CN106255679B - 用作nav通道抑制剂的杂环化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作Nav1.6抑制剂的通式(I)所示的杂环化合物，或药学上可接受的盐，式中：Z1是C(R)(R)、C(O)、C(S)或C(NR)；Z2是C(R)(R)、O、S、SO、SO2或NR；X是–O‑、–S‑、‑SO2‑、‑SO‑、‑C(O)‑、‑CO2‑、‑C(O)N(R)‑、‑NRC(O)‑、‑NRC(O)N(R)‑、‑NRSO2‑或–N(R)‑；或者X不存在；A是任选经取代的C1–6脂族基团、C5–10芳基、3‑8元饱和或部分不饱和碳环、3‑7元杂环或者5‑6元杂芳环；Y是–CH2‑、–O‑、–S‑、‑SO2‑、‑SO‑、‑C(O)‑、‑CO2‑、‑C(O)N(R)‑、‑NRC(O)‑、‑NRC(O)N(R)‑、‑NRSO2‑或–N(R)‑；环B是任选经取代的C5–10芳基或者5‑6元杂芳环；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；q是0、1、2或3；以及r是1或2。

Description

用作NAV通道抑制剂的杂环化合物及其用途
相关申请
本专利申请要求于2014年2月27日提交的的美国临时专利申请第61/945,227号的优先权，其全部内容纳入作为参考。
技术领域
本发明涉及可用作NaV1.6抑制剂的杂环化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种疾病的方法。
发明背景
对白质损害的机械学研究已显示，轴突暴露至缺氧将导致过度的钠内流，其结果是钠- 钙交换体(NCX)的功能逆转，最终触发钙介导的细胞死亡级联的活化。实验上，该观点得到大量实验观察的支持，包括用河豚毒素(TTX)或蛤蛘毒素阻断钠通道，阻断NCX(用节普地尔、苯扎明(benzamil)、二氯苯扎明(dichlorobenzamil))或通过用Li+或胆碱取代Na+调节跨膜钠梯度都能够全部保护轴突防范缺氧伤害。相反地，在缺氧期间用藜芦定增加钠通道渗透性引起更高的伤害。在含氧量低的条件下，轴浆中三磷腺苷(ATP)的可获得性成为限制，原因不仅是减少合成还是钠-钾腺苷三磷酸酶(Na+/K+-ATP酶)用于排出过量钠的增加的需求。还已显示，在氧化氮(NO)和反应性氧类(ROS)由吞噬细胞比如巨噬细胞和小神经胶质产生的炎性环境中，由于该介导物能够直接作用于线粒体，特别是作用于牵涉于合成ATP本身中的酶，ATP的可获得性被损害所减少。通过该机理，NO供体能够恶化缺氧诱导的轴索损害。确实，在多发性硬化中，其中假设持续的钠电流使得脱髓鞘轴突过载并且其中ATP的合成由于该疾病的炎性性质受NO和反应性氧类(ROS)影响，任意初始Na+过载不能被克服并且造成噁性循环，导致NCX的功能逆转，其又活化Ca+2-介导的细胞级联，包括增加的NO合成，其除损伤ATP合成本身之外还通过多种已知机理触发轴索变性和细胞凋亡。多发性硬化病理的该方面充分记载于文献中，已命名为虚拟缺氧(virtual hypoxia)。
遵循钠过载和轴索变性在多发性硬化中关联的假设，复发-缓解性(RR)多发性硬化的后期阶段中，特别是在显得正常的脑组织中，通过使用钠23(23Na)磁共振(MR)成像观察到增加的钠总含量。钠通道阻断剂比如苯妥英、卡马西平、氟卡尼和拉莫三嗪是充分验证的药物并且指示不同病症比如癫痫、神经性疼痛和心律不齐。这些化合物全部具有一种共同特征，即它们全部是状态依赖性的钠通道阻断剂。这意味着它们不影响钠信道的正常功能，但特别地在病理学状态中影响钠信道的正常功能，在病理学状态中高于正常的神经元放电增加在任意时间点处于称为失活状态的构象构型的通道比例。这点对这些药物的安全性是关键的，原因在于在中枢和周围神经系统(CNS和PNS)和轴突中的作用电位由电压-门控钠通道控制。
VGSC阻断剂的全部上述实例已在EAE中测试，并且通常显示出改善临床得分，改善与疾病有关的轴索损失和脱髓鞘，并且逆转试验动物脊髓中的轴索电导率损失。电压-门控钠通道阻断剂也展示在其它疾病模型包括作为有关的CNS伤害模型的脊髓损伤中的保护性效果。总体来说，上文讨论的证据量是足够可信的，其提高了科学人群试验VGSC作为神经保护性剂的效力的兴趣。在随机、双盲II期临床试验中，测试了拉莫三嗪在继发型进行性MS病人中的神经保护，并且拉莫三嗪治疗在2年内降低了25-尺计时行走的劣化 (p＝0.02)。
两种电压-门控钠通道(VGSC)同种型亦即Nav1.2和Nav1.6已显示在多发性硬化病人的死后组织中和在模仿疾病的不同动物模型中过表达，所述疾病通称为实验自身免疫脑脊髓炎(EAE)。在过表达VGSC的神经元中，过表达Nav1.6的那些与过表达Nav1.2的那些相比更频繁地与变性标记物淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)共局部化。确实，长久以来已经知晓，选择性表达Nav1.2的轴突极度抵抗缺氧伤害。这可能涉及该通道的电生理学特性：在高频刺激下Nav1.2与Nav1.6相比显示更高的失活蓄积，同时产生更小的持续电流。另一方面，Nav1.6产生大持续电流，其可以在触发NCX的逆转功能中发挥作用，后者又能够损伤其中Nav1.6和NCX共局部化的脱髓鞘轴突。总体来说，该证据指出Nav1.6同种型介导多发性硬化中的轴索变性。
发明内容
本发明的一方面提供通式I所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，其中Z1、Z2、X、A、Y、环B、R1、R2、R3、R4、R5、m、n、q和r各自具有此处实施例中所限定和描述的意义。
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与NaV1.6相关的各种疾病、障碍或病征。这些疾病、障碍或病征包括本文所描述的那些。
某些实施例的详细描述
本发明化合物的一般定义
在某些方面，本发明提供NaV1.6的抑制剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括以本文描述的通式表示的那些或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，其中定义和描述了各变量。
化合物和定义
本发明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本发明来说，化学元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)(化学文摘社版本(CASversion)，化学与物理手册(Handbook of Chemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”(托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，大学自然科学图书公司(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)”(第5版，编辑：史密斯(SmitH，M.B.)和马奇 (MarcH，J.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基含有1-2 个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C3-C6烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂族基团是直链或支链的取代的或未取代的C1-C8烷基、 C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和”是指具有一个或更多个不饱和单元的部分。
本文所用的术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指二价亚烷基、亚烯基、亚炔基链，它们是此处定义的直链或支链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。经取代的亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳羟基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”指单环和双环系统，所述系统共具有5至14个环成员，其中系统中至少一个环是芳族，并且其中系统中各环含有3至7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳香环系统。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。。如本文中所用，术语“芳基”的范围内也包括芳环与一个或一个以上非芳环稠合而成的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳羟基”等较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指如下基团，其具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；环系(cyclic array)中共享6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有1到5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括杂芳环与一个或一个以上芳环、环脂肪族环或杂环稠合而成的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”与术语“杂芳环”或“杂芳香族基”可互换使用，任一术语都包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子外还具有一个或一个以上、优选1到4个如上文所定义的杂原子的稳定的5到7元单环或7-10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子而使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可能是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子上连接到其侧基，从而形成稳定结构，并且任何环原子都可以任选经取代。这些饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也包括杂环与一个或一个以上芳环、杂芳环或环脂肪族环稠合而成的基团，例如吲哚啉基、 3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。
如本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文中所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明的某些化合物可含有“任选经取代”的部分。一般来说，术语“经取代”之前无论是否存在术语“任选”，都意指指定部分的一个或一个以上氢经合适的取代基置换。“取代的”适用于结构上明确的或暗示的一个或多个氢原子(例如，至少指以及至少指 除非另外指示，否则“任选经取代”的基团可能在此基团的各可取代位置上都具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自规定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可能相同或不同。本发明所预想的取代基组合优选是会形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其制造、检测和在某些实施例中允许其回收、纯化以及用于达成一个或一个以上本文中所揭示的目的的条件时实质上不发生改变。
“任选经取代”的基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为氘；卤素；–(CH2)0–4Rο；–(CH2)0–4ORο；-O(CH2)0-4Rο，–O–(CH2)0–4C(O)ORο；–(CH2)0–4CH(ORο)2；–(CH2)0–4SRο；–(CH2)0–4PH，其可经Rο取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1PH，其可经Rο取代；–CH＝CHPH，其可经Rο取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可经Rο取代；– NO2；–CN；–N3；-(CH2)0–4N(Rο)2；–(CH2)0–4N(Rο)C(O)Rο；–N(Rο)C(S)Rο；–(CH2)0–4N(Rο)C(O)NRο 2；-N(Rο)C(S)NRο 2；–(CH2)0–4N(Rο)C(O)ORο；–N(Rο)N(Rο)C(O)Rο； -N(Rο)N(Rο)C(O)NRο 2；-N(Rο)N(Rο)C(O)ORο；–(CH2)0–4C(O)Rο；–C(S)Rο；–(CH2)0–4C(O)ORο；–(CH2)0–4C(O)SRο；-(CH2)0–4C(O)OSiRο 3；–(CH2)0–4OC(O)Rο；–OC(O)(CH2)0– 4SRο，SC(S)SRο；–(CH2)0–4SC(O)Rο；–(CH2)0–4C(O)NRο 2；–C(S)NRο 2；–C(S)SRο；–SC(S)SRο，-(CH2)0–4OC(O)NRο 2；-C(O)N(ORο)Rο；–C(O)C(O)Rο；–C(O)CH2C(O)Rο；–C(NORο)Rο；-(CH2)0–4SSRο；–(CH2)0–4S(O)2Rο；–(CH2)0–4S(O)2ORο；–(CH2)0–4OS(O)2Rο；–S(O)2NRο 2；-(CH2)0–4S(O)Rο；-N(Rο)S(O)2NRο 2；–N(Rο)S(O)2Rο；–N(ORο)Rο；–C(NH)NRο 2；–P(O)2Rο；-P(O)Rο 2；-OP(O)Rο 2；–OP(O)(ORο)2；SiRο 3；–(C1–4直链或支链亚烷基)O–N(Rο)2；或(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)O–N(Rο)2，其中各Rο可如下文所定义经取代并且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的Rο连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或多环，此环可如下文所定义经取代。
Rο(或由两个独立存在的Rο连同插入其间的原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地为氘、卤素、–(CH2)0–2R·、–(卤代R·)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR·、–(CH2)0–2CH(OR·)2、-O(卤代R·)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R·、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR·、–(CH2)0–2SR·、–(CH2)0–2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2NHR·、–(CH2)0–2NR· 2、–NO2、–SiR· 3、–OSiR· 3、-C(O)SR·、–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR·、或–SSR·，其中各R·未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。Rο的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。
“任选经取代”的基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R* 2))2–3O–、或–S(C(R* 2))2–3S–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。与“任选经取代”的基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4 个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
R*的脂肪族基上的合适取代基包括卤素、–R·、-(卤代R·)、-OH、–OR·、–O(卤代R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–NH2、–NHR·、–NR· 2、或–NO2，其中各R·未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、–CH2PH，–O(CH2)0– 1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6 元饱和环、部分不饱和环或芳环。
“任选经取代”的基团的可取代氮上的合适取代基包括 或其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基上的合适取代基独立地为卤素、–R·、-(卤代R·)、–OH、–OR·、– O(卤代R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–NH2、–NHR·、–NR· 2、或-NO2，其中各R·未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为 C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1PH，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
在某些实施方案中，术语“任选经取代的”，“任选经取代的烷基”，“任选经取代的烯基”，“任选经取代的炔基”，“任选经取代的碳环”，“任选经取代的芳基”，“任选经取代的杂芳基”，“任选经取代的杂环”，以及本文中所使用的任何其它任选经取代的基团，是指未被取代的基团或者被取代的基团，其中由典型的取代基独立地置换该基团上一个、两个、三个或更多个氢原子，所述典型的取代基不限于：
-F、-Cl、-Br、-I、氘，
-OH、保护的羟基、烷氧基、氧代、硫代氧代，
-NO2、-CN、CF3、N3，
-NH2、保护的氨基、-NH烷基、-NH烯基、-NH链炔基、-NH环烷基、-NH-芳基、-NH- 杂芳基、-NH-杂环基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基，
-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基，
-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)- 杂环基，
-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳环基、-CONH-芳基、 -CONH-杂芳基、-CONH-杂环基，
-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-碳环基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH- 碳环基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环基，
-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳环基、-NHC(O)-芳基、 -NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2 -碳环基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH- 烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳环基、-NHC(O)NH-芳基、 -NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH- 烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-碳环基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、 -NHC(S)NH-杂环基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、 -NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳环基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、 -NHC(NH)NH-杂环基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)- 碳环基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环基，
