JPH023666A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式（Ｉ）で示される新規なアミノ酸誘導体お
よびその塩に関する： Ｒ’−Ｚ−（ＣＨｔ）、−Ｃｏ−ＮＲ”−ＣＨＲ”−Ｃ
Ｒ’−（ＣＨＲ’）ｎ−Ｇｏ−Ｅ−Ｑ−Ｙ　　（Ｉ　）
［式中、 Ｒ１は（Ｒ’−ＣｋＨ＊５ｃ−Ｓ（０）ｘ−ＣｒＨｚｒ
）−Ｌ（Ｒ’−ＣｐＨ２ｐ）−ＣＯ−または（Ｒ・−〇
ｘＨｘｘ−Ｓ（０）ｘ−ＣｒＨｚｒ）−Ｌ（Ｒ’−Ｃｐ
Ｈ２ｐ）−ＣＨＯＨ−であり、 Ｚｌ；！−０−１−ＣＨ，−−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＮＲ”
−−ＮＲ”−０−１−ＣＨ２−０−１−ＣＨｚ−ＮＲ’
−または−ＣＨ２−５−であり、Ｅは０〜２個のアミノ
酸がペプチド形式で相互に結合している基であり、その
アミノ酸はＡｂｕｓ　Ａｌａ％Ｃａ１％Ｈｉｓｓ　ｌｉ
ｅ、　Ｌｅｕｓ　Ｍｅｔ、　Ｎｌｅ。

Ｎｖａ、　Ｐｈ５１Ｔｒｐｓ　ＴｙｒおよびＶａｌより
なる群から選ばれ、 ＱはＯまたはＮＲ’であり、 Ｙは−ＣｔＨｚｔ”−Ｒ”　　−ＣｔＨｚｔ−Ｒ目また
は−ｃｗＬｖ−（ＣＲ”）ｓ−ＣｔＨｚｔ−Ｒ１０であ
り、Ｒ２、Ｒ’、　Ｆｌ”８ヨびＲ９ハ、それぞれＨま
たはＡであり、 Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１６は、それぞれＨ，Ａ、　
Ａｒ。

Ａ「−アルキル、ＨａｔｌＨｅｔ−アルキル、Ｃ［千３
〜７（ｉを有し、非置換であるかまたは置換基として１
個または２個以上のＡ、ＡＯおよび（または）　Ｈａｌ
を有するシクロアルキル、ＣｙＫ千４〜１１個を有する
シクロアルキルアルキル、ＣｙＫ千７〜１４個をそれぞ
れ有するビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル、
あるいはＣ原子８〜１８個をそれぞれ有するビシクロア
ルキルアルキルまたはトリシクロアルキルアルキルであ
り、 Ｒ’８ヨびＲＩ２ハソレソれ（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＮＨ
２）マたは一〇であり、 Ｒ目バーＳＯ，Ｈ，−ｓｏ□ＮＨ２、−５Ｏ２ＮＨＡ、
　−５ＯｚＮＡｚ、−ＮＨｚ、−ＮＨＡｌ−ＮＡｉ、−
ＮＡｉＡｎ−−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨｚ、−ＮＨ−
Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＮ、−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ，、−Ｎ
Ｈ−Ｃｏ−ＮＨＡ。

−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＡ２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ，、−ＮＨ
−ＣＳ−ＮＨＡまタハ−ＮＨ−ＣＳ−ＮＡ、であり、 ＬはＣＨまたはＮであり、 ｋ、ｐＳ　ｒおよびｔは、それぞれ０．１，２．３．４
または５であり、 ｍは１．２または３であり、 ｎおよびＳは、それぞれｌまたは２であり、Ｗは！２．
３．４．５．６．７．８．９または１０であり、 Ｘは０，１または２であり、 Ａｒは非置換のフェニルまたは置換基として１個または
２個以上のＡ、　ＯＡ、　Ｈａｌ、ＣＦ、、ＯＨ，Ｎｏ
２、ヒドロキシアルキル、ＮＨ！、ＮＨＡ％ＮＡｚ、Ｎ
ＨＡｃ。

ＳＡ、　５ｏ−Ａ、　Ｓｏ、−Ａ、　５ｏ２ＮＨ，、Ｓ
ｏ、ＮＨＡ、　ＣＮ、Ｃ０ＯＨ。

Ｃ００Ａ、　ＣＯＮＨ２、アミノアルキル、ＨＡＮ−ア
ルキル、Ａ２Ｎ−アルキル、Ａ３Ｎ”−アルキルＡｎ−
および（または）グアニジニルーアルキルヲ有するフェ
ニルであり、あるいはＡｒは非置換のナフチルであり、 Ｈｅｔは飽和または不飽和の５員または６員のへテロ環
状基であり、この基は１〜４個のＮ原子、０原子および
（または）Ｓ［子を有し、そしてベンゼン環と融合して
おり、そして（あるいは）置換基として１個または２個
以上のＡ、　ＯＡ、　Ｈａｌ、ＣＦ、、０ＨＳＮｏ、、
カルボニル酸素、ＮＨ，、ＮＨＡ、　ＮＡ２、ＮＨＡｃ
、　ＳＡ％５ｏ−Ａ、　Ｓｏ、−Ａ。

Ｃｏｏｌ、　ＧＯＯＡ、　Ｃ０ＮＨ＊、ＣＮ−５ＯＪＨ
ｚ、ＮＨ−５ｏ、−Ａ。

Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、ヒドロキシ
アルキルおよび（または）アミノアルキルを有すること
ができ、そして（あるいは）この基中に存在するＮヘテ
ロ原子および（または）Ｓヘテロ原子は酸化されていて
もよく、 ＨａｌはＦ　、　ＣＩ、　ＢｒまたはＩであり、Ａｃは
Ａ−ＧＯ−１Ａｒ−ＣＯ−またはＡ−ＮＨ−ＧＯ−であ
り、Ａｎ−はアニオンであり、 ＡはＣ原子ｌ〜８Ｉ’ＩＩを有するアルキルであり、そ
して 一アルキルーは、Ｃ原子１〜８個を有するアルキレン基
であり、そして、式中に存在する１個または２個以上の
−ＮＨ−ＣＯ−基は１個または２個以上の−ＮＡ−ＧＯ
−基で置き換えられていてもよい］。

類似化合物は、ＤＥ−Ａ　３６１９５０８に記載されて
いる。

本発明の目的は有用な性質を有する化合物、特に医薬の
製造に使用することができる化合物を見い出すことにあ
る。

式■で示される化合物およびその塩が非常に有用な性質
を有することが見い出された。特に、これらの化合物は
人間の血漿レニンの活性を抑制する。この作用は、たと
えばＦ、Ｆｙｈｒｑｕｉｓｔ等の方法［Ｃｌ１ｎ、Ｃｈ
ｅｍ−２２，２５０−２５６頁（１９７６年）］により
検知することができる。特に重要なことは、これらの化
合物が非常に特異的なレニン抑制剤であることにある。

一般に、これらの化合物は他のアスパルチルプロティア
ーゼ（たとえばペプシンおよびカテプシンＤ）を抑制す
るには、格別に高い濃度が必要である。

本発明の化合物は人間医療および動物医療における医薬
として活性な物質として、特に心臓病、循環器系の病気
および血管系の病気、特に高血圧症、心不全症およびア
ルドステロン過剰症の予防および処置に使用することが
できる。

さらに、これらの化合物は、高血圧症またはアルドステ
ロン過剰症の患者において、その病的状態の継続に対す
るレニン活性の関与を測定するために、診断の目的に使
用することができる。

本明細書の記載の全体を通して、使用されているアミノ
酸残基の略語は下記のアミノ酸についての基−ＮＲ’−
Ｒ′−ＣＯ−一般に基−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯ−（式中、
Ｒ％　Ｒ’、およびＲ＃は各アミノ酸について知られて
いる特定の意味を有する）を表わすものとする： Ａｂｕ　　　２−アミノ酪酸 ＡＨＣＨ４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−６−シクロ
ヘキジルーヘキサン酸 ４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロへキシル
−ペンタン酸 ４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−フェニル−ペン
クン酸 アラニン β−アラニン ３−シクロへキシルアラニン ３Ｓ、４Ｓ−ジアミノ−６−シクロヘキシル−ヘキサン
酸 ３Ｓ、４Ｓ−ジアミノ−５−シクロヘキシル−ペンタン
酸 ＡＣＰ ｌａ βＡｌａ ａｌ ＡＣＨ ＨＣＰ ＨＰＰ ＤＡＭＨ３Ｓ、４Ｓ−ジアミノ−６−メチル−ヘプタン
酸 ＤＡＰＰ　　　３　Ｓ　、　４　Ｓ−ジアミノ−５−フ
ェニル−ペンタン酸 ｃｔｙ　　　グリシン Ｈｉｓ　　　ヒスチジン １１ｅ　　　イソロイシン Ｌｅｕ　　　ロイシン Ｍｅｔ　　　メチオニン Ｎｌｅ　　　　ノルロイシン Ｎｖａ　　　ノルバリン Ｐｈｅ　　　フェニルアラニン Ｓｔａ　　　スタチン Ｔｒｐ　　　　トリプトファン Ｔｙｒ　　　チロシン Ｖａｌ　　　バリン また、下記の略語は次の意味を有するものとする： ＡＩＪＰＡ　　　Ｎ−４−アミノ−２−メチル−５−ピ
リミジニルメチル−アミド ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル ペンジルオキシメチル ベンジルオキシカルボニル ジメチルホルムアミド ２．４−ジニトロフェニル イミダゾール環の１・位置に存在する ２、４−ジニトロフェニル エトキシカルボニル ９−フルオレニルメトキシカルボニ ル ＰＯＡ　　　フェノキシアセチル ＤＣＣＩ　　　ジシクロへキシルカルボジイミドＨＯＢ
ｔ　　　ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール。

前記アミノ酸が２種以上のエナンチオマーの形体で存在
できる場合に、これらの全ての形体およびその混合物（
たとえばＤＬ形体）は、本明細書の全体を通して、たと
えば式Ｉで示される化合物の概念に包含されているもの
とする。Ｌ−形は好ましいものである。以下に記載され
ている各化合物において、これらのアミノ酸の略ＴＯＣ ＭＯＣ ＯＣ ＯＩＪ ＢＺ ＭＦ ＤＮＰ ｉｍｉ−ＤＮＰ 語はそれぞれ、特にことわらないかぎり、Ｌ−形を表わ
すものとする。

本発明は、まｔ；、弐Ｉで示されるアミノ酸誘導体およ
びその塩の製造方法に関する。この方法は式Ｉで示され
る化合物をその官能性誘導体の一種から、加溶媒分解剤
または水素添加分解剤でル理することにより遊離させる
か、あるいは、式■ Ｒ’−Ｇ’−ＯＨＩ［ Ｅ式中、 Ｇ１は（ａ）存在せず、そしてその場合にはＲ１は（Ｒ
’−ＣｓｃＨ２ｉｃ−３（０）ｘ−ＣｒＨ２ｒ）−Ｌ（
Ｒ’−ＣｐＨｚｐ）−ＣＯ−である、 （ｂ）　　Ｚ−（ＣＨｚ）ｍ−Ｃｏ−である（ｃ）　−
Ｚ−（ＣＨｚ）ｍ−Ｃｏ−Ｗ−である（ｄ）−Ｚ−（Ｃ
Ｈｚ）ｍ−Ｇｏ−Ｗ−Ｅ’である、または（ｅ）−Ｚ−
（ＣＪ）ｍ−Ｇｏ−Ｗ−Ｅ−であり、そしてＷは−ＮＲ
”−ＣＵＲ”−ＣＲ’−（ＣＨＲ’）ｎ−Ｃｏ−である
］で示されるカルボン酸化合物あるいはその反応性誘導
体の一種を、弐■ Ｈ−Ｇ”ｌ［ ［式中、 Ｇ２ハ（ａ）　−Ｚ’−（ＣＨｚ）ｍ−Ｃｏ−Ｗ−Ｅ−
Ｑ−Ｙ（ｂ）　−Ｗ−Ｅ−Ｑ−Ｙ。

