JPS60500415A - 酵素抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 酵素抑制剤 本発明は酵素抑制剤、特にレニン抑制ペプチド類似体に関する。

発明の背景 レニンは天然の酵素であり、レニンによる症例は多くの場合に高血圧症に関係が ある。レニンは腎臓から血液中に放出され、血液糖たんばくからアンギオテンシ ン■として既知のデカペプチドを分裂させる。循環するアンギオテンシンＩは肺 、腎臓または他の組織中でオクタペプチド、アンギオテンシン■に分裂され、小 動脈を収縮することによって直接、及び副腎からナトリウム保持ホルモンのアル ドステロンの放出を刺激し、細胞外の液体体積を増大されることによって間接的 に血圧を上昇させる。この後者の作用はアンギオテンシンー■それ自体によって 、或はヘプタペプチド分裂生成物であるアンギオテンシンー■によって起される 。

従って、レニンの抑制が第１に過剰レニンによる高血圧の症例の同定用診断剤を うるために、第コに上記症例における高血圧症を制御するための薬剤をつるため をこ探求された。

本発明者らの研究は天然レニン基質を特徴付けるペプチドの配列をその結合部位 で考え、天然基質と競合して充分同様にレニンと結合するが、しかし徐々に分裂 するかあるいは全く分裂しない点で天然基質と大きく異なるペプチド類似体（同 族体）を探究するものである。該類似体は酵素作用を妨害し、かつ根源で高血圧 症を治療することができる。

レニンは基質中の特定の結合に特異性があり、馬の基質のＮ末端配列は例えば下 記の通りである：９　１０　／／　／ユ　／、７　／’Ｉこれはエル・ティー・ スケ−ジス（Ｌ、　Ｔ、　Ｓｋｅｇｇｅ　）らにより見い出され、　Ｊ、Ｋｘｐ ｅｒ０Ｍｅｄ第１０４巻ｌＩ３第１負４ 異なる配列をもち、ディー・ニー・テウケスバーリ−（　Ｄ，　Ａ，　Ｔｅｗｋ ｅｅｂｕｒｙ　）らにより最近発見され。

Ｂｉｏｃｈｅｍ，　Ｂｉｏｐｈｙｅ．Ｒｅｓ．Ｃ！ｏｍｍ，第９？巻／３／／頁 （７９ｔ／年）に記載のように であり、矢印Ａの左側の配列は式■Ａと同じものである。

Ａでの分裂によりアンギオテンシンＩを生じ１次にＢでのＰｈｅ　−　Ｈ１ｓ結 合における分裂によりアンギオテンシン■を生じ１次にＣでのＡｓｐ　−　Ａｒ ｇ結合における分裂によりアンギオテンシン■を生ずる。

基質の特定の部分配列と同様なペプチド類は試験管内でレニン抑制剤としての作 用を示す。その７例はテトラペプチドエステル（基質の残部に対する関係を番号 により示す）である： Ｈ　−　Ｌｅｕ　−　Ｌｅｕ　−　Ｖａｌ　−　Ｐｈｅ　−　ＯＭｅ　（　１　 ）ｌＯ　／／　／＋２　１３ これはコクブ（　Ｋｏｋｕｂｕ　）によりＮａｔｕｒｅ第２／７巻第２７乙んば くに結合するために、また天然ペプチダーゼにより速やかに侵食されるので生体 内では不活性である。

本発明の発明者らの１人は数年前にコクブの研究の発展を試み．生体内で活性な レニン抑制剤を探求し、その研究においてコクブのペプチドに類似する類似体で あって，ロイシン残基間の一〇〇　−　ＮＨ−ペプチド結合の代りに，メチレン イミ７基（−ＯＨ２−ＮＨ−）をもつペプチド同族体を造った。これらの同族体 の７つは下記の通りである。

これはＬｅｕ　−　ＬθＵ結合で変成されたテトラペプチド（１）であり、ロイ シンは勿論 で表わされる。

この同族体（１）はレニンの最初の生体内活性レニン抑制剤であり，ゴールドブ ラット（　Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ　）高血圧症ラットにおいて顕著な高血圧症抑制 作用を示した〔バリー（　Ｐａｒｒｙ　）　、ラッセル（　Ｒｕ５ｓｅｌｌ　） 及びスゼルケ（　５ｚｅｌｋｅ　）著、ケミストリー−エンド・バイオロジーΦ オブ０ペプチドス（　Ｃ！ｈｓｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙｏｆ　Ｐ ｅｐｔｉｄｅｓ　）　（　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，　Ａｎｎ　Ａｒｂｏｒ　５ｃ ｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ発行／９７．２年）！；’Ｉ／頁〕。しかし、 この研究に対してほとんどあるいは全く注意が払われなかった。このことは例え ばハーベー（　Ｈａｂｅｒ　）　及Ｕバート７　（　Ｂｕｒｔｏｎ　）　”４フ エテエレーシヨン０プロセス（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ，）第３ｇ巻階 １３１．２７６ｇ−２７３３頁（／９７９年）に書評されているようにレニンの 基質に基づく抑制剤の一般的な分野でのかなりの活動にもかかわらず著者自身が 追試をすることができなかったからである。

発明の基不 本発明はレニンが基質に対する結合親和力よりも遷移状態に対して非常に大きい 結合親和力をもつという事実の認識に基づくものである。それ故基質の加水分解 の間に分裂し易いペプチド結合Ｖで形成するシ移状態■（以下第７表）の非加水 分解性類似体は強力な酵素抑制剤を提供する。

ペプチドＶ　遷移状態■ 還元した類似体■　ケト類似体■ ヒドロキシ類似体■　水和したケト類似体（第１表中Ｒ’、Ｒ”はアミノ酸側鎖 類である。）従って１発明者らはレニン基質の部分的配列あるいは類似体の部分 的配列内で分裂し易いペプチド結合■と還元した類似体■、ヒドロキシ類似体■ 、新規なアミン類似体−０Ｈ（ＮＵ、　）　−０Ｈ２−（ＩＫと比較されたい） あるいは炭化水素類似体−０Ｒ２−ＯＨ，（再び■と比較されたい）との置換が 上記非加水分解性類似体を提供するということを見い出した。また発明者らはケ Ｉ−Ｍ似体■がレニンのようなアスパラギン酸プロテイナーゼ類の活性部位で添 加された水分子と反応することができ。

それによって更に非加水分解性遷移状態類似体である四面体水利物Ｘを形成する ことを見い出した。またこれらの類似体はアイソスター類と本明細書では呼び。

バックボーン中でこれらアイソスターが与える結合をアイソスター結合と本明細 書では呼ぶこととする。

発明者らの実験室での構造活性の研究及び最近のＸ線結晶学の研究〔例えばブラ ンゾール（Ｂｌｕｎ、ｄｅｌｌ　）らのＮａｔｕｒｅ第３０７巻、２７３頁（ｉ ９ｇ３年）の研究〕に基づいて１発明者らは基質配列の新規な環状構造物、及び 主鎖とＮ末端とＣ末端とを含めた基質配列の他の変成を案出し、これら両者はレ ニンに対する結合親和力を増大し、かつ生体内のエンドペプチド及びエンドペプ チドによる崩壊に対してより大きな安定性を付与する。

特に、コンピューターグラフィックスによる酵素抑制錯体の研究が提唱され、ま た実験はヒドロキシアイソスター■のヒドロキシ官能基を正電荷をもつことがで きるアミノ基（アミノアイソスター）での置換が酵素の活性部位のアスパラギン 酸カルボキシ官能基の負電荷との相互作用を経て更に結合に導入されることを確 証するものである。スタチンのヒドロキシ基をアミン基で置換してアミノ−ジオ キシ−スフチン（Ｓｔａｔｉｎｅ　）とすることも同様な効果をもつ。

本発明の特定の一面は経口活性レニン抑制剤を提供したいという願望に起因する ものである。一方ではより短い配列及び増大する親脂性が腸からの吸収を促進す る。他方ではより長い配列がレニンに対する高抑制効力及び体内での他の関連す るプロテアーゼに対向してレニンに対する高選択性を維持するために通常必要で ある。発明者らはこれら必要条件の釣り合いが分子パラメーターの適宜な組み合 わせによって達成できることを見い出した。例えば親脂性基の導入は吸収を促進 し、かつ生体内での酵素崩壊に対する安定性を増大するためにペプチド配列を短 かくすることによるレニン抑制効力の損失の埋め合わせ以上のことを行うことが できる（例えば本明細書に後述する第２表中のＨ−＋！７０とＨ−ｊ　６９、　 Ｈ−，２１！：　？及びＨ−２Ｋｇを比較されたい）。

通常１本発明は天然基質の少なくとも分裂部位でのアイソスター置換により天然 基質上のレニンの作用部位でペプチド配列に関連するペプチド構造を変成する概 念を使用するものである。更に適宜、最終ペプチドの安定性を増大するかあるい は最終ペプチド生成物の特性例えば生理学的条件下でのペプチドの溶解度あるい は生体内でのエクソペプチダーゼ侵食に対するペプチドの抵抗力を改変するため にアイソスター置換あるいは他の変成が行われる。該変成は例えば天然Ｌ−アミ ノ酸の残基以外の残基を組み入れることによって；アセチル基、ピバロイル基、 ｔ−ブチロキシカルボニル（ＢｏＣ）基、ベンゾイル基あるいは他の基を用いた Ｎ末端基の保護によって；あるいはＣ末端カルボキシル基の他の官能基への変換 １例えば対応するアルコールそれ自体あるいはエーテル形態あるいはエステル形 態へ変化することによって行うことができる。

