JP3912798B2 - 新規アミノ酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 - Google Patents
新規アミノ酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3912798B2 JP3912798B2 JP51782297A JP51782297A JP3912798B2 JP 3912798 B2 JP3912798 B2 JP 3912798B2 JP 51782297 A JP51782297 A JP 51782297A JP 51782297 A JP51782297 A JP 51782297A JP 3912798 B2 JP3912798 B2 JP 3912798B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compounds
- alkyl
- amino acid
- acid
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- MJHCCFHKGXLMHP-YPCNBLKLSA-N CC(C)([C@@](C)(CC1)C(O)=O)[C@@]11OCC([C@@H](CC2C(NC(Cc3c[nH]c4ccccc34)C(N(C)Cc(cccc3)c3Br)=O)=O)O)N2[C@H]1O Chemical compound CC(C)([C@@](C)(CC1)C(O)=O)[C@@]11OCC([C@@H](CC2C(NC(Cc3c[nH]c4ccccc34)C(N(C)Cc(cccc3)c3Br)=O)=O)O)N2[C@H]1O MJHCCFHKGXLMHP-YPCNBLKLSA-N 0.000 description 1
- 0 CN(Cc1ccccc1Cl)C(C(Cc1c[n]c2ccccc12)NC(C(C[C@](C1)O)N1C(C(C*C1)NC1C1CCCCC1)=O)=O)=O Chemical compound CN(Cc1ccccc1Cl)C(C(Cc1c[n]c2ccccc12)NC(C(C[C@](C1)O)N1C(C(C*C1)NC1C1CCCCC1)=O)=O)=O 0.000 description 1
- PCPPQSWUUYRJLA-GYONVWCISA-N CNC(C(CC(C1)C2)(CC1C1)CC21C(N(C[C@@H](C1)O)C1C(NC(Cc1ccc(cccc2)c2c1)C(N(CC1)CCN1c(cccc1)c1OC)=O)=O)=O)=O Chemical compound CNC(C(CC(C1)C2)(CC1C1)CC21C(N(C[C@@H](C1)O)C1C(NC(Cc1ccc(cccc2)c2c1)C(N(CC1)CCN1c(cccc1)c1OC)=O)=O)=O)=O PCPPQSWUUYRJLA-GYONVWCISA-N 0.000 description 1
- NGVCRJSWJQMDGQ-AOVAPMHDSA-N CNC(C(CCC1(C2)C(N(C[C@@H](C3)O)C3C(NC(Cc3c[nH]c4ccccc34)C(N(C)Cc(cccc3)c3Cl)=O)=O)=O)(CC1=O)C2=O)=O Chemical compound CNC(C(CCC1(C2)C(N(C[C@@H](C3)O)C3C(NC(Cc3c[nH]c4ccccc34)C(N(C)Cc(cccc3)c3Cl)=O)=O)=O)(CC1=O)C2=O)=O NGVCRJSWJQMDGQ-AOVAPMHDSA-N 0.000 description 1
- FPVQXIQHIWXKJK-OILPHFQUSA-N COc(cccc1)c1N(CC1)CCN1C(C(Cc1ccc(cccc2)c2c1)NC(C(C[C@H](C1)O)N1C(C1(C2)C(C3)CC2CC3C1)=O)=O)=O Chemical compound COc(cccc1)c1N(CC1)CCN1C(C(Cc1ccc(cccc2)c2c1)NC(C(C[C@H](C1)O)N1C(C1(C2)C(C3)CC2CC3C1)=O)=O)=O FPVQXIQHIWXKJK-OILPHFQUSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
本発明は一般式Ｉ
Ｒ1−Ｒ11−Ａ1−Ａ2−ＮＲ2Ｒ3 （Ｉ）
の新規アミノ酸誘導体及びその医薬上許される塩、それらの調製方法並びにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。これらの化合物は有益なニューロキニン（タチキニン）アンタゴニストである。
欧州特許出願EP 394 989及びEP 443 132並びにWO 94/05693はニューロキニン拮抗活性を有するペプチドを記載している。本発明の化合物はこれらの化合物とは実質的に成分Ｒ1、Ａ2、Ｒ5及びＮＲ2Ｒ3を異にする。
本明細書及び請求の範囲中アミノ酸について使用される略号は、例えば、Europ.J.Biochem., 138, 9（1984）に記載されたような通常の３文字コードに相当する。その他の略号が以下に説明される。
Boc＝ｔ−ブトキシカルボニル
Bzl＝ベンジル
CDI＝カルボニルジイミダゾール
Cha＝３−シクロヘキシルアラニン
DCCI＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCH＝ジシクロヘキシル尿素
HOBt＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Hpa＝ホモフェニルアラニン
Hyp＝（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリン
Pal＝３−（１−ピロリル）アラニン
THF＝テトラヒドロフラン
TFA＝トリフルオロ酢酸
Z＝ベンジルオキシカルボニル
Me＝メチル
Ac＝アセチル
Et＝エチル
DMF＝ジメチルホルムアミド
DPPA＝ジフェニルホスホリルアジド
PPA＝ポリリン酸
RT＝室温
Mtr＝４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼン−スルホニル
Trp（for）＝ホルミル保護トリプトファン
Met（O）＝Ｓが酸化されてスルホキシドを形成するメチオニン
Bum＝Ｎ（π）−tert．ブトキシメチル
アミノ酸という用語は（以下の明細書に特にことわられていない限り）Ｄ形態及びＬ形態の両方の天然アミノ酸及び非天然アミノ酸、特にα−アミノ酸、並びにこれらの異性体を含む。
アミノ酸が接頭辞を用いないで示される場合、これはアミノ酸のＬ形態を表す。Ｄ形態は明記される。
簡素化された表示が式について使用される。化合物を表す場合、全てのCH3置換基はダッシュにより示され、こうして、例えば、
を表す。
本発明は一般式Ｉ
Ｒ1−Ｒ11−Ａ1−Ａ2−ＮＲ2Ｒ3 （I）
の新規アミノ酸誘導体及びその医薬上許される塩に関する。
式中、
Ｒ1は（a）アダマンチルまたはノルアダマンチル｛これは未置換であり、またはＸ1或いは１個もしくは２個のオキソ基により置換されており、Ｘ1はハロゲン、COOH、C（O）NH2、C（O）Oアルキル、C（O）NHアルキル、C（O）N（アルキル）2［アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを表す］、
CH2NH2、CH2NH-アルキル、CH2N（アルキル）2
［アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを表す］、
CN、NH2またはNH（Sch）［Schはメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルまたはフェニル（C1または2アルキル）オキシカルボニル（そのフェニルは未置換であり、またはハロゲン、（C1-5）アルキルもしくは（C1-5）アルコキシにより置換されている）を表す］を表す｝、または
（b）６個の炭素原子または５個の炭素原子及び１個のＮ原子からなる飽和６員環｛これはｐ位の２個の炭素原子の間に-CH2-CH2-ブリッジを有し、これは未置換であり、またはＸ2及び／または１個もしくは２個のオキソ基により置換されており、Ｘ2はハロゲン、アルキル、OH、Ｏ−アルキル、C（O）Oアルキル、COOH、C（O）NH2、C（O）Oアルキル、C（O）NHアルキル、C（O）N（アルキル）2［アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを表す］、CN、NH2またはNH（Sch）［Schはメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルまたはフェニル（C1または2アルキル）オキシカルボニル（そのフェニルは未置換であり、またはハロゲン、（C1-5）アルキルもしくは（C1-5）アルコキシにより置換されている）を表す］を表す｝、または