（ｃ）　−Ｅ−Ｑ−Ｙ。

（ｄ）−Ｅ”−Ｑ−Ｙ、まには （ｅ）　−Ｑ−Ｙであり Ｚｌは一〇−１−ＮＲ’−または−ＮＲ’−０−であり
、モしてＥ’＋Ｅ”は−緒になってＥを表わす］で示さ
れる化合物あるいはその反応性誘導体の一種と反応させ
、そして（または）場合により、式Ｉで表される化合物
中に存在する、官能性に変えられているアミノ基および
（または）ヒドロキシル基を加溶媒分解剤または水素添
加分解剤で処理することにより遊離させ、そして（ある
いは）遊離のアミノ基またはヒドロキシル基をアシル化
し、そして（あるいは）ケ・ト基を還元してＣＨＯＨ基
に変換するかまたは還元的にアミノ化して、　ＣＨ（Ｎ
ｌ（、）基に変換するかし、そして（あるいは）式Ｉで
示される化合物を酸で旭理することにより、その塩の一
種に変換することを特徴とする方法である。

本明細書の記載の全体を通して、基およびパラメーター
Ｒ１〜１２”　　ＺＳＥ、Ｑ、Ｙ、Ｌ、ｋ。

ｍＳｎ％ｐｓ　　ｒｘ　ＳＸ　　ｔ％ｗ、ｘ、Ａｒ、Ｈ
ａｔ。

Ｈａ１％ＡＣ％　ＡｎＳＡ、　Ｇ’、Ｇ！、Ｚｌ、　Ｅ
’％Ｅ！およびＷは特にことわりがないかぎり、弐１１
式■または弐■について記載されている意味を有するも
のとする。

前記式（Ｉ）において、ＡはＣ原子１〜８個、好ましく
は１，２．３または４個を有する。Ａは好ましくはメチ
ルであり、さらにまたＡはエチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ　、−ブチルまたは
ｔｅｒｔ、−ブチル、ならびにペンチル、１−２−　ま
たは３−メチルブチル、１．■−１１，２−または２，
２−ジメチルプロピル、■−エチルプロピル、ヘキシル
、１−　２−　３−または４−メチルペンチル１、１−
、ｌ，２−、１．３−、２．２−、２．３−または３．
３−ジメチルブチル、■−または２−エチルブチル、ｌ
−エチル−ｌ−メチルプロピル、１−エチル−２−メチ
ルプロヒル は１．２．２−　１−リメチルプロピル、ヘプチルある
いはオクチルである。

シクロアルキルは好ましく・は、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルあるいはシ
クロヘプチルであるが、シクロアルキルはまた、たとえ
ば、ｌ−　２−　または３−メチルシクロペンチル、あ
るいは１−２−　３−または４−メチルシクロヘキシル
であることができる。

相応して、シクロアルキルアルキルは好ましくは、シク
ロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロ
ブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチ
ルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシル
メチルあるいは２−シクロヘキシルエチルであるが、シ
クロアルキルアルキルはまた、ｔ；とえばｌ−２−また
は３−メチルシクロペンチルメチル、あるいは１−　　
２−　　３−または４−メチルシクロヘキシルメチルで
ある。

ビシクロアルキルは好ましくは、ｌ−または２−デカリ
ル、２−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルあるいは６．
６−シメチルー２−ビシクロ［３．１．ｌ］ヘプチルで
ある。

トリシクロアルキルは好ましくは、ｌ−アダマンチルで
ある。

Ｈａｌは好ましくは、Ｆ，ＣＩまたはＢ「であるが、Ｈ
ａｌはまたＩであることができる。

Ａｃは好ましくは、アセチル、プロピオニルまたはブチ
リルのようなＡ−Ｇｏ−、ベンゾイル、〇−ｍ−または
ｐ−メトキシベンゾイルあるいは３、４−ジメトキシ、
ベンゾイルのようなＡｒ−ＧＯ−、あるいはＮ−メチル
またはＮ−エチルカルバモイルのようなＡ−ＮＨ−ＧＯ
−である。

Ａ「は好ましくはフェニルであり，　Ａｒはさらにまた
、好ましくはｏ　−　　ｍ−またはｐ−トリル、０−、
ｍ−またはｐ−エチルフェニル、〇−ｍ−またはｐ−メ
トキシフェニル、ｏ−ｍ−またはｐ−フルオロフェニル
、ｏ−ｍ−また＋ｉ　ｐ　−　クロロフェニル、Ｏ　−
　　ｍ　−　ｔ　ｆ：　ハｐ　−ブロモフェニル、ｏ−
ｍ−またはｐ−ヨードフェニル、ｏ−ｍ−またはｐ−１
−リフルオロメチルフェニル、ｏ−ｍ−またはｐ−ヒド
ロキシフェニル、ｏ−ｍ−またはｐ−スルファモイルフ
ェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−３、
４−または３．５−ジメトキシフェニル、３．４．５。

ートリメトキシフェニル、ｏ−ｍ−またはｐ−アミノフ
ェニル、ｏ−ｍ−またはｐ−アミノメチルフェニル、０
−　ｍ−またはｐ−ジメチルアミノメチルフェニル、ｏ
　−　　ｍ−＊ｆ：ハｐーグアニジノメチルフェニル、
１−または２−す７チルである。

相応して、Ａｒ−アルキルは好ましくは、ベンジル、ｌ
−または２−フェニルエチル、ｏ−ｍ−またはｐ−メチ
ルベンジル、ｌ−または２−ｏ−−ｍ−またはーｐ−ト
リルエチル、ｏ　−　　ｍ−またはｐ−エチルベンジル
、ｌ−または２−ｏ−−ｍ−またはーｐ−エチルフェニ
ルエチル、ｏ−ｍ−またはｐ−メトキシベンジル、１−
または２−ｏ−−ｍ−または−ｐ−メトキシフェニルエ
チル、ｏ−ｍ−まｆ：　ｌ：ｉ　ｐ　−フルオロベンジ
ル、ｌ−または２−。

−ｍ−ｔたは−ｐ−フルオロフェニルエチル、ｏ−ｍ−
＊たはｐ−クロロベンジル、ｌ−または２−ｏ−−ｍ−
または−ｐ−クロロフェニルエチル、ｏ−ｍ−またはｐ
−ブロモベンジル、ｌ−または２−ｏ−−ｍ−または−
ｐ−７’ロモフエニルエチル、ｏ−ｍ−まｆ＝はｐ−ヨ
ードベンジル、■−または２−ｏ−−ｍ−または−ｐ−
ヨードフェニルエチル、Ｏｍ−またはｐ−トリフルオロ
メチル−ベンジル、０−　ｍ−またはｐ−ヒドロキシベ
ンジル、２，３−１２，４−１２，５−１２，６−１３
．４−または３．５−ジメトキシベンジル、３．４．５
−　トリメトキシベンジル、０−　ｍ−またはｐ−アミ
ノベンジル、ｏ−ｍ−またはｐ−アミノメチルベンジル
、ｏ−ｍ−またはｐ−ジメチルアミノメチルベンジル、
ｏ−ｍ−またはｐ−グアニジノメチルベンジル、あるい
は１−または２−ナ７チルメチルである。

Ｈｅｔは好ましくは２−または３−フリル、２−または
３−チエニル、１−　２−　または３−ピロリル、ｌ−
２−４−または５−イミダゾリル、ｌ−３−４−または
５−ピラゾリル、２−４−または５−オキサシリル、３
４−または５−インオキサシリル、２−４−または５−
チアゾリル、３−４−または５−インチアゾリル、２−
３−または４−ピリジル、２−４−’５−または６−ピ
リミジニルであり、さらにまた、Ｈｅｔは好ましくは１
．２．３−トリアゾール−１−−４−または−５−イル
、１，２．４−　トリアゾール−１−−３−または−５
−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２．３−オ
キサジアゾール−４−または−５−イル、１．２．４−
オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３．４
−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２．４
−チアジアゾール−３−または−５−イル、２．１．５
−チアジアゾール−３−または−４−イル、２−　３−
　４５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−３−また
は４−４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニ
ル、ピラジニル、２−３−４−　５−　６−または７−
ベンゾフリル、２３−　４−　５−　６−または７−ベ
ンゾチエニル、１−　２−　３−　４−　５−　６−ま
たは７−インドリル、１−　２−　３−４−　５−　６
−または７−イソキノリル、１−　２−　４−または５
−ベンズイミダゾリル、１−　３−　４−　５−　６−
または７−ベンゾピラゾリル、２−　４−　５−　６−
または７−ベンズオキサゾリル、３−　４−　５６−ま
たは７−ベンズイソオキサゾリル、２−　４−　５−　
６−または７−ベンズチアゾリル、２−　４−　５−　
６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−　５−　６
−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、
２−３−　４−　５−　６−　７−または８−キノリル
、ｌ−３−４−５−６−７−ま たは８−イソキノリル、１−　２−　３−　４−または
９−カルバゾリル、１−　２−　３−４−　５−　６−
　７−　８−または９−アクリジニル、３−　４−　５
−　６−　７−または８−シンノリルあるいは２−　４
−　５−６−７−または８−キナゾリルである。ペテロ
環状基はまた、部分的に、または完全に、水素添加され
ていることができる。従って、Ｈｅｔはまた、たとえば
２．３−ジヒドロ−２−−３−４−または−５−フリル
、２，５−ジヒドロ−２−−３−−４−または−５−フ
リル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、テトラ
ヒドロ−２−または−３−チエニル、２．３−ジヒドロ
−１−−２−−３−−４−ま たは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−−２−−
３−−４−または−５−ピロリル、１−　２−または３
−ビロロリジニル、テトラヒドロ−１−−２−または−
４−イミダゾリル、２．３−ジヒドロ−１−−２−−３
−一４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−
−３−または−４−ピラゾリル、１．４−ジヒドロ−１
−−２−−３−または−４−ピリジル、１，２．３．４
−テトラヒドロ−１−−２−−３−−４−−５−または
−６−ピリジル、１．２．３．６−チトラヒドロー１−
−２−３−　−４−　−５−または−６−ピリジル、１
−　２−　３−または４−ピペリジニル、２−３−また
は４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−−３−または
−４−ピラニル、１．４−ジオキザニル、１．３−ジオ
キサン−２−−４−まｔ；は−５−イル、ヘキサヒドロ
−１−一３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ
−１−−２−−４−または−５−ピリミジル、■−２−
または３−ピペラジニル、１．２．３．４−テトラヒド
ロ−１−−２−−３−４−−５−−６−−７−または− ８−キノリル、あるいは１．２．３．４−テトラヒドロ
−１−−２−−３−−４−−５− −６−−７−または８−イソキノリルであることができ
る。

ヘテロ環状基はまた、前記のとおりに置換されていても
よい。従って、Ｈａｔはまた、好ましくは、たとえば、
２−アミノ−４−チアゾリル、４−カルボキシ−２−チ
アゾリル、４−カルバモイル−２−チアゾリル、４−（
２−アミノエチル）−２−チアゾリル、４−アミノ−２
−メチル−５−ピリミジニル、２−アミノ−５，６−シ
メチルー３−ピラジニルあるいは、４−カルバモイルピ
ペリジノであることができ、さらにまた、Ｈａｔはたと
えば、３−４−または５−メチル−２−フリル、２−４
−または５−メチル−３−フリル、２．４−ジメチル−
３−フリル、５−ニトロ−２−フリル、５−スチリル−
２−フリル、３−４−または５−メチル−２−チエニル
、２−４−または５−メチル−３−チエニル、３−メチ
ル−５−ｔｅｒｍ、−ブチル−２−チエニル、５−クロ
ロ−２−チエニル、５−フェニル−２−また＋！　−３
−＋エニル、１３−４−または５−メチル−２−ピロリ
ル、ｌ−メチル−４−または−５−ニトロ−２−ピロリ
ル、３，５−ジメチル−４−エチル−２−ピロリル、４
−メチル−５−ピラゾリル、５−メチル−３−インオキ
サシリル、３，４−ジメチル−５−インオキサシリル、
４−または５−メチル−２−チアゾリル、２−または５
−メチル−４−チアゾリル、２−または４−メチル−５
−チアゾリル、２．４−ジメチル−５−チアゾリル、３
−　４−　５−または６−メチル−２−ピリジル、２−
　４−　５−または６−メチル−３−ピリジル、２−ま
たは３−メチル−４−ピリジル、３−　４−　５−また
は６−クロロ−２−ピリジル、２−　４−　５−または
６−クロロ−３−ピリジル、２−または３−クロロ−４
−ピリジル、２．６−ジクロロピリジル、２−ヒドロキ
シ−３−−４−−５−または−６−ピリジル（謹ＩＨ−
２−ピリドン−３−−４−−５−または−６−イル）、
５−７二二ルーＩＨ−２−ピリドン−３−イル、５−ｐ
−メトキシフェニル−ＩＨ−２−ピリドン−３−イル、
２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−
５−ピリジル、２−ヒドロキシ−４−アミノ−６−メチ
ル−３−ピリジル、３−Ｎ′−メチルウレイド−ＩＨ−
４−ピリドン−５−イル、４−メチル−２−ピリミジニ
ル、４．６−シメチルー２−ピリミジニル、２−５−ま
たは６−メチル−４−ピリミジニル、２．６−シメチル
ー４−ピリミジニル、２．６−シヒドロキシー４−ピリ
ミジニル、５−クロロ−２−メチル−４−ピリミジニル
、３−メチル−２−ベンゾフリル、２−エチル−３−ベ
ンゾフリル、７−メチル−２−ベンゾチエニル、ｌ−２
−４５−６−または７−メチル−３−インドリル、ｌ−
メチル−５−または−６−ベンズイミダゾリル、■−エ
チルー５−または−６−ベンズイミダゾリル、３−　４
−　５−　６−７−または８−ヒドロキシ−２−キノリ
ル、２−オキソ−ピロリジノ、２−オキソ−ピペリジノ
、２，５−ジオキソピロリジノ、あるいは３−ベンジル
−２，５−ジオキソピロリジノであることができる。

