CN104169286B - 用于治疗增殖性疾病的大环衍生物 - Google Patents

用于治疗增殖性疾病的大环衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN104169286B
CN104169286B CN201380012703.XA CN201380012703A CN104169286B CN 104169286 B CN104169286 B CN 104169286B CN 201380012703 A CN201380012703 A CN 201380012703A CN 104169286 B CN104169286 B CN 104169286B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
yuans
hydrogen
cycloalkyl
detailed description
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380012703.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104169286A (zh
Inventor
S·贝利
B·J·伯克
M·R·柯林斯
J·J·崔
J·G·迪尔
R·L·霍夫曼
Q·黄
T·W·约翰逊
R·S·卡尼亚
J·C·凯思
P·T·Q·莱
M·A·麦克蒂古
C·L·帕尔默
P·F·理查森
N·W·塞奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48142828&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104169286(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of CN104169286A publication Critical patent/CN104169286A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104169286B publication Critical patent/CN104169286B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及式(Φ)的化合物

Description

用于治疗增殖性疾病的大环衍生物
【技术领域】
本发明涉及式(Φ)和(I)-(XXX)的化合物及其药学上可接受的盐，含有此类化合物及盐类的药物组合物以及其用途。本发明的化合物及盐类抑制间变性淋巴瘤酶(ALK)并可用于治疗或改善异常细胞增殖性病症(例如癌症)。
【现有技术】
间变性淋巴瘤酶(ALK)是受体酪氨酸激酶超家族的一个成员并且氨基酸序列水平和例如Ros-1、白细胞酪氨酸激酶、胰岛素受体和cMet(肝生长因子受体)的成员最密切相关(KostichMetal，GenomeBiology，2002,3,1-12)。如同此基因家族的所有成员，其具有细胞外配体结合区、跨透膜序列和细胞内激酶催化区/信号区。间变性淋巴瘤酶(ALK)的信号配体特性还没有被阐明且不同的机制已在文献中被提出(StoicaG.E.etal.，J.Biol.Chem.，2001，276,16772-16779；StoicaG.E.etal.，J.Biol.Chem.，2002,277，35990-35999；MewngK.etal.，PNAS，2000，97，2603-2608；Perez-PineraP.etal.，J.Biol.Chem.，2007，282，28683-28690)。通过磷脂酶C、PI3激酶和STAT3(在其他信号蛋白中)刺激间变性淋巴瘤酶(ALK)导致细胞内信号级联(TurnerS.D.etal.，CellSignal，2007，19，740-747)。
间变性淋巴瘤酶(ALK)主要在发育中的神经系统中被大量表达(IwaharaT.etal.，Oncogene，1997，14，439-449)。尽管其表达在大脑、脊髓和眼睛的某些区域中被保留，然而其在成年动物体内的相对含量有减少的倾向(VernerssonE.etal.，GeneExpressionPatterns，2006，6，448-461)。
间变性淋巴瘤酶(ALK)在肿瘤学中有一个重要的作用(WebbT.R.etal.，ExpertReviewsinAnticancerTherapy，20099331-355)。引起该酶活化并使全长酶表达增加的全长ALK酶点突变皆已被证明导致神经母细胞瘤。此外，由于基因易位缘故ALK和其他蛋白质的融合也已被证明导致与癌症相关的活化的激酶区。在淋巴瘤中看到许多引起基因融合的此类ALK易位，最普遍是在间变性大细胞淋巴瘤中看到的核磷蛋白NPM-ALK融合。ALK和EML4融合产生嵌合蛋白(EML4-ALK)，其被认为对3至5％的非小细胞肺腺癌(NSCLC)有责任(SodaM.etal.,Nature，2007，448:561-567)。
克唑替尼(crizotinib)是一种靶向c-Met和ALK的有效力的双酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其近来已经被发现应用治疗于怀有该EML4-ALK融合蛋白的NSCLC患者上(Kwaketal.,NewEng.J.ofMed.,2010，363,18,1693-1703)。克唑替尼(crizotinib)被揭露于PCT公开号WO2006/021884和美国专利号7,858,643。对克唑替尼(crizotinib)疗法的后天抗药性已经被报告并被归因于该EL4-ALK融合蛋白的L1196M突变和C1156Y突变(ChoiY.L.etal.,N.Engl.J.Med.,2010，363，18，1734-1739)。就克唑替尼(crizotinib)疗法更可广泛应用于怀有该EML4-ALK基因融合蛋白的患者而言，很可能该L1196M突变和C1156Y突变以及可能的其他突变会在对克唑替尼(crizotinib)疗法的后天抗药性上起更占优势的作用。请参见(例如)Morris等人，美国专利公开号2011/0256546，其描述存在于该有关的基因融合NPM-ALK的该ALK激酶区中的其他ALK抑制剂抗药性突变。
因此，存在具有合适的药理学性质的ALK抑制剂和EML4-ALK抑制剂的需要，该药理学性质用例如效力、选择性、药物动力学、穿越血脑障壁的能力和作用持续期间来表示。更特别地说，存在对于抑制具有L1196M突变和/或C1156Y突变的EML4-ALK融合蛋白的ALK抑制剂的需要。在此情况下，本发明涉及新颖ALK抑制剂。
【发明内容】
本发明一部分提供新颖化合物及其药学上可接受的盐，其可调控ALK和/或EML4-ALK活性从而达到生物功能，其包括(但不限于)：抑制细胞增殖和细胞侵袭、抑制转移、诱导细胞死亡或抑制血管生成。本发明也提供含有本发明的化合物或盐类，单独或合并其他治疗药剂或缓和剂的药物组合物和药物。本发明一部分也提供制备该新颖化合物、其盐类和组合物的方法以及其使用的方法。
可以理解，可将本文中描述本发明的化合物的各个具体实施方式单独复合或合并任何描述本发明的化合物的其他具体实施方式来复合，条件是此类具体实施方式彼此不矛盾。
一方面，本发明提供式(Φ)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自下列所组成的组：-(CR5R6)qO(CR5R6)r-、-(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-、-(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-和-(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-；或
X是C6-C12亚芳基或5至12员亚杂芳基，各自任选被0至4个R12取代基取代；
Y和Z各独立地是N或CH，条件是在Y是N时Z是CH，且在Z是N时Y是CH；
T是N或CR11a；U是N或CR11b；V是N或CR11c；和W是N或CR11d；条件是T、U、V和W中的不超过2个是N；
Q是O或CH2；
A是选自C6-C12芳基和5至12员杂芳基所组成的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2和R12独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qC3-C6环烷基、-(CR5R6)qC6-C12芳基、-(CR5R6)q-3至12员杂脂环基、-(CR5R6)q5至6员杂芳基、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3和R4各独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2，-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9，-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
各个R11a、R11b、R11c和R11d独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
在此方面的一具体实施方式中，T是CR11a；U是CR11b；V是CR11c；且W是CR11d。在此方面的另一具体实施方式中，T是N；U是CR11b：V是CR11c；且W是CR11d。在此方面的另一具体实施方式中，T是CR11a；U是N；V是CR11c；且W是CR11d。在此方面的另一具体实施方式中，T是CR11a；U是CR11b；V是N；且W是CR11d。在此方面的另一具体实施方式中，T是CR11a；U是CR11b：V是CR11c；且W是N。在此方面的另一具体实施方式中，T和U是N；V是CR11c；且W是CR11d。在此方面的另一具体实施方式中，T和V是N；U是CR11b；且W是CR11d。在此方面的另一具体实施方式中，T和W是N；U是CR11b：且V是CR11c。在此方面的另一具体实施方式中，U和V是N；T是CR11a；且W是CR11d。在此方面的另一具体实施方式中，U和W是N；T是CR11a；且V是CR11c。在此方面的另一具体实施方式中，V和W是N；T是CR11a；且U是CR11b。
在有些具体实施方式中，R11a、R11b、R11c和R11d中的至少一个是卤素，优选地是氟或氯。在其他具体实施方式中，R11a、R11b、R11c和R11d中的至少二者是卤素，优选地是氟或氯。在有些此类具体实施方式中，R11b是卤素，优选地是氟。在有些具体实施方式中，R11a、R11c和R11d中的每一个是氢。在特定的具体实施方式中，T是CR11a；U是CR11b；V是CR11c；和W是CR11d；R1lb是卤素，特别是氟；以及R11a、R11c和R11d中的每一个是氢。
此具体实施方式的另一方面，Y是CH且Z是CH。在另一具体实施方式中，Y是CH且Z是N。在另一具体实施方式中，Y是N且Z是CH。
在此方面的一具体实施方式中，X是-(CR5R6)qO(CR5R6)r-。在有些此类具体实施方式中，在X是-(CR5R6)qO(CR5R6)r-时m是0且n是3。在其他此类具体实施方式中，m是1且n是2。在其他此类具体实施方式中，m是2且n是1。在其他此类具体实施方式中，m是3且n是0。在另外的此类具体实施方式中，m是3且n是3。在其他此类具体实施方式中，m是2且n是2。在另一此类具体实施方式中，m是1且n是1。在另一此类具体实施方式中，m是0、n是3、q是0且r是0。在另一此类具体实施方式中，m是1、n是2、q是0且r是0。在另一此类具体实施方式中，m是2、n是1、q是0且r是0。在另一此类具体实施方式中，m是3，n是0、q是0且r是0。
在此方面的另一具体实施方式中，X选自下列所组成的组：-(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-、-(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-和-(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-。在有些此类具体实施方式中，X是-(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-。在其他此类具体实施方式中，X是-(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-。在此方面的其他的此类具体实施方式中，X是-(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-。
在此方面的另一具体实施方式中，X是-(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-。在有些此类具体实施方式中，在X是-(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-时m是0且n是3。在其他此类具体实施方式中，m是1且n是2。在其他此类具体实施方式中，m是2且n是1。在其他此类具体实施方式中，m是3且n是0。在其他此类具体实施方式中，m是3且n是3。在其他此类具体实施方式中，m是2且n是2。在其他此类具体实施方式中，m是1且n是1。
在此方面的另一具体实施方式中，X是-(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-。在有些此类具体实施方式中，在X是-(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-时m是0且n是1。在其他此类具体实施方式中，m是0且n是2。在其他此类具体实施方式中，m是0且n是3。在其他此类具体实施方式中，m是2且n是0。在其他此类具体实施方式中，m是2且n是2。在另一此类具体实施方式中，m是0、n是1、q是0且r是0。在另一此类具体实施方式中，m是0、n是2、q是0且r是0。在另一此类具体实施方式中，m是0、n是3、q是0且r是0。在另一此类具体实施方式中，m是0、n是0、q是0且r是1。在另一此类具体实施方式中，m是0、n是0、q是0且r是2。在另一此类具体实施方式中，m是2、n是0、q是0且r是0。
在此方面的另一具体实施方式中，X是-(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-。在有些此类具体实施方式中，在X是-(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-时m是0且n是1。在其他此类具体实施方式中，m是0且n是2。在其他此类具体实施方式中，m是2且n是0。在其他此类具体实施方式中，m是0且n是3。在其他此类具体实施方式中，m是2且n是0。在其他此类具体实施方式中，m是2且n是2。在另一此类具体实施方式中，m是0、n是1，q是0且r是0。在另一此类具体实施方式中，m是0、n是2、q是0且r是0。在另一此类具体实施方式中，m是0、n是3、q是0且r是0。在另一此类具体实施方式中，m是0、n是0、q是0且r是1。在另一此类具体实施方式中，m是0、n是0、q是0且r是2。在另一此类具体实施方式中，m是2、n是0、q是0且r是0。在另一此类具体实施方式中，m是1、n是1、q是0且r是0。在另一此类具体实施方式中，m是2、n是1、q是0且r是0。
在另一此类具体实施方式中，m是3、n是0、q是0且r是0。
在此方面的另一具体实施方式中，X是C6-C12亚芳基或5至12员亚杂芳基，各自任选被0至4个R12取代基取代。在有些此类具体实施方式中，m是0且n是1。在其他此类具体实施方式中，m是0且n是2。在此方面的有些具体实施方式中，X是选自下列所组成的组的C6-C12亚芳基或5至12员亚杂芳基：1,2-双取代苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑环，各自任选被0至4个R12取代基取代。在有些此类具体实施方式中，m是0且n是1。在其他此类具体实施方式中，m是0且n是2。
在特定的具体实施方式中，X选自下列所组成的组：
其中该星号(*)代表和大环连结的点。
在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)rR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。
在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。在特定的具体实施方式中，R1是氢、甲基、乙基或环丙基。在有些具体实施方式中，R1是氢。在其他具体实施方式中，R1是甲基。在其他具体实施方式中，R1是乙基。在其他具体实施方式中，R1是环丙基。
在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；
其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。
在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN。
在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。在常见的具体实施方式中，R3和R4各独立地是氢或甲基。在有些此类具体实施方式中，R3和R4中的每一个是氢。在其他此类具体实施方式中，R3和R4中的一个是氢且另一个是甲基。
在此方面的有些具体实施方式中，Q是O。在此方面的其他具体实施方式中，Q是CH2。
在此方面的一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：C6-C12芳基和5至12员杂芳基。在此方面的具体实施方式中，A环任选被0至4个被标志为-(R2)p的取代基取代，其中p是0、1、2、3或4。所属领域的技术人员会理解A环上的R2取代基数受限于A环上的开放价位置数，其中该价位置中的二者被用来使该A环并入该大环核心。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的C6-C12芳环或5至12员芳香杂环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪和三嗪。在其他此类具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在某些具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：吡唑、三唑、噻唑、异噻唑和异唑。在特定的具体实施方式中，A是吡唑环。在其他具体实施方式中，A是三唑环。在其他具体实施方式中，A是异噻唑环。在其他具体实施方式中，A是异唑环。在另外的具体实施方式中，A是苯环或吡啶环。
在此方面的有些具体实施方式中，A选自下列所组成的组：
其中该星号(*)代表和大环连结的点。在有些此类具体实施方式中，p是0、1或2且各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN。
在此方面的其他具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：
其中该星号(*)代表和大环连结的点。在有些此类具体实施方式中，p是0、1或2且各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN。
在此方面的其他具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：
其中该星号(*)代表和大环连结的点。在有些此类具体实施方式中，p是0、1或2且各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN。
在特定的具体实施方式中，A选自下列所组成的组：
其中该星号(*)代表和大环连结的点，且其中R2选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN。在有些此类具体实施方式中，R2选自下列所组成的组：甲基、乙基、环丙基、甲氧基、乙氧基和-CN。
在其他特定的具体实施方式中，A选自下列所组成的组：
其中该星号(*)代表和大环连结的点，且其中R2选自下列所组成的组：C1-C6烷基和C3-C6环烷基：且其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被卤素或-OH取代。在有些此类具体实施方式中，R2选自下列所组成的组：甲基、乙基、-2-羟乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、二氟乙基、三氟乙基、环丙基和环丁基。
式(Φ)或其药学上可接受的盐的某些优选的具体实施方式具有下列优选特征中的一、二或多个，其可以彼此不矛盾的组合存在：
T是CR11a；U是CR11b；V是CR11c；和W是CR11d；其中R11a、R11b、R11c和R11d中的至少一个是卤素，优选地是氟或氯；
R11b是卤素，优选地是氟，且R11a、R11c和R11d中的每一个是氢；
X是-(CR5R6)qO(CR5R6)r-，其中R5和R6中的每一个是氢；m是0；且n是0；
X是-(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-，其中R5和R6中的每一个是氢；
m是0；且n是0；
X是-(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-，其中R5和R6中的每一个是氢，m是0且n是0；
q是1且r是1；
q是0且r是1；
Y和Z中的每一个是CH；
Y是N且Z是CH；
Q是O；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R1是氢、甲基、乙基或环丙基；
R1是甲基；
A是选自下列所组成的组的C6-C12芳环或5至12员芳香杂环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑；
A是苯环、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑的C6-C12芳环或5至12员芳香杂环；
A是苯环、吡唑、三唑、异噻唑和异唑的C6-C12芳环或5至12员芳香杂环；
A是吡唑；
p是0、1或2；
R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；
R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢或C1-C6烷基；
R3和R4各独立地是氢或甲基；
R3和R4中的一个是氢且另一个是甲基；
R5和R6各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基；
R5和R6各独立地是氢或甲基；
R5和R6中的每一个是氢；
R7和R8各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基；其中在前述C1-C6烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；且
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
适合式(Φ)的化合物的前述的具体实施方式(包括优选的具体实施方式的组合)也适合本文中另外描述的式(I)至(XXX)的化合物(在彼此不矛盾的限度内)。
适合式(Φ)中的A环的前述的特定的芳基和杂芳基也适合本文中另外描述的式(I)至(XXX)的化合物中的A环。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自下列所组成的组：-(CR5R6)qO(CR5R6)r-、-(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-、-(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-和-(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-；
Y和Z各独立地是N或CH，条件是在Y是N时Z是CH，且在Z是N时Y是CH；
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10，-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3和R4各独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
在此方面的一具体实施方式中，Y是N。在此方面的另一具体实施方式中，Z是N。此具体实施方式的另一方面，Y是CH且Z是CH。
在此方面的另一具体实施方式中，X是-(CR5R6)qO(CR5R6)r-。在有些此类具体实施方式中，在X是-(CR5R6)qO(CR5R6)r-时m是0且n是3。在其他此类具体实施方式中，m是1且n是2。在其他此类具体实施方式中，m是2且n是1。在其他此类具体实施方式中，m是3且n是0。在其他此类具体实施方式中，m是3且n是3。在其他此类具体实施方式中，m是2且n是2。在另外的此类具体实施方式中，m是1且n是1。在其他此类具体实施方式中，m是0、n是3、q是0且r是0。在其他此类具体实施方式中，m是1、n是2、q是0且r是0。在其他此类具体实施方式中，m是2、n是1、q是0且r是0。在其他此类具体实施方式中，m是3、n是0、q是0且r是0。
在此方面的另一具体实施方式中，X选自下列所组成的组：-(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-、-(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-和-(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-。在此方面的一此类具体实施方式中，X是-(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-。在此方面的另一此类具体实施方式中，X是-(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-。在此方面的另一此类具体实施方式中，X是-(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-。
在此方面的另一具体实施方式中，X是-(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-。在有些此类具体实施方式中，在X是-(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-时m是0且n是3。在其他此类具体实施方式中，m是1且n是2。在其他此类具体实施方式中，m是2且n是1。在其他此类具体实施方式中，m是3且n是0。在其他此类具体实施方式中，m是3且n是3。在其他此类具体实施方式中，m是2且n是2。在另外的此类具体实施方式中，m是1且n是1。在其他此类具体实施方式中，m是0、n是3、q是0且r是0。在其他此类具体实施方式中，m是1、n是2、q是0且r是0。在其他此类具体实施方式中，m是2、n是1、q是0且r是0。在其他此类具体实施方式中，m是3、n是0、q是0且r是0。在其他此类具体实施方式中，m是1、n是1、q是0且r是0。
在此方面的另一具体实施方式中，X是-(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-。在有些此类具体实施方式中，在X是-(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-时m是0且n是2。在其他此类具体实施方式中，m是0且n是1。在其他此类具体实施方式中，m是2且n是0。在另外的此类具体实施方式中，m是2且n是2。在其他此类具体实施方式中，m是0、n是2、q是0且r是0。在其他此类具体实施方式中，m是0、n是1、q是0且r是0。在其他此类具体实施方式中，m是2、n是0、q是0且r是0。
在此方面的另一具体实施方式中，X是-(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-。在有些此类具体实施方式中，在X是-(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-时m是0且n是2。在其他此类具体实施方式中，m是0且n是1。在其他此类具体实施方式中，m是2且n是0。在其他此类具体实施方式中，m是0、n是2、q是0且r是0。在其他此类具体实施方式中，m是0、n是1、q是0且r是0。在其他此类具体实施方式中，m是2、n是0、q是0且r是0。
在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)rR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10，-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。在特定的具体实施方式中，R1是氢、甲基、乙基或环丙基。在有些具体实施方式中，R1是氢。在其他具体实施方式中，R1是甲基。在其他具体实施方式中，R1是乙基。在其他具体实施方式中，R1是环丙基。
在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；
其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。
在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN。
在此方面的另一具体实施方式中，A为选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在此方面的特定的具体实施方式中，A是选自被指出为适合前述式Φ的化合物的特定的环所组成的组的环。
在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。在常见的具体实施方式中，R3和R4各独立地是氢或甲基。在有些此类具体实施方式中，R3和R4中的每一个是氢。在其他此类具体实施方式中，R3和R4中的一个是氢且另一个是甲基。
式(I)或其药学上可接受的盐的某些优选的具体实施方式具有下列优选的特征中的一、二或多个，其可以彼此不矛盾的组合存在：X是-(CR5R6)qO(CR5R6)r-，其中R5和R6中的每一个是氢，m是0，且n是0；
X是-(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-，其中R5和R6中的每一个是氢；m是0；且n是0；
X是-(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-，其中R5和R6中的每一个是氢，m是0且n是0；
q是1且r是1；
q是0且r是1；
Y和Z各是CH；
Y是N且Z是CH；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R1是氢、甲基、乙基或环丙基；
R1是甲基；
A是选自下列所组成的组的C6-C12芳环或5至12员芳香杂环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑；
A是苯环、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑的C6-C12芳环或5至12员芳香杂环；
A是苯环、吡唑、三唑、异噻唑和异唑的C6-C12芳环或5至12员芳香杂环；
A是吡唑；
p是0、1或2；
R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；
R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基；
R3和R4各独立地是氢或甲基；
R3和R4中的一个是氢且另一个是甲基；
R5和R6各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基；
R5和R6各独立地是氢或甲基；
R5和R6中的每一个是氢；
R7和R8各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基；
其中在前述C1-C6烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10，-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
另一方面，本发明提供式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3和R4各独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
在此方面的一具体实施方式申，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。
此具体实施方式的另一方面，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN。
在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。在常见的具体实施方式中，R3和R4各独立地是氢或甲基。在有些此类具体实施方式中，R3和R4中的每一个是氢。在其他此类具体实施方式中，R3和R4中的一个是氢且另一个是甲基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在此方面的特定的具体实施方式中，A是选自被指出为适合前述式Φ的化合物的特定的环所组成的组的环。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑；各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；且R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。在其他此类具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN：且R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN，-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3和R4各独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基，3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、l、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；和
各个t独立地是0、1或2。
在此方面的一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；
其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。在常见的具体实施方式中，R3和R4各独立地是氢或甲基。在有些此类具体实施方式中，R3和R4中的每一个是氢。在其他此类具体实施方式中，R3和R4中的一个是氢且另一个是甲基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在此方面的特定的具体实施方式中，A是选自被指出为适合前述式Φ的化合物的特定的环所组成的组的环。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑：各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；且R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN，-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3和R4各独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
在此方面的一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。在常见的具体实施方式中，R3和R4各独立地是氢或甲基。在有些此类具体实施方式中，R3和R4中的每一个是氢。在其他此类具体实施方式中，R3和R4中的一个是氢且另一个是甲基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在此方面的特定的具体实施方式中，A是选自被指出为适合前述式Φ的化合物的特定的环所组成的组的环。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地还自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑；各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；且R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑；各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；且R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3和R4各独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10，-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
在此方面的一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)rR9、-S(O)2NR9R10，-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。在特定的具体实施方式中，R1是氢、甲基、乙基或环丙基。在有些具体实施方式中，R7是氢。在其他具体实施方式中，R1是甲基。在其他具体实施方式中，R1是乙基。在其他具体实施方式中，R1是环丙基。
在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。在此方面的另一具体实施方式中，R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7，-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。在常见的具体实施方式中，R3和R4各独立地是氢或甲基。在有些此类具体实施方式中，R3和R4中的每一个是氢。在其他此类具体实施方式中，R3和R4中的一个是氢且另一个是甲基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在此方面的特定的具体实施方式中，A是选自被指出为适合前述式Φ的化合物的特定的环所组成的组的环。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑；各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；且R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3和R4各独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
在此方面的一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)rR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。在特定的具体实施方式中，R1是氢、甲基、乙基或环丙基。在有些具体实施方式中，R1是氢。在其他具体实施方式中，R1是甲基。在其他具体实施方式中，R1是乙基。在其他具体实施方式中，R1是环丙基。
在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7，-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。在常见的具体实施方式中，R3和R4各独立地是氢或甲基。在有些此类具体实施方式中，R3和R4中的每一个是氢。在其他此类具体实施方式中，R3和R4中的一个是氢且另一个是甲基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在此方面的特定的具体实施方式中，A是选自被指出为适合前述式Φ的化合物的特定的环所组成的组的环。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑；各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN：且R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3和R4各独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10，-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、l、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
在此方面的一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)rR9、-S(O)2NR9R10，-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。在特定的具体实施方式中，R1是氢、甲基、乙基或环丙基。在有些具体实施方式中，R1是氢。在其他具体实施方式中，R1是甲基。在其他具体实施方式中，R1是乙基。在其他具体实施方式中，R1是环丙基。
在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。在常见的具体实施方式中，R3和R4各独立地是氢或甲基。在有些此类具体实施方式中，R3和R4中的每一个是氢。在其他此类具体实施方式中，R3和R4中的一个是氢且另一个是甲基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在此方面的特定的具体实施方式中，A是选自被指出为适合前述式Φ的化合物的特定的环所组成的组的环。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑：各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；且R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
式(V)、(V)和(VI)或其药学上可接受的盐的某些优选的具体实施方式具有下列优选的特征中的一、二或多个，其可以彼此不矛盾的组合存在；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R1是氢、甲基、乙基或环丙基；
R1是甲基；
A是选自下列所组成的组的C6-C12芳环和5至12员芳香杂环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑；
A是苯环、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑的C6-C12芳环或5至12员芳香杂环；
A是苯环、吡唑、三唑、异噻唑和异唑的C6-C12芳环或5至12员芳香杂环；
A是吡唑；
p是0、1或2；
R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；
R3和R4备独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基；
R3和R4各独立地是氢或甲基；
R3和R4中的一个是氢且另一个是甲基；
R5和R6各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基；
R5和R6各独立地是氢或甲基；
R5和R6中的每一个是氢；
R7和R8各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基；其中在前述C1-C6烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
另一方面，本发明提供式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO7、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3和R4各独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9，-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
在此方面的一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)rR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。在特定的具体实施方式中，R1是氢、甲基、乙基或环丙基。在有些具体实施方式中，R1是氢。在其他具体实施方式中，R1是甲基。在其他具体实施方式中，R1是乙基。在其他具体实施方式中，R1是环丙基。
在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。在常见的具体实施方式中，R3和R4各独立地是氢或甲基。在有些此类具体实施方式中，R3和R4中的每一个是氢。在其他此类具体实施方式中，R3和R4中的一个是氢且另一个是甲基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在此方面的特定的具体实施方式中，A是选自被指出为适合前述式Φ的化合物的特定的环所组成的组的环。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三唑、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑；各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN：且R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7，-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10，-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3和R4各独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)rR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9，-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。在特定的具体实施方式中，R1是氢、甲基、乙基或环丙基。在有些具体实施方式中，R1是氢。在其他具体实施方式中，R1是甲基。在其他具体实施方式中，R1是乙基。在其他具体实施方式中，R1是环丙基。
在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。在常见的具体实施方式中，R3和R4各独立地是氢或甲基。在有些此类具体实施方式中，R3和R4中的每一个是氢。在其他此类具体实施方式中，R3和R4中的一个是氢且另一个是甲基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑，咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在此方面的特定的具体实施方式中，A是选自被指出为适合前述式Φ的化合物的特定的环所组成的组的环。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑；各个R2独立地选自下到所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；且R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式(X)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基与5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10，-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3和R4各独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-Cl2芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
在此方面的一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)rR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。在此方面的另一具体实施方式中，R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；其中在前述C1-C6烷基和C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9，-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10。在此方面的另一具体实施方式中，各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。在常见的具体实施方式中，R3和R4各独立地是氢或甲基。在有些此类具体实施方式中，R3和R4中的每一个是氢。在其他此类具体实施方式中，R3和R4中的一个是氢且另一个是甲基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在此方面的另一具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在此方面的特定的具体实施方式中，A是选自被指出为适合前述式Φ的化合物的特定的环所组成的组的环。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列的环：苯基、吡啶、三嗪、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑。在有些此类具体实施方式中，R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
在此方面的另一具体实施方式中，A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、唑和异唑；各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7和-CN；且R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基。
另一方面，本发明提供式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自下列所组成的组：-(CR5R6)qO(CR5R6)r-、-(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-、-(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-和-(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-；Y和Z各独立地是N或CH，条件是在Y是N时Z是CH，且在Z是N时Y是CH；
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9，-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(I)的化合物有关的本文中描述的相同具体实施方式也适用于式(XI)的化合物。
另一方面，本发明提供式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO7、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(II)的化合物有关的本文中描述的相同具体实施方式也适用于式(XII)的化合物。
另一方面，本发明提供式(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN，-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、l、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(III)的化合物有关的本文中描述的相同具体实施方式也适用于式(XIII)的化合物。
另一方面，本发明提供式(XIV)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9，-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(IV)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XIV)的化合物。
另一方面，本发明提供式(XV)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R‘独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、l、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(V)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XV)的化合物。
另一方面，本发明提供式(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8：其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2，-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3：且
各个t独立地是0、1或2。
和式(VI)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XVI)的化合物。
另一方面，本发明提供式(XVII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9，-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基，3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(VII)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XVII)的化合物。
另一方面，本发明提供式(XVIII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；
其中在前述C1-C6烧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10，-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(VIII)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XVIII)的化合物。
另一方面，本发明提供式(XIX)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9，-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7，-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH，-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(IX)的化合物有关的本文中描述的相同具体实施方式也适用于式(XIX)的化合物。
另一方面，本发明提供式(XX)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(X)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XX)的化合物。
另一方面，本发明提供式(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自下列所组成的组：-(CR5R6)qO(CR5R6)r-、-(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-、-(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-和-(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-；
Y和Z各独立地是N或CH，条件是在Y是N时Z是CH，且在Z是N时Y是CH；
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10，-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；
p是0-1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(I)和(XI)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XXI)的化合物，只要其和式(XXI)中的R3和R4的定义兼容。
另一方面，本发明提供式(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环：各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6瓖烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3：且
各个t独立地是0、1或2。
和式(II)和(XII)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XXII)的化合物，只要其和式(XXII)中的R3和R4的定义兼容。
另一方面，本发明提供式(XXIII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(III)和(XIII)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XXIII)的化合物，只要其和式(XXIII)中的R3和R4的定义兼容。
另一方面，本发明提供式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)rR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9，-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-Cl2芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10，-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(IV)和(XIV)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XXIV)的化合物，只要其和式(XXIV)中的R3和R4的定义兼容。
另一方面，本发明提供式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐：
-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(V)和(XV)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XV)的化合物，只要其和式(XV)中的R3和R4的定义兼容。
另一方面，本发明提供式(XXVI)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)rR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10，-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO7、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4：
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(VI)和(XVI)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XVI)的化合物，只要其和式(XVI)中的R3和R4的定义兼容。
另一方面，本发明提供式(XXVII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6瓖烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、l、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；
各个t独立地是0、1或2。
和式(VII)和(XVII)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XVII)的化合物，只要其和式(XVII)中的R3和R4的定义兼容。
另一方面，本发明提供式(XXVIII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7，-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR1)NR7R8、-NR'7C(O)NR'7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH，-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(VIII)和(XVIII)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XVIII)的化合物，只要其和式(XVIII)中的R3和R4的定义兼容。
另一方面，本发明提供式(XXIX)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10，-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3：且
各个t独立地是0、1或2。
和式(IX)和(XIX)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XXIX)的化合物，只要其和式(XXIX)中的R3和R4的定义兼容。
另一方面，本发明提供式(XXX)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自C6-C12芳基和5至6员杂芳基的环；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R2独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-S(O)tR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2OR7、-NO2、-(CR5R6)qNR7R8、-N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8、-OR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7、-O(CR5R6)(CR5R6)qR7、-CN、-C(O)R7、-OC(O)R7、-O(CR5R6)qR7、-NR7C(O)R8、-(CR5R6)qC(O)OR7、-(CR5R6)qNR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-NR7S(O)2R8和-(CR5R6)qC(O)NR7R8；其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
R3是C1-C6烷基或C3-C6环烷基且R4是氢，其中在C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R5和R6独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基、5至6员杂芳基、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10和-C(O)NR9R10；
其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-CN、-OR9、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R7和R8独立地选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基，其中在前述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基上的各个氢可独立地任选被下列基团取代：卤素、-OH、-NH2、-S(O)tR9、-S(O)2NR9R10、-S(O)2OR9、-NO2、-OR9、-CN、-C(O)R9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)OR9、-C(＝NR9)NR9R10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9S(O)2R10或-C(O)NR9R10；
各个R9和R10独立地选自：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C12芳基、3至12员杂脂环基和5至6员杂芳基；
p是0、1、2、3或4；
各个q独立地是0、1、2或3；
各个r独立地是0、1、2或3；且
各个t独立地是0、1或2。
和式(X)和(XX)的化合物有关的本文中描述的具体实施方式也适用于式(XXX)的化合物，只要其和式(XXX)中的R3和R4的定义兼容。
在一具体实施方式中，本发明提供选自实施例1至实施例137的化合物所组成的组的一或多种化合物或其药学上可接受的盐。
在另一具体实施方式中，本发明提供选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：(5R)-8-氨基-3-氟-5,17-二甲基-13-(甲磺酰基)-16,17-二氢-7,11-(亚甲桥)二苯并[g，l][l,4,10]氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-18(5H)-酮；
(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈；
(10R)-7-氨基-12-氟-3-甲氧基-10,16-二甲基-16,17-二氢-8,4-(亚甲桥)异噻唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮；
7-氨基-12-氟-2,16-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈；
8-氨基-3-氟-17-甲基-13-(甲磺酰基)-16,17-二氢-7,11-(亚甲桥)二苯并[g,l][1,4,10]氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-18(5H)-酮；
7-氨基-12-氟-1,3,16-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮；
8-氨基-3-氟-17-甲基-16,17-二氢-7,11-(亚甲桥)二苯并[g，l][1,4,10]氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-18(5H)-酮；
8-氨基-3-氟-5,17-二甲基-16,17-二氢-7,11-(亚甲桥)二苯并[g，l][1,4,10]氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-18(5H)-酮；
7-氨基-16-乙基-12-氟-1,3,10-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮；
7-氨基-16-环丙基-12-氟-1,3,10-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮；
7-氨基-12-氟-1,3,10,16-四甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮；
7-氨基-3-环丙基-12-氟-2,10,16-三甲基-16,17-二氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮；
7-氨基-3-环丙基-12-氟-1,10,16-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮；
7-氨基-12-氟-3-甲氧基-2,10,16-三甲基-16,17-二氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮；
7-氨基-12-氟-3-甲氧基-1,10,16-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮；
7-氨基-10-乙基-12-氟-3-甲氧基-1,16-二甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮；
7-氨基-10-环丙基-12-氟-3-甲氧基-1,16-二甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮；
(10R)-7-氨基-3-乙基-12-氟-10,16-二甲基-16,17-二氢-3H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[3,4-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮；
7-氨基-12-氟-1,3,10,16-四甲基-16,17-二氢-lH-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮；
8-氨基-13-氟-4-甲氧基-11,17-二甲基-17,18-二氢-9,5-(氮烯)吡啶并[3,4-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-16(11H)-酮；
7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈；
(11R)-8-氨基-13-氟-4-甲氧基-11,17-二甲基-17,18-二氢-9,5-(亚甲桥)吡啶并[3,4-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-16(11H)-酮；
(5R)-3-氟-5,17-二甲基-13-(甲磺酰基)-5,16,17,18-四氢-7,11-(亚甲桥)二苯并[g，l][1,4,10]氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-8-胺；
(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-10,15,16,17-四氢-2H-4,8-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈；
12-氟-3-甲基-3,16,17,18-四氢-10H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-e][1,12,9]苯并二氧氮杂环十五碳(极大数)烯-7-胺；
12-氟-3-甲基-1,16,17,18-四氢-10H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[3,4-e][1,12,9]苯并二氧氮杂环十五碳(极大数)烯-7-胺；
7-氨基-12-氟-2,16,17,18-四氢-10H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[3,4-e][1,12,9]苯并二氧氮杂环十五碳(极大数)烯-3-腈；
7-氨基-12-氟-16,17-二氢-1H，10H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[3,4-d][1,11,8]苯并二氧氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈；以及
(10R)-7-氨基-12-氟-10,16-二甲基-3-丙基-16,17-二氢-3H-8,4-(亚甲桥)[1,2,3]三唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮。
另一方面，本发明提供药物组合物，其含有本文中描述的式中的一种的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。在有些具体实施方式中，该药物组合物含有二或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
另一方面，本发明提供用作为药剂的本文中描述的式中的一种的化合物或其药学上可接受的盐。在一具体实施方式中，该药剂用于治疗哺乳动物的异常细胞生长。在常见的具体实施方式中，该异常细胞生长是癌症。在一具体实施方式中，该药剂用于治疗哺乳动物的由间变性淋巴瘤酶(ALK)所介导的异常细胞生长。在另一具体实施方式中，该药剂用于治疗哺乳动物的由EML4-ALK融合蛋白所介导的异常细胞生长。在有些此类具体实施方式中，该EML4-ALK融合蛋白具有至少一种的突变。在一具体实施方式中，该突变是L1196M。在另一具体实施方式中，该突变是C1156Y。
在一具体实施方式中，本发明提供用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的本文中描述的式中的一种的化合物或其药学上可接受的盐。在常见的具体实施方式中，该异常细胞生长是癌症。在一具体实施方式中，该异常细胞生长是由ALK所介导。在另一具体实施方式中，该异常细胞生长是由EML4-ALK融合蛋白所介导。在有些此类具体实施方式中，该EML4-ALK融合蛋白具有至少一种的突变。在一具体实施方式中，该突变是L1196M。在另一具体实施方式中，该突变是C1156Y。
本发明也提供治疗方法和用途，其包括将一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐单独或合并另一种治疗药剂或缓和剂给予需要此类治疗的哺乳动物。在一优选的具体实施方式中，该哺乳动物是人类。在其他具体实施方式中，该哺乳动物是犬或猫。
一方面，本发明提供治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包含将有效治疗量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐给予哺乳动物。
另一方面，本发明提供治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包括将一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐合并一定量的抗肿瘤药剂给予哺乳动物，前述的量共同有效于治疗前述异常细胞生长。在有些具体实施方式中，该抗肿瘤药剂选自下列所组成的组：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、插入抗生素、生长因子抑制剂、放射线、细胞周期抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物响应调节剂、抗体、细胞毒性药物、抗激素药和抗雄激素药。
在一具体实施方式中，本发明提供治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包含将有效治疗量的本文中描述的式中的一种的化合物或其药学上可接受的盐给予前述哺乳动物。在常见的具体实施方式中，该异常细胞生长是癌症。在一具体实施方式中，该异常细胞生长是由ALK所介导。在另一具体实施方式中，该异常细胞生长是由EML4-ALK融合蛋白所介导。在有些此类具体实施方式中，该EML4-ALK融合蛋白具有至少一种的突变。在一具体实施方式中，该突变是L1196M。在另一具体实施方式中，该突变是C1156Y。
另一方面，本发明提供治疗哺乳动物的由ALK所介导的病症的方法，其包括将有效治疗前述病症的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐给予该哺乳动物。
本发明的化合物及盐类抑制野生型ALK和/或某些突变型ALK(其包括EML4-ALK融合蛋白，其包括具有至少一种的突变的EML4-ALK融合蛋白)，在一具体实施方式中，该突变是L1196M。在一具体实施方式中，该突变是C1156Y。
在一具体实施方式中，本发明提供治疗哺乳动物的异常细胞增殖的方法，其包括将有效治疗量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐给予前述哺乳动物。在有些此类具体实施方式中，该异常细胞增殖是癌症。在一具体实施方式中，该癌症是由ALK所介导。在另一具体实施方式中，该癌症是由EML4-ALK融合蛋白所介导。在另外的此类具体实施方式中，该EML4-ALK融合蛋白具有至少一种的突变。在一此类具体实施方式中，该突变是L1196M。在另一此类具体实施方式中，该突变是C1156Y。
另一方面，本发明提供用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的本文中描述的式中的一种的化合物或其药学上可接受的盐。另一方面，本发明提供本文中描述的式中的一种的化合物或其药学上可接受的盐于治疗哺乳动物的异常细胞生长的用途。
另一方面，本发明提供本文中描述的式中的一种的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗异常细胞生长的药剂中的用途。
在本文中描述的方法和用途的常见的具体实施方式中，该异常细胞生长是癌症。在有些具体实施方式中，该癌症选自下到所组成的组：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤黑色素癌或眼球内黑色素癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门部癌、胃癌、结肠癌、乳癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉癌、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)癌、原发性中枢神经系统淋巴癌、脊髓轴癌、脑干神经胶质瘤、脑垂腺腺瘤和其组合。
在另一具体实施方式中，该癌症选自下列所组成的组：非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞癌、激素难治疗性前列腺癌、乳突状肾细胞癌、结肠直肠腺癌、神经母细胞癌、间变性大细胞淋巴癌(ALCL)和胃癌。
在有些具体实施方式中，本文中描述的方法另外包含将一定量的一种抗癌治疗药剂或缓和剂给予该哺乳动物，前述的量共同有效于治疗前述异常细胞生长。在有些此类具体实施方式中，一或多种的抗癌治疗药剂选自下列所组成的组：抗肿瘤药剂、抗血管生成药剂、信号传导抑制剂和抗增殖药剂，前述的量共同有效于治疗前述异常细胞生长。
在其他具体实施方式中，本文中描述的用途包括本文中描述的式中的一种的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种的选自抗肿瘤药剂、抗血管生成药剂、信号传导抑制剂和抗增殖药剂的药物并用。
在有些具体实施方式中，本文中描述的药剂适合和一或多种的选自抗肿瘤药剂、抗血管生成药剂、信号传导抑制剂和抗增殖药剂的药物并用。
本文中描述的本发明的化合物的具体实施方式中的每一个可和本文中描述的本发明的化合物的一或多个其他具体实施方式合并(该合并彼此不矛盾)，此外，描述本发明的具体实施方式中的每一个的范围设想包含本发明的化合物的药学上可接受的盐在内。因此该用词“或其药学上可接受的盐”隐含在本文中描述的全部化合物的说明中。
【附图简单说明】
图1：实施例1的X射线结晶构造说明实施例l的化合物的(R)构型的绝对立体化学。
【实施方式】
本发明可由引用如下本文包含的本发明的优选的具体实施方式和其实施例的详细描述更容易理解。应理解：本文中所用的术语只为描述特定的具体实施方式而不希望加以限制。另外应理解：本文中所用的术语被赋予其在有关技术中众所周知的常用意思，除非在本文中特定地定义。
本文中所用的单数型“一种(a)”、“一种(an)”和“该(the)”除非另外指出否则包括复数的引用。例如，“一种”取代基包括一或多种的取代基。
“烷基”是指饱和单价脂族烃基团，其包括具有指定数目的碳原子的直链和支链基团。烷基取代基代表性地含有1至20个碳原子(“C1-C20烷基”)，优选地1至12个碳原子(“C1-C12烷基”)，更优选地1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)，或1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)，或1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)，烷基实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基等。烷基可被取代或未取代。特别地，烷基可被一个或多个卤素基团(取决于存在于该烷基部分的氢原子总数)取代，除非另外具体指定。因此C1-C4烷基包括卤代烷基，例如三氟甲基或二氟乙基(即CF3和-CH2CHF2)。
本文中所用的“C1-C6烷基”代表含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链基团。这也适用于带有取代基或以其他基团(例如O-(C1-C6)烷基)的取代基形式存在的情形。合适的C1-C6烷基实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、新戊基、正己基、仲己基等。合适的O-(C1-C6)烷基实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
本文中描述的任选被取代的烷基可被一个或多个取代基取代，该取代基被独立地选定，除非另外指出。取代基总数可等于在该烷基部分上的氢原子总数，只要此取代在化学上合理。任选被取代的烷基代表性地含有1至6个任选的取代基，有时1至5个任选的取代基，优选地1至4个任选的取代基，或更优选地1至3个任选的取代基。
适合烷基的任选的取代基包括(但不限于)：C3-C8环烷基、3至12员杂环基、C6-C12芳基和5至12员杂芳基、卤素、＝O(氧代)、＝S(硫代thiono)、＝N-CN、＝N-ORx、＝NRx、-CN、-C(O)Rx、-CO2Rx、-C(O)NRxRy、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORx、-NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-ORx、-OC(O)R、和-OC(O)NRxRy；其中各个Rx和Ry独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至12员杂环基、C6-C12芳基或5至12员杂芳基，或Rx和Ry可和所连接的N原子一起形成3至12员杂环基或5至12员杂芳基，每一个任选含有1、2或3个选自O、N和S的另外的杂原子；各个Rx和Ry任选被1至3个独立地选自下列所组成的组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、＝N-CN、＝N-OR'、＝NR'、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'2、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'2、-NO2、-NR'2、-NR,C(O)R'、-NR'C(O)NR'2、-NR'C(O)OR'、-NR'SO2R'、-NR'SO2NR'2、-OR'、-OC(O)R'和-OC(O)NR'2，其中各个R'独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至12员杂环基、C6-C12芳基或C5-C12杂芳基；其中各个前述C3-C8环烷基、3至12员杂环基、C6-C12芳基和5至12员杂芳基如本文中另外定义地任选被取代。
代表性的烷基上的取代基包括：卤素、-OH、C1-C4烷氧基、-O-C6-C12芳基、-CN、＝O、-COORx、-OC(O)Rx、-C(O)NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxRy、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5至12员杂芳基和3至12员杂环基；其中各个Rx和Ry独立地是H或C1-C4烷基，或Rx和Ry可和所连接的N原子一起形成3至12员杂环或5至12员杂芳环，每一个任选含有1、2或3个选自O、N和S的另外的杂原子；其中各个前述C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5至12员杂芳基和3至12员杂环基任选被1至3个独立地选自下列所组成的组的取代基取代：卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2。
在有些具体实施方式中，烷基任选被一或多个取代基(优选地1至3个取代基)取代，此取代基独立地选自下列所组成的组：卤素、-OH、C1-C4烷氧基、-O-C6-C12芳基、-CN、＝O、-COORx、-OC(O)Rx、-C(O)NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxRy、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5至12员杂芳基和3至12员杂环基；其中各个Rx和Ry独立地是H或C1-C4烷基，或Rx和Ry可和所连接的N原子一起形成3至12员杂环或5至12员芳香杂环，每一个任选含有l、2或3个选自O、N和S的另外的杂原子；且各个前述C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5至12员杂芳基和3至12员杂环基任选被1至3个独立地选自下列所组成的组的取代基取代：卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2。
在其他具体实施方式中，烷基任选被一或多个取代基(优选地1至3个取代基)取代，此取代基独立地选自下列所组成的组：卤素、-OH、C1-C4烷氧基、-CN、-NRxRy、C3-C8环烷基、3至12员杂环基、C6-C12芳基和5至12员杂芳基；其中各个Rx和Ry独立地是H或C1-C4烷基，或Rx和Ry可和所连接的N原子一起形成3至12员杂环或5至12员芳香杂环，每一个任选含有1、2或3个选自O、N和S的另外的杂原子；且
其中各个前述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1至3个独立地选自下列所组成的组的取代基取代：卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2。
在某些情况下，被取代烷基可根据该取代基被特定地命名。例如，“卤烷基”是指被一个或多个卤素取代基取代的具有指定数目的碳原子的烷基，其代表性地含有1至6个碳原于和1、2或3个卤素原子(即“C1-C6卤烷基”)，因此，C1-C6卤烷基包括三氟甲基(-CF3)和二氟甲基(-CF2H)。
同样地，“羟烷基”是指被一个或多个羟基取代基取代的具有指定数目的碳原子的烷基，其代表性地含有1至6个碳原子和1、2或3个羟基(即“C1-C6羟烷基”)。因此，C1-C6羟烷基包括羟甲基(-CH2OH)和2-羟乙基(-CH2CH2OH)。
“烷氧基烷基”是指被一个或多个烷氧基取代基取代的具有指定数目的碳原子的烷基。烷氧基烷基代表性地在该烷基部分含有1至6个碳原子并被1、2或3个C1-C4烷氧基取代基取代。烷氧基烷基在本文中有时被称作是C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。
“氨基烷基”是指被一个或多个取代或未取代氨基(在本文中被另外定义)取代的具有指定数目的碳原子的烷基。氨基烷基在烷基部分代表性地含有1至6个碳原子并被1、2或3个氨基取代基取代。因此，C1-C6氨基烷基包括(例如)胺甲基(-CH2NH2)、N,N-二甲胺-乙基(-CH2CH2N(CH3)2)、3-(N-环丙胺)丙基(-CH2CH2CH2NH-cPr)和N-吡咯烷乙基(-CH2CH2-N-吡咯烷基)。
“烯基”是指本文中定义的烷基，其由至少二个碳原子和至少一个碳-碳双键组成。代表性地，烯基具有2至20个碳原子(“C2-C20烯基”)，优选地2至12个碳原子(“C2-C12烯基”)，更优选地2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)，或2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)，或2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)，代表性实例包括(但不限于)：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。“C2-C6烯基”代表含有1至6个碳原子和至少一个介于二个sp2杂化碳原子之间的双键的直链或支链基团。这也适用于其带有取代基或以其他基团(例如O-(C1-C6)烯基)的取代基形式存在的情形。合适的C1-C6烷基实例是正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、正戊烯基、仲戊烯基、正己烯基、仲己烯基等。烯基可未取代或经本文中被描述成适合烷基的相同基团取代。
“炔基”是指本文中定义的烷基，其由至少二个碳原子和至少一个碳-碳三键组成。炔基具有2至20个碳原子(“C2-C20炔基”)，优选地2至12个碳原子(“C2-C12炔基”)，更优选地2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)，或2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)，或2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)，代表性实例包括(但不限于)：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可未取代或经本文中被描述成适合烷基的相同基团取代。“C2-C6炔基”代表含有1至6个碳原子和至少一个介于二个sp杂化碳原子之间的三键的直链或支链基团。这也适用于其带有取代基或以其他基团(例如O-(C1-C6)炔基)的取代基形式存在的情形。合适的C1-C6炔基实例是丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本文中所用的“亚烷基”是指可使二个其他基团键联在一起的具有指定数目的碳原子的二价烃基。其有时涉及-(CH2)n-，其中n是1至8且优选地n是1至4。在指定的情形下，亚烷基也可被其他基团取代并可包括一或多个不饱和度(即亚烯基或亚炔基部分)或环。亚烷基的开放价不必位于该链的相对端。因此该术语“亚烷基”的范围也包括-CH(Me)-和-C(Me)2-，其是环状基团(例如环丙-1,1-二基)和不饱和基团(例如乙烯基(-CH＝CH-)或丙烯基(-CH2-CH＝CH-)。在亚烷基被描述成任选被取代的情形，该取代基包括如本文所描述代表性地存在于烷基上的取代基。
“亚杂烷基”是指前面描述的亚烷基，其中亚烷基链的一或多个多非相连碳原子被-N(R)-、-O-或-S(O)q-取代，其中R是H或C1-C4烷基且q是0至2。例如，该基团-O-(CH2)1-4-是“C2-C5”-亚杂烷基，其中对应的亚烷基的碳原子中的一个被O取代。
“烷氧基”是指单价-O-烷基，其中烷基部分具有指定数目的碳原子。烷氧基代表性地含有1至8个碳原子(“C1-C8烷氧基”)或1至6个碳原子(“C1-C6烷氧基”)或1至4个碳原子(“C1-C4烷氧基”)，例如，C1-C4烷氧基包括-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3等。在本文中此类烷氧基也可被称作甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基可未取代或在烷基部分上经在本文中被描述成适合烷基的相同基团取代。特别地，烷氧基可被一个或多个卤素基团(最多为存在于该烷基部分的氢原子总数)取代。因此C1-C4烷氧基包括卤烷氧基，例如三氟甲氧基和2，2-二氟乙氧基(即-OCF3和-OCH2CHF2)。
同样地，“硫烷氧基”是指单价-S-烷基，其中烷基部分具有指定数目的碳原子并在烷基部分上可任选被在本文中被描述成适合烷基的相同基团取代。例如C1-C4硫烷氧基包括-SCH3和-SCH2CH3。
“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”是指氟、氯、溴和碘(F、Cl、Br、I)，优选地，卤素涉及氟或氯(F或Cl)。
“杂芳基(heteroaryl)”或“芳香杂环基(heteroaromatic)”是指单环或稠合双环或多环系统，其具有众所周知的芳香性特性(含有指定数目的环原子并包括至少一个的选自N、O和S的杂原子作为芳香环内的环成员)。包含杂原子使5员环和6员环有芳香性。代表性地，杂芳基含有5至20个环原子(“5至20员杂芳基”)，优选地5至14个环原子(“5至14员杂芳基”)，更优选地5至12个环原子(“5至12员杂芳基”)，或5至6个环原子(“5至6员杂芳基”)。杂芳环通过该芳香杂环的环原子和该基础分子结合得以保持芳香性。因此6员杂芳环可通过环中的碳原子和该基础分子结合，而5员杂芳环可通过环中的碳原子或氮原子和该基础分子结合。该杂芳基可未取代或如本文中另外描述地被取代。本文中所用的“5至6员杂芳基”是指5或6个环原子的单环基团，其含有1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是C并具有完全共轭π电子系统。5或6员杂芳基的相邻环原子上的取代基可结合成任选被一或多个例如氧代、C1-C6烷基、羟基、氨基和卤素的取代基取代的稠合5或6员碳环，或含有1、2或3个选自N、O和S(O)p(其中p是0、1或2)的环杂原子的稠合5或6员杂环，其任选被一或多个例如氧代、C1-C6烷基、羟基、氨基和卤素的取代基取代。药学上可接受的杂芳基是在下列情形足够稳定的杂芳基：和本发明的化合物结合、被配制成药物组合物且随后被给予需要的患者。
含有1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子的5员杂芳环实例包括：吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、二唑基和噻二唑基。优选的6员杂芳环含有1或2个氮原子。6员杂芳基实例是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。稠合杂芳环实例包括：苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、吲唑、噻啉、异喹啉、嘌呤、三嗪、萘啶和咔唑。
代表性的单环杂芳基实例包括(但不限于)：
具有形成稠合杂环或碳环的相邻环原子的6员杂芳基实例包括(但不限于)：
稠环杂芳基的例证性实例包括(但不限于)：
在本文中可将“杂脂环的”、“杂环基”或“杂环的”交替用于涉及含有指定数目的环原子并包括至少一个的选自N、O和S的杂原子作为环成员的非芳香性、饱和或部份不饱和环系统，其中该杂环通过环原子(可能是C或N)和该基础分子结合。杂脂环可和一或多种其他的杂脂环或碳环稠合，该稠环可能是饱和的、部份不饱和的或芳香性的环。优选地，杂脂环含有1至4个的选自N、O和S的杂原子，更优选地1至2个环杂原子作为环成员，条件是此类杂脂环不含有二个相连的氧原子。杂脂环基可未取代或经本文中被描述成适合烷基、芳基或杂芳基的相同基团取代。此外，环中的氮原子可任选被适合胺的基团(例如烷基、酰基、氨甲酰基、磺酰基取代基等)取代，且环中的硫原子可任选被l或2个氧代(即S(O)p，其中p是0、1或2)取代。优选的杂脂环基包括根据本文中定义的3至12员杂脂环基。本文中所用的“3至12员杂脂环基”涉及具有3至12个环原子的单环或双环基团，其中1、2、3或4个环原子是选自N、O和S(O)p(其中p是0、1、2)的杂原子，其余的环原子是C。该环也可具有一或多个双键。然而，该环不具有完全共轭Pi电子系统。二个环中的碳原子上的取代基可结合成5或6员桥环，其是碳环或含有1、2或3个选自N、O和S(O)p(其中p是0、1或2)的环杂原子的杂脂环。该杂脂环基团任选被氧代、羟基、氨基、C1-C6烷基等取代。
合适的部份不饱和杂脂环基团实例包括(但不限于)：
合适的饱和杂脂环基团实例包括(但不限于)：
在常见的具体实施方式中，杂脂环基团含有3至12个环成员(包括碳和非碳杂原子)，优选地4至6个环成员，在某些优选的具体实施方式中，含有3至12员的杂脂环基团的取代基选自：氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环和硫吗啉环，每一个可任选被取代，只要此类取代在化学上合理。
应理解通常不超过二个N、O或S原子相继结合，但在氧代和N或S结合形成硝基或磺酰基的情形或在某些芳香杂环(例如三嗪、三唑、四唑、二唑、噻二唑等)的情形例外。
该术语“杂环烷基”可用于描述通过指定长度的亚烷基连接基团和该基础分子结合的指定大小的杂环基。代表性地，此类基团含有通过C1-C4亚烷基连接基团和该基础分子结合的任选被取代3至12员杂环。在指定的情形下，此类基团可在该亚烷基部分上任选被本文中被描述成适合烷基的相同基团取代并可在该杂环部分上任选被本文中被描述成适合杂环的基团取代。
本文中所用的“C6-C12芳基”是指具有完全共轭Pi电子系统的6至12个碳原子的全碳单环或稠环多环基团。芳基实例是苯基和萘基。该芳基可被取代或未取代。C6-C12芳基的相邻环中的碳原子上的取代基可结合成任选被一或多个取代基(例如氧代、C1-C6烷基、羟基、氨基和卤素)取代的5或6员碳环，或含有1、2或3个选自任选被一或多个取代基(例如氧代、C1-C6烷基、羟基、氨基和卤素)取代的N、O和S(O)p(其中p是0、1或2)的环杂原子的5或6员杂环。芳基实例包括(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、二氢茚基、茚基和四氢萘基。该芳基可未取代或如本文中另外描述地被取代。具有形成稠合的杂环或碳环的二个环中的碳原子的C6-C10芳基的另外的实例包括(但不限于)：
本文中被描述成任选被取代芳基、杂芳基和杂脂环基部分可被一个或多个取代基取代，该取代基被独立地选定，除非另外指出。取代基总数可等于在该芳基、杂芳基或杂环基部分的氢原子总数，只要此取代在化学上合理并在芳环和杂芳环的情形保持芳香性。任选被取代芳基、杂芳基或杂环基代表性地含有1至5个任选的取代基，有时1至4个任选的取代基，优选地1至3个任选的取代基，或更优选地1至2个任选的取代基。
本文中所用的“亚芳基”是指从芳香烃的核的二个碳原子中的每一个除去一个氢原子得到的二价基团。在常见的具体实施方式中，该亚芳环是1,2-双取代亚芳基或1,3-双取代亚芳基。该亚芳基部分的芳环可在开放价位置任选被适合芳环的基团取代，只要此类取代被指定。优选地，该亚芳环是C6-C12亚芳环，例如1,2-亚苯基或1,3-亚苯基部分。
同样地，本文中所用的“亚杂芳基”是指从芳香杂环的核的二个碳原子或氮原子中的每一个除去一个氢原子得到的二价基团。在常见的具体实施方式中，该亚杂芳环是1,2-双取代亚杂芳基或1,3-双取代亚杂芳基。该亚杂芳基部分的杂芳环可任选被适合杂芳环的基团取代，只要此类取代被指定。优选地，该亚杂芳环是5至12员亚杂芳环，更优选地5至6员亚杂芳环，每一个可任选被取代。
适合芳基、杂芳基和杂脂环的任选的取代基包括(但不限于)：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至12员杂环基、C6-C12芳基或5至12员杂芳基；和卤素、＝O、-CN、-C(O)Rx、-CO2Rx、-C(O)NRxRy、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORx、-NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-ORx、-OC(O)Rx和-OC(O)NRxRy；其中各个Rx和Ry独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至12员杂环基、C6-C12芳基或5至12员杂芳基，或Rx和Ry可和所连接的N原子一起形成3至12员杂环基或5至12员杂芳基，每一个任选含有1、2或3个选自O、N和S的另外的杂原子；各个Rx和Ry任选被1至3个独立地选自下列所组成的组的取代基取代：卤素、＝O、＝S、-N-CN、＝N-OR7、-NR'、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'2、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'2、-NO2、-NR'2、-NR'C(O)R'、-NR'C(O)NR'2、-NR'C(O)OR'、-NR'SO2R'、-NR'SO2NR'2、-OR'、-OC(O)R'和-OC(O)NR'2，其中各个R'独立地是H、C1-C8烷基、C1-C8酰基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至12员杂环基、C6-C12芳基或5至12员杂芳基；且各个前述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3至12员杂环基、C6-C12芳基和5至12员杂芳基如本文中另外定义地任选被取代。
在代表性的具体实施方式中，在芳基、杂芳基和杂脂环上的任选的取代包括一或多个取代基，优选地1至3个取代基，其独立地选自下列所组成的组：卤素、C1-C8烷基、-OH、C1-C8烷氧基、-CN、＝O、-C(O)Rx、-COORx、-OC(O)Rx、-C(O)NRxRy、-NRxC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2-,NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORy、-NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、C3-C8环烷基、3至12员杂环基、C6-C12芳基、5至12员杂芳基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(3至12员杂环基)、-O-(C6-C12芳基)和-O-(5至12员杂芳基)；其中各个Rx和Ry独立地是H或C1-C4烷基，或Rx和Ry可和所连接的N原子一起形成3至12员杂环基或5至12员杂芳基，每一个任选含有1、2或3个选自O、N和S的另外的杂原子；且其中被描述成一种任选的取代基或是Rx或Ry的一部份的各个前述C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、3至12员杂环基、C6-C12芳基、5至12员杂芳基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(3至12员杂环基)、-O-(C6-C12芳基)和-O-(5至12员杂芳基)任选被1至3个独立地选自下列所组成的组的取代基取代：卤素、-OH、＝O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2和N-吡咯烷基。
“环烷基”是指含有指定数目的碳原子的非芳香性饱和或部份不饱和碳环系统，其可能是单环、桥联或稠合的双环或多环系统，其通过该环烷基环的碳原子和该基础分子结合。代表性地，本发明的环烷基含有3至12个碳原子(“C3-C12环烷基”)，优选地3至8个碳原子(“C3-C8环烷基”)。代表性实例包括(例如)：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚三烯、金刚烷等。环烷基可未取代或经本文中被描述成适合烷基的相同基团取代。本文中所用的“C3-C6环烷基”是指3至6个碳原子的全碳单环或稠环多环基团。
“环烷基烷基”可用于描述环烷基环(代表性的C3-C8环烷基)，其通过亚烷基连接基团(代表性的C1-C4亚烷基)和该基础分子结合。按照在该碳环与连接基团中的碳原子总数来描述环烷基烷基，其代表性地含有4至12个碳原子(“C4-C12环烷基烷基”)。因此环丙基甲基是C4-环烷基烷基以及环己基乙基是C8-环烷基烷基。环烷基烷基可未取代或在该环烷基和/或亚烷基部分上经本文中被描述成适合烷基的相同基团取代。
“芳烷基”是指如本文中描述的芳基，其通过亚烷基或类似的连接基团和该基础分子结合。按照在该环与连接基团中的碳原子总数来描述芳烷基。因此苯甲基是C7-芳烷基以及苯乙基是C8-芳烷基。代表性地，芳烷基含有7至16个碳原子(“C7-C16芳烷基”)，其中该芳基部分含有6至12个碳原子且该亚烷基部分含有1至4个碳原子。此类基团也可被表示成-C1-C4亚烷基-C6-C12芳基。
“杂芳烷基”是指前述的杂芳基，其通过亚烷基连接基团和该基础分子结合，并在该芳香部分的至少一个环原子是选自N、O与S的杂原子方面不同于“芳烷基”。在本文中有时根据该环与所结合的连接基团(不考虑取代基)中的非氢原子(即C、N、S与O原子)总数来描述杂芳烷基。因此例如可将吡啶基甲基称作“C7”-杂芳烷基。代表性地，未取代杂芳烷基含有6至20个非氢原子(包括C、N、S与O原子)，其中该杂芳基部分代表性地含有5至12个原子且该亚烷基部分代表性地含有1至4个碳原子。此类基团也可被表示成-C1-C4亚烷基-5至12员杂芳基。
同样地，“芳烷氧基”与“杂芳烷氧基”是指芳基与杂芳基，其通过亚杂烷基连接基团(即-O-亚烷基-)和该基础分子结合，其中根据该环与所结合的连接基团中的非氢原子(即C、N、S与O原子)总数来描述该基团。因此将-O-CH2-苯基与-O-CH2-吡啶基分别称作C8-芳烷氧基与C8-杂芳烷氧基。
在将芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷基或杂芳烷氧基描述成任选被取代的情形，该取代基可能位于该基团的二价连接基团部分或位于该芳基或杂芳基部分。任选存在于该亚烷基或亚杂烷基部分的该取代基通常与前述烷基或烷氧基的取代基，而任选存在于该芳基或杂芳基部分的该取代基通常与前述芳基或杂芳基的取代基相同。
“羟基”是指-OH基团。
“酰氧基”是指单价基团-OC(O)烷基，其中该烷基部分具有指定数目的碳原子(代表性地C1-C8，优选地C1-C6或C1-C4)并可任选被适合烷基的基团取代。因此C1-C4酰氧基包括-OC(O)C1-C4烷基取代基，例如-OC(O)CH3。
“酰基氨基”是指单价基团-NHC(O)烷基或-NRC(O)烷基，其中该烷基部分具有指定数目的碳原子(代表性地C1-C8，优选地C1-C6或C1-C4)并可任选被适合烷基的基团取代。因此C1-C4酰基氨基包括-NHC(O)C1-C4烷基取代基，例如-NHC(O)CH3。
“芳氧基”或“杂芳氧基”是指任选被取代-O-芳基或-O-杂芳基，其中芳基与杂芳基如在本文中被另外定义的。
“芳氨基”或“杂芳氨基”是指任选被取代-NH-芳基、-NR-芳基、-NH-杂芳基或-NR-杂芳基，其中芳基与杂芳基如在本文中被另外定义的且R代表适合胺的取代基，例如烷基、酰基、胺甲酰基或磺酰基等。
“氰基”是指-C≡N基团。
“未取代氨基”是指-NH2基团。在氨基被描述成被取代或任选被取代的情形，该术语包括-NRxRy所示的基围，在Rx与Ry中的每一个独立地是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、酰基、硫酰基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基或杂芳烷基，每一个具有指定数目的原子并如本文中描述地任选被取代。例如，“烷氨基”是指-NRxRy基团，其中Rx与Ry中的一个是烷基部分且另一个是H，“二烷氨基”是指-NRxRy，其中Rx与Ry皆是烷基部分，其中该烷基部分具有指定数目的碳原子(例如-NH-C1-C4烷基或-N(C1-C4烷基)2)。代表性地，胺上的烷基取代基含有1至8个碳原子，优选地1至6个碳原子，或更优选地1至4个碳原子。该术语也包括Rx与Ry和所连接的N原子一起形成3至12员杂环基或5至12员杂芳环的形式，每一个本身可如本文中的杂环基或杂芳环描述地任选被取代，且其可含有1至3个选自N、O与S的另外的杂原子作为环成员，条件是此类环不含有二个相连的氧原子。
“任选的”或“任选地”表示后面描述的事件或情况可能发生但不必发生，且该描述包括该事件或情况发生的实例以及该事件或情况不发生的实例。
该术语“任选被取代的-与“被取代的或未取代的”可被交替地用于指明被描述的该特定基团可能没有非氢取代基(即未取代的)，或该基团可能有一或多个非氢取代基(即被取代的)，如果没有另外具体指定，可能存在的取代基总数等于存在于被描述的未取代的基团的氢原子总数，只要此类取代在化学上合理。在任选的取代基通过双键(例如氧代(＝O)取代基)结合的情形，该基团占据二个有效价，因此可能被包含的其他取代基总数减少2个。在任选的取代基独立地选自一系列的替代物的情形，该选定的基团可能相同或不同。
“药物组合物”是指作为有效成分的本文中描述的化合物中的一或多种或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与至少一种的药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。药物组合物的目的是促进将化合物给予哺乳动物。
