JP2008540618A - ソマトスタチン受容体サブタイプ1及び/又は4に選択的なペプチド模倣薬 - Google Patents
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- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Description
本発明は、2種類のソマトスタチン受容体サブタイプsst1又はsst4に対して高度な選択性を有する非ペプチド化合物、そして、その利用に関する。本発明の範囲は、独立クレームに集約されている。
1. 本発明の化合物は、不安症、鬱病、統合失調症、癲癇、注意欠陥多動性障害、及び神経変性疾患、例えば、認知症、アルツハイマー病、及びパーキンソン病などの疾患及び症状の予防又は治療に有用である。情動障害の治療には、双極性障害、例えば、躁鬱病、極端な精神病状態、例えば挙動安定化が求められる躁病及び過度の気分変動が含まれると考えられる。不安状態の治療には、全般性不安、並びに社会不安、広場恐怖症、及び引きこもり、例えば、陰性症状を特徴とするそれらの行動状態が含まれる。
2. sst1又はsst4に対するそれらの作動的又は拮抗的特徴により、本発明の化合物は、病的な血管増殖を伴った疾患、例えば、血管新生、再狭窄、平滑筋増殖、内皮細胞増殖及び新生血管発芽、又は新血管形成の活性化を必要とする症状において有利である。例えば、血管由来の疾患は、例えば、加齢性黄斑変性症、又は外科的手順に関係する血管増殖、例えば、血管形成術又はAVシャントであるかもしれない。他の潜在的用途は、動脈硬化、プラーク新血管形成、肥大型心筋症、心筋血管新生、弁膜疾患、心筋梗塞、冠状動脈の副行、脳の副行、及び虚血肢の血管新生の治療である。
3. 本発明の化合物は、また、哺乳動物の網膜及び/又は虹彩-毛様体の病的状態に関連した疾患の治療のためにも適応される。そのような症状は、高い眼内圧(IOP)及び/又は深在性眼感染であるかもしれない。治療可能な病気は、例えば、緑内障、間質性角膜炎、虹彩炎、網膜炎、白内障、及び結膜炎であるかもしれない。眼と関係がある他の疾患は、眼球及び角膜の血管由来の症状、例えば、角膜移植片の拒絶反応、水晶体後部線維増殖症、オスラー-ウェーバー症候群、又はルベオーシスであるかもしれない。
4. 本発明の化合物は、また、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、ドアン症候群、及び起立性低血圧などの糖尿病性合併症と関係がある疾患又は症状の予防又は治療にも有用である。
5. 本発明の化合物は、多くの腫瘍、例えば、腺腫細胞の増殖、甲状腺癌、大腸がん、乳癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞癌、膵臓癌、胃癌、GI腫瘍、胆管癌、肝癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、骨肉腫、軟骨肉腫、褐色芽細胞腫、神経芽細胞腫、脳の腫瘍、胸線腫、傍神経節腫、前立腺癌腫、肉腫、胃腸膵管腫瘍、胃癌腫、褐色細胞腫、上衣腫、腎臓癌、白血病、例えば、好塩基球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、及び非ホジキン・リンパ腫から成る白血病の治療に有用である。
6. 本発明の化合物は、また、直接上記化合物中に、又は好適なスペーサを介した標識(例えば、35-S、123-I、125-I、111-In、11-Cなど)の取り込み後に、健康なあるいは疾患の組織及び/又は臓器、例えば、前立腺、肺、脳、血管、又はsst1及び/又はsst4受容体を有する腫瘍などの造影にも使用できる。
7. 本発明の化合物は、直接的に若しくは好適なスペーサを使用して抗ガン剤を結合させた本発明の化合物を使用した、sst1及び/又はsst4受容体を有する腫瘍を標的化するために有用である。
8. 最後に、本発明の化合物は、創傷治癒、排卵、月経、胎盤形成、消化性潰瘍、乾癬、関節リウマチ、及びクローン病の疾患に有用である。
本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプ1及び/又は4のアゴニスト又はアンタゴニストが有用であることが示唆されている哺乳動物の疾患又は症状を治療するための医薬品の製造のための、以下の一般式(I):
Aが、NR6R6又はNR6-(C1-C3)アルキル-NR6R6であり、そして、上記(C1-C3)アルキルは、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の基で置換されることができ;あるいは
Aが、0〜2個の窒素を含む飽和又は不飽和の5又は6員環であり、上記の環が、非置換であるか、又はR6及び-(CH2)S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか;あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、1〜2個の窒素を含む5〜6員環を形成し、上記の環が、非置換であるか、又はR6又は-(CH2)S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか;あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、窒素を含まない5又は6員環を形成し、上記の環が、(CH2)S-NR6R6、及びR6から独立に選択される0〜2個の基で置換されるか;あるいは
A及びR2が、それらが結合する原子と一緒に、飽和の5又は6員環を形成し、上記の環が、(CH2)S-NR6R6、及び(C1-C6)アルキルから独立に選択される0〜3個の基で置換され;
Dが、アリール、ヘテロアリール、又はアリール-(C1-C2)-アルキルであり、且つ、非置換であるか、又はRaから選択される1〜7個の基で置換されることができ;
Eが、O、S、NRb、又はCRbRbであり;
Jが、H又はメチルであるか;あるいは、Jが、Aと一緒に、スピロ環系の一部であり;
Qが、
1. アリール、
2. ヘテロアリール、又は
3. 以下の式の基:
R1が、独立に、Raから選択される基であるか;あるいは
R1及びR1が一緒に、=Oを形成し;
R2が、
1)H、
2)(C1-C6)アルキル、
3)(C2-C6)アルケニル、
4)(C3-C7)シクロアルキル、又は
5)ベンジル
であるか;あるいは
R2が、Aと一緒に、環系の一部であり;
R3が、独立に、
1)H、
2)(C1-C6)アルキル、又は
EがNRb若しくはCRbRbである場合に、R3とRbが、それらが結合する原子の間に二重結合を形成することができ;
R4が、
1)H、
2)(C1-C6)アルキル、
3)(C2-C6)アルケニル、
4)(C2-C6)アルキニル、
5)Cy、
6)Cy-(C1-C6)アルキル、又は
7)Cy-(C2-C6)アルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びCyが、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換され;
R5が、
1)H、
2)(C1-C6)アルキル、
3)(C2-C6)アルケニル、
4)(C2-C6)アルキニル、
5)アリール、
6)アリール-(C1-C6)アルキル、
7)ヘテロアリール、
8)ヘテロアリール-(C1-C6)アルキル、
9)-ORb、
10)-(CH2)k-ORb、又は
11)-(CH2)kC(O)NHRb、
であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換されるか;あるいは
R4及びR5が、それらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員環を形成し、そして、ここで、上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;又は上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換される得るアリール又はヘテロアリールに縮合されてもよく;
R6が、独立に、