発明者らの先行特許出願 上述の概念の若干は本発明の発明者らの先行特許出願すなわち欧州特許明細書Ａ Ｏθ１Ｉ３ＡＡ！ｉ号（欧州特許出願Ｎ１１ｇ／３θ３！；ｇＡ；、ＩＩ　）と して公告された明細書に適用されている。該特許明細書において、化合物は下記 の一般式として開示されている： Ｘ−Ｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｓ−Ｈｌｓ　−Ａ　−Ｂ−Ｚ−Ｗ　（′Ａ）６７１９１０ 、／／ノ、２／３ 式中Ｘ及びＷは種々の末端基であり、Ｙ（任意のものである）はＨ４θあるいは 他の塩基性残基あるいは芳香族アミノ−アシル残基であり、Ａはジペプチドの還 元型アイソスター、ケト型アイソスター、ヒドロキシアイソスターあるいは炭化 水素アイソスターであり、Ｂは親脂性アミノアシル残基であり、２は芳香族アミ ノアシル残基である。

また上述概念の若干は未公告の欧州特許出願ｇ３．３０３３！；３．／に異なる 指景で明らかにされている。

定　義 下記の規定は別に特記する以外は本発明の記載、及（９） び請求の範囲の両方に適用するものである：（１）　術語「アミノ酸」はまたイ ミノ酸類（例えばプロリン、スピナシン）を包含する：更に術語「アミノ酸」は 天然産のアミノ酸類及び人造的に造られたアミノ酸類を包含する。

（２）全てのアミノ酸類は特記する以外はＬ立体配置あるいはＤ立体配置のどち らであってもよい。

（３）全ての不斉中心は特記する以外はＲ立体配置あるいは日立体配置のどちら であってもよい。

（幻　術語「アルキル」は炭素原子７〜６個をもつ枝分れ鎖のある炭化水素及び 直鎖炭化水素の両方を包含する。

（Ｓ）　術語［アリール（”Ａｒ″と短縮する）」はフェニル基あるいは他の芳 香族基（単環式あるいはコ環式芳香族基を含む）を意味するものであり、上述の 基は次に記載する基の７つで置換、特に１個置換することができ、置換位置はコ ーあるいはダーの位置（フェニル基の場合）であることが好ましい；　Ｆ　、　 Ｃ１，。

Ｂｒ　、工、　−ＯＦ’、　、　−ＯＨ、−ＯＲあるいは−Ｒ（式中Ｒはアルキ ル基である）。

（６）　術語「芳香族アミノアシル」は側鎖としてアリール−メチル（ＡｒＣＨ ２）基、イミダゾルークーイルーメチル基あるいはインドール−３−イル−メチ ル基をもつアミノ酸残基と規定する。

上述の塩基性アミノ酸類及び芳香族アミノ酸類、及特表明ＧＯ−５００４１５（ ７） び親脂性側鎖をもつアミノ酸類に関連するものが特に含まれるが、しかしそれら のクラスの一般的なアミノ酸類を制限するものではない。すなわち：塩基性　： 　アルギニン 芳香族　：　フェニルアラニン 親脂性　：　ロイシン 以下の式Ｃ）Ｊ’）　、　（Ｘ［）　、　（Ｘ［Ｖ）及Ｕ　（ＸＶ）　中（Ｄ記 ９ｘ　、　ｘ　、　Ａ等は同じ記号が使用されている場合通常等°しいものであ り、該記号は本発船記載及び請求の範囲の両方の各々の式のためにそれぞれ規定 されている・こをを記憶さ本発明の主要面は下記の式のレニン抑制テトラ−、ペ ンタ−あるいはヘキサ−ペプチド類似体を提供するものとして最も簡単に記載さ れる： Ｘ　−Ｄ　−Ｅ　−、−−−Ａ　−−−Ｂ　−Ｚ　−Ｗ　（■）ｇフ／θ、／／ ／λノＪ 式中Ｘ及びＷは末端基である；　Ｄ、Ｅ、Ｂ及び２のいずれか１つあるいは還元 形類似体以外の場合には任意の一つは不在であってもよ＜、Ｄ、Ｅ、Ｂ及び２は 芳香族アミノ酸、親脂性アミノ酸あるいは（Ｅの場合には）芳香族アミノ酸、親 脂性アミノ酸、塩基性アミノ酸あるいはアミノ酸類似体残基である；Ａは親脂性 ジペプチド残基あるいは芳香族ジペプチド残基の類似体であり、ここでペプチド 結合は７〜グ個の炭素原子あるいは炭素−窒素結合によって置換されており、該 類似体はそれ自体あるいは水和形態で上述のようなペプチド結合の遷移状態の非 加水分解性四面体類似体である。

（上述の式及び本明細書の他の式の番号は本発明を制限するものではないが天然 レニン基質配列を示すものである）。

本発明は更に置換されたペプチド結合をもつ新規なジペプチドそのもの及びレニ ン抑制に使用する時の種々の新規なジペプチド類似体すなわち任意の長さの他の ペプチド類似体すなわち本明細書に述べる特に「アミノ」化合物、「環式」化合 物、及び「アミノスタチン」化合物のにも拡張される。

最後に、本発明は下記構造式（Ｘｌｌｌ）で表わされる新規化合物である３−ア ミノ−３−−７′ソキシースクチン（「アミノスタチン」）にも拡張されるもの である。このアミノスタチンは３．ｌ−ジアミノ−６−メチル−ヘプタン酸であ る。

更に詳細に述べれば１本発明の化合物は一般式で表わされる化合物： Ｘ−Ｄ−に−−Ａ−−Ｂ−Ｚ−Ｗ　□（■）ｇ９／θ、／／　／、２　／、３ 〔式中、 Ｘ＝ＨまたはＮ保護基または複数個のＮ保護基１例えば （ａ）　Ｒ’−（ＣｎＨ２）ｎ−（ここにｎはθ〜４’）ｔｌｉ（ｂＪ　Ｒ’− Ｃｏ−または （ｃ）　Ｒ”−０−Ｃｏ　−マタハ （ｄ）　Ｒ’−（ＣｎＨ２）ｎ−ｃｏ−または−！（ｅＪ　Ｒ”−（ＣＨ２）ｎ −０−Ｃｏ−または　ｎ＝θ〜＆□ （ｆＪ　Ｒ３−０−（ＣｎＨ２）ｎ−００−またはしくｇ）　Ｒ’−８ｏ、−ま たは （ｂＪ　（Ｒ１）２−Ｎ−ｃｏ− であり、上記（ａ）〜（ｈ）において Ｒ３＝　（ｉ）　Ｈ（（ｃ）以外において）または（１１）アルキル基（例えば ブチル基）才たは （齢　ａｓ−ａ、シクロアルキル基（例えばシクロヘキシル基）または （ｔｖ）　ａ−ｒ〜Ｃ１２のビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル基（例 えば インボルニル基またはアダマンチ ル基）。

（Ｖ）　アリール基（例えばフェニル基）またはアリールアルキル基であり。

Ｄ＝（ａ）不在でもよく。

（１））芳香族アミノアシル基（例えばｐｈｅ　、αＮａｐ　。

βＮａｐ　、　Ｔｙｒ　、　Ｈｌｓ　、　Ｔｒｐ　）であり。

（０）親脂性アミノアシル基（例えばシクロヘキシル−アラニル基（（ｂ）及び （Ｑ）の場合はそのもの或はカルボニル基が還元されていてもよい）であり。

！　＝　（ａ）不在でもよく。

（１））芳香族アミノアシル基（例えばＨ１θ、　ｐｈｅ　。

Ｔｙｒ　ｐ　Ｔｒｐ　）または （Ｃ１親脂性または塩基性アミノアシル基（例えばニーアミノ−ブチリル基、α 、δ−ジアミノバレリル基〔（ｂ）及び（Ｃ）はそのもの、或はＮ−α−アルキ ル化及び／またはカルボニル基が還元されていてもよいり Ａ＝（ａｌ 、１８表表明Ｏ−５００４１５（８） （ここにＲ４、Ｒ’及びＲ６は同−或は異種のものでよ＜、（ｉ）ｎまたは（１ １）アルキル基（例えばメチル基）、または（齢−（ＣＨ２）ｎｏＨまたは−（ ＯＲ，）ｎ−ＭＥ、で、ｎはコ、３またはダであり。

Ｇ′及び後記０＊　＝　（ｉ）　−（Ｈ，−（ＯＨｔ）ｎ−または（ｉｔ）　− （ａＨ，）ｎ−ｃｏ　または（山）−００−（ＯＨ２）ｎ−（ここ にｎはいずれもθ〜３ の値である）であり、 Ｒ１及びＲ２は同一または異種のものでよく、（１）アルキル基（例えば’Ｐｒ 　、　’Ｂｕ　。

