CN118019737A - 用于治疗疾病的β-内酰胺衍生物 - Google Patents

用于治疗疾病的β-内酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN118019737A
CN118019737A CN202280058177.XA CN202280058177A CN118019737A CN 118019737 A CN118019737 A CN 118019737A CN 202280058177 A CN202280058177 A CN 202280058177A CN 118019737 A CN118019737 A CN 118019737A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
compound
heteroalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280058177.XA
Other languages
English (en)
Inventor
程鑫
刘颖涛
秦泺恒
任峰
吴建平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yingsi Intelligent Technology Intellectual Property Co ltd
Original Assignee
Yingsi Intelligent Technology Intellectual Property Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yingsi Intelligent Technology Intellectual Property Co ltd filed Critical Yingsi Intelligent Technology Intellectual Property Co ltd
Publication of CN118019737A publication Critical patent/CN118019737A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本文提供了用于调节或抑制谷氨酰胺酰‑肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)的化合物和方法。在一方面，本文描述了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)和(IIbb)的化合物、其立体异构体或其盐或溶剂化物。本文进一步提供了治疗疾病或病况的方法，其包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的化合物、其立体异构体或其盐或溶剂化物。

Description

用于治疗疾病的β-内酰胺衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年6月24日提交的PCT/CN2021/102061、2021年7月22日提交的PCT/CN2021/107806和2021年12月29日提交的PCT/CN2021/142624的权益，其中的每一个特此通过引用以其整体并入。
技术领域
本公开内容涉及β-内酰胺衍生物，其用作谷氨酰胺酰-肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)的抑制剂。
背景技术
谷氨酰胺酰-肽环化转移酶，也称为谷氨酰胺酰环化酶(GC)，催化肽的N末端L-谷氨酰胺酰残基转化为焦谷氨酰基团。这种酶属于转移酶家族，特别是氨酰基转移酶，并且存在于垂体和肾上腺中，对肽激素诸如神经降压素和促甲状腺素释放激素的N末端焦谷氨酰基团的产生很重要。谷氨酰胺酰环化酶也催化N末端L-谷氨酰基残基转化为焦谷氨酰残基。这种活性可能有助于若干种淀粉样蛋白相关的斑块形成肽的形成，有助于阿尔茨海默病的病理学。谷氨酰胺酰环化酶也被认为是甲状腺肿瘤的诊断标志物。
发明内容
本公开内容解决了上述需求，并且还提供了额外的优势。
在一些方面，本公开内容提供了一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
R1为卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H和卤素；R3为-OR11、卤素、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在一些方面，本公开内容提供了一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H和卤素；
R3为-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代的C1-C8烷基、取代的C2-C8烯基、取代的C2-C8炔基、取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
R11为取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在一些实施方案中，本公开内容提供了由式(Ia)表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，本公开内容提供了由式(Ib)表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，本公开内容提供了由式(Iaa)表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，本公开内容提供了由式(Iab)表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，本公开内容提供了由式(Iba)表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，本公开内容提供了由式(Ibb)表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在另一方面，本公开内容提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
环Q为取代或未取代的5或6元杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIa)的结构，其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIb)的结构，其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIaa)的结构，其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIab)的结构，其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIba)的结构，其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIbb)的结构，其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为卤素、-OH、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、-OR10a、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为-OH、-OR10a、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为-OH。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为-OR10a，并且R10a为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为-OCH3。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为取代或未取代的C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为C1-C6烷基，其任选地被选自以下的一至五个取代基取代：卤素、-OH、氨基、氰基、肟、氧代、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C2-8杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为-CH3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3或苄基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为取代或未取代的C2-C7杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为H。。
在式(I)。、(Ia)。、(Ib)。、(Iaa)。、(Iab)。、(Iba)。、(Ibb)。、(II)。、(IIa)。、(IIb)。、(IIaa)。、(IIab)。、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R2为H。、卤素、-OH或取代或未取代的C1-C6烷基。在式(I)。、(Ia)。、(Ib)。、(Iaa)。、(Iab)。、(Iba)。、(Ibb)。、(II)。、(IIa)。、(IIb)。、(IIaa)。、(IIab)。、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R2为H。。在式(I)。、(Ia)。、(Ib)。、(Iaa)。、(Iab)。、(Iba)。、(Ibb)。、(II)。、(IIa)。、(IIb)。、(IIaa)。、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R2为-CH3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成环丙基或环丁基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1和R2在一起形成氧代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1和R2在一起形成与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R12a为氢，并且R12b为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的单环杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R12a为氢，并且R12b为氢或苯基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R12a为氢，并且R12b为氢。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R5为H、F、Cl或Br。在一些实施方案中，R5为F。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R7为H、F、Cl或Br。在一些实施方案中，R7为F。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R4为H、F、Cl或Br。在一些实施方案中，R4为H。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R6为H、F、Cl或Br。在一些实施方案中，R6为H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为取代或未取代的单环杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为取代或未取代的5或6元单环杂芳基，其具有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为取代或未取代的5元单环杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为取代或未取代的双环杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为稠合的双环杂芳基，其具有8至10个环原子、1、2、3、4或5个独立地选自N、O和S的环杂原子。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为取代或未取代的C2-C7杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为单环5或6元杂环烷基，其具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为取代或未取代的C3-C8环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自任选地被取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为苯基或萘基，它们各自任选地被取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3被一个或多个R31取代，并且每个R31独立地选自氰基、肟、氧代、卤素、羟基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C2-8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷基-芳基、取代或未取代的C1-6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂环烷基和取代或未取代的C1-6烷氧基-杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、或取代或未取代的C1-C8杂烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为-OR11、-SR11、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、或取代或未取代的C1-C8杂烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为-OR11。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为取代或未取代的C1-C6烷基或取代或未取代的C3-C6环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为取代的C1-C4烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、肟、氧代、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C2-8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷基-芳基、取代或未取代的C1-6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂环烷基和取代或未取代的C1-6烷氧基-杂芳基。在一些实施方案中，R11被一个或多个选自卤素、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基的取代基取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11被一个或多个选自卤素、-OH和C3-C6环烷基的取代基取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11被一个或多个F取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21或-NR22C(＝O)OR21。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R21、R22和R23各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为取代的C1-C8烷基、取代的C2-C8烯基、取代的C2-C8炔基、取代的C1-C8杂烷基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为-OR11或-SR11，其中R11为取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的化合物的立体异构体。
在一些实施方案中，该化合物为表1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该化合物为表3的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该化合物为式(Iaa)的化合物。在一些实施方案中，该化合物为式(IIaa)的化合物。
在一些实施方案中，该化合物具有至多约0.0001、0.001、0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、5或10的脑/血液AUC。
在另一方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物被配制成用于通过口服施用、静脉内施用或皮下施用而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、分散体、溶液或乳液的形式。
在另一方面，本公开内容提供了一种调节对象中的谷氨酰胺酰-肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)活性的方法，其包括向对象施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文所述的药物组合物。在另一方面，本公开内容提供了一种抑制对象中的谷氨酰胺酰-肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)活性的方法，其包括向对象施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文所述的药物组合物。在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，疾病或病况与异常谷氨酰胺酰-肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)活性有关。在一些实施方案中，与异常QPCTL活性相关的疾病或病况为癌症。在另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，癌症为白血病、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、多发性骨髓瘤(MM)或骨髓增生异常综合征(MDS)。在一些实施方案中，癌症为AML。在一些实施方案中，癌症为实体癌或转移癌。在一些实施方案中，癌症为皮肤癌、眼癌、胃肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、喉癌、宫颈癌、淋巴系统癌、泌尿生殖道癌、骨癌、胆道癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、前列腺癌或结肠癌。
在一方面，本文描述了一种在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文所述的药物组合物，其中该疾病或病况是涉及先天免疫系统的疾病。在一些实施方案中，疾病为动脉粥样硬化、纤维化疾病、缺血-再灌注损伤或由病原体引起的感染性疾病。在一些实施方案中，疾病为选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和硬皮病的纤维化疾病。在一些实施方案中，疾病为慢性肾脏疾病，包括糖尿病肾病和局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。
在一个方面，本文描述了一种在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文所述的药物组合物，其中该疾病或病况为肯尼迪病、伴有或不伴有幽门螺杆菌感染的十二指肠癌、卓-艾综合征(Zolliger-Ellison syndrome)、伴有或不伴有幽门螺杆菌感染的胃癌、致病性精神病、精神分裂症、不育症、瘤形成、炎性宿主响应、癌症、银屑病、体液和细胞介导的免疫响应受损、内皮中的白细胞粘附和迁移过程、食物摄入受损、睡眠觉醒受损、能量代谢的稳态调节受损、自主功能受损、激素平衡受损或体液调节受损、多发性硬化、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、家族性丹麦痴呆、唐氏综合征中的神经变性、亨廷顿氏病、类风湿性关节炎、胰腺炎和再狭窄。在一些实施方案中，该方法包括施用第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为单克隆抗体。在一些实施方案中，单克隆抗体选自依决洛单抗(edrecolomab)、利妥昔单抗(rituximab)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、替伊莫单抗替舒坦(ibritumomab tiuxetan)、托西莫单抗(tositumomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)和曲妥珠单抗(trastuzumab)。在一些实施方案中，第二治疗剂为免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为伊匹单抗(Ipilimumab)、纳武单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、阿替利珠单抗(Atezolizumab)、阿维单抗(Avelumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)或西米普利单抗(Cemiplimab)。
根据以下详细描述，本公开内容的另外的方面和优点对本领域技术人员来说将变得显而易见，其中仅示出和描述了本公开内容的说明性实施方案。如将认识到的，本公开内容能够具有其他和不同的实施方案，并且其若干细节能够在各种明显方面进行修改，所有这些都不脱离本公开内容。因此，附图和描述本质上被视为说明性的，而不是限制性的。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体并且单独地指出通过引用并入一样。就通过引用并入的出版物和专利或专利申请与包括在本说明书中的公开内容相矛盾而言，本说明书旨在取代和/或优先于任何这种矛盾的材料。
具体实施方式
虽然本文中已经示出和描述了本发明的各种实施方案，但对本领域技术人员而言将显而易见的是，此类实施方案仅通过示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员可以想到许多变化、改变和替换。应当理解，可以采用本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案。
A.定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。本文提及的所有专利和出版物都通过引用并入本文。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成，不含不饱和键，并且优选地具有一至十五个碳原子(即，C1-C15烷基)的直链或支链烃链自由基。在某些实施方案中，烷基包含一至十三个碳原子(即，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一至八个碳原子(即，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至五个碳原子(即，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至四个碳原子(即，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至三个碳原子(即，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至二个碳原子(即，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(即，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五至十五个碳原子(即，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五至八个碳原子(即，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含二至五个碳原子(即，C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三至五个碳原子(即，C3-C5烷基)。在某些实施方案中，烷基基团选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键附接至分子的其余部分。除非说明书中另有具体说明，否则烷基基团可以任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素取代。
当与化学部分诸如烷基、烯基或炔基结合使用时，术语“Cx-y”意指包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“C1-6烷基”是指取代或未取代的饱和烃基团，包括含有1至6个碳的直链烷基和支链烷基基团。术语–Cx-y亚烷基-是指取代或未取代的亚烷基链，在亚烷基链中具有x至y个碳。例如，–C1-6亚烷基-可以选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基，它们中的任何一者任选地被取代。亚烯基链可以在亚烯基链中具有一个双键或多于一个双键。术语–Cx-y亚炔基-是指取代或未取代的亚炔基链，在亚烯基链中具有x至y个碳。例如，–C2-6亚炔基-可以选自亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基，它们中的任何一者任选地被取代。亚炔基链可以在亚炔基链中具有一个三键或多于一个三键。
“烷氧基”是指式-O-烷基的通过氧原子键合的自由基，其中烷基是如上定义的烷基链。除非说明书中另有具体说明，否则烷氧基基团可以任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素取代。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成，包含至少一个碳-碳双键，并且优选地具有二至十二个碳原子(即，C2-C12烯基)的直链或支链烃链自由基基团。在某些实施方案中，烯基包含二至八个碳原子(即，C2-C8烯基)。在某些实施方案中，烯基包含二至六个碳原子(即，C2-C6烯基)。在其他实施方案中，烯基包含二至四个碳原子(即，C2-C4烯基)。烯基通过单键附接至分子的其余部分，例如乙烯基、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非说明书中另有具体说明，否则烯基基团可以任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素取代。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成，包含至少一个碳-碳三键，并且优选地具有二至十二个碳原子(即，C2-C12炔基)的直链或支链烃链自由基基团。在某些实施方案中，炔基包含二至八个碳原子(即，C2-C8炔基)。在其他实施方案中，炔基包含二至六个碳原子(即，C2-C6炔基)。在其他实施方案中，炔基包含二至四个碳原子(即，C2-C4炔基)。炔基通过单键附接至分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非说明书中另有具体说明，否则炔基基团可以任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代、卤素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接至自由基基团上，仅由碳和氢组成，不含不饱和键，并且优选地具有一至十二个碳原子的直链或支链二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链通过单键附接至分子的其余部分，并且通过单键附接至自由基基团。亚烷基链与分子其余部分和自由基基团的附接点可以通过链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含一至十个碳原子(即，C1-C10亚烷基)。在某些实施方案中，亚烷基包含一至八个碳原子(即，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至五个碳原子(即，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至四个碳原子(即，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至三个碳原子(即，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至二个碳原子(即，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(即，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含五至八个碳原子(即，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含二至五个碳原子(即，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含三至五个碳原子(即，C3-C5亚烷基)。除非说明书中另有具体说明，否则亚烷基基团可以任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素取代。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分连接至自由基基团上，仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳双键，并且优选地具有二至十二个碳原子的直链或支链二价烃链。亚烯基链通过单键附接至分子的其余部分并且通过单键附接至自由基基团。亚烯基链与分子其余部分和与自由基基团的附接点可以通过链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烯基包含二至十个碳原子(即，C2-C10亚烯基)。在某些实施方案中，亚烯基包含二至八个碳原子(即，C2-C8亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含二至五个碳原子(即，C2-C5亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含二至四个碳原子(即，C2-C4亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含二至三个碳原子(即，C2-C3亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含两个碳原子(即，C2亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含五至八个碳原子(即，C5-C8亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含三至五个碳原子(即，C3-C5亚烯基)。除非说明书中另有具体说明，否则亚烯基基团可以任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烯基任选地被氧代、卤素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，亚烯基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，亚烯基任选地被卤素取代。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分连接至自由基基团上，仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳三键，并且优选地具有二至十二个碳原子的直链或支链二价烃链。亚炔基链通过单键附接至分子的其余部分，并且通过单键附接至自由基基团。亚炔基链与分子其余部分和与自由基基团的附接点可以通过链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚炔基包含二至十个碳原子(即，C2-C10亚炔基)。在某些实施方案中，亚炔基包含二至八个碳原子(即，C2-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含二至五个碳原子(即，C2-C5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含二至四个碳原子(即，C2-C4亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含二至三个碳原子(即，C2-C3亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个碳原子(即，C2亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含五至八个碳原子(即，C5-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含三至五个碳原子(即，C3-C5亚炔基)。除非说明书中另有具体说明，否则亚炔基基团可以任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚炔基任选地被氧代、卤素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，亚炔基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，亚炔基任选地被卤素取代。
“芳基”是指通过从环碳原子上移除氢原子而衍生自芳族单环或芳族多环烃环系统的自由基。芳族单环或芳族多环烃环系统可以仅包含氢和碳以及五至十八个碳原子，其中环系统中的至少一个环是芳族的，即，根据Hückel理论，它包含环状的离域的(4n+2)π–电子系统。衍生芳基基团的环系统包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、萘满和萘的基团。芳基自由基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合的环系统(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，芳基通过芳环原子键合)或桥连的环系统。在一些实施方案中，芳基是6至10元芳基。在一些实施方案中，芳基是6元芳基(苯基)。芳基自由基包括但不限于衍生自亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、苯并萘、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲的烃环系统的芳基自由基。除非说明书中另有具体说明，否则芳基可以任选地被例如卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素取代。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的自由基，其中Rc为如上定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。
“芳烯基”是指式–Rd-芳基的自由基，其中Rd为如上定义的亚烯基链。“芳炔基”是指式-Re-芳基的自由基，其中Re为如上定义的亚炔基链。
“碳环”是指饱和环、不饱和环或芳族环，其中环的每个原子为碳。碳环可以包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环碳环的每个环可以选自饱和环、不饱和环和芳环。芳环(例如，苯基)可以与饱和环或不饱和环(例如，环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。只要化合价允许，饱和双环、不饱和双环和芳族双环的任何组合都被包括在碳环的定义中。示例性的碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。除非说明书中具体说明，否则碳环可以任选地被取代。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的完全饱和的单环或多环烃自由基，其包括稠合或桥连的环系统，并且优选地具有三至十二个碳原子。在某些实施方案中，环烷基包含三至十个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含五至七个碳原子。环烷基可以通过单键附接至分子的其余部分。单环环烷基的示例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基自由基包括例如金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。环烷基也可以指部分饱和的单环或多环碳环，诸如环烯基。环烷基包括稠合的环系统(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳环原子键合)、螺环系统或桥连的环系统。代表性的环烷基包括但不限于具有三至十五个碳原子的环烷基(C3-C15环烷基，包括C3-C15环烯基)，具有三至十个碳原子的环烷基(C3-C10环烷基)，具有三至八个碳原子的环烷基(C3-C8环烷基)，具有三至六个碳原子的环烷基(C3-C6环烷基)，具有三至五个碳原子的环烷基(C3-C5环烷基)，或具有三至四个碳原子的环烷基(C3-C4环烷基)。在一些实施方案中，环烷基是3至10元环烷基，例如3至10元环烯基。在一些实施方案中，环烷基是3至6元环烷基，例如3至6元环烯基。在一些实施方案中，环烷基是5至6元环烷基，例如5至6元环烯基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式十氢化萘、反式十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷，以及7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。部分饱和的环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非说明书中另有具体说明，否则环烷基任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被卤素取代。
“环烯基”是指仅由碳和氢原子组成的不饱和的非芳族单环或多环烃自由基，其包括稠合的或桥连的环系统，优选地具有三至十二个碳原子并包含至少一个双键。在某些实施方案中，环烯基包含三至十个碳原子。在其他实施方案中，环烯基包含五至七个碳原子。环烯基可以通过单键附接至分子的其余部分。单环环烯基的示例包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
“环烷基烷基”是指式–Rc-环烷基的自由基，其中Rc为如上所述的亚烷基链。
“环烷基烷氧基”是指式–O-Rc-环烷基的通过氧原子键合的自由基，其中Rc为如上所述的亚烷基链。
“卤代”或“卤素”是指卤素取代基，诸如溴、氯、氟和碘取代基。在一些实施方案中，卤素是氟或氯。在一些实施方案中，卤素是氟。
如本文所用，术语“卤代烷基”或“卤代烷烃”是指如上定义的被一个或多个卤素自由基取代的烷基自由基，例如三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基自由基的烷基部分任选地被进一步取代。卤素取代的烷烃(“卤代烷烃”)的示例包括卤甲烷(例如，氯甲烷、溴甲烷、氟甲烷、碘甲烷)、二卤甲烷和三卤甲烷(例如，三氯甲烷、三溴甲烷、三氟甲烷、三碘甲烷)、1-卤乙烷、2-卤乙烷、1,2-二卤乙烷、1-卤丙烷、2-卤丙烷、3-卤丙烷、1,2-二卤丙烷、1,3-二卤丙烷、2,3-二卤丙烷、1,2,3-三卤丙烷以及烷烃(或取代的烷烃)和卤素(例如，Cl、Br、F、I等)的任何其他合适的组合。当烷基基团被多于一个卤素自由基取代时，每个卤素可以独立地选择，例如1-氯,2-氟乙烷。
“氟烷基”是指如上定义的被一个或多个氟自由基取代的烷基自由基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。
“羟烷基”是指被一个或多个羟基取代的如上定义的烷基自由基。在一些实施方案中，烷基被一个羟基取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个羟基取代。羟烷基包括例如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基或羟戊基。在一些实施方案中，羟烷基是羟甲基。
“氨基烷基”是指被一个或多个胺取代的如上定义的烷基自由基。在一些实施方案中，烷基被一个胺取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个胺取代。氨基烷基包括例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基或氨基戊基。在一些实施方案中，氨基烷基是氨基甲基。
“杂烷基”是指烷基基团，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除了碳以外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其组合。杂烷基在杂烷基的碳原子处连接至分子的其余部分。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基，其中杂烷基由1至6个碳原子和一个或多个除了碳以外的原子组成，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其组合，其中杂烷基在杂烷基的碳原子处连接到分子的其余部分。此类杂烷基的实例是，例如，-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2N(CH3)2。除非说明书中另有具体说明，否则杂烷基任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被卤素取代。
“杂环烷基”是指包含2至23个碳原子和一至8个选自氮、氧、磷、硅和硫的杂原子的3至24元部分或完全饱和的环自由基。在一些实施方案中，杂环烷基是完全饱和的。在一些实施方案中，杂环烷基包含一至三个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含一至三个选自氮和氧的杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含一至三个氮。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个或两个氮。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个氮。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个氮和一个氧。除非说明书中另有具体说明，否则杂环烷基自由基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合的环系统(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳环原子键合)、螺环系统或桥连的环系统；并且杂环烷基自由基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。代表性的杂环烷基包括但不限于具有二至十五个碳原子(C2-C15杂环烷基或C2-C15杂环烯基)、二至十个碳原子(C2-C10杂环烷基或C2-C10杂环烯基)、二至八个碳原子(C2-C8杂环烷基或C2-C8杂环烯基)、二至七个碳原子(C2-C7杂环烷基或C2-C7杂环烯基)、二至六个碳原子(C2-C6杂环烷基或C2-C6杂环烯基)、二至五个碳原子(C2-C5杂环烷基或C2-C5杂环烯基)或二至四个碳原子(C2-C4杂环烷基或C2-C4杂环烯基)的杂环烷基。此类杂环烷基自由基的示例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻吩基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基也包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一些实施方案中，杂环烷基在环中具有2至10个碳。应当理解，当提到杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基的原子总数(包括杂原子)(即杂环烷基环的骨架原子)不同。在一些实施方案中，杂环烷基是3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至7元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是4至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是5至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至8元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至7元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至6元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基是4至6元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基是5至6元杂环烯基。除非说明书中另有具体说明，否则杂环烷基可以如下所述任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素取代。
“杂环”是指包含一个或多个杂原子的饱和环、不饱和环或芳环。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环杂环的每个环可以选自饱和环、不饱和环和芳环。“亚杂环(heterocyclene)”是指将分子的其余部分连接到自由基基团上的二价杂环。
“杂芳基”或“芳族杂环”是指衍生自包含一至十一个碳原子和至少一个杂原子(其中每个杂原子可以选自N、O和S)的杂芳环自由基的自由基。如本文所用，杂芳基环可以选自单环或双环以及稠合或桥环系统的环，其中环系统中的至少一个环是芳族的，即根据Hückel理论，它包含环状的离域的(4n+2)π–电子系统。杂芳基自由基中的杂原子可以任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。如果化合价允许，杂芳基可以通过杂芳基的任何原子(诸如杂芳基的碳或氮原子)附接至分子的其余部分。杂芳基的示例包括但不限于吡啶、嘧啶、噁唑、呋喃、噻吩、苯并噻唑和咪唑并吡啶。“X元杂芳基”是指环中的内环原子数，即X。例如，5元杂芳基环或5元芳杂环具有5个内环原子，例如三唑、噁唑、噻吩等。在一些实施方案中，杂芳基包含一至三个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基包含一至三个选自氮和氧的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基包含一至三个氮。在一些实施方案中，杂芳基包含一个或两个氮。在一些实施方案中，杂芳基包含一个氮。杂芳基自由基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合的环系统(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，杂芳基通过芳环原子键合)或桥连的环系统；并且杂芳基自由基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂芳基是5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5至6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5元杂芳基。示例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、氧杂环丙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非说明书中另有具体说明，否则杂芳基可以任选地被例如卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素取代。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和所述事件或情况不发生的情况。例如，“任选地取代的烷基”意指如上定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选地取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或以完全取代和单取代之间的任何水平取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。
术语“取代的”是指在结构的一个或多个碳或可取代的杂原子(例如，NH)上具有取代氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“被……取代”包括隐含的限制性条件，即此类取代符合被取代的原子和取代基的允许的化合价，并且该取代产生稳定的化合物，即不自发经历诸如通过重排、环化、消除等转化的化合物。在某些实施方案中，取代的是指具有取代基的部分取代同一碳原子上的两个氢原子，诸如用氧代、亚氨基或硫代基团取代单个碳上的两个氢原子。如本文所用，术语“取代的”被预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面中，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个，并且可以相同或不同。为了本公开内容的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子的化合价的有机化合物的任何允许的取代基。
在一些实施方案中，取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)；以及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基和杂环，其中任一者可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)取代；其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基和杂环，其中如果化合价允许，每个Ra可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)；并且其中每个Rb独立地选自直接键或直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链，并且每个Rc为直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链。
如说明书和权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。
术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等，具体为诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
如本文所用，短语“胃肠外施用”和“肠胃外施用”意指除肠内和局部施用(通常通过注射)以外的施用方式，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。
在某些实施方案中，如与疾病或病症相关的术语“预防”可以指在统计样本中，相对于未处理的对照样本，减少经处理的样本中病症或病况的发生，或相对于未处理的对照样本，延迟病症或病况的一种或多种症状的发作或降低其严重程度的化合物。
如本文所用，术语“治疗”或“处理”可以包括减轻、减弱或改善疾病或病况的症状，预防额外的症状，改善或预防症状的潜在原因，抑制疾病或病况，例如，预防性和/或治疗性地阻止疾病或病况的发展，缓解疾病或病况，引起疾病或病况的消退，减轻由疾病或病况引起的状况，或停止疾病或病况的症状。
B.本公开内容的化合物
在一方面，本公开内容提供了一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H和卤素；
R3为-OR11、卤素、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在另一方面，本公开内容提供了一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H和卤素；
R3为-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代的C1-C8烷基、取代的C2-C8烯基、取代的C2-C8炔基、取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
R11为取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在另一方面，本公开内容提供了一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H和卤素；
R3为-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代的C1-C8烷基、取代的C2-C8烯基、取代的C2-C8炔基、取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在式(I)的一些实施方案中，其中：
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R3为-SR11、SF5、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-N＝S(＝O)R22R23、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)(NR21)R21、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、-P(＝O)R22R23、取代的C1-C8烷基、取代的C2-C8烯基、取代的C2-C8炔基、取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代；并且
R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基。
在式(I)的一些实施方案中，其中：
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R3为-OR11、-SR11、SF5、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-N＝S(＝O)R22R23、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)(NR21)R21、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、-P(＝O)R22R23、取代的C1-C8烷基、取代的C2-C8烯基、取代的C2-C8炔基、取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代；并且
其中当R3为-OR11时，R11为取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基。
在另一方面，本公开内容提供了一种由式(I)表示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基；
R3为-OR11、卤素、-SR11、SF5、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-N＝S(＝O)R22R23、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)(NR21)R21、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、-P(＝O)R22R23、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在另一方面，本公开内容提供了一种由式(I)表示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、-OR11、-NR22R23、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基；
R3为-OR11、-SR11、SF5、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-N＝S(＝O)R22R23、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)(NR21)R21、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、-P(＝O)R22R23、取代的C1-C8烷基、取代的C2-C8烯基、取代的C2-C8炔基、取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
R11为取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(Ia)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物表示：
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(Ib)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物表示：
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(Iaa)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物表示：
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(Iab)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物表示：
在一些方面，式(I)的化合物由式(Iba)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物表示：
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(Ibb)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物表示：
在另一方面，本公开内容提供了一种由式(Ia)表示的立体异构体化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基；
R3为-OR11、卤素、-SR11、SF5、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-N＝S(＝O)R22R23、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)(NR21)R21、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、-P(＝O)R22R23、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在另一方面，本公开内容提供了一种由式(Iaa)表示的立体异构体化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、-OR11、-NR22R23、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基；
R3为-OR11、卤素、-SR11、SF5、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-N＝S(＝O)R22R23、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)(NR21)R21、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、-P(＝O)R22R23、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在另一方面，本公开内容提供了一种由式(Iab)表示的立体异构体化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、-OR11、-NR22R23、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基；
R3为-OR11、卤素、-SR11、SF5、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-N＝S(＝O)R22R23、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)(NR21)R21、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、-P(＝O)R22R23、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)或(Ibb)的一些实施方案中，其中，
R1为卤素、-OH、-OR10a、-SH、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C3-C8环烷基，并且
R2为H或卤素；或者
R1和R2在一起形成与CR12aR12b的双键，其中R12a为氢，并且R12b为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基；
R3为-OR11、卤素、-SR11、SF5、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-N＝S(＝O)R22R23、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)(NR21)R21、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、-P(＝O)R22R23、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、或取代或未取代的C2-C6炔基；并且
R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)或(Ibb)的一些实施方案中，R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、卤素、-OH、氧代、-NO2、CN、SH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。在式(I)。、(Ia)。、(Ib)。、(Iaa)。、(Iab)。、(Iba)。、(Ibb)。、(II)。、(IIa)。、(IIb)。、(IIaa)。、(IIab)。、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R4。、R5。、R6和R7中的每一者独立地选自H、-OR11、-NR22R23、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基。
在另一方面，本公开内容提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
环Q为取代或未取代的5或6元杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在另一方面，本公开内容提供了一种由式(II)表示的立体异构体化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中环Q为取代或未取代的芳基(诸如苯基)；并且
其余基团具有如上所述的相同定义。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIa，其药学上可接受的盐或溶剂化物)的结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIb，其药学上可接受的盐或溶剂化物)的结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIaa，其药学上可接受的盐或溶剂化物)的结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIab，其药学上可接受的盐或溶剂化物)的结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIba，其药学上可接受的盐或溶剂化物)的结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有式(IIbb，其药学上可接受的盐或溶剂化物)的结构：
在另一方面，本公开内容提供了一种由式(IIa)表示的立体异构体化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
环Q为取代或未取代的5或6元杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在另一方面，本公开内容提供了一种由式(IIaa)表示的立体异构体化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
环Q为取代或未取代的5或6元杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在另一方面，本公开内容提供了一种由式(IIaa)表示的立体异构体化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中环Q为取代或未取代的芳基(诸如苯基)；并且
其余基团具有如上所述的相同定义。
在另一方面，本公开内容提供了一种由式(IIab)表示的立体异构体化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
环Q为取代或未取代的5或6元杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在另一方面，本公开内容提供了一种由式(IIab)表示的立体异构体化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中环Q为取代或未取代的芳基(诸如苯基)；并且
其余基团具有如上所述的相同定义。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的化合物的一些实施方案中，其中
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SH、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H或卤素；或者
R1和R2在一起形成与CR12aR12b的双键，其中R12a为氢，并且R12b为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
环Q为取代或未取代的5或6元杂芳基或取代或未取代的苯基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、或取代或未取代的C2-C6炔基；并且
R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的5元杂芳基，其具有1至4个独立地选自N、O和S的环杂原子。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基或噁二唑基，它们各自任选地被取代。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的吡咯基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的呋喃基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的噻吩基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的吡唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的咪唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的噻唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的异噻唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的三唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的四唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的噻二唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的噁二唑基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的苯基。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的芳基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为取代或未取代的6元杂芳基，其具有1至4个独立地选自N、O和S的环杂原子。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为具有1至3个环氮原子的取代或未取代的6元杂芳基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q被0至3个卤素基团和0至4个R3基团取代，其中R3独立地选自-OH、-SH、氧代、-OR11、卤素、-SR11、SF5、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-N＝S(＝O)R22R23、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)(NR21)R21、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、-P(＝O)R22R23、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q被0至3个卤素基团和0至1个R3基团取代，其中R3为-OR11、卤素、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为任选地取代的C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为取代或未取代的C3-C8环烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为
其中
A5为N或CR5；
A4为N或CR4；
A6为N或CR6；
A7为N或CR7；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H和卤素；
R3为-OR11、卤素、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；
R11为取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，环Q为
其中
A5为N或CR5；
A4为N或CR4；
A6为N或CR6；
A7为N或CR7；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、卤素、-OH、氧代、-NO2、CN、SH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；R3为-OR11、卤素、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；R11为取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，是/> 在一些实施方案中，是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，/>是/>/>
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)或(Ibb)的一些实施方案中，是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，是/>在一些实施方案中，/>是/>
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，A5为N。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，A5为CR5。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，A4为N。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，A4为CR4。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，A6为N。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，A6为CR6。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，A7为N。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，A7为CR7。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，A5为CR5、A4为N、A6为CR6，并且A7为CR7。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，A5为CR5、A4为CR4、A6为N，并且A7为CR7。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，A4、A5、A6、A7中的至少一者N。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，A4、A5、A6、A7中的一者为N。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，A4、A5、A6、A7中的两者为N。在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，A4、A5、A6、A7中的三者为N。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为卤素、-OH、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、-OR10a、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基。在一些实施方案中，R1为-OH。在一些实施方案中，R1为-SH。在一些实施方案中，R1为-SR10a。在一些实施方案中，R1为-CN。在一些实施方案中，R1为氨基。在一些实施方案中，R1为-NR22R23。在一些实施方案中，R1为-OR10a。在一些实施方案中，R1为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为取代或未取代的C2-C6烯基。在一些实施方案中，R1为取代或未取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R1为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R1为取代或未取代的C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R1为取代或未取代的C2-C7杂环烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R1为卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为-OH、-OR10a、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为-OH。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为-OR10a，并且R10a为取代或未取代的C3-C6环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为-OH。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为-OR10a，并且R10a为取代或未取代的C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为-OCH3.
