JP2001089499A - Ｒｇｄ配列を含有する、インテグリン阻害剤として有用なペプチド様化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 α_vβ₃インテグリンを特異的に阻害する化合
物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）の化合物 【化１】 (式中、ｎは０、１または２の数である）を提供する。
該化合物はα_vβ₃インテグリンに対する特異的阻害活性
を有している。本発明はさらに、該化合物の製造法、お
よび該化合物を含有する、α_vβ₃インテグリン介在性細
胞接着の異常が関与する疾患、特に転移性腫瘍の治療に
有用な医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、環状ペプチド様化
合物、特にアザビシクロアルカン構造を有し、ＲＧＤ
(Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ)配列を有する環状ペプチド様
化合物に関する。該化合物はインテグリンファミリーの
α_vβ₃−受容体に対する阻害活性を有する。本発明の化
合物は、抗血管形成作用を有することから、医薬品とし
て、特に癌の治療のために有用である。

【０００２】

【従来の技術】最初に抗血管形成活性を有することが認
められた分子は、１９７５年にHenryBerm とJudah Folk
manによって、軟骨組織中から発見された。

【０００３】８０年代には、インターフェロン(α／β)
が腫瘍の血管形成阻害に有用であることが見出された。

【０００４】１９９８年には、J. Folkmanがハーバード
・メディカル・スクールで発見したアンギオスタチンお
よびエンドスタチンについて、ボストン・チルドレンズ
・ホスピタルで腫瘍治療において非常に有望な結果が出
ていることが、広く報告され、メディアでも取り上げら
れた。

【０００５】現在まで、約３０個の分子が臨床試験(フ
ェーズI‐III)にかけられている。これら３０個の分子
のうち、２つの薬物のみについて、その薬物自身の内皮
細胞特異的インテグリン阻害作用についての臨床試験が
行われており、これら二つのうちの一方は抗体である。

【０００６】米国内においてのみでも、約９００万人の
患者が抗血管形成治療によって利益を受けること推定さ
れる。

【０００７】最近、ＦＤＡはIＬ−１０と、サリドマイ
ド(Thalidomide)およびメトキシエストラジオール(Meth
oxyestradiol)との併用の臨床試験を許可した。

【０００８】血管形成は新たな毛細血管の形成であると
考えられている。この自然現象は、生理的現象、即ち再
生としても発生するが、病的要因、例えば創傷治癒、関
節炎において、および腫瘍の血管新生としても起こる。

【０００９】数多くの成長因子が、内皮細胞へ対する直
接的な増殖およびケモタキシスを誘導することによっ
て、血管形成を促進し得るものとして同定されている。
また、内皮細胞へ直接作用するものではないが、他の細
胞種(肥満細胞、マクロファージ)を刺激し、これらの細
胞が血管形成因子を産生することによって、血管形成を
促進する他の因子もある。成長因子、例えばｂＦＧＦお
よびＶＥＧＦは静止時でも毛細管網の近辺に存在してい
ることから、血管形成の促進因子および抑制因子間のア
ンバランスの結果として、血管形成が生じるものである
ことが示唆される。

【００１０】血管形成の阻害による腫瘍治療は、以下の
ような理由から内科医に強く希求されている： 特異性：腫瘍の血管新生を標的とする； 生体利用性：抗血管形成剤は内皮細胞を標的とするた
め、腫瘍細胞を標的とする化学療法においてよく知られ
ている問題無く、容易に標的に到達できる； 化学耐性：実質的に最も注目すべき有利な点である。内
皮細胞は、遺伝的に安定であり、薬剤耐性はほとんど見
られない； 血管形成の阻止により、転移性腫瘍細胞が血液循環を通
して拡散することを避けられる； アポトーシス：血管形成を阻止することにより、腫瘍細
胞へ酸素および栄養が供給されないようにして、アポト
ーシスを誘導する； 抗血管形成治療は化学療法に見られるような副作用を生
じない。

【００１１】現在までに知られている内因性血管形成促
進因子は、酸性／塩基性繊維芽細胞増殖因子(ａ／ｂＦ
ＧＦ)および血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、および
そのＢおよびＣサブタイプ、アンギオゲニン、内皮増殖
因子(ＥＧＦ)、血小板由来内皮細胞増殖因子(ＰＤ−Ｅ
ＣＧＦ)、トランスフォーミング成長因子−α(ＴＧＨ−
α)、トランスフォーミング成長因子−β(ＴＧＨ−
β)、腫瘍壊死因子−α(ＴＮＦ−α)である。

【００１２】レチノイドは強い抗血管形成剤であること
が試験により示されている。いくつかのＰＫ‐Ｃ抑制
剤、例えばカルホスチン−Ｃ(Calphostin-C)、ホルボー
ルエステル類およびスタウラスポリンは部分的または全
体的に血管形成を抑制し得る。

【００１３】インテグリン類は細胞接着機構に関与する
受容体群であり、これらの受容体の機能の変化により数
多くの疾患が発生する。例えば、胚形成、血液凝固、骨
粗鬆症、急性腎不全、網膜症、癌、特に転移性癌。血管
形成に関与する標的分子の中で、α_vβ₃インテグリンは
内皮細胞の接着、運動性、増殖および分化に重要な役割
を果たしている。α_vβ₃インテグリンはＲＧＤ配列(Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ)と結合するが、この配列は様々
なタンパク質、例えばラミニン、ファイブロネクチンお
よびビトロネクチンにおいて認識ドメインを構成してい
る。このＲＧＤ配列はいくつかの細胞外マトリックスタ
ンパク質において最小サイズのアミノ酸ドメインであ
り、膜貫通インテグリンタンパク質ファミリーの結合部
位であることが証明されている(G.Bazzoni, E.Dejana
M.G. Lampugnani, 1999, Current Opinion in Cell Bio
logy; (11) pp573-581)。実際、この短い配列のたった
ひとつのアミノ酸を入れかえると、インテグリンへの結
合活性が失われる(F.E. Ali, R.Calvo, T. Romoff, I.S
amanen, A. Nichols. 1990, Peptides: Chemistry Stru
cture and Biology (J.E. River, G.R. Marshall編集)E
SCOM Science Leiden (オランダ)pp94-96)。近年におい
て、ファージペプチドライブラリーから単離されたもの
や、生化学的に合成されたＲＧＤペプチドが細胞外マト
リックスタンパク質類とインテグリンへの結合において
競合することが示されている(R. Haubner,D. Fisinger
H. Kessler, 1997, Angew Chem. Int. Ed. Engl.; (36)
pp1374-1389)

【００１４】ＲＧＤ配列の役割は例えばGrantら、J. Ce
ll Physiology, 1992; Saikiら、Jpn. J. Cancer Res.
81; 668-75に開示されている。 Carronら1998, Cancer
Res.1; 58(9):1930-5ではＳＣ−６８４４８と名づけら
れたＲＧＤ含有トリペプチドを開示する。該ペプチドは
α_vβ₃インテグリンとビトロネクチンとの結合を抑制す
る(IC₅₀=1nM)。他の研究(Sheuら、1197, BBA; 1336(3):
445-54, Buckleら、1999, Nature 397:534-9)において
は、ＲＧＤペプチドが細胞膜を通って拡散し、アポトー
シスを誘導するタンパク質キャスパース−３と結合し得
ることが示されている

【００１５】したがって、ＲＧＤ配列は異なるインテグ
リン類に対するアンタゴニストを開発する上ので基礎と
なる構造である。現在まで、特定のインテグリンに高い
選択性が示される理由ははっきりしていなかったが、Ｒ
ＧＤ配列の立体配置の相違がひとつの説明となろう。最
近のデータから、この配列がタンパク質のコアから延び
ている２つのβシート間のタイプII-βターンにしばし
ば挿入されていることが認められている。現在までで、
インテグリンに対して高い選択性を有する物質を提供す
るという課題が完全に解決されたわけではない。

【００１６】この研究においては、ＲＧＤ配列を変えず
に保持しなくてはならないという構造上の制約がある。
この配列上のいかなる改変も活性の減弱化につながるの
は、良く知られたことである。

【００１７】βターン立体配置を含む正確な逆ターン配
置内の分子をブロックできる、正確な構造を見出すこと
が非常に重要である。

【００１８】インテグリンファミリーのひとつである、
α_vβ₃受容体が血管形成およびヒト腫瘍の転移において
関与しているしていることは、良く知られている。いく
つかの腫瘍セルラインの転移および腫瘍誘導性血管形成
は抗体類または、これらの受容体に対するリガンドとし
て働く小さな合成ペプチドによって抑制され得る(Fried
landerら、Science 1995, 270, 1550-1502)。

【００１９】抑制作用を有するためには、すべてのペプ
チドはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ(ＲＧＤ)配列を含有して
いなくてはならない。このＲＧＤ配列にもかかわらず、
各マトリックスタンパク質におけるＲＧＤ配列の立体配
置の相違により、高い基質特異性が存在する(Ruoshlati
ら、Science 1987, 238, 491-497)。このＲＧＤの特定
部分の柔軟性が障害となり、広く用いられている構造−
活性薬物デザインに用いるための生理活性のある立体配
置の決定が困難と成っている。

【００２０】ひとつの解決案がHaubnerらによって示さ
れた(J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,7881-7891)。これ
はＲＧＤ配列を環状の、固定化されたペプチド構造内へ
挿入するというものである。特別なスクリーニングによ
り、高活性の第１世代のペプチドｃ(ＲＧＤＶ)(環状Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ；ＷＯ９７
／０６７９１)が見出された。これは、βII'／γ−ター
ン配置を示す。インテグリンのアンタゴニストを得るた
めに到達せねばならない技術的なゴールは、この柔軟性
を減ずることである。インテグリンファミリーには幅が
あり、また該インテグリン類が数多くの様々な生理活性
を示すということから、高い選択性をもった阻害作用を
示す活性剤を得ることが強く望まれている。

【００２１】当業者の示した解決法のひとつは、ペプチ
ド様構造中へ、固定された構造ブロック(ターン様構造)
を導入することである。様々な試みおよび数多くの候補
構造のなかから、Haubnerら(J. Am. Chem. Soc. 1996,
118, 7881-7891)は、所望のβII'/γターン配置を提供
することのできるＲＧＤ「スピロ」構造を同定した。実
際、４つの異なる構造が本研究内で示されている：(Ｓ)
−プロリン誘導体、(Ｒ)−プロリン誘導体、チアザビシ
クロ構造およびジアザ−スピロ−バイサイクリック構造
である。結果は相同とはならなかった。スピロ構造は、
βII'/γ−ターン配置へあてはめることができる、唯一
の構造であったが、生物活性を有していなかった。(Ｒ)
−プロリンは非常に活性であったが、選択性が低かっ
た。(Ｓ)−プロリンは活性で選択性であった。チアザビ
シクロ構造は活性であったが、選択性が低いという不利
益を有している。ＷＯ９１／１５５１５もまた、ＲＧＤ
配列を含有する環状ペプチドを開示しており、この環状
ペプチドは血小板凝集レセプターGPIIb／IIaの選択的阻
害を介して血栓症の治療に有用である。

【００２２】ＷＯ９２／１７４９２もまた、ＲＧＤ配列
を含有する環状ペプチドを開示しており、この環状ペプ
チドは血小板凝集レセプターGPIIb／IIaの選択的阻害を
介して血栓症の治療に有用である。これらのペプチドは
環外部位へカルボニル結合により安定に環状ペプチドと
結合している正荷電窒素もまた有している。

【００２３】ＷＯ９４／２９３４９は−Ｃｙｓ−Ｓ−Ｓ
−Ｃｙｓ−環状部分を含有する長鎖ペプチドであって、
静脈もしくは動脈の血栓症状を治療するためのものを開
示する。この３官能性ペプチドは、トロンビン外部サイ
トの触媒性および陰イオン性結合の両方の阻害と、GPII
b/IIIaレセプターの阻害の両方の作用を有する。

【００２４】血栓症に有用な他のペプチドが、ＷＯ９５
／００５４４に開示されている。ＷＯ９７／０６７９１
はｃ(ＲＧＤｆＶ)をα_v／γ₅の選択的阻害剤として使用
すること、および血管形成抑制剤として有用であること
を、開示する。ＷＯ９７／０８２３は、環状ＲＧＤ−含
有ペプチド類を開示する。このペプチド類は(／Ｐ)ＤＤ
(Ｇ／Ｌ)(Ｗ／Ｌ)(Ｗ／Ｌ／Ｍ)のモチーフを含む。ＵＳ
５７６７０７１およびＵＳ５７８０４２６は非ＲＧＤア
ミノ酸環状ペプチドであって、α_v／γ₃インテグリンレ
セプターに結合するものが開示されている。ＵＳ５７６
６５９１はα_v／γ₃インテグリンレセプターを阻害し、
抗血管形成剤として有用な、ＲＧＤ−ペプチドを開示す
る。βターン部位についての開示は無い。

【００２５】ＷＯ９８／５６４０７およびＷＯ９８／５
６４０８はファイブロネクチンのアンタゴニストが治療
用剤として、および抗生物質による治療の広域スペクト
ル増強剤として開示されている。このファイブロネクチ
ンアンタゴニストは、α₅β₁インテグリンへ結合して、
微生物病原が細胞内へ侵入することを防止する。これら
の阻害剤のいくつかは、ＲＧＤ構造を有する直鎖状もし
くは環状ペプチドであるかまたは抗体である。インテグ
リンのアンタゴニストについては、そのα₅β₁インテグ
リンに対する選択性を有するものが開示されている。そ
のうち、最もよいものは、(Ｓ)−２−(２,４,６−トリ
メチルフェニル)スルホニル)アミノ−３−((７ベンジル
オキシカルボニル−８−(２−ピリジニルアミノメチル)
−１−オキサ−２,７−ジアザスピロ(４,４)−ノン−２
−ネン‐３−イル)カルボニルアミノ)プロピオン酸であ
った。

【００２６】ＵＳ５７７３４１２はα_vβ₃インテグリン
受容体の介在性の細胞のマトリックスへの接着性を改変
する方法を開示する。ここでの細胞は内皮細胞または平
滑筋細胞であり、該細胞とＲＧＤ−含有環状ペプチドを
接触させることにより、この方法は実施される。この環
状ペプチドを用いて血管形成を抑制する方法もまた、開
示されている。ＵＳ５７７３４１２に開示されている環
状ペプチドは、少なくとも６個のアミノ酸を有し、その
ＲＧＤ配列はＤ−側でインテグリン受容体と水素結合相
互作用し得る第１のアミノ酸(Ａｓｎ、ＳｅｒまたはＴ
ｈｒ)、および疎水性の性質を有するかまたは構造上の
制約からの性質を有する第２のアミノ酸(Ｔｉｃ、すな
わち1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸、Ｐｒｏ、ＰｈｅまたはIｌｅ)。これらのペプチドの
選択は、破骨細胞の骨などのマトリックスへの結合を変
えたり、選択的にインテグリンレセプターの結合を変え
るのに有用であると教示されている。現在では、環状ペ
プチド様物質であって、アザビシクロアルカン構造とし
て特徴付けられるＲＧＤ様構造を有しているものは、α
_vβ₃インテグリン介在性細胞接着の選択的阻害作用を有
していることが判明している。この活性によりかかる物
質は治療剤として有用であり、特に異常な血管形成に起
因する疾患、例えば腫瘍を治療するために有用である。

【００２７】

【課題を解決する手段】本発明は式(I)の化合物：

【化１４】 (式中、ｎは０、１または２の数であり、ＡｒｇはＬ−
アルギニンであるアミノ酸残基、Ｇｌｙはグリシンであ
るアミノ酸残基であり、ＡｓｐはＬ−アスパルギン酸で
あるアミノ酸残基である)およびその医薬上許容される
塩、そのラセミ体、単一エナンチオマーおよびジアステ
レオマーを提供する。

【００２８】式(I)の化合物は、α_vβ₃レセプターの選
択的阻害剤である。したがって、α_vβ₃インテグリン介
在性細胞接着の異常に起因する疾患を治療するために、
有用である。かかる疾患としては、例えば網膜症、急性
腎不全、骨粗鬆症、腫瘍、特に転移性腫瘍が挙げられ
る。本発明の化合物は、抗血管形成剤として考えること
が出来、特に、転移性腫瘍を含む腫瘍の治療に好適に用
いられる。

【００２９】本発明の他の目的は、式(I)の化合物の製
造方法を提供することである。本発明の更なる目的は、
癌に罹患しているヒトもしくは動物である患者に対して
式(I)の化合物の少なくとも1種の、治療もしくは予防量
を投与して、特に転移性増殖を抑制、減少、もしくは阻
止するために血管形成の阻害を誘導することを含む、患
者を治療する方法を提供することである。さらに別の本
発明の目的は；α_vβ₃インテグリン介在性の、細胞のＲ
ＧＤ−含有リガンドへの接着を、該リガンドを有効量の
式(I)の化合物と接触させることを含む方法にて、選択
的に阻害する方法；α_vβ₃インテグリン介在性細胞接着
性の異常の関与する疾患に罹患している患者に対して式
(I)の化合物を投与することを含む、該患者の治療法を
提供することであり、かかる疾患は例えば網膜症、急性
腎不全および骨粗鬆症でありうる。産業的見地からは、
本発明はまた、少なくとも１の式(I)の化合物の有効容
量を、医薬上許容されるビヒクルもしくは賦形剤と共に
含有する医薬組成物を提供する。

【００３０】最も広くは、本発明は上記の式(I)の化合
物に関する。式(I)の化合物はＲＧＤ配列を含有するペ
プチド様物質である。該化合物はアザビシクロアルカン
骨格およびＲＧＤ配列から成っていると見なすことがで
きる。

【００３１】式(I)をさらに説明すると、式(I)にはｎの
値によって変わる可変部位があり、またＲＧＤ配列によ
って規定されている固定部位を有する。ｎが0である場
合、この化合物の骨格は５,５−アザビシクロアルカン
であると認められ、ｎが１の場合の骨格は６,５−アザ
ビシクロアルカンであると認められ、そしてｎが２の場
合の骨格は７,５−アザビシクロアルカンであると認め
られる。式(I)に波線として描かれている結合は立体結
合を表し、ページ面の上(太い線)またはページ表面の下
(細い線)のいずれかに存する。式(I)の化合物はこの波
線部の結合の方向によって異なる立体異性体として存在
し得る。

【００３２】式(I)の化合物中、第１に好ましい化合物
群は７,５アザビシクロアルカンであり、特に７位およ
び１０位に関してトランス配置で、３位の炭素について
(Ｒ)配置であるものである。式(I)の化合物中、第２に
好ましい化合物群は６,５アザビシクロアルカンであ
り、特に６位および９位に関してトランス配置であり、
３位の炭素について(Ｓ)配置であるものである。

【００３３】特に好ましい化合物は、以下の式で示さ
れ、ＳＴ１６４６と名づけられている化合物である：

【化１５】

【００３４】その他の好ましい式(I)の化合物は以下の
通りである：

【化１６】

【００３５】本発明はさらに、式(I)の化合物を製造す
る方法を提供する。該方法は以下の工程を有する： ａ)式(II)の化合物：

【化１７】 (式中、Ｒは低級アルキル残基であり、Ｒ₁は適当な窒素
保護基である)の、ホルナー−エモンズ(Ｈｏｒｎｅｒ−
Ｅｍｍｏｎｓ)オレフィン化により、式(III)の化合物：

【化１８】 (式中、Ｒ₃は適当な窒素保護基であり、Ｒ₄は低級アル
キル残基である)を得る； ｂ)式(III)の化合物を水素化および環化する；および所
望により、 ｃ)立体異性体混合物を分離する； ｄ)ＲＧＤ環状配列を構築する；および所望により、 ｅ)立体異性体混合物を分離する。

【００３６】式(I)の化合物の立体選択的合成方法には
以下の工程を含む： ａ)式(II)の化合物：

【化１９】 (式中、Ｒは低級アルキル残基であり、Ｒ₁は適当な窒素
保護基である)の、ホルナー−エモンズ(Ｈｏｒｎｅｒ−
Ｅｍｍｏｎｓ)オレフィン化により、式(III)の化合物：

【化２０】 (式中、Ｒ₃は適当な窒素保護基であり、Ｒ₄は低級アル
キル残基である)を得る； ｂ)キラルホスフィン−Ｒｈ触媒下で式(III)の化合物を
水素化し、環化する；および所望により ｃ)立体異性体混合物を分離する； ｄ)ＲＧＤ環状配列を構築する；および所望により、 ｅ)立体異性体混合物を分離する。

【００３７】低級アルキル残基とは、通常Ｃ１−Ｃ４ア
ルキルであると理解されるべきであり、例えばメチル、
エチル、プロピル、ブチルおよびすべての異性体が挙げ
られるが、反応条件が許せばより高級なアルキルであっ
てもよい。適当な窒素の保護基は、当業者が一般的知識
に基づいて容易に選択することができる。適当な保護基
は以下の実施例に開示されるもの、および技術文献やカ
タログにあるものを用いればよい。

【００３８】本発明はさらに、治療または予防有効用量
の少なくともひとつの式(I)の化合物を、医薬上許容さ
れるビヒクルおよび／または賦形剤と共に含有する医薬
組成物を提供する。

【００３９】本発明は、α_vβ₃インテグリンの媒介す
る、細胞のＲＧＤ−含有リガンドへの接着を、該リガン
ドを式(I)の化合物の有効量へ接触させることによっ
て、選択的に阻害する方法、血管形成異常患者へ式(I)
の化合物の有効量を投与することを含む、血管形成異常
患者の治療方法、および、癌患者へ式(I)の化合物の有
効量および任意に他の活性成分、特に他の抗癌剤を投与
することを含む、癌の治療方法を提供する。

