BRPI0708974A2 - composto, composição farmacêutica, métodos de tratamento de diabetes, obesidade ou sìndrome metabólica e uso do composto - Google Patents

composto, composição farmacêutica, métodos de tratamento de diabetes, obesidade ou sìndrome metabólica e uso do composto Download PDF

Info

Publication number
BRPI0708974A2
BRPI0708974A2 BRPI0708974-0A BRPI0708974A BRPI0708974A2 BR PI0708974 A2 BRPI0708974 A2 BR PI0708974A2 BR PI0708974 A BRPI0708974 A BR PI0708974A BR PI0708974 A2 BRPI0708974 A2 BR PI0708974A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
carboxylic acid
adamantan
pyrazol
trans
amide
Prior art date
Application number
BRPI0708974-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Kevin Willian Anderson
Nader Fotouhi
Paul Gillespie
Robert Alan Goodnow Jr
Kevin Richard Guertin
Nancy-Ellen Haynes
Michael Paul Myers
Sherrie Lynn Pietranico-Cole
Lida Qi
Pamela Loreen Rossman
Nathan Robert Scott
Kshitij Chhabilbhai Thakkar
Jefferson Wright Tilley
Qiang Zhang
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38430507&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0708974(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BRPI0708974A2 publication Critical patent/BRPI0708974A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçAO FARMACêUTICA, MéTODOS DE TRATAMENTO DE DIABETES, OBESIDADE OU SìNDROME METABóLICA E USO DO COMPOSTO São providos aqui compostos da fórmula (l) Assim como sais farmaceuticarnente aceitáveis dos mesmos, em que os substituintes são como aqueles descritos na especificação. Estes compostos, e as composições farmacêuticas que os contêm, são úteis para o tratamento de enfermidades tais como, por exemplo, diabetes mellitus do tipo II e síndrome metabólica.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS DE TRATAMENTO DEDIABETES, OBESIDADE OU SÍNDROME METABÓLICA E USO DO
COMPOSTO
A invenção refere-se aos inibidores dedesidrogenase 11 β-hidroxiesteróide. Os inibidores incluem,por exemplo, pirazóis e seus derivados e são de utilidadepara o tratamento de enfermidades tais como diabetesmellitus do tipo II e sindrome metabólica.
Todos os documentos citados ou usados parainformação ficam expressamente incorporados neste contextopor referência.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
Diabetes mellitus é uma doença séria que afeta umnúmero crescente de pessoas pelo mundo. A sua incidênciaestá aumentando juntamente com a tendência crescente deobesidade em muitos paíty^o As sérias conseqüências destaenfermidade incluem o risc 'ementado de colapso, doençacardíaca, dano renal, ceguei., amputação. 0 diabetes écaracterizada pela secreção dimii. ^a de insulina e / oupela capacidade prejudicada de os tecidos periféricosreagirem à insulina, resultando em níveis aumentados deglicose no plasma. Existem duas formas de diabetes:insulino-dependente e não insulino-dependente, com a grandemaioria dos diabéticos sofrem da forma não insulino-dependente da enfermidade,· conhecida como diabetes do tipo2 ou diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM). Porcausa das sérias conseqüências, existe uma necessidadeurgente de controlar o diabetes.
De uma maneira geral, o tratamento da NIDDM começa com perda de peso, uma dieta saudável e um programade exercício. Estes fatores são especialmente importantesquando se dá prioridade aos riscos cardiovascularesaumentados associados com o diabetes, mas são geralmenteineficazes no controle da enfermidade propriamente dita.
Existem vários tratamentos com drogas disponíveis,incluindo insulina, metformina, sulfoniluréias, acarbose etiazolidinodionas. Entretanto, cada um destes tratamentostem desvantagens, e existe uma necessidade continua quantoa novas drogas para se tratar o diabetes.
A metformina é um agente efetivo que reduz osníveis de glicose no plasma em jejum e aumenta asensibilidade à insulina no tecido periférico. A metforminatem vários efeitos in vivo, incluindo um aumento na síntesedo glicogênio, a forma polimérica em que a glicose éarmazenada [R. A. De Fronzo Drugs 1999, 58 Suppl. 1, 29]. Ametformina também tem efeitos benéficos no perfil delipídios, com resultados favoráveis à saúde cardiovascular- o tratamento com metformina conduz a reduções nos níveisde colesterol de LDL e triglicerídeos [S. E. Inzucchi JAMA2002, 287, 360]. Entretanto, durante um período de anos, ametformina perde a sua eficácia [R. C. Turner et al. JAMA1999, 281, 2005] e existe conseqüentemente uma necessidadequanto a novos tratamentos para o diabetes.
As tiazolidinodionas são ativadores do receptornuclear, receptor ativado por proliferadores de peroxissomagama. Elas são eficazes na redução dos níveis de glicose dosangue, e sua eficácia tem sido atribuída principalmente àdiminuição da resistência à insulina em músculo esquelético[M. Tadayyon and S. A. Smit Expert Opin. Investig. Drugs2003, 12, 307]. Uma desvantagem associada com o uso detiazolidinodionas é o ganho de peso.
As sulfoniluréias ligam-se ao receptor desulfoniluréia nas células beta pancreáticas, estimulam asecreção de insulina, e conseqüentemente reduzem níveis deglicose de sangue. Ganho de peso também está associado como uso de sulfoniluréias [S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287,360] e, como a metformina, sua eficácia diminui com opassar do tempo [R. C. Turner et al. JAMA 1999, 281, 2005].
Um outro problema freqüentemente encontrado nos pacientestratados com sulfoniluréias é hipoglicemia [M. Salas J. J.and Caro Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205 - 217].
A acarbose é um inibidor da enzima alfa-glicosidase, que degrada dissacarideos e carboidratoscomplexos no intestino. Ela tem eficácia mais baixa que ametformina ou as sulfoniluréias, e causa desconfortointestinal e diarréia que conduzem freqüentemente àdescontinuação de seu uso [S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360].
A sindrome metabólica é uma condição na qual ospacientes exibem mais de dois dos seguintes sintomas:obesidade, hipertrigliceridemia, baixos níveis decolesterol-HDL, hipertensão, e níveis elevados de glicoseem jejum. Esta sindrome é freqüentemente um precursor dodiabetes do tipo 2, e tem alta prevalência nos EstadosUnidos, estimada em 24% [E. S. Ford et al. JAMA 2002, 281,356]. Um agente terapêutico que pudesse melhorar a sindromemetabólica poderia servir para retardar potencialmente ouparar a progressão do diabetes do tipo 2.
No fígado, a glicose é produzida por doisprocessos diferentes: gliconeogênese, onde a nova glicose égerada em uma série de reações enzimáticas a partir dopiruvato, e glicólise, em que a glicose é gerada peladegradação do polímero de glicogênio.
Duas das enzimas chave no processo degliconeogênese são fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK)que catalisa a conversão do oxalacetato parafosfoenolpiruvato, e glicose-6-fosfatase (G6Pase) quecatalisa a hidrólise de glicose-6-fosfate paraproprorcionar glicose livre. A conversão do oxalacetatopara fosfoenolpiruvato, catalisada por PEPCK, é a etapalimitante da gliconeogênese. Em jejum, tanto a PEPCK quanto a G6Pase são regulados, permitindo que a taxa degliconeogênese aumente. Os níveis destas enzimas sãocontrolados em parte pelos hormônios corticosteróides(cortisol no ser humano e corticosterona no camundongo).Quando o corticosteróide liga-se ao receptor corticosteróide, é ativada uma cascata de sinalização queresulta na regulação positiva destas enzimas.
Os hormônios corticosteróides são encontrados nocorpo junto com suas contrapartes 11-dehidro oxidadas(cortisona e 11-dehidrocorticosterona no ser humano e no camundongo, respectivamente), que não têm atividade noreceptor glicocorticóide. As ações do hormônio dependem daconcentração local no tecido onde os receptores docorticosteróide são expressos. Esta concentração local podediferir dos níveis circulatórios do hormônio no plasma, por causa das ações das enzimas redox nos tecidos. As enzimasque modificam o estado de oxidação dos hormônios são asformas I e II de llbeta-hidroxisteróide dehidrogenases. Aforma I (ΙΙβ-HSDl) é responsável pela redução da cortisonaem cortisol in vivo, enquanto a forma II (lip-HSD2) é responsável pela oxidação do cortisol em cortisona. Asenzimas têm baixa homologia e são expressas em diferentestecidos. A ΙΙβ-HSDl é altamente expressada em váriostecidos incluindo fígado, tecido adiposo e cérebro,enquanto que a llp-HSD2 é altamente expressa em tecidos alvo de mineralocorticóides, tais como rim e cólon. A 11β-HSD2 impede a ligação do cortisol ao receptormineralocorticóide, e defeitos nesta enzima mostraram estarassociados com a sindrome do excesso aparente demineralocorticóide (AME).
Uma vez que a ligação dos Ιΐβ-hidroxisteróides aoreceptor corticosteróide conduz a uma regulação positiva dePEPCK e, conseqüentemente, a níveis aumentados de glicoseno sangue, a inibição de ΙΙβ-HSDl é uma abordagempromissora para o tratamento de diabetes. Adicionalmente àdiscussão bioquímica anterior, existe uma evidência apartir de camundongos transgênicos, e também a partir depequenos estudos clínicos em seres humanos, que confirmam opotencial terapêutico da inibição de ΙΙβ-HSDl.
Experiências com camundongos transgênicos indicamque a modulação da atividade de ΙΙβ-HSDl poderá ter efeitosterapêuticos benéficos no diabetes e na sindromemetabólica. Por exemplo, quando o gene ΙΙβ-HSDl é derrubadodos camundongos, o jejum não conduz ao aumento normal nosníveis de G6Pase e de PEPCK, e os animais não sãosuscetíveis à hiperglicemia relacionada ao esforço ou aobesidade. Além disso, animais abatidos que são tornadosobesos com uma dieta com alto teor de gordura têm níveis deglicose em jejum significativamente mais baixos que oscontroles com peso coincidente [Y. Kotolevtsev et al. Proc.Natl. Acad. Sei. USA 1997, 94, 14924]. Também foiconstatado que os camundongos com o ΙΙβ-HSDl derrubadotinham perfil de lipídeos, sensibilidade a insulina etolerância a glicose melhorados (Ν. M. Morton et al. J.Biol. Chem. 2001, 276, 41293). 0 efeito da superexpressãodo gene ΙΙβ-HSDl nos camundongos também foi estudado. Estescamundongos transgênicos mostraram atividade aumentada deΙΙβ-HSDl no tecido adiposo e exibiram obesidade visceralque está associada com a sindrome metabólica. Os níveis docorticosterona foram aumentados no tecido adiposo, mas nãono soro, e os camundongos tiveram níveis de obesidadeaumentados, especialmente quando em uma dieta de alto teorde gordura. Os camundongos alimentados com dietas de baixoteor de gordura foram hiperglicêmicos e hiperinsulinêmicos,e também mostraram intolerância à glicose e resistência àinsulina (H. Masuzaki et al. Science, 2001, 294, 2166).
Os efeitos do inibidor carbenoxolona não-seletivode Ιΐβ-hidroxisteróide dehidrogenase foram estudados emvários pequenos experimentos em seres humanos. Em umestudo, constatou-se que a carbenoxolona conduziu a umaumento na sensibilidade a insulina em todo o corpo, e esteaumento foi atribuído a uma diminuição na produção daglicose hepática (B. R. Walker et al. J. Clin. Endocrinol.Metab. 1995, 80, 3155). Em um outro estudo, observou-se adiminuição na produção de glicose e na glicogenólise emresposta a provocação do glucagon em diabéticos, mas não emindivíduos saudáveis (R. C. Andrews et al. J. Clin.Enocrinol. Metab. 2003, 88, 285). Finalmente, constatou-seque a carbenoxolona melhorou a função cognitiva em homensidosos saudáveis e também em diabéticos do tipo 2 (T. C.Sandeep et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 2004, 101, 6734).
Foram identificados vários inibidores nãoespecíficos de ΙΙβ-HSDl e de llp-HSD2, os quais incluem oácido glicirretínico, o ácido abiético e a carbenoxolona.Adicionalmente, vários inibidores seletivos de ΙΙβ-HSDlforam encontrados, os quais incluem o ácidoquenodeoxicólico, a flavanona e a 2'-hidroxiflavanona (S.Diederich et al. Eur. J. Endocrinol. 2000, 142, 200 and R.A. S. Schweizer et al. Mol. Cell. Endocrinol. 2003, 212,41) .
Existe a necessidade por inibidores ΙΙβ-HSDl quetenham eficácia para o tratamento de enfermidades tais comoo diabetes mellitus do tipo II e síndrome metabólica. Alémdisso, existe uma necessidade na técnica para inibidoresΙΙβ-HSD1 que devem ter os valores de IC50 menores queaproximadamente 1 μΜ.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Uma outra concretização desta invenção,proporcionou o composto da fórmula (I) :
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que:
R1 é hidrogênio;
R2 é adamantano, não-substituido ou substituído comhidroxila, alcoxila, halogênio, amina, alquila-acilaminainferior ou alquilsulfonilamina inferior;
R3 é alquila inferior, ramificada ou não-ramifiçada,halogênio, halo-alquila inferior, heteroarila de 3- a 8-elementos contendo de 1 - 3 heteroátomos selecionados apartir de N, Oe S, que pode ser não-substituido ousubstituído com halogênio ou alquila inferior,-NH(CH2)nOH,
-NH(CH2)nOCH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)nCH3OH,
NH(CH3) (CH2)nOCH3,-NH (CH3) (CH2) n0H, -NCH2CH (CH3) OH, -NH (CH2) n0 (CH2) nCH3,
N(CH2CH3)2, -(CH2)OH, -(CH2) O(CH2)nCH3, - (CH2) 0 (CH2) n-alquila,-(CH2)0(CH2)n-cicloalquila , ou um heterociclo monocíclicode 3- a 8- elementos com 1-3 heteroátomos selecionados apartir de N, Oe S, que pode ser não-substituído ousubstituído com alquila inferior, hidroxila, hidróxi-fenila, - (CH2)n-fenila,-CH2(CH2)nOH ou halogênio;R4 é alquila inferior, ramificada ou não-ramifiçada, não-substituida ou substituída com hidroxila, —(CH2)m- (C3C6)cicloalquila, não-substituída ou substituída com hidroxi oualquila inferior, halo-alquila, hidroxialquila,(CH2)nO(CH2)nCH3, -(CH2)nO(CH2)pO(CH2)nCH3, -(CH2)nOC(CH3)3 ou -CH(CH3)2(CH2)nOH;
anel heterocíclico saturado contendo de 4-6 átomos dosquais 1-2 são selecionados a partir de Ν, 0 ou S
R5 é hidrogênio ou alquila inferior, não-substituido ousubstituído com halogênio; e
η é 0, 1, 2 ou 3;
m é 0, 1 ou 2; e
ρ é 1, 2 ou 3,
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Uma outra concretização da presente invenção,proporcionou uma composição farmacêutica, compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordocom a fórmula I ou os seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra concretização presente da invenção,proporcionou um método de tratamento da síndromemetabólica, compreendendo a etapa de administrar umaquantidade terapêutica eficaz de um composto de acordo coma fórmula I a um paciente com necessidade.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os inibidores de ΙΙβ-HSDl fazem parte da presenteinvenção. Em uma concretização preferida, a invençãoproporciona as composições farmacêuticas que compreendem ospirazóis da fórmula (I):assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que sãode utilidade como inibidores de ΙΙβ-HSDl.
Deverá ser compreendido que a terminologiaempregada neste contexto tem o propósito de descreverconcretizações particulares, e não pretende ser limitativa.Além disso, muito embora quaisquer métodos, dispositivos emateriais semelhantes ou equivalentes àqueles que estãodescritos neste contexto possam ser usados na prática ou noteste da invenção, serão descritos em seguida aos métodos,dispositivos e materiais preferidos.
Neste relatório, o termo "arila" é usado parasignificar um sistema de anel aromático mono- oupoliciclico, em que os anéis podem ser carbociclicos; oupodem conter um ou mais átomos selecionados a partir de O,SeN, atribuído tipicamente a um anel heteroarila.Exemplos de grupos de arílicos são fenil, piridil,benzimidazolil, benzofuranil, benzotiazolil, benzotiofenil,cinnolinil, furil, imidazo [4,5-c] piridinil, imidazolil,indolil, isoquinolinil, isoxazolil, naftil, [1,7]naftiridinil, oxadiazolil, oxazolil, ftalazinil, purinil,piidazinil, pirazolil, pirido [2,3-d] pirimidinil,pirimidinil, pirimido [4,5-d] pirimidinil, pirrolo [2,3- d]pirimidinil, pirrolil, quinazolinil, quinolinil,quinoxalinil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil, tiofenil,triazolil, e outros semelhantes.Da maneira que é utilizado neste contexto, otermo "alquila", significa, por exemplo, um radicalhidrocarbil, ramificado ou não-ramifiçado, cíclico ouacíclico, saturado ou insaturado (por exemplo, alquenila oualquinila), que pode ser substituído ou não-substituído.Onde for cíclico, o grupo de alquila é preferivelmente C3ao C12, com maior preferência C5 ao C10, com maiorpreferência C5 ao C7. Onde for acíclico, o grupo de alquilaé preferivelmente Ci ao Ci0, com maior preferência C1 ao C6,com maior preferência metil, etil, propil (n-propil ouisopropil), butil (n-butil, isobutil, sec-butil ou terc-butil) ou pentil (incluindo n-pentil e isopentil), commaior preferência metil. Será apreciado, portanto, que otermo "alquila" quando usado neste contexto inclua alquila(ramificada ou não-ramifiçada) , alquila substituída(ramificada ou não-ramifiçada) , alquenila (ramificada ounão-ramificada), alquenila substituída (ramificada ou não-ramificada), alquinila (ramificada ou não-ramificada),alquinila substituída (ramificada ou não-ramificada),cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila,cicloalquenila substituída, cicloalquinila e cicloalquinilasubstituída.
O termo "heterocíclico" refere-se ao anelsaturado ou parcialmente insaturado com 5 - ou 6- elementose que possa conter um, dois ou três átomos selecionados apartir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos deanéis heterocíclicos incluem piperidinil, piperazinil,azepinil, pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolinil,imidazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil,tiazolidinil, isotiazolidinil, tiadiazolilidinil,dihidrofuril, tetrahidrofuril, dihidropiranil,tetrahidropiranil e tiomorfolinil.Da maneira que é utilizado neste contexto, otermo "alquila inferior" significa, por exemplo, um radicalhidrocarbil ramificado ou não-ramifiçado, cíclico ouacíclico, saturado ou insaturado (por exemplo, alquenila oualquinila), em que o dito grupo de alquila inferior cíclicoé C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 ou Cio, preferivelmente C3, C4,C5, C6 ou C7; e onde o dito grupo de alquila inferioracíclico é Ci, C2, C3, C4, C5, C6 ou C7, preferivelmente Ci,C2, C3, C4 como, por exemplo, metil, etil, propil (n-propilou isopropil) ou butil (n-butil, sec-butil, isobutil outerc-butil). Será apreciado, portanto, que o termo "alquilainferior" quando usado neste contexto inclua alquilainferior (ramificada ou não-ramifiçada) , alquenila inferior(ramificada ou não-ramifiçada), alquinila inferior(ramificada ou não-ramifiçada), cicloalquila inferior,cicloalquenila inferior e cicloalquinila inferior.
Os grupos de alquila e arila podem sersubstituídos ou não-substituídos. Onde forem substituídos,existirá de uma maneira geral, por exemplo, 1 a 3substituintes presentes, preferivelmente 1 substituinte. Ossubstituintes podem incluir, por exemplo: grupos que contêmcarbono, tais como alquila, arila, arilalquila (porexemplo, fenila substituída e não-substituída, benzilasubstituída e não- substituída) ; átomos de halogênio egrupos que contêm halogênio, tais como haloalquila (porexemplo, trifluorometil); grupos que contêm oxigênio, taiscomo álcoois (por exemplo, hidroxila, hidroxialquil, aril(hidroxil)alquila), éteres (por exemplo, alcoxila,ariloxila, alcoxialquila, ariloxialquila), aldeídos (porexemplo, carboxaldeído), cetonas (por exemplo,alquilcarbonila, alquilcarbonilalquila, arilcarbonil,arilalquilcarbonila, aricarbonilalquila), ácidos (porexemplo, carbóxi, carboxialquila), derivados de ácidos,tais como ésteres (por exemplo, alcoxicarbonila,alcoxicarbonilalquila, alquilcarbonilóxi,alquilcarboniloxialquila), amidas (por exemplo,aminocarbonila, mono- ou di-alquilaminocarbonila,aminocarbonilalquila, mono- ou di-alquilaminocarbonilalquila, arilaminocarbonila) , carbamatos(por exemplo, alcoxicarbonilamina, arloxicarbonilamina,aminocarbonilóxi, mono- ou di-alquilaminocarbonilóxi,arilaminocarbonilóxi) e uréias (por exemplo, mono- ou di-alquilaminocarboni lamina ou arilaminocarbonilamina) ; gruposque contêm nitrogênio, tais como aminas (por exemplo,amino, mono- ou di-alquilamina, aminoalquila, mono- ou di-alquilaminoalquila), azidas, nitrilas (por exemplo, ciano,cianoalquila), nitro; grupos que contêm enxofre, tais comotióis, tioéteres, sulfóxidos e sulfonas (por exemploalquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil,alquiltioalquila, alquilsulfinilalquila,alquilsulfoniIaIquiIa, ariltio, arisulfinil, arisulfonil,aritioalquila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilalquila) ; egrupos heterociclicos que contêm um ou mais,preferivelmente um, heteroátomo (por exemplo, tienil,furanil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil,isotiazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil,aziridinil, azetidinil, pirrolidinil, pirrolinil,imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil,tetrahidrofuranil, piranil, pironil, piridil, pirazinil,piridazinil, piperidil, hexahidroazepinil, piperazinil,morfolinil, tianaftil, benzofuranil, isobenzofuranil,indolil, oxiindolil, isoindolil, indazolil, indolinil, 7-azaindolil, benzopiranil, cumarinil, isocumarinil,quinolinil, isoquinolinil, naftridinil, cinnolinil,quinazolinil, piridopiridil, benzoxazinil, quinoxalinil,cromenil, cromanil, isocromanil, ftalazinil e carbolinil) .Os grupos de alquila inferior podem sersubstituídos ou não-substituído, preferivelmente não-substituidos. Onde forem substituídos, existirá de umamaneira geral, por exemplo, de 1 a 3 substituintespresentes, preferivelmente 1 substituinte.
Da maneira que é utilizado neste contexto, otermo "alcoxila" significa alquila-O- e, "alcoila"significa alquila-CO-. Os grupos substituintes alcoxila ougrupos substituintes contendo alcoxila podem sersubstituídos, por exemplo, por um ou mais grupos dealquila.
Da maneira que é utilizado neste contexto, otermo "halogênio" significa, por exemplo, um radical flúor,cloro, bromo ou iodo, preferivelmente um radical flúor,cloro ou bromo, e com mior preferência um radical flúor oucloro.
Da maneira que é utilizado neste contexto, otermo "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquersal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) .Os sais podem ser preparados a partir de ácidos e basesnão-tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e basesinorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem, por exemplo,acético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico,cítrico, etenossulfônico, dicloroacético, fórmico,fumárico, glucônico, glutâmico, hipúrico, bromídrico,clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico,mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, oxálico,pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico,tartárico, p-toluenossulfônico e semelhantes.
Particularmente preferidos são os ácidos fumárico,clorídrico, bromídrico, fosfórico, sucínico, sulfúrico emetanossulfônico. Os sais de bases aceitáveis incluem ossais de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio) ,alcalino-terroso (por exemplo, cálcio, magnésio) e os dealumínio.
Compostos da fórmula I incluem seus ésteresfarraaceuticamente aceitáveis. "Éster farmaceuticamenteaceitável" significa que os compostos da fórmula geral (I)podem ser derivados de grupos funcionais paraproporcionarem derivados que são capazes da conversão devolta aos compostos de origem in vivo. Exemplos de taiscompostos incluem derivados de ésteres fisiologicamenteaceitáveis e metabolicamente instáveis, tais como ésteresde metoximetila, ésteres de metiltiometila e ésteres depivaloiloximetila. Adicionalmente, qualquer equivalente doscompostos de fórmula geral (I) fisiologicamente aceitáveis,similares aos ésteres metabolicamente instáveis, os quaissão capazes de produzir os compostos de origem da fórmulageral (I) in vivo, estão dentro do escopo desta invenção.
De modo mais detalhado, por exemplo, os ésteresfarmaceuticamente úteis são compostos da fórmula I, onde,por exemplo, um grupo de hidróxi pode ser esterifiçado.
Exemplos de tais ésteres são formato, acetato, propionato,butirato, isobutirato, valerato, 2-metilbutirato,isovalerato e N, N-dimetilaminoacetato.
Compostos da fórmula I podem ter um ou maisátomos de carbono assimétricos e que podem existir sob aforma de enanciômeros opticamente puros, misturas deenanciômeros como, por exemplo, racematos,diastereoisômeros opticamente puros, misturas dediastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos oumisturas de racematos diastereoisoméricos. As formasopticamente ativas podem ser obtidas, por exemplo, pelaresolução dos racematos, por síntese assimétrica ou porcromatografia assimétrica (cromatografia com adsorventes oueluente quiral). A invenção abrange todas estas formas.Será apreciado que os compostos da fórmula geralI na presente invenção podem ser derivados de gruposfuncionais para proporcionarem derivados que são capazes daconversão de volta ao composto de origem in vivo. Osderivados fisiologicamente aceitáveis e metabolicamenteinstáveis, os quais são capazes de produzir os compostos deorigem da fórmula geral (I) in vivo, também estão dentro doescopo da presente invenção.
O composto preferido de acordo com a fórmula I,em que:
R2 é adamantano não-substituído; e
R3 é alquila inferior, ramificada ou não-ramifiçada,halogênio, haloalquila inferior, heteroarila de 3- a 8-elementos contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partirde Ν, O e S, o qual pode se não-substituido ou substituídocom halogênio ou alquila inferior,-NH(CH2)nOH,
-NH(CH2)nOCH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)nCH3OH,-NH(CH3) (CH2)nOCH3,-NH(CH3) (CH2)nOH, -NCH2CH(CH3)OH, -NH(CH2)nO(CH2)nCH3,
-N(CH2CH3)2, -(CH2)nOH, -(CH2JnO(CH2)nCH3, ou um heterociclomonociclico de 3- a 8- elementos com 1-3 heteroátomosselecionados a partir de N, Oe S, que pode ser não-substituído ou substituído com alquila inferior, hidroxila,hidróxi-fenila, - (CH2) n-fenila, - (CH2) n0H ou halogênio.
Outro composto preferido de acordo com a fórmulaI, em que:
R2 é adamantano, substituído por hidróxi, halogênio, amino,acetilamino ou metano sulfonilamina; e
R3 é alquila inferior, ramificada ou não-ramifiçada,halogênio, haloalquila inferior, heteroarila de 3- a 8-elementos contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partirde Ν, Oe S, que pode ser não-substituido ou substituídocom alquila inferior,
-NH(CH2)nOH,
-NH(CH2)nOCH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)nCH3OH,
-NH(CH3)(CH2)nOCH3,
-NH (CH3) (CH2) n0H, -NCH2CH (CH3) OH, -NH (CH2) n0 (CH2) nCH3,-N(CH2CH3)2, -(CH2)nOH, - (CH2) nO (CH2) nCH3, ou um heterociclomonocíclico de 3- a 8- elementos com 1-3 heteroátomosselecionados a partir de N, Oe S, que pode ser não-substituído ou substituído com alquila inferior, hidroxila,hidróxi-fenila, - (CH2) n-fenila, - (CH2) n0H ou halogênio.
Igualmente preferido é o composto de acordo com afórmula I, em que:
R2 é adamantano não-substituído; e
R4 é alquila inferior, ramificada ou não-ramifiçada, -(CH2)m-(C3-C5) cicloalquila, não-substituída ou substituídacom hidróxi ou alquila inferior, haloalquila,hidroxialquila,
-(CH2)nO(CH2)nCH3, -(CH2)nO(CH2)pO(CH2)nCH3, -(CH2)nOC(CH3)3 OU-CH(CH3)2(CH2)nOH.