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为取代或未取代的C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为C1-C6烷基，其任选地被一至五个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、氨基、氰基、肟、氧代、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C2-8杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基或杂烷基任选地独立地被一至五个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、氧代、-NO2、CN、SH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8杂烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、C2-C7任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1任选地独立地被一至五个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、氧代、-NO2、CN、SH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8杂烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、C2-C7任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。在式(I)。、(Ia)。、(Ib)。、(Iaa)。、(Iab)。、(Iba)。、(Ibb)。、(II)。、(IIa)。、(IIb)。、(IIaa)。、(IIab)。、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1任选地独立地被一至五个选自以下的取代基取代：卤素、-OH。、氧代、-NO2。、CN。、SH。、-OR11。、-SR11。、-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、C2-C7任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。在式(I)。、(Ia)。、(Ib)。、(Iaa)。、(Iab)。、(Iba)。、(Ibb)。、(II)。、(IIa)。、(IIb)。、(IIaa)。、(IIab)。、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1任选地独立地被一至三个选自以下的取代基取代：卤素、-OH。、氧代、NH2。、-NO2。、CN。、SH。、-O(C1-C6烷基)。、-S(C1-C6烷基)。、-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。在式(I)。、(Ia)。、(Ib)。、(Iaa)。、(Iab)。、(Iba)。、(Ibb)。、(II)。、(IIa)。、(IIb)。、(IIaa)。、(IIab)。、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1任选地独立地被一至三个选自以下的取代基取代：卤素、-OH。、氧代、-NO2。、CN。、SH。、NH2。、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基。、C2-C7杂环烷基、芳基和杂芳基。在式(I)。、(Ia)。、(Ib)。、(Iaa)。、(Iab)。、(Iba)。、(Ibb)。、(II)。、(IIa)。、(IIb)。、(IIaa)。、(IIab)。、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1任选地独立地被一至三个选自以下的取代基取代：卤素、-OH。、氧代、-NO2。、CN。、NH2。、-O(C1-C6烷基)和-S(C1-C6烷基)。。在式(I)。、(Ia)。、(Ib)。、(Iaa)。、(Iab)。、(Iba)。、(Ibb)。、(II)。、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1任选地独立地被一至三个取代基取代。在式(I)。、(Ia)。、(Ib)。、(Iaa)。、(Iab)。、(Iba)。、(Ibb)。、(II)。、(IIa)。、(IIb)。、(IIaa)。、(IIab)。、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1任选地独立地被一个或两个取代基取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为卤代(诸如F或Cl)、-CH3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3或苄基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为-CH3。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为/>在一些实施方案中，R1为乙基。在一些实施方案中，R1为丙基。在一些实施方案中，R1为丁基。在一些实施方案中，R1为-CH2-苯基。在一些实施方案中，R1为-CH2CF3。在一些实施方案中，R1为-CHF2。在一些实施方案中，R1为-CH2OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为取代或未取代的C3-C6环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为环丙基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为取代或未取代的C2-C7杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为取代或未取代的C3-C5杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1为H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R2为H、卤素、-OH、或取代或未取代的C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R2为H或卤素。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R2为卤素。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R2为H。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R2为-CH3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成环丙基或环丁基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成环丙基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成环丁基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1和R2在一起形成氧代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R1和R2在一起形成与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R12a为氢，并且R12b为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的单环杂芳基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R12a为氢，并且R12b为氢或苯基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R12a为氢，并且R12b为氢。在一些实施方案中，R1和R2在一起形成在一些实施方案中，R1和R2在一起形成/>
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、-OR11、-NR22R23、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基和取代或未取代的C2-C7杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H和卤素。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R4选自H、-OR11、-NR22R23、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4为-OR11(例如，C1-C6烷氧基)。在一些实施方案中，R4为-NR22R23(诸如氨基、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2)。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R4为H和卤素。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R4为H、F、Cl或Br。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R4为F。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R4为Cl。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R4为Br。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R4为H。在一些实施方案中，R4为H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R4为H、卤素、-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R4为H、卤素、-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6羟基烷基。在一些实施方案中，R4为CF3。在一些实施方案中，R4为甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R5选自H、-OR11、-NR22R23、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R5为-OR11(例如，C1-C6烷氧基)。在一些实施方案中，R5为-NR22R23(诸如氨基、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2)。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R5为H和卤素。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R5为H、F、Cl或Br。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R5为F。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R5为Cl。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R5为Br。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，R5为H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R5为H、卤素、-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R5为H、卤素、-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6羟基烷基。在一些实施方案中，R5为CF3。在一些实施方案中，R5为甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R6选自H、-OR11、-NR22R23、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6为-OR11(例如，C1-C6烷氧基)。在一些实施方案中，R6为-NR22R23(诸如氨基、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2)。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R6为H和卤素。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R6为H、F、Cl或Br。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R6为F。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R6为Cl。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R6为Br。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R6为H。在一些实施方案中，R6为H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R6为H、卤素、-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R6为H、卤素、-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6羟基烷基。在一些实施方案中，R6为CF3。在一些实施方案中，R6为甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R7选自H、-OR11、-NR22R23、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7为-OR11(例如，C1-C6烷氧基)。在一些实施方案中，R7为-NR22R23(诸如氨基、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2)。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R7为H和卤素。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R7为H、F、Cl或Br。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R7为F。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R7为Cl。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R7为Br。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R7为H。在一些实施方案中，R7为H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R7为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R7为H、卤素、-C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6羟基烷基。在一些实施方案中，R7为CF3。在一些实施方案中，R7为甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为-OR11、卤素、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为取代或未取代的单环杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为取代或未取代的5或6元单环杂芳基，其具有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子。在一些实施方案中，R3为取代或未取代的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，R3为取代或未取代的6元单环杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为取代或未取代的5元单环杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为取代或未取代的6元单环杂芳基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为/>在一些实施方案中，R3为/>在一些实施方案中，每个R31独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C1-6烷基、-OCH3、-OCD3、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C2-8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基-芳基、取代或未取代的C1-6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂芳基以及被羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基取代的C1-6烷氧基；并且m为0、1、2或3。在一些实施方案中，每个R31独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C1-6烷基、-OCH3、-OCD3、CN、NO2、-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C2-8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基-芳基、取代或未取代的C1-6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂芳基以及被羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基取代的C1-6烷氧基；并且m为0、1、2或3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3是被1、2、3或4个R31取代的6元杂芳基，其中每个R31独立地选自氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C1-6烷基、-OCH3、-OCD3、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C2-8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基-芳基、取代或未取代的C1-6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂芳基以及被羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基取代的C1-6烷氧基；并且m为0、1、2或3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为 在一些实施方案中，R3为/>
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为/>在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为/>在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为/>在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为/>在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为/>在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为取代或未取代的双环杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为稠合的双环杂芳基，其具有8至10个环原子、1、2、3、4或5个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为取代或未取代的C2-C7杂环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为单环5或6元杂环烷基，其具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为 其中每个R31独立地选自氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C1-6烷基、-OCH3、-OCD3、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C2-8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基-芳基、取代或未取代的C1-6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂芳基以及被羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基取代的C1-6烷氧基；并且m为0、1、2、3、4或5。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为/>在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为/>在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为/>
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为取代或未取代的C3-C8环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自任选地被取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为环丙基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为环丁基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为环戊基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为环己基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为苯基或萘基，它们各自任选地被取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为苯基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为萘基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3被一个或多个R31取代，并且每个R31独立地选自氰基、肟、氧代、卤素、羟基、NO2。、氨基、-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C2-8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷基-芳基、取代或未取代的C1-6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂环烷基以及取代或未取代的C1-6烷氧基-杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3被一个或多个R31取代，并且每个R31独立地选自氰基、氧代、卤素、羟基、-SH、NO2、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6氨基烷基和C1-6杂烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、或取代或未取代的C1-C8杂烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为-OR11、-SR11、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、或取代或未取代的C1-C8杂烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为-OR11。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为-SR11。
在一些实施方案中，R3为-OR11、-SR11、-NR22R23、取代或未取代的C1-C8烷基、或取代或未取代的单环杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为/>在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为/>在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为/>在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为/>在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R3为/>
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环杂芳基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为取代或未取代的C1-C6烷基或取代或未取代的C3-C6环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为取代或未取代的C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为取代或未取代的C3-C6环烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为取代的C1-C4烷基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、肟、氧代、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C2-8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷基-芳基、取代或未取代的C1-6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂环烷基和取代或未取代的C1-6烷氧基-杂芳基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11被一个或多个选自卤素、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基的取代基取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11被一个或多个选自卤素、-OH和C3-C6环烷基的取代基取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11被一个或多个F取代。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为 在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为/>在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为/>在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为/>在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为/>在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R11为/>
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R21、R22和R23各自独立地选自氢和C1-C4烷基。在一些实施方案中，R21、R22和R23各自独立地选自C1-C4烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R21选自氢和C1-C4烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R21为氢。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R22选自氢和C1-C4烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，R22为氢。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，并且R23选自氢和C1-C4烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，并且R23为氢。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，在以下实施例中制备的化合物由外消旋起始材料(和/或中间体)制成，并且通过手性色谱法分离成单独的对映体作为最终产物或中间体。除非另有说明，否则应当理解，所画出的分离的中间体和最终化合物的绝对构型是任意指定的，而不是确定的。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>。或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是。或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>。或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是。或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是。或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是。或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>。或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>。或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>。或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是。或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>其立体异构物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的一些实施方案中，本文所述的化合物是/>或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文所述的化合物的非限制性实例是表1中所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
表1.
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在一些实施方案中，本文所述的化合物是外消旋形式。例如，外消旋形式的化合物诸如(化合物7)可以涵盖四种立体异构体，包括 在一些实施方案中，本文提供了顺式和外消旋形式的化合物。例如，顺式和外消旋形式的化合物7涵盖两种立体异构体，包括在一些实施方案中，本文提供了反式和外消旋形式的化合物。例如，反式和外消旋形式的化合物7涵盖两种立体异构体，包括对于另一实/>
例，外消旋形式的化合物诸如(化合物22)可以涵盖两种立体异构体，包括/>
在一些实施方案中，本文描述了具有选自表1的结构的化合物，并且以其外消旋形式存在。在一些实施方案中，本文描述了具有选自表1的结构的化合物，并且以其顺式和外消旋形式存在。在一些实施方案中，本文描述了具有选自表1的结构的化合物，并且以其反式和外消旋形式存在。在一些实施方案中，本文描述了具有选自表1的结构的化合物，并且是立体化学纯的。本领域技术人员将理解，表1中公开的化合物的所有立体异构体和外消旋形式都包含在本公开内容中。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物不是外消旋的。在一些实施方案中，本公开内容的化合物基本上不含其他异构体。在一些实施方案中，该化合物是基本上不含其他异构体的单一异构体。在一些实施方案中，该化合物包含25％或更少的其他异构体。在一些实施方案中，该化合物包含20％或更少的其他异构体。在一些实施方案中，该化合物包含15％或更少的其他异构体。在一些实施方案中，该化合物包含10％或更少的其他异构体。在一些实施方案中，该化合物包含5％或更少的其他异构体。在一些实施方案中，该化合物包含1％或更少的其他异构体。在一些实施方案中，本公开内容的化合物具有至少75％的立体化学纯度。在一些实施方案中，该化合物具有至少80％的立体化学纯度。在一些实施方案中，该化合物具有至少85％的立体化学纯度。在一些实施方案中，该化合物具有至少90％的立体化学纯度。在一些实施方案中，该化合物具有至少95％的立体化学纯度。在一些实施方案中，该化合物具有至少96％的立体化学纯度。在一些实施方案中，该化合物具有至少97％的立体化学纯度。在一些实施方案中，该化合物具有至少98％的立体化学纯度。在一些实施方案中，该化合物具有至少99％的立体化学纯度。在一些实施方案中，该化合物是立体化学纯的。
本公开内容包括本文所述的化合物的盐，特别是药学上可接受的盐。具有足够酸性、足够碱性或两者的官能团的本发明的化合物可以与许多无机碱、无机酸和有机酸中的任何一种反应，以形成盐。可替代地，固有地带电荷的化合物，诸如带有季氮的化合物可以与合适的抗衡离子(例如卤化物诸如溴化物、氯化物或氟化物，特别是溴化物)形成盐。
具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以以Z形式或E形式(或顺式形式或反式形式)存在。此外，一些化学实体可以以各种互变异构体的形式存在。除非另有说明，否则本文所述的化合物也旨在包括所有的Z形式、E形式和互变异构体形式。
“互变异构体”是指其中质子可能从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子的分子。在某些实施方案中，本文所述的化合物以互变异构体的形式存在。在可能发生互变异构的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构体平衡的一些示例包括：
在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富集2H、3H、11C、13C和/或14C的含量。在一个特定的实施方案中，该化合物在至少一个位置被氘化。此类氘化的形式可以通过美国专利号5,846,514和6,334,997中描述的程序来制备。如美国专利号5,846,514和6,334,997所述，氘化可以改善代谢稳定性和/或功效，从而增加药物的作用持续时间。
除非另有说明，否则本文所述的化合物旨在包括仅在一个或多个同位素富集的原子的存在下不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚取代，或者碳被富含13C或14C的碳取代之外，具有本发明结构的化合物在本公开内容的范围内。
本公开内容的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用同位素标记，诸如例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br和125I进行同位素取代都是预期的。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都包括在本发明的范围内。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10a、R10b、R12a、R12b、R21、R22、R23和R31基团中的一者或多者包含的氘的百分比高于氘的天然丰度。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，在以下基团中的一者或多者中，一个或多个氢被一个或多个氘取代：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10a、R10b、R12a、R12b、R21、R22、R23和R31。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10a、R10b、R12a、R12b、R21、R22、R23和R31中的每一者中的氘的丰度独立地为氢和氘的总数的至少1％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或100％。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，环Q的一个或多个氢被一个或多个氘取代。
