JP7249439B2

JP7249439B2 - イミダゾピラジン誘導体および医薬としてのその使用

Info

Publication number: JP7249439B2
Application number: JP2021571741A
Authority: JP
Inventors: リカルドジョヴァンニーニ; ディーターヴィーデンマイヤー
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2019-06-04
Filing date: 2020-06-03
Publication date: 2023-03-30
Anticipated expiration: 2040-06-03
Also published as: EP3980420B1; CN113906033A; EP3980420A1; CN113906033B; JP2022536067A; US20220306637A1; WO2020245137A1

Description

本発明は、一般式Ａの新規のイミダゾピラジン

A
それらの調製のための方法、それらを含有する医薬組成物、および治療における、特にＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節特性に関連のある状態の処置または予防における、それらの使用に関する。
一般式Ａによる本発明の化合物は、ＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節特性を示す。

過去２０年を超える鋭意研究により、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ）は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、脳卒中、運動ニューロン病、精神病、てんかん、不安、統合失調症および疼痛に関係する役割を果たすことが示されている。

非選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるケタミン（ラセミ体ならびにＳエナンチオマー）は、主に麻酔の開始と維持に使用される医薬であり、過去数年にわたり、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置において麻酔域下用量で臨床的有効性を実証している（Murrough et al. 2013, Am J Psychiatry. 170：1134; Singh et al. 2016, Biol Psychiatry. 80：424）。より正確には、ケタミンは、標準薬物療法への奏効が不十分であるＭＤＤ患者において、数日間持続する有効性のすみやかな発現を誘発する（Berman et al. 2000. Biol Psychiatry 47:351, Serafini et al. 2014. Curr. Neuropharmacol.12:444）。しかし、非選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、それらの適用を制限する様々な望ましくない効果を有する。特に、解離および心因性の副作用は、非選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばケタミンについて顕著である（Krystal et al. 1994. Arch. Gen. Psychiatry 51:199）。１９９０年代初頭には、異なるＮＲ２（Ａ～Ｄ）サブユニットを含有する複数のＮＭＤＡ受容体サブタイプが存在することが発見された（Paoletti et al., 2013 Nat Rev. Neurosci 14:383）。より近年には、ＮＲ２Ｂサブタイプ選択的ＮＭＤＡ受容体ネガティブアロステリック調節剤（ＮＲ２ＢＮＡＭ）への関心が高まり、広範な臨床的適応、例えば注意、情動、気分、および疼痛、ならびに多数の異なるヒトの障害に関与しているものへの可能性が示されている（Mony et. al. 2009. Br. J. Pharmacol. 157:1301; Chaffey et al., Current Anaesthesia & Critical Care 19, 183）。特に、ＮＲ２ＢＮＡＭは、臨床試験の早期の段階において抗うつ効果も実証している（Preskorn et al. 2008. J Clin Psychopharmacol 70:58）。ＮＲ２ＢＮＡＭを使用し、様々なトランスジェニックマウス株を適用した前臨床試験は、ＮＭＤＡ受容体を含有するＮＲ２Ｂが、例えば強制水泳試験においてケタミンの好ましい効果を媒介することを示している（Miller et al. 2014 eLife 3:e03581; Kiselycznyk et al. 2015, Behav Brain Res, 287:89）。さらに、選択的ＮＲ２ＢＮＡＭは、解離および精神異常発現性の副作用が大いに減少するため、非選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばケタミンに対する利点を有する（Jimenez-Sanchez et al. 2014. Neuropsychopharmacology 39:2673）。現在までに説明されているＮＲ２ＢＮＡＭは、ヒトの薬物療法における使用可能性を制限するそれらの受容体の薬理学および／または他の薬物特性に関して欠点を呈する（Taylor, et al., 2006, Clin Pharmacokinet.45：989;Addy et al. 2009 J of Clinical Pharmacology 49:856）。

ＷＯ２０１６／２９１４６は、抗生剤として有用なメチオニル－ｔＲＮＡ合成酵素（ＭｅｔＲＳ）の阻害剤である、式（Ｉ）

(I)
の化合物を開示している。ＷＯ２０１６／２９１４６の式（Ｉ）は、ベンゾイミダゾールまたはイミダゾピリジン下位構造を呈する特定の実施例１７３４、１７４４、１７４５、１７５７、１７５８、１７８５および１７９０を包含する。

本発明の化合物は、意外なことに強力なＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節剤（表１を参照のこと）であることが判明し、一方でＷＯ２０１６／２９１４６の特定の実施例１７３４、１７４４、１７４５、１７５７、１７５８、１７８５および１７９０は、ＮＲ２Ｂイオンチャネルのむしろ弱いＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節を示す、または活性をまったく示さない（表２を参照のこと）。

さらに、本発明の化合物は、良好な膜透過性および低程度から中程度のインビトロの排出を示す（ＭＤＣＫアッセイＭＤＲ１（ｐ－ＧＰ）について表３を参照のこと）。したがって、本発明の化合物は、有効なＣＮＳ医薬に必要とされる好都合な脳透過性を示すと予測される。

ＭＤＣＫアッセイは、化合物が血液脳関門を通過する可能性についての情報を提供する。透過性のフィルター支持体上で成長した、分極したコンフルエントなＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞単層にわたる透過性測定は、インビトロの吸収モデルとして使用され、ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞単層にわたる化合物の見かけの透過係数（ＰＥ）は、頂端面から基底面への（ａｐｉｃａｌ－ｔｏ－ｂａｓａｌ）（ＡＢ）および基底面から頂端面への（ＢＡ）輸送方向で測定される（ｐＨ７．４、３７℃）。ＡＢ透過性（ＰＥＡＢ）は、血液から脳への薬物の吸収を表し、ＢＡ透過性（ＰＥＢＡ）は、脳から血液へと戻る薬物の排出を表し、これらは受動的透過性、ならびにＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞上に発現した排出および取り込み輸送体により、主に過剰発現したヒトＭＤＲ１により媒介される能動輸送機序の両方を介するものである。両方の輸送方向における同一のまたは類似の透過性は、受動的透過、さらなる能動輸送機序に対するベクトル透過点（ｖｅｃｔｏｒｉａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｐｏｉｎｔ）を示す。ＰＥＡＢよりも高いＰＥＢＡ（ＰＥＢＡ／ＰＥＡＢ＞５）は、十分な脳への曝露を達成するという目的を損なうであろう、ＭＤＲ１により媒介される能動排出の関与を示す。したがって、このアッセイは、さらなるインビボの試験に適用可能な化合物の選択のための貴重な支持を提供する。血液脳関門での排出により限定されない高い透過性は、主にＣＮＳにおいて作用する薬物のために使用される化合物についての好都合な特徴である。結果として、血液脳関門での高い透過性を確実にするため、ＭＤＲ１トランスポーターにおける排出を最小化する（排出＜５）ことが極めて好ましい。

さらに、本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて代謝安定性である（表４、代謝安定性を参照のこと）。したがって、本発明の化合物は、ヒトにおいて好都合なインビボのクリアランスを有し、よって、所望の作用持続時間を有すると予測される。

ヒト肝ミクロソームにおける安定性は、好都合な薬物動態特性を有する薬物の選択および／または設計の文脈における、化合物の生体内変化に対する感受性を表す。多数の薬物に対する主要な代謝部位は、肝臓である。ヒト肝ミクロソームはシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）を含有し、よって、インビトロでの薬物の代謝を試験するためのモデル系を表す。ヒト肝ミクロソームにおける強化された安定性は、増大したバイオアベイラビリティおよび十分な半減期を含む幾らかの利点に関連し、患者へのより低くより頻度の少ない投薬を可能とする。よって、ヒト肝ミクロソームにおける強化された安定性は、薬物に使用される化合物についての好都合な特徴である。
結果として、本発明の化合物は、ヒトへの使用に対してより実行可能なものでなければならない。
目的である技術的課題は、よって、強力なＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節剤を提供することである。

本発明は、式Ａの新規のイミダゾピラジン

A
（式中、
Ｒ¹は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、シクロプロピル、Ｆ₂ＨＣ－、ＦＨ₂Ｃ－、Ｆ₃Ｃ－からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す）
またはその塩、特にその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、一般式Ａ中、Ｒ¹は、フルオロ、メチルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す。

別の実施形態では、一般式Ａ中、
Ｒ¹は、

を表す。

本発明は、意外なことに強力なＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節剤である一般式Ａの新規のイミダゾピラジンを提供する。
本発明の別の態様は、適切な膜透過性および低程度から中程度のインビトロの排出を有するＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節剤としての、式Ａによる化合物を表す。
本発明の別の態様は、ヒト肝ミクロソームにおける高い代謝安定性を有する、ＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節剤としての、式Ａによる化合物を表す。
本発明の別の態様は、適切な膜透過性、低程度から中程度のインビトロの排出およびヒト肝ミクロソームにおける高い代謝安定性を有するＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節剤としての、式Ａによる化合物を表す。

本発明の別の態様は、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を共に有してもよい、少なくとも１つの式Ａによる化合物を含有する医薬組成物を表す。
本発明のさらなる一態様は、ＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節剤に関連する障害の予防および／または処置において使用するための、式Ａによる化合物を表す。
本発明の別の態様は、本発明の化合物の製造の方法を表す。