Ｌは好ましくはＣＨである。パラメーターに１ｍ％　ｐ
およびｒは好ましくは、それぞれ０、ｌまｔ；は２であ
り、ｎおよびＳは好ましくは１であり、Ｘは好ましくは
２である。基ＣｔＨ！　ｔおよび基ＣｗＨｚｗは好まし
くはそれぞれ一〇Ｈ，−−（ｃｕＪｔ−１−ＣＨ（ＣＨ
ｓ）−１−ＣＨ−（イソブチル）またはＣＨ（ｓｅｃ　
、−ブチル）である。また、好ましくは、基ＣｔＨ２ｔ
は存在しないこともできる。

Ｒ１は好ましくは（Ｒ’−ＣｉｃＨｚｘ−Ｓ（０）ｘ−
ＣｒＨｚｒ）−Ｌ−（Ｒ’−ＣｐＨ，ｐ）−ＣＯ−であ
り、Ｒ′は特に、（Ｒ・−ＣｋＨ！に一５Ｏｚ−ＣｒＨ
２ｒ）−Ｌ−（Ｒ’−ＣｐＨｚｐ）−ＣＯ−１特に好ま
しくは（Ｒ’−ＣｋＨ＊に一５Ｏｚ−ＣｒＨｚｒ）−Ｃ
Ｈ（Ｒ’−ＣｐＨ２ｐ）−ＧＯ−１たとえば（Ａ−ＳＯ
２−ＣｒＨｚｒ）−ＣＨ（Ｒ’−ＣｐＨ２ｐ）−ＧＯ−
１特ｉ：　（Ａ−ＳＯ２−ＣＨり−ＣＨ（Ｒ’−ＣＨ，
）−ＣＯ−Ｃ式中Ａ　Ｉｔ好ましくはＣ，［千１〜６個
を有しそしてＲ７は好ましくはＡ％Ａｒまたはシクロア
ルキルである）であり、このような基の例には、２−ベ
ンジル−３−ｔａｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピオ
ニル、２−ｐ−メトキシベンジル−３−ｔａｒｔ、−ブ
チルスルホニル−プロピオニル、２−　（１−または２
−ナフチルメチル）　−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホ
ニルーグロピオニル、２−　（ｔｅｒｔ、−ブチルスル
ホニル−メチル）−プロピオニル、ブチリル、−イソブ
チリル、−バレリル、−３−メチルブチリル、−ヘキサ
ノイル、−４−メチルペンタノイル、−ヘプタノイル、
−４，４−ジメチルペンタノイル、−オクタノイル、−
ノナノイル、−デカノイルである。しかしながら、Ｒ′
はまた、たとえばｌ−ヒドロキシ−２−ベンジル−３−
Ｌｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピル、２−ベンジ
ル−３＝ｔｅｒｔ、−ブチルチオ−プロピオニルあるい
は２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ。

−ブチルスルフィニル−プロピオニルであることもでき
る。

Ｚ　ハ好まＩ、＜バーＮＲ’−１特に、−ＮＨ−マタハ
−Ｎ（ＣＨ，）−１およびまｔ二、好ましくは、−ＣＨ
，−；−ＣＨ２−０−ニーＣＨ２−ＮＲ’−１特ｉニー
ＣＨ，−ＮＨ−；または−ＣＨ、−Ｓ−である。相応し
て、基−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃｏ−は好ましくは、Ｇｌ
ｙまたはβＡｌａであり、またこの基は好ましくは−Ｃ
Ｈ２Ｃ１，Ｃ０−１−ＣＨｚ−０−ＣＨｉ−ＣＯ−１−
ＣＨｚ−ＮＨ−ＣＨｚ−ＧＯ−（＝−ＣＪ−ＧＩＹ−）
　、−ＮＨ−ＧＯ−１−ＮＨ−（ＣＨｚ）ｓ−ＣＯ−１
−ＣＨ，−ＮＨ−ＣＯ−１−ＮＨ−０−ＣＨ！ＧＯ−ま
たは−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ０−である。

Ｒ２およびＲ１は好ましくはＨまたはメチルであり、さ
らにまた、Ｒ２およびＲｓは好ましくは、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである
。ｎが２である場合に、２個の基Ｒ５は相互に同一また
は異なることができる。この場合に、基Ｒ′のうちの一
つは好ましくはＨであり、そして他の一つはＡ１特に、
イソプロピルであり、従って、基−（ＣＨＲｓ）ｎ−は
好ましくは、−ＣＨ，−ＣＨ（イソプロピル）−である
。

Ｒ３は好ましくは、シクロヘキシルメチルであり、さら
にまた、Ｒ１は好ましくはＡ、特にメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、Ｓａｃ、
−ブチル、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル
）または２−メチルブチル、フェニル、ベンジル、ｐ−
クロロベンジル、２−シクロヘキシルエチル、ビシクロ
［２，２，１１へブチル−２−メチルあるいは６，６−
シメチルビシクロ［３，１，ｌ］ヘプチル−２−メチル
である。Ｒ６は好ましくは、（Ｈ，ＯＨ）である。

基Ｗは好ましくは、−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＨＯＨ−ＣＨ
２−ＣＯ−１特に、ＡＨＣＰ、　ＡＨＣＨ％ＳＬａまた
はＡＨＰＰである。基Ｗはまた、好ましくは−ＮＨ−Ｃ
ＨＲ”−ＣＨ（ＮＨｔ）−ＣＨＩ−ＣＯ−１特に、０Ａ
ＣＰ１ＤＡＣＨ，ＤＡＭＨまたはＤＡＰＰである。

基Ｗは少なくとも一つのキラル中心を有する。

キラル中心はまた、基Ｒ１〜Ｒ５１基Ｚ１基Ｅ１基Ｑお
よび基Ｙ中にさらに存在することができる。

従って、式Ｉで示される化合物は種々の光学不活性形体
または光学活性形体で存在することができる。式Ｉはこ
れら全部の形体を包含するものとする。Ｗが−ＮＨ−Ｃ
ＨＲ３−ＣＲ’−ＣＨ，−Ｃｏ−であり、Ｒ４が（Ｈｌ
ＯＨ）または（Ｈ，ＮＨ，）である場合に、３Ｓ−ヒド
ロキシ−４Ｓ−アミノエナンチオマーおよび３Ｓ、４Ｓ
−ジアミノエナンチオマーが好ましい。略語ＡＨＣＰ、
　ＡＨＣＨ，Ｓｔａ、　ＡＨＰＰ、　ＤＡＣＰ、　ＤＡ
ＣＨ。

ＤＡＭＨおよびＤＡＰＰは常に、３Ｓ、４Ｓ形体を表わ
すものとする。

前記のシクロアルキル基およびフェニル基は好ましくは
、１〜３個、特に１個または２個の置換基を有する。

Ｅは好ましくは、上記アミノ酸残基のうちの一つであり
、特にＩｌｅまたはＬｅｕである。Ｅはまた、好ましく
は存在していないか、あるいはＥは好ましくは、Ａｂｕ
、　Ｃａｌ、　Ｍｅｔ、　Ｎ１ｅｘ　Ｎｖａ、　Ｐｈｅ
またはＶａｌである。

Ｑは好ましくはＮＲ’、特にＮＨまたはＮ（ＣＨ，）で
ある。

Ｙは好ましくは−ＣｔＨ２じＲｌｏまたは一〇ｔＨ２ｔ
−Ｒ”特に−Ｃｕ３Ｐ”　　−Ｃｕ３Ｐ”または−ＣＨ
，Ｃｕ３Ｐ”である。

これらの基において、Ｒ１０は好ましくはＨ，Ａ。

ＡｒまたはＨｅｔ、特に好ましくは、ＲＩＯはＨ，Ｃｆ
ｆｆｆ−５個を有するアルキル、フェニル、０−ｍ−ま
たはｐ−アミノメチルフェニル、ｏ−ｍ　−’ｊ：　ｆ
：はｐ−グアニジノメチルフェニル、Ｏｍ−またはｐ−
ジアルキルアミノメチルフェニル、たとえばｏ　−ｍ−
まＩ；はｐ−ジメチルアミノメチルフェニル、２−３−
または４−ビリジル、２−ヒドロキシ−４，６−シメチ
ルー３−ピリジル、４−アミノ−２−メチル−５−ピリ
ミジニルあるいは２−アミノ−５，６−シメチルー３−
ピラジニルである　Ｒ１１は好ましく　は　、　　−３
ｏ、Ｈ，−Ｓｏ、Ｎｌ２　、　−ＮＡ　２　、　−ＮＡ
、”Ａｎ−、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ＊、−ＮＨ−
ＧＯ−ＮＨＡまたは−ＮＨ−ＣＳ−ＮＢＡであり、この
場合に、Ａは好ましくはＣＨ３である。

基Ｑ−Ｙは特に好ましいもののいくつかとして、−ＮＨ
−ＣＨ２−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニ
ル）　、−ＮＨ−ＣＨｚ−（２−アミノ−５，６−シメ
チルー３−ピラジニル）および−ＮＨ−Ｃ：Ｈ，−（３
−ピリジル）、ならびに−ＮＨ−Ａである。

従って、本発明は特に、式■において、その分子中に存
在する基のうちの少なくとも一つが前記の好ましい意味
の一つを有する相当する化合物に関する。本発明の化合
物の好ましいいくつかのグループは、下記の部分式Ｉａ
−Ｉｉで表わすことができ、これらの式は、それぞれ式
Ｉに相当し、それぞれ下記の意義を有するものである。

Ｉａにおいて、 Ｒ１はＲ’−５Ｏｚ−ＣｒＨｚｒ−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ’）
−ＧＯ−である；Ｉｂにおいて、 Ｒ１はＡ−５０２−ＣＨｚ−ＣＨ（ＣＨＪ’）−Ｃｏ−
であり、Ｒ７はＡ％Ａｒまたはシクロヘキシルでアリ、
ソして Ａｒはフェニル、メトキシフェニルまたはナフチルであ
る： Ｉｃにおいて、 Ｒ１はＡ−Ｓｏ□−Ｃｌ、−ＣＨ（ＣＨ，Ａｒ）−Ｃｏ
−であり、そして Ａ「はフェニルまたはナフチルである：Ｉｄにおいて、 Ｚは−ＮＨ−である； Ｉｅにおいて、 −Ｚ−（ＣＨｚ）ｍ−Ｃｏ−はＧｌｙまにはβＡｌａで
ある；Ｉｆにおいて、 −ＮＲ”−ＣＨＲ３−ＣＲ４−（ＣＨＲ’）ｎ−Ｃｏ−
（＋Ｗ）はＡＨＣＰである； Ｉｇにおいて、 Ｅは存在しないか、あるいはＥはｌｉｅまたはＬｅｕで
ある； Ｉｈにおいて、 Ｒ１はＡ−５ｏ、−ＣＨ２−ＣＨＣＣＨ２−Ｒ’）−Ｇ
ｏ−であり、Ｒ′はＡ１Ａｒまたはシクロヘキシル、Ａ
ｒはフェニル、メトキシフェニルまたはナフチルであり
、 ＷはＡＨＣＰ、−ＮＨ−ＣＨ（イソブチル）−ＣＨＯＨ
−ＣＨ，ＣＨ−（イソプロピル）−Ｃ叶または−ＮＨ−
ＣＨ（ＣＨ２−シクロヘキシル）−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−
ＣＨ（イソプロピル）−ＣＯ−であり、そして Ｅは存在しないか、あるいはＥはＩｌｅまたはＬｅｕで
ある： Ｉｉにおいて、 Ｒ１は２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニ
ルプロピオニルであり、 −ｚ−（ｃｕｚ）ｍ−ｃｏ−はｃｉｙまたはβＡｌａで
あり、ＷはＡＨＣＰ、または−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−シ
クロヘキシル）−ＣＨＯＨ−ＣＨｚ−ＣＨ−（イソプロ
ピル）−ＣＯ−であり、そして Ｅは存在しないか、あるいはＥはＩｌｅである。