在某些实施方案中，本文公开的化合物具有被2H原子取代的部分或全部1H原子。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，并且仅作为非限制性示例，包括以下合成方法。
使用各种方法来合成氘取代的化合物，这些方法诸如描述于：Dean,Dennis C.编辑，Recent Advances in the Synthesis and Applications of RadiolabeledCompounds for Drug Discovery and Development，[于：Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compoundsvia Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
氘化的起始材料易于获得，并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量的含氘试剂和结构单元可从化学品供应商(诸如Aldrich Chemical Co.)处购得。
本发明的化合物还包括这些化合物的结晶和无定形形式、药学上可接受的盐和这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及其混合物。
本文所述的化合物在一些情况下可以以非对映异构体、对映异构体或其他立体异构形式存在。在没有指定绝对立体化学的情况下，本文给出的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及其适当混合物。立体异构体的分离可以通过色谱法或通过形成非对映异构体并通过重结晶或色谱法进行分离或其任何组合进行。(JeanJacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons,Inc.,1981，其通过引用并入本文以用于本公开内容)。立体异构体也可以通过立体选择性合成获得。
本文所述的方法和组合物包括使用无定形形式以及结晶形式(也称为多晶型物)。本文所述的化合物可以呈药学上可接受的盐的形式。同样，在一些实施方案中，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物包括在本公开内容的范围内。此外，本文所述的化合物可以以未溶剂化的形式以及与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等以溶剂化的形式存在。本文提出的化合物的溶剂化的形式也被认为是本文公开的。
在某些实施方案中，化合物或化合物的盐可以为前药，例如，其中母体化合物中的羟基以酯或碳酸酯呈现，或母体化合物中存在的羧酸以酯呈现。术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化为本公开内容的药物剂的化合物。用于制备前药的一种方法是包括一个或多个选定的部分，这些部分在生理条件下被水解以显示期望的分子。在其他实施方案中，前药通过宿主动物诸如宿主动物中特定靶细胞的酶促活性转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸的酯或碳酸酯以及膦酸的酯)是本公开内容的优选的前药。
本文所述的化合物的前药形式包括在权利要求的范围内，其中该前药在体内代谢以产生如本文所述的化合物。在一些情况下，本文所述的化合物中的一些可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。
前药通常很有用，因为在一些情况下，它们可能比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服施用是可生物利用的，而母体并非如此。相对于母体药物，前药可以帮助增强化合物的细胞渗透性。前药在药物组合物中的溶解度也可以比母体药物有所提高。前药可以被设计为可逆的药物衍生物，用作修饰剂以增强药物向位点特异性组织的转运或增加药物在细胞内的驻留。
在一些实施方案中，前药的设计增加了药物剂的亲脂性。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶性。参见，例如，Fedorak等人，Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等人，Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等人，Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人，J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,theA.C.S.Symposium Series第14卷；以及Edward B.Roche,Bioreversible Carriers inDrug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，此类公开内容均并入本文。根据另一个实施方案，本公开内容提供了生产上述定义的化合物的方法。这些化合物可以使用常规技术合成。有利的是，这些化合物可以从容易获得的起始材料方便地合成。
可用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和方法是本领域已知的，并且包括例如在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版(1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(1994)；以及L.Paquette编著，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中描述的那些。
C.药物组合物
在某些实施方案中，本文提供了包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)和(IIbb)中任一者的任何化合物或盐的组合物(本文中也称为“药物剂”)。
可以使用一种或多种生理上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)来配制药物组合物，该载体有助于将药物剂加工成药学上使用的制剂。合适的制剂取决于所选择的施用途径。药物组合物的概述在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.,Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)中找到。
本公开内容的组合物和方法可以用于治疗有需要的个体。在某些实施方案中，个体是哺乳动物，诸如人类或非人类哺乳动物。当施用于动物诸如人时，组合物或药物剂优选地作为包含例如药物剂和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物施用。药学上可接受的载体是本领域中熟知的，并且包括例如水性溶液，诸如水或生理缓冲盐水或其他溶剂或媒介物，诸如乙二醇、甘油、油(诸如橄榄油)或可注射的有机酯。在优选的实施方案中，当此类药物组合物用于人类施用，特别是用于侵入性施用途径(例如，规避通过上皮屏障的运输或扩散的诸如注射或植入等途径)时，该水性溶液是无热原的或基本上无热原的。可以选择赋形剂，例如，以实现剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。该药物组合物可以呈剂量单位形式，诸如片剂、胶囊、颗粒剂、用于重构的冻干剂、粉末、溶液、糖浆、栓剂、注射剂等。组合物也可以存在于经皮递送系统(例如皮肤贴片)中。组合物也可以存在于适合于局部施用的溶液(诸如滴眼剂)中。
药学上可接受的赋形剂可以包含生理上可接受的剂，其起作用例如以稳定化合物(诸如药物剂)、增加化合物(诸如药物剂)的溶解度或增加化合物(诸如药物剂)的吸收。此类生理上可接受的剂包括例如碳水化合物(诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(诸如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的赋形剂(包括生理学上可接受的剂)的选择取决于，例如，组合物的施用途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，在其中可以并入例如本发明的化合物。例如，包含磷脂或其他脂质的脂质体是无毒的、生理上可接受的和可代谢的载体，其制备和施用相对简单。
药物组合物(制剂)可以通过多种施用途径中的任一种施用于对象，该施用途径包括，例如，口服，例如，作为水性或非水性溶液或悬浮液的淋洗液、片剂、胶囊(包括喷洒胶囊(sprinkle capsule)和明胶胶囊)、丸剂、粉末、颗粒剂、用于施加于舌头的糊剂；通过口腔黏膜吸收，例如舌下吸收；经肛门、直肠或阴道施用，例如作为阴道栓、乳膏或泡沫；肠胃外施用，包括肌内、静脉内、皮下或鞘内施用，例如作为无菌溶液或混悬剂；经鼻施用；腹膜内施用；皮下施用；经皮施用，例如作为施用于皮肤的贴剂；以及局部施用，例如作为施用于皮肤的乳膏、软膏或喷雾，或作为滴眼剂。化合物也可以被配制用于吸入。在某些实施方案中，化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。
药物组合物可以为无菌的水性溶液或非水性溶液、悬浮液或乳液，例如微乳液。本文所述的赋形剂是示例，并且决不是限制性的。有效量或治疗有效量是指以单剂量或一系列剂量的一部分的形式施用于对象的一种或多种药物剂的量，其有效地产生期望的治疗效果。
通常可以使用适合于所治疗的病况的测定和方法来监测对象的治疗效果，该测定将是本领域普通技术人员所熟悉的，并且在本文中描述。施用于对象的药物剂或其一种或多种代谢物的药代动力学可以通过确定生物流体中，例如血液、血液级分(例如，血清)中和/或尿液和/或来自对象的其他生物样品或生物组织中的药物剂或代谢物的水平来监测。在本领域中实施的和本文描述的检测剂的任何方法都可以用于测量治疗过程期间药物剂或代谢物的水平。
用于治疗疾病或病症的本文所述的药物剂的剂量可以取决于对象的状况，即，疾病的阶段、由疾病引起的症状的严重程度、一般健康状况以及年龄、性别和体重，以及医学领域技术人员显而易见的其他因素。可以按照医学领域技术人员确定的适于待治疗的疾病的方式施用药物组合物。除了本文和上文所述的与使用药物剂来治疗疾病或病症相关的因素之外，药物剂的合适的施用持续时间和频率也可以通过诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式和施用方法等因素来确定或调整。通常可以使用实验模型和/或临床试验来确定剂的最佳剂量。最佳剂量可取决于对象的身体质量、体重或血量。使用足以提供有效疗法的最小剂量通常是优选的。本文所述的药物剂的临床前和临床研究的设计和实施(包括当为了预防的益处而施用时)完全在相关领域技术人员的技能范围内。当施用两种或更多种药物剂来治疗疾病或病症时，每种药物剂的最佳剂量可以不同，诸如小于当任一剂作为单一剂疗法单独施用时的剂量。在某些特定的实施方案中，两种药物剂的组合可以协同或相加地发挥作用，并且任何一种剂都可以以比单独施用时更少的量使用。每天可以施用的药物剂的量可以为例如约0.01mg/kg至100mg/kg，例如约0.1mg/kg至1mg/kg、约1mg/kg至10mg/kg、约10mg/kg-50mg/kg、约50mg/kg-100mg/kg体重。在其他实施方案中，每天可以施用的药物剂的量为约0.01mg/kg至1000mg/kg、约100mg/kg-500mg/kg或约500mg/kg-1000mg/kg体重。每日或每个疗程的最佳剂量可以因待治疗的疾病或病症而不同，并且也可以随施用途径和治疗方案而变化。
包含药物剂的药物组合物可以通过使用本领域中常规实施的技术以适于递送方法的方式配制。组合物可以呈固体形式(例如，片剂、胶囊)、半固体形式(例如，凝胶)、液体形式或气体形式(例如，气溶胶)。在其他实施方案中，药物组合物作为推注(bolus)输注施用。
药学上可接受的赋形剂在药学领域中是熟知的并且在例如Rowe等人，Handbookof Pharmaceutical Excipients:A Comprehensive Guide to Uses,Properties andSafety,第5版,2006以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述。示例性的药学上可接受的赋形剂包括生理pH下的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、缓冲剂等。此外，也可以使用抗氧化剂和混悬剂。通常，赋形剂的类型基于施用方式以及活性成分的化学组成来选择。可替代地，本文所述的组合物可以被配制成冻干物。本文所述的组合物可以是冻干的，或者以其他方式使用用于在施用时将组合物的药物剂溶解和/或稀释的一种或多种合适的赋形剂溶液配制成冻干产品。在其他实施方案中，可以使用本领域中已知和实践的技术将药物剂包封在脂质体内。在某些特定的实施方案中，药物剂不被配制在脂质体内以应用于用于治疗高度(尽管不是完全)闭塞的动脉的支架。药物组合物可以被配制用于本文所述和本领域的任何合适的施用方式。
药物组合物，例如，用于口服施用或用于注射、输注、皮下递送、肌内递送、腹膜内递送或其他方法的药物组合物，可以呈液体形式。液体药物组合物可以包含例如以下物质中的一种或多种：无菌稀释剂，诸如水、盐水溶液(优选生理盐水)、林格氏溶液、等渗氯化钠、可以用作溶剂或悬浮介质的不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗细菌剂；抗氧化剂；螯合剂；用于调节张力的缓冲液和剂，诸如氯化钠或右旋糖。肠胃外组合物可以被封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。使用生理盐水是优选的，并且可注射的药物组合物优选地是无菌的。在另一个实施方案中，为了治疗眼科病况或疾病，可以将液体药物组合物以滴眼剂的形式施用于眼睛。液体药物组合物可以口服递送。
对于口服制剂，本文所述的药物剂中的至少一种可以单独使用或与适当的添加剂组合使用，以制成片剂、粉末、颗粒剂或胶囊，并且如果需要，可以与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、着色剂和调味剂组合使用。药物剂可以用缓冲剂配制以提供使化合物免受胃环境的低pH影响的保护和/或肠溶衣。包含在药物组合物中的药物剂可以与调味剂一起配制用于口服递送，例如在液体、固体或半固体制剂中并且/或者与肠溶衣一起配制。
包含本文所述的任何一种药物剂的药物组合物可以被配制成持续或缓慢释放，也称为定时释放或受控释放。此类组合物通常可以用熟知的技术制备，并且通过例如口服、直肠、皮内或皮下植入，或通过在期望的靶标部位处植入来施用。持续释放制剂可以包含分散在载体基质中并且/或者包含在被速率控制膜包围的储器中的化合物。用于此类制剂中的赋形剂是生物相容的，并且也可以是生物可降解的；优选地，该制剂提供相对恒定水平的活性组分释放。包含在持续释放制剂中的药物剂的量取决于植入的部位、释放的速率和预期持续时间以及待治疗或预防的病况、疾病或病症的性质。
在某些实施方案中，包含药物剂的药物组合物被配制用于经皮、皮内或局部施用。组合物可以使用注射器、绷带、经皮贴剂、插入物或注射器样施加器以粉末/滑石粉或其他固体、液体、喷雾、气溶胶、软膏、泡沫、乳膏、凝胶、糊剂的形式施用。这优选地为受控释放制剂或持续释放制剂的形式，这些制剂被局部施用或直接注射(例如皮内或皮下注射)到待治疗的区域附近或内部的皮肤中。活性组合物也可以经由离子电渗疗法递送。防腐剂可以用于防止真菌和其他微生物的生长。合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硫柳汞及其组合。
包含药物剂的药物组合物可以被配制为用于局部施用的乳液。乳液包含分布在第二种液体的主体内的一种液体。乳液可以是水包油乳液或油包水乳液。油相和水相中的任一者或两者可以包含一种或多种表面活性剂、乳化剂、乳化稳定剂、缓冲剂和其他赋形剂。油相可以包含其他油性药物学上认可的赋形剂。合适的表面活性剂包括但不限于阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和两性表面活性剂。用于局部施用的组合物还可以包含至少一种合适的混悬剂、抗氧化剂、螯合剂、软化剂或保湿剂。
例如，可以通过添加合适的增稠剂和/或胶凝剂，使用水性或油性基底来配制软膏和乳膏。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂、增稠剂或着色剂。液体喷雾可以例如经由特殊形状的封闭物从加压的包装中递送。水包油乳液也可以用于组合物、贴剂、绷带和制品中。这些系统是半固体乳液、微乳液或泡沫乳液系统。
在一些实施方案中，本文所述的药物剂可以被配制成吸入剂。吸入的方法可以将药物直接递送到气道。药物剂可以被配制成气溶胶、微球、脂质体或纳米颗粒。药物剂可以用溶剂、气体、硝酸盐或其任何组合来配制。本文所述的组合物任选地被配制用于作为液体气溶胶或可吸入的干粉形式递送。液体气溶胶制剂任选地主要被雾化成可以递送到终末和呼吸性细支气管的粒径。液体气溶胶和可吸入的干粉制剂优选地通过支气管内树递送至终末细支气管并最终递送至实质组织。
本文所述的气溶胶化的制剂任选地使用气溶胶形成装置，诸如喷射器、振动多孔板或超声雾化器递送，该气溶胶形成装置被优选地选择以允许形成质量中值平均直径主要在1至5μ之间的气溶胶颗粒。此外，制剂优选地具有平衡的渗透压离子强度和氯化物浓度，以及能够递送有效剂量的药物剂的最小可气溶胶化体积。此外，气溶胶化的制剂优选地不会不利地损害气道的功能，并且不会引起不期望的副作用。
适合于施用本文所述的气溶胶制剂的气溶胶化装置包括，例如，喷射器、振动多孔板、超声波雾化器和通电的干粉吸入器，其能够将制剂雾化成主要在1-5μ的大小范围内的气溶胶粒径。在本申请中“主要”意指所有产生的气溶胶颗粒的至少70％但优选地超过90％在1-5μ范围内。喷射雾化器通过气压来工作以将液体溶液分解成气溶胶液滴。振动多孔板喷雾器通过使用由快速振动多孔板产生的声波真空来工作，以通过多孔板挤出溶剂液滴。超声波雾化器通过将液体剪切成小的气溶胶液滴的压电晶体来工作。多种合适的装置是可获得的，包括例如AeroNebΤΜ和AeroDoseΤΜ振动多孔板雾化器(AeroGen,Inc.,Sunnyvale,California)、雾化器(Medic-Aid Ltd.,West Sussex,England)、Pari />和Pari LC />喷射雾化器(Pari Respiratory Equipment,Inc.,Richmond,Virginia)，和AerosonicTM(DeVilbiss Medizinische Produkte(Deutschland)GmbH,Heiden,Germany)以及/>(Omron Healthcare,Inc.,Vernon Hills,Illinois)超声波雾化器。
在一些实施方案中，药物剂可以用油质基底或软膏配制，以形成具有期望的形状的半固体组合物。除了药物剂之外，这些半固体组合物可以含有溶解的和/或悬浮的杀菌剂、防腐剂和/或缓冲系统。可以包含的矿脂组分可以是黏度范围从包含异丁烯、胶体二氧化硅或硬脂酸盐的矿物油到石蜡的任何链烷烃。吸收基底可以用于油质系统。添加剂可以包括单独或组合的胆固醇、羊毛脂(羊毛脂衍生物、蜂蜡、脂肪醇、羊毛蜡醇、低HLB(疏水疏油平衡)乳化剂和各种离子和非离子表面活性剂。
可以通过添加本领域中可获得的随时间释放的添加剂(诸如聚合物结构、基质)来实现受控或持续释放的经皮或局部制剂。例如，可以通过使用热熔挤出制品(诸如生物黏附性热熔挤出膜)来施用组合物。制剂可以包括交联的聚羧酸聚合物制剂。交联剂可以以提供足够黏附力的量存在，以允许系统保持附着于目标上皮或内皮细胞表面持续足够长的时间，以实现化合物的期望释放。
插入物、经皮贴剂、绷带或制品可以包含聚合物的混合物或涂层，其在延长的时间段内以恒定速率提供药物剂的释放。在一些实施方案中，制品、经皮贴剂或插入物包含水溶性成孔剂，诸如聚乙二醇(PEG)，其可以与水不溶性聚合物混合以增加插入物的耐久性并且延长活性成分的释放。
经皮装置(插入物、贴剂、绷带)也可以包含水不溶性聚合物。速率控制聚合物可以用于施用至pH变化可以用于实现释放的部位。这些速率控制聚合物可以在用活性化合物喷雾和干燥的过程期间使用连续的包衣膜来施用。在一个实施方案中，包衣制剂用于包衣包含活性成分的小丸，该小丸被压制形成固体、可生物降解的插入物。
聚合物制剂也可以用于提供受控或持续释放。可以使用本领域中描述的生物黏附性聚合物。举例来说，可以将持续释放凝胶和化合物并入到聚合物基质(诸如疏水性聚合物基质)中。聚合物基质的示例包括微粒。微粒可以是微球体，并且核可以具有与聚合物壳不同的材料。可替代地，聚合物可以被浇铸成薄板或薄膜、通过研磨或其他标准技术生产的粉末或凝胶(诸如水凝胶)。聚合物也可以呈涂层或绷带、支架、导管、血管移植物或有助于递送药物剂的其他装置的一部分的形式。基质可以通过溶剂蒸发、喷雾干燥、溶剂萃取和本领域技术人员已知的其他方法形成。
提供了含有本文所述的一种或多种剂的单位剂量(通常为口服或可注射剂量)的试剂盒。此类试剂盒可以包括含有该单位剂量的容器、描述药物在治疗疾病中的用途和伴随益处的信息包装插页，并且任选地包括用于递送组合物的器具或装置。
D.治疗方法
本文所述的化合物可以用于制备用于疾病或病况的预防或治疗的药物。此外，用于在需要此类治疗的对象中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法涉及以治疗有效量向所述对象施用药物组合物，该药物组合物含有本文所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物。
含有本文所述的化合物的组合物可以施用以用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分地抑制疾病或病况的症状的量施用于已经患有该疾病或病况的患者。用于这种用途的有效量将取决于疾病或病况的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况、体重和对药物的响应以及治疗医生的判断。
在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或以其他方式处于特定疾病、病症或病况的风险中的患者。此类量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种应用中，精确的量也取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，用于该用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况和对药物的响应以及治疗医生的判断。
在患者的病况没有改善的情况下，根据医生的判断，可以长期施用化合物，即，持续延长的时间段，包括在患者的整个生命持续时间，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
一旦患者的病况有所改善，必要时施用维持剂量。随后，可以根据症状将施用剂量或频率或两者降低至保持疾病、病症或病况有所改善的水平。然而，当症状有任何复发时，患者可能需要长期间歇性治疗。
对应于此类量的给定剂的量将根据诸如特定化合物、疾病或病况及其严重程度、需要治疗的对象或宿主的特性(例如，体重)等因素而变化，但仍可以根据围绕病例的特定情况以本领域公认的方式确定，该情况包括，例如，所施用的特定剂、施用途径、所治疗的病况和所治疗的对象或宿主。然而，通常用于成人治疗的剂量通常将在约0.02mg/天至约5000mg/天的范围内，在一些实施方案中，在约1mg/天至约1500mg/天的范围内。期望的剂量可以方便地以单剂量或以同时(或在短时间段内)或以适当的间隔施用的分剂量呈现，例如以每天两次、三次、四次或更多次子剂量呈现。
本文所述的药物组合物可以是适合于精确剂量的单次施用的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成含有适当量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是包含离散量的制剂的包装形式。非限制性的示例是包装的片剂或胶囊，以及在小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮液组合物可以包装在单剂量不可再封闭的容器中。可替代地，可以使用多剂量可再封闭容器，在这种情况下，通常在组合物中包含防腐剂。仅举例来说，用于肠胃外注射的制剂可以以单位剂量形式呈现，其包括但不限于安瓿或多剂量容器，以及添加的防腐剂。
此类治疗方案的毒性和治疗功效可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，该标准药学程序包括但不限于LD50(对50％的群体致死的剂量)和ED50(对50％的群体治疗有效的剂量)的确定。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示为LD50和ED50之间的比率。显示高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养测定和动物研究中获得的数据可以用于配制用于人类的剂量范围。此类化合物的剂量优选地在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度的范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。
在一方面，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有至多约0.0001、0.001、0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、5或10的脑/血液AUC。本文所述的化合物的脑渗透值和性质可以通过本领域已知的任何合适的方法来确定，诸如体内测定或体外测定，例如Caco-2渗透性测定和MDR1-MDCK测定。
谷氨酰胺酰-肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)位于被称为高尔基体的细胞器上，并且已经被确定为CD47/SIRPα轴的关键调节物。在恶性血液病和实体瘤(包括NHL、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征以及胶质母细胞瘤、胃癌、乳腺癌、结肠癌、肝细胞癌和前列腺癌)两者中的癌细胞上经常观察到CD47表达。癌细胞使用由SIRPα介导的CD47来逃避通过免疫系统的检测和随后的被巨噬细胞的破坏。CD47蛋白的N末端含有焦谷氨酸残基，这是产生高亲和力SIRPα结合位点所必需的，并且在蛋白合成后不久的这种修饰已经显示依赖于QPCTL蛋白。用药理学工具或生物工程改造的敲除方法抑制QPCTL已经被证明导致CD47和SIRPα之间结合的减少或丧失，以及抗体依赖性细胞吞噬作用和嗜中性粒细胞诱导的细胞毒性的增加。
除了CD47/SIRPα轴的参与，QPCTL还焦谷氨酸化C-C基序趋化因子配体蛋白CCL2、CCL7、CCL8和CCL13，它们是趋化因子受体CCR2的配体，负责指导髓样细胞谱系(包括单核细胞/巨噬细胞和树突细胞)的迁移。通过QPCTL对CCL趋化因子家族成员的修饰增加了这种趋化因子针对降解的稳定性，并且增强了CCR2活化和信号转导。CCL2/CCR2轴经由将免疫细胞募集到肿瘤微环境中而与癌细胞存活、迁移和转移有关。因此，通过抑制QPCLT下调CCL2/CCR2信号传导转导可以用于减弱CCL2/CCR2信号传导在癌症发病机理中的生物学功能。
在一个方面，本公开内容提供了一种调节对象中谷氨酰胺酰-肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)活性的方法，其包括向对象施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个方面，本公开内容提供了一种抑制对象中谷氨酰胺酰-肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)活性的方法，其包括向对象施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个方面，本公开内容提供了一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文所述的药物组合物。
在一个方面，本公开内容提供了一种在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，其包括向对象施用治疗有效量的本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，疾病或病况与异常谷氨酰胺酰-肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)活性有关。在一些实施方案中，与异常QPCTL活性相关的疾病或病况为癌症。
在一些实施方案中，癌症为白血病、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、多发性骨髓瘤(MM)或骨髓增生异常综合征(MDS)。
在一些实施方案中，癌症为白血病。在一些实施方案中，癌症为急性髓性白血病(AML)。在一些实施方案中，癌症为慢性髓性白血病。在一些实施方案中，癌症为急性淋巴母细胞白血病(ALL)。在一些实施方案中，癌症为非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在一些实施方案中，癌症为霍奇金淋巴瘤(HL)。在一些实施方案中，癌症为多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施方案中，癌症为骨髓增生异常综合征(MDS)。
在一些实施方案中，癌症为实体癌或转移癌。在一些实施方案中，癌症为实体癌。在一些实施方案中，癌症为转移癌。
在一些实施方案中，癌症为皮肤癌、眼癌、胃肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、喉癌、宫颈癌、淋巴系统癌、泌尿生殖道癌、骨癌、胆道癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、前列腺癌或结肠癌。
在某些实施方案中，本发明提供了一种在有需要的患者中治疗或预防疾病、状态或病况的方法，该方法包括向患者施用有效量的本发明的实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐。该疾病、状态或病况可以选自结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、癌症转移、纤维化和精神障碍。
在一个方面，本文描述了一种在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文所述的药物组合物，其中疾病或病况是涉及先天免疫系统的疾病。在一些实施方案中，疾病为动脉粥样硬化、纤维化疾病、缺血-再灌注损伤或由病原体引起的感染性疾病。在一些实施方案中，疾病为选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和硬皮病的纤维化疾病。
在一个方面，本文描述了一种在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文所述的药物组合物，其中疾病或病况为慢性肾脏疾病(CKD)。在一些实施方案中，慢性肾脏疾病为糖尿病肾病。糖尿病肾病(一种糖尿病的并发症并且是CKD的主要原因)典型的特征是供应肾小球的毛细血管受损，这导致肾脏的过滤效率下降和肾功能的进行性丧失，其可能导致终末期肾脏疾病，其中患者需要透析或肾移植。在一些实施方案中，糖尿病肾病由糖尿病类型或2型糖尿病引起。在一些实施方案中，慢性肾脏疾病是为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。FSGS是一种慢性的进行性形式的肾脏疾病，其特征是肾小球结疤(硬化)。结疤可能是由于感染、诸如合成代谢类固醇的药物或系统性疾病(诸如糖尿病、HIV感染、镰状细胞病或狼疮)引起的。
在一个方面，本文描述了一种在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)或(IIbb)的化合物、其立体异构体或其盐或溶剂化物。在一个方面，本文描述了一种在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或本文所述的药物组合物，其中疾病或病况为肯尼迪病、伴有或不伴有幽门螺杆菌感染的十二指肠癌、结肠直肠癌、卓-艾综合征、伴有或不伴有幽门螺杆菌感染的胃癌、致病性精神病、精神分裂症、不育症、瘤形成、炎性宿主响应、癌症、恶性转移、黑素瘤、银屑病、体液和细胞介导的免疫响应受损、内皮中的白细胞粘附和迁移过程、食物摄入受损、睡眠觉醒受损、能量代谢的稳态调节受损、自主功能受损、激素平衡受损或体液调节受损、多发性硬化、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、家族性丹麦痴呆、唐氏综合征中的神经变性、亨廷顿氏病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胰腺炎和再狭窄。在一些实施方案中，疾病或病况为慢性肾脏疾病(CKD)。在一些实施方案中，疾病或病况为免疫肿瘤疾病。在一些实施方案中，疾病或病况为肿瘤。在一些实施方案中，疾病或病况为肾脏疾病。在一些实施方案中，疾病或病况为FSGS。在一些实施方案中，FSGS为原发性FSGS。在一些实施方案中，FSGS为继发性FSGS。在一些实施方案中，FSGS为遗传FSGS。在一些实施方案中，不能确定FSGS的根本原因。在一些实施方案中，疾病或病况为糖尿病肾病。在一些实施方案中，疾病或病况为1期糖尿病肾病。在一些实施方案中，疾病或病况为2期糖尿病肾病。在一些实施方案中，疾病或病况为4期糖尿病肾病。在一些实施方案中，疾病或病况为4期糖尿病肾病。在一些实施方案中，对象患有糖尿病。在一些实施方案中，对象患有I型糖尿病。在一些实施方案中，对象患有II型糖尿病。
在一些实施方案中，该方法包括施用第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为单克隆抗体。在一些实施方案中，单克隆抗体为抗CD20抗体。在一些实施方案中，单克隆抗体选自依决洛单抗、利妥昔单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、阿仑单抗、替伊莫单抗替舒坦、托西莫单抗、西妥昔单抗、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗。在一些实施方案中，第二治疗剂为表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为依决洛单抗。在一些实施方案中，第二治疗剂为利妥昔单抗。在一些实施方案中，第二治疗剂为吉妥珠单抗奥唑米星。在一些实施方案中，第二治疗剂为阿仑单抗。在一些实施方案中，第二治疗剂为替伊莫单抗替舒坦。在一些实施方案中，第二治疗剂为托西莫单抗。在一些实施方案中，第二治疗剂为西妥昔单抗。在一些实施方案中，第二治疗剂为贝伐珠单抗。在一些实施方案中，第二治疗剂为曲妥珠单抗。
在一些实施方案中，第二治疗剂为免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为伊匹单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、阿维单抗、德瓦鲁单抗或西米普利单抗。
实施例
提供以下实施例以说明，但不限制要求保护的发明。以下实施例进一步说明本发明，但当然不应被理解为以任何方式限制本发明的范围。
提供以下合成方案是为了说明的目的，而非限制。以下实施例说明了制备本文所述的化合物的各种方法。应当理解，本领域技术人员能够通过类似的方法或通过结合本领域技术人员已知的其他方法来制备这些化合物。还应当理解，本领域技术人员能够通过使用合适的起始原料并且根据需要改变合成路线，以如下所述的类似方式来制备。通常，起始材料和试剂可以从商业供应商处获得，或者根据本领域技术人员已知的来源合成，或者如本文所述制备。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIaa)、(IIab)、(IIba)和(IIbb)的化合物和盐可以根据本文的一种或多种说明性方案和/或本领域已知的技术合成。本文使用的材料可商购获得或通过本领域通常已知的合成方法制备。这些方案不限于实施例中列出的化合物或任何特定的取代基，其用于说明性目的。尽管在下面的合成方案中描述和描绘了各种步骤，但是在一些情况下，这些步骤可以以不同于下面示出的顺序的顺序进行。每个方案中的编号或R基团不一定对应于权利要求或本文其他方案或表格中的编号或R基团。
如本文在实施例和说明书中所用，相同的结构在说明书的不同实施例和/或章节中可以被给予不同的编号。
实施例1：化合物7A和7B的合成
方案1.
