JP6941235B2

JP6941235B2 - イミダゾピリジン誘導体及び薬物としてのその使用

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Publication number: JP6941235B2
Application number: JP2020530609A
Authority: JP
Inventors: リカルドジョヴァンニーニ; アンジェロチェチ; ゲオルクダーマン; ツィオセックコルネリアドルナー; ロータークスマウル; ローラントプファウ; ディーターヴィーデンマイヤー
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2017-12-08
Filing date: 2018-12-06
Publication date: 2021-09-29
Anticipated expiration: 2038-12-06
Also published as: US20190175605A1; HUE056667T2; LT3720855T; CN111344291A; MX2020005869A; SG11202005138TA; EP3720855B1; TWI809014B; MA51020B1; TW201936198A; CA3083331A1; EP3720855A1; PE20211454A1; IL274868A; MA51020A; AU2018379438A1; PL3720855T3; CY1124744T1; PT3720855T; WO2019110703A1

Description

本発明は、一般式Ａの新規イミダゾピリジンに関する。

Ａ

また、本発明は該イミダゾピリジンの調製方法、これらを含有する医薬組成物、及び治療法におけるこれらの使用、具体的にはＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節特性に関連する治療又は予防におけるこれらの使用に関する。一般式Ａによる本発明の化合物はＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節特性を示す。

過去２０年間にわたる広範な研究から、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、脳卒中、運動ニューロン疾患、精神病、てんかん、不安症、統合失調症、及び疼痛において重要な役割を果たすことが示されてきた。主に麻酔の開始及び維持に用いられる非選択的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬ケタミン（ラセミ体及びＳ鏡像異性体）は、過去数年にわたり、麻酔域下用量での大うつ病性障害（ＭＤＤ）の治療において臨床的効果を示してきた（Ｍｕｒｒｏｕｇｈｅｔａｌ．２０１３，ＡｍＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１７０：１１３４、Ｓｉｎｇｈｅｔａｌ．２０１６，ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ．８０：４２４）。より正確には、ケタミンは標準薬物治療への反応が不十分なＭＤＤ患者で速やかに効果を発現し、これが数日間持続する（Ｂｅｒｍａｎｅｔａｌ．２０００．ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ４７：３５１、Ｓｅｒａｆｉｎｉｅｔａｌ．２０１４．Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２：４４４）。しかしながら、非選択的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬には様々な望ましくない作用があるため適用が限定される。特にケタミンなどの非選択的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬では、解離性及び心因性の副作用が顕著である（Ｋｒｙｓｔａｌｅｔａｌ．１９９４．Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ５１：１９９）。１９９０年代前半には、様々なＮＲ２（Ａ−Ｄ）サブユニットを含む多様なＮＭＤＡ受容体サブタイプが存在することがわかった（Ｐａｏｌｅｔｔｉｅｔａｌ．，２０１３ＮａｔＲｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ１４：３８３）。最近ではＮＲ２Ｂサブタイプ選択的ＮＭＤＡ受容体ネガティブアロステリック調節因子（ＮＲ２ＢＮＡＭ）が関心を集め、注意、情動、気分、疼痛といった幅広い臨床適応や、ヒトの様々な障害への関与の可能性が示されている（Ｍｏｎｙｅｔ．ａｌ．２００９．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５７：１３０１、Ｃｈａｆｆｅｙｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＡｎａｅｓｔｈｅｓｉａ＆ＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅ１９，１８３）。特にＮＲ２ＢＮＡＭは臨床試験の初期段階で抗うつ効果も示した（Ｐｒｅｓｋｏｒｎｅｔａｌ．２００８．ＪＣｌｉｎＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ７０：５８）。ＮＲ２ＢＮＡＭを用いて様々なトランスジェニックマウス株に投与した前臨床試験では、ＮＭＤＡ受容体を含むＮＲ２Ｂが、例えば強制水泳試験でケタミンのプラスの作用を媒介していることが示されている（Ｍｉｌｌｅｒｅｔａｌ．２０１４ｅＬｉｆｅ３：ｅ０３５８１、Ｋｉｓｅｌｙｃｚｎｙｋｅｔａｌ．２０１５，ＢｅｈａｖＢｒａｉｎＲｅｓ，２８７：８９）。更に、選択的ＮＲ２ＢＮＡＭは解離性及び精神異常発現性の副作用が大幅に少ないため、ケタミンなどの非選択的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬よりも優れている（Ｊｉｍｅｎｅｚ−Ｓａｎｃｈｅｚｅｔａｌ．２０１４．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３９：２６７３）。前述したＮＲ２ＢＮＡＭは、その受容体の薬理及び／又はその他の薬物特性に欠点があることが示されており、ヒトの薬物治療における使用の可能性が限られている（Ｔａｙｌｏｒ，ｅｔａｌ．，２００６，ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．４５：９８９、Ａｄｄｙｅｔａｌ．２００９ＪｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４９：８５６）。

国際公開第２０１６／２９１４６号は式（Ｉ）の化合物を開示している。

（Ｉ）

式（Ｉ）の化合物は抗生物質として有用なメチオニルｔＲＮＡシンテターゼ（ＭｅｔＲＳ）阻害剤である。国際公開第２０１６／２９１４６号に記載されている式（Ｉ）は、ベンズイミダゾール又はイミダゾピリジン基礎構造を示す具体例１７３４、１７４４、１７４５、１７５７、１７５８、１７８５、及び１７９０を含んでいる。

国際公開第２０１６／２９１４６号の具体例１７３４、１７４４、１７４５、１７５７、１７５８、１７８５、及び１７９０では、ＮＲ２Ｂイオンチャネルのネガティブアロステリック調節が不十分、又は活性がまったくないのに対し（表２参照）、本発明の化合物は、驚いたことに強力なＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節因子（表１参照）であることがわかっている。