【００４０】

【発明の実施の形態】ペプチド様分子と呼ばれる分子の
合成方法については、ドラッグデザインの分野において
非常に活発に研究されている(J. Gante, Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1699-G.L. Olson, ら、; J.
Med. Chem. 1993, 36, 3039, D.C. Horwell, Bioorg.M
ed. Chem. Lett. 1993, 3, 797 A. Giannis ら、; Ang
ew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1244-B.A.- Mor
gan: Annu. Rep. Med. Chem. 1989, 24, 243)。これら
の分子は、天然のペプチドと同様の生物活性を示しなが
ら同時に代謝に対してはより安定なものであると期待さ
れる。特に逆ターンジペプチドモチーフを、立体的性質
を再生する束縛分子と置きかえることに特に関心が集ま
っている(既出；M. Kahn Ed., Peptide Secondary Stru
cture Mimetics.Tetrahedron Symposia-in-Print No. 5
0 1993, 49, 3433-3689およびその中の参考文献)。この
ゴールはアザオキソビシクロ［Ｘ.Ｙ.Ｏ］アルカン骨格
および／またはヘテロ分子類縁体によってしばしば達成
されている。係る分子を合成するための有用な合成方法
を見つける必要性が生じ、多くの方法が導入され、また
最近レビューにまとめられた(S. Hanessianら、Tetrahe
dron 1997, 38, 12789-12854)。特に有効で、使いやす
いルートがLubellらによって開発され、エナンチオピュ
アーなインドリジディノン(Indolizidinone)−型６,５
−縮合二環式ラクタム類(H.-G. Lombartet ら、J. Org.
Chem. 1996, 61, 9437-9446 F. Polyak ら、J. Org.
Chem. 1998, 63, 5937-5949およびこれらの文献中のア
ザビシクロアルカンアミノ酸の合成についての文献 F.
Gosselinら、J. Org. Chem. 1998, 63, 9463-7471)。
いくつかの方法はまた、7,5-縮合二環式ラクタム類の合
成に用いることができるが、そのほとんどは、比較的長
い合成経路をたどることが必要である。これに対して、
5,5-縮合二環式ラクタム類を合成できる方法については
あまり知られていない。

【００４１】本発明において、環式ペプチドのベータタ
ーン部分は、5,5-、6,5-または7,5-縮合二環式ラクタム
から選ばれるアザビシクロアルカンアミノ酸骨格内に存
在する。いくつかの6,5-および7,5-縮合1-アザ−2‐オ
キサビシクロ[X.3.0]アルカンアミノ酸は、ラジカル反
応を用いて(L. Colomboら、Tetrahedron Lett. 1995, 3
6, 625-628 L. Colomboら、Gazz. Chim. It. 1996, 12
6, 543-554)またはイオン反応を用いて(L. Colomboら、
Tetrahedron Lett. 1998, 54, 5325-5336)合成されてい
る。これらの構造は、Ala-ProおよびPhe-Proジペプチド
ユニットの立体的に制限された置換基としてみることが
でき、そしてこの立体配置が特定の条件を満たしていれ
ば、βターンの中心残基(ｉ＋１およびｉ＋２)を置きか
えるのに用いることができる。

【００４２】本発明の方法は、改良された反応方法であ
って、大規模生産に適用し得、そして異なる二環式ラク
タム類を同一の中間体から合成することができる方法で
ある、図１に示した方法を提供する。

【００４３】５−アリル／ホルミルプロリン類(１３−
１８)から出発し、Ｚ−選択性ホルナー−エモンズオレ
フィン化を行い、ついで二重結合の還元を用いて第２の
環を形成させる。出発アルデヒドは既知の方法(下記)の
改変方法にて立体選択的に合成されたものである。立体
的にランダムな二重結合の還元は、Ｈ₂／Ｐｄを用いて
行うことができ、結晶化により容易に分離できるエピマ
ーの混合物が得られる。6,5-縮合ラクタムの合成のため
の立体選択的な水素化を検討し、Ｒｈ−キラルホスフィ
ン触媒を用いることによってd.e.８０％を達成した。ア
ザビシクロアルカンフラグメントの環のサイズおよび立
体化学についての構造の多様性は、新たな方法により提
供され、そしてあまり一般的ではない5,5-縮合二環式骨
格もまた、安定に保持される。二環式ジペプチド誘導体
１−１２の例は図１に示されている。

【００４４】縮合二環式ラクタム１−１２の合成 １−１２のラクタムの合成は、図１に説明している一般
的な合成ステップにしたがって行えばよい。シスまたは
トランスの５−アルキルプロリンアルデヒド(１３−１
８)から出発して、ホルナー−エモンズオレフィン化
を、(±)‐Z‐α−ホスホノグリシントリメチルエステ
ルのカリウムエノレート(U. Schmidt, A. Lieberknech
t, J. Wild, Synthesis 1984, 53-60)によって行い、必
要な炭素鎖を得る。保護基の操作(下記参照)に続いてエ
ナミノアクリル酸の還元および凝縮剤による処理によ
り、シスおよびトランスの両方のラクタムが良好な収率
で得られる。

【００４５】ラクタム類の立体異性体混合物が得られる
すべての場合において、立体異性体はフラッシュクロマ
トグラフィーによって容易に分離でき、その配置はｎ.
Ｏ.ｅ.試験により調べられる。合成経路については、6,
5-縮合「シス」ラクタム(２ａおよび８ａ)の合成につい
ての図２を参照されたい。必要なシスアルデヒド(１４)
は既知のシス−５−アリル−プロリン誘導体(２５)(M.
V. Chiesa, L. Manzoni, C. Scolastico, Synlett 199
6, 441-443)から得られ、市販のホスホネート(２６)(U.
Schumidt, A. Liberknecht, J. Wild, Synthesis 198
4, 53-60)と反応させて(２０)が収率98％、Z:E比率７：
１として得られる。(２０)の水素化は最初エナミノＣｂ
ｚ基にて生じ、このために、生成物が複合混合物とな
る。この問題を回避するために、基質をＢｏｃ₂Ｏで処
理して(２７)を得ればよい(９８％)。(２７)をＨ₂／Ｐ
ｄ(ＯＨ)₂にて還元し、次いでＭｅＯＨ中で還流すれば
(８ａ)と(２ａ)の１：１混合物が得られ、これはフラッ
シュクロマトグラフィーで容易に分離できる。(１４)か
らは全工程において、クロマトグラフィーにかけるのは
２回のみ((２０)の生成および(８ａ)と(２ａ)の分離)で
あり、数グラムの規模としても、容易に行うことができ
る。

【００４６】２つのエピマーである(８ａ)と(２ａ)(図
２)を立体選択的に製造するには、エナンチオ酸(２８)
のキラルホスフィン−Ｒｈ触媒下での水素化法が用いら
れる。

【００４７】キラルホスフィン−Ｒｈ触媒は、天然およ
び非天然のアミノ酸を得るための強力な、そしてよく確
立された方法であるとして知られている。この方法を理
論的に発展させた、触媒作用によるデヒドロペプチドの
不斉水素化によって、生理活性を有するキラルなオリゴ
−およびポリ−ペプチドを得ることができる。

【００４８】キラルホスフィン−Ｒｈ触媒を用いた不斉
水素化によって、(Ｚ)オレフィン類からは通常最も高い
立体異性体純度の生成物が得られる、しかし基質に対す
る最も厳しい基準として、アセトアミドまたは同等の基
が二重結合上に存在していることが必要である(K.E. Ko
ening Asymmetric Synthesis, J.D. Morrison Editor,
Vol. 5, Academic Press Inc. 1985, 71)。このアミド
型のカルボニル基は基質が２点で金属に配位できるよう
にするために必要であり、実験的に解明されているよう
に、そのためには立体的な要求が厳しいのである(J. Ha
lpern, 既出41)。アセトアミド以外のペプチド保護基と
しては、例えばＢｏｃやＣｂｚが用いられ、様々な脱保
護を可能としている。しかしながら、エナミノ窒素上に
保護基を擁するものの触媒的不斉水素化については、非
常に少ない例しか知られていない(B. Basu, S.K. Chatt
opadhray, A. Ritzen, T. Frejd, Tetrahedron Asymmet
ry, 1997, 8, 1841) (S.D. Debenham, J.D. Debenham,
M.J. Burk, E.J. Toone, J. Am. Chem. Soc. 1997, 11
9, 9897)。多くの場合は、ＢｏｃまたはＣｂｚ保護基は
Ｎ−末端を水素化しようとしているデヒドロペプチドの
他の位置に存在している(A. Hammadiら、Tetrahedron L
ett. 1998, 39, 2995-I. Ojima, Pure & Appli. Chem.
1984, 56, 99)。(２８)の触媒的不斉水素化には［Ｒｈ
(ホスフィン)(ＣＯＤ)］ＣｌＯ₄触媒が用いられる。こ
の触媒は、［Ｒｈ(ＣＯＤ₂)］ＣｌＯ₄の一方のシクロオ
クタジエンリガンドを適当なホスフィンで置き換えて調
製される。調べたリガンドは、(R)-Prophos(２９)およ
び、(＋)または(−)BitianP(３０)および(３１)であ
る。BitianPはキラルなアトロプ異性のキレート化ホス
フィンであり、二環式ヘテロ芳香族に基づく新しいクラ
スのリガンドに属し、オレフィンおよびケトン類の不斉
水素化において非常に高いｅ.ｅ.％を得ることができる
(E. Cesarotti ら、 J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1995,
685-Cesarotti ら、 J.Org. Chem. 1996, 61, 6244)。

【００４９】不斉水素化の結果を表１に示す。転換は常
に定量的であったが、最も高い立体選択性が認められた
のは、［Rh／(‐)‐BitianP］を用いた場合(３番)であ
った。この結果から、新たに形成される立体中心は主に
触媒によって定められ、触媒の効果は基質上の立体中心
の影響(２および３番)を上回ることが示唆される。この
結果はまた、エナミノ窒素上のＢｏｃ保護基により要求
が満たされ、オレフィンがこの触媒上へキレート化され
ることを示す。

【００５０】

【表１】２８の不斉水素化 反応は室温で２４時間、１０気圧のＨ₂下で行った。

【００５１】粗製の(３２)および(３３)をＣＨ₂Ｎ₂にて
処理し、次いで水素化および環化を通常の条件下(Ｈ₂／
Ｐｄ−Ｃ、次いでＭｅＯＨ中で還流)にて行えば、立体
選択的にラクタム(８ａ)および(２ａ)を得ることができ
る。

【００５２】他の全てのラクタム類(１)−(１２)もま
た、本質的に上記と同じ反応経路により得ることができ
る。即ち、7,5-縮合ラクタム(３ａ)および(９ａ)(図４)
はシス−アルデヒド(１５)を出発物質として、容易に得
ることができる。(１５)はシス５−アリルプロリン(２
５)から容易に調製することができる(M.V. Chiesa, L.
Manzoni, C. Scolastico, Synlett 1996, 441-443)。
(１５)と(２６)のホルナー−エモンズ反応により、６：
１のＺ：Ｅエナミノアクリレート混合物が得られる。こ
れらをＮ−保護した後、Ｈ₂／Ｐｄ−Ｃにより還元す
る。メチルエステル(３４)の熱による環化を、適当な溶
媒、例えばキシレン中で行うことができる。よりよい結
果を得るためには、エステル加水分解に際してＥＤＣ／
ＨＯＢＴを用いることによりラクタム生成が促進され、
(３ａ)および(９ａ)のラクタムが得られ、これらはフラ
ッシュクロマトグラフィーにより容易に分離できる(２
５からの全体の収率５１％)。

【００５３】5,5-縮合「シス」ラクタム類(図５)を調製
するための出発物質は、アルコール(３６)である。(３
６)を酸化し、(２６)とホルナー−エモンズ反応を行
い、次いでＮ−Ｂｏｃ保護をして(３７)を５：１のＺ：
Ｅ混合物として、収率５７％にて得る。(３７)の水素化
(Ｈ₂／Ｐｄ(ＯＨ)₂)により、生成物の錯体混合物が得ら
れ、これから1,2ジアミノエステル(３８)がいずれにせ
よ４０％の収率で単離される。(３８)は、最初に(３７)
がＮ−脱ベンジル化され、次いでエナミノエステル二重
結合への分子内マイケル付加が起こり、生成したアジリ
ジンの水素化分解によって生成され得る。この問題は、
酸(３９)から出発して水素化を行うことにより、部分的
に迂回できる。(３９)をＨ₂／Ｐｄ−Ｃにて処理し、次
いでＭｅＯＨ中で還流することによって、容易に分離す
ることのできる(１ａ)と(７ａ)の１：１混合物が、４０
％の収率で得られる。

【００５４】これらのラクタム類を調製する別の方法と
して、トリフルオロアセトアミドアルデヒド(１３)を出
発物質とする方法が提供される(図６)。アルデヒド(１
３)は(３６)から高収率の５段階ある方法に基づき合成
される。ホルナー−エモンズおよび窒素保護により(４
０)が得られ(7段階、46％)、これを直接還元することに
よって完全に保護されたエステル(４１)の１：１混合物
が得られる(７７％)。トリフルオロアセトアミド保護基
の脱保護を行い(ＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ₄、８４％)、次
いで還流キシレン中で処理することによって、(１ａ)お
よび(７ａ)のラクタムが７８％の収率で得られる。

【００５５】同様の合成経路は「トランス」ラクタム類
の合成にも同様に適用できる。

【００５６】6,5-縮合「トランス」ラクタム(５ａ)およ
び(１１ａ)を合成するための出発物質は、トランス置換
プロリン(１７)である(図７)。アルデヒド(１７)はエス
テル(４３)から得ればよく、エステル(４３)はＮ−Ｃｂ
ｚ−５−ヒドロキシプロリンtert-ブチルエステルから1
段階で４：１のトランス：シス混合物として得られるこ
とが、報告されている(I. Collado ら、Tetrahedron Le
tt., 1994, 43, 8037)。カリウムエノレート(２６)との
ホルナー−エモンズ反応は９８％の収率で進む。Ｂｏｃ
₂Ｏで処理し、シス／トランス異性体を分離し、粗生成
物を次いで非選択的Ｈ₂／Ｐｄ−Ｃ水素化にかけ、還流
ＭｅＯＨにて処理して(５ａ)と(１１ａ)の１：１混合物
が得られ、これらは容易に分離できる。

【００５７】最後に、7,5-縮合「トランス」ラクタム
(６ａ)および(１２ａ)は、「トランス」アリルプロリン
(４５)を出発物質として得ることができる(図８)(M. V.
Chiesa ら、Synlett 1996, 441-443)。ヒドロホウ素
化およびスワーン酸化(2段階、80％)によりアルデヒド
(１８)が得られ、これを(２６)と反応させ、窒素保護の
後、(４６)が６：１のＺ：Ｅ比で得られる。通常の方法
にて(ＮａＯＨ；Ｈ₂／Ｐｄ−Ｃ)、(６ａ)と(１２ａ)が
分離され、全体の収率は４０％である。

【００５８】環状ＲＧＤ部分の合成に関しては、合成方
法は当業者に良く知られている。固相合成方法を用いる
のが便利であるが、他の方法を用いてもよい。古典的な
固相合成方法が好ましく、固相合成はC.Gennariら、Eu
r.J.Org.Chem.1999, 379-388に概略されている方法で行
えばよい。

【００５９】保護アミノ酸を、適当な樹脂、例えばワン
-メリフィールド(Wang-Merrifield)樹脂上へ縮合させ
る。保護基は当業者によく知られている。９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル(ＦＭＯＣ)が好ましい。

【００６０】樹脂を活性化した後、Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｇｌ
ｙを適当な縮合剤、好ましくはジイソプロピルカルボジ
イミド(ＤIＣ)／１−ヒドロキシベンゾチアゾール(ＨＯ
Ｂｔ)／４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)により
ワン−メリフィールド樹脂へ縮合させる(J. Org. Che
m., 1996, 61, 6735-6738)。

【００６１】続いてＮ−ＦＭＯＣ−Ａｒｇ(Ｐｍｃ)ＯＨ
を、次いで二環式Ｎ−ＦＭＯＣ−ラクタム(IIIa)または
(IIIb)を付加させ、最後にＮ−ＦＭＯＣ−Ａｓｐ(ｔＢ
ｕ)ＯＨを付加させる。

【００６２】二環式ラクタムに結合しているＲＧＤ配列
を含有する環状ペプチドの固相合成を、９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)法により行う方法もま
た、本発明の好ましい態様である。即ち、二環式ラクタ
ム内のＮ−Ｂｏｃ保護基をＦｍｏｃ基に交換しなくては
ならない。合成は、メリフィールド固相ペプチド合成を
ＳＡＳＲIＮ(超酸感受性樹脂:Super Acid Sensitive Re
sin)と共に用いてＦｍｏｃ法に適用することによって行
った。Ａｓｐの側鎖のカルボキシ基をｔ−ブチルエステ
ルとして、Ａｒｇのグアニジノ基をＰｍｃ(2,2,5,7,8ペ
ンタメチルクロマン-6-スルホニル)として保護した。C-
末端にグリシン残基を残して、環化工程におけるラセミ
化および立体障害を防止した、直鎖ポリペプチドを作成
した。Ｆｍｏｃ基は２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液にて
分離される。Ｆｍｏｃ保護アミノ酸および二環式ラクタ
ムをＤIＣ(ジイソプロピルカルボジイミド)の存在下で
ＨＯＡＴ(アザヒドロキシベンゾチアゾール)とカップリ
ングさせるか、またはコリジンを塩基としてＨＯＡＴ／
ＨＡＴＵ{(アザヒドロキシベンゾトリアゾール)／(Ｏ−
(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,
Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニオエサフルオロホスフ
ェート(O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetram
ethyluronioesafluorophosphate)}とカップリングさせ
た。ペプチドをＳＡＳＲIＮ固相支持体から１％ＴＦＡ
のＤＣＭ溶液により分離し、次いでＴＦＡの中和をＰｙ
にて行った。この方法により、側鎖が保護されているペ
プチドが得られた。最後の環化は、同じ条件、即ちＨＯ
ＡＴ／ＨＡＴＵにて行い、最後に脱保護を、側鎖のアル
キル化を防止するためのスカベンジャーの存在下、トリ
フルオロ酢酸によって行った。

【００６３】本発明の化合物は、興味深い生理活性を有
しており、医薬品として有用である。詳細には、ここに
開示した本発明の化合物(I)は、α_vβ₃インテグリンの
選択的アンタゴニストである。そのアンタゴニスト活性
により本発明の化合物はα_vβ₃インテグリンの活性を阻
害するのに有用な医薬品の製造へ用いることが出来る。
特に該医薬品は、腫瘍、特に腫瘍の成長および／または
血管形成もしくは転移の治療に有用である。

【００６４】受容体結合アッセイ 実施例として、本発明の好ましい化合物ＳＴ１６４６
(請求項９に該当)を用い、比較例として、先行技術とし
て知られている高活性の化合物であるｃ(ＲＧＤｆＶ)、
即ち「シクロ(Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−
Ｖａｌ)」で、ＫＥＳＳＬＥＲと名づけられているペプ
チドを用いて試験を行った。ＫＥＳＳＬＥＲはＷＯ９７
０６７９１に開示されているものである。ＳＴ１６４６
およびＫＥＳＳＥＬＥＲの両方はまた、以下で「ＲＧ
Ｄ」とも呼ばれている。

【００６５】材料と方法 受容体結合アッセイは、OrlandoとCheresh (Arginine-G
lycine-Aspartic AcidBinding Leading to Molecular S
tabilization between Integrinα_vβ₃ and its Ligan
d, J. Biol. Chem. 266: 19543-19550, 1991)により報
告された方法により行った。α_vβ₃を５００ｎｇ/ｍＬ
の濃度にコーティングバッファー(20 mMTris, pH7.4, 1
50 mM NaCl, 2mM CaCl₂, 1mM MgCl₂, 1mM MnCl₂)にて希
釈し、９６ウエルのマイクロタイタープレートへ各100
μl/ウエルとなるように分注し、これを４℃にて一晩イ
ンキュベートした。プレートを1回ブロッキング/バイン
ディングバッファー(50mM Tris, pH 7.4, 100mM NaCl,
2mM CaCl₂, 1mM MgCl₂, 1mM MnCl₂, 1% ウシ血清アル
ブミン)で洗浄し、さらに2時間、室温にてインキュベー
トした。プレートを同じバッファーで2回ゆすぎ、各濃
度の放射線標識リガンドを投入してインキュベートし
た。競合結合のための未標識競合剤および競合ペプチド
を、以下に記載した濃度でインキュベートした。さらに
3回洗浄した後、カウントを沸騰2Ｎ ＮａＯＨで可溶化
して、γカウンターにかけた。

【００６６】細胞培養 ウシ毛細血管内皮細胞(ＢＭＥＣ)は２０％のウシ胎児血
清、50ユニット/ｍＬのヘパリン、50μg/mlのウシ脳抽
出物、100ユニット/mlのゲンタマイシンを添加したＤＭ
ＥＭ内で維持した。ＢＭＥＣは１％ゼラチン被覆培養フ
ラスコ内で培養し、6から12代目のものを実験に用い
た。

【００６７】ヒト前立腺癌細胞(ＰＣ３)はアメリカンタ
イプコレクションカルチャー(ＡＴＣＣ)より購入し、１
０％ウシ胎児血清、１０ｍＭＬ−グルタミン、１％ピル
ビン酸ナトリウムおよび１００ユニット／ｍｌゲンタマ
イシンを添加したＲＰＭI内で維持した。

【００６８】ネズミ肺癌細胞(Ｍ１０９)アメリカンタイ
プコレクションカルチャー(ＡＴＣＣ)より購入し、１０
％ウシ胎児血清、１０ｍＭＬ−グルタミン、１００ユニ
ット／ｍｌゲンタマイシンを添加したＲＰＭI内で維持
した。細胞は継代培養し、コンフルエンスに達する前に
実験に使用した。

【００６９】接着試験 ９６ウエルプレート(ファルコン)をファイブロネクチン
もしくはビトロネクチンのいずれか(いずれも５ｇ／ｍ
ｌのリン酸緩衝液)にて、４℃、一晩被覆した。細胞を
ＥＤＴＡ(1ｍＭ)/トリプシン(0.25％)を用いて剥がし、
上記の各もとの培地に再懸濁した。およそ４００００細
胞／１００μｌを各ウエルに投入し、各量のＲＧＤペプ
チドの存在下で60分間、37℃にて接着させた。全ての試
験において、非接着細胞をＰＢＳにて除き、残りの細胞
を４％パラホルムアルデヒドにて10分間固定化した。細
胞を１％トルイジンブルーにて10分間染色し、水でゆす
いだ。染色した細胞を、１％ＳＤＳにて溶解し、マイク
ロタイタープレートリーダーにて６００ｎｍで定量し
た。試験は全て４連で行い、少なくとも3回繰り返し
た。結果は平均値および標準偏差で示した。

【００７０】結果 結合アッセイ 精製および膜結合インテグリンα_vβ₃の両方は、ディス
インテグリン、エキスタチン(echistatin)に高い親和性
で結合するが、この結合は直鎖状および環状ＲＧＤペプ
チドと競合する(C.C. Kumar, Huimingnie, C.P. Roger
s, M. Malkowski, E. Maxwell, J.J. Catino およびL.
Armstrong 1997, The Journal of Pharmacology and Ex
perimental Therapeutics; (283)pp 843-853)。したが
って、これらのペプチドのこのインテグリンへの親和性
を評価するために、ペプチドと [^{12 5}I]-エキスタチンと
の競合を調べるべく「材料と方法」の欄に記載した試験
方法を用いた。