Um outro aspecto preferido da presente invenção éo composto de acordo com a fórmula I, em que:
R2 é adamantano substituído com hidróxi, halogênio, amina,acetilamina ou metano sulfonilamina; e
R4 é alquila inferior, ramificada ou não-ramifiçada, -(CH2)m- (C3-C5) cicloalquila, não-substituída ou substituídacom hidróxi ou alquila inferior, haloalquila,hidroxialquila,
-(CH2)nO(CH2)nCH3, -(CH2)nO(CH2)pO(CH2)nCH3, -(CH2)nOC(CH3)3 OU-CH(CH3)2(CH2)nOH.
Um outro aspecto preferido da presente invenção éo composto de acordo com a fórmula I, em que R2 é trans-hidróxi adamantana.Outro preferido é o composto da fórmula I, em queR3 é um grupo de trifluorometil.
Um outro aspecto preferido é o composto de acordocom o fórmula I, em que R3 é pirazol, triazol, piperidina,pirrolidina, hidroximetil piperidina, benzilpiperazina,hidroxipirrolidina, terc-butil pirrolidina, hidroxietilpiperazina, hidroxipiperidina ou um grupo de tiomorfolina.
É preferido o composto de acordo com a fórmula I,em que R4 é ciclopropil, terc-butil, -CH(CH3)2CH2OH, metil,-CF3 ou o grupo -(CH2)nCF3, em que η é 1 ou 2.
Outro preferido é o composto de acordo com afórmula I, em que R5 é um grupo de trifluorometil.
Também preferidos são os compostos de acordo coma fórmula I, selecionados a partir de:
(5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido metil-5-pirrol-1- il-lH-pirazol-4-carboxílico;
(5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-l-metil-5- pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxílico;
Adamantan-2-ilamida de ácido 2'-metil-2'H-[1,3']bipirazolil -41-carboxilico;
Adamantan-2-i lamida de ácido metil-5-trif Iuorometil-IH-pirazol-4-carboxilico;
Adamantan-2-i lamida de ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico;
Adamantan-2-ilamida de ácido terc-butil-5-trifluorometil-1Η-pirazol-4-carboxilico;
Amida de ácido trans-l-terc-butil-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-carboxilico;
Amida de ácido cis-l-terc-butil-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-carboxilico;
(5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-metil-2'H- [1,3 '] bipirazolil-4'-carboxilico;Adamantan-2-ilamida de ácido 5-cloro-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico;
Adamantan-2-ilamida de ácido 5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamant an-2-ilamida de ácido ciclopropil-5-trif luorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido ciclopropil-5-trifluorometi1-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamantan-2-ilamida de ácido metil-5-(4-metil-piperazin-l-il)-lH-pirazol-4-carboxílico;
Adamantan-2-ilamida de ácido 5-(2-hidroxi-etilamino)-1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico;
Adamantan-2-ilamida de ácido metil-5-[1,2,4]triazol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamant an-2-i lamida de ácido metil-5-pirrolidin-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamantan-2-ilamida de ácido 5-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamantan-2-ilamida de ácido 5-(4-hidroxi-piperidin-l-il)l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamantan-2-ilamida de ácido 5-[ (2-hidroxi-etil)-metilamino]-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico;
Adamantan-2-ilamida de ácido 5-(2-hidroxi-propilamino)-1metil-lH-pirazol-4-carboxílico;
Adamantan-2-i lamida de ácido metil-5-morfolin-4-il-lHpirazol-4-carboxilico;
Adamant an-2-ilamida de ácido 5-(2-metoxi-etilamino)-1metil-lH-pirazol-4-carboxílico;
Adamantan-2-ilamida de ácido 5-isopropilamino-l-metil-lHpirazol-4-carboxilico;
Adamantan-2-ilamida de ácido metil-5-piperidin-l-il-lHpirazol-4-carboxilico;Adamantan-2-ilamida de ácido 5-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamantan-2-ilamida de ácido 5- (4-benzil-piperazin-l-il)-1-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamantan-2-ilamida de ácido 5- (R-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamantan-2-ilamida de ácido 5-dietilamino-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamantan-2-ilamida de ácido terc-Butil-5-pirrolidin-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamantanilamida de ácido 5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamantan-2-ilamida de ácido 5- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino]-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamant an-2-i lamida de ácido 2' - terc-Butil-2 ' H- [1,3']bipirazolil-41-carboxilico;
(5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-terc-butil-21H- [ 1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
Adamantan-2-ilamida de ácido terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamantan-2-ilamida de ácido terc-butil-5- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-ΙΗ-pirazol-4-carboxilico ;
Adamantan-2-i lamida de ácido terc-butil-5-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-lH-pirazol-4-carboxilico ;
Adamant an-2-i lamida de ácido 5-azepan-l-il-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamant an-2-ilamida de ácido metil-5-tiomorfolin-4-il-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamant an-2-i lamida de ácido terc-butil-5-piperidin-l-il-ΙΗ-pirazol-4-carboxilico;(5-Fluoro-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;
trans-N-(4-Amino-adamantan-l-il)-acetamida;
trans-N- (4-Amino-adamantan-l-il) -metanoSsulfonamida;
(5-Acetilamino-adamantan-2-il) - amida de ácido trans-2'-metil-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-Acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-terc- butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico ;
(5-Metanossulfonilamino-adamantan-2-il) - amida de ácidotraiis-1-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico ;
(5-Acetilamino-adamantan-2-il) - amida de ácido trans-1-
terc- butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-Metanossulfonilamino-adamantan-2-il) - amida de ácido
trans-1-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-Acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-terc-butil-2'H- [ 1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-Metanossulfonilamino-adamantan-2-il) - amida de ácidotrans-2 ' - terc-butil-2 ' H- [1, 3 ' ] bipirazolil-4 ' -carboxilico;
(5-Acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-metil-5-piperidin-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-Metanossulfonilamino-adamantan-2-il) - amida de ácidotrans-2 ' -metil-2 ' H- [1, 3 ' ] bipirazolil-4 ' -carboxilico;
(5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-l-terc-butil-5-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-l-terc-butil-5-etoximetil-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-Acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-terc- butil-5-metoximetil-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-Acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-terc- butil-5-(5-metil-isoxazol-3-il)-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-terc-butil-5-(5-cloro-isoxazol-3-il)-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-5-cloro-l-ciclohexil-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-ciclohexil-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-Acetilamino-adamantan-2-il) - amida de ácido trans-5-cloro-l-ciclohexil-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-Acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-ciclohexil-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-(tetrahidro-piran-4-il)-2'H-[1,3' ] bipirazolil-4' -carboxilico;
(5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-5-cloro-l-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'ciclopentil-2' H- [1, 3' ] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-Acetiamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'ciclopentil-2' H- [1, 3' ] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-5-cloro-l(cis-4-Hidroxi-ciclohexil) -lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-(cis-4hidroxi-ciclohexil) -2' H- [1, 3' ] bipirazolil-4' -carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1ciclopent il-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido. trans-1ciclohexil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxilico ;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-(cis-4hidroxi-ciclohexil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-(trans4- hidroxi-ciclohexil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4carboxilico;(5-hidroxi-adamantan-2-il- amida de ácido trans-2'-(2-metoxietil)-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxílico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-(2-metoxietil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il- amida de ácido trans-2'-(2-metoxietil) -2H- [1,3'] bipirazolil-4' -carboxílico;
(5-hidroxiadamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-[2-(2-metoxietoxi) -etil] -2Ή- [1, 3' ] bipriazolil-4'-carboxílico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-(2-terc-butoxietil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-(3-metoxipropil) -2Ή- [1, 3' ] bipirazolil-4- Carboxílico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-(3-metoxipropil) -2Ή- [1, 3' ] bipirazolil-4'-carboxílico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-
ciclopropil-5-trif luorometil-lH-pirazol-4-carboxílico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-5-cloro 1-ciclopropil -ΙΗ-pirazol-4-carboxílico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-21ciclopropil-2 ' H- [1, 3 1 ] bipirazolil-4'-carboxílico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-4-cloro-ciclopropil-2'H- [1, 3 ' ] bipirazolil-4'-carboxílico;(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1
ciclopropilmet il-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxílico
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-(2hidroxi-1,1-dimetil-etil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-l-tercbutil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico ;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1
ciclobutil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxílico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1
ciclobut il-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxí Iico;(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-5-cloro-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-ciclobutil-2'H-[1,31] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-terc-buti1-4-meti1-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-terc-butil-4-cloro-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-4-bromo-2'- terc-butil-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-terc-butil-4-cloro-2'H- [1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-4-cloro-2 ' -ciclobutil-2'H- [1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-acetilamino -adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-ciclopropil-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-4-cloro-2 ' -ciclopropil-2'H- [ 1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico,e
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans- 4-cloro-2'-(2-metoxi-etil)-2'H-[1, 3 ' ] bipirazolil-4 1 -carboxilico.
Outro preferido é o composto de acordo com afórmula I, selecionado a partir de :
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-terc-butil-21H-[1,3 ' ] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido l-metil-5-pirrol- 1-il-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamantan-2-ilamida de ácido 2'-metil-2'H- [1,3']bipirazolil-4'-carboxilico;Adamantan-2-i lamida de ácido l-metil-5-trif Iuorometil-IH-pirazol-4-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido cis-l-terc-butil- 5-trifIuorornetil-lfl-pirazol-4-carboxíIico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-metil-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido l-ciclopropil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;
Adamantan-2-ilamida de ácido 2 ' -terc-butil-2 ' H- [1,3']bipirazolil-41-carboxilico; e
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido 1-terc-butil-5-cloro-ΙΗ-pirazol-4-carboxilico.
Um outro aspecto preferido é o composto de acordocom a fórmula I, em que o dito composto é selecionado apartir do grupo que consiste em:
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-terc- butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-terc-butil-2' H- [1, 3 ' ] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-metanossulfonilamino-adamantan-2-il) - amida de ácidotrans-2 ' - terc-butil-2 ' H- [1, 3 ' ] bipirazolil-4 ' -carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-l-terc-butil-5-etoximetil-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-terc- butil-5-metoximetil-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-terc- butil-5- (5-metil-isoxazol-3-il)-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-terc-butil-5- (5-cloro-isoxazol-3-il) - ΙΗ-pira zol - 4-carboxilico;(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-ciclohexil-2'Η-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il) - amida de ácido trans-2'-ciclohexil-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-(tetrahidro-piran-4-il)-2'R-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-ciclopentil-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-acetiamino- adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-Ciclopentil-2'H- [1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-(cis-A-hidroxi-ciclohexil)-2'H-[1,3'] bipirazolil-4' -carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-{cis-A-hidroxi-ciclohexil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-(trans4- hidroxi-ciclohexil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il- amida de ácido trans-2' -(2metoxietil)-2' H- [1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-(2metoxietil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il- amida de ácido trans-2' -(2metoxietil)-2' H- [1, 3' ] bipirazolil-4'-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2' -(3metoxipropil)-2' H- [1, 3' ] bipirazolil-4-^carboxilico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2' -(3metoxipropil) -2'H-[ 1,3' ] bipirazolil-4' -carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1ciclopropil-5-t rif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxilico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-5-cloro 1ciclopropil -lH-pirazol-4-carboxilico;(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-ciclopropil-2'H-[1,3'] bipirazolil-41-carboxílico;(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-4-cloro-2'- ciclopropil-21H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxílico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-ciclopropilmetil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxílico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4- carboxílico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-l-terc-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico ;
(5-hidroxi- adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-ciclobut il-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxí Iico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-ciclobutil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxílico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-5-cloro-1-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico ;
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-ciclobutil-2'H- [1,3'] bipirazolil-4'-carboxílico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2* -terc-butil-4-metil-2 ''H- [1, 3 ' ] bipirazolil-4 ' -carboxílico;
(5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-terc-butil-4-cloro-2'H- [1,3'] bipirazolil-4'-carboxílico;
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-terc-butil-4-cloro-21H-[1,3 ' ] bipirazolil-4'-carboxílico; e
(5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-4-cloro-2 ' -ciclobutil-2 1H- [1, 3 ' ] bipirazolil-4 ' -carboxílico.
Outro aspecto preferido é uma composiçãofarmacêutica, compreendendo uma quantidade terapêuticaeficaz do composto de acordo com a fórmula I ou os seussais farmaceuticamente aceitáveis, e um carreadorfarmaceuticamente aceitável.Também preferido é um método de tratamento dasindrome metabólica, compreendendo a etapa de administraruma quantidade terapêutica eficaz de um composto de acordocom a fórmula I a um paciente com necessidade.
Outro aspecto preferido é um método para otratamento de diabetes, da obesidade ou da sindromemetabólica, em que o método compreende a administração deuma quantidade eficaz do composto de acordo com a fórmula I.
Um outro aspecto preferido da presente invenção éos compostos de acordo com a fórmula I para uso comosubstância terapeuticamente ativa.
Também são preferidos os compostos de acordo coma fórmula I para a preparação de medicamentos para otratamento da sindrome metabólica.
É preferido o uso de um composto de acordo com afórmula I para a preparação de medicamentos para otratamento de diabetes, da obesidade ou da sindromemetabólica.
Sintese geral dos compostos de acordo com a invenção
<formula>formula see original document page 28</formula>
Esquema 1Uma abordagem geral para a síntese dos compostosda invenção está ilustrada no Esquema 1. De acordo com esteprocesso, um β-ceto-éster da fórmula 2 é convertido para ocomposto da fórmula 3 onde X representa o dialquilamina(tal como dimetilamina) ou alcoxila inferior (tal comoetóxi) e em seguida o composto da fórmula 3 é levado areagir com uma hidrazina para dar o composto da fórmula 4.
0 grupo protetor de éster no composto da fórmula 4 é emseguida separado e o ácido carboxílico resultante éacoplado com uma amina de fórmula HNRiR2 para dar ocomposto desejado da fórmula 1. A reação de um composto dafórmula 2 para dar um composto da fórmula 3 pode serrealizada utilizando-se as condições que são amplamenteconhecidas na técnica. Por exemplo, no caso em que Xrepresenta dimetilamina, o composto da fórmula 3 pode serpreparado por tratamento do composto da fórmula 2 comacetal de dimetil N, N- dimetilformamida em um solventeinerte, tal como um hidrocarboneto aromático (por exemplo,tolueno) a uma temperatura entre cerca de 500C e cerca de100°C. Exemplos de condições para esta reação podem serencontrados na literatura, por exemplo, em Η. H. Wassermannet al. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3743 - 3746, em S. Gelinet al. Synthesis 1983, 566 - 568, e J. Svete et al.Synthesis 1990, 70 - 72. No caso em que X representa etóxi,o composto da fórmula 3 pode ser preparado pelo tratamentodo composto da fórmula 2 com trietilortoformato na presençado anidrido acético à temperatura de refluxo. Exemplos decondições para esta reação podem ser encontrados naliteratura, por exemplo, em L. Claisen Liebigs Ann. Chem.1897, 297, 1 - 18; in L. Crombie et al. J. Chem. Soe.Perkin Trans. I 1979, 464 - 471; em M. S. S. Palanki et al.J. Med. Chem. 2000, 43, 3995 - 4004; e em Μ. T. Herrero etal. Tetrahedron 2002, 58, 8581 - 8589.
Uma outra abordagem geral para a síntese dointermediário 4 também é mostrada no Esquema 1. Nestemétodo como descrito (PCT Int. Appl. 2003051820) em que X =dimetilamina, disponível comercialmente como etil éster deácido 3-dimetilamino-acrílico (fórmula 2b), é tratado com oanidrido trifluoroacético em tolueno gerando, desse modo,um intermediário representado pela fórmula 2c. O tratamentodo intermediário da fórmula 2c com uma alquil hidrazinagera compostos da fórmula geral 4.
A reação do composto da fórmula 3 com umahidrazina pode ser realizada sob uma variedade decondições. Por exemplo, o composto da fórmula 3 pode serlevado a reagir com uma hidrazina ou o sal de adição ácidade uma hidrazina em um solvente inerte, tal como um álcool(por exemplo, etanol). No caso onde um sal de adição ácidada hidrazina é usado, a reação é realizada na presençaadicional de uma base, tal como uma alquilamina terciária(por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina). Areação é convenientemente realizada em uma temperaturaentre cerca de -20°C e cerca de 80°C. Exemplos decondições para esta reação podem ser encontrados naliteratura, por exemplo, em J. R. Beck et al. J.Heterocycl. Chem. 1987, 24, 739 - 740; G. Menozzi et al. J.Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1669 - 1676; F. R. Busch et al.PCT Int. Appl. WO 2003051845; J. F. Lambert et al. PCT Int.Appl. WO 2002044133; H. Shimotori et al. US 4, 792, 565; e emH. Ohki et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3191 -3193.
A clivagem de um composto da fórmula 4 para oácido carboxílico correspondente é realizada utilizando-secondições de reação que são amplamente conhecidas no campoda síntese orgânica, muitas das quais estão delineadas em"Protective Groups in Organic Syntesis" [T. W. Greene andP. G. M. Wuts, 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991].
Por exemplo, no caso onde R4 representa metil ou etil, areação pode ser convenientemente realizada através dotratamento do composto com um equivalente de um hidróxidode metal alcalino, tais como hidróxido de potássio,hidróxido de sódio, ou hidróxido de Iitior preferivelmentehidróxido de litio, em um solvente adequado, tal como umamistura de tetrahidrofurano, metanol e água. A reação podeser realizada em uma temperatura entre cerca de 0 0C e àtemperatura ambiente, preferivelmente à temperaturaambiente. Como outro exemplo, no caso onde R4 representa umgrupo que possa ser clivado sob condições ácidas, tal comoum grupo terc-butil, o éster pode ser tratado com um ácidoinorgânico forte, por exemplo, um ácido hidrohálico, taiscomo ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ou um ácidoorgânico forte, por exemplo, um ácido carboxílico de alcanohalogenado, tal como o ácido trifluoroacético esemelhantes. A reação é convenientemente realizada napresença de um solvente orgânico inerte (como odiclorometano) e a uma temperatura entre cerca de 0 0C e àtemperatura ambiente, preferivelmente à temperaturaambiente. Como um exemplo final (mas não limitante) , nocaso onde R4 representa um grupo que possa ser clivado porhidrogenação catalítica, e com a condição adicional em queo resto da molécula é estável a essas condições, a reaçãopode ser realizada pela hidrogenação na presença de umcatalisador de metal nobre, tal como paládio-em-carbono, napresença de um solvente inerte (por exemplo, um álcool talcomo etanol) aproximadamente à temperatura ambiente e sob apressão atmosférica.O acoplamento de um ácido carboxilico daestrutura 4 em que R4 representa o hidrogênio com uma aminade estrutura HNRiR2, de acordo com o Esquema 1, pode serconseguido utilizando-se métodos amplamente conhecidosdaquele versado na técnica. Por exemplo, a transformaçãopode ser realizada por reação de um ácido carboxilico daestrutura 4 em que R4 representa o hidrogênio ou um de seusderivados apropriado, tais como um éster ativado, com umaamina de estrutura HNRiR2 ou um sal de adição ácidacorrespondente (por exemplo, o sal de cloridrato) napresença, se necessário, de um agente de acoplamento,muitos exemplos dos quais são amplamente conhecidos por sina química de peptídios. A reação é convenientementerealizada por tratamento do ácido carboxilico da estrutura4 em que R4 representa o hidrogênio com o cloridrato deamina de estrutura HNRiR2 na presença de uma baseapropriada, tal como o diisopropiletilamina, um agente deacoplamento, tal como hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio ou TSTU e na presençaadicional opcional de uma substância que aumente avelocidade da reação, tal como 1-hidroxibenzotriazol ou 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, em um solvente inerte, tal comoum hidrocarboneto clorado (por exemplo, diclorometano) ouN, N-dimetilf ormamida ou N-metilpirrolidinona, em umatemperatura entre cerca de 0 0C e à temperatura ambiente,preferivelmente à temperatura ambiente. Alternativamente, areação pode ser realizada por conversão do ácidocarboxilico da fórmula 4 em que R4 representa o hidrogêniopara um derivado de éster ativado, tal como o éster de N-hidroxisucinimida, e subseqüentemente fazendo-se este com aamina de estrutura HNRiR2 ou de um sal de adição ácidacorrespondente. Esta seqüência de reações pode serrealizada por reação do ácido carboxilico da fórmula 4 emque R4 representa o hidrogênio com o N-hidroxisucinimida napresença de um agente de acoplamento, tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida em um solvente inerte, tal como otetrahidrofurano em uma temperatura entre cerca de O 0C e àtemperatura ambiente. O éster resultante de N-hidroxisucinimida é então tratado com a amina de estruturaHNRiR2 ou um sal de adição ácida correspondente, napresença de uma base, tal como uma base orgânica (porexemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina ou semelhante) em um solvente inerte adequado, tal como N, N-dimeti1formamida em torno da temperatura ambiente.
A seqüência de reação ilustrada no Esquema 1também pode ser realizada utilizando-se a síntese de fasesólida, no caso onde X representa um grupo amino ligado apolímero. Seguindo nesta abordagem, o composto da fórmula 2é tratado com dimetil acetal de N-formilimidazol e umaamina ligada a polímero, tal como um derivado de celuloseanilina-funcionalizado (por exemplo, 4-amino-fenil-sulfonil-etoxi-celulose, que está disponível a partir delontosorb, Usti nad Labem, Czech Republic) na presença deum catalisador , tal como o ácido cânfora-sulfônico em umsolvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida em umatemperatura em torno de 80 °C, para dar o composto dafórmula 3 em que X representa uma anilina ligada apolímero. o composto da fórmula 3 é em seguida convertidono composto da fórmula 4 por tratamento com uma hidrazinaem um solvente inerte, tal como um álcool (por exemplo,isopropanol) em uma temperatura em torno do ponto deebulição do solvente. Exemplos de condições para estareação podem ser encontrados na literatura, por exemplo, emL. De Luca et al. J. Comb. Chem. 2003, 5, 465 - 471.Esquema 2
<formula>formula see original document page 34</formula>
Um pirazol-4-carboxamida da fórmula 1 em que R5 =hidrogênio pode ser preparado de acordo com o Esquema 2,onde uma β-ceto- amida de fórmula 6 é convertida para umcomposto de fórmula 7 em que X representa dialquilamina(tal como, dimetilamina) ou alcoxila inferior (tal como,etóxi) , e em seguida o composto da fórmula 7 reage com umahidrazina para dar o composto da fórmula 1. A reação de umcomposto da fórmula 6 para dar um composto da fórmula 7pode ser realizada utilizando-se as condições que sãoamplamente conhecidas na técnica. Por exemplo, no caso emque X representa dimetilamina, o composto de fórmula 7 podeser preparado por tratamento de um composto de fórmula 6com o dimetil acetal de N,N-dimetilformamida em um solventeinerte, tal como um hidrocarboneto aromático (por exemplo,tolueno) a temperatura entre cerca de 50 0C e cerca de 100°C. Exemplos de condições para esta reação podem serencontrados na literatura, por exemplo, em R. Zupet et al.J. Heterocycl. Chem. 1991, 28, 1731 - 1740; D. E. Seitz etal. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1413 - 1416; Α. V. Rama Raoet al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1439 - 42; e em P.Kocienski et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4481 - 4. Nocaso em que X representa etóxi, o composto de fórmula 7pode ser preparado por tratamento de um composto de fórmula6 com trietilortoformato na presença do anidrido acético àtemperatura de refluxo. Exemplos de condições para estareação podem ser encontrados na literatura, por exemplo, emJ. H. Dewar et al. J. Chem. Soe. 1961, 3254-3260.
A reação do composto de fórmula 7 com umahidrazina pode ser realizada sob uma variedade decondições. Por exemplo, o composto da fórmula 7 pode serlevado a reagir com uma hidrazina ou o sal de adição ácidade uma hidrazina etanol) . No caso onde um sal de adiçãoácida da hidrazina é usado, a reação é realizada napresença adicional de uma base, tal como uma alquilaminaterciária (por exemplo, trietilamina oudiisopropiIetilamina). A reação é convenientementerealizada a uma temperatura entre cerca de -20°C e cerca de80 °C. Exemplos de condições para esta reação podem serencontrados na literatura, por exemplo, em Α. X. Wang etal. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2787 - 2792; T. A.Elmaati et al. Pol. J. Chem. 2002, 76, 945 - 952 ChemicalAbstracts AN 2002:501464; e em G. Giacomelli et al. Eur. J.Org. Chem. 2003, 537 - 541.
A seqüência da reação ilustrada no Esquema 2também pode ser realizada no caso em que X representa umaanilina. Assim, um composto de fórmula 7 pode ser preparadoa partir de um composto de fórmula 6 por tratamento com umaN-(alcoximetileno)-anilina, na presença opcional de umsolvente inerte, tal como o querosene, em temperaturaelevada, como entre cerca de 125 0C e cerca de 140 °C.
Exemplos de condições para esta reação podem serencontrados na literatura, por exemplo, em F. B. DainsChem. Ber. 1902, 35, 2496 - 2500; F. B. Dains et al. J. Am.Chem. Soe. 1909, 31, 1148 - 1157; F. B. Dains et al. J. Am.Chem. Soe. 1918, 40, 562 - 569; e em 0. S. Wolfbeis Chem.Ber. 1981, 114, 3471 - 3484. 0 composto de fórmula 7 podeentão ser convertido ao composto de fórmula 1 portratamento com uma hidrazina em um solvente inerte, talcomo etanol a uma temperatura em torno da temperatura derefluxo do solvente. Exemplos de condições para esta reaçãopodem ser encontrados na literatura, por exemplo, em F. B.Dains et al. J. Am. Chem. Soe. 1909, 31, 1148 - 1157; F. B.Dains et al. J. Am. Chem. Soe. 1916, 38, 1515; F. B. Dainset al. J. Am. Chem. Soe. 1918, 40, 562 - 569; e em A. N.Borisevich et al. Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1986, 52,641-7 Chemical Abstracts AN 1987:458919.
Esquema 3
Os compostos da presente invenção em que R5representa uma alquila inferior, incluindo haloalquilainferior, tal como trifluorometil podem ser preparados deacordo como demonstrado no Esquema 3. De acordo com estemétodo, como descrito para o caso em que R5 representa otrifluorometil em EP 1067121A2, um cianoacetato de alquila,tal como cianoacetato de etila são tratados com um éster,tal como trifluoroacetato de etila na presença de uma base,tal como etóxido de sódio em etanol. 0 adutor de sal desódio resultante 10 é então tratado com uma alquilhidrazina, tal como metilhidrazina para efetuar aciclização para 5-amino-l-alquilpirazol 11. 0 grupo 5-aminopode então ser transformado em outros grupos, tais comohalogênio (vide infra).<formula>formula see original document page 37</formula>
Esquema 4
Como ilustrado no Esquema 4, um ácido l-alquil-5-pirrolil-pirazol-4-carboxílico derivado da fórmula 14 podeser preparado iniciando a partir de um éster de ácido 3-alcoxi-2-ciano-acriIico da fórmula 12 pela reação com umahidrazina de fórmula RNHNH2, para dar um intermediário 5-amino-pirazol da fórmula 13, que pode em seguida ser levadoa reagir com 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano, para dar o 5-pirrolil-pirazol da fórmula 14. O qual pode ser convertidopara a carboxamida da invenção por reações análogas àquelasdiscutida acima com referência ao Esquema 1. A reação deanulação da formação do pirazol pode ser convenientementerealizada por tratamento de um éster de ácido de 3-alcoxi-2-ciano-acriIico da fórmula 12 (tais como, etil éster deácido 3-etoxi-2-ciano-acrílico) com uma hidrazina defórmula RNHNH2 em um solvente inerte, tal como etanol natemperatura de refluxo. O anulação subseqüente para formaro anel pirrol é convenientemente realizada por aquecimentodo intermediário 5-amino-pirazol com 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano em um ácido orgânico, tal como ácidoacético em uma temperatura em torno de 100 °C. Um exemplode condições adequadas para este processo pode serencontrado na literatura, por exemplo, em M. Kopp et al. J.Heterocycl. Chem. 2001, 38, 1045 - 1050. Outros exemplos deprocedimentos para preparação de ésteres 5-amino-l-aril-pirazol-4-carboxilato podem ser encontrados em J. SvetlikHeterocycles 1984, 22, 2513 - 2516; J. R. Beck et al. J.Heterocycl. Chem. 1987, 24, 2 67-27 0; e em Τ. Luebbers etal. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 821 - 826. O éstercarboxilato da fórmula 14 pode então ser hidrolizado ao.ácido carboxilico correspondente e acoplado com uma aminade fórmula HNRiR2 utilizando-se os procedimentos análogosàqueles descritos acima para a conversão de um éstercarboxilato da fórmula 4 para o composto da invenção defórmula 1.
Esquema 5
Como ilustrado no Esquema 5, um ácido l-alquil-5-aril-pirazol-4-carboxilico derivado da fórmula 18 pode serpreparado a partir de um éster 5-amino-pirazol-4-carboxilato da fórmula 15 por diazotação do grupo amino napresença de um agente de halogenação, tal como brometo decobre (II). A reação é convenientemente realizada portratamento do composto da fórmula 15 com nitrito dealquila, tais como nitrito de terc-butil ou nitrito deisoamil em um solvente inerte, tal como hidrocarbonetohalogenado (por exemplo, tetracloreto de carbono) em umatemperatura em torno de 50°C, na presença de uma fonte debromo, tal como bromo, brometo de cobre (II), dibromometanoou bromofórmio. Alternativamente, a cloração da posição C-5pode ser efetuada pela substituição da fonte de bromo poruma fonte de cloreto, tal como cloreto de cobre (II) .Condições adequadas para esta reação podem ser encontradasna literatura, por exemplo, em J. R. Beck and Μ. P. LynchUS 4,620,865 e em Η. Mizukawa JP 2002003410. A conversão doéster da fórmula 16 para a amida da fórmula 17 é análoga àconversão do composto da fórmula 4 para o composto dafórmula 1 como descrito acima, e pode ser realizadautilizando-se reações similares. A conversão de um compostoda fórmula 17 para o composto da invenção de fórmula 18pode ser realizada utilizando-se uma reação de Suzuki comum intermediário organoborado, tais como ácido arila-borônica ou seu éster, a reação é amplamente conhecida peloversado na técnica. Por exemplo, a reação pode serconvenientemente realizada por reação do composto dafórmula 17 com um ácido de arila-borônica em um solventeinerte conveniente, tais como solvente prótico polar (porexemplo, N,N-dimetilformamida) ou um éter (por exemplo, dioxano) ou água, na presença de uma quantidade cataliticade um complexo de paládio(0) (por exemplo, tetracis(trifenilfosfine) paládio (0)) ou um composto que possa serreduzido in situ para dar o paládio (0) (por exemplo,acetato de paládio (II) ou cloreto de bis (trifenilfosfina)de paládio (II)), na presença adicional opcional de umaquantidade catalitica de um ligante de fosfina, por exemplotri-o-tolilfosfina ou tri-terc- butilfosfina, oualternativamente na presença de um complexo pré-formado depaládio (0) com um ligante de fosfina, tal como bis (tri-ciclohexil-fosfina) de paládio, e também na presença de umabase inorgânica, por exemplo, carbonato de metal alcalino,bicarbonato, hidróxido ou fosfato (por exemplo, fosfato depotássio ou carbonato de sódio ou hidróxido de sódio) emuma temperatura entre à temperatura ambiente e cerca de100°C, e preferivelmente entre à temperatura ambiente ecerca de 50°C. Condições adequadas para esta reação podemser vistas na literatura, por exemplo, em X.-J. Wang and K.Grozinger Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4713-4716. 0 materialde partida da fórmula 15 pode ser feito a partir de uméster de ácido de 3- alcoxi-2-ciano-acrílico da fórmula 12por reação com uma alquil-hidrazina pelas reações análogasàquelas descritas acima para a preparação de um composto dafórmula 13. Condições adequadas para esta reação podem serencontradas na literatura, por exemplo, em F. Bondavalli etal. J. Med. Chem. 2002, 45, 4875 - 4887; S. Schenone et al.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2529 - 2531; M. Kopp etal. J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 1045 - 1050; e em P.Seneci et al. Synt. Commun. 1999, 29, 311 - 341.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Esquema 6
Como ilustrado no Esquema 6, é possívelsubstituir o 5-bromo-pirazol da estrutura 21 com aminas sobaquecimento com microondas para gerar compostos daestrutura geral 22.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Esquema 7
Como ilustrado no Esquema 7, um composto dafórmula 24 em que Ri representa alquila inferior pode serpreparado a partir do composto da fórmula 23 pela reaçãocom uma base forte (tal como hidreto de sódio) em umsolvente inerte (tal como dimetilformamida) à temperaturaambiente para resultar em um ânion correspondente. Que emseguida é levado a reagir sem isolamento com um haleto dealquila inferior de fórmula RiX, outra vez à temperaturaambiente, para dar o composto desejado da fórmula 24 em queRi representa alquila inferior.
Métodos adequados para a preparação de diversosβ-ceto- ésteres da fórmula 2 são conhecidos na literaturautilizando-se uma variedade de métodos sintéticos. Umalista de diversos destes métodos pode sér encontrada em"Comprehensive Organic Transformations: A Guide toFunctional Group Preparations" [R. C. Larock, VCHPublishers, Inc. New York, 1989], por examplo, nas páginas685, 694-695 e 768. Exemplos adicionais de métodossintéticos apropriados para a preparação de diversos β-ceto- ésteres da fórmula 2 podem ser encontrados in"Advanced Organic Chemistry" [J. March, 3rd Edition, JohnWiley & Sons, Inc. New York, 1985], nas páginas 437-439 e823-824. De modo mais adicional, mais de 100 β-ceto-ésteresda fórmula 2 estão listados como comercialmente disponíveisem "Available Chemicals Directory" o qual é amplamenteconhecido na técnica da síntese orgânica.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Esquema 8
Um exemplo de um método para preparar um β-ceto-éster da fórmula 2 é esboçado no Esquema 8. Ácido deMeldrum (25) é tratado com um cloreto de acila de fórmulaR3COCl em um solvente inerte e anidro, tal comohidrocarboneto halogenado (por exemplo, cloreto de metilenoou dicloroetano) . A reação é realizada na presença de umabase orgânica anidra, tais como piridina, trietilamina oudiisopropiIetilamina, em torno dà temperatura ambiente.
Condições adequadas para esta reação podem ser encontradasna literatura, por exemplo, em H. Emtenás et al. J. Org.Chem. 2001, 26, 6756 - 6761. 0 intermediário resultante dafórmula 26 é então aquecido com um álcool de fórmula HOR4,utilizando-se o álcool como solvente (por exemplo, no casoem que o álcool é metanol ou etanol) , ou um solventeinerte, tal como benzeno (por exemplo, no caso em que oálcool é álcool benzilico ou álcool terc-butilico). Areação é convenientemente realizada a uma temperatura entrecerca de 60 0C e cerca de 80 °C. Condições adequadas paraesta reação podem ser encontradas na literatura, porexemplo, em Y. Oikawa et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2087 -2088 .
<formula>formula see original document page 42</formula>
Esquema 9
β-ceto- amidas da fórmula 27 podem ser preparadasa partir do intermediário da fórmula 26 por tratamento comuma quantidade estequiométrica de uma amina de fórmulaHNRiR2 em um solvente inerte adequado, tal como tolueno àtemperatura de refluxo. Condições adequadas para estareação podem ser encontradas na literatura, por exemplo, emC. S Pak et al. Syntesis 1992, 1213 - 1214.
Fontes de hidrazinas Monossubstituidas da fórmula 5
Diversas hidrazinas monossubstituidas da fórmula5 podem ser compradas ou preparadas utilizando-se de umavariedade de procedimentos sintéticos amplamente conhecidosno campo da química orgânica, como esboçado abaixo.
Mais de cem hidrazinas algumas das quais podemser de utilidade na presente invenção da fórmula 5 estãocomercialmente disponíveis a partir de fornecedores, taiscomo Aldrich Chemical, Inc., Milwaukee, WI; TCI America,Portland, OR; Lancaster Syntesis Ltd, Lancashire, UK; ASDIInc., Newark, DE ; Ryan Scientific, Isle of Palms, SC;Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC; Alfa Aesar, WardHill, MA. Muitos outros examplos podem ser encontrados porconsulta em "Available Chemicals Directory" (MDLInformation Systems, San Leandro, CA) ou SciFinder(Chemical Abstracts Services, Columbus, OH).
Uma variedade de métodos para a preparação dashidrazinas é conhecida e estão revisados em "Te Chemistryof te Hydrazo, Azo, and Azoxy Groups. Part 1" [J.Timberlake and J. Stowell; S. Patai Ed.; John Wiley & Sons,Ltd. London 1975, 69-107]. Além disso, diversos métodospara a preparação de hidrazinas substituídas são esboçadosem U. Ragnarsson Che. Soc. Rev. 2001, 30, 205 - 213.
Além dos procedimentos os quais estão esboçadosem detalhe abaixo, os seguintes processos foram utilizadospara preparar alquil-hidrazinas: a reação de um aldeído oude uma cetona com um hidrazida seguido por redução ehidrólise (CH 307629, Chem. Abs. 51: 25623; Ν. I. Ghali etal. J Org. Chem. 1981, 46, 5413 - 5414); reação de Hofmanncom a uréia (J. Viret et al. Tetrahedron 1987, 43, 891 -894); aminação eletrofilica com alquil-amina: (L. F.Audriet and L. H. Diamond J. Am. Chem. Soe. 1954, 16, 4869- 4871; A. Koziara et al. Synt. Commun. 1995, 25, 3805 -3812); reação de Mitsunobu de um álcool com N-terc-butoxicarbonilaminoftalimida seguido por hidrólise (N.Brosse et al. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 205-207);conversão de uma alquil-amina para o correspondente N-alquilsidnona seguido por hidrólise (J. Fugger et al. J.Am. Chem. Soe. 1955, 77, 1843 - 1848); reação de um brometoalquil com dietil éster de ácido N'-isopropilideno-fosforohidrazídico ou hidrazida difenilfosfinica seguidapor desproteção (S. Zawadzki et al. Syntesis 1987, 485 -487; B. Mlotkowska e Z. Zwierzak Tetrahedron Lett. 1978,19, 4731 - 4734).
<formula>formula see original document page 44</formula>
Esquema 10
Uma hidrazina monossubstituída de fórmula 5 podeser preparada por substituição nucleofilica de um compostocom um grupo de saida adequado como ilustrado no Esquema10. Os grupos de saida adequados são aqueles compatíveiscom as condições utilizadas na reação para prepararcompostos da invenção. Exemplos de tais grupos são p-toluenossulfonato (OTos) ou halogênio, incluindo brometo,cloreto e fluoreto, preferivelmente brometo e cloreto. Porexemplo, um composto da estrutura 5 pode ser preparado apartir de um composto da estrutura 28 por tratamento docomposto halogenado da fórmula 28 com hidrato de hidrazinaem um solvente alcoólico, tais como metanol, etanol ou 1-butanol, aproximadamente à temperatura ambiente ou àtemperatura de refluxo do solvente utilizado.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Esquema 11
Alquilhidrazinas da fórmula 5 podem serpreparadas a partir de amina correspondente da estrutura 29como ilustrado no Esquema 11. A reação pode ser realizadapor tratamento da amina da estrutura 29 com o ácidohidroxilamino-O-sulfônico em gelo-água na presença de umabase inorgânica, tal como hidróxido de potássio e água. Asíntese é feita aproximadamente à temperatura de refluxo. Oácido hidroxilamina-O-sulfônico está comercialmentedisponível.
De modo alternativo, um composto da estrutura 5pode ser preparado por adição da cloramina com a amina daestrutura 29 lentamente na presença de hidróxido depotássio. A mistura resultante é mantida parada por algumashoras e filtrada, se necessário, livrar a mistura reacionaldos precipitados de cloridrato de amina e/ou do cloreto deamônio. A alquilhidrazina da estrutura 5 é purificada pordestilação. A cloramina pode ser preparada pela reação docloro com amônia.
<formula>formula see original document page 45</formula>
Esquema 12
Algumas alquilhidrazinas da estrutura 5 tambémpodem ser obtidas a partir de cetona ou aldeído daestrutura 30, de acordo com o Esquema 12, por formação deterc-butil alquilidinocarbazato da fórmula 32, o qualtambém pode ser reduzido, e hidrolizado para dar o salcloridrato do composto da fórmula 5. A primeira reação podeser realizada por trataento do composto de carbonil dafórmula 30 com terc-butil carbazato da fórmula 31 em umsolvente inerte, tal como hexano, na temperatura de refluxopor um curto período de tempo. 0 intermediário resultante32 pode em seguida ser reduzido por diborano emtetrahidrofurano sob condições anidras, aproximadamente àtemperatura ambiente, para dar o intermediário carbazato dafórmula 33. A hidrólise do carbazato da estrutura 33 podeser feita com um ácido diluído, tal como ácido clorídrico,a cerca de 100 0C para dar o sal cloridrato de umaalquilhidrazina da fórmula 5. Um exemplo do uso deste processo para a preparação de alquilhidrazinas pode serencontrado em N.I. Ghali, et.al J. Org. Chem. 1981, 46,5413.
<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema 13
Para muitos derivados de alquil hidrazina osquais não podem ser obtidos comercialmente, o Esquema 13representa um procedimento geral que permite sua síntese. 0carbazato de terc-butil isopropilideno é tratado sobcondições básicas para alquilação, tais como tratamento comhidróxido de potássio e haletos de alquila, em tolueno a80 °C na presença de um catalisador de transferência defase, tal como bissulfato de tetra-butilamônio. Apósalquilação, o isopropiliden e os grupos de proteção Boc sãoremovidos por hidrólise ácida, produzindo a hidrazinadesejada como um sal cloridrato. A preparação do carbazatode terc-butil isopropilideno assim como sua alquilação foirelatada em Synlett 2004, 2355 - 2356.<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema 14
Alternativamente, alquilhidrazinas da fórmula 5podem ser preparadas a partir de uma cetona ou de umaldeido da fórmula 30, de acordo com o Esquema 14, porformação do intermediário hidrazona da fórmula 36, seguidopor uma reação de redução para dar o composto da estrutura5. É possível preparar compostos da estrutura geral 36 porreação de aldeido ou cetona (estrutura 30) com excesso dehidrato de hidrazina em um solvente, tais como metanol,etanol, isopropanol ou dioxano à temperatura de refluxo desolvente.
A hidrogenação do intermediário hidrazona daestrutura 36 pode ser realizada utilizando-se hidróxido depaládio ou paládio em um carreador (por exemplo, carvãovegetal ativado) como o catalisador, em um solventealcoólico (por exemplo, metanol, etanol) com a presença deácido acético, aproximadamente à temperatura ambiente sobuma pressão de 60 p.s.i.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema 15
Um método adicional para a síntese inicia-se coma amina protegida por Boc da fórmula 37 a qual é tratadacom N0BF4 na presença de piridina em um solvente prótico,tal como acetonitrila para resultar em uma N-nitroso-N-Boc-alquil amina da fórmula 38. Do tratamento da N-nitroso-N-Boc- alquil amina da fórmula 38 com HCl concentrado e zincoem pó ativado a uma baixa temperatura, tal como -78°C em umsolvente, tal como metanol, uma alquil hidrazina da fórmula5 é produzida (Esquema 15) . Este método foi relatado naliteratura cientifica (R. Kuang, et al., Tetrahedron Lett.2000, 41, 9575 - 9579).
Muitas aminas de fórmula HNRiR2 estão disponíveiscomercialmente e conhecidas daqueles versados na técnica.Além disso, existe uma variedade de métodos conhecidosdaqueles versados na técnica para a síntese de aminas defórmula HNRiR2. Muitos destes métodos estão enumerados em"The Chemistry of the Amino Group" [M. S. Gibson; S. PataiEd.; John Wiley & Sons, Ltd. London 1968, 37 - 77], em"Advanced Organic Chemistry" [J. March, 3rd Edition, JohnWiley & Sons, Inc. New York, 1985], nas páginas 1153 -1154, e em "Comprehensive Organic Transformations: A Guideto Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCHPublishers, Inc. New York, 1989] nas páginas 1061 - 1063.Como um exemplo da preparação de uma amina da fórmulaHNR1R2, uma solução de oxima derivada de (IR)-(+)-cânforaem um álcool, tal como álcool amílico é tratada com sódio,sendo adicionado em pequenas porções, durante um períodoprolongado, tal como cerca de 4 horas. A reação é realizadaà temperatura de refluxo de solvente, e o produto écloridrato de (-)-endo-bornilamina, um composto de fórmulaHRiR2 em que Ri representa hidrogênio e R2 representa ametade de bornil. Condições exatas para realização destareação podem ser encontradas na literatura, por exemplo, emL. A. Paquette and R. F. Doehner, Jr. J. Org. Chem. 1980,45, 5105 - 5113. l-Hidroxiadamantan-4-ona reage comcloridrato de hidroxilamina em etanol sob refluxo napresença de hidróxido de sódio aquoso para resultar em 1-hidroxiadamantan-4-ona oxima. Esta é então reduzida com ohidreto de alumínio e lítio em um solvente inerte, tal comotetrahidrofurano na temperatura de refluxo para resultar em4- aminoadamantan-l-ol, que é isolado de modo conveniente ecaracterizado como o sal de cloridrato. Condições paraestas reações podem ser encontradas na literatura, porexemplo, em H. W. Geluk and J. L. M. A. SchlatmannTetrahedron 1968, 24, 5369 - 5377.
Também é possível a preparação dos isômeros cis-e trans- do 4-aminoadamantan-l-ol em um procedimento de 3etapas. Em primeiro lugar, l-hidroxiadamantan-4-ondisponível comercialmente é levado a reagir com (S) — ( —)—1 —feniletilamina sob condições de aminação redutiva(triacetoxiborohidreto de sódio em ácido acético ediclorometano à temperatura ambiente por 12 horas ou mais).
Em seguida é possível separar cromatograficamente osisômeros eis- e trans- dos produtos da aminação redutiva de1-feniletil amina. Os isômeros eis- e trans- de isômeros de4-aminoadamantan-l-ol são em seguida obtidos sob condiçõesseparadas de hidrogenólise como ilustrado no Esquema 16abaixo.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Esquema 16Derivados de hidroxiadamant- amidas podem serformadas como ilustrado no Esquema 17 abaixo. 0 grupo dehidroxil terciário de 43 pode ser substituído pelo flúorutilizando-se um reagente adequado, tal como (dietilamino)enxofre trifluoreto (DAST) em um solvente não polar, talcomo cloreto de metileno. Composto 43 também pode serconvertido ao derivado de amina 45 em uma seqüência de duasetapas envolvendo a reação tipo Ritter comcloroacetonitrila seguido por termólise com tiouréia paraproporcionar o composto 45. Utilizando-se condiçõessimilares da reação de Ritter, o composto 43 pode serconvertido ao derivado N-acetil 46.<formula>formula see original document page 51</formula>
Esquema 17
De acordo com o Esquema 18, é possível prepararintermediário trans-N-(4-amino-adamantan-l-il)-acetamidas(ie 49). Proteção do grupo amino primário do trans-41seguidos por reação de Ritter proporciona o intermediário48 o qual é desprotegido para proporcionar o trans-N- (4-amino-adamantan-l-il)-acetamida 49. Alternativamente, ocomposto 49 pode ser preparado diretamente a partir detrans-41 (Intermediário 2) por aquecimento com uma nitrilaem ácido trifluoroacético seguido por hidrólise sobcondições básicas.<formula>formula see original document page 52</formula>
Esquema 18
De acordo com o Esquema 19, também é possívelpreparar trans-N-(4-amino-adamantan-l-il)-metanossulfonami-das (ie: 53). O intermediário álcool adamantil protegidopor FMOC 47 pode ser convertido para o intermediárioclorometilacetamida 50 utilizando-se as condições da reaçãode Ritter. A reação de 50 com o tiouréia com aquecimento emum solvente alcoólico e ácido acético proporcionam a amina51. As condições da reação para realizar a conversão de 47para 51 podem ser encontradas na literatura (Jirgensons,A.; Kauss, V.; Kalvinsh, I.; Gould, M.R. Syntesis 2000, 12,1709 - 1712). Sulfonilação de 51 sob as condições básicasque utilizando-se um cloreto de sulfonil adequado, tal comoo metanossulfonilcloreto seguido por desproteçãoproporciona trans-N-(4-amino-adamantan-l-il) - metanossulfo-namidas 53.
0 trans-N-(4-amino-adamantan-l-il)-acetamidas (ie49), trans-N- (4-amino-adamantan-l-il) -metanossulfonamidas(ie: 53) ou trans-4-amino-adamantan-l-ol (Intermediário 2)podem então ser acoplados a<formula>formula see original document page 53</formula>
Esquema 19
um ácido carboxilico de pirazol adequado, tal como 54 paraproporcionar intermediário adamantly amidas 55. 0deslocamento do grupo cloro de 55 pode ser executado comuma variedade de nucleófilos, tais como pirazol ou pirazolsubstituído sob condições básicas com o aquecimento paraproporcionar o produto 56.<formula>formula see original document page 54</formula>
Esquema 20
De acordo com o Esquema 21, ácidos l-alquil-5-alcoximetil-pirazol-4-carboxílico 60 podem ser preparados apartir de um éster de ácido l-alquil-5-metil-pirazol-4-carboxilico 57 por bromação com N-bromosucinimida paraproporcionar o derivado intermediário do bromometil 58. Umexemplo das condições adequadas para realizar esta reaçãode bromação pode ser encontrado na literatura (Beck, J. etal., J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 693-695). Odeslocamento de bromo com um alcóxido adequado econcomitante transesterificação pode ser realizado poraquecimento do intermediário 58 em um solvente alcoólicocom seu sal de sódio correspondente. Um exemplo dascondições para realizar esta transformação pode serencontrado na literatura (Onodera, G. et al. OrganicLetters 2005, 18, 4029). Quando não disponíveiscomerciamente os sais de alcóxido de sódio podem serfacilmente preparados por tratamento de um álcool adequadocom hidreto de sódio. Hidrólise do grupo do éster de 59proporciona o intermediário ácido 60 o qual pode ser entãoacoplado a trans-N-(4-Amino-adamantan-l-il)-acetamidas (ie49), trans-N-(4-amino-adamantan-l-il)-metanossulfonamidas(ie: 53) ou trans-4-amino-adamantan-l-ol (Intermediário 2)para proporcionar compostos da estrutura 61.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Esquema 21
De acordo com o Esquema 22, compostos de isoxazolsubstituído da estrutura 65 pode ser preparados partindo docomposto 62. Aquecendo o composto 62 com uma hidrazinaadequada 5 seguido por hidrólise do grupo éster proporcionao ácido carboxílico intermediário 64. Composto 64 pode emseguida ser acoplado a trans-N-(4-amino-adamantan-l-il)-acetamidas (ie 49), trans-N-(4-amino-adamantan-l-il)-metanossulfonamidas (ie: 53) ou trans-4-amino-adamantan-l-ol (Intermediário 2) para proporcionar compostos daestrutura 65.
<formula>formula see original document page 56</formula>
Esquema 22
Como um exemplo final, mas não limitante dasíntese de uma amina de fórmula HNRiR2, uma aminasecundária pode ser preparada por aminação redutiva, que éamplamente conhecida na técnica da síntese orgânica, pormeio de que uma amina é tratada com uma cetona para dar umaimina a qual é reduzida por um número de agentes redutores.Muitos exemplos de condições que podem ser de utilidadepara esta reação estão enumerados em "Comprehensive OrganicTransformations: A Guide to Functional Group Preparations"[R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989] naspáginas 421-423. Por exemplo, a amina e a cetona podem sertratadas com um agente redutor, tal como o tetrabutilamôniocianoborohidreto em um solvente inerte, tal comohidrocarboneto halogenado (por exemplo, diclorometano) napresença do ácido metanólico clorídrico aproximadamente àtemperatura ambiente.
Materiais de partida da fórmula 12 sãoconvenientemente preparados por tratamento de éstercianoacetato com um trialquil ortoformato, na presença deum catalisador anidrido ácido, tal como anidrido acético, a80-160°C. Condições para tal reação podem ser encontradosna literatura, por exemplo, em R. G. Jones J. Am. Chem.Soe. 1952, 74, 4889 - 4891; N. J. Cusack et al. J. Chem.Soe. C 1971, 1501 - 1507; e em 0. Ackermann et al. US4, 277, 418.
Na prática do método da presente invenção, umaquantidade eficaz de qualquer dos compostos desta invençãoou uma combinação de alguns dos compostos desta invenção ouum sal farmaceuticamente aceitável destes, é administradaatravés de qualquer dos métodos usuais e aceitáveisconhecidos na técnica, seja isoladamente ou em combinação.
Os compostos ou composições podem assim ser administradospor via oral (por exemplo, cavidade oral), sublingual,parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa ousubeutânea), retal (por exemplo, por supositórios oulavagens), transdérmica (por exemplo, eletroporação dapele) ou por inalação (por exemplo, por aerossol), e naforma de uma dosagem ou sólida, líquida ou gasosa,incluindo comprimidos e suspensões. A administração podeser conduzida na forma de uma dosagem de unidade única comterapia contínua ou em terapia à vontade. A composiçãoterapêutica também pode estar na forma de uma emulsãooleosa ou de uma dispersão em conjunto com um sallipofílico, tal como o ácido pamóico, ou na forma de umacomposição de desprendimento sustentado biodegradável, paraadministração subcutânea ou intramuscular.
Carreadores farmacêuticos que são de utilidadepara a preparação das composições neste contexto, podem sersólidos, líquidos ou gases; assim, as composições podemassumir a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas,supositórios, pós, formulações com revestimento entérico ououtras protegidas (por exemplo, ligação em resinas de trocaiônica ou acondicionamento em vesículas de lipídio-proteína), formulações de liberação sustentada, soluções,suspensões, elixires, aerossóis, e assemelhados. 0carreador pode ser selecionado a partir de vários óleos,incluindo aqueles de origem do petróleo, animal, vegetal ousintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja,óleo mineral, óleo de gergelim, e semelhantes. Água,solução salina, dextrose aquosa e glicóis são carreadoreslíquidos preferidos, particularmente (quando isotônicos como sangue) para soluções injetáveis. Por exemplo,formulações para a administração intravenosa compreendemsoluções aquosas estéreis de ingredientes ativos que sãopreparados por dissolução dos ingredientes ativos sólidosem a água para produzir uma solução aquosa, e depois asolução estéril. Os excipientes farmacêuticos adequadosincluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, gelatina,malte, arroz, farinha, giz, sílica, estearato de magnésio,estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto desódio, espuma de leite seca, glicerol, propilenoglicol,água, etanol, e assemelhados. As composições podem sersubmetidas a aditivos farmacêuticos convencionais, taiscomo preservativos, agentes de estabilização, agentesumidificantes ou emulsificantes, sais para ajustar apressão osmótica, soluções-tampão e assemelhados.Carreadores farmacêuticos adequados e suas formulaçõesestão descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences byE. W. Martin". Tais composições conterão, em qualquereventualidade, uma quantidade eficaz do composto ativo emconjunto com um carreador adequado de maneira a preparar aforma de dosagem apropriada para a administração apropriadaao receptor.
A dose de um composto da presente invençãodepende de vários fatores, como, por exemplo, a forma deadministração, a idade e o peso corpóreo do paciente, e acondição do paciente a ser tratado, e por último serádeterminada pelo médico ou pelo veterinário. Tal quantidadedo composto ativo como determinada pelo médico ouveterinário é referida neste contexto, e nasreivindicações, como uma "quantidade eficaz". Por exemplo,a dose de um composto da presente invenção está tipicamentena faixa de 1 até cerca de 1000 mg por dia.
A invenção será agora mais bem descrita nosExemplos abaixo, os quais se destinam a ser uma ilustraçãosomente e não limitam o e escopo desta invenção.
EXEMPLOS
Os reagentes foram comprados de Aldrich, Sigma,Maybridge, Advanced ChemTech, e Lancaster ou outrosfornecedores como indicados abaixo, e usados qualquer outrapurificação. Os espectros de LC/MS (cromatografialiquida/espectroscopia de massa) foram registradosutilizando-se o sistema exposto em seguida. Para medição deespectros de massa, o sistema consiste de um espectrômetroMicromass Platform II: ES Ionization na modalidade positiva(escala de massa: 150-1200 amu). A separação cromatográficasimultânea foi conseguida com o seguinte sistema de HPLC:Cartucho da coluna ES Industries Chromegabond WR C-18 3u12OA (3.2 χ 30mm) ; Fase móvel A: Água (0,02% TFA) e fase B:Acetonitrila (0,02% TFA); gradiente de 10% B até 90% B em 3minutos; tempo da equilíbrio de 1 minuto; taxa de fluxo de2 mL / minuto.
Separações da cromatografia de fluido supercrítico da foram executadas utilizando-se um sistema deMettler-Toledo Minigram com as seguintes condições típicas:100 barr, 30 °C, 2, 0 mL/ min eluindo em coluna AD de 12 mmcom 40% MeOH em fluido super crítico CO2. No caso dosanalitos com grupos aminados básicos, 0,2% de isopropilamina foram adicionadas ao modificador de metanol.
Preparação de intermediários sintéticos preferidos
Intermediário 1: 4-amino-adamantan-l-ol (misturaeis/ trans)
<formula>formula see original document page 60</formula>
Etapa 1: 5-hidroxi-adamantan-2-ona oxima
5-Hidroxi-2-admantanona (15 g, 90,2 mmol, CAS #:20098-14-0, comprado de TCI) foi dissolvido em EtOH (100mL) e adicionado a uma solução de cloridrato dehidroxilamina (10 g, 143,9 mmol) em NaOH IN (80 mL). Amistura foi aquecida a 100°C por 2 horas. O EtOH foievaporado, e água e diclorometano foram adicionados. Amistura resultante foi agitada por 10 minutos e entãofiltrada. O sólido foi coletado. A mistura resultante foiseparada. A camada aquosa foi extraída mais duas vezes comdiclorometano. As fases orgânicas combinadas foramconcentradas sob alto vácuo. O resíduo resultante foicombinado com o sólido da filtração. Cristalização de EtOAcdeu a 5-hidroxi-adamantan-2-ona oxima (12 g, 73%). Espectrode massa: m/z: 182 (M+l).
Etapa 2: 4-amino-adamantan-l-ol
RhMl2O3 (2,3 g, 5 wt%, 1,1 mmol) foi adicionadoa uma mistura de 5-hidroxi-admantane-2-ona oxima (10 g, 55mmol) em EtOH (100 mL) em um frasco de hidrogenação deParr. A reação de hidrogenação foi executada em uminstrumento de hidrogenação de Parr a 55 p.s.i. de pressãode hidrogênio a 50 0C por 48 horas. 0 desaparecimento domaterial de partida e a geração do produto foram detectadospor LC-MS. A mistura foi filtrada através de celite econcentrada sob o vácuo até a secura para dar 4-amino-adamantan-l-ol (aproximadamente 9 g, -98%) o qual foi usadopara a etapa seguinte sem purificação adicional. Espectrode massa: m/z: 168,1 (M+l).
Intermediário 2: 4-amino-adamantan-l-ol (trans)
<formula>formula see original document page 61</formula>
Etapa 1: 4-(S-l-fenil-etilamino)- adamantan-l-ol
Hidróxido do paládio em carbono (2,54 g, 50% deágua em peso, 20 % em peso de Pd base seca, 4,8 mmol) foiadicionado a um frasco de Parr (350 mL) sob uma atmosferade nitrogênio. 5-Hidroxi-2-adamantanona (15 g, 90,2 mmol),isopropóxido de alumínio (18,43 g, 90,2 mmol), (S) - (-)-1-fenil-etilamina (99+%, 99% ee, 10,94 g, 90,3 mmol) etolueno (150 mL) foram adicionados seqüencialmente sob aatmosfera de nitrogênio. A mistura foi bem agitada poralguns minutos e em seguida foi sujeitada à hidrogenaçãocom H2 (55 p.s.i.) por 5 horas à temperatura ambiente.Solução de NaOH IN (200 mL) foi em seguida adicionada e amistura reacional foi bem misturada. Após a filtraçãoatravés do celite e lavagem com MeOH, o filtrado foiconcentrado para remover os solventes orgânicos. A misturaaquosa básica restante foi extraída com diclorometano (3 χ200 mL) . As fases orgânicas combinadas foram concentradassob a câmara a vácuo e em seguida sob alto vácuo pararesultar em 4-(S-l-fenil-etilamino)- adamantan-l-ol (21,65g, 88%) como um óleo. A relação trans para eis de 100:5 foideterminada a partir de bruto IH RMN. Espectro de massa:m/z: 272,2 (M+l).
Etapa 2: 4-amino-adamantan-l-ol (trans)
10% de paládio em carbono (1,7 g, 1,6 mmol) foiadicionado a um frasco de Parr de 350 mL. Uma solução detrans-4-(S-l-fenil-etilamino)-adamantan-l-ol (a partir daetapa anterior sem purificação, 21,65 g, 79,8 mmol) emetanol (150 mL) foi cuidadosamente adicionada ao frasco deParr sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foihidrogenada no frasco de Parr com H2 (55 p.s.i.) àtemperatura ambiente durante a noite. A mistura reacionalfoi filtrada através de celite sob argônio, o celite foilavado com etanol, e os filtrado combinados foramconcentrados sob alto vácuo para dar um sólido pegajoso (15g) . Acetonitrila (60 mL) foi adicionada e a solução foiliofilizada para resultar em trans-4-amino-adamantan-l-ol(13,8 g, quantitativo) como um pó. Espectro de massa: m/ζ:168,1 (M+l).
Um método preferido para a preparação do
Intermediário 2 iniciando a partir de 5-hidroxi-adamantan-2-ona é esboçado abaixo.
Etapa 1: 4-amino-adamantan-l-ol5-Hidroxi-adamantan-2-ona (15 g, 90,24 mmol,International Specialty) e Pd/ C (1,498 g, Degussa19985880, 5%, 50% água) foram adicionados a um reator deParr, seguido por amônia em solução de metanol (7N, 300,4ml, 2,1 mol) . O reator foi pressurizado com hidrogênio a200- 250 p.s.i. por 18 horas. A mistura foi em seguidafiltrada sobre um enchimento de celite e concentrada avácuo para dar 4- amino-adamantan-l-ol (15,15 g, 4/1 =trans/ eis por RMN- D2O) como um sólido branco. Estematerial foi utilizado diretamente sem purificaçãoadicional.
Etapa 2: trans-4-amino-adamantan-l-ol-cloridrato
4-amino-adamantan-l-ol (15,15 g, 90,58 mmol como umamistura 4/1 = trans/ eis) foi suspensa em metanol erefrigerado a 0°C. Cloreto de trimetilsilil (12,16 mL,95,11 mmol) foi adicionado lentamente, enquanto atemperatura interna era mantida abaixo de 7°C. A misturaresultante foi agitada a 0°C por 1 hora e em seguidaaquecida até a temperatura ambiente e triturada sob refluxopor 6 horas. A suspensão foi refrigerada até a temperaturaambiente e agitada por 13 horas. O sólido foi em seguidafiltrado e seco a 60°C 60 sob vácuo por 18 horas; trans-4-amino-adamantan-1- ol-cloridrato (12,7 g) foi obtido comoum sólido branco (95,15% puro por cromatografia gasosa,trans puro por RMN- D2O).
Intermediário 3: ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 63</formula>A uma solução de etil éster de ácido l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxílico (20 g, 91,2 mmol;disponível pela Butt Park Ltd., Camelford, Cornwalla, UK)em metanol (100 mL) e água (100 mL) foi adicionado LiOH(2,4 g, 100 mmol). A mistura de reação foi agitada sobrefluxo por 4 horas e depois concentrada sob pressãoreduzida para remover o metanol. 0 resíduo foi diluído comágua, acidif içado a pH 2 com HCl concentrado (9 mL), eextraído com acetato de etila. Os extratos combinados foramevaporados in vácuo para resultar em ácido l-metil-5-pirrol-l-il- lH-pirazol-4-carboxílico o qual foi usado semqualquer purificação.
Intermediário 4: Etil 3-N,N-dimetilamino-2-trifluoroacetilacrilato
<formula>formula see original document page 64</formula>
0 anídrido trifluoroacético (10,1 g, 48/1 mmol)foi adicionado gota a gota em aproximadamente 20 minutos emuma mistura de etil N,N-dimetilaminoacrilato (6,9 g, 48,2mmol) em tolueno (10 mL) que foi refrigerado em banho deacetona - gelo (aproximadamente -10 °C). Depois a misturade reação foi posta de novo para se elevar à temperaturaambiente e agitada por 1 hora. A mistura de reação foidiluída com o diclorometano (100 mL) e água (80 mL). Amistura foi agitada por 15 minutos e a fase orgânica foiseparada. A fase aquosa foi extraída três vezes comdiclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secassob vácuo e purificadas por cromatografia de sílica geleluída com um gradiente de 0 - 40% de acetato de etila /hexanos, depois 40% de acetato de etila / hexanos pararesultar em etil 3-N,N-dimetilamino-2-
trifluoroacetilacrilato (10,2 g, 89%).
Intermediário 5 cloridrato de ciclopropilhidrazina
<formula>formula see original document page 65</formula>
Etapa 1. N-(terc-butoxicarbonil) ciclopropilamina
A uma solução do ciclopropilamina (12,4 g, 252,2iranol) em diclorometano (50 mL) a 0 0C em um banho de gelo -água foi adicionado a solução de di-terc-butil dicarbonato(43,7 g, 200 mmol) em diclorometano (100 mL) . Depois amistura de reação foi colocada agitar à temperaturaambiente por 18 horas. 0 solvente foi evaporado sob vácuopara dar N-(terc-butoxicarbonil) ciclopropilamina (31 g,99%) .
Etapa 2.N-Nitroso-N-(terc-butoxicarbonil)amino-ciclopropano
Tetrafluoroborato Nitrosônio (9,32 g, 79,8 mmol)foi adicionado cuidadosamente em diversas porções a umasolução refrigerada (-30 °C) de N-(terc-butoxicarbonil)ciclopropilamina (9,57 g, 60,9 mmol) e piridina anidrica(11,7 mL) em acetonitrila seca (150 mL) . A solução foiagitada a -30 0C por 30 minutos, e depois a 0 0C por 2horas. 0 gelo e EtOAc foram adicionados e a fase orgânicafoi separada e lavada rapidamente com o HCl IN por removera piridina. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 IN esalmoura, secada (MgSO4), filtrada, e evaporada sob fortevácuo com uma temperatura de banho - maria abaixo de 40 0Cpara dar N-Nitroso-N-(terc-butoxicarbonil) amino-ciclopropano (12,1 g, quantitativo) como um óleo.
Etapa 3. Cloridrato de ciclopropil hidralazina
0 nitroso-N-(terc-butoxicarbonil) amino-ciclopropano (12 g, -60.9 mmol) foi dissolvido em MeOH (600mL) e refrigerado a -78 0C em um banho de acetona / geloseco. A -78 °C, o HCl concentrado (54 mL) foi adicionadolentamente à mistura de reação em agitação. Depois zincoativado (33,7 g, 516 mmol; nanométrico do pó ativado deAldrich) foi adicionado lentamente a -78 0C à mistura dereação em agitação. A mistura de reação foi agitada a -780C por 8 horas. Depois a mistura de reação foi filtradaatravés do celite. 0 filtrado foi concentrado sob fortevácuo com uma temperatura de banho - maria abaixo de 40 0Cpara dar cloridrato de ciclopropil hidralazina bruto comoum semi - sólido pegajoso.
Intermediário 6. Ácido l-ciclopropil-5-trif luorome til-lH-pirazol-4-carboxí Iico
<formula>formula see original document page 66</formula>
trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico
Trietilamina (2,2 g, 21,7 mmol) e cloridrato deciclopropil hidralazina (Intermediário 5 sem qualquerpurificação; 0,8 g, 7,4 mmol) foram adicionadosseqüencialmente a uma solução do etil 3-N,N-dimetilamino-2-trifluoroacetilacrilato (Intermediário 4, 1,76 g, 7,4 mmol)em álcool etilico (12 mL) . A suspensão resultante foi bemmisturada e dividida igualmente em três tubos de processode microondas Personal Chemistry contendo 10 mL (BiotageAB, Suécia). Os tubos foram selados com um septo esubmetidos à irradiação de microonda de 150 W usando umsistema Personal Chemistry Microwave Syntesis (Biotage AB,Suécia) a 160°C por 30 minutos. As misturas de reação nostrês tubos foram combinadas e o álcool etilico foievaporado sob pressão reduzida. A mistura restante foipartilhada entre diclorometano e água, e a fase aquosa foiextraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicasforam combinadas, concentradas in vácuo, e purificadas porcromatografia de silica eluindo com um gradiente de 0 - 20%de acetato de etila / hexanos, depois 20% de acetato deetila/ hexanos por propocionar etil éster de ácido 1-ciclopropil- 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico (140mg, 8%). Espectro de massa: m/z: 249,1 (M+l).
Etapa 2. Ácido l-ciclopropil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico.
A uma solução do etil éster de ácido 1-ciclopropi 1-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxí Iico (140mg, 0,56 mmol) em CH3OH (2 mL) e água (2 mL) foi adicionadoLiOH (16 mg, 0,67 mmol). A mistura de reação foi agitada norefluxo durante a noite, e depois a solução foi concentradasob pressão reduzida por remover o metanol. O resíduo foidiluído com água e a solução foi acidificada a pH 2 com HClconcentrado. Depois a mistura resultante foi extraída comacetato de etila três vezes. Os extratos orgânicoscombinados foram concentrados in vácuo por dar ácido 1-ciclopropil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (130mg, quantitativos), que foi usado sem qualquer purificação.
Intermediário 7: Ácido 1-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solução de etil éster do ácido 1-terc- butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (5 g, 21,2 mmol, compradode Bionet) em CH3OH (45 mL) e água (45 mL) foi adicionado LiOH(0,54 g, 22,5 mmol) . A mistura de reação foi agitada sob refluxopor 4 horas, e depois a solução foi concentrada sob pressãoreduzida por remover o metanol. 0 resíduo foi diluído com água e asolução foi acidifiçada a pH 2 com HCl concentrado. A misturaresultante foi extraída com acetato de etila três vezes. Osextratos orgânicos combinados foram concentrados in vácuo por darácido l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4- carboxílico(4,02 g, 80 %), que foi usado sem qualquer purificação.
Intermediário 8. Ácido 2'-metil-21H- [1,3']bipirazolil-4'-carboxílico
Etapa 1. Etil éster de ácido 5-Cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico.
A uma mistura de nitrito de t-butila (29,5 mL,248 mmol), o cloreto de cobre (17,6 g, 177,8 mmol) e oacetonitrila anidrica (490 mL) foi adicionada a etil ésterde ácido 5-amino-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (25 g,148 mmol) em partes durante 30 minutos a 0 °C. A mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora,depois a 65 0C por 1 hora. Depois a mistura foi vazada nointerior de HCl 6N (600 mL) e extraída com diclorometano. Afase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. Asfases orgânicas combinadas foram concentradas in vácuo, e oresíduo bruto foi purificado por cromatografia instantâneaeluindo com um gradiente de 0 - 20% de acetato de etila /hexanos, depois 20% de acetato de etila / hexanos para daretil éster de ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (18 g, 64%).
Etapa 2. Etil éster de ácido 2'-metil-2Ή- [1,3']bipirazolil-4'-carboxílico
Hidreto de sódio (60% no óleo; 767 mg, 19 mmol)foi adicionado a uma solução de pirazol (1,36 g, 20 mmol)em DMF seco (40 mL) sob nitrogênio a 0 0C em um banho degelo - água e a mistura foi aquecida a 40 0C por 1 hora.Etil éster de ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1,89 g, 10 mmol) foi adicionado e a misturafoi aquecida a 100 0C durante a noite e depois refrigerada.
A água e o acetato de etila foram adicionados, a camadaorgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída trêsvezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foramconcentradas in vácuo e o resíduo purificado porcromatografia instantânea em sílica eluindo com umgradiente de 0 - 20% de acetato de etila / hexanos, depois20% de acetato de etila / hexanos para dar etil éster deácido 2 1 -metil-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxílico (0,2g, 9%).Etapa 3. Ácido 2'-meti1-2 Ή-[1,31] bipirazolil-4'-carboxilico
A uma solução de etil éster de ácido 2'-metil-21H-[1,3'] bipirazolil-41-carboxilico (340 mg, 1,54 mmol)em CH3OH (5 mL) e água (55 mL) foi adicionado LiOH (41 mg,1,71 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo por4 horas, e depois a solução foi concentrada sob pressãoreduzida por remover o metanol. O resíduo foi diluído comágua e a solução foi acidificada a pH 2 com HClconcentrado. Depois a mistura resultante foi extraída trêsvezes com acetato de etila. Os extratos orgânicoscombinados foram concentrados in vácuo por dar ácido 2'-metil-21H-[1,3 ' ] bipirazolil-4'-carboxilico (300 mg,quantitativos), que foi usado sem qualquer purificação.
Intermediário 9. Ácido 1-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 70</formula>
Etapa 1. Etil éster de ácido 5-amino-l-terc-butil-lH-pirazol-4-carboxílico.
Uma solução contendo o sal de cloridrato de t-butilhidrazina (10 g, 80,3 mmol), etil (etoximetileno)-cianoacetato (13,6 g, 80,4 mmol), e acetato anídrico desódio (8,2 g, 100 mmol) em 100 mL de álcool etílico foiagitada e sofreu refluxo por 16 horas. A solução foipartida no interior de gelo - água. A fase aquosa foiextraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicascombinadas foram lavadas sucessivamente com água e soluçãode salmoura saturada e secaram sobre sulfato de sódio. Osolvente foi removido in vácuo para dar etil éster de ácido5-amino-l- terc-butil-lH-pirazol-4-carboxílico (13 g, 77%) .
Etapa 2. Etil éster de ácido l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxíIico
A uma mistura de nitrito t-butila (7,2 mL, 60,5mmol), cloreto de cobre (4,8 g, 48,5 mmol), e acetonitrilaanídrica (120 mL) foi adicionado ao etil éster de ácido 5-amino-l-terc-butil-lH-pirazol-4-carboxíIico (8,4 g, 39,8mmol) em partes durante 30 minutos a 0 °C. A mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora,depois a 65 0C por 1 hora. A mistura depois foi vazada nointerior de HCl 6N (120 mL) e extraída com diclorometano. Afase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano.
Após, as fases orgânicas combinadas foram concentradas invácuo, o resíduo bruto foi purificado por cromatografiainstantânea eluindo com um gradiente de 0 - 20% de acetatode etila / hexanos, depois 20% de acetato de etila /hexanos para dar etil éster de ácido l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico (5,5 g, 39%).
Etapa 3. Ácido l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxíIico
A uma solução de etil éster de ácido 1-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico (5 g, 21,7 mmol) emmetanol (50 mL) e água (50 mL) foi adicionado LiOH (0,63 g,26. 3mmol). A mistura de reação foi agitada sob refluxodurante a noite e depois concentrada sob pressão reduzidapara remover o metanol. 0 resíduo foi diluído com água,acidifiçado ao pH 2 com HCl concentrado (4 mL), e extraídocom acetato de etila. Os extratos orgânicos foramevaporados in vácuo para dar ácido l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxíIico (4 g, 91%) que foi usado sem qualquerpurificação.
Preparação de compostos preferidos da invenção
Exemplo 1
(5-hidroxi-adamantan-2-il) - amida de ácido metil-5-pirrol-1- il-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 72</formula>
Exemplo 1
0 ácido l-metil-5-pirrol-l"il-lH-pirazol-4-carboxilico (Intermediário 3, 38 mg, 0,2 mmol) foidissolvido em uma mistura de diclorometano seco (3,2 mL) ede DMF seco (0,8 mL). DIPEA (0,14 mL, 0,8 mmol) e TSTU (72mg, 0,22 mmol) foram adicionados na mistura acima. Após amistura ter sido agitada por 1 hora, a aparência do ésterativo foi detectada por LC-MS. Depois 4-amino-adamantan-l-ol (33 mg, 0,2 mmol) foi adicionado. Após outras 2 horaságua foi adicionada e a camada orgânica foi separada. Acamada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Asfases orgânicas combinadas foram secas sob vácuo epurificada por HPLC de fase reversa C-18 com um gradientede 10 - 100% de acetonitrila / água para resultar no
Exemplo 1: (5-hidroxi-adamantan-2-il) - amida de ácidometil-5-pirrol-l- il-lH-pirazol-4-carboxílico (44 mg, 65%). Espectro de massa: m/z: 341,2 (M+l).Exemplo 2
(5-hidroxi-adamantan-2-il) - amida de ácido trans-1-metil-5-pirrol-1-il-1H-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 73</formula>
Exemplo 2
O ácido metil-b-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico (Intermediário 3, 2,66 g, 13,9 mmol) foidissolvido em uma mistura de diclorometano seco (40 mL) ede DMF seco (10 mL) . DIPEA (14,5 mL, 83,2 mmol) e TSTU(5,02 g, 15,2 mmol) foram adicionados à mistura acima. Apósa mistura ter sido agitada por 1 hora, a aparência do ésterativo foi detectada por LC-MS. Depois o 4-amino- adamantan-l-ol (2,32 g, 13,9 mmol) foi adicionado. Após outras 2horas água foi adicionada e a camada orgânica foi separada.A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano.
As fases orgânicas combinadas foram secas sob vácuo epurificada por prep - HPLC de fase reversa C-18 com umgradiente de 25 - 35%. 0 Exemplo 2, (5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-l-metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxílico foi isolado como o segundo pico quecorresponde ao espectro de massa de m/z = 341,2 (M+l) .
Exemplo 3
Adaman tan-2-ilamida de ácido 2'-metil-2'H- [1,3']bipirazolil-4'-carboxilico<formula>formula see original document page 74</formula>
Exemplo 3
O ácido 2'-meti1-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico (Intermediário 8, 50 mg, 0,26 mmol) foidissolvido em uma mistura de diclorometano seco (3,2 mL) ede DMF seco (0,8 mL). DIPEA (0,23 mL, 1,3 mmol) e TSTU (93mg, 0,28 mmol) foram adicionados à mistura acima. Após amistura ter sido agitada por 1 hora, a aparência do ésterativo foi detectada por LC-MS. Depois o cloridrato de 2-aminoadamantano (58 mg, 0,31 mmol) foi adicionado. Apósoutras 2 horas água foi adicionada e a camada orgânica foiseparada. A camada aquosa foi extraída duas vezes comdiclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secassob vácuo e purificada por prep - HPLC de fase reversa C-18com um gradiente de 10 - 100% de acetonitrila / água paradar adamantan-2-ilamida de ácido 2'-metil-2'H- [1,3']bipirazolil-4'-carboxilico (65 mg, 77%). Espectro de massa:m/z: 362,2 (M+l).
Exemplo 4
Adaman tan-2-ilamida de ácido metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 74</formula>
Example 4O ácido metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-
carboxilico (77 mg, 0,4 mmol, CAS#: 119083-00-0, compradode Bionet) foi dissolvido em uma mistura de diclorometanoseco (3,2 mL) e de DMF seco (0,8 mL) . DIPEA (0,28 mL, 1,6 mmol) e TSTU (145 mg, 0,44 mmol) foram adicionados àmistura acima. Após a mistura ter sido agitada por 1 hora,a aparência do éster ativo foi detectada por LC-MS. Depoiso cloridrato de 2-aminoadamantano (75 mg, 0,4 mmol) foiadicionado. Após outras 2 horas água foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraídaduas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadasforam secas sob vácuo e purificadas por HPLC de fasereversa C-18 com um gradiente de 10 - 100% acetonitrila /água para dar adamantan-2-ilamida de ácido l-metil-5- trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (85 mg, 65%) .Espectro de massa: m/z: 328,2 (M+l).
Exemplo 5
Adamantan-2-ilamida de ácido 5-Cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 75</formula>
o ácido 5-Cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico64 mg, 0,4 mmol, CAS#: 54367-66-7, comprado de Oakwood)dissolvido em uma mistura de diclorometano seco (3,2mL)e de DMF seco (0,8 mL) . DIPEA (0,28 mL, 1,6 mmol) eTSTU (145 mg, 0,44 mmol) foram adicionados à mistura acima.Após a mistura ter sido agitada por 1 hora, a aparência doéster ativo foi detectada por LC-MS. Depois o cloridrato de2-aminoadamantano (75 mg, 0,4 mmol) foi adicionado. Apósoutras 2 horas água foi adicionada e a camada orgânica foiseparada. A camada aquosa foi extraída duas vezes comdiclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secassob vácuo e purificada por HPLC de fase reversa C-18 com umgradiente de 10 - 100% de acetonitrila / água para resultarem adamantan-2-ilamida de ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4- carboxílico (70 mg, 60%). Espectro de massa: m/z: 294,1(M+l).
Exemplo 6
Adaman tan-2-ilamida de ácido terc-Butil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 76</formula>
O ácido terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (Intermediário 7, 61 mg, 0,26 mmol) foidissolvido em uma mistura de diclorometano seco (3,2 mL) ede DMF seco (0,8 mL). DIPEA (0,23 mL, 1,3 mmol) e TSTU (93mg, 0,28 mmol) .foram- adicionados à mistura acima. Após amistura ter sido agitada por 1 hora, a aparência do ésterativo foi detectada por LC-MS. Depois o cloridrato de 2-aminoadamantano (58 mg, 0,31 mmol) foi adicionado. Apósoutras 2 horas água foi adicionada e a camada orgânica foiseparada. A camada aquosa foi extraída duas vezes comdiclorometano. A combinação das camadas orgânicas foi secasob vácuo e purificada por HPLC de fase reversa C-18 com umgradiente de 10 - 100% de acetonitrila / água para daradamantan-2-ilamida de ácido l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (62 mg, 65%). Espectro de massa:m/z: 370,2 (M+l).
Exemplos 7 e 8
Amida de ácido trans-l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico e amida do ácido cis-l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 77</formula>
0 ácido de terc-butil-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-carboxilico (Intermediário 7, 3,28 g, 13,9 mmol)foi dissolvido em uma mistura de diclorometano seco (40 mL)e de DMF seco (10 mL). DIPEA (14,5 mL, 83,4 mmol) e TSTU (5g, 16,7 mmol) foram adicionados à mistura acima. Após amistura ter sido agitada por 2 horas, a aparência do ésterativo foi detectada.-por LOMS. 0 4-amino-adamantan-l-ol(2,32 g, 13,9 mmol) foi adicionado. Após outras 4 horaságua foi adicionada e a camada orgânica foi separada. Acamada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Acombinação das camadas orgânicas foi seca sob vácuo epurificada por cromatografia de sílica eluindo com umgradiente de 0 - 60% acetato de etila / hexanos, depois dos60% de acetato de etila / hexanos para dar (5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida do ácido cis-l-terc-butil-5-trifluorometi1-lH-pirazol-4-carboxíIico (Exemplo 8, 1,75 g,33 %) e (5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida do ácido detrans- l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo 7, 0,85 g, 16%). 0 isômero do transeluido após ο isômero eis. Ambos os compostos foramcaracterizados pelo espectro de massa: m/z: 386,2 (M+l).
Exemplo 9
(5-Hidroxi-adamantan-2-il) - amida do ácido trans-2'-metil-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico
<formula>formula see original document page 78</formula>
Exemplo 9
O ácido 2'-metil-2'H-[1, 3'] bipirazolil-4'-carboxilico (Intermediário 8, 296 mg, 1,54 mmol) foidissolvido em uma mistura de diclorometano seco (24 mL) ede DMF seco (6 mL). DIPEA (1,6 mL, 9,2 mmol) e TSTU (556mg, 1,68 mmol) foram adicionados à mistura acima. Após amistura ter sido agitada por 1 hora, a aparência do ésterativo foi detectada por LC-MS. 0 4-amino-adamantan-l-ol(258 mg, 1,54 mmol) foi adicionado. Após outras 2 horaságua foi adicionada e a camada orgânica foi separada. Acamada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Asfases orgânicas combinadas foram secas sob vácuo epurificadas por prep - HPLC de fase reversa C-18 com umgradiente de 15 - 20% de acetonitrila / água para darprimeiro (5-hidroxi-adamantan-2-il) - amida de ácido cis-2'-metil-2'H- [1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico (100 mg, 19 %,Espectro de massa: m/z: 342,2 (M+l)), seguido por (5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-metil-2 ' H-[1,3'] bipirazolil-41-carboxilico.Exemplo 10
Adaman tan-2-ilamida de ácido 5-Cloro-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 79</formula>
Exemplo 10
0 ácido 5-cloro-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico (91 mg, 0,4 mmol, CAS#: 128455-63-0,comprado de Maibridge) foi dissolvido em uma mistura dediclorometano seco (3,2 mL) e de DMF seco (0,8 mL) . DIPEA(0,28 mL, 1,6 mmol) e TSTU (145 mg, 0,44 mmol) foiadicionado à mistura acima. Após a mistura ter sido agitadapor 1 hora, a aparência do éster ativo foi detectada porLC-MS. Depois o cloridrato de 2- aminoadamantano (75 mg,0,4 mmol) foi adicionado. Após outras 2 horas água foiadicionada e a camada orgânica foi separada. A camadaaquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fasesorgânicas combinadas foram secas sob vácuo e purificadaspor HPLC de fase reversa C-18 com um gradiente de 10 - 100%de acetonitrila / água para dar o adamantan-2-ilamida deácido 5-cloro-1-meti1-3- trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxí Iico (55 mg, 38%). Espectro de massa: m/z: 362.1(M+l).
Exemplo 11
Adaman tan-2-ilamida de ácido 5-cloro-l, 3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílicoExemplo 10
<formula>formula see original document page 80</formula>
O ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxilico (69 mg, 0,4 ramoIf CAS#: 27006-82-2, comprado deMaybridge) foi dissolvido em uma mistura de diclorometanoseco (3,2 mL) e de DMF seco (0,8 mL). DIPEA (0,28 mL, 1,6mmol) e TSTU (145 mg, 0,4 mmol) foi adicionado à misturaacima. Após a mistura ter sido agitada por 1 hora, aaparência do éster ativo foi detectada por LC-MS. Depois ocloridrato de 2-aminoadamantano (75 mg, 0,4 mmol) foiadicionado. Após outras 2 horas água foi adicionada e acamada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraídaduas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadasforam secas sob vácuo e purificada por HPLC de fase reversaC-18 com um gradiente de 10 - 100% de acetonitrila / águapara dar o adamantan-2-ilamida de ácido 5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-carboxílico (72 mg, 58%). Espectro demassa: m/z: 308,1 (M+l).
Exemplo 12
Adamantan-2-ilamida de ácido Ciclopropil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 80</formula>
Example 12O ácido l-ciclopropil-5-trifluorometil-ΙΗ-pirazol-4-carboxilico (Intermediário 6, 20 mg, 0,09 mmol)foi dissolvido em uma mistura de diclorometano seco (1,65 mL) e de DMF seco (0,2 mL) . DIPEA (0,1 mL, 0,57 mmol) eTSTU (33 mg, 0,11 mmol) foram adicionados à mistura acima.
Após a mistura ter sido agitada por 1 hora, a aparência doéster ativo foi detectada por LC-MS. A seguir o cloridratode 2-aminoadamantano (17 mg, 0,09 mmol) foi adicionado.
Após outras 2 horas água foi adicionada e a camada orgânicafoi separada. A camada aquosa foi extraída duas vezes comdiclorometano. A combinação das camadas orgânicas foi secasob vácuo e purificada por cromatografia de sílica eluindocom um gradiente de 0 - 40% de acetato de etila / hexanos,depois dos 40% de acetato de etila / hexanos para daradamantan-2-ilamida de ácido l-ciclopropil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (18 mg, 56%).Espectro de massa: m/z: 354,2 (M+l).
Exemplo 13
(5-hidroxi-adamantan-2-il) - amida de ácido ciclopropil-5-trif luorome til-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 81</formula>
Exemplo 13
0 ácido l-ciclopropil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (Intermediário 6, 100 mg, 0,45 mmol)foi dissolvido em uma mistura de diclorometano seco (4 mL)e de DMF seco (1 mL). DIPEA (0,5 mL, 2,9 mmol) e TSTU (165mg, 0,5 mmol) foram adicionados à mistura acima. Após amistura ter sido agitada por 2 horas, a aparência de ésterativo foi detectada por LC-MS. Depois o 4-amino-adamantan-l-ol (77 mg, 0,46 mmol) foi adicionado. Após outras 4 horaságua foi adicionada e a camada orgânica foi separada. Acamada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Acombinação das camadas orgânicas foi seca sob vácuo. Amistura bruta foi purificada por prep - HPLC de fasereversa C-18 com um gradiente de 10 - 100% de acetonitrila/ água para dar (5-hidroxi-adamantan-2-il) - amida de ácidol-ciclopropil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxí Iico (79mg, 48%). Espectro de massa: m/z: 370,2 (M+l).
Exemplo 14
Adamantan-2-ilamida de ácido metil-5- (4-metil-piperazin-l-il)-lH-pirazol-4-carboxílico
Uma solução de adamantan-2-ilamida de ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo 5, 59 mg;0,20 mmol) e 1- metilpiperazina (0,47 mL; 4,2 mmol) em N-meti lpirrolidinona (0,8 mL) foi aquecida a 230 0C em umfrasco lacrado sob irradiação de microonda por 2 horas. Amistura foi colocada para refrigerar à temperatura ambientee o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversapor proporcionarr adamantan-2-ilamida de ácido metil-5-(4-metil-piperazin-l-il) -lH-pirazol-4-carboxílico (41 mg, 57%)como um sólido bege. 0 calculado de ES-HRMS m/e paraC20H32N50 (M+H+) é 358, 2602, encontrou-se 358,2597.Exemplo 15
Adamantan-2-ilamida de ácido 5- (2-hidroxi-etilamino) -1-metil-1H-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 83</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico (Exemplo5, 59 mg; 0,20 mmol) e etanolamina (0,20 mL; 3,3 mmol) sobirradiação de microonda de acordo com o procedimentodescrito na Etapa 2 do Exemplo 14, a seguir foi fornecida apurificação por HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamidade ácido 5-(2-hidroxi-etilamino)-1-metil-lH-pirazol-4-carboxilico (26 mg, 41 %) como um pó branco. ES-HRMS m/ecalculado para Ci7H27N4O2 (M+H+) é 319,2129, encontrou-se319,2127.
Exemplo 16
Adamantan-2-ilamida de ácido metil-5-[1,2,4]triazol-l-il-1H-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 83</formula>
Aquecendo uma mistura de adamantan-2-ilamida deácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo 5,88 mg; 0,30 mmol), trietilamina (0,22 mL; 1,56 mmol) e1,2,4-triazol (0,21 g; 3,0 mmol) sob irradiação demicroonda por 4 horas de acordo com o procedimento descritopelo Exemplo 14 proporcionando após a purificação por HPLCde fase reversa, adamantan-2-ilamida de ácido l-metil-5-[1, 2, 4]-triazol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico (11 mg, 11 %)é 327,1928, encontrou-se 327,1924.
Exemplo 17
Adaman tan-2-ilamida de ácido metil-5-pirrolidin-l-il-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 84</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo5, 88 mg; 0,30 mmol) e pirrolidina (0,25 mL; 3,0 mmol) sobirradiação de microonda de acordo com o procedimentodescrito no Exemplo 14 fornecido após a purificação por
HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamida de ácido 1-metil-5-pirrolidin-l-il-lH-pirazol-4-carboxílico (60 mg, 61 %)como um pó bege. 0 calculado de ES-HRMS m/e para Ci9H29N40(M+H+) é 329,2336, encontrou-se 329,2334.
Exemplo 18
Adamantan-2-ilamida de ácido 5- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 84</formula>Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo5, 88 mg; 0,30 mmol) e DL-3-pirrolidinol (0,25 mL; 3,0mmol) sob irradiação de microonda de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 14 proporcionando após apurificação por HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamidade ácido 5- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (68 mg, 66%) como um pó bege. ES-HRMS m/ecalculado para C19H29N4O2 (M+H+) é 345, 2285, encontrou-se345,2281.
Exemplo 19
5- (4-Hidroxi-piperidin-l-il) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico ácido adamantan-2-ilamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo5, 88 mg; 0,30 mmol) e 4-hidroxipiperidina (0,31 mL; 3,0mmol) sob irradiação de microonda de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 14 proporcionando após apurificação por HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamidade ácido 5- (4-hidroxi-piperidin-l-il)-1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (87 mg, 81 %) como um pó bege. ES-HRMS m/ecalculado para C20H3IN4O2 (M+H+) é 359, 2442, encontrou-se359,2437.
Exemplo 20
Adamantan-2-ilamida de ácido 5-[ (2-hidroxi-etil)-metil-amino] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico<formula>formula see original document page 86</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo5, 88 mg; 0,30 mmol) e 2-(metilamino) etanol (0,25 mL; 3,0mmol) sob irradiação de microonda de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 14 proporcionado após apurificação por HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamidade ácido 5-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (29 mg, 29 %) como um pó bege. ES-HRMS m/e calculado para Ci8H29N4O2 (M+H+) é 333, 2285,encontrou-se 333,2282.
Exemplo 21
Adamantan-2-ilamida de ácido 5- (2-Hidroxi-propilamino) -1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 86</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo5, 88 mg; 0,30 mmol) e l-amino-2-propanol (0,25 mL; 3,0mmol) sob irradiação de microonda de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 14 proporcionado após apurificação por HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamidade ácido 5-(2-hidroxi-propilamino)-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico (65 mg, 65 %) como um pó bege. ES-HRMS m/ecalculado para Ci8H29N4O2 (M+H+) é 333, 2285, encontrou-se333,2282.
Exemplo 22
Adaman tan-2-ilamida de ácido metil-5-morfolin-4-il-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 87</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo5, 88 mg; 0,30 mmol) e morfolina (0,26 mL; 3,0 mmol) sobirradiação de microonda por 4 horas de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 14 proporcionando após apurificação por HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamidade ácido 1-metil-5-morfolin-4-il-1H-pirazol-4-carboxílico(76 mg, 74 %) como um pó bege. O calculado de ES-HRMS m/epara Ci9H28N4O2 (M+H+) é 345,2285, encontrou-se 345, 2282.
Exemplo 23
Adamantan-2-ilamida de ácido 5- (2-metoxi-etilamino) -1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 87</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo5, 88 mg; 0,30 mmol) e 2-metoxietilamina (0,26 mL; 3,0mmol) sob irradiação de microonda de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 14 proporcionando após apurificação por HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamidade ácido 5-(2-metoxi-etilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilico (65 mg, 65 %) como um pó bege. O calculado deES-HRMS m/e para C18H29N4O2 (M+H+) é 333,2285, encontrou-se333,2282.
Exemplo 24
Adaman tan-2-ilamida de ácido 5-isopropilamino-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 88</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo5, 88 mg; 0,30 mmol), trietilamina (0,43 mL; 3,1 mmol) eácido 2-aminoisobutírico (320 mg; 3,1 mmol) sob irradiaçãode microonda por 6 horas de acordo com o procedimentodescrito no Exemplo 14 proporcionando após a purificaçãopor HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamida de ácido 5-isopropilamino-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (28 mg,29%) como um pó bege. 0 calculado de ES-HRMS m/e paraCx8H29N4O (M+H+) é 317,2336, encontrou-se 317, 2334.
Exemplo 25
Adaman tan-2-ilamida de ácido metil-5-piperidin-l-il-lH-pirazol-4-carboxílico<formula>formula see original document page 89</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo5, 88 mg; 0,30 mmol) e piperidina (0,31 mL; 3,1 mmol) sobirradiação de microonda de acordo com o procedimentodescrito no Exemplo 14 proporcionando após a purificaçãopor HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamida de ácido 1-metil-5-piperidin-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico (52 mg, 51%) como um pó bege. O calculado de ES-HRMS m/e para C20H3IN40(M+H+) é 343,2493, encontrou-se 343,2489.
Exemplo 26
Adamantan-2-ilamida de ácido 5-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 89</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo5, 88 mg; 0,30 mmol)e piperidina (0,31 mL; 3,1 mmol) sobirradiação de microonda de acordo com o procedimentodescrito no Exemplo 14 proporcionando após a purificaçãopor HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamida de ácido 5-(4-hidroximetil-piperidin-l-il)-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico (40 mg, 36%) como um pó bege. 0 calculado deES-HRMS m/e para C2IH33N4O2 (M+H+) é 373, 2598, encontrou-se373,2597.
Exemplo 27
Adamantan-2-ilamida de ácido 5- (4-benzil-piperazin-l-il) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 90</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo5, 88 mg; 0,30 mmol) e N-benzilpiperazina (0,54 mL; 3,1mmol) sob irradiação de microonda de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 14 proporcionando após apurificação por HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamidade ácido 5- (4-benzil-piperazin-l-il)-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico (50 mg, 38%) como um pó bege. O calculado deES-HRMS m/e para C26H35N5O (M+H+) é 434, 2915, encontrou-se434,2910.
Exemplo 28
Adamantan-2-ilamida de ácido 5- (R-3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico<formula>formula see original document page 91</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo5, 88 mg; 0,30 mmol) e (R) - ( + )-3-hidroxipirrolidina (0,26mL; 3,1 mmol) sob irradiação de microonda de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 14 proporcionando após apurificação por HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamidade ácido 5-(R-3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (56 mg, 54 %) como um pó bege. Ocalculado de ES-HRMS m/e para Ci9H29N4O2 (M+H+) é 345, 2285,encontrou-se 345,2283.
Exemplo 29
Adaman tan-2-ilamida de ácido 5-dietilamino-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 91</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5- cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo5, 88 mg; 0,30 mmol) e dietilamina (0,32 mL; 3,1 mmol) sobirradiação de microonda de acordo com o procedimentodescrito no Exemplo 14 proporcionando após a purificaçãopor HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamida de ácido 5-dietilamino-1-metil-1H-pirazol-4-carboxíIico (16 mg, 16%)como um pó bege. O calculado de ES-HRMS m/e para Ci9H3IN40(M+H+) é 331, encontrou-se 331.
Exemplo 30
Adamantan-2-ilamida de ácido terc-butil-5-pirrolidin-l-il-1H-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 92</formula>
Foi aquecida uma mistura adamantan-2-ilamida deácido 1-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico (100mg; 0,30 mmol) e pirrolidina (0,25 mL; 3,0 mmol) sobirradiação de microonda de acordo com o procedimentodescrito no Exemplo. 37, Etapa 5 proporcionando após apurificação por HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamidade ácido 1-terc-butil-5-piperidin-1-il-1H-pirazol-4-carboxílico (14 mg, 16 %) como um sólido branco. Ocalculado de ES-HRMS m/e para C22H34N4O (M+H+) é 371,2806,encontrou-se 371,2801.
Exemplo 31
Adamantanilamida de ácido 5- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -l-metil-1H-pirazol-4-carboxilico<formula>formula see original document page 93</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo5, 88 mg; 0,30 mmol) e 1- (2-hidroxietil) piperazina (0,38mL; 3,1 mmol) sob irradiação de microonda de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 14 proporcionando após apurificação por HPLC de fase reversa, adamantanilamida deácido 5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (71 mg, 61%) como um pó bege. 0calculado de ES-HRMS m/e para C2IH34N5O2 (M+H+) é 388.2707,encontrou-se 388.2702.
Exemplo 32
Adamantan-2-ilamida de ácido 5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 93</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo5, 88 mg; 0,30 mmol) e (2-metoxi-etil)-metil-amina (276 mg;3,1 mmol) sob irradiação de microonda de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 14 proporcionando após apurificação por HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamidade ácido 5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (61 mg, 59%) como um pó bege. 0calculado de ES-HRMS m/e para Ci9H3IN4O2 (M+H+) é 347, 2442,encontrou-se 347,2438.
Exemplo 33
Adamantan-2-ilamida de ácido 21-terc-butil-2' H- [1,3']bipirazolil-41-carboxilico
<formula>formula see original document page 94</formula>
Em um tubo de processo de microonda PersonalChemistry (Biotage AB, Suécia), adamantan-2-ilamida deácido l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4- carboxilico(Exemplo 36, 100 mg, 0,30 mmol), pirazol (41 mg, 0,60mmol), KF (35 mg, 0,60 mmol) e DMSO (2 mL) foram bemmisturados. O tubo foi selado com um septo e submetido àirradiação de microonda de 150 W usando o sistema PersonalChemistry Microwave Synthesis (Biotage AB, Suécia) a 230 0Cpor 20 minutos. A mistura de reação foi partilhada entre oacetato de etila e a água e a fase aquosa foi extraida trêsvezes com acetato de etila. As fases orgânicas foramcombinadas, concentradas in vácuo e purificada por prep -HPLC de fase reversa C-18 com um gradiente de 10 - 100% deacetonitrila / água para dar adamantan-2-ilamida de ácido2 ' -terc-butil-21H- [1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico (45 mg,41%). Espectro de massa: m/z: 368,2 (M+l).
Exemplo 34
(5-Hidroxi-adamantan-2-il) - amida de ácido trans-l-terc-butil-5-cloro-1H-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 95</formula>
Exemplo 34
Ácido 1-terc-butil-5-cloro-1H-pirazol-4-carboxílico (Intermediário 9, 2 g, 9,87 mmol) foidissolvido em uma mistura de diclorometano seco (40 mL) ede DMF seco (10 mL) . DIPEA (10,3 mL, 59,1 mmol) e TSTU (3,6g, 10,9 mmol) foram adicionados à mistura acima. Após amistura ter sido agitada por 2 horas, a aparência do ésterativo foi detectada por LC-MS. Depois 4-amino-adamantan-l-ol (1,65 g, 9,9 mmol) foi adicionado. Após outras 4 horaságua foi adicionada e a camada orgânica foi separada. Acamada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Asfases orgânicas combinadas foram secas sob vácuo. A misturabruta foi purificada primeiramente por cromatografia desílica eluindo com um gradiente de 0 - 60% acetato de etila/ hexanos, depois com 20% de acetato de etila / hexanos, epromovida a purificação por preparative - HPLC de fasereversa C-18 com um gradiente de 25 - 50 % acetonitrila/água para dar (5-hidroxi-adamantan-2-il) - amida de ácidocis-l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo34, 900 mg, 26%, Espectro de massa: m/z: 352, 2 (M+l))seguido por (5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácidotrans-l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico (14 00mg, 40%).
Exemplo 35
(5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-terc-butil-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico
<formula>formula see original document page 96</formula>
Exemplo 35
Hidreto de sódio (60 % em óleo; 420 mg, 10,5mmol) foi adicionado a uma solução de pirazol (714 mg, 10,5mmol) em DMF seco (140 mL) sob o nitrogênio a 0 0C em umbanho de gelo - água e a mistura foi aquecida a 40 0C porlh. Etil éster (5-Hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácidotrans-5-cloro-l-terc-butil-lH-pirazol-4-carboxilico(Exemplo 34, 1, 89 g, 5,4 mmol) foi adicionado e a misturafoi aquecida a 110 °C durante a noite e a seguir resfriada.15 Água e acetato de etila foram adicionados, a camadaorgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída trêsvezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foramconcentradas in vácuo e o resíduo foi purificado por prep -HPLC de fase reversa C-18 com um gradiente de 10 - 100% deacetonitrila / água para dar (5-hidroxi-adamantan-2-il) -amida de ácido trans-2·-terc-butil-2·H-[1, 3 ' ] bipirazolil-4'-carboxilico (500 mg, 24 %) . Espectro de massa: m/z:384,2 (M+l).
Um método preferido para a preparação de (5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-terc-butil- 2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico começando apartir de etil-3,3-dietoxipropionato é resumida abaixo.<formula>formula see original document page 97</formula>
Etapa 1: Etil éster de ácido 2-formil-3-oxo-propiônico
O 3,3-dietoxipropionato de etila (100 g, 525,7mmol) foi dissolvido em THF (360 mL) à temperaturaambiente. 0 formato de etila (175,1 mL, 2,1 mol) foiadicionado à temperatura ambiente. A solução foirefrigerada em um banho de gelo a 0 0C e o tBuOK (1M desolução em THF, 1,156 mL, 1,156 mol) foi adicionado atravésde um funil da adição lentamente durante 30 minutos,mantendo a temperatura interna abaixo de 5 °C. A cor mudouimediatamente de incolor para laranja escuro. A mistura dereação foi colocada para aquecer à temperatura ambiente eagitada por 2 horas. A reação foi colocada para agitar àtemperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foiconcentrada in vácuo e 1 Litro do solvente foi removido. Asolução restante acastanhada com sólido branco foirefrigerada em um banho de gelo e ácido clorídrico (6N, 200mL) foi adicionado por ajustar o pH = 3, mantendo atemperatura interna abaixo de 20 °C. Depois a suspensãoresultante amarela brilhante foi aquecida à temperaturaambiente e agitada por 1 hora. O solvente adicional de 700mL foi removido in vácuo à temperatura ambiente. A água(400 mL) foi adicionada para dissolver todo o sólido brancoe acetato de etila (500 mL) foi adicionada e a misturatransferida para um funil de separação. A aquosa foiextraída uma vez com acetato de etila (200 mL). Acombinação dos extratos orgânicos foi lavada uma vez comsalmoura (100 mL) . Após a secagem com MgSO4 e concentrar invácuo, o etil éster de ácido 2-formil-3-oxo-propiônico(75,85 g) foi obtidos como um óleo amarelo.
Etapa 2: Ácido l-terc-butil-lH-pirazol-4-carboxílico
Etil éster de ácido formil-3-oxo-propiônico(75,85 g, 525,6 mmol) foi dissolvido em álcool etílico (IL)à temperatura ambiente. Cloridrato de terc-butilhidrazina(65,5 g, 525,6 mmol) foi adicionado à temperatura ambientee a temperatura da reação aumentou de modo gradual a 32 °C.
A seguir o frasco foi colocado em um banho de gelo pararefrigerá-lo de volta a 20 °C. Isso levou cerca de 1 h parat-butilhidrazina dissolva-se inteiramente. A solução foiagitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura dereação foi refrigerada em um banho de gelo. Hidróxido desódio (4N, 152,4 g) foi adicionado por neutralizar o ácidoclorídrico. A maioria do álcool etílico foi removido depoisin vácuo e o metanol (300 mL) foi adicionado seguido porhidróxido de sódio adicional (4N, 304,8 g, 1,05 mol). Atemperatura interna elevou-se de modo gradual a 32 °C. Ofrasco da reação foi colocado a seguir em um banho de gelopara refrigerá-lo de volta à temperatura ambiente e areação foi deixada agitar à temperatura ambiente por 18horas. o metanol (300 mL) foi removido depois in vácuo combanho de gelo com a tempratura mantida abaixo de 30 °C. Amistura de reação foi refrigerada depois a 0 0C e o ácidoclorídrico (6N, 190 mL) foi adicionado lentamente pormanter a temperatura interna abaixo de 15 °C. A solução foiajustada a pH = 2. A suspensão resultante foi colocada paraagitar dentro de banho de gelo por 2 horas, e o sólido foifiltrado. Após a secagem a 60 0C in vácuo por 2,5 dias,ácido l-terc-butil-lH-pirazol-4-carboxílico (56,06 g) comosólido bege foi coletado. O licor mãe foi extraído 3 vezescom diclorometano (200 mL χ 3) . A combinação da camadaorgânica foi lavada uma vez com salmoura (100 mL) e secasobre o sulfato de magnésio. Após a concentração in vácuo e a secagem, 16,5 g do sólido amarelado foi coletado. Omaterial bruto foi cristalizado no acetato de isopropilaquente (25 mL) e heptano (25 mL) . Após refrigerar àtemperatura ambiente, o sólido foi filtrado para fora e amassa foi lavada com a mistura dos solventes acetato deisopropila e heptano 1/1 (v/v, 14 mL) e seca no forno a 60°C in vácuo por 5 horas. Uma segunda coleta de ácido 1-terc- butil-lH-pirazol-4-carboxíIico (7 g) foi coletadocomo um sólido branco.
Etapa 3: Ácido l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico
O ácido terc-butil-lH-pirazol-4-carboxílico (5 g,29, 73 itvmo 1) foi dissolvido em tetrahidrofurano (50 mL) àtemperatura ambiente em um frasco separado foi adicionadon-butillitium (solução em hexano 2,5 M, 29,73 mL, 74,33mmol) e foi refrigerado a -15 °C. A solução do ácido 1-terc-butil-lH-pirazol-4-carboxílico foi adicionada gota agota à solução de n-butillitium, mantendo a temperaturainterna abaixo de -10 °C. O tempo total da adição durou 30minutos. A suspensão resultante acastanhada foi agitada emantida entre -10 0C e -15 0C por 40 minutos. A reação foirefrigerada depois de -15 0C para -20°C. Uma solução dehexacloroetano (14,08 g, 59,46mmol) em tetrahidrofurano (50mL) foi adicionada gota a gota, mantendo a temperaturainterna abaixo de -10 °C. 0 tempo total da adição durou 20minutos. Após a adição, a solução resultante acastanhadaescura foi agitada de -10 0C para -15 0C por 30 minutos eaquecida à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura dereação foi refrigerada depois a 15 0C e água (50 mL) foiadicionada lentamente, mantendo a temperatura internaabaixo de 20°C. 120 mL de solventes orgânicos foramdestilados sob pressão reduzida em banho de gelo a 25 0Cconduzindo a uma suspensão. 0 heptano (50 mL) foiadicionado conduzindo para uma solução bifásicaacastanhada. Após a agitação à temperatura ambiente por o15 minutos, a camada aquosa (pH = 11,8) foi separada. Acamada orgânica foi extraída uma vez com NaOH (IN, 20 mL).
A fase aquosa combinada foi lavada com heptano (25 mL) erefrigerada em um banho de gelo. 0 ácido clorídrico (6N)foi adicionado por ajustar o pH = 2, mantendo a temperaturainterna abaixo de 20 °C. A suspensão foi agitada em umbanho de gelo a 0 - 5°C por 1 hora e o sólido foi filtradoe lavado com água (40 mL) . Após a secagem in vácuo a 60 0Cpor 18 horas, ácido l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxíIico (5,28 g) foram obtidos como um sólido amareloclaro.
Etapa 4: (5-Hidroxi-adamantan-2-il) - amida de ácido trans-1- terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico
O ácido terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico (5 g, 24,67mmol) foi suspendido em tolueno (50mL) à temperatura ambiente. Dimetilformamida (12 pL) foiadicionado e o frasco da reação foi colocado em um banho degelo. À suspensão foi adicionado cloreto de oxalila (3,3mL, 37 mmol) gota a gota por 10 minutos. Essa foi uma suaveexoterma e temperatura interna elevou-se de 23°C para 21°C. A suspensão foi colocada para agitar à temperaturaambiente por 5 horas. O tolueno (25 mL) foi removido invácuo à temperatura do banho de 21°C para remover oexcesso de cloreto do oxalila. No resultante do cloreto deacila em solução de tolueno foi adicionado tetrahidrofurano(25 mL) por fazer uma solução translúcida laranja escura.Em um frasco de reação separado foi adicionado o salcloridrato de trans-4-amino-adamantan-1-ol (5,28 g, 25,91mmol, Intermediário 2) e solução de hidróxido de sódio (1N- 49,34 mL, 49,34 mmol) para dar uma solução leitosa. Estasolução foi colocada em um banho de gelo. A solução docloreto do acilico acima foi adicionada através de um funilde adição para dentro de uma solução aquosa durante 20minutos, mantendo uma temperatura interna abaixo de 25°C.Após a adição, a suspensão resultante foi colocada paraagitar à temperatura ambiente por 18 horas. O sólido foifiltrado para fora e seco a 60°C in vácuo por 18 horas. A(5- hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-l-terc-butil- 5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico (5,92 g) como umsólido branco foi coletado. O licor mãe foi adicionadoheptano (50 mL) e a suspensão resultante foi agitada àtemperatura ambiente por 1 hora. O sólido foi filtradooutra vez para fora. Após a secagem em 60°C in vácuo por 18horas, 1,7 g do segundo frasco foi coletado. A pureza daHPLC é de 96,92%.
Etapa 5: (5-Hidroxi-adamantan-2-il) - amida de ácido trans-2'-terc-butil-2 · H- [1,3'] bipirazolil-4'-carboxilicoA (5-hidroxi-adamantan-2-il) - amida de ácidoterc- butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico (20 g, 56,84mmol) e pirazol (7,74 g, 113,7 mmol) foram adicionados a N-metilpirrolidinona (400 mL) e agitado à temperaturaambiente. Uma solução de hidróxido de sódio (50%, 18,19 g,227, 4 mmol) foi adicionada. A suspensão foi aquecida a 1200C para dar uma solução amarelada. A reação foi aquecidadepois a 120 0C por 10 horas. Pirazol adicional (3,87 g,56, 84 mol) e a solução de hidróxido de sódio (50 %, 4,55 g,56,84 mmol) foram adicionados. A reação foi colocada paracontinuar em 120 0C por 6 horas. A mistura de reação foirefrigerada a seguir em um banho de gelo a 5 0C. Água (500mL) e a solução saturada do cloreto de amônio (500 mL)foram adicionadas ao manter a temperatura interna abaixo de20 °C. A suspensão resultante foi agitada em banho de gelopor 2 horas e depois o sólido foi filtrado para fora elavado com água (300 mL) e seco em forno a 50 0C in vácuopor 18 horas. A (5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácidotrans- 21-terc-butil-2'H-[1,3·] bipirazolil-4'-carboxilico(16,81 g) foram obtidos como um sólido branco.
Exemplo 36
Adamantan-2-ilamida de ácido terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 102</formula>
Example 36
O ácido de terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico (Intermediário 9, 0,5 g, 2,4 7 mmol) foidissolvido em uma mistura de diclorometano seco (12 mL) ede DMF seco (3 mL). DIPEA (2,6 mL, 14,9 mmol) e TSTU (0,9g, 2,7 mmol) foram adicionados à mistura acima. Após amistura foi agitada por 1 hora, a aparência do éster ativofoi detectada por LC-MS. O cloridrato de 2- aminoadamantano(0,44 g, 2,34 mmol) foi adicionado em seguida. Após outras2 horas água foi adicionada e a camada orgânica foiseparada. A camada aquosa foi extraída duas vezes comdiclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secassob vácuo e purificada pela prep - HPLC de fase reversa C-18 com um gradiente de 10 - 100% de acetonitrila / águapara dar adamantan-2-ilamida de ácido l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxíIico (650 mg, 83%). Espectro de massa:m/z: 336,2 (M+l).
Exemplo 37
Adamantan-2-ilamida de ácido terc-butil-5- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -lH-pi.razol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 103</formula>
Etapa 1 a 3: ácido l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxíIico foi preparado de acordo com os procedimentosdescritos previamente por o Intermediário 9.
Etapa 4: preparação de adamantan-2-ilamida de ácido 1-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico
A uma solução agitada de ácido l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxíIico (3, 040 g; 15,0 mmol) em N, N-dimeti 1 formamida / cloreto de metileno (relação 1 : 4, 20mL) à temperatura ambiente foi adicionadadiisopropiIetilamina (21,2 mL; 120,4 mmol). TSTU (5,420 g;18,0 mmol) foi adicionado a seguir. A mistura resultantefoi colocada para agitar à temperatura ambiente por 2 horase em seguida cloridrato de 2-adamantilamina (2,844 g; 15,0mmol) foi adicionado. A mistura foi colocada para agitardurante o fim de semana à temperatura ambiente econcentrada depois in vácuo. O resíduo foi partilhado entreacetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada in vácuo. A resina resultante amarela clara foitriturada com dietil éter para proporcionar adamantan-2-ilamida de ácido l-terc-butil-5-cloro-1H-pirazol-4-carboxílico (4,02 g, 80 %) como um pó branco.
Etapa 5: preparação adamantan-2-ilamida de ácido 1-terc-butil-5-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-lH-pirazol-4-carboxilico
Uma mistura de adamantan-2-ilamida de ácido 1-terc-butil-5-cloro-1H-pirazol-4-carboxilico (Exemplo 36,101 mg; 0,30 mmol) e pirrolidin-3-ol ( + /-) (0,25 mL; 3,0mmol) em N-metilpirrolidinona (1 mL) foi aquecido a 250°Cem um frasco lacrado sob irradiação de microonda por 4horas. A mistura foi colocada para refrigerar à temperaturaambiente e o produto bruto foi purificado por HPLC de fasereversa para proporcionar adamantan-2-ilamida de ácido 1-terc-butil-5-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (25 mg, 22 %) como um sólido bege. O calculadode ES-HRMS m/e para C22H35N4O2 (M+H+) é 358,2602, encontrou-se 358,2602.
Exemplo 38
Adamantan-2-ilamida de ácido terc-butil-5- (4-hidroxi-piperidin-1-il)-1H-pirazol-4-carboxílico<formula>formula see original document page 105</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico(Exemplo 36, 101 mg; 0,30 mmol) e piperidin-4-ol (303 mg;3,0 mmol) sob irradiação de microonda de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 37, Etapa 5 proporcionandoapós a purificação por HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamida de ácido l-terc-butil-5-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-lH-pirazol-4-carboxílico (14 mg, 12 %) como um pó bege. Ocalculado de ES-HRMS m/e para C23H37N4O2 (M+H+) é 357,2649,encontrou-se 357,2650.
Exemplo 39
Adaman tan-2-ilamida de ácido 5-azepan-l-il-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 105</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Exemplo 5,60 mg; 0,20 mmol) e azepano (0,23 mL; 2,0 mmol) a 250 0Csob irradiação de microonda de acordo com o procedimentodescrito no Exemplo 14 proporcionando após a purificaçãopor HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamida de ácido 5-azepan-l-il-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (41 mg, 58 %)como um pó bege. O calculado de ES-HRMS m/e para C2IH33N4O(M+H+) é 357,2649, encontrou-se 357,2644.
Exemplo 40
Adamantan-2-ilamida de ácido metil-5-tiomorfolin-4-il-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 106</formula>
Foi aquecida uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido 5-cloro-metil-lH-pirazol-4-carboxíIico (Exemplo 5,60 mg; 0,20 mmol) e tiomorfolina (0,20 mL; 2,0 mmol) a 2500C sob irradiação de microonda de acordo com o procedimentodescrito no Exemplo 14 proporcionando após a purificaçãopor HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamida de ácidometil-5-tiomorfolin-4-il-lH-pirazol-4-carboxíIico (15 mg,21 %) como um pó marrom claro. 0 calculado de ES-HRMS m/epara Ci9H29N4OS4 (M+H+) é 361,2057, encontrou-se 361, 2053.
Exemplo 41
Adaman tan-2-ilamida de ácido terc-butil-5-piperidin-l-il-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 106</formula>Foi aquecida, uma mistura de adamantan-2-ilamidade ácido l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico
(Exemplo 36, 101 mg; 0,30 mmol) e piperidina (0,30 mL; 3,0mmol) sob irradiação de microonda de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 37, Etapa 5 proporcionandoapós a purificação por HPLC de fase reversa, adamantan-2-ilamida de ácido terc-butil-5-piperidin-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico (19 mg, 16 %) como um pó bege. 0 calculado deES-HRMS m/e para C23H37N4O (M+H+) é 385,2962, encontrou-se385,2958.
Exemplo 42
(5-Fluoro-adamantan-2-il) - amida de ácido trans-l-terc-butil-5-trif luorome til-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 107</formula>
Etapa 1: preparação de ácido l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico
A uma mistura agitada de etil éster de ácido 1-terc-butil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxí lico (3,000g; 11,4 mmol) em metanol / água (relação 1 : 1, 50 mL) foiadicionado hidróxido de litio (0,383g; 16,0 mmol) àtemperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxopor 2 horas, depois colocada para refrigerar à temperaturaambiente e concentrada por aproximadamente a metade dovolume original. A mistura resultante foi acidifiçada com oHCl IN para ~pH 1 e extraída com cloreto de metileno. Osextratos foram secos em sulfato de sódio, filtrados econcentrados para proporcionar ácido l-terc-butil-5trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (2,47 g, 92%).
Etapa 2: preparação de (5-hidroxi-adamantan-2-il) - amida deácido 1-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico
A uma solução agitada de ácido l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico (2,334g; 9,88 mmol)em N, N-dimetilformamida / cloreto de metileno (relação 1:4,15 mL) à temperatura ambiente foi adicionadodiisopropiIetilamina (9,00 mL; 51,13 mmol). TSTU (5,420 g;18,0 mmol) foi adicionado depois. A mistura resultante foicolocada para agitar à temperatura ambiente por 2 horas edepois 2-adamantilamina (1,654 g; 9,89 mmol) foiadicionado. A mistura foi colocada para agitar durante anoite à temperatura ambiente e concentrada depois in vácuo.
0 resíduo foi partilhado entre acetato de etila e água. Acamada orgânica foi lavada seqüencialmente com o HCl 0.5N,bicarbonato de sódio saturado depois salmoura, secado emsulfato de sódio, filtrado e concentrado in vácuo para daro produto bruto como um sólido marrom claro. Purificaçãopela cromatografia de coluna (RediSep - 120 g de sílicagel, 10% — 100% acetato de etila / hexanes) proporcionandoo desejado (5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido 1-terc-butil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxilico (1,23g, 32 %) como um sólido branco como resultante da resinaamarela clara que foi triturada com dietil éter paraproporcionar adamantan-2-ilamida de ácido l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico (4,02 g, 80 %) como um póbranco. 0 cis-isômero foi isolado igualmente (1,58 g, 41%).
Etapa 3: (5-fluoro-adamantan-2-il)- amida de ácido 1-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilicoA uma solução agitada de (5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-1-terc-butil-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-carboxílico (trans-isômero) (60 mg, 0,16 mmol) emcloreto de metileno seco (2 mL) refrigerado a 0°C sobnitrogênio foi adicionado o reagente DAST gota a gotaatravés da seringa. A mistura foi colocada depois paraaquecer à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura dereação foi pissipada com solução saturada do bicarbonato desódio (0,5 mL). A mistura resultante foi diluída com ocloreto de metileno. A camada orgânica foi seca em sulfatode sódio, filtrada e concentrada para dar um produto bruto.A purificação em HPLC de fase reversa proporcionou (5-fluoro-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-l-terc-butil-5- trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (28 mg, 45 %)como um sólido branco. O calculado de ES-HRMS m/e paraC19H26F4N30 (M+H+) é 385, 2962, encontrou-se 385,2963.
Exemplo 43
trans-N- (4-amino-adamaiitan-l-il) -acetamida
<formula>formula see original document page 109</formula>
Etapa 1: éster 9H-fluoren-9-ilmetil de ácido trans-(5-hidroxi-adamantan-2-il)-carbamico
A uma pasta fluida de cloridrato de 4-amino-adamantanol (Intermediário 2, 26,48 g; 130,0 mmol) emdiclorometano (800 mL) foie adicionado trietilamina (92,0mL; 656,8 mmol). A esta mistura foi adicionado FMOC-OSu(65, 78 g; 195 mmol) gota a gota durante um período de 15minutos. A pasta fluida resultante foi agitada sob oargônio à temperatura ambiente. Após 20 horas, trietilamina(28 m; 199 nvmol), FMOC-OSu (21,92 g; 65,0 mmol) e odiclorometano (300 mL) foram adicionados. Após prover umas20 horas, a mistura de reação foi refrigerada a 0 0C e HCl4N (4 00 mL foram adicionados lentamente com agitação ecolocados para aquecer à temperatura ambiente. A faseorgânica foi separada e lavado seqüencialmente com água(300 mL), bicarbonato de sódio saturado (300 mL) e soluçãosaturada de cloreto de sódio (300 mL). A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada invácuo para dar 86,8g do produto bruto. Este material foitriturado duas vezes com hexanos (2 χ 300 mL) e o materialsólido foi filtrado e lavado diversas vezes com hexanos(total 300 mL) e colocado em ar seco para dar 40,6 g de 9H-fluoren-9-ilmetil éster do ácido trans-(5-hidroxi-adamantan-2-il)-carbamico como um sólido bege.
Etapa 2: 9H-fluoren-9-ilmetil éster do ácido trans-(5-acetilamino-adamantan-2-il)-carbamico
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma pasta fluida agitada de 9H-fluoren-9-iImetil éster do ácido trans-(5-hidroxi-adamantan-2-il)-carbamico (11,69 g; 30,0 mmol), acetonitrila (23 mL) e oácido acético glacial (30 mL) refrigerado a 0 0C foramadicionados a ácido sulfúrico concentrado (30 mL)lentamente durante um período 20 minutos. A mistura depoisfoi colocada para aquecer à temperatura ambiente e colocadapara agitar por 30 horas e armazenada depois no congeladordurante a noite (20 horas). A mistura de reação depois foivazada sobre o gelo moído / água (500 mL) e colocada paraaquecer à temperatura ambiente por 2 horas. A misturaresultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foilavado seqüencialmente com água, solução saturada debicarbonato de sódio e finalmente uma solução saturada docloreto de sódio. O extrato depois foi seco sobre sulfatode sódio, filtrado e concentrado in vácuo para dar 10,23gde 9H- fluoren-9-ilmetil éster de ácido trans-(5-acetilamino- adamantan-2-il)-carbamico como uma espumaamarela.
Etapa 3: trans-N-(4-amino-adamantan-1-il)-acetamida
A uma solução agitada de 9H-fluoren-9-ilmetiléster de ácido trans-(5-acetilamino-adamantan-2-il)-carbamico (10,21 g; 23,7 mrnol) em dimetilformamida seco (30mL) foi adicionado piperidina (8 mL). Após 45 minutos, amistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduoresultante sofreu suspesão em água (100 mL) e colocada paraagitar à temperatura ambiente por 1 hora. A pasta fluidaresultante foi filtrada e o material sólido foi lavado com100 mL da água. O combinado do filtrado e lavagens foramtransferidos a um funil de separação e lavados com dietiléter. A fase aquosa foi concentrada depois in vácuo paradar um líquido viscoso que foi liofilizado para dar 3,28 gde trans-N-(4-amino-adamantan-l-il)-acetamida como umsólido amarelo pálido. Este material foi usado sem qualquerpurificação.
Um método preferido para a preparação de trans-N-(4-amino-adamantan-l-il)-acetamida começando por trans-4-amino-adamantan-l-ol-hidroclorito (Intermediário 2) édescrito abaixo.
Etapa 1: N-(5-acetilamino-adamantan-2-il)- 2,2,2-trifluoro-acetamida
trans-4-Amino-adamantan-l-ol-cloridrato (120 g,589, 1 mmol) foi adicionado a uma frasco de reação seguidapor acetonitrila (1,5 L) e ácido trifluoroacetico (1 litro,12,85 mol). Após agitação à temperatura ambiente por 6dias, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. Osconteúdo foi depois absorvidos no acetato de etila (4 L) ,lavado seqüencialmente com solução saturada do bicarbonatode sódio (2 χ 3 L), e água (1 χ 3 L). A fase orgânica aseguir foi separada e filtrada através de funil deprecipitação. 0 filtrado foi concentrado in vácuo para dar150 g de sólidos. Este sólido foi absorvido em acetato deetila (1 L) e agitado por uma hora. Ao concentrar, osolvente foi trocado por heptano (IL) e a suspensãoresultante foi filtrada. 0 sólido foi lavado com umsolvente uma mistura de acetato de etila - heptano (1/4,500 mL). O sólido depois foi filtrado e seco em forno a 450C in vácuo por 18 horas para dar N-(5-acetilamino-adamantan-2-il) -2,2,2-trifluoro-acetamida (135 g) como umsólido branco.
Etapa 2: Cloridrato de N-(4-amino-adamantan-l-il)-acetamida
0 N-(5-acetilamino-adamantan-2-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida (135 g, 443,6 mmol) foi adicionado auma frasco da reação seguida por álcool etilico (2 L) ehidróxido de sódio (37 g, 913,8 mmol). A mistura de reaçãofoi aquecida a 50 - 55 0C e agitada durante o fim desemana. A mistura de reação foi colocada depois pararefrigerar à temperatura ambiente e ácido acético glacial(100 mL, 1,748 mol) foi adicionado. A mistura resultantefoi concentrada depois in vácuo para dar um sólido branco.
0 sólido foi suspendido em éter (1 L) e agitado por umahora. 0 sólido depois foi filtrado, lavado com éter (200mL) e seco em forno a 45 0C por 18 horas para dar 240 g dosólido. O sólido foi absorvido com metanol (500 mL). Aoagitar, o ácido clorídrico (solução em dioxane 4 N, 500 mL)foi adicionado colocado por adição gota a gota de 2 litrosde éter. A mistura foi concentrada depois in vácuo para darum sólido branco. 0 sólido foi absorvido em metanol (1 L) eagitado por uma hora. O sólido foi filtrado e descartado. Ofiltrado foi concentrado in vácuo até que começou acristalizar por fora (cerca de 500 mL) . A suspensão clarafoi transferida para um frasco. Ao agitar, o éter (2 L) foiadicionado gota a gota para dar uma suspensão pesada desólido branco. O sólido foi filtrado fora e lavado cométer. Após a secagem em forno a 45 0C por 18 horas,cloridrato de N-(4-amino-adamantan-l-il)-acetamida (96 g)foi obtido como um sólido branco.
Exemplo 44
trans-N- (4-Amino-adamantan-l-il) -metanosulfonamida
<formula>formula see original document page 113</formula>
Etapa 1: 9H-fluoren-9-ilmetil éster de ácido trans-[5-(2-cloro-acetilamino) -adamantan-2-il] -carbamico
A uma mistura agitada de 9H-fluoren-9-ilmetiléster de ácido trans-(5-adamantan-2-il)-carbamico (11,69 g;30,0 mmol), cloroacetonitrila (20 mL) e ácido acéticoglacial (25 mL) refrigerada a 0°C foi adicionado ácidosulfúrico concentrado (25 mL). A mistura resultante foicolocada para aquecer à temperatura ambiente. Após 7 horas,a mistura foi armazenada no congelador a -20°C durante anoite e colocada depois para aquecer à temperatura ambientepor 6 horas. A mistura de reação depois foi vazada sobregelo moido / água (600 mL) e colocada para aquecer àtemperatura ambiente por 3 horas com agitação. A misturafoi- extraída depois com acetato de etila (550 mL). Oextrato foi lavado seqüencialmente com água, o bicarbonatode sódio saturado e soluções saturadas do cloreto de sódio.A camada orgânica depois foi seca sobre sulfato de sódio,filtrada e concentrada in vácuo para dar 6,18g de 9H-fluoren-9-ilmetil éster de ácido trans-[5-(2-cloro-acetilamino)-adamantan-2-il]-carbamico como uma espumaamarela.
Etapa 2: 9H-fluoren-9-ilmetil éster de ácido trans-(5-amino-adamantan-2-il)-carbamico
<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma solução agitada 9H-fluoren-9-ilmetil ésterde ácido trans-[5-(2-cloro-acetilamino)-adamantan-2-il]-carbamico (l,017g; 2,19 mmol) em álcool etilico (10 mL) foiadicionado tiourea (206 mg; 2,67 mmol) seguido pelo ácidoacético glacial (2 mL). A solução resultante foi aquecida a80 0C em um tubo selado por 21 horas e reservado depois por72 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentradadepois a metade do volume sob um corrente de nitrogênioseco e suspendido depois em dietil éter e o material sólidofoi filtrado para fora. 0 sólido foi lavado com dietil éterpara dar 1,14 g de 9H-f luoren-9-ilmetil éster de ácidotrans-(5-amino-adamantan-2-il)-carbamico como um sólidobranco.
Etapa 3: 9H-fluoren-9-il metil éster de ácido trans-(5-metanossulf onilamino-adamantan-2-il) -carbamico
<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma solução agitada de 9H-fluoren-9-ilmetiléster de ácido trans-(5-amino-adamantan-2-il)-carbamico(991 mg; 2,33 mmol) em acetato de etila (100 mL) foiadicionado saturaram uma solução de bicarbonato de sódio(75 mL) seguida por água (25 mL) . Metanossulfonilcloreto(2,0 mL; 25,7 mmol) foi adicionado depois gota a gotadurante 5 minutos e agitada continuamente por 1,5 horas.
Neste momento, o carbonato de sódio (5,83g) foi adicionadalentamente à mistura dé reação seguida pelo cloreto demetanosulfonila (2,0 mL) e a mistura colocada para agitarpor 20 horas à temperatura ambiente. A adição lenta decarbonato de sódio (18,2 g) seguida pelo cloreto demetanosulfonila (4,0 mL) foi repetida e a mistura foinovamente colocada para agitar por 24 horas à temperaturaambiente. A camada orgânica foi lavada diversas vezes comsolução de ácido clorídrico 3N seguida pela soluçãosaturada do bicarbonato de sódio e finalmente por soluçãosaturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo para dar 722 mg do produto bruto como um sólido bege. 0produto bruto purificado por cromatografia (ISCO companysystem, coluna de sílica gel RS-40g; eluente: acetato deetila / hexanos; gradiente de 0 - 100%; taxa de fluxo de 40mL / min.) para proporcionar 660 mg de 9H-fluoren-9-il metil éster de ácido trans-(5-metanossulfonilamino-adamantan-2-il)-carbamico como uma espuma branca.
Etapa 4: trans-N-(4-Amino-adamantan-l-il)-metanossulfonamida
A uma solução 9H-fluoren-9-il metil éster deácido trans-(5-metanossulfonilamino-adamantan-2-il)-carbamico (1,73'g; 3,71 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL)foi adicionado piperidina (1,0 mL). A mistura tornou-sedensa após alguns minutos e outros 4 mL de dimetilfomamidae 1,0 mL de piperidina foram adicionados para facilitar aagitação. A pasta fluida resultante foi agitada àtemperatura ambiente por 2 horas e concentrada depois invácuo. O resíduo foi partilhado entre dietil éter e água. Acamada aquosa foi concentrada depois in vácuo comaquecimento e um resíduo oleoso amarelo claro foiliofilizado para proporcionar 741 mg de trans-N-(4-amino-adamantan-l-il)- metanosulfonamida como um sólido amarelopálido.Exemplo 45
(5-Acetilamino-adamantan-2-il) - amida de ácido trans-2'-metil-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico
<formula>formula see original document page 116</formula>
A uma solução agitada de (5-hidroxi-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-metil-2'H-[1, 3 ' ] bipirazolil-4'- carboxilico (103 mg; 0,30 mmol; preparado como noExemplo 9) em acetonitrila (3 mL) e ácido acético glacial(0,10 mL) refrigerado a 0 0C foi adicionado ácido sulfúricoconcentrado (0,10 mL) gota a gota. O banho de gelo foiremovido depois e a mistura colocada para aquecer àtemperatura ambiente. Após 4 horas o ácido acético glacialde (0,5 mL) e o ácido sulfúrico concentrado (0,50 mL) foramadicionados e a mistura foi colocada para agitar por 70horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada depois sob uma corrente de nitrogênio seco pararemover o acetonitrila e depois gelo (15 mL) foi adicionadoà mistura de reação. A mistura foi colocada para agitar por1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi filtradadepois e o sólido branco foi lavado diversas vezes comsolução saturada de bicarbonato de sódio seguida por água eo sólido colocada em ar seco durante a noite por dar 93 mgde (5-acetilamino-adamantan-2-il) - amida de ácido trans-2'-metil-2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico como um sólidobranco. 0 calculado de ES-HRMS m/e para C20H2SN6O2Na (M+Na+)é 405,2009, encontrou-se 405,2007.
Exemplo 46
(5-Acetilamino-adamantan-2-il) - amida de ácido trans-1-terc- butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução de ácido l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico (Intermediário 9; 134 mg; 0,66 mmol)em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionado Ν,Ν-diisopropiIetilamina (0,63 mL; 3,60 mmol) seguido por TSTU(253 mg; 0,84 mmol). Após 1 hora, trans-N-(4-amino-adamantan-l-il)-acetamida (preparada no Exemplo 43; 125 mg;0,60 mmol) foi adicionado e a mistura colocada para agitarpor 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reaçãodepois foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio seco,absorvida em acetato de etila e lavada seqüencialmente comácido clorídrico 0,5 N, solução saturada de bicarbonato desódio, água e solução saturada de cloreto de sódio. Acamada orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada econcentrada para dar um sólido bruto bege. O produto brutofoi purificado por HPLC de fase reversa por proporcionar104 mg de (5-acetilamino-adamantan-2-il) - amida de ácidotrans-l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4- carboxílico comoum sólido branco. 0 calculado de ES-HRMS m/e paraC20H30N4O2Cl (M+H+) é 393,2052, encontrou-se 393, 2053.
Exemplo 47
(5 -Metano s sulfonilamino -adamantan- 2 - il) - amida de ácidotrans-l-terc-butil-5-cloro-1H-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 118</formula>
Acoplando em ácido l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico (Intermediário 9; 100 mg; 0,50 mmol)e trans-N-(4-amino-adamantan-l-il)-metanosulfonamida(preparado no Exemplo 44; 110 mg; 0,4 5 mmol) usando TSTU de- acordo com o procedimento descrito no Exemplo 46proporcionaram depois da HPLC de fase reversaproporcionando 63 mg de(5-metanossulfonilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico como um sólido branco. O calculado de ES-HRMSm/e para Ci9H30N4O3ClS (M+H+) é 429, 1722, encontrou-se 429,1722.
Exemplo 48
(5-Acetilamino-adamantan-2-il) -amida de ácido trans-l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico<formula>formula see original document page 119</formula>
Acoplando em ácido l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (Intermediário 7; 52 mg; 0,26itimo 1) e trans-N- (4-amino-adamantan-l-il) -acetamida(preparada no Exemplo 43; 125 mg; 0,60 mmol) usando TSTU deacordo com o procedimento descrito no Exemplo 46proporcionaram após purificação por HPLC de fase reversa,43 mg de (5-acetilamino-adamantan-2-il) - amida de ácidotrans-l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico como um pó branco. 0 calculado de ES-HRMS m/epara C2IH30N4O2F3 (M+H+) é 427,2316, encontrou-se 427, 2314.
Exemplo 49
(5 -Metanossulf onilamino-adamantan-2 -il) - amida de ácidotrans-l-terc-butil-5-trif luorome til-lH-pirazol-4-carboxilico<formula>formula see original document page 120</formula>
Acoplou-se ácido l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxí Iico (Intermediário 7; 62 mg; 0,22mmol) e trans-N- (4-amino-adamantan-l-il) -metanossulfonamida(preparado no Exemplo 44; 61 mg; 0,25 mmol) usando TSTU deacordo com o procedimento descrito no Exemplo 46proporcionaram após purificação por HPLC de fase reversa,44 mg de (5-metanossulfonilamino-adamantan-2-il) -amida deácido trans-l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico como um pó branco. 0 calculado de ES-HRMS m/epara C20H30N4O3F3S (M+H+) é 463, 1985, encontrou-se 463, 1982.
Exemplo 50
(5-Acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-terc-butil-2 ' H- [1,3 1 ] bipirazolil-4 ' -carboxilicoA uma suspensão agitada de hidreto de sódio (601mg; 15,03 mmol) em N,N-dimetilformamida (25,0 mL) sob oargônio à temperatura ambiente foi adicionada pirazol(1,255 g; 18,06 mmol). Uma vez que a evolução do hidrogêniocessou, a mistura foi aquecida a 40 0C em um tubo depressão selado por 1 hora. A (5-acetilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxíIico (preparada no Exemplo 46; 589 mg; 1,50 mmol)10 foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 110 0Cem tubo de pressão selado por 17 horas. A mistura de reaçãofoi concentrada depois in vácuo com aquecimento. 0 resíduofoi suspendido em água (50 mL) e acidificado a pH = 1 comácido clorídrico INe diluído com 100 mL de água. A15 mistura foi extraída depois com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com solução saturada de cloreto desódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentradain vácuo. O resíduo foi triturado com dietil éter para dar593 mg de (5-Acetilamino-adamantan-2-il) - amida de ácido20 trans-2 ' -terc-butil-2Ή- [1,3'] bipirazolil-4'-carboxílicocomo um pó bege. 0 calculado de ES-HRMS m/e para C23H3SN6O2(M+H+) é 425,2660, encontrou-se 425,2660.Exemplo 51
(5-Metanossulfonilamino-adamantan-2-il) - amida de ácidotrans-2 ' -terc-butil-2 Ή- [1,3' ] bipirazolil-4 ' -carboxilico
<formula>formula see original document page 122</formula>
A reação de (5-metanossulfonilamino-adamantan-2- il)- amidade ácido trans-l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico (preparada no Exemplo 47; 50 mg; 0,12 mmol) comexcesso de pirazol (102 mg; 1,47 mmol) e hidreto de sódio(50 mg; 1,24 mmol) usando o procedimento descrito noExemplo 50 e extraindo uma mistura aquosa acidificada comcloreto de metileno seguiu por trituração do produto brutocom o dietil éter, 51 mg de (5-Metanossulfonilamino-adamantan-2-il)- amida de ácido trans-2'-terc-butil-21H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico como um pó bege. Ocalculado de ES-HRMS m/e para C22H3SN6O3S (M+H+) é 461, 2330,encontrou-se 461,2329.<formula>formula see original document page 123</formula>
Exemplo 52
(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1-metil-5-piperidin-l-il-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 123</formula>
Etapa 1: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-1-metil-lH-pirazol-4-carboxíIico
Acoplamento de ácido l-metil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico (CAS# 54367-66-7, comprado de Oakwood; 2.00g; 12,46 mmoles) e trans-4-amino-adamantan-l-ol(Intermediário 2; 2,84 g; 14,00 mmol) utilzando-se TSTU deacordo com o procedimento descrito no Exemplo 46proporcionou após trituração do produto bruto com dietiléter, 1,44g de (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico como umsólido branco.
Etapa 2: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1-metil-5-piperidin-l-il-lH-pirazol-4- carboxilico
Uma mistura de (5-hidróxi-adamantan-2-il) amidade ácido trans-5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico(500 mg; 1,62 mmol) e piperidina (1,29 ml; 13,0 mmol) em N-metilpirrolidinona (10 ml) foi aquecida a 250°C em um tubode pressão selado sob irradiação de microondas durante 3horas. A mistura foi deixada para resfriar até atemperatura ambiente e a maior parte da piperidinaexcedente foi removida sob alto vácuo. A solução resultantefoi purificada por HPLC de fase reversa para proporcionar545 mg de (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1-metil-5-piperidin-l-il-1H-pirazol-4-carboxilico como umpó branco.
Etapa 3: (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-1-metil-5-piperidin-1-il-1H-pirazol-4-carboxilico
A uma solução sob agitação de (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-l-metil-5-piperidin-l-il-1H-pirazol-4-carboxilico (70 mg; 0,20 mmol) emacetonitrila (1,0 ml) e ácido acético glacial (0,20 ml) àtemperatura ambiente foi adicionado ácido sulfúricoconcentrado (0,40 ml) gota a gota. Após 22 horas, a misturareacional foi neutralizada com solução saturada debicarbonato de sódio. A mistura foi extraída então comacetato de etila e o extrato foi seco (sulfato de sódio),filtrado e concentrado in vácuo. O produto bruto foipurificado por HPLC de fase reversa para proporcionar 35 mgde (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1-metil-5-piperidin-l-il-lH-pirazol-4-carboxílico como um póbranco. ES-HRMS m/e calculado para C22H34N5O2 (M+H+) é400,2707, encontrado 400,2708.
Exemplo 53
(5-metanossulfonilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2' - metil-2'H-[1,3']bipirazolil-4'-carboxilico<formula>formula see original document page 125</formula>
Etapa 1: (5-metil-adamantan-2-il) amida de ácido trans-b-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico
Acoplamento de ácido l-metil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico (CAS# 54367-66-7, comprado de Oakwood); 80mg; 0,50 mmol) e trans-N-(4-amino-adamantan-l-il)metanossulfonamida (preparado no Exemplo 44; 110 mg; 0,45mmol) mediante utilização de TSTU de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 46 proporcionou apóspurificação do produto bruto pela HPLC de fase reversa, 60mg de (5-metil-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico como um sólidobranco.
Etapa 2: (5-metanossulfonilamino-adamantan-2-il)amida de ácido trans-2' - metil-2'Η [1,3']bipirazolil-4' -carboxilico
<formula>formula see original document page 125</formula>
Reação de (5-metil-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-5-cloro-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (46 mg; 0,12mmol) com excesso de pirazol (71 mg; 1,02 mmol) e hidretode sódio (39 mg; 0,97 mmol) utilizando o procedimentodescrito no Exemplo 50 e extraindo a mistura aquosaacidifiçada com cloreto de metileno seguida por trituraçãodo produto bruto com dietil éter, 43 mg de (5-metanossulfonilamino-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2' - metil-2'H- [1,3']bipirazolil-4' - carboxilico como umpó bege. ES-LRMS m/e calculado para Ci9H27N6O3S (M+H+) é 419,encontrado 419.
Exemplo 54
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans- 1-terc-butil-5-metil-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 126</formula>
Etapa 1: metil éster de ácido 2- dimetilaminometileno-3-oxo-butirico
46, 33 mmol) e N, N-dimetilformamida dimetilacetal (6,8 ml,47, 95 mmol) foi aquecida a 80°C durante 2,3 horas. Ao mesmotempo, a reação foi resfriada a 25°C e então foiconcentrada in vácuo para produzir metil éster de ácido 2-dimetilaminometileno-3-oxo-butirico (7,43 g, 94%) como umsólido vermelho / preto. Este material foi usado sempurificação adicional.
Etapa 2: metil éster de ácido 1-terc-butil-5-metil-lH-pirazol-4-carboxílico
Uma solução de acetoacetato de metila (5,0 ml,Uma solução de metil éster de ácido 2-dimetilaminometileno-3-oxo-butírico (7,43 g, 43,40 mmol) emetanol absoluto (70 ml) foi tratada com cloridrato de terc-butilidrazina (5,52 g, 44,29 mmol) e acetato de sódio (4,42g, 53,88 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90 °Cdurante 18 horas. Ao mesmo tempo, a reação foi resfriada a25 °C. A reação foi vertida no gelo mediante uso dediclorometano para ajudar a transferência (50 ml) . Amistura foi transferida a um funil de separação no momentoem que as camadas foram mexidas e separadas. A camadaaquosa foi extraída adicionalmente com diclorometano (1 χ.50 ml) . Os combinados orgânicos foram lavados com umasolução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 χ 50ml), água (1 χ 50 ml) e uma solução aquosa saturada decloreto de sódio (1 χ 50 ml), seca sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada in vácuo. ISCO CombiFlash(coluna de 120 g; 0-10% de acetato de etila/hexanos)produziu metil éster ácido l-terc-butil-5-metil-lH-pirazol-4-carboxíIico (6,04 g, 71%) como um óleo amarelo.
Etapa 3: ácido 1- terc-butil-5-metil-lH-pirazol-4-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 1- terc-butil-5-metil-lH-pirazol-4-carboxíIico (2,0 g, 10,19 mmol)em metanol (6,8 ml) resfriada a O0C foi tratada gota a gotacom uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4N (5,1 ml,20,4 mmol). Foi deixada a reação esquentar lentamente até25 °C. A reação foi agitada a 25 °C durante a noite. Aomesmo tempo, a reação foi concentrada in vácuo para removero metanol. O resíduo foi diluído com água (25 ml) e foiextraído em seguida com acetato de etila (1 χ.25 ml). Acamada aquosa foi acidificada em seguida a pH=l com umasolução aquosa de ácido clorídrico 3N. 0 precipitadoresultante foi coletado por filtração, lavado com água ehexanos, e seco a seguir in vácuo para produzir ácido 1-terc-butil-5-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1,43 g, 78%)como um sólido branco.
Etapa 4: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1-terc-butil-5-metil-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 128</formula>
Uma solução de ácido l-terc-butil-5-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (500 mg, 2,74 mmol) , cloridrato detrans-4-amino-adamantan-l-ol (590 mg, 2,89 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (450 mg, 3,33 mmol) e hexafluorofosfatode O-(benzotriazol-l-il) -N', N', N', N'- tetrametilurônio(1,25 g, 3,29 mmol) em N, N-dimetilformamida (8,0 ml, 0,34M) sob uma atmosfera de nitrogênio foram resfriados a 0°C eagitados a 0°C durante 35 minutos. Ao mesmo tempo, a reaçãofoi tratada gota a gota através de um funil adicional comN, N-diisopropiIetilamina (1,9 ml, 10,90 mmol). A reaçãofoi deixada em aquecimento gradual até 25°C. A reação foiagitada a 25°C durante a noite. Ao mesmo tempo, a reaçãofoi resfriada a 0°C e foi tratada gota a gota com umasolução aquosa de hidróxido de sódio 2N (4,2 ml, 8,40mmol). A mistura resultante foi deixada em aquecimentogradual até 25°C ao longo de 3 horas. Ao mesmo tempo, areação foi tratada com diclorometano (25 ml). A soluçãoresultante foi agitada a 25 0C por 1,5 hora adicional. Aomesmo tempo, a reação foi dividida entre água (25 ml) ediclorometano (25 ml). A camada aquosa foi extraída comdiclorometano (1 χ.25 ml). Os combinados orgânicos foramlavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio(1 χ. 25 ml), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, econcentrados in vácuo. ISCO CombiFlash (coluna de 40g; 50-100% de acetato de etila / hexanos) produziu (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-l-terc-butil-5-metil-lH-pirazol-4-carboxilico (75,3 mg, 8%) como um sólidobranco. ES+-HRMS m/e calculado para C19H29N3O2 (M+H+) é332,2333, encontrado 332,2333.
De uma maneira análoga, foi obtido:
A partir de metil éster de ácido 4 metoxi-3-oxo-butirico: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-l-terc-butil-5-metoximetil-lH-pirazol-4-carboxílico como umsólido marrom claro (494,6 mg, 58,2%). ES+-HRMS m/ecalculado para C20H3IN3O3 (M+H+) é 362,2438, encontrado362,2437.
A partir de metil éster de ácido 4,4,5,5,5pentafluoro-3-oxo-pentanóico: (5-hidróxi-adamantan-2-il)amida de ácido trans-l-terc-butil-5-pentafIuoroetil-IH-pirazol-4-carboxílico como um sólido branco (13,1 mg, 29%).
ESH—HRMS m/e calculado para C20H26F5N3O2 (M+H+) 436,2018,encontrado 436,2018.
A partir de metil éster de ácido 5 metoxi-3-oxo-pentanóico: (5-hidróxi-adamantan-2-il) trans-1-terc-butil-5- (2-metoxi-etil) - lH-pirazol-4-carboxílico como umsólido bege (389 mg, 47%) . ES+-HRMS m/e calculado paraC2IH33N3O3 (M+H+) 376, 2595, encontrado 376, 2595.
A partir de metil éster de ácido 3-oxo-hexanóico:(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-l-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-4-carboxílico como um sólido bege(698,2 mg, 81,6%). ES+-HRMS m/e calculado para C2iH33N3O2(M+H+) é 360,2646, encontrado 360,2645.
A partir de metil éster de ácido 3-oxo-pentanóico: (5-hidróxi-adamantan-2-il) trans-l-terc-butil-5-etil-lH-pirazol-4-carboxíIico como um sólido bege (683,9mg, 77,9%). ES+-HRMS m/e calculado para C20H3IN3O2 (M+H+) é346,2489, encontrado 346,2490.A partir de metil éster de ácido 4- metil-3-οχο-pentanóico: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-1-terc-butil-5-isopropil-lH-pirazol-4-carboxilicocomo um sólido branco (94,5 mg, 28%). ES+-HRMS m/ecalculado para C2IH33N3O2 (M+H+) 360, 2646, encontrado360,2646.
Exemplo 55
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1-terc-butil-5-etoximetil-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 130</formula>
Etapa 1: metil éster de ácido 5- bromometil-1-terc-butil-lH-pirazol-4-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 1- terc-buti1-5-metil-ΙΗ-pirazo1-4-carboxilico (3,38 g, 17,22 mmol)(como descrito no Exemplo 54, Etapa 2) em tetracloreto decarbono (12,2 ml, 1,41M) a 25 0C foi tratado com N-bromossucinimida (3,10 g, 17,41 mmol). 0 frasco de reaçãofoi adaptado a um condensador de refluxo. A instalação foienvolvida com folha metálica de alumínio e iluminada emseguida com uma lâmpada solar de 250 Watts durante 3 horas.Ao mesmo tempo, a reação foi filtrada e enxaguada comtetracloreto de carbono. 0 filtrado foi transferido a umfunil de separação e lavado com água (1 χ 50 ml) e umasolução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 χ 50 ml) . Osorgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados,enxaguados com tetracloreto de carbono e concentrados invácuo a um óleo amarelo claro. Cromatografia de ISCOCombiFlash (120g, 0-10% de acetato de etila / hexanos)produziu metil éster de ácido 5- bromometil-1-terc-butil-lH-pirazol-4-carboxílico (4,51 g, 95%) como um óleo claro.
0 material foi usado sem purificação adicional.
Etapa 2: etil éster de ácido 1- terc-butil-5-etoximetil-lH-pirazol-4-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 5-bromometil-1-terc-butil-lH-pirazol-4-carboxílico (220 mg,0,79 mmol) em etanol (4,0 ml, 0,2M) foi tratada com etóxidode sódio (65,4 mg, 0,96 mmol). A mistura de reação foiaquecida a 90 °C onde foi agitada por 2,5 horas. Ao mesmotempo, a reação foi concentrada in vácuo. 0 resíduo foidividido entre o acetato de etila (75 ml) e a água (50 ml).
Os orgânicos foram lavados com uma solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio (1 χ 50 ml) e uma solução aquosasaturada de cloreto de sódio (1 χ 50 ml), secos sobre osulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vácuo paraproduzir etil éster de ácido 1- terc-butil-5-etoximetil-lH-pirazol-4-carboxílico (102,8 mg, 51%) como um óleo laranja.
O material foi usado sem purificação mais adicional.
Etapa 3: ácido 1- terc-butil-5-etoximetil-lH-pirazol-4-carboxilico
Uma solução de etil éster de ácido 1- terc-butil-5-etoximetil-lH-pirazol-4-carboxílico (99,8 mg, de 0,39mmol) em metanol (0,5 ml) e água (0,5 ml) a 25 0C foitratada com o hidróxido de lítio monohidratado (20,2 mg,0, 4 8 mmol). A mistura de reação foi adaptada com umcondensador de refluxo e foi aquecida em seguida a 100°Cdurante 2 horas. Ao mesmo tempo, a reação foi concentradain vácuo. 0 resíduo resultante foi acidificado a pH=l comuma solução aquosa de ácido clorídrico IN. Resultou em umamistura translúcida. 0 material foi trazido a um pH básicopelo tratamento com uma solução aquosa de hidróxido desódio IN. Esta solução foi extraída com acetato de etila (1χ 10 ml) . Estes orgânicos foram descartados. A camadaaquosa foi reacidifiçada a pH=l com uma solução aquosa deácido clorídrico IN. Esta solução foi extraída com acetatode etila (2 χ 10 ml). Estes orgânicos foram secos sobresulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vácuo paraproduzir ácido 1- terc-butil-5-etoximetil-lH-pirazol-4-carboxí Iico (77,5 mg, 87%) como um sólido amarelo. 0material foi usado sem purificação adicional.
Etapa 4: ácido trans-1-terc-butil-5-etoximetil-lH-pirazol-4-carboxíIico
Uma solução de ácido 1- terc-butil-5-etoximetil-lH-pirazol-4-carboxílico (76,8 mg, 0,33 mmol) , cloridratode trans-4-amino-adamantan-l-ol (71,3 mg, 0,35 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (55,8 mg, 0,41 mmol) ehexaf luorof os fato de 0- (benzotriazol-l-il) - Ν, N, N*, N'-tetrametilurônio, (155,1 g, 0,40 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (1,0 ml, 0,34 M) sob uma atmosfera denitrogênio foram resfriados a O0C e agitados a 0°C durante35 minutos. Ao mesmo tempo, a reação foi tratada gota agota com N, N-diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,34 mmol). A reação foi deixada em aquecimento gradual até 25°C. Areação foi agitada a 250C durante a noite. Ao mesmo tempo,a reação foi resfriada a O0C e tratada gota a gota com umasolução aquosa de hidróxido de sódio 2N (0,55 ml, 1,1mmol) . A mistura resultante foi deixada em aquecimento gradual até 25 °C durante 5 horas. Ao mesmo tempo, a reaçãofoi tratada com o diclorometano (5 ml) . A soluçãoresultante foi agitada a 25 0C por 1,5 hora adicional. Aomesmo tempo, a reação foi dividida entre água (25 ml) ediclorometano (25 ml). A camada aquosa foi extraídaadicionalmente com diclorometano. Os combinados orgânicosforam lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto desódio (1 χ.25 ml), secos sobre sulfato de magnésio,filtrados, e concentrados in vácuo. ISCO CombiFlash (colunade 4g, 0,5-4% diclorometano / metanol) produziu (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-l-terc-butil-5-etoximetil-lH-pirazol-4-carboxílico (66,2 mg, 52%) como umsólido bege. ES+-HRMS m/e calculado para C2IH33N3O3 (M+H+) é376,2595, encontrado 376,2595.
De uma maneira análoga, foi obtido:
A partir de metil éster de ácido 5 bromometil-1-terc-butil-lH-pirazol-4-carboxílico e propan-2-ol: (5-hidróxi-adamantan-2-il)amida de ácido trans-l-terc-butil-5-isopropoximetil-lH-pirazol-4-carboxílico como um sólidobranco (274,7 mg, 68%). ES+-HRMS m/e calculado paraC22H35N3O3 (M+H+) é 390,2751, encontrado 390,2751.
A partir de metil éster de ácido 5- bromometil-1-terc-butil-lH-pirazol-4-carboxíIico e 2- metil-propan-l-ol:5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-l-terc-butil-5-isobutoximetil-lH-pirazol-4-carboxílico como umsólido bege (130,5 mg, 41%). ES+-HRMS m/e calculado paraC23H37N3O3 (M+H+) 404,2908, encontrado 404,2905.
A partir de metil éster de ácido 5- bromometil-1-terc-butil-lH-pirazol-4-carboxílico e ciclopropil-metanol:(5-hidróxi-adamantan-2-il)amida de ácido trans-l-terc-butil-5-ciclopropilmetoximetil-lH-pirazol-4-carboxílicocomo um sólido branco (153,4 mg, 61%). ES+-HRMS m/ecalculado para C23H35N3O3 (M+H+) 402,2751, encontrado402,2753.
Exemplo 56
(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotr-ans-l-terc-butil-5-metoximetil-lH-pirazol-4-carboxilico<formula>formula see original document page 134</formula>
Etapa 1: ácido 1- terc-butil-5-metoximetil-lH-pirazol-4-carboxílico
Uma solução de metil éster de ácido 5-bromometil-1-terc-butil-lH-pirazol-4-carboxilico (1,51 g,5,48 mmol) (como preparado no Exemplo 55, Etapa 1) emmetóxido de sódio (23,8 ml, 11,9 mmol, solução de 0,5M emmetanol) foi esquentada a 90°C onde foi agitada durante 2,5horas. Ao mesmo tempo, a reação foi concentrada in vácuo.
Os sólidos brancos resultantes foram retirados da água (100ml) e extraídos com acetato de etila (1 χ 150 ml). Osorgânicos foram lavados em seguida com uma solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio (1 χ 100 ml), água (1 χ100 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio(1 χ 100 ml), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado econcentrado in vácuo. Quando se descobriu que o produto nãoestava nos extratos orgânicos, as camadas aquosas foramcombinadas e acidificadas a pH=l com ácido clorídricoaquoso concentrado e então foram extraídas comdiclorometano (1 χ 150 ml). Estes orgânicos foram secossobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados invácuo para produzir ácido 1- terc-butil-5-metoximetil-lH-pirazol-4-carboxílico (1,03 g, 88%) como um sólido branco.
O material foi usado sem purificação adicional.Etapa 2: (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida deácido trans-1-terc-butil-5-metoximetil-lH-pirazol-4-carboxíIico
Uma solução de ácido 1- terc-butil-5-metoximetil-lH-pirazol-4-carboxílico (317,9 mg, 1,49 mmol) emdiclorometano (8,5 ml, 0,18 M) foram tratados com N, N-diisopropiIetilamino (1,6 ml, 9,18 mmol) e Ν, N, N', N' -tetrametil-O- (N-sucinimidil) urônio tetrafluoroborato(539,5 mg, 1,79 mmol). A mistura resultante foi agitada a25 ° C durante 2,6 horas. Ao mesmo tempo, a reação foitratada com o trans-N- (4-amino-adamantan-l-il)cloridrato da acetamida (476,8 mg, 1,94 mmol) (comopreparado no Exemplo 43) . A reação foi agitada a 25 °Cdurante a noite. Ao mesmo tempo, a reação foi divididaentre água (100 ml) e o diclorometano (100 ml) . A camadaaquosa foi extraída adicionalmente com diclorometano (1 χ100 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com água (4χ 100 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio(1 χ 100 ml), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, econcentrados in vácuo. ISCO CombiFlash (coluna de 40g, 0,5-5% metanol / diclorometano) produziu (5-acetilamino-adamantan-2-il) ácido trans-1-terc-butil-5-metoximetil-lH-pirazol-4-carboxíIico (428,7 mg, 71%) como um sólidobranco. ES + -HRMS m/e para calculado C22H34N4O3 (M+H+) é403,2704, encontrado 403,2706.
Exemplo 57
(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-1-terc-butil-5- (5-metil-isoxazol-3-il) lH-pirazol-4-carboxilico<formula>formula see original document page 136</formula>
Etapa 1: etil éster de ácido 3 dimetilamino-2-(5-metil-isoxazol-3-carbonil) acrílico
Uma solução de ácido 5- metil-isoxazol-3-carboxiIico (3,5 g, 27,53 mmol) em diclorometano (27,53 ml,1, OM) arrefecido a 0°C foi tratada com cloreto de oxalil(5,63 ml, 63,33 mmol, 98%) seguido por algumas gotas de N,Af-dimetilformamida. A reação foi agitada a O0C durante 30minutos. Ao mesmo tempo, foi deixada esquentar de modogradual a 25°C. A reação foi agitada a 25 °C durante anoite. Ao mesmo tempo, a reação foi concentrada in vácuo eem seguida seca sob alto vácuo durante 1,5 hora. 0 sólidoresultante foi a seguir transformado em pasta fluida comtolueno (21,2 ml, 1,3 M) a 25°C e foi tratado em seguidagota a gota com uma solução de acrilato de etila- (3-dimetilamino) (3,98 g, 27,81 mmol) em trietilamina (8,02ml, 57,55 mmol). A mistura de reação preta resultante foiaquecida a 120"C durante a noite. Ao mesmo tempo, a reaçãofoi resfriada a 250C e então dividida entre água (150 ml) eo diclorometano (3 χ 100 ml). Os orgânicos combinados foramsecos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados invácuo para produzirem etil éster de ácido 3 dimetilamino-2-(5-metil- isoxazol-3-carbonil) - acrílico (assumindo orendimento quantitativo, 27,53 mmol) como um óleo preto. 0material foi usado sem purificação adicional.Etapa 2: metil éster de ácido 1 terc-butil-5- (5-metil-isoxazol-3-il) - lH-pirazol-4-carboxilico
Uma solução de metil éster de ácido 3-dimetilamino-2- (5-metil-isoxazol-3-carbonil) - acrílico(27,53 mmol) em etanol absoluto (41,7 ml) foi tratada comcloridrato de terc-butilidrazina (3,57 g, 28,63 mmol) eacetato do sódio (2,80 g, 34,13 mmol). A mistura resultantefoi aquecida a 90°C durante 18 horas. Ao mesmo tempo, areação foi resfriada a 25°C. A reação foi diluída com água(200 ml) e extraída em seguida com diclorometano (3 χ 150ml). Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato desódio, filtrados e concentrados in vácuo para produzirmetil éster de ácido 1 terc-butil-5- (5-metil-isoxazol-3-il) - lH-pirazol-4-carboxílico (7,37 g, 96%) como um sólidopreto. O material foi usado sem purificação adicional.
Etapa 3: ácido 1- terc-butil-5- (5-metil-isoxazol-3-il) - lH-pirazol-4-carboxíIico
Uma solução de metil éster de ácido 1- terc-butil-5 - (5-metil-isoxazol-3-il) -lH-pirazol-4-carboxílico(7,37 g, 26,59 mmol) em metanol (17,7 ml, 1,5 M) resfriadaa 0 ° C foi tratada gota a gota com uma solução aquosa dehidróxido de sódio 4N (13,3 ml, 53,15 mmol). A reação foideixada esquentar lentamente a 25°C. A reação foi agitada a25°C durante a noite. Ao mesmo tempo, a reação foiconcentrada in vácuo para remover metanol. 0 resíduo foidiluído com água (150 ml) e extraído em seguida comdiclorometano (3 χ 150 ml). Estes orgânicos foramdescartados. A camada aquosa foi acidifiçada em seguida apH=l com uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N. Estasolução foi extraída com uma solução de diclorometano /metanol 90/10 (3 χ 150 ml). Os orgânicos combinados foramsecos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados invácuo para produzir ácido 1- terc-butil-5- (5-metil-isoxazol-3-il) - lH-pirazol-4-carboxilico (5,42 g, 82%)como um sólido marrom. 0 material foi usado sem purificaçãoadicional.
Etapa 4: amida de ácido (5-acetilamino-adamantan-2-il) trans-1-terc-butil-5- (5-metil-isoxazol-3-il) -IH-pirazol-4-carboxílico
Uma solução de ácido 1- terc-butil-5- (5-metil-isoxazol-3-il) - lH-pirazol-4-carboxílico (350 mg, 1,40mmol) em diclorometano (7,8 ml, 0,18 M) foi tratada com N,N-diisopropiIetilamina (1,49 ml, 8,60 mmol) e N, Nr N', W-tetrametil-0 - (W-sucinimidil) uroniotetrafluoroborato(507,2 mg, 1,68 mmol). A mistura resultante foi agitada a25°C por 2 horas. Ao mesmo tempo, a reação foi tratada comtrans-N- (4-amino-adamantan-l-il) - cloridrato de acetamida(446,7 mg, 1,82 mmol) (como preparado no Exemplo 43). Areação foi agitada a 25°C durante a noite. Ao mesmo tempo,a reação foi dividida entre água (150 ml) e diclorometano(3 χ 100 ml) . Os orgânicos combinados foram secos sobresulfato de sódio, filtrados, e concentrados in vácuo. Acromatografia de Biotage (coluna de 40 M, 2-4% metanol /diclorometano) produzido (5-acetilamino-adamantan-2-il)amida de ácido trans-1-terc-butil-5- (5-metil-isoxazol-3-il) - lH-pirazol-4-carboxílico (330, 8 mg, 54%) como umsólido bege. ES+-HRMS m/e calculado para C24H33N5O3 (M+H+) é440,2656, encontrado 440,2656.
