JPS6117546A

JPS6117546A - ジアミノ酸誘導体

Info

Publication number: JPS6117546A
Application number: JP60104118A
Authority: JP
Inventors: ベーター・ラダツツ; クラウス・シユミツトゲス
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1984-05-18
Filing date: 1985-05-17
Publication date: 1986-01-25
Also published as: ATE55612T1; ZA853762B; DE3418491A1; EP0161588A2; AU587186B2; ES543258A0; DE3579188D1; HU200478B; CA1268597A; EP0161588A3; EP0161588B1; AU4228585A; ES8605773A1; US4666888A; HUT40072A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は下記の式■で示される新規なジアミノ酸誘導体
およびその塩に関する。

Ｘ−Ｚ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ’）−ＣＨ（ＮＨ２）−
ＣＨ２−ＣＯ−Ｅ−Ｇ−Ｙ　　１〔式中ＸはＨ，Ｒ２−
０−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯ−、Ｒ２−ＣｎＨ２ｎ−０−ＣＯ
−ＣＯ−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯ−ＣＯ−ＳＯ２、（Ｒ２−Ｃ
ｎＨ２ｎ）−Ｌ（Ｒ２−ｃｒＨ２ｒ）−ｃｔＨ２ｔ−ｃ
ｏ−、Ｈ−（ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−ＣＨ２Ｃ’
Ｏ−または９−フルオレニル−ＣｎＨ２ｎ−０−ＣＯ−
１で６りｉＺははプチド形式で相互に結合している０〜
４個のアミノ酸残基であって、そのアミノ酸残基は、Ａ
ｂｕ、Ａｄａ　、Ａｌａ　、Ａｒｇ　、Ｄａｂ　、Ｇｌ
ｙ　、Ｈｌｓ　、工１ｅ　、　Ｌｅｕ　。

ｔａｒｔ、−Ｌｅｕ　、Ｌｙｅ　、Ｍｅｔ、Ｎｂｇ　、
Ｎｌｅ　、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ　、Ｏ
ｒｎ　、Ｐｈｅ　、Ｐｒｏ　、　Ｓｅｒ　、Ｔｈｒ　％
！Ｔｉｃ、、Ｔｒｐ。

’ｒｙｒおよびＶａｌよりなる群から選ばれるものであ
シ、Ｒ１はＨ，Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロア
ルキル、ＡｒまたはＣｐＨ２ｐ−Ｗであり；Ｅは存在し
ないかまたはＡｌａ　、　Ｇｌｙ　、工ｍｅ　、　Ｌｅ
ｕ、ｔｅｒｔ、−Ｌｅｕ　、　Ｍｅｔ　、　Ｓｅｒ　、
　Ｔｈｒまたはｖａｌであシ、Ｇは存在しないかまたは
Ｈｌｓ　、　Ｐｈｅ　、　Ｔｒｐ　、　Ｔｙｒまたは一
冊−ＣＨ（ＣＨ２Ｒリ−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２ＣＯ−
であυ、Ｙは−０−ＣｍＨ２ｍ−Ｒ５、−ＮＨ−Ｃ’ｍ
Ｈ２ｍ−Ｒ５、−ｍ−ｃｍ）（２ｍ−１（Ｒす２または
°ＮＡ２であシ、Ｒ２はＡ、　３〜７個のＣ原子を有す
るシクロアルキル、ベンジルまたはＡｒであシ；ＬはＣ
ＨまたはＮであり、Ｒ５はＨ，Ａ、　５〜７個のＣ原子
を有するシクロアルキル、Ａｒ、ピリジル、イミダゾリ
ル、ピはリジル、Ｎ−ペンジルーピはリジルまたはピは
ラジニルであり；ＷはＯＨ１ＮＨ２、ＯＡ　、　ＮＨＡ
またはＮＡ２であシ、Ａは１〜６個のＣ原子を有するア
ルキルであり、　Ａｒは置換されていないフェニル、ま
たはＡ、ＡＯｌＦ。

ＣＬ　％Ｂｒ　、工、ＣＦ５および（またＨ）ＮＨ２に
よシモノ置換またはポリ置換されているフェニル、ある
いは置換されていないナフチルであり、そして”ｓ　”
ｓ　ｐｓ、”およびｔはそれぞれ、０．１．２．３．４
または５である〕。

類似の化合物は、ヨーロッパ特許出願第７ス０２８号に
記載されており、既知である。

本発明は、有用な性質を有する新規化合物、特に薬剤の
製造に使用し得る新規化合物の発見に基づくものである
。

本発明者らは、式■の化合物およびそれらの塩が有用な
性質を有することを見い出した。特に、これらの化合物
はヒトの血漿レニンの活性を阻害する。この作用は、た
とえば、Ｆ、フィルクイスト（Ｆ、　Ｆｙｈｒｑｕｊｓ
ｔ）等の方法［：Ｃ１１ｎ、　Ｃｈｅｍ、′２２．２５
０〜２５６頁（１９７６年）〕により確認することがで
きる。これらの化合物は非常に特異的なレニン阻害剤−
であることが顕著に認められる。

その他のアスバルチルブロテイナーゼ類（たとえばヘプ
シンおよびカテプシンＤ）を阻害するにはこれらの化合
物の実質的にさらに高い濃度が必要である。

これらの化合物はヒトおよび動物の医療において、特に
、心臓、循環系および血管系疾病、中でも高血圧症、心
不全およびアルドステロン過剰症の予防および処置にお
いて医薬活性化合物として使用することができる。これ
らの化合物は、また、高血屡またはアルドステロン過剰
症の患者における病理学的症状の管理に対し、関与する
可能性のあるレニン活性徂１定するために診断の目的に
も使用することができる。

本明細書全体をとおして記載されているアミノ酸の略語
は、下記の略語によるアミノ酸の基−ＮＨ−ｃＨＲ−ｃ
ｏ−（ここでＲはそれぞれのアミノ酸について知られて
いる特定の意味を有する）を表わす：Ａｂｕ　　　　２−アミノ酪酸Ａｄａ　　　　アダマンチルアラニンＡＬａ　　　　アラニンＡｒｇ　　　　アルギニンＤａｂ　　　　２．４−ジアミノ酪酸Ｇｌｙ　　　　グリシンＨｉｓ　　　　ヒスチジンエ１ｅ　　　　イソロイシンＬｅｕ　　　　ロイシンｔ、ｅｒｔ、−Ｌｅｕ　　第３−ロイＶ７Ｌｙｓ　　　
　リジンＭｅｔ　　　　メチオニンＮｂｇ　　　　　（２−ノルボルニル）−グリシンＮｌ
ｅ　　　　ノルロイシンＮ−Ｍｅ−Ｈｊｓ　　Ｎ−メチル−ヒスチジンＮ−Ｍｅ
−Ｐｈｅ　　Ｎ−メチル−フェニルアラニン○ｒｎ　　
　　オルニチンＰｈｅ　　　　フェニルアラニンＰｒｏ　　　　　プロリンＳｅｒ　　　　セリンＴｈｒ　　　　スレオニン ’ｒｉｃ　　　　　　１＋２＋３＋４−テトラヒドロキ
ノリン−１−カルボン酸ＴｒｐトリプトファンＴｙｒ　　　　チロシンＶａｌ　　　　バリン本明細書における壬の他の略語は下記の意味を有する：ＢＯＣ第３−ブトキシカルボニルＣＢＺ　　　　ベンジルオキシカルボニルＤＮＰ　　　
　２．４−ジニトロフェニルＦＭＯＣ９−フルオレニル
メトキシカルボニル１ｍ１−ＤＮＰ　　イミダゾール環
の１位置の２＋　４−　：）ニトロフェニルＯＭｅ　　　　メチルエステルＰＯＡ　　　　フェノキシアセチルＤＣＣＩ　　　ジシクロへキシルカルボジイミドＨＯＢ
ｔ　　　　１−ヒドロキシベンツトリアゾール前記アミ
ノ酸が数種のエナンチオマー形で存在し得る場合に、本
明細書全体をとおして、本発明化合物においては全ての
これらの形の化合物およびまたそれらの混合物（たとえ
ばＤＬ−形〕が、存在し得るものとし、たとえば、これ
らは式Ｉの化合物の構成部分として包含されるものとす
る。Ｌ−形のものは好ましいものである。

下記に示す各化合物において、これらのアミノ酸の略語
はそれぞれ、特にことわらないかぎりＬ−形に関するも
のとする。

式■の化合物は、式Ｉ′の３，４−ジアミノ酸（式■に
おいて、ＸがＨであり、２１ＥおよびＧが存在せず、Ｙ
がＯＨである）：Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２
−ＣＯＯＨＩ’式ｒ“のその官能性誘導体（式Ｉにおい
て、Ｚ、ＥおよびＧが存在せず、ＸはＹがＯＨ以外のも
のである場合にはＨのみを示す〕：Ｘ−ＮＨ＝ＣＨ（ＣＨ２Ｒ’　）−ＣＨ（ＮＨ２）　−
ＣＨ２−ＣＯ　−Ｙ　　　Ｉ“およびそれらから誘導さ
れるはプチド並びに式Ｉ″′のその官能性誘導体〔基Ｚ
、　Ｆｉおよび（または）Ｇの少なくとも１つが少なく
とも１種のアミノ醗基である以外は式Ｉに相当する〕を
包含する。

Ｇが基−ＮＨ−Ｃ５（ＣＨ２Ｒリ−ＣＨ２−ＣＯ−であ
る場合に、式■中に存在する２個の基Ｒ１は同一または
異なることができる。

式Ｉ′の特に好ましい化合物は、式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ１）−ＣＯＯＨの天然産生アミ
ノ酸、特に３，４−ジアミノ−６−メチルへブタン酸（
Ｉ′；Ｂ１−イソプロピル；　ｒＤＡｎＨＪ）および６
，４−ジアミノ−５−フェニルはンタン酸（１’；Ｒ１
−フェニル；　ｒＤＡｐｐＪ）、さらにまた６、４−ジ
アミノ−５−シクロへキシル−はンタン酸（１’　；　
Ｒ１＝ｖクロヘキシル；　「ＤＡＣＰＪ）から誘導され
る化合物である。式■“の特に好ましい化合物は３−ア
ミノ−４−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタン酸（
■“；　Ｘ、、−ＢＯＣ、、Ｒ”−イソプロピル、Ｙ：
ＯＨ；　ｒＢｏｃ−ＤＡＮＨＪ）および３−アミノ−４
−ＢＯＣ−アミノ−５−フェニルペンタン酸（■“；　
Ｘ＝ＢＯＣ，Ｒ４＝フェニル、ｙ、、、、ｏｎ　；　ｒ
Ｂｏｃ−ＤＡｐｐ」）、さらにまた６−アミノ−４，−
ＢＯＣ−アミノ−５−シクロへキシルはンクン酸（１“
ｉ　ｘ＝Ｂｏｃ、　Ｂｌ−シクロヘキシル、Ｙ−ＯＨ；
「ＢＯＣ−ＤＡＣＰ」）である。

式１　、　Ｉ’、ｌ”およびＩ／′′の化合物、特にＤ
ＡＮＨおよびり、ＡＰＰ並びにその誘導体は基−ＩＪＨ
−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ＋　）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ−中に少なくとも２１固のキシル中心を有する。従っ
て、これらの化合物は種々の光学不活性または光学活性
形で生成し得る。

式■、Ｉ′、■“およびＩ″′の化合物は全てのこれら
のエナンチオマー形を包含する。３ｓ　、　４ｓ−ジア
ミノエナンチオマーが軽重しい。別の意味を記載しない
かぎり、ＤＡＮＨ、ＤＡＰＰおよびＤＡＣＰなる略語は
常にこれらの３ｓ　、　４ｓ形を意味するものとする。

前記式において、Ａは１〜６個、好ましくは１．２．３
または４個のＣ原子を有する。Ａは好ましくはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、第２ブチルまたは第６ブテル、およびまたはペンチル
、１−１２−または３−メチルブチル、１，１−１１，
２−または２．２−ジメチルプロピル、１−エチルプロ
ピル、ヘキシル、１−１２−１３−または４−メチルは
メチル、１．１−１１，２−１１．３−１２，２−１２
，３−または６，３−ジメチルブチル、１−または２−
エチルブチル、１−エチル−１−メチル−プロピル、１
−エチル−２−メチル−プロピル、１，１．２−またＵ
　１，２．２−　）リメチループロビルである。

シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘ
プチルであるが、またたとえば１−１２−１たは６−メ
チルシクロはメチルあるいは１＝、２−１３−または４
−メチルシクロヘキシルも好ましい。

