JPS6117546A - ジアミノ酸誘導体 - Google Patents
ジアミノ酸誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記の式■で示される新規なジアミノ酸誘導体
およびその塩に関する。
およびその塩に関する。
X−Z−NH−CH(CH2R’)−CH(NH2)−
CH2−CO−E−G−Y 1〔式中XはH,R2−
0−CnH2n−CO−、R2−CnH2n−0−CO
−CO−CnH2n−CO−CO−SO2、(R2−C
nH2n)−L(R2−crH2r)−ctH2t−c
o−、H−(NHCH2CH2)n−NH−CH2C’
O−または9−フルオレニル−CnH2n−0−CO−
1で6りiZははプチド形式で相互に結合している0〜
4個のアミノ酸残基であって、そのアミノ酸残基は、A
bu、Ada 、Ala 、Arg 、Dab 、Gl
y 、Hls 、工1e 、 Leu 。
CH2−CO−E−G−Y 1〔式中XはH,R2−
0−CnH2n−CO−、R2−CnH2n−0−CO
−CO−CnH2n−CO−CO−SO2、(R2−C
nH2n)−L(R2−crH2r)−ctH2t−c
o−、H−(NHCH2CH2)n−NH−CH2C’
O−または9−フルオレニル−CnH2n−0−CO−
1で6りiZははプチド形式で相互に結合している0〜
4個のアミノ酸残基であって、そのアミノ酸残基は、A
bu、Ada 、Ala 、Arg 、Dab 、Gl
y 、Hls 、工1e 、 Leu 。
tart、−Leu 、Lye 、Met、Nbg 、
Nle 、N−Me−His、N−Me−Phe 、O
rn 、Phe 、Pro 、 Ser 、Thr %
!Tic、、Trp。
Nle 、N−Me−His、N−Me−Phe 、O
rn 、Phe 、Pro 、 Ser 、Thr %
!Tic、、Trp。
’ryrおよびValよりなる群から選ばれるものであ
シ、R1はH,A、3〜7個のC原子を有するシクロア
ルキル、ArまたはCpH2p−Wであり;Eは存在し
ないかまたはAla 、 Gly 、工me 、 Le
u、tert、−Leu 、 Met 、 Ser 、
Thrまたはvalであシ、Gは存在しないかまたは
Hls 、 Phe 、 Trp 、 Tyrまたは一
冊−CH(CH2Rリ−CH(NH2)−CH2CO−
であυ、Yは−0−CmH2m−R5、−NH−C’m
H2m−R5、−m−cm)(2m−1(Rす2または
°NA2であシ、R2はA、 3〜7個のC原子を有す
るシクロアルキル、ベンジルまたはArであシ;LはC
HまたはNであり、R5はH,A、 5〜7個のC原子
を有するシクロアルキル、Ar、ピリジル、イミダゾリ
ル、ピはリジル、N−ペンジルーピはリジルまたはピは
ラジニルであり;WはOH1NH2、OA 、 NHA
またはNA2であシ、Aは1〜6個のC原子を有するア
ルキルであり、 Arは置換されていないフェニル、ま
たはA、AOlF。
シ、R1はH,A、3〜7個のC原子を有するシクロア
ルキル、ArまたはCpH2p−Wであり;Eは存在し
ないかまたはAla 、 Gly 、工me 、 Le
u、tert、−Leu 、 Met 、 Ser 、
Thrまたはvalであシ、Gは存在しないかまたは
Hls 、 Phe 、 Trp 、 Tyrまたは一
冊−CH(CH2Rリ−CH(NH2)−CH2CO−
であυ、Yは−0−CmH2m−R5、−NH−C’m
H2m−R5、−m−cm)(2m−1(Rす2または
°NA2であシ、R2はA、 3〜7個のC原子を有す
るシクロアルキル、ベンジルまたはArであシ;LはC
HまたはNであり、R5はH,A、 5〜7個のC原子
を有するシクロアルキル、Ar、ピリジル、イミダゾリ
ル、ピはリジル、N−ペンジルーピはリジルまたはピは
ラジニルであり;WはOH1NH2、OA 、 NHA
またはNA2であシ、Aは1〜6個のC原子を有するア
ルキルであり、 Arは置換されていないフェニル、ま
たはA、AOlF。
CL %Br 、工、CF5および(またH)NH2に
よシモノ置換またはポリ置換されているフェニル、ある
いは置換されていないナフチルであり、そして”s ”
s ps、”およびtはそれぞれ、0.1.2.3.4
または5である〕。
よシモノ置換またはポリ置換されているフェニル、ある
いは置換されていないナフチルであり、そして”s ”
s ps、”およびtはそれぞれ、0.1.2.3.4
または5である〕。
類似の化合物は、ヨーロッパ特許出願第7ス028号に
記載されており、既知である。
記載されており、既知である。
本発明は、有用な性質を有する新規化合物、特に薬剤の
製造に使用し得る新規化合物の発見に基づくものである
。
製造に使用し得る新規化合物の発見に基づくものである
。
本発明者らは、式■の化合物およびそれらの塩が有用な
性質を有することを見い出した。特に、これらの化合物
はヒトの血漿レニンの活性を阻害する。この作用は、た
とえば、F、フィルクイスト(F、 Fyhrqujs
t)等の方法[:C11n、 Chem、′22.25
0〜256頁(1976年)〕により確認することがで
きる。これらの化合物は非常に特異的なレニン阻害剤−
であることが顕著に認められる。
性質を有することを見い出した。特に、これらの化合物
はヒトの血漿レニンの活性を阻害する。この作用は、た
とえば、F、フィルクイスト(F、 Fyhrqujs
t)等の方法[:C11n、 Chem、′22.25
0〜256頁(1976年)〕により確認することがで
きる。これらの化合物は非常に特異的なレニン阻害剤−
であることが顕著に認められる。
その他のアスバルチルブロテイナーゼ類(たとえばヘプ
シンおよびカテプシンD)を阻害するにはこれらの化合
物の実質的にさらに高い濃度が必要である。
シンおよびカテプシンD)を阻害するにはこれらの化合
物の実質的にさらに高い濃度が必要である。
これらの化合物はヒトおよび動物の医療において、特に
、心臓、循環系および血管系疾病、中でも高血圧症、心
不全およびアルドステロン過剰症の予防および処置にお
いて医薬活性化合物として使用することができる。これ
らの化合物は、また、高血屡またはアルドステロン過剰
症の患者における病理学的症状の管理に対し、関与する
可能性のあるレニン活性徂1定するために診断の目的に
も使用することができる。
、心臓、循環系および血管系疾病、中でも高血圧症、心
不全およびアルドステロン過剰症の予防および処置にお
いて医薬活性化合物として使用することができる。これ
らの化合物は、また、高血屡またはアルドステロン過剰
症の患者における病理学的症状の管理に対し、関与する
可能性のあるレニン活性徂1定するために診断の目的に
も使用することができる。
本明細書全体をとおして記載されているアミノ酸の略語
は、下記の略語によるアミノ酸の基−NH−cHR−c
o−(ここでRはそれぞれのアミノ酸について知られて
いる特定の意味を有する)を表わす: Abu 2−アミノ酪酸 Ada アダマンチルアラニン ALa アラニン Arg アルギニン Dab 2.4−ジアミノ酪酸 Gly グリシン His ヒスチジン エ1e イソロイシン Leu ロイシン t、ert、−Leu 第3−ロイV7Lys
リジン Met メチオニン Nbg (2−ノルボルニル)−グリシンNl
e ノルロイシン N−Me−Hjs N−メチル−ヒスチジンN−Me
−Phe N−メチル−フェニルアラニン○rn
オルニチン Phe フェニルアラニン Pro プロリン Ser セリン Thr スレオニン ’ric 1+2+3+4−テトラヒドロキ
ノリン−1−カルボン酸 Trpトリプトファン Tyr チロシン Val バリン 本明細書における壬の他の略語は下記の意味を有する: BOC第3−ブトキシカルボニル CBZ ベンジルオキシカルボニルDNP
2.4−ジニトロフェニルFMOC9−フルオレニル
メトキシカルボニル1m1−DNP イミダゾール環
の1位置の2+ 4− :)ニトロフェニル OMe メチルエステル POA フェノキシアセチル DCCI ジシクロへキシルカルボジイミドHOB
t 1−ヒドロキシベンツトリアゾール前記アミ
ノ酸が数種のエナンチオマー形で存在し得る場合に、本
明細書全体をとおして、本発明化合物においては全ての
これらの形の化合物およびまたそれらの混合物(たとえ
ばDL−形〕が、存在し得るものとし、たとえば、これ
らは式Iの化合物の構成部分として包含されるものとす
る。L−形のものは好ましいものである。
は、下記の略語によるアミノ酸の基−NH−cHR−c
o−(ここでRはそれぞれのアミノ酸について知られて
いる特定の意味を有する)を表わす: Abu 2−アミノ酪酸 Ada アダマンチルアラニン ALa アラニン Arg アルギニン Dab 2.4−ジアミノ酪酸 Gly グリシン His ヒスチジン エ1e イソロイシン Leu ロイシン t、ert、−Leu 第3−ロイV7Lys
リジン Met メチオニン Nbg (2−ノルボルニル)−グリシンNl
e ノルロイシン N−Me−Hjs N−メチル−ヒスチジンN−Me
−Phe N−メチル−フェニルアラニン○rn
オルニチン Phe フェニルアラニン Pro プロリン Ser セリン Thr スレオニン ’ric 1+2+3+4−テトラヒドロキ
ノリン−1−カルボン酸 Trpトリプトファン Tyr チロシン Val バリン 本明細書における壬の他の略語は下記の意味を有する: BOC第3−ブトキシカルボニル CBZ ベンジルオキシカルボニルDNP
2.4−ジニトロフェニルFMOC9−フルオレニル
メトキシカルボニル1m1−DNP イミダゾール環
の1位置の2+ 4− :)ニトロフェニル OMe メチルエステル POA フェノキシアセチル DCCI ジシクロへキシルカルボジイミドHOB
t 1−ヒドロキシベンツトリアゾール前記アミ
ノ酸が数種のエナンチオマー形で存在し得る場合に、本
明細書全体をとおして、本発明化合物においては全ての
これらの形の化合物およびまたそれらの混合物(たとえ
ばDL−形〕が、存在し得るものとし、たとえば、これ
らは式Iの化合物の構成部分として包含されるものとす
る。L−形のものは好ましいものである。
下記に示す各化合物において、これらのアミノ酸の略語
はそれぞれ、特にことわらないかぎりL−形に関するも
のとする。
はそれぞれ、特にことわらないかぎりL−形に関するも
のとする。
式■の化合物は、式I′の3,4−ジアミノ酸(式■に
おいて、XがHであり、21EおよびGが存在せず、Y
がOHである): H2N−CH(CH2R1)−CH(NH2)−CH2
−COOHI’式r“のその官能性誘導体(式Iにおい
て、Z、EおよびGが存在せず、XはYがOH以外のも
のである場合にはHのみを示す〕: X−NH=CH(CH2R’ )−CH(NH2) −
CH2−CO −Y I“およびそれらから誘導さ
れるはプチド並びに式I″′のその官能性誘導体〔基Z
、 Fiおよび(または)Gの少なくとも1つが少なく
とも1種のアミノ醗基である以外は式Iに相当する〕を
包含する。
おいて、XがHであり、21EおよびGが存在せず、Y
がOHである): H2N−CH(CH2R1)−CH(NH2)−CH2
−COOHI’式r“のその官能性誘導体(式Iにおい
て、Z、EおよびGが存在せず、XはYがOH以外のも
のである場合にはHのみを示す〕: X−NH=CH(CH2R’ )−CH(NH2) −
CH2−CO −Y I“およびそれらから誘導さ
れるはプチド並びに式I″′のその官能性誘導体〔基Z
、 Fiおよび(または)Gの少なくとも1つが少なく
とも1種のアミノ醗基である以外は式Iに相当する〕を
包含する。
Gが基−NH−C5(CH2Rリ−CH2−CO−であ
る場合に、式■中に存在する2個の基R1は同一または
異なることができる。
る場合に、式■中に存在する2個の基R1は同一または
異なることができる。
式I′の特に好ましい化合物は、式
H2N−CH(CH2R1)−COOHの天然産生アミ
ノ酸、特に3,4−ジアミノ−6−メチルへブタン酸(
I′;B1−イソプロピル; rDAnHJ)および6
,4−ジアミノ−5−フェニルはンタン酸(1’;R1
−フェニル; rDAppJ)、さらにまた6、4−ジ
アミノ−5−シクロへキシル−はンタン酸(1’ ;
R1=vクロヘキシル; 「DACPJ)から誘導され
る化合物である。式■“の特に好ましい化合物は3−ア
ミノ−4−BOC−アミノ−6−メチル−ヘプタン酸(
■“; X、、−BOC、、R”−イソプロピル、Y:
OH; rBoc−DANHJ)および3−アミノ−4
−BOC−アミノ−5−フェニルペンタン酸(■“;
X=BOC,R4=フェニル、y、、、、on ; r
Boc−DApp」)、さらにまた6−アミノ−4,−
BOC−アミノ−5−シクロへキシルはンクン酸(1“
i x=Boc、 Bl−シクロヘキシル、Y−OH;
「BOC−DACP」)である。
ノ酸、特に3,4−ジアミノ−6−メチルへブタン酸(
I′;B1−イソプロピル; rDAnHJ)および6
,4−ジアミノ−5−フェニルはンタン酸(1’;R1
−フェニル; rDAppJ)、さらにまた6、4−ジ
アミノ−5−シクロへキシル−はンタン酸(1’ ;
R1=vクロヘキシル; 「DACPJ)から誘導され
る化合物である。式■“の特に好ましい化合物は3−ア
ミノ−4−BOC−アミノ−6−メチル−ヘプタン酸(
■“; X、、−BOC、、R”−イソプロピル、Y:
OH; rBoc−DANHJ)および3−アミノ−4
−BOC−アミノ−5−フェニルペンタン酸(■“;
X=BOC,R4=フェニル、y、、、、on ; r
Boc−DApp」)、さらにまた6−アミノ−4,−
BOC−アミノ−5−シクロへキシルはンクン酸(1“
i x=Boc、 Bl−シクロヘキシル、Y−OH;
「BOC−DACP」)である。
式1 、 I’、l”およびI/′′の化合物、特にD
ANHおよびり、APP並びにその誘導体は基−IJH
−CH(CH2R+ )−CH(NH2)−CH2−C
O−中に少なくとも21固のキシル中心を有する。従っ
て、これらの化合物は種々の光学不活性または光学活性
形で生成し得る。
ANHおよびり、APP並びにその誘導体は基−IJH
−CH(CH2R+ )−CH(NH2)−CH2−C
O−中に少なくとも21固のキシル中心を有する。従っ
て、これらの化合物は種々の光学不活性または光学活性
形で生成し得る。
式■、I′、■“およびI″′の化合物は全てのこれら
のエナンチオマー形を包含する。3s 、 4s−ジア
ミノエナンチオマーが軽重しい。別の意味を記載しない
かぎり、DANH、DAPPおよびDACPなる略語は
常にこれらの3s 、 4s形を意味するものとする。
のエナンチオマー形を包含する。3s 、 4s−ジア
ミノエナンチオマーが軽重しい。別の意味を記載しない
かぎり、DANH、DAPPおよびDACPなる略語は
常にこれらの3s 、 4s形を意味するものとする。
前記式において、Aは1〜6個、好ましくは1.2.3
または4個のC原子を有する。Aは好ましくはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、第2ブチルまたは第6ブテル、およびまたはペンチル
、1−12−または3−メチルブチル、1,1−11,
2−または2.2−ジメチルプロピル、1−エチルプロ
ピル、ヘキシル、1−12−13−または4−メチルは
メチル、1.1−11,2−11.3−12,2−12
,3−または6,3−ジメチルブチル、1−または2−
エチルブチル、1−エチル−1−メチル−プロピル、1
−エチル−2−メチル−プロピル、1,1.2−またU
1,2.2− )リメチループロビルである。
または4個のC原子を有する。Aは好ましくはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、第2ブチルまたは第6ブテル、およびまたはペンチル
、1−12−または3−メチルブチル、1,1−11,
2−または2.2−ジメチルプロピル、1−エチルプロ
ピル、ヘキシル、1−12−13−または4−メチルは
メチル、1.1−11,2−11.3−12,2−12
,3−または6,3−ジメチルブチル、1−または2−
エチルブチル、1−エチル−1−メチル−プロピル、1
−エチル−2−メチル−プロピル、1,1.2−またU
1,2.2− )リメチループロビルである。
シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘ
プチルであるが、またたとえば1−12−1たは6−メ
チルシクロはメチルあるいは1=、2−13−または4
−メチルシクロヘキシルも好ましい。
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘ
プチルであるが、またたとえば1−12−1たは6−メ
チルシクロはメチルあるいは1=、2−13−または4
−メチルシクロヘキシルも好ましい。
Arはフェニル、あるいはまた0−lm−またはp−)
リル、0−lm−またはp−エチルフェニル、0−lm
−またはp−メトキシフェニル、0−1m1たfdp−
フルオルフェニル、o−1m−4たnp−クロルフェニ
ル、 o−、m= ”!、りld p −ブロモフェニ
ル、o−1m−4たはp−ヨードフェニル、0−1m、
−”lたはp−)リフルオルメチルフェニル、2.6−
12.4−12,5−12.6−16,4−または3,
5−ジメトキシフェニル、3,4.5−)ジメトキシフ
ェニル、o−lm−またはp−アミノフェニル、1−ま
たは2−ナフチルが好ましい。
リル、0−lm−またはp−エチルフェニル、0−lm
−またはp−メトキシフェニル、0−1m1たfdp−
フルオルフェニル、o−1m−4たnp−クロルフェニ
ル、 o−、m= ”!、りld p −ブロモフェニ
ル、o−1m−4たはp−ヨードフェニル、0−1m、
−”lたはp−)リフルオルメチルフェニル、2.6−
12.4−12,5−12.6−16,4−または3,
5−ジメトキシフェニル、3,4.5−)ジメトキシフ
ェニル、o−lm−またはp−アミノフェニル、1−ま
たは2−ナフチルが好ましい。
R1は好ましくはHiA、特にメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、イソブチルまたは第2ブチル;シク
ロヘキシル;フェニル;p−クロルフェニル;OH;ヒ
ドロキシアルキル、タトえばヒドロキシメチル; NH
2iアミノアルキル、たとえばアミノメチル、1−また
は2−アミノエチルあるいは1−12−または6−アこ
ノプロピル:アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ
、プロポキン、イソプロポキシまたはブトキシ;アルコ
キシアルキル、たとえばメトキシメチル、エトキシメチ
ル、プロポキシメチル、インプロポキシメチル、1−ま
たは2−メトキシエチル、1−または2−エトキシエチ
ル、1−または2−プロポキシエチル、1−または2−
イソプロポキンエチルあるいは1−1If:たは6−メ
ドキシプロピル;アルキルアミノ、たとえばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミンあるいはイソプロピ
ルアミノ;アルキルアミノアルキル、たとえばメチルア
ミノメチル、エテルアミノメチル、プロピルアミノメチ
ル、イソプロピルアミノメチル、1−または2−メチル
アミノエチル、1−または2−エチルアミノエチル、1
−または2−プロピルアミノエチル、1−または2−イ
ソプロピルアミノエチルあるいは1−12−または3−
メチルアミノプロピル;ジアルキルアミノ、たとえばジ
エチルアミノ、メチルエチルアミノあるいはジエチルア
ミノ;またはジアルキルアミノアルキル、たとえばジメ
チルアミノメチル、メチルエチルアミノメチル、ジエチ
ルアミノメチル、1−4たは2−ジメチルアミノエチル
、1−または2−メチルエチルアミノエチル、1−また
は2−ジエチルアミノエチルあるいは1−12−または
5−ジメチルアミンプロピルである。特に好ましい基R
11dイアプロピルおよびフェニルテ8!l、 2番目
にはH,エチル、oH,2−アミノエチルおよび3−ア
ミノプロピルが好ましいO R2は好ましくはA、特にメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチルあるいは第3ブチル
;またはシクロプロピル、シクロはブチル、シクロヘキ
シル、ベンジルあるいはフェニルである“。
ル、イソプロピル、イソブチルまたは第2ブチル;シク
ロヘキシル;フェニル;p−クロルフェニル;OH;ヒ
ドロキシアルキル、タトえばヒドロキシメチル; NH
2iアミノアルキル、たとえばアミノメチル、1−また
は2−アミノエチルあるいは1−12−または6−アこ
ノプロピル:アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ
、プロポキン、イソプロポキシまたはブトキシ;アルコ
キシアルキル、たとえばメトキシメチル、エトキシメチ
ル、プロポキシメチル、インプロポキシメチル、1−ま
たは2−メトキシエチル、1−または2−エトキシエチ
ル、1−または2−プロポキシエチル、1−または2−
イソプロポキンエチルあるいは1−1If:たは6−メ
ドキシプロピル;アルキルアミノ、たとえばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミンあるいはイソプロピ
ルアミノ;アルキルアミノアルキル、たとえばメチルア
ミノメチル、エテルアミノメチル、プロピルアミノメチ
ル、イソプロピルアミノメチル、1−または2−メチル
アミノエチル、1−または2−エチルアミノエチル、1
−または2−プロピルアミノエチル、1−または2−イ
ソプロピルアミノエチルあるいは1−12−または3−
メチルアミノプロピル;ジアルキルアミノ、たとえばジ
エチルアミノ、メチルエチルアミノあるいはジエチルア
ミノ;またはジアルキルアミノアルキル、たとえばジメ
チルアミノメチル、メチルエチルアミノメチル、ジエチ
ルアミノメチル、1−4たは2−ジメチルアミノエチル
、1−または2−メチルエチルアミノエチル、1−また
は2−ジエチルアミノエチルあるいは1−12−または
5−ジメチルアミンプロピルである。特に好ましい基R
11dイアプロピルおよびフェニルテ8!l、 2番目
にはH,エチル、oH,2−アミノエチルおよび3−ア
ミノプロピルが好ましいO R2は好ましくはA、特にメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチルあるいは第3ブチル
;またはシクロプロピル、シクロはブチル、シクロヘキ
シル、ベンジルあるいはフェニルである“。
B5は好ましくはH;A、特にイチル、シクロヘキシル
、フェニル、0−lm−”!たはp−フルオルフェニル
、’ o−lm−−i タけp−クロルフェニル、o−
1m−4だUp−7’ロモフエニル、〇−1m−または
p−アミノフェニル、2−13−または(IJf!fに
)4−ピリジル、l−12−1(特に)4−または5−
イミダゾリル、1−12−16−または(特に)4−ピ
ペリジル、N−ベンジル−2−1−3−または(特に)
−4−ピはリジルあるいは1−52−または5−ピペラ
ジニルである。
、フェニル、0−lm−”!たはp−フルオルフェニル
、’ o−lm−−i タけp−クロルフェニル、o−
1m−4だUp−7’ロモフエニル、〇−1m−または
p−アミノフェニル、2−13−または(IJf!fに
)4−ピリジル、l−12−1(特に)4−または5−
イミダゾリル、1−12−16−または(特に)4−ピ
ペリジル、N−ベンジル−2−1−3−または(特に)
−4−ピはリジルあるいは1−52−または5−ピペラ
ジニルである。
又は好ましくはH; POA iアルコキシカルボニル
、たとえばBOCi CBZ iアルカノイル、たとえ
ばアセチル、プロピオニル、ブチリルあるいはインブチ
リル;シクロアルキルカルボニル、たとエバシクロはブ
チルカルボニルあるいハシクロヘキシルカルボニル;ア
ロイル、たとえばベンゾイル;アリールアルカノイル、
たとえばフェニルアセチル、2−またU3−フェニルプ
ロピオニル、2−または3−0−l−m−または−p−
フルオルフェニルプロピオニルアルいは2−または3−
o−l−m−または−p−クロルフェニルプロピオニル
;tたeシクロアルキル−アルカノイル、たとえばシク
ロへキシルアセチルアルいは2−または3−シクロヘキ
シルプロピオニルである。特に好ましい基X1dH,B
OCおよびCBZである。
、たとえばBOCi CBZ iアルカノイル、たとえ
ばアセチル、プロピオニル、ブチリルあるいはインブチ
リル;シクロアルキルカルボニル、たとエバシクロはブ
チルカルボニルあるいハシクロヘキシルカルボニル;ア
ロイル、たとえばベンゾイル;アリールアルカノイル、
たとえばフェニルアセチル、2−またU3−フェニルプ
ロピオニル、2−または3−0−l−m−または−p−
フルオルフェニルプロピオニルアルいは2−または3−
o−l−m−または−p−クロルフェニルプロピオニル
;tたeシクロアルキル−アルカノイル、たとえばシク
ロへキシルアセチルアルいは2−または3−シクロヘキ
シルプロピオニルである。特に好ましい基X1dH,B
OCおよびCBZである。
2はゼロ(=原子価結合)または1個の、しかし好まし
くは2個、または6個、または4個の、相互にはプチド
形式で結合しているアミノ酸残基であシ、特に基His
、Phe、−Hls 、 Pro−Phe−Hisま
たはHls−Pro−Phe−Hisでアク、あるいは
またさらに好ましくは基Abu−His 、Ada−H
ls、Ala−His 、 Ala−Phe 、 Ar
g−Hjs 、 Dab−Hls 、Gly−Hisl
His−Hls、工1e−His、Leu−Hi e
、 tert 、 −Leu−hi s 。
くは2個、または6個、または4個の、相互にはプチド
形式で結合しているアミノ酸残基であシ、特に基His
、Phe、−Hls 、 Pro−Phe−Hisま
たはHls−Pro−Phe−Hisでアク、あるいは
またさらに好ましくは基Abu−His 、Ada−H
ls、Ala−His 、 Ala−Phe 、 Ar
g−Hjs 、 Dab−Hls 、Gly−Hisl
His−Hls、工1e−His、Leu−Hi e
、 tert 、 −Leu−hi s 。
Lys−Hj s 、Met−Hi s 、 Nbg−
Ha s 5Nle−Hi s 、(N−Me−His
)−Hls 、(N−Me−Phe)−His 、 0
rn−Hls 、Phe−Abu。
Ha s 5Nle−Hi s 、(N−Me−His
)−Hls 、(N−Me−Phe)−His 、 0
rn−Hls 、Phe−Abu。
Phe−Ada 1Pits−Ala、 Phe−Ar
g 、 Phe−Dab 、 Phe−Gly。
g 、 Phe−Dab 、 Phe−Gly。
Phe−工1e 、 Phe−Leu 、 Phe−t
ert、 −Leu 、 Phe−Lye 。
ert、 −Leu 、 Phe−Lye 。
Phe−Met 、 Phe−Nbg 、 Phe−N
le 、 Phe−(N−Me−Hls)、Phe−(
N−Me−Phe)、Phe−Orn 、Phe−Ph
e、Phe−Pro、Phe−8er 、 Phe−T
hr 、 Phe−Tie 、 Phe−Trp、 P
he−Tyr。
le 、 Phe−(N−Me−Hls)、Phe−(
N−Me−Phe)、Phe−Orn 、Phe−Ph
e、Phe−Pro、Phe−8er 、 Phe−T
hr 、 Phe−Tie 、 Phe−Trp、 P
he−Tyr。
Phe−Val、Pro−His 、 5er−Hls
、 Thr−Hls 、 Tic−His。
、 Thr−Hls 、 Tic−His。
Trp−Hi s 、 Tyr−Hi s 、Val−
Hi s 、 Pro−Ala−Hi s、Pro−A
la−Phe 、 Pro−Phe−Ala 、 Pr
o−Phe−Phe 、 Hls −Pro−Ala−
H1’s 、Hi e −Pro−A1a=Phe 、
Hl 5−Pro−Phe−Ala又はHis−Pr
o−Phe−PhelさらにまたPro−Abu−Hi
s 。
Hi s 、 Pro−Ala−Hi s、Pro−A
la−Phe 、 Pro−Phe−Ala 、 Pr
o−Phe−Phe 、 Hls −Pro−Ala−
H1’s 、Hi e −Pro−A1a=Phe 、
Hl 5−Pro−Phe−Ala又はHis−Pr
o−Phe−PhelさらにまたPro−Abu−Hi
s 。
Pro−Ada−Hi s 、 Pro−Arg−Hl
s 、 Pro−Dab−Hi s 、Pro−G’
1y−His 、 Pro−H45−His 、 Pr
o−工1e−H1s 、 Pro−Leu−Hi e
、 Pro−tert、−Leu−His 、Pro−
Lys−Hls 、 Pro−Met−His 、 P
ro−Nbg−His 、 Pro−N1e−His
、 Pro −(N−Me−Hls)−His 、
Pro−(N−Me−Phe)−His 、 Pro−
〇rn−H4s 、Pro−Phe−Abu、、Pro
−Ph、e−Ada、、Pro−Phe−Arg 、
Prp−rhe−Dab 、 Pro−Phe−G4y
、 Pro−Phe−工le 5Pro−Phe−L
eu 、 Pro−Phe−tert、−Leu 、
Pro、−Phe−Lys 、Pro−Phe−Met
、Pro−Phe−Nbg 、Pro−Phe”N1
e 、 Pro−Phe−(N−Me−Hl s) 、
Pro−Phe−(N−Me−Phe)、Pr、o−P
he−Orn、Pro−rho−Pro 、Pro−P
he−8er 5Pro−Phe−Thr 、 Pro
−Phe7Ti’c、 Pro−Phe−Trp、 P
ro−′Phe−Tyr 、 Pro−Phe−Val
、 Pro−Pro−Hi s 、 Pro−8et
−His 、 Pro−Thr−Hls 、Pro−T
ie−His 、Pro−Trp−Hj s 、Pro
−Tyr−Hi s 、 Pro−Val −Hi s
、 Hi 5−Pro−Abu−Hi s 、
H45−Pro−Ada−Hi e 、 Hi s−
Pro−Arg−His 、H45−Pro−Dab−
H4s 、Hls−Pro−Gly−Hi s 、
His−Pro−Hjs−His 、His−Pr
o−工1e−His 、’His−Pro−Leu−H
4s、Hj 5−Pro−tert +−Leu−Hi
s 、 H45−Pro−Lys−Hi s 。
s 、 Pro−Dab−Hi s 、Pro−G’
1y−His 、 Pro−H45−His 、 Pr
o−工1e−H1s 、 Pro−Leu−Hi e
、 Pro−tert、−Leu−His 、Pro−
Lys−Hls 、 Pro−Met−His 、 P
ro−Nbg−His 、 Pro−N1e−His
、 Pro −(N−Me−Hls)−His 、
Pro−(N−Me−Phe)−His 、 Pro−
〇rn−H4s 、Pro−Phe−Abu、、Pro
−Ph、e−Ada、、Pro−Phe−Arg 、
Prp−rhe−Dab 、 Pro−Phe−G4y
、 Pro−Phe−工le 5Pro−Phe−L
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Pro、−Phe−Lys 、Pro−Phe−Met
、Pro−Phe−Nbg 、Pro−Phe”N1
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Pro−Phe−(N−Me−Phe)、Pr、o−P
he−Orn、Pro−rho−Pro 、Pro−P
he−8er 5Pro−Phe−Thr 、 Pro
−Phe7Ti’c、 Pro−Phe−Trp、 P
ro−′Phe−Tyr 、 Pro−Phe−Val
、 Pro−Pro−Hi s 、 Pro−8et
−His 、 Pro−Thr−Hls 、Pro−T
ie−His 、Pro−Trp−Hj s 、Pro
−Tyr−Hi s 、 Pro−Val −Hi s
、 Hi 5−Pro−Abu−Hi s 、
H45−Pro−Ada−Hi e 、 Hi s−
Pro−Arg−His 、H45−Pro−Dab−
H4s 、Hls−Pro−Gly−Hi s 、
His−Pro−Hjs−His 、His−Pr
o−工1e−His 、’His−Pro−Leu−H
4s、Hj 5−Pro−tert +−Leu−Hi
s 、 H45−Pro−Lys−Hi s 。
Hi s−Pro−Met−Hi s 、Hi s−
Pro−Nbg−Hi s 、Hj 5−Pro−N
le−Hi s 、 Hls−Pro−(N−Me−H
i a)−Hi s 、 His−Pro−(N−Me
−Phe)’−Hi s 、Hi s’−Pro−O
rn−Hi s 、Iii 5−Pro−Phe−A
bu 、、His−Pro−Phe−AdaSHis−
Pro−Phe−Arg。
Pro−Nbg−Hi s 、Hj 5−Pro−N
le−Hi s 、 Hls−Pro−(N−Me−H
i a)−Hi s 、 His−Pro−(N−Me
−Phe)’−Hi s 、Hi s’−Pro−O
rn−Hi s 、Iii 5−Pro−Phe−A
bu 、、His−Pro−Phe−AdaSHis−
Pro−Phe−Arg。
Hi 5−Pro−Phe−Dab 、 His−Pr
o−P)qe−Gly 、 Hj 5−Pro−Phe
−工1e 、 J(j 5−Pro−Phe−Leu
、 Hj 5−Pro−Phe−tert 、 −Le
u 、 H45−Pro−Phe−Lys 、 Hj
s−Pro−Phe−Met 、Hfs−Pro−P
he−Nbg 、Hj 5−Pro−Phe−Nle
、Hj s−Pro−Phe−(N−Me−H4s
)、His−Pro−Phe−(N−Me−Phe)、
His−Pro−Phe−OVn 、 Hi 5−Pr
o−Phe−Pro 。
o−P)qe−Gly 、 Hj 5−Pro−Phe
−工1e 、 J(j 5−Pro−Phe−Leu
、 Hj 5−Pro−Phe−tert 、 −Le
u 、 H45−Pro−Phe−Lys 、 Hj
s−Pro−Phe−Met 、Hfs−Pro−P
he−Nbg 、Hj 5−Pro−Phe−Nle
、Hj s−Pro−Phe−(N−Me−H4s
)、His−Pro−Phe−(N−Me−Phe)、
His−Pro−Phe−OVn 、 Hi 5−Pr
o−Phe−Pro 。
Hj e−1”ro−Phe4er 、 Hj 5
−Pro−Phe−Thr ’、Hi 5−Pro−
Phe−Tj c 5Hjs−Pro−Phe−Trp
、 Hi 5−Pro−Phe−Tyr。
−Pro−Phe−Thr ’、Hi 5−Pro−
Phe−Tj c 5Hjs−Pro−Phe−Trp
、 Hi 5−Pro−Phe−Tyr。
Hj 5−Pro−Phe−Val、 Hi 5−Pr
o−Pro−Hj s 、 Hi 5−Pro−8er
−His 、His−Pro−Thr−His 、Hi
s−Pro−Tic−His。
o−Pro−Hj s 、 Hi 5−Pro−8er
−His 、His−Pro−Thr−His 、Hi
s−Pro−Tic−His。
His−Pro−Trp−His 、His−Pro−
Tyr−H〕s 、His−Pro−Val−Hisで
ある。
Tyr−H〕s 、His−Pro−Val−Hisで
ある。
Eは存在していない場合が好ましく、また、工leも好
ましく、またはさらにLeuおよびまたAla 、 G
:Ly 、 Met 、 Ser 、 Thrあるいは
Valも好ましい。
ましく、またはさらにLeuおよびまたAla 、 G
:Ly 、 Met 、 Ser 、 Thrあるいは
Valも好ましい。
Gは存在していない場合が好ましく、また、Phe、H
lsあるいは−NH−CH(CH2R’)−CH(NH
2)−CH2−CO−、特にDANH、DAPPまたは
DACP 、およびまたTrpまたはTyrも好ましい
。
lsあるいは−NH−CH(CH2R’)−CH(NH
2)−CH2−CO−、特にDANH、DAPPまたは
DACP 、およびまたTrpまたはTyrも好ましい
。
基−E−G−は存在していない場合が好ましく、また、
工1e、工1e−NH−CH(CH2R1)−CH2
CH2)−CH2−CO−6るいは工16−Pheが好
ましく、さらにまたLeu−Phe 。
工1e、工1e−NH−CH(CH2R1)−CH2
CH2)−CH2−CO−6るいは工16−Pheが好
ましく、さらにまたLeu−Phe 。
工me−HisまたはLθ1ニーHisも好ましい。
Yは好ましくは□R5、特にOA、または−NH−Cm
H2m−R’ (ここで基−CmH2mは1〜5個のC
原子を有する直鎖状アルキレン、特に−CH2〜、−C
H2CH2−または−(CH2) 3−あるいはまた−
(CH2)4−または−(CH2)5−1およびまた、
たとえば−CH(CH3) −1−CH(CH3)−C
’H2−または−CH2−c’H(c’H3)−が好ま
しい)である。NH2はまた基−鉗−cmH2m−R5
の意味を有すると好ましい。
H2m−R’ (ここで基−CmH2mは1〜5個のC
原子を有する直鎖状アルキレン、特に−CH2〜、−C
H2CH2−または−(CH2) 3−あるいはまた−
(CH2)4−または−(CH2)5−1およびまた、
