 1Н), 7,12 (8, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 7,447,59 (ш, 1Н), 9,50 (8, 1Н), 13,08 (8, 1Н).
68	239386	7У-[ 1 о, 11-дихлор-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] -2- (пиперидин-4-ил)ацетамид гидрохлорид	450,2	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 1,18-1,34 (ш, 2Н), 1,40-1,50 (ш, 1Н), 1,54-1,63 (ш, 1Н), 1,701,86 (ш, 1Н), 2,17-2,33 (ш, 2Н), 2,60-2,80 (ш, 2Н), 3,06-3,20 (ш, 2Н), 7,44 (8, 1Н), 7,84 (8, 1Н), 8,37-8,63 (ш, 2Н), 10,51 (8, 1Н), 13,22 (8, 1Н).
69	239393	смесь диастереомеров: #-[ 10,11 -дихлор-4-оксо-З - (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 - (пиперидин-2-ил)пропанамид гидрохлорид	464,2	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 1,05-1,28 (ш, ЗН), 1,45-1,79 (ш, 7Н), 2,58-2,84 (ш, 2Н), 3,103,20 (ш, 1Н), 7,48 (8, 0,5Н), 7,50 (8, 0,5Н), 7,81 (8, 1Н), 8,41-8,87 (ш, 2Н), 10,45-10,65 (ш, 1Н), 13,25 (8, 1Н).
70	239355	Ν- [ 10,11 -дихлор-4-оксо-З - (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -6- (этиламино)пиридин-2- карбоксамид	474,1	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 1,39 (1, ЗН), 4,40-4,58 (ш, 2Н), 7,10 (άά, 1Н), 7,45 (ά, 1Н), 7,777,92 (ш, ЗН), 10,04 (8, 1Н), 13,43 (8, 1Н).

- 110 030604

71	239432	Ν- [ 10,11 -дихлор-4-оксо-З - (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] -6- [(2-метоксиэтил)амино]- пиридин-2-карбоксамид	503,2	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 3,31 (8, ЗН), 3,47-3,66 (ш, 4Н), 6,78 (άά, 1Н), 7,00 (ά, 1Н), 7,047,13 (т, 1Н), 7,50 (άά, 1Н), 7,75 (8, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 9,73 (з, 1Н).
72	238928	ТУ- [ 10,11 -дифтор-4-оксо-З(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] бензамид	397,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 7,44 (άά, ΙΗ), 7,52 (ΐ, 2Η), 7,64 (ΐ, ΙΗ), 7,69 (άά, ΙΗ), 7,83-7,88 (ш, 2Η), 10,62 (8, ΙΗ), 13,20 (δ, ΙΗ).
73	238925	3-циклопентил-А-[ 10,11дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	417,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-б/Ц δ 0,91-1,06 (ш, 2Η), 1,36-1,74 (ш, 9Н), 2,32 (ί, 2Н), 7,19 (άά, 1Н), 7,44 (άά, 1Н).
74	238929	2-цикло гексил-Л'-[ 10,11дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(8),6,9,11тетраен-3-ил] ацетамид	417,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-б/б) δ 0,70-0,85 (ш, 2Н), 1,05-1,10 (ш, ЗН), 1,30-1,40 (ш, 2Н), 1,481,55 (ш, 4Н), 2,07 (άά, 1Н), 2,15 (άά, 1Н), 7,20 (άά, 1Н), 7,68 (άά, 1Н), 10,29 (δ, 1Н), 13,05 (δ, 1Н).
75	238995	А-[10,11-диметокси-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] бензамид	421,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-б/б) δ 3,72 (з, ЗН), 3,77 (з, ЗН), 7,00 (з, 1Н), 7,14 (з, 1Н), 7,51 (ΐ, 2Н), 7,62 (ΐ, 1Н), 7,83-7,86 (ш, 2Н), 10,49 (з, 1Н), 12,86 (з, 1Н).
76	238927	3-циклопентил-А-[ 10,11диметокси-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид	441,0	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-б/Ц δ 0,94-1,06 (ш, 2Н), 1,37-1,60 (т, 7Н), 1,60-1,73 (т, 2Н), 2,272,36 (ш, 2Н), 3,86 (з, ЗН), 3,87 (з, ЗН), 6,87 (з, 1Н), 7,13 (з, 1Н).
77	239170	7У-[9-бром-10,11 -диметил-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1(8), 6,9,11 -тетраен-3 ил] бензамид	467,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-б/б) δ 2,32 (8, ЗН), 2,35 (8, ЗН), 7,14 (8, 1Н), 7,51 (ΐ, 2Н), 7,63 (ΐ, 1Н), 7,80-7,88 (ш, 2Н), 10,67 (8, 1Η), 13,03 (8, 1Н).
78	239320	3 - ци кло пентил-А-[ 12-оксо11 -(трифторметил)-10,13,15триазатетрацикло[7.6.0.03’7.0113’14]пентадека1 (9),2,7,14-тетраен-11 -ил] пропанамид	421,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-б/б) δ 0,84-1,04 (ш, 2Н), 1,27-1,41 (ш, 4Н), 1,41-1,58 (ш, 4Н), 1,581,67 (ш, 1Н), 1,95-2,10 (ш, 2Н), 2,16-2,29 (ш, 2Н), 2,80-2,96 (ш, 4Н), 7,00 (з, 1Н), 7,27 (8, 1Н), 10,02 (з, 1Н), 12,73 (8, 1Н).

- 111 030604

79	239329	#-[ 10-хлор-4-оксо-3-(три- фторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] -3 - циклопентилпропанамид и 7У-[11-хлор-4-оксо-3-(три- фторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] -3 - циклопентилпропанамид	415,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,86-0,99 (ш, 2Н), 1,22-1,43 (ш, 5Н), 1,44-1,56 (ш, ЗН), 1,571,67 (ш, 1Н), 2,19-2,32 (ш, 2Н), 7,16-7,29 (ш, 2Н), 7,52 (ά, 0,5Н), 7,59 (8, 0,5Н), 10,26 (8, 0,5Н), 10,33 (з, 0,5Н), 12,99 (8, 1Н).
80	239330	3-циклопентил-А-[9,10диметил-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’6]додека-1(12),б,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	409,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,86-1,05 (ш, 2Н), 1,28-1,44 (ш, 4Н), 1,44-1,60 (ш, 4Н), 1,60-1,69 (ш, 1Н), 2,22 (ΐ, 2Н), 2,27 (8, ЗН), 2,35 (8, ЗН), 6,89 (ά, 1Н), 7,00 (ά, 1Н), 10,05 (8, 1Н), 12,84 (8, 1Н).
81	239343	3-циклопентил-?/-[9-метил-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	395,2	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,86-1,01 (ш, 2Н), 1,26-1,42 (ш, 4Н), 1,42-1,59 (ш, 4Н), 1,59-1,68 (ш, 1Н), 2,23 (ΐ, 2Н), 2,43 (8, ЗН), 7,01 (ΐ, 2Н), 7,10 (ΐ, 1Н), 10,13 (δ, 1Н), 12,91 (8, 1Н).
82	239371	3-циклопентил-А-[9,10дифтор-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	417,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,85-1,00 (ш, 2Н), 1,28-1,56 (ш, 8Н), 1,57-1,66 (ш, 1Н), 2,25 (1, 2Н), 7,00 (άά, 1Н), 7,28 (άΐ, 1Н), 10,41 (δ, 1Н), 13,15 (8, 1Н).
83	239375	3-циклопентил-?/-[9,10-дихлор-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	448,9	Ή-ЯМР (250 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,79-1,03 (ш, 2Н), 1,26-1,67 (ш, 9Н), 2,25 (ΐ, 2Н), 7,18 (ά, 1Н), 7,45 (8, 1Н), 10,46 (8, 1Н), 13,25 (8, 1Н).
84	239394	3-циклопентил-А-[9,11-дихлор-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	449,0	Ή-ЯМР (250 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,77-1,06 (ш, 2Н), 1,16-1,75 (ш, 9Н), 2,16-2,37 (ш, 2Н), 7,22 (8, 1Н), 7,46 (ά, 1Н), 10,39 (δ, 1Н), 13,26 (δ, 1Н).
85	239399	А-[9-хлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	415,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,85-0,99 (ш, 2Н), 1,28-1,56 (ш, 8Н), 1,57-1,66 (ш, 1Н), 2,25 (ΐ, 2Н), 7,15-7,24 (ш, 2Н), 7,29 (άά, 1Н), 10,41 (δ, 1Н), 13,06 (8, 1Н).
86	239422	3-циклопентил-?/-[9,11дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил]пропанамид	416,9	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,85-1,00 (ш, 2Н), 1,27-1,57 (ш, 8Н), 1,57-1,67 (ш, 1Н), 2,192,34 (ш, 2Н), 6,87-6,96 (ш, 1Н), 7,16 (ίά, 1Н), 10,38(8, 1Н), 13,10(8, 1Н).

- 112 030604

87	239441	Ν- [ 10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил]оксан-4-карбоксамид	437,2	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 1,15-1,27 (ш, 1Н), 1,35-1,47 (ш, 2Н), 1,59 (ά, 1Н), 2,62-2,67 (ш, 1Н), 3,18-3,28 (ш, 2Н), 3,75 (άά, 2Н), 7,41 (8, 1Н), 7,83 (8, 1Н), 10,31 (з, 1Н), 13,16(8, 1Н).
88	239702	N-[10,11-дихлор-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (8), 6,9,11-тетраен-3-ил]-3(1 -гидроксициклопентил)пропанамид	464,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 1,20-1,33 (ш, 2Н), 1,34-1,46 (ш, 4Н), 1,49-1,67 (ш, 4Н), 2,36 (1, 2Н), 4,04 (8, 1Н), 7,40 (δ, 1Н), 7,76 (8, 1Н), 10,16(8, 1Н), 13,15 (8, 1Н).
89	239679	диастереомер 1: (28)-Ν- [10,11 -диметил-4-оксо-З - (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -1 - метансульфонилпирролидин- 2-карбоксамид	460,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 1,68-1,93 (ш, ЗН), 2,08-2,23 (ш, 1Н), 2,24 (8, ЗН), 2,26 (8, ЗН), 2,59 (8, ЗН), 3,21-3,26 (ш, 2Н), 4,40 (άά, 1Н), 6,99 (δ, 1Н), 7,21 (8, 1Н), 10,14(8, 1Н), 12,78 (8,1Н).
90	239523	N-[10,11-дихлор-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6- [(З-метоксипропил)амино]- пиридин-2-карбоксамид	517,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 1,93 (ρ, 2Н), 3,38 (8, ЗН), 3,453,61 (ш, 4Н), 6,70 (ά, 1Н), 7,09 (ά, 1Н), 7,47 (άά, 1Н), 7,59 (8, 1Н), 7,65 (з, 1Н); не отмечено обменных протонов.
91	239539	N-[10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6[(2-гидроксиэтил)амино] пиридин-2-карбоксамид	488,9	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 3,40-3,52(ш, 2Н), 3,63 (ΐ, 2Н), 4,80 (8, 1Н), 6,80 (ά, 1Н), 6,966,99 (ш, 2Н), 7,51 (άά, 1Н), 7,84(8, 2Н), 9,93 (δ, 1Н), 13,44 (8, 1Н).
92	239540	N-[10,11-дихлор-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6{[(2 8)-1 -метоксипропан-2ил] амино } пиридин-2-карбоксамид	516,9	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 1,30(άά, ЗН), 3,38-3,49 (ш, 4Н), 3,53-3,57 (ш, 1Н), 4,29 (άς, 1Н), 6,74 (άά, 1Н), 7,10 (άά, 1Н), 7,44-7,53 (ш, 1Н), 7,54 (8, 0,5Н), 7,58 (8, 0,5Н), 7,66 (2з, 0,5Н х 2); не отмечено обменных протонов; смесь диастереомеров.
93	239587	N-[10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6{[2-(диметиламино)этил]амино } пиридин-2-карбоксамид	516,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,81 (8, 6Н), 3,19-3,24 (ш, 2Н), 3,57-3,67 (ш, 2Н), 6,80 (ά, 1Н), 7,21 (ΐ, 1Н), 7,28 (ά, 1Н), 7,43 (8, 1Н), 7,62 (ΐ, 1Н), 7,77 (δ, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 9,14(8, 1Н), 11,0 (Ьг.8, 1Н); соль муравьиной кислоты.

- 113 030604

94	239537	7У-[ 10,11-дихлор-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6- [(2-метоксиэтил)(метил)- амино] пиридин-2-карбо- ксамид	517,0	'Н-ЯМР (500 МГц, метанол-б/Ц 5 3,19(8, ЗН), 3,41 (8, ЗН), 3,70 (ΐ, 2Н), 3,79-3,86 (ш, 1Н), 3,923,98 (ш, 1Н), 6,92 (ά, 1Н), 7,16 (ά, 1Н), 7,58 (8, 1Н), 7,62 (άά, 1Н), 7,64 (з, 1Н); не отмечено обменных протонов.
95	239572	метил-6- {[10,11 -дихлор-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1(8), 6,9,11 -тетраен-3 ил] карбамоил } пиридин-2карбоксилат	487,8	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ό/ό) 5 3,97 (8, ЗН), 7,81(8, 1Н), 7,86 (8, 1Н), 8,08 (ά, 1Н), 8,18 (1, 1Н), 8,29 (ά, 1Н), 10,79 (δ, 1Н), 13,38 (δ, 1Н).
96	239588	2-7У-[10,11-дихлор-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8),6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6-Ν(2-мето ксиэтил)пир идин-2,6дикарбоксамид	531,0	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) 5 3,44 (8, ЗН), 3,64-3,74 (ш, 4Н), 7,50 (8, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 8,098,18 (т, 2Н), 8,33 (άά, 1Н); не отмечено обменных протонов.
97	239602	7У-[ 10,11-дихлор-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6- (гидроксиметил)пиридин-2- карбоксамид	459,9	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) 5 4,61-4,92 (ш, 2Н), 5,63 (δ, 1Н), 7,75 (ΐ, 2Н), 7,80 (δ, 1Н), 7,83 (8, 1Н), 7,99 (ΐ, 1Н), 10,49 (δ, 1Н), 13,39 (δ, 1Н).
98	239440	#-[ 10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 фторбензамид	447,4	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) 5 7,47-7,58 (ш, 2Н), 7,60 (ά, 1Н), 7,67-7,72 (т, 2Н), 7,81 (δ, 1Н), 10,66 (δ, 1Н), 13,36 (8, 1Н).
99	239446	#-[ 10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] 3,5 -дифторбензамид	465,4	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) 5 7,62-7,70 (т, 4Н), 7,83 (δ, 1Н), 10,76 (δ, 1Н), 13,46 (Ьг. 8, 1Н).
100	239453	3 - циано-А -[ 10,11 -дихлор-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1(8), 6,9,11 -тетраен-3 ил] бензамид	454,1	Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) 5 7,61 (8, 1Н), 7,71 (ΐ, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 8,05-8,16 (т, 2Н), 8,40 (8, 1Н), 10,73 (δ, 1Н), 13,46 (8, 1Н).
101	239601	7У-[ 10,11-дихлор-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -2- [(2-метоксиэтил)амино]-1,3- тиазол-4-карбоксамид	508,9	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-б/Ц 5 3,40 (8, ЗН), 3,55-3,59 (т, 2Н), 3,60- 3,63 (т, 2Н), 7,34 (δ, 1Н), 7,58 (8, 1Н), 7,65 (8, 1Н); не отмечено обменных протонов.

- 114 030604

102	239437	7/-[10,11-дихлор-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] -1 - (2,2-дифторэтил)азетидин-3- карбоксамид	471,8	'Н-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 2,82 (ίά, 2Н), 3,25 (ΐ, 1Н), 3,47 (άί, 2Н), 3,60 (ί, 1Н), 3,67 (ί, 1Н), 5,77 (11, 1Н), 7,38 (8, 1Н), 7,66 (8, 1Н), 8,10(8, 2Н); соль муравьиной кислоты; не отмечено обменных протонов.
103	239689	#-[ 10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (8), 6,9,11-тетраен-3-ил]-3фторазетидин-3 -карбоксамид	425,8	'Н-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 4,16-4,32 (ш, ЗН), 4,44 (άά, 1Н), 7,31 (8, 1Н), 7,45 (8, 1Н); не отмечено обменных протонов.
104	239705	#-[ 10,11 -дихлор-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (8), 6,9,11-тетраен-3-ил]-3(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пропанамид	471,9	'Н-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 2,42 (ίά, 2Н), 2,76 (ί, 2Н), 3,42 -3,61 (ш, 4Н), 7,41 (8, 1Н), 7,64 (з, 1Н); не отмечено обменных протонов.
105	239647	3-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)7У-[ 1 о, 11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] пропанамид	432,4	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 2,25 (8, 6Н), 2,31 (ί, 2Н), 2,59 (ί, 2Н), 3,38-3,49 (ш, 4Н), 6,96 (8, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 10,10(8, 1Н), 12,76(8, 1Н).
106	239536	3 -циклобутил-А-[ 10,11диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(8),6,9,11тетраен-3-ил]пропанамид	395,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 1,35-1,53 (ш, 4Н), 1,64-1,74 (ш, 2Н), 1,81-1,85 (ш, 1Н), 1,861,93 (ш, 1Н), 1,97 (άί, 1Н), 2,13 (ί, 2Н), 2,27 (8, 6Н), 6,97 (δ, 1Н), 7,25 (8, 1Н), 10,02 (8, 1Н), 12,78 (8, 1Н).
107	239578	А-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (8), 6,9,11-тетраен-3-ил]-3(1 -гидроксициклопентил)пропанамид	425,2	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 1,23-1,33 (ш, 2Н), 1,37-1,47 (ш, 4Н), 1,53 (ί, 2Н), 1,57-1,69 (ш, 2Н), 2,25 (8, ЗН), 2,25 (8, ЗН), 2,28-2,37 (ш, 2Н), 4,05 (δ, 1Н), 6,96 (8, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 10,04 (8, 1Н), 12,71 (8, 1Н).
108	239558	2-циклопентил-А-[ 10,11 диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(8),6,9,11тетраен-3-ил] ацетамид	395,00	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,95-1,05 (ш, 2Н), 1,36-1,55 (ш, 6Н), 1,90-1,98 (ш, 1Н), 2,21 (άά, 2Н), 2,26 (8, 6Н), 6,96 (8, 1Н), 7,24 (δ, 1Н), 10,02 (з, 1Н), 12,77 (з, 1Н).
109	239456	7У-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-3,5дифторбензамид	425,5	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,23 (з, ЗН), 2,25 (з, ЗН), 7,07 (з, 1Н), 7,24 (з, 1Н), 7,58 (ш, ЗН), 10,57 (з, 1Н), 12,95 (з, 1Н).