１１１Ｂｕ）または （ＩＩ）　ＡｒＣＨｔ　マｔｉハ （ｉｉｉ　）他の親脂性基（例えばシクロヘキシルメチル基）または （ｉｖ）　Ｈ（％にＲ１に対して） Ｍ　：　（１）　−０Ｈ（ＯＨ）　−（（Ｈ，）ｎ−または（ｉｉ）　−ＣＨ（ ＮＥ宜）−（（’Ｈ２）ｎ−または（ｉｆｆ）　−ＣＨｍ−（ＣＨｍ）ｎ−また は（ＩＶ）　”　（ＣＨｚ）ｎ−または ＣＶ’）　−（ＣＥ、）ｎ−Ｎ（Ｒ’）−（ここにＲ’−４）または （ｙｉ）　−（！Ｈ（ＭＥ、）−（ＣＨ，）ｎ−（！０−ＮＨ−（（１）〜（ｖ ｌ）におけるｎ　＝　ｏ−コ）但しく１）　Ｍ＝（ｉ）　、　（ｉｉｉ）または （１ｖ）で、ｎが／のときはり、Ｅ、Ｂ及び２のうちの一個または３個またはダ 個が存在し１才たｙが（Ｖ）でｎが７のときはり、Ｅｉ、Ｂ及び２のうちの３個 またはグ個が存在するものとし、好適にはＭが（ｉ）　、　（ｉｉｉ）または（ １ｖ）で、Ｄ、Ｅ、Ｂ及び２の一個または３個才たはダ個が存在し、Ｍが（Ｖ） であるときは前記り、Ｅ、Ｂ及び２の３個またはダ個が存在し、（…）Ｍが（ｉ ）　、（ｉｉ）　または（１ｖ）の時はＲ’　及Ｕ　Ｒ’　カＨテ、Ｍ　カ軸） 　！たは（Ｖ）の時は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの１つが基−（ＣＨ， ）ｎ−ＯＥまたは−（ＯＨ２）ｎ−ＮＥ２で、他は同一または異っていてもよい がＨま　またはアルキル基であり。

（ここにＲ１、Ｒ４及び□Ｚ（１２は同一または異っていてもよく、上述したの と同じ意義をもち。

Ｙ’　＝　（＋）　−Ｃｏ−または （ｉり　”Ｅｚ　または （ｉｉｉ）　−（Ｈ（ＯＨ）−または （ｉＶ）　−ＣＨ（ＮＥ、）−または （７６） （ｙ）　−０Ｈ２−ＮＲ３−（Ｒ’　ハ上述１７）意義をもつ） Ｂ：（ａ）不在でもよく Ｔ’ｂ）　ｆｉ脂性または芳香族アシル基（例えばＶａｎ　。

Ｌｅｕ　、工ｌθ、　ｐｈｅ）そのもの、またはＮ−α−アシル化及び／または カルボニル基が還元されたものであり。

Ｚ＝（ａ）不在でもよく。

＋ｌ１ｌ）芳香族性アミノアシル基（例えばＨｉｓ　、　Ｐｈθ。

Ｔｒｙ　）または （Ｃ）新脂性アミノアシル基（例えばシクロヘキシル−アラニル基）で、（１） ）とｔｃ）とはそのもの。

才たはＮ−α−アルキル化物及び／またはカルボニル基が還元されたものであり 。

Ｗ　＝　（ａ）　ＯＨ基または一般式ＸｖにおけるＷについて述べた基を含む他 の末端基。

（ｂ）−ＯＲ３ （ｃｌ−ＮＨ，、ＮＨＲ３，ＮＲ３ （（１）−ＭＱ・（ここにＮは複素環、好適には７〜３個の異種原子（Ｎ、０ま たはＳ）を含み且つ任意の飽和度のＳ員環または６員環で、適宜１個またはそれ 以上の位置でＲ４基またはＲ”ＣＨ２−基により置換されていてもよい。才だ（ ｂ）　、　（Ｃ）及び（（１）におけるＲ３は上述の意義をもつ）または ここにＬ　：　（ｉ）　−ＮＨ−またはＲ１、Ｇｌ及びＧ２は同一または異って いてもよく、上述したのと同じ意義をもち、且つＱＬ＝（＋）Ｈまたは （＋＋）　Ｏ，〜Ｃ４アルキル基または（ｉｉｉ　）アリール基または （１いイミダゾール−グーイル−またはインドール−３−イル基である〕 及び連鎖のペプチド結合の１つまたはそれ以上が還元されたアイソスターにより 表わされる時には該アイソスターのＮ原子及び連鎖中の先行位置のＮ原子及び後 続位置のＮ原子はＧ１で規定した成分により結合されて５員環または乙員環をな す化合物、及び（Ｍが（１）。

（ｉｉｉ）　、　（ｉｖ）または（Ｖ）以外で、ｎが少くともｌの場合には）上 述の残基がＮ−末端基またはＣ−末端基、アミノアシル残基、またはアミノアシ ル類似体残基、特にＸとＤとの間に挿まれたＰｒｏまたはＪ−Ｐｒｏ（ここにＪ はＨｉｓまたは他の塩基性残基または芳香族アミノアシル残基である）と共に存 在する化合物である。

上述の化合物において１Ｍにおけるｎ−／である化性表明６Ｏ−５（１０４１５ （９） 合物が好ましい。ア・イソスター結合のうちで、ヒドロキシアイソスター結合が 高結合親和性を与え１分裂性（ペプチド）結合の遷移段階ｌこ密接に関連してい ることから特に価値あるものである。他の重要なアイソスター結合は「アミノ」 結合、「環化」結合及び「アミノスタチン」結合であり、この場合Ａはそれぞれ （ａｌでＭ＝（ｉｉ）、Ａは（ｂ）、及び人は（ａ）及びＭ　＝　（ｖｉ）であ る。

本発明による全化合物は更に上述した形態におけるものでも、或は残余のペプチ ド結合の１個または２個以上を類似体Ｍにより置換、例えば還元形−ＯＨ，ＮＨ −。

ケト形−ｃｏ−ｃｎ、−、ヒドロキシ形−０Ｈ（ＯＨ）−（Ｈ，−、アミノ形− ０Ｈ（ＮＨ，）　０Ｈ２−または炭化水素形−０Ｒ２−Ｃ！Ｈ，−形のアイソス ター結合によって置換されたものでもよい。これらの化合物は遊離の形態でも、 ペプチド窒素をも含めてアミノ基、イミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基 などの反応性官能基の７個または一個以上を保護した形態のものでもよい。更に 本発明の化合物は生理的に許容できる酸付加塩の形、または体内で活性形に変換 できる他の誘導体の形で存在していてもよい。前記酸付加塩及び誘導体は本明細 書及び特許請求の範囲の記載における本発明の化合物自体の定義の中に包含され るべきであることを理解されたい。

望ましいレニン抑制作用を示す本発明の特定の化合物は一般式（ＸＶ）で表わさ れる化合物である：Ｘ　−Ｐｈｅ　−Ｈｉｄ　−Ａ　−Ｂ　−Ｚ　−Ｗ　（ＸＶ ）ｆ　９　１０．／／　／２　／Ｊ 〔式中、ｐｈθ及びＨｌｓは任意成分であるが、しかしＡが下記還元形結合の時 には両方とも不在のことはなく、更に置換された形態のもの、例えばＰｈｅはＯ Ｈ。

Ｆ　、　ＣＬ　、　ＢｒまたはＭｅにより好適（こはグー位置で置換され、　Ｈ ｉｓはＭｅにより置換されていてもよく；またはＰｈｅはＴｙｒにより置換され 、　Ｈｉｓはスピナシンにより置換されていてもよい； Ｘ：Ｒ７たはアシル基才たは他のＮ−保護基例えばアセチル基、ピバロイル基、 ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏａ）、ベンゾイル基または低級アルキル基 （主として０１〜Ｃ，アルキル基）二またはＬ−アミノアシル残基またはＤ−ア ミノアシル残基（これら残基はそれ自体でも同じようにＮ−保磯されたものでも よい）、特にＧｌｙまたはＤ−またはＬ　−Ｐｒｏ　、　Ｖａｎまたは工１ｅで （式中　Ｍｌは上述のＭと同じか、　または特にまたは「ヒドロキシＪ　−０Ｈ （ＯＨ）−Ｃ！Ｈ２−または炭化水素形−ＯＨ，−ＯＨ，アイソスター結合であ り。

（２０） 不斉中心における構造はＲまたはＳであり、ヒドロキシアイソスターにおけるヒ ドロキシ基はそのものまたはエーテル形−ＯＲ”　ｉたはエステにＨｌｌは下記 のＷにおいて与えたものと同じで。

Ｒ１１及びＲ１＋＋は同一または異っていてもよく。

ＩＰｒｏ　（インプロピル）、１Ｂｕ（イソブチル）。

ＢＺＩ　（ベンジル）または他のアミノ酸側鎖、好ましくは親脂性または芳香族 基であり。

Ｒ”　＝　−Ｈｔｔ＝ｌ−１Ｎ−保護基（例えば０１〜’！低級アルキル基、Ｃ １〜Ｃ３低級アシル基二またはｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオ キシカルボニル基例えばベンジルオキシカルボニル基そのもの。