一方面，本发明提供药物组合物，其含有本文中描述的式中的一种的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂。在有些具体实施方式中，该药物组合物含有二或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在有些具体实施方式中，该药物组合物另外包含至少一种的另外的抗癌治疗药剂或缓和剂。在有些此类具体实施方式中，该至少一种的另外的药品或药剂是如后面描述的抗癌药剂。在有些此类具体实施方式中，该组合提供加合的、大于加合的或协同的抗癌效果。在有些此类具体实施方式中，该一或多种的另外的抗癌治疗药剂选自下列所组成的组：抗肿瘤药剂、抗血管生成药剂、信号传导抑制剂与抗增殖药剂。
一方面，本发明提供治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包含将有效治疗量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐给予该哺乳动物。
另一方面，本发明提供治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包含将一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐合并一定量昀抗肿瘤药剂给予该哺乳动物，前述的量共同有效于治疗前述异常细胞生长。在有些具体实施方式中，该抗肿瘤药剂选自下列所组成的组：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、插入抗生素、生长因子抑制剂、放射线、细胞周期抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物响应调节剂、抗体、细胞毒性药物、抗激素药与抗雄激素药。
在本文中提供的方法的常见的具体实施方式中，该异常细胞生长是癌症。在有些具体实施方式中，本文中提供的方法导致下列效应中的一种或多种：(1)抑制癌细胞增殖；(2)抑制癌细胞侵袭；(3)诱导癌细胞死亡；(4)抑制癌细胞转移或(5)抑制血管生成。
另一方面，本发明提供治疗哺乳动物的由ALK所介导或由EML4-ALK融合蛋白所介导的病症的方法，其包含将有效治疗前述病症的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐给予该哺乳动物。在有些此类具体实施方式中，该EML4-ALK融合蛋白具有至少一种的突变。
本文中所用的“哺乳动物”是指人类或被归类为哺乳动物的非人的动物。更特定地，该术语哺乳动物包括人类、家畜与耕畜、与研究用动物、动物园动物、运动动物与伴侣动物，例如家庭宠物与其他被驯养的动物，包括(但不限于)：牛、绵羊、雪貂、猪、马、兔、山羊、犬、猫等。在常见的具体实施方式中，该哺乳动物是人类。在有些具体实施方式中，该术语“受试者”可被用来指人类。在有些其他的具体实施方式中，该哺乳动物是犬或猫。
本发明特别关注的ALK融合蛋白是EML4-ALK的突变型。本发明特别关注能够抑制该L1196M突变体EML4-ALK融合蛋白与该C1156Y突变体EML4-ALK融合蛋白的化合物。
本文中提供的化合物、组合物与方法可用于治疗癌症，其包括(但不限于)：循环系统癌、呼吸道癌、胃肠系统癌、泌尿生殖系统癌、肝癌、骨癌、神经系统癌、生殖系统癌、血液系统癌、口腔癌、皮肤癌、肾上腺癌、其他组织(包括结缔组织与软组织)癌、腹膜后腔与腹膜癌、眼癌、眼球内黑色素癌、附器癌、乳癌、头或/与颈癌、肛门部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺与其他内分泌腺与相关结构癌、淋巴结继发性与不明性恶性肿瘤、呼吸与消化系统的继发性恶性肿瘤与其他部位的继发性恶性肿瘤。
更特别地说，在本发明中被使用时癌的实例包括选自下列的癌：肺癌，优选地非小细胞肺癌(NSCLC)，淋巴癌，优选地间变性大细胞淋巴癌，神经母细胞癌或软组织癌(例如炎性肌红蛋白成纤维细胞癌)。
除非另外指出，在本文中本发明的化合物的全部引用包括其盐类、溶剂化物类、水合物类与复合物类的引用与其盐类的溶剂化物类、水合物类与复合物类(包括其多晶型物、立体异构体与同位素标记的版本)的引用。
本发明的化合物可以药学上可接受的盐(例如本文中提供的式中的一种的化合物的酸式加成盐与碱式加成盐)形式存在。本文中所用的该术语“药学上可接受的盐”是指保留母体化合物的生物有效性与特性的盐类。除非另外指出，本文中所用的该用词“药学上可接受的盐”包括可能存在于本文中揭露的式的化合物中的酸性基团或碱性基团的盐类。
例如，碱性的本发明的化合物能够和各种无机酸类与有机酸类形成各式各样的盐类。尽管对给予哺乳动物而言，此类盐类必须是药学上可接受的，实际上最初经常需要从该反应混合物分离出药学上不可接受的盐的本发明的化合物，然后用碱性试剂处理使该药学上不可接受的盐简单地转变回游离碱化合物，然后使该游离碱转变为药学上可接受的酸式加成盐。由在水性溶剂介质或在合适的有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中用几乎等量的所选定无机酸或有机酸处理该碱性化合物可制得碱性的本发明的化合物的酸式加成盐。使该溶剂蒸发后得到期望的固体盐。取合适的无机酸或有机酸加入该溶液中也可以使期望的酸式盐从该游离碱的有机溶剂的溶液中沉淀出。
该酸可用于制得此类碱性化合物的无毒药学上可接受的酸式加成盐，即含有药理学上可接受的阴离子的盐类，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水扬酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐与双羟萘酸盐[即1,1'-亚甲基-双(2-羟-3-萘甲酸盐)]。
盐类实例包括(但不限于)：乙酸盐、丙烯酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐(例如氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟苯甲酸盐与甲氧基苯甲酸盐)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁炔-1,4-二酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、己酸盐、辛酸盐、棒酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、二盐酸盐、磷酸二氢盐、乙二胺四乙酸盐、edislyate、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、乙基丁二酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙酰基(glycollyl)对胺苯砷酸盐、庚酸盐、己炔-1,6-二酸盐、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、哈胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、γ-羟基丁酸盐、碘化物、异丁酸盐、异硫磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、羟苯乙酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、磷酸氢盐、粘酸盐、萘磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、乙二酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、十六烷酸盐、泛酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、苯丙酸盐、苯二甲酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半糖醛酸盐、丙磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、辛二酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、triethiodode与戊酸盐。
合适的盐类的例证性实例包括：源于氨基酸(例如甘氨酸与精氨酸)、氨、伯胺、仲胺与叔胺、环胺(例如哌啶、吗啉与哌嗪)的有机盐类，以及起源于钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝与锂的无机盐类。
包含碱性部分(例如胺基)的本发明的化合物除了和前面提及的酸类以外还可和各种氨基酸形成药学上可接受的盐。
酸性的本发明的化合物能够和各种药理学上可接受的阳离子形成碱式盐。此类盐实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钠盐与钾盐。由常用的技术制得这些盐类全部。被用作为试剂以制得本发明的药学上可接受的碱式盐的化学碱是和酸性的本发明的化合物形成无毒碱式盐的化学碱。由任何合适的方法可制得这些盐类，例如用无机碱或有机碱(例如伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理该述离酸。也可由下列制得这些盐类：用含有期望的药理学上可接受的阳离子的水溶液处理对应的酸性化合物，然后优选地在减压下使所得溶液蒸发至干燥。或者，也可由下列制得这些盐类：把酸性化合物的低碳数烷醇溶液与期望的碱金属烷氧化物一起混合，然后以先前的方式使所得溶液蒸发至干燥。在任一情形下，优选地用化学计量的试剂以便确保反应完全与最大产率的期望的最终产物。
可被用作为试剂以制得酸性的本发明的化合物的药学上可接受的碱式盐的化学碱是和本发明的化合物形成无毒碱式盐的化学碱。这类无毒碱式盐包括(但不限于)源于下列的无毒碱式盐：药理学上可接受的阳离子，例如碱金属阳离子(例如钾与钠)与碱土金属阳离子(例如钙与镁)，铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡萄糖胺(meglumine)，低碳数烷醇铵与其他的药学上可接受的有机胺的碱式盐。
也可能形成酸与碱的半盐，例如半硫酸盐与半钙盐。
对于合适盐类的观点请参见StahlandWermuth发表的“HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
根据本领域的技术人员所熟悉的方法可制得本发明的盐类。可视情况由把该化合物的溶液与期望的酸或碱一起混合容易地制得本发明的化合物的药学上可接受的盐。该盐可能从溶液沉淀出并由过滤收集得到或可能使溶剂蒸发而回收得到。该盐的电离度可能从完全电离到几乎不电离不等。
本领域的技术人员会理解用化学计量上过量的合适的酸处理可使具有碱性官能性的游离碱形式的本发明的化合物转变成酸式加成盐。代表性地在水性溶剂存在下并在大约0℃与100℃之间用化学计量上过量的合适的碱(例如碳酸钾或氢氧化钠)处理可使本发明的化合物的酸式加成盐再转变成对应的游离碱。由常用的方式(例如用有机溶剂萃取)可分离出该游离碱形式。此外，利用该盐类的不同溶解度、该酸的挥发度或酸度或用合适装料的离子交换树脂处理可交换本发明的化合物的酸式加成盐。例如，本发明的化合物的盐与轻微化学计量上过量的pK比该起始的盐的酸组分低的酸反应可能影响该交换。代表性地此转变在大约0℃到被用作为该步骤用的介质的溶剂的沸点之间的温度进行。代表性地碱式加成盐通过游离碱形式的中间性使得类似的交换成为可能。
由下列方法中的一种或多种可制得本发明的化合物的药学上可接受的盐：
(i)使本发明的化合物与期望的酸或碱反应；
(ii)通过从本发明的化合物的合适的前体除去酸不稳定保护基或碱不稳定保护基的保护基，或用期望的酸或碱使合适的环前体(例如内酯或内酰胺)开环；
或(iii)通过和合适的酸或碱反应或利用合适的离子交换柱使本发明的化合物的一种盐转变成另一种盐。
代表性地三种反应全部在溶液中进行。所得盐可能沉淀出并由过滤收集得到或可能使该溶剂蒸发而回收得到。所得盐的电离度可能从完全电离到几乎不电离不等。
本发明的化合物可能以非溶剂化与溶剂化形式存在。在该溶剂或水被牢固地结合时，该复合物会具有定义明确的不受湿度支配的化学计量性。然而当在通道溶剂化物与吸湿性化合物内,溶剂或水被弱结合时，该水/溶剂内容物会受湿度与干燥状况支配。在此类情形下，非化学计量性会是基准。本文中用术语“溶剂化物”描述分子复合物，其包含本发明的化合物与一或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)。术语“水合物”在溶剂是水时被使用。本发明的药学上可接受的溶剂化物包括结晶化的溶剂可被同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的水合物与溶剂化物。
本发明的范围也包括复合物，例如笼形复合物、药物-主体包合复合物，其中与前述溶剂化物相反地，该药物与主体是以化学计量的或非化学计量的量存在。本文也包括含有可能是二或多种化学计量的或非化学计量的量的有机和/或无机组分的药物的复合物。所得复合物可以是电离、部份电离或非电离的。对于此类复合物的综述请参见Haleblian，J.Pharm.Sci.，1975，64(8):1269-1288，以引用方式将其全部内容并入本文。
后面的本发明的化合物的全部引用包括其盐类、溶剂化物类与复合物类的引用与其盐类的溶剂化物类与复合物类的引用。
本发明的化合物包括前面所定义的本发明的化合物(包括其全部的多晶型物与晶体惯态)、后面所定义的本发明的化合物的前药与异构体(包括旋光异构体、几何异构体与互变异构体)与同位素标记的本发明的化合物。
本发明也关于本文中提供的式的化合物的前药。因此，本身可能没有多少或没有药理活性的本发明的化合物的某些衍生物在被给予患者时可以被(例如)水裂解转变为本发明的化合物。此类衍生物被称作“前药”，前药的用途的进一步的信息可参见“Pro-drugsasNovelDeliverySystems，Vol.14，ACSSymposiumSeries(T.HiguchiandW.Stella)与“BioreversibleCarriersinDrugDesign”，PergamonPress，1987(ed.EBRoche，AmericanPharmaceuticalAssociation)，以引用方式将其全部内容并入本文。
由(例如)用本领域的技术人员所熟悉的“前体基团”的某些部分替代存在于本发明的化合物中的合适的官能团可制得本发明的前药，该前体基团的描述请参见(例如)HBundgaard发表的“DesignofProdrugs”(Elsevier，1985)，以引用方式将其全部内容并入本文。
本发明的前药的一些非限定的实例包括：
(i)在该化合物含有羧酸官能团(-COOH)的情形，其的酯(例如，氢被(C1-C8)烷基取代)；
(ii)在该化合物含有醇官能团(-OH)的情形，其的醚(例如，氢被(C1-C6)烷酰氧甲基取代)；且
(iii)在该化合物含有伯胺基或仲胺基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情形，其的酰胺(例如，一或二个氢被合适的代谢不稳定基团(例如酰胺、氨基甲酸根、脲、膦酸根、磺酸根等)取代)。
如前述实例与其他前药形式的实例的取代基的另外的实例可参见前述的参考文献。
最后，某些本发明的化合物本身可起其他的本发明的化合物的前药的作用。
本发明的范围也包含本发明的化合物的代谢产物，即在给予该药物之后在体内形成的化合物。本发明的代谢产物的一些实例包括：(i)在本发明的化合物含有甲基的情形，其的羟甲基衍生物(-CH3-)→CH2OH)；
(ii)在本发明的化合物含有烷氧基的情形，其的羟基衍生物(-OR-)→OH)；
(iii)在本发明的化合物含有叔胺基的情形，其的仲胺基衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)；
(iv)在本发明的化合物含有仲胺基的情形，其的伯胺基衍生物(-NHR1→-NH2)；
(V)在本发明的化合物含有苯基部分的情形，其的酚衍生物(-Ph→-PhOH)；和
(vi)在本发明的化合物含有酰胺基的情形，其的羧酸衍生物(-CONH2→COOH)。
本文中提供的式的化合物可具有不对称的碳原子。在本文中本发明的化合物的碳-碳键可用实线实线楔或虚线楔表示。用实线表示不对称的碳原子的键旨在指出将碳原子的所有可能的立体异构体(例如特定对映异构体、外消旋混合物等)包括在内。用实线楔或虚线楔表示不对称的碳原子的键旨在指出只包括所显示的立体异构体。本发明的化合物可含有多于一个的不对称的碳原子。在那些化合物中，用实线表示不对称的碳原子的键旨在指出将所有可能的立体异构体包括在内。例如，除非另外具体指定，希望本发明的化合物可以对映异构体与非对映异构体形式或以外消旋物与其混合物形式存在。用实线表示本发明的化合物中的一或多个不对称的碳原子的键并用实线楔或虚线楔表示相同化合物中的其余的不对称的碳原子的键旨在指出非对映异构体的混合物是存在的。
含有一或多个不对称的碳原子的本发明的化合物可以二或多种立体异构体(例如外消旋物、对映异构体或非对映异构体)形式存在。本文中的式的化合物的立体异构体可包括本发明的化合物的顺式异构体与反式异构体、旋光异构体(例如(R)与(S)对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体、构象异构体与互变异构体)(包括呈现多于一种的异构性的化合物)；和其混合物(例如外消旋物与非对映异构体对)，也包括酸式加成盐或碱式加成盐，其中该平衡离子是旋活光性的(例如d-乳酸盐或1-赖氨酸盐)或外消旋的(例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸盐)。
在任何外消旋物结晶化时，可能有二个不同型的结晶。第一型是前述的外消旋化合物(真外消旋物)，其中含有等摩尔量的二种对映异构体的一种均相型结晶被产生。第二型是外消旋混合物或晶团，其中等摩尔量的二型结晶(各种型含有一种对映异构体)被产生。
本发明的化合物可呈现互变异构性与结构异构性的现象。例如，本发明的化合物可以几种互变异构型(包括烯醇型-亚胺型和酮-烯胺型)与几何异构体与其混合物形式存在。本发明的化合物的范围包括所有的此类互变异构型。在溶液中互变异构体以互变异构体组的混合物形式存在。在固态的情形，通常一种互变异构体占优势。即使一种互变异构体可能被描述，本发明还包括所提供的式的化合物的所有的互变异构体。
此外，有些本发明的化合物可形成阻转异构体(例如被取代联芳基)。由于分子的其余部份与位于该单键两端的取代基的立体相互作用不对称的结果，阻转异构体是在绕该分子内的单键转动受阻或大幅减缓时出现的构象立体异构体。阻转异构体的相互转换足够缓慢到容许在预定的条件下分开与分离。热外消旋化的能量障壁可由形成手性轴的一或多个键的自由转动的立体阻碍被测定。
在本发明的化合物含有烯基或亚烯基的情形，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。顺式/反式异构体可由本领域的技术人员所熟悉的常用技术(例如色谱与分级结晶)被分离出。
制备/分离个别对映异构体用的惯用技术包括源自合适的光学纯前体的手性合成或用(例如)手性高效液相色谱(HPLC)分离外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。
另外，该外消旋物(或外消旋前体)可被合适的旋光活性化合物反应，该旋光活性化合物例如醇或在该化合物含有酸性部分或碱性部分的情形例如酸或碱(例如酒石酸或1-苯乙胺)。所得非对映异构体混合物可由色谱和/或分级结晶被分离出与利用本领域的技术人员所熟悉的方式把该非对映异构体中的一或二种转变成对应的纯对映异构体而分离出。
用色谱可得到富对映异构体型的本发明的手性化合物(或其手性前体)，该色谱代表性地是HPLC，其在不对称树脂上使用由烃(代表性地庚烷或己烷，含有从0到50％，代表性地从2到20％的异丙醇)与从0到5％的烷胺(代表性地0.1％二乙胺)组成的移动相。
由本领域的技术人员所熟悉的惯用技术可分离出立体异构体晶团，请参见(例如)ELEliel发表的“StereochemistryofOrganicCompounds”(Wiley，NewYork，1994)，以引用方式将其全部内容并入本文。
本文中所用的“对映异构体纯”描述以单一对映体形式存在并被对映异构体过量(e.e)表示的化合物。优选地，在化合物以对映异构体形式存在的情形，该对映异构体是以多于或等于大约80％的对映异构体过量，更优选地以多于或等于大约90％的对映异构体过量，更优选地以多于或等于大约95％的对映异构体过量，更优选地以多于或等于大约98％的对映异构体过量，最优选地以多于或等于大约99％的对映异构体过量形式存在。同样地，本文中所用的“非对映异构体纯”描述以非对映异构体形式存在并被非对映异构体过量(d.e.)表示的化合物。优选地，在化合物以非对映异构体形式存在的情形，该非对映异构体是以多于或等于大约80％的非对映异构体过量，更优选地以多于或等于大约90％的非对映异构体过量，更优选地以多于或等于大约95％的非对映异构体过量，更优选地以多于或等于大约98％的非对映异构体过量，最优选地以多于或等于大约99％的非对映异构体过量形式存在。
本发明也包括同位素标记的化合物，该化合物和本文中提供的式中的一种所列举者相同，但是一或多个原子被具有不同于自然中常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子替换。
通常由本领域的技术人员所熟悉的惯用技术或由和本文中描述的工序类似的工序(用合适的同位素标记的试剂来代替另外被用的无标记的试剂)可制得本发明的同位素标记的化合物。
可被并入本发明的化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟与氯的同位素，例如(但不限于)：2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F与36Cl。某些本发明的同位素标记的化合物(例如被并入放射性同位素(例如3H与14C)的化合物)可用于药物和/或底物组织分布分析。氚(即3H)与碳14(即14C)同位素因其易于制备与可检测性特别优选。另外，被较重的同位素(例如氘，即2H)取代可提供某些治疗优势(起因于较大的代谢稳定性)，例如增加活体内半衰期或减少剂量需求。因此在有些情况可能优选。通常由进行在下列反应方案和/或在实施例与制备例中所揭露的工序(以同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂)可制得本发明的同位素标记的化合物。本发明的药学上可接受的溶剂化物包括结晶化的溶剂可被同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的溶剂化物。
药用的本发明的化合物可以结晶或非晶型物产品或其混合物形式被给予。由例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法可得到例如实心塞、粉体或薄膜形式的药用的本发明的化合物。为此目的可用微波干燥或射频干燥。
治疗方法与用途
本发明进一步提供治疗方法与用途，其包含给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐单独或合并其他治疗药剂或缓和剂。
在一个方面，本发明提供治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包含将有效治疗量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐给予该哺乳动物。
另一方面，本发明提供治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包含将一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐合并一定量的抗肿瘤剂给予该哺乳动物，前述的量共同有效治疗前述异常细胞生长。在有些此类具体实施方式中，该抗肿瘤药剂选自下列所组成的组：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、插入抗生素、生长因子抑制剂、放射线、细胞周期抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物响应调节剂、抗体、细胞毒性药物、抗激素药与抗雄激素药。
本发明的化合物包括本文中描述的式中的任一种(包括式(Φ)与(I)-(XXX))的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包含将有效治疗异常细胞生长的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐给予该哺乳动物。
另一方面，本发明提供抑制哺乳动物的癌细胞增殖的方法，其包含将有效抑制细胞增殖的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐给予该哺乳动物。
另一方面，本发明提供抑制哺乳动物的癌细胞侵袭的方法，其包含将有效抑制细胞侵袭的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐给予该哺乳动物。
另一方面，本发明提供诱导哺乳动物的癌细胞死亡的方法，其包含将有效诱导细胞死亡的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐给予该哺乳动物。
另一方面，本发明提供诱导哺乳动物的细胞死亡的方法，其包含将有效治疗量的本文中描述的式中的一种的化合物或其药学上可接受的盐给予该哺乳动物。
在本文中提供的方法的常见的具体实施方式中，该异常细胞生长是癌症，其中前述癌症选自下列所组成的组：基底细胞癌、髓母细胞瘤、肝癌、横纹肌肉癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤黑色素癌或眼球内黑色素癌、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门部癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉癌、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)癌、原发性中枢神经系统淋巴癌、脊髓轴癌、脑干神经胶质癌、脑垂腺腺癌或前述癌症中的一种或多种的组合。
本发明的化合物、其药学上可接受的盐和/或其衍生形式或组合物是有价值的药物活性化合物，其适合于治疗涉及ALK受体和/或ALK融合蛋白(例如EML4-ALK)或抑制ALK活性可获益的许多的病症(特别是癌症)。
本发明另一方面涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或组合物，其用作为药剂，特别是用于治疗抑制ALK和/或ALK融合蛋白(例如EML4-ALK)活性可获益的疾病(例如癌症)。
本发明另一方面也关于本发明的化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或组合物在制造治疗由ALK所介导的疾病和/或病况(特别是前面列举的疾病和/或病况)用的具有ALK抑制活性的药物中的用途。
本发明另一方面也关于本发明的化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或组合物在制造治疗由EML4-ALK所介导的疾病和/或病况(特别是前面列举的疾病和/或病况)用的具有EML4-ALK抑制活性的药物中的用途。
本发明的化合物、其药学上可接受的盐和/或其衍生形式或组合物是有价值的药物活性化合物，其适合于治疗疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛，炎性疼痛(包括(例如)骨关节炎疼痛、类风羟性关节炎疼痛)，内脏痛、伤害性疼痛(包括术后疼痛)、涉及内脏、胃肠道、颅脑结构、肌肉骨骼系统、脊椎、泌尿生殖系统、心血管系统与中枢神经系统的混合型疼痛(包括癌痛、背痛与颜面部疼痛)。
本发明另一方面涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或组合物，其用作为药剂，特别是用于治疗疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛、炎性疼痛(包括(例如)骨关节炎疼痛、类风羟性关节炎疼痛)、内脏痛、伤害性疼痛(包括术后疼痛)、涉及内脏、胃肠道、颅脑结构、肌肉骨骼系统、脊椎、泌尿生殖系统、心血管系统与中枢神经系统的混合型疼痛(包括癌痛、背痛与颜面部疼痛)。
本发明另一方面也关于本发明的化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或组合物于制造治疗前面列举的疾病和/或病况用的药物的周途。
因此，本发明提供用有效治疗量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或药物组合物治疗哺乳动物(包括人类)的方法。更明确地，本发明提供治疗哺乳动物(包括人类)的由ALK所介导的癌症(特别是前面列举的癌症)的方法，其包含将有效治疗量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐和/或衍生形式或药物组合物给予前述哺乳动物。
特别关注的本发明的另一具体实施方式涉及治疗需要此类治疗的人类的肺癌的方法，其包含将一定量的本发明的化合物合并一或多种(优选地一至三种)选自下列所组成的组的抗癌药剂给予前述人类：卡培他滨(capecitabine)、贝伐单抗(bevacizumab)、吉西他滨(gemcitabine)、多西他赛(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞二钠(premetrexeddisodium)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、长春瑞滨(vinorelbine)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、长春花碱(vinblastine)与卡铂(carboplatin)，其中该活性药剂的量合并抗癌药剂的量一起有效地治疗肺癌。
优选地，本发明的化合物是选择性ALK抑制剂。优选地，本发明的化合物是EML4-ALK突变体L1196M约选择性抑制剂。优选地，本发明的化合物是EML4-ALK突变体C1156Y的选择性抑制剂。
本文中所用的术语“有效治疗量”是指被给予的化合物的量会使被治疗的病症的症状中的一种或多种在某种程度上减轻。关于癌症的治疗，有效治疗量涉及具有下列效果的量：(l)使肿瘤大小减小，(2)抑制(即在某种程度上减缓，优选地终止)肿瘤转移，(3)在某种程度上抑制(即在某种程度上减缓，优选地终止)肿瘤生长或肿瘤侵袭和/或(4)在某种程度上缓解(或优选地消除)和癌症有关连的一或多种病征或症状。
本文中所用的术语“治疗(treating)”除非另外指出否则表示使被治疗的病症或病况或其一或多种症状的进展反转、缓和、抑制或加以预防。本文中所用的术语“治疗(treatment)”除非另外指出否则涉及前面定义的“治疗(treating)”的行为。该术语“治疗(treating)”也包括哺乳动物的辅助治疗与新辅助治疗。
在本申请中可交替地使用术语“异常细胞生长”与“过度增殖性病症”。
本文中所用的“异常细胞生长”除非另外指出否则涉及和正常调节机制无关的细胞生长(例如丧失接触抑制作用)。异常细胞生长可能是良性的(非癌的)或恶性的(癌的)，这包括下列的异常生长：(1)由表达ALK或ALK融合蛋白(例如EML4-ALK)而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；
(2)ALK或ALK融合蛋白存在的其他增殖性疾病的良性细胞与恶性细胞；
(3)由差异性ALK或ALK融合蛋白活化而增殖的任何肿瘤以及(4)差异性ALK或ALK融合蛋白活化存在的其他增殖性疾病的良性细胞与恶性细胞。
本文中所用的“癌症”是指由异常细胞生长引起的任何恶性的和/或侵袭性的生长或肿瘤，其包括以形成肿瘤的细胞种类命名的实体肿瘤、血液癌、骨髓癌或淋巴系统癌。实体肿瘤实例包括(但不限于)肉瘤与癌。血液癌实例包括(但不限于)白血病、淋巴癌与骨髓癌。该术语“癌症”包括(但不限于)身体特定部位发源的原发癌、已经开始蔓延到身体其他部位的转移癌、在缓解后从原始的原发癌再发、和第二原发癌(患有与第二种癌症不同种类的第一种癌症病史的人的新的原发癌)。
本发明的化合物抑制ALK从而全部被适应以在治疗上用作为哺乳动物(特别是人类)的抗增殖药剂(例如癌症)或抗肿瘤药剂(例如有效抗实体肿瘤)，特别地，本发明的化合物可用于预防与治疗各式各样的人类过度增殖性病症(包括恶性的与良性的异常细胞生长)。
本文中提供的化合物、组合物与方法可用于治疗包括(但不限于)下列的癌症：循环系统，例如心脏(肉癌[血管肉癌、纤维肉癌、横纹肌肉癌、脂肪肉癌]、粘液癌、横纹肌癌、纤维癌、脂肪癌与畸胎癌)、纵隔膜与胸膜、和其他的胸腔内器官、血管瘤与肿瘤关连性血管组织；
呼吸道(例如鼻腔与中耳、鼻副窦、喉头、气管、支气管与肺)，例如小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(小支气管)癌、支气管腺癌、肉癌、淋巴癌、软骨缺陷癌、间皮癌；
胃肠系统，例如食道(例如鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉癌、淋巴癌)、胃(例如癌、淋巴癌、平滑肌肉癌)、胃、胰脏(导管腺癌、胰岛素癌、升糖素癌、胃泌激素癌、类癌瘤、VIP瘤)、小肠(腺癌、淋巴癌、类癌瘤、Karposi氏肉癌、平滑肌癌、血管癌、脂肪瘤、神经纤维癌、纤维癌)、大肠(腺癌、管状腺癌、绒毛状腺癌、缺陷癌、平滑肌癌)；
泌尿道，例如肾(腺癌、Wilms氏癌[肾母细胞癌]、淋巴癌、白血病)、膀胱和/或尿道(鳞状细胞癌、转移细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉癌)、睾丸(精原细胞癌、畸胎癌、胚癌、畸胎癌、绒膜癌、肉癌、间质细胞癌、纤维癌、纤维腺癌、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；
肝，例如肝(肝癌)、胆管癌、肝母细胞癌、血管肉癌、肝细胞腺癌、血管癌、胰腺内分泌癌(例如嗜铬细胞癌、胰岛素癌、肠血管活性多肽癌、胰岛细胞癌与升糖素癌)；
骨，例如骨原肉癌(骨肉癌)、纤维肉癌、恶性纤维组织细胞癌、软骨肉癌、尤因氏肉癌、恶性淋巴癌(网状细胞肉癌)、多发性骨髓癌、恶性巨细胞性脊索癌、骨软骨性外生骨疣(骨软骨性外生骨癌)、良性软骨癌、软骨胚细胞癌、软骨粘液纤维癌、骨样骨癌与巨细胞癌；
神经系统，例如中枢神经系统(CNS)癌、原发性中枢神经系统淋巴癌、头颅癌(骨癌、血管癌、肉芽癌、黄癌、畸形性骨炎)、脑脊髓膜(脑脊髓膜癌、脑脊髓膜肉癌、神经胶质癌)、脑癌(星形细胞癌、神经管胫细胞癌、神经胶质癌、室管膜癌、胚细胞癌[松果体癌]、多形神经胶母细胞癌、少突神经胶质细胞癌、神经鞘癌、视网膜胚细胞癌、先天癌)、脊髓神经纤维癌、脑脊髓膜癌、神经胶质癌、肉癌)；
生殖系统，例如妇科、子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌、肿瘤前子宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、不能分类的癌]、粒层细胞及鞘细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、恶性胚细胞癌、恶性畸胎癌)、阴门(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉癌、黑色素癌)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄形肉癌(胚胎性横纹肌肉癌)、输卵管(输卵管癌)与和女性生殖器有关连的其他部位：胎盘、阴茎、前列腺、睾丸与和男性生殖器有关连的其他部位；
血液系统，例如血液(粒细胞性白血病[急性与慢性]、急性淋巴胚细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性病、多发性骨髓癌、骨髓发育不良综合征)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴癌]；
口腔，例如唇、舌、齿龈、口底、颚、口的其他部分、腮腺、唾腺的其他部分、扁桃腺、口咽、鼻咽、梨状窦、下咽以及在唇、口腔、咽喉内的其他部位；
皮肤，例如恶性黑色素癌、皮肤黑色素癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Karposi氏肉癌、痣发育不良的痣、脂肪癌、血管癌、皮肤纤维癌与瘢痕癌；
肾上腺：神经母细胞癌：以及
其他组织，包括：结缔组织与软组织、腹膜后腔与腹膜、眼、眼球内黑色素癌、与附器、乳腺、头或/与颈、肛门部、甲状腺、副甲状腺、肾上腺与其他内分泌腺与相关组织、淋巴结继发性与不明性恶性肿瘤、呼吸与消化系统继发性恶性肿瘤与其他部位继发性恶性肿瘤。
更特别地说，在本发明中使用时癌症实例包括选自下列的癌症：肺癌(NSCLC与SCLC)、头或颈癌、卵巢癌，结肠癌、直肠癌、肛门部癌、胃癌、乳癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴癌、非霍奇金氏淋巴癌、脊髓轴癌或前述癌症中的一种或多种的组合。
更特别地说，在本发明中使用时癌症实例包括选自下列的癌症：肺癌(NSCLC与SCLC)、乳癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门部癌、或前述癌症中的一种或多种的组合。
在本发明的一具体实施方式中，该非癌病况包括此类增生性病况，例如皮肤的良性增殖(例如牛皮癣)与前列腺的良性增殖(例如BPH)。
另一方面，本发明提供抑制细胞增殖的方法，其包含用有效抑制该细胞增殖的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐和细胞接触。
另一方面，本发明提供诱导细胞死亡的方法，其包含用有效诱导该细胞死亡的量的本文中描述的化合物和细胞接触。
“接触”是指以化合物可以直接或间接地影响ALK活性的方式将本发明的化合物或药学上可接受的盐和表达ALK的细胞结合起来。接触可以在体外(即在人工环境中，例如但不限于在试管或培养基中)进行或在体内(即在活体内，例如但不限于小鼠、大鼠或兔)进行。
在有些具体实施方式中，该细胞是细胞株，例如癌细胞株。在其他具体实施方式中，该细胞是组织或肿瘤，并且该组织或肿瘤可能是哺乳动物，包括人类。
剂量形式与给药方案
本发明的化合物的给予可利用能够递送本发明的化合物到作用部位的任何方法达到。这些方法包括口服途径、十二指肠内给予途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部和直肠给予。
可调整给药方案以产生最佳期望反应。例如，可给予单一大剂量，可随时间推移给予几个分剂量或按治疗情况的迫切需要所指示成比例地减少或增加剂量。这对于将胃肠外组合物配制成易于给予且剂量一致的剂量单位形式来说是极为有利的。本文中所用的剂量单位形式涉及适合作为要治疗的哺乳动物用的单位剂量的实际上分散的单元：每一单元含有被计算产生期望治疗效果的预定量的活性化合物与需要的药用载体。本发明的剂量单位形式的规范受支配于并直接取决于(a)化疗药剂的特有特性与要达到的特定治疗效果或预防效果和(b)复合治疗个体敏感性用的活性化合物的工艺的固有限制。
因此，根据本文中所公开的内容本领域技术人员会了解按照治疗工艺中众所周知的方法来调整剂量与剂量方案。即可以容易地建立最大耐受剂量，也可以测定给患者带来可检测的治疗上的利益的有效量，和可以给患者带来可检测的治疗上的利益的给予各种药剂的暂时性需求。因此，当本文中举例某些剂量与给药方案的时候，这些实例在实践本发明时决不限制可提供患者的剂量与给药方案。
值得注意的是剂量可随要缓和的病况的种类与严重程度而变动并可包括单剂量或多剂量。另外应理解对任何特定哺乳动物而言，特定给药方案应该根据个体需要以及管理或指导该组合物给予的人员的专业判断随时间推移被调整，本文中所提供的剂量范围仅是示范并非企图限制本发明所主张的组合物的范围或实作。例如，剂量可根据药物动力学参数或药效学参数被调整，其可包括临床表现(例如毒效和/或实验数值)。因此，本发明包含本领域技术人员所测得的患者内的剂量递增。测定用于给予化疗药剂的合适的剂量与给药方案是相关工艺众所周知的，并且一旦提供本文中揭露的教导就会被本领域技术人员理解为涵盖之。
被给予的本发明的化合物的量会取决于被治疗的哺乳动物、病症或病况的严重程度、给予速率、本发明的化合物的处理及处方医师的裁量。然而，有效剂量是以单剂量或分剂量形式在每日从大约0.001mg/kg到大约100mg/kg体重的范围内，优选地在每日从大约lmg/kg到大约35mg/kg体重的范围内。对70kg人类而言，有效剂量会是在每日从大约0.05g到大约7g的范围内，优选地在每日从大约0.1g到大约2.5g的范围内。在某些情况下，低于前述剂量范围下限的剂量水平可能比适当剂量更多，而在其他情况下，在不引起任何有害副作用下可使用更大的剂量，条件是首先将前述更大的剂量分成几个小剂量供整日给予用。
调配物与给予途径
本文中所用的“药学上可接受的载体”是指不引起生物体的重大刺激并且不废除被给予的化合物的生物活性与特性的载体或稀释剂。
药学上可接受的载体可包含惯用的药用载体或赋形剂。载体和/或赋形剂的选择在很大程度上会取决于下列因素：(例如)特定给予模式、赋形剂在溶解度与稳定性上的效果和剂量形式的特性。
合适的药用载体包括惰性稀释剂或填料、水与各种有机溶剂(例如水合物与溶剂化物)，药物组合物视需要可含有另外的成分钟，例如调味剂、粘结剂、赋形剂等。因此对口服而言，可将含有各种赋形剂(例如柠檬酸)的片剂和各种崩解剂(例如淀粉、海藻酸与某些复合硅酸盐)一起使用，以及和粘结剂(例如蔗糖、明胶与阿拉伯树胶)一起使用。赋形剂实例包括(但不限于)碳酸钙、磷酸钙、各种糖类与各种淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油与聚乙二醇。另外，润滑剂(例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠与滑石粉)常用于压片上。类似种类的固体组合物也可用于软及硬明胶胶囊。因此原料的非限定的赏例包括乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)与高分子量聚乙二醇。在希望水悬液或酏剂用于口服时，其中的活性化合物可和各种甜味剂或调味剂、色料或色素与(视需要)乳化剂或悬浮剂复合，可和稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)复合。
药物组合物可以是(例如)适合于口服形式(例如片剂、胶囊、药丸、粉剂、缓释调配物、溶液、悬浮液)，适合于胃肠外注射形式(例如无菌溶液、悬浮液或乳液)，适合于局部性给予形式(例如软膏或乳膏)或适合于直肠给予形式(例如栓剂)。
示范的胃肠外给予型包括活性化合物与无菌水性溶液(例如水性丙二醇或葡萄糖溶液)的溶液或悬浮液。视需要此类剂量形式可以是经适当缓冲的。
药物组合物可以是适合于精确剂量的单次给予的剂量单位形式。
适合于递送本发明的化合物的药物组合物与其制法对本领域技术人员是显而易知的。此类组合物与其制法可参见(例如)“Remington'sPharmaceuticalSciencesJ，19thEdition(MackPublishingCompany，1995)，以引用方式将其全部内容并入本文。
本发明的化合物可被口服。口服可涉及吞咽以便本发明的化合物进入胃肠道，或可经颊或舌下给予以便本发明的化合物直接从口进入血流中。
适合于口服的调配物包括固体调配物，例如片剂、内含微粒、液体或粉剂的胶囊、菱形片剂(内含液体)、咀嚼剂、多微粒与纳米微粒、凝胶、固溶体、脂质体、薄膜(包括口腔粘贴片)、卵状剂、喷雾剂与液体调配物。
液体调配物包括悬浮液、溶液、糖浆与酏剂。此类调配物可被用作为软或硬胶囊内的填料，并且代表性地包括载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油状)与一或多种的乳化剂和/或悬浮剂。由重配制(例如)源自小药囊的固体也可制得液体调配物。
本发明的化合物也可用于快速溶解、快速崩解剂量形式，例如LiangandChen发表的ExpertOpinioninTherapeuticPatents，11(6)，981-986(2001)所描述的，以引用方式将其全部内容并入本文。
对片剂剂量形式而言，视剂量而定，药物的量可占该剂量形式的从1wt％到80wt％，更代表性地占该剂量形式的从5wt％到60wt％。除该药物以外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂实例包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶型纤维素、低碳数烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉与海藻酸钠。通常崩解剂的量会估该剂量形式的从1wt％到25wt％，优选地从5wt％到20wt％。
通常用粘结剂赋予片剂调配物的粘结性。合适的粘结剂包括微晶型纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然胶与合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素与羟丙基甲基纤维素。片剂也可含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水乳糖等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶型纤维素、淀粉与磷酸氢钙二水合物。
片剂也可任意包含表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠与聚山梨醇酯80)与助流剂(例如二氧化硅与滑石粉)。当存在时，表面活性剂的量代表性地占该片剂的从0.2wt％到5wt％，助流剂的量代表性地占该片剂的从0.2wt％到1wt％。
通常片剂也含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。通常润滑剂的量占该片剂的从0.25wt％到10wt％，优选地占该片剂的从0.5wt％到3wt％。
其他惯用成分包括抗氧化剂、色料、调味剂、防腐剂与掩味剂。
示范的片剂含有多达大约80wt％的药物、从大约10wt％到大约90wt％的粘结剂、从大约0wt％到大约85wt％的稀释剂、从大约2wt％到大约10wt％的崩解剂以及从大约0.25wt％到大约10wt％的润滑剂。
可直接将片剂掺合物压制或轧制成片。或者在制片前可将片剂掺合物或片剂的部分湿制粒、干制粒或熔体制粒、熔体冻凝或挤出。最终调配物可包含一或多层并可被包衣或不包衣或被包囊。
片剂调配物的详述请参见“PharmaceuticalDosageForms：Tablets，Vol.1”(H.LiebermanandL.Lachman，MarcelDekker，N.Y.,N.Y.,1980(ISBN0-8247-6918-X))，以引用方式将其全部内容并入本文。
可将口服用固体调配物配制成实时释放和/或修饰释放调配物。修饰释放调配物包括延时、缓释、脉冲、控释、靶向与程序化释放调配物。
合适的修饰释放调配物的描述请参见U.S.PatentNo.6,106,864。其他合适的释放技术(例如高能量分散体、渗透与涂药粒子)的详述请参见Vermaetal，PharmaceuticalTechnologyOn-line，25(2)，1-14(2001)，用口香糖实现控制释放的描述请参见WO00/35298。这些参考文献的揭露以引用方式将其全部内容并入本文。
胃肠外给予
也可直接将本发明的化合物给予血流中、肌内或内脏器官内。合适的胃肠外给予方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、脑脊髓膜内、脑或心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内与皮下给予。合适的胃肠外给予器材包括注射针(包括显微操作针)、无针头注射器与输注技术。
胃肠外调配物代表性地是水性溶液，其可含有赋形剂(例如盐类)、碳水化合物与缓冲剂(优选地pH从3到9)，但对有些应用而言，胃肠外调配物可被更适当地配制成无菌非水性溶液或干燥形式来配合合适的载体(例如无菌无热原的水)被使用。
在无菌条件下制备胃肠外调配物(例如利用冷冻真空干燥)可用所属领域的技术人员所熟悉的标准制药技术容易地被完成。
被用于制备胃肠外溶液的本发明的化合物的溶解度可用合适的配制技术(例如并入增溶剂)来提高。
可将胃肠外给予用调配物配制成实时释放和/或修饰释放调配物。修饰释放调配物包括延时、缓释、脉冲、控释、靶向与程序化释放调配物。因此本发明的化合物可被配制成固体、半固体或触变性液体用于给予作为提供活性化合物的修饰释放的植入库。此类调配物实例包括涂药支架与PGLA微球。
也可将本发明的化合物局部性给予到皮肤或粘膜上(即皮肤给予或透过皮肤给予)，供此目的用的代表性的调配物包括凝胶、水溶胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、撒布剂、敷料、发泡体、薄膜、皮肤药贴、薄片、植入物、海绵、纤维、绷带与微乳液。也可用脂质体。代表性的载体包括醇、水、矿物油、凡士林油、白凡士林、甘油、聚乙二醇与丙二醇。可并入渗透促进剂，请参见(例如)FinninandMorgan发表的JPharmSci，88(10)，955-958(October1999)，其他局部性给予方式包括电穿孔、离子电渗、超音波透入、超音波导入、显微操作针或无针头注射器(例如PowderjectTM，BiojectTM等)。这些参考文献的揭露以引用方式将其全部内容并入本文。
可将局部性给予用调配物配制成实时释放和/或修饰释放调配物。修饰释放调配物包括延时、缓释、脉冲、控释、靶向与程序化释放调配物。
也可将本发明的化合物鼻内给予或吸入给予，代表性地用干粉吸入器以干粉(单独的本发明的化合物、混合物(例如和乳糖混合的干式掺合物)或成分粒子混合物(例如和磷脂(例如卵磷脂)混合))的形式，或用加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选地用电流体动力学的雾化器产生细雾)、或有或无使用合适的推进剂(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的喷雾器(nebulizer)以气雾剂的形式。对鼻内给予而言，粉剂可包括生物粘附剂(例如壳聚醣或环糊精)。
该加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾器(nebulizer)含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，其包含(例如)乙醇、乙醇水溶液或合适的活性化合物的替代的分散剂、助溶剂或延长释放剂、作为溶剂的推进剂与任选的表面活性剂(例如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸)。
在用于干粉或悬浮液调配物之前，将该药物产品微粉化至适合吸入递送的大小(代表性地小于5μm)。这可由任何合适的磨粉法(例如螺旋喷流粉碎、流化床喷流粉碎、超临界流体加工成纳米微粒、高压均质化或喷雾干燥)实现。
可将用于吸入器或吹药器的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、泡壳包装与药筒配制成含有本发明的化合物、合适的粉体基质(例如乳糖或淀粉)与性能改性剂(例如L-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的粉体混合物。该乳糖可以是无水的或一水合物，优选地是一水合物的形式。其他合适的赋形剂包括聚葡萄糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖与海藻糖。
用于用电流体动力学产生细雾的雾化器的合适的溶液调配物在每次动作时可含有从1μg到20mg的本发明的化合物并且该动作体积可从1μL到100μL不等。代表性的调配物包括本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇与氯化钠。可用来替代丙二醇的替代溶剂包括甘油与聚乙二醇。
可将合适的调味剂(例如薄荷醇与左旋薄荷醇)或甜味剂(例如糖精或糖精钠)加入前述本发明的调配物中用于吸入/鼻内给予。
可将吸入/鼻内给予用调配物配制成实时释放和/或修饰释放调配物，例如用聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(PGLA)。修饰释放调配物包括延时、缓释、脉冲、控释、靶向与程序化释放调配物。
在干粉吸入器与气雾剂情形，借助于递送定量的阀来确定剂量单位。本发明的剂量单位代表性地被安排来给予定量的剂量或含有期望量的本发明的化合物的“喷气”，总日剂量可以一整日的单剂量或更通常地以分剂量形式被给予。
本发明的化合物可被直肠给予或阴道给予，例如以栓剂、阴道栓剂或灌肠剂的形式。可可脂是传统栓剂基质，但可视情况使用各种替代物。
可将直肠/阴道给予用调配物配制成实时释放和/或修饰释放调配物。修饰释放调配物包括延时、缓释、脉冲、控释、靶向与程序化释放调配物。
也可直接将本发明的化合物给予到眼或耳，代表性地以本发明的化合物与等渗pH值调整的无菌盐水的微粉悬浮液或溶液滴剂的形式。适合于眼给予与耳给予的其他调配物包括软膏、生物可分解性(例如凝胶海绵、胶原)与生物不可分解性(例如硅酮)的植入物、薄片、透镜与微粒或囊泡系统(例如非离子表面活性剂囊泡与脂质体)。可将聚合物(例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素、或杂多糖聚合物，例如琼脂糖胶(gelangum)和防腐剂(例如苯扎氯铵)合并在一起。也可用离子电渗递送此类调配物。
可将眼/耳给予用调配物配制成实时释放和/或修饰释放调配物。修饰释放调配物包括延时、缓释、脉冲、控释、靶向与程序化释放调配物。
其他技术
可将本发明的化合物和可溶性巨分子实体物(例如环糊精与其合适的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)复合以便改进其溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用度和/或稳定性，用于前述给予模式中的任一种。
发现(例如)药物-环糊精复合物通常可用于大多数的剂量形式与给予途径。包合复合物与非包合复合物皆可被使用。就直接与药物复合的替代物而言，环糊精可被用作为助剂，即载体、稀释剂或助溶剂。为了这些目的最常被使用的是α、β与γ环糊精，其实例可参见PCTPublicationNos.WO91/11172、WO94/02518与WO98/55148，以引用方式将其全部内容并入本文。
剂量
被给予的活性化合物的量会取决于被治疗的哺乳动物、病症或病况的严重程度、给予速率、活性化合物的处理与处方医师的裁量。然而，有效剂量代表性地是以单剂量或分剂量形式在每日从大约0.001mg/kg到大约100mg/kg体重的范围内，优选地在每日从大约0.01mg/kg到大约35mg/kg体重的范围内。对70kg人类而言，有效剂量会是在每日从大约0.07mg到大约7000mg的范围内，优选地在每日从大约0.7mg到大约2500mg的范围内。在某些情况下，低于前述范围下限的剂量水平可能比适当剂量更多，而在其他情况下，在不引起任何有害副作用下可使用更大的剂量，代表性地是将前述更大约剂量分成几个小剂量供整日给予用。总日剂量可以单剂量或分剂量形式被给予，并且在处方医师的裁量下可以落在本文中提供的代表性的范围以外。这些剂量是根据体重从大约65kg到70kg的平均的人类受试者。住院内科医师能够轻易测定体重落在此范围以外的受试者(例如婴孩与老人)用的剂量。
由于(例如)为了治疗特定疾病或病况的目的可能需要给予活性化合物的复合物，本发明的范围包含可方便地复合二种或多种的药物组合物(其中至少一个含有本发明的化合物)成适合于药物组合物的共同给予的试剂盒。因此本发明的试剂盒包括二种或多种个别的药物组合物(其中至少一个含有本发明的化合物)与分开保存前述组合物的方式(例如容器、分瓶或分箔包)。此类试剂盒实例是用于包装片剂、胶囊等的熟知的泡壳包装。
本发明的试剂盒特别适合于给予不同的剂量形式(例如口服与胃肠外给予)，以不同的给药时间间隔给予个别的药物组合物，或用滴定法测量个别的药物组合物来对照另一个。本发明的试剂盒代表性地包括给予说明书并可配备记忆辅助工具，以有助于顺从性。
联合疗法
本文中所用的术语“联合疗法”是指相继给予或同时给予本发明的化合物和至少一种另外的药物或药剂(例如抗癌药剂)。
如前面所指出，可将本发明的化合物和一或多种另外的后述抗癌药剂并用。在使用联合治法时，可在给予本发明的化合物之后或同时给予一或多种另外的抗癌药剂。在一具体实施方式中，在将该另外的抗癌药剂给予哺乳动物(例如人类)之后才给予本发明的化合物。在另一具体实施方式中，在将本发明的化合物给予哺乳动物之后才给予该另外的抗癌药剂。在另一具体实施方式中，在将该另外的抗癌药剂给予哺乳动物(例如人类)的同时给予本发明的化合物。
本发明也关于治疗哺乳动物(包括人类)的异常细胞生长用的药物组合物，其包含一定量的如前面定义的本发明的化合物(包括前述化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂化物与多晶型物)合并选自抗血管生成药剂与信号传导抑制剂所组成的组的一或多种(优选地一至三种)抗癌药剂与药学上可接受的载体，其中从总体来说该活性药剂的量合并抗癌药剂的量对治疗前述异常细胞生长有治疗效果。
在本发明的一具体实施方式中，和本发明的化合物与本文中描述的药物组合物并用的该抗癌药剂是抗血管生成药剂(例如使肿瘤停止发展新血管的药剂)，抗血管生成药剂实例包括(例如)VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、TIE-2抑制剂、PDGFR抑制剂、血管生成素抑制剂、PKCβ抑制剂、COX-2(环加氧酶II)抑制剂、整合素(α-v/β-3)抑制剂、MMP-2(基质金属蛋白酶-2)抑制剂与MMP-9(基质金属蛋白酶-9)抑制剂。
优选的抗血管生成药剂包括：舒尼替尼(sunitinib)(SutentTM)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、阿西替尼(axitinib)(AG13736)、SU14813(Pfizer)与AG13958(Pfizer)。
另外的抗血管生成药剂包括：伐他拉尼(vatalanib)(CGP79787)、Sorafenib(NexavarTM)、哌加他尼八钠盐(pegaptaniboctasodium)(MacugenTM)、凡德他尼(vandetanib)(ZactimaTM)、PF-0337210(Pfizer)、SU14843(Pfizer)、AZD2171(AstraZeneca)、来尼珠单抗(ranibizumab)(LucentisTM)、NeovastatTM(AE941)、tetrathiomolybdata(CoprexaTM)、AMG706(Amgen)、VEGFTrap(AVE0005)、CEP7055(Sanofi-Aventis)、XL880(Exelixis)、替拉替尼(telatinib)(BAY57-9352)与CP-868,596(Pfizer)。
其他的抗血管生成药剂包括：恩扎妥林(enzastaurin)(LY317615)、米哚妥林(midostaurin)(CGP41251)哌立福辛(perifosine)(KRX0401)、替普瑞酮(teprenone)(SelbexTM)与UCN0l(KyowaHakko)。
可和本发明的化合物与本文中描述的药物组合物并用的抗血管生成药剂的其他实例包括：塞来考昔(celecoxib)(CelebrexTM)、帕瑞考昔(parecoxib)(DynastatTM)、德拉考昔(deracoxib)(SC59046)、罗美考昔(lumiracoxib)(PreigeTM)、瓦迪考昔(valdecoxib)(BextraTM)、罗菲考昔(rofecoxib)(VioxxTM)、埃拉莫德(iguratimod)(CareramTM)、IP75l(Invedus)、SC-58125(Pharmacia)与依托考昔(etoricoxib)(ArcoxiaTM)。
其他的抗血管生成药剂包括：依昔舒林(exisulind)(AptosynTM)、水杨酸水杨酸酯(salsalate)(AmigesicTM)、-氟苯水杨酸(diflunisal)(DolobidTM)、异丁苯丙酸(ibuprofen)(MotrinTM)、酮洛芬(ketoprofen)(OrudisTM)、萘丁美酮(nabumetone)(RelafenTM)、吡氧噻嗪(piroxicam)(FeldeneTM)、甲氧萘丙酸(naproxen)(AleveTM，NaprosynTM)、双氨酚酸(diclofenac)(VoltarenTM)、美洒辛(indomethacin)(IndocinTM)、苏灵大(sulindac)(ClinorilTM)、甲苯酰吡酸(tolmetin)(TolectinTM)、依托度酸(etodolac)(LodineTM)、酮咯酸(ketorolac)(ToradolTM)与苯唑丙酸(oxaprozin)(DayproTM)。
其他的抗血管生成药剂包括：ABT510(Abbott)、阿帕司特(apratastat)(TM1005)、AZD8955(AstraZeneca)、吲环素(incyclinide)(MetastatTM)与PCK3145(Procyon)。
其他的抗血管生成药剂包括：阿维A(acitretin)(NeotigasonTM)、普利肽新(plitidepsin)(aplidineTM)、西蓝肽(cilengtide)(EMD121974)、康普瑞汀A4磷酸盐(combretastatinA4)(CA4P)、芬维A胺(fenretinide)(4HPR)、卤夫酮(halofuginone)(TempostatinTM)、PanzemTM(2-甲氧基雌二醇)、PF-03446962(Pfizer)、瑞马司特(rebimastat)(BMS275291)、卡突美单抗(catumaxomab)(RemovabTM)、来那度胺(lenalidomide)(RevlimidTM)、角鲨胺(squalamine)(EVIZONTM)、酞胺哌啶酮(thalidomide)(ThalomidTM)、UkrainTM(NSC631570)、VitaxinTM(MEDI522)与唑来膦酸(zoledronicacid)(ZometaTM)。
在另一具体实施方式中，该抗癌药剂是所谓的信号传导抑制剂(例如抑制支配细胞生长、分化与在细胞内沟通的存活者的基础作用的调控分子)。信号传导抑制剂包括小分子、抗体与反义分子。信号传导抑制剂包括(例如)激酶抑制剂(例如酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)与细胞周期抑制剂。更特别地说，信号传导抑制剂包括(例如)：法尼基蛋白转移酶抑制剂、EGF抑制剂、ErbB-1(EGFR)、ErbB-2、panerb、IGF1R抑制剂、MEK、c-Kit抑制剂、FLT-3抑制剂、K-Ras抑制剂、PI3激酶抑制剂、JAK抑制剂、STAT抑制剂、Raf激酶抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂、P70S6激酶抑制剂、WNT信号传导途径抑制剂以及所谓的多靶向激酶抑制剂。
优选的信号传导抑制剂包括：吉非替尼(gefitinib)(IressaTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、埃罗替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、舒屁替尼(sunitinib)(SutentTM)、伊马替尼(imatinib)(GleevecTM)与PD325901(Pfizer)。
可和本发明的化合物与本文中描述的药物组合物并用的信号传导抑制剂的另外的实例包括：BMS214662(Bristol-MyersSquibb)、Ionafarnib(SarasarTM)、十市摧索(pelitrexol)(AG2037)、马妥珠单抗(matuzumab)(EMD7200)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)(TheraC1Mh-R3TM)、帕尼单抗(panitumumab)(VectibixTM)、Vandetanib(ZactimaTM)、巾白唑帕尼(pazopanib)(SB786034)、ALT110(AlterisTherapeutics)、BIBW2992(BoehringerIngelheim)与CerveneTM(TP38)。
其他的信号传导抑制剂实例包括：PF-2341066(Pfizer)、PF-299804(Pfizer)、卡奈替尼(canertinib)(CI1033)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(OmnitargTM)、Lapatinib(TycerbTM)、培利替尼(pelitinib)(EKB569)、米替福新(miltefosine)(MiltefosinTM)、BMS599626(Bristol-MyersSquibb)、Lapuleucel-T(NeuvengeTM)、NeuVaxTM(E75癌症疫苗)、OsidemTM(IDMl)、莫立替尼(mubritinib)(TAK-165)、CP-724,714(Pfizer)、帕尼单抗(panitumumab)(VectibixTM)、拉帕替尼(lapatinib)(TycerbTM)、PF-299804(Pfizer)、培利替尼(pelitinib)(EKB569)与帕妥珠单抗(pertuzumab)(OmnitargTM)。
其他的信号传导抑制剂实例包括：ARRY142886(ArrayBiopharm)、伊维莫司(everolimus)(CerticanTM)、唑他利莫司(zotarolimus)(EndeavorTM)、特癌适(temsirolimus)(ToriselTM)、AP23573(ARIAD)与VX680(Vertex)。
另外，其他的信号传导抑制剂包括：XL647(Exelixis)、索拉非尼(sorafenib)(NexavarTM)、LE-AON(GeorgetownUniversity)与GI-4000(Globelmmune)。
其他的信号传导抑制剂包括：ABT75l(Abbott)、伏夕缔(alvocidib)(夫拉平度(flavopiridol))、BMS387032(BristolMyers)、EM1421(Erimos)、殷速搅(indisulam)(E7070)、塞利西利(seliciclib)(CYC200)、BIO112(OncBio)、BMS387032(Bristol-MyersSquibb)、PD0332991(Pfizer)与AG024322(Pfizer)。
本发明涵盖将本发明的化合物与经典抗肿瘤药剂并用。经典抗肿瘤药剂包括(但不限于)激素调节剂，例如激素、抗激素、雄激素促效剂、雄激素拮抗剂与抗雌激素治疗药剂、组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂、基因沉默剂或基因活化剂、核糖核酸酶、蛋白酶体、拓朴异构酶I抑制剂、喜树碱衍生物、拓朴异构酶II抑制剂、烷化剂、抗代谢物、聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制剂、微管蛋白抑制剂、抗生素、植物衍生的纺锤体抑制剂、铂配位化合物、基因治疗药剂、反股寡核昔酸、血管靶向剂(VTA)与抑制素。
在和本发明的化合物任选与一或多种其他药剂的联合疗法中被用的经典抗肿瘤药剂实例包括(但不限于)：糖皮质素，例如地塞米忪(dexamethasone)、强体松(prednisone)、普赖苏浓(prednisolone)、甲基去氢皮质醇(methylprednisolone)、氢化可的松(hydrocortisone)，与黄体激素，例如甲羟助孕酮、甲地孕酮(Megace)、美服培酮(mifepristone)(RU-486)、选择性雌激素受体抑制剂(SERM；例如它莫西芬(tamoxifen)、雷洛西芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、阿手巨昔芬(afimoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、苯卓昔芬(bazedoxifene)、菲沛米芬(fispemifene)、奥美昔芬(ormeloxifene)、奥培米芬(ospemifene)、替米利芬(tesmilifene)、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)与CHF4227(Cheisi))、选择性雌激素受体下调剂(SERD：例如氟维司群(fulvestrant))、依西美坦(exemestane)(Aromasin)、阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex)、阿它美坦(atamestane)、法倔唑(fadrozole)、来曲唑(letrozole)(Femara)、性腺释素(GnRH：通常被称为促黄体激素释放激素[LHRH])促效剂，例如布舍瑞林(buserelin)(Suprefact)、戈舍瑞林(goserelin)(Zoladex)、亮丙瑞林(leuprorelin)(Lupron)、曲普瑞林(triptorelin)(Trelstar)、阿巴瑞克(abarelix)(Plenaxis)、比卡鲁胺(bicalutamide)(Casodex)，环孕酮(cyproterone)、氟硝丁酰胺(flutamide)(Eulexin)、甲地孕酮(megestrol)、尼鲁米特(nilutamide)(Nilandron)、奥沙特隆(osaterone)、度他雄胺(dutasteride)、依立雄胺(epristeride)、非那雄胺(finasteride)、Serenoarepens、PHL00801、阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triptorelin)、比卡鲁胺(bicalutamide)、它莫西芬(tamoxifen)、依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、法倔唑(fadrozole)、福美坦(formestane)、来曲唑(letrozole)与其组合。
和本发明的化合物并用的经典抗肿瘤药剂的其他实例包括(但不限于)：环庚酰苯胺羟肟酸(SAHA，MerckInc./AtonPharmaceuticals)、缩酚肽(FR901228或FK228)、G2M-777、MS-275、丁酸三甲基乙酰甲酯与PXD-101；Onconase(豹蛙酶(ranpirnase))、PS-341(MLN-341)、Velcade(硼替左米(bortezomib))、9-胺基喜树碱、贝洛替康(belotecan)、BN-80915(Roche)、喜树碱、氟替康(diflomotecan)、吲哚替咔(edotecarin)、依喜替康(exatecan)(Daiichi)、吉马替康(gimatecan)、10-羟基喜树碱、盐酸伊立替康(irinotecanHCl)(Camptosar)、勒托替康(lurtotecan)、Orathecin(鲁比替康(rubitecan)、Supergen)、SN-38、拓朴替康(topotecan)、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-胺基喜树碱、伊立替康(irinotecan)、SN-38、吲哚替咔(edotecarin)、拓朴替康(topotecan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿霉素(adriamycin)、氨萘比特(amonafide)、氨柔比星(amrubicin)、脂质体葱环霉素(annamycin)、多诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、依沙芦星(elsamitrucin)、表阿霉素(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、去甲氧基柔红霉素(idarubicin)、加柔比星(galarubicin)、羟基脲、奈莫柔比星(nemorubicin)、诺安托(novantrone)(双羟葱醌(mitoxantrone))、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉琼(pixantrone)、甲苄肼(procarbazine)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、索布佐生(sobuzoxane)、特氟甙(tafluposide)、戊柔比星(valrubicin)、Zinecard(右雷佐生(dexrazoxane))、含氮芥子-N-氧化物、环磷酰胺、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿帕醒(apaziquone)、搏妥星(brostallicin)、苯达莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡巴醒(carboquone)、卡氮芥(carmustine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、氮烯唑胺(dacarbazine)、雌二醇氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、异环磷酸胺(ifosfamide)、KW-2170、罗氮芥(lomustine)、马磷酰胺(mafosfamide)、甲基二氯乙胺、苯丙氨酸氮芥(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素C(mitomycinC)、双羟葱醒(mitoxatrone)、尼氮芥(nimustine)、雷诺氮芥(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、硫替派(thiotepa)与铂配位烷化化合物，例如顺氯氨铀(cisplatin)、Paraplatin(卡铂(carboplatin))、依铂(eptaplatin)、洛铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)、Eloxatin(草酸铂，Sanofi)、链腺佐菌素(streptozocin)、沙铂(satrplatin)与其组合。
本发明也涵盖将本发明的化合物与下列并用：二氢叶酸还原酶抑制剂(例如氨甲喋呤(methotrexate)、NeuTrexin(三甲曲沙葡糖醛酸脂(trimetresateglucuronate))、嘌呤拮抗剂(例如6-毓基嘌呤核糖昔、疏嘌呤、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨(cladribine)、氯伐拉滨(clofarabine)(Clolar)、氟达拉滨(fludarabine)、奈拉滨(nelarabine)与雷替曲塞(raltitrexed))、嘧啶拮抗剂(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、Alimta(培美曲塞二钠(premetrexeddisodium)，LY231514，MTA)、卡培他滨(capecitabine)(XelodaTM)、阿糖胞昔、UemzarTM(吉西他滨(gemcitabine)，EliLilly)、Tegafur(UFTOrzel或Uforal并包括替加氟(tegafur)、吉美司特(gimestat)与欧妥司特(otostat)的TS-1组合物)、脱氧氟尿菅(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞昔(cytarabine)(包括硬脂酸磷酸盐(ocfosfate)型、硬脂酸磷酸盐型、缓释型与脂质体型)、依诺他滨(enocitabine)、5-阿扎胞昔(azacitidine)(Vidaza)、地西他滨(decitabine)与乙炔基胞昔)与其他抗代谢物(例如依氟鸟氨酸(eflornithine)、羟基腺、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、诺拉曲塞(nolatrexed)(Thymitaq)、曲亚品(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喳唑啉-6-基甲基)-N-甲胺]-2-噻吩甲酰)-L-麸氨酸、AG-014699(PfizerInc.)、ABT-472(AbbottLaboratories)、INO-100l(InotekPharmaceuticals)、KU-0687(KuDOSPharmaceuticals)、GPI18180(GuilfordPharmInc)与其组合。
在和本发明的化合物任选与一或多种其他药剂的联合疗法中被用的经典抗肿瘤细胞毒性药剂的其他实例包括(但不限于)：Abraxane(AbraxisBioScience，Inc.)、Batabulin(Amgen)、EP0906(Novartis)、Vinflunine(Bristol-MyersSquibbCompany)、放线菌素D、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素C、新制癌菌素(neocarzinostatin)(Zinostatin)、长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺、长春瑞滨(vinorelbine)(Navelbine)、多西他赛(docetaxel)(Taxotere)、Ortataxel、紫杉醇(包括Taxoprexin，一种DHA/紫杉醇共轭体)、顺氯氨铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、草酸铂(oxaliplatin)(Eloxatin)、Satraplatin、Camptosar、卡培他滨(capecitabine)(Xeloda)、草酸铂(oxaliplatin)(Eloxatin)、Taxoterealitretinoin、Canfosfamide(TelcytaTM)、DMXAA(Antisoma)、伊班膦酸(ibandronicacid)、左旋天冬酰胺酶、培门冬酶(pegaspargase)(OncasparTM)、Efaproxiral(EfaproxynTM-放射线疗法))、贝沙罗丁(bexarotene)(TargretinTM)、Tesmilifene(DPPE-增强细胞毒性效力))、TheratopeTM(Biomira)，Tretinoin(VesanoidTM)、替拉扎明(tirapazamine)(TrizaoneTM)、莫特沙芬金L(motexafingadolinium)(XcytrinTM)、CotaraTM(mAb)、NBI-3001(ProtoxTherapeutics)、聚麸氨酸紫杉醇(polyglutamate-paclitaxel)(XyotaxTM)与其组合。
在和本发明的化合物任选与一或多种其他药剂的联合疗法中被用的经典抗肿瘤药剂的另外的实例包括(但不限于)：Advexin(ING201)、TNFerade(GeneVec，对放射线疗法作出反应而表达TNFα的一种化合物)、RB94(BaylorCollegeofMedicine)、Genasense(Oblimersen，Genta)、CombretastatinA4P(CA4P)、Oxi-4503、AVE-8062、ZD-6126、TZT-1027、Atorvastatin(Lipitor，PfizerInc.)、Provastatin(Pravachol，Bristol-MyersSquibb)、Lovastatin(Mevacor，MerckInc.)、Simvastatin(Zocor，MerckInc.)、Fluvastatin(Lescol，Novartis)、Cerivastatin(Baycol，Bayer)、Rosuvastatin(Crestor，AstraZeneca)、Lovostatin、Niacin(Advicor，KosPharmaceuticals)、Caduet、Lipitor、托塞普(torcetrapib)与其组合。
特别关注的本发明的另一具体实施方式涉及治疗需要此类治疗的人类的乳癌的方法，其包含将一定量的本发明的化合物合并一或多种(优选地一至三种)选自下列所组成的组的抗癌药剂给予前述人类：曲妥珠单抗(trastuzumab)、它莫西芬(tamoxifen)、多西他赛(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、长春瑞滨(vinorelbine)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)与阿那曲唑(anastrozole)。
在一具体实施方式中，本发明提供治疗需要此类治疗的哺乳动物(例如人类)的结肠直肠癌的方法，其系给予一定量的本发明的化合物合并一或多种(优选地一至三种)的抗癌药剂。特定抗癌药剂实例包括代表性地被用于辅助化疗的抗癌药剂，例如FOLFOX、5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他滨(capecitabine)(Xeloda)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)与草酸铂(oxaliplatin)(Eloxatin)的组合。特定抗癌药剂的另外的实例包括代表性地被用于转移性疾病用的化疗的抗癌药剂，例如FOLFOX或FOLFOX合并贝伐单抗(bevacizumab)(Avastin)，和FOLFIRI(5-FU或卡培他滨(capecitabine)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)与伊立替康(irinotecan)(Camptosar)的组合)，另外的实例包括17-DMAG、ABX-EFR、AMG-706、AMT-2003、ANX-510(CoFactor)、海洋环肽(aplidine)(普利肽新(plitidepsin)、Aplidin)、Aroplatin、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-0530、AZD-2171、卡介苗(BCG)、贝伐单抗(bevacizumab)(Avastin)、BIO-117、BIO-145、BMS-184476、BMS-275183、BMS-528664、硼替左米(bortezomib)(Velcade)、C-1311(Symadex)、莫坎妥珠单抗(cantuzumabmertansine)、卡培他滨(capecitabine)(Xeloda)、西妥昔单抗(cetuximab)(Erbitux)、氯伐拉滨(clofarabine)(Clofarex)、CMD-193，康普瑞汀(combretastatin)、Cotara、CT-2106、CV-247、地西他滨(decitabine)(Dacogen)、E-7070、E-7820、吲哚替咔(edotecarin)、EMD-273066、恩扎妥林(enzastaurin)(LY-317615)、埃博霉素B(epothiloneB)(EPO-906)、埃罗替尼(erlotinib)(Tarceva)、夫拉平度(flavopyridol)、GCAN-101、吉非替尼(gefitinib)(Iressa)、huA33、huC242-DM4、伊马替尼(imatinib)(Gleevec)、殷速搅(indisulam)、ING-1、伊立替康(irinotecan)(CPT-11，Camptosar)，ISIS2503、伊沙匹隆(ixabepilone)、拉帕替尼(lapatinib)(Tykerb)、马帕木单抗(mapatumumab)(HGS-ETR1)、MBT-0206、MEDI-522(Abregrin)、丝裂霉素(Mitomycin)、MK-0457(VX-680)、MLN-8054、NB-101l、NGR-TNF、NV-1020、奥利美生(oblimersen)(Genasense，G3139)、OncoVex、ONYX015(C1-1042)、草酸铂(oxaliplatin)(Eloxatin)、帕尼单抗(panitumumab)(ABX-EGF，Vectibix)、培利替尼(pelitinib)(EKB-569)、培美曲塞(pemetrexed)(Alimta)、PD-325901、PF-0337210、PF-2341066、RAD-00l(Everolimus)、RAV-12、Resveratrol、Rexin-G、S-l(TS-1)、塞利西利(seliciclib)、SN-38脂质体、葡萄糖酸锑钠(sodiumstibogluconate)(SSG)、索拉手E尼(sorafenib)(Nexavar)、SU-14813、舒尼替尼(sunitinib)(Sutent)、特癌适(temsirolimus)(CCI779)、四硫钼酸盐(tetrathiomolybdate)、thalomide、TLK-286(Telcyta)、拓朴替康(topotecan)(Hycamtin)、曲贝替定(trabectedin)(Yondelis)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK-787)、伏立诺特(vorinostat)(SAHA，Zolinza)、WX-UK1与ZYC300，其中该活性药剂的量合并抗癌药剂的量一起有效地治疗结肠直肠癌。
特别关注的本发明的另一具体实施方式涉及治疗需要此类治疗的人类的肾细胞癌的方法，其包含将一定量的本发明的化合物合并一或多种(优选地一至三种)选自下列所组成的组的抗癌药剂给予前述人类：阿西替尼(axitinib)(AG13736)、卡培他滨(capecitabine)(Xeloda)、干扰素α(interferonalpha)、介白素-2(interleukin-2)、贝伐单抗(bevacizumab)(Avastin)、吉西他滨(gemcitabine)(Gemzar)、酞胺哌啶酮(thalidomide)、西妥昔单抗(cetuximab)(Erbitux)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK-787)、舒尼替尼(sunitinib)(SutentTM)、AG-13736、SU-11248、Tarceva、Iressa、Lapatinib与Gleevec，其中该活性药剂的量合并抗癌药剂的量一起有效地治疗肾细胞癌。
特别关注的本发明的另一具体实施方式涉及治疗需要此类治疗的人类的黑色素癌的方法，其包含将一定量的本发明的化合物合并一或多种(优选地一至三种)选自下列所组成的组的抗癌药剂给予前述人类：干扰素α(interferonalpha)、介白素-2(interleukin-2)、替莫唑胺(temozolomide)(Temodar)、多西他赛(docetaxel)(Taxotere)、紫杉醇(paclitaxel)、Dacarbazine(DTIC)、卡氮芥(carmustine)(也称为BCNU)、Cisplatin、长春花碱(vinblastine)、它莫西芬(tamoxifen)、PD-325，901、阿西替尼(axitinib)(AG13736)、贝饯单抗(bevacizumab)(Avastin)、酞胺哌啶酮(thalidomide)、索拉手年尼(sorafanib)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK-787)、舒尼替尼(sunitinib)(SutentTM)、CpG-7909、AG-13736、Iressa、Lapatinib与Gleevec，其中该活性药剂的量合并抗癌药剂的量一起有效地治疗黑色素癌。
特别关注的本发明的另一具体实施方式涉及治疗需要此类治疗的人类的肺癌的方法，其包含将一定量的本发明的化合物合并一或多种(优选地一至三种)选自下列所组成的组的抗癌药剂给予前述人类：卡培他滨(capecitabine)(Xeloda)、阿西替尼(axitinib)(AG13736)、贝伐单抗(bevacizumab)(Avastin)、吉西他滨(gemcitabine)(Gemzar)、多西他赛(docetaxel)(Taxotere)、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞二钠(premetrexeddisodium)(Alimta)、Tarceva、Iressa、Vinorelbine、Irinotecan、Etoposide、Vinblastine、舒尼替尼(sunitinib)(SutentTM)与Paraplatin(卡铂)，其中该活性药剂的量合并抗癌药剂的量一起有效地治疗肺癌。
根据本发明的另一具体实施方式，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或组合物也可和被共同给予患者的一或多种另外的治疗药剂合并被使用以得到某种特别期望的治疗最终结果，例如治疗中枢神经系统疾病、癌与癌症。该二或多种另外的治疗药剂也可以是式(1)的化合物或其药学上可接受的盐、衍生形式或组合物，或可以选自不同类型的治疗药剂。
本文中所用的涉及本发明的化合物与一或多种其他的治疗药剂的术语“共同给予”、“共同给予的“和“合饼”旨在表示与涉及和包括下列：i.在此类本发明的化合物与治疗药剂被一起配制成单一剂量形式(其几乎同时释放前述组分给需要治疗的患者)时，将此类本发明的化合物与治疗药剂的组合同时给予需要治疗的患者，
ii.在此类本发明的化合物与治疗药剂被分别配制成个别剂量形式(其几乎同时被需要治疗的患者服用，之后其几乎同时释放前述组分给需要治疗的患者)时，将此类本发明的化合物与治疗药剂的组合几乎同时给予需要治疗的患者，
iii.在此类本发明的化合物与治疗药剂被分别配制成个别剂量形式(其在每次给予之间有较大的时间间隔的连续时间内被需要治疗的患者服用，之后其大致上不同时释放前述组分给需要治疗的患者)时，将此类本发明的化合物与治疗药剂的组合相继给予需要治疗的患者，以及
iv.在此类本发明的化合物与治疗药剂被一起配制成单一剂量形式(其以控制方式释放前述组分钟，之后前述组分同时地、连续地和/或相互重迭地被同时和/或不同时给予需要治疗的患者)时，将此类本发明的化合物与治疗药剂的组合相继给予需要治疗的患者。
其中每一部分可由相同途径或不同途径被给予。
合成法
由本文中进一步描述与举例说明的各式各样的合成法可制得本发明的化合物。本领域的技术人员会理解下列通用合成法是代表性的并且不希望加以限制。
方法A
在通用合成工序中，根据方法A制得化合物VI所示的通用结构的化合物。
用Suzuki偶合条件使该芳基卤化物(I)与芳基卤化物(II)偶合，其中就地产生的硼酸与该芳基卤化物反应得到化合物(III)。用合适的碱(例如氢氧化钠)可使该化合物(III)的酯基团水解得到化合物(IV)，用HCl或三氟乙酸可除去BOC保护基得到化合物(V)，最后用合适的偶合剂(例如HATU)可使该内酰胺形成得到化合物(VI)。
方法B
在通用合成工序中，根据方法B制得化合物(IX)所示的通用结构的化合物。
在二步工序的第一步中，在一氧化碳与合适的钯催化剂与碱作用下用胺(VIII)可完成芳基二卤化物(VII)的位置选择性碳酰胺化。在第二步中用联硼酸频哪醇酯与合适的钯催化剂与碱可完成该粗制的酰胺的Suzuki偶合得到该大环(IX)。
方法C
在通用合成工序中，根据方法C制得化合物(XI)所示的通用结构的化合物。
在钉催化剂作用下用合适的还原剂(例如PhMeSiH2)使该酰胺(X)还原得到化合物(XI)。
方法D
在通用合成工序中，根据方法D制得化合物(XII)所示的通用结构的化合物。
在合适的钯与铜催化剂与碱作用下完成芳基卤化物(XII)与炔(XIII)之间的Sonagashira交叉偶合得到化合物(XIV)。在合适的钯催化剂作用下在氢保护气氛下可使该炔(XIV)还原得到化合物(XV)。用合适的碱(例如氢氧化钠)可将化合物(XV)脱保护得到化合物(XVI)。该化合物(XVI)的羟基可转变成反应剂，然后被苯氧化物分子内取代得到大环(XVIII)。因此，在碱作用下用甲磺酰氯可处理化合物(XVI)得到化合物(XVII)。取合适的碱(例如氢化钠)加入化合物(XVII)中得到大环(XVIII)。
方法E
在通用合成工序中，根据方法E制得化合物(XXI)所示的通用结构的化合物。
用Mitsunobu条件可使该酚(XIX)与化合物(XVIII)偶合得到化合物(XX)。在第二步中用联硼酸频哪醇酯与合适的钯催化剂与碱可完成化合物(XX)的分子内Suzuki偶合得到该大环(XXI)。用HCl可除去化合物(XXI)的BOC保护基得到化合物(XXII)。
方法F
在通用合成工序中，根据方法F制得化合物(XXV)所示的通用结构的化合物。
可将烷基卤化物转变成烷基叠氮化物，然后加入该炔(XXIII)与铜得到化合物(XXIV)，用钯催化剂可处理该1，4-双取代三唑(XXIV)得到大环(XXV)。
方法G
在通用合成工序中，根据方法G制得化合物(IX)所示的通用结构的化合物。
在二步工序的第一步中，在一氧化碳与合适的钯催化剂与碱作用下用胺(XXVI)可完成芳基二卤化物(VII)的位置选择性碳酰胺化。在第二步中用合适的钯催化剂与碱可完成该酰胺(粗制的或提纯的)上的C-H键活化反应得到该大环(IX)。
方法H
在通用合成工序中，根据方法H制得化合物(XXI)所示的通用结构的化合物。
在三步工序的第一步中，用合适的偶合剂(例如HATU)可完成酸(XVII)与胺(XVI)的酰胺键形成得到化合物(XVIII)。在合适的碱(例如碳酸钾)作用下用化合物(XIX)将化合物(XVIII)亲核取代得到化合物(XX)。在最后一步中用合适的钯催化剂与碱可完成该酰胺(XX)上的C-H键活化反应得到该大环(XXI)。
方法I
在通用合成工序中，根据方法I制得化合物(XXVII)所示的通用结构的化合物。
用Suzuki偶合条件使该芳基卤化物(XXII)与硼酸(XXIII)偶合得到化合物(XXIV)，用HCl或三氟乙酸可除去BOC保护基得到化合物(XXV)，用合适的碱(例如氢氧化钠)可使化合物(XXV)的酯基团水解得到化合物(XXVI)。最后用合适的偶合剂(例如HATU)可使该内酰胺形成得到化合物(XXVII)。
方法J
在通用合成工序中，根据方法J制得化合物(XXXIV)所示的通用结构的化合物。
用频哪醇硼烷与合适的催化剂可完成该烯(XXVIII)的位置选择性硼氢化。用Suzuki偶合条件可使所形成的硼酸盐和芳基卤化物(XXIX)直接偶合得到化合物(XXX)。用试剂(例如NBS)可完成化合物(XXX)的位置选择性卤化得到化合物(XXXI)。用Suzuki偶合条件可使该芳基卤化物(XXXI)与芳基卤化物(II)偶合，其中就地产生的硼酸与该芳基卤化物反应得到化合物(XXXII)。用合适的碱(例如氢氧化钠)可使该化合物(XXXII)的酯基团水解，然后不加以提纯，用HCl或三氟乙酸可除去该BOC保护基得到化合物(XXXIII)。最后用合适的偶合剂(例如HATU)可使内酰胺形成得到化合物(XXXIV)。
方法K
在通用合成工序中，根据方法K制得化合物(XXXIX)所示的通用结构的化合物。
用还原剂(例如LAH)可使该酯(XXXV)还原成该醇(XXXVI)。由碱(例如氢化钠)介导可使醇(XXXVI)与芳基卤化物(XXXVII)之间的醚键形成。用Suzuki偶合条件可使该芳基二卤化物(XXXVIII)分子内偶合，其中在一个卤根基上就地产生的硼酸与该分子内的其他卤根基反应得到化合物(XXXIX)。
方法L
在通用合成工序中，根据方法L制得化合物(XLV)所示的通用结构的化合物。
方法M
在通用合成工序中，根据方法M制得化合物(XLIX)所示的通用结构的化合物。
在合适的碱(例如碳酸钾)作用下可用该苯甲基卤(XLVII)将该对称咪唑(XLVI)烷化。在最后一步中用合适的钯催化剂与碱可完成该酰胺(XLVIII)上的C-H键活化反应得到该大环(XLIX)。
方法N
在通用合成工序中，根据方法N制得化合物(LII)所示的通用结构的化合物。
在二步工序的第一步中，在一氧化碳与合适的钯催化剂与碱作用下用双环胺(LII)可完成芳基二卤化物(L)的位置选择性碳酰胺化。在第二步中用合适的钯催化剂与碱可完成该酰胺(粗制的或提纯的)上的C-H键活化反应得到该大环(LII)。
方法O
在通用合成工序中，根据方法N制得化合物(LVIII)所示的通用结构的化合物。
用合适的偶合剂(例如HATU)可使酸(LIII)与胺(LIV)之间的酰胺键形成。随后用试剂(例如硼氢化钠)可使该苯乙酮官能团还原成该醇(LV)。用例如Mitsunobu反应的方法可使(LV)与该醇(LVI)之间的醚键形成。用Suzuki偶合条件可使该芳基二卤化物(LVII)分子内偶合，其中在一个卤根基上就地产生的硼酸与该分子内的其他卤根基反应得到化合物(LVIII)。
对前述制造本发明的化合物的工序中的一些步骤而言，可能必须对不希望被反应的可能的反应官能团加以保护，因此可能必须将前述保护基裂解。在此类情形下可用任何的适合的保护基。特别地，可用保护法与脱保护法，例如T.W.GREENE(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，A.Wiley-IntersciencePublication.1981)所描述的或P.J.Kocienski(Protectinggroups，GeorgThiemeVerlag，1994)所描述的。
前述反应与先前的方法中所用的新颖起始原料的制备全部是惯用的，并且其操作或制备用的合适的试剂与反应条件以及分离出该期望产物用的步骤参照文献前例与本文实施例与制备例对本领域的技术人员是周知的。根据各种众所周知的方法(例如结晶化或色谱法)可提纯本发明的化合物与其制备的中间体。
实施例
下列制备例与实施例举例说明本发明但不限制本发明。全部的起始原料是可商购的或该文献中被描述。全部的温度是以℃表示。用Merck硅胶60(9385)进行快速柱色谱。在Merck硅胶60板(5729)上进行薄层色谱(TLC)，“Rf”代表在薄层色谱板上化合物经过的距离除以该溶剂前沿经过的距离。用GallenkampMPD350装置测定熔点并且不加以校正。用Varian-UnityInova400MHzNMR光谱仪或VarianMercury400MHzNMR光谱仪进行NMR。用FinniganNavigator单相四极电喷洒质谱仪或FinniganaQaAPCI质谱仪进行质谱分析。
在当陈述化合物是由早先的制备例或实施例所描述的方式所制得的情形时，本领域技术人员会理解反应时间、试剂当量数与反应温度可就各个特定的反应而改变，不过可能必须或期望用不同的处理或提纯条件。
由利用下列缩写和定义的下列非限定的实施例来举例说明本发明：
“Et”表示乙基，“Ac”表示乙酰基，“Me”表示甲基，“Ph”表示苯基，“Boc”、“BOC”、“t-Boc”或“t-BOC”表示叔丁氧羰基，“EtOAc”表示乙酸乙酯，“TEA”、“NEt3”或“Et3N”表示三乙胺，“THF”表示四氢呋喃，“MeTHF”表示甲基四氢呋喃，“MeOH”表示甲醇，“DMSO”表示二甲亚砜，“CDCl3”表示氘化三氯甲烷，“TBME”或“MTBE”表示甲基叔丁醚，“DMF”表示二甲基甲酰胺，“DMAP”表示4-二甲胺基吡啶，“dppf”表示二苯基膦二茂铁，“DME”表示乙二醇二甲醚，“TLC”表示薄层色谱，“SFC”表示超临界流体色谱，“h”、“hr”或“hrs”表示小时，“min”或“mins”表示分钟，“DCM”或“CH2Cl2”表示二氯甲烷，“Et2O”表示二乙醚，“LC-MS”或“LCMS”表示液相色谱质谱法，“MS”表示质谱法，“rt”或“RT”表示室温，“NBS”表示N-溴丁二酰亚胺，“MeCN”或“CH3CN”表示乙腈，“盐水(brine)”表示饱和氯化钠水溶液，“HATU”表示2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1，3，3-四甲脲六氟磷酸盐，“APCl”表示大气压化学电离法，“CD3OD”表示氘化甲醇，“(CD3)2SO”表示氘化二甲亚砜，“δ”表示化学位移，“d”表示二重峰，“DAD”表示二极管阵列检测器，“g”表示克，“ESCl”表示电喷雾化学电离法，“HPLC”表示高效液相色谱，“LRMS”表示低分辨质谱，“M”表示摩尔浓度，“m”表示多重峰，“mg”或“mgs”表示毫克，“MHz”表示兆赫，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“mmol”表示毫摩尔，“mol”表示摩尔，“NMR”表示核磁共振，“q”表示四重峰，“Rt”表示滞留时间，“s”表示单峰，“t”表示三重峰，“TFA”表示三氟乙酸，“SFC”表示超临界流体色谱，“MeMgBr”表示溴化甲镁，“DMSO-d6”表示氘化二甲亚砜，“DiBAL”或“DIBAL-H”表示氢化二异丁基铝，“CH3I”表示甲基碘，“ppm”表示百万分率，“mCPBA”表示间氯过氧苯甲酸，“DIPCI”表示β-氯二异松蒎基硼烷，“N2”表示氮气，“Mel”表示甲基碘，“NBS”表示N-溴丁二酰亚胺，“NIS”表示N-碘丁二酰亚胺，“DIAD”表示偶氮二甲酸二异丙酯，“DCE”表示l,2-二氯乙烷，“HOBt”表示羟基苯并三唑，“EDCI”表示l-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二酰亚胺，“CDI”表示1,1'-羰基二咪唑，“DMS”表示二甲硫，“DIEA”、“DIPEA”或“Hunig'sbase”表示N,N-二异丙基乙胺，“MsCl”表示甲磺酰氯，“AIBN”表示偶氮二异丁脂，“cataCXium”表示二(1-金刚烷基)-正丁基膦，“HATU”表示2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-l-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐，“AgOTf”表示三氟甲磺酸银盐，“TFAA”表示三氟乙酸，“SCXcartridge”表示强阳离子交换柱筒以及“DMAc”表示二甲基乙酰胺。
制备合成的中间体
制备(R)-2-(1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基)乙基)-4-氟苯甲酸甲酯(7)。
步骤1：
冷却(-)-DIPCI(57.1g，178mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液到-20至-30℃。然后通过加料漏斗经时30分逐滴加入化合物1(31.3g，119mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，加热反应混合物到室温。2小时后，冷却反应混合物到-30℃，加入另一部分(-)-DIPCl(38.0g，119mmol)。30分后，加热反应混合物到室温，1小时后，以真空除去溶剂，用甲基叔丁醚(200mL)溶解残留物。在冰浴下通过加料漏斗把二乙醇胺(31g，296mmol)的乙醇/四氢呋喃(15mL/30mL)溶液加入反应混合物中。观察到白色沉淀物形成。加热回流该悬浮液2小时，然后冷却到室温，过滤，以真空浓缩母液。使残留物在7:3的庚烷/乙酸乙酯(200mL)中悬浮，过滤。重复此步骤直到该液体浓缩后不会再观察到固体为止。通过柱色谱(洗脱液：从99:1到96:4的环己烷/乙酸乙酯)提纯最后的黄色油状。将所得无色油状用庚烷进行重结晶化进一步提纯，得到白色结晶的醇化合物2(25g，80％产率，纯度99％且96％ee)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(dd，1H)，7.32(dd，1H)，6.74(ddd，1H)，4.99-5.04(m，1H)，2.01(d，1H)，1.44(d，3H)。LCMS-ES：无电离，纯度99％。手性GC(CP-Chirasil-DexnCB柱)：96％ee；Rt(次要的)17.7分钟且Rt(主要的)19.4分钟。
步骤2：
在冰浴下冷却化合物2(22g，83mmol)的甲基叔丁醚(350mL)溶液，顺序逐滴加入三乙胺(23mL，166mmol)与甲磺酰氯(9.6mL，124mmol)。然后加热反应到室温并搅拌3小时。过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤固体。以真空浓缩母液，得到浅黄色油状的化合物3(35g，80％产率)。此物质不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(dd，1H)，7.24(dd，1H)，6.82(ddd，1H)，2.92(s，3H)，1.64(d，3H)。LCMS-ES无电离。
步骤3：
以室温搅拌碳酸铯(65g，201mmol)与化合物4(13.3g，121mmol)的甲烷-四氢呋喃(600mL)与丙酮(300mL)的悬浮液30分钟，然后以40℃加热，然后通过加料漏斗逐滴加入化合物3(34.4g，80mmol)的甲烷-四氢呋喃(300mL)溶液。在75至80℃搅拌所得混合物24小时。然后用甲基叔丁醚通过硅藻土过滤反应混合物，以真空除去溶剂，通过硅胶柱色谱(从9:1到1:1的环己烷/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到白色固体的化合物5(14.3g，39％产率，90％ee)。然后将该固体用庚烷/乙酸乙酯进行重结晶化，得到化合物5(10.8g，37％产率，95％ee)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.10(dd，1H)，6.75(ddd，1H)，6.44-6.51(m，2H)，5.34-5.39(m，1H)，4.73(brs,2H)，1.61(d，3H)。LCMS-ESm/z359[M+H]+。HPLC(ChiralpakIC4.6x250mm)：95％ee；Rt(次要的)10.4分钟；Rt(主要的)14.7分钟；洗脱液：庚烷80％/IPA20％(含0.2％DEA)，0.7mL/分钟。
步骤4：
用甲醇(300mL)溶解化合物5(20g，57mmol)，并顺序用三乙胺(15.4mL，113mmol)与PdCl2(dppf)(4.1g，5.7mmol)处理。在100psi一氧化碳气氛与100℃下加热混合物16小时。LCMS指示起始原料耗尽。通过硅藻土垫过滤反应混合物，使滤液蒸发得到棕色油状。通过硅胶快速色谱(从50％到75％的乙酸乙酯/环己烷洗脱)提纯，得到红棕色固体的纯产物6(13.0g，79％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.65(d，3H)，3.94(s，3H)，4.75(brs,2H)，6.32(q，1H)，6.42(dd，1H)，6.61(dd，1H)，7.00(ddd，1H)，7.28(dd，1H)，7.60(dd，1H)，8.03(dd，1H)。LCMSESm/z291[M+H]+。
步骤5：
用乙腈(195mL)溶解化合物6(13.0g，45mmol)，在冰/水浴中冷却到低于<10℃。取NBS(7.9g，45mmol)的乙腈(195mL)溶液逐滴加入冷却的反应混合物中，监测内温以确保其不升高到超过10℃。在完全加入后搅拌混合物15分钟。TLC(环己烷/乙酸乙酯＝1:1)显示起始原料耗尽。使反应混合物蒸发，用乙酸乙酯(400mL)溶解残留物，用2M氢氧化钠水溶液(2x300mL)与10％硫代硫酸钠水溶液(300mL)洗涤。以硫酸镁干燥有机萃取物，蒸发，得到红色油状(17.6g)。在硅胶上提纯(从10％到50％的乙酸乙酯/环己烷洗脱)该粗制产物，得到化合物7(12.0g，73％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.65(d，3H)，3.96(s，3H)，4.74-4.81(brs,2H)，6.33(q，1H)，6.75(d，1H)，7.03(ddd，1H)，7.25(dd，1H)，7.66(d，1H)，8.06(dd，1H)。LCMSESm/z369/371[M+H]+。在120bar二氧化碳下用10％甲醇(含0.1％DEA)洗脱ChiralpakAD-H(4.6x100mm，5微米)柱。在流率5.0mL/分钟下得到次要的异构体Rt0.6分钟与主要的异构体Rt0.8分钟(99％ee)。旋光度：[α]d 20＝-92.4度(c＝1.5，甲醇)。
制备甲磺酸1-(5-氟-2-碘苯)乙酯(11)。
步骤1：
边将亚硝酸钠(11.2g，0.16mol)的水(150mL)溶液逐滴加入化合物8(25g，0.162mol)的2N盐酸(350mL)溶液中边保持温度于0至5℃之间。在完全加入后在0至5℃之间搅拌混合物90分钟。然后保持温度于约5℃将该混合物逐滴加入碘化钾(53g，0.32mol)与碘化亚铜(I)(15.2g，0.081mol)的水(150mL)溶液中。在完全加入后以室温搅拌混合物18小时，TLC(乙酸乙酯)指示反应完全。过滤混合物，干燥该滤饼。用甲基叔丁醚(500mL)稀释残留物，回流20分钟，过滤。浓缩滤液，得到黄色固体的化合物9(30g，75％产率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.04-8.00(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)。
步骤2：
在0℃与氮气下将BH3·SMe2(50.9mL，0.51mol，1.0M)的无水四氢呋喃(150mL)溶液逐滴加入化合物9(67g，0.26mol)的无水四氢呋喃(500mL)溶液中。在完全加入后以0℃搅拌混合物30分钟，然后回流2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝l/1)指示反应完全。用饱和氯化铵水溶液(300mL)使混合物淬灭。以真空除去挥发物，用乙酸乙酯(200mLx3)萃取残留物。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩得到残留物，通过硅胶色谱(从50/l到25/l的石油醚/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到白色固体的化合物10(55g，86％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.66(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，6.72-6.67(m，1H)，4.57(d，2H)，1.98(t，1H)。
步骤3：
取二氧化锰(115g，1.33mol)加入化合物10(55g，221mmol)于三氯甲烷(500mL)的混合物中，使该混合物回流18小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)指示反应完全。过滤混合物，浓缩滤液，得到黄色固体的化合物11(50g，97％产率)。
步骤4：
在-60℃与氮气下取CH3MgBr(200mL，600mmol，3M的二乙醚的溶液)逐滴加入化合物11(50g，200mmol)的无水四氢呋喃(500mL)溶液中。一旦完全加入便加热混合物到室温，搅拌2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)指示反应完全。用饱和氯化铵水溶液(300mL)使混合物淬灭，用乙酸乙酯(200mLx3)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机萃取物，以硫酸钠干燥，以真空浓缩，得到黄色固体的化合物12(50g，95％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.64(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，6.71-6.65(m，1H)，4.96-4.94(m，1H)，1.38(d，3H)。
步骤5：