（c）環
の一つであり、または
（d）Ｒ11が−C（C5H10）-C（O）-である場合には、Ｒ1はフェニルであり、
Ｒ11は-C（O）-、-CH2-C（O）-、-C（C5H10）-C（O）-、-NH-C（O）-または-O-C（O）-を
表し、
Ａ1はＤ−またはＬ−セリン（Ser）、Ｄ−またはＬ−スレオニン（Thr）、Ｄ−またはＬ−アロスレオニン、Ｄ−またはＬ−プロリン（Pro）、Ｄ−またはＬ−ジデヒドロプロリン（ΔPro）、例えば、３，４−ジデヒドロプロリン（Δ（3,4）-Pro）、Ｄ−またはＬ−ヒドロキシプロリン（Pro（OH））、例えば、３−ヒドロキシプロリン（Pro（3OH））及び４−ヒドロキシプロリン（Pro（4OH））、Ｄ−またはＬ−チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｄ−またはＬ−アミノプロリン（Pro（NH2））、例えば、３−アミノプロリン（Pro（3NH2））及び４−アミノプロリン（Pro（4NH2））、Ｄ−またはＬ−ピログルタミン酸（pGlu）、Ｄ−またはＬ−ヒドロキシピペリジノカルボン酸、例えば、５−ヒドロキシピペリジノ−２−カルボン酸を表し、その中に含まれるヒドロキシ基及びアミノ基は通常の保護基（例えば、アシル、カルバモイルまたはアラルキル（特に、ベンジル））により保護されていてもよく、
Ａ2はフェニル基、一置換、二置換または三置換フェニル基、ヘテロアリール基またはナフチル基を含む親油性α−アミノ酸であり、この環式基は-CH2-または-CH2-CH2-によりそのアミノ酸の主鎖から分離されており（一方、そのフェニル基の置換基は互いに独立にハロゲン、トリハロメチル、アルコキシまたはアルキルであってもよい）、
Ｒ2及びＲ3は互いに独立にアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（アリールはフェニル、一置換、二置換または三置換フェニルまたはナフチルを表し、そのフェニル基の置換基は互いに独立にハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ジアルキルアミノまたはシアノを表し、またはそのフェニル基の２個の隣接する位置が-O-（CH2）1または2-O-により結合されており、ヘテロアリールはインドリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリルまたはチエニルを表し、またそのアルキル基またはアルコキシ基は１個〜３個の炭素原子を含む）を表し、または
基
は一般式
（式中、ｓは２または３である）
（アリール基はフェニル、一置換、二置換または三置換フェニルまたはナフチルを表し、そのフェニル基の置換基は互いに独立にハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、-CO2CH3、-CO2C2H5またはアルキルチオを表し、またはそのフェニル基の２個の隣接する位置が
-O-（CH2）1-2-0-により結合されており、アルキルは１個〜３個の炭素原子を含む）の環を表す。
本発明の化合物は物質Ｐ−拮抗作用とニューロキニンＡ拮抗特性及びニューロキニンＢ拮抗特性の両方を有する有益なニューロキニン（タチキニン）アンタゴニストである。それらはニューロキニン介在性疾患の治療及び予防に有益である。
一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基、もしくはフェノール性ヒドロキシ基、及び／または塩基性基、例えば、グアニジノ官能基またはアミノ官能基を有していてもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は内部塩、医薬上有益な無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸または有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸もしくは酢酸）との塩、または医薬上有益な塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウムまたは有機アミン、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の塩として生じ得る。
新規アミノ酸誘導体中のキラル中心はＲ配置、Ｓ配置またはＲ，Ｓ−配置であってもよい。
Ａ2の定義に使用される“ヘテロアリール”という用語は１個または２個のヘテロ原子、即ち、１個または２個の窒素原子または１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含む単環式、二環式または三環式の芳香族環系を表す。所望により、その基は１個または２個の置換基（C1-3アルキル）もしくはオキソ基または１個〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基を含んでいてもよい。
好適なヘテロアリール基の例は
である。
上記のヘテロアリール基はまた明記された位置以外の位置で-CH2-CH2-基に結合されていてもよいことが注目されるべきである。
その-CH2-CH2-基はアミノ酸（Ａ2）のα−炭素原子に結合される。
本発明の式Ｉの化合物の中で、好ましい化合物は
Ｒ1及びＲ11が先に定義されたとおりであり、かつ
Ａ1がプロリン、４−ヒドロキシプロリンまたはチアゾリジン−４−カルボン酸（チオプロリン）、好ましくは２−Ｓ−配置の４−ヒドロキシプロリン、特に
であり、
かつ／または
Ａ2がナフチル、インドリルまたはＮ−メチルインドリル、好ましくは
であり、ＹがＨまたはCH3、好ましくはＨであり、
かつ／または
Ｒ2がＨまたはメチルであり、かつＲ3がベンジルであり、その中に含まれるフェニル基が好ましくは２位でメチル、塩素または臭素により置換されている化合物、特にＲ3が２−クロロベンジル、２−メチルベンジルまたは好ましくは２−ブロモベンジルである化合物、または
基
（式中、ｓが２であり、かつアリールが先に定義されたとおりであり、好ましくはフェニル（これは２位でハロゲン、トリハロメチルまたは好ましくはメトキシにより置換されている）である）
を表す化合物である。
先に定義された化合物の中で、好ましい化合物は
Ｒ1が未置換アダマンチルまたはノルアダマンチルである化合物及び
Ｒ1がＸ1により置換されたアダマンチルまたはノルアダマンチルである化合物（２位の環がＲ11に結合される場合、Ｘ1が１位にあり、好ましくは１位の環がＲ11に結合される場合、Ｘ1が３位にある）、特に
Ｒ1が下記の基
の一つを表す化合物、好ましくはＲ1が
（式中、Ｘ1がBr、C（O）NHCH3、C（O）N（CH3）2またはNH2である）
である化合物である。
特に、Ｒ1が１位または２位でＲ11結合されされており、かつＸ2及び／または１個もしくは２個のオキソ基により置換されている［２，２，２］−ジシクロオクタニルである化合物、特にＲ1が基
の一つである化合物、好ましくはＲ1が基
の一つである化合物が挙げられる。
上記化合物の中で、Ｒ11が-O-C（O）-または好ましくは-C（O）-である化合物が特に挙げられる。
下記の化合物が特に重要視されるべきである。
及びこれらの医薬上許される塩。
明記されたアミノ酸はＳ配置であることが好ましい。
本発明の化合物に関する試験結果：
NK1レセプター（物質Ｐレセプター）に関するレセプターアフィニティーを、125I標識物質Ｐの置換を測定することにより、クローン化NK1レセプターでヒトリンパ芽球腫細胞（IM-9）について測定した。NK2結合試験を、ヒトNK2レセプターを発現するトランスフェクトされたA20細胞について行った。125I-BN-ノイソリニンＡの置換を測定した。
こうして得られたKi50値は以下のとおりである。
実施例の組成物：
これらの化合物の中で、化合物３、５、12、13、14、21、22、36、47、52及び59が好ましい。
上記の式を表示するに際して、CH3基は記載されなかった。例えば、化合物１は基ＮＲ2Ｒ3中のＲ2としてメチル基を含む。
本発明の化合物は物質Ｐ拮抗作用そしてまたニューロキニンＡ拮抗特性及びニューロキニンＢ拮抗特性の両方を有する有益なニューロキニン（タチキニン）アンタゴニストである。それらはニューロキニン介在性疾患：
呼吸道の炎症疾患及びアレルギー疾患、例えば、喘息、慢性気管支炎、高反応性呼吸道、気腫、鼻炎、咳、