下記の部分式１本およびＩａ本〜ニーで示される化合物
は特に好ましく、部分式１本およびＩａ零〜■ｉ本は式
■および式Ｉ　ａ　−１ｈに相当し、次の意義を有する
： ＱはＮＨであり、 ＹはＡまたは−ＣＨ，Ｒ”であり、そしてＲ”はｏ−ｍ
−１ｆ二はｐ−アミノメチルベンジル、ｏ−ｍ−または
ｐ−グアニジノメチルベンジル、３−ピリジル、４−ア
ミノ−２−メチル−５−ピリミジニルあるいは２−アミ
ノ−５，６−シメチルー３−ピラジニルである。

さらにまた、下記の部分式■′およびＩａ’〜１１′で
示される化合物は特に好ましく、部分式Ｉ′およびＩａ
’〜Ｉｉ′はそねぞれ、式Ｉおよび式Ｉａ〜Ｉｈに相当
し、次の意義を有する：ＱはＮＨであり、そして ＹはＡまＩ；は４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジ
ニルメチルである。

式Ｉで示される化合物、ならびにこれらを製造するため
の原料化合物はまた、それ自体既知であって、文献［た
とえば、Ｈａｕｂｅｎ−ＷｅｙｌによるＭｅｔｈｏｄｅ
ｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、
（Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ出版、ＳｔｕｔＬｇａｒｔ
市）のような標準的学術書ならびにＤＥ−Ａ　３６１９
５０８、ＥＰ−Ａ　４５６６５、ＥＰ−Ａ７７０２８、
ＥＰ−Ａ　７７０２９およびＥＰ−Ａ　８１７８３］　
に記載されているような方法により、特にあげられてい
る反応に適する既知の反応条件の下で製造される。この
点に関して、それ自体既知であり、ここでは詳細に説明
されていない変法を使用することもできる。

所望により、原料化合物は、これらを反応混合物から単
離せずに、直ちにさらに反応させて、式Ｉで示される化
合物を生成するようにして、その場で生成することがで
きる。

式Ｉで示される化合物はそれらの官能性誘導体から、加
溶媒分解、特に加水分解により、あるいは水素添加分解
により、遊離させることによって得ることができる。

加溶媒分解または水素添加分解に好適な原料化合物は式
■において、１個または２個以上の遊離のアミノ基およ
び（または）ヒドロキシル基の代りに、相当して保護さ
′れているアミノ基および（または）ヒドロキシル基を
有する相当する化合物、好ましくはＮ原子に結合したＮ
原子の代りに、アミノ保護基を有する化合物、たとえば
式Ｉにおいて、Ｈｉｓ基の代りに、Ｎ（ｉｍ）−Ｒ’Ｈ
ｉｓ基（式中Ｒ′はアミノ保護基、たとえばＲＯＭまた
はＤＮＰである）を有する相当する化合物、あるいは式
Ｒ’−Ｚ−（ＣＨｚ）ｍ−Ｃｏ−ＮＲ”−ＣＨＲ”−Ｃ
Ｈ（ＮＨＲ’）−（ＣＨＲ’）ｎ−Ｃｏ−Ｅ−Ｑ−Ｙで
示される化合物である。

さらに別の好ましい原料化合物はヒドロキシル基のＮ原
子の代りに、ヒドロキシル保護基を有する相当する化合
物、たとえば式Ｒ’　−Ｚ−（ＣＨｚ）ｍ−ＣＯ−ＮＲ
”−ＣＨＲ３−ＣｌＯＲ＃−（ＣＨＲ’）ｎ−ＣＯ−Ｅ
−Ｑ−Ｙ（式中Ｒ′はヒドロキシル保護基である）で示
される化合物である。

原料化合物の分子中には、２個以上の同一の基でまたは
異なった基で保護されているアミノ基および（または）
ヒドロキシル基が存在することもできる。存在する保護
基が相互に異なっている場合に、これらの保護基は、か
なりの場合に、選択的に分離することができる。

「アミノ保護基」の用語は一般に知られており、アミノ
基を化学反応から保護（ブロック）するのに適するが、
分子中のいずれかの部位で所望の反応が行なわれた後に
、容易に分離することができる基を意味する。このよう
な基の代表例には、特に、非置換のあるいは置換されて
いるアシル−アリール−（たとえばＤＮＰ）、アラルコ
キシメチル基（たとえばＢＯＭ）あるいはアラルキル基
（たとえばベンジル、４−ニトロベンジル、トリフェニ
ルメチル）がアル。アミノ保護基は所望の反応（または
一連の反応）の後に、分離されるので、それらの種類お
よび大きさに別設の制限はない。しかしながら、Ｃ原子
１〜２０個、特に１〜８個を有する基が好ましい。本発
明の方法に関係する「アシル基」の用語は最も広い意味
で解釈されるべきである。

アシル基には、脂肪族、芳香族−脂肪族、芳香族あるい
はへテロ環状のカルボン酸またはスルホン酸から誘導さ
れる基、特にアルコキシカルボニル基、アラールオキシ
カルポニル基および特にアリールアルコキシカルボニル
基が含まれる。このようなアシル基の例には、アセチル
、プロピオニル、ブチリルのようなアルカノイル、フェ
ニルアセチルのようなアラルカッイル、ベンゾイルまた
はトルイルのようなアロイル、ＰＯＡのようなアリール
オキジアルカノイル、メトキシカルボニル、ＥＴＯＣ，
２，２，２−）リクロロエトキシ力ルポニル、ＢＯＣ，
２−ヨードエトキシカルボニルのようなアルコキシカル
ボニル、ＣＢＺ、　４−メトキシベンジルオキシカルリ
ポニル、ＦＭＯＣのようなアラルキルオキシカルボニル
がある。好適なアミン保護基はＢＯＣ，ＤＮＰおよびＲ
ＯＭ。

ならびに、ＣＢＺ、　ＦＭＯＣ，ベンジルおよびアセチ
ルである。

「ヒドロキシル保護基」の用語は同様に、−般に知られ
ており、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適
するが、分子中のいずれかの部位で所望の化学反応が行
なわれた後に、容易に分離することができる基を意味す
る。このような基の代表例は前記の非置換のまたは置換
されているアリール、アラルキルまたはアシル基、なら
びにアルキル基である。ヒドロキシル保護基は所望の化
学反応または一連の化学反応の後に再び分離されるので
、それらの種類および大きさに制限はない。好適な基は
ＩＫ子１〜２０個、特に１〜ＩＯ個を有する。ヒドロキ
シル保護基の例は、中でも、ｔｅｒｍ、−ブチル、ベン
ジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル アセチルは特に好ましい。

原料化合物として使用する、式■で示される化合物の官
能性誘導体は、たとえば前記で引用した標準的学術書お
よび特許出願に記載されているような、アミノ酸合成お
よびペプチド合成の慣用の方法により、たとえばまた、
Ｍｅｒｒｉｆｉ−ｅｌｄの固体相法により製造すること
ができる。

式Ｉで示される化合物の、それらの官能性誘導体からの
遊離は、使用されている保護基に応じて、たとえば強酸
、好ましくは四７ツ化酢酸または過塩素酸を用いて、し
かしまた他の強無機酸、たとえば塩酸または硫酸、ある
いは強有機カルボン酸、たとえば三塩化酢酸、あるいは
強有機スルホン酸、たとえばベンゼンスルホン酸または
９−トルエンスルホン酸を用いて行なう。追加の不活性
溶媒を存在させることもできるが、これは必須ではない
。適当で、好ましい不活性溶媒は有機溶媒、たとえば酢
酸のようなカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのようなエーテル、ＤＭＦのようなアミド、ジク
ロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、ならびにメタ
ノール、エタ／−ルまたはイングロパノールのようなア
ルコール、および水である。さらにまた、上記溶媒の混
合物も適当である。三フフ化酢酸は好ましくは、別の溶
媒を添加することなく、過剰量で使用し、そして過塩素
酸は酢酸と７０％過塩素酸との９＝１比の混合物の形で
使用する。この開裂の反応温度は好ましくは、約Ｏ〜約
５０″、特に１５〜３０°（室温）である。

ＢＯＣ基は好ましくは、たとえばジクロロメタン中で４
０％三７ツ化酢酸を用いて、あるいはジオキサン中で約
３〜５ＮＨＣＱを用いて、１５〜３０’において分離す
ることができ、そしてＦＭＯＣ基はＤＭＦ中のジメチル
アミン、ジエチルアミンまｔ；はピペリジンの約５〜２
０％溶液を用いて、１５〜３０°で分離することができ
る．　ＤＭＦ基の分離は、たとえば、また、ＤＭＦ／水
中の２−メルカプトエタノールの約３〜ｌＯ％溶液を用
いて，　１５〜３０。

で行なう。

水素添加分解により分離できる保護基（たとえば、ＢＯ
Ｍ％ＣＢＺまたはベンジル）は、たとえば触媒（たとえ
ばカーボンのような支持体上で用いると好ましい、パラ
ジウムのような貴金属触媒）の存在の下で水素で処理す
ることにより、分離することができる。この反応に適す
る溶媒は前記であげた溶媒であり、特に、たとえば、メ
タノールまたはエタノールのようなアルコール、あるい
はＤＭＦのようなアミドである。水素添加分解は一般に
、約０〜ｔｏｏ’の温度で、約１〜２００バールの圧力
の下で、好ましくは２０〜３０゜および１−１０バール
において、行なう。ＣＢＺ基の水素添加分解は、たとえ
ばメタノール中で５〜ｌＯ％Ｐｄ−Ｃ上において２０〜
３０°において、充分に行なうことができる。

式Ｉで示される化合物はまた、直接ペプチド合成により
、カルボン酸成分（式ＩＩ）とアミン成分（弐■）とか
ら得ることもできる。適当なカルボン酸成分の例は、部
分式（Ｒ’−ＣｓｃＨｚｋ−５（０）ｘ−ＣｒＨｚｒ）
−Ｌ（Ｒ’−ＣｐＨ２ｐ）−ＣＯＯＨ，Ｒ’−Ｚ−（Ｃ
Ｈｚ）ｍ−ＣＯＯＨ，Ｒ’−Ｚ−（ＣＨｚ）ｍ−Ｃｏ−
Ｗ−ＯＨ，またはＲ’−Ｚ−（ｃｕｚ）ｍ−ｃｏ−ｗ−
Ｅ−ｏｎで示される成分であり、そして適当なアミン成
分の例は部分式Ｈｚ’−（ＣＨｚ）ｎ＋−ＣＯ−Ｗ−Ｅ
−０−Ｙ、　Ｈ−Ｗ−Ｅ−Ｑ−Ｙ、　Ｈ−Ｅ−Ｑ−Ｙま
たは■−Ｑ−Ｙで示される成分である。しかしながら、
ペプチド結合はまた、基Ｅ内で生成することもできる。

コノ場合ニハ、式Ｒ’−Ｚ−（ＣＨ２）＋ｎ−Ｃｏ−Ｗ
−Ｅ’−ＯＨテ示されるカルボン酸化合物を式［（−Ｅ
２−Ｑ−Ｙ　Ｃ式中Ｅｌ＋Ｅ２−Ｅである）で示される
アミン化合物と反応させる方法が含まれる。この目的に
好適な方法は、ｌ；とえばＨｏｕｂｅｎ’−Ｗｅｙｌに
よる前記引用文献の１５／　Ｉｆ巻、１〜８０６頁（１
９７４年）に記載されているような、ペプチド合成で慣
用の方法である。

この反応は、好ましくは脱水剤、ｔ；とえばＤＣＣＩま
たはジメチルアミノプロピルエチルカルポジイミドのよ
うなカルボジイミド、あるいはまた、無水プロパンホス
ホン酸［Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ。