【００７１】結果から、ＳＴ１６４６(請求項９の化合
物)はエキスタチンのα_vβ₃インテグリンとの相互作用
をシフトさせるのに、より有効であることが示された。
実際に、表２に示した結合濃度のIＣ₅₀値を見れば、Ｒ
ＧＤペプチドＳＴ１６４では、参照ペプチドとして用い
たＫｅｓｓｌｅｒ環状ペプチドのおよそ20倍高い値であ
った。したがって、このデータはＳＴ１６４６によって
もたらされたＲＧＤ配列の立体的な束縛により、α_vβ₃
インテグリンへの親和性がＫｅｓｓｌｅｒペプチドより
健著に高くなるという結果をもたらすことを、明確に支
持するものである。。

【００７２】

【表２】ＲＧＤのα_vβ₃インテグリン受容体への結合の
競合

【００７３】ＲＧＤ化合物の［¹²⁵I］エキスタチンのα
_vβ₃インテグリンへの結合に対する影響 IＣ₅₀(エキスタチンの結合を５０％阻害する化合物の濃
度)は、アルフィット(Allfit)プログラムにより、グラ
フを用いて算出した。競合リガンドのＫｉ値は、チェン
とプルソフ(ChengとPrusoff)式によって算出した。各値
は三連で測定したものの平均±標準偏差で示した。¹²⁵I
−エキスタチンのα_vβ₃インテグリンへの結合の飽和結
合等温線を、「材料と方法」に記載した固相受容体結合
アッセイを用いて調べた。インテグリンα _vβ₃を被覆
し、様々な濃度(0.05〜10ｎＭ)の¹²⁵I−エキスタチンと
インキュベートした。非特異的結合を、過剰のコールド
エキスタチンの存在下でこの結合アッセイを行って調
べ、この値を差し引いて特異的結合を算出した。

【００７４】競合結合においては、競合リガンドの存在
下、結合バッファー中の最終濃度が0.05ｎＭとなるよ
う、¹²⁵I−エキスタチンを各ウエルへ添加した。コール
ドの(未標識の)エキスタチンおよびペプチドを結合バッ
ファー中へ、濃度が１０^-4〜１０^-9Ｍとなるように添加
した。

【００７５】内皮細胞接着アッセイ 膜貫通型αβインテグリンファミリーは内皮細胞の細胞
外マトリックスタンパク質への接着に関与していること
から、我々はウシ毛細血管内皮細胞(ＢＭＥＣ)のビトロ
ネクチンおよびファイブロネクチンの両方への接着が、
該細胞を様々な濃度の本発明の環状ＲＧＤにて処理した
場合に阻害されるかどうかにつき、アッセイした。

【００７６】接着試験では、環状ＲＧＤペプチドＳＴ１
６４６は他の被検ペプチドより強い接着阻害を示した。
ビトロネクチンはファイブロネクチンと比してα_vβ₃イ
ンテグリンに対してより特異的なリガンドであることか
ら、我々の認めた結果も、試験したＲＧＤはＢＭＥＣ細
胞のファイブロネクチンで被覆したプレートに対する接
着より、より強くビトロネクチンで被覆したプレートに
対する接着を阻害するというものであった(表３と表４
を比較のこと)。接着阻害作用の強さを比べたところ、
ＢＭＥＣ細胞の、ファイブロネクチンおよびビトロネク
チンの両方への接着をＳＴ１６４６はＫｅｓｓｌｅｒペ
プチドより10倍強く阻害することが見出された(表５)。

【００７７】ＳＴ１６４６ペプチドが、他のタイプの細
胞への接着アッセイにおいてビトロネクチンと競合する
強さを調べるために、この方法を、毛細血管内皮細胞
(ＨＭＥＣ)、ヒト前立腺癌細胞(ＰＣ３)およびネズミ肺
癌細胞(Ｍ１０９)を用いて行った。表６〜表９はＳＴ１
６４６ペプチドが全ての細胞種の接着を阻害する、強い
活性を有することを示す。実際に、以下の結果において
ＳＴ１６４６のＨＭＥＣ、ＰＣ３およびＭ１０９細胞に
おける接着阻害活性は、ＫｅｓｓｌｅｒＲＧＤペプチド
の活性より高い。

【００７８】上記のデータをまとめて考察すると、ＲＧ
Ｄ環状ペプチドＳＴ１６４６の各細胞種に対する高い活
性は、先に示した結合親和性試験の結果と一致したもの
である。

【００７９】

【表３】ＢＭＥＣのビトロネクチンへの接着阻害

【００８０】接着阻害率は、各ペプチド１００Ｍの濃度
の値であり、以下の式にて得たものである： (コントロール−サンプル／コントロール ×１００)。
ここでコントロールはＲＧＤで処理していない群であ
る。各阻害率は別個のサンプルを用いて4回行った試験
の平均値である。ｔ−値はマン−ホイットニーノンパラ
メトリックテストによって、簡易プログラムを用いて算
出した値である。

【００８１】

【表４】ＢＭＥＣのファイブロネクチンへの接着阻害

【００８２】接着阻害率は、各ペプチド１００Ｍの濃度
の値であり、以下の式にて得たものである： (コントロール−サンプル／コントロール ×１００)こ
こでコントロールはＲＧＤで処理していない群である。
各阻害率は別個のサンプルを用いて4回行った試験の平
均値である。ｔ−値はマン−ホイットニーノンパラメト
リックテストによって、簡易プログラムを用いて算出し
た値である。

【００８３】

【表５】ＢＭＥＣ接着阻害のIＣ₅₀値

【００８４】各ＲＧＤペプチドの濃度を１００から０.
６μＭまでの間で何点か取り、それぞれ４連で、「材料
と方法」に記載した接着試験を行った。ＢＭＥＣの各基
質に対する結合を５０％阻害できるＲＧＤペプチドの濃
度であるIＣ₅₀値は、アルフィット(Allfit)プログラム
に基づき、直線回帰分析によって算出した。各ＲＧＤの
IＣ₅₀値を、標準偏差と共に示した。

【００８５】

【表６】ビトロネクチン上の接着試験

【００８６】各RGDペプチドにつき、0.01〜100μＭの間
の連続的な濃度において(各4連）ビトロネクチン上への
接着試験を「材料と方法」の記載に従って行った。IＣ
₅₀値は3回の試験の平均値であり、細胞接着を５０％阻
害するRGDペプチドの濃度を示す。％阻害は、1.5μＭの
各ペプチドの値であり、以下の式： (コントロール−サンプル／コントロール ×１００)に
より算出した。コントロールはRGD未処理群である。

【００８７】

【表７】ビトロネクチン上の接着試験

【００８８】各RGDペプチドにつき、0.01〜100μＭの間
の連続的な濃度において(各4連）ビトロネクチン上への
接着試験を「材料と方法」の記載に従って行った。IＣ
₅₀値は3回の試験の平均値であり、細胞接着を５０％阻
害するRGDペプチドの濃度を示す。％阻害は、1.5μＭの
各ペプチドの値であり、以下の式： (コントロール−サンプル／コントロール ×１００)に
より算出した。コントロールはRGD未処理群である。

【００８９】

【表８】ビトロネクチン上の接着試験

【００９０】各RGDペプチドにつき、0.01〜100μＭの間
の連続的な濃度において(各4連）ビトロネクチン上への
接着試験を「材料と方法」の記載に従って行った。IＣ
₅₀値は3回の試験の平均値であり、細胞接着を５０％阻
害するRGDペプチドの濃度を示す。％阻害は、1.5μＭの
各ペプチドの値であり、以下の式： (コントロール−サンプル／コントロール ×１００)に
より算出した。コントロールはRGD未処理群である。ｔ
−値はマン−ホイットニーノンパラメトリックテストに
よって、簡易プログラムを用いて算出した値である。

【００９１】ＳＴ１６４６対Ｋｅｓｓｌｅｒペプチド：
Ｍ１０９肺癌細胞移植Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける抗腫
瘍および抗転移活性 Ｂａｌｂ／ｃマウス後脚筋肉内へ、Ｍ１０９肺癌細胞
(３×１０⁵細胞／マウス)をi.m.接種した。腫瘍接種の1
日後、各マウスへＳＴ１６４６(３００μｇ／マウス＝
１５ｍｇ／ｋｇ)またはＫｅｓｓｌｅｒペプチド(２００
μｇ／マウス＝１０ｍｇ／ｋｇ)を、ｑｄ×９投与スケ
ジュール(毎日、9回投与.ｉ.ｐ.経路)に沿って投与し
た。

【００９２】腫瘍移植後10日目に腫瘍を摘出し、腫瘍移
植後16日目に屠殺して肺を取り出した。腫瘍摘出マウス
(１群3匹)における肺への転移数を、解剖顕微鏡下で数
えた。

【００９３】ＴＶI％(腫瘍体積抑制率)＝１００−［(投
与群の平均腫瘍体積)／(コントロール群の平均腫瘍体
積) ×１００］を、上記摘出を行わなかったマウスに
ついて、腫瘍移植16日目(マウスの屠殺直前)に調べた。

【００９４】得られた結果を表９にまとめた。これによ
れば、ＳＴ１６４６はＫｅｓｓｌｅｒペプチドより転移
数および腫瘍体積の両方を減少させるのに、有用である
ことがわかる。

【００９５】

【表９】ＳＴ１６４６対Ｋｅｓｓｌｅｒペプチド：Ｍ１
０９肺癌細胞移植Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける抗腫瘍お
よび抗転移活性

【００９６】ＳＴ１６４６による血管形成阻害-ＣＡＭ
アッセイ ＣＡＭ(ニワトリ胚絨毛尿膜(Chicken Embryo Chorialla
ntoic membrane))アッセイにおいて血管形成を、各胚上
へ埋めこんだゼラチンスポンジに干渉する血管の数を数
えて定量化し、各単一の試験についての値を各群ごと
(ペプチド一濃度につき、６〜８卵)に平均した。「単一
投与」は、表に記載した濃度のペプチドを胚へ、試験開
始時に一回のみ投与することを意味し、「反復投与」で
は、ペプチドを胚へ毎日一回、３日間投与した。いくつ
かの試験群では、胚の発育に伴う絨毛尿膜上の自発的な
血管形成をコントロールとして、サンプルをこれと比較
した(表１０)。他の試験群(表１１)では、ｂＦＧＦ(４
００ｎｇ／胚)で血管形成を刺激したものをコントロー
ルとして用いた。

【００９７】

【表１０】絨毛尿膜上の自発的血管形成の阻害 阻害(％)＝［(処置群の平均血管数−コントロール群の
平均血管数)／コントロール群］×１００

【００９８】

【表１１】絨毛尿膜上のｂＦＧＦ刺激による血管形成に
対する阻害 阻害(％)＝［(処置群の平均血管数−コントロール群の
平均血管数)／コントロール群］×１００

【００９９】得られた結果は、ＳＴ１６４６によって導
入されたＲＧＤ配列の立体的規制が、α_vβ₃インテグリ
ンへ対する親和性を、Ｋｅｓｓｌｅｒペプチドと比して
顕著に増加させるという従来技術からは予期できない結
果を、明確に支持するものである。インビトロの競合ア
ッセイの結果に対応して、ＳＴ１６４６は、数種の細胞
のファイブロネクチンおよびビトロネクチンタンパク質
への接着を阻害する活性を有している(表３−９)。結合
アッセイ試験(表３)からは、ＳＴ１６４６の活性がＫｅ
ｓｓｌｅｒペプチドと比べて少なくとも10倍は高いこと
が示された。さらに、ＳＴ１６４６はビトロネクチンへ
の細胞の接着を非常に高い特異性で阻害する。これは、
ＳＴ１６４６が、細胞のビトロネクチン基質への接着に
関与しているα_vβ₃インテグリンに対して高い選択性を
有することを、さらに支持するものである。インビボ試
験においては、ＳＴ１６４６はＭ１０９胚癌の転移の増
加を抑制した(表１０)。また、ＳＴ１６４６はＦＧＦ誘
導性および自発的血管形成を抑制した(それぞれ表１１
および１２)。この結果はＳＴ１６４６が非常に有効な
抗腫瘍および抗血管形成作用を有する化合物であること
を示すものである。

【０１００】本発明の化合物は、アザビシクロアルカン
構造を有し、ＲＧＤ(Ａrｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ)配列を含
有している。この化合物はα_vβ₃受容体の選択的阻害剤
であり、このα_vβ₃受容体活性の変化に基づく疾患の処
置に有用である。α_vβ₃受容体の活性化により、いくつ
かの疾患が導かれることは良く知られている。

【０１０１】上述の通り、実施例の結果は本発明の化合
物がα_vβ₃受容体の選択的阻害剤であり、セルラインの
ビトロネクチンおよびファイブロネクチンへの結合の阻
害剤であり；抗癌活性を有しており；癌の転移数を減ら
し；抗血管形成作用を有するということを証明するもの
である。

【０１０２】本発明の産業上の利用可能性としては、本
発明の式(I)の化合物は、医薬組成物として適当な組成
物に処方され得る。該組成物には、少なくとも１つの式
(I)の化合物を、医薬上許容されるビヒクルおよび／ま
たは賦形剤と共に含有する。治療上の必要性、選択され
た化合物の生体利用性、物理化学的性質に基づき、本発
明の組成物は腸内もしくは非経口投与により投与するも
のであってよい。腸内投与のための医薬組成物は、液体
状でも固体状でもよく、例えば錠剤、カプセル、丸薬、
紛剤、サシェ、凍結乾燥粉末等の、容易に溶解できるも
のや、他のいかなる可溶性粉末、溶液、懸濁液、乳化液
であってもよい。非経口投与用処方は、注射可能な処方
であればよく、溶液、懸濁液、乳化液など、または使用
直前に溶解させるための粉末剤であってもよい。他の投
与経路もまた用いることができる。たとえば、鼻内、経
皮または皮下インプラントなどが例示される。徐放性製
剤や特別なビヒクル、例えばリポソーム剤等の特別な医
薬組成物を調製してもよい。

【０１０３】本発明の医薬組成物の製造は、当業者に知
られている一般的な知識に基づいて製造することができ
る。容量は、治療しようとする疾患の種類、重篤性、お
よび患者の状況(体重、年齢、性別)などに基づいて定め
ればよい。

【０１０４】以下の実施例はさらに本発明を説明するも
のである。実施例１-１２は、図１-８を参照すると読み
やすくなる。 概説:¹Ｈおよび¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルは示されている
ごとくＣＤＣｌ₃またはＣ₆Ｄ₆中で、それぞれ２００(ま
たは３００)および５０.３ＭＨｚで記録した。ケミカル
シフト値はｐｐｍで示し、結合定数はＨｚで示した。旋
光データはパーキン-エルマーモデル２４１偏光計上で
得た。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、メルクのプ
レコートされたシリカゲルＦ-２５４プレートを用いて
行う。フラッシュクロマトグラフィーは、メルクシリカ
ゲル６０、２００-４００メッシュを用いて行う。溶媒
は常法で乾燥させ、無水条件を要する反応は窒素雰囲気
下で行った。最終生成物の溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥さ
せ、ろ過し、減圧下でブキ(Buchi) ロータリーエバポレ
イター上で蒸発させた。

【０１０５】実施例１ ホルナー-エモンス反応によるエナミドの調製一般法Ａ : 攪拌下のｔＢｕＯＫ(７.３６mmol)の乾燥Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂溶液(４０ml)に、窒素雰囲気下−７８℃で、Ｚ
-α-ホスホノグリシントリメチルエステル２６(７.３６
mmol)の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液(５.０ml)を添加した。溶液
をこの温度で３０分間攪拌し、アルデヒド(６.１３mmo
l)の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液(２５ml)を添加した。５時間
後、溶液をリン酸緩衝液で中和した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂
で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸
発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、エナミドをＺ:Ｅジ
アステレオ異性体混合物として得た。

【０１０６】Ｎ-Ｂｏｃ-保護エナミドの調製一般法Ｂ :エナミド(１１.０mmol)、(Ｂｏｃ)₂Ｏ(２２.
０mmol)および触媒量のＤＭＡＰの乾燥ＴＮＦ溶液(４０
ml)を３０分間窒素下で攪拌した。次いで溶液を４０ml
の水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ₂
ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチ
ル)で精製して、Ｂｏｃ-保護エナミドを得た。

【０１０７】ホウ水素化によるアルコールの調製一般法Ｃ : アリルプロリン(２.３４mmol)の乾燥ＴＨＦ
溶液(４.２ml)に、０.５Ｍの９-ＢＢＮのＴＨＦ溶液
(１.２６mmol)を添加した。反応液を１２時間攪拌した
後、０℃に冷却し、水(０.６ml)、３ＮのＮａＯＨ溶液
(０.５ml)および３０％Ｈ₂Ｏ₂ (０.４４ml)を添加し
た。反応液を１時間室温で攪拌し、次いで２時間還流し
た。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、集めた有機相をＮａ₂
ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチ
ル)で精製して、アルコールを黄色オイルとして得た。

【０１０８】スワーン(Swern)酸化によるアルデヒドの
調製一般法Ｄ : −６０℃に冷却した、攪拌下の塩化オキサ
リル(１６.９mmol)のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液(３５ml)に、２１m
lのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解したＤＭＳＯ(２３.１mmol)、アル
コール(５.６６mmol)、ＴＥＡ(２８.２mmol)を添加し
た。反応液を室温に温めた。１時間後、反応液を５０ml
の水で洗浄し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。集めた有
機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサ
ン/酢酸エチル)により精製して、アルデヒドを得た。

【０１０９】実施例２ アルデヒド(１４):攪拌下の２５(６.０ｇ、１７.４mmo
l)のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液(８４ml)を−６０℃に冷却し、Ｏ₃
を通気した(流速＝３０ｌ/時間)。１.５時間後、反応液
を室温まで温め、過剰のＯ₃を除去するためにＮ₂を通気
した。次いで溶液を氷浴で０℃に冷却し、Ｍｅ₂Ｓ(１０
１.８mmol、３８ml)を添加した。室温で５日間攪拌した
後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、８:２) によ
り精製して、４.５３gの１４(７５％)を黄色オイルとし
て得た。-[α]D²² = -22.03 (c = 1.27, CHC1₃). -¹H N
MR (200 MHz, CDCl₃),(シグナルはアミド異性に関して
分かれた。): δ = 1.4-1.5 [2 s, 9 H, C(CH₃)₃], 1.6
-2.4 (m, 4 H, CH₂-CH₂), 2.4-3.2 (2 m, 2 H, CH₂CH
O), 4.3-4,5 (m,2H, CH₂-CH-N, N-CH-COOtBu), 5.15
(s, 2 H, CH₂Ph), 7.30 (m, 5 H,芳香族化合物), 9.8
(2 s, 1 H, CHO). - ¹³C NMR (50.3 MHz, CDC1₃)(シグ
ナルはアミド異性に関して分かれた): δ = 200.8, 17
1.7, 154.0, 136.2, 128.3, 128.0, 127.8, 127.6, 81.
4, 67.0, 66.9, 60.8, 60.3, 54.0, 53.2, 49.0, 48.3,
31.0,30.2, 29.5, 28.9, 28.0, 27.7. - FAB⁺MS: 計算
値 C_{1 9}H₂₅NO₅ 347.4, 実測値 348.

【０１１０】実施例３ エナミド(２０):一般法Ａを１４を用いて行い、粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチ
ル、６５:３５)により精製して２０(９８％)を７:１の
Ｚ:Ｅ比で無色のオイルとして得た。Ｚ-異性体:-[α]D
²² = +38.78 (C = 1.26, CHC1₃).-¹H NMR (200 MHz, CD
C1₃)(シグナルはアミド異性に関して分かれた): δ =
1.3-1.5 [2 s, 9 H, C(CH₃)₃], 1.5-2.3 (m, 4 H, CH₂-
CH₂), 2.4-2.7 (2 m, 2 H,=CH-CH₂), 3.7 (2 s, 3 H, C
OOCH₃), 4,2 (2 m, 2 H, -CH₂-CH-N, N-CH-COOtBu), 5.
10 (m, 4 H, CH₂Ph), 6.15 (m, 1 H, =CH), 7.30 (m, 1
0 H, 芳香族化合物). -¹³C NMR (50.3 MHz, CDC1₃) (シ
グナルはアミド異性に関して分かれた): δ= 172.4, 16
4.9, 154.5, 136.2, 132.5, 128.3, 128.2, 127.8, 12
7.7, 127.6,81.8, 67.2, 66.9, 60.8, 60.3, 57.9, 57.
2, 52.1, 33.8, 33.2, 30.7, 29.8,29.5, 29.0, 28.0,
27.7, 27.6. - FAB⁺MS: calcd. for C₃₀H₃₆N₂O₈ 552.6,
実測値 553. -Ｅ-異性体: - [α]D²² = -4.08 (C = 1.
17, CHC1₃). - ¹H NMR (200MHz, CDC1₃) (シグナルはア
ミド異性に関して分かれた); δ = 1.25-1.50 [3 s, 9
H, C(CH₃)₃], 1.5-2.3 (m, 4 H, CH₂-CH₂), 2.8-3.3 (2
m, 2 H, =CH-CH₂),3.8 (2 s, 3 H, COOCH₃), 4,1 (m, 1
H, -CH₂-CH-N), 4.25 (m, 1 H, N-CH-COOtBu), 5.15
(2 s, 4 H, CH₂Ph), 6.30 (m, 1 H, =CH), 7.30 (m, 10
H, 芳香族化合物). -¹³C NMR (50.3 MHz, CDC1₃) (シ
グナルはアミド異性に関して分かれた): δ = 171.8, 1
64.4, 154.1, 153.6, 136.4, 135.9, 128.7, 128.4, 12
8.2, 128.1, 128.0, 127.8, 127.7, 127.6, 126.5, 12
5.9, 81.2, 80.9, 66.7, 61.0, 60.6, 60.2, 58.8, 58.
1, 52.2, 32.7, 32,0, 31.8, 29.9, 29.5, 29.2, 28.8,
27.8, 27.7, 22.5, 14.0.