-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳环基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环基，
-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)- 杂环基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-碳环基、-SO2NH- 芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环基，
-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-碳环基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环基，
-CH2NH2、-CH2SO2CH3，
-一-、二-、或三-烷基甲硅烷基，
-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-环烷基、-碳环基、-杂环基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、 -S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳环基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、或者甲基硫代甲基。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”用以指在可靠医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是公知的现有技术。例如，SMBerge 等人在J.Pharmaceutical Sciences，第1977年，66，1-19，详细描述了药学上可接受的盐，纳入其内容作为参考。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸和碱以及有机酸和碱衍生而来的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或者与有机酸如乙酸，草酸，马来酸、酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者通过使用诸如离子交换等本领域的其他方法形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学可接受的盐包括使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的合适的无毒的铵盐，季铵盐和胺阳离子。
除非另有说明，本文所描述的结构也意味着包括结构的所有异构形式(例如，对映体、非对映体、和几何(或构象)异构体)；例如，每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的混合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体、和几何(或构象)异构体的混合物在本发明的范围之内。除非另有说明，本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。
另外，除非另有说明，本文所述的结构包括这样的化合物：其区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构的化合物包括由氘或氚替换氢、或由一个13C-或14C-富集碳置换碳，这些化合物都本发明的范围之内。在一些实施方案中，基团包含一个或多个氘原子。
具有通式I的化合物还应包括其同位素标记形式。具有通式I的化合物的同位素标记形式与所述化合物的区别仅在于所述化合物的一个或多个原子被原子量或质量数与通常是天然存在的原子的原子量或质量数不同的一个或多个原子取代。市场上容易买到且可通过已知方法被结合到具有通式I的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一或多个上述同位素和/或其他原子的同位素的通式I化合物、其前药或它们中任一个的药学上可接受的盐都应理解为本发明的一部分。可以多种有利的方式使用同位素标记的通式I化合物。例如，结合了诸如3H或14C的放射性同位素的同位素标记的通式1化合物可用于药物和/或底物组织分布试验。由于其制备简单及可检测性良好而尤其优选这两种放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)。由于诸如氘(2H)的较重的同位素具有较高的代谢稳定性，将这种同位素标记化合物结合到通式I化合物中在治疗上是有好处的。较高的代谢稳定性直接导致体内半衰期延长或剂量减少，这在多数情况下代表了本发明的优选实施例。通常可通过进行本文本的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的步骤来制备同位素标记的通式I化合物，用容易得到的同位素标记反应物代替非同位素标记反应物。
为了通过一级动力学同位素效应控制化合物的氧化代谢，可将氘(2H)结合到所述化合物中。一级动力学同位素效应是由于同位素核的替换而导致化学反应速率发生变化，这是由于所述同位素替换之后形成共价键所需的基态能量的变化而引起的。较重的同位素的替换通常导致化学键的基态能量降低，从而引起速率限制的键断裂反应的速率降低。如果键断裂发生在沿着多产物反应的坐标的鞍点区中或其附近，产物分布比率可被显着改变。解释如下：如果氘被键合到碳原子的非可替换位置上，通常速率差异km/kd＝2-7。如果该速率差异被成功地应用于易于氧化的通式I化合物，则该化合物在体内的性质可被显着地改变，从而改善药物动力学特性。
在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员尝试在保持有利的体外特性的同时优化药物动力学参数。可以合理地认为，许多药物动力学性质差的化合物易于被氧化代谢。现有的体外肝微粒体试验提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这些信息使得可以合理地设计具有通式I的含氘化合物，使其由于抗氧化代谢而提高稳定性。因此，通式I化合物的药物动力学性质显着地改善了，这种改善可用体内半衰期(t/2)的延长、疗效最好的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下的面积(AUC)以及F来定量地表示，也可用降低的清除率、剂量和材料成本来定量地表示。
以下阐述用于说明上述内容：把通式I化合物制备成一系列类似物，其中所述通式I 化合物具有多个氧化代谢可能攻击的位点，例如苯甲基氢原子和与氮原子键合的氢原子，在所述类似物中各种组合的氢原子被氘原子取代，因此所述氢原子中的一部分、大多数或全部被氘原子取代。半衰期的确定使得可以有利地及准确地确定对氧化代谢的抵抗能力提高的程度。通过这种方式确定了，由于这种类型的氘-氢替换，母化合物的半衰期可被提高高达100％。
通式I化合物中的氘-氢替换也可被用来有利地改变起始化合物的代谢物谱，以减少或消除不良有毒代谢物。例如，如果通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂产生了有毒代谢物，可以合理地认为，含氘类似物将会显着地减少或消除不良代谢物的产生，即使该具体的氧化反应并不是速率决定步骤。更多现有技术中关于氘-氢替换的信息可参见例如Hanzlik等，J. Org.Chem.55，3992-3997，1990，Reider等，J.Org.Chem.52,3326-3334，1987，Foster，Adv.Drug Res.14，1-40，1985，Gillette等，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994，和Jarman 等Carcinogenesis 16(4)，683-688，1993。
本文所使用的术语“调节剂”被定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶的化合物。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约大于20μM，在约10μM至20μM之间，或者约小于10μM。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约大于5μM，在约1μM至5μM之间，或者约小于1μM。
本发明预想的取代基和变量的组合仅为形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定”是指具有的稳定性足以允许制造，并且能保持化合物的完整性足够长的时间以用于本文详述的各种目的(例如，向受试者治疗性或预防性给药)。
本文的变量的任何定义中化学基团列表的记载包括该变量作为任何单个基团或列出基团的组合的定义。本文的变量的实施方案的记载包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案结合。
3.实施例化合物的描述
本发明的一方面提供通式I所示的化合物，
或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物，式中：
Z1是C(R)(R)、C(O)、C(S)或C(NR)；
Z2是C(R)(R)、O、S、SO、SO2或NR；
X是–O-、–S-、-SO2-、-SO-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、 -NRSO2-或–N(R)-；或者X不存在；
A是C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；上述每个基团任选经取代；
R1是–R、卤素、-卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、 -CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或–N(R)2；
R2、R3、R4和R5中每个独立地是氢或C1–6脂族基团；
Y是–CH2-、–O-、–S-、-SO2-、-SO-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R)-、-NRC(O)-、 -NRC(O)N(R)-、-NRSO2-或–N(R)-；
环B是C5–10芳基，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环，上述每个基团任选经取代；
每个R6独立地是–R、卤素、-卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、 -C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；
q是0、1、2或3；
r是1或2；以及
每个R独立地是氢，C1–6脂族基团，C5–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者
在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，Z1是C(R)(R)。在某些实施例中，Z1是CH2。在某些实施例中，Z1是C(O)。在某些实施例中，Z1是C(S)。在某些实施例中，Z1是C(NR)。
在某些实施例中，Z2是C(R)(R)。在某些实施例中，Z2是CH2。在某些实施例中，Z2是O。在某些实施例中，Z2是S。在某些实施例中，Z2是SO。在某些实施例中，Z2是SO2。在某些实施例中，Z2是NR。
在某些实施例中，X是–O-、–S-、-SO2-、-SO-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO2-或–N(R)-。
在某些实施例中，X是–O-、-C(O)-、-CO2-或-C(O)N(R)-。
在某些实施例中，X是–O-、-C(O)-、-CO2-或-C(O)NH-。在某些实施例中，X是–O-。在某些实施例中，X是-C(O)-。在某些实施例中，X是-CO2-。在某些实施例中，X是-C(O)NH-。
在某些实施例中，X不存在。
在某些实施例中，A是任选经取代的C1–6脂族基团。
在某些实施例中，A是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、或直链或支链的己基；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，A是甲基。在某些实施例中，A是乙基。
在某些实施例中，A是C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，A苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H，6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基， 3H-吲哚基，异二氢吲哚，异吲哚烯基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3- 噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4- 三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，或呫吨基；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，A选自以下基团，每个基团任选经进一步取代：
在某些实施例中，A选自以下基团：
在某些实施例中，R1是H。
在某些实施例中，R1是–R、卤素、-卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、-SO2R、-SOR、 -C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。
在某些实施例中，R1是C1–6脂族基团，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代。在某些实施例中，R1是C1–6脂族基团。在某些实施例中，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、或直链或支链的己基；上述每个基团任选经取代。在某些实施例中，R1是甲基。
在某些实施例中，R1是卤素。在某些实施例中，R1是F、Cl、Br或I。在某些实施例中，R1是F或Cl。在某些实施例中，R1是F。在某些实施例中，R1是Cl。
在某些实施例中，R1是–OR、–SR或–N(R)2。在某些实施例中，R1是–OR。在某些实施例中，R1是–OH。
在各个实施例中，R2、R3、R4和R5中每个独立地是H或C1–6脂族基团。在各个实施例中，R2、R3、R4和R5中每个独立地是H或甲基。在各个实施例中，R2是H或C1–6脂族基。在各个实施例中，R2是H或甲基。在各个实施例中，R3是H或C1–6脂族基团。在各个实施例中，R3是H或甲基。在各个实施例中，R4是H或C1–6脂族基团。在各个实施例中，R4是H或甲基。在各个实施例中，R5是H或C1–6脂族基团。在各个实施例中，R5是 H或甲基。
在各个实施例中，Y是–CH2-。
在各个实施例中，环B是C5–10芳基。
在各个实施例中，环B是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环。
在各个实施例中，环B选自：
在各个实施例中，每个R6独立地是–R、卤素、-卤代烷基、–OR、–SR、–CN、–NO2、 -SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。
在各个实施例中，每个R6独立地是卤素、–OR、–SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、 -C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。在各个实施例中，每个R6独立地是卤素、–OR、–SR、-SO2R、-SOR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或–N(R)2。在各个实施例中，每个R6独立地是卤素、–OR、–SR、-SO2R或–SOR。
在各个实施例中，每个R6独立地是卤素。在各个实施例中，每个R6独立地是–OR。在各个实施例中，每个R6独立地是–SR。在各个实施例中，每个R6独立地是-SO2R。在各个实施例中，每个R6独立地是-SOR。
在各个实施例中，每个R6独立地选自F、Cl、Br、I、
在某些实施例中，m是0、1或2。在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是 1。在某些实施例中，m是2。
在某些实施例中，n是0、1或2。在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，n是2。
在某些实施例中，q是0、1或2。在某些实施例中，q是0。在某些实施例中，q是1。在某些实施例中，q是2。
在某些实施例中，r是1。在某些实施例中，r是2。
在某些实施例中，Z1、Z2、X、A、Y、环B、R1、R2、R3、R4、R5、m、n、q和r各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式II所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中X、A、环B、R1、R6、m、n和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式III所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中A、环B、R1、R6和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式IV所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中环B、R1、R6和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式V所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中A、环B、R1、R6和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式VI所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中A和R1各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式VII所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中X、A、环B、R1、R6、m、n和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供通式VIII所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中X、A、环B、R1、R6、m、n和q各自的定义如上所述，且按实施例、类别、子类和本文单独或结合进一步加以描述。
在某些实施例中，本发明提供选自实施例1-111的化合物。
在一些实施例中，本发明提供选自上文描述的化合物或其药学上可接受的盐。
各种结构示式可以显示杂原子，没有与其连接的基团、根、电荷或反离子。本领域普通技术人员会明白这样的示式意指杂原子与氢连接(例如，应理解为)。
