FR2624513A1 - Peptides contenant du silicium, leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet des inhibiteurs de la rénine contenant du silicium de formule I : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle A, B, D et R1 ont des significations variées. Ces composés peuvent être utilisés comme médi
Description
La présente invention a pour objet de
nouveaux inhibiteurs de la rénine contenant du sili-
cium, leur préparation et leur utilisation en théra-
peutique comme médicaments.
L'invention concerne en particulier les inhibiteurs de la rénine contenant du silicium qui répondent à la formule I B-
A-N < B-D I
Si(R1)3 dans laquelle Ri signifie un groupe alkyle en CI-C5, A signifie un reste d'amino-acide N-protégé, un reste peptidique ou un groupe de formule X dans laquelle X signifie O, S ou H2 et R2 signifie un groupe alkyle en C1-Cl0 à chaîne linéaire ou ramifiée, éventuellement substitué par un groupe amino, hydroxy
alkyle en C2-C5 ou aryloxy en C6-CIO; un groupe hétéro-
aryle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou! atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre; un groupe
(hétéroaryl)-alkyle en C1-C5 dans lequel le reste hété-
roaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre: un groupe alcoxy en Cl-C5 à chaîne linéaire ou ramifiée, un, groupe (aryl en C6-Clo0)-alcoxy en Cl-C5, ou bien A signifie un reste de formule x
R3-O-(CH2CH2-0).-(CH2).-W-C-
dans laquelle W signifie -O-, -NR7- ou -CH2-, o R? signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5 linéaire ou ramifié, R3 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C20 linéaire ou ramifié, un reste glucidique lié par une liaison glucosidique, un groupe alkylcarbonyle en C2-C30 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé
et éventuellement substitué, un groupe polyhydroxy-
alkylcarbonyle en C3-C6, ou un groupe phosphoroyle, bis-(diméthylamino)phosphoroyle, sulfo, aroyle,
hétéroaroyle, arylalkyle, arylalkylcarbonyle, hété-
roarylalkylcarbonyle ou biotinyle, ou bien R3 signifie un reste de formule
R6 R4
\N 2
R5 0
dans laquelle
R4 signifie l'hydrogène ou la chaîne latérale d'un D-
ou L-amino acide, et R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5, hydroxyalkyle en C2C5 ou aminoalkyle en C2-C5, ou bien R3 signifie un reste de formule R6
-N-(CH2)p-E-
Rs/ dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis plus haut, p signifie un nombre entier de 0 à 5 et E signifie une liaison ou le groupe -CO-, ou bien R3 signifie un reste de formule
F-(CH2)p-E-
dans laquelle p et E sont tels que définis plus haut, et F signifie un groupe de formule R7-N N-, O N-. N- ou N o R7 est tel que défini plus haut, m signifie un nombre entier de 1 à 20, n signifie un nombre entier de 0 à 5, B signifie un groupe de formule R8 R7 R, ou un groupe de formule R8 C2 dans lesquelles R7 est tel que défini plus haut et
R8 signifie un halogène ou la chaîne latérale hydro-
phile ou lipophile d'un amino-acide, et D signifie un reste de formule
H R10 R1 R14
/R15 -N X V,Nk
R9R12 R13 X
dans laquelle X est tel que défini plus haut, R9 a la même signification que Re, R10 signifie un groupe hydroxy ou amino, et Ril signifie l'hydrogène, ou bien R10 et R11 forment ensemble un groupe oxo, R12 et R13, indépendamment l'un de l'autre, signifient un atome d'hydrogène ou de fluor, R14 et R15, qui peuvent être identiques ou différents, signifient l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, ou un reste de formule R16 dans laquelle R16 signifie un groupe alkyle en C1- C5 linéaire ou
ramifié ou un groupe hydroxyalkyle en C1-C5 liné-
aire ou ramifié, R17 signifie un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C5 linéaire ou ramifié, amino, alkylamino en Cl-C5, aminométhylpyridyle ou benzyle, ou un reste d'amino-acide protégé ou non protégé,
Y signifie une liaison ou -O-, -N- ou C-
B R18i R19 o R1a et R19, indépendamment l'un de l'autre, signifient
un atome d'hydrogène ou de fluor, ou ont les signi-
fications données précédemment pour RB, ou bien D signifie un reste de formule Rio R11 H -N t(CF2)nCF3 R, dans laquelle
R,, RIo, RIl et n sont tels que définis précédemment.
Les inhibiteurs de la rénine de l'invention contiennent un reste d'aminoacide substitué par un
groupe triméthylsilyle. De façon surprenante, la-pré-
sence de ce reste d'amino-acide substitué par un groupe triméthylsilyle confère à la molécule peptidique une stabilité remarquable envers l'activité protéolytique
de la chymotrypsine. Cela provoque, de façon surpre-
nante, une nette amélioration de la bio-disponibilité
des composés de l'invention.
Les composés décrits plus haut seront dési-
gnés ci-après les composés de l'invention.
Dans la formule I, A signifie en particulier un reste BOC-proline et R1 signifie en particulier un
groupe éthyle, propyle ou isobutyle. Lorsque R2 signi-
fie un groupe alkyle en Cl-Cl0 linéaire ou ramifié, il s'agit en particulier d'un groupe méthyle, éthyle,
propyle, isopropyle, butyle, tert.-butyle, 2,2-dimé-
thyléthyle, pentyle, hexyle etc.... spécialement mé-
thyle, tert.-butyle et 2,2-diméthyléthyle. Lorsqu'il est substitué par un groupe aryloxy, il s'agit en particulier d'un groupe phénoxyméthyle ou 1ou
2-naphtyloxyméthyle, de préférence un groupe l-naphtyl-
oxyméthyle. Hétéroaryle signifie en particulier un groupe pyridyle, thiényle ou furyle. Dans le groupe hétéroarylalkyle, le reste hétéroaryle et le reste alkyle ont de préférence les significations indiquées plus haut. Les groupes alcoxy linéaires ou ramifiés
signifient en particulier un groupe éthoxy ou tert.-
butoxy et les groupes (aryl en C6-C10)-alcoxy en C1-C5 ont de préférence les significations indiquées plus haut pour les groupes aryle et alkyle et signifient de
préférence un groupe benzyloxy.
Lorsque R3 signifie un groupe alkyle liné-
aire ou ramifié, il s'agit spécialement d'un groupe alkyle en C1-C5, en particulier d'un groupe éthyle, propyle ou isobutyle. Le reste glucidique signifie par exemple un groupe glucopyranosyle éventuellement
O-acylé, par exemple un groupe tétra-O-acétyl-gluco-
pyranosyle. Le groupe alkylcarbonyle en C2-C30 saturé
ou insaturé éventuellement substitué signifie en parti-
culier un groupe alkylcarbonyle en C4-C20 corres-
pondant, par exemple un groupe palmitoyle, oléyle,
linoyle, stéaroyle ou pivaloyle, le groupe alkylcarbo-
nyle pouvant être substitué par un groupe cyclopenta-
phénanthrène et pouvant signifier un reste cholyle. Le groupe polyhydroxyalkylcarbonyle en C3-C6 signifie par
exemple un groupe glycérinoyle ou gluconyle éventuel-
lement substitués, en particulier un groupe penta-O-
acétyl-gluconyle ou dibutyroylglycérinoyle. Le groupe aroyle signifie par exemple un groupe benzoyle. Le groupe hétéroaroyle signifie par exemple un groupe 2-, 3- ou 4-pyridinoyle. Le groupe arylalkyle signifie par exemple un groupe benzyle, phénéthyle, naphtylméthyle
ou p-chlorophénoxypropyle-2. Le groupe arylalkylcarbo-
nyle signifie par exemple un groupe phénylacétyle,
bis(1-naphtylméthyl)-acétyle ou p-chlorophénoxy-l,1-
diméthylacétyle. Le groupe hétéroarylalkylcarbonyle
signifie par exemple un groupe bis-(3-pyridylméthyl)-
acétyle ou bis(4-quinoléinylméthyl)acétyle. La chaîne latérale d'un D- ou d'un L-amino-acide représentée par
R4 signifie en particulier un groupe méthyle, isopro-
pyle, isobutyle, benzyle, hydroxyalkyle en C1-C5,
4-aminobutyle ou 2-carboxyéthyle.
La chaîne latérale hydrophile ou lipophile d'un amino acide représentée par R8 peut signifier par
exemple un groupe n-butyle, isobutyle, benzyle, 4-imi-
dazolylméthyle, 2-méthylthioéthyle, triméthylsilyl-
méthyle, cyclohexylméthyle ou pyridylméthyle.
Le groupe hydroxyalkyle en C1-C5 représenté par R16 signifie de préférence un groupe hydroxyithyle
ou hydroxypropyle et le groupe alcoxy en Ci-C5 repré-
senté par R17 signifie de préférence un groupe méthoxy
ou éthoxy.
Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule Iy o AYN SiMe3 dans laquelle Ay signifie un groupe de formule XY dans laquelle XY signifie S ou O, R2Y signifie un groupe tert.-butyloxy, benzyloxy, aminopentyle ou isobutyle, ou bien AY signifie un reste de formule Xy
R3Y-o-(CH2CH20),-(C2)n-c-
dans laquelle XY est tel que défini plus haut,
R3Y signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, gluco-
pyranosyle, pyridinoyle ou.3,4,5-triméthoxy-
benzoyle, mY signifie un nombre entier de 2 à 7, et ny signifie un nombre entier de O à 2, By signifie un reste de formule Roy -Ni R7y dans laquelle RY signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle et R8Y signifie un groupe n-butyle, isobutyle, 2-butényle, phénylméthyle, 4- imidazolylméthyle, pyridinylméthyle ou triméthylsilylméthyle, D signifie un reste de formule RjoY R11Y R14Y N Yv N
R9Y R12Y R13Y O
dans laquelle
RgY signifie un groupe isobutyle, benzyle ou cyclo-
hexylméthyle et soit RoY signifie un groupe hydroxy et
R11Y signifie l'hydrogène, lorsque R12Y et R13Y signi-
fient respectivement l'hydrogène, soit RjoY et R1lY forment ensemble un groupe oxo, lorsque R12Y et R13Y signifient respectivement le fluor, R14Y signifie l'hydrogène et
R15y signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, iso-
propyle, iso-butyle, 2-butyle ou-un reste de formule R16 R1 7Y o dans laquelle Ra6Y signifie un groupe iso-butyle ou 2-butyle et R17Y signifie un groupe aminométhylpyridyle, yy signifie une liaison ou un groupe de formule Rîsy R19y 8C" dans laquelle R18Y et R19Y signifient le fluor, ou bien
R18Y signifie un groupe n-butyle, isobutyle, 2-buté-
nyle, méthyle, méthylthiométhyle, benzyle, iso-
propyle ou le chlore et
R10oY signifie l'hydrogène.
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, procédé selon lequel a) on fait réagir un composé de formule II
A-N B-OH I
4 Si(R1)3 dans laquelle A, B et Rl ont les significations données plus haut, avec un composé de formule H-D, dans laquelle D a la signification indiquée plus haut, ou bien b) on fait réagir un composé de formule III
H2N B-D III
\ Si(Rl)3
dans laquelle R1, B et D ont les significations indi-
quées plus haut, avec un composé de formule A-OH, dans laquelle A a la signification indiquée plus haut, ou bien c) on oxyde un composé de formule I, dans laquelle R10 signifie un groupe hydroxy et Rll signifie l'hydrogène, ce qui donne un composé de formule I, dans laquelle RI0
et RI, forment ensemble un groupe oxo.
Le procédé a) est effectué de préférence en faisant réagir un composé de formule II avec une amine de formule H-D en utilisant les procédés connus dans la chimie des peptides, par exemple en présence de N,N'dicyclohexylcarbodiimide (DCC) [avec addition de
l-hydroxybenzotriazole (HOBT)] dans un solvant appro-
prié tel que le chlorure de méthylène ou du diméthyl-
formamide, et à des températures comprises entre 0 C et
la température ambiante.
Le procédé b) est effectué sous les.mêmes
conditions que le procédé a).
Le procédé c) est effectué en oxydant les alcools des composés de l'invention avec le complexe trioxyde de chrome-dipyridine (CrO3,Py2 = réactif de
Collin) dans un solvant tel que le chlorure de mé-
thylène ou le diméthylformamide, pour former la cétone correspondante. Les produits de départ utilisés dans les procédés ci-dessus sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes connues, par exemple comme décrit
dans les exemples ci-après.
Les composés de formule I préparés selon l'invention peuvent être isolés et purifiés selon des procédés connus. Les racémiques et/ou les mélanges de
diastéréoisomères peuvent être séparés selon les mé-
thodes connues.
Lorsque les composés de formule I contien-
nent des groupes acides ou basiques, ils peuvent éga-
lement former des sels, par exemple des sels métalli-
ques tels que les sels de sodium, ou des sels d'addi-
tion d'acides tels que les chlorhydrates.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Les valeurs [a]D ont été
mesurées à 20 .
Dans les exemples ci-après, les abréviations suivantes sont utilisées:
H-Bly-OH acide (2S)-2-amino-hex-(4)-ène-carbo-
xylique
7EG-OH acide 2,6,9,12,15,18,21,24-octaoxa-
pentacosanoïque 3EG-OH acide 3,6,9,12-tétraoxatridécanoïque
H-Chatin-OH acide (3S,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-3-
hydroxy-valérique
H-F2-Chatin-OH acide (3R,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-2,2-
difluoro-3-hydroxy-valérique
H-F2-Chaton-OH acide (4S)-4-amino-5-cyclohexyl-2,2-di-
fluoro-3-oxo-valérique
Tmsal acide (2R)-2-amino-3-triméthylsilyl-
propionique H-Aca-OH acide 6-aminocaproïque Niacin-OH acide pyridine-3carboxylique H-3eg-OH acide 2,5,8,11-tétraoxaundécanoique H-2eg-OH acide 2,5,8-trioxaoctanoïque
H-Cha(OH)Bly-OH acide (2R,4S,5S)-5-amino-2-(E-2-
2 6 2 4 5 13
butényl)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-
caproïque HOBT 1-hydroxybenzotriazole
H-Cha(OH)Ala-OH acide (2R,4S,SS)-5-amino-6-cyclohexyl-
4-hydroxy-2-méthyl-caproïque "-Pic 2-aminométhyl-pyridine 4-PySAc (4pyridylthio)acétyle Tmpac-OH acide (3,4,5-triméthoxy)phényl-acétique
H-Cha-(OH)CH2-
CHCl-OH acide (2R,4S,5S)-5-amino-2-chloro-6-
cyclohexyl-4-hydroxy-caproïque MPA 3-(4-morpholinyl)-propylamine H-2egsOH acide 2,5,8-trioxaoctanethioïque
H-Cha-(OH)CF2-
CF2CF3 acide (4S,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-
1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxy-
hexanoïque
H-Cha-CF2CF2CF3 acide (5S)-5-amino-6-cyclohexyl-
1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-oxo-
hexanoïque
H-Leu-(S)-m-Pic a-picolylamide de l'acide (2S)-2-amino-
4-méthyl-pentanethioïque
3EGS-OH acide 3,6,9,12-tétraoxa-tridécane-
thioïque
7EGS-OH acide 2,6,9,12,15,18,21,24-octaoxa-
pentacosanethioïque H-Leu-R-Tmsal-OH
acide (2R,5S)-5-amino-3-aza-7-méthyl-2-
triméthylsilylméthyl-octanoïque H-Cha(OH)Thiobly-OH
acide (2R,4S,5S)-5-amino-2-(E-2-
butényl)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-thiono-
caproïque
EDCI N-éthyl-N'-(diméthylaminopropyl)-carbo-
diimide
EXEMPLES
Produits intermédiaires: L-N-BOC-0-triméthylsilylalanine
On dissout 24 g de (2R)-2,5-dihydro-3,6-
diméthoxy-2-isopropylpyrazine dans 400 ml de tétra-
hydrofuranne. On ajoute goutte à goutte 82 ml de n-butyl-lithium à -70 , on agite le mélange pendant 15 minutes, on ajoute 30 g d'iodotriméthylsilane et on
laisse la température du mélange s'élever à la tempéra-
ture ambiante pendant la nuit. On répartit le mélange de réaction entre de l'éther et de l'eau, on le lave jusqu'à neutralité, on le sèche (MgSO4) , on l'évapore et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'hexane à 7% d'éther. On dissout le produit (24 g) dans 200 ml de méthanol, on le mélange à 0-5 avec 20 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 50 ml d'eau et on l'agite pendant 2 heures. On évapore ensuite le mélange sous vide, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on l'extrait avec une solution de soude 2N. On sèche la phase organique (K2CO3) et on
l'évapore. On dissout le résidu dans du tétrahydro-
furanne, on ajoute 35 g de carbonate de di-tert.-
butyle, on laisse reposer le mélange pendant la nuit à la température ambiante et on l'évapore. On dissout le résidu dans du méthanol (0,5 1) et on le mélange, sous refroidissement avec de la glace, avec une solution de g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml de H2O/méthanol (1:1). Au bout de 3 heures, on élimine le méthanol par distillation et on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau et 40 g d'acide phosphorique (à 85%). On sèche la phase organique (MgSOi) et on l'évapore. On obtient 36 g d'un mélange 1:1 du composé du titre et de D-BOC-Valine. On utilise le mélange sans purification
ultérieure pour la synthèse des dipeptides.
BOC-Tmsal-His-OH On dissout 29 g du mélange d'acides
(BocTmsal-OH + D-BOC-Val-OH) dans 100 ml de diméthyl-
formamide. On ajoute 19,2 g de H-HisOCH3.2HCl, on refroidit le mélange à 0-50, on le mélange avec 50 ml de N-méthyl-morpholine, et on ajoute ensuite goutte à
goutte à <50 52 ml d'anhydride de l'acide propane-
phosphorique (50% dans CH2Cl2). Au bout de 15 heures à la température ambiante, on évapore le mélange sous vide et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On chromatographie le produit à l'état brut sur gel de silice avec comme éluant du chlorure de méthylène à 2-5% de méthanol. On dissout 10 g de cet ester méthylique dans du méthanol et on ajoute une solution de 10 g d'hydroxyde de baryum. 8H20 dans 100 ml d'eau. Au bout de 2 heures à la température ambiante, on ajoute une solution aqueuse de 3,25 g
d'acide sulfurique concentré, on élimine par centrifu-
gation le sulfate de baryum, on évapore à siccité la solution restante et on cristallise le résidu dans un
mélange méthanol/chlorure de méthylène/éther.
BOC-Tmsal-Nle-OH En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple précédent, on fait réagir 25 g du mélange d'acides et 19 g de HNle-OCH3.HCl dans 100 ml de diméthylformamide avec 55 ml de Nméthylmorpholine
et 70 ml d'anhydride de l'acide propanephosphorique.
Dans cet exemple, on peut également hydrolyser l'ester
méthylique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux.
Exemple 1: BOC-Tmsal-Nle-Cha(OH)BlyNH-Bu On dissout 166 mg de BOC-TmsalNle-OH dans
du chlorure de méthylène avec 150 mg de H-CHa(OH)-
BlyNHBu et 100 mg d'hydroxybenzotriazole. On ajoute 96 mg de dicyclohexylcarbodiimide à 0-5 . On agite le mélange pendant 15 heures à la température ambiante et on élimine par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité et on répartit le produit à l'état brut entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique (MgSO4) et on l'évapore. On recristallise le résidu
dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane.
["]D = -39,l1 (c = 0,2 dans CH2C12).
Exemple 2: BOC-Tmsal-Nle-Cha(OH)Nle-NH-Bu On dissout le composé du titre de l'exemple 1 dans de l'éthanol et on l'hydrogène pendant 3 heures sous pression normale en présence de palladium sur charbon. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le mélange et on cristallise le résidu dans un
mélange de chlorure de méthylène et d'hexane.
[f]D -30,9 (c = 0,2 dans CH2Cl2).
Exemple 3: BOC-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu En procédant comme décrit à l'exemple I on fait réagir 200 mg de BOC-Tmsal-Nle-OH et 163 mg de H-F2Chatin-NHiBu avec 144 mg d'hydroxybenzotriazole et
113 mg de dicyclohexylcarbodiimide.
[c]D - -20,1 (c = 1,5 dans CH2Cl2).