たとえば−CH(CH3) −1−CH(CH3)−C
’H2−または−CH2−c’H(c’H3)−が好ま
しい)である。NH2はまた基−鉗−cmH2m−R5
の意味を有すると好ましい。
基Gが存在しない場合に、Yは好ましくは−NH−Cm
H2m−R5である。
H2m−R5である。
従って、本発明は、特に、列記されている基の1つが前
記の好ましい意味の一つを有する式Iの化合物に関する
。いくつかの好ましい化合物群は下記の部分式1a−1
jで示すことができる。これらの式は下記の点を除いて
式■に相当する: 式1aテはXがH、POA 5BOCまたはCBAであ
り、2は存在しないか、またはHis 、 Phe−H
fs、Pro−Phe−Hfs IyるいはHi e−
Pro−Phe−Hi sであ5 、R’はH1エチル
、イソプロピル、OH,2−アミノエテルまたは5−ア
ミノプロピルであり、]1Cij存在しないか、ま−た
は工1eあるいはLeuであり、Gは存在しないが、ま
たはDANH,、HlsあるいはPheテあシ、YはO
’k(、OMeまたは一朋−(CH2)2−R5であり
、R3はH、フェニル、ピリジル、イミダゾリルまたは
N−ベンジルピペリジルであり、そしてmは0.1また
は2である; 弐1bにおいて、Xは)(、POAまたはBOCであり
、2は存在しないか、またはHi s 、Phe−Hl
s、Pro−Phe−Hi sあるいはH45−Pr
o−Phe−Hisでi、R1はH1イソプロピルまた
はフェニルでアク、Eは存在しないか、または工1eで
あシ、Gは存在しないか、またはDANHSHi sあ
るいはPheであり、そしてYはOH、OMe 、 N
H2、N−ベンジル−4−ピペリジルアミノまたは2−
フェニルエチルアミノである; 式1cにおいて、又はHまたはBOCであシ、z、、E
オよびGは存在せず、R1はイソプロピルまたはフェニ
ルであシ、そしてYはOHまたはOMeである; 式taにおいて、 (a) Zは相互にはブチド形式で結合しており、A
bu 、 Ada 、Ala 、Arg 、
Dab 、Gly 、 Hi s 、
工1e。
記の好ましい意味の一つを有する式Iの化合物に関する
。いくつかの好ましい化合物群は下記の部分式1a−1
jで示すことができる。これらの式は下記の点を除いて
式■に相当する: 式1aテはXがH、POA 5BOCまたはCBAであ
り、2は存在しないか、またはHis 、 Phe−H
fs、Pro−Phe−Hfs IyるいはHi e−
Pro−Phe−Hi sであ5 、R’はH1エチル
、イソプロピル、OH,2−アミノエテルまたは5−ア
ミノプロピルであり、]1Cij存在しないか、ま−た
は工1eあるいはLeuであり、Gは存在しないが、ま
たはDANH,、HlsあるいはPheテあシ、YはO
’k(、OMeまたは一朋−(CH2)2−R5であり
、R3はH、フェニル、ピリジル、イミダゾリルまたは
N−ベンジルピペリジルであり、そしてmは0.1また
は2である; 弐1bにおいて、Xは)(、POAまたはBOCであり
、2は存在しないか、またはHi s 、Phe−Hl
s、Pro−Phe−Hi sあるいはH45−Pr
o−Phe−Hisでi、R1はH1イソプロピルまた
はフェニルでアク、Eは存在しないか、または工1eで
あシ、Gは存在しないか、またはDANHSHi sあ
るいはPheであり、そしてYはOH、OMe 、 N
H2、N−ベンジル−4−ピペリジルアミノまたは2−
フェニルエチルアミノである; 式1cにおいて、又はHまたはBOCであシ、z、、E
オよびGは存在せず、R1はイソプロピルまたはフェニ
ルであシ、そしてYはOHまたはOMeである; 式taにおいて、 (a) Zは相互にはブチド形式で結合しており、A
bu 、 Ada 、Ala 、Arg 、
Dab 、Gly 、 Hi s 、
工1e。
Leu %tert’、 −Leu 、 Lys 、M
et SNbg 、 Nle SN−Me−His 、
N−Me−Phe 、 Orn 、 Phe 、 Pr
o−8et 。
et SNbg 、 Nle SN−Me−His 、
N−Me−Phe 、 Orn 、 Phe 、 Pr
o−8et 。
Thr、 Ti c 、 Trp 、 TyrおよびV
alよすなる群から選ばれる、6個または4個のアミン
、酸基であシ、および(または) (b) Gは−NH−CH(CH2R1)−CH(N
H2)−CH2−CO−であり、および(または) (c) R1は一〇pH2p−Wであシ、そしてWは
OA。
alよすなる群から選ばれる、6個または4個のアミン
、酸基であシ、および(または) (b) Gは−NH−CH(CH2R1)−CH(N
H2)−CH2−CO−であり、および(または) (c) R1は一〇pH2p−Wであシ、そしてWは
OA。
NHA ’iたはNA2であり、および(またはう(d
)、 Yは一〇−CrnH2rn−R6または−NH
−CmH2m−R”であり、mは2.6.4または5で
あり、そしてR5はピリジル、イミダゾリル、ピペリジ
ル、N−ベンジルピペリジルまたはピペラジニルである
; 式■eにおいて、2は相互にペプチド形式で結合してお
り、Abu 、 A(]8 、 Ala 、 Arg、
Dab 。
)、 Yは一〇−CrnH2rn−R6または−NH
−CmH2m−R”であり、mは2.6.4または5で
あり、そしてR5はピリジル、イミダゾリル、ピペリジ
ル、N−ベンジルピペリジルまたはピペラジニルである
; 式■eにおいて、2は相互にペプチド形式で結合してお
り、Abu 、 A(]8 、 Ala 、 Arg、
Dab 。
Gly、His、工1e 、 Leu 、 tert、
−Leu、 Lys 、 Met 。
−Leu、 Lys 、 Met 。
Nbg 、Nle 、N−Me−IIHs 、N
−Me−Phe 、Orn 、 Phe 。
−Me−Phe 、Orn 、 Phe 。
Pro−8er 、 Thr 、 Tle 、 Trp
、 TyrおよびValよりなる群から選ばれる3個
または4個のアミノ酸基である; 式Ifにおいて、Gは一洲−CH(CH2R1)−CH
(NH2)−CH2−CO−である; 式1gにおいて、Zは相互にペプチド形式で結合してお
シ、Hi s 、 PheおよびProよりなる群から
選ばれる、3個または4個のアミノ酸基である; 式rhにおいて、2はPro−pHe−E(i Sまた
はHj 5−PrO−Phe−Hi eである。
、 TyrおよびValよりなる群から選ばれる3個
または4個のアミノ酸基である; 式Ifにおいて、Gは一洲−CH(CH2R1)−CH
(NH2)−CH2−CO−である; 式1gにおいて、Zは相互にペプチド形式で結合してお
シ、Hi s 、 PheおよびProよりなる群から
選ばれる、3個または4個のアミノ酸基である; 式rhにおいて、2はPro−pHe−E(i Sまた
はHj 5−PrO−Phe−Hi eである。
式11において、GはDANH、DAPPまたはDAC
I”である; 式1jにおいて、GはDANHである。
I”である; 式1jにおいて、GはDANHである。
本発明は、さらにまた、式Iのジアミノ酸誘導体および
その塩の製造方法に関し、この方法はその官能性誘導体
の一種から加溶媒分解または水素添加分解剤で処理する
ことにより遊離させるか、または式■ X−Z−NH−CH(CH2R4)−CO−CH2−C
O−E−G−Y ■(式中p(1,E、 G、
X、 YおよびZは式Iの場合に 。
その塩の製造方法に関し、この方法はその官能性誘導体
の一種から加溶媒分解または水素添加分解剤で処理する
ことにより遊離させるか、または式■ X−Z−NH−CH(CH2R4)−CO−CH2−C
O−E−G−Y ■(式中p(1,E、 G、
X、 YおよびZは式Iの場合に 。
ついて前記した意味を有する)のアミノ−ケト酸誘導体
を還元的アミン化し、場合により、式Iの化合物中の官
能性に変えられているアミンおよび(または)ヒドロキ
シル基を加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理する
ことによシ遊離させ、そして(または)式Iの化合物を
酸または塩基で処理することによりその塩の一種に変換
することを特徴とする方法である。
を還元的アミン化し、場合により、式Iの化合物中の官
能性に変えられているアミンおよび(または)ヒドロキ
シル基を加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理する
ことによシ遊離させ、そして(または)式Iの化合物を
酸または塩基で処理することによりその塩の一種に変換
することを特徴とする方法である。
式Iの化合物およびまたそれらの製造における原料物質
は、文献(たとえばホーベン−ワイルのメンーデン、デ
ル、オルガニツシエンケミ−(ゲオルグーチーメ出版社
、ストットガルト市)のような標準的参考書;さらにま
たヨーロッパ特許出願第45.665号、ヨーロッパ特
許出願第77.028号、ヨーロッパ特許出願第77.
0.29号およびヨーロッパ特許出願第81,783号
)に記載されているようなそれ自体既知の方法により、
特に既知であって、列挙されている反応に適する反応条
件下に、製造することができる。それ自体既知であって
、ここではさらに詳細に記載されていない変法もまた使
用することができる。
は、文献(たとえばホーベン−ワイルのメンーデン、デ
ル、オルガニツシエンケミ−(ゲオルグーチーメ出版社
、ストットガルト市)のような標準的参考書;さらにま
たヨーロッパ特許出願第45.665号、ヨーロッパ特
許出願第77.028号、ヨーロッパ特許出願第77.
0.29号およびヨーロッパ特許出願第81,783号
)に記載されているようなそれ自体既知の方法により、
特に既知であって、列挙されている反応に適する反応条
件下に、製造することができる。それ自体既知であって
、ここではさらに詳細に記載されていない変法もまた使
用することができる。
式Iの化合物は好ましくは、これらをそれらの官能性誘
導体から加溶媒分解、特に加水分解により、または水素
添加分解により遊離させる方法によシ生成させる。
導体から加溶媒分解、特に加水分解により、または水素
添加分解により遊離させる方法によシ生成させる。
加溶媒分解または水素添加分解に好適な原料物質は1個
または2個以上の遊離のアミノおよび(または)ヒドロ
キシル基の代りに相当する保護されているアミン基およ
び(または)ヒドロキシル基を有する化合物、好ましく
はN原子に結合しているN原子の代りにアミン保護基を
有する化合物、特に弐■ X−Z−CH(CH2R’ )−CH(NI(Q)−C
H2−CO−I!1−()−Y m(式中Qはアミン
保護基である)の化合物である。
または2個以上の遊離のアミノおよび(または)ヒドロ
キシル基の代りに相当する保護されているアミン基およ
び(または)ヒドロキシル基を有する化合物、好ましく
はN原子に結合しているN原子の代りにアミン保護基を
有する化合物、特に弐■ X−Z−CH(CH2R’ )−CH(NI(Q)−C
H2−CO−I!1−()−Y m(式中Qはアミン
保護基である)の化合物である。
ヒドロキシル基のN原子の代りにヒドロキシル−保護基
を有する原料物質がさらにまた好ましい。
を有する原料物質がさらにまた好ましい。
原料物質の分子中には数個の同一または異なる保護され
ているアミノ基および(または)ヒドロキシル基が存在
していてもよい。異なる保護基が存在する場合に、これ
らの基は場合によシ、選択的に脱離させることができる
。
ているアミノ基および(または)ヒドロキシル基が存在
していてもよい。異なる保護基が存在する場合に、これ
らの基は場合によシ、選択的に脱離させることができる
。
「アミノ−保護基」なる用語は一般に既知であり、アミ
ン基を化学反応から保護するのに適し、他方、所望の反
応が分子の別の位置で生起した後に容易に除去し得る基
を意味する。この種の代表的基には、特に置換されてい
ないが、または置換されているアシル基、およびさらに
また置換されていないが、または置換されている711
−ル(たとえば2,4−ジニトロフェニル)またはアラ
ルキル(たとえばベンジル、4−二トロベンジルまたは
トリフェニルメチル)基がある。アミン保護基は所望の
反応(または順次反応)の後に除去されるので、それら
の性質および大きさは別に臨界的ではない;しかしなが
ら、1〜20個、特に1〜8個のC原子を有する基が好
ましい。「アシル基」なる用語は本発明の方法に関連し
て最も広い観点から解釈されるべきである。従って、脂
肪族、芳香族−脂肪族、芳香族または複素環式のカルボ
ン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、特にア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよヒ
中でもアラルコキシカルボニル基を包含する。このよう
なアシル基の例にはアルカノイル(たとえばアセチル、
プロピオニルおよヒフチリル);アラルカッイル(たと
えばフェニルアセチル);アロイル(たとえば−・ンゾ
イルまタハトルイル);アリールオキジアルカノイル(
たとえばフェノキシアセチル);アルコキシカルボニル
(たとえばメトキシカルボニル エトキシカルボニル、
2,2.2−トリクロルエトキシカルボニル、 BOC
および2−ヨードエトキシカルボニル);およびアラル
キルオキシカルボニル〔タトエハcBz(「カルボベン
ゾキシ」)、4−メトキンベンジルオキシカルボニルお
よびFMoC〕がある。好まシイアシル基はCBZ、
F’MOC。
ン基を化学反応から保護するのに適し、他方、所望の反
応が分子の別の位置で生起した後に容易に除去し得る基
を意味する。この種の代表的基には、特に置換されてい
ないが、または置換されているアシル基、およびさらに
また置換されていないが、または置換されている711
−ル(たとえば2,4−ジニトロフェニル)またはアラ
ルキル(たとえばベンジル、4−二トロベンジルまたは
トリフェニルメチル)基がある。アミン保護基は所望の
反応(または順次反応)の後に除去されるので、それら
の性質および大きさは別に臨界的ではない;しかしなが
ら、1〜20個、特に1〜8個のC原子を有する基が好
ましい。「アシル基」なる用語は本発明の方法に関連し
て最も広い観点から解釈されるべきである。従って、脂
肪族、芳香族−脂肪族、芳香族または複素環式のカルボ
ン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、特にア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよヒ
中でもアラルコキシカルボニル基を包含する。このよう
なアシル基の例にはアルカノイル(たとえばアセチル、
プロピオニルおよヒフチリル);アラルカッイル(たと
えばフェニルアセチル);アロイル(たとえば−・ンゾ
イルまタハトルイル);アリールオキジアルカノイル(
たとえばフェノキシアセチル);アルコキシカルボニル
(たとえばメトキシカルボニル エトキシカルボニル、
2,2.2−トリクロルエトキシカルボニル、 BOC
および2−ヨードエトキシカルボニル);およびアラル
キルオキシカルボニル〔タトエハcBz(「カルボベン
ゾキシ」)、4−メトキンベンジルオキシカルボニルお
よびFMoC〕がある。好まシイアシル基はCBZ、
F’MOC。
ベンジルおよびアセチルである。
「ヒドロキシ保護基」なる用語はまた一般に知られてお
シ、ヒドロキシ基を化学反応から保護するに適し、他方
、所望の化学反応が分子の別の位置で生起した後に容易
に除去し得る基を意味する。この種の代表的な基は前記
の置換されていないか、または置換されているアリール
、アラルキルまたはアシル基およびさらにまたアルキル
基である。ヒドロキシ保護基の性質および太きさは、こ
れらが所望の化学反応または順次反応の後に再び除去さ
れるので臨界的そはない11〜20個、特に1〜10個
のC原子を有する基が好適である。ヒドロキシ保護基の
例には、中でモ、ヘンシル、p−ニトロベンゾイル、p
−)ルエンスルホニルおよびアセチル力ちり、ベンジル
およびアセチルが特に好適である。
シ、ヒドロキシ基を化学反応から保護するに適し、他方
、所望の化学反応が分子の別の位置で生起した後に容易
に除去し得る基を意味する。この種の代表的な基は前記
の置換されていないか、または置換されているアリール
、アラルキルまたはアシル基およびさらにまたアルキル
基である。ヒドロキシ保護基の性質および太きさは、こ
れらが所望の化学反応または順次反応の後に再び除去さ
れるので臨界的そはない11〜20個、特に1〜10個
のC原子を有する基が好適である。ヒドロキシ保護基の
例には、中でモ、ヘンシル、p−ニトロベンゾイル、p
−)ルエンスルホニルおよびアセチル力ちり、ベンジル
およびアセチルが特に好適である。
原料物質として用いられる式Iの化合物の官能性誘導体
は、たとえば前記で引用した文献および特許出願明細書
に記載されているようなアミノ酸およびはプチド合成に
慣用の方法により製造することができる。
は、たとえば前記で引用した文献および特許出願明細書
に記載されているようなアミノ酸およびはプチド合成に
慣用の方法により製造することができる。
式■の化合物のそれらの官能性誘導体からの遊離化は使
用されている保護基によつそ、たとえば強酸、有利には
三フッ化酢酸または過塩素酸を用いて、およびまたその
他の無機強酸、たとえば塩酸または硫酸、残有機カルボ
ン藪、たとえば三塩化酢酸、あるいはスルホン酸、たと
えばベンゼン−まタ虐ルエンースルホン酸を用いて行な
う。追加の不活性溶剤の存在も可能であるが、常に必要
ではない。好適な不活性溶剤は有機溶剤、たとえば酢酸
のようなカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンのよウナエーテル、ジメチルホルムアミド(DMI
I’)”のようなアミド、塩化メチレンのようなハロゲ
ン化炭化水素およびさらにまたメタノール、エタノール
またはインプロパツールのようなアルコールおよび水で
ある。前記溶剤の混合物もまた使用することができる。
用されている保護基によつそ、たとえば強酸、有利には
三フッ化酢酸または過塩素酸を用いて、およびまたその
他の無機強酸、たとえば塩酸または硫酸、残有機カルボ
ン藪、たとえば三塩化酢酸、あるいはスルホン酸、たと
えばベンゼン−まタ虐ルエンースルホン酸を用いて行な
う。追加の不活性溶剤の存在も可能であるが、常に必要
ではない。好適な不活性溶剤は有機溶剤、たとえば酢酸
のようなカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンのよウナエーテル、ジメチルホルムアミド(DMI