眼の疾患、例えば、結膜炎及び虹彩炎、
皮膚の疾患、例えば、接触湿疹における皮膚炎、じんま疹、乾癬、日焼け、昆虫刺傷、かゆみ、過敏性皮膚または高過敏性皮膚、
胃腸道の疾患、例えば、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸及びヒルシュシュプルング病、
関節の疾患、例えば、慢性関節リウマチ、反応性関節炎及びライター症候群を治療し、予防するのに有益であり、
中枢神経系の疾患、痴呆、アルツハイマー病、精神分裂症、精神病、欝病、頭痛（例えば、偏頭痛または緊張性頭痛）、癲癇を治療するのに有益であり、
帯状疱疹及びヘルペス後の痛み、腫瘍、膠原病、輸送尿道の不全、痔、例えば、放射線もしくは細胞増殖抑制療法または運動により誘発される悪心及び嘔吐並びに全ての型の痛みの治療に有益である。
医療上の観点から、NK1値及びNK2値が同様の大きさの程度である化合物が特に重要である。
それ故また、本発明はこれらの化合物を含む治療薬及び医薬製剤としての本発明の化合物の使用に関する。それらはヒトに投与されることが好ましい。本発明の化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路、必要によりイオン浸透療法もしくは文献により知られているエンハンサーにより促進されてもよい吸入、経皮及び経口経路により投与されてもよい。
非経口使用について、式Ｉの化合物またはその生理学上許される塩は、必要によりこの目的のための通常の物質、例えば、可溶化剤、乳化剤またはその他の賦形剤と一緒に、溶解、懸濁または乳化される。溶媒の例として、水、生理塩類溶液またはアルコール、例えば、エタノール、プロパンジオールまたはグリセロール、糖溶液、例えば、グルコース溶液もしくはマンニトール溶液または種々の溶媒の混合物が挙げられる。
加えて、これらの化合物は、例えば、ポリラクチド、ポリグリコリドもしくはポリヒドロキシ酪酸の移植片により、または鼻内用製剤の形態で投与されてもよい。
本発明の化合物はアミノ化学及びペプチド化学の一般に知られている方法により、アミノ酸、酸及びアミンを逐次縮合し、得られる化合物を遊離形態または所望の塩の形態で単離することにより調製し得る。
本発明の式Ｉ
Ｒ1−Ｒ11−Ａ1−Ａ2−ＮＲ2Ｒ3 Ｉ
のアミノ酸誘導体は成分Ｒ1−Ｒ11ＯＨ、Ｈ−Ａ1−ＯＨ、Ｈ−Ａ2−ＯＨ及びＨＮ（Ｒ3）Ｒ2から構成されてもよく、一方、カップリングの順序は右から左に進んでもよく、また左から右に進んでもよく、または単位Ｒ1−Ｒ11−Ａ1−ＯＨ及びＨ−Ａ2−Ｎ（Ｒ3）Ｒ2をカップリングすること（フラグメントカップリング）により進んでもよい。
本発明の化合物は、例えば、“Houben-Weyl, Methoden der organischen Che-mie, 15/2巻”に記載されているようなペプチド化学の一般に知られている方法もしくは固相ペプチド合成（例えば、R.C.Sheppard, Int.J.Pept.Prot.Res., 21, 118 [1983]）または均等の既知の方法により調製し得る。当該アミノ酸または部分アミノ酸配列は逐次縮合され、得られるペプチドが遊離形態または所望の塩の形態で単離される。使用されるアミノ保護基は“Houben-Weyl, Methoden der organischen Che-mie, 15/1巻”に記載されているものであり、一方、合成の通常の方法において、ベンジルオキシカルボニル基（Z）が好ましく、また固相合成において、フルオレニル−メトキシカルボニル基（Fmoc）が好ましい。通常の合成の場合、アルギニンの側鎖がプロトン化により保護され、一方、固相合成の場合、Mtr基が使用された。固相ペプチド合成において、側鎖保護アミノ酸がまた使用される。それらの保護基は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ（π）−tert．ブチルオキシメチル、ブチル及びtert．ブチルである。合成の特別な条件は下記の実施例から推定し得る。
固相合成を使用して一般式Ｉの化合物を合成するために、最初にジペプチドカルボン酸が合成され、これらが溶液中でジペプチドアミドに変換される。下記の基がアンカー基として好適である。
1. ベンジルエステル（G.Barang, R.B.Merrifield, Peptides 2, 1（1980）Eds.E.Gross, J.Meienhofer, Academic Press, New York）
2. PAM-アンカー（R.B.Merrifield, J.Am.Chem.Soc. 85, 2149（1966））
3. Wang-アンカー（S.-S.Wang, J.Am.Chem.Soc. 95, 1328（1973））
4. SASRIN-アンカー（M.Mergler, R.Tanner, J.Gostuli, P.Grogg, Tetrah.Lett.29, 4005（1988）。
実施例（化合物22）
合成のダイヤグラム
ａの調製：
ｏ−ブロモベンズアルデヒド29.4g及び40％のメチルアミン水溶液81mlをTHF 238mlと合わせ、RTでNaBH4 19gを25分以内に数回に分けて添加する。その混合物をRTで一夜放置し、ロータリー・エバポレーターを使用して濃縮し、残渣を氷水中で攪拌する。水相をエーテルで２回抽出し、合わせたエーテル相を減圧で蒸発させる。酢酸エチルまたは酢酸エチル／メタノール（4:1）を溶離剤として用いてシリカゲルによるクロマトグラフィー後に、Ｎ−メチル−２−ブロモベンジルアミン（a）18.5gを黄色の液体の形態で得る。収率：58％。
ｂの調製：
Boc-Trp-OH 18.4g、ａ12.1gおよびTBTU 20.4gをDMF 430mlに溶解し、TEA 17.5mlと混合し、その混合物をRTで１時間攪拌する。その反応混合物を半濃縮NaHCO3溶液３リットルに注ぎ、生成した沈殿を吸引濾過により除去する。それをCH2Cl2約400mlに溶解し、残留水から分離し、沈殿させ、ロータリー・エバポレーターを使用して蒸発させる。残渣（約28.6g）をジオキサン中4NのHCl約290ml及びアニソール29mlと混合し、超音波浴中で素早い処理により均一にし、RTで45分間放置する。それを減圧で蒸発により濃縮し、残渣をエーテルとともに攪拌し、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。H-Trp-N（Me）-2-ブロモベンジルアミド塩酸塩（ｂ）25.9gをベージュ色の結晶の形態で得る。収率：97％。
ｃの調製：
ｂ12.5g、Boc-Hyp-OH 6.84g、TBTU 10.4g、TEA 10ml及びDMF 250mlを合わせ、RTで３時間攪拌する。その反応混合物を飽和NaHCO3溶液0.5リットル及び水2.2リットルの混合物中で攪拌し、生成した沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、デシケータ−中で乾燥させる。固体の白色の物質（15.6g）を4NのHCl 130ml及びアニソール13mlと合わせ、超音波浴中で均一にし、RTで75分間放置する。ロータベーパーを使用して、それを濃縮し、残渣をエーテルとともに攪拌し、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。H-HyP-Trp-N（Me）-2-ブロモベンジルアミド塩酸塩（ｃ）13.8gをベージュ色の結晶の形態で得る。収率：87％。
22の調製：
３−ノルアダマンタンカルボン酸0.17g、ｃ0.54g、TEA 0.3ml、TBTU 0.35g及びDMF 15mlを合わせ、そのpHを更なるTEAの添加により8-8.5に調節し、その混合物をRTで135分間放置する。その反応混合物を半濃縮NaHC03溶液150ml中で攪拌し、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、デシケータ−中で乾燥させる。酢酸エチル／メタノール（4:1）を使用して、得られた粗物質をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかける。濃縮後、エーテルで蒸解し、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、３−ノルアダマンタンカルボニル-Hyp-Trp-N（Me）-2-ブロモベンジルアミド（22）0.28gをベージュ色の結晶の形態で得る。収率：43％。
M.p.：160-165℃；［α］D 20=-7.0°（DMSO）
医薬製剤：
注射溶液
活性物質*200mg
リン酸一カリウム二水素=KH2PO4 1.2mg ）