在某些实施例中，按照以下实施例提供的流程合成本发明的化合物。
4.用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方案中，本发明提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量抑制或拮抗NaV1.6。在某些实施例中，在本发明的组合物中化合物的量要能在生物样品或病人中有效地可测量抑制或拮抗NaV1.6。在某些实施例中，本发明的组合物被配制用于施用至有需要该组合物的病人
本文所用的术语“病人”或“受试者”指动物，优选哺乳动物，最佳是人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”指的是无毒的载体、佐剂、或媒介物，它们不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性。用在本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙基烯乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙基烯乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”是指任何无毒性的盐、酯、酯的盐或本发明的化合物的其它衍生物，它们被施加于接受者后能够直接或间接地提供本发明的化合物或具有抑制活性的代谢物或残余物。
本发明的组合物通过口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道或植入容器给予。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选的是，组合物是经口服、腹膜内或静脉内给予。本发明的组合物的无菌可注射形式包括水性或油性悬浮液。这些悬浮液按照在本领域中已知的技术使用适合的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)制成的无菌可注射溶液或悬浮液。所使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。
为此，任何可用的温和的固定油包括合成的单-或二-甘油酯。诸如油酸及其甘油酯衍生物的脂肪酸可用于制备注射剂，如同天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化油。这些油溶液或悬浮液还含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们常用于制备药学上可接受的剂型制剂中，包括乳剂和混悬剂。其它常用的表面活性剂，如吐温(Tweens)、司盘(Spans)和其它乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制备药学上可接受的固体、液体，或者其它剂型也可以用于配制的目的。
本发明的药学上可接受的组合物以任何口服可接受的剂型口服给药。示例性口服剂型是胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。对于口服用片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也会加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要的话，任选地可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物以直肠给药的栓剂形式给药。这些通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制成，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔融并释放出药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和丙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部施用容易到达的部位和器官，包括眼、皮肤或下肠道疾病。根据各个部位或器官容易制备适合的局部制剂。
可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠剂来实现下肠道的局部施用。也可使用局部透皮贴剂。
对于局部施用，在合适的软膏中配制药学上可接受的组合物，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。局部施用本发明化合物的示例性载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙基烯二醇、聚氧乙基烯、聚氧丙基烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，在合适的洗液或乳膏中配制药学上可接受的组合物，所述洗液或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分。合适的载体包括，但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、CETE芳基醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本发明的药学上可接受的组合物任选地通过鼻气雾剂或吸入给药。这种组合物根据药物制剂领域中公知的技术制备，可制成在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度，也可采用碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物配制用于口服给药。这类制剂可与或不与食物施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物施用。
本发明的化合物任选地与载体材料组合以产生单一剂型的组合物，所述化合物的量将取决于所治疗的宿主、具体的给药模式。优选地，提供的组合物应配制成0.01-100mg/kg 体重/化合物之间的剂量，可以每天给予病人接受这些组合物。
还应当理解，对于任何特定病人的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食状况、给药时间、排泄速率、药物组合、以及治疗医师的判断和具体疾病的严重程度。在组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
在某些实施例中，本发明提供了在病人或生物样品中抑制或拮抗NaV1.6的方法，所述方法包括向所述病人给予本发明的化合物或者使所述生物样品与本发明的化合物接触。
在某些实施例中，本发明涉及本发明的化合物和/或其生理学上可接受的盐在调节或抑制或拮抗NaV1.6中的用途。术语“调节”表示基于特定的本发明化合物的作用而使NaV1.6 介导的信号转导发生任何的变化，本发明的化合物能够与NaV1.6靶相互作用，使得识别、结合和启动成为可能。化合物的特征是对NaV1.6具有高的亲和力。在某些实施例中，物质相对于大部分其他通道针对NaV1.6具有高度选择性，以保证对单个NaV1.6靶的唯一和直接识别。在本发明的上下文中，术语“识别”–非限制性地-涉及在特定化合物和靶之间的任何类别的相互作用，特别是共价或非共价结合或缔合，例如共价键、亲水/疏水相互作用、范德华力、离子对、氢键、配体-受体(酶-抑制剂)相互作用等等。这样的缔合也可以包含其他分子(例如肽、蛋白质或核苷酸序列)的存在。本发明的离子通道相互作用的特征是高亲和力、高选择性以及与其他靶分子有极小的甚至没有交叉反应，从而排除了对治疗受试者产生不健康的和有害的作用。
在某些实施例中，本发明涉及在抑制或拮抗NaV1.6的条件下使用本发明的至少一种通式(I)所示的化合物和/或生理学上可接受的盐来抑制或拮抗NaV1.6的方法。在某些实施例中，所述系统是细胞系统。细胞系统定义为任何受试者，只要该受试者包含细胞。因此，细胞系统可以选自单细胞、细胞培养基、组织、器官和动物。在某些实施例中，调节NaV1.6的方法在体外进行。本说明书上文有关通式(I)化合物(包括其任何优选实施例)的教导是有效的和适用的，当在用抑制或拮抗NaV1.6的方法中不限于通式(I)化合物及其盐。
所提供的化合物是NaV1.6的抑制剂/拮抗剂，并因此适用于治疗一种或多种与NaV1.6 活性有关的病症。因此，在一些实施例中，本发明提供一种治疗NaV1.6介导的病症的方法，所述方法包括对有需要的病人给予本发明化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
另一方面，提供治疗如下疾病或者减轻其严重性的方法：急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头或颈部疼痛、严重或顽固性疼痛、伤害性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛，所述方法包含对需要这种治疗的受试者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在某些优选的实施方式中，提供治疗如下疾病或者减轻其严重性的方法：急性、慢性、神经病性或炎性疼痛，所述方法包括对需要这种治疗的受试者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在某些其他实施方式中，提供治疗如下疾病或者减轻其严重性的方法：神经根疼痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈部疼痛，所述方法包括对需要这种治疗的受试者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在其他实施方式中，提供治疗如下疾病或者减轻其严重性的方法：严重或顽固性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背痛、耳鸣和癌症疼痛，所述方法包括对需要这种治疗的受试者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。
本发明的化合物可用于预防和治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病，包括神经变性疾病，例如多发性硬化症(MS)、多发性神经炎(polyneuritis)、多神经炎(multipleneuritis)，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默氏病或帕金森病。
本发明还涉及一种治疗患有免疫调节异常的受试者的方法，所述方法包括对所述受试者给予治疗所述免疫调节异常有效量的通式I化合物。本发明优选地涉及一种方法，其中免疫调节异常是自身免疫疾病和/或炎性疾病，选自以下组内：肌萎缩性侧索硬化(ALS)，阿尔茨海默氏病，帕金森病，系统性红斑狼疮，慢性类风湿性关节炎，I型糖尿病，炎性肠病，胆汁性肝硬化，葡萄膜炎，多发性硬化，克罗恩病，溃疡性结肠炎，大疱性类天疱疮，肉瘤样病，牛皮癣，自身免疫肌炎，韦格纳肉芽肿病，鱼鳞病，Graves眼病和哮喘。本发明另外涉及方法，其中免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主病。本发明另外涉及方法，其中免疫调节异常选自：器官或组织的移植，由移植引起的移植物抗宿主病，自身免疫综合征包括类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，乔本氏甲状腺炎，多发性硬化，重症肌无力，I型糖尿病，葡萄膜炎，后葡萄膜炎，变应性脑脊髓炎，肾小球肾炎，后传染性自身免疫性疾病包括风湿热和后传染性肾小球肾炎，炎性和过增殖皮肤病，牛皮癣，特应性皮炎，接触性皮炎，湿疹性皮炎，脂溢性皮炎，扁平苔癣，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解，荨麻疹，血管性水肿，脉管炎，红斑，皮肤嗜酸性细胞增多症，红斑狼疮，痤疮，斑秃，角结膜炎，春季结膜炎，与Behcet疾病有关的葡萄膜炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜性角膜白斑，眼天疱疮，5莫伦溃疡，巩膜炎，Graves眼病，Vogt-Koyanagi-Harada综合征，肉瘤样病，花粉变态反应，可逆性梗阻性气道疾病，支气管哮喘，变应性哮喘，内因性哮喘，外因性哮喘，尘埃性哮喘，慢性或积习性哮喘，迟发性哮喘和气道高应答性，支气管炎，胃溃疡，由缺血疾病引起的血管损害和血栓形成，缺血性肠病，炎性肠病，引起坏死的小肠结肠炎，与热灼伤有关的肠损伤，腹腔病，直肠炎，嗜酸细胞性胃肠炎，肥大细胞增多，克罗恩病，溃疡性结肠炎，偏头痛，鼻炎，湿疹，间质性肾炎，肺出血肾炎综合征，溶血性-尿毒症性综合征，糖尿病性肾病，多肌炎，格-巴二氏综合征，梅尼尔病，多发性神经炎，多神经炎，单神经炎，神经病，甲状腺功能亢进，Basedow病，纯红细胞不发育，再生障碍性贫血，发育不全性贫血，特发性血小板减少性紫癜，自体免疫性溶血性贫血，粒细胞缺乏症，噁性贫血，巨幼细胞贫血，红细胞发生不能，骨质疏松症，肉瘤样病，纤维瘤肺，自发性间质性肺炎，皮肤肌炎，寻常性白斑病，寻常性鱼鳞病，光变应性敏感性，皮肤T细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合征，结节性多动脉炎，心肌病，硬皮病，Wegener肉芽肿，斯耶格伦氏综合征，肥胖症，嗜曙红性筋膜炎，牙龈、牙周组织、牙槽骨、牙骨质的损伤，肾小球肾炎，通过预防脱毛或提供育发和/或促进毛发产生和毛发生长的男性形态脱发或老年性脱发，肌营养不良，脓皮病和赛杂瑞综合征，艾迪生病，在保藏、移植或缺血疾病时发生的器官的局部缺血再灌注损伤，内毒素-休克，假膜性结肠炎，由药物或辐射引起的结肠炎，缺血性急性肾功能不全，慢性肾功能不全，由肺-氧或药物引起的毒素病，肺癌，肺气肿，白内障，铁尘肺，视网膜色素变性，老年性黄斑变性，玻璃体结瘢，角膜碱灼伤，皮炎多形性红斑，线性IgA大疱皮炎和水泥皮炎，龈炎，牙周炎，脓毒症，胰腺炎，由环境污染引起的疾病，衰老，致癌作用，癌转移和低气压病，由组胺或白三烯-C4释放引起的疾病，Behcet疾病，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，硬化性胆管炎，肝部分切除，35急性肝坏死，由毒素引起的坏死，病毒性肝炎，休克，或缺氧，B-病毒肝炎，非A/非B肝炎，肝硬化，酒精性肝硬化，肝功能衰弱，暴发性肝功能衰弱，迟发作性肝功能衰弱，"慢加急性"肝衰竭，化疗药物效果的增进，巨细胞病毒感染， HCMV感染，AIDS，癌症，老年痴呆，创伤和慢性细菌性感染。
在某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗上述列出的疾病或障碍或者减轻其严重性而言有效的量。
根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗上述列出的疾病或障碍或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径给药。
所需确切的量将因受试者而异，依赖于受试者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，易于给药和保持剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的病人而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定病人或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；病人的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“病人”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
如上文所一般描述的，本发明化合物可用作电压-门控钠离子通道的抑制剂。在一实施方式中，本发明的化合物和组合物是一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、 NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性，其中一种或多种 NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的活化或活性过高在该疾病、病症或障碍中有牵连。当NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、 NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的活化或活性过高在特定疾病、病症或障碍中有牵连时，该疾病、病症或障碍也可以被称为“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、 NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9-介导的疾病、病症或障碍”。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或病症或者减轻其严重性的方法，其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9 的活化或活性过高在该疾病状态中有牵连。
在某些实施例中，本发明的化合物和组合物是NaV1.6的抑制剂。
在本发明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9抑制剂的化合物的活性可以按照本文实施例所一般描述的方法或者按照本领域普通技术人员可用的方法加以测定。
也将被领会到的是，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法(治疗剂或程序)组合将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可兼容性。也将被领会到的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。例如，示例性的另外的治疗剂包括但不限于：非阿片样镇痛药(吲哚类，例如依托度酸，吲哚美辛，舒林酸，托美丁；萘基酮类，例如萘丁美酮；昔康类，例如吡罗昔康；对氨基苯酚衍生物，例如对乙酰氨基酚；丙酸，例如苯海拉明，氟比洛芬，布洛芬，酮洛芬，萘普生，萘普生钠，奥沙普秦；水杨酸盐，例如ASS(阿司匹林)，胆碱三水杨酸镁，二氟尼柳；芬那酸盐，例如甲氯芬那酸，甲灭酸；和吡唑类，例如保泰松)，或者阿片样物质(麻醉剂)激动剂(例如可待因，芬太尼，氢吗啡酮，左啡诺，哌替啶，美沙酮，吗啡，羟考酮，羟吗啡酮，丙氧芬，丁丙诺啡，布托啡诺，地佐辛，纳布啡和戊唑辛)。另外，非药物镇痛方法可与施加一种或多种本发明的化合物联用。例如，可采用麻醉方法(脊髓内输注、神经阻滞药)、神经外科方法(CNS通道松解术)、神经刺激方法(经皮神经电刺激、背柱刺激)、物理疗法(物理治疗、矫正装置、透热疗法)或心理方法(认知方法-催眠、生物反馈或行为方法)等方法。其他合适的治疗剂或方法一般描述于The Merck Manual，第17版，Mark H.Beers和Robert Berkow，Merck Research Laboratories，1999，以及食品和药物管理局网站www.fda.gov，其全部内容纳入本文作为参考。
另外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，另外的治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到组合物中，用于涂覆可植入医药装置，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、斯坦特氏印模和导管。因此，本发明在另一方面包括用于涂覆可植入装置的组合物，所述组合物包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可兼容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。
本发明的另一方面涉及在生物样品或病人中抑制一种或多种NaV1.6活性，该方法包含对病人给予或者使所述生物样品接触通式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。