I’)”のようなアミド、塩化メチレンのようなハロゲ
ン化炭化水素およびさらにまたメタノール、エタノール
またはインプロパツールのようなアルコールおよび水で
ある。前記溶剤の混合物もまた使用することができる。
三フッ化酢酸を過剰量で、別の溶剤を使用することなく
用いるのは好ましく、過塩素酸は9:1比率の酢酸と7
0%過塩素酸との混合物の形で使用する。この脱離反応
に適する反応温度は有利には約0〜約50’であり、反
応は15〜30°(室温)で実施すると好ましい。
用いるのは好ましく、過塩素酸は9:1比率の酢酸と7
0%過塩素酸との混合物の形で使用する。この脱離反応
に適する反応温度は有利には約0〜約50’であり、反
応は15〜30°(室温)で実施すると好ましい。
rOc基は好ましくは、たとえば15〜60°において
塩化メチレン中の40チ三フン化酢酸な用いて、または
ジオキサン中で約百〜5NHctを用いて脱離させるこ
とができ、FMOC基はDMF中のジメチルアミン、ジ
メチルアミンまたはピRリジンの約5〜20%溶液を用
いて15〜30’で脱離させることができる。DNP基
はまた、たとえばDMF /水中の2−メルカプトエタ
ノールの約3〜10チ溶液を15〜30’で用いて脱離
させることができる。
塩化メチレン中の40チ三フン化酢酸な用いて、または
ジオキサン中で約百〜5NHctを用いて脱離させるこ
とができ、FMOC基はDMF中のジメチルアミン、ジ
メチルアミンまたはピRリジンの約5〜20%溶液を用
いて15〜30’で脱離させることができる。DNP基
はまた、たとえばDMF /水中の2−メルカプトエタ
ノールの約3〜10チ溶液を15〜30’で用いて脱離
させることができる。
水素添加分解により除去し得る保護基(たとえばCBZ
またはベンジル)は、たとえば触媒(たとえばパラジウ
ムのような、そして有利には木炭のような担体上の貴金
属触媒)の存在下に水素で処理することにより脱離させ
ることができる。ここで有用な溶剤は前記であげた溶剤
、特にたとえばメタノールまたはエタノールのようなア
ルコールまたはDMFのようなアミドである。水素添加
分解は一般に、約0〜100’の温度で約1〜200バ
ールの圧力下に、好ましくは20〜30°で1〜10パ
ール下に行なう。CBZ基の水素添加分解は、たとえば
メタノール中で20〜30’において5〜10%Pa−
C上で容易に実施できる。
またはベンジル)は、たとえば触媒(たとえばパラジウ
ムのような、そして有利には木炭のような担体上の貴金
属触媒)の存在下に水素で処理することにより脱離させ
ることができる。ここで有用な溶剤は前記であげた溶剤
、特にたとえばメタノールまたはエタノールのようなア
ルコールまたはDMFのようなアミドである。水素添加
分解は一般に、約0〜100’の温度で約1〜200バ
ールの圧力下に、好ましくは20〜30°で1〜10パ
ール下に行なう。CBZ基の水素添加分解は、たとえば
メタノール中で20〜30’において5〜10%Pa−
C上で容易に実施できる。
式■の化合物はまた式■のアミノ−ケト酸誘導体の還元
的アミン化により製造することができる。
的アミン化により製造することができる。
式■の化合物は、たとえば式X−Z−NH−CH(CH
2R1)−COOHのアミノ酸からカルボニルジイミダ
ゾールを用いて相当するイミダゾリド化合物に変換し、
次いで式、HOOC’−CH2−CO−IC−G−Yの
マロン酸誘導体またはその塩と反応させることにより得
ることができる。
2R1)−COOHのアミノ酸からカルボニルジイミダ
ゾールを用いて相当するイミダゾリド化合物に変換し、
次いで式、HOOC’−CH2−CO−IC−G−Yの
マロン酸誘導体またはその塩と反応させることにより得
ることができる。
還元的アミン化は一工程または数工程で実施することが
できる。先ず、化合物■をアンモニウム塩、たとえば酢
酸アンモニウムおよびNaCNBH3によシ好ましくは
不活性溶剤、たとえばメタノールのようなアルコール中
で約0〜50°、特に15〜30°の温度において処理
することができる。
できる。先ず、化合物■をアンモニウム塩、たとえば酢
酸アンモニウムおよびNaCNBH3によシ好ましくは
不活性溶剤、たとえばメタノールのようなアルコール中
で約0〜50°、特に15〜30°の温度において処理
することができる。
さらにまた、先ずケトン■をオキシムにヒドロキシルア
ミンを用いて慣用の方法で変換し、次いでこのオキシム
をアミンに、たとえばラネーニッケル上における接触水
素添加によシ還元することもできる。
ミンを用いて慣用の方法で変換し、次いでこのオキシム
をアミンに、たとえばラネーニッケル上における接触水
素添加によシ還元することもできる。
所望により、式Iの化合物中の官能性に変性されたアミ
ンおよび(またFi)ヒドロキシル基を前記方法の一つ
による加溶媒分解または水素添加分解によシ脱離させる
ことができる。
ンおよび(またFi)ヒドロキシル基を前記方法の一つ
による加溶媒分解または水素添加分解によシ脱離させる
ことができる。
従って、特にXがH以外のものである式■の化合物は、
XがCBZである場合に、有利には、水素添加分解によ
り、そして、その他の場合には選択的加溶媒分鱗によυ
式IO化合物(X=H)に変換することができる。Xが
BOCである場合に、とのBOC基は、たとえばジオキ
サン中のHClによシ室温で脱離させることができる。
XがCBZである場合に、有利には、水素添加分解によ
り、そして、その他の場合には選択的加溶媒分鱗によυ
式IO化合物(X=H)に変換することができる。Xが
BOCである場合に、とのBOC基は、たとえばジオキ
サン中のHClによシ室温で脱離させることができる。
さらにまた、弐!のエステル(Yニー0−CmH2m−
Rりは相当する式■の酸(Y二OH)に、たとえば水性
−ジオキサン性水酸化ナトリウム溶液を用いて室温で加
水分解することもできる。
Rりは相当する式■の酸(Y二OH)に、たとえば水性
−ジオキサン性水酸化ナトリウム溶液を用いて室温で加
水分解することもできる。
式Iの塩基は酸により酸付加塩に変換することができる
。生理学的に許容されうる塩を提供する敢がこの反応に
特に適している。従って、無機酸、たとえば硫酸、硝醗
、ハロケ゛ン化水素酸(たとえば塩酸または臭化水素酸
)、リン酸(たとえばオルトリン酸)およびスルファミ
ン酸、およびまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族
−脂肪族、芳香族または複素環式の一塩基性あるいは多
塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、たとえば
ギ酸、酢酸、プロピオン醗、ピバリン酸、ジエチル酢酸
、マロン酸、コハク酸、ピバリン酸、フマール酸、マレ
イン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル
酸、2−または6−フェニルプロピオン酸、クエン酸、
クルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチ
ン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタンジス
ルホン酸、2−ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼン
゛スルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレン−
モノ−または−ジースルホン酸およびラウリル硫酸を使
用することができる。生理学的に許容されえない酸によ
る塩も、たとえば式■の化合物の単離および(または)
精製には使用することができる。
。生理学的に許容されうる塩を提供する敢がこの反応に
特に適している。従って、無機酸、たとえば硫酸、硝醗
、ハロケ゛ン化水素酸(たとえば塩酸または臭化水素酸
)、リン酸(たとえばオルトリン酸)およびスルファミ
ン酸、およびまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族
−脂肪族、芳香族または複素環式の一塩基性あるいは多
塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、たとえば
ギ酸、酢酸、プロピオン醗、ピバリン酸、ジエチル酢酸
、マロン酸、コハク酸、ピバリン酸、フマール酸、マレ
イン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル
酸、2−または6−フェニルプロピオン酸、クエン酸、
クルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチ
ン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタンジス
ルホン酸、2−ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼン
゛スルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレン−
モノ−または−ジースルホン酸およびラウリル硫酸を使
用することができる。生理学的に許容されえない酸によ
る塩も、たとえば式■の化合物の単離および(または)
精製には使用することができる。
式Iの酸は塩基との反応によりその生理学的に許容され
うる金属塩またはアンモニウム塩の一種に変換すること
ができる。可能な塩には、特にナトリウム、カリウム、
マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウム各項、お
よびまた置換アンモニウム塩1.たとえばジメチル−、
ジエチル−またはジイソプロピル−アンモニウム、モノ
エタノール−、ジェタノール−およヒドリエタノール−
アンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジシクロ
ヘキシルアンモニウムおよびジベンジルエチレンジアン
モニウム各項、およびさらにまた、たとえばN−メチル
−D−グルカミンによる、またはアルギニルあるいはリ
ジンのような塩基性アミノ酸による塩がある。
うる金属塩またはアンモニウム塩の一種に変換すること
ができる。可能な塩には、特にナトリウム、カリウム、
マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウム各項、お
よびまた置換アンモニウム塩1.たとえばジメチル−、
ジエチル−またはジイソプロピル−アンモニウム、モノ
エタノール−、ジェタノール−およヒドリエタノール−
アンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジシクロ
ヘキシルアンモニウムおよびジベンジルエチレンジアン
モニウム各項、およびさらにまた、たとえばN−メチル
−D−グルカミンによる、またはアルギニルあるいはリ
ジンのような塩基性アミノ酸による塩がある。
式■の新規化合物およびそれらの生理学的に許容されう
る塩は、これらを少なくとも一種の賦形剤または助剤お
よび所望により一種または二種以上の別の活性化合物と
ともに適当な投薬形にするような方法で医薬品の生成に
使用することができる。このようにして得られた製剤は
、ヒトまたは動物の医療用の医薬として使用することが
できる。使用し得る賦形剤には経腸投与(たとえば直腸
)または非経口投与あるいは吸入スプレィの形の投与に
適し、しかも本発明の新規化合物と反応しない有機また
は無機の物質、たとえば水、植物油、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテ
ートおよびその他の脂肪酸グリセリド、ゼラチンおよび
大豆レシチンがある。直腸投与には生薬を使用すること
ができ、そして非経口投与には溶液、好ましくは油性ま
たは水性の溶液または懸濁液、エマルジョンまたはイン
ブラントを使用できる。推進剤ガス混合物(たとえばフ
ルオル−クロル−炭化水素)中に溶解または懸濁した活
性化合物を含有するスプレィは吸入スプレィとして投与
する。のに使用することができる。この場合に、活性化
合物は微細形で使用すると有利であり、一種または二種
以上の生理学的に許容されうる溶剤、たとえばエタノー
ルなさらに存在させることができる。吸入溶液は慣用の
吸入器を用いて投与することができる。本発明の新規化
合物はまた凍結乾燥することができ、生成する凍結乾燥
物は、たとえば注射製品の製造に使用することができる
。列挙された製剤は殺菌処理することができ、そして(
または)助剤、たとえば保存剤、安定化剤および(また
は)湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用する塩、緩衝物質、
着色剤および(または)芳香物質を含有することができ
る。所望によシ、これらはまた一種または二種以上の別
の活性化合物、たとえば一種または二種以上のビタミン
類を含有することができる。
る塩は、これらを少なくとも一種の賦形剤または助剤お
よび所望により一種または二種以上の別の活性化合物と
ともに適当な投薬形にするような方法で医薬品の生成に
使用することができる。このようにして得られた製剤は
、ヒトまたは動物の医療用の医薬として使用することが
できる。使用し得る賦形剤には経腸投与(たとえば直腸
)または非経口投与あるいは吸入スプレィの形の投与に
適し、しかも本発明の新規化合物と反応しない有機また
は無機の物質、たとえば水、植物油、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテ
ートおよびその他の脂肪酸グリセリド、ゼラチンおよび
大豆レシチンがある。直腸投与には生薬を使用すること
ができ、そして非経口投与には溶液、好ましくは油性ま
たは水性の溶液または懸濁液、エマルジョンまたはイン
ブラントを使用できる。推進剤ガス混合物(たとえばフ
ルオル−クロル−炭化水素)中に溶解または懸濁した活
性化合物を含有するスプレィは吸入スプレィとして投与
する。のに使用することができる。この場合に、活性化
合物は微細形で使用すると有利であり、一種または二種
以上の生理学的に許容されうる溶剤、たとえばエタノー
ルなさらに存在させることができる。吸入溶液は慣用の
吸入器を用いて投与することができる。本発明の新規化
合物はまた凍結乾燥することができ、生成する凍結乾燥
物は、たとえば注射製品の製造に使用することができる
。列挙された製剤は殺菌処理することができ、そして(
または)助剤、たとえば保存剤、安定化剤および(また
は)湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用する塩、緩衝物質、
着色剤および(または)芳香物質を含有することができ
る。所望によシ、これらはまた一種または二種以上の別
の活性化合物、たとえば一種または二種以上のビタミン
類を含有することができる。
本発明による物質は、一般に、その他の既知の市場で入
手できるはプチド化合物と同様に、特にヨーロッパ特許
出願第77.028号に記載されている化合物と同様に
、好ましくは約100篇!9〜30f/投与単位、特に
500■〜5t/投与単位の投与量で投与する。−目薬
用量は好ましくは約2〜600M9/体重に2である。
手できるはプチド化合物と同様に、特にヨーロッパ特許
出願第77.028号に記載されている化合物と同様に
、好ましくは約100篇!9〜30f/投与単位、特に
500■〜5t/投与単位の投与量で投与する。−目薬
用量は好ましくは約2〜600M9/体重に2である。
しかしながら、各特定の患者に対する特定の投与量は多
くの種々の因子、たとえば使用する特定の化合物の効力
、患者の年令、体重、一般的健康状態、性別あるいは、
食餌、投与の時機および方式、排泄速度、医薬の組合せ
、および処置しようとする特定の病気の重篤度にエリ変
わる。非経口投与は好適な方法である。
くの種々の因子、たとえば使用する特定の化合物の効力
、患者の年令、体重、一般的健康状態、性別あるいは、
食餌、投与の時機および方式、排泄速度、医薬の組合せ
、および処置しようとする特定の病気の重篤度にエリ変
わる。非経口投与は好適な方法である。
本明細書全体をとおして、温度は℃で示される。m、p
、は、融点である。次側において、「慣用の方法で仕上
げる」なる用語は次の意味を有する;必要に応じて水を
加え、混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を分離採
取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィおよび(ま
たは)結晶化により精製する。
、は、融点である。次側において、「慣用の方法で仕上
げる」なる用語は次の意味を有する;必要に応じて水を
加え、混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を分離採
取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィおよび(ま
たは)結晶化により精製する。
例 1
NaCNBH54,6?をメタノール50〇−中のメチ
ル3−オキソ−4S −BOC−アミノ−6−メチルヘ
プタノエート28.79および酢酸アンモニウム77f
の溶液に加え、混合物を20・で12時間攪拌する。過
剰ノNaC”NBH31jN HCLをpH2まで添加
することにより加水分解する。水酸化ナトリウム溶液に
よりpHを9にし、次いで混合物を慣用の方法で仕上げ
る。メチル5s−アミノ−’48−BOC−アミノ−6
−メチルヘブタノエート(m、p、:8’8°)および
メチル3R−アミノ−4s−BOC−アミノ−6−メチ
ルヘプタノエート(nn、p、: 97°)がシリカゲ
ル上のクロマトグラフィ(溶出液:塩化メチレン/酢酸
エチル/メタノール)によp得られる。
ル3−オキソ−4S −BOC−アミノ−6−メチルヘ
プタノエート28.79および酢酸アンモニウム77f
の溶液に加え、混合物を20・で12時間攪拌する。過
剰ノNaC”NBH31jN HCLをpH2まで添加
することにより加水分解する。水酸化ナトリウム溶液に
よりpHを9にし、次いで混合物を慣用の方法で仕上げ
る。メチル5s−アミノ−’48−BOC−アミノ−6
−メチルヘブタノエート(m、p、:8’8°)および
メチル3R−アミノ−4s−BOC−アミノ−6−メチ
ルヘプタノエート(nn、p、: 97°)がシリカゲ
ル上のクロマトグラフィ(溶出液:塩化メチレン/酢酸
エチル/メタノール)によp得られる。
同様に、相補する3−オキソ−48−BOC−アミンエ
ステル化合物の還元的アミノ化により下記の化合物が得