Ａｒはフェニル、あるいはまた０−ｌｍ−またはｐ−）
リル、０−ｌｍ−またはｐ−エチルフェニル、０−ｌｍ
−またはｐ−メトキシフェニル、０−１ｍ１たｆｄｐ−
フルオルフェニル、ｏ−１ｍ−４たｎｐ−クロルフェニ
ル、　ｏ−、ｍ＝　”！、りｌｄ　ｐ　−ブロモフェニ
ル、ｏ−１ｍ−４たはｐ−ヨードフェニル、０−１ｍ、
−”ｌたはｐ−）リフルオルメチルフェニル、２．６−
１２．４−１２，５−１２．６−１６，４−または３，
５−ジメトキシフェニル、３，４．５−）ジメトキシフ
ェニル、ｏ−ｌｍ−またはｐ−アミノフェニル、１−ま
たは２−ナフチルが好ましい。

Ｒ１は好ましくはＨｉＡ、特にメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、イソブチルまたは第２ブチル；シク
ロヘキシル；フェニル；ｐ−クロルフェニル；ＯＨ；ヒ
ドロキシアルキル、タトえばヒドロキシメチル；　ＮＨ
２ｉアミノアルキル、たとえばアミノメチル、１−また
は２−アミノエチルあるいは１−１２−または６−アこ
ノプロピル：アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ
、プロポキン、イソプロポキシまたはブトキシ；アルコ
キシアルキル、たとえばメトキシメチル、エトキシメチ
ル、プロポキシメチル、インプロポキシメチル、１−ま
たは２−メトキシエチル、１−または２−エトキシエチ
ル、１−または２−プロポキシエチル、１−または２−
イソプロポキンエチルあるいは１−１Ｉｆ：たは６−メ
ドキシプロピル；アルキルアミノ、たとえばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミンあるいはイソプロピ
ルアミノ；アルキルアミノアルキル、たとえばメチルア
ミノメチル、エテルアミノメチル、プロピルアミノメチ
ル、イソプロピルアミノメチル、１−または２−メチル
アミノエチル、１−または２−エチルアミノエチル、１
−または２−プロピルアミノエチル、１−または２−イ
ソプロピルアミノエチルあるいは１−１２−または３−
メチルアミノプロピル；ジアルキルアミノ、たとえばジ
エチルアミノ、メチルエチルアミノあるいはジエチルア
ミノ；またはジアルキルアミノアルキル、たとえばジメ
チルアミノメチル、メチルエチルアミノメチル、ジエチ
ルアミノメチル、１−４たは２−ジメチルアミノエチル
、１−または２−メチルエチルアミノエチル、１−また
は２−ジエチルアミノエチルあるいは１−１２−または
５−ジメチルアミンプロピルである。特に好ましい基Ｒ
１１ｄイアプロピルおよびフェニルテ８！ｌ、　２番目
にはＨ，エチル、ｏＨ，２−アミノエチルおよび３−ア
ミノプロピルが好ましいＯＲ２は好ましくはＡ、特にメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチルあるいは第３ブチル
；またはシクロプロピル、シクロはブチル、シクロヘキ
シル、ベンジルあるいはフェニルである“。

Ｂ５は好ましくはＨ；Ａ、特にイチル、シクロヘキシル
、フェニル、０−ｌｍ−”！たはｐ−フルオルフェニル
、’　ｏ−ｌｍ−−ｉ　タけｐ−クロルフェニル、ｏ−
１ｍ−４だＵｐ−７’ロモフエニル、〇−１ｍ−または
ｐ−アミノフェニル、２−１３−または（ＩＪｆ！ｆに
）４−ピリジル、ｌ−１２−１（特に）４−または５−
イミダゾリル、１−１２−１６−または（特に）４−ピ
ペリジル、Ｎ−ベンジル−２−１−３−または（特に）
−４−ピはリジルあるいは１−５２−または５−ピペラ
ジニルである。

又は好ましくはＨ；　ＰＯＡ　ｉアルコキシカルボニル
、たとえばＢＯＣｉ　ＣＢＺ　ｉアルカノイル、たとえ
ばアセチル、プロピオニル、ブチリルあるいはインブチ
リル；シクロアルキルカルボニル、たとエバシクロはブ
チルカルボニルあるいハシクロヘキシルカルボニル；ア
ロイル、たとえばベンゾイル；アリールアルカノイル、
たとえばフェニルアセチル、２−またＵ３−フェニルプ
ロピオニル、２−または３−０−ｌ−ｍ−または−ｐ−
フルオルフェニルプロピオニルアルいは２−または３−
ｏ−ｌ−ｍ−または−ｐ−クロルフェニルプロピオニル
；ｔたｅシクロアルキル−アルカノイル、たとえばシク
ロへキシルアセチルアルいは２−または３−シクロヘキ
シルプロピオニルである。特に好ましい基Ｘ１ｄＨ，Ｂ
ＯＣおよびＣＢＺである。

２はゼロ（＝原子価結合）または１個の、しかし好まし
くは２個、または６個、または４個の、相互にはプチド
形式で結合しているアミノ酸残基であシ、特に基Ｈｉｓ
　、Ｐｈｅ、−Ｈｌｓ　、　Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓま
たはＨｌｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓでアク、あるいは
またさらに好ましくは基Ａｂｕ−Ｈｉｓ　、Ａｄａ−Ｈ
ｌｓ、Ａｌａ−Ｈｉｓ　、　Ａｌａ−Ｐｈｅ　、　Ａｒ
ｇ−Ｈｊｓ　、　Ｄａｂ−Ｈｌｓ　、Ｇｌｙ−Ｈｉｓｌ
Ｈｉｓ−Ｈｌｓ、工１ｅ−Ｈｉｓ、Ｌｅｕ−Ｈｉ　ｅ　
、　ｔｅｒｔ　、　−Ｌｅｕ−ｈｉ　ｓ　。

Ｌｙｓ−Ｈｊ　ｓ　、Ｍｅｔ−Ｈｉ　ｓ　、　Ｎｂｇ−
Ｈａ　ｓ　５Ｎｌｅ−Ｈｉ　ｓ　、（Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ
）−Ｈｌｓ　、（Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ）−Ｈｉｓ　、　０
ｒｎ−Ｈｌｓ　、Ｐｈｅ−Ａｂｕ。

Ｐｈｅ−Ａｄａ　１Ｐｉｔｓ−Ａｌａ、　Ｐｈｅ−Ａｒ
ｇ　、　Ｐｈｅ−Ｄａｂ　、　Ｐｈｅ−Ｇｌｙ。

Ｐｈｅ−工１ｅ　、　Ｐｈｅ−Ｌｅｕ　、　Ｐｈｅ−ｔ
ｅｒｔ、　−Ｌｅｕ　、　Ｐｈｅ−Ｌｙｅ　。

Ｐｈｅ−Ｍｅｔ　、　Ｐｈｅ−Ｎｂｇ　、　Ｐｈｅ−Ｎ
ｌｅ　、　Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｈｌｓ）、Ｐｈｅ−（
Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ）、Ｐｈｅ−Ｏｒｎ　、Ｐｈｅ−Ｐｈ
ｅ、Ｐｈｅ−Ｐｒｏ、Ｐｈｅ−８ｅｒ　、　Ｐｈｅ−Ｔ
ｈｒ　、　Ｐｈｅ−Ｔｉｅ　、　Ｐｈｅ−Ｔｒｐ、　Ｐ
ｈｅ−Ｔｙｒ。

Ｐｈｅ−Ｖａｌ、Ｐｒｏ−Ｈｉｓ　、　５ｅｒ−Ｈｌｓ
　、　Ｔｈｒ−Ｈｌｓ　、　Ｔｉｃ−Ｈｉｓ。

Ｔｒｐ−Ｈｉ　ｓ　、　Ｔｙｒ−Ｈｉ　ｓ　、Ｖａｌ−
Ｈｉ　ｓ　、　Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｈｉ　ｓ、Ｐｒｏ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ　、　Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｌａ　、　Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ　、　Ｈｌｓ　−Ｐｒｏ−Ａｌａ−
Ｈ１’ｓ　、Ｈｉ　ｅ　−Ｐｒｏ−Ａ１ａ＝Ｐｈｅ　、
　Ｈｌ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｌａ又はＨｉｓ−Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ−ＰｈｅｌさらにまたＰｒｏ−Ａｂｕ−Ｈｉ
　ｓ　。

Ｐｒｏ−Ａｄａ−Ｈｉ　ｓ　、　Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈｌ
　ｓ　、　Ｐｒｏ−Ｄａｂ−Ｈｉ　ｓ　、Ｐｒｏ−Ｇ’
１ｙ−Ｈｉｓ　、　Ｐｒｏ−Ｈ４５−Ｈｉｓ　、　Ｐｒ
ｏ−工１ｅ−Ｈ１ｓ　、　Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　ｅ　
、　Ｐｒｏ−ｔｅｒｔ、−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ　、Ｐｒｏ−
Ｌｙｓ−Ｈｌｓ　、　Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ　、　Ｐ
ｒｏ−Ｎｂｇ−Ｈｉｓ　、　Ｐｒｏ−Ｎ１ｅ−Ｈｉｓ　
、　　Ｐｒｏ　−（Ｎ−Ｍｅ−Ｈｌｓ）−Ｈｉｓ　、　
Ｐｒｏ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ）−Ｈｉｓ　、　Ｐｒｏ−
〇ｒｎ−Ｈ４ｓ　、Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｂｕ、、Ｐｒｏ
−Ｐｈ、ｅ−Ａｄａ、、Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ　、　
Ｐｒｐ−ｒｈｅ−Ｄａｂ　、　Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｇ４ｙ
　、　Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−工ｌｅ　５Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ　、　Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｔｅｒｔ、−Ｌｅｕ　、　
Ｐｒｏ、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ　、Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ
　、Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎｂｇ　、Ｐｒｏ−Ｐｈｅ”Ｎ１
ｅ　、　Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｈｌ　ｓ）　、
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ）、Ｐｒ、ｏ−Ｐ
ｈｅ−Ｏｒｎ、Ｐｒｏ−ｒｈｏ−Ｐｒｏ　、Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−８ｅｒ　５Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ　、　Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ７Ｔｉ’ｃ、　Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ、　Ｐ
ｒｏ−′Ｐｈｅ−Ｔｙｒ　、　Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ
　、　Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉ　ｓ　、　Ｐｒｏ−８ｅｔ
−Ｈｉｓ　、　Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｈｌｓ　、Ｐｒｏ−Ｔ
ｉｅ−Ｈｉｓ　、Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｈｊ　ｓ　、Ｐｒｏ
−Ｔｙｒ−Ｈｉ　ｓ　、　Ｐｒｏ−Ｖａｌ　−Ｈｉ　ｓ
　、　Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ａｂｕ−Ｈｉ　ｓ　　、　　
Ｈ４５−Ｐｒｏ−Ａｄａ−Ｈｉ　ｅ　　、　Ｈｉ　ｓ−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ　、Ｈ４５−Ｐｒｏ−Ｄａｂ−
Ｈ４ｓ　　、Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｈｉ　ｓ　　、
　　Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｈｊｓ−Ｈｉｓ　、Ｈｉｓ−Ｐｒ
ｏ−工１ｅ−Ｈｉｓ　、’Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｈ
４ｓ、Ｈｊ　５−Ｐｒｏ−ｔｅｒｔ　＋−Ｌｅｕ−Ｈｉ
　ｓ　、　Ｈ４５−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｈｉ　ｓ　。

Ｈｉ　ｓ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｈｉ　ｓ　　、Ｈｉ　ｓ−
Ｐｒｏ−Ｎｂｇ−Ｈｉ　ｓ　　、Ｈｊ　５−Ｐｒｏ−Ｎ
ｌｅ−Ｈｉ　ｓ　、　Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｈ
ｉ　ａ）−Ｈｉ　ｓ　、　Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−（Ｎ−Ｍｅ
−Ｐｈｅ）’−Ｈｉ　ｓ　　、Ｈｉ　ｓ’−Ｐｒｏ−Ｏ
ｒｎ−Ｈｉ　ｓ　　、Ｉｉｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａ
ｂｕ　、、Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＡｄａＳＨｉｓ−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ。

Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄａｂ　、　Ｈｉｓ−Ｐｒ
ｏ−Ｐ）ｑｅ−Ｇｌｙ　、　Ｈｊ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−工１ｅ　、　Ｊ（ｊ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ　
、　Ｈｊ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｔｅｒｔ　、　−Ｌｅ
ｕ　、　Ｈ４５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ　、　Ｈｊ　
ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ　　、Ｈｆｓ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−Ｎｂｇ　　、Ｈｊ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ
　　、Ｈｊ　ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｈ４ｓ
）、Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ）、
Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＶｎ　、　Ｈｉ　５−Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ　。