在生物样品中抑制NaV1.6活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于对钠离子通道在生物学与病理学现象中的研究；和对新型钠离子通道抑制剂的对比评价。
通式(I)所示的化合物和/或其生理上可接受的盐可以用作制备其他药物活性成分的中间体。药物优选地以非化学方法制备，例如通过将活性成分与至少一种固体、液体和/或半液体载体或赋形剂结合，任选地在合适的剂型中掺合一或多种其他活性物质。
本发明通式(I)所示的化合物可在发病前或后给予一次或多次作为治疗。本发明的上述化合物和医学产品特别用于治疗性治疗。治疗相关作用指某程度上解除一种或多种疾病症状，或部分或完全地将与疾病或病理相关的或导致疾病或病理改变的一种或多种生理或生化参数逆转成正常状态。假如化合物以不同的时间间隔给予，监测可被认为是一种治疗，以增强应答和完全根除疾病病原体和/或症状。可以施加同一种或不同种化合物。也可以使用药物来减低发展疾病或者甚至预先防止与NaV1.6活性相关的病症出现，或者治疗出现的或持续有的病症。
在本发明的意义中，如果受试者拥有上述生理或病理状况的前置条件，例如家族性倾向、基因缺陷、或者曾经有过病史，给予预防性治疗是可取的。
本发明也涉及含有至少一种本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物的药物。在某些实施例中，本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。
本发明意义的“药物”是药物领域的任何药剂，包括一或多种通式I化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂)，可用于预防、治疗、跟进或治疗后调养患有与NaV1.6活性相关的疾病的病人，所述病人至少暂时地显示整体病况或病人机体个别部分的病理改变。
在各个实施例中，活性成分可以单独给予或者与其他治疗一起联用。在药物组合物中使用根据本发明的一或多□化合物可取得增效作用，即通式(I)化合物与作为活性成分的至少一种其他药剂联用，该其他药剂可以是通式(I)的另一种化合物或者具有不同结构骨架的化合物。该些活性成分可以同时或依次使用。
本文包括治疗方法，其中本文提供的至少一种化学个体与抗炎剂联用。抗炎剂包括但不限于非甾体抗炎药、非特异性和对COX-2具有特异性的环氧合酶酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因数(TNF)拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
非甾体抗炎药的实例包括但不限于，布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。非甾体抗炎药的实例还包括对COX-2具有特异性的抑制剂，如塞来考昔、伐地考昔、芦米考昔DND/或艾托考昔。
在一些实施方案中，所述抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括由不限于，乙酰基水杨酸或阿斯匹林、水杨酸钠、胆碱以及水杨酸镁。
抗炎剂还可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以是可的松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、强的松龙磷酸钠、或泼尼松。
在另外的实施方案中，抗炎剂是金化合物，例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
本发明还包括这样的实施方案，其中抗炎剂是代谢抑制剂，例如二氢叶酸还原酶抑制剂(诸如甲氨蝶呤)或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(诸如来氟米特)。
本发明的其它实施方案涉及一些组合，其中至少一种抗炎化合物是抗单克隆抗体(如依库珠单抗或培克珠单抗)、TNF拮抗剂(如依那西普或英夫利昔单抗)，TNF拮抗剂是一种抗肿瘤坏死因数α单克隆抗体。
本发明的其它实施方案涉及一些组合，其中至少一种活性成分是免疫抑制剂化合物，选自氨甲喋呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤和麦考酚酸莫酯。
本申请公开的通式I所示的化合物可与包括抗癌药物在内的已知的治疗剂联用。此处所用的术语“抗癌药物”涉及给予癌症患者用于治疗癌症的任何药物。
以上定义的抗癌治疗可作为单一疗法应用，或者除了本文公开的此处公开的通式I所示的化合物之外可包括常规手术或放射疗法或药物治疗。这种药物治疗例如化疗或靶向治疗，可包括一种或多种，但是优选地为一种以下抗肿瘤药物：
烷化剂：例如六甲密胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、氮烯唑胺、异环磷酰胺、甲磺丙胺、洛莫司汀、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、苏消安、二氯甲基二乙胺、卡波醌、阿帕齐醌、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米、呱血生、曲磷胺、尿啼陡氮芥、TH-3024、VAL-0834；
铂化合物：例如卡铂、顺铂、依铂、米铂水合物、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、吡铂、沙铂；洛铂、奈达铂、吡铂、赛特铂；
DNA改性剂：例如氨柔比星、蒽双咪腙、地西他滨、米托蒽醌、甲基苄肼、曲贝替定、氯法拉滨；安吖啶、溴他里辛、匹杉琼、laromustine1,3；
拓扑异构酶抑制剂：例如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊替康；氨萘非特、贝洛替、依利醋铵、伏利拉辛(voreloxin)；
微管改性剂：例如卡巴他赛、多西他赛、艾日布尔、伊沙匹隆、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁；康普瑞汀A4前体药物(fosbretabulin)、替司他赛；
抗代谢药物：例如天冬酰胺酶3、阿扎胞苷、左亚叶酸钙、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟；脱氧氟尿苷、艾西拉滨、雷替曲塞、沙帕他滨、替加氟2,3、三甲曲沙；
抗癌抗生素：例如博来霉素，更生霉素、阿霉素、表阿霉素、伊达比星、左旋咪唑、米替福新、丝裂霉素C、罗米地辛、链佐星、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、柔红霉素、普卡霉素；阿柔比星、派来霉素、吡柔比星；
激素/拮抗剂：例如阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡普睾酮、氯烯雌醚、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟可龙、甲睾酮、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、泼尼松龙、雷洛昔芬、他莫昔芬、促甲状腺激素阿尔法、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、二乙基己烯雌酚；阿考比芬、达那唑、洛瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺1,3；
芳香酶抑制剂：例如氨基格鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔、来曲唑、睾内酯、福美坦；
小分子激酶抑制剂：例如克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、鲁索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维罗非尼、博舒替尼、吉非替尼、阿西替尼、阿法替尼、alisertib、达拉菲尼、达可替尼、dinaciclib、多韦替尼、恩扎妥林、尼达尼布、乐伐替尼、利尼伐尼、linsitinib、马赛替尼、米哚妥林、莫特塞尼、来那替尼(neratinib)、orantinib、呱立福辛、普纳替尼、拉多替尼、rigosertib、替批法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼、卡波替尼S-苹果酸盐1,3、依鲁替尼1,3、埃克替尼4，buparlisib2，西帕替尼4， cobimetinib1,3，艾德利布1,3，fedratinib1，XL-6474
光敏剂：例如甲氧沙林3、吓吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬；
抗体：例如阿仑单抗、贝西索单抗、贝伦妥单抗-维多汀、西妥昔单抗、迪诺塞麦、易普利单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、群司珠单抗、贝伐单抗2,3、卡妥索单抗、elotuzumab、依帕珠单抗、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠单抗、奥奴珠单抗、ocaratuzumab、奥戈伏单抗、雷莫芦单抗、利妥木单抗、司妥昔单抗、托珠单抗、扎鲁木单抗、扎木单抗、马妥珠单抗、达妥珠单抗1,2,3、onartuzumab1,3、雷妥莫单抗1、tabalumab1,3，EMD-5257974，纳武单抗(nivolumab1,3)；
细胞因子：例如阿地白介素、干扰素α2、干扰素α2a3、干扰素α2b2,3、西莫白介素、他索纳明、替西白介素、奥普瑞白介素1,3、重组白介素β-1a4；
药物轭合物：例如地尼白介素-毒素连接物、替伊莫单抗、碘苄胍1123、松龙苯芥、曲妥珠单抗-emtansine、雌莫司汀、吉妥珠单抗、奥唑米星、阿柏西普、cintredekinbesudotox、依多曲肽、奥英妥珠单抗、那莫单抗、莫奥珠单抗、锝(99mTc)阿西莫单抗、vintafolide1,3；
疫苗：例如前列腺癌疫苗(sipuleucel3)、维特斯朋3、emepepimut-S3、结肠癌疫苗(oncoVAX4)、rindopepimut3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034；以及
其它药物：阿利维甲酸、贝沙罗汀、硼替佐米、依维莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、来那度胺、蘑菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米磷酸、培加帕酶、喷司他丁、sipuleucel3、西佐糖、他米巴洛汀、替西莫司、沙利度胺、维A酸、维莫德吉、唑来膦酸、沙利度胺、伏立诺他、塞来考昔、西仑吉肽、恩替诺特、依他硝唑、ganetespib、idronoxil、iniparib、 ixazomib、氯尼达明、尼莫唑、帕比司他、培瑞维A酸、plitidepsin、泊马度胺、procodazol、ridaforolimus、他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、托多司他、trabedersen、乌苯美司、伐司朴达多、今又生(gendicine4)、溶链菌4、reolysin4、盐酸瑞他霉素1,3、trebananib2,3、维鲁利秦4、卡非佐米1,3，血管内皮抑制素4，immucothel4，贝利司他3，MGN-17034。
(1Prop.INN(建议采用的国际非专有名称)；2Rec.INN(推荐采用的国际非专有名称)；3USAN(美国采用的名称)；4no INN(没有名称))。
本发明的另一方面提供药盒，其由分开包装的有效量的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，以及任选地有效量的其他活性成分所组成。该药盒包含合适的容器，例如，盒子、各种瓶子、袋子或安瓿。例如，该药盒可包含分置的安瓿，每个安瓿装有溶解形式或冻干形式的有效量本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，和有效量的其他活性化合物。
本文所用的术语“治疗”指逆转、减缓、延迟此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的出现或抑制此处描述的疾病或病症或者一或多种症状的发展。在一些实施方案中，在一或多种症状已经出现后给予治疗。在其他实施方案中，治疗是在没有症状的情况下给予。例如，在易感个体的症状发作之前给予治疗(例如，基于症状历史和/或遗传或其它感受因素)。在症状消失后可继续治疗，例如防止或延迟其复发。
根据本发明的方法采用任何能有效地治疗或减轻上述病症的严重程度的给药量和给药途径给予化合物和组合物。所需要的确切量视乎不同受试者会有所不同，取决于人种、年龄和受试者的一般状况、感染的严重程度、特定药物、给药方式等。本发明的化合物优选配制成剂量单元形式，易于给药和保持剂量均一。如本文中所使用的术语“单位剂型”指在物理上分开的单位，适于给待治疗的病人单一剂量使用。然而，可以理解的是，本发明的化合物与组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任一具体病人或生物的特定剂量水平取决于多种因素，包括，需要治疗的具体病情及其严重程度、所选用具体化合物的活性、所使用的具体组合物、年龄、体重、健康状况、性别、饮食状态、给药时间和途径、具体化合物的排泄率、治疗的持续时间、与所述用具体化合物联用或共享的药物等等本领域内公知的因素。
本发明的药学上可接受的组合物可经口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏、或滴剂)、颊内、口用或鼻用喷雾剂等等途径施用于人和其他动物，这取决于感染的严重程度。在某些实施例中，本发明的化合物以剂量水平约0.01mg/kg受试者体重至100mg/kg受试者体重，优选约1mg/kg受试者体重至50mg/kg受试者体重经口服或肠胃外给药，每天一次或更多次，以获得所需的治疗效果。
适合口服给药的液体剂型包括，但不限于，药学上可接受的乳剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型任选地含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙基烯二醇、1,3-丁基烯二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯、以及它们的混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液，是按照已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是用无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)配制成无菌注射溶液、悬浮液或乳液。可采用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发性作为油溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，制备注射剂可使用脂肪酸例如油酸。
在使用之前，通过细菌截留过滤器进行灭菌，或以灭菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，所述组合物可溶解或分散在灭菌水或其它灭菌可注射介质中，以将注射用制剂灭菌。
为了延长本发明化合物的作用，一般会减慢化合物经皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或非晶态物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式而变化的。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油类载体中，延迟肠胃外给药的化合物的吸收。在可生物降解的聚合物(聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成化合物的微胶囊基质，制备注射剂的储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。将化合物包埋在与机体组织兼容的脂质体或微乳液中，也可制备贮库式可注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂，所述栓剂可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，其中所述赋形剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔中熔融并释放出活性化合物。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药用可接受赋形剂或载体混合，所述药用可接受赋形剂或载体包括柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)致湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、特定的硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g) 湿润剂，例如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基磺酸钠及其混合物。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣和药物配制领域公知的其它包衣。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。相似类型的固体组合物还可以作为填料用于软或硬填充的明胶胶囊，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。
活性化合物也可与一种或多种赋形剂，例如上文描述的赋形剂，一起配制为微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以采用包衣和外壳制备，例如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域公知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，所述稀释剂例如是蔗糖、乳糖或淀粉。正常实践中，这样的剂型也包括除惰性稀释剂之外的压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型中还可含有缓冲剂。它们任选地含有不透明剂，并且成为组合物，任选地以滞后的方式，仅仅(或优选)在肠道的特定部位释放活性成分。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
用于局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性化合物在灭菌条件下与药用可接受载体以及任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用的制剂、滴耳剂和滴眼剂也在本发明考虑的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其额外优点是能够可控地向机体递送化合物。在适当的介质中溶解或分散化合物，可制成这种剂型。也可使用吸收增强剂，用于增加化合物通过皮肤的通量。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中，可以控制所述速率。
根据一个实施方案，本发明涉及一种在生物样品中抑制Nav1.6活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物接触的步骤。
根据另一个实施方案，本发明涉及一种在生物样品中抑制Nav1.6活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物接触的步骤。
可施加本发明的化合物或者将本发明的化合物与物理手段结合来诊断治疗效果。含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物用于治疗Nav1.6介导的病症是有前景的一种新方法，可应用在各种不同的治疗中，能直接和实时改善人或动物的健康状况。本发明的口服生物利用度和新的活性化学物质更加方便了病人和医生的顺从性。