またはその環置換体、またはアリールスルホニル基例えば−ｓｏ、ｐｈまたは −ｓｏ、−Ｃ，Ｈ，ＯＨ３（１））またはホルミル基；Ｂ＝−Ｄ−またはＬ　− Ｖａｎ　、　Ｌｅｕ　または工Ｌｅまたは他のＤ−またはＬ−親脂性アミノアシ ル残基：ｚ＝Ｄ−またはＬ　−Ｔｙｒ　、　Ｐｈｅ　、　Ｈｉｓまたは他のＬ− またはＤ−芳香族アミノアシル残基、及びｗ　＝　（ｉ）−ＯＨそのもの、また は保護されたエステル形−０ＲＩ２　（Ｒ１２は主としＴＣ！、　〜Ｃ！、（７ ）低級アルキル、特にｔＢｕ、または主として０３〜Ｃ７のシクロアルキル、　 または他のエステル形成基）、または （ｉｔ）　−ＮＨｔ　そのもの、またはその保護されたアミ）’　形−ＮＨＲ” 　ｉ　ｆ、＝Ｉｉ　Ｎ（Ｒ”）２（Ｒ”　ハＮ　−保護基または他の置換基例え ばＨＩ２のような低級アルキル基、及び（ＨＩ３）２は２個の上述の基１例えば ２個の主としてｄ、〜Ｃ１のシクロアルキル基、または−ＮＥ［−（（！”ｚ） ｎ−”またはＮＲ”−（ＯＨ，）ｎ−Ｑ”　（ｒｈ＝２〜Ａ　、　Ｑ”＝いる任 意の水素原子が１１３または（ＨＩ３）ｔにより置換されていてもよい）または （ｉｉｉ）　Ｌ−ｉたはＤ−セリンまたはＬ−または］）　ＩＪシン、アルギン 、または他の塩基性アミノアシル残基そのもの、またはそのイミド形、置換アミ ド形または場合に応じて上述のＨＩ２及びＨＩ３に対して与えた基または複数個 の基を含有するエステル形、または （１■）それから誘導されたアミノアルコールそのもの、またはそのエステルま たはエーテル保護形、例えば上述のＨＩ２について与えた基を含むエーテル形、 または Ｚ＋Ｗ　：　Ｌ−またはＤ　−Ｔｙｒ　、　Ｐｈｅ　、　Ｈｌｓ　から誘導され たアルコール、才たは他のＬ−またはＤ−芳香族アミノアシル基そのもの、また はそのエステル形またはエーテル形である〕。

先に述べた一般式（複数）のように９本発明の化合物は上述の形態または残存ペ プチド結合の１個または一個以上をアイソスター置換した変成形１例えば、還− ＣＨ（ＯＨ）−ＯＨ，−、炭化水素形−〇Ｈ，−ＣＨ２−または他の類似結合Ｍ によって置換した変成形でもよく、更に、該化合物は遊離の形態または残余のア ミノ窒素またはイミノ窒素（ペプチドの窒素も含めて）の１個または一個以上を カルボキシル基、ヒドロキシ基または他の反応性基で保護した形態またはアミノ イミダソール基をその塩基性中心で生理的に許容しうる塩とした形態またはカル ボキシ塩を塩とした形態であってもよい。

上述の保護基または置換基はポリペプチド業界で既知の任意のものでよく１文献 に豊富に開示されており。

ここで詳細に説明するこさは必要ではない。一般に基の選択はそれら基の機能に 基づいて行い、あるものは主として合成操作中に望ましくない反応からの保護の ために使用され、他方、Ｎ−及びＣ−末端置換基は例えば最終化合物をエキソペ プチダーゼからの侵食を防止するか、或は最終化合物の溶解度を増大させ従って 生理的許容性を増大させるために使用される。これらの機能のすべては本明細書 及び特許請求の範囲において使用する術語「保護基」内に含まれるものである。

本発明は更に下記（ａｌ及び（’ｂ）にも存する：ｔａｒ　高血圧症または高ア ルデステロン分泌症の原因要因すなわち生起要因としてのレニンの意義を確立す ることを意図する症候試験において、及び腎血管高血圧症に対する外科予後症候 試験において１本発明によるレニン抑制類似体を投与すること及び血圧を監視す ること、 （ｂｌ　高血圧の種々の形態の治療において、特にレニンーアンギオテンシン系 の活性の増大に関連する症候の治療において１本発明のレニン抑制類似体を投与 すること。

レニン抑制剤に対する長期間及び短期間における血圧の応答は外科治療結果を予 測するものである。すべての場合に、７回投与及び繰返えし投与ならびに慣用の 形態の調剤組成物を例えば鼻腔内経由投与または経口投与、注射また便宜な他の 任意の手段により投与するために使用できる。例えば遊離形を基準として７日当 り０．０θ７〜／θｍｙ／ｋｇ体重、更に普通には使用する類似体の効力及び条 件の苛酷度によって０．０１〜／ダ　の量を投与する。投与単位組成物は７日当 りの投与剤を造るために上述の量を含ませるか、その何分の−ずつを含ませれば よい。

本発明の化合物の例、それらの活性及び合成法は下Ｉツ弘ｊ 記の通りである。個々の合成工程の化合物の番号は他の合成工程の化合物の番号 とは必ずしも関係はない。

た変成した／θ、／／アイソスター結合をもっているが。

しかしヘキサペプチドあるいはそれより小さい類似体に分設適用した化合物の例 のリストである。

コＨａｔ！；　Ｈ−Ｈｌｓ　Ｌｅｕ−ＶａｌＩｌｅ　Ｈｉｓ　Ｄ−Ｌｙｓ−ＯＨ ＯＨ ３Ｈ，ＺＡコＨ−Ｌｅｕ−ＶａｌＩｌｅ　Ｈｉ　ｓ　Ｌｙｓ−ＯＨ／　１Ｈ ４（Ｈコ４！；　ＢＯＣ−Ｌｅｕ−Ｍａｌ　工ｌｅ　Ｈｉｓ−ＯＨ５■コＡ４　 Ｈ−Ｌｅｕ　Ｑ旦Ｖａｌ　工１ｅ　Ｈｉｓ−ＱＨ，２９Ａ　Ｈ２ｉ、７　Ｂｏｃ −Ｈｉｓ　ＬｅｕＯ！！Ｖａｌ工１ｅ　Ｈｉｓ−ＱＨ？　ＩＬ２＝ｇ　Ｈ−Ｈｉ ｓ　ＬｅｕＯ！！Ｖａｎ工”Ｌｅ　Ｈｉｓ−ＯＨｇ　ＩＬＩＡ９　Ｂｏｃ−Ｐｈ ｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ四Ｖａｌ　Ｉｌｅ　Ｈｉｓ−ＯＨθ、θｏ７９　Ｈ２７０Ｐ Ｉ−Ｐｈｅ　Ｈｌｓ　ＬｅｕＯ！”ＶａｌＩｌｅ　Ｈｌｅ−ＯＨＯＨ １０Ｈ，１ｇ２　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　−Ｇｌｙ工１ｅ　Ｈｉｓ− ＯＨＯ，３Ｈ ／／　Ｈ，ｉｔ４　Ｂｏａ−Ｐｈ、ｅ　Ｈｌｓ　Ｌｅｕ　−Ｖａｌ　工１ｅ　Ｐ ｈｅ−ＯＭｅ　Ｑ、θ／にＯＨ ／２　Ｎ（＋２ｇ７　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ−ＶａｌＩｌｅ　−ＯＭ ｅ　００００３Ｈ ／ｊ　Ｈ２ｇｇ　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　Ｈｌｅ　Ｌｅｕ　−ＶａｌＩｌｅ　Ｈｌｓ− ＯＭｅ　０．００３！；／’Ｉ’ｉＬ１ｇりＢｏ。−Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｓｕ’ −ＶａｌＩｌｅ　Ｈｉｓ−ＯＨ／！；Ｈ，ｌヲＯＢｏｃ−Ｐｈｅ　Ａｌａ　Ｌｅ ｕ四Ｖａｌ　Ｉｌｅ　Ｈｌｓ−ＯＨ／Ａ　’ｋＬ１９／　Ｂｏａ−ｒｈｅＰｈｅ 　Ｌｅｕ四Ｖａｌ工１ｅ　Ｈｉｓ−ＯＨ／７Ｈコワ弘　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　Ｈｉｓ 　Ｌｅｕ−！ｌ！−Ｖａｌ　工１ｅＥｌ−ＯＨセクション１人”続き−ジペプチ ド同族体舞似体の合成上述の表において還元形ケト形及びヒドロキシ形類似体の 合成は通常欧州特許出願Ａ　００９３６４！号の方法によるものであり、ジペプ チド類似体が先ず製造され。

ペプチド合成の基本的な標準方法により完全な配列に組み込まれる。従って１例 えばジペプチドのヒドロキシアイソスターあるいはケトアイソスターはハロヒド リン、好ましくはブロモヒドリンあるいはハロケトン。

好ましくはブロモケトン （式中Ｒ１４はアミノ酸側鎖であり、Ｎｌ！、基及びＯＨ基は保護形態である） の誘導体はアルキル化操作をしてＲ” 体あるいは保護形態を得て、Ｒ１１＋はアミノ酸側鎖と同じものあるいは異なる ものであることよりなる方法によって製造することができる。

特にアルキル化操作は １）アルカリ金属カルボン酸誘導体好ましくはリチウＨ１！ る）との反応によって。

１１）アルカリ金属マロン酸エステル誘導体好ましくはＣ０ＯＲ” 化基〕及びハロゲン化物、好ましくはヨウ化物Ｒ１１＋−■　（式中Ｒ１ｌ＋は 上述のものである）であるとの反応によって、保護形態の中間生成物を得て１次 に中間生成物を脱カルボキシ化し、また所望であれば脱保護を行ない １４ それ自体あるいは保護形態の所望のアイソスターを造′ることによって行うこと ができる。

そのようにして製造されたヒドロキシアイソスターは更に応対するケトアイソス ターへ酸化することができる。

ヒドロキシアイソスター、及びここからのケトジペプチドアイソスターの別の好 適な合成法はＬθＵ−ヒドロキシ−Ｖａｌに適用する以下の概要／ａと呼ぶ工程 によって下記のように行うことが奸才しい。

