ES2930804T3 - Inhibidor de proteína cinasa asociada a RHO, composición farmacéutica que lo comprende, así como método de preparación y uso del mismo - Google Patents

Inhibidor de proteína cinasa asociada a RHO, composición farmacéutica que lo comprende, así como método de preparación y uso del mismo Download PDF

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Yuanyuan Jiang
Xiang Li
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Abstract

La presente invención se refiere a un inhibidor de la proteína quinasa asociada a Rho de Fórmula (I), una composición farmacéutica que comprende el mismo, un método de preparación del mismo y su uso para la prevención o el tratamiento de una enfermedad mediada por la proteína quinasa asociada a Rho (ROCA). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de proteína cinasa asociada a RHO, composición farmacéutica que lo comprende, así como método de preparación y uso del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un inhibidor de proteína cinasa asociado a Rho, una composición farmacéutica que lo comprende, un método de preparación del mismo y compuestos para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad mediada por la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK).
Antecedentes de la invención
La proteína cinasa asociada a Rho (ROCK) es una serina/treonina cinasa de la familia de cinasas AGC y comprende dos isoformas, ROCK1 y ROCK2. ROCK1 y ROCK2 se expresan y se regulan de manera diferente en tejidos específicos. Por ejemplo, ROCK1 se expresa de manera ubicua a un nivel relativamente alto, mientras que ROCK2 se expresa preferentemente en corazón, cerebro y músculo esquelético. ROCK es el primer efector corriente abajo de la proteína Rho descubierta y su función biológica se logra mediante fosforilación de las proteínas corriente abajo (MLC, Lin-11, Isl-1, LIMK, ERM, MARCKS, CRMP-2, etc.). Los estudios han mostrado que diversas enfermedades (por ejemplo, fibrosis pulmonar, enfermedad vascular cardíaco-cerebral, enfermedad neurológica y cáncer, etc.) están relacionadas con las rutas mediadas por ROCK. Por lo tanto, ROCK se considera un objetivo importante en el desarrollo de nuevos fármacos.
Sin embargo, en la actualidad, únicamente Fasudil está aprobado como inhibidor de ROCK para el tratamiento de vasoespasmo cerebral e isquemia en Japón. Aunque ya se ha informado sobre diversos inhibidores ROCK de molécula pequeña, la mayoría de ellos son para aplicación oftálmica tópica y no existe ningún inhibidor ROCK de molécula pequeña disponible adecuado para administración sistémica.
El documento WO 2014/055996 se refiere a inhibidores de ROCK1 y/o ROCK2 y a métodos para tratar enfermedades y trastornos que implican la inhibición de ROCK1 y/o ROCK2.
El documento US 2012/202793 también se refiere a inhibidores de ROCK1 y ROCK2 y métodos para modular las propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas de dichos compuestos. Más específicamente, este documento se refiere a inhibidores que son selectivos para ROCK2 y no inhiben de manera sustancial ROCK1.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto para su uso como inhibidor de ROCK (preferentemente ROCK2), este tiene propiedades superiores, tales como actividad inhibidora excelente sobre ROCK (preferentemente ROCK2), buena selectividad (mayor selectividad hacia ROCK2 en comparación con ROCK1), mejores propiedades fisicoquímicas (por ejemplo, solubilidad, estabilidad física y/o química), propiedades farmacocinéticas mejoradas (por ejemplo, biodisponibilidad mejorada, semivida y duración de acción apropiadas), seguridad mejorada (baja toxicidad y/o menos efectos secundarios, ventana terapéutica amplia) y similares.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde el compuesto tiene la estructura de fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en donde:
X es un enlace directo, Y es NR;
R se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10 saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12, y como mucho 2 miembros del anillo en el hidrocarbilo cíclico y el heterociclilo son C(=O);
Figure imgf000003_0001
es
Figure imgf000003_0002
en donde el anillo A' se selecciona entre el grupo que consiste en anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros y heterociclo de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, y como mucho 2 miembros del anillo en el heterociclo son C(=O);
Figure imgf000003_0003
es
Figure imgf000003_0004
el anillo D está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en anillo hidrocarburo C3-i 0 saturado o parcialmente insaturado, heterociclo de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, anillo aromático C6-10 y anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros, y como mucho 2 miembros del anillo en el anillo hidrocarburo y el heterociclo son C(=O); el anillo E es
Figure imgf000003_0005
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000003_0006
Figure imgf000004_0001
cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, -C(=O)R5 , -OC(=O)R5 , -C(=O)OR5 , -OR5 , -SR5 , -S(=O)R5 , -S(=0)2R5 , -S(=O)2NR5R6 , -NR5R6 , -C(=O)NR5R6 , -NR5-C(=O)R6 , -NR5-C(=O)OR6 , -NR5-S(=O)2-R6 , -NR5-C(=O)-Nr 5R6, -aicjuilen C1-6-NR5R6, -alquilen C1-6-OR5 y -O-alquilen C1-6-NR5R6, con la condición de que cuando uno de R1a y R1b es n-propilo, el otro no es H; o R1a y R1b, junto con el átomo al cual están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros o un anillo heteroaromático;
R2, R3, R4, R7, R°, R9 y R10, en cada caso, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -alquilen C1-6-NR5R6 y -O-alquilen C1-6-NR5R6;
el anterior alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, hidrocarbilo cíclico, anillo hidrocarburo, heterociclilo, heterociclo, arilo, anillo aromático, heteroarilo, anillo heteroaromático y aralquilo, en cada caso, está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidrocarbilo cíclico C3-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -alquilen C1-6-NR5R6 y -O-alquilen C1-6-NR5R6 y el alquilo, hidrocarbilo cíclico, heterociclilo, arilo, heteroarilo y aralquilo está cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidrocarbilo cíclico C3-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a
14 miembros y aralquilo C6-12;
R5 y R6, en cada caso, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12;
m, en cada caso, es cada uno independientemente un número entero de 0, 1, 2 o 3; y
n es un número entero de 0, 1 o 2,
Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y la composición farmacéutica está preferentemente en forma de una preparación sólida, semisólida, líquida o gaseosa.
En el presente documento se describe el uso del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo o la composición farmacéutica de la presente invención en la preparación de un medicamento para su uso como inhibidor de proteína cinasa asociada a Rho (ROCK), preferentemente un inhibidor de ROCK2 selectivo.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo o la composición farmacéutica de la presente invención para su uso como inhibidor de proteína cinasa asociado a Rho (ROCK), preferentemente un inhibidor de ROCK2 selectivo.
En el presente documento se describe un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad mediada por la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK), en donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo o la composición farmacéutica de la presente invención.
En el presente documento se describe un método para la preparación del compuesto de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Definición
A menos que se defina de otro modo en el contexto, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento pretenden tener el mismo significado que el habitualmente entendido por un experto en la materia. Las referencias a las técnicas empleadas en el presente documento pretenden referirse a las técnicas tal como se entienden habitualmente en la materia, incluyendo las variaciones de aquellas técnicas o sustituciones de técnicas equivalentes que deberían ser evidentes para un experto en la materia. Si bien se entiende que los términos siguientes serán fácilmente comprensibles para un experto en la materia, no obstante, las definiciones siguientes se exponen para ilustrar mejor la presente invención
Las expresiones "contiene", "incluye", "comprende", "tiene" o "se refiere a", así como otras variaciones usadas en el presente documento son inclusivas o no limitantes y no excluyen otros elementos o etapas de métodos no indicados.
Como se usa en el presente documento, el término "alquileno" se refiere a un hidrocarbilo divalente saturado, preferentemente se refiere a un hidrocarbilo divalente saturado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno o butileno.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se define como un hidrocarburo alifático saturado, lineal o ramificado. En algunas realizaciones, el alquilo tiene 1-12, por ejemplo, 1-6, átomos de carbono. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo C1-6" se refiere un grupo lineal o ramificado que tiene 1­ 6 átomos de carbono (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o n-hexilo), el cual está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1 a 3) sustituyentes adecuados tales como halógeno (en cuyo caso el grupo se puede denominar "haloalquilo") (por ejemplo, CH2F, CHF2 , CF3 , CCh, C2F5 , C2Cl5 , CH2CF3, CH2Cl o -CH2CH2CF3 etc.). La expresión "alquilo C1-4" se refiere a un hidrocarburo alifático lineal o ramificado que tiene 1-4 átomos de carbono (es decir, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o tere-butilo).
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarbilo monovalente, lineal o ramificado, que tiene un doble enlace y 2-6 átomos de carbono ("alquenilo C2-6"). El alquenilo es, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo. Cuando el compuesto contiene un grupo alquenileno, el compuesto puede existir como la forma pura E (entgegen), la forma pura Z (zusammen) o cualquier mezcla de las mismas.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarbilo monovalente que contiene uno o más triples enlaces y que tiene preferentemente 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, etinilo o propinilo.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo saturado monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico), (por ejemplo, monocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o ciclononilo, o bicíclico, que incluye un sistema cíclico espiro, condensado o puenteado (tal como biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo o biciclo[5.2.0]nonilo, o decahidronaftaleno, etc.)), que está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1 a 3) sustituyentes adecuados. El cicloalquilo tiene de 3 a 15 átomos de carbono. Por ejemplo, la expresión "cicloalquilo C3-6" se refiere a un anillo hidrocarburo saturado monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico) que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que forman el anillo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), que está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, de 1 a 3) sustituyentes adecuados, por ejemplo, ciclopropilo sustituido con metilo.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "hidrocarbileno cíclico", "hidrocarbilo cíclico" y "anillo hidrocarburo" se refiere a un anillo hidrocarburo saturado (es decir, "cicloalquileno" y "cicloalquilo") o insaturado (es decir, que tiene uno o más dobles y/o triples enlaces en el anillo), monocíclico o policíclico, que tiene, por ejemplo, 3­ 10 (adecuadamente que tiene 3-8 y más adecuadamente que tiene 3-6) átomos de carbono en el anillo, incluyendo, pero sin limitarse a ciclopropil(eno) (anillo), ciclobutil(eno) (anillo), ciclopentil(eno) (anillo), ciclohexil(eno) (anillo), cicloheptil(eno) (anillo), ciclooctil(eno) (anillo), ciclononil(eno) (anillo), ciclohexenil(eno) (anillo) y similares.
Como se usa en el presente documento, los términos "heterociclilo", "heterociclileno" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico saturado (es decir, heterocicloalquilo) o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más dobles y/o triples enlaces en el anillo) que tiene por ejemplo 3-10 (adecuadamente que tiene 3-8 y más adecuadamente que tiene 3-6) átomos en el anillo, en donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S, y el resto de átomos en el anillo son C. Por ejemplo, "heterociclil(eno) de 3 a 10 miembros" de "heterociclo de 3 a 10 miembros" se refiere a heterociclil(eno) o heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene 2-9 (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9) átomos de carbono en el anillo y uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. Los ejemplos de heterociclileno, heterociclilo y heterociclo incluyen, pero no se limitan a, oxiranil(eno), aziridinil(eno), azetidinil(eno), oxetanil(eno), tetrahidrofuranoil(eno), dioxolinil(eno), pirrolidinil(eno), pirrolidonil(eno), imidazolidinil(eno), pirazolidinil(eno), pirrolinil(eno), tetrahidropiranil(eno), piperidinil(eno), morfolinil(eno), ditianil(eno), tiomorfolinil(eno), piperazinil(eno) o tritianil(eno). Dicho grupo también incluye un sistema bicíclico, que incluye un sistema espiro, condensado o puenteado (por ejemplo, 8-azaespiro[4.5]decano, 3,9-diazaespiro[5.5]undecano, 2azabiciclo[2.2.2]octano, etc.). Heterociclileno, heterociclilo y heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) sustituyentes adecuados.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "aril(eno)" y "anillo aromático" se refieren a un grupo aromático monocíclico todo de carbono o policíclico de anillo condensado que tiene un sistema de electrones n conjugado. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, las expresiones "aril(eno) C6-10" y "anillo aromático C6-10" se refieren a un grupo aromático que contiene de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenil(eno) (anillo de benceno) o naftil(eno) (anillo de naftaleno). El aril(eno) o anillo aromático está opcionalmente sustituido con uno o más (tal como de 1 a 3) sustituyentes adecuados (por ejemplo, halógeno, -OH, -CN, -NO2 y alquilo C1-6, etc.).
Como se usa en el presente documento, las expresiones "heteroaril(eno)" y "anillo heteroaromático" se refieren a un sistema anular aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos en el anillo, en particular 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6 o 9 o 10 átomos de carbono y que contiene al menos un heteroátomo (tal como O, N o S), que pueden ser iguales o diferentes. Además, en cada caso, puede estar benzocondensado. En particular, el "heteroaril(eno)" o "anillo heteroaromático" se selecciona entre el grupo que consiste en tienil(eno), furil(eno), pirrolil(eno), oxazolil(eno), tiazolil(eno), imidazolil(eno), pirazolil(eno), isoxazolil(eno), isotiazolil(eno), oxadiazolil(eno), triazolil(eno), tiadiazolil(eno), etc. y derivados benzo de los mismos; o piridinil(eno), piridazinil(eno), pirimidinil(eno), pirazinil(eno), triazinil(eno), etc. y derivados benzo de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término "aralquilo" preferentemente significa arilo o alquilo sustituido con heteroarilo, en donde el arilo, heteroarilo y alquilo son como se definen en el presente documento. Normalmente, el grupo arilo puede tener 6-14 átomos de carbono, el grupo heteroarilo puede tener 5-14 átomos en el anillo y el grupo alquilo puede tener 1-6 átomos de carbono. El grupo aralquilo a modo de ejemplo incluye, pero no se limita a, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo.
Como se usa en el presente documento, el término "halo" o "halógeno" se define para incluir F, Cl, Br o I.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclo que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que tiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 átomos de carbono y al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, el cual opcionalmente puede comprender además uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) miembros en el anillo seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, C=O, S, S=O y S(=O)2. El heterociclo que contiene nitrógeno está unido al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno y cualquier otro átomo del anillo en dicho heterociclo que contiene nitrógeno. El heterociclo que contiene nitrógeno está opcionalmente benzocondensado y preferentemente está unido al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno en dicho heterociclo que contiene nitrógeno y cualquier átomo de carbono en el anillo de benceno condensado.
El término "sustituido" significa que uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) hidrógenos en el átomo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes no se exceda y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten sin dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Si se describe un sustituyente como que está "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar tanto (1) no sustituido como (2) sustituido. Si un carbono de un sustituyente se describe como que está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los hidrógenos en el carbono (en la medida en que los haya) pueden, por separado y/o juntos, estar reemplazados con un sustituyente opcional seleccionado de manera independiente. Si un nitrógeno de un sustituyente se describe como que está opcionalmente sustituido con uno o más de una lista de sustituyentes, uno o más de los hidrógenos en el nitrógeno (en la medida en que los haya) puede estar cada uno reemplazado con un sustituyente opcional independientemente seleccionado.
Si se describen los sustituyentes como que están "independientemente seleccionados" entre un grupo, cada sustituyente se selecciona independientemente del otro u otros. Por lo tanto, cada sustituyente puede ser igual o diferente del otro u otros sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, la expresión "uno o más" significa uno o más de uno (por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 10) según sea razonable.
Como se usa en el presente documento, a menos que se especifique, el punto de unión de un sustituyente puede estar en cualquier posición adecuada del sustituyente.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquiera de los átomos que forman el anillo en ese anillo, que son sustituibles.
La presente invención también incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables, que son iguales a los de la presente invención excepto porque uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, tales como 2H, 3H; carbono, tales como 11C, 13C y 14C; cloro, tales como 36Cl; flúor, tales como 18F; yodo, tales como 123I y 125I; nitrógeno, tales como N y N; oxígeno, tales como O, O y O; fósforo, tales como P; y azufre, tales como S. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármaco y/o sustrato (por ejemplo, ensayos). Los isótopos radioactivos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y de los medios de detección disponibles. La sustitución con isótopos de emisión de positrones, tales como C, F, O y N, puede ser útil en estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención se pueden preparar generalmente por procesos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones siguientes, usando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado anteriormente empleado. Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en donde el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, acetonacfe o DMSO-de.
El término "estereoisómero" se refiere a isómeros con al menos un centro asimétrico. Un compuesto que tiene uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) centros asimétricos puede dar lugar a una mezcla racémica, un enantiómero individual, una mezcla diastereomérica y un diastereómero individual. Ciertas moléculas individuales pueden existir en forma de isómeros geométricos (cis/trans). De manera similar, el compuesto de la presente invención puede existir en forma de una mezcla de dos o más formas estructuralmente diferentes en rápido equilibrio (habitualmente denominadas tautómeros). Los ejemplos habituales de un tautómero incluyen un tautómero cetoenol, tautómero fenol-ceto, tautómero nitroso-oxima, tautómero imina-enamina y similares. Se debe apreciar que todos estos isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción (tal como 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % y 99 %) están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los enlaces carbono-carbono del compuesto de la presente invención se pueden representar usando una línea
sólida ^ \ una cuña sólida o una cuña discontinua (...... m ili)-. El uso de una línea sólida para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que todos los estereoisómeros posibles (por ejemplo, enantiómeros específicos, mezclas racémicas, etc.) en el átomo de carbono, están incluidas. El uso de una cuña sólida o discontinua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que el estereoisómero mostrado está presente. Cuando se presentan en compuestos racémicos, las cuñas sólidas y discontinuas se usan para definir la estereoquímica relativa, en lugar de la estereoquímica absoluta. Salvo que se indique de otra manera, se pretende que el compuesto de la presente invención puede existir en forma de estereoisómeros, los cuales incluyen isómeros cis y trans, isómeros ópticos tales como enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, isómeros conformacionales, atropisómeros y mezclas de los mismos. El compuesto de la presente invención puede mostrar más de un tipo de isomería y consiste en mezclas de los mismos (tales como racematos y pares diastereoméricos).
La presente invención incluye todas las formas cristalinas o polimorfos posibles del compuesto de la presente invención, ya sea en forma de un polimorfo individual o en forma de una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción.
También debe entenderse que, ciertos compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento en forma libre o, cuando sea apropiado, en forma de un derivado farmacéuticamente aceptable. En la presente invención, el derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato o N-óxido, que puede proporcionar directa o indirectamente el compuesto de la presente invención o un resto del mismo después de ser administrado a un paciente que lo necesita. Por lo tanto, "el compuesto de la presente invención" mencionado en el presente documento significa también que abarca las diferentes formas derivadas del compuesto según se ha mencionado anteriormente.
Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención incluye una sal de adición de ácido y una sal de adición de base del mismo.
Una sal de adición de ácido adecuada se forma a partir de un ácido que forma una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos específicos incluyen sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, canforsulfonato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Una sal de adición de base adecuada se forma a partir de una base que forma una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos específicos incluyen sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Hand book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Un experto en la materia conoce el método para preparar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la presente invención.
Como se usa en el presente documento, el término "éster" se refiere a aquellos derivados de los compuestos de las diversas fórmulas en la presente solicitud, que incluyen ésteres fisiológicamente hidrolizables (que se pueden hidrolizar en condiciones fisiológicas para liberar los compuestos de la presente invención en forma de ácidos o alcoholes libres). El propio compuesto de la presente invención también puede ser un éster.
El compuesto de la presente invención puede existir en forma de solvato (preferentemente un hidrato), en donde el compuesto de la presente invención contiene un disolvente polar, en particular agua, metanol o etanol por ejemplo, como elemento estructural de la red cristalina del compuesto. La cantidad de disolvente polar, en particular agua, puede existir en una proporción estequiométrica o no estequiométrica.
Como puede apreciar un experto en la materia, no todos los heterociclos que contienen nitrógeno pueden formar N-óxidos dado que el nitrógeno requiere un par de electrones solitario disponible para la oxidación al óxido; un experto en la materia reconocerá aquellos heterociclos que contienen nitrógeno que pueden formar N-óxidos. Un experto en la materia reconocerá que las aminas terciarias pueden formar N-óxidos. Un experto en la materia conoce bien los métodos de síntesis para la preparación de N-óxidos de heterociclos y aminas terciarias y estos incluyen la oxidación de heterociclos y aminas terciarias con ácidos peroxi tales como ácido peracético y ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos de alquilo tales como hidroperóxido de tere-butilo, perborato sódico y dioxiranos tales como dimetildioxirano. Estos métodos para la preparación de N-óxidos se han descrito y revisado ampliamente en la bibliografía, véanse, por ejemplo, T. L. Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, págs.
748-750; A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press; y G. W. H. Cheeseman y E. S. G. Werstiuk, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, págs. 390-392, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press.
La presente divulgación incluye además el compuesto de la presente invención que tiene un grupo protector. Durante cualquiera de los procesos para preparación del compuesto de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos reactivos o sensibles en cualquiera de las moléculas implicadas, dando resultado de este modo a la forma químicamente protegida del compuesto de la presente invención. Esto se puede lograr mediante grupos protectores convencionales, por ejemplo, los descritos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la materia.
El término "aproximadamente" se refiere a un intervalo dentro del ± 10 %, preferentemente dentro del ± 5 % y más preferentemente dentro del ± 2 % del valor especificado.