步骤1：用于制备2,6-二氟-4-(3-羟基丙氧基)苄腈的一般程序
向2,6-二氟-4-羟基苄腈(5.00g，32.2mmol，1当量)、K2CO3(6.68g，48.3mmol，1.5当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入3-溴丙-1-醇(6.72g，48.4mmol，4.36mL，1.5当量)。将混合物在35℃下搅拌12小时。过滤反应混合物。将滤液用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaCl(50mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～37％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@85mL/min)纯化。获得呈无色油状物的目标化合物(5.5g，23.20mmol，71.98％产率)。
LCMS：保留时间：0.834min,(M+H)+＝214.1,10-80AB_2min_Agilent。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.11-7.05(m,2H),4.61(t,J＝5.2Hz,1H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.57-3.49(m,2H),1.90-1.82(m,2H)。
步骤2：用于制备2,6-二氟-4-(3-氧代丙氧基)苄腈的一般程序
向2,6-二氟-4-(3-羟基丙氧基)苄腈(1.00g，4.69mmol，1当量)在DCM(30mL)中的溶液中加入DMP(2.98g，7.04mmol，2.18mL，1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时。通过加入饱和Na2S2O3水溶液(30mL)来猝灭反应混合物。将有机层用NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～30％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@20mL/min)纯化。获得呈黄色固体的目标化合物(500mg，2.11mmol，44.92％产率)。/>
LCMS：保留时间：0.791min,(M+H)＝212.1,10-80AB_2min_Agilent。
步骤3：用于制备4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苄腈的一般程序
在0℃下在N2下，向2,6-二氟-4-(3-氧代丙氧基)苄腈(310mg，1.47mmol，1当量)在DCM(10mL)中的溶液中加入DAST(473mg，2.94mmol，388μL，2当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。通过加入水(10mL)来猝灭反应混合物，用水(50mL)稀释并且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@20mL/min)纯化。获得呈无色油状物的目标化合物(120mg，515μmol，35.06％产率)。
LCMS：保留时间：1.005min,(M+H)＝234.1,10-80AB_2min_220&254。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.16-7.14(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.40-6.07(m,1H),4.27(t,J＝6.0Hz,2H),2.43-2.28(m,2H)。
步骤4：用于制备4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯甲醛的一般程序在-78℃下在N2下，向4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苄腈(9.50g，40.7mmol，1当量)在DCM(100mL)中的溶液中加入DIBAL-H(1M，57.0mL，1.4当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。通过加入200mL饱和的2,3-二羟基琥珀酸钾钠水溶液来猝灭反应混合物，并且用DCM(150mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@85mL/min)纯化。获得呈白色固体的目标化合物(5.1g，20.82mmol，51.11％产率)。
LCMS：保留时间：1.080min,(M+H)＝237.2,10-80AB_2min_220&254。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.07(s,1H),6.96-6.88(m,2H),6.43-6.06(m,1H),4.27(t,J＝6.0Hz,2H),2.41-2.29(m,2H)。
步骤5：用于制备1-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲亚胺的一般程序
向4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯甲醛(1.17g，4.94mmol，1当量)在甲苯(50mL)中的溶液中加入1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(1.30g，4.94mmol，1当量)。将混合物在120℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@25mL/min)纯化。获得呈橙色油状物的目标化合物(1.80g，3.74mmol，75.74％产率)。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝9.6Hz,1H),7.67(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.97-6.89(m,2H),6.46-6.05(m,1H),5.65(d,J＝7.2Hz,2H),4.25(t,J＝6.4Hz,2H),3.57-3.46(m,2H),2.43-2.31(m,2H),0.84(t,J＝8.0Hz,2H),-0.09(d,J＝3.6Hz,9H)。
步骤6：用于制备4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
在Ar下，向Zn(54.3mg，831μmol，2当量)在甲苯(20mL)中的溶液中加入TMS-Cl(31.6mg，291μmol，36.9μL，0.7当量)。将混合物在回流(120℃)下搅拌0.25小时。在冷却至25℃之后，加入化合物7.5*(128mg，706μmol，92.0μL，1.7当量)和化合物7.5(200mg，415μmol，1当量)。将所得的混合物回流(120℃)持续12小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～75％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@20mL/min)纯化。获得呈黄色固体的化合物7.6和化合物7.6A的混合物(180mg，334.81μmol，80.61％产率)。
LCMS：保留时间：1.191min,(M+H)＝538.3,10-80AB_2min_220&254。
步骤7：用于制备1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
向化合物7.6(180mg，335μmol，1当量)的溶液中加入TBAF(1M，4.50mL，13.4当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，并且用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到残余物。向残余物中加入TFA(2.77g，24.3mmol，1.8mL，72.6当量)和DCM(0.2mL)的溶液。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O)-ACN]；B％：33％-63％，8min)纯化。获得呈白色固体的化合物7(30.72mg，71.55μmol，21.37％产率)。
LCMS：保留时间：0.943min,(M+H)＝408.2,10-80AB_2min_220&254。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.61-12.24(m,1H),8.23-8.06(m,1H),7.62-7.01(m,3H),6.92-6.70(m,2H),6.37-6.02(m,1H),5.64-5.01(m,1H),4.24-4.05(m,2H),3.92-3.46(m,1H),2.35-2.19(m,2H),1.43-0.96(m,3H)。
步骤8：用于制备(3S,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物7A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物7B)的一般程序
化合物7通过SFC(柱：Phenomenex-纤维素-2(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；B％：30％-30％，min])分离。获得作为白色固体的化合物7A(17.80mg，41.24μmol，7.00％产率)和作为白色固体的化合物7B(10.63mg，24.15μmol，4.10％产率)。
化合物7A：SFC：保留时间：5.117min。LCMS：保留时间：0.805min,(M+H)＝408.1,5-95AB_220&254_Agilent。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.55-12.29(m,1H),8.20-8.10(m,1H),7.59-7.45(m,1H),7.40-7.27(m,1H),7.26-7.00(m,1H),6.87-6.76(m,2H),6.37-6.03(m,1H),5.09-5.04(m,1H),4.13(t,J＝6.0Hz,2H),3.57-3.44(m,1H),2.33-2.20(m,2H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)。
化合物7B：SFC：保留时间：6.271min。LCMS：保留时间：0.802min,(M+H)＝408.1,5-95AB_220&254_Agilent。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.54-12.15(m,1H),8.18-8.11(m,1H),7.61-7.43(m,1H),7.42-7.31(m,1H),7.30-7.03(m,1H),6.96-6.59(m,2H),6.39-6.03(m,1H),5.59(d,J＝6.0Hz,1H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),3.92-3.83(m,1H),2.35-2.24(m,2H),1.00(d,J＝7.2Hz,3H。
实施例2：化合物9的合成
方案2.
步骤1：用于制备1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲亚胺的一般程序
将4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2.68g，12.15mmol，1当量)、1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(3.2g，12.15mmol，1当量)在甲苯(40mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在120℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩，并且通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～60％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@60mL/min)纯化，以提供呈棕色油状物的目标化合物(4.7g，10.08mmol，82.95％产率)。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)8.70(s,1H),8.40(d,J＝6.4Hz,1H),7.79-7.53(m,4H),7.39-7.19(m,1H),5.66(d,J＝7.2Hz,2H),3.58-3.41(m,2H),0.84(t,J＝8.0Hz,2H),0.11--0.30(m,9H)。
步骤2：用于制备4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
在25℃下在Ar下，向Zn(28.04mg，428.82μmol，2当量)在甲苯(5mL)中的混合物中一次性加入TMS-Cl(16.31mg，150.09μmol，19.05μL，0.7当量)。将混合物在120℃下搅拌15min，然后冷却至25℃。加入2-溴乙酸乙酯(60.87mg，364.50μmol,，40.31μL，1.7当量)和1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲亚胺(100mg，214.41μmol，1当量)。将混合物在120℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～60％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@18mL/min)纯化，以得到呈棕色油状物的目标化合物(62mg，121.94μmol，56.87％产率)。
LCMS：保留时间：0.940min,(M+H)＝509.9,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu。
步骤3：用于制备4-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮(30mg，59.01μmol，1当量)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(14.73mg，70.81μmol，1.2当量)和K2CO3(24.47mg,177.02μmol,3当量)、Pd(dppf)Cl2(4.32mg，5.90μmol，0.1当量)在N2下被吸收到微波管中的二噁烷(2mL)和H2O(0.4mL)中。将密封的管在微波下在100℃下加热30min。将混合物过滤。在减压下浓缩滤液，以得到呈棕色固体的目标化合物(40mg，粗品)并且被用于下一步骤而无需进一步纯化。
LCMS：保留时间：3.257min,(M+H)＝510.3,10-80AB_7min_220&254。
步骤4：用于制备1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
向4-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮化合物9.4(40.00mg，78.49μmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物过滤。在减压下浓缩滤液并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：10％-30％，7min)纯化，以得到呈白色固体的化合物9(1mg，2.64μmol，3.36％产率)。
LCMS：保留时间：0.734min,(M+H)＝380.0,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu。
实施例3：化合物4的合成
方案3.
步骤1：用于制备4-(2,6-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮化合物9.2(250mg，491.71μmol，1当量)、1-甲基哌嗪(59.10mg，590.05μmol，65.45μL，1.2当量)、Cs2CO3(320.42mg，983.42μmol，2当量)和1,4-二噁烷(2mL)加入到10mL圆底烧瓶中，然后用N2喷射5min，然后用Xphos-Pd-G3(41.62mg，49.17μmol，0.1当量)处理。将混合物用N2喷射另外5分钟，然后在100℃下搅拌3小时。过滤混合物，并且在减压下浓缩滤液。将残余物通过制备型TLC(SiO2，THF:MeOH＝4:1，Rf＝0.3)纯化。获得呈白色固体的目标化合物(60mg，粗品)。
LCMS：保留时间：2.083min,(M+H)+＝528.2,10-80CD_3min_220&254。
步骤2：用于制备1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
向4-(2,6-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮化合物4.1(40mg，75.80μmol，1当量)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL，178.17当量)。将混合物在40℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物与另一批反应混合物(0.5当量)合并，并且在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗产物用NH3·H2O碱化至pH＝9～10，并且通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3·H2O)-ACN]；B％：34％-64％，8min)纯化。获得呈白色固体的化合物4(1.07mg，2.06μmol，1.81％产率)。
LCMS：保留时间：1.464min,(M+H)+＝398.1,10-80CD_3min_220&254。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.48-12.31(m,1H),8.18-8.12(m,1H),7.59-7.42(m,1H),7.39-7.26(m,1H),7.25-7.03(m,1H),6.65(d,J＝12.8Hz,2H),5.42-5.32(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.20-3.15(m,4H),3.11-3.03(m,1H),2.41-2.33(m,4H),2.18(s,3H)。
实施例4：化合物2的合成
方案4.
用于制备1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-3,3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
在25℃下在Ar下，向Zn(37.23mg，569.32μmol，2当量)在甲苯(5mL)中的混合物中一次性加入TMS-Cl(21.65mg，199.26μmol，25.29μL，0.7当量)。将混合物在120℃下搅拌15min，然后冷却至25℃。加入(Z)-N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)甲亚胺(100mg，284.66μmol，1当量)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(94.39mg，483.92μmol，70.97μL，1.7当量)，并且将混合物在120℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：23％-43％，7min)纯化。获得呈白色固体的化合物2(25.26mg，59.94μmol，21.06％产率)。
LCMS：保留时间：2.750min,(M+H)+＝422.2,10-80AB_7min_220&254。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.81-11.97(m,1H),8.34-8.12(m,1H),7.52(s,1H),7.45-7.05(m,2H),7.00-6.57(m,2H),6.39-6.02(m,1H),5.23(s,1H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),2.37-2.21(m,2H),1.46(s,3H),0.99(s,3H)。
实施例5：化合物3的合成
方案5.
用于制备2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚-1-酮的一般程序
在25℃下在Ar下，向Zn(37.23mg，569.32μmol，2当量)在甲苯(5mL)中的混合物中一次性加入TMS-Cl(21.65mg，199.26μmol，25.29μL，0.7当量)。将混合物在120℃下搅拌15min，然后冷却至25℃。加入(Z)-N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)甲亚胺化合物2.1(100mg，284.66μmol，1当量)和1-溴环丁烷-1-甲酸乙酯(100.20mg，483.92μmol，78.28μL，1.7当量)，并且将混合物在120℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％-50％，7min)纯化。获得呈白色固体的化合物3(24.35mg，56.18μmol，19.74％产率)。
LCMS：保留时间：2.886min,(M+H)+＝434.2,10-80AB_7min_220&254。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.62-12.14(m,1H),8.15(s,1H),7.63-7.43(m,1H),7.41-7.03(m,2H),7.02-6.57(m,2H),6.40-6.02(m,1H),5.36(s,1H),4.24-4.05(m,2H),2.49-2.44(m,2H),2.37-2.20(m,3H),2.02-1.70(m,3H)。
实施例6：化合物11CR的合成
方案6.
步骤1：用于制备(顺式和外消旋)-4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
在-70℃下在N2下，向N-异丙基丙-2-胺(282.05mg，2.79mmol，393.92μL，1.3当量)在THF(4mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M，1.03mL，1.2当量)。将混合物在-70℃下搅拌1h。在-70℃下在N2下，加入(Z)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲亚胺(218.98mg，2.14mmol，246.05μL，1当量)在THF(1mL)中的混合物，并且将混合物在-70℃下搅拌1h。在-70℃下在N2下加入丙酸乙酯(1g，2.14mmol，1当量)在THF(1mL)中的混合物，并且将混合物在20℃搅拌12h。加入HCl水溶液(10mL，1M)，并且将混合物用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的快速柱色谱法( 二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@40mL/min)纯化，以得到呈棕色油状物的目标化合物(900mg，粗品)。
LCMS：保留时间：0.952min,(M+H)＝523.7,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu。
步骤2：用于制备(顺式和外消旋)-4-(2,6-二氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)-3-甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
(3R,4R)-4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮(100mg，191.40μmol，1当量)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻唑(64.63mg，287.11μmol，1.5当量)、Na2CO3(60.86mg，574.21μmol，3当量)和Pd(PPh3)4(22.12mg，19.14μmol，0.1当量)在N2下被吸收到微波管中的二噁烷(3mL)和H2O(0.6mL)中。将密封的管在微波下在80℃下加热30min。将混合物过滤。在减压下浓缩滤液，并且通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～60％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@18mL/min)纯化，以得到呈黄色油状物的目标化合物(90mg，粗品)。
LCMS：保留时间：1.119min,(M+H)＝541.3,10-80AB_2min_220&254。
步骤3：用于制备(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
向(顺式和外消旋)-4-(2,6-二氟-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)-3-甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮(90mg，166.45μmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩，并且用饱和NaHCO3调节至pH 7。将混合物用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O)-ACN]；B％：27％-57％，8min)纯化，以得到呈白色固体(顺式和外消旋形式)的化合物11CR(10mg，24.36μmol，14.64％产率)。
LCMS：保留时间：0.656min,(M+H)＝411.2,5-95AB_220&254_Agilent。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.22-8.18(m,1H),8.14(s,1H),7.59-7.33(m,4H),7.23-7.13(m,1H),5.68(d,J＝6.0Hz,1H),4.02-3.88(m,1H),2.67(s,3H),1.03(d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例7：化合物10CR的合成
方案7.
步骤1：用于制备2-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)噻唑的一般程序
在-78℃下在N2下，向在THF(40mL)中的4-溴-2-甲基噻唑(2.00g，11.2mmol，1当量)中加入n-BuLi(1M，13.5mL，1.2当量)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下逐滴加入在THF(20mL)中的三丁基氯代锡烷(6.25g，19.2mmol，5.17mL，1.71当量)的混合物。将所得的混合物在-78℃下搅拌1小时。通过加入NH4Cl水溶液(20mL)来猝灭反应混合物，用H2O(100mL)稀释并且用EtOAc(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@30mL/min)纯化。获得呈黄色油状物的目标化合物(1.00g，2.29mmol，20.41％产率)。
LCMS：保留时间：1.140min,(M+H)＝389.4,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.59-7.54(m,1H),2.69(s,3H),1.61-1.43(m,6H),1.33-1.25(m,6H),1.17-1.01(m,6H),0.86(t,J＝7.2Hz,9H)。
步骤2：用于制备(顺式和外消旋)-4-(2,6-二氟-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)-3-甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将2-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)噻唑(156mg，402μmol，1.5当量)、(3R,4R)-4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮化合物11.1(140mg，268μmol，1当量)、Pd(PPh3)4(31.0mg，26.8μmol，0.1当量)、CuI(51.0mg，268μmol，1当量)和LiCl(17.0mg，402μmol，8.23μL，1.5当量)在甲苯(3mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次。将混合物在N2气氛下在120℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～70％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@12mL/min)纯化。获得呈白色固体的目标化合物(110mg，116.71μmol，43.55％产率)。
LCMS：保留时间：0.907min,(M+H)＝541.2,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu。
步骤3：用于制备(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
向化合物10.2(110mg，203μmol，1当量)在DCM(0.4mL)中的溶液中加入TFA(3.08g，27.0mmol，2mL，133当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：15％-45％，7min)纯化。获得呈白色固体(顺式和外消旋形式)的化合物10CR(15.97mg，37.50μmol，18.43％产率)。
LCMS：保留时间：0.774min,(M+H)＝411.0,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.37-11.82(m,1H),8.13(s,1H),8.08(s,1H),7.54-7.49(m,1H),7.46-7.36(m,3H),7.27-7.16(m,1H),5.67(d,J＝6.0Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),2.68(s,3H),1.06(d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例8：化合物12CR的合成
方案8.
步骤1：用于制备(顺式和外消旋)-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将化合物11.1(130mg，248.82μmol，1当量)、化合物12.1(71.44mg，497.65μmol，2当量，HCl)和RuPhos Pd G3(83.24mg，99.53μmol，0.4当量)、LiHMDS(1M，1.24mL，5当量)在THF(8mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在50℃下搅拌5小时。将混合物在减压下浓缩，并且通过硅胶上的快速柱色谱法( 二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@30mL/min)纯化，以得到呈棕色油状物的化合物12.2(100mg，182.27μmol，73.25％产率)。
LCMS：保留时间：1.005min,(M+H)+＝549.0,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu。
步骤2：用于制备(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
向化合物12.2(100mg，182.27μmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩，以得到残余物，并且用饱和NaHCO3调节至pH 7。将混合物用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O)-ACN]；B％：34％-64％，8min)纯化，以得到呈白色固体(顺式和外消旋形式)的化合物12CR(5mg，11.95μmol，6.56％产率)。
LCMS：保留时间：0.952min,(M+H)+＝419.2,10-80AB_2min_220&254。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.55-12.18(m,1H),8.20-8.07(m,1H),7.61-7.44(m,1H),7.42-7.31(m,1H),7.29-7.02(m,1H),6.55-6.12(m,2H),5.53(d,J＝5.6Hz,1H),3.90-3.78(m,1H),3.77-3.64(m,2H),3.51-3.40(m,2H),2.60-2.53(m,2H),1.01(br d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例9：化合物13A和13B的合成
方案9.
步骤1：用于制备(顺式和外消旋)-4-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将化合物9.3(43.01mg，206.72μmol，1.2当量)、化合物11.1(90mg，172.26μmol，1当量)和K2CO3(71.43mg，516.79μmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(12.60mg，17.23μmol，0.1当量)在N2下吸收到微波管中的二噁烷(2mL)和H2O(0.4mL)中。将密封的管在微波下在100℃下加热30min。将混合物过滤。在减压下浓缩滤液。得到呈棕色油状物的化合物13.1(90mg，粗品)，并且用于下一步骤而无需进一步纯化。
LCMS：保留时间：3.358min,(M+H)＝524.3,10-80AB_7min_220&254。
步骤2：用于制备(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
向化合物13.1(90mg，171.87μmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物过滤。在减压下浓缩滤液并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：5％-35％，7min)纯化。获得呈白色固体(顺式和外消旋形式)的化合物13(18mg，45.76μmol，26.62％产率)。
LCMS：保留时间：0.846min,(M+H)＝394.2,10-80AB_2min_220&254。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.51-10.97(m,1H),8.25(s,1H),7.97(s,1H),7.84-7.02(m,5H),5.64(d,J＝5.8Hz,1H),3.97-3.88(m,1H),3.84(s,3H),1.03(d,J＝7.5Hz,3H)。
步骤3：用于制备(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物13A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物13B)的一般程序
化合物13(15mg，38.13μmol)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3·H2O ETOH]；B％：35％-35％，min)纯化，以得到呈白色固体的化合物13A(4.84mg，12.30μmol，32.27％产率)和呈白色固体的化合物13B(5.28mg，13.42μmol，35.20％产率)。
化合物13A：SFC：保留时间：1.743min。LCMS：保留时间：0.745min,(M+H)＝394.1,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.60-12.10(m,1H),8.25(s,1H),8.19-8.09(m,1H),7.97(s,1H),7.61-7.00(m,5H),5.64(d,J＝6.0Hz,1H),3.99-3.88(m,1H),3.84(s,3H),1.03(d,J＝7.6Hz,3H)。
化合物13B：SFC：保留时间：1.935min。LCMS：保留时间：0.7521H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.43-11.65(m,1H),8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.60-7.45(m,1H),7.42(s,1H),7.35-7.03(m,3H),5.63(d,J＝6.0Hz,1H),4.01-3.87(m,1H),3.85(s,3H),1.06(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例10：化合物14A和14B的合成
方案10.
步骤1：用于制备(顺式和外消旋)-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将化合物11.1(100mg，191.40μmol,，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑(75.23mg，287.11μmol，1.5当量)、K2CO3(79.36mg，574.21μmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(14.01mg，19.14μmol，0.1当量)在N2下吸收到微波管中的二噁烷(3mL)和H2O(0.6mL)中。将密封的管在微波下在100℃下加热30min。将混合物过滤。在减压下浓缩滤液，并且通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～60％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@18mL/min)纯化。获得呈黄色油状物的化合物14.1(100mg，173.12μmol，90.45％产率)。
LCMS：保留时间：1.158min,(M+H)＝578.3,10-80AB_7min_220&254。
步骤2：用于制备(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
向化合物14.1(100mg，173.12μmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩，以得到残余物，并且用饱和NaHCO3调节至pH 7。将混合物用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3·H2O)-ACN]；B％：34％-64％，8min)纯化。获得呈白色固体(顺式和外消旋形式)的化合物14(11.49mg，25.68μmol，14.84％产率)。
LCMS：保留时间：0.707min,(M+H)＝448.1,5-95AB_220&254_Agilent。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.57-12.15(m,1H),9.12(s,1H),8.56(s,1H),8.24-8.08(m,1H),7.78-7.04(m,5H),5.69(d,J＝5.6Hz,1H),4.07-3.80(m,1H),1.03(d,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：用于制备(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物14A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物14B)的一般程序
化合物14(40mg，89.41μmol，1当量)通过SFC(柱：Phenomenex-纤维素-2(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3·H2O ETOH]；B％：25％-25％，min)纯化，以得到呈白色固体的化合物14A(11.71mg，26.18μmol，29.28％产率)和呈白色固体的化合物14B(12.01mg，26.85μmol，30.03％产率)。
化合物14A：SFC：保留时间：3.351min。LCMS：保留时间：0.814min,(M+H)＝448.3,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.52-12.15(m,1H),9.12(s,1H),8.55(s,1H),8.19-8.11(m,1H),7.69-7.39(m,3H),7.38-7.27(m,1H),7.10(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),5.69(d,J＝6.0Hz,1H),4.04-3.81(m,1H),1.03(d,J＝7.6Hz,3H)。
化合物14B：SFC：保留时间：3.897min。LCMS：保留时间：0.809min,(M+H)＝448.0,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.67-12.11(m,1H),9.12(s,1H),8.55(s,1H),8.15(s,1H),7.81-7.01(m,5H),5.69(d,J＝6.0Hz,1H),4.08-3.80(m,1H),1.03(d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例11：化合物8A和8B的合成
方案11.
步骤1：用于制备1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基乙酸酯的一般程序
在25℃下，将乙酸2-氯-2-氧代乙酯(150.80mg，1.10mmol，118.74μL，3.88当量)逐滴加入到(Z)-N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)甲亚胺(100mg，284.66μmol，1当量)和TEA(86.41mg，853.98μmol，118.86μL，3当量)在DCM(1mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释混合物，并且用饱和NaHCO3水溶液(5ml×2)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@35mL/min)纯化。获得呈棕色固体的目标化合物(40mg，244.59μmol，28.64％产率)。
LCMS：保留时间：0.884-0.901min,(M+H)+＝452.2,10-80AB_2min_220&254。
步骤2：用于制备(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-2-酮和(反式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
在0℃下，向化合物8.1(15mg，33.23μmol，1当量)在MeOH(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入NaOH(13.29mg，33.23μmol，85.97μL，10％纯度，1当量)。将混合物在0℃下搅拌5min。向混合物中加入FA(0.25mL)，并且在减压下浓缩混合物，以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：15％-45％，7min)纯化，以得到呈白色固体(顺式和外消旋形式)的化合物8.2(0.57mg，1.39μmol，4.19％产率)和呈白色固体(反式和外旋形式)的化合物8.2A(1.93mg，4.71μmol，14.19％产率)。
化合物8.2：LCMS：保留时间：0.780min,(M+H)+＝410.2,10-80AB_2MIN_220&254。1HNMR:(400MHz,CD3OD)δ＝8.12(s,1H),7.62-7.49(m,2H),7.40-7.28(m,1H),6.71-6.54(m,2H),6.27-5.90(m,1H),5.67(d,J＝4.8Hz,1H),5.32(d,J＝4.8Hz,1H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),2.52-2.16(m,2H)。
化合物8.2A：LCMS：保留时间：0.823min,(M+H)+＝410.2,10-80AB_2MIN_220&254。1HNMR:(400MHz,CD3OD)δ＝8.14(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝10.8Hz,2H),6.24-5.90(m,1H),5.24-5.16(m,1H),5.11-5.04(m,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),2.37-2.20(m,2H)。
步骤3：用于制备(3S,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-2-酮(化合物8A)和(3R,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-2-酮(化合物8B)的一般程序
化合物8.2(35mg，85.50μmol，1当量)通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相：[0.1％NH3·H2O ETOH]；B％：40％-40％，min)纯化，以得到呈白色固体的化合物8A(11.51mg，26.90μmol，31.46％产率)和呈白色固体的化合物8B(12.57mg，30.14μmol，35.25％产率)。
化合物8A：SFC：保留时间：1.355min。LCMS：保留时间：0.805min,(M+H)+＝409.9,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.58-12.19(m,1H),8.27-8.07(m,1H),7.63-7.06(m,3H),6.93-6.54(m,2H),6.43-6.02(m,2H),5.58(d,J＝4.8Hz,1H),5.32-5.23(m,1H),4.22-4.08(m,2H),2.37-2.22(m,2H)。
化合物8B：SFC：保留时间：2.668min。LCMS：保留时间：0.803min,(M+H)+＝409.9,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.61-12.16(m,1H),8.22-8.10(m,1H),7.64-7.06(m,3H),6.75(br s,2H),6.43-6.01(m,2H),5.58(d,J＝4.8Hz,1H),5.32-5.24(m,1H),4.17-4.10(m,2H),2.38-2.21(m,2H)。
实施例12：化合物15A和15B的合成
方案12.