保護Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｖａｎの合成　／二（１）　フタルイミドーケトール　４１ ！（ａｌ　酢酸エチル（ｔｓＯｍｌ）中にフタロイル−Ｌ−ロイシン（Ａ０ミリ モル）を含む溶液を一１０℃に冷’ｔ４］シ、Ｎ−メチル−モルホリン（ＡＯミ リモル）を添加し、次にインブチルクロロホルメートを温度が−ｉｏ℃を超えな いような添加速度で添加した。１０分後、−７０℃でＮ−メチル−モルホリン塩 酸塩を口過、除去し、混合した無水物の溶液をエーテル（ｓｏｏｔｒｔｌ）中ジ アゾメタン（約／３０ミリモル、　ＫＯＨペレット上で乾燥）を含有する溶液へ 注入した。３時間後２　Ｊ　’Ｑで溶媒を蒸発し、粗ジアゾケトンＬノがオレン ジ色の油として得られた。　工Ｒスペクトル（フィルム）νは、２１００ｅ−’ で最大であった。

ｔｂ＋　上述のジアゾケトンをジオキサン（ＪＯ０＋＋ｄ）に溶解し　／Ｍ−Ｈ ，Ｓｏ、　（／θ０ｍ１）を添加し、混合物を３０分間７　Ａ　’Ｃで加熱した 。反応混合物を冷却し、　ＮａＨＣ！Ｏ，を徐々に添加して反応混合物のｐ）１ を５に調節し、ジオキサンを蒸発した。残存する水溶液を酢酸エチルで抽出し、 抽出物を水及びブラインで洗浄Ｌ−Ｎａ、Ｓｏ、上で乾燥し、蒸発した。

粗ケトールΣスをエーテル−ガソリンから結晶化し、淡黄色の血小板を得た。次 の製造において。

粗ケトールはＴＬＣ（、ｙθチ酢酸エチル含有ガソリン（ａｏ−ｔｏ℃）中で〕 によって満足できるものであることが見い出され、結晶化することなしに使用し た。

（コ）第３ブチルエーテル１Ｉ３ （１）　（１））から得られたケトール４１２（！ｔＯミリモル）をジクロロメ タン（！０ｔｄ）に溶解し、−７ｇ℃に冷却し、液体イソブタン（Ａ；Ｏｓｄり 及び濃硫酸（θ、ｊｄ）を添加した。反応混合物を密栓して、２２℃に７２時間 保つ。

反応容器を冷却し、栓を開らき１反応容器内容物のｐＭをＮａＨＣＯ２で５に調 節した。生成物をエーテルを用いて抽出し、エーテル抽出物を水及びブラインで 洗浄し４　Ｎａ、ＳＯ２上で乾燥し、蒸発すると第３ブチルエーテル（９ｒ％） が得られた。

（３）ジオール類−巳冬見及びＬヱえ テトラヒドロフラン（ｔｓＯｖｄ）中東３ブチルエーテル’７３（！；Ｏミリモ ル）の溶液を０℃に冷却した。該溶液に／Ｍ−ＨＣＪ　（Ｊ　’ｊ　ｄ）を添加 し１次にテトラヒドロフラン（ｔｏｏｍｔ）と水（２ｏ０）の混合物中のＮａ０ ＮＢＨ３（２！；　０ミリモル）を２０分間にわたって添加した。ツ時間攪拌し た後、溶液のｐＨをｌに調節し、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発し、残さを エーテルで粉砕し、エーテル溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥及び蒸発をし た。２つのジアステレオ異性体の３二／混合物が９０チの収率で得られ、主要成 分は所望のコＲ，，７Ｌ化合物υ組である。還元の進行はクロロホルム中のＴＬ Ｃによって監視した。

（グ）　ベンジルエーテル類＋ｊａ　及びシ剪［ａ）　ｔ、７）からのジアステ レオ異性体アルコールの混合物（＋０ミ！Ｊモル）を乾燥ベンゼンを用いて３回 共沸し１次に乾燥ジメチルホルムアミド（１００−）に溶解した。乾燥窒素下で ＮａＨ（／当量）を氷水中で冷却しながら添加した。全てのＮａＨが反応した後 （約１０分後）、臭化ベンジル（／、３当量）を添加した。この反応混合物をＳ Ｏ℃で攪拌し、ベンジル化の進行を１０’％酢酸エチルを含有スルクロロホルム ／ガソリン（ｔ、ｏ−ｇｏ℃）比ダニｌのものかあるいは１０％酢酸エチルを含 有するガソリン（４０−８；０℃）中のＴＬＣによって監視した。反応は２Ｓ時 間後に完了し、反応混合物を冷却し、７Ｍ−クエン酸で酸性にし、減圧下で蒸発 した。残さをエーテル中に吸収させ、水及びブラインで洗浄し、乾燥及び蒸発し た。

（１））　ジアステレオ異性体１１Ａａ及び−＜ｚａｂの分離。ｔａ＋からの混 合物をシリカ上に吸着させ、減圧下で乾燥し、乾燥充填カラムの頂部へ添加し、 これをＳチ酢酸エチル含有ガソリン（ｂｏ−５０℃）で溶離する。主要ジアステ レオ異性体７Ｓａが最初にカラムから溶離された。Ｏ−，２及びＣ−３での構造 はＸ線結晶学によって決定され、主要ジアステレオ異性体ジクロロメタン（ｊＯ ＋ｄ）中に主要ベンジルエーテル１Ｉｊａを含有する溶液を窒素雰囲気中でトリ フルオロ酢酸（ｊＯ＋ｄ）で処理した。／ｊ時間後１反応混合物を蒸発乾固し、 残さを酢酸エチル中に吸収させた。溶液を注意深（／ＭＮａＨＯＯ３で中性にし 、水及びブラインで洗浄し、乾燥及び蒸発を行ない、アルコールム８を得た。ア ルコール−＜＜ｇａは６酸エチル−ガソリン（１０す０℃）から無色針状結晶１ ２結晶化することができるが、しかしシリカ上のクロマトグラフィーは高収率を 得るために必要であろう。

（１））ジクロロメタン（ｌθ０ゴ）中に（ａ）からのアルコール４ＺＡａ（， ２０ミＩＪモル）を含有する溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（：１．当 量）及びメタン−スルホニルクロリド（１，／当量）を添加し、反応混合物を２ ２℃で１時間攪拌した。該反応混合物を蒸発し、残さを酢酸エチルに溶解し、こ の溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥及び蒸発を行うと油が残り、この油は放 置すると結晶化した。該結晶をジクロロメタン−ガソリン（４０−４θ℃）で再 結晶化すると、きらきら光る板状結晶としてメシレートジ第３ブチルマロネート （ｘ＋ミＩＪモル）を乾燥窒素下で！、ココ−メトキシエタン（／２０ｔｄ）に 水酸化ナトリウム（２グミリモル）を含有するスラリーへ添加した。１０分後、 結晶性メシレート５ひ（２０ミリモル）を添加し、混合物を窒素下で還流した。

アルキル化の進行はクロロホルム−ガソリン（６０〜ｇｏ’０）（７：Ｊ）中の ＴＬＣによって監視し。

生成物の移動比ＲＦはメシレートＲＦよりも若干高いものであった。反応はＪ４ ＜時間後に完了し、混合物を冷却し、　７Ｍ−クエン酸溶液に江別した。溶媒を 減圧下で蒸発し、残余を酢酸エチルに吸収させ、水及びブラインで洗浄し、乾燥 及び蒸発を行うと、粗したようにシリカ乾燥カラムでクロマトグラフィーを行う ことによって精製した。溶離はクロロホルム−ガソリン（３：２）を用いて行い 、６７％の収率でベンゼンを用いて３回共沸し、乾燥テトラヒドロフラン（ｓｏ ｍｔ、）に溶解し、乾燥窒素下でテトラヒドロフラン中に水酸化ナトリウム（） 、７当量）を含有するスラリーへ添加した。ＳＯ分間還流した後、ヨウ化イソプ ロピル（／θ当量）を添加し、更に７時間還流した。冷却後、７Ｍ−クエン酸溶 液を添加し。

溶媒を蒸発した。残余を酢酸エチルに吸収させる。

水及びブラインで洗浄し、乾燥した後、エーテルを蒸発し、無色の油としてイソ プロピル誘導体＆９ａ（６７％）を取り出した。純度はクロロホルム−ガソリン （り：３）中でのＴＬＣによってチェックし、生成物は直接工程（ざ）に使用す るか、あるいは必要であればクロロホルム−ガソリン（６θ〜ｇＯ℃）（Ｊ：２ ）中でのシリカ上のクロマトグラフィーによって先ず精製される。

（ｆｌ　フタロイルアミノカルボン酸＠ｓＯａα及びβジ第３ブチルエステルｐ ｙａ（／ｌミＩＪモル）を／、３時間にわたって窒素下でジクロロメタン（／θ ０―）中のＳＯチテトラフルオロ酢酸を用いて処理し。

第３ブチルエステル基を取り除いた。該混合物を蒸発乾固し、残さをトルエンに 溶解し、６時間還派した。脱カルボキシ化はクロロポルム−メタノール−酢酸（ Ａコニ＋：２）中でのＴＬＯによって監視した。

反応が完了した時に反応混合物を蒸発乾固し、溶媒の最後の痕跡量を高減圧下で 吸引除去した。エピマー酸＋０ｈｃｔ及びμ７ａ、／の混合物が油として得られ 、工程（９）に直接使用されるか、あるいはもし必要であればシリカ上でクロマ トグラフ処理し、クロロホルム−メタノール−酢酸（ワク：　２　：　／　）に より溶離することにより精製する。

（ワ）　アミノカルボンｆｌｌ類３／ａα及びβフタロイル誘導体５ｖα及びβ （１０ミリモル）をエタノール（！：Ｏｄ）に溶解し、／、Ｓ時間にわたって還 流下にヒドラジン水和物（ｉｏ当量）を用いて処理を行った。フタロイル基の除 去はクロロホルム−メタノール−酢酸（６コ：ダ：ｌ）中でのＴＬＣによって監 視した。反応が完了した時に反応混合物を冷却し、水を添加して生成した沈殿を 浴解し、溶媒を減圧下で除去し、残さを減圧下濃Ｈ２ｓｏ４上で／夜乾燥した。