られる: 6S−メチルアミノ−4B −BOC−アミノ−5−シ
クロヘキシルペンタノエート 6R−メチルアミ/ −48、−BOC−アミノ−5−
シクロヘキシルペンタノエート 3 S−メチルl ミ/ −48−BOC−アミノ−5
−フェニルペンタノエート 3R−メチルアミノ−4S −BOC−アミノ−5−フ
ェニルペンタノエート メf # 3 B−ア”、 / −48−BOC−アミ
ノ−5−p−10ルフエニルRンタノエートメテル3R
−アミノ−4S −BOC−7S / −5−p−クロ
ルフェニルはンタノエートメテル3 S−アミノ−4S
−BOC−7E / −ペンタノエート メチル6R−アミノ−4S −BOC’ −7ミ/ −
はンタノエート メチル3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−へキサ
ノエート メチル3R−アミノ−41E −BOC−アミノ−へキ
サノエート メチル3S−アミノ−4B −BOC−アミノ−8−C
BZ−アミノ−オクタノエート メチル3R−アミノ−4S −BOC−アミノ−8−C
BA−アミノ−オクタノエート メチル5S−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−ヒ
ドロキシRンタノエート メチに5R−アミノ−4S −BOC−7ミ/ −5−
ヒドロキシはンタノエート メテル6S−アミノ−4S −BO(1ニーアミノ−5
−メトキシペンタノエート メチル3 R−アミノ−48−BOC−アミノ−5−メ
)・キシー?ンタノエート メチル6S−アミノ−4s −BCIC−アミノ−5−
エテルアミノはンタノエート メチル3R−フミ/−48−BOC−’yミ/−5−エ
チルアミノはンタノエート メチル3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−ジ
メチルアミノペンタノエート メチル3B−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−ジ
メチルアミノペンタノエート 例 2 エタ/−ル250mA中のメチル6−ペンシルアミノ−
48−BOC−アミノ−6−メチル−△、ブタノ□エー
ト(この化合物はメチル4 S −BOC−アミノ−6
−メチル−2−ヘプタノエートを過剰のベンジルアミン
とともに0°で48時間攪拌することにより得られる)
37.8−fの溶液を木炭上5%水酸化パラジウム10
17’上で20°において1パール下に8時間水素添加
する。混合物を渥過し、P液を蒸発させで、メチル3S
−アミノ−(m、p’、 :’ 88°)および6R−
アミノ−48−BOC−アミノ−6−メチル−ヘプタノ
ニー1・(m、p、: 97−’)を得る。生成物はシ
リカゲル上で分離する(溶出液:塩化ノチレン/酢酸工
fル/メタノール)。
ステル化合物の還元的アミノ化により下記の化合物が得
られる: 6S−メチルアミノ−4B −BOC−アミノ−5−シ
クロヘキシルペンタノエート 6R−メチルアミ/ −48、−BOC−アミノ−5−
シクロヘキシルペンタノエート 3 S−メチルl ミ/ −48−BOC−アミノ−5
−フェニルペンタノエート 3R−メチルアミノ−4S −BOC−アミノ−5−フ
ェニルペンタノエート メf # 3 B−ア”、 / −48−BOC−アミ
ノ−5−p−10ルフエニルRンタノエートメテル3R
−アミノ−4S −BOC−7S / −5−p−クロ
ルフェニルはンタノエートメテル3 S−アミノ−4S
−BOC−7E / −ペンタノエート メチル6R−アミノ−4S −BOC’ −7ミ/ −
はンタノエート メチル3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−へキサ
ノエート メチル3R−アミノ−41E −BOC−アミノ−へキ
サノエート メチル3S−アミノ−4B −BOC−アミノ−8−C
BZ−アミノ−オクタノエート メチル3R−アミノ−4S −BOC−アミノ−8−C
BA−アミノ−オクタノエート メチル5S−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−ヒ
ドロキシRンタノエート メチに5R−アミノ−4S −BOC−7ミ/ −5−
ヒドロキシはンタノエート メテル6S−アミノ−4S −BO(1ニーアミノ−5
−メトキシペンタノエート メチル3 R−アミノ−48−BOC−アミノ−5−メ
)・キシー?ンタノエート メチル6S−アミノ−4s −BCIC−アミノ−5−
エテルアミノはンタノエート メチル3R−フミ/−48−BOC−’yミ/−5−エ
チルアミノはンタノエート メチル3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−ジ
メチルアミノペンタノエート メチル3B−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−ジ
メチルアミノペンタノエート 例 2 エタ/−ル250mA中のメチル6−ペンシルアミノ−
48−BOC−アミノ−6−メチル−△、ブタノ□エー
ト(この化合物はメチル4 S −BOC−アミノ−6
−メチル−2−ヘプタノエートを過剰のベンジルアミン
とともに0°で48時間攪拌することにより得られる)
37.8−fの溶液を木炭上5%水酸化パラジウム10
17’上で20°において1パール下に8時間水素添加
する。混合物を渥過し、P液を蒸発させで、メチル3S
−アミノ−(m、p’、 :’ 88°)および6R−
アミノ−48−BOC−アミノ−6−メチル−ヘプタノ
ニー1・(m、p、: 97−’)を得る。生成物はシ
リカゲル上で分離する(溶出液:塩化ノチレン/酢酸工
fル/メタノール)。
例 3
2N水酸化ナトリウム溶i’l!140mAをジオキサ
ン140tnl中のメチル6S−アミノ−4S −BO
C−アミノ−6−メチルーヘプクノエー1−28.El
の溶液に加え、混合物を20°で2時間攪拌する。
ン140tnl中のメチル6S−アミノ−4S −BO
C−アミノ−6−メチルーヘプクノエー1−28.El
の溶液に加え、混合物を20°で2時間攪拌する。
pHを6にし、生成する3S−アミノ−4S−BOC−
アミノ−6−メチル−へブタン酸(rDOc−1)aN
HJ)を戸数する(m、p、 : 221〜222°)
。
アミノ−6−メチル−へブタン酸(rDOc−1)aN
HJ)を戸数する(m、p、 : 221〜222°)
。
同様に、3R、’4 S−エピマーから6R−アミノ−
4S −BOC−アミ7ノー6−メチル−ヘプタン酸(
m、p、:248〜250°〕が得られる。
4S −BOC−アミ7ノー6−メチル−ヘプタン酸(
m、p、:248〜250°〕が得られる。
加水分解により下記の化合物が得られる:6S−アミン
−48−BOC−アミノ−5−シクロヘキシルメンタン
酸 6R−アミノ−4S−BOC−7ミ/−5−シクロヘキ
シルメンタン酸 6S−アミ/ −48−BOC−アミノ−5−フェニル
にンタン酸(” EOC−DAPP”) m、p、:
214〜215゜ 3R−アミノ−4S −BOC〜アミノ−5−フェニル
択ンタン酸 3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−p〜ジク
ロルェニルはンクン酸 3R−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−p・−ク
ロルフェニルペンタン酸 3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−はンタン酸 6R−アミノ−4S −BOC−アミノ−ペンタン酸 3S−アミ/ −48−BOC−アミノ−ヘキサン酸 6R−アミノ−4S−、BOC−アミノ−へキサン酸 3=8−アミノ−4S −BOC−アミノ−8−CBZ
−アミノ−オクタン酸 3R−アミノ−48−BOC−アミノ−8−CEZ−ア
ミノ−オクタン酸 3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−ヒドロキ
シベンクン酸 6R−アミノ−4S −BOC−アミノ−5,−ヒドロ
キシベンクン酸 3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−メトキシ
ペンタン酸 6R−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−メトキシ
ペンタン酸 3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−エチルア
ミノペンタン酸 6R−アミ/ −48−BOC−アミ’/−5−エチル
アミノベンクン酸 3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−ジメチル
アミノベンクン酸 3R−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−ジメチル
アミノペンタン酸 例 4 4N HC7ジオキサン5rn1.中にBOC−DAN
H276M9を溶かした溶液を20°で60分間攪拌し
、次いで蒸発させる。3S 、 4S−ジアミノ−6−
メテルヘブタン酸(「DANH」)、2塙酸塙(m、p
、 : 136〜168°)が得られる。
−48−BOC−アミノ−5−シクロヘキシルメンタン
酸 6R−アミノ−4S−BOC−7ミ/−5−シクロヘキ
シルメンタン酸 6S−アミ/ −48−BOC−アミノ−5−フェニル
にンタン酸(” EOC−DAPP”) m、p、:
214〜215゜ 3R−アミノ−4S −BOC〜アミノ−5−フェニル
択ンタン酸 3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−p〜ジク
ロルェニルはンクン酸 3R−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−p・−ク
ロルフェニルペンタン酸 3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−はンタン酸 6R−アミノ−4S −BOC−アミノ−ペンタン酸 3S−アミ/ −48−BOC−アミノ−ヘキサン酸 6R−アミノ−4S−、BOC−アミノ−へキサン酸 3=8−アミノ−4S −BOC−アミノ−8−CBZ
−アミノ−オクタン酸 3R−アミノ−48−BOC−アミノ−8−CEZ−ア
ミノ−オクタン酸 3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−ヒドロキ
シベンクン酸 6R−アミノ−4S −BOC−アミノ−5,−ヒドロ
キシベンクン酸 3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−メトキシ
ペンタン酸 6R−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−メトキシ
ペンタン酸 3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−エチルア
ミノペンタン酸 6R−アミ/ −48−BOC−アミ’/−5−エチル
アミノベンクン酸 3S−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−ジメチル
アミノベンクン酸 3R−アミノ−4S −BOC−アミノ−5−ジメチル
アミノペンタン酸 例 4 4N HC7ジオキサン5rn1.中にBOC−DAN
H276M9を溶かした溶液を20°で60分間攪拌し
、次いで蒸発させる。3S 、 4S−ジアミノ−6−
メテルヘブタン酸(「DANH」)、2塙酸塙(m、p
、 : 136〜168°)が得られる。
同様噛に、3R,4S−ジアミノ−6−メチルへブタン
酸2塩酸塩が3B、4S−エピマーから得られる。
酸2塩酸塩が3B、4S−エピマーから得られる。
同様に、相当する4 −BOC−NH誘導体の開裂によ
り下記の化合物が得られる: 3s 、 4s−ジアミノ−5−シクロへキシルペンタ
ン酸(”DACP”) 3R,4S−ジアミノ−5−シクロへキシルペンタン酸 38 、4S−ジー7 ミノ−5−フェニルペンタン酸
C′DAPP +)、2塩酸塩、m’、p、:138〜
I 40゜3R、4S−ジアミノ−5−フェニイμはン
タン酸3s 、 4s−ジアミノ−5−クロルフェニル
ペンタン酸 3R,48−’、;アミノー5−クロルフェニルはンタ
ン酸3s、4s−ジアミノはンクン酸 jR,4s−ジアミノはンタン酸 5B、4s−ジアミノヘキサン酸 、!IR,48−ジアミノヘキサン酸 3S、48−ジアミノ−8−CBZ−アミノ−オクタン
酸3R,48−ジアミノ−8−CBZ−アミノ−オクタ
ン酸3s 、 4s−ジアミノ−5〜ヒドロキシベンク
ン酸3R,4S−ジアミノ−5−ヒドロキシにンタン酸
3s、4s−ジアミノ−5−メトキシインタン酸3R,
48−ジアミノ−5−メトキシペンタン酸3s 、 4
s−ジアミノ−5−エチル−アミ7はンタン酸5R+
48−ジアミノ−5−エチルアミノペンタン酸3s 、
4s−ジアミノ−5−ジメチルアミノベンクン酸3B
、 4日−ジアミノ−5−ジメチルアミノペンタン醒
例 巨 5 S −FilOC−アミノ−48−(BOC−L−
フェニルアラニル−L−ヒスチジル−アミノ)−6−メ
チル−ヘプタノイル−L −インロイシル−N−(1−
ベンジル−4−ピペリジル)−アミド1.2t(m、p
、 =187〜189°;この化合物はBOC−工1e
−OHを1−ベンジル−4−アミノビはリジン/DCC
工/HOBtと反応させて、BOC−工1e−N−(1
−ベンジル−4−ピはリジル)−アミド(m、p、:1
27〜128°)を生成させ、4N HC1/ジオキサ
ンで加水分解して工1e −N −’(1−ベンジル−
4−ピペリジル)−アミド(m、p、 : 219〜2
21°)を生成させ、3 S −FMOC−アミノ−4
8−BOC−アミノ−6−メチルへブタン酸(m、p、
4115〜117°; この化合物は3S−アミノ−4
S −BOC−アミノ−6−メチルへブタン酸およびF
MOCクロリドから得られる)/、DCC工/MOBt
と反応させて、5 S −FMOC−アミノニア4’S
−BOC−アミノ−6−メチルヘブタノイルーエ1θ
−N−(1−ベンジル−4−ピRリジル〕−アミド(m
、p、 : 208°、分解)を生成させ、4N Hc
t/ジオキサンで加水分解して、3 S −FMOC−
アミノ−4S−アミノ−6−メテルーヘプタノイルーエ
1e−N−(1−ベンジル−4−ピはリジル)−アミド
塩酸塩(m、p、: 176°、分解)を生成させ、B
OC−(imj−DNP)−His−OH/DCC工/
HOBtと反応させて、3 s −FMoc−4s−C
Boc−(jmj−DNp)−Hls−NH] −6−
メチル−へブタノイルーエ1e−N−(1−ヘンシル−
4−ピはリジル)−アミド(m、p、:198°、分解
)を生成させ、4N HC,a/ジオキサンで加水分解
して、3 Et ’−FMOC−アミノ−48−[(j
mi−DNP ) −His−NH] −]6−メチル
ーヘブタノイルーエ1eN−(1−ベンジル−4−ピは
リジル)−アミド塩酸塩(m、p、:225°、分解)
を生成させ、BOC−Phe−OH/DCCI/HOB
tと反応させて、3 s −F’MOC−アミノ−4s
−[BOC−Phe−(jmj −DNP) −Hls
−NH〕−6−メチルはプタノイル−エ1e−N−(
1−ベンジル−4−ピはリジル)−アミド(m、p、:
185°)を生成させ、次いでDMF/水(1:1)中
のメルカプトエタノールとともにpH8で2時間攪拌す
ることにより得られる〕をDNP中のジメチルアミンの
10%溶液50mA’に溶解し、溶液を20°で30分
間攪拌し、次いで蒸発させ、残留物をシリカゲル上で塩
化メチレン/メタノール/アセトンを用いてクロマトグ
ラフィ処理して、3S−アミノ−4s −(BCIC−
L−フェニルアラニル−L−ヒスチジル−アミノ)−6
−メチル−ヘプタノイル−L−イソoイシル−N−(1
−ベンジル−4−ピペリジル)−アミド(rBOc−P
he−His−DANH−工Is −N −(1−ベン
ジル−4−ピズリジル)−アミド」)を得る;m、p、
?175〜176°。
り下記の化合物が得られる: 3s 、 4s−ジアミノ−5−シクロへキシルペンタ
ン酸(”DACP”) 3R,4S−ジアミノ−5−シクロへキシルペンタン酸 38 、4S−ジー7 ミノ−5−フェニルペンタン酸
C′DAPP +)、2塩酸塩、m’、p、:138〜
I 40゜3R、4S−ジアミノ−5−フェニイμはン
タン酸3s 、 4s−ジアミノ−5−クロルフェニル
ペンタン酸 3R,48−’、;アミノー5−クロルフェニルはンタ
ン酸3s、4s−ジアミノはンクン酸 jR,4s−ジアミノはンタン酸 5B、4s−ジアミノヘキサン酸 、!IR,48−ジアミノヘキサン酸 3S、48−ジアミノ−8−CBZ−アミノ−オクタン
酸3R,48−ジアミノ−8−CBZ−アミノ−オクタ
ン酸3s 、 4s−ジアミノ−5〜ヒドロキシベンク
ン酸3R,4S−ジアミノ−5−ヒドロキシにンタン酸
3s、4s−ジアミノ−5−メトキシインタン酸3R,
48−ジアミノ−5−メトキシペンタン酸3s 、 4
s−ジアミノ−5−エチル−アミ7はンタン酸5R+
48−ジアミノ−5−エチルアミノペンタン酸3s 、
4s−ジアミノ−5−ジメチルアミノベンクン酸3B
、 4日−ジアミノ−5−ジメチルアミノペンタン醒
例 巨 5 S −FilOC−アミノ−48−(BOC−L−
フェニルアラニル−L−ヒスチジル−アミノ)−6−メ
チル−ヘプタノイル−L −インロイシル−N−(1−
ベンジル−4−ピペリジル)−アミド1.2t(m、p
、 =187〜189°;この化合物はBOC−工1e
−OHを1−ベンジル−4−アミノビはリジン/DCC
工/HOBtと反応させて、BOC−工1e−N−(1
−ベンジル−4−ピはリジル)−アミド(m、p、:1
27〜128°)を生成させ、4N HC1/ジオキサ
ンで加水分解して工1e −N −’(1−ベンジル−
4−ピペリジル)−アミド(m、p、 : 219〜2
21°)を生成させ、3 S −FMOC−アミノ−4
8−BOC−アミノ−6−メチルへブタン酸(m、p、
4115〜117°; この化合物は3S−アミノ−4
S −BOC−アミノ−6−メチルへブタン酸およびF
MOCクロリドから得られる)/、DCC工/MOBt
と反応させて、5 S −FMOC−アミノニア4’S
−BOC−アミノ−6−メチルヘブタノイルーエ1θ
−N−(1−ベンジル−4−ピRリジル〕−アミド(m
、p、 : 208°、分解)を生成させ、4N Hc
t/ジオキサンで加水分解して、3 S −FMOC−