更に本発明の化合物は、良好な膜透過性と低度から中程度のｉｎｖｉｔｒｏ排出を示す（ＭＤＣＫアッセイＭＤＲ１（ｐ−ＧＰ）については表３、ＭＤＣＫアッセイＢＣＲＰについては表４参照）。従って本発明の化合物は、有効なＣＮＳ薬物に必要な好ましい脳透過性を示すことが見込まれる。ＭＤＣＫアッセイでは、化合物が血液脳関門を通過する可能性に関する情報が得られる。透過性フィルター支持体上で成長した極性化されたコンフルエントなＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞単層を横断する透過性測定をｉｎｖｉｔｒｏ吸収モデルとして用いる。ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞単層を横断する化合物の見かけの透過係数（ＰＥ）は、頂端膜側から基底膜側（ａｐｉｃａｌ−ｔｏ−ｂａｓａｌ：ＡＢ）及び基底膜側から頂端膜側（ｂａｓａｌ−ｔｏ−ａｐｉｃａｌ：ＢＡ）輸送方向で測定する（ｐＨ７．４、３７℃）。ＡＢ透過性（ＰＥＡＢ）は血液から脳への薬物吸収を、ＢＡ透過性（ＰＥＢＡ）は脳から血液に戻る薬物排出を、すなわち受動的な透過性と、主に過剰発現されたヒトＭＤＲ１によってＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞上で発現される排出輸送体及び取り込み輸送体によって仲介される能動輸送機構とを表す。両方の輸送方向における同一又は類似の透過性は受動的な透過性を示し、方向性のある透過性は更に能動輸送機構があることを示唆している。ＰＥＡＢよりＰＥＢＡが高ければ（ＰＥＢＡ／ＰＥＡＢ＞５）、ＭＤＲ１によって仲介される能動排出の関与を示しており、十分な脳曝露を達成するという目標が実現されない可能性がある。従ってこのアッセイで、更なるｉｎｖｉｖｏ試験に適用できる化合物選択の貴重な裏づけが得られる。血液脳関門における排出によって制限されない高い透過性は、主にＣＮＳで作用する薬物に用いられる化合物にとって好都合な特徴である。同様の概念はＭＤＣＫＢＣＲＰアッセイとその解釈にも適用でき、故に、血液脳関門における高い透過性を確保することは、ＭＤＲ１輸送体とＢＣＲＰ輸送体の両方で排出を最小限に抑える（排出＜５）のに非常に好ましい。

更に本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて代謝的に安定している（表５、代謝安定性参照）。従って本発明の化合物は、ヒトにおいて好ましいｉｎｖｉｖｏクリアランス、及びそれにより所望の作用時間を有していると想定される。ヒト肝ミクロソームにおける安定性は、好ましい薬物動態特性を有する薬物の選択及び／又は設計に関連した化合物の生体内変化に対する感受性を示す。多くの薬物の主な代謝部位は肝臓である。ヒト肝ミクロソームはシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）を含んでおり、故にｉｎｖｉｔｒｏでの薬物代謝を調べるモデルシステムとなる。ヒト肝ミクロソームにおける安定性が高いと、高いバイオアベイラビリティや十分な半減期といった利点がいくつかあり、これにより患者への投与量や投与回数を減らすことができる。従ってヒト肝ミクロソームにおける高い安定性は、薬物に使用される化合物の好ましい特徴である。結果として本発明の化合物は、ヒトへの使用がもっと実現可能である必要がある。従って、目的とする技術的課題は、強力なＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節因子を提供することである。

本発明は式Ａの新規イミダゾピリジンを提供する。

Ａ

上式で、
Ｒ¹は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、シクロプロピル、Ｆ₂ＨＣ−、ＦＨ₂Ｃ−、Ｆ₃Ｃ−からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、フェニルを表す；
Ｒ²は水素、メチルを表す；
Ｒ³は水素、フルオロを表す；
又はこれらの塩、特にこれらの薬学的に許容される塩を表す。

別の実施形態では、一般式Ａにおいて、Ｒ¹は前述のいずれかの実施形態に定めるのと同じ意味を有し、及び
Ｒ²は水素を表し；
Ｒ³はフルオロを表す。

別の実施形態では、一般式Ａにおいて、Ｒ¹は前述のいずれかの実施形態に定めるのと同じ意味を有し、及び
Ｒ²はメチルを表し；
Ｒ³は水素を表す。

別の実施形態では、一般式Ａにおいて、Ｒ¹は前述のいずれかの実施形態に定めるのと同じ意味を有し、並びに
Ｒ²及びＲ³は水素を表す。

別の実施形態では、一般式Ａにおいて、Ｒ²及びＲ³は前述のいずれかの実施形態に定めるのと同じ意味を有し、並びに
Ｒ¹は、フルオロ、クロロ、メチル、Ｆ₂ＨＣ−からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニルを表す。

別の実施形態では、一般式Ａにおいて、Ｒ²及びＲ³は前述のいずれかの実施形態に定めるのと同じ意味を有し、並びに
Ｒ¹は以下を表す。

本発明は、予想外に強力なＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節因子である一般式Ａの新規イミダゾピリジンを提供する。

本発明の別の態様は、適切な膜透過性と低度から中程度のｉｎｖｉｔｒｏ排出を示すＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節因子である式Ａの化合物に関する。

本発明の別の態様は、ヒト肝ミクロソームにおいて高い代謝安定性を示すＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節因子である式Ａの化合物に関する。

本発明の別の態様は、適切な膜透過性、低度から中程度のｉｎｖｉｔｒｏ排出、及びヒト肝ミクロソームにおいて高い代謝安定性を示すＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節因子である式Ａの化合物に関する。

本発明の別の態様は、式Ａの少なくとも１つの化合物に加え、任意選択で１種又は複数種の不活性担体及び／又は希釈剤を含んでいてもよい医薬組成物に関する。

本発明の更なる態様は、ＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節因子に関連する疾患の予防及び／又は治療に使用する、式Ａの化合物に関する。

本発明の別の態様は、本発明の化合物の製造方法に関する。

調製
以下のスキームは、一例として、一般式Ａの化合物及び対応する中間化合物の製造方法を大まかに説明するものである。省略した置換基は、スキームの文脈内で別段定義しない限り、上記で定義した通りであり得る。