９２．１２９頁（１９８０年）参照］、ジフェニルホス
ホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリンの存在の下で、不活性
溶媒、たとえばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化
水素、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエ
ーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドのようなア
ミド、あるいはアセトニトリルのようなニトリル中にお
いて、約−１Ｏ〜４０°、好ましくは０〜３０°の温度
で行なう。

弐「で示される化合物または式■で示される化合物の代
りに、これらの化合物の適当な反応性誘導体、たとえば
反応性基が保護基により、中間的にブロックされている
化合物を、この反応に使用することもできる。このよう
なアミノ酸誘導体■は、たとえば活性化されているエス
テルの形で使用することができ、このエステルは好まし
くは、その場で、たとえばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドの添加により生成させる。

式■および弐■で示される原料化合物は大部分が知られ
ている。知られていない化合物は既知の方法、たとえば
前記したペプチド合成方法および保護基の分離方法によ
り製造することができる。

所望により、式■で示される化合物中に存在する官能性
に変えられているアミノ基および（または）ヒドロキシ
ル基は前記の方法の一つによる加溶媒分解または水素添
加分解により、遊離させることができる。

従って、たとえばＡｃＮＨ−基またはＡＯＯＣ基を有す
る式Ｉで示される化合物は、好ましくは前記方法の一つ
による選択的加溶媒分解によって、Ｈ，Ｎ−基またはＨ
ＯＯＣ基を代りに有する式Ｉで示される相当する化合物
に変換することができる。

これとは逆に、遊離のアミノ基またはヒドロキシル基は
慣用の方法により、たとえば■と■との反応に関して前
記した方法の一つによって、アシル化することができる
。

さらにまた、たとえば式Ｉで示されるケト化合物（式中
、Ｒ’−０）は、たとえばＮａＢＨ、のようなペプチド
カルボニル基を同時的に還元しない複合金属水素化物を
用いて、メタノールのような不活性溶媒中で約−１Ｏ〜
＋３０°の温度において、式Ｉで示される化合物１式中
、Ｒ’−（Ｈ。

ＯＨ）］に還元することができる。

式Ｉで示されるケト化合物（式中、Ｒ’−０）はまた、
還元的アミノ化により、式Ｉで示される化合物［式中、
Ｒ’−（Ｈ％ＮＨ２）］に変換することもできる。この
還元的アミノ化は一段階でまたはまたは多段階で行なう
ことができる。すなわち、−例として、このケト化合物
は、好ましくは不活性溶媒、たとえばメタノールのよう
なアルコール中で約０〜５０°１特に１５〜３０°の温
度において、酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩
およびＮａＣＮＢＨｘで処理することができる。さらに
また、初めに、ケト化合物を慣用の方法でオキシムに変
換し、次いでこのオキシムを、たとえばラネーニッケル
上における接触水素添加により、アミンに還元すること
ができる。

式！で示される塩基化合物は酸を使用することにより、
相応する酸付加塩に変換することができる。この反応に
特に適する酸は生理学的に許容される塩を提供する酸で
ある。従って、無機酸、たとえば硫酸、硝酸、ハロゲン
化水素酸（たとえば塩酸まｔ；は臭化水素酸）、リン酸
（たとえばオルトリン酸）、スルファミン酸ならびに有
機酸、特に、脂肪族、脂環族、芳香族−脂肪族、芳香族
またはへテロ環状の一塩基性あるいは多塩基性のカルボ
ン酸、スルホン酸または硫酸、たとえばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、ヒバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コ
ハク酸、ピメリン酸、７マール酸、マレイン酸、乳酸、
酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビ
ン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエ
タンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−とドロキシ
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）”レニ
ンスルホン酸、ナフタレン−モノ−およびジスルホン酸
、およびラウリル硫酸を使用することができる。生理学
的に許容されない酸による塩、たとえばピクリン酸塩は
式Ｉで示される化合物の単離村よび（または）精製に使
用することができるゆ式Ｉで示される新規化合物および
その生理学的に許容される塩は、少なくとも一種のベヒ
クルまたは助剤と一緒にして、所望により、一種または
二種以上の別の活性物質と組合せて、適当な投薬形態に
変えることにより、医薬組成物の調製に使用することが
できる。この方法で得られる組成物は人間医療および動
物医療における医薬として使用することができる。適当
なベヒクルは経腸投与（たとえば、経口または直腸投与
）に適するか、または非経口投与に適するか、あるいは
吸入器のスプレーの形態による投与に適し、しかも本発
明の新規化合物と反応しない有機物質または無機物質、
たとえば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチ
レングリコール、グリセロール、トリアセテートおよび
その他の脂肪酸グリセライド、ゼラチン、大豆レシチン
、炭水化物（たとえば、乳糖またはデンプン）、ステア
リン酸マグネシウム、タルクおよびセルロースである。

経口投与には、特に錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロ
ップ、エレキシルまたは滴剤が使用され、腸溶の被覆ま
たはカプセル殻を有する被覆錠剤およびカプセルは特に
重要である。直腸投与には生薬を使用し、そして非経口
投与には、溶液、好ましくは油性または水性溶液、なら
びに懸濁液、エマルジョンまたはイソプラントを用いる
。吸入によるスプレー投与する場合には、噴射剤気体混
合物（たとえば、クロロフルオロ炭化水素）中に溶解ま
たは懸濁されている活性物質を含有するシロップを使用
することができる。この場合に、活性物質は好ましくは
、微粉砕された形態で使用し、一種または二種以上の追
加の生理学的に耐容性の溶剤、たとえばエタノールを存
在させることができる。吸入用溶液は慣用の吸入器を用
いて投与することができる。

本発明の新規化合物はまた、凍結乾燥させることができ
、生成する凍結乾燥物は、たとえば注射製剤の調製に使
用することができる。前記にあげた製剤は殺菌すること
ができ、そして（あるいは）保存剤、安定剤および（ま
たは）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用する塩、緩衝物質
、着色剤および（または）風味付与剤を含有することが
できる。これらは、所望により、また−種または二種以
上の別の活性物質、たとえば−種または二種以上のビタ
ミン類を含有することができる。

本発明による化合物は一般に、市販されている他の既知
の化合物と同様に、しかし特にＤＥ−Ａ３６１９５０８
　（特開昭６２−２９２７５３号公報参照）に記載の化
合物と同様に、好ましくは一投与単位当りで約１００１
１９〜３０ｇ、特に５００ＴＲｇ〜５ｇの薬用量で投与
する。−目薬用量は好ましくは約２〜６００１１１ｇ／
体重に９、特に１０〜ｌｏｏｍｇ／体重に９である。し
かしながら、特定の患者のそれぞれに対する特定の投与
量は広く種々の因子、たとえば使用する特定の化合物の
活性、年令、体重、一般健康状態および性別、食餌、投
与の時機および経路および排泄速度、医薬物質の組合せ
、ならびに治療しようとする特定の病気の重篤度に依存
する。非経口投与が好ましい。

本明細書の全体を通して、記載されている温度は全て、
°Ｃである。次側において、「慣用の方法で仕上げ処理
する」の用語は次の意味を有するものとする：必要に応
じて、水を加え、最終生成物の構成に応じて、ｐＨを２
〜８に調整し、酢酸エチルまたはジクロロメタンを用い
て抽出を行ない、有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上の
クロマトグラフィおよび（または）結晶化により精製を
行なう。

例　　１ ５−［Ｎ−３Ｓ−ヒドロキシ−４Ｓ−［（２−ベンジル
−３−ｔｅｒｍ、−ブチルスルホニルーグロピオニル）
−グリシル−アミノ］−５−シクロヘキシル−ペンタノ
イル−アミノ−し−イソロイシン−Ｎ−（ｉｍｉ）　　
２．４−ジニトロフェニル−し−ヒスチジンアミド〔す
なわち（２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−プチルスルホ
ニルーグロピオニル）−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−＋１ｅ−（
ｉｍｉ−ＤＮＰ−Ｈｉｓ）−ＮＨｚ］　９５３＋ｍ９［
この化合物はＢＯＣ−＋１ｅ−ＯＨをＨ−（ｉｍｉ−Ｄ
ＮＰ−Ｈｉｓ）−Ｎｌ２と縮合させて、ＢＯＣ−１１ｅ
−（ｉｍｉ−ＤＮＰ−Ｈｔｓ）−Ｎｌ２を生成し、その
ＢＯＣ基を分離し、ＢＯＣ−ＡＨＣＰ−ＯＨと縮合させ
て、ＢＯＣ−ＡＨＣＰ−１１ｅ−（ｉｍｉ−ＤＮＰ−Ｈ
ｉｓ−ＮＨ＊）を生成し、そのＢＯＣ基を再び分離し、
ＢＯＣ−Ｇ　１ｙ−ＯＨと縮合させてＢＯＣ−Ｇ　１ｙ
−ＡＨＣＰ−＋　１ｅ−（ｉｍ　１−ＤＮＰ−Ｈ１ｓ）
−ＮＨＩを生成し、そのＢＯＣ基を再び分離し、次いで
２−ベンジル−３−ｔｅｒｍ、−ブチルスルホニル−プ
ロピオン酸と縮合させることにより得られる］２−メル
カプトエタノール８６０＋１１９、ＤＭＦ　１０ｍＱお
よび水”ＬＯｍＱの混合物を２０″で撹拌しながら、Ｎ
ａ２ＣＯｓ水溶液によりｐＨ８に調整し、次いで２０″
で３時間撹拌する。慣用の方法で仕上げ処理した後に、
（２−ベンジル−３−ｔａｒｔ、ブチル−プロピオニル
）　−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−１１ｓ−Ｈｉｓ−ＮＨＩが得
られる。

例　　２ ３Ｓ−ＣＢＺ−７ミ／−４Ｓ−（２−ベンジル−３−ｔ
ｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピオニル−Ｇｌｙ−
アミノ）−５−シクロへキシル−ペンタノイル−１１ｅ
　−ＡＭＰＡ　ｌ　９をエタノール１０ｍｇに溶解し、
１０％Ｐｄ−Ｇ　Ｏ，５９上で２０°および１バールに
おいて、Ｈ２吸収が止むまで水素添加し、混合物を濾過
し、濃縮し、次いでクロマトグラフィにより精製した後
に、（２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、ブチルスルホニル
−プロピオニル）　−Ｇｌｙ−ＤＡＣＰ−１１ｓ−ＡＭ
ＰＡを得る。

同様に、下記の化合物が相当する３Ｓ　−ＣＢＺ　−ア
ミノ誘導体の水素添加分解により得られる：（２−ベン
ジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルボニル−プロピオニ
ル）　−Ｇｌｙ−ＤＡＣＰ−Ｌｅｕ−ＡＭＰＡ（２−ベ
ンジル−３−ｔａｒｔ、−ブチルスルホニルーズロピオ
ニル）−βＡｌａ　−ＤＡＣＰ　−１１ｅ　−ＡＭＰＡ
（２−ベンジル−３−ｔａｒｔ、−ブチルスルボニル−
プロピオニル）−βＡｌａ　−ＤＡＣＰ　−Ｌｅｕ　−
ＡＭＰＡ（２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスル
ホニルーグロビオニル）−Ｇｌｙ−ＤＡＣＨ−１１ｅ−
ＡＭＰＡ（２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスル
ボニル−プロピオニル）　−Ｇｌｙ　−ＤＡＣＨ−Ｌｅ
ｕ　−ＡＭＰＡ（２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチ
ルスルホニループロピオニル）−βＡｌａ　−ＤＡＣＨ
−ｌｉｅ　−ＡＩＪＰＡ（２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ
、−ブチルスルホニルーズロビオニル）−βＡ　ｌａ　
−ＤＡＣＨ−Ｌｅｕ　−ＡＭＰＡ（２−ベンジル−３−
ｔｅｒｔ、−プチルスルホニルーズロピオニル）　−Ｇ
ｌｙ　−ＤＡＭＨ−１１ｅ　−ＡＭＰＡ（２−ベンジル
−３−ｊｅｒｋ、−ブチルスルホニル−プロピオニル （２−ベンジル−３　−　ｔｅｒｔ．−ブチルスルホニ
ル−プロピオニル）−βＡｌａ　−　ＤＡＭＨ　−　ｌ
ｉｅ　−　ＡＭＰＡ（２−ベンジル−３　−　ｔａｒｔ
．−ブチルスルホニル−プロピオニル）−βＡｌａ　−
　ＤＡＭＨ　−　Ｌｅｕ　−　ＡＭＰＡ（２−ベンジル
−３　−　ｔｅｒｔ．−ブチルスルホニル−プロピオニ
ル）　−　Ｇｌｙ　−　ＤＡＰＰ　−　１１ｅ　−　Ａ
ＭＰＡ（２−ベンジル−３　−　ｔｅｒｔ．−ブチルス
ルホニル−プロピオニル）−Ｇｌｙ　　ＤＡＰＰ−Ｌｅ
ｕ−ＡＩＪＰＡ（２−ベンジル−３　−　ｔｅｒｔ．−
ブチルスルホニル−プロピオニル）−βＡｌａ　−　Ｄ
ＡＰＰ　−　１　１ｅ　−　ＡＭＰＡ（２−ベンジル−
３　−　ｔｅｒＬ．−ブチルスルホニルーグロビオニル
）−βＡｌａ　−　ＤＡＰＰ　−　Ｌａｕ　−　ＡＭＰ
Ａ例　　３ ２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ．−ブチルスルホニル−プ
ロピオン酸２．８４９、ＨＯＢｔ　１．３５ｇおよびジ
クａａメタン５０ｍ（ｌ中のＤＣＣＩ　２．０６９の溶
液を、ジクロロメタン６０ｍＱ中のＨ　−Ｇｌｙ−ＡＨ
ＣＰ　−　１１ｅ　−ＡＭＰＡ５．０５９　［この化合
物はＢＯＣ−Ｇ　ｌ　ｙ−ＡＨＣＰ−ＯＨをＨ−１　１
ｅ−ＡＭＰＡと縮合させ、引続いて、そのＢＯＣ基を分
離することにより得られる］の撹拌した溶液に加える。

