TW201936198A - 咪唑并吡啶衍生物及其作為藥劑之用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於通式A之新穎咪唑并吡啶

、
其等製備製程、含有該等咪唑并吡啶之醫藥組合物以及其等在療法中之用途，尤其係在治療或預防與NR2B負向立體異位調節特性相關的病況。

Description

咪唑并吡啶衍生物及其作為藥劑之用途

本發明係關於新穎的通式A 之咪唑并吡啶
、
其等製備製程、含有該等咪唑并吡啶之醫藥組合物以及其等在療法中之用途，尤其係在治療或預防與NR2B負向立體異位調節特性相關的病況。

根據通式A 之本發明化合物展示出NR2B負向立體異位調節特性。

過去二十年裏的廣泛研究已表明，N-甲基-D-天冬胺酸鹽受體(NMDA)在阿阿茲海默症、帕金森氏病、運動困難症、中風、運動神經性疾病、精神病、癲癇症、焦慮、精神分裂症及疼痛中發揮相關作用。

非選擇性NMDA受體拮抗劑氯胺酮(外消旋以及S對映異構體)，即主要用於開始及保持麻醉的藥物，在過去幾年裏已證實在以亞麻醉劑量治療重度抑鬱症(MDD)方面的臨床功效(Murrough等人，2013, Am J Psychiatry. 170: 1134；Singh等人，2016, Biol Psychiatry. 80: 424)。更確切而言，氯胺酮使功效快速起效，該功效在未充分對標準藥物療法作出反應的MDD患者中持續數天(Berman等人，2000. Biol Psychiatry 47:351, Serafini等人，2014. Curr. Neuropharmacol.12:444)。然而，非選擇性NMDA受體拮抗劑具有一定範圍的限制其應用之非所要作用。詳言之，分裂性及精神性副作用對於諸如氯胺酮之非選擇性NMDA受體拮抗劑突出(Krystal等人，1994. Arch. Gen. Psychiatry 51:199)。在1990年代早期，發現存在多種NMDA受體次型，其含有不同NR2(A-D)次型(Paoletti等人，2013 Nat Rev. Neurosci 14:383)。近年來，NR2B次型選擇性NMDA受體負向立體異位調節劑(NR2B NAM)引起了人們的興趣且已展示出在大範圍臨床適應症(諸如注意力、情緒、情感及疼痛)的潛能，以及牽涉許多不同的人類病症(Mony等人，2009. Br. J. Pharmacol. 157:1301；Chaffey等人，Current Anaesthesia & Critical Care 19, 183)。詳言之，NR2B NAM亦證實在早期臨床試驗中的抗抑鬱功效(Preskorn等人，2008. J Clin Psychopharmacol 70:58)。使用NR2B NAM以及應用各種轉殖基因小鼠菌株的臨床前研究已展示出，含有NMDA-受體之NR2B調節氯胺酮在(例如)強迫游泳實驗中的正面效果(Miller等人，2014 eLife 3:e03581；Kiselycznyk 等人，2015, Behav Brain Res, 287:89)。此外，歸因於極大減弱之分裂性及擬精神病的副作用，選擇性NR2B NAM具有優於非選擇性NMDA受體拮抗劑(諸如氯胺酮)之優點(Jimenez-Sanchez等人，2014. Neuropsychopharmacology 39:2673)。迄今為止所描述之NR2B NAM已顯現出關於其受體藥理學及/或關於在人類藥物療法中之潛在用途受限的其他藥物特性的缺點(Taylor等人，2006, Clin Pharmacokinet.45: 989；Addy等人，2009 J of Clinical Pharmacology 49:856))。

WO2016/29146揭示式(I)化合物

其為適用作抗生素之甲硫胺醯基-tRNA合成酶(MetRS)之抑制劑。WO2016/29146中之式(I)涵蓋展現苯并咪唑或咪唑并吡啶子結構的特定實例1734 、1744 、1745 、1757 、1758 、1785 及1790 。

本發明化合物出人意料地被認為是強力NR2B負向立體異位調節劑(參見表1)，而WO2016/29146之特定實例1734 、1744 、1745 、1757 、1758 、1785 及1790 展示NR2B離子通道之相當不佳的負向立體異位調節或完全未展示活性(參見表2)。

此外，本發明化合物展示良好膜滲透性及低至適中活體外流出(參見MDCK分析MDR1 (p-GP)之表3及MDCK分析BCRP之表4)。因此，預期本發明化合物展示靈驗的CNS藥劑所需之有利的腦穿透。

MDCK分析提供關於化合物穿過血腦障壁之潛能的資訊。橫跨可滲透過濾器支撐體上所生長的偏振匯合MDCK-MDR1細胞單層之滲透性量測係用作活體外吸收模型：在自頂端至基底(AB)及自基底至頂端(BA)輸送方向上量測(pH 7.4，37℃)橫跨MDCK-MDR1細胞單層之化合物之表觀滲透係數(PE)。AB滲透性(PEAB)表示藥物自血液至大腦中的吸收且BA滲透性(PEBA)表示藥物經由被動滲透以及主動輸送機制自大腦流出返回至血液中，該等主動輸送機制係由在MDCK-MDR1細胞上表現之流出及攝取轉運體、主要由過度表現之人類MDR1介導。在兩個輸送方向上的相同或相似之滲透性指示被動滲透，向量滲透形指向另外的主動輸送機制。PEBA高於PEAB (PEBA/PEAB ＞5)指示涉及由MDR1介導之主動流出，其使目標折衷以達成充分大腦暴露。因此，此分析提供寶貴的支援以供選擇適用於另外的活體內測試的化合物。未受到血腦障壁處之流出限制的高滲透性係待用於主要在CNS中起作用的藥物之化合物的有利特徵。相似概念適用於MDCK BCRP分析及其解釋；因此，為保證在血腦障壁處之高滲透性，更較佳的係使MDR1及BCRP轉運體兩者處之流出(流出＜5)降至最低。

此外，本發明化合物在人類肝臟微粒體中係代謝穩定的(參見表5，代謝穩定性)。因此，預期本發明化合物在人體內具有有利活體內清除率且因此具有所要作用持續時間。

人類肝臟微粒體中之穩定性係指在選擇及/或設計具有有利的藥物動力學特性之環境中化合物對生體轉化的易感性。用於許多藥物之主要代謝部位係肝臟。人類肝臟微粒體含有細胞色素P450 (CYP)且因此表示用於研究活體外藥物代謝之模型系統。人類肝臟微粒體中之經增強穩定性係與若干優點相關，包括增加之生物可用性及足夠半衰期，其可實現患者之較低及較不頻繁的給藥。因此，人類肝臟微粒體中之經增強穩定性係待用於藥物之化合物的有利特徵。

因此，本發明化合物必須更適合人類使用。

因此，目標技術問題係提供強力NR2B負向立體異位調節劑。

本發明係關於新穎的式A 之 咪唑并吡啶

其中
R¹ 表示視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基、乙基、環丙基、F₂ HC-、FH₂ C-、F₃ C-；
R² 表示氫、甲基；
R³ 表示氫、氟；
或其鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽。

在另一個實施例中，在通式A 中，R¹ 具有如前述實施例中任一者定義之相同含義，及
R² 表示氫；
R³ 表示氟。

在另一個實施例中，在通式A 中，R¹ 具有如前述實施例中任一者定義之相同含義，及
R² 表示甲基；
R³ 表示氫。

在另一個實施例中，在通式A 中，R¹ 具有如前述實施例中任一者定義之相同含義，及
R² 及R³ 表示氫。

在另一個實施例中，在通式A 中，R² 及R³ 具有如前述實施例中任一者定義之相同含義，及
R¹ 表示視情況經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基、F₂ HC-。

在另一個實施例中，在通式A 中，R² 及R³ 具有如前述實施例中任一者定義之相同含義，及
R¹ 表示

。

本發明提供新穎的通式A 之咪唑并吡啶，其出乎意料地為強力NR2B負向立體異位調節劑。

本發明之另一態樣係指作為具有適當膜滲透率及低至適中活體外流出的NR2B負向立體異位調節劑的根據式A之化合物。

本發明之另一態樣係指作為具有在人類肝臟微粒體中之高代謝穩定性的NR2B負向立體異位調節劑的根據式A之化合物。

本發明之另一態樣係指作為具有在人類肝臟微粒體中之適當膜滲透率、低至適中活體外流出及高代謝穩定性的NR2B負向立體異位調節劑的根據式A之化合物。

本發明之另一態樣係指醫藥組合物，其含有至一種根據式A之化合物，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。

本發明之另一態樣係指根據式A之化合物，其用於預防及/或治療與NR2B負向立體異位調節劑相關的病症。

本發明之另一態樣係指製造本發明化合物之製程。

製備
以下流程將以實例之方式大體上說明如何製造根據通式(A)之化合物及相應中間化合物。若流程之上下文中未另外定義，則縮寫之取代基可如上文所定義。
流程 1

流程 2

可替代地，根據流程1及2之合成可使用外消旋嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁酯作為起始物質進行。

流程1及2兩者可成功地用於使用過量的所要經取代之苯甲醇、DIPEA (3當量)、諸如CDI及DMF之所需偶合劑作為溶劑對始於40 mmol所要經取代嗎啉(外消旋或S對映異構體；根據實驗部分之實例3b、3d、3e)進行公克級合成。

可使用對應的嗎啉(外消旋或S對映異構體；40 mmol)、TEA (2.5當量)、略微過量的必需碳酸醯亞胺酯及1/1混合物CH₃ CN/THF作為溶劑來進行替代公克級合成。

在流程1及2中，所有R¹ 、R² 及R³ 具有如針對通式A 、與其直接相關之本發明的所有實施例所定義之含義，且更具體地具有如申請專利範圍中所定義之含義。

一般定義
未在本文中特定地定義之術語應被賦予一般熟習此項技術者依據本發明及上下文將對其賦予之含義。

在本發明化合物以化學名稱及化學式形式描述的情況下，若有任何不一致之情況，則應以化學式為準。

星號可在子式中使用以指示連接至核心分子或連接至如所定義之與其鍵結之取代基的鍵。

如本文所使用之術語「經取代」意謂在指定原子上之任何一或多個氫經自所指定基團之選擇置換，其限制條件為未超出指定原子之價數且該取代產生穩定化合物。

立體化學 ：
除非特別指示，否則貫穿本說明書及所附申請專利範圍，給定的化學式或名稱將涵蓋其旋轉異構體、互變異構體及所有立體異構體、光學異構體及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E /Z 異構體等)及外消旋體以及呈不同比例之單獨對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或存在此類異構體及對映異構體之前述形式中之任一者之混合物，以及鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽。

通式A

包含互變異構體A-1 及A-2 兩者：
。

所有本發明化合物以其互變異構形式A-1 及/或A-2 存在。

鹽 ：
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。

如本文所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之衍生物，其中親本化合物與酸或鹼形成鹽或錯合物。

與含有鹼性部分之親本化合物形成醫藥學上可接受之鹽之酸的實例包括無機酸或有機酸，諸如苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龍膽酸(gentisic acid)、氫溴酸、氫氯酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、柳酸、丁二酸、硫酸或酒石酸。

與含有酸性部分之親本化合物形成醫藥學上可接受之鹽的陽離子及鹼之實例包括Na⁺ 、K⁺ 、Ca²⁺ 、Mg²⁺ 、NH₄ ⁺ 、L-精胺酸、2,2'-亞胺雙乙醇、L-離胺酸、N-甲基-D-葡糖胺或參(羥基甲基)-胺基甲烷。

本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之親本化合物合成。一般而言，可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與足量適當鹼或酸之水溶液或有機稀釋劑溶液(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)或其混合物反應來製備此類鹽。除了(例如)適用於純化分隔本發明化合物(例如三氟乙酸鹽)之上述彼等酸以外的其他酸之鹽亦包含本發明之一部分。

生物分析及資料
縮寫清單
BCRP 乳癌耐藥蛋白
DMEM 杜爾貝科氏改良伊格爾培養基
FBS胎牛血清
FLIPR 螢光成像平板讀取儀
HEK293 源自人類胚胎腎細胞之細胞株
HEPES 羥基乙基-哌嗪乙烷-磺酸緩衝液
MDCK Madin-Darby犬腎
MDR1 多藥耐藥蛋白1
p-GP p-糖蛋白

活體外效應 ：
活體外藥理學活性之測定
可使用以下活體外NMDA NR1/NR2b細胞分析證明本發明之化合物之活性：

方法 ：
將具有NMDA NR1/NR2B受體之四環素可誘導之表現的人類HEK293細胞株用作化合物功效及效能之測試系統。細胞株係購自ChanTest，目錄號CT6121。藉由在FLIPRtetra系統(Molecular Devices)中量測化合物對由甘胺酸/麩胺酸促效作用誘導之胞內鈣濃度的影響來測定化合物活性。

細胞培養 ：
將細胞製成冷凍小瓶中呈冷凍細胞形式且將其儲存直至在-150℃下使用為止。

細胞生長於培養基(DMEM/F12，10% FBS，5µg/mL殺稻瘟菌素, 150 µg/mL新黴素(Zeozin)，500µg/mL遺傳黴素)中。重要的是密度不超過80%匯合率。為了傳代培養，藉由維爾烯(Versene)使細胞與燒瓶脫離。為了分析，將細胞脫離，用誘導培養基(不含麩醯胺酸之DMEM/F12，10% FBS，2µg/mL四環素，2mM氯胺酮)洗滌兩次，且在誘導培養基中進行分析之前，接種至384孔純塗胺板(BD 359324，50 µl中50000個細胞/孔)48小時。

化合物製備
將測試化合物以10 mM之濃度溶解於100% DMSO中，且在第一步驟中在DMSO中稀釋至5 mM之濃度，之後在100% DMSO中進行連續稀釋步驟。稀釋係數及稀釋步驟之數目可根據需要而變化。通常，一式兩份地製備8種不同濃度之1:5稀釋液，利用分析緩衝水溶液(137mM NaCl，4mM KCl，1.8mM CaCl，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH 7,4)進行對物質之進一步中間稀釋(1:37.5)，使化合物濃度比最終測試濃度高3倍及DMSO為2.7%，從而使分析中之最終DMSO濃度為0.9%。

FLIPR 分析：
在分析日，利用分析緩衝液將細胞洗滌3次，在洗滌之後使10 µL緩衝液保留在孔中。將10 µL Ca套組加樣緩衝液(AAT Bioquest)添加至細胞中且將培養盤與蓋一起在室溫下保溫60分鐘。將20 µl含有60 µM甘胺酸(最終20µM)及3 µM麩胺酸(最終1 µM)之分析緩衝液添加至管柱1-23。在FLIPRtetra裝置上讀取螢光(指示作為NR1/NR2B離子通道活化之結果的鈣流入)達60秒，以監測麩胺酸誘導之效應。2分鐘後，將於分析緩衝液中之20 µL化合物或對照物(列1-22)謹慎地添加至孔中。在FLIPRtetra裝置上再讀取螢光6分鐘，以在藉由促進劑進行活化之後監測化合物誘導之效應。計算化合物添加後5分鐘及5分鐘10秒時的2次量測的平均值，且將該平均值進一步用於IC50計算。每一分析微量滴定盤含有具有DMSO對照而非化合物作為甘胺酸/麩胺酸誘導之螢光之對照(高對照)的孔(在列23或24中)及具有1 µM參考NR2b NAM作為低對照(化合物22；參考：Layton, Mark E等人，ACS Chemical Neuroscience 2011, 2(7), 352-362)的孔。

資料評估及計算：
讀取儀之輸出檔案含有孔編號及所量測之平均螢光單元。對於資料評估及計算而言，低對照之量測結果經設定為0%對照且高對照之量測結果經設定為100%對照。使用標準4參數邏輯回歸公式計算IC50值。計算：[y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d]，a=低值，d=高值；x=濃度M；c=IC50 M；b=斜率。

一般結構A所涵蓋且展現低IC₅₀ 值之NR2B負向立體異位調節劑係較佳的。
表 1 如FLIPR分析中所獲得之本發明化合物之活體外親和力
表2 如在與表1中之化合物相同的FLIPR分析中獲得之最接近的先前技術化合物之活體外親和力(WO2016/29146中之實例1734 、1744 、1745 、1757 、1758 、1785 及1790 )

MDCK 分析 MDR-1 (p-GP)
在自頂端至基底(AB)及自基底至頂端(BA)方向上量測橫跨MDCK-MDR1單層(經人類MDR1 cDNA表現質體轉染之MDCKII細胞)之化合物之表觀滲透係數(Papp)。

將MDCK-MDR1細胞(6 × 10⁵ 個細胞/cm² )接種於過濾器芯(Corning，Transwell，聚碳酸酯，0.4 μm微孔尺寸)上且培養9至10天。將溶解於DMSO儲備溶液中之化合物(1至20 mM)用補充有0.25% BSA之HTP-4緩衝溶液(128.13 mM NaCl、5.36 mM KCl、1 mM MgSO4、1.8 mM CaCl2、4.17 mM NaHCO3、1.19 mM Na2HPO4、0.41 mM NaH2PO4、15 mM HEPES、20 mM葡糖，pH 7.4)稀釋，以製備輸送溶液(最終濃度：1或10 μM，最終DMSO ＜= 0.5 %)。將輸送溶液塗覆至頂端或基底外側供體側面以用於分別量測A-B-或B-A滲透性。接收器側面含有補充有0.25% BSA之HTP-4緩衝液。在實驗開始及結束時自供體收集樣本且亦以各種時間間隔自接收器側面收集樣本多至2小時，以用於藉由HPLC-MS/MS進行濃度量測。用新鮮接收器溶液替換取樣後之接收器體積。將Papp (b-a)值除以Papp (a-b)值來計算流出比率。結果展示於表3中。
表 3
以上實驗結果展示本發明化合物係具有良好膜滲透率及低至適中活體外流出的強力NR2B NAM。

MDCK 分析 BCRP
在自頂端至基底(AB)及自基底至頂端(BA)方向上量測橫跨MDCK-BCRP單層(經人類BCRP cDNA表現質體轉染之MDCKII細胞)之化合物之表觀滲透係數(Papp)。

將MDCK-BCRP細胞(6 × 10⁵ 個細胞/cm² )接種於過濾器芯(Corning，Transwell，聚碳酸酯，0.4 μm微孔尺寸)上且培養9至10天。將溶解於DMSO儲備溶液中之化合物(1至20 mM)用補充有0.25% BSA之HTP-4緩衝水溶液(128.13 mM NaCl、5.36 mM KCl、1 mM MgSO4、1.8 mM CaCl2、4.17 mM NaHCO3、1.19 mM Na2HPO4、0.41 mM NaH2PO4、15 mM HEPES、20 mM葡糖，pH 7.4)稀釋，以製備輸送溶液(最終濃度：1或10 μM，最終DMSO ＜= 0.5 %)。將輸送溶液塗覆至頂端或基底外側供體側面以用於分別量測A-B-或B-A滲透性。接收器側面含有補充有0.25% BSA之HTP-4緩衝液。在實驗開始及結束時自供體收集樣本且亦以各種時間間隔自接收器側面收集樣本多至2小時，以用於藉由HPLC-MS/MS進行濃度量測。用新鮮接收器溶液替換取樣後之接收器體積。將Papp (b-a)值除以Papp (a-b)值來計算流出比率。結果展示於表4中。
表 4

代謝穩定性
在37℃下使用所收集之人類肝臟微粒體來分析測試化合物之代謝降解。60 μl的最終培育體積在每個時間點含有在室溫下pH 7.6之TRIS緩衝液(0.1 M)、氯化鎂(5 mM水溶液)、微粒體蛋白(對於人類為1 mg/mL)及最終濃度為1 μM之測試化合物。在37℃下之短預培育時期之後，反應係藉由添加呈還原形式之β-菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，1 mM)開始且藉由在不同時間點後將等分試樣轉移至溶劑中中止。在離心(10000 g，5分鐘)之後，藉由LC-MS/MS分析上澄液之等分試樣以獲得親本化合物之量。藉由濃度-時間特徵曲線之半對數曲線圖的斜率來測定半衰期。結果展示於表5中。
表 5

本發明提供根據式A之化合物，其出乎意料地產生以下關鍵參數之有利組合：
1)NR2B負向立體異位調節，
2)於人類肝臟微粒體中之有利穩定性，及
3)在MDR1及BCRP轉運體兩者處之適中至低的活體外流出。

醫藥組合物
用於投與本發明化合物之適合製劑將為一般此項技術者顯而易知且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、錠劑、糖衣錠、溶液、糖漿劑、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑及散劑等。醫藥活性化合物之含量可在整體組合物之0.1至95 wt.-%，較佳5.0至90 wt.-%之範圍內變化。

藉由將本發明化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)混合及壓製所得混合物以形成錠劑，可獲得適合的錠劑。

治療用途 / 使用方法
NR2B NAM之人類治療應用已概括於Traynelis等人之綜述(Traynelis等人，Pharmacology Reviews, 2010, 62:405)、Beinat等人之綜述(Beinat等人，Current Medicinal Chemistry, 2010, 17:4166)及Mony等人之綜述(Mony等人，British J. Pharmacology, 2009, 157:1301)中。

本發明係關於適用於治療精神性病症、疾病及病況之化合物，其中NR2B之負向立體異位調節具有治療益處，包括：(1)情緒障礙及情緒情感性障礙；(2)精神分裂症系列障礙；(3)神經性、壓力相關及類軀體化症精神障礙，包括焦慮症；(4)心理發展障礙；(5)與生理紊亂及身體因素相關的行為症候群；(6)物質相關及成癮症；(7)與負向效價及正向效價之症狀相關之疾病。

鑒於其藥理學效果，本發明化合物適合用於治療選自由以下組成之清單的病症、疾病或病況：
(1)治療情緒障礙及情感性情緒障礙，包括I型躁鬱症(抑鬱、輕躁狂、躁狂及混合形式)；II型躁鬱症；抑鬱症，諸如單次抑鬱發作或復發性重度抑鬱症、輕微抑鬱症、產後發作之抑鬱症、具有精神病性症狀之抑鬱症；伴有或不伴有焦慮窘迫、混合特徵、憂鬱型特徵、非典型特徵、情緒一致型精神病性特徵、情緒不一致型精神病性特徵、緊張症之重度抑鬱症。
(2)治療屬於精神分裂症系列及其他精神病性病症(包括具有相關負向性症狀及認知症狀之精神分裂症及分裂情感性精神障礙)之情緒障礙。
(3)治療屬於神經性、壓力相關及類軀體化症精神障礙之病症，包括焦慮症、廣泛性焦慮症、伴有或不伴有畏曠症之恐慌症、特定恐懼症、社交恐懼症、慢性焦慮症；強迫症；對嚴重壓力及適應障礙的反應，諸如創傷後壓力症；其他神經性病症，諸如人格解體-現實感喪失症候群。
(4)治療心理發展障礙，包括綜合性發育障礙，包括阿斯伯格氏症候群及雷特氏症候群、自閉性病症、兒童自閉症及與智力遲鈍及刻板動作相關之過度活躍症、特定的運動功能發育障礙、特定的學術性技能發育障礙、注意力不足/過動症。
(5)治療與生理紊亂及身體因素相關之行為症候群，包括與產褥期相關之精神及行為障礙，包括產後及產褥期抑鬱症；飲食障礙，包括神經性厭食症及神經性暴食症及其他衝動控制病症。
(6)治療物質相關病症及成癮症，其為由酒精、大麻、迷幻劑、刺激劑、催眠劑、菸草誘導之物質使用障礙。
(7)治療與負向效價及正向效價之症狀相關之疾病，包括快感缺乏、持續性威脅及損失、自殺觀念。

如本文中所使用，除非另外說明，否則術語「治療(treating/treatment)」應包括管理及護理人類個體或人類患者以用於對抗疾病、病況或病症的目的，且包括投與本發明化合物以便預防症狀或併發症之發作，緩解症狀或併發症或消除疾病、病況或病症。

如本文中所使用，除非另外說明，否則術語「預防(prevention)」應包括(a)降低一或多種症狀之頻率；(b)降低一或多種症狀之嚴重程度；(c)延遲或避免另外症狀之發展；及/或(d)延遲或避免病症或病況之發展。

根據另一態樣，本發明提供式A化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防上述病況。

根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A化合物，其特徵在於除行為療法、TMS (經顱磁刺激)、ECT (電驚厥療法)及其他療法之外使用式A化合物。

組合療法
根據本發明之化合物可與已知將用於此項技術中的關於治療任何併發症的其他治療選項相組合，併發症之治療係本發明之重點。

根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A化合物，其特徵在於除了用一或多種抗抑鬱劑治療之外投與式A化合物，該一或多種抗抑鬱劑選自由以下組成之清單：度洛西汀(duloxetine)、依地普蘭(escitalopram)、安非他酮(bupropion)、文拉法辛(venlafaxine)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、沃替西汀(vortioxetine)、米氮平(mirtazapine)、西它普蘭(citalopram)、維拉唑酮(vilazodone)、曲唑酮(trazodone)、阿米曲替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、阿戈美拉汀(agomelatine)、左旋體米那普侖(levomilnacipran)、鋰、多塞平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)。術語「抗抑鬱劑」應意謂可用於治療抑鬱與抑鬱症狀相關之疾病的任何醫藥製劑或藥物。

根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A化合物，其特徵在於除了用一或多種抗精神病藥治療之外投與式A化合物，該一或多種抗精神病藥選自由以下組成之清單：阿立哌唑(aripiprazole)、棕櫚酸帕潘立酮(paliperidone palmitate)、魯拉西酮(lurasidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、布瑞哌唑(brexpiprazole)、氯氮平(clozapine)、阿塞那平(asenapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、卡利拉嗪(cariprazine)、齊拉西酮(ziprasidone)、胺磺必利(amisulpride)、伊潘立酮(iloperidone)、氟非那嗪(fluphenazine)、布南色林(blonanserin)、阿立哌唑十二烷酸酯(aripiprazole lauroxil)。術語「抗精神病藥」應意謂可用於治療與精神病性或抑鬱性症狀相關之疾病的任何醫藥製劑或藥物。

根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A化合物，其特徵在於除了用一或多種精神興奮藥治療之外投與式A化合物，該一或多種精神興奮藥選自由以下組成之清單：離胺酸安非他明(lisdexamfetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、安非他明(amfetamine)、右旋安非他明(dexamfetamine)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、阿莫達非尼(armodafinil)、莫達非尼(modafinil)。術語「精神興奮藥」應意謂可用於治療如情緒障礙或衝動控制病症之疾病的任何醫藥製劑或藥物。

根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A化合物，其特徵在於除了用促智藥治療之外投與式A化合物，該促智藥選自由以下組成之清單：奧拉西坦(oxiracetam)、吡拉西坦(piracetam)或天然產品金絲桃草(St John's-wort)。

根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A化合物，除了用一或多種抗抑鬱劑、抗精神病藥、精神興奮藥、促智藥或天然產品治療之外投與該式A化合物，其特徵在於，除了行為療法、TMS (經顱磁刺激)、ECT (電驚厥療法)及其他療法之外使用式A化合物與一或多種抗抑鬱劑、抗精神病藥、精神興奮藥、促智藥或天然產品之組合。

實驗部分
縮寫 ：
ACN 乙腈
APCI 大氣壓化學電離
Boc 第三丁氧基羰基
CDI 1,1'-羰基二咪唑
CO₂ 二氧化碳
d 天數
DCM 二氯甲烷
DIPE 二異丙基醚
DIPEA 二異丙基乙胺
DMF 二甲基甲醯胺
ESI 電噴霧電離(於MS中)
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Exp. 實例
h 小時
HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
HPLC 高效液相層析法
HPLC-MS 耦合高效液相層析法-質譜分析
M 莫耳(mol/L)
MeOH 甲醇
min 分鐘
MS 質譜分析
MW 分子量
NH3 氨氣
PSI 每平方吋磅
rt 室溫
R_t 滯留時間
scCO₂ 超臨界CO₂
solv 溶劑
TBTU 四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
SFC 超臨界流體層析

頻譜資料內之縮寫：
1H- NMR 質子核磁共振
br 寬廣
δ 化學位移
d 二重峰
dd 雙二重峰
dt 雙三重峰
DMSO-d ₆ 六氘化二甲基甲醯胺
H 質子
Hz 赫茲(=1/秒)
J 偶合常數
m 多重峰
ppm 百萬分率
q 四重峰
s 單峰
t 三重峰
td 三雙重峰

一般分析
所有反應係使用商品級試劑及溶劑進行。使用TopSpin 3.2 pl6軟體將NMR頻譜記錄於Bruker AVANCE IIIHD 400 MHz儀器上。化學位移係在δ單元中之內部參考三甲基矽烷低場以百萬分率(ppm)形式給出。所選擇資料係按以下方式報告：化學位移、多重性、偶合常數(J )、一體化。使用Merck矽膠60 F254板進行分析型薄層層析(TLC)。使用短波UV光將所有化合物可視化為單點。使用由耦合至Agilent 6130四極質譜儀(電噴霧正電離)之Agilent 1100系列LC組成的液相層析質譜儀(LCMS)獲得低解析度質譜。

方法 ：
HPLC-MS 方法：
方法 1
方法 2
方法 3
方法 4

對掌性 SFC 分析方法：
方法 5:
I_C2_20_MeOH_NH₃ _001
方法 6:
I_C4_20_MeOH_NH₃ _001
方法 7: I_C4_30_MEOH_NH₃ _001
方法 8: I_IA_35_MEOH_NH₃ _001
方法 9: I_C4_30_ETOH_NH₃ _001
方法 10: I_IG_40_MEOH_NH₃ _001
方法 11: I_SA_15_MEOH_NH₃ _001

製備中間產物：
實例 1a

將S-嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁酯(10 g，43.2 mmol)溶解於DMF (120 ml)中，且將溫度降至0℃；隨後添加TBTU且在添加TEA (12.05 ml)及2,3二胺基吡啶(4.7 g；43.2 mmol)之前將混合物攪拌15分鐘。在以下處理之前將反應混合物在室溫下攪拌20小時：減壓移除DMF；用EtOAc (300 ml)及水(100 ml)稀釋粗產物且接著用玻璃過濾器過濾。分離有機相且用5%碳酸氫鈉水溶液(50 ml)洗滌。用100 ml EtOAc反萃取碳酸氫鈉溶液，將有機相合併在一起且經Na₂ SO₄ 乾燥。藉由使用EtOAc/MeOH/NH₄ OH (97/3/0.3)之急驟層析純化在蒸發溶劑後獲得的殘餘物。
獲得11.5 g

實例 1b
實例1b之製備類似於實例1a。起始材料：嗎啉-2,4二甲酸4-第三丁酯(550 mg，2.4 mmol)、2,3二胺基-5-氟-吡啶(340 mg；2.7 mmol)、TBTU (850 mg，2.6 mmol)及TEA (1.0 mL，7.2 mmol)/DMF (5mL)。
獲得580 mg

實例 2a

將實例1a (11.5g，35.67 mmol)溶解於DMF (100 ml)中，添加CsF (7g，50 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌28小時。將溫度降至室溫且減壓移除DMF；用EtOAc (250 ml)及水(50 ml)分割粗產物，分離有機相且經Na₂ SO₄ 乾燥。藉由急驟層析(DCM 95/MeOH 5/NH₄ OH 0.5)純化在蒸發溶劑之後獲得的粗產物，得到5.2g所要化合物。

分析型SFC表明，部分外消旋作用發生(e.e. 63.5%)；將5.2 g進行對掌性製備型SFC層析。
製備型SFC條件：

實例 2d
將2-丙醇(10 mL)中之實例1b (580 mg；1.7 mmol)及K₂ CO₃ (300 mg；2.2 mmol)在80℃下攪拌6小時，在環境溫度下攪拌3天且在回流下攪拌5小時。接著，添加另外的K₂ CO₃ (300 mg；2.2 mmol)且將混合物回流16小時。冷卻至室溫後，添加ACN及過濾，蒸發母液且藉由製備型HPLC (C-18 X-Bridge；50℃；H₂ O+0.15%氨:乙腈= 85:15 -＞ 65:35)純化殘餘物，獲得440 mg所要產物。

實例 2e
將2,3-二胺基-4-甲基-吡啶(85 mg；0.69 mmol)、[(第三丁氧基)羰基]嗎啉-2-甲酸(150 mg；0.65 mmol)、TBTU (220 mg；0.69 mmol)及TEA (300 µl；2.2 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌30min。接著添加乙酸(2 mL)且將混合物在100℃下攪拌16小時。在添加二噁烷之後，使其凍乾，將殘餘物溶解於甲醇中，添加幾滴濃縮氨水，過濾且藉由製備型HPLC (C-18 X-Bridge；50℃；H₂ O+0.15%氨:乙腈= 82:18 -＞ 62:38)純化，獲得120 mg (58%)所要產物。

實例 3b
將實例2b (1.3 g；4.27 mmol)溶解於DCM (20 ml)中且將反應混合物冷卻於0℃；添加HCl (5.34 ml；4N二噁烷溶液)且在15分鐘後使溫度升高至rt。將反應混合物攪拌15小時；在35℃之溫度下減壓蒸發DCM。
獲得1.15 g所要產物(實例3b)。

實例 3d
實例3d之製備類似於實例3b。起始材料：實例2d (440 mg，1.4 mmol)及HCl/二噁烷(4 mL) (8 mL 1N二噁烷溶液)。
獲得：400 mg

實例 3e
將實例2e (120 mg；0.69 mmol)與氯化氫/二噁烷(4N；10mL)混合且將混合物在環境溫度下攪拌16小時。真空濃縮混合物，且不經進一步純化即使用殘餘物(110 mg)。

實例 4a
將(4-氟-苯基)-甲醇(3.0 g，23.8 mmol)及N,N'-二丁二醯亞胺基碳酸酯(6.1g，23.8 mmol)與4-二甲胺基-吡啶(1.1g，9.0 mmol)於DCM (30 mL)及乙腈(30 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌16小時。在添加更多DCM之後，用水、氫氯酸(0.5 N)及Na₂ CO₃ 水溶液(1 N)萃取混合物，用DCM萃取水相且經MgSO₄ 乾燥有機相。在真空蒸發之後，將殘餘物用二乙醚攪拌並濃縮。將所得固體用二乙醚再次攪拌，過濾，真空乾燥且不經進一步純化即使用。獲得之量：4.7 g。

實例 4b
實例4b之製備類似於實例4a。起始材料：DCM (100 mL)以及ACN (100 mL)中之對甲苯基-甲醇(10.0 g，81.9 mmol)、N,N'-二丁二醯亞胺基碳酸酯(21.0g，81.6 mmol)、4-二甲胺基吡啶(1.5g，12,3 mmol)。
獲得：17.1 g

例示性實施例
實例 1
將(3-氟-苯基)-甲醇(95.5 mg；0.76 mmol)及CDI (123 mg；0.76 mmol)一起混合於DMF (3 ml)中；在30分鐘內將反應混合物在50℃下加熱；接著按順序添加實例3b (70 mg；0.25 mmol)及DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌17小時。將反應混合物冷卻至室溫且在過濾之前將殘餘物用1 ml混合物MeOH/水(1/1)稀釋並經由半製備型HPLC分離。獲得45 mg所要化合物。

實例 2
實例2之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、(4-氟-苯基)-甲醇(82.3 μl；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。
獲得：50 mg

實例 4
實例4之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、(4-氟-2-甲基-苯基)-甲醇(106 mg；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。
獲得：35 mg

實例 5
將實例3e (50 mg；0.17 mmol)、實例4a (50 mg；0.19mmol)及TEA (100 µl；0.72 mmol)於THF (4 mL)及乙腈(4 mL)中之產物的混合物加熱以在不需要進一步加熱的情況下在環境溫度下回流及攪拌30min。真空濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得35.7 mg所要產物。

藉由對掌性層析(SFC)分離實例5 (34 mg)之產物之樣本以獲得實例6。
製備型條件：

實例 6
獲得：16 mg

實例 8
實例8之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、鄰甲苯基-甲醇(92.6 mg；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。獲得：38 mg。

實例 9
實例9之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、間甲苯基-甲醇(91.2 μl；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。獲得49 mg。

實例 10
實例10之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、(2-氟-6-甲基-苯基)-甲醇(106 mg；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。獲得：25 mg。

實例 11
實例11之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、(2-氟-4-甲基-苯基)-甲醇(106 mg；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。獲得：49 mg。

實例 12
實例12之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、(3-氟-4-甲基-苯基)-甲醇(106 mg；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。獲得38 mg。

實例 13
實例13之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、(2-氯-4-氟-苯基)-甲醇(121.7 mg；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。獲得：52 mg。

實例 14
實例14之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、(2-氯-苯基)-甲醇(108 mg；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。獲得：54 mg。

實例 15
實例15之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、(2,3-二氟-苯基)-甲醇(85.2 μl；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。獲得：50 mg。

實例 16
實例16之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、(2,6-二氟-苯基)-甲醇(84 μl；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。獲得：56 mg。

實例 17
實例17之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、苯基-甲醇(78 μl；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。獲得：26 mg。

實例 18
實例18之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、對甲苯基-甲醇(92.6 mg；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。
獲得25 mg。

實例 19
實例19之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、(2,4-二氟-苯基)-甲醇(84.6 μl；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。
獲得：65 mg。

實例 24
實例24之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、(3,4-二氟-苯基)-甲醇(86.53 μl；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。
獲得：56 mg

實例 25
實例25之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、(4-氯-3-氟-苯基)-甲醇(90.5 μl；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。獲得：39 mg

實例 26
實例26之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、[4-(二氟甲基)苯基]-甲醇(79.9 mg；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。獲得：74 mg

實例 27
實例27之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、(2-氟-苯基)-甲醇(81.5 μl；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。
獲得：40 mg

實例 28
實例28之製備類似於實例1。起始材料：實例3b (70 mg；0.25 mmol)、(4-氯-苯基)-甲醇(108 mg；0.76 mmol)；1-1'-CDI (123 mg；0.76 mmol)；DIPEA (0.13 ml；0.76 mmol)。溶劑：DMF (3 ml)。

藉由半製備型HPLC純化在處理後獲得之粗產物。
獲得：44 mg

實例 30
將實例3d (200 mg，0.68 mmol)、實例4b (180 mg，0.68 mmol)及TEA (300μL，2.2mmol)於ACN (5 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌0.5小時。在添加氨水(經濃縮)及蒸發後，藉由製備型HPLC (C-18 X-Bridge；50℃；H₂ O+0.15%氨:乙腈= 80:20 -＞ 60:40)純化殘餘物，獲得225 mg所要產物。

藉由對掌性層析(SFC)分離實例30 (225mg)之產物之樣本以獲得實例31。
製備型條件：

實例 31
獲得：103 mg

Claims (11)

1. 一種式A 化合物 其中R¹ 表示視情況經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基、乙基、環丙基、F₂ HC-、FH₂ C-、F₃ C-；R² 表示氫、甲基；R³ 表示氫、氟。
2. 如請求項1之化合物，其中R² 表示氫；R³ 表示氫。
3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R¹ 表示視情況經1或2個選自由以下組成之群之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基、F₂ HC-。
4. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R¹ 表示 。
5. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：
6. 一種如請求項1至5中任一項之化合物之鹽。
7. 如請求項6之鹽，其為醫藥學上可接受之鹽。
8. 一種如請求項1至5中任一項之化合物或如請求項6或7之鹽的用途，其用於製造供治療及/或預防以下之藥劑：I型躁鬱症(抑鬱、輕躁狂、躁狂及混合形式)；II型躁鬱症；抑鬱症，諸如單次抑鬱發作或復發性重度抑鬱症、輕微抑鬱症、產後發作之抑鬱症、具有精神病性症狀之抑鬱症；伴有或不伴有焦慮窘迫、混合特徵、憂鬱型特徵、非典型特徵、情緒一致型精神病性特徵、情緒不一致型精神病性特徵、緊張症之重度抑鬱症。
9. 如請求項8之用途，其中該藥劑進一步包含或用於與另一抗抑鬱藥物組合投與。
10. 如請求項8或9之用途，其中該藥劑係用於與行為療法組合使用。
11. 一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合的如請求項1至5中任一項之化合物或如請求項6或7之鹽。