1)H、
2)(C1-C6)アルキル、
3)(C3-C7)シクロアルキル、
4)(C3-C7)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、又は
5)-C(=NRb)NRbRb、
であり、ここで、記号Rbが一緒に、不飽和又は飽和の5又は6員環を形成することができ;あるいは
R6及びR6がそれらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し、上記の環が非置換であるか、又は(C1-C6)アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される1〜4個の基で置換され;
Raが、独立に、
1)H、
2)ハロゲン、
3)-ORb、
4)(C1-C6)アルキル-ORb、
5)(C1-C6)アルキル、
6)-CF3、
7)-NO2、
8)-SRb、
9)-NRbRb、
10)-CN、
11)-C(O)Rb、
12)(C2-C6)アルケニル、
13)(C3-C7)シクロアルキル、
14)-NRbC(O)Rb、又は
15)-C(O)NRb、
であり;
Rbが、独立に、
1)水素、
2)(C1-C6)アルキル、
3)Cy、又は
4)Cy-(C1-C4)アルキル、
であり;
pが、0〜3の整数であり;
jが、0〜4の整数であり;
kが、0〜2の整数であり;
sが、0〜2の整数である;そして
Cyが、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、
但し、Eが、CRbRb又はNRbである場合、R1及びR1は、一緒に、=Oを形成できない。]によって表される化合物、医薬として許容されるその塩及びエステルの使用に関する。
Aが、NR6R6又はNR6-(C1-C3)アルキル-NR6R6であり、そして、上記(C1-C3)アルキルは、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の基で置換されることができ;あるいは
Aが、0〜2個の窒素を含む飽和又は不飽和の5又は6員環であり、上記の環が、非置換であるか、又はR6及び-(CH2)S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか;あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、1〜2個の窒素を含む5〜6員環を形成し、上記の環が、非置換であるか、又はR6又は-(CH2)S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか;あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、窒素を含まない5又は6員環を形成し、上記の環が、(CH2)S-NR6R6、及びR6から独立に選択される0〜2個の基で置換されるか;あるいは
A及びR2が、それらが結合する原子と一緒に、飽和の5又は6員環を形成し、上記の環が、(CH2)S-NR6R6、及び(C1-C6)アルキルから独立に選択される0〜3個の基で置換され;
Dが、アリール、ヘテロアリール、又はアリール-(C1-C2)-アルキルであり、且つ、非置換であるか、又はRaから選択される1〜7個の基で置換されることができ;
Eが、O、S、NRb、又はCRbRbであり;
Jが、H又はメチルであるか;あるいは、Jが、Aと一緒に、スピロ環系の一部であり;
Qが、
1. フェニル、
2. ベンジル、又は
3. 以下の式の基:
R1が、独立に、Raから選択される基であり;
R2が、
1)H、
2)(C1-C6)アルキル、
3)(C2-C6)アルケニル、
4)(C3-C7)シクロアルキル、又は
5)ベンジル
であるか;あるいは
R2が、Aと一緒に、環系の一部であり;
R3が、独立に、
1)H、
2)(C1-C6)アルキル、又は
EがNRb若しくはCRbRbである場合に、R3とRbが、それらが結合する原子の間に二重結合を形成することができ;
R4が、
1)H、
2)(C1-C6)アルキル、
3)(C2-C6)アルケニル、
4)(C2-C6)アルキニル、
5)Cy、
6)Cy-(C1-C6)アルキル、又は
7)Cy-(C2-C6)アルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びCyが、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換され;
R5が、
1)H、
2)(C1-C6)アルキル、
3)(C2-C6)アルケニル、
4)(C2-C6)アルキニル、
5)アリール、
6)アリール-(C1-C6)アルキル、
7)ヘテロアリール、
8)ヘテロアリール-(C1-C6)アルキル、
9)-ORb、
10)-(CH2)k-ORb、又は
11)-(CH2)kC(O)NHRb、
であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換されるか;あるいは
R4及びR5が、それらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員環を形成し、ここで、上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;又は上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換され得るアリール又はヘテロアリールに縮合されてもよく;
R6が、独立に、
1)H、
2)(C1-C6)アルキル、
3)(C3-C7)シクロアルキル、
4)(C3-C7)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、又は
5)-C(=NRb)NRbRb、
であり、ここで、記号Rbが一緒に、不飽和又は飽和の5又は6員環を形成することができ;あるいは
R6及びR6がそれらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し、上記の環が非置換であるか、又は(C1-C6)アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される1〜4個の基で置換され;
Raが、独立に、
1)H、
2)ハロゲン、
3)-ORb、
4)(C1-C6)アルキル-ORb、
5)(C1-C6)アルキル、
6)-CF3、
7)-NO2、
8)-SRb、
9)-NRbRb、
10)-CN、
11)-C(O)Rb、
12)(C2-C6)アルケニル、
13)(C3-C7)シクロアルキル、
14)-NRbC(O)Rb、又は
15)-C(O)NRb、
であり;
Rbが、独立に、
1)水素、
2)(C1-C6)アルキル、
3)Cy、又は
4)Cy-(C1-C4)アルキル、
であり;
pが、0〜3の整数であり;
jが、0〜4の整数であり;
kが、0〜2の整数であり;
sが、0〜2の整数である;そして
Cyが、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
但し、
a)Aが芳香族系を含む時、EがCRbRbであることはできず、
b)EがNRbであり、且つ、AがNR6R6である場合、p及びjが同時に1であることはできず、
c)Aがピロール又はピラゾールである場合、上記の環上の1〜3個の置換基の1つが-C(=NRb)NRbRb、-(CH2)s-NR6-C(=NRb)NRbRb、又は-(CH2)S-NR6R6から選択されなければならず、
d)Aが不飽和の6員環である場合、上記の環上の1〜3個の置換基の1つが-C(=NRb)NRbRb、-(CH2)s-NR6-C(=NRb)NRbRb、又は-(CH2)s-NR6R6から選択されなければならず、
e)Aが窒素原子を含まない飽和環である場合、環A上の1〜3個の置換基の少なくとも1つが-C(=NRb)NRbRb、-(CH2)s-NR6-C(=NRb)NRbRb、又は-(CH2)S-NR6R6から選択されなければならない。]によって表される化合物、医薬として許容されるその塩及びエステルの使用に関する。
A、E、Q、R1、R2、p、及びjが、式(I)の下で先に規定されるとおりのものであり;