アミノ−4S−アミノ−6−メテルーヘプタノイルーエ
1e−N−(1−ベンジル−4−ピはリジル)−アミド
塩酸塩(m、p、: 176°、分解)を生成させ、B
OC−(imj−DNP)−His−OH/DCC工/
HOBtと反応させて、3 s −FMoc−4s−C
Boc−(jmj−DNp)−Hls−NH] −6−
メチル−へブタノイルーエ1e−N−(1−ヘンシル−
4−ピはリジル)−アミド(m、p、:198°、分解
)を生成させ、4N HC,a/ジオキサンで加水分解
して、3 Et ’−FMOC−アミノ−48−[(j
mi−DNP ) −His−NH] −]6−メチル
ーヘブタノイルーエ1eN−(1−ベンジル−4−ピは
リジル)−アミド塩酸塩(m、p、:225°、分解)
を生成させ、BOC−Phe−OH/DCCI/HOB
tと反応させて、3 s −F’MOC−アミノ−4s
−[BOC−Phe−(jmj −DNP) −Hls
−NH〕−6−メチルはプタノイル−エ1e−N−(
1−ベンジル−4−ピはリジル)−アミド(m、p、:
185°)を生成させ、次いでDMF/水(1:1)中
のメルカプトエタノールとともにpH8で2時間攪拌す
ることにより得られる〕をDNP中のジメチルアミンの
10%溶液50mA’に溶解し、溶液を20°で30分
間攪拌し、次いで蒸発させ、残留物をシリカゲル上で塩
化メチレン/メタノール/アセトンを用いてクロマトグ
ラフィ処理して、3S−アミノ−4s −(BCIC−
L−フェニルアラニル−L−ヒスチジル−アミノ)−6
−メチル−ヘプタノイル−L−イソoイシル−N−(1
−ベンジル−4−ピペリジル)−アミド(rBOc−P
he−His−DANH−工Is −N −(1−ベン
ジル−4−ピズリジル)−アミド」)を得る;m、p、
?175〜176°。
同様に、相当する3S−FMOC−アミノ誘導体を開裂
させることにより下記の化合物が得られる:POA−H
is−DANH−工1e−Phe−CiMe、 m、
p、: 160〜162゜BOC−Pro−Phe−
Hi s−DANH−工1e−Phe−OMe、m、p
、 :104〜106゜ BOC−Phe−Hi s−DANH−工1e−Phe
−OMe、 m、p−: 1 B 1〜185゜ BOC’−Hie−Hjs−DANH−工1e−Phe
−OMeBOC−Tyr−His −DANH−工1e
−Phe−OMeBOC−Trp−Hl s−DANH
−工1e−Phe−OMeBOC−Pro−Hie−D
ANH−工1e−Phe−OMeCBZ−Phe−Hi
a−DANH−工1e−Phe−OMeCBZ−Ph
e−Hj s−DANH−工1e−N−(2−フェニル
エチル−アミド) 、 m、p、:192〜194゜
CBZ−His−DANH−工1e−Phe−OMe0
例 6 メタノール5−および水5td中に3−オキソ−4Et
−(BOC−L−フェニルアラニル−L−ヒスチジル
−NH)−6−メチルヘブタノイルーL−インロイシル
−N −(2−フェニル−エチル)−アミド775yn
yおよびNa2CO3・10H201,431を溶かし
た溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩70vayを加え、
その混合物を20°で14時間攪拌する。沈殿したオキ
シムを吸引戸数し、乾燥させ、メタノール10m1に溶
解し、次いでラネイNiG、5を上で20°において5
パール下に水素添加する。混合、物を沢過し、F液を蒸
発させ、残留物をシリカゲル上で(溶出液:塩化メチレ
ン/メタノール/酢酸/水)、分離させ、3s−−アミ
ノ−4S −(BOC−L−フェニルアラニル−L−ヒ
スチジル−NH)−6−メチル−へプタノイ# −L
−イ’/ロイシル−N−(2−フェニルエテル)−アミ
ドCrBOC−Phe−Hj s−DANH−工1e−
2−フェニルエチルアミドJ i m、p、:1SO〜
182’)および5R−アミノ−4S −(BOC−P
he−Hi 5−NH)−6−メチルーヘブタノイルー
エ1θ−N−(2−フェニルエチル)−アミトラ得ル。
させることにより下記の化合物が得られる:POA−H
is−DANH−工1e−Phe−CiMe、 m、
p、: 160〜162゜BOC−Pro−Phe−
Hi s−DANH−工1e−Phe−OMe、m、p
、 :104〜106゜ BOC−Phe−Hi s−DANH−工1e−Phe
−OMe、 m、p−: 1 B 1〜185゜ BOC’−Hie−Hjs−DANH−工1e−Phe
−OMeBOC−Tyr−His −DANH−工1e
−Phe−OMeBOC−Trp−Hl s−DANH
−工1e−Phe−OMeBOC−Pro−Hie−D
ANH−工1e−Phe−OMeCBZ−Phe−Hi
a−DANH−工1e−Phe−OMeCBZ−Ph
e−Hj s−DANH−工1e−N−(2−フェニル
エチル−アミド) 、 m、p、:192〜194゜
CBZ−His−DANH−工1e−Phe−OMe0
例 6 メタノール5−および水5td中に3−オキソ−4Et
−(BOC−L−フェニルアラニル−L−ヒスチジル
−NH)−6−メチルヘブタノイルーL−インロイシル
−N −(2−フェニル−エチル)−アミド775yn
yおよびNa2CO3・10H201,431を溶かし
た溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩70vayを加え、
その混合物を20°で14時間攪拌する。沈殿したオキ
シムを吸引戸数し、乾燥させ、メタノール10m1に溶
解し、次いでラネイNiG、5を上で20°において5
パール下に水素添加する。混合、物を沢過し、F液を蒸
発させ、残留物をシリカゲル上で(溶出液:塩化メチレ
ン/メタノール/酢酸/水)、分離させ、3s−−アミ
ノ−4S −(BOC−L−フェニルアラニル−L−ヒ
スチジル−NH)−6−メチル−へプタノイ# −L
−イ’/ロイシル−N−(2−フェニルエテル)−アミ
ドCrBOC−Phe−Hj s−DANH−工1e−
2−フェニルエチルアミドJ i m、p、:1SO〜
182’)および5R−アミノ−4S −(BOC−P
he−Hi 5−NH)−6−メチルーヘブタノイルー
エ1θ−N−(2−フェニルエチル)−アミトラ得ル。
例 7
エタノール10−中に3−オキソ−4S −(BOC−
Phe−His−NH) −6−メチルーヘブタノイル
ーエle−Phe−OMe 831 H9およびベンジ
ルアミン250Qを溶かした溶液を20°で16時間攪
拌する。pa−木炭(5%)0.59を加えた後に、生
成するシップの塩基を20°で1バール下に8時間水素
添加する。1当量のH2が吸収された後に、混合物をF
遇し、F液を蒸発させ、生成する2種の3−ベンジルア
ミノ化合物のジアステレオマー混合物を50%エタノー
ル5−に溶解し、木炭上の5係水酸化パラジウム0.5
fを加え、20’で1バール下に16時間、再度水素添
加を行なう。濾過し、蒸発させ、次いでエタノールから
分別再結晶した後に、3S−アミノ−4S −(BOC
−Phe−HiB−NH) −6−メチルーヘブタノイ
ルーエ1e−Phe−OMe (rBOc−Phe−H
is−DANH−工1e−Phe−OMe J im、
p、: 181〜183°)およ−び3R−アミノ−
4S−(BOC−Phe−His−NH’) −6−メ
チル−へブタノイルーエle−Phe−OMeが得られ
る。
Phe−His−NH) −6−メチルーヘブタノイル
ーエle−Phe−OMe 831 H9およびベンジ
ルアミン250Qを溶かした溶液を20°で16時間攪
拌する。pa−木炭(5%)0.59を加えた後に、生
成するシップの塩基を20°で1バール下に8時間水素
添加する。1当量のH2が吸収された後に、混合物をF
遇し、F液を蒸発させ、生成する2種の3−ベンジルア
ミノ化合物のジアステレオマー混合物を50%エタノー
ル5−に溶解し、木炭上の5係水酸化パラジウム0.5
fを加え、20’で1バール下に16時間、再度水素添
加を行なう。濾過し、蒸発させ、次いでエタノールから
分別再結晶した後に、3S−アミノ−4S −(BOC
−Phe−HiB−NH) −6−メチルーヘブタノイ
ルーエ1e−Phe−OMe (rBOc−Phe−H
is−DANH−工1e−Phe−OMe J im、
p、: 181〜183°)およ−び3R−アミノ−
4S−(BOC−Phe−His−NH’) −6−メ
チル−へブタノイルーエle−Phe−OMeが得られ
る。
同様に、相当する3−オキソ化合物から下記の化合物が
得られる: BOC−Phe−Hi s−DANH−Val−Phe
−OMeBOC−Phe−’Hi s−DANH−Gl
y−Phe−OMeBOC−Phe−Hi s−DAN
H−Thr−Phe−OMeBOC−Phe−Hi s
−DANH−Leu−Phe−OMeBOC−Phe−
Hi s−DANH−Ala−Phe−OMeBOC−
Phe−Hjs−DANH−Met−Phe−OMeB
OC−Phe−Hls−DANH−Eler−Phe−
OMeBOC−Phe−Hi s−DANH−工le−
’ryr−oMeBOC−Phe−Hie−DANH−
工1e−H,i s−OMeBOC−Phe−Hi e
−DANH−工1e−Trp−OMe 0例8 メタノール10td中に油状の38−ベンジル7 ミ/
−4S−(BOC−Phe−Hls −NH) −6
−メチルーヘブタノイルーエle、−(Q−フェニルエ
チルアミド)〔この化合物は4 B −(BOC−Ph
e−His−NH)−6−メチル−2−へプテノイルー
エle −N −(2−フェニルエチルアミド)をベン
ジルアミンと0°で反応させることにより得られる〕8
63■を溶かした溶液を木炭上の水酸化パラジ゛ウム0
.5を上で20°において1バール下にH2の吸収が止
むまで水素添加する。混合物を濾過し、F液を蒸発させ
、BOC−Ph e −H4s−DANH−工1e−(
2−フェニルエチルアミド)を得6 i m、p、:
1SO〜182’ 。
得られる: BOC−Phe−Hi s−DANH−Val−Phe
−OMeBOC−Phe−’Hi s−DANH−Gl
y−Phe−OMeBOC−Phe−Hi s−DAN
H−Thr−Phe−OMeBOC−Phe−Hi s
−DANH−Leu−Phe−OMeBOC−Phe−
Hi s−DANH−Ala−Phe−OMeBOC−
Phe−Hjs−DANH−Met−Phe−OMeB
OC−Phe−Hls−DANH−Eler−Phe−
OMeBOC−Phe−Hi s−DANH−工le−
’ryr−oMeBOC−Phe−Hie−DANH−
工1e−H,i s−OMeBOC−Phe−Hi e
−DANH−工1e−Trp−OMe 0例8 メタノール10td中に油状の38−ベンジル7 ミ/
−4S−(BOC−Phe−Hls −NH) −6
−メチルーヘブタノイルーエle、−(Q−フェニルエ
チルアミド)〔この化合物は4 B −(BOC−Ph
e−His−NH)−6−メチル−2−へプテノイルー
エle −N −(2−フェニルエチルアミド)をベン
ジルアミンと0°で反応させることにより得られる〕8
63■を溶かした溶液を木炭上の水酸化パラジ゛ウム0
.5を上で20°において1バール下にH2の吸収が止
むまで水素添加する。混合物を濾過し、F液を蒸発させ
、BOC−Ph e −H4s−DANH−工1e−(
2−フェニルエチルアミド)を得6 i m、p、:
1SO〜182’ 。
例 9
3 S −CBZ−アミノ−4S −(POA−Hi
s−アミノ)−5−フェニルーハンタノイルーエle−
Phe−OMelr(この化合物はBOC’−DAPF
−OMeをベンジルオキシカルボニルクロリドと反応さ
せてメチル−3El −CBZ−アミノ−4El −B
OC−7ミ/ −5−フェニルペンタノエート(m、p
、? 111〜112°)を生成させ、加水分解して3
S −CBZ−アミノ−4S −BOC−アミノ−5
−フェニル−ペンタン酸(m、p、 : 126〜12
7″)を生成させ、H−工1f11−Phe−OMeと
反応させて3 El −CBZ”−アミノ−4S−BO
C−7ミノー5−フェニルーズンタメイル−■’le−
Phe−OMeを生成させ、次いでPOA−Hi 5−
OHと反応させることにより得られる〕をメタノールI
C1dに溶解し、次いで10%pa−c S f上で2
0’において1バール下に5時間水素添加し、混合物を
濾過し、ろ液を蒸発させて、POA−Hi 5−DAP
P−工1e−Phe−OMeを得る;m−p−: 11
3〜N5°。
s−アミノ)−5−フェニルーハンタノイルーエle−
Phe−OMelr(この化合物はBOC’−DAPF
−OMeをベンジルオキシカルボニルクロリドと反応さ
せてメチル−3El −CBZ−アミノ−4El −B
OC−7ミ/ −5−フェニルペンタノエート(m、p
、? 111〜112°)を生成させ、加水分解して3
S −CBZ−アミノ−4S −BOC−アミノ−5
−フェニル−ペンタン酸(m、p、 : 126〜12
7″)を生成させ、H−工1f11−Phe−OMeと
反応させて3 El −CBZ”−アミノ−4S−BO
C−7ミノー5−フェニルーズンタメイル−■’le−
Phe−OMeを生成させ、次いでPOA−Hi 5−
OHと反応させることにより得られる〕をメタノールI
C1dに溶解し、次いで10%pa−c S f上で2
0’において1バール下に5時間水素添加し、混合物を
濾過し、ろ液を蒸発させて、POA−Hi 5−DAP
P−工1e−Phe−OMeを得る;m−p−: 11
3〜N5°。
同様に、相当するCBZ誘導体の水素添加分解により下
記の化合物が得られる: 3R−アミノ−4S −(POA−Hle−NH) −
5−フェニル−Rンタノイルーエme−Ph’e−OM
e にの化合物はメチ# 3 R−CBZ −7ミ/
−48−BOC−アミノご5−フェニル−はンタノエー
トCm−p−:159〜160°)を経て得られる〕 BOC−Phe−Hi a−DANH−工1e−Phe
−NH2、m、p、 : 175゜〔分解;この化合物
はメチル3 S −CBz−アミノ−48− BOC−
アミノ−6−メチル−ヘプタノエート(m、p、: 6
7〜68°)および3S−CBZ−アミノ−4El −
BOC−アミノ−6−メチル−ヘプタン酸(m、p、
: 118〜120’)を経て得られる〕6R−アミノ
−4S −(BOC−Phe−His−NH) −6−
メチルーヘブタノイルーエ1e−Phe−NH2[この
化合物はメチル3 R−CBZ−アミン−4s−BOC
−アミノ−6−メチル−ヘプタネート(m、p、:14
6〜148°)および3 R−CBZ−アミノ−48−
BOC−アミノ−6−メテルーヘブタン酸を経て得られ
る〕 BOC−Phe−H45−DAPP−工1e−Phe−
OMe、 m、p、 71SO〜181゜ BOC−Phe−His−DANH−工1e−His−
OMeBOC−Hjs−Pro−Pbeシ’Hi s−
DANH−工1e−Phe−NH2。
記の化合物が得られる: 3R−アミノ−4S −(POA−Hle−NH) −
5−フェニル−Rンタノイルーエme−Ph’e−OM
e にの化合物はメチ# 3 R−CBZ −7ミ/
−48−BOC−アミノご5−フェニル−はンタノエー
トCm−p−:159〜160°)を経て得られる〕 BOC−Phe−Hi a−DANH−工1e−Phe
−NH2、m、p、 : 175゜〔分解;この化合物
はメチル3 S −CBz−アミノ−48− BOC−
アミノ−6−メチル−ヘプタノエート(m、p、: 6
7〜68°)および3S−CBZ−アミノ−4El −
BOC−アミノ−6−メチル−ヘプタン酸(m、p、
: 118〜120’)を経て得られる〕6R−アミノ
−4S −(BOC−Phe−His−NH) −6−
メチルーヘブタノイルーエ1e−Phe−NH2[この
化合物はメチル3 R−CBZ−アミン−4s−BOC
−アミノ−6−メチル−ヘプタネート(m、p、:14
6〜148°)および3 R−CBZ−アミノ−48−
BOC−アミノ−6−メテルーヘブタン酸を経て得られ
る〕 BOC−Phe−H45−DAPP−工1e−Phe−
OMe、 m、p、 71SO〜181゜ BOC−Phe−His−DANH−工1e−His−
OMeBOC−Hjs−Pro−Pbeシ’Hi s−
DANH−工1e−Phe−NH2。
m、p、:1so°(分解)
BOC−Phe−Hi s−DANH−Leu−Phe
−OMeBOC−Hi 5−Pro−Phe−Hi s
−DANH−工1e−Hj s −OMeBOC−Ph
e−Hi s−DANH−工1e−Hi s −NH2
BOC−Phe−H:1.s−DANH−Leu−Ph
e−NH2BOC−Hie−Pro−Phe−Phe−
DANH−Leu−Phe−NH2BOC−Hie−P
ro−Phe−His−DANH−Leu−Tyr−N
H2BOC−A1.a−Hj s−DANH−工1e−
Phe−OMeBOC−Arg−His−DANH−工
1e−Phe−OMeBOC−G:by−Hjs−DA
NH−11e−、Phe−OMeBOC−His−Hi
s−DANH−工1e−Phe−OMeBOC−工1
e−Hjs−DANH−工:1.e−Phe−OMeB
OC−Leu−His−DANH−工1e−Phe−O
MeBOC−Lys−Hjs−DANH−工1e−Ph
e−OMeBOC−Met−His−DANH−工1e
−Phe−OMBBOC−Orn−His−DANH−
工1e−Phe−OMeBOC−Pro−His−DA
NH−工1e−Phe−OMeBOC−8er−His
−DANH−工1e−Phe−01AeBOC−Thr
−His−DANH−工1e−Phe−OMeBOC−
Val−His−DANH−工1e−Ph、e−OMe
BOC−Phe−Hie−DANH−工1e−Phe−
OMe、m、p、:181〜183゜ BOC−Phe−Phe−DANH−工1e−Phe−
OMeBOC−Phe−Tyr−DANH−工1e−P
h、e−OMeBOC−Phe−Trp−DANH−工
1e−Phe−OMeBOC−Phe−Lys−DAN
H−工1e−Phe−OMeBOC−Phe−Orn−
DANH−工1e−Phe−OMeBOC−Phe−A
rg−DANH−工1e−Phe−OMeBOC−Ph
e−Hi s−DANH−工1e−N−(2−シクロヘ
キシルエチル)−アミド BOC−Phe−H4s−DANH−工1e−N−ベン
ジルアミドBOC−Phe−Hjs−DANH−工1e
−N−(2−フェニルエチル)−アミド BOC−Phe−Hi s−DANH−工1e−N−(
、3−フェニルプロピル)−アミド、 m、p、 :
158°(分解)BOC−Phe−I■js−DANH
−工1e−N−(5−p −)リルーベンチル)−アミ
ド BOC−Phe−His−DANH−工18−N−(2
