NO843975L - Enzyminhibitorer - Google Patents
EnzyminhibitorerInfo
- Publication number
- NO843975L NO843975L NO843975A NO843975A NO843975L NO 843975 L NO843975 L NO 843975L NO 843975 A NO843975 A NO 843975A NO 843975 A NO843975 A NO 843975A NO 843975 L NO843975 L NO 843975L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- stated
- aminoacyl
- iii
- group
- Prior art date
Links
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 124
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims description 23
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- -1 cyclohexylalanyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 13
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 12
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 11
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 7
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims description 2
- QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 4-aminoimidazole Chemical compound NC1=CNC=N1 QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100367084 Caenorhabditis elegans such-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 8
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 8
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 4
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O.ClC(Cl)Cl VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 3
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QMMRCKSBBNJCMR-KMZPNFOHSA-N Angiotensin III Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 QMMRCKSBBNJCMR-KMZPNFOHSA-N 0.000 description 2
- 102400000348 Angiotensin-3 Human genes 0.000 description 2
- 101800000738 Angiotensin-3 Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMDZARSFSMZOQO-DRZSPHRISA-N Ile-Phe Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WMDZARSFSMZOQO-DRZSPHRISA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCFJXOFFQLPCHD-UHFFFAOYSA-N Spinacin Natural products C1NC(C(=O)O)CC2=C1NC=N2 YCFJXOFFQLPCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZMNTAYHNCLVKA-BQBZGAKWSA-N (3s,4s)-4-hydrazinyl-3-hydroxy-6-methylheptanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NN)[C@@H](O)CC(O)=O KZMNTAYHNCLVKA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZMRJOEYFFDMQTN-UHFFFAOYSA-N 3,4-diamino-6-methylheptanoic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(N)CC(O)=O ZMRJOEYFFDMQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088235 Envelope glycoprotein C homolog Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- QNBYCZTZNOVDMI-HGNGGELXSA-N Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 QNBYCZTZNOVDMI-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- OHUXOEXBXPZKPT-STQMWFEESA-N Phe-His Chemical group C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OHUXOEXBXPZKPT-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- VADLTGVIOIOKGM-BZSNNMDCSA-N Phe-His-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 VADLTGVIOIOKGM-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N Phe-Phe Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010091798 leucylleucine Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 230000004904 long-term response Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NYIODHFKZFKMSU-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(methylamino)ethanamine Chemical compound CCN(NC)NC NYIODHFKZFKMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004905 short-term response Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYSZETYVESRFNT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNC(=O)OC(C)(C)C TYSZETYVESRFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/14—Angiotensins: Related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår enzym-inhibitorer, særlig renin-inhiberende peptid analoge forbindelser (analogues).
Renin er et naturlig enzym, forstyrrelser i forholdet
til dette er involvert i mange tilfeller av høyt blodtrykk.
Det avgis til blodet fra nyrene og spalter fra et blod-glyko-protein et dekapeptid kjent som angiotensin-I. Sirkulerende angiotensin-I kløyves i lunge, nyre og annet vev til et okta-peptid, angiotensin-II, som øker blodtrykket både direkte ved å forårsake arteriell konstriksjon og indirekte ved å stimulere avgivelse av det natrium-tilbakeholdende hormon aldosteron fra binyren og derved bevirker en økning i det extracellulære væskevolum. Den sistnevnte virkning forårsakes av angiotensin-II selv eller et heptapeptid kløyvingsprodukt angiotensin-III.
En har derfor søkt å finne frem til inhibitorer for
renin med to formål for øye, for det første å skaffe et diagnostisk middel for identifisering av tilfeller av høyt blodtrykk som skyldes reninoverskudd, og for det andre å skaffe et middel til regulering av høyt blodtrykk i slike tilfeller.
Opfinnerne har nærmet seg problemet ved å betrakte den peptid-sekvens som karakteriserer det naturlige renins substrat ved dets bindingssted, og å søke peptid analoge forbindelser som er tilstrekkelig like til å binde enzymet i konkurranse med det naturlige substrat, men tilstrekkelig ulike til at det kløyves langsomt eller slett ikke. Slike analoge forbindelser vil blokkere virkningen av enzymet og angripe høyt blodtrykk ved dets opprinnelse.
Renin er særegent for en spesiell binding i substratet, hvis N-endesekvens i hest er f.eks.: (IA)
slik det er funnet av L. T. Skeggs et al J. Exper. Med. 106 439 (1957). Menneskelig reninsubstrat har en forskjellig rekkefølge som nylig er blitt oppdaget av D. A. Tewkesbury et al Biochem. Biophys. Res. Comm. 99_ 1311 (1981).
idet rekkefølgen til venstre for pilen A er som i formel (IA).
Kløyving ved A gir angiotensin-I; etterfølgende kløyving ved Phe-His-bindingen ved B gir angiotensin-II; og kløyving deretter ved Asp-Arg-bindingen ved C gir angiotensin-III.
Peptider lignende disse del-sekvenser av substratet
er blitt vist å oppføre seg som inhibitorer av renin in vitro. Et eksempel er tetrapeptid-esteren (sammenhengen med substrat-restene er angitt ved nummerering):
foreslått av Kokubu, Nature, 217, 456 (1968), men den er uvirksom in vivo på grunn av binding til plasmaproteiner og hurtig angrep av naturlige peptidaser. En av oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse foretok for noen år siden en utvikling av Kokubus arbeid i forsøk på å finne en renin-inhibitor som var aktiv in vivo, i hvilke der ble fremstilt analoge peptider lignende Kokubus men med en metyleniminogruppe -Ct^-NH- istedenfor peptidleddet -CO-NH- mellom leucin-restene. En av disse analoge forbindelser va r:
hvilken er tetrapeptidet (I) modifisert ved Leu-Leu-leddet, idet leucin selvsagt er
Denne analoge forbindelse (III) var den første virksomme
in vivo inhibitor av renin og ble vist å ha betydelig anti-hypertensiv virkning i Goldblatt hypertensive rotter (Parry,
Russel og Szelke p. 541 i "Chemistry and Biology of Peptides" Ed. Meienhofer, Ann Arbor Science Publishers 1972). Arbeidet vakte imidlertid liten eller ingen oppmerksomhet, og for-fatterne selv var ikke i stand til å følge det opp til tross for betydelig aktivitet i det generelle felt av substrat-baserte inhibitorer for renin, for hvilket en oversikt er gitt f.eks. av Haber&Burton, Federation Proe. _38 nr. 13 2768-2773 (1979).
GRUNNLAG FOR OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen grunner seg på erkjennelse av det faktum
at renin har en meget sterkere bindingsaffinitet for overgangstilstanden enn for substratet. Ikke-hydrolyserbare analoge forbindelser av overgangstilstanden VI (tabell I nedenunder) dannet ved den spaltbare peptid-binding V under hydrolyse av substratet skaffer derfor kraftige enzyminhibitorer.
Oppfinnerne har således vært klar over at erstatning
av den spaltbare peptid-binding V i en partiell sekvens av eller partiell sekvens av analoge forbindelser av renin-substrat med en "redusert" analog forbindelse VII, en hydroksy analog forbindelse IX, den nye "amino" analoge forbindelse -CH(NH2)-CH2(sammenlign med IX) eller den "hydrokarbon" analoge forbindelse -Ct^-Cr^- (igjen sammenlign med IX) skaffer slike ikke-hydrolyserbare analoge forbindelser. De har også vært klar over at den "keto" analoge forbindelse VIII kan reagere med vannmolekylet som foreligger ved det aktive sete av aspartiske proteinaser såsom renin for dannelse av et tetrahedrisk hydrat X som er en ytterligere ikke-hydrolyserbar overgangstilstand: analog forbindelse. Disse analoge forbindelser er også betegnet her som isostere forbindelser,
og de ledd de gir i ryggraden som isostere ledd.
Basert på struktur/aktivitets-undersøkelser i deres
eget laboratorium og på den senere tids røntgenkrystallo-grafiske undersøkelser (f.eks. Blundell et al Nature 304
273 (1983)) har oppfinnerne funnet frem til nye cykliske
strukturer og andre modifikasjoner av substrat-sekvensen innbefattet ryggraden og N- og C-endeposisjoner som begge øker bindingsaffiniteten for renin og meddeler større stabili-tet mot nedbrytning av ekso- og endo-peptider in vivo.
Særlig har en undersøkelse av enzyminhibitor-komplekset ved datamaskingrafikk antydet, og eksperimenter har bekreftet dette, at erstatning av hydroksylfunksjonen av den "hydroksy" isostere forbindelse IX med en aminogruppe som kan bære en positiv ladning (den "amino" isostere forbindelse) innfører ytterligere binding gjennom vekselvirkning med den negative ladning av de aspartiske karboksylfunksjoner ved enzymets aktive sete. Erstatning av hydroksylgruppen av statin med en aminogruppe for å gi "amino-deoksy-statin" har en lignende virkning.
En spesiell side av oppfinnelsen skriver seg fra et
ønske om å skaffe oralt aktive renin-inhibitorer. På den ene side favoriserer en kortere sekvens og øket lipofili absorpsjon fra tarmene. På den annen side er en lengre sekvens i alminnelighet nødvendig for opprettholdelse av høy inhibi-torisk kraft og selektivitet for renin i motsetning til andre relaterte proteaser i kroppen. Det er nå funnet at en balanse av disse behov kan oppnås ved en egnet kombinasjon av mole-kylære parametre. F.eks. kan innføringen av lipofile grupper mer enn oppveie tapet av virkningsfullhet på grunn av en avkortning av peptidsekvensen, og på samme tid lette absorp-sjonen og øke stabiliteten overfor enzymatisk nedbrytning in vivo (sammenlign f.eks. H-270 med H-269, 287 og 288 i tabell 2 lengre fremme i beskrivelsen).