Realizaciones específicas
Compuesto
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde el compuesto tiene la estructura de fórmula (I):
Figure imgf000008_0001
en donde:
X es un enlace directo, Y es NR;
R se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6 , hidrocarbilo cíclico C3-10 saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12 y como mucho 2 miembros del anillo en el hidrocarbilo cíclico y el heterociclilo son C(=O);
Figure imgf000009_0001
es
Figure imgf000009_0002
en donde el anillo A' se selecciona entre el grupo que consiste en anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros y heterociclo de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, y como mucho 2 miembros del anillo en el heterociclo son C(=O);
Figure imgf000009_0003
es
Figure imgf000009_0004
el anillo D está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en anillo hidrocarburo C3-10 saturado o parcialmente insaturado, heterociclo de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, anillo aromático C6-10 y anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros, y como mucho 2 miembros del anillo en el anillo hidrocarburo y el heterociclo son C(=O); el anillo E se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000009_0005
R1 se selecciona entre
Figure imgf000009_0006
Figure imgf000010_0001
y
cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C-i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-i 0, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo Cé.10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=0)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NRá-C(=O)ORé, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-Nr 5R6, -alquilen C1-é-NR5Ré, -alquilen C%é-OR5 y -O-alquilen C1-é-NR5Ré, con la condición de que cuando uno de R1a y R1b es n-propilo, el otro no es H; o R1a y R1b, junto con el átomo al cual están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros o un anillo heteroaromático;
R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10, en cada caso, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-é, alquenilo C2-é, alquinilo C2-é, hidrocarbilo cíclico C3.10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo Cé-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo Cé-12, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5Ré, -NR5Ré, -C(=O)NR5Ré, -NR5-C(=O)Ré, -NR5-C(=O)ORé, -NR5-S(=O)2-Ré, -NR5-C(=O)-NR5Ré, -alquilen C1-é-NR5Ré y -O-alquilen C1-é-NR5Ré;
el anterior alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, hidrocarbilo cíclico, anillo hidrocarburo, heterociclilo, heterociclo, arilo, anillo aromático, heteroarilo, anillo heteroaromático y aralquilo, en cada caso, está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-é, hidrocarbilo cíclico C3-é, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo Cé-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo Cé-12, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5Ré, -NR5Ré, -C(=O)NR5Ré, -NR5-C(=O)Ré, -NR5-C(=O)ORé, -NR5-S(=O)2-Ré, -n R5-C(=O)-NR5R6, -alquilen C1-é-NR5Ré y -O-alquilen C1-é-NR5Ré y el alquilo, hidrocarbilo cíclico, heterociclilo, arilo, heteroarilo y aralquilo está cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-é, hidrocarbilo cíclico C3-é, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo Cé-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo Cé-12;
R5 y Ré, en cada caso, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-é, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo Cé-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo Cé-12; m, en cada caso, es cada uno independientemente un número entero de 0, 1, 2 o 3; y n es un número entero de 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde Y es NH.
En el presente documento se describe un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde al menos uno del anillo A y el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros y heterociclo de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado y como mucho 2 miembros del anillo en el heterociclo son C(=O).
En el presente documento se describe un compuesto en el cual
Figure imgf000010_0002
es
Figure imgf000011_0001
preferentemente
Figure imgf000011_0002
el grupo anterior está unido a X en cualquiera de las dos posiciones marcadas con # o ## y está unido a R1 en la otra posición, en donde:
— representa un enlace sencillo o doble y los enlaces adyacentes no son dobles enlaces de forma simultánea; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 y Z9, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en C, CR9, C(R9)2 , CR10, C(R10)2 , C(=O), N, NR9, NR10, O y S; preferentemente, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 y Z9, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en C, CH, CCl, CCH3 , CH2 , C(=O), N, NH, NCH3 , NCH2CH2-N(CH3)2, O y S; y
j es 0, 1, 2, 3 o 4;
con la condición de que como mucho dos grupos entre Z -Z son de manera simultánea C(=O) y el átomo unido a X no es un átomo de nitrógeno.
En el presente documento se describe un compuesto en el cual
Figure imgf000011_0003
es
Figure imgf000011_0004
en donde cada uno del anillo A' y el anillo B' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros y heterociclo de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, y como mucho 2 miembros del anillo en el heterociclo son C(=O); con la condición de que cuando el anillo B' es un heterociclo que contiene un átomo de nitrógeno, el anillo B' no está unido a X a través del átomo de nitrógeno. En algunas realizaciones,
Figure imgf000012_0001
es preferentemente
Figure imgf000012_0002
en donde R9 y R10, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, etilo, propilo y -CH2CH2-N(CH3)2.
En la mayoría de las realizaciones preferidas,
Figure imgf000012_0003
se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000012_0004
Figure imgf000013_0003
el grupo anterior está unido a X en la posición o marcada con # y está unido a R1 en la posición ##.
En el presente documento se describe un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde
Figure imgf000013_0001
es
Figure imgf000013_0002
más preferentemente
Figure imgf000014_0001
y más preferentemente
Figure imgf000014_0002
el grupo anterior está unido a Y en cualquiera de las dos posiciones marcadas con * o ** y está unido a X en la otra posición, en donde:
— representa un enlace sencillo o doble y los enlaces adyacentes no son dobles enlaces de forma simultánea; V1, V2 , V3 , V4 , V5 , V6 , V7 , V8 y V9 , en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en C, CR7 , C(R7)2 , CR8 , C(R8)2 , C(=O), N, NR7 , NR8, O y S; preferentemente, V1, V2 , V3 , V4 , V5 , V6 , V7 , V8 y V9 , en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en C, CH, CF, CCl, CCN, CCH3 , C-OCH3 , CCF3 , -C-O-CH2CH2-N(CH3)2, CH2 , C(=O), N, NH, NCH3 , N-Ph, -N-CH2CH2-N(CH3)2, O y S; y
k es 0, 1, 2, 3 o 4;
con la condición de que como mucho dos grupos entre V1-V9 son de manera simultánea C(=O).
En el presente documento se describe un compuesto en el cual
Figure imgf000014_0003
es
o
Figure imgf000014_0004
; más preferentemente
Figure imgf000015_0001
En realizaciones preferidas, R7 y R8, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, ciano, metilo, etilo, propilo, metoxi, trifluorometilo, fenilo, -O-CH2CH2-N(CH3)2 y -CH2CH2-N(CH3)2.
En la mayoría de las realizaciones preferidas,
Figure imgf000015_0002
es
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0001
el grupo anterior está unido a Y en cualquiera de las dos posiciones marcadas con * o ** y está unido a X en la otra posición.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde el anillo E es
Figure imgf000016_0002
En algunas realizaciones, R3 y R4, en cada caso, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, propilo, metoxi, -O-etilen-N(CH3)2.
En realizaciones preferidas, el anillo E es
Figure imgf000016_0003
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde R1 es
Figure imgf000017_0001
más preferentemente
Figure imgf000017_0002
o
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en donde R11 es H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -alquilen C1-6-NR5R6 o -O-alquilen C1-6-NR5R6.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, metilo, -CF3, etilo, -CH2CF3, npropilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -etilen-O-metilo, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2OH,
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grupo siguiente
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En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde el compuesto tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas siguientes:
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en donde:
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son respectivamente
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Z se selecciona entre el grupo que consiste en O, S(=O) y NR;
i es un número entero de 0, 1 o 2;
cada uno de los grupos restantes es como se ha definido anteriormente.
El compuesto obtenido por cualquier combinación de las diferentes realizaciones está incluido dentro de la invención.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde los datos de estructura y caracterización de los compuestos es como sigue:
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (II), en donde el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000059_0001
en donde:
R2 es H;
Hal1 y Hal2 son halógenos iguales o diferentes, por ejemplo, F, Cl, Br o I;
PG1 es un grupo protector de carboxi, preferentemente alquilo C1-6 ;
PG2 es H o un grupo protector de amino, preferentemente ferc-butiloxicarbonilo (Boc);
Ra y Ra, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6 ; o '
Ra y Ra, junto con el grupo al que están unidos, forman un sistema anular de 5 a 10 miembros;
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es
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los grupos restantes son como se han definido anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto b-1; etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto r EG-1 en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto c-1; y etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1 con el compuesto REG-2 (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto de fórmula (II); como alternativa, el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000060_0001
en donde cada uno de los grupos es como se ha definido anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-2 con el compuesto REG-2 (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto b-2;
etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-2 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto c-2; y etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-2 con el compuesto REG-1 en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto de fórmula (II); como alternativa, el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000060_0002
en donde cada uno de los grupos es como se ha definido anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto b-1; etapa 2: desproteger el compuesto b-1 en una condición correspondiente al PG1, para obtener el compuesto c-3;
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-3 con el compuesto REG-2 (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto d-3; y
etapa 4: hacer reaccionar el compuesto d-3 con el compuesto REG-1 en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto de fórmula (II);
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (XII), en donde el método comprende las etapas siguientes:
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en donde:
R2 es H;
Hal1 y Hal2 son halógenos iguales o diferentes, por ejemplo, F, Cl, Br o I;
PG1 es un grupo protector de carboxi, preferentemente alquilo C1-6;
PG2 es H o un grupo protector de amino, preferentemente ferc-butiloxicarbonilo (Boc);
Ra y Ra, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo Ci-6; o Ra y Ra, junto con el grupo al que están unidos, forman un sistema anular de 5 a 10 miembros;
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es
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los grupos restantes son como se han definido anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto b-1; etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto REG-1' en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto c-1'; y etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1' con el compuesto REG-2' (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto de fórmula (XII).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (XIII), en donde el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000061_0003
en donde:
R2 es H;
Hal1 y Hal2 son halógenos iguales o diferentes, por ejemplo, F, Cl, Br o I;
PG1 es un grupo protector de carboxi, preferentemente alquilo C1-6 ;
PG2 es H o un grupo protector de amino, preferentemente ferc-butiloxicarbonilo (Boc);
Ra y Ra, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6 ; o '
Ra y Ra, junto con el grupo al que están unidos, forman un sistema anular de 5 a 10 miembros;
Figure imgf000061_0004
es
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los grupos restantes son como se han definido anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto b-1; etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto r EG-1 en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto c-1; y etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1 con el compuesto REG-2' (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto de fórmula (XIII).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (XIV), en donde el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000062_0002
en donde:
R2 es H;
Hal1 y Hal2 son halógenos iguales o diferentes, por ejemplo, F, Cl, Br o I;
PG1 es un grupo protector de carboxi, preferentemente alquilo C1.6;
PG2 es H o un grupo protector de amino, preferentemente ferc-butiloxicarbonilo (Boc);
Ra y Ra, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6 ; o '
Ra y Ra, junto con el grupo al que están unidos, forman un sistema anular de 5 a 10 miembros;
Figure imgf000062_0003
es
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los grupos restantes son como se han definido anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto b-1; etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto REG-1' en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto c-1'; y etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1' con el compuesto REG-2 (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto de fórmula (XIV); como alternativa, el método comprende las etapas siguientes:
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en donde cada uno de los grupos es como se ha definido anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-2 con el compuesto REG-2 (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto b-2;
etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-2 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto c-2; y etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-2 con el compuesto REG-1' en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto de fórmula (XIV); como alternativa, el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000063_0002
en donde cada uno de los grupos es como se ha definido anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto b-1; etapa 2: desproteger el compuesto b-1 en una condición correspondiente al PG1, para obtener el compuesto c-3;
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-3 con el compuesto REG-2 (preferentemente en presencia de un agente de condensación apropiado y una base apropiada), para obtener el compuesto d-3; y
etapa 4: hacer reaccionar el compuesto d-3 con el compuesto REG-1' en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio (preferentemente en presencia de una base), para obtener el compuesto de fórmula (XIV).
En realizaciones preferidas, el ácido bórico o borato es, por ejemplo, bis(pinacolato)diboro.
En realizaciones preferidas, el catalizador de paladio es, por ejemplo, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)2Cl2.
En realizaciones preferidas, el agente de condensación es, por ejemplo, DCC, EDCI, HATU, PyBOP.
En realizaciones preferidas, la base apropiada es, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, carbonato sódico, acetato potásico, carbonato potásico, hidróxido potásico, carbonato de cesio.
Composición farmacéutica y método terapéutico
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y la composición farmacéutica está preferentemente en forma de una preparación sólida, semisólida, líquida o gaseosa. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En el presente documento se divulga el uso del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo o la composición farmacéutica de la presente invención en la preparación de un medicamento para su uso como inhibidor de proteína cinasa asociada a Rho (ROCK), preferentemente un inhibidor de ROCK2 selectivo.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo o la composición farmacéutica de la presente invención para su uso como inhibidor de proteína cinasa asociada a Rho (ROCK), preferentemente un inhibidor de ROCK2 selectivo.
En el presente documento se divulga un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad mediada por la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK), en donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido, compuesto marcado isotópicamente, metabolito o profármaco del mismo o la composición farmacéutica de la presente invención.
En algunas realizaciones, la enfermedad mediada por la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK) incluye un trastorno autoinmunitario (que comprende artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE; lupus), psoriasis, enfermedad de Crohn, dermatitis atópica, eccema o enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)); un trastorno cardiovascular (que comprende hipertensión, aterosclerosis, reestenosis, hipertrofia cardíaca, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral o disfunción eréctil); inflamación (que comprende asma, inflamación cardiovascular, colitis ulcerosa o inflamación renal); un trastorno del sistema nervioso central (que comprende degeneración neuronal o lesión de la médula espinal; y trastorno del sistema nervioso central es preferentemente enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o esclerosis múltiple); un trastorno trombótico arterial (que comprende agregación plaquetaria o agregación leucocitaria); un trastorno fibrótico (que comprende fibrosis hepática, fibrosis pulmonar o fibrosis renal); una enfermedad neoplásica (que comprende un linfoma, carcinoma (por ejemplo, cáncer escamocelular, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de la hipófisis, cáncer esofágico, cáncer de pulmón no microcítico, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma escamoso de pulmón, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándulas salivales, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer vulvar, cáncer de tiroides, cáncer de cerebro, cáncer de endometrio, cáncer de testículos, colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, cáncer gástrico, melanoma o cáncer de cabeza y cuello), leucemia, astrocitoma, sarcoma de tejidos blandos, sarcoma o blastoma); un síndrome metabólico; resistencia a la insulina; hiperinsulinemia; diabetes tipo 2; intolerancia a la glucosa; osteoporosis; un trastorno ocular (que comprende hipertensión ocular, degeneración macular asociada con la edad (AMD), neovascularización coroidal (CNV), edema macular diabético (DME), neovascularización del iris, uveítis, glaucoma (que comprende glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma agudo de ángulo cerrado, glaucoma pigmentario, glaucoma congénito, glaucoma de tensión normal, glaucoma secundario o glaucoma neovascular) o retinopatía del prematuro (ROP)).
En algunas realizaciones, la enfermedad mediada por proteína cinasa asociada a Rho (ROCK) incluye nefritis lúpica, aterosclerosis, artritis reumatoide (RA), hemangioma, angiofibroma, fibrosis pulmonar, psoriasis, rechazo de injerto de córnea, diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis múltiple, miastenia grave, enfermedad de Chron, nefropatía autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, pancreatitis aguda, rechazo de aloinjerto, inflamación alérgica, dermatitis de contacto, hipersensibilidad retardada, enfermedad intestinal inflamatoria, choque séptico, osteoporosis, artrosis, inflamación neuronal, síndrome de Osier-Weber, reestenosis, infección fúngica, infección parasitaria e infección vírica.
La expresión "transportador farmacéuticamente aceptable" en la presente invención se refiere a un diluyente, material auxiliar, excipiente o vehículo con el cual se administra un agente terapéutico y que es, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuado para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
El transportador farmacéuticamente aceptable que se puede emplear en la composición farmacéutica de la presente invención incluye, pero no se limita a, líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen en el petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un portador a modo de ejemplo cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. También se pueden emplear soluciones salinas fisiológicas así como soluciones acuosas de dextrosa y glicerol como portadores líquidos, en particular para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, maltosa, tiza, gel de sílice, estearato sódico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. La composición farmacéutica, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes o agentes tamponantes del pH. Las formulaciones orales pueden incluir portadores habituales tales como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Se describen ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990).
La composición farmacéutica de la presente invención puede actuar de forma sistémica y/o tópica. Para este fin, se puede administrar a través de una vía adecuada, tal como a través de inyección, (inyección intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, que incluye por goteo) o administración transdérmica, o administrarse por vía oral, bucal, nasal, transmucosal, tópica, en forma de una formulación oftálmica o mediante inhalación.
Para estas vías de administración, la composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar en una forma farmacéutica adecuada.
Dichas formas farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, bálsamos, supositorios, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires y jarabes.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que se está administrando que aliviará hasta cierto grado uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando.
Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta óptima deseada. Por ejemplo, se puede administrar un único bolo, se pueden administrar varias dosis divididas a lo largo del tiempo, o se puede reducir o aumentar proporcionalmente la dosis según se indique por las exigencias de la situación terapéutica. Cabe destacar que los valores de dosificación pueden variar dependiendo del tipo y la gravedad de la afección a aliviar, y pueden incluir dosis individuales o múltiples. Además, ha de entenderse que, para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos se deben ajustar a lo largo del tiempo según la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de la composición.
La cantidad del compuesto de la presente invención administrada dependerá del sujeto a tratar, de la gravedad del trastorno o afección, la velocidad de administración, la disposición del compuesto y el criterio del médico que la prescribe. En general, una dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal al día, por ejemplo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto equivaldría a de aproximadamente 0,007 mg a aproximadamente 3500 mg/día, por ejemplo, de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 700 mg/día. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos, se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.
El contenido o dosificación del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, adecuadamente 0,1-500 mg, preferentemente 0,5-300 mg, más preferentemente 1-150 mg, particularmente preferente 1-50 mg, por ejemplo, 1,5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg, 25 mg, etc.
Salvo que se indique de otro modo, el término "tratar" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de o prevenir el trastorno o la afección a la cual se aplica dicho término o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" incluye un ser humano o un animal no humano. Un sujeto humano a modo de ejemplo incluye un sujeto humano que tiene una enfermedad (tal como una descrita en el presente documento) (denominado paciente) o un sujeto normal. La expresión "animal no humano", como se usa en el presente documento, incluye todos los vertebrados, tales como no mamíferos (por ejemplo, aves, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, ganado y/o animales domésticos (tales como oveja, perro, gato, vaca, cerdo y similares).
La composición farmacéutica descrita en el presente documento puede comprender además uno o más de otros agentes terapéuticos o agentes profilácticos.
Ejemplos
La presente invención se describe con más detalle con referencia a los ejemplos siguientes, que no se proporcionan para limitar el alcance de la presente invención.
La estructura del compuesto se confirmó por espectro de resonancia magnética nuclear (RMN 1H) o espectro de masas (MS).
Los desplazamientos químicos (8) se expresan en partes por millón (ppm). La RMN 1H se registró en un espectrómetro Bruker BioSpin GmbH 400, el mejor disolvente fue metanol deuterado (CD3OD), cloroformo deuterado (CDCh) o dimetilsulfóxido hexadeuterado (DMSO-cfe) y el patrón interno fue tetrametilsilano (TMS).
El ensayo de LC-MS se llevó a cabo en un espectrómetro de masas-cromatografía líquida Shimadzu LC-MS-2020 (Fabricante: Shimadzu, Modelo: Shimadzu LC-Ms -2020).
La cromatografía líquida de alta resolución preparativa se llevó a cabo en un Waters 2767 (columna cromatográfica de waters sunfire, C18, 19 x 250 mm 10 um).
La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó con placas de gel de sílice Huanghai HSGF 254 (5 x 20 cm) y la cromatografía de capa fina preparativa se realizó con placas de gel de sílice GF 254 (0,4~0,5 nm) producidas en Yantai.
La reacción se controló por cromatografía de capa fina (TLC) o LC-MS, el sistema disolvente de desarrollo incluía sistema de diclorometano y metanol, sistema de hexano y acetato de etilo, así como sistema de éter de petróleo y acetato de etilo, y se ajustó (ajustando la proporción en volumen de los disolventes o añadiendo trietilamina, etc.) según la polaridad del compuesto a separar.
La reacción con microondas se llevó a cabo mediante un reactor de microondas BiotageInitiator+ (400 W, TA~300 °C).
Normalmente se empleó gel de Sílice (200~300 mesh) producido por Yucheng Chemical Co., Ltd como fase estacionaria en la cromatografía en columna. El sistema eluyente incluyó sistema de diclorometano y metanol, así como sistema de hexano y acetato de etilo, y se ajustó (ajustando la proporción en volumen de los disolventes o añadiendo trietilamina, etc.) según la polaridad del compuesto a separar.
En los ejemplos siguientes, a menos que se indique de otro modo, la temperatura de reacción fue la temperatura ambiente (20 °C~30 °C).
Los reactivos empleados en los ejemplos se adquirieron a compañías tales como Acros Organics, Aldrich Chemical Company o Bide Pharmatech Ltd., etc.
Las abreviaturas, tal como se usan en la presente invención, tienen los significados siguientes:
Figure imgf000066_0001
continuación
Figure imgf000067_0002
Preparación de productos intermedios
Ejemplo de producto intermedio 1
Figure imgf000067_0001
Etapa 1:
El compuesto Reg-1-1-a (26 g, 159.38 mmol) y tetrahidrofurano (400 ml) se añadieron a un matraz de 1 l y se añadieron etilamina (45 ml, 324.6 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2.92 g, 23.91 mmol), seguido de la adición gota a gota lentamente de Boc2O (41,74 g, 191,25 mmol). La reacción se desarrolló durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró para obtener un producto en bruto, que se disolvió en diclorometano (400 ml) y la fase orgánica se lavó tres veces con ácido clorhídrico diluido 0,5 M. La fase orgánica se lavó después con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto Reg-1-1-b (39 g, sólido de color pardo, rendimiento: 92,95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,75 (s, 9H). MS m/z (ESI): 164,2 [M-Boc+H].
Etapa 2:
El compuesto Reg-1-1-b (38 g, 144,35 mmol) se disolvió en metanol (700 ml), se añadió Pd/C (3,8 g, agua al 10 %), se purgó tres veces con hidrógeno y la reacción se desarrolló en atmósfera de hidrógeno durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró a través de Celite para proporcionar el compuesto Reg-1-1-c (33,2 g, sólido de color pardo, rendimiento: 98,6 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,97 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,00-6,87 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,71 (s, 9H).