スキーム１

スキーム２

別法として、スキーム１及び２の合成は、出発原料としてモルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ラセミ体）を用いて行うことができる。

スキーム１及び２はいずれも、４０ミリモルの所望の置換モルホリン（ラセミ体又はＳ鏡像異性体；実施セクションの実施例３ｂ、３ｄ、３ｅ）から開始し、過剰な所望の置換ベンジルアルコール、ＤＩＰＥＡ（３当量）、溶媒としてＣＤＩ及びＤＭＦなどの必要なカップリング剤を用いて、最終化合物のグラムスケール合成にうまく用いることができる。代替的なグラムスケール合成は、対応するモルホリン（ラセミ体又はＳ鏡像異性体；４０ミリモル）、ＴＥＡ（２．５当量）、わずかに過剰な必要な炭酸イミドイル、及び溶媒として１／１のＣＨ₃ＣＮ／ＴＨＦ混合物を用いて行うことができる。スキーム１及び２において、すべての置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、一般式Ａ、それを直接参照する本発明のすべての実施形態、及び具体的には特許請求の範囲に定義される意味を有する。

一般的定義
本明細書で具体的に定義していない用語には、本開示及び文脈に照らして、当業者が与えるであろう意味が与えられるものとする。本発明の化合物が化学名及び式の形で表現される場合、矛盾があれば式が優先される。アスタリスクは、コア分子に結合している結合、又は定義するようにそれが結合している置換基に結合している結合を示すために下位式で使用し得る。本明細書で使用する「置換された」という用語は、指定された原子上の任意の１個又は複数個の水素が、指定した群から選択したものと置き換えられることを意味するが、ただし、指定された原子の実行可能な価電子数を超えず、かつ置換が安定な化合物をもたらすものとする。

立体化学：
特に明記しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式又は名称は、回転異性体、互変異性体、並びにすべての立体異性体、光学異性体、及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体など）、並びにこれらのラセミ化合物、並びに異なる比率の別々の鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、又はそのような異性体及び鏡像異性体が存在する任意の前述した形態の混合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩を含む塩を包含するものとする。
一般式Ａは互変異性体Ａ−１及びＡ−２の両方を含む。

Ａ

本発明の化合物はすべて、互変異性型Ａ−１及び／又はＡ−２の中に存在する。

塩
本明細書において、「薬学的に許容される」という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などの問題や合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ妥当なリスク対効果比に見合った化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体を指し、親化合物は酸又は塩基とともに塩又は錯体を形成する。塩基部分を含む親化合物とともに薬学的に許容される塩を形成する酸の例として、鉱酸又は有機酸、例えばベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、若しくは酒石酸などがある。酸部分を含む親化合物とともに薬学的に許容される塩を形成するカチオン及び塩基の例として、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ²⁺、Ｍｇ²⁺、ＮＨ⁴⁺、Ｌ−アルギニン、２，２’−イミノビスエタノール、Ｌ−リジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、又はトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンなどがある。本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基部分又は酸部分を含む親化合物から合成できる。一般にこのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中又は有機希釈剤中、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はこれらの混合物中の十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製できる。例えば本発明の化合物（例えばトリフルオロ酢酸塩）の精製又は単離に有用な上記以外の酸の塩も本発明の一部を構成する。

バイオアッセイとデータ
略語リスト
ＢＣＲＰ：乳がん耐性タンパク質
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ：蛍光イメージングプレートリーダー
ＨＥＫ２９３：ヒト胎児腎細胞由来の細胞株
ＨＥＰＥＳ：ヒドロキシエチル−ピペラジンエタン−スルホン酸バッファー
ＭＤＣＫ：メイディン・ダービー・イヌ腎臓細胞
ＭＤＲ１：多剤耐性タンパク質１
ｐ−ＧＰ：Ｐ糖タンパク質

ｉｎｖｉｔｒｏ効果：
ｉｎｖｉｔｒｏ薬理活性の判定
本発明の化合物の活性は、次のｉｎｖｉｔｒｏＮＭＤＡＮＲ１／ＮＲ２ｂ細胞アッセイを用いて実証し得る。
方法：
ヒトＨＥＫ２９３細胞株とＮＭＤＡＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体のテトラサイクリン誘導発現とを、化合物の有効性と効力の試験システムとして用いた。細胞株はＣｈａｎＴｅｓｔ社のカタログ番号ＣＴ６１２１を購入した。化合物活性は、グリシン／グルタミン酸受容体活性化作用によって生じる、化合物が細胞内カルシウム濃度に及ぼす影響を、ＦＬＩＰＲＴｅｔｒａシステム（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）で測定して判定した。
細胞培養：
細胞はクライオチューブで凍結細胞として入手し、使用するまで−１５０℃で保管した。細胞は培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％ＦＢＳ、５μｇ／ｍＬブラストサイジン、１５０μｇ／ｍＬＺｅｏｃｉｎ（原文：Ｚｅｏｚｉｎ）、５００μｇ／ｍＬＧｅｎｅｔｉｃｉｎ）で培養した。密度が８０％コンフルエンスを超えないようにすることが重要である。サブコンフルエントとするため、細胞はＶｅｒｓｅｎｅを用いてフラスコから剥離した。アッセイのために細胞を剥離し、誘導培地（グルタミンを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％ＦＢＳ、２μｇ／ｍＬテトラサイクリン、２ｍＭケタミン）で２回洗浄し、ＰｕｒｅＣｏａｔアミン３８４ウェルプレート（ＢＤ３５９３２４、５０μＬ中に１ウェル当たり５００００細胞）に播種し、４８時間後に誘導培地でアッセイを行った。
化合物の調製
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解し、第１のステップでＤＭＳＯに希釈して濃度を５ｍＭにし、次いで１００％ＤＭＳＯで連続希釈ステップを実施した。希釈倍率と希釈ステップ数は必要に応じて変化し得る。通常、１：５希釈による８つの異なる濃度を２つずつ調製し、更に水性アッセイバッファー（１３７ｍＭＮａＣｌ、４ｍＭＫＣｌ、１．８ｍＭＣａＣｌ、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）を用いて物質の中間希釈（１：３７．５）を行い、最終試験濃度の３倍の化合物濃度と２．７％のＤＭＳＯを得て、アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度を０．９％とした。