步骤1：用于制备2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛的一般程序
向搅拌棒、在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的4-溴-2,6-二氟苯甲醛(1g，4.52mmol，1当量)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.13g，5.43mmol，1.2当量)中加入Na2CO3(1.44g，13.57mmol，3当量)，并且将混合物用N2脱气3次。加入Pd(dppf)Cl2(331.09mg，452.49μmol，0.1当量)并且将混合物在100℃下搅拌1小时。用H2O(12mL)稀释反应混合物并且用EtOAc(8mL*2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶上的快速柱色谱法( 二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@40mL/min)纯化。获得呈黄色固体的标题化合物(622mg，2.80mmol，61.87％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.30(s,1H),7.91-7.67(m,2H),7.06(d,J＝9.8Hz,2H),3.98(s,3H)。
步骤2：用于制备N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲亚胺的一般程序
向2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛(622mg，2.80mmol，1当量)在甲苯(10mL)中的溶液中加入1H-苯并[d]咪唑-5-胺(372.74mg，2.80mmol，1当量)，并且将混合物在N2下在120℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩以除去溶剂。粗产物通过在25℃下从EtOAc(12mL)中重结晶来纯化并过滤。收集滤饼，以得到呈黄色固体的标题化合物(920mg，2.73mmol，97.43％产率)。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.69(s,1H),8.40(s,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),7.62(br d,J＝6.4Hz,1H),7.52(br d,J＝10.5Hz,3H),7.27-7.17(m,1H),3.89(s,3H)。
步骤3：用于制备1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基乙酸酯的一般程序
在25℃下，将乙酸2-氯-2-氧代乙酯(157.04mg，1.15mmol，123.66μL，3.88当量)逐滴加入到(Z)-N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲亚胺(100mg，296.45μmol，1当量)和TEA(89.99mg，889.35μmol，123.79μL，3当量)在DCM(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩并且通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@35mL/min)纯化。获得呈淡黄色固体的标题化合物(120mg，403.27μmol，54.41％产率)。
LCMS：保留时间：0.758min,(M+H)+＝438.1,5-95AB_1.5min_220&254。
步骤4：用于制备(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-2-酮(化合物1029)和(反式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
在0℃下，向化合物15.3(250mg，571.56μmol，1当量)在MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入NaOH(228.62mg，571.56μmol，228.62μL，10％纯度，1当量)。将混合物在0℃下搅拌5min。将残余物用FA酸化至pH＝5～6，并且将混合物在减压下浓缩，以得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：0％-30％，7min)纯化，以得到呈白色固体(顺式和外消旋形式)的化合物15CR(8.15mg，19.08μmol，3.34％产率)和呈白色固体(反式和外消旋形式)的化合物15TR(4.00mg，9.23μmol，1.61％产率)。
化合物15CR：LCMS：保留时间：0.877min,(M+H)+＝396.2,0-60AB_2min_220&254。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.31(br.s.,1H),8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.96(s,1H),7.64-7.07(m,5H),6.41(d,J＝6.0Hz,1H),5.63(d,J＝4.8Hz,1H),5.38-5.28(m,1H),3.84(s,3H)。
化合物15TR：LCMS：保留时间：0.925min,(M+H)+＝396.2,0-60AB_2min_220&254。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.68-12.23(m,1H),8.26(s,1H),8.22-8.12(m,1H),7.98(s,1H),7.64-7.03(m,5H),6.86-6.72(m,1H),5.17-5.12(m,1H),5.07-5.00(m,1H),3.84(s,3H)。
步骤5：用于制备(3S,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-2-酮(化合物15A)和(3R,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-2-酮(化合物15B)的一般程序
化合物15CR(7mg，17.71μmol，1当量)通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3·H2O ETOH]；B％：％-60％，min)得到呈白色固体的化合物15A(2.56mg，6.48μmol，36.57％产率)和呈白色固体的化合物15B(2.89mg，7.04μmol，39.74％产率)。
化合物15A：SFC：保留时间：1.831min。LCMS：保留时间：0.871min,(M+H)+＝396.2,0-60AB_2min_220&254。
化合物15B：SFC：保留时间：4.851min。LCMS：保留时间：0.870min,(M+H)+＝396.2,0-60AB_2min_220&254。
实施例13：化合物16CR和16TR的合成
方案13.
步骤1：用于制备2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛的一般程序
在N2气氛下，向4-溴-2,6-二氟苯甲醛(30mg，135.75μmol，1当量)、(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑(35.57mg，135.75μmol，1当量)、K2CO3(56.28mg，407.25μmol，3当量)在二噁烷(0.5mL)和H2O(0.1mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(9.93mg，13.58μmol，0.1当量)。将悬浮液脱气并且用N2吹扫3次。将混合物在100℃下在N2下在MW下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@12mL/min)纯化。获得呈白色固体的2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛(10mg，36.21μmol，26.67％产率)。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.19(s,1H),9.29(s,1H),8.67(s,1H),7.84-7.67(m,2H)。
步骤2：用于制备N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲亚胺的一般程序
将2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛(200mg，724.21μmol，1当量)、1H-苯并[d]咪唑-5-胺(96.43mg，724.21μmol，1当量)在甲苯(10mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在120℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物在PE:EA＝1:1(30mL)中制成浆液并且过滤。收集固体。获得呈白色固体的N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲亚胺(250mg，638.90μmol，88.22％产率)。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.52(br s,1H),9.25(s,1H),8.72(br s,1H),8.67(s,1H),8.24(br s,1H),7.75(d,J＝10.3Hz,2H),7.71-7.12(m,3H)。
步骤3：用于制备1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基乙酸酯的一般程序
在25℃下，将乙酸2-氯-2-氧代乙酯(41.87mg，306.67μmol，32.97μL，2当量)逐滴加入到(Z)-N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲亚胺(60mg，153.34μmol，1当量)和TEA(46.55mg，460.01μmol，64.03μL，3当量)在DCM(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将该反应混合物与另一批反应混合物(2当量)合并。将合并的混合物在减压下浓缩，并且通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@55mL/min)纯化。获得呈黄色固体的标题化合物(35mg，粗品)。
LCMS：保留时间：1.785min,(M+H)+＝492.2,10-80CD_3min_220&254。
步骤4：用于制备(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-2-酮和(反式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
在0℃下，向化合物16.3(10mg，20.35μmol，1当量)在MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入NaOH(16.28mg，40.70μmol，16.28μL，10％纯度，2当量)。将混合物在0℃下搅拌5min。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且用H2O(5mL×2)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3·H2O)-ACN]；B％：30％-60％，8min)纯化，以得到呈白色固体(顺式和外消旋形式)的化合物16CR(0.51mg，1.14μmol，5.58％产率)和呈白色固体(反式和外消旋形式)的化合物16TR(0.40mg，0.861μmol，4.23％产率)。
化合物16CR：LCMS：保留时间：1.564min,(M+H)+＝450.1,10-80CD_3min_220&254。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.61-12.24(m,1H),9.12(s,1H),8.55(s,1H),8.20-8.14(m,1H),7.68-7.10(m,5H),6.50-6.42(m,1H),5.67(d,J＝5.2Hz,1H),5.38-5.31(m,1H)。
化合物16TR：LCMS：保留时间：1.595min,(M+H)+＝450.0,10-80CD_3min_220&254。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.57-12.19(m,1H),9.28-9.01(m,1H),8.69-8.45(m,1H),8.21-8.13(m,1H),7.70-7.03(m,5H),6.87-6.80(m,1H),5.20-5.17(m,1H),5.09-5.04(m,1H)。
实施例14：化合物17A和17B的合成
方案14.
步骤1：用于制备(顺式和外消旋)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
向搅拌棒、在H2O(3mL)和THF(18mL)中的(3R,4R)-4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮(2g，3.83mmol，1当量)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.40g，5.74mmol，1.5当量)、Na2CO3(405.73mg，3.83mmol，1当量)加入到100mL的圆底烧瓶中，然后用N2喷射5分钟，然后用二氯[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(374.24mg，574.21μmol，0.15当量)处理。将混合物用N2喷射另外5分钟，然后在45℃下搅拌3小时。过滤反应混合物，并且在减压下浓缩滤液。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@80mL/min)纯化。获得呈黄色油状物的标题化合物(1.2g，1.76mmol，46.02％产率)。
LCMS：保留时间：1.121min,(M+H)＝560.3,10-80AB_2min_Agilent。
步骤2：用于制备(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
向(顺式和外消旋)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮(1.2g，2.14mmoL，1当量)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。将混合物在25℃下搅拌8小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物，用NaHCO3水溶液(1N)碱化至pH＝8～9，并且用DCM(100mL×3)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Genimi NX 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3·H2O)-ACN]；B％：35％-65％，8min)纯化。获得呈白色固体的标题化合物(60mg，139.74μmoL，6.52％产率)。
LCMS：保留时间：0.893min,(M+H)＝430.2,10-80AB_2min_Agilent。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.68-12.10(m,1H),8.87(s,1H),8.37(s,1H),8.20-8.10(m,1H),8.02-7.67(m,1H),7.56(br d,J＝8.5Hz,1H),7.50-7.40(m,1H),7.37-7.27(m,1H),7.10(d,J＝10.6Hz,1H),5.70-5.65(m,1H),5.67(d,J＝6.0Hz,1H),4.04-3.85(m,1H),1.02(d,J＝7.5Hz,3H)。
步骤3：用于制备(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物17A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物17B)的一般程序
化合物17(40mg)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3·H2O ETOH]；B％：25％-25％，min)纯化，以提供呈白色固体的化合物17A(12.83mg，29.53μmoL，41.31％产率)和呈白色固体的化合物17B(15.12mg，34.38μmoL，48.10％产率)。
化合物17A：SFC：保留时间：1.437min。LCMS：保留时间：0.709min,(M+H)＝430.1,5-95AB_220&254_Agilent.M 1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.54-12.21(m,1H),8.87(s,1H),8.39-8.35(m,1H),8.19-8.12(m,1H),8.02-7.68(m,1H),7.66-7.06(m,5H),5.68(d,J＝5.8Hz,1H),3.99-3.85(m,1H),1.03(d,J＝7.6Hz,3H)。
化合物17B：SFC：保留时间：1.552min。LCMS：保留时间：0.792min,(M+H)＝430.1,5-95AB_220&254_Agilent.M 1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.55-12.19(m,1H),8.89-8.84(m,1H),8.39-8.35(m,1H),8.18-8.11(m,1H),8.02-7.69(m,1H),7.67-7.02(m,5H),5.68(d,J＝5.8Hz,1H),4.02-3.86(m,1H),1.03(d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例15：化合物18A和18B的合成
方案15.
步骤1：用于制备(顺式和外消旋)-3-环丙基-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
在-70℃下在Ar下，向N-异丙基丙-2-胺(81.95mg，809.87μmol，114.46μL，1.3当量)在THF(1.5mL)中的溶液中加入BuLi(2.5M，299.03μL，1.2当量)。将混合物在-70℃下搅拌1h。在-70℃下在Ar下加入2-环丙基乙酸乙酯(79.85mg，622.98μmol，1当量)在THF(0.1mL)中的混合物，并且将混合物在-70℃下搅拌1h。在-70℃下在Ar下加入(Z)-1-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲亚胺(300mg，622.98μmol，1当量)在THF(0.5mL)中的混合物，并且将混合物在-20℃下搅拌16小时。将混合物用HCl水溶液(1N)调节至pH＝7-8，并且用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@35mL/min)纯化。获得呈棕色固体的标题化合物(200mg，粗品)。
LCMS：保留时间：3.912min,(M+H)＝564.0,10-80AB 7min 220&254Shimadzu。
步骤2：用于制备(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，38.06当量)加入到化合物18.1(200mg，354.83μmol，1当量)和DCM(2mL)的混合物中，然后将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩至干燥，并且用MeOH(5mL)稀释。加入NH3/MeOH(7M，1mL)。将所得的溶液在室温下搅拌10min。将所得的溶液在减压下浓缩至干燥，并且通过制备型HPLC(柱：Welch XtimateC18 150*30mm*5um；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％：40％-70％，9min)纯化。获得呈白色固体(顺式和外消旋形式)的化合物18CR(15.52mg，34.75μmol，9.79％产率)。
LCMS：保留时间：0.846min,(M+H)＝434.2,5-95AB_220&254。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.16(s,1H),7.64-7.05(m,3H),7.00-6.59(m,2H),6.39-6.02(m,1H),5.55(d,J＝5.8Hz,1H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),3.32-3.29(m,1H),2.38-2.23(m,2H),0.75-0.63(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.44-0.36(m,1H),0.25-0.14(m,1H),0.08--0.01(m,1H)。
步骤3：用于制备(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物18A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物18B)的一般程序
化合物18CR(14.52mg，33.50μmol，1当量)通过SFC(柱：Phenomenex-纤维素-2(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3·H2OETOH]；B％：40％-40％，min)纯化，以得到呈白色固体的化合物18A(4.46mg，10.14μmol，30.28％产率)和呈白色固体的化合物18B(5.76mg，12.94μmol，38.62％产率)。
化合物18A：SFC：保留时间：0.918min。LCMS：保留时间：0.757min,(M+H)+＝434.2,5-95AB_220&254_Agilent。
化合物18B：SFC：保留时间：1.864min。LCMS：保留时间：0.756min,(M+H)+＝434.2,5-95AB_220&254_Agilent。
实施例16：化合物35A和35B的合成(使用与化合物11类似的程序，参见实施例6)
方案16.
(3S,4S)-3-环丙基-4-{2,6-二氟-4-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基}-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物35A)和(3R,4R)-3-环丙基-4-{2,6-二氟-4-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基}-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物35B)
化合物35A：SFC：保留时间：1.429min。LCMS：保留时间：0.850min,(M+H)＝474.1,5-95AB_220&254_Agilent。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.39(br s,1H),9.12(s,1H),8.56(s,1H),8.17(s,1H),7.79-7.19(m,5H),5.64(d,J＝5.8Hz,1H),3.40-3.39(m,1H),0.76-0.64(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.45-0.37(m,1H),0.23-0.15(m,1H),0.11-0.02(m,1H)。
化合物35B：SFC：保留时间：2.431min。LCMS：保留时间：0.852min,(M+H)＝474.1,5-95AB_220&254_Agilent。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.49-12.24(m,1H),9.12(s,1H),8.56(s,1H),8.21-8.12(m,1H),7.81-7.08(m,5H),5.64(d,J＝5.8Hz,1H),3.43-3.42(m,1H),0.75-0.64(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.45-0.37(m,1H),0.24-0.14(m,1H),0.11-0.01(m,1H)。
实施例16B：化合物35B的合成
方案16B.
步骤1：用于制备1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲亚胺的一般程序
将4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2.68g，12.15mmol，1当量)、化合物9.1A(3.2g，12.15mmol，1当量)在甲苯(40mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在120℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩，并且通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～60％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@60mL/min)纯化，以得到呈棕色油状物的化合物9.1(4.7g，10.08mmol，82.95％产率)。
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)8.70(s,1H),8.40(d,J＝6.4Hz,1H),7.79-7.53(m,4H),7.39-7.19(m,1H),5.66(d,J＝7.2Hz,2H),3.58-3.41(m,2H),0.84(t,J＝8.0Hz,2H),0.11--0.30(m,9H)。
步骤2：用于制备(外消旋)-4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-环丙基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
在-70℃下在Ar下，向N-异丙基丙-2-胺(1.25g，12.33mmol，1.74mL，1.15当量)在THF(20mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M，4.50mL，1.05当量)。将混合物在-70℃下搅拌1小时。在-70℃下在Ar下，将在THF(2mL)中的化合物9.1(1.37g，10.72mmol，1当量)加入到混合物中，并且将混合物在-70℃下搅拌1小时。在-70℃下在Ar下，将在THF(10mL)中的化合物35.1A(5g，10.72mmol，1当量)加入到混合物中，并且将混合物在-70至-20℃下搅拌2小时。将混合物用2N HCl调节至pH＝7-8。加入H2O(20mL)，并且将混合物用乙酸乙酯(80mL*3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗品通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～80％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@50mL/min)纯化。获得呈棕色油状物的化合物35.1(3.7g，6.57mmol，61.28％产率)。
LCMS：保留时间：0.98min,(M+H)＝548.1&550.1,5-95AB_220&254_Agilent
步骤3：用于制备(外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-环丙基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将TFA(10mL)加入到化合物35.1(3.7g，6.75mmol，1当量)在DCM(20mL)中的混合物中，并且将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应溶液在减压下浓缩至干燥。用甲醇(10mL)稀释粗品，然后加入在甲醇(2mL)中的7M氨。将所得的溶液在室温下搅拌2min。将所得的溶液浓缩，通过加入NaHCO3(50mL)来猝灭，并且用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@30mL/min)纯化。获得化合物35.2(2.3g，4.82mmol，71.46％产率)。
LCMS：保留时间：0.73min,(M+H)＝418.1&420.1,5-95AB_220&254_Agilent
步骤4：用于制备(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-环丙基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
化合物35.2(40g，95.64mmol)通过SFC(柱：Phenomenex-纤维素-2(250mm*50mm，10um)；流动相：[0.1％NH3·H2O ETOH]；B％：55％-55％，min)纯化。获得化合物35.3(11.5g，27.50mmol，28.75％产率)。
LCMS：保留时间：0.81min,(M+H)＝418.0&420.0,5-95AB_220&254_Agilent
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.35(br s,1H),8.16(s,1H),7.75-7.10(m,5H),5.61(d,J＝5.8Hz,1H),3.41-3.37(m,1H),0.70-0.59(m,1H),0.54-0.45(m,1H),0.39(qd,J＝4.8,9.4Hz,1H),0.24-0.15(m,1H),0.06(qd,J＝4.8,9.6Hz,1H)
步骤5：用于制备(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物35B)的一般程序
将化合物35.3(3.50g，8.37mmol，1当量)、化合物35.3A(2.30g，8.79mmol，1.05当量)、Pd-118(1.09g，1.67mmol，0.2当量)、Na2CO3(2.22g，20.92mmol，2.5当量)和1,4-二噁烷(30mL)、H2O(6mL)脱气并且用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在95℃下搅拌16小时。通过加入H2O(60mL)来猝灭反应混合物，并且用EA(30mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@30mL/min)纯化并且与另一批(0.57当量)合并。将合并的产物通过反相HPLC(H2O/MeCN条件)进一步纯化。获得化合物35B(3.3g，6.82mmol)。
LCMS：保留时间：0.758min,(M+H)＝474.1,5-95AB_220&254_Agilent
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.51-12.25(m,1H),9.13(s,1H),8.56(s,1H),8.22-8.10(m,1H),7.83-7.07(m,5H),5.64(d,J＝5.8Hz,1H),3.43-3.39(m,1H),0.76-0.64(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.45-0.37(m,1H),0.24-0.14(m,1H),0.11-0.02(m,1H)。
实施例17：化合物42A和42B的合成(使用与化合物11类似的程序，参见实施例6)
方案17.
(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物42B)和(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物42A)
化合物42B：SFC：保留时间：2.033min。LCMS：保留时间：0.656min,(M+H)＝490.1,5-95AB_220&254_Agilent。H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.32(br s,1H),9.13(s,1H),8.56(s,1H),8.16(s,1H),7.84-7.04(m,5H),5.73(d,J＝5.8Hz,1H),4.70-4.54(m,2H),4.49-4.37(m,1H),4.29-4.13(m,2H),3.19-3.04(m,1H)。
化合物42A：SFC：保留时间：2.865min。LCMS：保留时间：0.661min,(M+H)＝490.1,5-95AB_220&254_Agilent。H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.86-11.76(m,1H),9.13(s,1H),8.56(s,1H),8.16(s,1H),7.82-7.47(m,3H),7.41(br s,1H),7.18(br s,1H),5.73(d,J＝5.8Hz,1H),4.72-4.52(m,2H),4.48-4.36(m,1H),4.32-4.13(m,2H),3.19-3.02(m,1H)。
实施例18：化合物43A和43B的合成(使用与化合物11类似的程序，参见实施例6)
方案18.
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物43A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物43B)
化合物43A：SFC：保留时间：3.090min。LCMS：保留时间：0.790min,(M+H)＝439.1,5-95AB_220&254_Agilent。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.54-12.27(m,1H),9.07(s,1H),8.61(br.s.,1H),8.50(s,1H),8.17(d,J＝11.4Hz,1H),7.89-7.76(m,2H),7.63-7.11(m,3H),5.52(d,J＝5.7Hz,1H),3.52-3.44(m,1H),0.54-0.33(m,3H),0.20-0.05(m,2H)。
化合物43B：SFC：保留时间：3.298min。LCMS：保留时间：0.790min,(M+H)＝439.1,5-95AB_220&254_Agilent。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.55-12.25(m,1H),9.07(s,1H),8.61(br.s.,1H),8.50(s,1H),8.17(d,J＝11.0Hz,1H),7.88-7.76(m,2H),7.63-7.12(m,3H),5.52(d,J＝5.7Hz,1H),3.52-3.44(m,1H),0.55-0.33(m,3H),0.22-0.04(m,2H)。
实施例18B：化合物43B的合成
方案18B.
步骤1：用于制备5-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物43.2)的一般程序
在0℃下，向化合物43.1(50g，306.50mmol，1当量)在THF(500mL)中的溶液中加入SEM-Cl(62.34g，373.93mmol，66.18mL，1.22当量)，并且将混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下加入NaH(14.71g，367.80mmoL，60％纯度，1.2当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将该混合物与其他批次的混合物(2当量)合并。在0℃下通过加入水(1.5L)来猝灭合并的反应混合物，用乙酸乙酯(1L)稀释并且用乙酸乙酯3L(1L*3)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化，以得到呈棕色油状物的化合物43.2(235g，789.12mmoL，85.82％产率)。
LCMS：保留时间：0.860min,(M+H)＝294.2,5-95AB_220&254_Agilent.M
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.76-8.68(m,1H),8.66-8.55(m,1H),8.24-8.11(m,1H),7.88(dd,J＝3.2,8.9Hz,1H),5.92-5.61(m,2H),3.64-3.42(m,2H),0.83(t,J＝8.0Hz,2H),-0.11(d,J＝3.0Hz,9H)。
步骤2：用于制备1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺的一般程序
在Ar气氛下，向化合物43.2(60g，204.50mmol，1当量)在MeOH(500mL)中的溶液中加入Pd/C(21.76g，20.45mmol，10％纯度，0.1当量)。将悬浮液脱气并且用H2吹扫3次。将混合物在H2(30Psi)下在25℃下搅拌16小时。将该混合物与其他批次的混合物(3当量)合并。将合并的混合物过滤并且在减压下浓缩，以得到呈棕色油状物的化合物43.2A(200g，粗品)。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.15-7.91(m,1H),7.28(dd,J＝8.7,11.7Hz,1H),6.84-6.66(m,1H),6.65-6.51(m,1H),5.46(d,J＝18.8Hz,2H),5.02(s,1H),4.79(s,1H),3.50-3.41(m,2H),0.83(q,J＝7.5Hz,2H),-0.08(d,J＝8.8Hz,9H)
步骤3：用于制备1-(6-溴吡啶-3-基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲亚胺的一般程序
向化合物43.2A(50g，189.82mmol，1当量)在甲苯(500mL)中的溶液中加入化合物43.3(35.35g，190.05mmol，1当量)，并且将混合物在N2下在125℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1至1/1)纯化，以得到呈棕色油状物的化合物43.4(55g，127.49mmol，67.17％产率)。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.87(s,1H),8.82(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),7.81(dd,J＝4.5,8.3Hz,1H),7.74-7.64(m,2H),7.43-7.28(m,1H),5.65(d,J＝3.5Hz,2H),3.51(dt,J＝3.1,8.0Hz,2H),0.84(t,J＝8.0Hz,2H),-0.03--0.14(m,9H)
步骤4：用于制备(顺式和外消旋)-4-(6-溴吡啶-3-基)-3-环丙基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
在-70℃下在Ar下，向N-异丙基丙-2-胺(1.35g，13.33mmol，1.88mL，1.15当量)在THF(20mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M，4.87mL，1.05当量)。将混合物在-70℃下搅拌1小时。在-70℃下在Ar下，将在THF(2mL)中的化合物43.4A(1.49g，11.59mmol，1当量)加入到混合物中，并且将混合物在-70℃下搅拌1小时。在-70℃下在Ar下，将在THF(10mL)中的化合物43.4(5g，11.59mmol，1当量)加入到混合物中，并且将混合物在-20℃下搅拌2小时。将该混合物与另一批混合物(1当量)合并。将混合物用HCl(2N)调节至pH＝7-8。加入H2O(15mL)，并且将混合物用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗品通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～80％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@80mL/min)纯化，以得到呈棕色油状物的化合物43.5(10.5g，20.45mmol，88.21％产率)。
LCMS：保留时间：0.921min,(M+H)＝514.9,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu
步骤5：用于制备(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(6-溴吡啶-3-基)-3-环丙基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
向化合物43.5(5g，9.74mmol，1当量)在DCM(30mL)中的溶液中加入TFA(14.09g，123.53mmol，9.15mL，12.69当量)。将混合物在25℃下搅拌4小时。将该混合物与另一批混合物(1当量)合并。通过在0℃下加入NaHCO3水溶液(100mL)来猝灭反应混合物，用DCM(50mL)稀释并且用DCM(100L*2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@80mL/min)纯化，以得到化合物43.6(5.08g，13.26mmol，68.07％产率)。
LCMS：保留时间：2.907min,(M+H)＝385.0,10-80CD_7min_220&254Agilent
步骤6：用于制备(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(6-溴吡啶-3-基)-3-环丙基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
化合物43.6(25g，65.23mmol，1当量)通过SFC(柱：Phenomenex-纤维素-2(250mm*50mm，10um)；流动相：[0.1％NH3·H2O ETOH]；B％：55％-55％，min)纯化，以得到化合物43.7(6g，15.66mmol，24.00％产率)。
LCMS：保留时间：0.629min,(M+H)＝385.0,5-95AB_220&254_Agilent
步骤7：用于制备(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将化合物43.7(3g，7.83mmol，1当量)、化合物43.7A(3.08g，11.74mmol，1.5当量)、Na2CO3(1.66g，15.66mmol，2当量)在H2O(3mL)和二噁烷(30mL)中的混合物脱气，并且用N2吹扫3次。然后加入Pd-118(765.28mg，1.17mmol，0.15当量)，并且将混合物在N2气氛下在95℃下搅拌16小时。将该混合物与另一批混合物(1当量)合并。用EA(60mL)稀释反应混合物，并且用EA(100mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@60mL/min)纯化，以得到化合物43B(5.7g，13.00mmol，83.05％产率)。
LCMS：保留时间：0.810min,(M+H)＝439.8,5-95AB_220&254_Agilent
用于制备(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
化合物43B(3g，6.84mmol)通过反相HPLC柱：Phenomenex C1880*40mm*3um；(流动相：A：水(NH3·H2O)B：ACN；梯度条件：34％B至64％B；流速：80mL/min)纯化，以得到化合物43B(2.97g，6.77mmol，99.00％产率)。
LCMS：保留时间：0.742min,(M+H)＝439.0,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.55-12.23(m,1H),9.07(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.86-7.78(m,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),5.52(d,J＝5.8Hz,1H),3.39-3.37(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.44-0.35(m,2H),0.19-0.05(m,2H)。
实施例19：化合物22A和22B的合成
方案19.