Etapa 3:
El compuesto Reg-1-1-c (4 g, 17.14 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (5.1 g, 34.28 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (60 ml), se añadió diisopropiletilamina (11.08 g, 85.8 mmol) y la reacción se puso en un baño de aceite a 80 °C y se dejó continuar durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto, que se separó a través de cromatografía preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1~1.5:1) para proporcionar el compuesto Reg-1-1 (3 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 50,60 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,50-9,23 (m, 1H), 8,52-7,91 (m, 4H), 7,89-7,45 (m, 1H), 7,28-6,51 (m, 1H), 1,73 (s, 9H). MS m/z (ESI): 346,1 [M+H].
Los siguientes productos intermedios se prepararon según métodos similares a los descritos en el ejemplo de producto intermedio 1:
Figure imgf000068_0001
continuación
Figure imgf000069_0001
continuación
Figure imgf000070_0002
El reactivo empleado en la etapa 3 para la preparación de Reg-1-10 se preparó según la reacción siguiente:
Figure imgf000070_0001
El compuesto Reg-1-10-1 (1,0 g, 5,32 mmol), ácido fenilborónico (972,79 mg, 7,98 mmol) y piridina (2,52 g, 31,86 mmol) se disolvieron en diclorometano (30 ml), seguido de la adición de acetato de cobre (0,966 g, 4,99 mmol) y tamices moleculares (0,5 g) y después la reacción se desarrolló en atmósfera de oxígeno durante 12 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto, que se separó y se purificó a través de una columna preparativa a presión media (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1~3:1) para proporcionar el compuesto Reg-1-10-2 (0,9 g, sólido de color blanco, rendimiento: 64,07 %). MS m/z (ESI): 264,0 [M+H].
Ejemplo de producto intermedio 2
Figure imgf000071_0001
Etapa 1:
El compuesto Reg-1-16-a (4,5 g, 2,58 mmol) y diclorometano (200 ml) se añadieron a un matraz de 100 ml, se añadieron diisopropiletilamina (5,99 g, 46,38 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (424 mg, 3,48 mmol), seguido de la adición lenta gota a gota de Boc2O (7,59 g, 34,79 mmol). La reacción se desarrolló durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró para dar un producto en bruto, que se disolvió en diclorometano (100 ml) y la fase orgánica se lavó después tres veces con ácido clorhídrico diluido 0,5 M. La fase orgánica se volvió a lavar con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para obtener Reg-1-16-b (6,8 g, aceite incoloro, rendimiento: 99,68 %). MS m/z (ESI): 195,2 [M-Boc+H].
Etapa 2:
El compuesto Reg-1-16-b (6,8 g, 23,12 mmol) y 1-bromo-4-nitrobenceno (7,0 g, 34,68 mmol) se disolvieron en una mezcla de 1,4-dioxano/agua (4:1) (200 ml), seguido de la adición de carbonato potásico (9,58 g, 69,35 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,9 g, 1,16 mmol). Se purgó 3 veces con argón y la reacción se puso en un baño de aceite a 80 °C durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto Reg-1-16-c (12 g, sólido de color pardo). El producto en bruto se usó directamente en la reacción siguiente. MS m/z (ESI): 190,1 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto Reg-1-16-c (4,5 g, 2,58 mmol) y diclorometano (200 ml) se añadieron a un matraz de 250 ml y se añadieron diisopropiletilamina (8,54 ml, 52,86 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (484 mg, 3,96 mmol), seguido de la adición lenta gota a gota de BOC2O (8,65 g, 39,65 mmol). La reacción se desarrolló durante una noche a temperatura ambiente. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró para dar un producto en bruto, que se purificó a través de cromatografía en columna ultrarrápida (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 1,5:1) para proporcionar el compuesto Reg-1-16-d (6 g, aceite de color amarillo claro, rendimiento: 78,47 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,44 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,34-1,12 (m, 9H). MS m/z (ESI): 190,2 [M-Boc+H].
Etapa 4:
El compuesto Reg-1-16-d (6 g, 20 mmol) se disolvió en metanol (100 ml), se añadió Pd/C (agua al 10 %) y se purgó 3 veces con hidrógeno. La reacción se desarrolló en atmósfera de hidrógeno durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar el compuesto Reg-1-16-e (5 g, sólido de color blanco, rendimiento: 92,97 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,74 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,89-6,82 (m, 2H), 6,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,43-1,08 (m, 9H). MS m/z (ESI): 260,2 [M+H].
Etapa 5:
El compuesto Reg-1-16-e (3,8 g, 14,65 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (4,37 g, 29,31 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (30 ml), se añadió diisopropiletilamina (7,22 ml, 43,98 mmol) y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 80 °C durante 8 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto, que se separó mediante cromatografía preparativa (diclorometano /metanol = 100:1~100:5) para proporcionar el compuesto Reg-1-16 (2,2 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 54,80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,31 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,62 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,69 (s, 9H). MS m/z (ESI): 372,1 [M+H].
Los siguientes productos intermedios se prepararon según métodos similares a los descritos en el ejemplo de producto intermedio 2:
Figure imgf000072_0002
Ejemplo de producto intermedio 3
Figure imgf000072_0001
El compuesto Reg-1-17-a (650 mg, 4,30 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (1,28 g, 8,60 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadió diisopropiletilamina (2,22 g, 17,2 mmol) y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 80 °C durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (80 ml * 2) y salmuera saturada (100 ml * 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y el producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1, 4:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto Reg-1-17 (480 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 42,5 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,20 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,21-8,06 (m, 2H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H).
Los siguientes productos intermedios se prepararon según métodos similares a los descritos en el ejemplo de producto intermedio 3:
Figure imgf000073_0001
Ejemplo de producto intermedio 4
Figure imgf000074_0001
El compuesto Reg-3-a (3 g, 15,63 mmol), 2-(dimetilamino)etanol (1,7 g, 19,11 mmol) y trifenilfosfina (5,01 g 19,11 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (200 ml), se añadió azodiformiato de diisopropilo (4,83 g, 23,89 mmol) a 0 °C, se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 6 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. Se añadieron 200 ml de acetato de etilo a la solución de reacción; la fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 3), se secó, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 100:1 ~20:1) para proporcionar el compuesto Reg-3 (3 g, sólido de color pardo, rendimiento: 72,55 %). MS m/z (ESI): 259,0 [M+H].
Ejemplo de producto intermedio 5
Figure imgf000074_0002
El compuesto 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (3 g, 13,825 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,14 g, 16,59 mmol) se disolvieron en isopropanol (100 ml), después se añadió el compuesto Reg-1-1-c (3,2 g, 13,825 mmol) en porciones a la solución mencionada anteriormente. La reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 16 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y la torta de filtro se aclaró una vez con isopropanol para proporcionar el compuesto Reg-1-24 (2,3 g, sólido de color rosa, rendimiento: 40,19 %); el filtrado se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a sequedad, para proporcionar el compuesto Reg-1-23 (1,84 g, sólido de color rojo oscuro, rendimiento: 32,15 %). Los datos de caracterización del compuesto son los siguientes:
Figure imgf000074_0003
Ejemplo de producto intermedio 6
Figure imgf000075_0001
El compuesto Reg-1-20 (0,8 g, 3,09 mmol) se disolvió en diclorometano (100 ml), se añadieron DIEA (1,59 g, 12,36 mmol) y DMAP (188 mg, 1,55 mmol) y se añadió Boc2O (2,02 g, 9,27 mmol) después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 3 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se disolvió en diclorometano (400 ml) y se lavó sucesivamente con agua (250 ml * 3) y salmuera saturada (250 ml), la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 5:1), para proporcionar el compuesto Reg-1-25 (2,01 g, sólido de color blanco).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,74 (s, 9H), 1,41 (s, 9H). MS m/z (ESI): 460,3 [M+H].
El siguiente producto intermedio se preparó según un método similar al descrito en el ejemplo de producto intermedio 6:
Figure imgf000075_0003
Ejemplo de producto intermedio 7
Figure imgf000075_0002
Una solución de Reg-1-29-a (6,7 g, 30,612 mmol) y Reg-1-16-b (6,0 g, 20,408 mmol) disueltos en una mezcla de dioxano y agua (4:1) (84 ml) se añadió a un matraz de una boca de 250 ml, se añadieron carbonato potásico (11,28 g, 81,59 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y diclorometano (833 mg, 1,020 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se puso en un baño de aceite a 70 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y la solución se extrajo tres veces con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se secó por evaporación rotatoria y el residuo se usó directamente en la reacción siguiente. MS m/z (ESI): 208,2 [M+H].
Etapa 2:
Reg-1-29-b (4,58 g, 22,126 mmol) se disolvió en diclorometano (50 ml), se añadieron DMAP (270 mg, 2,213 mmol) y DIEA (5,7 g, 44,251 mmol), seguido de la adición lenta gota a gota de B0 C2O (5,79 g, 26,551 mmol). La reacción se desarrolló durante una noche a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto, que se separó por cromatografía preparativa a presión media para proporcionar Reg-1-29-c (3,6 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 53,04 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,44 (s, 1H), 8,17-8,10 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,43 (dt, J = 6,5, 2,1 Hz, 2H), 1,69 (s, 9H). MS m/z (ESI): 206,1 [M-Boc-H].
Etapa 3:
Reg-1-29-c (3,6 g, 11,726 mmol) y metanol (100 ml) se añadieron a un matraz de una boca de 250 ml y después se añadió Pd/C (10 % en peso, 360 mg). La reacción se desarrolló en atmósfera de hidrógeno durante una noche. Después de que la cromatografía de capa fina indicara que la reacción se había completado, la solución de reacción se filtró a través de Celite para proporcionar Reg-1-29-d (3,0 g, aceite de color pardo, rendimiento: 92,36 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,17 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,18-7,08 (m, 2H), 6,82-6,75 (m, 1H), 1,67 (s, 9H). MS m/z (ESI): 178,3 [M-Boc+H].
Etapa 4:
Reg-1-29-d (3,3 g, 12,74 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (3,8 g, 25,48 mmol) se disolvieron en DMF (60 ml), se añadió DIEA (4,93 g, 38,22 mmol) y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 120 °C durante una noche. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido de la adición de agua (30 ml) y extracción con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se secó por evaporación rotatoria para proporcionar un producto en bruto, que se separó por cromatografía en columna para proporcionar Reg-1-29 (1 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 29,52 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 13,04 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,33-7,96 (m, 3H), 7,79-7,57 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 5,3 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 290,0 [M+H].
Los siguientes producto intermedios se prepararon según métodos similares a los descritos en el ejemplo de producto intermedio 7:
Figure imgf000076_0002
Ejemplo de producto intermedio 8
Figure imgf000076_0001
El compuesto Reg-1-30 (2,0 g, 5,26 mmol) se disolvió en etanol anhidro (20 ml) y se añadieron dimetilaminoetanol (468 mg, 5,26 mmol) y DIPEA (905 mg, 5,26 mmol). La mezcla obtenida se calentó a 90 °C, temperatura a la que se desarrolló la reacción durante una noche. La LC-MS indicó que el material de partida experimentó una reacción completa. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml) al residuo. La capa orgánica se separó y se obtuvo Reg-1-31 después de la evaporación a presión reducida para eliminar los disolventes. MS m/z (ESI): 432,9 [M+H].
Ejemplo de producto intermedio 9
Figure imgf000077_0001
El compuesto Reg-1-35-a (3,0 g, 14,93 mmol) y ácido piridin-4-ilborónico (2,2 g, 17,91 mmol) se disolvieron en dioxano:agua (4:1, 50 ml), seguido de la adición de carbonato potásico (6,18 g, 44,79 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (1,09 g, 1,493 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 90 °C durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se extrajo sucesivamente con acetato de etilo (50 ml * 3) y se lavó con salmuera saturada (50 ml * 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto Reg-1-35-b (2,6 g, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 201,2 [M+H].
Etapa 2:
El compuesto Reg-1-35-b (2,5 g, 12,5 mmol) se disolvió en metanol anhidro (100 ml) y se añadió Pd/C (10 %, 250 mg). La solución de reacción se puso en atmósfera de H2 y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró con succión, la torta de filtro se lavó y la torta de filtro recogida se concentró a presión reducida a sequedad para proporcionar el compuesto Reg-1-35-c (2,0 g, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,57-7,52 (m, 4H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,50 (s, 2H). MS m/z (ESI): 171,4 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto Reg-1-35-c (1,0 g, 5,85 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (1,75 g, 11,7 mmol) se disolvieron en isopropanol (50 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1,34 g, 11,7 mmol) y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 80 °C durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se añadió a acetato de etilo (150 ml * 2) y se filtró para proporcionar el compuesto Reg-1-35 (1,2 g, producto en bruto). MS m/z (ESI): 283,3 [M+H].
Ejemplo de producto intermedio 10
Figure imgf000078_0001
TDI01314-1-d TDI01314-1
Etapa 1:
TDI01314-1-a (8,00 g, 37,20 mmol) y 2-(clorometil)oxirano (6,88 g, 74,40 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (200 ml), se añadió carbonato potásico (15,42 g, 111,60 mmol) y la reacción se desarrolló a 80 °C durante una noche. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar TDI01314-1-b (6 g, sólido de color blanco, rendimiento: 59,49 %). MS m/z (ESI): 271,1; 273,1 [m +H].
Etapa 2:
TDI01314-1-b (6 g, 22,13 mmol) se disolvió en diclorometano (100 ml), se añadió ácido m-cloroperbenzoico (7,64 g, 44,26 mmol) y la reacción se desarrolló a 40 °C durante 8 horas. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante media hora después de la adición de una solución saturada de sulfito sódico. El sólido de color blanco precipitado se filtró, la fase orgánica se concentró y el producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar TDI01314-1-c (3 g, sólido de color blanco, rendimiento: 47,21 %). MS m/z (ESI): 287,1; 289,1 [M+h ].
Etapa 3:
TDI01314-1-c (3 g, 10,45 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (10 ml), se añadió hidróxido sódico (835,85 mg, 20,90 mmol) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante una noche. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar TDI01314-1-d (2 g, aceite incoloro, rendimiento: 78,1 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCta) 87,06 (dd, J = 11,2, 2,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,33-4,22 (m, 2H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,95-3,79 (m, 2H).
Etapa 4:
TDI01314-1-d (2 g, 8,16 mmol) se añadió a agua (100 ml), seguido de la adición de carbonato potásico (2,26 g, 16,32 mmol) y permanganato de potasio (2,58 g, 16,32 mmol) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 12 horas. El ensayo LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar un producto en bruto, que después se separó y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar TDI01314-1 (1 g, sólido de color blanco, rendimiento: 47,3 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,76
Figure imgf000078_0002
8,6 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 4,3, 3,0 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 11,5, 4,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 11,5, 2,9 Hz, 1H).
Ejem
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
El compuesto Reg-1-38-a (320 mg, 1,24 mmol) y 2,4-didoropirimidina (221 mg, 1,48 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadió diisopropiletilamina (638 mg, 4,94 mmol) y la solución de reacción se calentó lentamente a 80 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 16 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo=2:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se disolvió en acetato de etilo (250 ml) y se lavó sucesivamente con agua (250 ml * 2) y salmuera saturada (250 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y el producto en bruto se usó directamente en la reacción siguiente.
El producto en bruto obtenido en la última etapa se disolvió en diclorometano (20 ml), se añadieron diisopropiletilamina (417 mg, 3,24 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (99 mg, 0,81 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (705 mg, 3,24 mmol) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 3 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo=2:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se disolvió en diclorometano (400 ml) y se lavó sucesivamente con agua (250 ml * 32) y salmuera saturada (250 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:diclorometano = 100:1 a 0:1) para proporcionar el compuesto Reg-1-38 (400 mg, aceite de color amarillo claro).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 5,6, 3,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 5,6, 3,2 Hz, 3H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,68 (s, 9H), 1,43 (s, 9H). MS m/z (ESI): 472,3 [M+H].
Preparación de productos finales
Ejemplo 1: preparación de 6-(4-((1H-mdazol-5-N)ammo)pirimidm-2-M)-N-(tetrahidrofuran-3-N)benzo[b]tiofen-2-carboxamida (TDI01113)
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Etapa 1:
El compuesto TDI01113-1 (500 mg, 1,95 mmol) se disolvió en metanol anhidro (20 ml), se añadió lentamente cloruro de tionilo (4 ml) y la reacción se desarrolló a 70 °C durante 2 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en diclorometano (40 ml) y se lavó sucesivamente con carbonato sódico acuoso saturado (50 ml x 2) y salmuera saturada (50 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto TDI01113-2 (550 mg, sólido de color amarillo, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,01 (s, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H).
Etapa 2:
El compuesto TDI01113-2 (550 mg, 2,04 mmol) y bis(pinacolato)diboro (621 mg, 2,44 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (20 ml), se añadieron acetato potásico (600 mg, 6,12 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0,20 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se puso en un baño de aceite a 80 °C durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para proporcionar el compuesto TDI01113-3 (600 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 92,3 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,35 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,38 (s, 12H).
Etapa 3:
El compuesto TDI01113-3 (600 mg, 1,90 mmol) y Reg-1-1 (546 mg, 1,58 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol/agua (10:1) (55 ml), se añadieron carbonato sódico (335 mg, 3,16 mmol) y P d ^ P I^ C h (112 mg, 0,16 mmol), se purgó 3 veces con argón y la mezcla de reacción se puso en un baño de aceite a 110 °C durante una noche. La cromatografía de capa fina (acetato de etilo) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (40 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). El pH de la fase acuosa se ajustó a 2 con HCl 4 N, el sólido precipitado se filtró, se disolvió en metanol y después se concentró para proporcionar el compuesto TDI01113-4 (700 mg, sólido de color amarillo, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 11,90 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,37 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,25-8,18 (m, 4H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H). MS m/z (ESI): 388,1 [M+H].
Etapa 4:
El compuesto TDI01113-4 (200 mg, 0,52 mmol) y tetrahidrofuran-3-amina (54,6 mg, 0,62 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadieron HATU (236 mg, 0,62 mmol) y diisopropiletilamina (268 mg, 2,08 mmol) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante una noche. La cromatografía de capa fina (diclorometano/metanol = 10:1) indicó que la reacción se había completado. Se añadió agua (60 ml) lentamente a la solución de reacción, precipitó una gran cantidad de sólido y se filtró después de haberse agitado durante 30 minutos. El sólido se purificó por cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar el compuesto TDI01113 (56,2 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 23,7 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,05 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,90 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 2H), 6,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,51-4,45 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 2H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,66-3,63 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H). MS m/z (ESI): 457,0 [M+H].
Los compuestos de la tabla 1 se prepararon según métodos similares a los descritos en el ejemplo 1.
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Ejemplo 2: preparación de 6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-N-isopropilbenzofuran-2-carboxamida (TDI01102)
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Etapa 1:
El compuesto TDI01102-1 (3,6 g, 17,9 mmol) y 2-bromoacetato de ferc-butilo (5,38 g, 27,6 mmol) se disolvieron en dimetilsulfóxido (100 ml), se añadió carbonato de cesio (17,51 g, 53,7 mmol) y la reacción se puso en un baño de aceite a 100 °C y se dejó proceder durante 3 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo (100 ml X 3) y agua, respectivamente, se lavó con salmuera saturada (100 ml * 3), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto TDI01102-2 (4,0 g, sólido de color pardo, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,75 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, H), 7,38 (s, 1H), 1,62 (s, 9H).
Etapa 2:
El compuesto TDI01102-2 (4,0 g, 13,47 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (40 ml), se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 4 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se disolvió en diclorometano y después se concentró para proporcionar el compuesto TDI01102-3 (3,0 g, sólido de color amarillo, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 13,63 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53 (m, 1H). MS m/z (ESI): 239,0 [M-H].
Etapa 3:
El compuesto TDI01102-3 (400 mg, 1,66 mmol) e isopropilamina (119 mg, 2,0 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadieron HATU (762 mg, 2,0 mmol) y diisopropiletilamina (1,07 g, 8,3 mmol) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 3 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) indicó que la reacción se había completado. Se añadió agua (100 ml) lentamente a la solución de reacción, precipitó una gran cantidad de sólido y se agitó durante 30 minutos antes de filtrar para proporcionar el compuesto TDI01102-4 (400 mg, sólido de color amarillo, producto en bruto). MS m/z (ESI): 282,0/283,0 [M+H].
Etapa 4:
El compuesto TDI01102-4 (400 mg, 1,42 mmol) y bis(pinacolato)diboro (440 mg, 1,7 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (50 ml), se añadieron acetato potásico (424 mg, 4,26 mmol) y Pd(dppf)Ch (52 mg, 0,071 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se puso en un baño de aceite a 90 °C y se dejó proceder durante 4 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 a 2:1), para proporcionar el compuesto TDI01102-5 (360 mg, sólido de color amarillo, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,94 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 1,37 (s, 12H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 330,2 [M+H].
Etapa 5:
El compuesto Reg-1-1 (300 mg, 0,87 mmol) y TDI01102-5 (360 mg, 1,10 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol/agua (10:1) (30 ml), se añadieron carbonato sódico (184 mg, 1,74 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (63,0 mg, 0,09 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se puso en un baño de aceite a 110 °C durante una noche. La LCMS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuesto TDI01102 (100 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 27,9 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 13,11 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 1,21 (d, J = 8,0 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 413,2 [M+H].
Los compuestos de la tabla 2 se prepararon según métodos similares a los descritos en el ejemplo 2.
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ı86 Ejemplo 3: preparación de 6-(4-((1H-indazol-5-il)oxi)pirimidin-2-il)-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01212)
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Preparación del producto intermedio TDI01212-b
El producto intermedio TDI01212-a se preparó según las etapas 1 y 2 del ejemplo 1, en donde
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en la etapa 1 se reemplazó por
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El producto intermedio TDI01212-a (3,00 g, 9,97 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol y agua (2:1) (60 ml), se añadió hidróxido de litio monohidrato (4,19 g, 99,7 mmol) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el metanol, el pH de la fase acuosa se ajustó a 3 con HCl 6 N, precipitó una gran cantidad de sólido y se agitó durante 30 minutos antes de filtrar para obtener el producto intermedio TDI01212-b (2,1 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 73,2 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 811,89 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 1,30 (s, 12H).