リン酸二ナトリウム水素=NaH2PO4.2H2O 0.2mg ）（緩衝液）
塩化ナトリウム94mg ）（等張性）
または ）
グルコース520mg ）
アルブミン4mg （プロテアーゼ保護）
水酸化ナトリウム溶液 充分な量 ）
塩酸 充分な量 ）pH６まで
注射用の水で10mlまで補給した。
注射溶液
活性物質*200mg
塩化ナトリウム94mg
または
グルコース520mg
アルブミン4mg
水酸化ナトリウム溶液 充分な量 ）
塩酸 充分な量 ）pH９まで
注射用の水で10mlまで補給した。
凍結乾燥物
活性物質*200mg
マンニトール520mg（等張性／構造成分）
アルブミン4mg
凍結乾燥物用の溶媒１
注射用の水10ml
凍結乾燥物用の溶媒２
ポリソルベート▲Ｒ▼80=トィーン▲Ｒ▼80 20mg
（表面活性剤）
注射用の水で10mlまで補給した。
*活性物質：本発明の化合物、例えば、実施例22の化合物
体重67kgのヒトに対する投与量：1〜500mg
Ｒ1−Ｒ11−Ａ1−Ａ2−ＮＲ2Ｒ3 （Ｉ）
の新規アミノ酸誘導体及びその医薬上許される塩、それらの調製方法並びにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。これらの化合物は有益なニューロキニン（タチキニン）アンタゴニストである。
欧州特許出願EP 394 989及びEP 443 132並びにWO 94/05693はニューロキニン拮抗活性を有するペプチドを記載している。本発明の化合物はこれらの化合物とは実質的に成分Ｒ1、Ａ2、Ｒ5及びＮＲ2Ｒ3を異にする。
本明細書及び請求の範囲中アミノ酸について使用される略号は、例えば、Europ.J.Biochem., 138, 9（1984）に記載されたような通常の３文字コードに相当する。その他の略号が以下に説明される。
Boc＝ｔ−ブトキシカルボニル
Bzl＝ベンジル
CDI＝カルボニルジイミダゾール
Cha＝３−シクロヘキシルアラニン
DCCI＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCH＝ジシクロヘキシル尿素
HOBt＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Hpa＝ホモフェニルアラニン
Hyp＝（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリン
Pal＝３−（１−ピロリル）アラニン
THF＝テトラヒドロフラン
TFA＝トリフルオロ酢酸
Z＝ベンジルオキシカルボニル
Me＝メチル
Ac＝アセチル
Et＝エチル
DMF＝ジメチルホルムアミド
DPPA＝ジフェニルホスホリルアジド
PPA＝ポリリン酸
RT＝室温
Mtr＝４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼン−スルホニル
Trp（for）＝ホルミル保護トリプトファン
Met（O）＝Ｓが酸化されてスルホキシドを形成するメチオニン
Bum＝Ｎ（π）−tert．ブトキシメチル
アミノ酸という用語は（以下の明細書に特にことわられていない限り）Ｄ形態及びＬ形態の両方の天然アミノ酸及び非天然アミノ酸、特にα−アミノ酸、並びにこれらの異性体を含む。
アミノ酸が接頭辞を用いないで示される場合、これはアミノ酸のＬ形態を表す。Ｄ形態は明記される。
簡素化された表示が式について使用される。化合物を表す場合、全てのCH3置換基はダッシュにより示され、こうして、例えば、
本発明は一般式Ｉ
Ｒ1−Ｒ11−Ａ1−Ａ2−ＮＲ2Ｒ3 （I）
の新規アミノ酸誘導体及びその医薬上許される塩に関する。
式中、
Ｒ1は（a）アダマンチルまたはノルアダマンチル｛これは未置換であり、またはＸ1或いは１個もしくは２個のオキソ基により置換されており、Ｘ1はハロゲン、COOH、C（O）NH2、C（O）Oアルキル、C（O）NHアルキル、C（O）N（アルキル）2［アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを表す］、
［アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを表す］、
（b）６個の炭素原子または５個の炭素原子及び１個のＮ原子からなる飽和６員環｛これはｐ位の２個の炭素原子の間に-CH2-CH2-ブリッジを有し、これは未置換であり、またはＸ2及び／または１個もしくは２個のオキソ基により置換されており、Ｘ2はハロゲン、アルキル、OH、Ｏ−アルキル、C（O）Oアルキル、COOH、C（O）NH2、C（O）Oアルキル、C（O）NHアルキル、C（O）N（アルキル）2［アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを表す］、CN、NH2またはNH（Sch）［Schはメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルまたはフェニル（C1または2アルキル）オキシカルボニル（そのフェニルは未置換であり、またはハロゲン、（C1-5）アルキルもしくは（C1-5）アルコキシにより置換されている）を表す］を表す｝、または
（c）環
（d）Ｒ11が−C（C5H10）-C（O）-である場合には、Ｒ1はフェニルであり、
Ｒ11は-C（O）-、-CH2-C（O）-、-C（C5H10）-C（O）-、-NH-C（O）-または-O-C（O）-を
表し、
Ａ1はＤ−またはＬ−セリン（Ser）、Ｄ−またはＬ−スレオニン（Thr）、Ｄ−またはＬ−アロスレオニン、Ｄ−またはＬ−プロリン（Pro）、Ｄ−またはＬ−ジデヒドロプロリン（ΔPro）、例えば、３，４−ジデヒドロプロリン（Δ（3,4）-Pro）、Ｄ−またはＬ−ヒドロキシプロリン（Pro（OH））、例えば、３−ヒドロキシプロリン（Pro（3OH））及び４−ヒドロキシプロリン（Pro（4OH））、Ｄ−またはＬ−チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｄ−またはＬ−アミノプロリン（Pro（NH2））、例えば、３−アミノプロリン（Pro（3NH2））及び４−アミノプロリン（Pro（4NH2））、Ｄ−またはＬ−ピログルタミン酸（pGlu）、Ｄ−またはＬ−ヒドロキシピペリジノカルボン酸、例えば、５−ヒドロキシピペリジノ−２−カルボン酸を表し、その中に含まれるヒドロキシ基及びアミノ基は通常の保護基（例えば、アシル、カルバモイルまたはアラルキル（特に、ベンジル））により保護されていてもよく、
Ａ2はフェニル基、一置換、二置換または三置換フェニル基、ヘテロアリール基またはナフチル基を含む親油性α−アミノ酸であり、この環式基は-CH2-または-CH2-CH2-によりそのアミノ酸の主鎖から分離されており（一方、そのフェニル基の置換基は互いに独立にハロゲン、トリハロメチル、アルコキシまたはアルキルであってもよい）、
Ｒ2及びＲ3は互いに独立にアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（アリールはフェニル、一置換、二置換または三置換フェニルまたはナフチルを表し、そのフェニル基の置換基は互いに独立にハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ジアルキルアミノまたはシアノを表し、またはそのフェニル基の２個の隣接する位置が-O-（CH2）1または2-O-により結合されており、ヘテロアリールはインドリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリルまたはチエニルを表し、またそのアルキル基またはアルコキシ基は１個〜３個の炭素原子を含む）を表し、または
基
（アリール基はフェニル、一置換、二置換または三置換フェニルまたはナフチルを表し、そのフェニル基の置換基は互いに独立にハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、-CO2CH3、-CO2C2H5またはアルキルチオを表し、またはそのフェニル基の２個の隣接する位置が
-O-（CH2）1-2-0-により結合されており、アルキルは１個〜３個の炭素原子を含む）の環を表す。
本発明の化合物は物質Ｐ−拮抗作用とニューロキニンＡ拮抗特性及びニューロキニンＢ拮抗特性の両方を有する有益なニューロキニン（タチキニン）アンタゴニストである。それらはニューロキニン介在性疾患の治療及び予防に有益である。
一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基、もしくはフェノール性ヒドロキシ基、及び／または塩基性基、例えば、グアニジノ官能基またはアミノ官能基を有していてもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は内部塩、医薬上有益な無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸または有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸もしくは酢酸）との塩、または医薬上有益な塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウムまたは有機アミン、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の塩として生じ得る。
新規アミノ酸誘導体中のキラル中心はＲ配置、Ｓ配置またはＲ，Ｓ−配置であってもよい。
Ａ2の定義に使用される“ヘテロアリール”という用語は１個または２個のヘテロ原子、即ち、１個または２個の窒素原子または１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含む単環式、二環式または三環式の芳香族環系を表す。所望により、その基は１個または２個の置換基（C1-3アルキル）もしくはオキソ基または１個〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基を含んでいてもよい。
好適なヘテロアリール基の例は
上記のヘテロアリール基はまた明記された位置以外の位置で-CH2-CH2-基に結合されていてもよいことが注目されるべきである。
その-CH2-CH2-基はアミノ酸（Ａ2）のα−炭素原子に結合される。
本発明の式Ｉの化合物の中で、好ましい化合物は
Ｒ1及びＲ11が先に定義されたとおりであり、かつ
Ａ1がプロリン、４−ヒドロキシプロリンまたはチアゾリジン−４−カルボン酸（チオプロリン）、好ましくは２−Ｓ−配置の４−ヒドロキシプロリン、特に
かつ／または
Ａ2がナフチル、インドリルまたはＮ−メチルインドリル、好ましくは
かつ／または
Ｒ2がＨまたはメチルであり、かつＲ3がベンジルであり、その中に含まれるフェニル基が好ましくは２位でメチル、塩素または臭素により置換されている化合物、特にＲ3が２−クロロベンジル、２−メチルベンジルまたは好ましくは２−ブロモベンジルである化合物、または
基
を表す化合物である。
先に定義された化合物の中で、好ましい化合物は
Ｒ1が未置換アダマンチルまたはノルアダマンチルである化合物及び
Ｒ1がＸ1により置換されたアダマンチルまたはノルアダマンチルである化合物（２位の環がＲ11に結合される場合、Ｘ1が１位にあり、好ましくは１位の環がＲ11に結合される場合、Ｘ1が３位にある）、特に
Ｒ1が下記の基
特に、Ｒ1が１位または２位でＲ11結合されされており、かつＸ2及び／または１個もしくは２個のオキソ基により置換されている［２，２，２］−ジシクロオクタニルである化合物、特にＲ1が基
上記化合物の中で、Ｒ11が-O-C（O）-または好ましくは-C（O）-である化合物が特に挙げられる。
下記の化合物が特に重要視されるべきである。
明記されたアミノ酸はＳ配置であることが好ましい。
本発明の化合物に関する試験結果：
NK1レセプター（物質Ｐレセプター）に関するレセプターアフィニティーを、125I標識物質Ｐの置換を測定することにより、クローン化NK1レセプターでヒトリンパ芽球腫細胞（IM-9）について測定した。NK2結合試験を、ヒトNK2レセプターを発現するトランスフェクトされたA20細胞について行った。125I-BN-ノイソリニンＡの置換を測定した。
こうして得られたKi50値は以下のとおりである。
上記の式を表示するに際して、CH3基は記載されなかった。例えば、化合物１は基ＮＲ2Ｒ3中のＲ2としてメチル基を含む。
本発明の化合物は物質Ｐ拮抗作用そしてまたニューロキニンＡ拮抗特性及びニューロキニンＢ拮抗特性の両方を有する有益なニューロキニン（タチキニン）アンタゴニストである。それらはニューロキニン介在性疾患：
呼吸道の炎症疾患及びアレルギー疾患、例えば、喘息、慢性気管支炎、高反応性呼吸道、気腫、鼻炎、咳、
眼の疾患、例えば、結膜炎及び虹彩炎、
皮膚の疾患、例えば、接触湿疹における皮膚炎、じんま疹、乾癬、日焼け、昆虫刺傷、かゆみ、過敏性皮膚または高過敏性皮膚、
胃腸道の疾患、例えば、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸及びヒルシュシュプルング病、
関節の疾患、例えば、慢性関節リウマチ、反応性関節炎及びライター症候群を治療し、予防するのに有益であり、
中枢神経系の疾患、痴呆、アルツハイマー病、精神分裂症、精神病、欝病、頭痛（例えば、偏頭痛または緊張性頭痛）、癲癇を治療するのに有益であり、
帯状疱疹及びヘルペス後の痛み、腫瘍、膠原病、輸送尿道の不全、痔、例えば、放射線もしくは細胞増殖抑制療法または運動により誘発される悪心及び嘔吐並びに全ての型の痛みの治療に有益である。
医療上の観点から、NK1値及びNK2値が同様の大きさの程度である化合物が特に重要である。
それ故また、本発明はこれらの化合物を含む治療薬及び医薬製剤としての本発明の化合物の使用に関する。それらはヒトに投与されることが好ましい。本発明の化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路、必要によりイオン浸透療法もしくは文献により知られているエンハンサーにより促進されてもよい吸入、経皮及び経口経路により投与されてもよい。
非経口使用について、式Ｉの化合物またはその生理学上許される塩は、必要によりこの目的のための通常の物質、例えば、可溶化剤、乳化剤またはその他の賦形剤と一緒に、溶解、懸濁または乳化される。溶媒の例として、水、生理塩類溶液またはアルコール、例えば、エタノール、プロパンジオールまたはグリセロール、糖溶液、例えば、グルコース溶液もしくはマンニトール溶液または種々の溶媒の混合物が挙げられる。
加えて、これらの化合物は、例えば、ポリラクチド、ポリグリコリドもしくはポリヒドロキシ酪酸の移植片により、または鼻内用製剤の形態で投与されてもよい。
本発明の化合物はアミノ化学及びペプチド化学の一般に知られている方法により、アミノ酸、酸及びアミンを逐次縮合し、得られる化合物を遊離形態または所望の塩の形態で単離することにより調製し得る。
本発明の式Ｉ
Ｒ1−Ｒ11−Ａ1−Ａ2−ＮＲ2Ｒ3 Ｉ
のアミノ酸誘導体は成分Ｒ1−Ｒ11ＯＨ、Ｈ−Ａ1−ＯＨ、Ｈ−Ａ2−ＯＨ及びＨＮ（Ｒ3）Ｒ2から構成されてもよく、一方、カップリングの順序は右から左に進んでもよく、また左から右に進んでもよく、または単位Ｒ1−Ｒ11−Ａ1−ＯＨ及びＨ−Ａ2−Ｎ（Ｒ3）Ｒ2をカップリングすること（フラグメントカップリング）により進んでもよい。
本発明の化合物は、例えば、“Houben-Weyl, Methoden der organischen Che-mie, 15/2巻”に記載されているようなペプチド化学の一般に知られている方法もしくは固相ペプチド合成（例えば、R.C.Sheppard, Int.J.Pept.Prot.Res., 21, 118 [1983]）または均等の既知の方法により調製し得る。当該アミノ酸または部分アミノ酸配列は逐次縮合され、得られるペプチドが遊離形態または所望の塩の形態で単離される。使用されるアミノ保護基は“Houben-Weyl, Methoden der organischen Che-mie, 15/1巻”に記載されているものであり、一方、合成の通常の方法において、ベンジルオキシカルボニル基（Z）が好ましく、また固相合成において、フルオレニル−メトキシカルボニル基（Fmoc）が好ましい。通常の合成の場合、アルギニンの側鎖がプロトン化により保護され、一方、固相合成の場合、Mtr基が使用された。固相ペプチド合成において、側鎖保護アミノ酸がまた使用される。それらの保護基は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ（π）−tert．ブチルオキシメチル、ブチル及びtert．ブチルである。合成の特別な条件は下記の実施例から推定し得る。
固相合成を使用して一般式Ｉの化合物を合成するために、最初にジペプチドカルボン酸が合成され、これらが溶液中でジペプチドアミドに変換される。下記の基がアンカー基として好適である。
1. ベンジルエステル（G.Barang, R.B.Merrifield, Peptides 2, 1（1980）Eds.E.Gross, J.Meienhofer, Academic Press, New York）
2. PAM-アンカー（R.B.Merrifield, J.Am.Chem.Soc. 85, 2149（1966））
3. Wang-アンカー（S.-S.Wang, J.Am.Chem.Soc. 95, 1328（1973））