Ｈｊ　ｅ−１”ｒｏ−Ｐｈｅ４ｅｒ　　、　　Ｈｊ　５
−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ　　’、Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−Ｔｊ　ｃ　５Ｈｊｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ
　、　Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ。

Ｈｊ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ、　Ｈｉ　５−Ｐｒ
ｏ−Ｐｒｏ−Ｈｊ　ｓ　、　Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−８ｅｒ
−Ｈｉｓ　、Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ　、Ｈｉ
ｓ−Ｐｒｏ−Ｔｉｃ−Ｈｉｓ。

Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｈｉｓ　、Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−
Ｔｙｒ−Ｈ〕ｓ　、Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｈｉｓで
ある。

Ｅは存在していない場合が好ましく、また、工ｌｅも好
ましく、またはさらにＬｅｕおよびまたＡｌａ　、　Ｇ
：Ｌｙ　、　Ｍｅｔ　、　Ｓｅｒ　、　Ｔｈｒあるいは
Ｖａｌも好ましい。

Ｇは存在していない場合が好ましく、また、Ｐｈｅ、Ｈ
ｌｓあるいは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ’）−ＣＨ（ＮＨ
２）−ＣＨ２−ＣＯ−、特にＤＡＮＨ、ＤＡＰＰまたは
ＤＡＣＰ　、およびまたＴｒｐまたはＴｙｒも好ましい
。

基−Ｅ−Ｇ−は存在していない場合が好ましく、また、
　工１ｅ、工１ｅ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２
ＣＨ２）−ＣＨ２−ＣＯ−６るいは工１６−Ｐｈｅが好
ましく、さらにまたＬｅｕ−Ｐｈｅ　。

工ｍｅ−ＨｉｓまたはＬθ１ニーＨｉｓも好ましい。

Ｙは好ましくは□Ｒ５、特にＯＡ、または−ＮＨ−Ｃｍ
Ｈ２ｍ−Ｒ’　（ここで基−ＣｍＨ２ｍは１〜５個のＣ
原子を有する直鎖状アルキレン、特に−ＣＨ２〜、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）　３−あるいはまた−
（ＣＨ２）４−または−（ＣＨ２）５−１およびまた、
たとえば−ＣＨ（ＣＨ３）　−１−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ
’Ｈ２−または−ＣＨ２−ｃ’Ｈ（ｃ’Ｈ３）−が好ま
しい）である。ＮＨ２はまた基−鉗−ｃｍＨ２ｍ−Ｒ５
の意味を有すると好ましい。

基Ｇが存在しない場合に、Ｙは好ましくは−ＮＨ−Ｃｍ
Ｈ２ｍ−Ｒ５である。

従って、本発明は、特に、列記されている基の１つが前
記の好ましい意味の一つを有する式Ｉの化合物に関する
。いくつかの好ましい化合物群は下記の部分式１ａ−１
ｊで示すことができる。これらの式は下記の点を除いて
式■に相当する：式１ａテはＸがＨ、ＰＯＡ　５ＢＯＣまたはＣＢＡであ
り、２は存在しないか、またはＨｉｓ　、　Ｐｈｅ−Ｈ
ｆｓ、Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｆｓ　ＩｙるいはＨｉ　ｅ−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓであ５　、Ｒ’はＨ１エチル
、イソプロピル、ＯＨ，２−アミノエテルまたは５−ア
ミノプロピルであり、］１Ｃｉｊ存在しないか、ま−た
は工１ｅあるいはＬｅｕであり、Ｇは存在しないが、ま
たはＤＡＮＨ，、ＨｌｓあるいはＰｈｅテあシ、ＹはＯ
’ｋ（、ＯＭｅまたは一朋−（ＣＨ２）２−Ｒ５であり
、Ｒ３はＨ、フェニル、ピリジル、イミダゾリルまたは
Ｎ−ベンジルピペリジルであり、そしてｍは０．１また
は２である；弐１ｂにおいて、Ｘは）（、ＰＯＡまたはＢＯＣであり
、２は存在しないか、またはＨｉ　ｓ　、Ｐｈｅ−Ｈｌ
　ｓ、Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓあるいはＨ４５−Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓでｉ、Ｒ１はＨ１イソプロピルまた
はフェニルでアク、Ｅは存在しないか、または工１ｅで
あシ、Ｇは存在しないか、またはＤＡＮＨＳＨｉ　ｓあ
るいはＰｈｅであり、そしてＹはＯＨ、ＯＭｅ　、　Ｎ
Ｈ２、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジルアミノまたは２−
フェニルエチルアミノである；式１ｃにおいて、又はＨまたはＢＯＣであシ、ｚ、、Ｅ
オよびＧは存在せず、Ｒ１はイソプロピルまたはフェニ
ルであシ、そしてＹはＯＨまたはＯＭｅである；式ｔａにおいて、（ａ）　　Ｚは相互にはブチド形式で結合しており、Ａ
ｂｕ　　、　　Ａｄａ　　、Ａｌａ　　、Ａｒｇ　　、
　　Ｄａｂ　　、Ｇｌｙ　　、　　Ｈｉ　ｓ　　、　　
工１ｅ。

Ｌｅｕ　％ｔｅｒｔ’、　−Ｌｅｕ　、　Ｌｙｓ　、Ｍ
ｅｔ　ＳＮｂｇ　、　Ｎｌｅ　ＳＮ−Ｍｅ−Ｈｉｓ　、
Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ　、　Ｏｒｎ　、　Ｐｈｅ　、　Ｐｒ
ｏ−８ｅｔ　。

Ｔｈｒ、　Ｔｉ　ｃ　、　Ｔｒｐ　、　ＴｙｒおよびＶ
ａｌよすなる群から選ばれる、６個または４個のアミン
、酸基であシ、および（または）（ｂ）　　Ｇは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ（Ｎ
Ｈ２）−ＣＨ２−ＣＯ−であり、および（または）（ｃ）　　Ｒ１は一〇ｐＨ２ｐ−Ｗであシ、そしてＷは
ＯＡ。

ＮＨＡ　’ｉたはＮＡ２であり、および（またはう（ｄ
）、　　Ｙは一〇−ＣｒｎＨ２ｒｎ−Ｒ６または−ＮＨ
−ＣｍＨ２ｍ−Ｒ”であり、ｍは２．６．４または５で
あり、そしてＲ５はピリジル、イミダゾリル、ピペリジ
ル、Ｎ−ベンジルピペリジルまたはピペラジニルである
；式■ｅにおいて、２は相互にペプチド形式で結合してお
り、Ａｂｕ　、　Ａ（］８　、　Ａｌａ　、　Ａｒｇ、
　Ｄａｂ　。

Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、工１ｅ　、　Ｌｅｕ　、　ｔｅｒｔ、
−Ｌｅｕ、　Ｌｙｓ　、　Ｍｅｔ　。

Ｎｂｇ　　、Ｎｌｅ　　、Ｎ−Ｍｅ−ＩＩＨｓ　　、Ｎ
−Ｍｅ−Ｐｈｅ　　、Ｏｒｎ　　、　　Ｐｈｅ　　。

Ｐｒｏ−８ｅｒ　、　Ｔｈｒ　、　Ｔｌｅ　、　Ｔｒｐ
　、　ＴｙｒおよびＶａｌよりなる群から選ばれる３個
または４個のアミノ酸基である；式Ｉｆにおいて、Ｇは一洲−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ
（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＯ−である；式１ｇにおいて、Ｚは相互にペプチド形式で結合してお
シ、Ｈｉ　ｓ　、　ＰｈｅおよびＰｒｏよりなる群から
選ばれる、３個または４個のアミノ酸基である；式ｒｈにおいて、２はＰｒｏ−ｐＨｅ−Ｅ（ｉ　Ｓまた
はＨｊ　５−ＰｒＯ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｅである。

式１１において、ＧはＤＡＮＨ、ＤＡＰＰまたはＤＡＣ
Ｉ”である；式１ｊにおいて、ＧはＤＡＮＨである。

本発明は、さらにまた、式Ｉのジアミノ酸誘導体および
その塩の製造方法に関し、この方法はその官能性誘導体
の一種から加溶媒分解または水素添加分解剤で処理する
ことにより遊離させるか、または式■ Ｘ−Ｚ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ４）−ＣＯ−ＣＨ２−Ｃ
Ｏ−Ｅ−Ｇ−Ｙ　　　　■（式中ｐ（１，Ｅ、　Ｇ、　
Ｘ、　ＹおよびＺは式Ｉの場合に　　　。

ついて前記した意味を有する）のアミノ−ケト酸誘導体
を還元的アミン化し、場合により、式Ｉの化合物中の官
能性に変えられているアミンおよび（または）ヒドロキ
シル基を加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理する
ことによシ遊離させ、そして（または）式Ｉの化合物を
酸または塩基で処理することによりその塩の一種に変換
することを特徴とする方法である。

式Ｉの化合物およびまたそれらの製造における原料物質
は、文献（たとえばホーベン−ワイルのメンーデン、デ
ル、オルガニツシエンケミ−（ゲオルグーチーメ出版社
、ストットガルト市）のような標準的参考書；さらにま
たヨーロッパ特許出願第４５．６６５号、ヨーロッパ特
許出願第７７．０２８号、ヨーロッパ特許出願第７７．
０．２９号およびヨーロッパ特許出願第８１，７８３号
）に記載されているようなそれ自体既知の方法により、
特に既知であって、列挙されている反応に適する反応条
件下に、製造することができる。それ自体既知であって
、ここではさらに詳細に記載されていない変法もまた使
用することができる。

式Ｉの化合物は好ましくは、これらをそれらの官能性誘
導体から加溶媒分解、特に加水分解により、または水素
添加分解により遊離させる方法によシ生成させる。

加溶媒分解または水素添加分解に好適な原料物質は１個
または２個以上の遊離のアミノおよび（または）ヒドロ
キシル基の代りに相当する保護されているアミン基およ
び（または）ヒドロキシル基を有する化合物、好ましく
はＮ原子に結合しているＮ原子の代りにアミン保護基を
有する化合物、特に弐■ Ｘ−Ｚ−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ’　）−ＣＨ（ＮＩ（Ｑ）−Ｃ
Ｈ２−ＣＯ−Ｉ！１−（）−Ｙ　　ｍ（式中Ｑはアミン
保護基である）の化合物である。

ヒドロキシル基のＮ原子の代りにヒドロキシル−保護基
を有する原料物質がさらにまた好ましい。

原料物質の分子中には数個の同一または異なる保護され
ているアミノ基および（または）ヒドロキシル基が存在
していてもよい。異なる保護基が存在する場合に、これ
らの基は場合によシ、選択的に脱離させることができる
。

「アミノ−保護基」なる用語は一般に既知であり、アミ
ン基を化学反応から保護するのに適し、他方、所望の反
応が分子の別の位置で生起した後に容易に除去し得る基
を意味する。この種の代表的基には、特に置換されてい
ないが、または置換されているアシル基、およびさらに
また置換されていないが、または置換されている７１１
−ル（たとえば２，４−ジニトロフェニル）またはアラ
ルキル（たとえばベンジル、４−二トロベンジルまたは
トリフェニルメチル）基がある。アミン保護基は所望の
反応（または順次反応）の後に除去されるので、それら
の性質および大きさは別に臨界的ではない；しかしなが
ら、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有する基が好
ましい。「アシル基」なる用語は本発明の方法に関連し
て最も広い観点から解釈されるべきである。従って、脂
肪族、芳香族−脂肪族、芳香族または複素環式のカルボ
ン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、特にア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよヒ
中でもアラルコキシカルボニル基を包含する。このよう
なアシル基の例にはアルカノイル（たとえばアセチル、
プロピオニルおよヒフチリル）；アラルカッイル（たと
えばフェニルアセチル）；アロイル（たとえば−・ンゾ
イルまタハトルイル）；アリールオキジアルカノイル（
たとえばフェノキシアセチル）；アルコキシカルボニル
（たとえばメトキシカルボニル　エトキシカルボニル、
２，２．２−トリクロルエトキシカルボニル、　ＢＯＣ
および２−ヨードエトキシカルボニル）；およびアラル
キルオキシカルボニル〔タトエハｃＢｚ（「カルボベン
ゾキシ」）、４−メトキンベンジルオキシカルボニルお
よびＦＭｏＣ〕がある。好まシイアシル基はＣＢＺ、　
Ｆ’ＭＯＣ。