乾燥した物質を最少量の水に溶解し、エーテル（１０ｒｌ）を用いて抽出し、酢 酸を添加してｐＨをダとし、　混合物を冷却し、沈殿したフタロイルヒドラジド を口過した。０液を蒸発するとアミノ酸ｊ／ａ　ｃｌ及びβの混合物が得られた 。

の溶液へ添加し１次にジオキサン（，２ｏｒｒｔ）中に溶解したジ第３プチルジ カーボネー）（ｊ／ａ中に残在するヒドラジンの量に依在して過量とする）を添 加した。反応が完了した時にｐＨをダに調節し、溶媒を蒸発し、残さを酢酸エチ ル中に溶解し。

溶液を水及びブラインで洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧下で除去し、残さをガソ リン（６θ〜ｇθ°Ｏ）を用いて磨砕し、存在するＮ、Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−ヒ ドラジンを口過によって除去した。ガ、プリンを蒸発すると粗Ｂｏｃ−酸頌−ｊ ｌａα及びβが得られた。

これらを酢酸エチルに浴解し、Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミノエチルアミン（約２ｇ ）を添加して存在する過剰のジ第３ビチルジカーボネートと反応させ。

２０分後、溶液を／Ｍ−クエン酸で抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し 、乾燥及び蒸発を（ｂ）　エピマー酸の上述の混合物をシリカゲル（＋θ〜６θ μ）乾燥充填カラムに江別し、２０チ酢酸エチル及び（場合によりテーリングを 防止するために少量の酢酸）含有ガソリンで溶離するかあるいはコチメタノール 含有クロロホルムを用いて溶離するクロマトグラフィによって分離した。分離は クロロホルム−メタノール−酢６　（９ｔ　：　ｓ　：　ｉ　）中でのＴＬＯに よって監視した。より有極性な成分（Ｌ） ダ０　４１／　’ Ｈ８０＋ タダへ＋光光見　デ０チ　ダ５ａ＋ダ５ｂ　デＳチ構造はＸ勝結晶学（こよ　゛ （３６） （ＪＬ、４Ｅ＋、５Ｌ）　（，２Ｄ、４Ｓ、ｊ’Ｌ）セクション”Ａ″続き一活 性化合物の合成りｏａ−Ｌ−ロイシンのメチルエステルから出発して、保＠Ｉ、 ｅｕ−還元形Ｖａｌ　アイソスターが欧州特許明細書ｈｏｏｔｉｒｂｔ、ｓ号の 第１６〜１８：貞合成工程３に記述した合成方法により造られた。該アイソスタ ーを前記明細書に説明されているようなペプチド合成の標準方法によりＬｅｕ− 還元形−Ｖａｌ工１ｅ　Ｈｉｓ　Ｄ−ＱＬｙｓ−ＯＨ，Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　−還元 形−Ｖａｌ工１ｅ　Ｈｌｓ　Ｄ−Ｌｙｅ−ＯＨ及びＰｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ−還 元形−Ｖａｌ工１ｅ　Ｈｌｓ　Ｄ−Ｌｙｓ−ＯＨに変換した。

Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｖａｌジプペチドを上述のようにして製造し、Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｖ ａｎ工１ｅ　Ｈｉｓ　Ｌｙｓ−ＯＨに再度標準方法によって変換した。

Ｈコロ５及びＨｕ＆Ａ、Ｈ二６７及びＨｔＡｇ、Ｔｌユ６７及びＨ＝７０これら ３対の化合物は全てＣ末端工１ｅ　Ｈｌｓ−ＯＨをもつＮ−Ｂｏｃ保護したＮ− 末端ＮＨ２アイソスター及び保護のないＮ−末端ＨＨ２アイソスターであり、こ れら３対の化合物は上述のように製造した保護Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｖａｌを出発物質 として製造した。合成の他の点は既知の方法によるものであり、該方法は実質的 に本発明範囲外の以下に記述する構造（コ形態）の化合物の合成を示す以下の合 成工程コである： Ｈ−Ｈｌｓ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｖａｎ　工ｌｅ　Ｈｉｓ −ＯＨ（Ｈ／ｑグ、Ｈｌｓ５） １俵’＃６Ｏ−５００４１５（１４） ｌｘａ（／ａ合成工程７）＝Ｈ−／９’１１グｂ（／１）合成工程／）＝Ｈ−／ ９！；／Ｊａ’＝Ｈ−、＝ＩＡ／ Ｈコざλ（例ｔｏ） この類似体はＬａｕ−ＯＨ−Ｇｌｙを含有するものであり、Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｇｌ ｙ　はダｙａから弘９ジを製造するためのヨウ化イソプロピルを用いるアルキル 化を削除した以外の他 の点はＨ２９＆のための合成方法と同じである。

Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｖａｌ　アイソスターを含有するこれらの化合物は実質的にＨ２ ６９と同様に製造した。

Ｈ２Ｓデ（例１ダ） 本明細書の合成工程ｌに従って製造した保護Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｖａｌ　アイソスタ ーを下記のような対応するＬｅｕ−ケトーＶａ’ｌアイソスターに変換した：↓ Ｔｈ０２１：１ 次にケトアイソスターはＨユ６デのケトアイソスターの合成等に使用した。

Ｈコブθ、Ｈコタｌ（例１５．／乙）及びＨ２デ４ｔ（例／７）これらの合成は Ｈｉｓの代りにジププチド残基のＬｅｕへＡｌａあるいはｐｈθを結合する変成 したＨ２Ｓ９の合成、あるいはＨ２９’ｌの場合にはヒドロキシアインスターの 代りに例１及び例コのＬｅｕ−Ｒ−Ｖａｌを単に使用する合成であり、合成の他 の点はＨ２／、９の合成方法と同様である。

セクション”　Ｂ　”９１Ｊ　／　ｆ　〜、２　ｇ−リスト次側は欧州特許明細 書ＡＯＯＩＩ！Ａｔ、！；号と異なるアイソスター結合をもつレニン抑制ペプチ ド類似体であり、構造を第３表に記載し、次に合成方法を詳述する。

ｇ　ｑ　１０　／／　／２　／３ Ｈ２ ／９　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　Ｈｌｅ　Ｌｅｕ−−Ｖａｌ　工１ｅ−ＮＨ−ＣＨ２０Ｈ ２Ｐｈｇ　？　１０　１／　／、２　／３ １９１０／／／コ１３ 、　ＣＲ） ２／　Ｂｏａ−Ｐｈｅ　Ｈｌｓ　Ａｓｔ　工ｌｅ　Ｈｌｓ−ＯＨ１９１０／／／ 、３ （ダｌ） ｇ”ｙｔｏ　／／　／コ　１３ １１９１０／ｌ／コ　１３ セクシヨン“Ｂ１続き一合成方法 ＮＨ。

示す以下の合成工程ダで説明する。保＠　Ｌｅｕ−、−ＶａｌアイソスターＬ！ はペプチド類例えば欧州特許出願θｏｌＩｓｂ６ｓ号にすで（こ記述され、かつ 本明細書にも記載のようにペプチド合成の標準方法による例／ざ〜２０の化合物 へ組み込むことができる。それζこ対応して、合成工程５は例コｌ、ニーの類似 体である保護３−アミノ−３−デオキシ−スタチンの合成を示すものである。

例コ３の化合物は実質上欧州特許出願ｏｏｌＩｓｂｂｓ号に記述され、かつ合成 された種類の還元形アイソスターであるが、残基１０のペプチド窒素上にアミノ −エチル置換基をもつものである。

バックボーンに１個または一個の残基があり、例ユダ〜ユＳの化合物中暑こ存在 する新規な環状構造物の合成を合成工程６−ＩＯに示す。再度最後の配列への組 み込みは標準方法によって行った。これらの環状構造物は遷移状態類似体の酵素 結合構造を安定化し、かつペプチダーゼによる侵食に対してより抵抗力のあるペ プチドバックボーンとなすために役立つ。

ｔ　ｔｔｓ＋ な結合によって鎖を延張する。保護ペプチドをアミン置換基を有する炭素原子の 構造の異なる２ａｉのエピマー類に分離し、各々のエピマーをセミカルバジド中 のＨ，／Ｐｄ−Ｃ！によって脱保護し、それぞれＨ−＝り、２（例コ／）及びＨ −２？Ｊ（例２ユ）を得た。

＼　ｙ　ＢＺＩ （リ　Ｎへζ＃ＪＨ。

類似体／」を最初、本明細書に記載の方法によって製造し、次に合成工程におい て表示するように環状形態へ変換し１次に工１ｅ−Ｈ１ｓジペプチド類似体と反 応させ、例２’ｌの類似体を得た。

符表昭ＧＯ−５００４１５（１６） 合成工程７（例、２Ｓ） （ｉｉ）　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈ ４（ｕｌ）ＮａＣＩＪＢＨ。

′（１）馳／ＡｃＯＨ 上述の合成は化合物、２Ｆを得るためＩこ行ったもので付け、必要により脱保護 を行い、例コＳの類似体を得た。

（グア） ↓ ↓ 化合物ｉＪ−を上述のように合成し、次にＮ末端Ｐｈｓ及びＣ末端工１θＲ−ｐ ｈθ残基を前述の方法ｌこより取り付けた後説保護を行い、例λ６の化合物を得 た。