ＦＬＩＰＲアッセイ：
アッセイの日に細胞をアッセイバッファーで３回洗浄し、洗浄後、ウェルに１０μＬのバッファーが残った。１０μＬのＣａキットローディングバッファー（ＡＡＴＢｉｏｑｕｅｓｔ）を細胞に添加し、プレートにフタをして６０分間、室温で培養した。６０μＭのグリシン（最終２０μＭ）及び３μＭのグルタミン酸（最終１μＭ）を含む２０μＬのアッセイバッファーをカラム１〜２３に添加した。蛍光（ＮＲ１／ＮＲ２Ｂイオンチャネル活性化の結果としてカルシウム流入を示す）をＦＬＩＰＲＴｅｔｒａ装置で６０秒間読み取り、グルタミン酸誘導作用を観察した。２分後、アッセイバッファー中の２０μＬの化合物又は対照（１〜２２列）を慎重にウェルに添加した。蛍光をＦＬＩＰＲＴｅｔｒａ装置で更に６分間読み取り、アゴニストによる活性化後の化合物誘導作用を観察した。化合物添加の５分後と５分１０秒後に行った２回の測定の平均を計算し、更にこれを用いてＩＣ５０計算を行った。各アッセイマイクロタイタープレートは、グリシン／グルタミン酸誘導蛍光の対照（高対照）として化合物の代わりにＤＭＳＯ対照を入れたウェル（カラム２３又は２４）、及び低対照として１μＭの参照ＮＲ２ｂＮＡＭ（化合物２２；Ｌａｙｔｏｎ，ＭａｒｋＥｅｔａｌ，ＡＣＳＣｈｅｍｉｃａｌＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２０１１，２（７），３５２−３６２参照）を入れたウェルを含んでいた。

データ評価と計算：
リーダーの出力ファイルには、ウェル番号及び測定した平均蛍光単位が含まれる。データ評価と計算のために、低対照の測定値を０％対照、高対照の測定値を１００％対照として設定した。ＩＣ５０値は標準４パラメーターロジスティック回帰式を用いて計算した。計算：［ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］、ａ＝低値、ｄ＝高値；ｘ＝濃度（Ｍ）；ｃ＝ＩＣ５０（Ｍ）；ｂ＝傾き。一般構造式Ａで表され、低ＩＣ５０値を示すＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節因子が好ましい。

ＭＤＣＫアッセイＭＤＲ−１（ｐ−ＧＰ）
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１単層（ヒトＭＤＲ１ｃＤＮＡ発現プラスミドで形質転換したＭＤＣＫＩＩ細胞）を横断する化合物の見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）は、頂端膜側から基底膜側（ＡＢ）及び基底膜側から頂端膜側（ＢＡ）方向で測定する。ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞（６×１０⁵細胞／ｃｍ²）をフィルターインサート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ、ポリカーボネート、孔径０．４μｍ）上に播種し、９〜１０日間培養する。ＤＭＳＯ原液（１〜２０ｍＭ）に溶解した化合物は、０．２５％ＢＳＡを補充したＨＴＰ−４水性バッファー（１２８．１３ｍＭＮａＣｌ、５．３６ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＭｇＳＯ₄、１．８ｍＭＣａＣｌ₂、４．１７ｍＭＮａＨＣＯ₃、１．１９ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄、０．４１ｍＭＮａＨ₂ＰＯ₄、１５ｍＭＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコースｐＨ７．４）で希釈し、輸送溶液を調製する（最終濃度：１μＭ又は１０μＭ、最終ＤＭＳＯ≦０．５％）。輸送溶液は頂端膜側又は基底膜側のドナー側に添加し、それぞれＡＢ又はＢＡ透過性を測定する。レシーバー側は０．２５％ＢＳＡを補充したＨＴＰ−４バッファーを含む。実験の最初と最後にドナーから、また最長２時間の様々な時間間隔でレシーバー側からも、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳでの濃度測定用に試料を採取する。レシーバーから採取した分量を新たなレシーバー溶液で補う。排出率はＰａｐｐ（ｂ−ａ）値をＰａｐｐ（ａ−ｂ）値で割って計算する。結果を表３に示す。

上述の実験結果から、本発明の化合物は良好な膜透過性と低度から中程度のｉｎｖｉｔｒｏ排出を示す強力なＮＲ２ＢＮＡＭであることが示される。

ＭＤＣＫアッセイＢＣＲＰ
ＭＤＣＫ−ＢＣＲＰ単層（ヒトＢＣＲＰｃＤＮＡ発現プラスミドで形質転換したＭＤＣＫＩＩ細胞）を横断する化合物の見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）は、頂端膜側から基底膜側（ＡＢ）及び基底膜側から頂端膜側（ＢＡ）方向で測定する。ＭＤＣＫ−ＢＣＲＰ細胞（６×１０⁵細胞／ｃｍ²）をフィルターインサート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ、ポリカーボネート、孔径０．４μｍ）上に播種し、９〜１０日間培養する。ＤＭＳＯ原液（１〜２０ｍＭ）に溶解した化合物は、０．２５％ＢＳＡを補充したＨＴＰ−４水性バッファー（１２８．１３ｍＭＮａＣｌ、５．３６ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＭｇＳＯ₄、１．８ｍＭＣａＣｌ₂、４．１７ｍＭＮａＨＣＯ₃、１．１９ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄、０．４１ｍＭＮａＨ₂ＰＯ₄、１５ｍＭＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコースｐＨ７．４）で希釈し、輸送溶液を調製する（最終濃度：１μＭ又は１０μＭ、最終ＤＭＳＯ≦０．５％）。輸送溶液は頂端膜側又は基底膜側のドナー側に添加し、それぞれＡＢ又はＢＡ透過性を測定する。レシーバー側は０．２５％ＢＳＡを補充したＨＴＰ−４バッファーを含む。実験の最初と最後にドナーから、また最長２時間の様々な時間間隔でレシーバー側からも、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳでの濃度測定用に試料を採取する。レシーバーから採取した分量を新たなレシーバー溶液で補う。排出率はＰａｐｐ（ｂ−ａ）値をＰａｐｐ（ａ−ｂ）値で割って計算する。結果を表４に示す。