通式(I)化合物及其盐、异构体、互变异构体、对映体形式、非对映体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物的特征是高特异性和稳定性、低制造成本和方便处理。这些特征构成能重复再现作用的基础，其中包括没有交叉反应，并且可靠安全地与靶结构相互作用。
本文所用的术语“生物样品”包括，但不限于，细胞培养物或其提取物、从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料、以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或者其他体液或其提取物。
具体实施方式
如在下面的实施例所描述那样，在某些示例性实施方案中按照以下一般程序制备化合物。应当理解，尽管一般方法描述了本发明某些化合物的合成，但下面的一般方法以及本领域普通技术人员所公知的其他方法的也适用于合成本文描述的所有化合物及每个化合物的子类和种类。
以下方法、流程和实施例的下列描述中使用的符号和惯例与现代科学文献(例如美国化学协会或生物化学杂志)中使用的那些一致。
除非另外指明，所有温度以℃(摄氏度)表示。除非另外指出，全部反应在室温下进行。本发明的化合物由发明人设计的方法合成。
在Bruker Avance III 400MHz光谱仪上记录1H NMR谱。化学位移以在每百万份(ppm，δ单位)表示。偶合常数以赫兹为单位(Hz)。分裂模式描述明显的多重性，表示如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽)。
从Agilent technologies的Agilent 1200系列质谱仪上获得质谱数据，使用大气化学电离 (APCI)或电喷雾离子化(ESI)。柱：XBridge C8，3.5μm，4.6x 50mm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：ACN；流量：2毫升/分钟；梯度：0分：5％B，8分钟：100％B，8.1分钟：100％B，8.5分：5％B，10分钟，5％B。
从Agilent technologies的Agilent 1200系列高效液相色谱仪上获得HPLC数据，使用 XBridge柱。溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：ACN；流量：2毫升/分钟；梯度：0分：5％ B，8分钟：100％B，8.1分钟：100％B，8.5分：5％B，10分钟，5％B。
使用Biotage Initiator Microwave Synthesizer按照本领域已知的标准协议进行微波反应。
在本申请中可能出现的某些缩写如下：
δ 化学位移
d 氘或双峰
dd 双峰中的双峰
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
eq. 当量
h 小时
<sup>1</sup>H 质子
HPLC 高压液相色谱法
J 偶合常数
LC 液相色谱法
m 多重峰
M 分子离子
MHz 兆赫
min 分钟
mL 毫升
MS 质谱法
m/z 质荷比
NMR 核磁共振
RBF 圆底烧瓶
RT 室温
s 单峰
TLC 薄层色谱法
UV 紫外
以下实施例使用的化合物编号对应于上文的化合物编号。
实施例
合成中间体
中间体1：3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯(2.50g；11.61mmol；1.00eq.)溶解在DCM(25.00ml； 10.00V)中，加入3-吡啶-2-基-甲胺(1.26g；11.61mmol；1.00eq.)和三乙胺(4.52ml；34.84 mmol；3.00eq.)。反应混合物冷却至0℃，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦杂环己烷2,4,6-三氧化物(5.54g；17.42mmol；1.50eq.)。反应混合物室温搅拌12小时，加入冰水淬灭反应。有机层减压浓缩，得到粗产物。该产物经硅胶柱色谱法纯化，获得3-[(吡啶-2- 基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.40g；10.91mmol；93.9％；brown gum)。1H NMR(CDCl3)δ8.55(d，J＝4.56Hz，1H)，7.71(t，J＝7.60Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H)， 7.03-7.01(m，1H)，4.59(d，J＝4.76Hz，2H)，3.64-3.50(m，3H)，3.37-3.33(m，1H)，3.00-2.98 (m，1H)，2.17-2.12(m，2H)，1.46(s，9H)。
中间体2：吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺盐酸盐
将N保护的酰胺3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体1,3.40g；10.91mmol；1.00eq.)与4M在二噁烷中的盐酸溶液(10.00ml；40.00mmol；3.67eq.)在0℃一起搅拌3小时。反应混合物减压浓缩，在二氯甲烷-二乙醚中重结晶纯化，获得吡咯烷-3- 羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺盐酸盐(2.60g；10.54mmol；96.6％；乳白色固体)。1H NMR (DMSO-d6)δ9.29(br s，1H)，9.07-9.04(m，2H)，8.69(d，J＝4.32Hz，1H)，8.21(t，J＝7.88 Hz，1H)，7.67(d，J＝7.32Hz，2H)，4.55(d，J＝5.68Hz，2H)，3.37-3.34(m，1H)，3.28-3.14 (m，4H)，2.23-2.14(m，1H)，2.02-1.94(m，1H)。
中间体3：3-氟-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
3-氟-吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯(Enamine，0.10g；0.41mmol；1.00eq.)溶解在DCM (2.00ml；20.00V)中，加入3-吡啶-2-基-甲胺(0.04g；0.41mmol；1.00eq.)和三乙胺(0.16ml； 1.22mmol；3.00eq.)。反应混合物冷却至0℃，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦杂环己烷2,4,6-三氧化物(0.39g；0.61mmol；1.50eq.)。反应混合物室温搅拌12小时，加入冰水淬灭反应。有机层减压浓缩，得到粗产物。该产物经硅胶柱色谱法纯化，获得3-氟-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.13g；0.40mmol；97.6％；乳白色胶体)。1H NMR(CDCl3)δ8.59(d，J＝4.72Hz，1H)，7.92(br s，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.35-7.29 (m，2H)，4.65(d，J＝4.68Hz，2H)，4.14-3.66(m，3H)，3.58-3.51(m，1H)，2.60-2.47(m， 1H)，2.29-2.18(m，1H)，1.48(s，9H)。
中间体4：3-氟-吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺二盐酸盐
将3-氟-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体3，130.00mg； 0.39mmol；1.00eq.)与4M在二噁烷中的盐酸溶液(1.00ml；4.00mmol；10.15eq.)在0℃一起搅拌3小时。反应混合物减压浓缩，在二氯甲烷-二乙醚中重结晶纯化，获得3-氟-吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺二盐酸盐(90.00mg；0.30mmol；76.4％；乳白色固体)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.02(br s，2H)，9.37(br s，1H)，8.74-8.73(m，1H)，8.30(t，J＝7.72 Hz，1H)，7.74(d，J＝7.68Hz，2H)，4.73-4.62(m，2H)，3.75-3.56(m，2H)，3.54-3.29(m，3H)，2.50-2.36(m，2H)。
中间体5：3-甲基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-甲基-吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯(Enamine，2.50g；10.58mmol；1.00eq.)溶解在 DCM(25.00ml；10.00V中，加入3-吡啶-2-基-甲胺(1.17g；10.58mmol；1.00eq.)和三乙胺(4.12ml；31.73mmol；3.00eq.)。反应混合物冷却至0℃，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6- 三氧杂三膦杂环己烷2,4,6-三氧化物(10.10g；15.87mmol；1.50eq.)。反应混合物室温搅拌 12小时，加入冰水淬灭反应。有机层减压浓缩，得到粗产物。该产物经硅胶柱色谱法纯化，获得3-甲基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.30g；10.27mmol； 97.1％；乳白色胶体)。1H NMR(CDCl3)δ8.53(d，J＝4.56Hz，1H)，7.70-7.60(m，1H)， 7.26-7.22(m，2H)，4.56(d，J＝4.64Hz，2H)，3.73(d，J＝10.96Hz，1H)，3.53-3.43(m，2H)，3.36-3.24(m，1H)，2.36-2.29(m，1H)，1.83-1.80(m，1H)，1.46(s，9H)，1.39(s， 3H)。
中间体6：甲基-吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺二盐酸盐
将N保护的酰胺3-甲基-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体 5，3.40g；10.54mmol；1.00eq.)与4M在二噁烷中的盐酸溶液(1.00ml；4.00mmol；10.15 eq.)在0℃一起搅拌3小时。反应混合物减压浓缩，在二氯甲烷-二乙醚中重结晶纯化，获得3-甲基-吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺二盐酸盐(3.00g；10.49mmol；99.6％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(br s，1H)，9.29(br s，1H)，9.03(t，J＝5.48Hz，1H)，8.75(d，J ＝4.96Hz，1H)，8.36(t，J＝7.52Hz，1H)，7.80-7.76(m，2H)，4.61(d，J＝5.60Hz，2H)，3.60-3.56(m，1H)，3.28-3.23(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)，2.99-2.93(m，1H)，2.37-2.30(m，1H)，1.90-1.83(m，1H)，1.40(s，3H)。
中间体7：3-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3g，15.0mmol)溶解在甲醇(50mL)中，室温下分批加入硼氢化钠(0.8g，22.5mmol)，搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，得到的残留物用柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯20％)纯化，获得标题化合物(66％，2g，无色液体)。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.63-4.64(m，1H)，3.20-3.37(m，4H)，2.92-3.18(m，2H)，2.19-2.50(m， 1H)，1.50-1.98(m，2H)，1.38(s，9H)。
中间体8：3-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体7，1.5g，7.95mmol)溶解在干DCM(20mL) 和DIPEA(3.9mL，22.3mmol)中，滴加入甲磺酰氯(0.63mL，0.82mmol)，室温搅拌2小时。有机层先后用10％碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，获得标题化合物(72％，1.6g，褐色油)。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.15-4.17(m，1H)， 3.00-3.25(m，5H)，2.49-2.50(m，1H)，1.59-1.90(m，2H)，1.38(s，9H)，0.97(s，3H)。
中间体9：1-吡咯烷-3-基甲基-1H-咪唑盐酸盐
0℃下将咪唑(0.58g，8.60mmol)溶解在干DMF(5mL)中，加入60％硼氢化钠(0.2g，8.58mmol)，在同一温度下搅拌3小时。加入3-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体8，0.8g，2.86mmol)，反应被加热至60℃，保持2小时。反应混合物冷却至室温，减压浓缩。向得到的固体加入冰，用DCM萃取，有机层减压浓缩，得到粗产物。该粗产物经柱色谱(石油醚/乙酸乙酯55％)纯化。无色油用4M在二噁烷中的盐酸溶液处理，搅拌 1小时。反应混合物减压浓缩，获得标题化合物。LCMS：152.0(M+1)，Rt.1.32min，97.6％ (max)，96.5％(220nm)。
中间体10：3-异丁基硫烷基-苯甲酸甲酯
将3-巯基-苯甲酸甲酯(0.35g，2.08mmol)与碳酸钾(0.57g，4.16mmol)和异丁基碘(0.38 g，2.08mmol)放入干DMF中，混合物在130℃微波加热3小时。反应混合物过滤，减压浓缩，获得标题化合物(64％，0.3g，无色液体)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.80-7.80(m，1H)， 7.71-7.74(m，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，3.84(s，3H)，2.90(d，J＝6.76 Hz，2H)，1.77-1.80(m，1H)，0.98(d，J＝6.64Hz，6H)。
中间体11：(3-异丁基硫烷基-苯基)-甲醇
把3-异丁基硫烷基-苯甲酸甲酯(中间体10，1g，4.46mmol)溶解在干THF(15mL)中，加入2M硼氢化锂(3.3mL，6.69mmol)在THF中的溶液。反应混合物室温搅拌15小时，然后加入冰和乙酸乙酯。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。该粗产物经柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯10％)纯化，获得所希望的产物(80％，0.7g，无色液体)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.07-7.26(m，4H)，5.20(t，J＝5.80Hz，1H)，4.45(d，J＝5.80Hz， 2H)，2.83(d，J＝6.80Hz，2H)，1.74-1.81(m，1H)，0.97(d，J＝6.64Hz，6H)。
中间体12：1-氯甲基-3-异丁基硫烷基-苯
室温下把(3-异丁基硫烷基-苯基)-甲醇(中间体11，0.7g，3.57mmol)溶解在干DCM(10 mL)中，滴加入过量的亚硫酰氯(6mL)。反应混合物加热至回流，且回流5小时，冷却至室温，用冰和乙酸乙酯处理。有机层先后用10％碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，获得所希望的产物(30％，0.23g，无色液体)。1H NMR：(DMSO-d6)：δ7.20-7.37(m，4H)，4.72(s，2H)，2.85-2.87(m，2H)，1.75-1.82(m，1H)，0.97(d，J＝6.64 Hz，6H)。
中间体13：3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯
室温下把3-异丁基硫烷基-苯甲酸甲酯(0.3g，1.33mmol溶解在干DCM(10mL)中，冷却至室温。向该溶液分批加入m-CPBA(0.46g，2.67mmol)，反应混合物室温搅拌12小时。反应混合物先后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物。该粗产物用柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯30％)纯化，获得所希望的产物(90％，0.3 g，无色液体)。1H NMR：(DMSO-d6)：δ8.37-8.38(m，1H)，8.26-8.29(m，1H)，8.17-8.20 (m，1H)，7.80-7.84(m，1H)，3.90(s，3H)，3.29(d，J＝6.48Hz，2H)，1.98-2.05(m，1H)， 0.96(d，J＝6.72Hz，6H)。
中间体14：[3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-甲醇
采用中间体13，依据合成中间体11的程序合成中间体14。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.85(s，1H)，7.58-7.77(m，3H)，5.45(t，J＝5.72Hz，1H)，4.60(d，J＝7.76Hz，2H)，3.18(d， J＝6.44Hz，2H)，1.98-2.01(m，1H)，0.96(d，J＝6.72Hz，6H)。
中间体15：1-氯甲基-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-苯
采用中间体14为起始材料，依据合成中间体12的程序合成中间体15。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.98(s，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.65-7.81(m，2H)，4.89(s，2H)，3.22(d， J＝6.44Hz，2H)，1.99-2.02(m，1H)，0.96(d，J＝6.72Hz，6H)。
中间体16：1-吡咯烷-3-基甲基-1H-[1,2,3]三唑盐酸盐
采用中间体8和三唑为起始材料，依据合成中间体9的程序合成中间体16。LCMS：153.2(M+1)，Rt.0.45min，86.6％(max)，65％(220nm)。
中间体20：2-(吡咯烷-3-基甲氧基甲基)-吡啶盐酸盐
采用中间体8和3-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯为起始材料，依据合成中间体9的程序合成中间体20。LCMS 193.3(M+1)，Rt.2.19min，93.5％(max)。
中间体21：吡啶-2-羧酸(吡咯烷-3-基甲基)-酰胺盐酸盐
把T3P(50wt.％在乙酸乙酯中的溶液；5.15mL；16.2mmol)加入至3-氨基甲基-吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯(1.8g，8.94mmol)、吡啶-2-羧酸(1g；8.13mmol)和三乙胺(3.4mL，24.3mmol) 的溶液中。反应混合物室温搅拌2小时，然后加入水。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。该粗产物经柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯15％)纯化，得到保护的产物。该产物用4M在二噁烷中的盐酸溶液处理，室温搅拌3小时。反应混合物减压浓缩，得到所希望的产物，为白色固体。LCMS：206.2(M+1)，Rt.1.05min，94.1％(max)，97.6％(254nm)。