ベンジルおよびアセチルである。

「ヒドロキシ保護基」なる用語はまた一般に知られてお
シ、ヒドロキシ基を化学反応から保護するに適し、他方
、所望の化学反応が分子の別の位置で生起した後に容易
に除去し得る基を意味する。この種の代表的な基は前記
の置換されていないか、または置換されているアリール
、アラルキルまたはアシル基およびさらにまたアルキル
基である。ヒドロキシ保護基の性質および太きさは、こ
れらが所望の化学反応または順次反応の後に再び除去さ
れるので臨界的そはない１１〜２０個、特に１〜１０個
のＣ原子を有する基が好適である。ヒドロキシ保護基の
例には、中でモ、ヘンシル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ
−）ルエンスルホニルおよびアセチル力ちり、ベンジル
およびアセチルが特に好適である。

原料物質として用いられる式Ｉの化合物の官能性誘導体
は、たとえば前記で引用した文献および特許出願明細書
に記載されているようなアミノ酸およびはプチド合成に
慣用の方法により製造することができる。

式■の化合物のそれらの官能性誘導体からの遊離化は使
用されている保護基によつそ、たとえば強酸、有利には
三フッ化酢酸または過塩素酸を用いて、およびまたその
他の無機強酸、たとえば塩酸または硫酸、残有機カルボ
ン藪、たとえば三塩化酢酸、あるいはスルホン酸、たと
えばベンゼン−まタ虐ルエンースルホン酸を用いて行な
う。追加の不活性溶剤の存在も可能であるが、常に必要
ではない。好適な不活性溶剤は有機溶剤、たとえば酢酸
のようなカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンのよウナエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＩ
Ｉ’）”のようなアミド、塩化メチレンのようなハロゲ
ン化炭化水素およびさらにまたメタノール、エタノール
またはインプロパツールのようなアルコールおよび水で
ある。前記溶剤の混合物もまた使用することができる。

三フッ化酢酸を過剰量で、別の溶剤を使用することなく
用いるのは好ましく、過塩素酸は９：１比率の酢酸と７
０％過塩素酸との混合物の形で使用する。この脱離反応
に適する反応温度は有利には約０〜約５０’であり、反
応は１５〜３０°（室温）で実施すると好ましい。

ｒＯｃ基は好ましくは、たとえば１５〜６０°において
塩化メチレン中の４０チ三フン化酢酸な用いて、または
ジオキサン中で約百〜５ＮＨｃｔを用いて脱離させるこ
とができ、ＦＭＯＣ基はＤＭＦ中のジメチルアミン、ジ
メチルアミンまたはピＲリジンの約５〜２０％溶液を用
いて１５〜３０’で脱離させることができる。ＤＮＰ基
はまた、たとえばＤＭＦ　／水中の２−メルカプトエタ
ノールの約３〜１０チ溶液を１５〜３０’で用いて脱離
させることができる。

水素添加分解により除去し得る保護基（たとえばＣＢＺ
またはベンジル）は、たとえば触媒（たとえばパラジウ
ムのような、そして有利には木炭のような担体上の貴金
属触媒）の存在下に水素で処理することにより脱離させ
ることができる。ここで有用な溶剤は前記であげた溶剤
、特にたとえばメタノールまたはエタノールのようなア
ルコールまたはＤＭＦのようなアミドである。水素添加
分解は一般に、約０〜１００’の温度で約１〜２００バ
ールの圧力下に、好ましくは２０〜３０°で１〜１０パ
ール下に行なう。ＣＢＺ基の水素添加分解は、たとえば
メタノール中で２０〜３０’において５〜１０％Ｐａ−
Ｃ上で容易に実施できる。

式■の化合物はまた式■のアミノ−ケト酸誘導体の還元
的アミン化により製造することができる。

式■の化合物は、たとえば式Ｘ−Ｚ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ
２Ｒ１）−ＣＯＯＨのアミノ酸からカルボニルジイミダ
ゾールを用いて相当するイミダゾリド化合物に変換し、
次いで式、ＨＯＯＣ’−ＣＨ２−ＣＯ−ＩＣ−Ｇ−Ｙの
マロン酸誘導体またはその塩と反応させることにより得
ることができる。

還元的アミン化は一工程または数工程で実施することが
できる。先ず、化合物■をアンモニウム塩、たとえば酢
酸アンモニウムおよびＮａＣＮＢＨ３によシ好ましくは
不活性溶剤、たとえばメタノールのようなアルコール中
で約０〜５０°、特に１５〜３０°の温度において処理
することができる。

さらにまた、先ずケトン■をオキシムにヒドロキシルア
ミンを用いて慣用の方法で変換し、次いでこのオキシム
をアミンに、たとえばラネーニッケル上における接触水
素添加によシ還元することもできる。

所望により、式Ｉの化合物中の官能性に変性されたアミ
ンおよび（またＦｉ）ヒドロキシル基を前記方法の一つ
による加溶媒分解または水素添加分解によシ脱離させる
ことができる。

従って、特にＸがＨ以外のものである式■の化合物は、
ＸがＣＢＺである場合に、有利には、水素添加分解によ
り、そして、その他の場合には選択的加溶媒分鱗によυ
式ＩＯ化合物（Ｘ＝Ｈ）に変換することができる。Ｘが
ＢＯＣである場合に、とのＢＯＣ基は、たとえばジオキ
サン中のＨＣｌによシ室温で脱離させることができる。

さらにまた、弐！のエステル（Ｙニー０−ＣｍＨ２ｍ−
Ｒりは相当する式■の酸（Ｙ二ＯＨ）に、たとえば水性
−ジオキサン性水酸化ナトリウム溶液を用いて室温で加
水分解することもできる。

式Ｉの塩基は酸により酸付加塩に変換することができる
。生理学的に許容されうる塩を提供する敢がこの反応に
特に適している。従って、無機酸、たとえば硫酸、硝醗
、ハロケ゛ン化水素酸（たとえば塩酸または臭化水素酸
）、リン酸（たとえばオルトリン酸）およびスルファミ
ン酸、およびまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族
−脂肪族、芳香族または複素環式の一塩基性あるいは多
塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、たとえば
ギ酸、酢酸、プロピオン醗、ピバリン酸、ジエチル酢酸
、マロン酸、コハク酸、ピバリン酸、フマール酸、マレ
イン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル
酸、２−または６−フェニルプロピオン酸、クエン酸、
クルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチ
ン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタンジス
ルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼン
゛スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン−
モノ−または−ジースルホン酸およびラウリル硫酸を使
用することができる。生理学的に許容されえない酸によ
る塩も、たとえば式■の化合物の単離および（または）
精製には使用することができる。

式Ｉの酸は塩基との反応によりその生理学的に許容され
うる金属塩またはアンモニウム塩の一種に変換すること
ができる。可能な塩には、特にナトリウム、カリウム、
マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウム各項、お
よびまた置換アンモニウム塩１．たとえばジメチル−、
ジエチル−またはジイソプロピル−アンモニウム、モノ
エタノール−、ジェタノール−およヒドリエタノール−
アンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジシクロ
ヘキシルアンモニウムおよびジベンジルエチレンジアン
モニウム各項、およびさらにまた、たとえばＮ−メチル
−Ｄ−グルカミンによる、またはアルギニルあるいはリ
ジンのような塩基性アミノ酸による塩がある。

式■の新規化合物およびそれらの生理学的に許容されう
る塩は、これらを少なくとも一種の賦形剤または助剤お
よび所望により一種または二種以上の別の活性化合物と
ともに適当な投薬形にするような方法で医薬品の生成に
使用することができる。このようにして得られた製剤は
、ヒトまたは動物の医療用の医薬として使用することが
できる。使用し得る賦形剤には経腸投与（たとえば直腸
）または非経口投与あるいは吸入スプレィの形の投与に
適し、しかも本発明の新規化合物と反応しない有機また
は無機の物質、たとえば水、植物油、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテ
ートおよびその他の脂肪酸グリセリド、ゼラチンおよび
大豆レシチンがある。直腸投与には生薬を使用すること
ができ、そして非経口投与には溶液、好ましくは油性ま
たは水性の溶液または懸濁液、エマルジョンまたはイン
ブラントを使用できる。推進剤ガス混合物（たとえばフ
ルオル−クロル−炭化水素）中に溶解または懸濁した活
性化合物を含有するスプレィは吸入スプレィとして投与
する。のに使用することができる。この場合に、活性化
合物は微細形で使用すると有利であり、一種または二種
以上の生理学的に許容されうる溶剤、たとえばエタノー
ルなさらに存在させることができる。吸入溶液は慣用の
吸入器を用いて投与することができる。本発明の新規化
合物はまた凍結乾燥することができ、生成する凍結乾燥
物は、たとえば注射製品の製造に使用することができる
。列挙された製剤は殺菌処理することができ、そして（
または）助剤、たとえば保存剤、安定化剤および（また
は）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用する塩、緩衝物質、
着色剤および（または）芳香物質を含有することができ
る。所望によシ、これらはまた一種または二種以上の別
の活性化合物、たとえば一種または二種以上のビタミン
類を含有することができる。

本発明による物質は、一般に、その他の既知の市場で入
手できるはプチド化合物と同様に、特にヨーロッパ特許
出願第７７．０２８号に記載されている化合物と同様に
、好ましくは約１００篇！９〜３０ｆ／投与単位、特に
５００■〜５ｔ／投与単位の投与量で投与する。−目薬
用量は好ましくは約２〜６００Ｍ９／体重に２である。

しかしながら、各特定の患者に対する特定の投与量は多
くの種々の因子、たとえば使用する特定の化合物の効力
、患者の年令、体重、一般的健康状態、性別あるいは、
食餌、投与の時機および方式、排泄速度、医薬の組合せ
、および処置しようとする特定の病気の重篤度にエリ変
わる。非経口投与は好適な方法である。

本明細書全体をとおして、温度は℃で示される。ｍ、ｐ
、は、融点である。次側において、「慣用の方法で仕上
げる」なる用語は次の意味を有する；必要に応じて水を
加え、混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を分離採
取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィおよび（ま
たは）結晶化により精製する。

例　　１ＮａＣＮＢＨ５４，６？をメタノール５０〇−中のメチ
ル３−オキソ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−６−メチルヘ
プタノエート２８．７９および酢酸アンモニウム７７ｆ
の溶液に加え、混合物を２０・で１２時間攪拌する。過
剰ノＮａＣ”ＮＢＨ３１ｊＮ　ＨＣＬをｐＨ２まで添加
することにより加水分解する。水酸化ナトリウム溶液に
よりｐＨを９にし、次いで混合物を慣用の方法で仕上げ
る。メチル５ｓ−アミノ−’４８−ＢＯＣ−アミノ−６
−メチルヘブタノエート（ｍ、ｐ、：８’８°）および
メチル３Ｒ−アミノ−４ｓ−ＢＯＣ−アミノ−６−メチ
ルヘプタノエート（ｎｎ、ｐ、：　９７°）がシリカゲ
ル上のクロマトグラフィ（溶出液：塩化メチレン／酢酸
エチル／メタノール）によｐ得られる。

同様に、相補する３−オキソ−４８−ＢＯＣ−アミンエ
ステル化合物の還元的アミノ化により下記の化合物が得
られる：６Ｓ−メチルアミノ−４Ｂ　−ＢＯＣ−アミノ−５−シ
クロヘキシルペンタノエート６Ｒ−メチルアミ／　−４８、−ＢＯＣ−アミノ−５−
シクロヘキシルペンタノエート３　Ｓ−メチルｌ　ミ／　−４８−ＢＯＣ−アミノ−５
−フェニルペンタノエート３Ｒ−メチルアミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−５−フ
ェニルペンタノエートメｆ　＃　３　Ｂ−ア”、　／　−４８−ＢＯＣ−アミ
ノ−５−ｐ−１０ルフエニルＲンタノエートメテル３Ｒ
−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−７Ｓ　／　−５−ｐ−クロ
ルフェニルはンタノエートメテル３　Ｓ−アミノ−４Ｓ
　−ＢＯＣ−７Ｅ　／　−ペンタノエートメチル６Ｒ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ’　−７ミ／　−
はンタノエートメチル３Ｓ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−へキサ
ノエートメチル３Ｒ−アミノ−４１Ｅ　−ＢＯＣ−アミノ−へキ
サノエートメチル３Ｓ−アミノ−４Ｂ　−ＢＯＣ−アミノ−８−Ｃ
ＢＺ−アミノ−オクタノエートメチル３Ｒ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−８−Ｃ
ＢＡ−アミノ−オクタノエートメチル５Ｓ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−５−ヒ
ドロキシＲンタノエートメチに５Ｒ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−７ミ／　−５−
ヒドロキシはンタノエートメテル６Ｓ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯ（１ニーアミノ−５
−メトキシペンタノエートメチル３　Ｒ−アミノ−４８−ＢＯＣ−アミノ−５−メ
）・キシー？ンタノエートメチル６Ｓ−アミノ−４ｓ　−ＢＣＩＣ−アミノ−５−
エテルアミノはンタノエートメチル３Ｒ−フミ／−４８−ＢＯＣ−’ｙミ／−５−エ
チルアミノはンタノエートメチル３Ｓ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−５−ジ
メチルアミノペンタノエートメチル３Ｂ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−５−ジ
メチルアミノペンタノエート例　　２エタ／−ル２５０ｍＡ中のメチル６−ペンシルアミノ−
４８−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−△、ブタノ□エー
ト（この化合物はメチル４　Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−６
−メチル−２−ヘプタノエートを過剰のベンジルアミン
とともに０°で４８時間攪拌することにより得られる）
３７．８−ｆの溶液を木炭上５％水酸化パラジウム１０
１７’上で２０°において１パール下に８時間水素添加
する。混合物を渥過し、Ｐ液を蒸発させで、メチル３Ｓ
−アミノ−（ｍ、ｐ’、　：’　８８°）および６Ｒ−
アミノ−４８−ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタノ
ニー１・（ｍ、ｐ、：　９７−’）を得る。生成物はシ
リカゲル上で分離する（溶出液：塩化ノチレン／酢酸工
ｆル／メタノール）。