−p−メトキシフェニル−エチル)−アミド BOC−Phe −Hi s−DANH−11e−N
−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル〕−
アミド BOCニーPhe−Hj s−DANH−工1e−N−
(2−p−フルオルフェニルエチル)−7ミ)’ BOC−Pbe−Hi s−DANH−工1e−N−(
2−p−クロルフェニルエナル)−アミド BOC−Phe−Hi s−DANH−工1e=N−(
2−p−ブロモフェニルエチル)−アミド BOC−Phe−Hi s−DANH−工1e−N−(
2−p−ヨードフェニルエチル)−アミド BOC−Phe−Hi e−DANH−工1e−N−(
2−m −ト リ フルオルメチルフェニルエチル)
−アミドBOC−Phe −Hi s−DANH−工1
e−N−(2’ −p−アミノフェニルエチル)−アミ
ド・ BOC−Phe−Hi s−DANH−工1e−N−(
4−ピリジルメチル)−アミド BOC−Phe−Hi s二DANH−工1e−N−[
2−(4−イミダゾリル)−エチル]−アミド BOC−Phe−Hi s’−DANH−工xis−N
−(4−ピペリジル)−アミド BOC−Phe−Pi S−DANH−工1e−N−(
4−ピペリジルメチル)−アミド BOC−Phe −H:i s−DANH−工1e−N
−C2−’(1−ピペリジニル)−エチル〕−アミド アセチル−Phe−Hi s−DANH−工1e −P
h e −OMeアセチル−Pro−Phe−Hi s
・−DANH−Lsu−Phe−NH2アセチル−Ph
e −Hi s−DANH−Leu−Phe−NH2イ
ソブチリル−1−H5−Pro−Phe−Hj s−D
ANH−Ala−Ph e −NH2 インブチリル−Phe−Hi s−DANH−工1e−
Phe−OMeインブチリル−His−Pro−Phe
−His−DANH−工1e−Hjs−NH2 インバレリル−His−Pro−Phe−His−DA
NH−工1e−Hjs−NH2 インバレリル−Hi 5−Pro−Phe−H:l s
−DANH−Leu−Hi s −NH2 インバレリル−Hi 5−Pro−Phe−Hi S−
DANH−Leu−Phe−NH2 ベンゾイル−Hje−DANH−工1e−Phe−OM
eフェニルアセチル−Hi s−DANH−工1e−P
he−OMeα−ナフチルアセチル−Hi a−DAN
H−工1e−Phe−NH2,m、p、: 224〜2
26゜6−フェニルプロピオニル−Hi s−DANH
−工1e−Phe−OMe 3−p−トリルプロピオニル−Hj S −DANH−
工1e−Phe−σMe 3−o−)’)キシフェニルプロピオニル−Hls−D
ANH−11e−Phe−OMe 5−p−メトキシフェニルプロピオニル−Hls−DA
NH−工1e−Phe−OMe 6−p−フルオルフェニルプロピオニル−HjS−DA
NH−1:te−phe−oMe3−p−クロルフェニ
ルプロピオニル−His−DANH−工1e−Phe−
OMe 3−p−’ロモフェニルプ口ピオニルーHis−DAN
H−工1e−Phe−OMe 3−p−ヨードフェニルプロピオニル−Hjs−DAl
tllH−工1e−Phe−OMe3− m −) I
Jフルオルメチルフェニルプロピオニル−Hi e−D
ANH−工1e−Pie−OMe6−シクロヘキジルプ
ロピオニルーHis−DANH−工le−Phe−OM
e 6−シクロへブチルヘキサノイル−Hl s −DAN
H−Ile−Phe−OMe POA−Hl B−DANH−工1 e −Phe −
OMeシクロプロピルカルボニル−Phe−Hi s−
DANH−Phe−OMe シクロペンチルカルボニル−Plxe−Hj a −D
ANH−エコ、e−Phe−OMe シクロヘキシルカルボニル−Pbe−1−1i s −
DANH−工le−Phe−OMe 6S−アミノ−4B = BOC−Phe−His−ア
ミノ−はンタノイルーエle−Phe−OMe[m、p
、: 179〜1SO°(分解);この化合物はメfk
3 S −CBZ−アミ/ −4S −BOC−アミ
ノはメタンエート(m、p、 二140’)および5
El−CBZ−7ミ/ −42−BOC−アミノペンタ
ン酸〔油状物;rfo、18シリカゲル上でジクロルメ
タン/メタノール9:1を使用)を経て得られる〕3R
−アミノ−4B −BOC−Phe−His−アミノペ
ンタノエ−エIs−Phe−OMe 〔この化合物はメチル3 R−CBZ−アミノ−4日−
BOC−アミノペンタノエート(m、p、 : 138
〜139°)を経て得られる〕 3S−アミ/ −4S −BOC−Phe−Hjs−ア
ミノ−5−ヒドロキシ深ンタノイルーエコe−Phe−
OMe6S、8−ジアミノ−4S −BOC−Phe−
Hjs−アミノ−オクタノイルーエle−Phe−OM
e〔この化合物はメチル3S、8−ビス−(CBZ−ア
ミン) −48−BOC−アミノ−オクタンエート(m
、p、 :101〜102°〕および6S、8−ビス−
(CBZ−アミン)−48−BOC−アミンオクタン酸
(m、p、1201〜206°)を経て得られる〕 6R98−ジアミノ−4El −BOC−Phe−Hj
s−アミノ−オクタノイルーエ1.e−Phe−OMe
〔この化合物はメチル3R28−ビス−(CBZ−アミ
ン) −4s −BOC−アミノ−オクタノエート(m
、p、 : 137〜138°)および6R18−ビス
−(CBZ−アミン)−49−BOC−アミンオクタン
酸(m、p、: 201〜206°)を経て得られる〕
ベンシイ/l/−1コis−DANH−工1e−DAN
H−OMeフェニルアセチル−Hls−DANH−工1
e−DANH−○MeフェノキシアセテルーHi s−
DANH−工]、、e −DANH−OMe 6−フェニルプロピオニル−Hj s−DANH−工1
e−DANH−OMe 2−ベンジル−3−フェニルプロピオニル−His−D
ANH−工’le−DANH−OMeBOC−Phe−
44is”−(5R,48)−DANH−工1e−Ph
e−OMe 。
−OMeBOC−Hi 5−Pro−Phe−Hi s
−DANH−工1e−Hj s −OMeBOC−Ph
e−Hi s−DANH−工1e−Hi s −NH2
BOC−Phe−H:1.s−DANH−Leu−Ph
e−NH2BOC−Hie−Pro−Phe−Phe−
DANH−Leu−Phe−NH2BOC−Hie−P
ro−Phe−His−DANH−Leu−Tyr−N
H2BOC−A1.a−Hj s−DANH−工1e−
Phe−OMeBOC−Arg−His−DANH−工
1e−Phe−OMeBOC−G:by−Hjs−DA
NH−11e−、Phe−OMeBOC−His−Hi
s−DANH−工1e−Phe−OMeBOC−工1
e−Hjs−DANH−工:1.e−Phe−OMeB
OC−Leu−His−DANH−工1e−Phe−O
MeBOC−Lys−Hjs−DANH−工1e−Ph
e−OMeBOC−Met−His−DANH−工1e
−Phe−OMBBOC−Orn−His−DANH−
工1e−Phe−OMeBOC−Pro−His−DA
NH−工1e−Phe−OMeBOC−8er−His
−DANH−工1e−Phe−01AeBOC−Thr
−His−DANH−工1e−Phe−OMeBOC−
Val−His−DANH−工1e−Ph、e−OMe
BOC−Phe−Hie−DANH−工1e−Phe−
OMe、m、p、:181〜183゜ BOC−Phe−Phe−DANH−工1e−Phe−
OMeBOC−Phe−Tyr−DANH−工1e−P
h、e−OMeBOC−Phe−Trp−DANH−工
1e−Phe−OMeBOC−Phe−Lys−DAN
H−工1e−Phe−OMeBOC−Phe−Orn−
DANH−工1e−Phe−OMeBOC−Phe−A
rg−DANH−工1e−Phe−OMeBOC−Ph
e−Hi s−DANH−工1e−N−(2−シクロヘ
キシルエチル)−アミド BOC−Phe−H4s−DANH−工1e−N−ベン
ジルアミドBOC−Phe−Hjs−DANH−工1e
−N−(2−フェニルエチル)−アミド BOC−Phe−Hi s−DANH−工1e−N−(
、3−フェニルプロピル)−アミド、 m、p、 :
158°(分解)BOC−Phe−I■js−DANH
−工1e−N−(5−p −)リルーベンチル)−アミ
ド BOC−Phe−His−DANH−工18−N−(2
−p−メトキシフェニル−エチル)−アミド BOC−Phe −Hi s−DANH−11e−N
−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−エチル〕−
アミド BOCニーPhe−Hj s−DANH−工1e−N−
(2−p−フルオルフェニルエチル)−7ミ)’ BOC−Pbe−Hi s−DANH−工1e−N−(
2−p−クロルフェニルエナル)−アミド BOC−Phe−Hi s−DANH−工1e=N−(
2−p−ブロモフェニルエチル)−アミド BOC−Phe−Hi s−DANH−工1e−N−(
2−p−ヨードフェニルエチル)−アミド BOC−Phe−Hi e−DANH−工1e−N−(
2−m −ト リ フルオルメチルフェニルエチル)
−アミドBOC−Phe −Hi s−DANH−工1
e−N−(2’ −p−アミノフェニルエチル)−アミ
ド・ BOC−Phe−Hi s−DANH−工1e−N−(
4−ピリジルメチル)−アミド BOC−Phe−Hi s二DANH−工1e−N−[
2−(4−イミダゾリル)−エチル]−アミド BOC−Phe−Hi s’−DANH−工xis−N
−(4−ピペリジル)−アミド BOC−Phe−Pi S−DANH−工1e−N−(
4−ピペリジルメチル)−アミド BOC−Phe −H:i s−DANH−工1e−N
−C2−’(1−ピペリジニル)−エチル〕−アミド アセチル−Phe−Hi s−DANH−工1e −P
h e −OMeアセチル−Pro−Phe−Hi s
・−DANH−Lsu−Phe−NH2アセチル−Ph
e −Hi s−DANH−Leu−Phe−NH2イ
ソブチリル−1−H5−Pro−Phe−Hj s−D
ANH−Ala−Ph e −NH2 インブチリル−Phe−Hi s−DANH−工1e−
Phe−OMeインブチリル−His−Pro−Phe
−His−DANH−工1e−Hjs−NH2 インバレリル−His−Pro−Phe−His−DA
NH−工1e−Hjs−NH2 インバレリル−Hi 5−Pro−Phe−H:l s
−DANH−Leu−Hi s −NH2 インバレリル−Hi 5−Pro−Phe−Hi S−
DANH−Leu−Phe−NH2 ベンゾイル−Hje−DANH−工1e−Phe−OM
eフェニルアセチル−Hi s−DANH−工1e−P
he−OMeα−ナフチルアセチル−Hi a−DAN
H−工1e−Phe−NH2,m、p、: 224〜2
26゜6−フェニルプロピオニル−Hi s−DANH
−工1e−Phe−OMe 3−p−トリルプロピオニル−Hj S −DANH−
工1e−Phe−σMe 3−o−)’)キシフェニルプロピオニル−Hls−D
ANH−11e−Phe−OMe 5−p−メトキシフェニルプロピオニル−Hls−DA
NH−工1e−Phe−OMe 6−p−フルオルフェニルプロピオニル−HjS−DA
NH−1:te−phe−oMe3−p−クロルフェニ
ルプロピオニル−His−DANH−工1e−Phe−
OMe 3−p−’ロモフェニルプ口ピオニルーHis−DAN
H−工1e−Phe−OMe 3−p−ヨードフェニルプロピオニル−Hjs−DAl
tllH−工1e−Phe−OMe3− m −) I
Jフルオルメチルフェニルプロピオニル−Hi e−D
ANH−工1e−Pie−OMe6−シクロヘキジルプ
ロピオニルーHis−DANH−工le−Phe−OM
e 6−シクロへブチルヘキサノイル−Hl s −DAN
H−Ile−Phe−OMe POA−Hl B−DANH−工1 e −Phe −
OMeシクロプロピルカルボニル−Phe−Hi s−
DANH−Phe−OMe シクロペンチルカルボニル−Plxe−Hj a −D
ANH−エコ、e−Phe−OMe シクロヘキシルカルボニル−Pbe−1−1i s −
DANH−工le−Phe−OMe 6S−アミノ−4B = BOC−Phe−His−ア
ミノ−はンタノイルーエle−Phe−OMe[m、p
、: 179〜1SO°(分解);この化合物はメfk
3 S −CBZ−アミ/ −4S −BOC−アミ
ノはメタンエート(m、p、 二140’)および5
El−CBZ−7ミ/ −42−BOC−アミノペンタ
ン酸〔油状物;rfo、18シリカゲル上でジクロルメ
タン/メタノール9:1を使用)を経て得られる〕3R
−アミノ−4B −BOC−Phe−His−アミノペ
ンタノエ−エIs−Phe−OMe 〔この化合物はメチル3 R−CBZ−アミノ−4日−
BOC−アミノペンタノエート(m、p、 : 138
〜139°)を経て得られる〕 3S−アミ/ −4S −BOC−Phe−Hjs−ア
ミノ−5−ヒドロキシ深ンタノイルーエコe−Phe−
OMe6S、8−ジアミノ−4S −BOC−Phe−
Hjs−アミノ−オクタノイルーエle−Phe−OM
e〔この化合物はメチル3S、8−ビス−(CBZ−ア
ミン) −48−BOC−アミノ−オクタンエート(m
、p、 :101〜102°〕および6S、8−ビス−
(CBZ−アミン)−48−BOC−アミンオクタン酸
(m、p、1201〜206°)を経て得られる〕 6R98−ジアミノ−4El −BOC−Phe−Hj
s−アミノ−オクタノイルーエ1.e−Phe−OMe
〔この化合物はメチル3R28−ビス−(CBZ−アミ
ン) −4s −BOC−アミノ−オクタノエート(m
、p、 : 137〜138°)および6R18−ビス
−(CBZ−アミン)−49−BOC−アミンオクタン
酸(m、p、: 201〜206°)を経て得られる〕
ベンシイ/l/−1コis−DANH−工1e−DAN
H−OMeフェニルアセチル−Hls−DANH−工1
e−DANH−○MeフェノキシアセテルーHi s−
DANH−工]、、e −DANH−OMe 6−フェニルプロピオニル−Hj s−DANH−工1
e−DANH−OMe 2−ベンジル−3−フェニルプロピオニル−His−D
ANH−工’le−DANH−OMeBOC−Phe−
44is”−(5R,48)−DANH−工1e−Ph
e−OMe 。
m、p、 : 140〜143゜
BOC−Phs−His−DANH−tert、−Le
u−Phe−OMe、m、p、 :141〜142゜ BOC−Pro−Phe−Hi s−DANH−工1e
−N−(2−フェニルエチルアミド)、ギ酸塩、 m、
p−:125’(分解)BOC−Hi 5−Pro−P
he−Hi s−DANH−工161−N−(2−フェ
ニルエチルアミド)、酢酸塩、 m、p、: 169°
(分解) BOC−Phe−Hi s−DANH−工’1e−N−
(2−(4−ピリジル)−アミド〕、酢酸塩、 m、p
、: 135゜BOC−Phe−Hjs−DANH−工
:Le−N−’(2−(6,4−ジメトキシフェニルク
ーエチルアミド)、 m、p、: 168〜170゜ BOC−Phe−His−DANH−Leu−N−(2
−フェニルエチルアミド) 、 m、p、: 160〜
161゜BOC−Ph e −A bu−DANH−工
1e−Phe−NH2,ホルミル酸塩、 m、p、 :
209〜210゜3S−アミノ−4El −(130
C−Phe−His−アミノ)−5−シクロヘキシルー
ベメタノイルーエ1e−Phe−NH2(BOC−Ph
e−Hi 5−DACP−工1e−Phe−NH2”)
、ギ酸塩、 m、p、:188°(分解) BOC−Phe−His−DANH−工1e−N−(2
,2−ジフェニルエチルアミド)、、 m、p、: 1
77〜179゜BOC−Nbg−Hi s−DANH−
工1e−N−(2−フェニルエチルアミド)、 m、p
、: 138〜169゜BOC−Ti c−Hj s−
DANH−工1e−N−(2−フェニルエチルアミド)
、m、p、:124〜128゜BOC−(N−Me−p
he )−Hi s−DANH−工1e−N−(2−フ
ェニルエチルアミド)、m、p、:112〜116゜B
OC−Ada−His−DANH−工1e−N−(2−
フェニルエチルアミド)、 m、p、 : 145°(
分解)BOC−(D−Phe) −H4s−DANH−
工1e−N−(2−フェニルエチルアミド)、 m、p
、: 163〜165゜BOC=Phe’−Hi 5−
DACP−工1e−N−(2−シクロヘキシルエチルア
ミド)、 m、p、 7155〜156゜BOC−Ph
e −Hi 5−DACP−工1s−DANH−OM
e、 Dl、1)、: 150〜151゜ BOC−Phe−His−D’ANH−Iie−(SR
,4S)−DANH−OMe。
u−Phe−OMe、m、p、 :141〜142゜ BOC−Pro−Phe−Hi s−DANH−工1e
−N−(2−フェニルエチルアミド)、ギ酸塩、 m、
p−:125’(分解)BOC−Hi 5−Pro−P
he−Hi s−DANH−工161−N−(2−フェ
ニルエチルアミド)、酢酸塩、 m、p、: 169°
(分解) BOC−Phe−Hi s−DANH−工’1e−N−
(2−(4−ピリジル)−アミド〕、酢酸塩、 m、p
、: 135゜BOC−Phe−Hjs−DANH−工
:Le−N−’(2−(6,4−ジメトキシフェニルク
ーエチルアミド)、 m、p、: 168〜170゜ BOC−Phe−His−DANH−Leu−N−(2
−フェニルエチルアミド) 、 m、p、: 160〜
161゜BOC−Ph e −A bu−DANH−工
1e−Phe−NH2,ホルミル酸塩、 m、p、 :
209〜210゜3S−アミノ−4El −(130
C−Phe−His−アミノ)−5−シクロヘキシルー
ベメタノイルーエ1e−Phe−NH2(BOC−Ph
e−Hi 5−DACP−工1e−Phe−NH2”)
、ギ酸塩、 m、p、:188°(分解) BOC−Phe−His−DANH−工1e−N−(2
,2−ジフェニルエチルアミド)、、 m、p、: 1
77〜179゜BOC−Nbg−Hi s−DANH−
工1e−N−(2−フェニルエチルアミド)、 m、p
、: 138〜169゜BOC−Ti c−Hj s−
DANH−工1e−N−(2−フェニルエチルアミド)
、m、p、:124〜128゜BOC−(N−Me−p
he )−Hi s−DANH−工1e−N−(2−フ
ェニルエチルアミド)、m、p、:112〜116゜B
OC−Ada−His−DANH−工1e−N−(2−
フェニルエチルアミド)、 m、p、 : 145°(
分解)BOC−(D−Phe) −H4s−DANH−
工1e−N−(2−フェニルエチルアミド)、 m、p
、: 163〜165゜BOC=Phe’−Hi 5−
DACP−工1e−N−(2−シクロヘキシルエチルア
ミド)、 m、p、 7155〜156゜BOC−Ph
e −Hi 5−DACP−工1s−DANH−OM
e、 Dl、1)、: 150〜151゜ BOC−Phe−His−D’ANH−Iie−(SR
,4S)−DANH−OMe。
m、p、:159〜162゜
BOC−Phe−His−DACP−工1e−N−(2
−フェニルエチルアミド)、 m、p、 : 158〜
159゜インバレリル−Ph e −Hi s−DAN
H−工1e−N−(2−フェニルエチルアミド) 、
−m、ps: 174〜175゜シクロはメチル力ルボ
ニルーPhe−Hi s−DANH−工1e−N−(2
−フェニルエチルアミド)、 m、pa :175〜1
76゜ アセチル−Pbe−His−DANH−工IEI−N−
(2−フェニルエチルアミド)、 m、p、+198〜
200゜BOC−Phe−Nle−DACP−工1e−
DANH−OMe、 m、pa : 191゜(分解) BOC−Phe−Abu−DANH−工1e−DANH
−OMeBOC−Phe−N’le−DANH−工1e
−DANH−OMe、 m、p、: 183〜184゜ BOC−Tl c−Hj s−DANH−11e−DA
NH−OMeBOC−(N−Me−Phe ) −Hi
s−DANH−工1e−DANH−OMeBOC−P
he−Orn−DRNH−工1e −DANH−OMe
BOC−Phe−Lys−DANH−工1e−DANH
−OMeBOC−Phe−Dab−DANH−工1e−
DANH−OMeBOC−(N−Me−His)−Hi
s−DANH−工1e−DANH−OMe0例 10 例4と、同様にして、相当する(末端) BOC誘導体
(この化合物は例5または9に従い得られる)を開裂さ
せることにより、下記の化合物を得る: Pro−Phe−Hl s−DANH−工1e−Ph、
e−OMe +塩酸塩+m−p−’205〜208゜ Phe−Hi s−DANH−工1e−Phe−NH2
Phe−H15−DAPP−工1e−Phe−OMeP
he−Hi s−DANH−工1e7His−OMeH
1s−Pro−Phe−His−DANH−工1e−P
he −NH2、塩酸寝。
−フェニルエチルアミド)、 m、p、 : 158〜
159゜インバレリル−Ph e −Hi s−DAN
H−工1e−N−(2−フェニルエチルアミド) 、
−m、ps: 174〜175゜シクロはメチル力ルボ
ニルーPhe−Hi s−DANH−工1e−N−(2
−フェニルエチルアミド)、 m、pa :175〜1
76゜ アセチル−Pbe−His−DANH−工IEI−N−
(2−フェニルエチルアミド)、 m、p、+198〜
200゜BOC−Phe−Nle−DACP−工1e−
DANH−OMe、 m、pa : 191゜(分解) BOC−Phe−Abu−DANH−工1e−DANH
−OMeBOC−Phe−N’le−DANH−工1e
−DANH−OMe、 m、p、: 183〜184゜ BOC−Tl c−Hj s−DANH−11e−DA
NH−OMeBOC−(N−Me−Phe ) −Hi
s−DANH−工1e−DANH−OMeBOC−P
he−Orn−DRNH−工1e −DANH−OMe
BOC−Phe−Lys−DANH−工1e−DANH
−OMeBOC−Phe−Dab−DANH−工1e−
DANH−OMeBOC−(N−Me−His)−Hi
s−DANH−工1e−DANH−OMe0例 10 例4と、同様にして、相当する(末端) BOC誘導体
(この化合物は例5または9に従い得られる)を開裂さ
せることにより、下記の化合物を得る: Pro−Phe−Hl s−DANH−工1e−Ph、
e−OMe +塩酸塩+m−p−’205〜208゜ Phe−Hi s−DANH−工1e−Phe−NH2
Phe−H15−DAPP−工1e−Phe−OMeP
he−Hi s−DANH−工1e7His−OMeH
1s−Pro−Phe−His−DANH−工1e−P
he −NH2、塩酸寝。
m、p 、:210゜
Phe −Hi s−DANH−Leu−Phe−OM
ePhe−His−DANH−11e−N−C2−(4
−イミダゾリル)−エチル〕−アミド Phe−Hi s−DANH−工1e−N−(4−ピペ
リジル)−アミド Phe−Hi e−DANH−工1e−N−(4−ピリ
ジルメチル)−アミド Hjs−Pro−Phe−Hi s−DANH−工1e
−His−OMePhe−H4s−DANH−工1e−
Hj El−NH2Phe−HlB−DANH−Le
u−Phe−NH2His−Pro−Phe−Phe−
DANH−Leu−Phe−NH2H1s−Pro−P
he−His−DANH−Leu−Tyr−NH2゜例
11 例9と同様にして、メチル3s−アミノ−4S−[3S
−ア ミ ) − 4 S −(B
OC−Phe−Hjs−アミノクー6−メチルヘブタノ
イルーエ1e−アミンヨー6−メチルヘプタノエート(
rBoc−phe−Hi s−DANH−工1e−DA
NH−OMeJ); mop、: 158〜159゜(
分解)をメチに3s−CBZ−アミノ−4S−[(3S
−CBZ−アミノ−4s−(BOC−Phe−Hjs−
アミノ)−6−メチル−ヘプタノイル)−工1e−アミ
ン〕−6−メチルヘプタノエートCm、p−7204〜
206°; この化合物はメチル3 S −CBZ−ア
ミノ−4S−アミノ−6−メチルヘプタノエート(塩醸
塩; m、p、: 148〜149°)がらメチル 5
S −CBZ−アミノ−4S −(BOC−11e−
アミン)−6−メチルヘプタノエート、メチル3 S
−CBZ−アミノ−4S−(工1e−アミン)−6−メ
チルヘプタノエート、メチル3 S −CBZ−アミノ
−4S −(3S −CBZ−アミノ−48−BOC−
アミノ−6−メチルーヘブタノイルーエ1e−アミン)
−6−メチルヘプタノエートおよびメチル3 S −C
BZ−アミノ−4S −(3S−CBZ−アミノ−4S
−アミノ−6−メチルヘブタノイルーエ1e−アミン)
−6−メチルヘプタノエートを経て得られる〕から水素
添加分解によシ得る。
ePhe−His−DANH−11e−N−C2−(4
−イミダゾリル)−エチル〕−アミド Phe−Hi s−DANH−工1e−N−(4−ピペ
リジル)−アミド Phe−Hi e−DANH−工1e−N−(4−ピリ
ジルメチル)−アミド Hjs−Pro−Phe−Hi s−DANH−工1e
−His−OMePhe−H4s−DANH−工1e−
Hj El−NH2Phe−HlB−DANH−Le
u−Phe−NH2His−Pro−Phe−Phe−
DANH−Leu−Phe−NH2H1s−Pro−P
he−His−DANH−Leu−Tyr−NH2゜例
11 例9と同様にして、メチル3s−アミノ−4S−[3S
−ア ミ ) − 4 S −(B
OC−Phe−Hjs−アミノクー6−メチルヘブタノ
イルーエ1e−アミンヨー6−メチルヘプタノエート(
rBoc−phe−Hi s−DANH−工1e−DA
NH−OMeJ); mop、: 158〜159゜(
分解)をメチに3s−CBZ−アミノ−4S−[(3S
−CBZ−アミノ−4s−(BOC−Phe−Hjs−
アミノ)−6−メチル−ヘプタノイル)−工1e−アミ
ン〕−6−メチルヘプタノエートCm、p−7204〜
206°; この化合物はメチル3 S −CBZ−ア
ミノ−4S−アミノ−6−メチルヘプタノエート(塩醸
塩; m、p、: 148〜149°)がらメチル 5
S −CBZ−アミノ−4S −(BOC−11e−
アミン)−6−メチルヘプタノエート、メチル3 S
−CBZ−アミノ−4S−(工1e−アミン)−6−メ
チルヘプタノエート、メチル3 S −CBZ−アミノ
−4S −(3S −CBZ−アミノ−48−BOC−
アミノ−6−メチルーヘブタノイルーエ1e−アミン)
−6−メチルヘプタノエートおよびメチル3 S −C
BZ−アミノ−4S −(3S−CBZ−アミノ−4S
−アミノ−6−メチルヘブタノイルーエ1e−アミン)
−6−メチルヘプタノエートを経て得られる〕から水素
添加分解によシ得る。
次側は医薬製剤に関するものである。
例 A
注射用ガラス管
二重蒸留した水30を中のHi 5−Pro−Phe−
H4s−DANH−工1e−Pbe−NH2塩酸塩I
Kgおよびリン酸水素二ナトリウム502の溶液を2N
塩酸でpH6,5にし、殺菌濾過し、注射用ガラス管中
に濾過し、ガラス管を無菌条件下に密封する。各注射用
ガラス管は活性化合物5ooxyを含有する。
H4s−DANH−工1e−Pbe−NH2塩酸塩I
Kgおよびリン酸水素二ナトリウム502の溶液を2N
塩酸でpH6,5にし、殺菌濾過し、注射用ガラス管中
に濾過し、ガラス管を無菌条件下に密封する。各注射用
ガラス管は活性化合物5ooxyを含有する。
例 B
坐薬
BOC−Phe−Hi s−DANH−工1e−Phe
−OMe 50 (l t と大豆レシチン100gお
よびカカオ脂14009との混合物を溶融し、塑中に注
ぎ入れ、冷却させる。
−OMe 50 (l t と大豆レシチン100gお
よびカカオ脂14009との混合物を溶融し、塑中に注
ぎ入れ、冷却させる。
各坐薬は活性化合物500I1gを含有する。
フロセミドで前処置したサル〔サイノモルグス(cyn
o−r11+o1gus) )においてハスラー(C,
R。
o−r11+o1gus) )においてハスラー(C,
R。
Hasθ1er)等の方法〔トキシコル・アンドアプル
、ファーマコル、 (Toxicol、 and Ap
pl。
、ファーマコル、 (Toxicol、 and Ap
pl。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式 I X−Z−NH−CH(CH_2R^1)−CH(NH_
2)−CH_2−CO−E−G−Y I 〔式中XはH
、R^2−O−C_nH_2_n−CO−、R^2−C
_nH_2_n−O−CO−、R^2−C_nH_2_
n−CO−、R^2−SO_2、(R^2−C_nH_
2_n)−L(R^2−C_rH_2_r)−C_tH
_2_t−CO−、H−(NHCH_2CH_2)_n
−NH−CH_2CO−または9−フルオレニル−C_
nH_2_n−O−CO−、であり;Zはペプチド形式
で相互に結合している0〜4個のアミノ酸残基であって
、そのアミノ酸残基は、Abu、Ada、Ala、Ar
g、Dab、Gly、His、Ile、Leu、ter
t.−Leu、Lys、Met、Nbg、Nle、N−
Me−His、N−Me−Phe、Orn、Phe、P
ro、Ser、Thr、Tic、Trp、Tyrおよび
Valよりなる群から選ばれるものであり、R^1はH
、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、Ar
またはC_pH_2_p−Wであり;Eは存在しないか
またはAla、Gly、Ile、Leu、tert.−
Leu、Met、Ser、ThrまたはValであり、
Gは存在しないかまたはHis、Phe、Trp、Ty
rまたは−NH−CH(CH_2R^1)−CH(NH
_2)−CH_2CO−であり、Yは−O−C_mH_
2_m−R^3、−NH−C_mH_2_m−R^3、
−NH−C_mH_2_m_−_1(R^3)_2また
はNA_2であり、R^2はA、3〜7個のC原子を有
するシクロアルキル、ベンジルまたはArであり、Lは
CHまたはNであり、R^3はH、A、3〜7個のC原
子を有するシクロアルキル、Ar、ピリジル、イミダゾ
リル、ピペリジル、N−ベンジル−ピペリジルまたはピ
ペラジニルであり、WはOH、NH2、OA、NHAま
たはNA_2であり、Aは1〜6個のC原子を有するア
ルキルであり、Arは置換されていないフェニル、また
はA、AO、F、Cl、Br、I、CF_3および(ま
たは)NH_2によりモノ置換またはポリ置換されてい
るフェニル、あるいは置換されていないナフチルであり
、そしてm、n、p、rおよびtはそれぞれ、0、1、
2、5、4または5である〕で示されるジアミノ酸誘導
体およびその塩。 (2)a)3−アミノ−4−BOC−アミノ−6−メチ
ル−ヘプタン酸; b)3,4−ジアミノ−6−メチル−ヘプタン酸;c)
3−アミノ−4−BOC−アミノ−5−フェニル−ペン
タン酸; d)3,4−ジアミノ−5−フェニル−ペンタン酸; e)3−アミノ−4−BOC−アミノ−5−シクロヘキ
シルペンタン酸; f)3,4−ジアミノ−5−シクロヘキシルペンタン酸
; g)メチル3S−アミノ−4S−〔(3S−アミノ−4
S−(BOC−Phe−His−アミノ)−6−メチル
ヘプタノイル)−Ile−アミノ〕−6−メチルヘプタ
ノエート;または h)メチル3S−アミノ−4S−〔(3S−〜アミノ−
4S−(BOC−Phe−His−アミノ)−5−シク
ロヘキシルペンタノイル)−Ile−アミノ〕−6−メ
チルヘプタノエート である特許請求の範囲第1項のジアミノ酸誘導体。 (5)式( I ) X−Z−NH−CH(CH_2R^1)−CH(NH_
2)−CH_2−CO−E−G−Y I 〔式中XはH
、R^2−O−C_nH_2_n−CO−、R^2−C
_nH_2_n−O−CO−、R^2−C_nH_2_
n−CO−、R^2−SO_2、(R^2−C_nH_
2_n)−L(R^2−C_rH_2_r)−C_tH
_2_t−CO−、H−(NHCH_2CH_2)_n
−NH−CH_2CO−または9−フルオレニル−C_
nH_2_n−O−CO−、であり;Zはペプチド形式
で相互に結合している0〜4個のアミノ酸残基であって
、そのアミノ酸残基は、Abu、Ada、Ala、Ar
g、Dab、Gly、His、Ile、Leu、ter
t.−Leu、Lys、Met、Nbg、Nle、N−
Me−His、N−Me−Phe、Orn、Phe、P
ro、Ser、Thr、Tic、Trp、Tyrおよび
Valよりなる群から選ばれるものであり、R^1はH
、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、Ar
またはC_pH_2_p−Wであり、Eは存在しないか
またはAla、Gly、Ile、Leu、tert.−
Leu、Met、Ser、ThrまたはValであり;
Gは存在しないかまたはHis、Phe、Trp、Ty
rまたは−NH−CH(CH_2R^1)−CH(NH
_2)−CH_2CO−であり、Yは−O−C_mH_
2_m−R^3、−NH−C_mH2_m−R^3、−
NH−C_mH_2_m_−_1(R^3)_2または
NA_2であり、R^2はA、3〜7個のC原子を有す
るシクロアルキル、ベンジルまたはArであり;LはC
HまたはNであり、R^3はH、A、3〜7個のC原子
を有するシクロアルキル、Ar、ピリジル、イミダゾリ
ル、ピペリジル、N−ベンジル−ピペリジルまたはピペ
ラジニルであり、WはOH、NH_2、OA、NHAま
たはNA_2であり、Aは1〜6個のC原子を有するア
ルキルであり、Arは置換されていないフェニル、また
はA、AO、F、Cl、Br、I、CF_3および(ま
たは)NH_2によりモノ置換またはポリ置換されてい
るフェニル、あるいは置換されていないナフチルであり
;そしてm、n、p、rおよびtはそれぞれ0、1、2
、3、4または5である〕で示されるジアミノ酸誘導体
およびその塩の製造方法であって、 それらの官能性誘導体の一種から加溶媒分 解剤または水素添加分解剤で処理することにより遊離さ
せるか、または式II X−Z−NH−CH(CH_2R^1)−CO−CH_
2−CO−E−G−Y II(式中R^1、E、G、X、
YおよびZは式 I の場合について述べた意味を有する
)のアミノ−ケト酸誘導体を還元的アミノ化処理し、場
合により、式 I の化合物中の官能性に変えられたアミ
ノ基および(または)ヒドロキシル基を加溶媒分解剤ま
たは水素添加分解剤で処理することにより遊離形にし、
そして、(または)式 I の化合物を酸または塩基で処
理することによりその塩の一種に変換することを特徴と
する前記式 I の化合物の製造方法。 (4)式( I ) X−Z−NH−CH(CH_2R^1)−CH(NH_
2)−CH_2−CO−E−G−Y I 〔式中XはH
、R^2−O−C_nH_2_n−CO−、R^2−C
_nH_2_n−O−CO−、R^2−C_nH_2_
n−CO−、R^2−SO_2、(R^2−C_nH_
2_n)−L(R^2−C_rH_2_r)−C_tH
_2_t−CO−、H−(NHCH_2CH_2)_n
−NH−CH_2CO−または9−フルオレニル−C_
nH_2_n−O−CO−、であり;Zはペプチド形式
で相互に結合している0〜4個のアミノ酸残基であって
、そのアミノ酸残基は、Abu、Ada、Ala、Ar
g、Dab、Gly、His、Ile、Leu、ter
t.−Leu、Lys、Met、Nbg、Nle、N−
Me−His、N−Me−Phe、Orn、Phe、P
ro、Ser、Thr、Tic、Trp、Tyrおよび
Valよりなる群から選ばれるものであり、R^1はH
、A、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、Ar
またはC_pH_2_p−Wであり、Eは存在しないか
またはAla、Gly、Ile、Leu、tert.−
Leu、Met、Ser、ThrまたはValであり;
Gは存在しないかまたはHis、Phe、Trp、Ty
rまたは−NH−CH(CH_2R^1)−CH(NH
_2)−CH_2CO−であり、Yは−O−C_mH_
2_m−R^3、−NH−C_mH_2_m−R^3、
−NH−C_mH_2_m_−_1(R^3)_2また
はNA_2であり、R^2はA、3〜7個のC原子を有
するシクロアルキル、ベンジルまたはArであり、Lは
CHまたはNであり、R^3はH、A、3〜7個のC原
子を有するシクロアルキル、Ar、ピリジル、イミダゾ
リル、ピペリジル、N−ベンジル−ピペリジルまたはピ
ペラジニルであり、WはOH、NH_2、OA、NHA
またはNA_2であり、Aは1〜6個のC原子を有する
アルキルであり、Arは置換されていないフェニル、ま
たはA、AO、F、Cl、Br、I、CF_3および(
または)NH_2によりモノ置換またはポリ置換されて
いるフェニル、あるいは置換されていないナフチルであ
り、そしてm、n、p、rおよびtはそれぞれ、0、1
、2、3、4または5である〕で示されるジアミノ酸誘
導体および(または)その生理学的に許容されうる塩の
少なくとも一種を含有することを特徴とする医薬製剤。 (5)レニン依存性高血圧症用またはアルドステロン過
剰症用の特許請求の範囲第4項記載の医薬製剤。
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