JP2013144649A - 新規ピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】 抗うつ作用および抗不安作用を有する５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用を併せ持つ新しいセロトニン再取り込み阻害剤の提供。
【解決手段】 下記式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基等であり、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して水素原子、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基等であり、ＡはＣ６−１０アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基等であり、ＥはＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基等であり、Ｌは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ７−であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ７は水素原子、Ｃ１−６アルキル基等であり、Ｘは水素原子、ハロゲン原子等である。］
【選択図】 なし
【解決手段】 下記式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基等であり、Ｒ５およびＲ６は互いに独立して水素原子、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基等であり、ＡはＣ６−１０アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基等であり、ＥはＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基等であり、Ｌは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ７−であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ７は水素原子、Ｃ１−６アルキル基等であり、Ｘは水素原子、ハロゲン原子等である。］
【選択図】 なし
Description
本発明は、新規なピラゾール誘導体またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬に関する。具体的には、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用、およびセロトニン再取り込み阻害作用を有するうつ病や不安症等の治療薬または再発予防薬に関する。
うつ病はあらゆる年齢の人に影響を与える慢性病である。選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Selective serotonin reuptake inhibitor、以下ＳＳＲＩと略すこともある）は、古典的な抗うつ薬である三環系抗うつ薬（以下、ＴＣＡと略すこともある。）と比較して副作用が少なく、安全性の高いうつ病治療薬として広く用いられているが、いくつかの問題点を有することが指摘されている。ＳＳＲＩは十分な抗うつ作用が発現するまでに３〜８週間もの長い期間を必要とする一方で、嘔気、嘔吐および下痢等の消化器系症状および、不安症状や焦燥感の惹起または悪化といった活性化障害（Activation Syndrome）と呼ばれる副作用が直ちに発現する。またＳＳＲＩ単剤による治療では寛解率が約１／３であり、ＳＳＲＩ単独では十分な治療効果を上げられないことから、服薬コンプライアンスに悪影響を与えることが多い。更に、抗うつ作用の発現が緩慢であることにより、十分なうつ症状の改善を経験する前に自発性（initiative）を回復することから、投与初期の自殺の危険性が高まる問題も生じる。
一方、不安症状を伴ううつ病患者の割合は高い。不安症状を伴ううつ病は症状の遷延化が生じやすく、ＳＳＲＩによる治療に抵抗性を示す患者が多いことが知られている（例えば、Psychological Medicine, (2004), 34, 1299-1308）。
セロトニンニューロンとドーパミンニューロンとの同時の賦活化による抗うつ作用増強の試みの一つとして、ＳＳＲＩとドーパミンアゴニストとの併用療法がＳＳＲＩ単独治療に対して抵抗性を示すうつ病患者に奏功することが報告されている（例えば、Biol psychiatry, (1996), 40, 152）。
ラット大脳皮質においてセロトニン２Ｃ（以下、５−ＨＴ２Ｃと略すことがある。）受容体を拮抗することで前頭前野や海馬におけるセロトニンやドーパミンなどのモノアミンの遊離が促進されることが知られている（例えば、Neuropsychopharmacology, (2004), 29, 1782-1789(5-HT), Synapse, (2000), 36, 205-221(DA)）。また５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して逆作動性を有する化合物の方が、拮抗作用のみを有する化合物に比べてセロトニンやドーパミンなどのモノアミン遊離促進作用がより強いことが報告されている（例えばThe Journal of Neuroscience, (2004), 24, 3235-3241）。
ＳＳＲＩと５−ＨＴ２Ｃ拮抗薬または逆作動薬を併用した場合は、ＳＳＲＩ単独投与の場合と比較して、ラット前頭前野でのセロトニンレベルを早期に上昇させることが報告されている（例えば、Neuropsychopharmacology, (2004), 29, 1782-1789）。
ＳＳＲＩは抗不安薬としても使用されている。加えて５−ＨＴ２Ｃ拮抗薬や逆作動薬も各種不安モデル動物において抗不安様作用を示すことが報告されている（例えば、British Journal of Pharmacology, (1996), 117, 427-434, European Journal of Pharmacology, (2006), 553, 171-184）。
以上の知見から、セロトニン再取り込み阻害作用と、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用を併せ持つ化合物は、作用発現までの期間が短く、強力な抗うつ作用および抗不安作用を発揮することが期待できる。しかしながら、セロトニン再取り込み阻害活性と５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用を併せ持つ化合物の具体的な開示はされていない。
ピラゾール環の３位にアミノメチル基を有する化合物について、例えば、後記特許文献１〜５のような文献が報告されている。
特許文献１には、例えば、下記式Ｐ−１で表される３−アミノメチルピラゾール誘導体が具体的に開示されているが、該化合物はピラゾール環上の１位置換基がイソプロピル基であり、５位置換基が、置換されたフェノキシ基であることから本発明化合物と構造的に相違する。また当該特許文献は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に関するものであり、セロトニン再取り込み作用、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用および５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用については一切記載も示唆もされていない。
特許文献２には、例えば、下記式Ｐ−２で表される３−アミノメチルピラゾール誘導体が具体的に開示されているが、該化合物はピラゾール環上の１位置換基がイソプロピル基であり、４位置換基がピリジルメチル基であり、５位置換基が、置換されたフェニルチオ基であることから本発明化合物と構造的に相違する。また当該特許文献は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に関するものであり、セロトニン再取り込み作用、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用および５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用については一切記載も示唆もされていない。
特許文献３には、例えば、下記式Ｐ−３で表される３−アミノメチルピラゾール誘導体が具体的に開示されているが、該化合物はピラゾール環上の１位置換基がシクロプロピル基であり、５位置換基が、置換されたフェニル基であることから本発明化合物と構造的に相違する。また当該特許文献は、ノシセプチン阻害剤に関するものであり、セロトニン再取り込み作用、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用および５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用については一切記載も示唆もされていない。
特許文献４には、例えば、下記式Ｐ−４で表される３−アミノメチルピラゾール誘導体が具体的に開示されているが、該化合物はピラゾール環上の５位置換基が、置換されたフェニル基であることから本発明化合物と構造的に相違する。また当該化合物は合成中間体として記載されており、セロトニン再取り込み作用、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用および５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用に関しては一切記載も示唆もされていない。
特許文献５および特許文献６には、例えば、下記式Ｐ−５で表される３−ピペラジニルメチルピラゾール誘導体が具体的に開示されているが、該化合物はピラゾール環上の１位置換基がビフェニル基であり、５位置換基が置換されたフェニル基であることから本発明化合物と構造的に相違する。また特許文献６には当該化合物が、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用および５−ＨＴ２Ａ拮抗作用を併せ持つことが記載されているが、セロトニン再取り込み作用を有することについては一切記載も示唆もされていない。
本発明が解決しようとする課題は、うつ病や不安症（不安障害）などの治療薬または再発予防薬として有用な、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用を併せ持つ新しいセロトニン再取り込み阻害剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題について鋭意研究を重ねた結果、ピラゾール骨格を有する化合物またはその薬学上許容される塩が、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用、およびセロトニン再取り込み阻害活性を併せ持ち、うつ病や不安症の治療薬または再発予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下のとおりである。
下記式（１）：
［式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を表し、
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ５およびＲ６は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ａは置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
Ｅは置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
Ｌは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ７−を表し、
ｎは１、２または３を表し、
Ｒ７は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を表し、
Ｘは水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表す。］で表される化合物（以下、式（１）で表される化合物、化合物（１）、本発明のピラゾール化合物、または本発明の化合物と称することもある。）またはその薬学上許容される塩；
［２］Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が互いに独立して水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子である上記［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［３］Ａが置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である上記［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［４］Ｘが水素原子である上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［５］Ｌが酸素原子である上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［６］ｎが１である上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［７］Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｒ２がメチル基である上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［８］Ｒ５およびＲ６が水素原子である上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［９］Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１０］Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基である上記［９］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１１］式（１）で表される化合物が、以下の化合物である上記［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(3-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(3-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-4-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluoro-5-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-dichlorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-5-methylbenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；または
１−｛５−［（２−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
［１２］上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬；
［１３］うつ病または不安症の治療薬または再発予防薬である上記［１２］に記載の医薬；
［１４］上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するセロトニン再取り込み阻害剤；
［１５］上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ５およびＲ６は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ａは置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
Ｅは置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
Ｌは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ７−を表し、
ｎは１、２または３を表し、
Ｒ７は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を表し、
Ｘは水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表す。］で表される化合物（以下、式（１）で表される化合物、化合物（１）、本発明のピラゾール化合物、または本発明の化合物と称することもある。）またはその薬学上許容される塩；
［２］Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が互いに独立して水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子である上記［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［３］Ａが置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である上記［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［４］Ｘが水素原子である上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［５］Ｌが酸素原子である上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［６］ｎが１である上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［７］Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｒ２がメチル基である上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［８］Ｒ５およびＲ６が水素原子である上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［９］Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１０］Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基である上記［９］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩；
［１１］式（１）で表される化合物が、以下の化合物である上記［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(3-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(3-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-4-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluoro-5-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-dichlorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-5-methylbenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；または
１−｛５−［（２−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
［１２］上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬；
［１３］うつ病または不安症の治療薬または再発予防薬である上記［１２］に記載の医薬；
［１４］上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するセロトニン再取り込み阻害剤；
［１５］上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
本発明により、ピラゾール誘導体またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用を併せ持つセロトニン再取り込み阻害剤が提供される。本発明のセロトニン再取り込み阻害剤は、抗うつ作用および抗不安作用を有しており、うつ病または不安症の治療薬または再発予防薬として有用である。
本明細書において、例えば、Ｃ１−６とは炭素数が１〜６であり、Ｃ１−４とは炭素数が１〜４であり、Ｃ６とは炭素数が６であることを表す。他の数字の場合も同様である。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を挙げることができる。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基などが挙げられる。好ましいＣ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基が挙げられ、より好ましくはＣ１−３アルキル基が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６〜１０の単環または２環の芳香族炭化水素環基を意味し、好ましくはＣ６またはＣ１０のアリール基が挙げられる。具体的には、フェニル基、１−または２−ナフチル基などが挙げられる。
「５〜１０員のヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環または２環の芳香族複素環基を意味し（当該ヘテロアリール基の環上のヘテロ原子の位置および結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル基、ベンゾフリル基、インドリジニル基、インダゾリル基などが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、５もしくは６員の単環のヘテロアリール基または９もしくは１０員の２環のヘテロアリール基が挙げられる。当該ヘテロアリール基上の窒素原子が酸化されたＮ−オキシド体も当該ヘテロアリール基に含まれる。
また当該Ｃ６−１０アリール基および当該５〜１０員のヘテロアリール基は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニルまたは５〜１０員の飽和ヘテロ環と縮合環を形成していてもよい。この場合の縮合Ｃ６−１０アリール基の具体例としては、下記式、
で表される基が挙げられる（式中、ベンゼン環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。また当該縮合５〜１０員のヘテロアリール基の具体例としては、下記式、
で表される基が挙げられる（式中、ピリジン環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜８の単環または２環の飽和脂肪族炭化水素環基を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２，２，１］へプチル基、ビシクロ［３，２，０］へプチル基などが挙げられる。好ましいＣ３−８シクロアルキル基としては、単環のＣ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
「Ｃ４−８シクロアルケニル基」とは、１または２個の二重結合を有する炭素数が４〜８の単環または２環の不飽和脂肪族炭化水素環基を意味し、具体的にはシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基が挙げられる。環上の二重結合の位置は特に限定されない。好ましいシクロアルケニル基としては、Ｃ５またはＣ６のシクロアルケニル基が挙げられる。
「５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）」とは、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環または２環の飽和脂肪族複素環基を意味する（当該環上のヘテロ原子の位置および結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。好ましい飽和ヘテロ環基としては、５〜８員の飽和ヘテロ環基が挙げられ、更に好ましくは５または６員の飽和ヘテロ環基が挙げられる。５〜１０員の飽和ヘテロ環基の具体例としては、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、１，４−ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、及び下記式
で表されるビシクロ環基が挙げられる（当該環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。５〜１０員の飽和ヘテロ環基としては、環内に酸素原子を１または２個含む飽和ヘテロ環基がより好ましく、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、１，４−ジオキサニル基、７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプチル基、２−オキサビシクロ［２，２，２］オクチル基が挙げられる。
当該Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−８シクロアルケニル基および当該５〜１０員の飽和ヘテロ環基は、Ｃ６−１０アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい（Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−８シクロアルケニル基および５〜１０員の飽和ヘテロ環基における、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）。具体的には、下記式、
で表される基が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」および「置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、水酸基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、シアノ基、−ＣＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ７ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ７ＣＯＲ９、−ＣＲ９＝Ｎ（ＯＲ８）、オキシム基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基などが挙げられる（Ｒ７は前記［１］に記載の定義と同義であり、Ｒ８はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基または５〜１０員のヘテロアリール基を表し、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基または５〜１０員のヘテロアリール基を表す。Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０におけるＣ６−１０アリール基、５〜１０員のヘテロアリール基はさらにハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキルオキシ基で置換されていてもよい。）。上記置換基のうち、好ましい置換基としてはハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、水酸基、Ｃ１−６アルキルチオ基、シアノ基が挙げられ、さらに好ましい置換基としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換していてもよい。
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基」における置換基としては、例えば、フッ素原子、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置において、１または同一もしくは異なって２個以上置換していてもよい。
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニル基」および「置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基」における置換基としては、例えば、フッ素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換していてもよい。
「Ｃ１−６アルキルオキシ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」で置換されたオキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基が挙げられる。好ましいＣ１−６アルキルオキシ基としては、Ｃ１−４アルキルオキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」で置換されたチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、1−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、２−メチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルエチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基が挙げられる。好ましいＣ１−６アルキルチオ基としては、Ｃ１−４アルキルチオ基が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」で置換されたオキシ基を意味し、具体的には、フェニルオキシ基、１−または２−ナフチルオキシ基が挙げられる。
「Ｃ６−１０アリールチオ基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」で置換されたチオ基を意味し具体的には、フェニルチオ基、１−または２−ナフチルチオ基が挙げられる。
「−ＣＯＮＲ９Ｒ１０」としては、例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基が挙げられる。
「−ＣＯ２Ｒ８」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
「−ＣＯＲ９」としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ネオペンタノイル基、ヘキサノイル基が挙げられる。
「−ＳＯ２Ｒ８」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基が挙げられる。
「−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８」としては、例えば、メチルスルホニルアミド基、エチルスルホニルアミド基、プロピルスルホニルアミド基、ブチルスルホニルアミド基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミド基が挙げられる。
「−ＮＲ７ＣＯＮＲ９Ｒ１０」としては、例えば、メチルウレイド基、エチルウレイド基、プロピルウレイド基が挙げられる。
「−ＮＲ９Ｒ１０」としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基が挙げられる。
「−ＮＲ７ＣＯＲ９」としては、例えば、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、１−または２−ナフトイルアミノ基が挙げられる。
「−ＯＳＯ２Ｒ８」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ基が挙げられる。
「−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０」としては、例えば、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル基が挙げられる。
「−ＣＲ９＝Ｎ（ＯＲ８）」としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシイミノエチル基、Ｎ−ヒドロキシ−1−イミノプロピル基、Ｎ−メトキシイミノエチル基、Ｎ−メトキシ−1−イミノプロピル基、Ｎ−エトキシイミノエチル基、Ｎ−エトキシ−１−イミノプロピル基が挙げられる。
式（１）で表される本発明の化合物において、好適な置換基は以下のとおりである。
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子またはＣ１−３アルキル基であり、より好ましくはＲ１およびＲ２のいずれか一方が水素原子であり、もう一方がＣ１−３アルキル基である。
Ｒ１およびＲ２の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基が挙げられ、Ｒ１およびＲ２のどちらか一方が水素原子であり、他方がメチル基である場合が好ましい。
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子またはＣ１−３アルキル基である。
Ｒ３およびＲ４の具体例としては、水素原子、メチル基およびエチル基が挙げられ、Ｒ３およびＲ４の両方が水素原子である場合が好ましい。
Ｒ５およびＲ６は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子またはフッ素原子であり、より好ましくはＲ５およびＲ６の両方が水素原子である。Ｒ５およびＲ６の具体例としては、水素原子、フッ素原子、メチル基が挙げられる。
Ｅは置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、好ましくは置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、より好ましくは置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、さらに好ましくは置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基である。
Ｅにおける、Ｃ６−１０アリール基または５〜１０員のヘテロアリール基の置換基としては、例えば、（i）フッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子、（ii）メチル基、エチル基、プロピル基などのＣ１−６アルキル基（該基はフッ素原子、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基で置換されていてもよい）、（iii）メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基などのＣ１−６アルキルオキシ基（該基はフッ素原子、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基で置換されていてもよい）、（iv）メチルチオ基、エチルチオ基などのＣ１−６アルキルチオ基、（v）シアノ基、（vi）トリフルオロメチル基、（vii）トリフルオロメトキシ基、（viii）水酸基（ix）ジフルオロメトキシ基が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基およびメトキシ基である。これらの置換基は置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換することができる。
Ｅにおける、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−８シクロアルケニル基または５〜１０員の飽和へテロ環基の置換基としては（i）フッ素原子、（ii）メチル基、エチル基、プロピル基などのＣ１−６アルキル基、（iii）メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基などのＣ１−６アルキルオキシ基、（iv）トリフルオロメチル基、（v）トリフルオロメトキシ基、（vi）水酸基が挙げられ、好ましくはフッ素原子および、メチル基、エチル基、プロピル基などのＣ１−６アルキル基である。これらの置換基は置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換することができる。
Ｅにおける、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ４−８シクロアルケニル基または５〜１０員の飽和へテロ環基の置換基としては（i）フッ素原子、（ii）メチル基、エチル基、プロピル基などのＣ１−６アルキル基、（iii）メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基などのＣ１−６アルキルオキシ基、（iv）トリフルオロメチル基、（v）トリフルオロメトキシ基、（vi）水酸基が挙げられ、好ましくはフッ素原子および、メチル基、エチル基、プロピル基などのＣ１−６アルキル基である。これらの置換基は置換可能な任意の位置で１または同一もしくは異なって２個以上置換することができる。
Ｅの具体例としては、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよいフェニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル基、ビシクロ［３，２，０］ヘプチル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル基、および下記式
で表されるビシクロ環基が挙げられ（上記式中のビシクロ環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。）、好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキシル基または下記式
（上記式中、＊は結合位置を表し、波線はエンド体とエキソ体の混合物を表す。）
で表される基である。
で表される基である。
Ａは置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、好ましくは置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である。当該置換されていてもよいＣ６−１０アリール基におけるＣ６−１０アリールとして好ましくは、Ｃ６またはＣ１０アリールであり、より好ましくは置換されていてもよいＣ６アリールである。当該置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基における５〜１０員のヘテロアリールとして好ましくは、５もしくは６員または９もしくは１０員のヘテロアリールであり、より好ましくは５または６員のヘテロアリールである。
Ａの好ましい具体例としては、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい１−または２−ナフチル基が挙げられ、より好ましくは置換されていてもよいフェニル基である。
Ａにおける、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよいフェニル基および置換されていてもよい１−または２−ナフチル基の置換基としては、例えば、（i）フッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子、（ii）メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基などのフッ素原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（iii）メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基などのフッ素原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基および（iv）メチルチオ基、エチルチオ基などのＣ１−６アルキルチオ基、（v）シアノ基、（vi）水酸基などが挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基およびメトキシ基であり、より好ましくはフッ素原子および塩素原子が挙げられる。これらの置換基は置換可能な任意の位置で、１または同一もしくは異なって２個以上置換することができる。また当該Ｃ６−１０アリール基および当該５〜１０員のヘテロアリール基は、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニルまたは５〜１０員の飽和ヘテロ環と縮合環を形成していてもよい。
当該置換されていてもよいフェニル基としては、例えば、下記式、
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は互いに独立してハロゲン原子、フッ素原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、フッ素原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基、シアノ基を表し、＊は結合位置を表す。）で表される基が挙げられる。
Ｌは、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ７−であり、好ましくは、酸素原子または硫黄原子であり、より好ましくは酸素原子である。
Ｒ７は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基であり、好ましくは水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ１−３アルキル基である。
Ｒ７の具体例としては水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基である。
Ｘは水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子であり、例えば、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基が挙げられる。好ましいＸとしては水素原子またはハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子である。
ｎは１、２または３であり、好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。
本発明の化合物のうち、好適な化合物としては、以下のような化合物またはその薬学上許容される塩が挙げられる。
一つの好適な態様として、
Ｒ１およびＲ２が互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して水素原子またはメチル基であり、
Ｒ５およびＲ６が互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ａが置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、
Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、
Ｌが酸素原子または硫黄原子であり、
ｎが１であり、
Ｘが水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子である化合物が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２が互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して水素原子またはメチル基であり、
Ｒ５およびＲ６が互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ａが置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、
Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基であり、
Ｌが酸素原子または硫黄原子であり、
ｎが１であり、
Ｘが水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子である化合物が挙げられる。
好ましくは、
Ｒ１およびＲ２が互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が水素原子であり、
Ａが置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、
Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり、
Ｌが酸素原子であり、
ｎが１であり、
Ｘが水素原子である化合物が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２が互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が水素原子であり、
Ａが置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、
Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり、
Ｌが酸素原子であり、
ｎが１であり、
Ｘが水素原子である化合物が挙げられる。
より好ましくは、
Ｒ１およびＲ２のどちらか一方が水素原子であり、他方がＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル基）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が水素原子であり、
Ａが置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくはフェニル基、ナフチル基）であり、
Ｅが置換されていてもよいシクロペンチル基またはシクロヘキシル基であり、
Ｌが酸素原子であり、
ｎが１であり、
Ｘが水素原子である化合物が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２のどちらか一方が水素原子であり、他方がＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル基）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が水素原子であり、
Ａが置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくはフェニル基、ナフチル基）であり、
Ｅが置換されていてもよいシクロペンチル基またはシクロヘキシル基であり、
Ｌが酸素原子であり、
ｎが１であり、
Ｘが水素原子である化合物が挙げられる。
また別の好適な化合物として、以下の化合物またはその薬学上許容される塩が挙げられる。
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(3-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(3-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-4-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluoro-5-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-dichlorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-5-methylbenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；または
１−｛５−［（２−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine。
より好ましくは、以下の化合物またはその薬学上許容される塩が挙げられる。
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(3-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluoro-5-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；または
１−｛５−［（２−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine。
化合物（１）の製造方法
本発明における化合物（１）の製造方法について説明する。
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(3-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(3-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-4-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluoro-5-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-dichlorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-5-methylbenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；または
１−｛５−［（２−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine。
より好ましくは、以下の化合物またはその薬学上許容される塩が挙げられる。
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(3-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluoro-5-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；または
１−｛５−［（２−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine。
化合物（１）の製造方法
本発明における化合物（１）の製造方法について説明する。
本発明のピラゾール化合物は、公知化合物から、下記製造方法または下記製造方法に準じる方法によって、適宜当業者に周知の合成方法を組み合わせて製造することができる。原料化合物は公知のものを使用するか、後記実施例に記載の方法、または後記実施例に準じる方法によって、適宜当業者に周知の合成方法を組み合わせて製造することもできる。
製造方法１
式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２およびＸが水素原子である式（Ａ−４）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
製造方法１
式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２およびＸが水素原子である式（Ａ−４）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
[式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｅおよびｎは前記［１］に記載の定義と同義であり、Ｌａは酸素原子または硫黄原子を表し、ＬＧはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子や、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基およびメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基のような脱離基を表し、ＰＧはｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を表す。]
工程（i）
化合物（Ａ−３）またはその塩は、化合物（Ａ−１）またはその塩を、化合物（Ａ−２）と反応させることにより得ることができる。該反応は必要に応じて塩基および／または相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。 塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化銀、炭酸銀などの無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
工程（i）
化合物（Ａ−３）またはその塩は、化合物（Ａ−１）またはその塩を、化合物（Ａ−２）と反応させることにより得ることができる。該反応は必要に応じて塩基および／または相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。 塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化銀、炭酸銀などの無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましい溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリルが挙げられる。脱離基ＬＧとしては塩素原子や臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子および、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基およびメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が好ましい。塩素原子や臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子がより好ましい。
工程（ii）
化合物（Ａ−３）のアミノ基の保護基ＰＧを適当な方法により脱保護することで目的化合物（Ａ−４）またはその薬学上許容される塩を得ることができる。アミノ基の保護基ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である場合は、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、塩酸や硫酸などの無機酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより脱保護を行うことができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物（Ａ−３）のアミノ基の保護基ＰＧを適当な方法により脱保護することで目的化合物（Ａ−４）またはその薬学上許容される塩を得ることができる。アミノ基の保護基ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である場合は、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、塩酸や硫酸などの無機酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより脱保護を行うことができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
ＰＧがベンジルオキシカルボニル基を表す場合は、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、パラジウム炭素や水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒を用いて水素添加反応を行うことで脱保護を行うことができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造方法２
式（１）で表される化合物のうち、Ｌがアミノ基であり、Ｒ２およびＸが水素原子である式（Ａ−９）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
式（１）で表される化合物のうち、Ｌがアミノ基であり、Ｒ２およびＸが水素原子である式（Ａ−９）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
[式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｅ、ＰＧおよびｎは前記と同義であり、Ｒ７ａはＣ１−６アルキル基を表す。]
工程（i）
化合物（Ａ−６）は化合物（Ａ−１−ｃ）またはその塩と化合物（Ａ−５）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより得ることができる。アミド結合形成反応は化合物（Ａ−５）のカルボキシル基を、塩化チオニル、オキサリルクロライドなどを用いる酸クロライド法や、クロロ炭酸エステルやピバロイルクロライドを用いる混合酸無水物法および、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、1−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣあるいはＷＳＣ）あるいは１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤によって活性化後、化合物（Ａ−１−ｃ）と反応させることにより行うことができる。
化合物（Ａ−６）は化合物（Ａ−１−ｃ）またはその塩と化合物（Ａ−５）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより得ることができる。アミド結合形成反応は化合物（Ａ−５）のカルボキシル基を、塩化チオニル、オキサリルクロライドなどを用いる酸クロライド法や、クロロ炭酸エステルやピバロイルクロライドを用いる混合酸無水物法および、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、1−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣあるいはＷＳＣ）あるいは１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤によって活性化後、化合物（Ａ−１−ｃ）と反応させることにより行うことができる。
工程（ii）
化合物（Ａ−６）を適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、適当な還元剤を用いて１０分間〜４８時間反応させることにより化合物（Ａ−７）を得ることができる。適当な還元剤としては例えば水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどが挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒が挙げられる。
化合物（Ａ−６）を適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、適当な還元剤を用いて１０分間〜４８時間反応させることにより化合物（Ａ−７）を得ることができる。適当な還元剤としては例えば水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどが挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒が挙げられる。
工程（iii）
化合物（Ａ−７）を適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、適当な塩基の存在下、Ｒ７ａに対応するアルキルハライドを用いたアルキル反応によって化合物（Ａ−８）を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な塩基としては炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
化合物（Ａ−７）を適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、適当な塩基の存在下、Ｒ７ａに対応するアルキルハライドを用いたアルキル反応によって化合物（Ａ−８）を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な塩基としては炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
工程（iv）
化合物（Ａ−７）または化合物（Ａ−８）において、製造方法１の工程（ii）と同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−９）またはその薬学上許容される塩を得ることができる。
化合物（Ａ−７）または化合物（Ａ−８）において、製造方法１の工程（ii）と同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−９）またはその薬学上許容される塩を得ることができる。
製造方法３
式（１）で表される化合物のうち、式（Ａ−１２）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、下記の方法によって製造することができる。
式（１）で表される化合物のうち、式（Ａ−１２）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、下記の方法によって製造することができる。
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｅ、ｎおよびＬＧは前記と同義である。] 化合物（Ａ−１２）またはその薬学上許容される塩は、化合物（Ａ−１０）またはその塩を化合物（Ａ−１１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。脱離基ＬＧとしては塩素原子や臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子やｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基やメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が好ましい。
製造方法４
式（１）で表される化合物のうち、Ｌが酸素原子であり、Ｒ３、Ｒ４およびＸが水素原子である式（Ａ−１５）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
式（１）で表される化合物のうち、Ｌが酸素原子であり、Ｒ３、Ｒ４およびＸが水素原子である式（Ａ−１５）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｅおよびｎは前記と同義である。Ｒａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。]
工程（i）
化合物（Ａ−１４）またはその塩は、化合物（Ａ−１３）またはその塩を化合物（Ａ−１１）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより得ることができる。Ｒａが水素原子を表す場合は、アミド結合形成反応は化合物（Ａ−１３）のカルボキシル基を、塩化チオニル、オキサリルクロライドなどを用いる酸クロライド法や、クロロ炭酸エステルやピバロイルクロライドを用いる混合酸無水物法およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣあるいはＷＳＣ）あるいは１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いて活性化後、化合物（Ａ−１１）と反応させることにより行うことができる。またＲａがＣ１−６アルキル基を表す場合は、アミド結合形成反応は化合物（Ａ−１３）と化合物（Ａ−１１）またはその塩を、必要に応じ適当な酸や塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。適当な酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸や、塩酸および硫酸などの無機酸、塩化アルミニウムといったルイス酸が挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物（Ａ−１４）またはその塩は、化合物（Ａ−１３）またはその塩を化合物（Ａ−１１）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより得ることができる。Ｒａが水素原子を表す場合は、アミド結合形成反応は化合物（Ａ−１３）のカルボキシル基を、塩化チオニル、オキサリルクロライドなどを用いる酸クロライド法や、クロロ炭酸エステルやピバロイルクロライドを用いる混合酸無水物法およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣあるいはＷＳＣ）あるいは１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いて活性化後、化合物（Ａ−１１）と反応させることにより行うことができる。またＲａがＣ１−６アルキル基を表す場合は、アミド結合形成反応は化合物（Ａ−１３）と化合物（Ａ−１１）またはその塩を、必要に応じ適当な酸や塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。適当な酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸や、塩酸および硫酸などの無機酸、塩化アルミニウムといったルイス酸が挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
工程（ii）
化合物（Ａ−１４）を適当な還元剤を用いて適当な不活性溶媒中で約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。適当な還元剤としては例えば水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどが挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒が挙げられる。
化合物（Ａ−１４）を適当な還元剤を用いて適当な不活性溶媒中で約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。適当な還元剤としては例えば水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどが挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒が挙げられる。
製造方法５
式（１）で表される化合物のうち、Ｒ３およびＸが水素原子である式（Ａ−１７）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
式（１）で表される化合物のうち、Ｒ３およびＸが水素原子である式（Ａ−１７）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｅおよびｎは前記と同義である。] 目的化合物（Ａ−１７）またはその薬学上許容される塩は、化合物（Ａ−１６）と化合物（Ａ−１１）またはその塩を適当な不活性溶媒中で、必要に応じて適当な酸の存在下、約−７８℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、適当な還元剤を用いて還元的アミノ化条件で反応させることにより得ることができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、酢酸や水、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な酸としてはリン酸、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。還元剤としては水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素ナトリウムなどを挙げることができる。化合物（Ａ−１６）と化合物（Ａ−１１）またはその塩をそのまま混合して反応を行ってもよく、あるいはあらかじめイミンを形成させてから反応させてもよい。
製造方法６
式（１）で表される化合物のうち、ピラゾール環の４位にハロゲン原子が置換した式（Ａ−２０）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
式（１）で表される化合物のうち、ピラゾール環の４位にハロゲン原子が置換した式（Ａ−２０）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
[式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｅ、Ｌ、ｎおよびＰＧは前記と同義であり、Ｘａはフッ素原子、塩素原子および臭素原子などのハロゲン原子を表す。]
工程（i）
化合物（Ａ−１９）は化合物（Ａ−１８）を適当な不活性溶媒中で、約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、適当なハロゲン化剤と反応させることによって得ることができる。適当な不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。適当なハロゲン化剤としては、Ｘａが塩素原子を表す場合はＮ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）が挙げられ、Ｘａが臭素原子を表す場合はＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）および５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントインが挙げられ、Ｘａがヨウ素原子を表す場合はＮ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）が挙げられ、Ｘａがフッ素原子を表す場合は１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−オクタン ビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）)が挙げられる。
化合物（Ａ−１９）は化合物（Ａ−１８）を適当な不活性溶媒中で、約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、適当なハロゲン化剤と反応させることによって得ることができる。適当な不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。適当なハロゲン化剤としては、Ｘａが塩素原子を表す場合はＮ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）が挙げられ、Ｘａが臭素原子を表す場合はＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）および５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントインが挙げられ、Ｘａがヨウ素原子を表す場合はＮ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）が挙げられ、Ｘａがフッ素原子を表す場合は１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−オクタン ビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）)が挙げられる。
工程（ii）
製造方法１の工程（ii）と同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−２０）またはその薬学上許容される塩を得ることができる。
製造方法１の工程（ii）と同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−２０）またはその薬学上許容される塩を得ることができる。
製造方法７
式（１）で表される化合物のうち、ピラゾール環の４位にアルキル基が置換した式（Ａ−２３）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
式（１）で表される化合物のうち、ピラゾール環の４位にアルキル基が置換した式（Ａ−２３）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記の方法によって製造できる。
[式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｅ、Ｌ、ｎおよびＰＧは前記と同義であり、Ｘｂは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｘｃはメチル基やトリフルオロメチル基などのフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。]
工程（i）
Ｘｃがメチル基を表す場合は、化合物（Ａ−２１）を、適当な不活性溶媒中で、約−７８℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）やビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの０価のパラジウム触媒存在下、メチルボロン酸などのアルキルボロン酸、トリメチルアルミニウムなどのアルキルアルミニウムまたは塩化メチル亜鉛などのアルキル亜鉛と反応させることによって化合物（Ａ−２２）を得ることができる。Ｘｃがトリフルオロメチル基を表す場合は、文献（J. Fluorine. Chem. 2007, 128 (10), 1318. または、Eur. J. Org. Chem. 1998, (2), 335.）に記載の方法などによって化合物（Ａ−２２）を得ることができる。具体的には（Ａ−２１）をヨウ化銅（Ｉ）などの１価の銅塩の存在下、トリフルオロ酢酸メチルエステルあるいはトリフルオロ酢酸ナトリウム塩と反応させることによって得ることができる。
Ｘｃがメチル基を表す場合は、化合物（Ａ−２１）を、適当な不活性溶媒中で、約−７８℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）やビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの０価のパラジウム触媒存在下、メチルボロン酸などのアルキルボロン酸、トリメチルアルミニウムなどのアルキルアルミニウムまたは塩化メチル亜鉛などのアルキル亜鉛と反応させることによって化合物（Ａ−２２）を得ることができる。Ｘｃがトリフルオロメチル基を表す場合は、文献（J. Fluorine. Chem. 2007, 128 (10), 1318. または、Eur. J. Org. Chem. 1998, (2), 335.）に記載の方法などによって化合物（Ａ−２２）を得ることができる。具体的には（Ａ−２１）をヨウ化銅（Ｉ）などの１価の銅塩の存在下、トリフルオロ酢酸メチルエステルあるいはトリフルオロ酢酸ナトリウム塩と反応させることによって得ることができる。
工程（ii）
製造方法１の工程（ii）と同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−２３）またはその薬学上許容される塩を得ることができる。
製造方法１の工程（ii）と同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−２３）またはその薬学上許容される塩を得ることができる。
製造方法８（アミノ基への置換基の導入）
[式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｘおよびｎは前記と同義であり、Ｒ２ａはＣ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を表す。]
化合物（Ａ−２５）は、化合物（Ａ−２４）に対して、Ｒ２ａに対応するアルキル化剤、アルデヒド、ケトン、カルボン酸およびエステルを上記の製造方法３〜５に記載の方法と同様にして反応させることによって製造することができる。
化合物（Ａ−２５）は、化合物（Ａ−２４）に対して、Ｒ２ａに対応するアルキル化剤、アルデヒド、ケトン、カルボン酸およびエステルを上記の製造方法３〜５に記載の方法と同様にして反応させることによって製造することができる。
製造方法９
製造方法１に記載の化合物（Ａ−１）において、Ｌが酸素原子を表す化合物（Ａ−１−ａ）やＬが硫黄原子を表す化合物（Ａ−１−ｂ）は以下のようにして製造することができる。
製造方法１に記載の化合物（Ａ−１）において、Ｌが酸素原子を表す化合物（Ａ−１−ａ）やＬが硫黄原子を表す化合物（Ａ−１−ｂ）は以下のようにして製造することができる。
[式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＥおよびＰＧは前記と同義であり、Ｍはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属およびマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属を表し、ＲはＣ１−６アルキル基を表す。]
工程（i）〜（ii）
化合物（Ｂ−３）は例えば文献記載の方法（Tetrahedron, 60(2004), 1731-1848）と同様にして化合物（Ｂ−１）と化合物（Ｂ−２）またはその塩から製造できる。具体的には化合物（Ｂ−１）を適当な不活性溶媒中、約−２０℃から３０℃までの範囲の温度で、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で活性化し、続いて適当な酸や塩基存在下で、約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、化合物（Ｂ−２）と反応させることによって化合物（Ｂ−３）を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な酸としては塩化マグネシウムが挙げられる。化合物（Ｂ−３）と化合物（Ｂ−４）を適当な酸や塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることで化合物（Ａ−１−ａ）を製造することができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基や、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が挙げられる。適当な酸としてはｐ−トルエンスルホン酸やメタンスルホン酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸や塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸を挙げることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物（Ｂ−３）は例えば文献記載の方法（Tetrahedron, 60(2004), 1731-1848）と同様にして化合物（Ｂ−１）と化合物（Ｂ−２）またはその塩から製造できる。具体的には化合物（Ｂ−１）を適当な不活性溶媒中、約−２０℃から３０℃までの範囲の温度で、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で活性化し、続いて適当な酸や塩基存在下で、約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、化合物（Ｂ−２）と反応させることによって化合物（Ｂ−３）を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な酸としては塩化マグネシウムが挙げられる。化合物（Ｂ−３）と化合物（Ｂ−４）を適当な酸や塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることで化合物（Ａ−１−ａ）を製造することができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基や、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が挙げられる。適当な酸としてはｐ−トルエンスルホン酸やメタンスルホン酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸や塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸を挙げることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
工程（iii）
化合物（Ａ−１−ａ）を適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、ローソン試薬と反応させることで化合物（Ａ−１−ｂ）を製造することができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒などが挙げられる。
化合物（Ａ−１−ａ）を適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、ローソン試薬と反応させることで化合物（Ａ−１−ｂ）を製造することができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒などが挙げられる。
製造方法１０
製造方法２に記載の化合物（Ａ−１−ｃ）は文献記載の方法（Journal of Heterocyclic Chemistry, 2009, 39）を参考に以下の方法によって製造することができる。
製造方法２に記載の化合物（Ａ−１−ｃ）は文献記載の方法（Journal of Heterocyclic Chemistry, 2009, 39）を参考に以下の方法によって製造することができる。
[式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｅ、ＰＧおよびＲは前記と同義である。]
工程（i）
化合物（Ｂ−５）に対して、適当な不活性溶媒中、約−７８℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、アセトニトリルに適当な塩基を作用させて発生させたアニオンを反応させることによって化合物（Ｂ−６）を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒などが挙げられる。適当な塩基としては水素化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
化合物（Ｂ−５）に対して、適当な不活性溶媒中、約−７８℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、アセトニトリルに適当な塩基を作用させて発生させたアニオンを反応させることによって化合物（Ｂ−６）を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒などが挙げられる。適当な塩基としては水素化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。
工程（ii）
化合物（Ａ−１−ｃ）は、製造方法９の工程（ii）と同様に、化合物（Ｂ−６）と化合物（Ｂ−４）を反応させることにより得ることができる。
化合物（Ａ−１−ｃ）は、製造方法９の工程（ii）と同様に、化合物（Ｂ−６）と化合物（Ｂ−４）を反応させることにより得ることができる。
製造方法１１
製造方法３〜５に記載の化合物（Ａ−１０）、化合物（Ａ−１３）および化合物（Ａ−１６）は以下に記載の方法によって製造できる。
製造方法３〜５に記載の化合物（Ａ−１０）、化合物（Ａ−１３）および化合物（Ａ−１６）は以下に記載の方法によって製造できる。
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＬＧ、ｎ、Ａ、ＥおよびＲａは前記と同義である。Ｍ１は水素原子、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、およびマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属を表す。]
工程（i）
文献記載の方法（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), 5567）を参考にして、化合物（Ｂ−７）を、適当な酸や塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、化合物（Ｂ−４）と１０分間〜４８時間反応させることで化合物（Ｂ−８）を製造することができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどのアミンや、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が挙げられる。適当な酸としてはｐ−トルエンスルホン酸やメタンスルホン酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸や塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸をあげることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
文献記載の方法（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), 5567）を参考にして、化合物（Ｂ−７）を、適当な酸や塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、化合物（Ｂ−４）と１０分間〜４８時間反応させることで化合物（Ｂ−８）を製造することができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどのアミンや、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が挙げられる。適当な酸としてはｐ−トルエンスルホン酸やメタンスルホン酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸や塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸をあげることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
工程（ii）
化合物（Ｂ−８）と化合物（Ａ−２）を製造方法１の工程（i）に記載の方法と同様に反応させることで化合物（Ａ−１３）を得ることができる。
化合物（Ｂ−８）と化合物（Ａ−２）を製造方法１の工程（i）に記載の方法と同様に反応させることで化合物（Ａ−１３）を得ることができる。
工程（iii）〜（vii）
化合物（Ａ−１３）を、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、アール．シー．ラロック(R. C. Larock)著（１９８９年）等参照］によって適宜変換することによって、化合物（Ａ−１０）や化合物（Ａ−１６）に変換することができる。
化合物（Ａ−１３）を、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、アール．シー．ラロック(R. C. Larock)著（１９８９年）等参照］によって適宜変換することによって、化合物（Ａ−１０）や化合物（Ａ−１６）に変換することができる。
製造方法１２
式（１）で表される化合物のうち、式（Ａ−１２−ａ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、下記の方法によって製造することができる。
式（１）で表される化合物のうち、式（Ａ−１２−ａ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、下記の方法によって製造することができる。
[式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＬＧ、ｎ、ＡおよびＥは前記と同義である。ＰＧ１はｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を表すか、あるいは同一窒素原子上に存在する２つのＰＧ１基が窒素原子とともに環を形成してフタル酸イミドやコハク酸イミドを表す。]
工程（i）
化合物（Ａ−３−ａ）、化合物（Ａ−３−ｂ）またはそれらの塩は、化合物（Ａ−１０）またはその塩を化合物（Ｂ−１０−ａ）、化合物（Ｂ−１０−ｂ）またはそれらの塩と反応させることにより得ることができる。反応は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。脱離基ＬＧとしては塩素原子や臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子やｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基やメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が好ましい。
化合物（Ａ−３−ａ）、化合物（Ａ−３−ｂ）またはそれらの塩は、化合物（Ａ−１０）またはその塩を化合物（Ｂ−１０−ａ）、化合物（Ｂ−１０−ｂ）またはそれらの塩と反応させることにより得ることができる。反応は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられる。相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）およびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。脱離基ＬＧとしては塩素原子や臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子やｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基やメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が好ましい。
工程（ii）
製造方法１の工程（ii）と同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−１２−ａ）またはその薬学上許容される塩を得ることができる。同一窒素原子上に存在する２つのＰＧ１基が窒素原子とともに環を形成してフタル酸イミドやコハク酸イミドを表す場合は、ヒドラジン１水和物やメチルアミンなどのアミノ化合物と適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒および、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールもしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造方法１の工程（ii）と同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物（Ａ−１２−ａ）またはその薬学上許容される塩を得ることができる。同一窒素原子上に存在する２つのＰＧ１基が窒素原子とともに環を形成してフタル酸イミドやコハク酸イミドを表す場合は、ヒドラジン１水和物やメチルアミンなどのアミノ化合物と適当な不活性溶媒中または無溶媒で約−２０℃から、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒および、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールもしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
前記の製造方法において使用する原料や試薬などは、特に断らない限り、市販の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。また、前記式（１）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（１）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、アール．シー．ラロック(R. C. Larock)著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。
前記製造方法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、当該官能基を予め適当な保護基で保護した上で、反応を実施し、その後、脱保護することにより、目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、ティー・ダブリュー・グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）などに記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジルなどを、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジルなどを挙げることができる。ケトンの保護基としてはジメチルアセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、Ｓ，Ｓ’−ジメチルジチオアセタール、１，３−ジチアン、オキシムなどを挙げることができる。
保護基の導入および脱保護は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 参照）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
前記製造方法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の中には、互変異性体が存在し得るものがある。互変異性の例としては、下記式などが挙げられる。
本発明は、当該互変異性体を含め、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。例えば、式（１）で表される化合物に光学異性体が存在する場合には、それぞれの光学異性体も式（１）に包含される。これらの異性体は、クロマトグラフィーや再結晶などの公知の合成手法、分離手法により分離・精製することができる。また、この明細書の本文中、参考例および実施例に記載の化合物に不斉点が存在する場合は、特に断りのない限りラセミ体を示しており、上記の可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
化合物（１）の各光学異性体への分離は、当業者に公知の光学分割法を用いればよく、例えば光学活性な酸を用い常法に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。光学活性な酸としては、例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類が挙げられる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。
式（１）で表される化合物には、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなどの同位元素で標識された化合物および、１Ｈが２Ｈ（Ｄ）に変換された重水素置換体も包含される。
式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩）もしくは無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）もしくはアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩）などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩）が挙げられる。
式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩を取得するには、化合物（１）が薬学上許容される塩の形で得られる場合そのまま精製すればよく、一方、遊離の形で得られる場合、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。例えば水、メタノール、エタノール、アセトンなどの溶媒中で、薬学上許容される酸又はアルカリと混合することで、塩にすることができる。
また、式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩は、水との水和物またはエタノールなどの各種溶媒との溶媒和物として存在することもあるが、これら水和物や溶媒和物も本発明に包含される。
結晶として得られる式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩は、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用および５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に逆作動性を有する。それゆえ、当該化合物および塩は、セロトニン神経系が介在する疾患の治療薬または再発予防薬として有用である。セロトニン神経系が介在する疾患としては、例えば、うつ病や不安などが挙げられる。うつ病は、精神疾患の分類においては気分障害に含まれる。この気分障害の中には、主にはうつ病性障害と双極性障害がある。一般的なうつ病として、より詳細には、（ｉ）大うつ病性障害、気分変調性障害もしくは特定不能なうつ病性障害を含むうつ病性障害、（ｉｉ）うつ病、または（ｉｉｉ）季節的情動障害などが挙げられる。これらの治療薬または再発予防薬として当該化合物および塩は有用である。さらに（ｉｖ）双極性障害における大うつ病エピソードの治療薬または再発予防薬としても当該化合物および塩は有用である。一方、不安（不安障害）の中には、主に不安障害と恐怖症がある。当該化合物および塩が治療薬または再発予防薬として有用な不安（不安障害）としては、（ｖ）パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害もしくは一般身体疾患による不安障害、（ｖｉ）物質誘発性不安障害を含む不安障害、（ｖｉｉ）広場恐怖症、（ｖｉｉｉ）社会的恐怖症、（ｉｘ）回避的人格異常、または（ｘ）心身症などが挙げられる。また、他の疾患（統合失調症、認知症など）に伴ううつ症状または不安症状に対しても当該化合物および塩は有用である。さらに、当該化合物および塩は、痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；統合失調症;アルコール、たばこ、ニコチン、麻薬、覚せい剤、向精神薬等の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；パーキンソン病の痴呆、抑うつ、不安、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病；過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；高血圧症；運動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全などの治療または再発予防にも有用である。
本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、一般には、ヒトに投与する場合、１日当り０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体、好ましくは１日当り１ｍｇ／個体ないし約１００ｍｇ／個体の量を投与することができる。１日の投与回数は、１回又は１日に数回、例えば各回１、２又は３用量を与える。
本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、局所的、経直腸的、経皮的、経鼻的または経肺的）に投与することができる。経口投与のための投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤などの剤形が挙げられ、非経口投与のための投与形態としては、例えば、水性注射剤、非水性注射剤、坐剤、経鼻剤、経皮吸収剤［ローション剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤など）、外用散剤など］などの形態の製剤が挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
医薬上許容される担体である製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩と反応しない物質が用いられる。すなわち、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、経皮吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料などの製剤用担体を含有することができ、２種以上の製剤用担体添加物を適宜選択して用いることもできる。
錠剤のような固体製剤は有効成分を、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉などの通常の薬理的に許容し得る担体または賦形剤、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウムや澱粉グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、あるいは保存剤などと混合して調製される。
非経口投与には、有効成分は水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的に許容し得る担体に溶解または懸濁し、補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透圧調整用塩、または緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。
本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩を、上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され、該製剤は通常の方法に従って調製される。例えば、本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩を有効成分として０．０５〜９９重量％、好ましくは０．０５〜８０重量％、更に好ましくは０．１〜７０％重量％、更に好ましくは０．１〜５０重量％含有する医薬組成物とすることができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
本発明の化合物の製剤は、例えば錠剤の場合、実施例１の化合物２０ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、結晶セルロース２５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造できる。
本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩は、その作用の増強を目的として、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、片頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１０００重量部用いればよい。
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
実施例および参考例において以下の略号を使用することがある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｂｎ：ベンジル
ＴＦＡ:トリフルオロ酢酸
ＰＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：観測されたプロトン化分子の分子量
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｂｎ：ベンジル
ＴＦＡ:トリフルオロ酢酸
ＰＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ＯｂｓＭＳ［Ｍ＋１］：観測されたプロトン化分子の分子量
化合物の同定にはプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（1H-NMRスペクトル）やマススペクトル（ＬＣ−ＭＳ）を用いた。ＬＣ−ＭＳ分析においては、エレクトロスプレーイオン法（ＥＳＩ）によってプロトン化された分子のマススペクトルを観測した。
ヒドラジン化合物の製造：参考例１
シクロペンチルヒドラジン 二塩酸塩
Cyclopentylhydrazine dihydrochloride
シクロペンチルヒドラジン 二塩酸塩
Cyclopentylhydrazine dihydrochloride
工程（ｉ）
シクロペンタノン（１０．０ｇ，１１９ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−ヒドラジン（１５．７ｇ，１１９ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサン（１２０ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。室温に冷却後、析出物をろ取し、ろ上物をｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することで化合物（Ｉａ）（２３．１ｇ，９８％）を得た。
シクロペンタノン（１０．０ｇ，１１９ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−ヒドラジン（１５．７ｇ，１１９ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサン（１２０ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。室温に冷却後、析出物をろ取し、ろ上物をｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することで化合物（Ｉａ）（２３．１ｇ，９８％）を得た。
工程（ｉｉ）〜（ｉｉｉ）
化合物（Ｉａ）（２３．１ｇ，１１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に室温でボラン・テトラヒドロフラン錯体（０．９ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液，１３２ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。引き続き６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（６０ｍＬ）を加えて反応混合物を１時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）を加えて生じた析出物をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた濃縮残渣をテトラヒドロフランに溶解させて、０℃でジエチルエーテルを少量加えて、生じた析出物をろ取することで化合物（ＩＩＩａ）（１４．１ｇ，９０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.46-1.69 (6H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 3.41-3.50 (1H, m).
化合物（Ｉａ）（２３．１ｇ，１１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に室温でボラン・テトラヒドロフラン錯体（０．９ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液，１３２ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。引き続き６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（６０ｍＬ）を加えて反応混合物を１時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）を加えて生じた析出物をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた濃縮残渣をテトラヒドロフランに溶解させて、０℃でジエチルエーテルを少量加えて、生じた析出物をろ取することで化合物（ＩＩＩａ）（１４．１ｇ，９０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.46-1.69 (6H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 3.41-3.50 (1H, m).
参考例２
シクロヘプチルヒドラジン 二塩酸塩
Cycloheptylhydrazine dihydrochloride
シクロヘプチルヒドラジン 二塩酸塩
Cycloheptylhydrazine dihydrochloride
シクロヘプタノンを用いて、参考例１に記載の方法と同様にして、参考例２の化合物を合成した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.29-1.79 (10H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 6.96 (5H, s).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.29-1.79 (10H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 6.96 (5H, s).
参考例３
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルヒドラジン 二塩酸塩
Tetrahydro-2H-pyran-3-ylhydrazine dihydrochloride
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルヒドラジン 二塩酸塩
Tetrahydro-2H-pyran-3-ylhydrazine dihydrochloride
工程（ｉ）においてジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３(４Ｈ)−オンを用いて、工程（ｉｉ）においてボラン・ジメチルスルフィド錯体を用いて、参考例１に記載の方法と同様にして、参考例３の化合物を合成した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.35-1.59 (2H, m), 1.63-1.76 (1H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.30-3.39 (2H, m), 3.61 (1H, tt, J = 10.0, 4.1 Hz), 3.86 (1H, ddd, J = 11.4, 3.5, 1.1 Hz), 6.51 (5H, br s).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.35-1.59 (2H, m), 1.63-1.76 (1H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.30-3.39 (2H, m), 3.61 (1H, tt, J = 10.0, 4.1 Hz), 3.86 (1H, ddd, J = 11.4, 3.5, 1.1 Hz), 6.51 (5H, br s).
参考例４
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルヒドラジン 二塩酸塩
Tetrahydro-2H-pyran-4-ylhydrazine dihydrochloride
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルヒドラジン 二塩酸塩
Tetrahydro-2H-pyran-4-ylhydrazine dihydrochloride
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オンを用いて、参考例３に記載の方法と同様にして、参考例４の化合物を合成した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.45 (2H, ddd, J = 23.5, 11.7, 4.0 Hz), 1.88 (2H, dd, J = 12.5, 1.8 Hz), 3.11 (1H, tt, J = 11.4, 4.1 Hz), 3.26 (2H, td, J = 11.7, 1.8 Hz), 3.87 (2H, dq, J = 11.7, 2.0 Hz), 6.54-8.35 (3H, m).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.45 (2H, ddd, J = 23.5, 11.7, 4.0 Hz), 1.88 (2H, dd, J = 12.5, 1.8 Hz), 3.11 (1H, tt, J = 11.4, 4.1 Hz), 3.26 (2H, td, J = 11.7, 1.8 Hz), 3.87 (2H, dq, J = 11.7, 2.0 Hz), 6.54-8.35 (3H, m).
参考例５
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルヒドラジン 二塩酸塩
Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylhydrazine dihydrochloride
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルヒドラジン 二塩酸塩
Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylhydrazine dihydrochloride
上記化合物における波線は、エンド体およびエキソ体の混合物であることを示す。
以下の参考例、実施例においても同様である
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンを用いて、参考例３に記載の方法と同様にして、参考例５の化合物を合成した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (1H, dt, J = 12.8, 3.3 Hz), 1.22-2.51 (9H, m), 3.31 (1H, dt, J = 10.5, 4.4 Hz), 7.52 (5H, br s).
以下の参考例、実施例においても同様である
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンを用いて、参考例３に記載の方法と同様にして、参考例５の化合物を合成した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (1H, dt, J = 12.8, 3.3 Hz), 1.22-2.51 (9H, m), 3.31 (1H, dt, J = 10.5, 4.4 Hz), 7.52 (5H, br s).
参考例６
（±）−シス−（２−メチルシクロヘキシル）ヒドラジン 二塩酸塩
(±)-cis-(2-Methylcyclohexyl)hydrazine dihydrochloride
（±）−シス−（２−メチルシクロヘキシル）ヒドラジン 二塩酸塩
(±)-cis-(2-Methylcyclohexyl)hydrazine dihydrochloride
上記シス体、トランス体における立体配置は、すべて相対配置を表すものである。以下の参考例、実施例においても同様である。
工程（ｉ）
２−メチルシクロヘキサノンを用いて、参考例１の工程（ｉ）に記載の方法と同様にして、化合物（Ｉｂ）を得た。
２−メチルシクロヘキサノンを用いて、参考例１の工程（ｉ）に記載の方法と同様にして、化合物（Ｉｂ）を得た。
工程（ｉｉ）
化合物（Ｉｂ）（３．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．５３ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌後、反応混合物を１時間加熱還流した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（１．５３ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を１時間加熱還流後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（５．９ｇ，１５６ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）を加えて反応混合物を１．５時間加熱還流した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、発泡が収まったら飽和重曹水で中和して酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）で精製することで、先に溶出した化合物（ＩＩｂ−シス）（２．３ｇ，３２％）を淡黄色油状物として得、さらに後から溶出した化合物（ＩＩｂ−トランス）（２．８ｇ，３９％）を白色固体として得た。
化合物（Ｉｂ）（３．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．５３ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌後、反応混合物を１時間加熱還流した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（１．５３ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えて反応混合物を１時間加熱還流後、さらに水素化ホウ素ナトリウム（５．９ｇ，１５６ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）を加えて反応混合物を１．５時間加熱還流した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、発泡が収まったら飽和重曹水で中和して酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）で精製することで、先に溶出した化合物（ＩＩｂ−シス）（２．３ｇ，３２％）を淡黄色油状物として得、さらに後から溶出した化合物（ＩＩｂ−トランス）（２．８ｇ，３９％）を白色固体として得た。
工程（ｉｉｉ）
化合物（ＩＩｂ−シス）を用いて参考例１の工程（ｉｉｉ）に記載の方法と同様の方法により目的化合物（ＩＩＩｂ−シス）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.00 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.01-1.81 (6H, m), 1.80 (2H, m), 2.26 (2H, m), 3.12 (1H, dt, J = 10.8, 3.9 Hz).
化合物（ＩＩｂ−シス）を用いて参考例１の工程（ｉｉｉ）に記載の方法と同様の方法により目的化合物（ＩＩＩｂ−シス）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 1.00 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.01-1.81 (6H, m), 1.80 (2H, m), 2.26 (2H, m), 3.12 (1H, dt, J = 10.8, 3.9 Hz).
参考例７
（±）−トランス−（２−メチルシクロヘキシル）ヒドラジン 二塩酸塩
(±)-trans-(2-Methylcyclohexyl)hydrazine dihydrochloride
（±）−トランス−（２−メチルシクロヘキシル）ヒドラジン 二塩酸塩
(±)-trans-(2-Methylcyclohexyl)hydrazine dihydrochloride
参考例６の工程（ｉｉ）で得た化合物（ＩＩｂ−トランス）を用いて、参考例１の工程（ｉｉｉ）に記載の方法と同様の方法により目的化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97-1.31 (4H, m), 1.55 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.01 (1H, m), 2.54 (1H, m), 6.59 (5H, br s).
参考例６および参考例７に記載の方法と同様の方法により以下の参考例８〜１１の化合物を製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97-1.31 (4H, m), 1.55 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.01 (1H, m), 2.54 (1H, m), 6.59 (5H, br s).
参考例６および参考例７に記載の方法と同様の方法により以下の参考例８〜１１の化合物を製造した。
参考例８
（±）−シス−（３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジン 二塩酸塩
(±)-cis-(3-Methylcyclohexyl)hydrazine dihydrochloride
（±）−シス−（３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジン 二塩酸塩
(±)-cis-(3-Methylcyclohexyl)hydrazine dihydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.06 (1H, m), 1.30-1.76 (7H, m), 1.84 (1H, m), 3.14 (1H, m).
参考例９
（±）−トランス−（３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジン 二塩酸塩
(±)-trans-(3-Methylcyclohexyl)hydrazine dihydrochloride
（±）−トランス−（３−メチルシクロヘキシル）ヒドラジン 二塩酸塩
(±)-trans-(3-Methylcyclohexyl)hydrazine dihydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.66-0.97 (5H, m), 1.14 (2H, m), 1.35 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.73 (1H, m), 2.01 (2H, m), 2.90 (1H, m), 7.23 (5H, br s).
参考例１０
シス−（４−メチルシクロヘキシル）ヒドラジン 二塩酸塩
cis-(4-Methylcyclohexyl)hydrazine dihydrochloride
シス−（４−メチルシクロヘキシル）ヒドラジン 二塩酸塩
cis-(4-Methylcyclohexyl)hydrazine dihydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (4H, m), 1.53-1.78 (5H, m), 2.99 (1H, m), 7.03 (5H, br s).
参考例１１
トランス−（４−メチルシクロヘキシル）ヒドラジン 二塩酸塩
trans-(4-Methylcyclohexyl)hydrazine dihydrochloride
トランス−（４−メチルシクロヘキシル）ヒドラジン 二塩酸塩
trans-(4-Methylcyclohexyl)hydrazine dihydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.90 (2H, m), 1.23 (3H, m), 1.70 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.80 (1H, m).
ピラゾール化合物の製造：
ピラゾール化合物の製造：
参考例１２
ｔｅｒｔ−ブチル［（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］メチルカルバメート
tert-Butyl [(1-Cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]methylcarbamate
ｔｅｒｔ−ブチル［（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］メチルカルバメート
tert-Butyl [(1-Cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]methylcarbamate
工程（ｉ）
化合物（Ｉｃ）（５０ｇ，２６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）溶液に２２−２４℃でＣＤＩ（４７ｇ，２９１ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌後、塩化マグネシウム（３２．７ｇ，３４３ｍｍｏｌ）とエチル カリウムマロネート（５８．４ｇ，３４３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、内温２０℃以下に保ちながら水（１．５Ｌ）を加えた。得られた反応溶液をトルエン（１．５Ｌ）で抽出し、全有機層を５％炭酸カリウム（７５０ｍＬ）、水（７５０ｍＬ）、５％硫酸水素カリウムおよび水（７５０ｍＬ）の順で洗浄した。溶媒を減圧留去し、濃縮残渣にトルエン（１００ｍＬ）を加えて溶解させ、溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（ＩＩｃ）（４８．６ｇ，７１％）を黄褐色油状物として得た。
化合物（Ｉｃ）（５０ｇ，２６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）溶液に２２−２４℃でＣＤＩ（４７ｇ，２９１ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌後、塩化マグネシウム（３２．７ｇ，３４３ｍｍｏｌ）とエチル カリウムマロネート（５８．４ｇ，３４３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、内温２０℃以下に保ちながら水（１．５Ｌ）を加えた。得られた反応溶液をトルエン（１．５Ｌ）で抽出し、全有機層を５％炭酸カリウム（７５０ｍＬ）、水（７５０ｍＬ）、５％硫酸水素カリウムおよび水（７５０ｍＬ）の順で洗浄した。溶媒を減圧留去し、濃縮残渣にトルエン（１００ｍＬ）を加えて溶解させ、溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（ＩＩｃ）（４８．６ｇ，７１％）を黄褐色油状物として得た。
工程（ｉｉ）
シクロヘキシルヒドラジン・２塩酸塩（６．４ｇ，４２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１４０ｍＬ）に室温でトリエチルアミン（９．４ｇ，９３ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を６０℃で３０分間攪拌後、化合物（ＩＩｃ）（１０．０ｇ，３９ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液を６０℃で加え、反応混合物を３時間加熱還流した。溶液を０℃に冷却後、５％硫酸水素カリウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製することで目的化合物（ＩＩＩｃ）（８．５ｇ，７１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.52 (13H, m), 1.54-1.89 (6H, m), 2.84 (3H, brs), 3.21 (2H, s), 3.91-4.15 (3H, m).
参考例６〜１１に記載の化合物を用いて、参考例１２と同様の方法により以下の参考例１３〜１８の化合物を製造した。
シクロヘキシルヒドラジン・２塩酸塩（６．４ｇ，４２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１４０ｍＬ）に室温でトリエチルアミン（９．４ｇ，９３ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を６０℃で３０分間攪拌後、化合物（ＩＩｃ）（１０．０ｇ，３９ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液を６０℃で加え、反応混合物を３時間加熱還流した。溶液を０℃に冷却後、５％硫酸水素カリウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製することで目的化合物（ＩＩＩｃ）（８．５ｇ，７１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.52 (13H, m), 1.54-1.89 (6H, m), 2.84 (3H, brs), 3.21 (2H, s), 3.91-4.15 (3H, m).
参考例６〜１１に記載の化合物を用いて、参考例１２と同様の方法により以下の参考例１３〜１８の化合物を製造した。
参考例１３
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.89 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.33-2.16 (18H, m), 2.86
(3H, s), 3.21 (2H, s), 4.09 (2H, br s), 4.20 (1H, m).
(3H, s), 3.21 (2H, s), 4.09 (2H, br s), 4.20 (1H, m).
参考例１４
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.78 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.01-1.88 (18H, m), 2.86 (3H, br s), 3.25 (2H, s), 3.64 (1H, dt, J = 4.3, 11.0 Hz), 4.12 (2H, br s).
参考例１５
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.02 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.47 (9H, s), 1.48-1.76 (6H, m), 1.92 (1H, ddd, J = 13.8, 9.3, 3.7 Hz), 2.13 (1H, m), 2.86 (3H, s), 3.21 (2H, s), 4.10 (2H, br s), 4.27 (1H, m).
参考例１６
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.87 (1H, m), 0.93 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.33-1.88 (17H, m), 2.86 (3H, s), 3.23 (2H, s), 4.04 (1H, m), 4.11 (2H, br s).
参考例１７
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.01 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.41-1.71 (15H, m), 1.89 (3H, m), 2.87 (3H, s), 3.21 (2H, s), 4.02 (1H, m), 4.11 (2H, br s).
参考例１８
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.91 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.98-1.83 (18H, m), 2.86 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.98 (1H, m), 4.11 (2H, br s).
参考例１９
ｔｅｒｔ−ブチル ［（１−シクロペンチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］メチルカルバメート
tert-Butyl [(1-cyclopentyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]methylcarbamate
ｔｅｒｔ−ブチル ［（１−シクロペンチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］メチルカルバメート
tert-Butyl [(1-cyclopentyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]methylcarbamate
工程（ｉ）
化合物（Ｉｄ）（５．００ｇ，３７ｍｍｏｌ）の酢酸（７３ｍＬ）およびトルエン（３６ｍＬ）混合溶液に参考例１に記載のシクロペンチルヒドラジン 二塩酸塩（７．６９ｇ，３７ｍｍｏｌ）の水（１８ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、濃縮残渣にトルエンとクロロホルムを加えて生じた沈殿をろ取して得た固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製することで化合物（ＩＩｄ）（５．３１ｇ，６５％）を白色固体として得た。
化合物（Ｉｄ）（５．００ｇ，３７ｍｍｏｌ）の酢酸（７３ｍＬ）およびトルエン（３６ｍＬ）混合溶液に参考例１に記載のシクロペンチルヒドラジン 二塩酸塩（７．６９ｇ，３７ｍｍｏｌ）の水（１８ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、濃縮残渣にトルエンとクロロホルムを加えて生じた沈殿をろ取して得た固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製することで化合物（ＩＩｄ）（５．３１ｇ，６５％）を白色固体として得た。
工程（ｉｉ）〜（ｉｉｉ）
化合物（ＩＩｄ）(２４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム（５．３０ｇ，４７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に室温でベンジルブロミド（３．４ｍＬ，３５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１夜間攪拌した。塩をろ別し、溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製することで化合物（ＩＩＩｄ）の粗生成物を得た。さらに精製することなくテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させて、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．５１ｇ，４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応溶液に水（１．５ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加え、室温で攪拌して生じた沈殿をセライトろ過にてろ去した。ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製することで化合物（ＩＶｄ）（１．７５ｇ，３０％）を得た。
化合物（ＩＩｄ）(２４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム（５．３０ｇ，４７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に室温でベンジルブロミド（３．４ｍＬ，３５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１夜間攪拌した。塩をろ別し、溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製することで化合物（ＩＩＩｄ）の粗生成物を得た。さらに精製することなくテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させて、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．５１ｇ，４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応溶液に水（１．５ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加え、室温で攪拌して生じた沈殿をセライトろ過にてろ去した。ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製することで化合物（ＩＶｄ）（１．７５ｇ，３０％）を得た。
工程（ｉｖ）〜（ｖ）
化合物（ＩＶｄ）（１．７５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３．５ｍＬ）溶液に０℃でメタンスルホニルクロライド（８４４μＬ，１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をそのまま３０分間攪拌した。ひきつづきメチルアミン（４０％ メタノール溶液，３６ｍＬ）を少しずつ加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら１夜間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（Ｖｄ）の粗生成物を得た。さらに精製することなく化合物（Ｖｄ）の粗生成物とトリエチルアミン（３．０ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）混合溶液に室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１６ｇ，１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで得た濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製することで化合物ＶＩｄ）（１．７１ｇ，６１％）を得た。
化合物（ＩＶｄ）（１．７５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３．５ｍＬ）溶液に０℃でメタンスルホニルクロライド（８４４μＬ，１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をそのまま３０分間攪拌した。ひきつづきメチルアミン（４０％ メタノール溶液，３６ｍＬ）を少しずつ加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら１夜間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物（Ｖｄ）の粗生成物を得た。さらに精製することなく化合物（Ｖｄ）の粗生成物とトリエチルアミン（３．０ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）混合溶液に室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１６ｇ，１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで得た濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製することで化合物ＶＩｄ）（１．７１ｇ，６１％）を得た。
工程（ｖｉ）
化合物（ＶＩｄ）（１．７１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中で５％パラジウム炭素（４４０ｍｇ）を用いて室温で３時間常圧水素添加反応を行った。触媒をセライトろ過で除き、ろ液を濃縮することで化合物（ＶＩＩｄ）（１．６２ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39-1.98 (17H, m), 2.86 (3H, br s), 3.22 (2H, br s), 4.11 (2H, br s), 4.52-4.61 (1H, m).
化合物（ＶＩｄ）（１．７１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中で５％パラジウム炭素（４４０ｍｇ）を用いて室温で３時間常圧水素添加反応を行った。触媒をセライトろ過で除き、ろ液を濃縮することで化合物（ＶＩＩｄ）（１．６２ｇ，定量的）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39-1.98 (17H, m), 2.86 (3H, br s), 3.22 (2H, br s), 4.11 (2H, br s), 4.52-4.61 (1H, m).
参考例２０
ｔｅｒｔ−ブチル ［（１−シクロヘプチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］メチルカルバメート
tert-Butyl [(1-cycloheptyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]methylcarbamate
ｔｅｒｔ−ブチル ［（１−シクロヘプチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］メチルカルバメート
tert-Butyl [(1-cycloheptyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]methylcarbamate
参考例２に記載の化合物を用いて、参考例１９と同様の方法により参考例２０の化合物を製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.42-1.87 (21H, m), 2.86 (3H, br s), 3.20 (2H, s), 4.11 (2H, br s), 4.15-4.25 (1H, m).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.42-1.87 (21H, m), 2.86 (3H, br s), 3.20 (2H, s), 4.11 (2H, br s), 4.15-4.25 (1H, m).
参考例２１
ｔｅｒｔ−ブチル メチル［（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］カルバメート
tert-Butyl methyl[(5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]carbamate
ｔｅｒｔ−ブチル メチル［（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］カルバメート
tert-Butyl methyl[(5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)methyl]carbamate
工程（ｉ）
化合物（Ｉｄ）（６．３０ｇ，３０ｍｍｏｌ）とフェニルヒドラジン塩酸塩（４．３４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を用いて参考例１９の工程(ｉ)と同様にして化合物（ＩＩｅ）（２．９４ｇ，４２％）を得た。
化合物（Ｉｄ）（６．３０ｇ，３０ｍｍｏｌ）とフェニルヒドラジン塩酸塩（４．３４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を用いて参考例１９の工程(ｉ)と同様にして化合物（ＩＩｅ）（２．９４ｇ，４２％）を得た。
工程(ｉｉ)
化合物（ＩＩｅ）(１．９０ｇ，８．２ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム（５．３０ｇ，４７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に室温でベンジルブロミド（１．５ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１夜間攪拌した。塩をろ別し、溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製することで化合物（ＩＩＩｅ）の粗生成物を得た。
化合物（ＩＩｅ）(１．９０ｇ，８．２ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム（５．３０ｇ，４７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に室温でベンジルブロミド（１．５ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１夜間攪拌した。塩をろ別し、溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製することで化合物（ＩＩＩｅ）の粗生成物を得た。
工程（ｉｉｉ）〜(ｖ)
化合物（ＩＩＩｅ）（１．００ｇ，３．１ｍｍｏｌ）と４０％メチルアミンメタノール溶液（１６ｍＬ）の混合溶液を室温で１週間攪拌した。溶媒を減圧留去することでアミド化合物（ＩＶｅ）の粗生成物を得た。これを精製することなく、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解させて、室温で水素化リチウムアルミニウム（２３５ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１日間加熱還流した。室温に冷却後、反応溶液に水、２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液および水の順に加え、室温で攪拌して生じた沈殿をセライトろ過にてろ去した。ろ液を濃縮することでアミン化合物（Ｖｅ）の粗生成物を得た。これをさらに精製することなく、トリエチルアミン（８６４μＬ，６．２ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶解させて、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３８ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで得た濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜６５：３５）で精製することで化合物（ＶＩｅ）（６２４ｍｇ，５１％）を得た。
工程(ｖｉ)
化合物（ＶＩｅ）（６２４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（４．７ｍＬ）中で１０％パラジウム炭素（６２ｍｇ）を用いて室温で２時間常圧水素添加反応を行った。セライトろ過し、ろ液を濃縮することで目的化合物（ＶＩＩｅ）（４７１ｍｇ，９８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 2.93 (3H, s), 3.47 (2H, s), 4.23 (2H, br s), 7.20 (1H, br t, J = 7.4 Hz), 7.40 (2H, br t, J = 8.0 Hz), 7.82-7.88 (2H, m).
参考例３〜５に記載の化合物を用いて、参考例２１と同様の方法により以下の参考例２２〜２４の化合物を製造した。
化合物（ＩＩＩｅ）（１．００ｇ，３．１ｍｍｏｌ）と４０％メチルアミンメタノール溶液（１６ｍＬ）の混合溶液を室温で１週間攪拌した。溶媒を減圧留去することでアミド化合物（ＩＶｅ）の粗生成物を得た。これを精製することなく、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解させて、室温で水素化リチウムアルミニウム（２３５ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１日間加熱還流した。室温に冷却後、反応溶液に水、２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液および水の順に加え、室温で攪拌して生じた沈殿をセライトろ過にてろ去した。ろ液を濃縮することでアミン化合物（Ｖｅ）の粗生成物を得た。これをさらに精製することなく、トリエチルアミン（８６４μＬ，６．２ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶解させて、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３８ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで得た濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜６５：３５）で精製することで化合物（ＶＩｅ）（６２４ｍｇ，５１％）を得た。
工程(ｖｉ)
化合物（ＶＩｅ）（６２４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（４．７ｍＬ）中で１０％パラジウム炭素（６２ｍｇ）を用いて室温で２時間常圧水素添加反応を行った。セライトろ過し、ろ液を濃縮することで目的化合物（ＶＩＩｅ）（４７１ｍｇ，９８％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 2.93 (3H, s), 3.47 (2H, s), 4.23 (2H, br s), 7.20 (1H, br t, J = 7.4 Hz), 7.40 (2H, br t, J = 8.0 Hz), 7.82-7.88 (2H, m).
参考例３〜５に記載の化合物を用いて、参考例２１と同様の方法により以下の参考例２２〜２４の化合物を製造した。
参考例２２
ｔｅｒｔ−ブチル メチル｛［５−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝カルバメート
tert-Butyl methyl{[5-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}carbamate
ｔｅｒｔ−ブチル メチル｛［５−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝カルバメート
tert-Butyl methyl{[5-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}carbamate
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, br s), 1.72-1.81 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.86 (3H, br s), 3.22 (2H, br s), 3.33-3.42 (1H, m), 3.55 (1H, br t, J = 10.6 Hz), 3.90 (2H, br dt, J = 15.2, 4.4 Hz), 4.10 (2H, br s), 4.13-4.25 (1H, m).
参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル メチル｛［５−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝カルバメート
tert-Butyl methyl{[5-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}carbamate
ｔｅｒｔ−ブチル メチル｛［５−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝カルバメート
tert-Butyl methyl{[5-oxo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}carbamate
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.69 (2H, br dq, J = 12.5, 2.0 Hz), 2.05 (2H, ddd, J = 24.9, 12.3, 4.5 Hz), 2.87 (3H, br s), 3.25 (2H, s), 3.48 (2H, td, J = 12.1, 2.0 Hz), 4.05 (2H, br dd, J = 11.4, 4.6 Hz), 4.11 (2H, br s), 4.25 (1H, tt, J = 11.8, 4.2 Hz).
参考例２４
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}methylcarbamate
ｔｅｒｔ−ブチル ｛［１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝メチルカルバメート
tert-Butyl {[1-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl]methyl}methylcarbamate
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.26-1.89 (17H, m), 2.29 (1H, br t, J = 3.7 Hz), 2.48 (1H, br t, J = 3.6 Hz), 2.88 (3H, br s), 3.23 (2H, br s), 4.04-4.14 (2H, m), 4.37-4.45 (1H, m).
参考例２５
ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カーバメート
tert-Butyl [1-(1-Cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)ethyl]carbamate
ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］カーバメート
tert-Butyl [1-(1-Cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)ethyl]carbamate
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアラニン（Ｉｆ）を用いて、参考例１２と同様の方法によって標記化合物（ＩＩＩｆ）を製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.47 (6H, m), 1.47 (9H, s), 1.66-1.84 (7H, m), 2.68 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.99 (1H, m), 4.78 and 5.09 (total 1H, br s).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.47 (6H, m), 1.47 (9H, s), 1.66-1.84 (7H, m), 2.68 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.99 (1H, m), 4.78 and 5.09 (total 1H, br s).
実施例１
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロペンチル−１Ｈ−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロペンチル−１Ｈ−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
工程（ｉ）〜（ｖ）
参考例１９の工程（ｉ）〜（ｖ）に記載の方法と同様にして化合物（ＶＩｄ）を得た。
工程（ｖｉ）
化合物（ＶＩｄ）（１１ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を加えて、反応混合物を室温で１時間攪拌した。引き続いて溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に少量のジエチルエーテルを加えて析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物（Ｉｇ）（９ｍｇ，９７％）を白色粉末として得た。
Obs MS [M+1]: 287.3
参考例１９の工程（ｉ）〜（ｖ）に記載の方法と同様にして化合物（ＶＩｄ）を得た。
工程（ｖｉ）
化合物（ＶＩｄ）（１１ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を加えて、反応混合物を室温で１時間攪拌した。引き続いて溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に少量のジエチルエーテルを加えて析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物（Ｉｇ）（９ｍｇ，９７％）を白色粉末として得た。
Obs MS [M+1]: 287.3
実施例２
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロヘプチル−１Ｈ−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-cycloheptyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロヘプチル−１Ｈ−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[5-(Benzyloxy)-1-cycloheptyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
参考例２の化合物を用いて、実施例１と同様の方法によって標記化合物を製造した。
Obs MS [M+1]: 315.3
Obs MS [M+1]: 315.3
実施例３
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine
工程（ｉ）
化合物（Ｉｂ）（６．３０ｇ，３０ ｍｍｏｌ）とフェニルヒドラジン塩酸塩（４．３４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を用いて参考例１９の工程(ｉ)と同様にして化合物（ＩＩｈ）（２．９４ｇ，４２％）を得た。
化合物（Ｉｂ）（６．３０ｇ，３０ ｍｍｏｌ）とフェニルヒドラジン塩酸塩（４．３４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を用いて参考例１９の工程(ｉ)と同様にして化合物（ＩＩｈ）（２．９４ｇ，４２％）を得た。
工程（ｉｉ）
化合物（ＩＩｈ）（１．９０ｇ，８．２ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２６ｇ，１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に室温でベンジルブロミド（１．５ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１夜間攪拌した。塩をろ別後、ろ液を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製することで化合物（ＩＩＩｈ）（１．７１ｇ，６５％）を得た。
化合物（ＩＩｈ）（１．９０ｇ，８．２ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２６ｇ，１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に室温でベンジルブロミド（１．５ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１夜間攪拌した。塩をろ別後、ろ液を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製することで化合物（ＩＩＩｈ）（１．７１ｇ，６５％）を得た。
工程(ｉｉｉ)〜（ｉｖ）
化合物（ＩＩＩｈ）（１２９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と４０％メチルアミンメタノール溶液（２ｍＬ）の混合溶液を７０℃で９時間攪拌した。溶媒を減圧留去することでアミド化合物（ＩＶｈ）の粗生成物を得た。
これを精製することなく、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させて、室温で水素化リチウムアルミニウム（３０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を６時間加熱還流した。室温に冷却後、反応溶液に水４滴、２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液４滴および水２滴の順に加え、室温で１時間攪拌して生じた沈殿をセライトろ過にてろ去した。ろ液を濃縮することで得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０、続いて酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製することで標記化合物（Ｖｈ）（５１ｍｇ，４４％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.51 (3H, s), 3.74 (2H, s), 5.15 (2H, s), 5.73 (1H, s), 7.22-7.42 (8H, m), 7.71 (2H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz).
Obs MS [M+1]: 294.4
実施例３と同様の方法により以下の実施例４〜７の化合物を製造した。
化合物（ＩＩＩｈ）（１２９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と４０％メチルアミンメタノール溶液（２ｍＬ）の混合溶液を７０℃で９時間攪拌した。溶媒を減圧留去することでアミド化合物（ＩＶｈ）の粗生成物を得た。
これを精製することなく、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させて、室温で水素化リチウムアルミニウム（３０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を６時間加熱還流した。室温に冷却後、反応溶液に水４滴、２ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液４滴および水２滴の順に加え、室温で１時間攪拌して生じた沈殿をセライトろ過にてろ去した。ろ液を濃縮することで得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０、続いて酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製することで標記化合物（Ｖｈ）（５１ｍｇ，４４％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.51 (3H, s), 3.74 (2H, s), 5.15 (2H, s), 5.73 (1H, s), 7.22-7.42 (8H, m), 7.71 (2H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz).
Obs MS [M+1]: 294.4
実施例３と同様の方法により以下の実施例４〜７の化合物を製造した。
実施例４
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17-1.92 (10H, m), 2.46 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.06 (1H, quin, J = 7.6 Hz), 5.06 (2H, s), 5.53 (1H, s), 7.33-7.42 (5H, m).
実施例５
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.17-1.38 (3H, m), 1.46-1.61 (3H, m), 1.89 (1H, br dt, J = 17.4, 6.2 Hz), 2.20-2.31 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.55 (1H, t, J = 3.9 Hz), 3.65 (2H, s), 4.48 (1H, dtd, J = 11.5, 4.5, 1.6 Hz), 5.00-5.09 (2H, m), 5.56 (1H, s), 7.32-7.40 (5H, m).
実施例６
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.73-1.82 (2H, m), 2.00-2.25 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.37-3.48 (1H, m), 3.63 (2H, s), 3.64 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.92 (2H, dq, J = 10.7, 2.2 Hz), 4.22-4.33 (1H, m), 5.06 (2H, s), 5.55 (1H, s), 7.34-7.44 (5H, m).
実施例７
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
1-[5-(Benzyloxy)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.79 (2H, tdd, J = 8.4, 4.4, 2.0 Hz), 2.23 (2H, ddd, J = 24.8, 12.5, 4.4 Hz), 2.47 (3H, s), 3.47 (2H, td, J = 12.0, 2.0 Hz), 3.65 (2H, s), 4.06 (2H, dd, J = 11.3, 4.3 Hz), 4.28 (1H, tt, J = 11.7, 4.3 Hz), 5.07 (2H, s), 5.56 (1H, s), 7.34-7.43 (5H, m).
実施例８
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2-Chlorobenzyl)oxy]-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2-Chlorobenzyl)oxy]-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
工程（ｉ）
参考例２１に記載の化合物（ＶＩＩｅ）（３０ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（９７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）溶液に０℃で２−クロロベンジルクロライド（２５μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら１夜間攪拌した。塩をろ別後、ろ液を濃縮して、得られた濃縮残渣をＰＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製することで化合物（ＩＩｋ）（３６ｍｇ，８５％）を得た。
参考例２１に記載の化合物（ＶＩＩｅ）（３０ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（９７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）溶液に０℃で２−クロロベンジルクロライド（２５μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら１夜間攪拌した。塩をろ別後、ろ液を濃縮して、得られた濃縮残渣をＰＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製することで化合物（ＩＩｋ）（３６ｍｇ，８５％）を得た。
工程（ｉｉ）
化合物（ＩＩｋ）（３６ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．４ｍＬ）溶液に室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．４ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加えてデカンテーションし、得られた固体を減圧留去することで標記化合物（ＩＩＩｋ）（２６ｍｇ，８３％）を白色粉末として得た。
Obs MS [M+1]: 328.3
化合物（ＩＩｋ）（３６ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．４ｍＬ）溶液に室温で４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．４ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加えてデカンテーションし、得られた固体を減圧留去することで標記化合物（ＩＩＩｋ）（２６ｍｇ，８３％）を白色粉末として得た。
Obs MS [M+1]: 328.3
参考例２１に記載の化合物（ＶＩＩｅ）と、対応するベンジルブロミドやベンジルクロライドを用いて、実施例８に記載の方法によって表１に示すとおり実施例９〜１３の化合物を製造した。
実施例１４
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
参考例１９に記載の化合物（ＶＩＩｄ）と３−クロロベンジルクロライドを用いて、実施例８と同様の方法によって標記化合物（ＩＩｍ）を得た。
Obs MS [M+1]: 320.5
参考例２２〜２４に記載の化合物と３−クロロベンジルクロライドを用いて、実施例８に記載の方法によって実施例１５〜１７に記載の化合物を製造した。
Obs MS [M+1]: 320.5
参考例２２〜２４に記載の化合物と３−クロロベンジルクロライドを用いて、実施例８に記載の方法によって実施例１５〜１７に記載の化合物を製造した。
実施例１５
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Obs MS [M+1]: 336.4
実施例１６
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(3-chlorobenzyl)oxy]-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(3-chlorobenzyl)oxy]-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Obs MS [M+1]: 336.4
実施例１７
１−｛１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5-[(3-chlorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
１−｛１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5-[(3-chlorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
Obs MS [M+1]: 346.2
参考例１２に記載のケトン化合物（ＩＩＩｃ）と、対応するベンジルブロミドやベンジルクロライドを用いて、実施例８に記載の方法によって表２に示すとおり実施例１８〜２７の化合物を製造した。
実施例１８
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11 (1H, br tdd, J = 16.2, 8.5, 4.4 Hz), 1.25-1.40 (2H, m), 1.57-1.80 (7H, m), 2.51 (3H, br s), 3.95 (2H, br t, J = 4.3 Hz), 4.00-4.10 (1H, m), 5.22 (2H, s), 5.96 (1H, s), 7.37-7.46 (2H, m), 7.53-7.61 (2H, m), 9.04 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 334.2
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(2-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11 (1H, br tdd, J = 16.2, 8.5, 4.4 Hz), 1.25-1.40 (2H, m), 1.57-1.80 (7H, m), 2.51 (3H, br s), 3.95 (2H, br t, J = 4.3 Hz), 4.00-4.10 (1H, m), 5.22 (2H, s), 5.96 (1H, s), 7.37-7.46 (2H, m), 7.53-7.61 (2H, m), 9.04 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 334.2
実施例１９
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.14 (1H, br tdd, J = 16.7, 8.5, 4.0 Hz), 1.30-1.44 (2H, m), 1.61-1.84 (7H, m), 2.54 (3H, br s), 3.95 (2H, br t, J = 5.7 Hz), 4.03-4.14 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.88 (1H, s), 7.40-7.49 (3H, m), 7.54 (1H, br s), 9.01 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 334.5
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(3-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.14 (1H, br tdd, J = 16.7, 8.5, 4.0 Hz), 1.30-1.44 (2H, m), 1.61-1.84 (7H, m), 2.54 (3H, br s), 3.95 (2H, br t, J = 5.7 Hz), 4.03-4.14 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.88 (1H, s), 7.40-7.49 (3H, m), 7.54 (1H, br s), 9.01 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 334.5
実施例２０
１−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(4-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.12 (1H, br ddt, J = 25.7, 12.5, 3.1 Hz), 1.27-1.41 (2H, m), 1.59-1.82 (7H, m), 2.51 (3H, br s), 3.94 (2H, br s), 3.99-4.10 (1H, m), 5.16 (2H, s), 5.85 (1H, s), 7.48 (4H, br s), 8.95 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 334.5
１−｛５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{5-[(4-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.12 (1H, br ddt, J = 25.7, 12.5, 3.1 Hz), 1.27-1.41 (2H, m), 1.59-1.82 (7H, m), 2.51 (3H, br s), 3.94 (2H, br s), 3.99-4.10 (1H, m), 5.16 (2H, s), 5.85 (1H, s), 7.48 (4H, br s), 8.95 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 334.5
実施例２１
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11 (1H, br tdd, J = 16.5, 8.5, 4.0 Hz), 1.32 (2H, br ddd, J = 24.9, 12.2, 3.7 Hz), 1.57-1.81 (7H, m), 2.34 (3H, s), 2.52 (3H, br s), 3.92-4.07 (3H, m), 5.15 (2H, s), 5.94 (1H, s), 7.18-7.31 (3H, m), 7.39 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 8.97 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 314.3
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11 (1H, br tdd, J = 16.5, 8.5, 4.0 Hz), 1.32 (2H, br ddd, J = 24.9, 12.2, 3.7 Hz), 1.57-1.81 (7H, m), 2.34 (3H, s), 2.52 (3H, br s), 3.92-4.07 (3H, m), 5.15 (2H, s), 5.94 (1H, s), 7.18-7.31 (3H, m), 7.39 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 8.97 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 314.3
実施例２２
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(3-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.07-1.21 (1H, m), 1.29-1.42 (2H, m), 1.60-1.83 (7H, m), 2.32 (3H, s), 2.53 (3H, br s), 3.93-3.99 (2H, m), 4.01-4.12 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.85 (1H, s), 7.16-7.33 (4H, m), 8.86 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 314.3
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(3-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.07-1.21 (1H, m), 1.29-1.42 (2H, m), 1.60-1.83 (7H, m), 2.32 (3H, s), 2.53 (3H, br s), 3.93-3.99 (2H, m), 4.01-4.12 (1H, m), 5.13 (2H, s), 5.85 (1H, s), 7.16-7.33 (4H, m), 8.86 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 314.3
実施例２３
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.12 (1H, br tdd, J = 16.2, 8.5, 3.9 Hz), 1.27-1.40 (2H, m), 1.58-1.81 (7H, m), 2.30 (3H, s), 2.51 (3H, br s), 3.93 (2H, t, J = 3.9 Hz), 3.97-4.07 (1H, m), 5.09 (2H, s), 5.88 (1H, s), 7.21 (2H, br d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, br d, J = 8.1 Hz), 9.01 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 314.3
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.12 (1H, br tdd, J = 16.2, 8.5, 3.9 Hz), 1.27-1.40 (2H, m), 1.58-1.81 (7H, m), 2.30 (3H, s), 2.51 (3H, br s), 3.93 (2H, t, J = 3.9 Hz), 3.97-4.07 (1H, m), 5.09 (2H, s), 5.88 (1H, s), 7.21 (2H, br d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, br d, J = 8.1 Hz), 9.01 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 314.3
実施例２４
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(3-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.14 (1H, br dd, J = 25.4, 12.0 Hz), 1.28-1.44 (2H, m), 1.59-1.83 (7H, m), 2.52 (3H, br s), 3.95 (2H, br s), 4.03-4.14 (1H, m), 5.20 (2H, s), 5.86 (1H, s), 7.16-7.34 (3H, m), 7.47 (1H, br td, J = 7.6, 6.4 Hz), 8.94 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 318.5
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(3-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.14 (1H, br dd, J = 25.4, 12.0 Hz), 1.28-1.44 (2H, m), 1.59-1.83 (7H, m), 2.52 (3H, br s), 3.95 (2H, br s), 4.03-4.14 (1H, m), 5.20 (2H, s), 5.86 (1H, s), 7.16-7.34 (3H, m), 7.47 (1H, br td, J = 7.6, 6.4 Hz), 8.94 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 318.5
実施例２５
１−｛５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine
Obs MS [M+1]: 378.5
１−｛５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-
methylmethanamine
Obs MS [M+1]: 378.5
実施例２６
３−［（｛１−シクロヘキシル−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝オキシ）メチル］ベンゾニトリル 塩酸塩
3-[({1-Cyclohexyl-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-5-yl}oxy)methyl]benzonitrile hydrochloride
Obs MS [M+1]: 325.5
３−［（｛１−シクロヘキシル−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝オキシ）メチル］ベンゾニトリル 塩酸塩
3-[({1-Cyclohexyl-3-[(methylamino)methyl]-1H-pyrazol-5-yl}oxy)methyl]benzonitrile hydrochloride
Obs MS [M+1]: 325.5
実施例２７
１−（１−シクロヘキシル−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-(1-Cyclohexyl-5-{[3-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-1H-pyrazol-3-yl)-N-methylmethanamine hydrochloride
Obs MS [M+1]: 384.3
１−（１−シクロヘキシル−５−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-(1-Cyclohexyl-5-{[3-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-1H-pyrazol-3-yl)-N-methylmethanamine hydrochloride
Obs MS [M+1]: 384.3
実施例化合物２８〜４６：
下記の一般的製造法に従って、表３に示すとおり実施例２８〜４６の化合物を製造した。
化合物（ＩＩＩｎ）の一般製造法
参考例１２で得られた化合物（ＩＩＩｃ）および対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロミドを用いて化合物（ＩＩＩｎ）を製造した。
下記の一般的製造法に従って、表３に示すとおり実施例２８〜４６の化合物を製造した。
化合物（ＩＩＩｎ）の一般製造法
参考例１２で得られた化合物（ＩＩＩｃ）および対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロミドを用いて化合物（ＩＩＩｎ）を製造した。
工程（ｉ）
参考例１２に記載の化合物（ＩＩＩｃ）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１５１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に室温で、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロミド（１．５当量）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶液に酢酸エチルを加えて塩をろ別後、ろ液を濃縮することで化合物（ＩＩｎ）の粗生成物を得た。化合物（ＩＩｎ）の粗生成物は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（例えばｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）やＰＴＬＣ（例えばトルエン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製した。
参考例１２に記載の化合物（ＩＩＩｃ）（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１５１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に室温で、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロミド（１．５当量）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶液に酢酸エチルを加えて塩をろ別後、ろ液を濃縮することで化合物（ＩＩｎ）の粗生成物を得た。化合物（ＩＩｎ）の粗生成物は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（例えばｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）やＰＴＬＣ（例えばトルエン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製した。
工程（ｉｉ）
化合物（ＩＩｎ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を２時間攪拌後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物を逆相液体クロマトグラフィーで精製することによって以下の実施例化合物を得た。逆相液体クロマトグラフィーは例えば以下の条件にて実施した。
装置：Ｐａｒａｌｌｅｘ Ｆｌｅｘ（登録商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ）
カラム：ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ ５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．
移動層： Ａ液： ０．０７％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル
Ｂ液： ０．１％トリフルオロ酢酸−Ｈ２Ｏ
Ａ液とＢ液の混合比がＡ：Ｂ＝１：９９で開始し、１１分でＡ：Ｂ＝９５：５となるようにＡ液の比率を１分間に８．５５％ずつ上昇させた。
移動層流速： ４０ｍＬ／分
化合物（ＩＩｎ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を２時間攪拌後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物を逆相液体クロマトグラフィーで精製することによって以下の実施例化合物を得た。逆相液体クロマトグラフィーは例えば以下の条件にて実施した。
装置：Ｐａｒａｌｌｅｘ Ｆｌｅｘ（登録商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ）
カラム：ＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ ５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．
移動層： Ａ液： ０．０７％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル
Ｂ液： ０．１％トリフルオロ酢酸−Ｈ２Ｏ
Ａ液とＢ液の混合比がＡ：Ｂ＝１：９９で開始し、１１分でＡ：Ｂ＝９５：５となるようにＡ液の比率を１分間に８．５５％ずつ上昇させた。
移動層流速： ４０ｍＬ／分
実施例２８
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.35 (3H, m), 1.53-1.84 (7H, m), 2.54 (3H, s), 3.97 (3H, brs), 5.04 (2H, s), 5.76 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.25-7.39 (2H, m), 9.42 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 317.9
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.35 (3H, m), 1.53-1.84 (7H, m), 2.54 (3H, s), 3.97 (3H, brs), 5.04 (2H, s), 5.76 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.25-7.39 (2H, m), 9.42 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 317.9
実施例２９
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.35 (3H, m), 1.54-1.85 (7H, m), 2.57 (3H, s), 4.00 (3H, brs), 4.95 (2H, s), 5.72 (1H, s), 7.01 (2H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 7.29 (2H, dd, J = 8.4, 5.2 Hz), 9.18 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 318.1
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.35 (3H, m), 1.54-1.85 (7H, m), 2.57 (3H, s), 4.00 (3H, brs), 4.95 (2H, s), 5.72 (1H, s), 7.01 (2H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 7.29 (2H, dd, J = 8.4, 5.2 Hz), 9.18 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 318.1
実施例３０
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.12-1.46 (3H, m), 1.59-1.92 (7H, m), 2.63 (3H, s), 4.06 (3H, brs), 5.06 (2H, s), 5.83 (1H, s), 6.81-6.97 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 14.8, 8.0 Hz), 9.32 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 335.8
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.12-1.46 (3H, m), 1.59-1.92 (7H, m), 2.63 (3H, s), 4.06 (3H, brs), 5.06 (2H, s), 5.83 (1H, s), 6.81-6.97 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 14.8, 8.0 Hz), 9.32 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 335.8
実施例３１
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(2-Chloro-4-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.42 (3H, m), 1.58-1.92 (7H, m), 2.61 (3H, s), 4.04 (3H, brs), 5.08 (2H, s), 5.83 (1H, s), 7.00(1H, ddd, J = 8.4, 8.4, 2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 9.45 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 351.9
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(2-Chloro-4-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.42 (3H, m), 1.58-1.92 (7H, m), 2.61 (3H, s), 4.04 (3H, brs), 5.08 (2H, s), 5.83 (1H, s), 7.00(1H, ddd, J = 8.4, 8.4, 2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 9.45 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 351.9
実施例３２
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.42 (3H, m), 1.63-1.94 (7H, m), 2.36 (3H, s), 2.80 (3H, s), 4.08-4.18 (1H, m), 4.21 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.88-7.01 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.0, 6.0 Hz), 9.06 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 332.0
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.42 (3H, m), 1.63-1.94 (7H, m), 2.36 (3H, s), 2.80 (3H, s), 4.08-4.18 (1H, m), 4.21 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.88-7.01 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.0, 6.0 Hz), 9.06 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 332.0
実施例３３
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluoro-2-methoxybenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.06-1.44 (3H, m), 1.52-1.93 (7H, m), 2.58 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.03 (3H, brs), 5.04 (2H, s), 5.98 (1H, s), 6.57-6.76 (2H, m), 7.21-7.39 (1H, m).
Obs MS [M+1]: 348.1
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(4-fluoro-2-methoxybenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.06-1.44 (3H, m), 1.52-1.93 (7H, m), 2.58 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.03 (3H, brs), 5.04 (2H, s), 5.98 (1H, s), 6.57-6.76 (2H, m), 7.21-7.39 (1H, m).
Obs MS [M+1]: 348.1
実施例３４
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16-1.27 (1H, m), 1.27-1.43 (2H, m), 1.65-1.90 (7H, m), 2.79 (3H, s), 4.10-4.30 (3H, m), 5.16 (2H, s), 5.96 (1H, s), 7.05-6.15 (3H, m), 8.93 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 335.9
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16-1.27 (1H, m), 1.27-1.43 (2H, m), 1.65-1.90 (7H, m), 2.79 (3H, s), 4.10-4.30 (3H, m), 5.16 (2H, s), 5.96 (1H, s), 7.05-6.15 (3H, m), 8.93 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 335.9
実施例３５
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.27 (1H, m), 1.27-1.43 (2H, m), 1.67-1.92 (7H, m), 2.77 (3H, s), 4.10-4.25 (3H, m), 5.13 (2H, s), 5.93 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 9.2, 9,2 Hz), 7.31-7.41 (2H, m), 8.99 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 351.8
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.27 (1H, m), 1.27-1.43 (2H, m), 1.67-1.92 (7H, m), 2.77 (3H, s), 4.10-4.25 (3H, m), 5.13 (2H, s), 5.93 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 9.2, 9,2 Hz), 7.31-7.41 (2H, m), 8.99 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 351.8
実施例３６
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluoro-5-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.29 (1H, m), 1.30-1.41 (2H, m), 1.65-1.92 (7H, m), 2.33 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.15-4.28 (3H, m), 5.14 (2H, s), 6.01 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.2, 9,2 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 9.07 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 331.9
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluoro-5-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.29 (1H, m), 1.30-1.41 (2H, m), 1.65-1.92 (7H, m), 2.33 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.15-4.28 (3H, m), 5.14 (2H, s), 6.01 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 9.2, 9,2 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 9.07 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 331.9
実施例３７
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluoro-5-methoxybenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.27 (1H, m), 1.27-1.40 (2H, m), 1.65-1.87 (7H, m), 2.67 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.05-4.15 (3H, m), 5.09 (2H, s), 5.83 (1H, s), 6.82-6.93 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.2, 9,2 Hz), 9.18 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 348.0
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2-fluoro-5-methoxybenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.27 (1H, m), 1.27-1.40 (2H, m), 1.65-1.87 (7H, m), 2.67 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.05-4.15 (3H, m), 5.09 (2H, s), 5.83 (1H, s), 6.82-6.93 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.2, 9,2 Hz), 9.18 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 348.0
実施例３８
１−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(2-Chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16-1.29 (1H, m), 1.29-1.45 (2H, m), 1.68-1.95 (7H, m), 2.80 (3H, s), 4.15-4.25 (3H, m), 5.18 (2H, s), 5.91 (1H, s), 7.01-7.10 (1H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 9.00 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 351.9
１−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(2-Chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16-1.29 (1H, m), 1.29-1.45 (2H, m), 1.68-1.95 (7H, m), 2.80 (3H, s), 4.15-4.25 (3H, m), 5.18 (2H, s), 5.91 (1H, s), 7.01-7.10 (1H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 9.00 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 351.9
実施例３９
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-dichlorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.28 (1H, m), 1.28-1.45 (2H, m), 1.65-1.95 (7H, m), 2.74 (3H, s), 4.05-4.25 (3H, m), 5.14 (2H, s), 5.89 (1H, s), 7.27-7.38 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.01 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 367.7
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-dichlorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.28 (1H, m), 1.28-1.45 (2H, m), 1.65-1.95 (7H, m), 2.74 (3H, s), 4.05-4.25 (3H, m), 5.14 (2H, s), 5.89 (1H, s), 7.27-7.38 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.01 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 367.7
実施例４０
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(2-Chloro-5-methylbenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.27 (1H, m), 1.27-1.43 (2H, m), 1.65-1.90 (7H, m), 2.33 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.15-4.23 (3H, m), 5.15 (2H, s), 5.95 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.97 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 347.8
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(2-Chloro-5-methylbenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.27 (1H, m), 1.27-1.43 (2H, m), 1.65-1.90 (7H, m), 2.33 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.15-4.23 (3H, m), 5.15 (2H, s), 5.95 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.97 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 347.8
実施例４１
１−｛５−［（２−クロロ−５−メトキシベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(2-Chloro-5-methoxybenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.28 (1H, m), 1.28-1.45 (2H, m), 1.65-1.90 (7H, m), 2.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.12-4.25 (3H, m), 5.15 (2H, s), 5.93 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.15 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 363.8
１−｛５−［（２−クロロ−５−メトキシベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(2-Chloro-5-methoxybenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.28 (1H, m), 1.28-1.45 (2H, m), 1.65-1.90 (7H, m), 2.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.12-4.25 (3H, m), 5.15 (2H, s), 5.93 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.15 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 363.8
実施例４２
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(5-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14-1.46 (3H, m), 1.63-1.97 (7H, m), 2.30 (3H, s), 2.76 (3H, s), 4.19 (3H, brs), 5.08 (2H, s), 5.94 (1H, s), 6.95-7.13 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.0, 6.0 Hz), 9.02 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 331.9
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(5-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14-1.46 (3H, m), 1.63-1.97 (7H, m), 2.30 (3H, s), 2.76 (3H, s), 4.19 (3H, brs), 5.08 (2H, s), 5.94 (1H, s), 6.95-7.13 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.0, 6.0 Hz), 9.02 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 331.9
実施例４３
１−｛５−［（５−クロロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-methylbenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11-1.43 (3H, m), 1.60-1.93 (7H, m), 2.30 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.06 (3H, brs), 4.99 (2H, s), 5.82 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, brs), 9.41 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 347.9
１−｛５−［（５−クロロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-methylbenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11-1.43 (3H, m), 1.60-1.93 (7H, m), 2.30 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.06 (3H, brs), 4.99 (2H, s), 5.82 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, brs), 9.41 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 347.9
実施例４４
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジメチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-dimethylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.42 (3H, m), 1.61-1.91 (7H, m), 2.32 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.66 (3H, s), 4.09 (3H, brs), 5.01 (2H, s), 5.86 (1H, s), 7.07-7.18 (3H, m), 9.35 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 327.9
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジメチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(2,5-dimethylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.42 (3H, m), 1.61-1.91 (7H, m), 2.32 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.66 (3H, s), 4.09 (3H, brs), 5.01 (2H, s), 5.86 (1H, s), 7.07-7.18 (3H, m), 9.35 (2H, brs).
Obs MS [M+1]: 327.9
実施例４５
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(5-fluoro-2-methoxybenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.29 (1H, m), 1.30-1.43 (2H, m), 1.63-1.92 (7H, m), 2.62 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.04-4.15 (3H, m), 5.06 (2H, s), 5.78 (1H, s), 6.80-6.85 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 9.37 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 347.9
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{1-Cyclohexyl-5-[(5-fluoro-2-methoxybenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.29 (1H, m), 1.30-1.43 (2H, m), 1.63-1.92 (7H, m), 2.62 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.04-4.15 (3H, m), 5.06 (2H, s), 5.78 (1H, s), 6.80-6.85 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 9.37 (2H, br s).
Obs MS [M+1]: 347.9
実施例４６
１−｛５−［（５−クロロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-methoxybenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11-1.29 (1H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 1.65-1.90 (7H, m), 2.72 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.14-4.20 (3H, m), 5.10 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.26-7.32 (2H, m), 9.24 (2H, br).
Obs MS [M+1]: 363.9
１−｛５−［（５−クロロ−２−メトキシベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン トリフルオロ酢酸塩
1-{5-[(5-Chloro-2-methoxybenzyl)oxy]-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine trifluoroacetate
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11-1.29 (1H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 1.65-1.90 (7H, m), 2.72 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.14-4.20 (3H, m), 5.10 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.26-7.32 (2H, m), 9.24 (2H, br).
Obs MS [M+1]: 363.9
実施例化合物４７〜８８：
参考例１２で得られた化合物（ＩＩＩｃ）および対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロミドを用いて、上記の実施例２８〜４６に記載の方法に従って、表４および表５に示すとおり実施例４７〜８８の化合物を製造した。
参考例１２で得られた化合物（ＩＩＩｃ）および対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロミドを用いて、上記の実施例２８〜４６に記載の方法に従って、表４および表５に示すとおり実施例４７〜８８の化合物を製造した。
実施例化合物８９〜９４：
参考例１３〜１８で得られた化合物およびベンジルブロミドを用いて、上記の実施例２８〜４６に記載の方法に従って、表６に示すとおり実施例８９〜９４の化合物を製造した。
参考例１３〜１８で得られた化合物およびベンジルブロミドを用いて、上記の実施例２８〜４６に記載の方法に従って、表６に示すとおり実施例８９〜９４の化合物を製造した。
実施例８９
（±）−シス−１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
(±)-cis-1-[5-(Benzyloxy)-1-(2-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-1.77 (6H, m), 1.95 (1H, m), 2.13 (2H, m), 2.61 (3H, br s), 4.10 (2H, m), 4.30 (1H, dt, J = 9.0, 4.5 Hz), 5.05 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.08 (1H, s), 7.34-7.42 (5H, m), 9.73 (2H, br s).
（±）−シス−１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
(±)-cis-1-[5-(Benzyloxy)-1-(2-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-1.77 (6H, m), 1.95 (1H, m), 2.13 (2H, m), 2.61 (3H, br s), 4.10 (2H, m), 4.30 (1H, dt, J = 9.0, 4.5 Hz), 5.05 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.08 (1H, s), 7.34-7.42 (5H, m), 9.73 (2H, br s).
実施例９０
（±）−トランス−１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
(±)-trans-1-[5-(Benzyloxy)-1-(2-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.62 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.08 (1H, m), 1.33 (2H, m), 1.56-2.05 (6H, m), 2.59 (3H, br s), 3.72 (1H, dt, J = 4.1, 10.7 Hz), 4.10 (2H, br s), 5.08 (2H, s), 6.08 (1H, s), 7.34-7.42 (5H, m), 9.74 (2H, br s).
（±）−トランス−１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
(±)-trans-1-[5-(Benzyloxy)-1-(2-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.62 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.08 (1H, m), 1.33 (2H, m), 1.56-2.05 (6H, m), 2.59 (3H, br s), 3.72 (1H, dt, J = 4.1, 10.7 Hz), 4.10 (2H, br s), 5.08 (2H, s), 6.08 (1H, s), 7.34-7.42 (5H, m), 9.74 (2H, br s).
実施例９１
（±）−シス−１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
(±)-cis-1-[5-(Benzyloxy)-1-(3-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.28 (1H, m), 1.43-1.80 (6H, m), 1.91 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.55 (3H, br s), 3.97 (2H, br s), 4.35 (1H, m), 5.18 (2H, s), 5.85 (1H, s), 7.33-7.47 (5H, m), 8.77 (2H, br s).
（±）−シス−１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
(±)-cis-1-[5-(Benzyloxy)-1-(3-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.28 (1H, m), 1.43-1.80 (6H, m), 1.91 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.55 (3H, br s), 3.97 (2H, br s), 4.35 (1H, m), 5.18 (2H, s), 5.85 (1H, s), 7.33-7.47 (5H, m), 8.77 (2H, br s).
実施例９２
（±）−トランス−１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
(±)-trans-1-[5-(Benzyloxy)-1-(3-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.27-1.88 (9H, m), 2.61 (3H, br s), 4.09 (2H, br s), 4.12 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.09 (1H, br s), 7.35-7.42 (5H, m), 9.72 (2H, br s).
（±）−トランス−１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
(±)-trans-1-[5-(Benzyloxy)-1-(3-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.27-1.88 (9H, m), 2.61 (3H, br s), 4.09 (2H, br s), 4.12 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.09 (1H, br s), 7.35-7.42 (5H, m), 9.72 (2H, br s).
実施例９３
シス−１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
cis-1-[5-(Benzyloxy)-1-(4-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.49-1.63 (6H,m), 1.81 (1H, m), 1.94 (2H, m), 2.55 (3H, t, J = 5.3 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.11 (1H, m), 5.17 (2H, s), 5.87 (1H, s), 7.36-7.47 (5H, m),8.85 (2H, br s).
シス−１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
cis-1-[5-(Benzyloxy)-1-(4-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.49-1.63 (6H,m), 1.81 (1H, m), 1.94 (2H, m), 2.55 (3H, t, J = 5.3 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.11 (1H, m), 5.17 (2H, s), 5.87 (1H, s), 7.36-7.47 (5H, m),8.85 (2H, br s).
実施例９４
トランス−１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
trans-1-[5-(Benzyloxy)-1-(4-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.98-1.16 (2H, m), 1.36 (1H, br s), 1.69-1.82 (6H, m), 2.54 (3H, m), 3.95 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.09 (1H, m), 5.17 (2H, s), 5.89 (1H, s), 7.48-7.33 (5H, m), 8.97 (2H, br s).
トランス−１−［５−（ベンジルオキシ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
trans-1-[5-(Benzyloxy)-1-(4-methylcyclohexyl)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.98-1.16 (2H, m), 1.36 (1H, br s), 1.69-1.82 (6H, m), 2.54 (3H, m), 3.95 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.09 (1H, m), 5.17 (2H, s), 5.89 (1H, s), 7.48-7.33 (5H, m), 8.97 (2H, br s).
実施例９５〜１１４：
参考例２５で得られた化合物および対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロミドを用いて、上記の実施例２８〜４６に記載の方法に従って、表７に示すとおり実施例９５〜１１４の化合物を製造した。
参考例２５で得られた化合物および対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロミドを用いて、上記の実施例２８〜４６に記載の方法に従って、表７に示すとおり実施例９５〜１１４の化合物を製造した。
実施例１１５
１−［１−シクロヘキシル−５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[1-Cyclohexyl-5-(2-phenylethoxy)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
１−［１−シクロヘキシル−５−（２−フェニルエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[1-Cyclohexyl-5-(2-phenylethoxy)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
参考例１２に記載の化合物（ＩＩＩｃ）とフェネチルブロミドを用いて、実施例８と同様の方法によって標記化合物を製造した。
Obs MS [M+1]: 314.3
Obs MS [M+1]: 314.3
実施例１１６
１−［１−シクロヘキシル−５−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[1-Cyclohexyl-5-(3-phenylpropoxy)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
１−［１−シクロヘキシル−５−（３−フェニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン 塩酸塩
1-[1-Cyclohexyl-5-(3-phenylpropoxy)-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylmethanamine hydrochloride
参考例１２に記載の化合物（ＩＩＩｃ）およびフェニルプロピルブロミドを用いて実施例８と同様の方法によって標記化合物を製造した。
Obs MS [M+1]: 328.3
上記実施例化合物以外にも、実施例１、３および８に示した方法に従い、例えば以下に示す化合物またはその薬学上許容される塩を製造することができる。ただし、上記実施例の方法に従い合成できる化合物またはその薬学上許容される塩は、以下に限定されるものではない。
１−｛１−シクロペンチル−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(2-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(3-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(4-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−（２−クロロベンジル）オキシ｝−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(3-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-4-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(4-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(2-fluoro-5-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(2,5-dichlorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-5-methylbenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；または
１−｛５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine。
Obs MS [M+1]: 328.3
上記実施例化合物以外にも、実施例１、３および８に示した方法に従い、例えば以下に示す化合物またはその薬学上許容される塩を製造することができる。ただし、上記実施例の方法に従い合成できる化合物またはその薬学上許容される塩は、以下に限定されるものではない。
１−｛１−シクロペンチル−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(2-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(3-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(4-fluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−（２−クロロベンジル）オキシ｝−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chlorobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(3-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-4-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(4-fluoro-2-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(2,5-difluorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(5-Chloro-2-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(2-fluoro-5-methylbenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-5-fluorobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛１−シクロペンチル−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{1-Cyclopentyl-5-[(2,5-dichlorobenzyl)oxy]-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Chloro-5-methylbenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；
１−｛５−［（２−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(2-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine；または
１−｛５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
1-{5-[(3-Bromobenzyl)oxy]-1-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl}-N-methylmethanamine。
試験例１：ヒトセロトニン再取り込み阻害作用を評価するための［
３
Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ ｂｉｎｄｉｎｇ試験
１−１． 使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒトセロトニントランスポーター（ｈ−ＳＥＲＴ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−ＳＥＲＴ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ ＣＯ２インキュベーター中で、１０％ ＦＣＳ、５００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎおよび１００Ｕ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｉｎを含むＦ１２（すべてＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）にて培養し、ＳＥＲＴ ｂｕｆｆｅｒ（１２０ｍｍｏｌ/Ｌ ＮａＣｌおよび５ｍｍｏｌ/Ｌ ＫＣｌを含む５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７．４））にて剥離・採取した細胞をテフロン（登録商標）製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作（５０，０００×ｇ、３０ｍｉｎ、４℃）を行なった。沈渣は適量のＳＥＲＴ ｂｕｆｆｅｒに再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、Ｄｙｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ＢＩＯ−ＲＡＤ）により定量した。
実験にはヒトセロトニントランスポーター（ｈ−ＳＥＲＴ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−ＳＥＲＴ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ ＣＯ２インキュベーター中で、１０％ ＦＣＳ、５００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎおよび１００Ｕ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｉｎを含むＦ１２（すべてＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）にて培養し、ＳＥＲＴ ｂｕｆｆｅｒ（１２０ｍｍｏｌ/Ｌ ＮａＣｌおよび５ｍｍｏｌ/Ｌ ＫＣｌを含む５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７．４））にて剥離・採取した細胞をテフロン（登録商標）製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作（５０，０００×ｇ、３０ｍｉｎ、４℃）を行なった。沈渣は適量のＳＥＲＴ ｂｕｆｆｅｒに再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、Ｄｙｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ＢＩＯ−ＲＡＤ）により定量した。
１−２． ｈ−ＳＥＲＴ結合実験
［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ結合の測定はＯｗｅｎｓらの方法（Owens M. J. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 283, 1305-1322 (1997)）に準じて行った。すなわち、ＳＥＲＴ ｂｕｆｆｅｒで希釈した［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ（ＧＥヘルスケア製）（最終濃度約２ｎｍｏｌ/Ｌ）５０μＬ、ｈ−ＳＥＲＴ／ＣＨＯ膜標品（蛋白量として４０μｇ／ｗｅｌｌ）１４９μＬ、およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液１μＬを加え全量を２００μＬとした。この液を室温で６０分間反応させた後、０．０５％ポリエチレンイミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙をＳＥＲＴ ｂｕｆｆｅｒ ２５０μＬで２回洗浄した後、液体シンチレーター（ＡＣＳ−ＩＩ、（Ａｍｅｒｓｈａｍ製））もしくはエコシンチＡ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）４ｍＬ入りのプラスチックバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍの非特異的結合は１μｍｏｌ/Ｌ ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ （Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）存在下での結合量とした。
ＩＣ５０値の算出はＨｉｌｌ解析（Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910)）により、結合阻害定数（Ｋｉ）の算出は次式によって算出した：
結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
ただし、Ｓは添加した［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ濃度を示す。また、Ｋｄ値は［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値を用いた。ｈ−ＳＥＲＴ結合阻害定数Ｋｉ値が小さいほど、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用が強いことを意味する。
［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ結合の測定はＯｗｅｎｓらの方法（Owens M. J. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 283, 1305-1322 (1997)）に準じて行った。すなわち、ＳＥＲＴ ｂｕｆｆｅｒで希釈した［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ（ＧＥヘルスケア製）（最終濃度約２ｎｍｏｌ/Ｌ）５０μＬ、ｈ−ＳＥＲＴ／ＣＨＯ膜標品（蛋白量として４０μｇ／ｗｅｌｌ）１４９μＬ、およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液１μＬを加え全量を２００μＬとした。この液を室温で６０分間反応させた後、０．０５％ポリエチレンイミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙をＳＥＲＴ ｂｕｆｆｅｒ ２５０μＬで２回洗浄した後、液体シンチレーター（ＡＣＳ−ＩＩ、（Ａｍｅｒｓｈａｍ製））もしくはエコシンチＡ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）４ｍＬ入りのプラスチックバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍの非特異的結合は１μｍｏｌ/Ｌ ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ （Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）存在下での結合量とした。
ＩＣ５０値の算出はＨｉｌｌ解析（Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910)）により、結合阻害定数（Ｋｉ）の算出は次式によって算出した：
結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
ただし、Ｓは添加した［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ濃度を示す。また、Ｋｄ値は［３Ｈ］ｃｉｔａｌｏｐｒａｍの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値を用いた。ｈ−ＳＥＲＴ結合阻害定数Ｋｉ値が小さいほど、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用が強いことを意味する。
試験例２：ヒト５−ＨＴ
２Ｃ
受容体に対する親和性を評価するための［
３
Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ ｂｉｎｄｉｎｇ試験
２−１． 使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒトセロトニン２Ｃ受容体（ｈ−５−ＨＴ２Ｃ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−５−ＨＴ２Ｃ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ ＣＯ２インキュベーター中で、１％ ＦＢＳ、４００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、１００Ｕ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（ここまですべてＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）および２５０μｇ／ｍＬ Ｚｅｏｓｉｎ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を含むＵｌｔｒａＣＨＯ Ｌｉｑｕｉｄ（登録商標）（ＢｉｏＷｈｉｔａｋｋｅｒ製）にて培養し、５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７．４）にて剥離・採取した細胞を、テフロン（登録商標）製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作（４８，０００×ｇ、２５ｍｉｎ、４℃）を行なった。沈渣は適量の５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）を用いて、Ｄｙｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ＢＩＯ−ＲＡＤ製）により定量した。
実験にはヒトセロトニン２Ｃ受容体（ｈ−５−ＨＴ２Ｃ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−５−ＨＴ２Ｃ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ ＣＯ２インキュベーター中で、１％ ＦＢＳ、４００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、１００Ｕ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（ここまですべてＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）および２５０μｇ／ｍＬ Ｚｅｏｓｉｎ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を含むＵｌｔｒａＣＨＯ Ｌｉｑｕｉｄ（登録商標）（ＢｉｏＷｈｉｔａｋｋｅｒ製）にて培養し、５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７．４）にて剥離・採取した細胞を、テフロン（登録商標）製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作（４８，０００×ｇ、２５ｍｉｎ、４℃）を行なった。沈渣は適量の５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）を用いて、Ｄｙｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ＢＩＯ−ＲＡＤ製）により定量した。
２−２． ５−ＨＴ ２Ｃ 受容体結合実験
５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７．４）で希釈した［３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ（ＧＥヘルスケア製） （最終濃度約２ｎＭ）５０μＬ、ｈ−５−ＨＴ２Ｃ／ＣＨＯ膜標品（蛋白量として２０μｇ／ｗｅｌｌ）１４９μＬ、およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液１μＬを加え全量を２００μＬとした。この液を３７℃で３０分間反応させた後、１％ウシ血清アルブミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙を５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７．４） ２５０μＬで２回洗浄した後、液体シンチレーター（ＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ製））もしくはエコシンチＡ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）４ｍＬ入りのプラスチックバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。［３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの非特異的結合は１０μｍｏｌ/Ｌ ＳＢ２０６５５３ （Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）存在下での結合量とした。
ＩＣ５０値の算出はＨｉｌｌ解析により、結合阻害定数（Ｋｉ）の算出は次式によって算出した：
結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
ただし、Ｓは添加した［３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ濃度を示す。また、Ｋｄ値は［３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値を用いた。５−ＨＴ２Ｃ結合阻害定数Ｋｉ値が小さいほど、ヒトセロトニン２Ｃ受容体に対する親和性が高いことを意味する。
５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７．４）で希釈した［３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ（ＧＥヘルスケア製） （最終濃度約２ｎＭ）５０μＬ、ｈ−５−ＨＴ２Ｃ／ＣＨＯ膜標品（蛋白量として２０μｇ／ｗｅｌｌ）１４９μＬ、およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液１μＬを加え全量を２００μＬとした。この液を３７℃で３０分間反応させた後、１％ウシ血清アルブミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙を５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ＝７．４） ２５０μＬで２回洗浄した後、液体シンチレーター（ＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ製））もしくはエコシンチＡ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）４ｍＬ入りのプラスチックバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。［３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの非特異的結合は１０μｍｏｌ/Ｌ ＳＢ２０６５５３ （Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）存在下での結合量とした。
ＩＣ５０値の算出はＨｉｌｌ解析により、結合阻害定数（Ｋｉ）の算出は次式によって算出した：
結合阻害定数（Ｋｉ）＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）
ただし、Ｓは添加した［３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ濃度を示す。また、Ｋｄ値は［３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値を用いた。５−ＨＴ２Ｃ結合阻害定数Ｋｉ値が小さいほど、ヒトセロトニン２Ｃ受容体に対する親和性が高いことを意味する。
試験例３： ５−ＨＴ
２Ｃ
受容体作動性試験
３−１． 使用細胞および細胞播種
実験にはヒトセロトニン２Ｃ受容体（ｈ−５−ＨＴ２Ｃ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−５−ＨＴ２Ｃ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ＣＯ２インキュベーター中で、１％ ＦＢＳ、４００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、１００Ｕ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（ここまですべてＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）および２５０μｇ／ｍＬ Ｚｅｏｓｉｎ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ製）を含むＵｌｔｒａＣＨＯ Ｌｉｑｕｉｄ（登録商標）（ＢｉｏＷｈｉｔａｋｋｅｒ製）にて培養した。使用前日に、２５０μｇ／ｍＬ Ｔｒｙｐｓｉｎ溶液（ナカライテスク製）にて剥離・採取した細胞を、９６ ｗｅｌｌ ｆｌａｔ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ｂｌａｃｋ ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ＴＣ−ｔｒｅａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ製）に４００００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ／６０μＬで播種し、５％ＣＯ２インキュベーター中で１６〜２４時間インキュベーションを行った。
実験にはヒトセロトニン２Ｃ受容体（ｈ−５−ＨＴ２Ｃ）を発現させたＣＨＯ細胞（ｈ−５−ＨＴ２Ｃ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ＣＯ２インキュベーター中で、１％ ＦＢＳ、４００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、１００Ｕ／ｍＬ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００μｇ／ｍＬ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（ここまですべてＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）および２５０μｇ／ｍＬ Ｚｅｏｓｉｎ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ製）を含むＵｌｔｒａＣＨＯ Ｌｉｑｕｉｄ（登録商標）（ＢｉｏＷｈｉｔａｋｋｅｒ製）にて培養した。使用前日に、２５０μｇ／ｍＬ Ｔｒｙｐｓｉｎ溶液（ナカライテスク製）にて剥離・採取した細胞を、９６ ｗｅｌｌ ｆｌａｔ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ ｂｌａｃｋ ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ＴＣ−ｔｒｅａｔｅｄ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ製）に４００００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ／６０μＬで播種し、５％ＣＯ２インキュベーター中で１６〜２４時間インキュベーションを行った。
３−２． ５−ＨＴ ２Ｃ 受容体作動性実験
５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性の評価は、ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ４ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて行った。すなわち、細胞を播種したｐｌａｔｅにＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ４ Ａｓｓａｙ ｋｉｔのＣｏｍｐｏｎｅｎｔＡを、１００ｍLのＨＨＢＰ ｂｕｆｆｅｒ（１×Ｈａｎｋｓ ｂｕｆｆｅｒ，２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（いずれもＧｉｂｃｏ製）で溶解したものを４０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中で１時間インキュベーションした。その後、ＦＬＩＰＲ ＴＥＴＲＡ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製）にセットし、ＨＨＢＰ ｂｕｆｆｅｒ，２．５ｍｍｏｌ/Ｌ Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ製））で希釈した被験物質（添加後の濃度１０μｍｏｌ/Ｌ）を２０μＬ／ｗｅｌｌで添加し、蛍光を測定した。続いて、被験物質の拮抗作用を確認するため、５−ＨＴ溶液（Ｓｉｇｍａ製、最終濃度０．１ｎｍｏｌ/Ｌ）を２０μＬ／ｗｅｌｌでさらに添加し、蛍光を測定した。
５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性の評価は、ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ４ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて行った。すなわち、細胞を播種したｐｌａｔｅにＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ４ Ａｓｓａｙ ｋｉｔのＣｏｍｐｏｎｅｎｔＡを、１００ｍLのＨＨＢＰ ｂｕｆｆｅｒ（１×Ｈａｎｋｓ ｂｕｆｆｅｒ，２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（いずれもＧｉｂｃｏ製）で溶解したものを４０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中で１時間インキュベーションした。その後、ＦＬＩＰＲ ＴＥＴＲＡ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製）にセットし、ＨＨＢＰ ｂｕｆｆｅｒ，２．５ｍｍｏｌ/Ｌ Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ製））で希釈した被験物質（添加後の濃度１０μｍｏｌ/Ｌ）を２０μＬ／ｗｅｌｌで添加し、蛍光を測定した。続いて、被験物質の拮抗作用を確認するため、５−ＨＴ溶液（Ｓｉｇｍａ製、最終濃度０．１ｎｍｏｌ/Ｌ）を２０μＬ／ｗｅｌｌでさらに添加し、蛍光を測定した。
各被験物質の５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性は、１０μｍｏｌ/Ｌの５−ＨＴによる蛍光増強を１００％としたときの増強率として算出した。また、５−ＨＴ２Ｃ受容体逆作動性は１０μｍｏｌ/ＬのＳＢ２０６５５３（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製）による減弱率を−１００％としたときの減弱率として算出した。被験物質の５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性の数値が低いほど拮抗作用が高いことを示し、特に被験物質の５−ＨＴ２Ｃ受容体作動性の数値が０％以下である場合は５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して逆作動作用を持つことを表す。
実施例で得た本発明のピラゾール化合物について、上記の試験例１、２および３の試験を行い、結果を表８に記した。これらの試験結果から本発明のピラゾール化合物またはその薬学上許容される塩は、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用およびヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する結合親和性を併せ持ち、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体に対しては逆作動作用を持つことが明らかとなった。
本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用を併せ持つ新しいセロトニン再取り込み阻害剤であり、それぞれ単独の作用を持つ化合物に比べて治療効果の発現が早くなることが期待できる。
本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用、特に５−ＨＴ２Ｃ逆作動作用を併せ持つセロトニン再取り込み阻害剤であり、強力な抗うつ作用および抗不安作用を有し、うつ病または不安症の治療薬または再発予防薬として有用である。
Claims (15)
- 下記式（１）：
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ５およびＲ６は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ａは置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
Ｅは置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ４−８シクロアルケニル基、置換されていてもよい５〜１０員の飽和ヘテロ環基（当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール基を表し、
Ｌは酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ７−を表し、
ｎは１、２または３を表し、
Ｒ７は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を表し、
Ｘは水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表す。］で表される化合物またはその薬学上許容される塩。 - Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が互いに独立して水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子である請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ａが置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｘが水素原子である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｌが酸素原子である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- ｎが１である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｒ２がメチル基である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｒ５およびＲ６が水素原子である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- Ｅが置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基である請求項９に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
- 式（１）で表される化合物が、以下の化合物である請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−［５−（ベンジルオキシ）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛５−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（４−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛５−［（５−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛５−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛１−シクロヘキシル−５−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；
１−｛５−［（２−クロロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン；または
１−｛５−［（２−ブロモベンジル）オキシ］−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルメタンアミン。 - 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- うつ病または不安症の治療薬または再発予防薬である請求項１２に記載の医薬。
- 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するセロトニン再取り込み阻害剤。
- 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
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| CN111793032A (zh) * | 2019-04-08 | 2020-10-20 | 四川省中医药科学院 | 一类吡唑啉酮类化合物及其制备方法和用途 |
-
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| CN111793032A (zh) * | 2019-04-08 | 2020-10-20 | 四川省中医药科学院 | 一类吡唑啉酮类化合物及其制备方法和用途 |
| CN111793032B (zh) * | 2019-04-08 | 2021-11-19 | 四川省中医药科学院 | 一类吡唑啉酮类化合物及其制备方法和用途 |
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