代謝安定性
試験化合物の代謝分解を、プールしたヒト肝ミクロソームを用いて３７℃でアッセイした。１時点あたりの６０μＬの最終インキュベーション容量には、室温でのＴＲＩＳバッファー（ｐＨ７．６）（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ水溶液）、ミクロソームタンパク質（ヒトで１ｍｇ／ｍＬ）、及び最終濃度が１μＭの試験化合物が含まれる。３７℃で短時間プレインキュベーションした後、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元型（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）を添加して反応を開始し、様々な時点でアリコートを溶媒に移して反応を停止させた。遠心分離（１００００ｇ、５分間）後、上澄みのアリコートを、親化合物の量に対してＬＣ−ＭＳ／ＭＳでアッセイした。半減期は濃度時間特性の片対数プロットの傾きで判定した。結果を表５に示す。

本発明は、以下の主要パラメーターの好ましい組み合わせを予想外にもたらす式Ａの化合物を提供する。
１）ＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節、
２）ヒト肝ミクロソームにおける好ましい安定性、並びに
３）ＭＤＲ１及びＢＣＲＰ輸送体の両方で中程度から低度のｉｎｖｉｔｒｏ排出。

医薬組成物
本発明の化合物を投与するための適切な製剤は当業者には明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル、サシェ、注射剤、吸入剤、粉剤などがある。薬学的に活性な化合物の含有量は、組成物全体の０．１〜９５質量％、好ましくは５．０〜９０質量％の範囲で変化し得る。適切な錠剤は、例えば本発明の化合物を既知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤、及び／又は潤滑剤と混合し、得られた混合物を圧縮して錠剤を形成することによって得られ得る。

治療での使用／使用方法
ＮＲ２ＢＮＡＭのヒト治療用途は、Ｔｒａｙｎｅｌｉｓｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＲｅｖｉｅｗｓ，２０１０，６２：４０５、Ｂｅｉｎａｔｅｔａｌ．，ＣｕｒｒｅｎｔＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，１７：４１６６、及びＭｏｎｙｅｔ．ａｌ．２００９．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５７：１３０１のレビューにまとめられている。本発明は、精神障害、精神疾患、及び精神状態の治療において有用な化合物に関し、ＮＲ２Ｂのネガティブアロステリック調節は以下の治療に効果がある：（１）気分障害及び気分情動障害；（２）統合失調症スペクトラム障害；（３）不安障害を含む神経症性障害、ストレス関連障害、及び身体表現性障害；（４）心理的発達の障害；（５）生理的障害及び身体的要因に関連した行動症候群；（６）物質関連障害及び嗜癖障害；（７）不快及び快の感情価の症状を伴う疾患。

本発明の化合物は、その薬理学的効果から、以下のリストから選択される障害、疾患、又は状態の治療における使用に好適である。
（１）双極Ｉ型障害うつ病状態、軽躁状態、躁状態、及び混合状態；双極ＩＩ型障害；抑うつ病性障害、例えば単一抑うつエピソード又は反復性大うつ病性障害、小うつ病性障害、産後発症の抑うつ病性障害、精神病症状を伴う抑うつ病性障害；不安性の苦痛、混合性の特徴、メランコリアの特徴、非定型の特徴、気分に一致する精神病性の特徴、気分に一致しない精神病性の特徴、緊張病を伴う又は伴わない大うつ病性障害などの気分障害及び気分情動障害の治療。
（２）統合失調症、並びに関連する陰性症状及び認知症状を伴う統合失調感情障害を含む、統合失調症スペクトラム障害及び他の精神病性障害に属する気分障害の治療。
（３）不安障害を含む神経症性障害、ストレス関連障害、及び身体表現性障害、一般不安障害、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、慢性不安障害；強迫性障害；重度のストレスに対する反応、及び適応障害、例えば心的外傷後ストレス障害；その他の神経症性障害、例えば離人感・現実感消失症候群に属する障害の治療。
（４）アスペルガー症候群及びレット症候群などの広汎性発達障害、自閉性障害、精神遅滞及び常同運動に関連した小児自閉症及び過動性障害、運動機能の特異的発達障害、学力の特異的発達障害、注意欠陥／多動性障害などの心理的発達の障害の治療。
（５）産後うつ病などの産褥に関連した精神及び行動の障害；神経性食欲不振症及び神経性過食症及びその他の衝動制御障害などの摂食障害を含む生理的障害及び身体的要因に関連した行動症候群の治療。
（６）アルコール、大麻、幻覚剤、興奮剤、睡眠薬、タバコによって誘発される物質使用障害である物質関連障害及び嗜癖障害の治療。
（７）アンヘドニア、持続的な脅威及び喪失感、自殺念慮などの不快及び快の感情価の症状を伴う疾患の治療。

特記しない限り、本明細書で使用する用語「治療する」、「治療」は、疾患、状態、若しくは障害と闘うためのヒト被験者又はヒト患者の管理及びケアを含むものとし、症状若しくは合併症の発症を予防し、症状若しくは合併症を緩和し、又は疾患、状態、若しくは障害を排除するための本発明の化合物の投与を含む。特記しない限り、本明細書で使用する用語「予防」は、（ａ）１つ若しくは複数の症状の頻度の減少；（ｂ）１つ若しくは複数の症状の重症度の低下；（ｃ）追加の症状の発現の遅延若しくは回避；及び／又は（ｄ）疾患若しくは状態の発現の遅延若しくは回避を含むものとする。別の態様に従って、本発明は、前述の状態の治療及び／又は予防に使用する式Ａの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を提供する。別の態様に従って、本発明は、式Ａの化合物を、行動療法、ＴＭＳ（経頭蓋磁気刺激療法）、ＥＣＴ（電気痙攣療法）、及びその他の治療法に加えて使用することを特徴とする、前述のいずれか１つの態様による式Ａの化合物を提供する。

