CN102056922A - 作为tafia抑制剂的大环脲和磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，这些化合物为活化的凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂的抑制剂。所述式I化合物适用于生产预防、二级预防和治疗与血栓形成、栓塞、过高血液凝固性或纤维化改变有关的一种或多种疾病。

Description

作为TAFIA抑制剂的大环脲和磺酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及新的式I化合物，其抑制酶TAFIa(激活的凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂(activated thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor))，还涉及它们的制备及其作为药物的用途。
背景技术
酶TAFIa通过例如凝血酶激活而由凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂酶原(TAFI)产生。酶TAFI也称为血浆羧肽酶原B、羧肽酶原U或羧肽酶原R，它是一种与羧肽酶B相似的酶原(L.Bajzar，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2000，第2511-2518页)。
在凝块形成的过程中，凝血酶作为凝结级联的终产物而产生，它诱导可溶性的血浆纤维蛋白原转化为不溶性的纤维蛋白基质。同时，凝血酶能够激活内源性纤维蛋白溶解抑制剂TAFI。因此，在血栓形成和溶解过程中，通过凝血酶的作用，自酶原TAFI产生了激活的TAFI(TAFIa)；与凝血酶复合的凝血酶调节蛋白(thrombomodulin)将该作用增强了约1250倍。TAFIa能够在纤维蛋白的羧基末端裂解碱性氨基酸。然后，作为纤溶酶原结合位点的羧基末端赖氨酸的缺失导致对纤维蛋白溶解的抑制。有效的TAFIa抑制剂能够防止这些具有高亲和性的纤溶酶原的赖氨酸结合位点的丢失，从而有助于纤溶酶对内源性纤维蛋白的溶解：TAFIa抑制剂具有纤维蛋白溶酶原作用(profibrinolytic effects)。
为了保持血液中的止血，对导致血液凝结以及使得凝块破裂的机制已有研究；它们处于平衡状态。如果平衡被破坏并向有利于凝结的方向发展，则纤维蛋白大量产生，从而血栓形成的病理学过程可能在人体中导致严重的病理状态。
如同过度凝结可能导致由于血栓形成而产生的严重病理状态一样，由于必需的止血栓子的形成被干扰，抗血栓形成治疗也会导致不需要的出血风险。TAFIa的抑制增加了内源性纤维蛋白溶解，同时又不影响凝结和血小板聚集，即平衡被打破后向有利于纤维蛋白溶解的方向转移。因此，这两种情况均可能对抗临床相关的血栓的积累，增加已经存在的凝块的溶解。另一方面，止血栓子的积累不会受到破坏，因而预期不会出现出血素质(Bouma等，J.Thrombosis and Haemostasis，1，2003，第1566～1574页)。
TAFIa抑制剂在国际申请WO2005/105781中已有描述。
发明内容
本发明的TAFIa抑制剂适用于患有与血栓形成、栓塞、过高血液凝固性(hypercoagulability)或纤维化改变(fibrotic change)有关的疾病的患者的预防和治疗。它们可以用作二级预防，适用于急性和长期疗法。
因此，本发明涉及式I化合物和/或式I化合物的立体异构体形式和/或这些形式的任何比例的混合物和/或式I化合物的生理学可耐受的盐的用途，所述式I如下：
Figure BPA00001272832000021
式中
X为-C(O)-或-SO2-，
U为氧原子、硫原子、NH、-C(O)-NH-或者-(C0-C4)-亚烷基-，
A为氧原子、硫原子、NH、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NR2-或者-(C0-C4)-亚烷基-，
V为1)-(C2-C9)-亚烷基-，其中亚烷基是未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2或3次：-OH、NH2或者卤素，
2)-(C1-C2)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-亚烷基-，其中环烷基彼此独立地被R15取代1、2或3次，或者
3)-(C3-C9)-亚链烯基-，
D是-(C1-C2)-亚烷基-，
Y是1)共价键，
2)-(C3-C12)-环烷基，其中环烷基彼此独立地被R15取代1、2或3次，
3)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，或者
4)杂环(Het)，其中杂环是指含有4-15个环原子的4-15元杂环环系，它们是由1、2或3个环结合在一起形成的，它们根据环的大小含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子，并且
其中杂环是未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2或3次：-(C1-C3)-烷基、卤素、-NH2、-CF3或-O-CF3，
R1是1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)-(C1-C6)-烷基-OH，
4)-(C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，
5)-(C1-C10)-烷基-O-C(O)-O-R2，
6)-(CH2)r-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，并且r是整数0、1、2或3，或者
7)-(CH2)s-杂环，其中杂环是指含有4-15个环原子的4-15元杂环环系，它们是由1、2或3个环结合在一起形成的，它们根据环的大小含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子，并且其中杂环是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，并且s是整数0、1、2或3，
R2是1)-(C1-C6)-烷基，
2)-(CH2)r-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，并且r是整数0、1、2或3，或者
3)-(C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，
R3是1)-(C2-C6)-亚烷基-NH2，其中亚烷基是未取代的或者被卤素取代1、2、3或4次，
2)-(C1-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷基-NH2，
3)-(C1-C4)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-亚烷基-NH2，
4)-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义且被-NH2取代以及被R15取代1、2或3次，
5)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-NH2，或者
6)-(C0-C6)-亚烷基-环胺基团，
R6是1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
3)-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
4)-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义，其中亚烷基和杂环是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
5)-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，或者
6)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中亚烷基和环烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
R7是氢原子、卤素或者-(C1-C6)-烷基，
R8是氢原子、卤素或者-(C1-C6)-烷基，
R9是氢原子、卤素或者-(C1-C6)-烷基，
R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或者卤素，以及
R16是-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或者卤素。
2)本发明还涉及式I化合物，其中
X为-C(O)-或-SO2-，
U为氧原子、硫原子、NH、-C(O)-NH-或者-(C0-C4)-亚烷基-，
A为氧原子、硫原子、NH、-C(O)-NH-或者-(C0-C4)-亚烷基-，
V是1)-(C2-C9)-亚烷基-，或者
2)-(C3-C9)-亚链烯基-，
D是-(C1-C2)-亚烷基-，
Y是1)共价键，
2)-(C3-C12)-环烷基，其中环烷基彼此独立地被R15取代1、2或3次，
3)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，或者
4)杂环，其中杂环是指含有4-15个环原子的4-15元杂环环系，它们是由1、2或3个环结合在一起形成的，它们根据环的大小含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子，并且
其中杂环是未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2或3次：-(C1-C3)-烷基、卤素、-NH2、-CF3或-O-CF3，
R1是1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)-(C1-C6)-烷基-OH，
4)-(C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，
5)-(C1-C10)-烷基-O-C(O)-O-R2，
6)-(CH2)r-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，并且r是整数0、1、2或3，或者
7)-(CH2)s-杂环，其中杂环是指含有4-15个环原子的4-15元杂环环系，它们是由1、2或3个环结合在一起形成的，它们根据环的大小含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子，并且其中杂环是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，并且s是整数0、1、2或3，
R2是1)-(C1-C6)-烷基，
2)-(CH2)r-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，并且r是整数0、1、2或3，或者
3)-(C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，
R3是1)-(C2-C6)-亚烷基-NH2，其中亚烷基是未取代的或者被卤素取代1、2、3或4次，
2)-(C1-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷基-NH2，
3)-(C1-C4)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-亚烷基-NH2，
4)-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义且被-NH2取代以及被R15取代1、2或3次，
5)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-NH2，或者
6)-(C0-C6)-亚烷基-环胺基团，
R6是1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
3)-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
4)-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义，其中亚烷基和杂环是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
5)-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，或者
6)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中亚烷基和环烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
R7是氢原子、卤素或者-(C1-C6)-烷基，
R8是氢原子、卤素或者-(C1-C6)-烷基，
R9是氢原子、卤素或者-(C1-C6)-烷基，
R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或者卤素，以及
R16是-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或者卤素。
3)本发明还涉及式I化合物，其中
X为-C(O)-或者-SO2-，
U为氧原子、硫原子、NH、-C(O)-NH-或者-(C0-C4)-亚烷基-，
A是氧原子或者-(C0-C4)-亚烷基-，
V是-(C2-C8)-亚烷基-或者-(C3-C6)-亚链烯基-，
D是-(C1-C2)-亚烷基-，
Y是1)共价键，
2)-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基彼此独立地被R15取代1、2或3次，
3)-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、蒽基或芴基，并且其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，或者
4)杂环，其中杂环选自吖啶基、氮杂
Figure BPA00001272832000061
基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并
Figure BPA00001272832000062
唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异
Figure BPA00001272832000063
唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异
Figure BPA00001272832000071
唑基、异
Figure BPA00001272832000072
唑烷基、2-异
Figure BPA00001272832000073
唑啉基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、
Figure BPA00001272832000074
二唑基、1，2，3-
Figure BPA00001272832000075
二唑基、1，2，4-
Figure BPA00001272832000076
二唑基、1，2，5-
Figure BPA00001272832000077
二唑基、1，3，4-二唑基、
Figure BPA00001272832000079
唑烷基、
Figure BPA000012728320000710
唑基、
Figure BPA000012728320000711
唑烷基、氧硫杂环戊基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻
Figure BPA000012728320000712
基、吩
Figure BPA000012728320000713
嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基(purynyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基(6H-1，2，5-thiadazinyl)、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并
Figure BPA000012728320000715
唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、硫吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和咕吨基，并且
其中杂环是未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2或3次：-(C1-C3)-烷基、卤素、-NH2、-CF3或-O-CF3，
R1是1)氢原子，或者
2)-(C1-C4)-烷基，
R3是1)-(C2-C6)-亚烷基-NH2，其中亚烷基是未取代的或者被卤素取代1、2、3或4次，
2)-(C1-C4)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-亚烷基-NH2，或者
3)-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义且被-NH2取代以及被R15取代1、2或3次，
R6是1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
3)-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
4)-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义，其中亚烷基和杂环是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
5)-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，或者