【０１１１】実施例４ エナミド(２７):一般法Ｂを２０を用いて行い、生じた
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢
酸エチル、７:３)により精製し、２７(９８％)を黄色オ
イルとして得た。- Ｚ-異性体: - [α]D²² = +16.95 (C
= 1.86, CHC1₃). - ¹H NMR (200MH_Z, CDC1₃) (シグナ
ルはアミド異性に関して分かれた): δ = 1.3-l.５ [2
s,18 H, C(CH₃)₃], 1.6-2.2 (m, 4 H, CH₂-CH₂), 2.3-
2.8 (2 m, 2 H, =CH-CH₂),3.7 (s, 3 H, COOCH₃), 4,1-
4.2 (2 m, 2 H, =CH-CH₂-CH-N, N-CH-COOtBu), 5.15(m,
4 H, CH₂Ph), 6.95 (dd, J = 8.5, J = 6.4 Hz, 1 H,
=CH), 7.30 (m, 10H, 芳香族化合物). - ¹³C NMR (50.3
MHz, CDC1₃) (シグナルはアミド異性に関して分かれ
た): δ = 171.4, 163.8, 154.6, 154.3, 152.1, 150.
4, 139.0, 138.8, 136.2, 135.1, 129.7, 128.3, 128.
2, 128.1, 127.8, 127.6, 83.3, 81.2,77.1, 68.2, 66.
8, 60.9, 60.4, 57.5, 56.7, 52.1, 32.8, 32.1, 29.9,
29.1,28.8, 27.7. - Ｅ-異性体: - [α]D²² = +7.34
(c= 1.33, CHCl₃). - ¹H NMR (200 MHz, CDC1₃) (シグ
ナルはアミド異性に関して分かれた): δ = 1.3-1.5 [2
s, 18 H, C(CH₃)₃], 1.6-2.2 (m, 4 H, CH₂-CH₂), 3.0
-3.3 (m, 2 H, =CH-CH₂),3.75 (2 s, 3 H, COOCH₃), 4,
1-4.2 (2 m, 2 H, =CH-CH₂-CH-N, N-CH-COOtBu, 5.1-5.
2 (m, 4 H, CH₂Ph), 6.3 (m, 1 H, =CH), 7.30 (m, 10
H, 芳香族化合物).- ¹³C NMR (50.3 MHz, CDC1₃) (シグ
ナルはアミド異性に関して分かれた): δ= 171.6, 163.
8, 154.5, 154.3, 152.1, 150.4, 142.8, 142.5, 136.
3, 135.2,128.7, 128.3, 128.2, 128.1, 127.9, 127.8,
127.6, 83.2, 81.1, 68.2, 66.8,61.1, 60.6, 58.1, 5
7.4, 51.7, 32.7, 32.0, 29.5, 29.4, 28.9, 28.7, 27.
7.

【０１１２】実施例５ ６,５−縮合二環式ラクタム(２ａ、８ａ):０.３２０gの
２７(０.４９mmol)と触媒量の１０％Ｐｄ/ＣのＭｅＯＨ
溶液(５ml)をＨ₂下で一晩攪拌した。次いで触媒をセラ
イトを通して濾過し、濾過層をＭｅＯＨで洗浄した。溶
媒を減圧下で蒸発させ、残存物をＭｅＯＨに溶解し、４
８時間還流した。溶媒を除去し、生じた２つのジアステ
レオ異性体をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/
酢酸エチル、７:３)により分離し、０.１２２gの８ａお
よび２ａ(７０％)を１.４:１のジアステレオ異性体比で
白色の泡として得た。- [α]D²² = -10.70 (C = 1.29,
CHC1₃). - ¹H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ =1.43-1.45
[2 s, 18 H, C(CH₃)₃], 1.5-2.5 (m, 8 H, CH₂-CH₂, Bo
cN-CH-CH₂-CH ₂}, 3.69 [m, 1 H, CH-N], 4.1 (m, 1 H,
CH-NBoc), 4.38 (dd, J = 7.7 Hz, J= 1.8 Hz, 1 H, N-
CH-COOtBu), 5.59 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, NH). - ¹³C N
MR (50.3 MHz, CDC1₃); δ = 170.7, 165.8, 155.8, 14
7.1, 81.4, 79.3, 59.0, 56.2, 49.9, 32.0, 29.5, 29.
1, 28.2, 27.8, 27.0, 26.5. - FAB⁺MS: caIcd. for C
₁₈H₃₂N₂O₅ 354.46, 実測値 354. - 8a - [α]D²² = -4
5.07 (c = 1.69, CHCl₃). - ¹ H NMR (200 MHz, CDC
l₃): α = 1.44-1.46 [2 s, 18 H, C(CH₃)₃], 1.55-2.2
(m, 7H, CH₂-CH₂, BocN-CH-CHH-CH₂), 2.5 (m, 1H,, B
ocN-CH-CHH), 3.75 [tt, J = 11.2 Hz, J = 4.2 Hz, 1
H, CH-N], 3.90 (m, 1 H, CH-NBoc), 4.32 (d, J = 9.2
Hz, 1 H, N-CH-COOtBu), 5.59 (ブロード, 1 H, NH).
- ¹³C NMR (50.3 MHz, COC1₃); δ = 170,6, 167.9, 15
5.7, 81.2, 79.4, 77.5, 60.4, 59.0,52.2, 31.4, 28.
5, 28.3, 28.2, 27.8, 27.6. - FAB⁺MS: 計算値 C₁₈H₃₂
N₂O₅ 354.46, 実測値 354 .

【０１１３】酸(２８) ２７(０.６４０g、０.９８０mmol)のＭｅＯＨ溶液(４.
９ml)へ、１ＮのＮａＯＨ(４.９ml)(４.９mmol)を添加
した。室温で１８時間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発
させた。固体の残存物を５mlの水に溶解し、２ＮのＨＣ
ｌをｐＨ３まで添加し、次いで水溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽
出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を減圧下
で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
(ＣＨ₂Ｃｌ ₂/ＭｅＯＨ、９５:５)により精製して、０.
４２０gの２８(８５％)を白色固体として得た。

【０１１４】Ｚ異性体: - [α]D²² = -57.01 (c = l.9
9, CHCl₃). - ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) (シグナルはア
ミド異性に関して分かれた): δ = 1.30-1.50 [2 s, 18
H, C(CH₃)₃], 1.7-2.7 (m, 6 H, CH₂-CH₂, =CH-CH₂),
4.2-4.3 (m, 2 H, =CH-CH₂-CH-N, N-CH-COOtBu), 5.1
(m, 2 H, CH₂Ph), 6.6 (m, 1 H, =CH), 7.30 (m, 6 H,
芳香族化合物, NHBoc). -¹³C NMR (50.3 MHz, CDC1₃)
(シグナルはアミド異性に関して分かれた): δ = 171.
5, 168.3, 154.8, 154.5, 140.6, 136.4, 136.1, 133.
9, 133.5, 128.3, 128.2, 128.1, 127.8, 127.4, 126.
9, 81.3, 80.9, 67.1,66.9, 65.0, 66.9, 65.0, 57.5,
56.8, 33.4, 32.4, 29.5, 28.5, 28.5, 28.0,27.8, 27.
7, 27.4.

【０１１５】Ｅ異性体: - [α]D²² = -41.63 (c = 1.8
7, CHC1₃), - ¹H NMR (200 MHz, CDC1₃) (シグナルはア
ミド異性に関して分かれた): δ = 1.35-1.50 [3 s, 18
H, C(CH₃)₃], 1.7-2.4 (m, 4 H, CH₂-CH₂), 2.7-3.2
(m, 2H, =CH-CH₂), 4,2-4.3 (m, 2 H, =CH-CH₂-CH-N, N
-CH-COOtBu), 5.1(m, 2 H, CH₂Ph), 6.7-6.9 (m, 2 H,=
CH, NHBoc), 7.30 (m, 5 H, 芳香族化合物). -¹³C NMR
(50.3 MHz, CDC1₃) (シグナルはアミド異性に関して分
かれた): δ = 171.7, 167.2, 154.9, 154.5, 154.3, 1
36.5, 136.2, 128.3, 128.2, 127.7, 127.5, 126.9, 12
6.3, 126.1, 81.2, 80.4, 66.9, 65.0, 60.7, 60.4, 5
8.3, 57.7, 32.9, 32.0, 29.5, 28.4, 28.1, 27.8, 27.
7, 27.4, 27.1, 14.0.

【０１１６】酸(３２、３３) 文献中に記載されるごとく調製した[Ｒｈ-(-)-Ｂｉｔｉ
ａｎＰ]触媒に、２８(０.１６mmol)とＭｅＯＨ(３０ml)
を添加し、生じた溶液を３０分間攪拌した。磁石のスタ
ーラーおよび恒温槽を備えた２００mlのステンレススチ
ールのオートクレーブを水素で加圧し３回脱気した。溶
液を注射器でオートクレーブに移し、オートクレーブを
水素で１０ＫＰａに加圧した。溶液を２４時間３０℃で
攪拌した。水素圧を解除し、溶媒を蒸発させた。粗生成
物を精製せずに次の反応に供した。

【０１１７】６,５-縮合二環式ラクタム(２ａ) ３２と３３のジアステレオマー混合物としてのＭｅＯＨ
溶液(１.５ml)に、ＣＨ₂Ｎ₂のＥｔ₂Ｏ溶液をＴＬＣで反
応が完了したことが確認されるまで添加した。溶液を蒸
発させ、粗生成物をＭｅＯＨ(２ml)中に溶解し、触媒量
のＰｄ/Ｃを添加し、混合物をＨ₂下で１２時間攪拌し
た。次いで触媒をセライトパッドを通して濾過し、Ｍｅ
ＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色の泡と
しての粗生成物をＭｅＯＨ中で４８時間還流した。溶媒
を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、７:３)により精製し、
２ａ(８５％)を白色固体として得た。

【０１１８】実施例６ ６,５-縮合二環式ラクタム(８ａ):ラクタム２ａに関し
て行った一連の合成法と同一の合成法を用いて、不斉水
素化のために［Ｒｈ-(＋)-ＢｉｔｉａｎＰ］触媒を用い
てこの二環式ラクタムを得た。 アルデヒド(１５) 一般法Ｃを２５を用いて行い、生じた残存物をフラッシ
ュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、７:３)に
より精製し、アルコール(９５％)を黄色オイルとして得
た。-¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ = 1.4 [s, ９ H, C
(CH₃)₃], 1.6-2.4 (m, 8H, CH₂-CH₂), 3.5-3.8 (2 m, 2
H, CH₂OH), 4.1 (m, 1 H, CH₂-CH-N), 4.25 (m, 1 H.
N-CH-COOtBu), 5.15 (s, 2 H, CH₂Ph), 7.30 (m, 5 H,
芳香族化合物).

【０１１９】一般法Ｄを前記のアルコールを用いて行
い、生じた粗残存物をフラッシュクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル、７:３)により精製して、１５
(８９％)をオイルとして得た。- ¹H NMR (200 MHz, CDC
1₃), (シグナルはアミド異性に関して分かれた): δ =
1.4-1.5 [2 s, 9 H, C(CH₃)₃], 1.6-2.8 (m, 4 H, CH₂-
CH₂), 4.05 (m, 1 H, CH₂-CH-N), 4.25 (m, 1 H, N-CH-
COOtBu), 5.15(s, 2 H, CH₂Ph), 7.30 (m, 5 H, 芳香族
化合物), 9.6-9.8 (2 s, 1 H, CHO).

【０１２０】アミノエステル(３４) 一般法Ａを１５を用いて行い、生じた残存物をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、エナミド(９５％)
を黄色オイルとして得た。予め合成したこの化合物を一
般法Ｂに供し、生じた残存物をフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、Ｎ-Ｂｏｃ保護化合物(９５％)
を白色固体として得た。この化合物(０.９６mmol) のＭ
ｅＯＨ溶液(１ml)と触媒量のＰｄ/Ｃを水素雰囲気下で
１２時間攪拌した。次いで触媒をセライトパッドを通し
て濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、０.３２０gの３
４(８３％)を白色固体として得た(２つのジアステレオ
異性体の混合物)。- ¹H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ =
1.47, 1.48 [2 s, 18 H, C(CH₃)₃], 1.40-2.1 (m, 10
H, CH₂-CH₂, BocN-CH-CHH-CH₂), 3.00 (m, 1 H, CH-N),
3.6 (m, 1 H, N-CH-COOtBu), 4.3 (m, 1 H, CH-NBoc),
5.05(db, 1H, NH).

【０１２１】アミノ酸(３５) ３４(０.２８８g、０.７２０mmol)のＭｅＯＨ溶液に１
ＮのＮａＯＨを添加し、１.５時間後、溶液を１ＮのＨ
ＣｌでｐＨ３まで酸性化し、次いで溶液を蒸発させた。
粗生成物を精製せずに次の反応に供した。

【０１２２】実施例７ ７,５-縮合二環式ラクタム(３ａ、９ａ) 粗３５(０.７２０mmol)のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液(８０ml)に、
Ｅｔ₃Ｎ(０.７２０mmol、０.２２０ml)、ＨＯＢｔ(０.
１６６g、１.２２mmol)および触媒量のＤＭＡＰを順番
に添加した。１５分後、ＥＤＣ(０.１８０g、０.９３７
mmol)を添加し、溶液を２４時間攪拌した。溶液にＨ₂Ｏ
(４０ml)を添加し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、集めた
有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発さ
せて、０.１９１gの３ａと９ａを１:１のジアステレオ
異性体比で得、２段階で７２％の収量を得た。

【０１２３】(３ａ). - ¹H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ
= 1.41, 1.42 [2 s, 18 H, C(CH₃)₃], 1.5-2.5 (m, 10
H, CH₂-CH₂), 3.80 (m, 1 H, CH-N), 4.2 (m, 1 H, CH-
NBoc), 4.51 (dd, J = 4.8 Hz, 1 H, N-CH-COOtBu), 5.
54 (db, 1 H, NH). - (9a).- ¹H NMR (200 MHz, CDC
l₃): δ = 1.42, 1.43 [2 s, 18H, C(CH₃)₃], 1.50-2.2
(m, lOH, CH₂-CH₂), 3.8 [m, 1 H, CH-N], 4.25(dd, J
=4.6 Hz, J = 9.6 Hz,1 H, CH-NBoc), 4.42 (dd, J= 2.
3 Hz, J = 7.2 Hz, 1 H, N-CH-COOtBu), 5.30(bs, 1 H,
NH).

【０１２４】エナミド(３７):一般法Ｄを３６を用いて
行い、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキ
サン/酢酸エチル、７:３)により精製し、アルデヒド(８
１％)をオイルとして得た。-¹H NMR (200 MHz, CDCl₃),
(シグナルはアミド異性に関して分かれた):δ = 1.48
[s, 9 H, C(CH₃)₃], 1.8-2.2 (m, 4 H, CH₂-CH₂), 3.21
(m, 1 H,, CH₂-CH-N), 3.45 (m, 1 H, N-CH-COOtBu),
3.70 (d, J = 12 Hz,1 H, HCHPh), 4.10 (d, J = 12 H
z, 1 H, HCHPh), 7.30 (m, 5 H, 芳香族化合物), 9.12
(d, 1 H, CHO)

【０１２５】一般法Ａを前記のアルデヒドを用いて行
い、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサ
ン/酢酸エチル、６５:３５)により精製し、エナミド(９
８％)を９:１のＺ:Ｅ比で無色のオイルとして得た。Ｚ-
異性体- ¹H NMR (200 MHz, CDC1 ₃) δ = 1.31 [s, 9 H,
C(CH₃)₃], 1.7-2.2 (m, 4 H, CH₂-CH₂), 3.3 (m, 1 H,
N-CH-COOtBu) 3.5 (s, 1 H, CH₂-CH-N), 3.66 (d, J =
13.2 Hz, HCHPh) 3.73 (s, 1 H, COOCH₃), 3.79 (d 1
H, HCHPh), 5.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H, OHCHPh),5.15
(d, J = 12.5 Hz, 1 H, OHCHPh), 6.07 (d, J = 7.4 H
z, 1 H, =CH), 7.10-7.6 (m, 10 H, 芳香族化合物), 8.
15 (sb, 1 H, -NH). -¹³C NMR (50.3 MHz,CDC1₃): δ=
173.7, 165.1, 154.1, 137.4, 136.1, 129.5, 128.5, 1
28.3, 128.0, 127.8, 127.7, 127.1, 80.5, 66.9, 65.
3, 62.3, 57.5, 52.0, 30.1, 28.9,27.7.

【０１２６】一般法Ｂを前で合成したエナミドを用いて
行った。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘ
キサン/酢酸エチル、７:３)により精製し、３７(９８
％)を白色固体として得た。- ¹H NMR (200 MHz, CDC1₃)
(シグナルはアミド異性に関して分かれた): δ = 1.3-
1.5 [2 s, 18 H, C(CH₃)₃], 1.6-2.2 (m, 4 H, CH₂-C
H₂), 3.1 (m, 1 H, N-CH-COOtBu), 3.5 (m, 1 H, CH₂-C
H-N), 3.7 (s, 1 H, COOCH ₃), 3.7 (d, J = 12 Hz, 1
H, HCHPh), 3.9 (d, J = 12Hz, 1 H, HCHPh), 5.20(d,
J = 12 Hz, 1 H, HCHPh), 7.0 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, =
CH), 7.1-7.4 (m, 10 H, 芳香族化合物).

【０１２７】アミノ酸(３９):３７(０.４２４g、０.７
１３mmol)のＭｅＯＨ溶液(４ml)に、１ＮのＮａＯＨ(４
mmol、４ml)を添加し、１.５時間攪拌した。溶液を１Ｎ
のＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、次いで溶液を蒸発させ
た。粗生成物を精製せずに次の反応に供した。- ¹H NMR
(200 MHz, CDCl₃) (シグナルはアミド異性に関して分
かれた): δ = 1.35, 1.5 [2 s, 18 H, C(CH₃)₃], 1.7-
2.3 (m, 4 H, CH₂-CH₂), 3.3 (m, 1 H, N-CH-COOtBu),
3 65 (m, 1 H, CH₂-CH-N), 3.7 (d, J = 12.8Hz, 1 H,
HCHPh), 3.9 (d, J = 12.8 Hz, 1 H, HCHPh), 6.5 (d,
J = 7.6 Hz, 1H, =CH), 7.1-7.4 (m, 10 H, 芳香族化合
物), 9.00 (bs, 1 H, -COOH) .

【０１２８】実施例８ ５,５-縮合二環式ラクタム(１ａ、７ａ):３９(０.７１
３mmol)と1mlのＭｅＯＨ中触媒量の２０％Ｐｄ(ＯＨ)₂/
Ｃの溶液(７ml)を水素雰囲気下で１２時間攪拌した。触
媒を次いでセライトパッドを通して濾過し、溶媒を減圧
下で蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ中に溶解し、４８
時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、
６:４)により精製して、０.０９７gの１ａと７ａを白色
固体として４０％の収量(２段階で)および１:１のジア
ステレオマー比で得た。１ａ:- [α]D²² = -4.80 (c =
1.20, CHC1₃) - ¹H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ= 1.50,
1.51 [2 s, 18 H, C(CH₃)₃], 16-2.4 (m, 5 H, CH₂-C
H₂, BocN-CH-CHH), 2.95 (m, 1 H, BocN-CH-CHH), 3.85
[m, 1 H, (CH-N], 4.15 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, N-CH-C
OOtBu), 4.60 (m 1 H, CH-NBoc), 5.25 (ブロード, 1
H, NH). - ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃) (シグナルはアミ
ド異性に関して分かれた): δ = 171.7, 169.7, 155.6,
81.8, 79.5, 58.8, 56.5, 56.0, 55.8, 39.5, 33.4, 2
9.5, 28.2, 27.8. - FAB⁺MS: 計算値 C₁₇H_{2 8}N₂O₅ 340.4
1, 実測値 341. -2a: [α]D ²² = -4.80 (C = 1.20, CHC
l₃). - ^lH NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 1.45 [2 s,18
H, C(CH₃)₃], 1.5-2.5 (m, 6 H, CH₂-CH₂, BocN-CH-C
H₂), 4.05 (d, J = 8.8Hz, 1 H, N-CH-COOtBu), 4.12
(m, 1 H, CH-N), 4.25 (m, 1 H, CH-NBoc), 5.05 (ブロ
ード, 1 H, NH). - ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃) (シグ
ナルはアミド異性に関して分かれた): δ = 170.9, 16
9.8, 155.2, 82.2, 81.8, 79.9, 77.1, 61.2, 58.8, 5
7.6, 56.0, 55.8, 34.4, 33.8, 33.4, 29.9, 29.5, 29.
2, 28.5, 28.1, 27.7. - FAB⁺MS: 計算値 C₁₇H_{2 8}N₂O₅ 3
40.41, 実測値 341.

【０１２９】アルデヒド(１３) 攪拌下の３６(１.５g、５.１４mmol)の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂
溶液(３９ml)に、窒素下で、ＴＢＤＭＳＣｌ(０.９３１
g、６.１７mmol)、ＴＥＡ(６.１７mmol、０.９４ml)お
よびＤＭＡＰ(０.０６３g、０.５１mmol)を順番に添加
した。１２時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチ
ル、９:１)により精製して、１.９１０gの化合物(９４
％)を無色のオイルとして得た。- [α]D²² = -3.61 (C
= 2.52, CHC1₃). - ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = -
0.5 (s, 6 H,CH₃Si), 0.85 [s, 9 H, (CH₃)₃C-Si], 1.4
[s, 9H, C(CH₃)₃], 1.5-2.1 (m, 4 H, CH₂-CH₂), 2.9
(m, l H, SiO-CH₂-CH-N), 3 3-3.4 (m, 3 H, N-CH-COOt
Bu, SiO-CH₂), 3.9 (s, 2 H, CH₂Ph), 7.3 (m, 5 H,芳
香族化合物). - ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃); δ = 17
3.6, 139.3, 129.1, 127.9, 126.7, 19.9, 67.5, 66.8,
65.8, 58.8, 28.4, 28.0, 27.8, 25.8, 18.1,-3.6. シリル保護アルコール(１.８５０g、４.５５mmol)と２
０％Ｐｄ(ＯＨ)₂/Ｃ (０.２５０g、０.４５mmol)のＭｅ
ＯＨ溶液(４５ml)を水素雰囲気下で４時間攪拌した。次
いで触媒をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで
洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させ、１.３４gの水素化化
合物(９４％)を無色のオイルとして得た。- [α]D²² =
-5.80 (c = 1.99, CHCl₃). - ¹H NMR (200 MHz, CDC
l₃): δ = 0.4(s, 6 H,CH₃Si), 0.92 [s, 9 H, (CH₃)₃C
-Si], 1.49 [s, 9 H, C(CH₃)₃], 1.5-2.1 (m, 4 H, CH₂
-CH₂), 2.35 (ブロード, 1 H, NH), 3.2 (m, 1 H, SiO-
CH₂-CH-N), 3.65 (m, 3 H, N-CH-COOtBu, SiO-CH₂).