混合物を２〜７°で１８時間撹拌し、次いで濾過し、炉
液を濃縮させる。慣用の方法で仕上げ旭理した後に、（
２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ．−ブチルスルホニルーグ
ロピオニル）−Ｇｌｙ　−　ＡＨＣＰ　−　＋１ｅ　−
　ＡＭＰＡ（化合物Ｃ）が得られる、ｍ．ｐ．１３９−
１４０°。塩酸塩、ｍ．ｐ．１３４　−　１３５’。

同様にして、下記の化合物が得られる：（２−ベンジル
−３　−　ｔａｒｔ．−ブチルスルホニルーグロビオニ
ル）　−　Ｇｌｙ　−　ＡＨＣＰ　−　Ｌｅｕ　−　Ａ
ＭＰＡ［２−（１−ナフチルメチル）　−　３　−　ｔ
ｅｒｔ．−ブチルスルホニル−プロピオニル］　−Ｇｌ
ｙ−ＡＨＣＰ−１　１ｅ−ＡＭＰＡ ［２−（１−ナフチルメチル）　−　３　−　ｔｅｒｔ
．−ブチルスルホニル−プロピオニル］　−Ｇｌｙ−Ａ
ＨＣＰ−Ｌｅｕ−ＡＭＰＡ ［２−（１−ナフチルメチル）　−　３　−　ｔａｒｔ
．−ブチルスルホニル−プロピオニル］−βＡｌａ−Ａ
ＨＣＰ−Ｅｌｅ−ＡＭＰＡ ［２−（１−ナフチルメチル）　−　３　−　ｔｅｒｔ
．−ブチルスルホニル−プロピオニル］−βＡｌａ　−
　ＡＨＣＰ−Ｌｅｕ−ＡＭＰＡ ［２　−　（ｔｅｒｔ．；ブチルスルホニルメチル）−
ヘプタノイル］　−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−ｌｉｅ−ＡＭＰ
Ａ［２　　（　ｔｅｒｔ．　ブチルスルホニルメチル）
−ヘプタノイル］　−　Ｇｌｙ　−　ＡＨＣＰ　−　Ｌ
ｅｕ　−　ＡＩＪＰＡ（２　−　（ｔｅｒｔ．ブチルス
ルホニルメチル）−ヘプタノイル】−βＡｌａ　−　Ａ
ＨＣＰ　−　１１ｅ　−　ＡＭＰＡ（２　−　（ｔｅｒ
ｔ．ブチルスルホニルメチル）−ヘプタノイル］−βＡ
ｌａ−　ＡＨＣＰ　−　Ｌｅｕ　−　ＡＭＰＡ（２−ｐ
−メトキシベンジル−３　−　ｔｅｒｍ−ブチルスルホ
ニル−プロピオニル）　−　Ｇｌｙ　−　ＡＨＣＰ　−
＋１ｅ−　ＡＭＰＡ （２−ｐ−メトキシベンジル−３　−　Ｌｅｒｔ．−ブ
チルスルホニル−プロピオニル）　−　Ｇｌｙ　−　Ａ
ＨＣＰ　−Ｌｅｕ　−　ＡＭＰＡ （２−ｐ−メトキシベンジル−３　−　ｔａｒｔ．−ブ
チルスルホニル−プロピオニル）−βＡｌａ　−　ＡＨ
ＣＰ−ＩＩｓ−ＡＭＰＡ （２−ｐ−メトキシベンジル−３−ｔｅｒｔ．−ブチル
スルホニル−プロピオニル）−βＡｌａ　−　ＡＨＣＰ
−　Ｌｅｕ　−　ＡＭＰＡ （２−シクロヘキシルメチル−３　−　ｔｅｒｔ．−ブ
チルスルホニルーグロビオニル）　−　Ｇｌｙ　−　Ａ
ＨＣＰ　−＋１ｅ−ＡＭＰＡ （２−シクロヘキシルメチル−３　−　ｔｅｒｔ．−ブ
チルスルホニル−プロピオニル）−　Ｇｌｙ−　ＡＨＣ
Ｐ−Ｌｅｕ　−　ＡＭＰＡ （２−シクロヘキシルメチル−３　−　ｊｅｒｋ．−ブ
チルスルホニルーズロピオニル）−βＡｌａ　−　ＡＨ
ＣＰ−ｌｉｅ−ＡＭＰＡ （２−シクロヘキシルメチル−３　−　ｔａｒｔ．−ブ
チルスルホニルーグロピオニル）−βＡｌａ　−　ＡＨ
ＣＰ−　Ｌｅｕ　−　ＡＭＰＡ ２−イソプロピルスルフィニルメチル−ヘキサノイル−
Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−Ｐｈｅ　−ＯＭｅ２−（２−ナ
フチルメチル）−３−（２−シクロペンチルエチル）−
チオメチル）−プロピオニル−ｃｔｙ−λＨＣＰ−ＯＥ
ｔ ２−シクログロピルメチル−３−ペンジルスルホニルメ
チルーグロビオニルーＧｌｙ−ＡＨＣＰ−（ｐ−アセト
アミドベンジルエステル）例　　４ 例３と同様にして、（２−ベンジル−３−ｔａｒｔ。

−ブチルスルホニルーズロビオニル）−βＡｌａ−ＡＨ
ＣＰ　−＋　１ｅ　−ＡＭＰＡ　（ｍ、ｐ、１４８〜１
４９＠）が２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスル
ホニルーグロピオニル）−βＡｌａ−ＯＨおよびＨ−Ａ
ＨＣＰ　−１１ｅ　−ＡＭＰＡから得られる。メタンス
ルホネート、ｍ、ｐ、１１６〜１１７°。

同様にして、下記の化合物が得られる：２−イングロビ
ルー４Ｓ−ヒドロキシ−５Ｓ−〔（２−ベンジル−３−
ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピオニル）−Ｇｌ
ｙ−アミノ］−６−シクロヘキジルーヘキサン酸Ｎ−ブ
チルアミド、２種の異性体、化合物Ａ％ｍ、ｐ、１３６
’および化合物Ｂ　、　ｍ、ｐ、９６゜ ２−イソプロピル−４Ｓ−ヒドロキシ−５Ｓ−〔（２−
ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピ
オニル）−Ｇｕｙ−アミノ］　−６−シクロヘキジルー
ヘキサノイルー１１ｅ−ＡＭＰＡ２−イソプロピル−４
５−ヒドロキシ−５５−［（２−ベンジル−３−ｔａｒ
ｔ、−ブチルスルホニル−プロピオニル ロヘキジルーヘキサノイルーＬｅｕ　−　ＡＭＰＡ２−
イソプロピル−４５−ヒドロキシ−５Ｓ−［（２−ベン
ジル−３　−　ｔｅｒｔ．−ブチルスルホニルーズロピ
オニル）−Ｇｌｙ−アミノコ−６−シクロヘキジルーヘ
キサノイルー１ｔｅ（Ｎ＝２−アミノ−５．６−シメチ
ルー３−ピラジニル−メチル−アミ　ド） ２−イソプロピル−４Ｓ−ヒドロキシ−５Ｓ−［（２−
ベンジル−３　−　ｔｅｒｔ．−ブチルスルホニル−プ
ロピオニル）−Ｇｌｙ−アミノ］−８−シクロヘキシル
−ヘキサノイル−Ｌａｕ　（Ｎ　−　２−７ミノー５．
６−シメチルー３−ピラジニル−メチル−アミ　ド） ２−イソプロピル−４８−ヒドロキシ−・５Ｓ−［（２
−ベンジル−３　−　ｔｅｒｔ．−ブチルスルホニル−
プロピオニル）−Ｇｌｙ−アミノ］　−６−シクロヘキ
ジルーヘキサノイルー＋１ｅ（Ｎ−３−アミノメチル−
ベンジル−アミド） ２−イソプロピル−４３−ヒドロキシ−５３−［（２−
ベンジル−３　−　Ｌｅ．ｒｔ．−ブチルスルホニル−
プロピオニル）−ＧＩＹ−アミノ１　−６−シクロヘキ
ジルーヘキサノイルーＬｅｕ（Ｎ−３−７ミノメチルー
ペンジルーアミト） ２−インプロビル−４５−ヒドロキシ−５Ｓ−［（２−
ベンジル−３　−　ｔａｒｔ．−ブチルスルホニル−プ
ロピオニル ロヘキジルーヘキサノイルー１１ｅ（Ｎ−３−グアニジ
ノメチル−ベンジル−アミド） ２−イソプロピル−４５−ヒドロキシ−５３−［（２−
ベンジル−３　−　ｔｅｒｔ．−ブチルスルホニル−プ
ロピオニル）−ｃｔｙ−アミノコ−６−シクロヘキジル
ーヘキサノイルーＬｅｕ（Ｎ−３−グアニジノメチル−
ベンジル−アミド） ２−イソプロピル−４８−ヒドロキシ−５Ｓ−［（２−
ベンジル−３　−　ｔａｒｔ．−ブチルスルホニル−プ
ロピオニル）−βＡｌａーアミノ］−８−シクロヘキシ
ル−ヘキサノイル−１１ｅ−ＡＭＰＡ２−イソプロピル
−４３−ヒドロキシ−５Ｓ−［（２−ベンジル−３　−
　ｔａｒｔ．−ブチルスルホニル−プロピオニル）−β
Ａｌａーアミノ］−６−シクロヘキジルーヘキサノイル
ー　Ｌｅｕ　−　ＡＭＰＡ２−イソプロピル−４ｓ−ヒ
ドロキシ−５Ｓ−［（２−ベンジル−３　−　ｔｅｒｔ
．−ブチルスルホニルーズロピオニル）−βＡｌａーア
ミノ］ー６ーシクロヘキジルーヘキサノイルー１１ｅ（
Ｎ　−　２−アミノ−５．６−シメチルー３−ピラジニ
ル−メチル−アミド） ２−インプロビル−４Ｓーヒドロキシ−５８−［（２−
ベンジル−３　−　ｔｅｒｍ−ブチルスルホニル−プロ
ピオニル）−βＡｌａ−アミノ］−６−シクロヘキシル
−ヘキサノイル−Ｌａｕ（Ｎ　−２−アミノ−５，６−
シメチルー３−ピラジニル−メチル−アミド） ２−イソプロピル−４Ｓ−ヒドロキシ−５Ｓ−［（２−
ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピ
オニル）−βＡｌａ−アミノ］−６−シクロヘキジルー
ヘキサノイルー目ｅ（Ｎ　−３−アミノメチル−ベンジ
ル−アミド） ２−イソプロピル−４Ｓ−ヒドロキシ−５Ｓ−［（２−
ベンジル−３−ｔａｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピ
オニル）−βＡｌａ−アミノ］〜６−シクロヘキジルー
ヘキサノイルーＬｅｕ（Ｎ　−３−アミノメチル−ベン
ジル−アミド） ２−イソプロピル−４Ｓ−ヒドロキシ−５Ｓ−［（２−
ベンジル−３−ｔａｒｔ、−ブチルスルホニルークロピ
オニル）−ｃｔｙ−アミノ］−６−シクロヘキジルーヘ
キサノイルー１１ｅ（Ｎ−３ｆ７ニジノメチルーペンジ
ルーアミド） ２−イソプロピル−４３−ヒドロキシ−５５−［（２−
ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピ
オニル）−ｃｒｙ−アミノ］−６−シクロヘキジルーヘ
キサノイルーＬａｕ（Ｎ　−３−り７ニジノメチルーベ
ンジルーアミト） （２−ベンジル−３−ｊｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）　−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−Ｌｅｕ　−（Ｎ
　−ペンチル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　（
Ｎ　−２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピラジニル
−メチル−アミド） （２−ベンジル−３ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プ
ロピオニル）　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−Ｌｅｕ　（Ｎ
　−２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピラジニル−
メチル−アミド） （２−ベンジル−３−Ｌｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　（
Ｎ　−３−アミノメチル−ベンジル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−プチルスルホニルー
グロビ才二ル）　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−Ｌａｕ　（
Ｎ　−３−アミノメチル−ベンジル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル・
−プロピオニル）　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　
（Ｎ　−３−グアニジノメチル−ベンジル−アミド）（
２−ベンシル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プ
ロピオニル）　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−Ｌｅｕ　（Ｎ
　−３−グアニジノメチル−ベンジル−アミド）（２−
ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピ
オニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−Ｌｅｕ　−ＡＭＰ
Ａ（２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル
ーグロピオニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−＋１ｅ　
（Ｎ　−２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピラジニ
ル−メチル−アミド） （２−ベンジル−３−ｊｅｒｔ、−ブチルスルホニルー
クロビオニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−Ｌｅｕ　（
Ｎ　−２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピラジニル
−メチル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−ＩＩｓ　（
Ｎ　−３−アミノメチル−ベンジル−アミド （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−Ｌｅｕ　（
Ｎ　−３−アミノメチル−ベンジル−アミド）（２−ベ
ンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−グロピオ
ニル）−βＡｌａ−ＡＨＣＰ−夏１ａ（Ｎ−３−グアニ
ジノメチル−ベンジル−アミド）（２−ベンジル−３−
ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピオニル）−βＡ
ｌａ　−ＡＨＣＰ　−Ｌｅｕ　（Ｎ　−３−グアニジノ
メチル−ペンジル−アミト）［４−（２−ベンジル−３
−ｔａｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピオニル−アミ
ノ）−ブチリル］−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　−ＡＭＰＡ ［４−（２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホ
ニル−プロピオニル−アミノ）−３−チア−ブチリル）
　−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　−ＡＭＰＡ［３−（２−ベン
ジル−３−ｔｅｒｔ、−プチルスルホニルーグロピオニ
ルーアミノ）−３−オキサ−プロピオニル］　−ＡＨＣ
Ｐ　−ＩＩｓ　−ＡＭＰＡ４−ヒドロキシ−５−ベンジ
ル−６−（１，１−ジメチルプロピル）−スルホニル−
ヘキサノイル−ＡＨＣＰ　−ＯＭｅ 例　　５ 例３と同様にして、化合物Ｃが（２−ベンジル−３−ｔ
ａｒｔ、−ブチルスルホニルークロピオニル）　−Ｇｌ
ｙ−ＡＨＣＰ−ＯＨをＨ−１１ｅ−ＡＭＰＡと縮合させ
ることにより得られる。ｍ、ｐ、１３９〜１４０°。