中间体22：3-异叔丁氧基-苯甲醛
把3-羟基苯甲醛(25g，0.20mol)与碳酸钾(84.8g，0.60mol)放入干DMF(200mL)中，向该溶液加入异叔丁基碘(55.3g，0.30mol)，在100℃加热12小时。反应混合物用硅藻土过滤，得到的滤液在减压下浓缩，得到一种粗油。用柱色谱法纯化该油，获得所希望的产物。(53％，19g，无色油)。1H NMR：(DMSO-d6)：δ9.96(s，1H)，7.47-7.52(m，2H)， 7.40(d，J＝1.48Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，3.80(d，J＝6.52Hz，2H)，1.99-2.05(m， 1H)，0.98(d，J＝6.68Hz，6H)。
中间体23：1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-醇
采用中间体22(5.1g，28.7mmol)和3-羟基吡咯烷(2.5g，29.0mmol)为起始材料，依据实施例1的程序合成中间体23，获得标题化合物，为无色液体(69％，5g，无色液体)。LCMS：250.2(M+1)，Rt.3.03min，76.1％(max)。
中间体24：甲磺酸1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-基酯
采用中间体23(5.0g，20.0mmol)和甲磺酰氯(2.5mL，31.0mmol)为起始材料，依据合成中间体8的程序合成中间体24，获得标题化合物，为无色液体(60％，4.2g)。LCMS： 3.47(M+1)，Rt.3.47min，82.2％(max)。
中间体25：1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-腈
把甲磺酸1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-基酯(中间体24，4.2g，12.84mmol)溶解在干DMSO(10mL)中，加入KCN(1.7g，25.68)，反应混合物在80℃加热4小时。得到黄色的混合物，冷却至室温，加入盐水(4mL)和水(4.5mL)。混合物用乙酸乙酯(50mL X 3) 萃取，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。得到的残留物用快速色谱法(二乙醚/异己烷)(50/50) 纯化，获得标题化合物，为无色油(82％，2.7g)。LCMS：259.0(M+1)，Rt.3.41min，90.6％ (max)，89.4(220nm)。
中间体26：N-羟基-1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-甲脒
1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-腈(中间体25,2.7g，10.42mmol)和羟基胺(2.1mL 50％ w/v水溶液，31.27mmol)在乙醇(25mL)中的溶液加热回流。2小时后，反应混合物冷却至室温，真空浓缩，得到标题化合物，为无色液体(79％.2.4g)。LCMS：292.3(M+1)，Rt.2.82 min，92.8％(max)，91.1(220nm)。
中间体27：3-叠氮-1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷
把叠氮化钠(1.98g，30.58mmol)加入至甲磺酸1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-基酯 (中间体24，5g，15.3mmol)在干二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中，得到的悬液在65℃加热8小时。冷却至室温后，反应混合物用水稀释，二乙醚萃取。有机层用水和盐水洗两次。有机萃取液干燥(MgS04)，过滤，真空蒸发，得到一种油。该油经过快速硅胶色谱法纯化，洗脱液是二乙醚/环己烷(20：80至40：60)，获得标题化合物，为一种油(73％，3.1g，无色液体)。LCMS：275.1(M+1)，Rt.3.58min，91.7％(max)。
中间体28：1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯
采用3-异叔丁氧基-苯甲醛(中间体22,3g，16.9mmol)和吡咯烷-3-羧酸甲酯(2g，15.3 mmol)为起始材料，依据合成中间体23的程序合成中间体28，获得标题化合物，为无色液体(42％，1.8g)。LCMS：292.2(M+1)，Rt.3.58min，95.9％(max)。
中间体29：1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸酰肼
把1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(中间体28，0.8g，2.74mmol)溶解在乙醇(20mL)中，加入水合肼(5mL)。反应混合物回流加热3小时。反应混合物冷却至室温，减压浓缩，获得粗油。该油经过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯25％)纯化，获得标题化合物，为无色油(75％，0.6g)。LCMS：292.3(M+1)，Rt.2.77min，88.0％(max)，87.8(220nm)。
中间体30：乙酸2-{N'-[1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-羰基]-肼基}-2-氧代-乙酯
0℃下把1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸酰肼(中间体29，2g，6.87mmol)与N- 甲基吗啉(1.14mL，7.56)一起放入干DCM(25mL)中，加入乙酰氧基乙酰氯(1.4mL，10.3mmol)，反应混合物室温搅拌2小时。反应混合物先后用水和盐水洗涤，有机层经干硫酸钠干燥，柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯15％)纯化，获得标题化合物，为无色油(53％，1.4g)。LCMS：392.3(M+1)，Rt.2.99min，71.7％(max)。
中间体31：乙酸5-[1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基甲酯
把乙酸2-{N'-[1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-羰基]-肼基}-2-氧代-乙酯(中间体30， 0.5g，1.27mmol)放入干DCM(10mL)中，加入三乙胺(0.53mL，3.8mmol)。反应混合物冷却至0℃，加入2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓氯化物(0.32g，1.91mmol)，搅拌12小时。反应混合物用水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物。该粗产物经过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯35％)纯化，获得标题化合物，为无色油(63％，0.3g)。LCMS：374.2 (M+1)，Rt.3.26min，46.6％(max)。
中间体32：1-(3-苯氧基苄基)吡咯烷-3-羧酸甲酯
吡咯烷-3-羧酸乙酯(1当量)、3-苯氧基-苯甲醛(1当量)和三乙酰氧基硼氢化钠与二氯乙烷(50ml)混合，混合物在65℃搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，减压浓缩，乙酸乙酯萃取。有机层合并，用水(20ml)和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，减压蒸发。粗残留物经过柱色谱法纯化，洗脱液为石油醚/乙酸乙酯，获得纯的酯(75％，浅褐色胶状物)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.48(t，J＝7.96Hz，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.29(d，J＝7.64 Hz，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.11-7.08(m，1H)，7.06-7.06(m，2H)，4.40(d，J＝1.72Hz， 2H)，3.75(s，3H)，3.60(br s，2H)，3.43(br s，3H)，2.44(br s，1H)，2.33-2.31(m，1H)。
中间体33：1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)吡咯烷-3-羧酸甲酯
采用吡咯烷-3-羧酸乙酯和3-三氟甲氧基苯甲醛为起始材料，依据合成中间体32的程序合成中间体33。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.33-7.29(m，1H)，7.05-7.03(m，2H)，6.96-6.94(m，1H)，4.60-4.51(m，2H)，3.76-3.66(m，5H)，3.14-3.10(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.85-2.81(m，1H)，2.75-2.67(m，2H)，2.16-2.10(m，2H)。
中间体34：1-(3-苯氧基苄基)吡咯烷-3-羧酸
向1-(3-苯氧基苄基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(中间体32)在THF(16mL)和水(4mL)中的溶液加入氢氧化锂(0.43g，0.010mol)，室温搅拌12小时。待反应完成后，浓缩反应混合物；加入水，用1.5N HCl酸化反应混合物，获得浅褐色胶体(80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.42-7.38(m，3H)，7.21-7.19(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，7.03-7.01 (m，2H)，6.98-6.96(m，1H)，3.97(s，2H)，3.37-3.03(m，4H)，2.89(s，2H)，2.11-2.01(m， 2H)。
中间体35：1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)吡咯烷-3-羧酸
采用中间体33为起始材料，依据合成中间体34的程序合成中间体35。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.26-7.22(m，1H)，6.96-6.94(m，2H)，6.92-6.89(m，1H)，4.75-4.69 (m，2H)，3.58(s，2H)，2.72-2.62(m，2H)，2.55-2.46(m，1H)，2.39-2.37(m，1H)，1.95-1.91 (m，1H)，1.87-1.84(m，1H)，1.77(s，2H)。
中间体36：3-甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯
向3-甲基-3-吡咯烷羧酸(1g，7.75mmol)在甲醇(15mL)中的溶液加入三甲基氯硅烷(4 mL)，反应混合物在室温和氮气气氛下搅拌12小时。反应混合物减压浓缩，得到的残留物用柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯35％)纯化，获得标题化合物，为乳白色固体(88％，1g)。1HNMR： 400MHz，DMSO-d6：δ9.56(s，1H)，3.66(s，3H)，3.45(d，J＝41.52Hz，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.12-3.19(m，1H)，3.00(d，J＝11.88Hz，1H)，2.23-2.30(m，1H)，1.80-1.87(m，1H)，1.32(s，3H)。LCMS：144.0(M+H)，Rt.1.3min，96.7％(max)。
中间体37：3-甲基-1-(3-苯氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯
向3-甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(中间体36，0.7g，4.89mmol)在干甲醇(10mL)中的溶液加入3-苯氧基苯甲醛(0.96g，4.89mmol)和催化量的乙酸(0.5mL)。然后，反应混合物搅拌 30分钟，冷却至0℃，加入氰基硼氢化钠(0.62g，9.79mmol)，室温和气氮气氛下搅拌12小时。在减压下完全蒸发掉掉甲醇，用柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯15％)，获得标题化合物，为无色液体(51％，0.8g)。LCMS：326.3(M+H)，Rt.3.6min，92.3％(max)。
中间体38：3-甲基-1-(3-苯氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸
0℃下向3-甲基-1-(3-苯氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(中间体37，0.8g，2.46mmol) 在甲醇(4mL)/THF(4mL)和水(2mL)中的溶液加入氢氧化锂(0.32g，7.38mmol)。反应混合物室温搅拌3小时。减压下完全蒸发掉甲醇/THF。用稀盐酸酸化获得的溶液，过滤得到标题化合物，为乳白色固体(65％，0.5g)。LCMS：312.3.(M+H)，Rt.3.3min，86.1％(max)。
中间体39：3-甲基-1-(3-苯氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯
向3-苯氧基苯甲酸(0.15g，0.70mmol)和3-甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(0.1g，0.70mmol) 在干二氯甲烷(10mL)中加入三乙胺(0.29mL，2.1mmol)。反应物冷却至0℃，滴加入T3P (0.66mL，2.1mmol)。反应物搅拌5小时。待反应完成后(通过TLC监测)，有机层用水洗涤，柱色谱法纯化，获得标题化合物，为无色液体(87％，0.2g)。LCMS：340.0(M+H)，Rt.4.6min，99.5％(max)，99.5％(254nm)。
中间体40：3-甲基-1-(3-苯氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-羧酸
0℃下向3-甲基-1-(3-苯氧基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(中间体39，0.2g，0.58mmol) 在甲醇(4mL)/THF(4mL)和水(2mL)中的溶液加入氢氧化锂(0.077g，1.76mmol)。反应物搅拌3小时。待反应完成后(通过TLC监测)，完全蒸发掉甲醇/THF，用稀盐酸酸化反应物，过滤得到标题化合物，为乳白色固体(73％，0.14g)。1H NMR：400MHz，DMSO-d6：δ12.56(s，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.26-7.39(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.04-7.15(m，4H)， 3.18-3.84(m，1H)，3.48-3.52(m，2H)，3.21(d，J＝10.56Hz，1H)，1.90(s，1H)，1.79(t， J＝20.76Hz，1H)，1.19(s，3H)。LCMS：326.3(M+H)，Rt.3.9min，98.9％(max)，99.4％ (254nm)。
中间体41：3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯
向3-三氟苯氧基苯甲醛(015g，0.78mmol)在干甲醇(10mL)中的溶液加入3-甲基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(0.11g，0.78mmol)和催化量的乙酸(0.5mL)。反应混合物搅拌30分钟，冷却至0℃，加入氰基硼氢化钠(0.097g，1.7mmol)，室温和气氮气氛下搅拌过夜。待反应完成后(通过TLC监测)，完全蒸发掉掉甲醇，用柱色谱法，获得标题化合物，为无色液体48％，0.12g)。LCMS：318.2(M+H)，Rt.3.4min，33.3％(max)。
中间体42：3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸
0℃下向3-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯(中间体41，0.12g，0.37 mmol)在甲醇(4mL)/THF(4mL)和水(2mL)中的溶液加入氢氧化锂(0.048g，1.13mmol)。反应物搅拌3小时。待反应完成后(通过TLC监测)，完全蒸发掉甲醇/THF，用稀盐酸酸化反应物，得到标题化合物，为浅褐色固体(90％，0.1g)。LCMS：304.3(M+H)，Rt.2.9min， 97.3％(max)，1H NMR：400MHz，DMSO-d6：δ7.61(m，J＝6.80，3H)，7.42(s，1H)， 4.26(s，2H)，3.33(s，2H)，3.11(s，2H)，1.90(s，2H)，1.34(s，3H)。
中间体43：3-氰基-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
0℃下向3-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6g，32.4mmol)在水/醚(85mL/60mL)中的溶液加入亚硫酸氢钠(5.06g，48.6mmol)，搅拌15分钟，加入氰化钾(3.16g，48.6mmol)，室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗四次。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速色谱法(DCM/甲醇：0-3％)纯化，获得标题化合物(52％，3.6g)。LCMS： 13.0(M+H)，Rt.3.2min，99.2％(max)。
中间体44：3-羟基-吡咯烷-3-羧酸甲酯
把3-氰基-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体43，1g，4.72mmol)溶解在10mL甲醇和盐酸水溶液(1.5N，5mL)中。混合物加热回流5小时。混合物减压浓缩，除去水。得到的半固体在3x 20mL甲醇：甲苯(1：1)中浓缩，以除去残留水。混合物溶解在12mL甲醇和0.4mL乙酰氯中，搅拌18小时。溶液在2x 10mL甲醇和10mL甲醇：乙酸乙酯(1：1) 中浓缩，得到1.2g琥珀油。该产物无需纯化可直接使用。LCMS：146.0(M+H)，Rt.0.5min， 79.7％(max)。
中间体45：3-羟基-1-(3-苯氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸甲酯
把1-氯甲基-3-苯氧基-苯(中间体47，1.4g，6.42mmol)溶解在DMF(15mL)中。向反应混合物加入无水碳酸钾(6.12g，19.26mmol)和3-羟基-吡咯烷-3-羧酸甲酯(中间体44，1.1 g，7.7mmol)。反应混合物室温搅拌过夜，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩。向得到的残留物加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。经快速色谱法(DCM/甲醇：0-5％)纯化，得到所希望的产物(产率：69％)。LCMS：328.3(M+H)，Rt.3.2 min，70.2％(max)。