合成工程デ（例λ７） Ｂｏａ−Ｌｅｕ−ＯＨ−、、、−−−−−−−−−−−−−＋　Ｂａｃ−ＮＨ− ＣＨ−ＣＯ−ＯＨ２−Ｃｏ２Ｍｅ↓ （５１） ナトリウムを枯渇した犬に０．０／、０．１．／及び１０ｍｆ／Ｋｇ７時間の割 合で投薬する。血圧及び血漿レニン（ＰＲ）アンギオテンシンＩ（ＡＩ）及びア ンギオテンシン■のレベルの最大降下はｌ及びｉ　ｏ　＝ｙ　／に９／時間の本 発明化合物の投薬で１０分以内に得られた。投薬を停止すると、／ｍｔ／Ｋｇ／ 時間の投薬の後では３０分間で血圧は基準レベルまで戻るが、ｔｏｍｙ／Ｋｑ／ 時間の投薬の後はよりゆっくり基準レベルに戻る。同様の結果が６動物中の人間 に酷似するモデルとしてのヒヒにおいて得られた。

人間における使用方法 化合物の使用に際して、漏血圧に悩む人には例えば１間の投薬当り、体積／Ｋｆ 当り鼻孔内投与用調剤を０，０７％／ｍ？、例えば７８３回投与する。臨床的に は血圧が顕著に低く維持されることは本発明方法により高血圧症を治癒できるこ との強力な徴候である。

この方法は心不全の患者に同様に通用することができる。高血圧症及び心不全の 症例において、血漿−レニンは上述のように正常以上の場合もあるし、正常以下 である場合もある。