調製
以下のスキームは、例として、一般式Ａによる化合物および対応する中間体化合物の一般的な製造方法を例示するであろう。省略された置換基は、該スキームの文脈内で他に定義されない限り、上記で定義された通りであり得る。

スキーム１：方法Ａ

スキーム２：方法Ｂ

代わりに、合成はラセミのモルホリン－２，４－ジカルボン酸４－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを出発材料として使用して実施することもできる。
スキーム１および２は、４０ミリモルの所望の置換モルホリン（ラセミまたはＳエナンチオマー）から出発し、過剰の所望の置換ベンジルアルコール、ＤＩＰＥＡ（３当量）、必要とされるカップリング剤、例えば、ＣＤＩおよび溶媒としてＤＭＦを使用する、最終化合物のグラムスケールでの合成のために成功裏に使用することができる。

代替のグラムスケールでの合成は、対応するモルホリン（ラセミまたはＳエナンチオマー；４０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．５当量）、わずかに過剰の必要とされるイミドイルカーボネートおよび溶媒としてＣＨ₃ＣＮ／ＴＨＦの１／１（容量／容量）混合物を使用して実施することもできる。最終化合物は、良好なエナンチオ過剰率から高いエナンチオ過剰率までで得ることができる。代わりに、キラル分離を適用して、純粋なエナンチオマーを得ることもできる。

スキーム１および２では、置換基Ｒ¹は、一般式Ａに対して定義されたような意味、これについて直接言及している本発明のすべての実施形態に対して定義されたような意味、具体的には、特許請求の範囲に定義されたような意味を有する。

一般的な定義
本明細書において具体的に定義されていない用語は、当業者により本開示および本文脈に照らしてそれらに与えられるであろう意味を与えられるべきである。
本発明の化合物が化学名および式の形態で描写される場合、何らかの不一致がある場合には式が優先する。
アスタリスクは、コア分子またはそれが定義されているように結合している置換基と連結している結合を示すために、部分式において使用され得る。
「置換されている」という用語は、本明細書において使用される場合、指定された原子の実行可能な価数を超えないこと、および置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定された原子上の任意の１個または複数個の水素が、示された群から選択されたものと置換されていることを意味する。

立体化学：
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、示された化学式または化学名は、回転異性体、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそれらのラセミ体、ならびに異なる割合の分離したエナンチオマーの混合物、ジアステレオアイソマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する先行する形態のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む塩を包含するであろう。

塩：
「薬学的に許容される」という句は、公正な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、使用に好適であるこれらの化合物、材料、組成物および／または剤形を表すために、本明細書で使用される。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が酸または塩基との塩または複合体を形成している、開示されている化合物の誘導体を表す。
塩基性部分を含有する親化合物とともに薬学的に許容される塩を形成する酸の例としては、無機酸または有機酸、例えばベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。
酸性部分を含有する親化合物とともに薬学的に許容される塩を形成するカチオンおよび塩基の例としては、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ²⁺、Ｍｇ²⁺、ＮＨ₄ ⁺、Ｌ－アルギニン、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リシン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタンが挙げられる。

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、それらの化合物の遊離酸または塩形態を、十分な量の適切な塩基または酸と水中またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物のような有機希釈材中で反応させることにより調製することができる。例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用な上述のもの以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。

生物学的アッセイおよびデータ
略語の一覧表
ＤＭＥＭダルベッコ変法イーグル培地
ＦＢＳウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ蛍光イメージングプレートリーダー
ＨＥＫ２９３ヒト胎児性腎臓細胞に由来する細胞株
ＨＥＰＥＳヒドロキシエチル－ピペラジンエタン－スルホン酸緩衝液
ＭＤＣＫメイディン－ダービーイヌ腎臓
ＭＤＲ１多剤耐性タンパク質１
ｐ－ＧＰｐ－糖タンパク質
インビトロの効果
インビトロの薬理学活性の決定
本発明の化合物の活性は、以下のインビトロのＮＭＤＡＮＲ１／ＮＲ２ｂ細胞アッセイを使用して実証することができる：

方法：
ＮＭＤＡＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体のテトラサイクリン誘導性発現を有するヒトＨＥＫ２９３細胞株を、化合物の有効性および効力についての試験系として使用した。細胞株を、ＣｈａｎＴｅｓｔ、カタログ番号ＣＴ６１２１から購入した。化合物の活性を、ＦＬＩＰＲｔｅｔｒａシステム（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）において、グリシン／グルタメートアゴニズムにより誘導された細胞内のカルシウム濃度に対する化合物の効果を測定することにより決定した。

細胞培養：
細胞を、冷結保存バイアル中の凍結細胞として得て、使用まで－１５０℃で保管した。
細胞を培養培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％ＦＢＳ、５μｇ／ｍＬブラストサイジン、１５０μｇ／ｍＬゼオジン（Ｚｅｏｚｉｎ）、５００μｇ／ｍＬジェネティシン）で成長させた。密度が８０％コンフルエンスを超えないことが重要である。継代培養のために、細胞をバーゼン液によりフラスコから剥離した。アッセイのために細胞を剥離し、誘導用培地（グルタミンを有しないＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％ＦＢＳ、２μｇ／ｍＬテトラサイクリン、２ｍＭケタミン）で２回洗浄し、アッセイの４８時間前に、誘導用培地中、３８４ウェルのピュアコートアミンプレートに播種する（ＢＤ３５９３２４、５０μｌ中、１ウェルあたり５００００個の細胞）。
化合物の調製：
試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解し、最初のステップにおいて、ＤＭＳＯ中で５ｍＭの濃度に希釈し、１００％ＤＭＳＯ中で段階希釈ステップを続けた。希釈係数および希釈ステップの数は、必要により変動させてもよい。典型的に、水性アッセイ緩衝液（１３７ｍＭＮａＣｌ、４ｍＭＫＣｌ、１．８ｍＭＣａＣｌ、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７,４）で、１：５希釈による８つの異なる濃度を二重に調製し、物質のさらなる中間希釈（１：３７．５）を実施し、結果として最終試験濃度の３倍の化合物濃度となり、２,７％のＤＭＳＯはアッセイ中０．９％最終ＤＭＳＯ濃度となった。

ＦＬＩＰＲアッセイ：
アッセイの日に、細胞をアッセイ緩衝液で３回洗浄し、洗浄後にウェル内に１０μＬの緩衝液を残した。１０μＬＣａキットローディング緩衝液（ＡＡＴＢｉｏｑｕｅｓｔ）を細胞に添加し、プレートを６０分、室温で蓋をしてインキュベートした。６０μＭのグリシン（最終２０μＭ）および３μＭのグルタメート（最終１μＭ）を含有する２０μｌのアッセイ緩衝液を、カラム１～２３に添加した。蛍光（ＮＲ１／ＮＲ２Ｂイオンチャネル活性化の結果としてのカルシウム流入を示す）をＦＬＩＰＲｔｅｔｒａ装置で６０秒間読み取り、グルタメート誘導効果をモニタリングした。２分後、２０μＬの化合物またはアッセイ緩衝液中の対照（列１～２２）を、ウェルに慎重に添加した。蛍光をＦＬＩＰＲｔｅｔｒａ装置でさらなる６分読み取り、アゴニストによる活性化後の化合物誘導効果をモニタリングした。化合物添加後に５分および５分１０秒での平均２回の測定を算出し、ＩＣ５０算出のためにさらに使用する。各アッセイマイクロタイタープレートは、グリシン／グルタメート誘導蛍光（高対照（ｈｉｇｈｃｏｎｔｒｏｌ））についての対照として化合物の代わりにＤＭＳＯ対照を有するウェル（カラム２３または２４中）、および低対照（ｌｏｗｃｏｎｔｒｏｌ）として１μＭの参照ＮＲ２ｂＮＡＭ（化合物２２；参照：Layton, Mark E et al, ACS Chemical Neuroscience 2011, 2(7), 352-362）を有するウェルを含有した。

データ評価および算出：
読み取り機の出力ファイルは、ウェルの数および測定された平均蛍光ユニットを含有する。データ評価および算出のために、低対照の測定を０％対照として設定し、高対照の測定を１００％対照として設定した。ＩＣ５０値を、標準の４パラメーターロジスティック回帰式を使用して算出した。算出：［ｙ＝（ａ－ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］、ａ＝低値、ｄ＝高値；ｘ＝濃度Ｍ；ｃ＝ＩＣ５０Ｍ；ｂ＝傾斜。
一般構造Ａにより包摂され、低いＩＣ５０値を呈するＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節剤が好ましい。

ＭＤＣＫアッセイＭＤＲ－１（ｐ－ＧＰ）
ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１単層（ヒトＭＤＲ１ｃＤＮＡ発現プラスミドをトランスフェクトされたＭＤＣＫＩＩ細胞）にわたる化合物の見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を、頂端面から基底面（ＡＢ）および基底面から頂端面（ＢＡ）方向で測定する。

ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞（６ｘ１０⁵細胞／ｃｍ²）をフィルター挿入体（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ、ポリカーボネート、孔径０．４μｍ）上に播種し、９～１０日間培養する。ＤＭＳＯストック溶液中に溶解した化合物（１～２０ｍＭ）を、０．２５％ＢＳＡを補充したＨＴＰ－４水性緩衝液（１２８．１３ｍＭＮａＣｌ、５．３６ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＭｇＳＯ４、１．８ｍＭＣａＣｌ２、４．１７ｍＭＮａＨＣＯ３、１．１９ｍＭＮａ２ＨＰＯ４、０．４１ｍＭＮａＨ２ＰＯ４、１５ｍＭＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）で希釈し、輸送溶液を調製する（最終濃度：１または１０μＭ、最終ＤＭＳＯ＜＝０．５％）。Ａ－ＢまたはＢ－Ａ透過性をそれぞれ測定するために、輸送溶液を頂端または側底ドナー側に適用する。レシーバー側には、０．２５％ＢＳＡを補充したＨＴＰ－４緩衝液を含有させる。ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる濃度測定のために、試料を、実験の開始および終了時ならびに様々な時間間隔で最大２時間ドナーから回収し、レシーバー側からも回収する。試料採取されたレシーバー容量を、新鮮なレシーバー溶液で置き換える。排出比を、Ｐａｐｐ（ｂ－ａ）値をＰａｐｐ（ａ－ｂ）値で割ることにより算出する。結果を表３に示す。

上記の実験結果は、本発明の化合物が、良好な膜透過性および低程度から中程度のインビトロ排出を有する強力なＮＲ２ＢＮＡＭであることを示す。
代謝安定性
試験化合物の代謝分解を、３７℃で貯蔵されたヒト肝ミクロソームでアッセイした。時点ごとに６０μｌの最終インキュベーション容量は、室温でｐＨ７．６のＴＲＩＳ緩衝液（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ水溶液）、ミクロソームタンパク質（ヒトについて１ｍｇ／ｍＬ）および最終濃度１μＭの試験化合物を含有する。３７℃での短いプレインキュベーション期間に続き、反応をベータニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加により開始させ、異なる時点後に、アリコートを溶媒中に移すことにより終了させた。親化合物の量について、遠心分離（１００００ｇ、５分）後、上清のアリコートをＬＣ－ＭＳ／ＭＳによりアッセイした。半減期を、濃度－時間プロファイルの片対数プロットの傾斜により決定した。結果を表４に示す。

本発明は、意外なことに以下の主要パラメーターの好都合な組合せをもたらす、式Ａによる化合物を提供する：
１）ＮＲ２Ｂネガティブアロステリック調節、
２）ヒト肝ミクロソームにおける好ましい安定性、および
３）ＭＤＲ１トランスポーターの中程度から低程度のインビトロの排出。
医薬組成物
本発明の化合物を投与するための好適な調製は、当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ、トローチ剤、溶液、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ、注射剤、吸入剤および散剤等が挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、全体としての組成物の０．１～９５質量％、好ましくは５．０～９０質量％の範囲で変動してもよい。
好適な錠剤は、例えば、本発明の化合物と周知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または潤沢剤とを混合し、結果として生じた混合物をプレスして錠剤を形成することにより得ることができる。
処置における使用／使用の方法
ＮＲ２ＢＮＡＭのヒトへの治療用途は、Traynelis et al.（Traynelis et al., Pharmacology Reviews, 2010, 62:405）、Beinat et al.（Beinat et al., Current Medicinal Chemistry, 2010, 17:4166）およびMony et al.（Mony et al., British J. Pharmacology, 2009, 157:1301）らによるレビュー内で要約されている。

本発明は、ＮＲ２Ｂのネガティブアロステリック調節が以下を含む治療的利益をもつ、精神障害、疾患および状態の処置に有用である化合物に関する：（１）気分障害および気分情動障害；（２）統合失調症スペクトラム障害；（３）不安障害を含む神経症性障害、ストレス関連障害および身体表現性障害；（４）精神発達の障害；（５）生理学的機能異常および身体的要因に関連する行動症候群；（６）物質関連および嗜癖障害；（７）不快および快の感情価（ｎｅｇａｔｉｖｅａｎｄｐｏｓｉｔｉｖｅｖａｌｅｎｃｅ）の症状に関連する疾患。
これらの薬理学的効果の観点において、本発明の化合物は以下からなる一覧表から選択される障害、疾患または状態の処置における使用に好適である。

（１）双極Ｉ型障害うつ病状態、軽躁状態、躁状態、および混合状態；双極ＩＩ型障害；抑うつ病性障害、例えば単一抑うつエピソードまたは反復性大うつ病性障害、小うつ病性障害、産後発症の抑うつ病性障害、精神病症状を伴う抑うつ病性障害；不安性の苦痛、混合性の特性、メランコリアの特性、非定型の特性、気分に一致する精神病性の特性、気分に一致しない精神病性の特性、緊張病を同時に伴うまたは伴わない大うつ病性障害を含む気分障害および気分情動障害の処置。
（２）統合失調症、ならびに関連する陰性症状および認知症状を伴う統合失調感情障害を含む、統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害に属する気分障害の処置。
（３）不安障害を含む神経症性障害、ストレス関連障害、および身体表現性障害、全般性不安障害、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、慢性不安障害；強迫性障害；重度のストレスに対する反応、および適応障害、例えば心的外傷後ストレス障害；その他の神経症性障害、例えば離人感・現実感消失症候群に属する障害の処置。
（４）アスペルガー症候群およびレット症候群を含む広汎性発達障害、自閉性障害、精神遅滞および常同運動に関連した小児自閉症および過動性障害、運動機能の特異的発達障害、学力の特異的発達障害、注意欠陥／多動性障害などの精神発達の障害の処置。
（５）産後および分娩後うつ病を含む産褥に関連した精神障害および行動障害；神経性食欲不振症および神経性過食症を含む摂食障害、ならびにその他の衝動制御障害を含む、生理学的機能異常および身体的要因に関連した行動症候群の処置。
（６）アルコール、大麻、幻覚剤、興奮剤、睡眠薬、タバコにより誘発される物質使用障害である物質関連障害および嗜癖障害の処置。
（７）アンヘドニア、持続的な脅威および喪失感、希死念慮などの不快および快の感情価の症状を伴う疾患の処置。

本明細書において使用される場合、特に断りのない限り、「処置する」「処置」という用語は、疾患、状態または障害と闘う目的のためのヒト対象またはヒト患者の管理およびケアを含み、症状もしくは合併症の発症を予防するため、症状もしくは合併症を緩和するため、または疾患、状態もしくは障害を取り除くための本発明の化合物の投与を含むであろう。

本明細書において使用される場合、特に断りのない限り、「予防」という用語は、（ａ）１つもしくは複数の症状の頻度の減少；（ｂ）１つもしくは複数の症状の重症度の減少；（ｃ）さらなる症状の発現の遅延もしくは回避；および／または（ｄ）障害もしくは状態の発現の遅延または回避を含むであろう。
別の態様によると、本発明は、上述の状態の処置および／または予防において使用するための、式Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様によると、本発明は、式Ａの化合物が行動療法、ＴＭＳ（経頭蓋磁気刺激）、ＥＣＴ（電気痙攣療法）および他の治療に加えて使用されることを特徴とする、先行する態様のいずれか１つによる式Ａの化合物を提供する。
併用療法
本発明による化合物は、当該技術分野において適応症のいずれかの処置に関して使用されることが周知であり本発明の主眼にある、他の処置選択肢と合わせることができる。

別の態様によると、本発明は、式Ａの化合物が、デュロキセチン、エスシタロプラム、ブプロピオン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、セルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、ボルチオキセチン、ミルタザピン、シタロプラム、ビラゾドン、トラゾドン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アゴメラチン、レボミルナシプラン、リチウム、ドキセピン、ノルトリプチリンからなる列挙から選択される１つまたは複数の抗うつ剤を用いた処置に加えて投与されることを特徴とする、先行する態様のいずれか１つによる式Ａの化合物を提供する。「抗うつ剤」という用語は、うつ病または抑うつ症状に関連する疾患を処置するために使用することができる、任意の薬剤または薬物を意味するであろう。
別の態様によると、本発明は、式Ａの化合物が、アリピプラゾール、パルミチン酸パリペリドン、ルラシドン、クエチアピン、リスペリドン、オランザピン、パリペリドン、ブレクスピプラゾール、クロザピン、アセナピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、カリプラジン、ジプラシドン、アミスルプリド、イロペリドン、フルフェナジン、ブロナンセリン、アリピプラゾールラウロキシルからなる列挙から選択される１つまたは複数の抗精神病薬を用いた処置に加えて投与されることを特徴とする、先行する態様のいずれか１つによる式Ａの化合物を提供する。「抗精神病薬」という用語は、精神病または抑うつ症状に関連する疾患を処置するために使用することができる、任意の薬剤または薬物を意味するであろう。

別の態様によると、本発明は、式Ａの化合物が、リスデキサンフェタミン、メチルフェニデート、アンフェタミン、デキサンフェタミン、デクスメチルフェニデート、アルモダフィニル、モダフィニルからなる列挙から選択される１つまたは複数の精神刺激薬を用いた処置に加えて投与されることを特徴とする、先行する態様のいずれか１つによる式Ａの化合物を提供する。「精神刺激薬」という用語は、気分障害または衝動制御障害のような疾患を処置するために使用することができる、任意の薬剤または薬物を意味するであろう。
別の態様によると、本発明は、式Ａの化合物が、オキシラセタム、ピラセタム、または天然物であるセイヨウオトギリソウからなる列挙から選択される向知性薬を用いた処置に加えて投与されることを特徴とする、先行する態様のいずれか１つによる式Ａの化合物を提供する。

別の態様によると、本発明は、式Ａの化合物と１つまたは複数の抗うつ剤、抗精神病薬、精神刺激薬、向知性薬または天然物との組合せが、行動療法、ＴＭＳ（経頭蓋磁気刺激）、ＥＣＴ（電気痙攣療法）または他の治療に加えて使用されることを特徴とする、先行する態様のいずれか１つによる１つまたは複数の抗うつ剤、抗精神病薬、精神刺激薬、向知性薬または天然物を用いた処置に加えて投与される、式Ａの化合物を提供する。

実験のセクション
略語：
ＡＣＮアセトニトリル
ＡＰＣＩ大気圧化学イオン化
Ｂｏｃｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＣＤＩ１，１’－カルボニルジイミダゾール
ＣＯ２二酸化炭素
ｄ日
ＤＡダイオードアレイ
ＤＡＤダイオードアレイ検出器
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＰＥジイソプロピルエーテル
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ｅｅ，ｅ．ｅ．鏡像異性体過剰率
ＥＬＳＤ蒸発光散乱検出器
ＥＳＩエレクトロスプレーイオン化（ＭＳ中）
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
Ｅｘｐ．実施例
ｈ時間
ＨＡＴＵＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム－ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ－ＭＳ結合型高速液体クロマトグラフィー質量分析法
ＩＰＡイソプロパノール
Ｍモル（ｍｏｌ／Ｌ）
ＭｅＯＨメタノール
ｍｉｎ分
ＭＳ質量分析法
ＭＷ分子量
ＮＨ₃ アンモニア
ＰＳＩポンド毎平方インチ
ｒｔ室温
Ｒ_t 保持時間
ｓｃＣＯ２超臨界ＣＯ２
Ｓｏｌ溶媒
ｓｏｌｖ溶媒
ＴＢＴＵＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ＳＦＣ超臨界流体クロマトグラフィー

一般的解析。
すべての反応を、商業用等級の試薬および溶媒を使用して実行した。ＮＭＲスペクトルを、ＴｏｐＳｐｉｎ３．２ｐｌ６ソフトウェアを使用して、ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥＩＩＩＨＤ４００ＭＨｚ機器上で記録した。化学シフトを、内部標準であるトリメチルシランから百万分の一（ｐｐｍ）ダウンフィールドでδ単位で得る。選択されたデータを、以下の様式で報告する：化学シフト、多重度、結合定数（Ｊ）、積分。分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４プレートを使用して実行した。すべての化合物を、短波長ＵＶ光を使用して単一のスポットとして可視化した。低分解能質量スペクトルを、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ｓｅｒｉｅｓＬＣとＡｇｉｌｅｎｔ６１３０四重極型質量分析計（エレクトロスプレー正イオン化）を組み合わせてなる液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）を使用して得た。

方法：
ＨＰＬＣ－ＭＳ方法およびキラルＳＦＣ分析方法に使用される溶媒混合物に対して、％溶媒は対応する溶媒の容量パーセントとして付与される。

ＨＰＬＣ－ＭＳ方法：
方法１

キラルＳＦＣ分析方法：
方法２：Ｉ＿Ｃ２＿２０＿ＭｅＯＨ＿ＮＨ₃＿００１

方法３：Ｉ＿Ｃ２＿４０＿ＩＰＡ＿ＮＨ₃＿００１

方法４：Ｉ＿ＳＡ＿２０＿ＭＥＯＨ＿ＮＨ₃＿００１

中間体の調製：
（実施例１ａ）

Ｓ－モルホリン－２，４－ジカルボン酸４－ｔｅｒｔブチルエステル（１．２６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。次いで、ＨＡＴＵ（２．２８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてピラジン－２，３－ジアミン（６００ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳＮｏ．１３１３４－３１－１）およびＴＥＡ（１．５２ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、後処理した：反応混合物をガラスフィルターで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を４０ｍＬのＨ₂Ｏで処理し、２時間撹拌した。得た沈殿物を濾別し、大気中で乾燥させた。１．６０ｇの所望の生成物を得た。

（実施例２ａ）
方法Ａ（スキーム１による）

実施例１ａ（１．６０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（５０ｍｌ）の混合物を８０℃で６時間撹拌した。沈殿物を濾別し、イソプロパノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を終夜乾燥させた。１．５０ｇの所望の生成物を得た。

（実施例２ａ）
方法Ｂ（直接的環化、スキーム２による）

Ｓ－モルホリン－２，４－ジカルボン酸４－ｔｅｒｔブチルエステル（３．１５ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した。次いで、ＨＡＴＵ（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてピラジン－２，３－ジアミン（１．５ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、ＣＡＳＮｏ．１３１３４－３１－１）およびＴＥＡ（３．８ｍｌ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌した後、後処理した：反応混合物をガラスフィルターで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を１００ｍＬのＨ₂Ｏで処理し、１２時間撹拌した。得た沈殿物を濾別し、大気中で乾燥させた。２．０ｇの所望の環化した生成物を得た。

（実施例３ａ）

実施例２ａ（２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、９．８３ｍｌ、３９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させ、得た残渣を次のステップにそのまま使用した。１．８ｇの所望の生成物を塩として得た。

例示的実施形態
（実施例１）
（２－フルオロ－４－メチルフェニル）メタノール（１５１ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳＮｏ．２５２００４－３８－９）およびＣＤＩ（１７５ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で一緒に混合した。反応混合物を５０℃で３０分間の間加熱した。次いで、実施例３ａ（１５０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ；１．６２ｍｍｏｌ）を順に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を３ｍｌのＭｅＯＨ／水混合物（１／１；容量／容量）で希釈した後、濾過し、半分取ＨＰＬＣで分離した。残渣を３ｍＬのＤＩＰＥで粉砕し、濾過し、大気中で乾燥させた。１５７ｍｇの所望の化合物を得た。

（実施例３）
（２－フルオロ－３－メチルフェニル）メタノール（１５１ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳＮｏ．３０７９７５－０３－７）およびＣＤＩ（１７５ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で一緒に混合した。反応混合物を５０℃で３０分間の間加熱した。次いで、実施例３ａ（１５０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ；１．６２ｍｍｏｌ）を順に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を３ｍｌのＭｅＯＨ／水混合物（１／１；容量／容量）で希釈した後、濾過し、半分取ＨＰＬＣで分離した。８０ｍｇの所望の化合物を得た。

（実施例４）
（２－フルオロフェニル）メタノール（１１６μｌ；１．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳＮｏ．４４６－５１－５）およびＣＤＩ（１７５ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中で一緒に混合した。反応混合物を５０℃で３０分間の間加熱した。次いで、実施例３ａ（１５０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ；１．６２ｍｍｏｌ）を順に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を３ｍｌのＭｅＯＨ／水混合物（１／１；容量／容量）で希釈した後、濾過し、半分取ＨＰＬＣで分離した。９８ｍｇの所望の化合物を得た。

（実施例５）
実施例５を、実施例４と同様に合成した。出発材料：実施例３ａ（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および（２，４－ジフルオロフェニル）メタノール（１２１μｌ、１．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳＮｏ．５６４５６－４７－４）。粗製物を半分取ＨＰＬＣで精製した。１１２ｍｇの所望の化合物を得た。

（実施例１０）
（４－フルオロフェニル）メタノール（１５７μｌ、１．４４ｍｍｏｌ、ＣＡＳＮｏ．４５９－５６－３）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解した。ＴＥＡ（０．３ｍｌ；２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてビス－［１，２，４］トリアゾール－１－イル－メタノン（２３６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および実施例３ａ（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した後、Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（４ｍｌ；１／１；容量／容量混合物）で希釈し、濾過し、半分取ＨＰＬＣで精製した。
１５０ｍｇの所望の化合物を得た。

（実施例１２）
実施例１２を、実施例１０と同様に合成した。出発材料：実施例３ａ（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および（４－メチルフェニル）メタノール（１７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、ＣＡＳＮｏ．５８９－１８－４）。反応混合物を、半分取ＨＰＬＣで精製した。１１７ｍｇの所望の化合物を得た。

Claims

式Ａの化合物。

A
（式中、
Ｒ¹は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、シクロプロピル、Ｆ₂ＨＣ－、ＦＨ₂Ｃ－、及びＦ₃Ｃ－からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す）
Ｒ¹が、フルオロ、及びメチルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ¹が、

を表す、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物。
からなる群から選択される化合物である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
双極Ｉ型障害うつ状態、軽躁状態、躁状態、および混合状態；双極ＩＩ型障害；抑うつ病性障害；不安性の苦痛、混合性の特徴、メランコリアの特徴、非定型の特徴、気分に一致する精神病性の特徴、気分に一致しない精神病性の特徴、緊張病を同時に伴うまたは伴わない大うつ病性障害の処置および／または予防において使用するための、請求項６に記載の医薬組成物。
単一抑うつエピソードまたは反復性大うつ病性障害、小うつ病性障害、産後発症の抑うつ病性障害、精神病症状を伴う抑うつ病性障害の処置および／または予防において使用するための、請求項６に記載の医薬組成物。
別の抗うつ剤を用いた処置に加えて投与されることを特徴とする、請求項６～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
行動療法に加えて投与されることを特徴とする、請求項６～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を更に含む、請求項６～１０のいずれかに記載の医薬組成物。