4. SASRIN-アンカー（M.Mergler, R.Tanner, J.Gostuli, P.Grogg, Tetrah.Lett.29, 4005（1988）。
実施例（化合物22）
合成のダイヤグラム
ｏ−ブロモベンズアルデヒド29.4g及び40％のメチルアミン水溶液81mlをTHF 238mlと合わせ、RTでNaBH4 19gを25分以内に数回に分けて添加する。その混合物をRTで一夜放置し、ロータリー・エバポレーターを使用して濃縮し、残渣を氷水中で攪拌する。水相をエーテルで２回抽出し、合わせたエーテル相を減圧で蒸発させる。酢酸エチルまたは酢酸エチル／メタノール（4:1）を溶離剤として用いてシリカゲルによるクロマトグラフィー後に、Ｎ−メチル−２−ブロモベンジルアミン（a）18.5gを黄色の液体の形態で得る。収率：58％。
ｂの調製：
Boc-Trp-OH 18.4g、ａ12.1gおよびTBTU 20.4gをDMF 430mlに溶解し、TEA 17.5mlと混合し、その混合物をRTで１時間攪拌する。その反応混合物を半濃縮NaHCO3溶液３リットルに注ぎ、生成した沈殿を吸引濾過により除去する。それをCH2Cl2約400mlに溶解し、残留水から分離し、沈殿させ、ロータリー・エバポレーターを使用して蒸発させる。残渣（約28.6g）をジオキサン中4NのHCl約290ml及びアニソール29mlと混合し、超音波浴中で素早い処理により均一にし、RTで45分間放置する。それを減圧で蒸発により濃縮し、残渣をエーテルとともに攪拌し、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。H-Trp-N（Me）-2-ブロモベンジルアミド塩酸塩（ｂ）25.9gをベージュ色の結晶の形態で得る。収率：97％。
ｃの調製：
ｂ12.5g、Boc-Hyp-OH 6.84g、TBTU 10.4g、TEA 10ml及びDMF 250mlを合わせ、RTで３時間攪拌する。その反応混合物を飽和NaHCO3溶液0.5リットル及び水2.2リットルの混合物中で攪拌し、生成した沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、デシケータ−中で乾燥させる。固体の白色の物質（15.6g）を4NのHCl 130ml及びアニソール13mlと合わせ、超音波浴中で均一にし、RTで75分間放置する。ロータベーパーを使用して、それを濃縮し、残渣をエーテルとともに攪拌し、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。H-HyP-Trp-N（Me）-2-ブロモベンジルアミド塩酸塩（ｃ）13.8gをベージュ色の結晶の形態で得る。収率：87％。
22の調製：
３−ノルアダマンタンカルボン酸0.17g、ｃ0.54g、TEA 0.3ml、TBTU 0.35g及びDMF 15mlを合わせ、そのpHを更なるTEAの添加により8-8.5に調節し、その混合物をRTで135分間放置する。その反応混合物を半濃縮NaHC03溶液150ml中で攪拌し、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、デシケータ−中で乾燥させる。酢酸エチル／メタノール（4:1）を使用して、得られた粗物質をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかける。濃縮後、エーテルで蒸解し、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、３−ノルアダマンタンカルボニル-Hyp-Trp-N（Me）-2-ブロモベンジルアミド（22）0.28gをベージュ色の結晶の形態で得る。収率：43％。
M.p.：160-165℃；［α］D 20=-7.0°（DMSO）
医薬製剤：
注射溶液
活性物質*200mg
リン酸一カリウム二水素=KH2PO4 1.2mg ）
リン酸二ナトリウム水素=NaH2PO4.2H2O 0.2mg ）（緩衝液）
塩化ナトリウム94mg ）（等張性）
または ）
グルコース520mg ）
アルブミン4mg （プロテアーゼ保護）
水酸化ナトリウム溶液 充分な量 ）
塩酸 充分な量 ）pH６まで
注射用の水で10mlまで補給した。
注射溶液
活性物質*200mg
塩化ナトリウム94mg
または
グルコース520mg
アルブミン4mg
水酸化ナトリウム溶液 充分な量 ）
塩酸 充分な量 ）pH９まで
注射用の水で10mlまで補給した。
凍結乾燥物
活性物質*200mg
マンニトール520mg（等張性／構造成分）
アルブミン4mg
凍結乾燥物用の溶媒１
注射用の水10ml
凍結乾燥物用の溶媒２
ポリソルベート▲Ｒ▼80=トィーン▲Ｒ▼80 20mg
（表面活性剤）
注射用の水で10mlまで補給した。
*活性物質：本発明の化合物、例えば、実施例22の化合物
体重67kgのヒトに対する投与量：1〜500mg
Claims (6)
- の化合物またはこれらの医薬上許される塩。
- の化合物。
- の化合物またはこれらの医薬上許される塩。
- 特別なアミノ酸、酸及びアミンを逐次縮合し、こうして得られた化合物を遊離形態または所望の塩の形態で単離することを特徴とする請求の範囲第１項〜第３項の一項に記載の化合物またはこれらの塩の調製方法。
- 請求の範囲第１項〜第３項の一項に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬製剤。
- 請求の範囲第１項〜第３項の一項に記載の化合物を含有する、ニューロキニン介在性疾患の治療及び予防用医薬製剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19541283.4 | 1995-11-06 | ||
| DE19541283A DE19541283A1 (de) | 1995-11-06 | 1995-11-06 | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| PCT/EP1996/004771 WO1997017362A1 (de) | 1995-11-06 | 1996-11-04 | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000501382A JP2000501382A (ja) | 2000-02-08 |
| JP3912798B2 true JP3912798B2 (ja) | 2007-05-09 |
Family
ID=7776728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51782297A Expired - Fee Related JP3912798B2 (ja) | 1995-11-06 | 1996-11-04 | 新規アミノ酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6232468B1 (ja) |
| EP (1) | EP0871653B1 (ja) |
| JP (1) | JP3912798B2 (ja) |
| AR (1) | AR004291A1 (ja) |
| AT (1) | ATE235507T1 (ja) |
| AU (1) | AU7562296A (ja) |
| CA (1) | CA2234610C (ja) |
| CO (1) | CO4770964A1 (ja) |
| DE (2) | DE19541283A1 (ja) |
| MX (1) | MX9803004A (ja) |
| WO (1) | WO1997017362A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA969248B (ja) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1307809B1 (it) * | 1999-10-21 | 2001-11-19 | Menarini Ricerche Spa | Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono. |
| ZA200701232B (en) | 2004-07-15 | 2008-08-27 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin |
| GB2418426A (en) * | 2004-08-18 | 2006-03-29 | Univ Cambridge Tech | Alpha-(acylamino)-bicyclolactam derivatives for treatment of inflammatory disorders |