同様にして、下記の化合物が得られる：（２−ベンジル
−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニルークロピオニル）
　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ−１１ｅ　（Ｎ　−３−ピリジ
ルメチル−アミド） （２−ベンシル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−Ａｂｕ　（
Ｎ　−３−ピリジルメチル−アミド） （２−ベンジル−３−Ｌｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）　−Ｇｌｙ　−ＡＩＣＰ　−Ｃａｔ　（
Ｎ　−３−ピリジルメチル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）　−Ｇｌｙ　−ＡＩＣＰ　−Ｌｅｕ　（
Ｎ　−３−ピリジルメチル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔａｒｔ、−ブチルスルホニルプ
ロピオニル）　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−Ｍｅｔ　（Ｎ
　−３−ピリジルメチル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔａｒｔ、−ブチルスルホニルプ
ロピオニル）　−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−Ｎｌｅ　（Ｎ　−
３−ピリジルメチル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−プチルスルホニルー
クロピオニル）　−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−Ｎｖａ　（Ｎ　
−３−ピリジルメチル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔａｒｔ、−ブチルスルホニルー
プｏ　ヒオニル）　−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−Ｖａｌ　（Ｎ
　−３−ピリジルメチル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔａｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）　−Ｇｌｙ　−ＳＬａ　−ｌｉｅ　−Ａ
ＭＰＡ（２−ベンジル−３−ｔａｒｔ、−ブチルスルホ
ニル−プロピオニル）　−Ｇｌｙ−５ｔａ−Ｌｅｕ−Ａ
ＭＰＡ（２−ヘン’；ル−　３−　ｔ６ｒｌ、　−フチ
ルスルホニループロピオニル）−βＡｌａ　−Ｓｔａ　
−ＩＩｓ　−ＡＭＰＡ（２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、
−ブチルスルホニル−プロピオニル）−βＡｌａ　−Ｓ
ｔａ　−Ｌｅｕ　−ＡＭＰＡ（２−ベンジル−３−Ｌｅ
ｒＬ−ブチルスルホニル−プロピオニル）　−Ｇｌｙ　
−ＤＡＣＰ　−ｌｉｅ　−ＡＭＰＡ（２−ベンジル−３
−ｔｅｒｍ、−ブチルスルホニル−プロピオニル）　−
Ｇｌｙ　−ＤＡＣＰ　−Ｌａｕ−ＡＭＰＡ（２−ベンジ
ル−３−ｔａｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピオニル
）−βＡｌａ　−ＤＡＣＰ　−ｌｉｅ　−ＡＭＰＡ（２
−ベンジル−３−ｔａｒｔ、−ブチルスルホニル−プロ
ピオニル）−βＡｌａ　−ＤＡＣＰ　−Ｌｅｕ−、ＡＭ
ＰＡ（２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニ
ル−プロピオニル）　−Ｇｌｙ　−ＤＡＣＨ−１１ｅ　
−ＡＭＰＡ（２−ベンジル−３−ｔａｒｔ、−ブチルス
ルホニル−プロピオニル）　−Ｇｌｙ　−ＤＡＣＨ−Ｌ
ｅｕ−ＡＭＰＡ（２−ベンジル−３−ｔａｒｔ、−ブチ
ルスルホニル−プロピオニル）−βＡｌａ　−ＤＡＣＨ
−ＩＩｓ　−ＡＭＰＡ（２−ベンジル−３−ｔａｒｔ、
−ブチルスルホニル−プロピオニル）−βＡｌａ　−Ｄ
ＡＣＨ−Ｌｅｕ　−ＡＭＰＡ２−イソプロピル−４Ｓ−
ヒドロキシ−５Ｓ−「（２−ベンジル−３−Ｌｅｒｔ、
−ブチルスルホニル−プロピオニル ル−オクタノイル−ｌｉｅ−ＡＭＰＡ ２−インプロピル−４Ｓ−ヒドロキシ−５Ｓ−〔（２−
ベンジル−３　−　ｔａｒｔ．−ブチルスルホニル−プ
ロピオニル）−ｃｒｙ−アミノ］−７−メチル−オクタ
ノイル−Ｌｅｕ　−　ＡＭＰＡ２−インプロビル−４８
−ヒドロキシ−５Ｓ−［（２−ベンジル−３　−　ｔｅ
ｒｔ．−ブチルスルホニル−プロピオニル）−βＡｌａ
ーアミノ］−７−メチル−オクタノイル−＋１ｅ−ＡＭ
ＰＡ．　ｍ．ｐ．２１８〜２１９’　；塩酸塩、ｍ．ｐ
．１８５”２−インプロビル−４５−ヒドロキシ−５３
−［（２−ベンジル−３　−　ｔｅｒｔ．−ブチルスル
ホニル−プロピオニル）−βＡｌａーアミノ］−７−メ
チル−オクタノイル−Ｌｅｕ　−　ＡＭＰＡ例　　６ 例３と同様にして、（２−ベンジル−’３　−ｔｅｒｔ
。

ーブチルスルホニルプロピオニル）−　ｃｔｙ−　ＡＨ
ＣＰ−ｌｌｅ−Ａｌａ−ＡＭＰＡが２−ベンジル−３　
−ｔａｒｔ。

−７’チルスルホニルグロビオニルーＧ　ｌ　ｙ　−　
ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ−ＯＨおよびＨ　−　Ａｌａ　−　Ａ
ＭＰＡから得られる。

例　　７ 例３と同様にして、化合物Ｃが２−ベンジル−　３−ｔ
ａｒｔ．−ブチルスルホニルプロピオニル）−Ｇｌｙ　
−ＡＨＣＰ　−Ｉ　Ｉｓ　−ＯＨおよび５−アミノメチ
ル−４−アミノ−２−メチル−ピリミジンから得られる
、ｍ、ｐ、１３９＝　１４０°。

同様にして、下記の化合物が得られる：（２−ベンジル
−３−ｔａｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピオニル）
−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　　（Ｎ−２−ピリ
ジルメチル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　　
（Ｎ−３−ピリジルメチル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　　
（Ｎ−２−ヒドロキシ−４，６−シメチルー３−ピリジ
ルメチル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　　
（Ｎ−４−アミノメチル−ベンジル−アミド）（２−ベ
ンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピオ
ニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　　（Ｎ−４
−グアニジノメチル−ベンジル−アミド）（２−ベンジ
ル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピオニル
）−βＡｔａ−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　　（Ｎ−４−ジメ
チルアミノメチル−ベンジル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　　
（４−スル７アモイルーアニリド） （２−ベンジル−３ｔｅｒｔ、−プチルスルホニルーク
ロピオニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　　（
Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−アミド）およびそのメ
トクロライド （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ−＋１ｅ　　（
Ｎ−２−グアニジノエチル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　　
［Ｎ−２−（Ｎ’−メチルウレイド）−エチル−アミド
］ （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）−βＡｌａ　−ＡＩＣＰ　−ｌｉｅ　　
［Ｎ−２−（Ｎ’−メチル−チオウレイド）−エチル−
アミ　ド］ （２−ベンジル−３−ｊｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　　
（Ｎ−２−スルホエチル−アミド） （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）−βＡｌａ　−ＡＩＣＰ　−＋１ｅ　　
（Ｎ−２−スルファモイルエチル−アミド）（２−ベン
ジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピオニ
ル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ−１１ｅ　　［Ｎ−２−（
Ｎ−メチルスルファモイル）−エチル−アミ　ド］ （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−
プロピオニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−ＩＩｓ　　
［Ｎ−２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルスルファモイル）−エチ
ル−アミド］ 例　　８ ａ）　　３−オキソ−４３−（２−ベンジル−３−ｔａ
ｒｔ。

−ブチルスルホニル−プロピオニル）　−ｃｔｙ−アミ
ノ−５−シクロへキシル−ペンタノイル−１１ｅ　−Ａ
ｌ１１ＰＡを例３と同様にして、２−ベンジル−３−ｔ
ｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピオニル−Ｇｌｙ−
ＯＨおよび３−オキソ−４３−アミノ−５−シクロへキ
シル−ペンタノイル−＋１ｅ　−ＡＭＰＡから得る。

ｂ）上記ケトアミド１ｇのＣＨ−ｘＯＨ２５ｍＱ中の溶
液をｌＯ％ｐｄ−ＣＯ，１９上で２０°および１バール
の下でＨ２の吸収が止むまで水素添加する。濾過し、蒸
発させると、３Ｒ−および３Ｓ−ヒドロキシ−４Ｓ−（
２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プ
ロピオニル）−ｃｒｙ−アミノ−５−シクロヘキシル−
ペンタノイル−＋　１ｅ　−ＡＭＰＡの混合物が得られ
る。

例　　９ ヒドロキシアミン塩酸塩７０ｍｇをメタノール５ｍＱお
よび水５ｍＱ中の３−オキソ−４Ｓ−（２−ベンジル−
３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピオニル−Ｇ
ｌｙ−アミノ）−５−シクロへキシルペンタノイル−１
１８−ＡＭＰＡ　７６９１１９およびＮａ、Ｃｏ、。

１０Ｈ２０１，４３９（’）　ｊｌ　液ｇ：　加工、２
０’テ１４時間撹拌する。沈殿したオキシムを炉別し、
乾燥させ、メタノール１０＋＋ｆｆに溶解し、−次いで
ラネーＮｉ　Ｏ，５ｇ上テ、２０°および５バールにお
いて水素添加する。触媒をか過により除去し、炉液を濃
縮し、生成する混合物をシリカゲル上で分離し、３Ｓ−
アミノ−４Ｓ−（２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチ
ル−スルホニル−プロピオニル−Ｇｌｙ−アミノ）−５
−シクロへキシルペンタノイル−１１ｅ−ＡＭＰＡ（す
なわち２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニ
ルプロピオニル−ｃｌｙ　　ＤＡＣＰ−ｌｉｅ　−ＡＭ
ＰＡ）を得る。３Ｒ−アミノエピマーがまた得られる。

次側は医薬製剤に関するものである。

例　　Ａ 錠剤 ２−ベンジル−３−（ｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プ
ロピオニル）−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　−Ａ
ＭＰＡのメタンスルホネート１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、トウ
モロコシデンプンｌ　、２Ｊ１９、タルク２００９およ
びステアリン酸マグネシウム１００９の混合物を常法に
より、各錠が活性物質２００ｍ９を含有するように、錠
剤に圧縮成形する。

例　　日 被覆錠剤 錠剤を例Ａと同様にして圧縮成形し、次いで常法により
、ショ糖、トウモロコシデンプン、タルク、トラガカン
トゴムおよび着色剤よりなる被覆材で被覆する。

例　　Ｃ カプセル剤 ２−イソプロピル−４３−ヒドロキシ−５５−［（２−
ベンジル−３−ｔｅｒｔ、−ブチルスルホニル−プロピ
オニル）−ｃｔｙ−アミノ］−６−シクロヘキジルーヘ
キサン酸Ｎ−ブチルアミド（異性体Ａ）５００９を常法
により、各カプセルが活性物質５００１１ｇを含有する
ように、硬質カプセル中に分配する。

例　　Ｄ 注射アンプル剤 二重蒸留水４Ｑ中の化合物Ｃの塩酸塩１００９の溶液を
２Ｎ塩酸によりｐＨ６，５に調整し、殺菌濾過し、注射
アンプルに充填する。無菌条件の下で凍結乾燥させた後
に、アンプルを無菌下にシールする。各注射アンプル剤
は活性物質１００ｍｙを含有する。

例　　Ｅ 坐薬

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 I Ｒ＾１−Ｚ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯ−ＮＲ＾２−ＣＨ
   Ｒ＾３−ＣＲ＾４−（ＣＨＲ＾５）＿ｎ−ＣＯ−Ｅ−Ｑ
   −Ｙ I ［式中、 Ｒ＾１は（Ｒ＾６−Ｃ＿ｋＨ＿２＿ｋ−Ｓ（Ｏ）＿ｘ−
   Ｃ＿ｒＨ＿２＿ｒ）−Ｌ（Ｒ＾７−Ｃ＿ｐＨ＿２＿ｐ）
   −ＣＯ−または（Ｒ＾６−Ｃ＿ｋＨ＿２＿ｋ−Ｓ（Ｏ）
   ＿ｘ−Ｃ＿ｒＨ＿２＿ｒ）−Ｌ（Ｒ＾７−Ｃ＿ｐＨ＿２
   ＿ｐ）−ＣＨＯＨ−であり、 Ｚは−Ｏ−、−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ＾
   ８、−ＮＲ＾５−Ｏ−、−ＣＨ＿２−Ｏ−、−ＣＨ＿２
   −ＮＲ＾８−または−ＣＨ＿２−Ｓ−であり、Ｅは０〜
   ２個のアミノ酸がペプチド形式で相互に結合している基
   であり、 そのアミノ酸はＡｂｕ、Ａｌａ、Ｃａｌ、Ｈｉｓ、 I
   ｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｐｈｅ、Ｔｒ
   ｐ、ＴｙｒおよびＶａｌよりなる群から選ばれ、 ＱはＯまたはＮＲ＾９であり、 Ｙは−Ｃ＿ｔＨ＿２＿ｔ−Ｒ＾１＾０、−Ｃ＿ｔＨ＿２
   ＿ｔ−Ｒ＾１＾１または−Ｃ＿ｗＨ＿２＿ｗ−（ＣＲ＾
   １＾２）＿ｓ−Ｃ＿ｔＨ＿２＿ｔ−Ｒ＾１＾０であり、
   Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾４およびＲ＾９は、それぞれＨま
   たはＡであり、 Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾１＾０は、それぞれ
   Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アル
   キル、Ｃ原子３〜７個を有し、非置換であるかま たは置換基として１個または２個以上のＡ、ＡＯおよび
   （または）Ｈａｌを有するシクロアルキル、Ｃ原子４〜
   １１個を有するシクロアルキルアルキル、Ｃ原子７〜１
   ４個をそれぞれ有するビシクロアルキルまたはトリシク
   ロアルキル、あるいはＣ原子８〜１８個をそれぞれ有す
   るビシクロアルキルアルキルまたはトリシクロアルキル
   アルキルであり、 Ｒ＾４およびＲ＾１＾２はそれぞれ（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ
   、ＮＨ＿２）または＝Ｏであり、Ｒ＾１＾１は−ＳＯ＿
   ３Ｈ、−ＳＯ＿２ＮＨ＿２、−ＳＯ＿２ＮＨＡ、−ＳＯ
   ＿２ＮＡ＿２、−ＮＨ＿２、−ＮＨＡ、−ＮＡ＿２、−
   ＮＡ＿３＾＋Ａｎ＾−、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ＿
   ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＮ、−ＮＨ−ＣＯ−
   ＮＨ＿２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＡ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＡ
   ＿２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ＿２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＡ
   または−ＮＨ−ＣＳ−ＮＡ＿２であり、ＬはＣＨまたは
   Ｎであり、 ｋ、ｐ、ｒおよびｔは、それぞれ０、１、２、３、４ま
   たは５であり、 ｍは１、２または３であり、 ｎおよびｓは、それぞれ１または２であり、ｗは１、２
   、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、 ｘは０、１または２であり、 Ａｒは非置換のフェニルまたは置換基として１個または
   ２個以上のＡ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＦ＿３、ＯＨ、ＮＯ＿
   ２、ヒドロキシアルキル、ＮＨ＿２、ＮＨＡ、ＮＡ＿２
   、ＮＨＡｃ、ＳＡ、ＳＯ−Ａ、ＳＯ＿２−Ａ、ＳＯ＿２
   ＮＨ＿２、ＳＯ＿２ＮＨＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ
   、ＣＯＮＨ＿２、アミノアルキル、ＨＡＮ−アルキル、
   Ａ＿２Ｎ−アルキル、Ａ＿３Ｎ＾＋−アルキルＡｎ＾−
   および（または）グアニジニル−アルキルを有するフェ
   ニルであり、あるいはＡｒは非置換のナフチルであり、 Ｈｅｔは飽和または不飽和の５員または６員のヘテロ環
   状基であり、この基は１〜４個のＮ原子、Ｏ原子および
   （または）Ｓ原子を有し、そしてベンゼン環と融合して
   おり、 そして（あるいは）置換基として１個または２個以上の
   Ａ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＦ＿３、ＯＨ、ＮＯ＿２、カルボ
   ニル酸素、ＮＨ＿２、ＮＨＡ、ＮＡ＿２、ＮＨＡｃ、Ｓ
   Ａ、ＳＯ−Ａ、ＳＯ＿２−Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｃ
   ＯＮＨ＿２、ＣＮ、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＮＨ−ＳＯ＿２
   −Ａ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、ヒド
   ロキシアルキルおよび（または）アミノアルキルを有す
   ることができ、そして（あるいは）この基中に存在する
   Ｎヘテロ原子および（または）Ｓヘテロ原子は酸化され
   ていてもよく、 ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ＡｃはＡ−ＣＯ−、Ａｒ−ＣＯ−またはＡ−ＮＨ−ＣＯ
   −であり、Ａｎ＾−はアニオンであり、 ＡはＣ原子１〜８個を有するアルキルであり、そして −アルキル−は、Ｃ原子１〜８個を有するアルキレン基
   であり、そして式中に存在する １個または２個以上の−ＮＨ−ＣＯ−基は１個または２
   個以上の−ＮＡ−ＣＯ−基で置き換えられていてもよい
   ］ で示されるアミノ酸誘導体およびその塩。 （２）ａ）２−イソプロピル−４−ヒドロキシ−５−［
   （２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ．−ブチルスルホニル−
   プロピオニル）−Ｇｌｙ−アミノ］−６−シクロヘキシ
   ル−ヘキサン酸Ｎ−ブチル−アミド； ｂ）（２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ．−ブチルスルホニ
   ル−プロピオニル）−βＡｌａ−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ（Ｎ
   −４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル−メチル
   −アミド）； ｃ）（２−ベンジル−３−ｔｅｒｔ．−ブチルスルホニ
   ル−プロピオニル）−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−Ｉｌｅ（Ｎ−
   ４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル−メチル−
   アミド）。（３）式 I で示されるアミノ酸誘導体およ
   びその塩の製造方法であって、式 I で示される化合物
   をその官能性誘導体の一種から加溶媒分解剤または水素
   添加分解剤で処理することにより遊離させるか、あるい
   は、式II Ｒ＾１−Ｇ＾１−ＯＨII ［式中、 Ｇ＾１は（ａ）存在せず、そしてその場合にＲ＾１は（
   Ｒ＾６−Ｃ＿ｋＨ＿２＿ｋ−Ｓ（Ｏ）＿ｘ−ＣｒＨ＿２
   ＿ｒ）−Ｌ（Ｒ＾７−Ｃ＿ｐＨ＿２＿ｐ）−ＣＯ−であ
   る、 （ｂ）−Ｚ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯ−である（ｃ）−
   Ｚ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯ−Ｗ−である（ｄ）−Ｚ−
   （ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯ−Ｗ−Ｅ＾１−である、または
   （ｅ）−Ｚ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯ−Ｗ−Ｅ−であり
   、そしてＷは−ＮＲ＾２−ＣＨＲ＾３−ＣＲ＾４−（Ｃ
   ＨＲ＾５）＿ｎ−ＣＯ−である］で示されるカルボン酸
   化合物あるいはその反応性誘導体の一種を、式III Ｈ−Ｇ＾２III ［式中、 Ｇ＾２は（ａ）−Ｚ＾１−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯ−Ｗ
   −Ｅ−Ｑ−Ｙ （ｂ）−Ｗ−Ｅ−Ｑ−Ｙ、 （ｃ）−Ｅ−Ｑ−Ｙ、 （ｄ）−Ｅ＾２−Ｑ−Ｙ、または （ｅ）−Ｑ−Ｙであり Ｚ＾１は−Ｏ−、−ＮＲ＾４−または−ＮＲ＾８−Ｏ−
   であり、そして Ｅ＾１＋Ｅ＾２は一緒になってＥを表わす］で示される
   化合物あるいはその反応性誘導体の一種と反応させ、そ
   して（または）場合により、式 I で表される化合物中
   に存在する官能性に変えられているアミノ基および（ま
   たは）ヒドロキシル基を加溶媒分解剤または水素添加分
   解剤で処理することにより遊離させ、そして（あるいは
   ）遊離のアミノ基またはヒドロキシル基をアシル化し、
   そして（あるいは）ケト基を還元してＣＨＯＨ基に変換
   するかまたは還元的にアミノ化して、ＣＨ（ＮＨ＿２）
   基に変換し、そして（あるいは）式 I で示される化合
   物を酸で処理することにより、その塩の一種に変換する
   、ことを特徴とする製造方法。 （４）医薬組成物の調製方法であって、式 I で示され
   る化合物および（または）その生理学的に許容される塩
   の一種を、少なくとも一種の固体、液体または半液体の
   ベヒクルあるいは助剤とともに、および所望により、一
   種または二種以上の別種の活性物質と組合せて、適当な
   投薬形態に変換することを特徴とする調製方法。 （５）式 I で示される化合物および（または）その生
   理学的に許容される塩の一種のうちの少なくとも一種を
   含有することを特徴とする医薬組成物。 （６）式 I で示される化合物またはその生理学的に許
   容される塩の、レニン依存性の高血圧症またはアルドス
   テロン過剰症の管理における使用。 （７）式 I で示される化合物またはその生理学的に許
   容される塩の、レニン依存性の高血圧症またはアルドス
   テロン過剰症を管理するための医薬の調製における使用
   。