例　　３２Ｎ水酸化ナトリウム溶ｉ’ｌ！１４０ｍＡをジオキサ
ン１４０ｔｎｌ中のメチル６Ｓ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯ
Ｃ−アミノ−６−メチルーヘプクノエー１−２８．Ｅｌ
の溶液に加え、混合物を２０°で２時間攪拌する。

ｐＨを６にし、生成する３Ｓ−アミノ−４Ｓ−ＢＯＣ−
アミノ−６−メチル−へブタン酸（ｒＤＯｃ−１）ａＮ
ＨＪ）を戸数する（ｍ、ｐ、　：　２２１〜２２２°）
。

同様に、３Ｒ、’４　Ｓ−エピマーから６Ｒ−アミノ−
４Ｓ　−ＢＯＣ−アミ７ノー６−メチル−ヘプタン酸（
ｍ、ｐ、：２４８〜２５０°〕が得られる。

加水分解により下記の化合物が得られる：６Ｓ−アミン
−４８−ＢＯＣ−アミノ−５−シクロヘキシルメンタン
酸６Ｒ−アミノ−４Ｓ−ＢＯＣ−７ミ／−５−シクロヘキ
シルメンタン酸６Ｓ−アミ／　−４８−ＢＯＣ−アミノ−５−フェニル
にンタン酸（”　ＥＯＣ−ＤＡＰＰ”）　ｍ、ｐ、：　
２１４〜２１５゜３Ｒ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ〜アミノ−５−フェニル
択ンタン酸３Ｓ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−５−ｐ〜ジク
ロルェニルはンクン酸３Ｒ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−５−ｐ・−ク
ロルフェニルペンタン酸３Ｓ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−はンタン酸６Ｒ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−ペンタン酸３Ｓ−アミ／　−４８−ＢＯＣ−アミノ−ヘキサン酸６Ｒ−アミノ−４Ｓ−、ＢＯＣ−アミノ−へキサン酸３＝８−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−８−ＣＢＺ
−アミノ−オクタン酸３Ｒ−アミノ−４８−ＢＯＣ−アミノ−８−ＣＥＺ−ア
ミノ−オクタン酸３Ｓ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−５−ヒドロキ
シベンクン酸６Ｒ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−５，−ヒドロ
キシベンクン酸３Ｓ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−５−メトキシ
ペンタン酸６Ｒ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−５−メトキシ
ペンタン酸３Ｓ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−５−エチルア
ミノペンタン酸６Ｒ−アミ／　−４８−ＢＯＣ−アミ’／−５−エチル
アミノベンクン酸３Ｓ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−５−ジメチル
アミノベンクン酸３Ｒ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−５−ジメチル
アミノペンタン酸例　　４４Ｎ　ＨＣ７ジオキサン５ｒｎ１．中にＢＯＣ−ＤＡＮ
Ｈ２７６Ｍ９を溶かした溶液を２０°で６０分間攪拌し
、次いで蒸発させる。３Ｓ　、　４Ｓ−ジアミノ−６−
メテルヘブタン酸（「ＤＡＮＨ」）、２塙酸塙（ｍ、ｐ
、　：　１３６〜１６８°）が得られる。

同様噛に、３Ｒ，４Ｓ−ジアミノ−６−メチルへブタン
酸２塩酸塩が３Ｂ、４Ｓ−エピマーから得られる。

同様に、相当する４　−ＢＯＣ−ＮＨ誘導体の開裂によ
り下記の化合物が得られる：３ｓ　、　４ｓ−ジアミノ−５−シクロへキシルペンタ
ン酸（”ＤＡＣＰ”）３Ｒ，４Ｓ−ジアミノ−５−シクロへキシルペンタン酸３８　、４Ｓ−ジー７　ミノ−５−フェニルペンタン酸
Ｃ′ＤＡＰＰ　＋）、２塩酸塩、ｍ’、ｐ、：１３８〜
Ｉ　４０゜３Ｒ、４Ｓ−ジアミノ−５−フェニイμはン
タン酸３ｓ　、　４ｓ−ジアミノ−５−クロルフェニル
ペンタン酸３Ｒ，４８−’、；アミノー５−クロルフェニルはンタ
ン酸３ｓ、４ｓ−ジアミノはンクン酸ｊＲ，４ｓ−ジアミノはンタン酸５Ｂ、４ｓ−ジアミノヘキサン酸、！ＩＲ，４８−ジアミノヘキサン酸３Ｓ、４８−ジアミノ−８−ＣＢＺ−アミノ−オクタン
酸３Ｒ，４８−ジアミノ−８−ＣＢＺ−アミノ−オクタ
ン酸３ｓ　、　４ｓ−ジアミノ−５〜ヒドロキシベンク
ン酸３Ｒ，４Ｓ−ジアミノ−５−ヒドロキシにンタン酸
３ｓ、４ｓ−ジアミノ−５−メトキシインタン酸３Ｒ，
４８−ジアミノ−５−メトキシペンタン酸３ｓ　、　４
ｓ−ジアミノ−５−エチル−アミ７はンタン酸５Ｒ＋　
４８−ジアミノ−５−エチルアミノペンタン酸３ｓ　、
　４ｓ−ジアミノ−５−ジメチルアミノベンクン酸３Ｂ
　、　４日−ジアミノ−５−ジメチルアミノペンタン醒
例　　巨５　Ｓ　−ＦｉｌＯＣ−アミノ−４８−（ＢＯＣ−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−アミノ）−６−メ
チル−ヘプタノイル−Ｌ　−インロイシル−Ｎ−（１−
ベンジル−４−ピペリジル）−アミド１．２ｔ（ｍ、ｐ
、　＝１８７〜１８９°；この化合物はＢＯＣ−工１ｅ
−ＯＨを１−ベンジル−４−アミノビはリジン／ＤＣＣ
工／ＨＯＢｔと反応させて、ＢＯＣ−工１ｅ−Ｎ−（１
−ベンジル−４−ピはリジル）−アミド（ｍ、ｐ、：１
２７〜１２８°）を生成させ、４Ｎ　ＨＣ１／ジオキサ
ンで加水分解して工１ｅ　−Ｎ　−’（１−ベンジル−
４−ピペリジル）−アミド（ｍ、ｐ、　：　２１９〜２
２１°）を生成させ、３　Ｓ　−ＦＭＯＣ−アミノ−４
８−ＢＯＣ−アミノ−６−メチルへブタン酸（ｍ、ｐ、
４１１５〜１１７°；　この化合物は３Ｓ−アミノ−４
Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−６−メチルへブタン酸およびＦ
ＭＯＣクロリドから得られる）／、ＤＣＣ工／ＭＯＢｔ
と反応させて、５　Ｓ　−ＦＭＯＣ−アミノニア４’Ｓ
　−ＢＯＣ−アミノ−６−メチルヘブタノイルーエ１θ
−Ｎ−（１−ベンジル−４−ピＲリジル〕−アミド（ｍ
、ｐ、　：　２０８°、分解）を生成させ、４Ｎ　Ｈｃ
ｔ／ジオキサンで加水分解して、３　Ｓ　−ＦＭＯＣ−
アミノ−４Ｓ−アミノ−６−メテルーヘプタノイルーエ
１ｅ−Ｎ−（１−ベンジル−４−ピはリジル）−アミド
塩酸塩（ｍ、ｐ、：　１７６°、分解）を生成させ、Ｂ
ＯＣ−（ｉｍｊ−ＤＮＰ）−Ｈｉｓ−ＯＨ／ＤＣＣ工／
ＨＯＢｔと反応させて、３　ｓ　−ＦＭｏｃ−４ｓ−Ｃ
Ｂｏｃ−（ｊｍｊ−ＤＮｐ）−Ｈｌｓ−ＮＨ］　−６−
メチル−へブタノイルーエ１ｅ−Ｎ−（１−ヘンシル−
４−ピはリジル）−アミド（ｍ、ｐ、：１９８°、分解
）を生成させ、４Ｎ　ＨＣ，ａ／ジオキサンで加水分解
して、３　Ｅｔ　’−ＦＭＯＣ−アミノ−４８−［（ｊ
ｍｉ−ＤＮＰ　）　−Ｈｉｓ−ＮＨ］　−］６−メチル
ーヘブタノイルーエ１ｅＮ−（１−ベンジル−４−ピは
リジル）−アミド塩酸塩（ｍ、ｐ、：２２５°、分解）
を生成させ、ＢＯＣ−Ｐｈｅ−ＯＨ／ＤＣＣＩ／ＨＯＢ
ｔと反応させて、３　ｓ　−Ｆ’ＭＯＣ−アミノ−４ｓ
−［ＢＯＣ−Ｐｈｅ−（ｊｍｊ　−ＤＮＰ）　−Ｈｌｓ
　−ＮＨ〕−６−メチルはプタノイル−エ１ｅ−Ｎ−（
１−ベンジル−４−ピはリジル）−アミド（ｍ、ｐ、：
１８５°）を生成させ、次いでＤＭＦ／水（１：１）中
のメルカプトエタノールとともにｐＨ８で２時間攪拌す
ることにより得られる〕をＤＮＰ中のジメチルアミンの
１０％溶液５０ｍＡ’に溶解し、溶液を２０°で３０分
間攪拌し、次いで蒸発させ、残留物をシリカゲル上で塩
化メチレン／メタノール／アセトンを用いてクロマトグ
ラフィ処理して、３Ｓ−アミノ−４ｓ　−（ＢＣＩＣ−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−アミノ）−６
−メチル−ヘプタノイル−Ｌ−イソｏイシル−Ｎ−（１
−ベンジル−４−ピペリジル）−アミド（ｒＢＯｃ−Ｐ
ｈｅ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−工Ｉｓ　−Ｎ　−（１−ベン
ジル−４−ピズリジル）−アミド」）を得る；ｍ、ｐ、
？１７５〜１７６°。

同様に、相当する３Ｓ−ＦＭＯＣ−アミノ誘導体を開裂
させることにより下記の化合物が得られる：ＰＯＡ−Ｈ
ｉｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＣｉＭｅ、　　ｍ、
ｐ、：　　１６０〜１６２゜ＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ、ｍ、ｐ
、　：１０４〜１０６゜ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ
−ＯＭｅ、　ｍ、ｐ−：　１　Ｂ　１〜１８５゜ＢＯＣ’−Ｈｉｅ−Ｈｊｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ
−ＯＭｅＢＯＣ−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ　−ＤＡＮＨ−工１ｅ
−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｔｒｐ−Ｈｌ　ｓ−ＤＡＮＨ
−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｈｉｅ−Ｄ
ＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ｈｉ
　ａ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＣＢＺ−Ｐｈ
ｅ−Ｈｊ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−（２−フェニル
エチル−アミド）　、　　ｍ、ｐ、：１９２〜１９４゜
ＣＢＺ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ０
例　　６メタノール５−および水５ｔｄ中に３−オキソ−４Ｅｔ
　−（ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル
−ＮＨ）−６−メチルヘブタノイルーＬ−インロイシル
−Ｎ　−（２−フェニル−エチル）−アミド７７５ｙｎ
ｙおよびＮａ２ＣＯ３・１０Ｈ２０１，４３１を溶かし
た溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩７０ｖａｙを加え、
その混合物を２０°で１４時間攪拌する。沈殿したオキ
シムを吸引戸数し、乾燥させ、メタノール１０ｍ１に溶
解し、次いでラネイＮｉＧ、５を上で２０°において５
パール下に水素添加する。混合、物を沢過し、Ｆ液を蒸
発させ、残留物をシリカゲル上で（溶出液：塩化メチレ
ン／メタノール／酢酸／水）、分離させ、３ｓ−−アミ
ノ−４Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ
スチジル−ＮＨ）−６−メチル−へプタノイ＃　−Ｌ　
−イ’／ロイシル−Ｎ−（２−フェニルエテル）−アミ
ドＣｒＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｊ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−
２−フェニルエチルアミドＪ　ｉ　ｍ、ｐ、：１ＳＯ〜
１８２’）および５Ｒ−アミノ−４Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｐ
ｈｅ−Ｈｉ　５−ＮＨ）−６−メチルーヘブタノイルー
エ１θ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミトラ得ル。