- 115 030604

по	239784	2ν~[ 10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6фторпиридин-2-карбоксамид	408,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,21 (8, ЗН), 2,24 (8, ЗН), 7,20 (8, 1Н), 7,24 (8, 1Η), 7,52 (άά, ΙΗ), 7,81(άά, 1Η), 8,15-8,19 (ш, 1Η), 10,47 (8, 1Η), 13,00 (δ, 1Η).
111	239496	#-[10,11-диметил-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6- [(2-метоксиэтил)амино]- пиридин-2-карбоксамид	463,6	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,21 (8, ЗН), 2,23 (8, ЗН), 3,32 (8, ЗН), 3,62-3,46 (ш, 4Η), 6,78 (άά, 1Η), 6,98 (ά, 1Η), 7,12(8, 2Η), 7,23 (8, 1Η), 7,51 (άά, 1Η), 9,48 (8, 1Η), 13,13-12,85 (ш, 1Η).
112	239500	#-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -2фенилацетамид	403,4	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,24 (8, 6Η), 3,57 (άά, 2Η), 6,90 (8, 1Н), 7,07-7,13 (ш, 2Η), 7,147,25 (ш, 4Η), 10,36 (δ, 1Η), 12,82 (8, 1Η).
113	239503	2-(3,5-дихлорфенил)-#[10,11 -диметил-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]ацетамид	471,5	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,22 (8, ЗН), 2,23 (8, ЗН), 3,63 (άά, 2Η), 6,85 (8, 1Η), 7,13 (ά, 2Η), 7,21 (8, 1Η), 7,43 (ΐ, 1Η), 10,41 (δ, 1Η), 12,87 (δ, 1Η).
114	239529	#-[10,11-диметил-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] -3 - (3,4,5-триметоксифенил)- пропанамид	507,5	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,23 (8, ЗН), 2,25 (8, ЗН), 2,502,57 (ш, 2Η), 2,59-2,66 (ш, 2Η), 3,57 (δ, ЗН), 3,65 (8, 6Η), 6,40 (8, 2Н), 6,92 (8, 1Η), 7,24 (8, 1Η), 10,09 (8, 1Η), 12,81 (δ, 1Η).
115	239489	#-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (8), 6,9,11-тетраен-3-ил]-3метансульфонилбензамид	466,9	Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,27 (8, 6Η), 3,27 (8, ЗН), 7,18 (8, 1Н), 7,41 (8, 1Η), 7,79 (ΐ, 1Η), 8,20-8,14 (ш, 2Η), 8,43 (δ, 1Η), 9,72 (8, 1Η), 10,65 (8, 1Η).
116	239785	3-6ροΜ-Ν-[10,11-диметил-4оксо-3-(трифторметил) -2,5,7триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(8), 6,9,11-тетраен-3ил] бензамид	466,9	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-6/б) δ 2,22 (8, ЗН), 2,24 (δ, ЗН), 7,05 (8, 1Н), 7,24 (8, 1Η), 7,46 (ΐ, 1Η), 7,74-7,86 (ш, 2Η), 8,06 (ΐ, 1Η), 10,49 (δ, 1Η), 12,88 (δ, 1Η).
117	239638	#-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8),6,9,11 -тетраен-3 -ил]-3 [(2-мето ксиэтил)амино]бензамид	462,2	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2.21 (8, ЗН), 2,23 (8, ЗН), 3,173,22 (ш, 2Η), 3,26 (8, ЗН), 3,443,50 (ш, 2Η), 5,90 (ΐ, 1Η), 6,80 (άά, 1Η), 6,92 (8, 1Η), 6,97 (ά, 1Н), 7,06 (8, 1Н), 7,16 (ΐ, 1Н), 7.22 (8, 1Н), 10,10 (δ, 1Н), 12,84 (8, 1Н).
118	239786	2-6ροΜ-Ν-[10,11-диметил-4оксо-3-(трифторметил) -2,5,7триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(8), 6,9,11-тетраен-3ил] -1,3 -тиазол-4-карбоксамид	473,8	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,23 (8, ЗН), 2,25 (8, ЗН), 7,19 (8, 1Н), 7,25 (8, 1Н), 8,41 (8, 1Н), 10,49 (8, 1Н), 12,97 (δ, 1Н).

- 116 030604

119	239655	А-[10,11-диметил-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -2- [(2-метоксиэтил)амино]-1,3- тиазол-4-карбоксамид	469,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 2,24 (8, ЗН), 2,25 (8, ЗН), 3,29 (8, ЗН), 3,45-3,55 (ш, 4Н), 7,17 (8, 1Н), 7,24 (8, 1Н), 7,37 (8, 1Н), 7,88-8,01 (ш, 1Н), 9,29 (8, 1Н), 12,90 (δ, 1Н).
120	239508	У-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	458,9	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 0,86-1,01 (ш, 2Н), 1,28-1,42 (ш, 4Н), 1,42-1,58 ш, 4Н), 1,58-1,68 (ш, 1Н), 2,24(1, 2Н), 7,11(1, ΙΗ), 7,19(4, ΙΗ), 7,39(ά, 1Н), 10,32 (δ, 1Н), 12,98 (δ, 1Н).
121	239436	У-[9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	406,0	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-йф) δ 0,92-1,07 (ш, 2Н), 1,36-1,74 (ш, 9Н), 2,28-2,34 (ш, 2Н), 7,32 (ΐ, 1Н), 7,54 (4, 1Н), 7,57 (4, 1Н); не отмечено обменных протонов.
122	239448	У-[9-ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	423,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 0,87-1,02 (ш, 2Н), 1,29-1,42 (ш, 4Н), 1,42-1,58 (ш, 4Н), 1,581,68 (ш, 1Н), 2,24 (ΐ, 2Н), 2,82 (8, ЗН), 7,29 (8, 1Н), 7,40 (4, 1Н), 7,67 (8, 1Н), 10,33 (8, 1Н), 13,13 (8, 1Н).
123	239521	#-[ 10-хлор-9-циано-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	439,9	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 0,87-1,04 (ш, 2Н), 1,27-1,44 (ш, 4Н), 1,44-1,71 (ш, 5Н), 2,102,24 (ш, 2Н), 7,04 (4, 1Н), 7,10 (4, 1Н), 9,31 (8, 1Н).
124	239535	3-циклопентил-А-[9-фтор-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	399,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 0,85-1,00 (ш, 2Н), 1,24-1,57 (ш, 8Н), 1,57-1,66 (ш, 1Н), 2,25 (ΐ, 2Н), 7,06 (ΐ, 2Н), 7,13-7,24 (ш, 1Н), 10,38 (δ, 1Н), 13,01 (8, 1Н).
125	239545	3-циклопентил-А-[9,11диметил-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	409,2	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 0,88-1,02 (ш, 2Н), 1,28-1,43 (ш, 4Н), 1,43-1,60 (ш, 4Н), 1,601,68 (т, 1Н), 2,17-2,29 (т, 2Н), 2,32 (з, ЗН), 2,38 (з, ЗН), 6,80 (8, 1Н), 6,84 (8, 1Н), 10,04 (8, 1Н), 12,83 (δ,ΙΗ).
126	239559	У-[9-хлор-10-фтор-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	433,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 0,89-1,04 (т, 2Н), 1,28-1,45 (т, 4Н), 1,44-1,61 (т, 4Н), 1,611,70 (т, 1Н), 2,10-2,27 (т, 2Н), 6,68-7,02 (т, 2Н), 9,26 (δ, 1Н).

- 117 030604

127	239569	#-[ 10-хлор-9-метил-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	429,2	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,82-1,03 (ш, 2Н), 1,27-1,42 (ш, 4Н), 1,42-1,58 (ш, 4Н), 1,581,70 (ш, 1Н), 2,23 (ΐ, 2Н), 2,47 (з, ЗН), 7,03 (ά, 1Н), 7,26 (ά, 1Н), 10,29 (з, 1Н), 12,94 (з, 1Н).
128	239544	3-циклопентил-А-[4-оксо-3,9бис(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1(8), 6,9,11 -тетраен-3 ил] пропанамид	448,9	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,85-0,97 (ш, 2Н), 1,26-1,56 (ш, 8Н), 1,56-1,66 (ш, 1Н), 2,26(1, 2Н), 7,37 (ΐ, 1Н), 7,49 (ά, 1Н), 7,53 (ά, 1Н), 10,48 (з, 1Н), 13,16 (5, 1Н).
129	239577	У-[11-бром-4-оксо-3,9-бис(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (8), 6,9,11-тетраен-3-ил]-3циклопентилпропанамид	526,9	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 0,88-1,10 (ш, 2Н), 1,32-1,79 (ш, 9Н), 2,28-2,38 (ш, 2Н), 7,63 (з, 2Н); не отмечено других обменных протонов.
130	239603	#-[ 10-хлор-9-фтор-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	433,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,84-1,01 (ш, 2Н), 1,28-1,57 (ш, 8Н), 1,57-1,65 (ш, 1Н), 2,25 (1, 2Н), 7,04 (ά, 1Н), 7,36 (з, 1Н), 10,37(з, 1Н), 13,18(з, 1Н).
131	239551	3 -циклопентил-А-[9-фтор-10метокси-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	429,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δθ,86-1,00 (ш, 2Н), 1,28-1,58 (ш, 8Н), 1,58-1,67 (ш, 1Н), 2,24 (ΐ, 2Н), 3,83 (з, ЗН), 6,93 (ά, 1Н), 7,03 (ΐ, 1Н), 10,28 (з, 1Н), 12,96 (з, 1Н).
132	239636	3-циклопентил-А-[9-(метил- сульфанил)-4-оксо-3-(три- фторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] - пропанамид	427,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,84-1,01 (ш, 2Н), 1,28-1,42 (ш, 4Н), 1,43-1,58 (ш, 4Н), 1,63 (άάΐ, 1Н), 2,24 (ΐ, 2Н), 2,53 (з, ЗН), 7,01 (ά, 1Н), 7,05 (ά, 1Н), 7,17(ΐ, 1Н), 10,37(з, 1Н), 12,87 (5, 1Н).
133	239639	3-циклопентил-А-[9-метансульфонил-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] пропанамид	459,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,86-1,00 (ш, 2Н), 1,30-1,41 (ш, 4Н), 1,41-1,57 (ш, 4Н), 1,571,66 (ш, 1Н), 2,23-2,31 (ш, 2Н), 3,44 (з, ЗН), 7,42 (ΐ, 1Н), 7,54 (ά, 1Н), 7,68 (ά, 1Н), 10,53 (з, 1Н), 13,35 (з, 1Н).
134	239730	У-[9-бром-10,11 -диметил-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3-ил]-3-циклопентилпропанамид	487,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,87-0,99 (ш, 2Н), 1,30-1,40 (ш, 4Н), 1,40-1,57 (ш, 4Н), 1,61 (άά, 1Н), 2,25 (ΐ, 2Н), 2,36 (з, ЗН), 2,37 (з, ЗН), 7,01 (з, 1Н), 10,29 (з, 1Н), 12,87 (з, 1Н).

- 118 030604

135	239538	77-[9,10-дихлор-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6фторпиридин-2-карбоксамид	447,8	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 7,43 (з, 2Н), 7,54 (άά, 1Н), 7,84 (άά, 1Н), 8,15-8,21 (ш, 1Н), 11,12(з, 1Н), 13,45 (з, 1Н).
136	239542	77-[9,10-дихлор-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6- [(2-метоксиэтил)амино]- пиридин-2-карбоксамид	503,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 3,47-3,62 (ш, 4Н), 6,78 (ά, 1Н), 6,99 (ά, 1Н), 7,06 (з, 1Н), 7,317,37 (ш, 1Н), 7,41 (ά, 1Н), 7,51 (άά, 1Н), 9,74 (з, 1Н), 13,50 (з, 1Н); предположительно под пиком воды скрытая группа ОМе [3,30 (з, ЗН)].
137	239579	77-[ 10-хлор-9-циано-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6фторпиридин-2-карбоксамид	439,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 7,49 (ά, ΙΗ), 7,54 (άά, ΙΗ), 7,73 (ά, ΙΗ), 7,84 (άά, ΙΗ), 8,18 (арр. ς, ΙΗ), 11,13 (з,1Н), 13,78 (з, ΙΗ).
138	239585	77-[ 10-хлор-9-циано-4-оксо-3 - (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6- [(2-метоксиэтил)амино]- пиридин-2-карбоксамид	494,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 3,42 (з, ЗН), 3,55-3,67 (ш, 4Η), 6,74 (ά, ΙΗ), 7,10 (ά, ΙΗ), 7,32 (ά, ΙΗ), 7,43 (ΐ, ΙΗ), 7,60 (ά,ΙΗ); не отмечено других обменных протонов.
139	239624	77-[ 10-хлор-9-циано-4-оксо-3 - (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -2- [(2-метоксиэтил)амино]-1,3- тиазол-4-карбоксамид	500,0	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 3,40 (з, ЗН), 3,53-3,57 (ш, 2Н), 3,59-3,62 (ш, 2Н), 7,26 (ά, 1Н), 7,31 (з, 1Н), 7,54 (ά, 1Н); не отмечено других обменных протонов.
140	239586	77-[ 10-хлор-9-циано-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6{[(2 δ)-1 -метоксипропан-2ил] амино } пиридин-2-карбоксамид	508,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 1,29 (άά, ЗН), 3,41 (з, 1,5Н), 3,43 (з, 1,5Н), 3,37-3,27 (ш, 1Н), 3,50-3,61 (ш, 1Н), 4,184,33 (ш, 1Н), 6,73 (άά, 1Н), 7,09 (ά, 1Н), 7,35 (ά, 1Н), 7,47 (ΐ, 1Н), 7,59 (ΐ, 1Н); смесь диастереомеров; не отмечено других обменных протонов.
141	239787	77-[9,10-дифтор-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6фторпиридин-2-карбоксамид	415,9	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 7,23 (ά, 2Н), 7,53 (άά, ΙΗ), 7,83 (ά, ΙΗ), 8,16-8,20 (ш, ΙΗ), 11,08 (з, ΙΗ), 13,38 (з, ΙΗ).
142	239632	77-[9,10-дифтор-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -6- [(2-метоксиэтил)амино]- пиридин-2-карбоксамид	471,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 3,32 (з, 3Η), 3,47-3,65 (ш, 4Η), 6,79 (ά, ΙΗ), 6,98 (ά, ΙΗ), 7,06 (з, ΙΗ), 7,25 (ά, 2Η), 7,42-7,60 (ш, ΙΗ), 9,87 (з, ΙΗ), 13,44 (з, ΙΗ).

- 119 030604

143	239609	диастереомер 1: (28)-#[10,11 -диметил-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -2фенилпропанамид	417,3	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ό/ό) δ 1,11 (ά, ЗН), 2,28 (8, ЗН), 2,29 (8, ЗН), 3,90 (ς, 1Н), 7,02 (8, 1Н), 7,21-7,26 (ш, 4Н), 7,287,34 (ш, 2Н), 10,22 (δ, 1Н), 12,80 (8, 1Н).
144	239621	диастереомер 2: (28)-#[10,11 -диметил-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -2фенилпропанамид	417,2	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 1,22 (ά, ЗН), 2,09 (8, ЗН), 2,22 (8, ЗН), 3,91 (ς, 1Н), 6,46 (8, 1Н), 7,02 (ά, 2Н), 7,09 (ΐ, 2Н), 7,13 (ά, 1Н), 7,16(8, 1Н), 10,19 (8, 1Н), 12,80 (δ, 1Н).
145	239666	(23)-3-циклопентил-А-[10,11диметил-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(8),6,9,11тетраен-3-ил]-2-метилпропанамид	423,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 0,78-0,85 (ш, 0,5Н), 0,90 (ά, 1,5Н), 0,94-1,03 (ш, 0,5Н), 1,031,12 (ш, 2,5Н), 1,16-1,26 (ш, 1,5 Н), 1,31-1,46 (ш, 1,5Н), 1,461,69 (ш, 4Н), 1,68-1,89 (ш, 2Н), 2,32 (8, ЗН), 2,33 (8, ЗН), 2,542,65 (ш, 1Н), 7,02 и 7,06 (δ, 1Н), 7,24 (з, 1Н); не отмечено обменных протонов; смесь диастереомеров.
145	239667	диастереомер 1: (28)-3ци клопентил-А-[ 10,11диметил-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(8),6,9,11тетраен-3-ил]-2-метилпропанамид	423,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,79 (ά, ЗН), 0,94-1,08 (ш, 2Н), 1,09-1,20 (ш, 1Н),1,38-1,59 (ш, 5Н), 1,59-1,69 (ш, 2Н), 1,691,81 (ш, 1Н), 2,25 (8, 6Н), 2,522,59 (ш,1Н), 6,97 (8, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 9,95 (8, 1Н), 12,72 (8, 1Н).
145	239668	диастереомер 2: (28)-3ци клопентил-А-[ 10,11диметил-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(8),6,9,11тетраен-3-ил]-2-метилпропанамид	423,2	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,74-0,83 (ш, 1Н), 0,85-0,92 (ш, 1Н), 0,94 (ά, ЗН), 1,00 (άάά, 1Н), 1,09-1,22 (ш, 2Н), 1,241,43 (ш, 4Н), 1,43-1,52 (ш, 1Н), 1,65-1,72 (ш, 1Н), 2,23 (8, ЗН), 2,25 (8, ЗН), 2,55-2,61 (ш, 1Н), 6,91 (δ, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 10,03 (8, 1Н), 12,71 (8, 1Н).
146а	239664	диастереомер 1: (28)-#[10,11 -диметил-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло [6.4.0.02’6] додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -2гидрокси-2-фенилацетамид	419,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,15 (8, ЗН), 2,21 (8, ЗН), 5,16 (ά, 1Н), 6,10 (ά, 1Н), 6,67 (8, 1Н), 7,13 (8, 1Н), 7,21 (άά, ЗН), 7,28 (άά, 2Н), 9,88 (δ, 1Н), 12,75 (5, 1Н).
1466	239665	диастереомер 2: (28)-#[10,11 -диметил-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло [6.4.0.02’6] додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -2гидрокси-2-фенилацетамид	419,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,24 (8, ЗН), 2,26 (8, ЗН), 5,07 (ά, 1Н), 6,26 (ά, 1Н), 7,04 (8, 1Н), 7,19 (8, 1Н), 7,22-7,26 (ш, ЗН), 7,34 (άά, 2Н), 9,93 (δ, 1Н), 12,84 (Ьг. 8,1Н).