併用療法
本発明の化合物は、本発明の焦点となっているいずれかの適応症の治療に関連して、当技術分野で用いられることが知られている他の治療選択肢と併用することができる。別の態様に従って、本発明は、式Ａの化合物が、デュロキセチン、エシタロプラム、ブプロピオン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、ボルチオキセチン、ミルタザピン、シタロプラム、ビラゾドン、トラゾドン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アゴメラチン、レボミルナシプラン、リチウム、ドキセピン、ノルトリプチリンからなる群から選択される１種又は複数種の抗うつ剤を用いた治療に加えて投与されることを特徴とする、前述のいずれか１つの態様による式Ａの化合物を提供する。用語「抗うつ剤」は、うつ病又はうつ症状に関連する疾患の治療に使用できる医薬品又は薬物を意味するものとする。

別の態様に従って、本発明は、式Ａの化合物が、アリピプラゾール、パルミチン酸パリペリドン、ルラシドン、クエチアピン、リスペリドン、オランザピン、パリペリドン、ブレクスピプラゾール、クロザピン、アセナピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、カリプラジン、ジプラシドン、アミスルプリド、イロペリドン、フルフェナジン、ブロナンセリン、アリピプラゾールラウロキシルからなる群から選択される１種又は複数種の抗精神病薬を用いた治療に加えて投与されることを特徴とする、前述のいずれか１つの態様による式Ａの化合物を提供する。用語「抗精神病薬」は、精神病症状又はうつ症状に関連する疾患の治療に使用できる医薬品又は薬物を意味するものとする。

別の態様に従って、本発明は、式Ａの化合物が、リスデキサンフェタミン、メチルフェニデート、アンフェタミン、デキサンフェタミン、デクスメチルフェニデート、アルモダフィニル、モダフィニルからなる群から選択される１種又は複数種の精神刺激薬を用いた治療に加えて投与されることを特徴とする、前述のいずれか１つの態様による式Ａの化合物を提供する。用語「精神刺激薬」とは、気分障害のような疾患、又は衝動制御障害の治療に使用できる医薬品又は薬物を意味するものとする。

別の態様に従って、本発明は、式Ａの化合物が、オキシラセタム、ピラセタム、又は天然物のセントジョーンズワートからなる群から選択される１種又は複数種の向知性薬を用いた治療に加えて投与されることを特徴とする、前述のいずれか１つの態様による式Ａの化合物を提供する。

別の態様に従って、本発明は、式Ａの化合物と１種又は複数種の抗うつ剤、抗精神病薬、精神刺激薬、向知性薬、又は天然物との組み合わせが、行動療法、ＴＭＳ（経頭蓋磁気刺激療法）、ＥＣＴ（電気痙攣療法）、及びその他の治療法に加えて使用されることを特徴とする、前述のいずれか１つの態様による１種又は複数種の抗うつ剤、抗精神病薬、精神刺激薬、向知性薬、又は天然物に加えて投与される式Ａの化合物を提供する。

実験セクション
略語：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化法
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＯ₂：二酸化炭素
ｄ：日
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルフォルムアミド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化（ＭＳ法）
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｘｐ．：実施例
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ：結合高速液体クロマトグラフィー−質量分析法
Ｍ：モル濃度（モル／Ｌ）
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析法
ＭＷ：分子量
ＮＨ₃：アンモニア
ＰＳＩ：ポンド毎平方インチ
ｒｔ：室温
Ｒ_t：保持時間
ｓｃＣＯ２：超臨界二酸化炭素
ｓｏｌｖ：溶媒
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロほう酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
スペクトルデータ内の略語：
¹Ｈ−ＮＭＲ：プロトン磁気共鳴
ｂｒ：ブロード
δ：化学シフト
ｄ：二重線
ｄｄ：二重線の二重線
ｄｔ：三重線の二重線
ＤＭＳＯ−ｄ₆：ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
Ｈ：プロトン
Ｈｚ：ヘルツ（＝１／秒）
Ｊ：結合定数
ｍ：多重線
ｐｐｍ：百万分率
ｑ：四重線
ｓ：一重線
ｔ：三重線
ｔｄ：二重線の三重線

一般分析
反応はすべて市販グレードの試薬と溶媒を用いて行った。ＮＭＲスペクトルはＴｏｐＳｐｉｎ３．２ｐｌ６ソフトウェアを用いてＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥＩＩＩＨＤ４００ＭＨｚ装置で記録した。化学シフトは内部標準であるトリメチルシランからの百万分の一（ｐｐｍ）ダウンフィールドでδ単位で表す。選択したデータは、化学シフト、多重度、結合定数（Ｊ）、積分で報告される。分析用の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＭｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いて実施した。化合物はすべて短波ＵＶ光を用いて単一スポットとして可視化した。低分解能質量スペクトルはＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣとＡｇｉｌｅｎｔ６１３０四重極質量分析計（エレクトロスプレー正イオン化）を組み合わせた液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）を用いて得た。

方法
ＨＰＬＣ−ＭＳ法：

キラルＳＦＣ分析法：

中間体の調製：
実施例１ａ

Ｓ−モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ；４３．２ミリモル）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いでＴＢＴＵを添加し、混合物を１５分間撹拌したのち、ＴＥＡ（１２．０５ｍＬ）と２，３−ジアミノピリジン（４．７ｇ；４３．２ミリモル）を添加した。反応混合物は２０時間、室温で撹拌したのち、ワークアップした。減圧下でＤＭＦを除去し、未精製品をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した後、ガラスフィルターでろ過した。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウムの５％水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。炭酸水素ナトリウム溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機相を一緒に合わせて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒の蒸発後に得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（９７／３／０．３）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１１．５ｇを得た。