R1が、独立に、Raから選択される基であり;
Xが、結合であるか、又はC(R7)であり;
Lが、C(R7)、S、又はNR7であり;
R7が、
1)H、
2)ハロゲン、
3)-ORb、
4)(C1-C4)アルキル、
5)-CF3、
から独立に選択され;そして
tが、0〜2の整数である。}によって表される化合物をもたらすところものである。
略語一覧:
ACN アセトニトリル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
BTHF ボラン・テトラヒドロフラン錯体
Dab 2,4-ジアミノ酪酸
Dap 2,3-ジアミノプロピオン酸
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCC N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCHA ジシクロヘキシルアミン
DCM ジクロロメタン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIC ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DNP ジニトロフェノール2、4-ジニトロフェニル
EDTA エチレンジアミン-4酢酸
ESI エレクトロスプレー・イオン化
Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
HEPES N-(2-ヒドロキシルエチル)ピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロパノール
LC 液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
PG 保護基
PIFA [ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMOF オルトギ酸トリメチル
TMS テトラメチルシラン
TRIS トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
Z ベンジルオキシカルボニル
Rink樹脂をAdvanced ChemTech、UKから入手した。アミノ酸を、別段の指定がない限り、Advanced ChemTech、UK、又はNova-biochem、Switzerlandから購入した。無水酢酸、臭化ベンジル、クロロギ酸ベンジル、BTHF、DIC、クロロギ酸エチル、HOBt、ピペリジン、酸化銀(I)、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、TFA、α-トルエンチオールは、Acros Organics、Belgiumの製品であった。DIPEAは、Fluka AG、Germany製のものであった。他の全ての試薬又は溶剤は、別段の指定のない場合には、Aldrich又はMerck、Germanyから購入した。試薬は、そのように使用され、そして、溶剤は、W. L. F. Armareggo及びD. D. Perrin、"Purification of Laboratory Chemicals"、第4版、Butterworth-Heinemann、1996年、Bath, Great Britainに記載されている方法に従って、精製され、そして、乾燥させた。
化合物の分子量は、Micromassマイクロ三連四重極質量分析計で測定された。基本的なMSパラメーターは、以下の通りであった:コーン電圧30V、キャピラリ管電圧3.5kV、MS1における低質量分解能15、MS1における高質量分解能15、MS1におけるイオン・エネルギー1.0、ソース温度110℃、脱溶媒温度250℃、及び脱溶媒ガス流量700l/h。サンプルは、Waters Alliance 2695 HPLC機器を通して取り込まれた。0.3ml/分の流速は、10%の水と(0.01%のHCOOHを含む)90%のMeOH溶出剤で形成された。10μlのサンプル容積が、Waters Symmetry Shield 2.1×10mm C18プレカラムを通して注入された。
LC-MS分析のために、グラジエントは(0.01%のHCOOHを含む)100%の水(A)から開始し、それは10分間で直線的に(0.01%のHCOOHを含む)100%のACN(B)に変更される。加えて、対応するプレカラムを備えたWaters Symmetry Shield 2.1×50mm C18カラムを、Bで2分間、洗い流した。使用した流速は0.4ml/分であり、そして、10μlのサンプル容積が注入された。いくつかの基本的なMSパラメーターが、標準的なMS解析手順と比べて増強された:脱溶媒温度は350℃に、及び脱溶媒ガス流量は900l/hに変更された。紫外線クロマトグラムが、Waters 996ダイオード・アレイ検出器を用いて記録された。
NMRスペクトルは、1Hに関して500.13MHzにて作動させたBruker DMX 500スペクトロメーターにより記録された。CD3ODが溶剤として使用され、そして、TMSが内部標準として使用された。
準分取用RP-HPLC精製は、Waters 600コントローラー・ユニットに接続したWaters 616ポンプを用いて行われた。その機器は、Waters 2487 UV検出器とWatersフラクション・コレクターを備えていた。7.8×20mmプレカラムを有するXterra Prep C18 RP 10×150mmカラムが精製に使用された。流速は6.6ml/分であり、そして、検出波長は254nmであった。グラジエントは、(0.3%のHCOOHを含む)水(A)から開始し、10分間の間に(0.3%のHCOOHを含む)ACN(B)に直線的に変更された。加えて、カラムは、Bで2分間、洗い流された。フラクション・コレクターは、30秒間の分画を回収するようにプログラムされ、上記分画がMSによって分析された。
自動化されたRP-LC精製は、Supelco discovery DSC-18カラム(2〜10g)を使用したBiotage Flash Master IIフラッシュ・クロマトグラフィー精製システムを用いて実行した。流速は、カラムのサイズによって、5〜15ml/分であった。検出波長は254nmであった。グラジエントは、水(100%)から開始し、そして、6〜10分間の間でMeCN又はMeOH(100%)に変更した。分画は、プログラム制御されたフラクション・コレクターの助けを得て回収され、そして、LC-MSによって分析された。
Merck(グレード60、メッシュ0.063〜0.200mm)から購入したシリカゲルが、カラム・クロマトグラフィー精製に使用された。別段の指定がない限り、溶出剤はDCM中で、1〜25%のMeOHであった。
Merk(グレード60、F254、2mm)から購入した分取用TLCプレートが使用された。溶出剤はDCM中で、30%のMeOHであった。
スルホンアミド基が本発明の全ての化合物における共通の特徴であるので、化合物はスルホン酸アミドと命名される。
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-ベンジル-スルファニルメチルブチル)アミド(化合物1)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(3-アミノ-1-ベンジル-アミノメチルプロピル)アミド(化合物2)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(3-アミノ-1-ベンジル-オキシメチルプロピル)アミド(化合物3)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(1-ベンジルオキシメチル-3-グアニジニルプロピル)アミド(化合物4)の合成
ステップI
ステップII
4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(2-ベンジルオキシ-1-ピペリジン-4-イル-エチル)アミド(化合物5)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[1-アミノメチル-2-(ナフタレン-2-イルメトキシ)エチル]アミド(化合物6)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
ステップIV
(S)-N-(4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル)-2,3,4,5,6-ペンタメチル-ベンゼンスルホンアミド(化合物7)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
(S)-2-ナフタレン-1-イル-エタンスルホン酸(4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル)アミド(化合物8)の合成
ステップI
ステップII
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(5-アミノ-1-ベンジル-オキシメチルペンチル)アミド(化合物9)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(1-ベンジルオキシ-メチル-5-イソプロピルアミノペンチル)アミド(化合物10)の合成
4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(3-ベンジルオキシ-1-ピペリジン-4-イルプロピル)アミド(化合物11)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[4-アミノ-1-(4-メチルベンジルオキシメチル)ブチル]アミド(化合物12)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
MS-ESI+(m/z):427
実施例13
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-フェノキシメチルブチル)アミド(化合物13)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[4-(1-エチルプロピル-アミノ)-1-フェノキシメチルブチル]アミド(化合物14)の合成
MS-ESI+(m/z):469
(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル)アミド(化合物15)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
(R)-[4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[1-(2-アミノエチル)-3-フェニルプロピル]アミド(化合物16)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
ステップVI
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸{4-イソプロピルアミノ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ)メチル]ブチル}アミド(化合物17)の合成
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[2-ベンジルスルファニル-1-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)エチル]アミド(化合物18)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸{2-ベンジルスルファニル-1-[(2-ジメチルアミノエチルアミノ)メチル]エチル}アミド(化合物19)の合成
ステップI
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[2-ベンジルオキシ-1-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)エチル]アミド(化合物20)の合成
MS-ESI+(m/z):470
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸{2-ベンジルオキシ-1-[(2-ジメチルアミノエチルアミノ)メチル]エチル}アミド(化合物21)の合成
(S)-N-(3-アミノ-1-ベンジルオキシメチルプロピル)-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミド(化合物22)の合成
(S)-N-(1-ベンジルオキシメチル-3-グアニジニルプロピル)-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミド(化合物23)の合成
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[1-(2-アミノエチルカルバモイル)-2-ベンジルオキシエチル]アミド(化合物24}の合成
(S)-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホン酸[2-ベンジルオキシ-1-(2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)エチル]アミド(化合物25)の合成
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[1-(2-アミノ-2-メチルプロピルカルバモイル)-2-ベンジルオキシエチル]アミド(化合物26)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
MS-ESI+(m/z):470
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸{2-ベンジルオキシ-1-[(2-ジメチルアミノエチルアミノ)メチル]エチル}アミド(化合物27)の合成
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[2-ベンジルオキシ-1-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)エチル]アミド(化合物28)の合成
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[2-ベンジルオキシ-1-(2-モルホリン-4-イルエチルアミノ)エチル]アミド(化合物29)の合成
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[4-アミノ-1-(4-トリフルオロメトキシベンジルオキシメチル)ブチル]アミド(化合物30)の合成
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[1-(2-アミノエチル-カルバモイル)-2-ベンジルスルファニルエチル]アミド(化合物31)の合成
4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(1-ベンジルオキシメチル-2-ピロリジン-2-イルエチル)アミド(化合物32)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(4-イソプロピルアミノ-1-フェノキシメチルブチル)アミド(化合物33)の合成
MS-ESI+(m/z):441
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-フェニルスルファニルメチルブチル)アミド(化合物67)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
ステップVI
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[4-アミノ-1-(イソキノリン-6-イルオキシメチルブチル]-アミド(化合物69)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[2-ベンジルオキシ-2-(S)-メチル-1-(アミノエチルカルバモイル)-エチル]アミド(化合物70)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[2-ベンジルオキシ-2-(S)-メチル-1-(2-イソプロピルアミノエチルカルバモイル)-エチル]アミド(化合物71)の合成
ステップI〜V
ステップVI
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[1-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-4-フェニルブタ-3-エニル]アミド(化合物72)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
(R)-2-メチル-4-ブロモベンジル-1-スルホン酸{2-ベンジルオキシ-1-[2-ジメチルアミノエチルカルバモイル)-エチル]アミド(化合物73)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(3-フェノキシ-1-ピペリジン-4-イル-プロピル)-アミド(化合物74)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(1-アリルオキシメチル-4-アミノ-ブチル)-アミド(化合物75)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-エトキシメチルブチル)アミド(化合物76)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-シクロヘキシルアミノメチル-ブチル)-アミド・ギ酸塩(化合物77)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
(S)-4-フルオロナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル)アミド(化合物78)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[1-ベンジルオキシメチル-3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)プロピル]アミド・ギ酸塩(化合物79)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
ステップVI
(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸{1-[(2-アミノ-エチルアミノ)メチル]-2-ベンジルオキシ-エチル]-アミド(化合物65)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
ステップVI
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-イソブトキシメチルブチル)アミド(化合物80)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-アミノ-1-シクロヘキシルアミノメチル-プロピル)-アミド(化合物81)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル)メチルアミド(化合物82)の合成
ステップI
ステップII
ステップIV
ステップV
ステップVI
ステップVII
(S)-ナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル)アミド(化合物83)の合成
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-フェノキシメチルエチル]アミド(化合物84)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
MS-ESI+(m/z):421
実施例52
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸{4-アミノ-1-[(ベンジルメチルアミノ)メチル]ブチル}アミド(化合物85)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
MS-ESI+(m/z):426
実施例53
(R)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(N-アミノメチルカルバモイル-2-ベンジルオキシエチル)アミド(化合物86)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
MS-ESI+(m/z):428
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[4-アミノ-1-(チオフェン-3-イルオキシメチル)ブチル]-アミド(化合物87)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
MS-ESI+(m/z):405
実施例55
(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸[4-アミノ-1-(1-フェニル-エトキシ・メチル)-ブチル]-アミド・ギ酸塩(化合物88)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップIV
MS-ESI+(m/z):427
実施例56
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(1-アミノメチル-3-ベンジルオキシ-プロピル)-アミド(化合物989)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
MS-ESI+(m/z):399
(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸(3-ベンジルオキシ-1-グアニジノメチル-プロピル)-アミドのトリフルオロ酢酸塩(化合物90)の合成
ステップI
ステップII
MS-ESI+(m/z):441
(R)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸(1-ベンジルオキシメチル-2-グアニジノ-2-オキソ-エチル)-アミドの塩酸塩(化合物91)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
MS-ESI+(m/z):441
(S)-4-ブロモ-ナフタレン-1-スルホン酸[4-アミノ-1-(イソキノリン-6-イルオキシメチル)-ブチル]-アミド(化合物92)の合成
ステップI
ステップII
ステップII
ステップIII
MS-ESI+(m/z):516
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[1-(ベンジルアミノ-メチル)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミド(化合物93)の合成
ステップI
ステップII
ステップIII
ステップIV
ステップV
(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-フェニルアミノメチルエチル]アミド(化合物94)の合成
ヒト・ソマトスタチン受容体サブタイプにおける結合親和力
化合物4
化合物13
化合物14
化合物15
化合物17
化合物27
化合物32
化合物33
化合物61
化合物62
化合物64
化合物69
化合物71
化合物79
化合物105。
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物12
化合物13
化合物15
化合物24
化合物27
化合物31
化合物32
化合物33
化合物34
化合物35
化合物62
化合物64
化合物67
化合物69
化合物70
化合物76
化合物77
化合物78
化合物79
化合物80
化合物83
化合物84
化合物85
化合物86
化合物87
化合物88
化合物93
化合物94
化合物95
化合物100
化合物101
化合物102。
Claims (34)
- ソマトスタチン受容体サブタイプ1及び/又は4のアゴニスト又はアンタゴニストが有用であることが示唆されている哺乳動物の疾患又は症状を治療するための医薬品の製造のための、以下の一般式(I):
Aが、NR6R6又はNR6-(C1-C3)アルキル-NR6R6であり、そして、上記(C1-C3)アルキルは、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の基で置換されることができ;あるいは
Aが、0〜2個の窒素を含む飽和又は不飽和の5又は6員環であり、上記の環が、非置換であるか、又はR6及び-(CH2)S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか;あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、1〜2個の窒素を含む5〜6員環を形成し、上記の環が、非置換であるか、又はR6又は-(CH2)S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか;あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、窒素を含まない5又は6員環を形成し、上記の環が、(CH2)S-NR6R6、及びR6から独立に選択される0〜2個の基で置換されるか;あるいは
A及びR2が、それらが結合する原子と一緒に、飽和の5又は6員環を形成し、上記の環が、(CH2)S-NR6R6、及び(C1-C6)アルキルから独立に選択される0〜3個の基で置換され;
Dが、アリール、ヘテロアリール、又はアリール-(C1-C2)-アルキルであり、且つ、非置換であるか、又はRaから選択される1〜7個の基で置換されることができ;
Eが、O、S、NRb、又はCRbRbであり;
Jが、H又はメチルであるか;あるいは、Jが、Aと一緒に、スピロ環系の一部であり;
Qが、
1. アリール、
2. ヘテロアリール、又は
3. 以下の式の基:
R1が、独立に、Raから選択される基であるか;あるいは
R1及びR1が一緒に、=Oを形成し;
R2が、
1. H、
2. (C1-C6)アルキル、
3. (C2-C6)アルケニル、
4. (C3-C7)シクロアルキル、又は
5. ベンジル
であるか;あるいは
R2が、Aと一緒に、環系の一部であり;
R3が、独立に、
1. H、
2. (C1-C6)アルキル、又は
EがNRb若しくはCRbRbである場合に、R3とRbが、それらが結合する原子の間に二重結合を形成することができ;
R4が、
1. H、
2. (C1-C6)アルキル、
3. (C2-C6)アルケニル、
4. (C2-C6)アルキニル、
5. Cy、
6. Cy-(C1-C6)アルキル、又は
7. Cy-(C2-C6)アルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びCyが、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換され;
R5が、
1. H、
2. (C1-C6)アルキル、
3. (C2-C6)アルケニル、
4. (C2-C6)アルキニル、
5. アリール、
6. アリール-(C1-C6)アルキル、
7. ヘテロアリール、
8. ヘテロアリール-(C1-C6)アルキル、
9. -ORb、
10. -(CH2)k-ORb、又は
11. -(CH2)kC(O)NHRb、
であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換されるか;あるいは
R4及びR5が、それらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員環を形成し、そして、ここで、上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;又は上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換され得るアリール又はヘテロアリールに縮合されてもよく;
R6が、独立に、
1. H、
2. (C1-C6)アルキル、
3. (C3-C7)シクロアルキル、
4. (C3-C7)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、又は
5. -C(=NRb)NRbRb、
であり、ここで、記号Rbが一緒に、不飽和又は飽和の5又は6員環を形成することができ;あるいは
R6及びR6がそれらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し、上記の環が非置換であるか、又は(C1-C6)アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される1〜4個の基で置換され;
Raが、独立に、
1. H、
2. ハロゲン、
3. -ORb、
4. (C1-C6)アルキル-ORb、
5. (C1-C6)アルキル、
6. -CF3、
7. -NO2、
8. -SRb、
9. -NRbRb、
10. -CN、
11. -C(O)Rb、
12. (C2-C6)アルケニル、
13. (C3-C7)シクロアルキル、
14. -NRbC(O)Rb、又は
15. -C(O)NRb、
であり;
Rbが、独立に、
1. 水素、
2. (C1-C6)アルキル、
3. Cy、又は
4. Cy-(C1-C4)アルキル、
であり;
pが、0〜3の整数であり;
jが、0〜4の整数であり;
kが、0〜2の整数であり;
sが、0〜2の整数である;そして
Cyが、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、
但し、Eが、CRbRb又はNRbである場合、R1及びR1は、一緒に、=Oを形成できない。]によって表される化合物、あるいは、医薬として許容されるその塩又はエステルの使用。 - 前記化合物がアゴニストである、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物がアンタゴニストである、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物がsst1選択性のものである、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物がsst4選択性のものである、請求項1に記載の使用。
- 前記式(I)によって表される化合物が、以下の式(II):
A、E、Q、R1、Ra、Rb、p、及びjが、請求項1に規定されるとおりのものであり;
R2が、H又はCH3であり;
R7が、独立に、
1)H、
2)ハロゲン、
3)-NO2、
4)-NRbRb、
5)-CN、
6)-ORb、
7)-SRb、
8)-C(O)Rb、
9)(C1-C6)アルキル、
10)(C2-C6)アルケニル、
11)(C3-C7)シクロアルキル、又は
12)-CF3、
であり;
Lが、C(R7)、S、又はNであり;
Xが、結合であるか、又はC(R7)であり;そして
tが、0〜7の整数である。}によって表される化合物、あるいは、医薬として許容されるその塩又はエステルである、請求項1に記載の使用。 - Lが、CR7であり;
Xが、CHであり;
R7が、H、(C1-C4)アルキル、又はハロゲンから選択され;そして
t=1である、請求項6に記載の使用 - Eが、O又はNRbであり;
R3が、Hであり;そして
pが、1又は2である、請求項1に記載の使用。 - R1が、Hであり;
pが、1又は2であり;
jが、2又は3であり、そして
Aが、R6がH、(C1-C3)アルキル若しくは-C(=NH)NH2から選択されるところのNR6R6である、請求項1に記載の使用。 - R1が、Hであり;
pが、1又は2であり;
jが、2又は3であり;
Aが、R6がH、(C1-C3)アルキル、又は-C(=NH)NH2から選択されるところのNR6R6であり;
R7が、H、ハロゲン、又は-(C1-C3)アルキルであり;そして
tが、0又は1である、請求項6に記載の使用。 - jが、1であり;
Aが、NR6-(C1-C3)アルキル-NR6R6であり、且つ、R6が、独立に、H、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、又は-C(=NH)NH2から選択される、請求項1に記載の使用。 - R3が、Hであり;そして
pが、1である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の使用。 - 前記化合物が、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(1-ベンジルオキシメチル-3-グアニジニル-プロピル)アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-フェノキシ-メチルブチル)アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル)アミド、4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(2-ベンジルアミノ-1-ピペリジン-4-イルエチル)アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(4-イソプロピルアミノ-1-フェノキシメチルブチル)アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-ベンジルスルファニルメチルブチル)アミド、(R)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸[1-(2-アミノエチルカルバモイル)-2-ベンジルオキシエチル]アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[1-(2-アミノエチルカルバモイル)-2-ベンジルスルファニルエチル]アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸{2-ベンジルオキシ-1-[(2-ジメチルアミノエチルアミノ)メチル]エチル}アミド、(S)-N-(1-ベンジルオキシメチル-3-グアニジニルプロピル)-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸{4-イソプロピルアミノ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ)メチル]ブチル}アミド、(R)-[4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[1-(2-アミノエチル)-3-フェニルプロピル]アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[1-(ベンジルアミノ-メチル)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-フェノキシメチル-エチル]アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[1-ベンジルオキシメチル-3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)プロピル]アミド、又は(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-フェニルアミノメチルエチル]アミドである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用。
- 前記疾患又は症状が、鬱病、不安症、双極性障害、ADHD、血管新生、再狭窄、新生血管発芽、動脈硬化、糖尿病性血管症、糖尿病性網膜症、癌性腫瘍及び腫瘍転移、高い眼内圧、加齢性黄斑変性症、創傷治癒、急性型の神経原性及び非神経原性炎症、及び疼痛、並びに慢性炎症及び神経因性疼痛である、請求項1に記載の使用。
- sst1及び/又はsst4受容体を有する、健康な又は疾患の組織及び/又は臓器、例えば、脳、血管、又は腫瘍などの造影のための、請求項1に記載の式(I)によって表される化合物の使用。
- 以下の一般式(I):
Aが、NR6R6又はNR6-(C1-C3)アルキル-NR6R6であり、そして、上記(C1-C3)アルキルは、非置換であるか、若しくはRaから選択される1〜4個の基で置換されることができ;あるいは
Aが、0〜2個の窒素を含む飽和又は不飽和の5又は6員環であり、上記の環が、非置換であるか、又はR6及び-(CH2)S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか;あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、1〜2個の窒素を含む5〜6員環を形成し、上記の環が、非置換であるか、又はR6又は-(CH2)S-NR6R6から独立に選択される1〜3個の基で置換されるか;あるいは
A及びJが、それらが結合する炭素原子と一緒に、窒素を含まない5又は6員環を形成し、上記の環が、(CH2)S-NR6R6、及びR6から独立に選択される0〜2個の基で置換されるか;あるいは
A及びR2が、それらが結合する原子と一緒に、飽和の5又は6員環を形成し、上記の環が、(CH2)S-NR6R6、及び(C1-C6)アルキルから独立に選択される0〜3個の基で置換され;
Dが、アリール、ヘテロアリール、又はアリール-(C1-C2)-アルキルであり、且つ、非置換であるか、又はRaから選択される1〜7個の基で置換されることができ;
Eが、O、S、又はNRbであり;
Jが、H又はメチルであるか;あるいは、Jが、Aと一緒に、スピロ環系の一部であり;
Qが、
1. フェニル、
2. ベンジル、又は
3. 以下の式の基:
R1が、独立に、Raから選択される基であり;
R2が、
1. H、
2. (C1-C6)アルキル、
3. (C2-C6)アルケニル、
4. (C3-C7)シクロアルキル、又は
5. ベンジル
であるか;あるいは
R2が、Aと一緒に、環系の一部であり;
R3が、独立に、
1)H、
2)(C1-C6)アルキル、又は
EがNRbである場合に、R3とRbが、それらが結合する原子の間に二重結合を形成することができ;
R4が、
1. H、
2. (C1-C6)アルキル、
3. (C2-C6)アルケニル、
4. (C2-C6)アルキニル、
5. Cy、
6. Cy-(C1-C6)アルキル、又は
7. Cy-(C2-C6)アルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びCyが、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換され;
R5が、
1. H、
2. (C1-C6)アルキル、
3. (C2-C6)アルケニル、
4. (C2-C6)アルキニル、
5. アリール、
6. アリール-(C1-C6)アルキル、
7. ヘテロアリール、
8. ヘテロアリール-(C1-C6)アルキル、
9. -ORb、
10. -(CH2)k-ORb、又は
11. -(CH2)kC(O)NHRb、
であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ必要に応じて、Raから選択される1〜2個の置換基で置換されるか;あるいは
R4及びR5が、それらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む3〜7員環を形成し、そして、ここで、上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換されてもよく;又は上記の環が、Raから選択される1〜3個の置換基で置換される得るアリール又はヘテロアリールに縮合されてもよく;
R6が、独立に、
1. H、
2. (C1-C6)アルキル、
3. (C3-C7)シクロアルキル、
4. (C3-C7)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、又は
5. -C(=NRb)NRbRb、
であり、ここで、記号Rbが一緒に、不飽和又は飽和の5又は6員環を形成することができ;あるいは