- 120 030604

147а	239622	диастереомер 1: (28)-#[10,11 -диметил-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1(8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -2метокси-2-фенилацетамид	433,2	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-б/б) δ 2,13 (δ, ЗН), 2,21 (8, ЗН), 3,25 (з, ЗН), 4,93 (δ, 1Н), 6,57 (з, 1Н), 7,15 (δ, 1Н), 7,19-7,27 (ш, 5Н), 10,33 (δ, 1Н), 12,86 (δ, 1Н).
147Ь	239623	диастереомер 2: (28)-А[10,11 -диметил-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (8), 6,9,11 -тетраен-3 -ил] -2метокси-2-фенилацетамид	433,2	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-б/б) δ 2,25 (з, ЗН), 2,25 (з, ЗН), 3,15 (з, ЗН), 4,85 (з, 1Н), 7,01 (з, 1Н), 7,20 (з, 1Н), 7,27-7,31 (ш, ЗН), 7,31-7,36 (ш, 2Н), 10,28 (з, 1Н), 12,86 (з, 1Н).
148	239934	метил-3 -(3 -циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-9-карбоксилат	439,4
149	240060	3-циклопентил-А/-[9-йод-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	506,9
150	240061	#-[9-бром-4-оксо-3-(трифтор- метил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-2-метоксипир идин-3 -карбоксамид	470,1, 472,1
151	240062	А-[9-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-2-гидроксипиридин-3 -карбоксамид	456,0, 458,0
152	240063	(28)-А-[9-бром-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -2циклогексилпропанамид	473,0, 474,7
153	240068	(2 3)-2-(циклопент-1 -ей-1 -ил- мето кси)-А-[ 10,11 -диметил- 4-оксо-3-(трифторметил)- 2,5,7-триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10- тетраен-3-ил]пропанамид	437,6
154	240064	#-[11-хлор-9-йод-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	541,0, 543,0

- 121 030604

155	240065	А-[9-бром-4-оксо-3-(трифтор- метил)-2,5,7-триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10- тетраен-3-ил]бутанамид	405,0, 407,0
156	240066	#-[9-бром-4-оксо-3-(трифтор- метил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-2-(циклопентиламино)-1,3 -тиазолыкарбоксамид	529,0, 531,0
157	240067	3-циклопентил-А- [9-йод-10метокси-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	537,1
158	239922	3-циклопентил-А/-[9(гидроксиметил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] пропанамид	411,6
159	239938	А/-[9-бутил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	437,2	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,83-1,01 (ш, 5Н), 1,28-1,41 (ш, 6Н), 1,41-1,56 (ш, 4Н), 1,561,67 (ш, ЗН), 2,23 (ΐ, 2Н), 2,732,86 (ш, 2Н), 7,01 (ά, 2Н), 7,10 (ΐ, 1Н), 10,10(8, 1Н), 12,86 (8, 1Н).
160	239943	3 -(3 -циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5, 7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-9-карбоновая кислота	425,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,86-1,02 (ш, 2Н), 1,26-1,70 (ш, 9Н), 2,19-2,28 (ш, 2Н), 7,247,43 (ш, 2Н), 7,70 (ά, 1Н), 10,07 (8, 1Н), 13,05 (8, 1Н); не отмечен 1 обменный.
161	239950	3 -ци кло пентил-А- { 9- [ 1 (метоксиимино)этил]-4-оксо3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил}пропанамид	452,2	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,86-1,04 (ш, 2Н), 1,28-1,42 (ш, 4Н), 1,42-1,59 (ш, 4Н), 1,591,69 (ш, 1Н), 2,23 (ΐ, 2Н), 2,282,42 (ш, ЗН), 3,96 (8, ЗН), 7,20 (8, 2Н), 7,33 (8, 1Н), 10,15 (8, 1Н), 12,84 (8, 1Н).
162	239951	3 -(3 -циклопентилпропанамидо)-А/-метил-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-9-карбоксамид	438,5	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 0,87-1,18 (ш, 2Н), 1,35-1,85 (ш, 9Н), 2,33 (ΐ, 2Н), 3,06 (8, ЗН), 7,20-7,36 (ш, 1Н), 7,45 (ά, 1Н), 7,92 (ά, 1Н); не отмечено 3 обменных.

- 122 030604

163	239986	3- циклопентил-А-[9-этинил- 4- оксо-3-(трифторметил)2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	405,2	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) 5 0,91-1,08 (ш, 2Н), 1,37-1,60 (ш, 7Н), 1,60-1,75 (ш, 2Н), 2,31 (ΐ, 2Н), 3,84 (8, 1Н), 7,20 (ΐ, 1Н), 7,28 (ά, 1Н), 7,34 (άά, 1Н); не отмечено 2 обменных.
164	239991	3-циклопентил-А/-[4-оксо-9- (трифторметокси)-З-(три- фторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] - пропанамид	465,2	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 0,96-1,09 (ш, 2Н), 1,41-1,60 (ш, 7Н), 1,62-1,75 (ш, 2Н), 2,34 (ΐ, 2Н), 7,18-7,24 (ш, 1Н), 7,267,32 (ш, 2Н); не отмечено 2 обменных.
165	239995	3-циклопентил-А/-[9-циклопропансульфонамидо-4-оксо3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	500,0	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 0,83-1,05 (ш, 6Н), 1,38-1,72 (ш, 9Н), 2,31 (ΐ, 2Н), 2,61-2,67 (ш, 1Н), 7,11 (ά, 1Н), 7,18(1, 1Н), 7,33 (άά, 1Н); не отмечено 3 обменных.
166	239996	3 -(3 -циклопентилпропан- амидо)-А/-метансульфонил-4- оксо-3-(трифторметил)-2,5,7- триазатрицикло[б.4.0.02’6]- додека-1 (12), 6,8,10-тетраен- 9-карбоксамид	502,2	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 0,90 -1,09 (ш, 2Н), 1,35-1,74 (ш, 9Н), 2,31 (ΐ, 2Н), 3,38 (8, ЗН), 7,35 (ΐ, 1Н), 7,51 (ά, 1Н), 7,96 (άά, 1Н); не отмечено 3 обменных.
167	239999	3-циклопентил-А/-[9метансульфонамидо-4-оксо3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	474,2	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 0,89-1,08 (ш, 2Н), 1,38-1,59 (ш, 7Н), 1,59-1,66 (ш, 1Н), 1,661,75 (ш, 1Н), 2,30 (ΐ, 2Н), 3,03 (8, ЗН), 7,10 (ά, 1Н), 7,19(1, 1Н), 7,29 (ά, 1Н); не отмечено 3 обменных.
168	240004	#-[9-бром-4-оксо-3-(трифтор- метил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-2-[(2-метоксиэтил)амино]-1,3 -тиазол-4карбоксамид	519,05, 521,00	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 3,40 (8, ЗН), 3,53-3,58 (ш, 2Η), 3,59-3,63 (т, 2Н), 7,10 (ΐ, 1Н), 7,33 (8, 1Н), 7,34 (ά, 1Н), 7,40 (άά, 1Н); не отмечено 3 обменных.
169	240005	А/-[9-ацетил-4-оксо-3-(три- фторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -2- [(2-метоксиэтил)амино]-1,3- тиазол-4-карбоксамид	483,2	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 2,73 (8, ЗН), 3,39 (8, ЗН), 3,513,57 (ш, 2Н), 3,60 (ΐ, 2Н), 7,29 (8, 1Н), 7,35 (ΐ, 1Н), 7,59 (ά, 1Н), 7,80-7,89 (ш, 1Н); не отмечено 3 обменных.
170	239907	3-(3,3 -дифторпирролидин-1 ил)-А-[10,11-диметил-4-оксо3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	446,4	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/β) δ 2,09 (ΐΐ, 2Н), 2,26 (δ, 6Н), 2,352,45 (ш, 2Н), 2,52-2,62 (ш, 4Н), 2,68-2,85 (т, 2Н), 6,97 (δ, 1Н), 7,24 (8, 1Н), 8,14(8, 1Н), 10,19 (8, 1Н), 12,79 (8, 1Н); соль муравьиной кислоты.

- 123 030604

171	239909	N-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] -3 -(3 -фторазетидин-1 ил)пропанамид	414,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 2,19-2,31 (ш, 8Н), 2,49-2,52 (ш, 2Н), 2,98 (άΐά, 2Н), 3,43 (άάΐ, 2Н), 4,94-5,10 (ш, 1Н), 6,94 (8, 1Н), 7,17 (8, 1Н), 8,23 (δ, 2Н), 9,98 (з, 1Н); соль муравьиной кислоты.
172	239911	3-(3,3 -дифторпиперидин-1 ил)-М[10,11-диметил-4-оксо3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	460,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 1,51-1,57 (ш, 2Н), 1,81 (άς, 2Н), 2,25 (8, 6Н), 2,25-2,29 (ш, 1Н), 2,30-2,45 (ш, ЗН), 2,51-2,55 (ш, 2Н), 2,59 (άά, 2Н), 6,97 (δ, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 10,21 (8, 1Н), 12,78 (5, 1Н).
173	239928	Ν- [9-ацетил-10,11-диметил-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид	451,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,88-0,98 (ш, 2Н), 1,30-1,41 (ш, 4Н), 1,45-1,55 (ш, 4Н), 1,571,63 (ш, 1Н), 2,15(8, ЗН), 2,25 (ΐ, 2Н), 2,30 (8, ЗН), 2,65 (8, ЗН), 7,09 (8, 1Н), 10,29 (8, 1Н), 12,85 (8, 1Н).
174	239987	N-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -2метоксипир идин-3 -карбоксамид	420,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,26 (8, ЗН), 2,28 (8, ЗН), 3,96 (8, ЗН), 7,09 (ш, 2Н), 7,26 (8, 1Н), 7,82 (άά, 1Н), 8,33 (άά, 1Н), 10,16 (8, 1Н), 12,95 (δ, 1Н).
175	239989	N-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -2гидроксипиридин-3 -карбоксамид	406,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 2,22 (8, ЗН), 2,24 (8, ЗН), 6,53 (άά, 1Н), 6,96 (8, 1Н), 7,25 (8, 1Н), 7,87 (ά, 1Н), 8,18 (άά, 1Н), 11,98 (δ, 1Н), 12,93 (δ, 2Н).
176	239914	N-[11-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	459,4, 461,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,86-0,99 (ш, 2Н), 1,27-1,43 (ш, 5Н), 1,44-1,54 (ш, ЗН), 1,591,66 (ш, 1Н), 2,20-2,33 (ш, 2Н), 7,34-7,37 (ш, 2Н), 7,46 (ά, 1Н), 10,21 (δ, 1Н), 12,98 (8, 1Н); один региоизомер.
177	239927	N-[10-бром-9-фтор-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	477,0, 479,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 0,85-0,98 (ш, 2Н), 1,28-1,65 (ш, 9Н), 2,25 (ΐ, 2Н), 7,02 (ά, 1Н), 7,44-7,54 (т, Ш), 10,42 (δ, 1Н), 13,16(8, 1Н).
178	239933	Ν-[9-бром-10-мето кси-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид	489,0, 491,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) ά 0,92-0,96 (т, 2Н) 1,23-1,38 (т, ЗН), 1,45-1,58 (т, 4Н), 1,581,72 (т, 2Н), 2,25 (ί, 2Н), 3,85 (8, ЗН), 7,01 (ά, 1Н), 7,14 (ά, 1Н), 10,33 (8, 1Н), 12,96 (8, 1Н).

- 124 030604

179	239937	3 -циклопентил-?/-[9-фтор-10(1 -гидроксиэтил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид	443,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-йД) δ 0,95-1,10 (ш, 2Н), 1,39-1,80 (т, 12Н), 2,24-2,39 (т, 2Н), 5,20-5,29 (т, 1Н), 7,02 (ά, 1Н), 7,22-7,30 (т, 1Н); смесь диастереомеров; не отмечено 3 обменных.
180	239946	Ν- [9-ацетил-10-мето кси-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3-ил] -3 -циклопентилпропанамид	453,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-йД) δ 0,97-1,10 (ш, 2Н), 1,40-1,79 (ш, 9Н), 2,32 (ΐ, 2Н), 2,69 (δ, ЗН), 3,99 (з, ЗН), 7,08 (ά, 1Н), 7,37 (ά, 1Н); не отмечено 2 обменных.
181	239916	Ν- [9-бром-11-хлор-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	493,0, 494,8	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,86-0,99 (ш, 2Н), 1,19-1,73 (ш, 9Н), 2,22-2,33 (ш, 2Н), 7,27 (з, 1Н), 7,57 (ά, 1Н), 10,38 (з, 1Н), 13,25 (з, 1Н).
182	239936	/V-[9-ацетил-11-хлор-4-оксо3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло [6.4.0.02,6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	457,0, 459,0	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-йД) δ 0,89-1,12(т, 2Н), 1,39-1,79 (т, 9Н), 2,31-2,38 (т, 2Н), 2,84 (з, ЗН), 7,46 (з, 1Н), 7,79 (з, 1Н); не отмечено 2 обменных.
183	239926	7/-[11-бροм-9-φτορ-4-οκсο-3(τρиφτορмеτил)-2,5,7-τρиазатрицикло [6.4.0.02’6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	477,1, 478,9	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-й/б) δ 0,84-1,01 (т, 2Н), 1,29-1,43 (т, 5Н), 1,43-1,57 (т, ЗН), 1,571,67 (т, 1Н), 2,20-2,35 (т, 2Н), 7,24 (з, 1Н), 7,39 (ά, 1Н), 10,32 (з, 1Н), 13,18(з, 1Н).
184	239942	#-[11-ацетил-4-оксо-3,9бис(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло [6.4.0 . О2,6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	491,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-й/б) δ 0,83-0,98 (т, 2Н), 1,23-1,61 (т, 9Н), 2,22-2,30 (т, 2Н), 2,64 (з, ЗН), 7,94-8,16 (т, 2Н), 10,36 (з, 1Н); не отмечен 1 обменный.
185	239941	7У-[ 11 -хлор-10-мето кси-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид	445,0, 447,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟΉ6) δ 0,85-0,99 (т, 2Н), 1,26-1,66 (т, 9Н), 2,18-2,33 (т, 2Н), 3,823,90 (т, ЗН), 6,98 (з, 0,5Н), 7,22 (з, 0,5Н), 7,32 (з, 0,5Н), 7,58 (з, 0,5Н), 10,08-10,33 (т, 1Н), 12,85 (з, 1Н); смесь региоизомеров.
186	239731	3-циклопентил-?/-[9-(4метоксифенил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] пропанамид	487,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-йД) δ 0,94-1,08 (т, 2Н), 1,41-1,52 (т, 4Н), 1,52-1,61 (т, ЗН), 1,611,78 (т, 2Н), 2,32 (ΐ, 2Н), 3,86 (з, ЗН), 7,02-7,08 (т, 2Н), 7,187,23 (т, 1Н), 7,26-7,30 (т, 2Н), 7,65 (ά, 2Н); не отмечено 2 обменных.

- 125 030604

187	239732	3 -ци кло пентил-А - [9-( 1 метил-1 Н-пиразол-4-ил)-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	461,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,86-1,01 (ш, 2Н), 1,29-1,55 (ш, 8Н), 1,58-1,68 (ш, 1Н), 2,25 (ί, 2Н), 3,91 (8, ЗН), 7,04 (ά, 1Н), 7,16(1, 1Н), 7,44 (ά, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 8,39 (8, 1Н), 10,30 (8, 1Н), 12,86 (8, 1Н).
188	239944	3-циклопентил-А/-[9-(6мето ксипир идин-3 -ил)-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	488,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,88-0,98 (ш, 2Н), 1,31-1,41 (ш, 4Н), 1,43-1,57 (ш, 4Н), 1,601,66 (ш, 1Н), 2,25 (1, 2Н), 3,91 (8, ЗН), 6,93 (ά, 1Н), 7,19 (ά, 1Н), 7,25 (ά, 1Н), 7,39 (δ, 1Н), 8,28 (8, 1Н), 8,70 (8, 1Н), 10,30 (8, 1Н), 12,88 (8, 1Н).
189	239948	3 -ци кло пентил-А - [9-(3 метоксифенил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] пропанамид	487,5	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,90-1,02 (ш, 2Н), 1,34-1,42 (ш, 4Н), 1,44-1,60 (ш, 4Н), 1,601,64 (ш, 1Н), 2,27 (1, 2Н), 3,83 (8, ЗН), 6,97 (ά, 1Н), 7,22 (ά, 1Н), 7,28 (1, 1Н), 7,36-7,45 (ш, 2Н), 7,47-7,55 (ш, 2Н), 10,38 (8, 1Н), 12,86 (з, 1Н).
190	239953	3 - ци кло пентил-А - [9-( 1,3оксазол-2-ил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	448,4	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,85-1,02 (ш, 2Н), 1,28-1,42 (ш, 4Н), 1,42-1,58 (ш, 4Н), 1,581,69 (ш, 1Н), 2,19-2,32 (ш, 2Н), 7,29-7,39 (ш, 2Н), 7,46 (з, 1Н), 7,82 (ά, 1Н), 8,28-8,32 (ш, 1Н), 10,32 (8, 1Н), 13,04 (8, 1Н).
191	239954	7У-[9-(4-да/?еда-бутилфенил)-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид	513,2	Ή-ЯМР (500 МГц, хлороформά) δ 0,96-1,05 (ш, 2Н), 1,36 (з, 9Н), 1,40-1,49 (ш, 2Н), 1,501,72 (т, 7Н), 2,25-2,37 (т, 2Н), 6,77 (з, 1Н), 7,21 (ά, 1Н), 7,28 (ά, 1Н), 7,33 (άά, 1Н),7,52 (ά, 2Н), 7,66 (ά, 2Н); не отмечен 1 обменный.
192	239956	7Ϋ- [9-(4-цианофенил)-4-оксо3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло [6.4.0.02’6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	482,0	Ή-ЯМР (500 МГц, хлороформ67) δ 1,01-1,10 (т, 2Н), 1,43-1,76 (т, 9Н), 2,33 (άί, 1Н), 2,41 (άί, 1Н), 6,74 (з, 1Н), 7,28 (ά, 1Н), 7,34 (ί, 1Н), 7,38-7,41 (т, 1Н), 7,79 (ά, 2Н), 7,97 (ά, 2Н); не отмечен 1 обменный.
193	239957	3-циклопентил-А/-[9-(4нитрофенил)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] пропанамид	502,1	Ή-ЯМР (500 МГц, хлороформО) δ 1,00-1,10 (т, 2Н), 1,43-1,74 (т, 9Н), 2,32 (άί, 1Н), 2,41 (άί, 1Н), 6,66 (з, 1Н), 7,28 (ά, 1Н), 7,33 (ί, 1Н), 7,41 (ά, 1Н), 8,01 (ά, 2Н), 8,33 (ά, 2Н); не отмечен 1 обменный.

- 126 030604

194	239965	7У-[9-(4-аминофенил)-4-оксо3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло [6.4.0.О2’6] додека1 (12),6,8,10-тетраен-З -ил]-3циклопентилпропанамид	472,0	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-б/Ц δ 0,98-1,08 (ш, 2Н), 1,45-1,56 (ш, 4Н), 1,56-1,65 (ш, ЗН), 1,651,70 (ш, 1Н), 1,71-1,77 (ш, 1Н), 2,35 (ΐ, 2Н), 6,85-6,89 (ш, 2Н), 7,19 (ά, 1Н), 7,26-7,31 (ш, 2Н), 7,48 (ά, 2Н); не отмечено 4 обменных.
195	239967	3-циклопентил-7/-[4-оксо-9фенил-3 -(трифторметил)2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	457,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-б/б) δ 0,89-1,01 (ш, 2Н), 1,31-1,42 (ш, 4Н), 1,42-1,59 (ш, 4Н), 1,591,67 (ш, 1Н), 2,26 (ΐ, 2Н), 7,21 (ά, 1Н), 7,28 (ΐ, 1Н), 7,38 (ΐ, 2Н), 7,48 (ΐ, 2Н), 7,92 (з, 2Н), 10,34 (8, 1Н), 12,84 (з, 1Н).
196	239970	3-циклопентил-?/-[9-(2метоксифенил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	487,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-б/б) δ 0,93-0,95 (ш, 2Н), 1,32-1,42 (ш, 4Н), 1,42-1,67 (ш, 5Н), 2,24 (1, 2Н), 3,72 (Ьг. з, ЗН), 7,01 (з, 1Н), 7,10-7,22 (δ, 4Н), 7,25-7,48 (з, 2Н), 9,92 (з, 1Н), 12,66 (з, 1Н).
197	239988	2-гидрокси-77-[9-(4-метоксифенил)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил]пиридин-3 карбоксамид	484,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-б/б) δ 3,82 (з, ЗН), 6,54 (ΐ, 1Н), 7,05 (ά, 2Н), 7,10-7,15 (ш, 1Н), 7,177,23 (ш, 1Н), 7,30-7,35 (ш, 1Н), 7,85-7,95 (ш, ЗН), 8,20 (άά, 1Н), 12,22 (з, 1Н), 12,99 (з, 1Н), 13,09 (з, 1Н).
198	239978	3-циклопентил-?/-[9-(2гидроксифенил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	473,4	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-б/б) δ 0,97 (ш, 2Н), 1,32-1,44 (ш, 4Н), 1,44-1,69 (ш, 5Н), 2,26 (ΐ, 2Н), 6,90(1, 1Н), 6,97 (ά, 1Н), 7,16 (з, 1Н), 7,18-7,28 (ш, ЗН), 7,35 (з, 1Н), 9,5 (з, 1Н), 10,2 (з, 1Н), 12,71 (з, 1Н).
199	239990	3-циклопентил-7/-[4-оксо-9(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-3(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	449,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-б/б) δ 0,88-1,02 (ш, 2Н), 1,28-1,44 (ш, 4Н), 1,44-1,60 (ш, 4Н), 1,621,72 (ш, 1Н), 2,12-2,33 (ш, 2Н), 6,98-7,12 (ш, 2Н), 7,68-7,99 (ш, 1Н), 9,43 (з, 1Н); не отмечено 2 обменных.
200	239992	3 - [3 -(3 -циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-9-ил] бензойная кислота	501,2	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-б/Ц δ 0,99-1,11 (ш, 2Н), 1,43-1,65 (ш, 7Н), 1,64-1,78 (ш, 2Н), 2,36 (ΐ, 2Н), 7,32 (ά, 1Н), 7,37 (ΐ, 1Н), 7,41 (άά, 1Н), 7,62 (ΐ, 1Н), 8,02 (ά, 1Н), 8,07-8,10 (ш, 1Н), 8,43 (з, 1Н); не отмечено 3 обменных.

- 127 030604

201	240000	А-[9-(4-хлорфенил)-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	491,2, 493,2	Ή-ЯМР (250 МГц, метанол-0/4) δ 0,90-1,05 (ш, 2Н), 1,37-1,84 (ш, 9Н), 2,35 (ΐ, 2Н), 7,26-7,40 (ш, ЗН), 7,51 (ά, 2Н), 7,80 (ά, 2Н); не отмечено 2 обменных.
202	240001	3-циклопентил-7/-[9-(4метилфенил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	471,1	Ή-ЯМР (250 МГц, метанол-0/4) δ 0,95-1,13 (ш, 2Н), 1,39-1,86 (ш, 9Н), 2,36 (ΐ, 2Н), 2,44 (8, ЗН), 7,22-7,29 (ш, 1Н), 7,297,34 (ш, ЗН), 7,36 (8, 1Н), 7,63 (ά, 2Н); не отмечено 2 обменных.
203	240002	3 -ци кло пентил-А- [9-(3,4дихлорфенил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	525,0, 527,0	Ή-ЯМР (250 МГц, метанол-0/4) δ 1,04 (8, 2Н), 1,36-1,81 (ш, 9Η), 2,35 (ΐ, 2Н), 7,33 (ά, 2Н), 7,367,43 (ш, 1Н), 7,65 (ά, 1Н), 7,78 (άά, 1Н), 8,09 (ά, 1Н); не отмечено 2 обменных.
204	239733	3 -ци кло пентил-А - [9-(3,4дигидро-2Н-пиран-5-ил)-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	463,0	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 0,92-1,08 (ш, 2Н), 1,39-1,58 (ш, 7Н), 1,60-1,66 (ш, 1Н), 1,671,74 (ш, 1Н), 2,30 (ΐ, 2Н), 2,532,71 (ш, 2Н), 3,97 (ΐ, 2Н), 4,35 (ς, 2Н), 6,34(8, 1Н), 7,11-7,25 (ш, ЗН); не отмечено 2 обменных.
205	239729	3-циклопентил-7/-[10,11диметил-9-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	489,5	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 0,95-1,07 (ш, 2Н), 1,39-1,61 (ш, 7Н), 1,61-1,77 (ш, 2Н), 2,22 (δ, ЗН), 2,32 (ΐά, 2Н), 2,38 (δ, ЗН), 4,00 (з, ЗН), 7,03 (δ, 1Н), 7,58 (з, 1Н), 7,76 (з, 1Н); не отмечено 2 обменных.
206	239738	3-циклопентил-7/-[10,11- диметил-4-оксо-9-(1,2- тиазол-4-ил)-3-(трифтор- метил)-2,5,7-триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10- тетраен-3-ил]пропанамид	492,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,89-1,05 (ш, 2Н), 1,31-1,41 (ш, 4Н), 1,45-1,68 (ш, 5Н), 2,15 (8, ЗН), 2,25 (ΐ, 2Н), 2,34 (8, ЗН), 7,05 (з, 1Н), 8,67 (з, 1Н), 9,09 (8, 1Н), 10,24 (з, 1Н), 12,66 (з, 1Н).
207	239739	3-циклопентил-7/-[9-(фуран3 -ил)-10,11 -диметил-4-оксо3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	475,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,89-1,03 (ш, 2Н), 1,30-1,45 (ш, 4Н), 1,44-1,69 (ш, 5Н), 2,20 (8, ЗН), 2,24 (ΐ, 2Н), 2,32 (8, ЗН), 6,69 (з, 1Н), 6,97 (з, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 7,84 (з, 1Н), 10,12(8, 1Н), 12,61 (з, 1Н).
208	239929	#-[9-(4-метоксифенил)-10,11диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил] ацетамид	433,5	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 1,94 (8, ЗН), 2,06 (з, ЗН), 2,33 (8, ЗН), 3,81 (з, ЗН), 6,91-7,13 (ш, ЗН), 7,23 (ά, 2Н), 10,23 (8, 1Н), 12,50 (з, 1Н).

- 128 030604

209	239924	3 -циклопентил-А-[9-фтор-10(4-метоксифенил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	505,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,93 (ш, 2Н), 1,44 (ш, 9Н), 2,27 (ΐ, 2Н), 3,80 (8, ЗН), 7,05 (ά, 2Н), 7,10 (ά, 1Н), 7,27 (з, 1Н), 7,46 (ά, 2Н), 10,39 (з, 1Н), 13,03 (з, 1Н).
210	239923	3-циклопентил-А/-[11-(4метоксифенил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	487,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,82-0,98 (ш, 2Н), 1,21-1,59 (ш, 9Н), 2,18-2,31 (ш, 2Н), 3,80 (з, ЗН), 7,01-7,05 (ш, 2Н), 7,387,47 (ш, 2Н), 7,47-7,61 (ш, ЗН), 10,15 (з, 1Н), 12,88(з, 1Н).
211а	239949	(28)-7/-[ 10,11 -диметил-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] -2-(3 -метилбутокси)пропанамид	427,1	Ή-ЯМР (500 МГц, хлороформО) δ 1,00 (ά, 6Н), 1,38 (ά, ЗН), 1,55-1,60 (ш, 2Н), 1,77 (άΐ, 1Н), 2,31 (з, 6Н), 3,45-3,50 (ш, 1Н), 3,59-3,65 (ш, 1Н), 3,79-3,84 (ш, 1Н), 6,99 (з, 1Н), 7,36 (з, 1Н), 7,82 (з, 1Н); не отмечен 1 обменный.
211Ь	239952	(2δ)-/ν-[ 10,11 -диметил-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] -2-(3 -метилбутокси)пропанамид	427,1	Ή-ЯМР (500 МГц, хлороформО) δ 0,98 (άά, 6Н), 1,23-1,25 (ш, ЗН), 1,55-1,61 (ш, 2Н), 1,721,81 (ш, 1Н), 2,31 (з, ЗН), 2,32 (з, ЗН), 3,57-3,66 (ш, 2Н), 3,843,89 (ш, 1Н), 7,02 (з, 1Н), 7,35 (з, 1Н), 7,83 (з, 1Н); не отмечен 1 обменный.
211с	239958	(2К)-А-[ 10,11 -диметил-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] -2-(3 -метилбутокси)пропанамид	427,1	Ή-ЯМР (500 МГц, хлороформф δ 0,98 (άά, 6Н), 1,23 (ά, ЗН), 1,58 (ς, 2Н), 1,70-1,80 (ш, 1Н), 2,31 (з, ЗН), 2,32(з, ЗН), 3,573,65 (ш, 2Н), 3,86 (ς, 1Н), 7,01 (з, 1Н), 7,34 (з, 1Н), 7,83 (з, 1Н); не отмечен 1 обменный.
2па	239959	(2К)-А-[ 10,11 -диметил-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] -2-(3 -метилбутокси)пропанамид	427,1	Ή-ЯМР (500 МГц, хлороформО) δ 1,00 (ά, 6Н), 1,38 (ά, ЗН), 1,58 (ςά, 2Н), 1,73-1,81 (ш, 1Н), 2,32 (з, 6Н), 3,47 (άΐ, 1Н), 3,62 (άΐ, 1Н), 3,81 (ς, 1Н), 6,99 (з, 1Н), 7,35 (з, 1Н), 7,82 (з, 1Н); не отмечен 1 обменный.
212а	239968	(2К)-2-(3-хлорфенокси)-7У[10,11 -диметил-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] пропанамид	467,0, 469,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 1,33 (ά, ЗН), 2,20 (з, ЗН), 2,25 (з, ЗН), 4,89 (ς, 1Н), 6,74-6,79 (ш, 1Н), 6,80 (з, 1Н), 6,84 (ί, 1Н), 6,99 (άάά, 1Н), 7,21 (з, 1Н), 7,25 (ί, 1Н), 10,39 (з, 1Н), 12,86 (з, 1Н).

- 129 030604

212Ь	239969	(2К)-2-(3-хлорфенокси)-7У[10,11 -диметил-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид	467,0, 469,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 1,42 (ά, ЗН), 2,25 (з, ЗН), 2,28 (з, ЗН), 4,94 (ς, 1Н), 6,61 (ά, 1Н), 6,77 (ΐ, 1Н), 6,89 (άά, 1Н), 7,01 (άά, 2Н), 7,18 (з, 1Н), 10,46 (з, 1Н), 12,89 (з, 1Н).
213	239985	(28)-7/-[9-ацетил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-3 -ил] -2циклогексилпропанамид	437,3	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 0,73 (ά, ЗН), 0,79-0,98 (ш, 2Н), 1,05-1,39 (ш, 4Н), 1,50-1,71 (ш, 5Н), 2,26-2,34 (ш, 1Н), 2,83 (з, ЗН), 7,30 (з, 1Н), 7,42 (ά, 1Н), 7,69 (з, 1Н), 10,25 (з, 1Н), 13,11 (з, 1Н).
214	239994	(28)-3-циклопентил-7/-[10,11- диметил-4-оксо-З -(трифтор- метил)-2,5,7-триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10- тетраен-3-ил]-2-гидрокси- пропанамид	425,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 0,85-1,08 (ш, 2Н), 1,31-1,56 (ш, 6Н), 1,64 (άά, 2Н), 1,74 (άά, 1Н), 2,24 (з, 6Н), 3,89-3,99 (ш, 1Н), 4,14(3, 1Н), 5,55 (ά, 1Н), 7,08 (з, 1Н), 7,17(з, 1Н); не отмечен 1 обменный.
215а	239997	(2 8)-2-(циклопентил- метокси)-А-[ 10,11 -диметил- 4-оксо-3-(трифторметил)- 2,5,7-триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10- тетраен-3-ил]пропанамид	439,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 0,87-1,01 (ш, 2Н), 1,07-1,16 (ά, ЗН), 1,21-1,30 (ш, 1Н), 1,301,38 (ш, ЗН), 1,39-1,46 (ш, 1Н), 1,46-1,55 (ш, 1Н), 1,83-1,95 (Κερί, 1Н), 2,22-2,24 (з, ЗН), 2,24-2,26 (з, ЗН), 2,71-2,83 (1, 1Н), 2,95-3,09 (άά, 1Н), 3,874,06 (ς, 1Н), 7,02 (з, 1Н), 7,23 (з, 1Н), 10,03 (з, 1Н), 12,85 (з, 1Н).
215Ь	239998	(2 8)-2-(циклопентил- метокси)-А-[ 10,11 -диметил- 4-оксо-3-(трифторметил)- 2,5,7-триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10- тетраен-3-ил]пропанамид	439,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 1,09 (ά, ЗН), 1,12-1,23 (ш, 2Н), 1,38-1,57 (ш, 4Н), 1,57-1,70 (ш, 2Н), 1,98-2,11 (ш, 1Н), 2,24 (з, ЗН), 2,25 (з, ЗН), 3,08-3,21 (ш, 2Н), 3,95 (ς, 1Н), 6,96 (з, 1Н), 7,21 (з, 1Н), 9,83 (з, 1Н), 12,87 (з, 1Н).
216а	238851	3-циклопентил-А/-[4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	381,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 0,95-1,05 (ш, 2Н), 1,37-1,60 (ш, 7Н), 1,62-1,67 (ш, 1Н), 1,671,75 (ш, 1Н), 2,31 (ΐ, 2Н), 7,237,29 (ш, ЗН), 7,47-7,51 (ш, 1Н); не отмечено 2 обменных.
216Ь	238856	3-циклопентил-А/-[4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	381,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 0,93-1,05 (ш, 2Н), 1,36-1,59 (ш, 7Н), 1,60-1,66 (ш, 1Н), 1,681,73 (ш, 1Н), 2,31 (ΐ, 2Н), 7,227,27 (ш, ЗН), 7,46-7,49 (ш, 1Н); не отмечено 2 обменных.

- 130 030604

217а	238924	3 - ци кло гекс ил-А - [4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	395,0	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-гА) δ 0,70-0,87 (ш, 2Н), 0,97-1,20 (ш, 4Н), 1,23-1,42 (ш, 4Н), 1,541,69 (ш, 5Н), 2,25-2,38 (ΐ, 2Н), 7,21-7,31 (ш, ЗН), 7,44-7,51 (ш, 1Н); не отмечено 2 обменных.
217Ь	238941	3 -циклогексил-?/- [4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	395,0	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-йф) δ 0,71-0,87 (ш, 2Н), 0,97-1,21 (ш, 4Н), 1,27-1,43 (ш, ЗН), 1,531,70 (ш, 5Н), 2,21-2,38 (ш, 2Н), 7,14-7,26 (ш, ЗН), 7,44 (4, 1Н); не отмечено 2 обменных.
218а	239071	3-циклопентил-?/-[10,11диметил-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	409,2	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-йф) δ 0,91-1,05 (ш, 2Н), 1,36-1,59 (ш, 7Н), 1,59-1,74 (ш, 2Н), 2,272,32 (ш, 2Н), 2,30 (8, ЗН), 2,31 (8, 3Η),7,03 (δ, 1Н), 7,23 (8, 1Н); не отмечено 2 обменных.
218Ь	239105	3-циклопентил-?/-[10,11диметил-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	409,2	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-йф) δ 0,93-1,05 (ш, 2Н), 1,35-1,59 (ш, 7Н), 1,58-1,75 (ш, 2Н), 2,282,32 (ш, 2Н), 2,32 (з, ЗН), 2,33 (8, ЗН), 7,03(8, 1Н), 7,23 (8, 1Н); не отмечено 2 обменных.
219а	239396	3-циклопентил-?/-[10,11дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	449,0, 451,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 0,84-1,00 (ш, 2Н), 1,30-1,42 (ш, 5Н), 1,44-1,54 (ш, ЗН), 1,561,65 (ш, 1Н), 2,21-2,33 (ш, 2Н), 7,39 (з, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 10,22 (8, 1Н), 13,14(8, 1Н).
219Ь	239397	3-циклопентил-?/-[10,11дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	449,0, 451,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 0,91 (44ΐ, 2Н), 1,30-1,42 (ш, 5Н), 1,43-1,55 (ш, ЗН), 1,571,65 (ш, 1Н), 2,19-2,33 (ш, 2Н), 7,39 (з, 1Н), 7,81 (8, 1Н), 10,25 (8, 1Н), 13,16 (Ьг 8, 1Н).
220а	239662	А/-[10,11-диметил-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -6- [(2-метоксиэтил)амино]- пиридин-2-карбоксамид	463,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-йф) δ 2,29 (8, ЗН), 2,31 (з, ЗН), 3,44 (з, ЗН), 3,55-3,74 (ш, 4Н), 6,75 (4, 1Н), 7,05-7,18 (ш, 2Н), 7,24 (з, 1Н), 7,49 (44, 1Н); не отмечено 3 обменных.
220Ь	239663	А/-[10,11-диметил-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -6- [(2-метоксиэтил)амино]- пиридин-2-карбоксамид	463,2	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-йф) δ 2,29 (з, ЗН), 2,31 (з, ЗН), 3,44 (з, ЗН), 3,55-3,73 (ш, 4Н), 6,75 (4, 1Н), 7,07-7,15 (ш, 2Н), 7,24 (з, 1Н), 7,49 (44, 1Н); не отмечено 3 обменных.

- 131 030604

221а	239707	А-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 (1 -гидроксициклопентил)пропанамид	425,5	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-б/б) δ 1,24-1,34 (ш, 2Н), 1,37-1,47 (ш, 4Н), 1,53 (ΐ, 2Н), 1,57-1,69 (ш,2Н), 2,25 (δ, 6Н), 2,29-2,38 (ш, 2Н), 4,05 (з, 1Н), 6,97 (з, 1Н), 7,23 (з, 1Н), 10,04 (з, 1Н), 12,73 (з, 1Н).
221Ь	239714	А-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 (1 -гидроксициклопентил)пропанамид	425,2	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 1,36-1,51 (ш, 2Н), 1,51-1,63 (ш, 4Н), 1,66-1,80 (ш, 4Н), 2,31 (з, ЗН), 2,32 (з, ЗН), 2,38-2,49 (ш, 2Н), 7,03 (з, 1Н), 7,21 (з, 1Н); не отмечено 3 обменных.
222а	239709	3-циклопентил-А/-[9метансульфонил-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	459,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-бА) δ 0,87-1,00 (ш, 2Н), 1,30-1,41 (ш, 4Н), 1,41-1,58 (ш, 4Н), 1,581,66 (ш, 1Н), 2,20-2,33 (ш, 2Н), 3,43 (з, ЗН), 7,41 (ΐ, 1Н), 7,53 (ά, 1Н), 7,67 (ά, 1Н), 10,45 (з, 1Н), 13,31 (з, 1Н).
222Ь	239710	3-циклопентил-А/-[9метансульфонил-4-оксо-З (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	459,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-бА) δ 0,88-1,00 (ш, 2Н), 1,31-1,41 (ш, 4Н), 1,41-1,58 (ш, 4Н), 1,581,66 (ш, 1Н), 2,20-2,32 (ш, 2Н), 3,43 (з, ЗН), 7,40 (ΐ, 1Н), 7,52 (ά, 1Н), 7,66 (ά, 1Н), 10,42 (з, 1Н), 13,30 (з, 1Н).
223 а	239712	3-циклопентил-А-[9,10- дифтор-4-оксо-3-(трифтор- метил)-2,5,7-триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10- тетраен-3-ил]пропанамид	417,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-бА) δ 0,86-1,00 (ш, 2Н), 1,29-1,40 (ш, 4Н), 1,40-1,57 (ш, 4Н), 1,571,65 (ш, 1Н), 2,25 (ΐ, 2Н), 7,00 (άά, 1Н), 7,28 (άΐ, 1Н), 10,40 (з, 1Н), 13,14(8, 1Н).
223Ь	239713	3-циклопентил-А-[9,10- дифтор-4-оксо-3-(трифтор- метил)-2,5,7-триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10- тетраен-3-ил]пропанамид	417,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-бА) δ 0,86-1,00 (ш, 2Н), 1,28-1,40 (ш, 4Н), 1,40-1,57 ш, 4Н), 1,57-1,65 (ш, 1Н), 2,25 (ΐ, 2Н), 7,00 (άά, 1Н), 7,28 (άΐ, 1Н), 10,41 (з, 1Н), 13,14 (з, 1Н).
224а	239727	А-[9-ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	423,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-бА) δ 0,86-1,00 (ш, 2Н), 1,28-1,41 (ш, 4Н), 1,41-1,58 (ш, 4Н), 1,581,69 (ш, 1Н), 2,25 (ΐ, 2Н), 2,84 (з, ЗН), 7,31 (з, 1Н), 7,42 (ά, 1Н), 7,67 (з, 1Н), 10,41 (з, 1Н), 13,14(8, 1Н).

- 132 030604

224Ь	239728	№-[9-ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	423,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ί/б) δ 0,87-1,00 (ш, 2Н), 1,29-1,41 (ш, 4Н), 1,41-1,58 (ш, 4Н), 1,581,67 (ш, 1Н), 2,25 (ΐ, 2Н), 2,85 (8, ЗН), 7,30 (8, 1Н), 7,41 (8, 1Н), 7,65 (8, 1Н), 10,44 (δ, 1Н), 13,14(8, 1Н).
225а	239825	3-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)№-[10,11 -диметил-4-оксо-З(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] пропанамид	432,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 2,26 (8, 6Н), 2,32 (ΐ, 2Н), 2,60 (ΐ, 2Н), 3,42-3,48 (ш, 4Н), 6,97 (8, 1Н), 7,24 (8, 1Н), 10,10(8, 1Н), 12,79 (δ, 1Н).
2255	239824	3-(3,3 -дифторазетидин- 1-ил)№-[10,11 -диметил-4-оксо-З(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] пропанамид	432,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟΉό) δ 2,26 (8, 6Н), 2,32 (ΐ, 2Н), 2,60 (ΐ, 2Н), 3,36-3,50 (ш, 4Н), 6,97 (8, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 10,11 (8, 1Н), 12,79 (δ, 1Н).
226а	239962	№-[9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	406,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,83-1,00 (ш, 2Н), 1,27-1,40 (ш, 4Н), 1,40-1,56 (ш, 4Н), 1,561,65 (ш, 1Н), 2,25 (ΐ, 2Н), 7,34 (8, 1Н), 7,50 (ά, 1Н), 7,64 (ά, 1Н), 10,44 (8, 1Н), 13,30 (δ, 1Н).
2265	239961	№-[9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	406,0	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 0,92-1,07 (ш, 2Н), 1,37-1,59 (ш, 7Н), 1,59-1,74 (ш, 2Н), 2,252,37 (ш, 2Н), 7,33 (ΐ, 1Н), 7,56 (άά, 2Н); не отмечено 2 обменных.
227а	239975	3-циклопентил-№-[9-(2метилпропаноил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	451,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δθ,92-1,08 (ш, 2Н), 1,22 (ά, 6Н), 1,37-1,51 (ш, 4Н),1,51-1,60 (ш, ЗН), 1,60-1,75 (ш, 2Н), 2,31 (ΐ, 2Н), 3,95 (8, 1Н), 7,36 (ΐ, 1Н), 7,46 (ά, 1Н), 7,83 (ά, 1Н); не отмечено 2 обменных.
2275	239972	3-циклопентил-№-[9-(2метилпропаноил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	451,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 0,90-1,10 (ш, 2Н), 1,21 (ά, 6Н), 1,37-1,60 (ш, 7Н), 1,601,75 (ш, 2Н), 2,31 (ΐ, 2Н), 3,99 (8, 1Н), 7,32 (ΐ, 1Н), 7,44 (ά, 1Н), 7,79 (ά, 1Н); не отмечено 2 обменных.
228а	239976	№-[10,11 -диметил-4-оксо-З(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] -3 -фенилпропанамид	417,0	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 2,33 (8, ЗН), 2,37 (8, ЗН), 2,692,50 (ш, 2Н), 2,93-2,71 (ш, 2Н),6,91 (8, 1Н), 7,07-7,00 (ш, 2Н), 7,06-7,09 (ш, ЗН), 7,26 (8, 1Н); не отмечено 2 обменных.

- 133 030604

228Ь	239974	#-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] -3 -фенилпропанамид	417,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 2,33 (8, ЗН), 2,37 (8, ЗН), 2,512,67 (ш, 2Н), 2,67-2,93 (ш, 2Н), 6,92 (δ, 1Н), 7,02 (άά, 2Н), 7,067,09 (ш, ЗН), 7,27 (8, 1Н); не отмечено 2 обменных.
229а	239981	3,5-дихлор-#- [ 10,11-дихлор4-оксо-3-(трифторметил)2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил] бензамид	496,6, 498,8	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 7,52 (8, 1Н), 7,69 (8, 1Н), 7,74 (ΐ, 1Н), 7,83 (ά, 2Н); не отмечено 2 обменных.
229Ь	239980	3,5-дихлор-#- [ 10,11-дихлор4-оксо-3-(трифторметил)2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил] бензамид	496,5, 498,8	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-0/4) δ 7,50 (8, 1Н), 7,67 (8, 1Н), 7,73 (8, 1Н), 7,82 (8, 2Н); не отмечено 2 обменных.
230а	239984	3-циклопентил-#- [9-(4метоксифенил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	487,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,89-1,00 (ш, 2Н), 1,31-1,42 (ш, 4Н), 1,42-1,68 (ш, 5Н), 2,26 (1, 2Н), 3,81 (8, ЗН), 7,04 (ά, 2Н), 7,12-7,17 (ш, 1Н), 7,21-7,27 (ш, 1Н), 7,32-7,38 (ш, 1Н), 7,91 (8, 2Н), 10,34 (δ, 1Н), 12,83 (δ, 1Н).
23 ОЬ	239979	3-циклопентил-#- [9-(4метоксифенил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	487,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ί/б) δ 0,89-1,00 (ш, 2Н), 1,31-1,42 (ш, 4Н), 1,42-1,68 (ш, 5Н), 2,26 (1, 2Н), 3,81 (8, ЗН), 7,04 (ά, 2Н), 7,12-7,17 (ш, 1Н), 7,21-7,27 (ш, 1Н), 7,32-7,38 (ш, 1Н), 7,90 (8, 2Н), 10,33 (δ, 1Н), 12,83 (δ, 1Н).
231а	240007	3 -(3 -циклопентилпропан- амидо)-4-оксо-3 -(трифтор- метил)-2,5,7-триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10- тетраен-9-карбоновая кислота	425,2	Ή-ЯМР (500 МГц, метанолч#) δ 0,97-1,10 (ш, 2Н), 1,44-1,70 (ш, 9Н), 2,35 (ΐ, 2Н), 7,39 (1, 1Н), 7,47 (ά, 1Н), 7,90 (ά, 1Н); не отмечено 3 обменных.
231Ь	240006	3 -(3 -циклопентилпропан- амидо)-4-оксо-3 -(трифтор- метил)-2,5,7-триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10- тетраен-9-карбоновая кислота	425,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанолч#) δ 0,94-1,09 (ш, 2Н), 1,40-1,73 (ш, 9Н), 2,33 (ΐ, 2Н), 7,37 (1, 1Н), 7,46 (ά, 1Н), 7,88 (άά, 1Н); не отмечено 3 обменных.
232	240016	3 -циклопентил-#- { 9- [4(метилсульфанил)фенил]-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3-ил)пропанамид	503,3	Ή-ЯМР (500 МГц, метанолч#) δ 0,94-1,12 (ш, 2Н), 1,41-1,79 (ш, 9Н), 2,34 (ΐ, 2Н), 2,55 (8, ЗН), 7,25 (ά, 1Н), 7,29-7,36 (ш, 2Н), 7,38-7,43 (ш, 2Н), 7,71 (ά, 2Н); не отмечено 2 обменных.

- 134 030604

233	240015	11-хлор-3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен9-карбоновая кислота	459,0, 461,0	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бД) δ 0,91-1,10 (ш, 2Н), 1,37-1,79 (ш, 9Н), 2,25-2,41 (ш, 2Н), 7,407,44 (ш, 1Н), 7,82 (ά, 1Н); не отмечено 3 обменных.
234	240014	#-[9-(4-метоксифенил)-4- оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3-ил]бутанамид	433,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 0,73 (1, ЗН), 1,39 (ш, 2Н), 2,21 (т, 2Н), 3,82 (з, ЗН), 7,04 (ά, 2Н), 7,12 (ά, ΙΗ), 7,18(δ, 1Н), 7,29 (ά, 1Н), 7,91 (ά, 2Н); не отмечено 2 обменных.
235	240013	2- [(2-мето ксиэтил)амино]-А[9-(4-метоксифенил)-4-оксо- 3- (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло [6.4.0.02,6] додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] - 1,3 -тиазол-4-карбоксамид	547,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 3,29 (8, ЗН), 3,46-3,54 (ш, 4Н), 3,82 (з, ЗН), 7,06 (ά, 2Н), 7,24 (ΐ, 1Н), 7,31-7,39 (ш, 2Н), 7,43 (з, 1Н), 7,86-7,96 (т, ЗН), 9,84 (з, 1Н), 12,98 (з, 1Н).
236	240018	#-[9-бром-4-оксо-3-(трифтор- метил)-2,5,7-триазатрицикло- [6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил]-2-гидрокси-1,3тиазол-4-карбоксамид	461,9, 463,9	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 7,13 (ΐ, 1Н), 7,31 (ά, 1Н), 7,42 (ά, 1Н), 7,51 (8, 1Н); не отмечено 3 обменных.
237	240019	Ν- [ 10,11 -дихлор-4-оксо-З - (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -2- [(2-метилпропил)амино]-1,3- тиазол-4-карбоксамид	507,1, 509,1	Ή-ЯМР (500 МГц, хлороформб/) δ 1,04 (ά, 6Н), 1,94-2,02 (ш, 1Н), 3,12 (ΐ, 2Н), 5,28 (ΐ, 1Н), 7,28 (8, 1Н), 7,37 (8, 1Н), 7,75 (8, 1Н), 8,33 (8, 1Н); не отмечен 1 обменный.
238	240028	3 -ци кло пентил-А - { 9- [4(диметиламино)фенил] -4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил}пропанамид	500,7	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 1,03 (άΐά, 2Н), 1,38-1,80 (ш, 9Н), 2,34 (ΐ, 2Н), 3,02 (з, 6Н), 6,91 (ά, 2Н), 7,14-7,21 (ш, 1Н), 7,24-7,31 (ш, 2Н), 7,58 (ά,2Η); не отмечено 2 обменных.
239	240031	А/-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] 2,2,2-трифторацетамид	381,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-б/б) δ 2,28 (8, 6Н), 6,99 (8, 1Н), 7,28 (8, 1Н), 12,05 (8, 1Н); не отмечен 1 обменный.
240	240032	А/-[10,11-диметил-4-оксо-3- (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -2- (2-метоксиэтокси)пиридин-4- карбоксамид	464,1	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 2,34 (8, ЗН), 2,35 (8, ЗН), 3,43 (з, ЗН), 3,74-3,79 (ш, 2Н), 4,464,50 (ш, 2Н), 7,13 (8, 1Η), 7,16 (8, 1Н), 7,24 (άά, 1Н), 7,28 (8, 1Н), 8,26 (ά, 1Н); не отмечено 2 обменных.

- 135 030604

241	240029	З-циклопентил-У-[9-(4метансульфонилфенил)-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	535,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-бА) δ 0,87-1,02 (ш, 2Н), 1,29-1,69 (ш, 9Н), 2,27 (ΐ, 2Н), 3,27 (з, ЗН), 7,24-7,43 (ш, 2Н), 7,50 (ά, 1Н), 8,03 (ά, 2Н), 8,20 (з, 2Н), 10,41 (з, 1Н), 12,96 (з, 1Н).
242	240030	7У-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] 2,2-диметилпропанамид	369,1	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-б/б) δ 1,08 (з, 9Н), 2,26 (з, ЗН), 2,26 (з, ЗН), 7,00 (з, 1Н), 7,25 (з, 1Н), 9,40 (з, 1Н), 12,69 (з, 1Н).
243	240024	7/-[9-ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -2(циклопентиламино)-1,3тиазол-4-карбоксамид	493,0	Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-б/б) δ 1,43-1,75 (ш, 7Н), 1,86-2,00 (ш, 2Н), 2,82 (з, ЗН), 3,88-3,98 (ш, 1Н), 7,26 (з, 1Н), 7,40 (з, 1Н), 7,66 (ά, 2Н), 7,94 (ά, 1Н), 13,26 (з, 1Н).
244	240025	7/-[9-(3-хлорфенил)-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -3 циклопентилпропанамид	491,2, 493,2	'Н-ЯМР (250 МГц, метанол-0/4) δ 0,95-1,13 (ш, 2Н), 1,40-1,78 (ш, 9Н), 2,35 (ΐ, 2Н), 7,31 (ά, 1Н), 7,34 (ά, 1Н), 7,35-7,41 (ш, 1Н), 7,42-7,44 (ш, 1Н), 7,48 (ΐ, 1Н), 7,72 (άί, 1Н), 7,85 (ί, 1Н); не отмечено 2 обменных.
245	240022	3 -ци кло пентил-А- [4-оксо-З(трифторметил)-9-[4-(трифторметил)фенил] -2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3 -ил] пропанамид	525,2	Ή-ЯМР (250 МГц, метанол-бА) δ 1,03 (ά, 2Н), 1,32-1,93 (ш, 9Н), 2,35 (ί, 2Н), 7,32-7,37 (ш, 2Н), 7,38-7,45 (ш, 1Н), 7,80 (ά, 2Н), 8,02 (ά, 2Н); не отмечено 2 обменных.
246	240023	3-циклопентил-А/-[9-(4-фторфенил)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]пропанамид	475,1	Ή-ЯМР (250 МГц, метанол-бА) δ 1,05 (з, 2Н), 1,41-1,77 (ш, 9Н), 2,35 (ί, 2Н), 7,19-7,29 (ш, ЗН), 7,31-7,34 (ш, 2Н), 7,76-7,84 (ш, 2Н); не отмечено 2 обменных.
247	240026	3 -(3 -циклопентилпропан- амидо)-А/-метансульфонил- 10-мето кси-4-оксо-З -(три- фторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-9-карбо- ксамид	532,1	Ή-ЯМР (250 МГц, метанол-бА) δ 0,95-1,12 (ш, 2Н), 1,44-1,73 (ш, 9Н), 2,33 (ί, 2Н), 3,43 (з, ЗН), 3,99 (з, ЗН), 7,09 (ά, 1Н), 7,41 (ά, 1Н); не отмечено 3 обменных.
248	240027	3-циклопентил-?/-[9(метоксиметил)-4-оксо-3 (трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] пропанамид	425,3	Ή-ЯМР (500 МГц, метанол-бА) δ 0,81-0,93 (ш, 2Н), 1,24-1,66 (ш, 9Н), 2,20 (ί, 2Н), 3,32 (з, ЗН), 4,59-4,68 (ш, 2Н), 7,057,17 (ш, ЗН); не отмечено 2 обменных.

- 136 030604

249	240049	да/?еда-бутил-3-{[10,11диметил-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] карбамоил} пирролидин-1 -карбоксилат	426, Г1)
250	240050	да/?еда-бутил-4-{ [10,11диметил-4-оксо-З -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] карбамоил} пиперидин-1-карбоксилат	440,10)
251	240051	да/?еда-бутил-(28)-2-{[10,11дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] карбамоил} пирролидин-1 -карбоксилат	465,8, 467,80)
252	240052	да/?еда-бутил-3 -{[10,11дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] карбамоил} пирролидин-1 -карбоксилат	466,1, 468,10)
253	240053	да/?еда-бутил-4-{[10,11дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] карбамоил} пиперидин-1-карбоксилат	480,1, 482,10)
254	240054	да/?еда-бутил-3 -{[10,11дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] карбамоил} азетидин-1 -карбоксилат	451,8, 453,80)
255	240055	да/?еда-бутил-4-({[10,11дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] карбамоил} метил)пиперидин-1 -карбоксилат	450,4, 452,4(2)
256	240056	да/?еда-бутил-2-(2-{[10,11дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] карбамоил} этил)пиперидин-1 -карбоксилат	463,4, 465,4(2)
257	240057	да/?еда-бутил-3 -{[10,11дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека-1(8),6,9,11тетраен-3-ил] карбамоил }-3фторазетидин-1 -карбоксилат	469,8, 471,80)
258	240058	метил-3 -[3 -(3 -циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-9-ил] бензоат	515,3
259	238786	N-[10,11-диметил-4-оксо-3(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.02’б]додека1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] ацетамид	327,0
260	240059	Ν- [9-бром-10,11 -диметил-4оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.02’6]додека-1 (12), 6,8,10-тетраен3-ил] ацетамид	404,8, 406,8
261	239626	N-[10,11 -диметил-4-оксо-З - (трифторметил)-2,5,7-триаза- трицикло[6.4.0.02’б]додека- 1 (12), 6,8,10-тетраен-З -ил] -2- [(2-метоксиэтил)амино]- пиримидин-4-карбоксамид	464,10	1Н-ЯМР (500 МГц, метанол-04) 5 2,29 (8, ЗН), 2,31 (8, ЗН), 3,41 (8, ЗН), 3,56-3,72 (ш, 4Н), 6,99 (ά, 1Н), 7,14(8, 1Н), 7,24 (8, 1Н), 8,45 (ά, 1Н).

⁽¹⁾ -Ни;

⁽²⁾ -СО₂ ¹ви.

- 137 030604

Биологические анализы

Получение и очистка биологических реагентов для анализов, связанных с 8100А9

Рекомбинантный 8100А9 дикого типа человека.

Культивирование. Экспрессирование гЬ8100А9 дикого типа осуществляли путем культивирования в качалочных колбах клеток из рабочего банка Б^21(^Е3)/рЕТ1120 (рЬК757) с индукцией при 0,25 мМ 1РТС. Клеточные осадки замораживали.

Очистка телец включения

Осадки клеток Е. сой оттаивали при комнатной температуре в 150 мл буфера для лизиса (50 мМ трис/НС1, 1 мМ ЭДТА, 25% сахарозы, рН 8,0) и обрабатывали ультразвуком 3x15 с в мензурке во льду. После этого добавляли 10 мкл 1М раствора МдС1₂ (конечная конц. 10 мМ) на 1 мл осадка, 1 мкл 1М МпС1₂ (конечная конц. 1 мМ) на 1 мл осадка и 1 мкл ДНКазы I в 10 мг/мл (конечная конц. 10 мкг/мл) на 1 мл осадка. После 30 мин инкубации при комнатной температуре добавляли буфер с детергентом (20 мМ трис/НС1, рН 7,5, 2 мМ ЭДТА, 1% №ш4е1 Р-40) и ингибиторами протеаз (Сотр1е1е М1т Рго1еаве 1п1йЫΐΟΓδ, КосЬе) в виде 1-2 таблеток на 25 мл в объемном соотношении 1:1. Раствор центрифугировали при 14000x5, 5°С, в течение 20 мин. Осадок ресуспендировали в 90 мл 0,5% Трйоп Х-100, 1 мМ ЭДТА для обработки ультразвуком 3x15 с и снова осаждали. Эту процедуру промывки и обработки ультразвуком повторяли еще 5 раз.

Ресуспендирование и ренатурация

Во всех растворах и на всех стадиях диализа использовали воду МПН-р. Конечный осадок ресуспендировали в 100 мл 8 М мочевины, 40 мМ ОТТ в 500 мМ буфере с NаН₂РО₄, рН 1,8. Когда раствор становился прозрачным, его центрифугировали при 20000x5, 5°С, в течение 25 мин. Супернатант, содержащий ресуспендированные тельца включения, доводили до рН 2 с помощью 500 мМ фосфатного буфера, рН 1,8.

Первый диализ надосадочной жидкости проводили против 5 л 50 мМ NаН₂РО_4-буфера, 1,5 мМ ОТТ, рН 2 в течение 6 ч. Второй диализ - против 5 л 10 мМ ^-ацетатного буфера, 150 мМ №С1, 1,5 мМ ОТТ, рН 4 в течение 15 ч. Третий диализ -против 5 л 10 мМ ^-ацетатного буфера, 150 мМ №С1, 1,5 мМ ОТТ, рН 4 в течение 8 ч. Четвертый диализ - против 5 л 20 мМ трис/НС1, 150 мМ №С1, 1,5 мМ ОТТ, рН 7,2 в течение 16 ч. Пятый диализ - против 5 л 20 мМ трис/НС1, 1 мМ ЭДТА, 1 мМ ЕОТА, 1,5 мМ ОТТ, рН 8,5 в течение 6 ч. Центрифугирование проводили при 22000x5, 5°С, в течение 30 мин.

Очистка методом хроматографии

Все хроматографические колонки и смолы приобретали у ОЕ НеаЙЬсаге, Швеция. ОТТ добавляли до конечной концентрации 1,5 мМ. Анионообменную хроматографию на колонке ШРгер О ЕЕ 16/10 проводили при скорости потока в 1,5 мл/мин, используя для элюирования белков градиент 0-1 М №С1 в 20 мМ трис, 1 мМ ЭДТА, 1 мМ ЕОТА, 1,5 мМ ОТТ, рН 8,5. Тот же буфер, только без №С1, использовали для уравновешивания и промывания перед элюированием. Объединенные фракции, содержащие гН8100А9^1, концентрировали до 1,5 мл с помощью Сеп-триргер УМ-3 (Аписон, И8А).

Вытеснительную хроматографию проводили на колонке 8ирегДех 75 16/790 при скорости потока 0,5 мл/мин, используя буфер Нв8-Н (10 мМ НЕРЕ8, 150 мМ №С1, рН 7,4) с добавлением 10 мМ ОТТ. Для замены буфера на 10 мМ Нерев, 150 мМ №С1, рН 7,5 использовали РЭ-10.

Анализ связывания методом Иаеоге

Исследовали зависимое от Са²' и Ζπ²' взаимодействие 8100А9 с его предполагаемыми целевыми рецепторами - например, КАОЕ и ТЬК4, используя технологию поверхностного плазмонного резонанса (8РК) (в^гк е1 а1., 2009). Вкратце, 8100А9 впрыскивали над КАОЕ и ТЬК4, иммобилизованными по первичным аминам на сенсорном чипе вхасоге, при физиологических концентрациях Са²' и Ζιγ', что позволяет проводить анализ этих взаимодействий в отсутствие метки и в режиме реального времени. Разумеется, метод может проводиться и в обратном направлении, когда иммобилизован 8100А9, а впрыскиваются КАОЕ и ТЬК4. На фиг. 1 представлен анализ ингибирующего влияния на взаимодействие между 8100А9 и КАОЕ - этот анализ подробно описан далее. Рядовой специалист в данной области сможет выполнить практически такой же анализ в отношении взаимодействия 8100А9 и ТЬК4.

Анализ показал ингибирующее действие исследуемых соединений по изобретению на белокбелковые взаимодействия между 8100А9 и КАОЕ или ТЬК4, соответственно, см. фиг. 2.

Анализ ингибирования, ЫоГ-Ь8100А9:ЬКАСЕ-Ее

Принцип.

В методе А1рЬа8сгееп (однородный проксимитетный анализ с усилением люминесценции) имеется два типа бусинок: бусины Альфа-доноры и бусины Альфа-акцепторы (Регк1пЕ1тег). При возбуждении лазером при 680 нм фотосенсибилизатор в бусинах доноров преобразует окружающий кислород в более возбужденное синглетное состояние. Синглетные молекулы кислорода диффундируют (максимум 200 нм) и вступают в реакцию с производным тиоксена в акцепторных бусинах, запуская реакцию хемилюминесценции. При этом флюорофоры в акцепторных бусинах излучают свет при 520-620 нм, который можно детектировать на считывающем устройстве для планшетов ЕпУ18юп® МиШ1аЬе1 КеаДег (РегкЕ пЕ1тег). Бусины светочувствительны, поэтому все работы с ними выполняются в условиях слабой осве- 138 030604 щенности или с использованием зеленых фильтров на источниках света (Коксо1их СЬгота Сгееп # 389, Коксо).

При анализе ингибирования описанным здесь методом А1рЬаЗсгееп используются конъюгированные с белком А (§1арЬтососси8 аигеик) акцепторные бусины вместе с покрытыми стрептавидином донорскими бусинами (РеткшЕ1тег 6760617М). Акцепторные бусины предварительно инкубируют с помеченным Ес рекомбинантным КАСЕ человека (гЬКАСЕ-Ес), что вызывает связывание гЬКАСЕ-Ес с белком А на бусинах. Биотинилированный З100А9 человека (Ыо1-Ь8100А9) предварительно инкубируют с исследуемыми низкомолекулярными соединениями. Затем эти смеси вносят в лунки микропланшета и инкубируют, что вызывает связывание между Ыо1-Ь8100А9 и гЬКАСЕ-Ес. Последующее добавление покрытых стрептавидином донорских бусин вызывает связывание стрептавидина с биотинилированным ЬЗ100А9. После дополнительной инкубации измеряют сигнал.

В отсутствие ингибирующих соединений взаимодействие Ыо1-Ь8100А9 с гЬКАСЕ-Ес будет приводить акцепторные и донорские бусы в непосредственную близость, при этом генерируется сильный сигнал. В присутствии ингибитора комплекс не образуется, что приводит к снижению сигнала.

Химические вещества и реагенты

Набор А1рЬа8стееп® Сепега1 1дС (Рго1е1п А) Ое1есЕоп КЬ (РеткшЕ1тет 6760617М).

Буфер НвЗ-Р (СЕ НеаНЬсате, вК-1003-68).

Буфер НвЗ-Ν (СЕ НеаЪЬсаге, вК-1003-69).

СаС12 в I П’З-Р.

2пС1₂ в воде МПП-С.

ОМ8О.

Биотинилированный ЬЗ100А9 (биотинилированный по цистеину при помощи реагента Е2-Ппк 1АРЕОг-вюйп, Р1етсе вМесЬпо^ду) в НвЗ-Ν.

гЬКАСЕ-Ес (К&1) 8у51ет5, 1145-КС-50) в I П’З-Р.

Процедура.

Метод анализа А1рЬаЗсгееп применяется для скрининга ингибирующего действия образцов различных соединений при фиксированных концентрациях или же для определения 1С₅₀ при варьировании концентрации соединений. Образцы исследуемых и контрольных соединений готовят из растворов в ОМЗО. Соответствующие стандартные ингибиторы и ЭМ5О используются в качестве контроля для определения ингибирования и отсутствия ингибирования, соответственно, при анализе. Рассчитывается процент ингибирования при анализе для исследуемых и контрольных соединений путем сравнения полученных при анализе сигналов со значениями сигналов для контроля только с ЭМ5О (без соединений).

Концентрации биотинилированного ЬЗ100А9 и гЬКАСЕ-Ес при анализе зависят от партии и определяются в отдельных экспериментах с перекрестным титрованием данным методом ингибирования А1рЬаЗсгееп для проверки оптимальной постановки опытов в отношении мощности сигнала и достижения определенной степени ингибирования с соответствующими контрольными соединениями. Конечные концентрации акцепторных и донорских бусин при анализе составляли 20 мкг/мл.

Схема экспериментов по скринингу, приготовление растворов и бусин

Буфер для анализов готовили путем добавления СаС1₂ и 2пС1₂ в НвЗ-Р и использовали свежеприготовленным в экспериментах.

Раствор Ыо1-Ь8100А9 для эксперимента готовили путем разбавления соответствующего количества маточного раствора Ью1-Ь8100А9 буфером для анализа (с СаС1₂ и 2пС1₂) и инкубации при комнатной температуре в течение 30 мин.

Раствор гЬКАСЕ-Ес для эксперимента готовили путем разбавления соответствующего количества маточного раствора гЬКАСЕ-Ес буфером для анализа.

Акцепторные бусины с белком А разводили буфером для анализа и вносили в равный объем готового разведенного раствора гЬКАСЕ-Ес. Бусины чувствительны к свету. Флакон закрывали алюминиевой фольгой и инкубировали при комнатной температуре в темноте вплоть до окончания инкубации Ью1ЬЗ100А9 + соединение (см. ниже).

Покрытые стрептавидином донорские бусины разводили буфером для анализа. Бусины очень чувствительны к свету. Флакон закрывали алюминиевой фольгой и инкубировали при комнатной температуре в темноте до использования (см. ниже).

Разведение образцов и инкубация с ЫоГ-Ь8100А9

Образцы исследуемых соединений, соответствующие стандарты и контроль на ЭМ5О разводили буфером для анализа.

Разведения исследуемых соединений, стандарты и контроль на ЭМ5О вносили в лунки 96луночного микропланшета Стешет (РР с и-образным дном (по. 650201)) и в каждую лунку с образцами добавляли соответствующее количество разбавленного раствора Ыо1-Ь8100А9 (конечная конц. ОМ8О<1,25% (об/об)). Планшет закрывали герметичной крышкой и инкубировали в темноте на круговой качалке для планшетов 1 ч при комнатной температуре.

- 139 030604

Инкубация проб Ыо!-Ь8100А9 + соединение и акцепторных бусин с гЬКАСЕ-Гс в ΟρίΐρΙαίο

По окончании инкубации ЬюЕй5100А9 + соединение растворы переносили в ОрйркЦе (ОрРркПе 384 ννΗΠο, Регкш Е1тег по. 6007299) и в каждую лунку добавляли раствор акцепторных бусин с гЙКАОЕ-Рс (при освещении с зеленым фильтром). Планшет закрывали герметичной крышкой и инкубировали в темноте в инкубаторе для планшетов при 25°С номинально в течение 40 мин.

Инкубация проб Ыо!-Ь8100А9 + соединение, акцепторных бусин с гЬКАСЕ-Гс и донорских бусин в ОрЦрЫе

По окончании инкубации в каждую лунку добавляли раствор донорских бусин (при освещении с зеленым фильтром). Планшет закрывали герметичной крышкой и инкубировали в темноте в инкубаторе для планшетов номинально при 25°С. Через 50 мин планшет инкубировали (в темноте) на рабочем столе рядом с прибором ЕпУййоп® в течение 10 мин для уравновешивания температуры.

Считывание ОрНр1а1е в считывающем устройстве Εηνίδίοη® МиШЕайе1 Р1а1е Кеайег

Снимали герметичную крышку и ставили планшет в ЕпУ15Юп® на 5 мин перед считыванием.

Вычисления. Рассчитывали степень (%) ингибирования для каждого образца (исследуемого соединения или стандарта) по формуле:

1-(сигнал образца/сигнал ЭМБО^^^о.

Значения 1С₅₀ для целого ряда соединений по изобретению при анализе ингибирования 8100А9КАОЕ представлены в табл. 3.

_ Таблица 3

Пример	АВК	1С50 (мкМ)
9	238789	10,2
10	238802	5,9
12	238895	з,о
13	238219	5,1
14	238786	3,5
15	238787	1,4
16	238908	1,3
18	239078	2,0
19	238854	0,4
20	238884	1,7
21	238950	4,0
27	238788	0,4
28	238911	3,7
29	238998	5,4
33	238804	з,о
35	238974	2,7
36	239059	3,7
37	239019	0,8
38	238949	1,0
39	238926	0,5
40	239424	з,з
41	239426	2,0
42	239136	2,0
44	239228	4,7
45	239229	з,о
46	239232	3,8
47	239257	3,9
49	239403	3,9
50	239137	2,3
51	239139	1,2
52	239404	0,7
53	239034	0,7
54	239114	1,6
55	239115	1,7
56	239414	1,4
57	239427	2,8
60	239358	4,0
61	239259	2,9
62	239356	1,1

Пример	АВК	1Сэо (мкМ)
88	239702	1,61
89	239679	5,90
91	239539	0,26
93	239587	0,60
94	239537	1,59
95	239572	1,08
97	239602	0,19
100	239453	2,02
103	239689	3,97
104	239705	4,02
111	239496	1,62
119	239655	1,82
122	239448	1,50
129	239577	2,26
139	239624	1,27
140	239586	1,45
144	239621	6,41
145	239666	3,12
146а	239664	5,39
147Ь	239623	3,44
160	239943	0,74
164	239991	1,47
165	239995	1,43
166	239996	0,40
177	239927	1,63
181	239916	1,45
182	239936	1,12
185	239941	0,84
186	239731	0,58
188	239944	0,94
189	239948	0,95
191	239954	1,49
193	239957	1,56
195	239967	1,27
198	239978	1,97
199	239990	0,92
201	240000	0,85
202	240001	0,70
203	240002	1,34

- 140 030604

Пример	АВК	1С50 (мкМ)
64	239390	1,3
65	239391	2,2
66	239409	0,4
67	239101	2,0
69	239393	4,9
70	239355	1,3
71	239432	0,2
73	238925	2,8
74	238929	3,6
76	238927	П,4
77	239170	4,3
78	239320	1,2
79	239329	2,8
80	239330	7,4
81	239343	5,6
82	239371	1,4
83	239375	0,6
84	239394	1,4
85	239399	2,6
86	239422	6,4

Пример	АВК	1С50 (мкМ)
212а	239968	0,61
212Ь	239969	4,58
215а	239997	1,44
215Ь	239998	2,66
218а	239071	3,13
218Ь	239105	0,73
219а	239396	0,94
219Ь	239397	0,23
220а	239662	1,93
220Ь	239663	4,00
224а	239727	0,88
224Ь	239728	ЮД
230а	239984	0,26
230Ь	239979	2,88
231а	240007	0,66
231Ь	240006	0,84
232	240016	0,54
233	240015	0,49
234	240013	0,92
237	240019	1,81

Анализ на клеточную токсичность

Принцип.

Описанным здесь методом анализа изучали и прямую токсичность (инкубация 24 ч), и антипролиферативный эффект (инкубация 72 ч). После инкубации клеток при различных концентрациях исследуемых соединений добавляли реагент для пролиферации клеток. Затем на спектрофотометре измеряли образование формазана, производимого метаболически активными клетками.

Химические вещества и реагенты. Клетки .1иг1<аГ ОМ8О, реагент для пролиферации клеток (Косйе, кат. № 11644807001).

Растворы. Среда К10 = среда КРМ1 1640 с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 5% Ха-пируват (Ьоп/а, Бельгия). 0,4% раствор трипанового синего (81§ша). Маточные растворы исследуемых соединений в ОМ8О. Маточный раствор в ОМ8О положительного контроля на антипролиферативное действие. Маточный раствор отрицательного контроля в ОМ8О.

Процедура. Клетки ,1иг1<а1 переносили в пробирку на 50 мл. Небольшой объем разбавляли раствором трипанового синего и подсчитывали клетки. Концентрацию клеток доводили до конечной концентрации 0^10⁶ клеток/мл. Клетки высеивали в 96-луночные плоскодонные стерильные планшеты (10000 клеток на лунку), добавляя суспензию клеток во все лунки за исключением тех лунок, куда добавляли только К10 без клеток (холостые пробы).

Делали серийные разведения маточных растворов в 96-луночных планшетах до концентраций в интервале 0,070-25 мМ. Затем растворы в планшетах с разведениями в ОМ8О еще разбавляли средой К10 так, чтобы получить концентрации в интервале 0,28-200 мкМ.

Растворы из планшетов с разведениями в К10 вносили в лунки планшетов с засеянными клетками за исключением лунок, содержащих только К10. Конечные концентрации соединений составляли 0,14100 мкМ, а конечная концентрация ОМ8О в планшетах с культурами составляла 0,2%, что не должно существенно повлиять на пролиферацию клеток. Готовили два идентичных планшета, один для инкубации 24 ч и один для инкубации 72 ч. Планшеты инкубировали при 37°С, 5% СО₂ и относительной влажности 90%.

Измерения.

После 24-часовой инкубации в один из двух идентичных планшетов добавляли по 10 мкл реагента для пролиферации клеток на лунку, а затем планшеты инкубировали (при 37°С, 5% СО₂ и относительной влажности 90%). После 2-часовой инкубации измеряли поглощение при 450 нм на спектрофотометре. Эту процедуру повторяли для другого планшета после инкубации 72 ч.

Вычисления.

Рассчитывали значение фона. Измеренные значения поглощения для каждой концентрации, включая контроль (лунки с клетками без соединений), подвергали коррекции на фон. Для каждой концентрации скорректированное значение поглощения делили на скорректированное значение поглощения для контроля и строили графики значений % от контроля в зависимости от концентрации. Затем вычисляли значение 1С₅₀.

Модель МС38 на мышах ΐη νινο.

Приобретали самок мышей С57вЬ/6 в возрасте около семи недель. Перед началом исследования мышей акклиматизировали в лаборатории по меньшей мере одну неделю. Мышей обычно использовали в возрасте от 8 до 12 недель. Во всех экспериментах случайным образом отбирали контрольную группу мышей. Контрольная группа подвергалась такой же обработке, как и опытная группа, но не получала никаких препаратов соединений. Возникновение опухолей вызывали подкожным введением примерно 500000 клеток МС38-С215 в 100 мкл матригеля (день 0). Эта линия клеток представляет собой трансфецированные С215 клетки аденокарциномы МС38 толстой кишки мыши, которые культивировали в среде

- 141 030604

К10 (среда КРМ1-1б40 иЬгадЬйапипе с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 50 мкМ Рмеркаптоэтанола и 0,5 мг/мл 0418 сульфата). Начиная с 7-го дня измеряли рост опухолей штангенциркулем по три раза в неделю и вычисляли их объем. Объем опухолей рассчитывали как V = ^χ\V²χΟ.4. где V - объем (мм³), Ь - длина (мм) и - ширина (мм), причем Ь > или = (АШа 19бб). Когда опухоли в контрольной группе достигали подходящего размера, эксперимент завершали и всех мышей забивали (обычно на 12-1б-й день), извлекали опухоли и определяли их массу. На фиг. 3 представлены результаты, полученные при использовании соединения из примера 218а.

Сокращения ас.] - водный

СНКМ - криоконсервированная среда восстановления гепатоцитов

ОСЕ - 1,2-дихлорэтан

ЭСМ - дихлорметан

ОМЕ - диметоксиэтан

ЭМР - Ν,Ν-диметилформамид

ЭМ8О - диметилсульфоксид

ОМРЕ - 1,3-диметилтетрагидропиримидин-2(1Н)-он 6рр£ - 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцен ΌΤΤ - дитиотреитол

ЕЭС-НО - ^[3-(диметиламино)пропил]-№-этилкарбодиимид гидрохлорид (1:1)

БЭТА - этилендиаминтетрауксусная кислота Е0ТА - этиленгликольтетрауксусная кислота ЕЮАс - этилацетат

ЕЮН - этанол

РАС8 - активируемая флуоресценцией сортировка клеток Ь - ч

НРЬС - высокоэффективная жидкостная хроматография 1РА - пропан-2-ол

1РТ0 - изопропил-в-О-1-тиогалактопиранозид КНВ - бикарбонатный буфер КгеЬ5-Неп5е1еЬ МеСN - ацетонитрил

МеОН - метанол т1п - мин

ШНМЭБ - бис(триметилсилил)амид натрия ΝΉδ - 1-бром-2,5-пирролидиндион ММР - 1-метилпирролидин-2-он РЬ - фенил

ММК - ядерный магнитный резонанс

РВ§ - фосфатно-солевой буфер

РВ8Т - фосфатно-солевой буфер с Т\уееп-20

КТ - комнатная температура §СХ - сильный катионообменник §РС - хроматография в сверхкритической жидкости

8РЬо5 дициклогексил(2',б'-диметоксибифенил-2-ил)фосфан 'Ви - трет-бутил

ТРА - трифторуксусная кислота ТНР - тетрагидрофуран ТЬС - тонкослойная хроматография \\1 - вес

- 142 030604

Библиография

Аскагууа δ е! а1. А СХСЫ рагасппе пейуогк кпкз сапсег скешогез1з1апсе апк ше1а81а818. Се11 2012, 150(1): 165-7.

Ага1 К е! а1. δ100Α8 апк δ100Α9 оуегехргеззюп Ϊ8 аз80С1а1ек \укк роог ра!ко1од1са1 рагате1ег8 ΐη туазАе кис!а1 сагстота оГ 1ке Ьгеазк Сигг Сапсег ϋηι§ Тагде1з 2008, 8(4): 243-52.

АГОаМ е! а1. (1966) Сапсег Кез., 26: 1787-1800.

Вкагкхуа) Κδ е! а1. Тке са1сшт-ктдипд ргскетз МКР8 апк МКР14 Гогт а теткгапеаззос1а1ек ке!егодитег ΐη а зикзе! о£ топосуГез/тасгоркадез ргезеп! ΐη аси!е Ьи1 акзеп! ΐη скгошс тйатта1огу 1езюпз. Еиг 11ттипо1 1992, 22:1891-97.

Вргк Р е! а1. Иепкйсайоп о£ китап δ100Α9 аз а ηονεΙ 1агде1 Гог 1геа1теп1 о£ аиклттипе дизеазе У1а Ыпдипд 1о дшпокпе-З-сагкохапккез. ΡΕοδ ΒίοΙ. 2009, 7(4):е97.

Сайа А е! а1. Оез1§п, зуп1кез13 апк ргекттагу ΐη νίΐΓο апк ΐη зШсо апйУ1га1 асйуку о£ [4,7]фенап1гокпез апк 1-оксо-1,4-дикукго-[4,7]фенап1гокпез адатз! зтд1е-з1гапкек розкАезепзе ΚΝΑ депоте укизез. Вюогд. Мек. Скет. (2007) 15:1914-1927.

Скапд КА е! а1. Тке го1е о£ δ100η9 ΐη 1ке ра1кодепез18 ΐη Акке1тег’з дизеазе: 1ке Йзегареийс ейес1з о£ 8100а9 кпосккохуп ог кпоскои!. Ыеигокедепег Диз 2012, 10(1-4):27-9.

Скаиккап К е! а1. Νονεί апк Гаске Напзкогтакоп о£ НМ-дизикзйккек д1усилапикез ίηΐο соггезропдипд суапагткез ку изтд реп!ауа1еп! юдипе геадеп!з ΐη сотктайоп \укк 1е1гае1килаттопшт кгогтке. 8уп1ей 2007, 18, 2815-2818.

Скепд Р е! а1. кккккюп о£ кепкпйс сек дийегепйайоп апк асситикйоп о£ туе1о1ккегАек зирргеззог секз ΐη сапсег Ϊ8 геди1а!ек ку δ100Α9 рпкет. I Ехр Мек 2008, 205(10), 2235-49.

Оеапе К е! а1. А тиШтока! КАОЕ-зреск!с тЫЪког гекисез атило!к к-тедиа1ек кгат

- 143 030604 дизогдег ΐη а шоизе тос1е1 о£ Акйетег дизеазе. I Сйп Ιηνεδί 2013, 122(4):1377-92.

Ροείΐ ϋ εί а£ 8100 ρΐΌίεΐηδ ΐη рИадосу1е5: а ηονεί §гоир о£ дата§е-а880С1а1ед то1еси1аг раКегп то1еси1е8.1 Ьеикос Βΐοΐ 2007, 81:28-37.

Ροείΐ ϋ εί а£ РготйаттаЮгу 8100 ρΐΌίεΐηδ ΐη акйпкз апд аикиттипе дизеазе. Аййпкз Кйеит 2004, 50, 3762-3771.

ОЬауагт 8 εί а1. 8100А8/8100А9 а! Ιονν сопсепРайоп ргото!ез 1итог се11 §гом4й \к ΚΑΘΕ И§аВоп апд МАР ктазе-дерепдек раЯпуау. I Беикос Βΐοΐ 2008, 83(6), 1484-92.

На Т εΐ а1. 8100а9 кпоскдолуп десгеазез 1ке тетогу 1трайтек апб пеигора!1ю1о§у ΐη Т§2576 т1се, АО атта1 тодей РБо8 опе 2010, 5(1):е8840.

ΗΐΡΐηο Т εί а1. 8100А9 ΐδ а ηονεί Й§апд о£ ΕΜΜΡΚΡΝ 1ка1 ргото1ез текпота те1а81аз18. Сапсег Кез 2012 Νον 7. ЕриЬ айеад о£ ρπηί.

Нйакика 8 εί а£ Титоиг-тедиа1ес1 ирге§икйоп о£ сйетоаЦгас1ап18 апд гесшктек о£ туекяд се11з рге4е1егттез 1ип§ те1аз1а813. Иа1 Се11 Βΐοΐ. 8(12), 1369-75 (2006).

Ιηί. Αρρί. Νο. РСТ/и82007/020982 (РиЫ. Νο. λΥ02008042282).

Ιηΐ. Αρρί. Νο. РСТ/и82009/050797 (РиЫ. Νο. АУО2010009290).

Ιηΐ. Αρρί. Νο. РСТ/ЕГ82008/003935 (РиЬ. Νο. λΥ02008118454).

Магепйок I εί а£ 8100 ρΐΌίεΐηδ ΐη тоизе апд тап: £гот ενοΡιίΐοη ίο ίπηείΐοη апд раЯто1о§у (тс1идип§ ап ирда1е о£ίΡε потепскШге). ВВКС 2004, 322:1111-22.

Кусктап С εί а1. РготЙаттаЮгу аск/Шез о£ 8100: ρΐΌίεΐηδ 8100А8, 8100А9 апд 8100А8/А9 тдисе пеЫгорйд сйепкЛах13 апд адйезюп. 1.1ттипо1. 170, 3233-42 (2003).

Зйерйегд СЕ εί а£ 1п£кттаФгу 8100А9 апд 8100А12 ρΐΌίεΐηδ ΐη Акйе1тегз дизеазе. №игоЫо1 Α§ΐη§ 2006, 27:1554-1563.

Зтйа Ρ εΐ а1. РготйкттаФгу 8100 ρΐΌίεΐηδ ге§ик1е ΐΗε асситиккоп о£ туеЫддегкед зирргеззог се11з. 11ттипо1 2008, 181:4666-4675.

8пкг1зйпа Θ εί а1. 8100А8 апд 8100А9: Νενν ΐηδΐ§1ιίδ ΐηίο ίΙιείΓ го1ез ΐη таН§папсу. I 1ппа1е 1ттип 2012, 4:31-40.

Уо§1 Τ εί а1. Мгр8 апд Мгр14 аге епдо§епоиз ас1каЮгз о£ То11-Нке гесерЮг 4, ρΐΌΐηοίΐηβ 1еЯга1, епдокхт-тдисед зйоск. ΝηΙ Мед 2007, 13(9):1042-9.

\Уап§ Б εί а£ 1псгеазед туеЮд-дегкед зирргеззог се11з ΐη §азтрис сапсег соггеЫе λνΐίΐι сапсег з1а^е апд ркзта 8100А8/А9 рготДаттаРэгу рпЯетз. 11ттипо1 2013, 190:794804.

Уои Ь εί а£ ЗШса §е1 ассе1ега1ед ага-М1сйае1 аддийоп о£ аттез ίο а,р-ипзаШга1ед агтдез. Текайедгоп Еек. 2008, 49, 5147-5149.

Claims (15)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) либо его фармацевтически приемлемая соль, где

   К_А, К_В и К_С выбраны независимо из Н, галогена, циано, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆-циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), К₃8, К48(О)₂, К₅ОС(О), (К₆О^С(К₇), К₈К₉ХС(О). К₁₀К_пН К₁₂8(О)₂Ж₁₃, К₁₄8(О)^К₁₅С(О), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К₁₆, и 5- или 6-членного гетероциклила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, выбранных из N О и 8, где указанный гетероциклил необязательно замещен одной или несколькими группировками К₁₆, или же один из К_А и К_С вместе с К_В образует бирадикал -(СН₂)_т-, где т - целое число от 3 до 5, а другой из К_А и К_С выбран из Н, галогена, циано, К₁О, С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного К₁О, С₃-С₆циклоалкила, необязательно замещенного К₁О, К₂С(О), К₃8, К₄8(О)₂, К₅ОС(О), (К₆О^С(К₇), К₈Кс№С(О),

   - 144 030604

   К₁₀К.₁₁К, К₁₂8(О)₂МК₁₃, К1₄§(О)₂МК1₅С(О), фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группировками К1б, и 5- или б-членного гетероциклила, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О и 8, где указанный гетероциклил необязательно замещен одной или несколькими группировками К_1б;

   каждый К_1б выбран независимо из галогена, циано, нитро, К₁₇О, С1-С_б-алкила, необязательно замещенного К₁₇О, С₃-С_б-циклоалкила, необязательно замещенного К₁₇О, К₁₈С(О), К₁₉8, К₂₀8(О)₂, К₂₁ОС(О), (К22ОЩС(К23), КД^ЫСХО), ЮбЮЛ ВДО^Юэ и К; 8(О)_;\К_;-С(О);

   каждый из К₁-К₁₅ и К₁₇-К₃₁ выбран независимо из Н, С1-С_б-алкила и С₃-С_б-циклоалкила; означает прямую связь либо Χι-Χ₂-Χ₃;

   Х₁ означает 0-С₂-алкилен, необязательно замещенный С1-С₄-алкилом или К₃₂О;

   Χ2 означает О или отсутствует;

   Χ3 означает прямую связь или С1-С2-алкилен, необязательно замещенный С1-С4-алкилом или К32О;

   К₃₂ выбран из Н и 0-С₄алкила;

   К_в означает С1-С_б-алкил или циклическую группировку, выбранную из фенила, 4-б-членного насыщенного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν и О, тиазолила, б-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 Ν в кольце, и С₄-С_б-циклоалкила, причем данная циклическая группировка необязательно замещена 1-3 группировками К₃₃;

   каждый К₃₃ выбран независимо из галогена, циано, С1-С_б-алкила, необязательно замещенного К₃₄О, С₃-С_б-циклоалкила, фенила, пиридила, К₃₄О, К₃₅ОС(О), К_3б8(О)₂, К₃₇С(О), К₃₈К₃₉К К^Ю^СО); или два К₃₃, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут образовывать бирадикал -СН₂-Ь-СН₂-, где Ь означает СН₂, Ν4 или О;

   К₃₄ выбран независимо из Н, С1-С_б-алкила и С₃-С_б-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен К42О;

   каждый из К₃₅ и К_3б выбран независимо из Н, С1-С_б-алкила и С₃-С_б-циклоалкила;

   К₃₇ выбран независимо из С1-С_б-алкила и С₃-С_б-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен К43О;

   К₃₈ и К₃₉ выбраны независимо из Н, С₁-С_б-алкила и С₃-С_б-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен К₄₄К₄5N или К_4бО, или К₃₈ и К₃₉ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо, не содержащее других гетероатомов и необязательно замещенное С1-С_б-алкилом;

   К₄₀ и К₄₁ выбраны независимо из Н, С₁-С_б-алкила и С₃-С_б-циклоалкила, причем данный алкил или циклоалкил необязательно замещен или К₄₉О, или К₄₀ и К₄1 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-б-членное гетероциклическое кольцо, не содержащее других гетероатомов и необязательно замещенное С1-С_б-алкилом;

   К₄₄ и К₄₅ выбраны независимо из Н, С1-С_б-алкила и С₃-С_б-циклоалкила или К₄₄ и К₄₅ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-б-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, не содержащее других гетероатомов и необязательно замещенное С1-С_б-алкилом;

   К₄₇ и К₄₈ выбраны независимо из Н, С1-С_б-алкила и С₃-С_б-циклоалкила или К₄₇ и К₄₈ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-б-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, не содержащее других гетероатомов и необязательно замещенное С1-С_б-алкилом;

   К₄₂, К₄₃, К_4б и К₄₉ выбраны независимо из Н, С1-С_б-алкила и С₃-С_б-циклоалкила; а любой алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами Р.
2. 2. Соединение по п.1 либо его фармацевтически приемлемая соль, где К_в означает циклическую группировку, выбранную из фенила, 4-б-членного насыщенного гетероциклила, содержащего 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν и О, тиазолила, б-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 Ν в кольце, и С4-Сб-циклоалкила, причем данная циклическая группировка необязательно замещена 1-3 группировками К33.
3. 3. Соединение по п.1 или 2 либо его фармацевтически приемлемая соль, где К_в означает циклическую группировку, выбранную из 4-б-членного гетероциклила, причем данная циклическая группировка необязательно замещена 1-3 группировками К₃₃.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 либо его фармацевтически приемлемая соль, где К_в означает циклическую группировку, выбранную из тиазолила и б-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 Ν в кольце, причем данная циклическая группировка необязательно замещена 1-3 группировками К₃₃.
5. 5. Соединение по п.1 или 2 либо его фармацевтически приемлемая соль, где К_в означает циклическую группировку, выбранную из С4-Сб-циклоалкила, причем данная циклическая группировка необязательно замещена 1-3 группировками К33.
6. 6. Соединение по п.1 или 2 либо его фармацевтически приемлемая соль, где К_в означает фенил, необязательно замещенный 1-3 группировками К33.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-б либо его фармацевтически приемлемая соль, где К_А, К_В и К_С выбраны независимо из Н, галогена, 0-С₄-алкила и К₂С(О).
8. 8. Соединение по любому из пп.1-б либо его фармацевтически приемлемая соль, где один из К_А, К_В и К_С означает фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группировками К_1б, либо 5- 145 030604 или 6-членный гетероциклил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О и З, где указанный гетероциклил необязательно замещен одной или несколькими группировками К_£6, а два других из К_А, К_в и К_С выбраны независимо из Н, галогена и С1-С₄-алкила.
9. 9. Соединение по любому из пп.1-8 либо его фармацевтически приемлемая соль, где означает прямую связь.
10. 10. Соединение по любому из пп.1-8 либо его фармацевтически приемлемая соль, где означает Х1-Х2-Х3.
11. 11. Соединение по п.1, выбранное из числа следующих:

    6-хлор-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11 -тетраен-3 -ил] пиридин-2-карбоксамид;

    ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] -6-фторпиридин-2-карбоксамид;

    ^[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]бензамид;

    2- циклогексил-Н-[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] ацетамид;

    3- (морфолин-4-ил)-Н-[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] пропанамид;

    ^[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-3(пирролидин-1-ил)пропанамид;

    3-(оксан-4-ил)-Н-[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] пропанамид;

    2- бром-Ы-[4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3ил]бензамид;

    3- циклопентил-Н-[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(8),6,9,11тетраен-3 -ил] пропанамид;

    3.5- диметокси-Н-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-4-ил]бензамид;

    6-метил-Н-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4ил] пиридин-3 -карбоксамид;

    3.5- дихлор-Н-[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен3-ил]бензамид;

    3-циклогексил-Н-[3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]пропанамид;

    ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] бензамид;

    ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -3 -фенилпропанамид;

    3- (2-хлорфенил)-Ы-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло [6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11 -тетраен-3 -ил] пропанамид;

    3.5- дихлор-Ы-[10,11-диметил-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]бензамид;

    ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11тетраен-3 -ил] -4-фенилбензамид;

    4- циклопентил-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0²’⁶]додека1(8),6,9,11 -тетраен-3 -ил]бутанамид;

    2- циклогексил-Ы-[10,11-диметил-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0²’⁶]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]ацетамид;

    ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3 -карбоксамид;

    1-циклопентанкарбонил-Ы-[10,11-диметил-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пирролидин-3-карбоксамид;

    ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -3 -(морфолин-4-ил)пропанамид;

    ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] пирролидин-3 -карбоксамид;

    ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] пиперидин-4-карбоксамид;

    ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-карбоксамид;

    3- циклопентил-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    - 146 030604

    6-хлор^-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пиридин-3 -карбоксамид;

    3-(2,6-дихлорфенил)^-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]пропанамид;

    2- бром-^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]бензамид;

    6-(циклогексиламино)-^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-3-карбоксамид;

    ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -6-метилпиридин-3 -карбоксамид;

    3- циклогексил-^[10,11-диметил-3-оксо-4-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-4-ил]пропанамид;

    ^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -3 -(пиридин-3 -ил)пропанамид;

    6-(циклогексиламино)-^[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамид;

    6-циклогексил-^[10,11-диметил-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамид;

    ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -3 -фенилпропанамид;

    ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] бензамид;

    3-циклопентил-^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -2-азаспиро [3,3]гептан-6-карбоксамид;

    (2§)-^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] пирролидин-2-карбоксамид;

    ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пирролидин-3 -карбоксамид;

    ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пиперидин-4-карбоксамид;

    ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-карбоксамид;

    ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил]-1-(3 -метилбутаноил)пиперидин-4-карбоксамид;

    ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] -1-(3,3,3-трифторпропаноил)пиперидин-4 -карбоксамид;

    ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] азетидин-3 -карбоксамид;

    ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] -1 -(этансульфонил)азетидин-3 -карбоксамид;

    1-ацетил-Щ10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2>6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] азетидин-3 -карбоксамид;

    1 -циклопентанкарбонил-^[10,11 -дихлор-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пирролидин-3-карбоксамид;

    (3К)-1 -(циклопентансульфонил)-^[10,11 -дихлор-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пирролидин-3-карбоксамид;

    ^[10,11-дихлор-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -1 -(пиридин-2-ил)азетидин-3 -карбоксамид;

    3-циклогексил-^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] циклопентанкарбоксамид;

    ^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] циклогексанкарбоксамид;

    3-хлор^-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] бензамид;

    3,5-дихлор-^[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] бензамид;

    ^[10,11-дихлор-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -4-(пирролидин-1 -ил)бутанамид;

    - 147 030604

    Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -4-(морфолин-4-ил)бутанамид;

    Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -2-(морфолин-4-ил)ацетамид;

    Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -3 -(морфолин-4-ил)пропанамид;

    6-хлор-Н-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамид;

    6-(азетидин-1-ил)-Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамид;

    Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбоксамид;

    Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-(диметиламино)пиридин-2-карбоксамид;

    6-(циклогексиламино)-Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пиридин-2-карбоксамид;

    М-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-(этиламино)пиридин-2-карбоксамид;

    Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-(пиперидин-4-ил)ацетамид;

    Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] -3 -(пиперидин-2-ил)пропанамид;

    Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-(этиламино)пиридин-2-карбоксамид;

    Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)амино] пиридин-2-карбоксамид;

    Ы-[10,11-дифтор-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] бензамид;

    3-циклопентил-Ы-[10,11-дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    2- циклогексил-Ы-[10,11-дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]ацетамид;

    Ы-[10,11-диметокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] бензамид;

    3- циклопентил-Ы-[10,11-диметокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    Ы-[9-бром-10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триаза1рицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]бензамид;

    3-циклопентил-Ы-[12-оксо-11-(трифторметил)-10,13,15-триазате1рацикло[7.6.0.0^3,7.0^10,14]пентадека1(9),2,7,14-тетраен-11-ил]пропанамид;

    Ы-[10-хлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    Ы-[11-хлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    3-циклопентил-Ы-[9,10-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    3-циклопентил-Ы-[9-метил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триаза1рицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    3-циклопентил-Ы-[9,10-дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    3-циклопентил-Ы-[9,10-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    3-циклопентил-Ы-[9,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    Ы-[9-хлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    3-циклопентил-Ы-[9,11-дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триаза1рицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] оксан-4-карбоксамид;

    Ы-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -3 -(1 -гидроксициклопентил)пропанамид;

    - 148 030604 (2§)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11тетраен-3-ил]-1-метансульфонилпирролидин-2-карбоксамид;

    N-[10,11-дихлор-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-[(3-метоксипропил)амино]пиридин-2-карбоксамид;

    N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-[(2-гидроксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид;

    N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-{[(2§)-1-метоксипропан-2-ил]амино}пиридин-2-карбоксамид;

    N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-{[2-(диметиламино)этил]амино}пиридин-2-карбоксамид;

    N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]пиридин-2-карбоксамид;

    метил-6-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11тетраен-3-ил]карбамоил}пиридин-2-карбоксилат;

    2- N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-N-(2-метоксиэтил)пиридин-2,6-дикарбоксамид;

    N-[10,11-дихлор-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-(гидроксиметил)пиридин-2-карбоксамид;

    N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] -3 -фторбензамид;

    N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] -3,5 -дифторбензамид;

    3- циано-N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]бензамид;

    N-[10,11-дихлор-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -2-[(2-метоксиэтил)амино] -1,3 -тиазол-4 -карбоксамид;

    N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил]-1-(2,2-дифторэтил)азетидин-3 -карбоксамид;

    N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -3 -фторазетидин-3 -карбоксамид;

    N-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -3-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пропанамид;

    3-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклобутил-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло-[6.4.0.0²’⁶]додека1(8),6,9,11 -тетраен-3 -ил] пропанамид;

    N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-ΊриазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -3 -(1 -гидроксициклопентил)пропанамид;

    2-циклопентил-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]ацетамид;

    N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-ΊриазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -3,5 -дифторбензамид;

    N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-ΊриазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -6 -фторпиридин-2 -карбоксамид;

    N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-ΊриазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид;

    N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -2-фенилацетамид;

    2- (3,5-дихлорфенил)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11 -тетраен-3 -ил]ацетамид;

    N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-ΊриазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] -3 -(3,4,5-триметоксифенил)пропанамид;

    N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-ΊриазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -3 -метансульфонилбензамид;

    3- бром-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]бензамид;

    N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-ΊриазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -3- [(2-метоксиэтил)амино] бензамид;

    2-бром-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]тиазол-4-карбоксамид;

    N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-ΊриазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-2-[(2-метоксиэтил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид;

    - 149 030604

    Ы-[9-бром-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил]-3-циклопентилпропанамид;

    Ы-[9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил]-3-циклопентилпропанамид;

    М-[9-ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил]-3-циклопентилпропанамид;

    Ы-[10-хлор-9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триаза1рицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид;

    3-циклопентил-Н-[9-фтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    3-циклопентил-М-[9,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    М-[9-хлор-10-фтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    Ы-[10-хлор-9-метил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триаза1рицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    3-циклопентил-М-[4-оксо-3,9-бис(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(8),6,9,11тетраен-3 -ил] пропанамид;

    М-[11-бром-4-оксо-3,9-бис(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    Ы-[10-хлор-9-фтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триаза1рицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    3-циклопентил-Н-[9-фтор-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-Н-[9-(метилсульфанил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-Ы-[9-метансульфонил-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    М-[9-бром-10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    М-[9,10-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен3 -ил] -6 -фторпиридин-2 -карбоксамид;

    М-[9,10-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид;

    Ы-[10-хлор-9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триаза1рицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -6 -фторпиридин-2 -карбоксамид;

    Ы-[10-хлор-9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид;

    Ы-[10-хлор-9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -2-[(2-метоксиэтил)амино] -1,3 -тиазол-4 -карбоксамид;

    Ы-[10-хлор-9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(8),6,9,11-тетраен-3 -ил] -6-{ [(28)-1 -метоксипропан-2-ил]амино}пиридин-2-карбоксамид;

    М-[9,10-дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен3 -ил] -6 -фторпиридин-2 -карбоксамид;

    М-[9,10-дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(8),6,9,11-тетраен3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид;

    (2§)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(8),6,9,11тетраен-3 -ил] -2-фенилпропанамид;

    (2§)-3-циклопентил-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(8),6,9,11 -тетраен-3 -ил] -2-метилпропанамид;

    (2§)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(8),6,9,11тетраен-3 -ил] -2-гидрокси-2-фенилацетамид;

    (2§)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(8),6,9,11тетраен-3 -ил] -2-метокси-2-фенилацетамид;

    метил-3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксилат;

    3-циклопентил-М-[9-йод-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    Ы-[9-бром-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил] -2-метоксипиридин-3 -карбоксамид;

    Ы-[9-бром-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил] -2-гидроксипиридин-3 -карбоксамид;

    - 150 030604 (2§)-N-[9-бром-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-циклогексилпропанамид;

    (2§)-2-(циклопент-1-ен-1-илметокси)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-Ίриазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    N-[11-хлор-9-йод-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    Ы-[9-бром-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил]бутанамид;

    Ы-[9-бром-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил]-2-(циклопентиламино)-1,3-тиазол-4-карбоксамид;

    3-циклопентил-N-[9-йод-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-ΊриазаΊрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-Ы-[9-(гидроксиметил)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    N-[9-бутил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоновая кислота;

    3 -циклопентил-Ы-{9-[1 -(метоксиимино)этил] -4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7 -триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил}пропанамид;

    3-(3-циклопентилпропанамидо)-N-метил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-ΊриазаΊрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксамид;

    3-циклопентил-N-[9-этинил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    3-циклопентил-N-[4-оксо-9-(трифторметокси)-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-N-[9-циклопропансульфонамидо-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-(3-циклопентилпропанамидо)-N-метансульфонил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксамид;

    3-циклопентил-N-[9-метансульфонамидо-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    Ы-[9-бром-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил] -2-[(2-метоксиэтил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид;

    N-[9-ацетил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил] -2-[(2-метоксиэтил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоксамид;

    3 -(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-М-[10,11 -диметил-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-Ίриазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -3-(3 -фторазетидин-1 -ил)пропанамид;

    3-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    N-[9-ацетил-10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-Ίриазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -2-метоксипиридин-3 -карбоксамид;

    N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-ΊриазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -2-гидроксипиридин-3 -карбоксамид;

    N-[11-бром-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    N-[10-бром-9-фтор-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    N-[9-бром-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    3-циклопентил-Ы-[9-фтор-10-(1-гидроксиэтил)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    N-[9-ацетил-10-метокси-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    N-[9-бром-11-хлор-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    N-[9-ацетил-11-хлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[6.4.0.0²·⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    - 151 030604

    N-[11-бром-9-фтор-4-оксо-3-(Ίрифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²·^б]додека-1(12),б,8,10тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид;

    N-[11-ацетил-4-оксо-3,9-бис(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²·^б]додека-1(12),б,8,10тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид;

    N-[11-хлор-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²·^б]додека-1(12),б,8,10тетраен-3-ил]-3-циклопентилпропанамид;

    3-циклопентил-Ы-[9-(4-метоксифенил)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-Ы-[9-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-Н-[9-(б-метоксипиридин-3-ил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-Ы-[9-(3-метоксифенил)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-Н-[9-(1,3-оксазол-2-ил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    N-[9-(4-трет-бутилфенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло-[б.4.0.0²·^б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    N-[9-(4-цианофенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[б.4.0.0²·^б]додека-1(12),б,8,10тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    3-циклопентил-Н-[9-(4-нитрофенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    N-[9-(4-аминофенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазаΊрицикло[б.4.0.0²·^б]додека-1(12),б,8,10тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    3-циклопентил-Н-[4-оксо-9-фенил-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    3-циклопентил-Н-[9-(2-метоксифенил)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    2- гидрокси-Ы-[9-(4-метоксифенил)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека1(12),б,8,10-тетраен-3 -ил] пиридин-3 -карбоксамид;

    3- циклопентил-Н-[9-(2-гидроксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-Н-[4-оксо-9-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-[3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека1(12),б,8,10-тетраен-9-ил]бензойная кислота;

    N-[9-(4-хлорфенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²·^б]додека-1(12),б,8,10тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    3-циклопентил-Н-[9-(4-метилфенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-Н-[9-(3,4-дихлорфенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2>б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-Н-[9-(3,4-дигидро-2Н-пиран-5-ил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-Н-[10,11-диметил-9-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3 -циклопентил-Н-[10,11 -диметил-4-оксо-9-( 1,2-тиазол-4-ил)-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3 -циклопентил-Ы-[9-(фуран-3 -ил)-10,11 -диметил-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7 -триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    N-[9-(4-метоксифенил)-10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²·^б]додека- 1(12),б,8,10-тетраен-3 -ил]ацетамид;

    3-циклопентил-Н-[9-фтор-10-(4-метоксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3 -циклопентил-Ы-[11 -(4-метоксифенил)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    (2§)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10тетраен-3 -ил] -2-(3 -метилбутокси)пропанамид;

    (2К)-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0²’^б]додека-1(12),б,8,10тетраен-3 -ил] -2-(3 -метилбутокси)пропанамид;

    (2К)-2-(3-хлорфенокси)-Ы-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[б.4.0.0^2,б]додека-1(12),б,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    - 152 030604 (2§)-Ы-[9-ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -2-циклогексилпропанамид;

    (2§)-3-циклоиентил-Н-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-2-гидроксипропанамид;

    (2§)-2-(циклопентилметокси)-Ы-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триаза1рицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-М-[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] пропанамид;

    3-циклогексил-М-[4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] пропанамид;

    3-циклопентил-М-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-М-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    М-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамид;

    М-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -3 -(1 -гидроксициклопентил)пропанамид;

    3-циклопентил-М-[9-метансульфонил-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-М-[9,10-дифтор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    М-[9-ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    3-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-Ы-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    Ы-[9-циано-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    3-циклопентил-М-[9-(2-метилпропаноил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    М-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -3 -фенилпропанамид;

    3,5-дихлор-М-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] бензамид;

    3-циклопентил-М-[9-(4-метоксифенил)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоновая кислота;

    3-циклопентил-М-{9-[4-(метилсульфанил)фенил]-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил}пропанамид;

    11 -хлор-3 -(3 -циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоновая кислота;

    Ы-[9-(4-метоксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] бутанамид;

    2- [(2-метоксиэтил)амино]-Ы-[9-(4-метоксифенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид;

    Ы-[9-бром-4-оксо-3 -(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил] -2-гидрокси-1,3 -тиазол-4 -карбоксамид;

    М-[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -2-[(2-метилпропил)амино] - 1,3-тиазол-4-карбоксамид;

    3- циклопентил-М-{9-[4-(диметиламино)фенил]-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил}пропанамид;

    М-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -2,2,2-трифторацетамид;

    М-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-карбоксамид;

    3-циклопентил-М-[9-(4-метансульфонилфенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    М-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -2,2-диметилпропанамид;

    М-[9-ацетил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0²’⁶]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3ил]-2-(циклопентиламино)-1,3-тиазол-4-карбоксамид;

    - 153 030604

    N-[9-(3-хлорфенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] -3 -циклопентилпропанамид;

    3-циклопентил-N-[4-оксо-3-(трифторметил)-9-[4-(трифторметил)фенил]-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]пропанамид;

    3-циклопентил-N-[9-(4-фторфенил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил]пропанамид;

    3-(3-циклопентилпропанамидо)-N-метансульфонил-10-метокси-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-карбоксамид;

    3-циклопентил-N-[9-(метоксиметил)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил] пропанамид;

    трет-бутил-3-{[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил]карбамоил}пирролидин-1 -карбоксилат;

    трет-бутил-4-{[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил]карбамоил}пиперидин-1 -карбоксилат;

    трет-бутил-(28)-2-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил]карбамоил}пирролидин-1 -карбоксилат;

    трет-бутил-3-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил]карбамоил}пирролидин-1 -карбоксилат;

    трет-бутил-4-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил]карбамоил}пиперидин-1 -карбоксилат;

    трет-бутил-3-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил]карбамоил}азетидин-1 -карбоксилат;

    трет-бутил-4-({[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}метил)пиперидин-1 -карбоксилат;

    трет-бутил-2-(2-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3-ил]карбамоил}этил)пиперидин-1-карбоксилат;

    трет-бутил-3-{[10,11-дихлор-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(8),6,9,11-тетраен-3-ил]карбамоил}-3-фторазетидин-1-карбоксилат;

    метил-3-[3-(3-циклопентилпропанамидо)-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10-тетраен-9-ил]бензоат;

    N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3 -ил] ацетамид;

    N-[9-бром-10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека1(12),6,8,10-тетраен-3 -ил]ацетамид и

    N-[10,11-диметил-4-оксо-3-(трифторметил)-2,5,7-триазатрицикло[6.4.0.0^2,6]додека-1(12),6,8,10тетраен-3-ил]-2-[(2-метоксиэтил)амино]пиримидин-4-карбоксамид;

    либо его фармацевтически приемлемая соль.
12. 12. Применение соединения либо его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11 в терапии заболеваний, связанных с белком 8100А9.
13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-11 либо его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
14. 14. Применение соединения либо его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11 для лечения рака, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или нейродегенеративного заболевания.
15. 15. Способ лечения рака, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания или нейродегенеративного заболевания путем введения терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.