Etapa 1:
El compuesto TDI01212-1 (600 mg, 3,36 mmol), 2,4-dicloropirimidina (736 mg, 3,70 mmol), TEA (1,36 g, 10 mmol) y etanol anhidro (20 ml) se añadieron a un matraz de 50 ml y la reacción se calentó a 80 °C y se dejó proceder durante una noche. La cromatografía de capa fina (metanol/diclorometano = 1:10) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró para dar un producto en bruto y el producto en bruto se añadió a 20 ml de MTBE y 7,5 ml de etanol anhidro. La mezcla se calentó a 50 °C y se trituró para proporcionar TDI01212-2 (1,2 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 87 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 813,33 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,7 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 247 [M+H].
Etapa 2:
El compuesto TDI01212-2 (1 g, 4 mmol), TDI01212-b (1,44 g, 4,8 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (0,28 g, 0,4 mmol), Na2CO3 (0,85 g, 8 mmol), 40 ml de etanol y 5 ml de agua se añadieron a un matraz de 100 ml, se purgó 3 veces con argón y la reacción se calentó a 105 °C y se dejó proceder durante 4 h. La reacción se enfrió a 50 °C, se añadieron 0,32 g de hidróxido sódico y la reacción continuó durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró a presión reducida, el pH se ajustó a 3-4 y la solución se filtró para dar un sólido (1,5 g). Se añadieron 20 ml de MTBE para obtener una suspensión y la suspensión se secó para proporcionar el compuesto TDI01212-3 (0,4 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 27 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 813,26 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 7,51 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,91 (d, J = 5,7 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 372 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto TDI01212-3 (200 mg, 0,54 mmol), piridazin-4-amina (61,6 mg, 0,64 mmol), HATU (244 mg, 0,64 mmol), DIEA (280 mg, 2,16 mmol) y 12 ml de DMF se añadieron a un matraz de 25 ml y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 3 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a 100 ml de agua. El sólido precipitado se filtró y se secó antes de purificar mediante cromatografía líquida preparativa para proporcionar TDI01212 (50 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 13,8 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 813,28 (s, 1H), 12,27 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 9,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 6,0, 2,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 5,7 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 449,1 [M+H].
Ejemplo 4: preparación de 7-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-N-isopropil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-2-carboxamida (TDI01103)
Figure imgf000188_0001
Etapa 1:
El compuesto TDI01103-1 (250 mg, 0,84 mmol) y bis(pinacolato)diboro (254 mg, 1,00 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (15 ml), se añadieron acetato potásico (247 mg, 2,52 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (61,5 mg, 0,08 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se dejó proceder durante una noche en un baño de aceite a 80 °C. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto TDI01103-2 (240 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 82,8 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,63-4,55 (m, 2H), 4,15-4,08 (m, 2H), 1,33 (s, 12H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 348,2 [M+H].
Etapa 2:
El compuesto TDI01103-2 (240 mg, 0,68 mmol) y Reg-1-1 (200 mg, 0,57 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol/agua (10:1) (22 ml), se añadieron carbonato sódico (120 mg, 1,14 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (42,1 mg, 0,06 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se dejó proceder durante una noche en un baño de aceite a 110 °C. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuesto TDI01103 (18,5 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 9,4 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 88,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,80-4,77 (m, 1H), 4,53-4,50 (m, 1H), 4,36-4,31 (m, 1H), 4,07-4,01 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 431,2 [M+H].
Ejemplo 5: preparación de 2-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirim idin-2-il)-N-isopropilbenzo[b]tiofen-6-carboxamida (TDI01106)
Figure imgf000189_0001
Etapa 1:
El compuesto TDI01106-1 (2,50 g, 7,04 mmol) y cianuro cuproso (1,58 g, 17,6 mmol) se disolvieron en N-metilpirrolidona (25 ml), la reacción se desarrolló con radiación por microondas a 200 °C durante 1 hora. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido de la adición de agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml X 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (80 ml X 3), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1), para proporcionar el compuesto TDI0 1 1 0 6 - 2 (1,00 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 54,1 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,22 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Etapa 2:
El compuesto TDI01106-2 (800 mg, 5,09 mmol) e hidróxido potásico (2,85 g, 50,9 mmol) se disolvieron en una mezcla de metanol/agua (2:1) (30 ml) y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 120 °C durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar el metanol antes de añadir agua (50 ml). El pH se ajustó a 2 con HCl 4 N, precipitó una gran cantidad de sólido y se filtró después de haberse agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se disolvió en metanol y la solución se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto TDI01106-3 (900 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 99,2 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,70 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 179,1 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto TDI01106-3 (900 mg, 5,06 mmol) e isopropilamina (358 mg, 6,07 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (40 ml), se añadieron HATU (2,31 g, 6,07 mmol) y diisopropiletilamina (2,61 g, 20,2 mmol) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) indicó que la reacción se había completado. A la solución de reacción se le añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (80 ml X 2). La fase orgánica se combinó, se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml X 2) y salmuera saturada (80 ml X 3), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto TDI01106-4 (1,06 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 95,5 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,33 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,37-4,29 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 220,1 [M+H].
Etapa 4:
El compuesto TDI01106-4 (1,06 g, 4,84 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (40 ml), se añadió N-bromosuccinimida (1,89 g, 10,7 mmol) y la solución de reacción se calentó lentamente a 80 °C y se dejó proceder a esta temperatura durante 1 hora. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió lentamente a agua (100 ml) y precipitó una gran cantidad de sólido. El sólido se filtró después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto TDI01106-5 (1,10 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 75,8 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,32 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,38­ 4,29 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 298,0/300,0 [M+H].
Etapa 5:
El compuesto TDI01106-5 (1,00 g, 3,34 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,02 g, 4,01 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (40 ml), se añadieron acetato potásico (980 mg, 10,0 mmol) y Pd(dppf)Ch (242 mg, 0,33 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 80 °C durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto TDI01106-6 (450 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 39,1 %). MS m/z (ESI): 346,1 [M+H].
Etapa 6:
El compuesto Reg-1-1 (200 mg, 0,58 mmol) y TDI01106-6 (240 mg, 0,69 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol/agua (10:1) (22 ml), se añadieron carbonato sódico (123 mg, 1,16 mmol) y P d ^ P I^ C h (42,0 mg, 0,06 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 110 °C durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuesto TDI01106 (87,1 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 35,1 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 88,81 (s, 1H), 8,70-8,65 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,27-4,20 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 429,2 [M+H].
Ejemplo 6: preparación de 6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)piridin-2-il)-N-isopropilbenzo[b]tiofen-2-carboxamida (TDI01117)
Figure imgf000190_0001
Etapa 1:
El compuesto TDI01117-1 (500 mg, 2,15 mmol) y 2-cloro-4-yodopiridina (615 mg, 2,58 mmol) se disolvieron en tolueno (20 ml), se añadieron acetato de paladio (24,1 mg, 0,11 mmol), BINAP (137 mg, 0,22 mmol) y carbonato de cesio (1,40 g, 4,30 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 90 °C durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto TDI01117-2 (350 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 47,3 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 813,09 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,59-7,58 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Etapa 2:
El compuesto TDI01117-2 (200 mg, 0,82 mmol) y N-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-2-carboxamida (339 mg, 0,98 mmol, para su preparación, por favor remítase a la síntesis del producto intermedio correspondiente en la preparación de TDI01104 en la tabla 2) se disolvieron en una mezcla de etanol/agua (10:1) (33 ml), se añadieron carbonato sódico (174 mg, 1,64 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (56,2 mg, 0,08 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 110 °C durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuesto TDI01117 (85,0 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 24,3 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,38 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,14-8,07 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,25-4,18 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 428,2 [M+H].
Ejemplo 7: preparación de 6-(5-((1H-indazol-5-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N-isopropilbenzo[b]tiofen-2-carboxamida (T d i01139)
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000191_0002
Etapa 1:
El compuesto TDI01139-1 (600 mg, 2,34 mmol) e isopropilamina (166 mg, 2,81 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadieron HATU (1,07 g, 2,81 mmol) y diisopropiletilamina (1,21 g, 9,36 mmol), y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml)y se lavó sucesivamente con agua (50 ml x 2), una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (80 ml x 2) y salmuera saturada (80 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto TDI01139-2 (700 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 99,5 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,00 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,33-4,25 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Etapa 2:
El compuesto TDI01139-2 (600 mg, 2,01 mmol) y cianuro cuproso (271 mg, 3,01 mmol) se disolvieron en N-metilpirrolidona (15 ml) y la reacción se desarrolló con radiación por microondas a 200 °C durante 2 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó sucesivamente con agua (80 ml x 2) y salmuera saturada (100 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 2:1) para proporcionar el compuesto TDI01l39-3 (350 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 71,4 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 68,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11-4,06 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Etapa 3:
El compuesto TDI01139-3 (350 mg, 1,43 mmol) se disolvió en solución de ácido clorhídrico-metanol (20 ml) y la reacción se desarrolló a 100 °C durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) mostró que quedaba algo del material de partida. La solución de reacción se concentró directamente a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 6:1) para proporcionar el compuesto TDI01139-4 (100 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 25,2 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 68,58 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,92 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,33-4,28 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 278,1 [M+H].
Etapa 4:
El compuesto TDI01139-4 (100 mg, 0,36 mmol) se disolvió en etanol (5 ml), se añadió hidrazina hidrato (181 mg, 3,60 mmol) y la solución de reacción se calentó lentamente a 80 °C y se dejó proceder a esta temperatura durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto TDI01139-5 (70 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 70,0 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 69,88 (s, 1H), 8,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,11-4,04 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Etapa 5:
El compuesto TDI01139-5 (70,0 mg, 0,25 mmol) y 5-isotiocianato-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo (69,5 mg, 0,25 mmol) se disolvieron en diclorometano (5 ml), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) a la solución de reacción y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 5 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el pH se ajustó a 9 con carbonato sódico acuoso saturado. El sólido precipitado se filtró y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar el compuesto TDI01139 (4,2 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 3,7 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 613,03 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08-8,01 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 435,1 [M+H].
Ejemplo 8: preparación de N-(2-(2-((isopropilamino)metil)-1H-indol-6-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-5-amina (TDI01155)
Figure imgf000193_0001
El compuesto TDI01155-1 (600 mg, 2,36 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió lentamente LÍAIH4 (269,3 mg, 7,09 mmol) a 0 °C, la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente después de haberla agitado durante 30 minutos y se volvió a agitar a temperatura ambiente durante 5 h. En ensayo LC-MS indicó que la reacción se había completado. Agua (0,27 ml), NaOH ( c. al 15 %, 0,27 ml) y agua (0,81 ml) se añadieron sucesivamente a la mezcla de reacción anterior, que se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se secó sobre Mg2SO4 anhidro y se filtró. La torta de filtro se lavó y el filtrado se recogió y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto TDI01155-2 (600 mg, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,43 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,93-4,74 (m, 2H), 3,86-3,68 (m, 1H). MS m/z (ESI): 228,0 [M+H].
Etapa 2:
El compuesto TDI01155-2 (600 mg, 2,65 mmol) se disolvió en acetonitrilo (20 ml), se añadió MnO2 (692 mg, 7,96 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) y el ensayo LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto TDI01155-3 (520 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 87,6 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,86 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,25 (a, 1H). MS m/z (ESI): 224,0/226,0 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto TDI01155-3 (200 mg, 0,89 mmol) y bis(pinacolato)diboro (272 mg, 1,07 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (20 ml), se añadieron acetato potásico (262,5 mg, 2,68 mmol) y Pd(dppf)Ch (33 mg, 0,045 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 90 °C durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto TDl0l155-4 (200 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 82,6 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 89,87 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (a, 1H), 1,38 (s, 12H). MS m/z (ESI): 272,1 [M+H].
Etapa 4:
El compuesto TDI01155-4 (200 mg, 0,74 mmol) e isopropilamina (53 mg, 0,89 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (10 ml) y se añadió ácido acético glacial (10 gotas). Después de que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (471 mg, 2,22 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La cromatografía de capa fina (diclorometano/metanol = 10:1) indicó que la reacción se había completado. El disolvente se eliminó por concentración a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 10:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto TDI01155-5 (185 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 58,9 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,53 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,11-3,05 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,35 (s, 12H). MS m/z (ESI): 315,2 [M+H].
Etapa 5:
El compuesto Reg-1-21 (170 mg, 0,49 mmol) y el compuesto TDI01155-5 (185 mg, 0,59 mmol) se disolvieron en una mezcla de etanol/agua (10:1) (20 ml), se añadieron carbonato sódico (104 mg, 0,98 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0,049 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 110 °C durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía líquida para proporcionar el compuesto TDI01155 (85 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 21,4 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 12,05 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 8,38-8,34 (m, 2H), 8,19 (s, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (a, 1H), 6,88 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,42-4,41 (m, 2H), 3,41-3,33 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). MS m/z (ESI): 398,1 [M+H].
Ejemplo 9: preparación de 6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-N-(pirazin-2-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01160)
Figure imgf000194_0001
Etapa 1:
El compuesto TDI01160-1 (1000 mg, 4,17 mmol) y pirazin-2-amina (476 mg, 5,01 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 ml), se añadieron piridina (501 mg, 6,255 mmol) y oxicloruro de fósforo (770 mg, 5,01 mmol) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se añadió lentamente a agua (15 ml) con agitación, se filtró y el residuo se aclaró con metanol templado (50 ml) para proporcionar producto en bruto TDI01160-2 (260 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 19,67 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 12,02 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,52-8,40 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 3H), 7,22 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 317,0 [M+H].
Etapa 2:
El compuesto TDI01160-2 (260 mg, 0,82 mmol) y bis(pinacolato)diboro (417 mg, 1,64 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (8 ml), se añadieron acetato potásico (242 mg, 2,49 mmol) y acetato de paladio (10 mg, 0,04 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló con radiación por microondas a 110 °C durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró seguido de la adición de agua (5 ml), se lavó sucesivamente con diclorometano (10 ml x 3) y salmuera saturada (5 ml x 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró antes de separarlo y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 100:0 a 20:1), para proporcionar el compuesto TDI01160-3 (80 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 26,8 %). MS m/z (ESI): 365,2 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto TDI01160-3 (66 mg, 0,147 mmol) y Reg-1-27 (80 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano:agua = 5:1 (2,4 ml en total), se añadieron carbonato sódico (32 mg, 0,249 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (11 mg, 0,015 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló con radiación por microondas a 110 °C durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, seguido de la adición de agua (5 ml), se lavó con diclorometano (10 ml x 3) y salmuera saturada (5 ml x 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró antes de purificarlo por cromatografía de capa fina (diclorometano:metanol = 10:1), para proporcionar el compuesto TDI01160-4 (30 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 37,3 %). MS m/z (ESI): 548,3 [M+H].
Etapa 4:
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución de TDI01160-4 (30 mg, 0,055 mmol) en diclorometano (3 ml) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida preparativa para proporcionar el compuesto TDI01160 (5,4 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 22,0 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 813,14 (s, 1H), 12,37 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 21,9, 6,7 Hz, 3H), 8,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 18,1 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 448,2 [M+H].
El compuesto de la tabla siguiente se preparó según métodos similares a los descritos en el ejemplo 9.
Figure imgf000195_0002
Ejemplo 10: preparación de 6-(3-((1H-mdazol-5-N)ammo)pirroNdm-1-N)-N-(piridazm-4-N)-1H-mdol-2-carboxamida (TDI01209)
Figure imgf000195_0001
Etapa 1:
El compuesto TDI01209-1 (1,0 g, 4,3 mmol), 3-oxopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (800 mg, 4,3 mmol), 1,2-dicloroetano (30 ml) y ácido acético glacial (8 gotas) se añadieron a un matraz de una boca de 50 ml y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente (15~25 °C) durante 1,5 h. Después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,73 g, 12,9 mmol) y la reacción se desarrolló a 50 °C durante 2 h. A la solución de reacción se le añadieron 40 ml de agua y se extrajo con diclorometano (15 ml * 2). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1-7:1) para proporcionar TDI01209-2 (1,44 g, sólido de color amarillo claro, rendimiento: 83,7 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 88,04-7,94 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,47 (s, 4H), 2,22 (s, 1H), 1,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,71 (s, 9H), 1,46 (s, 10H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 403,2 [M+H]. Etapa 2:
Se añadieron el compuesto TDI01209-2 (1,44 g, 3,58 mmol) y 30 ml de solución de clorhidrato y metanol (3 mol/l) a un matraz de una boca de 50 ml y la reacción se calentó a 50 °C y se dejó proceder durante 1 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el metanol, seguido de la adición de metanol (20 ml), y se añadió metóxido sódico sólido hasta que el pH sea básico. La solución de reacción se filtró para recoger el filtrado, el cual se evaporó después a sequedad para proporcionar el compuesto TDI01209-3 (1,14 g, sólido de color gris, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 89,70 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,48 (ddd, J = 19,5, 11,2, 5,2 Hz, 3H), 3,24 (dd, J = 12,1, 6,2 Hz, 1H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 203,2 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto TDI01209-4 (1 g, 4,167 mmol) y 4-aminopiridazina (475 mg, 4,999 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (40 ml), se añadieron HATU (1,586 g, 4,167 mmol) y diisopropiletilamina (1,612 g, 12,501 mmol) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 16 h. Después de que se completara la reacción, se añadió agua (50 ml) y precipitó una gran cantidad de sólido, y se filtró después de haberse agitado durante 30 min para proporcionar el compuesto TDI01209-5 (1,17 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 88,9 %). MS m/z (ESI): 316,9 [M+H].
Etapa 4:
El compuesto TDI01209-5 (250 mg, 0,788 mmol), TDI01209-3 (175 mg, 0,867 mmol), Pd2(dba)3 (75 mg, 0,0788 mmol), t-BuXPhos (67 mg, 0,1576 mmol), carbonato de cesio (770 mg, 2,364 mmol) y ferc-butanol (10 ml) se añadieron a un tubo de microondas y la reacción se desarrolló con radiación por microondas a 110 °C durante 2,5 h. La solución de reacción se disolvió en metanol (20 ml) y se concentró a sequedad después de eliminar los materiales insolubles mediante filtración. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar TDI01209 (12,66 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 3,7 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 12,07 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,93 (s, 2H), 8,22 (dd, J = 6,0, 2,7 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,26 (dd, J = 14,0, 7,7 Hz, 1H), 1,95 (m, 1H). MS m/z (ESI): 439,1 [M+H].
El compuesto TDI01219 (6-(3-((1H-indazol-5-il)amino)pirrolidin-1-il)-N-isopropil-1H-indol-2-carboxamida) se preparó según un método similar al descrito en el ejemplo 10:
Figure imgf000196_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 11,66 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 8,30 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,12 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 2,36-2,21 (m, 2H), 1,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 403,2 [M+H].
Ejemplo 11: preparación de 1-(6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-1H-indol-1-l)etan-1-ona (TDI01229)
Figure imgf000197_0003
Figure imgf000197_0001
Etapa 1:
Se añadieron el compuesto TDI01229-1 (3 g, 15,3 mmol) se disolvió en acetonitrilo anhidro (100 ml), cloruro de acetilo (9,69 g, 61,2 mmol) y carbonato de cesio (19,95 g, 61,2 mmol) y la reacción se desarrolló a 50 °C durante 5 horas. El ensayo LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para proporcionar el compuesto TDI01229-2 (1 g, sólido de color pardo, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,66 (s, 1H), 7,40 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 6,60 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H). MS m/z (ESI): 240,0 [M+H].
Etapa 2:
El compuesto TDI01229-2 (1 g, 4,2 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,60 g, 6,3 mmol) se disolvieron en 1,4- dioxano (40 ml), se añadieron acetato potásico (1,23 g, 12,6 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (462 mg, 0,63 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 90 °C durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el compuesto TDI01229-3 (372 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 20,8 %). MS m/z (ESI): 286,1 [M+H].
Etapa 3:
A una solución mezclada del compuesto TDI01229-3 (300 mg, 0,87 mmol) y Reg-1-1 (372 mg, 1,3 mmol) en etanol/agua (10:1) (11 ml), se le añadió acetato potásico (170 mg, 1,738 mmol) y Pd(dppf)Ch (63,0 mg, 0,087 mmol), se purgó con argón y la reacción se desarrolló con radiación por microondas a 110 °C durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida para proporcionar el compuesto TDI01229 (3,99 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 1,2 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 88,42 (dd, J = 30,4, 13,8 Hz, 4H), 8,27-8,14 (m, 3H), 7,99 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 2,57 (s, 3H). MS m/z (ESI): 369,3 [M+H].
Ejemplo 12: preparación de 6-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01243)
Figure imgf000197_0002
Etapa 1:
TDI01243-1 (1,0 g, 4,17 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadieron sucesivamente a un matraz de una boca de 50 ml, se añadieron cuidadosamente HATU (2,38 g, 5,0 mmol) y DIEA (1,72 ml, 10,43 mmol) con agitación y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 50 °C durante 1 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se vertió lentamente en agua (20 ml) con agitación. Precipitó una gran cantidad de sólido y se filtró después de agitarlo durante 30 min. El sólido se lavó con agua así como un disolvente mezclado de éter de petróleo y acetato de etilo (v/v = 20/1) varias veces, para proporcionar TDI01243-2 (1,26 g, sólido de color gris amarillento, rendimiento: 95,5 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 812,08 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,10 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 317,0 [M+H]. Etapa 2:
El compuesto TDI01243-2 (190,3 mg, 0,6 mmol), Reg-1-16-e (130 mg, 0,5 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0,05 mmol), t-BuXPhos (106 mg, 0,25 mmol), carbonato de cesio (325,8 mg, 1 mmol) y 10 ml de ferc-butanol se añadieron a un tubo para microondas de 25 ml, se purgó 4 veces con argón y la reacción se desarrolló con radiación por microondas a 115 °C durante 2,5 h. El ensayo LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se aclaró con 30 ml de agua y 30 ml de diclorometano para dar 0,3 g de sólido, que se purificó por cromatografía preparativa para proporcionar TDI01243 (6,90 mg, sólido de color pardo oscuro, rendimiento: 1,7 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,51 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,06 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H). MS m/z (ESI): 396,1 [M+H].