【０１３０】攪拌下の前記化合物(１.２g、３.７９mmo
l)のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液(３８ml)に、ピリジン(１１.３９mm
ol、０.９２ml)と(ＣＦ₃ＣＯ)₂Ｏ(８.３５mmol、１.１
６ml)を添加した。１.５時間後、溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサ
ン/酢酸エチル、９:１)により精製し、１.４gのＮ-保護
ピロリジン(８９％)を無色のオイルとして得た。-[α]D
²² = -8.62 (c = 2.11, CHCl₃). - ¹H NMR (200 MHz, C
DCl₃): δ = 0.4 (s. 6 H,CH₃Si), 0.9 [s, 9H, (CH₃)₃
C-Si], 1.47 [s. 9 H, C(CH₃)₃], 1.7-2.4 (m, 4 H, CH
₂-CH₂), 3.5 (m, 1 H, SiO-CHH), 3.75 (dd, J = 10.6
Hz, J = 4.2 Hz, 1 H, SiO-CHH), 4.2(m, 1 H, SiO-CH₂
-CH-N), 4.35 (t, J = 8.5 Hz 1 H, N-CH-COOtBu).

【０１３１】−４０℃に冷却した、攪拌下のＮ-保護ピ
ロリジン(１.２g、２.９１mmol)のＴＨＦ溶液(２９ml)
に、１ＭのＴＢＡＦ ＴＨＦ溶液(３.２０mmol、３.２m
l)を添加した。次いで溶液を室温に温めた。２.５時間
後、３０mlの塩水を添加し、生じた混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を減
圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー(ヘキサン/酢酸エチル、６.４)により精製し、
０.８５０gのＯ-脱保護化合物(９８％)を無色のオイル
として得た。- [α]D²² = -6.40 (c = 1.45, CHCl₃). -
¹H NMR (200 MHz,CDCl₃): δ = 1.5 [s, 9 H, C(C
H₃)₃], 2.0-2.4 (m, 4 H, CH₂-CH₂), 3.4-3.7 (m, 2 H,
HO-CH₂), 4.2-4.6 (m, 3 H, N-CH-COOtBu, HO-CH₂-CH-
N).

【０１３２】一般法Ｄをアルコールを用いて行い、残存
物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチ
ル、６.４)により精製し、当該アルデヒド(９３％)を白
色固体として得た。- [α]D²² = +22.48 (c = 1.53, CH
Cl₃). - ¹H NMR (200 MHZ, CDCl₃): δ = 1.5
[s, 9 H, C(CH₃)₃], 1.8-2.5 (m, 4 H, CH₂-CH₂), 4.5-
4.7 (m, 2 H, CHO-CH-N, N-CH-COOtBu), 9.7 (s, 1 H,
CHO).

【０１３３】エナミド(４０) 一般法Ａを１３を用いて行い、粗残存物をフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、エナミド(６８％)を無
色のオイル(ジアステレオ異性体比Ｚ:Ｅ＝１:１)として
得た。- ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) (シグナルはアミド
異性に関して分かれ、２つのジアステレオ異性体の混合
物であるとみなした); δ = 1.5 [s, 9H, C(CH₃)₃], 1.
6-2.45 (m, 4 H, CH₂-CH₂), 3.75 (s, 3 H, COOCH₃),
4.6 (m,1 H, N-CH-COOtBu), 4.8 (dd, J = 18 Hz, J =
10 Hz, 1 H, =CH-CH-N), 5.12 (s, 2 H, CH₂Ph), 6.3,
6.8 (2d, J = 10 Hz, 1 H, Ｚ異性体、Ｅ異性体の =C
H),7.35 (m, 5 H, 芳香族化合物).

【０１３４】一般法Ｂを当該エナミドを用いて行い、粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
４０を９５％の収量で無色のオイルとして得た。- ¹H N
MR (200 MHz, C₆D₆) (シグナルはアミド異性に関して分
かれ、２つのジアステレオ異性体の混合物であるとみな
した): δ = 1.3, 1,5 [2 s, 18 H, C(CH₃)₃], 1.6-2.3
5 (m, 4 H, CH₂-CH₂), 3.7 (s, 3 H, COOCH₃), 4.6-4.8
(m, 2 H, N-CH-COOtBu, =CH-CH-N), 5.25 (m, 2 H, CH
₂Ph), 7.0 (m, 1 H, =CH), 7.35 (m, 5 H, 芳香族化合
物). - ¹³C NMR (50.3 MHz, C₆D₆) (シグナルはアミド
異性に関して分かれ、２つのジアステレオ異性体の混合
物であるとみなした): δ = 169.1, 163.9, 141.2, 13
6.1, 129.9, 128.4, 128.2, 127.4, 119.4, 113.7, 83.
6, 82.5,82.0, 68.8, 68.5, 68.2, 62.5, 60.9, 60.8,
58.5, 57.6, 56.8, 53.2, 51.9,51.7, 51.6, 33.7, 31.
8, 30.2, 27.7, 27.5, 26.9.

【０１３５】アミノエステル(４１) １０mlのＭｅＯＨ中の４０(０.６０９g、１.０１mmol)
と２０％Ｐｄ(ＯＨ)₂/Ｃ(０.０５４g)のＺ/Ｅ混合物
を、水素雰囲気下で１８時間攪拌した。触媒をセライト
パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減
圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(トルエン/Ｅｔ₂Ｏ、８５:１５)で精製して、０.３
６５gの４１(７７％)を黄色オイルとして得た。- ¹H NM
R (200MHz, CDCl₃) (シグナルはアミド異性に関して分
かれ、２つのジアステレオ異性体の混合物であるとみな
した): δ= 1.45 [s, 18 H, C(CH₃)₃], 1.6-2.7 (m, 6
H, CH₂-CH₂, BocN-CH-CH₂), 3.75 (2 s, 3 H, COOCH₃),
4.25-4.4 (2m, 2 H, BocN-CH, BocN-CH-CH₂-CH), 4.55
(m, 1 H, N-CH-COOtBu), 5.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H,
NH). -¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃) (シグナルはアミド
異性に関して分かれ、２つのジアステレオ異性体の混合
物であるとみなした): δ= 172.4, 170.0, 155.8, 128.
9, 128.0, 82.7, 82.0, 79.7, 61.4, 60.6, 58.0, 56.
5, 52.2, 51,5,37.7, 36.4, 35,5, 30.2, 29.7, 29.0,
28.4, 28.1, 27.6, 25.5.FAB⁺MS: 計算値 C₂₀H₃₁F₃N₂O₇
468.47, 実測値 468.

【０１３６】アミノ酸(４２) ４１(０.１８４g、０.３９３mmol)とＮａＢＨ₄(０.０２
９８g、０.７８１mmol)のＭｅＯＨ溶液(８ml)を１時間
室温で攪拌した。溶液を濃縮し、１０mlの水を添加し
た。水溶液を酢酸エチルで抽出し、集めた有機相をＮａ
₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。前の反
応で生じた２つのジアステレオ異性体をこの段階でフラ
ッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、６:
４)により分離し、０.１２３gの４２(Ｒ)と４２(Ｓ)(８
４％)を２:６:１のジアステレオ異性体比で無色のオイ
ルとして得た。-４２(Ｒ) - ¹H NMR (200 MHz, C₆D₆)
(シグナルはアミド異性に関して分かれた): δ= 1.30,
1.45 [2 s, 18 H, C(CH₃)₃], 1.5-1.9 (m, 6H, CH₂-C
H₂, BocN-CH-CH₂), 2.85 (m, 1 H, BocN-CH-CH₂-CH),
3.2-3.4 (m, 4 H, COOCH₃, N-CH-COOtBu), 4.65 (m, 1
H, BocN-CH), 6.6(ブロード,1 H, NHBoc). - ¹³C NMR
(50.3 MHz, C₆D₆) (シグナルはアミド異性に関して分か
れた); δ = 174.1, 173.2, 155.8, 81.4, 81.3, 79.5,
60.6, 60.4, 56.5, 56.3, 52.5, 52,0, 37.7, 31.9, 3
0.0, 29.8, 28.2, 28.0, 27.9. - FAB⁺MS: 計算値 C₁₈H
₃₂N₂O₆ 372.46, 実測値 373. -42 (S): - ¹H NMR (200
MHz, C₆D₆) (シグナルはアミド異性に関して分かれた):
δ= 1.30, 1.50 [2 s, 18 H, C(CH₃) ₃], 1.50-1.80
(m,, 6 H, CH₂-CH₂, BocN-CH-CH₂), 2.8 (m, 1 H, BocN
-CH-CH₂-CH), 3.3 (s, 3H, COOCH₃), 3.4 (dd, J = 9.1
Hz, J = 5.9 Hz, 1 H, N-CH-COOtBu), 4.45 (m, 1 H,
BocN-CH), 5.3 (ブロード, 1 H, NHBoc). - ¹³C NMR (5
0.3MHz, C₆D₆) (シグナルはアミド異性に関して分かれ
た): δ = 171.7, 171.5, 164.2, 164.0, 154.7, 154.
3, 153.5, 136.6, 136.4, 135.8, 128.4, 128.3, 128.
2, 128.1, 127.7, 126.2, 125.9, 125.8, 81.0, 87.1,
66.8, 66.6, 60.8, 60.4, 58.2, 57.5, 52.3, 52.2, 3
2.8, 31.9, 28.5, 28.1, 27.8, 27.7, 27.4, 27.1. - F
AB⁺MS: 計算値 C_{1 8}H₃₂N₂O₆ 372.46, 実測値 373.

【０１３７】実施例９ ５,５-縮合二環式ラクタム[１ａ] 攪拌下の４２(Ｓ)(０.０２８g、０.０７５mmol)のｐ-キ
シレン溶液(１.５ml)を１３０℃で２４時間温めた。溶
媒を次いで減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、７:３)により
精製し、１９ｍgの１ａ(７４％)を白色の泡として得
た。- αD²² = -4.80 (c = 1.20, CHCl₃).- ¹H NMR (20
0 MHz, CDCl₃): δ= 1.50, 1.51 [2 s, 18 H, C(C
H₃)₃], 1.6-2.4(m, 5H, CH₂-CH₂, BocN-CH-CHH), 2.95
(m, 1 H, BocN-CH-CHH), 3.85 [m, 1 H,(CH-N], 4.15
(d, J = 8.8 Hz, 1 H, N-CH-COOtBu), 4.60 (m 1 H, CH
-NBoc),5,25 (ブロード, 1 H, NH). - ¹³C NMR (50.3 M
Hz, CDCl₃)(シグナルはアミド異性に関して分かれた):
δ= 171.7, 169.7, 155.6, 81.8, 79.5, 58.8, 56.5, 5
6.0, 55.8, 39.5, 33.4, 29.5, 28.2, 27.8. -FAB⁺MS;
計算値 C₁₇H_{2 8}N₂O₅ 340.41, 実測値 341.

【０１３８】実施例１０ ５,５-縮合二環式ラクタム[７ａ] 化合物[７ａ]を化合物４２(Ｒ)から、化合物１ａの合成
に関して記載されている方法と同じ方法を用いて、６５
％の収量で白色の泡として得た。- [α]D²² =-4.80 (c
= 1.2O, CHCl₃). - ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 1.4
5 [2s, 18 H,C(CH₃)₃], 1.5-2.5 (m, 6 H, CH₂-CH₂, Bo
cN-CH-CH₂), 4.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H, N-CH-COOtBu),
4.12 (m, 1 H, CH-N), 4.25 (m, 1 H, CH-NBoc), 5.05
(ブロード, 1 H, NH). - ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃)
(シグナルはアミド異性に関して分かれた: δ= 170.9,
169.8, 155.2, 82.2, 81.8, 79.9, 77.1, 61.2,, 58.8,
57.6, 56.0, 55.8, 34.4, 33.8, 33.4, 29.9, 29.5, 2
9.2, 28.5, 28.1, 27.7. - FAB⁺MS: 計算値 C₁₇H_{2 8}N₂O₅
340.41, 実測値 34 1.

【０１３９】エステル(４３) 攪拌下のＫＨ(０.７７７g、１９.４mmol)の無水ＤＭＦ
懸濁液(８０ml)に、トリエチルホスホノアセテート(１
９.４mmol、３.９ml)を添加した。混合物を室温で１時
間攪拌し、次いでヘミアミナール(５.２g、１６.２mmo
l)のＤＭＦ溶液(８０ml)を添加した。反応液を一晩室温
で攪拌し、反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で静め、ＡｃＯ
Ｅｔで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾
燥させ、溶媒を乾燥状態まで蒸発させて、フラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、４.８gの４３(７５％)
を４:１のトランス:シス ジアステレオ異性体比で得
た。¹ HNMR (200 MHz, CDCl₃) (シグナルはアミド異性
に関して分かれた): δ= 1.2-1.35 (m, 3 H, CH₃CH₂O),
1.35, 1.40, 1.45, 1.50 [ 4 s, 9 H, C(CH₃)₃], 1.60
-2.60 (m, 5 H, CH₂-CH₂, CHCO₂Et), 2.70-3.1 (2 dd,
J ₁ = 4 Hz, J₂ = 15 Hz,1 H, CHCO₂Et, トランス異性
体), 3.2-3.5 (2 dd, J₁ = 4 Hz, J₂ = 15 Hz, 1 H, CH
CO₂Et, シス異性体), 4.13 (dq, J₁ = J₂ = 7 Hz, 2 H,
CH₃CH₂O) 4.27 (m,1 H, CHCO₂tBu), 4.45 (m, 1 H, CH
₂-CH-N), 5.15-5.35 (m, 2H, CH₂Ph), 7.3-7.4 (m, 5
H, 芳香族化合物). -¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃) (シグ
ナルはアミド異性に関して分かれた): δ= 171.4, 171.
3, 171.1, 171.0, 154.4, 154.1, 153.8, 136.5, 136.
3, 128.3, 128.2, 127.7, 127.6, 81.2, 66.9, 66.8, 6
0.8, 60.5, 60.3, 60.2, 55.5, 55.2, 54.5, 39.1, 38.
0, 30.4, 29.7, 28.9, 28.7, 28.2, 28.0, 27.8, 27.7,
27.1, 14.1. - FAB+MS: 計算値 C₂₁H_{2 9}NO₆ 391.2, 実
測値 392.

【０１４０】アルデヒド(１４、１７) 攪拌下の４３(１.２０５g、３.０８mmol)の乾燥ジエチ
ルエーテル溶液(３１ml)に、−１０℃で、２ＭのＬｉＢ
Ｈ₄(１.５ml、３.０８mmol)のＴＮＦ溶液を添加した。
２４時間後、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液(４０ml)を添加
し、生じた混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させた。粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチ
ル、１:１)により精製して、１.０１gのアルコール(９
４％)を黄色オイルとして得た。- トランス異性体:
[α]D²² = -32.3 (c = 1.02, CHCl₃).- ^lH NMR (200 MH
z, CDCl₃):δ = 1.35 [s, 9 H, C(CH₃)₃], 1.5-2.4 (m,
6 H, CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-0), 3.5-3.7 (m, 2 H, CH₂O
H), 3.82 (bs, 1 H, OH), 4.22 (dd, J = 7.5, J 〜 0,
1 H,CHCO₂tBu), 4.38 (m, 1 H, CH₂-CH-N), 5.15 (m,
2 H, CH₂Ph), 7.32 (s, 5 H,芳香族化合物). - ¹³C NMR
(50.3 MHz, CDCl₃) (シグナルはアミド異性に関して分
かれた): δ= 171.4, 156.1, 136.0, 128.4, 128.3, 12
7.9, 127.8, 127.7,81.2, 81.1, 67.2, 67.0, 60.4, 5
9.9, 59.0, 55.2, 55.1, 38.6, 37.7, 28.9,28.7, 27.
8, 27.7. - シス異性体: [α]D²² = -54.0 (c = 1.51,
CHCl₃). - ¹HNMR (200 MHz, CDCl₃): δ= 1.33 [s, 9
H, C(CH₃)₃], 1.4-1.24 (m, 6 H, CH₂-CH₂, CH₂-CH₂-
O), 3.6-3.9 (m, 2 H, CH₂OH), 4.08 (dd, J = 9.5, J
= 4, 1 H, 0H), 4.25 (dd, J = J 8.5, 1 H, CHCO₂tB
u), 4.40 (m, 1 H, CH₂-CH-N), 5.15 (m, 2 H, CH₂Ph),
7.35 (s, 5 H, 芳香族化合物). - ¹³C NMR (50.3 MHz,
CDCl₃): δ = 27.7, 28.9, 30.4, 37,4, 55.4, 58.8,
60,5, 67.4, 81.3, 127.7, 127.9, 128.3, 136.1, 155.
9, 171.8.

【０１４１】該アルコール(０.３０４g、０.８７mmol)
の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液(２.５ml)を、デス-マーチン ペ
リオジナン(Dess-Martin periodinane)(０.４０８g、
１.１３mmol)の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂懸濁液(２.５ml)に室温
で添加した。１時間後、Ｅｔ₂Ｏと１ＮＮａＯＨを透明
の溶液になるまで添加した。水相をＥｔ₂Ｏで２回抽出
し、集めた有機層をＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥
させ、乾燥状態まで蒸発させた。粗精製物をフラッシュ
クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、７:３)によ
り精製し、０.２７７gの１７(９２％)を得た。トランス
異性体:[α]D²² = -48.65 (c = 1.01, CHCl₃). - ¹H NM
R (200 MHz, CDCl₃) (シグナルはアミド異性に関して分
かれた): δ = 1.35-1.45 [2s, 9 H, C(CH₃)₃], 1.6-2.
6 (m, 4 H, CH₂-CH₂), 2.8-3.1 (2 m, 2H, CH₂CHO), 4.
3 (m, 1 H, CHO-CH₂-CH-N), 4.6 (m,1 H, N-CH-COOR),
5.15 (m, 2 H, CH₂Ph), 7.30 (m, 5 H, 芳香族化合物),
9.1,9.3 (2 m, 1H, CHO). -¹³C NMR (50,3 MHz, CDC
l₃) (シグナルはアミド異性に関して分かれた): δ = 2
00.3, 171.4, 154.1, 136.2, 128.4, 128.2, 128.O, 12
7.8, 127.7, 81.3, 67.1, 66.9, 60.5, 60.1, 53.4, 5
2.5, 49.0, 48.4, 29.5,28.6, 28.3, 27.8, 27.7, 27.
3,

【０１４２】Ｎ-Ｂｏｃ-保護エナミド(４４):アルデヒ
ド１４と１７の混合物を一般法Ａに従い反応させた。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸
エチル、７:３)により精製し、エナミドを９９％の収量
で、トランス:シス、Ｅ/Ｚ混合物として得た。トランス
異性体: [α]D²² - -61.84 (c =1.01, CHCl₃). ¹H NMR
(200MHz, CDCl₃) (シグナルはアミド異性に関して分か
れた): δ = 1.35-1.50[2 s, 9 H, C(CH₃)₃], 1.6-2.3
(m, 4 H, CH₂-CH₂), 2.3-2.8 (2 m, 2 H,, =CH-CH₂),
3.75 (s, 3 H, COOCH₃), 4,15-4.25 (2 m, 2 H, -CH₂-C
H-N and N-CH-COOtBu), 5.15 (m, 4 H, CH₂Ph), 6.55
(t, J = 8.5 Hz, 1 H, =CH), 7.35 (m, 10H, 芳香族化
合物). - ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃)(シグナルはアミ
ド異性に関して分かれた): δ = 171.4, 164.8, 164.6,
154.4, 153.9, 153.7, 136.4, 136.2, 135.9, 135.7,
133.0, 132.0, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 1
27.9, 127.8, 127.6, 126.7, 81.2, 67.3, 67.2, 67.0,
66.8, 60.6, 60.2, 57.6, 56.7, 52.3, 33.5, 32.5, 2
8.5, 27.7, 27.4. - FAB+MS: 計算値 C₃₀H₃₆N₂O₈ 552.
6, 実測値 552.

【０１４３】トランス-Ｅ-異性体: [α]D²² = -50.16
(c = 1.48, CHCl₃). - ¹H NMR (200MHz, CDCl₃) (シグ
ナルはアミド異性に関して分かれた): δ = 1.35-1.45
[2 s,9 H, C(CH₃)₃] 1.6-2.4 (m, 4 H, CH₂-CH₂), 2.7-
3.1 (2m, 2 H, =CH-CH₂), 3.8 (2 s, 3 H, COOCH₃), 4,
1-4.3 (2 m, 2 H, -CH₂-CH-N e N-CH-COOtBu), 5.10(m,
4 H, CH₂Ph), 6.50 (m, 1 H, =CH), 7.25 (m, 10 H,
芳香族化合物). -¹³CNMR (50.3 MHz, CDCl₃) (シグナル
はアミド異性に関して分かれた) δ = 171.7,171.5, 16
4.2, 164.0, 154.7, 154.3, 153.5, 136.6, 136.4, 13
5.8, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 127.7, 126.2, 12
5.9, 125.8, 81.0, 87.1, 66.8, 66.6,60.8, 60.4, 58.
2, 57.3, 52.2, 32.8, 31.9, 28.5, 28.1, 27.8, 27.7,
27.4,27.1.

【０１４４】エナミドの混合物(０.３９４g、０.７１mm
ol)を一般法Ｂに従い反応させた。粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、７５:２
５)により精製して、０.２８７g(７３％)の純粋なトラ
ンス異性体４４を得た。Ｚ-異性体:[α]D²² = -50.98
(c = 1.56, CHCl₃). ¹ H NMR (200 MHz, CDCl₃) (シグ
ナルはアミド異性に関して分かれた): δ = 1.3-1.5[4
s, 18 H, C(CH₃)₃], 1.7-2.6 (m, 6 H, CH₂-CH₂ and =C
H-CH₂), 3.7 (s, 3 H, COOCH₃), 4,1-4.3 (m, 2H, -CH₂
-CH-N and N-CH-COOtBu), 5.15 (m, 4 H, CH₂Ph), 6.8
(m, 1 H, =CH),7.30 (m, 10 H, 芳香族化合物). - ¹³C
NMR (50.3 MHz, CDCl₃)(シグナルはアミド異性に関して
分かれた): δ = 171.4, 163.9, 154.6, 154.5, 150.0,
146.2,138.5, 138.0, 136.2, 129.9, 128.3, l28.2, 1
28.1, 127.8, 83.4, 81.2, 68.3, 67.0, 66,8, 60.6, 6
0.2, 56.9, 56.2, 52.2, 32.9, 32.0, 28.3, 27.8, 27.
7, 27.3. - FAB+MS: 計算値 C_{3 5}H₄₄N₂O₁₀ 652.7, 実測
値 652.

【０１４５】Ｅ−異性体: ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃):
δ = 1.3-1.4 [2 s, 18 H, C(CH₃)₃], 1.5-2.3 (m, 4
H, CH₂-CH₂), 3.0 (2 m, 2 H, =CH-CH₂), 3.65 (2 s, 3
H, COOCH₃), 4,2 (m, 2 H, -CH₂-CH-N and N-CH-COOtB
u), 5.15(m, 4 H, CH₂Ph), 6.1(2 t, J = 8.5 Hz, 1 H,
=CH), 7.30 (m, 10 H, 芳香族化合物). - ¹³C NMR (5
0.3 MHz, CDCl₃): δ = 171.5, 163.7, 154.6, 154.3,
152.2, 150.4, 142,7, 142.2, 136.3, 135. 1, 128.9,
128.3, 128.2, 128.0, 127.8, 127.7, 83.4, 83.3, 81.
1, 77.1, 68.3, 66.9, 66.7, 60.7, 60.3, 57.6, 56.8,
51.7, 32.9, 32.0, 28.4, 28.0, 27.7, 27.3, 27.0.

【０１４６】実施例１１ ６,５-縮合二環式ラクタム(５ａ、１１ａ) ４４(０.４８９g、０.７５mmol)と２０％Ｐｄ(ＯＨ)₂/
Ｃ(触媒量)のＭｅＯＨ(７.５ml)溶液をＨ₂下で一晩攪拌
した。触媒を濾過し、混合物を２４時間還流した。溶媒
を次いで除去し、２つのジアステレオ異性体生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、
６:４)により分離し、０.１８６gの５ａと１１ａ(７０
％)を１.４:１のジアステレオ異性体比で得た。- 5a: ¹
H NMR (200MHz, CDCl₃) δ = 1.45-1.50 [2 s, 18 H, C
(CH₃)₃], 1.55-2.60 (m, 8 H, CH₂-CH₂ and BocN-CH-CH
₂-CH₂), 3.68 [tt, J = 14.9 Hz and 4.2 Hz, 1 H, (R)
₂CH-N], 4.05 (m, 1 H, CH-NBoc), 4.35 (t, J = 8.5 H
z, 1H, N-CH-COOtBu), 5.28 (ブロード, 1 H, NH). - F
AB+MS: 計算値 C_{l 8}H_{3 2}N₂O₅ 354.46, 実測値 354. -lla:
[α]D²² = -107.9 (c = 1.7, CHCl₃). - ¹H NMR (200M
Hz, CDCl₃): δ= 1.45-1.50 [2 s, 18 H, C(CH₃)₃], 1.
75-2.50 (m, 8 H, CH₂-CH₂ and BocN-CH-CH₂-CH₂), 3.7
0 [m, 1 H, CH-N], 4.15 (m, 1 H, CH-NBoc), 4.50 (t,
J = 7.0 Hz,1H, N-CH-COOtBu), 5.55 (ブロード, 1 H,
NH). - ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 170.6, 16
8.5, 155.5, 81.4, 79.3, 59.0, 56.2, 49.9, 32.3, 2
8.1, 27.8, 26.5, 25.9. - FAB+MS: 計算値 C_{1 8}H₃₂N₂O₅
354.46, 実測値 354

【０１４７】アルデヒド(１８):一般法Ｃを４３を用い
て行い、粗残存物をフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、アルコールを９８％の収量で得た。- ¹H NMR
(200 MHz, CDCl₃) δ=1.32 [s, 9 H, C(CH₃)₃], 1.4-
2,4 (m, 8 H, CH₂-CH₂), 3.5-3.7 (m, 2 H, CH₂OH), 4.
1 (m, 1 H, CH₂-CH-N), 4.24 (m, 1 H, N-CH-COOtBu),
5.05 (a, 2 H, CH ₂Ph), 7 25 (m, 5 H, 芳香族化合物),

【０１４８】一般法Ｄを該アルコールを用いて行い、粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸
エチル、６:４)により精製し、１８を８２％の収量で得
た。- ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃), (シグナルはアミド異
性に関して分かれた): δ =1.32, 1.45 [2s, 9 H, C(CH
₃)₃], 1.5-2.7 (m, 8 H, CH₂-CH₂), 4.1 (m, 1 H, CH₂-
CH-N), 4.25 (m, 1 H, N-CH-COOR), 5.15 (s, 2 H, CH₂
Ph), 7.20-7.40 (m,5 H, 芳香族化合物), 9.6-9.8 (2
m, 1 H, CHO).

【０１４９】エナミド(４６) 一般法Ａを１８を用いて行い、粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、６:４)により
精製し、エナミドを９０％の収量で(ジアステレオマー
比 Ｚ/Ｅ＝７:１)得た。- ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃),
(シグナルはアミド異性に関して分かれた): δ = 1.32,
1.42 [s, 9 H, C(CH₃)₃], 1.5-2.2 (m, 8 H, CH₂-C
H₂), 3.71 (s, 1 H, COOCH₃), 4.1 (m, 1 H, CH₂-CH-
N), 4.22 (m,1 H, N-CH-COOtBu), 5.0-5.20 (m, 4 H, C
H₂Ph), 6.6 (m, 1 H, =CH), 7.20-7.45 (m, 10 H, 芳香
族化合物).

【０１５０】一般法Ｂを該エナミドを用いて行い、粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、
４６(９８％)を得た。- ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃), (シ
グナルはアミド異性に関して分かれた): δ = 1.32, 1.
42 [2 s, 18 H, C(CH₃)₃], 1.5-2.2 (m, 8 H, CH₂-C
H₂), 3.71 (s, 1 H, COOCH₃), 3.9 (m, 1 H, CH₂-CH-
N),4.22 (m, 1 H, N-CH-COOtBu), 5.0-5.20 (m, 4 H, C
H₂Ph), 6.9 (m, 1 H, =CH), 7.20-7.45 (m, 10 H, 芳香
族化合物). - ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃) (シグナルは
アミド異性に関して分かれた): δ= 141.6, 128.4, 12
8.2, 128.1, 127.8,127.7, 68.2, 66.8, 60.5, 58.1, 5
2.1, 31.3, 29.5, 27.1, 27.3, 24.6.

【０１５１】実施例１２ トランス-７,５-縮合二環式ラクタム(６ａ,１２ａ) ４６(０.０９３g、０.１４１mmol)のＭｅＯＨ溶液(２m
l)に、１ＮのＮａＯＨ(０.７０５mmol、０.７０５ml)を
添加し、１.５時間攪拌した。溶液をｐＨ３まで１Ｎの
ＨＣｌで酸性化し、溶液を蒸発させた。粗生成物を精製
せずに次の反応に供した。- ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)
(シグナルはアミド異性に関して分かれた): δ = 1.25,
1.48 [2 s, 18 H, C(CH₃)₃], 1.5-2.4 (m, 8 H, CH₂-C
H₂), 4.1 (m, 1 H, CH₂-CH-N), 4.3 (m, 1 H, N-CH-COO
tBu), 5.12 (s, 2 H, CH₂Ph), 6.65(m, 1 H, =CH), 7.1
-7.4 (m, 5 H, 芳香族化合物), 9.00 (bs, 1 H, -COO
H).

【０１５２】前記化合物のキシレン溶液を４８時間還流
した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して、６ａと１２ａを４０％の収
量で得た。 6a - ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) (シグナルはアミド異性
に関して分かれた):δ= 1.43, 1.45 [2 s, 18 H, C(C
H₃)₃], 1.51-2.40 (m, 10 H, CH₂-CH₂), 3.75[m, 1 H,
CH-N], 4.22 (m, 1 H, CH-NBoc), 4.48 (t, J = 17 Hz,
1H, N-CH-COOtBu), 5.7 (ブロード, 1 H,, NH). 12a - ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) (シグナルはアミド異
性に関して分かれた): δ= 1.47, 1.48 [2 s, 18 H, C
(CH₃)₃], 1.55-2.50 (m, 8 H, CH₂-CH₂), 4.0 (m,1 H,
CH-N), 4.30 (m, 1 H, CH-NBoc), 4.50 (dd, J = 5.4 H
z, J = 17 Hz, 1H,N-CH-COOtBu), 6.0 (bd, 1 H, NH).

【０１５３】実施例１３ 前記実施例に従って調製された二環式ラクタムを用い
て、ＲＧＤ配列を含む各ペプチド様化合物をGennari et
al.: Eur. J. Org. Chem., 1999, 379-388.に開示され
る方法に従い調製した。

【０１５４】実施例１４-４７は、図９-１２を参照する
と読みやすくなる。 実施例１４ 試薬および溶媒:サスリン(Sasrin)樹脂(２００-４００
メッシュ、１.０２mmol/g)はベイケム(Bachem)から購入
した。固相合成(the solid-phase synthesis)に用いら
れる全溶媒はＨＰＬＣ水準(HPLC quality)、もしくは分
析試薬グレード(Analytical Reagent grade)のものであ
り、使用前にモレキュラーシーブで乾燥させた。フラッ
シュクロマトグラフィー:シリカゲル キエセルゲル(Kie
selgel) ６０ ２３０-４００メッシュ)。ＴＬＣ:シリ
カプレート(６０Ｆ₂₅₄、０.２５ｍｍ、メルク)。ＮＭ
Ｒ:ブリュケル(Bruker) ＡＣ-２００、ＡＣ-３００およ
びアバンス(Avance)-４００(¹Ｈに関して２００ＭＨ
ｚ、３００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚ、¹³Ｃに関して５
０.３ＭＨｚ、７５.４ＭＨｚおよび１００.５ＭＨｚ)。
旋光:パーキン エルマー２４１偏光計。質量スペクト
ル:ＶＧ７０７０ＥＱ-ＨＦおよびＰＥ-ＳＣＩＥＸ Ａ
ＰＩ-１００。元素分析:パーキン エルマー２４０。全
固相反応はリストシェイカー(wrist shaker)上で行っ
た。

【０１５５】略号:ＤＣＭ:ジクロロメタン、ＤＩＣ:Ｎ,
Ｎ'-ジイソプロピルカルボジイミド、ＨＯＡｔ:１-ヒド
ロキシ-７-アザベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ:１-ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、ＨＡＴＵ:Ｏ-(７-アザベン
ゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル
ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、ＴＮＢＳ:
２,４,６-トリニトロベンゼンスルホン酸。

【０１５６】ＴＮＢＳテストは以下の方法に従って行っ
た。:少量の樹脂のビーズを採り、数回エタノールで洗
浄した。次いでこのサンプルをバイアルに入れ、１０％
ＤＥＰＥＡ ＤＭＦ溶液１滴と、１％２,４,６-トリニト
ロベンゼンスルホン酸(ＴＮＢＳ)ＤＭＦ溶液１滴を添加
した。次いでサンプルを観察し、色の変化を記録した。
ＴＮＢＳテストは、樹脂のビーズが１分以内に橙色また
は赤色に変わる場合に陽性である(自由アミノ基が存在
する)とみなし、樹脂のビーズが無色のままである場合
に陰性である(自由アミノ酸がない)とみなす。

【０１５７】一般法１。Ｎ-Ｆｍｏｃ-Ｔｅｍｐ-ＯＨ(Ｔ
ｅｍｐ１-８)の調製。出発Ｎ-Ｂｏｃ-Ｔｅｍｐ-ＯｔＢ
ｕ(０.６２mmol)のジクロロメタン溶液(４.８ml)に、Ｎ
₂下でトリフルオロ酢酸(４.８ml)を添加し、生じた混合
物を室温で１時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発
させ、粗残存物をＴＨＦ(０.３２ml)中に溶解し、１０
％Ｎａ₂ＣＯ₃(０.７７ml)を添加した。１５分後、溶液
を０℃まで冷却し、Ｆｍｏｃ-ＯＮＳｕ(９５mg)のＴＨ
Ｆ溶液(１.４ml)を添加し、生じた混合物を室温で３時
間攪拌した(ＴＬＣ ＣＨＣｌ₃/ＭｅＯＨ/ＡｃＯＨ ７
５:２５:５)。ＴＨＦを次いで減圧下で蒸発させ、水相
をＡｃＯＥｔで洗浄し、濃ＨＣｌをｐＨ３-４まで添加
し、溶液をＡｃＯＥｔ(３×５ml)で抽出した。合わせた
有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗
生成物を白色の泡として得、これは精製せずに用いた。

【０１５８】実施例１５ (３Ｓ,６Ｓ,９Ｓ)-１-アザ-９-カルボキシ-３-(９'-フ
ルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-２-オキソ-ビシ
クロ［４.３.０］ノナン (Ｔｅｍｐ１)を一般法１に従
い、定量的全収量(quantitative overall yield)で調製
した。¹HNMR (200 MHz, C₆D₆, 3 23ーK) δ= 1,1-2.0
(m, 8 H, 4CH₂), 2 .9 (m, 1 H, CH-N), 4. 12 (dd, J₁
= J₂ = 6.5 Hz, l H, CH-CH₂0), 4.20-4.50 (m, 4 H,
CH-NHFmoc, CHCO₂H, CH₂O) 6.30 (d, J = 7 Hz, 1H, N
H), 7.10-7.30 (m, 4 H, 芳香族化合物), 7.45-7.65
(m, 4 H, 芳香族化合物), 11.2(bs,1H,CO₂H).^{1 3}C NMR
(50.3 MHz, CDCl₃) δ = 26.5, 26.9, 28.8, 31.9, 47.
0, 50.2, 56.9, 58.5, 67. 1, 119.8, 125.2, 127.1, 1
27.6, 141.2, 143.7, 143.9, 156.6,170.3, 173.2, 17
4.0.MS (FAB+): 421 (M+1).

【０１５９】実施例１６ (３Ｒ,６Ｓ,９Ｓ)-１-アザ-９-カルボキシ-３-(９'-フ
ルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-２-オキソ-ビシ
クロ［４.３.０］ノナン (Ｔｅｍｐ２)を一般法１に従
い、定量的全収量で調製した。¹HNMR - (200 MHz, C
₆D₆, 323ーK)δ= 1. 1-2.0 (m, 8 H, 4 CH₂), 3.0 (m, 1
H, CH-N), 3.9 (m, 1 H, CH-NHFmoc), 4.12 (dd, J, =
J₂ = 6.5 Hz, 1 H, CH-CH₂O), 4.25-4.55 (m, 3 H, CHC
0₂H,CH₂O), 6.02 (bs, 1 H, NH), 7.10-7.25 (m, 4 H,
芳香族化合物), 7.45-7.60(m, 4 H, 芳香族化合物), 7.
70 (bs, 1 H CO₂H). ¹³C NMR (50.3 MHz, CDCl₃)δ = 2
7.7, 27.8, 28.1, 31.3, 47.0, 51.8, 58.6, 60.5, 67.
0, 119.8, 125.1,127.O, 127.6, 141.1, 143.8, 156.5,
170.O, 173.2, 174.3.MS (FAB+); 421 (M+1).

【０１６０】実施例１７ (３Ｓ,６Ｒ,９Ｓ)-１-アザ-９-カルボキシ-３-(９'-フ
ルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-２-オキソ-ビシ
クロ［４.３.０］ノナン (Ｔｅｍｐ３)を一般法１に従
い、定量的全収量で調製した。¹H-NMR (200 MHz, C₆D₆,
323ーK)δ = 1.1-2.0 (m, 8 H, 4 CH₂), 3.0-3.2 (m, 1
H, CH-N), 4.20 (dd, J₁ = J₂= 7 Hz, 1H, CH-CH₂O),
4.25-4.50 (m, 4 H, CH-NHFmoc, CHCO₂H, CH₂0), 6.43
(d, J = 7 Hz, 1 H, NH), 7.10-7.30 (m, 4 H,芳香族化
合物), 7.40-7.80 (m, 4H, 芳香族化合物), 10.80 (bs,
1 H, CO₂H). ¹³C-NMR (50.3 MHz, CDC1₃) δ =27.3, 2
7.4, 28.0, 32.5, 47.1, 51.9, 58.9, 60.2, 67.1, 11
9.8, 125.2, 127.0, 127.6, 141.2, 143.8, 143.9, 15
6.8, 169.5, 173.8. MS (FAB+): 421 (M+1)

【０１６１】実施例１８ (３Ｒ,６Ｒ,９Ｓ)-１-アザ-９-カルボキシ-３-(９'-フ
ルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-２-オキソ-ビシ
クロ［４.３.０］ノナン (Ｔｅｍｐ４)を一般法１に従
い、定量的全収量で調製した。¹H-NMR (200 MHz, C₆D₆,
323ーK)δ= 0.8-1.9 (m, 8 H, 4 CH₂), 3.15 (m, 1 H,
CH-N), 4.10 (dd, J₁ = J₂ = 6Hz, 1 H, CH-CH₂0), 4.3
0-4.60 (m, 4 H, CH-NHFmoc, CHC0₂H, CH₂0), 6.20 (b
s, 1 H, NH), 7.10-7.30 (m, 4 H, 芳香族化合物), 7.5
0-7.60 (m, 4 H 芳香族化合物), 9.80 (bs, 1 H, CO
₂H). ^{1 3}C-NMR (50.3 MHz, CDCl₃) δ = 25.3, 26.6,27.
5, 32.1, 46.9, 49.9, 57.7, 58.8, 67.2, 119.8, 125.
1, 127.0, 127.6, 141.1, 143.7, 143.8, 156.6, 173.
1, 174.2. MS (FAB+): 421 (M+1).

【０１６２】実施例１９ (３Ｓ,７Ｓ,１０Ｓ)-１-アザ-１０-カルボキシ-３-(９'
-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-２-オキソ-
ビシクロ［５.３.０］デカン (Ｔｅｍｐ５)を一般法１
に従い、定量的全収量で調製した。¹H-NMR (200 MHz, C
DCl₃) δ = 1. 2-2.4 (m, 10 H, 5 CH₂), 2.72 (s, 1 H
CH-CH₂0), 3.90 (m, 1 H, CH-N), 4.25 (m, 1 H, CH-C
O₂H), 4.4 (m, 2 H,, CH₂0), 4.75 (m, 1 H, CH-NHFmo
c), 6.35 (d, J = 5 Hz, 1 H, NH), 7.3-7.9 (m, 8 H,
芳香族化合物), 9,6 (s, CO₂H).^{1 3}C-NMR(50.3 MHz, CDC
l₃) δ = 25.36, 27.15, 27.39, 31.34, 32.97, 34.00,
47.20,54.75, 59.39, 60.67, 67.08, 119.84, 125.07,
127.02, 127.59, 141.23, 143.84, 143.92, 155.78, 1
72.04, 174.67. MS (FAB+): 435 (M+1).

【０１６３】実施例２０ (３Ｒ,７Ｓ,１０Ｓ)-１-アザ-１０-カルボキシ-３-(９'
-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-２-オキソ-
ビシクロ［５.３.０］デカン (Ｔｅｍｐ６)を一般法１
に従い、定量的全収量で調製した。¹H-NMR (200 MHz, C
DCl₃) δ = 1.6-2.3 (m, 10 H, 5 CH₂), 2.65 (s, 1 H,
CH-CH₂0), 3.98 (m, 1 H, CH-N), 4.22 (m, 1 H, CH-C
O₂H), 4.5 (m, 3 H, CH-NHFmoc, CH₂0), 6.3 (bs, 1 H,
NH),7.28-7.85 (m, 8 H, 芳香族化合物), 9 6 (bs, 1
H, CO₂H). ^{1 3}C-NMR (50.3 MHz, CDCl₃) δ= 22.02, 25.
25, 26.63, 32.96, 46.92, 58.54, 60.60, 61.76, 68.7
4, 119.91, 124.77, 124.82, 127.00, 127.7 1. MS (FA
B+): 435 (M+1).

【０１６４】実施例２１ (３Ｒ,７Ｒ,１０Ｓ)-１-アザ-１０-カルボキシ-３-(９'
-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ)-２-オキソ-
ビシクロ［５.３.０］デカン (Ｔｅｍｐ７)を一般法１
に従い、定量的全収量で調製した。¹H-NMR (200 MHz, C
DCl₃) δ= 1.70-2,35 (m, 10 H, 5 CH₂), 2.70 (m, 1
H, CH-CH₂0), 4.05 (m, 1 H, CH-N), 4.25 (m, 1 H, CH
-NHFmoc), 4.40 (m. 2 H, CH₂0), 4.65 (m, 1 H, CH-CO
₂H), 6.15 (bs. 1 H, NH), 7.10-7.80 (8 H, 芳香族化
合物). ^{1 3}C-NMR (50.3 MHz, CDCl ₃) δ= 25.3, 26.9, 2
9.6, 32.1, 34.0, 47.0, 54.7, 59.4, 60.4, 67.1, 11
9.8, 119.9, 124.6, 125.1, 127.0, 127.5, 127.6, 13
1.1. MS (FAB+); 435 (M+1)

【０１６５】実施例２２ 一般法２。 Ｎ-Ｆｍｏｃ-Ｇｌｙ-Ｏ-サスリン(Sasrin)
樹脂の調製 固相反応容器中でサスリン樹脂(５００mg、０.５１mmo
l)を、Ｎ-Ｆｍｏｃ-Ｇｌｙ-ＯＨ(４５５mg、１.５３mmo
l)、ＨＯＢｔ(２０６mg、１.５３mmol)、ＤＩＣ(０.２
４ml、１.５３mmol)およびＤＭＡＰ(１９mg、０.１５mm
ol)のＤＭＦ溶液(１０ml)に１５時間懸濁した。溶液を
排出し、樹脂をＤＭＦ(３×１０ml)とＤＣＭ(３×１０m
l)で洗浄した。存在している可能性がある未反応の水酸
基を、無水酢酸(０.０９６ml、１mmol)とＤＭＡＰ(５７
mg、０.５１mmol)のＤＭＦ溶液(１２ml)で２時間処理す
ることにより保護した。溶液を排出し、樹脂をＤＭＦ
(３×１０ml)とＤＣＭ(３×１０ml)で洗浄した。

【０１６６】実施例２３ 一般法３。 Ｎ-Ｆｍｏｃ-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇｌｙ-Ｏ-
サスリン樹脂の調製 固相反応容器中で、Ｎ-Ｆｍｏｃ-Ｇｌｙ-Ｏ-サスリン樹
脂(０.５１mmol)を２０％ピペリジン/ＤＭＦ溶液で処理
した(１０ml、１×３分、２×１７分)。溶液を排出し、
樹脂をＤＭＦ(３×１０ml)、ＭｅＯＨ(２×１０ml)およ
びＤＣＭ(３×１０ml)で洗浄した。脱保護をＴＮＢＳテ
ストを行うことにより評価した。Ｎ-Ｆｍｏｃ-Ａｒｇ
(Ｐｍｃ)-ＯＨ(１.０１４g、１.５３mmol)とＨＯＡｔ
(２０８mg、１.５３mmol)をＤＣＭ/ＤＭＦ２:１(１０m
l)中に溶解した。０℃でＤＩＣ(０.２４ml、１.５３mmo
l)をこの溶液に滴下した。生じた混合物を１０分間この
温度で攪拌し、さらに１０分間室温で攪拌し、次いで樹
脂に添加した。この混合物を室温で２.５時間振とうし
た。溶液を排出し、樹脂をＤＭＦ(３×１０ml)とＤＣＭ
(３×１０ml)で洗浄した。結合が成功したことを、ＴＮ
ＢＳテストを行うことにより評価した。存在している可
能性がある未反応のアミノ基をアセチルイミダゾール
(５６０mg、５.１mmol)のＤＣＭ溶液(１２ml)で２時間
処理することにより保護した。溶液を排出し、樹脂をＤ
ＣＭ(３×１０ml)で洗浄した。

【０１６７】実施例２４ 一般法４。 Ｎ-Ｆｍｏｃ-Ｔｅｍｐ-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇ
ｌｙ-Ｏ-サスリン樹脂の調製。 固相反応容器中で、Ｎ-Ｆｍｏｃ-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇｌ
ｙ-Ｏ-サスリン樹脂(０.５１mmol)を２０％ピペリジン/
ＤＭＦ溶液で処理した(１０ml、１×３分、２×１７
分)。溶液を排出し、樹脂をＤＭＦ(３×１０ml)、Ｍｅ
ＯＨ(２×１０ml)およびＤＣＭ(３×１０ml)で洗浄し
た。ＴＮＢＳテストを行うことにより脱保護を評価し
た。樹脂をＮ-Ｆｍｏｃ-Ｔｅｍｐ-ＯＨ(０.５４mmol)、
ＨＡＴＵ(３８７mg、１.０２mmol)、ＨＯＡｔ(１３９m
g、１.０２mmol)および２,４,６-コリジン(０.１３５m
l、１.０２mmol)のＤＭＦ/ＤＣＭ３:１溶液(１３ml)中
に１５時間懸濁した。溶液を排出し、樹脂をＤＭＦ(３
×１０ml)、ＭｅＯＨ(２×１０ml)およびＤＣＭ(３×１
０ml)で洗浄した。結合が成功したことをＴＮＢＳテス
トを行うことにより評価した。存在している可能性のあ
る未反応のアミノ基を、アセチルイミダゾール(５６０m
g、５.１mmol)のＤＣＭ溶液(１２ml)で２時間処理する
ことにより保護した。溶液を排出し、樹脂をＤＣＭ(３
×１０ml)で洗浄した。

【０１６８】実施例２５ 一般法５。 Ｎ-Ｆｍｏｃ-Ａｓｐ(ｔＢｕ)-Ｔｅｍｐ-Ａ
ｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇｌｙ-Ｏ-サスリン樹脂の調製。 固相反応容器中で、Ｎ-Ｆｍｏｃ-Ｔｅｍｐ-Ａｒｇ(Ｐｍ
ｃ)-Ｇｌｙ-Ｏ-サスリン樹脂(０.５１mmol)を２０％ピ
ペリジン/ＤＭＦ溶液で処理した(１０ml、１×３分、２
×１７分)。溶液を排出し、樹脂をＤＭＦ(３×１０m
l)、ＭｅＯＨ(２×１０ml)およびＤＣＭ(３×１０ml)で
洗浄した。ＴＮ-ＢＳテストを行うことにより脱保護を
評価した。樹脂を、Ｎ-Ｆｍｏｃ-Ａｓｐ(ｔＢｕ)-ＯＨ
(８４０mg、２.０４mmol)、ＨＡＴＵ(７７６mg、２.０
４mmol)、ＨＯＡｔ(２７８ml、２.０４mmol)および２,
４,６-コリジン(０.２７ml、２.０４mmol)のＤＭＦ/Ｄ
ＣＭ３:１溶液(１３ml)中に１５時間懸濁した。溶液を
排出し、樹脂をＤＭＦ(３×１０ml)、ＭｅＯＨ(２×１
０ml)およびＤＣＭ(３×１０ml)で洗浄した。結合が成
功したことをＴＮＢＳテストを行うことにより評価し
た。存在している可能性のある未反応のアミノ基を、ア
セチルイミダゾール(５６０mg、５.１mmol)のＤＣＭ溶
液(１２ml)で２時間処理することにより保護した。溶液
を排出し、樹脂をＤＣＭ(３×１０ml)で洗浄した。

【０１６９】実施例２６ 一般法６。 Ｈ₂Ｎ-Ａｓｐ(ｔＢｕ)-Ｔｅｍｐ-Ａｒｇ
(Ｐｍｃ)-Ｇｌｙ-ＯＨ(１-７)の、樹脂からの分割 固相反応容器中で、Ｎ-Ｆｍｏｃ-Ａｓｐ(ｔＢｕ)-Ｔｅ
ｍｐ-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇｌｙ-Ｏ-サスリン樹脂(７３９m
g)を２０％ピペリジン/ＤＭＦ溶液で処理した(１０ml、
１×３分、２×１７分)。溶液を排出し、樹脂をＤＭＦ
(３×１０ml)、ＭｅＯＨ(２ラ１０ml)およびＤＣＭ(３ラ
１０ml)で洗浄した。ＴＮＢＳテストを行うことにより
脱保護を評価した。樹脂を１％ＴＦＡ/ＤＣＭ溶液(７.
４mlラ３分)で処理した。ろ液を１８％ピリジン/ＭｅＯ
Ｈ溶液(０.８９ml)ですぐに中和した。生成物を含むフ
ラクション(ＴＬＣ ＤＣＭ/ＭｅＯＨ ８:２)を合わ
せ、減圧下で濃縮し、残存物を得、ピリジミウム塩から
サイズ排除クロマトグラフィー(アンバーライトＸＡＤ-
２樹脂、Ｈ₂Ｏ、次いでＭｅＯＨ)により精製した。生成
物を含む合わせたＭｅＯＨフラクションを蒸発させて黄
色残存物を得、精製せずに次の反応に用いた。

【０１７０】実施例２７ Ｈ₂Ｎ-Ａｓｐ(ｔＢｕ)-Ｔｅｍｐ１-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇ
ｌｙ-ＯＨ(１)を一般法２-６に従い、対応する鋳型から
４０％の全収量で調製した。¹H NMR (300 MHz,CD₃OD)
δ = 1.30, 1.32 [2 s, 6 H, (CH₃)₂C-O], 1.43 [s, 9
H (CH₃)₃CO], 1.70 (m, 2 H, H-γ, Arg), 1.79-1.98
(m, 2 H, H-Cβ Arg), 1.85 (m, 2 H, CH₂CH₂Ar), 1.9
(m, 2 H, H-C₄ Temp), 2.1 (m, 4 H, H-C₅ Temp, H-C₇
Temp), 2.1(s, 3 H CH₃Ar), 2.2 (m, 2 H, H-C₈ Temp),
2.4 (dd, J = 9, 17, l H, H-C_βAsp), 2.55, 2.57 (2
s, 6 H, CH₃Ar), 2.65 (m, 3 H, H-Cβ Asp, CH₂CH₂2A
r),3.25 (m, 2 H, H-Cδ Arg), 3,65 (m, 1 H, H-C₆ Te
mp), 3.71 (d, J = 17, 1H, H-Cα Gly), 3.75-3.95
(m, 1 H, H-Cα Asp), 3.87 (m, 1 H, H-Cα Gly),4.25
(m, 1 H, H-C₃ Temp), 4.4 (dd, J = 0.8, 1 H, H-C₉
Temp), 4.88 (m, 1H, H-Cα Arg). ¹³C-NMR (50.3 MHz,
CD₃OD) δ = 12.3, 17.9, 19.0, 22.4, 24.2, 27.0, 2
8.4, 29.0, 30.7, 33.8, 38.1, 41.4, 42.2, 48.4. 49.
2, 50.5, 52.7, 55.2, 55.8, 62.2, 62.3. MS (FAB+):
849 (M+1).

【０１７１】実施例２８ Ｈ₂Ｎ-Ａｓｐ(ｔＢｕ)-Ｔｅｍｐ２-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇ
ｌｙ-ＯＨ(２)を一般法２-６に従い、対応する鋳型から
４０％の全収量で調製した。MS (FAB+): 849 (M+1).

【０１７２】実施例２９ Ｈ₂Ｎ-Ａｓｐ(ｔＢｕ)-Ｔｅｍｐ３-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇ
ｌｙ-ＯＨ(３)を一般法２-６に従い、対応する鋳型から
５５％の全収量で調製した。¹H-NMR (300 MHz,CD₃0D)
δ = 1.30 [2 s, 6 H, (CH₃)₂C-O], 1.46 [s, 9 H, (CH
₃)₃CO], 1.6 (m,2 H, H-C₇ Temp), 1.70 (m, 2 H, H-C
γ Arg), 1.85 (m, 2 H, CH₂CH₂Ar), 1.95-2.2 (m, 2 H
H-C₄ Temp), 2.0 (m, 2 H, H-Cβ Arg), 2.1 (s, 3
H, CH₃Ar),2.2 (m, 2 H, H-C₅ Temp), 2.4-2.6 (m, 2
H, H-Cβ Asp), 2.55-2.6 (2s, 6 H, CH₃Ar), 2.65(m,
2 H, CH₂CH₂Ar), 2.9 (m, 2 H, H-C₈ Temp), 3.2 (m, 2
H,H-CδArg), 3.6 (d, J = 18, 1 H, H-Cα Gly), 3.8
0 (m, 1 H, H-C₆ Temp), 4.0 (m, 1 H, H-C₃ Temp), 4.
05 (d, J = 18, 1 H H-Cα Gly), 4.2 (dd, J = 6,6, 1
H, H-C₉ Temp), 4.4 (m, 1 H, H-Cα Arg), 4.45 (m,
1 H, H-Cα Asp). ^{1 3}C-NMR (50.3 MHz, CD₃0D) δ = 1
2.3, 17.9, 19.0, 22.4, 27.0, 28.3, 28.6, 29,6, 30.
0, 33.8, 37.0, 41.5, 43.3, 52.7, 54.2, 62.2, 74.9,
83.8, 119.4,136.5, 169.7, 170.6, 173.9, 174.3. MS
(FAB+); 849 (M+1).

【０１７３】実施例３０ Ｈ₂Ｎ-Ａｓｐ(ｔＢｕ)-Ｔｅｍｐ４-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇ
ｌｙ-ＯＨ(４)を一般法２-６に従い、対応する鋳型から
３０％の全収量で調製した。MS (FAB+); 85O (M+2),

【０１７４】実施例３１ Ｈ₂Ｎ-Ａｓｐ(ｔＢｕ)-Ｔｅｍｐ５-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇ
ｌｙ-ＯＨ(５)を一般法２-６に従い、対応する鋳型から
６７％の全収量で調製した。MS (FAB+); 863 (M+1).

【０１７５】実施例３２ Ｈ₂Ｎ-Ａｓｐ(ｔＢｕ)-Ｔｅｍｐ６-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇ
ｌｙ-ＯＨ(６)を一般法２-６に従い、対応する鋳型から
５４％の全収量で調製した。MS (FAB+): 863 (M+1)

【０１７６】実施例３３ Ｈ₂Ｎ-Ａｓｐ(ｔＢｕ)-Ｔｅｍｐ７-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇ
ｌｙ-ＯＨ(７)を一般法２-６に従い、対応する鋳型から
６３％の全収量で調製した。MS (FAB+): 863 (M+1).

【０１７７】実施例３４ Ｈ₂Ｎ-Ａｓｐ(ｔＢｕ)-Ｔｅｍｐ８-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇ
ｌｙ-ＯＨ(８)を一般法２-６に従い、対応する鋳型から
５０％の全収量で調製した。MS (FAB+): 863 (M+1).

【０１７８】実施例３５ 一般法７。 シクロ[-Ｔｅｍｐ-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇｌｙ
-Ａｓｐ(ｔＢｕ)-］(９-１５)の調製。直鎖状ペプチド
(０.１８mmol)をＤＭＦ(４５ml)にＮ₂下で溶解した。Ｈ
ＡＴＵ(２０５mg、０.５４mmol)、ＨＯＡｔ(７３mg、
０.５４mmol)および２,４,６-コリジン(０.０７２ml、
０.５４mmol)を添加し、生じた混合物を２４時間室温で
攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残存物をＡｃＯＥ
ｔに溶解した。有機相を５％ＮａＨＣＯ₃で２回洗浄
し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。粗
残存物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
(ＤＣＭ/ＭｅＯＨ ９５:５〜９:１)により精製し、側
鎖を保護したシクロペプチドを黄色の泡として得た。

【０１７９】実施例３６ シクロ[-Ｔｅｍｐ１-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇｌｙ-Ａｓｐ(ｔ
Ｂｕ)-］(９)を一般法７に従い７０％収量で調製した。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ = 1.25,1.3 [2 s, 6 H (C
H₃)₂C-O], 1.46 [s, 9 H, (CH₃)₃CO], 1.5 (m, 2 H, H-
Cγ Arg), 1.6 (m, 2 H, H-C₄ Temp), 1.8 (m, 4 H, CH
₂CH₂Ar, H-C₅ Temp), 2.0 (m,2 H, H-Cβ Arg), 2.1
(s, 3 H, CH₃Ar), 2.2 (m, 4 H, H-C₇ Temp, H-C₈ Tem
p), 2.52, 2.56 (2 s, 6 H, CH₃Ar), 2.6 (m, 3 H, CH₂
CH₂Ar, H-Cβ Asp), 3.1(dd, J = 5, 17.6, 1 H, H-Cβ
Asp), 3.25 (m, 2 H, H-Cδ Arg), 3.55 (m, 1H, H-C₆
Temp), 3.65 (dd,, J = 6, 13.6, 1 H, H-Cα Gly),
3.85 (dd, J = 4,13.6, 1 H, H-Cα Gly), 4.22 (dd, J
= 0.9, 1 H H-C₉ Temp), 4.45 (m, 1 H,H-C₃ Temp),
4.54 (m, 1 H, H-Cα Arg), 4 68 (m, 1 H, H-Cα As
p), 6.3 (s,3 H, H-NεArg, HNSO₂, = NH), 6.8 (d, J
= 6, 1 H, NHTemp), 7.61 (d, J =9, 1NH Asp), 7,8
(d, J = 8, 1 H, NH Arg), 8.9 (bs, 1 H, NH Gly), ¹³
C-NMR(75.4 MHz, CDCl₃) δ = 12.1, 17.4, 18.5, 21,
4, 25.2, 26.2, 26.8, 27.5,28.0, 29.6, 31.4, 32,2,
32.9, 36.4, 40.2, 46.0, 47.7, 50.3, 51.9, 60.6,62.
1, 73.5, 81.8, 117.8, 123.8, 134.8, 134.9, 135.5,
153.3, 156,5, 168.0, 169.8, 170.2, 170.9, 173.6, 1
75.0. [α]D²⁰ = -36.1 (C = 1.0, CHCl₃). MS (FAB+):
830 (M+), 853 (M+Na).

【０１８０】実施例３７ シクロ[-Ｔｅｍｐ３-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇｌｙ-Ａｓｐ(ｔ
Ｂｕ)-］(１０)を一般法７に従い６０％収量で調製し
た。¹H- NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.3[2 s, 6 H, (C
H₃)₂C-O], 1.45 [s, 9 H, (CH₃)₃CO], 1.5 (m, 4 H, H-
Cγ Arg,H-C₇ Temp), 1.7 (m, 1 H, H-Cβ Arg), 1.8
(m, 3 H, CH₂CH₂Ar, H-C₈ Temp),1.9 (m, 1 H, H-C₄ Te
mp), 2.0 (m, 1 H, H-Cβ Arg), 2.05 (s, 3 H CH₃Ar),
2.2 (m, 3 H, H-C₄ Temp, H-C₅ Temp), 2.50 (m, 2 H,
H-Cβ Asp, H-C₈ Temp),2.52, 2.56 (2 s, 6H, CH₃A
r), 2.6 (m, 2 H, CH₂CH₂Ar), 2.80 (dd, J = 8, 16, 1
H, H-Cβ Asp), 3.25 (m, 2 H, H-Cδ Arg ), 3.45 (d
d, J = 5, l6, 1 H,H-Cα Gly), 3.80 (m, 1 H, H-C₆ T
emp), 4.10 (m, 1 H, H-C₃ Temp), 4.15 (m,1 H, H-Cα
Gly), 4,35 (dd, J= 10, 10, 1 H, H-C₉ Temp), 4.5
(m, 1 H, H-Cα Arg), 4.70 (m, 1 H, H-Cα Asp), 6.2
2 (bs, 3 H, H-Nε Arg, HNSO₂, =NH), 7.1 (d, J = 8,
1 H, NHArg), 7.20 (d, J = 8, 1 H, NH Asp), 7.70
(d, J =8, 1 H, NHTemp), 8.1 (bs, 1 H, NHGly). ^{1 3}C
NMR (50.3 MHz, CDCl₃) δ= 12.0, 17.4, 19.4, 21.3,
25.3, 26.7, 27.4, 27.9, 28.6, 29.6, 32.8, 36.7, 4
0.4, 45.1, 50.2, 50.7, 51.9, 60.7, 61.6, 73.5, 81.
6, 117.8, 123.8, 133.7,134.7, 135.3, 153.3, 156.3,
168.7, 169.8, 170.7, 171.4, 173.3. [α]D^{2 0}= -57.1
(c = 1.0, CHCl₃). MS (FAB+): 832 (M+2).

【０１８１】実施例３８ シクロ[-Ｔｅｍｐ４-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇｌｙ-Ａｓｐ(ｔ
Ｂｕ)-］(１１)を一般法７に従い４０％収量で調製し
た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.3 [2 s, 6 H (CH
₃)₂C-O] 1.4 (m, 1 H, H-C₅ Temp), 1.45 [s, 9 H (C
H₃)₃CO], 1.5-1.6 (m, 4 H, H-Cγ Arg, H-C₄ Temp, H-
C₈ Temp), 1.8 (m, 2 H, CH₂CH₂Ar),1.97 (m, 1 H, H-C
₈ Temp), 2.0 (m, 4 H, H-Cβ Arg, H-C₄ Temp, H-C₅ T
emp),2.15 (s, 3 H, CH₃Ar), 2.17, 2.43 (m, 2 H, H-C
₇ Temp), 2.5 (m, 1 H, H-Cβ Asp), 2.60 (s, 3 H, CH
₃Ar), 2.60 (m, 2 H, CH₂CH₂Ar), 2.62 (s, 3 H, CH ₃A
r), 2.9 (dd, J = 7, 17, 1 H, H-Cβ Asp), 3.2 (m, 2
H, H-Cδ Arg), 3.55(dd, J = O. 12, 1 H H-Cα Gl
y), 4.05 (m, 1 H, H-C₉ Temp), 4.1 (m, 1 H,H-Cα Gl
y), 4.2 (m, 1 H, H-C₆ Temp), 4.3 (m, 1 H, H-C₃ Tem
p), 4.6 (m, 1H, H-Cα Arg), 4.65 (m, 1 H, H-Cα As
p), 6.2-6.4 (bs, 3 H H-Nε Arg, HNS0 ₂, =NH), 7.3
(bs, 1 H, NH Temp), 7.45 (bs, 1 H NH Arg), 7.90 (b
s, 1 H, NHGly), 8.0 (bs, 1 H NHAsp). ^{1 3}C-NMR (50.3
MHz, CDCl₃) δ = 12.0, 17.4, 18.4, 21.3, 22,0, 2
5.6, 26.2, 26.7, 27.9, 30.1, 32.7, 34.0, 35.0, 50.
9, 51.0, 51.8, 56.5, 62.5, 73.5, 81.2, 95.0, 117.
8, 123.9, 133.3, 134.7, 135.3, 153.4, 156.2, 170.
4, 170.7, 171.9, 172.5, 173.3. [α]D²⁰ = -71.0 (c=
0.7, CHCl₃). MS (FAB+): 832 (M+2).

【０１８２】実施例３９ シクロ[-Ｔｅｍｐ５-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇｌｙ-Ａｓｐ(ｔ
Ｂｕ)-］(１２)を一般法７に従い３５％収量で調製し
た。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ = 1.25, 1.38 [2
s, 6 H (CH₃)₂CO] 1.31 (m, 2 H, H-Cγ Arg), 1.38
[s, 9 H, (CH₃)₃CO], 1.8 (m, 2 H, CH₂CH₂Ar), 2.05
(s, 3 H, CH₃Ar), 2.05 (m, 1 H, H-C₉Temp), 2,15 (m,
2 H, H-Cβ Arg), 2.35 (dd, J = 6.8, 17, 1 H H-Cβ
Asp),2.50,2,52 (2 s, 6 H, 3 CH₃Ar), 2.5 (m, 1 H,
H-C₉ Temp), 2.6 (m, 2 H, CH₂CH₂Ar), 2.8 (dd, J =
8.6, 17, 1 H, H-Cβ Asp), 3.1 (m, 2 H, H-Cδ Arg),
3.61 (d, J = 9.8, 1 H, H-Cα Gly), 3.98 (d, J = 9.
8, 1 H, H-Cα Gly), 4.0 (m, 2 H, H-Cα Arg, H-C₇ T
emp), 4.31 (m, 2 H, H-C₃ Temp, H-C₁₀ Temp),4.55
(m, 1 H, H-Cα Asp), 6.48 (bs, 2 H, H-Nε Arg, HNS
O₂), 6.78 (bs, 1H, =NH), 7.68 (d, J = 5.1, 1 H, NH
Temp), 7.84 (bd, 1 NH Asp), 8.22 (m, 1H, NH Arg),
8.5 (bt, 1 H, NH Gly). ¹³C-NMR (50.3 MHz, DMSO-D₆)
δ = 11.9, 17.1, 18.2, 26.4, 27.7, 20.8, 25.3, 2
7.0, 30.6, 32.2, 32.5, 36.3, 38.7, 40.3, 42.4, 49.
6, 53.1, 58.8, 62.0, 73.5, 80.3. [α]D^{2 0} = - 36.7
(c =1, CHCl₃). MS (FAB+): 844 (M+).

【０１８３】実施例４０ シクロ[-Ｔｅｍｐ６-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇｌｙ-Ａｓｐ(ｔ
Ｂｕ)-］(１３)を一般法７に従い２６％収量で調製し
た。¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ = 1.3 [s, 3 H (CH
₃)₂C-0], 1.31 (m, 2 H, H-Cγ Arg), 1.38 [s, 9 H,
(CH₃)₃CO], 1.4 [s, 3 H (CH₃)₂C-O], 1.8-1.95 (m, 6
H, CH₂CH₂Ar, H-C₉ Temp, H-Cβ Arg), 2.05 (s, 3 H C
H₃Ar), 2.39 (dd, J =4.3, 10.6, 1 H, H-Cβ Asp), 2.
50, 2,52 (2 s, 6 H, 3 CH₃Ar), 2.6 (m, 2 H,CH₂CH₂A
r), 2.9 (dd, J = 4.3, 10.6, 1 H H-Cβ Asp), 3.1
(m, 2 H H-Cδ Arg), 3.80 (m, 3 H, H-Cα Gly, H-Cα
Arg), 4.3 (m, 1 H, H-C₃ Temp), 4.35 (m, 1 H, H-C
₁₀ Temp), 4.48 (m, 1 H, H-Cα Asp), 6.45 (bs, 2 H,
H-Nε Arg,HNSO₂), 6.60 (bs, 1 H, =NH), 7.5 (bd, 1
H, NH Asp), 7.51 (bd, 1 H, NH Temp), 8.55 (m, 1 H,
NH Arg), 8.75 (bt, 1 H, NH Gly). ¹³C-NMR (75.4 MH
z, CDCl₃) δ = 12.1, 14.3, 17.5, 18.6, 21.4, 23.5,
26.8, 28.1, 29.7, 31.7, 32.8, 33.6, 49.7, 60.8, 7
3.6, 117.9, 124.0, 134.8, 135.5, 153.6, 171.5 [α]
D^{2 0} = -72 9 (C = 1, CHCl₃), MS (FAB+); 844 (M+).

【０１８４】実施例４１ シクロ[-Ｔｅｍｐ７-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇｌｙ-Ａｓｐ(ｔ
Ｂｕ)-］(１４)を一般法７に従い１５％収量で調製し
た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.30 [s, 6 H, (CH
₃)₂C-O], 1.41 [s, 9 H, (CH ₃)₃CO], 1.49 (m, 1 H, H-
Cγ Arg), 1.50-1.90 (lO H, CH₂CH₂Ar, H-C₅ Temp,H-C
₆ Temp, H-C₈ Temp), 1.51 (m, 2 H, H-C₄ Temp), 1.60
(m, 1 H, H-Cγ Arg), 1.90 (m, 2 H, H-Cβ Arg), 1.
98 (m, 1 H, H-C₉ Temp), 2.15 (s, 3 H CH₃Ar), 2.53
(s, 3 H, CH₃Ar), 2.58 (s, 3 H, CH₃Ar), 2.32 (m, 1
H, H-C₉ Temp), 2.51 (m. l H, H-Cβ Asp), 2.85 (m,
1 H, H-Cβ Asp), 3.20 (m, 2 H, H-Cδ Arg), 3.51 (b
d, 1 H, H-Cα, Gly), 4.12 (m, 1 H, H-C₇ Temp), 4.1
8 (m,l H, H-Cα Gly), 4.32 (m, 1 H, H-C₁₀ Temp),
4.5 (m, 1 H, H-C₃ Temp), 4.58 (m, 1 H, H-Cα Arg),
4.80 (m, 1 H, H-Cα Asp), 6.3 (bs, 3 H, H-Nε Ar
g, HNSO₂, =NH), 7.2 (bd, 1 H, NH Arg), 7.65 (bd, 1
H, NH Temp), 7.80 (bt,1 H,, NH Gly), 7.95 (bd, 1
H, NH Asp).

【０１８５】実施例４２ シクロ[-Ｔｅｍｐ８-Ａｒｇ(Ｐｍｃ)-Ｇｌｙ-Ａｓｐ(ｔ
Ｂｕ)-］(１５)を一般法７に従い５５％収量で調製し
た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 1.27, 1.31[2 s, 6
R (CH₃)₂C-O], 1.44 [s, 9 H, (CH₃)₃CO], 1.50 (m, 3
H, H-Cγ Arg,H-C₆ Temp), 1.60 (m, 2 H, H-Cβ Arg,
H-Cγ Arg), 1.70 (m, 2 H, H-C₈ Temp), 1.8 (m, 2
H, CH₂CH₂Ar), 1.85 (m, 1 H, H-C₄ Temp), 1.95 (m, 2
H, H-CβArg, H-C₄ Temp), 1.98 (m, 2 H, H-C₅ Tem
p), 2.11 (s, 3 H, CH₃Ar), 2.32 (m, 1 H, H-C₉ Tem
p), 2.56 (s, 3 H CH₃Ar), 2 57 (dd, J = 7.4, 16.7,
1 H, H-Cβ Asp), 2.58 (s, 3 H CH₃Ar), 2.65 (m, 2
H, CH₂CH₂Ar), 2.87 (dd, J = 7.4, 16.7, 1 H, H-Cβ
Asp), 3.20 (m, 2 H, H-C₃ Arg), 3.54 (bd, 1 H, H-C
αGly), 4.18 (m, 1 H, H-Cα Gly), 4.22 (m, 1 H, H-
C₇ Temp), 4.36 (m, 1 H,H-C_{1 O} Temp), 4.55 (m, 1H, H
-C₃ Temp), 4.6 (m, 1 H, H-Cα Arg), 4.83 (m,1 H, H
-Cα Asp), 6.33 (bs, 3 H, H-Nε Arg, HNSO2, =NH),
7.49 (bd, 1 H,NH Arg), 7.71 (bt, 1 H, NHGly), 7.80
(bd, 1 H, NHTemp), 7.95 (bd, 1 H, NH Asp). ¹³C NM
R (50.3 MHz, CDCl₃) δ = 12.0, 17.4, 18.4, 26.7, 2
7.4, 36.4, 21.4, 25.3, 28.5, 29.6, 30.8, 33.0, 34.
9, 40.6, 44.3, 49.9, 51.9, 54.1, 59.3, 63.2, 73.5,
81.3, 117.8, 123.9, 133.4, 134.7, 135.3, 153.5, 1
56.3, 170.3, 170.5, 172.3, 172.6. [α]D^{2 O} = -54 (c
= 0.05, CHCl₃). MS (FAB+): 844 (M+).

【０１８６】実施例４３ 一般法８。 シクロ(-Ｔｅｍｐ-Ａｒｇ-Ｇｌｙ-Ａｓｐ
-)(１６-２２)の調製。側鎖を保護したシクロペプチド
(０.１mmol)をＴＦＡ/チオアニソール/１,２-エタンジ
チオール/アニソール９０:５３:２(３５ml)で２時間処
理した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残存物をＨ₂
Ｏに溶解した。水相をｉＰｒ₂Ｏで２回洗浄し、減圧下
で蒸発させて、側鎖を保護したシクロペプチドを白色の
泡として得た。トリフルオロアセテートイオンをイオン
交換クロマトグラフィー(アンバーライトＩＲＡ-９３樹
脂、クロライド型)によりクロライドで置換した。

【０１８７】実施例４４ シクロ(-Ｔｅｍｐ１-Ａｒｇ-Ｇｌｙ-Ａｓｐ-)(１６)を
一般法８に従い定量的収量で調製した。¹H-NMR (400 MH
z, D₂O) δ = 1.6- 1.75 (m, 2 H, H-Cγ Arg), 1.65-
1.95 (m, 6 H, H-C₄ Temp, H-C₅ Temp, H-C₇ Temp), 2.
2 (m, 2 H, H-Cβ Arg), 2.3-2.45 (m, 2 H, H-C₈ Tem
p), 2.73 (dd, J = O, 6, 2 H, H-Cβ Asp), 3.25-3.50
(m, 2 H, H-Cδ Arg), 3.8-3.95 (m, 1 H, H-C₆ Tem
p), 3.82 (d, J=13.5, 1 H, H-Cα Gly), 4.25 (d, J =
13.5, 1 H, H-Cα Gly), 4.50 (dd,J = 0, 10, l H, H
-C₉ Temp), 4.55 (dd, J= 0, 8, 1 H, H-Cα, Arg), 4.
58 (m, 1 H, H-C₃ Temp), 4.75 (m, 1 H, H-Cα Asp).
^{1 3}C NMR (75.4 MHz, D₂O) δ= 25.0, 26.4, 28.2, 29.
8, 30.8, 32.2, 39.0, 41.3, 45.8, 48.3, 52.7, 53.1,
61.7, 62.6, 157.7, 170.1, 172.6, 174.0, 175.4, 17
5.7, 178.4, [α]D²⁰= -52.6 (c=0.88, H₂0). MS (FAB
+: 509 (M+1)

【０１８８】実施例４５ シクロ(-Ｔｅｍｐ３-Ａｒｇ-Ｇｌｙ-Ａｓｐ-)(１７)を
一般法８に従い定量的収量で調製した。¹H-NMR (400 MH
z, D₂0) δ = 1.5 (m, 2 H, H-C₅ Temp), 1.6(m, 2 H,
H-Cβ Arg), l.8 (m, 2 H, H-C₄ Temp), 1.9 (m, 2 H,
H-Cγ Arg), 2.2 (m, 2 H, H-C₇ Temp), 2.42-2.52
(m, 2 H, H-C₈ Temp), 2.7-2.85 (m, 2 H, H-Cβ Asp),
3.15-3.30 (m, 2 H, H-Cδ Arg), 3.55 (d, J = 14, 1
H, H-CαGly), 3.83-3.95 (m, 1 H, H-C₆ Temp), 4.10
(d, J = 14, 1 H, H-Cα Gly),4.28 (m, 1 H, H-C₃ Te
mp), 4.37 (dd, J = 0, 9, 1 H, H-C₈ Temp), 4.45 (d
d,J = 5, 10, 1 H, H-Cα Arg), 4.65 (m, 1 H, H-Cα
Asp). ^{1 3}C-NMR (50.3 MHz, D₂0) δ = 27.1, 29.3, 30.
4, 31.4, 31.8, 35.1, 38.1, 43.3, 47.2, 52.8,53.5,
54.8, 64.0, 64.5, 159.6, 166.1, 172.5, 174.8, 175.
2, 176.4, 176.6,177.9. [α]D²⁰ = -94.6 (c = 1.32,
H₂0) MS (IS+); 508 (M+).

【０１８９】実施例４６ シクロ(-Ｔｅｍｐ４-Ａｒｇ-Ｇｌｙ-Ａｓｐ-)(１８)を
一般法８に従い定量的収量で調製した。この化合物は、
数日を越えると室温で水溶液中で安定ではなくなった。
¹H-NMR (400 MHz, D₂0) δ = 1.6-1.7 (m, 2 H, H-C₄ T
emp), 1.7 (m,2 H, H-Cγ Arg), 2.0 (m, 2 H, H-C₇, T
emp), 2.2 (m, 2 H, H-Cβ Arg), 2.4(m, 2 H, H-C₅ Te
mp), 2.6 (m, 2 H, H-C₈ Temp), 2.70 (dd, J = 7, 17,
1 H,H-Cβ Asp), 3.05 (dd, J = 7, 17, 1 H, H-Cβ A
sp), 3.15-3.25 (m, 2 H, H-C ₈ Arg), 3.52 (d, J = I
5, 1 H, H-Cα Gly), 4.05 (m, 1 H, H-C₆ Temp), 4.28
(d, J = I5, 1 H, H-Cα Gly), 4.3 (m, 1 H, H-C₃ Tem
p), 4.35 (m, 1 H, H-C ₁₀ Temp), 4.53 (dd, J = 7, 7,
H-Cα Asp), 4.6 (m, 1H, H-Cα Arg). [α]D^{2 O} = -6
3.7 (c = 0.95, H₂O). MS (IS+): 508 (M+).

【０１９０】実施例４７ シクロ(-Ｔｅｍｐ５-Ａｒｇ-Ｇｌｙ-Ａｓｐ-)(１９)を
一般法８に従い定量的収量で調製した。¹H-NMR (400 MH
z,, D₂O) δ = 1.5-1.8 (m, 2 H, H-Cγ Arg),1.7-2.0
(m, 2 H, H-Cβ Arg), 2.8 (m, 2 H, H-Cβ, Asp), 3.2
2 (m, 2 H, H-CδArg), 4. 0 (m, 2 H, H-Cα Gly, H-C
₇ Temp), 4.3 (dd, J = 7, 7, 1 H, H-Cα Arg), 4.5-
4.6 (m, 1 H, H-C₃ Temp, H-C₁₀ Temp), 4.68 (m, l H
H-Cα Asp). ^l3C-NMR (50.3 MHz, D₂0) δ = 27.2, 29.
8, 30.1, 31.0, 33.6, 35.3, 36.2, 39.0, 43.3, 45.7,
53.8, 56.3, 62.8, 65.2, 159.5, 174.3, 174.4, 175.
6,176.4, 178.5. [α]D²⁰= -87.4 (c = 1.2, H₂0). MS
(IS+); 522 (M+).

【０１９１】実施例４８ シクロ(-Ｔｅｍｐ６-Ａｒｇ-Ｇｌｙ-Ａｓｐ-)(２０)を
一般法８に従い定量的収量で調製した。¹H-NMR (400 MH
z, D₂O) δ = 1,5-1.8 (m, 2 H, H-C₆ Temp),1.6 (m, 2
H, H-Cγ Arg), 1.75-1.9 (m, 2 H, H-Cβ, Arg), 1.8
-1.95 (m, 2 H, H-C₄ Temp), 2.15 (m, 4 H, H-C₈ Tem
p, H-C₉ Temp), 2.65-2.8 (m, 2 H, H-Cβ Asp), 3.2
(m, 2 H, H-Cδ Arg), 3.82 (d, J = 17, 1 H, H-Cα G
ly), 4.05(d, J = 17, 1 H H-Cα Gly), 4.1 (m, 1 H,
H-C₇ Temp), 4.37 (dd, J = O. 7, 1 H, H-C₁₀ Temp),
4.42 (dd, J = 0, 1O, 1 H, H-C₃ Temp), 4.52 (dd, J
=5, lO, 1 H, H-Cα Arg), 4.70 (m, 1 H, H- Cα As
p). ^{1 3}C-NMR (75.4 MHz, D₂0) δ = 22.3, 25.0, 25.9,
28.7, 30.4, 33.7, 34.2, 37.7, 41.4, 43.2, 51.5, 5
3.3, 57.5, 59.1, 63.6, 157.6, 171.6, 173.7, 174.2,
175.0, 176.9. [α]D^{2 0} = -47.9 (c = 0.71, H₂0). MS
(IS+): 522 (M+).

【０１９２】実施例４９ シクロ(-Ｔｅｍｐ８-Ａｒｇ-Ｇｌｙ-Ａｓｐ-)(２２)を
一般法８に従い定量的収量で調製した。¹H-NMR (400 MH
z, D₂O) δ = 1.4 (m, 3 H, H-C₅ Temp, H-C₈Temp), 1.
55-1.7 (m, 2H, H-Cγ Arg), 1.8 (m, 4 H, H-C₄ Temp,
H-C₈ Temp, H-C₉ Temp), 2.0 (m, 2 H, H-Cβ Arg),
2.26 (m, 2 H, H-C₆ Temp), 2.38 (m, 1H, H-C₉ Temp),
2.68 (dd, J = 7, 18, 1 H, H-Cα Asp), 2.98 (dd, J
= 7,18, 1 H, H-Cα Asp), 3.2 (m, 2 H, H-Cγ Arg),
3.5 (d, J = 15, 1 H, H-Cα Gly), 4.2 (d, J = 15,
1 H, H-Cα Gly), 4.2 (m, 1 H, H-C₇ Temp), 4.38 (m,
1 H, H-C₁₀ Temp), 4.48 (dd, J = 5, 11, 1 H, H-Cα
Arg), 4.53 (dd, J = 0,11, 1 H, H-C₃ Temp), 4.63 (d
d, J = 7, 7, 2 H, H-Cβ Asp). ¹³C-NMR (75.4MHz, D₂
0) δ = 27.4, 29.3, 30.2, 30.6, 33.0, 35.1, 36.2,
41.3, 46.1, 53.8, 54.9, 56.8, 62.8, 66.1, 159.5, 1
74.2, 174.8, 175.9, 176.4, 177.6. [α]D^{2 0} = -38.1
(c = 1.2, H₂0). MS (IS+): 522 (M+).

【図面の簡単な説明】

【図１】 一般的なラクタムの合成法を例示する。

【図２】 6,5-縮合「シス」ラクタム類の合成方法の、
好ましい態様を示す。

【図３】 キラルホスフィン−Ｒｈ触媒下での、立体選
択的水素化の好ましい態様を示す。

【図４】 7,5-縮合「シス」ラクタム類の合成方法の、
好ましい態様を示す。

【図５】 5,5-縮合「シス」ラクタム類の合成方法の、
好ましい態様を示す。

【図６】 5,5-縮合「シス」ラクタム類の合成方法の、
別の好ましい態様を示す。

【図７】 6,5-縮合「トランス」ラクタム類の合成方法
の、好ましい態様を示す。

【図８】 7,5-縮合「トランス」ラクタム類の合成方法
の、好ましい態様を示す。

【図９】 Fmocで保護した二環式ラクタムのテンプレー
トの好ましい態様を示す。

【図１０】 ｔＢｕ−、Ｐｍｃ−で保護した、直鎖状ペ
プチド様物質を示す。

【図１１】 保護された環状ペプチド様物質の好ましい
態様を示す。

【図１２】 ＲＧＤ環状ペプチド様物質の好ましい態様
を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｚ // Ｃ０７Ｂ 53/00 61/00 ３００ 61/00 ３００ Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 カルロ・スコラスティコ イタリア20133ミラノ、ビア・バリスネリ 13／ビ番 (72)発明者 ジュゼッペ・ジャンニーニ イタリア00040ローマ、ビア・ボエツィオ 46／ビ番

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(I)の化合物： 【化１】 (式中、ｎは０、１または２の数であり、ＡｒｇはＬ−
   アルギニンであるアミノ酸残基、Ｇｌｙはグリシンであ
   るアミノ酸残基であり、ＡｓｐはＬ−アスパルギン酸で
   あるアミノ酸残基である)およびその医薬上許容される
   塩、ラセミ体、単一エナンチオマーおよびジアステレオ
   マー。
2. 【請求項２】 下式で示される請求項１記載の化合物。 【化２】
3. 【請求項３】 下式で示される請求項１記載の化合物。 【化３】
4. 【請求項４】 下式で示される請求項１記載の化合物。 【化４】
5. 【請求項５】 下式で示される請求項１記載の化合物。 【化５】
6. 【請求項６】 下式で示される請求項１記載の化合物。 【化６】
7. 【請求項７】 下式で示される請求項１記載の化合物。 【化７】
8. 【請求項８】 下式で示される請求項１記載の化合物。 【化８】
9. 【請求項９】 下式で示される請求項１記載の化合物。 【化９】
10. 【請求項１０】 以下の工程： ａ)式(II)の化合物： 【化１０】 (式中、Ｒは低級アルキル残基であり、Ｒ₁は適当な窒素
    保護基である)の、ホルナー−エモンズオレフィン化に
    より、式(III)の化合物： 【化１１】 (式中、Ｒ₃は適当な窒素保護基であり、Ｒ₄は低級アル
    キル残基である)を得る； ｂ)式(III)の化合物の水素化および環化をする；および
    所望により、 ｃ)立体異性体混合物を分離する； ｄ)ＲＧＤ環状配列を構築する；および所望により、 ｅ)立体異性体混合物を分離する、を含む、請求項１記
    載の化合物の製造方法。
11. 【請求項１１】 以下の工程： ａ)式(II)の化合物： 【化１２】 (式中、Ｒは低級アルキル残基であり、Ｒ₁は適当な窒素
    保護基である)の、ホルナー−エモンズオレフィン化に
    より、式(III)の化合物： 【化１３】 (式中、Ｒ₃は適当な窒素保護基であり、Ｒ₄は低級アル
    キル残基である)を得る； ｂ)式(III)の化合物を、キラルホスフィン−Ｒｈ触媒下
    にて水素化し、環化する；および所望により、 ｃ)立体異性体混合物を分離する； ｄ)ＲＧＤ環状配列を構築する；および所望により、 ｅ)立体異性体混合物の分離するを含む、請求項１記載
    の化合物の立体選択的合成方法。
12. 【請求項１２】 少なくとも1種の請求項１の化合物の
    処置有効量を、医薬上許容されるビヒクルおよび／また
    は賦形剤と共に含有する、医薬組成物。
13. 【請求項１３】 ＲＧＤ含有リガンドを請求項１記載の
    化合物の有効量と接触させることを含む、α_vβ₃インテ
    グリン媒介性の、細胞のＲＧＤ含有リガンドへの接着を
    抑制するための方法。
14. 【請求項１４】 少なくとも１種の請求項１の化合物有
    効量を、医薬上許容されるビヒクルおよび／または賦形
    剤と共に含有する、α_vβ₃インテグリン媒介性細胞接着
    性の変化が関与する疾患の治療のための医薬組成物。
15. 【請求項１５】 疾患が、網膜症である、請求項１４記
    載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 疾患が急性腎不全である、請求項１４
    記載の医薬組成物。
17. 【請求項１７】 疾患が骨粗鬆症である、請求項１４記
    載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】 少なくとも１種の請求項１の化合物有
    効量を、医薬上許容されるビヒクルおよび／または賦形
    剤と共に含有する、血管形成の変化が関与する疾患の治
    療のための医薬組成物。
19. 【請求項１９】 少なくとも１種の請求項１の化合物有
    効量を、医薬上許容されるビヒクルおよび／または賦形
    剤と共に含有する、腫瘍治療のための医薬組成物。
20. 【請求項２０】 腫瘍が転移性腫瘍である、請求項１９
    記載の医薬組成物。