中间体46：(3-苯氧基-苯基)-甲醇
把3-苯氧基-苯甲醛(5g，25.22mmol)溶解在干甲醇(60mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(1.14g，30.26mmol)。反应混合物室温搅拌1.5小时，减压浓缩。得到的残留物用饱和氯化铵溶液处理，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到所希望的产物(99％，5g)。LCMS：183.0(M+H)，Rt.5.4min，93.1％(max)。
中间体47：1-氯甲基-3-苯氧基-苯
把(3-苯氧基-苯基)-甲醇(中间体46，5g，25mmol)溶解在DCM(50mL)中，冷却至0℃，滴加入亚硫酰氯(4ml，50mmol)，再加入一滴DMF。反应混合物室温搅拌12小时，减压浓缩，以除去溶剂。向得到的残留物加入冰，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱色谱法纯化，得到标题化合物(95％，5.2g)。NMR：400MHz，DMSO-d6：δ7.36-7.43(m，3H)，7.13-7.20(m，2H)，6.95-7.07(m，4H)，4.73(s，2H)。
中间体48：1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-2-酮
将氢化钠(0.97g，24.2mmol)放置在氮气气氛下的100mL单颈圆底烧瓶中，冷却至0℃，加入DMF(15mL)。滴加入Δ-戊内酰胺(1.6g，16.1mmol)和1-氯甲基-3-苯氧基-苯(中间体 47，4.58g，21mmol)。反应混合物室温搅拌2小时。加入冰，然后减压浓缩。得到的残留物用水处理，乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经快速柱色谱法(DCM/ 甲醇：0-5％)纯化，获得所希望的产物(62％，2.85g)。LCMS：282.3(M+H)，Rt.4.5min， 92.3％(max)。
中间体49：2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-3-羧酸乙酯
把1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-2-酮(中间体48，2.83g，10.07mmol)溶解在THF(30mL) 中，冷却至-78℃，滴加入1M双(三甲基硅基)氨基锂在THF中的溶液(20mL，20.14mmol)。反应混合物搅拌1小时，然后在-78℃滴加入氯甲酸乙酯(0.96ml，10.07mmol)。反应混合物室温搅拌1小时，再加入冰和乙酸乙酯。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用快速柱色谱法(0-3％DCM/甲醇)纯化，获得所希望的产物(80％，2.86g)。LCMS：354.3(M+H)，Rt.4.9min，89.2％(max)。
中间体50：3-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-3-羧酸乙酯
把2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-3-羧酸乙酯(中间体49，1.4g，3.96mmol)溶解在THF (15mL)中，冷却至-78℃，滴加入双(三甲基硅基)氨基锂(1M在THF中的溶液)(4.75mL， 4.75mmol)，然后加入甲基碘(0.8ml，11.89mmol)。反应混合物室温搅拌12小时，再加入冰和乙酸乙酯。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再用快速柱色谱法(0-3％DCM/甲醇) 纯化，获得所希望的产物(97％，1.4g)。LCMS：368.3(M+H)，Rt.5.2min，90.9％(max)。
中间体51：3-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-3-羧酸
把3-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-3-羧酸乙酯(中间体50，1.4g，3.81mmol)溶解在四氢呋喃(14mL)、甲醇(6mL)和水(2mL)的混合物中。向该溶液加入氢氧化锂一水合物 (0.489g，11.44mmol)，室温搅拌3小时。反应混合物减压浓缩，加入水(20mL)。用盐酸水溶液(1.5N)酸化水相至pH 6，用DCM萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，获得固体(93％，1.2g)。LCMS：296.2(M+H)，Rt.4.5min，94.3％(max)。
中间体52：1-(3-苯氧基-环己-2,4-二烯基甲基)-吡咯烷-2-酮
0℃下向氢化钠(0.4g，17.5mmol)在2mL无水DMF中的溶液滴加入2-吡咯烷酮(1g，11.7mmol)在DMF(1mL)中的溶液，在同一温度下搅拌10分钟。然后缓慢地加入1-溴甲基-3-苯氧基苯(2.8g，16.6mmol)，搅拌12小时。用冰淬灭反应混合物，过滤收集得到的固体，获得标题化合物，为无色油(51％，1.6g)。LCMS：268.0(M+H)，Rt.4.3min，94.1％ (max)，94.9(254nm)。
中间体53：2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
把1-(3-苯氧基-环己-2,4-二烯基甲基)-吡咯烷-2-酮(中间体52,4g，14.9mmol)溶解在无水四氢呋喃(30ml)中，冷却至-78℃。向上述溶液滴加入双(三甲基硅基)氨基锂(16ml，16.39 mmol)(1M在THF中的溶液)，在同一温度下搅拌1小时。滴加入氯乙酸乙酯(1.6g，14.9 mmol)，搅拌2小时。向反应混合物加入冰，用乙酸乙酯萃取。有机层先后用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物。该粗产物用柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯20％) 纯化，获得标题化合物，为无色油(62％，3.1g)。LCMS：340.0(M+H)，Rt.4.8min，90.7％ (max)。
中间体54和55：3-羟基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯和3-氯-2-氧代-1-(3- 苯氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
室温下把2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(中间体53，1.5g，4.4mmol) 放入2-丙醇(10mL)和氯化铈七水合物(0.6g，1.7mmol)中。溶液鼓泡氧气1小时，反应混合物在氧气气氛下搅拌12小时。反应混合物减压浓缩，经过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯30％) 纯化，获得两种标题化合物(中间体54，78％，610mg和中间体55，51％，520mg)。LCMS： (中间体55)374.0(M+H)，Rt.5.17min，94.5％(max)。LCMS：(中间体54)356.3(M+H)，Rt.4.32min，77.35％(max)。
中间体56：3-羟基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸
把3-羟基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(中间体54，0.3g，0.84mmol) 溶解在10ml四氢呋喃中，加入10％氢氧化钠水溶液(5ml)，室温搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，得到的残留物用盐酸水溶液(1.5N)酸化，调至pH 3。过滤收集沉淀出的固体，得到所希望的产物，为胶状固体(55％，150mg)。LCMS：328.2(M+H)，Rt.3.8min，82.8％(max)。
中间体57：3-氯-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸
把3-氯-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(中间体55，0.5g，1.34mmol) 溶解在10ml四氢呋喃中，加入10％氢氧化钠水溶液(5ml)，室温搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，得到的残留物用盐酸水溶液(1.5N)酸化，调至pH 3。过滤收集沉淀出的固体，得到所希望的产物，为胶状固体(28％，130mg)。NMR：400MHz，DMSO-d6：δ13.91(s， 1H)，6.87-7.40(m，9H)，4.38-4.51(m，2H)，3.30-3.38(m，2H)，2.48-2.50(m，1H)，2.31-2.41 (m，1H)。
中间体58：3-(2-甲基-丙烷-1-亚磺酰基)-苯甲酸甲酯
把3-异丁基硫烷基-苯甲酸甲酯(0.8g，3.57mmol)溶解在干DCM(10mL)中，向该溶液加入氧化铬(IV)(0.53g，5.35mmol)，室温搅拌12小时。反应混合物减压浓缩，得到的残留物经过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯15％)纯化，得到标题化合物(58％，0.5g，无色液体)。1HNMR：400MHz，DMSO-d6：δ7.92-8.23(m，3H)，7.70-7.74(m，1H)，3.89(s，3H)，2.68-2.80(m，2H)，2.06-2.09(m，1H)，0.97-1.10(m，6H)。
中间体59：[3-(2-甲基-丙烷-1-亚磺酰基)-苯基]-甲醇
采用中间体58为起始材料，依据中间体11的程序合成中间体59(48％，0.2g，无色液体)。LCMS：213.0(M+1)，Rt.2.48min，88.9％(max)，87.5％(220nm)。
中间体60：3-(2-甲基-丙烷-1-亚磺酰基)-苯甲醛
把[3-(2-甲基-丙烷-1-亚磺酰基)-苯基]-甲醇(中间体59，0.2g，0.70mmol)溶解在干DCM (10mL)中，向该溶液加入戴斯-马丁氧化剂(0.45g，1.06mmol)，室温搅拌12小时。反应混合物用10％碳酸氢钠水溶液、再用水和盐水洗涤，有机层用干硫酸钠干燥，减压浓缩，经过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯15％)纯化，得到标题化合物，为一种油(68％，0.1g)。LCMS： 211.0(M+1)，Rt.2.85min，80.4％(max)，95.1％(254nm)。
中间体61：3-甲基-1-(2-苯基-噁唑-4-基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
采用中间体36和2-苯基-噁唑-4-甲醛(Enamine)为起始材料，依据中间体37的程序合成中间体61。1H NMR(DMSO-d6)d：7.56-7.25(m，3H)，7.21-6.73(m，5H)，3.83-3.49 (m，2H)，3.15-2.93(m，1H)，2.81-2.29(m，5H)，2.19-1.94(m，1H)。
中间体62：4-(3-苯氧基-苄基)-吗啉-2-羧酸乙酯
向吗啉-2-羧酸乙酯(300.00mg；1.88mmol；1.00eq.)和3-苯氧基-苯甲醛(0.37g；1.88 mmol；1.00eq.)在DCM(5.00ml；78.30mmol；41.55eq.)中的溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.48g；2.26mmol；1.20eq.)。反应混合物被加热至40℃，保持2小时，然后用饱和碳酸氢钠处理。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得一种无色油。1H NMR(CDCl3) δ：7.40-7.26(m，3H)，7.16-7.00(m，5H)，6.96-6.88(m，1H)，4.30-4.19(m，3H)，4.04 (dt，J＝11.1,3.6Hz，1H)，3.76-3.65(m，1H)，3.53(q，J＝9.0Hz，2H)，3.04-2.88(m， 1H)，2.66-2.55(m，1H)，2.43-2.26(m，2H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)。
中间体63：4-(3-苯氧基-苄基)-吗啉-2-羧酸
把4-(3-苯氧基-苄基)-吗啉-2-羧酸乙酯(中间体63，230.00mg；0.61mmol；1.00eq.)放入KOH(68.03mg；1.21mmol；2.00eq.)在甲醇(10.00ml；246.57mmol；406.66eq.)的溶液中，室温搅拌2小时。用DCM稀释混合物，加入5mL HCl(5N)淬灭反应。分离出有机层，水层用DCM萃取两次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得所希望的产物。1HNMR(CDCl3)δ：7.40-7.26(m，3H)，7.16-7.00(m，5H)，6.96-6.88(m，1H)， 4.30-4.19(m，3H)，4.04(dt，J＝11.1,3.6Hz，1H)，3.76-3.65(m，1H)，3.04-2.88(m， 1H)，2.66-2.55(m，1H)，2.43-2.26(m，2H)。
中间体64：3-甲基-1-(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-羧酸
采用中间体36和2-苯基-噻唑-5-甲醛为起始材料，依据中间体61的程序合成中间体 64。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.25(br s，1H)，7.99-7.84(m，2H)，7.74(s，1H)， 7.56-7.40(m，3H)，3.85(s，2H)，2.94(d，J＝9.1Hz，1H)，2.63(dt，J＝13.9，7.3Hz， 2H)，2.39(d，J＝9.1Hz，1H)，2.28(ddd，J＝13.3，7.9，5.8Hz，1H)，1.56(ddd，J＝13.5， 8.0，6.3Hz，1H)，1.25(s，3H)。
中间体65：3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯
向3-(1-吡咯烷基磺酰基)苯羧酸(500mg；1.96mmol；1.00eq.)在无水二氯甲烷(9ml) 和甲醇(3ml)中的溶液滴加入(三甲基硅烷)重氮甲烷(1.47ml；2.94mmol；1.50eq.；2M在己烷中的溶液)，黄色溶液室温搅拌4小时。反应混合物减压浓缩，经过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯10-40％)纯化，获得所希望的产物，为白色固体(510mg，94％)。1H NMR：(DMSO-d6)：δ8.25(ddt，J＝5.2,3.3，1.6Hz，2H)，8.09(ddd，J＝7.8，1.7，1.3Hz，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.16(ddd，J＝6.8，4.4，2.7Hz，4H)，1.72-1.61(m，4H)。LCMS： 270(M+1)，Rt.4.60min。HPLC：97.3％(254nm)，Rt.3.82min。
中间体66：[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-甲醇
将3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯(中间体65；500mg；1.86mmol；1.00eq.)在无水 THF(25ml)中的溶液冷却至0℃。滴加入氢化锂铝(1.02ml；2.04mmol；1.10eq.；2M在 THF中的溶液)，无色溶液在0℃搅拌2小时。将无色溶液倒在50mL冰中，用固体氯化铵中和。浑浊的白色乳液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯20-80％)纯化，获得所希望的产物，为白色固体(385mg，86％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.75(s，1H)，7.66(dt，J＝7.3，1.7Hz，1H)， 7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，2H)，5.41(t，J＝5.8Hz，1H)，4.60(d，J＝ 5.8Hz，2H)，3.13(ddd，J＝6.8，4.4，2.7Hz，4H)，1.70-1.59(m，4H)。LCMS：242(M+1)， Rt.2.86min。HPLC：100％(254nm)，Rt.2.71min。
中间体67：3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲醛
[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-甲醇(中间体66；380mg；1.57mmol；1.00eq.)和氧化锰(iv) (2.74g；31.50mmol；20.00eq.)在无水DCM(15ml)中的悬液室温搅拌4小时。黑色悬液经硅藻土过滤，用DCM洗涤。滤液在减压下浓缩。残留物经过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯10-60％) 纯化，获得所希望的产物，为白色固体(349mg，93％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.13(s， 1H)，8.29(t，J＝1.6Hz，1H)，8.20(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，8.15-8.09(m，1H)，7.86(t，J＝7.7Hz，1H)，3.24-3.13(m，4H)，1.73-1.59(m，4H)。LCMS：240(M+1)，Rt.3.38min。 HPLC：100％(254nm)，Rt.3.29min。
中间体68：1-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄基]-吡咯烷-3-羧酸甲酯
吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(215mg；1.30mmol；1.00eq.)、3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲醛 (中间体67；342mg；1.43mmol；1.10eq.)和三乙酰氧基硼氢化钠(386mg；1.82mmol；1.40 eq.)在无水1,2-二氯乙烷(5ml)中的悬液在65℃搅拌3小时。黄褐色浑浊的溶液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸钠水溶液洗涤，有机相在减压下浓缩。残留物经过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯20-100％)纯化，获得所希望的产物，为无色油(202mg，44％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.72 (s，1H)，7.68(d，J＝7.3Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，3.69(dd，J＝35.5，13.5Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.13(t，J＝6.7Hz，4H)，3.04(ddd，J＝14.3，9.7，6.5Hz，1H)，2.71-2.60(m，2H)，2.57-2.51(m，2H)，2.07-1.89(m，2H)，1.70-1.55(m， 4H)。LCMS：353(M+1)，Rt.2.31min。HPLC：99.3％(254nm)，Rt.2.44min。
实施例1
1-(3-对甲苯氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺(1)
把吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺盐酸盐(中间体2，75.00mg；0.30mmol；1.00eq.)、甲醇(1.13ml；15.00V)和三乙胺(0.04ml；0.33mmol；1.10eq.)溶解在乙酸(0.04g；0.61mmol； 2.00eq.)中，加入THF(1.13ml；15.00V)和3-对甲苯氧基-苯甲醛(81.52mg；0.36mmol； 1.20eq.)。反应混合物室温搅拌2小时。反应混合物冷却至0℃，加入氰基硼氢化钠(30.17mg； 0.46mmol；1.50eq.)，反应混合物室温搅拌12小时。减压除去溶剂，得到的残留物溶解在二氯甲烷中，先后用水(2x 3mL)、饱和盐水洗涤。有机层合并，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得到粗产物。该粗产物先经硅胶柱色谱法纯化，以除去起始材料，再经过DSC-SCX 柱纯化，获得终产物1-(3-对甲苯氧基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺(38.00mg； 0.09mmol；29.6％；乳白色固体)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(d，J＝4.28Hz，1H)，8.39 (t，J＝5.84Hz，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.30-7.17(m，4H)，7.04(d，J＝7.72Hz，1H)， 6.91-6.89(m，3H)，6.83-6.80(m，1H)，4.32(d，J＝5.96Hz，2H)，3.53(s，2H)，2.95-2.85 (m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.65-2.55(m，3H)，2.48-2.41(m，3H)，2.28(s，3H)。
采用下表中列出的起始材料，依据实施例1的程序合成以下化合物。
实施例2
1-(3-异丁基硫烷基-苄基)-吡咯烷-3-羧酸吡啶-2-基甲酯(46)
把1-氯甲基-3-异丁基硫烷基-苯(中间体12，0.23g，1.09mmol)溶解在干DMF(10mL) 中，加入碳酸钾(0.45g，3017mmol)、吡咯烷-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺盐酸盐(中间体1， 0.31g，1.31mmol)，反应混合物室温搅拌12小时。反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯20％)纯化。产率：15％(65mg，无色液体)。1H NMR：400MHz，(DMSO-d6)：δ8.40-8.48(m，2H)，7.71-7.75(m，1H)，7.08-7.25 (m，6H)，4.33(d，J＝5.88Hz，2H)，3.53(s，2H)，2.39-2.95(m，7H)，1.73-1.96(m，3H)，0.96(d，J＝6.64Hz，6H)。
采用下表中列出的起始材料，依据实施例2的程序合成以下化合物。
实施例3
2-{3-[1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-吡啶(48)
把N-羟基-1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-甲脒(中间体26，0.2g，0.69mmol)溶解在干THF(3mL)中，向该溶液加入吡啶甲酸(0.1g，0.83mmol)、三乙胺(0.29mL，2.07mmol) 和50％T3P在乙酸乙酯(0.64mL，1.03mmol)中的溶液。反应混合物回流加热10小时。反应混合物冷却至室温，用10％碳酸氢钠水溶液处理，乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得到粗产物。该粗产物经过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯20％)纯化，获得标题化合物，为无色胶状固体(12％，33mg)。1H NMR：(DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，8.22 (d，J＝7.88Hz，1H)，8.07-8.09(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.20(t，J＝8.00Hz，1H)， 6.87(t，J＝7.16Hz，2H)，6.68-6.78(m，1H)，3.55-3.70(m，5H)，1.95-2.94(m，7H)，0.94 (d，J＝6.72Hz，6H)。LCMS：379.2(M+1)，Rt.3.82min，91.7％(max)，99.1％(254nm)。
采用下表中列出的起始材料，依据实施例3的程序合成以下实施例化合物。
实施例4
2-{1-[1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-吡啶(60)
把3-叠氮-1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷(中间体27，0.4g，1.46mmol)溶解在以下溶剂的混合物中：叔丁醇(4mL)和水(1mL)。向该溶液加入硫酸铜五水合物(0.01g，0.07mmol)、抗坏血酸钠(0.03g，0.17mmol)和2-乙炔基-吡啶(0.15g，1.46mmol)，室温搅拌15小时。反应混合物在减压下浓缩，经过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯20％)纯化，获得标题化合物，为所希望的产物(4％，20mg，无色液体)。1H NMR：(DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，8.58-8.59 (m，1H)，8.02(d，J＝7.92Hz，1H)，7.86-7.91(m，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，6.77-6.88(m，3H)，5.28(s，1H)，3.59-3.70(m，4H)，2.81-3.00(m，3H)，2.17-2.50(m，3H)，1.90-1.97(m，1H)，0.91(d，J＝6.72Hz，6H)。LCMS：(Method B)378.3(M+1)，Rt.6.54min，90.3％(max)，85.0％(220nm)。
采用下表中列出的起始材料，依据实施例4的程序合成以下实施例化合物。
实施例5
{5-[1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基}-甲醇(64)
把乙酸5-[1-(3-异叔丁氧基-苄基)-吡咯烷-3-基]-[1,3,4]噁二唑-2-基甲酯(中间体31，0.1g， 0.27mmol)放入甲醇(3mL)和水(1mL)中，向该溶液加入碳酸钾(0.05g，0.40mmol)，室温搅拌2小时。反应混合物减压浓缩，得到的粗物质用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物。该粗产物经过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯35％)纯化，获得标题化合物，为无色油(45％，40mg)。1H NMR：(DMSO-d6)：δ7.17-7.21(m，1H)，6.84-6.86(m，2H)，6.77-6.80(m，1H)，5.83(t，J＝6.20Hz，1H)，4.58(d，J＝6.20Hz，2H)，3.53-3.70(m，5H)，2.86-2.90(m，1H)，2.69-2.73(m，1H)，2.58-2.62(m，2H)，2.21-2.25(m，1H)，1.95-2.08(m，2H)，0.96(d，J＝6.72Hz，6H)。LCMS：332.3(M+1)，Rt.3.04min，93.9％(max)，93.9％(220nm)。
实施例6
采用下表中列出的起始材料，依据以下描述的一般程序合成以下化合物。
R＝Ph or CH2CF3
向10ml配有搅拌棒的微波小瓶加入胺(0.270g，1.5当量)和DABAL-Me3(0.540mg，1.2当量)。试剂悬于THF(4ml)中，用130℃微波加热20分钟。反应混合物冷却至室温，加入适当的中间体(0.500g.1当量)。反应混合物在130℃下用微波辐射20分钟。冷却至室温，加入2M HCl淬灭反应混合物。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机相合并，用水(20ml) 和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。粗残留物用柱色谱法纯化，洗脱液是石油醚-乙酸乙酯，获得纯的酰胺。
将胺(1当量)在10mL二氯甲烷中的溶液与中间体34或35(1.2当量)以及三乙胺(3当量)混合。0℃下向反应混合物加入T3P(3当量)。反应混合物在室温搅拌12小时。反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用10％NaHCO3溶液(1x 20mL)、水(1x 20mL)和盐水溶液 (1x20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残留物经过硅胶柱色谱法纯化，获得酰胺产物。
实施例7
3-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-3-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺(110)
把3-甲基-2-氧代-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-3-羧酸(中间体51，0.1g，0.29mmol)与2-氨基甲基吡啶(0.045mL，0.44mmol)和三乙胺(0.16mL，1.17mmol)一起放入无水二氯甲烷(5 mL)中。反应混合物冷却至0℃，滴加入丙基磷酸酐(T3P)(0.28g，0.88mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时。有机相用水(2X20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗物质。该粗物质经过柱色谱法纯化，获得标题化合物，为乳白色胶体(63％，80mg)。LCMS： 430.3(M+H)，Rt.3.8min，97.8％(max)，97.6％(220nm)。NMR：400MHz，DMSO-d6：δ8.46-8.48 (m，1H)，8.27(s，1H)，7.71-7.72(m，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.27-7.31(m，1H)，7.21-7.24 (m，2H)，7.13-7.15(m，1H)，6.97-7.02(m，3H)，6.85-6.88(m，2H)，0.00(s，2H)，0.00(d， J＝5.72Hz，2H)，3.19-3.22(m，2H)，2.29-2.34(m，1H)，1.65-1.70(m，2H)，1.54-1.60(m， 1H)，1.35(s，3H)。
实施例8
1-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄基]-吡咯烷-3-羧酸(4,6-二甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺盐酸盐(111)
向双(三甲基铝)-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷加合物(65.5mg；0.26mmol；1.50eq.)和(4,6- 二甲基吡啶-2-基)甲胺(34.5μl；0.26mmol；1.50eq.)在无水THF(2.00ml)中的悬液施加130℃微波辐射20分钟。向反应混合物加入1-[3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄基]-吡咯烷-3-羧酸甲酯(中间体68；60.00mg；0.17mmol；1.00eq.)在无水THF(0.5ml)中的溶液，向紫色溶液施加 130℃微波辐射40分钟。向反应混合物加入甲醇(0.5ml)，室温搅拌10分钟，减压浓缩。残留物经过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇0-10％)纯化。纯的馏分在减压下浓缩，溶解在甲醇(2ml) 中，加入1N盐酸水溶液(168μl)和水，冻干后得到标题化合物，为黄色玻璃状固体(74mg， 87％)。1H NMR(MeOD-d4)δ8.08(s，1H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.7Hz， 1H)，7.74(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝6.3Hz，2H)，4.75-4.46(m，4H)，3.81-3.34(m， 5H)，3.27(ddd，J＝6.8，4.3，2.7Hz，4H)，2.74(s，3H)，2.60(s，3H)，2.32(ddd，J＝86.5,22.6， 14.0Hz，2H)，1.76(t，J＝6.6Hz，4H)。LCMS：457(M+1)，Rt.1.97min。HPLC：98.8％ (254nm)，Rt.2.26min。
实施例9
化合物板的制备
将供试化合物配置在试验准备板(Assay Ready Plate)上，按照上文所述以及在项目方案中，每个孔装有配在DMSO中的2μL化合物，化合物的试验终浓度是被稀释300倍。全部试验板储存在-80℃冷藏室内。
在试验当天，向适当的试验板加入198μL外部溶液，彻底地混合。这提供了1：100稀释液。在IonWorks系统中向细胞再加入外部溶液，使上述稀释液再稀释1：3，最终获得1：300的稀释液。
在每一块试验板上，预留至少8个孔作为赋形剂对照(0.3％DMSO)以及为每个针对待测试的细胞系具有特异性的阳性对照预留至少8个孔。用3倍稀释液测试阳性对照的8点剂量响应，以测定每个运行的IC50值。以下列出阳性对照化合物。
离子通道 阳性对照及浓度
NaV1.6/1.2 利多卡因：8倍、3倍稀释液，起始浓度是100μM
电生理学记录溶液
记录电流的溶液如下：
使用两性霉素B以获得电接入内部记录溶液中的细胞的内部，细胞的终浓度是200μg/ml。
实验方案及数据分析
Nav双脉冲方案
通过由-120mV的保持电位阶跃至0mV 2.5s(脉冲1)、然后是5ms的脉冲间间隔、并由 -120mV的保持电位阶跃至0mV 20ms(脉冲2)，来引发Nav电流。施加电压方案(Pre)，添加化合物，培育300秒，并最后一次在IonWorks Quattro上施加电压方案(Post)。
最低：-130mV，最高：-120mV，时间：160ms
在运行测试前等待480s
获取接入 12m，11s
1.暂停1s
2.导入试剂70s
3.使流体循环600s
4.暂停60s
测量电流 34m，34s
施加信号一次而不重复
指令电压时间＝11.7876s
Pre/Post保持时间＝30/1s；样本间隔＝0.1ms
偏移电压修正(mV)：Pre＝0，Post＝0
从板1收回化合物：
-Nunc 384透明聚苯乙烯，Cat.No.262160
*使用全部384孔
-混合循环：4，冲洗循环：20
化合物培育时间＝300s
使用“Half-at-Once”扫描
移液器预湿润：持续时间＝30s
-排出废液
板2溶剂冲洗：20个冲洗循环
-Nunc 384透明聚苯乙烯，Cat.No.262160
清洗 2m，29s
估计实验时间＝64m，43s
Nav数据分析
测量的参数为由第1脉冲及第2脉冲阶跃至0mV时引发的最大内向电流。对所有数据的封接质量、封接压降(seal drop)以及电流振幅进行过滤。计算添加化合物之前(Pre)及之后 (Post)的峰电流振幅(Peak)，并通过将添加化合物后的电流振幅除以添加化合物前的电流振幅来评估堵塞量(amount of block)。对第1脉冲及第2脉冲执行这些过程。
按照以下定义理解数据：
实施例10
药物制剂
(A)注射液瓶：将100g本发明化合物作为活性成分与5g磷酸二氢钠在3L再蒸馏水中的溶液用2N盐酸调它的pH至6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射液瓶含有5mg活性成分。
(B)栓剂：将20g本发明化合物作为活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倒入模中，冷却。每片栓剂含20mg活性成分。
(C)溶液制剂：由1g作为活性成分的本发明化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940mL再蒸馏水中制成一种溶液。将该溶液的pH 调至6.8，再将该溶液配至1L，放射灭菌。该溶液以眼药水形式使用。
(D)软膏：在无菌条件下将500mg本发明化合物作为活性成分与99.5g凡士林混合。
(E)片剂：将1kg本发明化合物作为活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁按照常规方法压成片剂，以致于每片含10mg活性成分。
(F)包衣片剂：类似实施例E压成片剂，然后按照常规方法用蔗糖包衣、马铃薯粉、滑石、黄芪胶和染料来包衣片剂。
(G)胶囊剂：将2kg本发明化合物作为活性成分按照常规方法导入硬胶囊中，以致于每个胶囊含20mg活性成分。
(H)安瓿剂：将1kg本发明化合物作为活性成分在60L再蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。
(I)吸入喷雾剂：将14g本发明化合物作为活性成分溶解在10L等渗氯化钠溶液中，将该溶液转移至商业可买到的带泵机构的喷雾容器中。可将溶液喷入嘴或鼻内。一次喷射(约0.1ml)相当于一剂约0.14mg。
尽管此处描述了本发明的许多实施例，但显然采用本发明的化合物和方法可以改变基本实施例，从而提供其他实施例。因此，应当理解，本发明的范围由所附的权利要求书而非以示例方式提供的具体实施例限定。

Claims (10)

1.通式VI所示的化合物，
或药学上可接受的盐，式中：
A选自以下基团：
R1是H、卤素、甲基、或–OH。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是H。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是F、Cl或OH。
4.如权利要求1所述的化合物，选自
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的佐剂、载体或媒介质。
6.权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐制备用于抑制病人或生物样品中的Nav1.6活性的药物的应用。
7.如权利要求1所述的化合物制备用于治疗有需要的病人中由Nav1.6介导的疾病的药物的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其中所述疾病是多发性硬化症(MS)、多发性神经炎、多神经炎、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默氏病或帕金森病。
9.如权利要求1所述的化合物或其生理学上可接受的盐制备用于治疗多发性硬化症(MS)的药物的应用。
10.一种制备如权利要求1所述的通式VI化合物的方法，包括以下步骤：
将通式(A)化合物，
式中，PG是H或者保护基团，且A、R1具有权利要求1指明的含义；
与通式(B)化合物进行反应，
式中，Y’是亲电基团；
得到通式VI所示化合物。
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