在0℃取甲磺酰氯(35.7g，0.213mol)逐滴加入搅拌的化合物12(57g，0.213mol)与三乙胺(38.5mL，0.277mol)的无水二氯甲烷(1L)溶液中。在完全加入后以0℃搅拌反应混合物30分钟，然后加热混合物，以室温搅拌3小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯10：1)指示反应完全。顺序用1N盐酸(200mLx3)，饱和碳酸氢钠水溶液(200mLx3)与盐水(100mLx3)洗涤反应混合物，以硫酸钠干燥，以真空浓缩，得到黄色油状的化合物13(65g，89％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(1H，dd)，7.24(1H，dd)，6.82(1H，td)，5.88(1H，q)，2.92(3H，s)，1.64(3H，d)。
制备2-(1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基)乙基)-4-氟苯甲酸甲酯(16)。
步骤1：
在室温取碳酸铯(70g，0.21mol)一部份地加入搅拌的化合物13(57g，0.16mol)与化合物4(18.1g，0.16mol)的丙酮(1L)悬浮液中。在完全加入后以室温搅拌反应混合物15分钟，然后在45℃搅拌18小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)指示反应完全。过滤反应混合物，以真空浓缩滤液，得到残留物，通过硅胶柱色谱(从10:1到3:1的石油醚/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到棕色固体的化合物14(47g，65％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.73-7.69(m，1H)，7.54(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.71-6.68(m，1H)，6.44-6.37(m，2H)，5.32-5.27(m，1H)，4.68(brs,2H)，1.54(d，3H)。
步骤2：
用化合物6的步骤4中所描述的步骤制得化合物15(35.5g，93％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(1H，dd)，7.61(1H，d)，7.10(1H，dd)，6.75(1H，td)，6.51-6.44(2H，m)，5.36(1H，q)，4.75(2H，brs)，1.61(3H,d)。
步骤3：
用化合物7的步骤5中所描述的步骤制得化合物16(29g，66％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.25(1H，dd)，7.03(1H，td)，6.75(1H，d)，6.33(1H，q)，4.76(2H，brs)，3.96(3H，s)，1.65(3H,d)。LCMSm/z181(从醚键位置裂解出的苯乙烯碎片)。
制备(S)-2-(1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基)乙基)-4-氟苯甲酸甲酯(17)与(R)-2-(1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基)乙基)-4-氟苯甲酸甲酯(7)。
通过超临界流体色谱来拆分化合物16(24g)得到黄色固体的化合物17(峰1)(10.6g，88％产率)与化合物7(峰2)(10.2g，85％产率)。在二氧化碳与流率2.3mL/分下用从5％到40％的乙醇(含0.05％DEA)洗脱ChiralpakAD-H(250x4.6mm内径，5微米粒径)柱，得到峰1滞留时间4.1分钟与峰2滞留时间5.8分钟。
化合物17(峰1)：99％ee。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.18(t，1H)，6.99-6.94(m，1H)，6.68(d，1H)，6.28-6.24(dd，1H)，4.69(s，2H)，3.89(s，3H)，1.58(d，3H)。LCMSm/z369/371[M+H]+，[α]d＝+108.0度(c＝0.5，MeOH)。化合物7(峰2)：100％ee。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.18(t，1H)，6.99-6.95(m，1H)，6.68(d，1H)，6.24(dd，1H)，4.69(s，2H)，3.89(s，3H)，1.58(d，3H)。LCMSm/z369/371[M+H]+。[α]d＝-100.0度(c＝0.5，MeOH)。
制备2-(1-((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基)丙基)-4-氟苯甲酸甲酯(23)。
步骤1：
在0℃取EtMgBr(320mL，1M的四氢呋喃的溶液)逐滴加入化合物11(40g，0.16mol)的无水四氢呋喃(400mL)溶液中。然后以0℃搅拌所得混合物2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)指示反应完全。在0℃下用饱和氯化铵溶液(200mL)使反应混合物淬灭，用乙酸乙酯(300mLx2)萃取混合物。用盐水(500mLx2)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩。通过Biotage(从20:1到10:1的石油醚/乙酸乙酯)提纯残留物，得到浅黄色油状的化合物19(12g，27％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.64(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，6.66(t，1H)，4.72-4.70(m，1H)，2.20(s，1H)，1.77-1.69(m，1H)，1.61-1.52(m，1H)，0.98(t，3H)。
步骤2：
在0℃取DIAD(11g，0.055mol)逐滴加入搅拌的化合物19(11g，0.039mol)、化合物4A(5.5g，0.039mol)与三苯膦(14g，0.055mol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中。加完以室温搅拌反应混合物16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)指示反应完全。以真空浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱(从10:1到3:1的石油醚/乙酸乙酯)提纯残留物，得到黄色固体的化合物20(12g,76％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.85-6.82(m，1H)，5.36-5.32(m，1H)，1.88-1.85(m，1H)，1.09(t，3H)。
步骤3：
在80℃搅拌化合物20(12g，0.029mol)与铁(10g，0.18mol)的甲醇(100mL)与饱和氯化铵水溶液(100mL)悬浮液2水时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)指示反应完全。过滤反应混合物，以真空浓缩滤液，得到水性溶液，用乙酸乙酯(150mLx2)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩，得到浅棕色固体的化合物21(10g，92％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96-7.93(m，1H)，7.50(d，1H)，7.34(d，1H)，7.02(t，1H)，6.59-6.57(m，1H)，6.41-6.40(m，1H)，5.94(s，2H)，5.24(t，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.08(t，3H)。
步骤4：
在100℃与2MPa一氧化碳(2MPa)下将化合物21(10g，0.027mol)、Pd(dppf)C12(2.6g，0.0027mol)与三乙胺(10mL，0.08mol)于甲醇(250mL)的混合物密封16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)指示反应完全。过滤反应混合物，以真空浓缩滤液，得到残留物，通过硅胶柱色谱(从5：l到2:1的石油醚/乙酸乙酯)提纯残留物，得到浅黄色固体的化合物22(6.5g，80％产率)。
步骤5：
在0℃取NBS(3.8g，0.02mol)的乙腈(40mL)溶液经时30分钟逐滴加入搅拌的化合物22(6.5g，0.02mol)的乙腈(50mL)溶液中。加完后以0℃搅拌反应混合物30分钟。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)指示反应完全。用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱(从10:1到3:1的石油醚/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到浅黄色固体的化合物23(5.8g，76％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.98(m，1H)，7.59(s，1H)，7.12(d，1H)，6.96-6.94(m，1H)，6.69(s，1H)，6.09-6.06(m，1H)，4.74(s，2H)，3.89(s，3H)，1.88-1.82(m，2H)，1.02-096(m，3H)，LCMSm/z383/385[M+H]+。
制备2-(((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基)(环丙基)甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(28)。
步骤1：
用化合物23的步骤1中所描述的步骤制得浅黄色油状的化合物24(29g，100％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(dt，1H)，7.21(dd，1H)，6.68(dt，1H)，4.45(d，1H)，4.10-4.00(m，1H)，1.97(s，1H)，1.20-1.11(m，1H)，0.56-0.36(m，4H)。
步骤2：
用化合物23的步骤2中所描述的步骤制得黄色固体的化合物25(18g，44％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.16-7.07(m，2H)，6.76-6.68(m，1H)，5.22(d，1H)，1.38-1.19(m，1H)，0.71-0.56(m，4H)。
步骤3：
用化合物23的步骤3中所描述的步骤制得浅棕色固体的化合物26(15g，90％产率)。
步骤4：
用化合物23的步骤4中所描述的步骤制得黄色固体的化合物27(10g，81％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(q，1H)，7.59(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.74-6.72(m，1H)，6.44-6.40(m，1H)，6.04(d，1H)，4.73(s，2H)，3.94(s，3H)，1.35-1.28(m，1H)，0.62-0.52(m，4H)。
步骤5：
用化合物23的步骤5中所描述的步骤制得浅黄色固体的化合物28(5.3g，43％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.98(m，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.16-7.11(m，1H)，6.99(d，1H)，5.90(q，1H)，3.96(s，3H)，1.42-1.41(m，1H)，0.69-0.68(m，1H)，0.56-0.49(m，3H)。LCMSm/z395/397[M+H]+。
制备5-溴-3-(1-(5-氟-2-碘苯)乙氧基)吡嗪-2-胺(30)。
在0℃与氮气下取氢化钠(2.7g，67.9mmol，60％于油中)加入化合物12(17.8g，67.9mmol)的无水四氢呋喃(350mL)溶液中。进一步搅拌混合物30分钟。在0℃取化合物29(17.1g，67.9mmol)的无水四氢呋喃(150mL)溶液加入前述混合物中，使该混合物回流18小时。LCMS指示90％的起始醇已经耗尽。以减压除去挥发物，用水(100mL)与乙酸乙酯(100mL)混合物稀释残留物。过滤混合物，移走该有机层，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从30/l到20/l的石油醚/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到黄色固体的化合物30(11.5g，39％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.73(m，1H)，7.55(s，1H)，7.04(d，J＝6.8Hz，1H)，6.65-6.71(m，1H)，6.10(q，J＝6.4Hz，1H)，4.81(brs,2H)，1.55(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMSm/z438/440[M+H]+。
制备2-(((2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(35)。
步骤1：
取甲醇(100mL)经时20分逐滴加入冰冷却的化合物31(24.3g，141mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中。然后加热反应混合物到室温并在室温搅拌2小时。然后以真空浓缩反应混合物，用二氯甲烷(200mL)溶解残留物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤。以硫酸镁干燥有机物，过滤，以真空浓缩，得到无色油状的化合物32(19.5g，91％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(1H，m)，6.95-6.85(2H，m)，3.90(3H，s)，2.60(3H,s)。LCMSES无电离。
步骤2：
顺序将NBS(8.1g，46mmol)与催化量的过氧化苯甲酰(200mg，0.82mmol)加入化合物32(6.3g，41.4mmol)的DCE(100mL)溶液中。以80℃加热反应混合物8小时。冷却反应混合物到室温，过滤除去沉淀出的固体，用甲基叔丁醚洗涤。以真空浓缩滤液，该残留物用2N氢氧化钠(150mL)和甲基叔丁醚(150mL)分配。分离出有机层，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到化合物33(8.9g，87％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(1H,m)，7.20(1H,m)，7.10(1H，m)，4.90(2H，s)，3.95(3H，s)。
步骤3：
以室温顺序将化合物34(10.9g，58mmol)与碳酸铯(23g，69mmol)加入化合物33(15.0g，61mmol)的乙腈(150mL)中。以50℃加热混合物5小时，然后冷却到室温。以真空浓缩混合物除去～80％的乙腈，然后该残留物用水(400mL)和乙酸乙酯(400mL)分配。将二层分开，用乙酸乙酯(400mL)再萃取水层。然后以真空浓缩该合并的有机物，得到深棕色固体(注意到该水层仍很深色并含有不溶的固体-可能受该产物在有机溶剂中的溶解度不足的影响)。然后使该固体残留物在甲基叔丁醚(300mL)中浆化20分钟，收集到深灰色固体的化合物35(11.5g，52％产率)。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯与环己烷，从33％乙酸乙酯到纯的乙酸乙酯洗脱)进一步提纯此产物，得到灰白色固体的化合物35(9.5g，44％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(1H，m)，7.75(1H，s)，7.35(1H，m)，7.10(1H，m)，7.05(1H，s)，5.50(2H，s)，4.75(1H，brs)，3.90(3H,s)。LCMSESm/z355/357[M+H]+。
制备2-溴-4-(甲磺酰基)苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(40)。
步骤1：
取浓硫酸(50mL)加入搅拌的NBS(12.0g，68mmol)与化合物36(10.0g，58mmol)混合物中。该溶液最初变成绿色，然后保持浅黄色。以室温搅拌溶液16小时。小心谨慎地把该混合物倒在冰(400mL)上，然后用乙酸乙酯(500mL)萃取。用2M氢氧化钠水溶液(2x300mL)洗涤有机层，以硫酸镁干燥，蒸发，得到白色固体的化合物37(14.7g，定量产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(s，3H)，3.05(s，3H)，7.43(d，1H)，7.77(dd，1H)，8.10(d，1H)。
步骤2：
用1,2-二氯乙烷(250mL)溶解化合物37(10.0g，40mmol)，小部份地加入NBS(7.1g，40mmol)与过氧化二苯甲酰(970mg，4.0mmol)。在85℃搅拌2小时后，TLC(环己烷/乙酸乙酯＝8：2)指示起始原料几乎耗尽并出现二溴化物的次要的斑点。冷却混合物，用二氯甲烷稀释成500mL，用水(2x250mL)洗涤。以硫酸镁干燥有机层，蒸发，得到黄色油状。以冰浴冷却该粘稠油状得到固体。取二乙醚来和该固体研磨，得到化合物38(4.4g，33％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，4.60(s，2H)，7.66(d，1H)，7.87(dd，1H)，8.15(d，1H)。LCMSES化合物11无明显的电离。
步骤3：
用33％甲胺的乙醇溶液(100mL)溶解化合物38(4.3g，13mmol)，以室温搅拌16小时。TLC(乙酸乙酯)与LCMS指示起始原料耗尽以及该产物的主要峰。使混合物蒸发得到白色固体的化合物39(3.7g，定量产率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ2.49(s，3H)，3.15(s，3H)，3.97(s，2H)，7.71(d，1H)，7.94(dd，1H)，8.16(d，1H)。LCMSm/z278/280[M+H]+。
步骤4：
用二氯甲烷(40mL)溶解化合物39(3.7g，13mmol)，冷却混合物到0℃。逐滴加入二碳酸二(叔丁酯)(3.5g，16mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液。除去冰浴，以室温搅拌混合物18小时。LCMS与TLC(环己烷/乙酸乙酯＝1:1)显示化合物12耗尽，因此用二氯甲烷稀释成150mL，用水(2x100mL)洗涤。以硫酸镁干燥有机萃取物，蒸发，得到浅黄色油状。在硅胶上(梯度从10％到20％的乙酸乙酯/环己烷洗脱)提纯，得到化合物40(2.4g，48％产率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.36-1.52(br，9H，t-Bu旋转异构体)，2.95(s，3H)，3.15(s，3H)，4.58(s，2H)，7.40(d，1H)，7.95(d，1H)，8.15(d，1H)。LCMSESm/z378/380[M+H]+。
制备((4-溴-5-氰-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(47)。
步骤1：
用化合物40的步骤2中所描述的步骤制得化合物42(4.1g，42％产率)。TLC(EtOAc/环己烷；1:10；KMnO4)：Rf～0.3。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.47(s，2H)，4.41(q，2H)，4.15(s，3H)，1.42(t，3H)。LCMSESm/z324/326/328[M+H]+。
步骤2：
用化合物40的步骤3中所描述的步骤制得化合物43(1.8g,71％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.39(q，2H)，4.14(s，3H)，4.05(s，2H)，2.62(d，3H)，1.41(t，3H)。LCMSESm/z276/278[M+H]+。
步骤3：
用化合物40的步骤4中所描述的步骤制得化合物44(1.8g，72％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.48-4.44(m，2H)，4.41(q，2H)，4.12(s，3H)，2.82-2.79(m，3H)，1.47(s，9H)，1.41(t，3H)。LCMSESm/z376/378[M+H]+与276/278[M-BOC]+。
步骤4：
用二烷(43mL)溶解化合物44(4g，11mmol)。一次地加入氨基钠(1g，27mmol)。在100℃搅拌反应混合物24小时。然后以减压除去溶剂，得到白色固体。使物质在乙酸乙酯(100mL)中悬浮，用5％柠檬酸溶液(100mL)洗涤。分离出该有机相，用水(100mL)洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，以真空除去溶剂，得到黄色胶体的化合物45(3.1g，84％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.27(s，2H)，3.92(s，3H)，2.70(s，3H)，1.40(s，9H)。LCMSESm/z348/350[M+H]+与248/250[M-BOC]+。
步骤5：
用二甲基甲酰胺(43mL，0.2M)溶解化合物45(3g，8.6mmol)。顺序加入HOBt(1.2g，8.6mmol)与氯化铵(0.9g，17.2mmol)。顺序加入EDCI(2.5g，13mmol)与三乙胺(2.4mL，17mmol)，以室温搅拌反应混合物。18小时后，以减压除去溶剂，得到黄色油状(8.0g)，用乙酸乙酯(75mL)溶解残留物。顺序用饱和碳酸氢钠溶液(70mL)与盐水(100mL)洗涤有机相。以硫酸镁干燥合并的有机层，以真空除去溶剂，得到深黄色油状的化合物46(2.7g，91％产率)，此物质不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.74(brs，1H)，5.95(brs，1H)，4.49(brs,2H)，4.16(s，3H)，2.81(brs，3H)，1.47(s，9H)。LCMSESm/z347/349[M+H]+与247/249[M-BOC]+。
步骤6：
用二氯甲烷(80mL，0.1M)溶解化合物46(2.7g，7.9mmol)。加入三乙胺(3.3mL，23.8mmol)，冷却反应混合物到-5℃。经时30分逐滴加入三氟乙酸酐(2.2mL，15.8mmol)/二氯甲烷(15mL)。加入后以0℃搅拌反应混合物1小时。然后以减压除去溶剂，得到深黄色油状。用二氯甲烷(100mL)稀释此残留物，用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液与饱和氮化钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，以真空除去溶剂，得到深黄色油状(2.6g)。通过反相色谱提纯，得到黄色油状的化合物47(2.3g，87％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.46(brs,2H)，4.01(s，3H)，2.83(brs,3H)，1.47(s，9H)。LCMSESm/z331/329[M+H]+与229/231[M-BOC]+作为碱离子。
制备((4-溴-5-甲氧异噻唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(52)。
步骤1：
在0℃经时2分钟将亚硝酸叔丁酯(47.4g，0.46mol)慢慢加入搅拌的二溴化铜(103g，0.46mol)与乙腈(900mL)混合物中。搅拌5分后，经时20分钟分批加入固体的化合物48的盐酸盐(35g，0.23mol)。在加入期间注意到10℃的轻微放热，但在完全加入化合物48时快速消失。完全加入化合物48后，经时20分钟边搅拌反应混合物边慢慢加热到室温。边搅拌边慢慢加入盐酸(1M，2,5L)(有些起泡并释放NO2气)。用二乙醚(2x800mL)萃取混合物。顺序用盐酸(1M，2xlL)与盐水(1L)洗涤合并的有机物，以硫酸钠干燥，以减压除去溶剂，得到黄橙色固体的化合物49(45g，76％产率)。TLC：Rf＝0.75(10％EtOAc/庚烷)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.46(s，3H)。LCMSES无电离。
步骤2：
以回流搅拌化合物49(45g，175mmol)、NBS(47g，265mmol)与过氧化二苯甲酰(70％于水中，9.7g，40mmol)与1,2-二氯乙烷(400mL)混合物12小时。TLC(10％二氯甲烷/庚烷)显示大约50％的起始原料(Rf＝0.50)与50％的产物(Rf＝0.55)。加入NBS(10g，56mmol)，以回流搅拌反应混合物6小时。在冷却后过滤混合物除去丁二酰亚胺，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(5％乙酸乙酯/庚烷洗脱)提纯残留物，得到由起始原料49与产物50与二溴甲基副产物组成的不能分离的大约1：2.7：1混合物(50g)，得到化合物50(48％产率)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ6.77(s，1H，与二溴甲基副产物相符合)；4.59(s，2H，与化合物31相符合)；2.55(s，3H，与起始原料30相符合)。LCMSES无电离。
步骤3：
在0℃经时10分钟将从步骤2得到的该混合物(50g，理论上含有纯化合物31(28g，83mmol))的四氢呋喃(20mL)溶液慢慢加入用另外乙醇(200mL)稀释的甲胺(33％的乙醇的溶液，200mL，2.1mol)溶液中。在完全加入后以0℃搅拌反应混合物25分钟。然后以真空浓缩反应混合物到大约300mL。加入乙醇(150mL)，再浓缩混合物到大约300mL体积。冷却所得溶液到0℃，经时5分钟分批加入(BOC)2O(33g，150mmol)(二氧化碳散出)。在完全加入后在20℃搅拌混合物过夜。以真空浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯/庚烷洗脱)提纯残留物，得到米色固体的化合物51(32g，97％产率)。TLC(Rf＝0.30，10％EtOAc/庚烷)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.50-4.60(m，2H)，2.90-2.99(m，3H)，1.35-1.55(m，9H)。LCMSESm/z287ES[M-Boc]+。
步骤4：
在装上回流冷凝器的反应烧瓶中边搅拌边小心谨慎地将锂(40mg，5.7mmol)加入甲醇(6mL)中。锂溶解后，一次地加入化合物51(350mg，0.91mmol)的甲醇(2mL)溶液，在60℃搅拌所得溶液20小时。TLC(10％乙酸乙酯/庚烷)显示一个主要的新斑点(Rf＝0.20)，其伴随大约20％的化合物5l(Rf＝0.30)与二种其他产物的痕迹(Rf's＝0.25与基线)。在冷却后取该反应混合物(现在含有悬浮体)加入水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物。将该有机层分离出，用盐水(20mL)洗涤，以硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯/庚烷洗脱)提纯残留物，得到浅黄色油状的化合物52(150mg，48％产率)。TLC：Rf＝0.20(10％EtOAc/庚烷。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.40-4.55(m，2H)，4.04(s，3H)，2.85-2.95(m，3H)，1.40-1.50(m，9H)。LCMSESm/z237/239[M-Boc]+。
制备((4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(57)。
步骤1：
在20℃取CDI(2.8g，17mmol)加入化合物53(2.0g，14mmol)的四氢呋喃(25mL)悬浮液中。经时30分边搅拌边加热混合物到50℃(气体散出)。冷却混合物到-10℃，一次地加入MeNH2(2M的四氢呋喃的溶液，20mL，40.0mmol)。除去冰浴，以室温搅拌反应混合物60分钟。浓缩混合物，通过硅胶柱色谱(100％乙酸乙酯洗脱)提纯，得到透明油状的化合物54(2.0g，91％产率)。TLC：Rf＝0.60(100％EtOAc)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.23(s，3H)，2.93(d，3H)，4.09(s，3H)，6.00(brs,1H)，6.12(s，1H)。LCMSESm/z154[M+H]+。
步骤2：
在-5℃取BH3DMS(8.0g，105mmol)慢慢加入化合物54(2.0g，13.0mmol)的四氢呋喃溶液中。在完全加入后以50℃搅拌混合物3小时，然后冷却，以室温搅拌过夜。冷却反应混合物到0℃，慢慢加入6M盐酸(30mL)(出现起泡)。在完全加入后在70℃搅拌混合物30分钟，然后冷却到0℃，用30％氢氧化钠水溶液碱化到pH13(pH试纸)。以减压浓缩混合物除去四氢呋喃，用二氯甲烷(5x40mL)萃取。以硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发，得到化合物55(1.5g，83％产率)。TLC：Rf＝0.20(98％EtOAc与2％7MNH3/MeOH)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，2.40(s，3H)，3.68(s，2H)，3.78(s，3H)，5.91(s，1H)。
步骤3：
取(BOC)2O(3.27g，15mmol)加入化合物55(1.5g，10.7mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。搅拌混合物过夜，以减压浓缩，通过硅胶快速色谱(从30％到50％的乙酸乙酯/环己烷洗脱)提纯残留物，得到无色油状的化合物56(2.0g，78％产率)。TLC：Rf＝0.50(1:1EtOAc/环己烷)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(s，9H)，2.20(s，3H)，2.78(s，3H)，3.78(s，3H)，4.61(s，2H)，5.94(s，1H)。
步骤4：
用乙腈(31mL)溶解化合物56(2.1g，8.8mmol)，加入碳酸氢钠(0.88g，10mmol)，冷却混合物到0℃。加入NBS(1.6g，9.2mmol)，在～5℃搅拌反应混合物1小时。LCMS显示化合物56耗尽。加热反应混合物到室温，过滤，以真空浓缩，得到黄色油状。加入甲基叔丁醚，观察到白色固体，过滤。浓缩母液，再加入甲基叔丁醚。过滤出所得的白色固体，顺序用稀硫代硫酸钠水溶液、水与盐水洗涤该母液。以硫酸镁干燥该溶液，过滤，以真空浓缩，得到白色固体的化合物57(2.7g，95％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.50(s，2H)，3.79(s，3H)，2.70(s，3H)，2.20(s，3H)，1.45(s，9H)。LCMSESm/z318/320[M+H]+。
制备2-溴苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(59)。
以室温搅拌化合物58(2.0g，10.0mmol)与(BOC)2O(2.29g，10.5mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液16小时。以真空浓缩混合物。粗产物通过硅胶快速柱色谱(10％乙酸乙酯/庚烷洗脱)提纯，得到无色油状的化合物59(2.8g，95％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，1H)，7.30(t，1H)，7.13(m，2H)，4.53(brd,2H)，2.87(brs,3H)，1.46(brd,9H)。
制备((4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-(环丙)氨基甲酸叔丁酯(63)。
步骤1：
顺序将环丙胺(0.850mL，12mmol)与Ti(Oi-Pr)4(4.7mL，16mmol)加入化合物60(1.00g，8.06mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中。以室温搅拌溶液过夜，顺序分批加入甲醇(20mL)与硼氢化钠(610mg，16mmol)(气体散出)。用饱和碳酸氢钠使该反应淬灭，形成白色固体。通过硅藻土过滤混合物，然后用乙酸乙酯(2x)萃取该母液。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机物，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到化合物61(1.38g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.88(s，1H)，3.68-3.66(m，2H)，3.65(s，3H)，2.57(br.s.,1H)，2.07(s，3H)，2.06-2.01(m，1H)，0.40-0.30(m，2H)，0.25-0.18(m，2H)。
步骤2：
以室温搅拌化合物61(1.33g，8.06mmol)、DIEA(2.81mL，16.1mmol)与Boc2O(2.64g，12.1mL)的四氢呋喃(27mL)溶液2日。浓缩溶液，通过快速色谱(从0到50％的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯，得到化合物62(1.75g，二个步骤共82％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.85(s，1H)，4.34(s，2H)，3.68(s，3H)，2.36(brs，1H)，2.08(s，3H)，1.40(s，9H)，0.68(d，J＝6.0Hz，2H)，0.61(brs,2H)。
步骤3：
取NBS(1.2g，6.6mmol)加入化合物62(1.75g，6.60mmol)的二甲基甲酰胺(44mL)溶液中。1小时后，用乙酸乙酯稀释该溶液，用50％饱和碳酸钠溶液(2x)与盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到黄色胶体的化合物63(2.14g，94％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.45(s，2H)，3.73(s，3H)，2.23-2.14(m，1H)，2.09(s，3H)，1.41(s，9H)，0.70-0.52(m，4H)。
制备((4-溴-5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70)。
步骤1：
在0℃取SOCl2(20mL)逐滴加入化合物64(2.9g，17.4mmol)的无水甲醇(100mL)溶液中。加入后以室温搅拌该反应溶液48小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)显示反应完全。以真空浓缩反应混合物得到残留物，用乙酸乙酯(200mL)溶解。用饱和碳酸氢钠(100mLx3)与盐水(100mL)洗涤有机层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩，得到浅黄色油状的化合物65(2.7g，85％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.63(s，1H)，4.19(s，3H)，4.12(s，3H)，1.99-1.92(m，1H)，1.27-1.23(m，2H)，0.94-0.91(m，2H)。
步骤2：
在-10至0℃取化合物65(2.7g，15mmol)/四氢呋喃(10mL)逐滴加入氢化铝锂(0.85g，22.5mmol)与无水四氢呋喃(40mL)混合物中。加入后以室温搅拌反应混合物2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示反应完全。用20％氢氧化钠水溶液(4mL)使该反应淬灭。过滤混合物，以减压浓缩滤液。粗产物通过硅胶快速色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1洗脱)提纯，得到白色固体的化合物66(2.3g，87％产率)。
步骤3：
在0℃取甲磺酰氯(2.13g，18.1mmol)逐滴加入化合物66(2.5g，16.4mmol)与三乙胺(2.48g，24.6mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中。加入后以室温搅拌反应混合物3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全。用水(100mLx3)、饱和碳酸氢钠溶液(100mLx3)、盐水(100mL)洗涤反应混合物，以硫酸钠干燥，以真空浓缩，得到红色油状的化合物67(2.5g，66％产率)。
步骤4：
在0℃取氢化钠(60％于油中，0.96g，121mmol)小份地加入化合物68(2.8g，21.3mmol)的无水二甲基甲酰胺(40mL)溶液中。加入后以室温搅拌反应混合物1小时。在0℃取化合物67(2.5g，10.8mmol)/二甲基甲酰胺(10mL)逐滴加入该阴离子中。以室温搅拌所得混合物过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)没检出化合物67。取该反应混合物倒入冰水(100mL)中。然后用乙酸乙酯(50mLx3)萃取混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，以硫酸钠干燥，以减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1洗脱)提纯，得到灰白色固体的化合物69(1.3g，45％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.32(d，1H)，4.30(s，2H)，3.84(s，3H)，2.82(s，3H)，1.62-1.54(m，1H)，1.48(s，9H)，0.96-0.94(m，2H)，0.64-0.63(m，2H)。
步骤5：
在0℃取NBS(0.77g，4.35mmol)递增地加入化合物69(1.2g，4.14mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。加入后以室温搅拌反应混合物2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)没检出化合物69。用饱和碳酸氢钠溶液(50mLx3)、盐水(100mL)洗涤反应混合物，以硫酸钠干燥，以减压浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1洗脱)提纯，得到浅黄色油状的化合物70(1.3g，91％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.35-4.33(s，2H)，3.79(s，3H)，2.71(s，3H)，1.62-1.54(m，1H)，1.41(s，9H)，0.96-0.94(m，2H)，0.80-0.78(m，2H)。
制备((4-溴-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(76)。
步骤1：
用化合物70的步骤1中所描述的步骤制得化合物72。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.43(s，1H)，4.05(s，3H)，3.78(s，3H)，1.83-1.81(m，1H)，0.87-0.83(m，2H)，0.65-0.62(m，2H)。
步骤2：
用化合物70的步骤2中所描述的步骤制得化合物73。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.87-5.77(d，1H)，4.53(s，3H)，3.74-3.71(t，3H)，1.83-1.77(m，3H)，1.60(s，1H)，0.84-0.80(m，2H)，0.61-0.57(m，2H)。
步骤3：
用化合物70的步骤2中所描述的步骤制得化合物74(1.7g，65％产率)。
步骤4：
用化合物70的步骤4中所描述的步骤制得化合物75(1.6g，87％产率)。
步骤5：
用化合物70的步骤5中所描述的步骤制得化合物76。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.43(s，2H)，4.06-4.04(s，3H)，2.66(s，3H)，1.77-1.76(m，1H)，1.41(s，9H)，0.83-0.79(m，4H)。
制备((4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(82)。
步骤1：
用化合物70的步骤1中所描述的步骤制得化合物78。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.08(s，1H)，3.94-3.92(m，6H)，3.75-3.72(m，3H)。
步骤2：
用化合物70的步骤2中所描述的步骤制得化合物79(0.6g，87％产率)。
步骤3：
用化合物70的步骤3中所描述的步骤制得化合物80。
步骤4：
用化合物70的步骤4中所描述的步骤制得化合物81。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.47(s，1H)，4.27(s，2H)，3.83(s，3H)，3.57(s，3H)，2.82(s，3H)，1.48(s，9H)。
步骤5：
用化合物70的步骤5中所描述的步骤制得化合物82(3.9g，79％产率)。LCMSm/z333[M+H]+。
制备((4-溴-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(91)。
步骤1：
在0℃取化合物84(7.72g，0.08mol)与氢氧化钠(3.2g，0.08mol)的1:1的乙醇/水(40mL)溶液慢慢加入化合物83(10.7mL，0.067mol)与1:1的乙醇/水(120mL)混合物中。以0℃搅拌溶液30分钟，加热到室温1小时。浓缩混合物，该残留物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)分配。浓缩水层，得到棕色油状的化合物85(7.6g，62％产率)。
步骤2：
以室温搅拌化合物85(7.6g，41mmol)与1N盐酸(75mL)混合物1.5小时。用二氯甲烷(50mL)萃取混合物，浓缩水层，得到残留物。
通过硅胶快速色谱(石油醚/乙酸乙酯＝6/1洗脱)提纯，得到白色固体的化合物86(2.2g，32％产率)。
步骤3：
加热回流化合物86(1.6g，9.1mmol)、碳酸钾(3.7g，27.5mmol)与甲基碘(6.5g，46mmol)混合物3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝6：1)显示反应完全。过滤混合物，浓缩滤液，得到残留物。通过硅胶快速色谱(石油醚/乙酸乙酯20：1洗脱)提纯，得到黄色油状的化合物87(1.4g，83％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.18(s，1H)，4.30(q，2H)，4.05(s，3H)，3.83(s，3H)，1.36(t，3H)。
步骤4：
用化合物70的步骤2中所描述的步骤制得化合物88(1.0g，92％产率)。
步骤5：
用化合物70的步骤3中所描述的步骤制得化合物89。
步骤6：
用化合物70的步骤4中所描述的步骤制得化合物90(1.5g，83％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.57(s，1H)，4.36(s，2H)，3.84(s，3H)，3.67(s，3H)，2.77(s，3H)，1.47(s，9H)。
步骤7：
用化合物70的步骤5中所描述的步骤制得化合物91(1.3g，83％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.47(s，2H)，3.93(s，3H)，3.75(s，3H)，2.73(s，3H)，1.32(s，9H)。LCMSm/z335[M+H]+。
制备1-(3-溴-2-甲氧吡啶-4-基)-N-甲基甲胺(98)
步骤1：
顺序将甲基三氧炼(73mg，0.29mmol)与50％过氧化氢水溶液(3.6mL，58mmol)加入化合物92(5.0g，29mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。以室温搅拌该黄色二相性混合物过夜。用水稀释反应混合物，用二氯甲烷(2x)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到白色固体的化合物93(5.1g，93％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.15(d，J＝6.5Hz，1H)，7.40(d，J＝6.5Hz，1H)，2.35-2.27(m，3H)。
步骤2：
在0℃取化合物93(4.0g，21mmol)分批加入纯POCl3(14mL)中得到浆体。除去冰浴，以70℃加热反应混合物过夜。以真空除去该POCl3的大部份。取冰慢慢加入该残留物中然后小心谨慎地加入1N碳酸钠溶液。一旦二氧化碳完全释放便用乙酸乙酯(3x)萃取该溶液。以硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱(从0到20％的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯，得到白色固体的化合物94(1.65g，38％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42(d，J＝4.8Hz，1H)，2.48-2.38(m，3H)。
步骤3：
取(甲醇钠25％的甲醇溶液3.1mL，13mmol)加入密封管中的化合物94(1.8g，8.7mmol)的甲醇(17mL)溶液中。以75℃加热反应3日。冷却反应混合物到室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液与盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱(从0到15％的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯，得到透明油状的化合物95(991mg，56％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝5.0Hz，1H)，6.98(d，J＝4.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.35(s，3H)。
步骤4：
顺序将NBS(870mg，4.9mmol)与AIBN(40mg，0.25mmol)加入化合物95(990mg，4.9mmol)的苯(33mL)溶液中。将该混合物放置于80℃油浴中。在6小时后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用1M碳酸钠溶液与盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱(从0到10％的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯，得到油状的化合物96(669mg，NMR测得纯度70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝5.0Hz，1H)，7.22(d，J＝5.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.93(s，3H)。
步骤5：
取2M甲胺的四氢呋喃溶液(3.5mL，6.9mmol)加入化合物96(665mg，70％纯度)的四氢呋喃(12mL)溶液中。在2小时后加入Boc2O(1.5g，6.9mmol)。在2小时后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水与盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，以减压浓缩。通过快速色谱(从0到20％的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯，得到透明胶体的化合物97(552mg，二个步骤共34％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝5.0Hz，1H)，6.71(brs，1H)，4.42(s，2H)，3.93(s，3H)，2.87(s，3H)，1.56-1.16(m，9H)。
步骤6：
取4N氯化氢的二烷溶液(8mL)加入冷却(0℃)的化合物97(530mg，1.6mmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液中。除去冰浴，白色沉淀物形成。一旦由LCMS测定反应完全便浓缩混合物，得到白色固体的化合物98(定量)。
制备((5-溴-1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(108)。
步骤1：
在室温取40％MeCHO水溶液(500g，4.5mol)逐滴加入搅拌的化合物99(145g，1.1mol)的三氯甲烷(1.4L)溶液中。加入后以室温搅拌反应混合物24小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示反应完全。过滤反应混合物，以真空浓缩滤液，得到浅黄色油状的化合物100(160g，92％产率)。
步骤2：
在-10℃取化合物100(80g，0.505mol)溶液逐滴加入搅拌的氢化铝锂(22.5g，0.505mol)的无水四氢呋喃(1L)悬浮液中。加入后以室温搅拌反应混合物2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全。在低于0℃下用饱和氯化铵溶液(100mL)使反应混合物淬灭，将乙酸乙酯(500mL)倒入前述反应混合物中，搅拌10分钟。过滤反应混合物，用盐水(100mLx3)洗涤滤液，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从20/l到10/l的石油醚/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到无色油状的化合物101(60g，74％产率)。
步骤3：
在0℃取4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(200mL)逐滴加入搅拌的化合物101(60g，0.375mol)的乙酸乙酯(100mL)溶液中。然后以室温搅拌反应混合物10小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全。过滤反应混合物，收集滤饼，以减压干燥，得到白色固体的化合物102(40g，80％产率)。
步骤4：
将化合物102(40g，0.3mol)、化合物103(56g，0.33mol)、三乙胺(105mL，0.76mol)于乙醇(500mL)的混合物回流24小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全。以真空浓缩反应混合物得到残留物，用乙酸乙酯(500mL)稀释残留物。用盐水(100mLx3)洗涤该溶液，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从10/1到3/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到白色固体的化合物104(48g，88％产率)。
步骤5：
在0℃取化合物104(38g，0.21mol)溶液逐滴加入搅拌的亚硝酸叔丁酯(35mL，0.31mol)与二溴化铜(56.3g，0.252mol)的乙腈(1L)溶液中。加入后以室温搅拌反应混合物3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全。将该反应混合物倒入6N盐酸(400mL)中，用DCM(200mLx3)萃取。用盐水(100mLx3)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从20/1到1/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到浅黄色油状的化合物105(35g，60％产率)。
步骤6：
在0℃取BH3/Me2S(1N，81mL，0.81mol)逐滴加入搅拌的化合物105(20g，81mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中。加入后以室温搅拌反应混合物1小时，然后回流4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全。在0℃下用饱和氯化铵水溶液(100mL)使反应混合物淬灭。过滤混合物，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取滤液。用盐水(50mLx3)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从6/1到3/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱液)提纯残留物，得到浅黄色油状的化合物106(10g，62％产率)。
步骤7：
在0℃取四溴化碳(19.3g，58.8mmol)的二氯甲烷溶液逐滴加入搅拌的化合物106(10g，48.8mmol)与三苯膦(15.4g，58.5mmol)的无水二氯甲烷(200mL)溶液中。加入后以室温搅拌反应混合物24小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/l)显示反应完全。以真空浓缩反应混合物得到残留物，通过硅胶柱色谱(从50/l到10/l的石油醚/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到白色固体的化合物107(7.0g，54％产率)。
步骤8：
用化合物70的步骤4中所描述的步骤制得无色油状的化合物108(4.8g，56％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(s，1H)，4.28-4.25(m，2H)，4.23(d，2H)，2.83(s，3H)，1.50(s，9H)，1.44-1.38(m，3H)。LCMSm/z318/320[M+H]+。
制备4-溴-1-甲基-3-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡唑-5-甲腈(109)
取4N氯化氢的二烷溶液(3.8mL，15mmol)加入0℃的化合物47(1.0g，3.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。以室温搅拌3小时，然后以真空浓缩，得到白色固体的化合物109(810mg，定量)。
制备(3-羟-5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(113)。
步骤1：
取2MCsF水溶液加入化合物110与化合物111与甲醇混合物中。用氮气使混合物冒泡5分钟，然后加入1:1的PdCl2dppf与二氯甲烷。以60℃加热反应过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用水与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过快速色谱(从0到75％的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯。浓缩含有期望产物的级分，用二氯甲烷/二乙醚提取该产物，得到化合物112(960mg，45％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46(s，9H)3.85(s，3H)6.44(s，1H)7.31(s，1H)7.48(s，1H)7.99(s，1H)9.02(s，1H)10.12(s，1H)。
步骤2：
取碘的乙醇溶液(0.25M，13mL，3.31mmol)加入化合物112(960mg，3.3mmol)与AgOTf(850mg，3.3mmol)于乙醇(30mL)的混合物中。在1小时后加入AgOTf(425mg，1.66mmol)与0.25M碘的乙醇溶液(6.6mL，1.66mmol)。一旦LCMS显示反应完全便过滤混合物，用乙酸乙酯稀释母液，用1N碳酸钠溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液与饱和氯化钠水溶液洗涤。用4N盐酸使该合并的水层中和，用二氯甲烷(2x)萃取。(用硫酸镁)干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱(从0到100％的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯，得到米色固体的化合物113(800mg，58％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，9H)，3.80(s，3H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，9.02(s，1H)，10.28(brs,1H)。
制备(5-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)甲醇(117)。
步骤1：
取硫酸(2.0mL，21mmol)加入化合物114(2.5g，16mmol)的甲醇(32mL)溶液中。加热回流该溶液过夜，冷却到室温，浓缩。用乙酸乙酯溶解残留物，用饱和碳酸氢钠溶液(3x)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到米色固体的化合物115(2.1g，76％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，7.01(dd，J＝9.1，4.5Hz，1H)，7.40(td，J＝8.6，3.2Hz，1H)，7.45-7.54(m，1H)，10.28(s，1H)。
步骤2：
顺序将三乙胺(1.7mL，12mmol)与DIAD(3.7mL，18mmol)加入化合物115(2.1g，12mmol)、炔丙醇(830μL，14mmol)与三苯膦(4.8g，18mmol)的四氢呋喃(31mL)溶液中。以室温搅拌溶液过夜，浓缩。通过快速色谱(从0到30％的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到针状固体的化合物116(1.4g，55％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.51-3.64(m，1H)，3.80(s，3H)，4.86(d，J＝2.3Hz，2H)，7.25(dd，J＝9.1，4.3Hz，1H)，7.38-7.55(m，2H)。
步骤3：
通过注射泵以流率～lmL/分钟将DiBAL(1M的己烷溶液18.5mL，18.5mmol)逐滴加入冷却(-78℃)的化合物116(1.4g，6.7mmol)的二氯甲烷(34mL)溶液中。以-78℃用甲醇(10mL)使该反应淬灭。除去干冰浴，然后加入饱和酒石酸钠钾(40mL)，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物。以室温搅拌混合物2小时，然后用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到透明油状的化合物117(1.1g，94％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.55(t，J＝2.4Hz，1H)，4.48(d，J＝5.8Hz，2H)，4.79(d，J＝2.3Hz，2H)，5.20(t，J＝5.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝6.2，1.6Hz，2H)，7.13-7.21(m，1H)。
制备(2-(丁-3-炔-1-基氧基)-5-氟苯基)甲醇(120)。
步骤1：
用化合物117的步骤2中所描述的步骤制得化合物119(13g，45％产率)。
步骤2：
用化合物117的步骤3中所描述的步骤制得化合物120(13g，52％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.17(m，1H)，7.05-6.96(m，2H)，5.20(t，1H)，4.54(t，2H)，4.08(t，2H)，2.90(t，1H)，2.66-2.62(m，2H)。LCMSm/z176[M-OH]+。
制备(3-羟基-5-碘-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(123)
步骤1：
以室温搅拌2-氨基-5-碘吡啶-3-醇化合物121(623mg，2.64mmol)、4-二甲胺吡啶(64.5mg，0.528mmol)与二碳酸二(叔丁基)酯(1.73g，7.92mmol)于二甲基甲酰胺(7.5mL)的混合物过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和碳酸氢盐水溶液(2x)、盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩到干燥。通过快速色谱(ISCO40g筒，洗脱液：梯度从0到35％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到胶体的化合物122(372mg，26.3％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.62(d，J＝1.77Hz，1H)8.36(d，J＝1.77Hz，1H)，1.48(2，9H)，1.39(s，18H)。
步骤2：
以室温搅拌化合物122(106mg，0.98mmol)与N,N-二乙二胺(30.6μL，0.218mmol)于乙腈(1mL)的混合物5小时。LCMS指示起始原料仍很明显。加入N,N-二乙二胺(28μL，0.198mmol)，以室温搅拌1小时，LCMS指示反应完全。浓缩混合物到干燥，通过快速色谱(洗脱液：梯度从0到50％的二氯甲烷/庚烷)提纯残留物，得到白色固体的化合物123(59％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.29(br.s.，1H)，8.83(s，1H)，8.00(d，J＝1.52Hz，1H)，7.48(d，J＝1.77Hz，1H)，1.43(s，9H)。
制备(5-氟-2-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)甲醇(125)。
步骤1：
用化合物117的步骤2中所描述的步骤制得化合物124(10.0g，79％产率)。
步骤2：
在0℃与氮气下取硼氢化锂(2.1g，95.2mmol)分批加入搅拌的化合物124(9.0g，38.1mmol)的无水四氢呋喃(180mL)溶液中。然后以50℃搅拌混合物5小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝6：1)指示反应完全。冷却混合物到0℃，逐滴加入水(50mL)。用乙酸乙酯(150mLx2)萃取水层。用盐水(150mLx2)洗涤合并的有机萃取物，以硫酸钠干燥，浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯-15：1洗脱)提纯残留物，得到黄色油状的化合物125(9.0g，100％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.19(m，1H)，7.08-6.98(m，2H)，5.23(t，1H)，4.55(t，2H)，4.08(t，2H)，2.88(t，1H)，2.40-2.38(m，2H)，1.97-1.91(m，2H)。LCMSm/z191[M-OH]+。
通过超临界流体色谱将5-溴-3-[1-(5-氟-2-碘苯基)乙氧基]吡嗪-2-胺(30)分离为5-溴-3-[(1R)-1-(5-氟-2-碘苯基)乙氧基]吡嗪-2-胺(126)与5-溴-3-[(1S)-1-(5-氟-2-碘苯基)乙氧基]吡嗪-2-胺(127)
通过超临界流体色谱来分离化合物30(18g)得到黄色固体的化合物126(峰1)(7.75g，86％)与化合物127(峰2)(7.72g，85％)。在140bar二氧化碳下在流率3mL/分下用15％甲醇洗脱ChiralpakAD-H(250x4.6mm内径，5微米粒径)柱，得到峰1滞留时间3.76分钟与峰2滞留时间4.51分钟。
化合物126(峰1)：99％ee。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(dd，J＝5.8，8.8Hz，1H)，7.61-7.54(m，2H)，6.98(dt，J＝3.0，8.6Hz，1H)，6.71(s，2H)，6.18-6.04(m,1H)，1.53(d，J＝6.3Hz，1H)。LCMSm/z437/439[M+H]+。
化合物127(峰2)：>98％ee。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(dd，J＝5.8，8.8Hz，1H)，7.62-7.54(m，2H)，6.97(dt，J＝3.1，8.5Hz，1H)，6.71(s，2H)，6.17-6.04(m,1H)，1.52(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMSm/z437/439[M+H]+。
制备(3-{[(叔丁氧羰)(甲基)氨基]甲基}-5-氰-1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(128)
在-78℃通过注射器将正丁锂的己烷溶液(2.5M，1.2mL，3.2mmol)逐滴加入化合物47(800mg，2.43mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中。该混合物变为橙色，以-78℃搅拌30分钟。通过加料漏斗逐滴加入硼酸三异丙酯(0.85mL，3.64mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。以-78℃搅拌所得混合物30分钟。逐滴加入1N盐酸(6mL)，除去冷却浴。加热混合物到室温。该混合物用乙酸乙酯与盐水分配，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)合并的有机物并减到最小体积，得到残留物738mg，取残留物置于甲醇(17.2mL)中，得到0.14M化合物128溶液，其不需进一步提纯就被使用。
制备4-(甲基氨基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲腈(135)
步骤1：
用4滴浓盐酸处理化合物129(284mg，1.87mmol)的甲醇(10mL)溶液。以50℃加热反应24小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液分配。用乙酸乙酯萃取反应物，干燥(硫酸钠)合并的有机物，浓缩，得到灰白色固体的化合物130(273mg，88％)。LCMSESm/z167[M+H]+。
步骤2：
以80℃加热密封管中的化合物130(273mg，1.64mmol)与7M氨的甲醇溶液(5mL)混合物20小时。浓缩反应混合物成灰白色固体，用7M氨的甲醇溶液(5mL)再溶解该固体，再加热60小时。浓缩反应物，得到带棕色固体的化合物131(276mg，100％)，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。LCMSESm/z152[M+H]+。
步骤3：
取三乙胺(0.686mL，4.92mmol)加入化合物131(248mg，1.64mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中。冷却所得混合物到0℃，加入TFAA(0.456mL，3.28mmol)。在1.5小时后LCMS显示反应完全。浓缩反应物，通过硅胶柱色谱(从0到50％的乙酸乙酯/庚烷洗脱)提纯，得到白色固体的5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-腈，化合物132(168mg，74％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.70(s，1H)4.13-4.21(m，2H)2.89(t，J＝7.33Hz，2H)，2.53-2.62(m，2H)。
步骤4：
使化合物132(165mg，1.24mmol)、NBS(451mg，2.51mmol)、AIBN(10.2mg，0.062mmol)在DCE(8mL)中合并，以85℃加热反应60小时。浓缩反应混合物，得到米色固体。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。(以硫酸钠)干燥有机物，浓缩，通过硅胶柱色谱(从0到30％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到浓稠橙色油状的化合物133(182mg，69％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.59(s，1H)5.35(dd，J＝6.82，1.77Hz，1H)4.35-4.46(m，1H)4.21-4.29(m，1H)3.28(ddt，J＝14.81，8.32，8.32Hz，1H)2.95(ddt，J＝14.59，6.76，1.96Hz，1H)。
步骤5：
取2M甲胺/四氢呋喃(1.27mL)加入冷却的化合物133(182mg，0.858mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中。以50℃搅拌混合物14小时。LCMS显示～50％反应完全。加入另外的2M甲胺/四氢呋喃(4mL)，以50℃加热所得混合物16小时。使该反应冷却，加入(Boc)2O酯(281mg，1.29mmol)，以室温搅拌反应混合物18小时。浓缩反应物，用水与乙酸乙酯分配。分离出该有机相，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到棕色残留物，通过硅胶柱色谱(从0到50％的乙酸乙酯/庚烷洗脱)提纯，得到无色油状的化合物134(180mg，80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.44(d，J＝0.76Hz，1H)5.53-5.82(m，1H)4.33(ddd，J＝11.68，9.28，4.55Hz，1H)4.13(ddd，J＝11.75，8.72，6.82Hz，1H)2.98(dtd，J＝13.58，8.94，4.67Hz，1H)2.64(br.s.，3H)2.49(d，J＝5.56Hz，1H)1.43(s，9H)。LCMSESm/z263[M+H]+。
步骤6：
取三氟乙酸(2mL)加入化合物134(180mg，0.686mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。在1小时后反应完全。浓缩，得到浓稠黄色油状的化合物135(237mg)，其不需进一步提纯就被使用。LCMSESm/z163[M+H]+。
制备1-甲基-3-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-5-甲腈(137)
步骤1：
将化合物47(118g，358mmol)的正丁醇(1.201)悬浮液除气并放置于氮气下。加入碳酸钾(99.0g，716mmol)、三苯膦(18.7g，71.3mmol)，然后加入乙酸钯(II)(4.00g，17.8mmol)，加热混合物4小时，在1小时后达到80℃，在3小时后达到回流。冷却混合物到室温，用乙酸乙酯(1L)稀释，用水(1L)与盐水(1L)洗涤，干燥(硫酸镁)有机层，过滤。静置过夜后少量的沉淀物产生，过滤混合物，以真空浓缩，得到棕色油状(117.4g)。通过硅胶柱色谱(从10％到30％的乙酸乙酯/庚烷洗脱)提纯，得到黄色油状的叔丁氧羰基保护的中间体化合物137A(74.8g，83.5％)。合并不纯的级分得到黄色油状5.98g，通过硅胶柱色谱(从10％乙酸乙酯/庚烷提高极性到纯乙酸乙酯洗脱)进一步提纯，得到黄色油状的化合物137A(3.92g，4.4％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.68(s，1H)，4.38(s，2H)，4.01(s，3H)，2.84(s，3H)，1.47(s，9H)。LCMSESm/z251[M+H]+。
步骤2：
在氮气下冷却化合物137(78.7g，314mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液到0℃，经时5分加入4M氯化氢的二烷溶液(400mL，1.6mol)，以0℃搅拌30分钟后，加热混合物到室温，搅拌3小时。浓缩反应混合物到大约150mL，冷却，过滤，用TBME(100mL)洗涤。使残留物风干，得到无色结晶固体的化合物137(56.12g，96％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，2H)，7.31(s，1H)，4.13(s，2H)，4.03(s，3H)，2.52(s，3H)。LCMSESm/z151[M+H]+。
制备N-[(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4-氟-2-羟-N-甲基苯甲酰胺(138)
取DIEA(2.8mL，16mmol)加入4-氟-2-羟苯甲酸136(500mg，3.2mmol)、(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲铵盐酸盐137(600mg，3.2mmol)与HATU(1.4g，3.5mmol)的二甲基甲酰胺(21mL)溶液中。以室温搅拌14小时后，浓缩溶液，通过硅胶柱色谱(从0到75％的庾烷/乙酸乙酯洗脱)提纯，得到半固体的化合物138(370mg，40％)。1HNMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)7.19(m，1H)6.94(s，1H)6.70-6.59(m，2H)4.52(s，2H)3.98(d，J＝0.8Hz，3H)2.86(s，3H)。LCMSAPCIm/z298[M+H]+。
制备1-甲基-3-[1-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-5-甲腈(144)
步骤1：
在室温取甲基碘(456mg，3.21mmol)逐滴加入搅拌的化合物139(200mg，1.3mmol)、碳酸钾(450mg，3.26mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)悬浮液中。密封该容器，以50℃加热混合物1小时。LCMS指示起始原料耗尽且2种产物比率～3:1。该混合物用乙酸乙酯与盐水分配。用乙酸乙酯萃取水层。用水(2x)、盐水(lx)洗涤合并的有机物，以硫酸镁干燥，浓缩到最小体积。通过硅胶柱色谱(洗脱液：从10％到75％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物。二种异构体被分离出为白色固体的主要的异构体化合物140(146mg，62％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(s，1H)4.25(s，3H)3.91(s，3H)2.59(s，3H)。次要的区域异构体(49mg，21％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)4.24(s，3H)3.96(s，3H)2.56(s，3H)。
步骤2：
取2M甲胺的四氢呋喃溶液(3.8mL，7.6mmol)加入化合物140(1.13g，6.2mmol)的甲醇(50mL)溶液中。以室温搅拌20小时。取硼氢化钠(235mg，6.21mmol)加入反应混合物中。刚开始时观察到剧烈气体散出，在～30分钟后终止。LCMS指示完全转变为该胺。取(Boc)2O(2g，9.1mmol)加入所得混合物中，以室温搅拌混合物18小时。浓缩混合物到干燥。通过硅胶柱色谱(洗脱液：梯度从10％到75％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物。合并该期望级分，浓缩，得到油状的化合物141(1.6g，～85％纯度)。此物质不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ6.67(s，1H)5.26(q，J＝7.05Hz，1H)4.05(s，3H)3.84(s，3H)2.60(s，3H)1.43(d，J＝7.30Hz，12H)。
步骤3：
取7M氨的甲醇溶液(20mL)溶解化合物141(1.6g，5.4mmol)。密封该容器，以50℃加热混合物5日。LCMS指示完全转变为期望产物。浓缩混合物，得到胶体的化合物142(1.496g，～85％纯度)，此物质不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ7.38(br.s.，2H)6.69(s，1H)5.26(q，J＝6.97Hz，1H)4.01(s，3H)2.60(s，3H)1.44(s，9H)1.41(d，J＝7.05Hz，3H)。
步骤4：
取三乙胺(2.2mL，15.9mmol)加入化合物142(1.496g，5.3mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浮液中。冷却所得悬浮液到-10℃，经时20分钟逐滴加入三氟乙酸酐(1.5mL，10.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。在完全加入后以0℃搅拌反应混合物1小时。该混合物用二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液分配。用二氯甲烷(2x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，以硫酸镁干燥，浓缩，得到深黄色油状。通过硅胶柱色谱(洗脱液：梯度从10％到75％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物。浓缩期望级分，得到白色固体的化合物143(1.026g，73％)。1HNMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ6.90(s，1H)5.27(q，J＝7.13Hz，1H)3.97(s，3H)2.61(s，3H)1.37-1.51(m，12H)。
步骤5：
取氯化氢的二烷溶液(4M，4.5mL)加入化合物143(300mg，1.14mmol)的二氯甲烷(4.5mL)溶液中。以室温搅拌1小时，浓缩所得溶液到最小体积。由甲苯浓缩得到残留物，以真空以50℃干燥1.5小时，得到白色固体的化合物144(228mg，定量)。此物质不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ9.39(br.s.，2H)7.30(s，1H)4.42(q，J＝6.88Hz，1H)4.03(s，3H)2.46(s，3H)1.59(d，J＝6.80Hz，3H)。
制备[(4-氯-1,5-萘啶-3-基)甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯(153)
步骤1：
将化合物145(35g，0.372mol)与化合物146(96.5g，0.447mol)于乙醇(300mL)的混合物回流过夜。TLC(PE/乙酸乙酯＝1/1)显示反应完全。以真空浓缩反应混合物，得到残留物。加入石油醚(200mL)，以室温搅拌30分钟。过滤混合物，得到灰白色固体的化合物147(95g，97％)。lHNMR(400MHz，CDCl3)δ11.03-11.00(d，1H)，8.50-8.41(m，3H)，7.49-7.47(d，1H)，7.34-7.30(m，1H)，4.35-4.20(m，4H)，1.62-1.18(m，6H)。
步骤2：
取化合物147(30g，0.113mol)部份地加入回流的溶剂Ph2O(200mL)中。然后在250℃至260℃搅拌所得混合物30分钟。TLC(PE/乙酸乙酯＝1/1)显示起始原料完全耗尽。冷却反应混合物到室温，倒入乙酸乙酯(200mL)中。过滤混合物，用乙醇(50mL)、乙酸乙酯(50mL)与石油醚(50mL)洗涤该湿滤饼，得到棕色固体的化合物148(11g，45％)。
步骤3：
在低于0℃取乙二酰氯(20mL)逐滴加入化合物148(12g，55mmol)与二甲基甲酰胺(5mL)的二氯甲烷(200mL)悬浮液中。加入后使所得混合物回流3小时。TLC(PE/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全。小心谨慎地将该反应混合物倒入冰水中。以真空浓缩混合物除去二氯甲烷。用MTBE(500mLx3)萃取混合物。用盐水(100mLx2)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(PE/乙酸乙酯＝5/1洗脱)提纯残留物，得到黄色固体的化合物149(6g，46％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，9.17-9.16(d，1H)，8.49-8.16(d，1H)，7.81-7.78(t，1H)，4.56-4.51(q，2H)，1.50-1.47(m，3H)。
步骤4：
在低于0℃取1MDIBAL-H的甲苯溶液(101.4mL，101.4mmol)逐滴加入化合物149(4g，16.9mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中。然后在此温度搅拌所得混合物3小时。TLC(PE/乙酸乙酯＝1/1)显示反应完全。在低于0℃用饱和硫酸钠水溶液(100mL)使反应混合物淬灭，在此温度搅拌30分钟，然后以室温搅拌30分钟。过滤混合物。用乙酸乙酯(100mLx5)洗涤该湿滤饼。用盐水(100mL)洗涤合并的滤液，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，用二氯甲烷(10mL)进行结晶化来提纯残留物，得到黄色固体的化合物150(2.5g，75.1％)。lHNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-7.95(d，1H)，6.94-6.91(m，1H)，6.75-6.68(t，1H)，4.51(s，2H)，4.42(s，2H)，3.79-3.71(brs，1H)，1.70-1.63(brs，1H)。
步骤5：
使化合物150(2.5g，12.7mmol)与二氧化锰(10g，115mmol)于三氯甲烷(100mL)的混合物回流过夜。TLC(PE/乙酸乙酯＝l/1)显示反应完全。过滤反应混合物，用二氯甲烷(20mLx5)洗涤该湿滤饼。用硫酸钠干燥合并的滤液，以真空浓缩，得到灰白色固体的化合物151(2.1g，86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.80(s，1H)，9.45(s，1H)，9.19-9.11(m，1H)，8.51-8.44(m，1H)，7.86-7.79(m，1H)。
步骤6：
以室温搅拌化合物151(2.7g，14.02mmol)、MeNH2·HCl(1.9g，28.04mmol)、硫酸镁(5g)与三乙胺(2.83g，158.04mmol)于甲醇(50mL)的混合物过夜。然后取NaBH3CN(2.5g，42.06mmol)加入前述混合物中，以室温搅拌4小时。TLC(PE/乙酸乙酯＝l/1)显示反应完全。以真空浓缩反应混合物，得到粗制的化合物152，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.11-9.10(d，1H)，9.02(s，1H)，8.46-8.44(d，1H)，7.73-7.70(m，1H)，4.19(s，2H)，2.55(s，3H)。
步骤7：
在室温取三乙胺(2.86g，28.04mmol)逐滴加入粗制的化合物152(～14.02mmol)与(Boc)2O酯(6.1g，28.06mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。然后以室温搅拌所得混合物1小时。TLC(PE/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全。以真空浓缩反应混合物得到残留物，通过硅胶柱色谱(PE/乙酸乙酯＝3/l，Rf＝0.15洗脱)提纯残留物，得到黄色固体的化合物153(1.7g，二个步骤共36％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.10-9.09(d，1H)，8.88-8.86(d，1H)，8.45-8.43(d，1H)，7.72-7.71(m，1H)，4.87-4.83(d，2H)，2.99-2.93(d，3H)，1.51-1.47(d，9H)。LCMSm/z308[M+H]+。
制备3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲腈(158)
步骤1：
用三氟甲苯(300mL)与NBS(31.1g，174.9mmol)溶解化合物154(25.0g，124.9mmol)，在45℃加入AIBN(0.25g，1.53mmol)。然后增温至80℃，加热为1小时。加入另外的(0.25g，1.53mmol)，持续加热过夜。冷却反应混合物到室温，以真空除去溶剂，得到黄色胶体。取该胶体置于二氯甲烷(300mL)中，过滤除去残留固体。浓缩滤液，取冷甲醇加入该黄色油状中。在0℃静置2小时后，过滤收集所得无色固体并用冷甲醇(2x20mL)洗涤。然后该固体用甲基环己烷进行重结晶化，得到无色固体的化合物155(9.4g，25％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.42(s，2H)，4.05(s，3H)。
步骤2：
取二烷(200mL)溶解化合物155(16.0g，57.36mmol)，加入碳酸钠(30.4g，286.8mmol)的水(200mL)溶液，以60℃加热二相性混合物16小时。冷却反应混合物到室温，以真空除去二烷。该残留物用二氯甲烷(150mL)和盐水(100mL)分配，将各相分开。取二氯甲烷(3x50mL)萃取水相，以硫酸镁干燥合并的有机萃取物，浓缩，得到黄色油状。通过硅胶柱色谱(从1:3到1:1的乙酸乙酯：庚烷洗脱)提纯粗制油状，得到无色固体的化合物156(8.60g，69％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.68(d，J＝6.1Hz，2H)，4.04(s，3H)，1.99(t，J＝6.1Hz，1H)。
步骤3：
取正丁醇(90mL)溶解化合物156(8.60g，39.81mmol)，加入三苯膦(2.09g，7.97mmol)、Pd(OAc)2(440mg，1.96mol)与碳酸钾(11.0g，79.6mmol)，加热回流该反应混合物4小时。冷却到室温后，用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)与盐水(100mL)洗涤。以硫酸镁干燥该有机相，浓缩，得到黄色油状。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯：庚烷＝1:1)提纯粗制油状，得到无色固体的化合物157(3.49g，64％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.68(d，J＝6.1Hz，2H)，4.04(s，3H)，1.99(t，J＝6.1Hz，1H)。
步骤4：
取二氯甲烷(50mL)溶解化合物157(3.47g，25.30mmol)，冷却到0℃。逐滴加入PBr3(3.12mL，32.89mmol)，得到白色悬浮液，以室温搅拌过夜。取二氯甲烷(30mL)稀释含有浅黄色胶体的所得溶液，小心谨慎地加入水(20mL)使该溶液淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液中和。将各相分开，用二氯甲烷(2x60mL)萃取水相。以硫酸镁干燥合并的二氯甲烷萃取物，浓缩，得到黄色油状。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷：庚烷＝1:1)提纯粗制油状，得到无色油状的化合物158(2.43g，48％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.82(s，1H)，4.43(s，2H)，4.03(s，3H)。
制备5-溴-3-{l-[5-氟-2-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)苯基]乙氧基}吡嗪-2-胺(166)
步骤1：
取硼氢化钠以每批50g的二批分批加入进行反应。在2小时内将硼氢化钠(28.7g，757mmol)分批(每批2g)加入冷却(冰浴)的化合物159(100g，379mmol)的四氢呋喃(800mL)与甲醇(400mL)溶液中(观察到强烈气体散出)。以室温搅拌反应混合物3小时。TLC分析指示反应完全。取氯化铵水溶液(300mL)使该反应淬灭，取乙酸乙酯(500mL)萃取混合物，分离出有机物，再顺序用氯化铵水溶液(300mL)、水(1x300mL)与盐水(1x400mL)洗涤干燥(硫酸镁)合并的有机物，以真空除去溶剂，得到浅黄色油状的化合物160(104.1g，定量)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(dd，J＝8.6，5.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)，6.92(td，J＝8.4，3.2Hz，1H)，5.55(d，J＝4.1Hz，1H)，4.71-4.76(m，1H)，1.26(d，J＝6.3Hz，3H)。
步骤2：
通过加料漏斗经时1小时将化合物160(119.7g，450mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液加入冰冷却的氢化钠(60％wt，19.8g，495mmol)的四氢呋喃(500mL)悬浮液中。加入15-冠醚-5r(13.3mL，67.5mmol)，加热反应到室温。在2小时后加入BnBr(51mL，427mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液(～20分钟，观察到轻微放热多达～40℃)。以室温持续搅拌反应混合物过夜，然后用氯化铵水溶液(200mL)使反应淬灭。用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物，分离出有机物，然后再顺序用氯化铵水溶液(200mL)、水(300mL)与盐水(2x300mL)洗涤。干燥(硫酸镁)合并的有机物，以真空除去溶剂，得到橙色油状，通过柱色谱(洗脱液：从99：1到8:2的庚烷/乙酸乙酯)提纯，得到无色液体的化合物161(144.3g，90％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(dd，J＝8.7，5.7Hz，1H)，7.53-7.24(m，6H)，7.00(td，J＝8.5，3.1Hz，1H)，4.63(qd，J＝6.4，1.5Hz，1H)，4.40(d，J＝12.0Hz，1H)，4.32(d，J＝11.9Hz，1H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤3：
冷却化合物161(50g，140mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液到-45℃(内部温度)。通过加料漏斗经时～20分钟加入1.3M的i-PrMgCl·LiCl的四氢呋喃溶液(121mL，160mmol)并保持反应内部温度介于-40℃到-50℃之间。搅拌1小时后白色悬浮液形成。又1小时后，经时～30分钟加入二甲基甲酰胺(15.5mL，201mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液。慢慢加热所得透明反应混合物到室温。16小时后，取乙酸乙酯(200mL)稀释反应物，顺序用氯化铵水溶液(3x300mL)与盐水(2x400mL)洗涤。以硫酸镁干燥合并的有机物，以真空除去溶剂，得到浅黄色油状的2-(1-(苯甲基氧基)乙基)-4-氟苯甲醛化合物162(37.9g，定量)，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，8.02(dd，J＝8.6，5.9Hz，1H)，7.62-7.16(m，8H)，5.61-5.38(m，1H)，4.41(s，2H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤4：
顺序加入乙二醛(Glyoxal)(88.2mL，771.6ml)与NaOAc(95.5g，701.5mmol)到冷却(冰浴)的化合物162(38.22g，140.3mmol)的甲醇(100mL)溶液中。搅拌5分钟后，加入7N氨的甲醇溶液(425mL)，以0℃搅拌所得混合物10分钟，然后密封于高压釜中，以120℃加热5小时。冷却反应混合物到室温，以真空除去溶剂，得到黑色糊状体，用二氯甲烷(600mL)再溶解，然后顺序用1:1的氯化铵水溶液/lM盐酸(2x500mL)与盐水(1x500mL)洗涤，干燥(硫酸镁)合并的有机物，以真空除去溶剂，通过柱色谱(洗脱液：从9:1到1:1的庚烷/乙酸乙酯)提纯(被硅藻土吸附的)该残留物。使分离出的棕色固体在最小量的乙酸乙酯中浆化，然后过滤以进一步提纯。以真空干燥，分离出灰白色固体的化合物163(16.2g，39％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，7.62(s，1H)，7.40(dd，J＝10.4，2.7Hz，1H)，7.35-7.19(m，8H)，5.47(s，1H)，4.43-4.12(m，2H)，1.40(d，J＝5.1Hz，3H)。LCMSESm/z297[M+H]+。
步骤5：
取氢化钠(60％wt，2.23g，55.7mmol)分批加入冷却(冰浴)的化合物163(14g，47.2mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液中。搅拌混合物30分钟，然后逐滴加入SEM-CI(9.28mL，55.7mmol)。加热所得混合物到室温。在6小时后将该反应混合物放置于冰浴中，慢慢加入水(150mL)使反应淬灭，然后用乙酸乙酯稀释。将各相分开，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机物，以真空除去溶剂，得到残留物，通过柱色谱(洗脱液：从7：3到1:1的庚烷/乙酸乙酯)提纯，得到黄色油状的化合物164(32g，70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36-7.49(m，2H)，7.34-7.18(m，7H)，7.04(d，J＝1.3Hz，1H)，5.22-5.05(m，2H)，4.57(qd，J＝6.4，1.6Hz，1H)，4.37-4.12(m，2H)，3.54-3.38(m，2H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H)，0.85-0.63(m，2H)，-0.08(s，9H)。LCMSAPCIm/z427[M+H]+。
步骤6：
取20％wtPd(OH)2/碳(5g)加入搅拌的化合物164(24g，56.3mmol)的甲醇(375mL)溶液中，在氢保护气氛(30psi)与50℃下加热所得混合物6小时，然后以室温加热16小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用甲醇洗涤滤液。以真空浓缩母液，通过柱色谱(洗脱液：从3:1到1:1的庚烷/乙酸乙酯)提纯所得残留物，得到浅黄色油状的化合物165(18.19g，96％)，此物质不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45(d，J＝1.4Hz，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.16(td，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.05(d，J＝1.3Hz，1H)，5.40(d，J＝4.5Hz，1H)，4.68-4.74(m，1H)，3.41(dd，J＝9.0，7.3Hz，2H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)，0.83-0.73(m，2H)，-0.06(s，9H)。LCMSAPCIm/z337[M+H]+。
步骤7：
以冰浴冷却化合物165(18.19g，54.06)的四氢呋喃(200mL)溶液，然后(分3批)加入氢化钠(60％wt，2.59g，64.87mmol)。搅拌30分钟后，加热反应到室温。通过加料漏斗加入化合物29(16.4g，64.87mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。以60℃加热反应混合物16小时，然后冷却到室温。用乙酸乙酯(300mL)稀释混合物，然后用水(2x300mL)洗涤，干燥(硫酸镁)有机物，以真空除去溶剂，得到粗制的深色固体。通过硅胶柱色谱(洗脱液：从9：1到l：l的庚烷/乙酸乙酯)提纯，得到灰白色固体的化合物166(19.36g，70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(dd，J＝10.3，2.8Hz，1H)，7.63-7.49(m，3H)，7.29(td，J＝8.5,2.8Hz，1H)，7.15(d，J＝l.3Hz，1H)，6.71(s，2H)，6.08-5.89(m，1H)，5.32(d，J＝10.9Hz，1H)，5.16(d，J＝10.9Hz，1H)，3.66-3.48(m，2H)，1.65(d，J＝6.4Hz，3H)，0.85(ddd，J＝l0.1，6.2，2.5Hz，2H)，-0.00(s，9H)。LCMSAPCIm/z508/509[M+H]+。
制备2-{1-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-2-氟乙基}-4-氟苯甲酸甲酯(174)
步骤1：
在0℃取TiCl4(10mL)逐滴加入化合物159(40g，0.153mol)与异丙胺(36.2g，0.613mol)的无水四氢呋喃(500mL)溶液中。然后以室温搅拌混合物2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)显示反应完全。过滤混合物，将滤液倒入0.5M氢氧化钠溶液(500mL)中。分离出有机层，用乙酸乙酯(200mLx3)萃取水层。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状的化合物167(43g，93.5％)。
步骤2：
在0℃与氮气下将NFSI(25g，79.4mmol)、碳酸钾(18.4g，132.4mmol)与分子筛(25g)的无水乙腈/二甲基甲酰胺(250mL/50mL)混合物搅拌15分钟。加入混合物167(20g，66.2mmol)加入后以室温搅拌反应混合物2日。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)指示90％的化合物167被消耗。在0℃加入三乙胺(5mL)，搅拌混合物15分钟。过滤混合物。将滤液倒入0.5M氢氧化钠溶液(300mL)中。分离出有机层，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取水层。用盐水(100mLx3)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩，得到棕色油状的化合物168(20g，95％)，其不需进一步提纯就直接被使用。
步骤3：
取浓盐酸(50mL)加入化合物168(27.8g，86.3mmol)的二氯甲烷/水(250mL/200mL)溶液中。加入后使该混合物回流1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)显示反应完全。冷却混合物到室温。分离出有机层，用二氯甲烷(200mLx3)萃取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩。通过反相制备级HPLC提纯残留物，得到黄色固体的化合物169(13g，54％)。
步骤4：
在0℃取硼氢化钠(3.4g，91.9mol)一部份地加入化合物169(13g，45.9mmol)的甲醇(100mL)溶液中。加入后以室温搅拌混合物2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)显示反应完全。浓缩混合物。用水(100mL)稀释残留物，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。用盐水(100mLx3)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状的化合物170(13g，100％)。
步骤5：
在0℃取DIAD(4.4g，0.22mmol)逐滴加入搅拌的化合物170(4.5g，15.8mmol)、化合物18(2.23g，15.8mmol)与三苯膦(5.59g，22mmol)的无水四氢呋喃(80mL)溶液中。然后以室温搅拌反应混合物2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)指示反应完全。以真空浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱(从20：1到10：1的石油醚/乙酸乙酯)提纯残留物，得到黄色固体的化合物171(5g，78％)。
步骤6：
使化合物171(6g，14.7mmol)与铁(3.3g，59mmol)的甲醇(80mL)与饱和氯化铵水溶液(80mL)悬浮液回流2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)显示反应完全。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到水性溶液，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱(从6/1到3/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到黄色固体的化合物172(5g，91％)。
步骤7：
在100℃与一氧化碳(4bar)下密封化合物172(5g，13.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.15g，1.33mmol)与三乙胺(2.65g，26.5mmol)的甲醇(100mL)混合物16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)指示反应完全。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到残留物，通过硅胶柱色谱(从8:1到6:l的石油醚/乙酸乙酯)提纯残留物，得到浅棕色固体的化合物173(3.5g，84％)。
步骤8：
在0℃取NBS(2g，11.3mmol)的乙腈(30mL)溶液逐滴加入搅拌的化合物173(3.5g，11.3mmol)的乙腈(50mL)溶液中。加入后在此温度下搅拌反应混合物30分钟。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)指示反应完全。用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯-3：1)提纯残留物，得到浅棕色固体的化合物174(3.5g，79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.17-8.22(m，1H)，7.77(s，1H)，7.37-7.40(d，1H)，7.14-7.19(m，1H)，6.78(s，1H)，6.45-6.51(m，1H)，4.85-4.9(s，2H)，4.59-4.76(m，2H)，4.Ol(s，3H)。LCMSm/z388[M+H]+。
制备2-[(1R)-1-{[2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-4-氟苯甲酸甲酯(175)
用实施方式45的步骤1中所描述的步骤制得化合物175.1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.94(dd，J＝8.80，5.87Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.68(dd，J＝10.56，2.35Hz，1H)，7.25(td，J＝8.36，2.64Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.36(s，2H)，6.26(q，J＝6.46Hz，1H)，3.91(s，3H)，1.57(d，J＝5.87Hz，3H)，1.21(d，J＝5.87Hz，12H)。
制备[(3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯(177)
取2M甲胺的四氢呋喃溶液(1.33mL，2.67mmol)加入化合物176(0.5g，2.22mmol)的甲醇(20mL)溶液中。以室温搅拌所得混合物1小时。取硼氢化钠(84mg，2.22mmol)加入反应混合物中。观察到剧烈气体散出。在30分钟后气体散出终止。LCMS指示完全转变为该胺。加入二碳酸二(叔丁基)酯(735mg，3.33mmol)，以室温搅拌混合物18小时。LCMS显示完全转变为期望产物。浓缩溶液，通过Biotage(40+S药筒)用梯度从10％到75％的乙酸乙酯/庚烷洗脱液提纯残留物，得到油状的化合物177(654mg，86.5％)。于80℃下测得HNMR。1HNMR(400MHz.80℃，DMSO-d6)δppm8.21-8.44(m，1H)，7.50-7.64(m，1H)，7.27-7.43(m，1H)，6.96-7.14(m，1H)，4.54(s，2H)，2.86(s，3H)，1.42(s，8H)。
制备1-(5-甲氧基-1,2-噻唑-3-基)-N-甲基甲胺(178)
在密封20mL微波小瓶中，以微波以100℃加热化合物52(340mg，1.01mmol)、乙酸钾(297mg，3.02mmol)与Pd(PtBu3)2(52.7mg，0.101mmol)的甲醇(5mL)溶液45分钟。用乙酸乙酯稀释，用水与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，以真空浓缩。用二氯甲烷(2.50mL)溶解残留物，然后加入4N氯化氢的二烷溶液(2.52mL，10.1mmol)。以室温搅拌反应混合物，以真空浓缩，得到固体的化合物178(196mg，定量)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(br.s.，2H)，6.92(s，1H)，4.15(s，2H)，4.00(s，3H)，2.58(s，3H)。
制备3-[(环丙胺)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲腈(181)。
步骤1：
取乙酸钾(1.24g，3.00mmol)与Pd(tBu3P)2(220mg，0.10mmol)加入化合物179(1.50g，4.22mmol)的已除气的甲醇溶液中。以微波加热混合物到120℃1小时。过滤反应混合物，以真空浓缩。通过柱色谱(从0到40％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到透明油状的化合物180(990mg，85％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.91(s，1H)，4.31(s，2H)，3.96(s，3H)，2.49-2.43(m，1H)，1.39(s，9H)，0.72-0.53(m，4H)。
步骤2：
取4N氯化氢的二烷溶液(8.96mL，35.8mmol)加入化合物180(990mg，3.58mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液中。以室温搅拌悬浮液2小时，然后以真空浓缩反应混合物，得到白色固体的化合物181(739mg，97％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(br.s.，2H)，7.33(s，1H)，4.22(s，2H)，4.03(s，3H)，2.66(tt，J＝3.8，7.4Hz，1H)，0.95-0.83(m，2H)，0.77-0.66(m，2H)。
制备[(4-溴-5-氰-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]环丙基-氨基甲酸叔丁酯(183)。
步骤1：
用乙腈(30mL)稀释环丙胺(31.07g，544mmol)，然后加入碳酸钾(8.4g，61mmol)，用乙腈(30mL)溶解化合物155(8.5g，279mmol)。以室温搅拌反应混合物18小时。取乙酸乙酯(400mL)与水(80mL)加入反应混合物中。将各相分开，然后使该有机相蒸发除去过量的环丙胺。取乙酸乙酯(400mL)与1M盐酸(80mL)的水溶液加入该粗化合物中。用1M氢氧化钠水溶液使该水相到pH7，用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，以减压除去溶剂，得到浅黄色固体的化合物182(6.95g，89％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.99(s，3H)，3.68(s，2H)，2.05(tt，1H，J＝6.65，3.53Hz)，0.34(td，2H，J＝4.06，6.43Hz)，0.23-0.19(m，2H)，[M+H]+＝257.06-258.14(1/1)。
步骤2：
用二氯甲烷(90mL，0.3M)溶解化合物182(6.95g，27.2mmol,1eq.)，然后小份小份地加入叔丁氧羰基酐(5.94g，27.2mmol,1eq.)，以室温搅拌反应混合物60小时。以真空除去溶剂。将粗制物与较小规模反应粗制物合并(792mg)，通过快速色谱提纯，得到白色固体的化合物183(10.29g，96％产率，LC-MS显示纯度97％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.35(s，2H)，3.99(s，3H)，2.42(tt，J＝6.6,4.0Hz，1H)，1.37(s，8H)，0.63(ddt，J＝5.1，3.4，2.1Hz，4H)，[M+H-Boc]＝255.01-256.99(1/1)。
制备((3-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(189)。
步骤1：
取氨水(35％，100mL)加入化合物184(10.0g，77.79mmol)的IMS(100mL)溶液中。将该反应混合物移到密封高压罐，以200℃加热4小时。冷却反应混合物到室温，浓缩除去大部份溶剂，加入水(25mL)。过滤所得固体，以真空干燥，得到灰白色固体的期望化合物185(7.85g，92％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(s，2H)，6.30(s，2H)，2.03(s，3H)。LCMSm/z110[M+H]+。
步骤2：
用1g与9.36g的化合物185分二批进行反应，将从二批得到的粗制物合并用于提纯。取二氯丙酮(21.80g，171.64mmol)与分子筛(25g)加入化合物185(9.36g，85.82mmol)的无水四氢呋喃(250mL)浆液中。以90℃加热反应混合物3日，然后浓缩反应混合物，用水(200mL)溶解所得残留物。用固体碳酸钾(10g)处理该溶液，搅拌10分钟，用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，浓缩，得到浓稠棕色油状的粗制产物。用二氯甲烷(500mL)液-液萃取水相，将所得产物与由乙酸乙酯萃取物得到的该粗制油状物合并用于提纯。通过硅胶柱色谱(从0.5％到1％的甲醇/二氯甲烷)提纯，得到灰白色固体的化合物186(4.2g，24％产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝2.4，1.2Hz，1H)，7.56(d，J＝0.8Hz，1H)，4.79(d，J＝0.8Hz，2H)，2.37(d，J＝l.1Hz，3H)。LCMSm/z182[M+H]+。
步骤3：
用2.0g与2.2g的化合物186分二批进行反应，将从二批得到的粗制物合并用于提纯。取NBS(2.14g，12.0mmol)加入化合物186(2.0g，11.01mmol)的乙腈(30mL)溶液中，以室温搅拌反应混合物过夜。以真空除去溶剂，用乙酸乙酯(100mL)溶解该合并的粗制产物。过滤除去沉淀出的固体，使滤液蒸发，得到浅黄色胶体的粗制产物。通过硅胶柱色谱(0.5％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到灰白色固体的纯化合物187(1.9g，32％产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.14(dd，J＝2.4，1.2Hz，1H)，4.78(s，2H)，2.44(s，3H)。LCMSm/z260/262[M+H]+。
步骤4：
用注射泵经时30分钟将甲胺的四氢呋喃溶液(2M，53.2mL，96.75mmol)慢慢加入以60℃加热的化合物187(1.68g，6.45mmol)的四氢呋喃(20mL)悬浮液中。一旦完全加入便以60℃加热反应混合物4小时。浓缩反应混合物得到粗制产物，通过硅胶快速柱色谱(10％甲醇/二氯甲烷和0.1％的35％氨水)提纯，发现所得产物含有少量不希望的二聚体，因此通过反相提纯(用乙腈/水梯度洗脱)，得到含有痕量杂质的产物，通过硅胶快速柱色谱(含有7N氨水的4％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到黄色固体的化合物188(254mg，15％产率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.89-8.22(m，2H)，3.88(s，2H)，2.45(d，J＝1.1Hz，3H)，2.42(s，3H)。LCMSm/z255/257[M+H]+。
步骤5：
在0℃取(Boc)2O(856mg，3.92mmol)加入化合物188(250mg，0.980mmol)、DIEA(0.512mL，2.94mmol)与DMAP(23.9mg，0.196mmol)的DCM(4mL)溶液中。以室温搅拌混合物过夜。浓缩，通过ISCO(24g，梯度从0到75％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到胶体的化合物189(241mg，69％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，4.52(s，2H)，2.85(br.s.，3H)，2.37(s，3H)，1.39(d，J＝15.9Hz，9H)。LCMSm/z355/357[M+H]+。
制备1-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]-N-甲基甲胺(195)。
步骤1：
在0℃(冰/水浴)与惰性气氛下取乙二醇(10.0g，0.161mol)加入氢化钠(60％于矿物油中，6.44g，0.161mol)悬浮液(内部温度＝4℃)中。在加入后内部温度是6℃。在冰/水浴(内部温度＝4℃)中搅拌反应混合物45分钟。经时15分钟分批加入叔丁基氯二甲硅烷(29.121g，0.161mol)并保持温度低于10℃。加入叔丁基氯·二甲硅烷后加热反应混合物到室温，搅拌2.5小时。然后加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)与水(100mL)使反应淬灭。用TBME(250mLx2)萃取混合物，用盐水(250mL)洗涤合并的有机物，以硫酸钠干燥，过滤，浓缩到干燥，得到黄色油状。通过硅胶垫过滤(用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，从95/5然后9/1、8/2、7/3)提纯粗制物。将正确的级分合并，浓缩到干燥，得到无色油状的化合物190(22.5g，79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.82(s，9H)，2.00(t，1H)，3.54-3.58(m，2H)，3.62-3.64(m，2H)。
步骤2：
在惰性气氛下经时1小时将DBAD(35.85g，155.7mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液逐滴加入被冷却到0℃的化合物191(20.00g，129.7mmol)、2-((叔丁基二甲基甲硅烷基甲基)氧基)乙醇190(27.45g，155.7mmol)与三苯膦(40.83g，155.7mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中。以室温搅拌3小时，加入0.1当量的2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙醇(2.2g，12.48mmol)。搅拌反应混合物再18小时，浓缩。取庚烷(1L)来和所得黄色油状研磨，形成白色固体，过滤移除白色固体。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱(从2％到6％的乙酸乙酯/庚烷)提纯油质残留物，得到浅黄色油状的化合物192(25.47g，63％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.11(s，6H)，0.78(s，9H)，1.33(t，3H)，2.25(s，3H)，3.89(t，2H)，4.29(q，2H)，4.63(t，2H)，6.57(s，1H)，[MH]+313。
步骤3：
在惰性气氛下取1MDIBAL-H的二氯甲烷溶液(250mL，250mmol)逐滴加入被冷却到-78℃的化合物192(24.8g，79.4mmol)的二氯甲烷(600mL)溶液中。以-78℃搅拌1小时，用甲醇(60mL)使反应混合物淬灭，然后加热到室温。加入水与盐水形成灰色沉淀物。尝试萃取失败的原因在于难以使二相看得见。然后在硅藻土上过滤反应混合物，用大量二氯甲烷(4L)洗涤。分离出该水层，以硫酸钠干燥该有机相，浓缩，得到油状的化合物193(20g)，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.04(s，6H)，0.79(s，9H)，2.23(s，3H)，3.96(t，2H)，4.22(t，2H)，4.55(d，2H)，5.97(s，1H)，[MH]+271。
步骤4：
在惰性气氛下经时30分钟将二甲亚砜(14.4mL，205mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液加入被冷却到-78℃的乙二酰氯(8.70mL，103mmol)的二氯甲烷(188mL)溶液中。以-78℃搅拌反应混合物30分钟，逐滴加入化合物193(20g)的二氯甲烷(188mL)溶液。在-78℃搅拌反应混合物1.25小时，逐滴加入三乙胺(66.0mL，474mmol)。加热反应到室温，加入水(600mL)。将各相分开，用二氯甲烷(3x500mL)萃取水层。干燥(硫酸钠)合并的有机物，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0％到2％的乙酸乙酯/二氯甲烷)提纯所得油质残留物，得到浅黄色油状的化合物194(8.75g，二个步骤共41％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.11(s，6H)，0.78(s，9H)，2.29(s，3H)，3.90(t，2H)，4.56(t，2H)，6.63(s，1H)，9.80(s，1H)，[MH]+269。
步骤5：
在惰性气氛下将乙酸(2.50mL，41.54mmol)逐滴加入化合物194(11.15g，41.54mmol)与33％w/w甲胺/乙醇(14.77g，157.22mmol)的甲醇(280mL)溶液中。以室温搅拌反应混合物1.3小时，冷却到0℃，用NaBH(OAc)3(13.2g，62.31mmol)处理，然后以室温搅拌18小时。此时之后，加入一些胺(3.90mg，41.92mmol)，然后在30分后加入NaBH(OAc)3(8.80g，41.5mmol)。搅拌反应混合物再40分钟，浓缩，置于乙酸乙酯(375mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(275mL)与盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)有机层，浓缩。通过中和的硅胶柱色谱(从0％到6％约7N氨/甲醇的二氯甲烷)提纯所得油质残留物，得到化合物195(10.3g，87％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.10(s，6H)，0.80(s，9H)，1.60(br，1H)，2.20(s，3H)，2.42(s，3H)，3.71(s，2H)，3.92(t，2H)，4.11(t，2H)，5.88(s，1H)，MH]+284。
制备1-(4-溴-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基甲胺(196)
取4N氯化氢的二烷溶液(10mL)加入化合物91(1613mg，4.826mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。以室温搅拌溶液2小时，然后浓缩反应混合物，得到黄色固体的化合物196(1357mg，104％)。
制备5-((甲基氨基)甲基)异唑-3-甲酰胺(200)
步骤1：
取NBS(2.79g，15.5mmol)与AIBN(60.8mg，0.375mmol)加入化合物197(800mg，7.40mmol)的DCE(30mL)溶液中。以85℃搅拌反应混合物过夜。浓缩，得到该米色固体。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mLx2)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩，得到灰白色半固体的化合物198(1.44g，2.90mmol)，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。
步骤2：
冷却化合物198(1.44g，2.90mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液到0℃，加入2M甲胺的四氢呋喃溶液(4.36mL，8.73mmol)。以0℃搅拌混合物2.5小时。加入(Boc)2O(635mg，2.91mmol)，以室温静置过夜。LCMS显示新的峰与起始原料。加入(Boc)2O(380mg)。以室温搅拌所得混合物3小时。LCMS显示该新峰正长大。另2小时后LCMS发现不再进展。加入(Boc)2O(283mg)，以室温搅拌过夜。以真空除去溶剂，该反应混合物用水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)分配。分离出该有机相，以硫酸钠干燥，浓缩，通过ISCO(从0到40％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到无色油状的化合物199(445mg，64％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(br.s.，9H)2.98(s，3H)4.60(br.s.，2H)6.56(br.s.，1H)。
步骤3：
取4M氯化氢的二烷溶液(5mL)逐滴加入化合物199(445mg，1.88mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。在2小时后LCMS显示反应完全。浓缩，以真空烘箱以60℃干燥过夜，得到白色固体的化合物200盐酸盐(333mg，100％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.59(s，3H)4.44(s，2H)7.00(s，1H)7.90(br.s.，1H)8.21(br.s.，1H)9.77(br.s.，2H)。LCMSm/z156[M+H]+。
制备5-[(甲基氨基)甲基]-1,2-唑-3-甲腈(201)
取三氟乙酸(3mL，38.9mmol)逐滴加入化合物199(850mg，2.90mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。在1.5小时后LCMS显示反应完全。浓缩，以真空烘箱以60℃干燥过夜，得到棕色胶体的化合物201(686mg，95％产率)。
制备2-{(1R)-1-[(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)氧基]乙基}-4-氟苯甲酸(202)
用实施方式41的步骤2中所描述的步骤制得化合物202(731mg，95％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.43(br.s.，1H)7.97(dd，J＝8.59，6.06Hz，1H)7.47-7.64(m，2H)7.18-7.30(m，1H)6.87(s，1H)6.20-6.48(m，3H)1.58(d，J＝6.32Hz，3H)。
制备[(4-溴-5-乙基-1,2-唑-3-基)甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯(205)。
步骤1：
取二碳酸二(叔丁基)酯(3.38g，15.5mmol)加入0℃的化合物203(1.81g，12.9mmol)、三乙胺(9.10mL，64.6mmol)与4-二甲胺基吡啶(0.315g，2.58mmol)的ACN(50mL)悬浮液中。以室温搅拌反应混合物2小时。取水与乙酸乙酯加入反应混合物中。取乙酸乙酯(2x)萃取水层。取盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥，过滤，以真空浓缩。通过柱色谱(从2％到30％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到无色油状的化合物204(2.09g，67％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.28(t，J＝7.58Hz，3H)1.47(br.s.，9H)2.77(q，J＝7.58Hz，2H)2.88(s，3H)4.42(s，2H)6.04(s，1H)。
步骤2：
取N-溴丁二酰亚胺(444mg，2.50mmol)加入化合物204(500mg，2.08mmol)的二甲基甲酰胺(2.2mL)溶液中。加热反应混合物到60℃1小时。取乙酸乙酯(22mL)加入反应混合物中，用水(1x22mL)与盐水(22mL)洗涤。以硫酸钠干燥有机层，过滤，以真空浓缩。通过柱色谱(从3％到30％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到无色油状的化合物205(441mg，66％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.28(t，J＝7.71Hz，3H)1.48(s，4H)1.43(s，5H)2.82(q，J＝7.66Hz，2H)2.89(s，3H)4.50(s，2H)。
合成((4-溴-5-氰-1-((-2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(214)
步骤1：
在室温顺序将乙酸酐(400mL)与催化量的DMAP(13g，0.106mol)加入化合物206(120g，0.779mol)的吡啶(800mL)溶液中。以室温搅拌所得混合物12小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)显示反应完全。以真空浓缩混合物得到残留物，该残留物用二氯甲烷(1L)和水(200mL)分配。分离出有机层，用盐水(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，以真空浓缩，得到粗制产物。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)提纯，得到白色固体的化合物207(90g，59％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.57(s，1H)，4.40-4.35(q，2H)，2.74(s，3H)，2.57(s，3H)，1.39-1.35(t，3H)。
步骤2：
在室温取溴(44g，0.281mol)逐滴加入化合物207(50g，0.255mol)的水(1.5L)悬浮液中。以室温搅拌所得混合物3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)显示反应完全。用乙酸乙酯(500mLx3)萃取混合物。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、水(100mL)与盐水(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，以真空浓缩，得到粗制产物，通过5:1的石油醚/乙酸乙酯(120mL)进行重结晶化提纯，得到黄色固体的化合物208(58g，83％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.47-4.42(q，2H)，2.77(s，3H)，2.63(s，3H)，1.44-1.40(t，3H)。
步骤3：
在氮保护气氛与室温下取NBS(40g，0.225mol)与AIBN(9.6g)加入化合物208(56g，0.204mol)的四氯化碳(800mL)悬浮液中。加热回流所得混合物3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)显示反应完全。冷却混合物到室温，然后过滤，用二氯甲烷(200mL)洗涤固体。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mLx2)、水(100mL)与盐水(100mL)洗涤滤液，以硫酸钠干燥，以真空浓缩，得到粗制产物，通过5:1的石油醚/乙酸乙酯(120mL)进行重结晶化提纯，得到黄色固体的化合物209(60g，83％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.88(s，2H)，4.48-4.42(q，2H)，2.80(s，3H)，1.45-1.41(t，3H)。
步骤4：
在-10℃取2N甲胺的四氢呋喃溶液(419mL，0.835mol)逐滴加入化合物209(59g，0.167mol)的四氢呋喃(300mL)溶液中。以-10℃搅拌所得混合物30分钟。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)显示反应完全。过滤混合物，以25℃真空浓缩滤液20分钟，然后以较高温度浓缩，得到粗制产物，通过硅胶柱色谱(从100：l到20：l的二氯甲烷/甲醇，在二氯甲烷/甲醇＝10：l下Rf＝0.3)提纯，得到黄色油状的化合物210(24g，55％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.55(br，2H)，6.85(s，1H)，5.29(s，0.62H，残余CH2C12)，4.36-4.31(q，2H)，4.21(s，2H)，3.49(s，1.56H，残余MeOH)，2.68(s，3H)，1.37-1.24(t，3H)。
步骤5：
在室温取DMAP(5.66g，0.046mol)与Boc2O(29.81g，0.138mol)加入化合物210(24g，0.092mol)的吡啶(300mL)溶液中。以室温搅拌所得混合物过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)显示反应完全。以真空浓缩混合物，得到粗制产物，通过硅胶柱色谱(从10：1到2：1的石油醚/乙酸乙酯)提纯，得到黄色油状的化合物211(23g，69％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.44-4.38(m，4H)，2.91(s，3H)，1.49(s，9H)，1.25-1.24(t，3H)。
步骤6：
在室温取Cs2CO3(46.8g，0.14mol)加入化合物211(23g，0.0637mol)的无水二甲基甲酰胺(400mL)悬浮液中。以室温搅拌所得混合物30分钟。然后加入SEM-CI(24.39g，0.146mol)。以室温搅拌所得混合物2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)显示反应完全。用乙酸乙酯(1L)与盐水(200mL)稀释混合物。分离出有机层，用水(200mLx2)、盐水(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，以真空浓缩，得到粗制产物，通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)提纯，得到黄色油状的化合物212(22g，70％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.90-5.76(s，1H)，4.72-4.65(m，2H)，4.47-4.40(q，2H)，3.55-3.51(m，2H)，2.95-2.76(m，3H)，1.49(s，9H)，1.43-1.39(t，3H)，0.96-0.85(m，2H)，0-0.05(m，9H)。
步骤7：
以60℃加热密封管中的化合物212(22g，0.0448mol)的氨的甲醇溶液(350mL)的溶液12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)显示反应完全。以真空浓缩混合物得到残留物，该残留物用二氯甲烷(200mL)和2N柠檬酸(30mL)分配。分离出有机层，用2N碳酸氢钠水溶液(30mL)、盐水(20mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，以真空浓缩，得到粗制产物，通过硅胶柱色谱(从5：l到3:1的石油醚/乙酸乙酯)提纯，得到黄色油状的化合物213(17g，82％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(s，1H)，5.80(s，1H)，5.75(s，1H)，4.53-4.48(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，2.83-2.77(m，2H)，1.48(s，9H)，0.93-0.87(m，2H)，0(s，9H)。
步骤8：
在0℃顺序将三乙胺(14.4mL，0.104mol)与TFAA(9.6mL)加入化合物213(169，0.0346mol)的无水二氯甲烷(250mL)溶液中。以0℃搅拌所得混合物2小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)显示反应完全。以真空浓缩混合物，得到粗制产物，该粗制产物用二氯甲烷(150mL)和2N柠檬酸(40mL)分配。分离出有机层，用2N碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水(20mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，以真空浓缩，得到粗制产物，通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)提纯，得到黄色油状的化合物214(11.5g，74.8％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.52(s，2H)，4.61-4.42(m，2H)，3.63-3.51(m，2H)，2.83-2.79(m，2H)，1.47(s，9H)，0.95-0.86(m，2H)，0(s，9H)。LC-MSm/z468[M+Na]+。
制备{[4-溴-5-氰基-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯(225)
步骤1：
在氮气氛下将25％甲醇钠的甲醇溶液(500mL，2.31mol)加入装上顶部搅拌器的5升烧瓶中。经时50分顺序将甲醇(1.50L)与乙二酸二乙酯(337g，2.31mol)的丙酮(168mL，2.3lmol)溶液慢慢加入(在35分钟后有固体沉淀出，因而加入另外的甲醇500mL)，在完全加入后在氮气氛与室温使该浓稠浅黄色反应混合物静置2日。然后冷却该反应到0℃并搅拌，经时60分顺序将37％浓盐酸(190mL，2.3lmol)与一水合肼(112mL，2.31mol)慢慢加入并保持内部反应温度低于20℃。然后以室温搅拌反应混合物过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用甲醇(200mL)洗涤该硅藻土垫。除去溶剂到极少体积，该残留物用乙酸乙酯(2.5L)和1:1的水/盐水(2.0L)分配。收集该有机相，用额外的乙酸乙酯(500mL)萃取水相。用盐水(1.0L)洗涤合并的有机物，以硫酸钠干燥，蒸发到干燥，得到米色固体的化合物215(226g，70％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ11.64(s，1H)，6.58(d，J＝0.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.37(d，J＝0.7Hz，3H)，[MH]+140.99。
步骤2：
以80℃搅拌化合物215(30.8g，0.22mol)、甲磺酸2，2-二氟乙酯(38.0g，0.24mol)与Cs2CO3(94.3g，0.29mol)的二甲基甲酰胺(150mL)混合物3.5小时。在冷却后用乙酸乙酯(200mL)与水(800mL)稀释反应混合物。收集该有机物，用乙酸乙酯(2x300mL)萃取水相。用水(500mL)、盐水(500mL)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)，蒸发。快速色谱(从20％到50％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到化合物216(28g，62％)与化合物217(12g，26％)。化合物216：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ6.64(s，1H)，6.09(tt，J＝55.9，4.5Hz，1H)，4.87(td，J＝13.1，4.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.26(s，3H)。化合物217：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ6.55(s，1H)，6.09(tt，J＝55.5，4.5Hz，1H)，4.41(td，J＝13.1，4.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.30(s，3H)，[MH]+205.06。
步骤3：
取NBS(32.0g，180mmol)加入化合物216(35.0g，172mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，在20℃搅拌20小时。加入水(200mL)与2％硫酸氢钠水溶液(150mL)，搅拌混合物10分钟，然后用2:1乙酸乙酯/庚烷(400mL)萃取。分离出有机层，用盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到油状的化合物218(41g，90％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.36(tt，J＝55.0，3.8Hz，1H)，4.90(td，J＝14.6，3.8Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.20(s，3H)，[MH]+283与285(100％)。
步骤4：
在25℃搅拌化合物218(41g，0.145mol)与7M氨的甲醇溶液(500mL)混合物5日。然后使反应混合物蒸发，得到白色固体的化合物219(37g，95％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.77(s，1H)，6.31(tt，J＝55.1，3.7Hz，1H)，4.74(td，J＝15.0，3.7Hz，2H)，2.16(s，3H)，[MH]+268与270(100％)。
步骤5：
在25℃取磷酰氯(74g，0.483mol)加入化合物219(37g，0.138mol)的乙腈(250mL)溶液中。然后以回流搅拌反应混合物6小时。在冷却后边将该反应混合物慢慢倒入水(1000mL)中边视需要加冰到该水性液中以控制放热保持混合物低于40℃。搅拌5分钟后，注意到没有进一步的放热，用1:1乙酸乙酯/庚烷(500mL)萃取混合物。分离出有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到浅棕色固体的化合物220(27g，78％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.43(tt，J＝53.9，2.9Hz，1H)，4.81(td，J＝15.9，2.8Hz，2H)，2.23(s，3H)。
步骤6：
在80℃搅拌化合物220(15g，60mmol)、NBS(14.95g，84mmol)、AIBN(492mg，3.0mmol)的三氯甲苯(200mL)混合物12小时。在冷却后通过硅胶短垫过滤混合物，用甲苯(20mL)洗涤滤饼。使滤液蒸发，得到浅黄色油状的化合物221(9.0g，45％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.72-6.21(m，1H)，5.03-4.72(m，2H)，4.64(s，2H)。
步骤7：
在0℃经时15分钟将化合物221(18g，27.4mmol)的乙醇(50mL)溶液慢慢加入40％甲胺的甲醇溶液(56mL，0.55mol)于的另外乙醇(50mL)溶液中。在完全加入后以0℃搅拌反应混合物2小时。以真空浓缩混合物到大约50mL体积。加入乙醇(50mL)，以真空浓缩混合物到大约40mL体积。顺序加入1M盐酸水溶液(90mL)与甲基叔丁醚(150mL)，强力搅拌混合物5分钟。收集水层，用甲基叔丁醚(100mL)再洗涤一次。收集水层，用浓氨水碱化到大约pH12至13(pH试纸)。用二氯甲烷(3x150mL)萃取所得混合物。干燥(硫酸钠)有机物，蒸发，得到浅棕色油状的化合物222(6.8g，90％)，其在静置时固化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.44(tt，J＝53.8，2.8Hz，1H)，4.84(td，J＝15.9，2.8Hz，2H)，3.63(s，2H)，2.24(s，3H)，[MH]+279.0与281.0(60％)。
步骤8：
在20℃经时5分钟将二碳酸二(叔丁基)酯固体(5.6g，25.6mmol)分批加入化合物222(6.8g，24.4mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。以真空浓缩混合物，通过快速色谱(洗脱液：20％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到油状的化合物223(9.24g，定量)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.44(tt，J＝53.7，2.7Hz，1H)，4.86(td，J＝16.0，2.7Hz，2H)，4.42(s，2H)，2.78(s，3H)，1.47-1.28(m，9H)，[MH-Boc]+268与270(40％)。
步骤9：
取Pd(t-Bu3P)2(240mg)一次地加入化合物223(1.80g，4.75mmol)、乙酸钾(1.39g，14.3mmol)与已除气的IMS(95％乙醇，18.0mL)混合物中。然后以微波照射(120℃)搅拌混合物60分钟。在冷却后浓缩混合物，通过柱色谱(30％乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到油状的化合物224(1.25g，87％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.08(s，1H)，6.42(tt，J＝54.0，2.9Hz，1H)，4.80(td，J＝15.8，2.9Hz，2H)，4.36(s，2H)，2.79(s，3H)，1.38(s，9H)，[MH-Boc]+201.06。
步骤10：
取4M氯化氢的二烷溶液(5.0mL)加入化合物224(1.40g，4.66mmol)溶液中，在25℃搅拌混合物过夜。以真空浓缩混合物，把该残留物和乙酸乙酯(10mL)混合成为浆料，过滤收集。得到米色固体的化合物225盐酸盐(980mg，89％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，2H)，7.44(s，1H)，6.46(tt，J＝53.8，2.8Hz，1H)，4.88(td，J＝16.0，2.7Hz，2H)，4.18(s，2H)，2.54(s，3H)，[MH]+201.11。
制备{4-溴-5-氰基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯(226)
用化合物225的步骤3至10中所描述的步骤制得化合物226(30％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.57(s，2H)，7.30(s，1H)，6.47(tt，J＝54.2，3.4Hz，1H)，4.96(td，J＝15.2，3.4Hz，2H)，4.36(s，2H)，2.59(s，3H)，[MH+CH3CN]+242.04。
合成((5-氰基-1-氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物234)
步骤1：
取IMS(475mL)溶解化合物227(45.3g，0.256mol)，加入(Boc)2O(58.6g，0.269mol)与Pd(OH)2(4.0g，9wt％)。在氢气氛(50psi)与室温搅拌反应混合物3小时，然后以50℃再加热2小时。在冷却到室温后通过硅藻土过滤反应混合物并用另外的IMS洗脱，浓缩滤液，得到棕色油状物。通过硅胶快速色谱(洗脱液：从10％到30％的乙酸乙酯/庚烷)提纯大部份的粗制物(43.2g)，得到黄色油状的化合物228(29.5g，76％产率，1HNMR显示纯度>95％)。1HNMR指示～1：1.1的互变异构体混合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.01(s，2H)，3.90(s，2H)，2.92(s，3H)，2.89(s，3H)，2.12(s，6H)，1.47(s，9H)，1.42(s，9H)。
步骤2：
用另外甲醇(150mL)稀释5.4M甲醇钠的甲醇溶液(29.2mL，0.157mol)并在氮气与室温搅拌。经时10分钟通过滴液漏斗加入化合物228(29.5g，0.157mol)与乙二酸二乙酯(21.3mL，0.157mol)的甲醇(40mL)溶液，加热所得黄色反应混合物到50℃。在3小时后加入乙二酸二乙酯(2mL，0.015mol)与甲醇钠溶液(2mL，0.011mol)，继续加热30分钟。冷却反应混合物到5-10℃范围内，经时10分钟一部份地加入肼一盐酸化物(10.7g，0.157mol)并保持温度在此范围内。加热反应到室温，搅拌60小时。取水(200mL)与盐水(100mL)加入反应混合物中，然后用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，以硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状的化合物229(43.2g)，其不需进一步提纯就被使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.72(s，1H)，4.47-4.32(m，2H)，3.91(s，3H)，2.86(s，3H)，1.47(s.，9H)。LC-MSESm/z268[M+H]+。
步骤3：
用甲醇(60mL)溶解化合物229(21.1g，78.3mmol)，加入33％氨水溶液(100mL)，然后以室温搅拌该反应溶液过夜。以真空减少甲醇体积直到沉淀物开始形成为止。使该混合物结晶化，过滤收集沉淀物，用水(2x30mL)洗涤，以真空烘箱以40℃彻底干燥过夜，得到灰白色固体的～1：1互变异构体混合物的化合物230(10.4g，二个步骤共53％产率)。1HNMR指示～1:1.2的互变异构体混合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.27(s，1H)，13.11(s，1H)，7.91(s，1H)，7.55-7.33(m，2H)，7.15(s，1H)，6.68(d，J＝2.0Hz，1H)，6.43(d，J＝1.9Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.30(s，2H)，2.79(s，3H)，2.75(s，3H)，1.41(s，18H)。LC-MSESm/z252[M+H]+。
步骤4：
用吡啶(105mL)溶解化合物230(10.5g，41.3mmol)，通过滴液漏斗慢慢加入磷酰氯(9.6mL，103.2mmol)并用冰/水浴冷却保持温度大约15℃。搅拌反应混合物90分钟，期间转变成黄色再转变成深棕色。然后部份地将混合物倒入水(250mL)中，加冰保持温度大约30℃。一旦水解便用乙酸乙酯(3x100mL)萃取混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤合并的有机萃取物，然后以硫酸镁干燥，浓缩。使残留物和甲苯(3x100mL)共沸，然后和庚烷(3x100mL)共沸除去残余吡啶，得到棕色胶体的化合物231，其不需提纯就被使用(9.1g，1HNMR显示纯度>85％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.56(s，1H)，4.31(s，2H)，2.89(s，3H)，1.48(s，9H)，LC-MSESm/z235[M+H]+。
步骤5：
在氮气下用二甲基甲酰胺(85mL)溶解粗制化合物231(9.1g)，加入Cs2CO3(37.6g)。然后通过滴液漏斗慢慢加入三氟甲磺酸氧杂环丁烷-3-基酯232(9.5g)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液并保持温度介于15℃至20℃。在完全加入后搅拌反应混合物90分钟，然后用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，以硫酸镁干燥，浓缩，得到棕色残留物。通过硅胶快速色谱(从1：2到1:1的乙酸乙酯/庚烷)提纯粗制物，得到黄色油状的化合物233(4.00g，二个步骤共30％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.14-6.89(m，1H)，5.71(tt，J＝7.6，6.0Hz，1H)，4.96(t，J＝7.2Hz，2H)，4.88(t，J＝6.5Hz，2H)，4.41(s，2H)，2.81(s，3H)，1.47-1.34(m，9H)。进一步洗脱得到无色固体的区域异构体吡唑(3.28g，二个步骤共25％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.93(s，1H)，5.77(s，1H)，4.91-4.81(m，4H)，4.47(s，2H)，2.72(s，3H)，1.41(s，9H)。
步骤6：
用二氯甲烷(5mL)溶解化合物233(0.50g，1.71mmol)，在氮气下用冰/水浴冷却。然后加入三氟乙酸(5mL)，边搅拌反应混合物2小时边加热到室温。浓缩反应混合物，使残留物顺序和二氯甲烷(2x10mL)与甲苯(2x10mL)共蒸发除去残余三氟乙酸。得到黄色胶体的化合物234的三氟乙酸盐(0.85g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，2H)，7.25(s，1H)，5.78(tt，J＝7.6，5.9Hz，1H)，5.00(t，J＝7.2Hz，2H)，4.89(t，J＝6.4Hz，2H)，4.27(t，J＝5.6Hz，2H)，2.61(t，J＝5.2Hz，3H)。
制备3-[(甲基氨基)甲基]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲腈盐酸盐(1:1)(239)
步骤1：
在0℃经时5分钟将偶氮二羧酸二(叔丁基)酯固体(6.5g，28.2mmol)分批加入化合物229(8.0g，28.2mmol)、三苯膦(7.4g，28.2mmol)与异丙醇(2.55g，42.5mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中。然后以0℃至20℃搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物，通过快速色谱(从10％至40％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到化合物235(7.1g，77％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.63(d，J＝15.6Hz，1H)，5.36(七重峰，J＝6.6Hz,1H)，4.37-4.23(m，4H)，2.76(s，3H)，1.39(t，J＝5.6Hz，15H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，[MH]+326.12。
步骤2：
用水(6.0mL)溶解氢氧化钠(3.4g，87.3mmol)，将该溶液加入化合物235的甲醇溶液中，以25℃搅拌反应混合物2小时。然后用水(250mL)稀释混合物，用5％硫酸氢钠水溶液酸化到大约pH2(pH试纸)。然后用乙酸乙酯(2x120mL)萃取混合物。用盐水(100mL)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到白色固体的化合物236(6.0g，92％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，6.58(d，J＝11.4Hz，1H)，5.42(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，4.30(s，2H)，2.76(s，3H)，1.38(m，15H)，[MH]+298.07。
步骤3：
在室温取羰基二咪唑(3.56g，22.0mmol)加入化合物236的二甲基甲酰胺溶液(35mL)中。在搅拌45分钟后冷却该反应到0℃，用氨气使混合物冒泡10分钟。然后以室温搅拌反应2小时，然后用水(250mL)稀释。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取混合物。用盐水(200mL)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到油状的化合物237(4.9g，83％)，其在静置时成为固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.44(s，1H)，6.65(s，1H)，5.5l(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，4.38-4.24(m,2H)，2.76(s，3H)，1.40(d，J＝4.1Hz，9H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，[MH]+297.11。
步骤4：
在0℃经时10分钟将三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液(50mL)慢慢加入化合物237(4.90g，16.55mmol)与三乙胺(5.10g，50.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。以0℃搅拌反应混合物60分钟，加入水(100mL)，搅拌10分钟。分离出有机层，干燥(硫酸钠)，蒸发。通过快速色谱(20％乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到无色油状的化合物238(3.95g，86％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.95(d，J＝15.2Hz，1H)，4.72(七重峰，J＝6.6Hz,1H)，4.34(s，2H)，2.78(s，3H)，1.45(d，J＝6.6Hz，6H)，1.43-1.34(m，9H)，[MH-Boc]+179.14。
步骤5：
取4M氯化氢的二烷溶液(5.0mL)如入化合物238(3.90g，14.0mmol)的乙腈溶液中，以50℃搅拌60分钟。在冷却后浓缩反应混合物，然后加入乙酸乙酯(35mL)，过滤混合物收集白色固体的化合物239(2.20g，88％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，2H)，7.34(s，1H)，4.79(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，4.16(s，2H)，2.53(s，3H)，1.47(d，J＝6.6Hz，6H)，[MH]+179.14。
制备5-溴-3-[(1R)-2-氟-1-(5-氟-2-碘苯基)乙氧基]吡嗪-2-胺(241)
步骤1：
通过制备级超临界流体色谱来分离化合物170得到黄色油状的纯化合物240(4g，50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ7.75-7.78(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，6.79-6.84(m,1H)，5.17-5.24(m，1H)，4.57-4.70(m，1H)，4.17-4.34(m，1H)，2.652-2.658(s，1H)。
步骤2：
在氮气与0℃取氢化钠(464mg，11.6mmol，60％于油中)加入化合物240(3g，10.6mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中，搅拌混合物30分钟。在0℃将化合物12(2.14lg，8.5mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液加入上述混合物中，使该混合物回流10小时。以减压除去四氢呋喃，用水(100mL)/乙酸乙酯(100mL)稀释残留物。过滤混合物，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取滤液。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从60/1到10/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到黄色固体的化合物241(2.6g,67％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81-7.84(m，1H)，7.67(s，1H)，7.09-7.12(d，1H)，6.79-6.84(t，1H)，6.35-6.42(q，1H)，4.91(s，2H)，4.59-4.81(m，2H)，[M+H]+457.8。
合成N-甲基-1-(6-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲胺(化合物246)
步骤1：
加热回流化合物242(50.0g，307mmol)与刚活化(酸洗)的锌(59.8g，920mmol)的水(500mL)悬浮液3小时。TLC显示起始原料耗尽。冷却反应混合物到室温，通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷(500mL)洗涤。分离出该滤液相，用盐水(300mL)洗涤有机相，以硫酸镁干燥，过滤，小心谨慎地以真空浓缩，得到灰棕色粉体的化合物243(30.6g，78％产率，1HNMR显示纯度95％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(d，J＝0.9Hz，2H)，2.27(t，J＝0.8Hz，3H)。
步骤2：
用乙醇(300mL)与35％氨水(300mL)溶解化合物243(30.6g，239mmol)。将该溶液置于反应高压罐内，以200℃加热6小时，以室温冷却，在室温打开高压罐放置72小时。乙醇已蒸发，再加入35％氨水(200mL)，以200℃加热溶液22小时，然后冷却到室温。以真空浓缩混合物，加入水(50mL)，过滤所得悬浮液。以真空干燥所得灰棕色粉体20小时，得到纯化合物244(16.7g，64％产率，1HNMR显示纯度>95％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，2H)，6.33(s，2H)，2.03(s，3H)。LC-MSm/z109[M+H]+。
步骤3：
将化合物244(5.0g，45.9mmol)、二氯丙酮(29.1g，229.3mmol)与甲苯(1L)混合。将该烧瓶装上Dean-Stark装置，以155℃加热混合物1小时(一经回流就在Dean-Stark装置顶部观察到甲苯)。冷却该反应到室温，加入二氯甲烷(500mL)与二氧化硅，通过柱色谱(洗脱液：从100：0到80：20的二氯甲烷/甲醇)提纯所得混合物。合并含有化合物245的级分，以真空浓缩，通过SCX-2柱提纯。通过硅胶柱色谱(洗脱液：从100：0到95：5的二氯甲烷/甲醇)再提纯含有期望化合物245的级分，得到浅黄色油状的该期望化合物245(1.4g，16％产率，LC-MS显示纯度95％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(dq，J＝2.3，1.lHz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(s，1H)，4.85(d，J＝0.6Hz，2H)，2.29(d，J＝1.1Hz，3H)。LC-MSm/z182/184[M+H]+。
步骤4：
用二氯甲烷(70mL)溶解化合物245(1.4g，7.7mmol)，将此溶液加入2MN-甲胺的甲醇/四氢呋喃溶液(145mL，甲醇/四氢呋喃＝1：4)中。密封该烧瓶，以室温将该黄色溶液搅拌24小时。TLC显示起始原料耗尽。取4M氯化氢的二烷溶液(1mL)逐滴加入该溶液中。浓缩混合物，然后加入二氯甲烷(10mL)，过滤所得悬浮液，得到含有期望胺盐酸盐与N-甲胺盐酸盐的灰棕色固体。用甲醇(150mL)溶解该固体，加入AmberlystA-26(40mL)，以真空浓缩混合物，然后过滤。浓缩滤液，得到化合物246(500mg，37％产率，LC-MS显示纯度99％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73(dq，J＝2.3，1.1Hz，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，3.73(d，J＝0.8Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.28(d，J＝1.OHz，3H)。LC-MSm/z177[M+H]+。
制备2-溴-3-氰基苯甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物252)
步骤1：
在0℃将TEA(7.76g，76.7mol)与氯甲酸异丁酯(10.4g，76.7mmol)加入化合物247(15g，69.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。在完全加入后以0℃搅拌混合物30分钟，TLC(二氯甲烷/甲醇＝10：1)显示反应完全。然后在0℃加入35％氨水(27.9g，0.28mol)到混合物中。以0℃搅拌所得混合物30分钟。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)显示反应完全。将混合物倒入冰/水(200mL)中。过滤出该固体，用水(50mL)洗涤该湿滤饼，干燥，得到白色固体的化合物248(12g，80％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(brs，1H)，7.55(brs，1H)，7.35(m，1H)，7.30(m，1H)，7.15(m，1H)，2.38(s，3H)。
步骤2：
在氮气氛与0℃将三聚氯化氢(15.47g，84.1mol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液加入化合物248(12g，56.1mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液中。然后以室温搅拌混合物过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)显示反应完全。将混合物倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(200mLx2)萃取。用饱和碳酸钠水溶液(200mLx2)、盐水(200mLx4)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩，得到灰白色固体的化合物249(11g，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ7.51-7.45(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，2.47(s，3H)。
步骤3：
加热回流化合物249(11g，56.1mmol)、NBS(10g，56.1mmol)与BPO(81mg，0.34mmol)与四氯化碳(150mL)混合物过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)显示反应完全。过滤混合物，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)提纯残留物，得到白色固体的化合物250(9.6g，62％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.67(d，1H)，7.63-7.61(d，1H)，7.45-7.41(t，1H)，4.61(s，2H)。
步骤4：
在氮气氛与-10℃～0℃将2M甲胺的四氢呋喃溶液(215mL，0.43mol)加入化合物250(11.9g，43.3mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中。然后加热混合物到室温并搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)显示反应完全。用水(200mL)稀释混合物，用乙酸乙酯(200mLx2)萃取。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体的化合物251(8.9g，91％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.65(d，1H)，7.58-7.56(d，1H)，7.43-7.39(t，1H)，3.87(s，2H)，2.47(s，3H)。
步骤5：
在室温将TEA(11.7g，0.11mol)与Boc2O(8.9g，40.5mmol)加入化合物251(8.7g，38.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。以室温搅拌混合物3小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10：1)显示反应完全。浓缩混合物，通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝40：1)提纯，得到无色胶体的化合物252(10.71g，85％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(m，1H)，7.45-7.38(m，2H)，4.56-4.50(m，2H)，2.93-2.89(m，3H)，1.52-1.40(m，9H)。MSm/z347[M+Na]+。
制备2-{(1R)-1-[(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)氧基]乙基}-4-氟苯甲酸(254)
用实施方式41的步骤2中所描述的步骤制得化合物254(0.56g，89％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(dd，J＝8.7，6.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝10.5，2.7Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.19(td，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.88(q，J＝6.4Hz，1H)，6.68(s，2H)，1.57(d，J＝6.3Hz，3H)，[MH]+356.03(8％)与357.95(8％)。
制备2-((甲基氨基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲腈(264)
步骤1：
加热回流化合物255(50g，0.329mmol)、1-氯丙-2-酮(448.4g，4.87mol)与乙醇(150mL)混合物24小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)显示大约一半的化合物255残留。在回流另外12小时后观察没有变化。以真空浓缩混合物得到残留物，用二氯甲烷(200mL)溶解残留物，用2N碳酸氢钠水溶液(50mL)与盐水(50mL)洗涤，以硫酸钠干燥，以真空浓缩，得到粗制产物，通过硅胶柱色谱(从2：l到1:1的石油醚/乙酸乙酯)提纯，得到黄色固体的化合物256(18g，44％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.81-7.48(m，1H)，7.41(s，1H)，3.94(s，1H)，2.47(s，1H)。
步骤2：
在室温取溴(15.62g，0.098mol)加入化合物256(16g，0.089mol)的乙腈(400mL)溶液中。以室温搅拌所得混合物1小时。TLC(乙酸乙酯)显示反应完全。用二氯甲烷(500mL)稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，以真空浓缩，得到粗制产物，通过硅胶柱色谱(从2：1到1:1的石油醚/二氯甲烷)提纯，得到黄色固体的化合物257(15g，66％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，8.44-8.42(m，1H)，8.37-8.34(m，1H)，4.07(s，3H)，2.74(s，3H)。
步骤3：
在氮气氛与室温取AIBN(1.025g，0.00625mol)加入化合物257(16g，0.0625mol)与NBS(9.95g，0.05625mol)于CH2ClCH2Cl(375mL)混合物中。加热回流所得混合物2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)显示大部份的化合物257已耗尽。冷却混合物到室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，以硫酸钠干燥，以真空浓缩，得到粗制产物，通过硅胶柱色谱(从4:1到1:1的石油醚/乙酸乙酯)提纯，然后用5:1石油醚/乙酸乙酯(30mL)进行重结晶化，得到黄色固体的化合物258(14g，67％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.85-8.75(m，1H)，7.88-7.80(m，1H)，7.62-7.55(m，1H)，4.67(s，2H)，4.00(s，3H)。
步骤4：
经时1分钟将2M甲胺的四氢呋喃溶液(520mL，1.048mol)加入化合物258(14g，41.92mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中。以0℃搅拌所得混合物1小时，然后以室温搅拌1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)显示大部份的化合物258已耗尽。以真空与25℃浓缩混合物20分钟，然后以较高温度浓缩，得到粗制产物，通过硅胶柱色谱(从石油醚/乙酸乙酯＝1:1到二氯甲烷/甲醇＝50：1)提纯，得到黄色固体的化合物259(8.4g，67％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(m，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.60-7.52(m，1H)，4.18-4.15(s，2H)，4.00(s，3H)，2.65(s，3H)。
步骤5：
在室温取Boc2O(12.5g，56.56mmol)与DMAP(3.47g，28.28mmol)加入化合物259(8.4g，28.28mmol)的二氯甲烷(250mL)悬浮液中。以室温搅拌所得混合物12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝20：1)显示反应完全。以真空浓缩混合物，得到粗制产物，通过硅胶柱色谱(从10：1到5：1的石油醚/乙酸乙酯)提纯，得到黄色固体的化合物260(7.5g，67％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，4.68(s，2H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，1.50(s，9H)。
步骤6：
以3x1g批次进行反应：密封化合物260(1g，2.519mmol)的7N氨(g)的甲醇溶液(70mL)的溶液，以80℃加热12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)显示反应完全。合并反应混合物，以真空浓缩，得到粗制产物，通过硅胶柱色谱(从5：l到1:1的石油醚/乙酸乙酯)提纯，得到黄色固体的化合物261(2.4g，83％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.90(s，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.65-7.55(m，1H)，4.65(s，2H)，2.95-2.84(m，3H)，1.45(s，9H)。
步骤7：
在0℃取三乙胺(2.6mL，18.85mmol)加入化合物261(2.4g，6.28mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中，然后逐滴加入三氟乙酸(1.73mL，12.57mmol)。以0℃搅拌所得混合物2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)显示反应完全。以真空浓缩混合物得到残留物，该残留物用二氯甲烷(100mL)和盐水(20mL)分配。分离出有机层，用1N柠檬酸(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)与盐水(10mL)洗涤，以硫酸钠干燥，以真空浓缩，得到粗制产物，通过硅胶柱色谱(从5：1到1:1的石油醚/乙酸乙酯)提纯，得到黄色固体的化合物262(2.1g，92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.35-7.26(m，1H)，4.66(s，2H)，2.93(s，3H)，1.47(s，9H)。LCMSm/z308[M-55]+。
步骤8：
在室温取钯/碳(150mg)加入化合物262(0.45g，1.23mmol)的甲醇(80mL)溶液中。用氢气使所得混合物冒泡3次，在室温与氢气压力(15psi)搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)显示反应完全。过滤混合物，用甲醇(30mL)洗涤，以真空浓缩滤液，得到粗制产物，通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)提纯，得到白色固体的化合物263(0.18g，51％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(s,1H)，7.64-7.50(m,2H)，7.27(s,1H)，4.59(s，2H)，2.98(s，3H)，1.50(s，9H)。
步骤9：
在室温取7N氯化氢的乙酸乙酯溶液(20mL)加入化合物263(0.18g，0.627mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。以室温搅拌所得混合物12小时。以真空浓缩混合物，得到白色固体的化合物264(0.15g，100％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.48(s，1H)，8.48(s，1H)，8.15-8.05(m，2H)，4.58(s，2H)，2.85(s，3H)。
制备3-((甲基氨基)甲基)异唑-5-甲腈(化合物272)
步骤1：
在室温取盐酸羟胺(50g，0.71mol)与乙酸钠(59g，0.71mol)加入搅拌的化合物265(52g，0.64mol)的水(830mL)溶液中。加入后以室温搅拌混合物1小时。然后用MTBE(2x500mL)萃取该溶液，用盐水(200mLx3)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩，得到浅黄色油状的粗制化合物266(40g)，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。
步骤2：
在0℃取丙炔酸乙酯(50mL，0.5mol)逐滴加入搅拌的化合物266(40g，0.437mol)的四氢呋喃(150mL)溶液中。在0℃取10％次氯酸钠溶液(1.5L)逐滴加入前述混合物中。然后以室温搅拌混合物18小时。浓缩混合物除去四氢呋喃，用乙酸乙酯(2x500mL)萃取。用盐水(200mLx3)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(Rf～0.5，从10：l到5:1的石油醚/乙酸乙酯)提纯残留物，得到浅黄色固体的化合物267(11g，12.2％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(s，1H)，4.64(s，2H)，4.49-4.41(m，2H)，11.46-1.43(t。3H)。
步骤3：
在0℃取化合物267(11g，0.058mol)加入搅拌的12N氨(g)的甲醇溶液(100mL)中。加入后以室温搅拌混合物10分钟。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)指示反应完全。浓缩混合物得到残留物，通过硅胶柱色谱(Rf＝0.2，从l：l到2：l的石油醚/乙酸乙酯)提纯残留物，得到白色固体的化合物268(6.5g，70％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(s，1H)，6.2(s，1H)，5.74(s，1H)，4.63(s，2H)。
步骤4：
以3x2g批次进行此反应。以110℃加热密封容器中化合物268(2g，13mmol)与2M甲胺的四氢呋喃溶液(15mL)混合物18小时。TLC(乙酸乙酯)指示反应完全。合并反应混合物，过滤，浓缩滤液，得到黄色固体的粗制化合物269(2.5g，43％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.00(s，1H)，3.89-3.88(s，1H)，2.44(s，3H)。
步骤5：
在0℃取TEA(3.2g，32mol)加入搅拌的化合物269(2.5g，16mmol)与Boc2O(5.2g，24mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中。然后以室温搅拌混合物2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)指示反应完全。浓缩混合物得到残留物，通过硅胶管柱色谱(Rf＝0.46，石油醚/乙酸乙酯＝3:1)提纯残留物，得到黄色油状的化合物270(2.5g，61％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(s，1H)，6.51(s，1H)，6.02(s，1H)，4.52(s，2H)，2.89-2.86(s，3H)，1.47(s，9H)。
步骤6：
在氮气氛与0℃取TFAA(4.32g，20mol)加入搅拌的化合物270(2.5g，10mmol)与TEA(4.2mL，30mmol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中。加入后以0℃搅拌混合物12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)指示反应完全。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)与盐水(50mLx2)洗涤混合物，以硫酸钠干燥，浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(Rf＝0.4，石油醚/乙酸乙酯＝10：1)提纯残留物，得到浅黄色油状的化合物271(1.3g，56.5％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(s，1H)，4.52(s，2H)，2.87(s，3H)，1.47(s，9H)。
步骤7：
在室温取6N氯化氢(g)的乙酸乙酯溶液(10mL)加入搅拌的化合物271(1.3g，5.5mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中。加入后以室温搅拌混合物2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)指示反应完全。浓缩混合物，得到化合物272盐酸盐(1g，100％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，2H)，7.85(s，1H)，4.43(s，2H)，2.63(s，3H)。
制备(1R)-1-(3，5-二氟-2-碘苯基)乙醇(化合物279)
步骤1：
以室温搅拌3，5-二氟苯甲酸(80g，506mmol)与硫酸(250mL)1小时。然后加入硝酸(90mL)，用水浴保持内部温度低于45℃。以室温静置混合物过夜。将该反应混合物慢慢倒入冰中，过滤出所得固体，用冷水洗涤，得到白色固体的化合物273(93.0g，91％产率)。此物质不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(ddd，J＝10.9，8.5，2.8Hz，1H)，7.71(dt，J＝8.4，2.2Hz，1H)。
步骤2：
在50bar氢气氛与室温搅拌化合物273(80g，394mmol)与10％wt钯/碳(9g)于乙酸乙酯(900mL)的混合物4小时。以硅胶与硅藻土垫过滤反应混合物，以真空除去溶剂，得到浅黄色固体的化合物274(67.39g，99％产率，NMR显示纯度～95％)。此物质不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(ddd，J＝11.5，8.4，3.0Hz，1H)，7.3(ddd，J＝9.6，3.0，1.8Hz，1H)。
步骤3：
用2M盐酸(800mL)溶解化合物274(53.8g，311mmol)，冷却到0℃至5℃。用水(344mL)溶解亚硝酸钠(21.44g，311mmol)，经时15分钟加入前述溶液中。在0℃至5℃搅拌此混合物2小时，然后移到锥形烧瓶并保持冷却。取碘化钾(103.25g，622mmol)与碘化铜(copperiodide)(29.61g，156mmol)与水(344mL)加入新圆底烧瓶中。以0℃至5℃冷却此混合物，然后慢慢加入前述混合物。加入后加热反应混合物到室温并搅拌16小时。过滤悬浮液，使所得固体在乙酸乙酯(860mL)中浆化1小时。过滤此溶液，用10％偏亚硫酸钠(4x600mL)与盐水(600mL)洗涤该母液。以硫酸镁干燥，以真空除去溶剂，得到浅黄色固体的化合物275(55.35g，63％产率，NMR显示纯度90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(ddd，J＝8.5，2.9，1.5Hz，1H)，7.07(J＝7.8，2.8Hz，1H)，[M-H+]-282.74。
步骤4：
取亚硫酰氯(142mL，1940mmol)加到化合物275(55.0g，194mmol)，以80℃加热混合物3.5小时。冷却该反应到室温，以减压除去亚硫酰氯，然后使残留物和甲苯共沸，得到橙色油状的化合物276(56g，定量)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.6(ddd，J＝8.4，2.8，1.4Hz，1H)，7.09(td，J＝7.7，2.8Hz，1H)，[M+H+]-298。
步骤5：
以7x5g批次的化合物276进行此反应。使氯化镁(2.35g，24.6mmol)与丙二酸二乙酯(3.95g，24.6mmol)悬浮于乙腈(50mL)中。冷却所得混合物到0℃，然后在0℃逐滴加入三乙胺(3.42mL，24.6mmol)，以0℃搅拌反应45分钟。在0℃将化合物276(5g，16.4mmol)的乙腈(20mL)溶液很快加入此混合物中。加热溶液到室温，搅拌3小时。以减压除去溶剂，用乙酸乙酯(350mL)与1M盐酸水溶液(300mL)稀释残留物。用乙酸乙酯(3x300mL)洗涤该水相，合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，以减压除去溶剂，得到橙色油状的化合物277(合并的粗制物68.9g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49-7.43(m，1H)，7.22(ddd，J＝8.5，2.7，1.2Hz，1H)，4.11-3.99(m，4H)，1.99(s，1H)，1.20(m，6H)；[M-H+]＝424.89，426.14，426.92(10/1)。
步骤6：
在处理前将二批(37.6g+31.34g)合并来进行此反应。用DMF(170mL)与水(17mL)溶解化合物277(37.6g，88.2mol)与氯化锂(3.74g，88.2mmol)，以100℃加热4小时。冷却反应混合物到室温，然后加入水(150mL)与TBME(150mL)，将各相分开，用TBME(3x150mL)洗涤该水层。合并有机相，用水(500mL)洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发。通过无水快速色谱(从98：2到9：1的庚烷/乙酸乙酯)提纯残留物，得到橙色固体的化合物278(21.34g，三个步骤共65％产率，LCMS显示纯度88％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.51(m，1H)，7.50-7.48(m，1H)，2.57(s，3H)，[M-F+MeCN]＝293.03，293.79(1/10)。
步骤7：
冷却(+)DIP-Cl(17.1g，53.2mmol)的四氢呋喃(24mL)溶液到-35℃。然后逐滴加入化合物278(7.5g，26.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液并保持反应内部温度介于-35℃至-30℃之间。加热反应到室温，搅拌12小时。TLC分析确定反应完全。以真空除去溶剂，用TBME(64.5mL)稀释残留物。加入二乙醇胺(9.16g，87.45mmol)于乙醇/四氢呋喃(3.75mL/7.5mL)的混合物。以回流搅拌反应混合物3小时，冷却到室温，过滤。以真空浓缩母液，通过柱色谱(洗脱液：从99：1到9：1的庚烷/乙酸乙酯)提纯所得残留物。所得无色油状用庚烷进行重结晶化来进一步提纯，得到白色固体的化合物279(5.02g，67％产率，NMR显示纯度95％，手性GC分析显示纯度99％ee)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.28-7.12(m，2H)，5.64(d，J＝4.2Hz，1H)，4.86(q，J＝6.4Hz，1H)，1.27(d，J+6.4Hz，3H)，[M-F+H2O-H+]-279.12/280.92(1:1)，HPLC(CP-chiralsil-dex-CB柱)：99％ee；Rt(次要的)18.23分钟与Rt(主要的)18.55分；以每分6C速率从40C到225C。
制备[(4-溴-5-氰-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]亚胺基二碳酸二(叔丁基)酯(化合物282)
步骤1：
在45℃搅拌密封管中的化合物280(10g，0.21mol)的氨(g)的甲醇溶液(150mL)的溶液过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)指示化合物9耗尽。浓缩反应混合物。该残留物用二氯甲烷/石油醚进行重结晶化，得到浅棕色固体的化合物281(6.6g，72.6％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.00(s，1H)，7.82(s，1H)，4.64(s，2H)，3.85(s，3H)，1.38(s，18H)。
步骤2：
在0℃至-5℃取TFAA(6.4g，30.5mol)逐滴加入化合物281(58g，20.5mol)、三乙胺(4.6g，45.6mmol)于无水二氯甲烷(100mL)的混合物中。加入后以0℃搅拌混合物1.5小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)显示反应完全。用二氯甲烷(100mL)稀释混合物，用5％柠檬酸(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)与盐水(50mL)洗涤，以硫酸钠干燥，浓缩。通过biotage(石油醚/乙酸乙酯＝6/1，Rf＝0.5)提纯残留物，得到白色固体的化合物282(5.8g,92.2％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.797(s，2H)，3.988(s，3H)，1.481(s，18H)。LC-MS：C16H23BrN4O4的m/z[M+Na]+439.2。
制备2-{1-[(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)氧基]乙基}-4-氟苯甲酸甲酯(283)。
用实施方式89的步骤1中所描述的步骤制得化合物283。
制备2-{[(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)氧基]甲基}-4-氟苯甲酸甲酯(287)
步骤1：
用四氢呋喃(50mL)溶解化合物284(5.00g，18.80mmol)，在氮气下冷却到0℃。边搅拌边逐滴加入硼烷-甲硫醚(3.57mL，37.60mmol)，加热反应混合物到室温。以室温搅拌16小时。小心谨慎地将该反应混合物倒在冰上使反应淬灭，加入10％碳酸钾水溶液(50mL)。用二氯甲烷(2x50mL)萃取混合物，以硫酸镁干燥合并的有机萃取物，以真空浓缩，得到无色固体的化合物285(4.80g，91％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ7.68(dd，1H，J＝Hz)，7.19(dd，1H，J＝Hz)，6.70(td，1H，J＝Hz)，4.57(d，2H，J＝Hz)，1.95(t，1H，J＝Hz)。
步骤2：
用无水四氢呋喃(80mL)溶解化合物285(4.80g，19.05mmol)，在氮气下冷却到0℃。部份地加入氢化钠(60％分散于矿物油中，831mg，20.77mmol)，以室温搅拌混合物30分钟。冷却回到0℃，加入3，5-二溴吡嗪-2-胺(4.38g，17.31mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液。加热回流该反应混合物18小时。冷却到室温，以真空使混合物蒸发，得到深棕色油状物。向该油中加入10％碳酸钾水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，以硫酸镁干燥，以真空蒸发，得到浅黄棕色固体。通过快速色谱(先3：1的二氯甲烷/庚烷，然后二氯甲烷洗脱)提纯此固体，得到浅黄色固体的化合物286(5.80g，79％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ7.84(dd，1H，J＝8.7，5.5Hz)，7.70(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝9.7，3.0Hz)，6.84(td，1H，J＝8.3，3.0Hz)，5.38(s，2H)，4.82(br.s,2H)；[MH+]-425.80。
步骤3：
在反应高压罐中使化合物286(5.20g，12.26mmol)部份悬浮于甲醇(50mL)中，加入四氢呋喃(25mL)以溶解。加入PIPEA(10.61mL，61.30mmol)、DPE-Phos(792mg，12mol％)与Pd(OAc)2(165mg，6mol％)。使该反应高压罐充满一氧化碳(60psi)，加热反应混合物到40℃3小时。冷却，该反应到环境温度，以真空蒸发，得到浅紫色固体。取热二氯甲烷来和此固体研磨，冷却，过滤出黄色固体的实质纯的化合物4(2.65g，61％产率)，通过快速色谱(从25％至33％的乙酸乙酯/庚烷洗脱)提纯滤液，得到更多的浅棕色固体的化合物287(540mg，l2％产率)。总共得到3.19g(73％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ8.06(dd，lH，J＝8.7，5.9Hz)，7.69(s，lH)，7.24(dd，1H，J＝9.9，2.6Hz)，7.08(ddd，1H，J＝8.7，7.8，2.7Hz)，5.82(s，2H)，4.81(br.s,2H)，3.90(s，3H)，[MH+]-358.02。
制备1-(5-乙基-1,2-噻唑-3-基)-N-甲基甲胺(293)。
步骤1：
在氮气下使化合物288(13g，73mmol)、NBS(1.19g，7.3mmol)、NBS(32.5g，182.5mmol)与三氯甲烷(200mL)混合物回流24小时。以真空浓缩反应混合物得到残留物，通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝200/1洗脱)提纯残留物，得到黄色油状的化合物289(4g，21.5％)。
步骤2：
在氮气与0℃取氢化钠(0.75g，17.8mmol，60％于矿物油中)加入搅拌的甲基氨基甲酸叔丁酯(2.4g，18.7mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中。加入后以0℃搅拌反应混合物1小时。在0℃取化合物289(4g，15.6mmol)加入混合物中，以室温搅拌混合物16小时。用水(100mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。用盐水(100mLx3)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1洗脱)提纯残留物，得到黄色油状的化合物290(2.5g，53.2％)。
步骤3：
在氮气下使化合物290(2.5g，8.2mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(3.7g，12.3mmol)与Pd(PPh3)4(0.474g，0.41mmol)与无水甲苯(30mL)混合物回流4小时。以真空浓缩反应混合物得到残留物，通过硅胶柱色谱(从50/1至10/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到黄色油状的化合物291(1.6g，62.5％)。
步骤4：
在氢气与30℃搅拌化合物291(1.6g，6.3mmol)、钯/碳(180mg)于乙酸乙酯(30mL)的混合物16小时。过滤反应混合物，以真空浓缩滤液，得到残留物，通过硅胶柱色谱(从50/1至10/l的石油醚/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到浅黄色油状的化合物292(1.0g，62.1％)。1HNMR(400MHz，MeOD)：δ6.973(s，1H)，4.50(s，2H)，2.96-3.0(q，2H)，2.93-2.91(t，3H)，1.53(s，9H)，1.35-1.28(t，3H)LC-MS：127144-146-PC12H20N2O2S的m/z[M-boc+H]+157.0。
步骤5：
取氯化氢(g)的乙酸乙酯溶液(5mL)逐滴加入化合物292(0.42g，1.6mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中，以室温搅拌5小时。浓缩混合物，得到黄色固体的化合物293(0.32g，100％)，1HNMR(400MHz，D20)：δ7.17(s，1H)，4.33(s，2H)，2.98-2.92(q，2H)，2.77(s，3H)，1.32-1.29(t，3H)。
制备[(4-溴-3-甲氧基-1,2-唑-5-基)甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯(299)。
步骤1：
在氮气与0℃经时10分钟将硼烷-二甲硫醚络合物(5.18g，6.47mL，69.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液逐滴加入3-甲氧异唑-5-甲酸294(7.6g，53.14mmol)的无水四氢呋喃(80mL)溶液中。加热混合物到室温，加热到60℃2小时，冷却到室温。逐滴加入水10mL，小心谨慎地使混合物淬灭，搅拌10分钟，用乙酸乙酯(2x80mL)萃取，以硫酸钠干燥，过滤，以真空除去溶剂，得到浅黄色油状的化合物295(6.0g，88％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ6.087(s，1H)，4.438(s，2H)，5.60(br.s，1H)，3.867(s，3H)，[M+H130.03]。
步骤2：
在氮气与0℃取三苯膦(833mg，3.18mmol)与四溴化碳(1.029g，3.10mmol)(刚和甲苯共沸三次以干燥)加入化合物295(411mg，3.18mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。以0℃搅拌已变为橙色的该混合物1小时，然后加热到室温。以真空除去溶剂使该混合物浓缩，通过快速柱色谱(庚烷：乙酸乙酯＝3：1洗脱)提纯，得到无色油状的化合物296(486mg，81％)，1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ6.350(s，1H)，4.696(s，2H)，3.889(s，3H，[M+H192.2与194.2]。
步骤3：
在室温取N-溴丁二酰亚胺(4.1g，23.1mmol)加入化合物296(4.4g，23mmol)的无水二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加热混合物到45℃2小时。再加入N-溴丁二酰亚胺(2.0g，11.3mmol)，以45℃搅拌混合物2小时。再加入N-溴丁二酰亚胺(1.3g，7.4mmol)，以室温搅拌混合物过夜。再加入N-溴丁二酰亚胺(1.1g，11.3mmol)，以45℃搅拌混合物过夜。以真空除去溶剂使该混合物浓缩，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水(50mL)与盐水(20mL)洗涤有机层，以硫酸钠干燥，过滤，以真空除去溶剂。将该残留物加入源自另一相同反应的不纯的产物(0.9g)中，通过快速柱色谱(从100：0到80：20的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯，得到无色油状的化合物297，其后来在静置后结晶化成无色固体(5.66g，91％-但考虑到将原料加入柱中，理论产率78％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.72(s，2H)，3.98(s，3H)。
步骤4：
在氮气与0℃经时10分钟将化合物297的乙醇溶液(20mL)逐滴加入33％甲胺的乙醇溶液(77mL，653mmol)中，加热混合物到室温过夜。以真空除去溶剂使该混合物浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物，以硫酸钠干燥，过滤，以真空除去溶剂，得到浅黄色油状的化合物298(4.5g，93.5％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO):δ3.956(s，3H)，3.686(s，2H)，2.287(br.s，1H)，2.234(s，3H)，[M+H220.95与222.95]。
步骤5：
在氮气与室温加入三乙胺(2.12g，2.92mL，21mmol)然后经时3分钟分批加入二碳酸二(叔丁基)酯(4.58g，21mmol)到化合物298(4.5g，20.4mmol)的二氯甲烷溶液中。观察到极轻微的冒泡。在氮气与室温搅拌混合物3小时。以真空除去溶剂使该混合物浓缩，和庚烷(150mL)共沸，该残留物用乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)分配。以硫酸钠干燥有机层，过滤，以真空除去溶剂，得到化合物299(6g，92％产率)。
制备1-(3-乙基-1,2-噻唑-5-基)-N-甲基甲胺(305)。
步骤1：
在氮气与-70℃取2.5M正丁锂(157mL，0.39mol)逐滴加入化合物300(55g，0.39mol)的无水四氢呋喃(600mL)溶液中。加入后以-70℃搅拌混合物1小时。加热混合物到-20℃，在-20℃搅拌20分钟。冷却反应混合物到-70℃，边通过双头针移到丙酸酐(61.3g，0.47mol)的无水四氢呋喃(400mL)溶液中边保持-70℃。慢慢加热反应混合物到室温，以室温搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液(500mL)与乙酸乙酯(500mL)稀释反应混合物，将各相分开。用乙酸乙酯(500mLx3)萃取水层。用盐水(500mL)清洗合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩。以减压使残留物蒸馏，得到黄色油状的化合物301(50g，65.7％)。
步骤2：
在0℃取NH2OSO3H(36.78g，0.326mol)加入化合物301(58g，0.296mol)于水(1L)的混合物中，以室温搅拌混合物4小时。小心谨慎地加入碳酸氢钠(27.38g，0.326mol)到混合物中。然后加入NaSH(24.86g，0.444mol)，使该混合物回流过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)显示反应完全。过滤混合物。用乙酸乙酯(500mLx3)萃取滤液。用盐水(500mL)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱(从15/1到10/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到棕色油状的化合物302(8g，19％)。
步骤3：
在0℃取甲磺酰氯(8.32g，72.7mmol)逐滴加入化合物302(8g，55.9mmol)与三乙胺(16.9g，0.168mol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中。加入后以室温搅拌混合物2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)显示反应完全。用乙酸乙酯(250mL)稀释混合物，过滤。用盐水(50mL)洗涤滤液，以硫酸钠干燥，浓缩，得到棕色液体的化合物303(11g，87％)。
步骤4：
在氮气与0℃取氢化钠(3.6g，90.5mmol，60％于油中)部份地加入甲基氨基甲酸叔丁酯(11g，90.5mmol)的无水二甲基甲酰胺(100mL)溶液中。然后以0℃搅拌反应混合物30分钟。在0℃加入混合物303(10g，45.2mmol)，以室温搅拌混合物4小时。用水(100mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。用盐水(100mLx3)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩。在碱性条件下通过制备级HPLC提纯残留物，得到黄色油状的化合物304(3g，26％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.926(s，1H)，4.626(s，2H)，2.94(s，3H)，2.84-2.86(q，2H)，1.53(s，9H)，1.33-1.36(t，3H)，[M+H]+257。
步骤5：
取氯化氢(g)的乙酸乙酯溶液(5mL)逐滴加入化合物304(0.42g，1.6mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中，以室温搅拌8小时。浓缩混合物，得到白色固体的化合物305(0.32g，100％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.30(s，1H)，4.51(s，2H)，2.81-2.75(q，2H)，2.72(s，3H)，1.222-1.18(t，3H)。
制备[2-(4-溴-5-甲氧吡啶-2-基)乙]甲基氨基甲酸叔丁酯(314)。
步骤1:
取氢氧化钾(141g，2.52mol)加入2-甲基-3-羟基吡啶(55.0g，0.50mol)的二甲亚砜(840mL)溶液中。以室温搅拌混合物1小时(氢氧化钾未完全溶解)，以0℃冷却。逐滴加入甲基碘(34.6mL，0.55mol)，然后以室温搅拌反应混合物18小时。将水(1.25L)慢慢加入反应混合物中。顺序用甲基叔丁醚(3x500mL)与乙酸乙酯(3x400mL)萃取水相。用氯化钠使该水相饱和，然后再用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，小心谨慎地以真空浓缩(产物是挥发物)，通过柱色谱(洗脱液：从1:1到0：1的庚烷/乙酸乙酯)提纯所得油状，得到化合物306(44.1g，71％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝3.1Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.5，3.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.38(s，3H)。
步骤2：
取硫酸钠(76.2g，537mmol)加入化合物306(44.1g，358mmol)的二氯甲烷(890mL)溶液中。以室温搅拌混合物15分钟，分批加入间氯过氧苯甲酸(88.0g，358mmol)(放热程序)。以室温搅拌反应混合物20小时。加入另外的间氯过氧苯甲酸(8.0g，36mmol)，以室温搅拌混合物3小时。过滤反应混合物，然后用1M氢氧化钾(500mL)洗涤。用二氯甲烷(3x200mL)萃取水相，合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，以真空浓缩。用二氯甲烷(600mL)溶解所得油状，顺序加入硫酸钠(17g)与间氯过氧苯甲酸(8.0g)，以室温搅拌混合物20小时，用1M氢氧化钾(500mL)清洸。用氯化钠使该水相饱和，用二氯甲烷(3x300mL)萃取。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，以真空浓缩，得到白色固体的化合物307(28.7g，56％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，lH)，6.96(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.27(s，3H)。
步骤3：
取水(100mL)逐滴加到硅胶(280g)中，以室温搅拌混合物30分钟，得到松散的粉体。加入二氯甲烷(420mL)，搅拌混合物，得到均质悬浮液，然后加入化合物307(27.7g，199mmol)的二氯甲烷(275mL)溶液。得到均质悬浮液后，经时30分逐滴加入1M溴的二氯甲烷溶液(285mL，199mmol)，以室温搅拌混合物18小时。加入硅胶(100g)与1M溴的二氯甲烷溶液(142mL，100mmol)。以室温搅拌混合物8小时，然后加入相同量的硅胶与溴的二氯甲烷溶液。以室温搅拌混合物18小时，然后过滤。顺序用乙酸乙酯(500mL)与8:2二氯甲烷/甲醇混合物(400mL)洗涤该硅胶垫。以真空浓缩母液，用二氯甲烷(500mL)再溶解，用10％焦亚硫酸钠水溶液(250mL)洗涤此溶液。将各相分开。用氯化钠使该水相饱和，用二氯甲烷(8x150mL)小心谨慎地萃取。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱(洗脱液：从15：1到8：1的乙酸乙酯/甲醇)快速提纯所得油状。使分离出的固体(27g，～6：4的4-溴吡啶与2-溴吡啶混合物)悬浮于乙酸乙醋(100mL)中，研磨l小时。过滤该白色粉体固体(24g)，在二氯甲烷(100mL)中浆化，以回流搅拌2小时。冷却该悬浮液到室温，过滤固体，得到化合物308。浓缩母液，在二氯甲烷中浆化，研磨，得到第二批白色粉体的化合物308(14.9g，34％产率)。通过柱色谱(洗脱液：从15：1到8:1的乙酸乙酯/甲醇)提纯残余的1:1混合物级分(8.0g)，得到白色粉体的化合物308(2.6g，6％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝2.3Hz，lH)，7.79(d，J＝2.6Hz，lH)，3.88(s，3H)，2.27(s，3H)。
步骤4：
取乙酸酐(24mL)溶解化合物308(2.8g，13mmol)，以60℃加热溶液18小时。以真空浓缩混合物。加入环己烷(50mL)，以真空浓缩混合物。重复此程序3次。用乙酸乙酯(150mL)溶解所得油状，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤该溶液。将各相分开，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水相。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，以真空浓缩，得到浅棕色结晶的粗制化合物309(3.18g)，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.70(s，1H)，5.06(s，2H)，3.97(s，3H)，2.09(s，3H)。
步骤5：
取二烷(86mL)溶解化合物309(3.2g，12mmol)，然后加入2M氢氧化钠水溶液(28mL)。以室温搅拌混合物18小时。用1M盐酸水溶液酸化该溶液直到pH7为止。用乙酸乙酯(3x150mL)萃取水相。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色油状的化合物310(2.5g)，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.64(s，lH)，5.43(t，J＝6.0Hz，1H)，4.49(d，J＝5.6Hz，2H)，3.95(s，3H)。
步骤6：
取二氯甲烷(80mL)溶解化合物310(2.5g，12mmol)，然后加入三乙胺(2.0mL，15mmol)，在0℃下冷却溶液。逐滴加入甲磺酰氯(1.0mL，13mmol)，以0℃搅拌混合物1小时。小心谨慎地将水(100mL)加入冷却的溶液中。以室温静置30分钟，将各相分开，用二氯甲烷(2x100mL)萃取水相。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，以真空浓缩(室温的旋转蒸发浴)，得到棕色油状的化合物311(3.4g)，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用(在保持室温24小时的情形观察到降解)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，7.83(s，1H)，5.23(s，2H)，4.00(s，3H)，3.27(s，3H)。
步骤7：
取ACN(8.5mL)溶解化合物311(3.4g，12mmol)，顺序加入18-冠醚-6(4.8g，18mmol)与KCN(1.0g，15mmol)。以50℃加热混合物1.5小时，然后冷却到室温。加入1M氢氧化钠水溶液(200mL)。将各相分开，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取水相。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，以真空浓缩。通过柱色谱(洗脱液：从3:1到1：1的庚烷/乙酸乙酯)提纯所得油状，得到灰棕色固体的化合物312(2.5g，四个步骤产率70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.71(s，1H)，4.13(s，2H)，3.97(s，3H)。
步骤8：
取甲醇(135mL)溶解化合物312(2.0g，8.8mmol)，顺序加入NiCl2·6H2O(0.21g，0.88mmol)与Boc2O(3.9g，18mmol)，在-10℃下冷却混合物，然后经时9小时分批加入硼氢化钠(1.0g，27mmol)。加入二亚乙基三胺(2mL)，以室温搅拌混合物18小时。以真空浓缩混合物，然后加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤该溶液。将各相分开，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取水相。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，以真空浓缩。通过反相色谱(洗脱液：从95：5到5：95的水/AcCN)提纯所得油状。得到无色油状的化合物313(1.0g，35％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，7.51(s，1H)，6.85-6.81(m，1H)，3.96(s，3H)，3.24-3.20(m，2H)，2.80-2.76(m，2H)，1.38(s，9H)。
步骤9：
取二甲基甲酰胺(135mL)溶解化合物313(1.0g，3.0mmol)。以0℃冷却溶液，然后经时10分钟分批加入氢化钠(60％于油中，180mg，4.5mmol)。以0℃搅拌混合物l小时，然后经时10分逐滴加入甲基碘(0.19mL，3.0mmol)，以室温搅拌混合物3小时。在0℃下冷却溶液，小心谨慎地加入水(100mL)。用二乙醚(3x150mL)萃取混合物。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩。合并所得油状与二种其他样品(各从100mg起始)，通过柱色谱(洗脱液：从3:1到1：1的庚烷/乙酸乙酯)提纯。观察到10％的起始原料，所以用二甲基甲酰胺(30mL)溶解前述样品，冷却溶液到0℃，然后分批加入氢化钠(37mg，1.0mmol)。以0℃搅拌混合物1小时，然后加入甲基碘(29μL，0.45mmol)。以室温搅拌混合物2小时，以0℃冷却。小心谨慎地加入水(50mL)，用二乙醚(3x100mL)萃取。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色油状的化合物314(920mg，75％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.54(s，1H)，3.92(s，3H)，3.54-3.36(m，2H)，2.84(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74(s，3H)，1.48-1.11(m，9H)。
制备[1-(4-溴-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙]甲基氨基甲酸叔丁酯(325)。
步骤1：
在0℃取1，l-二甲肼(25.74g，0.44mol，40％w/w溶剂是水)的l：l乙醇/水(200mL)溶液慢慢加入化合物315(55mL，0.35mol)与1：1乙醇/水(600mL)混合物中。以0℃搅拌溶液30分钟，加热到室温l小时。浓缩混合物，该残留物用水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)分配。浓缩水层，得到化合物316，其直接被用于下一步骤。
步骤2：
以室温搅拌化合物316与1N盐酸(200mL)混合物1.5小时。用二氯甲烷(150mL)萃取混合物，浓缩水层，得到残留物，通过柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝6：1)，得到白色固体的化合物317(13g，21％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.148(s，1H)，4.34-4.26(m，2H)，3.99(s，3H)，1.38-1.30(m，3H)。
步骤3：
加热回流化合物317(4g，23.5mmol)、碳酸钾(9.7g，70.5mmol)与甲基碘(16.8g，0.11mol)混合物3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝6：1)显示反应完全。过滤混合物，浓缩滤液，得到残留物，通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20：1)提纯残留物，得到黄色油状的化合物318(3.5g，81％)。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ6.18(s，1H)，4.34-4.29(q，2H)，4.05(s，3H)，3.83(s，3H)，1.38-1.34(t，3H)。
步骤4：
在0℃取氢化铝锂(0.52g，13.8mmol)部份地加入化合物318(2g，11.5mmol)与四氢呋喃(50mL)混合物中。加入之后，以室温搅拌反应混合物过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示反应完全。用20％氢氧化钠水溶液(4mL)使反应混合物淬灭。过滤混合物，以真空浓缩滤液，得到无色油状的化合物319(1.7g，～100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ5.58(s，1H)，4.55(s，2H)，4.83(s，3H)，3.65(s，3H)。
步骤5：
加热回流化合物319(2g，14.3mmol)、二氧化锰(6.2g，71.4mmol)与无水四氢呋喃(50mL)溶液过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝6：1)显示反应完全。过滤反应混合物，该滤液(化合物320)被直接用于下一步骤。
步骤6：
在-50℃取3.0M甲基溴化镁(24mL，71.4mmol)加入化合物320(～14.3mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中，然后以室温搅拌反应混合物15小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝6：1)显示反应完全。用饱和氯化铵溶液(20mL)使反应混合物淬灭。用乙酸乙酯(100mLx3)萃取混合物。用盐水(100mLx2)洗涤合并的萃取物，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10：1)提纯残留物，得到黄色油状的化合物321(1.2g，55％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.58-5.57(d，1H)，4.84-4.80(q，1H)，3.83(s，3H)，3.73-3.72(d，3H)，2.03-2.02(bs，1H)，1.55-1.53(d，3H)。
步骤7：
在0℃取甲磺酰氯(1.3g，11.4mmol)逐滴加入化合物321(1.2g，7.6mmol)与三乙胺(1.1g，11.4mmol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中。然后以室温搅拌反应混合物12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)显示反应完全。用盐水(20mL)洗涤反应混合物。以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯-20/1)提纯残留物，得到黄色油状的化合物322(1.2g，90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.61(s，1H)，5.04-4.99(q，1H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，1.88-1.86(d，3H)。
步骤8：
加热密封管中的化合物322(0.3g，1.72mmol)的2M甲胺的四氢呋喃溶液(20mL)的溶液至80℃12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝6：1)显示反应完全。化合物323被直接用于下一步骤。
步骤9：
取三乙胺(347mg，3.44mmol)与(Boc)2O(743mg，3.44mmol)加入化合物323与二氯甲烷(20mL)混合物中，以室温搅拌混合物过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝6/l)显示反应完全。该反应混合物用水(20mL)和二氯甲烷(50mL)分配。用盐水(50mL)洗涤该分离出的有机层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)提纯残留物，得到无色油状的化合物324(300mg，二个步骤其64％)。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ5.59(s，1H)，5.47(br，1H)，3.83(s，3H)，3.62(s，3H)，2.54(s，3H)，1.48(s，9H)；LCMS：Cl3H23N3O3的m/z270.3[M+H]+。
步骤10：
在0℃取NBS(1.46g，8.16mmol)部份地加入化合物324(2.1g，7.78mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。然后以室温搅拌反应混合物2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)显示反应完全。用饱和碳酸氢钠溶液(30mLx4)、盐水(30mL)洗涤反应混合物，以硫酸钠干燥，以真空浓缩，得到黄色油状的化合物325(2.5g，91％)，lHNMR(400MHz，CDCl3):δ5.79(s，1H)，3.92(s，3H)，3.68(s，3H)，2.70(s，3H)，1.66-1.64(d，3H)，1.47(s，9H)。
制备5-溴-3-[2-氟-1-(5-氟-2-碘苯)乙氧]吡嗪-2-胺(326)。
用化合物241的步骤2中所描述的步骤制得化合物326。
制备1-甲基-5-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡唑-3-腈(333)。
步骤1：
经时45分钟将氯丙酮(207mL，2.59mol)逐滴加入DIEA(410mL，310g，2.40mol)与N-甲基苯甲胺(286g，2.36mol)的乙腈(1500mL)溶液中，期间用冷水浴温和地冷却保持温度介于18℃与20℃之间。一旦完全加入便将冷水浴持续另外的30分钟，然后除去冷水浴。持续搅拌另外的5.5小时，期间经时1小时使反应内部温度升高到27℃，维持2小时，然后慢慢降温。以真空浓缩反应混合物到大约1L，然后静置过夜。过滤移出结晶沉淀物，用乙腈(50mL)洗涤，以真空浓缩滤液。将浓缩的滤液溶解于乙酸乙酯(1L)中，通过短硅胶垫(1200mL二氧化硅)过滤并用另外的乙酸乙酯(2x1L)洗涤。以真空浓缩滤液，得到橙棕色油状的化合物327(374g，89％)。1HNMR(400MHz，氘化三氯甲皖-d)δ7.39-7.22(m，5H)，3.59(s，2H)，3.16(s，2H)，2.30(s，3H)，2.14(s，3H)。
步骤2：
取20％氢氧化钯/碳(36g)与二碳酸二(叔丁基)酯(565g，2.59mol)加入化合物327(439g，2.48mol)的乙醇(3.25L)溶液中，在50℃与50psi氢气压将混合物氢化8小时。停止加热，使反应混合物在氢气下过个周末。通过硅藻土过滤除去催化剂，用甲醇洗涤，以真空除去溶剂，得到含有少量悬浮固体的棕色油状的化合物328(476.5g)，此物质不需进一步提纯就被使用。1HNMR(400MHz，氯仿-d)2种旋转异构体δ4.00与3.90(2xs，2H)，2.92与2.88(2xs,2H)，2.12(s，3H)，1.47与1.42(2xs，9H)。
步骤3：
经时30分钟将乙二酸二乙酯(187mL，1.38mol)、化合物328(258g，1.38mol)与甲醇(200mL)混合物逐滴加入甲醇钠的甲醇溶液(5.38M,257mL，1.38mol)的甲醇(1800mL)溶液中。一旦完全加入便加热到55℃，搅拌2小时。以65℃加热30分钟，然后冷却到-7℃。然后将甲肼盐酸盐的甲醇溶液[由将浓盐酸(115mL，1.38mol)逐滴加入冰冷却的甲肼(72.7mL，63.6g，1.38mol)的甲醇(100mL)溶液中进行]逐滴加入以便保持温度低于-5℃。一旦完全加入便慢慢加热到室温并搅拌过夜。过滤反应混合物，以真空浓缩。取该棕色半固体团块溶于10％二氯甲烷/庚烷(500mL+250mL)中洗涤，过滤，和来自第二个反应的甲基(2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(207g，1.10mol)合并。取合并的滤液用于3.7L无水硅胶快速色谱柱顶部并用从5％到25％的庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到化合物329与330(3：1比率)。化合物329：(302g，43％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.65(s，1H)，4.30(s，2H)，4.04(s，3H)，3.82(s，3H)，2.76(s，3H)，1.40(s，9H)。
步骤4：
用甲醇(7mL)溶解化合物330(7.55g，26.6mmol)，然后加入35％氨水(70mL)。以室温搅拌溶液18小时。过滤该形成的悬浮液，干燥该分离出的白色固体，得到化合物331(3.4g，43％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(s，1H)，7.17(s，1H)，6.49(s，1H)，4.46(s，2H)，3.81(s，3H)，2.76(s，3H)，1.41(s，9H)。
步骤5：
用吡啶(34mL)溶解化合物331(3.4g，13mmol)，以0℃冷却溶液。边逐滴加入磷酰氯(2.32mL，25.4mmol)边保持温度低于25℃。以0℃搅拌混合物5分钟，然后以室温搅拌20分钟。慢慢加入水(200mL)使反应淬灭。加冰使该混合物温度低于30℃。加入完成后，以室温搅拌混合物40分钟，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。合并有机相，顺序用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)与盐水(200mL)洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，以真空浓缩。通过柱色谱提纯所得棕色油状，得到黄色油状的化合物332(2.71g，85％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.84(s，lH)，4.49(s，2H)，3.87(s，3H)，2.77(s，3H)，1.40(s，9H)。
步骤6：
用二氯甲烷(15mL)溶解化合物332(2.71g，10.8mmol)，以0℃冷却溶液。逐滴加入4M氯化氢的二烷溶液(15mL，60mmol)，以0℃搅拌溶液10分钟，然后以室温搅拌3小时。以真空浓缩所得悬浮液直到剩下原本体积的一半为止。过滤悬浮液，用二氯甲烷(10mL)洗涤固体，干燥，得到白色固体的化合物333盐酸盐(1.80g，90％产率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.99(s，1H)，4.42(s，2H)，4.03(s，3H)，2.81(s，3H)。
制备1-[5-氟-2-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基]乙醇(336)。
步骤1：
混合1-(5-氟-2-羟苯)乙酮334(5.0g，32.5mmol)、碳酸钾(8.96g，64.9mmol)，碘化钾(8.08g，48.7mmol)与二甲基甲酰胺(150mL)。加入5-氯戊-1-炔(5.15mL,48.7mmol)，以80℃加热混合物18小时。LC-MS显示完全转变。以室温冷却混合物，加入乙酸乙酯(1L)，然后用水(6x200mL)洗涤。以硫酸镁干燥该有机相，过滤，以真空浓缩。通过柱色谱(洗脱液：从6：1到3:1的庚烷/乙酸乙酯)提纯所得油状，得到浅黄色油状的化合物335(6.82g，95％产率，LC-MS显示纯度100％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.31(m,2H)，7.20(dd,J＝9.1，4.2Hz，1H)，4.15(t，J＝6.1Hz，2H)，2.83(t，J＝2.7Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.37(td，J＝7.1，2.7Hz，2H)，2.10-1.85(m，2H)。
步骤2：
用甲醇(120mL)溶解化合物335(6.62g，30.1mmol)。以0℃冷却溶液，分批加入硼氢化钠(1.47g，39.1mmol)。以0℃搅拌混合物1小时，然后以室温搅拌30分钟。TLC显示反应完全。取水(300mL)慢慢加入混合物中，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，以真空浓缩。通过柱色谱(洗脱液：从9:1到3:1的庚烷/乙酸乙酯)提纯所得油状，得到浅黄色油状的化合物336(6.04g，90％产率，LC-MS显示纯度97％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(dd，J＝9.7，3.1Hz，1H)，7.05-6.85(m，2H)，5.13(d，J＝3.9Hz，1H)，4.95(p，J＝6.2Hz，1H)，4.12-3.91(m，2H)，2.81(t，J＝2.7Hz，1H)，2.34(td，J＝7.1，2.7Hz，2H)，1.96-1.84(m，2H)，1.26(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例
制备(5R)-8-氨基-3-氟-5,17-二甲基-13-(甲磺酰基)-16,17-二氢-7,11-(亚甲桥)二苯并[g,l][1,4,10]氧二氮杂环十四碳(极大数)烯(oxadiazacyclotetradecin)-18(5H)-酮(实施例1)。
步骤1：
混合乙酸钯(II)(70mg，0.31mmol)、(221mg，0.62mmol)与已除气的甲苯(2.5mL)，在50℃通过吸量管将所得溶液加入搅拌的化合物7(1.10g，3.1mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.6g，6.2mmol)、氟化铯(1.87g，12.4mmol)与已除气的4:1甲醇水溶液(24mL)的溶液中。在4至5分后反应混合物变成深灰棕色，立刻加入全部的化合物40(900mg，2.4mmol)的已除气的甲醇(5mL)溶液。以回流搅拌所得混合物3小时，此时TLC(乙酸乙酯/环己烷＝6：4)显示二种芳基溴完全耗尽并转变为主要的新的极性较高的斑点(Rf＝0.35)，在冷却到室温后用乙酸乙酯(150mL)稀释混合物，顺序用水(100mL)与盐水(100mL)洗涤，以硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶快速色谱(用乙酸乙酯/环己烷＝6：4洗脱)提纯残留物，得到浅棕色泡沫状的化合物110(950mg)。TLC：Rf＝0.35(乙酸乙酯/环己烷＝6:4)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(dd，1H，J＝9.1，6.1Hz)，7.83-7.84(m，1H)，7.63(d，1H，J＝2.1Hz)，7.56-7.59(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，6.97-7.04(m，2H)，6.58-6.61(m，1H)，6.39-6.45(m，1H)，4.98(brs，2H)，4.05-4.30(m，2H)，3.84(brs,3H)，3.05(brs,3H)，2.54-2.68(m，3H)，1.67(d，3H，J＝6.3Hz)，1.32-1.51(m，9H)。LCMSESm/z588[M+H]+。
步骤2：
取氢氧化钠(1.2g，30mmol)加入化合物337(65％纯度，1.1g，假定1.2mmol)的甲醇(25mL)溶液中，以室温搅拌混合物过夜。用水(60mL)稀释反应混合物，用甲基叔丁醚(60mL)洗涤。取1M盐酸小心谨慎地酸化该水层到大约pH4(pH试纸)，取氯化钠(10g)加入混合物中，用乙酸乙酯(80mL)萃取混合物。分离出有机层，以硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶快速色谱(用2％乙醇/乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到灰白色泡沫状的化合物338(550mg，82％产率)。TLC：Rf＝0.5(2％乙醇/乙酸乙酯)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(dd，1H，J＝8.2，5.8Hz)，7.88(dd，1H，J＝8.0，1.7Hz)，7.62(s，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.34(dd，1H，J＝l0.1，2.7Hz)，7.05-7.09(m，1H)，6.90-6.83(m，1H)，6.53(brs,lH)，4.00-4.33(m，2H)，3.12(s，3H)，2.55-2.75(m，3H)，1.70(d，3H，J＝6.55Hz)，1.25-1.48(m，9H)。LCMSESm/z574[M+H]+。
步骤3：
取4M氯化氢的二烷溶液(5.0mL)加入化合物338(550mg,0.96mmol)的4：1二烷/甲醇(15mL)溶液中，以室温搅拌反应混合物过夜。以减压浓缩反应混合物到干燥。取残留物置于甲醇(50mL)中，加入甲苯(100mL)，然后使混合物蒸发到干燥，得到灰白色固体的化合物339(500mg，假定定量的产率)。lHNMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，8.06(dd，lH，J＝8.9，5.9Hz)，7.85(d，1H，J＝8.0Hz)，7.78(d，1H，J＝2.0Hz)，7.56(d，1H，J＝1.7Hz)，7.48(dd，1H，J＝9.9，2.7Hz)，7.26(d，lH，J＝1.7Hz)，7.19(dt，1H，J＝8.3l，2.85Hz)，6.70(q，1H，J＝6.5Hz)，4.19(d，1H，J＝14.5Hz)，4.13(d，1H，J＝14.6Hz)，3.17(s，3H)，2.61(s，3H)，1.76(d，3H，J＝6.0Hz)。LCMSESm/z474[M+H]+。
步骤4：
在0℃经时35分钟将化合物339盐酸盐(500mg，假定0.96mmol)、DIPEA(2.0g，15.5mmol)的二甲基甲酰胺(6.0mL)与四氢呋喃(1.0mL)溶液逐滴加入HATU(510mg，1.34mmol)的二甲基甲酰胺(6.0mL)溶液中。在完全加入后以0℃搅拌混合物另外60分钟。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机物，以硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶柱色谱(用100％乙酸乙酯洗脱)提纯残留物，得到粘性固体。用乙腈(2.5mL)溶解该固体，边慢慢加入甲基叔丁醚(30mL)边良好搅拌使产物沉淀出。在搅拌20分后过滤混合物，收集到米色固体的实施例1(200mg，45％产率)。TLC：Rf＝0.5(100％乙酸乙酯)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.92(m，3H)，7.69(dd，1H,J＝10.4，2.8Hz)，7.51(d，1H，J＝2.0Hz)，7.36(dd，1H,J＝8.8，6.0Hz)，7.14(dt，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.09(d，1H，2.0Hz)，6.13(s，2H)，5.71-5.67(m，1H)，4.45(d，1H,J＝13.2Hz)，4.22(d，1H,J＝13.2Hz)，3.29(s，3H)，3.01(s，3H)，1.69(d，3H,J＝6.4Hz)。LCMSESm/z456。实施例1的结晶因戊烷蒸气扩散进入乙醇溶液而成长，数据是在120(2)K氮气流中收集。请参见图1。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例2)。
步骤1：
混合乙酸钯(II)(53mg，0.24mmol)、(180mg，0.5mmol)与已除气的甲苯(1.5mL)，在60℃通过吸量管将所得溶液加入搅拌的化合物7(0.9g，2.4mmol)、化合物47(1.0g，3.0mmol)、联硼酸频哪醇酯(0.9g，3.6mmol)、氟化铯(1.9g，12.6mmol)与已除气的9:1甲醇/水(12mL)的溶液中。以回流搅拌所得混合物3小时。加入另一部分的乙酸钯(II)(26mg，0.12mmol)、(90mg，0.25mmol)与已除气的甲苯(1.5mL)，以60℃搅拌该黄色反应混合物过夜。在冷却到室温后用乙酸乙酯(150mL)稀释混合物，通过硅藻土过滤。顺序用水(100mL)与盐水(100mL)洗涤滤液，干燥(硫酸钠)，蒸发。通过硅胶快速色谱(用乙酸乙酯/环己烷＝1：1洗脱)提纯残留物，得到黄色油状的化合物340(570mg，43％产率)。TLC(Rf＝0.40，乙酸乙酯/环己烷＝1：1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(m，1H)，7.65(s，1H)，7.27(dd,1H，J＝9.9，2.7Hz)，7.01(m，1H)，6.68(m，1H)，6.40(m，1H)，4.90(brs,2H)，4.20-4.30(m，2H)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)，2.55-2.85(m，3H)，1.68(d，3H，J＝6.6Hz)，1.24(s，9H)。LCMSESm/z539[M+H]+。
步骤2：
取氢氧化钠(1.0g，25mmol)的水(2mL)溶液加入化合物340(69％纯度，0.95g，假定1.05mmol)的甲醇(20mL)溶液中。在40℃搅拌混合物3.5小时。用水(80mL)稀释反应混合物，以旋转蒸发浴浓缩20mL除去甲醇，用甲基叔丁醚(100mL)洗涤。取1M盐酸小心谨慎地酸化该水层到大约pH2(pH试纸)。取氯化钠(15g)加入混合物中，用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。分离出有机层，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到浅黄色固体的化合物341(480mg，87％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(m，1H)，7.45(s，1H)，7.37(dd,1H，J＝10.4，2.8Hz)，7.10(dt，1H，J＝8.5，2.4Hz)，6.50-6.60(m，2H)，4.05-4.30(m，2H)，3.99(s，3H)，2.60-2.80(m，3H)，1.72(d，3H，J＝6.5Hz)。LCMSESm/z525[M+H]+。
步骤3：
取4M氯化氢的二烷溶液(6.0mL)加入化合物341(480mg,0.91mmol)的甲醇(6mL)溶液中，以40℃搅拌反应混合物2.5小时。然后以减压浓缩反应混合物到干燥。取残留物置于甲醇(50mL)中，加入乙腈(100mL)，使混合物蒸发到干燥，得到灰白色固体的化合物342(400mg,87％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(dd，1H，J＝8.9.5.9Hz)，7.51(d，1H，J＝1.7Hz)，7.42(dd，1H，J＝9.8，2.6Hz)，7.23(d，1H，J＝1.6Hz)，7.16(dt，1H，J＝8.5，2.7Hz)，6.73(dd，1H，J＝11.9，6.9Hz)，4.22(d，1H，J＝14.7Hz)，4.14(d，lH，J＝14.7Hz)，4.07(s，3H)，2.75(s，3H)，1.75(d，3H，J＝5.5Hz)。LCMSESm/z425[M+H]+。
步骤4：
在0℃经时30分钟将化合物342盐酸盐(400mg，假定0.91mmol)、DIPEA(1.17g，9.1mmol)的二甲基甲酰胺(5.0mL)与四氢呋喃(0.5mL)溶液逐滴加入HATU(482mg，1.27mmol)的二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中。在完全加入后以0℃搅拌混合物30分钟。加入水(70mL)，用乙酸乙酯(2x60mL)萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液(2x100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机物，以硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶柱色谱(用70％乙酸乙酯/环己烷洗脱)提纯残留物，得到浅黄色(半固体)残留物(205mg)。用甲基叔丁醚(7mL)溶解该固体，边慢慢加入环己烷(20mL)边良好搅拌使产物沉淀出。在搅拌30分后过滤混合物，得到白色固体的实施例2(110mg，29％产率)，TLC(Rf＝0.40，70％乙酸乙酯/环己烷)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，1H,J＝2.0Hz)，7.30(dd，1H,J＝9.6，2.4Hz)，7.21(dd，1H,J＝8.4，5.6Hz)，6.99(dt，1H，J＝8.0，2.8Hz)，6.86(d，1H,J＝1.2Hz)，5.75-5.71(m，1H)，4.84(s，2H)，4.45(d，1H,J＝14.4Hz)，4.35(d,1H,J＝14.4Hz)，4.07(s，3H)，3.13(s，3H)，1.79(d，3H，J＝6.4Hz)。LCMSESm/z407[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-3-甲氧基-10,16-二甲基-16,17-二氢-8,4-(亚甲桥)异噻唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例3)。
步骤1：
用实施例1的步骤1中所描述的步骤制得化合物343(1.3g，67％产率)。TLC(Rf＝0.30，乙酸乙酯/环己烷＝1:1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(m，1H)，7.52(dd，1H，J＝10.4，3.0Hz)，7.41(m，1H)，7.25(m，1H)，6.60(m，1H)，6.20(m，1H)，6.00-6.05(m，2H)，4.00-4.25(m，2H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，2.70-2.78(m，3H)，1.60(d，3H，J＝6.7Hz)，1.08-1.38(m，9H)。LCMSESm/z547[M+H]+。
步骤2：
用实施例1的步骤2中所描述的步骤制得化合物344(600mg，88％产率)。TLC：Rf＝0.25(乙酸乙酯+1％乙酸)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95-8.10(m，3H)，7.50-7.60(m，2H)，7.25(m，1H)，6.95-7.10(m，1H)，6.52(m，1H)，4.10-4.40(m，2H)，3.91(s，3H)，2.50-2.75(m，3H)，1.65(d，3H)，1.08-1.30(m，9H)。LCMSESm/z533[M+H]+。
步骤3：
用实施例1的步骤3中所描述的步骤制得化合物345(540mg，定量的产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(brs,2H)，8.10-8.30(m，2H)，8.03(dd，lH，J＝9.4，6.8Hz)，7.65(m，1H)，7.56(dd，1H，J＝11.1，2.6Hz)，7.28(dt，1H，J＝7.9，2.8Hz)，7.10(s，1H)，6.52(q，1H，J＝6.7Hz)，4.00-4.20(m，2H)，3.94(s，3H)，2.54-2.57(m，3H)，1.66(d，3H，J＝6.1Hz)。LCMSESm/z433[M+H]+。
步骤4：
用实施例1的步骤4中所描述的步骤制得实施例3(130mg，29％产率)。TLC(Rf＝0.40，100％乙酸乙酯)。1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ7.63(dd，1H，J＝12.0，4.0Hz)，7.50(d，1H，J＝1.6Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.4，5.6Hz)，7.13(dt，1H，J＝8.4，2.8Hz)，6.82(d，1H，J＝1.6Hz)，5.96(s，2H)，5.66-5.62(m，1H)，4.31(d，1H，J＝13.5Hz)，4.18(d，1H,J＝13.5Hz)，4.05(s，3H)，3.03(s，3H)，1.67(d，3H，J＝6.4Hz)。LCMSESm/z415[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-2,16-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例4)。
步骤1：
用实施例1的步骤1中所描述的步骤制得化合物346(232mg，54％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-8.12(m，2H)，7.69-7.75(m，1H)，7.36(dd，1H)，7.07(td，1H)，5.56(brs，2H)，5.07(brs，0.2H)，4.94(brs，1.8H)，4.50(brs,2H)，4.02(s，3H)，3.90(s，3H)，2.71(brs，3H)，1.35(brs,9H)。LCMSESm/z525[M+H]+。
步骤2：
用实施例1的步骤2中所描述的步骤制得化合物347，其中用氢氧化锂替代氢氧化钠(210mg，定量的产率)。LCMSESm/z511[M+H]+。
步骤3：
用二氯甲烷(6mL)溶解化合物347(210mg，～0.44mmol)，加入三氟乙酸(0.12mL，1.6mmol)。以室温搅拌混合物18小时。加入三氟乙酸(0.06mL，0.8mmol)，以室温搅拌混合物2小时。LCMS显示化合物347耗尽。以真空浓缩反应物，加入二乙醚(3mL)与甲基叔丁醚(3mL)。以室温搅拌混合物1小时，倾斜倒出。移出母液，以真空干燥所得白色固体，得到化合物348(216mg，定量的产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.23-8.13(m，1H)，7.66(brs，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.26-7.18(m，1H)，5.80-5.77(m，2H)，4.30(s，1H)，4.11(s，2H)，4.05(s，1H)，3.21(s，3H)，2.77(s，3H)。LCMSESm/z2411[M+H]+。
步骤4：
用二甲基甲酰胺(10mL)溶解HATU(380mg，0.99mmol)与HOBt(20mg，cat.)，经时25分逐滴加入化合物348(210mg,～0.33mmol)与N,N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.31mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液。然后LCMS显示起始原料耗尽。加入盐水(100mL)，用乙酸乙酯(6x50mL)萃取。合并该有机物，以硫酸镁干燥，过滤，蒸发。通过硅胶柱色谱(用从1:1到0:1的环己烷/乙酸乙酯洗脱)提纯，得到实施例4(45mg，三个步骤共35％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，1H，J＝1.6Hz)，7.34(dd，1H，J＝9.2，2.4Hz)，7.22-7.27(m，1H)，7.02(td，1H，J＝8.4，2.8Hz)，6.84(d，1H，J＝2.0Hz)，5.49(dd，1H，J＝13.6，1.6Hz)，5.23(d，1H，J＝13.6Hz)，4.88(brs，2H)，4.48(d，1H，J＝14.4Hz)，4.38(d，1H，J＝14.4Hz)，4.07(s，3H)，3.12(s，3H)。LCMSESm/z393[M+H]+。用ChiralpakOD-H(4.6mmx250mm柱，5微米粒径)进行利用超临界流体色谱的分析手性分离，其在35℃与140bar二氧化碳下用30％甲醇洗脱。在流率3mL/分下得到Rt(峰1)＝4.3分钟([α]d 20＝-121.4(C＝0.23，甲醇)与Rt(峰2)＝5.4分钟([α]d 20＝103.30(C＝0.23，甲醇)。
实施例4a(阻转异构体峰1)：91.6％ee。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.63(3H，m)，7.17-7.27(1H，m)，6.77(1H，s)，6.20(2H，brs)，5.29(1H,d,J＝14.3Hz)，5.24(1H,d,J＝13.2Hz)，4.46(1H,d,J＝14.2Hz)，4.23(1H，d,J＝15.3Hz)，4.02(3H，s)，2.97(3H,s)。
实施例4b(阻转异构体峰2)：89.6％ee。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.62(3H，m)，7.18-7.27(1H，m)，6.77(lH，s)，6.20(2H，brs)，5.30(1H,d,J＝14.3Hz)，5.24(lH,d,J＝13.2Hz)，4.46(1H,d,J＝14.2Hz)，4.23(1H，d,J＝14.2Hz)，4.02(3H，s)，2.97(3H,s)。
制备8-氨基-3-氟-17-甲基-13-(甲磺酰基)-16,17-二氢-7,11-(亚甲桥)二苯并[g,l][1,4,l0]氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-18(5H)-酮(实施例5)。
步骤1：
用实施例l的步骤1中所描述的步骤制得化合物349(312mg，68％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(dd，1H，J＝8.4，5.8Hz)，7.89(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，7.77(d，1H，J＝2.0Hz)，7.63(brs，1H)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(brd，1H，J＝10.0Hz)，7.08(dt，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.86-6.89(m，1H)，5.55(s，2H)，4.92(brs,2H)，4.34-4.42(m，2H)，3.89(s，3H)，3.08(s，3H)，2.68-2.76(m，3H)，1.38-1.47(m，9H)。LCMSESm/z574[M+H]+。
步骤2：
用实施例1的步骤2中所描述的步骤制得化合物350，其中用氢氧化钾替代氢氧化钠(200mg,67％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(dd，1H，J＝8.8，6.0Hz)，7.98(dd，1H，J＝7.6，2.0Hz)，7.78(d，1H，J＝2.0Hz)，7.63-7.70(m，2H)，7.46-7.50(m，2H)，7.29(dt，1H，J＝2.8，8.4Hz)，5.65(s，2H)，5.39-4.41(m，2H)，3.25(s，3H)，2.66(brs，3H)，1.25-1.36(m，9H)。LCMSESm/z560[M+H]+。
步骤3：
用实施例4的步骤3中所描述的步骤制得化合物351(170mg，91％产率)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31-9.32(m，2H)，8.02-8.09(m，3H)，7.88(d，1H，J＝2.0Hz)，7.70-7.73(m，2H)，7.54(s，lH)，7.30-7.33(m,1H)，5.65(s，2H)，4.13-4.15(m，2H)，3.30(s，3H)，3.17(s，3H)。LCMSESm/z460[M+H]+。
步骤4：
在-10℃经时10分钟将化合物351(527mg，1.1mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.24mL，15.9mmol)的二甲基甲酰胺(9mL)与四氢呋喃(1mL)溶液逐滴加入到在冰/氯化钠/甲醇浴中冷却的搅拌的HATU(566mg，1.5mmol)的二甲基甲酰胺(9mL)溶液中。LCMS显示化合物351完全耗尽。加入水(30mL)与乙酸乙酯(30mL)，加入氯化钠使混合物饱和。将各相分开，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取水层。合并有机层，以硫酸镁干燥，以真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱(从8:2到1:0的乙酸乙酯/庚烷，然后9:1的乙酸乙酯/甲醇洗脱)提纯残留物，得到含有实施例5的级分(110mg，～70％纯度但含有二甲基甲酰胺)与极性较高的级分(该粗制混合物的主要成分钟，83mg，白色固体，[M+H]+883)，其可能是环化二聚体。前者级分被反相色谱进一步提纯，得到白色固体的实施例5(10mg，2％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，1H,J＝2.0Hz)，7.92(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，7.65(d，1H,J＝8.0Hz)，7.59(d，1H,J＝2.0Hz)，7.33(dd，1H，J＝9.2，2.8Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.6，5.4Hz)，7.11(d，1H,J＝1.6Hz)，7.00(dt，1H,J＝8.4，2.4Hz)，5.59(dd，1H，J＝13.6，2.0Hz)，5.22(d，1H，J＝13.6Hz)，4.84(brs，2H)，4.63(d，1H，J＝13.2Hz)，4.28(d，1H，J＝13.2Hz)，3.12(s，3H)，3.11(s，3H)。
制备7-氨基-12-氟-1,3,16-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例6)。
步骤1：
用实施例1的步骤1中所描述的步骤制得化合物352(350mg，28％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(dd，1H，J＝8.8，6.0Hz)，7.55(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝10.0，2.8Hz)，7.06(td，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.74(d，1H，J＝1.6Hz)，5.54(s，2H)，4.81(s，2H)，4.40(s，2H)，3.89(s，3H)，3.79(s，3H)，2.45(s，3H)，2.10(s，3H)，1.45(s，9H)。LCMSESm/z514[M+H]+。
步骤2：
用实施例1的步骤2中所描述的步骤制得化合物353，其中用氢氧化锂替代氢氧化钠(310mg,88％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.90-7.85(m，1H)，7.36(s，lH)，7.24(dd,1H，J＝10.0，2.4Hz)，6.99(td，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.87(s，lH)，5.60(s，2H)，4.37(s，2H)，3.75(s，3H)，2.40(s，3H)，2.04-2.00(m，3H)，1.42(s，9H)。LCMSESm/z500[M+H]+。
步骤3：
用实施例4的步骤3中所描述的步骤制得化合物354(408mg，定量产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(brs,2H)，8.06(dd，1H，J＝8.4，6.0Hz)，7.67(dd，1H，J＝10.0，2.4Hz)，7.57(d，1H，J＝1.6Hz)，7.26-7.35(m，2H)，5.65(s，2H)，4.20(brs,2H)，3.86(s，3H)，2.44(brs，3H)，2.05(s，3H)。LCMSESm/z400[M+H]+。
步骤4：
在0℃用实施例4的步骤4中所描述的步骤制得化合物实施例6(130mg，29％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(dd，1H，J＝9.6，2.4Hz)，7.44-7.38(m，2H)，7.22(td，1H，J＝8.4，2.8Hz)，6.73(d，1H，J＝1.6Hz)，5.82(brs，2H)，5.30(d，1H，J＝13.6Hz)，5.17(d，lH，J＝13.6Hz)，4.65(d，1H，J＝15.2Hz)，4.20(d，1H，J＝15.2Hz)，3.89(s，3H)，2.97(s，3H)，2.54(s，1H)，2.22(s，3H)。LCMSESm/z382[M+H]+。
制备8-氨基-3-氟-17-甲基-16,17-二氢-7,11-(亚甲桥)二苯并[g,l][1,4,10]氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-18(5H)-酮(实施例7)。
步骤1：
取Pd(dppf)C12(80mg，0.1mmol)加入化合物35(350mg，0.99mmol)、联硼酸新戊基乙二醇酯(289mg，1.3mmol)与乙酸钾(339mg，3.4mmol)的二甲亚砜(10mL)的已除气的溶液中。以75℃搅拌所得混合物1小时。LCMS分析指示硼酸中间体形成。在冷却到室温后加入化合物59(311mg，1.03mmol)、lM碳酸氢钠水溶液(3.0mL，3.0mmol)与二烷(10mL)。将混合物除气，随后加入Pd(dppf)Cl2(80mg，0.1mmol)。以80℃搅拌所得混合物2小时，以真空浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)与水(150mL)然后分配。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水相，用盐水(400mL)洗涤合并的有机层，以硫酸镁干燥，以真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱(用l％甲醇与10％庚烷/二氯甲烷洗脱)提纯，得到黄色固体的化合物355(260mg，53％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(dd，1H)，7.66(s，1H)，7.16-7.30(m，5H)，7.05(ddd，1H)，6.86(d，1H)，5.53(s，2H)，4.80(brs，2H)，4.33(brs，2H)，3.96(s，3H)，2.63(brd,3H)，1.42(brd，9H)。LCMSESm/z440[M-tBu]+。
步骤2：
用实施例1的步骤2中所描述的步骤制得化合物356，其中用氢氧化锂替代氢氧化钠(123mg，定量的产率)。LCMSESm/z482[M+H]+。
步骤3：
用实施例1的步骤3中所描述的步骤制得化合物357(36mg，47％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(dd，1H)，7.63(m，1H)，7.45(m，3H)，7.32(m，2H)，7.22(d，1H)，7.02(ddd，1H)，5.55(s，2H)，4.08(s，2H)，2.56(s，3H)。LCMSESm/z383[M+H]+。
步骤4：
顺序将DIPEA(84μL，0.48mmol)与HATU(72mg，0.19mmol)加入化合物357(36mg，0.09mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)悬浮液中。以室温搅拌所得溶液30分钟。LCMS分析指示期望产物与二聚体的混合物(比率2：1)形成。以真空浓缩，通过反相制备级HPLC(用水/乙腈梯度运行30分)提纯残留物，得到棕色固体的实施例7(14mg，41％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.56(m，2H)，7.37-7.45(m，5H)，7.15(d，1H)，7.10(ddd，1H)，5.53(d，1H)，5.24(d，1H)，4.47(d，1H)，4.38(d，1H)，3.10(s，3H)。LCMSESm/z364[M+H]+。
制备8-氨基-3-氟-5,17-二甲基-16,17-二氢-7,11-(亚甲桥)二苯并[g,l][1,4,10]氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-18(15H)-酮(实施例8)。
步骤1：
用实施例7的步骤1中所描述的步骤制得化合物358(820mg，53％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(dd，1H)，7.54(brs,1H)，7.34-7.18(m，4H)，7.07(dd，1H)，6.99(brs,1H)，6.62-6.49(m，1H)，6.44-6.32(m，1H)，4.86(brs，2H)，4.11-4.02(m，2H)，3.86(brs，3H)，2.60-2.45(m，3H)，1.67(d，3H)，1.55-1.31(m，9H)。LCMSESm/z510[M+H]+。
步骤2：
用实施例1的步骤2中所描述的步骤制得化合物359，其中用氢氧化锂替代氢氧化钠(629mg，定量的产率)。LCMSESm/z496[M+H]+。
步骤3：
用实施例1的步骤3中所描述的步骤制得化合物360(810mg，定量的产率)。LCMSESm/z396[M+H]+。
步骤4：
用实施例7的步骤4中所描述的步骤制得实施例8(49mg，8％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，1H，J＝2.0Hz)，7.48-7.32(m，4H)，7.28(dd,lH，J＝10.0，2.8Hz)，7.17-7.13(m，2H)，6.94(td，1H，J＝8.0，2.4Hz)，5.83(qd，1H，J＝6.0，2.0Hz)，4.75(brs，2H)，4.50(d，1H，J＝13.2Hz)，4.16(d，1H，J＝13.6Hz)，3.12(s，3H)，1.78(d，3H，J＝6.4Hz)。LCMSESm/z378[M+H]+。
制备7-氨基-16-乙基-12-氟-1,3,10-二甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例9与实施例10)。
步骤1：
取NBS(1.4g，7.9mmol)加入化合物361(1.0g，7.9mmol)的二甲基甲酰胺(53mL)溶液中。以室温搅拌溶液过夜，然后浓缩。加入1N碳酸钠溶液(10mL)，浓缩混合物除去水。使固体在二氯甲烷/甲醇中浆化，过滤。浓缩母液，通过硅胶快速色谱(用从0到10％的二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液洗脱)提纯，得到化合物362(749mg，46％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.31(t，J＝5.4Hz，1H)，4.43(d,J＝5.3Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.08(s，3H)。
步骤2：
以60℃加热密封管中的化合物16(500mg，1.35mmol)、化合物362(555mg，2.03mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.38g，5.42mmol)、氟化铯(1.03g，6.77mmol)于甲醇(9.0mL)与水(0.90mL)的混合物，用氮气使混合物冒泡。加入Pd(OAc)2(30mg，0.14mmol)与二(1-金刚烷)-正丁膦(100mg，0.72mmol)的甲苯(0.5mL)溶液，以100℃加热混合物。在～6小时后冷却混合物到室温，用乙酸乙酯稀释，用水与盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱(用从0到9％的二氯甲烷/甲醇洗脱)提纯残留物，得到黄色胶体的化合物363(433mg，77％产率)。LCMSESm/z415[M+H]+。
步骤3：
取二氧化锰(1.2g，10.0mmol)加入化合物363(560mg，1.35mmol)的DCE(13.5mL)溶液中。以50℃加热反应混合物过夜。过滤混合物，浓缩母液，通过硅胶快速色谱(用从0到75％的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯，得到化合物364(226mg，二个步骤共41％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，7.94(dd,J＝5.9，8.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.6，10.4Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.26(dt，J＝2.8，8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝1.8Hz，1H)，6.25(q，J＝6.1Hz，1H)，6.16(s，2H)，4.00(s，3H)，3.84(s，3H)，1.92(s，3H)，1.62(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMSESm/z413[M+H]+。
步骤4：
顺序将2M乙胺的四氢呋喃溶液(548μL，1.10mmol)与Ti(OiPr)4(642μL，2.19mmol)加入化合物364(226mg，0.548mmol)的二氯甲烷(5.5mL)溶液中。在1小时后加入甲醇(2.0mL)与硼氢化钠(104mg，2.74mmol)(气体散出)。用水使反应淬灭，白色固体形成。通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯稀释母液，用饱和氯化铵溶液与盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱(先从0到100％的庚烷/乙酸乙酯，然后从0到10％的甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯残留物，得到化合物365(119mg，49％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(dd，J＝6.0，8.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.5，10.3Hz，1H)，7.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25(dt，J＝2.8，8.4Hz，1H)，6.58(d，J＝1.5Hz，1H)，6.22(q，J＝6.0Hz，1H)，5.86(s，2H)，3.86(s，3H)，3.72(s，3H)，3.48-3.35(m，2H)，2.32(q，J＝7.1Hz，2H)，1.83(s，3H)，1.79(brs，1H)，1.61(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMSESm/z442[M+H]+。
步骤5：
取15％氢氧化钠溶液(68μL，0.26mmol)加入化合物365(115mg，0.26mmol)的甲醇(520μL)溶液中。以50℃加热反应。一旦LCMS显示反应完全，浓缩反应混合物，得到化合物366钠盐(116mg，99％产率)。
步骤6：
顺序将DIEA(70μL，0.40mmol)与碘化2-氯-l-甲吡啶(57mg，0.22mmol)加入化合物366钠盐(90mg，0.20mmol)的二甲基甲酰胺(13mL)溶液中。30分后，浓缩反应混合物，通过硅胶快速色谱(0到10％二氯甲烷/甲醇洗脱)然后利用超临界流体色谱的手性分离提纯，得到标题化合物的二种对映异构体。用RegisWhelk-01(S,S)柱(4.6mmx100mm柱，5微米粒径)进行利用超临界流体色谱的分析手性分离，其在25℃与140bar二氧化碳下用30％甲醇洗脱。在流率5mL/分下得到Rt(峰1)＝1.28分钟与Rt(峰2)＝1.78分钟。
实施例9(峰1)：3.7mg，>98％ee，4.5％产率。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.59(dd,J＝2.5，10.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.34(dd，J＝5.6，8.4Hz，1H)，7.16(dt，J＝2.5，8.4Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.80(s，2H)，5.60(d,J＝6.4Hz，1H)，4.68(d,J＝15.3Hz，1H)，4.07(d，J＝15.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.37(d，J＝6.9Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.66(d，J＝6.4Hz，3H)，1.02(t,J＝7.0Hz，3H)。LCMSESm/z410[M+H]+。
实施例10(峰2)：4.0mg，90％ee，4.9％产率。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.59(dd，J＝2.5，10.2Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.34(dd，J＝5.6，8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，6.83(d，J＝1.3Hz，1H)，5.80(s，2H)，5.60(d，J＝5.6Hz，1H)，4.68(d，J＝15.3Hz，1H)，4.07(d，J＝15.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.19(s，3H)，1.66(d，J＝6.1Hz，3H)，1.02(t，J＝7.0Hz，3H)。LCMSm/z410[M+H]+。
合成7-氨基-16-环丙基-12-氟-1,3,10-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例11与实施例12)。
步骤1：
用实施例9与10的步骤2中所描述的步骤制得化合物367(191mg)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.89(dd，J＝5.8，8.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.4，10.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.20(dt，J＝2.4，8.5Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.22(q，J＝6.0Hz，1H)，5.89(s，2H)，4.34(d，J＝15.9Hz，1H)，4.07(d，J＝15.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.66(s，3H)，1.87(s，3H)，1.69(br.s.，1H)，1.61(d，J＝6.3Hz，3H)，1.35(s，9H)，0.09-0.15(m，4H)。LCMSESm/z554[M+H]+。
步骤2：
取4N氯化氢的二烷溶液(1.7mL)加入化合物367(191mg)的二氯甲烷(1.7mL)溶液中。用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(2x)与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，通过快速色谱(先从50到100％的庚烷/乙酸乙酯，然后从0到10％的二氯甲烷/甲醇洗脱)提纯，得到化合物368(104mg，二个步骤共67％产率)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.95(dd，J＝5.8，8.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.6，10.2Hz，1H)，7.44(d，J＝1.0Hz，1H)，7.24(dt，J＝2.8，8.3Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.22(q，J＝6.1Hz，1H)，5.86(s，2H)，3.85(s，3H)，3.69(s，3H)，3.48(s，2H)，2.40(br.s.，1H)，1.82(s，4H)，1.60(d，J＝6.3Hz，3H)，0.24-0.15(m，2H)，0.11-0.04(m，2H)。LCMSESm/z454[M+H]+。
步骤3：
用实施例9与10的步骤5中所描述的步骤制得化合物369钠盐(105mg)。
步骤4:
用实施例9与10的步骤6中所描述的步骤制得实施例11与12。用RegisWhelk-01(S,S)4.6mmx100mm柱(5微米粒径)进行利用超临界流体色谱的分析手性分离，其在35℃与120bar二氧化碳下用30％甲醇洗脱。在流率5mL/分下得到Rt(峰1)＝1.69分钟与Rt(峰2)＝2.73分钟。
实施例11(峰2)：1.8mg；85％ee,2％产率。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.57(dd，J＝2.5，10.4Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.13(dt，J＝2.8，8.4Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.80-5.75(m，2H)，5.70-5.64(m，1H)，4.64(d，J＝15.3Hz，1H)，4.09(d，J＝15.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.44-2.39(m，1H)，2.19(s，3H)，1.65(d，J＝6.1Hz，3H)，1.10(br.s，1H)，0.97-0.91(m，1H)，0.86-0.77(m，2H)。LCMSESm/z422[M+H]+。
实施例12(峰1)：2.2mg；85％ee,2％产率。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.57(d，J＝9.7Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.13(t，J＝8.4Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.77(s，2H)，5.70-5.64(m，1H)，4.64(d，J＝15.3Hz，1H)，4.09(d，J＝15.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.44-2.39(m，1H)，2.19(s，3H)，1.65(d，J＝5.8Hz，3H)，1.13-1.06(m，1H)，0.98-0.90(m，J＝6.9Hz，1H)，0.82(brs，2H)。LCMSESm/z422[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-1,3,10,16-四甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例13与实施例14)。
步骤1：
取1N氢氧化钠水溶液(2.2mL，2.2mmol)加入化合物57(689mg，2.2mmol)、化合物16(400mg，1.1mmol)、联频哪醇酯(825mg，3.25mmol)的甲醇(11.6mL)溶液中。用氮气使反应混合物冒泡。顺序加入Pd(OAc)2(30.3mg，0.14mmol)与二(1-金刚烷)-正丁膦(4mg，0.14mmol)，用氮气使反应混合物冒泡。以油浴以80℃加热反应混合物过夜，冷却到室温。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用甲醇洗涤。浓缩所得溶液，通过反相色谱提纯，得到油状的化合物370(300mg，53％产率)。LCMSm/z528[M+H]+。
步骤2：
在室温取38％盐酸(0.5mL)加入化合物370(50mg，0.09mmol)四氢呋喃(3mL)中。反应混合物形成二层。以微波以60℃加热反应混合物30分钟，得到化合物371。
步骤3：
冷却化合物371到室温，将50％氢氧化钠溶液(大约1.0mL)加入反应混合物中直到pH～l2，加入甲醇(3mL)。以油浴以60℃加热30分钟，浓缩反应混合物，冷冻真空干燥过夜，得到化合物372。该假定理论产量是39mg。
步骤4：
在pH～10取HATU(72mg，0.18mmol)加入含有化合物372(39mg，0.09mmol)/无水二甲基甲酰胺(3mL)的反应混合物中，以室温搅拌。在4小时后LCMS显示反应混合物完全转变为期望产物。用甲醇稀释反应混合物，通过硅藻土垫过滤，浓缩。通过反相提纯(用乙酸铵作为助剂)，得到固体的期望产物(8mg，22％产率)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.63(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.17(d，J＝2.5Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.81(s，2H)，5.50-5.64(m，1H)，4.61(d，J＝14.9Hz，1H)，4.08(d，J＝15.2Hz，lH)，3.87(s，3H)，2.98(s，3H)，2.20(s，3H)，1.65(d，J＝6.4Hz，3H)。用ChiralcelOD-3(4.6mmx100mm柱，3微米粒径)进行利用超临界流体色谱的分析手性分离，其在25℃与120bar二氧化碳下用30％甲醇洗脱。在流率5mL/分下得到Rt(峰1)＝0.75分钟与Rt(峰2)＝1.3分钟。
实施例13(峰1)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(dd，J＝2.5，10.3Hz，1H)，7.33-7.43(m，2H)，7.15-7.23(m，1H)，6.76(d，J＝1.5Hz，1H)，5.81(s，2H)，5.60(brs，1H)，4.62(d，J＝15.1Hz，1H)，4.08(d，J＝15.1Hz，lH)，3.88(s，3H)，2.99(s，3H)，2.21(s，3H)，1.65(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例14(峰2)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57-7.65(m，1H)，7.33-7.44(m，2H)，7.12-7.23(m，1H)，6.76(s，lH)，5.80(s，2H)，5.61(br.s，1H)，4.62(d，J＝15.4Hz，lH)，4.09(d，J＝15.1Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.99(s，3H)，2.21(s，3H)，1.66(d，J＝6.0Hz，3H)。
制备7-氨基-3-环丙基-12-氟-2,10,16-三甲基-16,17-二氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例15与实施例16)。
步骤1：
用实施例13与14的步骤1中所描述的步骤制得化合物373(380mg,43％产率)。LCMSm/z554[M+H]+。
步骤2：
以40℃搅拌化合物373(380mg，0.557mmol)、氢氧化钠(0.55g，13.74mmol)在甲醇(10mL)与水(10mL)的混合物3小时。LCMS检测没有化合物374。以减压浓缩反应混合物，用水(20mL)溶解所得残留物。用MTBE(20mL)萃取水层。丢弃有机层，用6N盐酸酸化水层到pH～5。用氯化钠固体使混合物饱和，用乙酸乙酯(30mLx5)萃取。以硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层，以真空浓缩，得到黄色固体的化合物374(320mg，86％产率)。LCMSm/z540[M+H]+。
步骤3：
取～4M氯化氢的二烷溶液(10mL)逐滴加入化合物374(320mg，0.515mmol)的甲醇(5mL)溶液中。以40℃搅拌反应混合物3小时。LCMS检测没有化合物147。以减压浓缩反应混合物，用甲苯溶解所得残留物，浓缩。重复此程序二次，得到化合物375。LCMSm/z440[M+H]+。
步骤4：
在0℃取化合物375(0.515mmol)与DIPEA(1.2g，9.5mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液逐滴加入HATU(338mg，0.89mmol)的二甲基甲酰胺(70mL)溶液中。加入后，以0℃搅拌所得混合物1小时。LCMS检测没有化合物375。将混合物倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(40mLx5)萃取水层。用盐水(20mLx5)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以减压浓缩。通过硅胶快速色谱(用乙酸乙酯洗脱)提纯粗制产物，得到灰白色固体的实施例15与实施例16的混合物(100mg,46％产率)。用ChiralpakAS-H(150x4.6mm内径，5微米粒径)柱进行利用超临界流体色谱的分析手性分离，其在二氧化碳下用5％至40％乙醇(含有0.05％DEA)柱洗脱。在流率3mL/分下得到Rt(峰l)＝3.08分钟与Rt(峰2)＝3.47分钟。用制备级超临界流体色谱提纯外消旋混合物，得到白色固体的峰1(27mg)与白色固体的峰2(22mg)。
实施例16(峰1)：98％ee。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.42-7.39(m，2H)，7.29(dd，1H)，7.00(dd，1H)，6.77(s，1H)，5.63-5.58(m，1H)，4.22(q，2H)，3.84(s，3H)，2.99(s，3H)，1.78-1.72(m，1H)，1.68-1.67(d，3H)，0.98-0.94(m，1H)，0.86-0.82(m，1H)，0.46-0.42(m，1H)，0.28-0.24(m，1H)。LCMSm/z422[M+H]+。
实施例15(峰2)：100％ee。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.42-7.39(m，2H)，7.29(dd，1H)，7.00(dd，1H)，6.77(s，1H)，5.63-5.58(m，1H)，4.22(q，2H)，3.84(s，3H)，2.99(s，3H)，1.78-1.72(m，1H)，1.68-1.67(d，3H)，0.98-0.94(m，1H)，0.86-0.82(m，1H)，0.46-0.42(m，1H)，0.28-0.24(m，1H)。LCMSm/z422[M+H]+。
制备7-氨基-3-环丙基-12-氟-1,10,16-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例17与实施例18)。
步骤1：
用实施例13与14的步骤1中所描述的步骤制得化合物376(495mg,33％产率)。LCMSm/z554[M+H]+。
步骤2：
用实施例13与14的步骤3中所描述的步骤制得化合物377(420mg,87％产率)。LCMSm/z540[M+H]+。
步骤3：
用实施例13与14的步骤2中所描述的步骤制得化合物378。LCMSm/z439[M+H]+。
步骤4：
在0℃取化合物378(0.91mmol)与DIPEA(1.88g，14.6mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液逐滴加入HATU(520mg，1.4mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液中。以0℃搅拌所得混合物1小时。LCMS检测没有化合物378。将混合物倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(40mLx5)萃取水层。用盐水(20mLx5)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用乙酸乙酯洗脱)提纯粗制产物，得到深色固体的实施例17与实施例18的混合物(100mg，26％产率)。用Chiralcel(50x4.6mm内径，3微米粒径)柱进行利用超临界流体色谱的分析手性分离，其在二氧化碳下用5％至40％甲醇(含有0.05％DEA)洗脱。在流率4mL/分下得到Rt(峰1)＝1.47分钟与Rt(峰2)-1.74分钟。用制备级超临界流体色谱来分离外消旋混合物，得到白色固体的峰1(30mg)与白色固体的峰2(39mg)。
实施例17(峰1)：93.7％ee。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.75(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.10(dd，1H)，693-6.90(m，1H)，6.80(m，1H)，5.70-5.68(s，lH)，4.54(s，2H)，4.40(d，1H)，4.22(d，1H)，3.85(s，3H)，3.06(s，3H)，1.85(m，1H)，1.70(d，3H)，1.02-1.01(m，1H)，0.95-0.93(m，1H)，0.81-0.79(m，1H)，0.63(m，1H)。LCMSm/z422[M+H]+。
实施例18(峰2)：94.6％ee。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.18(dd，1H)，693-6.90(m，1H)，6.81(m，1H)，5.70-5.68(s，1H)，4.67(s，2H)，4.32(d，1H)，4.26(d，1H)，3.85(s，3H)，3.06(s，3H)，1.85(m，1H)，1.70(d，3H)，1.02-1.01(m，1H)，0.95-0.93(m，1H)，0.81-0.79(m，1H)，0.63(m，1H)。LCMSm/z422[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-3-甲氧基-2,10,16-三甲基-16,17-二氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例19与实施例20)。
步骤1：
用实施例13与14的步骤1中所描述的步骤制得化合物379(1.0g,49％产率)。LCMSm/z544[M+H]+。
步骤2：
用实施例13与14的步骤3中所描述的步骤制得化合物380(700mg,73％产率)。LCMSm/z540[M+H]+。
步骤3：
用实施例15与16的步骤3中所描述的步骤制得化合物381。LCMSm/z430[M+H]+。
步骤4：
在0℃取化合物381(1.32mmol)与DIPEA(2.7g，21.1mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)与四氢呋喃(6mL)溶液逐滴加入HATU(710mg，1.85mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中。然后以相同温度搅拌所得混合物l小时。LCMS显示反应完全。将混合物倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(60mLx5)萃取水层。用盐水(50mLx5)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(用二氯甲烷/甲醇＝15：l，Rf＝0.3洗脱)提纯，得到黄色固体的实施例19与实施例20的混合物(390mg，70％产率)。用ChiralpakAD-3(150x4.6mm内径，3微米粒径)柱进行利用超临界流体色谱的分析手性分离，其在二氧化碳下用5％至40％甲醇(含有0.05％DEA)洗脱。Rt(峰1)＝4.85分钟与Rt(峰2)＝5.79分钟。用制备级超临界流体色谱来分离外消旋混合物，得到白色固体的峰1(130mg)与白色固体的峰2(128mg)。
实施例19(峰1)：100％ee.1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.41-7.38(m，2H)，7.30(dd，1H)，7.00(dd，1H)，6.80(s，1H)，5.64-5.60(m，1H)，4.26(d，1H)，4.12(d，1H)，3.73(s，3H)，3.56(s，3H)，3.02(s，3H)，1.68(d，3H)。LCMSm/z412[M+H]+。
实施例20(峰2)：98.2％ee。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.41-7.38(m，2H)，7.30(dd,1H)，7.00(dd,1H)，6.80(s，1H)，5.64-5.60(m，1H)，4.26(d，1H)，4.12(d，1H)，3.73(s，3H)，3.61(s，3H)，3.02(s，3H)，1.68(d，3H)。LCMSm/z412[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-3-甲氧基-1,10,16-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例21与实施例22)。
步骤1：
用实施例13与14的步骤1中所描述的步骤制得棕色油状的化合物382(300mg，51％产率)。LCMSm/z544[M+H]+。
步骤2：
用实施例13与14的步骤3中所描述的步骤制得黄色固体的化合物383(320mg，73％产率)。LCMSm/z529[M+H]+。
步骤3：
用实施例15与16的步骤2中所描述的步骤制得化合物384.LCMSm/z430[M+H]+。
步骤4：
在0℃取化合物384(0.53mmol)与DIPEA(1.09g，8.48mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)与四氢呋喃(5mL)溶液逐滴加入HATU(280mg，0.74mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液中。以0℃搅拌所得混合物l小时。LCMS显示反应完全。将混合物倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(60mLx5)萃取水层。用盐水(50mLx5)，洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，过滤，以真空浓缩得到残留物，通过Biotage(用二氯甲烷/甲醇＝15：1，Rf＝0.3)提纯残留物，得到黄色固体的实施例21与实施例22的混合物(170mg，78％)。用ChiralcelOD-3(50x4.6mm内径，3微米粒径)柱进行分析手性分离，其在二氧化碳下用5％至40％甲醇(0.05％DEA)洗脱。Rt(峰1)＝1.44分钟与Rt(峰2)＝1.59分钟。用制备级超临界流体色谱提纯外消旋混合物，得到白色固体的峰1(62mg)与白色固体的峰2(72mg)。
实施例21(峰1)：96.6％ee。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.62(d,1H)，7.50(dd,1H)，7.43(dd，1H)，7.16-7.11(m，1H)，6.90(d，lH)，5.64-5.60(m，1H)，4.84(d，1H)，4.37(d，1H)，3.92(d，6H)，3.17(s，3H)，1.78(d，3H)。LCMSm/z412[M+H]+。
实施例22(峰2)：96.9％ee。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.61(d，1H)，7.50(dd，lH)，7.42(dd，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.90(d，1H)，5.68-5.64(m，1H)，4.82(d，1H)，4.36(d，1H)，3.90(d，6H)，3.15(s，3H)，1.78(d，3H)。LCMSm/z412[M+H]+。
制备7-氨基-10-乙基-12-氟-3-甲氧基-1,16-二甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例23与实施例24)。
步骤1：
用实施例13与14的步骤1中所描述的步骤制得棕色固体的化合物385(470mg，35％产率)。
步骤2：
用实施例13与14的步骤3中所描述的步骤制得浅黄色固体的化合物386(410mg，89％产率)。
步骤3：
用实施例15与16的步骤2中所描述的步骤制得浅黄色固体的化合物387(410mg，定量)。
步骤4：
在0℃取化合物387(0.75mmol)与DIPEA(1.4g，11.3mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液逐滴加入HATU(399mg，1.05mmol)的二甲基甲酰胺(80mL)溶液中。加入后在相同温度搅拌所得混合物1小时。LCMS显示反应完全。将混合物倒入冰水(100mL)中。用乙酸乙酯(50mLx2)萃取水层。用水(40mLx2)、盐水(40mL)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过Biotage(从15:1到10：1的二氯甲烷/甲醇)提纯残留物，得到灰白色固体的实施例23与实施例24(220mg，69％产率)，用ChiralcelAD-H(250x4.6mm内径，5微米粒径)柱进行分析手性分离，其在二氧化碳下用5％至40％乙醇(0.05％DEA)洗脱。在流率2.3mL/分下得到Rt(峰1)＝7.6分钟与Rt(峰2)＝8.7分钟。用制备级超临界流体色谱来分离外消旋混合物，得到灰白色固体的峰1(65mg)与灰白色固体的峰2(79mg)。
实施例23(峰1)：99.0％ee。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.28(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，7.01-6.98(m，1H)，6.90(s，1H)，5.41-5.38(m，1H)，4.76(m，2H)，4.44(d，1H)，4.28(d，1H)，3.93(s，3H)，3.72(s，3H)，3.13(s，3H)，2.26-2.16(m，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.05(t，3H)。LCMSm/z426[M+H]+。
实施例24(峰2)：94.4％ee。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.27(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，6.94-6.90(m，1H)，6.72(s，1H)，5.35-5.32(m，1H)，4.63(s，2H)，4.38(d，1H)，4.21(d，1H)，3.87(s，3H)，3.66(s，3H)，3.08(s，3H)，2.21-2.09(m，1H)，1.97-1.92(m，1H)，1.02(t，3H)。LCMSm/z426[M+H]+。
制备7-氨基-10-环丙基-12-氟-3-甲氧基-1,16-二甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例25与实施例26)。
步骤1：
用实施例13与14的步骤1中所描述的步骤制得浅棕色固体的化合物388(550mg，39％产率)。
步骤2：
用实施例13与14的步骤2中所描述的步骤制得浅黄色固体的化合物389(482mg，90％产率)。
步骤3：
用实施例13与14的步骤3中所描述的步骤制得浅黄色固体的化合物390(480mg，定量)。
步骤4：
在0℃取化合物390(0.86mmol)与DIPEA(1.6g，12.4mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液逐滴加入HATU(456mg，1.2mmol)的二甲基甲酰胺(80mL)溶液中。加入后在相同温度搅拌所得混合物1小时。LCMS显示反应完全。将混合物倒入冰水(100mL)中。用乙酸乙酯(60mLx2)萃取混合物。用水(50mLx2)、盐水(50mL)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过Biotage(从15：l到10：1的二氯甲烷/甲醇)提纯残留物，得到灰白色固体的实施例25与实施例26(240mg，64％产率)。用ChiralcelAD-H(250x4.6mm内径，5微米粒径)柱进行分析手性分离，其在二氧化碳下用5％至40％乙醇(0.05％DEA)洗脱。在流率2.3mL/分下得到Rt(峰l)＝8.1分钟与Rt(峰2)＝9.1分钟。用制备级超临界流体色谱来分离外消旋混合物，得到灰白色固体的峰1(75mg)与灰白色固体的峰2(76mg)。
实施例25(峰l)：100％ee。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，6.95-6.92(m，1H)，6.60(s，1H)，4.65-4.61(m，3H)，4.35(d，1H)，4.20(d，1H)，3.86(s，3H)，3.73(s，3H)，3.06(s，3H)，1.41-1.36(m，1H)，0.85-0.82(m，2H)，0.60-0.52(m，2H)。LCMSm/z438[M+H]+。
实施例26(峰2)：94.8％ee。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.34-7.32(m，1H)，7.15-7.12(m，1H)，6.96-6.93(m，1H)，6.61(s，1H)，4.64-4.62(m，3H)，4.34(d，1H)，4.20(d，1H)，3.85(s，3H)，3.71(s，3H)，3.04(s，3H)，1.42-1.37(m，1H)，0.84-0.81(m，2H)，0.61-0.53(m，2H)。LCMSm/z438[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-3-乙基-12-氟-10,16-二甲基-16,17-二氢-3H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[3,4-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例27)。
步骤1：
用实施例13与14的步骤1中所描述的步骤制得棕色固体的化合物391(400mg，56％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.95(m，1H)，7.45(s，1H)，7.39(s，1H)，7.18-7.15(m，1H)，6.94(d，1H)，6.38(s，1H)，6.33(d，1H)，4.93(s，2H)，3.84(d，2H)，3.71(d，3H)，3.69-3.67(m，2H)，2.34(s，3H)，1.62(d，3H)，1.36(s，9H)，1.07(t，3H)。
步骤2：
用实施例13与14的步骤2中所描述的步骤制得黄色固体的化合物392(320mg，83％产率)。LCMSm/z514[M+H]+。
步骤3：
用实施例13与14的步骤3中所描述的步骤制得浅黄色固体的化合物393(320mg，定量)。
步骤4：
在0℃取化合物393(0.62mmol)与DIPEA(2.5g，19.2mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液逐滴加入HATU(684mg，1.8mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中。然后以室温搅拌所得混合物1小时。LCMS显示反应完全。将混合物倒入冰水(50mL)中。用乙酸乙酯(40mLx5)萃取水层。用盐水(20mLx5)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物。通过硅胶柱色谱(从2：1到1:2的石油醚/乙酸乙酯洗脱)提纯，得到粉色固体的实施例27(52mg，21％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.48(d，1H)，7.21(s，1H)，7.19(s，1H)，7.10(d，1H)，6.85(m，1H)，5.79(s，1H)，4.94(s，2H)，4.19-4.16(m，2H)，4.11(m，2H)，3.05(s，3H)，1.72(d，3H)，1.39(t，3H)。LCMSm/z396[M+H]+。用ChiralcelOD-3(150x4.6mm内径，3微米粒径)柱进行分析手性分离，其在二氧化碳下用5％至40％甲醇(0.05％DEA)洗脱。在流率2.5mL/分下得到滞留时间6.23分钟(100％ee)。
制备7-氨基-12-氟-1,3,10,16-四甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(氮烯)(azeno)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例28与实施例29)。
取Pd(PtBu3)2(32mg，0.61mmol)加入化合物30(266mg，0.607mmol)、化合物57(166mg，0.759)与DIPEA(211μL，1.21mmol)的甲苯(60mL)溶液中。在100℃与4bar一氧化碳下加热反应混合物过夜，浓缩。将残留物置于甲醇(12mL)与水(1.3mL)中，加入装有联硼酸频哪醇酯(771mg，3.04mmol)与氟化铯(461mg，3.04mmol)的小瓶中。密封小瓶，用氮气使反应混合物冒泡，加入Pd(OAc)2(14mg，0.61mmol)与二(1-金刚烷)-正丁膦(45mg，0.12mmol)的甲苯(0.5mL)溶液。以60℃加热30分钟，然后增温至90℃加热6小时。以室温静置过夜，然后加入Pd(OAc)2(14mg，0.61mmol)与二(1-金刚烷)-正丁膦(45mg，0.12mmol)的甲苯(0.5mL)溶液。以100℃加热2小时，冷却反应混合物到室温，过滤。用乙酸乙酯稀释母液，用水(2x)与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过快速色谱(0到8％的二氯甲烷/甲醇洗脱)，然后通过第二柱色谱(先从50％到100％的庚烷/乙酸乙酯，然后从0到6％的二氯甲烷/甲醇洗脱)，最后通过利用超临界流体色谱的手性分离提纯，得到标题化合物的二种对映异构体。用ChiralcelOD-H(4.6mmx250mm柱，5微米粒径)进行利用超临界流体色谱的手性分离，其在25℃与140bar二氧化碳下用25％甲醇洗脱。在流率3.0mL/分下得到峰1Rt(峰1)＝4.23分([α]d 20＝-77.1°(C＝0.23，甲醇)与峰2Rt(峰2)＝5.60分([α]d 20＝+78.6°(C＝0.24，甲醇)。
实施例28(峰1)：14mg，>99％ee，6％产率。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51(s，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.36(dd，J＝5.8，8.3Hz，1H)，7.17(dt，J＝2.5，8.6Hz，1H)，6.29(s，2H)，5.95-5.84(m，1H)，4.47(d，J＝14.7Hz，lH)，4.27(d，J＝14.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.87(s，3H)，2.26(s，3H)，1.62(d,J＝6.6Hz，3H)。LCMSESm/z397[M+H]+。
实施例29(峰2)：13mg，99％ee，5％产率。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51(s，1H)，7.49(dd，J＝2.7，10.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝5.7，8.5Hz，1H)，7.17(dt，J＝2.5，8.5Hz，1H)，6.29(s，2H)，5.95-5.82(m，1H)，4.47(d，J＝14.7Hz，1H)，4.27(d，J＝14.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.87(s，3H)，2.26(s，3H)，1.62(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMSESm/z397[M+H]+。
制备8-氨基-13-氟-4-甲氧基-11,17-二甲基-17,18-二氢-9,5-(氮烯)吡啶并[3,4-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-16(11H)-酮(实施例30与实施例31)。
用实施例28所描述的步骤制得实施例30与实施例31。用ChiralcelOD-H(4.6x250mm柱，5微米粒径)进行利用超临界流体色谱的分析手性分离，其在140bar二氧化碳下用25％甲醇洗脱。在流率3.0mL/分下得到Rt(峰1)＝4.4分钟与Rt(峰2)＝5.3分钟。
实施例30(峰1)：4mg；>98％ee，1％产率。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝5.3Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.63(dd，J＝2.5，10.3Hz，1H)，7.28(dd,J＝5.8，8.6Hz，1H)，7.22(d，J＝5.3Hz，1H)，7.11(dt，J＝2.6，8.5Hz，1H)，6.52(s，2H)，6.08-5.98(m，1H)，4.20(d，J＝12.4Hz，lH)，4.16(d，J＝12.1Hz，lH)，3.82(s，3H)，2.89(s，3H)，1.65(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMSESm/z410[M+H]+。
实施例31(峰2)：3mg,～80％ee，l％产率。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝5.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.62(dd，J＝2.6，10.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝5.7，8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝5.0Hz，lH)，7.15-7.06(m，1H)，6.51(s，2H)，6.07-5.97(m，1H)，4.20(d，J＝12.3Hz，1H)，4.16(d，J＝12.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.88(s，3H)，1.65(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMSESm/z410[M+H]+。
合成7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例32与实施例33)。
用实施例28与29所描述的步骤制得实施例32与实施例33。用RegisWhelk-01(R,R)(4.6x250mm柱，5微米粒径)进行利用超临界流体色谱的分析手性分离，其在140bar二氧化碳下用20％甲醇洗脱。在流率3.0mL/分下得到Rt(峰1)＝4.5分钟与Rt(峰2)＝6.6分钟。
实施例32(峰1)：8mg；>99％ee,3％产率。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.47(dd，J＝2.8，10.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝5.7，8.4Hz，1H)，7.16(dt，J＝2.8，8.6Hz，1H)，6.72(s，2H)，5.97-5.81(m，1H)，4.30(ABq，J＝13.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.89(s，3H)，1.64(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMSm/z408[M+H]+。
实施例33(峰2)：10mg，96％ee,3％产率。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝10.0，2.7Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.3，5.8Hz)，7.16(1H，td，J＝8.5，2.7Hz)，6.74(2H，s)，5.84-5.98(1H，m)，4.31(2H，ABq，J＝13.7Hz)，4.03(4H，S)，2.89(3H，s)，1.64(3H，d，J＝6.6Hz)。LCMSm/z408[M+H]+。
制备(11R)-8-氨基-13-氟-4-甲氧基-11,17-二甲基-17,18-二氢-9,5-(亚甲桥)吡啶并[3,4-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-16(11H)-酮(实施例34)。
步骤1：
取DOAD(260μL,1.27mmol)加入化合物2(338mg，1.27mmol)、化合物394(200mg，1.06mmol)与三苯膦(333mg，1.27mmol)的四氢呋喃(11mL)溶液中。该溶液呈深棕色。在室温30分后LCMS显示大部份的产物。以减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱(从0到13％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)提纯，得到黄色胶体的化合物395(205mg，44％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(dd，J＝5.7，8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝3.0，10.1Hz，1H)，6.99(dt，J＝3.0，8.6Hz，1H)，6.75(d，J＝2.0Hz，lH)，6.18(s，2H)，5.45(q，J＝6.1Hz，1H)，1.54(d,J＝6.3Hz，3H)。LCMSESm/z437/439。
步骤2：
在85℃与4bar一氧化碳下加热化合物395(200mg，0.46mmol)、化合物98(135mg，0.50mmol)、DIPEA(0.32mL，1.8mmol)、Pd(Pt-Bu3)2(24mg，0.05mmol)于甲苯(42mL)的混合物。18小时之后浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱(从0到100％的乙酸乙酯/庚烷洗脱)提纯，得到化合物396(165mg，63％产率)。LCMSESm/z566/568/571。
步骤3：
用氮气使化合物396(165mg，0.29mol)、联硼酸频哪醇酯(368mg，1.45mmol)、氢氧化钠(58mg，1.45mmol)、Pd(amphos)Cl2(20mg，0.03mmol)与甲醇(10mL)混合物除气并冒泡。以100℃加热混合物18小时，冷却到室温。用乙酸乙酯稀释粗制反应混合物，顺序用水与盐水洗涤。以硫酸镁干燥有机层，过滤，以减压浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到100％的乙酸乙酯/庚烷洗脱)提纯，然后通过反相色谱提纯，得到实施例34(3mg，2％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d,J＝5.0Hz，1H)，7.72(dd,J＝2.5，10.3Hz，1H)，7.44(d,J＝1.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝5.7，8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝5.3Hz，1H)，7.09(dt，J＝2.5，8.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，5.95(s，2H)，5.73-5.61(m，J＝6.0Hz，lH)，4.26(d，J＝12.8Hz，lH)，4.04(d，J＝12.8Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.99(s，3H)，1.68(d，J＝6.0Hz，3H)。LCMSm/z409[M+H]+。
制备(5R)-3-氟-5,17-二甲基-13-(甲磺酰基)-5,16,17,18-四氢-7,11-(亚甲桥)二苯并[g,l][1,4,10]氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-8-胺(实施例35)。
顺序将Ru3CO12(4.0mg，0.006mmol)与PhMeSiH2(200μL，1.6mmol)加入搅拌的实施例1(18.2mg，0.04mmol)的无水二烷(4mL)溶液中。以90℃搅拌反应混合物18小时。在18小时后浓缩反应混合物到lmL，通过反相制备级色谱提纯，得到实施例35(1mg,6％产率)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.51(m，1H)，7.87(d，J＝2Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.36(m，2H)，7.19(dd，J＝8.3，6.0Hz，1H)，6.97(dt，J＝8.3，2.8Hz，1H)，6.08(brs，2H)，6.00(q，J＝6.4Hz，1H)，4.33(d，J＝10.2Hz，2H)，3.17(s，2H)，2.80(d，J＝10.2Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，1.65(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMSm/z442[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-10,15,16,17-四氢-2H-4,8-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例36)。
用实施例2所描述的步骤制得化合物实施例36(3mg，8％)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.64(m，1H)，7.61(m，1H)，7.42(m，1H)，7.24(m，1H)，6.98(m，2H)，6.09(brs,2H)，5.88(q，J＝6.4Hz，1H)，4.33(d，J＝15.5Hz，2H)，3.26(d，J＝15.5Hz，2H)，3.16(d，J＝13.8Hz，2H)，2.94(d，J＝13.8Hz，2H)，3.34(s，3H)，1.65(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMSm/z393[M+H]+。
合成12-氟-3-甲基-3,16,17,18-四氢-10H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-e][1,12,9]苯并二氧氮杂环十五碳(极大数)烯-7-胺(实施例37)。
步骤1：
用氮气使化合物174(270mg，0.65mmol)、化合物117(176mg，0.974mmol)、碘化亚铜(6mg，0.032mmol)、三苯膦(17mg，0.065mmol)、PdCl2(PPh3)2(23mg，0.032mmol)于纯哌啶(4.3mL)的混合物冒泡，以80℃加热。在5小时后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和氯化铵溶液(2x)与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱(从0到5％的二氯甲烷/甲醇洗脱)提纯物质，得到化合物397。
步骤2：
取Pd(OH)2(50mg)加入化合物397(0.65mmol)的乙醇(50mL)溶液中。在50℃、3bar至4bar氢气下加热混合物18小时。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩母液，得到化合物398。
步骤3：
用乙醇(5mL)溶解化合物398，加入15％氢氧化钠溶液(5mL)，以85℃加热溶液过夜。用1N盐酸使反应混合物中和，用乙酸乙酯(3x)萃取。将饱和碳酸氢钠溶液加入被乙酸乙酯(2x)萃取的水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱(从0到10％的二氯甲烷/甲醇洗脱)提纯残留物，得到化合物399(82mg，三个步骤共34％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.85(q，J＝6.9Hz，2H)，2.42-2.49(m，2H)，3.64(s，3H)，3.87(t，J＝6.2Hz，2H)，4.43(brs，2H)，5.11(br.s，1H)，5.75(s，2H)，6.80(d,J＝1.5Hz，1H)，6.83(dd，J＝9.1，4.5Hz，1H)，6.89-7.00(m，1H)，7.12(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.41(s，1H)，9.72(brs,1H)。LCMSm/z373[M+H]+。
步骤4：
取MsCl(17μL，0.22mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入冷却(0℃)的化合物399(80mg，0.22mmol)、DMAP(1.3mg，0.011mmol)与吡啶(200μL，2.5mmol)的二氯甲烷(1.4mL)溶液中。在1小时后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和氯化铵溶液(2x)与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到化合物400(96mg)。
步骤5：
取氢化钠(60％分散于矿物油上，9.1mg，0.23mmol)加入化合物400(96mg，0.21mmol)的二甲基甲酰胺(4.1mL)溶液中。以50℃加热反应混合物30分钟，用乙酸乙酯稀释，用水与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱(从0到10％的二氯甲烷/甲醇洗脱)提纯残留物，得到实施例37(27mg，二个步骤共37％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.04-2.20(m，2H)，2.65(t，J＝6.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.97-4.14(m，2H)，5.22(s，2H)，5.68(brs,2H)，6.99-7.16(m，2H)，7.25-7.36(m，2H)，7.38(s，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)。LCMS355[M+H]+。
制备12-氟-3-甲基-1,16,17,18-四氢-10H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[3,4-e][1，12，9]苯并二氧氮杂环十五碳(极大数)烯-7-胺(实施例38)。
步骤1：
取氢化钠(60％分散于矿物油上，745mg，18.6mmol)加入冷却(0℃)的化合物401(2.50g，15.5mmol)的二甲基甲酰胺(40mL)溶液中。在30分后加入N,N-二甲氨磺酰氯(1.67mL，15.5mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液。逐渐加热反应混合物到室温，搅拌5小时。用饱和氯化铵溶液使反应淬灭，用乙酸乙酯稀释。顺序用水与盐水洗涤有机层，以硫酸镁干燥，过滤，以减压浓缩。通过硅胶快速色谱(从0到30％的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯粗制产物，得到白色蜡质固体的化合物402(2.3g，54％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，2.85(s，6H)，2.23(s，3H)。
步骤2：
边将1.8M苯基锂/二丁醚(5.2mL，9.3mmol)逐滴加入冷却(-78℃)的化合物402(2.3g，8.4mmol)的Et2O(25.5mL)溶液中边保持内部温度低于-65℃。白色沉淀物形成，该混合物变得浓稠。加热混合物到0℃，搅拌30分钟，冷却回到-78℃，加入l-氯-3-碘丙烷(2.7mL，25.3mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液。加热反应到室温，搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该溶液，顺序用饱和氯化铵溶液与盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，以减压浓缩。通过硅胶快速(用从0到20％的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯粗制产物，得到透明胶体的化合物403(2.3g，78％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.67(t,J＝6.3Hz，2H)，3.03-2.97(m，2H)，2.95(s，6H)，2.20(s，3H)，2.07-1.93(m，2H)。
步骤3：
以80℃加热化合物403(1.82g，5.28mmol)、碘化钾(544mg，3.27mmol)、乙酸钾(1.04g，10.6mmol)于二甲亚砜(13.2mL)的混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水(2x)与盐水洗涤，浓缩，得到胶体。顺序用甲醇(26mL)与水(870μL)溶解残留物，加入碳酸钾(737mg，5.33mmol)，在30分后用乙酸乙酯稀释反应物，用水与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到浅黄橙色胶体的化合物404(1.67g，97％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，3.47-3.37(m，2H)，2.94(s，6H)，2.89-2.82(m，2H)，2.19(s，3H)，1.77-1.58(m，2H)。
步骤4：
经时1.5小时将偶氮二甲酸二异丙酯(859μL，4.22mmol)很慢地逐滴加入化合物404(1.1g，3.37mmol)、化合物405(602mg，3.54mmol)与三苯膦(1.11g，4.22mmol)的四氢呋喃(16.9mL)溶液中。以室温搅拌过夜，浓绾反应混合物，通过快速色谱(洗脱液：从0到30％的庚烷/乙酸乙酯)提纯，得到透明胶体的化合物406(1.2g，74％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.91-2.05(m，2H)，2.19(s，3H)，2.95(s，6H)，3.04(dd，J＝8.6，6.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.04(t，J＝5.8Hz，2H)，7.15(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.44(dd,J＝8.8，3.3Hz，1H)。
步骤5：
取1MDiBAL/己烷(6.27mL，6.27mmol)逐滴加入冷却(-78℃)的化合物406(1.2g，2.51mmol)的二氯甲烷(12.5mL)溶液中。一旦完全加入便以-78℃用甲醇使反应淬灭，除去冰浴，加入饱和酒石酸钠钾溶液(5mL)，用乙酸乙酯填满该烧瓶。一旦透明溶液形成便用水与盐水洗涤该二相性混合物，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到透明胶体的化合物407(1.2g，100％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ.95-2.05(m，2H)，2.14-2.23(m，3H)，2.87-2.99(m，6H)，2.98-3.09(m，2H)，3.91-4.01(m，2H)，4.50(d，J＝5.8Hz，2H)，5.15(t，J＝5.7Hz，1H)，6.83-6.92(m，1H)，6.92-7.03(m，1H)，7.14(dd,J＝9.6，3.3Hz，1H)。
步骤6：
经时l小时将DIAD逐滴加入化合物407(660mg，1.47)、化合物123(493mg，1.47mmol)与三苯膦(481mg，1.83mmol)的四氢呋喃(9.8mL)溶液中。以室温搅拌l小时之后，浓缩溶液，通过快速色谱(从0到40％的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯，得到化合物408(660mg，60％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，1.98-2.10(m，2H)，2.19(s，3H)，2.96(s，6H)，3.02-3.12(m，2H)，4.07(t，J＝5.5Hz，2H)，5.12(s，2H)，6.98-7.06(m，1H)，7.13(td,J＝8.7，3.3Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，9.01(s，1H)。
步骤7：
用氮气使化合物408(569mg，0.740mmol)、联硼酸频哪醇酯(752mg，2.96mmol)与1N氟化铯(3.7mL)的甲醇(37mL)的热(60℃)的溶液冒泡。加入双(二(叔丁基)(4-二甲氨基苯基)膦)-二氯化钯(II)(79mg，0.11mmol)的甲苯(0.5mL)溶液。以60℃加热混合物30分钟，用乙酸乙酯稀释，用盐水(2x)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，通过快速色谱(从0到6％的二氯甲烷/甲醇洗脱)提纯。浓缩含有期望产物的级分，使所得固体在25％乙酸乙酯/庚烷中浆化。真空过滤收集固体，得到米色固体的化合物409(170mg，41％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46(s，9H)，2.31(s，5H)，2.91-3.06(m，8H)，4.19(brs,2H)，5.29(brs,2H)，7.04-7.23(m，2H)，7.39(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，7.69(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(d,J＝1.5Hz，1H)，8.85(s，1H)。
步骤8：
取4N氯化氢的二烷溶液(1.52mL，6.06mmol)加入化合物409(170mg，0.303mmol)的二烷(3.0mL)溶液中。加入甲醇(0.5mL)，以40℃加热溶液。在4小时后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。使残留物在二氯甲烷中浆化，以真空过滤收集固体，得到白色固体的实施例38(62mg，58％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，5H)，2.71-2.98(m，2H)，4.04(brs，2H)，5.18(brs,2H)，5.56(s，2H)，6.99-7.16(m，2H)，7.19-7.35(m，2H)，7.48(s，1H)，12.32(brs，lH)。LCMSm/z355[M+H]+。
制备-7-氨基-12-氟-2,16,17,18-四氢-10H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[3,4-e][1，12，9]苯并二氧氮杂环十五碳(极大数)烯-3-腈(实施例39)。
步骤1：
以100℃加热密封管中的重氮基乙酸乙酯(2.44mL，23.5mmol)与化合物125(4.45g，21.4mmol)2日。通过快速色谱(用从0到75％的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯粗制产物，得到主要的区域异构体吡唑化合物410(5.0g，4:1的区域异构体混合物，73％产率)。
步骤2：
以60℃加热密封管中的化合物410(5.0g，16mmol)的甲醇(31mL)溶液l小时。加入氨水，以60℃加热溶液过夜。冷却反应混合物到0℃，以真空过滤收集固体，得到化合物411的单一的区域异构体(2.7g，58％产率)。
步骤3：
取TFAA(2.87mL，20.5mmol)逐滴加入化合物411(1.50g，5.11mmol)与吡啶(26mL)的冷却(0℃)的混合物中。在l小时后在0℃用乙酸乙酯稀释该溶液，用饱和碳酸氢钠溶液(2x)、盐水、1N盐酸(2x)、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。用20％甲醇/二氯甲烷溶解残留物，通过SCX柱筒，浓缩母液，得到化合物412(1.4g，100％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.71(brs，1H)，7.14(dd，J＝3.1，9.4Hz，1H)，7.03-6.94(m，1H)，6.94-6.88(m，1H)，6.76(s，1H)，4.48(s，2H)，3.96(t,J＝6.0Hz，2H)，2.82(t,J＝7.7Hz，2H)，2.12-1.96(m，2H)。
步骤4：
取碘(904mg，3.56mmol)于ACN(5mL)的溶液加入化合物412(1.4g，5.1mmol)与硝酸铯铵(1.95g，3.56mmol)的ACN(45mL)溶液中。以60℃加热反应物，搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和Na2S2O3(2x)与盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。通过快速色谱(从0到50％的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯粗制产物，得到含有20％醛的化合物413(1.2g,80％纯度)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15(dd，J＝3.1，9.4Hz，1H)，7.02-6.94(m，1H)，6.91-6.87(m，1H)，4.50(s，2H)，3.94(t，J＝5.9Hz，2H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)，2.08-1.99(m，2H)。
步骤5：
经时1小时将DIAD(254μL，1.25mmol)逐滴加入化合物413(500mg，80％纯度，1.0mmol)、化合物123(340mg，1.0mmol)与三苯膦(327mg，1.25mmol)的四氢呋喃(6.7mL)溶液中。一旦LCMS显示反应完全便浓缩溶液，通过快速色谱(从0到50％的庚烷/乙酸乙酯洗脱)提纯。浓缩含有期望产物的级分，取Et2O来和固体研磨，得到化合物414(125mg,17％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，1.99-2.15(m，2H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)，4.02(t，J＝5.7Hz，2H)，5.12(s，2H)，7.02(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，7.13(td，J＝8.8，3.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，7.80(d，J＝1.5Hz，1H)，8.15(d，J＝1.5Hz，1H)，9.00(s，1H)，14.14(brs,1H)。
步骤6：
在密封管中用氮气使化合物414(120mg，0.17mmol)、联硼酸频哪醇酯(212mg,0.84mmol)、氟化铯(127mg，0.835mmol)的甲醇(8.4mL)与水(0.80mL)的混合物冒泡。加入双(二(叔丁基)(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(18mg，0.025mmol)的甲苯(0.5mL)溶液。以60℃加热反应混合物l小时，用乙酸乙酯稀释，用盐水(2x)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用二氯甲烷(1mL)溶解残留物，加入4N氯化氢的二烷溶液(1mL，4.2mmol)，以室温搅拌过夜，浓缩反应混合物，通过快速色谱(从0到6％的二氯甲烷/7N氨的甲醇溶液洗脱)提纯。浓缩含有期望产物的级分，取二乙醚来和所得固体研磨，得到实施例39(20mg，33％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.23(brs,2H)，3.03(brs,2H)，3.55-4.55(m，2H)，5.21(brs,2H)，5.90(s，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.30(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝1.8Hz，1H)，13.88(brs,1H)。LCMSm/z366[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-16,17-二氢-1H，10H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[3,4-d][1，11，8]苯并二氧氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例40)。
步骤1：
用实施例39的步骤l中所描述的步骤制得化合物415(1.6g，49％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，3.07(br.s,2H)，4.13-4.22(m，2H)，4.25(d，J＝6.6Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.95-5.34(m，1H)，6.63(br.s,1H)，6.89-7.06(m，2H)，7.13(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，13.29(brs，1H)。
步骤2：
用实施例39的步骤2中所描述的步骤制得化合物416(930mg，67％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(brs，1H)，7.38(brs，1H)，7.18-7.05(m，2H)，7.02-6.90(m，2H)，6.49(s，1H)，5.19(t，J＝5.4Hz，1H)，4.41(d，J＝.5.0Hz，2H)，4.18(t，J＝6.4Hz，2H)，3.06(t，J＝5.9Hz，2H)。
步骤3：
用实施例39的步骤3中所描述的步骤制得化合物417(700mg，81％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.10(t，J＝6.2Hz，2H)，4.19(t，J＝6.3Hz，2H)，4.37(s，2H)，6.82(s，1H)，6.91-7.05(m，2H)，7.13(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，13.77(brs，1H)。
步骤4：
用实施例39的步骤4中所描述的步骤制得化合物418(630mg，66％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.10(t，J＝6.2Hz，2H)，4.20(t，J＝6.2Hz，2H)，4.34(s，2H)，6.91-7.05(m，2H)，7.13(dd，J＝9.4，3.2Hz，1H)。
步骤5：
用实施例39的步骤5中所描述的步骤制得化合物419(180mg，16％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)3.16(t，J＝6.2Hz，2H)4.25(t，J＝6.3Hz，2H)5.00(s，2H)6.96-7.19(m，2H)7.33(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)7.74(d，J＝1.8Hz，1H)8.17(d，J＝1.8Hz，1H)9.03(s，1H)14.23(brs，1H)。
步骤6：
用实施例39的步骤6中所描述的步骤制得实施例40(25mg，29％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.06-3.17(m，2H)，4.51(brs,2H)，5.19(brs,2H)，5.54(brs，2H)，7.02-7.19(m，2H)，7.37(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝1.8Hz，1H)，13.46(s，1H)。LCMSESm/z352[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-10,16-二甲基-3-丙基-16,17-二氢-3H-8,4-(亚甲桥)[1,2,3]三唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例41)。
步骤1：
用DMF(76mL)溶解化合物6(7.6g，26.2mmol)得到棕色溶液，在氮气氛下冷却到-5℃。一部份地(7批)加入N-碘丁二酰亚胺(5.9g，26.2mmol)使检测不到显著的放热。加热到室温，TLC(50％乙酸乙酯/庚烷)显示化合物6存在。再冷却反应混合物到0℃，经时2.5小时加入更多的NIS(5.6g，24.9mmol)。用10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)与饱和碳酸氢钠溶液(30mL)使反应淬灭。使棕色混合物蒸发，得到残留物(约60mL)，该残留物用乙酸乙酯(200mL)和10％硫代硫酸钠水溶液(200mL)分配。顺序用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)与盐水(100mL)洗涤有机物。用乙酸乙酯(50mL)反萃取水层。以硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯层，过滤，蒸发，得到棕色油质残留物(约7g)，使氧化硅吸附粗制产物，通过柱色谱(从20％到40％的乙酸乙酯/庚烷洗脱)提纯，得到棕色固体的化合物420(4.0g，37％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(1H，m)，7.57(2H，m)，7.21(1H，t)，6.91(1H，s)，6.13(1H，m)，6.10(2H，s)，3.85(3H，s)，1.51(3H，d)。LCMSESm/z417[M+H]+。
步骤2：
取2M氢氧化钠溶液(1.0mL，2.0mmol)加入化合物420(400mg，0.961mmol)的甲醇溶液中。以室温搅拌混合物。在6小时后LCMS显示反应只完成～20％。加入4M氢氧化钠溶液(1.0mL，4.0mmol)。以室温搅拌混合物。在11小时后反应完全。以减压除去大约70％的溶剂，用2N盐酸调整残留物到pH＝～7。过滤收集沉淀物，用甲醇/水洗涤，得到固体的化合物421(321mg，83％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.56(d,J＝6.3Hz，3H)，6.19(brs，2H)，6.33(q,J＝6.4Hz，1H)，6.93(d,J＝1.5Hz，1H)，7.23(td,J＝8.5，2.8Hz，1H)，7.54(dd,J＝10.4，2.5Hz，1H)，7.61(d,J＝1.8Hz，1H)，7.97(dd,J＝8.7，5.9Hz，1H)，13.42(brs,1H)。LCMSAPCIm/z403[M+H]+。
步骤2：
取HATU(340mg，0.895)加入化合物421(300mg，0.746mmol)、N-甲基炔丙胺(57mg，0.82mmol)、DIEA(289mg，2.24mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中。以室温搅拌所得混合物。在1.5小时后反应只完成～15％。加热反应混合物到55℃。在l小时后反应完全。以减压除去溶剂。用乙酸乙酯稀释残留物，用水、饱和碳酸氢钠溶液与盐水洗涤。过滤有机层，浓缩，通过硅胶快速色谱(从3％到50％的乙酸乙酯/庚烷洗脱)提纯，得到浅棕色胶体的化合物422(323mg，95％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.54(d,J＝6.3Hz，3H)，2.85(s，3H)，3.07(s，1H)，4.33-4.40(m，2H)，5.35-5.50(m，1H)，6.12(s，1H)，7.17-7.28(m，1H)，7.30-7.37(m，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝1.8Hz，1H)。LCMSAPCIm/z454[M+H]+。
步骤3：
取叠氮化四丁铵(0.4mmol)的二甲基甲酰胺(400μL)溶液以200μL/分流率逐滴加入搅拌的1-溴丙烷(0.4mmol)的二甲基乙酰胺(200μL)溶液中。然后以200μL/分流率逐滴加入化合物422(91mg，0.2mmol)的二甲基乙酰胺(200μL)溶液。在30秒后将反应段(800μL)注入流动反应器中，以150℃通过铜盘管3分钟。然后冷却反应段，由UV(280nm)触发的级分收集器收集。LCMS分析显示化合物423的期望质量离子存在。LCMSm/z539[M+H]+。在50℃用氮气使反应混合物冒泡除去溶剂，粗制物被直接用于下一步骤。
步骤4：
在受控手套工作箱条件下(<50ppmO2，<50ppmH2O)将无水已除气的二甲基乙酰胺(3mL)、Pd(OAc)2(0.0021mmol)、(0.0042mmol)、新戊酸(0.0067mmol)、乙酸钾(0.167mmol)加入化合物423(108mg，0.2mmol)中。在110℃搅拌反应混合物18小时。冷却到室温后，用水与乙酸乙酯稀释反应混合物。收集有机层，用饱和碳酸氢钠溶液与水洗涤。过滤有机层，以减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(从30％到90％的乙酸乙酯/庚烷洗脱)提纯粗制产物，得到不纯的产物。通过反相色谱提纯样品，得到白色固体的实施例41(16mg，30％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)。δ7.55-7.72(m，2H)，7.44(dd,J＝5.7，8.5Hz，1H)，7.16(dt，J＝2.8，8.5Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.33(s，2H)，5.65(q，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.51(d，J＝14.4Hz，1H)，4.29-4.43(m，2H)，4.15(d,J＝14.7Hz，1H)，2.99(s，3H)，1.73-1.83(m，2H)，1.67(d，J＝6.1Hz，3H)，0.78(t,J＝7.3Hz，3H)。LCMSAPCIm/z412[M+H]+。
制备12-氟-1-甲基-1,4，5，6，7，8-六氢-14H-16，20-(亚甲桥)吡唑并[4,3-g][1，14，11]苯并二氧氮杂环十七碳(极大数)烯-17-胺(实施例42)。
步骤1：
用氮气使化合物l13(300mg，0.72mmol)、化合物125(300mg，1.4mmol)、碘化亚铜(6.9mg，0.036mmol)、三苯膦(9.4mg，0.036mmol)、PdCl2(PPh3)2(50.5mg，0.072mmol)在二甲基甲酰胺(4.81mL)与哌啶(4.81mL)的混合物中冒泡，然后以油浴加热到90℃。在4小时后冷却反应物，用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化铵水溶液(3x)与盐水洗涤该溶液，以硫酸镁干燥有机物。过滤溶液，浓缩，残留物通过硅胶柱色谱(从50％到100％的EA/庚烷)，得到白色固体的化合物424(102mg，34％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(br.s.，1H)，8.22(d，J＝1.77Hz，1H)，7.88(d，J＝1.77Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.12(dd，J＝9.35，3.28Hz，1H)，6.90-6.99(m，1H)，6.82，(dd,J＝8.84，4.55Hz，1H)，5.12(br.s.，1H)，4.45(br.s.，2H)，3.96(t，J＝6.06Hz，2H)，3.80(s，3H)，1.88(quin，J＝6.51Hz，2H)。LCMSm/z423[M+H]+。
步骤2：
用乙醇(0.5mL)溶解化合物424(100mg，0.237mmol)，加入20％氢氧化钯/碳(25mg)。用氮气冲混合物，然后在3-4bar氢气下加压。搅动反应混合物，加热到60℃12小时。冷却反应容器，LCMS指示期望的主要产物件有小量氨基甲酸乙酯。通过硅藻土筒柱过滤反应物除去催化剂，用甲醇洗涤。浓缩滤液，将2N氢氧化钠水溶液(2mL)与甲醇(0.8mL)加入残留物(化合物425)中。加热反应混合物到90℃4小时，冷却，搅另外的拌48小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和氯化铵水溶液洗涤。用4N盐酸调整水层到pH6，用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机物，浓缩，通过硅胶柱色谱(从0到10％的甲醇/二氯甲烷)提纯，得到无色固体的化合物426(5mg，53％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(br.s.，1H)，7.40(d，J＝1.76Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.12(dd，J＝9.57，3.27Hz，1H)，6.93-7.02(m，1H)，6.83-6.92(m，1H)，6.79(d,J＝1.76Hz，1H)，5.75(s，2H)，5.13(br.s.，1H)，4.45(s，2H)，3.88(t，J＝6.42Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.31(t，J＝7.55Hz，2H)，1.56-1.69(m，2H)，1.41-1.56(m，2H)，1.27-1.41(m，2H)。LCMSm/z401[M+H]+。
步骤3：
顺序将三乙胺(20.9μL，0.15mmol)、催化量的DMAP(0.6mg)与MsCl(9.7μL，0.125mmol)的二氯甲烷(250μL)溶液加入化合物426的二氯甲烷(500μL)的冷却(0℃)的溶液中。慢慢加热反应到室温，在1小时后LCMS指示期望产物是所形成的主要成分。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水洗涤。干燥(硫酸镁)有机物，过滤，浓缩。以高度真空干燥过夜，分离出浅色泡沫状固体的化合物427(53mg，89％)，其不需提纯就在环化步骤中使周。LCMSm/z479[M+H]+。
步骤4：
取氢化钠(5.6mg，0.15mmol，60％分散)加入化合物427(50mg，0.1mmol)的二甲基甲酰胺(2.08mL)溶液中。加热反应混合物到50℃3小时。加入另外部分的氢化钠(5mg)，加热反应另外1小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用饱和氯化铵/水混合物与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到10％的甲醇/二氯甲烷)提纯残留物，得到米黄色固体的实施例42(6mg，20％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(s，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.02-7.10(m，1H)，6.95-7.02(m，1H)，6.86(s，1H)，5.77(br.S.，2H)，5.26(s，2H)，4.01(t，J＝5.41Hz，2H)，3.65(s，3H)，2.30(t，J＝6.29Hz，2H)，1.68(m，J＝5.29Hz，2H)1.41-1.58(m，4H)。LCMSAPCIm/z383[M+H]+。
制备12-氟-3-甲基-16,17,18,19-四氢-3H,10H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-f][1,13,10]苯并二氧氮杂环十六碳(极大数)烯-7-胺(实施例43)。
步骤1：
用氮气使化合物113(400mg，0.96mmol)、化合物120(233mg，1.2mmol)、碘化亚铜(9.1mg，0.048mmol)、三苯膦(25.2mg，0.096mmol)、PdCl2(PPh3)2(33.7mg，0.048mmol)在哌啶(6.4mL)中的混合物冒泡，然后以油浴加热到90℃。在4小时后冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化铵水溶液(3x)与盐水洗涤该溶液，以硫酸镁干燥有机物。过滤溶液，浓缩，通过硅胶柱色谱(从0到10％的甲醇/二氯甲烷)提纯残留物，得到有过量哌啶沾污的胶状固体的化合物428。此物质不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.06(d,J＝2.01Hz，1H)，7.64(s，1H)7.45(d，J＝1.76Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.32，2.77Hz，1H)，6.92-7.01(m，2H)，5.13(br.s.，1H)，4.48(d，J＝2.27Hz，2H)，4.06(t，J＝6.67Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.78(t，J＝6.55Hz，2H)。LCMSm/z409[M+H]+。
步骤2：
用乙醇(9.8mL)溶解化合物428(400mg，0.979mmol)，加入20％氢氧化钯/碳(40mg)，用氮气冲混合物，在3-4bar氢气下加压。搅动反应混合物，加热到50℃18小时。冷却该反应容器，LCMS指示期望的主要产物伴有小量氨基甲酸乙酯。通过硅藻土筒柱过滤反应混合物除去催化剂，用甲醇洗涤。浓缩滤液，用乙醇(10mL)溶解，加入15％氢氧化钠水溶液(7.83mL)，加热反应物到85℃12小时，冷却。用1N盐酸使混合物中和，用乙酸乙酯萃取。以硫酸镁干燥有机物，浓缩，通过硅胶柱色谱(从0到10％的甲醇/二氯甲烷)提纯，得到无色固体的化合物430(151mg，40％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(br.s.，1H)，7.4l(d,J＝1.76Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.12(dd，J＝9.44，3.15Hz，1H)，6.91-7.02(m，1H)，6.85(dd，J＝8.81，4.53Hz，1H)，6.79(d，J＝2.01Hz，1H)，5.75(s，2H)，5.13(br.s.，1H)，4.45(s，2H)，3.87(t，J＝6.04Hz，2H)，3.64(s，3H)，2.35(t,J＝7.30Hz，2H)，1.47-1.74(m，4H)。LCMSm/z387[M+H]+。
步骤3：
顺序将三乙胺(65μL，0.47mmol)、催化量的DMAP(2至3mg)与MsCl(30μL，0.39mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入的化合物430(150mg，0.388mmol)的二氨甲烷(2mL)的冷却(0℃)溶液中。慢慢加热反应到室温。在2小时后加入吡啶(2mL)与MsCl(15μL，0.2mmol)，搅拌另外l小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和氯化铵水溶液与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)有机物，过滤，浓缩。以高度真空干燥过夜，分离出橙色胶体的化合物431(156mg，86％)，其不需提纯就在环化步骤中使用。
步骤4：
取氢化钠(13.4mg，0.34mmol，60％分散)加入化合物431(156mg，0.34mmol)的二甲基甲酰胺(2.08mL)溶液中。加热反应到50℃2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和氯化铵/水混合物与盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到8％的甲醇/二氯甲烷)提纯残留物，得到米黄色固体的实施例43(40mg，32％)。1HNMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ7.50-7.57(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，7.01-7.09(m，1H)，6.92-7.00(m，1H)，5.77(br.s.，2H)，5.28(s，2H)，4.02(t，J＝5.54Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.18-2.34(m，2H)，1.71-1.89(m，4H)。LCMSAPCIm/z369[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-N,N,3-三甲基-17,18-二氢-10H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[3,4-e][1,12,9]苯并二氧氮杂环十五碳(极大数)烯-1(16H)-磺酰胺(实施例44)
用二烷/水(500μL/50μL)溶解化合物409(30mg，0.053mmol)，加热到100℃14小时。浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱(从0到60％的乙酸乙酯/二氯甲烷)提纯，然后通过反相HPLC提纯，得到实施例44(13mmol，由二甲亚砜溶液的ELSD分析测得l7％)，此物质直接提供进行筛选。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.51(d，J＝1.65Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.78，2.74Hz，1H)，7.33(d，J＝1.65Hz，1H)，7.07-7.17(m，2H)，5.85(s，2H)，5.22(s，2H)，4.18(m，J＝4.94Hz，2H)，2.96(s，6H)，2.88(br.s.，2H)，2.30(s，2H)，2.24(s，3H)。LCMSESm/z462[M+H]+。
制备8-氨基-13-氟-4-甲氧基-11,17-二甲基-17,18-二氢-9,5-(亚甲桥)吡啶并[3,4-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-16(11H)-酮(实施例45)
步骤1：
以室温搅拌起始原料溴化合物16(1.364g，3.70mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.44g，5.54mmol)、乙酸钾(1.27g，12.9mmol)、Pd(dppf)C12(272mg，0.333mmol)与无水二甲亚砜(17mL)混合物10分钟，得到深橙色悬浮液。加热混合物到80℃5小时。顺序将乙酸乙酯与Si-Thiol加入混合物中。边冷却悬浮液到室温边搅拌。在30分后过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤固体。用乙酸乙酯稀释滤液(透明深橙色)，顺序用水(2x)与盐水洗涤。用乙酸乙酯(2x)反萃取水层。合并有机层，用1M盐酸洗涤。收集水层，冷却到0℃，用10M氢氧化钠水溶液中和到pH＝7。用乙酸乙酯萃取悬浮液，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)有机层，过滤，浓缩，得到棕色固体的粗制物(1.42g)，用最小量的乙酸乙酯溶解该粗制物，然后加入庚烷。沉淀物形成。混合物静置1小时，然后过滤，用庚烷洗涤，得到浅棕色固体的化合物432(702.2mg，46％)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.94(dd，J＝8.80，5.87Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.68(dd，J＝10.56，2.35Hz，1H)，7.25(td,J＝8.36，2.64Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.36(s，2H)，6.26(q，J＝6.46Hz，1H)，3.91(s，3H)，1.57(d，J＝5.87Hz，3H)，1.21(d，J＝5.87Hz，12H)。
步骤2：
将化合物97(100mg，0.3mmol)、化合物432(189mg，0.45mmol)、氟化铯(138mg，0.91mmol)、cataCXiumA(12.9mg，0.036mmol)、乙酸钯(II)(8.1mg，0.036mmol)、甲醇(3mL)与水(0.3mL)加入微波小瓶中。将反应混合物除气，密封小瓶，加热到80℃2小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(先从20％到50％的乙酸乙酯/庚烷，然后从5％到10％的甲醇/乙酸乙酯)提纯残留物，得到棕色胶体的化合物433(82mg，50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-8.10(m，2H)，7.46(d,J＝13.64Hz，1H)，7.27-7.35(m，1H)，7.00(t，J＝7.33Hz，1H)，6.75(d,J＝5.31Hz，1H)，6.51(br.s.，1H)，6.30-6.37(m，1H)，4.96(br.s.，2H)，3.87(s，3H)，3.66-3.77(m，3H)，2.53-2.68(m，3H)，1.63-1.69(m，3H)，1.41(br.s.，9H)。LCMSm/z541[M+H]+。
步骤3：
用四氢呋喃(1mL)与甲醇(0.3mL)溶解化合物433(82mg，0.15mmol)，然后加入38％盐酸(0.1mL)。以油浴以50℃加热反应混合物4小时。冷却反应混合物到室温，加入50％氢氧化钠水溶液(～0.2mL)直到pH达到12为止。加入甲醇(0.3mL)，以50℃加热反应混合物1小时。浓缩反应混合物，冷冻真空干燥。过滤出固体，顺序用乙酸乙酯与甲醇/二氯甲烷洗涤，浓缩滤液，得到白色固体的化合物435(126mg)，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。
步骤4：
用DMA(15mL)溶解化合物435(65mg，0.15mmol)，冷却溶液到0℃。顺序加入DIEA(53μL，0.3mmol)与CMPI(43.1mg，0.17mmol)，以0℃搅拌混合物30分钟。用水稀释反应混合物，冷冻干燥。用乙酸乙酯与甲醇/二氯甲烷洗涤固体，浓缩滤液，通过反相HPLC提纯，得到灰白色固体的实施例45(2.38mg,4％)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.03-8.15(m，1H)，7.59(dd，J＝l0.11，2.53Hz，lH)，7.53(d，J＝2.02Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.46，5.68Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.96-7.06(m，2H)，5.76-5.85(m，1H)，5.47(s，1H)，4.28(s，2H)，3.79-3.87(m，3H)，3.06(s，3H)，1.69-1.74(m，3H)。LCMSAPCIm/z409[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-2,16-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例46)
步骤1：
将化合物10(1.89g，7.5mmol)、化合物29(2.28g，9mmol)、碳酸铯(6.11g，18.7mmol)合并于乙腈(75mL)中，以80℃加热18小时。将粗制悬浮液加入盐水(400mL)中，过滤收集所得铁锈色固体，用水洗涤。该部份干燥的固体用热乙腈(～200mL)进行重结晶化，得到橙色固体的化合物436(2.37g，75％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(dd，1H)，7.58-7.69(m，2H)，7.05(td，J＝8.65，3.24Hz，1H)，6.69(s，2H)，5.27(s，2H)。LCMSm/z423/425[M+H]+。
步骤2：
在不锈钢高压罐中用甲苯(40mL)溶解化合物436(450mg，1.06mmol)、化合物137(155mg，0.30mmol)、DIEA(0.578mL，3.32mmol)与Pd(PtBu3)2(43.3mg，0.083mmol)，在4bar一氧化碳下加热到85℃15小时。浓缩混合物，通过硅胶柱色谱(从25％到100％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到黄色固体的化合物437(255mg，65％)。1HNMR(400MHz，800C，DMSO-d6)δppm7.64(s，1H)，7.5l(dd，J＝10.20，2.64Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.31，5.79Hz，1H)，7.15-7.32(m，1H)，6.94(s，1H)，6.23(br.s.，2H)，5.34(s，2H)，4.13-4.83(m，2H)，3.95(s，3H)，2.87(br.s.，3H)。LCMSm/z474/476[M+H]+。
步骤3：
在微波小瓶中用DMA(5.29mL)溶解化合物437(125mg，0.264mmol)、cataCXiumA(29.2mg，0.079mmol)、乙酸钯(9mg，0.04mmol)、乙酸钾(130mg，1.32mmol)与新戊酸(8.1mg，0.079mmol)。用氮气冲小瓶中的混合物，以微波以150℃加热1小时。用水稀释混合物，过滤移出固体。用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤。合并固体与有机物，以硫酸镁干燥。过滤有机物，浓缩。通过硅胶柱色谱(从25％到100％的3：1二氯甲烷于庚烷/5％甲醇于乙酸乙酯)提纯残留物。取MTBE和含有级分的产物研磨，得到无色固体的阻转异构体混合物的实施例46(36mg，35％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(s，1H)，7.35-7.53(m，2H)，7.19(td，J＝8.50，2.64Hz，1H)，6.75(s，2H)，5.57(dd，J＝12.46，1.64Hz，1H)，5.10(d，J＝12.59Hz，1H)，4.23-4.50(m，2H)，4.04(s，3H)，2.88(s，3H)。LCMSAPCIm/z394[M+H]+。
用ChiralpakOD-H(4.6mmx250mm柱，5微米粒径)进行利用超临界流体色谱的分析手性分离，其在35℃与140bar二氧化碳下用30％甲醇洗脱。在流率3mL/分下得到Rt(峰1)＝4.85分钟与Rt(峰2)＝5.79分钟。
实施例46(阻转异构体峰1)：99％ee。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.37-7.56(m，2H)，7.19(td，J＝8.46，2.78Hz，1H)，6.77(s，2H)，5.57(dd，J＝12.51，1.64Hz，1H)，5.10(d，J＝12.38Hz，1H)，4.25-4.41(m，2H)，4.04(s，3H)，2.88(s，3H)。
实施例46(阻转异构体峰2)：96％ee。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.79(s，1H)，7.37-7.53(m，2H)，7.19(td，J＝8.53，2.65Hz，1H)，6.77(s，2H)，5.57(dd，J＝12.38，1.52Hz，1H)，5.10(d，J＝12.63Hz，1H)，4.24-4.47(m，2H)，4.04(s，3H)，2.88(s，3H)。
制备(10R)-7-氨基-3-乙基-12-氟-10,16-二甲基-16,17-二氢-8,4-(氮烯)[1,2]唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例47)
步骤1：
在不锈钢容器中用甲苯(20mL)溶解化合物126(286mg，0.653mmol)、化合物438(115mg，0.653mmol)、DIEA(0.455mL，2.61mmol)与Pd(PtBu3)2(33.9mg，0.05mmol)。在4bar一氧化碳下加压反应器，加热到85℃14小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、饱和氯化铵水溶液与盐水洗涤。干燥(硫酸镁)有机物，浓缩。化合物439的残留物不需进一步提纯就在下一步骤中使用。
步骤2：
将化合物439(312mg,0.653mmol)、乙酸钾(320mg，3.26mmol)、新戊酸(16.8mg，Pd(OAc)20.163mmol)合并于二甲基甲酰胺(4.35mL)，用氮气冲洗溶液。然后加入乙酸钯(II)(14.6mg，0.065mmol)与cataCXiumA(48.4mg，0.131mmol)，以微波加热反应混合物到150℃45分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过反相HPLC提纯，得到无色固体的实施例47(71mg，27％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.25(m，3H)，7.08(dt，J＝2.6，8.2Hz，1H)，6.30-6.22(m，1H)，4.57(d，J＝13.6Hz，1H)，4.41(d，J＝13.4Hz，1H)，3.12(s，3H)，3.01-2.77(m，2H)，1.84(d，J＝6.6Hz，3H)，1.39(t，J＝7.6Hz，3H)。LCMSAPCIm/z398[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-3-乙基-12-氟-10,16-二甲基-16,17-二氢-8,4-(氮烯)[1,2]唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例48)
步骤1：
在不锈钢容器中用甲苯(20mL)溶解化合物126(285mg，0.650mmol)、化合物440(115mg，0.650mmol)、DIEA(0.453mL，2.61mmol)与Pd(PtBu3)2(33.9mg，0.05mmol)。在4bar一氧化碳下加压反应器，加热到85℃14小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、饱和氯化铵水溶液与盐水洗涤。干燥(硫酸镁)有机物，浓缩。化合物441残留物不需进一步提纯就在下一步骤中使用。
步骤2：
将化合物441(311mg,0.650mmol)、乙酸钾(320mg，3.26mmol)、新戊酸(16.8mg，0.163mmol)合并于二甲基甲酰胺(5mL)中，用氮气冲洗溶液。加入Pd(OAc)2(14.6mg，0.065mmol)与cataCXiumA(48.6mg，0.131mmol)，以微波加热反应物到150℃45分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过反相HPLC提纯，得到无色固体的实施例48(62mg，24％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.21(dd，J＝5.5，8.4Hz，1H)，7.01(dt，J＝2.6，8.3Hz，1H)，6.16-6.03(m，1H)，5.01(br.s.，2H)，4.67(d，J＝14.1Hz，1H)，4.33(d，J＝14.1Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.95-2.75(m，2H)，1.76(d，J＝6.6Hz，3H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)。LCMSAPCIm/z398[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-3-乙基-12-氟-10,16-二甲基-16,17-二氢-3H-8,4-(氮烯)吡唑并[3,4-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例49)
步骤1：
在不锈钢容器中用甲苯(20mL)溶解化合物126(314mg，0.718mmol)、化合物442(100mg，0.718mmol)、DIPEA(0.5mL，2.87mmol)与Pd(PtBu3)2(37.5mg，0.072mmol)。在4bar一氧化碳下加压反应器，加热到85℃14小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、饱和氯化铵水溶液与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)有机物，浓缩。化合物443残留物不需进一步提纯就在下一步骤中使用。LCMSm/z477/479[M+H]+。
步骤2：
将化合物443(258mg，0.540mmol)、乙酸钾(265mg，2.7mmol)、新戊酸(13.9mg，0.135mmol)合并于二甲基甲酰胺(4mL)中，用氮气冲洗溶液。加入Pd(OAc)2(12.1mg，0.054mmol)与cataCXiumA(39.9mg，0.108mmol)，以微波加热反应混合物到150℃30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水与盐水洗涤，(以硫酸镁)干燥，过滤，浓缩。通过反相HPLC提纯，得到无色固体的实施例49(52mg，24％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(s，1H)，7.60(s，1H)，7.54(dd，J＝2.6，10.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.7，8.4Hz，1H)，7.12(dt，J＝2.6，8.5Hz，1H)，6.75(s，2H)，6.09-5.96(m，1H)，4.20-4.13(m，2H)，4.13-4.04(m，2H)，2.90(s，3H)，1.64(d，J＝6.6Hz，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMSAPCIm/z397[M+H]+。
制备(5R)-8-氨基-3-氟-5,19-二甲基-18,19-二氢-7,11-(亚甲桥)吡啶并[2',1'：2，3]咪唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-20(5H)-酮(实施例50)
步骤1：
用氮气冲洗化合物175(355mg，0.852mmol)、化合物177(348mg，1.02mmol)、CsF(388mg，2.56mmol)于甲醇(10mL)的混合物，然后加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(35.1mg，0.043mmol)。以微波以120℃加热反应物1小时，然后用乙酸乙酯和盐水分配。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)，浓缩到最小体积。通过硅胶柱色谱(从0到10％的甲醇：10％氨水/二氯甲烷：乙酸乙酯，1:1)提纯残留物，得到浅橙色泡沫状的产物化合物444(272mg，58％)。LCMSm/z550[M+H]+。
步骤2：
取4M氯化氢的二烷溶液(4mL，20mmol)加入化合物444(440mg，0.801mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。该混合物快速变混浊并形成悬浮液。以室温搅拌反应混合物4小时，脱水至干。使残留物和MTBE共沸，在真空烘箱内以～50℃干燥l小时，得到浅橙色固体。用甲醇(8mL)溶解固体，加入氢氧化钾固体(378mg，6.74mmol)，以50℃搅拌所得悬浮液过夜。逐滴加入6N盐酸调整所得悬浮液到pH5至6。过滤反应混合物，以真空浓缩滤液。使残留物和甲苯共沸，得到棕色固体，在真空烘箱内以50℃干燥1小时，得到化合物445(401mg，89％)，其不需进一步提纯就被使用。
步骤3：
在0℃将化合物445(348mg，0.8mmol)与DIEA(0.7mL，4mmol)的二甲基甲酰胺/四氢呋喃(20mL/4mL)溶液逐滴加入HATU(439mg，1.12mmol)的二甲基甲酰胺/四氢呋喃(20mL/4mL)溶液中。加入需要35分钟。加入后以0℃搅拌所得混合物20分钟。将混合物倒入碳酸氢钠水溶液(400mL)中。过滤混合物，用乙酸乙酯(3x)萃取滤液。用水(2x)、盐水(lx)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸镁干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从0到10％的甲醇/二氯甲烷：乙酸乙酯＝1：1)提纯残留物。以真空浓缩期望级分，得到残留物，使残留物和MTBE共沸，得到灰白色固体的实施例50(164mg，45％)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(d，lH)，7.79(d，J＝1.52Hz，1H)，7.59-7.70(m，2H)，7.46(dd，J＝8.59，5.81Hz，1H)，7.28(ddd，J＝9.03，6.76，1.14Hz，lH)，7.17(td，J＝8.46，2.78Hz，1H)，6.94(td，J＝6.82，l.01Hz，1H)，6.89(d，J＝1.52Hz，1H)，6.18(s，2H)，5.62-5.82(m，1H)，4.47(d，J＝13.89Hz，1H)，4.31(d，J＝13.89Hz，lH)，3.06(s，3H)，1.69(d，J＝6.32Hz，3H)。LCMSAPCIm/z418[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-3-甲氧基-10,16-二甲基-16,17-二氢-8,4-(氮烯)[1,2]噻唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例51)
步骤1：
在不锈钢容器中用甲苯(20mL)溶解化合物126(442mg，1.01mmol)、化合物178(197mg，1.01mmol)、DIPEA(0.704mL，4.04mmol)与Pd(PtBu3)2(52.7mg，0.101mmol)。在4bar一氧化碳下加压反应器，加热到85℃14小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、饱和氯化铵水溶液与盐水洗涤。干燥(硫酸镁)有机物，浓缩。化合物446残留物不需进一步提纯就在下一步骤中使用。LCMSAPCIm/z497[M+H]+。
步骤2：
将化合物446(440mg，0.886mmol)、乙酸钾(435mg，4.43mmol)、新戊酸(22.9mg，0.222mmol)合并于二甲基甲酰胺(9mL)，用氮气冲洗溶液。加入Pd(OAc)2(20mg，0.089mmol)与cataCXiumA(65.4mg，0.177mmol)，以微波加热反应混合物到120℃60分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过反相HPLC提纯，得到无色固体的实施例51(5.2mg，2％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，lH)，7.51(dd，J＝2.5，10.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝5.8，8.6Hz，lH)，7.14(dt，J＝2.5，8.6Hz，1H)，6.50(s，2H)，5.99-5.85(m，1H)，4.36(d，J＝12.8Hz，lH)，4.18(d，J＝12.8Hz，lH)，4.08(s，3H)，2.94(s，3H)，1.63(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMSAPCIm/z416[M+H]+。
制备7-氨基-14-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例52与53)
步骤1：
边将亚硝酸钠(1.14g，16.1mmol)的水(16mL)溶液加入冷却(0℃)的化合物447(2.5g，166mmol)的2N盐酸(32mL)溶液中边保持内部温度于0℃至5℃。在完全加入后以0℃搅拌混合物1.5小时。然后将此溶液逐滴加入碘化钾(5.35g，32.2mmol)、碘化亚铜(1.54g，8.06mmol)与水(16mL)混合物中并保持内部温度低于10℃。除去冰浴，搅拌反应物过夜。过滤混合物，使所得固体在MTBE中浆化，加热到40℃1小时。再次过滤固体，然后浓缩滤液，得到橙色固体的化合物448(3.86g，90％)。lHNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.51(br.s.，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.43-7.32(m，1H)。
步骤2：
将1MBH3Me2S的四氢呋喃溶液(28.6mL，28.6mmol)加入冷却(0℃)的化合物448(3.8g，14mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。除去冰浴，加热溶液到60℃3小时。冷却反应混合物到室温，用饱和氯化铵水溶液使反应淬灭。用乙酸乙酯(2x)萃取反应物，用盐水洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到50％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到白色固体的化合物449(1.82g，51％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(dt，J＝5.9，7.9Hz，1H)，7.31(d,J＝7.6Hz，1H)，7.14(t,J＝8.1Hz，1H)，5.53(t，J＝5.7Hz，1H)，4.45(d,J＝5.0Hz，2H)。
步骤3：
取活性二氧化锰(3.77g，43.3mmol)加入化合物449(1.82g，7.22mmol)的三氯甲烷(40mL)溶液中。加热混合物到50℃过夜，通过玻璃滤器过滤，浓缩，得到黄色固体的化合物450(1.65g，91％)，其不需进一步提纯就被使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.61-7.56(m，2H)。
步骤4：
取3MMeMgBr的二乙醚溶液(6.6mL，19.8mmol)加入冷却(-78℃)的化合物450(1.65g，6.6mmol)的四氢呋喃(33mL)溶液中。搅拌反应物2小时，用饱和氯化铵水溶液使反应淬灭，用乙酸乙酯(2x)萃取。以硫酸镁干燥有机物，过滤，浓缩，得到橙棕色胶体。通过硅胶柱色谱(从0到25％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到白色固体的化合物451(330mg，l9％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.34(m，2H)，7.13(dt，J＝1.8，7.9Hz，1H)，5.49(d,J＝4.3Hz，1H)，4.90-4.81(m，1H)，1.27(d，J＝6.3Hz，3H)。
步骤5：
取三苯膦(410mg，1.56mmol)与DIAD(330mg，1.56mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液加入化合物452(302mg，1.38mmol)与化合物451(333mg，1.25mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中。以室温搅拌反应混合物12小时，浓缩，通过硅胶柱色谱(从0到25％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到无色固体的化合物453(379mg，69％)。其含有10％至15％的还原DIAP，但不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝I.8Hz，1H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，7.48(dt，J＝5.9，8.0Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H)，5.92(q，J＝6.3Hz，1H)，1.61(d，J＝6.3Hz，3H)。
步骤6：
加热化合物453(379mg,0.811mmol)、铁(453mg，8.11mmol)在乙酸/乙醇(5.4mL/5.4mL)中的混合物到80℃。在1.5小时后反应完全。加水，用固体碳酸钠使该反应中和。用乙酸乙酯(2x)萃取，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到50％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到白色固体的化合物454(235mg，67％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.32(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.20(dt，J＝1.5，8.1Hz，1H)，6.68(d，J＝2.0Hz，1H)，6.14(s，2H)，5.54(q，J＝6.4Hz，1H)，1.56(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMSm/z436/438[M+H]+。
步骤7：
在不锈钢容器中用甲苯(20mL)溶解化合物454(230mg，0.526mmol)、化合物137(103mg，0.552mmol)、DIPEA(0.366mL，2.1mmol)与Pd(PtBu3)2(27.6mg，0.053mmol)。在4bar一氧化碳下加压反应器，加热到85℃14小时。显示反应混合物不完全，加入Pd(PtBu3)2(27.6mg，0.053mmol)，在85℃、4bar一氧化碳下加热反应4小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用水、饱和氯化铵水溶液与盐水洗涤。干燥(硫酸镁)有机物，浓缩。通过硅胶柱色谱(先从0到75％的乙酸乙酯/庚烷，然后从0到10％的甲醇/二氯甲烷)提纯残留物，得到黄色固体的化合物455(198mg，57％)。
步骤8：
将化合物455(198mg，0.406mmol)、乙酸钾(199mg，2.03mmol)、新戊酸(10.5mg，0.102mmol)合并在叔戊醇(6.44mL)与水(7.3μL)中。用氮气冲洗溶液。加入Pd(OAc)2(5.6mg，0.025mmol)与cataCXiumA(18.9mg，0.0510mmol)，以微波加热反应物到150℃60分钟。用乙酸乙酯稀释反应物，用水与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到10％的甲醇/二氯甲烷)提纯残留物，得到实施例52与53的对映异构体混合物(20mg，12％)，进行利用超临界流体色谱的手性分离，得到标题化合物的二种对映异构体。用RegisWhelk-01(R,R)柱(4.6mmx250mm柱，5微米粒径)进行利用超临界流体色谱的分析手性分离，其在25℃与140bar二氧化碳下用20％甲醇洗脱。在流率3mL/分下得到Rt(峰1)＝1.28分钟与Rt(峰2)＝1.78分钟。
实施例52(峰1)：5.56mg，>99％ee，8.3％产率。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.46(m，3H)，7.22(t，J＝8.6Hz，lH)，6.90(s，1H)，6.18(s，2H)，5.55(q，J＝5.9Hz，lH)，4.36(d,J＝14.1Hz，1H)，4.24-4.16(m，1H)，4.04(s，3H)，3.02(s，3H)，1.67(d，J＝6.0Hz，3H)。LCMSESm/z407[M+H]+。
实施例53(峰2)：5.06mg，90％ee，7.6％产率。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62-7.55(m，2H)，7.54-7.47(m，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.18(s，2H)，5.55(q，J＝6.1Hz，1H)，4.36(d，J＝14.1Hz，1H)，4.24-4.15(m，1H)，4.04(s，2H)，3.02(s，2H)，1.67(d，J＝6.3Hz，2H)。LCMSESm/z407[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-16-环丙基-12-氟-2,10-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例54)
步骤1：
在不锈钢容器中用甲苯(20mL)溶解化合物126(300mg，0.685mmol)、化合物181(146mg，0.685mmol)、DIEA(0.597mL，3.42mmol)与Pd(PtBu3)2(36mg，0.069mmol)。在4bar一氧化碳下加压反应器，加热到85℃14小时。浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱(从0到75％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到米色固体的化合物456(168mg，48％)。1HNMR(400MHz,800C，DMSO-d6)δ7.63-7.50(m，2H)，7.47-7.36(m，1H)，7.14(dt，J＝2.8,8.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.41(br.S.，2H)，6.17(d，J＝5.5Hz，1H)，4.74-4.48(m，2H)，3.97(s，3H)，2.83(br.s.，lH)，1.59(d，J＝6.5Hz，3H)，0.57(br.s.，4H)。
步骤2：
用氮气冲洗化合物456(165mg)、新戊酸(9.9mg，0.096mmol)、乙酸钾(158mg,1.6mmol)于叔戊醇(8.68mL)与水(1滴)的混合物10分钟。加入cataCXiumA(35.5mg，0.096mmol)与Pd(OAc)2(10.8mg，0.048mmol)，以微波加热小瓶到140℃1小时。浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱(从0到100％的乙酸乙酯/庚烷)提纯。使含有期望产物的级分在水中浆化，过滤，在真空烘箱内干燥，得到米色固体的实施例54(75mg，54％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，7.47(dd，J＝2.5，10.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.8，8.6Hz，1H)，7.12(dt，J＝2.6，8.5Hz，1H)，6.71(s，2H)，6.16-6.05(m，1H)，4.33-4.26(m，1H)，4.22-4.15(m，1H)，4.02(s，3H)，2.16-2.06(m，1H)，1.66(d，J＝6.5Hz，3H)，1.11-1.00(m，1H)，0.97-0.84(m，1H)，0.81-0.71(m，1H)，0.70-0.61(m，1H)。LCMSAPCIm/z434[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-16-环丙基-12-氟-2,10-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例55)
步骤1：
取DIEA(42.5mL，244mmol)、DMAP(1.99g，16.3mmol)与(Boc)2O(53.2g，244mmol)加入化合物7(30g，81.3mmol)的二氯甲烷(325mL)溶液中。搅拌反应混合物过夜，然后浓缩，通过硅胶柱色谱(从0到25％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到粘性胶体的化合物457(39.3g，85％)。1HNMR(400MHz，30℃，DMSO-d6)δ8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝5.9，8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35-7.25(m，2H)，6.38-6.26(m，1H)，3.91(s，3H)，1.55(d，J＝6.3Hz，3H)，1.38(s，18H)。LCMSAPCIm/z469[M-Boc]+。
步骤2：
用氮气使化合物457(22g，39mmol)、联硼酸频哪醇酯(10.8g，42.5mmol)、乙酸钾(11.4g，116mmol)于甲苯(260mL)的混合物冒泡30分钟，然后加入cataCXiumA(1.43g，3.86mmol)与Pd(OAc)2(434mg,1.93mmol)。用油浴加热反应混合物到100℃16小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释。用水(2x)与盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到10％的甲醇/二氯甲烷)提纯，得到黄色粘性胶体的化合物458(24.9g，99％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝1.3Hz，1H)，8.01(dd，J＝6.0，8.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.37(s，1H)，7.36-7.25(m，2H)，6.38(q，J＝6.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，1.54(d，J＝6.3Hz，3H)，1.37(s，18H)，1.27(d，J＝5.5Hz，12H)。
步骤3：
用氮气冲洗化合物458(684mg，0.887mmol)、化合物183(315mg，0.887mmol)、氟化铯(404mg，2.66mmol)于甲苯/水(6mL/0.2mL)的混合物。加入PdCl2(dppf)。CH2Cl2(73mg，0.089mmol)，加热回流混合物16小时。冷却反应物，用乙酸乙酯稀释，用水与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到50％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到玻璃质固体的化合物459(332mg，49％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(d,J＝2.0Hz，1H)，7.98(dd,J＝5.8，8.8Hz，1H)，7.36(dd,J＝2.8,10.3Hz，1H)，7.27-7.19(m，2H)，6.35(q,J＝6.0Hz，1H)，4.36-4.26(m，1H)，4.18-4.10(m，1H)，4.01(s，3H)，3.90(s，3H)，2.43-2.33(m，1H)，1.61(d，J＝6.3Hz，3H)，1.43(s，18H)，1.30(s，9H)，0.61-0.35(m，4H)。
步骤4：
取4M氯化氢的二烷溶液(2.16mL，8.63mmol)加入冷却(0℃)的化合物459(330mg，0.431mmol)的二氯甲烷(2.16mL)溶液中。以室温搅拌反应混合物2小时，然后浓缩。用甲醇(2mL)溶解残留物，加入氢氧化钾(0.242g，4.31mmol)。以50℃加热反应混合物48小时。冷却到0℃，用浓缩盐酸使反应混合物中和。过滤固体，浓缩滤液，在真空烘箱内干燥。用甲醇溶解此残留物，再次过滤，浓缩，干燥，得到化合物460(272mg，99％)，其不需进一步提纯就被使用。LCMSAPCIm/z451[M+H]+。
步骤5：
取化合物460(200mg，0.431mmol)与DIEA(375μL，2.16mmol)的二甲基甲酰胺(8.5mL)溶液逐滴加入冷却(0℃)的HATU(186mg，0.474mmol)的二甲基甲酰胺(8.5mL)溶液中。在完全加入后加热反应混合物到室温，搅拌14小时。然后浓缩反应物，用乙酸乙酯溶解残留物。用饱和碳酸钠水溶液(2x)与盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从25％到100％的乙酸乙酯/庚烷)提纯反应物。浓缩含有期望产物的级分，使该级分在水中浆化。过滤固体，在真空烘箱内干燥过夜，得到米色固体的实施例55(11mg，6％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(dd，J＝2.6,10.2Hz，1H)，7.56(d，J＝1.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝5.8，8.6Hz，1H)，7.15(dt，J＝2.5，8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝1.3Hz，1H)，6.17(s，2H)，5.86-5.70(m，1H)，4.47(d，J＝14.4Hz，1H)，4.06-3.98(m，4H)，2.40-2.23(m，1H)，1.69(d，J＝6.3Hz，3H)，1.19-1.08(m，1H)，0.99-0.87(m，1H)，0.79(td，J＝7.2，14.5Hz，1H)，0.75-0.64(m，1H)。LCMSAPCIm/z433[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-16,17-二氢-2H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例56)
步骤1：
在4bar一氧化碳压力下加热化合物126(8.5g，19mmol)、化合物137(3.69g，19.8mmol)、DIEA(13.5mL，77.6mmol)与Pd(PtBu3)2(1.01g，1.94mmol)与甲苯(320mL)的混合物到85℃4小时。冷却反应物，浓缩，通过硅胶柱色谱(从0到60％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到白色固体的化合物461(8.25g，88％)。LCMSAPCIm/z488/490[M+H]+。
步骤2：
在500mL不锈钢容器中将化合物461(10.23g，20.95mmol)、乙酸钾(10.3g，105mmol)、cataCXiumA(968mg，2.62mmol)和Pd(OAc)2(294mg，1.31mmol)与叔戊醇(300mL)合并。密封反应，加热到120℃16小时。冷却反应混合物，打开不锈钢容器。用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，使溶剂蒸发。通过硅胶柱色谱(从1％到6％的甲醇/乙酸乙酯)提纯残留物，得到黄色固体的实施例56(415mg，6％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.55(s，1H)，7.18-7.30(m，2H)，6.97(td，J＝8.27，2.65Hz，1H)，6.07(dd，J＝6.57，1.77Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.60(d，J＝13.39Hz，1H)，4.20(d，J＝13.14Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.04(s，3H)，1.38(d，J＝12.38Hz，3H)。LCMSAPCIm/z383[M+H]+。
制备(5R)-8-氨基-3-氟-5,14,19-三甲基-18,19-二氢-7,11-(亚甲桥)嘧啶并[2'，l'：2,3]咪唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-20(5H)-酮(实施例57)
步骤1：
将化合物462(489mg，0.56mmol)、化合物189(197mg，0.56mmol)、氟化铯(253mg，1.66mmol)与甲苯/水(3.7mL/370μL)合并，用氮气冲洗混合物。加入PdCl2(dppf)。CH2Cl2(45.7mg，0.056mmol)，使反应混合物回流14小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水(2x)与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到100％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到粘性胶体的化合物463(280mg，66％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.20(s，2H)，7.97(dd，J＝6.2，8.7Hz，1H)，7.44-7.33(m，2H)，7.28-7.21(m，1H)，6.41-6.30(m,1H)，4.45-4.25(m，2H)，3.82(s，3H)，2.74(s，3H)，2.28(s，3H)，1.61(d，J＝6.3Hz，3H)，1.47(s，18H)，1.30(br.s.，9H)。
步骤2：
取二氯甲烷(2mL)溶解化合物463(280mg，0.37mmol)，加入4M氯化氢的二烷溶液(2mL，7.32mmol)。以室温搅拌反应物38小时。然后浓缩反应物，用甲醇(2mL)溶解残留物，加入氢氧化钾(0.205g，3.66mmol)。加热反应混合物到60℃6小时，冷却，用浓缩盐酸中和。过滤固体，浓缩滤液，在真空烘箱内干燥过夜，得到橙棕色固体的化合物307，其不需进一步提纯就被使用。
步骤3：
取化合物464(165mg，0.366mmol)与DIEA(0.319mL，1.83mmol)的二甲基甲酰胺(7.3mL)溶液加入冷却(0℃)的HATU(158mg，0.403mmol)的二甲基甲酰胺(7.3mL)溶液中。加热反应物到室温，搅拌14小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和氯化铵水溶液(3x)、饱和碳酸钠水溶液(3x)与盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(先从25％到100％的乙酸乙酯/庚烷，然后从0到10％的甲醇/二氯甲烷)提纯残留物，得到黄色固体的实施例57(83mg，52％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(dd，J＝1.2，2.1Hz，1H)，8.45(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝1.7Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.6，10.3Hz，1H)，7.47(dd，J＝5.8，8.5Hz，1H)，7.17(dt，J＝2.7，8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝1.6Hz，1H)，6.22(s，2H)，5.73-5.63(m，1H)，4.50(d，J＝13.9Hz，1H)，4.31(d，J＝13.8Hz，1H)，3.06(s，3H)，2.31(s，3H)，1.69(d，J＝6.2Hz，3H)。LCMSAPCIm/z433[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-11-氯-12-氟-1-(2-羟乙基)-3,10,16-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮/(10S)-7-氨基-11-氯-12-氟-1-(2-羟乙基)-3,10,16-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例58与59)
步骤1：
取Pd(OAc)2(642mg，2.86mmol)加入已除气的化合物465(4.99g，28.61mmol)与NIS(7.08g，31.5mmol)的二甲基甲酰胺(143mL)溶液中。以100℃搅拌所得溶液24小时。过滤反应物，用乙酸乙酯稀释，用水(3x)与盐水(2x)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)。过滤溶液，浓缩，通过硅胶柱色谱(从0到100％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到白色固体的化合物466(7.9g，91％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(dd，J＝4.58，8.74Hz，1H)，7.00(t，J＝8.56Hz，1H)。
步骤2：
在0℃与氮气下取10MBH3·SMe2的四氢呋喃溶液(5.32mL，53.2mmol)逐滴加入化合物466(7.26g，24.16mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中。在完全加入后以0℃搅拌混合物30分钟，然后回流过夜。用饱和氯化铵水溶液使混合物淬灭，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)，浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：从0到30％的乙酸乙酯/庚烷)提纯反应物，得到白色固体的化合物467(6.7g，97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(dd,J＝5.07，8.74Hz，1H)，6.90(t，J＝8.50Hz，1H)，5.00(d，J＝6.97Hz，2H)，2.11(t,J＝7.03Hz，1H)。
步骤3：
取活性二氧化锰(135g，140mmol)加入化合物467(6.67g，23.35mmol)的三氯甲烷(60mL)溶液中，回流(70℃)反应物18小时。反应不完全，加入另外部分的二氧化锰(9g)与三氯甲烷(5mL)。使反应物回流12小时。冷却反应物，过滤，用二氯甲烷洗涤固体。干燥(硫酸钠)有机物，过滤，浓缩，得到黄色固体。通过硅胶柱色谱(从0到20％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到黄色固体的化合物468(4.73g，7l％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，1H)，7.91(dd，J＝4.77，8.68Hz，lH)，7.07(t,J＝8.44Hz，1H)。
步骤4：
在0℃与氮气下取3MMeMgBr的二乙醚溶液(6.08mL，18.3mmol)加入化合物468(4.72g，16.59mmol)的无水四氢呋喃(70mL)溶液中。以0℃搅拌反应混合物10分钟，加热到室温。用饱和氯化铵水溶液使反应淬灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到30％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到白色固体的化合物469(4.8g，96％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝5.26，8.68Hz，1H)，6.81(t，J＝8.50Hz，1H)，5.39(dd,J＝6.97，8.93Hz，1H)，2.85(s，1H)，1.62(d，J＝6.85Hz，3H)。
步骤5：
取氢化钠(697mg，17.4mmol，60％分散)加入醇469(4.76g，15.85mmol)的四氢呋喃(16mL)溶液中。搅拌反应物30分钟，然后加入吡嗪29固体(3.81g，15.1mmol)。以55℃搅拌反应物4小时。冷却反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)有机萃取物，过滤，浓缩。与二乙醚研磨，得到白色固体的化合物470(2.8g，37％)。合并母液，浓缩，通过硅胶柱色谱(从0到20％的乙酸乙酯/庚烷)提纯取该含有级分的产物来和二乙醚研磨，得到白色固体的第二批化合物470(2.7g，36％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-7.86(m，1H)，7.61(s，1H)，6.82(t,J＝8.72Hz，1H)，6.47-6.60(m，J＝6.10Hz，1H)，4.91(br.s.，2H)，1.80(d，J＝6.82Hz，3H)。
步骤6：
在不锈钢容器中合并化合物470(2.97g，6.29mmol)、吡唑195(1.87g，6.61mmol)、DIEA(4.39mL，25.2mmol)与Pd(PtBu3)2(161mg，0.315mmol)与甲苯(63mL)。在4bar一氧化碳压力下加热反应物到85℃16小时。冷却该容器，过滤反应混合物。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱(从0到100％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到粘性胶体的化合物471(2.2g，53％)。LCMSAPCIm/z655/660[M+H]+。
步骤7：
取NBS(137mg，0.762mmol)加入冰冷却的化合物471(500mg，0.762mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，在10分钟后用乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应物。分离出有机物，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到100％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到浅黄色固体的化合物472(498mg，89％)。LCMSAPCIm/z737/740[M+H]+。
步骤8：
取无水碳酸钾(376mg，2.72mmol)加入化合物472(400mg，0.544mmol)与联硼酸频哪醇酯(414mg，1.63mmol)的四氢呋喃(5.5mL)溶液中。用氮气冲洗系统，顺序加入cataCXiumA(50.3mg，0.136mmol)与Pd(OAc)2(15.3mg，0.068mmol)。再次冲洗反应混合物，以80℃搅拌7小时。反应完成50％，加入另外部分的Pd(OAc)2(15.3mg，0.068mmol)，用氮气冲洗反应物。以80℃加热反应混合物5小时。在冷却后过滤反应物，浓缩，通过硅胶柱色谱(从0到100％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到黄色胶体的化合物473(120mg，38％，80％纯度)，此物质被直接用于下一步骤。LCMSAPCIm/z575/578[M+H]+。
步骤9：
取1MTBAF的四氢呋喃溶液(0.209mL，0.209mmol)加入化合物473(120mg，0.209mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。搅拌反应混合物2小时，浓缩。用二氯甲烷稀释残留物，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到80％纯度物质的混合物(155mg)，通过利用超临界流体色谱的手性分离，得到标题化合物的二种对映异构体。用RegisWhelk-01(R,R)柱(4.6mmx100mm柱，5微米粒径)进行利用超临界流体色谱的分析手性分离，其在25℃与140bar二氧化碳下用40％甲醇洗脱。在流率3mL/分下得到Rt(峰1)＝2.62分钟与Rt(峰2)＝3.61分钟。
实施例58(峰1)：13.7mg，>99％ee(-)，13％产率。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.35-7.48(m，2H)，6.20(s，2H)，6.08-6.16(m，J＝7.00Hz，1H)，4.78-4.89(m，1H)，4.60(d，J＝14.43Hz，1H)，4.14-4.40(m，3H)，3.74-3.81(m，1H)，3.65-3.73(m，1H)，2.85(s，3H)，2.30(s，3H)，1.81(d，J＝6.97Hz，3H)。LCMSAPCIm/z461/464[M+H]+。
实施例59(峰2)：13.9mg,97％ee(+)，13％产率。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57(s，1H)，7.35-7.49(m，2H)，6.20(s，2H)，6.12(q，J＝6.72Hz，1H)，4.78-4.91(m，1H)，4.60(d，J＝14.43Hz，1H)，4.15-4.38(m，3H)，3.73-3.82(m，1H)，3.71(dd，J＝4.03，7.46Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.30(s，3H)，1.81(d，J＝6.85Hz，3H)。LCMSAPCIm/z461/464[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2，5，6，11]苯并氧三氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例60)
步骤1：
在0℃取氢化钠(384mg，9.6mmol，60％分散)加入化合物2(2.55g，9.6mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中。以0℃搅拌30分钟，加热到室温，加入哒嗪474(2g，9.6mmol)。以75℃搅拌深棕色混合物18小时。浓缩反应混合物，取残留物置于二氯甲烷中。过滤有机物，浓缩，通过二个硅胶柱色谱(先从10％到100％的乙酸乙酯/庚烷，然后从10％到75％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到白色固体的化合物475(451mg，11％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(dd，1H)7.44(dd,J＝10.11，3.03Hz，1H)7.02(td，J＝8.46，3.03Hz，1H)6.62(s，2H)6.52(s，1H)5.40-5.72(m，1H)1.57(d,J＝6.32Hz，3H)。
步骤2：
在不锈钢容器中将Pd(PtBu3)2(47mg，0.09mmol)加入化合物475(756mg，1.92mmol)与DIEA(1.27mL，7.3mmol)的甲苯(18mL)与甲醇(4mL)的溶液中。在4bar一氧化碳压力下加热反应混合物到85℃16小时。浓缩残留物，通过硅胶柱色谱(从10％到75％的乙酸乙酯/庚烷)提纯。取含有级分的产物来和MTBE研磨，过滤。用温MTBE洗涤固体。使滤液蒸发，得到棕色固体的化合物476(314mg，50％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(dd，1H)7.59(dd,J＝10.36，2.78Hz，1H)7.30(td,J＝8.46，2.78Hz，1H)6.69(s，1H)6.63(s，2H)6.35(q，J＝5.98Hz，1H)3.90(s，3H)1.62(d，J＝6.32Hz，3H)。
步骤3：
取化合物128(204mg，0.626mmol)与氟化铯(400mg，2.6mmol)加入化合物476(9mL，1.3mmol)的甲醇溶液中。将混合物除气，加入Pd-132(22mg，0.031mmol)。以微波以120℃加热混合物30分钟。LCMS指示硼酸耗尽，但反应不完全。加入额外量的硼酸溶液(2mL，0.288mmol)、氟化铯(400mg，2.6mmol)与Pd-132(22mg，0.031mmol)，以微波加热反应混合物到120℃另外的30分钟。反应混合物用乙酸乙酯和盐水分配，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)，浓缩。通过硅胶柱色谱(先从10％到100％的EA/庚烷，然后5％的甲醇/乙酸乙酯)提纯残留物，取其来和MTBE研磨，得到类泡沫状固体的化合物477(128mg，38％)。1HNMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ7.97(dd，J＝8.69，5.92Hz，1H)7.53(dd，J＝10.32，2.77Hz，1H)7.23(td，1H)6.75(s，1H)6.39-6.54(m，1H)6.30(s，2H)4.48-4.62(m，1H)4.36(d，J＝15.86Hz，1H)3.98(s，3H)3.90(s，3H)2.73(s，3H)1.69(d，J＝6.29Hz，3H)1.26(s，9H)。
步骤4：
取4M氯化氢的二烷溶液(1.5mL，6mmol)加入化合物477(155mg，0.287mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中。搅拌反应混合物1小时，浓缩。使残留物和MTBE共沸，浓缩，在真空烘箱内以50℃干燥l小时。用甲醇(3mL)溶解残留物，加入氢氧化钾(136mg，2.41mmol)。加热反应混合物到50℃8小时。冷却悬浮液，用6N盐酸中和。过滤移出固体，浓缩滤液。使残留物和甲苯共沸，浓缩，在真空烘箱内以50℃干燥，得到棕色固体的化合物478(122mg，LCMS显示纯度70％至80％)，其被直接用于下一步骤。
步骤5：
在0℃将化合物478(122mg，0.287mmol)与DIEA(0.3mL，1mmol)的二甲基甲酰胺/四氢呋喃(7mL/1.4mL)溶液逐滴加入HATU(158mg，0.402mmol)的二甲基甲酰胺(7mL)溶液中。该加入经时50分钟。加入后以0℃搅拌所得混合物10分钟。然后将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)中，过滤。用乙酸乙酯(3x)萃取滤液，用水(2x)与盐水洗涤有机物。干燥(硫酸镁)合并的有机物，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到10％的甲醇/二氯甲烷：乙酸乙酯＝1：1)提纯残留物，得到白色固体的实施例60(10mg，9％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46-7.68(m，2H)7.15-7.31(m，1H)6.71(s，1H)6.49(br.s，，2H)5.61-5.88(m，1H)4.50(d，J＝14.43Hz，1H)4.29(d,J＝14.55Hz，1H)4.07(s，3H)3.00(s，3H)1.71(d，J＝5.75Hz，3H)。LCMSAPCIm/z408[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-2,9，10，15，16，17-六氢-8,4-(亚甲桥)吡唑并[3,4-d][2，8]苯并二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈/7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-2,9，10，15，16，17-六氢-8,4-(亚甲桥)吡唑并[3,4-d][2，8]苯并二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-甲酰胺(实施例61与62)
步骤1：
取三乙胺(13mL，9.44g，93.3mmol)、异丙烯三氟硼酸钾(18.0g，121.6mmol)与PdCl2(dppf)，CH2Cl2(1.38g，1.70mmol)加入化合物479(21.8g，93.6mmol)的正丙醇(640mL)溶液中，加热回流混合物17小时。TLC分析(10％2-丁酮/庚烷)显示起始原料残留，加入PdCl2(dppf),H2Cl2(0.69g，0.84mmol)，加热持续另外4小时。冷却到室温后，以真空浓缩混合物到～100mL，用乙酸乙酯(400mL)稀释，然后用1M盐酸(250mL)与盐水(250mL)洗涤。用乙酸乙酯(100mL)萃取合并的洗液，用盐水(75mL)洗涤。干燥(硫酸镁)合并的有机层，以真空浓缩，得到深棕色油状物。通过1500mL硅胶柱色谱(4％乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到有4-氟苯甲酸甲酯(<10％)沾污的无色液体的期望产物(8.63g，47％)，期望产物与起始原料的混合物(5.05g)也被4-氟苯甲酸甲酯沾污。通过500mL硅胶柱色谱(洗脱液：4％乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到有4-氟苯甲酸甲酯(<10％)沾污的期望产物(1.60g，9％)。通过Kugelrohr蒸馏进一步提纯产物，丢弃最初馏出物(70℃，4mmHg)，然后提高温度到95℃，收集到含有4-氟苯甲酸甲酯(<5％)的化合物480(95％回收产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd,J＝8.7，5.9Hz，1H)6.99(ddd，J＝8.6，8.0，2.6Hz，1H)6.93(dd,J＝9.4，2.6Hz，1H)5.12(p，J＝1.6Hz，1H)4.85(dq，J＝1.8，0.9Hz，1H)3.85(s，3H)2.07(t,J＝1.2Hz，3H)。LCMSm/z195[M+H]+。
步骤2：
在室温与氮气搅拌[Ir(1,5-cod)Cl]2(751mg，1.11mmol)、DPPB(944mg，2.21mmol)与四氢呋喃(100mL)5分钟，得到透明黄色溶液。加入化合物480(8.6g，44.28mmol)/四氢呋喃(10mL)，搅拌溶液10分钟。逐滴加入频哪醇硼烷(7.95mL，53.1mmol)/四氢呋喃(20mL)，搅拌混浊黄色溶液48小时。浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱(从0到100％的二氯甲烷/庚烷)提纯，得到无色油状的化合物481(7.2g，51％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(dd,J＝8.68，6.11Hz,1H)7.10(dd,J＝10.70，2.63Hz,1H)6.87(dt,J＝1.00Hz,1H)3.84-3.99(m，4H)1.29(d,J＝l.00Hz,3H)，1.13(d,J＝1.00Hz,14H)。LCMSAPCIm/z323[M+H]+。
步骤3：
先加入Pd(OAc)2(248mg，1.11mmol)与cataCXiumA(793mg，2.21mmol)然后加入氟化铯(6.72g，44.20mmol)到化合物481(5.7g，17.69mmol)、2-氨基-3-溴吡啶(6.12g，35.40mmol)于甲苯(300mL)与水(60mL)的混合物中。以120℃搅拌二相反应混合物48小时。LCMS指示只有20％转变为期望产物。冷却反应混合物，萃取有机层。用二氯甲烷萃取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机物，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到75％的二氯甲烷/庚烷)提纯残留物，得到棕色油状的化合物482(401mg，8％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(dd,J＝5.01,1.71Hz,1H)7.91(dd,J＝8.80，6.11Hz,1H)7.15-7.23(m,2H)6.97(ddd,J＝8.68，7.70，2.57Hz,1H)6.58(dd，J＝7.21,5.01Hz，1H)5.21(brs.,2H)4.04-4.17(m,1H)3.90(s，3H)3.01(dd，J＝13.88，4.34Hz,1H)2.33(dd,J＝13.88，11.07Hz,1H)1.16(d，J＝6.85Hz，3H)。LCMSAPCIm/z323[M+H]+。LCMSAPCIm/z289[M+H]+。
步骤4：
在室温与氮气下搅拌化合物482(720mg,2.50mmol)与二甲基甲酰胺(20mL)。加入NBS(494mg，2.75mmol)，搅拌反应混合物14小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配，干燥(硫酸钠)有机物，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到75％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到棕色油状的化合物483(558mg，61％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝2.32Hz,1H)7.93(dd，J＝8.80，6.11Hz,1H)7.33(d，J＝2.32Hz，1H)7.17(dd，J＝10.39，2.57Hz,lH)6.98(ddd，J＝8.68，7.70，2.57Hz,1H)5.34(brs.,2H)4.08(m，J＝1.50Hz,1H)3.9l(s，3H)3.00(dd，J＝13.94，4.16Hz，1H)2.27(dd，J＝13.82，11.37Hz,1H)1.17(d，J＝6.85Hz,3H)。LCMSAPCIm/z366/368[M+H]+。
步骤5：
合并化合物483(478mg,1.30mmol)、化合物47(857mg，2.60mmol)、联硼酸频哪醇酯(1g，3.91mmol)、氟化铯(989mg，6.51mmol)、Pd(PtBu3)2(33.9mg，0.065mmol)于四氢呋喃/水(70mL/7mL)中，用氮气使混合物除气。以100℃加热反应混合物14小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯溶解残留物。用水洗涤有机物，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶柱色谱(洗脱液：从0到100％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到金黄色油状的化合物484(495mg，71％)。LCMSAPCIm/z537[M+H]+。
步骤6：
以40℃搅拌于水(4.0mL)与甲醇(20mL)中的化合物484(495mg，0.922mmol)、氢氧化钠(192mg，4.80mmol)10小时。浓缩反应混合物，用1M乙酸酸化到pH5。用乙酸乙酯萃取反应物，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到棕色固体的化合物485(430mg，90％-观察到氰基水解产生的约10％至15％的酰胺)。LCMSAPCIm/z523[M+H]+。
步骤7：
以室温搅拌化合物485(430mg，0.823mmol)、4M氯化氢的二烷溶液(2.06mL)与二氯甲烷(10mL)2小时。浓缩棕色溶液，使溶液和甲苯共沸，得到棕色固体的化合物486，其被直接用于下一步骤。LCMSAPCIJn/z423[M+H]+。
步骤8：
在0℃用注射泵经时1小时将化合物486盐酸盐(假定0.823mmol)与DIEA(2.30mL，13.20mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液逐滴加入HATU(438mg，1.15mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中。加入后加热透明黄色溶液到室温，搅拌14小时。浓缩反应物，加水。用乙酸乙酯(3x)萃取混合物，用1M碳酸钠水溶液(5x)、10％氨水、水与盐水洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到棕色泡沫状。通过反相HPLC提纯，得到米色固体的实施例61(81mg,24％)以及酰胺水解产生的米色固体的实施例62(15mg，4％)。
实施例61(81mg，24％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(brs，1H)7.39(dt，J＝1.00Hz，1H)7.28(dd,J＝1.00Hz，1H)7.12(s,1H)7.02(dt，J＝l.00Hz,1H)6.11(bs，2H)4.42(d，J＝14.31Hz,lH)4.24(d，J＝l.00Hz,1H)4.0(s，3H)3.61(bs,1H)2.97(s,3H)2.89-2.96(m，1H)2.64(bd，J＝1.00Hz,lH)1.35(d，J＝6.48Hz，3H)。LCMSAPCIm/z405[M+H]+。
实施例62(15mg，4％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.90(m,3H)7.24-7.40(m，2H)7.08(s，1H)6.94-7.04(m，1H)5.81(bs，2H)4.29(d，J＝13.82Hz,lH)4.11(d，J＝13.82Hz，1H)3.89(s，3H)3.61(bs，1H)2.87-3.07(m，4H)2.56-2.75(m，2H)1.35(d，J＝6.36Hz，3H)。LCMSAPCIm/z423[M+H]+。
利用超临界流体色谱来手性分离实施例61(68mg)，得到标题化合物的二种对映异构体。用RegisWhelk-01(R,R)柱(4.6mmx100mm柱，5微米粒径)进行利用超临界流体色谱的分析手性分离，其在140bar二氧化碳下用30％甲醇洗脱。在流率3mL/分下得到Rt(峰1)＝3.46分钟与Rt(峰2)＝4.76分钟。
实施例63(峰1)：25.0mg，>99％ee(-)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(brs，1H)7.39(dt，J＝1.00Hz，1H)7.28(dd，J＝1.00Hz，1H)7.12(s,lH)7.02(dt，J＝1.00Hz,1H)6.11(bs，2H)4.42(d，J＝14.31Hz,1H)4.24(d，J＝l.00Hz,1H)4.0(s，3H)3.61(bs,lH)2.97(s,3H)2.89-2.96(m，1H)2.64(bd，J＝1.00Hz,1H)1.35(d，J＝6.48Hz，3H)。LCMSAPCIm/z405[M+H]+。
实施例64(峰2)：24.8mg,98％ee(+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(brs，1H)7.39(dt，J＝1.00Hz，1H)7.28(dd,J＝1.00Hz，1H)7.12(s,1H)7.02(dt，J＝1.00Hz,1H)6.11(bs，2H)4.42(d，J＝14.31Hz,1H)4.24(d，J＝1.00Hz,lH)4.0(s，3H)3.61(bs,lH)2.97(s,3H)2.89-2.96(m，1H)2.64(bd，J＝1.00Hz,1H)1.35(d，J＝6.48Hz，3H)。LCMSAPCIm/z405[M+H]+。
制备7-氨基-3-甲氧基-1,10,16-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-g]吡啶并[2,3-1][1,4,10]氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例65与66)
步骤1：
在氮气下搅拌化合物487(965mg，5.84mmol)与化合物196(580mg，5.84mmol)的二甲基甲酰胺(40mL)悬浮液。加入DIPEA(3.05mL，17.5mmol)，悬浮液变为浓稠凝胶体。加入HATU(2890mg，7.60mmol)，搅拌反应混合物14小时。期间固体慢慢溶解，得到透明棕色溶液。浓缩反应物，用乙酸乙酯溶解残留物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机萃取物，干燥(硫酸钠)。过滤出有机物，浓缩，通过硅胶柱色谱(从0到4％的甲醇/二氯甲烷)提纯残留物，得到米色固体的化合物488(1400mg，63％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(dd,J＝4.93，1.39Hz,1H)8.11(dd,J＝8.08，1.52Hz,1H)7.43(dd，J＝7.83，4.80Hz,1H)4.87(m，2H)4.80-3.95(s，3H)3.90(s，3H)2.72(s，3H)2.59(s，3H)。LCMSAPCIm/z381/383[M+H]+。
步骤2：
在室温与氮气下搅拌化合物488(1324mg，3.473mmol)的甲醇(60mL)悬浮液。加入硼氢化钠(144mg，3.82mmol)造成剧烈气体散出并得到透明无色溶液。搅拌反应混合物另外2小时，浓缩，用二氯甲烷溶解残留物。用水洗涤有机物，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到白色固体的化合物489(1300mg，98％)。LCMSAPCIm/z382/385[M+H]+。
步骤3：
在室温与氮气下先加入三苯膦(489mg，1.87mmol)然后逐滴加入DIAD(0.37mL，1.87mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液到化合物489(650mg，1.70mmol)与化合物123(570mg，1.70mmol)/四氢呋喃(40mL)中，得到黄色溶液。搅拌反应混合物14小时，浓缩，通过硅胶柱色谱(50％二氯甲烷/乙酸乙酯)提纯，得到白色固体的化合物490(1800mg，151％)。NMR(CDCl3)指示固体大概是期望产物与PPh3＝O的1:2混合物。因此1800mg混合物相当于1008mg产物。产率85％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(dd，J＝4.71，1.53Hz，lH)8.18(d，J＝1.83Hz，1H)7.86(dd，J＝7.95，1.47Hz，lH)7.37(dd，J＝8.07，4.77Hz，1H)7.34(d，J＝1.71Hz，1H)5.63(q，J＝6.40Hz，1H)4.80-5.02(m，2H)3.97(s，3H)3.87(s，3H)2.86(s，3H)1.74(d，J＝6.36Hz，3H)1.57(s，9H)。LCMSAPCIm/z700/703[M+H]+。
步骤4：
取4M氯化氢的二烷溶液(3.6mL)加入化合物490(1800mg，理论1.40mmol)的甲醇(30mL)溶液中得到溶液，以室温搅拌15小时。浓缩反应混合物，得到粘性米色固体。使固体在二氯甲烷中浆化，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤形成游离碱，干燥(硫酸钠)有机物，浓缩，通过硅胶柱色谱(从0到100％的乙酸乙酯/二氯甲烷)提纯，得到米色泡沫状的化合物491(500mg，58％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(dd，J＝4.77，1.59Hz，1H)7.86(dd，J＝8.07，1.47Hz，lH)7.81(d，J＝1.71Hz，1H)7.37(dd，J＝7.95，4.77Hz，1H)7.05(d，J＝1.59Hz，1H)5.56(q，J＝6.40Hz，1H)4.80-5.00(m，2H)4.76(bs，1H)3.97(s，3H)3.84-3.90(m，3H)2.84(s，3H)1.71(d，J＝6.36Hz，3H)。LCMSAPCIm/z601/602[M+H]+。
步骤5：
以100℃加热化合物491(500mg，0.832mmol)、联硼酸频哪醇酯(1070mg,4.16mmol)、cataCXiumA(60mg，0.166mmol)、氟化铯(638mg，4.16mmol)、乙酸钯(19mg，0.830mmol)于水(20mL)与甲醇(200mL)的混合物过夜。浓缩反应混合物，用水和乙酸乙酯分配。干燥(硫酸钠)有机物，浓缩，得到黄色油状，通过反相制备级HPLC提纯油状物，得到白色粉体的实施例65与实施例66(43mg，13％)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(dd，J＝4.67，1.39Hz，1H)8.15(dd，J＝8.08，1.26Hz，1H)7.43-7.54(m,2H)6.75(d，J＝1.26Hz,1H)5.73(s，2H)5.56(d，J＝6.32Hz，1H)4.59(d，J＝15.66Hz，1H)4.01(d，J＝15.41Hz，1H)3.83(d，J＝7.58Hz，5H)3.0(s，3H)1.69(d，J＝6.32Hz，3H)。LCMSAPCIm/z395[M+H]+。
利用超临界流体色谱来手性分离样品(43mg)，得到标题化合物的二种对映异构体。用RegisWhelk-01(R,R)柱(4.6mmx100mm柱，5微米粒径)进行利用超临界流体色谱的分析手性分离，其在140bar二氧化碳下用30％甲醇洗脱。在流率3mL/分下得到Rt(峰1)＝5.77分钟与Rt(峰2)＝7.01分钟。
实施例65(峰1)：12mg，99％ee(-)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(dd，J＝4.67，1.39Hz，1H)8.15(dd，J＝8.08，1.26Hz，1H)7.43-7.54(m,2H)6.75(d，J＝1.26Hz,1H)5.73(s，2H)5.56(d，J＝6.32Hz，1H)4.59(d，J＝15.66Hz，1H)4.01(d，J＝15.41Hz，lH)3.83(d，J＝7.58Hz，5H)3.0(s，3H)1.69(d，J＝6.32Hz，3H)。LCMSAPCIm/z395[M+H]+。
实施例66(峰2)：15mg，97％ee(+)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(dd，J＝4.67，1.39Hz，1H)8.15(dd，J＝8.08，1.26Hz，1H)7.43-7.54(m,2H)6.75(d，J＝1.26Hz,1H)5.73(s，2H)5.56(d，J＝6.32Hz，1H)4.59(d，J＝15.66Hz，1H)4.01(d，J＝15.41Hz，1H)3.83(d，J＝7.58Hz，5H)3.0(s，3H)1.69(d，J＝6.32Hz，3H)。LCMSAPCIm/z395[M+H]+。
制备7-氨基-3-叔丁基-1,10,16-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-g]吡啶并[2,3-1][1,4,10]氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例67、68与69)
步骤1：
在氮气下搅拌甲醇(50mL)中化合物492(2000mg，12.03mmol)与33％甲胺的乙醇溶液(1.80mL，5.09mmol)。加入无水硫酸镁(3000mg)，搅拌反应物1.5小时。以冰浴冷却反应烧瓶，加入硼氢化钠(546mg，14.40mmol)。搅拌反应物14小时，浓缩，用水和二氯甲烷分配。分离出有机物，用二氯甲烷(2x)萃取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机物，浓缩，得到无色油状的化合物493(2100mg，96％)。LCMSAPCIm/z182[M+H]+。
步骤2：
顺序将DMAP(283mg，2.32mmol)与(Boc)2(4040mg，18.50mmol)加入化合物493(2100mg，11.58mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，得到黄色溶液。以室温搅拌反应物2小时，然后以减压除去溶剂，得到黄色油状物。通过硅胶柱色谱(从0到100％的乙酸乙酯/庚烷)提纯反应物，得到无色油状的化合物494(3000mg，92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.97(s，1H)4.40(s，2H)3.77(s，3H)2.77(s，3H)1.46(s，9H)，1.27(s，9H)。LCMSAPCIm/z282[M+H]+。
步骤3：
取4M氯化氢的二烷溶液(34mL，135mmol)加入化合物494(3800mg，13.50mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，搅拌反应物2小时。此时反应物变为混浊，加入甲醇，得到透明黄色溶液，搅拌另外2小时。浓缩反应混合物，得到米色固体，使固体在庚烷中浆化，过滤，干燥，得到固体的化合物495(3318mg，97％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32-9.49(m，1H)6.29-6.39(m，1H)4.15(t，2H)3.79-3.83(m，3H)2.54(t，3H)1.17-1.23(m，9H)。LCMSAPCIm/z182[M+H]+。
步骤4：
在氮气下将DIEA(3.05mL，17.5mmol)加入化合物495(965mg，5.84mmol)与化合物487(1490mg，5.84mmol)的二甲基甲酰胺(40mL)悬浮液中，得到透明棕色溶液。加入HATU(2890mg，7.60mmol)，搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯溶解残留物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机物，干燥(硫酸钠)，浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从0到4％的甲醇/二氯甲烷)提纯残留物，得到棕色固体的化合物496(1100mg，57％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(dd，J＝4.83，1.53Hz，1H)8.11(dd，J＝7.95，1.59Hz,1H)7.44(dd,J＝7.89，4.83Hz，1H)6.17(s，1H)4.81(s，2H)3.93(s，3H)2.75(s，3H)2.61(s，3H)1.32(s，9H)。LCMSAPCIm/z329[M+H]+。
步骤5：
在氮气下取硼氢化钠(152mg，4.02mmol)分批加入搅拌的化合物496(1100mg，3.349mmol)的甲醇(20mL)溶液中。观察到剧烈气体散出，反应混合物快速变为黄色溶液。搅拌反应物1小时，浓缩，用二氯甲烷溶解残留物。用水洗涤有机溶液，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到化合物497(1100mg，99％)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(dd，J＝4.71，1.65Hz，1H)7.90(dd，J＝7.83，1.47Hz，lH)7.37(m，J＝7.90，4.70Hz,1H)4.88-4.99(m,1H)4.82(q，J＝l.00Hz，2H)3.92(s，3H)2.86(s，3H)1.55(d，J＝6.60Hz，3H)1.30(s，9H)，LCMSAPCIm/z331[M+H]+。
步骤6：
在室温与氮气下先加入三苯膦(960mg，3.66mmol)然后逐滴加入DIAD(0.72mL，3.66mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液到化合物497(1100mg,3.329mmol)与化合物123(1120mg,3.33mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，得到黄色溶液。以室温搅拌反应物20小时，浓缩，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯＝50：50)提纯，得到黄色固体的化合物498(900mg，42％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(dd，J＝4.65，1.47Hz，1H)8.18(d，J＝1.83Hz，lH)7.85(dd，J＝8.01，1.41Hz，1H)7.37(dd，J＝7.95，4.77Hz，1H)7.27-7.33(m，3H)6.14(s，1H)5.62(q，J＝6.50Hz，1H)4.67-5.01(m，2H)3.92(s，3H)2.82-2.89(m，3H)1.75(d，J＝6.36Hz，3H)1.57(s，9H)1.29(s，9H)。LCMSAPCIm/z649[M+H]+。
步骤7：
取4M氯化氢的二烷溶液(3.6mL)加入搅拌的化合物498(900mg，1.39mmol)的甲醇(30mL)溶液中，得到黄色溶液，以室温搅拌16小时。浓缩反应混合物，得到油状物，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液分配。分离出有机物，用二氯甲烷(3x)萃取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机物，浓缩，得到金黄色泡沫状的化合物499(700mg，92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(dd，J＝4.71,1.53Hz，1H)7.85(dd,J＝8.07,1.47Hz，1H)7.80(d，J＝1.59Hz，1H)7.64-7.72(m，2H)7.03(d，J＝1.59Hz，1H)6.14(s，1H)5.55(q,J＝6.40Hz，1H)4.94(d,J＝15.16Hz，1H)4.69-4.82(m，3H)3.92(s，3H)2.85(s，3H)1.71(d，J＝6.36Hz，3H)1.29(s，9H)。LCMSAPCIm/z549[M+H]+。
步骤8：
在氮气下搅拌化合物499(650mg，1.18mmol)与NBS(234mg，1.30mmol)于二甲基甲酰胺(20mL)中1小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配，干燥(硫酸钠)有机物，浓缩，得到棕色油状物，通过硅胶柱色谱(洗脱液：从0到4％的甲醇/DCM)提纯，得到棕色泡沫状的化合物500(411mg，55％-LCMS指示二溴化物杂质存在)。LCMSAPCIm/z581/583。[M+H]+。
步骤9：
以100℃加热化合物500(370mg，0.590mmol)、联硼酸频哪醇酯(454mg，1.77mmol)、RuPhos(36mg,0.074mmol)和乙酸钯(II)(8.3mg,0.037mmol)于1M氢氧化钠水溶液(3mL)与甲醇(35mL)的混合物14小时。浓缩反应物，用水和乙酸乙酯分配。以硫酸钠干燥有机物，浓缩，得到黄色油状，通过制备级HPLC提纯油状物，得到白色固体的实施例67(55mg，22％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(dd，J＝4.66,1.64Hz，1H)8.21(dd，J＝8.06,1.51Hz，1H)7.40(dd，J＝8.06，4.53Hz，1H)7.33(d，J＝2.01Hz，1H)6.85(d，J＝1.76Hz，1H)5.72(q，J＝6.30Hz，H)5.49(s，2H)4.43(d，J＝15.36Hz，1H)3.97(d，J＝15.I1Hz，1H)3.91(s，3H)2.98(s，3H)1.73(d，J＝1.00Hz,3H)1.23(s，9H)。LCMSAPCIm/z421[M+H]+。
利用超临界流体色谱来手性分离实施例67(50mg)，得到标题化合物的二种对映异构体。用RegisWhelk-01(R,R)柱(4.6mmx100mm柱，5微米粒径)进行利用超临界流体色谱的分析手性分离，其在140bar二氧化碳下用30％甲醇洗脱。在流率3mL/分下得到Rt(峰1)＝4.87分钟与Rt(峰2)＝6.99分钟。各个峰快速平衡为90：l0的阻转异构体混合物。
实施例68(峰l)：12mg，95％ee(-)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(dd，J＝4.66,1.64Hz，1H)8.21(dd，J＝8.06,1.51Hz，1H)7.40(dd，J＝8.06，4.53Hz，1H)7.33(d，J＝2.01Hz，1H)6.85(d，J＝1.76Hz，1H)5.72(q，J＝6.30Hz，H)5.49(s，2H)4.43(d，J＝15.36Hz，1H)3.97(d，J＝15.11Hz，1H)3.91(s，'3H)2.98(s，3H)1.73(d，J＝1.00Hz,3H)1.23(s，9H)。LCMSAPCIm/z421[M+H]+。
实施例69(峰2)：13mg，95％ee(+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(dd，J＝4.66,1.64Hz，1H)8.21(dd，J＝8.06,1.51Hz，1H)7.40(dd，J＝8.06，4.53Hz，1H)7.33(d，J＝2.01Hz，1H)6.85(d，J＝1.76Hz，1H)5.72(q，J＝6.30Hz，H)5.49(s，2H)4.43(d，J＝15.36Hz，1H)3.97(d，J＝15.I1Hz，1H)3.91(s，3H)2.98(s，3H)1.73(d，J＝1.00Hz,3H)1.23(s，9H)。LCMSAPCIm/z421[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例70)
步骤1：
在氮气下取氢化钠(282mg，7.06mmol，60％分散)加入冰冷却的化合物501(1593mg，6.422mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，得到很慢的气体散出的白色悬浮液。搅拌悬浮液30分钟，然后逐滴加入化合物29(1620mg，6.42mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液。加热鲜橙色溶液到50℃48小时。浓缩反应物，用乙酸乙酯和盐水分配。过滤出不溶物，分离出有机物，用乙酸乙酯进一步萃取水层。以硫酸钠干燥合并的有机物，浓缩，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷)提纯残留物，得到浅黄色油状的化合物502，(R)-5-溴-3-(1-(2-碘苯基)乙氧基)吡嗪-2-胺(1000mg，37％)。LCMSAPCIm/z419/421[M+H]+。
步骤2：
在85℃与4bar一氧化碳下搅拌化合物502(1000mg，2.381mmol)、化合物137(692mg，3.10mmol)、DIEA(1.66mL，9.52mmol)、Pd(PtBu3)2(124mg，0.238mmol)于甲苯(25mL)的混合物2小时。浓缩反应物得到红色油状物，通过硅胶柱色谱(从0到25％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到浅黄色油状的化合物503，(R)-2-(1-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氧基)乙基)-N-((5-氰-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(689mg，62％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.67(d,J＝l.00Hz,1H)7.55(s，1H)7.43(dt,J＝1.00Hz，1H)7.35(m，1H)7.21-7.29(m，1H)6.92-7.09(m，1H)6.28(bs，2H)6.10(q，J＝1.00Hz，1H)4.70(bs，2H)3.97(s，3H)2.86(bs，3H)1.61(d，J＝6.55Hz，3H)。LCMSAPCIm/z470/472[M+H]+。
步骤3：
合并化合物503(689mg，1.46mmol)、乙酸钾(733mg，7.47mmol)、cataCXiumA(163mg，0.440mmol)与叔戊醇(30mL)，用氮气使溶液冒泡，然后加入Pd(OAc)2(49mg，0.220mmol)。以微波加热反应物到120℃3小时。浓缩反应物，用水和乙酸乙酯分配。过滤出不溶物，以硫酸钠干燥有机物，得到黄色油状的粗制产物，通过制备级HPLC提纯油状物，得到黄色泡沫状的大环。使其在水中浆化30分钟，接着过滤，用水洗涤，以真空干燥过夜，得到黄色粉体的实施例70(185mg，32％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)7.65(d，J＝7.83Hz，1H)7.39-7.46(m，1H)7.28-7.34(m，2H)6.73(bs，2H)5.91(q，J＝6.50Hz，1H)4.38(d,J＝1.00Hz，1H)4.28(d,J＝1.00Hz，1H)4.03(s，3H)2.90(s，3H)1.65(d，J＝6.60Hz，3H)。LCMSAPCIm/z390[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例71)
步骤1：
在氮气下取甲磺酰氯(0.60mL，7.76mmol)慢慢逐滴加入冷却的化合物504(1283mg，5.172mmol)与三乙胺(1.44mL，10.30mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，得到米色悬浮液。加热反应混合物到室温，搅拌15分钟。用1M盐酸水溶液与饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应物。以硫酸钠干燥有机物，浓缩，得到橙色油状的化合物505(1704mg，100％)，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。
步骤2：
以50℃搅拌化合物34(815mg，4.31mmol)、化合物505(1687mg，5.172mmol)、丙酮(50mL)与碳酸铯(2810mg，8.62mmol)6小时。过滤反应混合物，用丙酮洗涤固体。浓缩滤液，得到深色残留物，通过硅胶柱色谱(从0到25％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到橙色油状的化合物506(1144mg，63％)。LCMSAPCIm/z418/420[M+H]+。
步骤3：
在4bar一氧化碳下加热化合物506(1144mg，1.60mmol)、化合物109(447mg，1.68mmol)、DIEA(1.14mL，6.55mmol)、Pd(PtBu3)2(86mg，0.164mmol)与甲苯(20mL)混合物到85℃14小时。浓缩反应混合物，得到红色油状物，通过硅胶柱色谱(洗脱液：从0到100％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到黄色固体的化合物507(770mg，86％)。HNMR(CDCl3)指示旋转异构体存在。LCMSAPCIm/z548/550[M+H]+。
步骤4：
以100℃加热化合物507(770mg，1.40mmol)、联硼酸频哪醇酯(1800mg，7.02mmol)、cataCXiumA(101mg，0.281mmol)、氟化铯(1070mg，7.02mmol)、乙酸钯(32mg，0.14mmol)、水(10mL)与甲醇(100mL)混合物过夜。然后浓缩反应物，用水和乙酸乙酯分配。以硫酸钠干燥有机物，浓缩，得到黄色油状物，通过硅胶柱色谱(从0到5％的甲醇/二氯甲烷)与反相制备级HPLC提纯。使所得物在庚烷中浆化，过滤，以真空干燥，得到白色粉体的实施例71(43mg，13％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，J＝7.81Hz，1H)7.57(d，J＝2.01Hz，1H)7.44(dt，J＝l.00Hz,1H)7.29-7.39(m，2H)6.83(d，J＝1.76Hz，1H)6.11(bs，2H)5.59(q，J＝6.30Hz，1H)4.45(d，J＝14.35Hz，1H)4.24(d，J＝14.10Hz，1H)4.03(s，3H)3.00(s，3H)1.69(d，J＝6.29Hz，3H)。LCMSAPCIm/z389[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-10,16-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-8,4-(氮烯)[1,2]唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-甲酰胺(实施例72)
步骤1：
取化合物200(55.7mg,0.359mmol)、DIEA(0.238mL，1.37mmol)、Pd(PtBu3)2(17.7mg，0.034mmol)加入化合物210(150mg,0.342mmol)/甲苯(10mL)中。在85℃与4bar一氧化碳下加热密封容器中混合物16小时。浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱(从0到40％的乙酸乙酯/庚烷-二个柱)提纯，得到黄色胶体的化合物508(62mg，37％)。LCMSAPCIm/z493[M+H]+。
步骤2：
取乙酸钾(61.8mg，0.63mmol)、新戊酸(3.9mg，0.038mmol)、cataCXiumA(14.0mg，0.038mmol)、Pd(OAc)2(4.3mg,0.019mmol)加入化合物508(62.0mg,0.13mmol)/DMA(2.5mL)中。用氮气使混合物冒泡，以微波以120℃加热l小时。取水加入反应混合物中，用乙酸乙酯(3x)萃取，以硫酸钠干燥，浓缩，通过反相HPLC提纯，得到白色固体的实施例72(6.48mg，12％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)8.03(s，1H)7.73(s，1H)7.52(dd，J＝10.03，2.57Hz，1H)7.41(dd，J＝8.50，5.69Hz，1H)7.20(td，J＝8.53，2.63Hz，1H)6.67(s，2H)5.89(dd，J＝6.54，1.77Hz，1H)4.44-4.57(m，2H)2.96(s，3H)1.65(d，J＝6.48Hz，3H)。LCMSAPCIm/z413[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-10,16-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-8,4-(氮烯)[1,2]唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例73)
步骤1：
取化合物360(686mg，2.73mmol)、DIEA(1.27mL，7.30mmol)、Pd(PtBu3)2(95.4mg，0.183mmol)加入化合物210(800mg，1.83mmol)的甲苯(50mL)溶液中。在85℃与4bar一氧化碳下加热密封容器中混合物16小时。浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱(从0到40％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到浅黄色固体的化合物509(212mg，24％)。LCMSAPCIm/z476[M+H]+。
步骤2：
取乙酸钾(194mg，1.98mmol)、新戊酸(12.3mg，0.119mmol)、cataCXiumA(44.0mg，0.30mmol)、Pd(OAc)2(13.2mg，0.059mmol)加入化合物509(188mg，0.395mmol)的DMA(7.92mL)溶液中。用氮气使混合物冒泡，以微波以120℃加热混合物l小时。加入水，用乙酸乙酯(3x)萃取反应物。以硫酸钠干燥合并的有机物，浓缩，通过反相HPLC提纯，得到白色固体的实施例73(32.12mg，21％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)7.48(dd，J＝10.03，2.57Hz，1H)7.43(dd，J＝8.50，5.69Hz，1H)7.18-7.25(m，1H)6.93(bs.，2H)5.85(dd，J＝6.60，1.59Hz，lH)4.54-4.69(m，2H)2.94(s，3H)1.65(d，J＝6.48Hz，3H)。LCMSESm/z395[M+H]+。
制备(9R)-6-氨基-11-氟-9,15-二甲基-14-氧代-9,14,15,15a,16,17-六氢-7,3-(氮烯)-8-氧杂-1,5,15,17a-四氮杂苯并[11,12]环十四[1,2,3-cd]并戊二烯-2-腈(实施例74与75)
步骤1：
取化合物135(140mg，0.685mmol)、DIEA(0.398mL，2.28mmol)、Pd(PtBu3)2(29.7mg，0.057mmol)加入化合物210(250mg,0.571mmol)/甲苯(20mL)中。在85℃与4bar一氧化碳下加热密封容器中混合物16小时。浓缩，通过硅胶柱色谱(从0到70％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，得到无色胶体的化合物510(88mg，31％)。LCMSESm/z500[M+H]+。
步骤2：
取乙酸钾(86.4mg，0.88mmol)、cataCXiumA(8.10mg，0.022mmol)与Pd(OAc)2(8.1mg，0.022mmol)加入化合物510(88mg，0.18mmol)的叔戊醇(6mL)溶液中。用氮气使混合物冒泡，以微波以140℃加热混合物1小时。过滤反应混合物，利用超临界流体色谱来手性分离，得到实施例74与实施例75。用ChiralcelOD-H柱(21.2mmx250mm柱，5微米粒径)进行利用超临界流体色谱的手性分离，其在100bar二氧化碳下用34％甲醇洗脱。在流率62mL/分下得到Rt(峰1)＝3.11分钟与Rt(峰2)＝4.80分钟。
实施例74(峰1)：4.97mg，>99％ee。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)7.42(dd，J＝9.60，2.53Hz，1H)7.21-7.25(m，1H)7.06(td，J＝8.21，2.53Hz，1H)6.83(t，J＝8.72Hz，1H)6.59-6.67(m，1H)5.02(s，2H)4.39-4.48(m，1H)4.25(td，J＝10.80，7.20Hz，1H)3.06-3.21(m，1H)2.55-2.68(m，1H)2.43(s，3H)1.69(d，J＝6.57Hz，3H)。LCMSESm/z420[M+H]+。
实施例75(峰2)：7.44mg，>99％ee。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)7.33(dd，J＝9.60，2.27Hz，1H)7.17(dd，J＝8.46，5.43Hz，1H)7.03(td，J＝8.21，2.27Hz，1H)5.80(d，J＝5.56Hz，1H)5.35(d，J＝8.84Hz，1H)5.07(s，2H)4.44-4.56(m，1H)4.23(t，J＝10.61Hz，1H)3.08(dd，J＝14.02，9.47Hz，1H)2.94(s，3H)2.69(dd，J＝14.15，7.58Hz，1H)1.72(d，J＝6.57Hz，3H)。LCMSESm/z420[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-2,9,16-三甲基-15-氧代-2,15,16,17-四氢-9H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][1,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例76与77)
步骤1：
加热回流化合物511(1.0g，8.2mmol)、NBS(1.5g，8.6mmol)与乙腈(16mL)的混合物1小时。浓缩反应混合物到一半体积，过滤收集固体，得到化合物512，2-氨基-5-溴吡啶-3-甲醛(820mg，50％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)8.31(d，J＝2.5Hz，1H)8.24(d，J＝2.5Hz，1H)7.68(d,J＝2.0Hz，2H)。
步骤2：
边将3MMeMgBr的二乙醚溶液(18mL，54mmol)逐滴加入冷却(-50℃)的化合物512(1.1g，5.4mmol)与四氢呋喃(36mL)混合物中边保持温度低于-40℃。先以50℃搅拌反应混合物1小时然后以0℃搅拌l小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭。用二乙醚(3x)萃取水层，以硫酸镁干燥合并的有机物，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到5％的二氯甲烷/甲醇)提纯残留物，得到化合物513，1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)乙醇(630mg，53％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝2.5Hz，1H)7.52(d,J＝2.3Hz，1H)5.95(s，2H)5.33(d,J＝4.3Hz，1H)4.75-4.63(m，1H)1.27(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤3：
取亚硫酰氯(180μL，2.4mmol)加入冷却(-0℃)的化合物513(260mg，1.2mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中。除去冰浴，搅拌～4小时后，以高度真空浓缩溶液。用乙酸酐溶解残留物，加热到100℃过夜。浓缩溶液，使残留物和甲苯(2x)共沸，得到化合物514，N-乙酰-N-[5-溴-3-(1-氯乙基)吡啶-2-基]乙酰胺，其被直接用于下一步骤。
步骤4：
加热化合物514(～1.2mmol)、化合物138(350mg，1.2mmol)、碳酸钾(830mg，6.0mmol)与乙腈(8.0mL)的混合物到60℃。在～5小时后冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水与盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到100％的庚烷/乙酸乙酯)提纯粗制物，得到化合物515，2-{1-[2-(乙酰胺)-5-溴吡啶-3-基]乙氧基}-N-[(5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺(170mg，三个步骤共27％)。1HNMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ10.00(br.s.，1H)8.47(d,J＝2.5Hz，1H)7.90(br.s.，1H)7.25(dd,J＝6.8，8.3Hz，1H)7.07-6.84(m，2H)6.83-6.69(m，1H)5.56(q，J＝6.3Hz，1H)4.84-4.55(m，1H)4.31(br.s，，1H)3.98(br.s，，3H)2.79(br.s.，3H)2.14(s，3H)1.50(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMSAPCIm/z529/531[M+H]+。
步骤5：
将化合物515(120mg，0.23mmol)、乙酸钾(110mg，1.10mmol)与tAmOH(2.3mL)加入微波小瓶中。用氮气使反应混合物冒泡，然后加入乙酸钯(II)(5.2mg，0.023mmol)与cataCXiumA(17mg，0.045mmol)。密封小瓶，以微波以150℃加热反应混合物30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水与盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱(从0到10％的二氯甲烷/甲醇)提纯残留物，得到经保护中间体。用甲醇溶解(1.0mL)溶解残留物，然后加入4N氯化氢的二烷溶液(1.0mL)，加热溶液到50℃过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x)与盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱(用从0到6％的二氯甲烷/甲醇洗脱)提纯残留物，得到实施例76与实施例77混合物。用RegisWhelk-01(R,R)柱(4.6mmx100mm柱，5微米粒径)进行利用超临界流体色谱的手性分离，其在140bar二氧化碳下用30％甲醇洗脱。在流率3mL/分下得到Rt(峰1)＝2.68分钟与Rt(峰2)＝4.65分钟。
实施例76(峰1)：10mg(11％)，>99％ee。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，J＝2.5Hz，1H)7.45(d，J＝2.3Hz，1H)7.33(dd，J＝6.9，8.4Hz，1H)7.21(dd，J＝2.3，11.3Hz，1H)6.85(dt，J＝2.0，8.3Hz，1H)6.26(s，2H)5.88(q，J＝6.5Hz，1H)4.30(d，J＝14.4Hz，1H)4.13(d，J＝14.4Hz，1H)4.04(s，3H)2.95(s，3H)1.48(d，J＝6.0Hz，3H)。LCMSAPCIm/z407。
实施例77(峰2)：11mg(11％)，～98％ee。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，J＝2.3Hz，1H)7.45(d，J＝2.3Hz，1H)7.33(dd，J＝6.9，8.4Hz，1H)7.21(dd，J＝2.3，11.3Hz，1H)6.85(dt，J＝2.3，8.3Hz，1H)6.26(s，2H)5.88(q，J＝6.0Hz，1H)4.30(d，J＝14.4Hz，1H)4.13(d，J＝14.4Hz，1H)4.04(s，3H)2.95(s，3H)1.48(d，J＝6.0Hz，3H)。LCMSAPCIm/z407[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-2,16,17-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例78、79与80)
步骤1：
以80℃加热化合物10[1.89g，～7.5mmol，(含有～25％(5-氟-2-溴苯)甲醇)]、化合物29(2.28g，9mmol)、碳酸铯(6.11g，18.7mmol)于乙腈(7mL)的混合物18小时。将粗制悬浮液加入盐水(～400mL)中，过滤收集所得铁锈色固体，用水洗涤。取部份干燥的固体置于热乙腈(～200mL)中，过滤除去细的深色不溶物，随后丢弃不溶物。以室温使滤液静置过夜。静置过夜后，在烧瓶内显而易见一些结晶。移出上层液，浓缩至干燥，得到红色固体的化合物516(2.822g)，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(dd，1H)7.58-7.69(m，2H)7.05(td,J＝8.65，3.24Hz，1H)6.69(s，2H)5.27(s，2H)。
步骤2：
在4bar一氧化碳下加热化合物516(616mg，～1.45mmol)、化合物144(228mg，1.14mmol)、DIEA(0.792mL，4.54mmol)、Pd(PtBu3)2(59mg，0.114mmol)与甲苯的混合物到85℃过夜。浓缩混合物，通过快速色谱(洗脱液：梯度从25％到100％的乙酸乙酯/庚烷)提纯，浓缩期望级分至干燥，得到泡沫状固体的化合物517(233mg，42％)。1HNMR(400MHz。80，C，DMSO-d6)δ7.64(s，1H)，7.51(dd，J＝10.20，2.64Hz，1H)，7.35-7.46(m，1H)，7.24(td，J＝8.62，2.39Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.25(br.s.，2H)，5.86(s，1H)，5.35(s，2H)，3.94(s，3H)，2.65(br.s.，3H)，1.49(d,J＝7.05Hz，3H)。
步骤3：
取cataCXiumA(40mg，0.1mmol)、新戊酸(11mg，0.11mmol)、乙酸钾(180mg，1.8mmol)与水(40mL)加入化合物517(179mg，0.367mmol)的叔戊醇(10mL)溶液中。用氮气使所得悬浮液冒泡～5分钟。然后加入乙酸钯(12mg，0.055mmol)。密封混合物，以微波以140℃加热混合物1小时。LCMS指示期望产物为主要峰。浓缩混合物至最小体积。取残留物于二氯甲烷中悬浮，过滤，浓缩滤液，通过硅胶柱色谱(使用梯度从25％到100％的含有10％甲醇的乙酸乙酯/庚烷作为洗脱液)提纯。浓缩期望级分至最小体积，得到浅黄色固体的实施例78(120mg，0.294mmol，80％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(s，1H)7.40-7.60(m，2H)7.18(td，J＝8.44，3.02Hz，1H)6.75(s，2H)5.60(dd，J＝12.46，1.64Hz，1H)5.07(d，J＝12.09Hz，1H)4.59-4.77(m，1H)4.04(s，3H)2.83(s，3H)1.61(d，J＝6.80Hz，3H)。
用ChiralcelOJ-H柱(4.6mmx250mm柱，5微米粒径)进行利用超临界流体色谱的手性分离，其在140bar二氧化碳下用30％甲醇洗脱。在流率3mL/分钟下得到Rt(峰l)＝3.67分钟与Rt(峰2)＝4.97分钟。
实施例79(峰1)：44.9mg>99％ee(-)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H)7.41-7.58(m，2H)7.18(td，J＝8.52，2.54Hz，1H)6.78(s，2H)5.55(d，J＝12.46Hz，1H)5.08(d，J＝12.46Hz，1H)4.64(q，J＝6.87Hz，1H)4.02(s，3H)2.81(s，3H)1.59(d，J＝6.87Hz，3H)。LCMSAPCIm/z407[M+H]+。
实施例80(峰2)：45.2mg>99％ee(+)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，lH)7.42-7.58(m，2H)7.17(td，J＝8.52，2.54Hz，1H)6.78(s，2H)5.55(d，J＝12.46Hz，lH)5.08(d，J＝12.46Hz，1H)4.64(q，J＝7.04Hz，lH)4.02(s，3H)2.81(s，3H)1.59(d，J＝6.87Hz，3H)。LCMSAPCIm/z407[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-3-乙基-12-氟-10,16-二甲基-16,17-二氢-8,4-(亚甲桥)[1,2]唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例81)
步骤1：
取HATU(90mg，1.2eq.)加入化合物518(41mg,0.3mmol)、化合物202(70mg,0.2mmol)与DIPEA(76mg,3.0eq.)的二甲基甲酰胺(0.8mL,0.25M)溶液中。以室温搅拌所得混合物l小时。以减压除去溶剂。用乙酸乙酯稀释残留物，用水、饱和碳酸氢钠水溶液与盐水洗涤。浓缩，通过反相制备级HPLC提纯，得到白色固体的化合物519(69mg，73％)。LCMSAPCIm/z477[M+H]+。
步骤2:
在氩气下先加入乙酸钾固体(65mg,5eq.)然后加入Pd(OAc)2(6mg，0.20eq.)与cataCXiumA(20mg，0.4eq.)到化合物519(63mg,0.13mmol)与新戊酸(6mg,0.4eq.)的DMA(2.6mL)溶液中。以微波以160℃加热反应混合物65分钟，通过反相HPLC提纯，得到白色固体的实施例81(3.3mg，6％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(dd，J＝2.5,10.4Hz，1H)7.53(d，J＝1.5Hz，1H)7.42(dd，J＝5.8，8.6Hz，1H)7.18(dt，J＝2.7，8.4Hz，1H)6.69(s，1H)6.07(s，2H)5.57-5.67(m，1H)4.57(d，J＝15.2Hz，1H)4.28(d，J＝14.9Hz，1H)3.02(s，3H)2.69-2.85(m，2H)1.66(d，J＝6.3Hz，3H)1.18(t，J＝7.5Hz，3H)。LCMSAPCIm/z397。
制备(10R)-7-氨基-3-乙基-12-氟-10,16-二甲基-16,17-二氢-8,4-(亚甲桥)[1,2]唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例82)
步骤1：
混合乙酸钯(II)(82.4mg，0.367mmol)、cataCXiumA(271mg，0.733mmol)于已除气的甲苯(3.0mL)中，以50℃通过吸量管将所得溶液加入搅拌的化合物7(1.35g，3.67mmol)、联硼酸频哪醇酯(1.86g，7.33mmol)与氟化铯(2.23g，14.7mmol)的已除气的4：1甲醇/水(25.5mL)溶液中。在5分钟后加入化合物205(900mg，2.82mmol)的已除气的甲醇(5.8mL)溶液。以80℃搅拌所得混合物。搅拌1.5小时之后LCMS分析指示反应完全。冷却到室温后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水与盐水洗涤，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从0到5％的甲醇/二氯甲烷)提纯，得到化合物520(1.045g，70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.99(m，1H)7.50(dd，J＝10.48，2.65Hz，1H)7.39(d，J＝1.77Hz，1H)7.24(td,J＝8.46，2.53Hz，1H)6.54(br.s.，1H)6.22(br.s.，1H)6.08(br.s.，2H)3.85(s，3H)2.64(s，3H)2.43-2.48(m，2H)1.62(d,J＝6.32Hz，3H)1.31(br.s.，3H)1.12-1.28(m，6H)1.00(t，J＝7.58Hz，3H)。LCMSAPCIm/z529[M+H]+。
步骤2：
取氢氧化钠(1.84g，46.1mmol)的水(1mL)溶液加入化合物520(995mg，1.8mmol)的甲醇(30mL)与水(3mL)溶液中。以室温搅拌反应混合物。在搅拌2.5小时后反应完全，慢慢加入4M氯化氢的二烷溶液(15mL)。以室温搅拌混合物20小时。以减压浓缩反应混合物，得到粗制脱保护产物，其不需进一步提纯就在环化步骤中使用。在0℃将粗制产物与DIEA(5.1mL，29.3mmol)的二甲基甲酰胺(76mL)与四氢呋喃(7.6mL)溶液逐滴加入HATU(1.0g，2.56mmol)的二甲基甲酰胺(76mL)溶液中。加入后以0℃搅拌所得混合物1小时。将混合物倒入冰水(400mL)中，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从0到10％的甲醇/二氯甲烷)提纯。提纯后，19FNMR指示产物含有PF6 -。用乙酸乙酯溶解胶状产物，用10％碳酸钠水溶液(3x)洗涤，以硫酸钠干燥，以减压浓缩，得到白色固体的实施例82(480mg，66％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(dd，J＝10.32，2.77Hz，1H)7.47(dd，J＝8.56，5.79Hz，1H)7.40(d，J＝1.76Hz，1H)7.17(td，J＝8.50，2.64Hz，1H)6.78(d，J＝1.76Hz，1H)6.03(s，2H)5.65(dd，J＝6.29，1.76Hz，1H)4.47(d，J＝14.35Hz，1H)4.21(d，J＝14.35Hz，1H)3.01(s，3H)2.82-2.92(m，2H)1.67(d，J＝6.29Hz，3H)1.22(t，J＝7.55Hz，3H)。LCMSAPCIm/z397[M+H]+。
制备(10S)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-16,17-二氢-2H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例83)
用实施例56的二个步骤制得白色固体的实施例83(41.4mg，1l％)。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.63(s，1H)7.44(dd，J＝10.09，2.63Hz，1H)7.40(dd，J＝8.57，5.53Hz，1H)7.15(td，J＝8.57，2.76Hz，1H)6.25(s，2H)5.74-6.04(m，1H)4.33(d，J＝13.27Hz，1H)4.18(d，J＝13.27Hz，1H)3.83(s，3H)2.87(s，3H)1.62(d，J＝6.36Hz，3H)。LCMSAPCIm/z383[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-10-(氟甲基)-2,16-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例84与85)
步骤1：
在室温与氮气下取氢氧化钠(145mg，3.62mmol)的水(l0mL)溶液加入化合物174(0.7g，1.81mmol)、化合物47(1.22g，3.07mmol)与联硼酸频哪醇酯(1.38g，5.42mmol)的无水甲醇(280mL)溶液中。用氮气使混合物除气三次之后，加入cataCXiumA(68mg，0.18mmol)与Pd(OAc)2(21mg，0.09mmol)。用氮气使所得混合物除气三次，然后回流16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示反应完全。用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物。然后用盐水(2x)洗涤混合物，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过Biotage(石油醚/乙酸乙酯＝1：l，Rf＝0.1)提纯，得到棕色固体的化合物522(0.7g，62.8％)。LCMSm/z579[M+Na]+。
步骤2：
加热化合物522(0.5g，0.90mmol)、氢氧化钾(0.5g，8.99mmol)与甲醇(20mL)的混合物到50℃24小时。LC-MS显示反应完全。以真空浓缩反应混合物，得到残留物。用1N盐酸酸化残留物到pH～5。用乙酸乙酯(3x)萃取混合物。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶快速色谱(二氯甲烷/甲醇＝25：1，Rf＝0.3)提纯，得到黄色固体的化合物523(320mg，95.5％纯度，62％)。LCMSm/z543[M+H]+。
步骤3：
在室温取～4M氯化氢的二烷溶液(2mL)逐滴加入搅拌的化合物523(320mg，95％纯度，0.56mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。然后以室温搅拌反应混合物3小时。LC-MS指示反应完全。以真空浓缩反应混合物，得到粗制化合物524，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。LCMSm/z443[M+H]+。
步骤4：
在0℃将化合物424(～0.29mmol)与DIEA(0.60g，4.64mmol)的无水二甲基甲酰胺(8mL)与无水四氢呋喃(1mL)溶液逐滴加入HATU(155mg，0.4mmol)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液中。然后以0℃搅拌所得混合物1小时。LC-MS显示反应完全。将混合物倒入冰水(30mL)中。用乙酸乙酯(30mLx5)萃取混合物。用盐水(30mLx5)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝25：1，Rf＝0.3)提纯，得到黄色固体的实施例84与实施例85混合物(80mg，52.6％)。用ChiralcelOJ-H(50x4.6mm内径，3微米粒径)柱进行利用制备级超临界流体色谱的手性分离，其在140bar二氧化碳下用从5％到40％甲醇(含有0.05％DEA)洗脱，在流率4mL/分下得到Rt(峰1)＝5.93分钟与Rt(峰2)＝9.28分钟以及得到白色固体的峰1(33mg，27％)与白色固体的峰2(30mg，20％)。
实施例84(峰1)：100％ee。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.70(bs，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，6.98(s，1H)，5.91-5.90(m，1H)，5.16-4.98(m，1H)，4.88-4.84(m，1H)，4.57-4.53(d，1H)，4.49-4.48(d，1H)，4.03(s，3H)，3.15(s，3H)。LCMSESm/z425[M+H]+。
实施例85(峰2)：100％ee。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.71(bs，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.232-7.18(m，1H)，6.99(s，lH)，5.92-5.56(dd，1H)，5.12-4.95(m，1H)，4.87-4.83(m，1H)，4.53-4.50(d，1H)，4.43-4.40(d，1H)，4.09(s，3H)，3.15(s，3H)。LCMSESm/z425[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-10-(氟甲基)-3-甲氧基-1,16-二甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例86/实施例87)
步骤1：
在室温与氮气下取氢氧化钠(200mg，5mmol)的水(11mL)溶液加入化合物174(0.98g，2.5mmol)、化合物196(1.01g，3.03mmol)与联硼酸频哪醇酯(1.905g，7.5mmol)的甲醇(320mL)溶液中。用氮气使混合物除气三次后，加入cataCXiumA(116mg，0.325mmol)与Pd(OAc)2(74mg，0.325mmol)，用氮气使所得混合物除气三次，回流16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示反应完全。用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物。用盐水(100mLx2)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从3/1到1/1的石油醚/乙酸乙酯)提纯，得到棕色固体的化合物525(800mg，94％纯度，56％)。1HNMR(400MHz，CDCl3):88.07-8.03(dd，1H)，7.53(s，1H)，7.31-7.28(dd，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.55-6.54(d，1H)，6.53-6.42(d，1H)，6.43-6.37(dd，1H)，4.78(s，2H)，4.69-4.65(m，2H)，4.20-4.08(m，2H)，3.89-3.85(t，3H)，3.69(s，3H)，3.59(s，3H)，2.30(s，3H)，1.39(s，9H)。
步骤2：
以室温搅拌化合物525(800mg，1.42mmol)、氢氧化钠(1.14g，28.5mmol)在甲醇(30mL)与水(10mL)中的混合物18小时。LC-MS指示反应完全。以真空除去甲醇得到残留物。用6N盐酸酸化残留物到pH～5。用氯化钠固体使混合物饱和，然后用乙酸乙酯(30mLx5)萃取。以硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层，以真空浓缩，得到黄色固体的化合物526(700mg，89.7％)。LCMSm/z514[M+H]+。
步骤3：
在室温取～4M氯化氢(g)的二烷溶液(10mL)逐滴加入化合物526(700mg，1.28mmol)的二烷(5mL)溶液中。加入后以室温搅拌反应混合物18小时。TLC(乙酸乙酯)显示反应完全。以真空浓缩反应混合物，得到粗制化合物527，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。LCMS/m/z448[M+H]+。
步骤4：
在0℃将化合物527(～636mg，1.13mmol)、DIPEA(3.69g，28.6mmol)于二甲基甲酰胺(20mL)的混合物逐滴加入HATU(813mg，2.14mmol)的二甲基甲酰胺(80mL)溶液中。加入后以室温搅拌所得混合物1小时。LC-MS显示反应完全。将混合物倒入冰水(50mL)中。用乙酸乙酯(40mLx5)萃取混合物。用盐水(20mLx5)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物。通过硅胶柱色谱(从30％到70％的石油醚/乙酸乙酯)提纯残留物，得到粉红色固体的实施例86与实施例87混合物(0.2g，36.3％)。用ChiralcelOD-3(50x4.6mm内径，3微米粒径)柱进行利用制备级超临界流体色谱的手性分离，其在二氧化碳下用从5％到40％乙醇(含有0.05％DEA)洗脱。在流率4mL/分钟下得到Rt(峰1)＝1.47分钟与Rt(峰2)＝1.71分钟以及得到粉红色固体的峰1(38mg，7％)与粉红色固体的峰2(42mg，8％)。
实施例86(峰1)：100％ee。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.86(d，1H)，7.34-7.31(dd，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.09-7.04(m，1H)，6.81(s，1H)，5.78-5.73(d，1H)，4.91-4.78(m，4H)，4.45-4.41(d，1H)，4.33-4.30(d，1H)，3.94-3.91(d，3H)，3.74(d，3H)，3.16(s，3H)。LCMSESm/z430[M+H]+。
实施例87(峰2)：100％ee。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.27-7.24(dd，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.03-7.0(m，1H)，6.76-6.75(s，1H)，5.71-5.67(d，1H)，4.85-4.72(m，4H)，4.38-4.35(d，1H)，4.27-4.23(d，1H)，3.89(s，3H)，.3.81(s，3H)，3.09(s，3H)。LCMSESm/z430[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-10,16-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例88)
步骤1：
取cataCXiumA(80mg，0.2mmol)与Pd(OAc)2(50mg，0.20mmol)加入化合物7(600mg，1.62mmol)、化合物214(1.08g，2.44mmol)与联硼酸频哪醇酯(1.23g，4.86mmol)的甲醇(120mL)溶液中。用氮气使混合物除气三次后，在室温与氮气下加入氢氧化钠(130mg，3.2mmol)的水(10mL)溶液。用氮气使所得混合物除气三次，回流16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全。用乙酸乙酯(100mLx3)稀释反应混合物。用盐水(50mLx3)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1：l，Rf＝0.3)提纯，得到黄色固体的化合物528(650mg，96.8％纯度，59％)。LCMSm/z655[M+H]+。
步骤2：
在室温取～4M氯化氢(g)的二烷溶液(5mL)逐滴加入搅拌的化合物529(350mg，96.8％纯度，0.55mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。加入后以室温搅拌反应混合物2小时。LC-MS显示反应完全。以真空浓缩反应混合物，得到粗制化合物529，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。LCMSm/z424[M+H]+。
步骤3：
在50℃搅拌化合物529(～0.47mmol)、氢氧化钾(0.65g，11.7mmol)与甲醇(15mL)的混合物36小时。LC-MS显示反应完全。以真空除去甲醇得到残留物，用1N盐酸酸化到pH～6。用乙酸乙酯(20mLx2)萃取混合物。冷冻干燥水层，得到粗制产物，用5：l二氯甲烷/甲醇(20mL)稀释，过滤。浓缩滤液，得到棕色固体的化合物530(140mg，75％纯度，54.4％)。LCMSm/z411[M+H]+。
步骤4：
在0℃将化合物530(140mg，75％纯度，0.25mmol)与DIEA(516mg，4mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液逐滴加入HATU(137mg，0.35mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。加入后以0℃搅拌所得混合物1小时。LC-MS显示反应完全。将混合物倒入水(50mL)中。用乙酸乙酯(50mLx5)萃取混合物。用盐水(40mLx5)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝25：1，Rf＝0.3)提纯，得到粗制物，用ChiralcelOD-3(150x4.6mm内径，3微米粒径)柱进行利用制备级超临界流体色谱的提纯，其在二氧化碳下用从5％到40％甲醇(含有0.05％DEA)的移动相洗脱，在流率3mL/分钟下得到Rt＝6.93分钟，然后通过制备级HPLC提纯，得到白色固体的实施例88(12mg，12％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.70(s，1H)，7.54-7.51(dd，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.91(s，1H)，5.76-5.73(t，1H)，4.54(s，2H)，3.15(s，3H)，1.81-1.80(d，3H)。LCMSm/z392[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-10,16-二甲基-15-氧代-10,15，16，17-四氢-1H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例89)
步骤1：
在40℃与l0bar一氧化碳压力下搅拌化合物210(1.5g，3.42mmol)、DIPEA(1.76g，13.68mmol)、DPE-Phos(0.3g，0.58mmol)、Pd(OAc)2(77mg，0.34mmol)于甲醇(50mL)中的混合物过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)显示反应几乎完全。过滤混合物，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3：l，Rf＝0.5)提纯残留物，得到黄色固体的化合物531(0.76g，60％)。
步骤2：
取cataCXiumA(40mg，0.1053mmol)与Pd(OAc)2(25mg，0.1053mmol)加入化合物531(300mg，0.81mmol)、化合物214(541mg，1.22mmol)与联硼酸频哪醇酯(617mg，2.43mmol)的甲醇(60mL)溶液中。用氮气使混合物除气三次，在室温与氮气下加入氢氧化钠(65mg，1.62mmol)的水(12mL)溶液。用氮气使所得混合物除气三次，然后回流16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全。用乙酸乙酯(50mLx3)稀释反应混合物。用盐水(20mLx3)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从10/1到3/1的石油醚/乙酸乙酯)提纯，得到棕色固体的化合物532(400mg,53％纯度，40％)。LCMSm/z655[M+H]+。
步骤3：
在室温取～4M氯化氢(g)的二烷溶液(10mL)逐滴加入搅拌的化合物532(400mg，53％纯度，0.32mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。然后以室温搅拌反应混合物2小时。LC-MS显示反应完全。以真空浓缩反应混合物，得到粗制化合物533，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。LCMSm/z425[M+H]+。
步骤4：
在50℃搅拌化合物533(～300mg)、氢氧化钾(0.395g，7.0mmol)与甲醇(15mL)的混合物36小时。LC-MS显示反应完全。以真空除去甲醇得到残留物，用1N盐酸酸化到pH～5。用氯化钠固体使混合物饱和，用乙酸乙酯(30mLx5)萃取。以硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层，以真空浓缩，得到棕色固体的化合物534(180mg，39.8％纯度，53.8％)。LCMSm/z411[M+H]+。
步骤5：
在0℃将化合物534(180mg，0.44mmol)与DIEA(908mg，7.04mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液逐滴加入HATU(250mg，0.66mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液中。加入后以室温搅拌所得混合物l小时。LC-MS显示反应完全。将混合物倒入冰水(50mL)中。用乙酸乙酯(40mLx5)萃取混合物。用盐水(20mLx5)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物。通过硅胶柱色谱(从2：l到1：2的石油醚/乙酸乙酯)提纯残留物，得到白色固体的实施例89(10.5mg,15.8％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.30-7.26(dd，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.01-7.00(m，1H)，6.19-6.14(m，1H)，5.07(s，2H)，4.75-4.72(d，1H)，4.28-4.25(d，1H)，3.04(s，3H)，1.17-1.15(d，3H)。LCMSESm/z393[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-1-(2，2-二氟乙基)-12-氟-10,16-二甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-1H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例90)
步骤1：
取Pd(PtBu3)2(97mg，0.191mmol)加入化合物226(450mg，1.91mmol)、化合物210，(R)-5-溴-3-(1-(5-氟-2-碘苯基)乙氧基)-吡嗪-2-胺(838mg,1.91mmol)、DIEA(1.23g，9.55mmol)于已除气的甲苯(50mL)的混合物中，在80℃与4bar一氧化碳气氛下搅拌混合物18小时。在冷却后除去挥发物，通过硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷＝1：1)提纯残留物，得到米色泡沫状的化合物535(750mg，72％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64-7.08(m，5H)，6.75(s，2H)，6.51(tt，J＝54.4，3.5Hz，1H)，5.96(d，J＝6.6Hz，1H)，5.01-4.35(m，4H)，2.95(d，J＝44.5Hz，3H)，1.58(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMSm/z538/540[M+H]+。
步骤2：
取Pd(OAc)2(24.0mg，0.11mmol)与cataCXiumA(78.0mg，0.22mmol)加入于20mL微波小瓶内的化合物535(300mg，0.56mmol)、乙酸钾(274mg，2.8mmol)与已除气的叔戊醇(12.0mL)混合物中，以微波以130℃搅拌2.5小时。在冷却后除去挥发物，通过柱色谱(70％乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物。使含有产物的级分(Rf＝0.35)蒸发(TLC显示产物不纯)。通过柱色谱(20％丙酮/二氯甲烷)提纯残留物。使含有产物的级分蒸发(TLC显示接近运行的杂质仍存在)。通过柱色谱(70％TBME/庚烷)提纯残留物。使含有产物的级分蒸发，用甲醇(1.0mL)溶解残留物。边慢慢加入水(大约4mL)边搅拌至产物沉淀出。从所得固体小心谨慎地倾倒掉溶剂，以真空干燥过夜，得到浅黄色粉体的实施例90(28.0mg，11％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(s，1H)，7.48(dd，J＝l0.0，2.6Hz，lH)，7.32(dd，J＝8.5，5.6Hz，1H)，7.23(td，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.76(s，2H)，6.66-6.32(m，1H)，5.93-5.78(m，1H)，5.19-4.87(m，2H)，4.72(d,J＝14.9Hz，1H)，4.37(d，J＝14.9Hz，1H)，2.86(s，3H)，1.64(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMSESm/z458[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-2-(2，2-二氟乙基)-12-氟-10,16-二甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例91)
步骤1：
取Pd(PtBu3)2(32mg,0.064mmol)加入化合物210，(R)-5-溴-3-(1-(5-氟-2-碘苯基)乙氧基)-吡嗪-2-胺(280mg,0.64mmol)、化合物225(150mg，0.64mmol)、DIEA(413mg，3.2mmol)于已除气的甲苯(20mL)混合物中。在80℃与4bar一氧化碳气氛下搅拌混合物6小时。浓缩混合物，通过柱色谱(从40％到75％的乙酸乙酯/庚烷)提纯残留物，得到浅黄色泡沫状的化合物536(270mg，78％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70-7.06(m，5H)，6.73(s，2H)，6.43(tt，J＝54.0，3.0Hz，1H)，6.04(d，J＝6.5Hz，1H)，4.95-4.27(m，4H)，2.93(m，3H)，1.57(d，J＝6.5Hz,3H)。LCMSm/z538/540[M+H]+。
步骤2：
以微波辐射(120℃)搅拌化合物536(108mg，0.20mmol)、Pd(OAc)2(6.60mg，0.03mmol)、cataCXiumA(21.4mg,0.06mmol)、乙酸钾(98mg，1.0mmol)于已除气的叔戊醇(7.0mL)的混合物2小时。在冷却后浓缩混合物，然后通过柱色谱(乙酸乙酯/庚烷＝1:1)提纯，得到米色粉体的实施例91(75mg，54％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(s，1H)，7.48(dd，J＝10.1，2.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.5,5.7Hz，1H)，7.17(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.83(s，2H)，6.49(tt，J＝53.9，2.8Hz，1H)，5.91(qd，J＝6.5，1.8Hz，1H)，4.88(td，J＝15.8，2.8Hz，2H)，4.35(q，J＝13.7Hz，2H)，2.88(s，3H)，1.64(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMSm/z458[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-10,16-二甲基-15-氧代-2-(丙-2-基)-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例92)
步骤1：
用实施例91的步骤1中所描述的步骤制得浅黄色泡沫状的化合物537(200mg，48％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69-6.98(m，5H)，6.74(s，2H)，6.17-5.90(m，1H)，4.95-4.22(m,3H)，2.93(m,3H)，1.57(d，J＝6.4Hz,3H)，1.42(dd，J＝8.3，6.6Hz，6H)。LCMSESm/z516/518[M+H]+。
步骤2：
用实施例91的步骤2中所描述的步骤制得米色粉体的实施例92(70mg，41％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.47(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.5,5.7Hz，1H)，7.17(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.75(s，2H)，5.90(qd，J＝6.4，1.9Hz，1H)，4.77(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，4.41-4.24(m，2H)，2.88(s，3H)，1.64(d，J＝6.5Hz，3H)，1.50(dd，J＝6.6，1.1Hz，6H)。LCMSESm/z436[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-10,16-二甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例93)
步骤1：
用实施例91的步骤l中所描述的步骤制得化合物538(376mg，41％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.23(dd，J＝8.5，5.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.7，2.6Hz，1H)，7.01(td，J＝8.3，2.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.10(q，J＝6.4Hz，1H)，5.66(tt，J＝7.7，6.2Hz，1H)，5.17-4.98(m，7H)，4.65(d，J＝15.0Hz，1H)，3.04(s，3H)，1.74(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMSESm/z530/532[M+H]+。
步骤2：
用实施例91的步骤2中所描述的步骤制得黄色固体的实施例93(63mg，21％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.48(dd，J＝10.1,2.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，7.18(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.79(s，2H)，5.96-5.87(m，1H)，5.76(tt，J＝7.5，6.0Hz,1H)，5.04-4.91(m，4H)，4.39(s，2H)，2.94(s，3H)，1.65(d,J＝6.6Hz，3H)。LCMSESm/z450[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-10-(氟甲基)-2,16-二甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例94)
步骤1：
用实施例91的步骤l中所描述的步骤制得黄色固体的化合物539(0.08g，88％)。
步骤2：
用实施例91的步骤2中所描述的步骤制得白色固体的实施例94(16mg，l9％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.94(s，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.21-7.17(m，1H)，6.17-6.11(m，1H)，5.06-5.01(m，1H)，4.74-4.71(m，1H)，4.56-4.53(d，1H)，4.40-4.37(d，1H)，4.14(s，3H)，3.05(s，3H)。LCMSESm/z426[M+H]+。
制备12-氟-1,14-二甲基-1,4,5,6,7,8-六氢-14H-16，20-(亚甲桥)吡唑并[4,3-g][1,14,11]苯并二氧氮杂环十七碳(极大数)烯-17-胺(实施例95)与(11R)-8-氨基-13-氟-4,11,17-三甲基-17,18-二氢-9,5:19,1-二(氮烯)嘧啶并[6,1-h][2,5,9,13]苯并氧三氮杂环十六碳(极大数)烯-16(11H)-酮(实施例96)
步骤1：
用实施例91的步骤1中所描述的步骤制得浅黄色泡沫状的化合物540(245mg，44％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)88.72(dt，J＝2.6，1.3Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.49-8.25(m，1H)，7.83(s，1H)，7.69(s，1H)，7.63-7.46(m，2H)，7.37(dd，J＝8.3，5.8Hz，OH)，7.27-7.05(m，1H)，6.72(d，J＝7.1Hz，2H)，6.09(t，J＝6.5Hz，OH)，6.00(d，J＝16.3Hz，0H)，4.97-4.67(m，1H)，4.45(t，J＝18.3Hz，1H)，3.06(s，2H)，2.93(s，1H)，2.28(d，J＝7.4Hz，4H)，1.59(dt，J＝5.8，2.4Hz，4H)。LCMSESm/z511/513[M+H]+。
步骤2：
混合化合物540(230mg，0.45mmol)、乙酸钾(219mg，2.23mmol)与叔戊醇(15mL)。用氮气使混合物除气(冒泡)30分钟，然后加入Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol)与cataCXiumA(64mg，0.18mmol)。用氮气再使混合物除气，以微波以120℃加热2小时。粗制混合物的LC-MS显示反应完全。通过硅藻土垫过滤混合物，用乙酸乙酯(50mL)洗涤。用水(100mL)洗涤滤液，以硫酸镁干燥，过滤，以真空浓缩。通过柱色谱(洗脱液：从100：0到90：10的乙酸乙酯/甲醇)提纯所得油状物。用甲醇(20mL)溶解所得黄色玻璃体(纯的大环仍然含有乙酸乙酯)，加入水(20mL)。以真空浓缩混合物，然后冷冻干燥，得到浅黄色固体的实施例95(82mg，43％产率，LC-MS显示纯度97％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(dd，J＝2.5，1.3Hz，1H)，8.45(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.54(dd，J＝l0.1，2.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，7.17(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.75(s，2H)，6.18-5.92(m，1H)，4.62-4.19(m，2H)，2.96(s，3H)，2.32(d，J＝1.1Hz，3H)，1.66(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMSESm/z434[M+H]+。通过反相HPLC提纯混合的级分，得到1HNMR显示二种构象异构体的大约1:1混合物的实施例96(15mg，7％产率，LC-MS显示纯度92％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.81-7.72(m，1H)，7.61(dd，J＝8.5，5.7Hz，0.5H)，7.48(dd，J＝10.4，2.7Hz，0.5H)，7.38(dd，J＝8.5，5.5Hz，0.5H)，7.34(s，0.5H)，7.04(td，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.86(d，J＝6.4Hz，0.5H)，6.14(d，J＝6.3Hz，0.5H)，5.24(dd，J＝15.9，8.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝38.3，15.9Hz，1H)，2.97(s，1.5H)，2.93(d，J＝1.9Hz，1.5H)，2.39(s，1.5H)，2.32(s，1.5H)，1.63(dd，OJ＝9.0，6.5Hz，1.5H)，1.40(d，J＝6.4Hz,1.5H)。LCMSESm/z434[M+H]+。
制备(5R)-8-氨基-3-氟-5,17-二甲基-18-氧代-5,16,17,18-四氢-7，11-(氮烯)二苯并[g,l][1,4,10]氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-12-腈(实施例97)
步骤1：
取cataCXiumA(38mg，0.1053mmol)与Pd(OAc)2(24mg，0.1053mmol)加入化合物531(300mg，0.81mmol)、化合物252(393mg，1.21mmol)与联硼酸频哪醇酯(610mg，2.43mmol)的甲醇(60mL)溶液中。用氮气使混合物除气三次后，在室温与氮气下加入氢氧化钠(65mg，1.62mmol)的水(12mL)溶液。用氮气使所得混合物除气三次，然后回流16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全。用乙酸乙酯(50mLx3)稀释反应混合物。用盐水(20mLx2)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从10/l到5/1的石油醚/乙酸乙酯)提纯，得到棕色固体的化合物541(400mg，80％纯度，75％)。LCMSm/z535[M+H]+。
步骤2：
在室温取～4M氯化氢(g)的二烷溶液(10mL)逐滴加入搅拌的化合物541(400mg，80％纯度，0.61mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。加入后以室温搅拌反应混合物2小时。LC-MS显示反应完全。以真空浓缩反虑混合物，得到粗制化合物542，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。LCMSm/z435[M+H]+。
步骤3：
以室温搅拌化合物542(～300mg)、氢氧化钾(316mg，5.65mmol)与甲醇(20mL)的混合物36小时。LC-MS显示反应完全。以真空浓缩混合物。用水稀释残留物，用0.5N盐酸调节到pH～5。用乙酸乙酯(30mLx5)萃取水层。以硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层，以真空浓缩，得到黄色固体的化合物543(0.2g，69％)。LCMSm/z422[M+H]+。
步骤4：
在0℃取化合物543(200mg，0.47mmol)与DIPEA(980mg，7.6mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液逐滴加入HATU(271mg，0.69)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中。加入后以室温搅拌所得混合物l小时。LC-MS显示反应完全。将混合物倒入冰水(20mL)中。用乙酸乙酯(40mLx5)萃取混合物。用盐水(20mLx5)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物。通过硅胶柱色谱(从5:1到1:1的石油醚/乙酸乙酯)提纯残留物，得到白色固体的实施例97(80.8mg，42％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81-7.78(m，2H)，7.67-7.65(m，lH)，7.50-7.47(m，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.18-7.17(m，1H)，6.98-6.94(m，1H)，6.34-6.29(m，1H)，5.10(s，2H)，4.65-4.62(d，1H)，4.15-4.12(d，1H)，2.94(s，3H)，1.79-1.78(d，3H)。LCMSESm/z404。
制备(5R)-8-氨基-3-氟-5,19-二甲基-20-氧代-5,18，19，20-四氢-7,11-(氮烯)吡啶并[2',1'：2,3]咪唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-14-腈(实施例98)
步骤1：
在-35℃取EDCI(0.176g，0.916mmol)、HOBt(0.124g，0.916mmol)、DIPEA(0.394g，3.055mmol)加入化合物254(0.217g，0.611mmol)、化合物264(0.15g，0.673mmol)于二甲基甲酰胺(20mL)的混合物中。以-30℃搅拌所得混合物30分钟，以室温搅拌过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)显示大部份的化合物254耗尽。用乙酸乙酯(50mL)与水(10mL)稀释混合物。分离出有机层，用乙酸乙酯(20mLx2)萃取水层。合并有机层，用盐水(10mLx5)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，以真空浓缩，得到粗制产物，通过制备级TLC提纯，得到白色固体的化合物544(150mg，46％)。
步骤2：
在相同条件下以三个50mg批进行反应。在室温与氮气气氛下取Pd(OAc)2(2.66mg，0.0118mmol)加入化合物544(0.05g，0.095mmol)、cataCXiumA(4.25mg，0.0118mmol)、叔戊醇(1.94mg，0.019mmol)、乙酸钾(46.55mg，0.475mmol)于新蒸馏的二甲基乙酰胺(8mL)的混合物中。密封所得混合物，以110℃加热12小时。LC-MS显示反应完全。用乙酸乙酯(25mL)稀释混合物，用盐水(5mLx4)洗涤。分离出有机层，以硫酸钠干燥，过滤，以真空浓缩，得到粗制产物，通过制备级TLC提纯，然后通过反相制备级HPLC提纯，得到黄色固体的实施例98(15.4mg，12％)。1HNMR(400MHz，氘化甲醇d4+D20)：δ9.38-9.37(m，1H)，7.98-7.91(m，2H)，7.85-7.80(m，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.25-7.15(m，1H)，6.25-6.15(m，1H)，4.80-4.75(m，2H)，4.60-4.52(m，1H)，3.15(s，3H)，1.84-1.82(dd，3H)。LCMSm/z444[M+1]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-10,16-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-8,4-(氮烯)[1,2]唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例99)
步骤1：
在-35℃与氮气下取HOBt(143mg，1.05mmol)与EDCI(135mg，1.05mmol)加入搅拌的化合物254(250mg，0.7mmol)、化合物272(145mg，0.7mmol)与DIPEA(271mg，2.1mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中。然后以室温搅拌混合物24小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)指示反应完全。将混合物倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mLx5)萃取，用盐水(20mLx5)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从2：1到1:1的石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.3)提纯残留物，得到浅黄色油状的化合物545(210mg，63％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.22-7.21(m，2H)，7.18(s，1H)，7.04-7.02(m，1H)，6.12(m，1H)，5.02-4.98(d，1H)，4.89(s，2H)，4.77-4.74(d，2H)，3.04(s，3H)，1.74-1.72(d，3H)。
步骤2：
在120℃搅拌化合物545(200mg,0.42mmol)、乙酸钾(0.21g，2.15mmol)、cataCXiumA(18mg，0.0504mmol)、Pd(OAc)2(5.6mg，0.025mmol)于叔戊醇(20mL)的混合物18小时。LC-MS指示～30％的期望化合物。将混合物倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mLx5)萃取，用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩得到残留物，通过反相制备级HPLC提纯，得到白色固体的实施例99(14.1mg，9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.29-7.28(d，1H)，7.23-7.22(d，1H)，7.05-7.00(m，1H)，6.08-6.05(s，1H)，5.24(s，2H)，4.7-4.45(dd，2H)，3.08(s，3H)，1.78-1.76(d，3H)。LCMSm/z395。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-10,16-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-8,4-(亚甲桥)[1,2]唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例100)
步骤1：
在-35℃与氮气下取HOBt(230mg，1.7mmol)与EDCI(219mg，1.7mmol)加入搅拌的化合物202(400mg，1.13mmol)、化合物272(234mg，1.13mmol)与DIPEA(437mg，3.4mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。加入后以室温搅拌混合物24小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)指示反应完全。将混合物倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mLx5)萃取，用盐水(20mLx5)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从2：1到1:1的石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.2)提纯残留物，得到浅黄色油状的化合物546(400mg，75％)。1HNMR(400MHz，CDCl3')δ7.68(s，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.07(s，1H)，7.04-6.98(m，1H)，5.50-5.46(m，1H)，4.94-4.91(d，1H)，4.74(s，2H)，4.80-4.76(d，1H)，3.14(s，3H)，1.66-1.65(d，3H)。
步骤2：
以120℃搅拌化合物546(170mg，0.358mmol)、乙酸钾(0.175g，1.8mmol)、cataCXiumA(15mg，0.043mmol)、Pd(OAc)2(5mg,0.022mmol)于叔戊醇(20mL)的混合物18小时。LC-MS指示～30％的期望化合物。将混合物倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mLx5)萃取，用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，以硫酸钠干燥，浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(Rf～0.38，石油醚/乙酸乙酯＝3：1)，得到黄色固体的实施例100(21mg，15％)。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ7.92-7.91(s，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.24-7.23(d，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.84(s，1H)，5.72-5.70(s，2H)，4.59(s，2H)，3.18(s，3H)，1.81-1.79(d，3H)。LCMSm/z394[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12,14-二氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例101)
步骤1：
取化合物279(4.24g，14.9mmol)的无水四氢呋喃(24mL)溶液逐滴加入冷却(0℃)的氢化钠(60％于油中，746mg，18.6mmol)的无水四氢呋喃(24mL)悬浮液中。以0℃搅拌混合物10分钟，然后以室温搅拌30分钟，之后一次性地加入化合物29(3.14g，12.4mmol)的无水四氢呋喃(24mL)溶液。以60℃搅拌混合物18小时，然后冷却到室温。小心谨慎地加入盐水(200mL)，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取混合物。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，以真空浓缩。通过柱色谱(洗脱液：从98：2到75：25的庚烷/乙酸乙酯)提纯所得油状。使所得粘性固体(4.6g)在庚烷(～100mL)中浆化72小时。过滤所得悬浮液，以真空干燥固体，得到灰棕色粉体的化合物547(2.73g，48％产率，LC-MS显示纯度99％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59(s，1H)，7.55-7.42(m，1H)，7.31(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)，6.75(s，2H)，6.23(q，J＝6.5Hz，1H)，1.53(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMSm/z455/457[M+H]+。
步骤2：
用甲苯(127mL)溶解化合物547(2.0g，4.4mmol)、化合物137盐酸盐(974mg，4.4mmol)与DIEA(3.8mL，21.9mmol)，加入Pd(PtBu3)2(224mg，0.44mmol)(反应混合物变为黑色)，在85℃与4bar一氧化碳下加热混合物18小时，冷却混合物到室温，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(～100mL)洗涤，浓缩母液。通过硅胶柱色谱(洗脱液：从4:1到1:1的庚烷/乙酸乙酯)提纯所得油状物，得到无色固体泡沫状的化合物548(460mg，21％产率，LC-MS显示纯度89％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(d，J＝1.1Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.39-7.26(m，1H)，7.03(s，1H)，6.78(d，J＝4.1Hz，2H)，5.98(q，J＝6.5Hz，1H)，4.83(d，J＝15.0Hz，1H)，4.62(d，J＝15.0Hz，1H)，3.96(d，J＝1.0Hz，3H)，2.90(s，3H)，1.59(d，J＝6.5Hz，2H)。LCMSm/z506/508[M+H]+。
步骤3：
在100℃用3个氮气/真空循环使化合物548(230mg，0.45mmol)的叔戊醇(9mL)溶液除气。加入Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)、cataCXiumA(49mg，0.14mmol)与乙酸钾(227mg，2.3mmol)，在100℃用3个氮气/真空循环使混合物除气。以微波以120℃加热混合物2小时。冷却混合物到室温，以真空浓缩，加入二氯甲烷(50mL)，过滤悬浮液。以真空浓缩母液，通过柱色谱(洗脱液：从3：l到1:1的庚烷/乙酸乙酯)提纯所得油状物，得到灰棕色粉体的大环(102mg，53％产率，LC-MS显示纯度99％)。使此粉体在甲醇(～2mL)中悬浮，浆化过夜。过滤悬浮液，在80℃与真空(0.3mBar)下小心谨慎地干燥所得白色固体6小时。得到白色粉体的实施例101(65mg，34％产率，LC-MS显示纯度100％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，7.38(dd，J＝9.6，2.5Hz，lH)，7.29(td，J＝9.3，2.4Hz，1H)，6.79(s，2H)，5.94-5.73(m，1H)，4.42(dd，J＝13.8，1.9Hz，lH)，4.22(d,J＝13.6Hz，lH)，4.04(s，3H)，2.90(s，3H)，1.63(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMSESm/z426。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-2,10-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例102)
步骤1：
取cataCXiumA(25mg，0.07mmol)与Pd(OAc)2(16mg，0.07mmol)加入化合物531(0.2g，0.54mmol)、化合物282(336mg，0.81mmol)与联硼酸频哪醇酯(407g，1.62mmol)的甲醇(40mL)溶液中。用氮气使混合物除气三次后，在室温与氮气下加入氢氧化钠(65mg，1.62mmol)的水(12mL)溶液。用氮气使所得混合物除气三次，然后回流16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全。用乙酸乙酯(500mLx3)稀释反应混合物。用盐水(100mLx2)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(洗脱液：从10/1到5/1的石油醚/乙酸乙酯)提纯，得到棕色固体的化合物549(400mg，75％纯度，89％)。LCMSm/z648[M+Na]+。
步骤2：
在室温取～4M氯化氢的二烷溶液(10mL)逐滴加入搅拌的化合物549(400mg，75％纯度，0.48mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。加入后以室温搅拌反应混合物2小时，LC-MS显示反应完全。以真空浓缩反应混合物，得到粗制化合物550，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。LCMSm/z426[M+H]+。
步骤3：
以室温搅拌化合物550(～300mg)、氢氧化钾(316mg，5.65mmol)于甲醇(20mL)的混合物4小时。LC-MS显示反应完全。将混合物倒入0.5N盐酸(20mL)中，用乙酸乙酯(30mLx5)萃取。以硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(从5/l到l/l的石油醚/乙酸乙酯)提纯，得到棕色固体的实施例102(53.5mg，28％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.05-7.00(m，1H)，6.19-6.14(m，1H)，5.08(s，2H)，4.30-4.26(d，1H)，4.22-4.18(d，1H)，3.49(s，3H)，2.17(s，3H)。LCMSm/z394[M+H]+。
制备(11R)-8-氨基-13-氟-11，17-二甲基-17,18-二氢-9,5-(亚甲桥)-[1，5]萘啶并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-16(11H)-酮(实施例103)
步骤1：
在室温与氮气下取cataCXiumA(37.8mg，0.105mmol)与Pd(OAc)2(23.7mg，0.105mmol)加入化合物7(0.3g，0.81mmol)、化合物153(400mg，1.29mmol)与联硼酸频哪醇酯(618mg，2.43mmol)的甲醇(100mL)溶液中。用氮气使混合物除气三次后，加入氢氧化钠(64.8mg，1.62mmol)的水(12mL)溶液。用氮气使所得混合物除气三次，然后回流3小时。TLC(乙酸乙酯)显示反应完全。用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物。用盐水(100mLx2)洗涤混合物，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20：1，Rf，0.41)提纯，得到棕色固体的化合物551(400mg，88％)。LCMSm/z308[M+Na]+。
步骤2：
以40℃搅拌化合物551(400mg，0.71mmol)、氢氧化钠(0.57g，14.2mmol)于甲醇(15mL)与水(2mL)中的混合物3小时。LC-MS显示反应完全。以真空浓缩反应混合物得到残留物。用水(20mL)溶解残留物，用MTBE(20mL)萃取。用6N盐酸酸化水层到pH～5。用氯化钠固体使混合物饱和，然后用乙酸乙酯(20mLx5)萃取。以硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层，以真空浓缩，得到黄色固体的化合物552(388mg，99％)。LCMSm/z548[M+H]+。
步骤3：
在室温取～4M氯化氢(g)的二烷溶液(20mL)逐滴加入化合物552(388mg，0.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。加入后以室温搅拌反应混合物14小时。LC-MS显示反应完全。以真空浓缩反应混合物得到残留物，使残留物和甲苯共沸三次，得到粗制化合物553，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。LCMSm/z448[M+H]+。
步骤4：
在0℃将化合物553(～0.7mmol)与DIEA(1.43g，11.2mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液逐滴加入HATU(400mg，0.313mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中。加入后以0℃搅拌所得混合物l小时。LC-MS显示反应完全。将混合物倒入冰水(50mL)中。用乙酸乙酯(40mLx5)萃取混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20：1，Rf，0.27)提纯，得到灰白色固体的实施例103(40mg，13％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.01-9.00(m，2H)，8.44-8.42(d，1H)，7.85(s，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.24-7.22(m，2H)，7.02-6.98(m，1H)，5.90-5.88(m，1H)，4.94(brs,2H)，4.67-4.47(dd，2H)，3.18(s，3H)，1.83-1.81(d，3H)。LCMSm/z430[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-2,10-二甲基-2,10,15,17-四氢-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,11,5]苯并二氧氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例104、105与106)
步骤1：
先加入Et3W(0.84mL，5.98mmol)与DMAP(20mg，0.163mmol)然后加入三苯甲基氯(1.68g，5.98mmol)到化合物283(1.48g，3.99mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。以室温搅拌反应混合物16小时。加入另外量的三苯甲基氯(0.56g，1.99mmol)到反应混合物，以室温搅拌16小时。用二氯甲烷(20mL)稀释反应混合物，然后用水(10mL)与盐水(10mL)萃取。移出有机层，以无水硫酸钠干燥，蒸发。通过硅胶快速色谱(8％乙酸乙酯/甲苯)提纯所得黄色固体的粗制物，得到无色固体的化合物554(1.67g,68％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(dd，J＝8.7，5.8Hz，1H)，7.44-7.16(m，17H)，7.01(ddd，J＝8.7，7.7，2.7Hz，1H)，6.89(qd，J＝6.4，1.3Hz，1H)，6.36(s，1H)，3.93(s，3H)，1.72(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤2：
用无水四氢呋喃(15mL)溶解化合物554(1.6g，2.60mmol)，在氮气下冷却到0℃。经时15分慢慢加入1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(2.0mL，2.0mmol)，以0℃搅拌反应混合物5分钟。小心谨慎地加入水(1mL)使反应混合物淬灭，搅拌10分钟，然后加入乙酸乙酯(40mL)与硫酸镁。过滤出盐，使滤液蒸发，得到浅黄色油状，通过硅胶柱色谱(庚烷/乙酸乙酯＝5：1)提纯，得到无色固体的化合物555(1.13g，75％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.20(m，16H)，7.09(dd，J＝9.7，2.7Hz，1H)，6.96(td，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.31(qd，J＝6.5，1.6Hz，1H)，4.92(d，J＝12.1Hz，1H)，4.68(dd，J＝12.3，7.1Hz，1H)，3.01(d，J＝8.4Hz，1H)，1.70(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMSESm/z584/586[M+H]+。
步骤3:
在0℃经时3分钟将氢化钠(60％，0.15g，3.78mmol)部份地慢慢加入化合物555(1.1g，1.189mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中。以0℃搅拌反应混合物30分钟，然后慢慢加入化合物158(0.452g，2.26mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。以室温搅拌反应混合物过夜。小心谨慎地加入水(10mL)使反应混合物淬灭，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。移出有机相，用水(10mL)与盐水(10mL)洗涤。以无水硫酸钠干燥后，使乙酸乙酯萃取物蒸发。通过硅胶柱色谱(用15％丙酮/庚烷)提纯所得浅黄色胶体的粗制产物，得到无色固体的化合物556(1.06g，80％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.19(m，16H)，7.14(dd,J＝9.8，2.7Hz，1H)，6.94(td，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.32-6.22(m，1H)，5.05(d，J＝11.5Hz，1H)，4.65-4.42(m，3H)，4.03(s，3H)，1.64(d,J＝6.5Hz，3H)。
步骤4：
用化合物556(0.5g，0.71mmol)分二批进行反应。将化合物556(0.5g，0.71mmol)、乙酸钾(0.35g，3.55mmol)、cataCXiumA(0.0763g，0.213mmol)与已除气的叔戊醇(14.5mL)放置入20mL微波小瓶中。将反应混合物进一步除气3分钟，加入Pd(OAc)2。密封小瓶，以微波以120℃加热2小时。合并反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀释，通过硅藻土过滤移出无机物。用水(2x10mL)与盐水(20mL)洗涤透明黄色滤液，以无水硫酸钠干燥，蒸发，得到黄色固体的粗制产物。通过硅胶柱色谱(用25％丙酮/庚烷)提纯固体，得到浅黄色固体的化合物557(0.483mg，54.6％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.42-7.19(m，17H)，6.94(td，J＝8.2，2.7Hz，1H)，6.72(qd，J＝6.7，1.7Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.35-5.23(m，1H)，4.48(d，J＝12.6Hz，1H)，4.24(d，J＝9.6Hz，1H)，4.11(d，J＝9.6Hz，1H)，3.97(s，3H)，1.65(d，J＝6.7Hz，3H)。LCMSESm/z623[M+H]+。
步骤5：
以80℃加热化合物557(0.476g，0.76mmol)的50％乙酸水溶液(20mL)悬浮液4小时。冷却反应混合物到室温，用水(20mL)稀释。分批慢慢加入碳酸氢钠固体小心谨慎地将反应混合物中和至弱碱性pH(pH＝8)，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取所得反应混合物。移出有机相，用水(5mL)与盐水(10mL)洗涤。以无水硫酸钠干燥，分离出透明黄色乙酸乙酯萃取物，蒸发。通过硅胶柱色谱(使用25％丙酮/庚烷)提纯所得浅黄色固体的粗制产物，得到无色固体的实施例104(0.183mg,63％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.49(dd，J＝10.2，2.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，5.9Hz，1H)，7.07(td，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.78(s，2H)，6.61(qd，J＝6.7，1.8Hz，1H)，5.17(d，J＝12.3Hz，1H)，4.46(d，J＝12.3Hz，1H)，4.32(d，J＝9.9Hz，1H)，4.02(d，1H)，3.98(s，3H)，1.60(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMSESm/z381[M+H]+。
用Whelk-01(R,R)(250x4.6mm内径，3微米粒径)柱进行利用制备级超临界流体色谱的手性分离，其在140bar二氧化碳下用20％甲醇洗脱，在流率3mL/分下得到Rt(峰1)＝3.77分钟与Rt(峰2)＝4.95分钟以及得到白色固体的峰1(59mg，20％)与白色固体的峰2(58mg，20％)。
实施例105(峰1)：>99％ee1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，lH)，7.49(dd，J＝10.2，2.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，5.9Hz，1H)，7.07(td，J＝8.4，2.8Hz，lH)，6.78(s，2H)，6.61(qd，J＝6.7，1.8Hz，1H)，5.17(d，J＝12.3Hz，1H)，4.46(d，J＝12.3Hz，1H)，4.32(d，J＝9.9Hz，1H)，4.02(d，1H)，3.98(s，3H)，1.60(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMSAPCIm/z381[M+H]+。
实施例106(峰2)：～99％ee。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.49(dd，J＝10.2，2.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，5.9Hz，1H)，7.07(td，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.78(s，2H)，6.61(qd，J＝6.7，1.8Hz，1H)，5.17(d，J＝12.3Hz，1H)，4.46(d，J＝12.3Hz，1H)，4.32(d，J＝9.9Hz，1H)，4.02(d，1H)，3.98(s，3H)，1.60(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMSAPCIm/z381[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-2-甲基-2,10,15,17-四氢-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,11,5]苯并二氧氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例107)
步骤1:
用实施例104的步骤1中所描述的步骤制得黄色固体的化合物558(1.77g，38％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(dd，J＝8.7，5.8Hz，1H)，7.39-7.13(m，17H)，7.06(td，J＝8.3,2.7Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.83(s，2H)，3.83(s，3H)。
步骤2：
用实施例104的步骤2中所描述的步骤制得无色固体的化合物559(0.084g，50％)(835mg，50％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.33-7.14(m，16H)，7.03(td，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.44(s，1H)，5.52(s，2H)，4.76(d，J＝5.7Hz，2H)，2.01(t，J＝5.7Hz，1H)。LCMSESm/z570/572[M+H]+。
步骤3：
用实施例104的步骤3中所描述的步骤制得无色固体的化合物560(0.77g，76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.14(m，18H)，7.01(td，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.35(s，1H)，5.48(s，2H)，4.64(s，2H)，4.51(s，2H)，4.00(s，3H)。LCMSESm/z689/691[M+H]+。
步骤4：
用实施例104的步骤4中所描述的步骤制得黄色固体的化合物561(0.31g，50％)。1NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(dd，J＝10.2，2.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.47-7.16(m，16H)，7.10(td，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.19-6.06(m，1H)，5.38-5.04(m，1H)，4.52-4.38(m，1H)，4.37-4.23(m，1H)，4.08-3.90(m，4H)。LCMSESm/z609。
步骤5：
用实施例104的步骤5中所描述的步骤制得浅黄色固体的实施例107(143mg，82％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.13(td，J＝8.5，2.9Hz，lH)，6.82(s，2H)，6.23-5.95(m，1H)，5.44-5.17(m，1H)，5.16-4.90(m，1H)，4.61-4.21(m，2H)，4.00(s，3H)。LCMSESm/z367[M+H]+。
制备8-氨基-3-氟-5,13-二甲基-13,15-二氢-5H-7,11-(氮烯)咪唑并[1,2-k]吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-12-腈(实施例108/109)
步骤1：
用二氯甲烷(7mL)溶解化合物166(1.5g，2.96mmol)，逐滴加入三氟乙酸(15mL)至该溶液。以室温搅拌混合物20小时(TLC显示反应完全)。以真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(先100mL然后50mL)洗涤。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，以真空浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：从l：l到1：2的庚烷/乙酸乙酯)提纯所得油状物，得到固体泡沫状的化合物562(919mg,82％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.42(s，1H)，7.70(dd，J＝10.5，2.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.7，5.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.23(td，J＝8.5，2.8Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.03-6.90(m，1H)，6.66(s，2H)，1.64(d，J＝6.3Hz，3H)。
步骤2：
混合化合物562(919mg，2.43mmol)、化合物158(513mg,2.56mmol)、碳酸钾(503mg,3.64mmol)于二甲基甲酰胺(50mL)中，以室温搅拌混合物20小时(LC-MS显示反应完全)，加水(300mL)，用二乙醚(5x100mL)萃取。合并有机相，以硫酸镁干燥，过滤，以真空浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱液：从1:1到0:1的庚烷/乙酸乙酯)提纯所得油状物。得到白色粉体的化合物563(805mg,67％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(dd，J＝10.2，2.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.42-7.30(m，2H)，7.22(td，J＝8.4,2.7Hz，1H)，7.07(d，J＝1.3Hz，lH)，6.96(s，1H)，6.69(s，2H)，5.85(q，J＝6.3Hz，1H)，5.14(d，J＝15.7Hz，lH)，4.98(d，J＝15.7Hz，1H)，3.90(s，3H)，1.52(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMSm/z497/499[M+H]+。
步骤3：
由于微波小瓶的容积限制而准备相同的反应四次。混合化合物563(200mg，0.4mmol)、乙酸钾(197mg，2.0mmol)于叔戊醇(10mL)中。用氮气使反应混合物除气(冒泡)30分钟，然后加入Pd(OAc)2(18mg，0.08mmol)与cataCXiumA(58mg，0.16mmol)。用氮气使反应混合物再次除气30分钟，密封微波小瓶，以120℃加热2小时(LC-MS显示96％的期望产物)。冷却反应混合物到室温，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。用水(50mL)与盐水(50mL)洗涤滤液，以硫酸镁干燥，过滤，以真空浓缩。将所得油状物与其他反应所得油状物合并，通过硅胶柱色谱(洗脱液：从1:2到0:1的庚烷/乙酸乙酯)提纯。得到灰棕色粉体的实施例108与实施例109混合物(320mg,48％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(s，1H)，7.58(dd，J＝10.0，2.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，7.24(td，J＝8.5，2.8Hz，1H)，7.01(s，2H)，6.75(s，2H)，5.71-5.46(m，1H)，5.00(d,J＝14.1Hz，1H)，4.56(d，J＝14.1Hz，1H)，4.08(s，3H)，1.66(d,J＝6.6Hz，3H)。LCMSm/z417[M+H]+。
用Whelk-01(R,R)(250x4.6mm内径，3微米粒径)柱进行利用制备级超临界流体色谱来手性分离该粉体(32mg)，其在140bar二氧化碳下用30％甲醇洗脱，在流率3mL/分下得到Rt(峰1)＝3.00分钟与Rt(峰2)＝3.86分钟，以及得到白色固体的峰1(14.4mg)与白色固体的峰2(14.7mg)。
实施例108(峰l)：>99％ee。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，1H)，7.58(dd，J＝2.6，9.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝5.8，8.6Hz，1H)，7.24(dt，J＝2.8，8.6Hz，1H)，7.01(s，2H)，6.73(s，2H)，5.62-5.51(m，1H)，5.00(d，J＝14.1Hz，1H)，4.56(d，J＝13.8Hz，1H)，4.08(s，3H)，1.66(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMSAPCIm/z417[M+H]+。实施例109(峰2)：-95％ee。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，1H)，7.58(dd，J＝2.6，9.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝5.8，8.6Hz，1H)，7.24(dt，J＝2.6，8.5Hz，1H)，7.01(s，2H)，6.73(s，2H)，5.62-5.49(m，1H)，5.00(d，J＝14.1Hz，1H)，4.56(d，J＝14.1Hz，1H)，4.08(s，3H)，1.66(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMSAPCIm/z417[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-3-乙基-12-氟-10,16-二甲基-16,17-二氢-8,4-(亚甲桥)[1,2]噻唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例110)
步骤1：
用实施例100的步骤1中所描述的步骤制得黄色固体的化合物564(0.5g，63％)。LCMSm/z493[M+H]+。
步骤2：
用实施例100的步骤2中所描述的步骤制得黄色固体的实施例110(16.8mg，10％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.59-7.56(m,1H)，7.48-7.42(m，3H)，7.19-7.14(m，1H)，5.99-5.98(d，1H)，4.56-4.47(m，2H)，3.18(s，3H)，3.09-2.99(m，2H)，1.88-1.87(d，3H)，1.38-1.35(t，3H)。LCMSm/z413[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-3-甲氧基-10,16-二甲基-16,17-二氢-8,4-(亚甲桥)[1,2]唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例111)
步骤1：
先加入联硼酸频哪醇酯(635mg，2.5mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2C12(40mg，0.054mmol)然后加入乙酸钾(178mg，1.82mmol)到化合物7(200mg，0.54mmol)的无水MDSO(2mL)溶液中，在氮气下搅拌混合物并加热到80℃1小时。冷却混合物，加入乙酸乙酯(40mL)，通过木质纤维过滤。顺序用水与盐水洗涤滤液，用1M盐酸(2x)萃取有机层。以冰冷却水相，小心谨慎地加入1M氢氧化钠溶液中和到pH7，用乙酸乙酯(2x)萃取所得沉淀物。以硫酸钠干燥合并的有机物，过滤，以真空除去溶剂。用乙酸乙酯(1mL)再溶解油质残留物，加入庚烷(15mL)，形成灰白色沉淀物。以真空除去溶剂，得到化合物565(115mg，52％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.25(td，1H)，6.87(d，Hz，1H)，6.35(s，2H)，6.26(q，1H)，3.91(s，3H)，1.57(d，3H)，1.21(d，12H)。LCMSm/z335[M+H]+。
步骤2：
加热化合物299(1.26g，3.92mmol)、碳酸钾(811mg，5.88mmol)的二甲氧乙烷(20mL)与水(15mL)溶液到40℃，用氮气使混合物除气(冒泡)20分钟。先加入化合物565(68mg，0.16mmol)的已除气的二甲氧乙烷(1mL)溶液然后加入Pd(pph3)4到混合物中。在氮气下搅拌混合物，进一步加热到100℃。期间以5分为间隔再加入四次的化合物565(68mg，0.16mmol)的已除气的二甲氧乙烷(1mL)溶液至混合物，在反应物达到100℃后以5分为间隔再加入七次的化合物565(68mg，0.16mmol)的已除气的二甲氧乙烷(1mL)溶液，(共加入化合物565(820mg，1.96mmol)的DME(12mL)溶液)，在最后一次加入后在100℃与氮气下搅拌混合物1.5小时，然后冷却。加入乙酸乙酯(120mL)，然后用水(2x50mL)洗涤混合物，以硫酸钠干燥，过滤，以真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱(洗脱液：从100：0到30：70的庚烷/乙酸乙酯)提纯残留物，得到无色固体的化合物566(750mg，73％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02-7.93(m，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.25(td，1H)，6.68(m，1H)，6.24(q，1H)，6.13(s，2H)，4.59-4.12(m，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，2.70(m，3H)*，1.61(d，J＝6.2Hz，3H)，1.42-1.08(m，9H)。LCMSm/z531[M+H]+。
步骤3：
在室温取氢氧化钠(1.2g，30mmol)的水(3.5mL)溶液加入化合物566(1.05g，1.98mmol)的甲醇(25mL)溶液中，以室温搅拌混合物18小时。向该混合物加入水(100mL)，然后用TBME(10mL)洗涤混合物。小心谨慎地加入1N盐酸调整水层到pH4，沉淀物形成。用乙酸乙酯(80mL)萃取混合物，然后取氯化钠(20g)加入水层，进一步用乙酸乙酯(80mL)萃取。以硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，以真空除去溶剂，得到浅黄色固体的化合物567(1.02g，100％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(dd，1H)，7.54-7.44(m，2H)，7.21(td，1H)，6.72(d，1H)，6.37(q，1H)，6.17(s，2H)，4.81-3.95(m，2H)，3.84(s，3H)，2.73-2.66(m，3H)，1.60(d，3H)，1.36-1.07(m，9H)。LCMSm/z517[M+H]+。
步骤4：
取4N氯化氢的二烷溶液(6mL)加入化合物567(1.02g，1.98mmol)于甲醇(10mL)和二烷(10mL)的溶液中，在45℃与氮气搅拌混合物1.5小时。以真空除去溶剂，然后再与二烷(2x25mL)共沸，得到浅棕色固体的化合物568(1.2g，100％)。该固体不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，2H)，8.28-8.18(m，1H)，8.05(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.29(td，1H)，7.10(d，1H)，6.56(q，1H)，4.28(s，2H)，3.87(s，3H)，2.55(s，3H)，1.66(d，3H)。LCMSm/z417[M+H]+。
步骤5：
在室温取DIEA(1.92g，2.59mL，14.88mmol)加入化合物568(1.1g，1.654mmol，含有杂质)的乙腈(1.05L)悬浮液中，混合物变为溶液。向混合物加入HATU(660mg，1.74mmol)，在室温与氮气下搅拌混合物1小时。以真空除去溶剂，然后用乙酸乙酯(200mL)再溶解残留物，用水(3x40mL)与盐水(20mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，以真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱(洗脱液：乙酸乙酯)提纯残留物，然后使级分和己烷(30mL)共沸，得到无色固体的期望产物。1HNMR与19FNMR指示微量的PF6盐，因此用乙酸乙酯(100mL)再溶解该物质，用10％碳酸钠水溶液(3x40mL)与盐水(2x20mL)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，以真空除去溶剂。然后用乙酸乙酯(2mL)再溶解残留物，加入己烷(30mL)，白色沉淀物形成，以真空除去溶剂，得到无色固体的实施例111(323mg，45％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(dd，J＝10.3，2.7Hz，lH)，7.55(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.6，5.7Hz，1H)，7.21(td，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.67(d，J＝1.8Hz，1H)，6.07(s，2H)，5.60-5.49(m，1H)，4.52(d，J＝15.2Hz，1H)，4.33(d，J＝15.2Hz，lH)，3.98(s，3H)，3.03(s，3H)，1.66(d，J＝6.2Hz，3H)。LCMSESm/z399[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-3-乙基-12-氟-10,16-二甲基-16,17-二氢-8,4-(亚甲桥)[1,2]噻唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例112)
步骤1：
用实施例100的步骤1中所描述的步骤制得黄色固体的化合物569(0.4g，58％)。LCMSESm/z493[M+H]+。
步骤2：
用实施例100的步骤2中所描述的步骤制得白色固体的实施例112(12.5mg，7％)。1NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.60-7.57(m，1H)，7.46(s，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.1-7.09(d，1H)，7.02-7.01(d，1H)，5.85-5.84(d，lH)，4.73-4.52(m，2H)，3.22(s，3H)，2.91-2.87(d，2H)，1.82-1.81(d，3H)，1.29-1.26(t，3H)。LCMSESm/z413[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-3-甲氧基-1,10,16-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例113)
步骤1：
用实施例86与实施例87的步骤1中所描述的步骤制得棕色固体的化合物570(1.4g，58％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.95(dd，1H)，7.48(s，1H)，7.21-7.18(dd，1H)，6.94-6.89(m，1H)，6.53-6.52(d，1H)，6.31-6.26(dd，1H)，4.73(s，2H)，3.87-3.83(t，3H)，3.70(s，3H)，3.59(s，3H)，2.27(s，3H)，1.61-1.57(t，3H)，1.39(s，9H)。
步骤2：
用实施例86与实施例87的步骤2中所描述的步骤制得黄色固体的化合物571(1.0g，83％)。LCMSESm/z530[M+H]+。
步骤3：
用实施例86与实施例87的步骤3中所描述的步骤制得化合物572，其被直接用于下一步骤。LCMSm/z430[M+H]+。
步骤4：
用实施例86与实施例87的步骤4中所描述的步骤制得灰白色固体的实施例113(380mg，49％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.14-7.12(m，1H)，6.94-6.92(d，1H)，6.74-6.73(d，1H)，5.61-5.57(m，1H)，4.64(s，2H)，4.42-4.21(dd，2H)，3.87-3.84(d，3H)，3.80-3.67(s，3H)，3.09(s，3H)，1.70-1.69(d，3H)。LCMSESm/z412[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-1,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例114)
步骤1：
用实施例88的步骤1中所描述的步骤制得棕色固体的化合物573(600mg，58％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-7.99(m，1H)，7.57-7.56(d，1H)，7.24(s，lH)，7.03-6.97(m，1H)，6.63-6.62(d，1H)，6.42-6.40(m，1H)，5.01(s，2H)，4.54-4.3l(m，2H)，3.99-3.95(d，3H)，3.94-3.86(m，3H)，2.307(s，3H)，1.69-1.64(d，3H)，1.29(s，9H)。
步骤2：
用实施例88的步骤2中所描述的步骤制得化合物574，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。LCMSm/z439[M+H]+。
步骤3：
用实施例88的步骤3中所描述的步骤制得棕色固体的化合物575(320mg，75％)。LCMSm/z425[M+H]+。
步骤4：
用实施例88的步骤4中所描述的步骤制得白色固体的实施例114(24.1mg，8％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.33-7.30(d，1H)，7.26-7024(m，1H)，7.19-7.18(m，1H)，7.02-7.00(m，1H)，5.71-5.70(m，1H)，4.84(s，2H)，4.59-4.37(m，2H)，4.10(s，3H)，3.16(s，3H)，1.79-1.64(d，3H)。LCMSm/z407[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-1,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-1H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例115)
步骤1：
用实施例88的步骤l中所描述的步骤制得棕色固体的化合物577(400mg，78％)。LCMSm/z562[M+Na]+。
步骤2：
用实施例88的步骤2中所描述的步骤制得化合物578，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。LCMSm/z440[M+H]+。
步骤3：
用实施例88的步骤3中所描述的步骤制得棕色固体的化合物579(300mg，65％纯度，57％)。LCMSm/z426[M+H]+。
步骤4：
用实施例88的步骤4中所描述的步骤制得白色固体的实施例115(61.5mg，33％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.30-7.22(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，6.01-5.98(m，1H)，5.02(s，2H)，4.76-4.24(dd，2H)，4.08(s，3H)，3.02(s，3H)，1.76-1.74(d，3H)。LCMSESm/z408[M/-H]+。
制备(1R)-4-氨基-19-氟-9-甲氧基-1,15-二甲基-14,15-二氢-1H-3,7:8,12-二(亚甲桥)-2,5,11,15-苯并氧三氮杂环十八碳(极大数)烯-16(13H)-酮(实施例116)
步骤1：
用10:l甲苯/水混合物(6.6mL)溶解化合物458(475mg，0.77mmol)、化合物314(280mg，0.81mmol)与氟化铯(351mg，2.3mmol)。以60℃加热溶液，用3个氮气/真空循环使溶液除气。加入Pd(dppf)Cl2，CH2Cl2(69mg，0.08mmol)，用3个氮气/真空循环使混合物除气，以100℃加热18小时。冷却混合物到室温，然后通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(～100mL)洗涤。将各相分开，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水相。以硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，以真空浓缩，得到棕色油状物，通过硅胶柱色谱(洗脱液：从1:1到0:1的庚烷/乙酸乙酯)提纯。得到橙色固体泡沫状的化合物580(870mg，57％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.17(d，J＝6.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.8，5.7Hz，1H)，7.46-7.16(m，5H)，6.35(d，J＝6.3Hz，1H)，3.87(d，J＝1.1Hz，3H)，3.69(s，3H)，3.47(q，J＝6.4Hz，2H)，2.86(t，J＝6.8Hz，2H)，2.76(s，2H)，1.57(d，J＝6.2Hz，3H)，1.43(s，16H)，1.34-0.92(m，10H)。LCMSESm/z755[M+H]+。
步骤2：
用二氯甲烷(6mL)溶解化合物580(876mg，1.16mmol)，冷却溶液到0℃。逐滴加入4M氯化氢的二烷溶液(5.8mL)。以室温搅拌混合物18小时，然后以真空溅缩。得到白色固体的化合物581盐酸盐(713mg，LC-MS显示纯度100％)，不需进一步提纯就在下一步骤中使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48-8.90(m，2H)，8.38(d，J＝37.4Hz，3H)，7.98-7.76(m，2H)，7.60(s，1H)，7.48(dd，J＝10.2，2.6Hz，1H)，7.32(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18(td，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.30(q，J＝6.2Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.64(s，3H)，3.17(d，J＝6.3Hz，4H)，2.41(t，J＝5.2Hz，3H)，1.52(d，J＝6.1Hz，3H)。LCMSESm/z455[M+H]+。
步骤3：
用超音波以甲醇(12.3mL)溶解化合物581(713mg，1.16mmol)与氢氧化钾(520mg，9.3mmol)。以50℃加热溶液5小时，以40℃加热18小时，然后以60℃加热2小时。以0℃冷却混合物，然后用浓盐酸小心谨慎地酸化到pH4为止(白色固体形成)。过滤悬浮液。以真空浓缩母液，得到灰棕色固体，使固体悬浮于甲醇(5mL)中。过滤固体。以真空浓缩母液，得到浅棕色固体的化合物582盐酸盐(640mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，2H)，8.49(d，J＝22.0Hz，4H)，8.05(dd,J＝8.8，5.9Hz，1H)，7.97(d，J＝1.7Hz，1H)，7.75-7.50(m，2H)，7.45(d，J＝1.7Hz，1H)，7.29(td,J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.58(q,J＝6.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.36-3.19(m，4H)，2.56(t，J＝5.2Hz，3H)，1.67(d，J＝6.1Hz，3H)。LCMSESm/z441[M+H]+。
步骤4：
在0℃经时l小时将化合物582(450mg，0.82mmol)与DIPEA(0.68mL，4.1mmol)的二甲基甲酰胺(21mL)溶液逐滴加入冷却的HATU(390mg，1.0mmol)的二甲基甲酰胺(12mL)溶液中。在加完后经过10分钟，加入水(300mL)，用乙酸乙酯(6x50mL)萃取混合物。合并有机相，以硫酸镁干燥，不浓缩便直接通过SCX-2柱(10g，洗脱液：顺序是乙酸乙酯(来自该处理)、甲醇、氨的甲醇溶液)提纯。合并用氨的甲醇溶液洗脱得到的级分，以真空浓缩，通过硅胶柱色谱(洗脱液：从95：5到90：10的二氯甲烷/甲醇)提纯，得到浅黄色固体的实施例116(146mg，42％产率，1HNMR显示纯度90％)。使此样品在水(2mL)中浆化，过滤，和TBEM(3mL)混合成为浆料，干燥。得到浅黄色粉体的实施例116(106mg，最后的三个步骤共30％产率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.63(s，1H)，8.53(s，1H)，8.33(d，J＝1.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.34(dd,J＝9.6，2.6Hz，1H)，6.96(t，J＝6.8Hz，1H)，6.81(dt，J＝8.9，4.5Hz，1H)，5.66(q，J＝6.4Hz，1H)，4.47(t，J＝10.6Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.93-3.65(m，2H)，2.84(s，3H)，1.65(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMSESm/z423[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-10,16-二甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-8,4-(亚甲桥)[1,2]唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例117)
步骤1：
用实施例99的步骤3中所描述的步骤制得无色油状的化合物583(400mg，73％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.68(s，1H)，7.22-7.20(m，2H)，7.08-7.03(m，1H)，6.92(s，1H)，6.55-6.52(s，1H)，5.47-5.42(m，1H)，4.98-4.86(dd，2H)，4.75(s，2H)，2.88(s，3H)δ1.66-1.64(d，3H)。
步骤2：
用实施例99的步骤3中所描述的步骤制得白色固体的实施例117(4.2mg,3％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.79(s,1H)，7.56＝7.59(d,1H)，7.39-7.49(d，1H)，7.12-7.21(m，1H)，6.89(s，1H)，5.79-5.71(s，1H)，4.7-4.65(dd，2H)，3.21(s，3H)，1.72(s，3H)。LCMSm/z394[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-2-甲基-2,10,15,17-四氢-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,11,5]苯并二氧氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例118)
步骤1：
用实施例104的步骤1中所描述的步骤制得灰白色结晶固体的化合物584(5.23g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(dd，J＝8.8，5.8Hz，lH)，7.43(dd，J＝2.0，0.9Hz，1H)，7.39-7.17(m，16H)，7.08(ddd，J＝8.7，7.6，2.7Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，6.36(s，1H)，5.53(s，2H)，3.90(s，3H)。LCMSESm/z597/599[M+H]+。
步骤2：
用实施例104的步骤2中所描述的步骤制得灰白色结晶固体的化合物585(3.86g，87％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.5，5.6Hz，1H)，7.34-7.14(m，17H)，7.07-6.99(m，2H)，6.33(s，1H)，5.21(s，2H)，4.70(d，J＝5.6Hz，2H)。LCMSESm/z569/571[M+H]+。
步骤3：
用实施例104的步骤3中所描述的步骤制得无色泡沫状的化合物586(1.23g，90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(dd，J＝2.0，0.9Hz，1H)，7.37-7.15(m，17H)，7.04-6.97(m，2H)，6.32(s，1H)，5.20(s，2H)，4.59(s，2H)，4.49(s，2H)，3.99(s，3H)。LCMSESm/z766/768/770[M+H]+。
步骤4：
用实施例104的步骤4中所描述的步骤制得黄色固体的化合物587(206mg，21％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝1.9Hz，1H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42-7.12(m，17H)，6.97(td，J＝8.1，2.7Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.60(d，J＝13.2Hz，1H)，5.34-5.16(m，2H)，4.46(d，J＝13.2Hz，1H)，4.29(d，J＝10.0Hz，1H)，4.03(dd，J＝12.8，4.0Hz，1H)，3.95(s，3H)。LCMSESm/z608[M+H]+。
步骤5：
用实施例104的步骤5中所描述的步骤制得无色固体的实施例118(43mg,35％)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.60(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝1.9Hz，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.05(td，J＝8.4，2.8Hz，1H)，5.70(d，J＝13.6Hz，1H)，5.61(s，2H)，5.37(d，J＝12.1Hz，1H)，5.28(d，J＝13.1Hz，lH)，4.58(d，J＝12.3Hz，1H)，4.46(d，J＝10.6Hz，1H)，4.12(d，J＝10.5Hz，1H)，4.03(s，3H)。LCMSESm/z366[M+H]+。
制备7-氨基-3-叔丁-1,10,16-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-g]吡啶并[2,3-1][1,4,10]氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例119与120)
步骤1：
用实施例104的步骤1中所描述的步骤制得灰棕色固体的化合物588(5.82g，定量)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(dd，J＝8.8，5.8Hz，1H)，7.39-7.18(m，17H)，7.03(ddd，J＝8.7，7.6，2.7Hz，1H)，6.70(d，J＝2.0Hz，1H)，6.38(s，1H)，6.35(q，J＝6.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，1.65(d，J＝6.2Hz，3H)。LCMSESm/z611/613[M+H]+。
步骤2：
用实施例104的步骤2中所描述的步骤制得无色固体的化合物589(稍微不同的杂质的二批)(5.43g，82％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.16(m，17H)，7.13(dd，J＝9.8，2.7Hz，1H)，6.96(td，J＝8.2，2.7Hz，1H)，6.93(d，J＝2.0Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.70(q，J＝6.3Hz，1H)，4.79(dd，J＝12.3，6.1Hz，1H)，4.70(dd，J＝12.3，5.6Hz，1H)，1.75-1.69(m，1H)，1.66(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMSESm/z583/585[M+H]+。
步骤3：
用实施例104的步骤3中所描述的步骤制得无色固体的化合物590(5.88g，88％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.17(m，17H)，7.11(dd，J＝9.7，2.7Hz，1H)，6.95(td，J＝8.2，2.7Hz，1H)，6.85(d，J＝2.0Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.67(q，J＝6.3Hz，1H)，4.65(d，J＝11.3Hz，1H)，4.60(d，J＝12.1Hz，1H)，4.53(d，J＝12.1Hz，1H)，4.53(d，J＝11.2Hz，1H)，4.01(s，3H)，1.62(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMSESm/z778/780/781[M+H]+。
步骤4：
用实施例104的步骤4中所描述的步骤制得化合物591(1.19g)，其不需进一步提纯就被使用。LCMSESm/z622[M+H]+。
步骤5：
用实施例104的步骤5中所描述的步骤制得无色固体的实施例119与实施例120混合物(185mg，二个步骤共15％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，J＝1.9Hz，lH)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝10.5，2.8Hz，1H)，7.38(dd,J＝8.5，6.0Hz，1H)，7.08(td，J＝8.4，2.8Hz，1H)，6.17(s，2H)，6.02-5.92(m，1H)，5.24(d，J＝12.0Hz，1H)，4.49(d，J＝1.2.1Hz，1H)，4.45(d，J＝10.7Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.92(d，J＝10.7Hz，1H)，1.64(d，J＝6.2Hz，3H)。LCMSESm/z380[M+H]+。
用Whelk-01(R,R)(250x4.6mm内径，3微米粒径)柱进行利用制备级超临界流体色谱来手性分离该物质(146mg)，其在140bar二氧化碳下用20％甲醇洗脱，在流率3mL/分下得到Rt(峰1)＝4.51分钟与Rt(峰2)＝6.00分钟以及得到白色固体的峰1(58mg)与白色固体的峰2(57mg)。使得自二个峰的固体在水中浆化，以真空干燥过夜。
实施例119(峰1)：>99％ee(47mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(s，1H)8.35(s，1H)7.55(dd，J＝10.39，2.57Hz，1H)7.38(dt，J＝2.20Hz，1H)7.07(dt，J＝2.60Hz，1H)6.15(s，2H)5.91-6.01(m，1H)5.24(d，J＝12.10Hz，1H)4.47(dd，J＝13.63，11.68Hz，2H)3.89-4.02(m，4H)1.65(d，J＝6.11Hz，3H)。LCMSAPCIm/z380[M+H]+。
实施例120(峰2)：～98％ee(45mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，J＝1.52Hz，1H)7.63(d，J＝1.52Hz，1H)7.55(dd，J＝10.48，2.65Hz，lH)7.38(dd，J＝8.59，6.06Hz，1H)7.07(dt，J＝2.50Hz，1H)6.15(s，2H)5.97(m，J＝5.80Hz，lH)5.24(d，J＝11.87Hz，1H)4.47(dd，J＝14.02，11.49Hz，2H)3.85-4.03(m，4H)1.65(d，J＝6.06Hz，3H)。LCMSAPCIm/z380[M+H]+。
制备(10S)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例121)
步骤1：
用实施例2的步骤1中所描述的步骤制得黄色泡沫状的化合物592(800mg，51％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(m，1H)，7.58(s，1H)，7.23(m，1H)，7.03(ddd，J＝8.7，7.6，2.7Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.50(m，1H)，6.0(m，1H)，5.48(m，1H)，4.05-4.65(m，2H)，3.98(s，3H)，3.94(s，3H)，2.60-2.80(m，4H)，1.70(d，J＝6.2Hz，3H)，1.25-1.45(m，9H)。LCMSESm/z539[M+H]+。
步骤2：
用实施例2的步骤2中所描述的步骤制得化合物593(1060mg，77％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.36(s，1H)，7.94(t，J＝6.9Hz，1H)，7.61-7.43(m，2H)，7.01-7.25(m，2H)，6.75-7.O(m，2H)，6.47(m，1H)，4.59-4.03(m，2H)，3.96(s，3H)，2.79-2.51(m，2H)，1.62(d，J＝6.2Hz，3H)，1.34-1.01(m，9H)，LCMSESm/z525[M+H]+。
步骤3：
用实施例2的步骤3中所描述的步骤制得化合物594盐酸盐(910mg，98％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.38(s，lH)，9.36-9.16(m，2H)，7.98(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，7.80(d，J＝1.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝10.3，2.7Hz，1H)，7.26(ddd，J＝12.5，6.6，3.3Hz，2H)，7.20-7.07(m，2H)，6.54(q，J＝6.2Hz，1H)，4.24-4.07(m，2H)，4.05(s，3H)，2.18(d，J＝90.0Hz，2H)，1.64(d，J＝6.2Hz，3H)。LCMSESm/z425。
步骤4：
用实施例2的步骤4中所描述的步骤制得白色固体的实施例2与实施例121混合物(570mg,72％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65-7.54(m，2H)，7.46(dd，J＝8.6，5.7Hz，1H)，7.18(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.81(d，J＝1.9Hz，1H)，6.19(d，J＝3.4Hz，1H)，5.60(dt，J＝6.7，3.4Hz，1H)，4.44(d，J＝14.4Hz，1H)，4.19(d，J＝14.4Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.99(s，3H)，1.67(d，J＝6.2Hz，3H)。LCMSESm/z407[M+H]+。
用Whelk-01(R,R)(250x4.6mm内径，3微米粒径)柱进行利用制备级超临界流体色谱来手性分离该物质(570mg)，其在140bar二氧化碳下用30％甲醇洗脱，在流率3mL/分下得到Rt(峰1)＝3.06分钟与Rt(峰2)＝4.38分钟以及得到白色固体的峰1(263mg)与白色固体的峰2(262mg)。实施例2(峰1)：>99％ee(263mg)。
实施例121(峰2)：～98％ee(262mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.63-7.55(m，2H)，7.46(dd，J＝5.8,8.6Hz，1H)，7.17(dt，J＝2.8，8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝1.5Hz，1H)，6.17(s,2H)，5.66-5.55(m，1H)，4.43(d，J＝14.6Hz，1H)，4.19(d，J＝14.4Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.99(s，3H)，1.68(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMSAPCIm/z407[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-3-甲氧基-1,16,17-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例122与123)
步骤1：
用实施例86与实施例87的步骤1中所描述的步骤制得棕色固体的化合物595(500mg，33％，Rf＝0.3)。LCMSm/z567[M+Na]+。
步骤2：
用实施例86与实施例87的步骤2中所描述的步骤制得白色固体的化合物596(470mg，97％)。LCMSESm/z531[M+H]+。
步骤3：
用实施例86与实施例87的步骤3中所描述的步骤制得化合物597，其被直接用于下一步骤。LCMSm/z431[M+H]+。
步骤4：
用实施例86与实施例87的步骤4中所描述的步骤制得灰白色固体的实施例122与实施例123混合物(190.1mg，二个步骤共50％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(s，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.20-7.19(m，1H)，6.34(s，2H)，5.54-5.51(d，1H)，5.03-5.00(d，1H)，4.81-4.79(d，1H)，3.97(s，3H)，3.85(s，3H)，3.01(s，3H)，1.67-1.65(d，3H)。LCMSm/z413[M+H]+。
用ChiralpakAD-H(250x4.6mm内径，5微米粒径)柱进行利用制备级超临界流体色谱来手性分离该物质(70mg)，其在140bar二氧化碳下用从5％至40％乙醇(含有0.05％DEA)洗脱。在流率4mL/分下得到Rt(峰1)＝6.93分钟与Rt(峰2)＝8.52分钟以及得到白色固体的峰1(9mg)与白色固体的峰2(6mg)，分离需要进行二次。分离的各个峰平衡为阻转异构体的90：10混合物。
实施例122(峰1)：>99％ee。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.79(s,1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.16-7.11(m，1H)，5.68-5.65(m，1H)，5.07-5.01(m，2H)，4.06(s，3H)，3.98(s，3H)，3.15(s，3H)，1.78-1.76(d，3H)。LCMSAPCIm/z413。
实施例123(峰2)：～98％ee。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.79(s，lH)，7.54-7461(m，2H)，7.16-7.11(m，1H)，5.68-5.65(m，1H)，5.07-5.02(m，2H)，4.06(s，3H)，3.98(s，3H)，3.15(s，3H)，1.78-1.76(d，3H)。LCMSAPCIm/z413[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-3-甲氧基-1,16,17-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例124、125与126)
步骤1：
用实施例90的步骤1中所描述的步骤制得白色泡沫状的化合物598(117mg，52％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4,2种旋转异构体)δ7.63(dd，J＝7.0，2.1Hz,1H)，7.54与7.51(2xs,1H)，7.50-7.30(m,3H)，6.98与6.79(2xs,1H)，6.33(ddd，J＝16.1，7.6，2.6Hz)与6.29-6.11(m)(1H)，5.04(d，J＝15.0Hz，1H)，4.94-4.65(m，2H)，4.57(d，J＝15.0Hz，1H)，4.02与3.99(2xs,3H)，3.17与3.01(2xs,3H)。LCMSESm/z488/490[M+H]+。
步骤2：
用实施例90的步骤2中所描述的步骤制得无色固体的实施例124(26mg,28％)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.90(s，1H)，7.65(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.48-7.34(m，3H)，6.21(ddd，J＝17.7，8.1，2.3Hz，1H)，4.96(ddd，J＝48.6，10.3，8.2Hz，1H)，4.71(ddd，J＝46.2，10.3，2.3Hz，1H)，4.53(d，J＝13.6Hz，1H)，4.36(d，J＝13.6Hz，1H)，4.11(s，3H)，2.97(s，3H)，LCMSESm/z408。
用Whelk-01(R,R)(250x4.6mm内径，5微米粒径)柱进行利用制备级超临界流体色谱来手性分离该物质(23mg)，其在120bar二氧化碳下用35％甲醇洗脱，在流率62mL/分钟下得到Rt(峰1)＝3.06分钟与Rt(峰2)＝4.60分钟以及得到白色固体的峰1(8mg)与白色固体的峰2(8.23mg)。
实施例125(峰1)：>99％ee(-)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.90(s，1H)，7.65(dd，J＝7.9，1.8Hz,1H)，7.48-7.34(m，3H)，6.21(ddd，J＝17.7，8.1，2.3Hz，1H)，4.96(ddd，J＝48.6，10.3，8.2Hz，1H)，4.71(ddd，J＝46.2，10.3，2.3Hz，lH)，4.53(d，J＝13.6Hz，1H)，4.36(d，J＝13.6Hz，1H)，4.11(s，3H)，2.97(s，3H)，LCMSESm/z408。
实施例126(峰2)：～98％ee(+)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.90(s,1H)，7.65(dd，J＝7.9，1.8Hz,1H)，7.48-7.34(m，3H)，6.21(ddd，J＝17.7，8.1，2.3Hz，1H)，4.96(ddd，J＝48.6，10.3，8.2Hz，1H)，4.71(ddd，J＝46.2，10.3，2.3Hz，1H)，4.53(d，J＝13.6Hz，1H)，4.36(d，J＝13.6Hz，1H)，4.11(s，3H)，2.97(s，3H)，LCMSESm/z408[M+H]+。
制备7-氨基-12-氟-3-甲氧基-1,16,17-三甲基-16,17-二氢-1H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例127与实施例128)
步骤1:
用实施例90的步骤l中所描述的步骤制得白色固体的化合物599(723mg，60％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.65(m，1H)，7.58(s，1H)，7.52-7.39(m，3H)，7.09(s，1H)，6.84(s，2H)，6.20-6.00(m，1H)，5.06-4.64(m，4H)，3.99(s，3H)，2.92(s，3H)。LCMSm/z488/490[M+H]+。
步骤2：
用实施例90的步骤2中所描述的步骤制得浅灰棕色固体的实施例127与实施例128混合物(33mg,8％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.67-7.56(m，1H)，7.53-7.35(m，3H)，6.79(s，2H)，6.01(ddd，J＝17.3，8.3，2.3Hz，1H)，4.98(ddd，J＝48.3，10.2，8.3Hz，lH)，4.76-4.53(m，2H)，4.36(d，J＝14.8Hz，1H)，4.08(s，3H)，2.91(s，3H)。LCMSm/z408[M+H]+。
用Whelk-01(R,R)(250x4.6mm内径，5微米粒径)柱进行利用制备级超临界流体色谱来手性分离该物质(27mg)，其在120bar二氧化碳下用38％甲醇洗脱，在流率62mL/分下得到Rt(峰1)＝4.19分钟与Rt(峰2)＝5.50分钟以及得到白色固体的峰1(11.99mg)与白色固体的峰2(10.99mg)。
实施例127(峰1)：>99％ee(-)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.60(d，J＝6.8Hz，1H)，7.50-7.35(m，3H)，6.80(br.s.，2H)，6.01(dd，J＝7.8，17.4Hz，1H)，5.11-4.84(m，1H)，4.73-4.52(m，2H)，4.36(d，J＝15.1Hz，1H)，4.08(s，3H)，2.91(s，3H)。LCMSAPCIm/z408[M+H]+。
实施例128(峰2)：>99％ee(+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.60(d，J＝6.8Hz，1H)，7.50-7.35(m，3H)，6.80(br.s.，2H)，6.01(dd，J＝7.8，17.4Hz，1H)，5.11-4.84(m，1H)，4.73-4.52(m，2H)，4.36(d，J＝15.1Hz，1H)，4.08(s，3H)，2.91(s，3H)。LCMSAPCIm/z408[M+H]+。
制备12-氟-1,14-二甲基-1,4,5,6,7,8-六氢-14H-16,20-(亚甲桥)吡唑并[4,3-g][1,14,11]苯并二氧氮杂环十七碳(极大数)烯-17-胺(实施例129/实施例130/实施例131)
步骤1：
用实施例37的步骤1中所描述的步骤制得黄色油状的化合物600(709mg，96％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝2.0Hz，lH)，7.63(s，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.7，3.3Hz，1H)，6.93(td，J＝8.5,3.3Hz，1H)，6.84(dd，J＝9.0，4.6Hz，1H)，4.94(q，J＝6.3Hz,1H)，3.98(q，J＝5.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.91(p，J＝6.6Hz,2H)，1.61(q，J＝6.0，4.9Hz,2H)，1.23(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMSm/z504[M+H]+。
步骤2：
用实施例37的步骤2中所描述的步骤制得黄色油状的化合物601(603mg)。其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。LCMSm/z439[M+H]+。
步骤3：
用实施例37的步骤3中所描述的步骤制得白色固体的化合物602(350mg，54％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40(d，J＝1.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.15(dd，J＝9.7，3.2Hz，1H)，6.95(td，J＝8.5，3.2Hz，1H)，6.88(dd，J＝9.0，4.6Hz，1H)，6.78(d，J＝2.0Hz，1H)，5.76(s，2H)，5.11(d,J＝4.4Hz，1H)，4.91(p，J＝6.0Hz，1H)，3.95-3.83(m，2H)，3.63(s，3H)，2.3l(t，J＝7.4Hz，2H)，1.72-1.60(m，2H)，1.48(d，J＝7.5Hz，2H)，1.38(d，J＝7.lHz，2H)，1.21(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMSm/z413[M+H]+。
步骤4：
用实施例37的步骤4中所描述的步骤制得无色油状的化合物603(233mg，定量)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝1.9Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.12(dd，J＝9.2，3.1Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.9，7.9，3.1Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.9，4.4Hz，1H)，5.25(s，2H)，5.05(q，J＝6.4Hz，1H)，4.00-3.86(m，2H)，3.74(s，3H)，3.56(q，J＝7.3Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.39(h，J＝7.3Hz，2H)，1.77(dd，J＝14.1，7.2Hz，2H)，1.44(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMSm/z493。
步骤5：
用实施例37的步骤5中所描述的步骤制得白色固体的实施例129(29mg，15％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.38(m，1H)，7.34(s，1H)，7.03(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，6.91(ddd，J＝8.9，7.9，3.2Hz，1H)，6.79(dd，J＝9.0，4.3Hz，1H)，6.54(d，J＝1.5Hz，1H)，5.73-5.65(m,lH)，4.29-4.16(m，2H)，3.94-3.84(m，2H)，3.76(s，3H)，2.64-2.43(m，1H)，2.13-1.99(m，1H)，1.83-1.66(m，2H)，1.63(d，J＝6.4Hz，3H)，1.33(dd，J＝9.7，5.5Hz，2H)。LCMSm/z397[M+H]+。
用ChiralpakAD-H(250x4.6mm内径，5微米粒径)柱进行利用制备级超临界流体色谱来手性分离该物质(27mg)，其在140bar二氧化碳下用38％甲醇洗脱。在流率3mL/分钟下得到Rt(峰1)＝2.37分钟与Rt(峰2)＝5.70分钟以及得到白色固体的峰1(4.9mg)与白色固体的峰2(4.9mg)。
实施例130(峰1)：>99％ee(+)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(s，1H)，7.27(s，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08-6.95(m，2H)，6.42(s，1H)，6.12(s，2H)，5.65(d，J＝6.5Hz，1H)，4.25(br.S.，1H)，3.86(t，J＝10.6Hz，1H)，3.66(s，3H)，2.48-2.27(m，2H)，2.12-1.93(m，2H)，1.82-1.44(m，6H)，1.34-1.20(m，1H)。LCMSAPCIm/z397[M+H]+。
实施例131(峰2)：>99％ee(-)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(s，1H)，7.27(s，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08-6.95(m，2H)，6.42(s，1H)，6.12(s，2H)，5.65(d，J＝6.5Hz，1H)，4.25(br.s.，1H)，3.86(t，J＝10.6Hz，1H)，3.66(s，3H)，2.48-2.27(m，2H)，2.12-1.93(m，2H)，1.82-1.44(m，6H)，1.34-1.20(m，1H)。LCMSAPCIm/z397[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-2,10-二甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-3-腈(实施例132)
步骤1：
用实施例88的步骤1中所描述的步骤制得棕色固体的化合物604(340mg，52％)。LCMSm/z647[M+Na]+。
步骤2：
用实施例88的步骤2中所描述的步骤制得化合物605，其不需进一步提纯就在下一步骤中使用。LCMSm/z425[M+H]+。
步骤3：
用实施例88的步骤3中所描述的步骤制得白色固体的化合物606(70mg，41％)。LCMSm/z411[M+H]+。
步骤4：
在-35℃取HOBt(35mg，0.256mmol)、EDCI(33mg，0.256mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)的混合物加入化合物606(70mg，0.17mmol)与DIPEA(33mg，0.256mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液中。加入后以80℃搅拌所得混合物72小时。LC-MS显示反应完全。将混合物倒入冰水(50mL)中。用乙酸乙酯(40mLx5)萃取混合物。用盐水(20mLx5)洗涤合并的乙酸乙酯层，以硫酸钠干燥，以真空浓缩得到残留物。通过制备级TLC提纯残留物，然后通过反相制备级HPLC再提纯，得到白色固体的实施例132(11.5mg，l7％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4-样品是旋转异构体混合物)δ7.8-7.75(m，1H)，7.70-7.6(m，1H)，7.32-7.20(m，2H)，7.01-7.00(m，1H)，6.39-6.24(m，1H)，5.66-5.64(d，1H)，4.45-4.32(d，1H)，4.05-4.02(s，1H)，1.77-1.75(d，3H)。LCMSm/z392。
制备(10R)-7-氨基-3-乙基-12-氟-10,16-二甲基-16,17-二氢-3H-4,8-(亚甲桥)[1,2,3]三唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例133)
在库规程中将实施例41的步骤3与4结合，制得白色固体的实施例133(35.47mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62-7.64(m，2H)，7.44(dd，J＝5.7，8.5Hz，1H)，7.17(dt，J＝2.8，8.5Hz，1H)，6.77(bs，1H)，6.35(bs，2H)，5.65(q，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.51(d，J＝14.4Hz，1H)，4.35-4.46(m，2H)，4.13(d，J＝14.7Hz，1H)，2.99(s，3H)，1.67(d，J＝6.1Hz，3H)，1.40(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMSAPCIm/z397[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-12-氟-10,16-二甲基-3-(2-甲基丙基)-16,17-二氢-3H-8,4-(亚甲桥)[1,2,3]三唑并[4,5-h][2,5,11]苯蓝氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例134)
在库规程中将实施例41的步骤3与4结合，制得白色固体的实施例134(47.09mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62-7.64(m，2H)，7.43(dd，J＝5.7，8.5Hz，1H)，7.16(dt，J＝2.8，8.5Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.33(s，2H)，5.64(q，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.51(d，J＝14.4Hz，1H)，4.27-4.3l(m，1H)，4.19-4.21(m，1H)，4.13(d，J＝14.7Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.03-2.07(m，1H)，1.65(d，J＝6.1Hz，3H)，0.75(d，J＝6.6Hz，6H)，LCMSAPCIm/z425[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-3-(环丁基甲基)-12-氟-10,16-二甲基-16,17-二氢-3H-8,4-(亚甲桥)[1,2,3]三唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例135)
在库规程中将实施例41的步骤3与4结合，制得白色固体的实施例135(8.3mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62-7.64(m，2H)，7.43(dd，J＝5.7，8.5Hz，1H)，7.16(dt，J＝2.8，8.5Hz，1H)，6.77(s，1H)，5.65(q，J＝7.2，3.6Hz，1H)，4.51(d，J＝14.4Hz，1H)，4.38.4.47(m，2H)，4.14(d，J＝14.7Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.71(m，1H)，1.73-1.90(m，2H)，1.64-1.73(m，7H)。LCMSAPCIm/z437[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-3-环丁基-12-氟-10,16-二甲基-16,17-二氢-3H-8,4-(亚甲桥)[1,2,3]三唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例136)
在库规程中将实施例41的步骤3与4结合，制得白色固体的实施例136(56.97mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57-7.61(m，2H)，7.44(s，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.12(dt，J＝2.8，8.5Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.31(s，2H)，5.60(q，J＝7.2，3.6Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.47(d，J＝14.4Hz，1H)，4.09(d，J＝14.7Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.52(m，2H)，2.65(m，1H)，2.26(m，1H)，1.82(m，1H)1.62(d，J＝6.1Hz，3H)，0.78(t，J＝7.3Hz，3H)。LCMSAPCIm/z423[M+H]+。
制备(10R)-7-氨基-3-环丙基-12-氟-10,16-二甲基-16,17-二氢-3H-8,4-(亚甲桥)[1,2,3]三唑并[4,5-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳(极大数)烯-15(10H)-酮(实施例137)
在库规程中将实施例41的步骤3与4结合，制得白色固体的实施例137(11.55mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.62(m，2H)，7.45(dd，J＝5.7，8.5Hz，1H)，7.16(dt，J＝2.8，8.5Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.35(s，2H)，6.01-6.05(m，1H)，5.62(q，J＝7.2，3.6Hz，1H)，5.19(dd，J＝1.2，10.4Hz，1H)，5.13-5.16(m，1H)，4.98-4.99(m，1H)，4.84(dd，J＝2.2，18Hz，1H)，4.53(d，J＝14.4Hz，1H)，4.17(d，J＝14.7Hz，1H)，3.00(s，3H)，1.67(d，J＝6.1Hz，3H)。LCMSAPCIm/z409[M+H]+。
生物例
野生型ALK与L1196M突变体ALK酶分析
用微射流迁移率变动分析测量野生型ALK与L1196M突变体ALK酶抑制作用。在96孔盘中以50μL体积进行反应，其含有预活化的人重组野生型(1.3nM)或L1196M(0.5nM)ALK激酶结构域(第1093至1411位氨基酸)、1.5μM磷受体肽、5'FAM-KKSRGDYMTMQIG-CONH2(CPCScientific，Sunnyvale，CA)、试验化合物(11-剂量三倍连续稀释，最终2％二甲亚砜)或纯二甲亚砜、1mMDTT、0.002％Tween-20与5mM氯化镁/25mMHepes(pH7.1)，预温育20分钟，加入ATP(60μM终浓度，～km等级)来起始。以室温温育反应物1小时，加入0.1MEDTA(pH8)来终止，以LabChipEZReaderII(CaliperLifeSciences，Hopkinton，MA)电泳分离荧光标记的肽底物与磷酸化产物，测定反应程度(在无抑制剂下～5％至20％转化率)。动力学与结晶学研究证实该抑制剂是ATP竞争性的。用非线性回归法(GraphPadPrism，GraphPadSoftware，SanDiego，CA)使转化率拟合竞争性抑制用的方程式来计算出Ki值，以及通过实验测得野生型ATPKm58μM和L1196M激酶的ATPKm值＝55μM。自己制备ATP酶(杆状病毒表达)，在室温、2mMATP、10mM氯化镁与4mMDTT/20mMHepes(pH7.5)存在下、利用16μM未活化的酶的自体磷酸化预活化～1小时，通过Q-TOF质谱法证实ALK激酶结构域完全磷酸化(每个蛋白质分子～4个磷酸化物)。
EML4-ALK用的细胞Phospho-ALK(Tyr1604)ELISA分析：
细胞株：
NIH-3T3EML4-ALKwtvl与NIH-3T3EML4-ALKvlL1196M细胞是人类稳定细胞株，其建立于Pfizer-LaJolla，CA。将该细胞保存于37℃与5％二氧化碳培养箱内T-75烧瓶中的DMEM(Invitrogen，Carlsbad，CA)培养基中，该培养基添加1％L-谷氨酰氨、l％青霉素与链霉素、1μg/mL嘌呤霉素与10％新生牛血清(NCS)。
分析：
用PBS洗涤细胞，使细胞悬浮于DMEM培养基中，该培养基添加0.5％NCS和l％青霉素与链霉素，以20，000个细胞/孔/100μL的密度接种于96孔盘中，在37℃与5％二氧化碳培养箱内温育。在温育20小时后将100μL含有指定PF-化合物浓体或对照组(二甲亚砜)的检验培养基DMEM加入盘中，以培养箱温育1小时。除去培养基，将含有磷酸酯酶抑制剂与苯甲磺酰氟(PMSF)的裂解液加入孔中，以4℃震荡30分得到蛋白质裂解液。随后用PathScanphospho-ALK(Tyr1604)化学发光三明治型ELISA试剂盒(CellSignalTechnologyInc.，cat#7020)评估ALK的磷酸化，请参见下列：
将phospho-ALK(Tyr1604)兔抗体涂覆于96孔微型盘上。取50μL细胞裂解液加到涂覆抗体的盘中，以室温温育2小时。用0.1％Tween20/PBS大量洗涤除去未结合的物质，加入ALK小鼠mAb以检测被捕获的phospho-ALK(Tyr1604)与phospho-ALK融合蛋白。然后用抗小鼠IgG(HRP酶结合抗体)辨识结合检验抗体。最后加入化学发光剂，温育10分钟使信号发展。用Envision板读数仪以发光模式读取该检验定盘。用四参数分析法通过浓度反应曲线拟合计算出IC50值。
ALK酶分析1与2和前面公开的WTEML4-ALK与L1196MEML4-ALK用的细胞Phospho-ALK(Tyr1604)ELISA分析得到的Ki与IC50数据表示在下表。在下表中没有数据的化合物表示该化合物对被表1中所列出的分析进行测试。
表l
本说明书中引用的出版物与专利申请全部以引用方式并入本文，如同每个单独出版物或专利申请被明确且个别地指明以引用方式并入本文。尽管前述本发明通过举例说明与实施例详细地描述，然而本领域普通技术人员根据本发明的教示显而易见在不脱离后附的权利要求的精神或范围下可作出某些改变与修改。

Claims (11)

1.式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、吡唑、三唑、异噻唑和异噁唑；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)2R7、-OR7和-CN；
R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基；
各个R7独立地是C1-C6烷基；和
p是0、1、2、3或4。
2.式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A是选自下列所组成的组的环：苯基、吡啶、吡唑、三唑、异噻唑和异噁唑；
R1选自下列所组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
各个R2独立地选自下列所组成的组：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-S(O)2R7、-OR7和-CN；
R3和R4各独立地选自下列所组成的组：氢和C1-C6烷基；
各个R7独立地是C1-C6烷基；和
p是0、l、2、3或4。
3.化合物，其是(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳烯-3-腈，或其药学上可接受的盐。
4.化合物，其是(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(氮烯)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧二氮杂环十四碳烯-3-腈，或其药学上可接受的盐。
5.药物组合物，其包含如权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
6.如权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
7.如权利要求6的用途，其中该癌症是由间变性淋巴瘤酶所介导。
8.如权利要求6的用途，其中该癌症是由EML4-ALK融合蛋白所介导。
9.如权利要求6的用途，其中该癌症是由具有至少一个突变的EML4-ALK融合蛋白所介导。
10.如权利要求9的用途，其中该突变是L1196M或C1156Y。
11.如权利要求6至10项中任一项的用途，其中该癌症选自下列所组成的组：非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、激素难治疗性前列腺癌、乳突状肾细胞癌、大肠直肠腺癌、神经母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤和胃癌。
CN201380012703.XA 2012-03-06 2013-02-20 用于治疗增殖性疾病的大环衍生物 Active CN104169286B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261607485P 2012-03-06 2012-03-06
US61/607,485 2012-03-06
US201361759307P 2013-01-31 2013-01-31
US61/759,307 2013-01-31
PCT/IB2013/051391 WO2013132376A1 (en) 2012-03-06 2013-02-20 Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104169286A CN104169286A (zh) 2014-11-26
CN104169286B true CN104169286B (zh) 2016-06-08

Family

ID=48142828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380012703.XA Active CN104169286B (zh) 2012-03-06 2013-02-20 用于治疗增殖性疾病的大环衍生物

Country Status (46)

Country Link
US (2) US8680111B2 (zh)
EP (1) EP2822953B9 (zh)
JP (2) JP5823066B2 (zh)
KR (1) KR101692600B1 (zh)
CN (1) CN104169286B (zh)
AP (1) AP2014007881A0 (zh)
AR (1) AR090230A1 (zh)
AU (1) AU2013229173B2 (zh)
BR (1) BR112014022106B1 (zh)
CA (1) CA2863892C (zh)
CL (1) CL2014002084A1 (zh)
CO (1) CO7061081A2 (zh)
CR (1) CR20140370A (zh)
CY (2) CY1118771T1 (zh)
DK (1) DK2822953T5 (zh)
DO (1) DOP2014000188A (zh)
EA (1) EA026155B9 (zh)
ES (1) ES2621220T3 (zh)
FR (1) FR19C1062I2 (zh)
GE (1) GEP201606560B (zh)
GT (1) GT201400187A (zh)
HK (1) HK1199247A1 (zh)
HR (1) HRP20170287T2 (zh)
HU (2) HUE034118T2 (zh)
IL (1) IL234062A (zh)
LT (2) LT2822953T (zh)
LU (1) LUC00131I2 (zh)
MD (1) MD4590C1 (zh)
ME (1) ME02630B (zh)
MX (1) MX350844B (zh)
MY (1) MY169142A (zh)
NI (1) NI201400102A (zh)
NL (1) NL301006I2 (zh)
NO (1) NO2019034I1 (zh)
NZ (1) NZ627900A (zh)
PE (1) PE20142339A1 (zh)
PH (1) PH12014501992B1 (zh)
PL (1) PL2822953T3 (zh)
PT (1) PT2822953T (zh)
RS (1) RS55814B1 (zh)
SG (1) SG11201404451TA (zh)
SI (1) SI2822953T1 (zh)
TW (1) TWI476199B (zh)
UY (1) UY34657A (zh)
WO (1) WO2013132376A1 (zh)
ZA (1) ZA201406244B (zh)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY35288A (es) 2013-01-31 2014-08-29 Vertex Pharma Piridonamidas como moduladores de canales de sodio
ES2656189T3 (es) 2013-06-28 2018-02-26 Pfizer Inc. Formas sólidas de un inhibidor macrocíclico de quinasa
CN104513253A (zh) * 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
SG11201604477SA (en) 2013-12-13 2016-07-28 Vertex Pharma Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
HRP20221518T1 (hr) 2014-01-24 2023-02-17 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaril makrociklični spojevi kao modulatori protein kinaza
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
CN103772272A (zh) * 2014-03-04 2014-05-07 定陶县友帮化工有限公司 2-boc-氨基-3-羟基-5-溴吡啶的合成方法
JP6609308B2 (ja) * 2014-08-20 2019-11-20 テリジーン リミテッド キナーゼ阻害剤としての置換マクロサイクル
WO2016026423A1 (en) * 2014-08-20 2016-02-25 Teligene Ltd Substituted macrocycles useful as kinases inhibitors and methods of use thereof
JP6678679B2 (ja) 2014-10-13 2020-04-08 エイトリン ファーマシューティカルズ エルエルシー 毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）プロテインキナーゼ阻害剤
AU2015355220B2 (en) 2014-12-02 2020-02-27 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
CA2973857C (en) * 2015-01-16 2023-11-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Combination drug
MX2017017097A (es) * 2015-07-02 2018-05-23 Tp Therapeutics Inc Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas.
PT3319969T (pt) 2015-07-06 2024-06-17 Turning Point Therapeutics Inc Polimorfo de macrociclo de diarilo
RU2020123800A (ru) 2015-07-21 2020-10-02 Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. Хиральные диарильные макроциклы и их применение
DK3798222T3 (da) 2015-07-31 2023-12-11 Pfizer Krystallinsk form af den frie base af lorlatinib
WO2017058780A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 axis binding antagonist and an alk inhibitor for treating alk-negative cancer
AU2016370846B2 (en) 2015-12-18 2022-08-25 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
WO2017148325A1 (zh) * 2016-03-03 2017-09-08 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种大环化合物及包含该化合物的组合物
CN105646355A (zh) * 2016-04-07 2016-06-08 戊言医药科技（上海）有限公司 3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法
CN105732355A (zh) * 2016-04-07 2016-07-06 戊言医药科技（上海）有限公司 1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的制备方法
WO2017175091A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 Pfizer Inc. Crystalline forms of lorlatinib maleate
WO2017180723A1 (en) * 2016-04-12 2017-10-19 Atrin Pharmaceuticals LLC Ataxia telengiectasia and rad3-related (atr) inhibitors and methods of their use
CN105801603B (zh) * 2016-04-13 2018-10-02 成都倍特药业有限公司 一种具有大环结构的alk抑制剂及其制备方法
BR112019001607A2 (pt) 2016-07-28 2019-04-30 Tp Therapeutics, Inc. inibidores macrocíclicos de quinases
WO2018137679A1 (en) * 2017-01-25 2018-08-02 Teligene Ltd Process for the Preparation of (10R) -7- (2-aminoacetyl) amino-12-fluoro-2, 10, 16-trimethyl-15-oxo-10, 15, 16, 17-tetrahydro-2H-8, 4- (metheno) pyrazolo [4, 3-h] [2, 5, 11] -benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
WO2018213426A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
KR20200020911A (ko) 2017-06-30 2020-02-26 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 새로운 아자퀴놀린 유도체
BR112020000793A2 (pt) 2017-07-19 2020-07-14 Ignyta, Inc. composições farmacêuticas e formas de dosagem
PT3658148T (pt) 2017-07-28 2024-08-26 Turning Point Therapeutics Inc Compostos macrocíclicos e utilizações dos mesmos
JP7153069B2 (ja) 2017-10-10 2022-10-13 ファイザー・インク ロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態
EP3697390A1 (en) 2017-10-17 2020-08-26 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions and dosage forms
US11179412B2 (en) 2017-12-04 2021-11-23 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Methods of treating conditions involving elevated inflammatory response
MX2020006490A (es) 2017-12-19 2020-08-17 Turning Point Therapeutics Inc Compuestos macrociclicos para tratar enfermedades.
EP3752152A1 (en) 2018-02-12 2020-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain
WO2019168874A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Research Foundation For The State University Of New York Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
EP3784675A1 (en) 2018-04-23 2021-03-03 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of lorlatinib and their preparation
WO2019210835A1 (zh) * 2018-05-04 2019-11-07 正大天晴药业集团股份有限公司 作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物
CN108621206B (zh) * 2018-05-07 2020-08-14 昆山国显光电有限公司 手套箱系统以及手套箱系统的保养方法
CA3113408A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Cancer combination therapy using quinoline carboxamide derivative
CN109232607A (zh) * 2018-09-20 2019-01-18 沈阳药科大学 劳拉替尼的合成方法
CN109081810A (zh) * 2018-09-20 2018-12-25 沈阳药科大学 1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1h-吡唑-5-腈的合成方法
CN111233833A (zh) 2018-11-28 2020-06-05 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种氘代大环化合物的制备方法
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN109651397A (zh) * 2019-01-25 2019-04-19 安庆多辉生物科技有限公司 一种劳拉替尼中间体及制备劳拉替尼的方法
CN109651398B (zh) * 2019-01-25 2021-07-30 安庆多辉生物科技有限公司 一种合成劳拉替尼的溴代物中间体及催化合成劳拉替尼的方法
CN109651418A (zh) * 2019-01-25 2019-04-19 安庆多辉生物科技有限公司 一种劳拉替尼原料药合成中间体及有机金属钯催化偶联制备劳拉替尼的方法
CN111499514B (zh) * 2019-01-31 2024-09-20 连云港润众制药有限公司 一种罗沙司他中间体的制备方法
EP3941457A4 (en) 2019-03-21 2023-04-26 Merck Sharp & Dohme LLC HISTONE-DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF HIV INFECTION
JP7345901B2 (ja) * 2019-05-14 2023-09-19 テリジーン リミテッド キナーゼ阻害剤として有用な置換大員環類
US20220289764A1 (en) * 2019-07-18 2022-09-15 Pliva Hrvatska D.O.O. Crystalline lorlatinib : fumaric acid and solid state form thereof
CN112321604A (zh) * 2019-08-05 2021-02-05 华东理工大学 大环类jak2抑制剂及其应用
CN110483551B (zh) * 2019-08-30 2021-10-22 北京赛思源生物医药技术有限公司 一种劳拉替尼游离碱的晶体
WO2021069571A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Sandoz Ag Polymorph of lorlatinib
CN112812128B (zh) * 2019-11-18 2024-04-02 正大天晴药业集团股份有限公司 作为alk和ros调节剂的大环化合物
CN112824417A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 上海天慈国际药业有限公司 一种劳拉替尼的制备方法
TW202128675A (zh) 2019-12-06 2021-08-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃
CN111170908B (zh) * 2020-01-09 2021-08-17 北京印刷学院 一种2，4-二甲基-3-甲磺酰基卤苯的合成方法
WO2021176349A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Pfizer Inc. Combination of an anaplastic lymphoma kinase inhibitor and a cyclin dependent kinase inhibitor
AU2021268345A1 (en) * 2020-05-05 2022-11-10 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents
KR102699528B1 (ko) 2020-05-05 2024-08-30 뉴베일런트, 아이엔씨. 헤테로방향족 거대환식 에터 화학치료제
WO2021233296A1 (zh) * 2020-05-18 2021-11-25 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 大环化合物的固体形式及其制备和用途
IL299732A (en) * 2020-07-10 2023-03-01 Blossomhill Therapeutics Inc Macrocycles and their use
US20240182487A1 (en) * 2020-12-17 2024-06-06 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocycles and their use
CN114805371B (zh) * 2021-01-19 2024-05-24 江苏开元药业有限公司 含2-氨基嘧啶大环类化合物及其制备方法和用途
WO2022182845A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocycles and their use
WO2022214681A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma
CN115246843A (zh) * 2021-04-26 2022-10-28 苏州东南药业股份有限公司 一类十四元稠环衍生物及其应用
PE20241335A1 (es) 2021-06-04 2024-07-03 Vertex Pharma N-(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofurano carboxamidas como moduladores de canales de sodio
KR20240087788A (ko) 2021-10-01 2024-06-19 뉴베일런트, 아이엔씨. 헤테로방향족 매크로사이클릭 에테르 화합물의 고체 형태, 약학 조성물 및 제조
WO2023156983A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Universidade Nova De Lisboa Compounds and compositions for neurodegenerative diseases
EP4230201A1 (en) 2022-02-21 2023-08-23 Universidade Nova De Lisboa Composition for treating neurodegenerative diseases
WO2024086634A1 (en) * 2022-10-19 2024-04-25 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents
CN115746023B (zh) * 2022-10-27 2024-08-09 复旦大学 一种作为蛋白激酶抑制剂的含吲唑结构的杂环大环化合物及其制备方法
WO2024046512A2 (zh) * 2022-12-01 2024-03-07 中国医药研究开发中心有限公司 含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途
WO2024146541A1 (en) * 2023-01-03 2024-07-11 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Macrocyclic compounds as usp1 inhibitors

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004105765A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Macrocyclic quinazoline derivatives as antiproliferative agents
CN101631795A (zh) * 2007-03-13 2010-01-20 辉瑞产品公司 基于红霉素的大环内酯
CN102056922A (zh) * 2008-06-06 2011-05-11 赛诺菲-安万特 作为tafia抑制剂的大环脲和磺酰胺衍生物
CN102143750A (zh) * 2008-09-08 2011-08-03 默克专利有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的大环嘧啶
WO2011138751A2 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
WO2011146336A1 (en) * 2010-05-20 2011-11-24 Array Biopharma Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
MXPA05009063A (es) 2003-02-26 2005-12-12 Sugen Inc Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina cinasa.
WO2004078682A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Irm Llc Cyclic compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1769092A4 (en) 2004-06-29 2008-08-06 Europ Nickel Plc IMPROVED LIXIVIATION OF BASE METALS
BRPI0514458A (pt) 2004-08-25 2008-06-10 Pfizer triazolbenzodiazepinas e seu uso como antagonistas de vasopressina
PL1786785T3 (pl) 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
PT1784396E (pt) 2004-08-26 2011-01-27 Pfizer Compostos amino-heteroarílicos substituídos com pirazole como inibidores de proteína quinases
EP1710246A1 (en) 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
RU2387650C2 (ru) 2005-12-05 2010-04-27 Пфайзер Продактс Инк. Полиморфы с-met/hgfr ингибитора
SI1959955T1 (sl) 2005-12-05 2011-02-28 Pfizer Prod Inc Postopek zdravljenja abnormalne celične rasti
ES2531002T3 (es) 2007-01-19 2015-03-09 Xcovery Inc Compuestos inhibidores de quinasa
RU2009136343A (ru) 2007-03-01 2011-04-10 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Jp) Макроциклическое соединение
EP2265270A1 (en) * 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
WO2009132202A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
US20120258993A1 (en) 2009-10-21 2012-10-11 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Non-natural macrocyclic amide hdac6 inhibitor compounds and their uses as therapeutic agents
US8383793B2 (en) * 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
WO2012016186A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof
EP2686323A1 (en) 2011-03-16 2014-01-22 Cephalon, Inc. Macrocyclic compounds as alk, fak and jak2 inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004105765A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Macrocyclic quinazoline derivatives as antiproliferative agents
CN101631795A (zh) * 2007-03-13 2010-01-20 辉瑞产品公司 基于红霉素的大环内酯
CN102056922A (zh) * 2008-06-06 2011-05-11 赛诺菲-安万特 作为tafia抑制剂的大环脲和磺酰胺衍生物
CN102143750A (zh) * 2008-09-08 2011-08-03 默克专利有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的大环嘧啶
WO2011138751A2 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
WO2011146336A1 (en) * 2010-05-20 2011-11-24 Array Biopharma Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MY169142A (en) 2019-02-18
LT2822953T (lt) 2017-04-10
LTC2822953I2 (lt) 2020-12-28
KR20140137414A (ko) 2014-12-02
US20140135339A1 (en) 2014-05-15
GT201400187A (es) 2015-10-15
CO7061081A2 (es) 2014-09-19
MX2014010716A (es) 2014-09-22
HRP20170287T1 (hr) 2017-04-21
HK1199247A1 (zh) 2015-06-26
EP2822953A1 (en) 2015-01-14
PH12014501992A1 (en) 2014-11-24
BR112014022106A2 (pt) 2017-07-11
GEP201606560B (en) 2016-10-25
LTPA2019519I1 (lt) 2019-11-11
US9133215B2 (en) 2015-09-15
JP2015510879A (ja) 2015-04-13
PE20142339A1 (es) 2015-01-15
KR101692600B1 (ko) 2017-01-03
NO2019034I1 (no) 2019-08-19
FR19C1062I2 (fr) 2020-09-04
CY2019033I1 (el) 2019-11-27
RS55814B1 (sr) 2017-08-31
ES2621220T3 (es) 2017-07-03
DOP2014000188A (es) 2014-11-16
AR090230A1 (es) 2014-10-29
HUS1900040I1 (hu) 2019-09-30
CY1118771T1 (el) 2017-07-12
SG11201404451TA (en) 2014-09-26
SI2822953T1 (sl) 2017-04-26
EP2822953B1 (en) 2017-02-01
CA2863892C (en) 2016-08-30
LUC00131I2 (zh) 2020-07-16
EA201491394A1 (ru) 2015-05-29
MD4590B1 (ro) 2018-08-31
NL301006I2 (nl) 2020-04-14
NZ627900A (en) 2016-08-26
MD20140086A2 (ro) 2015-01-31
ME02630B (me) 2017-06-20
PH12014501992B1 (en) 2014-11-24
AP2014007881A0 (en) 2014-08-31
FR19C1062I1 (zh) 2019-11-22
EA026155B1 (ru) 2017-03-31
IL234062A (en) 2017-08-31
BR112014022106B1 (pt) 2022-08-02
DK2822953T5 (en) 2017-09-11
MD4590C1 (ro) 2019-03-31
ZA201406244B (en) 2015-05-27
CA2863892A1 (en) 2013-09-12
CL2014002084A1 (es) 2014-11-03
WO2013132376A1 (en) 2013-09-12
ES2621220T9 (es) 2017-11-23
HRP20170287T2 (hr) 2017-11-03
HUE034118T2 (en) 2018-01-29
PL2822953T3 (pl) 2017-07-31
UY34657A (es) 2013-10-31
TW201350484A (zh) 2013-12-16
JP6002825B2 (ja) 2016-10-05
CN104169286A (zh) 2014-11-26
CR20140370A (es) 2014-08-21
US8680111B2 (en) 2014-03-25
EA026155B9 (ru) 2017-06-30
PT2822953T (pt) 2017-04-06
EP2822953B9 (en) 2017-06-21
DK2822953T3 (en) 2017-04-03
JP5823066B2 (ja) 2015-11-25
CY2019033I2 (el) 2019-11-27
US20130252961A1 (en) 2013-09-26
AU2013229173A1 (en) 2014-08-21
TWI476199B (zh) 2015-03-11
NI201400102A (es) 2015-03-05
JP2016041709A (ja) 2016-03-31
AU2013229173B2 (en) 2017-06-01
MX350844B (es) 2017-09-22
LUC00131I1 (zh) 2019-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104169286B (zh) 用于治疗增殖性疾病的大环衍生物
CN106255679B (zh) 用作nav通道抑制剂的杂环化合物及其用途
CN106170489B (zh) 新的吡唑并嘧啶衍生物及其作为malt1抑制剂的用途
CN104470925B (zh) 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪甲腈
CN110035993A (zh) 作为cftr调节剂的经取代的吡咯烷
CN104470523B (zh) 基于咪唑并[1,2‑b]哒嗪的化合物、包含它们的组合物及其使用方法
TWI635083B (zh) １，４－雙取代嗒類似物及運動神經元存活（ｓｍｎ）缺乏相關病況之治療方式
CN104507924B (zh) 二氢吡啶酮p1作为凝血因子xia抑制剂
CN102356081B (zh) 减少β-淀粉状蛋白生成的双环化合物
TW201920094A (zh) 雜環化合物及其用途
CN108602776A (zh) 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途
CN107207464B (zh) 被取代的二氢异喹啉酮化合物
CN109195965A (zh) Wdr5蛋白质-蛋白质结合的抑制剂
CN108699032A (zh) 多环tlr7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途
CN109311864A (zh) 杂芳基取代的吡啶及使用方法
CN103987707B (zh) 吡唑‑4‑基‑杂环基‑甲酰胺化合物以及使用方法
WO2022268230A1 (zh) 作为kif18a抑制剂的化合物
CN109563043A (zh) 作为dnmt1的抑制剂的取代的吡啶
CN108368090A (zh) 作为免疫调节剂的化合物
CN110167934A (zh) 作为αV整联蛋白抑制剂的含有环丁烷和含有氮杂环丁烷的单环和螺环化合物
CN105916855A (zh) 作为酪蛋白激酶1d/e抑制剂的取代的4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪衍生物
CA2991273A1 (en) Substituted tricyclics and method of use
CN103764658A (zh) 化合物、其药物组合物及其作为用于治疗癌症的idh1突变体抑制剂的用途
CN103814020B (zh) 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN109890797A (zh) 可用作抗癌剂的取代的碳核苷衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1199247

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1199247

Country of ref document: HK