| GB2418427A (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-29 | Univ Cambridge Tech | Ligands for G-protein coupled receptors |
| ES2382814T3 (es) | 2005-05-17 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer |
| EP1904069B1 (en) | 2005-07-15 | 2018-06-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| US8293900B2 (en) | 2005-09-29 | 2012-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| CA2664113C (en) | 2006-09-22 | 2013-05-28 | Merck & Co., Inc. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| BRPI0806245B1 (pt) | 2007-01-10 | 2022-01-25 | Msd Italia S.R.L. | Compostos de fórmula i e seus usos |
| KR20090112722A (ko) | 2007-01-24 | 2009-10-28 | 글락소 그룹 리미티드 | 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물 |
| CA2682727C (en) | 2007-04-02 | 2016-03-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoledione derivative |
| EP2170076B1 (en) | 2007-06-27 | 2016-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US8598184B2 (en) | 2008-03-03 | 2013-12-03 | Tiger Pharmatech | Protein kinase inhibitors |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| AU2010217615C1 (en) * | 2009-02-24 | 2013-05-23 | Novartis Ag | Uses of NK receptor antagonists |
| US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
| CN102638982B (zh) | 2009-05-12 | 2015-07-08 | 百时美施贵宝公司 | (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途 |
| CA2760837C (en) | 2009-05-12 | 2018-04-03 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| KR20120034644A (ko) | 2009-05-12 | 2012-04-12 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
| WO2011046771A1 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Schering Corporation | SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF |
| WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| CA2805265A1 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| WO2012024170A2 (en) | 2010-08-17 | 2012-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| US8946216B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| JP2014514321A (ja) | 2011-04-21 | 2014-06-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | インスリン様増殖因子１受容体阻害剤 |
| US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| US20150299696A1 (en) | 2012-05-02 | 2015-10-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| WO2014052563A2 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| MX363243B (es) | 2012-11-28 | 2019-03-14 | Merck Sharp & Dohme | Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones. |
| RU2690663C2 (ru) | 2012-12-20 | 2019-06-05 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2 |
| US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| EP3833668A4 (en) | 2018-08-07 | 2022-05-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 INHIBITORS |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164372A (en) * | 1989-04-28 | 1992-11-17 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| GB9113219D0 (en) * | 1991-06-19 | 1991-08-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE4243496A1 (de) * | 1992-09-03 | 1994-03-10 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Dipeptidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE59309867D1 (de) | 1992-09-03 | 1999-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE4326465A1 (de) | 1993-01-20 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4445939A1 (de) * | 1994-05-07 | 1995-11-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II) |
| SK142696A3 (en) | 1994-05-07 | 1997-06-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Amino acids derivative, method for preparation thereof, pharmaceutical compositions containing said compounds (ii) and their use |
-
1995
- 1995-11-06 DE DE19541283A patent/DE19541283A1/de not_active Ceased
-
1996