Generelt anvender oppfinnelsen et begrep som går ut
på å modifisere peptidstrukturene i forhold til peptidsekvensen på det sted hvor renin virker inn på det naturlige substrat ved isoster substitusjon ved i det minste kløyvingsstedet. Valgfritt er der ytterligere isoster substitusjon eller annen modifikasjon ved andre posisjoner for å øke stabiliteten eller modifisere egenskapene av sluttpeptidet, f.eks. dets oppløselighet under fysiologiske forhold eller dets motstand mot eksopeptidase-angrep in vivo. En slik modifikasjon kan
f.eks. være i form av innlemmelse av rester andre enn de naturlige L-aminosyrer; ved beskyttelse av N-endegruppen med acetyl, pivaloyl, t-butyloksykarbonyl (Boe), benzoyl eller andre grupper; eller ved omdannelse av C-endegruppe-karboksyl til en annen funksjonell gruppe, f.eks. den tilsvarende alkohol som foreligger som sådan eller i eter- eller esterform.
OPPFINNERNES TIDLIGERE PATENTSØKNADER
Noen av de ovenfor angitte ideer er blitt anvendt i
en tidligere søknad av oppfinnerne som har forbindelse med den foreliggende og er utgitt som europeisk patentskrift A 0 045 665 (søknad nr. 81 3 03585.4). I dette patentskrift er der angitt forbindelser med den generelle formel:
hvor X og W er forskjellige endegrupper, Y (som er valgfri)
er His eller en annen basisk eller aromatisk aminoacyl-rest,
A er en "redusert", "keto", "hydroksy" eller "hydrokarbon" isoster forbindelse av et dipeptid, B er en lipofil aminoacyl-rest og Z er en aromatisk aminoacyl-rest.
Noen av ideene foreligger også i en annen sammenheng
i ikke-publisert europeisk søknad 83 3 05353.1.
DEFINISJONER
De følgende definisjoner gjelder både for beskrivelsen og kravene med mindre noe annet er angitt: (1) Uttrykket "aminosyre" innbefatter også iminosyrer (f.eks. prolin, spinacin); videre innbefatter det aminosyrer av både naturlig og ikke-naturlig opprinnelse. (2) Alle aminosyrer kan være av enten L- eller D-konfigurasjon med mindre noe annet er angitt. (3) Alle asymmetriske sentra kan være av enten R- eller S-konfigurasjon med mindre noe annet er angitt. (4) Uttrykket "alkyl" innbefatter både forgrenede og rettkjede hydrokarbongrupper med 1-6 karbonatomer. (5) Uttrykket "aryl" (forkortet "Ar") betyr fenyl eller andre (innbefattet mono- eller bicykliske) aromatiske grupper som kan være substituert, særlig monosubstituert, med en av de følgende grupper, fortrinnsvis (for fenyl) i 2- eller 4-posisjonen.
F, Cl, Br, I, -CF3, -0H, -OR eller -R (R = alkyl).
(6) Uttrykket "aromatisk aminoacyl" definerer aminosyre-rester som har som sidekjede en arylmetyl- (ArCf^), imidazol-4-yl-metyl- eller indol-3-yl-metylgruppe.
Under henvisning til basiske og aromatiske aminosyrer ovenfor og til aminosyrer med lipofile sidekjeder, innbefatter særlig men er ikke begrenset til de vanlige aminosyrer av disse klasser, nemlig:
Det skal bemerkes at symbolene X, Y, A etc. i formlene (XI), (XII), (XIV) og (XV) nedenunder, skjønt de er generelt likeverdige der hvor det samme symbol er anvendt, er hver for seg som definert for deres individuelle formel både i beskrivelsen og i kravene.
Den foreliggende oppfinnelse skaffer ved sin viktigste side renin-inhiberende tetra-, penta- eller heksapeptid analoge forbindelser med formelen:
hvor X og W er endegrupper; D, E, B og Z hvor hvilken som helst eller med unntagelse av de "reduserte" analoge forbindelser, hvilke som helst to kan være fraværende, er aromatiske, lipofile eller (hva E angår) aromatiske, lipofile eller basiske rester av aminosyre eller rester av aminosyre analoge forbindelser; og A er en analog forbindelse av en lipofil eller aromatisk dipeptid-rest hvor peptidleddet er erstattet med et karbonledd eller et karbon/nitrogen-ledd med 1-4 karbonatomer, hvilket som sådan eller i hydratisert form er en ikke-hydrolyserbar tetrahedrisk analog forbindelse av overgangstilstanden av peptidbindingen som angitt ovenfor.
(Nummereringen ovenfor og i andre formler heri antyder forholdet til sekvensen av det naturlige renin-substrat, skjønt uten noen begrensning av oppfinnelsen).
Oppfinnelsen strekker seg videre til forskjellige nye dipeptid analoge forbindelser med det erstattede peptidledd, både som sådan og når det anvendes i renin-inhiberende eller andre peptid analoge forbindelser av noen lengde, særlig de "amino", "cykliske" og "aminostatine" forbindelser som henvist til i beskrivelse og krav.
Endelig strekker oppfinnelsen seg til den nye forbindelse 3-amino-3-deoksy-statin ("amino-statin")
som er 3,4-diamino-6-metyl-heptansyre.
Nærmere bestemt har oppfinnelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse den generelle formel
X = H eller en N-beskyttende gruppe eller grupper, f.eks. som følger:
I (a)-(h) er R<3>= (i) H (bortsett fra i (c) ) eller (ii) alkyl (f.eks. t-butyl) eller (iii) cykloalkyl C-^- i (f.eks. cykloheksyl) eller (iv) bicykloalkyl eller tricykloalkyl C"7-12 (f.eks. isobornyl eller adamantyl) eller (v) aryl (f.eks. fenyl) eller arylalkyl D = (a) fraværende (b) aromatiskaminoacyl (f. eks. Phe, OL Nal,<8>Nal, Tyr,
His, Trp)
(c) lipofilt aminoacyl (f.eks. cykloheksylalanyl)
(med (b) og (c) enten som sådan eller redusert ved karbonylet)
E = (a) fraværende eller
(b) aromatisk aminoacyl (f.eks. His, Phe, Tyr, Trp) eller (c) lipofilt eller basisk aminoacyl (f.eks. 2-aminobutyryl,
a, 6-diaminovaleryl), med (b) og (c) som sådan eller N ot-alkylert og/eller redusert ved karbonylet
A - (a)
4 5 6
R , R og R som kan være de samme eller forskjellige =
(i) H eller
(ii) alkyl (f.eks. Me) eller
(iii) -(CH_) -0H eller -(CH_) -NH.
2. nånZ
når n = 2, 3, 4
1 2
G (og G angitt nedenunder) =
R 1 og R 2, som kan være de samme eller forskjellige =
(i) alkyl (f.eks. ^"Pr,<x>Bu,<S>Bu) eller
(ii) ArCH2eller
(iii) en annen lipofil gruppe (f.eks. cyklo-heksylmetyl) eller
(iv) H (særlig for R<2>)
med de forbehold at I) når M = (i), (iii) eller (iv) og n = 1, så foreligger to, tre eller fire og når M
= (v) og n = 1 så foreligger tre eller fire av D, E,
B og Z, og fortrinnsvis at når M = (i), (iii) eller (iv), så foreligger to, tre eller fire og når M = (v), så foreligger tre eller fire av de nevnte rester
II) når M = (i), (ii) eller (iv), så er R<5>og R^ H, og når M = (iii) eller (v), dersom en av R^, R"*, R^ og R^ da er den nevnte gruppe
-(CH_) -0H eller -(CH_) -NH_, så er de andre, som kanZnZnZ
være de samme eller forskjellige, H eller alkyl
12 12
R , R og G , G , som kan være de samme eller forskjellige, er som angitt ovenfor, og Y<1>= (i) -CO- eller
(ii) -CH2- eller
(iii) -CH(OH)- eller
(iv) -CH(NH,)- eller
3 3
(v) -CH2~NR - (R som ovenfor)
B = (a) fraværende eller
(b) lipofilt eller aromatisk aminoacyl (f.eks. Val,
Leu, Ile, Phe) enten som såo dan eller N ot-alkylert og/eller redusert ved karbonylet
Z = (a) fraværende eller
(b) aromatisk aminoacyl (f.eks. His, Phe, Tyr) eller (c) lipofilt aminoacyl (f.eks. cykloheksylalanyl),
med (b) og (c) enten som sådan eller N OL-alkylert og/eller redusert ved karbonylet,
W = (a) -OH eller en annen endegruppe innbefattende de som er angitt for W i den generelle formel XV
(b) -OR<3>)3
) R som ovenfor
(c) -NH2, -NHR , ~NR2 )
(d)
hvor N er del av en heterocyklisk ring, for-
trinnsvis med 5 eller 6 komponenter, inneholdende 1-3 heteroatomer (N, 0 eller S) og med en hvilken som helst grad av metning og valgfritt substituert med R 3 - eller 3R 3CH„-grupper ved en eller flere posisjoner (R som ovenfor)
eller
hvor L = (i) -NH- eller (ii) -0- eller (iii) -NR<3->3 1 2
og R og G og G , som kan være de samme eller forskjellige, er som angitt ovenfor, og
Q = (i) H eller
(ii) C1-4alkyl eller
(iii) aryl eller
(iv) imidazol-4-yl- eller indol-3-yl
sammen med forbindelser i hvilke, når én eller flere av peptid-bindingene i kjeden er representert ved en "redusert" isoster forbindelse, idet N-atomet av en slik isoster forbindelse og det foregående eller etterfølgende N-atom i kjeden er bundet sammen ved en molekyldel som angitt for G og som gir en ring med fem eller seks komponenter, og ytterligere sammen med forbindelser i hvilke bortsett fra når M = (i), (iii), (iv) eller (v), i det minste for n = 1), de ovenfor angitte rester foreligger med ytterligere N- eller C-ende-restgrupper av aminoacyl eller aminoacyl analoge forbindelser,
særlig pro eller J-Pro innskutt mellom X og D, idet J er His eller en annen basisk eller aromatisk aminoacyl-rest.
I det som er angitt ovenfor blir forbindelser hvor,
i M, n = 1 foretrukket. Av de isostere ledd er hydroksyleddene av særlig verdi, da de gir høy bindingsaffinitet fra deres nære slektskap til overgangstilstanden av den spaltbare (pep-tide) binding. Andre viktige isostere ledd er de "amino", "cykliserte" og "aminostatine" ledd hvor henholdsvis A er
a) og M = (ii); A er b); og A er a) og M = (vi).