Ejemplo 13: preparación de 6-(2-((1H-mdazol-6-N)ammo)pmmidm-4-M)-N-(pmdazm-4-M)-1H-mdol-2-carboxamida (TDI01249)
Figure imgf000198_0001
se añadieron TDI01249-1-a (2 g, 8,33 mmol) y metanol (20 ml) a un matraz de 100 ml, se añadió cloruro de tionilo (1,98 g, 16,66 mmol) y después la reacción se desarrolló a 60 °C durante 3 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró para dar un producto en bruto y el producto en bruto se disolvió en diclorometano (100 ml). La fase de diclorometano se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico dos veces (50 ml cada vez). La fase de diclorometano se lavó después con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para obtener TD101249-1-b (2,149 g, sólido de color pardo, rendimiento: 100 %).
R M N 1H (400 M H z , C D C I3) 8 7 ,59 (s, 1H ), 7 ,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H ), 7 ,25 (d , J = 8 ,6 H z, 1H ), 7 ,18 (s, 1H ), 3 ,96 (s, 3H ).
TD101249-1-b (2 g, 7,87 mmol) y bis(pinacolato)diboro (3,0 g, 11,81 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (20 ml), acetato potásico (2,32 g, 23,61 mmol) y se añadieron Pd(dppf)Ch (130 mg, 0,157 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se puso en un baño de aceite a 80 °C durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1 a 5:1) para proporcionar TDI01249-1 (2,0 g, sólido de color blanco, rendimiento: 84,37 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,08-8,93 (m, 1H), 7,97-7,86 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61-7,52 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 2,1, 1,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,37 (s, 12H). MS m/z (ESI): 302,2 [M+H].
Etapa 1:
El compuesto TDI01249-1 (2 g, 6,64 mmol), 2,4-dicloropirimidina (1,08 g, 7,30 mmol), Pd(PPha)2Ch (47 mg, 0,07 mmol), carbonato sódico (1,40 g, 13,28 mmol), 60 ml de dioxano y 15 ml de agua se añadieron a un matraz de una boca de 250 ml, se purgó 4 veces con argón y la reacción se calentó a 105 °C y se dejó proceder durante 3 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió, seguido de concentración a presión reducida para eliminar el dioxano, se añadieron 100 ml de agua y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró para dar un sólido de color amarillo (2,3 g), que se aclaró con diclorometano (80 ml * 4) para proporcionar TDI01249-2 (0,62 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 32,6 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 812,33 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,91 (s, 3H). MS m/z (ESI): 288,0 [M+H].
Etapa 2:
El compuesto TDI01249-2 (400 mg, 1,39 mmol), 5-amino-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,86 mmol), Pd2(dba)3 (85,6 mg, 0,09 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenilo (182,4 mg, 0,43 mmol), terc-butóxido de potasio (193 mg, 1,72 mmol) y 80 ml de dioxano se añadieron a un matraz de una boca de 250 ml, se purgó 4 veces con argón y la reacción se calentó a 110 °C y se dejó proceder durante 3 h. Se suplementaron 20 mg de Pd2(dba)3 , 40 mg de 2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenilo y 50 mg de terc-butóxido de potasio y la reacción continuó durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el dioxano, se añadieron 80 ml de acetato de etilo y se filtró para obtener el filtrado, que se purificó para proporcionar TDI01249-3 (100 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 24 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 812,31 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,67 (s, 9H). MS m/z (ESI): 485,1 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto TDI01249-3 (100 mg, 0,135 mmol) y 2 mol/l de ácido clorhídrico/metanol (5 ml) se añadieron a un matraz de una boca de 100 ml. La reacción se calentó a 60 °C y se dejó proceder durante 1,5 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de 2 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico y la reacción se calentó a 60 °C y se dejó proceder durante 0,5 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a más de 12 con ácido clorhídrico concentrado. El metanol se eliminó por concentración a presión reducida, después se añadieron 20 ml de agua y la reacción se filtró después de agitar, el sólido obtenido después de filtración se secó para proporcionar el compuesto TDI01249-4 (50 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 23,8 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 12,22 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 10,6, 9,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H). MS m/z (ESI): 371,0 [M+H].
Etapa 4:
El compuesto TDI01249-4 (50 mg, 0,135 mmol), piridazin-4-amina (15,4 mg, 0,162 mmol), HATU (61,7 mg, 0,162 mmol), DIEA (70 mg, 0,54 mmol) y 4 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron a un matraz de una boca de 25 ml y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 0,5 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a 20 ml de agua para dar un sólido, que se secó y se purificó por cromatografía preparativa para proporcionar TDI01249 (14,38 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 23,8 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 812,89 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 9,62 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 9,14 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 448,0 [M+H].
Ejemplo 14: preparación de 6-(2-((1H-mdazol-5-M)ammo)-6-metMpirimidm-4-N)-N-(piridazm-4-M)-1H-mdol-2-carboxamida (TDI01261)
Figure imgf000200_0001
Etapa 1:
El compuesto TDI01261-1 (2,0 g, 8,58 mmol) y 5-amino-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo (1,68 g, 10,296 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (150 ml), se añadió dMsopropiletilamina (4,427 g, 34,32 mmol) y la reacción se calentó lentamente a 100 °C y se dejó proceder a esta temperatura durante 16 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se vertió lentamente en agua (900 ml), se agitó durante 30 minutos, seguido de filtración. El residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 1:1), para proporcionar el compuesto TDI01261-2 (300 mg, sólido de color amarillo claro).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 10,18 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,65 (s, 8H). MS m/z (ESI): 360,0 [M+H].
Etapa 2:
El compuesto TDI01261-2 (300 mg, 0,836 mmol) y TDI01249-1 (299 mg, 1,672 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de etanol:agua (10:1) (30 ml), se añadieron carbonato sódico (177 mg, 1,672 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (59 mg, 0,0836 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 110 °C durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (500 ml), se lavó con agua (500 ml * 3), el pH de la fase acuosa se ajustó a 2 con ácido clorhídrico concentrado (3 ml) y el compuesto TDI01261-3 (110 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 32,7 %) se obtuvo por filtración.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 812,20 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 2,09 (s, 3H). MS m/z (ESI): 385,1 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto TDI01261-3 (100 mg, 0,26 mmol) y piridazin-4-amina (30 mg, 0,313 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadieron HATU (120 mg, 0,313 mmol) y diisopropiletilamina (130 mg, 1,04 mmol) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida para proporcionar el compuesto TDI01261 (11,02 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 10,2 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 13,07-12,76 (m, 1H), 12,35 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 9,61 (s, 2H), 9,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 20,0 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 2,46 (s, 3H). MS m/z (ESI): 462,1 [M+H].
Ejemplo 15: preparación de 6-(5-((1H-mdazol-5-M)ammo)-1,3,4-tiadiazol-2-N)-N-isopropiMH-mdol-2-carboxamida (TDI01147)
Figure imgf000201_0002
Figure imgf000201_0001
Etapa 1:
El compuesto TDI01147-1 (2,00 g, 8,33 mmol) se disolvió en tolueno anhidro (30 ml), se añadió lentamente 1,1-diterc-butoxi-N,N-dimetilmetanamina (4,56 g, 22,5 mmol) a reflujo y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 120 °C durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 15:1) para proporcionar el compuesto TDl0l147-2 (1,85 g, sólido de color blanco, rendimiento: 75,2 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,95 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 1,62 (s, 9H).
Etapa 2:
El compuesto TDI01147-2 (1,85 g, 6,27 mmol) se disolvió en metanol (150 ml), se añadieron trietilamina (1,90 g, 18,8 mmol) y Pd(dppf)Ch (461 mg, 0,63 mmol), se purgó 3 veces con CO y la reacción se puso en un baño de aceite a 80 °C durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano (150 ml), se lavó sucesivamente con agua (150 ml) y salmuera saturada (150 ml * 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/éter de petróleo = 6,2 %~8,5 %) para proporcionar el compuesto TDI01147-3 (620 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 36,0 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,10 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,63 (s, 9H).
Etapa 3:
El compuesto TDI01147-3 (570 mg, 2,07 mmol) se disolvió en etanol (12 ml), se añadió hidrazina hidrato (3 ml) y la reacción se desarrolló con radiación por microondas a 90 °C durante 1 hora. La LC-MS indicó que la mitad del material de partida se había convertido en el producto. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml), se lavó sucesivamente con agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml * 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se aclaró con acetato de etilo para proporcionar el compuesto TDI01147-4 (300 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 52,6 %).
R M N 1H (400 M H z , D M S O -d e) 6 11 ,98 (s , 1H ), 9 ,76 (s, 1H ), 7 ,95 (s, 1H ), 7 ,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7 ,52 (d d , J = 8,4, 1 ,2 H z, 1H ), 7 ,08 (s , 1H ), 4 ,49 (s, 2 H ), 1 ,58 (s, 9H ).
Etapa 4:
El compuesto TDI01147-4 (250 mg, 0,91 mmol) se disolvió en una solución mezclada de diclorometano anhidro/1,2-dicloroetano (2:1) (15 ml), se añadió el compuesto 5-isotiocianato-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo (250 mg, 0,91 mmol) y la solución de reacción se calentó lentamente a 50 °C y se dejó proceder a esta temperatura durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado a la misma con agitación y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 6 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró a presión reducida, el producto en bruto se diluyó con agua (30 ml) y el pH se ajustó a 9 con carbonato sódico acuoso saturado. Precipitó una gran cantidad de sólido y se filtró después de haberse agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se disolvió en tolueno y después se concentró para proporcionar el compuesto TDI01147-5 (250 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 73,3 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 13,02 (s, 2H), 12,00 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H). MS m/z (ESI): 377,1 [M+H].
Etapa 5:
El compuesto TDI01147-5 (100 mg, 0,27 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (6 ml) y se añadieron HATU (122 mg, 0,32 mmol) y diisopropiletilamina (139 mg, 1,08 mmol). Tras la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió isopropilamina (18,8 mg, 0,32 mmol) y la reacción continuó a temperatura ambiente durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se añadió lentamente a agua (20 ml), precipitó una gran cantidad de sólido y se filtró después se agitarse durante 30 min. El sólido se purificó por cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar el compuesto TDI01147 (6,03 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 5,4 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 13,01 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,17-4,12 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 418,1 [M+H].
Ejemplo 16: preparación de 6-(3-((1H-mdazol-5-N)ammo)piperidm-1-M)-N-(pmdazm-4-M)-1H-mdol-2-carboxamida (TDI01234)
Figure imgf000202_0001
Etapa 1:
El compuesto TDI01234-1 (2,0 g, 8,86 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (150 ml), se añadió trietilamina (746 mg, 7,38 mmol) y la solución de reacción se calentó a 30 °C y se agitó durante 1,5 horas. Después se añadieron 5-amino-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo (1,72 g, 7,38 mmol) y ácido acético (443 mg, 7,38 mmol), después de agitar durante 0,5 horas, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4,69 g, 22,14 mmol) y la reacción se mantuvo a 30 °C durante una noche. El ensayo de cromatografía de capa fina (diclorometano:metanol = 60:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se disolvió en diclorometano (1500 ml), se lavó sucesivamente con agua (150 ml * 2) y salmuera saturada (150 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 1:0 a 60:1), para proporcionar el compuesto TDI01234-2 (1,0 g, sólido de color pardo amarillento).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,96 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 4H), 7,24 (dd, J = 5,2, 3,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,66-3,44 (m, 3H), 2,57 (d, J = 120,0 Hz, 4H), 1,70 (s, 11H), 1,59 (s, 2H). MS m/z (ESI): 407,3 [M+H].
Etapa 2:
El compuesto TDI01234-2 (0,6 g, 1,478 mmol) se disolvió en metanol (50 ml), se añadió paladio/carbono (100 mg), se purgó 3 veces con hidrógeno y la reacción se puso en un baño de aceite a 35 °C durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 1:0 a 10:1), para proporcionar el compuesto TDI01234-3 (200 mg, sólido de color blanquecino).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,98 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,56 (s, 1H), 3,33-3,19 (m, 1H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 11,2, 7,1 Hz, 1H), 1,84 (dd, J = 13,6, 6,7 Hz, 2H), 1,71 (s, 9H), 1,59 (dd, J = 19,2, 13,9 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 317,3 [M+H].
Etapa 3:
se preparó 6-bromo-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida según la etapa 3 del ejemplo 2, con
Figure imgf000203_0001
reemplazándose por
Figure imgf000203_0002
y
reemplazándose por
Figure imgf000203_0003
El compuesto TDI01234-3 (400 mg, 1,27 mmol) y 6-bromo-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (400 mg, 1,27 mmol) se disolvieron en dimetilsulfóxido (10 ml). Después se añadieron Pd2(dba)3 (120 mg, 0,127 mmol), t-BuXPhos (823 mg, 2,53 mmol) y carbonato de cesio (268,4 mg, 0,63 mmol) y la reacción se desarrolló con radiación por microondas y en atmósfera de argón durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió lentamente a agua (80 ml) y se filtró. La torta de filtro se aclaró con diclorometano:acetato de etilo = 1:1 (20 ml * 2) y el residuo se purificó por cromatografía líquida para proporcionar el compuesto TDI01234 (2,58 mg, sólido de color amarillo).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 12,06 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,95 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 1,95 (d, J = 46,4 Hz, 3H), 1,74 (s, 2H), 1,52 (s, 2H). MS m/z (ESI): 451,3 [M-H].
Ejemplo 17: preparación de 6-((3-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01245)
Figure imgf000204_0001
Etapa 1:
El compuesto TDI01245-1 (5,0 g, 25,77 mmol) se disolvió en diclorometano (100 ml), se añadieron diisopropiletMamina (13,30 g, 100,08 mmol) y se añadió 4-dimetilaminopiridina (1,57 g, 12,88 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (11,24 g, 51,55 mmol) después de que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante 10 minutos. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se disolvió en diclorometano (400 ml) y se lavó sucesivamente con agua (500 ml * 2) y salmuera saturada (500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:0 a 10:1), para proporcionar el compuesto TDI01245-2 (4,58 g, sólido de color blanco).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,42-8,34 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 1,65 (s, 9H), 1,34 (s, 12H).
Etapa 2:
El compuesto TDI01245-2 (5,0 g, 17,01 mmol) y 1-bromo-3-nitrobenceno (2,863 g, 14,17 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de 1,4-dioxano/agua (8:1) (500 ml), se añadieron carbonato potásico (3,91 g, 28,34 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (497 mg, 0,708 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se puso en un baño de aceite a 110 °C durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (500 ml) y se lavó sucesivamente con agua (500 ml * 2) y salmuera saturada (500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 1:0 a 50:1) para proporcionar el compuesto TDI01245-3 (850 mg, sólido de color amarillo).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 813,14 (s, 1H), 8,44 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 8,20-8,06 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 190,3 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto TDI01245-3 (850 mg, 4,497 mmol) se disolvió en diclorometano (100 ml), se añadieron diisopropiletilamina (2,32 g, 17,989 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (274 mg, 2,249 mmol) y se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (1,96 g, 8,995 mmol) después de que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante 10 minutos. La cromatografía de capa fina (diclorometano) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se disolvió en diclorometano (400 ml) y se lavó sucesivamente con agua (250 ml * 2) y salmuera saturada (250 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:diclorometano = 10:1 a 1:1), para proporcionar el compuesto TDI01245-4 (820 mg, sólido de color blanco).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,43 (s, 1H), 8,38 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 1,70 (s, 9H).
Etapa 4:
El compuesto TDI01245-4 (820 mg, 2,837 mmol) se disolvió en metanol (100 ml), se añadió paladio/carbono (100 mg), se purgó 3 veces con hidrógeno y la reacción se puso en un baño de aceite a 35 °C durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 1:0 a 100:1) para proporcionar el compuesto TDI01245-5 (650 mg, sólido de color blanquecino).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6 ,63 (d, J = 8 ,0 H z, 1H ), 3 ,71 (s, 2 H ), 1 ,67 (s , 9 H ). M S m /z (E S I) : 249 ,0 [M -H ].
Etapa 5:
El compuesto TDI01245-5 (300 mg, 1,158 mmol) y 6-bromo-N-(piridazin-4-il)-1H-indol-2-carboxamida (el método de preparación del mismo es como se describe en el ejemplo 12) (366 mg, 1,158 mmol) se disolvieron en ferc-butanol (8 ml). Se añadieron Pd2(dba)3 (110 mg, 0,116 mmol), t-BuXPhos (753 mg, 2,316 mmol) y carbonato de cesio (245,5 mg, 0,579 mmol) y la reacción se desarrolló con radiación por microondas a 115 °C y en atmósfera de argón durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se evaporó en rotavapor a sequedad, se suspendió en diclorometano (20 ml) y se filtró. El residuo se purificó por cromatografía líquida para proporcionar el compuesto TDI01245 (53,25 mg, sólido de color rojo parduzco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 11,55 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,23 (s, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 21,2, 7,9 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 396,2 [M-H].
Ejemplo 18: preparación de 6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01247)
Figure imgf000205_0001
Etapa 1:
El compuesto TDI01247-1 (la preparación del mismo es como se define en el ejemplo 13) (3,00 g, 9,97 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), se añadieron diisopropiletilamina (5,15 g, 39,9 mmol) y dimetilaminopiridina (182 mg, 1,50 mmol), se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (3,25 g, 14,9 mmol) con agitación a temperatura ambiente y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml * 2). La fase orgánica se combinó, se lavó sucesivamente con HCl 0,5 M (80 ml * 2) y salmuera saturada (100 ml * 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto TDI01247-2 (2,8 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 70 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,58 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,63 (s, 9H), 1,36 (s, 12H).
Etapa 2:
El compuesto TDI01247-2 (2,8 g, 6,98 mmol) se disolvió en una solución mezclada de tetrahidrofurano/metanol/agua (2:2:1) (25 ml), se añadió hidróxido de litio (2,93 g, 69,8 mmol) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 12:1) para proporcionar el compuesto TDI01247-3 (1,3 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 48,3 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,89 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,32 (s, 12H). MS m/z (ESI): 388,2 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto TDI01247-3 (800 mg, 2,07 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se añadieron HATU (945 mg, 2,48 mmol) y diisopropiletilamina (1,07 g, 8,28 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió 1,3,4-tiadiazol-2-amina (250 mg, 2,48 mmol) y la reacción continuó a temperatura ambiente durante una noche. La LC-MS y cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) indicaron que la reacción se había completado. La solución de reacción se lavó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó sucesivamente con agua (60 ml * 2) y salmuera saturada (80 ml * 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo/éter de petróleo = 10 %~50 %) para proporcionar el compuesto TDI01247-4 (100 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 10,3 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 11,45 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 1,60 (s, 9H), 1,37 (s, 12H). MS m/z (ESI): 471,2 [M+H].
Etapa 4:
El compuesto TDI01247-5 (6,00 g, 17,4 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (150 ml), se añadieron diisopropiletilamina (8,98 g, 69,6 mmol) y dimetilaminopiridina (212 mg, 1,74 mmol). Se añadió dicarbonato de diferc-butilo (4,55 g, 20,9 mmol) lentamente con agitación a temperatura ambiente y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml * 2). La fase orgánica se combinó, se lavó sucesivamente con HCl 0,5 M (150 ml * 2) y salmuera saturada (200 ml * 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto TDI01247-6 (Reg-1-27, 7,0 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 90,9 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 1,67 (s, 9H), 1,36 (s, 9H).
Etapa 5:
El compuesto TDI01247-4 (100 mg, 0,21 mmol) y TDI01247-6 (78,9 mg, 0,18 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de etanol/agua (8:1) (9 ml), se añadieron carbonato sódico (38,2 mg, 0,36 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (14,0 mg, 0,02 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se puso en un baño de aceite a 110 °C y se dejó proceder durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto TDI01247-7 (50 mg, aceite de color amarillo, rendimiento: 51,0 %). MS m/z (ESI): 554,2 [M+H].
Etapa 6:
El compuesto TDI01247-7 (50 mg, 0,09 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a temperatura ambiente y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 40 °C durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (ácido trifluoroacético) para proporcionar el compuesto TDI01247 (8,23 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 20,1 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD, DMSO-d6) 89,12 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63 (s, 2H), 6,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 454,1 [M+H].
Ejemplo 19: preparación de 1-(6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-1H-indol-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ona (TDI01230)
Figure imgf000206_0001
Etapa 1:
El compuesto ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acético (2,4 g, 15,3 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml), se añadió PyBOP (7,9 g, 15,3 mmol) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadieron TDI01230-1 (2 g, 10,2 mmol) y DIPEA (3,9 g, 30,6 mmol) y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. A la solución de reacción se le añadió agua (25 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (10 ml x 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró, seguido de purificación por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 100:0 a 20:1), para proporcionar el compuesto TDI01230-2 (600 g, sólido de color amarillo, producto en bruto, rendimiento: 11,6 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 68,51 (s, 1H), 7,95 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,70 (d, J = 5,7 Hz, 8H), 2,38 (s, 3H). MS m/z (ESI): 336,1 [M+H].