より長い期間、」＝述のような治療、可能な高血圧症に悩むと診断された人々は 本発明化合物の１種あるいはコ種以上を継続的に投与する方法によって治療され る。

１１　’ ｚ　ベンジルオキシカルボニル基 第弘表（続き） ＤＭＥＣ工　Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ１−ジエチルカルボジイミドＰｆ ｐ　ペンタフルオロフェニル基 βＮａｐ　ｌ−（＋２−ナフチル）−アラニンαＮａ’ｉ　ｊ−（／−ナフチル ）−アラニン更に本発明の各々の化合物の式の範囲外である”Ｐｒｏ”あるいは １プロリン”は置換（特にＯＨ置換）したプロリン及びその環状同族体トリメチ レンイミン（アゼチジン）カルボン酸（プロリンより一〇Ｈ２−が／何歩ない同 族体）及びビパリジンカルボン酸（プロリンヨリ−〇Ｈ２−が１個多い同族体） を含む。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （上式中Ｘ及びＷは末端基で、Ｄ、に、Ｂ及び２の１個、または還元形類似体以 外の場合にはり、Ｅ、Ｂ及び２の任意の二個は不在でもよく、これらり、Ｆｉ、 Ｂ及び２は芳香族残基、親脂性残基で、またはＥの場合には芳香族、親脂性また は塩基性アミノ酸またはアミノ酸類似体残基で、Ａは親脂性ジペプチド残基また は芳香族ジペプチド残基の類似体であり、ここでペプチド結合は１〜ダ個の炭素 原子苗たは炭素−窒素結合により置換され、該類似体はそれ自体または水利形態 であって、ペプチの非加水分解性円面体類似体である）からなる、レニン抑制テ トラ−、ベンター、またはヘキサ−ペプチド類似体。 ユ　一般式 ％式％（） Ｘ＝＝ＨまたはＮ−保護基または複数Ｎ−保護基例えば （ａ＋　ｕ”−（ａＨ２）ｎ−（ｎは０〜ｌＩ）　または（Ｓ５　） （ａ）　Ｒｓ−（ＯＨ２）ｎ−ｃＯ−ｔたは（ｅ）　Ｒ”−（ＯＨ２）ｎ−０− ＣＯまたは（ｆ）　Ｒ３−０−（ＣＨ２）ｎ−ｃｏ−または（ｇ）　Ｒ３−８ｏ ２　または （ロ）　（Ｒ３）２−Ｎ−Ｇｏ−であり、かつ（ｄ）〜（ｆ）においてｎはθ〜 ５で、（ａ）〜色）において Ｒ３＝　（Ｄ　ＨＣ（ｃ）以外において〕　または（ｌｉ）　アルキル（例えば ｔ−ブチル）またはＯｉＤ　Ｃｓ〜Ｃ７シクロアルキル（例えばシクロヘキシル ）または Ｑφ　０７〜ＣＩ２ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル（例えばインボ ルニルま たはアタマンチル）または （Ｖ）　アリール（例えばフェニル）韮たはアリールアルキルであり、 Ｄ　＝　（ａ）　不在でもよく、 （１））　芳香族アミノアシル（例えばｐｈθ、αＮａ　１．βＮａ　１゜Ｔｙ ｒ、Ｈｌｓ　、Ｔｒｐ） （Ｃ）　親脂性アミノアシル（例えばシクロヘキシル−アラニル） （但しく１））及び（Ｃ’）　ｌこついてはそれ自体またはカルボニルが還元さ れた形態であり）、 Ｋ　＝　（ａ）　不在でもよく、または（ｂ）　芳香族アミノアシル（例えばＨ ｌＧ、ｐｈθ、Ｔｙｒ　。 Ｔｒｐぽたは （Ｑ）　親脂性または塩基性アミノアシル（例えばコーアミノブチリル、α、δ −ジアミノバレリル）であり、（ｂ）及び（Ｃ）はそれ自体、またはＮａ−アル キル化形及び／またはカルボニルが還元された形であり、 〔式中、Ｒ４、Ｒｅ及びＲ６は同一または異っていてもよ（、 （１）Ｈまたは （１１）アルキル（例えばＭｅ）才たはＯｉＤ　（ＣＨ２）Ｉｌｌ　ｏｎまたは −（ＣＨｚ）ｎ　”Ｒ２（ここにｎは２．３　、ｑの値）であり、Ｇｌ　（及び 後記するＧ２）は Ｒ１及びＲ２は同一または異っていてもよく、（１）アルキル（例えば’Ｐｒ、 　’Ｂｕ、８Ｂｕ）または（Ｊｉ）　ＡｒＣＨ２丈ｆニー　Ｌｔ ＧＯＤ他の親脂性基（例えばシクロヘキシルメチルま７−は １１Ｖ）Ｈ（特にＲ２　Ｈこついてンであり、Ｍ　＝　（１）−ｃＨ（ｏｎ）− （ｃＨ２）ｎ−または（ｆｔ）　−ＣＨ（ＮＲ２）　（ＣＲ２）ｎ−または０＋ ＋）　−ＣＨ２−（ＯＨ２）ｎ−　＝たは（ＩＶ）　−ＣＯ（ＣＨｚ）ｎ　’ｆ たは（ｖ）　（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ”）　（ここにＲ７はＸである）（ｖＤ　” ”（ＮＲ２　）　（ＣＨｚ）ｎ　’〇−ＮＨ−ここに（ｉ）〜（ｖＤにおいてｎ はθ〜コであるが、但しく１）　Ｍが（１）、ＯｉＤまたはＯｏでｎがｌのとき はり，Ｅ，Ｂ及び２残基のうちの二個、３個またはダ個が存在し、Ｍが（ｖ）で ｎがｌのときはり，　Ｅ，　Ｂ及び２のうちの３個または７個が存在するものと し、好適にはＭが（ｉ）、Ｑｉｉ）または（１）の時は前記残基のうちの二個、 ３個またはダ個が存在し、Ｍが（Ｖ）の時は前記残基の３個才たはダ個が存在し 、 （Ｉｌｌ　ｒａが（ｉ）、（ｉｉ）または（ｌν）である時はＲ５及びＲ６はＨ で、Ｍが０１１）または（ｖ）の時はもしＲ４，Ｒ５，Ｒ’及びＲ７　の一つが −（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２であるときは他は同一また は異っていてもよく、Ｈまたはアルキルであり〕であるか、または （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＧｌ　、　Ｇ２は同一または異っていてもＹ’＝　（１ ）−（’Ｏ−または （ｉｔ）−ＣＨ２−または Ｏｉｉｌ　−ＯＨ　（ＯＨ）−才たは （Ｉψ−ＯＨ（ＮＨリーまたは （Ｖ）−ＣＨ２−ＮＲ３　−　（Ｒ３は上述の意義をもつ）であり、 Ｂ　＝　（ａ）　不在でもよく、 （１））　親脂性または芳香族アミノアシル（例えばＶａｌ，Ｌｅｕ，工１ｅ， Ｐｈｅ）それ自体、またはＮ−アルキル化形及び／またはカルボニルが還元され た形のものであり、または Ｚ　＝　（ａｌ　不在でもよく、 （１））　芳香族アミノアシル（例えばＨｉｓ，Ｐｈｅ，Ｔｙｒ　）または （Ｃ）　親脂性アミノアシル（例えばソクロヘキシルアラニル）で、（ｂ）と（ Ｃ）とは上述のものそれ自体か、またはＮｃｌ−アルキル化形及び／またはカル ボニルが還元された形であり、 Ｗ　＝　（ａ）−ＯＨまたは一般式一におけるＷにつし）で述べる基を含む他の 末端基、 （（１）　−　Ｃ）　（ここにＮは７〜３個の異種原子（Ｎ，０またはＳ）を含 み、任意の飽和度と適宜ｌないしくり９） 二以上の位置でＲ３−基またはＲ３−ＯＨ，−基（　Ｒ３は上述のものと同じ） で置換されていてもよい好適にはＳ員環または乙員環である複素環式環の一部で あり、または Ｒ３及びＧ１及びＧ２は同一または異っていてもよく、上述したのと同じ意義を もち、Ｑ＝（ｉ）Ｈまたは （ｉｉ）　Ｃ，〜Ｃ４アルキル韮たは ０１１）　アリールまたは ＋ＩＶ）　イミダゾール−グーイルまたはインドール−３−イルである〕 で表わされる化合物及び 連鎖のペプチド結合の１個または一個以上が還元形アイソスターである時には該 アイソスターのＮ原子及び連鎖中の該Ｎ原子の先行位置または後続位置のＮ原子 が０１で規定された成分により結合されてよ員環またはる員環を生成してなる化 合物、及び Ｍが（１　＋，Ｑｉｉ）、怜または（Ｖ）である時以外は少くともｎは／である 化合物であって、上述の残基が存在し、且つ更にＮ−末端基またはＣ末端基、ア ミノアシルまたはアミノアシル類似体残基（特にＸ及びＤの間に挿まれたＰｒｏ またはＪ−Ｐｒｏ残基（ここにＪはＨｉｓまたは他の塩基性または芳香族アミノ アシル類似体残基である）からなる付加残基を備えてなる化合物及び上述の付加 残基をもつ化合物をも含めて、残余のペプチド結合の１個または２個以上が類似 体Ｍで置換された化合物であって、 上述のすべての化合物が遊離形であるか、または残余の１個または二個以上のペ プチドにおけるカルボニル基、アミン基またはペプチド窒素を含む他の反応性基 が保護された形の化合物。 、３．Ｍにおけるｎがｌである請求の範囲第一項記載の化合物。 弘　Ｍが一０Ｈ（ＯＨ）−（ＯＨ２）ｎ−である請求の範囲第コ項または第３項 記載の化合物。 よ　Ｍが−ＣＨ（”Ｈ２）　（””２）ｎ−である請求の範囲第２項才たは第３ 項記載の化合物。 ＡＭが−１：！Ｈ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）ｎ−ｃｏ−ＮＨ−である請求の範囲第 ２項または第３項記載の化合物。 範囲第二項または第３項記載の化合物。 ＫＡにおけるＲ５及びＲ６が水素である請求の範囲第二項ないし第７項のいずれ か一つに記載の化合物。 ９一般式 ％式％（） 〔式中、ｐｈθ及びＨｌｓは任意成分で、あるが、Ａが下記の還元形結合をもつ 時は両方とも不在なことはなく、且つＰｈｅは好適にはグー位置で例えばＯＨ， ？、α、Ｂｒ、またはＭｅにより置換されるか、またはＨｌｓはＭｅによって置 換されているか、またはＰｈｅがＴｙｒにより置換されるかＨｌｓがスピナシン により置換され、Ｘ＝Ｈ；或はアシル基または他のＮ−保護基例えばアセチル基 、ピバロイル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンゾイル基また は低級アルキル（主としてＣ１〜Ｃ，）基：或はＬ−またはＤ−アミノアシル残 基（このアシルアミノ残基はそれ自体も同様にＮが保護されていてもよく、特に Ｇｌｙ。 才たはＤ−もしくはＬ−ＰｒＯ、Ｖａｌ　または工１ｅであり、（ここにＭｌは 上述のＭと同じか、または特に還元−ＣＨ２−ＣＨ２アイソスター結合で、不斉 中心に右ける構造はＲからＳであり、ヒドロキシ形アイソスターにおけるヒドロ キシ基はヒドロキシ基下記Ｗのところで規定するものと同じで、ＲＱ及びＲＩＧ は同一または異っていてもよ（，１Ｐｒｏ　（イソプロピル）、１Ｂｕ　（イソ ブチル）、ＢＺＩ　（ベンジル）または他のアミノ酸側鎖、好適には親脂性また は芳香族アミノ酸側鎖であり、Ｒ”＝　Ｈまたは０１〜Ｃ５の低級アルキル基ま たは低級アシル基のようなＮ−保護基、またはｔ−ブチルオキシカルボニル基才 たはベンジルオキシカルボニル基それ自体またはその環置換体またはアリールス ルホニル例えば−５ｏ２ｐｈまたは一８ｏ２Ｃ，Ｈ４ＣＨ３伊）またはホルミル 基、Ｂ＝Ｄ−またはＫｌ−Ｖａｌ、Ｌｅｕ、　ｔたは工１ｅま、たは他のＤ−ま たはＬ−親脂性アミノアシル残基 ｚ＝Ｄ−またはＬ−Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｈｌｓまたは他のＬ−Ｄ−芳香族アミノア シル残基、 Ｗ　−（ｉ）−ＯＨ基それ自体、または０Ｒ１２として保護されたエーテル形（ Ｒ″は主として０１〜Ｃ５低級アルキル、特に”Ｂｕ　、または主として０３〜 Ｃ７ンクロアルキルまたは他のエーテル形成基＼ （Ｉｔ）　−ＮＨ２それ自体、または−ＮＨＲ１３または−Ｎ（ＲＩ３）。 のような保護されたアミド形（Ｒ１３はＮ保護基または他の置換基例えばＲ１２ については述べた低級アルキル基、（Ｒ１３）２は二個の上述のＲ１３また（Ａ ３　） は例えば主として０３〜Ｃ７シクロアルキル基、または−ＮＨ−（ＯＨ２）ｎ− Ｑ”ｆ、たは−ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｎ　”　（窒素に結合した水素は−Ｒ１３ または−（ＲＩ３）２によって置換されていてもよい）または （ｌｉＤ　Ｌ−ぼたはＤ−セリンまたはＬ−またはＤ−リシン、アルギニンまた は他の塩基性アミノアシル残基それ自体、またはアミド形、置換されたアミド形 、または例えば場合に応じＲＩ２及び（ＲＩ３）２について規定した基を含むエ ーテル形、またはＱｖｌそれらから誘導されたアミノアルコール残基それ自体ま たはエステルに保護された形、または例えば上述のＲＩ２について規定した基を 含むエーテル形であり、または Ｚ＋Ｗ＝Ｌ−またはＤ−Ｔｒｙ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ　または他のＬ−またはＤ−芳 香族アミノアシル残基それ自体、または上述のよう（こエステル形またはエーテ ル形に保護された形である〕 で表わされる化合物であって、該化合物は上述の形態のもの、藪たは１個または 二個以上の残余のペプチドキシ形−ＣＨ（ＯＨ）　０Ｈ２−１または炭化水素形 −ＣＨ，−ＣＨ２−によりアイソスター置換することにより、または他の類似体 Ｍによりアイソスター置換することによって得られる変成化合物、及び更に、遊 離形、または（ペプチド窒素を含めて）残余のアミン基またはアミド基の７個ま たはコ個以上をカルボキシル、ヒドロキシまたは他の反応性基により保護した形 か、或はアミノイミダゾールを特に塩基性中心において生理的に許容できる酸付 加塩とした塩またはカルボキシル基の塩の形とした化合物。 １０、Ａがヒドロキシアイソスター結合を含む請求の範囲第を項記載の化合物。 ／ｌ　化合物がＡの代りに （式中Ｍは請求の範囲第コ項に記述したものであり、Ｒ１及びＲ２は請求の範囲 第を項に記述したものである）をもつ請求の範囲第９項記載の化合物。 ｌユ　Ｍにおけるｎがｌである請求の範囲第１／項記載の化合物。 ７．２　Ｍが−Ｃ！Ｈ（ＯＲ）　（ＯＨ，）ｎ−である請求の範囲第１１項また は第７２項記載の化合物。 ｌｌＡＭが一０Ｈ（ＮＨ２）　−（ＯＨ，）ｎ−ｃｏ−ＮＨ−である請求の範囲 第１７ｇ４′ｉｉ！たは第１２項記載の化合物。 特表明ＧＯ−５００４１５（４） ある化合物。 である化合物 ／＆　ＢＯＣ−Ｐｈｅ　Ｈｌｓ　Ｌｅｕ　−Ｖａｌ工１ｅ　Ｈｌｓ−ＯＨである 化合物 （ロ） １５　Ｂｏａ−Ｐｈａ　Ｈｌｓ　Ａａｔ　工１ｅ　Ｈｌｓ−ＯＨまたは（Ｓ） Ｂｏａ−Ｐｈａ　Ｈｌｓ　Ａｓｔ　工１ｅ　Ｈｌｓ−ＯＨである化合物。 ＮＨ。 ｌ　Ｂｏａ−ＰｈｅＨｌｓ　Ｌｅｕ−Ｖａｎ工１ｅ　Ｈｌｓ−ＮＨ，またはＮＨ ２ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　Ｈｌｓ　Ｌｅｕ　−−Ｖａｌ工１ｅ−ＮＨ−Ｃ！Ｈ２ＣＨ，Ｐ ｈ　ｉたはＢｏｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ　Ｌｅｕ　３　Ｖ’ａ、工、。−□−９Ｈ２ −ＣＨ２−（Ｊ−＝）ｅ である化合物っ ２１　Ｂｏａ−Ｐｈｅ　Ｈｉｓ−Ｎ−ＣＨ（ＩＢｕ）−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＨ（Ｉ Ｐｒ）−Ｃｏ−工ｍｅ　Ｈｉｓ−ＯＨである化合物。ＯＨ，ＣＨ２１ＪＨ２ ■ｍＣＨ。 ＼　／ ゝ−−Ｊ である化合物。 ＮＨ２−Ｃ！Ｈ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨそれ自体あるいは保護形態の化合物。 評　本明細書／？頁に記載した高血圧の診断テスト方法及び治療方法。 たは