Alle forbindelsene kan videre være i den form som er
vist eller modifisert ved erstatning av en eller flere gjenværende peptidbindinger med analoge forbindelser M, f.eks. redusert -CH2NH-, keto -CO-CH2~, hydroksy -CH(OH)-CH2, amino -CH(NH2)-CH2~eller hydrokarbon -CH2-CH2~isostere bindinger. De kan være i den frie form eller i en beskyttet form ved en eller flere av de reaktive funksjonelle grupper såsom amino, imino, karboksyl, hydroksyl etc. innbefattet peptidnitrogen. Videre kan forbindelsene foreligge i form av deres fysiologisk akseptable sure addisjonssalter eller andre deri-vater som kan omdannes i kroppen til aktiv form, hvilke salter og derivativer skal forstås i beskrivelse og krav å være innbefattet i definisjonene av selve forbindelsene.
Spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen som oppviser ønsket renin-inhiberende virkning, har den generelle formel:
hvor Phe og His er valgfrie (men ikke begge er fraværende når A har det "reduserte" ledd som angitt nedenunder) og kan videre foreligge i substituert form, f.eks. Phe med OH, F, Cl, Br eller Me, fortrinnsvis i 4-stillingen, eller His med Me; eller Phe er erstattet med Tyr, eller His med spinacin X = H; eller et acyl eller en annen N-beskyttende gruppe, f.eks. acetyl, pivaloyl, t-butyloksykarbonyl (Boe), benzoyl eller lavere alkyl (hovedsakelig C^-C^); eller en L- eller D-aminoacyl-rest, som i seg selv kan være N-beskyttet på samme måte og som særlig kan være Gly eller D- eler L-Pro, Val eller Ile hvor M er som M ovenfor eller særlig en "redusert" eller "keto" eller "hydroksy" -CH(OH)-CH2-, eller "hydrokarbon" -CH2-CH2- isoster binding hvor konfigurasjonen ved assymetriske sentra er enten R eller S, hvor i den hydroksy isostere forbindelse hydroksygruppen kan foreligge som sådan 1 2 eller beskyttet i eter-OR - eller
form hvor R 1 2 er som angitt under W ovenfor og
9 10
hvor R og R , som kan være de samme eller forskjellige = """Pro (isopropyl), """Bu (isobutyl), Bzl (benzyl) eller en annen aminosyre-sidekjede, fortrinnsvis lipofileller aromatiske;
R^= -H eller en N-beskyttende gruppe såsom lavere alkyl eller lavere acyl { C.- Cc), eller t-butyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl som sådan eller ring-substituert, eller arylsulfonyl, f.eks. -S02Ph eller -S0„-C,H.CH_(p), eller formyl;
2. b 4i
B= D- eller L-Val Leu eller Ile eller en annen D-eller L-lipofil aminoacyl-rest;
Z = D- eller L- Tyr, Phe, His eller en annen L- eller D-aromatisk aminoacyl-rest; og
W = (i) -OH som sådan eller i beskyttet-ester-form som 12 12
-OR hvor R = lavere alkyl hovedsakeligC.-C^. og særlig<t>Bu, eller cykloalkyl, hovedsakelig C^-C.^, eller en annen esterdannende gruppe; eller
(ii) -NH„ som sådan eller i beskyttet-amid-form som
13 13 13 -NHR eller -N(R >2 (nv°r R=en N-beskyttende eller annen substituent-gruppe, f.eks. lavere alkyl som for
12 13
R , og (R )2 = to slike eller f.eks. cykloalkyl, hoved-
sakelig C,-C_) eller som -NH-(CH_) -Q1 eller -NR<13->
3 7Zn
(CH„) -Q<1>(hvor n = 2-6 og Q1 = NH„ eller
og
hvor et hvilket som helst av hydrogenatomene som er
13 13 bundet til nitrogen kan substitueres jned R eller (R )2;
eller
(iii) et L- eller D-serin eller L- eller D-lysin,
-arginin eller annen basisk aminoacyl-rest som sådan eller i amidform, substituert amidform eller esterform, f.eks. inneholdende en gruppe eller grupper som angitt
12 13
for R og R ovenfor alt etter omstendighetene; eller (iv) en aminoalkohol-rest som fås som sådan eller beskyttet i ester- eller eterform, f.eks. inneholdende
en gruppe som angitt for R 1 2 ovenfor;
eller
Z + W = en alkohol som fås fra L- eller D-Tyr, Phe, His eller andre L- eller D- aromatiske aminoacyl-rester som sådan eller beskyttet i ester- eller eterform som angitt ovenfor .
Som med de tidligere angitte generelle formler kan forbindelsene foreligge i den ovenfor angitte form eller modifisert ved isoster erstatning av en eller flere av de gjenværende peptidbindinger, f.eks. ved redusert
-CH2-NH-, keto,
hydroksy, -CH(OH)-CH2- eller
hydrokarbon, -CH2-CH2~eller andre analoge ledd M og som videre foreligger i fri form eller i beskyttet form ved en eller flere gjenværende amino- eller amid- (innbefattet peptid) nitrogen, karboksyl, hydroksy eller andre reaktive grupper eller i saltform ved aminoimidazol- eller karboksyl-grupper, særlig som fysiologisk akseptable sure addisjonssalter ved basiske sentra.
Beskyttende eller substituent-grupperinger som angitt ovenfor kan være hvilke som helst av dem som er kjent i poly-peptidfaget, hvilke er fullstendig beskrevet i litteraturen og ikke krever noen lang diskusjon her. Generelt er valget av grupper i henhold til deres funksjon, idet noen er hovedsakelig beregnet på å beskytte mot uønsket reaksjon i løpet av syntetiske fremgangsmåter, mens N- og C-endesubstituentene er f.eks. rettet mot angrepet av eksopeptidaser på slutt-forbindelsene eller økning av deres oppløselighet og følgelig fysiologiske godtagbarhet. Alle disse funksjoner ligger generelt innen uttrykket "beskyttende gruppe" eller lignende som anvendes i beskrivelsen og kravene i den foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen ligger videre i
(a) en diagnostisk prøve rettet på å fastslå betydningen av renin som en forårsakende eller medvirkende faktor i hypertensjon eller hyperaldosteronisme og en prognostisk prøve for renovaskulær hypertensjon, i hvilken der gis en renin-inhiberende analog forbindelse i henhold til oppfinnelsen og blodtrykket måles, og (b) behandlingen av forskjellige former hypertensjon, særlig de former som er forbundet med øket aktivitet av renin-angiotensin-systemet i hvilket der gis en renin-inhiberende analog forbindelse i henhold til oppfinnelsen.
Langtids- og korttids-reaksjonen av blodtrykk på renin-inhibitorer gir en pekepinn på utfallet av kirurgisk inngrep.
I alle tilfeller kan enkle og gjentatte doser og en hvilken som helst vanlig form av farmasøytisk blanding anvendes for tilførsel ved intranasal eller oral måte injeksjon eller andre passende metoder. Mengdene kan f.eks. være 0,001 - 10 mg/kg kroppsvekt (beregnet som fri base) pr. dag, mer vanlig 0,01-1 mg, alt etter som styrken av den analoge forbindelse og hvor alvorlig tilstanden er. Enhetsdose-blandinger kan inneholde slike mengder eller brøkdeler derav for å utgjøre den daglige dose.
Eksempler på forbindelser i henhold til oppfinnelsen
samt deres aktivitet og syntesemetoder følger. Individuelle synteseskjemaer har nummerering av forbindelsene som ikke nødvendigvis er relatert til den som finnes på andre skjemaer.
SEKSJON " A" EKSEMPEL 1- 17 LISTE
Tabell 2 nedenunder gir eksempler på forbindélser med
de modifiserte 10,11 isostere ledd angitt .i europeisk patent-søknad A 0 045 665, men nå anvendt på heksapeptid eller mindre analoge forbindelser.
SEKSJON " A" forts. - SYNTESE AV DIPEPTID ANALOGE FORBINDELSER
Syntesen av de reduserte, keto og hydroksy analoge forbindelser i den ovenfor angitte tabell er generelt ved fremgangsmåten ifølge europeisk patentsøknad A 0 045 665, idet de dipeptide analoge forbindelser fremstilles først og innlemmes i den fulle sekvens ved stort sett standardmetoder for peptidsyntesen. Således kan f.eks. en hydroksy eller keto isoster forbindelse av et dipeptid fremstilles ved en frem-gangsmåte hvor et derivat av et halogenhydrin, fortrinnsvis et bromhydrin, eller halogenketon, fortrinnsvis et bromketon
hvor R 1 4 er en aminosyre-sidek jeåe og Nr^- og OH-gruppene er i beskyttet form, underkastet en alkyleringsfremgangsmåte for å feste en gruppe
hvilket gir den ønskede iso-
stere forbindelse som sådan eller i beskyttet form, idet
1 5
R er den samme eller en forskjellig aminosyre-sidekjede.
Særlig kan alkyleringsfremgangsmåten være
i) ved reaksjon med et alkalimetall-karboksylsyre-
derivat, fortrinnsvis et 1 itiumderivat
hvor R^ er som angitt ovenfor.
ii) ved reaksjon med et alkalimetall-malonsyreester-
derivat, fortrinnsvis et natriumderivat
hvor R 1 6 er en forestrende gruppe og et halogenid, fortinnsvis et jodid, R 15 -I, hvor R 15 er som angitt ovenfor, for a gi den mellomliggende forbindelse: i beskyttet form, hvilken mellomliggende forbindelse deretter dekarboksyleres og om ønskelig gjøres ikke-beskyttet for å gi den ønskede isostere forbindelse:
som sådan eller i beskyttet form.
De hydroksy isostere forbindelser som således fremstilles, kan videre oksideres til de tilsvarende keto isostere forbindelser .
En ytterligere foretrukket syntese av hydroksy og følgelig keto dipeptide isostere forbindelser er gitt nedenunder, anvendt på Leu-hydroksy-Val og under henvisning til skjema 1 som følger.