Etapa 2:
El compuesto TDI01230-2 (600 mg, 1,79 mmol) y bis(pinacolato)diboro (908 mg, 6,3 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (10 ml), se añadieron acetato potásico (527 mg, 5,37 mmol) y Pd(dppf)Ch (132 mg, 0,18 mmol), se purgó 3 veces con argón, la reacción se puso en un baño de aceite a 110 °C y se dejó proceder durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 100:0 a 20:1), para proporcionar el compuesto TDI01230-3 (300 mg, sólido de color pardo, rendimiento: 43,8 %). MS m/z (ESI): 384,3 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto TDI01230-3 (100 mg, 0,225 mmol) y 5-((terc-butoxicarbonil)(2-cloropirimidin-4-il)amino)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (para el proceso de preparación del mismo, por favor remítase al ejemplo 18) (129 mg, 0,337 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de tetrahidrofurano/agua (1:2) (3 ml), se añadieron fosfato potásico (96 mg, 0,45 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (4 mg, 0,005 mmol), se purgó con argón y la reacción se puso en un baño de aceite a 60 °C y se dejó proceder durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido de la adición de agua (5 ml) y después se extrajo con diclorometano (5 ml x 3). La fase orgánica se extrajo con salmuera saturada (5 ml x 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró seguido de purificación por cromatografía de capa fina (diclorometano:metanol = 15:1) para proporcionar el compuesto TDI01230-4 (30 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 20,0 %). MS m/z (ESI): 369,3 [M+H].
Etapa 4:
Se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) a una solución de TDI01230-4 (30 mg, 0,045 mmol) en diclorometano (3 ml) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida para proporcionar el compuesto TDI01230 (7,13 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 34,0 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 610,47 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,44-8,31 (m, 2H), 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95-6,78 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,20 (s, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,73 (s, 2H). MS m/z (ESI): 467,3 [M+H].
Ejemplo 20: preparación de 2-(5-(4-((1H-mdazol-5-M)ammo)pirimidm-2-N)isomdolm-2-M)-N-(pmdazm-4-il)acetamida (TDI01238)
Figure imgf000208_0001
El compuesto TDI01238-1 (1 g, 10,526 mmol), cloruro de cloroacetilo (1,3 g, 11,504 mmol) y trietilamina (1,17 g, 11,584 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 ml) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 3 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. Se añadieron agua (25 ml) y diclorometano (30 ml) a la solución de reacción y se produjo precipitación. La torta de filtro se obtuvo después de la filtración, se lavó con agua y n-hexano y se secó para proporcionar el compuesto TDI01238-2 (950 mg, sólido de color pardo, rendimiento: 52,78 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,97 (s, 1H), 9,30 (dd, 1H), 9,07 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 4,37 (s, 2H). MS m/z (ESI): 172,1 [M+H].
Etapa 2:
El compuesto TDI01238-3 (500 mg, 2,132 mmol), cloruro de 4-tosilo (447 mg, 2,345 mmol), 4-dimetilaminopiridina (78 mg, 0,6396 mmol), diisopropiletilamina (825 mg, 6,396 mmol) y tetrahidrofurano/acetonitrilo (20/8 ml) se mezclaron y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 16 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se concentró a sequedad y al residuo se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo (20 ml * 2). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a sequedad. El residuo se aclaró con éter de petróleo para proporcionar el compuesto TDl0l238-4 (700 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 93,58 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 67,76 (d, 2H), 7,33 (dd, 4H), 7,03 (d, 1H), 4,57 (d, 4H), 2,41 (s, 3H). MS m/z (ESI): 352,1 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto TDI01238-4 (700 mg, 1,988 mmol) y bis(pinacolato)diboro (757 mg, 2,983 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (20 ml), se añadieron acetato potásico (584 mg, 5,964 mmol) y Pd(dppf)Ch (146 mg, 0,199 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se puso en un baño de aceite a 105 °C y se dejó proceder durante 4 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida a sequedad. Al residuo se le añadió agua y se extrajo con diclorometano (20 ml * 2). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el compuesto TDI01238-5 (740 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 93,3 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 67,76 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 4,62 (d, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,32 (s, 12H). MS m/z (ESI): 400,2 [M+H].
Etapa 4:
El compuesto TDI01238-5 (0,5 g, 1,253 mmol) y Reg-1-1 (288 mg, 0,835 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de etanol/agua (8/1 ml), se añadieron carbonato sódico (266 mg, 2,505 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (59 mg, 0,0835 mmol), se purgó 3 veces con argón, la reacción se puso en un baño de aceite a 100 °C y se dejó proceder durante 2 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida a sequedad. Al residuo se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (20 ml * 3). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 30:1-20:1) para proporcionar el compuesto TDI01238-6 (260 mg, aceite de color amarillo, rendimiento: 64,68 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,30 (dd, 1H), 8,20 (s, 0,5H), 8,09 (d, 1H), 7,77 (dd, 2,5H), 7,68 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,47 (d, 0,5H), 7,32 (m, 5H), 7,17 (d, 0,3H), 7,02 (s, 0,4H), 6,49 (dd, 0,7H), 4,65 (dd, 4H), 2,40 (d, 3H). MS m/z (ESI): 483,3 [M+H].
Etapa 5:
El compuesto TDI01238-6 (245 mg, 0,508 mmol) y ácido bromhídrico (5 ml) se pusieron en un baño de aceite a 95 °C y se hizo reaccionar durante 6 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se concentró a presión reducida a sequedad, se añadió tolueno (10 ml) para disolver el residuo y la solución resultante se concentró después a presión reducida a sequedad, para proporcionar el compuesto TDI01238-7 (150 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 90,36 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 11,47 (s, 1H), 9,69 (s, 2H), 9,48 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,67 (s, 3H), 4,53 (t, 2H). MS m/z (ESI): 329,2 [M+H].
Etapa 6:
El compuesto TDI01238-7 (100 mg, 0,244 mmol), TDI01238-2 (37 mg, 0,219 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (94 mg, 0,732 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (4 ml) y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 70 °C durante 3 h. Después de que la reacción se completara, el producto insoluble se eliminó por filtración, el filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (diclorometano:metanol = 10:1), para dar un producto en bruto (50 mg), que se purificó otra vez por cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar el compuesto TDI01238 (13,17 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 11,65 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 13,07 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,36 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,57 (dd, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,84 (s, 3H), 4,60 (s, 1H). MS m/z (ESI): 464,3 [M+H].
Ejemplo 21: preparación de 5-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-N-(piridazin-4-il)isoindolin-2-carboxamida (TDI01237)
Figure imgf000209_0001
Etapa 1:
En enfriamiento en baño de hielo, se añadió cloroformiato de fenilo (1,24 g, 7,89 mmol) a una solución de TDI01237-1 (500 mg, 5,27 mmol) y trietilamina (1,06 g, 10,54 mmol) en diclorometano (10 ml) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió añadiendo agua (15 ml), se extrajo con diclorometano (30 ml), se lavó con salmuera saturada (15 ml), se secó y se concentró para proporcionar TDI01237-2 (600 mg, producto en bruto). MS m/z (ESI): 216,1 [M+H].
Etapa 2:
El compuesto TDI01237-2 (410 mg, 1,91 mmol) y clorhidrato de 5-bromoisoindolina (895 mg, 3,82 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió trietilamina (2 ml) y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 100 °C durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. Se añadió agua (15 ml) lentamente a la solución de reacción y precipitó una gran cantidad de sólido. La mezcla se agitó durante 30 min, se filtró y el sólido así obtenido fue TDI01237-3 (380 mg, sólido de color rojo vino, rendimiento: 62,56 %). MS m/z (ESI): 319.2 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto TDI01237-3 (350 mg, 1,09 mmol) y bis(pinacolato)diboro (558 mg, 2,19 mmol) se disolvieron en dioxano (12 ml), se añadieron acetato potásico (323 mg, 3,29 mmol) y Pd(dppf)Ch (81 mg, 0,11 mmol), se purgó 3 veces con argón, la reacción se puso en un baño de aceite y se dejó proceder durante una noche. La cromatografía de capa fina (diclorometano/metanol = 10:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 20:1), para proporcionar el compuesto TDI01237-4 (120 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 30,08 %). MS m/z (ESI): 367,2 [M+H].
Etapa 4:
El compuesto TDI01237-4 (100 mg, 0,273 mmol) y Reg-1-27 (80 mg, 0,182 mmol) se disolvieron en etanol/agua = 5/2 (7 ml), se añadieron carbonato sódico (58 mg, 0,546 mmol) y Pd(PPh3)2 (13 mg, 0,018 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló con radiación por microondas a 110 °C durante 1,5 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró, seguido de la adición de agua (5 ml). La solución se extrajo con diclorometano (15 ml), se lavó con salmuera saturada (5 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró, seguido de purificación por cromatografía de capa fina (diclorometano:metanol = 10:1) para proporcionar el compuesto TDI01237-5 (30 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 30,03 %). MS m/z (ESI): 550,3 [M+H].
Etapa 5:
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución de TDI01237-5 (30 mg, 0,055 mmol) en diclorometano (3 ml) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida para proporcionar el compuesto TDI01237 (2,13 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 8,53 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 810,09 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,19 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,62-7,53 (m, 3H), 6,76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4,95 (s, 4H). MS m/z (ESI): 450,2 [M+H].
Ejemplo 22: preparación de 2-(6-(4-((1H-mdazol-5-M)ammo)pmmidm-2-N)-1-oxoisomdolm-2-N)-N-(pmdazm-4-il)acetamida (TDI01239)
Figure imgf000211_0001
se disolvió TDI01239-1 (500 mg, 2,358 mmol) en tetrahidrofurano (24 ml) y se enfrió a 0 °C. En atmósfera de nitrógeno, se añadió NaH al 60 % (236 mg, 5,895 mmol) a la solución de reacción anterior y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 1 h después de la adición. Después se añadió acetato de bromoetilo a 0 °C y la reacción continuó a temperatura ambiente durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. Tras completarse la reacción, se añadió agua con hielo y solución de HCl 1 N para interrumpir la reacción y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a sequedad para proporcionar TDI01239-2 (700 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 99,57 %). MS m/z (ESI): 298,1 [M+H].
Etapa 2:
se añadieron TDI01239-2 (700 mg, 2,357 mmol), hidróxido de litio monohidrato (297 mg, 7,071 mmol) a una solución mezclada de tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. Después de ajustar el pH a 3 con ácido clorhídrico diluido, la solución se extrajo con acetato de etilo (2 ml). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar TDI01239-3 (600 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 94,64 %). MS m/z (ESI): 270,1 [M+H].
Etapa 3:
se disolvieron TDI01239-3 (0,3 g, 1,115 mmol) y bis(pinacolato)diboro (425 mg, 1,673 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml), se añadieron acetato potásico (328 mg, 3,345 mmol) y Pd(dppf)Ch (82 mg, 0,1115 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se puso en un baño de aceite a 100 °C y se dejó proceder durante 3 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. Después de que se completara la reacción, la solución se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar TDI01239-4 (350 mg, aceite de color negro, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 87,96 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 1,32 (s, 12H). MS m/z (ESI): 318,2 [M+H].
Etapa 4:
se disolvieron TDI01239-4 (350 mg, 1,104 mmol) y Reg-1-1 (254 mg, 0,736 mmol) en una solución mezclada de etanol (10 ml) y agua (1,25 ml), se añadieron carbonato sódico (234 mg, 2,208 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (52 mg, 0,0736 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se puso en un baño de aceite a 100 °C y se dejó proceder durante 16 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró, el filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 20:1-1:1) para proporcionar TDI01239-5 (130 mg, sólido de color amarillo claro, rendimiento: 29,48 %).
R M N 1H (400 M H z , C D C la ) 8 9 ,88 (s, 1H ), 8 ,63 (s, 1H ), 8 ,55 (d , 1H ), 8 ,36 (d, J = 5 ,9 H z, 1H ), 8 ,20 (s, 1H ), 8 ,04 (s, 1H ), 7 ,69 (d, 1H ), 7 ,57 (s, 2 H ), 6 ,75 (d , 1H ), 4 ,62 (s, 2 H ), 3 ,87 (s , 2 H ). M S m /z (E S I) : 401 ,2 [M H ].
Etapa 5:
se disolvieron TDI01239-5 (70 mg, 0,175 mmol) y 4-aminopiridazina (20 mg, 0,21 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadieron HATU (66 mg, 0,175 mmol) y dMsopropiletilamina (68 mg, 0,525 mmol) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 16 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. El disolvente se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía preparativa (diclorometano:metanol:amoniaco acuoso = 8:1:10 gotas) para dar un producto en bruto, que se purificó por cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar el compuesto TDI01239 (5,29 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 6,37 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 11,10 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,33 (d, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,56 (s, 2H). MS m/z (ESI): 478,2 [M+H].
Ejemplo 23: preparación de N-(1H-indazol-5-il)-2-(1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol-6-il)quinazolin-4-amina (TDI01272)
Figure imgf000212_0001
se disolvió TDI01272-1 (10,0 g, 45,7 mmol) en metanol anhidro (100 ml), se añadió borohidruro sódico (3,38 g, 91,4 mmol) en porciones con enfriamiento de un baño de hielo y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 2 h. La cromatografía de capa fina (acetato de etilo) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se inactivó con agua (80 ml) y se extrajo con diclorometano (300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (300 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida y el producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1 a 0:1) para proporcionar TDI01272-2 (5,20 g, aceite de color amarillo, rendimiento: 51,9 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,34-7,21 (m, 5H), 4,32-4,28 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,86-2,79 (m, 1H), 2,66-2,63 (m, 1H), 2,54-2,51 (m, 1H), 2,31-2,26 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H).
Etapa 2:
se disolvió TDI01272-2 (5,20 g, 23,6 mmol) en diclorometano (150 ml), se añadió trietilamina (7,15 g, 70,8 mmol) y se añadió cloruro de metilsulfonilo (4,04 g, 35,5 mmol) con enfriamiento en un baño de hielo. La reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 3 h. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (400 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar TDI01272-3 (7,50 g, aceite de color amarillo, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,33-7,29 (m, 4H), 7,28-7,24 (m, 1H), 5,21-5,15 (m, 1H), 3,68 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,86-2,78 (m, 3H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 1H).
Etapa 3:
se disolvió 6-bromo-1H-indol (2,50 g, 12,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml), se añadió hidruro sódico (1,03 g, 25,6 mmol) con enfriamiento en un baño de hielo y la reacción se desarrolló a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió TDI01272-3 (7,20 g, 24,1 mmol) lentamente a la solución de reacción y la reacción se desarrolló a 50 °C durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (300 ml) y salmuera saturada (300 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 8:1) para proporcionar TDI01272-4 (4,10 g, aceite de color amarillo, rendimiento: 80,4 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,76 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 3,74 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,10-3,07 (m, 1H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,50-2,43 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 1H).
Etapa 4:
se disolvieron TDI01272-4 (2,00 g, 5,01 mmol) y bis(pinacolato)diboro (2,54 g, 10,0 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml), se añadieron acetato potásico (4,90 g, 20,0 mmol) y Pd(dppf)Ch (366 mg, 0,50 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló en un baño de aceite (90 °C) durante una noche. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1 a 8:1) para proporcionar TDI01272-5 (2,10 g, aceite de color amarillo, rendimiento: 93,9 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,92 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,51 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,17-5,10 (m, 1H), 3,71 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,54-2,45 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,37 (s, 12H).
Etapa 5:
se disolvió TDI01272-5 (2,10 g, 4,71 mmol) en metanol (50 ml), se añadió Pd/C (210 mg) y la solución de reacción se purgó con argón (3 veces) y después hidrógeno (3 veces). La reacción se desarrolló en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) y la LC-MS indicaron que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 20:1 a 10:1) para proporcionar TDI01272-6 (550 mg, aceite de color amarillo, rendimiento: 37,6 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,91 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,14-5,08 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,31-3,25 (m, 1H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,16-2,09 (m, 1H), 1,38 (s, 12H). MS m/z (ESI): 313,3 [M+H].
Etapa 6:
se disolvieron TDI01272-6 (300 mg, 0,96 mmol) y paraformaldehído (144 mg, 4,81 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml), se añadió ácido acético (5 gotas) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (611 mg, 2,88 mmol). La reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante una noche. La cromatografía de capa fina (diclorometano/metanol = 10:1) y la LC-MS indicaron que la reacción se había completado. La solución de reacción se inactivó con agua (40 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con carbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y salmuera saturada (160 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 10:1) para proporcionar TDl0l272-7 (100 mg, aceite de color amarillo, rendimiento: 31,9 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,87 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,25-5,20 (m, 1H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,99-2,98 (m, 2H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,58-2,54 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,37 (s, 12H). MS m/z (ESI): 327,3 [M+H].
Etapa 7:
se disolvieron TDI01272-7 (98,8 mg, 0,303 mmol) y Reg-1-2 (100 mg, 0,253 mmol) en una solución mezclada de etanol:agua (8:1) (9 ml), se añadieron carbonato sódico (53,6 mg, 0,506 mmol) y Pd(PPh3)Cl2 (17,6 mg, 0,025 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló con irradiación por microondas (110 °C) durante 1 hora. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el producto en bruto se añadió con metanol y se filtró. El sólido resultante se purificó por cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar el compuesto TDI01272 (86,9 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 74,9 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 88,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,23 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 8,13-8,06 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 4H), 6,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,50-5,43 (m, 1H), 3,99­ 3,58 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,73-2,68 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H). MS m/z (ESI): 460,2 [M+H].
Ejemplo 24: preparación de N-(2-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-6-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-5-amina (TDI01287)
Figure imgf000214_0001
En enfriamiento en baño de hielo, se añadió NaH (612 mg, 15,3 mmol) a una solución de TDI01287-1 (1,0 g, 7,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h y después se añadió clorhidrato de cloruro de dimetilaminoetilo (1,1 g, 7,6 mmol). La reacción se desarrolló durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. A la solución de reacción se le añadió agua (25 ml), se extrajo con diclorometano (150 ml), se lavó con salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 100:0 a 15:1) para proporcionar TDI01287-2 (500 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 12,23 %). MS m/z (ESI): 267,1 [M+H].
Etapa 2:
se disolvieron TDI01287-2 (500 mg, 1,873 mmol) y bis(pinacolato)diboro (952 mg, 3,75 mmol) en dioxano (8 ml), se añadieron acetato potásico (368 mg, 3,75 mmol) y Pd(dppf)Ch (138 mg, 0,187 mmol), se purgó 3 veces con argón, la reacción se puso en un baño de aceite a 90 °C y se dejó proceder durante una noche. La cromatografía de capa fina (diclorometano:metanol = 15:1) indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para proporcionar TDI01287-3 (360 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 61,21 %). MS m/z (ESI): 315,3 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto Reg-1-27 (200 mg, 0,637 mmol) y TDI01287-3 (189 mg, 0,425 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano/agua = 4/1 (5 ml), se añadieron carbonato sódico (91 mg, 0,85 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (40 mg, 0,085 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (39 mg, 0,043 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló con radiación por microondas a 110 °C durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se añadió agua (5 ml), se extrajo con diclorometano (30 ml), se lavó con salmuera saturada (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina (diclorometano:metanol = 10:1) para proporcionar TDI01287-4 (50 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 15,79 %). MS m/z (ESI): 498,4 [M+H].
Etapa 4:
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución de TDI01287-4 (50 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (3 ml) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida para proporcionar el compuesto TDI01287 (2,41 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 6,07 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,77 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,38 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,81 (s, 6H). MS m/z (ESI): 398,2 [M+H].
Ejemplo 25: preparación de N-(2-(2-metilisoindolin-5-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-5-amina (TDI01288)
Figure imgf000215_0001
etapa 3 TDI01288
Etapa 1:
TDI01288-1 (450 mg, 1,919 mmol), solución de formaldehído al 40 % (576 mg, 7,676 mmol), DCE (20 ml) y ácido acético glacial (5 gotas) se añadieron a un matraz de una boca de 50 ml y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,6 g, 7,676 mmol) y la reacción continuó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar TDI01288-2 (405 mg, aceite de color negro). MS m/z (ESI): 212,1 [M+H].
Etapa 2:
se disolvieron TDI01288-2 (400 mg, 1,896 mmol) y bis(pinacolato)diboro (963 mg, 3,791 mmol) en dioxano (18 ml), se añadieron acetato potásico (557 mg, 5,688 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (138 mg, 0,189 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se puso en un baño de aceite a 100 °C y se dejó proceder durante 3,5 h. Después de que la reacción se completara, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 50:1-20:1) para proporcionar TDI01288-3 (520 mg, aceite de color negro). MS m/z (ESI): 260,2 [M+H].
Etapa 3:
se disolvieron TDI01288-3 (300 mg, 1,159 mmol) y Reg-1-1 (200 mg, 0,579 mmol) en una solución mezclada de etanol (8 ml) y agua (1 ml), se añadieron carbonato sódico (184 mg, 1,737 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (41 mg, 0,0579 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló con irradiación por microondas (115 °C) durante 3 h. La solución de reacción se filtró, el filtrado se concentró y después se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (diclorometano:metanol = 5:1) para dar un producto en bruto (60 mg), que después se purificó por cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar el compuesto TDI01288 (8,09 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 4,04 %).
R M N 1H (400 M H z , D M S O -c fe ) 8 10 ,87 (s, 1H ), 9 ,95 (s, 1H ), 8 ,35 (m , 3 H ), 8 ,20 (s, 1H ), 8 ,11 (s, 1H ), 7 ,57 (m , 3 H ), 6,75 (d, 1H), 4,91 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,07 (s, 3H). MS m/z (ESI): 343,2 [M+H].