6)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中亚烷基和环烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
R7是氢原子、F或者-(C1-C4)-烷基，
R8是氢原子、F或者-(C1-C4)-烷基，
R9是氢原子、F或者-(C1-C4)-烷基，
R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或者卤素，以及
R16是-O-CF3、-OH、-CF3或者F。
4)本发明还涉及式I化合物，其中
X是-C(O)-，
U是氧原子，
A是氧原子或者-(C0-C4)-亚烷基-，
V是1)-(C2-C8)-亚烷基-，其中亚烷基是未取代的或者彼此独立被-OH、F或Cl取代1次或2次，
2)-(C1-C2)-亚烷基-环丙基-(C1-C2)-亚烷基-，其中环丙基被F取代1次或2次，或者
3)-(C3-C6)-亚链烯基-，
D是-(C1-C2)-亚烷基-，
Y是1)共价键，或者
2)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，
R1是1)氢原子，或者
2)-(C1-C4)-烷基，
R3是1)-(C2-C6)-亚烷基-NH2，
2)-(C1-C4)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-亚烷基-NH2，或者
3)-(C0-C4)-亚烷基-吡啶基，其中吡啶基被-NH2取代以及被R15取代1、2或3次，
R6是1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)-CF3，
4)-(C0-C4)-亚烷基-苯基，或者
5)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，
R7、R8和R9各自均为氢原子，以及
R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-CF3或者卤素。
5)本发明还涉及式I化合物，其中
X为-C(O)-，
U是氧原子，
A是氧原子或者-(C0-C4)-亚烷基-，
V是-(C2-C8)-亚烷基-或者-(C3-C6)-亚链烯基-，
D是-(C1-C2)-亚烷基-，
Y是1)共价键，或者
2)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，
R1是1)氢原子，或者
2)-(C1-C4)-烷基，
R3是1)-(C2-C6)-亚烷基-NH2，
2)-(C1-C4)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-亚烷基-NH2，或者
3)-(C0-C4)-亚烷基-吡啶基，其中吡啶基被-NH2取代并且被R15取代1、2或3次，
R6是1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)-CF3，
4)-(C0-C4)-亚烷基-苯基，或者
5)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，
R7、R8和R9各自均为氢原子，以及
R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-CF3或者卤素。
术语“(C1-C6)-烷基”是指其碳链为直链或支链并且含有1-6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2，3-二甲基丁烷基或新己基。
术语“-(C0-C4)-亚烷基”是指其碳链为直链或支链并且含有1-4个碳原子的烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚异丁基、亚丁基或亚叔丁基。“-C0-亚烷基”为共价键。
术语“-(C3-C9)-亚烷基”是指其碳链为直链或支链并且含有3-9个碳原子的烃基，例如亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚己基、2，3-二甲基亚丁基、亚新己基、亚庚基、亚辛基或亚壬基。
术语“-(C3-C9)-亚链烯基”是指其碳链为直链或支链并且含有3-9个碳原子同时根据链长具有1、2或3个双键的烃基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚异丙烯基、亚异丁烯基或亚丁烯基；在双键上的取代基(原则上可行的话)以E或Z位置排列。
术语“(C3-C12)-环烷基”是指基团例如衍生自3-12元单-、二-或三环或桥环的化合物，例如单环：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷，双环：双环[4.2.0]辛烷、八氢茚、十氢萘、十氢苷菊环(decahydroazulene)、十氢苯并环庚烯或十氢庚搭烯(dodecahydroheptalene)，或三环：例如金刚烷，或桥环：例如螺[2.5]辛烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷或八氢-4，7-亚甲基茚(methanindene)。
术语“-(C6-C14)-芳基”是指在环中具有6-14个碳原子的芳族烃基。-(C6-C14)-芳基的实例为苯基、萘基(例如萘-1-基、萘-2-基、1，2，3，4-四氢萘基)、蒽基或芴基。萘基、特别是苯基为优选的芳基。
术语“4-15元杂环系”或“杂环”是指含有4-15个环原子的环系，它由1、2或3个环系结合在一起而形成，它根据环的大小含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子。这些环系的实例为下列基团：吖啶基、氮杂
Figure BPA00001272832000101
基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并
Figure BPA00001272832000102
唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异
Figure BPA00001272832000111
唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异
Figure BPA00001272832000112
唑基、异
Figure BPA00001272832000113
唑烷基、2-异唑啉基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-
Figure BPA00001272832000116
二唑基、1，2，4-
Figure BPA00001272832000117
二唑基、1，2，5-
Figure BPA00001272832000118
二唑基、1，3，4-
Figure BPA00001272832000119
二唑基、
Figure BPA000012728320001110
唑烷基、
Figure BPA000012728320001111
唑基、
Figure BPA000012728320001112
唑烷基、氧硫杂环戊基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻
Figure BPA000012728320001113
基、吩
Figure BPA000012728320001114
嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并
Figure BPA000012728320001115
唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基(6H-1，2，5-thiadazinyl)、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并
Figure BPA000012728320001116
唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、硫吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和咕吨基。
优选的杂环为异唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、噻吩基、咪唑基和噻唑基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，特别是氯或溴。
术语“-SO2-”是指磺酰基。
术语“-C(O)-”是指羰基。
术语″环胺″是指诸如环状胺等环系，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吗啉基或硫吗啉基。
本发明还涉及式I化合物的制备方法，其包括：
a)使式(II)化合物与式(III)的氨基酸反应，得到式(IV)化合物
式(II)化合物如下：
Figure BPA00001272832000121
式(II)中U、R6和R8如式I化合物中所定义，
式(III)的氨基酸如下：
式(III)中R9、A、Y和D如式I化合物中所定义，
式(IV)化合物如下：
Figure BPA00001272832000123
式(IV)化合物在闭环易位(ring-closure metathesis)和随后对所得双键进行氢化的条件下转化为式(V)化合物，
Figure BPA00001272832000124
式(V)中V是-(C2-C9)-亚烷基-或者-(C3-C9)-亚链烯基-，式(V)化合物随后脱除保护基PG得到式(VI)化合物，
Figure BPA00001272832000125
式(VI)化合物与式(VII)化合物以及光气或光气等价物反应，得到式(VIII)化合物，
Figure BPA00001272832000126
式(VII)中R3和R7如式(I)中所定义，PG是合适的酯保护基，R3中的氮(若适当时)被合适的氨基保护基保护，
Figure BPA00001272832000131
随后式(VIII)化合物脱除保护基PG和若适当时脱除在R3中的氮上存在的保护基，得到式(I)化合物，或者
b)使式(IX)化合物与式(X)的氨基酸反应，得到式(XI)化合物，
式(IX)化合物如下：
Figure BPA00001272832000132
式(IX)中U、V、R6和R8如式I化合物中所定义，PGa是合适的羧基保护基，
式(X)的氨基酸如下：
Figure BPA00001272832000133
式(X)中R9、Y和D如式I化合物中所定义，PGb和PGc是合适的氨基保护基，
式(XI)化合物如下：
Figure BPA00001272832000134
式(XI)化合物在脱除保护基PGa和PGb之后转化为式(XII)化合物，
Figure BPA00001272832000135
式(XII)化合物通过酰胺偶联转化为式(V)化合物，式(V)中A如式I化合物中所定义，
随后式(V)化合物脱除保护基得到式(VI)化合物，
式(VI)化合物与式(VII)化合物以及光气或光气等价物反应，得到式(VIII)化合物，
式(VII)中R3和R7如式I中所定义，PG是合适的酯保护基，R3中的氮(若适当时)被合适的氨基保护基保护，
随后式(VIII)化合物脱除保护基PG和若适当时脱除在R3中的氮上存在的保护基，得到式(I)化合物，或者
c)使式(XIII)化合物与式(XIV)的氨基酸反应，得到式(XV)化合物，
式(XIII)化合物如下：
Figure BPA00001272832000141
式(XIII)中U、V、R6和R8如式I化合物中所定义，PGd是合适的氨基保护基，
式(XIV)的氨基酸如下：
Figure BPA00001272832000142
式(XIV)中R9、Y和D如式I化合物中所定义，PGc是合适的氨基保护基，PGe是合适的羧基保护基，
式(XV)化合物如下：
Figure BPA00001272832000143
式(XV)化合物在脱除保护基PGd和PGe之后转化为式(XVI)化合物，
Figure BPA00001272832000144
式(XVI)化合物进行反应得到式(V)化合物，
式(V)中A如式I化合物中所定义，
随后式(V)化合物脱除保护基得到式(VI)化合物，
式(VI)化合物与式(VII)化合物以及光气或光气等价物反应，得到式(VIII)化合物，
式(VII)中R3和R7如式I中所定义，PG是合适的酯保护基，R3中的氮(若适当时)被合适的氨基保护基保护，
随后式(VIII)化合物脱除保护基PG和若适当时脱除在R3中的氮上存在的保护基，得到式(I)化合物，或者
d)使式XVII化合物与式(V)化合物反应，
式XVII中U、V、A、Y、D、R6、R8和R9如式I化合物中所定义，
随后脱除保护基得到式(VI)化合物，
式(VI)化合物与式(VII)化合物以及光气或光气等价物反应，得到式(VIII)化合物，
式(VII)中R3和R7如式I中所定义，PG是合适的酯保护基，R3中的氮(若适当时)被合适的氨基保护基保护，
随后式(VIII)化合物脱除保护基PG和若适当时脱除在R3中的氮上存在的保护基，得到式(I)化合物，或者
e)将式(VIIIa)化合物转化为式(VIIIb)化合物，
Figure BPA00001272832000152
式(VIIIa)中V是-(C3-C9)-亚链烯基-，
Figure BPA00001272832000161
式(VIIIb)中，V是-(C3-C9)-亚烷基-，其中亚烷基彼此独立被-OH、NH2或卤素取代1、2或3次；或者V是-(C1-C2)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-亚烷基-，其中环烷基彼此独立地被R15取代1、2或3次，
随后式(VIIIb)化合物以类似于方法a)的方式转化为式(I)化合物，或者
f)在极性非质子溶剂中使用碱，使式(XVIII)化合物先后与式(XIX)化合物和式(XX)化合物反应，得到式(XXI)化合物，
Figure BPA00001272832000162
式(XVIII)中V如式(I)化合物中所定义，
Figure BPA00001272832000163
然后通过除去保护基PGa然后形成肽键，将所得的式(XXI)化合物转化为式(V)化合物，
Figure BPA00001272832000164
式(V)化合物如方法a)中进行反应得到式(I)化合物，其中R6、R8、R9以及A、D、U、V和Y如式(I)中所定义，PG是合适的保护基，LG是离去基团例如氯、溴、碘或磺酸酯基团，或者
g)使式VI化合物与式(XXII)化合物反应，得到式(XXIII)化合物，
式(XXII)中R3和R7如式I化合物中所定义，PG是合适的保护基，
Figure BPA00001272832000172
然后式(XXIII)化合物转化为式(I)化合物，或者
h)通过方法a)、b)、c)、d)、e)、f)或g)制备的由于其化学结构存在对映异构体形式的式I化合物或者由于其化学结构存在对映异构体形式的式I化合物的适当前体采用如下方法分离(fractionate)：通过与对映异构体纯的酸或碱的盐形成方法；在手性固定相上的色谱方法或通过手性对映异构体纯的化合物例如氨基酸的衍生化方法，将以此方法获得的非对映异构体分离并除去手性辅助基团，转化为纯的对映异构体，或者
i)将通过方法a)、b)、c)、d)、e)、f)或g)制备的纯的式(I)化合物分离，或者如果存在酸性或碱性基团的情况下，转化为生理学可耐受的盐。
方法a)至f)中所述的制备选项在方法步骤的顺序上可变化，而不拘泥于上述方法；因此，例如可首先形成脲或磺酰胺连接键(linkage)，以给出XII型化合物(此处就脲型而言)，随后脱保护，与II型化合物反应，得到XIV型化合物，其然后依次得到VIII，进一步给出本发明的式I化合物。
Figure BPA00001272832000181
II型化合物例如通过在极性非质子溶剂例如四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)中利用烯丙基化试剂例如烯丙基卤或磺酸烯丙酯来对可商购的氨基醇进行直接烯丙基化而制备，其中使用强碱例如氢化钠、六甲基二硅氮烷锂或者碱金属碳酸盐(如Organic Preparations and Procedures International，34(5)511-514中所述)。作为选择，可先对氨基进行保护，例如形成席夫碱(Schiff’s base)(如Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic andBio-Organic Chemistry，(14)，2139-2145；1997中所述)。除去保护基可在水溶性有机溶剂(例如THF或者甲醇或者多种此类溶剂的混合物)中在酸性介质优选稀盐酸中进行。III型化合物是可商购的，或者可由如上所述的可商购的氨基酸衍生物在原子上(优选在侧链的杂原子上)烯丙基化制得。VII型化合物是可商购的，或者可通过保护基化学的标准方法制得(参见下文)。
IX型化合物可通过有机化学的标准方法制备，例如通过在催化量的钠的存在下取代的β-氨基醇与α，β-不饱和酯化合物的迈克尔加成(Michael addition)制备(J.Org.Chem.Vol.69，No.5，2004，1716-1719)，
Figure BPA00001272832000182
或者通过合适取代的醇与经保护的氮杂环丙烷的路易斯酸催化加成制备。
Figure BPA00001272832000191
X型化合物通常是可商购的，例如
或者可通过标准转化由其制得。
同样，XIV型化合物通常是可商购的，例如
Figure BPA00001272832000193
或者可通过标准转化由其制得。
如上所述，XIII型化合物可通过合适的氨基醇与经保护的取代氮杂环丙烷的路易斯酸催化加成制得，
Figure BPA00001272832000201
如Tetrahedron Letters，Vol.34，No.41，1993，6513-6516中所示。
XVIII型的2-氧代
Figure BPA00001272832000202
唑烷-3-磺酰胺制备和随后转化为磺酰胺描述于例如Organic Process Research & Development(2006)，10(4)，770-775，并且可用已知的氨基酸衍生物进行所述制备和转化。
肽偶联方法描述于例如Bodanszky(M.Bodanszky，Principles of Peptide Synthesis，2nd ed，Springer，Berlin，1993)。值得注意的是，可通过多种已知的方法来活化羧酸：例如碳二亚胺法(J.Am.Chem.Soc.，1955，77，1067)以及活性酯法诸如通过鏻盐(Tetrahedron Lett.，1975，14；Int，J.Peptide Protein Res.1988，31，231)或者脲鎓盐(Tetrahedron Lett.，1978，1269，Tetrahedron Lett.1989，30，1927，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1994，201)的活性酯法。保护基的引入、去除和稳定描述于例如Greene(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd ed，Wiley，New York，1999)。优选的保护基是例如氨基保护基如叔丁基氧基羰基、芴基氧基羰基、苄基氧基羰基、亚苄基或者二苯基亚甲基保护基；优选的羧基保护基是烷基酯例如甲基酯、乙基酯、苄基酯或甲硅烷基酯如三甲基甲硅烷基酯。脲制备详细描述于例如G.Sartori；R.Maggi，Acyclic and cyclic ureas Science of Synthesis(2005)，18，665-758。此情形时，在极性或非极性的非质子溶剂(如DMF、二氯甲烷或乙腈，若适当时加入碱(如碱金属碳酸盐)或者有机含氮碱(优选三乙基胺或二异丙基乙基胺))和酰化催化剂(若适当时)例如二甲基氨基吡啶中，这两个氨基成分与光气、三光气、二光气或光气等价物如1，1’-羰基二咪唑或者碳酸二琥珀酰亚胺酯或者氯甲酸酯反应，以形成活化的脲前体。形成脲连接键也可通过使用这两偶联伴侣之一的合适异氰酸酯来进行。闭环易位(烯烃易位)是指在两个链烯基之间形成闭环碳-碳连接键，其通过优选在25至50℃的温度，在溶剂(例如二氯甲烷、苯、戊烷或者THF)中通过Grubbs、Hoyveda-Grubbs或Schrock金属卡宾催化剂的作用，消去乙烯来实现，描述于例如Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1995，34，2039-2041；Acc.Chem.Res.2001，34，18-29；Handbook of Metathesis，Grubbs，R.H.Ed.，Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2003；Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，1900-1923和Angew.Chem.，Int.Ed.2005，44，4490-4527。氢化是指众所周知的氢转移至不饱和碳-碳键上，其通过在合适溶剂(例如低级醇、醚或酯)中氢气气氛的作用和使用过渡金属作为催化剂来实现。碳多重键的这些和其它修饰(例如硼氢化、羟汞化(oxymercuration)和环氧化)详细描述于例如Organikum，Wiley-VCH，22版，第288等页。双键的二羟基化可通过例如Sharpless二羟基化进行，其中碳多重键转化为1，2-二醇，使用锇催化剂、化学计量的氧化剂(例如K3Fe(CN)6的缓冲溶液)，若适当时加入手性配体或者预制的混合物(例如在合适溶剂中的AD-Mix)。环丙烷化通过例如采用Simmons-Smith(二卤甲烷和锌/铜结合物)或者Furukawa(二卤甲烷和二乙基锌)方法在惰性溶剂(例如醚)中使用卡宾源在碳多重键上进行，如例如J.Am.Chem.Soc.，1958，80，5323-5324中所述；二氟环丙烷化可以如J.Fluorine Chem.2004，125，459中所述进行，例如在没有稀释剂的情况下或者在惰性高沸点溶剂中与氟磺酰基二氟乙酸三甲基甲硅烷酯和催化量的氟化物加热。
侧链中含有砜基的氨基酸衍生物可通过例如下面的方法制得：在惰性溶剂中，用氧化剂(例如过硫酸氢钾制剂(oxone)或者间氯过苯甲酸)氧化相应的半胱氨酸衍生物或者其它含硫侧链。
侧链中含有杂环-亚烷基的氨基酸衍生物或者是可商购的，或者可以通过如下面流程中所示的烷基化制得，烷基化反应条件如上面对于烯丙基化所述的那样，
Figure BPA00001272832000211
其中FG是适当的离去基团(例如卤素或者磺酸酯基团)，PG是适当的保护基。这些氨基酸的对映异构体可通过例如手性色谱制得。作为选择，衍生物可通过杂环醛与氨基酸或者氨基丙二酸衍生物的缩合(若适当时，加入无机酸或有机酸催化剂或者脱水剂例如原甲酸酯或者无机硫酸盐)以及随后的氢化(若适当时，加入手性的氢化催化剂)制得。
Figure BPA00001272832000221
其中PG是适当的保护基。
通过这些方法制备的式I化合物或由于其化学结构而存在对映异构体形式的式I的适当的前体可以通过如下方法分离(fractionated)：采用对映异构体纯的酸或碱的盐形成方法；在手性固定相上的色谱方法或手性对映异构体纯的化合物例如氨基酸的衍生化方法，将以此方法获得的非对映异构体分离并除去手性辅助基团，转化为纯的对映异构体(方法b)，或流程1或3中制备的式I化合物可以分离为纯的形式，或者如果存在酸性或碱性基团的情况下，转化为生理学可耐受的盐(方法d)。
在过程步骤h)中，如果式I化合物存在非对映异构体或对映异构体的混合物的话，或者在选择的合成中以其混合物的形式获得时，可以通过在任选的手性载体物质上的色谱方法，或者如果外消旋化的式I化合物能够形成盐的话，可以通过非对映异构体的盐(采用光学活性的碱或酸作为助剂形成)的分步结晶方法，将式I化合物分离为纯的立体异构体。用于对映异构体的薄层色谱或柱色谱分离的适当的手性固定相的实例为改良硅胶载体(称为Pirkle相)和高分子量碳水化合物例如三乙酰基纤维素。为了进行分析，在采用技术人员已知的适当的衍生化方法后，也可以采用手性固定相上的气相色谱法。为了分离外消旋羧酸的对映异构体，可以采用光学活性的通常可商购的碱形成不同溶解度的非对映异构体盐，所述碱例如(-)-烟碱、(+)-和(-)-苯乙胺、奎宁碱、L-赖氨酸或L-和D-精氨酸，将难溶性成分分离为固体，较易溶的非对映异构体自母液中沉淀出来，纯对映异构体可以获自如此得到的非对映异构体的盐。通过基本相同的方法，采用光学活性的酸例如(+)-樟脑-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸和(+)和(-)-扁桃酸，可以将包含碱性基团例如氨基的外消旋化的式I化合物转化为纯的对映异构体。采用适当活化的或任选的N-保护的对映异构体纯氨基酸，也可以将含有醇或胺官能团的手性化合物转化为相应的酯类或酰胺类，或者相反，手性羧酸可以采用羧基-保护的对映异构体纯的氨基酸转化为酰胺类，或采用对映异构体纯的羟基羧酸例如乳酸转化为相应的手性酯类。然后，可以利用以对映异构体纯的形式引入的氨基酸或醇残基的手性，通过结晶方法或在适当的固定相上的色谱方法，随后通过适当的方法再除去包含的手性部分，来分离该异构体。
本发明的某些化合物的另外可能性为采用非对映异构体或对映异构体纯的原料来制备骨架结构。因此，如果适当的话，也可以采用其它或简化的方法纯化最终产物。根据文献中报道的方法可以以对映异构体或非对映异构体纯的形式预先制备这些原料。这就特别意味着在基本结构的合成中可以采用对映异构体选择性方法，或者对映异构体(或非对映异构体)的分离在合成的早期阶段而非终产物阶段就可以进行。这些分离的简化方法同样可以通过在两个或多个阶段进行即可完成。
式I化合物的酸性或碱性产物可以是其盐形式或游离形式。优选药理学上可接受的盐，例如碱金属或碱土金属盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、半硫酸盐、所有可能的磷酸盐以及氨基酸、天然碱或羧酸的盐。
生理学可耐受的盐可以在该方法的步骤h)中以本身已知的方式自能够形成盐的式I化合物(包括其立体异构体形式)制备。式I化合物与碱性试剂形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或者(如果适当的话)取代的铵盐，所述碱性试剂例如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇化物(alcoholate)和氨或有机碱类，例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨丁三醇，或碱性氨基酸，例如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸。如果式I化合物含有碱性基团，也可以采用强酸制备稳定的酸加成盐。无机和有机酸都适于此目的，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己基氨基磺酸(cyclohexylamidosulfonic acid)、三氟甲基磺酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸、乳酸、苹果酸、己二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、葡萄醛酸、棕榈酸或三氟乙酸。
本发明还涉及药物，该药物的特征在于含有有效量的至少一种式I化合物和/或式I化合物的生理学可耐受的盐和/或任选地式I化合物的立体异构形式以及可药用的和生理学可耐受的载体、添加剂和/或其它活性成分和赋形剂。
因为本发明化合物具有药理学特性，所以它们适用于预防、二级预防和治疗通过抑制TAFIa可以加以治疗的所有疾病。因此，TAFIa抑制剂适合于在人类中的预防和治疗使用。它们适用于急性疗法和长期疗法。TAFIa抑制剂可以用于健康(wellbeing)受损的患者或患有与血栓形成、栓塞、过高血液凝固性或纤维化改变有关的疾病的患者。
所述疾病包括心肌梗塞、心绞痛和其它形式的急性冠脉综合征、中风、外周血管疾病、深部静脉血栓形成、肺栓塞、心率失常导致的栓塞或血栓形成事件、心血管事件例如血管再形成和血管成形术以及类似操作(例如支架植入和分流手术)后的再狭窄。TAFIa抑制剂也可以用于所有使得血液与外部表面接触的方法中，例如，用于透析患者和采用留置(indwelling)导管的患者。TAFIa抑制剂可以用于降低手术(例如膝和髋关节手术)后血栓形成的风险。
TAFIa抑制剂还适用于治疗患有弥漫性血管内凝血、脓毒症以及其它与炎症有关的血管内事件的患者。TAFIa抑制剂也适用于预防和治疗患有动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征及其后遗症的患者。止血系统的损害(例如纤维蛋白沉积)与导致肿瘤生长和肿瘤转移的机制有关，也与炎性和变性关节疾病例如类风湿性关节炎和关节病有关。TAFIa抑制剂适用于减缓或预防此类过程。
TAFIa抑制剂使用的其它适应症为肺纤维化改变例如慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)或眼部手术后眼中纤维蛋白沉积。TAFIa抑制剂也适用于预防和/或治疗瘢痕形成。
本发明的药物可以通过口服、吸入、直肠或透皮给药或者通过皮下、关节内、腹膜内或静脉内注射给药。优选口服给药。在体内与血液接触的支架和其它表面可以用TAFIa抑制剂涂覆。
本发明还涉及生产药物的方法，它包括采用至少一种式I化合物以及可药用的和生理学上可耐受的载体以及(如果适当的话)其它适当的活性成分、添加剂或赋形剂制备成适当的剂型。
适当的固体或药物制剂为例如颗粒剂、粉剂、包衣片剂、片剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、滴剂或可注射溶液以及活性成分可以缓释(protracted release)的产品，在其生产中，也可以采用传统助剂，例如载体、崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂(swelling agent)、助流剂或润滑剂、矫味剂、甜味剂和增溶剂。通常使用的并在本文中描述的赋形剂为碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇及其它糖类、滑石粉、牛乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物油和植物油(例如鱼肝油、向日葵油、花生油或芝麻油)、聚乙二醇和溶剂(例如无菌水)以及单羟基或多羟基醇类(例如丙三醇)。
药物产品优选以单位剂型生产和给药，其中每一个单位含有特定剂量的式I的本发明化合物作为活性成分。在固体单位剂型(例如片剂、胶囊、包衣片剂或栓剂)中，该剂量可以为至多约1000mg，但优选约50-300mg，在安瓿形式的注射溶液中，至多约300mg，但优选约10-100mg。
根据式I化合物的活性，用于体重约70kg的成人患者的治疗的日剂量为约2mg-1000mg活性成分，优选约50mg-500mg。然而，在某些情况下，较高或较低的日剂量也可以是适当的。日剂量可以通过下列方法给予：通过单一剂量单位的单次给药，或者较小剂量单位的多次给药，或者通过特定时间间隔的分份剂量多次给药。
TAFIa抑制剂可以作为单一疗法给药，也可以与所有的抗血栓形成药物(抗凝血药和血小板聚集抑制剂)、溶栓药(各种类型的纤溶酶原激活剂)、其它具有纤溶活性的物质、抗高血压药物、血糖调节剂、降脂药和抗心律失常药物一起或联合给药。
具体实施方式
实施例
终产物通常通过质谱方法(FAB-、ESI-MS)和1H-NMR测定；在各种情况下均给出主峰或两个主峰。温度为摄氏度，RT是指室温(21℃-24℃)。TFA是指三氟乙酸，THF是指四氢呋喃，DMF是指二甲基甲酰胺，HATU是指2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基
Figure BPA00001272832000251
六氟磷酸盐，HOAt是指1-羟基-7-氮杂苯并三唑。使用的缩写与通常的惯例一致或者根据通常的惯例解释。
除非另外说明，LC/MS分析在下列条件下进行：
方法A：＝方法柱：YMC Jsphere H8020×2mm，填料4μm，流动相：CH3CN∶H2O+0.05％三氟乙酸(TFA)，梯度洗脱：4∶96(0分钟)至95∶5(2.0分钟)至95∶5(2.4分钟)至4∶96(2.45分钟)，流速：1.0毫升/分钟，温度：30℃。
方法B：柱：Phenomenex LunaC18 10x2.0mm，填料3μm，流动相：CH3CN∶H2O+0.05％TFA，梯度洗脱：7∶93(0分钟)至95∶5(1.2分钟)至95∶5(1.4分钟)至7∶93(1.45分钟)，流速：1.1毫升/分钟，温度：30℃。
方法C：柱：WatersXBridgeC18，4.6*50mm，2.5μm，梯度洗脱：H2O+0.05％TFA∶CH3CN+0.05％TFA 95∶5(0分钟)至95∶5(0.3分钟)至5∶95(3.5分钟)至5∶95(4分钟)，流速：1.3毫升/分钟，温度：40℃。
方法D：柱：Waters XBridge C18 4.6*50mm；2.5μm，梯度洗脱：H2O+0.1％甲酸：CH3CN+0.08％甲酸97∶3(0分钟)至40∶60(3.5分钟)至2∶98(4分钟)至2∶98(5分钟)至97∶3(5.2分钟)至97∶3(6.5分钟)，流速：1.4毫升/分钟，温度：RT。
方法E：柱：YMC Jsphere 33*2mm，4μm，H80，梯度洗脱：H2O+0.05％TFA∶CH3CN+0.05％TFA 98∶2(1分钟)至5∶95(5.0分钟)至5∶95(6.25分钟)，流速：1毫升/分钟，温度：RT。
方法F：柱：WatersXBridgeC18，4.6*50mm，2.5μm，梯度洗脱：H2O+0.1％甲酸：CH3CN+0.1％甲酸97∶3(0分钟)至40∶60(3.5分钟)至2∶98(4分钟)至2∶98(5分钟)至97∶3(5.2分钟)至97∶3(6.5分钟)，温度：RT。
方法G：柱：WatersXBridgeC18，4.6*50mm，2.5μm；梯度洗脱：H2O+0.05％TFA∶CH3CN+0.05％TFA 95∶5(0分钟)至95∶5(0.2分钟)至5∶95(2.4分钟)至5∶95(3.5分钟)至95∶5(3.6分钟)至95∶5(4.5分钟)，流速：1.7毫升/分钟，温度：50℃。
方法H：柱WatersXBridgeC18，4.6*50mm，2.5μm；梯度洗脱：H2O+0.05％TFA∶CH3CN+0.05％TFA 95∶5(0分钟)至95∶5(0.2分钟)至5∶95(2.4分钟)至5∶95(3.2分钟)至95∶5(3.3分钟)至95∶5(4.0分钟)，流速：1.7毫升/分钟，温度：40℃。
方法I：柱Merck Chromolith FastGrad RP-18e，50×2mm；梯度洗脱：H2O+0.05％TFA∶CH3CN+0.05％TFA 98∶2(0.2分钟)至2∶98(2.4分钟)至2∶98(3.2分钟)至98∶2(3.3分钟)至98∶2(4分钟)，流速：2.0毫升/分钟，温度：RT。
方法J：柱：YMC Jsphere 33*2mm，4μm，梯度洗脱：H2O+0.05％TFA∶CH3CN+0.05％TFA 98∶2(1分钟)至5∶95(5.0分钟)至5∶95(6.25分钟)，流速：1毫升/分钟，温度：RT。
方法K：柱YMC Jsphere 33*2mm，4μm，H80，梯度洗脱：H2O+0.05％TFA∶CH3CN+0.05％TFA 96∶4(0分钟)至5∶95(2.0分钟)至5∶95(2.4分钟)至96∶4(2.45分钟)。
方法L：柱YMC Jsphere 33*2mm，4μm，梯度洗脱：CH3OH+0.05％TFA∶H2O+0.05％TFA 2∶98(1分钟)至95∶5(5分钟)至95∶5(6.25分钟)，流速：1毫升/分钟，温度：RT。
除非另外说明，在硅胶上进行色谱分离，采用乙酸乙酯/庚烷混合物作为流动相。除非另外说明，制备性分离在反相(RP)硅胶HPLC上进行，条件如下：C18-RP相作为固定相，H2O-TFA-乙腈混合物作为流动相。
溶剂的蒸发通常在减压条件下在旋转蒸发仪中于35℃至45℃进行。
实施例1-1
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸
Figure BPA00001272832000271
A.(S)-3-甲基-2-{[1-苯基亚甲基]氨基}丁-1-醇
搅拌下将2.64ml(2.78g，26.16mmol)苯甲醛加至2.57g(24.91mmol)L-缬氨醇(L-valinol)在28ml甲苯中的溶液中，混合物加热回流(使用水阱)1小时。冷却后，浓缩，从庚烷中重结晶。抽滤，减压干燥得到无色固体(3.74g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ[ppm]＝8.23(s，1H)，7.77(d，2H)，7.45-7.40(m，3H)，4.49(t，1H)，3.68-3.31(m，1H)，3.48-3.40(m，1H)，2.96(ddd，1H)，1.94-1.81(m，1H)，0.88(s，5H)。
B.(S)-1-烯丙氧基甲基-2-甲基丙基胺
将1.25g(60％，31.36mmol)氢化钠加至3.00g(15.68mmol)的(S)-3-甲基-2-{[1-苯基亚甲基]氨基}丁-1-醇在28ml无水THF中的溶液中，混合物室温搅拌45分钟。然后加入1.43ml(16.46mmol)烯丙基溴，混合物在室温继续搅拌过夜。加入20ml甲醇来淬灭反应，混合物用1N盐酸酸化(pH 1)，继续搅拌。3小时之后，反应混合物用二氯甲烷洗涤两次，合并的二氯甲烷相用1N盐酸萃取。合并的水相用1N氢氧化钠水溶液(pH 14)碱化，用氯化钠饱和，用乙酸乙酯萃取3次，在每次萃取步骤之后再调节pH。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，吸收在二氯甲烷中，再次浓缩。得到1.56g标题化合物，其为浅黄色液体。
LC/MS(方法A)：Rt＝0.68min，m/z：144.2[MH+]。
C.[(R)-1-((S)-1-烯丙氧基甲基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-2-(4-烯丙氧基苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
将25.74g(58.04mmol)的(R)-3-(4-烯丙氧基苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸加入400ml THF中，然后先后加入8.88g(58.04mmol)的N-羟基苯并三唑和11.98g(58.04mmol)的N，N’-二环己基碳二亚胺，室温搅拌。混合物静置过夜之后，对混合物进行过滤和浓缩。残留物吸收在乙酸乙酯中，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和稀盐酸洗涤。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，残留物通过硅胶色谱分离。得到13.55g期望化合物。
LC/MS(方法A)：Rt＝1.95min，m/z：569.3[MH+]。
D.((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，4，14(18)，15-四烯-12-基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
将1.25g(2.20mmol)的[(R)-1-((S)-1-烯丙氧基甲基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-2-(4-烯丙氧基苯基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯和0.40g(0.659mmol)(邻-异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)二氯化钌(Hoyveda-Grubbs催化剂)在610ml二氯甲烷中的溶液在40℃搅拌24h。然后浓缩反应混合物，残留物通过硅胶色谱分离。得到1.03g期望化合物，其为无色固体。
LC/MS(方法A)：Rt＝1.75min，m/z：541.3[MH+]。
E.(9S，12R)-12-氨基-9-异丙基-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-11-酮
将6.82g(12.62mmol)的((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，4，14(18)，15-四烯-12-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯和4.4g的10％Pd/C在880ml甲醇中的混合物在氢气气氛下室温搅拌。6小时之后，过滤并除去溶剂。残留物通过制备HPLC分离。合并所需的级分，蒸发除去乙腈，所得的水溶液用碳酸氢钠处理使其呈略碱性。水相用乙酸乙酯萃取几次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。乙酸乙酯/甲醇混合物的硅胶色谱得到标题化合物(2.90g)。
LC/MS(方法A)：Rt＝1.02min，m/z：321.2[MH+]。
F.(S)-6-叔丁氧基羰基氨基-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸叔丁酯
将1.59g(4.68mmol)的(S)-2-氨基-6-叔丁氧基羰基氨基己酸叔丁酯盐酸盐、1.43ml(1.04g，10.30mmol)三乙基胺和0.76g(4.68mmol)羰基二咪唑在25ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液室温搅拌1h，然后加入1.5g(9S，12R)-12-氨基-9-异丙基-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-11-酮在20ml的DMF中的溶液。混合物室温搅拌，静置过夜。蒸发溶剂，然后在乙酸乙酯与水之间分配，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备HPLC分离，合并所需的级分，除去乙腈。用碳酸氢钠处理使其呈略碱性，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到0.73g标题化合物。
LC/MS(方法A)：Rt＝1.68min，m/z：649.4[MH+]。
G.(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸
将0.71g(1.10mmol)的(S)-6-叔丁氧基羰基氨基-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸叔丁酯溶于11ml二氯甲烷中，加入相同体积的三氟乙酸。室温搅拌4小时，然后浓缩，残留物通过制备HPLC分离。合并所需的级分，蒸发除去乙腈之后，与稀盐酸混合，进一步浓缩，最后冷冻干燥。得到0.42g标题化合物，其为盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ[ppm]＝7.79(3H，s，br)，7.22(1H，d)，6.99-6.90(m，3H)，6.87(d，1H)，6.29(d，1H)，5.79(d，1H)，4.32-4.17(m，3H)，4.10(dd，1H)，3.29-3.18(m，3H)，3.12(dd，1H)，2.96-2.87(m，2H)，2.83-2.72(m，2H)，2.65(dd，1H)，1.78-1.2(m，11H)，0.72(d，3H)，0.67(d，2H)；
LC/MS(方法A)：Rt＝0.94min，m/z：493.4[MH+]。
下面实施例以类似方式制得，其中使用适当的氨基醇代替缬氨醇：
Figure BPA00001272832000311
实施例2-1
(S)-6-氨基-2-[3-((13S，16R)-13-异丙基-15-氧代-2，11-二氧杂-14-氮杂二环[16.2.2]二十二-1(21)，18(22)，19-三烯-16-基)脲基]己酸
A.(R)-1-(2-庚-6-烯基氧基乙基)-2-甲基丙基胺
在氩气下制备3.00g(15.68mmol)的(S)-3-甲基-2-{[1-苯基亚甲基]氨基}丁-1-醇(1-1A)在28ml无水THF中的溶液，加入1.50g(60％，37.51mmol)氢化钠，混合物搅拌45分钟。加入2.83g(15.68mmol)的7-溴庚-1-烯，然后继续搅拌过夜，用20ml甲醇小心淬灭，随后加入300ml的1N盐酸(pH＝1)，40℃搅拌2h。混合物用二氯甲烷洗涤，水相用1N氢氧化钠水溶液调节至pH 14，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到0.91g粗产品。未进一步纯化将粗产品用于进一步反应。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.72min，m/z：200.2[MH+]。
B.[(R)-2-(4-烯丙氧基苯基)-1-((S)-1-庚-6-烯基氧基甲基-2-甲基丙基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基-甲酯
将2.02g(4.57mmol)的N-α-(9-芴基甲基氧基羰基)-O-烯丙基-D-酪氨酸在46ml的DMF中的溶液与0.77g(5.02mmol)的1-羟基苯并三唑和1.04g(5.02mmol)的N，N’-二环己基碳二亚胺混合，室温搅拌2h。然后加入0.91g(4.57mmol)的(R)-1-(2-庚-6-烯基氧基乙基)-2-甲基丙基胺，混合物在室温继续搅拌，静置过夜。滤除沉淀，滤液浓缩，残留物吸收在乙酸乙酯中，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和稀盐酸洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备HPLC分离，合并所需的级分，除去乙腈，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到1.02g标题化合物(方法D)：Rt＝5.49min，m/z：669[M-H+HCOOH-]。
C.((13S，16R)-13-异丙基-15-氧代-2，11-二氧杂-14-氮杂二环[16.2.2]二十二-1(21)，4，18(22)，19-四烯-16-基)氨基甲酸9H-芴-9-基-甲酯
将1.01g(1.61mmol)的[(R)-2-(4-烯丙氧基苯基)-1-((S)-1-庚-6-烯基氧基甲基-2-甲基丙基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基-甲酯和0.15g(0.24mmol)的(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)二氯化钌(Hoyveda-Grubbs催化剂)在460ml二氯甲烷中的溶液40℃搅拌24h。然后浓缩反应混合物，残留物通过硅胶色谱分离。得到0.87g期望化合物，其为无色固体。
LC/MS(方法C)：Rt＝4.30min，m/z：597.39[MH+]。
D.(13S，16R)-16-氨基-13-异丙基-2，11-二氧杂-14-氮杂二环[16.2.2]二十二-1(21)，18(22)，19-三烯-15-酮
将0.87g(1.46mmol)的((13S，16R)-13-异丙基-15-氧代-2，11-二氧杂-14-氮杂二环[16.2.2]二十二-1(21)，4，18(22)，19-四烯-16-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基-甲酯和0.16g的10％Pd/C在100ml甲醇中的混合物在氢气气氛下室温搅拌。搅拌过夜和加入0.5ml哌啶之后，继续搅拌2h，过滤混合物，除去溶剂。残留物通过制备HPLC分离。合并所需级分，冷冻干燥。得到0.18g标题化合物，其为三氟乙酸盐。
LC/MS(方法C)：Rt＝3.07min，m/z：377.22[MH+]。
E.(S)-6-氨基-2-[3-((13S，16R)-13-异丙基-15-氧代-2，11-二氧杂-14-氮杂二环[16.2.2]二十二-1(21)，18(22)，19-三烯-16-基)脲基]己酸
向0.18g(0.37mmol)的(13S，16R)-16-氨基-13-异丙基-2，11-二氧杂-14-氮杂二环[16.2.2]二十二-1(21)，18(22)，19-三烯-15-酮在3.8ml的DMF中的溶液中加入60mg(0.37mmol)的1，1’-羰基二咪唑，然后加入0.2ml(0.15g，1.47mmol)三乙基胺，在氩气下搅拌。10分钟之后，加入124mg(0.37mmol)的(S)-2-氨基-6-叔丁氧基羰基氨基己酸叔丁酯盐酸盐，混合物搅拌3h。浓缩混合物，在水与乙酸乙酯之间分配，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备HPLC纯化。合并所需的级分，浓缩。将残留物吸收在20ml的二氯甲烷/TFA(1∶1，v/v)中，静置2h。浓缩混合物，溶于含有少量乙腈的1N盐酸中，冷冻干燥。得到无定形固体(0.12g)，其为盐酸盐。LC/MS(方法C)：Rt＝2.88min，m/z：549.21[MH+]。
实施例3-1(S)-6-氨基-2-[3-((E)-(9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，4，14(18)，15-四烯-12-基)脲基]己酸
标题化合物以类似于实施例1-1的方式制备，其中省去氢化步骤，并且未进行最后的用盐酸冷冻干燥，直接作为三氟乙酸盐得到。LC/MS(方法A)：Rt＝0.89min，m/z：491.2[MH+]。
实施例4-1(S)-6-氨基-2-[3-((3S，6R)-3-异丙基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环十四烷-6-基)脲基]己酸
标题化合物以类似于实施例2-1的方式制备，其中使用Fmoc-D-烯丙基甘氨酸代替Fmoc-D-O-烯丙基酪氨酸。
LC/MS(方法C)：Rt＝2.35min，m/z：443.34[MH+]。
下面实施例以相同方式制得，其中使用其它氨基醇以及使用或引入酯保护基(若适当时)。
Figure BPA00001272832000331
实施例5-1
(R)-3-(2-氨基乙烷磺酰基)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸
A.(R)-3-(2-苄基氧基羰基氨基乙基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸苄酯
将2.30g(5.77mmol)的(R)-3-(2-苄基氧基羰基氨基乙基硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸、0.60ml(0.62g，5.77mmol)的苯甲醇、0.07g(0.58mmol)的4-二甲基氨基吡啶和1.33g(6.93mmol)的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐在30ml二氯甲烷中的溶液室温搅拌过夜。反应混合物先后用1N盐酸、1N碳酸氢钠水溶液和水洗涤。在用硫酸钠干燥之后，过滤并浓缩，残留物用硅胶色谱纯化。得到2.09g标题化合物，其为无色油状物。
LC/MS(方法C)：Rt＝3.63min，m/z：389.17[M-Boc+H+]。
B.(R)-2-氨基-3-(2-苄基氧基羰基氨基乙基硫烷基)丙酸苄酯
将0.50g(1.023mmol)的(R)-3-(2-苄基氧基羰基氨基乙基-硫烷基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸苄酯在5ml二氯甲烷中的溶液与相同体积的三氟乙酸混合，室温静置1小时。然后浓缩，直接用于进一步反应。
LC/MS(方法A)：Rt＝1.06min，m/z：389.1[MH+]。
C.(R)-3-(2-苄基氧基羰基氨基乙基硫烷基)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸苄酯
将166mg(1.02mmol)的1，1’-羰基二咪唑在8ml的DMF中的溶液与515mg(1.02mmol)的来自步骤B的三氟乙酸盐和0.57ml(415mg，4.10mmol)三乙基胺混合。在氩气下向此混合物中加入328mg(1.02mmol)的(9S，12R)-12-氨基-9-异丙基-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-11-酮(即1-1E)在8ml的DMF中的溶液，混合物室温搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，通过制备HPLC分离。合并所需的级分，除去乙腈。所得的水性溶液用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到222mg标题化合物。
LC/MS(方法A)：Rt＝1.72min，m/z：735.3[MH+]。
D.(R)-3-(2-苄基氧基羰基氨基乙烷磺酰基)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸苄酯
将222mg(0.30mmol)的(R)-3-(2-苄基氧基羰基氨基乙基-硫烷基)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸苄酯在5ml甲醇和5ml水中的混合物冷却至0℃，分批加入742mg(1.21mmol)的过硫酸氢钾制剂。2小时之后，用乙酸乙酯稀释混合物，分出有机相，再用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到198mg，未进一步纯化直接用于进一步反应。
LC/MS(方法A)：Rt＝1.54min，m/z：767.3[MH+]。
E.(R)-3-(2-氨基乙烷磺酰基)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸
将83mg的5％Pd/C加至198mg(0.26mmol)的(R)-3-(2-苄基氧基羰基氨基乙烷磺酰基)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸苄酯在10ml甲醇中的溶液中，在氢气气氛(气球压力)下氢化混合物。静置两天之后，过滤混合物，浓缩并用制备HPLC纯化。合并所需的级分，加入1N盐酸之后，冷冻干燥。得到23mg标题化合物，其为盐酸盐。
LC/MS(方法C)：Rt＝2.35min，m/z：543.26[MH+]。
实施例5-2(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸
Figure BPA00001272832000361
A.2-(二苯亚甲基氨基)-3-(6-叔丁氧基羰基氨基吡啶-3-基)丙酸叔丁酯
在氩气下在0℃，将84.64ml(84.64mmol)的1M双(三甲硅基)氨基锂的THF溶液滴加至25.00g(84.64mmol)的N-(二苯基亚甲基)甘氨酸叔丁酯在185ml的THF中的溶液中。在此温度搅拌15分钟之后，加入固体形式的24.31g(84.64mmol)的(5-溴甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，继续搅拌1小时。反应混合物用水小心稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到44.08g粗产品，其未进一步纯化直接用于进一步反应。
LC/MS(方法A)：Rt＝1.68min，m/z：502.2[MH+]。
B.(S)-2-氨基-3-(6-叔丁氧基羰基氨基吡啶-3-基)丙酸叔丁酯
在向19.50g(38.87mmol)的来自步骤A的粗产品在1.8升甲醇中的溶液中加入4.14克10％钯/炭之后，在自生压力下氢化。反应完成后，过滤混合物，浓缩。将粗制混合物吸收在庚烷中，与45ml的1N盐酸和90ml水混合，将水相加至90ml的1N氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取4次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。外消旋物通过手性色谱分离。
LC/MS(方法A)：Rt＝0.89min，m/z：338.1[MH+]。手性色谱(ChiralpakAD-H/44，250×4.6mm，乙醇∶甲醇1∶1+0.1％二乙基胺，40min)：Rt＝17.48分钟
C.(S)-3-(6-叔丁氧基羰基氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸叔丁酯
将112mg(0.69mmol)的1，1’-羰基二咪唑加至234mg(0.69mmol)的(S)-2-氨基-3-(6-叔丁氧基羰基氨基吡啶-3-基)-丙酸叔丁酯和106μl(77mg，0.76mmol)三乙基胺在2.5ml的DMF中的混合物中。溶液室温搅拌1h，然后加入222mg(0.69mmol)的(9S，12R)-12-氨基-9-异丙基-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-11-酮(1-1E)在2.5ml的DMF中的溶液。混合物静置过夜，然后浓缩，在水和乙酸乙酯之间分配。分出有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备HPLC纯化。合并所需的级分，除去乙腈，用碳酸氢钠处理使其呈略碱性，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。LC/MS(方法A)：Rt＝1.47min，m/z：684.3[MH+]。
D.(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸
将160mg(0.23mmol)的(S)-3-(6-叔丁氧基羰基氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸叔丁酯溶于6ml二氯甲烷中，在加入相同体积的TFA之后，室温搅拌。5h之后，浓缩混合物，通过制备HPLC纯化。合并所需的级分，除去乙腈，与1N盐酸混合，进一步浓缩，最后冷冻干燥。得到108mg标题化合物，其为盐酸盐。
LC/MS(方法A)：Rt＝0.92min，m/z：528.3[MH+]。
实施例5-3
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-环丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸
标题化合物以类似于实施例5-2的方式由(S)-2-氨基-2-环丙基乙醇制得(US 6,191,306)，其中使用(9S，12R)-12-氨基-9-环丙基-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-11-酮代替1-1E。
LC/MS(方法J)：Rt＝2.39min，m/z：526.41[MH+]。
实施例5-4
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]-6-甲基庚酸
标题化合物以类似于实施例5-2方式制得，其中使用(S)-2，6-二氨基-6-甲基庚酸乙酯盐酸盐，并加入三乙基胺作为辅助碱。
LC/MS(方法C)：Rt＝2.34min，m/z：521.26[MH+]。
实施例5-5
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1-(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸乙酯
标题化合物以类似于实施例5-2的方式制得，其中使用N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯代替N-(二苯基亚甲基)甘氨酸叔丁酯。
LC/MS(方法C)：Rt＝2.53min，m/z：556.2[MH+]。
下面化合物以类似方式制备：
实施例5-6
(S)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]-3-(哌啶-3-基)丙酸
LC/MS(方法I)：Rt＝1.20min，m/z：519.38[MH+]。
实施例5-7
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-甲基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸
LC/MS(方法B)：Rt＝0.54min，m/z：500.3[MH+]。
实施例6-1
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((8S，11R)-8-异丙基-10-氧代-6-氧杂-1，9，14-三氮杂二环[11.2.1]十六-13(16)，14-二烯-11-基)脲基]丙酸
A.(R)-3-(1-烯丙基-1H-咪唑-4-基)-2-苄基氧基羰基氨基丙酸
将3.53ml氯甲酸苄酯(4.24g，24.84mmol)加至4.85g(24.84mmol)的(R)-3-(1-烯丙基-1H-咪唑-4-基)-2-氨基丙酸(如Bioorg.Med.Chem.2006，14，5981-5988中就(S)-对映异构体所述)在13ml的2N氢氧化钠水溶液中的溶液中，同时在0℃搅拌，加入另外的13ml的2N氢氧化钠水溶液，继续在0℃搅拌2小时，然后将混合物温热至室温。用一层乙酸乙酯覆盖反应混合物，用6N盐酸将pH调节至3～4。分出有机相，水相再次用乙酸乙酯洗涤，然后冷冻干燥。残留物与THF和DMF混合直至成为可搅拌的，并充分搅拌，过滤所得的悬浮液。得到的溶液浓缩，未进一步纯化直接用于下一反应步骤中。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.52min，m/z：330.2[MH+]。
B.[(R)-2-(1-烯丙基-1H-咪唑-4-基)-1-((S)-1-烯丙氧基甲基-2-甲基丙基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸苄酯
将来自步骤A的物质在180ml的DMF中的溶液与4.18g(27.32mmol)的N-羟基苯并三唑和5.64g(27.32mmol)的N，N’-二环己基碳二亚胺混合，室温搅拌2h。加入3.56g(24.84mmol)的(S)-1-烯丙氧基甲基-2-甲基丙基胺(即1-1B)，另外室温搅拌24h，然后浓缩，残留物在乙酸乙酯与饱和NaHCO3溶液之间分配。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备HPLC纯化。在用饱和NaHCO3溶液洗涤之后，得到5.02g标题化合物。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.75min，m/z：454.9[MH+]。
C.((8S，11R)-8-异丙基-10-氧代-6-氧杂-1，9，14-三氮杂二环[11.2.1]十六-3，13(16)，14-三烯-11-基)氨基甲酸苄酯
将0.735g(1.62mmol)的[(R)-2-(1-烯丙基-1H-咪唑-4-基)-1-((S)-1-烯丙氧基甲基-2-甲基丙基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酸苄酯在370ml二氯甲烷中的溶液与0.210g(0.24mmol)的亚苄基[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷基亚基](三环己基膦)二氯化钌(Grubbs II催化剂)混合，室温搅拌。混合物室温搅拌几天，其中重复加入Grubbs II催化剂直至原料不再存在为止(LC/MS)。浓缩混合物，残留物用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇99∶1→9∶1)。得到0.506g标题化合物。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.64min，m/z：427.3[MH+]。
D.(8S，11R)-11-氨基-8-异丙基-6-氧杂-1，9，14-三氮杂二环[11.2.1]十六-13(16)，14-二烯-10-酮
在室温在自生压力下，将0.49g(1.14mmol)来自步骤C的((8S，11R)-8-异丙基-10-氧代-6-氧杂-1，9，14-三氮杂二环[11.2.1]十六-3，13(16)，14-三烯-11-基)氨基甲酸苄酯在80ml甲醇中的溶液在0.12克Pd/C(10％)上在氢气气氛下氢化。在原料完全反应之后，过滤混合物，浓缩。残留物通过制备HPLC纯化。得到0.06g标题化合物。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.22min，m/z：295[MH+]。
E.(S)-3-(6-叔丁氧基羰基氨基吡啶-3-基)-2-[3-((8S，11R)-8-异丙基-10-氧代-6-氧杂-1，9，14-三氮杂二环[11.2.1]十六-13(16)，14-二烯-11-基)脲基]丙酸叔丁酯
将56mg(190μmol)来自步骤D的(8S，11R)-11-氨基-8-异丙基-6-氧杂-1，9，14-三氮杂二环[11.2.1]十六-13(16)，14-二烯-10-酮在5ml的DMF中的溶液冷却至0℃，搅拌下加入32mg(194μmol)的1，1’-羰基二咪唑。混合物搅拌30min，然后加入64mg(190μmol)(S)-2-氨基-3-(6-叔丁氧基羰基氨基吡啶-3-基)丙酸叔丁酯，将混合物温热至室温。静置过夜之后，再次加入同样量的1，1’-羰基二咪唑，混合物再搅拌24h。浓缩，用制备HPLC纯化。得到27mg期望化合物。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.58min，m/z：658.9[MH+]。
F.(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((8S，11R)-8-异丙基-10-氧代-6-氧杂-1，9，14-三氮杂二环[11.2.1]十六-13(16)，14-二烯-11-基)脲基]丙酸
将27mg的步骤E化合物(41μmol)在6ml的TFA/二氯甲烷(1∶1，v/v)中的溶液室温搅拌4h。然后浓缩，吸收在1N盐酸中，随后冷冻干燥。得到20mg标题化合物，其为盐酸盐。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.36min，m/z：502.9[MH+]。
实施例6-2
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((3R，6S)-6-异丙基-4-氧代-8-氧杂-5-氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-3-基)脲基]丙酸
A.(R)-3-(4-烯丙基苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸
将2.03g(6.36mmol)的(R)-3-(4-烯丙基苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸甲酯(如Synlett，2005，12，1877-1880中制备)在20ml二氧杂环己烷/水(1∶1，v/v)和0.30g(12.71mmol)的氢氧化锂中的溶液室温搅拌2h，然后用1N盐酸中和。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到1.90g标题化合物。LC/MS(方法B)：Rt＝0.97min，m/z：206.0[MH+]。
使用该化合物代替(R)-3-(4-烯丙氧基苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸，以类似于实施例5-2的方式制备实施例6-2。使用Boc保护基代替Fmoc保护基，用二氯甲烷/TFA混合物以已知的方式去除Boc保护基。
LC/MS(方法I)：Rt＝1.29min，m/z：512.3[MH+]。
实施例6-3
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-16-氟-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸
A.(R)-3-(4-烯丙氧基-3-氟苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸
在0℃搅拌下将1.18g(60％，29.39mmol)的氢化钠加至4.0g(13.36mmol)的(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)丙酸在23ml的DMF中的溶液中，在此温度搅拌混合物。15分钟之后，加入1.27ml(1.78g，14.7mmol)的烯丙基溴，继续搅拌1小时，同时使混合物升至室温。用甲醇淬灭，冷却后，在旋转蒸发仪中除去过量的甲醇。用乙醚稀释，然后用1N盐酸酸化，水相再用乙醚萃取2次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到4.50g微黄色油状物。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.94min，m/z：239.9[MH+]。
使用该化合物代替(R)-3-(4-烯丙氧基苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸，以类似于实施例5-2的方式制备实施例6-3。使用Boc保护基代替Fmoc保护基，用二氯甲烷/TFA混合物以已知的方式去除Boc保护基。
LC/MS(方法E)：Rt＝2.40min，m/z：546.43[MH+]。
下面实施例以与上面类似方式制备，其中使用(R)-3-烯丙氧基-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸(类似于JACS，129(22)，6986-6987，2007中所述进行制备)代替(R)-3-(4-烯丙氧基苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸：
Figure BPA00001272832000411
Figure BPA00001272832000421
实施例6-7
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12S)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环-[12.2.2]十八-12-基)脲基]己酸
A.(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基环己基)丙酸
将0.74g(7.17mmol)的铑加入7.00g(24.88mmol)的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸在50ml甲醇中的溶液中，在50C/6巴压力的氢气下进行氢化。转化完成后，滤除催化剂，浓缩滤液。产物纯度足够用于进一步反应。
LC/MS(方法K)：Rt＝1.00min，m/z：188.2[MH+]。
B.(S)-3-(4-烯丙氧基环己基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸
在0℃，将5.42g(18.86mmol)的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基-环己基)丙酸在20ml的DMF中的溶液历时30分钟滴加至1.89g(47.14mmol)的60％氢化钠在20ml的DMF中的悬浮液中。然后加入2.28g(18.86mmol)的烯丙基溴，混合物温热至室温，然后搅拌3小时。用水小心淬灭，然后浓缩。将残留物溶于水中，用乙酸乙酯洗涤。用6M HCl将水相调节至pH2，用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。如此得到的标题化合物未进一步纯化直接用于进一步反应。
LC/MS(方法K)：Rt＝1.46min，m/z：228.1[MH+-Boc]。
进行如上所述的进一步反应，得到实施例6-7，其中使用化合物B.代替D-Boc-O-烯丙基酪氨酸。
LC/MS(方法F)：Rt＝2.8min，m/z：499.55[MH+]。
实施例7-1
(S)-6-氨基-2-[3-((8S，11R)-8-异丙基-3，10-二氧代-6-氧杂-2，9-二氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-11-基)脲基]己酸
A.3-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁氧基)丙酸乙酯
在氩气下将约200mg钠加至3.00g(14.76mmol)的Boc-L-缬氨醇在20ml无水THF中的溶液中。2h之后，用注射器(needle)将溶液转移至已用氩气冲洗的烧瓶中，弃去未溶解的钠。将2.25ml(2.22g，22.14mmol)的丙烯酸乙酯加至溶液中，混合物室温搅拌2小时。将6滴冰醋酸加至反应混合物中，减压浓缩。如此得到的残留物(4.45g无色油状物)在下一阶段作为粗品使用。
B.3-((S)-2-氨基-3-甲基丁氧基)丙酸乙酯
将7-1A中得到的粗产品(约4.45g)溶于10ml的CH2Cl2和10ml的TFA混合物中，室温搅拌2小时。反应完成后，真空浓缩混合物，与甲苯共蒸馏几次。如此制得的粗产品通过制备HPLC纯化(乙腈/水+加入0.5％TFA)。如此得到370mg的3-((S)-2-氨基-3-甲基-丁氧基)丙酸乙酯，其为三氟乙酸盐，呈无色油状物形式(产率约8％)。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.52min，m/z：204.3[MH+]。
C.3-((S)-2-{(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(9H-芴-9-基甲氧基-羰基氨基)苯基]丙酰基氨基}-3-甲基丁氧基)丙酸乙酯
将158.7mg(1.17mmol)的HOAt、0.6ml(3.5mmol)的N，N-二异丙基乙基胺和443.3mg(1.17mmol)的HATU先后加入586.0mg(1.17mmol)的(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯基]丙酸和370.0mg(1.17mmol)的3-((S)-2-氨基-3-甲基丁氧基)丙酸乙酯在10ml的DMF中的混合物中，混合物室温搅拌2h。真空浓缩反应混合物。将剩余的残留物吸收在二氯甲烷中，用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥，减压除去溶剂。如此制得的粗产品通过快速硅胶色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化。如此得到355.0mg纯的3-((S)-2-{(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(9H-芴-9-基甲氧基-羰基氨基)苯基]丙酰基氨基}-3-甲基丁氧基)丙酸乙酯(产率约44％)。
LC/MS(方法B)：Rt＝1.23min，m/z：588.3[M-Boc+H+]。
D.3-{(S)-2-[(R)-3-(4-氨基苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酰基氨基]-3-甲基丁氧基}丙酸
将355.0mg(0.52mmol)的3-((S)-2-{(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)苯基]丙酰基氨基}-3-甲基丁氧基)丙酸乙酯溶于9ml的THF和3ml的MeOH混合物中。加入1.29ml(1.29mmol)的1M LiOH水溶液，所得反应混合物室温搅拌1小时。反应完成后，混合物通过加入少量1N盐酸溶液得到中和，减压浓缩，与甲苯共蒸馏。如此制得的产品(225.0mg)在下一反应中用作粗品。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.63min，m/z：438.3[MH+]。
E.((8S，11R)-8-异丙基-3，10-二氧代-6-氧杂-2，9-二氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-11-基)氨基甲酸叔丁酯
将在7-1D中以粗制品制得的3-{(S)-2-[(R)-3-(4-氨基苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酰基氨基]-3-甲基丁氧基}丙酸(约225mg)溶于225ml的DMF中。向该溶液中先后加入70.0mg(0.51mmol)的HOAt、0.26ml(1.5mmol)的N，N-二异丙基乙基胺和195.4mg(0.51mmol)的HATU，混合物室温搅拌1h。反应混合物真空浓缩。将如此制得的残留物吸收在CH2Cl2中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4进行干燥，真空除去溶剂。如此制得的闭环化合物在下一阶段用作粗品。收率：215.0mg。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.76min，m/z：364.3[M-tBu+H+]。
F.(8S，11R)-11-氨基-8-异丙基-6-氧杂-2，9-二氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-3，10-二酮
将7-1E中制得的粗品(约215mg)在4.75ml的TFA、0.13ml水和0.13ml三异丙基硅烷的混合物中室温搅拌2h。反应完成后，真空浓缩混合物，与甲苯共蒸馏几次。如此制得的粗产品通过制备HPLC纯化(乙腈/水+加入0.1％TFA)。如此制得80mg的(8S，11R)-11-氨基-8-异丙基-6-氧杂-2，9-二氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-3，10-二酮，其为三氟乙酸盐，呈无色无定形物形式。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.44min，m/z：321.3[MH+]。
G.(S)-6-叔丁氧基羰基氨基-2-[3-((8S，11R)-8-异丙基-3，10-二氧代-6-氧杂-2，9-二氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-11-基)脲基]己酸叔丁酯
将81.9mg(0.41mmol)的氯甲酸4-硝基苯至溶于3ml的CH2Cl2中。在冰浴中冷却的同时，加入80mg(0.19mmol)的7-1F中制得的(8S，11R)-11-氨基-8-异丙基-6-氧杂-2，9-二氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-3，10-二酮和69μl(0.41mmol)的N，N-二异丙基乙基胺在3ml的CH2Cl2中的溶液。然后室温搅拌混合物3h。反应混合物先后用饱和NaHCO3水溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4进行干燥，真空浓缩。将如此制得的残留物溶于3ml的DMF中，与68.8mg(0.2mmol)的H-Lys(Boc)-OtBu盐酸盐和65.9μl(0.39mmol)的N，N-二异丙基乙基胺在3ml的DMF中的溶液混合。反应混合物室温搅拌过夜，然后真空浓缩。如此制得的粗产品通过快速硅胶色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化。得到20mg的(S)-6-叔丁氧基羰基氨基-2-[3-((8S，11R)-8-异丙基-3，10-二氧代-6-氧杂-2，9-二氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-11-基)脲基]己酸叔丁酯。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.91min，m/z：648.5[MH+]。
H.(S)-6-氨基-2-[3-((8S，11R)-8-异丙基-3，10-二氧代-6-氧杂-2，9-二氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-11-基)脲基]己酸
将20.0mg(0.03mmol)的(S)-6-叔丁氧基羰基氨基-2-[3-((8S，11R)-8-异丙基-3，10-二氧代-6-氧杂-2，9-二氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-11-基)脲基]己酸叔丁酯在0.95ml的TFA、25μl的水和25μl的三异丙基硅烷的混合物中室温搅拌2h。反应完成后，真空浓缩混合物，与甲苯共蒸馏几次。如此制得的粗产品通过制备HPLC(乙腈/水+加入0.1％TFA)纯化。如此制得5mg标题化合物，其为三氟乙酸盐，呈无色无定形物形式。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.47min，m/z：492.3[MH+]。
下面实施例以类似方式制备：
实施例7-2
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((8S，11R)-8-甲基-3，10-二氧代-6-氧杂-2，9-二氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-11-基)脲基]丙酸
LC/MS(方法B)：Rt＝0.28min，m/z：499.25[MH+]。
实施例7-3
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((3S，6R)-3-异丙基-5，9-二氧代-1-氧杂-4，10-二氮杂环十三-6-基)脲基]丙酸
LC/MS(方法B)：Rt＝0.42min，m/z：479.33[MH+]。
实施例7-4
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((8S，11R)-8-异丙基-2，10-二氧代-6-氧杂-3，9-二氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-11-基)脲基]丙酸
LC/MS(方法A)：Rt＝0.82min，m/z：527.20[MH+]。
实施例8-1
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-4，5-二羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸
A.(9S，12R)-12-氨基-9-异丙基-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，4，14(18)，15-四烯-11-酮
将3.66g(6.78mmol)的((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，4，14(18)，15-四烯-12-基)氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(1-1D)在300ml二氯甲烷中的溶液与75ml二乙基胺混合，室温搅拌5h。浓缩混合物，通过制备HPLC纯化。在旋转蒸发仪中从合并的产品级分中除去乙腈，加入饱和NaHCO3溶液，混合物用乙酸乙酯萃取两次，用氯化钠饱和，再次用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得的物质纯度足以用于进一步反应。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.58min，m/z：319.2[MH+]。
B.(S)-6-叔丁氧基羰基氨基-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，4，14(18)，15-四烯-12-基)脲基]己酸叔丁酯
反应如1-1F中所述进行。得到1.13g标题化合物。
LC/MS(方法B)：Rt＝1.00min，m/z：647.3[MH+]。
C.(S)-6-叔丁氧基羰基氨基-2-[3-((9S，12R)-4，5-二羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸叔丁酯
将8mg(9.7μmol)的(DHQ)2PHAL(氢化奎宁1，4-(2，3-二氮杂萘)二醚，hydroquinine 1，4-phthalazinediyl diether)加至541mg(387mmol)的AD-Mix-alpha和3mg(7.7μmol)锇酸钾在叔丁醇/水(1∶1，v/v)中的混合物中。在形成澄清溶液之后，将反应混合物冷却至0℃，加入41mg(425μmol)甲烷磺酰胺，混合物室温搅拌15分钟。然后加入250mg(387μmol)的(S)-6-叔丁氧基羰基氨基-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，4，14(18)，15-四烯-12-基)脲基]己酸叔丁酯(步骤B)，将混合物温热至室温，静置一个周末。然后加入195mg(1.55mmol)的亚硫酸钠，混合物室温搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用Na2SO4进行干燥，过滤，在旋转蒸发仪中浓缩。残留物通过制备HPLC纯化。得到164mg标题化合物。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.84min，m/z：681.3[MH+]。
D.(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-4，5-二羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸
保护基如上所述在TFA/二氯甲烷混合物中脱除。得到非对映异构体的混合物。LC/MS(方法B)：Rt＝0.42min(双峰)，m/z：525.3[MH+]。
实施例8-2
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-5-羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸和
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-4-羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸
A.(S)-6-叔丁氧基羰基氨基-2-[3-((9S，12R)-5-羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]-己酸叔丁酯
将1.55ml(773μmol)(0.5M的THF溶液)的9-硼杂二环[3.3.1]壬烷加至50mg(77μmol)的(S)-6-叔丁氧基羰基氨基-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，4，14(18)，15-四烯-12-基)脲基]己酸叔丁酯(8-1B)在1.5ml的THF中的溶液中，混合物室温搅拌过夜。加入250μl(1.49mmol)的6N氢氧化钠水溶液和207μl(1.83mmol)的过氧化氢，然后用二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备HPLC纯化。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.86min，m/z：665.5[MH+]。
B.(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-5-羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸和
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-4-羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸
保护基如上所述在TFA/二氯甲烷混合物中脱除，随后在1N HCl中搅拌。LC/MS(方法B)：Rt＝0.48min，m/z：509.2[MH+]。
实施例8-3
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-4，5-二羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸
标题化合物以类似于前述实施例的方式制备。
LC/MS(方法L)：Rt＝2.15min，m/z：560.26[MH+]。
实施例9-1
(S)-6-氨基-2-[((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基氨磺酰基)氨基]己酸
A.(S)-6-叔丁氧基羰基氨基-2-[((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基氨磺酰基)氨基]己酸叔丁酯
将387mg(0.858mmol)的(S)-6-叔丁氧基羰基氨基-2-(2-氧代
Figure BPA00001272832000491
唑烷-3-磺酰基氨基)己酸叔丁酯和250mg(0.780mmol)的(9S，12R)-12-氨基-9-异丙基-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-11-酮(化合物1-1E)在15ml乙腈中的溶液在80℃进行搅拌。1天后，再次加入相同量的所述
Figure BPA00001272832000501
唑烷，然后混合物搅拌1天。然后浓缩反应混合物，残留物通过制备HPLC纯化。合并包含产物的级分，蒸发除去乙腈，用饱和NaHCO3水溶液处理使其呈略碱性，用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并浓缩。得到78mg标题化合物。
LC/MS(方法B)：Rt＝1.16min，m/z：585.9[MH-Boc+]。
B.(S)-6-氨基-2-[((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基氨磺酰基)氨基]己酸
将78mg(0.114mmol)的(S)-6-叔丁氧基羰基氨基-2-[((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基氨磺酰基)氨基]己酸叔丁酯在3ml二氯甲烷/TFA(1∶1，v/v)中的溶液室温静置2
h，然后浓缩。粗产品通过制备HPLC纯化。合并所需的级分，加入1N盐酸之后冷冻干燥。得到34mg标题化合物，其为盐酸盐。LC/MS(方法F)：Rt＝2.97min，m/z：529.23[MH+]。
实施例9-2
(S)-6-氨基-2-[((9S，12S)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基氨磺酰基)氨基]己酸
标题化合物以类似于前述实施例的方式制备。LC/MS(方法F)：Rt＝2.81min，m/z：529.23[MH+]
药理学实施例
采用获自American Diagnostica(Pr.No.874)的Actichrome血浆TAFI活性试剂盒对制备的产物进行TAFI抑制实验。该实验需要将28μl测定缓冲液(20mM Hepes，150mM NaCl，pH 7.4)和10μl的TAFIa(American Diagnostica Pr.No.874TAFIA；2.5μg/ml)加至2μl的2.5mM产物的DMSO溶液中，在96半孔微量板中于室温下温育15分钟。通过加入10μl的TAFIa显影剂(采用测定缓冲液预先稀释1∶2)开始酶反应。在微量板读数仪(SpectraMax plus 384；Molecular Devices)中于420nm监测反应时程15分钟。
借助Softmax Pro软件(版本4.8；Molecular Devices)，自产物系列稀释液的平均值(一式两份进行测定)计算IC50值。
表1显示了实验结果。
表1
Figure BPA00001272832000511

Claims (10)

1.式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或这些形式的任何比例的混合物和/或式I化合物的生理学可耐受的盐，所述式I如下：
Figure FPA00001272831900011
式(I)中，
X为-C(O)-或-SO2-，
U为氧原子、硫原子、NH、-C(O)-NH-或者-(C0-C4)-亚烷基-，
A为氧原子、硫原子、NH、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NR2-或者-(C0-C4)-亚烷基-，
V是1)-(C2-C9)-亚烷基-，其中亚烷基是未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2或3次：-OH、NH2或者卤素，
2)-(C1-C2)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-亚烷基-，其中环烷基彼此独立地被R15取代1、2或3次，或者
3)-(C3-C9)-亚链烯基-，
D是-(C1-C2)-亚烷基-，
Y是1)共价键，
2)-(C3-C12)-环烷基，其中环烷基彼此独立地被R15取代1、2或3次，
3)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，或者
4)杂环，其中杂环是指含有4-15个环原子的4-15元杂环环系，它们是由1、2或3个环结合在一起形成的，它们根据环的大小含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子，并且
其中杂环是未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2或3次：-(C1-C3)-烷基、卤素、-NH2、-CF3或-O-CF3，
R1是1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)-(C1-C6)-烷基-OH，
4)-(C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，
5)-(C1-C10)-烷基-O-C(O)-O-R2，
6)-(CH2)r-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，并且r是整数0、1、2或3，或者
7)-(CH2)s-杂环，其中杂环是指含有4-15个环原子的4-15元杂环环系，它们是由1、2或3个环结合在一起形成的，它们根据环的大小含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子，并且其中杂环是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，并且s是整数0、1、2或3，
R2是1)-(C1-C6)-烷基，
2)-(CH2)r-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，并且r是整数0、1、2或3，或者
3)-(C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，
R3是1)-(C2-C6)-亚烷基-NH2，其中亚烷基是未取代的或者被卤素取代1、2、3或4次，
2)-(C1-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷基-NH2，
3)-(C1-C4)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-亚烷基-NH2，
4)-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义且被-NH2取代以及被R15取代1、2或3次，
5)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-NH2，或者
6)-(C0-C6)-亚烷基-环胺基团，
R6是1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
3)-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
4)-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义，其中亚烷基和杂环是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
5)-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，或者
6)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中亚烷基和环烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
R7是氢原子、卤素或者-(C1-C6)-烷基，
R8是氢原子、卤素或者-(C1-C6)-烷基，
R9是氢原子、卤素或者-(C1-C6)-烷基，
R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或者卤素，以及
R16是-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或者卤素。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中
X为-C(O)-或-SO2-，
U为氧原子、硫原子、NH、-C(O)-NH-或者-(C0-C4)-亚烷基-，
A为氧原子、硫原子、NH、-C(O)-NH-或者-(C0-C4)-亚烷基-，
V是1)-(C2-C9)-亚烷基-，或者
2)-(C3-C9)-亚链烯基-，
D是-(C1-C2)-亚烷基-，
Y是1)共价键，
2)-(C3-C12)-环烷基，其中环烷基彼此独立地被R15取代1、2或3次，
3)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，或者
4)杂环，其中杂环是指含有4-15个环原子的4-15元杂环环系，它们是由1、2或3个环结合在一起形成的，它们根据环的大小含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子，并且
其中杂环是未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2或3次：-(C1-C3)-烷基、卤素、-NH2、-CF3或-O-CF3，
R1是1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)-(C1-C6)-烷基-OH，
4)-(C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，
5)-(C1-C10)-烷基-O-C(O)-O-R2，
6)-(CH2)r-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，并且r是整数0、1、2或3，或者
7)-(CH2)s-杂环，其中杂环是指含有4-15个环原子的4-15元杂环环系，它们是由1、2或3个环结合在一起形成的，它们根据环的大小含有1、2、3或4个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子，并且其中杂环是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，并且s是整数0、1、2或3，
R2是1)-(C1-C6)-烷基，
2)-(CH2)r-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，并且r是整数0、1、2或3，或者
3)-(C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，
R3是1)-(C2-C6)-亚烷基-NH2，其中亚烷基是未取代的或者被卤素取代1、2、3或4次，
2)-(C1-C4)-亚烷基-O-(C1-C4)-亚烷基-NH2，
3)-(C1-C4)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-亚烷基-NH2，
4)-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义且被-NH2取代以及被R15取代1、2或3次，
5)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基-NH2，或者
6)-(C0-C6)-亚烷基-环胺基团，
R6是1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
3)-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
4)-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义，其中亚烷基和杂环是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
5)-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，或者
6)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，其中亚烷基和环烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
R7是氢原子、卤素或者-(C1-C6)-烷基，
R8是氢原子、卤素或者-(C1-C6)-烷基，
R9是氢原子、卤素或者-(C1-C6)-烷基，
R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或者卤素，以及
R16是-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或者卤素。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物，其中
X为-C(O)-或者-SO2-，
U为氧原子、硫原子、NH、-C(O)-NH-或者-(C0-C4)-亚烷基-，
A是氧原子或者-(C0-C4)-亚烷基-，
V是-(C2-C8)-亚烷基-或者-(C3-C6)-亚链烯基-，
D是-(C1-C2)-亚烷基-，
Y是1)共价键，
2)-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基彼此独立地被R15取代1、2或3次，
3)-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、蒽基或芴基，并且其中芳基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，或者
4)杂环，其中杂环选自吖啶基、氮杂
Figure FPA00001272831900051
基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异
Figure FPA00001272831900053
唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异
Figure FPA00001272831900054
唑基、异
Figure FPA00001272831900055
唑烷基、2-异
Figure FPA00001272831900056
唑啉基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、
Figure FPA00001272831900057
二唑基、1，2，3-
Figure FPA00001272831900058
二唑基、1，2，4-
Figure FPA00001272831900059
二唑基、1，2，5-
Figure FPA000012728319000510
二唑基、1，3，4-
Figure FPA000012728319000511
二唑基、唑烷基、唑基、
Figure FPA000012728319000514
唑烷基、氧硫杂环戊基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻
Figure FPA000012728319000515
基、吩
Figure FPA000012728319000516
嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并
Figure FPA00001272831900061
唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并咪唑基、噻吩并
Figure FPA00001272831900062
唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻唑基、硫吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和咕吨基，并且
其中杂环是未取代的或者彼此独立被下列基团取代1、2或3次：-(C1-C3)-烷基、卤素、-NH2、-CF3或-O-CF3，
R1是1)氢原子，或者
2)-(C1-C4)-烷基，
R3是1)-(C2-C6)-亚烷基-NH2，其中亚烷基是未取代的或者被卤素取代1、2、3或4次，
2)-(C1-C4)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-亚烷基-MH2，或者
3)-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义且被-NH2取代以及被R15取代1、2或3次，
R6是1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
3)-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
4)-(C0-C4)-亚烷基-杂环，其中杂环如上所定义，其中亚烷基和杂环是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
5)-(C0-C4)-亚烷基-芳基，其中亚烷基和芳基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，或者
6)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，其中亚烷基和环烷基是未取代的或者彼此独立被R16取代1、2或3次，
R7是氢原子，F或者-(C1-C4)-烷基，
R8是氢原子、F或者-(C1-C4)-烷基，
R9是氢原子、F或者-(C1-C4)-烷基，
R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或者卤素，以及
R16是-O-CF3、-OH、-CF3或者F。
4.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物，其中
X是-C(O)-，
U是氧原子，
A是氧原子或者-(C0-C4)-亚烷基-，
V是1)-(C2-C8)-亚烷基-，其中亚烷基是未取代的或者彼此独立被-OH、F或Cl取代1次或2次，
2)-(C1-C2)-亚烷基-环丙基-(C1-C2)-亚烷基-，其中环丙基被F取代1次或2次，或者
3)-(C3-C6)-亚链烯基-，
D是-(C1-C2)-亚烷基-，
Y是1)共价键，或者
2)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，
R1是1)氢原子，或者
2)-(C1-C4)-烷基，
R3是1)-(C2-C6)-亚烷基-NH2，
2)-(C1-C4)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-亚烷基-NH2，或者
3)-(C0-C4)-亚烷基-吡啶基，其中吡啶基被-NH2取代以及被R15取代1、2或3次，
R6是1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)-CF3，
4)-(C0-C4)-亚烷基-苯基，或者
5)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，
R7、R8和R9各自均为氢原子，以及
R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-CF3或者卤素。
5.如权利要求1至4中任一项所述的式I化合物，其中
X为-C(O)-，
U是氧原子，
A是氧原子或者-(C0-C4)-亚烷基-，
V是-(C2-C8)-亚烷基-或者-(C3-C6)-亚链烯基-，
D是-(C1-C2)-亚烷基-，
Y是1)共价键，或者
2)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被R15取代1、2或3次，
R1是1)氢原子，或者
2)-(C1-C4)-烷基，
R3是1)-(C2-C6)-亚烷基-NH2，
2)-(C1-C4)-亚烷基-SO2-(C1-C4)-亚烷基-NH2，或者
3)-(C0-C4)-亚烷基-吡啶基，其中吡啶基被-NH2取代并且被R15取代1、2或3次，
R6是1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)-CF3，
4)-(C0-C4)-亚烷基-苯基，或者
5)-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基，
R7、R8和R9各自均为氢原子，以及
R15是氢原子、-(C1-C4)-烷基、-CF3或者卤素。
6.如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物，其是下列式I化合物：
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((R)-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((R)-9，9-二甲基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-11-氧代-9-苯基-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-苄基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-环己基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-乙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-甲基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-叔丁基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((13S，16R)-13-异丙基-15-氧代-2，11-二氧杂-14-氮杂二环[16.2.2]二十二-1(21)，18(22)，19-三烯-16-基)脲基]己酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((E)-(9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，4，14(18)，15-四烯-12-基)脲基]己酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((3S，6R)-3-异丙基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环十四烷-6-基)脲基]己酸，
(R)-3-(2-氨基乙烷磺酰基)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7--二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，
(S)-6-氨基-2-{3-[(9S，12R)-9-((S)-仲丁基)-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基]脲基}己酸，
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((3S，6R)-3-异丙基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环十四烷-6-基)脲基]丙酸，
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((3S，6R)-3-甲基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环十四烷-6-基)脲基]丙酸，
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((3S，6R)-3-异丙基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环十四烷-6-基)脲基]丙酸乙酯，
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((3S，6R)-3-甲基-5-氧代-1-氧杂-4-氮杂环十四烷-6-基)脲基]丙酸乙酯，
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-环丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]-6-甲基庚酸，
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1-(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸乙酯，
(S)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]-3-(哌啶-3-基)丙酸，
(S)-3-[6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-9-甲基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，
(S)-2-[3-((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]-3-(哌啶-3-基)丙酸，
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((8S，11R)-8-异丙基-10-氧代-6-氧杂-1，9，14-三氮杂二环[11.2.1]十六-13(16)，14-二烯-11-基)脲基]丙酸，
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((3R，6S)-6-异丙基-4-氧代-8-氧杂-5-氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-3-基)脲基]丙酸，
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-16-氟-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((3S，6R)-3-异丙基-5-氧代-1，8-二氧杂-4-氮杂环十二-6-基)脲基]丙酸，
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((3S，6R)-3-异丙基-5-氧代-1，8-二氧杂-4-氮杂环十二-6-基)脲基]丙酸甲酯，
(S)-6-氨基-2-[3-((3S，6R)-3-异丙基-5-氧代-1，8-二氧杂-4-氮杂环十二-6-基)脲基]己酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12S)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环-[12.2.2]十八-12-基)脲基]己酸，
(S)-6-氨基-2-((8S，11R)-8-异丙基-3，10-二氧代-6-氧杂-2，9-二氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-11-基氨基)己酸，
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((8S，11R)-8-甲基-3，10-二氧代-6-氧杂-2，9-二氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-11-基)脲基]丙酸，
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((3S，6R)-3-异丙基-5，9-二氧代-1-氧杂-4，10-二氮杂环十三-6-基)脲基]丙酸，
(S)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((8S，11R)-8-异丙基-2，10-二氧代-6-氧杂-3，9-二氮杂二环[11.2.2]十七-1(16)，13(17)，14-三烯-11-基)脲基]丙酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-4，5-二羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-5-羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[3-((9S，12R)-4，5-二羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]丙酸，
(S)-6-氨基-2-[3-((9S，12R)-4-羟基-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基)脲基]己酸，或者
(S)-6-氨基-2-[((9S，12R)-9-异丙基-11-氧代-2，7-二氧杂-10-氮杂二环[12.2.2]十八-1(17)，14(18)，15-三烯-12-基氨磺酰基)氨基]己酸。
7.一种制备如权利要求1至6中任一项所述的式I化合物的方法，其包括：
a)使式(II)化合物与式(III)的氨基酸反应，得到式(IV)化合物
式(II)化合物如下：
Figure FPA00001272831900111
式(II)中U、R6和R8如式I化合物中所定义，
式(III)的氨基酸如下：
Figure FPA00001272831900112
式(III)中R9、A、Y和D如式I化合物中所定义，
式(IV)化合物如下：
Figure FPA00001272831900113
式(IV)化合物在闭环易位和随后氢化所得双键的条件下转化为式(V)化合物，
Figure FPA00001272831900121
式(V)中V是-(C2-C9)-亚烷基-或者-(C3-C9)-亚链烯基-，式(V)化合物随后脱除保护基PG得到式(VI)化合物，
Figure FPA00001272831900122
式(VI)化合物与式(VII)化合物以及光气或光气等价物反应，得到式(VIII)化合物，
式(VII)中R3和R7如式(I)中所定义，PG是合适的酯保护基，R3中的氮若适当时被合适的氨基保护基保护，
Figure FPA00001272831900124
随后式(VIII)化合物脱除保护基PG和若适当时脱除在R3中的氮上存在的保护基，得到式(I)化合物，或者
b)使式(IX)化合物与式(X)的氨基酸反应，得到式(XI)化合物，
Figure FPA00001272831900125
式(IX)中U、V、R6和R8如式I化合物中所定义，PGa是合适的羧基保护基，
式(X)的氨基酸如下：
Figure FPA00001272831900131
式(X)中R9、Y和D如式I化合物中所定义，PGb和PGc是合适的氨基保护基，
式(XI)化合物如下：
Figure FPA00001272831900132
式(XI)化合物在脱除保护基PGa和PGb之后转化为式(XII)化合物，
Figure FPA00001272831900133
式(XII)化合物通过酰胺偶联转化为式(V)化合物，式(V)中A如式I化合物中所定义，
随后式(V)化合物脱除保护基得到式(VI)化合物，
式(VI)化合物与式(VII)化合物以及光气或光气等价物反应，得到式(VIII)化合物，
式(VII)中R3和R7如式I中所定义，PG是合适的酯保护基，R3中的氮若适当时被合适的氨基保护基保护，
随后式(VIII)化合物脱除保护基PG和若适当时脱除在R3中的氮上存在的保护基，得到式(I)化合物，或者
c)使式(XIII)化合物与式(XIV)的氨基酸反应，得到式(XV)化合物，
式(XIII)化合物如下：
Figure FPA00001272831900134
式(XIII)中U、V、R6和R8如式I化合物中所定义，PGd是合适的氨基保护基，
式(XIV)的氨基酸如下：
Figure FPA00001272831900141
式(XIV)中R9、Y和D如式I化合物中所定义，PGc是合适的氨基保护基，PGe是合适的羧基保护基，
式(XV)化合物如下：
Figure FPA00001272831900142
式(XV)化合物在脱除保护基PGd和PGe之后转化为式(XVI)化合物，
式(XVI)化合物进行反应得到式(V)化合物，
式(V)中A如式I化合物中所定义，
随后式(V)化合物脱除保护基得到式(VI)化合物，
式(VI)化合物与式(VII)化合物以及光气或光气等价物反应，得到式(VIII)化合物，
式(VII)中R3和R7如式I中所定义，PG是合适的酯保护基，R3中的氮若适当时被合适的氨基保护基保护，
随后式(VIII)化合物脱除保护基PG和若适当时脱除在R3中的氮上存在的保护基，得到式(I)化合物，或者
d)使式XVII化合物与式(V)化合物反应，
Figure FPA00001272831900144
式XVII中U、V、A、Y、D、R6、R8和R9如式I化合物中所定义，
随后脱除保护基得到式(VI)化合物，
式(VI)化合物与式(VII)化合物以及光气或光气等价物反应，得到式(VIII)化合物，
式(VII)中R3和R7如式I中所定义，PG是合适的酯保护基，R3中的氮若适当时被合适的氨基保护基保护，
随后式(VIII)化合物脱除保护基PG和若适当时脱除在R3中的氮上存在的保护基，得到式(I)化合物，或者
e)将式(VIIIa)化合物转化为式(VIIIb)化合物，
Figure FPA00001272831900151
式(VIIIa)中V是-(C3-C9)-亚链烯基-，
Figure FPA00001272831900152
式(VIIIb)中，V是-(C3-C9)-亚烷基-，其中亚烷基彼此独立被-OH、NH2或卤素取代1、2或3次；或者V是-(C1-C2)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-亚烷基-，其中环烷基彼此独立地被R15取代1、2或3次，
随后式(VIIIb)化合物以类似于方法a)的方式转化为式(I)化合物，或者
f)在极性非质子溶剂中使用碱，使式(XVIII)化合物先后与式(XIX)化合物和式(XX)化合物反应，得到式(XXI)化合物，
Figure FPA00001272831900153
式(XVIII)中V如式(I)化合物中所定义，
Figure FPA00001272831900161
然后通过除去保护基PGa然后形成肽键，将所得的式(XXI)化合物转化为式(V)化合物，
Figure FPA00001272831900162
式(V)化合物如方法a)中进行反应得到式(I)化合物，其中R6、R8、R9以及A、D、U、V和Y如式(I)中所定义，PG是合适的保护基，LG是离去基团例如氯、溴、碘或磺酸酯基团，或者
g)使式VI化合物与式(XXII)化合物反应，得到式(XXIII)化合物，
Figure FPA00001272831900163
式(XXII)中R3和R7如式I化合物中所定义，PG是合适的保护基，
然后式(XXIII)化合物转化为式(I)化合物，或者
h)对通过方法a)、b)、c)、d)、e)、f)或g)制备的由于其化学结构存在对映异构体形式的式I化合物或者由于其化学结构存在对映异构体形式的式I化合物的适当前体采用如下方法分离：通过与对映异构体纯的酸或碱的盐形成方法；在手性固定相上的色谱方法或通过手性对映异构体纯的化合物例如氨基酸的衍生化方法，将以此方法获得的非对映异构体分离并除去手性辅助基团，转化为纯的对映异构体，或者
i)将通过方法a)、b)、c)、d)、e)、f)或g)制备的式(I)化合物以游离形式分离，或者如果存在酸性或碱性基团的情况下，转化为生理学可耐受的盐。
8.一种药物，其含有有效量的至少一种如权利要求1至6中一项或多项所要求保护的式I化合物以及可药用的和生理学可耐受的载体、添加剂和/或其它活性成分和赋形剂。
9.如权利要求1至6中一项或多项所要求保护的式I化合物在预防、二级预防和治疗与血栓形成、栓塞、过高血液凝固性或纤维化改变有关的一种或多种疾病中的用途。
10.权利要求9所要求保护的用途，其中所述一种或多种疾病选自心肌梗塞、心绞痛和其它形式的急性冠脉综合征、中风、外周血管疾病、深部静脉血栓形成、肺栓塞、心率失常导致的栓塞或血栓形成事件、心血管事件例如血管再形成和血管成形术以及类似处置例如支架植入和搭桥手术后的再狭窄，或用于降低手术例如膝和髋关节手术后血栓形成的风险，或用于弥漫性血管内凝血、脓毒症以及其它与炎症有关的血管内事件、动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征及其后遗症、肿瘤生长和肿瘤转移、炎性和变性关节疾病例如类风湿性关节炎和关节病、止血系统的损害例如纤维蛋白沉积、肺纤维化改变例如慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征或眼部手术后眼中纤维蛋白沉积，或用于预防或治疗瘢痕。
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