JPH0798807B2 - イミダゾール誘導体類の合成中間体 - Google Patents

イミダゾール誘導体類の合成中間体

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JPH0798807B2
JPH0798807B2 JP5281073A JP28107393A JPH0798807B2 JP H0798807 B2 JPH0798807 B2 JP H0798807B2 JP 5281073 A JP5281073 A JP 5281073A JP 28107393 A JP28107393 A JP 28107393A JP H0798807 B2 JPH0798807 B2 JP H0798807B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、イミダゾール誘導体
類、その製造法および合成中間体としての用途に関す
る。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、下記
式（Ｉ）：
【化２】 （式中、Ｒ１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
基を表し、Ｘは硫黄原子、酸素原子またはメチレン基を
表し、Ｚ１は水素原子または１．１−ジメチルエチル基
を表し、Ｚ２は水素原子、トリフェニルメチル基または
フェニルメトキシカルボニル基を表し、ｎは１または２
を表す）で示される化合物である。
【０００３】本発明の化合物は、中心のアミノ酸の部分
に不斉中心を有し、その好ましい立体配置は［Ｓ］であ
る。
【０００４】本発明の化合物は、遊離塩基の形態または
無機酸もしくは有機酸の付加塩であってもよい。
【０００５】後記の反応式１〜４において、ＴＳは４−
（メチルフェニル）スルホニル基を表す。
【０００６】Ｘがメチレン基を表す本発明の化合物は、
下記式（Ｉａ）：
【化３】 （式中、Ｒ１およびｎは前記定義と同一である）で示さ
れる化合物であり、これらの化合物は後記反応式１に示
すようにして合成することができる。
【０００７】第１ステップにおいて、式（ＩＩ）で示す
アルコールをジメチルホルムアミド／ジクロロメタンの
混合物中で塩化チオニルと反応させる。このようにして
得られた化合物を、ジメチルホルムアミドまたはベンゼ
ンのような溶媒中のトリフェニルホスフィンと８０℃の
温度で反応させ、このようにして式（ＩＩＩ）で示すト
リフェニルメチルホスホニウムクロリド誘導体が得られ
る。
【０００８】第２ステップにおいて、式（ＩＩＩ）で示
す化合物をテトラヒドロフランのような溶媒中で、ｎ−
ブチルリチウムの存在下−７０℃の温度にて式（ＩＶ）
で示す化合物と反応させる。このようにして、式（Ｖ）
の化合物が、その二重結合についてシス／トランス異性
体の混合物の形態で得られる。
【０００９】第３ステップにおいて、先に得られた化合
物（Ｖ）を接触水素化反応に付して式（Ｉａ）に示す化
合物を得る。式（Ｉａ）に示す化合物のＣ末端はベンゼ
ンのごとき溶媒中、気体の塩化水素で処理することによ
って脱保護を行うことができる。
【００１０】
【化４】
【００１１】Ｘが硫黄原子で表され、かつｎ＝１の本発
明の化合物は、下記式（Ｉｂ）：
【化５】 （式中、Ｒ１の意義は前記と同じ）で示される化合物で
ある。式（Ｉｂ）で示される化合物は反応式２に示すよ
うにして製造される。
【化６】 式（ＩＩ）で示すアルコールをジメチルホルムアミド／
ジクロロメタンの混合物中、塩化チオニルと反応させ、
得られた化合物を式（ＸＩ）で示す（Ｌ）−システイン
と水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液中で反応させる。
【００１２】Ｘが硫黄原子であり、ｎ＝２の本発明の化
合物は、下記式（Ｉｃ）：
【化７】 （式中、Ｒ１とＺ１の意義は前記と同じ）で示される化
合物である。式（Ｉｃ）で示す化合物は反応式３に示す
ようにして合成することができる。
【化８】
【００１３】第１ステップにおいて、式（ＩＩ）で示す
アルコールを、ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン
の混合物中で塩化チオニルと反応させ、得られた化合物
をチオ酢酸カリウムと反応させる。このようにして式
（ＸＶ）で示す化合物が得られる。
【００１４】第２ステップにおいて、式（ＸＶ）で示す
化合物を式（ＸＶＩ）で示すトシレートと反応させて式
（Ｉｃ１）で示す化合物を得る。この反応はナトリウム
メトキシドのような塩基の存在下で行う。式（ＸＶＩ）
で示すトシレートは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８６頁、
１９８８年に記載のＶａｌｅｒｉｏ Ｒ．Ｍ．らの合成
法にしたがい、塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホニル
クロリドを、式（ＩＶ）で示す化合物の前駆物質を含有
するアルコールに作用させることによって得られる。
【００１５】第３ステップにおいて、式（Ｉｃ１）の化
合物のＣ末端はベンゼンのごとき溶媒中、塩化水素ガス
で処理することによって脱保護され、式（Ｉｃ２）で示
す化合物が得られる。式（Ｉｃ２）で示す化合物のＮ末
端は接触水素化反応によって脱保護することができる。
【００１６】Ｘが酸素原子で表される本発明の化合物は
式（Ｉｄ）：
【化９】 （式中、Ｒ１とｎの意義は前記と同じ）で示される化合
物である。式（Ｉｄ）で示す化合物は下記の反応式４に
したがって合成することができる。
【００１７】
【化１０】 式（ＩＩ）で示すアルコールを、ジメチルホルムアミド
／ジクロロメタンの混合物中で、塩化チオニルと反応さ
せる。得られた化合物をまずテトラヒドロフラン中、過
剰の水素化ナトリウムと反応させた後、式（ＸＸＩＩ）
で示す化合物と反応させる。式（Ｉｄ）で示す化合物の
Ｎ末端はジクロメタン／メタノールの混合物中、トリフ
ルオロ酢酸で処理することによって脱保護することがで
きる。
【００１８】ヨーロッパ特許第０００８７４６号にはい
くつかのＮ２−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンア
ミド誘導体が記載されている。その出発物質は、市販さ
れているか、文献に記載されているか、または報告され
た文献の方法もしくは当該技術分野の当業者に公知の方
法で製造することができる。
【００１９】したがって、式（ＩＩ）で示す化合物はヨ
ーロッパ特許第０２４２９７３号記載の方法に類似の方
法およびＧｒｉｆｆｉｔｈ Ｒ．Ｋ．ら、Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，５７６頁、１９８３年に記載の方法で製造され
る。式（ＩＶ）で示すいくつかの化合物はＶａｌｅｒｉ
ｏ Ｒ．Ｍ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８６頁、１９
８８年に記載されている。式（ＸＸＩＩ）で示す化合物
は、Ｂａｒｌｏｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７
巻、１３２４頁、１９８２年に記載され、Ｂａｒｌｏｓ
ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３９巻、４７５頁、１９
８３年に記載されているように処理される。
【００２０】
【実施例】下記の実施例によって本発明のいくつかの化
合物の製造法を示す。得られた化合物の構造は元素分析
法によって確認している。
【００２１】実施例 １ （Ｓ）−２−アミノ−５−［１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタン酸１．
１−ジメチルエチルエステル・塩酸塩 １．１ トリフェニル［［（１−トリフェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］ホスホニウ
ムクロリド トリフェニルホスフィン７７．７ｇ（２９６ｍｍｏｌ
ｅ）を、４−（クロロメチル）−１−（トリフェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾール１０５．５ｇ（２９４ｍｍ
ｏｌ）のジメチルホルムアミド（６７０ｍｌ）溶液に添
加した。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、次い
で室温まで冷却させた。溶媒を蒸発させ、得られた粗製
残渣をエーテルに投入してすり潰した。沈澱を炉過し、
減圧下、五酸化リンで乾燥して標題の化合物１６２ｇを
黄色を帯びた結晶の形態で得た。 融点＝２１０℃ 収率＝８９％ １．２ （Ｓ，Ｅ）−２［［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−５−［１−（トリフェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタン酸 （４）１．１−ジメチルエチルエステル テトラヒドロフラン３３３ｍｌに溶解したトリフェニル
［［（１−トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル］メチル］ホスホニウムクロリド５０．９３
ｇ（８２０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下−７０℃三
口フラスコ中に入れた。次にｎ−ブチルリチウムをヘキ
サンに溶解して調整した１．６Ｍ溶液５１．２ｍｌ（８
２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７０℃で３０分間
攪拌後、反応液を、（ｓ）−４−オキソ−２−［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸１．１
−ジメチルエチルエステルをテトラヒドロフランに溶解
し−７０℃に冷却して調製した０．２５３Ｍ溶液２７０
ｍｌ（６８３ｍｍｏｌ）中に素早く移した。得られた反
応混合物の温度を一夜室温に保持し、次に塩化ナトリウ
ムの飽和水溶液２８０ｍｌを添加した。水相を１４０ｍ
ｌづつの酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機相を
合し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発乾固した。溶離剤
としてヘキサン／酢酸エチル勾配液を用いるカラムクロ
マトグラフィーを利用して精製して、標題の化合物をシ
スおよびトランスのオレフィン化合物の混合物として得
た。 シス形： 融点＝６６℃ Ｒｆ＝０．３０［ヘキサン；酢酸エチル＝６０：４０］ トランス形： Ｒｆ＝０．１５［ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０］ 収率４０％ １．３． （Ｓ）−２−アミノ−５−［１−（トリフェ
ニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタ
ン酸１．１−ジメチルエチルエステル・塩酸塩。 上記
１．２．で得たシス化合物５．８３ｇ（９．５０ｍｍｏ
ｌ）をエタノール１２０ｍｌに溶解した。接触水素化反
応を、触媒をとしてのパラジウム炭素の存在下で５０気
圧の圧力下５時間行った。触媒をセライトとシリカの混
合物で濾過し、溶媒を蒸発させて得た生成物４．３２ｇ
を、０．１Ｍ塩化水素イソプロパノール温溶液９０ｍｌ
に溶解した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をエーテル
で沈澱させ、減圧下で乾燥させて標題の化合物３．６２
ｇを得た。 融点＝７３℃ 収率＝７３％
【００２２】実施例 ２ ２−アミノ−３−［［［１−（トリフェニルメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］チオ］プロパ
ン酸 Ｌーシステイン２．６６ｇ（２２ｍｍｏｌ）を水酸化ナ
トリウムの１Ｎ水溶液４０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）に０℃
で溶解して調整した溶液に、攪拌しながら、４−（クロ
ロメチル）−１−（トリフェニルメチル）−Ｈ−イミダ
ゾール ７．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍ
ｌとラトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解して調製した溶
液を加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温させ、
次いで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣
を水１００ｍｌと１Ｎ塩酸２０ｍｌ中に投入し、得られ
た沈殿を濾過し水で洗浄し、濾過し減圧下で乾燥して標
題の化合物８ｇを得た。 融点：１６２−１６４℃（分解）収率＝９０％
【００２３】実施例 ３ （Ｓ）−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］ア
ミノ］−４−［［［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル］メチル］チオ］ブタン酸塩
酸塩 ３．１． （Ｓ）−２−［［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−４−［［［１−（トリフェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］チ
オ］ブタン酸１．１−ジメチルエチルエステル ４−（クロロメチル）−１−（トリフェニルメチル）−
１Ｈ−イミダゾール３．５８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（４０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、チオ酢酸カ
リウム６ｇを添加した。得られた反応混合物を音波で１
５分間攪拌し次いでエーテル中に注入した。得られた有
機相を、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、塩化ナ
トリウムの飽和水溶液で連続して洗浄し、次いで硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を窒素
で脱ガスし、ナトリウムメトキシドの５．３Ｎ溶液１．
９ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を含有するメタノール１００ｍ
ｌに溶解した。１５分間攪拌した後、（ｓ）−４−
［［４−メチルフェニル）スルホニル］−２−［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］プタンカルボン
酸１．１−ジメチルエチルエステル４．６３ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）を脱ガスされたメタノール４０ｍｌに溶解して
調整した溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間
攪拌し、生成した沈澱を蒸発させ、メタノールで洗浄
し、次に水で洗浄し、次いで乾燥して標題の化合物３ｇ
を得た。 融点＝１８３〜１８５℃ 収率＝５０％ ３．２ （Ｓ）−２−［［フェニルメトキシ）カルボ
ニル］アミノ］−４−［［［１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル］チオ］
ブタン酸塩酸塩 上記３．１．で得た化合物２．５ｇ（３．８６ｍｏｌ）
をベンゼン５０ｍｌ中に入れた。得られた溶液を、湿気
から保護し、０℃で１０分間、気体の塩化水素で飽和し
た。得られた反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次に減
圧下で蒸発して標題の化合物２．２ｇを得た。この化合
物はそのまま次のステップで使用した。 融点＝７８〜８２℃ 収率＝９１％
【００２４】実施例 ４ （Ｎ）−（トリフェニルメチル）−（０）−［［１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］メチル］−（Ｌ）−セリン酸 テトラヒドロフラン１１２ｍｌに水素化ナトリウムを懸
濁させた−１５℃の水素化ナトリウム６０％懸濁液の
５．８％（１４４．２ｍｍｏｌ）に、攪拌しながら、４
−（クロロメチル）−１−（トリフェニルメチル）−１
Ｈ−イミダゾール０．３９ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を添加
し、次に（Ｎ）−（トリフェニルメチル）ー（Ｌ）−セ
リン１０．０１ｇ（２８．８３ｍｍｏｌ）を加えた。攪
拌をさらに−１５℃にて４５分間続け、さらに４−（ク
ロロメチル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール１２ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた反応混合物を、０℃で２時間攪拌し、続いて室温
で５時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。次に水２００
ｍｌで希釈し次いで酢酸６．５９ｍｌ（１１５ｍｍｏ
ｌ）を添加して中和した。得られた混合物をデカント
し、水性相を集めて酢酸エチル２００ｍｌづつで２回抽
出した。有機抽出液を合わし、約３００ｍｌの水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した溶媒を蒸発させて、残
渣を溶離剤としてエタノール：ジクロロメタン勾配液
（２：９８〜４：９６）を用いるシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーで精製して標題の化合物１１２．８２
ｇを得た。 融点＝１０４〜１０６℃ 収率＝６８％
【００２５】本発明の化合物は、下記実施例Ａに示すペ
プチド類とプソイドペプチド類の合成時のリシンおよび
アルギニンの代替物として有用である。
【００２６】実施例 Ａ ［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−４−メチル−１
−［２−［３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−８−イル）スルホニル］アミノ］−１−オキ
ソ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ペンチル］
ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル １． （Ｓ）−２［［（３−メチルキノリン−８−イ
ル）スルホニル］アミノ］−５−［１−（トリフェニル
メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタン酸
１，１−ジメチルエチルエステル ８−（クロロスルホニル）−３−メチルキノリン１．７
６ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム （５０ｍｌ）溶液を、前記実施例１．３．で得た化合物
３．８ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン
２．１ｍｌ（１４．５ｍｍｌ）の存在下５℃で添加し
た。３時間撹拌後、有機層を分離し、０．１Ｎ塩酸で洗
い、次いで蒸発乾固した。得られた粗製の残渣を、エタ
ノールとジクロロメタン（５：９５）の混合物を溶離剤
として用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで
精製して標題の化合物３．６ｇを得た。 融点＝５６℃ 収率＝７２％ ２． （Ｓ）−２［［（３−メチルキノリン−８−イ
ル）スルホニル］アミノ］−５−［１−（トリフェニル
メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペンタン酸 上記のステップ１で得た化合物２．３３ｇ（３．３９ｍ
ｍｏｌ）のベンゼン（３４ｍｌ）溶液に０℃で窒素雰囲
気下、塩化水素ガスを１５分間吹込んだ。反応液の温度
を室温にしてさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸
発し、残渣を、溶離剤としてエタノールとジクロロメタ
ン（２０：８０）の混合物を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して標題の化合物１．４２ｇ
を帯白色の粉末の形態で得た。 融点＝１７０℃ 収率＝６６％ ３． ［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−４−メ
チル−１−［２−［３−メチルキノリン−８−イル）ス
ルホニル］アミノ］−１−オキソ−５−［１−（トリフ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペン
チル］ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル 上記のステップ２で得た化合物２．２３ｇ（３．５３ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍｌに懸濁させて調製し
た懸濁液に、０℃で窒素雰囲気下、［（ベンゾトリアゾ
ール−１−イル）オキシ］トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート１．５６ｇ
（３．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．７８
ｍｌ（７．０６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ−トランス）−４−
メチルピペリジン−２−カルボン酸エチル０．６１ｇ
（３．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶
液を連続して添加した。反応液の温度を室温にし、次い
で５時間撹拌した。反応液を塩化ナトリウムの飽和溶液
で加水分解し、次にクロロホルムで抽出した。得られた
有機抽出液を、０．１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和
溶液、水および最後に塩化ナトリウム飽和溶液で続けて
洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させた。
得られた粗製の残渣を、溶離剤としてエタノールとジク
ロロメタンの混合物（５：９５）を用いるシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーで精製して生成物１．９４ｇ
を得た。 Ｒf＝０．６８（ジクロロメタン：エタノール＝９５：
５） 収率＝７０％ ４． ［２Ｒ−［１（Ｓ），２α，４β］］−４−メチ
ル−１−［２−［３−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−８−イル）スルホニル］アミノ］−１
−オキソ−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ペン
チル］ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル 上記ステップ３で得たエステル１．９４ｇ（２．４７ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（７０ｍｌ）溶液に酢酸１７ｍｌ
を添加した。次にパラジウム−炭素の存在下８０℃にて
６時間、接触水素化反応を実施した。得られた混合物を
濾過し溶媒を蒸発させた。得られた残渣を１Ｎ塩酸中に
入れ、エーテルで洗浄し酢酸エチルで抽出した。有機相
を合し、蒸発させて標題の化合物１．０５ｇを得た。 融点＝１０４℃ （塩酸塩） 収率＝７８％ ［α］Ｄ＝＋１０１°（ｃ＝０．２； メタノール）
【００２７】これらのペプチド類とプソイドペプチド類
は、血栓症に関連する臨床上の指標または血栓症の合併
症が起こるかもしれない症状の臨床上の指標に用いるこ
とができる。これらのことはヨーロッパ特許願第９３４
００７７２．５号に記載されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダニエル・ガルティエ フランス78210サン・シル・レコール、リ ュ・ジャン・フォレ20番 (72)発明者 ポール・ハワード・ウィリアムズ フランス75011パリ、リュ・サン・ベルナ ール24番 (72)発明者 フレデリック・ガリ フランス78170ラ・セル・サン・クルド、 レジダンス・ドゥ・ロランジェリー３番

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
    基を表し、 Ｘは硫黄原子、酸素原子またはメチレン基、を表し、 Ｚ１は水素原子または１．１−ジメチルエチル基を表
    し、 Ｚ２は水素原子、トリフェニルメチル基またはフェニル
    メトキシカルボニル基を表し、 ｎは１または２を表す）で示される化合物およびその無
    機酸または有機酸との付加塩。
  2. 【請求項２】 中心のアミノ酸部分の好ましい立体配置
    が［Ｓ］であることを特徴とする請求項１記載の化合
    物。
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