- 1996-11-04 AT AT96938049T patent/ATE235507T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-04 ZA ZA969248A patent/ZA969248B/xx unknown
- 1996-11-04 DE DE59610280T patent/DE59610280D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-04 JP JP51782297A patent/JP3912798B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-04 WO PCT/EP1996/004771 patent/WO1997017362A1/de active IP Right Grant
- 1996-11-04 AU AU75622/96A patent/AU7562296A/en not_active Abandoned
- 1996-11-04 CA CA002234610A patent/CA2234610C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-04 EP EP96938049A patent/EP0871653B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-06 CO CO96058504A patent/CO4770964A1/es unknown
- 1996-11-06 AR ARP960105070A patent/AR004291A1/es unknown
-
1998
- 1998-04-16 MX MX9803004A patent/MX9803004A/es unknown
-
1999
- 1999-12-01 US US09/451,894 patent/US6232468B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59610280D1 (de) | 2003-04-30 |
| JP2000501382A (ja) | 2000-02-08 |
| CA2234610A1 (en) | 1997-05-15 |
| DE19541283A1 (de) | 1997-05-07 |
| ATE235507T1 (de) | 2003-04-15 |
| CA2234610C (en) | 2007-04-24 |
| US6232468B1 (en) | 2001-05-15 |
| WO1997017362A1 (de) | 1997-05-15 |
| AR004291A1 (es) | 1998-11-04 |
| EP0871653B1 (de) | 2003-03-26 |
| MX9803004A (es) | 1998-09-30 |
| EP0871653A1 (de) | 1998-10-21 |
| AU7562296A (en) | 1997-05-29 |
| ZA969248B (en) | 1997-05-06 |
| CO4770964A1 (es) | 1999-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3912798B2 (ja) | 新規アミノ酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 | |
| US5700827A (en) | Amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions (II) containing these compounds | |
| WO1989003820A1 (en) | Branched backbone renin inhibitors | |
| JP2540534B2 (ja) | オリゴペプチジルニトリル誘導体 | |
| JPH06340691A (ja) | ペプチド類 | |
| JPH06263797A (ja) | 生物活性環化ポリペプチド | |
| JP2801087B2 (ja) | 新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| JPH06321988A (ja) | 新規直鎖状ペプチド | |
| US4804743A (en) | Proline-containing renin inhibitors | |
| US4855303A (en) | Fluorine containing renin inhibitors | |
| US5786335A (en) | Sulfhydryl containing peptides for treating vascular disease | |
| JPS61229851A (ja) | ペプチド化合物 | |
| NZ233811A (en) | Amino-substituted heterocycles having renin inhibitory action | |
| US4713367A (en) | Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide BPP5a | |
| AU592122B2 (en) | Difluorocyclostatine containing polypeptides | |
| NZ202232A (en) | N-carboxyalkylproline-containing tripeptides and pharmaceutical compositions | |
| HU200475B (en) | Process for producing renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0190597A2 (en) | Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide bpp 5a | |
| KR840002357B1 (ko) | S-(아실아미도아실)메르캅토아실 프롤린류의 제조방법 | |
| DE4445939A1 (de) | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II) | |
| JPH0597891A (ja) | 血管弛緩ペプチド類 | |
| PT87868B (pt) | Processo para a preparacao de polopeptideos contendo homociclostatina e ciclostatinauteis como agentes anti-hipertensivos | |
| EP0786470A1 (en) | Peptide compound | |
| JPH07316190A (ja) | ペプチド化合物 | |
| JPH0416479B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060411 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060711 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060829 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061129 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070123 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070130 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110209 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110209 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120209 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120209 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130209 Year of fee payment: 6 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |