CN1703395A - 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法 - Google Patents

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罗布·安德鲁斯
郭晓川
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杰维·雷迪·戈希姆库拉
黄国响
罗伯特·勒特莱因
撒米尔·佳金
特瑞普拉·雅拉玛素
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Abstract

本发明提供了某些化合物、其制备方法、包括该化合物的药物组合物、以及它们治疗人或动物疾病的用途。本发明的化合物可用作因子IX的拮抗药，或更优选地，用作因子IX的部分拮抗药，因此可以用于抑制血液凝固的内源性途径。该化合物可用于各种应用，包括处理、治疗和/或控制部分地由利用因子IX的内源性凝血途径引起的疾病。这些疾病或病状包括：脑卒中、心肌梗死、动脉瘤外科手术、和与手术过程、长分娩期、和获得性或遗传性促凝血状态有关的深静脉血栓。

Description

芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
相关申请声明
本申请按照35 USC119要求以下美国临时申请的优先权：序列号60/402272，2002年8月9日提交，发明名称为“Aryl and HeteroarylCompounds and Methods to Modulate Coagulation”，其全文引入本文以供参考。
发明领域
本发明涉及通过结合和抑制因子IX的功能而作为内源性凝血途径拮抗药的化合物。
发明背景
阻止损伤血管流血的止血法需要协同激活血管因子、血小板因子和血浆因子，以最终形成止血封口或血凝块。在常规止血法中，通过调节机制使这些因子的组合活性平衡，以限制损伤区域中血小板和纤维蛋白的聚集。
当损伤到血管时，血管因子通过局部血管收缩和压缩受伤血管来减少来自血管的血流量。同时，血小板粘连到管壁伤口部位，并形成称为止血塞的凝集物，止血塞形成止血封口的第一要素。血小板还释放能为凝血反应中酶/辅因子复合体的形成提供表面膜部位和组分的因子。通过一系列的相互作用和传播性酶原激活，一种血浆因子的激活形式催化下一个血浆因子的激活。这种凝血反应的级联(cascade)最终形成纤维蛋白凝块。纤维蛋白凝块是能从止血塞中放出并使止血塞稳固的不溶性纤维蛋白基质，是止血封口的第二要素。
具体地说，上述凝血反应的级联包括两个相互依赖的途径：内源性途径和外源性途径。每种途径最终都催化因子X到因子Xa的溶解蛋白激活。
对血管或负电性表面的损伤通过内源性途径启动凝血。如图1所示，内源性途径的主要组分包括因子VIII、非酶辅因子、和因子IX和XI、酶原丝氨酸蛋白酶。内源性途径的启动导致因子XI到XIa的激活。因子XIa以及外源性途径中涉及的因子VIIa/组织因子复合体的存在催化了因子IX到因子IXa的激活。因子IXa的存在与在适宜磷脂表面上的因子VIII的激活形式相结合导致了tenase复合体的形成(10)。tenase复合体催化因子Xa从其酶原即因子X的形成。
血液暴露到受伤组织可启动通过外源性途径的凝血。如图1所示，外源性途径的主要组分为因子VII(一种酶原丝氨酸蛋白酶)和组织因子(一种膜束缚蛋白)。组织因子用作因子VII必需的非酶辅因子。外源性途径的启动被认为是通过痕量的激活因子VII(因子VIIa)而由因子VII的激活引起的自动催化事件，这两种因子都被束缚到血管损伤部位处膜表面上最新暴露的组织因子(20)。因子VIIa/组织因子复合体直接催化由因子X形成因子Xa。
一旦初始的内源性或外源性级联导致因子X的激活，因子Xa就催化凝血级联中的倒数第二步骤，即丝氨酸蛋白酶凝血酶的形成。如图2所示，在由因子Xa、非酶辅因子Va和底物凝血酶原组成的凝血酶原酶复合体在适宜的磷脂表面上聚集时(30)，凝血酶形成发生。一旦形成，凝血酶就用作反馈回路的一部分，控制因子V和VIII的激活。它另外催化因子VIII的激活和纤维蛋白原转化成纤维蛋白。最后，因子VIIIa与纤维蛋白相互作用，以催化血栓或交联纤维蛋白凝块的形成。
在正常止血中，凝块形成(血液凝固)和凝块溶解(纤维蛋白溶解)的过程被精密地平衡。在凝块形成和溶解过程之间的轻微失衡会导致过度出血或血栓形成。许多重大的病症都与不正常止血有关。对于冠状动脉脉管系统，由于既成的动脉粥样硬化斑的破裂引起的反常血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定心绞痛的主因。此外，利用溶解血栓治疗或经皮腔内冠状血管成形术(PTCA)治疗闭塞性冠动脉血栓经常伴随受影响血管的急性血栓形成的再次接入，这需要即刻溶解。对于静脉脉管系统，在下肢或腹部进行大手术的患者中的大多数会遭受静脉脉管系统中血栓形成的痛苦，这可导致到受影响肢的血流减少和易患肺栓塞的体质。传播的血管内凝血病通常在脓毒性休克、某些病毒性感染和癌症期间发生在两种脉管系统内，特征在于因子和系统凝血的快速消耗，这会导致威胁生命的血栓块的形成，并出现在整个脉管系统中而导致普遍器官衰竭。
动脉脉管系统中的致病血栓形成是当今医学的主要临床关注。它是急性心肌梗塞的主因，而急性心肌梗塞在西方国家中是死亡的主因之一。复发性动脉血栓症还是在分别使用血栓溶解剂或经皮腔内冠状血管成形术(PTCA)使梗阻冠状血管酶再通或机械再通后衰竭的主因之一[Ross，A.M.，Thrombosis in Cardiovascular Disorder，第327页，W.B.Saunders Co.(Fuster，V.和Verstraete，M.1991版)；Califf，R.M.和Willerson，J.T.，ID.第389页]。与静脉脉管系统中的血栓形成事件相比，动脉血栓形成是在由于凝血级联引起的纤维蛋白形成和细胞组分尤其是血小板之间的复合相互作用的结果，这占动脉血栓症的大多数。肝素是使用最普遍的静脉内给药的临床抗凝血剂，其在急性动脉血栓症或复发性血栓症的治疗或预防中未能表现出全面有效[Prins，M.H.和Hirsh，J.，J.Am.Coll.CARDIOL.，67：3A(1991)]。
除了在PTCA后经常发生的不可预测复发性血栓形成再梗塞之外，在此过程1-6个月后在30-40％的患者中还会发生再通血管的极度再狭窄[Califf，R.M.等人，J.Am.Coll.Cardiol.，17：2B(1991)]。这些患者需要重做PTCA或冠状动脉旁路手术进一步治疗，以减轻最新形成的狭窄。机械损伤血管的再狭窄不是血栓形成过程，而是周围平滑肌细胞过度增生性反应的结果，随着时间的过去，这会由于肌肉块增加而导致受影响血管的内腔直径减小。同样，对于动脉血栓形成，目前对机械再通后血管再狭窄的阻止也没有有效的药物治疗。
已发展了大量策略用于治疗血栓形成疾病。许多抗血栓形成治疗基于止血系统内的干涉。这种方法带有出血的内在危险，因为止血系统不能再充分地响应可能的损伤。因此，抗血栓形成的利益通常与抗止血剂的风险相关。在提高利益风险比的努力中，抗血栓形成药正持续得到发展。不同的抗血栓形成策略包括：施用普通的凝血酶形成抑制剂如肝素或维生素K拮抗药；施用特异性凝血酶抑制剂；施用特异性因子Xa抑制剂；和施用血小板激活和粘连的抑制剂。
对当前抗血栓形成的策略在抗血栓形成的利益与抗止血的风险方面的评价表明，利益风险比往往对干涉一个特异性步骤的策略更有利，而不是在止血系统的较一般阶段中[L.A.Harker，Biomedical Progress vol8，1995，17-26]。例如，对因子Xa特异性的抑制剂的发展是一般和特异性凝血酶抑制剂的改进。但是这种方法仍阻断了凝血酶产生的常规(内源性和外源性)途径(见图1)，从而阻断了与凝血酶相关的血小板激活。因此，需要能选择性地抑制一种单一止血途径同时不影响其它途径的更具特异性的抗血栓形成药。
发明概述
本发明提供了治疗心血管病的组合物和方法。更具体地，本发明涉及通过施用能抑制在内源性凝血途径中因子IX凝血活性的一种或多种药剂来调节血栓形成和生长。本发明的实施方案提供了如下面所示的式(I)化合物。本发明的实施方案还提供了制备式(I)化合物的方法；包括式(I)化合物的药物组合物；和式(I)化合物以及包含式(I)化合物的药物组合物在治疗人或动物疾病中的使用方法。式(I)化合物通过抑制因子IX的生物活性而用作内源性凝血途径的调节剂。式(I)化合物可用于各种应用，包括人类中部分由利用因子IX的内源性凝血途径引起的疾病的处理、治疗、控制和/或作为佐剂。这类疾病或病状包括心肺分流、中风、心肌梗塞、与手术过程或长分娩期有关的深静脉血栓、急性和慢性炎症、和与血液透析有关的凝血。
附图简述
将结合附图描述本发明，其中：
图1为描述在内源性和外源性凝血级联中从损伤时间到因子X激活所涉及步骤的图；
图2为描述在初始内源性和外源性凝血级联后从开始形成Xa和最后形成血栓的步骤的图。
发明详述
两种凝血途径与正常止血有关：内源性和外源性。这两种凝血途径在因子Xa的形成过程中会聚。但是，这两种凝血途径相互依赖，因为内源性途径的彻底消除导致不能控制的出血。例如，B型血友病完全缺乏因子IX或因子IX功能，并具有特征为严重出血疾病的表型。因此，绕过因子VIII和因子IX需求的因子X的直接因子VIIa/组织因子激活对于正常止血是不够的。反之，因子VIIIa/IXa磷脂因子X激活剂(tenase复合体)(20)的形成对于正常止血是必需的。
利用因子IX拮抗药选择性抑制内源性凝血途径能提供抑制与某些手术、中风、心肌梗塞和血液透析相关的凝血级联，而不涉及与外部损伤如外伤或脓肿相关的凝血途径。因子IX主要与内源性凝血途径有关。因子IX的特异性拮抗药应通过抑制血管内血栓形成对与内源性凝血途径相关的疾病有治疗益处。另外，因子IX的特异性拮抗药不应通过削弱与伤口愈合相关的血管外止血而具有不希望有的或不可控制的出血副作用。
因子IX中的某些点突变部分地抑制了其功能并导致表现为不威胁生命的出血疾病的温和或中等表型[Bowen，D.J.，J.Clin.Pathol：Mol.Pathol.55：1-18(2002)]。这些点突变造成因子IX表现得就象其受到部分拮抗药影响。在部分拮抗药的存在下，因子IX应保持一定程度的活性，即使处于部分拮抗药的饱和水平时也是如此。由于因子IX中的点突变，其活性连同与内源性途径相关的凝血一起降低，但仍保留了不触及外源性途径的某些残余活性。
本发明提供了能抑制因子IX的凝血活性的组合物和方法。用能选择性抑制因子X激活的内源性途径的药剂来抑制止血，这应不触及外源性途径，并允许形成少量但该量在止血上有重要作用的因子Xa和凝血酶。
本发明的实施方案提供如下面所示的式(I)化合物。本发明的实施方案还提供了制备式(I)化合物的方法；包含式(I)化合物的药物组合物；和式(I)化合物以及包含式(I)化合物的药物组合物在治疗人或动物疾病中的使用方法。式(I)化合物通过抑制因子IX的生物活性而用作内源性凝血途径的调节剂。式(I)化合物可用于各种应用，包括人类中部分由利用因子IX的内源性凝血途径引起的疾病的处理、治疗、控制和/或作为佐剂。这类疾病或病状包括心肺分流、中风、心肌梗塞、与手术过程或长分娩期有关的深静脉血栓、急性和慢性炎症、和与血液透析有关的凝血。
在第一方面，本发明提供了包含式I的至少一个部分的化合物。这种化合物可用于各种应用，包括人类中部分由利用因子IX的内源性凝血途径引起的疾病的处理、治疗、控制和/或作为佐剂，这将在下面更详细地讨论。
在一方面，本发明提供了用式I表示的化合物：
Figure A0381926700351
其中c等于0、1或2；其中值0、1和2包括直接键、-CH2-和-CH2-CH2-，它们任选地被取代基取代1至4次，其中所述一个或多个取代基或被取代的项是指如下基团，包括：-烷基、-芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-O-烷基、-O-芳基或羟基。在优选的实施方案中，c等于0或1。在尤其优选的实施方案中，c等于0。
G包括：-H、-CO2R1、-CH2OR1、-C(O)-R1、-C(R1)＝N-O-R2或酸式电子等排物(acid isostere)；其中R1和R2独立地包括：-H、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基。在优选的实施方案中，G包括：-H或-CO2R1；其中R1包括：-H、-烷基或-芳基。在尤其优选的实施方案中，G包括：-H、或-CO2H。
V包括：-(CH2)b-O-(CH2)a-、-(CH2)b-N(R7)-(CH2)a-、-(CH2)b-O-、-(CH2)b-N(R7)、-(CH2)a-或直接键；其中a等于0、1或2，b等于1或2，R7包括：-H、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基；其中值0、1和2包括直接键、-CH2-和-CH2-CH2-，它们任选地被取代基取代1至4次，其中所述一个或多个取代基或被取代的项是指如下基团，包括：-烷基、-芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-O-烷基、-O-芳基或羟基。在优选的实施方案中，V包括：-(CH2)a-、-(CH2)b-O-(CH2)a-或直接键，其中a等于1或2，b等于1。在尤其优选的实施方案中，V包括：-(CH2)a-或直接键，其中a等于1。
X包括：-N(R8)-、-CON(R8)-、-N(R8)CO-、-N(R8)CON(R9)-、-OC(O)N(R8)-、-SO2N(R8)-、或-N(R8)SO2N(R9)-；其中R8和R9独立地包括：-H、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚环烷基-C(O)-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚杂环基-C(O)-亚烷基-芳基、-亚烷基-C(H)(R10)(R11)、或-亚烷基-N-(R10)(R11)。
其中R10包括H、烷基、亚烷基-芳基、亚烷基-杂芳基、芳基或杂芳基，R11包括H、-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-芳基、-杂芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-O-亚烷基-芳基、-C(O)-O-亚烷基-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-亚烷基-芳基、-C(O)-亚烷基-杂芳基、-S(O2)-烷基、-S(O2)-芳基、-S(O2)-杂芳基、-S(O2)-亚烷基-芳基、-S(O2)-亚烷基-杂芳基、-S(O2)-NH-烷基、-S(O2)-NH-亚烷基-芳基、-S(O2)-NH-亚烷基-杂芳基、-S(O2)-NH-芳基、或-S(O2)-NH-杂芳基；
R10和R11可结合在一起，以形成与R10和R11连接的氮或碳原子键合的具有式-(CH2)m-Z-(CH2)n-的环，其中m和n独立地为1、2、3或4；Z独立地包括-CH2-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHC(O)N(H)-、-NH(SO2)-、-S(O2)N(H)-、-(O)CO-、-NHS(O2)NH-、-OC(O)-、-N(R12)-、-N(C(O)R12)-、-N(C(O)NHR12)-、-N(S(O2)NHR12)-、-N(SO2R12)-或--N(C(O)OR12)-;或者
R10和R11可结合在一起，与和它们连接的氮或碳原子形成杂环基或杂芳环。
R12包括氢、芳基、烷基或亚烷基-芳基；
在优选的实施方案中，X包括：-N(R8)-、-CON(R8)-、-N(R8)CO-、或-N(R8)CON(R9)-，其中R8和R9独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基。在尤其优选的实施方案中，X包括：-N(R8)-、-CON(R8)-、或-N(R8)CO-，其中R8包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基。
Ar1包括任选地被取代1至7次的芳基、杂芳基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、或稠合杂环基杂芳基。在优选的实施方案中，Ar1包括任选地被取代1至7次的单环或双环的芳基或杂芳基。在尤其优选的实施方案中，Ar1包括具有1至5个取代基的苯基，其中取代基独立地包括：
a)-氟；
b)-氯；
c)-溴；
d)-碘；
e)-氰基；
f)-硝基；
g)-全氟烷基；
h)-D1-R13；
i)-烷基；
j)-芳基；
k)-杂芳基；
l)-杂环基；
m)-环烷基；
n)-亚烷基-芳基；
o)-亚烷基-杂芳基；
p)-亚烷基-亚芳基-D1-R13；
q)-亚烷基-杂亚芳基-D1-R13；
r)-亚烷基-亚芳基-芳基；
s)-亚烷基-杂亚芳基-芳基；
t)-亚烷基-亚芳基-杂芳基；
u)-亚烷基-亚芳基-亚芳基-D1-R13；
v)-亚烷基-亚芳基-烷基；
w)-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
x)-亚芳基-烷基；
y)-亚芳基-环烷基；
z)-杂亚芳基-烷基；
aa)-亚芳基-亚芳基-烷基；
bb)-D1-烷基；
cc)-D1-芳基；
dd)-D1-杂芳基；
ee)-D1-亚芳基-D2-R14；
ff)-D1-杂亚芳基-D2-R14；
gg)-D1-亚烷基-亚芳基；
hh)-D1-亚烷基-芳基；
ii)-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14；
jj)-D1-亚烷基-杂亚芳基-D2-R14；
kk)-D1-亚芳基-烷基；
ll)-D1-杂亚芳基-烷基；
mm)-D1-亚烷基-亚芳基-芳基；
nn)-D1-亚烷基-杂亚芳基-芳基；
oo)-D1-亚芳基-亚芳基-芳基；
pp)-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；
qq)-D1-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
ss)-亚烷基-D1-亚烷基-芳基；
tt)-亚烷基-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14；
uu)-亚芳基-D1-烷基；
vv)-亚芳基-D1-环烷基；
ww)-亚芳基-D1-杂环基；
xx)-亚烷基-D1-芳基；
yy)-亚烷基-D1-杂芳基；
zz)-亚烷基-D1-亚芳基-D2-R14；
aaa)-亚烷基-D1-杂亚芳基-D2-R14；
bbb)-亚烷基-D1-杂芳基；
ccc)-亚烷基-D1-环烷基；
ddd)-亚烷基-D1-杂环基；
eee)-亚烷基-D1-亚芳基-烷基；
fff)-亚烷基-D1-杂亚芳基-烷基；
ggg)-亚烷基-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；
hhh)-亚烷基-D1-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
iii)-亚烷基-D1-烷基；
jjj)-亚烷基-D1-R13；
kkk)-亚芳基-D1-R13；
lll)-杂亚芳基-D1-R13；或
mmm)-氢；
其中D1包括-CH2-、-亚烷基-、-亚烯基-、-亚烷基-S-、-S-亚烷基-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-S(O2)-、-S(O2)-亚烷基、-O-、-N(R15)-、-C(O)-、-CON(R15)-、-N(R15)C(O)-、-N(R15)CON(R16)-、-N(R15)C(O)O-、-OC(O)N(R15)-、-N(R15)SO2-、-SO2N(R15)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R15)SO2N(R16)-、
或 且
其中R13、R15、R16和R17独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-杂亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、或-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
D2包括-CH2-、-亚烷基-、-亚烯基-、-亚烷基-S-、-S-亚烷基-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-S(O2)-、-S(O2)-亚烷基、-O-、-N(R25)-、-C(O)-、-CON(R25)-、-N(R18)C(O)-、-N(R18)CON(R19)-、-N(R18)C(O)O-、-OC(O)N(R18)-、-N(R18)SO2-、-SO2N(R18)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R18)SO2N(R19)-，其中R18和R19独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基；
R14包括-氢、-烷基、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-杂亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、或-亚烷基-杂亚芳基-烷基。
Ar1的最优选实施方案为其中Ar1包括单基取代的苯基的那些，其中取代基包括：-芳基、-亚芳基-烷基、-D1-芳基、-D1-亚烷基-亚芳基-烷基、或-亚芳基-D1-烷基；其中D1包括-O-、-N(R15)-、-CON(R15)-、或-N(R15)C(O)-，其中R15包括-氢、-烷基或-芳基。
Ar2包括任选地被取代1至7次的芳基或杂芳基。在优选的实施方案中，Ar2包括任选地被取代1至7次的苯基、萘基、吡啶基、异喹啉基、嘧啶基或喹唑啉基。在尤其优选的实施方案中，Ar2包括具有1至5个取代基的取代苯基、2-萘基、2-吡啶基、3-异喹啉基、2-嘧啶基或2-喹唑啉基，其中取代基独立地包括：
a)-氟；
b)-氯；
c)-溴；
d)-碘；
e)-氰基；
f)-硝基；
g)-全氟烷基；
h)-T1-R20；
i)-烷基；
i)-芳基；
k)-杂芳基；
l)-杂环基；
m)-环烷基；
n)-亚烷基-芳基；
o)-亚烷基-亚芳基-芳基；
p)-亚烷基-亚芳基-烷基；
q)-亚芳基-烷基；
r)-亚芳基-芳基；
s)-亚芳基-杂芳基；
t)-杂亚芳基-芳基；
u)-杂亚芳基-杂芳基；
v)-杂亚芳基-杂环基；
w)-亚芳基-杂环基；
x)-亚芳基-亚芳基-烷基；
y)-T1-烷基；
z)-T1-芳基；
aa)-T1-亚烷基-芳基；
bb)-T1-亚烯基-芳基；
cc)-T1-亚烷基-杂芳基；
dd)-T1-亚烯基-杂芳基；
ee)-T1-亚环烷基-芳基；
ff)-T1-亚环烷基-杂芳基；
gg)-T1-亚杂环基-芳基；
hh)-T1-亚杂环基-杂芳基；
ii)-T1-亚芳基-烷基；
jj)-T1-亚芳基-烯基；
kk)-T1-亚烷基-亚芳基-芳基；
ll)-T1-亚芳基-T2-芳基；
mm)-T1-亚芳基-亚芳基-芳基；
nn)-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；
oo)-亚烷基-T1-亚烷基-芳基；
pp)-亚芳基-T1-烷基；
qq)-亚芳基-T1-亚烷基-芳基；
rr)-T1-亚烷基-T2-芳基；
ss)-T1-亚烷基-芳基；
tt)-亚烷基-T1-杂芳基；
uu)-亚烷基-T1-环烷基；
vv)-亚烷基-T1-杂环基；
ww)-亚烷基-T-亚芳基-烷基；
xx)-亚烷基-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；
yy)-亚烷基-T1-烷基；
zz)-亚烷基-T1-R20；
aaa)-亚芳基-T1-R20；或
bbb)-氢；
其中T1包括-CH2-、-O-、-N(R21)-、-C(O)-、-CON(R21)-、-N(R21)C(O)-、-N(R21)CON(R22)-、-N(R21)C(O)O-、-OC(O)N(R21)-、-N(R21)SO2-、-SO2N(R21)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R21)SO2N(R22)-、
Figure A0381926700421
或
其中R20、R21、R22和R23独立地包括：-氢、-烷基、-烯基-、-亚烷基-环烷基-、-亚炔基(alkynene)-杂环基-、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-芳基、-亚烷基-亚芳基-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-O-亚芳基、或-亚烷基-亚芳基-O-亚烷基-芳基；和
其中T2包括直接键、-CH2-、-O-、-N(R24)-、-C(O)-、-CON(R24)-、-N(R24)C(O)-、-N(R24)CON(R25)-、-N(R24)C(O)O-、-OC(O)N(R24)-、-N(R24)SO2-、-SO2N(R24)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R24)SO2N(R25)-，其中R24和R25独立地包括：-氢、-烷基、-烯基-、-亚烷基-环烷基-、-亚炔基-杂环基-、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、和-亚烷基-亚芳基-烷基。
Ar2的最优选的实施方案为如下那些基团，其中Ar2包括具有1至5个取代基的取代苯基、2-萘基、2-吡啶基、3-异喹啉基、2-嘧啶基或2-喹唑啉基，所述取代基独立地包括：
a)-氟；
b)-氯；
c)-溴；
d)-碘；
e)-氰基；
f)-硝基；
g)-全氟烷基；
h)-T1-R20；
i)-烷基；
j)-芳基；
k)-亚芳基-烷基；
l)-T1-烷基；
m)-T1-亚烷基-芳基；
n)-T1-亚烷基-亚芳基-芳基；
o)-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；
p)-亚芳基-T1-烷基；或
q)-氢；
其中T1包括-CH2-、-O-、-N(R21)-、-CON(R21)-、或-N(R21)C(O)-；其中R20和R21独立地包括：-氢、-烷基、或-芳基。
在Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23中的烷基、芳基、杂芳基、亚烷基和亚芳基可任选地被取代基取代1至4次，其中所述一个或多个取代基或被取代的项是指如下基团，包括：
a)-氢；
b)-氟；
c)-氯；
d)-溴；
e)-碘；
f)-氰基；
g)-硝基；
h)-全氟烷基；
i)-Q-全氟烷基；
j)-Q-R24；
k)-Q-烷基；
l)-Q-芳基；
m)-Q-亚烷基-芳基；
n)-Q-亚烷基-NR25R26；或
o)-Q-烷基-W-R27；
其中Q和W独立地包括：-CH2-、-O-、-N(R28)-、-C(O)-、-CON(R28)-、-N(R28)C(O)-、-N(R28)CON(R29)-、-N(R28)C(O)O-、-OC(O)N(R28)-、-N(R28)SO2-、-SO2N(R28)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、或-N(R28)SO2N(R29)-，
其中R24、R25、R26、R27、R28和R29独立地包括：-H、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基。
用上述式(I)表示的化合物的单独对映异构体以及它们任意的全部或部分外消旋的混合物也包括在本发明的范围内。本发明还包括用上述式表示的化合物的单独对映体与它们的一个或多个立构中心被反转的非对映异构体的混合物。
在一组尤其优选的实施方案中，化合物用这样的式(I)表示，其中c等于0；G包括：-氢或-CO2H；V包括-CH2-或直接键；X包括-CON(R8)-或-N(R8)CO-，其中R8包括-氢；Ar1包括单基取代的苯基，其中取代基包括：-芳基、-亚芳基-烷基、D1-芳基、-D1-亚烷基-亚芳基-烷基、或-亚芳基-D1-烷基，其中D1包括-O-或-N(R15)-，其中R15包括-氢、-烷基或-芳基；Ar2包括具有1至5个取代基的取代苯基、2-萘基、2-吡啶基、3-异喹啉基、2-嘧啶基或2-喹唑啉基，所述取代基独立地包括：-氢、-氟、-氯、-溴、-碘、-氰基、-硝基、-全氟烷基、-T1-R14、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-T1-烷基、-T1-亚烷基-芳基、-T1-亚烷基-亚芳基-芳基、-T1-亚烷基-亚芳基-烷基、或-亚芳基-T1-烷基；其中T1包括-CH2-、-O-、-N(R21)-、-CON(R21)-、或-N(R21)C(O)-；其中R21包括：-氢、-烷基或-芳基。在Ar1和Ar2中的烷基、芳基、亚烷基和亚芳基可任选地被取代基取代1至4次，其中所述的一个或多个取代基或被取代的项是指如下基团，包括：-氢、-氟、-氯、-溴、-碘、-氰基、-硝基、或-全氟烷基。
下面在表1中列出了具有生物活性的本发明化合物。
除非另外指明，均假定表1中式(I)化合物的实施例的结构式和对杂原子如氧和氮具有空连接的其他地方具有连接其上的氢原子。
表1
Figure A0381926700461
Figure A0381926700471
Figure A0381926700511
Figure A0381926700521
Figure A0381926700531
Figure A0381926700541
Figure A0381926700571
Figure A0381926700601
Figure A0381926700611
Figure A0381926700631
Figure A0381926700671
Figure A0381926700681
Figure A0381926700701
Figure A0381926700711
Figure A0381926700721
Figure A0381926700741
Figure A0381926700761
Figure A0381926700791
Figure A0381926700811
Figure A0381926700821
Figure A0381926700831
Figure A0381926700841
Figure A0381926700851
Figure A0381926700891
Figure A0381926700901
Figure A0381926700911
Figure A0381926700921
Figure A0381926700931
Figure A0381926700961
Figure A0381926700971
Figure A0381926700981
Figure A0381926700991
Figure A0381926701011
Figure A0381926701021
Figure A0381926701031
Figure A0381926701051
Figure A0381926701081
Figure A0381926701111
Figure A0381926701131
Figure A0381926701171
Figure A0381926701181
Figure A0381926701211
Figure A0381926701231
Figure A0381926701241
Figure A0381926701261
Figure A0381926701271
Figure A0381926701311
Figure A0381926701341
Figure A0381926701361
Figure A0381926701371
Figure A0381926701421
Figure A0381926701431
Figure A0381926701441
Figure A0381926701451
Figure A0381926701471
Figure A0381926701491
Figure A0381926701501
Figure A0381926701531
Figure A0381926701541
Figure A0381926701571
Figure A0381926701601
Figure A0381926701611
Figure A0381926701621
Figure A0381926701631
Figure A0381926701641
Figure A0381926701651
Figure A0381926701671
Figure A0381926701691
Figure A0381926701701
Figure A0381926701711
Figure A0381926701721
Figure A0381926701741
Figure A0381926701771
在另一方面，本发明包括含式(I)化合物和一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本文中使用的术语“低级”是指具有1至6个碳的基团。
本文中使用的术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链烃，其任选地被选自以下基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基，羧基，任选地被烷基取代的氨基甲酰基，任选地被烷基取代的氨基磺酰基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅氧基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。这类“烷基”可含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文使用的“烷基”的例子包括但不限于：甲基、正丁基、叔丁基、正戊基、异丁基和异丙基等。
本文中使用的术语“亚烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链二价烃基，其任选地被选自以下基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基，任选地被烷基取代的氨基，羧基，任选地被烷基取代的氨基甲酰基，任选地被烷基取代的氨基磺酰基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅氧基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。这类“亚烷基”可含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文使用的“亚烷基”的例子包括但不限于：亚甲基、亚乙基等。
本文中使用的术语“烯基”是指具有2至10个碳和至少一个碳-碳双键的烃基，并任选地被选自以下基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基，任选地被烷基取代的氨基，羧基，任选地被烷基取代的氨基甲酰基，任选地被烷基取代的氨基磺酰基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅氧基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。这类“烯基”可含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。
本文中使用的术语“亚烯基”是指具有2至10个碳和一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃基，其任选地被选自以下基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基，任选地被烷基取代的氨基，羧基，任选地被烷基取代的氨基甲酰基，任选地被烷基取代的氨基磺酰基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅氧基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。这类“亚烯基”可含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文使用的“亚烯基”的例子包括但不限于：乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、亚甲基-1，1-二基等。
本文中使用的术语“炔基”是指具有2至10个碳和至少一个碳-碳三键的烃基，其任选地被选自以下基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基，任选地被烷基取代的氨基，羧基，任选地被烷基取代的氨基甲酰基，任选地被烷基取代的氨基磺酰基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅氧基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。这类“炔基”可含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。
本文中使用的术语“亚炔基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价烃基，其任选地被选自以下基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基，任选地被烷基取代的氨基，羧基，任选地被烷基取代的氨基甲酰基，任选地被烷基取代的氨基磺酰基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅氧基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。这类“亚炔基”可含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文使用的“亚炔基”的例子包括但不限于：乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基等。
本文中使用的“环烷基”是指任选地具有一种或多种不饱和度、具有3至12个碳原子的脂环烃基，其任选地被选自以下基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。“环烷基”包括：例如环丙基、环丁基、环己基、环庚基、或环辛基等。
本文中使用的术语“亚环烷基”是指具有3至12个碳原子并任选地具有一种或多种不饱和度的非芳香脂环二价烃基，其任选地被选自以下基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。本文使用的“亚环烷基”的例子包括但不限于：环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，2-二基、环戊基-1，3-二基、环己基-1，4-二基、环庚基-1，4-二基、或环辛基-1，5-二基等。
本文中使用的术语“杂环”或术语“杂环基”是指任选地具有一种或多种不饱和度和含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子取代的3至12元杂环，其任选地被选自以下基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。这类环可任选地稠合到一个或多个另外的“杂环”环或环烷基环上。“杂环”的例子包括但不限于：四氢呋喃、1，4-二恶烷、1，3-二恶烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪等。
本文使用的术语“亚杂环基”是指任选地具有一种或多种不饱和度和含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子的3至12元杂环二基，其任选地被选自以下基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。这类环可任选地稠合到一个或多个苯环，或稠合到一个或多个另外的“杂环”环或环烷基环上。“亚杂环基”的例子包括但不限于：四氢呋喃-2，5-二基、吗啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二恶烷-2，3-二基、1，3-二恶烷-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、吗啉-2，4-二基、哌嗪-1，4-二基等。
本文使用的术语“芳基”是指苯环或稠合到一个或多个任选取代苯环上的任选取代苯环系，其任选地被选自以下基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、二(低级烷基)氨基烷基、氨基烷基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰基氨基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅氧基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。芳基的例子包括但不限于：苯基、2-萘基、1-萘基、1-蒽基等。
本文使用的术语“亚芳基”是指苯环二基或稠合到一个或多个任选取代苯环上的苯环系二基，并任选地被选自以下基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、二(低级烷基)氨基烷基、氨基烷基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰基氨基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅氧基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。“亚芳基”的例子包括但不限于：苯-1，4-二基、萘-1，8-二基等。
本文使用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5至7元芳香环或多环杂环芳香环，其中氮氧化物和一氧化硫和二氧化硫为可允许的芳香杂环取代，并任选地被选自以下基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅氧基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。对于多环芳香环系，一个或多个环可含有一个或多个杂原子。本文使用的“杂芳基”的例子为：呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、恶唑、异恶唑、恶二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和吲唑等。
本文使用的术语“杂亚芳基”是指含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5至7元芳香环二基或多环杂环芳香环二基，其中氮氧化物和一氧化硫和二氧化硫为可允许的芳香杂环取代，其任选地被选自以下基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅氧基，任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基，硝基、氰基、卤素或低级全氟烷基，允许有多种取代度。对于多环芳香环系二基，一个或多个环可含有一个或多个杂原子。本文使用的“杂亚芳基”的例子为：呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基、1，3，4-恶二唑-2，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，3-噻唑-2，4-二基、1，3-噻唑-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，3-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，4-二基、喹啉-2，3-二基等。
本文使用的术语“稠合环烷基芳基”是指稠合到芳基的环烷基，两者具有共有的两个原子，且其中芳基是取代点。本文使用的“稠合环烷基芳基”的例子包括：5-茚满基、5，6，7，8-四氢-2-萘基，
等。
本文使用的术语“稠合环烷基亚芳基”是指芳基为二价的稠合环烷基芳基。例子包括
等。
本文使用的术语“稠合芳基环烷基”是指稠合到环烷基的芳基，两者具有共有的两个原子，且其中环烷基是取代点。本文使用的“稠合芳基环烷基”的例子包括：1-茚满基、2-茚满基、1-(1，2，3，4-四氢萘基)，
Figure A0381926701841
等。
本文使用的术语“稠合芳基亚环烷基”是指环烷基为二价的稠合芳基环烷基。例子包括
等。
本文使用的术语“稠合杂环基芳基”是指稠合到芳基的杂环基，两者具有共有的两个原子，且其中芳基是取代点。本文使用的“稠合杂环基芳基”的例子包括：3，4-亚甲基二氧-1-苯基，
等。
本文使用的术语“稠合杂环基亚芳基”是指芳基为二价的稠合杂环基芳基。例子包括
Figure A0381926701844
等。
本文使用的术语“稠合芳基杂环基”是指稠合到杂环基的芳基，两者具有共有的两个原子，且其中杂环基是取代点。本文使用的“稠合芳基杂环基”的例子包括：2-(1，3-苯并二氧戊环基(dioxolyl))，
Figure A0381926701851
等。
本文使用的术语“稠合芳基亚杂环基”是指杂环基为二价的稠合芳基杂环基。例子包括：
Figure A0381926701852
等。
本文使用的术语“稠合环烷基杂芳基”是指稠合到杂芳基的环烷基，两者具有共有的两个原子，且其中杂芳基是取代点。本文使用的“稠合环烷基杂芳基”的例子包括：5-氮杂-6-茚满基，
Figure A0381926701853
等。
本文使用的术语“稠合环烷基杂亚芳基”是指杂芳基为二价的稠合环烷基杂芳基。例子包括
Figure A0381926701854
等。
本文使用的术语“稠合杂芳基环烷基”是指稠合到环烷基的杂芳基，两者具有共有的两个原子，且其中环烷基是取代点。本文使用的“稠合杂芳基环烷基”的例子包括5-氮杂-1-茚满基，
Figure A0381926701861
等。
本文使用的术语“稠合杂芳基亚环烷基”是指环烷基为二价的稠合杂芳基环烷基。例子包括
Figure A0381926701862
等。
本文使用的术语“稠合杂环基杂芳基”是指稠合到杂芳基的杂环基，两者具有共有的两个原子，且其中杂芳基是取代点。本文使用的“稠合杂环基杂芳基”的例子包括：1，2，3，4-四氢-β-咔啉-8-基，
Figure A0381926701863
等。
本文使用的术语“稠合杂环基杂亚芳基”是指杂芳基为二价的稠合杂环基杂芳基。例子包括：
等。
本文使用的术语“稠合杂芳基杂环基”是指稠合到杂环基的杂芳基，两者具有共有的两个原子，且其中杂环基是取代点。本文使用的“稠合杂芳基杂环基”的例子包括-5-氮杂-2，3-二氢苯并呋喃-2-基，
Figure A0381926701871
等。
本文使用的术语“稠合杂芳基亚杂环基”是指杂环基为二价的稠合杂芳基杂环基。例子包括
Figure A0381926701872
等。
本文使用的术语“酸式电子等排物”是指能在生理pH下离子化以带有净负电荷的取代基。这类“酸式电子等排物”的例子包括但不限于：杂芳基，如但不限于异恶唑-3-醇-5-基、1H-四唑-5-基或2H-四唑-5-基。这类酸式电子等排物包括但不限于：杂环基，如但不限于咪唑烷-2，4-二酮-5-基、咪唑烷-2，4-二酮-1-基、1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-基或5-羟基-4H-吡喃-4-酮-2-基。
本文在结构变量说明部分使用的术语“直接键”是指在视为“直接键”的变量的侧面的取代基(在前和在后)的直接连接。
本文使用的术语“烷氧基”是指基团RaO-，其中Ra为烷基。
本文使用的术语“烯氧基”是指基团RaO-，其中Ra为烯基。
本文使用的术语“炔氧基”是指基团RaO-，其中Ra为炔基。
本文使用的术语“烷基硫烷基”是指基团RaS-，其中Ra为烷基。
本文使用的术语“烯基硫烷基”是指基团RaS-，其中Ra为烯基。
本文使用的术语“炔基硫烷基”是指基团RaS-，其中Ra为炔基。
本文使用的术语“烷基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra为烷基。
本文使用的术语“烯基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra为烯基。
本文使用的术语“炔基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra为炔基。
本文使用的术语“烷基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra为烷基。
本文使用的术语“烯基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra为烯基。
本文使用的术语“炔基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra为炔基。
本文使用的术语“酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。
本文使用的术语“芳酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra为芳基。
本文使用的术语“杂芳酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra为杂芳基。
本文使用的术语“烷氧基羰基”是指基团RaOC(O)-，其中Ra为烷基。
本文使用的术语“酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。
本文使用的术语“芳酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra为芳基。
本文使用的术语“杂芳酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra为杂芳基。
本文使用的术语“任选地”是指随后描述的事件可能发生或可能不发生，既包括发生的事件又包括未发生的事件。
本文使用的术语“取代”是指被指定取代基的取代，除非另外说明，允许多种取代度。
本文使用的术语“含有”可指沿上述烷基、烯基、炔基或环烷基取代基的任意位置被O、S、SO、SO2、N或N-烷基中任意一个或多个的串联式取代，包括例如-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3等。
只要术语“烷基”或“芳基”或它们前缀的任一个出现在取代基的名称(如芳基烷氧基芳氧基)，它们都应被理解为包括上面为“烷基”和“芳基”给出的那些限制。烷基或环烷基取代基应被认为官能上等价于具有一种或多种不饱和度的那些。碳原子的指定编号(如C1-10)应独立地指在烷基、烯基或炔基或环烷基部分中的碳原子数目，或指其中出现术语“烷基”作为前缀的较大取代基的烷基部分。
本文使用的术语“氧代”应指取代基＝O。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”应包括碘、溴、氯和氟。
本文使用的术语“巯基”应指取代基-SH。
本文使用的术语“羧基”应指取代基-COOH。
本文使用的术语“氰基”应指取代基-CN。
本文使用的术语“氨基磺酰基”应指取代基-SO2NH2。
本文使用的术语“氨基甲酰基”应指取代基-C(O)NH2。
本文使用的术语“硫烷基”应指取代基-S-。
本文中所使用的术语“亚磺酰基”应指取代基-S(O)-。
本文中所使用的术语“磺酰基”应指取代基-S(O)2-。
该化合物可通过以下的反应示意图(其中变量如上文所定义或进行了定义)，使用易于获得的原料、试剂和常规的合成过程方便地进行制备。在这些反应中，也可能采用本身为本领域普通技术人员所公知而未进行更详细记载的变体。
本发明还提供了一种合成化合物(该化合物可用作制备式(I)化合物的中间体)的方法和制备式(I)化合物的方法。
示意图I描述了结构式(4)的中间体的合成。
Ar3和Ar4是相互独立的基团，例如但不限于：杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
如示意图I所示，在一个实施方案中，在偶合试剂，例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，用羧酸处理溴代或碘代的芳基丙氨酸甲酯(或连接在Wang树脂上的酯化氨基酸)(1)来形成酰胺(2)。然后在催化剂例如但不限于四(三苯膦)钯(O)、和碱例如但不限于碳酸钠的存在下，将得到的酰胺与芳基硼酸进行偶合，形成化合物(3)。用碱例如但不限于LiOH将甲酯(3)进行水解，生成游离羧酸(4)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
                    示意图I
示意图II描述了结构式(4)化合物的制备。
Ar3和Ar4是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
如示意图II所示，在另一个实施方案中，在偶合试剂例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，用羧酸Ar2-CO2H处理芳氧基氨基酸甲酯(或连接在Wang树脂上的酯化氨基酸)(5)来形成酰胺(6)。然后将所得到的酰胺：1)在碱例如但不限于碳酸钾的存在下，用任选取代的缺电子氟代芳族化合物或氟代杂芳族化合物进行亲核取代；或2)在碱包括但不限于碳酸铯的存在下，与芳基溴，或杂芳基溴及碘化铜进行偶合，形成化合物(7)。用例如LiOH的碱将甲酯(7)进行水解，生成游离羧酸(4)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
                    示意图II
Figure A0381926701921
示意图III描述了式(4)化合物的制备。
Ar5和Ar6是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
如示意图III所示，在另一个实施方案中，在偶合试剂，例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，用溴代芳基羧酸处理氨基酸甲酯(或可替换地，连接在Wang树脂上的酯化氨基酸)(8)来形成酰胺(9)。然后在催化剂例如但不限于四(三苯膦)钯(O)、和碱例如但不限于碳酸钠的存在下，将所得到的酰胺与芳基硼酸或杂芳基硼酸进行偶合，形成化合物(10)。用碱例如但不限于LiOH将甲酯(10)进行水解，生成游离羧酸(4)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
                示意图III
Figure A0381926701931
示意图IV描述了式(4)化合物的制备。
Ar3、Ar7、Ar5和Ar6是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
如示意图IV所示，在另一个实施方案中，在催化剂例如但不限于四(三苯膦)钯(O)、和碱例如但不限于碳酸钠的存在下，将溴代或碘代的芳基丙氨酸甲酯(或连接在Wang树脂上的酯化氨基酸)(11)与芳基硼酸进行偶合，形成化合物(12)。在偶合试剂，例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，用溴代或碘代芳基羧酸处理所得到的化合物，形成酰胺(13)。然后，在催化剂例如但不限于四(三苯膦)钯(O)、和碱例如但不限于碳酸钠的存在下，将所得到的酰胺与芳基硼酸或杂芳基硼酸进行偶合，并用例如LiOH的碱将产物甲酯进行水解，生成游离羧酸(4)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
                示意图IV
示意图V描述了式(16)化合物的制备。
Ar3和Ar7是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
Pol是官能化的聚合物载体，例如但不限于Wang树脂。
如示意图V所示，在另一个实施方案中，在偶合试剂例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，将通过碱，例如但不限于甲醇钠的DMA溶液而装载到Wang溴树脂或Merrifield树脂上并通过水解得到(14)的羟芳基酯与溴代或碘代的芳基氨基酸甲酯(11)进行偶合，得到酰胺(15)。然后，在催化剂例如但不限于四(三苯膦)钯(O)、和碱例如但不限于碳酸钠的存在下，将得到的酰胺(15)与芳基硼酸或杂芳基硼酸偶合，随后用TMSBr/TFA/DCM(1∶1∶1)或类似的适宜解离混合物将其与树脂解离，获得预期产物(16)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
                示意图V
Figure A0381926701951
示意图VI描述了式(19)化合物的制备。
Ar6和Ar8是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
Pol是官能化的聚合物载体，例如但不限于Wang树脂。
如示意图VI所示，在另一个实施方案中，在偶合试剂例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，将通过碱例如但不限于甲醇钠的DMA溶液而装载到Wang溴树脂、Merrifield树脂或其它适宜载体上的羟芳基酯通过水解得到(17)，并与氨基酸甲酯(8)进行偶合，得到酰胺(18)。然后，在催化剂例如但不限于四(三苯膦)钯(O)和碱例如但不限于碳酸钠的存在下，将得到的酰胺(18)与芳基硼酸或杂芳基硼酸偶合，然后用TMSBr/TFA/DCM(1∶1∶1)或类似的适宜解离混合物将其与树脂解离，生成预期产物(19)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
                示图VI
Figure A0381926701961
示意图VII描述了式(23)化合物的合成。
Ar3，Ar7和Ar6是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
Pol是官能化的聚合物载体，例如但不限于Wang树脂。
如示意图VII所示，在另一个实施方案中，在催化剂例如但不限于四(三苯膦)钯(O)、和碱例如但不限于碳酸钠的存在下，将使用碱例如但不限于甲醇钠的DMA溶液而装载到Wang溴树脂、Merrifield树脂或其它适宜载体上的溴羟基芳基酯(20)与芳基硼酸或杂芳基硼酸进行偶合，随后使产物酯进行水解生成酸(21)。然后在偶合试剂例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，将得到的羧酸(21)与溴代或碘代的芳基氨基酸甲酯(11)进行偶合生成酰胺(22)。然后，在催化剂例如但不限于四(三苯膦)钯(O)、和碱例如但不限于碳酸钠的存在下，将得到的酰胺(22)与芳基硼酸或杂芳基硼酸偶合，再用TMSBr/TFA/DCM(1∶1∶1)或类似的解离混合物将其与树脂解离，生成预期产物(23)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
                示意图VII
Figure A0381926701971
示意图VIII描述了式(29)化合物的制备。
Ar7、Ar9、Ar10和Ar11是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基、或芳环体系。
如示意图VIII所示，在另一个实施方案中，在碱存在下，用羟芳基化合物(25)对使用碱例如但不限于甲醇钠的DMA溶液而装载到Wang溴树脂上的氟硝基苯酚(24)进行处理，随后将硝基还原，得到游离胺(26)。然后在偶合试剂，例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，将得到的胺(26)与溴代或碘代的芳基酸(27)进行偶合，生成酰胺(28)。然后，在催化剂例如但不限于四(三苯膦)钯(O)、和碱例如但不限于碳酸钠的存在下，将所得到的酰胺(28)与芳基硼酸或杂芳基硼酸偶合，再用TMSBr/TFA/DCM(1∶1∶1)或类似的适宜解离混合物将其与树脂解离，生成预期产物(29)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
                示意图VIII
Figure A0381926701981
示意图IX描述了式(32)化合物的制备。
Ar6，Ar12和Ar13是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基、或芳环体系。
PG1是氨基保护基，例如烯丙氧羰基或叔丁氧羰基。
如示意图IX所示，在另一个实施方案中，在偶合试剂例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，将芳基氨基酸甲酯(8)与碘代芳基氨基羧酸(其上的氨基可用氨基保护基PG1进行保护)反应，生成酰胺(30)。然后，如果需要，当PG1为叔丁氧羰基时，用TFA对酰胺(30)的氨基解除保护，然后在诸如吡啶或TEA的碱的存在下用芳酰氯对其进行处理，生成碘代酰胺(31)。然后，在催化剂例如但不限于四(三苯膦)钯(O)、和碱例如但不限于碳酸钠的存在下，将酰胺(31)与芳基硼酸或杂芳基硼酸进行偶合。用例如LiOH的碱性试剂对甲酯产物进行水解，生成化合物(32)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
                示意图IX
Figure A0381926701991
在示意图X中，在另一个实施方案中，可以在乙酸酐的存在下，用诸如原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯的试剂处理β-酮酸酯(33)，再加热得到乙氧基烯烃衍生物(34)。R41为例如但不限于芳基、杂芳基或烷基的基团。可以用肼衍生物(35)对衍生物(34)进行处理，得到吡唑(36)。用碱性水溶液对酯(36)进行水解，并用诸如柠檬酸水溶液的弱酸进行温和的酸化，生成(37)。
                    示意图X
在示意图XI的另一个实施方案中，描述了苯胺和胺氮原子的衍生。L1为直接键或基团如亚烷基。酰胺衍生物(38)可通过基本上与(30)相同的方式制备，并解除保护而生成(39)。例如，当PG1为叔丁氧羰基时，用TFA处理(38)，然后进行中和，生成(39)。可以在诸如HBTU或DCC的偶合试剂的存在下用R44-C(O)OH处理(39)而生成(40)，或在例如三乙胺的弱碱存在下用R44-COCl处理(39)而生成(40)。可以用醛或酮和诸如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂处理(39)而生成(42)。可以在诸如三乙胺或吡啶的弱碱的存在下用磺酰氯R44SO2Cl处理(39)而生成(43)。也可以在例如DIEA的弱碱的存在下、在诸如DMF的溶剂中和在25℃-120℃的温度下，用例如4-氟苄腈的活化芳族卤化物处理(39)而生成本位卤化物取代的产物(41)。反应中也可以使用其它活化的或缺电子的杂芳基或芳基。或者，当L1为直接键时，可以通过在诸如DCM或1，2-二氯乙烷的溶剂中用乙酸亚铜和Ar14-B(OH)2和诸如三乙胺的弱碱处理(39)而对苯胺进行芳基化，生成(41)。
衍生物(42)可按上述方式进行再次的还原性氨化。也可按上述方式将(42)进行酰化或亚磺酰化，分别生成(45)和(46)。
                示意图XI
示意图XII描述了另外的实施方案。在示意图XII中，按示意图I的方式将氨基酯与被保护的酚类芳基羧酸或类似物质进行偶合。将保护基PG2去除，其中PG2为羟基或醇保护基。例如，当PG2为叔丁基二甲硅烷基时，在THF中用氟化四丁基铵处理(49)可生成(50)。用例如但不限于碳酸钾和烷基卤R47-X的试剂处理(50)可生成(51)，其中R47为诸如烷基或取代烷基的基团，X为诸如溴或碘的基团。或者，当R47为活化的或非活化的芳环或芳杂环体系且X为氟时，在例如但不限于碳酸钾的碱的存在下、在诸如DMF的溶剂中和在25℃-120℃的温度下，用R47-X处理(50)可生成(51)。按上述方式使该酯水解而生成(52)。
                示意图XII
Figure A0381926702021
示意图XIII描述了另一个实施方案。L3为例如-亚烷基-的基团。按示意图I所述方式将氨基酯(53)与羧酸进行偶合而生成(54)。可以将保护基PG3除去。当J为NH，PG3为例如叔丁氧羰基氨基团时，在二恶烷溶剂中用TFA或HCl处理(54)可生成胺盐(55)。当J为O且PG3为例如苄基时，在诸如甲醇或乙醇的溶剂中和在氢气氛下，用例如但不限于钯/碳试剂处理(54)可生成(55)。当J为S且PG3为例如三苯甲基时，在诸如甲醇的溶剂中和氮气氛下用催化性的HCl或其它酸处理(54)可生成(55)。当J为O或S时，可以用试剂R48-X对(55)进行烷基化，其中R48为(非)取代的烷基且X为溴或碘或氯，这是通过在诸如THF或DMF的溶剂中将(55)与诸如氢氧化钠的碱进行反应并用R48-X处理反应混合物而进行的。所得到的化合物(56)和(57)可以继续加工成式(I)化合物。另外，通过在诸如DCM或1，2-二氯乙烷的溶剂中用1或2当量的例如间氯过苯甲酸的氧化剂进行处理，可以将(56)分别氧化成亚砜或砜。可以在上述的条件下用羧酸R49-COOH和诸如DCC的偶合剂处理(55)而生成(59)，其中L4为-C(O)-。或者，可以在诸如TEA或吡啶的碱的存在下用磺酰氯R49-SO2Cl处理(55)而生成(59)，其中L4为-SO2-。可以在上述的条件下用酮或醛对胺(55)进行还原性的胺化而生成(58)，用酮或醛对(58)进行还原性的胺化而生成(60)。或者，可以按上述的方法对胺(58)进行亚磺酰化或酰化而生成(61)，其中L4为-SO2-或-C(O)-。
                    示意图XIII
Figure A0381926702031
本文所用的术语“氨基保护基”是指在使化合物上的其它官能团进行反应时，通常用于封闭或保护氨基官能团的氨基取代基。这些氨基保护基的实例包括：甲酰基、三苯甲基、苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基、尿烷类保护基团，例如苄氧羰基、4-苯基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-氟代苄氧羰基、4-氯代苄氧羰基、3-氯代苄氧羰基、2-氯代苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-溴代苄氧羰基、3-溴代苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氰基苄氧基-羰基、2-(4-联苯基)异丙氧羰基、1，1-二苯基乙-1-氧基羰基、1，1-二苯基丙-1-氧基羰基、2-二苯基丙-2-氧基羰基、2-(对甲苯酰)丙-2-氧基羰基、环戊氧基羰基、1-甲基环戊氧基羰基、环己氧基羰基、1-甲基环己氧基羰基、2-甲基环己氧基羰基、2-(4-甲苯酰磺酰基)乙氧基羰基、2(甲基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯膦基)乙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、叔丁氧羰基(“BOC”)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧羰基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯氧基羰基、5-苯并异恶唑(isoxalyl)甲氧羰基、4-乙酰氧基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、环丙基甲氧羰基、4-(癸氧基)苄氧羰基、异冰片氧羰基、1-哌啶氧羰基等；苯甲酰甲磺酰基、2-(硝基)苯基亚磺酰基、氧化二苯基膦基等氨基保护基。所用氨基保护基的种类并没有限制，只要衍生的氨基对随后发生于式(I)化合物其它位置的反应条件保持稳定，且可以在预期点以不破坏该分子其余部分的方式被除去。优选的氨基保护基为烯丙氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基和三苯甲基。上述术语还包含在头孢菌素、青霉素及肽领域中使用的类似氨基保护基。上述术语所涉及的其它例子在J.W.Barton，“Protective Groups In Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，PlenumPress，New York，N.Y.，1973和T.W.Greene，“Protective Groups InOrganic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981中有描述。有关术语“被保护氨基”定义了用上述的氨基保护基取代的氨基。
本文中使用的术语“羟基保护基”是指在化合物中的其它官能团进行反应时通常用于封闭或保护羟基官能团的羟基的取代基。这些羟基保护基的实例包括：2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、三氯乙酰基、例如苄氧羰基的脲烷类保护基团，和三烷基甲硅烷基，其例子有：三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔己基(thexyl)二甲基甲硅烷基。所用羟基保护基的选择并没有限制，只要羟基衍生基团对随后发生于该式化合物其它位置的反应条件保持稳定，且可以在预期点以不破坏该分子其余部分的方式被除去。上述术语所涉及的基团的其它例子在J.W.Barton，“Protective Groups In Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973和T.W.Greene，“Protective GroupsIn Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981中有描述。有关术语“被保护羟基”定义了用上述的羟基保护基进行取代的羟基。
本文中使用的术语“羧基保护基”是指在化合物中的其它官能团进行反应时通常用于封锁或保护-OH官能团的羧基的取代基。这类羟基保护基的实例包括：2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、烯丙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙基、苄基、和三烷基甲硅烷基，其例子有三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔己基(thexyl)二甲基甲硅烷基。所用羧基保护基的选择并没有限制，只要羟基衍生基团对随后发生于该式化合物其它位置的反应条件保持稳定，且可以在预期点以不破坏该分子其余部分的方式被移去。上述术语所涉及的基团的其它例子在J.W.Barton，“Protective Groups In Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973和T.W.Greene，“Protective Groups In Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，NewYork，N.Y.，1981中有描述。有关术语“被保护羧基”定义了用上述的羧基保护基进行取代的羧基。
在本发明方法中使用的通用过程描述如下。
通用实验：
通过装备有2487双波长检测器和采用YMC Combiscreen ODS-A50×4.6mm柱的Leap Technologies HTS PAL自动进样器的Waters 600控制器，用梯度洗提法获得LC-MS数据。从25％B(97.5％的乙腈，2.5％的水，0.05％的TFA)和75％A(97.5％的水，2.5％的乙腈，0.05％的TFA)到100％B进行三分钟的梯度操作。所用质谱仪为Micromass ZMD仪器。除非另有说明，所有数据均是在正模式下获得的。1H NMR数据通过Varian 400MHz分光计获得。
本文中所用树脂试剂的通用名和定义为：
Merrifield          对氯甲基聚苯乙烯
羟基Merrifield      对羟甲基聚苯乙烯
Wang                (4-羟甲基)苯氧甲基聚苯乙烯
Wang碳酸酯          4-(对硝基苯基碳酸酯)苯氧甲基聚苯乙烯
Rink树脂            4-(2’，4’-二甲氧苯基-Fmco-氨甲基)-苯氧基聚苯乙烯树脂
Wang溴树脂          (4-溴甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯
THP树脂             3，4-二氢-2H-吡喃-2-基甲氧基甲基聚苯乙烯
聚醛树脂可以列举如下：
4-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯；
3-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯；
4-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)丁酰-氨甲基聚苯乙烯；
2-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙烯；
2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰苯氧基)乙氧基-甲基聚苯乙烯；
2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰苯氧基)乙氧基聚苯乙烯；
(3-甲酰吲哚基)乙酰氨基甲基聚苯乙烯；
(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)接枝(聚乙二醇)-聚苯乙烯；或
(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)甲基聚苯乙烯。
实施例中所使用的缩写如下：
APCI  ＝大气压化学电离
BOC   ＝叔丁氧羰基
BOP   ＝(1-苯并三唑氧)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
d    ＝天
DIAD ＝偶氮二羧酸二异丙酯
DCC  ＝二环己基碳二亚胺
DCE  ＝1，2-二氯乙烷
DCM  ＝二氯甲烷
DIC  ＝二异丙基碳二亚胺
DIEA ＝二异丙基乙胺
DMA  ＝N，N-二甲基乙酰胺
DMAP ＝二甲基氨基吡啶
DME  ＝1，2-二甲氧基乙烷
DMF  ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMPU ＝1，2-二甲基亚丙基脲
DMSO ＝二甲基亚砜
EDC  ＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐
EDTA ＝乙二胺四乙酸
ELISA＝酶联免疫吸附测定
ESI  ＝电喷电离
ether＝二乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
FBS  ＝牛胎儿血清
g    ＝克
h    ＝小时
HBTU ＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(uronium)六氟磷酸盐
HMPA ＝六甲基磷酸三酰胺
HOBt ＝1-羟基苯并三唑
Hz   ＝赫兹
i.v. ＝静脉内
kD   ＝千道尔顿
L    ＝升
LAH  ＝氢化锂铝
LDA  ＝二异丙酰胺锂
LPS  ＝脂多糖
M    ＝克分子
m/z  ＝质荷比
mbar ＝毫巴
MeOH ＝甲醇
mg   ＝毫克
min  ＝分钟
mL   ＝毫升
mM   ＝毫克分子
mmol ＝毫摩尔
mol  ＝摩尔
mp   ＝熔点
MS   ＝质谱
N    ＝当量
NMM  ＝N-甲基吗啉，4-甲基吗啉
NMR  ＝核磁共振光谱法
p.o. ＝口服
PBS  ＝磷酸盐缓冲溶液
PMA  ＝醋酸佛波醇肉豆蔻酸盐
ppm  ＝百万分之一
psi  ＝磅/平方英寸
Rf   ＝相对TLC迁移率
rt   ＝室温
s.c. ＝皮下的
SPA  ＝闪烁接近测定法
TEA  ＝三乙胺
TFA  ＝三氟乙酸
THF  ＝四氢呋喃
THP  ＝四氢吡喃
TLC  ＝薄层色谱法
TMSBr＝溴三甲基硅烷，溴化三甲基甲硅烷
Tr   ＝保留时间
从而，在实施方案中，按本文中所述的示意图合成下列化合物。
通用过程A：
向羧酸(1.0-1.5mmol)的DMF(6mL)溶液中加入氨基酸甲酯(1.0-1.5mmol)、HBTU(1.0-1.5mmol)和DIEA(2.0-3.0mmol)，并将混合物搅拌过夜。反应完成后，加入足量的水，并用乙酸乙酯(3×15ml)萃取混合物。用水和盐水洗涤组合的有机层，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到酰胺，该酰胺可不经过进一步纯化或用闪蒸色谱法提纯，用于进行下一步转化。
通用过程B：
向苯酚和芳基氟(2当量)在DMF中的混合物中加入固态碳酸钾(10当量)，将混合物加热到80℃持续12小时。反应完成后，加入足量的水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤组合的有机层，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，用闪蒸色谱法提纯该粗物质，得到预期的芳基醚。
通用过程C：
向酯的THF、CH3OH(4∶1)溶液中加入2N-氢氧化锂溶液(5当量)，将得到的反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温到室温。反应完成后，用2N HCl中和碱，用乙酸乙酯进行萃取。用水和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥，再真空除去溶剂，得到产物。
通用过程D：
向苯基溴的DME或甲苯溶液中加入相应的硼酸(5当量)、Pd(PPh3)4(0.5％当量)、2N Na2CO3溶液(5当量)。将混合物加热到75℃持续12小时。反应完成后，真空蒸去溶剂。在反应过程中，大部分的酯水解成相应的酸。因而，通过将这样获得的粗产物溶解在含有1％HCl的CH3OH中，可以将其进行重新酯化。将混合物回流6h，反应完成后将反应混合物减压浓缩。用柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2)提纯残留物，得到预期的酯。将得到的酯按过程C所述方式进行水解，生成酸。
通用过程E：
向苯胺(1.0mmol)的DCE(10mL)溶液中加入醛(2.0-2.2mmol)、乙酸(3.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.5mmol)或氰基硼氰化钠，并将混合物搅拌过夜。反应完成后，加入50mL DCM，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到酰胺，该酰胺通过闪蒸色谱进行提纯。
通用过程F：
向苯胺(1.0mmol)的DCM(10mL)溶液中加入磺酰氯(1.0mmol)和吡啶(10.0mmol)，并将混合物搅拌过夜。反应完成后，加入50mLDCM，用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到磺酰胺，该磺酰胺通过闪蒸色谱进行提纯。
通用过程G：
向烧瓶中加入苯酚或苯胺(1.0当量)、Cu(OAc)2(1.0当量)、芳基硼酸(1.0-3.0)和粉末状的4A0分子筛。将反应混合物用CH2Cl2稀释而形成约0.1M的苯酚或苯胺溶液，加入Et3N(5.0当量)。在25℃的环境大气中将有色的非均相反应混合物搅拌24h，然后过滤所得到的浆液，通过闪蒸色谱法将二芳基醚或二芳基胺从有机滤液中分离。
通用过程H：
向苯酚(1.0mmol)的DMF(5mL)溶液中加入烷基卤(1.2mmol)(对于烷基氯要加入催化量的NaI)和碳酸钾(2.5mmol)，将混合物加热到70℃持续过夜。反应完成后，加入5mL乙酸乙酯和5mL水。用水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，获得醚，该醚通过闪蒸色谱法进行提纯。
通用过程I：
向酯的THF溶液中加入氢氧化锂(3-4当量)、水和甲醇。THF/水/甲醇的比为4∶1∶1。在室温下将混合物搅拌1-1.5h。加入10％的柠檬酸溶液将pH值调节至6-7。加入乙酸乙酯并分离有机层。用乙酸乙酯萃取含水层两次。用盐水洗涤组合的有机层，然后用Na2SO4干燥，再减压浓缩得到产物。
通用过程J：
在0℃下向搅拌着的苯胺(2.0mmol)的含有吡啶(4mmol)的DCM溶液中，加入酰基氯(2.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，用DCM萃取，再用1M HCl和盐水洗涤，经过蒸发和柱色谱纯化得到酰胺。
上述的通用方法仅用于说明；可任选使用的替换条件包括：使用替换溶剂、可替换的试剂化学计量法、可替换的反应温度和可替换的提纯方法。
4’-三氟甲基-联苯-4-羧酸的合成
Figure A0381926702111
标题化合物按照通用过程D所述方式进行制备，其中将4-溴苯甲酸(10g，49.4mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(14.17g，74.61mmol)、四-三苯膦钯(5.7g，4.974mmol)和2N Na2CO3水溶液(150mL，149.2mmol)加入到500ml甲苯中。反应完成后，用2N HCl中和反应混合物并进行过滤。将得到的固体溶解在乙酸乙酯中，使其通过充有硅胶的短柱，得到9.7g(75％)呈白色固体状的化合物。
氨基酸的合成：
(2S)-氨基-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯
标题化合物按照过程D所述方式进行制备，其中将(L)-4-溴苯基丙氨酸(8.55g，35.0mmol)、2-苯氧基苯基硼酸(10.00g，46.73mmol)、四-三苯膦钯(4.0g，10％mmol)和2N Na2CO3水溶液(70mL，140mmol)加入到140ml的DME中。除去溶剂后，用醚洗涤固体，得到以HCl盐形式存在的标题化合物(10.0g，26.20mmol，收率75％)。
(2S)-氨基-3-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯
标题化合物按照过程D所述方式进行制备，其中将(L)-4-溴苯基丙氨酸(8.0g，32.7mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(10.1g，49.1mmol)、四-三苯膦钯(3.7g，3.2mmol)和Na2CO3(2.0N，80.0mL，160mmol)加入到DME(300mL)中。除去溶剂后，用醚洗涤固体，得到以HCl盐形式存在的标题化合物(10.8g，28.7mmol，收率88％)。
(2S)-氨基-3-(4’-三氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯
标题化合物按照过程D所述方式准确制备，其中将(L)-4-溴苯基丙氨酸(9.0g，36.8mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(10.48g，55.2mmol)、四-三苯膦钯(4.25g，3.6mmol)和Na2CO3水溶液(2.0N，90.0mL，185mmol)加入到DME(300mL)中。除去溶剂后，用醚洗涤固体，得到以HCl盐形式存在的标题化合物(10.5g，29.2mmol，收率79％)。
实施例1
3-联苯-4-基-(2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸
按照通用过程A所述方式，使2-L-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(100mg，0.1mmol)与异喹啉-3-羧酸(78mg，0.5mmol)反应。按通用过程C将得到的化合物进行水解，得到呈白色固体状的标题产物(132mg，81％)。
1H-NMR(400MHz，CD3COCD3)：3.38(dd，1H)，3.47(dd，1H)，5.09(m，1H)，7.32(m，1H)，7.42(m，4H)，7.60(m，4H)，7.82(m，1H)，7.89(m，1H)，8.17(m，1H)，8.23(m，1H)，8.58(s，1H)，8.76(m，1H)，9.30(d，1H)；LC/MS(m/z)：397(M+1)+。
实施例2
(2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸
按照通用过程A所述方式，由2-L-氨基-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯(500mg，1.9mmol)和异喹啉-3-羧酸(400mg，2.3mmol)制备3-(4-溴-苯基)-(2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(720mg，90％)。
按通用过程D所述方式，将得到的酰胺(100mg，0.24mmol)与4-三氟甲基苯基硼酸(95mg，0.5mmol)进行反应，得到白色固体状的标题化合物(80mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.33(m，2H)，5.08(m，1H)，7.11(d，1H)，7.36(t，2H)，7.49(m，1H)，7.61(s，2H)，7.77(m，3H)，8.00(m，3H)，8.60(d，1H)，8.75(m，1H)，9.16(s，1H)；LC/MS(m/z)：465(M+1)+。
实施例3
(2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(3；5’-双三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸
按照通用过程D所述方式使实施例2中制备的3-(4-溴-苯基)-(2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(100mg，0.24mmol)与3，5-双(三氟甲基)苯基硼酸(129mg，0.5mmol)进行反应，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.36(dd，1H)，3.48(dd，1H)，5.18(m，1H)，7.40(d，2H)，7.51(d，2H)，7.74(m，2H)，7.79(m，1H)，7.94(m，2H)，8.00(m，2H)，8.59(s，1H)，8.74(d，1H)，9.14(s，1H)；LC/MS(m/z)：533(M++1)+。
实施例4
(2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸
按照通用过程D所述方式使实施例2中制备的3-(4-溴-苯基)-(2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(100mg，0.24mmol)与4-甲氧基苯基硼酸(76mg，0.5mmol)进行反应，得到呈白色固体状的标题化合物(84mg，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.32(m，2H)，3.81(s，3H)，5.12(m，1H)，6.91(m，1H)，7.11(d，1H)，7.26(m，2H)，7.32(m，2H)，7.46(m，2H)，7.74(m，3H)，7.98(m，2H)，8.59(d，1H)，8.74(m，1H)，9.14(s，1H)；LC/MS(m/z)：427(M+1)+。
实施例5
3-[4-(4’-氰基-苯氧基)-苯基]-(2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸
按照通用过程A的方式由(2S)-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(500mg，3.0mmol)和异喹啉-3-羧酸(530mg，2.3mmol)制备3-(4-羟基苯基)-(2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(807mg，90％)。
按通用过程B所述方式将得到的酰胺(100mg，0.28mmol)与4-氰基氟苯(36mg，0.30mmol)进行反应。将得到的芳基醚按通用过程C所述方式进行水解，得到呈白色固体状的标题化合物(47mg，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.30(dd，1H)，3.34(dd，1H)，5.10(m，1H)，6.96(m，3H)，7.27(m，1H)，7.31(d，2H)，7.53(d，2H)，7.77(m，2H)，7.99(d，1H)，8.05(d，1H)，8.59(s，1H)，8.70(d，1H)，9.15(s，1H)；LC/MS(m/z)：438(M+1)+。
实施例6
3-[4-(4’-硝基-苯氧基)-苯基]-(2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸
按照通用过程B所述方式使实施例5中制备的3-(4-羟基-苯基)-(2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(50mg，0.15mmol)与4-硝基-氟苯(42mg，0.30mmol)进行反应，并按通用过程C所述方式进行水解，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(49mg，71％)。LC/MS(m/z)：456(M+1)+
通过与上述类似的那些方法合成下列实施例。
  实施例 名称   LC/MS(m/z)
7 3-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-(2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸 449
8 3-(4’-氰基-联苯-4-基)-(2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸 422
9 (2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸 465
10 (2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(3’-硝基-联苯-4-基)-丙酸 442
实施例11
3-联苯-4-基-(2S)-[(7-溴-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸
在0℃下向4-溴邻苯二甲酸(3.0g，12.24mmol)在30mL THF的溶液中滴加硼烷-THF络合物(1.0M)。将溶液加热到室温，并搅拌3h。在0℃下加入HCl(2N)使反应混合物骤冷。将产物用乙酸乙酯萃取，并用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，再减压浓缩，得到2.8g(100％)呈无色油状的4-溴-2-羟甲基苄基醇。1H-NMR(CDCl3)7.28(m，2H)，7.26(m，1H)，4.69(s，4H)，2.80(bs，2H)。
在-78℃下向草酰氯(2.37mL，4.607mmol)在DCM(20mL)的溶液中滴加DMSO(1.95mL)。将混合物在-78℃下搅拌30min，并滴加该二醇(1.00g，4.607mmol)的溶液。将反应混合物搅拌2h，并加入TEA(11.5mL)。将反应混合物升温到室温，并加入水。分离有机层，用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，再减压浓缩得到呈黄色油状的4-溴-苯-1，2-二甲醛(dicarbaldehyde)(0.450g，46％)。
将4-溴-苯-1，2-二甲醛(0.450g，2.137mmol)、二乙基氨基丙二酸酯(0.452g，2.137mmol)和乙醇钠(0.218g，3.20mmol)在无水乙醇(15mL)中的混合物回流4hr。将溶液冷却到室温，并减压浓缩。用闪蒸柱色谱(硅胶，0.5％MeOH的CHCl3溶液)提纯粗残留物，得到0.460g(78％)的7-溴-异喹啉-3-羧酸乙酯，将其按通用过程C所述方式水解，得到0.350g(85％)呈白色固体状的7-溴-异喹啉-3-羧酸。LC/MS(m/z)：253(M+1)+。
使(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(340mg，13.9mmol)与7-溴-异喹啉-3-羧酸(350mg，13.9mmol)按通用过程A所述方式进行反应。然后通过通用过程C的方式将得到的化合物进行水解，得到呈白色固体状的标题化合物(132mg，81％)。
实施例12
3-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-三氟甲基-苯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸
将实施例11(50mg，0.1mmol)与4-三氟甲基苯基硼酸(42.5mg，0.3mmol)按通用过程D所述的方法进行反应，得到呈白色固体状的标题化合物(45mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.94(s，1H)，8.75(3s，1H)，8.67(m，1H)，8.47(m，1H)，7.82(m，2H)，7.51(m，12H)，5.07(m，1H)，3.28(m，2H)；LC/MS(m/z)：541(M+1)+。
实施例13
3-联苯-4-基-(2S)-{[7-(3-氯-4-氟-苯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸
将实施例11(50mg，0.1mmol)与3-氯-4-氟-苯基硼酸(109mg，0.3mmol)按通用过程D所述的方法进行反应，得到呈白色固体状的标题化合物(45mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：9.11(s，1H)，8.74(s，1H)，8.58(m，1H)，8.01(m，1H)，7.82-7.26(m，13H)，5.13(m，1H)，3.44(m，2H)；LC/MS(m/z)：541(M+1)+。
实施例14
2-联苯-4-基-N-(1-溴-异喹啉-3-基)-乙酰胺
向4-联苯乙酸(1.0g，4.7mmol)在10mL无水DMF的溶液中加入HBTU(2.1g，5.7mmol)和1.0ml的DIEA。将混合物在室温下搅拌10min，然后加入1-溴-3-异喹啉胺(0.68g，4.7mmol)。搅拌过夜后，将混合物倒入水中，用10％的柠檬酸酸化，再用乙酸乙酯进行萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物，并用Na2SO4干燥。浓缩溶剂后，用闪蒸柱色谱(SiO2，1∶1的己烷∶乙酸乙酯)提纯残留物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.7g，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.83(s，3H)，7.33-7.37(m，1H)，7.42-7.48(m，4H)，7.52-7.58(m，1H)，7.60-7.64(m，4H)，7.65-7.70(m，1H)，7.80(d，1H)，7.61(s，1H)，8.18(d，1H)，8.56(s，1H)；LC/MS(m/z)：418(M+1)+。
实施例15
2-联苯-4-基-N-[1-(4-氟甲基-苯基)-异喹啉-3-基]-乙酰胺
在氮气中将实施例14(0.1g，0.24mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(0.14g，0.72mmol)、Pd(PPh3)4(0.028g，0.024mmol)和2N Na2CO3溶液(0.1ml)在DME中的混合物加热到75℃持续12h。将反应混合物冷却，蒸去溶剂。用闪蒸柱色谱(SiO2，10％乙酸乙酯的已烷溶液)提纯得到的残留物，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.1g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.85(s，3H)，7.34-7.39(m，1H)，7.42-7.46(m，5H)，7.56-7.67(m，6H)，7.77(d，1H)，7.8(d，1H)，7.85-7.91(m，3H)，8.15(s，1H)，8.65(s，1H)；LC/MS(m/z)：483(M+1)+。
实施例16
N-[1-(4-氨基甲基-苯基)-异喹啉-3-基]-2-联苯-4-基-乙酰胺
标题化合物(0.1g，85％)是用实施例14(0.1g，0.24mmol)和4-氨基甲基苯基硼酸(0.1g，0.72mmol)按实施例1 5所述的方式进行制备的。LC/MS(m/z)：444(M+1)+。
实施例17
3-联苯-4-基-(2S)-{[4-(2-联苯-4-基-乙氨基)-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-丙酸
将2.18g(10mmol)2-乙氧基羰基喹唑啉-4-酮悬浮于20ml的磷酰氯中。将混合物回流一小时，再通过旋转蒸发将溶剂除去。将得到的残留物溶解在乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液将得到的溶液洗涤三次，用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，得到2.13g(90％mmol)呈淡黄色固体状的2-乙氧基羰基-4-氯喹唑啉。LC/MS(m/z)：237(M+1)+。
将以上得到的236mg(1.0mmol)2-乙氧基羰基-4-氯喹唑啉、210mg(1.05mmol)联苯基乙胺和1.0ml(5.74mmol)二异丙基乙胺与10ml异丙醇混合。将混合物回流12小时。除去溶剂后得到的残留物用色谱(5％乙酸乙酯的DCM溶液)提纯，得到360mg(0.9mmol)呈白色固体状的2-乙氧基羰基-4-联苯基乙基氨基喹唑啉。按通用过程C的方式将该乙酯进行水解，得到295mg(90％)呈白色固体状的4-联苯基乙基氨基喹唑啉-2-羧酸。LC/MS(m/z)：398(M+1)+。
向200mg(～0.2mmol)装载有L-4-联苯基丙氨酸的Wang树脂(1.1mmol/g)中加入220mg(0.6mmol)4-联苯基乙基氨基喹唑啉-2-羧酸、0.6mL(0.6mmol)1.0M DIC的DMF溶液、0.6mL(0.6mmol)1.0M HOBt的DMF溶液和催化量的DMAP。将得到的混合物置于振荡器上过夜。用DMF、MeOH、DCM分别将树脂洗涤三次，并用20％TFA的DCM溶液将其解离。除去溶剂后的残留物用色谱(10％甲醇的DCM溶液)提纯，得到72mg(60％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：2.91(t，2H)，3.30-3.36(m，2H)，3.90-4.00(m，2H)，4.98(t，1H)，7.06(d，2H)，7.12-7.21(m，4H)，7.22-7.31(m，9H)，7.33-7.38(m，3H)，7.72(td，1H)，7.90-7.96(m，2H)，8.22(d，1H)；LC/MS(m/z)：593(M+1)+。
实施例18
3-联苯-4-基-(2S)-{[4-叔丁基-苄基氨基)-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-丙酸
按实施例17所述的方式用236mg(1.0mmol)2-乙氧基羰基-4氯喹唑啉、210mg(1.05mmol)4-叔丁基苄基胺和1.0ml(5.74mmol)二异丙基乙胺合成4-叔丁基苄基氨基喹唑啉-2-羧酸(290mg，90％)。
按实施例17所述的方式将以上获得的4-叔丁基苄基氨基喹唑啉-2-羧酸(290mg，0.6mmol)与200mg(～0.2mmol)载有L-4-联苯丙氨酸的Wang树脂(1.1mmol/g)进行反应，得到标题化合物(70mg，60％)。LC/MS(m/z)：559(M+1)+。
实施例19
3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸
根据通用过程A由可商购的5-溴吡啶甲酸(0.95g，4.7mmol)和(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(1.0g，3.9mmol)制备3-联苯-4-基-(2S)-[(6-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(1.5g，90％)。
按通用过程D所述的方式将上述化合物(80mg，0.20mmol)与3-氯-4-氟苯基硼酸(87mg，0.5mmol)反应，得到呈淡黄色固体状的3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸(75mg，79％)。LC/MS(m/z)：475(M+1)+。
实施例20
3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(3-氯-4-氟苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸
按通用过程D所述的方式将3-联苯-4-基-(2S)-[(6-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(80mg，0.20mmol)与4-三氟甲基苯基硼酸(87mg，0.5mmol)反应，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(75mg，79％)。LC/MS(m/z)：475(M+1)+。
通过与上述类似的方法合成下列化合物。
  实施例 名称   LC/MS(m/z)
21 3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸 507
22 3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸 455
23 (2S)-{[6-(4-氨基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-3-联苯-4-基-丙酸 438
24 3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(3-氰基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸 448
25 3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-甲基磺酰基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸 501
26 3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸 453
27 3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(3-氨基甲酰亚氨基(carbamimidoly)-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸 465
28 3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-苯氧基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸 515
29 3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸 479
实施例30
3-联苯-4-基-(2S)-{[5-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸
根据通用过程A由可商购的5-溴吡啶甲酸(0.9g，4.7mmol)和(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(1.0g，3.9mmol)制备3-联苯-4-基-(2S)-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-氨基}-丙酸甲酯(1.5g，90％)。
按通用过程D所述的方式将上述化合物(80mg，0.20mmol)与3-氯-4-氟苯基硼酸(87mg，0.5mmol)反应，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(75mg，79％)。LC/MS(m/z)：475(M+1)+。
通过与上述类似的方法合成下列化合物。
  实施例 名称  LC/MS(m/z)
31 3-联苯-4-基-(2S)-{[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸 491
32 3-联苯-4-基-(2S)-{[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸 453
实施例33
3-联苯-4-基-(2S)-{[4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸
根据通用过程A由可商购的4-氯吡啶甲酸(0.7g，4.4mmol)和(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(1.0g，3.9mmol)制备3-联苯-4-基-(2S)-[(4-氯-吡啶-2-羰基)-氨基}-丙酸甲酯(1.26g，85％)。
按通用过程D所述的方式将上述化合物(80mg，20mmol)与3-氯-4-氟苯基硼酸(70mg，0.40mmol)反应，得到呈白色固体状的标题化合物(48mg，51％)。LC/MS(m/z)：475(M+1)+。
实施例34
3-联苯-4-基-(2S)-{[4-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸
按通用过程D所述的方式将3-联苯-4-基-(2S)-[(4-氯-吡啶-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(80mg，0.20mmol)与4-甲氧基苯基硼酸(61mg，0.40mmol)反应，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(42mg，46％)。LC/MS(m/z)：453(M+1)+。
通过与上述类似的方法合成下列化合物。
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
35 3-联苯-4-基-(2S)-{[4-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸 491
36 3-联苯-4-基-(2S)-{[4-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸 491
实施例37
3-羟基-萘-2-羧酸(2-联苯-4-基-乙基)-酰胺
向40.40g(200mmol)3-羟基-2-萘酸甲酯、11.0g(220mmol)甲醇钠在500mL无水DMA的溶液中加入13.30g(71mmol)的Merrifield树脂。将混合物在110℃下加热过夜。用H2O、DMF、MeOH、DCM分别将该树脂洗涤三次，并干燥。在室温下用LiOH/H2O/THF/乙醇将所得到的结合在树脂上的萘酸甲酯水解3天。
向以上得到的1.0g(2.5mmol)结合在树脂上的萘酸中加入下述物质的混合物：1.5g(7.5mmol)4-溴苯乙胺、7.5mL(7.5mmol)1.0M的DIC的DMF溶液、7.5mL(7.5mmol)1.0M的HOBt的DMF溶液和催化量的DMAP。将得到的混合物在振荡器上停留过夜。用DMF、MeOH、DCM分别对树脂洗涤三次，得到结合在树脂上的N-2-(4-溴苯基)乙基-3-羟基-2-萘甲酰胺。
向以上得到的0.05g(0.1mmol)结合在树脂上的N-2-(4-溴苯基)乙基-3-羟基-2-萘甲酰胺在2.0mL DME的溶液中加入33.6mg(0.3mmol)苯基硼酸、30mg(0.03mmol)Pd(PPh3)4和0.3mL(0.6mmol)的2N Na2CO3溶液。将混合物加热到80℃持续12小时。用H2O、DMF、MeOH、DCM分别对该树脂洗涤三次，并用TMSBr/TFA/DCM(1∶1∶5)在室温下对其进行4h的解离处理。除去溶剂后的残留物用色谱(100％的二氯甲烷)提纯，得到22mg(60％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.04(t，2H)，3.82(dd，2H)，6.60(m，1H)，7.28-7.38(m，5H)，7.43-7.49(m，3H)，7.59-7.61(m，4H)，7.67-7.70(m，2H)，7.81(s，1H)，11.75(s，1H)；LC/MS(m/z)：368(M+1)+。
实施例38
3-[(3’-氯-4’-氟)-联苯-4-基]-(2S)-[(3-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸
向1.0g(2.5mmol)在实施例37中得到的结合在树脂上的萘酸中加入下述物质：1.95g(7.5mmol)L-4-溴苯基丙氨酸甲酯、7.5mL(7.5mmol)1.0M的DIC的DMF溶液、7.5mL(7.5mmol)1.0M的HOBt的DMF溶液和催化量的DMAP。将得到的混合物在振荡器上停留过夜。用DMF、MeOH、DCM分别对该树脂洗涤三次，得到结合在树脂上的3-(4-溴苯基)乙基-2-[3-(羟基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯。
向0.05g(0.1mmol)上述的结合在树脂上的3-(4-溴苯基)乙基-(2S)-[3-(羟基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯在2.0mL DME中的溶液中加入52.0mg(0.3mmol)3-氯-4-氟苯基硼酸、30mg(0.03mmol)Pd(PPh3)4和0.3mL(0.6mmol)的2N Na2CO3溶液。将混合物加热到80℃持续12小时。用H2O、DMF、MeOH、DCM分别对该树脂洗涤三次，并用TMSBr/TFA/DCM(1∶1∶5)在室温下对其进行4h的解离处理。除去溶剂后的残留物用色谱(DCM)提纯，得到30mg(60％)的3-[(3’-氯-4’-氟)-联苯-4-基]-(2S)-[(3-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯，按通用过程C所述方式将其进行水解，得到标题化合物(28.5mg，100％)。LC/MS(m/z)：464(M+1)+。
实施例39
3-(联苯-4-基)-(2S)-[(3-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸
按实施例38所述的方式用0.05g(0.1mmol)结合在树脂上的3-(4-溴苯基)乙基-(2S)-[3-(羟基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯和36.0mg(0.3mmol)苯基硼酸制备该标题化合物(26mg，65％)。LC/MS(m/z)：412(M+1)+。
实施例40
(2S)-[(3-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-3-[(3’-硝基)-联苯-4-基)]-丙酸
按实施例38所述的方式用0.05g(0.1mmol)结合在树脂上的3-(4-溴苯基)乙基-(2S)-[3-(羟基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯和50.0mg(0.3mmol)3-硝基-苯基硼酸制备该标题化合物(27mg，60％)。LC/MS(m/z)：457(M+1)+。
实施例41
3-(联苯-4-基)-(2S)-[(3’-氯-4’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
向通过与实施例37相似过程获得的1.0g(2.5mmol)结合在树脂上的5-溴-2-羟基苯甲酸中加入下述物质：1.92g(7.5mmol)(2S)-氨基-3-联苯-4-基)-丙酸甲酯、7.5mL(7.5mmol)1.0M的DIC的DMF溶液、7.5mL(7.5mmol)1.0M的HOBt的DMF溶液和催化量的DMAP。将得到的混合物在振荡器上停留过夜。用DMF、MeOH、DCM分别对该树脂洗涤三次，得到结合在树脂上的3-(联苯-4-基)-(2S)-(5-溴-4-羟基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯。
向以上得到的0.05g(0.1mmol)结合在树脂上的3-(联苯-4-基)-(2S)-(5-溴-4-羟基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯在2.0mL DME的溶液中加入52.0mg(0.3mmol)3-氯-4-氟苯基硼酸、30mg(0.03mmol)Pd(PPh3)4和0.3mL(0.6mmol)的2N Na2CO3溶液。将混合物加热到80℃持续12小时。用H2O、DMF、MeOH、DCM分别对该树脂洗涤三次，并用TMSBr/TFA/DCM(1∶1∶5)在室温下对其进行4h的解离处理。除去溶剂后得到的残留物用色谱(DCM)提纯，得到35mg(70％)的标题化合物。LC/MS(m/z)：490(M+1)+。
实施例42
3-(联苯-4-基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
按实施例41所述的方式使按实施例37所述方式得到的3-(联苯-4-基)-(2S)-(5-溴-4-羟基-苯甲酰基-氨基]-丙酸甲酯(50mg，0.1mmol)与4-三氟甲基苯基硼酸(56.7mg，0.3mmol)进行反应，得到呈白色固体状的标题化合物(36mg，70％)。LC/MS(m/z)：520(M+1)+。
实施例43
(2S)-[(3’-氯-4’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯
向通过与实施例37相似过程获得的2.50g(5.0mmol)结合在树脂上的5-溴-2-羟基-苯甲酸甲酯在30mL DME的溶液中加入下述物质：2.60g(15mmol)3-氯-4-氟苯基硼酸、1.12g(1.0mmol)Pd(PPh3)4和15mL(30.0mmol)的2N Na2CO3溶液。将混合物加热到80℃持续12小时。用H2O、DMF、MeOH、DCM分别对该树脂洗涤三次，并在室温下用LiOH/H2O/THF/乙醇将其水解3天，得到3’-氯-4’-氟-4-羟基-联苯-3-羧酸。
向上述的结合在树脂上的1.5g(2.5mmol)3’-氯-4’-氟-4-羟基-联苯-3-羧酸中加入1.95g(7.5mmol)L-4-溴苯基丙氨酸甲酯、7.5mL(7.5mmol)1.0M的DIC的DMF溶液、7.5mL(7.5mmol)1.0M的HOBt的DMF溶液和催化量的DMAP。将得到的混合物在振荡器上停留过夜。用DMF、MeOH、DCM分别对该树脂洗涤三次，得到结合在树脂上的3-(4-溴-苯基)-2-[(3’-氯-4’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯。
向上述的结合在树脂上的0.05g(0.1mmol)3-(4-溴-苯基)-(2S)-[(3’-氯-4’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯在2.0mL DME中的溶液中加入58.0mg(0.3mmol)3-(三氟甲基)苯基硼酸、30mg(0.03mmol)Pd(PPh3)4和0.3mL(0.6mmol)的2N Na2CO3溶液。将混合物加热到80℃持续12小时。用H2O、DMF、MeOH、DCM分别对该树脂进行洗涤三次，并用TMSBr/TFA/DCM(1∶1∶5)在室温下对其进行4h的解离处理。除去溶剂后得到的残留物用色谱(100％DCM)提纯，得到29mg(50％)的标题化合物。LC/MS(m/z)：572(M+1)+。
实施例44
3-(4’-硝基-联苯-4-基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
采用实施例43所述过程将按实施例37所述方式制备的结合在树脂上的3-(4-溴-苯基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(50mg，0.1mmol)与4-硝基-苯基硼酸(50.1mg，0.3mmol)进行反应，得到标题化合物(28.2mg，50％)。LC/MS(m/z)：565(M+1)+。
实施例45
3-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
根据实施例44所述的方式将按上述实施例44制备的结合在树脂上的3-(4-溴-苯基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(50mg，0.1mmol)与3-氟甲基-苯基硼酸(57.2mg，0.3mmol)进行反应，得到标题化合物(29.2mg，50％)。LC/MS(m/z)：588(M+1)+。
实施例46
3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯
采用实施例45的过程将按实施例37所述方式得到的结合在树脂上的3-(4-溴-苯基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(50mg，0.1mmol)与4-三氟甲基-苯基硼酸(57.2mg，0.3mmol)进行反应，得到标题化合物(29.2mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.30-3.42(m，2H)，3.84(s，3H)，5.11(dd，1H)，6.82(d，1H)，7.10(d，1H)，7.43-7.45(m，2H)，7.53-7.57(m，4H)，7.60-7.70(m，6H)；LC/MS(m/z)：588(M+1)+。
通过与上述类似的方法合成下列的实施例：
 实施例 名称 LC/MS(m/z)
47 3-联苯-4-基-(2S)-[(2’，4’-二氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸 488
48 3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-氯-3’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 504
49 3-联苯-4-基-(2S)-[(3’-氯-4’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸 490
50 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-羟基-3’-硝基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 499
51 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-羟基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 536
52 (2S)-[(4-羟基-4’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3’-硝基-联苯-4-基)-丙酸 553
53 (2S)-[(4-羟基-4’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3’-硝基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 566
54 (2S)-[(3’-氯-4’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3’-硝基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 551
55 3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 470
56 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-羟基-4’-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 482
57 3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-叔丁基-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 508
58 (2S)-[(4-羟基-3’-硝基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 567
59 3-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-(2S)-[(4-羟基-3’-硝基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 551
60 (2S)-[(4’-氨基-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸甲酯 467
61 (2S)-[(3’-氨基-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸甲酯 467
62 3-联苯-4-基-(2S)-[(5’-氟-4-羟基-2’-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 500
63 3-联苯-4-基-(2S)-[(3’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 470
64 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-羟基-3’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 520
65 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-羟基-3’，5’-双三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 588
66 3-联苯-4-基-(2S)-[(3’-氯-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 486
67 3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-氯-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 486
68 3-联苯-4-基-(2S)-[(3’，5’-二氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 488
69 3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-氟-4-羟基-3’-甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 483
70 (2S)-[(3’-氯-4’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 572
71 (2S)-[(3’-氯-4’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 534
72 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-羟基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸 522
73 3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-叔丁基-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸 494
74 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-羟基-3’，4’-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 512
75 (2S)-(5-苯并[1，3]二恶唑(dioxol)-5-基-2-羟基-苯甲酰基氨基)-3-联苯-4-基)-丙酸甲酯 496
76 3-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-(2S)-[(4-羟基-4’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 572
77 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-羟基-4’-甲基磺酰基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 530
78 (2S)-[(3’-氨基-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 535
79 3-(3’，5’-双三氟甲基-联苯-4-基)-(2S)-[(3’-氯-4’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 640
80 3-(3’，5’-双三氟甲基-联苯-4-基)-(2S)-[(4’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 606
81 3-(3’，5’-双三氟甲基-联苯-4-基)-(2S)-[(4-羟基-4’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 656
82 (2S)-[(3’-氯-4’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸 558
83 (2S)-[(4-羟基-4’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 604
84 (2S)-[(4-羟基-3’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 588
85 4’-{(2S)-[(4-羟基-4’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-2-甲氧羰基-乙基}-5-硝基-联苯-3-羧酸甲酯 623
86 (2S)-[(4-羟基-4’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3’，4’，5’-三甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 610
87 (2S)-[(3’-氯-4’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 588
88 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-羟基-4’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸 506
89 (2S)-[(4-羟基-2’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(2’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 588
90 3-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-(2S)-[(3’-氯-4’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 556
91 (2S)-[(4-羟基-3’-硝基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3’-硝基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 542
92 (2S)-[(4-羟基-3’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3’-硝基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 565
93 (2S)-[(4-羟基-3’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 588
94 3-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-(2S)-[(4-羟基-3’-三氟甲基--联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 572
95 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-羟基-2’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 520
96 3-(3’，5’-双三氟甲基-联苯-4-基)-(2S)-[(4-羟基-3’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯 656
97 (2S)-[(4-羟基-3’-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(2’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 588
实施例98
(2S)-[2-(4-苄氧基-苄氧基)-5-溴-苯甲酰基氨基]-3-联苯-4-基-丙酸
除了适应性的操作，按通用过程A所述方式用(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯盐酸盐(5.0g，17.2mmol)、5-溴-2-羟基-苯甲酸(3.7g，17.2mmol)制备3-联苯-4-基-(2S)-(5-溴-2-羟基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯(2.75g，35％)。反应完成后，将反应混合物倒入150mL的1N HCl和150mL的EtOAc。用1N HCl、饱和碳酸氢钠洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，蒸发。用硅胶(7∶3，DCM-己烷)提纯该粗物质。
按通用过程H所述方式，用(2S)-3-联苯-4-基-2-(5-溴-2-羟基-苯甲酰基氨基)丙酸甲酯(400mg，0.92mmol)和4-苄氧基苄基氯(256mg，0.39)制备(2S)-[2-(4-苄氧基-苄氧基)-5-溴-苯甲酰基氨基]-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(302mg，50％)，并用硅胶(8∶2，DCM-己烷)提纯。
将(2S)-[2-(4-苄氧基-苄氧基)-5-溴-苯甲酰基氨基]-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(60mg，0.092mmol)溶解在5mL的THF-MeOH(4-1)中，冷却到0℃，加入1.1当量的2N LiOH。30分钟后，再加入2.2当量的2NLiOH，将反应物搅拌30分钟。按通用过程C所述方法进行反应，得到(2S)-[2-(4-苄氧基-苄氧基)-5-溴-苯甲酰基氨基]-3-联苯-4-基)-丙酸(35mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.90(m，1H)，3.17(m，1H)，4.69(m，1H)，4.98(s，2H)，5.18(s，2H)，6.92(m，2H)，7.21(m，3H)，7.33(m，10H)，7.53(d，2H)，7.61(m，3H)，7.84(d，1H)，8.51(d，1H)；LC/MS(m/z)：638.1(M+2)+。
实施例99
3-联苯-4-基-(2S)-{[4-(4-叔丁基-苄氧基)-3’-氯-4’-氟-联苯-3-羰基]-氨基}-丙酸
按通用过程H所述方式，用5-溴水杨酸甲酯(230mg，1.0mmol)和叔丁基-苄基溴(226mg，1.0mmol)制备5-溴-2-(4-叔丁基-苄氧基)-苯甲酸甲酯(338mg，90％)，然后按通用过程C的方式进行水解，得到对应酸(310mg，95％)。按通用过程A所述方式将上述酸(40mg，0.11mmol)与联苯丙氨酸甲酯(44mg，0.15mmol)进行反应，得到3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-叔丁基-苄氧基)-5-溴-苯甲酰基氨基]-丙酸甲酯。按通用过程D所述方式将以上得到的甲酯(60mg，0.1mmol)与3-氯-4-氟苯基硼酸(35mg，0.2mmol)反应，得到(2S)-{[3’-氯-4’-氟-4-叔丁基-苄氧基-联苯-3-羰基]-氨基}-3-联苯-4-基丙酸甲酯(52mg，80％)。按通用过程C的方法将该酯水解，得到标题化合物(48mg，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.27(s，9H)，2.89(m，1H)，3.30(m，1H)，4.93(m，1H)，5.11(m，2H)，7.00(m，2H)，7.26-7.60(m，17H)，8.41(d，1H)，8.58(d，1H)；LC/MS(m/z)：636(M+1)+。
实施例100
(2S)-[5-溴-2-(4-三氟甲基苄氧基)-苯甲酰基氨基]-3-(2’-苯氧基联苯-4-基)-丙酸
首先在DCM中用乙酰氯(2.34g，30mmol)和吡啶(3.95g，50mmol)将5-溴-水杨酸(2.16g，10mmol)转化为2-乙酰基-5-溴-水杨酸(252g，98％)。在DCM中用烃氧基氯(1.97g，15mmol)和催化量的DMF将上述酸(1.29g，5.0mmol)转化为酰基氯，然后在酰基氯中加入2-苯氧基-联苯丙氨酸(1.45g，5.0mmol)和DIEA(0.77g，6.0mmol)，形成(2S)-[5-溴-2-羟基苯甲酰基胺]-3-(2’-苯氧基联苯-4-基)-丙酸甲酯(1.92g，85％)。按通用过程H所述方式将上述的甲酯(50mg，0.092mmol)与4-三氟甲基苄基溴(44mg，0.18mmol)反应，得到(2S)-[5-溴-2-(4-三氟甲基苄氧基)-苯甲酰基氨基]-3-(2’-苯氧基联苯-4-基)-丙酸甲酯(55mg，85％)。按通用过程C的方法将该酯水解，得到标题化合物(52mg，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.03，3.22(ABX，2H)，4.92(m，3H)，6.64(d，1H)，6.76(m，2H)，6.85(dd，1H)，6.93(m，2H)，7.00(d，2H)，7.07-7.24(m，7H)，7.39(m，4H)，8.22(d，1H)，8.26(d，1H)；LC/MS(m/z)：690(M+1)+。
实施例101
(2S)-(5-溴-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-[2’-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸
按照通用过程H，加入碳酸钾(1.5g，10.8mmol)，通过使5-溴-2-羟基-苯甲酸甲酯(1.0g，4.32mmol)与碘代庚烷(1.46g，6.49mmol)反应，制得5-溴-2-庚氧基-苯甲酸。按照通用过程C，将由此得到的酯水解，生成5-溴-2-庚氧基-苯甲酸(0.950g，70％)。
按照过程D，从4-溴苯基丙氨酸(5.0g，20.48mmol)、2-羟基苯基硼酸(4.23g，30.72mmol)和Pd(PPh3)4(2.36g，2.038mmol)中制备(2S)-氨基-3-(2′-羟基-联苯-4-基)-丙酸，以生成相应的氨基酸，将该氨基酸用无水HCl的甲醇溶液进一步酯化，生成相应的(2S)-氨基-3-(2′-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯的HCl盐(5.0g，90％粗收率)。
然后按照通用过程A，使5-溴-2-庚氧基-苯甲酸(0.231g，0.738mmol)和(2S)-氨基-3-(2′-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.200g，0.738mmol)与HBTU(0.335g，0.885mmol)和二异丙基乙胺(0.285g，2.21mmol)混合，生成(2S)-(5-溴-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-(2’-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.200g，50％)。
然后通过如下步骤制备标题化合物：按照通用过程G从(2S)-(5-溴-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-(2’-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.080g，0.140mmol)和4-三氟甲基苯基硼酸(0.050g，0.281mmol)中制备(2S)-(5-溴-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-[2’-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸甲酯，将该产物按照通用过程C进一步水解，得到标题化合物(0.020g，30％收率)。
                                          1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.14(t，3H)，1.53(m，8H)，1.92(m，2H)，3.6(m，2H)，4.21(m，2H)，5.21(m，1H)，7.12(d，1H)，7.22(m，2H)，7.36(d，1H)，7.5(d，2H)，7.58(m，2H)，7.66(m，1H)，7.78(m，6H)，8.62(S，1H)，8.9(bs，1H).LC/MS(m/z)：700.2(M+2).
实施例102
2S-(5-氯-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸
按照通用过程A，在HBTU(6.59g，34.76mmol)和二异丙基乙胺(8mL，86.91mmol)存在的情况下，使5-氯-2-羟基-苯甲酸(2.5g，28.97mmol)和2-氨基-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐结合，生成相应的3-(4-溴-苯基)-(2S)-(5-氯-2-羟基-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯，收率为50％。
然后按照通用过程H，用碘庚烷(0.410g，1.815mmol)和碳酸钾(0.050g，3.025mmol)将上述羟基化合物(0.500g，1.21mmol)烷基化，生成3-(4-溴-苯基)-(2S)-(5-氯-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯(0.500g，80％)。
然后制备标题化合物：按照通用过程D，在Pd(PPh3)4(0.020g，0.0176mmol)和2N Na2CO3(0.528mL，0.528mmol)存在的情况下，从3-(4-溴-苯基)-(2S)-(5-氯-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯(0.090g，0.176mmol)和三氟甲基硼酸(0.067g，0.352mmol)中制备(2S)-(5-氯-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯，将该产物按照通用过程C进一步水解，得到标题化合物(0.050g，50％)。
          1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.11(t，3H)，1.44(m，8H)，1.87(m，2H)，3.65(dddd，2H)，4.27(m，2H)，5.50(m，1H)，7.18(m，2H)，7.4(d，1H)，7.57(m，4H)，7.68-7.85(m，4H)，8 52(S，1H)，8.98(bs，1H).LC/MS(m/z)：578.2(M+2).
用与上述方法相似的方法合成了下列化合物。
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    103 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(3，4-二-苄氧基-苄氧基)-5-溴-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯     757
    104 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(3，4-二-苄氧基-苄氧基)-5-溴-苯甲酰氨基]-丙酸     743
    105 (2S)-[2-(4-苄氧基-苄氧基)-5-溴-苯甲酰氨基]-3-联苯-4-基-丙酸甲酯     651
    106 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(4-溴-苄氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯     624
    107 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(4-溴-苄氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     610
    108 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(4-叔丁基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯     601
    109 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(4-叔丁基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     587
    110 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(联苯-4-基甲氧基)-5-溴-苯甲酰氨基-丙酸     607
    111 3-联苯-4-基-(2S)-(5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-丙酸     410
    112 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-叔丁基-苄氧基)-5-氯-苯甲酰氨基]-丙酸     542
    113 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-叔丁基-苄氧基)-5-(4-三氟甲基苯基)-苯甲酰氨基]-丙酸     636
    114 (2S)-[5-溴-2-(3-甲基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     652
    115 (2S)-[5-溴-2-(4-甲基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     637
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    116 (2S)-[5-溴-2-(3-甲基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     637
    117 (2S)-[5-溴-2-(4-羧基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基-丙酸     667
    118 (2S)-[5-溴-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     677
    119 (2S)-(5-溴-2-庚氧基-苯甲酰氨基-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     645
    120 3-联苯-4-基-(2S)-(5-溴-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯     553
    121 3-联苯-4-基-(2S)-(5-溴-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-丙酸     539
    122 (2S)-(5-溴-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     631
    123 3-联苯-4-基-(2S)-[5-氯-2-(4-吡唑-1-基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     552
    124 (2S)-[5-溴-2-(4-叔丁基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     679
    125 (2S)-(2-苄氧基-5-溴-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     637
    126 (2S)-(2-苄氧基-5-溴-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     623
    127 (2S)-[5-溴-2-(4-溴-苄氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     702
    128 (2S)-(5-溴-2-丙氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     575
    129 (2S)-[(5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羰基)-氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     559
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    130 (2S)-[5-溴-2-(3-苯基-烯丙氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     663
    131 (2S)-[5-溴-2-(3-苯基-烯丙氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     649
    132 (2S)-[5-溴-2-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     715
    133 (2S)-[5-溴-2-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     701
    134 (2S)-[5-溴-2-(3-甲基-丁氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     617
    135 (2S)-[5-溴-2-(3-甲基-丁氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     603
    136 (2S)-[2-(联苯-4-基-甲氧基)-5-溴-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     713
    137 (2S)-[2-(联苯-4-基-甲氧基)-5-溴-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     699
    138 (2S)-[5-溴-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     639
    139 (2S)-[5-溴-2-(4-苯氧基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     715
    140 (2S)-[5-溴-2-(1-甲基-丁氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     617
    141 (2S)-[5-溴-2-(1-甲基-丁氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     603
    142 (2S)-(5-溴-2-异丙氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     575
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    143 (2S)-[5-溴-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     677
    144 (2S)-(5-溴-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-[2′-(4-甲氧基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸     661
    145 (2S)-[5-溴-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     660
    146 (2S)-{5-溴-2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     649
    147 (2S)-(5-溴-2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     693
    148 (2S)-(5-溴-2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     658
    149 (2S)-{5-溴-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基]-乙氧基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     658
    150 (2S)-[5-溴-2-(2-苯基-环丙基-甲氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     663
    151 (2S)-(5-溴-2-仲丁氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     589
    152 (2S)-(5-氯-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     600
    153 (2S)-(5-氯-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     586
    154 (2S)-(5-溴-2-异丁氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     603
    155 (2S)-(5-溴-2-异丁氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     588
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    156 (2S)-(5-溴-2-乙氧基羰氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     619
    157 (2S)-(5-溴-2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     618
    158 (2S)-{5-溴-2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     635
    159 (2S)-[5-溴-2-(4-苯基-丁氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     665
    160 (2S)-[5-溴-2-(5-苯基-戊氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     679
    161 (2S)-[5-溴-2-(6-苯基-己氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     693
    162 (2S)-(5-溴-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-[2′-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸     715
    163 (2S)-(5-溴-2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     679
    164 (2S)-[5-溴-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     644
    165 (2S)-(5-溴-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-[2′-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸     687
    166 (2S)-(5-氯-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸     562
    167 3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(2S)-(5-氯-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-丙酸     546
    168 (2S)-[5-溴-2-(3-苯基-丙氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     651
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    169 (2S)-{5-溴-2-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     711
    170 (2S)-[5-溴-2-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     652
    171 (2S)-[5-溴-2-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     652
    172 (2S)-(5-溴-2-二甲基氨基甲酰氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     604
    173 (2S)-[5-溴-2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     660
    174 (2S)-[5-溴-2-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     643
    175 (2S)-(5-氯-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-(4′-环己基-联苯-4-基)-丙酸     576
    176 (2S)-(5-氯-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-(3′，4′-二氯-联苯-4-基)-丙酸     562
    177 (2S)-(5-溴-2-丁氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     589
    178 (2S)-[5-溴-2-(2-甲基-丁氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     603
    179 (2S)-(5-溴-2-环丙基甲氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     601
    180 (2S)-(5-溴-2-环丙基甲氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     587
    181 (2S)-[5-溴-2-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     690
    182 (2S)-[5-溴-2-(异喹啉-1-基甲氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     674
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    183 (2S)-[2-(3-苄氧基-苄氧基)-5-溴-苯甲酰氨基]-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     743
    184 (2S)-[2-(3-苄氧基-苄氧基)-5-溴-苯甲酰氨基]-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     728
    185 (2S)-[5-溴-2-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     721
    186 (2S)-[5-溴-2-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     707
    187 (2S)-[5-溴-2-(4-苯基-丁氧基)-苯甲酰氨基]-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     679
    188 (2S)-[5-溴-2-(6-苯基-庚氧基)-苯甲酰氨基]-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     707
    189 (2S)-(5-氯-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-(4′-二甲基氨基-联苯-4-基)-丙酸     537
    190 (2S)-[5-溴-2-(4-苯基-丁氧基)-苯甲酰氨基]-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     665
    191 (2S)-[5-溴-2-(6-苯基-己氧基)-苯甲酰氨基]-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     693
    192 (2S)-[5-溴-2-(2-环己基-乙氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     657
    193 (2S)-[5-溴-2-(2-环己基-乙氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     643
    194 (2S)-(5-溴-2-环己基-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     629
    195 (2S)-(5-溴-2-环己氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     629
    196 (2S)-(5-溴-2-环己氧基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     615
实施例197
N-[2-羟基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-乙酰胺
将按照与实施例37相似的过程制备的4.0g(4.0mmol)结合在树脂上的5-氟-2-硝基-苯酚置于8.0mL DMF中，向其中加入1.31g(8.0mmol)4-羟基三氟甲苯和1.20g(8.0mmol)K2CO3。将混合物在110℃加热12小时。用H2O、DMF、MeOH、DCM将树脂分别洗涤三次，在室温下用SnCl2水合物的NMP溶液还原4小时，得到结合在树脂上的2-氨基-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯酚。
向3.0g(2.5mmol)上述结合在树脂上的2-氨基-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯酚中加入1.62g(7.5mmol)4-溴苯乙酸、7.5mL(7.5mmol)1.0M DIC的DMF溶液、7.5mL(7.5mmol)1.0M HOBt的DMF溶液和催化量的DMAP。将所得混合物置于摇动器中过夜。用DMF、MeOH、DCM将树脂分别洗涤三次，得到结合在树脂上的2-(4-溴-苯基)-N-[2-羟基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺。
将120mg(0.1mmol)上述结合在树脂上的2-(4-溴-苯基)-N-[2-羟基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺置于2.0mL DME中，向其中加入46.0mg(0.3mmol)3-甲氧基苯基硼酸、30mg(0.03mmol)Pd(PPh3)4和0.3mL(0.6mmol)2N Na2CO3溶液。将混合物在80℃加热12小时。用H2O、DMF、MeOH、DCM将树脂分别洗涤三次，并在室温下用TMSBr/TFA/DCM(1∶1∶5)裂解4小时。除去溶剂后得到的剩余物用色谱法(100％二氯甲烷)纯化，得到25mg(50％)标题化合物。LC/MS(m/z)：494(M+1)+。
实施例198
N-[2-羟基-4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-乙酰胺
使按照实施例197所述制备的结合在树脂上的2-(4-溴-苯基)-N-[2-羟基-4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-乙酰胺(120mg，0.1mmol)与4-三氟甲基-苯基硼酸(56.7mg，0.3mmol)按实施例197中的一般描述进行反应，生成(26.9mg，50％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.88(s，2H)，6.48(dd，1H)，6.66(d，1H)，6.79-6.85(m，2H)，7.05(d，1H)，7.36(d，2H)，7.46-7.48(m，2H)，7.66-7.68(m，2H)，7.71(m，4H)，8.92(s，1H)；LC/MS(m/z)：532(M+1)+
实施例199
N-[2-羟基-4-(2，4-二氯-6-甲基-苯氧基)-苯基]-2-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-乙酰胺
使按照实施例197所述制备的结合在树脂上的2-(4-溴-苯基)-N-[2-羟基-4-(3，4-二氯-6-甲基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺(120mg，0.1mmol)与4-三氟甲基-苯基硼酸(56.7mg，0.3mmol)按实施例197中的一般描述进行反应，生成(27.5mg，50％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.13(s，3H)，3.86(s，2H)，6.33(dd，1H)，6.36(d，1H)，6.69(d，1H)，7.15(d，1H，7.29(d，1H)，7.45(d，2H)，7.64-7.71(m，6H)，8.92(s，1H)；LC/MS(m/z)：546(M+1)+
实施例200
N-[2-羟基-4-(2，4-二氯-6-甲基-苯氧基)-苯基]-2-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-乙酰胺
使按照实施例197所述制备的结合在树脂上的2-(4-溴-苯基)-N-[2-羟基-4-(3，4-二氯-6-甲基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺(120mg，0.1mmol)与3-三氟甲基-苯基硼酸(56.7mg，0.3mmol)按实施例197中的一般描述反应，生成(27.5mg，50％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.13(s，1H)，3.86(s，2H)，6.33(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.69(d，1H)，7.15(m，1H)，7.30(d，1H)，7.45(dd，2H)，7.59-7.65(m，4H)，7.78(m，1H)，7.84(s，1H)，8.84(s，1H)；LC/MS(m/z)：546(M+1)+.
按照与上述方法相似的方法合成了下列化合物。
  实施例 名称  LC/MS(m/z)
    201 3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-N-[4-(2，4-二氯-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-苯基]-丙酰胺     544
    202 N-[4-(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-2-羟基-苯基]-3-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酰胺     488
    203 N-[4-(2，4-二氯-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-苯基]-2-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-乙酰胺     508
    204 2-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-N-[4-(2，4-二氯-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-苯基]-乙酰胺     530
    205 2-联苯-4-基-N-[2-羟基-4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧)-苯基]-乙酰胺     502
    206 2-联苯-4-基-N-[2-羟基-4-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氧)-苯基]-乙酰胺     540
    207 N-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-2-羟基-苯基]-2-(3′-硝基-联苯-4-基)-乙酰胺     508
实施例208
N-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-[4-(3-羟基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺
将4.0g(4.0mmol)按照实施例37的一般描述制备的结合在树脂上的5-氟-2-硝基-苯酚置于8.0mL DMF中，向其中加入1.34g(8.0mmol)4-羟基苯基乙酸甲酯和1.20g(8.0mmol)K2CO3。将混合物在110℃加热12小时。用H2O、DMF、MeOH、DCM将树脂分别洗涤三次，然后用LiOH/H2O/THF/乙醇在室温下水解12小时，得到结合在树脂上的[4-(3-羟基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸。
向3.0g(2.5mmol)上述结合在树脂上的[4-(3-羟基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸中加入1.30g(7.5mmol)2-氨基-5-溴吡啶、7.5mL(7.5mmol)1.0M DIC的DMF溶液、7.5mL(7.5mmol)1.0M HOBt的DMF溶液和催化量的DMAP。将所得混合物置于摇动器中过夜。用DMF、MeOH、DCM将树脂分别洗涤三次，得到结合在树脂上的N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-[4-(3-羟基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺。
将120mg(0.1mmol)上述结合在树脂上的N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-[4-(3-羟基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺置于2.0mL DME中，向其中加入48.0g(0.3mmol)3-氯苯基硼酸、30mg(0.03mmol)Pd(PPh3)4和0.3mL(0.6mmol)2N Na2CO3溶液。将混合物在80℃加热12小时。用H2O、DMF、MeOH、DCM将树脂分别洗涤三次，然后用TMSBr/TFA/DCM(1∶1∶5)在室温下裂解4小时。除去溶剂后得到的剩余物用色谱法(二氧化硅凝胶，DCM)纯化，得到20mg(40％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.81(s，2H)，6.51-6.55(m，1H)，6.60-6.63(m，1H)，7.11-7.13(m，2H)，7.26-7.45(m，5H)，7.52(m，1H)，7.91(dd，1H)，8.08(m，1H)，8.34(d，1H)，8.43(m，1H)，10.89(s，1H)；LC/MS(m/z)：476(M+1)+.
实施例209
N-[5-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-2-基]-2-[4-(3-羟基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺
使结合在树脂上的N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-[4-(3-羟基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺(120mg，0.1mmol)与3，4-二氯-苯基硼酸(57mg，0.3mmol)按实施例208中所述反应，生成25mg(45％)标题化合物。LC/MS(m/z)：510(M+1)+。
实施例210
N-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基]-2-[4-(3-羟基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺
使结合在树脂上的N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-[4-(3-羟基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺(120mg，0.1mmol)与3-三氟甲基-苯基硼酸(57mg，0.3mmol)按实施例208中所述反应，生成22.9mg(45％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.72(s，2H)，3.89(s，3H)，6.52(m，1H)，6.58-6.63(m，1H)，7.07-7.11(m，2H)，7.48-7.50(m，2H)，7.66-7.78(m，4H)，8.06-8.09(m，1H)，8.25(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.72(d，1H)，10.90(s，1H)；LC/MS(m/z)：510(M+1)+.
实施例211
N-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-2-[4-(3-羟基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺
使结合在树脂上的N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-[4-(3-羟基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺(120mg，0.1mmol)与4-甲氧基-苯基硼酸(45mg，0.3mmol)按实施例208中所述反应，生成21.2mg(45％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.87(s，3H)，3.88(s，2H)，6.52(d，1H)，6.61(dd，1H)，7.01-7.03(m，2H)，7.08-7.10(m，2H)，7.46-7.50(m，4H)，8.08(d，1H)，8.16(dd，1H)，8.36(dd，1H)，8.62(d，1H)，10.89(s，1H)；LC/MS(m/z)：472(M+1)+.
实施例212
3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸
使(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(1.0g，4.1mmol)与4-溴-苯甲酸(1.07g，5.3mmol)按照通用过程A反应，生成3-联苯-4-基-(2S)-[(5-溴-苯甲酰基-氨基)-丙酸(1.48g，85％)。
3-联苯-4-基-(2S)-[(5-溴-苯甲酰基-氨基)-丙酸(100mg，0.23mmol)与4-三氟甲基苯基硼酸(0.133mg，0.69mmol)按照通用过程D反应，生成标题化合物(98mg，85％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.07-3.25(m，2H)，4.63-4.69(m，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.39-7.42(m，4H)，7.56-7.62(m，4H)，7.1-7.84(m，4H)，7.81-7.84(m，4H)，7.92-7.95(m，4H)，8.86(d，1H)；LC/MS(m/z)：490(M+1)+.
实施例213
3-联苯-4-基-(2S)-[(3’-氯-4’-氟-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸
使3-联苯-4-基-(2S)-[(5-溴-苯甲酰基-氨基)-丙酸(100mg，0.23mmol)与3-氯-4-氟-苯基硼酸(0.123mg，0.69mmol)按照通用过程D反应，生成标题化合物(89mg，80％)，为白色固体。
                                                                  1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：4.05(dd，2H)，5.00(m，1H)，7.32(m，1H)，7.44(m，4H)，7.62(m，4H)，7.71(m，1H)，7.74(m，2H)，7.84(m，1H)，7.96(m，3H).LC/MS(m/z)：474(M+1)+
实施例214
3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-三氟甲氧基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸
使3-联苯-4-基-(2S)-[(5-溴-苯甲酰基-氨基)-丙酸(100mg，0.23mmol)与4-三氟甲氧基-苯基硼酸(0.145mg，0.69mmol)按照通用过程D反应，生成标题化合物(101mg，85％)，为白色固体：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.08-3.15(m，1H)，3.20-3.25(m，1H)，4.62-4.68(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.39-7.46(m，6H)，7.55-7.61(m，4H)，7.77(d，2H)，7.82(d，2H)，7.92(d，2H)，8.84(d，1H)；LC/MS(m/z)：524(M+1)+.
实施例215
3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-乙基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸
使3-联苯-4-基-(2S)-[(5-溴-苯甲酰基-氨基)-丙酸(100mg，0.23mmol)与4-乙基-苯基硼酸(0.145mg，0.69mmol)按照通用过程D反应，生成标题化合物(101mg，85％)，为白色固体。LC/MS(m/z)：450(M+1)+。
实施例216
3-联苯-4-基-(2S)-[(3’-乙基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸
使(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(1.0g，4.1mmol)与3-溴-苯甲酸(1.07g，5.3mmol)按照通用过程A中所述进行反应，生成3-联苯-4-基-(2S)-(3-溴-苯甲酰氨基)-丙酸(1.48g，85％)。
使3-联苯-4-基-(2S)-[(3-溴-苯甲酰基-氨基)-丙酸(100mg，0.23mmol)与4-乙基苯基硼酸(0.145mg，0.69mmol)按照通用过程D反应，生成标题化合物(101mg，85％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.22(t，3H)，2.61(q，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.37-3.39(m，1H)，5.06-5.08(m，1H)，6.75(d，1H，J＝6.4Hz)，7.15(d，2H)，7.24-7.26(m，2H)，7.30-7.33(m，1H)，7.36-7.43(m，5H)，7.49(t，4H)，7.60(d，1H)，7.64(d，1H)，7.85(s，1H)；LC/MS(m/z)：450(M+1)+.
实施例217
3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-叔丁基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸
使3-联苯-4-基-(2S)-[(3-溴-苯甲酰基-氨基)-丙酸(100mg，0.23mmol)与4-叔丁基苯基硼酸(0.125mg，0.69mmol)按照通用过程D反应，生成标题化合物(95mg，85％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.31(s，9H)，3.34-3.42(m，1H)，3.42-3.46(m，1H)，5.10-5.14(m，1H)，6.62(bs，1H)，7.25(s，1H)，7.28(d，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.37-7.43(m，4H)，7.44-7.49(m，3H)，7.52-7.56(m，4H)，7.64(d，1H)，7.70-7.72(m，1H，)，7.4(s，1H)；LC/MS(m/z)：478(M+1)+.
实施例218
3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸
使3-联苯-4-基-(2S)-[(3-溴-苯甲酰基-氨基)-丙酸(100mg，0.23mmol)与4-甲氧基-苯基硼酸(0.106mg，0.69mmol)按照通用过程D反应，生成标题化合物(85mg，80％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.26-3.31(m，1H)，3.39-3.40(m，1H)，3.77(s，3H)，5.02-5.04(m，1H)，6.73(bs，1H)，6.85(d，1H)，7.79(m，17H)；LC/MS(m/z)：452(M+1)+.
实施例219
3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-甲烷-磺酰基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸
使3-联苯-4-基-(2S)-[(3-溴-苯甲酰基-氨基)-丙酸(100mg，0.23mmol)与4-甲磺酰基-苯基硼酸(0.141mg，0.69mmol)按照通用过程D反应，生成标题化合物(102mg，87％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.11-3.17(m，1H)，3.26-3.30(m，1H，)，4.69-4.74(m，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.58-7.63(m，5H)，7.87-7.93(m，2H)，7.98-8.05(m，4H)，8.14(s，1H)，8.97(d，1H)；LC/MS(m/z)：500(M+1)+.
实施例220
3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-叔丁基-4-氯-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸
使(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(1.0g，4.1mmol)与5-溴-2-氯-苯甲酸(1.07g，5.3mmol)按照通用过程A中所述反应，生成3-联苯-4-基-(2S)-(5-溴-2-氯-苯甲酰基-氨基)-丙酸(1.5g，85％)，为白色固体。
使3-联苯-4-基-(2S)-(2-氯-5-溴-苯甲酰基-氨基)-丙酸(100mg，0.23mmol)与4-三氟甲基-苯基硼酸(0.141mg，0.69mmol)按照通用过程D反应，生成标题化合物(114mg，75％)，为白色固体。
       1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.98-3.02(m，1H)，3.24-3.28(m，1H)，4.71H)，7.25(d，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.38-7.41(m，4H)，7.56-7.60(m，5H)，7.77.74-7.77(m，3H)，8.9(d，1H)；LC/MS(m/z)：524(M+1)+.
实施例221
(2S)-[(4-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸
使(2S)-氨基-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯(1.0g，3.8mmol)与5-溴-2-苯甲酸(1.09g，4.5mmol)按照通用过程A中所述反应，生成(2S)-(5-溴-2-氯-苯甲酰基-氨基)-3-(4-溴-苯基)-丙酸(1.35g，75％)。
使(2S)-(5-溴-2-氯-苯甲酰基-氨基)-3-(4-溴-苯基)-丙酸(100mg，0.21mmol)与4-三氟甲基-苯基-硼酸(243mg，1.2mmol)按照通用过程D反应，生成标题化合物(114mg，75％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.01-3.04(m，1H)，3.27-3.29(m，1H)，4.74-4.76(m，1H)，7.17(d，1H)，7.46(d，2H)，7.57(d，1H)，7.64(d，2H，J＝8Hz)，7.67-7.82(m，9H)，8.91(d，1H，J＝8.4Hz)；LC/MS(m/z)：592(M+1)+.
实施例222
(2S)-[(-4′-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-丙酸
使(2S)-氨基-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯(1.0g，3.8mmol)与3-溴-苯甲酸(0.91g，4.5mmol)按照通用过程A反应，生成(2S)-(3-溴-苯甲酰基-氨基)-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯(1.38g，81％)。
使(2S)-(3-溴-苯甲酰基-氨基)-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯(100mg，0.22mmol)与4-甲氧基-苯基-硼酸(204mg，1.4mmol)按照通用过程D反应，生成标题化合物(90mg，83％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.08(m，1H)，3.22(m，1H)，3.74(s，3H)，3.76(s，3H)，4.38(m，1H)，6.96-7.01(m，3H)，7.25(d，2H)，7.43-7.48(m，3H)，7.52(d，2H)，7.62-7.07(m，3H)，7.70(d，1H)，7.87(s，1H)，8.10(d，1H)；LC/MS(m/z)：482(M+1)+.
实施例223
3-联苯-4-基-(2S)-[3-硝基-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰胺基]-丙酸
Figure A0381926702521
从4-氟-3-硝基-苯甲酸(370mg，2.0mmol)和3-三氟甲基苯酚(324mg，2.0mmol)中按照通用过程B制备3-硝基-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸(530mg，81％)。向载有4-L-二苯基丙氨酸的Wang树脂(60mg，0.06mmol，1.1mmol/g)中加入82mg(0.25mmol)3-硝基-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸(82mg，0.25mmol)、1.0M DIC(1.5mL，1.5mmol)的DMF溶液、1.0M HOBt(1.5mL，1.5mmol)的DMF溶液和催化量的DMAP。将所得混合物置于摇动器中过夜。用DMF、MeOH、DCM将树脂分别洗涤三次，并用20％TFA的DCM溶液裂解。除去溶剂后所得的剩余物用色谱法纯化，得到标题化合物(26mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.35，3.40(ABX，2H)，5.18(dd，1H)，6.64(d，1H)，7.03(dd，2H)，7.28(m，1H)，7.34(m，2H)，7.42(m，2H)，7.55(m，5H)，7.91(dd，1H)，8.21(dd，1H)，8.36(d，1H)，8.69(d，1H)；LC/MS(m/z)：551(M+1)+.
实施例224
3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-(2S)-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸
Figure A0381926702531
从1-氟-4-三氟甲基苯(328mg，2.0mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(304mg，2.0mmol)中按照通用过程B制备4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯甲酸(474mg，80％)，然后按照通用过程C将该产物水解，得到相应的酸(450mg，80％)。从上述酸(70mg，0.25mmol)和2-氨基-3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(2S)-丙酸甲酯(108mg，0.30mmol)开始按照通用过程A制备3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(2S)-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯(121mg，82％)。将该酯按照通用过程C水解，得到标题化合物(105mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.40(m，2H)，5.10(m，1H)，6.58(m，1H)，7.08(m，4H)，7.33(m，2H)，7.64(m，10H)；LC/MS(m/z)：574(M+1)+.
实施例225
3-联苯-4-基-(2S)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基-氧)-苯甲酰氨基]-丙酸
使5-(三氟甲基)-2-吡啶(1.63g，10mmol)与4-氟苯甲醛(1.24g，10mmol)按照通用过程B中所述反应。将所得化合物用AgNO3(20mmol)的2N NaOH水溶液(20mL，40mmol)进行氧化，得到4-(5-(三氟甲基-吡啶-2-基-氧)-苯甲酸(5.10g，80％)，为白色固体。
使2-L-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(128mg，0.5mmol)与上述4-(5-(三氟甲基-吡啶-2-基-氧)-苯甲酸(142mg，0.5mmol)按照通用过程A中所述反应。按照通用过程C将所得化合物水解，得到标题产物(225mg，80％)，为白色固体。
MHz，CDCl3)：3.21(dd，1H)，3.36(dd，1H)，5.02(dd，1H)，6.74(d，1H)，7.56-7.48(m，5H)，7.67(s，1H)，7.79(d，2H)；LC/MS(m/z)：507(M+1)+.
实施例226
3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸
从4′-三氟甲基-联苯-4-羧酸(532mg，2.0mmol)和酪氨酸甲酯(462mg，2.0mmol)开始按照通用过程A制备3-(4-羟基-苯基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(664mg，75％)。将上述化合物(443mg，1.0mmol)用1-氟-4-三氟苯(246mg，1.5mmol)按照通用过程B处理，得到3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(305mg，52％)。将该酯按照通用过程C水解，得到标题化合物(296mg，99％)。
                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.22，3.36(ABX，2H)，5.04(dd，1H)，6.56(d，1H)，6.94(m，4H)，7.17(m，2H)，7.49(d，2H)，7.63(m，6H)，7.76(d，2H)；LC/MS(m/z)：574(M+1)+.
实施例227
3-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸
从4′-三氟甲基-联苯-4-羧酸(532mg，2.0mmol)和酪氨基甲酯(462mg，2.0mmol)开始按照通用过程A制备3-(4-羟基-苯基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(664mg，75％)。将上述化合物(443mg，1.0mmol)用1-氟-4-氰基苯(181mg，1.5mmol)按照通用过程B处理，得到3-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(360mg，66％)。将该酯按照通用过程C水解，得到标题化合物(345mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.28，3.44(ABX，2H)，5.12(dd，1H)，6.65(d，1H)，6.99(m，4H)，7.28(m，2H)，7.58(d，2H)，7.69(m，6H)，7.84(d，2H)；LC/MS(m/z)：530(M+1)+.
实施例228
(2S)-(4-苄氧基-苯甲酰氨基)-3-联苯-4-基-丙酸
使2-L-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(255mg，1.0mmol)与4-(苄氧基)-苯甲酸(228mg，1.0mml)如通用过程A中所述反应。将所得化合物按照通用过程C水解，得到标题化合物(370mg，82％)，为白色固体。
                                                   1H-NMR(400MHz，CDCl3)：3.31(dd，1H)，3.40(dd，1H)，5.09-5.05(m，3H)，6.56(d，1H)，6.96(d，2H)，7.27(d，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.43-7.38(m，6H)，7.57-7.52(m，4H)，7.67(d，2H)；LC/MS(m/z)：452(M+1)+.
按照与上述方法相似的方法合成了下列化合物。
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    229 3-联苯-4-基-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸     490
    230 3-联苯-4-基-(2S)-[(3-氯-4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     524
    231 3-联苯-4-基-(2S)-[4-(4-硝基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     483
    232 3-联苯-4-基-(2S)-[4-(3，4-二甲基-苯氧基)-3-硝基-苯甲酰氨基]-丙酸     511
    233 3-联苯-4-基-(2S)-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     490
    234 3-联苯-4-基-(2S)-[(3′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     558
    235 3-联苯-4-基-(2S)-[(4′-叔丁基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     478
    236 3-联苯-4-基-(2S)-[(4′-二甲基氨基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     465
    237 3-联苯-4-基-(2S)-[(4′-甲氧基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     452
    238 3-联苯-4-基-2-[(3′，4′-二氯-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     490
    239 3-联苯-4-基-(2S)-[(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     486
    240 (2S)-[(3′-氨基-联苯-4-羰基)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸     437
    241 (2S)-[(4′-三氟甲氧基-联苯-4-羰基)-氨基]-3-(4′-三氟甲基-联苯1-4-基)-丙酸     574
    242 3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     574
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    243 3-(4-吡啶-4-基-苯基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     491
    244 3-联苯-4-基-(2S)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基]-苯甲酰氨基]-丙酸     491
    245 3-(4-吡啶-4-基-苯基)-(2S)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基]-苯甲酰氨基]-丙酸     492
    246 3-(4′-甲磺酰氨基-联苯-4-基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     583
    247 3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     542
    248 3-(4′-氰基-联苯-4-基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     515
    249 3-(5-苯基-吡啶-2-基)-2-[(4′-三氟甲氧基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     507
    250 3-(4′-氨基-联苯-4-基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     505
    251 3-(4′-二甲基氨基-联苯-4-基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     533
    252 3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(2S)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基]-苯甲酰氨基]-丙酸     575
    253 3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-(2S)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基]-苯甲酰氨基]-丙酸     559
    254 3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(2S)-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     590
    255 3-联苯-4-基-(2S)-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     506
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    256 3-联苯-4-基-(2S)-[4-(4-甲酰-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     466
    257 3-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯-4-基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     554
    258 3-(4′-氯-联苯-4-基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     524
    259 3-联苯-4-基-(2R)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     490
    260 3-(5-苯基-吡啶-2-基)-2-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     491
    261 3-(3′-乙酰氨基-联苯-4-基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     547
    262 3-(3′，4′-二氯-联苯-4-基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     558
    263 3-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-4-基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     538
    264 3-[4′-(乙酰氨基-甲基)-联苯-4-基]-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     561
    265 3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(2S)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基-氧)-苯甲酰氨基]-丙酸     591
    266 3-联苯-4-基-(2S)-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基-氧)-苯甲酰氨基]-丙酸     507
    267 3-[4-(4-硝基-苯氧基)-苯基]-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     553
    268 3-[4-(4-甲酰-苯氧基)-苯基]-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     534
    269 3-(4-噻吩-3-基-苯基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     496
    实施例 名称 LC/MS(m/z)
    270 3-(4-噻吩-3-基-苯基)-(2S)-[(4′-三氟甲氧基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     512
    271 (2S)-(4-苄氧基-苯甲酰氨基)-3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸     536
    272 3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     537
    273 3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     582
实施例274
3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-5-碘-苯甲酰基-氨基]-丙酸
按通用过程A中所述从(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(1.0g，4.1mmol)和5-碘-2-氨基-苯甲酸(1.23g，4.9mmol)中制备(2S)-(2-氨基-5-碘-苯甲酰基-氨基)-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(1.53g，80％)。
按通用过程K中所述从上述制备的(2S)-(2-氨基-5-碘-苯甲酰基-氨基)-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(1.0g，2mmol)、吡啶(1.58g，4mmol)、叔丁基-苯甲酰氯(1.20g，2.5mmol)中制备3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-5-碘-苯甲酰基-氨基]-丙酸甲酯，为白色固体。按照通用过程C水解后得到标题化合物(1.23g，100％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.26(s，9H)，3.09-3.19(m，1H)，3.21-3.29(m，1H)，4.74-4.76(m，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.42-7.39(m，4H)，7.44-7.57(m，7H)，7.67-7.77(m，3H)，7.99(s，1H)，8,54(d，1H)，9.32(d．1H)，11.98(s，1H)；LC/MS(m/z)：647(M+1)+.
实施例275
3-联苯-4-基-(2S)-{[4-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-3′-三氟甲基-联苯-3-羰基]-氨基}-丙酸
按通用过程D中所述，使实施例274(100mg，0.15mmol)与3-三氟甲基苯基硼酸(87.5mg，4.5mmol)反应，生成标题化合物(92mg，90％)，为白色固体。LC/MS(m/z)：665(M+1)+。
实施例276
3-联苯-4-基-(2S)-{[4-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-4’-硝基-联苯-3-羰基]-氨基}-丙酸
按通用过程D中所述，使实施例274(100mg，0.15mmol)与4-硝基-苯基硼酸(77mg，4.5mmol)反应，生成标题化合物(92mg，90％)，为白色固体。LC/MS(m/z)：642(M+1)+。
实施例277
3-联苯-4-基-(2S)-{[4-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-3’-氯-4’-氟-联苯-3-羰基]-氨基}-丙酸
按通用过程D中所述，使实施例274(100mg，0.15mmol)与3-氯-4-氟-苯基硼酸(80mg，4.5mmol)反应，生成标题化合物(95mg，95％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.28(s，9H)，3.09-3.19(m，1H)，3.21-3.29(m，1H)，4.74-4.76(m，1H)，7.27-7.29(m，1H)，7.32-7.44(m，6H)，7.44-7.57(m，7H)，7.50-7.59(m，2H)，7.71-7.77(m，2H)，7.80-7.86(m，2H)，7.88-7.90(m，3H)，8.3(s，2H)，8.7(d，1H)，9.38(d，1H)，12.00(s，1H)；LC/MS(m/z)：647(M+1)+.
实施例278
3-联苯-4-基-(2S)-[4-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-5-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸
将实施例274(100mg，0.15mmol)、4-氯-3-三氟甲基苯酚(60.4mg，0.3mmol)、碳酸铯(0.3mmol)、CuI(0.15mmol)加入到10mL的含4分子筛的甲苯中。将混合物脱气，再充氮气三次。然后在氮气下将此混合物加热回流，随后用HPLC分析，直至反应完成。用甲苯稀释反应物，并过滤。蒸发掉甲苯，将剩余物溶于乙酸乙酯中，并用2M HCl洗涤，然后用饱和NaCl洗涤。用闪蒸色谱法(二氧化硅，1％MeOH的DCM溶液)分离出标题化合物(70mg，65％)，为白色固体。
                                                            1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.35(s，9H)，3.22-3.27(m，1H)，3.32-3.37(m，1H，5.03-5.13(m，1H)，6.69(d，1H)，6.98-7.(m，1H)，7.13-7.18(m，4H)，7.28-7.53(m，10H)，7.93(d，1H)，8.85(d，1H)，11.72(s，1H)；LC/MS(m/z)：715(M+1)+.
实施例279
3-联苯-4-基-(2S)-[2-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰氨基)-5-溴-苯甲酰氨基]-丙酸
向fmoc-L-联苯基丙氨酸(40.0mmol)的DMF(40mL)溶液中加入Wang树脂(16.0mmol)、HOBt(40.0mmol)的DMF(40mL)溶液、DIC(40.0mmol)的DMF(40mL)溶液、和DMAP(0.40mmol)，然后将混合物振摇过夜。将反应混合物排水，并用DMF、甲醇和DCM洗涤树脂(每种溶剂3×150mL)。
将所得的结合在树脂上的fmoc-L-联苯基丙氨酸用20％哌啶的DMF(150mL)溶液解除保护，持续2小时。将反应混合物排水，并用DMF、甲醇和DCM洗涤(每种溶剂3×150mL)。
向结合在树脂上的L-联苯基丙氨酸(12mmol)中加入2-氨基-5-溴苯甲酸(30mmol)的DMF(30mL)溶液、HOBt(30mmol)的DMF(30mL)溶液、和DIC(30mmol)的DMF(30mL)的溶液，并将混合物振摇过夜。将反应混合物排水，并用DMF、甲醇和DCM洗涤(每种溶剂3×150mL)。
向结合在树脂上的(S)-2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰氨基)-3-联苯4-基-丙酸(0.12mmol)中加入3，5-双-(三氟甲基)-苯甲酰氯(0.3mmol)和吡啶(0.3mmol)的溶液，并将混合物搅拌72小时。将反应混合物排水，并用DMF、甲醇和DCM洗涤(每种溶剂3×5mL)。
用20％TFA的DCM(2mL)溶液将结合在树脂上的(S)-3-联苯-4-基-2-[2-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰氨基)-5-溴-苯甲酰氨基]丙酸处理1小时。收集滤液并蒸发，得到(S)-3-联苯-4-基-2-[2-(3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰氨基)-5-溴-苯甲酰氨基]丙酸(0.0412g，50％)。用色谱法(二氧化硅，DCM/乙酸乙酯)纯化产物。LC/MS(m/z)：680(M+1)+。
实施例280
(2S)-[5-溴-(2S)-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸
按通用过程A中所述，从(2S)-氨基-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(1.0g，2.6mmol)和5-溴-2-氨基-苯甲酸(0.5g，2.9mmol)中制备(S)-(2-氨基-5-溴-苯甲酰氨基)-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(1.53g，80％)。
按通用过程K中所述，使(S-)(2-氨基-5-溴-苯甲酰氨基)-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.2g，0.04mmol)的DCM(5mL)溶液与环戊基乙酰氯(82.6mg，0.06mmol)和吡啶(60mg，0.08mmol)反应。将所得酯按照通用过程C水解，生成标题化合物(0.2g，83.3％)，为白色固体。
                                      LCMS：642(M+1)+.1H NMR(CDCl3)：1.1-1.26[m，3H]，1.5-1.75[m，3H]，1.8-1.90[m，2H]，2.2-2.41[m，2H]，2.48[d，1H]，3.1-3.4[m，2H]，5.0-5.1[m，1H]，6.6[d，1H]，6.89-6.97[m，4H]，7.18-7.26[m，6H]，7.43-7.52[m，5H]，8.48(d，1)，10.73(s，1H).
实施例281
(2S)-[5-溴-2-(3，3，5-三甲基-己酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸
连续用3，5，5-三甲基己酰氯(1.2当量.，23微升，12mmol)和吡啶(1.5当量.，12微升，0.15mmol)处理溶于1mL干CH2Cl2中的来自实施例294的(2S)-(2-氨基-5-溴-苯甲酰氨基)-3-(2’-苯氧基-联苯4-基)-丙酸甲酯(54.5mg，0.10mmol)的溶液，并在干燥N2空气内搅拌1小时，然后真空浓缩。用闪蒸柱色谱法(正己烷，EtOAc)纯化粗剩余物，以定量收率(68mg，100％)得到所需的酰胺，(2S)-[5-溴-2-(3，3，5-三甲基-己酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯。按通用过程C中所述，将该甲酯(20mg，29微摩尔)溶于2.0mL THF和0.5mL MeOH中，并用2N LiOH水溶液(0.25mL)进行皂化，得到标题化合物(2S)-[5-溴-2-(3，3，5-三甲基-己酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸(20mg，100％)，为白色固体。LCMS 673(M+1)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)10.74[s，1H]，8.51[d，1H]，7.51[m，3H]，7.43[m，2H]，7.27-7.30[m，2H]，7.16-7.26[m，5H]，6.98[d，2H]，6.88[d，2H]，6.59[d，1H]，5.03[dd，1H]，3.28[dq，2H]，2.36[m，1H]，2.14[m，1H]，1.11-1.25[m，3H]，1.00[s，3H]，0.92[s，3H]，0.91[d，6H].
实施例282
(2S)-[5-氯-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-异丙氧基-联苯-4-基)-丙酸
按照通用过程A，用HBTU(1.86g，4.908mmol)和二异丙基乙胺(1.32mL，10.22mmol)使2-氨基-5-氯-苯甲酸(0.702g，4.09mmol)与2-氨基-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐(1g，4.09mmol)结合，生成2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯，收率为60％。
按通用过程J中所述，使上述化合物(0.500g，1.21mmol)与4-苯氧基-苯甲酰氯(0.337g，1.45mmol)在干二氯甲烷中在0℃反应，得到3-(4-溴-苯基)-2-[5-氯-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯(0.590g，80％)。
然后按照通用过程D，将上述化合物(0.100g，0.164mmol)与2-异丙氧基苯基硼酸(0.059g，0.328mmol)、Pd(PPh3)(0.0189g，0.16mmol)和2N Na2CO3(0.410mL，0.410mmol)进行Suzuki偶合，生成(2S)-[5-氯-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-异丙氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯，将该产物按照通用过程C进一步水解，得到标题化合物(0.050g，50％)。
                                        1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.56(d，6H)，3.65(dddd，2H)，4.76(m，1H)，5.42(m，1H)，7.30-7.38(m，6H)，7.39-7.58(m，8H)，7.59-7.83(m，6H)，8.27(m，2H)，9.01(d，1H).LC/MS(m/z)：649(M+1).
按照与上述那些方法相似的方法合成了下列化合物。
    实施例 名称     LC/MS(m/z)
    283 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     521
    284 3-联苯-4-基-(2S)-[5-氯-2-(2，4-二氯-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     567
    285 (2S)-({4-[(联苯-4-羰基)-氨基-3′-氯-4′-氟-联苯-3-羰基]-氨基}-3-联苯-4-基-丙酸     669
    286 (2S)-{2-[(联苯-4-羰基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基-丙酸     593
    287 (2S)-[2-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸     573
    288 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     600
    289 3-联苯-4-基-(2S)-{[4-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-4′-氰基-联苯-3-羰基]-氨基}-丙酸     622
    290 (2S)-{[4′-氨基-4-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-联苯-3-羰基]-氨基}-3-联苯-4-基-丙酸     612
    291 3-联苯-4-基-(2S)-{[4-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-3′-氰基-联苯-3-羰基]-氨基}-丙酸     622
    292 (2S)-({3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-萘-2-羰基}-氨基)-3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸     643
    293 (2S)-{[3-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸     623
    294 (2S)-{[3′-氨甲基-4-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-联苯-3-羰基]-氨基}-3-联苯-4-基-丙酸     626
    295 3-联苯-4-基-(2S)-{[4-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-4′-氨基甲酰亚氨基-联苯-3-羰基]-氨基}-丙酸     639
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    296 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-5-(4-硝基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     658
    297 (2S)-{[4-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-3’-三氟甲基-联苯-3-羰基]-氨基}-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸     733
    298 (2S)-{[4-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-3′-氯-4′-氟-联苯-3-羰基]-氨基}-3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸     701
    299 (2S)-{[4-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-4′-三氟甲基-联苯-3-羰基]-氨基}-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸     733
    300 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(3-苯基-丙烯酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     570
    301 3-联苯-4-基-(2S)-{5-溴-2-[(萘-2-羰基)-氨基]-苯甲酰氨基}-丙酸     594
    302 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     550
    303 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     628
    304 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(4-苯氧基-丁酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     602
    305 3-联苯-4-基-(2S)-5-溴-2-[2-(4-叔丁基-苯氧基)-乙酰氨基]-苯甲酰氨基}-丙酸     630
    306 (2S)-[2-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     647
    307 2-[5-溴-(2S)-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     692
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    308 3-联苯-4-基-(2S)-[4-氯-2-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     567
    309 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     681
    310 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-5-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     693
    311 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     681
    312 (2S)-[2-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     647
    313 (2S)-[5-氯-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     683
    314 (2S)-[2-(4-苄氧基-苯甲酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     697
    315 (2S)-(5-溴-苯基乙酰氨基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     650
    316 (2S)-[5-溴-2-(4-溴-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     715
    317 (2S)-{5-溴-2-[2-(4-氟-苯基)-乙酰氨基]-苯甲酰氨基-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     668
    318 2-{5-溴-(2S)-[(萘-2-羰基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     686
    319 (2S)-{5-溴-2-[(萘-1-羰基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     686
    320 (2S)-[5-氯-2-(3-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     683
    321 -S-[2-(3-苄氧基-苯甲酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     697
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    322 (2S)-[5-溴-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     728
    323 (2S)-[5-溴-2-(4-己基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-己氧基-联苯-4-基)-丙酸     720
    324 (2S)-[5-溴-2-(4-氟-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     654
    325 (2S)-{5-溴-2-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     642
    326 (2S)-[5-溴-2-(2-噻吩-2-基-乙酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     656
    327 (2S)-[5-溴-2-(环丙烷羰基-氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     600
    328 (2S)-[5-溴-2-(环丁烷羰基-氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     614
    329 (2S)-[5-溴-2-(环戊烷羰基-氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     628
    330 (2S)-[5-溴-2-(2-丙基-戊酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     658
    331 (2S)-[5-溴-2-(2-苯氧基-丙酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     680
    332 (2S)-[2-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(3′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     727
    333 (2S)-[5-溴-2-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     726
    334 (2S)-{2-[(金刚烷-1-羰基)-氨基]-5-溴-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     694
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    335 (2S)-(5-溴-2-{[1-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-氨基}-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     710
    336 (2S)-(5-溴-2-{[1-(2，4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-氨基}-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     744
    337 (2S)-{5-溴-2-[(2，2-二氯-1-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     682
    338 (2S)-(5-氯-2-[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     626
    339 (2S)-(5-氯-2-{[1-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     744
    340 (2S)-{5-溴-2-[(1-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     676
    341 (2S)-{5-溴-2-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     676
    342 (2S)-[5-氯-2-(2-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     683
    343 3-(2′-苄氧基-联苯-4-基)-(2S)-[2-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-丙酸     741
    344 (2S)-{5-氯-2-[(6-苯氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     684
    345 (2S)-[5-氯-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-环戊氧基-联苯-4-基)-丙酸     675
    346 (2S)-[5-氯-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-[2′-(4-三氟甲基-苄氧基)-联苯-4-基]-丙酸     765
    实施例 名称     LC/MS(m/z)
    347 3-[2′-(4-叔丁基-苄氧基)-联苯-4-基]-(2S)-[5-氯-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     753
    348 (2S)-[5-氯-2-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     675
    349 (2S)-{5-氯-2-[4-(吡啶-4-基-甲氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     698
    350 (2S)-(5-氯-2-{[1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     759
    351 (2S)-(5-氯-2-{[1-(4-氯-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     733
    352 (2S)-[5-溴-2-(3-苯基-丙酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     664
    353 (2S)-[2-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-[2′-(4-戊基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸     796
    354 (2S)-{2-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-5-溴-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     676
    355 (2S)-{2-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-5-溴-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     692
    356 (2S)-{5-溴-2-[(3-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     726
实施例357
(2S)-{2-[(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-戊基-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸
按通用过程A中所述，在氨基酸合成的通用部分里制备得到的(2S)-氨基-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基-丙酸甲酯(192mg，0.5mmol)与5-溴邻氨基苯甲酸(90mg，0.5mmol)反应。按常规还原性氨基化过程E所述，将所得的粗化合物用戊醛(86mg，1.0mmol)烷基化。按通用过程F中所述，使纯化的化合物与3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯(210mg，0.75mmol)反应。所得化合物按照通用过程C水解，得到标题产物(200mg，50％)，为白色固体。
                                       1H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.86(t，3H)，3.712.91(m，8H)，4.29-4.23(m，1H)，4.85(broad，1H)，5.09-4.99(m，1H)，6.91-6.87(m，2H)，7.03-6.96(m，2H)，7.30-7.15(m，8H)，7.59-7.35(m，4H)，8.11-7.91(m，2H)，8.52(s，1H)LC/MS(m/z)：797(M+1)+.
实施例358
(2S)-{2-[(联苯-4-羰基)-(4-甲基-苄基)-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-联苯-4-基-丙酸
向实施例279制备的结合在树脂上的L-联苯基丙氨酸(1.2mmol)中加入2-氨基-5-氯苯甲酸(3.0mmol)、HOBt(30mmol)、DIC(30mmol)和DMAP(0.03mmol)的DMF(30mL)溶液，并将混合物振摇过夜。将反应混合物排水，并用DMF、甲醇和DCM洗涤(每种溶剂3×150mL)。
将上述合成的结合在树脂上的(2S)-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-联苯-4-基-丙酸(0.12mmol)悬浮在DCE(5mL)中，向其中加入4-甲基苯甲醛(0.6mmol)、乙酸(0.6mmol)和氰基硼氢化钠(1.2mmol)，并将混合物振摇过夜。反应结束后，将反应混合物排水，并用DMF、甲醇和DCM洗涤(每种溶剂3×5mL)。
向结合在树脂上的3-联苯-4-基-(2S)-[5-氯-2-(4-甲基-苄氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸(0.12mmol)中加入联苯-4-碳酰氯(0.3mmol)和吡啶(0.3mmol)的溶液，然后将混合物搅拌24小时。将反应混合物排水，并用DMF、甲醇和DCM洗涤(每种溶剂3×5mL)。
用20％TFA的DCM(2mL)溶液将结合在树脂上的2S-{2-[(联苯-4-羰基)-(4-甲基-苄基)-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-联苯-4-基-丙酸处理1小时。收集滤液并蒸发，得到10mg标题化合物，纯度为95％。LC/MS(m/z)：679(m+1)+。
按照与上述方法相似的方法合成了下列实施例。
    实施例 名称     LC/MS(m/z)
    359 3-联苯-4-基-(2S){5-氯-2-[(3，5-二氯-苯甲酰基)-(4-甲基-苄基)-氨基]-苯甲酰氨基}-丙酸     671
    360 (2S)-{2-[(联苯-4-羰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-联苯-4-基-丙酸     693
    361 3-联苯-4-基-(2S)-{5-氯-2-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-苯甲酰氨基}-丙酸     685
    362 (2S)-{2-[(联苯-4-羰基)-联苯-4-基-甲基-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-联苯-4-基-丙酸     741
    363 3-联苯-4-基-(2S)-{2-[联苯-4-基-甲基-(2，4-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-丙酸     733
    364 (2S)-{2-[(联苯-4-羰基)-(4-异丙基-苄基)-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-联苯-4-基-丙酸     707
    365 (2S)-{2-[(联苯-4-羰基)-(4-异丙氧基-苄基)-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-联苯-4-基-丙酸     723
    366 (2S)-{5-溴-2-[(2-甲基-丁基)-(4-苯氧基-苯甲酰基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     798
实施例367
(2S)-[5-氯-2-(5-二丁基氨基-萘-1-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯
将2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸(0.05g，0.1mmol)[按通用过程A由(2S)-氨基-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐与2-氨基-5-氯苯甲酸反应制得]的CH2Cl2溶液用bansyl氯(0.035g，0.1mmol)按照通用过程F进行处理。将产物用闪蒸色谱法在二氧化硅凝胶上用乙酸乙酯/己烷纯化，得到产物(0.06g，74.0％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.8(t，6H)，1.14-1.28(m，4H)，1.34-1.44(m，4H)，2.98-3.11(m，5H)，3.16(dd，1H)，3.73(s，3H)，4.91(dd，1H)，6.42(d，1H)，6.88(d，2H)，6.93-7.20(m，4H)，7.16-7.32(m，7H)，7.40-7.47(m，4H)，7.54-7.61(m，2H)，8.24-8.29(m，1H)， 8.35(d，1H)，8.56(d，1H)，11.11(s，1H).
LC/MS(m/z)：818.3(M+1)+
实施例368
(2S)-[5-溴-2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸
按照通用过程F，将2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰氨基)-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸(0.06g，0.11mmol)[按照通用过程A，由(2S)-氨基-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸盐和2-氨基-5-溴苯甲酸反应制得]的CH2Cl2溶液用4-叔丁基苯磺酰氯(0.025g，0.11mmol)进行处理。将产物用闪蒸色谱法在二氧化硅凝胶上用乙酸乙酯/己烷纯化，得到产物(0.065g，79.6％收率)，为白色固体。
按照通用过程C，将2-[5-溴-2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)丙酸甲酯(0.04g，0.054mmol)用LiOH(2当量，1N水溶液)进行处理，得到0.034g(87.0％)2-[5-溴-2(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)丙酸。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.2(s，9H)3.04(dd，1H)，3.21(dd，1H)，4.58-4.70(m，1H)，6.83-6.87(m，2H)，6.94-6.99(m，2H)，7.20-7.39(m，6H)，7.42-7.49(m，4H)，7.51-7.56(m，2H)，7.64-7.72(m，3H)，7.86(d，1H)，9.29(d，1H)，11.38(s，1H)，13.06(s，1H)LC/MS(m/z)：727.1(M+1)+.
实施例369
(2S)-[5-溴-2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(4’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸
向(L)-4-溴苯基丙氨酸(8.55，35.0mmol)、2-苯氧基苯基硼酸(10.00g，46.73mmol)和四-三苯膦钯(4.0g，10％mmol)的混合物中加入DME(140mL)和2N Na2CO3水溶液(70mL，140mmol)。将所得混合物在90℃的N2中加热20小时。当反应溶液变热时，除去水层，浓缩顶部有机层。将剩余物用HCl中和，并用二乙醚洗涤，然后溶于甲醇中，过滤除去不溶的固体物。用HCl/醚将甲醇滤液回流6小时。除去溶剂后，用醚洗涤固体，得到(2S)-氨基-3-(4’-苯氧基-联苯-4-基-丙酸甲酯(11.0g，28.65mmol，82％收率)的盐酸盐形式。
按通用过程A中所述，使(2S)-氨基-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基-丙酸甲酯(192mg，0.5mmol)与5-溴邻氨基苯甲酸(110mg，0.5mmol)反应。按通用过程F中所述，用4-叔丁基苯磺酰氯(175mg，0.75mmol)将所得粗化合物磺酰化。按照通用过程C将所得化合物水解，得到标题产物(219mg，60％)，为白色固体。
                                        1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.25(s，9H)，3.25(dd，1H)，3.35(dd，1H)，5.01(dd，1H)，6.62(d，1H)，7.05-7.03(m，4H)，7.12(t，1H)，7.21(d，2H)，7.45-7.33(m，6H)，7.54-7.49(m，5H)，7.60(d，2H)，10.61(s，1H)LC/MS(m/z)：727(M+1)+.
实施例370
3-联苯-4-基-(2S)-[2-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-5-碘-苯甲酰氨基]-丙酸
向实施例279中制得的结合在树脂上的L-二苯基丙氨酸(1.2mmol)中加入2-氨基-5-碘苯甲酸(3.0mmol)、HOBt(30mmol)、DIC(30mmol)和DMAP(0.03mmol)的DMF(30mL)溶液，并将混合物振摇过夜。将反应混合物排水，并用DMF、甲醇和DCM洗涤(每种溶剂3×150mL)。
向结合在树脂上的(2S)-(2-氨基-5-碘-苯甲酰氨基)-3-联苯-4-基-丙酸(0.12mmol)中加入3，4-二氯苯磺酰氯(0.3mmol)和吡啶(0.3mmol)的5mL DCM溶液，并将混合物搅拌24小时。将反应混合物排水并用DMF、甲醇和DCM洗涤(每种溶剂3×5mL)。
用20％TFA的DCM(2mL)溶液将结合在树脂上的3-联苯-4-基-(2S)-[2-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-5-碘-苯甲酰氨基]-丙酸处理1小时。收集滤液并蒸发，得到10mg标题化合物，纯度为95％。LC/MS(m/z)：695(M+1)+
实施例371
(2S)-{2-[(联苯-4-磺酰基)-(4-甲基-苄基)-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-联苯-4-基-丙酸
向实施例358制备的结合在树脂上的3-联苯-4-基-(2S)-[5-氯-2-(4-甲基-苄氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸(0.12mmol)中加入联苯-4-磺酰氯(0.3mmol)和吡啶(0.3mmol)的溶液，并将混合物搅拌72小时。将反应混合物排水，并用DMF、甲醇和DCM洗涤(每种溶剂3×5mL)。
用20％TFA的DCM(2mL)溶液将结合在树脂上的(2S)-{2-[(联苯-4-磺酰基)-(4-甲基-苄基)-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-联苯-4-基-丙酸处理1小时。收集滤液并蒸发，得到10mg标题化合物，纯度为95％。LC/MS(m/z)：715(m+1)+。
按照与上述方法相似的方法合成了下列化合物。
    实施例 名称     LC/MS(m/z)
    372 (2S)-[2-(联苯-4-磺酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-联苯-4-基-丙酸     611
    373 3-联苯-4-基-(2S)[2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-碘-苯甲酰氨基]-丙酸     683
    374 3-联苯-4-基-(2S){[4-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-3′-氯-4′-氟-联苯-3-羰基]-氨基}-丙酸     685
    375 3-联苯-4-基-(2S)[5-碘-2-(2，4，5-三氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     729
    376 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-5-碘-苯甲酰氨基]-丙酸     695
    377 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(2，4-二氟-苯磺酰氨基)-5-碘-苯甲酰氨基]-丙酸     663
    378 3-联苯-4-基-(2S)-[5-碘-2-(4-丙基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸
    379 3-联苯-4-基-(2S)-(5-碘-2-五甲基苯磺酰氨基-苯甲酰氨基)-丙酸     697
    380 3-联苯-4-基-(2S)-[5-碘-2-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸
    381 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-溴-苯磺酰氨基)-5-碘-苯甲酰氨基]-丙酸     706
    382 3-联苯-4-基-(2S)-[5-碘-2-(萘-2-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     677
    383 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(4-叔丁基-苯碘酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     636
    384 2-[5-乙酰氨基-(2S)-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-联苯-4-基-丙酸     614
    385 3-联苯-4-基-(2R)-[5-溴-2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯     650
    实施例 名称     LC/MS(m/z)
    386 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     665
    387 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(4-乙烯基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     606
    388 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     648
    389 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(4-硝基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     625
    390 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(2-苯基-乙烯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     608
    391 3-联苯-4-基-(2S)-{5-溴-2-[5-(5-三氟甲基-异恶唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-丙酸     721
    392 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(4-溴-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     659
    393 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(3，4-二甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     640
    394 (2S)-[2-(4-乙酰氨基-苯磺酰氨基)-5-溴-苯磺酰氨基]-3-联苯-4-基-丙酸     637
    395 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(4-异丙基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     622
    396 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     648
    397 3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(2-三氟甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     664
    398 (2S)-[5-溴-2-(5-二丁氨基-萘-1-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     849
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    399 (2S)-[5-氯-2-(5-二丁氨基-萘-1-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     804
    400 (2S)-[5-氯-2-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     734
    401 (2S)-[5-溴-2-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     780
    402 (2S)-[5-氯-2-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     720
    403 (2S)-[5-溴-2-(5-二甲基氨基-萘-1-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     765
    404 (2S)-[5-溴-2-(5-二丁氨基-萘-1-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     849
    405 (2S)-(2-苯磺酰氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     641
    406 (2S)-(2-苯磺酰氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     627
    407 (2S)-[5-氯-2-(萘-1-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     691
    408 (2S)-[5-氯-2-(萘-1-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     677
    409 (2S)-[5-氯-2-(萘-2-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     691
    410 (2S)-[5-氯-2-(萘-2-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     677
    411 (2S)-[2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     697
    412 (2S)-[2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     683
  实施例 名    称 LC/MS(m/z)
    413 (2S)-[2-(联苯-4-磺酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     717
    414 (2S)-[2-(联苯-4-磺酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     703
    415 (2S)-[5-氯-2-(喹啉-8-磺酰氨基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     692
    416 (2S)-[5-氯-2-(喹啉-8-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     678
    417 (2S)-[5-氯-2-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     679
    418 (2S)-[5-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     631
    419 (2S)-[5-氯-2-(6-苯氧基-吡啶-3-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     720
    420 (2S)-[5-氯-2-(4-吡唑-1-基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     693
    421 (2S)-[5-氯-2-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     693
    422 (2S)-{5-氯-2-[3-(5-甲基-[1，3，4]恶二唑-2-基)-苯磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     723
    423 (2S)-[5-氯-2-(6-苯氧基-吡啶-3-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     734
    424 (2S)-[5-氯-2-(4-吡唑-1-基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     707
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    425 (2S)-[5-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     645
    426 (2S)-[5-氯-2-(3，5-二甲基-异恶唑-4-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     660
    427 (2S)-[5-氯-2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     727
    428 (2S)-[5-氯-2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     713
    429 (2S)-{5-氯-2-[5-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     771
    430 (2S)-{5-氯-2-[5-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     757
    431 (2S)-{5-氯-2-[4-(5-甲基-[1，3，4]恶二唑-2-基)-苯磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     709
    432 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-5-碘-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯     709
    433 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-溴-苯磺酰氨基)-5-碘-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯     720
    434 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-丙酸     671
    435 (2S)-[5-氯-2-(4-恶唑-5-基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     708
    436 (2S)-[5-氯-2-(4-恶唑-5-基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     694
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    437 (2S)-[5-氯-2-(4-苯氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     733
    438 (2S)-5-氯-2-(4-苯氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     719
    439 (2S)-[5-氯-2-(3-硝基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     672
    440 (2S)-[2-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     777
    441 (2S)-[2-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     763
    442 (2S)-[2-(3-氨基-苯磺酰氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     656
    443 (2S)-{5-氯-2-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     795
    444 (2S)-{5-氯-2-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     781
    445 3-联苯-4-基-(2S)-[5-氯-2-(5-二丁氨基-萘-1-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯     726
    446 3-联苯-4-基-(2S)-[5-氯-2-(5-二丁氨基-萘-1-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     712
    447 (2S)-[5-溴-2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     742
    448 (2S)-[5-溴-2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯     742
    449 3-联苯-4-基-(2S)-{5-氯-2-[萘-1-基-甲基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-苯甲酰氨基}-丙酸     720
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    450 (2S)-{2-[(联苯-4-磺酰基)-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-联苯-4-基-丙酸     721
    451 (2S)-{2-[(联苯-4-磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-联苯-4-基-丙酸     729
    452 (2S)-{2-[(联苯-4-磺酰基)-联苯-4-基-甲基-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-联苯-4-基-丙酸     777
    453 (2S)-{2-[(联苯-4-磺酰基)-萘-1-基-甲基-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-联苯-4-基-丙酸     751
    454 (2S)-{2-[(联苯4-磺酰基)-(4-异丙基-苄基)-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-联苯-4-基-丙酸     753
    455 3-联苯-4-基-(2S)-{2-[联苯-4-基-甲基-(2，4-二氯-苯磺酰基)-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-丙酸     769
    456 (2S)-{2-[(联苯-4-磺酰基)-乙基-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-联苯-4-基-丙酸     639
    457 (2S)-{2-[(联苯-4-磺酰基)-乙基-氨基]-5-碘-苯甲酰氨基}-3-联苯-4-基-丙酸     731
实施例458
2-{5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸
按照通用过程A，使2-氨基-5-氯苯甲酸(0.58g，3.37mmol)的DMF(7.0mL)溶液与(L)-4-溴苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(1.00g，3.37mmol)、HBTU(1.20g，3.37mmol)和DIEA(1.80mL，10.13mmol)反应。粗产物用闪蒸色谱法在二氧化硅凝胶上先用DCM(+50％己烷)再用DCM纯化，得到0.890g(64％)2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯，为白色固体。
按照通用过程D，使2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯(0.600g，1.45mmol)的DME(10.0mL)溶液与4-三氟甲基苯基硼酸(0.55g，2.91mmol)、Pd(PPh3)4(0.70g，0.14mmol)和Na2CO3(2.0N，3.50mL，3.64mmol)反应，形成0.850g 2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯，为棕色油。
按照通用过程E，使2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯(0.830g，1.74mmol)的DCE(15mL)溶液与1-萘甲醛(0.244g，3.50mmol)、三乙氧基硼氢化钠(0.553g，2.61mmol)和乙酸/DCM(1.0M，2.0mL)反应。粗产物用闪蒸柱色谱法在二氧化硅凝胶上用DCM(+35％己烷)纯化，得到0.580g(54％)2-{5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯，为无色油。按照通用过程J，用LiOH(0.123g，2.92mmol)处理该酯，得到0.405g(92％)标题化合物2-{5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸，为白色固体。
                                LCMS 603(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6)8.62[d，1H]，8.10[m，1H]，8.03[m，1H]，7.92 [m，1H]，7.81[m，2H]，7.72[m，2H]，7.59[m，3H]，7.50[m，2H]，7.38[m，3H]，7.23[dd，1H]，6.67[d，1H]，4.47[m，1H]，3.25[dd，1H]，3.16[s，2H]，3.07[m，1H].
实施例459
(2S)-{2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苄氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-(4’-环己基-联苯-4-基)-丙酸
按照通用过程A，用2-氨基-5-氯-苯甲酸(1.751g，98％，10mmol)、(S)-2-氨基-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐(2.95g，10mmol)、HBTU(4.55g，12mmol)和DIEA(6.33mL，99％，36mmol)的DMF(60mL)溶液制备(2S)-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-联苯-4-基-丙酸甲酯。用闪蒸色谱法(乙酸乙酯/己烷为1∶3、1∶2、1∶1.5)纯化，得到固体(3.48g，8.45mmol，85％收率)。
按照通用过程D，用(S)-2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯(1.803g，4.38mmol)、4-环己基-苯基硼酸(1.61g，98％，7.88mmol)、四-三苯膦钯(0.462g，0.4mmol)和含水Na2CO3(2.0N，16mL，32mmol)的DME(32mL)溶液制备(2S)-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(4’-环己基-联苯-4-基)-丙酸甲酯化合物。将混合物在80℃加热14小时。以闪蒸色谱法(乙酸乙酯/己烷为1∶3、1∶2)纯化，得到产物(2.01g，4.09mmol，93％收率)，为红色固体。
用(2S)-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(4′-环己基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(123mg，0.25mmol)、3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯甲醛(130mg，98％，0.5mmol)、乙酸(0.7mmol)、三乙氧基硼氢化钠(131mg，97％，0.6mmol)和DCE(2.5mL)进行还原性氨基化反应。将混合物搅拌7小时。以闪蒸色谱法(乙酸乙酯/己烷为1∶9)纯化，得到标题化合物(139mg，0.19mmol，76％收率)，为无色油。
按照通用过程C，用(S)-2-{2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苄氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-(4′-环己基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(135mg，0.19mmol)、LiOH(含水)(2.0N，0.22mL，0.44mmol)、THF(4mL)和MeOH(1mL)制备标题化合物。将混合物在0℃下搅拌12小时。得到产物(115mg，0.16mmol，84％收率)，为乳白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.82(s，1H)，8.77(d，1H)，8.06(t，1H)，7.62(d，1H)，6.75-7.54(m，17H)，6.54(d，1H)，4.59(ddd，1H)，4.33(d，2H)，3.08-3.31(m，3H)，1.33-1.79(m，10H)，1.24(s，9H)；LC-MS m/z：715(M+1)+.
实施例460
(2S)-{5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸
按照通用过程E中所述，用1-萘甲醛(1.56g，10.0mmol)和三乙氧基硼氢化钠(4.23g，20.0mmol)的1，2-二氢乙烷溶液处理2-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(1.85g，10.0mmol)，得到5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯(2.54g，78％)。按照通用过程C，用LiOH(2当量，1N水溶液)处理该甲酯(2.0g，6.13mmol)，得到5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酸(1.64g，86.0％)。
按照通用过程A，用(2S)-氨基-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(0.123g，0.32mmol)处理5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酸(0.1g，0.32mmol)，得到2-{5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(1 55g，75.6％)。按照通用过程C，用LiOH(2当量，1N水溶液)处理该甲酯(0.15g，0.23mmol)，得到2-(5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸(0.13g，90.0％)，为白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.36(dd，1H)，3.46(dd，1H)，4.79-4.88(m，1H)，5.10(d，2H)，7.01(d，1H)，7.18(d，2H)，7.26(d，1H)，7.33(t，1H)，7.50-7.90(m，14H)，7.96(d，1H)，8.10-8.20(m，1H)，8.22-8.30(m，1H)，8.32-8.48(m，2H)，9.07(d，1H)，13.10(s，1H).LC/MS(m/z)：627.2(M+1)+.
实施例461
(2S)-{5-氯-2-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-哌啶-1-基-甲基-联苯-4-基)-丙酸
按照实施例282的过程制备(2S)-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯(0.400g，0.972mmol)，然后按照通用过程E用萘-2-甲醛(0.227g，1.45mmol)和三乙氧基硼氢化钠(0.515g，2.43mmol)将该产物还原氨基化，生成3-(4-溴-苯基)-2-{5-氯-2-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯(0.428g，80％)。
按照通用过程D，将上述化合物(0.360g，0.653mmol)与2-(甲酰苯基)硼酸(0.195g，1.306mmol)和Pd(PPh3)4(0.075g，0.0653mmol)以及2NNa2CO3(2.0mL，1.956mmol)进行Suzuki偶合，生成(2S)-{5-氯-2-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-甲酰-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.244g，65％)。
然后制备标题化合物：通过按照通用过程E在(2S)-{5-氯-2-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-甲酰-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.100g，0.173mmol)和哌啶(0.0345g，0.347mmol)上进行还原性氨基化，得到(2S)-{5-氯-2-[(萘-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-哌啶-4-基-甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯，将该酯进一步按照通用过程C水解，得到标题化合物(0.56g，50％)。LC/MS(m/z)：632(M+1)+。
按照与上述方法相似的方法合成了下列化合物。
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    462 2S-[5-氯-2-(2-甲基-丁氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     557
    463 3-联苯-4-基-2S-{5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-丙酸     535
    464 3-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-(2S)-{5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-丙酸     591
    465 (2S)-{5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(4′-甲烷碘酰基-联苯-4-基)-丙酸     613
    466 (2S)-(5-氯-2-己氨基-苯甲酰氨基)-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸     547
    467 (2S)-(5-氯-2-己氨基-苯甲酰氨基)-3-(4′-二甲基氨基-联苯-4-基)-丙酸     522
    468 (2S)-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(4′-二甲基氨基-联苯-4-基)-丙酸     584
    469 (2S)-{2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苄氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-(4′-二甲基氨基-联苯-4-基)-丙酸     676
    470 (2S)-{5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     627
    471 (2S)-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(4′-环己基-联苯-4-基)-丙酸     623
    472 (2S)-(5-氯-2-庚氨基-苯甲酰氨基)-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     585
    473 (2S)-(5-氯-2-庚氨基-苯甲酰氨基)-3-(4′-环己基-联苯-4-基)-丙酸     575
    474 (2S)-{5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(4′-环己基-联苯-4-基)-丙酸     617
  实施例 名    称 LC/MS(m/z)
    475 (2S)-{5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(4′-戊基-联苯-4-基)-丙酸     605
    476 (2S)-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-5-碘-苯甲酰氨基]-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     725
    477 3-(4′-氨基-联苯-4-基)-2S)-{5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-丙酸     550
    478 3-联苯-4-基-2S-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-5-(3，4-二氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     667
    479 3-联苯-4-基-2S-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-5-(3-氯-4-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     651
    480 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     667
    481 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-5-(2，3，4-三氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     701
    482 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-4-氯-苯甲酰氨基]-丙酸     541
    483 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-5-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     633
    484 3-联苯-4-基-2S-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-5-(4-氯-3-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     651
    485 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-5-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸     659
    486 3-(2′-苄氧基-联苯-4-基)-(2S)-{5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-丙酸     641
    487 3-(3′-苄氧基-联苯-4-基)-(2S)-{5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-丙酸     641
    488 (2S)-{5-氯-2-[(萘-1-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸     603
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    489 (2S)-{2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苄氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     725
    490 (2S)-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     633
    491 (2S)-[5-溴-2-(4-叔丁基-苄氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     678
    492 (2S)-[5-溴-2-(2-甲基-戊氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     616
    493 3-联苯-4-基-(2S)-{5-氯-2-[(哌啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-丙酸     492
    494 3-(2′-苄氧基-联苯-4-基)-(2S)-{2-[3-(叔丁基-苯氧基)-苄氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-丙酸     739
    495 3-(2′-苄氧基-联苯-4-基)-(2S)-[2-(4-叔丁基-苄氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-丙酸     647
    496 (2S)-[5-氯-2-(3-苯氧基-苄氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     669
    497 (2S)-[2-(3，5-双三氟甲基-苄氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     713
    498 (2S)-[5-氯-2-(4-苯氧基-苄氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     669
    499 (2S)-[2-(4-苄氧基-苄氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     683
    500 3-联苯-4-基-(2S)-[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-2-(2-甲基-丁氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸     625
    501 (2S)-[3，5-二氯-2-(2-甲基-丁氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     591
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    502 (2S)-[5-溴-2-(环己基甲基-氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     628
    503 (2S)-(5-氯-2-戊氨基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     557
    504 (2S)-{2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苄氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-3-(2′-羟基-联苯-4-基)-丙酸     649
    505 (2S)-(5-氯-2-己-2，4-二烯氨基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     567
    506 (2S)-[5-氯-2-(3-苯基-丙氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     605
    507 (2S)-(5-氯-2-辛氨基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     599
    508 (2S)-(5-氯-2-己氨基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     571
    509 (2S)-[5-氯-2-(2，2-二甲基-丙氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     557
    510 (2S)-[5-氯-2-(2-甲基-戊-2-烯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     569
    511 (2S)-(5-氯-2-乙氨基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     515
实施例512
(2S)-(5-氯-2-二乙氨基-苯甲酰氨基)-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸
按通用过程A中所述，从(2S)-氨基-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.5g，1.5mmol)、5-氯-2-氨基-苯甲酸(0.28g，1.65mmol)中制备(2S)-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.6g，80％)。
按通用过程E中所述，使(2S)-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.5g，1.0mmol)与乙醛(0.175g，3.0mmol)、氰基硼氢化钠(10mL 1.0M溶液于THF中，10mmol)在DCM(50mL)中反应。粗产物用闪蒸柱色谱法在二氧化硅凝胶上用DCM为洗脱剂纯化，得到酯，按通用过程I将该酯水解，得到标题化合物0.4g(总量的69％)。
                                                                  LCMS：543(M+1)+.1H NMR(CDCl3)[t，6H]，2.88[q，4H]，3.45[m，1H]，3.58[m，1H]，5.12[m，1H]，7.17-7.7[m，16H]，8.48[d，1H]，11.57[s，1H].
实施例513
2-(5-氯-2-二乙氨基-苯甲酰氨基)-3-[3’-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸
按通用过程D，使(L)-4-溴苯基丙氨酸(7.0g，28.6mmol)的DME(100mL)溶液与3-羟基苯基硼酸(5.14g，37.2mmol)、四-三苯膦钯(3.3g，2.8mmol)、和Na2CO3(2.0N，43.0mL，86mmol)反应。除去溶剂后，用醚和DCM洗涤固体，得到2-氨基-3-(3’-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯的盐酸盐形式(8.20g，31.9mmol，93％收率)。
按通用过程A，使2-氨基-5-氯-苯甲酸(1.95g，11.38mmol)的DMF(10.0mL)溶液与2-氨基-3-(3′-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(3.50g，11.38mmol)、HBTU(3.98g，10.50mmol)、和DIEA(6.08mL，34.15mmol)反应。粗产物用闪蒸柱色谱法在二氧化硅凝胶上用DCM(+15％己烷)并增加梯度至DCM、直到最后以DCM(+0.25％甲醇)纯化，得到1.75g(36％)2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(3’-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯，为白色固体。LC/MS：425(M+1)+。
按通用过程E，使2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(3′-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.850g，2.00mmol)与乙醛(0.350g，6.01mmol)、三乙氧基硼氢化钠(0.850g，4.00mmol)、和乙酸/DCM(1.0M，3.00mL)反应。粗产物用闪蒸柱色谱法在二氧化硅凝胶上用DCM(+15％己烷)并增加梯度至DCM、直到最后用DCM(+0.25％甲醇)纯化，得到0.540g(56％)的酚酯。
按通用过程G，使该酚酯(0.240g，0.49mmol)的DCM(5.0mL)溶液与乙酸铜(0.100g，0.54mmol)、和4-三氟甲基苯基硼酸(0.236g，1.24mmol)、和三乙胺(0.350mL)反应。粗产物用闪蒸柱色谱法在二氧化硅凝胶上用DCM(+5％己烷)纯化，得到0.133g(43％)的2-(5-氯-2-二乙氨基-苯甲酰氨基)-3-[3’-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸甲酯。按通用过程J使该酯(0.110g，0.17mmol)与LiOH(0.030g，0.70mmol)反应，得到0.095g(89％)2-(5-氯-2-二乙氨基-苯甲酰氨基)-3-[3’-(4-三氟甲基-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸，为白色固体。
                                          LCMS：612(M+1)+.1H NMR(CDCl3)11.56[s，1H]，8.28[d，1H]，7.59[d，2H]，7.42[dd，1H]，7.35[dd，1H]，7.28[m，4H]，7.19[t，1H]，7.15[d，1H]，7.09[d，1H]，7.02[dd，1H]，7.00[dd，1H]，5.05[m，1H]，3.32[m，2H]，2.79[q4H]，0.69[t，6H].
实施例514
向5-氯-2-氟-苄腈(0.700g，4.499mmol)的无水DMF(8.0mL)溶液中加入3，5-二甲基哌啶(0.713g，6.299mmol)和碳酸铯(4.30g，13.497mmol)。将反应混合物在80℃加热2小时。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯。分离有机层，将水层用乙酸乙酯萃取两次。向组合有机层中加入醚，并用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到1.15g(96％)固体状的5-氯-2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-苄腈。LC/MS：249(M+1)+。该化合物纯度大于98％，因此可以直接用于下一步骤。
向5-氯-2-(3，5-二甲基-派啶-1-基)-苄腈(1.05g，4.220mmol)的二甘醇一甲醚(2.50mL)溶液中加入KOH(0.947g，16.883mmol)和水(0.750ml)。将反应物加热到130-135℃过夜。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯。除去有机层，将水层酸化至pH6-7。然后用乙酸乙酯将水层萃取三次。组合的有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到所需要的5-氯-2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酸(0.850g，75％)，为乳白色固体。LC/MS：268(M+1)+。
按通用过程A，使5-氯-2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酸(0.250g，0.933mmol)的DMF(4.0mL)溶液与(2S)-氨基-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(0.360g，0.933mmol)、HBTU(0.355g，0.933mmol)、和DIEA(0.500mL，2.0mmol)反应。粗产物用闪蒸柱色谱法在二氧化硅凝胶上用DCM(+20％己烷)纯化，得到0.435g(62％)的2-[5-氯-2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯。按通用过程I使该酯(0.200g，0.334mmol)的THF(4.0mL)溶液与LiOH(0.050g，1.172mmol)反应，得到0.182g(93％)2-[5-氯-2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸，为白色固体。
                                        LCMS：584(M+1)+.1H NMR(CDCl3)11.20[d，1H]，8.21[d，1H]，7.45[m，2H]，7.39[m，2H]，7.23[m，8H]，7.02[m，2H]，6.86[m，2H]，4.90[m，1H]，3.38[dd，5.60Hz，1H]，3.26[dd，1H]，2.80[m，2H]，2.16[t，1H]，2.04[t，1H]，1.70[m2H]，1.43[m，1H]，0.76[m，6H]，0.58[m，1H].
按照与上述方法相似的方法合成了下列化合物。
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    515 3-联苯-4-基-(2S)-{2-[二-(4-苄氧基-苄基)-氨基]-5-氯-苯甲酰氨基}-丙酸     787
    516 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(二-萘-1-基-甲基-氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-丙酸     675
    517 3-联苯-4-基-(2S)-[2-(二-联苯-4-基-甲基-氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-丙酸     727
    518 (2S)-(5-溴-2-二丁氨基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     644
    519 (2S)-(5-溴-2-二己氨基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     700
    520 (2S)-(5-氯-2-二戊氨基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     627
    521 (2S)-(5-氯-2-哌啶-1-基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     555
    522 (2S)-(5-溴-2-二乙氨基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     588
    523 (2S)-(5-氯-2-二乙氨基-苯甲酰氨基)-3-[3′-(3-氯-4-氟-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸     595
    524 (2S)-(5-溴-2-哌啶-1-基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     600
    525 (2S)-(5-氯-2-二乙氨基-苯甲酰氨基)-3-[3′-(4-甲氧基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸     573
    526 (2S)-(5-氯-2-二乙氨基-苯甲酰氨基)-3-[3′-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸     627
    527  3-[3′-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基]-(2S)-(5-氯-2-二乙氨基-苯甲酰氨基)-丙酸     599
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    528 (2S)-(5-溴-2-二乙氨基-苯甲酰氨基)-3-[3′-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸     656
    529 (2S)-(5-溴-2-二乙氨基-苯甲酰氨基)-3-[3′-(3-氟-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸     606
    530 (2S)-(5-溴-2-吡啶-1-基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     586
    531 (2S)-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     570
    532 (2S)-[5-氯-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     632
    533 (2S)-[5-氯-2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     603
    534 (2S)-(5-氯-2-吗啉-4-基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     557
    535 (2S)-(2-Azepan-1-基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     569
    536 (2S)-[5-氯-2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     623
实施例537
(2S)-[5-氯-2-(4-甲基硫烷基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸
按通用过程G，使(2S)-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸(0.154g，0.307mmol)(按通用过程A由(2S)-氨基-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯和2-氨基-5-氯苯甲酸反应制得)的溶液与4-(甲硫基)-苯基硼酸(0.130g，0.768mmol)、乙酸铜(0.084g，0.460mmol)、和三乙胺(0.215mL，1.535mmol)反应。粗产物用闪蒸柱色谱法在二氧化硅凝胶上用DCM(+25％己烷)纯化，得到0.075g(39％)2-[5-氯-2-(4-甲基硫烷基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯，为无色油。按照通用过程I将该酯用LiOH(0.019g，0.441mmol)进行处理，得到0.049g(92％)2-[5-氯-2-(4-甲基硫烷基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸。
                                                                      LCMS：610(M+1)+.1H NMR(CDCl3)8.94[bs，1H]，7.49[d，2H]，7.47[d，1H]，7.22[m，10H]，7.06[d，2H]，6.99[d，2H]，6.88[d，2H]，6.50[d，1H]，4.99[m，1H]，3.30[m，2H]，2.45[s，3H].
实施例538
2S-[5-氯-2-(3-氯-4-氟-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸
按照通用过程G中所述，使上述制备的(2S)-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸(0.154g，0.307mmol)与3-氯-4-氟-苯基硼酸(0.13g，0.77mmol)、乙酸铜(0.084g，0.460mmol)、和三乙胺(0.215mL，1.535mmol)反应。粗产物用柱色谱法以DCM为洗脱液纯化，然后按通用过程I中所述水解，得到标题化合物(20mg，10％)，为浅黄色固体。
                                                                        LCMS：615(M+1)+.1H NMR(CDCl3)3.12[m，1H]，3.39[m，1H]，4.84[m，1H]，6.61[m，1H]，6.79-7.58[m，19H]，8.88[s，1H].
用与上述方法相似的方法合成了下列化合物。
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    539 (2S)-[5-溴-2-(4-三氟甲基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     676
    540 (2S)-(5-溴-2-苯氨基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     608
    541 (2S)-(5-氯-2-苯氨基-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     563
    542 (2S)-[5-氯-2-(4-三氟甲基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     631
    543 (2S)-[5-氯-2-(3，5-二甲基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     591
    544 (2S)-[5-氯-2-(3-三氟甲基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     631
    545 (2S)-[5-氯-2-(4-甲氧基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     593
    546 (2S)-[2-(4-叔丁基-苯氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     619
    547 (2S)-[5-氯-2-(3，4-二氟-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     599
    548 (2S)-[5-氯-2-(4-氟-3-甲基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     595
    549 (2S)-[5-氯-2-(3，4-二氯-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     631
    550 (2S)-[5-氯-2-(4-三氟甲氧基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     647
    551 (2S)-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     641
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    552 (2S)-[2-(4-苄氧基-苯氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     669
    553 (2S)-[5-氯-2-(萘-1-基-氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     613
    554 (2S)-[5-氯-2-(萘-2-基-氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     613
    555 (2S)-[2-(3，5-双三氟甲基-苯氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     699
    556 (2S)-[5-氯-2-(4-环己基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     645
    557 (2S)-[2-(联苯-4-基-氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     639
    558 (2S)-[2-(3-丁氧基-苯氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     635
    559 (2S)-[5-氯-2-(4-乙氧基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     607
    560 (2S)-[5-氯-2-(4-氟-3-甲氧基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     611
    561 (2S)-[5-氯-2-(4-氯-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     597
    562 (2S)-[5-氯-2-(3-氯-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     597
    563 (2S)-[5-氯-2-(2，4-二氯-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     631
    564 (2S)-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基-氨基)-5-氯-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     607
    565 (2S)-[5-氯-2-(4-氰基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     588
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    566 (2S)-[5-氯-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     607
    567 (2S)-[5-氯-2-(3-异丙基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     605
    568 (2S)-[5-氯-2-(4-硝基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     608
    569 (2S)-[5-氯-2-(4-甲基-3-硝基-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     622
实施例570
(2S)-{[(2-联苯-4-基-甲氧基-羰基-乙基)-(4′-三氟甲基-联苯-羰基)-氨基]-甲基}-(2S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向2-联苯-4-基-(1S)-(甲氧基羰基)乙基氯化铵(1.337g，4.58mmol)和(2S)-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0当量.，913mg，4.58mmol)在25mL甲醇和25mL THF的混合物的溶液中加入冰乙酸(1.5当量，0.40mL，6.87mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌10分钟。向其中加入小部分的1.0N NaCNBH3在THF(1.5当量.，6.87mL，6.87mmol)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，用水和DCM溶解剩余物，并分层。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用闪蒸柱色谱法(2∶1 EtOAc；己烷，EtOAc)纯化，得到(2S)-[(2-联苯-4-基-(1 S)-1-甲氧基羰基-乙氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.440g，72％)，为澄清的无色油。
随后，将该产物的一部分(584mg，1.33mmol)溶于13mL干CH2Cl2中，在0℃下，在三乙胺(3.0当量.，3.99mmol，0.56mL)存在的情况下，使其与4′-三氟甲基-联苯-4-羰酰氯(1.2当量，455mg，1.60mmol)(通过将4′-三氟甲基-联苯-4-羧酸在亚硫酰二氯的纯溶液中加热回流，随后在真空中除去多余的试剂和挥发物合成而得)在干CH2Cl2(13mL)中进行浓缩。将反应物在该温度下搅拌，并可以逐渐升温至环境温度，直到通过TLC显示反应已完成。除去溶剂，粗剩余物用闪蒸柱色谱法(1∶1EtOAc∶己烷)纯化，得到标题化合物，(2S)-{[(2-联苯-4基-(1S)-甲氧基羰基-乙基)-(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-(2S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(600mg，76％)，为白色固体。LC/MS：687(M+1)+。
实施例571
(2S)-(2-{[(2-联苯-4-基-1-甲氧基羰基-乙基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-(2S)-吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯
向一个干烧瓶中加入2-(2S)-{[(2-联苯-4-基-(1 S)-甲氧基羰基-乙基)-(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(333mg，0.485mmol)(其制备见实施例570)，然后将烧瓶盖上瓶塞并用干N2吹扫。然后向烧瓶中加入5mL 4N HCl/二恶烷，并在室温下搅拌约1小时。除去溶剂，用醚漂洗粗产物，并真空干燥，得到302mg(100％)所需产物(2S)-{[(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基)-(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷鎓氯，该产物不需进一步纯化就可以使用。
将盐酸胺(40mg，64微摩尔)溶于无水乙腈(2mL)中，并向其中加入2-氯磺酰基-苯甲酸甲酯(3.0当量，50mg，0.193mmol)、吡啶(0.2mL)和DMAP(0.1当量，0.8mg，6.4微摩尔)，按通用过程F中所述进行反应。粗产物用闪蒸柱色谱法纯化，得到40mg(79％)标题化合物2-(2S)-{[(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基)-(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯。LC/MS：785(M+1)+。
实施例572
3-联苯-4-基-(2S)-[[(2R)-1-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲基]-(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸
标题化合物的合成通过中间体(2S)-{[(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基)-(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-(2R)-吡咯烷鎓氯，与实施例570中(2S)-{[(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-(2S)-吡咯烷鎓氯合成时的中间体的所有方面均相似，在所有方面除了在吡咯烷环的2位上的立体化学取向。因而，该中间体的合成按实施例570和571所述进行，除了在顺序的第一步用(2R)-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(2S)-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
向(2S)-{[(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基)-(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-(2R)-吡咯烷鎓氯(15mg，24微摩尔)在干CH2Cl2的溶液中，在干N2、0℃下加入2-噻吩乙酰氯(3.0当量，72μmol，8.9μL)，随后加入三乙胺(5.0当量，0.12mmol，17μL)并将混合物在0℃搅拌1小时，然后除去溶剂。剩余物用闪蒸柱色谱法(4∶1 EtOAc∶己烷)，生成纯化的酰胺，3-联苯-4-基-{2S}-[[1-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-吡咯烷-(2R)-基-甲基]-(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(17mg，100％)。将该酯按照通用过程C皂化。然后，将3-联苯-4-基-(2S)-[[1-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-吡咯烷-(2R)-基-甲基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(16mg，23μmol)溶于1mL THF和甲醇的4∶1的混合物中，并冷却至0℃，加入0.1mL 2N LiOH水溶液。反应生成了标题化合物3-联苯-4-基-(2S)-[(1-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-吡咯烷-(2R)-基-甲基)-(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸(14mg，100％)。LC/MS：697(M+1)+。
实施例573
(2S)-[[2-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基)-乙基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸甲酯
将2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基-氯化铵(1.833g，6.28mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0当量，1.00g，6.28mmol)溶于THF和甲醇各为25mL的混合物中，向该溶液中加入冰乙酸(2.0当量，0.72mL，12.56mmol)，搅拌10分钟后，加入小部分的NaCNBH3。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中除去挥发物。粗剩余物用闪蒸柱色谱法(3∶2 EtOAc∶己烷)纯化，得到所需仲胺，3-联苯-4-基-(2S)-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基)-丙酸甲酯(775mg，31％)。
在三乙胺(3.0当量，0.84mL，6.06mmol)存在的情况下，使该仲胺(803mg，2.02mmol)与4′-三氟甲基-联苯-4-羰酰氯(1.24当量，713mg，2.50mmol)(其制备参见实施例591)在40mL无水CH2Cl2中在0℃反应1小时，然后使混合物升温至环境温度并搅拌过夜。在真空中除去挥发物，剩余物用闪蒸柱色谱法(1∶1 EtOAc∶己烷)纯化，得到3-联苯-4-基-(2S)-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(996mg，76％)。将该化合物的一部分(395mg，0.61mmol)置于干烧瓶中，用隔膜封口，并用干燥N2吹扫。向烧瓶中加入10mL 4N HCl/二恶烷溶液，并在室温下搅拌1小时，此时TLC显示反应已经完成。除去挥发物，用醚溶解剩余物，并正己烷研磨。粗产物2-[(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基)-(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙基-氯化铵(356mg，100％)不经进一步的纯化就可以使用。
向2-[(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基)-(4’-三氟-甲基-联苯-4-羰基)-氨基)-乙基-氯化铵(40mg，69μmol)和2-乙酰-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氯(3.0当量，52.4mg，0.21mmol)在2mL无水CH2Cl2中0℃下的混合物中加入吡啶(5.0当量，28μL，0.34mmol)和DMAP(0.1当量，0.8mg，6.9μmol)，然后可将混合物逐渐升温至环境温度并搅拌过夜。除去溶剂，剩余物用闪蒸柱色谱法(EtOAc)纯化，得到标题化合物(2S)-[[2-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基)-乙基]-(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基)-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(42mg，80％)。LC/MS：765(M+1)+。
用与上述方法相似的方法合成了下列化合物。
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    574 (2S)-[(联苯-4-羰基)-(2-羟基-苄基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸     528
    575 (2S)-[(联苯-4-羰基)-(4-异丙基-苄基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸     554
    576 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-异丙基-苄基)-(萘-2-羰基)-氨基]-丙酸     528
    577 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-叔丁基-苯甲酰基)-(4-异丙基-苄基)-氨基]-丙酸     534
    578 3-联苯-4-基-(2S)-[(3，4-二氯-苯甲酰基)-(4-异丙基-苄基)-氨基]-丙酸     546
    579 (2S)-[(联苯-4-羰基)-萘-1-基甲基-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸     562
    580 3-联苯-4-基-(2S)-[(萘-2-羰基)-萘-1-基-甲基-氨基]-丙酸     536
    581 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-叔丁基-苯甲酰基)-萘-1-基甲基-氨基]-丙酸     542
    582 3-联苯-4-基-(2S)-[(3，5-二氯-苯甲酰基)-萘-1-基甲基-氨基]-丙酸     554
    583 3-联苯-4-基-(2S)-[(萘-1-羰基)-萘-1-基甲基-氨基]-丙酸     536
    584 3-联苯-4-基-(2S)-[(3，4-二氯-苯甲酰基)-萘-1-基-甲基-氨基]-丙酸     554
    585 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-甲基-苯甲酰基)-萘-1-基-甲基-氨基]-丙酸     500
    586 3-联苯-4-基-(2S)-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-萘-1-基-甲基-氨基]-丙酸     554
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    587 3-联苯-4-基-(2S)-[萘-1-基-甲基-(4-硝基-苯甲酰基)-氨基]-丙酸     531
    588 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-氯-苯甲酰基)-萘-1-基甲基-氨基]-丙酸     520
    589 (2S)-[(联苯-4-羰基)-(4-氯-苄基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸     546
    590 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-氯-苄基)-(3，5-二氯-苯甲酰基)-氨基]-丙酸     538
    591 (2S)-[(联苯-4-羰基)-(5-叔丁基-2-羟基-苄基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸     584
    592 联苯-4-羧酸-(2S)-{[(联苯-4-羰基)-(2-联苯-4-基-1-羧基-乙基)-氨基]-甲基}-4-叔丁基-苯酯     764
    593 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-溴-苯甲酰基)-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-氨基]-丙酸     568
    594 3-联苯-4-基-(2S)-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     649
    595 (2S)-[(2-氨基-乙基)-(4-溴-苯甲酰基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸甲酯     482
    596 (2S)-[(2-氨基-乙基)-(4-溴-苯甲酰基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸     468
    597 3-联苯-4-基-(2S)-[(4-氯-苄基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     614
    598 (2S)-(2-[(2-联苯-4-基-1-羧基-乙基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基1-乙基氨磺酰基]-苯甲酸     717
    599 3-联苯-4-基-(2S)-[[2-(2-甲磺酰基-苯磺酰氨基)-乙基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     751
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    600 (2S)-{[(2-联苯-4-基-1-甲氧基羰基-乙基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯     687
    601 (2S)-{2-[(2-联苯-4-基-1-甲氧基羰基-乙基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙基氨磺酰基}-苯甲酸甲酯     745
    602 3-联苯-4-基-(2S)-[[2-(2-甲磺酰基-苯磺酰氨基)-乙基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯     765
    603 3-联苯-4-基-(2S)-[[2-(4-甲磺酰基-苯磺酰氨基)-乙基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯     765
    604 3-联苯-4-基-(2S)-[[1-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯     805
    605 3-联苯-4-基-(2S)-[[1-(4-甲磺酰基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-基甲基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯     805
    606 (2S)-{[(2-联苯-4-基-1-羧基-乙基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯     673
    607 (2S)-{[(2-联苯-4-基-1-羧基-乙基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯     673
    608 (2S)-(2-{[(2-联苯-4-基-1-羧基-乙基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯     771
    609 3-联苯-4-基-(2S)-[[1-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     791
  实施例 名称  LC/MS(m/z)
    610 3-联苯-4-基-(2S)-[[1-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     791
    611 (2S)-(2-{[(2-联苯-4-基-1-甲氧基羰基-乙基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯     785
    612 3-联苯-4-基-(2S)-[[1-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯     805
    613 3-联苯-4-基-(2S)-[[1-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯     805
    614 3-联苯-4-基-(2S)-[[1-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯     711
    615 (2S)-(2-{[(2-联苯-4-基-1-羧基-乙基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸甲酯     771
    616 3-联苯-4-基-(2S)-[[1-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     791
    617 3-联苯-4-基-(2S)-[(1-环戊烷-羰基-吡咯烷-2-基甲基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯     683
    618 3-联苯-4-基-(2S)-[(1-环丙烷羰基-吡咯烷-2-基甲基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯     655
    619 3-联苯-4-基-(2S)-[[1-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     791
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    620 (2S)-[(1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸     615
    621 3-联苯-4-基-(2S)-[[1-(2，2-二甲基-丙酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     657
    622 3-联苯-4-基-(2S)-[(1-环戊烷羰基-吡咯烷-2-基甲基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     669
    623 (2S)-[(1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸     615
    624 3-联苯-4-基-(2S)-[(1-环丙烷羰基-吡咯烷-2-基甲基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     641
    625 (2S)-[[2-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基)-乙基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸     751
    626 3-联苯-4-基-(2S)-[(2-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-乙基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     725
    627 3-联苯-4-基-(2S)-[[2-(3，5-二甲基-异恶唑-4-磺酰氨基)-乙基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     692
    628 3-联苯-4-基-(2S)-[[2-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-乙基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     691
    629 3-联苯-4-基-(2S)-[[2-(3，5-二甲基-异恶唑-4-磺酰氨基)-乙基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯     706
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    630 3-联苯-4-基-(2S)-[[2-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-乙基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯     705
    631 3-联苯-4-基-(2S)-[[2-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-乙基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯     739
    632 3-联苯-4-基-(2S)-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-乙基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     677
    633 3-联苯-4-基-(2S)-[[2-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-乙基]-(4′三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     683
    634 3-联苯-4-基-(2S)-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸     633
实施例635
2-{[1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸
将肼(1.00mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(1.00mmol)、和DIEA(1.00mmol)在无水乙腈中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并用闪蒸柱色谱法纯化，得到所需的酯，为白色固体。然后将该酯按照通用过程J水解，得到所需要的1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸，为白色固体。
使上述酸的DMF(3.0mL)溶液与(2S)-氨基-3-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(0.300g，0.797mmol)、HBTU(0.300g，0.797mmol)、和DIEA(0.425mL，2.40mmol)按通用过程A中所述反应。粗化合物用闪蒸柱色谱法在二氧化硅凝胶上用CHCl3为流动相纯化，得到0.290g(61％)2-{[1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯。该酯(0.140g，0.235mmol)在THF(4.0mL)中的溶液用LiOH(0.035g)按通用过程I处理，得到(0.125g，92％)标题化合物2-{[1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸，为白色固体。
                                                           LCMS：582(M+1)+.1HNMR(DMSO-d6)8.94.[d，1H]，8.07[s，1H]，7.76[m，2H]，7.57[m，4H]，7.42[m，6H]，4.64[m，1H]，3.22[m，1H]，3.05[m，1H].
实施例636
2-{[1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸
使1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.300g，1.097mmol，在实施例635中制备)的DMF(4.0mL)溶液与(2S)-氨基-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(0.394g，1.097mmol)、HBTU(0.416g，1.097mmol)、和DIEA(0.585mL，3.29mmol)按通用过程A中所述反应。粗化合物用乙醚洗涤而纯化，得到0.300g(47％)2-{[1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯。该酯(0.125g，0.215mmol)在THF(4.0mL)中的溶液与LiOH(0.031g)按通用过程I反应，得到(0.105g，87％)标题化合物2-{[1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑4-羰基]-氨基}-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸，为白色固体。
                                LCMS：565(M+1)+.1HNMR(DMSO-d6)8.92[d，1H]8.39[s，1H]，8.18[d，2H]，8.09[d，2H]，7.96[d，2H]，7.87[m，2H]，7.71[m，4H]，4.83[m，1H]，3.58[m，1H]，3.36[m，1H].
实施例637
(2S)-{[1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸
使1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.200g，0.731mmol，在实施例635中制备)在DMF(4.0mL)中的溶液与2-L-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯盐酸盐(0.213g，0.731mmol)、HBTU(0.277g，0.731mmol)、和DIEA(0.450mL，2.566mmol)按通用过程A中所述反应。粗化合物用闪蒸柱色谱法在二氧化硅凝胶上用CHCl3(+10％己烷)纯化，得到0.150g(41％)3-联苯-4-基-2-{[1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。该酯(0.085g，0.166mmol)的THF(3.0mL)溶液用LiOH(0.025g)按通用过程I处理，得到(0.070g，85％)标题化合物3-联苯-4-基-2-{[1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酸，为白色固体。
LCMS：498(M+1)+.1H NMR(DMSO-d6)8.94[d，1H]，8.08[s，1H]，7.58[m，6H]7.42[m，7H]，4.63[m，1H]，3.22[m，1H]，3.04[m，1H].
3-联苯-4-基-(2S)-{[1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酸
用与上述方法相似的方法合成了下列化合物。
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
    638 (2S)-{[1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸     582
    639 3-联苯-4-基-(2S)-{[1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酸     514
    640 2S)-{[1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸     598
    641 (2-{[1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酸     499
    642 (2S)-{[1-(4-硝基-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸     609
    643 (2S)-{[1-(4-叔丁基-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸     620
    644 (2S)-[(1-对甲苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸     578
    645 (2S)-{[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸     596
    646 (2S)-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸     510
    647 (2S)-{[1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸     598
    648 3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(2S)-{[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酸     648
  649 (2S)-{[1-(3-氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸     616
  实施例 名称 LC/MS(m/z)
   650 (2S)-{[1-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸     530
   651 (2S)-[(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸     564
   652 (2S)-[(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸     548
   653 3-联苯-4-基-(2S)-[(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酸     480
   6554 (2S)-{[1-(4-氯-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸     580
实施例655
3-(联苯-4-基甲氧基)-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸
在0℃向2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸甲酯(0.400g，1.82mmol)在二甲酰胺(15mL)的溶液中加入氢化钠(65％)(0.145g，3.64mmol)。氢气释放停止后，将新鲜蒸馏的苄基溴(0.449g，1.82mmol)加到溶液中。将反应混合物在25-30℃搅拌5小时，得到清澈溶液。然后在40℃以下减压除去溶剂。将剩余物溶于水(30mL)，用乙酸乙酯(两个20mL部分)萃取溶液。组合的有机层进一步用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。
然后减压除去乙酸乙酯，得到3-(联苯-4-基-甲氧基)-(2S)-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯，为无色油状物(0.421g，60％)。LC/MS(m/z)：386(M+1)+。
向3-(联苯-4-基-甲氧基)-(2S)-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(0.421g，1.1mmol)中加入2mL 4M HCl的恶二唑(8.8mmol)溶液中，并搅拌30分钟。然后减压除去HCl，然后剩余物用二氯甲烷和己烷研磨2-3次，减压除去溶剂，得到(2S)-氨基-3-(联苯-4-基-甲氧基)-丙酸甲酯氯化氢的盐酸盐，为白色固体(0.300g，90％)。LC/MS(m/z)：286(M+1)+。
使(2S)-氨基-3-(联苯-4-基-甲氧基)-丙酸甲酯盐酸盐(0.150g，0.483mmol)与4′-三氟甲基-联苯-4-羧酸(0.136g，0.483mmol)按通用过程A中所述反应，生成3-(联苯-4-基-甲氧基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯。然后将所得化合物按照通用过程C水解，生成标题化合物(0.200g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：4.2(m，2H)，4.9(S，2H)，5.1(m，1H)，7.72(m，1H)，7.74(m，4H)，7.94(m，4H)，8.17(m，4H)，8.28(d，2H)，8.34(d，2H)，8.62(S，1H)，9.3(d，1H)；LC/MS(m/z)：520.2(M+1)+.
实施例656
3-[(联苯-4-基-甲基)-氨基]-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸
使(2S)-氨基-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.785mmol)与4′-三氟甲基-联苯-4-羧酸(0.208g，0.785mmol)按通用过程A中所述反应，生成3-叔丁氧基羰基氨基-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(0.313g，85％)。LC/MS(m/z)：367(M+1)+。
向3-叔丁氧基羰基氨基-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(0.313g，0.671mmol)中加入2mL 4M HCl的恶二唑(3.3mmol)溶液，并搅拌30分钟。然后减压除去HCl，然后剩余物用二氯甲烷和己烷研磨2-3次，减压除去溶剂，得到化合物3-氨基-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯氯化氢的盐酸盐，为白色固体(0.300g，90％)。LC/MS(m/z)：267(M+1)+。
将3-氨基-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯盐酸盐(0.200g，0.493mmol)与联苯-4-甲醛(0.080g，0.444mmol)和三乙氧基硼氢化钠(0.208g，0.986mmol)按照通用过程E进行还原性氨基化，生成3-[(联苯-4-基-甲基)-氨基]-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯，将该酯按通用过程C进一步水解，生成3-[(联苯-4-基-甲基)-氨基]-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸(0.190g，70％)。
1H-NMR(400MHz，DMSOd6)：3.9(m，2H)4.6(m，2H)，5.2(m，1H)，7.72(m，1H)，7.78(m，2H)，7.98(m，4H)，8.05(bd，2H)，8.19(m，4H)，8.27(d，2H)，8.40(d，2H)，8.7(S，1H)，9.5(d，1H)；LC/MS(m/z)：519.3(M+1).
实施例657
3-(联苯-4-基-甲基-甲基-氨基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸
按照上面所列实施例656所制备的3-[(联苯-4-基-甲基)-氨基]-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(0.050g，0.093mmol)与甲醛(0.010mL，0.093mmol)和三乙氧基硼氢化钠(0.039g，0.186mmol)按照过程E进行还原性氨基化，生成相应的3-(联苯-4-基-甲基-甲基-氨基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯，然后将该酯按照通用过程C水解，生成标题化合物(0.040g，80％)。
                                                    1H-NMR(400MHz，DMSOd6)：3.17(s，3H)，3.9(m，2H)，4.76(m，2H)，5.31(s，1H)，7.69(m，1H)，7.77(m，2H)，7.97(m，4H)，8.05(bd，2H)，8.19(m，4H)，8.27(d，2H)，8.40(d，2H)，9.5(s，1H)；LC/MS(m/z)：533.3(M+1).
实施例658
3-(联苯-4-基-甲基-吡啶-4-基-甲基-氨基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸
按照上面所列实施例656所制备的3-[(联苯-4-基甲基)-氨基]-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(0.050g，0.093mmol)与4-吡啶甲醛(0.010mL，0.093mmol)和三乙氧基硼氢化钠(0.039g，0.186mmol)按照过程E进行还原性氨基化，生成相应的3-(联苯-4-基-甲基-吡啶-4-基-甲基-氨基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯，然后将该酯按照通用过程C水解，生成标题化合物(0.040g，80％)。
              1H-NMR(400MHz，DMSOd6)：3.3(m，2H)，4.001(s，4H)，5.18(m，1H)，7.62-7.75(m，8H)，7.8-7.93(m，4H)，8.17(m，4H)，8.27(m，4H)，8.77(d，2H)，9.1(d，1H)，8.7(S，1H)；LC/MS(m/z)：610.4(M+1).
实施例659
3-(联苯-4-基-甲基-呋喃-2-基甲基-氨基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸
按照上面所列实施例657所制备的3-[(联苯-4-基-甲基)-氨基]-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(0.050g，0.093mmol)与呋喃-2-甲醛(0.009g，0.093mmol)和三乙氧基硼氢化钠(0.039g，0.186mmol)按照过程E进行还原性氨基化，生成相应的3-(联苯-4-基-甲基-呋喃-2-基甲基-氨基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯，然后将该酯按通用过程C水解，生成标题化合物(0.030g，60％)。
                                                             1H-NMR(400MHz，DMSOd6)：3.21(m，2H)，4.0(m，3H)，6.7(d，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，8H)，8.24(m，8H)；LC/MS(m/z)：599.3(M+1).
实施例660
3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸
按照上面所列实施例656所制备的3-氨基-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯盐酸盐(0.100g，0.273mmol)与联苯羧酸按通用过程A反应，生成相应的3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯，然后将该酯按通用过程C水解，生成标题化合物(0.095g，65％)。
                                   1H-NMR(400MHz，DMSOd6)：4.16(m，2H)，4.98(m，1H)，7.71(m，2H)，7.79(m，2H)，8.08(dd，4H)，8.2-8.4(m，9H)，9.16(m，1H)，9.2(d，1H)；LC/MS(m/z)：533.2(M+1).
实施例661
(2S)-2，3-双-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸
使(2S)-2，3-二氨基-丙酸甲酯(0.080g，0.421mmol)与4′-三氟甲基-联苯-4-羧酸(0.224g，0.841mmol)按通用过程A中所述反应，生成相应的(2S)-3-双[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯，然后将该酯按通用过程C水解，生成标题化合物(0.150g，60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSOd6)：4.16(m，2H)，5.0(m，1H)，8.17(m，8H)，8.28(m，8H)，9.18(m，1H)，9.21(d，1H)；LC/MS(m/z)：601.2(M+1).
实施例662
3-(联苯-4-磺酰氨基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸
向按照上面所列实施例656所制备的3-氨基-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯盐酸盐(0.100g，0.273mmol)中加入干二氯甲烷(10mL)，然后加入二异丙基乙胺(0.095g，0.738mmol)，并搅拌10分钟。在0℃向此混合物中加入联苯-4-磺酰氯(0.062g，0.273mmol)，并在环境温度下搅拌反应物。2小时后用二氯甲烷稀释反应混合物，并用水(20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤。收集有机层，并用硫酸钠干燥，减压浓缩，生成3-(联苯-4-磺酰氨基)-2-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯，然后将该酯按过程C水解，生成标题化合物(0.045g，50％)。
                              1H-NMR(400MHz，DMSOd6)：3.65(m，2H)，4.85(m，1H)，7.78(m，4H)，8.02(d，2H)，8.17(m，7H)，8.27(m，4H)，8.62(S，1H)，8.9(bs，1H).LC/MS(m/z)：569.1(M+1).
生物鉴定
利用下列鉴定方法确定式(I)化合物，这些化合物可以有效地拮抗因子IX的功能。式(I)化合物可以有效地拮抗因子IX的功能，并且可以用作内源性凝血途径的抑制剂。
一般鉴定过程
因子IXa的基于荧光的分子鉴定：
产生荧光产物的方法是基于因子IXa裂解底物CH3SO2-(D)-CHG-GLY-ArG-AMC AcOH(甲基-磺酰基-D-环己基甘氨酰-甘氨酰-精氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素一乙酸酯)，该底物购于Centerchem，Inc。
12μl的4X化合物稀释剂(最终1％DMSO)与24μl FIXA(HCIXA-0050 Haemotologic Technologies INC.Essex Junction，VT)一起在室温下培养10分钟，所述FIXa在缓冲剂中为3.9单元/ml，该缓冲剂包含80％的乙二醇、10mM CaCl2、200mM NaCl、和100mM三羟甲基氨基甲烷(Tris)(pH 7.4)。加入12μl的0.5mM FIXa底物(Pefa-10148来自Pentapharm Basel，Switzerland)使反应开始。将反应物在室温下孵育10分钟后，用Spectromax Gemini荧光板读数器读以激发波长340nm和发射波长440nm取该板。从测试化合物的浓度变化计算IC50。表1中的实施例在此鉴定中可抑制因子IX，其IC50小于30微摩尔。因子IXa的体外血液凝固鉴定：
使用柠檬酸化的人血浆和外源性人因子Ixa对于凝血的抑制用浊度进行测定的方法
将因子IX的潜在抑制剂加入柠檬酸化的人血浆、脑磷脂、和人因子IX的混合物中，得到0.8U/ml的最终浓度。将混合物在37℃培养10分钟。加入10mM CaCl2引发凝血。在405nm测定5分钟光密度。计算相对IC50和最大功效。
用柠檬酸化的人血浆、脑磷脂、和人因子IX的混合物进行第一对比鉴定。用柠檬酸化的人血浆和脑磷脂进行第二对比鉴定。加入CaCl2引发这两个对比鉴定的凝血，在405nm测定5分钟的光密度。
对这两个对比鉴定的光密度与时间的曲线图和式(I)化合物的各种浓度的分析显示，因子IX减少了Ca+2诱导人血清凝血所需的时间。分析还显示，在因子IX存在的情况下，式(I)化合物可以延长Ca+2诱导凝血的时间。
在与因子IXa的体外凝血鉴定相同或相似的条件下，用式(I)化合物进行因子Xa的体外凝血鉴定。这些数据显示，式(I)化合物是因子IX的部分抑制剂或部分拮抗药。例如，当一定浓度范围的式(I)化合物在因子Ⅸ存在的情况下将Ca+2诱导的凝血时间延长700秒至1500秒时，相同浓度范围的式(I)化合物在因子Xa存在的情况下却不会改变Ca+2诱导的凝血时间，凝血时间仍为200秒。
本发明还提供包括本发明的因子IX调节化合物的药物组合物。本文所用的术语“药物组合物”是指可以施用至哺乳动物宿主的组合物，例如以包含常规无毒载体、稀释剂、辅药、赋形剂等的单位剂型形式口服、局部给药、肠胃外给药、吸入喷雾、或直肠给药。本文所用的术语“肠胃外给药”包括皮下注射、静脉内、肌内、脑池内注射、或输注方法。
本文所用的术语“因子IX”是指血液凝固因子IX，包括其活化和未活化形式。
本文所用的术语“治疗有效量”是指可以引出动物或人所需要的治疗反应的药物或药用试剂的量。
包含本发明化合物的药物组合物可以是适合于口服的形式，例如，片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可以按照任何已知的方法制备，为了提供制药学上美观可口的制剂，这些组合物可以包含一种或多种试剂，所述试剂选自甜味剂、矫味剂、着色剂、和防腐剂。片剂可以包含活性组分，其与无毒的可药用的、适合于片剂制造的赋形剂相混合。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者它们可用已知技术包衣以延迟在胃肠道内的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供缓释的效果。例如，可以使用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。也可以用美国专利号4,356,108；4,166,452和4,265,874中所述的技术对它们进行包衣，以形成控制释放的渗透性治疗片剂。
用于口服的制剂也可以制作为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混合，或者制作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡、或橄榄油相混合。
水性混悬剂可以包含活性化合物，其与适合于水性混悬剂制备的赋形剂相混合。这些赋形剂为悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然磷脂如卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物如十七烷基乙基-烯氧十六醇、或氧化乙烯与源自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇硬脂酸酯，或氧化乙烯与源自脂肪酸和无水己糖醇的部分酯的缩合产物如聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂还可以包含一种或多种芳香剂、一种或多种矫味剂、和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可以通过把活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；或矿物油如液体石蜡中而制备。油性混悬剂可以包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以加入甜味剂如那些上面所列，和矫味剂，以提供可口的口服制剂。可以加入抗氧剂如抗坏血酸来保存这些组合物。
通过加入水，适合用于制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒剂提供了活性化合物，其与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合。合适的分散剂或润滑剂和悬浮剂以上面已经提到的那些为例。也可以包括其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂、和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油；或矿物油如液体石蜡；或其混合物。合适的乳化剂可以是天然的胶，如阿拉伯胶或黄芪胶；天然磷脂如大豆磷脂、卵磷脂；和源自脂肪酸和无水己糖醇的酯或部分酯，如失水山梨糖醇单油酸酯；和所述的部分酯和氧化乙烯的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖一起配制。这种制剂还可以包含缓和剂、防腐剂和矫味剂以及着色剂。药物组合物可以是无菌可注射的水性或油性混悬剂的形式。这种混悬剂可以按照已知方法使用上述的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂制备。无菌可注射的制剂也可以是在无毒的胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的煤介物和溶剂中，可以使用的为水、林格氏液、和等张氯化钠溶液。此外，可以便利地使用无菌不挥发的油作为溶剂或混悬媒介。为了这个目的，使用合成的甘油单酯或甘油二酯时，可以使用任何温和的不挥发油。此外，脂肪酸如油酸在可注射的制剂中得到了应用。
组合物还可以栓剂的形式用于本发明化合物的直肠给药。这些组合物可以通过把药物与合适的无刺激性赋形剂混合在一起而制备，这些组合物在常温时为固体，但在直肠温度时为液体，因而会在直肠熔化而释放药物。这种材料包括例如可可黄油和聚乙二醇。
局部使用时，设计了包含本发明化合物的乳膏、软膏剂、凝胶剂、混悬剂的溶液等。为了这种应用目的，局部使用应包括漱口水和漱口剂。
本发明化合物还可以脂质体递药系统的形式给药，例如小单层囊、大单层囊、和多层囊。可以从各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺、或磷脂酰胆碱中形成脂质体。
本发明还提供了本发明化合物的前药。
本发明化合物的可药用盐在其结构中含有碱基或酸基，这些可药用盐也包括在本发明的范围内。术语“可药用盐”是指本发明化合物的无毒盐，该盐一般通过游离碱与合适的有机或无机酸反应、或酸与合适的有机或无机碱反应而制得。代表性的盐包括下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐(Clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(Edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(Esylate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、Glycollylarsanilate、间苯二酚己酸酯、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、伊西酸盐(Isethionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸酯、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾、粘液酸盐(Mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、扑姆酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、托西酸盐、三乙基碘化物、甲基铵和戊酸盐。当存在酸性取代基如-COOH时，可形成用作剂型的铵、吗啉、钠盐、钾盐、钡盐、钙盐等。当存在碱性基团如氨基或碱性杂芳基如吡啶基；可形成酸式盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苦味酸盐等，并包括涉及列于Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)p.1-19中的可药用盐的酸。
其它不是可药用的盐也可用于本发明化合物的制备，并且这些构成了本发明的另一方面。
此外，式(I)化合物中的一些可以与水或普通的有机溶剂形成溶剂合物。这些溶剂合物也包括在本发明的范围内。
因而，在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物、或其可药用盐、其溶剂合物、或其前药，和一种或多种可药用载体、赋形剂、或稀释剂。在该药物组合物的一个实施方案中，式(I)化合物是因子IX活性的拮抗药。在该药物组合物的另一个实施方案中，式(I)化合物是因子IX活性的部分拮抗药，其中部分拮抗药包括在生理耐受剂量下不抑制全部活性的化合物。在该药物组合物的另一个实施方案中，式(I)化合物是因子IX活性的部分拮抗药，其中式(I)化合物可抑制高至95％的因子IX的活性。在该药物组合物的另一个实施方案中，式(I)化合物是因子IX活性的部分拮抗药，其中式(I)化合物可抑制高至80％的因子IX的活性。在该药物组合物的另一个实施方案中，式(I)化合物是因子IX活性的部分拮抗药，其中式(I)化合物可抑制高至50％的因子IX的活性。在该药物组合物的另一个实施方案中，式(I)化合物可拮抗由因子IX调节的血液凝固。
在本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物、或其可药用盐、其溶剂合物、或其前药，和一种或多种可药用载体、赋形剂、或稀释剂，其中与外源性凝血级联相比，所述治疗有效量的式(I)化合物优先抑制内源性凝血级联。在该药物组合物的一个实施方案中，所述治疗有效量的式(I)化合物可抑制大于80％的内源性凝血级联，并抑制小于50％的外源性凝血级联。在该药物组合物的另一个实施方案中，所述治疗有效量的式(I)化合物包括足够实现和维持持续的血液水平的量，以至少可以部分地拮抗因子Ⅸ的生物活性。优选地，所述的持续的血液水平包括从约0.01μM至2mM、更优选从约1μM至300μM、甚至更优选从约20μM至约100μM的浓度范围。
在本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物、或其可药用盐、其溶剂合物、或其前药，和一种或多种可药用载体、赋形剂、或稀释剂，其中所述的治疗有效量包括足够量的式(I)化合物以至少部分地抑制患者体内因子IX的生物活性，包括足够量的式(I)化合物以至少部分地改善至少一种因子IX调节的疾病，或包括足够量的式(I)化合物以至少部分地抑制患者体内内源性凝血级联。在该药物组合物的一个实施方案中，所述的因子IX调节的疾病包括脑卒中。在该药物组合物的另一个实施方案中，所述的因子IX调节的疾病包括深静脉血栓，其中所述的血栓与手术过程、长分娩期、包括抗磷脂抗体综合征的获得性或遗传性促凝血的状态、蛋白质C缺乏和蛋白质S缺乏、或包括复发性流产或系统性红斑狼疮(SLE)的急性和慢性炎症有关。在另一个实施方案中，所述的因子IX调节的疾病包括与血液透析和/或静脉血液过滤治疗肾病时有关的过度凝血。在另一个实施方案中，所述的因子IX调节的疾病包括心血管疾病。在另一个实施方案中，所述的因子IX调节的疾病包括心血管疾病，其中所述心血管疾病包括心肌梗死、心律失常、或动脉瘤。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物、和一种或多种可药用载体、赋形剂、或稀释剂，其中所述药物组合物用于代替或补充可减少凝血的化合物。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物、和一种或多种可药用载体、赋形剂、或稀释剂，还包括一种或多种治疗剂。
在另一方面，本发明提供了一种抑制因子IX的正常生物功能的方法，包括给有需要的患者服用式(I)化合物。在该方法的一个实施方案中，所述的式(I)化合物是因子IX活性的拮抗药。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物可以拮抗因子IX调节的血液凝固。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物以足够量施用，从而部分地拮抗所述患者体内因子IX的生物活性。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物是因子IX活性的拮抗药。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物可以拮抗因子IX调节的血液凝固。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物以足够量施用，以部分地拮抗在所述患者体内因子IX的生物活性。在该方法的另一个实施方案中，所述药物组合物以口服剂量或肠胃外的剂量单元形式服用。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物按每天每千克体重约0.01至1,000mg的剂量范围服用。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物按每天每千克体重约0.1至100mg的剂量范围服用。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物按每天每千克体重约0.5至10mg的剂量范围服用。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物用于代替或补充可减少凝血的化合物。
在另一方面，本发明提供了一种抑制因子IX的正常生物功能的方法，包括给有需要的患者服用式(I)化合物，其中所述的式(I)化合物作为药物组合物给所述患者服用，该药物组合物包括治疗有效量的所述式(I)化合物，和一种或多种可药用载体、赋形剂、或稀释剂。在该方法的一个实施方案中，所述的治疗有效量的式(I)化合物包括足够量的式(I)化合物，以至少部分地抑制所述患者体内的内源性凝血级联。在该方法的另一个实施方案中，与外源性凝血级联相比，所述的治疗有效量的式(I)化合物优先抑制内源性凝血级联。在该方法的另一个实施方案中，所述的治疗有效量的式(I)化合物抑制大于80％的内源性凝血级联，并抑制小于50％的外源性凝血级联。在该方法的另一个实施方案中，所述的治疗有效量的式(I)化合物包括足够量，以实现和维持血液水平，使其至少部分地拮抗因子IX的生物活性。优选地，所述持续的血液水平包括从约0.01μM至2mM、更优选从约1μM至300μM、甚至更优选从约20μM至约100μM的浓度范围。在该方法的另一个实施方案中，所述药物组合物还包括一种或多种治疗剂。
在另一方面，本发明提供了一种抑制因子IX的正常生物功能的方法，包括给有需要的患者服用式(I)化合物，其中所述的式(I)化合物为因子IX的部分拮抗药，其中部分拮抗药包括一种化合物，在生理耐受剂量下不抑制全部活性。在该方法的一个实施方案中，所述的式(I)化合物可抑制高至95％的因子IX的活性。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物可抑制高至80％的因子IX的活性。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物可抑制高至50％的因子IX的活性。
在另一方面，本发明提供了一种抑制因子IX的正常生物功能的方法，包括给有需要的患者服用式(I)化合物，其中所述的式(I)化合物作为药物组合物给所述患者服用，该药物组合物包括治疗有效量的所述式(I)化合物和一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂，其中所述的治疗有效量的式(I)化合物包括足够量的式(I)化合物，用于治疗或预防因子IX调节的疾病。在该方法的一个实施方案中，所述的因子IX调节的疾病包括脑卒中。在该方法的另一个实施方案中，所述的因子IX调节的疾病包括深静脉血栓。血栓可以与手术过程、长分娩期、包括抗磷脂抗体综合征的获得性或遗传性促凝血的状态、蛋白质C缺乏和蛋白质S缺乏、或包括复发性流产或系统性红斑狼疮(SLE)的急性和慢性炎症有关。在该方法的另一个实施方案中，所述的因子IX调节的疾病包括与通过血液透析和/或静脉血液过滤来治疗肾病时有关的凝血。在该方法的另一个实施方案中，所述的因子IX调节的疾病包括心血管疾病。心血管疾病可以与心肌梗死、心律失常、或动脉瘤有关。
在本发明的还一个方面，本发明的因子IXa的调节剂用于其他已知治疗剂的辅助治疗学治疗或组合治疗学治疗。
本文使用的术语“治疗”是指对于病人遭受的给定疾病的治疗的全部方面，包括缓和该疾病所导致的一种症状、所有症状中的大多数，直至完全治疗这种特定的疾病或预防这种疾病的发作。
下面为可以结合本发明的因子IXa拮抗药使用的辅助治疗剂和附加治疗剂的不完全列表：
1.镇痛药：阿司匹林
2.NSAID(非甾体抗炎药)：布洛芬、萘普生、双氯芬酸
3.DMARD(疾病调节的抗风湿药)：氨甲喋林、金制剂、羟化氯喹、柳氮磺吡啶
4.生物反应调节剂，DMARD：依那西普、英夫利昔单抗、糖皮质激素
在其它优选的实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防因子Ⅸ调节的疾病的方法，该方法包括给有需要的患者单独服用治疗有效量的式(I)化合物，或与选自抗生素、激素、生物反应调节剂、镇痛药、NSAID、DMARD、糖皮质激素、溶血栓剂、抗抑郁药、和抗惊厥药中的治疗试剂组合服用。
一般来讲，本发明的化合物，优选式(I)化合物，按每天每千克体重约0.01至1000mg的剂量范围给所治疗的患者服用，优选的剂量范围为按每天每千克体重0.01至100mg之间，最优选为按每天每千克体重0.5至10mg。与载体材料结合以制备单个剂量的活性成分的量取决于所治疗的主体和给药的特定模式。例如，用于人体口服的制剂可以包含1mg至2g式(I)化合物，以及适当且便利量的载体材料，这些载体材料可以占总组合物的约5至95％。剂量单元形式通常包含约5mg至约500mg的活性成分。这个剂量应该基于所治疗患者的具体临床条件而由临床医师进行个体化调节。因此，应该理解任何具体病人的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所用的具体化合物的活性、病人年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、服用时间、给药途径、排泄速率、药物组合和要治疗的具体疾病的严重性。
尽管参考某些优选实施方案对本发明进行了描述和说明，但是本领域的技术人员会理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以作出各种改变、修改和替换。例如，正在治疗的哺乳动物的因子IXa调节的疾病时，作为响应的变化结果，可以使用不同于本文前述的优选剂量的有效剂量。类似地，观察到的具体药理学反应可以根据和取决于所选用的具体活性化合物、或是否有本药学载体的存在、以及所用的制剂类型和给药模式而改变，根据本发明的目的和实施，这些在结果中预期的改变或差异是预料中的。

Claims (89)

1.如式(I)的化合物：
Figure A038192670002C1
其中
c等于0、1或2；其中值0、1和2包括直接键、-CH2-和-CH2-CH2-，任选地被取代基取代1至4次，其中所述的一个或多个取代基或被取代的项是指如下基团，包括：-烷基、-芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-O-烷基、-O-芳基、或-羟基；
G包括：-氢、-CO2R1、-CH2OR1、-C(O)R1、-C(R1)＝N-O-R2、或酸式电子等排体；其中R1和R2独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基；
V包括：-(CH2)b-O-(CH2)a-、-(CH2)b-N(R7)-(CH2)a-、-(CH2)b-O-、-(CH2)b-N(R7)、-(CH2)a-、或直接键，其中a等于0、1或2，b等于1或2，并且R7包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基；
其中
V的亚烷基任选地被取代基取代1至4次，其中所述的一个或多个取代基或被取代的项是指如下基团，包括：-烷基、-芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-O-烷基、-O-芳基、或-羟基；
X包括：-N(R8)-、-CON(R8)-、-N(R8)CO-、-N(R8)CON(R9)-、-OC(O)N(R8)-、-SO2N(R8)-、或-N(R8)SO2N(R9)-；
其中
R8和R9独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-亚烷基-环亚烷基-C(O)-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚杂环基-C(O)-亚烷基-芳基、-亚烷基-C(H)(R10)(R11)、或-亚烷基-N-(R10)(R11)，
其中
R10包括H、烷基、亚烷基-芳基、亚烷基-杂芳基、芳基、或杂芳基，和
R11包括H、-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-芳基、-杂芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-O-亚烷基-芳基、-C(O)-O-亚烷基-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-亚烷基-芳基、-C(O)-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-亚烷基-芳基、-S(O)2-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-NH-烷基、-S(O)2-NH-亚烷基-芳基、-S(O)2-NH-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-NH-芳基、或-S(O)2-NH-杂芳基；
R10和R11可以结合在一起形成一个具有式(CH2)m-Z-(CH2)n-的环，该环与R10和R11所连接的氮原子或碳原子相结合，其中m和n独立地为1、2、3或4；Z独立地包括-CH2-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHC(O)N(H)-、-NH(SO2)-、-S(O2)N(H)-、-(O)CO-、-NHS(O2)NH-、-OC(O)-、-N(R12)-、-N(C(O)R12)-、-N(C(O)NHR12)-、-N(S(O2)NHR12)-、-N(SO2R12)-、或-N(C(O)OR12)-；其中R12包括氢、芳基、烷基、或亚烷基-芳基；或
R10和R11可以与它们所连接的氮原子或碳原子结合在一起，形成杂环或环芳环；
Ar1包括任选地被取代1至7次的芳基、杂芳基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、或稠合杂环基杂芳基，其中取代基独立地包括：
a)-氟；
b)-氯；
c)-溴；
d)-碘；
e)-氰基；
f)-硝基；
g)-全氟烷基；
h)-D1-R13；
i)-烷基；
j)-芳基；
k)-杂芳基；
l)-杂环基；
m)-环烷基；
n)-亚烷基-芳基；
o)-亚烷基-杂芳基；
p)-亚烷基-亚芳基-D1-R13；
q)-亚烷基-杂亚芳基-D1-R13；
r)-亚烷基-亚芳基-芳基；
s)-亚烷基-杂亚芳基-芳基；
t)-亚烷基-亚芳基-杂芳基；
u)-亚烷基-亚芳基-亚芳基-D1-R13；
v)-亚烷基-亚芳基-烷基；
w)-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
x)-亚芳基-烷基；
y)-亚芳基-环烷基；
z)-杂亚芳基-烷基；
aa)-亚芳基-亚芳基-烷基；
bb)-D1-烷基；
cc)-D1-芳基；
dd)-D1-杂芳基；
ee)-D1-亚芳基-D2-R14；
ff)-D1-杂亚芳基-D2-R14；
gg)-D1-亚烷基-杂芳基；
hh)-D1-亚烷基-芳基；
ii)-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14；
jj)-D1-亚烷基-杂亚芳基-D2-R14；
kk)-D1-亚芳基-烷基；
ll)-D1-杂亚芳基-烷基；
mm)-D1-亚烷基-亚芳基-芳基；
nn)-D1-亚烷基-杂亚芳基-芳基；
oo)-D1-亚芳基-亚芳基-芳基；
pp)-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；
qq)-D1-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
ss)-亚烷基-D1-亚烷基-芳基；
tt)-亚烷基-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14；
uu)-亚芳基-D1-烷基；
vv)-亚芳基-D1-环烷基；
ww)-亚芳基-D1-杂环基；
xx)-亚烷基-D1-芳基；
yy)-亚烷基-D1-杂芳基；
zz)-亚烷基-D1-亚芳基-D2-R14；
aaa)-亚烷基-D1-杂亚芳基-D2-R14；
bbb)-亚烷基-D1-杂芳基；
ccc)-亚烷基-D1-环烷基；
ddd)-亚烷基-D1-杂环基；
eee)-亚烷基-D1-亚芳基-烷基；
fff)-亚烷基-D1-杂亚芳基-烷基；
ggg)-亚烷基-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；
hhh)-亚烷基-D1-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
iii)-亚烷基-D1-烷基；
jjj)-亚烷基-D1-R13；
kkk)-亚芳基-D1-R13；
lll)-杂亚芳基-D1-R13；或
mmm)-氢；
其中
D1包括：-CH2-、-亚烷基-、-亚烯基-、-亚烷基-S-、-S-亚烷基-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-S(O)2-、-S(O)2-亚烷基-、-O-、-N(R15)-、-C(O)-、-CON(R15)-、-N(R15)C(O)-、-N(R15)CON(R16)-、-N(R15)C(O)O-、-OC(O)N(R15)-、-N(R15)SO2-、-SO2N(R15)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R15)SO2N(R16)-，
Figure A038192670006C1
或
Figure A038192670006C2
和
其中R13、R15、R16和R17独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-杂亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、或-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
D2包括：-CH2-、-亚烷基-、-亚烯基-、-亚烷基-S-、-S-亚烷基-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-S(O)2-、-S(O)2-亚烷基、-O-、-N(R25)-、-C(O)-、-CON(R25)-、-N(R18)C(O)-、-N(R18)CON(R19)-、-N(R18)C(O)O-、-OC(O)N(R18)-、-N(R18)SO2-、-SO2N(R18)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R18)SO2N(R19)-，并且
其中R18和R19独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基；和
R14包括：-氢、-烷基、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-杂亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、或-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
Ar2包括任选地被取代1至7次的芳基或杂芳基，其中取代基独立地包括：
a)-氟；
b)-氯；
c)-溴；
d)-碘；
e)-氰基；
f)-硝基；
g)-全氟烷基；
h)-T1-R20；
i)-烷基；
j)-芳基；
k)-杂芳基；
l)-杂环基；
m)-环烷基；
n)-亚烷基-芳基；
o)-亚烷基-亚芳基-芳基；
p)-亚烷基-亚芳基-烷基；
q)-亚芳基-烷基；
r)-亚芳基-芳基；
s)-亚芳基-杂芳基；
t)-杂亚芳基-芳基；
u)-杂亚芳基-杂芳基；
v)-杂亚芳基-杂环基；
w)-亚芳基-杂环基；
x)-亚芳基-亚芳基-烷基；
y)-T1-烷基；
z)-T1-芳基；
aa)-T1-亚烷基-芳基；
bb)-T1-亚烯基-芳基；
cc)-T1-亚烷基-杂芳基；
dd)-T1-亚烯基-杂芳基；
ee)-T1-环亚烷基-芳基；
ff)-T1-环亚烷基-杂芳基；
gg)-T1-亚杂环基-芳基；
hh)-T1-亚杂环基-杂芳基；
ii)-T1-亚芳基-烷基；
jj)-T1-亚芳基-烯基；
kk)-T1-亚烷基-亚芳基-芳基；
ll)-T1-亚芳基-T2-芳基；
mm)-T1-亚芳基-亚芳基-芳基；
nn)-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；
oo)-亚烷基-T1-亚烷基-芳基；
pp)-亚芳基-T1-烷基；
qq)-亚芳基-T1-亚烷基-芳基；
rr)-T1-亚烷基-T2-芳基；
ss)-T1-亚烷基-芳基；
tt)-亚烷基-T1-杂芳基；
uu)-亚烷基-T1-环烷基；
vv)-亚烷基-T1-杂环基；
WW)-亚烷基-T-亚芳基-烷基；
xx)-亚烷基-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；
yy)-亚烷基-T1-烷基；
zz)-亚烷基-T1-R20；
aaa)-亚芳基-T1-R20；或
bbb)-氢；
其中
T1包括-CH2-、-O-、-N(R21)-、-C(O)-、-CON(R21)-、-N(R21)C(O)-、-N(R21)CON(R22)-、-N(R21)C(O)O-、-OC(O)N(R21)-、-N(R21)SO2-、-SO2N(R21)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R21)SO2N(R22)-，
或 和
其中R20、R21、R22和R23独立地包括：-氢、-烷基、-烯基、-亚烷基-环烷基、-亚炔基-杂环基、-芳基、-杂芳基、亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-芳基、-亚烷基-亚芳基-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-O-亚芳基、或亚烷基-亚芳基-O-亚烷基-芳基；和
T2包括直接键、-CH2-、-O-、-N(R24)-、-C(O)-、-CON(R24)-、-N(R24)C(O)-、-N(R24)CON(R25)-、-N(R24)C(O)O-、-OC(O)N(R24)-、-N(R24)SO2-、-SO2N(R24)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R24)SO2N(R25)-，
其中R24和R25独立地包括：-氢、-烷基、-烯基、-亚烷基-环烷基、-亚炔基-杂环基、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、和-亚烷基-亚芳基-烷基；
并且其中
在Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、和R23中的烷基、芳基、杂芳基、亚烷基和亚芳基可以任选地被取代基取代1至4次，其中所述的一个或多个取代基或被取代的项是指如下基团，包括：
a)-氢；
b)-氟；
c)-氯；
d)-溴；
e)-碘；
f)-氰基；
g)-硝基；
h)-全氟烷基；
i)-Q-全氟烷基；
j)-Q-R24；
k)-Q-烷基；
l)-Q-芳基；
m)-Q-亚烷基-芳基；
n)-Q-亚烷基-NR25R26；或
o)-Q-烷基-W-R27；
其中
Q和W独立地包括：-CH2-、-O-、-N(R28)-、-C(O)-、-CON(R28)-、-N(R28)C(O)-、-N(R28)CON(R29)-、-N(R28)C(O)O-、-OC(O)N(R28)-、-N(R28)SO2-、-SO2N(R28)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、或-N(R28)SO2N(R29)-，
其中
R24、R25、R26、R27、R28、和R29独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基。
29.如权利要求1所述的式(I)化合物，
其中
c等于0；
G包括：-氢或-CO2H；
V包括：-CH2-或直接键；
X包括：-CON(R8)-、或-N(R8)CO-；
其中R8包括：-氢；
Ar1包括单基取代的苯基，其中取代基包括：-芳基、-亚芳基-烷基、-D1-芳基、-D1-亚烷基-亚芳基-烷基、或-亚芳基-D1-烷基，
其中
D1包括-O-、或-N(R15)-，
其中
R15包括：-氢、-烷基、或-芳基；和
Ar2包括取代的苯基、2-萘基、2-吡啶基、3-异喹啉基、2-嘧啶基或2-喹唑啉基，它们具有1至5个取代基，这些取代基独立地包括：-氢、-氟、-氯、-溴、-碘、-氰基、-硝基、-全氟烷基、-T1-R14、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-T1-烷基、-T1-亚烷基-芳基、-T1-亚烷基-亚芳基-芳基、-T1-亚烷基-亚芳基-烷基、或-亚芳基-T1-烷基；
其中
T1包括-CH2-、-O-、-N(R21)-、-CON(R21)-、或-N(R21)C(O)-；
其中
R21包括：-氢、-烷基、或-芳基，
其中在Ar1和Ar2中的烷基、芳基、亚烷基、和亚芳基可以任选地被取代基取代1至4次，其中所述的一个或多个取代基或被取代的项是指如下基团，包括：-氢、-氟、-氯、-溴、碘、-氰基、-硝基、或-全氟烷基。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中c等于0或1。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中c等于0。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中G包括：-氢或-CO2R1；其中R1包括：-氢、-烷基、和-芳基。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中c等于0，G包括：-氢或CO2H。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中V包括-(CH2)a-、-(CH2)b-O-(CH2)a-、或直接键，其中a等于1或2，b等于1。
7.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中V包括-(CH2)a-或直接键，其中a等于1。
8.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中X包括-N(R8)-、-CON(R8)-、-N(R8)CO-、或-N(R8)CON(R9)-，
其中R8和R9独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基。
9.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中X包括-N(R8)-、-CON(R8)-、或-N(R8)CO-，
其中R8包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基。
10.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中Ar1包括任选地被取代1至7次的单环或二环的芳基或杂芳基。
11.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中Ar1包括具有1至5个取代基的苯基，其中取代基独立地包括：
a)-氟；
b)-氯；
c)-溴；
d)-碘；
e)-氰基；
f)-硝基；
g)-全氟烷基；
h)-D1-R13；
i)-烷基；
j)-芳基；
k)-杂芳基；
l)-杂环基；
m)-环烷基；
n)-亚烷基-芳基；
o)-亚烷基-杂芳基；
p)-亚烷基-亚芳基-D1-R13；
q)-亚烷基-杂亚芳基-D1-R13；
r)-亚烷基-亚芳基-芳基；
s)-亚烷基-杂亚芳基-芳基；
t)-亚烷基-亚芳基-杂芳基；
u)-亚烷基-亚芳基-亚芳基-D1-R13；
v)-亚烷基-亚芳基-烷基；
w)-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
x)-亚芳基-烷基；
y)-亚芳基-环烷基；
z)-杂亚芳基-烷基；
aa)-亚芳基-亚芳基-烷基；
bb)-D1-烷基；
cc)-D1-芳基；
dd)-D1-杂芳基；
ee)-D1-亚芳基-D2-R14；
ff)-D1-杂亚芳基-D2-R14；
gg)-D1-亚烷基-杂芳基；
hh)-D1-亚烷基-芳基；
ii)-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14；
jj)-D1-亚烷基-杂亚芳基-D2-R14；
kk)-D1-亚芳基-烷基；
ll)-D1-杂亚芳基-烷基；
mm)-D1-亚烷基-亚芳基-芳基；
nn)-D1-亚烷基-杂亚芳基-芳基；
oo)-D1-亚芳基-亚芳基-芳基；
pp)-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；
qq)-D1-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
ss)-亚烷基-D1-亚烷基-芳基；
tt)-亚烷基-D1-亚烷基-亚芳基-D1-R14；
uu)-亚芳基-D1-烷基；
vv)-亚芳基-D1-环烷基；
ww)-亚芳基-D1-杂环基；
xx)-亚烷基-D1-芳基；
yy)-亚烷基-D1-杂芳基；
zz)-亚烷基-D1-亚芳基-D2-R14；
aaa)-亚烷基-D1-杂亚芳基-D2-R14；
bbb)-亚烷基-D1-杂芳基；
ccc)-亚烷基-D1-环烷基；
ddd)-亚烷基-D1-杂环基；
eee)-亚烷基-D1-亚芳基-烷基；
fff)-亚烷基-D1-杂亚芳基-烷基；
ggg)-亚烷基-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；
hhh)-亚烷基-D1-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
iii)-亚烷基-D1-烷基；
jjj)-亚烷基-D1-R13；
kkk)-亚芳基-D1-R13；
lll)-杂亚芳基-D1-R13；或
mmm)-氢；
其中
D1包括-CH2-、-亚烷基-、-亚烯基-、-亚烷基-S-、-S-亚烷基-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-S(O)2-、-S(O)2-亚烷基、-O、-N(R15)-、-C(O)-、-CON(R15)-、-N(R15)C(O)-、-N(R15)CON(R16)-、-N(R15)C(O)O-、-OC(O)N(R15)-、-N(R15)SO2-、-SO2N(R15)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、S(O2)-、-N(R15)SO2N(R16)-，
Figure A038192670015C1
或
Figure A038192670015C2
和
其中R13、R15、R16和R17独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-杂亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、或-亚烷基-杂亚芳基-烷基；
D2包括-CH2-、-亚烷基-、-亚烯基-、-亚烷基-S-、-S-亚烷基-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-S(O)2-、-S(O)2-亚烷基、-O-、-N(R25)-、-C(O)-、-CON(R25)-、-N(R18)C(O)-、-N(R18)CON(R19)-、-N(R18)C(O)O-、-OC(O)N(R18)-、-N(R18)SO2-、-SO2N(R18)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R18)SO2N(R19)-，和
其中R18和R19独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基；和
R14包括-氢、-烷基、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-杂亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、或-亚烷基-杂亚芳基-烷基。
12.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中Ar1包括单基取代的苯基，其中取代基包括：-芳基、-亚芳基-烷基、-D1-芳基、-D1-亚烷基-亚芳基-烷基、或-亚芳基-D1-烷基；
其中D1包括-O-、-N(R11)-、-CON(R11)-、或-N(R11)C(O)-，和
其中R11包括：-氢；-烷基；或-芳基。
13.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中Ar2包括任选地被取代1至7次的苯基、萘基、吡啶基、异喹啉基、嘧啶基或喹唑啉基。
14.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中Ar2包括具有1至5个取代基的被取代的苯基、2-萘基、2-吡啶基、3-异喹啉基、2-嘧啶基或2-喹唑啉基，其中取代基独立地包括：
a)-氟；
b)-氯；
c)-溴；
d)-碘；
e)-氰基；
f)-硝基；
g)-全氟烷基；
h)-T1-R20；
i)-烷基；
j)-芳基；
k)-杂芳基；
l)-杂环基；
m)-环烷基；
n)-亚烷基-芳基；
o)-亚烷基-亚芳基-芳基；
p)-亚烷基-亚芳基-烷基；
q)-亚芳基-烷基；
r)-亚芳基-芳基；
s)-亚芳基-杂芳基；
t)-杂亚芳基-芳基；
u)-杂亚芳基-杂芳基；
v)-杂亚芳基-杂环基；
w)-亚芳基-杂环基；
x)-亚芳基-亚芳基-烷基；
y)-T1-烷基；
z)-T1-芳基；
aa)-T1-亚烷基-芳基；
bb)-T1-亚烯基-芳基；
cc)-T1-亚烷基-杂芳基；
dd)-T1-亚烯基-杂芳基；
ee)-T1-环亚烷基-芳基；
ff)-T1-环亚烷基-杂芳基；
gg)-T1-亚杂环基-芳基；
hh)-T1-亚杂环基-杂芳基；
ii)-T1-亚芳基-烷基；
jj)-T1-亚芳基-烯基；
kk)-T1-亚烷基-亚芳基-芳基；
ll)-T1-亚芳基-T2-芳基；
mm)-T1-亚芳基-亚芳基-芳基；
nn)-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；
oo)-亚烷基-T1-亚烷基-芳基；
pp)-亚芳基-T1-烷基；
qq)-亚芳基-T1-亚烷基-芳基；
rr)-T1-亚烷基-T2-芳基；
ss)-T1-亚烷基-芳基；
tt)-亚烷基-T1-杂芳基；
uu)-亚烷基-T1-环烷基；
vv)-亚烷基-T1-杂环基；
ww)-亚烷基-T-亚芳基-烷基；
xx)-亚烷基-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；
yy)-亚烷基-T1-烷基；
zz)-亚烷基-T1-R20；
aaa)-亚芳基-T1-R20；或
bbb)-氢；
其中
T1包括-CH2-、-O-、-N(R21)-、-C(O)-、-CON(R21)-、-N(R21)C(O)-、-N(R21)CON(R22)-、-N(R21)C(O)O-、-OC(O)N(R21)-、-N(R21)SO2-、-SO2N(R21)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R21)SO2N(R22)-，
或
Figure A038192670018C2
和
其中R20、R21、R22和R23独立地包括：-氢、-烷基、-烯基、-亚烷基-环烷基、-亚炔基-杂环基、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-芳基、-亚烷基-亚芳基-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-O-亚芳基、或亚烷基-亚芳基-O-亚烷基-芳基；和
T2包括直接键、-CH2-、-O-、-N(R24)-、-C(O)-、-CON(R24)-、-N(R24)C(O)-、-N(R24)CON(R25)-、-N(R24)C(O)O-、-OC(O)N(R24)-、-N(R24)SO2-、-SO2N(R24)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(R24)SO2N(R25)-，
其中R24和R25独立地包括：-氢、-烷基、-烯基、-亚烷基-环烷基、-亚炔基-杂环基、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、和-亚烷基-亚芳基-烷基。
15.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中Ar2包括具有1至5个取代基的被取代的苯基、2-萘基、2-吡啶基、3-异喹啉基、2-嘧啶基或2-喹唑啉基，取代基独立地包括：
a)-氟；
b)-氯；
c)-溴；
d)-碘；
e)-氰基；
f)-硝基；
g)-全氟烷基；
h)-T1-R20；
i)-烷基；
j)-芳基；
k)-亚芳基-烷基；
l)-T1-烷基；
m)-T1-亚烷基-芳基；
n)-T1-亚烷基-亚芳基-芳基；
o)-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；
p)-亚芳基-T1-烷基；或
q)-氢；
其中
T1包括-CH2-、-O-、-N(R21)-、-CON(R21)-、或-N(R21)C(O)-；其中R20和R21独立地包括：-氢、-烷基、或-芳基。
16.如权利要求1所述的式(I)化合物，
其中
c等于0；
G包括：-氢或-CO2H；
V包括：-CH2-或直接键；
X包括：-CON(R8)-或-N(R8)CO-；
其中R8包括：-氢；
Ar1包括单基取代的苯基；
其中
取代基包括：-芳基、-亚芳基-烷基、-D-芳基、-D-亚烷基-亚芳基-烷基、或-亚芳基-D-烷基，
其中D包括-O-、或-N(R11)-，
其中R11包括：-氢、-烷基、或-芳基；
Ar2包括具有1至5个取代基的被取代的苯基、2-萘基、2-吡啶基、3-异喹啉基、2-嘧啶基或2-喹唑啉基，取代基独立地包括：-氟、-氯、-溴、-碘、-氰基、-硝基、-全氟烷基、-T-R14、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-T-烷基、-T-亚烷基-芳基、-T-亚烷基-亚芳基-芳基、-T-亚烷基-亚芳基-烷基、-亚芳基-T-烷基；
其中
T包括-CH2-、-O-、-N(R15)-、-CON(R15)-、或-N(R15)C(O)-；
其中
R14和R15独立地包括：-氢、-烷基、或-芳基；和
其中
在Ar1和Ar2中的烷基、芳基、亚烷基、和亚芳基可以任选地被取代基取代1至4次，其中所述的一个或多个取代基或被取代的项是指如下基团，包括：-氢、-氟、-氯、-溴、-碘、-氰基、-硝基、-全氟烷基。
17.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中Ar1包括：2′-苯氧基-联苯-4-基、2′-(4-甲氧基-苯氧基)-联苯-4-基、2′-(4-戊基-苯氧基)-联苯-4-基、2′-(4-叔丁基-苯氧基)-联苯-4-基、2′-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-联苯-4-基、2’-苄氧基-联苯-4-基、2-联苯-4-基、2’-环戊氧基-联苯-4-基、2’-羟基-联苯-4-基、2’-异丙氧基-联苯-4-基、2’-苯氧基-联苯-4-基、2’-哌啶-1-基甲基-联苯-4-基、2′-三氟甲基-联苯-4-基、3’，4’，5’-三甲氧基-联苯-4-基、3’，4’-二氯-联苯-4-基、3’，5’-双-三氟甲基-联苯-4-基、3’-氯-4’-氟-联苯-4-基、3’-甲氧基-联苯-4-基、3’-硝基-联苯-4-基、3’-三氟甲基-联苯-4-基、3′-乙酰氨基-联苯-4-基、3’-苄氧基-联苯-4-基、联苯-4-基、3’-氯-4’-氟-联苯-4-基、3-氯-4-氟苯氧基-联苯-4-基、3-氟-苯氧基-联苯-4-基、3-羟基-4-硝基-苯氧基、3-羟基-4-硝基-苯氧基-苯基、3′-甲氧基-联苯-4-基、3′-硝基-联苯-4-基、3′-苯氧基-联苯-4-基、3′-三氟甲基-联苯-4-基、4-(4′-氰基-苯氧基)-苯基、4-(4’-硝基-苯氧基)-苯基、4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基、4′-(乙酰基氨基-甲基)-联苯-4-基、4’-环己基-联苯-4-基、4’-甲氧基-联苯-4-基、4′-硝基-联苯-4-基、4′-三氟甲基-联苯-4-基、4′-三氟甲基-联苯-4-基、4′-氨基-联苯-4-基、4’-氯-联苯-4-基、4-氰基-苯氧基-苯基、4’-环己基-联苯-4-基、4’-二甲基氨基-联苯-4-基、4-甲酰基-苯氧基-苯基、4′-甲磺酰氨基-联苯-4-基、4’-甲氧基-联苯-4-基、4-甲氧基-苯氧基-联苯-4-基、4’-戊基-联苯-4-基、4′-苯氧基-联苯-4-基、4-吡啶-4-基-苯基、4-叔丁基-苄氧基-联苯-4-基、4’-叔丁基-联苯-4-基、4-叔丁基-苯氧基-联苯-4-基、4-噻吩-3-基-苯基、4’-三氟甲氧基-联苯-4-基、4-三氟甲基-苯氧基-联苯-4-基、4-三氟甲基-苯氧基-联苯-4-基、5’-氯-2’-甲氧基-联苯-4-基、5’-氟-2’-甲氧基-联苯-4-基、5-硝基-联苯-3-羧酸甲酯、或5-苯基-吡啶-2-基、6-苯基-吡啶-3-基、4′-氰基-联苯-4-基。
18.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中X包括-CON(R8)-或-N(R8)CO-，其中R8包括氢、(1-乙酰基-(2R)-吡咯烷-2-基)-甲基、(1-环戊烷羰基)-(2S)-吡咯烷-2-基)-甲基、(联苯-4-羰基)-(2-联苯-4-基-1-羧基)-乙基、1-(2-甲磺酰基-苯磺酰基)-(2R)-吡咯烷-2-基甲基、2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-乙基、1-(2，2-二甲基-丙酰基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲基、2-甲磺酰基-苯磺酰基、1-(2-噻吩-2-基-乙酰基)-(2R)-吡咯烷-2-基甲基、4-甲磺酰基-苯磺酰基、1-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-(2R)-吡咯烷-2-基甲基)、2-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-乙基、1-乙酰基-(2S)-吡咯烷-2-基甲基、1-环戊烷羰基-(2S)-吡咯烷-2-基甲基、2-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基)-乙基、2-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-乙基、2-(2-甲磺酰基-苯磺酰氨基)-乙基、2-(3，5-二甲基-异恶唑-4-磺酰氨基)-乙基、2-(4-甲磺酰基-苯磺酰氨基)-乙基、2-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-乙基、2-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-乙基、2-氨基-乙基、2-羟基-苄基、(2-甲磺酰基-苯磺酰氨基)-乙基、2-叔丁氧基羰基氨基-乙基、(2-噻吩-2-基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲基、4-氯-苄基、4-异丙基-苄基、5-叔丁基-2-羟基-苄基、萘-1-基-甲基。
19.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括(2S)-[(异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-(3；5’-双三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸。
20.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括3-联苯-4-基-(2S)-{[7-(3-氯-4-氟-苯基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸。
21.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酸。
22.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括3-羟基-萘-2-羧酸-(2-联苯-4-基-乙基)-酰胺。
23.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括(2S)-[(3’-氯-4’-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯。
24.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括(2S)-[(3′-氯-4′-氟-4-羟基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯。
25.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括(2S)-[5-溴-2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸。
26.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(4-叔丁基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸。
27.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括(2S)-[5-溴-2-(4-苯基)-丁氧基)-苯甲酰氨基]-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸。
28.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸。
29.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括3-联苯-4-基-(2S)-[(3’-氯-4’-氟-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸。
30.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-三氟甲氧基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸。
31.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括3-联苯-4-基-(2S)-[(4’-叔丁基-4-氯-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸。
32.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-(2S)-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-丙酸。
33.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括(2S)-[(4’-三氟甲氧基-联苯-4-羰基)-氨基]-3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸。
34.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括3-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(2S)-[(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸。
35.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括3-联苯-4-基-(2S)-{[4-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-3′-氯-4′-氟-联苯-3-羰基]-氨基}-丙酸。
36.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸。
37.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括(2S)-{5-氯-2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸。
38.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括2S-[5-氯-2-(2-甲基-丁基氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸。
39.如权利要求1所述的式(I)化合物，包括(2S)-[5-氯-2-(3-氯-4-氟-苯氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸。
40.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物和一种或多种可药用载体、赋形剂、或稀释剂。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其中式(I)化合物是因子IX活性的拮抗药。
42.如权利要求41所述的药物组合物，其中式(I)化合物是因子IX活性的部分拮抗药，其中部分拮抗药包括一种化合物，其在生理耐受剂量时不抑制全部活性。
43.如权利要求42所述的药物组合物，其中式(I)化合物抑制高至95％的因子IX的活性。
44.如权利要求42所述的药物组合物，其中式(I)化合物抑制高至80％的因子IX的活性。
45.如权利要求42所述的药物组合物，其中式(I)化合物抑制高至50％的因子IX的活性。
46.如权利要求41所述的药物组合物，其中式(I)化合物拮抗因子IX调节的血液凝固。
47.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述的治疗有效量包括足够量的式(I)化合物，以至少部分地抑制患者内因子IX的生物活性。
48.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述的治疗有效量的式(I)化合物包括足够量的式(I)化合物，以至少部分地抑制患者的内源性凝血级联。
49.如权利要求48所述的药物组合物，其中，与抑制外源性凝血级联相比，所述的治疗有效量的式(I)化合物优先抑制内源性凝血级联。
50.如权利要求48所述的药物组合物，其中所述的治疗有效量的式(I)化合物可抑制大于80％的内源性凝血级联，并抑制小于50％的外源性凝血级联。
51.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述的治疗有效量的式(I)化合物包括足够量的式(I)化合物，用于至少部分改善至少一种因子IX调节的疾病。
52.如权利要求40所述的药物组合物，该组合物为口服剂量或肠胃外剂量单元的形式。
53.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述的式(I)化合物按每天每千克体重约0.01至1000mg的剂量范围服用。
54.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述的式(I)化合物按每天每千克体重约0.1至100mg的剂量范围服用。
55.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述的式(I)化合物按每天每千克体重约0.5至10mg的剂量范围服用。
56.如权利要求51所述的药物组合物，其中所述的因子IX调节的疾病包括脑卒中。
57.如权利要求51所述的药物组合物，其中所述的因子IX调节的疾病包括深静脉血栓。
58.如权利要求57所述的药物组合物，其中所述血栓与下列因素有关：手术过程、长分娩期、包括抗磷脂抗体综合征的获得性或遗传性促凝血状态、蛋白质C缺乏和蛋白质S缺乏、或包括复发性流产或系统性红斑狼疮(SLE)的急性和慢性炎症。
59.如权利要求51所述的药物组合物，其中所述的因子IX调节的疾病包括与用血液透析和/或静脉血液过滤治疗肾病时有关的过度凝血。
60.如权利要求51所述的药物组合物，其中所述的因子IX调节的疾病包括心血管疾病。
61.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述心血管疾病包括心肌梗死、心律失常、或动脉瘤。
62.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述组合物用于代替或补充可减少凝血的化合物。
63.如权利要求40所述的药物组合物，还包括一种或多种治疗剂。
64.一种抑制因子IX的正常生物功能的方法，包括给需要的患者服用权利要求1的式(I)化合物。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述的式(I)化合物作为药物组合物给所述患者服用，该药物组合物包括治疗有效量的所述式(I)化合物和一种或多种可药用载体、赋形剂、或稀释剂。
66.如权利要求64所述的方法，其中式(I)化合物是因子IX活性的拮抗药。
67.如权利要求64所述的方法，其中所述式(I)化合物是因子IX的部分拮抗药，其中部分拮抗药包括如下化合物，该化合物在生理耐受剂量时不抑制全部活性。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述式(I)化合物抑制高至95％的因子IX的活性。
69.如权利要求67所述的方法，其中所述式(I)化合物抑制高至80％的因子IX的活性。
70.如权利要求67所述的方法，其中所述式(I)化合物抑制高至50％的因子IX的活性。
71.如权利要求64所述的方法，其中式(I)化合物能拮抗通过因子IX调节的血液凝固。
72.如权利要求64所述的方法，其中所述式(I)化合物以能有效地部分拮抗在所述患者体内因子IX的生物活性的量服用。
73.如权利要求65所述的方法，其中所述的治疗有效量的式(I)化合物包括足够量的式(I)化合物，以至少部分地抑制在所述患者体内的内源性凝血级联。
74.如权利要求65所述的方法，其中与外源性凝血级联相比，所述的治疗有效量的式(I)化合物优先抑制内源性凝血级联。
75.如权利要求65所述的方法，其中所述的治疗有效量的式(I)化合物可以抑制大于80％的内源性凝血级联，并抑制小于50％的外源性凝血级联。
76.如权利要求65所述的方法，其中所述的治疗有效量的式(I)化合物包括足够量的式(I)化合物，以治疗或预防因子IX调节的疾病。
77.如权利要求64所述的方法，其中所述药物组合物以口服剂量或肠胃外剂量单元形式服用。
78.如权利要求64所述的方法，其中所述式(I)化合物按每天每千克体重约0.01至1000mg的剂量范围服用。
79.如权利要求64所述的方法，其中所述式(I)化合物按每天每千克体重约0.1至100mg的剂量范围服用的。
80.如权利要求64所述的方法，其中所述式(I)化合物按每天每千克体重约0.5至10mg的剂量范围服用。
81.如权利要求76所述的方法，其中所述因子IX调节的疾病包括脑卒中。
82.如权利要求76所述的方法，其中所述因子IX调节的疾病包括深静脉血栓。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述血栓与下列因素相关：手术过程、长分娩期、包括抗磷脂抗体综合征的获得性或遗传性促凝血的状态、蛋白质C缺乏和蛋白质S缺乏、或包括复发性流产或系统性红斑狼疮(SLE)的急性和慢性炎症。
84.如权利要求76所述的方法，其中所述因子IX调节的疾病包括与用血液透析和/或静脉血液过滤治疗肾病时有关的凝血。
85.如权利要求76所述的方法，其中所述的因子IX调节的疾病包括心血管疾病。
86.如权利要求85所述的方法，其中所述心血管疾病包括心肌梗死、心律失常、或动脉廇。
87.如权利要求64所述的方法，其中所述式(I)化合物用于代替或补充可减少凝血的化合物。
88.如权利要求65所述的方法，其中所述药物组合物还包括一种或多种治疗剂。
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