Ejemplo 26: preparación de 2-(8-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-1-il)acetato de metilo (TDI01298)
Figure imgf000216_0001
Etapa 1:
TDI01298-1 (6 g, 27,27 mmol), 3-aminopropanoato de metilo (3,8 g, 27,27 mmol), carbonato potásico (11,29 g, 81,81 mmol) y tetrahidrofurano 60 ml se añadieron a un tubo de 100 ml cerrado herméticamente. La reacción se calentó a 100 °C y se dejó proceder durante 5 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y el filtrado se recogió y se concentró a presión reducida para proporcionar TDI01298-2 (8,5 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 100 %). MS m/z (ESI): 305,1 [M+H].
Etapa 2:
TDI01298-2 (8,5 g, 28 mmol), polvo de cinc (18,2 g, 280 mmol), cloruro de amonio (15 g, 280 mmol) y 260 ml de metanol se añadieron a un matraz de 500 ml. La reacción se calentó a 50 °C y se dejó proceder durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y el filtrado se recogió y se concentró a sequedad para dar un aceite, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1~3:1), para proporcionar TDI01298-3 (5,4 g, sólido de color pardo, rendimiento: 70,7 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 86,80-6,72 (m, 2H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,39 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 6,3 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 275,1 [M+H].
Etapa 3:
TDI01298-3 (5,0 g, 18,3 mmol), hidróxido sódico (2,2 g, 54,9 mmol), 100 ml de metanol y 10 ml de agua se añadieron a un matraz de 250 ml. La reacción se calentó a 50 °C y se dejó proceder durante 1 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se ajustó a pH 4-5 con ácido clorhídrico concentrado, se concentró a presión reducida para eliminar la mayoría del metanol y se filtró para recoger el sólido, para proporcionar TDI01298-4 (4,4 g, sólido de color pardo, rendimiento: 92,8 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 86,55 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,53­ 2,49 (m, 2H). MS m/z (ESI): 259,1 [M+H].
Etapa 4:
TDI01298-4 (4 g, 15,44 mmol), HATU (7,06 g, 18,53 mmol), diisopropiletilamina (8,0 g, 61,8 mmol) y 150 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron a un matraz de 250 ml y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 0,5 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se combinó, se añadió a 600 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (600 ml). La fase orgánica se secó, se concentró a presión reducida para dar un sólido de color rojo parduzco, que se aclaró con 10 ml de acetato de etilo y 60 ml de éter de petróleo, para proporcionar TDI01298-5 (3,8 g, sólido de color pardo, rendimiento: 100 %).
R M N 1H (400 M H z , D M S O -c fe ) 8 9 ,49 (s, 1H ), 6 ,91 (s , 1H ), 6 ,80 (d , J = 8 ,4 H z, 1H ), 6 ,73 (s , 1H ), 6 ,01 (s, 1H ), 2 ,71 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 5,2 Hz, 3H). MS m/z (ESI): 241,1 [M+H].
Etapa 5:
El compuesto TDI01298-5 (800 mg, 3,32 mmol) y 40 ml de tetrahidrofurano se añadieron a un matraz de 100 ml. La reacción se enfrió a 0~10 °C, se añadió hidruro sódico (146 mg, 3,65 mmol) y la reacción se desarrolló durante 20 minutos. se añadió 2-bromoacetato de metilo (813 mg, 5,31 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó proceder durante 0,5 h. La TLC indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y el filtrado se recogió, se concentró a presión reducida para dar un aceite de color rojo parduzco, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 8:1~1:1) para proporcionar TDI01298-6 (900 mg, aceite de color rojo parduzco, rendimiento: 86,5 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 87,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 8,6, 5,3 Hz, 2H), 5,66 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,60-3,54 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H). MS m/z (ESI): 315,21 [M+H].
Etapa 6:
El compuesto TDI01298-6 (850 mg, 2,71 mmol), bis(pinacolato)diboro (826 mg, 3,25 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (95 mg, 0,14 mmol), carbonato sódico (575 mg, 5,42 mmol) y 15 ml de metanol se añadieron a un tubo para microondas de 30 ml. Se purgó 4 veces con argón, la reacción se calentó a 95 °C y se dejó proceder durante 1,5 h. La LCMS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite de color pardo oscuro, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1~1:1) para obtener TDI01298-7 (650 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 66,6 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-6) 87,34 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,57 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,28 (s, 12H). MS m/z (ESI): 361,3 [M+H].
Etapa 7:
El compuesto TDI01298-7 (240 mg, 0,67 mmol), Reg-1-1 (150 mg, 0,43 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (28 mg, 0,04 mmol), carbonato sódico (92 mg, 0,86 mmol) y 12 ml de metanol se añadieron a un tubo para microondas de 30 ml. La solución de reacción se purgó con argón durante 1 minuto, se calentó a 100 °C y se dejó reaccionar con radiación por microondas durante 3 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida a sequedad para dar un sólido, que se lavó con 5 ml de acetato de etilo y 20 ml de éter de petróleo, para obtener 0,48 g de sólido. El sólido se purificó de nuevo por cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar TDI01298 (62,97 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 33 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 10,48 (s, 1H), 8,32 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,76­ 7,72 (m, 1H), 7,61 (c, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,68-3,62 (m, 4H). MS m/z (ESI): 444,3 [M+H].
Ejemplo 27: preparación de 6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-N-(piridin-2-il)-1H-indol-2-carboxamida (TDI01311)
Figure imgf000217_0001
Etapa 1:
se añadieron TDI01311-1 (2,4 g, 10 mmol) y cloruro de tionilo (10 ml) secuencialmente a un matraz de 25 ml, se añadió N,N-dimetilformamida (1 gota) cuidadosamente con agitación, la reacción se calentó a 70 °C en un baño de aceite y se dejó proceder durante 1 h. Después de que la solución de reacción se hiciera transparente, el cloruro de tionilo se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se usó directamente en la reacción siguiente.
Etapa 2:
2-aminopiridina (1,13 g, 12 mmol), diisopropiletilamina (3,88 g, 30 mmol) y diclorometano (10 ml) se añadieron secuencialmente a un matraz de tres bocas de 50 ml y se purgó 3 veces con nitrógeno. En un baño de hielo y atmósfera de nitrógeno, se añadió cuidadosamente gota a gota una solución del producto preparado en la última etapa en diclorometano (10 ml). Después de la adición gota a gota, la reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos y después se desarrolló a temperatura ambiente durante 2 horas después se eliminar el baño de hielo. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. En este punto, precipitó una gran cantidad de sólido de color amarillo, que se filtró, se lavó con un disolvente mezclado de agua (20 ml) y éter de petróleo:acetato de etilo (20 ml) y después se lavó con acetonitrilo (20 ml), para proporcionar el primer lote del producto (sólido de color amarillo, 2,1 g). El filtrado se extrajo con diclorometano (60 ml) y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (30 ml) y salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro durante media hora, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el segundo lote del producto (producto de color amarillo, 0,9 g). Los dos lotes eran TDI01311-3 (3,0 g, rendimiento: 94,9 %, sólido de color amarillo). MS m/z (ESI): 316,1 [M+H].
Etapa 3:
TDI01311-3 (800 mg, 2,53 mmol), bis(pinacolato)diboro (964 mg, 3,80 mmol), acetato potásico (496 mg, 5,06 mmol), dioxano (20 ml) y cloruro de tionilo (1 gota) se añadieron secuencialmente a un matraz de 100 ml y se purgó 3 veces con nitrógeno. En atmósfera de nitrógeno, se añadió cuidadosamente Pd(dppf)Ch (185 mg, 0,253 mmol), Después de la que se completara la adición, la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 120 °C durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar el producto insoluble y se lavó con acetato de etilo (10 ml * 2). El filtrado se evaporó a presión reducida para eliminar el disolvente y se purificó para proporcionar TDI01311-4 (458 mg, rendimiento: 50,0 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 811,94 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,42 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89­ 7,85 (m, 2H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 1,16 (s, 12H). MS m/z (ESI): 364,3 [M+H].
Etapa 4:
TDI01311-4 (200 mg, 0,449 mmol), Reg-1-27 (196 mg, 0,539 mmol), fosfato potásico (190 mg, 0,898 mmol), tetrahidrofurano (3 ml) y agua (0,5 ml) se añadieron secuencialmente a un matraz de 10 ml, se purgó durante 3 minutos con nitrógeno, se añadió cuidadosamente cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (7 mg, 0,009 mmol) y la reacción se desarrolló en un baño de aceite a 70 °C durante 2 horas. La LC-MS indicó que se había formado un 18 % del producto diana. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en 10 ml de agua. La solución se extrajo con acetato de etilo (60 ml) y la fase orgánica se combinó, se lavó con agua (20 ml) y salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un producto en bruto (85 mg), que después se separó por cromatografía de capa fina para proporcionar TDI01311-5 (25 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 8,6 %). MS m/z (ESI): 647,5 [M+H].
Etapa 5:
TDI01311-5 (20 mg, 0,03 mmol) y diclorometano (1 ml) se añadieron secuencialmente a un matraz de 10 ml y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) cuidadosamente gota a gota con agitación. Después de la adición gota a gota, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida para proporcionar el compuesto TDI01311 (7,24 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 41,9 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 12,37 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,43 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 7,3, 5,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,83 (d, J = 6,4 Hz, 1H). MS m/z (ESI): 447,2 [M+H].
Ejemplo 28: preparación de 5-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirim idin-2-il)-N-isopropilisoindolin-2-carboxamida (TDI01312)
Figure imgf000219_0001
TDI01312-1 (150 mg, 1,765 mmol), 5-bromoisoindolina (620 mg, 2,647 mmol), diisopropiletilamina (341 mg, 2,647 mmol) y diclorometano (9 ml) se añadieron a un matraz de una boca de 50 ml y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se añadió con 10 ml de agua y se extrajo con diclorometano (10 ml * 2). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar TDI01312-2 (575 mg, sólido de color pardo, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,41 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 4,65 (d, 4H), 4,04 (m, 1H), 1,22 (t, 6H). MS m/z (ESI): 283,1 [M+H].
Etapa 2:
se disolvieron TDI01312-2 (300 mg, 1,064 mmol) y bis(pinacolato)diboro (405 mg, 1,596 mmol) en dioxano (10 ml), se añadieron acetato potásico (312 mg, 3,192 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (79 mg, 0,1064 mmol), se purgó 3 veces con argón, la reacción se puso en un baño de aceite a 100 °C y se dejó proceder durante 2 h. Después de que la reacción se completara, la solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar TDI01312-3 (400 mg, sólido de color negro, producto en bruto). MS m/z (ESI): 331,3 [M+H].
Etapa 3:
El compuesto TDI01312-3 (400 mg, 1,212 mmol) y Reg-1-1 (279 mg, 0,808 mmol) se disolvieron en una solución mezclada de etanol (8 ml) y agua (1 ml), se añadieron carbonato sódico (257 mg, 2,424 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (57 mg, 0,08 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló a 100 °C durante 16 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró. Después el residuo se purificó por cromatografía de capa fina (diclorometano:metanol = 8:1, que contenía amoniaco acuoso al 1 %), para proporcionar un producto en bruto (100 mg), que después se purificó por cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar el compuesto TDI01312 (34,73 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 10,43 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 13,15 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,17 (dd, 4H), 7,62 (d, 1H), 7,54 (t, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,67 (s, 4H), 3,83 (d, 1H), 1,12 (d, 6H). MS m/z (ESI): 414,2 [M+H].
Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon según métodos similares a los descritos en el ejemplo 28.
Figure imgf000220_0001
Ejemplo 29: preparación de 2-(5-(4-((1H-indazot-5-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)isoindolin-2-il)-N-isopropilacetamida (TDI01271)
Figure imgf000221_0001
se disolvió TDI01271-1 (1,0 g, 16,95 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) y se añadieron lentamente trietilamina (1,88 g, 18,64 mmol) y cloruro de cloroacetilo (2,1 g, 18,64 mmol) gota a gota. La reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 5 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se extrajo con diclorometano saturado (150 ml) y se lavó con salmuera saturada (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar TDI01271-2 (440 mg, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 68,13 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,87-3,79 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 136,2 [M+H].
Etapa 2:
se disolvieron TDI01271-2 (400 mg, 2,96 mmol) y clorhidrato de 5-bromoisoindolina (696,3 mg, 2,96 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 ml), se añadió carbonato potásico (1,7 g, 11,85 mmol) y la reacción se desarrolló a 90 °C durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se extrajo con diclorometano saturado (150 ml) y se lavó con salmuera saturada (150 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar TDI01271-3 (400 mg, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,36 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,13-7,05 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,19-4,12 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 297,1 [M+H].
Etapa 3:
se disolvieron TDI01271-3 (400 mg, 1,347 mmol) y bis(pinacolato)diboro (648 mg, 2,694 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml), se añadieron acetato potásico (528 mg, 5,388 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (98 mg, 0,1347 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se puso en un baño de aceite a 80 °C y se dejó proceder durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar TDI01271-4 (300 mg, sólido de color blanco, rendimiento: 64,7 %). MS m/z (ESI): 345,3 [M+H].
Etapa 4:
se disolvieron TDI01271-4 (274,3 mg, 0,797 mmol) y Reg-1-28 (200 mg, 0,665 mmol) en un disolvente mezclado de etanol/agua (10:1) (22 ml), se añadieron carbonato sódico (141 mg, 1,329 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (47 mg, 0,0665 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se puso en un baño de aceite a 110 °C y se dejó proceder durante una noche. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar el compuesto TDI01271 (40,0 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 10,4 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 13,13 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,99-3,90 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 484,2 [M+H].
Ejemplo 30: preparación de 2-(6-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-1H-indol-1-il)-N-isopropilacetamida (TDI01286)
Figure imgf000222_0001
Etapa 1:
se disolvió TDI01286-1 (1,0 g, 16,95 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) y se añadieron lentamente trietilamina (1,88 g, 18,64 mmol) y cloruro de cloroacetilo (2,1 g, 18,64 mmol) gota a gota. La reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 5 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se extrajo con diclorometano saturado (150 ml) y se lavó con salmuera saturada (100 ml) sucesivamente. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar TDI01286-2 (800 mg, producto en bruto). MS m/z (ESI): 136,2 [M+H].
Etapa 2:
se disolvió 5-bromo-1H-indol (700 mg, 3,57 mmol) en DMF anhidra (10 ml), se añadió NaH (60 %, 429 mg, 10,71 mmol) a 0 °C, la solución de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se dejó proceder durante una noche. Después se añadió TDI01286-2 (579 mg, 4,29 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó de nuevo durante 3 horas a temperatura ambiente. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se añadió lentamente a 100 ml de agua y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Precipitó una gran cantidad de sólido y se filtró por succión. La torta de filtro se lavó, se recogió y se secó para proporcionar TDI01286-3 (800 mg, producto en bruto).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 68,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,88-3,80 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 297,2 [M+H].
Etapa 3:
se disolvieron TDI01286-3 (500 mg, 1,695 mmol) y bis(pinacolato)diboro (861 mg, 3,390 mmol) en dioxano (20 ml), se añadieron acetato potásico (664,4 mg, 6,780 mmol) y Pd(dppf)Ch (124 mg, 0,1695 mmol), se purgó 3 veces con argón, la reacción se puso en un baño de aceite a 80 °C y se dejó proceder durante una noche. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar TDI01286-4 (400 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 69 %). MS m/z (ESI): 343,3 [M+H].
Etapa 4:
se disolvieron Reg-1-21 (300 mg, 0,87 mmol) y TDI01286-4 (357 mg, 1,04 mmol) en una mezcla de etanol/agua (10:1) (15 ml), se añadieron carbonato sódico (184 mg, 1,74 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (61,0 mg, 0,087 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló con radiación por microondas a 110 °C durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida para proporcionar el compuesto TDI01286 (30 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 8,1 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 88,46 (s, 1H), 8,30 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67-7,58 (m, 3H), 7,39 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,97-3,90 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 426,4 [M+H].
Ejemplo 31: preparación de 1-(6-(4-((1H-mdazol-5-M)ammo)pirimidm-2-M)mdoNn-1-N)-2-(4-metNpiperazm-1-il)etanona (TDI01326)
Figure imgf000223_0001
Etapa 1:
se disolvió TDI01326-1 (5,0 g, 25,64 mmol) en diclorometano (400 ml), se añadió ácido trifluoroacético (27,5 ml) y después se añadió trietilsilano (10,5 ml, 64,1 mmol). La reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 16 horas. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción se había completado. El sistema de reacción se añadió lentamente con amoniaco acuoso para ajustar el pH a aproximadamente 9, seguido de la adición complementaria de diclorometano (200 ml) y se lavó sucesivamente con agua (750 ml) y salmuera saturada (250 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar TDI01326-2 (3,6 g, aceite de color amarillo claro).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 86,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 8,4 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 200,1 [M+H].
Etapa 2:
se disolvió TDI01326-2 (2,6 g, 13,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml), se añadieron HATU (5,03 g, 13,2 mmol) y diisopropiletilamina (5,68 g, 44 mmol). Después de agitación durante 30 minutos, se añadió ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acético (1,74 g, 11 mmol) y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y se lavó sucesivamente con agua (500 ml) y salmuera saturada (250 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar TDI01326-3 (3,1 g, aceite de color amarillo claro).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 7,96 (s, 2H), 7,20-7,17 (m, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,74 (s, 6H), 2,69 (s, 5H). MS m/z (ESI): 338,3 [M+H].
Etapa 3:
se disolvieron TDI01326-3 (3,0 g, 8,90 mmol) y bis(pinacolato)diboro (3,4 g, 13,35 mmol) en dioxano (100 ml), se añadieron acetato potásico (2,62 g, 26,7 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (312 mg, 0,45 mmol), se purgó 3 veces con argón, la reacción se puso en un baño de aceite a 80 °C y se dejó proceder durante una noche. La cromatografía de capa fina indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar TDI01326-4 (2,0 g, aceite de color amarillo parduzco).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,61 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,19 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,81 (s a, 5H), 2,47 (s a, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,32 (s, 12H).
Etapa 4:
se disolvieron TDI01326-4 (134 mg, 0,35 mmol) y Reg-1-1 (100 mg, 0,29 mmol) en una solución mezclada de etanol/agua (8:1) (2,7 ml), se añadieron carbonato sódico (61,5 mg, 0,58 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (21,1 mg, 0,03 mmol), se purgó 3 veces con argón y la reacción se desarrolló con radiación por microondas a 110 °C durante 1 hora. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar el compuesto TDI01326 (5,18 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 3,8 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,21 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,24 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,50-3,48 (m, 4H), 3,37 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,16-3,02 (m, 4H), 2,96 (s, 3H). MS m/z (ESI): 469,3 [M+H].
Ejemplo 32: preparación de N-(2-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepm-7-N)pirimidm-4-N)-1H-mdazol-5-amina (TDI01264)
Figure imgf000224_0001
se disolvieron TDI01264-1 (3,0 g, 1,38 mmol) y 1,3-dibromopropano (8,35 g, 4,14 mmol) en acetonitrilo (100 ml), se añadió carbonato potásico (6,09 g, 4,14 mmol), la reacción se puso en un baño de aceite a 80 °C y se dejó proceder durante 12 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar TDI01264-2 (3,2 g, aceite de color rojo ladrillo, 68,6 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,98 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,48-2,27 (m, 2H).
Etapa 2:
se disolvió TDI01264-2 (2,9 g, 8,56 mmol) en metanol (100 ml), se añadió cloruro de amonio (9,15 g, 171,10 mmol) y después se añadió polvo de cinc (5,59 g, 85,6 mmol) en porciones. La reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 12 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto, que se separó por cromatografía en columna preparativa a presión media para proporcionar TDI01264-3 (0,9 g, sólido de color pardo, rendimiento: 34,05 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 87,54 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,04 (dt, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,46 (dd, J = 13,7, 6,6 Hz, 2H), 2,23-2,12 (m, 2H). MS m/z (ESI): 307,9; 309,9 [M+H].
Etapa 3:
se disolvió TDI01264-3 (0,7 g, 2,27 mmol) en acetonitrilo (100 ml), se añadió carbonato potásico (0,626 g, 4,53 mmol), la reacción se puso en un baño de aceite a 80 °C y se dejó proceder durante 12 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar TDI01264-4 (0,3 g, sólido de color pardo, rendimiento: 58,06 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 87,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,07­ 4,00 (m, 2H), 3,25-3,16 (m, 2H), 2,05-1,99 (m, 2H). MS m/z (ESI): 228,0 [M+H].
Etapa 4:
se disolvieron TDI01264-4 (0,27 g, 1,18 mmol) y bis(pinacolato)diboro (0,599 g, 2,36 mmol) en dioxano (30 ml), se añadieron acetato potásico (0,347 g, 3,54 mmol) y Pd(dppf)Ch (48 mg, 0,059 mmol), se purgó 3 veces con argón, la reacción se puso en un baño de aceite a 80 °C y se dejó proceder durante 12 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar TDI01264-5 (0,2 g, sólido de color pardo, rendimiento: 61,40 %). MS m/z (ESI): 276,2 [M+H].
Etapa 5:
se disolvieron TDI01264-5 (160 mg, 0,581 mmol) y Reg-1-27 (0,20 g, 0,465 mmol) en una solución mezclada de etanol/agua (10:1) (11 ml), se añadieron carbonato sódico (0,18 g, 11,74 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (20,39 mg, 0,029 mmol), se purgó 3 veces con argón, la reacción se desarrolló con radiación por microondas a 110 °C durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se concentró a presión reducida y el producto en bruto se separó por cromatografía líquida preparativa para proporcionar TDI01264 (13,69 mg; sólido de color amarillo, rendimiento: 6,57 %).
RMN 1H (400 MHz, MeOD) 88,14 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28-4,12 (m, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,09-1,96 (m, 2H). MS m/z (ESI): 359,2 [M+H]. Ejemplo 33: preparación de 7-(4-((1H-indazol-5-il)amino)pirimidin-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (TDI01265)
Figure imgf000225_0001
Etapa 1:
El compuesto TDI01265-1 (2 g, 9,1 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (1,27 g, 9,1 mmol), carbonato potásico (3,8 g, 27,3 mmol) y tetrahidrofurano (30 ml) se añadieron a un tubo de 50 ml cerrado herméticamente. La reacción se calentó a 100 °C durante 4,5 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y el filtrado se recogió y se concentró a presión reducida para dar un sólido, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1~8:1) para proporcionar TDI01265-2 (1,8 g, sólido de color amarillo, rendimiento: 65,2 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 88,21 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (dd, J = 12,4, 6,5 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,6 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 305,1 [M+H].
Etapa 2:
El compuesto TDI01265-2 (1,3 g, 4,29 mmol), polvo de cinc (2,79 g, 42,9 mmol), cloruro de amonio (2,30 g, 42,9 mmol) y 50 ml de metanol se añadieron a un matraz de 100 ml y la reacción se calentó a 50 °C y se dejó proceder durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y el filtrado se recogió, se concentró a sequedad para dar un aceite, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1~4:1) para proporcionar TDI01265-3 (1 g, aceite de color rojo parduzco, rendimiento: 85.5 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 86,80-6,71 (m, 2H), 6,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,39 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H). MS m/z (ESI): 275,1 [M+H].
Etapa 3:
se añadieron 15 ml de metanol a un matraz de 100 ml y se enfrió a 0 °C. Se añadió metal de sodio (0,25 g, 10,99 mmol) en porciones y el sólido se disolvió por completo. TDI01265-3 (1,0 g, 3,66 mmol) y 15 ml de metanol se añadieron a otro matraz de 100 ml, se enfrió a 0 °C y la solución de metóxido sódico recién preparada se añadió gota a gota. Después de la adición, la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante una noche y después se calentó a 60 °C y se dejó proceder durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se enfrió a 0~10 °C, el pH se ajustó a 6 con una solución de clorhidrato metanol. La solución de reacción se concentró a presión reducida seguido de la adición de 20 ml de etanol anhidro y la solución se filtró para recoger el filtrado, que se concentró a presión reducida para proporcionar TDI01265-4 (0,98 g, sólido de color rojo parduzco, rendimiento: 100 %). MS m/z (ESI): 259,0 [M+H].
Etapa 4:
El compuesto TDI01265-4 (500 mg, 1,92 mmol), HATU (880 mg, 2,30 mmol), diisopropiletilamina (990 mg, 7,68 mmol) y 100 ml N,N-dimetilformamida se añadieron a un matraz de 250 ml y la reacción se desarrolló a temperatura ambiente durante 10 minutos. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se añadió a 500 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (200 ml * 2) y la fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo parduzco, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1~1:2) para proporcionar TDI01265-5 (250 mg, sólido de color rojo parduzco, rendimiento: 53,9 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 88,09 (s, 1H), 6,88 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,65 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 2,76-2,69 (m, 2H). MS m/z (ESI): 241,1 [M+H].
Etapa 5:
El compuesto TDI01265-5 (150 mg, 0,62 mmol), bis(pinacolato)diboro (190 mg, 0,75 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg, 0,06 mmol), Na2CO3 (131 mg, 1,24 mmol), 10 ml de etanol y 2 ml de agua se añadieron a un matraz de 25 ml, se purgó 4 veces con argón y la reacción se calentó a 100 °C y se dejó proceder durante 2 h. La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un sólido, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 ~1:2) para proporcionar TDI01265-6 (100 mg, sólido de color blanquecino, rendimiento: 56 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 89,54 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,40 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,49-2,47 (m, 2H), 1,26 (s, 12H). MS m/z (ESI): 289,2 [M+H].
Etapa 6:
El compuesto TDI01265-6 (70 mg, 0,24 mmol), Reg-1-1 (70 mg, 0,20 mmol), Pd(PPh3)2Ch (14 mg, 0,02 mmol), carbonato sódico (42 mg, 0,40 mmol), 15 ml de etanol y 2 ml de agua se añadieron a un tubo para microondas de 30 ml, el sistema se purgó con argón durante 1 minuto, la reacción se calentó a 95 °C se desarrolló con radiación por microondas durante 1 h, La LC-MS indicó que la reacción se había completado. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un sólido, que se purificó por cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar TDI01265 (8,95 mg, sólido de color amarillo, rendimiento: 12 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 12,99 (s, 1H), 9,57 (d, J = 37,4 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 31,2 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,64-7,54 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,57 (s, 2H). MS m/z (ESI): 372,3 [M+H].
Ensayo biológico
Se determinó la CI50 de la cinasa mediante un kit de detección de cinasa CISBIO disponible en el mercado, kit HTRF KinEASE-STK S2 (62ST2PEC). La ROCK2 (01-119) empleada en la reacción se adquirió en Carna Biosciences.
Antes del ensayo, se formularon las soluciones de trabajo siguientes según se necesitó, con los reactivos correspondientes según las instrucciones del kit de detección de cinasa: 1 x tampón de cinasa, 5 * solución de trabajo de sustrato STK-S2 (1,5 j M) y 5 * solución de trabajo ATP (1,5 j M), 5 * solución de trabajo cinasa ROCK2, 4 * solución de trabajo estreptavidina-XL665 y 4 * solución de detección STK-Ab-Cryptate 2. Después se realizó el ensayo según el procedimiento siguiente.
Se preparó una solución de un compuesto a una concentración 10000 nM con el 1 x tampón de cinasa que contenía DMSo al 2,5 %. La dilución en gradiente de la solución del compuesto se realizó con el tampón de cinasa que contenía DMSO, para obtener soluciones de un compuesto de ensayo a 9 concentraciones diferentes. Además de los pocillos de los compuestos de ensayo, se prepararon un pocillo positivo (que contenía todos los reactivos excepto el compuesto) y un pocillo negativo (que contenía todos los reactivos excepto el compuesto de ensayo y la cinasa). Excepto en los pocillos de control (pocillos positivo y negativo), se añadió una solución de un compuesto de ensayo (4 j l ) a cada uno de los pocillos de reacción y se añadió una solución de DMSO al 2,5 % a los pocillos de control. Después el sustrato (2 jM , es decir, 2 j l de 5 x solución de trabajo de sustrato STK-S2) se añadió a cada uno de los pocillos de reacción. La solución de 5 * solución de trabajo de cinasa ROCK2 (2 jl, que contenía 1,4 ng de cinasa ROCK2) se añadió a cada uno de los pocillos de reacción excepto al pocillo negativo, cuyo volumen se completó con el 1 * tampón de cinasa (2 jl). La 5 x solución de trabajo de ATP (2 j l ) se añadió a cada uno de los pocillos de reacción y la mezclas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción de la cinasa, se añadió la 4 x solución de trabajo de estreptavidina-XL665 a cada uno de los pocillos de reacción, las soluciones se mezclaron, seguido de la adición inmediata de la 4 x solución de detección STK-Ab-Cryptate 2 (5 j l) y la mezclas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La señal de fluorescencia se leyó en un ENVISION (Perkinelmer) (longitud de onda de excitación: 320 nm y la longitud de onda de emisión: 665 nm y 615 nm). La tasa de inhibición en cada pocillo se calculó en función del valor de intensidad de fluorescencia: ER (Tasa de emisión) = (intensidad de la fluorescencia a 665 nm/intensidad de la fluorescencia a 615 nm); tasa de inhibición = (ERpositivo-ERcompuesto de ensayo)/(ERpositivo-ERnegativo)*100 %. Las curvas se trazaron y ajustaron para obtener la concentración inhibitoria media (CI50) de cada compuesto con el programa informático PRISM 5.0. El valor de CI50 de cada compuesto es como se muestra en la tabla siguiente.
Figure imgf000227_0001
continuación
Figure imgf000228_0001
continuación
Figure imgf000229_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde el compuesto tiene la estructura de fórmula (I):
Figure imgf000230_0001
en donde:
X es un enlace directo;
Y es NR;
R se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6 , hidrocarbilo cíclico C3-10 saturado o parcialmente insaturado, heterociclilo de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12 y como mucho 2 miembros del anillo en el hidrocarbilo cíclico y el heterociclilo son C(=O);
Figure imgf000230_0002
es
Figure imgf000230_0003
en donde el anillo A' se selecciona entre el grupo que consiste en anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros y heterociclo de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, y como mucho 2 miembros del anillo en el heterociclo son C(=O);
Figure imgf000230_0004
es
Figure imgf000230_0005
el anillo D está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en anillo hidrocarburo C3-10 saturado o parcialmente insaturado, heterociclo de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, anillo aromático C6-10 y anillo heteroaromático de 5 a 14 miembros, y como mucho 2 miembros del anillo en el anillo hidrocarburo y el heterociclo son C(=O); el anillo E es
Figure imgf000231_0001
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000231_0002
cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-Nr 5R6, -alquilen C i_6-NR5R6, -alquilen C1-6-OR5 y -O-alquilen C1-6-NR5R6, con la condición de que cuando uno de R1a y R1b es n-propilo, el otro no es H; o R1a y R1b, junto con el átomo al cual están unidos, forman un heterociclo de 3 a 12 miembros o un anillo heteroaromático;
R2, R3, R4, R7, R8, R9 y R10, en cada caso, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3.10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, -C(=O)R5 -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6 -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -alquilen C1-6-NR5R6 y -O-alquilen C1-6-NR5R6; el anterior alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, hidrocarbilo cíclico, anillo hidrocarburo, heterociclilo, heterociclo, arilo, anillo aromático, heteroarilo, anillo heteroaromático y aralquilo, en cada caso, está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidrocarbilo cíclico C3-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, -C(=O)R5, -OC(=O)R5, -C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6, -NR5-C(=O)OR6, -NR5-S(=O)2-R6, -NR5-C(=O)-NR5R6, -alquilen C1-6-NR5R6 y -O-alquilen C1-6-NR5R6 y el alquilo, hidrocarbilo cíclico, heterociclilo, arilo, heteroarilo y aralquilo está cada uno además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, oxo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidrocarbilo cíclico C3-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12;
R5 y R6, en cada caso, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, hidrocarbilo cíclico C3.10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6.10, heteroarilo de 5 a 14 miembros y aralquilo C6-12;
m, en cada caso, es cada uno independientemente un número entero de 0, 1, 2 o 3; y
n es un número entero de 0, 1 o 2.
2. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde Y es NH.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde
Figure imgf000232_0001
es
Figure imgf000232_0002
R9 y R10, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, metilo, etilo, propilo y -CH2CH2-N(CH3)2 ; lo más preferentemente,
Figure imgf000232_0003
se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000232_0004
Figure imgf000233_0001
el grupo anterior está unido a X en la posición marcada con # y está unido a R1 en la posición marcada con ##.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde
R7 y R8, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, ciano, metilo, etilo, propilo, metoxi, trifluorometilo, fenilo, -O-CH2CH2-N(CH3)2 y -CH2CH2-N(CH3 )2 ;
lo más preferentemente,
Figure imgf000233_0002
es
Figure imgf000233_0003
Figure imgf000234_0001
el grupo anterior está unido a Y en cualquiera de las dos posiciones marcadas con * o ** y está unido a X en la otra posición.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde el anillo E es,
Figure imgf000234_0002
Figure imgf000235_0001
R3 y R4, en cada caso, se selecciona cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, metilo, etilo, propilo, metoxi, -O-etilen-N(CH3 )2 ;
más preferentemente, el anillo E es
Figure imgf000235_0002
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde R1 es
Figure imgf000235_0003
o
Figure imgf000236_0001
más preferentemente
Figure imgf000236_0002
en donde R11 es H, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidrocarbilo cíclico C3-1 heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 14 miembros, aralquilo C6-12, -C(=O)R , -OC(=O)R C(=O)OR5, -OR5, -SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR5R6, -NR5R6, -C(=O)NR5R6, -NR5-C(=O)R6; NR5-C(=O)OR6, NR5-S(=O)2-R66, -NR55-C( O)-NR5R6, -alquilen C1-6-NR5R6 o O-alquilen C,.6-NR5R6
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, metilo, -CF3 , etilo, -CH2CF3, npropilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -etilen-O-metilo, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2OH,
Figure imgf000236_0003
Figure imgf000237_0001
o R1a y R1b, junto con el átomo al cual están unidos, forman
el grupo siguiente
Figure imgf000238_0001
Figure imgf000238_0002
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde el compuesto tiene la estructura de cualquiera de las fórmulas siguientes:
Figure imgf000238_0003
Figure imgf000239_0001

Figure imgf000240_0001
en donde:
Figure imgf000240_0002
son respectivamente
y
Figure imgf000241_0001
Z se selecciona entre el grupo que consiste en O, S(=O) y NR;
i es un número entero de 0, 1 o 2;
cada uno de los grupos restantes es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo, en donde el compuesto tiene la estructura siguiente:
Figure imgf000241_0002
continuación
Figure imgf000242_0001
continuación
Figure imgf000243_0001
continuación
Figure imgf000244_0001
continuación
Figure imgf000245_0001
continuación
Figure imgf000246_0001
continuación
Figure imgf000247_0001
continuación
Figure imgf000248_0001
continuación
Figure imgf000249_0001
continuación
Figure imgf000250_0001
continuación
Figure imgf000251_0001
continuación
Figure imgf000252_0001
continuación
Figure imgf000253_0001
continuación
Figure imgf000254_0001
continuación
Figure imgf000255_0001
continuación
Figure imgf000256_0001
continuación
Figure imgf000257_0001
continuación
Figure imgf000258_0001
continuación
Figure imgf000259_0001
continuación
Figure imgf000260_0001
continuación
Figure imgf000261_0001
continuación
Figure imgf000262_0001
continuación
Figure imgf000263_0001
continuación
Figure imgf000264_0001
continuación
Figure imgf000265_0001
continuación
Figure imgf000266_0001
continuación
Figure imgf000267_0001
continuación
Figure imgf000268_0001
continuación
Figure imgf000269_0001
continuación
Figure imgf000270_0001
continuación
Figure imgf000271_0001
continuación
Figure imgf000272_0001
continuación
Figure imgf000273_0001
continuación
Figure imgf000274_0001
continuación
Figure imgf000275_0001
continuación
Figure imgf000276_0001
continuación
Figure imgf000277_0001
continuación
Figure imgf000278_0001
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y la composición farmacéutica está preferentemente en forma de una preparación sólida, semisólida, líquida o gaseosa.
11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, un polimorfo, solvato, N-óxido o compuesto marcado isotópicamente del mismo o la composición farmacéutica según la reivindicación 10 para su uso como inhibidor de la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK), preferentemente un inhibidor de ROCK2 selectivo; el compuesto o la composición farmacéutica es preferentemente para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad mediada por la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK), que incluye un trastorno autoinmunitario (que comprende artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE; lupus), psoriasis, enfermedad de Crohn, dermatitis atópica, eccema o enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)); un trastorno cardiovascular (que comprende hipertensión, aterosclerosis, reestenosis, hipertrofia cardíaca, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral o disfunción eréctil); inflamación (que comprende asma, inflamación cardiovascular, colitis ulcerosa o inflamación renal); un trastorno del sistema nervioso central (que comprende degeneración neuronal o lesión de la médula espinal; y trastorno del sistema nervioso central es preferentemente enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o esclerosis múltiple); un trastorno trombótico arterial (que comprende agregación plaquetaria o agregación leucocitaria); un trastorno fibrótico (que comprende fibrosis hepática, fibrosis pulmonar o fibrosis renal); una enfermedad neoplásica (que comprende un linfoma, carcinoma (por ejemplo, cáncer escamocelular, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de la hipófisis, cáncer esofágico, cáncer de pulmón no microcítico, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma escamoso de pulmón, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándulas salivales, cáncer de riñón, cáncer de próstata, cáncer vulvar, cáncer de tiroides, cáncer de cerebro, cáncer de endometrio, cáncer de testículos, colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, cáncer gástrico, melanoma o cáncer de cabeza y cuello), leucemia, astrocitoma, sarcoma de tejidos blandos, sarcoma o blastoma); un síndrome metabólico; resistencia a la insulina; hiperinsulinemia; diabetes tipo 2; intolerancia a la glucosa; osteoporosis; un trastorno ocular (que comprende hipertensión ocular, degeneración macular asociada con la edad (AMD), neovascularización coroidal (CNV), edema macular diabético (DME), neovascularización del iris, uveítis, glaucoma (que comprende glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma agudo de ángulo cerrado, glaucoma pigmentario, glaucoma congénito, glaucoma de tensión normal, glaucoma secundario o glaucoma neo vascular) o retinopatía del prematuro (ROP)); y el compuesto o la composición farmacéutica es más preferentemente para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad mediada por la proteína cinasa asociada a Rho (ROCK), que incluye nefritis lúpica, aterosclerosis, artritis reumatoide (RA), hemangioma, angiofibroma, fibrosis pulmonar, psoriasis, rechazo de injerto de córnea, diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis múltiple, miastenia grave, enfermedad de Chron, nefropatía autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, pancreatitis aguda, rechazo de aloinjerto, inflamación alérgica, dermatitis de contacto, hipersensibilidad retardada, enfermedad intestinal inflamatoria, choque séptico, osteoporosis, artrosis, inflamación neuronal, síndrome de Osier-Weber, reestenosis, infección fúngica, infección parasitaria e infección vírica.
12. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (II), en donde el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000279_0001
en donde:
R2 es H;
Hal1 y Hal2 son halógenos iguales o diferentes, por ejemplo, F, Cl, Br o I;
PG1 es un grupo protector de carboxi, preferentemente alquilo C1-6 ;
PG2 es H o un grupo protector de amino, preferentemente ferc-butiloxicarbonilo (Boc);
Ra y Ra, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6 ; '
o Ra y Ra, junto con el grupo al que están unidos, forman un sistema anular de 5 a 10 miembros;
Figure imgf000279_0002
es
Figure imgf000279_0003
el resto de grupos son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 to 9;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto b-1;
etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto REG-1 en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto c-1; y
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1 con el compuesto REG-2, para obtener el compuesto de fórmula (II); como alternativa, el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000280_0001
en donde cada uno de los grupos es como se ha definido anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-2 con el compuesto REG-2, para obtener el compuesto b-2; etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-2 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto c-2; y
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-2 con el compuesto REG-1 en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto de fórmula (II);
como alternativa, el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000280_0002
en donde cada uno de los grupos es como se ha definido anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto b-1;
etapa 2: desproteger el compuesto b-1 en una condición correspondiente al PG1, para obtener el compuesto c-3;
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-3 con el compuesto REG-2, para obtener el compuesto d-3; y etapa 4: hacer reaccionar el compuesto d-3 con el compuesto REG-1 en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto de fórmula (II).
13. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (XII), en donde el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000280_0003
en donde:
R2 es H;
Hal1 y Hal2 son halógenos iguales o diferentes, por ejemplo, F, Cl, Br o I;
PG1 es un grupo protector de carboxi, preferentemente alquilo C1-6 ;
PG2 es H o un grupo protector de amino, preferentemente ferc-butiloxicarbonilo (Boc);
Ra y Ra, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6 ; '
o Ra y Ra, junto con el grupo al que están unidos, forman un sistema anular de 5 a 10 miembros;
Figure imgf000280_0004
es
Figure imgf000281_0001
el resto de grupos son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 to 9;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto b-1;
etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto REG-1' en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto c-1'; y
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1' con el compuesto REG-2', para obtener el compuesto de fórmula (XII).
14. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (XIII), en donde el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000281_0002
en donde:
R2 es H;
Hal1 y Hal2 son halógenos iguales o diferentes, por ejemplo, F, Cl, Br o I;
PG1 es un grupo protector de carboxi, preferentemente alquilo C1-6 ;
PG2 es H o un grupo protector de amino, preferentemente ferc-butiloxicarbonilo (Boc);
Ra y Ra, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6 ; '
o Ra y Ra, junto con el grupo al que están unidos, forman un sistema anular de 5 a 10 miembros;
Figure imgf000281_0003
es
Figure imgf000281_0004
el resto de grupos son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 to 9;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto b-1;
etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto REG-1 en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto c-1; y
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1 con el compuesto REG-2', para obtener el compuesto de fórmula (XIII).
15. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (XIV), en donde el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000282_0001
en donde:
R2 es H;
Hal1 y Hal2 son halógenos iguales o diferentes, por ejemplo, F, Cl, Br o I;
PG1 es un grupo protector de carboxi, preferentemente alquilo C1-6 ;
PG2 es H o un grupo protector de amino, preferentemente ferc-butiloxicarbonilo (Boc);
Ra y Ra, en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6 ; '
o Ra y Ra, junto con el grupo al que están unidos, forman un sistema anular de 5 a 10 miembros;
Figure imgf000282_0002
es
Figure imgf000282_0003
el resto de grupos son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 to 9;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto b-1;
etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-1 con el compuesto REG-1' en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto c-1'; y
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-1' con el compuesto REG-2, para obtener el compuesto de fórmula (XIV); como alternativa, el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000282_0004
en donde cada uno de los grupos es como se ha definido anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-2 con el compuesto REG-2, para obtener el compuesto b-2; etapa 2: hacer reaccionar el compuesto b-2 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto c-2; y
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-2 con el compuesto REG-1' en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto de fórmula (XIV);
como alternativa, el método comprende las etapas siguientes:
Figure imgf000283_0001
en donde cada uno de los grupos es como se ha definido anteriormente;
las condiciones de reacción para cada etapa son las siguientes:
etapa 1: hacer reaccionar el compuesto a-1 con un ácido bórico o borato en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto b-1;
etapa 2: desproteger el compuesto b-1 en una condición correspondiente al PG1, para obtener el compuesto c-3;
etapa 3: hacer reaccionar el compuesto c-3 con el compuesto REG-2, para obtener el compuesto d-3; y etapa 4: hacer reaccionar el compuesto d-3 con el compuesto REG-1' en condiciones de catálisis con un catalizador de paladio, para obtener el compuesto de fórmula (XIV).
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