Exemple 4: BOC-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu On dissout 33 mg de l'alcool de l'exemple 3 dans 1 ml de chlorure de méthylène sec et on ajoute 200 mg de CrO3.Py2 (réactif de Collin). On agite le mélange pendant 20 minutes à la température ambiante, on fait précipiter les sels de chrome par addition d'acétate d'éthyle et on filtre le produit sur Hyflo et gel de silice. On concentre le filtrat par évaporation et on
lyophilise le résidu dans du benzène-
[a]D = -35,8 (c = 0,35 dans CH2C'2)-
Exemple 5: BOC-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-a-Pic En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on fait réagir 200 mg de BOC- Tmsal-Nle-OH et 223,5 mg de H-Chatin-Leu-a-Pic avec
mg d'hydroxybenzotriazole et 111 mg de dicyclo-
hexylcarbodiimide. On cristallise le produit dans un
mélange de chlorure de méthylène et d'hexane.
[]D - -12,9 (c = 0,15 dans CH2Cl2).
Exemple 6: BOC-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NH-Bu En procédant de manière analogue à celle
décrite à l'exemple 1, on fait réagir 230 mg de BOC-
Tmsal-His-OH et 195 mg de H-Cha(OH)BlyNHBu dans du diméthylformamide avec 150 mg d'hydroxybenzotriazole et mg de dicyclohexylcarbodiimide. On cristallise le produit dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther.
["]D = -32,5 (c = 0,1 dans MeOH/CH2Cl2 1:1).
Exemple 7: BOC-Tmsal-His-CHa(OH)Nle-NH-Bu On dissout 25 mg du composé du titre de l'exemple 6 dans 2 ml d'alcool en procédant comme décrit à l'exemple 2 et on hydrogène le mélange en
présence de palladium sur charbon (à 3%).
["]D = -38,6 (c = 0,1 dans MeOH/CH2Cl2 1:1).
Exemple 8: BOC-Tmsal-Bly-F2-Chatin-NH-iBu En procédant comme décrit à l'exemple 1 on fait réagir 248 mg de BOC-Tmsal-Bly-OH et 204. mg de H-F2Chatin-NH-iBu avec 182 mg d'hydroxybenzotriazole
et 141 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On chromato-
graphie le produit à l'état brut sur gel de silice avec comme éluant un mélange chlorure de méthylène et
d'éther (8:2) et on le lyophilise dans du benzène.
["]D = -29,8 (c = 0,5 dans CH2Cl2).
Exemple 9: BOC-Tmsal-Bly-F2-Chaton-NH-iBu En procédant comme décrit à l'exemple 4, on oxyde 29 mg de l'alcool de l'exemple 8 avec 250 mg de
réactif de Collin.
[] = -47,9 (c = 0,24 dans CH2Cl2).
Exemple 10: 7EG-Tmsal-Bly-F2-Chatin-NH-iBu En procédant comme décrit à l'exemple 7 on fait réagir 59 mg de H-Tmsal-Bly-F2-Chatin-NH-iBu et 43 mg de 7EG-OH avec 29 mg d'hydroxybenzotriazole et 23 mg de dicyclohexylcarbodiimide. On purifie le produit à
l'état brut sur gel de silice avec comme éluant un mé-
lange chlorure de méthylène et d'éther (8:2).
[E]D = -18,8 (c = 1,8 dans CH2Cl2).
Exemple 11: 7EG-Tmsal-Bly-F2-Chaton-NH-iBu En procédant comme décrit à l'exemple 4, on oxyde 23 mg de l'alcool de l'exemple 10 avec 130 mg de
réactif de Collin.
[a]D = -20,6 (c = 0,34 dans CH2Cl2).
Exemple 12: 3 EG-Tmsal-His-Cha(OH)-Bly-NH-Bu En procédant comme décrit à l'exemple I, on fait réagir 206 mg de 3 EG-OH et 500 mg de H-Tmsal-HisCha(OH)-Bly-NH-Bu dans du diméthylformamide
avec 0,144 ml de diisopropylcarbodiimide. On chromato-
graphie le produit à l'état brut sur gel de silice avec
comme éluant du chlorure de méthylène à 2-10% de métha-
*nol.
[a]D = -27,6 (c = 0,1 dans CH2Cl2).-
Exemple 13: 7EG-Tmsal-His-Cha(OH)-Bly-NH-nBu En procédant comme décrit à l'exemple 7, on
fait réagir 338 mg de 7EG-OH et 500 mg de H-Tmsal-His-
Cha(OH)Bly-NH-nBu dans du diméthylformamide avec 110 mg
d'hydroxybenzotriazole et 0,13 ml de diisopropylcarbo-
diimide. On cristallise le produit dans un mélange de
chlorure de méthylène, d'éther et d'hexane.
[a]D = -21,00 (c = 0,1 dans CH2C12).
Exemple 14: BOC-Tmsal-His-Chatin-Leu-m-Pic En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 2,9 g de BOC-Tmsal-His-OH et 3,1 g de HChatin-Leu-=-Pic dans du diméthylformamide avec 2 g
d'hydroxybenzotriazole et 1,2 ml de diisopropylcarbo-
diimide et on chromatographie sur gel de silice avec du
chlorure de méthylène à 0-10% de méthanol.
[]ID = -27,2o (c = 0,2 dans CH2C12).
Exemple 15: Me-3eg-Tmsal-His-Chatin-Leu-a-Pic On dissout 350 mg de Me-3egp-nitrophénol et
700 mg de H-Tmsal-His-Chatin-Leu-a-Pic dans du dimé-
thylformamide. Au bout de 3 heures, on répartit la solution entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on sèche la phase organique, on l'évapore et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec comme éluant du chlorure
de méthylène à 0-10% de méthanol.
[c]D = -26,5 (c = 0,2 dans CH2Cl2).
Exemple 16: Me-3eg-Tmsal-(me-3eg)-His-Chatin-Leu-a-Pic On peut isoler le composé diacylé de cet
exemple comme sous-produit de l'exemple 15.
[aO]D = -4,7 (c = 0,2 dans CH2Cl2).
Exemple 17: BOC-Aca-Tmsal-His-Chatin-Leu-a-Pic En procédant comme décrit à l'exemple 15, on fait réagir 300 mg de BOC-Aca-p-nitrophénol et 600 mg de H-Tmsal-His-Chatin-Leu-a-Pic en présence de 100 mg d'imidazole. On chromatographie le produit à l'état brut avec comme éluant du chlorure de méthylène à 0-12%
de méthanol.
[a]D = -21,5 (c = 0,2 dans CH2Cl2).
Exemple 18: H-Aca-Tmsal-His-Chatin-Leu-:-Pic.3HCl On traite pendant 1 heure 500 mg du composé du titre de l'exemple 17 avec un mélange 1:1 d'acide trifluoroacétique et de chlorure de méthylène. On répartit le mélange réactionnel entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse de carbonate de sodium. On sépare la phase organique, on la sèche, on ajoute 0,.3 ml d'acide chlorhydrique concentré et on l'évapore à siccité. On lyophilise le résidu dans du tert.butanol.
[]D = -23,4 (c = 0,2 dans MeOH/CH2Cl2 1:1).
Exemple 19: Niacin-2eg-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu En procédant comme décrit à l'exemple 15, on
fait réagir 381 mg de Niacin-2eg-p-nitrophénol et 523-
mg de H-Tmsal-Nle-F2-chatin-NH-iBu.
[=]D = -24,5 (c - 0,1 dans CH2C12).
Exemple 20:- Niacin-2eg-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu En procédant comme décrit à l'exemple 4, on oxyde 50 mg de l'alcool de l'exemple 19 avec 241 mg de
réactif de Collin.
[a]D - -31,6 (c - 0,4 dans CH2Cl2).
Exemple 21: BOC-Aca-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-"-Pic En procédant comme décrit à l'exemple 15, on fait réagir 275 mg d'ester p-nitrophénylique de l'acide
N-t-BOC-6-aminocaproïque et 500 mg de H-Tmsal-Nle-
Chatin-Leu-a-Pic. On cristallise le produit à l'état
brut dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther.
[M]D - 47,0 (c - 0,1 dans CH2C12).
Exemple 22: H-Aca-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-a-Pic.2HCl En procédant comme décrit à l'exemple 18, on déprotège le composé du titre de l'exemple 21 avec un mélange d'acide trifluoroacétique et de chlorure de
méthylène et-on le transforme en dichlorhydrate.
[(]D = -15,40 (c - 0,2 dans CH2Cl2).
Exemple 23: 7EG-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-m-Pic En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 400 mg de H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-m-Pic avec 260 mg de 7EG-OH, 80 mg de HOBT et 130 mg de DCC. On chromatographie le produit à l'état brut avec du
chlorure de méthylène à 5% de méthanol.
[=]D = -3,9 (c = 0,8 dans CH2C12).
Exemple 24: Niacin-2eg-Tmsal-Nle-ChQatin-Leu-a-Pic En procédant comme décrit à l'exemple 15, on fait réagir 500 mg de H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-mPic avec
300 mg de Niacin-2eg-p-nitrophénol dans du diméthyl-
formamide. On cristallise le produit à l'état brut dans
un mélange de chlorure de méthylène et d'éther.
[a]D = -27,2 (c = 0,25 dans CH2C12).
Exemple 25: H-2eg-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-a-Pic On dissout 50 mg de l'ester nicotinique (exemple 24) dans du méthanol et on ajoute environ 50 mg de NaOH. Au bout de 15 minutes, on répartit le mélange entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, on la sèche (MgSO4) et on l'évapore. On cristallise le.résidu dans un mélange de
chlorure de méthylène, d'éther et d'hexane.
[c]D = 15,5 (c = 0,1 dans CH2C12).
Exemple 26: 4-PySAc-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 511 mg de H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu avec mg d'acide (4-pyridylthio)acétique, 245 mg de HOBT
et 197 mg de DCC dans 40 ml de diméthylformamide. [a),D = -38,1 (c - 0,1 dans du méthanol).
Exemple 27: Biotinoyl-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu En procédant comme décrit à l'exemple 1, on
fait réagir 244 mg de (+) Biotine avec 560 mg de H-
Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu, 269 mg de HOBT et 215 mg de DCC.
[a]D = -22,9 (c - 0,33 dans CH2C12).
Exemple 28: H-2eg-Tmsal-Nle-Chaton-NH-iBu On dissout 32 mg du composé du titre de l'exemple 20 dans du méthanol et on l'hydrolyse avec 4' mg de NaOH. On répartit le mélange réactionnel entre une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et
on l'évapore.
[a]D = -21,1 (c = 0,6 dans CH2Cl 2).
Exemple 29: Tmpac-2eg-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu En procédant comme décrit à l'exemple 15, on fait réagir 440 mg de H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH- iBu avec 370 mg de H-Tmpac-2eg-p-nitrophénol. On purifie le produit à l'état brut par chromatographie sur gel de silice.
[a]D = -19,3 (c = 0,1 dans CH2Cl2).
Exemple 30: Tmpac-2eg-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu En procédant comme décrit à l'exemple 4, on oxyde 20 mg du composé du titre de l'exemple 29 avec
mg de réactif de Collin.
[]D = -21,0 (c = 0,2 dans CH2Cl2).
Exemple 31: BOC-Tmsal-Nle-Cha(OH)CH2CHC1-NHBu On fait réagir 636,7 mg de BOC-Tmsal-Nle-OH et 479,8 mg de H2NCH(Chm)-a-ch1orolactone.HCl avec 1,05 ml de N-éthylmorpholine et 1,14 mg d'anhydride de l'acide propanephosphonique (50% dans CH2Cl2) dans du diméthylformamide. On évapore la solution de réaction et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 2N. On lave la phase organique une fois avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur Na2S04 et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec comme éluant un mélange d'hexane et
d'acétate d'éthyle (2:1).
On fait réagir ultérieurement à la tempéra-
ture ambiante la BOC-Tmsal-Nle-NHCH(Chm)-a-chloro-
lactone pure obtenue avec 3,6 ml de n-butylamine. On évapore la solution de réaction et on cristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane.
[I]D = -38,9o (c = 0,48 dans MeOH).
Exemple 32: BOC-Tmsal-Nle-Cha(OH)Ala-NH-Bu En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 1,5 g de BOC-Tmsal-Nle-OH et 1,2 g de HCha(OH)Ala-NH-Bu et 0,7 g de HOBT dans du chlorure de méthylène. On cristallise le produit à l'état brut dans un mélange de méthanol, de chlorure de méthylène et d'éther.
[M]D = -39,50 (c = 0,2 dans CH2C12).
Exemple 33: 3EG-Tmsal-Nle-Cha(OH)Thiobly-NH-nBu On fait réagir 117,8 mg de 3 EG-OH et 350 mg de H-Tmsal-Nle-Cha(OH)Thiobly-NH-nBu dans THF/DMF (1:1) avec 105,5 mg d'hydroxybenzotriazole et 111,8 mg de EDCI. On évapore le mélange réactionnel à 5 , on ajoute une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et on reprend le mélange dans de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et on la sèche sur MgSO4. On chromatographie le produit à l'état brut sur gel de silice avec comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'alcool
(99:1).
[M]D = -18,4 (c = 0,5 dans CH2Cl2).
Exemple 34: 3 Eg-Tmsal-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 502 mg de H-Tmsal-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu dans
2,3 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne et de dimé-
thylformamide 1:1 avec 2,8 mg de HOBT, 151 mg de 3EG-OH
et 143 mg de N-éthyl-N'-(3-dimétHylaminopropyl)-carbo-
diimide.HCl. On cristallise le produit à l'état brut
dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane.
[a]D - -31,4 (c = 0,5 dans CH2Cl2).
Exemple 35: Me-3egs-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NHBu On fait réagir 175 mg de xanthate de méthyle du monoéther méthylique du triéthylèneglycol avec 400
mg de H-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NHBu dans du diméthyl-
formamide en présence de 100 mg d'imidazole. Au bout de minutes, on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau et on chromatographie le produit brut sur gel de silice avec comme éluant un mélange de méthanol dans du chlorure de
méthylène (2-10%).
["]D = -49,8 (c 0,2 dans CH2Cl2).
Exemple 36: 3EG-Tmsal-Nle-Cha(OH)Ch2CHCl-NHBu En procédant comme décrit à l'exemple 1, on
fait réagir 338 mg de H-Tmsal-Nle-Cha(OH)Ch2CHCl-
NHBu.HCl avec 127 mg de HOBT, 0,0862 ml de N-éthyl-
morpholine, 184 mg de 3EG-OH et 111 mg de N-éthyl-N'-
(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide.HCl. On chromato-
graphie le produit à l'état brut sur Lichroprep PR-18 avec comme éluant un mélange de méthanol et d'eau
(8:2).
[a]D = -22,8* (c = 0,6 dans CH2Cl2).
Exemple 37: 4-PyCH2OCS-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu -
En procédant comme décrit à l'exemple 35, on fait réagir 160 mg de xanthate de méthyle de la 4-hydroxyméthylpyridine dans du diméthylformamide avec
410 mg de H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NHiBu. On chromatogra-
phie le produit à l'état brut avec comme éluant du
chlorure de méthylène à 1-5% de méthanol.
[-]D = -53,0 (c = 0,1 dans CH2C12).
Exemple 38: MPA-CS-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-a-Pic
On fait réagir 400 mg de H-Tmsal-Nle-Chatin-
Leu-m-Pic dans du diméthylformamide avec 115 mg d'iso-
thiocyanure de 3-(4-mniorpholino)propylamine. Au bout de 2 heures,. on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on ajoute de l'éther et on filtre
le produit qui a précipité.
[î]D = -68,6 (c = 0,2 dans CH2C12).
Exemple 39: 4-PyCH2OCS-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu On dissout 300 mg de l'alcool de l'exemple 37 dans un mélange 1:1 de DMSO et de benzene. A 05 ,
on ajoute 443 mg de DCC et 17 mg d'acide dichloro-
acétique. Au bout de 24 heures, on ajoute 200 mg d'acide oxalique dissous dans du méthanol, on filtre le mélange 1 heure plus tard, et on répartit le filtrat entre de l'acétate d'éthyle et une solution saturée de carbonate de sodium. On sèche la phase organique
(MgSo4) et on l'évapore.
[C] D -19,1 (c = 0,1 dans CH2C12).
Exemple 40: Niacin-2egs-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu En procédant comme décrit à l'exemple 35, on fait réagir 514 mg de H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NHiBu en présence de 40 mg de diméthylaminopyridine avec 302 mg de xanthate de méthyle du monoester nicotinique du diéthylèneglycol.
[a]D = -71,2o (c = 0,1 dans CH2C12).
Exemple 41: Niacin-2egs-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu En procédant comme décrit à l'exemple 39, on oxyde 28 mg de l'alcool de l'exemple 40 avec 35 mg de
DCC et 0,5 équivalent d'acide dichloroacétique.
["]D = -13,5 (c = 0,05 dans CH2C12).
Exemple 42: Tmpac-2egs-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu En procédant comme décrit à l'exemple 35, on fait réagir 610 mg de H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NHiBu après addition de 100 mg de diméthylaminopyridine avec
500 mg de xanthate de méthyle du monoester (3,4,5-
triméthoxy)phénylacétique du diéthylèneglycol.
[a]D - -49,l (c = 0,1 dans CH2C12).
Exemple 43: Tmpac-2egs-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu En procédant comme décrit à l'exemple 39, on oxyde 300 mg de l'alcool de l'exemple 42 avec 33 mg de
DCC et 1,5 mg d'acide dichloroacétique.
[9]D - +1,8 (c - 0,1 dans CH2C12).
Exemple 44: BOC-Tmsal-Nle-Cha(OH)CF2CF2CF3 En procédant comme décrit à l'exemple 1, on
fait réagir 94 mg de (4R,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-
1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hexanol avec 108 mg de
BOC-Tmsal-Nle-OH, 78mg de HOBT et 61 mg de DCC.
[(]D = -28,9 (c = 2,0 dans CH2C12).
Exemple 45: Niacin-2egs-Tmsal-Nle-Cha(OH)-CF2CF2CF3 En procédant comme décrit à l'exemple 35, on fait réagir 25 mg du produit t-BOC-déprotégé de
l'exemple 44 en présence de 5 mg de diméthylamino-
pyridine avec 15 mg de xanthate de méthyle du monoester
nicotinique du diéthylèneglycol.
[a]D - -38,5 (c = 0,7 dans CH2C12).
Exemple 46: 3EG-Tmsal-Nle-Cha(OH)CF CF2CF3 En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 55 mg du produit t-BOC-déprotégé de l'exemple 44 avec 20 mg de 3EG-OH, 12 mg de HOBT et 18
mg de DCC.
[M]D = -26,8 (c = 0,2 dans CH2Cl2).
Exemple 47: 3EG-Tmsal-Nle-Cha-CF2 CF2 CF3 En procédant comme décrit à l'exemple 4, on oxyde 30 mg du composé du titre de l'exemple 46 avec
mg de réactif de Collin.
[a]D - 15,8 (c = 0,1 dans CH2C12).
Exemple 48: 3EGS-Tmsal-Nle-Cha(OH)Thiobly-NH-nBu On fait réagir 380 mg de 3EGS-OEt et 790 mg de H-Tmsal-Nle-Cha(OH)-Thiobly-NH-nBu dans du chlorure de méthylène avec 15,8 mg de N-diméthylaminopyridine (DMAP). Au bout d'une heure et demie à la température ambiante, on chauffe le mélange au reflux pendant une heure et demie. On dilue le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène, on le lave 1 fois avec une solution 1N d'hydrogéno-sulfate de sodium et 1 fois avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium et 1 fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur Na2S04. Après filtration et évaporation, on chromatographie le résidu sur gel de silice avec comme éluant un mélange d'hexane
et d'acétate d'éthyle (30:70 à 0:100).
[a]D = -56,8 (c = 0,5 dans CH2Cli).
Exemple 49: BOC-Tmsal-Nle-Chatin-Leu(S)-a-Pic En procédant comme décrit à l'exemple 1, on fait réagir 235 mg de H-Chatin-Leu(S)-a-Pic avec 210 mg de BOC-Tmsal-Nle-OH, 90 mg de HOBT et 115 mg de DCC.'On chromatographie le produit à l'état brut avec du
chlorure de méthylène à 0,5 à 3% de méthanol.
[:]D = -13,0 (c = 0,2 dans CH2C12).
Exemple 50: 3EGS-Tmsal-Nle-Chatin-Leu(S)-a-Pic
On fait réagir 135 mg de H-Tmsal-Nle-Chatin-
Leu(S)-"-Pic dans du chlorure de méthylène avec 80 mg de 3EGS-OEt. Au bout de 24 heures, on chromatographie le mélange réactionnel avec un mélange de chlorure de
méthylène à 0,5-5% de méthanol.
[]D = -66,7 (c = 0,1 dans CH2C12).
Exemple 51: 7EGS-Tmsal-Nle-Chatin-Leu(S)-a-Pic En procédant comme décrit à l'exemple 50, on fait réagir 135 mg de H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu(S)-a-Pic
avec 120 mg de 7EGS-OEt.
[a]D = -58,3 (c = 0,2 dans CH2C12).
Exemple 52: BOC-Leu-R-Tmsal-Nle-Chatin-Leu--Pic
A une solution de 550 mg de H-Tmsal-Nle-
Chatin-Leu-a-Pic dans 1,6 ml de méthanol et 0,33 ml de HCl 5N dans du méthanol, on ajoute une solution de 180 mg de BOC-leucinal dans 0,6 ml de méthanol et ensuite 31 mg de cyanoborohydrure de sodium et on agite le mélange obtenu pendant 24 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, on l'alcalinise avec une solution aqueuse 2N de bicarbonate de sodium et on l'extrait ensuite avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique, on l'évapore et on chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène à 5% d'éthanol.
["]D ' -33,l1 (c = 0,38 dans de l'éthanol).
Exemple 53: H-Leu-R-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-o-FPi:
A 250 mg de BOC-Leu-R-Tmsal-Nle-Chatin-
Leu-m-Pic on ajoute à 0 3 ml de solution à 10% d'acide chlorhydrique concentré dans de l'acide acétique
glacial et on chauffe le mélange obtenu à la tempé-
rature ambiante. Au bout de 3 heures on évapore le mélange. On répartit le résidu entre une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et du chlorure
de méthylène à 5% d'éthanol. On sèche la phase orga-
nique, on l'évapore et on chromatograhie le résidu sur gel de silice avec de l'éthanol à 10% contenant 1%
d'ammoniaque concentrée. -
]D - -25,0 (c - 0,34 dans de l'éthanol).
Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
Les composés de l'invention sont des inhi-
biteurs de l'activité de la rénine. C'est ainsi par exemple qu'ils inhibent de 50% l'activité enzymatique de la rénine humaine pure dans le protocole décrit par F.Cumin et coll. dans Bioch. Biophys. Acta 913, 10-19
(1987), lorsqu'ils sont utilisés sur le substrat tétra-
décapeptidique humain à une concentration comprise entre 10-5 M et 10-11 M. Cette activité a été également mise en évidence dans les essais d'affinité aux sites
de liaison de la rénine.
Dans la méthode de fixation des anticorps
décrite par K. Poulsen et coll. dans J. Clin. Endocrin.
Metab. 39, 816-825 (1974), les composés de l'invention inhibent l'activité de la rénine du plasma humain à une concentration comprise entre 10-5 M et 10-"l M. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour la prophylaxie et
le traitement des états caractérisés par une disfonc-
tion enzymatique et pour lesquels une inhibition de
l'activité enzymatique est recommandée.
Comme inhibiteurs de la rénine, les composes de l'invention sont appropriés par exemple pour la prophylaxie et le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque (insuffisance cardiaque congestive). Les composés préférés pour la prophylaxie et le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque sont les composés des exemples 1, 22, 23, 24, et 51, les composés des exemples 22 et 23 étant
spécialement préférés.
Le composé du titre de l'exemple 23 est le composé préféré pour l'inhibition de la rénine. Dans la méthode de fixation des anticorps, la concentration inhibitrice minimale pour ce composé est égale à 0,15 nM/l et la concentration inhibitrice maximale est égale à 15 nM/l, CI50 = 1,5 nM/l; le composé de l'exemple 23 peut donc être administré aux humains à une dose
quotidienne comprise entre 1 mg et 10 mg.
Les composés de l'invention exercent égale-
ment une activité anti-rétrovirale et sont donc indi-
qués pour le traitement de maladies provoquées par des rétro-virus y compris les types HTLV-I et III. Cette activité a été mise en évidence dans l'essai FeLV chez le chat [Cerny and Essex, CRC prebs 1979, pages 233-256; Cockerell et coll., J. Natl. Cancer Inst. 57,
1095-1099 (1976); Cotter et coll., J. Am. Vet. med.
Assoc. 166, 449-453 (1975); Essex et Coll., Science , 790-792 (1975)], cet essai servant de modèle pour
le SIDA humain.
On a rapporté, lors du 25 'e ICAAC à
Minneapolis du 30 septembre au 2 octobre, qu'un traite-
ment avec 30 mg de 3'-azido-3'-désoxy-thymidine pendant 14 jours permettait une réduction des titres FeLV d'un facteur de 10, mais sans guérison. Ap,ès administration
des composés de l'invention, on a observé une dispari-
tion du virus. Les doses indiquées pour une activité anti-rétrovirale sont comprises par exemple entre 5 et
mg/kg/jour.
Pour les indications ci-dessus, la dose dépend du composé utilisé, du mode d'administration et
du traitement désiré. En général, on obtient des rE-
sultats satisfaisants lorsque les composés de l'inven-
tion sont administrés à une dose quotidienne comprise entre 0,02 mg/kg et environ 20 mg/kg. Chez les humains, la dose quotidienne recommandée est comprise entre 1 mg et environ 500 mg, administrée avantageusement par exemple par voie orale en doses fractionnées jusqu'à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant de 0,25 mg à environ 500 mg de substance active, ou
sous une forme à libération prolongée.
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou, lorsque des groupes acides ou basiques sont présents, sous forme d'un sel pharmacologiquement acceptable. De tels sels ont le même ordre d'activité que les formes libres et peuvent
être préparés selon des méthodes connues.
L'invention concerne également les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme inhibiteurs de la rénine et pour le
traitement de maladies provoquées par des rétro-virus.
L'invention concerne également l'utilisation des composés de l'invention pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque et de mn!adies provoquées
par des rétrovirus.
En tant que médicaments, les composés de l'invention sont administrés avantageusement sous forme d'une composition pharmaceutique comDrenant un compose de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un
véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptables.
De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter pour l'administration par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, ou pour l'administration par voie parentérale, par exemple
sous forme de solutions ou de suspensions injectables.
Il est également possible d'administrer les composés de l'invention par voie nasale. On peut préparer une composition appropriée pour l'administration par voie
nasale en procédant selon les méthodes connues.
Claims (9)
1. Les inhibiteurs de la rénine contenant du silicium.
2. Les inhibiteurs de la rénine selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il répondent à la formule I B-D
A-N B-D I
dans laquelle R1 signifie un groupe alkyle en C1-Cs, A signifie un reste d'amino-acide N-protégé, un reste peptidique ou un groupe de formule dans laquelle X signifie O, S ou H2 et R2 signifie un groupe alkyle en C1-Cl0 à chaîne linéaire ou ramifiée, éventuellement substitué par un groupe amino, hydroxy,
alkyle en C2-C5 ou aryloxy en C6-C10; un groupe hétiro-
aryle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou i atome d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre; un groupe
(hétéroaryl)-alkyle en C1-C5 dans lequel le reste hété-
roaryle est à 5 ou 6 chaînons et contient I ou 2 atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre ou 1 atome.d'azote et 1 atome d'oxygène et/ou 1 atome de soufre; un groupe alcoxy en Cl-C5 à chaîne linéaire ou ramifiée, un groupe (aryl en C6-C10)-alcoxy en C1-C5, ou bien A signifie un reste de formule x
R3-O-(CH2CH2-O)"-(CH2)n-W-C-
dans laquelle W signifie -O-, -NR7- ou -CH2-, o R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5 linéaire ou ramifié, R3 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C20 linéaire ou ramifié, un reste glucidique lié par une liaison glucosidique, un groupe alkylcarbonyle en C2-C30 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé
et éventuellement substitué, un groupe polyhydroxy-
alkylcarbonyle en C3-C6, ou un groupe phosphoroyle, bis-(diméthylamino)phosphoroyle, sulfo, aroyle,
hétéroaroyle, arylalkyle, arylalkylcarbonyle, hété-
roarylalkylcarbonyle ou biotinyle, ou bien R3 signifie un reste de formule
R6 R4
N Rs O dans laquelle
R4 signifie l'hydrogène ou la chaîne latérale d'un D-
ou L-amino acide, et R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C5, hydroxyalkyle en C2C5 ou aminoalkyle en C2-C5, ou bien R3 signifie un reste de formule R6
RN-(CH2)p-E-
R5 dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis plus haut, p signifie un nombre entier de 0 à 5 et E signifie une liaison ou le groupe -CO-, ou bien R3 signifie un reste de formule
F-(CH2)p-E-
dans laquelle p et E sont tels que définis plus haut, et F signifie un groupe de formule R-N N-, 0 N- o o R7 est tel que définis plus haut, m signifie un nombre entier de 1 à 20, n signifie un nombre entier de 0 à 5, B signifie un reste de formule R1 R7 ou R8 -CH2 dans lesquelles R7 est tel que défini plus haut et
Re signifie un halogène ou la chaîne latérale hydro-
phile ou lipophile d'un amino-acide, et D signifie un reste de formule H Rio Rll R14 -N y N Il R15
R9 R12 R13 X
dans laquelle X est tel que défini plus haut, R9 a la même signification que Rs, R10O signifie un groupe hydroxy ou amino, et Rll signifie l'hydrogène, ou bien R10o et Rll forment ensemble un groupe oxo, R12 et R13, indépendamment l'un de l'autre, signifient un atome d'hydrogène ou de fluor, R14 et R15, qui peuvent être identiques ou différents, signifient l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, ou un reste de formule R16
_1 R17
dans laquelle R16 signifie un groupe alkyle en C1-C5 linéaire ou
ramifié ou un groupe hydroxyalkyle en Cl-C5. lin6-
aire ou ramifié, R17 signifie un groupe hydroxy, alcoxy en Cl-C5 linéaire ou ramifié, amino, alkylamino en C1-C5,
aminométhylpyridyle ou benzyle, ou un reste d'ami-
no-acide protégé ou non protégé,
Y signifie une liaison ou -0-, -N- ou,C-
R18 R1,
o R18 et R19, indépendamment l'un de l'autre, signifient
un atome d'hydrogène ou de fluor, ou ont les signi-
fications données précédemment pour R8, ou bien D signifie un reste de formule Rio Rll
-NEZ (CF2),CF3
R9 dans laquelle
R9, Ro0, Rll et n sont tels que définis précédemment.
3. Un composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule o0
H BY-DY
A- N $SiMe3 dans laquelle AY signifie un groupe de formule Xy R2 R2 YJ dans laquelle XY signifie S ou O, R2Y signifie un groupe tert.-butyloxy, benzyloxy, -aminopentyle ou isobutyle, ou bien AY signifie un reste de formule Xy
R3Y-O-(CH2CE20).-(CHI)n-c-
dans laquelle xy est tel que défini plus haut,
R3Y signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, gluco-
pyranosyle, pyridinoyle ou 3,4,5-triméthoxy-
benzoyle, my signifie un nombre entier de 2 à 7, et nY signifie un nombre entier de O à 2, BY signifie un reste de formule Roy -N
I 0
Riy dans laquelle R7Y signifie l'hydrogène ou un groupé méthyle et R8Y signifie un groupe n-butyle, isobutyle, 2-butényle, phénylméthyle, 4imidazolylméthyle, pyridinylméthyle ou triméthylsilylméthyle, DY signifie un reste de formule R0oy R11Y
H R1
\/< \t R15Y
R9Y R12Y R13Y O
dans laquelle
RgY signifie un groupe isobutyle, benzyle ou cyclo-
hexylméthyle et soit R10oy signifie un groupe hydroxy et
R1lY signifie l'hydrogène, lorsque R12Y et R13Y signi-
fient l'hydrogène, soit R10oy et R11Y forment ensemble un groupe oxo, lorsque R12Y et R13Y signifient le fluor, R14Y signifie l'hydrogène et
R15Y signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, iso-
propyle, iso-butyle, 2-butyle ou un reste de formule R16Y daslq eR17T dans laquelle R16Y signifie un groupe iso-butyle ou 2-butyle et R17Y signifie un groupe aminométhylpyridyle, yy signifie une liaison ou un groupe de formule dans laquelle R18Y et R19y signifient le fluor, ou bien
R18Y signifie un groupe n-butyle, isobutyle, 2-buté-
nyle, méthyle, méthylthiométhyle, benzyle, iso-
propyle ou le chlore et
Rr-0y signifie l'hydrogène.
4. Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 2, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule II o
H /B-OH II
A-N Si(R1)3 dans laquelle A, B et R1 ont les significations données à la revendication 2, avec un composé de formule H-D, dans laquelle D a la signification indiquée à la revendication 2, ou bien b) on fait réagir un composé de formule III
H2N B-D
l III Si(R1)3
dans laquelle R1, B et D ont les significations indi-
quées à la revendication 2, avec un composé de formule-
A-OH, dans laquelle A a la signification indiquée à la revendication 2, ou bien c) on oxyde un composé de formule I, dans laquelle R10 signifie un groupe hydroxy et Rll signifie l'hydrogène, ce qui donne un composé.de formule I, dans laquelle Ro10
et Rll forment ensemble un groupe oxo.
5. Un composé selon l'une quelconque des
revendications 1 à 3, pour l'utilisation comme médica-
ment.
6. Un composé selon l'une quelconque des
revendications 1 à 3, pour l'utilisation comme inhi-
biteur de la rénine.
7. Un composé selon l'une quelconque des
revendications 1 à 3, pour l'utilisation comme agent à
activité anti-rétrovirale.
8. Une composition pharmaceutique, caracté-
risée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une
quelconque des revendications i à 3, sous forme libre
ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable,
en association avec un véhicule ou diluant pharma-
ceutiquement acceptables.
9. L'utilisation des inhibiteurs de la
rénine selon l'une quelconque des revendications i à 3,
pour la préparation d'un médicament destiné au traite-
ment de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque
et des maladies provoquées par des rétro-virus.
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|---|---|---|---|---|
| WO1984003044A1 (fr) * | 1983-02-07 | 1984-08-16 | Ferring Ab | Inhibiteurs enzymatiques |
-
1988
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- 1988-12-12 GB GB8828982A patent/GB2212158A/en not_active Withdrawn
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (1)
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