例　　７エタノール１０−中に３−オキソ−４Ｓ　−（ＢＯＣ−
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）　−６−メチルーヘブタノイル
ーエｌｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ　８３１　Ｈ９およびベンジ
ルアミン２５０Ｑを溶かした溶液を２０°で１６時間攪
拌する。ｐａ−木炭（５％）０．５９を加えた後に、生
成するシップの塩基を２０°で１バール下に８時間水素
添加する。１当量のＨ２が吸収された後に、混合物をＦ
遇し、Ｆ液を蒸発させ、生成する２種の３−ベンジルア
ミノ化合物のジアステレオマー混合物を５０％エタノー
ル５−に溶解し、木炭上の５係水酸化パラジウム０．５
ｆを加え、２０’で１バール下に１６時間、再度水素添
加を行なう。濾過し、蒸発させ、次いでエタノールから
分別再結晶した後に、３Ｓ−アミノ−４Ｓ　−（ＢＯＣ
−Ｐｈｅ−ＨｉＢ−ＮＨ）　−６−メチルーヘブタノイ
ルーエ１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ　（ｒＢＯｃ−Ｐｈｅ−Ｈ
ｉｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ　Ｊ　ｉｍ、
ｐ、：　　１８１〜１８３°）およ−び３Ｒ−アミノ−
４Ｓ−（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ’）　−６−メ
チル−へブタノイルーエｌｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅが得られ
る。

同様に、相当する３−オキソ化合物から下記の化合物が
得られる：ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ
−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−’Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−Ｇｌ
ｙ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮ
Ｈ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ
−ＤＡＮＨ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−
Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−
Ｐｈｅ−Ｈｊｓ−ＤＡＮＨ−Ｍｅｔ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢ
ＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−ＤＡＮＨ−Ｅｌｅｒ−Ｐｈｅ−
ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工ｌｅ−
’ｒｙｒ−ｏＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｅ−ＤＡＮＨ−
工１ｅ−Ｈ，ｉ　ｓ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｅ
−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｔｒｐ−ＯＭｅ　０例８メタノール１０ｔｄ中に油状の３８−ベンジル７　ミ／
　−４Ｓ−（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ　−ＮＨ）　−６
−メチルーヘブタノイルーエｌｅ、−（Ｑ−フェニルエ
チルアミド）〔この化合物は４　Ｂ　−（ＢＯＣ−Ｐｈ
ｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）−６−メチル−２−へプテノイルー
エｌｅ　−Ｎ　−（２−フェニルエチルアミド）をベン
ジルアミンと０°で反応させることにより得られる〕８
６３■を溶かした溶液を木炭上の水酸化パラジ゛ウム０
．５を上で２０°において１バール下にＨ２の吸収が止
むまで水素添加する。混合物を濾過し、Ｆ液を蒸発させ
、ＢＯＣ−Ｐｈ　ｅ　−Ｈ４ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−（
２−フェニルエチルアミド）を得６　ｉ　ｍ、ｐ、：　
１ＳＯ〜１８２’　。

例　　９３　Ｓ　−ＣＢＺ−アミノ−４Ｓ　−（ＰＯＡ−Ｈｉ　
ｓ−アミノ）−５−フェニルーハンタノイルーエｌｅ−
Ｐｈｅ−ＯＭｅｌｒ（この化合物はＢＯＣ’−ＤＡＰＦ
−ＯＭｅをベンジルオキシカルボニルクロリドと反応さ
せてメチル−３Ｅｌ　−ＣＢＺ−アミノ−４Ｅｌ　−Ｂ
ＯＣ−７ミ／　−５−フェニルペンタノエート（ｍ、ｐ
、？　１１１〜１１２°）を生成させ、加水分解して３
　Ｓ　−ＣＢＺ−アミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−５
−フェニル−ペンタン酸（ｍ、ｐ、　：　１２６〜１２
７″）を生成させ、Ｈ−工１ｆ１１−Ｐｈｅ−ＯＭｅと
反応させて３　Ｅｌ　−ＣＢＺ”−アミノ−４Ｓ−ＢＯ
Ｃ−７ミノー５−フェニルーズンタメイル−■’ｌｅ−
Ｐｈｅ−ＯＭｅを生成させ、次いでＰＯＡ−Ｈｉ　５−
ＯＨと反応させることにより得られる〕をメタノールＩ
Ｃ１ｄに溶解し、次いで１０％ｐａ−ｃ　Ｓ　ｆ上で２
０’において１バール下に５時間水素添加し、混合物を
濾過し、ろ液を蒸発させて、ＰＯＡ−Ｈｉ　５−ＤＡＰ
Ｐ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅを得る；ｍ−ｐ−：　１１
３〜Ｎ５°。

同様に、相当するＣＢＺ誘導体の水素添加分解により下
記の化合物が得られる：３Ｒ−アミノ−４Ｓ　−（ＰＯＡ−Ｈｌｅ−ＮＨ）　−
５−フェニル−Ｒンタノイルーエｍｅ−Ｐｈ’ｅ−ＯＭ
ｅ　にの化合物はメチ＃　３　Ｒ−ＣＢＺ　−７ミ／　
−４８−ＢＯＣ−アミノご５−フェニル−はンタノエー
トＣｍ−ｐ−：１５９〜１６０°）を経て得られる〕ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ａ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ
−ＮＨ２、ｍ、ｐ、　：　１７５゜〔分解；この化合物
はメチル３　Ｓ　−ＣＢｚ−アミノ−４８−　ＢＯＣ−
アミノ−６−メチル−ヘプタノエート（ｍ、ｐ、：　６
７〜６８°）および３Ｓ−ＣＢＺ−アミノ−４Ｅｌ　−
ＢＯＣ−アミノ−６−メチル−ヘプタン酸（ｍ、ｐ、　
：　１１８〜１２０’）を経て得られる〕６Ｒ−アミノ
−４Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）　−６−
メチルーヘブタノイルーエ１ｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２［この
化合物はメチル３　Ｒ−ＣＢＺ−アミン−４ｓ−ＢＯＣ
−アミノ−６−メチル−ヘプタネート（ｍ、ｐ、：１４
６〜１４８°）および３　Ｒ−ＣＢＺ−アミノ−４８−
ＢＯＣ−アミノ−６−メテルーヘブタン酸を経て得られ
る〕ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈ４５−ＤＡＰＰ−工１ｅ−Ｐｈｅ−
ＯＭｅ、　ｍ、ｐ、　７１ＳＯ〜１８１゜ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｈｉｓ−
ＯＭｅＢＯＣ−Ｈｊｓ−Ｐｒｏ−Ｐｂｅシ’Ｈｉ　ｓ−
ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２。

ｍ、ｐ、：１ｓｏ°（分解）ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ
−ＯＭｅＢＯＣ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ
−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｈｊ　ｓ　−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈ
ｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｈｉ　ｓ　−ＮＨ２
ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈ：１．ｓ−ＤＡＮＨ−Ｌｅｕ−Ｐｈ
ｅ−ＮＨ２ＢＯＣ−Ｈｉｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−
ＤＡＮＨ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ＢＯＣ−Ｈｉｅ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｎ
Ｈ２ＢＯＣ−Ａ１．ａ−Ｈｊ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−
Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−工
１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｇ：ｂｙ−Ｈｊｓ−ＤＡ
ＮＨ−１１ｅ−、Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｈｉｓ−Ｈｉ
　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−工１
ｅ−Ｈｊｓ−ＤＡＮＨ−工：１．ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢ
ＯＣ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−Ｏ
ＭｅＢＯＣ−Ｌｙｓ−Ｈｊｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈ
ｅ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ
−Ｐｈｅ−ＯＭＢＢＯＣ−Ｏｒｎ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−
工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＤＡ
ＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−８ｅｒ−Ｈｉｓ
−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−０１ＡｅＢＯＣ−Ｔｈｒ
−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−
Ｖａｌ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈ、ｅ−ＯＭｅ
ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｅ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−
ＯＭｅ、ｍ、ｐ、：１８１〜１８３゜ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−
ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐ
ｈ、ｅ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−ＤＡＮＨ−工
１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＤＡＮ
Ｈ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−
ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ａ
ｒｇ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈ
ｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−（２−シクロヘ
キシルエチル）−アミドＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈ４ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−ベン
ジルアミドＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｊｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ
−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミドＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−（
、３−フェニルプロピル）−アミド、　ｍ、ｐ、　：　
１５８°（分解）ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｉ■ｊｓ−ＤＡＮＨ
−工１ｅ−Ｎ−（５−ｐ　−）リルーベンチル）−アミ
ドＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−工１８−Ｎ−（２
−ｐ−メトキシフェニル−エチル）−アミドＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−１１ｅ−Ｎ　
−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル〕−
アミドＢＯＣニーＰｈｅ−Ｈｊ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−
（２−ｐ−フルオルフェニルエチル）−７ミ）’ ＢＯＣ−Ｐｂｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−（
２−ｐ−クロルフェニルエナル）−アミドＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ＝Ｎ−（
２−ｐ−ブロモフェニルエチル）−アミドＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−（
２−ｐ−ヨードフェニルエチル）−アミドＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｅ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−（
２−ｍ　　−ト　リ　フルオルメチルフェニルエチル）
−アミドＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１
ｅ−Ｎ−（２’　−ｐ−アミノフェニルエチル）−アミ
ド・ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−（
４−ピリジルメチル）−アミドＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ二ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−［
２−（４−イミダゾリル）−エチル］−アミドＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ’−ＤＡＮＨ−工ｘｉｓ−Ｎ
−（４−ピペリジル）−アミドＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｐｉ　Ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−（
４−ピペリジルメチル）−アミドＢＯＣ−Ｐｈｅ　−Ｈ：ｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ
−Ｃ２−’（１−ピペリジニル）−エチル〕−アミドアセチル−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ　−Ｐ
ｈ　ｅ　−ＯＭｅアセチル−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ
・−ＤＡＮＨ−Ｌｓｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２アセチル−Ｐｈ
ｅ　−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２イ
ソブチリル−１−Ｈ５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｊ　ｓ−Ｄ
ＡＮＨ−Ａｌａ−Ｐｈ　ｅ　−ＮＨ２インブチリル−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−
Ｐｈｅ−ＯＭｅインブチリル−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｈｊｓ−ＮＨ２インバレリル−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＤＡ
ＮＨ−工１ｅ−Ｈｊｓ−ＮＨ２インバレリル−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈ：ｌ　ｓ
−ＤＡＮＨ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　ｓ　−ＮＨ２インバレリル−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　Ｓ−
ＤＡＮＨ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２ベンゾイル−Ｈｊｅ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭ
ｅフェニルアセチル−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐ
ｈｅ−ＯＭｅα−ナフチルアセチル−Ｈｉ　ａ−ＤＡＮ
Ｈ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，ｍ、ｐ、：　２２４〜２
２６゜６−フェニルプロピオニル−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ
−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ３−ｐ−トリルプロピオニル−Ｈｊ　Ｓ　−ＤＡＮＨ−
工１ｅ−Ｐｈｅ−σＭｅ３−ｏ−）’）キシフェニルプロピオニル−Ｈｌｓ−Ｄ
ＡＮＨ−１１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ５−ｐ−メトキシフェニルプロピオニル−Ｈｌｓ−ＤＡ
ＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ６−ｐ−フルオルフェニルプロピオニル−ＨｊＳ−ＤＡ
ＮＨ−１：ｔｅ−ｐｈｅ−ｏＭｅ３−ｐ−クロルフェニ
ルプロピオニル−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−
ＯＭｅ３−ｐ−’ロモフェニルプ口ピオニルーＨｉｓ−ＤＡＮ
Ｈ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ３−ｐ−ヨードフェニルプロピオニル−Ｈｊｓ−ＤＡｌ
ｔｌｌＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ３−　ｍ　−）　Ｉ
Ｊフルオルメチルフェニルプロピオニル−Ｈｉ　ｅ−Ｄ
ＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｉｅ−ＯＭｅ６−シクロヘキジルプ
ロピオニルーＨｉｓ−ＤＡＮＨ−工ｌｅ−Ｐｈｅ−ＯＭ
ｅ６−シクロへブチルヘキサノイル−Ｈｌ　ｓ　−ＤＡＮ
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＰＯＡ−Ｈｌ　Ｂ−ＤＡＮＨ−工１　ｅ　−Ｐｈｅ　−
ＯＭｅシクロプロピルカルボニル−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−
ＤＡＮＨ−Ｐｈｅ−ＯＭｅシクロペンチルカルボニル−Ｐｌｘｅ−Ｈｊ　ａ　−Ｄ
ＡＮＨ−エコ、ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅシクロヘキシルカルボニル−Ｐｂｅ−１−１ｉ　ｓ　−
ＤＡＮＨ−工ｌｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ６Ｓ−アミノ−４Ｂ　＝　ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ア
ミノ−はンタノイルーエｌｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ［ｍ、ｐ
、：　１７９〜１ＳＯ°（分解）；この化合物はメｆｋ
　３　Ｓ　−ＣＢＺ−アミ／　−４Ｓ　−ＢＯＣ−アミ
ノはメタンエート（ｍ、ｐ、　二１４０’）および５　
Ｅｌ−ＣＢＺ−７ミ／　−４２−ＢＯＣ−アミノペンタ
ン酸〔油状物；ｒｆｏ、１８シリカゲル上でジクロルメ
タン／メタノール９：１を使用）を経て得られる〕３Ｒ
−アミノ−４Ｂ　−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−アミノペ
ンタノエ−エＩｓ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ〔この化合物はメチル３　Ｒ−ＣＢＺ−アミノ−４日−
ＢＯＣ−アミノペンタノエート（ｍ、ｐ、　：　１３８
〜１３９°）を経て得られる〕３Ｓ−アミ／　−４Ｓ　−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｊｓ−ア
ミノ−５−ヒドロキシ深ンタノイルーエコｅ−Ｐｈｅ−
ＯＭｅ６Ｓ、８−ジアミノ−４Ｓ　−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−
Ｈｊｓ−アミノ−オクタノイルーエｌｅ−Ｐｈｅ−ＯＭ
ｅ〔この化合物はメチル３Ｓ、８−ビス−（ＣＢＺ−ア
ミン）　−４８−ＢＯＣ−アミノ−オクタンエート（ｍ
、ｐ、　：１０１〜１０２°〕および６Ｓ、８−ビス−
（ＣＢＺ−アミン）−４８−ＢＯＣ−アミンオクタン酸
（ｍ、ｐ、１２０１〜２０６°）を経て得られる〕６Ｒ９８−ジアミノ−４Ｅｌ　−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｊ
ｓ−アミノ−オクタノイルーエ１．ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ
〔この化合物はメチル３Ｒ２８−ビス−（ＣＢＺ−アミ
ン）　−４ｓ　−ＢＯＣ−アミノ−オクタノエート（ｍ
、ｐ、　：　１３７〜１３８°）および６Ｒ１８−ビス
−（ＣＢＺ−アミン）−４９−ＢＯＣ−アミンオクタン
酸（ｍ、ｐ、：　２０１〜２０６°）を経て得られる〕
ベンシイ／ｌ／−１コｉｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−ＤＡＮ
Ｈ−ＯＭｅフェニルアセチル−Ｈｌｓ−ＤＡＮＨ−工１
ｅ−ＤＡＮＨ−○ＭｅフェノキシアセテルーＨｉ　ｓ−
ＤＡＮＨ−工］、、ｅ　−ＤＡＮＨ−ＯＭｅ６−フェニルプロピオニル−Ｈｊ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１
ｅ−ＤＡＮＨ−ＯＭｅ２−ベンジル−３−フェニルプロピオニル−Ｈｉｓ−Ｄ
ＡＮＨ−工’ｌｅ−ＤＡＮＨ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−
４４ｉｓ”−（５Ｒ，４８）−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈ
ｅ−ＯＭｅ　。