Syntese av beskyttet Leu- OH- Val 1 <a
(1) Ftalimido-ketol 4_2
(a) En oppløsning av ftaloyl-L-leucin (60 mmol) i etylacetat (150 ml) ble avkjølt til -10°C, N-metyl-morfol in
(60 mmol) ble tilsatt, fulgt av iso-butyl-kloroformat (60 mmol) med en slik hastighet at temperaturen aldri oversteg -10°C. Etter 10 min ved -10°C ble N-metyl-morfolin-hydrokloridet filtrert av, og oppløsningen av blandet anhydrid helt opp i en oppløsning av diazometan (ca. 130 mmol, tørket over KOH-pellets) i eter (500 ml). Etter 3 timer ved 22°C ble oppløsningsmiddelet fordampet, og det ubehandlede diazoketon 41 ble oppnådd som en orange olje. IR-spektrum (film) y maks. 2100 cm \ (b) Det ovenfor angitte diazoketon ble oppløst i dioksan (200 ml), 1M H2SO^(100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble varmet opp ved 75 C i 30 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, pH-verdien justert ved den langsomme tilsetning av NaHCO^
til pH 5 og dioksanet ble fordampet. Den gjenværende vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat, ekstraktene ble vasket med vann og saltlake, tørket over Na2SO^og fordampet. Det ubehandlede ketol 4_2 ble krystallisert fra eter-bensin (ether-petrol) for å gi blekgule små flak. I en etterfølgende fremstilling ble det ubehandlede ketol funnet å være til-fredsstillende ved TLC (i bensin (60-80°) inneholdende 30% etylacetat) og ble anvendt uten krystallisasjon.
(2) tert-butyleter 4J3
Ketolet _4_2 fra (1) (b) (50 mmol) ble oppløst i diklormetan (50 ml), avkjølt til -78°C og flytende iso-buten (50 ml) og konsentrert svovelsyre (0,5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble forseglet og holdt på 22°C i 72 h.
Reaksjonsbeholderen ble avkjølt og åpnet, og pH-verdien av innholdet ble justert på 5 med NaHCO^. Produktet ble ekstrahert med eter, eteriske ekstrakter ble vasket med vann, saltlake, tørket over Na2SO^ og fordampet for å gi tert-butyleteren (98%).
(3) Dioler 44a og 44b
En oppløsning av tert-butyleteren 4_3 (50 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) ble avkjølt til 0°C. Til denne ble der tilsatt 1m HC1 (25 ml) fulgt over en periode på 20 min av NaCNBH3(250 mmol) i en blanding av tetrahydrofuran (100 ml) og vann (20 ml). Etter omrøring i 2 h ble pH-verdien av opp-løsningen justert på 4, tetrahydrofuran ble fordampet i vakuum, resten ble malt opp til et fint pulver (triturated) med eter, den eteriske oppløsning ble vasket med vann og saltlake, tørket og fordampet. En 3:1-blanding av de to diastereomerer ble oppnådd med 90% utbytte, den største bestanddel var den ønskede 2R,3L-forbindelse 44a. Forløpet av reduksjonen ble målt ved TLC i kloroform.
(4) Benzyletere 45a og 45b
(a) En blanding av de diastomere alkoholer fra (3)
(40 mmol) ble underkastet azeotrop behandling tre ganger med tørt benzen og deretter oppløst i tørt dimetylformamid (100 ml). Under tørt nitrogen ble NaH (1 ekvivalent) tilsatt under avkjøling i isvann. Etter at alt NaH hadde reagert (ca. 10 min), ble benzylbromid (1,5 ekvivalenter) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C og forløpet av ben-zyleringen ble målt ved TLC i kloroform: bensin (60-80°)
= 4:1 eller i bensin (60-80°) inneholdende 10% etylacetat.
Den var fullstendig etter 2,5 h, hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølt, syrnet med 1M sitronsyre og fordampet i vakuum. Resten ble tatt opp i eter, vasket med vann og saltlake, tørket og fordampet.
(b) Separasjon av diasteromerene 46a og 46b. Blandingen fra (a) ble absorbert på silika, tørket i vakuum og satt
til den øverste del av en tørrpakket kolonne som ble vasket med bensin (60-80°) inneholdende 5% etylacetat. Hoved-diasteromeren 4 5a ble skilt ut fra kolonnen først. Konfigurasjonen ved C- 2 og C-3 ble bestemt ved røntgenkrystallografi og ble funnet-å være 2R, 3L for hoved-diasteromeren 4 5a.
(5) Mesylat 47a
(a) En oppløsning av hoved-benzyleteren 4 5a (20 mmol)
i diklormetan (50 ml) ble behandlet i en atmosfære av nitrogen med trifluoreddiksyre (50 ml). Etter 1,5 h ble reaksjonsblandingen dampet inn til tørrhet og resten tatt opp i etylacetat. Oppløsningen ble omhyggelig vasket til nøytralitets-punktet med 1M NaHCO^, vann og saltlake, tørket og fordampet for å gi alkoholen 46a. Den sistnevnte kan krystalliseres fra etylacetat-bensin (60-80°) for å gi fargeløse nåler,
men kromatografi på silika kan være nødvendig for oppnåelse
av et høyere utbytte.
(b) En oppløsning av alkoholen 46a fra (a) (20 mmol)
i diklormetan (100 ml) ble avkjølt til 0°C, trietylamin (2 ekvivalenter) og metansulfonylklorid (1,1 ekvivalenter) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 22° i 1 h.
Den ble fordampet, resten ble oppløst i etylacetat, denne oppløsning ble vasket med vann og saltlake, tørket og fordampet for å gi en olje som krystalliserte når den fikk henstå.
Den sistnevnte ble rekrystallisert fra diklormetan-bensin (60-80°) for å gi mesylatet 47a som skinnende flaki(90%).
(6) Malonsyreester 48a
Di-tert-butylmalonat (24 mmol) ble satt til en opp-slemming av natriumhydrid (24 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (120 ml) under tørt nitrogen. Etter 10 min ble krystallinsk mesylat 47a (20 mmol) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpstemperatur under nitrogen. Forløpet av alkyleringen ble målt ved TLC i kloroform-bensin (60-80°)
(7:3), R i-verdien av produktet var noe høyere enn den tilsvarende for mesylat. Reaksjonen var fullstendig etter 24 h,
da blandingen ble avkjølt og helt opp i en oppløsning av 1M sitronsyre. Oppløsningsmidlene ble fordampet i vakuum, resten ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og saltlake, tørket og fordampet for å gi ubehandlet malonsyreester 48a. Den sistnevnte ble renset ved kromatografi på en tørr kolonne av silika som beskrevet ovenfor for 45a i avsnitt (4) (b). Eluering ble utført med kloroform-bensin (3:2) for å gi rent 48a i et utbytte på 67% som en fargeløs olje.
(7) Iso-propyl-malonsyreester 4 9a
Malonsyreester 4 8a (15 mmol) ble underkastet azeotrop behandling tre ganger med tørt benzen, oppløst i tørt tetra-hydrof uran (50 ml) og satt til en oppløsning av natriumhydrid (1,1 ekvivalenter) i tetrahydrofuran under tørt nitrogen. Etter tilbakeløpsstrømning i 20 min ble isopropyljodid (10 ekvivalenter) tilsatt og blandingen varmet opp ved tilbakeløp i ytterligere 1 h. Etter avkjøling ble 1M sitronsyreoppløsning tilsatt, oppløsningsmiddelet fordampet og resten tatt opp i etylacetat. Etter vasking med vann og saltlake og tørking ble eter fordampet for å gi isopropyl-derivatet 49a som en fargeløs olje (67%). Renheten ble målt ved TLC i kloroform-bensin (7:3), og produktet ble enten brukt direkte i trinn (8) eller, om nødvendig, først renset ved kromatografi på silika i kloroform-bensin (60-80<w>) (3:2).
(8) Ftaloylamino-karboksylsyrer 50a a og
Di-tert-butylesteren 49a (15 mmol) ble behandlet med
50% trifluoreddiksyre i diklormetan (100 ml) under nitrogen i 1,5 h for å fjerne tert-butylester-gruppene. Denne blanding ble fordampet til tørrhet, resten oppløst i toluen og underkastet tilbakeløpstrømning i 6 h. Dekarboksyleringen ble målt ved TLC i kloroform-metanol-eddiksyre (62:4:1). Ved fullførelse ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet,
de siste rester av oppløsningsmiddel ble fjernet ved pumping i høyt vakuum. En blanding av de epimeriske syrer 50aot og 50aB ble oppnådd som en olje og ble enten anvendt direkte
i trinn (9) eller om nødvendig renset ved kromatografi på silika ved anvendelse av kloroform-metanol-eddiksyre (97:2:1) for eluering.
(9) Aminokarboksylsyrer 51 a a og B
Ftaloylderivatene 50aa og B (10 mmol) ble oppløst i etanol (80 ml) og behandlet med hydrazinhydrat (10 ekvivalenter) under tilbakeløpsstrømning i 1,5 h. Fjerning av ftaloylgruppen ble målt ved TLC i kloroform-metanol-eddiksyre (62:4:1). Ved fullførelse ble reaksjonsblandingen avkjølt, vann ble tilsatt for å løse opp den bunnfelling som dannet seg, oppløsningsmidler ble fjernet i vakuum og resten ble tørket i vakuum over konsentrert P^SO^ over natten. Den ble oppløst i den minste mengde vann, ekstrahert med eter (10 ml), eddiksyre ble tilsatt til pH = 4, blandingen avkjølt, og det utfelte ftaloyl hydrazid ble filtrert bort. Inndamping av filtratet gav en blanding av aminosyrer 5 Taa og B.
(10)Boc-arninosyre J_a
(a) Et overskudd av KHCO^ ble satt til en oppløsning
av aminosyrene 51 a i vann (20 ml), fulgt av di-tert-butyl-dikarbonat (overskudd avhengig av mengden av resterende hydra-zin som foreligger i 51a) oppløst i dioksan (20 ml). Ved fullførelse av reaksjonen ble pH-verdien justert på 4, oppløs-ningsmidler ble fordampet, resten ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble vasket med vann og saltlake. Etter tørking ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum, resten malt til et fint pulver med bensin (60-80°9 og eventuell N, N'-bis-Boc-hydrazin som forelå fjernet ved filtrering. Fordamping
av bensinen ga ubehandlede Boc-syrer 52a a og B. Disse ble oppløst i etylacetat, N,N-dimetylaminoetylamin (ca. 2 g)
ble tilsatt for å reagere med det overskytende di-tert-butyl-dikarbonat som forelå, og etter 20 min ble oppløsningen ekstrahert med 1M sitronsyre. Den ble vasket med vann, saltlake, tørket og fordampet for å gi 52a a og B som en blekgul olje.
(b) Den ovenfor angitte blanding av epimeriske syrer ble separert ved kromatografi på silikagel (40-60 u, tørr-pakket kolonne) eluering enten med bensin inneholdende 20% etylacetat (og muligens en liten mengde eddiksyre for å hindre etterslep (trailing)), eller med kloroform inneholdende 2% metanol. Separasjonen ble målt ved TLC i kloroform-metanol-eddiksyre (97:2:1). Den mer polare komponent var den ønskede 2L, 4S, 5L-epimer 1 a.
SEKSJON " A" forts. - Syntese av aktive forbindelser
H184, H185 ( eksempler 1, 2)
Med utgangspunkt i metylesteren av Boc-L-leucine ble
en beskyttet Leu-redusert-Val isoster forbindelse fremstilt ved den syntetiske ruten angitt i skjema 3, side 16-18 av europeisk patentskrift A 0 045 665. Den omdannes til Leu-redusert-Val Ile His D-Lys-OH, His Leu-redusert-Val Ile His D-Lys-OH og Phe His Leu-redusert-Val Ile His D-Lys-OH ved standard fremgangsmåter av peptidsyntese som vist i det ovenfor angitte patentskrift.
H262 ( eksempel 3)
Den Leu-OH-Val dipeptid isostere forbindelse fremstilles som angitt ovenfor og omdannes til Leu-OH-Val Ile His Lys-
OH ved igjen standard fremgangsmåter.
H265 og H266, H267 og H268, H269 og H270 ( eksempler 4- 9)
Disse forbindelser, tre par av henholdsvis N-Boc beskyttet og fri N-endegruppe HE^isostere forbindelser, alle med C-endegruppe Ile His-OH, fremstilles idet man starter med den beskyttede Leu-OH-Val isostere forbindelse fremstilt som angitt ovenfor. Syntesen forøvrig er ved kjente metoder,
i hovedsak som angitt i skjema 2 nedenunder som viser syntesen av forbindelser som i seg selv ikke ligger innenfor oppfinnelsen, av strukturen (to former):
H-His Pro Phe His Leu-OH-Val Ile His-OH
(H194, H195)
H282 ( eksempel 10)
Denne analoge forbindelse inneholder Leu-OH-Gly som syntetiseres i henhold til skjema 1, bortsett fra at alkyl-eringstrinnet med isopropyljodid som gir 49a_ fra 48a_ sløyfes, idet syntesen fortsetter på 48<a. Ellers er syntesen som for H269 .
H286, H287, H288 ( eksempler 11- 13)
Disse forbindelser inneholdende Leu-OH-Val isostere forbindelser fremstilles hovedsakelig som H269.
H289 ( eksempel 14)
Den beskyttede Leu-OH-Val isostere forbindelse fremstilt i hehold til skjema I ovenfor omdannes til den tilsvarende Leu-keo-Val isostere forbindelse som følger:
Den keto isostere forbindelse anvendes deretter i en syntese i likhet med den for H269.
H290, H291 ( eksempler 15, 16) og H294 ( eksempel 17)
Disse synteser er de samme som for H269 modifisert til
å koble Ala eller Phe til Leu av den dipeptide isostere rest istedenfor His, eller hva H294 angår, ganske enkelt bruke Leu-R-Val isostere forbindelser ifølge eksempel 1 og 2 istedenfor den hydrokse isostere forbindelse i en syntese som ellers er som den for H269.
SEKSJON " B" EKSEMPLER 18- 28 - LISTE
De følgende eksempler er for renin-inhiberende peptid analoge forbindelser inneholdende isostere ledd som er forskjellig fra dem man finner i europeisk patentskrift A 0 045 665 i form av en tabell av strukturer fulgt av detaljer av synteser.
SEKSJON " B" forts. - SYNTETISKE METODER
En synteserute til den nye amino isostere forbindelse
-CH(NH2)-CH2- er vist i skjema 4 nedenunder som viser frem-
stillingen av den beskyttede
isostere forbindelse 17. Den sistnevnte kan innlemmes i peptider, f.eks. i forbindelsene ifølge eksempel 18-20 ved standard fremgangsmåter for peptid, syntese som f.eks. de som allerede er beskrevet i europeisk patentsøknad 0 045 665 og som det her er henvist til. På tilsvarende måte viser skjema 5 syntesen av beskyttet 3-amino-3-deoksy-statin, og i de analoge forbindelser ifølge eksempel 21, 22.
Forbindelsen ifølge eksempel 23 har stort sett en "redusert" isoster forbindelse av den type som er beskrevet og syntetisert i europeisk patentsøknad 0 045 665 men med en aminoetyl-substituent på peptid-nitrogenet av rest 10.
Syntesene av de nye cykliske strukturer som representerer en eller to rester i ryggraden og foreligger i forbindelsene ifølge eksempel 24-28, er vist på skjema 6-10. Igjen er inn-lemmelsen i den endelige sekvens stort sett ved standard fremgangsmåter. Disse cykliske strukturer tjener til å stabili-sere den enzymbundede oppbygning av hver overgangstilstand analoge forbindelse og å gjøre peptid-ryggraden mer motstands-dyktig mot angrep fra peptidase.
Som angitt ovenfor blir den isostere forbindelse _1_7 innlemmet i den fulle sekvens ifølge eksempel 18-20 ved standard fremgangsmåter for peptidsyntese med C-endegruppen fri i forbindelsen ifølge eksempel 18 (His) og beskyttet ved -CH2CH2Ph og -CH2CH2~(2-pyridyl) i eksemplene 19 og 20 (Ile).
Mg
I C-endesekvensen Boc-Phe—Phe- (eksempel 20) er metylet på peptid-nitrogenet av Phe-Phe-leddet.
(B) Innlemmelse av 3- amino- 3- deoksy- statin i H292
og 293
39 blir først koblet via DCCI/HOBt til H-Ile-His(Bom)-OBzl, gjort ikke-beskyttet ved N-endegruppen med HCl-dioksan og deretter utvidet ved trinnvis kobling av Boc-His(Bom)-
OH og Boc-Phe-OH. Det beskyttede peptid separeres i de to epimerer som avviker med hensyn til konfigurasjon ved karbon-atomet som bærer aminosubstituenten, og hvert av disse gjøres ikke-beskyttet ved H2/Pd-C i nærvær av semikarbazid for å
gi henholdsvis H292 (eksempel 21) og 293 (eksempel 22).
Den analoge forbindelse j_8 fremstilles først ved de fremgangsmåter som er beskrevet heri, og omdannes deretter til den cykliske form som vist, før reaksjon ved en Ile—His dipeptid analog forbindelse for å gi den analoge forbindelse ifølge eksempel 24.
Syntesen ovenfor følges for å gi forbindelse 7A_, deretter blir en endelige amidbeskyttede rest Ile—MePhe-Nf^ festet, idet ikke-beskytelse anvendes som nødvendig for å gi den analoge forbindelse ifølge eksempel 25.
Forbindelse 21_ syntetiseres som ovenfor, deretter blir N-endegruppe Phe og C-endegruppe Ile Phe-rester festet ved metoder som her er angitt, hvilket gir etter ikke-beskyttelse forbindelsen ifølge eksempel 26.
Forbindelsen 3_3 syntetiseres som vist, og deretter blir Me
N-endegruppe Phe-His og C-endegruppe Ile—Phe-rester festet ved fremgangsmåter som er beskrevet, hvilket gir etter ikke-beskyttelse den analoge forbindelse i eksempel 27.
Den Leu-Oh-Val dipeptid analoge forbindelse fremstilles som angitt i detalj tidligere, og den analoge forbindelse ifølge eksempel 28 fremstilles ved de fremgangsmåter som er angitt, idet forbindelse 3_5 gir C-endegruppe og Phe-Abu N-endegruppe-rester.
AKTIVITET
De forsøksresultater som her er gitt, er på den menneske-lige renin/reninsubstrat-reaksjon in vitro. Betingelsene er basert på fremgangsmåtene beskevet av J. A. Miller et al
i Clinica Chimica Acta (1980) 101 5-15 og K. Poulsen og
J. Jorgensen i J. Clin. Endocrinol. Metab. ( 1 974 ) 3_9 816,
og er basert på målingen ved radioimmunoanalyse av angiotensin-I som avgis fra menneskelig renin-substrat ved menneskelig renin i menneskelig plasma. Inhibitoren oppløses i 0,01 N
HC1 (10 yl) og settes til menneskelig plasma (75 yl) inneholdende EDTA, og angiotensin-I-antistoff (15 yl) i 3M-Tris/ HCl-buffer (pH 6,9).
Etter inkubasjon ved 37°C i 0-120 min blir enzymreaksjonen hurtig avkjølt ved tilsetning av iskald 0,25M Tris/HCl-buffer (pH 7,4) inneholdende 0,01% av serumalbumin fra storfe. 1251-merket angiotensin-I tilsettes, fulgt av ekvilibrering ved 4°C i 48 h. Fri og bundet molekylgruppe (ligand) separeres ved tilsetningen av dekstran-belagt trekull, og mengden av bundet radio-ligand bestemmes i en gammateller.
Resultatene for renin-inhiberende virkninger av de foreliggende forbindelser som således er utprøvet, er uttrykt som ICc-q, dvs. den molarkonsentrasjon som er nødvendig for å bevirke 50% inhibisjon. I mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble der oppvist meget stor styrke med hensyn til å redusere den gjenværende reninaktivitet i plasma i nærvær av den analoge forbindelse.
Detaljerte aktivitetsforsøk ble utført bare på dyr,
men indikerer tilsvarende aktivitet i menneske, hvilket er bekreftet ved preliminære undersøkelser på frivillige.
I in vivo forsøkene ble forbindelser infusert i normale hunder med nedsatt natriumnivå ved bevissthet ved hastigheter på 0,01, 0,1 og 10 mg/kg/h. Et maksimalt fall i blodtrykk, nivået av plasmarenin (PR), angiotensin-I (AI) og angiotensin-II (All) oppnås innen 10 min ved doser på 1 og 10 mg/kg/h.
Når infusjonen stoppes, går blodtrykket tilbake til grunnlinje-nivåer 30 min etter 1 mg/kg/h-dosene, men langsommere etter 10 mg/kg/h-dosene. Resultater av samme sort er oppnådd i
bavianer i seks dyr som en nær modell av mennesket.
ANVENDELSE I MENNESKE
Ved bruk av forbindelsene blir en person som lider av høyt blodtrykk, f.eks. gitt et nesedryppingspreparat på 0,01-1 mg/kg kroppsvekt av forbindelsen pr. dose, f.eks. tre ganger om dagen. Klinisk betydningsfull opprettholdt reduksjon av det høye blodtrykk er en positiv indikasjon på høyt blodtrykk som lar seg behandle ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Fremgangsmåten kan på samme måte anvendes på pasienter med hjertefeil. Både for tilfellene av høyt blodtrykk og hjertefeil kan plasma-reninet være over det normale eller det behøver ikke være det.
På lengre sikt blir personer som diagnose viser lider
av medgjørlig høyt blodtrykk som angitt ovenfor, behandlet ved hjelp av en kontinuerlig behandling med en eller flere av forbindelsene.
Ytterligere "Pro" eller "prolin" utenfor formelen av spesielle individuelle forbindelser innbefatter substituert (særlig -OH-substituert) prolin og dets ring-homologe-forbindelser azetidin-karboksylsyre (en -CH,,- mindre) og piperidin karboksylsyre (en -C^- mer).
Claims (1)
1. Renin-inhiberende tetra-, penta- eller heksapeptid analoge forbindelser med formelen
hvor X og W er endegrupper; D, E, B og Z (hvor en hvilken som helst, eller, med unntagelse av de "reduserte" analoge forbindelser, hvilke som helst to, kan være fraværende) er aromatiske, lipofile eller, hva E angår, aromatiske lipofile eller basiske aminosyre-rester eller rester av aminosyre analoge forbindelser, og A er en analog forbindelse av en lipofil eller aromatisk dipeptid-rest hvor peptid-leddet er erstattet med et karbon-ledd eller et karbon/nitrogen-ledd med 1-4 karbonatomer hvilket som sådan eller i hydratisert form er en ikke-hydrolyserbar tetrahedrisk analog forbindelse
av overgangstilstanden
av peptidbindingen.
2. Forbindelser med den generelle formel
hvor
X = H eller en N-beskyttende gruppe eller grupper, f.eks. som følger:
(a) R3-(CH„2 ) n-, hvor n - 0-4 eller
(b) R <3-> C0- eller
(c) R <3-> 0-CO- eller
(d) R3-(CH2)n-CO- eller )
(e) R3-(CH„) -0-CO eller ) hvor n = 0-5
(e) R l n eller hvor n = 0-5
(f) R3-0-(CH„) -CO- eller )
2 n
(g) r <3> S02 - eller
(h) (R <3> )2 -N-CO-
I (a)-(h) er R <3> = (i) H (bortsett fra i (c) ) eller (ii) alkyl (f.eks. t-butyl) eller (iii) cykloalkyl C^ _7
(f.eks. cykloheksyl) eller (iv). bicykloalkyl eller tricykloalkyl ^7-12 ^•e^ s* isobornyl eller adamantyl) eller (v) aryl (f.eks. fenyl) eller arylalkyl D = (a) fraværende
(b) aromatisk aminoacyl (f.eks. Phe, ot Nal, <B> Nal, Tyr, His, Trp)
(c) lipofilt aminoacyl (f.eks. cykloheksylalanyl) (med (b) og (c) enten som sådan eller redusert ved karbonylet)
E = (a) fraværende eller
(b) aromatisk aminoacyl (f.eks. His, Phe, Tyr, Trp) eller
(c) lipofilt eller basisk aminoacyl (f.eks. 2-aminobutyryl, ot, 6-diaminovaleryl), med (b) og (c) som sådan eller N ct-alkylert og/eller redusert ved karbonylet A = (a)
4 5 6
R , R og R som kan være de samme eller for
skjellige =
(i) H eller
(ii) alkyl (f.eks. Me) eller
(iii) -(CH„) -OH eller -(CHn) -NHn
zn 2 . n 2 når n = 2, 3, 4
1 2
G (og G angitt nedenunder) =
(i) -CH0-(CH_) - eller
z z n .
(ii) -(CH„) -CO- eller ) hvor N = 0-3
(iii) -CO-(CH„) - )
z n
R 1 og R 2, som kan være de samme eller forskjellige =
(i) alkyl (f.eks. <L> Pr, <X> Bu, <S> Bu) eller
(ii) ArCH2 eller
(iii) en annen lipofil gruppe (f.eks. cyklo-heksylmetyl) eller
(iv) H (særlig for R <2> )
M = (i) -CH(OH)-(CH2) - eller (ii) -CH(NH2 )-(CH2 )n - eller
(iii) -CH„-(CH0) - eller
z z n .
(iv) -C0-(CH2) - eller )
(v) -(CH2) -N(R 7 )-, hvor ) )hvor n <0-2>
R = X )
(vi) -CH(NHn )-(CH„) -CO-NH- )
z zn
med de forbehold at I) når M = (i), (iii) eller (iv) og n = 1, så foreligger to, tre eller fire og når M
= (v) og n = 1 så foreligger tre eller fire av D, E,
B og Z, og fortrinnsvis at når M = (i), (iii) eller (iv), så foreligger to, tre eller fire og når M = (v), så foreligger tre eller fire av de nevnte rester II) når M = (i), (ii) eller (iv), så er R^ og R^ H, og når M = (iii) eller (v), dersom en av R , R^, R^ og R^ da er den nevnte gruppe-(CH2 )n -OH eller -(CH2 )n -NH2 , så er de andre, som kan være de samme eller forskjellige, H eller alkyl (b)
12 12
R , R og G , G , som kan være de samme eller forskjellige, er som angitt ovenfor, og Y <1> = (i) -CO- eller
(ii) -CH2 - eller
(iii) -CH(OH)- eller
(iv) -CH(NH„)- eller
3 3
(v) -CH2 -NR - (R som ovenfor)
B = (a) fraværende eller
(b) lipofilt eller aromatisk aminoacyl (f.eks. Val, Leu, Ile, Phe) enten som sådan eller N ct-alkylert og/eller redusert ved karbonylet
Z = (a) fraværende eller
(b) aromatisk aminoacyl (f.eks. His, Phe, Tyr) eller
(c) lipofilt aminoacyl (f.eks. cykloheksylalanyl), med (b) og (c) enten som sådan eller N Ct-alkylert og/eller redusert ved karbonylet,
W = (a) -OH eller en annen endegruppe innbefattende de
som er angitt for W i den generelle formel XV (b) -OR <3> )
, ) R som ovenfor
(c) ~NH2, -NHR , "NR2 )
(d)
hvor N er del av en heterocyklisk ring, fortrinnsvis med 5 eller 6 komponenter, inneholdende 1-3 heteroatomer (N, 0 eller S) og med en hvilken som helst grad av metning og valgfritt substituert 3 3
med R - eller R CH2-grupper ved en eller flere 3
posisjoner (R som ovenfor)
ellerZ-W =
hvor L = (i) -NH- eller (ii) -0- eller
(iii) -NR <3->
3 1 2
og R og G og G , som kan være de samme eller forskjellige, er som angitt ovenfor, og
Q = (i) H eller
(ii) C1-4 alkyl eller
(iii) aryl eller
(iv) imidazol-4-yl- eller indol-3-yl
sammen med forbindelser i hvilke, når én eller flere av peptid-bindingene i kjeden er representert ved en "redusert" isoster forbindelse, idet N-atomet av en slik isoster forbindelse og det foregående eller etterfølgende N-atom i kjeden er bundet sammen ved en molekyldel som angitt for G^ og som gir en ring med fem eller seks komponenter, og ytterligere sammen med forbindelser i hvilke bortsett fra når M = (i), (iii), (iv) eller (v), i det minste for n = 1), de ovenfor angitte rester foreligger med ytterligere N- eller C-ende-restgrupper av aminoacyl eller aminoacyl analoge forbindelser (særlig pro eller J-Pro innskutt mellom X og D, idet J er His eller en annen basisk eller aromatisk aminoacyl-rest) og forbindelser (innbefattet slike forbindelser med ytterligere rester) i hvilke ett eller flere gjenværende peptidledd er blitt erstattet med analoge forbindelser M, idet alle forbindelser foreligger i fri form eller beskyttet ved én eller flere gjenværende peptid-, karbonyl-, amino eller andre reaktive grupper innbefattet peptidnitrogen.
3. Forbindelser som angitt i krav 2, karakterisert ved at, i M, n = 1.
4. Forbindelser som angitt i krav 2 eller 3, karakterisert ved M = -CH(OH)-(CH 2 „) n-.
5. Forbindelser som angitt i krav 2 eller 3, karakterisert ved at M = -CH(NHn)-(CH„) -.
2 2 n
6. Forbindelser som angitt i krav 2 eller 3, karakterisert ved at M = -CH(NH 2 „)-(CH 2 „) n-CO-NH-.
7. Forbindelser som angitt i krav 2 eller 3, k a r a k - terisertvedatA =
som angitt ovenfor.
8. Forbindelser som angitt i et av kravene 2-7, karakterisert ved at A, R^ og R^ er hydrogen.
9. Forbindelser med den generelle formel
hvor Phe og His er valgfrie (men ikke begge er fraværende når A har det "reduserte" ledd som angitt nedenunder) og kan videre foreligge i substituert form, f.eks. Phe med OH, F, Cl, Br eller Me, fortrinnsvis i 4-stillingen, eller His med Me; eller Phe er erstattet med Tyr, eller His med spinacin
X = H; eller et acyl eller en annen N-beskyttende gruppe,
f.eks. acetyl, pivaloyl, t-butyloksycarbonyl (Boe), benzoyl eller lavere alkyl (hovedsakelig C^ -C^ );
eller en L- eller D-aminoacyl-rest, som i seg selv kan være N-beskyttet på samme måte og som særlig kan være Gly eller D- eler L-Pro, Val eller Ile
hvor M er som M ovenfor eller
særlig en "redusert"
eller
"keto"
eller "hydroksy" -CH(OH)-CH2~ , eller
"hydrokarbon" -CH2" CH2 - isoster binding hvor konfigurasjonen ved assymetriske sentra er
enten R eller S, hvor i den hydroksy isostere forbindelse hydroksygruppen kan foreligge som sådan1 2 eller beskyttet i eter-OR - eller
form hvor R 1 2 er som angitt under W ovenfor og 9 10
hvor R og R , som kan være de samme eller forskjellige = """Pro (isopropyl), <1> Bu (isobutyl), Bzl (benzyl) eller en annen aminosyre-sidekjede, fortrinnsvis lipofil eller aromatiske;
R 1 1= -H eller en N-beskyttende gruppe såsom lavere alkyl
eller lavere acyl (C^ -C^ ), eller t-butyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl som sådan eller ring-substituert, eller arylsulfonyl, f.eks. -S02 Ph eller
-S02 -C6 H4 CH3 (p), eller formyl;
B= D- eller L-Val Leu eller Ile eller en annen D-
eller L-lipofil aminoacyl-rest;
Z - D- eller L- Tyr, Phe, His eller en annen L- eller D-
aromatisk aminoacyl-rest; og
W = (i) -OH som sådan eller i beskyttet-ester-form som 12 12
-OR hvor R = lavere alkyl hovedsakelig C.-CV og særlig <t> Bu, eller cykloalkyl, hovedsakelig C^-C^, eller en annen esterdannende gruppe; eller (ii) -NH2 sorT1 sac^an eller i beskyttet-amid-form som
-NHR<13> eller -N(R <13> )2 (hvor R <13> = en N-beskyttende eller annen substituent-gruppe, f.eks. lavere alkyl som for 12 13
R , og (R )2 = to slike eller f.eks. cykloalkyl, hovedsakelig C3 -C7 ) eller som -NH-(CH2)n~Q1 eller -NR13-
(CH2 )n -Q <1> (hvor n = 2-6 og Q <1> = NH2 eller
hvor et hvilket som helst av hydrogenatomene som er 13 13 bundet til nitrogen kan substitueres med R eller (R )2;
eller
(iii) et L- eller D-serin eller L- eller D-lysin,
-arginin eller annen basisk aminoacyl-rest som sådan eller i amidform, substituert amidform eller esterform, f.eks. inneholdende en gruppe eller grupper som angitt 12 13 for R og R ovenfor alt etter omstendighetene; eller (iv) en aminoalkohol-rest som fås som sådan eller beskyttet i ester- eller eterform, f.eks. inneholdende 1 2
en gruppe som angitt for R ovenfor;
eller
Z + W = en alkohol som fås fra L- eller D-Tyr, Phe, His eller
andre L- eller D- aromatiske aminoacyl-rester som sådan eller beskyttet i ester- eller eterform som angitt ovenfor ;
idet slike forbindelser foreligger i den ovenfor angitte form eller modifisert ved isoster erstatning av en eller flere av de gjenværende peptidbindinger, f.eks. ved redusert-CH2 -NH-, keto,
hydroksy, -CH(OH)-CH2~ eller hydrokarbon, -Cr^-Cr^- eller andre analoge ledd M og som videre foreligger i fri form eller i beskyttet form ved en eller flere gjenværende amino- eller amid- (innbefattet peptid) nitrogen, karboksyl, hydroksy eller andre reaktive grupper eller i saltform ved aminoimidazol- eller karboksyl-grupper, særlig som fysiologisk akseptable sure addisjonssalter ved basiske sentra.
10. Forbindelser som angitt i krav 9, karakterisert ved at A inneholder den "hydroksy" -isostere binding.
11. Forbindelser som angitt i krav 9, men karakterisert ved at de istedenfor A har gruppen
1 2
hvor M er som i krav 2 og R og R er som i krav 9.
12. Forbindelser som angitt i krav 11, karakterisert ved at i M er n = 1 .
13. Forbindelser som angitt i krav 11 eller 12, karakterisert ved at M = -CH(OH)-(CH~2 ) n-.
14. Forbindelser som angitt i krav 11 eller 12, karakterisert ved at M = -CH(NH~ )-(CH~ ) -CO-NH-.
2 Zn
15. Forbindelser som angitt i krav 9, men karakterisert ved at de istedenfor A har gruppen som angitt i krav 2.
21. Forbindelsen
22. Forbindelsen
23. Som sådan eller i beskyttet form forbindelsen 3-amino-3-deoksy-statin:
24. Diagnostiske prøver og behandlinger av høyt blodtrykk som angitt på side 16 i beskrivelsen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46954083A | 1983-02-07 | 1983-02-07 | |
GB838322414A GB8322414D0 (en) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | Renin inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO843975L true NO843975L (no) | 1984-10-02 |
Family
ID=26286781
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO843975A NO843975L (no) | 1983-02-07 | 1984-10-02 | Enzyminhibitorer |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0118223A1 (no) |
AU (2) | AU573735B2 (no) |
DK (1) | DK478684A (no) |
ES (4) | ES8602847A1 (no) |
FI (1) | FI843837L (no) |
MY (1) | MY102058A (no) |
NO (1) | NO843975L (no) |
WO (1) | WO1984003044A1 (no) |
Families Citing this family (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4613676A (en) * | 1983-11-23 | 1986-09-23 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
EP0144290A3 (de) * | 1983-12-01 | 1987-05-27 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Aethylendiaminderivate |
JPS60163899A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害ペプチド類 |
DK110285A (da) * | 1984-03-12 | 1985-09-13 | Pfizer | Polypeptider og polypeptidderivater indeholdende statin eller derivater deraf og farmaceutiske praeparater |
US4636491A (en) * | 1984-03-27 | 1987-01-13 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory peptides having improved solubility |
US4661473A (en) * | 1984-03-27 | 1987-04-28 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing peptide isosteres |
US4663310A (en) * | 1984-04-04 | 1987-05-05 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing 2-substituted statine |
DE3418491A1 (de) * | 1984-05-18 | 1985-11-21 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Diaminosaeurederivate |
EP0163237A3 (en) * | 1984-05-29 | 1988-04-27 | Merck & Co. Inc. | Di- and tri-peptidal renin inhibitors |
EP0173481A3 (en) * | 1984-08-06 | 1988-12-21 | The Upjohn Company | Peptides |
US4880781A (en) * | 1984-08-06 | 1989-11-14 | The Upjohn Company | Renin inhibitory peptides containing an N-alkyl-histidine moiety |
DE3438545A1 (de) * | 1984-10-20 | 1986-04-24 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Peptide |
US4616088A (en) * | 1984-10-29 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitor |
US4727060A (en) * | 1984-11-13 | 1988-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives |
US4629724A (en) * | 1984-12-03 | 1986-12-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitors |
DE3512128A1 (de) * | 1985-04-03 | 1986-10-09 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Peptide |
US4882420A (en) * | 1985-04-19 | 1989-11-21 | The Upjohn Company | Dihalo-statine substituted renin inhibitors |
EP0218688B1 (en) | 1985-04-19 | 1990-09-12 | The Upjohn Company | Dihalo-statine substituted renin inhibitors |
US4777286A (en) * | 1985-06-18 | 1988-10-11 | The Upjohn Company | Certain aryl or hetero-hydroxamic acid esters useful as renin inhibitors |
CA1290097C (en) * | 1985-07-24 | 1991-10-01 | Merck & Co., Inc. | Peptide enzyme inhibitors |
US4599198A (en) * | 1985-08-02 | 1986-07-08 | Pfizer Inc. | Intermediates in polypeptide synthesis |
US4729985A (en) * | 1985-08-09 | 1988-03-08 | Pfizer Inc. | Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues |
US4992562A (en) * | 1985-08-09 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues |
US4749781A (en) * | 1985-11-12 | 1988-06-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminocarbonyl renin inhibitors |
US4894437A (en) * | 1985-11-15 | 1990-01-16 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties |
EP0245361A1 (en) * | 1985-11-15 | 1987-11-19 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing s-aryl-d- or l- or dl-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties |
DE3540495A1 (de) * | 1985-11-15 | 1987-05-21 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
KR870005013A (ko) * | 1985-11-29 | 1987-06-04 | 가와무라 요시부미 | 레닌-억제 올리고펩티드, 그의 제조방법 및 용도 |
US4757050A (en) * | 1985-12-23 | 1988-07-12 | E. R. Squibb Sons, Inc. | Ureido renin inhibitors |
CA1297631C (en) * | 1985-12-23 | 1992-03-17 | Sesha I. Natarajan | Ureido renin inhibitors |
DE3601248A1 (de) * | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Hoechst Ag | Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
FI870474A (fi) * | 1986-02-07 | 1987-08-08 | Ciba Geigy Ag | Med svavelhaltiga grupper substituerade 5-amino-4-hydroxivalerylderivat. |
US4705846A (en) * | 1986-03-27 | 1987-11-10 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting peptides having a gamma lactam pseudo dipeptide insert |
US4999186A (en) * | 1986-06-27 | 1991-03-12 | The Procter & Gamble Company | Novel sunscreen agents, sunscreen compositions and methods for preventing sunburn |
DE3626130A1 (de) * | 1986-08-01 | 1988-02-11 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
US4743585A (en) * | 1986-11-21 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors |
DE3640535A1 (de) * | 1986-11-27 | 1988-06-01 | Merck Patent Gmbh | Peptide |
SE8605573D0 (sv) * | 1986-12-29 | 1986-12-29 | Haessle Ab | Novel compounds |
US5032577A (en) * | 1986-12-31 | 1991-07-16 | Abbott Laboratories | Peptidylaminodiols |
US4804743A (en) * | 1987-01-29 | 1989-02-14 | Warner-Lambert Copmany | Proline-containing renin inhibitors |
US4863905A (en) * | 1987-02-04 | 1989-09-05 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors II |
US4758584A (en) * | 1987-02-05 | 1988-07-19 | Ciba-Geigy Corporation | Antihypertensive 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups |
KR890701579A (ko) * | 1987-06-29 | 1989-12-21 | 로버어트 에이 아미테이지 | 레닌 억제 펩타이드를 함유하는 말산 유도체 |
US5055466A (en) * | 1987-11-23 | 1991-10-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
GB8728561D0 (en) * | 1987-12-07 | 1988-01-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8728560D0 (en) * | 1987-12-07 | 1988-01-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
FR2624513A1 (fr) * | 1987-12-15 | 1989-06-16 | Sandoz Sa | Peptides contenant du silicium, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
IL90872A0 (en) * | 1988-07-08 | 1990-02-09 | Smithkline Beckman Corp | Retroviral protease binding peptides |
DE3840289A1 (de) * | 1988-11-30 | 1990-05-31 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
EP0374097A3 (de) * | 1988-12-15 | 1991-06-12 | Ciba-Geigy Ag | Verwendung von Peptidisosteren als retrovirale Proteasehemmer |
US5126326A (en) * | 1989-06-06 | 1992-06-30 | Bio-Mega, Inc. | Enzyme inhibiting peptide derivatives |
GB8927915D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Novel alcohols |
DE4014421A1 (de) * | 1990-05-05 | 1991-11-07 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
US5648511A (en) * | 1990-11-19 | 1997-07-15 | G.D. Searle & Co. | Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors |
US5482947A (en) | 1990-11-19 | 1996-01-09 | Talley; John J. | Retroviral protease inhibitors |
US5583238A (en) * | 1990-11-19 | 1996-12-10 | G. D. Searle & Co. | Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors |
US5475013A (en) * | 1990-11-19 | 1995-12-12 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
US5614522A (en) * | 1990-11-19 | 1997-03-25 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
US5602175A (en) * | 1990-11-19 | 1997-02-11 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
US5475027A (en) * | 1990-11-19 | 1995-12-12 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
US5278326A (en) * | 1991-03-18 | 1994-01-11 | Warner-Lambert Company | Substituted beta-ketoamide ACAT inhibitors |
US5643878A (en) * | 1991-09-12 | 1997-07-01 | Ciba-Geigy Corporation | 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives |
TW217410B (no) * | 1992-04-01 | 1993-12-11 | Ciba Geigy | |
ATE199545T1 (de) * | 1992-05-21 | 2001-03-15 | Monsanto Co | Inhibitoren retroviraler proteasen |
US5760076A (en) * | 1992-08-25 | 1998-06-02 | G.D Searle & Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
ATE154800T1 (de) * | 1992-08-25 | 1997-07-15 | Searle & Co | N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren |
US5968942A (en) | 1992-08-25 | 1999-10-19 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
US7141609B2 (en) | 1992-08-25 | 2006-11-28 | G.D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
US6743929B1 (en) | 1992-08-25 | 2004-06-01 | G. D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
AU669223B2 (en) * | 1992-08-25 | 1996-05-30 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
US6022994A (en) | 1992-08-25 | 2000-02-08 | G. D. Searle &. Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
US6046190A (en) * | 1992-08-25 | 2000-04-04 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors |
JP3657002B2 (ja) | 1992-08-25 | 2005-06-08 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なα−およびβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド |
US5830897A (en) * | 1992-08-27 | 1998-11-03 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
US6337398B1 (en) | 1992-10-30 | 2002-01-08 | G.D. Searle & Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
ATE234279T1 (de) * | 1992-10-30 | 2003-03-15 | Searle & Co | Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfamids urn verwendbar als retrovirale proteasehemmer |
US5578606A (en) | 1992-10-30 | 1996-11-26 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
US6156768A (en) | 1992-10-30 | 2000-12-05 | G. D. Searle & Co. | Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
US5756498A (en) * | 1992-10-30 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
US5514801A (en) | 1992-12-29 | 1996-05-07 | Monsanto Company | Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors |
US5750648A (en) * | 1993-08-20 | 1998-05-12 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors and combinations thereof |
US5602119A (en) * | 1993-10-29 | 1997-02-11 | Vazquez; Michael L. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
US6133444A (en) * | 1993-12-22 | 2000-10-17 | Perseptive Biosystems, Inc. | Synthons for the synthesis and deprotection of peptide nucleic acids under mild conditions |
WO1996022287A1 (en) | 1995-01-20 | 1996-07-25 | G.D. Searle & Co. | Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors |
US5831117A (en) | 1995-01-20 | 1998-11-03 | G. D. Searle & Co. | Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates |
US5756533A (en) * | 1995-03-10 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US6140505A (en) | 1995-03-10 | 2000-10-31 | G. D. Searle & Co. | Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides |
US6169085B1 (en) | 1995-03-10 | 2001-01-02 | G. D. Searle & Company | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US6667307B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-12-23 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US6407134B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-06-18 | G. D. Searle & Co. | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
JP4124818B2 (ja) | 1995-03-10 | 2008-07-23 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | ヘテロシクロカルボニルアミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミドレトロウイルスプロテアーゼインヒビター |
US5705500A (en) * | 1995-03-10 | 1998-01-06 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US7339078B2 (en) | 1995-03-10 | 2008-03-04 | G.D. Searle Llc | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US5985870A (en) * | 1995-03-10 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US5776971A (en) | 1995-03-10 | 1998-07-07 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US6861539B1 (en) | 1995-03-10 | 2005-03-01 | G. D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
EP1188766A1 (en) | 1995-03-10 | 2002-03-20 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US6150556A (en) | 1995-03-10 | 2000-11-21 | G. D. Dearle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
US5753660A (en) * | 1995-11-15 | 1998-05-19 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
JP2005529953A (ja) | 2002-06-17 | 2005-10-06 | サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アスパルチルプロテアーゼインヒビター |
US7115652B2 (en) | 2002-06-17 | 2006-10-03 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Aspartyl protease inhibitors |
WO2005005374A1 (en) * | 2003-06-16 | 2005-01-20 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Aspartyl protease inhibitors |
WO2005113582A1 (en) * | 2004-05-22 | 2005-12-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted ethane-1,2-diamines for the treatment of alzheimer's disease |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2058077B (en) * | 1979-06-08 | 1983-03-09 | Szelke M | Enkephalin analogues |
NO812612L (no) * | 1980-08-06 | 1982-02-08 | Ferring Pharma Ltd | Enzym-inhibitorer. |
HU184368B (en) * | 1981-01-13 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
CA1245217A (en) * | 1981-12-10 | 1988-11-22 | Joshua S. Boger | Renin inhibitory peptides having phe su13 xx deletion |
IT1212508B (it) * | 1981-12-22 | 1989-11-22 | Anic Spa | Analoghi retro - invertiti dei penta - ed esapeptidi c - terminali della sostanza p. utili come vasodilatatori |
IT1190891B (it) * | 1982-06-24 | 1988-02-24 | Anic Spa | Metodo per la sintesi in fase solida di polipeptidi retroinvertiti |
-
1984
- 1984-02-06 WO PCT/GB1984/000032 patent/WO1984003044A1/en active Application Filing
- 1984-02-06 EP EP84300733A patent/EP0118223A1/en not_active Withdrawn
- 1984-02-06 EP EP88121223A patent/EP0316965A3/en not_active Withdrawn
- 1984-02-06 AU AU24944/84A patent/AU573735B2/en not_active Ceased
- 1984-02-07 ES ES529523A patent/ES8602847A1/es not_active Expired
- 1984-09-28 FI FI843837A patent/FI843837L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-10-02 NO NO843975A patent/NO843975L/no unknown
- 1984-10-05 DK DK478684A patent/DK478684A/da not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-06-17 ES ES544297A patent/ES8604111A1/es not_active Expired
- 1985-06-17 ES ES544295A patent/ES8802129A1/es not_active Expired
- 1985-06-17 ES ES544296A patent/ES8802393A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87001994A patent/MY102058A/en unknown
-
1988
- 1988-04-26 AU AU15167/88A patent/AU1516788A/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES544296A0 (es) | 1988-05-16 |
WO1984003044A1 (en) | 1984-08-16 |
EP0118223A1 (en) | 1984-09-12 |
ES544295A0 (es) | 1988-04-01 |
ES529523A0 (es) | 1985-12-01 |
FI843837A0 (fi) | 1984-09-28 |
AU1516788A (en) | 1988-09-08 |
DK478684D0 (da) | 1984-10-05 |
AU573735B2 (en) | 1988-06-23 |
MY102058A (en) | 1992-03-31 |
EP0316965A2 (en) | 1989-05-24 |
FI843837L (fi) | 1984-09-28 |
ES8604111A1 (es) | 1986-01-16 |
ES544297A0 (es) | 1986-01-16 |
AU2494484A (en) | 1984-08-30 |
DK478684A (da) | 1984-10-05 |
ES8802129A1 (es) | 1988-04-01 |
EP0316965A3 (en) | 1989-08-09 |
ES8602847A1 (es) | 1985-12-01 |
ES8802393A1 (es) | 1988-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO843975L (no) | Enzyminhibitorer | |
US4477441A (en) | Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle | |
US4997950A (en) | Novel C-terminal gastrin antagonists | |
US5034512A (en) | Branched backbone renin inhibitors | |
US4749687A (en) | Renin inhibitors containing statine or derivatives thereof | |
AU606312B2 (en) | Peptide derivatives which inhibit renin and acid proteases | |
NO169543B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive peptidaseinhibitorer | |
AU8438791A (en) | Kininogenase inhibitors | |
NO812612L (no) | Enzym-inhibitorer. | |
US4692459A (en) | Anti-hypertensive agents | |
US4713445A (en) | Renin inhibitors and treatments using them | |
US4745124A (en) | Orally effective anti-hypertensive agents | |
CA1283499C (en) | Peptides | |
GB2058079A (en) | TRH analogues | |
AU627156B2 (en) | Amino acid derivatives | |
US4687759A (en) | Tripeptide and tetrapeptide esters which inhibit gastric secretion, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
US5811548A (en) | Tri-and tetracyclic compounds | |
CHATURVEDI et al. | Topochemically related hormone structures: synthesis of partial retro‐inverso analogs of LH‐RH | |
US5225528A (en) | Cyclic hexapeptide oxytocin antagonists | |
US3862927A (en) | Process for preparation of vasoactive intestinal peptide | |
US3812091A (en) | D-analogs of secretin | |
Camble et al. | Amino-acids and peptides. Part XXX. Facilitation of peptide synthesis by the use of 4-picolyl esters for carboxy-group protection | |
SE407215B (sv) | Forfarande for framstellning av peptider med psykofarmakologiska egenskaper | |
US4247543A (en) | Organic compounds | |
US4695577A (en) | Anti-hypertensive agents |