步骤1：用于制备(外消旋)-2-((4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)(羟基)甲基)丙烯酸乙酯的一般程序
向化合物22.1A(1.6g，6.77mmol，1当量)在化合物22.1(4.07g，40.65mmol，4.42mL，6当量)中的溶液中加入DABCO(379.98mg，3.39mmol，372.52μL，0.5当量)。将混合物在30℃下搅拌120小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，并且用EtOAc(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到产物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/DCM＝0/1至1/1)纯化。获得呈绿色油状物的化合物22.2(1.5g，3.72mmol，54.84％产率)。
LCMS：保留时间：0.861min,(M+H-18)＝318.9,5-95AB_1.5min_220&254
步骤2：用于制备(外消旋)-2-(乙酰氧基(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)甲基)丙烯酸乙酯的一般程序
将化合物22.2(850mg，2.53mmol，1当量)溶解在DCM(10mL)中。加入TEA(255.77mg，2.53mmol，351.82μL，1当量)，并且将混合物冷却至0℃。向溶液中缓慢加入乙酰氯(595.25mg，7.58mmol，541.13μL，3当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/DCM＝0/1至2/1)纯化。获得呈荧光绿色油状物的化合物22.3(650mg，1.62mmol，64.10％产率)。
LCMS：保留时间：1.19min,(M+H-OAc)＝319.2,10-80AB_2min_220&25
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.80-6.74(m,2H),6.72(s,1H),6.38-6.05(m,2H),5.93(s,1H),4.15(t,J＝6.1Hz,2H),4.11-4.00(m,2H),2.39-2.22(m,2H),2.09(s,3H),1.18-1.11(m,3H)。
步骤3：用于制备(外消旋)-2-((4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)甲基)丙烯酸甲酯的一般程序
向化合物22.3(650mg，1.72mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液中加入DABCO(192.72mg，1.72mmol，188.95μL，1当量)，并且在25℃下搅拌30min。加入化合物22.3A(452.58mg，1.72mmol，1当量)，并且在25℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1至1/2)纯化。获得呈黄色油状物的化合物22.4(350mg，573.25μmol，33.36％产率)。
LCMS：保留时间：0.871min,(M+H)＝582.3,5-95AB_220&254_Agilent。
步骤4：用于制备(外消旋)-2-((4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基)甲基)丙烯酸的一般程序
将化合物22.4(300mg，515.75μmol，1当量)和LiOH.H2O(216.41mg，5.16mmol，10当量)在EtOH(10mL)和H2O(2mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到化合物22.5(520mg，粗品，Li盐)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤5：用于制备(外消旋)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-亚甲基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将化合物22.5(300mg，519.42μmol，1当量，Li盐)、化合物22.6(265.41mg，1.04mmol，2当量)、TEA(210.24mg，2.08mmol，289.19μL，4当量)和CH3CN(20mL)的混合物在N2气氛下在90℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用H2O(30mL)稀释，并且用EA(20mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。获得化合物22.7(160mg，粗品)。
LCMS：保留时间：0.962min,(M+H)＝536.2,5-95AB_220&254_Agilent
步骤6：用于制备(外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-亚甲基氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将TFA(4.62g，40.52mmol，3mL，135.64当量)加入到化合物22.7(160mg，298.73μmol，1当量)和DCM(6mL)的混合物中，并且将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应溶液在减压下浓缩至干燥。用甲醇(5mL)稀释粗产物，然后加入在甲醇(1mL)中的氨(7M)。将混合物在室温下搅拌10min。将混合物在减压下浓缩至干燥，并且通过制备型HPLC(柱：Boston PrimeC18 150*30mm*5μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％：40％-70％，7min)纯化。获得化合物22(17.08mg，41.29μmol，13.82％产率)。
LCMS：保留时间：0.803min,(M+H)+＝406.2,5-95AB_220&254_Agilent。
HPLC：保留时间：3.59min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.54-12.35(m,1H),8.18(d,J＝12.5Hz,1H),7.64-7.49(m,1H),7.46-7.34(m,1H),7.33-7.07(m,1H),6.83(d,J＝11.0Hz,2H),6.36-6.03(m,1H),5.98(s,1H),5.86-5.78(m,1H),5.44(s,1H),4.14(t,J＝6.1Hz,2H),2.38-2.19(m,2H)
步骤7：用于制备(R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-亚甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物22B)和(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-亚甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物22A)的一般程序
化合物22(16.10mg)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：15％-15％，min)纯化，以得到化合物22A(6.8mg，16.51μmol，41.56％产率)和化合物22B(6.14mg，15.15μmol，38.13％产率)。
化合物22A：
SFC：保留时间：2.781min。
LCMS：保留时间：0.802min,(M+H)+＝406.1,5-95AB_220&254_Agilent。
HPLC：保留时间：3.59min,10 80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.56-12.34(m,1H),8.18(d,J＝12.3Hz,1H),7.64-7.49(m,1H),7.47-7.07(m,2H),6.83(d,J＝11.0Hz,2H),6.37-6.02(m,1H),5.98(s,1H),5.86-5.78(m,1H),5.44(s,1H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H),2.37-2.21(m,2H)
化合物22B:
SFC：保留时间：3.072min。
LCMS：保留时间：0.802min,(M+H)+＝406.1,5-95AB_220&254_Agilent。
HPLC：保留时间：3.59min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.60-12.31(m,1H),8.18(d,J＝12.4Hz,1H),7.63-7.49(m,1H),7.47-7.06(m,2H),6.83(d,J＝11.1Hz,2H),6.37-6.02(m,1H),5.98(s,1H),5.86-5.78(m,1H),5.44(s,1H),4.20-4.08(m,2H),2.37-2.20(m,2H)。
实施例20.化合物48A和48B的合成
方案20.
步骤1：用于制备(外消旋)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将化合物35.1(1g，1.82mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(925.95mg，3.65mmol，2当量)和KOAc(536.79mg，5.47mmol，3当量)在二噁烷(10mL)中的溶液脱气并且用N2吹扫3次。加入Pd(dppf)Cl2(133.40mg，182.32μmol，0.1当量)。将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化。获得化合物48.1(820mg，1.38mmol，75.52％产率)。
LCMS：保留时间：1.232min,(M+H)＝596.4,10-80AB_2min_220&25
步骤2：用于制备(外消旋)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
在O2条件(15psi)下，向化合物48.1(100mg，167.91μmol，1当量)和化合物48.2(34.27mg，251.86μmol，1.5当量)在MeOH(2mL)和THF(1mL)中的溶液中加入Cu2O(24.03mg，167.91μmol，17.16μL，1当量)和4AMS(200mg，1.00当量)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化。获得化合物48.3(80mg，粗品)。
步骤3：用于制备(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
向化合物48.3(80mg，132.53μmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在25℃下搅拌12小时。通过在0℃下加入20mL的NaHCO3(水溶液)来猝灭反应混合物，用DCM(30mL)稀释并且用DCM 90mL(30mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC(柱：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；流动相：[水(NH3H2O)-ACN]；B％：46％-76％，8min)纯化。获得化合物48CR(20mg，42.25μmol，31.88％产率)。
LCMS：保留时间：1.005min,(M+H)＝474.2,10-80AB_2min_220&25
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.06-11.62(m,1H),8.82(s,1H),8.24(s,1H),7.99-7.61(m,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝1.5Hz,1H),7.27-6.93(m,3H),5.68(d,J＝5.8Hz,1H),3.44(dd,J＝5.6,9.4Hz,1H),0.73-0.63(m,1H),0.56-0.37(m,2H),0.28-0.03(m,2H)
步骤4：用于制备(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物48A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物48B)的一般程序
化合物48CR(15mg)通过SFC(柱：Phenomenex-纤维素-2(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O MEOH]；B％：50％-50％，min)纯化。获得化合物48A(2mg，4.22μmol，13.33％产率)和化合物48B(1.91mg，4.03μmol，12.73％产率)。
化合物48A：
SFC：保留时间：0.932min。
LCMS：保留时间：0.773min,(M+H)＝474.1,5-95AB_220&254_Agilent.M
HPLC：保留时间：3.645min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.91-11.80(m,1H),8.81(s,1H),8.15(s,1H),7.95-7.60(m,2H),7.58-7.43(m,2H),7.30-7.06(m,2H),5.67(d,J＝5.8Hz,1H),3.45-3.41(m,1H),0.76-0.61(m,1H),0.55-0.35(m,2H),0.25-0.03(m,2H)
化合物48B：
SFC：保留时间：3.031min。
LCMS：保留时间：0.774min,(M+H)＝474.0,5-95AB_220&254_Agilent.M
HPLC：保留时间：3.644min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.73-11.92(m,1H),8.79(s,1H),8.13(s,1H),7.94-7.58(m,2H),7.56-7.40(m,2H),7.26-7.05(m,2H),5.65(d,J＝5.8Hz,1H),3.43-3.38(m,1H),0.73-0.61(m,1H),0.55-0.35(m,2H),0.28--0.06(m,2H)。
实施例21.化合物50A和50B的合成
方案21.
步骤1：用于制备(外消旋)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将化合物35.1(2g，3.65mmol，1当量)、乙炔基(三甲基)硅烷(447.67mg，4.56mmol，631.41μL，1.25当量)、DIPEA(706.90mg，5.47mmol，952.69μL，1.5当量)的混合物吸收到微波管的DMF(3mL)中。将混合物脱气并且用N2吹扫3次。加入CuI(6.94mg，36.46μmol，0.01当量)和Pd(PPh3)2Cl2(102.37mg，145.85μmol，0.04当量)，并且将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌2小时。通过在25℃下加入H2O(40mL)来猝灭反应混合物，并且用EtOAc(40mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～60％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@35mL/min)纯化。获得化合物50.1(1.3g，1.83mmol，50.10％产率)。
LCMS：保留时间：0.966min,(M+H)＝566.2,5-95AB_1.5min_220&254Shimadzu
步骤2：用于制备(外消旋)-3-环丙基-4-(4-乙炔基-2,6-二氟苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将TBAF(1M，4.37mL，0.95当量)加入到化合物50.1(2.6g，4.60mmol，1当量)和THF(30mL)的混合物中，然后将混合物在N2气氛下在20℃下搅拌1小时。通过加入NaCl水溶液(50mL)来猝灭反应混合物，并且用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。将合并的有机层用NaCl水溶液(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～60％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@45mL/min)纯化。获得呈棕色油状物的化合物50.2(900mg，837.17μmol，18.22％产率)。
LCMS：保留时间：2.462min,(M+H)＝494.1,10-80CD_3min_220&254Shimadzu
1.3用于制备(外消旋)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
在-60℃下，向TMSCF3(230.45mg，1.62mmol，1.6当量)和N-重氮-4-甲基-苯磺酰胺(372.89mg，1.42mmol，1.4当量)在DMF(2mL)中的混合物中加入CsF(246.19mg，1.62mmol，59.75μL，1.6当量)、DMF(15mL)的混合物，并且将混合物在-60-30℃下搅拌4小时。加入化合物50.2(500mg，1.01mmol，1当量)在DMF(2mL)中的溶液。然后加入在H2O(1mL)中的CuSO4.5H2O(75.87mg，303.88μmol，0.3当量)和抗坏血酸钠(60.20mg，303.88μmol，0.3当量)，然后将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌16小时。通过加入NaCl水溶液(60mL)来猝灭反应混合物，并且用EA(50mL*2)萃取。将合并的有机层用NaCl水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～60％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@45mL/min)纯化。获得呈棕色油状物的化合物50.3(300mg，264.48μmol，26.11％产率)。
步骤4：用于制备(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，27.22当量)加入到化合物50.3(300mg，496.16μmol，1当量)在DCM(2mL)中的混合物中，并且将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用NaHCO3(30mL)稀释，并且用EA(30mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@20mL/min)纯化并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex C1875*30mm*3μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％：40％-70％，7min)纯化。获得化合物50CR(12mg，23.64μmol，4.76％产率)。
LCMS：保留时间：0.857min,(M+H)＝475.1,5-95AB_220&254_Agilent
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.34(br s,1H),9.60(s,1H),8.16(s,1H),7.93-7.59(m,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.23(br s,1H),5.69(d,J＝5.8Hz,1H),3.44(dd,J＝5.8,9.4Hz,1H),0.78-0.64(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.45-0.37(m,1H),0.24-0.15(m,1H),0.13--0.03(m,1H)
步骤5：用于制备(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物50A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物50B)的一般程序
化合物50CR(12mg，25.30μmol，1当量)通过SFC(柱：Phenomenex-纤维素-2(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3·H2OETOH]；B％：40％-40％，min)纯化。获得化合物50A(3.62mg，7.56μmol，29.90％产率)和化合物50B(3.12mg，6.33μmol，25.02％产率)。
化合物50A：
SFC：保留时间：1.19min。
LCMS：保留时间：0.854min,(M+H)＝475.1,5-95AB_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.959min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.49-12.26(m,1H),9.60(s,1H),8.21-8.12(m,1H),7.93-7.10(m,5H),5.69(d,J＝5.8Hz,1H),3.47-3.43(m,1H),0.77-0.65(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.46-0.37(m,1H),0.23-0.14(m,1H),0.13-0.04(m,1H)。
化合物50B：
SFC：保留时间：2.343min。
LCMS：保留时间：0.852min,(M+H)＝475.1,5-95AB_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.946min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.51-12.23(m,1H),9.60(s,1H),8.22-8.11(m,1H),7.91-7.10(m,5H),5.69(d,J＝5.8Hz,1H),3.47-3.41(m,1H),0.77-0.64(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.46-0.38(m,1H),0.23-0.15(m,1H),0.13-0.04(m,1H)。
实施例22.化合物52B的合成
方案22.
步骤1：用于制备(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将化合物35.3(1.00g，2.39mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.04g，11.96mmol，5当量)和KOAc(703.98mg，7.17mmol，3当量)在二噁烷(40mL)中的溶液脱气并且用Ar吹扫3次，并且加入Pd(dppf)Cl2(174.95mg，239.10μmol，0.1当量)。将混合物在Ar气氛下在110℃下搅拌12小时。过滤反应混合物，并且在减压下浓缩滤液。将残余物通过快速硅胶色谱法(/>二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@30mL/min)纯化。获得化合物52.1(890mg，1.74mmol，72.63％产率)。
LCMS：保留时间：0.759min,(M+H-82)＝384.1,10-80AB_2min_220&25
步骤2：用于制备(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物52B)的一般程序
将在二噁烷(1mL)和H2O(0.25mL)中的化合物52.1(70mg，0.150mmol)、化合物52.2(27.46mg，0.150mmol)、Cs2CO3(147.05mg，0.451mmol)和Pd(PPh3)4(8.32mg，0.023mmol)脱气，然后在微波下在95℃下加热1h。过滤反应混合物，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法( 二氧化硅快速柱，0～100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液@25mL/min)纯化并且通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150*30mm*5μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：28％-58％，7min)纯化。获得化合物52B(15.01mg，0.030mmol)。
SFC：保留时间：2.215min。
LCMS：保留时间：0.984min,(M+H)＝486.1,10-80AB_2min_220&25
HPLC：保留时间：3.714min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.55 -12.20(m,1H),8.66(d,J＝8.8Hz,1H),8.45(d,J＝9.2Hz,1H),8.30-8.10(m,2H),8.10-7.90(m,1H),7.70-7.10(m,3H),5.75(d,J＝5.6Hz,1H),3.55-3.40(m,1H),0.75-0.65(m,1H),0.60-0.40(m,2H),0.30--0.05(m,2H)。
实施例23.化合物59B和60B的合成
方案23.
用于制备(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物59B)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物60B)的一般程序将化合物52.1(150mg，322.37μmol，1当量)和化合物59.1(106.05mg，773.70μmol，2.4当量)在吡啶(2mL)中的溶液脱气并且用O2吹扫3次，并且加入Cu(OAc)2(58.55mg，322.37μmol，1当量)。将混合物在80℃下搅拌16小时。混合物用H2O(20mL)稀释，并且用EA(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL*3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过反相HPLC(柱：Xtimate C18 150*40mm*5μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：15％-55％，8min)并且通过SFC纯化。获得化合物59B(12.72mg，26.25μmol，24.91％产率)和化合物60B(25.76mg，49.39μmol，46.86％产率)。
化合物59B：
LCMS：保留时间：0.945min,(M+H)＝475.1,10-80AB_2min_220&25
HPLC：保留时间：3.932min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.95-12.25(m,1H),9.65(s,1H),8.77-6.85(m,6H),5.73(d,J＝5.6Hz,1H),3.58-3.44(m,1H),0.76-0.62(m,1H),0.58-0.37(m,2H),0.29-0.03(m,2H)。
化合物60B：
LCMS：保留时间：1.001min,(M+H)＝475.1,10-80AB_2min_220&25
HPLC：保留时间：3.641min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.04-12.10(m,1H),8.85(s,1H),8.61-6.90(m,6H),5.71(d,J＝5.6Hz,1H),3.53-3.43(m,1H),0.76-0.63(m,1H),0.56-0.37(m,2H),0.29-0.02(m,2H)。
实施例24.化合物70A和70B的合成
方案24.
步骤1：用于制备(外消旋)-3-环丙基-4-(2-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶-3-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将三甲基(三甲基甲锡烷基)锡烷(530mg，1.62mmol，335.44μL，2.84当量)加入到化合物70.1(300mg，568.69μmol，1当量)、Pd(PPh3)4(131.43mg，113.74μmol，0.2当量)在甲苯(15mL)中的混合物中，并且将混合物脱气并用N2吹扫3次。将混合物在100mL圆底烧瓶中在N2气氛下在115℃下搅拌16小时。通过在20℃下加入KF水溶液(30mL)来猝灭反应混合物。将混合物在20℃下搅拌2小时，并且用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将合并的有机层用30mL的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。获得呈棕色油状物的化合物70.2(450mg，粗品)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2：用于制备(外消旋)-3-环丙基-4-(2-甲基-6-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
向化合物70.3(167.05mg，0.736mmol)和化合物70.2(300mg，0.491mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(113.40mg，0.098mmol)，并且将反应在110℃下搅拌16小时。用NaCl水溶液(20mL)稀释反应，并且用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。分离有机层，用NaCl水溶液(10mL)洗涤，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用在石油醚中的乙酸乙酯(0-80％)洗脱。获得化合物70.4(150mg，0.162mmol，32.94％)。
LCMS：保留时间：2.437min,(M+H)＝595.3,10-80CD_3min_220&254
步骤3：用于制备(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-6-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
向化合物70.4(150mg，0.252mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，并且将反应在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩反应。将残余物用NaHCO3水溶液(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩并且通过使用Boston Prime C18 150x30mm x 5μm柱的制备型HPLC(洗脱液：45％至75％(v/v)CH3CN和H2O，含NH3H2O+NH4HCO3)纯化。获得化合物70CR(50mg，0.107mmol，42.46％产率)。
LCMS：保留时间：2.331min,(M+H)＝464.9,10-80AB_7min_220&254
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.53-12.28(m,1H),8.81(d,J＝8.9Hz,1H),8.45-8.35(m,2H),8.18(d,J＝11.0Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.63-7.46(m,2H),7.45-7.14(m,1H),5.77-5.67(m,1H),3.60-3.52(m,1H),2.77(s,3H),0.43-0.31(m,3H),0.29-0.11(m,2H)
步骤4：用于制备(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-6-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物70A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-6-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物70B)的一般程序
化合物70CR(50mg，0.108mmol)通过SFC(DAICEL CHIRALPAK IC 250mm x 30mm，10μm；等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％NH3水溶液)：超临界CO2，45％：55％至55％：45％(v/v))纯化。获得化合物70A(15.02mg，0.032mmol，29.51％)和化合物70B(13.23mg，0.028mmol，26.39％)。
化合物70A：
SFC：保留时间：1.543min。
LCMS：保留时间：0.785min,(M+H)＝465.3,5-95AB_220&254_Agilent.M
HPLC：保留时间：3.565min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.40-11.98(m,1H),8.80(d,J＝8.9Hz,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.61-7.49(m,2H),7.45-7.11(m,1H),5.71(d,J＝5.6Hz,1H),3.59(m,1H),2.79(s,3H),0.48-0.32(m,3H),0.31-0.15(m,2H)。
化合物70B：
SFC：保留时间：2.141min。
LCMS：保留时间：0.785min,(M+H)＝465.3,5-95AB_220&254_Agilent.M
HPLC：保留时间：3.550min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.39-12.02(m,1H),8.80(d,J＝8.9Hz,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.9Hz,1H),8.15-8.08(m,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.47(m,2H),7.43-7.13(m,1H),5.71(d,J＝6.0Hz,1H),3.64-3.53(m,1H),2.79(s,3H),0.48-0.32(m,3H),0.31-0.14(m,2H)。
实施例25.化合物72A和72B的合成
方案25.
步骤1：用于制备(外消旋)-3-环丙基-4-(2-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
将在DMSO(10mL)中的化合物72.1(250mg，0.474mmol)、化合物72.2(386.93mg，2.843mmol)、K2CO3(117.89mg，0.853mmol)和L-脯氨酸(10.82mg，0.095mmol)脱气并且用N2吹扫3次，然后将CuI(108.30mg，0.569mmol)吸收到混合物中。将密封的管在微波下在N2条件下在100℃下加热2小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且用盐水(15mL*3)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。获得化合物72.3(350mg)。
步骤2：用于制备(外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮的一般程序
向化合物72.3(350mg，0.601mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(5mL，0.103mmol)。将混合物在25℃下搅拌18小时。通过在0℃下加入NaHCO3水溶液(20mL)来猝灭反应混合物，用DCM(30mL)稀释并且用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。
将残余物通过制备型HPLC纯化。获得化合物72(40mg，0.088mmol，14.57％)。
LCMS：保留时间：0.813min,(M+H)＝453.1,5-95AB_220&254Agilent
步骤3：用于制备(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物72A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物72B)的一般程序
化合物72(30mg，0.066mmol)通过SFC纯化。获得化合物72A(15.27mg，0.034mmol，50.68％产率)和化合物72B(13.7mg，0.030mmol，45.67％产率)。
化合物72A：
SFC：保留时间：1.256min。
LCMS：保留时间：0.770min,(M+H)＝453.3,5-95AB_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.431min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.49-12.30(m,1H),8.69(s,1H),8.56(s,1H),8.25-8.14(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.22-7.09(m,1H),5.71-5.62(m,1H),3.58-3.46(m,1H),2.69(s,3H),0.41-0.32(m,3H),0.27-0.12(m,2H)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)(t＝75)δ＝12.30-12.10(m,1H),8.62(s,1H),8.46(s,1H),8.18-8.07(m,1H),7.69-7.55(m,3H),7.52-7.48(m,1H),7.41-7.10(m,1H),5.66(d,J＝6.0Hz,1H),3.54(t,J＝6.4Hz,1H),2.70(s,3H),0.43-0.34(m,3H),0.30-0.17(m,2H)。
化合物72B：
SFC：保留时间：2.405min。
LCMS：保留时间：0.771min,(M+H)＝453.3,5-95AB_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.435min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.48-12.27(m,1H),8.69(s,1H),8.55(s,1H),8.18(s,1H),7.68-7.20(m,5H),5.67(d,J＝5.6Hz,1H),3.51(t,J＝7.0Hz,1H),2.69(s,3H),0.39-0.31(m,3H),0.26-0.14(m,2H)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)(t＝75)δ＝12.35-11.98(m,1H),8.62(s,1H),8.46(s,1H),8.12(s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.34-7.15(m,1H),5.66(d,J＝6.0Hz,1H),3.56-3.52(m,1H),2.70(s,3H),0.44-0.33(m,3H),0.30-0.17(m,2H)。
实施例26.化合物RF-1A和RF-1B的合成
(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物RF-1A)和(R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物RF-1B)在与化合物2相同的合成路线下合成，其通过HNMR、LCMS和HPLC确定。
化合物RF-1A：
LCMS：保留时间：0.789min,(M+H)＝394.1,5-95AB_1.5min_220&254Shimadzu
HPLC：保留时间：3.26min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.41(br s,1H),8.16(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝10.8Hz,2H),6.37-6.01(m,1H),5.45(d,J＝3.6Hz,1H),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),3.60(dd,J＝5.8,14.8Hz,1H),3.22(dd,J＝2.0,14.8Hz,1H),2.38-2.20(m,2H)。
化合物RF-1B：
LCMS：保留时间：0.792min,(M+H)＝394.0,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu
HPLC：保留时间：3.24min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.52-12.27(m,1H),8.14(br s,1H),7.64-7.43(m,1H),7.41-6.97(m,2H),6.82(d,J＝10.8Hz,2H),6.38-6.01(m,1H),5.45(br d,J＝3.8Hz,1H),4.13(t,J＝6.0Hz,2H),3.60(dd,J＝5.4,14.8Hz,1H),3.22(dd,J＝1.8,14.8Hz,1H),2.37-2.18(m,2H)。
实施例27.化合物23CR的合成
(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(6-(3,3-二氟丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物23CR)在与化合物18相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
LCMS：保留时间：0.753min,(M+H)＝373.2,5-95AB_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.07min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.51-12.26(m,1H),8.22-8.09(m,2H),7.63-7.06(m,4H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.40-6.03(m,1H),5.46(d,J＝5.8Hz,1H),4.37(t,J＝6.3Hz,2H),3.83-3.72(m,1H),2.38-2.21(m,2H),0.81(d,J＝7.5Hz,3H)。
实施例28.化合物28CR和28TR的合成
(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物28CR)和(反式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物28TR)在与化合物48相同的合成路线下合成，其通过HNMR、LCMS和HPLC确定。
化合物28CR：
LCMS：保留时间：4.057min,(M+H)＝448.1,10-80CD_7min_220&254_Shimadzu
HPLC：保留时间：3.949min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.54-12.24(m,1H),9.27(s,1H),8.29(s,1H),8.24-8.06(m,1H),7.98-6.98(m,5H),5.71(d,J＝6.0Hz,1H),3.99-3.94(m,1H),1.04(d,J＝7.8Hz,3H)。
化合物28TR：
LCMS：保留时间：0.797min,(M+H)＝448.0,5-95AB_1.5min_220&254
HPLC：保留时间：4.04min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.50-12.31(m,1H),9.25(s,1H),8.28(s,1H),8.19-8.11(m,1H),7.83-7.72(m,2H),7.61-7.45(m,1H),7.43-7.00(m,1H),5.20(s,1H),3.69-3.56(m,1H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例29.化合物30A和30B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物30A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物30B)在与化合物48相同的合成路线下合成，其通过HNMR、LCMS和HPLC确定。
化合物30A：
SFC：保留时间：1.736min。
LCMS：保留时间：0.935min,(M+H)＝433.2,10-80AB_2min_Agilent
HPLC：保留时间：3.709min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.50-12.25(m,1H),8.19-8.11(m,1H),7.59-7.04(m,5H),5.53(d,J＝5.6Hz,1H),3.89-3.78(m,1H),2.55-2.54(m,3H),2.10-1.88(m,5H),1.01(d,J＝7.6Hz,3H)。
化合物30B：
SFC：保留时间：3.764min。
LCMS：保留时间：0.935min,(M+H)＝433.2,10-80AB_2min_Agilent
HPLC：保留时间：3.713min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.51-12.24(m,1H),8.24-8.08(m,1H),7.64-6.94(m,5H),5.53(d,J＝5.6Hz,1H),3.90-3.78(m,1H),2.60-2.56(m,3H),2.06-1.90(m,5H),1.01(d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例30.化合物32A和32B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物32A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物32B)在与化合物18相同的合成路线下合成，其通过1HNMR、LCMS和HPLC确定。
化合物32A：
SFC：保留时间：3.716min。
LCMS：保留时间：0.770min,(M+H)＝402.1,5-95AB_1.5min_220&254
HPLC：保留时间：2.955min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.50-12.25(m,1H),8.20-8.10(m,1H),7.59-7.44(m,1H),7.41-7.04(m,2H),6.98-6.60(m,2H),5.58(d,J＝5.7Hz,1H),4.69-4.66(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.75-3.69(m,2H),1.16(s,6H),1.00(d,J＝7.6Hz,3H)。
化合物32B：
SFC：保留时间：4.269min。
LCMS：保留时间：0.763min,(M+H)＝402.1,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu
HPLC：保留时间：2.952min,10-80AB_8min.lcm
实施例31.化合物34CR和34TR的合成
(顺式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(2-环丙基乙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物34CR)和(反式和外消旋)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(2-环丙基乙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮(化合物34TR)在与化合物18相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
化合物34CR：
LCMS：保留时间：0.753min,(M+H)＝398.0,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu
HPLC：保留时间：4.19min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.51-12.24(m,1H),8.20-8.09(m,1H),7.61-7.43(m,1H),7.42-7.03(m,2H),6.95-6.58(m,2H),5.58(d,J＝5.8Hz,1H),4.08-3.95(m,2H),3.92-3.78(m,1H),1.66-1.49(m,2H),1.00(d,J＝7.6Hz,3H),0.87-0.68(m,1H),0.47-0.35(m,2H),0.16-0.02(m,2H)。
化合物34TR：
LCMS：保留时间：0.761min,(M+H)＝398.1,5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu
HPLC：保留时间：4.22min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.61-12.19(m,1H),8.24-8.05(m,1H),7.62-7.44(m,1H),7.41-7.01(m,2H),6.85-6.68(m,2H),5.05(s,1H),4.10-3.91(m,2H),3.57-3.48(m,1H),1.66-1.49(m,2H),1.40(d,J＝7.6Hz,3H),0.85-0.70(m,1H),0.47-0.29(m,2H),0.15--0.05(m,2H)。
实施例32.化合物44B的合成
(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(4-(3,3-二氟丙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物44B)在与化合物18相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
LCMS：保留时间：0.838min,(M+H)＝450.2,10-80AB_2min_Agilent
HPLC：保留时间：6.92min,0-30AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.48(s,1H),8.19(br s,1H),7.53(br s,1H),7.38(br s,1H),6.80(br s,2H),6.40-6.03(m,1H),5.64(d,J＝4.0Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),4.60-4.54(m,1H),4.40-4.30(m,1H),4.19(d,J＝6.4Hz,2H),4.13(br s,2H),3.62(br s,1H),3.09(br s,1H),2.29-2.20(m,2H)。
实施例33.化合物45A和45B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(6-(3,3-二氟丙氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物45A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(6-(3,3-二氟丙氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物45B)在与化合物18相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
化合物45A：
LCMS：保留时间：0.790min,(M+H)＝399.2,5-95AB_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.41min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.51-12.28(m,1H),8.21-8.11(m,2H),7.65(dd,J＝2.5,8.6Hz,1H),7.60-7.08(m,3H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.39-6.06(m,1H),5.43(d,J＝5.7Hz,1H),4.37(t,J＝6.3Hz,2H),3.32-3.28(m,1H),2.37-2.22(m,2H),0.52-0.32(m,3H),0.16-0.07(m,2H)。
化合物45B：
LCMS：保留时间：0.792min,(M+H)＝399.2,5-95AB_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.41min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.54-12.25(m,1H),8.23-8.10(m,2H),7.65(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.60-7.08(m,3H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),6.39-6.05(m,1H),5.43(d,J＝5.7Hz,1H),4.36(t,J＝6.3Hz,2H),3.31-3.27(m,1H),2.37-2.22(m,2H),0.51-0.33(m,3H),0.17-0.08(m,2H)。
实施例34.化合物46A和46B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(5-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物46A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(5-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物46B)在与化合物17相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
化合物46A：
LCMS：保留时间：0.791min,(M+H)＝439.2,5-95AB_1.5min_220&254
HPLC：保留时间：2.736min,10-80AB_4min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.62-11.56(m,1H),9.00-8.94(m,2H),8.46(s,1H),8.13-8.09(m,1H),8.08(s,1H),7.54-7.41(m,3H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),5.45(d,J＝6.0Hz,1H),3.44-3.37(m,1H),0.65-0.50(m,1H),0.42-0.31(m,2H),0.18-0.04(m,2H)。
化合物46B：
LCMS：保留时间：0.792min,(M+H)＝439.1,5-95AB_1.5min_220&254
HPLC：保留时间：2.728min,10-80AB_4min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.42-11.71(m,1H),8.99-8.94(m,2H),8.46(s,1H),8.13-8.09(m,1H),8.08(s,1H),7.53-7.41(m,3H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),5.45(d,J＝6.0Hz,1H),3.43-3.37(m,1H),0.63-0.53(m,1H),0.40-0.33(m,2H),0.17-0.04(m,2H)。
实施例35.化合物47B的合成
(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物47B)在与化合物35B相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
LCMS：保留时间：0.817min,(M+H)＝474.2,5-95AB_1.5min_220&254
HPLC：保留时间：4.120min,10-80AB_4min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.73-12.33(m,1H),8.60(d,J＝2.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.88-7.67(m,1H),7.61-7.49(m,2H),7.44-7.43(m,1H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),5.66(d,J＝6.0Hz,1H),3.44-3.39(m,1H),0.74-0.61(m,1H),0.54-0.36(m,2H),0.25--0.01(m,2H)。
实施例36.化合物49B的合成
(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物49B)在与化合物35B相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
LCMS：保留时间：0.749min,(M+H)＝474.1,5-95AB_1.5min_220&254
HPLC：保留时间：3.363min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.22-12.44(m,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),7.63-7.59(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.46-7.32(m,2H),7.32-7.17(m,2H),5.72(d,J＝6.0Hz,1H),3.51-3.43(m,1H),3.51-3.43(m,1H),0.74-0.60(m,1H),0.56-0.36(m,2H),0.24-0.01(m,2H)。
实施例37.化合物51A和51B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-乙基氮杂环丁烷-2-酮(化合物51A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-乙基氮杂环丁烷-2-酮(化合物51B)在与化合物17相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
化合物51A：
SFC：保留时间：4.532min。
LCMS：保留时间：1.967min,(M+H)＝462.1,10-80CD_3min_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.967min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.86-11.91(m,1H),9.12(s,1H),8.56(s,1H),8.15(s,1H),7.78-7.61(m,1H),7.56-7.48(m,2H),7.40-7.34(m,1H),7.22-7.15(m,1H),5.69(d,J＝6.0Hz,1H),3.80-3.73(m,1H),1.73-1.60(m,1H),1.37-1.28(m,1H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)。
化合物51B：
SFC：保留时间：5.448min。
LCMS：保留时间：1.967min,(M+H)＝462.1,10-80CD_3min_220&254Agilent
HPLC：保留时间：3.970min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.78-11.97(m,1H),9.12(s,1H),8.56(s,1H),8.15(s,1H),7.86-7.66(m,1H),7.63-7.44(m,2H),7.43-7.31(m,1H),7.29-7.00(m,1H),5.69(d,J＝6.0Hz,1H),3.91-3.65(m,1H),1.75-1.60(m,1H),1.41-1.27(m,1H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例38.化合物54B的合成
(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2,6-二氟-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物54B)在与化合物17相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
SFC：保留时间：2.987min。
LCMS：保留时间：0.963min,(M+H)＝516.0,10-80AB_2min_Agilent.M
HPLC：保留时间：4.014min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.58-12.26(m,1H),9.14(s,1H),8.56(s,1H),8.23-8.12(m,1H),7.84-7.71(m,1H),7.64-7.47(m,2H),7.45-7.32(m,1H),7.32-7.06(m,1H),5.90-5.79(m,1H),4.31-4.19(m,1H),2.87-2.78(m,1H),2.35-2.30(m,1H)。
实施例39.化合物55A和55B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物55A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物55B)在与化合物17相同的合成路线下合成，其通过1HNMR、LCMS和HPLC确定。
化合物55A：
SFC：保留时间：3.890min。
LCMS：保留时间：1.936min,(M+H)＝438.1,10-80CD_3min_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.809min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)(t＝75)δ＝8.84-8.81(m,1H),8.38-8.34(m,1H),8.20-8.16(m,1H),7.75-7.70(m,2H),7.56-7.52(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.43-7.38(m,2H),7.29-7.25(m,1H),5.44(d,J＝5.6Hz,1H),3.34-3.33(m,1H),0.52-0.44(m,1H),0.43-0.36(m,2H),0.20-0.08(m,2H)。
化合物55B：
SFC：保留时间：4.394min。
LCMS：保留时间：1.939min,(M+H)＝438.2,10-80CD_3min_220&254Agilent
HPLC：保留时间：3.805min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)(t＝75)δ＝12.41-11.92(m,1H),8.82(s,1H),8.39-8.33(m,1H),8.09(s,1H),7.76-7.69(m,2H),7.59-7.50(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.43-7.37(m,2H),7.26-7.12(m,1H),5.43(d,J＝5.6Hz,1H),3.36-3.30(m,1H),0.53-0.44(m,1H),0.44-0.35(m,2H),0.21-0.07(m,2H)。
实施例40.化合物56A和56B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物56A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物56B)在与化合物17相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
化合物56A：
SFC：保留时间：4.639min。
LCMS：保留时间：1.990min,(M+H)＝452.2,10-80CD_3min_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.981min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.83-11.89(m,1H),8.92(s,1H),8.42(s,1H),8.17(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.49-7.41(m,2H),7.30-7.20(m,1H),7.07(s,1H),5.58(d,J＝5.6Hz,1H),3.40-3.37(m,1H),2.47(s,3H),0.38-0.30(m,3H),0.22-0.07(m,2H)。
化合物56B：
SFC：保留时间：4.902min。
LCMS：保留时间：1.989min,(M+H)＝452.2,10-80CD_3min_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：4.004min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.57-12.22(m,1H),8.92(s,1H),8.42(s,1H),8.19-8.15(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.61-7.50(m,1H),7.48-7.42(m,2H),7.37-7.12(m,1H),7.09-7.04(m,1H),5.58(d,J＝5.6Hz,1H),3.40-3.37(m,1H),2.47(s,3H),0.39-0.29(m,3H),0.22-0.07(m,2H)。
实施例41.化合物57A和57B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(3-甲基-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物57A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(3-甲基-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物57B)在与化合物17相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
化合物57A：
SFC：保留时间：3.607min。
LCMS：保留时间：0.840min,(M+H)＝452.2,5-95AB_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.932min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.49-12.26(m,1H),8.69(s,1H),8.23(s,1H),8.19-8.12(m,1H),7.61-7.12(m,6H),5.41(d,J＝5.8Hz,1H),3.30-3.25(m,1H),2.37(s,3H),0.52-0.34(m,3H),0.16-0.05(m,2H)。
化合物57B：
SFC：保留时间：4.126min。
LCMS：保留时间：0.839min,(M+H)＝452.2,5-95AB_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.935min,10-80AB_8min.met
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.50-12.25(m,1H),8.69(s,1H),8.23(s,1H),8.19-8.12(m,1H),7.61-7.11(m,6H),5.41(d,J＝5.7Hz,1H),3.30-3.25(m,1H),2.37(s,3H),0.52-0.33(m,3H),0.17-0.06(m,2H)。
实施例42.化合物53B的合成
(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(吡嗪-2-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物53B)在与化合物52B相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
SFC：保留时间：5.510min。
LCMS：保留时间：0.661min,(M+H)＝418.2,5-95AB_220&254_Agil
HPLC：保留时间：3.220min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.86-11.83(m,1H),9.36-9.35(m,1H),8.75-8.73(m,1H),8.69-8.67(m,1H),8.18(s,1H),8.09-7.77(m,2H),7.60-7.50(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.30-7.15(m,1H),5.71(d,J＝6.0Hz,1H),3.47-3.41(m,1H),0.71(s,1H),0.54-0.36(m,2H),0.24-0.03(m,2H)。
实施例43.化合物58B的合成
(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物58B)在与化合物59相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
SFC：保留时间：1.263min。
LCMS：保留时间：2.019min,(M+H)＝474.1,10-80CD_3min_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：4.145min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.77-12.08(m,1H),9.27(s,1H),8.29(s,1H),8.25-8.04(m,1H),7.96-7.38(m,4H),7.29-7.17(m,1H),5.67(d,J＝5.6Hz,1H),3.45-3.42(m,1H),0.76-0.64(m,1H),0.57-0.37(m,2H),0.26-0.03(m,2H)。
实施例44.化合物61B的合成
(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物61B)在与化合物59相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
LCMS：保留时间：0.700min,(M+H)＝474.0,5-95AB_1.5min_220&254Shimadzu
HPLC：保留时间：2.961min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.60-12.19(m,1H),8.59(s,1H),8.56(s,1H),8.17(s,1H),7.96-7.01(m,5H),5.68(d,J＝5.6Hz,1H),3.55-3.44(m,1H),0.76-0.62(m,1H),0.57-0.38(m,2H),0.27--0.04(m,2H)。
实施例45.化合物63B的合成
(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(5-甲基异噁唑-4-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物63B)在与化合物52B相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
LCMS：保留时间：0.796min,(M+H)＝421.2,5-95AB_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.413min,10-80AB_8min.lcm.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.48-12.11(m,1H),8.89(s,1H),8.12-8.02(m,1H),7.61-6.96(m,6H),5.58(d,J＝5.6Hz,1H),2.53(s,3H),0.66-0.56(m,1H),0.48-0.28(m,2H),0.16--0.05(m,2H)。
实施例46.化合物62B的合成
(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(3-甲基异噁唑-5-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物62B)在与化合物52B相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
LCMS：保留时间：0.800min,(M+H)＝421.2,5-95AB_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.495min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.55-12.10(m,1H),8.21-8.10(m,1H),7.87-7.64(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.43-7.31(m,1H),7.20-7.07(m,1H),7.05(s,1H),5.68(d,J＝5.6Hz,1H),3.47-3.40(m,1H),2.28(s,3H),0.74-0.60(m,1H),0.56-0.34(m,2H),0.23-0.00(m,2H)。
实施例47.化合物64B的合成
/>
(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,6-二氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物64B)在与化合物52B相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
LCMS：保留时间：0.894min,(M+H)＝435.1,10-80AB_2min_220&25
HPLC：保留时间：3.478min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.64-12.14(m,1H),8.17(s,1H),7.57-7.53(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.40-7.06(m,3H),5.68(d,J＝5.6Hz,1H),3.44-3.41(m,1H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),0.75-0.63(m,1H),0.56-0.37(m,2H),0.26-0.02(m,2H)。
实施例48.化合物66A和66B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(4-甲基-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物66A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(4-甲基-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物66B)在与化合物17相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
化合物66A：
SFC：保留时间：3.979min。
LCMS：保留时间：0.921min,(M+H)＝453.1,10-80AB_2min_220&25
HPLC：保留时间：3.008min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.36-12.03(m,1H),8.90(s,1H),8.41(s,1H),8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.80(s,1H),7.65-7.10(m,3H),5.65(d,J＝5.6Hz,1H),3.60-3.43(m,1H),2.52(s,3H),0.52-0.31(m,3H),0.29-0.14(m,2H)。
化合物66B：
SFC：保留时间：4.688min。
LCMS：保留时间：0.923min,(M+H)＝453.1,10-80AB_2min_220&25
HPLC：保留时间：3.017min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.58-12.28(m,1H),9.02(s,1H),8.45(s,1H),8.25-8.08(m,2H),7.84(s,1H),7.66-7.11(m,3H),5.66(d,J＝5.6Hz,1H),3.56-3.43(m,1H),2.53-2.51(m,3H),0.46-0.28(m,3H),0.27-0.11(m,2H)。
实施例49.化合物68A和68B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物68A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物68B)在与化合物17相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
化合物68A：
SFC：保留时间：1.930min。
LCMS：保留时间：1.816min,(M+H)＝453.1,10-80CD_3min_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.124min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.50-12.28(m,1H),9.01-8.98(m,1H),8.49-8.43(m,1H),8.21-8.14(m,1H),7.61-7.36(m,5H),5.63-5.59(m,1H),3.51-3.45(m,1H),2.66-2.65(m,3H),0.39-0.30(m,3H),0.24-0.10(m,2H)。
化合物68B：
SFC：保留时间：2.381min。
LCMS：保留时间：1.813min,(M+H)＝453.2,10-80CD_3min_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.108min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.57-12.22(m,1H),9.00(s,1H),8.47(s,1H),8.22-8.14(m,1H),7.63-7.35(m,5H),5.62(d,J＝5.6Hz,1H),3.50-3.44(m,1H),2.68-2.64(m,3H),0.38-0.30(m,3H),0.25-0.10(m,2H)。
实施例50.化合物67A和67B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物67A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-4-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物67B)在与化合物52相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
化合物67A：
SFC：保留时间：4.785min。
LCMS：保留时间：1.004min,(M+H)＝464.1,10-80AB_2min_220&25
HPLC：保留时间：3.761min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.50-12.29(m,1H),8.53-8.49(m,1H),8.35-8.31(m,1H),8.23-8.15(m,2H),8.00-7.95(m,1H),7.65-7.46(m,2H),7.32-7.15(m,2H),5.68(d,J＝5.6Hz,1H),3.48-3.42(m,1H),2.58-2.56(m,3H),0.40-0.31(m,3H),0.25-0.09(m,2H)。
化合物67B：
SFC：保留时间：6.358min。
LCMS：保留时间：1.004min,(M+H)＝464.1,10-80AB_2min_220&25
HPLC：保留时间：3.748min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.51-12.29(m,1H),8.53-8.49(m,1H),8.35-8.30(m,1H),8.24-8.15(m,2H),8.01-7.95(m,1H),7.60-7.24(m,4H),7.23-7.08(m,1H),5.68(d,J＝5.6Hz,1H),2.58-2.56(m,3H),0.38-0.30(m,3H),0.25-0.11(m,2H)。
实施例51.化合物65B的合成
(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2,6-二氟-4-(6-甲基哒嗪-3-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物65B)在与化合物52相同的合成路线下合成，其通过1HNMR、LCMS和HPLC确定。
LCMS：保留时间：0.816min,(M+H)＝432.1,10-80AB_2min_220&25
HPLC：保留时间：2.822min,0-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.56-12.17(m,1H),8.26-8.21(m,1H),8.16(s,1H),8.09-7.76(m,2H),7.75-7.67(m,1H),7.61-7.11(m,3H),5.72(d,J＝5.6Hz,1H),3.56-3.41(m,1H),2.67(s,3H),0.78-0.67(m,1H),0.56-0.38(m,2H),0.25-0.05(m,2H)。
实施例52.化合物69A和69B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(4-环丙基-2,6-二氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物69A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(4-环丙基-2,6-二氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物69B)在与化合物17相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
化合物69A：
SFC：保留时间：1.606min。
LCMS：保留时间：0.825min,(M+H)＝380.2,5-95AB_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.660min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.67-12.07(m,1H),8.15(s,1H),7.65-7.29(m,2H),7.26-6.45(m,3H),5.56(d,J＝6.0Hz,1H),3.33-3.28(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.05-0.88(m,2H),0.81-0.71(m,2H),0.70-0.60(m,1H),0.55-0.45(m,1H),0.44-0.32(m,1H),0.23-0.11(m,1H),0.08--0.05(m,1H)。
化合物69B：
SFC：保留时间：2.739min。
LCMS：保留时间：0.825min,(M+H)＝380.2,5-95AB_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.664min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.32(br.s.,1H),8.12(s,1H),7.49(br d,J＝8.3Hz,1H),7.34(s,1H),7.23-6.62(m,3H),5.53(d,J＝5.8Hz,1H),3.29-3.26(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.00-0.91(m,2H),0.76-0.59(m,3H),0.51-0.42(m,1H),0.45-0.30(m,1H),0.17-0.09(m,1H),0.08--0.05(m,1H)。
实施例53.化合物71A和71B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-6-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物71A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-6-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物71B)在与化合物70相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
化合物71A：
SFC：保留时间：1.028min。
LCMS：保留时间：0.724min,(M+H)＝411.1,5-95AB_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：2.379min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.54-12.25(m,1H),8.44(d,J＝8.8Hz,1H),8.32-8.24(m,1H),8.23-8.15(m,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.14(m,4H),5.69(d,J＝5.2Hz,1H),3.56-3.49(m,1H),2.74(s,3H),2.68(s,3H),0.43-0.31(m,3H),0.27-0.13(m,2H)。
化合物71B：
SFC：保留时间：1.503min。
LCMS：保留时间：0.724min,(M+H)＝411.1,5-95AB_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：2.378min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.54-12.28(m,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.31-8.25(m,1H),8.22-8.14(m,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.66-7.14(m,4H),5.70(d,J＝5.8Hz,1H),3.57-3.49(m,1H),2.74(s,3H),2.68(s,3H),0.43-0.30(m,3H),0.28-0.11(m,2H)。
实施例54.化合物74A和74B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物74A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物74B)在与化合物59相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
化合物74A：
SFC：保留时间：4.361min。
LCMS：保留时间：1.81min,(M+H)＝452.2,10-80CD_3min_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.769min,10-80CD_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.67-11.99(m,1H),8.45-8.39(m,2H),8.16(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.48-7.41(m,2H),7.35-7.19(m,1H),7.18-7.13(m,1H),5.63(d,J＝5.6Hz,1H),3.42-3.40(m,1H),2.52(s,3H),0.37-0.29(m,3H),0.24-0.09(m,2H)。
化合物74B：
SFC：保留时间：4.970min.
LCMS：保留时间：1.81min,(M+H)＝452.2,10-80CD_3min_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.773min,10-80CD_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.49-12.27(m,1H),8.46(br s,2H),8.20-8.14(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.61-7.38(m,3H),7.27-7.09(m,2H),5.65-5.60(m,1H),3.44-3.39(m,1H),2.54-2.53(m,3H),0.38-0.29(m,3H),0.25-0.08(m,2H)。
实施例55.化合物73A和73B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物73A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物73B)在与化合物72相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
化合物73A：
SFC：保留时间：1.757min。
LCMS：保留时间：1.774min,(M+H)＝453.2,10-80CD_3min_220&254_Agilent
HPLC：保留时间：3.538min,10 -80CD_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.55-12.30(m,1H),8.66(s,1H),8.59-8.52(m,1H),8.23-8.16(m,1H),8.11-8.01(m,1H),7.98-7.93(m,1H),7.62-7.13(m,3H),5.73-5.65(m,1H),3.55-3.49(m,1H),2.55(s,3H),0.44-0.31(m,3H),0.28-0.14(m,2H)。
化合物73B：
SFC：保留时间：2.567min。
LCMS：保留时间：1.775min,(M+H)＝453.2,10-80CD_3min_220&254Agilent
HPLC：保留时间：3.55min,10 -80CD_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.56-12.29(m,1H),8.66(s,1H),8.58-8.53(m,1H),8.23-8.15(m,1H),8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.61-7.13(m,3H),5.69(d,J＝5.6Hz,1H),3.54-3.50(m,1H),2.55(s,3H),0.42-0.32(m,3H),0.28-0.16(m,2H)。
实施例56.化合物76A和76B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-(三氟甲基)-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物76A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-环丙基-4-(2-(三氟甲基)-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮(化合物76B)在与化合物17相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
化合物76A：
SFC：保留时间：2.841min。
LCMS：保留时间：3.183min,(M+H)＝506.2,10-80AB_7min_220&25
HPLC：保留时间：3.783min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.38(br.s.,1H),9.17(s,1H),8.65-8.51(m,1H),8.24(s,1H),8.17(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.46(m,2H),7.45-6.90(m,2H),5.66(d,J＝4.0Hz,1H),3.44-3.42(m,1H),0.55-0.28(m,3H),0.2-0.05(m,2H)。
化合物76B：
SFC：保留时间：3.384min。
LCMS：保留时间：3.215min,(M+H)＝506.2,10-80AB_7min_220&25
HPLC：保留时间：3.802min,10-80AB_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.59-12.20(m,1H),9.17(s,1H),8.57(s,1H),8.24(s,1H),8.21-8.12(m,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.48(m,2H),7.43-7.01(m,2H),5.66(d,J＝4.4Hz,1H),3.46-3.39(m,1H),0.56-0.27(m,3H),0.19-0.01(m,2H)。
实施例57.化合物75A和75B的合成
(3S,4S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2-氯-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-环丙基氮杂环丁烷-2-酮(化合物75A)和(3R,4R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2-氯-4-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-3-环丙基氮杂环丁烷-2-酮(化合物75B)在与化合物17相同的合成路线下合成，其通过1H NMR、LCMS和HPLC确定。
化合物75A：
SFC：保留时间：5.509min。
LCMS：保留时间：2.048min,(M+H)＝472.1,10-80CD_3min_220&254Agilent
HPLC：保留时间：4.429min,10-80CD_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.69-12.11(m,1H),9.07(s,1H),8.51(s,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.70-7.07(m,5H),5.65(d,J＝5.6Hz,1H),3.48-3.42(m,1H),0.52-0.05(m,5H)。
化合物75B：
SFC：保留时间：6.130min。
LCMS：保留时间：2.043min,(M+H)＝472.1,10-80CD_3min_220&254Agilent
HPLC：保留时间：4.433min,10-80CD_8min.lcm
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.07(s,1H),8.51(s,1H),8.21(s,1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.30-7.11(m,2H),5.66(d,J＝5.6Hz,1H),3.47-3.44(m,1H),0.48-0.08(m,5H)。
生物学实施例
实施例B-1：体外测定
使用SensoLyte Green谷氨酰胺酰环化酶活性测定K来确定对QPCTL的化合物IC50。材料列于表2中。
表2.测定材料
/>
工作溶液的制备：将2x谷氨酰胺酰环化酶底物在测定缓冲液中稀释至5μM。将2x酶溶液和QPCTL在测定缓冲液中稀释至0.8nM。将谷氨酰胺酰环化酶显色剂在测定缓冲液中稀释至1x(含有10mM 1-苄基-咪唑)。测试化合物的系列稀释在DMSO中进行。100μl反应中的最终DMSO浓度为1％。测定缓冲液是50mM Tris，pH 8.0，0.01％BSA。
程序：将50μL的2x谷氨酰胺酰环化酶底物溶液加入到测定板中，随后加入50μL的2x酶溶液。将板以1000rmp离心1min。接下来，将板在37℃下温育45分钟。随后添加50μL的制备的谷氨酰胺酰环化酶显色剂，并且在37℃下温育另外30min。结果在SpectraMaxParadigm上读取，检测在Ex/Em＝490nm/520nm处的发射。
计算每个测定板的Z’值。Z’值必须>0.5，否则板不合格。如果对照化合物的IC50值偏离平均值>3倍，则该板不合格。化合物抑制百分比按下式计算：化合物抑制率＝(ZPE-化合物读数)/(ZPE-HPE)*100％。使用GraphPad Prism 7软件计算结果用于IC50确定。
代表性的生化数据在表3中呈现。
表3.体外数据。
/>
/>
/>
/>
A：0<IC50≤2.0(nM)
B：2.0<IC50≤25(nM)
C：25<IC50≤1000(nM)
D：1000<IC50(nM)
实施例B-2：SIRPα向MV4-11和DLD-1上的结合。
方案：将MV4-11或DLD-1细胞以50万/mL的密度一式两份铺在含有DMSO或化合物的合适培养基中。在温育48小时后，收集细胞，并且依次用LIVE/DEAD可固定活性染料、抗人CD47-B6H12和人SIRPα-Fc染色30min，然后进行流式细胞术分析。平均荧光强度用于确定抗体或融合蛋白与预期细胞的表面结合。
实施例B-3：Raji细胞和DLD-1细胞中通过巨噬细胞的吞噬作用的体外分析。
方案：人单核细胞衍生的巨噬细胞用作效应细胞，并且RajiB细胞淋巴瘤用作靶细胞。从健康个体的外周血中分离外周血单核细胞(PBMC)。通过Percoll上的梯度离心进行单核细胞分离，然后通过磁激活细胞分离进行单核细胞的阴性选择。新鲜分离的单核细胞在37℃和5％CO2下在补充有10％FBS和20ng/mL人巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的RPMI1640培养基中培养7d，以允许分化成巨噬细胞。用DMSO和化合物预处理Raji细胞48h，并且洗涤两次。对所有处理进行细胞计数，然后Raji细胞用CFSE染色8min，然后分别用培养基(不含血清+DMSO的培养基或不含血清+化合物的培养基)稀释至细胞悬浮液的一定细胞密度。然后将细胞悬浮液放入超低附着96孔U形底板的每个孔中。通过在每个靶细胞培养结束时用FACS检测SIRPα结合来监测在DMSO或化合物的存在下先前培养对靶细胞上SIRPα与CD47结合的抑制。在存在或不存在调理抗CD20利妥昔单抗(1μg/mL)或抗CD47抗体(10μg/mL作为阳性对照)的情况下，将Raji细胞与分化的巨噬细胞(Raji比巨噬细胞1:2)在37℃、5％CO2中温育4h，随后收集细胞，用抗CD11b染色(4℃持续60min)，并且通过FACS检测CD11b+加CFSE+群体。对DLD-1结肠直肠癌细胞的巨噬细胞吞噬测定与对Raji细胞的巨噬细胞吞噬测定类似。例外地，用化合物处理后的DLD-1细胞在存在或不存在抗EGFR西妥昔单抗的情况下与巨噬细胞(DLD-1比巨噬细胞2:1)温育2h。
实施例B-4：体内MV4-11异种移植肿瘤模型。
方案：六至八周龄雌性BALB/c裸鼠在右侧皮下接种在0.2mL PBS中的MV4-11细胞(10×106个悬浮在Matrigel中)用于肿瘤发育。当平均肿瘤体积达到平均100-120mm3时，将动物随机分组。使用卡尺每周三次在两个尺寸上测量肿瘤体积，并且使用式：V＝0.5a x b2以mm3表示体积，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。对肿瘤体积和体重变化的监测在治疗开始后的第21天结束。
实施例B-5：体内Raji异种移植小鼠模型。
方案：六至八周龄的雌性CB17 SCID小鼠在右侧皮下接种在0.2mL的PBS中的Raji肿瘤细胞(5×106个细胞悬浮在Matrigel中)用于肿瘤发育。当平均肿瘤体积达到平均150-200mm3时，将动物随机分组。使用卡尺每周三次在两个尺寸上测量肿瘤体积，并且使用式：V＝0.5a x b2以mm3表示体积，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。
实施例B-6：小鼠急性腹膜炎模型中的巨噬细胞浸润。
方案：对腹膜炎模型组中的8周龄雌性C57BL/6小鼠腹膜内注射1.5mL无菌的3％巯基乙酸盐，而对初始对照组中的小鼠腹膜内注射DPBS(1.5mL)。此外，在腹膜内注射巯基乙酸盐前一小时，通过口服施用将化合物或媒介物施加于未禁食的雄性小鼠。此后小鼠每天口服给药两次。用巯基乙酸盐刺激后三天，用异氟烷麻醉小鼠，并且用8mL预热的PBS收集腹腔灌洗液。从1ml的灌洗液中收获细胞，并且通过FACS分析用于炎性群体绘图。FC受体通过与抗小鼠CD16/CD32温育而被阻断。细胞随后与抗小鼠F4/80克隆(BM8)、抗小鼠CD11b和抗Ly6G一起温育。使用基于BD Trucount管中每个样品5000个珠的FACS作为参考标准品进行流式细胞术分析。根据基于CD11b+F4/80+鉴定的巨噬细胞和基于CD11b+Ly6G+鉴定的嗜中性粒细胞的组，分析腹膜液中的单核细胞和嗜中性粒细胞。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且将向本领域技术人员建议根据其进行的各种修改或改变，并且这些修改或改变将包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。出于所有目的，本文引用的所有出版物、专利和专利申请均特此通过引用以其整体并入本文。

Claims (120)

1.一种式(I)的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，
R1为卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子结合在一起形成3-7元的环或杂环；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H和卤素；
R3为-OR11、卤素、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、
-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
2.一种式(I)的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H和卤素；
R3为-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-
S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代的C1-C8烷基、取代的C2-C8烯基、取代的C2-C8炔基、取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
R11为取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(Ia)的结构，
4.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(Ib)的结构，
5.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(Iaa)的结构，
6.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(Iab)的结构，
7.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(Iba)的结构，
8.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(Ibb)的结构，
9.一种式(Ia)的立体异构体化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，
R1为卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基；
R3为-OR11、卤素、-SR11、SF5、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、
-N＝S(＝O)R22R23、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)(NR21)R21、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、-P(＝O)R22R23、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
10.一种式(Iaa)的立体异构体化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，
R1为卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基；
R3为-OR11、卤素、-SR11、SF5、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、
-N＝S(＝O)R22R23、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)(NR21)R21、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、-P(＝O)R22R23、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
11.一种式(Iab)的立体异构体化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，
R1为卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H、卤素和取代或未取代的C1-C6烷基；
R3为-OR11、卤素、-SR11、SF5、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、
-N＝S(＝O)R22R23、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)(NR21)R21、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、-P(＝O)R22R23、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
12.一种式(II)的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
环Q为取代或未取代的5或6元杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
13.根据权利要求12所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(IIa)的结构，
14.根据权利要求12所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(IIb)的结构，
15.根据权利要求12所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(IIaa)的结构，
16.根据权利要求12所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(IIab)的结构，
17.根据权利要求12所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(IIba)的结构，
18.根据权利要求12所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(IIbb)的结构，
19.一种式(IIa)的立体异构体化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
环Q为取代或未取代的5或6元杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
20.一种式(IIaa)的立体异构体化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
环Q为取代或未取代的5或6元杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
21.一种式(IIab)的立体异构体化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，
R1为H、卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基，并且
R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环；或者
R1和R2在一起形成氧代或与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
环Q为取代或未取代的5或6元杂芳基；
R10a和R10b各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；并且
R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
22.根据权利要求12至21中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代或未取代的5元杂芳基，其具有1至4个独立地选自N、O和S的环杂原子。
23.根据权利要求22所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基或噁二唑基，它们各自任选地被取代。
24.根据权利要求22或23所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q被0至3个卤素基团和0至1个R3基团取代，其中R3为-OR11、卤素、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中
R11为取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
25.根据权利要求12至24中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为其中
A5为N或CR5；
A4为N或CR4；
A6为N或CR6；
A7为N或CR7；
R4、R5、R6和R7中的每一者独立地选自H和卤素；
R3为-OR11、卤素、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、
-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、
-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；
R11为取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代；并且
R21、R22和R23各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基或C2-C7杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基中的每一者任选地被取代。
26.根据权利要求25所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A5为CR5，A4为N，A6为CR6，并且A7为CR7。
27.根据权利要求25所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A5为CR5，A4为CR4，A6为N，并且A7为CR7。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为卤素、-OH、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、-OR10a、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基。
29.根据权利要求28所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-OH、-OR10a、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基。
30.根据权利要求29所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-OH。
31.根据权利要求29所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-OR10a，并且R10a为取代或未取代的C1-C6烷基。
32.根据权利要求31所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-OCH3。
33.根据权利要求29所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为取代或未取代的C1-C6烷基。
34.根据权利要求33所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C6烷基，其任选地被一至五个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、氨基、氰基、肟、氧代、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C2-8杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
35.根据权利要求34所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-CH3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3或苄基。
36.根据权利要求34所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-CH3。
37.根据权利要求29所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为环丙基。
38.根据权利要求28所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为取代或未取代的C2-C7杂环烷基。
39.根据权利要求38所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为
40.根据权利要求2至8或12至27中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为H、卤素、-OH或取代或未取代的C1-C6烷基。
42.根据权利要求41所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为H。
43.根据权利要求41所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为-CH3。
44.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成3-7元的环或杂环。
45.根据权利要求44所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子在一起形成环丙基或环丁基。
46.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2在一起形成氧代。
47.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2在一起形成与CR12aR12b的双键，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、-OH、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
48.根据权利要求47所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12a为氢，并且R12b为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的单环杂芳基。
49.根据权利要求47所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12a为氢，并且R12b为氢或苯基。
50.根据权利要求1至11或25至49中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为H、F、Cl或Br。
51.根据权利要求50所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为F。
52.根据权利要求1至11或25至51中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为H、F、Cl或Br。
53.根据权利要求52所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为F。
54.根据权利要求1至11或25至53中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为H、F、Cl或Br。
55.根据权利要求54所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为H。
56.根据权利要求1至11或25至55中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为H、F、Cl或Br。
57.根据权利要求56所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为H。
58.根据权利要求1至11或24至57中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为取代或未取代的单环杂芳基。
59.根据权利要求58所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为取代或未取代的5或6元单环杂芳基，其具有1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子。
60.根据权利要求58或59所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为取代或未取代的5元单环杂芳基。
61.根据权利要求58所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为 其中每个R31独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C1-6烷基、-OCH3、-OCD3、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C2-8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基-芳基、取代或未取代的C1-6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂芳基以及被羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基取代的C1-6烷氧基；并且m为0、1、2或3。
62.根据权利要求61所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为
63.根据权利要求61所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为
64.根据权利要求1至11或24至57中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为取代或未取代的双环杂芳基。
65.根据权利要求64所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为稠合的双环杂芳基，其具有8至10个环原子、1、2、3、4或5个独立地选自N、O和S的环杂原子。
66.根据权利要求1至11或24至57中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为取代或未取代的C2-C7杂环烷基。
67.根据权利要求66所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为单环5或6元杂环烷基，其具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子。
68.根据权利要求66所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为 其中每个R31独立地选自氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C1-6烷基、-OCH3、-OCD3、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C2-8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基-芳基、取代或未取代的C1-6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂芳基以及被羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基和二-C1-6烷基氨基取代的C1-6烷氧基；并且m为0、1、2、3、4或5。
69.根据权利要求68所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为
70.根据权利要求1至11或24至57中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为取代或未取代的C3-C8环烷基。
71.根据权利要求70所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自任选地被取代。
72.根据权利要求1至11或24至57中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为苯基或萘基，它们各自任选地被取代。
73.根据权利要求58至60、64至67或70至72中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3被一个或多个R31取代，并且每个R31独立地选自氰基、肟、氧代、卤素、羟基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C2-8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷基-芳基、取代或未取代的C1-6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂环烷基和取代或未取代的C1-6烷氧基-杂芳基。
74.根据权利要求1、3至11或24至57中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、或取代或未取代的C1-C8杂烷基。
75.根据权利要求74所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OR11、-SR11、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、或取代或未取代的C1-C8杂烷基。
76.根据权利要求74所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OR11。
77.根据权利要求1至11、24至57或74至76中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环杂芳基。
78.根据权利要求1至11、24至57或74至77中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11为取代或未取代的C1-C6烷基或取代或未取代的C3-C6环烷基。
79.根据权利要求1至11、24至57或74至78中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11为取代的C1-C4烷基。
80.根据权利要求1至11、24至57或74至79中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、肟、氧代、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的C2-8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C1-6烷基-芳基、取代或未取代的C1-6烷基-杂芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-芳基、取代或未取代的C1-6烷氧基-杂环烷基和取代或未取代的C1-6烷氧基-杂芳基。
81.根据权利要求1至11、24至57或74至80中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11被一个或多个选自卤素、-OH、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基的取代基取代。
82.根据权利要求1至11、24至57或74至81中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11被一个或多个选自卤素、-OH和C3-C6环烷基的取代基取代。
83.根据权利要求1至11、24至57或74至82中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11被一个或多个F取代。
84.根据权利要求1至11、24至57或74至82中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为
85.根据权利要求1至11或24至57中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21或-NR22C(＝O)OR21。
86.根据权利要求85所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R21、R22和R23各自独立地选自氢和C1-C4烷基。
87.根据权利要求1至11或24至57中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为取代的C1-C8烷基、取代的C2-C8烯基、取代的C2-C8炔基、取代的C1-C8杂烷基，其中所述烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代。
88.根据权利要求1至11或24至57中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OR11或-SR11，其中R11为取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基、取代的C2-C6炔基、取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基或杂烷基被至少一个选自取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基和取代或未取代的双环或多环杂芳基的取代基取代。
89.根据权利要求1至88中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基；其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基或杂烷基任选地独立地被一至五个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、氧代、-NO2、CN、SH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8杂烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、C2-C7任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。
90.根据权利要求1至88中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为卤素、-OH、-OR10a、-SR10a、-CN、氨基、-NR22R23、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、或取代或未取代的C2-C7杂环烷基；其中当被取代时，每个烷基、烯基和炔基被一至五个氧代、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代；每个杂烷基被一至五个氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、NH2或-NO2取代；并且每个环烷基和杂环烷基被一至五个氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。
91.根据权利要求1至90中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为H、卤素、-OH、-OR10b、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C1-C6杂烷基；其中当被取代时，每个烷基被一至五个氧代、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代；并且每个杂烷基被一至五个氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。
92.根据权利要求1至91中任一项所述的化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OR11、卤素、-SR11、SF5、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-N＝S(＝O)R22R23、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)(NR21)R21、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、-P(＝O)R22R23、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地独立地被一至五个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、氧代、-NO2、CN、SH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-S(＝O)2NR22R23、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、C1-C6烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8杂烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C2-C7杂环烷基、任选地取代的C6-C10芳基和任选地取代的5-10元杂芳基。
93.根据权利要求1至91中任一项所述的化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OR11、卤素、-SR11、SF5、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-NHS(＝O)2R21、-N＝S(＝O)R22R23、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)(NR21)R21、-C(＝O)R21、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR22、-OC(＝O)OR22、-C(＝O)NR22R23、-OC(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NO2、-NHS(＝O)2R21、-NR22C(＝O)NR22R23、-NR22C(＝O)R21、-NR22C(＝O)OR21、-P(＝O)R22R23、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C2-C7杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、或取代或未取代的双环或多环杂芳基；其中当被取代时，每个烷基、烯基和炔基任选地被一至五个氧代、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代；每个杂烷基被一至五个氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代；每个环烷基和杂环烷基被一至五个氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代；并且每个苯基、萘基和杂芳基被卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。
94.根据权利要求1至2或9至10中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物是表1的化合物。
95.根据权利要求1至2或9至10中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物是
96.根据权利要求1至95中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有至多约0.0001、0.001、0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、5或10的脑/血液AUC。
97.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至96中任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
98.根据权利要求97所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成用于通过口服施用、静脉内施用或皮下施用而施用于哺乳动物。
99.根据权利要求97或98所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、分散体、溶液或乳液的形式。
100.一种调节对象中谷氨酰胺酰-肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)活性的方法，其包括向所述对象施用根据权利要求1至96中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求97至99中任一项所述的药物组合物。
101.一种抑制对象中谷氨酰胺酰-肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)活性的方法，其包括向所述对象施用根据权利要求1至96中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求97至99中任一项所述的药物组合物。
102.一种在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1至96中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求97至99中任一项所述的药物组合物，其中所述疾病或病况与异常谷氨酰胺酰-肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)活性相关。
103.一种在有需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至96中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求97至99中任一项所述的药物组合物。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述癌症为白血病、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤(HL)、多发性骨髓瘤(MM)或骨髓增生异常综合征(MDS)。
105.根据权利要求103所述的方法，其中所述癌症为AML。
106.根据权利要求103所述的方法，其中所述癌症为实体癌或转移癌。
107.根据权利要求106所述的方法，其中所述癌症为皮肤癌、眼癌、胃肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、喉癌、宫颈癌、淋巴系统癌、泌尿生殖道癌、骨癌、胆道癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、前列腺癌或结肠癌。
108.一种在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1至96中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求97至99中任一项所述的药物组合物，其中所述疾病或病况是涉及先天免疫系统的疾病。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述疾病为动脉粥样硬化、纤维化疾病、缺血-再灌注损伤或由病原体引起的感染性疾病。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述疾病为选自肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和硬皮病的纤维化疾病。
111.一种在有需要的对象中治疗肾脏疾病的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1至96中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求97至99中任一项所述的药物组合物。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述肾脏疾病为慢性肾脏疾病(CKD)。
113.根据权利要求111或112所述的方法，其中所述肾脏疾病为糖尿病肾病或局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。
114.一种在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1至96中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据权利要求97至99中任一项所述的药物组合物，其中所述疾病或病况为肯尼迪病、伴有或不伴有幽门螺杆菌感染的十二指肠癌、卓-艾综合征、伴有或不伴有幽门螺杆菌感染的胃癌、致病性精神病、精神分裂症、不育症、瘤形成、炎性宿主响应、癌症、银屑病、体液和细胞介导的免疫响应受损、内皮中的白细胞粘附和迁移过程、食物摄入受损、睡眠觉醒受损、能量代谢的稳态调节受损、自主功能受损、激素平衡受损或体液调节受损、多发性硬化、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英国痴呆、家族性丹麦痴呆、唐氏综合征中的神经变性、亨廷顿氏病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胰腺炎和再狭窄。
115.根据权利要求100至114中任一项所述的方法，其进一步包括施用第二治疗剂。
116.根据权利要求115所述的方法，其中所述第二治疗剂为单克隆抗体。
117.根据权利要求116所述的方法，其中所述单克隆抗体选自依决洛单抗、利妥昔单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、阿仑单抗、替伊莫单抗替舒坦、托西莫单抗、西妥昔单抗、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗。
118.根据权利要求115所述的方法，其中所述第二治疗剂为免疫检查点抑制剂。
119.根据权利要求118所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
120.根据权利要求118或119所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为伊匹单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、阿维单抗、德瓦鲁单抗或西米普利单抗。
CN202280058177.XA 2021-06-24 2022-06-23 用于治疗疾病的β-内酰胺衍生物 Pending CN118019737A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021102061 2021-06-24
CNPCT/CN2021/102061 2021-06-24
CN2021107806 2021-07-22
CNPCT/CN2021/107806 2021-07-22
CNPCT/CN2021/142624 2021-12-29
CN2021142624 2021-12-29
PCT/CN2022/100889 WO2022268179A1 (en) 2021-06-24 2022-06-23 Beta-lactam derivatives for the treatment of diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118019737A true CN118019737A (zh) 2024-05-10

Family

ID=84544130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280058177.XA Pending CN118019737A (zh) 2021-06-24 2022-06-23 用于治疗疾病的β-内酰胺衍生物

Country Status (8)

Country Link
US (2) US11834440B2 (zh)
EP (1) EP4359405A1 (zh)
KR (1) KR20240024948A (zh)
CN (1) CN118019737A (zh)
AU (1) AU2022298746A1 (zh)
CA (1) CA3221003A1 (zh)
TW (1) TW202317549A (zh)
WO (1) WO2022268179A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022268179A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Insilico Medicine Ip Limited Beta-lactam derivatives for the treatment of diseases

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9507200A (pt) 1994-03-25 1997-09-16 Isotechnika Inc Melhora da eficácia de drogas por deuteração
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US20040229848A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Hans-Ulrich Demuth Glutaminyl based DP IV-inhibitors
CN1784220B (zh) 2003-05-05 2011-08-03 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用
ZA200508439B (en) 2003-05-05 2007-03-28 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
EP2289498A1 (en) 2003-10-15 2011-03-02 Probiodrug AG Use of inhibitors of glutaminyl clyclase
KR101099206B1 (ko) * 2004-02-05 2011-12-27 프로비오드룩 아게 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제
DK2091945T3 (da) * 2006-11-09 2014-04-22 Probiodrug Ag Nye inhibitorer af glutaminylcyclase
MX2009009234A (es) 2007-03-01 2009-12-01 Probiodrug Ag Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo.
WO2010026212A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Probiodrug Ag Novel inhibitors
ES2548913T3 (es) * 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
EP3647311B1 (en) 2017-06-30 2023-11-01 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof
KR102563325B1 (ko) 2017-06-30 2023-08-03 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 제조 방법 및 약학 조성물의 용도
WO2019018441A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Massachusetts Institute Of Technology ATLAS OF HEAVY AND ILLUMINATED HEAVY BARRIER TISSUE CELLS
AU2018308191B2 (en) 2017-07-24 2023-12-21 Scenic Immunology B.V. Treating pathological conditions by direct and indirect targeting of SIRPa - CD47 interaction
DK3461819T3 (da) * 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
WO2020033413A2 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Tosk, Inc. Modulators of ras gtpase
WO2022076446A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhancement of anti-tumor phagocytosis
WO2022268179A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Insilico Medicine Ip Limited Beta-lactam derivatives for the treatment of diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CA3221003A1 (en) 2022-12-29
US11834440B2 (en) 2023-12-05
US20240116899A1 (en) 2024-04-11
WO2022268179A1 (en) 2022-12-29
EP4359405A1 (en) 2024-05-01
US20230192667A1 (en) 2023-06-22
KR20240024948A (ko) 2024-02-26
TW202317549A (zh) 2023-05-01
AU2022298746A1 (en) 2023-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3124898C (en) Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof
US11267800B2 (en) Cyclohexyl acid triazole azines as LPA antagonists
CN106255679B (zh) 用作nav通道抑制剂的杂环化合物及其用途
EP2885288B1 (en) 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
CN104837832B (zh) Gdf-8抑制剂
JP6186434B2 (ja) 窒素複素環誘導体及びその医薬品への応用
TWI827641B (zh) Tlr7/8拮抗劑及其用途
TWI660946B (zh) 作為ｍａｇｌ抑制劑之胺基甲酸１，１，１－三氟－３－羥基丙烷－２－酯衍生物
TW201639827A (zh) ＴＧＦ－β抑制劑
CA3042707A1 (en) 3-substituted propionic acids as .alpha.v integrin inhibitors
JP2017518276A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ（ｂｔｋ）インヒビターとしての多フルオロ置換化合物
KR20200100752A (ko) Lpa 길항제로서의 피라졸 o-연결된 카르바모일 시클로헥실 산
EP2976341B1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
US20190127358A1 (en) Bridged bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
CN101437519A (zh) 吲唑化合物
CN114423751B (zh) 用作选择性aurora a抑制剂的新型杂环化合物
KR20200100723A (ko) Lpa 길항제로서의 시클로헥실 산 피라졸 아진
KR20240041987A (ko) Sarm1 억제제로서 치환된 피리딘 유도체
US20130018064A1 (en) Amino Heteroaryl Compounds as Beta-Secretase Modulators and Methods of Use
US11530197B2 (en) Analogs for the treatment of disease
US11834440B2 (en) Beta-lactam derivatives for the treatment of diseases
TW202334142A (zh) 泛素特異性蛋白酶１（ｕｓｐ１）之小分子抑制劑及其用途
TW202310830A (zh) 用於治療疾病之β-內醯胺衍生物
CN112876419A (zh) 烯丙胺衍生物及其制备方法和用途
WO2023177356A2 (en) Compounds and method for pkmyt1 inhibition

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication