TW202112378A

TW202112378A - 嘌呤衍生物及其作為藥物之用途

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Publication number: TW202112378A
Application number: TW109118561A
Authority: TW
Inventors: 瑞卡多吉歐維尼; 戴特威登梅爾
Original assignee: 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司
Priority date: 2019-06-04
Filing date: 2020-06-03
Publication date: 2021-04-01
Also published as: CN113950478B; JP2022536270A; WO2020245136A1; CN113950478A; JP7318015B2; US11376258B2; EP3980401A1; US20210369723A1

Abstract

本發明係關於新穎的通式A 之嘌呤

Description

嘌呤衍生物及其作為藥物之用途

本發明係關於新穎的通式A 之嘌呤

、其製備方法、含有其之醫藥組合物，及其在療法中，尤其在治療或預防與NR2B負向立體異位調節性質相關之病況中的用途。

根據通式A 之本發明化合物展示NR2B負向立體異位調節特性。

過去二十年裡的廣泛研究已表明，N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDA)在阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、運動困難症、中風、運動神經性疾病、精神病、癲癇症、焦慮、精神分裂症及疼痛中發揮相關作用。

非選擇性NMDA受體拮抗劑氯胺酮(外消旋以及S對映異構體)，即主要用於開始及保持麻醉之藥物，在過去幾年裡已證實在以亞麻醉劑量治療重度抑鬱症(MDD)方面的臨床功效(Murrough等人，2013, Am J Psychiatry. 170: 1134；Singh等人，2016, Biol Psychiatry. 80: 424)。更確切而言，氯胺酮使功效快速起效，該功效在未充分對標準藥物療法作出反應之MDD患者中持續數天(Berman等人，2000. Biol Psychiatry 47:351, Serafini等人，2014. Curr. Neuropharmacol.12:444)。然而，非選擇性NMDA受體拮抗劑具有一定範圍的限制其應用之非所要作用。詳言之，分裂性及精神性副作用對於諸如氯胺酮之非選擇性NMDA受體拮抗劑突出(Krystal等人，1994. Arch. Gen. Psychiatry 51:199)。在1990年代早期，發現存在多種NMDA受體亞型，其含有不同NR2 (A-D)次單元(Paoletti等人，2013 Nat Rev. Neurosci 14:383)。近年來，NR2B次型選擇性NMDA受體負向立體異位調節劑(NR2B NAM)引起了人們的興趣且已展示出在大範圍臨床適應症(諸如注意力、情緒、情感及疼痛)之潛能，以及涉及許多不同的人類病症(Mony等人，2009. Br. J. Pharmacol. 157:1301；Chaffey等人，Current Anaesthesia & Critical Care 19, 183)。詳言之，NR2B NAM亦已證實在早期臨床試驗中之抗抑鬱功效(Preskorn等人，2008. J Clin Psychopharmacol 70:58)。使用NR2B NAM以及應用各種轉殖基因小鼠菌株的臨床前研究已展示出，含有含NR2B之NMDA受體調節氯胺酮在(例如)強迫游泳實驗中的正面效果(Miller等人，2014 eLife 3:e03581；Kiselycznyk 等人，2015, Behav Brain Res, 287:89)。此外，歸因於極大減弱之分裂性及擬精神病的副作用，選擇性NR2B NAM具有優於非選擇性NMDA受體拮抗劑(諸如氯胺酮)之優點(Jimenez-Sanchez等人，2014. Neuropsychopharmacology 39:2673)。迄今為止所描述之NR2B NAM已顯現出關於其受體藥理學及/或關於在人類藥物療法中之潛在用途受限的其他藥物特性之缺點(Taylor等人，2006, Clin Pharmacokinet.45: 989；Addy等人，2009 J of Clinical Pharmacology 49:856))。

WO2016/29146揭示式(I)化合物

，其為適用作抗生素之甲硫胺醯基-tRNA合成酶(MetRS)之抑制劑。WO2016/29146中之式(I)涵蓋展現苯并咪唑或咪唑并吡啶子結構的特定實例1734 、1744 、1745 、1757 、 1758 、1785 及1790 。

出人意料地發現本發明化合物是強力NR2B負向立體異位調節劑(參見表1)，而WO2016/29146之特定實例1734 、1744 、1745 、1757 、1758 、1785 及1790 展示NR2B離子通道之相當不佳的負向立體異位調節或完全未展示活性(參見表2)。

此外，本發明之化合物展示良好膜滲透率及低至中等活體外流出(參見表3之MDCK分析MDR1 (p-GP))。因此，預期本發明化合物展示有效CNS藥物所需之有利的腦穿透。

MDCK分析提供關於化合物穿過血腦屏障之潛能的資訊。橫跨可滲透過濾器支撐體上所生長的偏振匯合MDCK-MDR1細胞單層之滲透性量測係用作活體外吸收模型：在自頂端至基底(AB)及自基底至頂端(BA)輸送方向上(pH 7.4，37℃)量測橫跨MDCK-MDR1細胞單層之化合物之表觀滲透係數(PE)。AB滲透性(PEAB)表示自血液至大腦中的藥物吸收且BA滲透性(PEBA)表示經由被動滲透以及主動輸送機制自大腦返回至血液中的藥物流出，該等主動輸送機制係由在MDCK-MDR1細胞上表現之流出及攝取轉運體、主要由過度表現之人類MDR1介導。在兩個輸送方向上的相同或相似之滲透性指示被動滲透，向量滲透性指向另外的主動輸送機制。PEBA高於PEAB (PEBA/PEAB ＞5)指示涉及由MDR1介導之主動流出，其使目標折衷以達成充分大腦暴露。因此，此分析提供寶貴的支援以供選擇適用於另外的活體內測試的化合物。未受到血腦屏障處之流出限制的高滲透性係待用於主要在CNS中起作用的藥物之化合物的有利特徵。因此，為確保血腦屏障處之高滲透性，極佳的係使MDR1轉運體處之流出降至最低(流出＜5)。

此外，本發明化合物在人類肝臟微粒體中係代謝穩定的(參見表4，代謝穩定性)。因此，預期本發明化合物在人體內具有有利活體內清除率且因此具有所要作用持續時間。

人類肝臟微粒體中之穩定性係指在選擇及/或設計具有有利的藥物動力學特性之環境中化合物對生體轉化的易感性。許多藥物之主要代謝部位係肝臟。人類肝臟微粒體含有細胞色素P450 (CYP)且因此表示用於研究活體外藥物代謝之模型系統。人類肝臟微粒體中之經增強穩定性與若干優點相關，包括增加之生物可用性及足夠半衰期，其可實現患者之較低及較不頻繁的給藥。因此，人類肝臟微粒體中之經增強穩定性係待用於藥物之化合物的有利特徵。

因此，本發明化合物必須更適合人類使用。

因此，目標技術問題係提供強力NR2B負向立體異位調節劑。

本發明提供新穎的式A 之嘌呤

，其中R¹ 表示視情況經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：氟、氯、甲基、乙基、環丙基、F₂ HC-、FH₂ C-、F₃ C-；R² 表示氫、甲基；或其鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽。

在另一實施例中，在通式A 中，R¹ 具有如前述實施例中任一者定義之相同含義，且R² 表示氫。

在另一實施例中，在通式A 中，R¹ 具有如前述實施例中任一者定義之相同含義，且R² 表示甲基。

在另一實施例中，在通式A 中，R² 具有如前述實施例中任一者所定義之相同含義，且R¹ 表示視情況經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：氟、氯、甲基、F₂ HC-。

在另一實施例中，在通式A 中，R² 具有如前述實施例中任一者所定義之相同含義，且R¹ 表示

。

本發明提供新穎的通式A 之嘌呤，其出乎意料地為強力NR2B負向立體異位調節劑。

本發明之另一態樣係指作為具有適當膜滲透率及低至中等活體外流出的NR2B負向立體異位調節劑的根據式A 之化合物。

本發明之另一態樣係指作為具有在人類肝臟微粒體中之高代謝穩定性的NR2B負向立體異位調節劑的根據式A 之化合物。

本發明之另一態樣係指作為具有在人類肝臟微粒體中之適當膜滲透率、低至中等活體外流出及高代謝穩定性的NR2B負向立體異位調節劑的根據式A 之化合物。

本發明之另一態樣係指醫藥組合物，其含有至少一種根據式A 之化合物，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。

本發明之另一態樣係指根據式A 之化合物，其用於預防及/或治療與NR2B負向立體異位調節劑相關的病症。

本發明之另一態樣係指製造本發明化合物之方法。

製備以下流程將以實例之方式大體上說明如何製造根據通式A 之化合物及對應中間化合物。若流程之上下文中未另外定義，則縮寫之取代基可如上文所定義。

流程 1 ：方法A

流程 2 ：方法B

流程 3 ：方法C

可替代地，可使用外消旋嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁酯或4-苄基-嗎啉-2-甲酸作為起始材料來進行根據流程1、2及3之合成。

流程1、2及3可成功地用於最終化合物之公克級合成，其以40毫莫耳所需經取代之嗎啉(外消旋或S對映異構體)為起始材料，使用過量的所需經取代之苯甲醇、DIPEA (3當量)、所需偶合劑(諸如CDI或雙-[1,2,4]三唑-1-基-甲酮)及DMF作為溶劑。可獲得具有良好至高對映異構體過量之最終化合物；可替代地，可應用對掌性分離以獲得純對映異構體。

可使用對應的嗎啉(外消旋或S對映異構體；40 mmol)、TEA (2.5當量)、略微過量的必需碳酸醯亞胺酯及1/1混合物CH₃ CN/THF (體積/體積)作為溶劑來進行替代公克級合成。

在流程1、2及3中，所有取代基R¹ 及R² 具有如針對通式A ，即直接提到通式A 的本發明之所有實施例所定義的含義且特定言之，具有如申請專利範圍中所定義之含義。

一般定義 未在本文中特定地定義之術語應被賦予本領域普通技術人員依據本發明及上下文將對其賦予之含義。

在本發明之化合物以化學名稱以及化學式形式描述的情況下，若有任何不一致之情況，則應以化學式為準。

星號可在子式中使用以指示連接至核心分子或連接至如所定義之與其鍵結之取代基的鍵。

如本文所用之術語「經取代」意謂指定原子上之任何一或多個氫經來自指定基團之選擇置換，其限制條件為不超過指定原子之可行價態，且取代後得到穩定化合物。

立體化學 ：除非特別指示，否則貫穿本說明書及所附申請專利範圍，給定的化學式或名稱將涵蓋其旋轉異構體、互變異構體及所有立體異構體、光學異構體及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及外消旋體以及呈不同比例之單獨對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或存在此類異構體及對映異構體之前述形式中之任一者之混合物，以及鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽。

通式A

包含互變異構體A -1及A -2兩者：

。

所有本發明化合物以其互變異構形式A -1及/或A 2存在。

鹽：片語「醫藥學上可接受(pharmaceutically acceptable)」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之衍生物，其中親本化合物與酸或鹼形成鹽或錯合物。

與含有鹼性部分之親本化合物形成醫藥學上可接受之鹽之酸的實例包括無機酸或有機酸，諸如苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龍膽酸(gentisic acid)、氫溴酸、氫氯酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、柳酸、丁二酸、硫酸或酒石酸。

與含有酸性部分之母體化合物形成醫藥學上可接受之鹽的陽離子及鹼之實例包括Na⁺ 、K⁺ 、Ca² ⁺ 、Mg² ⁺ 、NH₄ ⁺ 、L-精胺酸、2,2'-亞胺雙乙醇、L-離胺酸、N-甲基-D-葡萄糖胺或參(羥基甲基)-胺基甲烷。

可藉由習知化學方法由含有鹼性部分或酸性部分之親本化合物合成本發明之醫藥學上可接受之鹽。一般而言，可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與足量適當鹼或酸於水中或於有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應來製備此鹽。除了上述例如適用於純化或分離本發明化合物者(例如三氟乙酸鹽)以外的其他酸之鹽亦包含本發明之一部分。

生物分析及資料 縮寫清單 DMEM 達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) FBS胎牛血清 FLIPR 螢光成像板讀取儀 HEK293 源自人類胚胎腎細胞之細胞株 HEPES 羥基乙基-哌嗪乙烷-磺酸緩衝液 MDCK 馬丁-達比(Madin-Darby)犬腎 MDR1 多重抗藥性蛋白1 p-GP p-糖蛋白

活體外效應 ： 活體外藥理學活性之測定 可使用以下活體外NMDA NR1/NR2b細胞分析證明本發明之化合物之活性：方法：將具有四環素可誘導NMDA NR1/NR2B受體表現的人類HEK293細胞株用作化合物功效及效能之測試系統。該細胞株係購自ChanTest，目錄號#CT6121。藉由在FLIPRtetra系統(Molecular Devices)中量測化合物對甘胺酸/麩胺酸促效作用誘導之胞內鈣濃度的影響來測定化合物活性。

細胞培養 ：獲得在低溫小瓶中呈冷凍細胞形式之細胞且將其在-150℃儲存至使用為止。

細胞在培養基(DMEM/F12，10% FBS，5 µg/mL殺稻瘟菌素(Blasticidin), 150 µg/mL新黴素(Zeozin)，500 µg/mL遺傳黴素(Geneticin))中生長。重要的是密度不超過80%滿度(confluence)。為了繼代培養，藉由維爾烯(Versene)將細胞與燒瓶分離。為了分析，將細胞分離，用誘導培養基(不含麩醯胺酸之DMEM/F12，10% FBS，2 µg/mL四環素，2 mM氯胺酮)洗兩次，且在誘導培養基中分析之前48小時，接種至384孔純塗胺板(BD 359324，50 µl中50000個細胞/孔)。

化合物製備 將測試化合物以10 mM之濃度溶解於100% DMSO中，且在第一步驟中在DMSO中稀釋至5 mM之濃度，隨後為在100% DMSO中的連續稀釋步驟。稀釋因子及稀釋步驟之數目可根據需要而變化。通常，一式兩份地製備8種不同濃度之1:5稀釋液，利用水性分析緩衝液(137 mM NaCl，4 mM KCl，1.8 mM CaCl，10 mM HEPES，10 mM葡萄糖，pH 7.4)進行對物質之進一步中間稀釋(1:37.5)，使化合物濃度比最終測試濃度高3倍及DMSO為2.7%，從而使分析中之最終DMSO濃度為0.9%。

FLIPR 分析：在分析當天，利用分析緩衝液將細胞洗滌3次，在洗滌之後各孔中留下10 µL緩衝液。將10 µL Ca套組加樣緩衝液(AAT Bioquest)添加至細胞中且將培養盤與蓋一起在室溫下培育60分鐘。將20 µl含有60 µM甘胺酸(最終20 µM)及3 µM麩胺酸(最終1 µM)之分析緩衝液添加至第1-23行。在FLIPRtetra裝置上讀取螢光(指示作為NR1/NR2B離子通道活化之結果的鈣流入)達60秒，以監測麩胺酸誘導之效應。2分鐘後，將分析緩衝液中之20 µL化合物或對照物(第1-22列)謹慎地添加至孔中。在FLIPR tetra裝置上再讀取螢光6分鐘，以在藉由促效劑進行活化之後監測化合物誘導之效應。計算化合物添加後5分鐘及5分鐘10秒時的2次量測的平均值，且將該平均值進一步用於IC50計算。每一分析微量滴定盤含有具有DMSO對照物而非化合物作為甘胺酸/麩胺酸誘導之螢光之對照(高對照)的孔(在第23或24列中)及具有1 µM參考NR2b NAM作為低對照(化合物22；參考：Layton, Mark E等人，ACS Chemical Neuroscience 2011, 2(7), 352-362)的孔。

資料評估及計算 ：讀取儀之輸出檔案含有孔編號及所量測之平均螢光單元。對於資料評估及計算而言，低對照之量測結果設定為0%對照且高對照之量測結果設定為100%對照。使用標準4參數邏輯回歸公式計算IC50值。計算值n：[y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d]， a=低值，d=高值；x=濃度M；c=IC50 M；b=斜率。

一般結構A 所涵蓋且展現低IC₅₀ 值之NR2B負向立體異位調節劑係較佳的。

表 1 如FLIPR分析中所獲得之本發明化合物之活體外親和力

實例編號	IC50 [nM]
2	427
6	83
7	385
8	83
9	520
10	67
11	637
13	107
14	102
16	295
17	74
18	60
19	111
20	234
21	150
24	45
25	113
26	114
28	88
29	322
30	314
31	520
32	90
34	100
36	49
37	118
38	84

表 2 如在與表1中之化合物相同的FLIPR分析中獲得之最接近的先前技術化合物之活體外親和力(WO2016/29146中之實例1734 、1744 、1745 、1757 、1758 、1785 及1790 )

WO2016 /29146 中之實例編號	IC50 [nM]
1734	＞8885
1744	＞8889
1745	＞8898
1757	＞8900
1758	＞8884
1785	6200
1790	＞8887

MDCK 分析 MDR - 1 ( p - GP ) 在自頂端至基底(AB)及自基底至頂端(BA)方向上量測橫跨MDCK-MDR1單層(經人類MDR1 cDNA表現質體轉染之MDCKII細胞)之化合物之表觀滲透係數(Papp)。

將MDCK-MDR1細胞(6 × 10⁵ 個細胞/cm² )接種於過濾器芯(Corning，Transwell，聚碳酸酯，0.4 μm微孔尺寸)上且培養9至10天。將溶解於DMSO儲備溶液中之化合物(1-20 mM)用補充有0.25% BSA之HTP-4水性緩衝液(128.13 mM NaCl、5.36 mM KCl、1 mM MgSO₄ 、1.8 mM CaCl₂ 、4.17 mM NaHCO₃ 、1.19 mM Na₂ HPO₄ 、0.41 mM NaH₂ PO₄ 、15 mM HEPES、20 mM葡萄糖，pH 7.4)稀釋，以製備輸送溶液(最終濃度：1或10 μM，最終DMSO ＜= 0.5 %)。將輸送溶液塗覆至頂端或基底外側供體側面以用於分別量測A-A或B-A滲透性。接收器側面含有補充有0.25% BSA之HTP-4緩衝液。在實驗開始及結束時自供體收集樣品且亦以各種時間間隔自接收器側收集樣品持續多至2小時，以用於藉由HPLC-MS/MS進行濃度量測。用新鮮接收器溶液替換取過樣之接收器體積。將Papp (b-a)值除以Papp (a-b)值來計算流出比率。結果展示於表3中。表 3

實例	Papp (a -b ) 平均值 [10-6 cm/s]	流出比率
2	40	1.6
6	36	1.6
7	24	2.3
8	31	1.5
9	42	1.0
10	41	1.6
11	17	3.3
13	23	2.6
14	32	1.6
16	22	1.8
17	36	1.0
18	46	1.4
19	60	0.6
20	25	2.1
21	28	1.9
24	14	4.0
25	26	2.4
26	42	1.2
28	39	1.2
29	72	0.5
30	69	0.5
31	38	1.0
32	21	2.5
34	53	0.6
36	51	0.7
37	38	1.2
38	27	2.3

以上實驗結果展示本發明化合物係具有良好膜滲透率及低至中等活體外流出的強力NR2B NAM。

代謝穩定性 在37℃下使用彙聚之人類肝臟微粒體來分析測試化合物之代謝降解。每個時間點60 μl之最終培育體積含有室溫之TRIS緩衝液pH 7.6 (0.1 M)、氯化鎂(5 mM水溶液)、微粒體蛋白(針對人類為1 mg/mL)及最終濃度為1 μM之測試化合物。在37℃下之短預培育時期之後，反應藉由添加呈還原形式之β-菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，1 mM)開始且藉由在不同時間點後將等分試樣轉移至溶劑中來中止。在離心(10000 g, 5分鐘)之後，藉由LC-MS/MS分析上清液之等分試樣以獲得親本化合物之量。藉由濃度-時間特徵曲線之半對數曲線圖的斜率來測定半衰期。結果展示於表4中。表 4

實例	半衰期 -t1 /2 [ 分鐘 ] 人類肝臟微粒體
2	＞130
6	78
7	＞130
8	12
9	25
10	39
11	＞130
13	＞130
14	＞130
16	＞130
17	＞130
18	＞130
19	86
20	50
21	86
24	＞130
25	＞130
26	＞130
28	48
29	25
30	＞130
31	＞130
32	37
34	24
36	20
37	17
38	＞130

本發明提供根據式A 之化合物，其出乎意料地產生以下關鍵參數之有利組合： 1) NR2B負向立體異位調節， 2) 在人類肝臟微粒體中之有利穩定性，及 3) 在MDR1轉運體處之中等至低的活體外流出

醫藥組合物 用於投與本發明化合物之適合製劑將為一般技術者顯而易知且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液、糖漿劑、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑及散劑等。醫藥活性化合物之含量可在整體組合物之0.1至95重量%，較佳5.0至90重量%範圍內變化。

可例如藉由將本發明化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)混合及壓製所得混合物以形成錠劑，獲得適合的錠劑。

治療用途 / 使用方法 NR2B NAM之人類治療應用已概括於Traynelis等人之綜述(Traynelis等人，Pharmacology Reviews, 2010, 62:405)、Beinat等人之綜述(Beinat等人，Current Medicinal Chemistry, 2010, 17:4166)及Mony等人之綜述(Mony等人，British J. Pharmacology, 2009, 157:1301)中。

本發明係關於適用於治療精神性病症、疾病及病況之化合物，其中NR2B之負向立體異位調節具有治療益處，該等精神性病症、疾病及病況包括：(1)情緒障礙及情緒情感性障礙；(2)精神分裂症譜障礙；(3)神經性、壓力相關及類軀體化症精神障礙，包括焦慮症；(4)心理發展障礙；(5)與生理紊亂及身體因素相關的行為症候群；(6)物質相關及成癮症；(7)與負向效價及正向效價之症狀相關之疾病。

鑒於其藥理學效果，本發明化合物適合用於治療選自由以下組成之清單的病症、疾病或病況： (1)治療情緒障礙及情感性情緒障礙，包括I型躁鬱症(抑鬱、輕躁狂、躁狂及混合形式)；II型躁鬱症；抑鬱症，諸如單次抑鬱發作或復發性重度抑鬱症、輕微抑鬱症、產後發作之抑鬱症、具有精神病性症狀之抑鬱症；重度抑鬱症伴有或不伴有焦慮窘迫、混合特徵、憂鬱型特徵、非典型特徵、情緒一致型精神病特徵、情緒不一致型精神病特徵、緊張症。 (2)治療屬於精神分裂症譜之情緒障礙及其他精神病性病症，包括具有相關負向性症狀及認知症狀之精神分裂症及分裂情感性精神障礙。 (3)治療屬於神經性、壓力相關及類軀體化症精神障礙之病症，包括焦慮症、廣泛性焦慮症、伴有或不伴有畏曠症之恐慌症、特定恐懼症、社交恐懼症、慢性焦慮症；強迫症；對嚴重壓力及適應障礙的反應，諸如創傷後壓力症；其他神經性病症，諸如人格解體-現實感喪失症候群(depersonalisation-derealisation syndrome)。 (4)治療心理發展障礙，包括綜合性發育障礙，包括阿斯伯格氏症候群(Asperger's syndrome)及雷特氏症候群(Rett's syndrome)、自閉性病症、兒童自閉症及與智力遲鈍及刻板動作相關之過度活躍症、特定的運動功能發育障礙、特定的學術性技能發育障礙、注意力不足/過動症。 (5)治療與生理紊亂及身體因素相關之行為症候群，包括與產褥期相關之精神及行為障礙，包括產後及產褥期抑鬱症；飲食障礙，包括神經性厭食症及神經性暴食症及其他衝動控制病症。 (6)治療物質相關病症及成癮症，其為由酒精、大麻、迷幻劑、刺激劑、催眠劑、菸草誘發之物質使用障礙。 (7)治療與負向效價及正向效價之症狀相關之疾病，包括快感缺乏、持續性威脅及損失、自殺觀念。

如本文中所使用，除非另外說明，否則術語「治療(treating/treatment)」應包括針對對抗疾病、病況或病症目的管理及護理人類個體或人類患者，且包括投與本發明化合物以預防症狀或併發症發作，緩解症狀或併發症或消除疾病、病況或病症。

如本文中所使用，除非另外說明，否則術語「預防(prevention)」應包括(a)降低一或多種症狀之頻率；(b)降低一或多種症狀之嚴重程度；(c)延遲或避免額外症狀之發展；及/或(d)延遲或避免病症或病況之發展。

根據另一態樣，本發明提供式A 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防上述病況。

根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A 化合物，其特徵在於除行為療法、TMS (經顱磁刺激)、ECT (電驚厥療法)及其他療法之外使用式A 化合物。

組合療法 根據本發明之化合物可與已知用於與任何適應症之治療有關技術的其他治療選項組合，該治療係本發明之重點。

根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A 化合物，其特徵在於除了用一或多種抗抑鬱劑治療之外投與式A 化合物，該一或多種抗抑鬱劑選自由以下組成之清單：度洛西汀(duloxetine)、依地普蘭(escitalopram)、安非他酮(bupropion)、文拉法辛(venlafaxine)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、沃替西汀(vortioxetine)、米氮平(mirtazapine)、西它普蘭(citalopram)、維拉唑酮(vilazodone)、曲唑酮(trazodone)、阿米曲替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、阿戈美拉汀(agomelatine)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、鋰、多塞平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)。術語「抗抑鬱劑」應意謂可用於治療抑鬱或與抑鬱症狀相關疾病的任何醫藥製劑或藥物。

根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A 化合物，其特徵在於除了用一或多種抗精神病藥治療之外投與式A 化合物，該一或多種抗精神病藥選自由以下組成之清單：阿立哌唑(aripiprazole)、棕櫚酸帕潘立酮(paliperidone palmitate)、魯拉西酮(lurasidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、布瑞哌唑(brexpiprazole)、氯氮平(clozapine)、阿塞那平(asenapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、卡利拉嗪(cariprazine)、齊拉西酮(ziprasidone)、胺磺必利(amisulpride)、伊潘立酮(iloperidone)、氟非那嗪(fluphenazine)、布南色林(blonanserin)、阿立哌唑十二烷酸酯(aripiprazole lauroxil)。術語「抗精神病藥」應意謂可用於治療與精神病性或抑鬱性症狀相關之疾病的任何醫藥製劑或藥物。

根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A 化合物，其特徵在於除了用一或多種精神興奮藥治療之外投與式A 化合物，該一或多種精神興奮藥選自由以下組成之清單：離胺酸右旋安非他明(lisdexamfetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、安非他明(amfetamine)、右旋安非他明(dexamfetamine)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、阿莫達非尼(armodafinil)、莫達非尼(modafinil)。術語「精神興奮藥」應意謂可用於治療如情緒障礙或衝動控制病症之疾病的任何醫藥製劑或藥物。

根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A 化合物，其特徵在於除了用益智藥治療之外投與式A 化合物，該益智藥選自由以下組成之清單：奧拉西坦(oxiracetam)、吡拉西坦(piracetam)或天然產品金絲桃草(St John's-wort)。

根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項的除了用一或多種抗抑鬱劑、抗精神病藥、精神興奮藥、益智藥或天然產品治療之外投與的式A 化合物，其特徵在於除了行為療法、TMS (經顱磁刺激)、ECT (電驚厥療法)及其他療法之外使用式A 化合物與一或多種抗抑鬱劑、抗精神病藥、精神興奮藥、益智藥或天然產品之組合。

實驗部分 縮寫： ACN 乙腈 Alox B 氧化鋁，鹼性 APCI 大氣壓化學電離 Boc 第三丁氧羰基 CDI 1,1'-羰基二咪唑 CO2 二氧化碳 d 天數 DA 二極體陣列 DAD 二極體陣列偵測器 DCM 二氯甲烷 DIPE 二異丙基醚 DIPEA 二異丙基乙胺 DMF 二甲基甲醯胺 ee, e.e. 對映異構體過量 ELSD 蒸發光散射偵測器 ESI 電噴霧電離(在MS中) EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 Exp. 實例 h 小時 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲脲鎓-六氟磷酸鹽 HPLC 高效液相層析 HPLC-MS 耦合高效液相層析-質譜法 IPA 異丙醇 M 莫耳(mol/L) MeOH 甲醇 min 分鐘 MS 質譜法 MW 分子量 NH₃ 氨 NMP N-甲基-2-吡咯啶酮 PSI 磅/平方吋 QDa 四極桿道爾頓 rt 室溫 R_t 滯留時間 scCO2 超臨界CO2 Sol 溶劑 soln 溶液 solv 溶劑 TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 SFC 超臨界流體層析

一般分析 所有反應係使用商品級試劑及溶劑進行。使用TopSpin 3.2 pl6軟體將NMR頻譜記錄於Bruker AVANCE IIIHD 400 MHz儀器上。化學位移係在δ單元中之內部參考三甲基矽烷低場以百萬分率(ppm)形式給出。所選擇資料係按以下方式報告：化學位移、多重性、偶合常數(J)、積分。使用Merck矽膠60 F254板進行分析型薄層層析(TLC)。使用短波UV光將所有化合物以單點形式可視化。使用由耦合至Agilent 6130四極質譜儀(電噴霧正電離)之Agilent 1100系列LC組成的液相層析質譜儀(LCMS)獲得低解析度質譜。

方法： 對於用於HPLC-MS方法及對掌性SFC分析方法之溶劑混合物，以對應溶劑之體積百分比給出%溶劑。

HPLC - MS 方法： 方法 1

*方法名稱：*	*Z003_S05*
裝置描述：	具有DA-及MS-偵測器之Agilent 1200
管柱：	XBridge C18_3.0 × 30 mm_2.5 μm
管柱製造商：	Waters
描述：

梯度/溶劑時間[分鐘]	% Sol [水0.1% NH₃ ]	% Sol [乙腈]	流速 [ml/分鐘]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	95.0	5.0	2.2	60.0
0.2	95.0	5.0	2.2	60.0
1.2	0.0	100.0	2.2	60.0
1.25	0.0	100.0	3.0	60.0
1.4	0.0	100.0	3.0	60.0

方法 2

*方法名稱：*	*Z011_S03*
裝置描述：	具有DA-及MS-偵測器之Agilent 1200
管柱：	XBridge C18_3.0 × 30 mm_2.5 µm
管柱製造商：	Waters
描述：

梯度/溶劑時間[分鐘]	% Sol [水0.1% NH₃ ]	% Sol [乙腈]	流速[ml/分鐘]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	97.0	3.0	2.2	60.0
0.2	97.0	3.0	2.2	60.0
1.2	0.0	100.0	2.2	60.0
1.25	0.0	100.0	3.0	60.0
1.4	0.0	100.0	3.0	60.0

方法 3

*方法名稱：*	*Z018_S04*
裝置描述：	具有DA-及MS-偵測器之Agilent 1200
管柱：	Sunfire C18_3.0 × 30 mm_2.5 µm
管柱製造商：	Waters
描述：

梯度/溶劑時間[分鐘]	% Sol [水0.1% TFA]	% Sol [乙腈]	流速[ml/分鐘]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	97.0	3.0	2.2	60.0
0.2	97.0	3.0	2.2	60.0
1.2	0.0	100.0	2.2	60.0
1.25	0.0	100.0	3.0	60.0
1.4	0.0	100.0	3.0	60.0

方法 5

*方法名稱：*	*004_CA02*
裝置描述：	Waters Acquity，QDa偵測器
管柱：	XBridge C18_3.0 × 30 mm_2.5 µm
管柱製造商：	Waters
描述：

梯度/溶劑時間[分鐘]	% Sol [水0.1% TFA]	% Sol [乙腈]	流速[ml/分鐘]	溫度 [℃]	背壓[PSI]
0.0	95.0	5.0	1.5	60.0
1.3	0.0	100.0	1.5	60.0
1.5	0.0	100.0	1.5	60.0
1.6	95.0	5.0	1.5	60.0

方法 6

*方法名稱：*	*004_CA11*
裝置描述：	Waters Acquity，QDa偵測器
管柱：	XBridge C18_3.0 × 30 mm_2.5 µm
管柱製造商：	Waters
描述：

梯度/溶劑時間[分鐘]	% Sol [水0.1% TFA]	% Sol [乙腈]	流速[ml/分鐘]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	95.0	5.0	1.5	60.0
1.3	0.0	100.0	1.5	60.0
1.5	0.0	100.0	1.5	60.0
1.6	95.0	5.0	1.5	60.0

方法 7

*方法名稱：*	*003_CA11*
裝置描述：	Waters Acquity，QDa偵測器
管柱：	Sunfire C18_3.0 × 30 mm_2.5 µm
管柱製造商：	Waters
描述：

梯度/溶劑時間[分鐘]	% Sol [水0.1% TFA]	% Sol [乙腈]	流速[ml/分鐘]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	95.0	5.0	1.5	60.0
1.3	0.0	100.0	1.5	60.0
1.5	0.0	100.0	1.5	60.0
1.6	95.0	5.0	1.5	60.0

對掌性 SFC 分析方法： 方法 8 ： I_C4_20_MeOH_NH₃ _001

*方法名稱：*	*I_C4_20_MEOH_NH₃ _001*
裝置描述：	具有DAD及ELSD之Agilent 1260
管柱：	Lux® Cellulose-4_4.6 × 250 mm_5 µm
管柱製造商：	Phenomenex

梯度/溶劑時間[分鐘]	% Sol [scCO2]	% Sol [MeOH 20 mM NH₃ ]	流速[ml/分鐘]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	80.0	20.0	4.0	40.0	2175.0
10.0	80.0	20.0	4.0	40.0	2175.0

方法 9 ： I_C4_25_MEOH_NH₃ _001

*方法名稱：*	*I_C4_25_MEOH_NH₃ _001*
裝置描述：	具有DAD及ELSD之Agilent 1260
管柱：	Lux® Cellulose-4_4.6 × 250 mm_5 µm
管柱製造商：	Phenomenex

梯度/溶劑時間[分鐘]	% Sol [scCO2]	% Sol [MeOH 20 mM NH₃ ]	流速[ml/分鐘]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	75.0	25.0	4.0	40.0	2175.0
10.0	75.0	25.0	4.0	40.0	2175.0

方法 10 ： I_IB_25_IPA_NH₃ _001

*方法名稱：*	*I_IB_25_IPA_NH₃ _001*
裝置描述：	具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱：	Chiralpak® IB_4.6 × 250 mm_5 µm
管柱製造商：	Daicel

梯度/溶劑時間[分鐘]	% Sol [scCO2]	% Sol [IPA 20 mM NH₃ ]	流速[ml/分鐘]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	75.0	25.0	4.0	40.0	2175.0
10.0	75.0	25.0	4.0	40.0	2175.0

方法 11 ： I_IC_25_MEOH_NH₃ _001

*方法名稱：*	*I_IC_25_MEOH_NH₃ _001*
裝置描述：	具有DAD及ELSD之Agilent 1260
管柱：	Chiralpak® IC_4.6 × 250 mm_5 µm
管柱製造商：	Daicel

梯度/溶劑時間[分鐘]	% Sol [scCO2]	% Sol [MeOH 20 mM NH₃ ]	流速[ml/分鐘]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	75.0	25.0	4.0	40.0	2175.0
10.0	75.0	25.0	4.0	40.0	2175.0

方法 12 ： I_IG_35_MEOH_NH₃ _001

*方法名稱：*	*I_IG_35_MEOH_NH₃ _001*
裝置描述：	具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱：	Chiralpak®-IG_4.6 × 250 mm_5 µm
管柱製造商：	Daicel

梯度/溶劑時間[分鐘]	% Sol [scCO2]	% Sol [EtOH 20 mM NH₃ ]	流速[ml/分鐘]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	65.0	35.0	4.0	40.0	2175.0
10.0	65.0	35.0	4.0	40.0	2175.0

方法 13 ： I_SA_20_MEOH_NH₃ _001

*方法名稱：*	*I_SA_20_MEOH_NH₃ _001*
裝置描述：	具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱：	CHIRAL ART® Amylose SA_4.6 × 250 mm_5 µm
管柱製造商：	YMC

梯度/溶劑時間[分鐘]	% Sol [scCO2]	% Sol [MeOH 20 mM NH₃ ]	流速[ml/分鐘]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	80.0	20.0	4.0	40.0	2175.0
10.0	80.0	20.0	4.0	40.0	2175.0

方法 14 ： I_SA_25_MEOH_NH₃ _001

*方法名稱：*	*I_SA_25_MEOH_NH₃ _001*
裝置描述：	具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱：	CHIRAL ART® Amylose SA_4.6 × 250 mm_5 µm
管柱製造商：	YMC

梯度/溶劑時間[分鐘]	% Sol [scCO2]	% Sol [MeOH 20 mM NH₃ ]	流速[ml/分鐘]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	75.0	25.0	4.0	40.0	2175.0
10.0	75.0	25.0	4.0	40.0	2175.0

中間物製備： 實例 1b

將S-嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁酯(13.00 g，56.4 mmol)及6-甲基嘧啶-4,5-二胺(10 g，含量70%；56.4 mmol)溶解於EtOAc (200 ml)中；使溫度降低至0℃，隨後逐滴添加TEA (19.65 ml；140.97 mmol)，隨後歷經1小時逐滴添加1-丙烷膦酸(於EtOAc中之50%溶液；39.87 ml；67.66 mmol)。在處理之前在室溫下攪拌反應混合物1.5小時：添加400 ml DCM，隨後添加100 ml NaHCO₃ (5%水溶液)；分離各相且經Na₂ SO₄ 乾燥有機相；使用混合物EtOAc/MeOH 80/20藉由急驟層析純化蒸發溶劑之後獲得的粗產物。獲得5.78 g所需化合物。

HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.76	MS：338 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_C4_20_MEOH_NH3_001；	R_t [分鐘]：3.31分鐘；e.e. 100%

實例 1c

將S-嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁酯(25.0 g，108 mmol)溶解於THF (400 ml)中。接著添加TBTU (38.2 g，119 mmol)，隨後添加嘧啶-4,5-二胺鹽酸鹽(15.9 g，108 mmol，CAS編號97846-32-7)及TEA (30.1 ml ，216 mmol)。在處理之前在室溫下攪拌反應混合物20小時：過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。用150 mL H₂ O處理殘餘物且攪拌30分鐘。將所獲得之沈澱物濾出，用H₂ O洗滌且在烘箱中在55℃下乾燥。獲得34.3 g所需產物。

對掌性SFC；方法：I_C4_20_MEOH_NH3_001； R_t [分鐘]：3.31分鐘

MS：324 (M+H)⁺ ee：100%

實例 1f

將嘧啶-4,5-二胺鹽酸鹽(5.00 g，34.1 mmol)及(S)-4-苄基-嗎啉-2-甲酸(7.75 g，35.0 mmol)溶解於DMF (150 ml)及DIPEA (15 ml，87.8 mmol)中。接著添加HATU (13.3 g，35.0 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物歷經一個週末。處理：用25 ml K₂ CO₃ 溶液(2 M水溶液)稀釋反應混合物，經Alox B過濾且用DMF/MeOH之混合物洗滌。經由管柱層析法(溶離劑：DCM/MeOH/NH₃ 9/1/0.1，體積/體積/體積)分離粗產物。獲得8.81 g所需產物。

HPLC-MS；方法：Z011_S03；Rt [分鐘]：0.79	MS：314 (M+H)+
對掌性SFC；方法：I_IB_25_IPA_NH3_001	Rt [分鐘]：3.23； ee 99.1%

實例 2b -方法A(根據流程1)

在80℃下攪拌實例1b (4.30 g，12.75 mmol)、碳酸鉀(1.76 g，12.75 mmol)及異丙醇(300 ml)之混合物持續22小時。濾出沈澱物，用異丙醇洗滌且在真空中濃縮濾液。將殘餘物乾燥隔夜。獲得4.06 g所需化合物，按原樣用於下一步驟中。

HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.59	MS：320 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_IG_35_MEOH_NH₃ _001	R_t [分鐘]：3.05； ee：94.2%

實例 2b -方法B(根據流程2)

在90℃下加熱實例1b (4.14 g；12.27 mmol)及溴化鋰(2.13 g；24.5 mmol)於1-丙醇(80 ml)中之混合物歷經14天。反應混合物吸附於矽膠上且藉由急驟層析純化；溶離劑：EtOAc/MeOH/NH₄ OH (9/1/0.1至8/2/0.2；體積/體積/體積)。獲得3 g所需化合物。

HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.59	MS：320 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_IG_35_MEOH_NH₃ _001	R_t [分鐘]：3.05； ee：97.4%

實例 2c

在80℃下攪拌實例1c (5.00 g，15.5 mmol)、碳酸鉀(2.14 g，15.5 mmol)及異丙醇(50 ml)之混合物持續35小時。濾出沈澱物，用異丙醇洗滌且在真空中濃縮濾液。將殘餘物乾燥隔夜。獲得5.00 g所需產物。

對掌性SFC；方法：I_C4_20_MEOH_NH3_001； R_t [分鐘]：2.64分鐘

MS：306 (M+H)⁺ ee：85.4%

實例 3b

將實例2b (3.50 g，11.0 mmol)溶解於DCM (120 ml)中，在冰冷卻下逐滴添加含HCl之二噁烷(4 M，13.7 ml，55.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在35℃下在真空中濃縮反應混合物。

獲得3.20 g所需化合物作為鹽，其原樣用於下一步驟中。

對掌性SFC；方法：I_SA_25_MEOH_NH3_001； R_t [分鐘]：2.42分鐘

MS：220 (M+H)⁺ e.e. 100%

實例 3c

向實例2c (9.40 g，30.8 mmol)於DCM (1200 ml)中之混合物中逐滴添加含HCl之二噁烷(4 M，35.0 ml，140 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空中蒸發溶劑且殘餘物與甲苯一起再蒸發2次。獲得8.60 g呈鹽形式之所需產物。

對掌性SFC：方法：I_SA_20_MEOH_NH3_001； R_t [分鐘]：4.27分鐘

MS：206 (M+H)⁺ ee：100 %

實例 5a -方法C(根據流程3)

在120℃下攪拌實例1f (8.80 g，28.1 mmol)、LiBr (3.50 g，40.3 mmol)、MeOH (100 ml)及NMP (5 ml)之混合物1.5天。

經由管柱層析法(DCM/MeOH/NH₃ 9/1/0.1；體積/體積/體積)隨後藉由製備型HPLC及最終對掌性SFC來分離粗產物。獲得650 mg所需產物。

對掌性SFC；方法：I_C4_25_MEOH_NH3_001； R_t [分鐘]：3.71分鐘

ee：100%

實例 6a -方法C(根據流程3)

將實例5a (650 mg，2.20 mmol)溶解於MeOH (30 ml)中且添加Pd(OH)₂ (150 mg)且在50℃及3巴(bar) H₂ 壓力下攪拌反應混合物3天。過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。

獲得432 mg所需產物。

對掌性SFC；方法：I_IC_25_MEOH_NH3_001； R_t [分鐘]：3.77分鐘；ee ＞95%

MS：206 (M+H)⁺

例示性實施例 實例 2 將(2,4-二氟苯基)甲醇(229 µl；2.05 mmol；CAS編號56456-47-4)、TEA(0.43 ml，3.08 mmol)及雙[1,2,4]三唑-1-基-甲酮(337 mg；2.05 mmol)在DMF (6 ml)中混合在一起；在50℃下加熱反應混合物持續1小時。接著添加實例3b (300 mg；1.03 mmol)且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻下來之後，用MeOH稀釋反應混合物，隨後過濾且經由半製備型HPLC分離。獲得52.5 mg所需化合物。

實例2
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.64	MS：390 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_IG_35_MEOH_NH₃ _001	Rt [分鐘]：3.22 ee：72.8 %

實例 6 將(2-氟-4-甲基苯基)甲醇(864 mg，6.16 mmol；CAS編號252004-38-9)及雙[1,2,4]三唑-1-基-甲酮(1.01 g；6.16 mmol)在DMF (18 ml)中混合在一起；在50℃下加熱反應混合物持續1小時。接著添加實例3b (900 mg；3.08 mmol)及TEA (1.29 ml，9.24 mmol)且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻下來之後，在真空中濃縮反應混合物。用H₂ O稀釋殘餘物且用EtOAc萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。將粗產物溶解於THF中，隨後過濾且經半製備型HPLC分離。獲得180 mg所需化合物，其含有16.5% R對映異構體；因此，對混合物進行對掌性SFC純化，得到130 mg所需S對映異構體。

實例6
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.67	MS：386 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_IG_35_MEOH_NH₃ _001	Rt [分鐘]：3.89：ee：100%

實例 7 類似於實例6來合成實例7。起始材料：實例3b (300 mg，1.03 mmol)及(2-氟苯基)甲醇(221 µl，2.05 mmol，CAS編號446-51-5)。經製備型HPLC純化反應混合物。獲得55.0 mg所需化合物。

實例7
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.63	MS：372 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_IG_35_MEOH_NH₃ _001	Rt [分鐘]：3.80；ee：72.4%

實例 8 將(2-氟-3-甲基苯基)甲醇(189 mg；1.35 mmol；CAS編號307975-03-7)、TEA(0.38 ml，2.70 mmol)及雙[1,2,4]三唑-1-基-甲酮(295 mg；1.80 mmol)在DMF (6 ml)中混合在一起；在50℃下加熱反應混合物持續1小時。接著添加實例3c (250 mg；0.90 mmol)且在50℃下攪拌反應混合物持續2小時。用4 ml MeOH/水混合物稀釋反應混合物，隨後過濾且經半製備型HPLC分離。獲得178 mg所需化合物。

實例8
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.69	MS：372 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_SA_20_MEOH_NH₃ _001	Rt [分鐘]：2.95 ee：100%

實例 9 類似於實例2來合成實例9。起始材料：實例3c (250 mg，0.90 mmol)及(3-氟-2-甲基苯基)甲醇(252 mg，1.80 mmol，CAS編號500912-13-0)。經製備型HPLC純化反應混合物。獲得113 mg所需化合物。

實例9
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.67	MS：372 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_SA_20_MEOH_NH₃ _001	Rt [分鐘]：3.42 ee：82.7%

實例 10 類似於實例6來合成實例10。起始材料：實例3c (350 mg；1.44 mmol)及(4-甲基苯基)甲醇353.8 mg (2.88 mmol)。獲得230 mg含有約20% R對映異構體之產物；因此經對掌性SFC分離混合物，得到143 mg所需S對映異構體。

實例10
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.67	MS：354 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_SA_20_MEOH_NH₃ _001	Rt [分鐘]：5.09 ee：100%

實例 11 類似於實例2來合成實例11。起始材料：實例3b (250 mg；0.86 mmol)及(4-氟苯基)甲醇(187 µl，1.71 mmol，CAS編號459-56-3)。經製備型HPLC純化反應混合物。獲得43 mg所需化合物。

實例11
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.64	MS：372 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_IG_35_MEOH_NH₃ _001	Rt [分鐘]：4.31 ee：68.4%

實例 13 將(4-氟苯基)甲醇(194 µl；1.80 mmol；CAS編號459-56-3)、DIPEA (548 µl，3.15 mmol)及雙[1,2,4]三唑-1-基-甲酮(295 mg；1.80 mmol)在DMF (5 ml)中混合在一起；在50℃下加熱反應混合物持續1小時。接著添加實例3c (250 mg；0.90 mmol)且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻下來之後，用H₂ O稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾且在真空中移除溶劑。用DIPE濕磨殘餘物，過濾所得沈澱物，將其溶解於MeOH/DMF中且經半製備型HPLC分離。獲得105 mg所需化合物。

實例13
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.62	MS：358 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_SA_20_MEOH_NH₃ _001	Rt [分鐘]：4.26 ee：83.4 %

實例 14 類似於實例2來合成實例14。起始材料：實例3c (250 mg；0.90 mmol)及(2,4-二氟苯基)甲醇(0.20 mL，1.80 mmol，CAS編號56456-47-4)。經製備型HPLC純化反應混合物。獲得154 mg所需化合物。

實例14
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.65	MS：376 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_SA_20_MEOH_NH₃ _001	Rt [分鐘]：3.34 ee：81.9%

實例 16 類似於實例2來合成實例16。起始材料：實例3c (200 mg；0.72 mmol)及(3-氟苯基)甲醇(156 µl，1.44 mmol，CAS編號456-47-3)。經製備型HPLC純化反應混合物。獲得131 mg所需化合物。

實例16
HPLC-MS；方法：Z003_S05；R_t [分鐘]：0.79	MS：358 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_SA_20_MEOH_NH₃ _001	Rt [分鐘]：3.71 ee：81.4%

實例 17 將(2-氟苯基)甲醇(155 µl；1.44 mmol；CAS編號446-51-5)、DIPEA (438 µl，2.52 mmol)及雙[1,2,4]三唑-1-基-甲酮(236 mg；1.44 mmol)在DMF (5 ml)中混合在一起；在50℃下加熱反應混合物持續1.5小時。接著添加實例3c (200 mg；0.72 mmol)且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻下來之後，用H₂ O稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH中，過濾且經半製備型HPLC分離。獲得98.3 mg所需化合物。

實例17
HPLC-MS；Method：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.66	MS：358 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_SA_20_MEOH_NH₃ _001	Rt [分鐘]：3.32 ee：83.1 %

實例 18 將(2,3-二氟苯基)甲醇(162 µl；1.44 mmol；CAS編號75853-18-8)、DIPEA (438 µl，2.52 mmol)及雙[1,2,4]三唑-1-基-甲酮(236 mg；1.44 mmol)在DMF (5 ml)中混合在一起；在50℃下加熱反應混合物持續1.5小時。接著添加實例3c (200 mg；0.72 mmol)且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。在真空中移除有機溶劑。用H₂ O稀釋殘餘物且濾出所獲得之沈澱物。用DIPE濕磨沈澱物2次，濾出且乾燥。獲得138 mg所需化合物。

實例18
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.67	MS：376 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_SA_20_MEOH_NH₃ _001	Rt [分鐘]：3.23 ee：100 %

實例 19 將(2,6-二氟苯基)甲醇(159 µl；1.44 mmol；CAS編號19064-18-7)、DIPEA (438 µl，2.52 mmol)及雙[1,2,4]三唑-1-基-甲酮(236 mg；1.44 mmol)在DMF (5 ml)中混合在一起；在50℃下加熱反應混合物持續1.5小時。接著添加實例3c (200 mg；0.72 mmol)且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。用H₂ O稀釋殘餘物且在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑。用H₂ O稀釋殘餘物，濾出所獲得之沈澱物且乾燥。獲得68.9 mg所需化合物。

實例19
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.63	MS：376 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_SA_20_MEOH_NH₃ _001	Rt [分鐘]：2.80 ee：89.8 %

實例 20 將(4-氟-2-甲基苯基)甲醇(202 mg；1.44 mmol；CAS編號80141-91-9)、DIPEA (0.38 ml，2.16 mmol)及雙[1,2,4]三唑-1-基-甲酮(236 mg；1.44 mmol)在DMF (6 ml)中混合在一起；在50℃下加熱反應混合物持續1小時。接著添加實例3c (200 mg；0.72 mmol)且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻下來之後，用H₂ O/MeOH稀釋反應混合物，隨後過濾且經半製備型HPLC分離。獲得86.0 mg所需化合物。

實例20
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.68	MS：372 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_SA_20_MEOH_NH₃ _001	Rt [分鐘]：3.53 ee：84.1 %

實例 21 類似於實例8來合成實例21。起始材料：實例3b (250 mg；0.86 mmol)及(4-甲基苯基)甲醇(209 mg，1.71 mmol，CAS編號589-18-4)。經製備型HPLC純化反應混合物。獲得50.0 mg所需化合物。

實例21
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [分鐘]：0.68	MS：368 (M+H)⁺
對掌性SFC；方法：I_IG_35_MEOH_NH₃ _001	Rt [分鐘]：5.69 ee：76.0%

實例 24 將[4-(二氟甲基)苯基]甲醇(24.0 mg，0.15 mmol；CAS編號444915-77-9)及CDI (23.0 mg；0.14 mmol)在DMF(0.5 ml)中混合在一起；在40℃下加熱反應混合物持續45分鐘。接著依序添加實例3c (24.0 mg；0.10 mmol)、DIPEA (17.0 µl；0.10 mmol)及DMF (0.5 ml)，且在40℃下攪拌反應混合物隔夜。用ACN/H₂ O/MeOH稀釋反應混合物，過濾且經半製備型HPLC分離。獲得20.9 mg所需化合物。

實例24
HPLC-MS；方法：004_CA11； R_t [分鐘]：0.33	MS：390 (M+H)⁺

實例 25 類似於實例24來合成實例25。起始材料：實例3c (24.0 mg；0.10 mmol)及(4-氯苯基)甲醇(21.0 mL，0.15 mmol，CAS編號873-76-7)。經製備型HPLC純化反應混合物。獲得16.8 mg所需化合物。

實例25
HPLC-MS；Method： 004_CA02; R_t [分鐘]：0.38	MS：374 (M+H)⁺ ；所觀測到之氯之同位素圖案

實例 26 將實例3c (25.0 mg；0.10 mmol)及DIPEA (20.0 µl，0.12 mmol)溶解於二噁烷(1 ml)中，接著在冰冷卻下逐滴添加氯甲酸苯甲酯(40.0 µl，0.12 mmol，含量50%，CAS編號501-53-1)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。

在真空中濃縮反應混合物，將其溶解於DMF中且經製備型HPLC純化。獲得14.0 mg所需化合物。

實例26
HPLC-MS；方法：Z018_S04；R_t [分鐘]：0.81	MS：340 (M+H)⁺

實例 28 將(2-氯苯基)甲醇(21.4 mg，0.15 mmol；CAS編號17849-38-6)及CDI (0.14 mmol)在DMF(1 ml)中混合在一起；在室溫下攪拌反應混合物持續1.5小時。接著添加溶解於DMF (1 ml)中之實例6a (20.5 mg，0.10 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。經半製備型HPLC分離反應混合物。獲得7.1 mg所需化合物。

實例28
HPLC-MS；方法：003_CA11； R_t [分鐘]：0.59	MS：374 (M+H)⁺ ；所觀測到之氯之同位素圖案

實例 29 類似於實例28來合成實例29。起始材料：實例6a (20.5 mg；0.10 mmol)及(3-甲基苯基)甲醇(18.3 mg，0.15 mmol，CAS編號587-03-1)。經製備型HPLC純化反應混合物。獲得3.4 mg所需化合物。

實例29
HPLC-MS；003_CA11； R_t [分鐘]：0.59	MS：354 (M+H)⁺

實例 30 類似於實例28來合成實例30。起始材料：實例6a (20.5 mg；0.10 mmol)及(4-氯-3-氟苯基)甲醇(24.1 mg，0.15 mmol，CAS編號202925-10-8)。經製備型HPLC純化反應混合物。獲得8.2 mg所需化合物。

實例30
HPLC-MS；方法：003_CA11； R_t [分鐘]：0.63	MS：392 (M+H)⁺ ；所觀測到之氯之同位素圖案

實例 31 類似於實例28來合成實例31。起始材料：實例6a (20.5 mg；0.10 mmol)及(3,4-二氟苯基)甲醇(21.6 mg，0.15 mmol，CAS編號85118-05-4)。經製備型HPLC純化反應混合物。獲得5.4 mg所需化合物。

實例31
HPLC-MS；方法：003_CA11； R_t [分鐘]：0.58	MS：376 (M+H)⁺

實例 32 類似於實例28來合成實例32。起始材料：實例6a (20.5 mg；0.10 mmol)及(2-氯-4-氟苯基)甲醇(24.1 mg，0.15 mmol，CAS編號208186-84-9)。經製備型HPLC純化反應混合物。獲得8.1 mg所需化合物。

實例32
HPLC-MS；方法：003_CA11； R_t [分鐘]：0.62	MS：392 (M+H)⁺ ；所觀測到之氯之同位素圖案

實例 34 類似於實例28來合成實例34。起始材料：實例6a (20.5 mg；0.10 mmol)及(3-氟-4-甲基苯基)甲醇(21.0 mg，0.15 mmol，CAS編號192702-79-7)。經製備型HPLC純化反應混合物。獲得6.2 mg所需化合物。

實例34
HPLC-MS；方法：003_CA11； R_t [分鐘]：0.62	MS：372 (M+H)⁺

實例 36 類似於實例28來合成實例36。起始材料：實例6a (20.5 mg；0.10 mmol)及(2-氟-4-甲基苯基)甲醇(21.0 mg，0.15 mmol，CAS編號252004-38-9)。經製備型HPLC純化反應混合物。獲得6.0 mg所需化合物。

實例36
HPLC-MS；方法：003_CA11； R_t [分鐘]：0.61	MS：372 (M+H)⁺

實例 37 類似於實例28來合成實例37。起始材料：實例6a (20.5 mg；0.10 mmol)及(2-氟-6-甲基苯基)甲醇(21.0 mg，0.15 mmol，CAS編號478163-35-8)。經製備型HPLC純化反應混合物。獲得5.7 mg所需化合物。

實例37
HPLC-MS；方法：003_CA11； R_t [分鐘]：0.59	MS：372 (M+H)⁺

實例 38 類似於實例28來合成實例38。起始材料：實例6a (20.5 mg；0.10 mmol)及(2,4,6-三氟苯基)甲醇(24.3 mg，0.15 mmol，CAS編號118289-07-9)。經製備型HPLC純化反應混合物。獲得9.1 mg所需化合物。

實例38
HPLC-MS；方法：003_CA11； R_t [分鐘]：0.57	MS：394 (M+H)⁺

Claims

一種式A 化合物
其中R¹ 表示視情況經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：氟、氯、甲基、乙基、環丙基、F₂ HC-、FH₂ C-、F₃ C-；R² 表示氫、甲基。
如請求項1之化合物，其中R² 表示氫。
如請求項1之化合物，其中R² 表示甲基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R¹ 表示視情況經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：氟、氯、甲基、F₂ HC-。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R¹ 表示

。
如請求項1至3中任一項之化合物，即選自由以下組成之群的( S ) -對映異構體化合物：實例 2
, 6
, 7
, 8
, 9
, 10
, 11
, 13
, 14
, 16
, 17
, 18
, 19
, 20
, 21
, 24
, 25
, 26
, 28
, 29
30
, 31
, 32
, 34
, 36
, 37
, 38
。
一種如請求項1至6中任一項之化合物之鹽。
如請求項7之鹽，其為醫藥學上可接受之鹽。
一種如請求項1至6中任一項之化合物或如請求項7或8之鹽的用途，其用於製造用以治療及/或預防以下之藥物：I型躁鬱症(抑鬱、輕躁狂、躁狂及混合形式)；II型躁鬱症；抑鬱症，諸如單次抑鬱發作或復發性重度抑鬱症、輕微抑鬱症、產後發作之抑鬱症、具有精神病症狀之抑鬱症；重度抑鬱症伴有或不伴有焦慮窘迫、混合特徵、憂鬱型特徵、非典型特徵、情緒一致型精神病特徵、情緒不一致型精神病性特徵、緊張症。
如請求項9之用途，其中除用另一抗抑鬱藥物治療之外投與該藥物。
如請求項9或10之用途，其中除行為療法之外投與該藥物。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物或如請求項7或8之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合。