ｍ、ｐ、　：　１４０〜１４３゜ＢＯＣ−Ｐｈｓ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−ｔｅｒｔ、−Ｌｅ
ｕ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ、ｍ、ｐ、　：１４１〜１４２゜ＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ
−Ｎ−（２−フェニルエチルアミド）、ギ酸塩、　ｍ、
ｐ−：１２５’（分解）ＢＯＣ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１６１−Ｎ−（２−フェ
ニルエチルアミド）、酢酸塩、　ｍ、ｐ、：　１６９°
（分解）ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工’１ｅ−Ｎ−
（２−（４−ピリジル）−アミド〕、酢酸塩、　ｍ、ｐ
、：　１３５゜ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｊｓ−ＤＡＮＨ−工
：Ｌｅ−Ｎ−’（２−（６，４−ジメトキシフェニルク
ーエチルアミド）、　ｍ、ｐ、：　１６８〜１７０゜ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−Ｌｅｕ−Ｎ−（２
−フェニルエチルアミド）　、　ｍ、ｐ、：　１６０〜
１６１゜ＢＯＣ−Ｐｈ　ｅ　−Ａ　ｂｕ−ＤＡＮＨ−工
１ｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，ホルミル酸塩、　ｍ、ｐ、　：
　２０９〜２１０゜３Ｓ−アミノ−４Ｅｌ　−（１３０
Ｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−アミノ）−５−シクロヘキシルー
ベメタノイルーエ１ｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２（ＢＯＣ−Ｐｈ
ｅ−Ｈｉ　５−ＤＡＣＰ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２”）
、ギ酸塩、　ｍ、ｐ、：１８８°（分解）ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−（２
，２−ジフェニルエチルアミド）、、　ｍ、ｐ、：　１
７７〜１７９゜ＢＯＣ−Ｎｂｇ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−
工１ｅ−Ｎ−（２−フェニルエチルアミド）、　ｍ、ｐ
、：　１３８〜１６９゜ＢＯＣ−Ｔｉ　ｃ−Ｈｊ　ｓ−
ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−（２−フェニルエチルアミド）
、ｍ、ｐ、：１２４〜１２８゜ＢＯＣ−（Ｎ−Ｍｅ−ｐ
ｈｅ　）−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−（２−フ
ェニルエチルアミド）、ｍ、ｐ、：１１２〜１１６゜Ｂ
ＯＣ−Ａｄａ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−（２−
フェニルエチルアミド）、　ｍ、ｐ、　：　１４５°（
分解）ＢＯＣ−（Ｄ−Ｐｈｅ）　−Ｈ４ｓ−ＤＡＮＨ−
工１ｅ−Ｎ−（２−フェニルエチルアミド）、　ｍ、ｐ
、：　１６３〜１６５゜ＢＯＣ＝Ｐｈｅ’−Ｈｉ　５−
ＤＡＣＰ−工１ｅ−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチルア
ミド）、　ｍ、ｐ、　７１５５〜１５６゜ＢＯＣ−Ｐｈ
　ｅ　−Ｈｉ　５−ＤＡＣＰ−工１ｓ−ＤＡＮＨ−ＯＭ
ｅ、　Ｄｌ、１）、：　１５０〜１５１゜ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ’ＡＮＨ−Ｉｉｅ−（ＳＲ
，４Ｓ）−ＤＡＮＨ−ＯＭｅ。

ｍ、ｐ、：１５９〜１６２゜ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＤＡＣＰ−工１ｅ−Ｎ−（２
−フェニルエチルアミド）、　ｍ、ｐ、　：　１５８〜
１５９゜インバレリル−Ｐｈ　ｅ　−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮ
Ｈ−工１ｅ−Ｎ−（２−フェニルエチルアミド）　、　
−ｍ、ｐｓ：　１７４〜１７５゜シクロはメチル力ルボ
ニルーＰｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−（２
−フェニルエチルアミド）、　ｍ、ｐａ　：１７５〜１
７６゜アセチル−Ｐｂｅ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−工ＩＥＩ−Ｎ−
（２−フェニルエチルアミド）、　ｍ、ｐ、＋１９８〜
２００゜ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＤＡＣＰ−工１ｅ−
ＤＡＮＨ−ＯＭｅ、　ｍ、ｐａ　：　１９１゜（分解）ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ａｂｕ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−ＤＡＮＨ
−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｎ’ｌｅ−ＤＡＮＨ−工１ｅ
−ＤＡＮＨ−ＯＭｅ、　ｍ、ｐ、：　１８３〜１８４゜ＢＯＣ−Ｔｌ　ｃ−Ｈｊ　ｓ−ＤＡＮＨ−１１ｅ−ＤＡ
ＮＨ−ＯＭｅＢＯＣ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ　）　−Ｈｉ
　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−ＤＡＮＨ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐ
ｈｅ−Ｏｒｎ−ＤＲＮＨ−工１ｅ　−ＤＡＮＨ−ＯＭｅ
ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−ＤＡＮＨ
−ＯＭｅＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｄａｂ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−
ＤＡＮＨ−ＯＭｅＢＯＣ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ）−Ｈｉ
ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−ＤＡＮＨ−ＯＭｅ０例　　１０例４と、同様にして、相当する（末端）　ＢＯＣ誘導体
（この化合物は例５または９に従い得られる）を開裂さ
せることにより、下記の化合物を得る：Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｌ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈ、
ｅ−ＯＭｅ　＋塩酸塩＋ｍ−ｐ−’２０５〜２０８゜Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ２
Ｐｈｅ−Ｈ１５−ＤＡＰＰ−工１ｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅＰ
ｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ７Ｈｉｓ−ＯＭｅＨ
１ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐ
ｈｅ　−ＮＨ２、塩酸寝。

ｍ、ｐ　、：２１０゜Ｐｈｅ　−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＭ
ｅＰｈｅ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−１１ｅ−Ｎ−Ｃ２−（４
−イミダゾリル）−エチル〕−アミドＰｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−（４−ピペ
リジル）−アミドＰｈｅ−Ｈｉ　ｅ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｎ−（４−ピリ
ジルメチル）−アミドＨｊｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ
−Ｈｉｓ−ＯＭｅＰｈｅ−Ｈ４ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−
Ｈｊ　　Ｅｌ−ＮＨ２Ｐｈｅ−ＨｌＢ−ＤＡＮＨ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−
ＤＡＮＨ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｈ１ｓ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−Ｈｉｓ−ＤＡＮＨ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＮＨ２゜例
　　１１例９と同様にして、メチル３ｓ−アミノ−４Ｓ−［３Ｓ
　　　−ア　　ミ　）　　−　　４　　Ｓ　　　−（Ｂ
ＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｊｓ−アミノクー６−メチルヘブタノ
イルーエ１ｅ−アミンヨー６−メチルヘプタノエート（
ｒＢｏｃ−ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−ＤＡ
ＮＨ−ＯＭｅＪ）；　ｍｏｐ、：　１５８〜１５９゜（
分解）をメチに３ｓ−ＣＢＺ−アミノ−４Ｓ−［（３Ｓ
−ＣＢＺ−アミノ−４ｓ−（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｊｓ−
アミノ）−６−メチル−ヘプタノイル）−工１ｅ−アミ
ン〕−６−メチルヘプタノエートＣｍ、ｐ−７２０４〜
２０６°；　この化合物はメチル３　Ｓ　−ＣＢＺ−ア
ミノ−４Ｓ−アミノ−６−メチルヘプタノエート（塩醸
塩；　ｍ、ｐ、：　１４８〜１４９°）がらメチル　５
　Ｓ　−ＣＢＺ−アミノ−４Ｓ　−（ＢＯＣ−１１ｅ−
アミン）−６−メチルヘプタノエート、メチル３　Ｓ　
−ＣＢＺ−アミノ−４Ｓ−（工１ｅ−アミン）−６−メ
チルヘプタノエート、メチル３　Ｓ　−ＣＢＺ−アミノ
−４Ｓ　−（３Ｓ　−ＣＢＺ−アミノ−４８−ＢＯＣ−
アミノ−６−メチルーヘブタノイルーエ１ｅ−アミン）
−６−メチルヘプタノエートおよびメチル３　Ｓ　−Ｃ
ＢＺ−アミノ−４Ｓ　−（３Ｓ−ＣＢＺ−アミノ−４Ｓ
−アミノ−６−メチルヘブタノイルーエ１ｅ−アミン）
−６−メチルヘプタノエートを経て得られる〕から水素
添加分解によシ得る。

次側は医薬製剤に関するものである。

例　　Ａ注射用ガラス管二重蒸留した水３０を中のＨｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
Ｈ４ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｂｅ−ＮＨ２塩酸塩Ｉ　
Ｋｇおよびリン酸水素二ナトリウム５０２の溶液を２Ｎ
塩酸でｐＨ６，５にし、殺菌濾過し、注射用ガラス管中
に濾過し、ガラス管を無菌条件下に密封する。各注射用
ガラス管は活性化合物５ｏｏｘｙを含有する。

例　　Ｂ坐薬ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＤＡＮＨ−工１ｅ−Ｐｈｅ
−ＯＭｅ　５０　（ｌ　ｔ　と大豆レシチン１００ｇお
よびカカオ脂１４００９との混合物を溶融し、塑中に注
ぎ入れ、冷却させる。

各坐薬は活性化合物５００Ｉ１ｇを含有する。

フロセミドで前処置したサル〔サイノモルグス（ｃｙｎ
ｏ−ｒ１１＋ｏ１ｇｕｓ）　）においてハスラー（Ｃ，
Ｒ。

Ｈａｓθ１ｅｒ）等の方法〔トキシコル・アンドアプル
、ファーマコル、　（Ｔｏｘｉｃｏｌ、　ａｎｄ　Ａｐ
ｐｌ。

Claims

【特許請求の範囲】（１）式 I Ｘ−Ｚ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ＿２Ｒ＾１）−ＣＨ（ＮＨ＿
２）−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｅ−Ｇ−Ｙ　 I 〔式中ＸはＨ
、Ｒ＾２−Ｏ−Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−ＣＯ−、Ｒ＾２−Ｃ
＿ｎＨ＿２＿ｎ−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ＾２−Ｃ＿ｎＨ＿２＿
ｎ−ＣＯ−、Ｒ＾２−ＳＯ＿２、（Ｒ＾２−Ｃ＿ｎＨ＿
２＿ｎ）−Ｌ（Ｒ＾２−Ｃ＿ｒＨ＿２＿ｒ）−Ｃ＿ｔＨ
＿２＿ｔ−ＣＯ−、Ｈ−（ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿ｎ
−ＮＨ−ＣＨ＿２ＣＯ−または９−フルオレニル−Ｃ＿
ｎＨ＿２＿ｎ−Ｏ−ＣＯ−、であり；Ｚはペプチド形式
で相互に結合している０〜４個のアミノ酸残基であって
、そのアミノ酸残基は、Ａｂｕ、Ａｄａ、Ａｌａ、Ａｒ
ｇ、Ｄａｂ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｔｅｒ
ｔ．−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｂｇ、Ｎｌｅ、Ｎ−
Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐ
ｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび
Ｖａｌよりなる群から選ばれるものであり、Ｒ＾１はＨ
、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、Ａｒ
またはＣ＿ｐＨ＿２＿ｐ−Ｗであり；Ｅは存在しないか
またはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｔｅｒｔ．−
Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＶａｌであり、
Ｇは存在しないかまたはＨｉｓ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙ
ｒまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ＿２Ｒ＾１）−ＣＨ（ＮＨ
＿２）−ＣＨ＿２ＣＯ−であり、Ｙは−Ｏ−Ｃ＿ｍＨ＿
２＿ｍ−Ｒ＾３、−ＮＨ−Ｃ＿ｍＨ＿２＿ｍ−Ｒ＾３、
−ＮＨ−Ｃ＿ｍＨ＿２＿ｍ＿−＿１（Ｒ＾３）＿２また
はＮＡ＿２であり、Ｒ＾２はＡ、３〜７個のＣ原子を有
するシクロアルキル、ベンジルまたはＡｒであり、Ｌは
ＣＨまたはＮであり、Ｒ＾３はＨ、Ａ、３〜７個のＣ原
子を有するシクロアルキル、Ａｒ、ピリジル、イミダゾ
リル、ピペリジル、Ｎ−ベンジル−ピペリジルまたはピ
ペラジニルであり、ＷはＯＨ、ＮＨ２、ＯＡ、ＮＨＡま
たはＮＡ＿２であり、Ａは１〜６個のＣ原子を有するア
ルキルであり、Ａｒは置換されていないフェニル、また
はＡ、ＡＯ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３および（ま
たは）ＮＨ＿２によりモノ置換またはポリ置換されてい
るフェニル、あるいは置換されていないナフチルであり
、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｒおよびｔはそれぞれ、０、１、
２、５、４または５である〕で示されるジアミノ酸誘導
体およびその塩。（２）ａ）３−アミノ−４−ＢＯＣ−アミノ−６−メチ
ル−ヘプタン酸；ｂ）３，４−ジアミノ−６−メチル−ヘプタン酸；ｃ）
３−アミノ−４−ＢＯＣ−アミノ−５−フェニル−ペン
タン酸；ｄ）３，４−ジアミノ−５−フェニル−ペンタン酸；ｅ）３−アミノ−４−ＢＯＣ−アミノ−５−シクロヘキ
シルペンタン酸；ｆ）３，４−ジアミノ−５−シクロヘキシルペンタン酸
；ｇ）メチル３Ｓ−アミノ−４Ｓ−〔（３Ｓ−アミノ−４
Ｓ−（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−アミノ）−６−メチル
ヘプタノイル）−Ｉｌｅ−アミノ〕−６−メチルヘプタ
ノエート；またはｈ）メチル３Ｓ−アミノ−４Ｓ−〔（３Ｓ−〜アミノ−
４Ｓ−（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−アミノ）−５−シク
ロヘキシルペンタノイル）−Ｉｌｅ−アミノ〕−６−メ
チルヘプタノエートである特許請求の範囲第１項のジアミノ酸誘導体。（５）式（ I ）Ｘ−Ｚ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ＿２Ｒ＾１）−ＣＨ（ＮＨ＿
２）−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｅ−Ｇ−Ｙ　 I 〔式中ＸはＨ
、Ｒ＾２−Ｏ−Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−ＣＯ−、Ｒ＾２−Ｃ
＿ｎＨ＿２＿ｎ−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ＾２−Ｃ＿ｎＨ＿２＿
ｎ−ＣＯ−、Ｒ＾２−ＳＯ＿２、（Ｒ＾２−Ｃ＿ｎＨ＿
２＿ｎ）−Ｌ（Ｒ＾２−Ｃ＿ｒＨ＿２＿ｒ）−Ｃ＿ｔＨ
＿２＿ｔ−ＣＯ−、Ｈ−（ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿ｎ
−ＮＨ−ＣＨ＿２ＣＯ−または９−フルオレニル−Ｃ＿
ｎＨ＿２＿ｎ−Ｏ−ＣＯ−、であり；Ｚはペプチド形式
で相互に結合している０〜４個のアミノ酸残基であって
、そのアミノ酸残基は、Ａｂｕ、Ａｄａ、Ａｌａ、Ａｒ
ｇ、Ｄａｂ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｔｅｒ
ｔ．−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｂｇ、Ｎｌｅ、Ｎ−
Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐ
ｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび
Ｖａｌよりなる群から選ばれるものであり、Ｒ＾１はＨ
、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、Ａｒ
またはＣ＿ｐＨ＿２＿ｐ−Ｗであり、Ｅは存在しないか
またはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｔｅｒｔ．−
Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ｇは存在しないかまたはＨｉｓ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙ
ｒまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ＿２Ｒ＾１）−ＣＨ（ＮＨ
＿２）−ＣＨ＿２ＣＯ−であり、Ｙは−Ｏ−Ｃ＿ｍＨ＿
２＿ｍ−Ｒ＾３、−ＮＨ−Ｃ＿ｍＨ２＿ｍ−Ｒ＾３、−
ＮＨ−Ｃ＿ｍＨ＿２＿ｍ＿−＿１（Ｒ＾３）＿２または
ＮＡ＿２であり、Ｒ＾２はＡ、３〜７個のＣ原子を有す
るシクロアルキル、ベンジルまたはＡｒであり；ＬはＣ
ＨまたはＮであり、Ｒ＾３はＨ、Ａ、３〜７個のＣ原子
を有するシクロアルキル、Ａｒ、ピリジル、イミダゾリ
ル、ピペリジル、Ｎ−ベンジル−ピペリジルまたはピペ
ラジニルであり、ＷはＯＨ、ＮＨ＿２、ＯＡ、ＮＨＡま
たはＮＡ＿２であり、Ａは１〜６個のＣ原子を有するア
ルキルであり、Ａｒは置換されていないフェニル、また
はＡ、ＡＯ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３および（ま
たは）ＮＨ＿２によりモノ置換またはポリ置換されてい
るフェニル、あるいは置換されていないナフチルであり
；そしてｍ、ｎ、ｐ、ｒおよびｔはそれぞれ０、１、２
、３、４または５である〕で示されるジアミノ酸誘導体
およびその塩の製造方法であって、それらの官能性誘導体の一種から加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理することにより遊離さ
せるか、または式II Ｘ−Ｚ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ＿２Ｒ＾１）−ＣＯ−ＣＨ＿
２−ＣＯ−Ｅ−Ｇ−Ｙ　II（式中Ｒ＾１、Ｅ、Ｇ、Ｘ、
ＹおよびＺは式 I の場合について述べた意味を有する
）のアミノ−ケト酸誘導体を還元的アミノ化処理し、場
合により、式 I の化合物中の官能性に変えられたアミ
ノ基および（または）ヒドロキシル基を加溶媒分解剤ま
たは水素添加分解剤で処理することにより遊離形にし、
そして、（または）式 I の化合物を酸または塩基で処
理することによりその塩の一種に変換することを特徴と
する前記式 I の化合物の製造方法。（４）式（ I ）Ｘ−Ｚ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ＿２Ｒ＾１）−ＣＨ（ＮＨ＿
２）−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｅ−Ｇ−Ｙ　 I 〔式中ＸはＨ
、Ｒ＾２−Ｏ−Ｃ＿ｎＨ＿２＿ｎ−ＣＯ−、Ｒ＾２−Ｃ
＿ｎＨ＿２＿ｎ−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ＾２−Ｃ＿ｎＨ＿２＿
ｎ−ＣＯ−、Ｒ＾２−ＳＯ＿２、（Ｒ＾２−Ｃ＿ｎＨ＿
２＿ｎ）−Ｌ（Ｒ＾２−Ｃ＿ｒＨ＿２＿ｒ）−Ｃ＿ｔＨ
＿２＿ｔ−ＣＯ−、Ｈ−（ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿ｎ
−ＮＨ−ＣＨ＿２ＣＯ−または９−フルオレニル−Ｃ＿
ｎＨ＿２＿ｎ−Ｏ−ＣＯ−、であり；Ｚはペプチド形式
で相互に結合している０〜４個のアミノ酸残基であって
、そのアミノ酸残基は、Ａｂｕ、Ａｄａ、Ａｌａ、Ａｒ
ｇ、Ｄａｂ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｔｅｒ
ｔ．−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｂｇ、Ｎｌｅ、Ｎ−
Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐ
ｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよび
Ｖａｌよりなる群から選ばれるものであり、Ｒ＾１はＨ
、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、Ａｒ
またはＣ＿ｐＨ＿２＿ｐ−Ｗであり、Ｅは存在しないか
またはＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｔｅｒｔ．−
Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ｇは存在しないかまたはＨｉｓ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙ
ｒまたは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ＿２Ｒ＾１）−ＣＨ（ＮＨ
＿２）−ＣＨ＿２ＣＯ−であり、Ｙは−Ｏ−Ｃ＿ｍＨ＿
２＿ｍ−Ｒ＾３、−ＮＨ−Ｃ＿ｍＨ＿２＿ｍ−Ｒ＾３、
−ＮＨ−Ｃ＿ｍＨ＿２＿ｍ＿−＿１（Ｒ＾３）＿２また
はＮＡ＿２であり、Ｒ＾２はＡ、３〜７個のＣ原子を有
するシクロアルキル、ベンジルまたはＡｒであり、Ｌは
ＣＨまたはＮであり、Ｒ＾３はＨ、Ａ、３〜７個のＣ原
子を有するシクロアルキル、Ａｒ、ピリジル、イミダゾ
リル、ピペリジル、Ｎ−ベンジル−ピペリジルまたはピ
ペラジニルであり、ＷはＯＨ、ＮＨ＿２、ＯＡ、ＮＨＡ
またはＮＡ＿２であり、Ａは１〜６個のＣ原子を有する
アルキルであり、Ａｒは置換されていないフェニル、ま
たはＡ、ＡＯ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３および（
または）ＮＨ＿２によりモノ置換またはポリ置換されて
いるフェニル、あるいは置換されていないナフチルであ
り、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｒおよびｔはそれぞれ、０、１
、２、３、４または５である〕で示されるジアミノ酸誘
導体および（または）その生理学的に許容されうる塩の
少なくとも一種を含有することを特徴とする医薬製剤。（５）レニン依存性高血圧症用またはアルドステロン過
剰症用の特許請求の範囲第４項記載の医薬製剤。