実施例１ｂ
実施例１ｂは実施例１ａに類似して調製した。出発原料：モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ；２．４ミリモル）、２，３−ジアミノ−５−フルオロピリジン（３４０ｍｇ；２．７ミリモル）、ＴＢＴＵ（８５０ｍｇ；２．６ミリモル）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）中のＴＥＡ（１．０ｍＬ；７．２ミリモル）。５８０ｍｇを得た。

実施例２ａ

実施例１ａ（１１．５ｇ；３５．６７ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＣｓＦ（７ｇ；５０ミリモル）を添加した後、反応混合物を２８時間、１００℃で撹拌した。室温まで冷却し、減圧下でＤＭＦを除去した。未精製品をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配したあと、有機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒の蒸発後に得られた未精製品をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ９５／ＭｅＯＨ５／ＮＨ₄ＯＨ０．５）で精製し、所望の化合物５．２ｇを得た。

分析用ＳＦＣから部分ラセミ化が起こったことが示された（６３．５％ｅｅ）。５．２ｇを調製用キラルＳＦＣにかけた。

実施例２ｄ
２−プロパノール（１０ｍＬ）中の実施例１ｂ（５８０ｍｇ；１．７ミリモル）及びＫ₂ＣＯ₃（３００ｍｇ；２．２ミリモル）を８０℃で６時間、環境温度で３日間、更に還流させながら５時間撹拌した。次いで、追加のＫ₂ＣＯ₃（３００ｍｇ；２．２ミリモル）を添加し、混合物を１６時間還流した。室温に冷却した後、ＡＣＮの添加及びろ過を行い、母液を蒸発させ、残留物を調製用ＨＰＬＣ（Ｃ−１８Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ；５０℃；Ｈ₂Ｏ＋０．１５％アンモニア：アセトニトリル＝８５：１５→６５：３５）で精製して、所望の生成物４４０ｍｇを得た。

実施例２ｅ
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，３−ジアミノ−４−メチル−ピリジン（８５ｍｇ；０．６９ミリモル）、［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］モルホリン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ；０．６５ミリモル）、ＴＢＴＵ（２２０ｍｇ；０．６９ミリモル）、及びＴＥＡ（３００μＬ；２．２ミリモル）からの混合物を環境温度で３０分間撹拌した。次いで、酢酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を１６時間、１００℃で撹拌した。ジオキサンの添加後、凍結乾燥し、残留物をメタノールに入れ、濃縮アンモニアを数滴添加し、ろ過した後、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ−１８Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ；５０℃；Ｈ₂Ｏ＋０．１５％アンモニア：アセトニトリル＝８２：１８→６２：３８）で精製して、所望の生成物１２０ｍｇ（５８％）を得た。

実施例３ｂ
実施例２ｂ（１．３ｇ；４．２７ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。ＨＣｌ（５．３４ｍＬ；ジオキサン中の４Ｎ溶液）を添加し、温度を１５分後に室温まで上昇させた。反応混合物を１５時間撹拌し、ＤＣＭを減圧下３５℃で蒸発させ、所望の化合物１．１５ｇを得た（実施例３ｂ）。

実施例３ｄ
実施例３ｄは実施例３ｂに類似して調製した。出発原料：実施例２ｄ（４４０ｍｇ；１．４ミリモル）及びジオキサン（４ｍＬ）中のＨＣｌ（８ｍＬ；ジオキサン中の１Ｎ溶液）。４００ｍｇを得た。

実施例３ｅ
実施例２ｅ（１２０ｍｇ；０．６９ミリモル）をジオキサン中の塩化水素（４Ｎ；１０ｍＬ）と混合し、混合物を環境温度で１６時間撹拌した。混合物は真空で濃縮し、それ以上精製せずに残留物（１１０ｍｇ）を用いた。

実施例４ａ
（４−フルオロ−フェニル）−メタノール（３．０ｇ；２３．８ミリモル）及び炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（６．１ｇ；２３．８ミリモル）と、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−ジメチルアミノ−ピリジン（１．１ｇ；９．０ミリモル）との混合物を、１６時間、環境温度で撹拌した。ＤＣＭを更に添加した後、混合物を水、塩酸（０．５Ｎ）、及びＮａ₂ＣＯ₃水溶液（１Ｎ）で抽出し、水相をＤＣＭで抽出して、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥した。真空で蒸発させた後、残留物をジエチルエーテルで撹拌して濃縮した。得られた固形物を再びジエチルエーテルで撹拌、ろ過、真空で乾燥し、それ以上精製せずに用いた。総量４．７ｇを得た。

実施例４ｂ
実施例４ｂは実施例４ａに類似して調製した。出発原料：ｐ−トリル−メタノール（１０．０ｇ；８１．９ミリモル）、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（２１．０ｇ；８１．６ミリモル）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＡＣＮ（１００ｍＬ）中の４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｇ；１２．３ミリモル）。１７．１ｇを得た。

例示的な実施形態
実施例１
（３−フルオロ−フェニル）−メタノール（９５．５ｍｇ；０．７６ミリモル）とＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合した。反応混合物を３０分間、５０℃で加熱した。次いで、実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）を順次添加し、反応混合物を１７時間、５０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、残留物を１ｍＬのＭｅＯＨ／水（１／１）混合物で希釈した後、ろ過し、半調製用ＨＰＬＣで分離した。所望の化合物４５ｍｇを得た。

実施例２
実施例２は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、（４−フルオロ−フェニル）−メタノール（８２．３μＬ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。５０ｍｇを得た。

実施例４
実施例４は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−メタノール（１０６ｍｇ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。３５ｍｇを得た。

実施例５
実施例３ｅ（５０ｍｇ；０．１７ミリモル）の生成物、実施例４ａ（５０ｍｇ；０．１９ミリモル）、並びにＴＨＦ（４ｍＬ）及びアセトニトリル（４ｍＬ）中のＴＥＡ（１００μＬ；０．７２ミリモル）の混合物を加熱還流したのち、それ以上加熱せずに３０分間、環境温度で撹拌した。混合物は真空で濃縮し、残留物を調製用ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物３５．７ｍｇを得た。

実施例５（３４ｍｇ）の生成物の試料をキラルクロマトグラフィー（ＳＦＣ）で分離して、実施例６を得た。

実施例６
１６ｍｇを得た。

実施例８
実施例８は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、ｏ−トリル−メタノール（９２．６ｍｇ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。３８ｍｇを得た。

実施例９
実施例９は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、ｍ−トリル−メタノール（９１．２μＬ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。４９ｍｇを得た。

実施例１０
実施例１０は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−メタノール（１０６ｍｇ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。２５ｍｇを得た。

実施例１１
実施例１１は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メタノール（１０６ｍｇ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。４９ｍｇを得た。

実施例１２
実施例１２は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メタノール（１０６ｍｇ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。３８ｍｇを得た。

実施例１３
実施例１３は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール（１２１．７ｍｇ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。５２ｍｇを得た。

実施例１４
実施例１４は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、（２−クロロ−フェニル）−メタノール（１０８ｍｇ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。５４ｍｇを得た。

実施例１５
実施例１５は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、（２，３−ジフルオロ−フェニル）−メタノール（８５．２μＬｍｇ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。５０ｍｇを得た。

実施例１６
実施例１６は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノール（８４μＬ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。５６ｍｇを得た。

実施例１７
実施例１７は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、フェニル−メタノール（７８μＬ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。２６ｍｇを得た。

実施例１８
実施例１８は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、ｐ−トリル−メタノール（９２．６ｍｇ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。２５ｍｇを得た。

実施例１９
実施例１９は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノール（８４．６μＬ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。６５ｍｇを得た。

実施例２４
実施例２４は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノール（８６．５３μＬ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。５６ｍｇを得た。

実施例２５
実施例２５は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−メタノール（９０．５μＬ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。３９ｍｇを得た。

実施例２６
実施例２６は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−メタノール（７９．９ｍｇ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。７４ｍｇを得た。

実施例２７
実施例２７は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、（２−フルオロ−フェニル）−メタノール（８１．５μＬ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。４０ｍｇを得た。

実施例２８
実施例２８は実施例１に類似して調製した。出発原料：実施例３ｂ（７０ｍｇ；０．２５ミリモル）、（４−クロロ−フェニル）−メタノール（１０８ｍｇ；０．７６ミリモル）；１−１’−ＣＤＩ（１２３ｍｇ；０．７６ミリモル）；ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ；０．７６ミリモル）。溶媒：ＤＭＦ（３ｍＬ）。ワークアップ後に得られた未精製品を半調製用ＨＰＬＣで精製した。４４ｍｇを得た。

実施例３０
実施例３ｄ（２００ｍｇ；０．６８ミリモル）、実施例４ｂ（１８０ｍｇ；０．６８ミリモル）、及びＡＣＮ（５ｍＬ）中のＴＥＡ（３００μＬ；２．２ミリモル）の混合物を環境温度で０．５時間撹拌した。アンモニア水（ｃｏｎｃ．）を添加し、蒸発させた後、残留物を調製用ＨＰＬＣ（Ｃ−１８Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ；５０℃；Ｈ₂Ｏ＋０．１５％アンモニア：アセトニトリル＝８０：２０→６０：４０）で精製して、所望の生成物２２５ｍｇを得た。

実施例３０（２２５ｍｇ）の生成物の試料をキラルクロマトグラフィー（ＳＦＣ）で分離し、実施例３１を得た。

実施例３１
１０３ｍｇを得た。

Claims

式Ａの化合物であって、

Ａ
上式で、
Ｒ¹が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、シクロプロピル、Ｆ₂ＨＣ−、ＦＨ₂Ｃ−、Ｆ₃Ｃ−からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、フェニルを表し；
Ｒ²が水素、またはメチルを表し；
Ｒ³が水素、またはフルオロを表す
化合物。
Ｒ²が水素を表し；
Ｒ³が水素を表す、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ¹が、フルオロ、クロロ、メチル、Ｆ₂ＨＣ−からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい、フェニルを表す、
請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ¹が、

表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜４のいずれか一項に記載の（Ｓ）−鏡像異性体、すなわち、

からなる群から選択される化合物。
下記構造を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の（Ｓ）−鏡像異性体。
下記構造を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の（Ｓ）−鏡像異性体。
下記構造を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の（Ｓ）−鏡像異性体。
下記構造を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の（Ｓ）−鏡像異性体。
下記構造を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の（Ｓ）−鏡像異性体。
下記構造を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の（Ｓ）−鏡像異性体。
下記構造を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の（Ｓ）−鏡像異性体。
下記構造を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の（Ｓ）−鏡像異性体。
下記構造を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の（Ｓ）−鏡像異性体。
下記構造を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の（Ｓ）−鏡像異性体。
下記構造を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の（Ｓ）−鏡像異性体。
下記構造を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の（Ｓ）−鏡像異性体。
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
双極Ｉ型障害うつ病状態、軽躁状態、躁状態、及び混合状態；双極ＩＩ型障害；抑うつ病性障害；不安性の苦痛、混合性の特徴、メランコリアの特徴、非定型の特徴、気分に一致する精神病性の特徴、気分に一致しない精神病性の特徴、緊張病を伴う若しくは伴わない大うつ病性障害の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
抑うつ病性障害が、単一抑うつエピソード若しくは反復性大うつ病性障害、小うつ病性障害、産後発症の抑うつ病性障害、及び精神病症状を伴う抑うつ病性障害からなる群より選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
前記化合物が、別の抗うつ剤を用いた治療に加えて投与されることを特徴とする、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記化合物が、行動療法に加えて投与されることを特徴とする、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／若しくは担体と混合した、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。