R6及びR6がそれらが結合する原子と一緒に、N、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環を形成し、上記の環が非置換であるか、又は(C1-C6)アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される1〜4個の基で置換され;
Raが、独立に、
1. H、
2. ハロゲン、
3. -ORb、
4. (C1-C6)アルキル-ORb、
5. (C1-C6)アルキル、
6. -CF3、
7. -NO2、
8. -SRb、
9. -NRbRb、
10. -CN、
11. -C(O)Rb、
12. (C2-C6)アルケニル、
13. (C3-C7)シクロアルキル、
14. -NRbC(O)Rb、又は
15. -C(O)NRb、
であり;
Rbが、独立に、
1. 水素、
2. (C1-C6)アルキル、
3. Cy、又は
4. Cy-(C1-C4)アルキル、
であり;
pが、0〜3の整数であり;
jが、0〜4の整数であり;
kが、0〜2の整数であり;
sが、0〜2の整数である;そして
Cyが、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、
但し、
a)Aが芳香族系を含む時、EがCRbRbであることはできず、
b)EがNRbであり、且つ、AがNR6R6である場合、p及びjが同時に1であることはできず、
c)Aがピロール又はピラゾールである場合、上記の環上の1〜3個の置換基の1つが-C(=NRb)NRbRb、-(CH2)s-NR6-C(=NRb)NRbRb、又は-(CH2)S-NR6R6から選択されなければならず、
d)Aが不飽和の6員環である場合、上記の環上の1〜3個の置換基の1つが-C(=NRb)NRbRb、-(CH2)s-NR6-C(=NRb)NRbRb、又は-(CH2)s-NR6R6から選択されなければならず、
e)Aが窒素原子を含まない飽和環である場合、環A上の1〜3個の置換基の少なくとも1つが-C(=NRb)NRbRb、-(CH2)s-NR6-C(=NRb)NRbRb、又は-(CH2)S-NR6R6から選択されなければならない。]によって表される化合物、あるいは、医薬として許容されるその塩又はエステル。 - 以下の式(II):
A、E、Q、R1、及びjが、請求項17に規定されるとおりのものであり;
R2が、H又はCH3であり;
R7が、独立に、
1)H、
2)ハロゲン、
3)-NO2、
4)-NRbRb、
5)-CN、
6)-ORb、
7)-SRb、
8)-C(O)Rb、
9)(C1-C6)アルキル、
10)(C2-C6)アルケニル、
11)(C3-C7))シクロアルキル、又は
12)CF3、
であり;
Rbが、請求項1に規定されるとおりのものであり;
Lが、C(R7)、S、又はNであり;
Xが、結合であるか又はC(R7)であり;
pが、1又は2であり;
tが、0〜7の整数である。}によって表される化合物である、請求項17に記載の化合物。 - Eが、O又はNRbである、請求項17に記載の化合物。
- Aが、R6がH、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、又は-C(=NH)NH2から独立に選択されるところのNR6R6であり;そして
jが、2又は3である、請求項17に記載の化合物。 - Qが、非置換の又はRaから選択される1〜4個の置換基で置換されるフェニルあるいはベンジルであり、そして、Raが請求項17に規定されるとおりのものである、請求項17に記載の化合物。
- Lが、C(R7)であり、tが、0又は1であり、Xが、CHであり、そして、R7が、H、(C1-C3)アルキル、又はハロゲンから選択される、請求項18に記載の化合物。
- Eが、O又はNRbである、請求項18に記載の化合物。
- Aが、NR6R6であり、そして、R6が、H、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、又は-C(=NH)NH2から独立に選択され;そして
jが、2又は3である、請求項18に記載の化合物。 - Aが、NR6-(C1-C3)アルキル-NR6R6であり、そして、R6が、H、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、又は-C(=NH)NH2から独立に選択され;そして
jが、1である、請求項18に記載の化合物。 - Qが、非置換の又はRaから選択される1〜4個の置換基で置換されるフェニルあるいはベンジルであり、そして、ここで、Raが請求項17に規定されるとおりのものである、請求項18に記載の化合物。
- Lが、C(R7)であり、tが、0又は1であり、Xが、CHであり、そして、R7が、H、(C1-C3)アルキル、又はハロゲンから選択される、請求項25に記載の化合物。
- Eが、O又はNRbである、請求項25に記載の化合物。
- Qが、非置換の又はRaから選択される1〜4個の置換基で置換されるフェニルあるいはベンジルであり、そして、ここで、Raが請求項17で規定されるとおりのものである、請求項25に記載の化合物。
- 前記化合物が、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(1-ベンジルオキシメチル-3-グアニジニル-プロピル)アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-フェノキシ-メチルブチル)アミド、(S)-4-メチル-ナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-ベンジルオキシメチルブチル)アミド[J-2607]、4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(2-ベンジルアミノ-1-ピペリジン-4-イルエチル)アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(4-イソプロピルアミノ-1-フェノキシメチルブチル)アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸(4-アミノ-1-ベンジルスルファニルメチルブチル)アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸{2-ベンジルオキシ-1-[(2-ジメチルアミノエチルアミノ)メチル]エチル}アミド、(S)-N-(1-ベンジルオキシメチル-3-グアニジニルプロピル)-2,3,4,5,6-ペンタメチルベンゼンスルホンアミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸{4-イソプロピルアミノ-1-[(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ)メチル]ブチル}アミド、(R)-[4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[1-(2-アミノエチル)-3-フェニルプロピル]アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[1-(ベンジルアミノ-メチル)-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミド、(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[1-ベンジルオキシメチル-3-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)プロピル]アミド、又は(S)-4-メチルナフタレン-1-スルホン酸[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-フェニルアミノメチルエチル]アミドである、請求項17〜31のいずれか1項に記載の式(I)によって表される化合物。
- 医薬として許容される希釈剤、担体及び/又は賦形剤と一緒に、有効成分として請求項17に記載の式(II)によって表される化合物を含む医薬組成物。
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