De uma maneira análoga, foi obtido:A partir de ácido 1- terc-butil-5- (5-metil-isoxazol-3-il) - lH-pirazol-4-carboxílico e trans-4-amino-adamantan-l-ol: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-1-terc-butil-5- (5-metil-isoxazol-3-il) - lH-pirazol-4-carboxíIico como um sólido bege (193,4 mg, 60%). ES+-HRMSm/e calculado para C22H30N4O3 (M+H+) 399,2391, encontrado399,2387.Exemplo 58
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1-terc-butil-5- (5-cloro-isoxazol-3-il) - ácido lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 139</formula>
Etapa 1: etil éster de ácido 2- (5-cloro-isoxazol-3-carbonil) - 3-dimetilamino-acrílico
Uma solução de ácido 5 cloro-isoxazol-3-carboxílico (791 mg/ 5,43 mmol) (preparação descrita emW003093250 A2) em diclorometano (27,2 ml, 0,2 M) resfriadaa 0 °C foi tratada com cloreto de oxalil (0,71 ml, 8,15mmol, 98%) seguido por algumas gotas de Nf N-dimetilformamida. A reação foi deixada esquentar de modogradual a 25°C. A reação foi agitada a 25°C durante anoite. Ao mesmo tempo, a reação foi concentrada in vácuo. 0resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano ereconcentrado duas vezes para remover o resíduo de cloretode oxalila. 0 resíduo então foi dissolvido em diclorometano(16 ml, 0,34M) e tratado gota a gota com uma solução deetil-3- (dimetilamino)- acrilato (0,79 g, 5,51 mmol) emtrietilamina (1,6 ml, 11,47 mmol). A solução de reaçãovermelha / laranja resultante foi aquecida a 601C durante anoite. Ao mesmo tempo, a reação foi resfriada a 250C edividida em seguida entre água (50 ml) e diclorometano (100ml). Os orgânicos então foram lavados com água (50 ml) euma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml),secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentradosin vácuo. A cromatografia de Biotage (coluna de 40M,acetato de etila 50-60% / hexanos) produziu etil éster deácido 2- (5-cloro-isoxazol-3-carbonil)-3-dimetilamino- acrílico (300, 6 mg, 20%) como um óleo vermelho.
Etapa 2: etil éster de ácido 1- terc-butil-5- (5-cloro-isoxazol-3-il) - lH-pirazol-4-carboxílico
Uma solução de etil éster de ácido 2- (5-cloro-isoxazol-3-carbonil) - 3-dimetilamino-acrílico (294, 8 mg,1,08 mmol) em etanol absoluto (1,4 ml, 0,77M) foi tratadacom o cloridrato de terc-butilidrazina (137,3 mg, 1,10mmol) e acetato de sódio (108,6 mg, 1,32 mmol). A misturaresultante foi aquecida a 90 0C durante a noite. Ao mesmotempo, a reação foi resfriada a 25 0C e foi concentrada invácuo. A reação foi dividida entre água (200 ml) ediclorometano (2 χ 50 ml) . Os orgânicos combinados foramlavados com uma solução aquosa saturada de cloreto desódio, secos sobre o sulfato de magnésio, filtrados econcentrados in vácuo. A cromatograf ia de Biotage (40S de. coluna 60% de aceato de etila / hexanos) seguiu por ISCOCombiFlash (4g de coluna 0-20% de acetato de etila /hexanos) produziu etil éster de ácido 1- terc-butil-5- (5-cloro-isoxazol-3-il) - lH-pirazol-4-carboxílico (67,4 g,21%) como um óleo amarelo.
Etapa 3: ácido 1- terc-butil-5- (5-cloro-isoxazol-3-il) - lH-pirazol-4-carboxílico
Uma solução de etil éster de ácido 1- terc-butil-5- (5-cloro-isoxazol-3-il) - lH-pirazol-4-carboxílico (55,3mg, 0,18 mmol) em etanol absoluto (0,93 ml, 0,2 M) foitratada com uma solução aquosa do hidróxido de litio 2M(0,18 ml, 0,37 mmol). A reação foi agitada a 25°C durante1,5 hora e em seguida aquecida a 100°C durante 1 hora. Aomesmo tempo, a reação foi deixada resfriar a 25 °C e foiagitada a 250C durante a noite. Ao mesmo tempo, a reaçãofoi concentrada in vácuo. 0 resíduo foi tratado com águaseguida por acidificação a pH=l com uma solução aquosa deácido clorídrico IN. 0 precipitado resultante formado foicoletado por filtração, lavado com água e hexanos e seco invácuo para produzir ácido 1- terc-butil-5- (5-cloro-isoxazol-3-il) - lH-pirazol-4-carboxílico (38,7 mg, 77%)como um sólido bege.
Etapa 4: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-l-terc-butil-5- (5-cloro-isoxazol-3-il) - IH-pirazol-4-carboxiIico
Uma solução de ácido 1- terc-butil-5- (5-cloro-isoxazol-3-il) - lH-pirazol-4-carboxílico (36,2 mg, 0,13mmol) em diclorometano (0,54 ml) e N, W-dimetilf ormamida(0,13 ml) a 25 °C foi tratada com N, N-diisopropiletilamina(0,18 ml, 1,03 mmol) e Ν, Ν, NN' tetrametil-0 (N-sucinimidil) urônio tetrafluoroborato (48,3 mg, 0,16 mmol).
A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 6,5 horas.Ao mesmo tempo, a reação foi tratada com cloridrato detrans-4-amino-adamantan-l-ol (Intermediário 2; 35,3 mg,0,17 mmol). A reação foi agitada a 25°C durante a noite. Aomesmo tempo, a reação foi dividida entre água (25 ml) ediclorometano (3 χ.25 ml). Os orgânicos combinados foramlavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio(1 χ 25 ml), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados econcentrados in vácuo. ISCO CombiFlash (coluna de 4g, 0-44-100% de acetato de etila / hexanos) produziu (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1-terc-butil-5- (5-cloro-isoxazol-3-il) - lH-pirazol-4-carboxílico (12,8 mg,23%) como um sólido bege. ES+-HRMS m/e calculado paraC2iH27ClN4O3 (M+H+) 419, 1845, encontrado 419, 1844.
Exemplo 59(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 142</formula>
Etapa 1: etil éster de ácido 5-amino-l-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxílico
Cloridrato de cicloexilidrazina (3,057 g, 20,29mmol, CAS #24214-73-1, comprado de Aldrich) foi combinadocom etila (etoximetileno) - cianoacetato (3,390 g, 20,04 mmol) e acetato de sódio anidro (2, 080 g, 25, 36 mmol) em 30ml de etanol. A mistura foi aquecida a 70°C durante 16horas, a seguir foi resfriada à temperatura ambiente econcentrada. O resíduo foi dividido entre cloreto demetileno e água. A fase aquosa separada foi extraída comuma segunda porção de cloreto de metileno. As fasesorgânicas sucessivamente foram lavadas com água e salmourae combinadas em seguida, secas sobre sulfato de sódio econcentradas in vácuo. 0 resíduo foi purificado porcromatografia flash que eluindo com um gradiente de 25-70%de acetato de etila / hexanes para dar etil éster de ácido5- amino-l-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxílico (4,42 g,92%). Espectro de massa: m/z: 238,1 (M+H).
Etapa 2: etil éster de ácido 5 - cloro-1-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxílico
Cloreto de cobre (I) (2, 500 g, 25, 25 mmol) foisuspendido em 7,0 ml de acetonitrila anidra resfriada(banho de gelo / acetona) . Nitrito de t-butila (5,75 ml,90%, 43,56 mmol) foi adicionado, seguido por uma suspensãode etil éster de ácido de 5- amino-l-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxílico (4,408 g, 18,58 mmol) em 27,0 ml deacetonitrila. A mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 45 minutos e em seguida a 70°C durante 1,25 hora. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente, adicionadalentamente a HCl 6N (17,5 ml) e extraída em seguida comcloreto de metileno. A fase orgânica foi lavadaseqüencialmente com água e salmoura. As fases aquosas foramextraídas de volta com uma segunda porção de cloreto demetileno. As duas fases orgânicas foram combinadas, secassobre sulfato de sódio e concentradas in vácuo. O resíduobruto cromatografado por cromatografia flash eluindo com umgradiente de 10-50% de acetato de etila / hexanos para daretil éster de ácido 5- cloro-l-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxílico (1,98 g; 42%). Espectro de massa: m/z: 257,3(M+H).
Etapa 3: ácido 5 - cloro-l-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxílico
Etil éster de ácido 5-cloro-l-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxílico (1,969 g, 7,67 mmol) foi dissolvidoem metanol (11,5 ml). Hidróxido de lítio (0, 250 g; 10,44mmol) e água (11,5 ml) foram adicionados. A mistura foiaquecida a 80-85°C durante 1,5 hora, resfriada àtemperatura ambiente e concentrada in vácuo para remover ometanol. O resíduo foi diluído com o tetraidrofurano econcentrado outra vez para assegurar a remoção completa dometanol. Este resíduo em seguida foi diluído com água eacidificado com o HCl 6N (l.,80 ml) a pH 2-2,5. O sólido oqual precipitou fora da solução foi coletado por filtração,lavado com água e seco sob a pressão reduzida a IOO0C paradar ácido 5- cloro-l-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxílico(1,676 g, 96%) que foi usado sem purificação adicional.
Espectro de massa: m/z: 229,0 (M+H)Etapa 4: (5-hidróxi-adamantan-2-il) ácido trans-5-cloro-l-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxílico
Ácido 5-cloro-l-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxilico (0,152 g, 0,66 mmol) foi dissolvido em umamistura de N, N-dimetilformamida seca (2,6 ml) e de cloretode metileno seco (0,7 ml). N, N-Diisopropil-N-etilamina(0,91 ml, 5,26 mmol) e TSTU (0,238 g, 0,79 mmol) foramadicionados à solução e a solução foi agitada sob argôniodurante 3,5 horas. Ao mesmo tempo, o LC-MS indicou que oéster ativo foi formado e cloridrato de trans-4-amino-adamantan-l-ol (0,136 g, 0,67 mmol, Intermediário 2) foiadicionado. Mediante agitação continua à temperaturaambiente sob argônio durante 44 horas. A mistura de reaçãofoi adicionada à água e extraída duas vezes com cloreto demetileno. As fases orgânicas foram combinadas e lavadasduas vezes com água e em seguida com salmoura, secas sobreo sulfato de sódio e concentradas in vácuo. O resíduo brutofoi purificado por cromatografia flash, eluindo com umgradiente de 60-100% de acetato de etila / hexanos. Asfrações de contenção de produto foram concentradas in vácuoe o resíduo foi triturado com acetato de etila - hexanospara render (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-5-cloro-1-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxí Iico como umsólido branco (0,179 g, 71%) HR-MS (ES) m/e calculado paraC20H28ClN3O2 (M+H+) 378, 1943, encontrado 378, 1943.
Exemplo 60
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2'- de cicloexil-2'H- [1,3'] bipirazolil-4 ' - carboxilico<formula>formula see original document page 145</formula>
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxílico (117 mg, 0,310mmol, Exemplo 59) e pirazol (66 mg, 0, 969 mmol) foicombinado em 1 metil-2-pirrolidinona (2,1 ml). 50% de umhidróxido de sódio aquoso (135 mg, 1, 688 mmol) foiadicionado e a mistura foi aquecida a 120°C durante 10-11horas. A mistura foi resfriada em um banho de águacongelada e água (2,62 ml) e a solução aquosa saturada decloreto de amônio (2,62 ml) foram adicionadasseqüencialmente. Uma solução clara resultou em um breveperíodo de tempo antes do produto precipitar para fora.
Após ser agitado dentro da refrigeração durante 1,5 hora, osólido foi coletado pela filtração, lavado com água e secosob alto vácuo a IOO0C para dar (5-hidróxi-adamantan-2-il)amida de ácido de trans-2'- cicloexil-2 Ή-[1,3']bipirazolil-41 - carboxílico (107,5 mg, 85%). HR-MS m/ecalculado para C23H3IN5O2 (M+H+) 410,2551, encontrado410,2550.
Exemplo 61
(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-5-cloro-l-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxilicoÁcido 5-cloro-l-cicloexil-lH-pirazol-4-
carboxilico (0,213 g, 0,93 mmol, preparado no Exemplo 59,5 Etapa 3) foi dissolvido em uma mistura de N, N-dimetilformamida seca (3,6 ml) e de cloreto de metilenoseco (0,9 ml). N, N-diisopropil-N-etilamina (1,25 ml, 7,22mmol) e TSTU (0, 334 g, 1,11 mmol) foram adicionados e asolução foi agitada à temperatura ambiente sob argônio10 durante 3 horas. Ao mesmo tempo, o LC-MS indicou que oéster ativo foi formado. (4-amino-adamantan-l-il) trans-Nacetamida (0,194 g, 0,93 mmol, preparado no Exemplo 43) foiadicionado. Continuou-se a agitar à temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação foi adicionada à água15 e extraída duas vezes com cloreto de metileno. Cada faseorgânica foi lavada com água e salmoura. As fases orgânicasforam combinadas, secas sobre o sulfato de sódio econcentradas in vácuo. 0 resíduo bruto foi purificado porcromatografia flash eluindo com um gradiente de 0-40% de20 cloreto de metanol / metileno. As frações de contenção deproduto foram concentradas in vácuo. 0 resíduo foicristalizado com acetato de etila / hexanos quentes e secosob alto vácuo a IOO0C para render (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácido tra/}S-5-cloro-l-cicloexil-25 lH-pirazol-4-carboxílico como um sólido branco (0,194 g,50%) . HR-MS (ES) m/e calculado para C22H31CIN4O2 (M+H+)419,2209, encontrado 419,2207.
Exemplo 62(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2'H- cicloexil-2'H- [1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico
<formula>formula see original document page 147</formula>
(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-5-cloro-1-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxilico (151,8mg, 0,362 mmol, Exemplo 61) e pirazol (77 mg, 1,131 mmol)foi combinado em 1- metil-2-pyrrolidinona (2,4ml). 50% deum hidróxido de sódio aquoso (158 mg, 1, 975 mmol) foiadicionado e a mistura foi aquecida a 1200C durante 11horas. A mistura foi resfriada em um banho de águacongelada e água (3,2 ml) e cloreto de amônio aquososaturado (3,2 ml) foram adicionados. Uma solução clararesultou em um breve período de tempo e em seguida oproduto precipitou para fora. A mistura foi agitada sobrefrigeração durante ~2 horas e em seguida o sólido foicoletado pela filtração, lavado com água e seco sob altovácuo a IOO0C para render (5-acetilamino-adamantan-2-il)amida de ácido trans-2'- cicloexil-2Ή- [1,3'] bipirazolil-4'- carboxilico (139,1 mg, 84%). HR-MS (ES) m/e calculadopara C25H34N6O2 (M+H+) 451, 2816, encontrado 451,2816.
Exemplo 63
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2'- (tetraidro-piran-4-il) - 2Ή- [1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico<formula>formula see original document page 148</formula>
Etapa 1: terc-butil éster de ácido N'-(tetraidro-piran-4-ilideno)-hidrazincarboxilico
Tetraidro-4H-piran-4-ona (1,002 g, 10,01 mmol,CAS #29943-42-8, comprado de Fluka) foi combinado com terc-butil carbazato(1,322 g, 10,00 mmol) em hexanos (10 ml). Amistura foi aquecida em um banho de óleo a 65-700C durante75 minutos. Um novo precipitado começou a precipitar forada solução antes que o carbazato tivesse entradocompletamente na solução. A mistura tornou-se muito densacom o precipitado sólido. Diluído com hexanos adicionais eaquecidos por mais 15 minutos. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente e concentrada in vácuo. Isopropanolfoi adicionado ao resíduo e a mistura foi agitadavigorosamente durante 5 minutos e diluída em seguida cométer e resfriada. 0 sólido foi coletado pela filtração eseco in vácuo para dar terc-butil éster de ácido N1-(tetraidro-piran-4-ilideno) - hidrazincarboxilico (1,326 g,62%). Uma segunda coleta (0,373 g, 17%) foi coletada(collected) a partir do licor mãe.
Etapa 2: (Tetraidro-piran-4-il) - cloridrato dehidrazina
Terc-butil éster de ácido N'- (tetraidro-piran-4-ilideno) - hidrazincarboxilico (5,210 g, 24,32 mmol) foidissolvido em uma mistura de tetraidrofurano seco (22 ml) ede metanol seco (30 ml) . Cianoboroidreto de sódio foiadicionado à solução tendo por resultado a efervescência.Quando a efervescência diminuiu, a mistura foi aquecida porrefluxo durante 5-10 minutos. Após resfriar à temperaturaambiente HCl 6N (10,5 ml) foi adicionado lentamente e emseguida a mistura foi aquecida para refluxo durante 20minutos. Após resfriar à temperatura ambiente, o solventefoi removido in vácuo. O resíduo foi triturado comisopropanol quente e arrefecido em seguida à temperaturaambiente, diluído com éter e refrigerado. O sólido foicoletado pela filtração e foi encontrado como sendo omaterial reduzido, mas não completamente desprotegido. Osólido foi dissolvido na mesma mistura de THF-metanol etratado com HCl 6N (10,5 ml) em refluxo por mais 1,5 hora.
Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reaçãofoi filtrada para remover uma pequena quantidade dematerial insolúvel. 0 filtrado foi concentrado em seguidain vácuo. Isopropanol foi adicionado ao resíduo e sólidocomeçou rapidamente a cristalizar-se fora da solução. Apósa refrigeração durante a noite, éter foi adicionado seguidopor refrigeração adicional. O sólido foi coletado emseguida por filtração, lavado com éter e seco in vácuo paradar (tetraidro-piran-4-il) - cloridrato de hidrazina(2,22g, 60%).
Etapa 3: etil éster de ácido 5- amino-1-(tetraidro-piran-4-il)-lH-pirazol-4-carboxílico
(Tetraidro-piran-4-il)- cloridrato de hidrazina(1,975 g, 12,94 mmol), etila (etoximetileno) cianoacetato(1,958 g, 11,57 mmol) e o acetato de sódio (1,370 g; 16,70mmol) foi combinado em etanol (16 ml) . A mistura foiaquecida a 80-85°C durante 17 horas. Após resfriar àtemperatura ambiente, a reação foi concentrada e o resíduofoi dividido entre cloreto de metileno e água. A faseorgânica foi em seguida separada e lavada com água esalmoura. Cada fase aquosa foi extraída de volta comcloreto de metileno. As duas fases orgânicas foramcombinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas invácuo. 0 material bruto foi purificado por cromatografiaf Iash eluindo com 60-100% de acetato de etila / hexanospara dar (tetraidro-piran-4-il) etil éster de ácido 5-amino-l-lH-pirazol-4-carboxílico (2,554 g, 92%).
Etapa 4: (tetraidro-piran-4-il) etil éster deácido 5- cloro-1-lH-pirazol-4-carboxíIico
Cloreto de cobre (I) (1,700 g, 17,17 mmol) foisuspendido sob refrigeração (banho de água congelada)acetonitrila (5 ml). t-Butil nitrito (2,35 ml, 90%, 17,80mmol) foi adicionado à suspensão seguido pela adição gota agota de uma solução de etil éster de ácido (tetraidro-piran-4-il) 5- amino-1- lH-pirazol-4-carboxilico (3,157 g,13,19 mmol) em acetonitrila (19 ml). 0 banho derefrigeração foi removido e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 1 hora e em seguida a 70 0Cdurante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e adicionada a HCl 6N (12,5 ml). Apósagitação durante 15 minutos a mistura foi extraída comcloreto de metileno. A fase orgânica foi lavadaseqüencialmente com água e salmoura. Cada fase aquosa foiem seguida lavada de novo com uma única porção de cloretode metileno. As duas fases orgânicas foram combinadas,secas sobre sulfato de sódio e concentradas. A purificaçãopor cromatografia flash, eluindo com um gradiente de 40-100% de EtOAc-hexanos, rendeu (tetraidro-piran-4-il) etiléster de ácido 5- cloro-1- lH-pirazol-4-carboxílico (2,205g, 63%). Espectro de massa: m/z: 259,30 (M+H).
Etapa 5: ácido 5 - cloro-1-(tetraidro-piran-4-il)- lH-pirazol-4-carboxílico
(tetraidro-piran-4-il) etil éster de ácido 5-cloro-1- lH-pirazol-4-carboxíIico (2,194 g (98%), 8,31mmol) foi dissolvido em metanol (12,5 ml). Hidróxido delitio (0, 274 g, 11,44 mmol) e água (12,5 ml) foramadicionados e a mistura foi aquecida a 80°C durante 1 hora.
Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foiconcentrada para remover o metanol. Tetraidrofurano foiadicionado ao resíduo e removido in vácuo para assegurar aremoção completa do metanol. 0 resíduo aquoso foi tratadocom HCl 6N (1,88 ml) tendo por resultado a precipitação deum sólido leitoso denso. 0 sólido foi coletado porfiltração, lavado com água e seco sob alto vácuo com calorpara dar ácido (tetraidro-piran-4-il) 5- cloro-1-ΙΗ-pirazol-4-carboxíIico (1,900 g, 99%). Espectro de massa:m/z: 231,30 (M+H).
Etapa 6: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-5-cloro-l-(tetraidro-piran-4-il)-lH-pirazol-4-carboxíIico
Ácido 5-cloro-l- (tetraidro-piran-4-il) - IH-pirazol-4-carboxíIico (124,5 mg, 0,540 mmol) foi dissolvidoem uma mistura de N, N-dimetilf ormamida seca (2,1 ml) ecloreto de metileno seco (0,5 ml). N, N-diisopropil-N-etilamina (0,75 ml, 4, 335 mmol) e TSTU (193,8 mg, 0,644mmol) foram adicionados seqüencialmente à solução. Após 2horas, o LC-MS indicou que o éster ativo tinha se formado.Cloridrato de trans-4-amino-adamantan-l-ol (113,0 mg, 0,555mmol, Intermediário 2) foi adicionado e a mistura foiagitada à temperatura ambiente sob o argônio durante 45horas. A mistura de reação foi adicionada à água e extraídaduas vezes com cloreto de metileno. As duas camadasorgânicas foram combinadas e lavadas duas vezes com água eem seguida uma vez com salmoura, secas sobre sulfato desódio e concentradas. A cromatografia flash, eluindo com 5-10% de um gradiente de cloreto de metanol-metileno, seguiupela cristalização de acetato de etila - hexanos rendendo(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l-(tetraidro-piran-4-il)-lH-pirazol-4-carboxilico (138 mg
(96% puro), 65%). HR-MS (ES) m/e calculado para Ci9H26ClN3O3(M+H+) 380,1736, encontrado 380,1733.
Etapa 7: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-2'-(tetraidro-piran-4-il) - 2 ' H- [1,3']bipirazolil-41 - carboxilico
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l- (tetraidro-piran-4-il) -lH-pirazol-4-carboxilico(78,3 mg, 96%, 0,198 mmol) foi combinado com pirazol (46mg, 0,676 mmol) e 50% de hidróxido de sódio aquoso (105,0mg, 1,313 mmol) em 1 metil-2-pirrolidinona. A mistura foiaquecida a 1200C durante 12 horas e agitado em seguida àtemperatura ambiente durante 6 horas. A mistura heterogêneadensa resultante foi tratada seqüencialmente com água (1,74ml) e cloreto de amônio aquoso saturado (1,74 ml). Umasolução clara resultou momentaneamente antes que o sólidocomeçasse outra vez a precipitar fora da solução. A misturafoi agitada sob refrigeração durante 2 horas e filtrada emseguida, lavada com água e seca sob alto vácuo com calorpara dar (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2'-(tetraidro-piran-4-il)-2'H-[1, 3 ' ] bipirazolil-4 ' -carboxilico (59,3 mg, 73%). HR-MS (ES) m/e calculado paraC22H29N5O3 (M+H+) 412, 2343, encontrado 412,2343.
Exemplo 64
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 152</formula>Etapa 1: Terc-butil éster de ácido N'-ciclopentil-hidrazincarboxílico
Ciclopentanona (5,000 g, 59,44 mmol; CAS #120-92-3, comprado de Aldrich) foi dissolvida em hexanos (90 ml).
T-Butil carbazato (7,860 g, 59,47 mmol) foi adicionado e amistura foi aquecida a 65-70°C durante 1 hora. A misturafoi resfriada e concentrada in vácuo. 0 resíduo foiretirado do isopropanol (25ml) - éter (25 ml) - hexanos (50ml) e refrigerado. 0 material cristalino foi coletado pelafiltração para dar terc-butil éster de ácido N1-ciclopentil-hidrazincarboxílico (5,51 g; 47%). Uma segundacoleta (2,62 g, 22%) foi coletada a partir do licor mãe.
Etapa 2: cloridrato de ciclopentil-hidrazina
Terc-Butil éster de N'-ciclopentil-hidrazincarboxílico (5,448 g, 27,48 mmol) foi dissolvido emtetraidrofurano seco (25 ml) e em metanol seco (34 ml).
Cianoboroidreto de sódio (2,044 g, 32,53 mmol) foiadicionado porção a porção e em seguida a mistura sofreurefluxo sob argônio durante 10 minutos. Após resfriar àtemperatura ambiente, HCl 6N (12 ml) foi adicionado e amistura sofreu refluxo durante 1,5 hora. 0 NMR de umaparcela ao mesmo tempo mostrou algum material BOC-protegidoainda estando presente. 0 HCl 6N adicional foi adicionado ea mistura sofreu refluxo durante mais 3 horas e foiresfriada em seguida à temperatura ambiente e agitadadurante a noite. A mistura foi filtrada para remover omaterial insolúvel, concentrada e chegaram a azeótropo trêsvezes com tolueno para remover a água. 0 resíduo foidissolvido em isopropanol quente, refrigerado à temperaturaambiente, diluído com éter e refrigerado. A filtraçãorendeu o cloridrato de ciclopentil-hidrazina (3,903 g,103%) que foi usado sem nenhuma purificação adicional.Etapa 3: Etil éster de ácido 5-amino-l-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxílico
Cloridrato de ciclopentil-hidrazina (1,000 g;7,32 mmol), etila (etoximetileno) - cianoacetato (1,026 g,6,61 mmol) e acetato de sódio anidro (0, 644 g, 7,85 mmol)foram combinados em etanol (10 ml) e aquecidos a 70°Cdurante 20 horas. Após resfriar à temperatura ambiente,etanol foi removido in vácuo e resíduo foi dividido entrecloreto de metileno e água. A fase orgânica foi lavadaseqüencialmente com água e salmoura. Cada fase aquosa foiextraída de novo com uma única porção de cloreto demetileno. As duas fases orgânicas foram combinadas, secassobre sulfato de sódio e concentradas. Purificação porcromatografia flash, eluindo com 10-40% de EtOAc / hexanosrendeu etil éster de ácido 5- amino-l-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxíIico (1,170 g, 73%). Espectro de massa:m/z: 224,1 (M+H).
Etapa 4: Etil éster de ácido 5 - cloro-1-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxílico
Etil éster de ácido 5-amino-l-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxílico (1,164 g, 4,96 mmol) foi dissolvidoem acetonitrila (10,0 ml). Cloreto de cobre (I) (0,722 g,7,2 mmol) e ácido acético glacial (0,60 ml, 10,48 mmol)foram adicionados e a mistura foi resfriada em um banho deágua congelada. A primeira porção de t-butil nitrito (0,29ml, 90%, 2,20 mmol) foi adicionada. 0 banho dearrefecimento foi removido e a mistura foi deixadaesquentar à temperatura ambiente. A segunda porção de t-butil nitrito (0,58 ml, 4,39 mmol) foi adicionada e amistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.A reação foi dissipada com água e diluída com o acetato deetila. Após agitar vigorosamente, as camadas foramseparadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secasobre o sulfato de sódio e concentrada. Purificação porcromatografia flash, eluindo com 20:80 de um gradiente deacetato de etila - hexano, rendeu etil éster de ácido 5-cloro-l-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxílico (0,710 g;61%). Espectro de massa: m/z: 243,1 (M+H).
Etapa 5: ácido 5- cloro-l-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxílico
Etil éster de ácido 5-cloro-l-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxíIico (0,710 g, 2,93 mmol) foi dissolvidoem metanol (4,3 ml). Água (4,3 ml) e hidróxido de litio(0,097 g, 4,05 mmol) foram adicionados e a mistura foiaquecida a 800C durante 2 horas. Após resfriar àtemperatura ambiente, metanol foi removido in vácuo.Tetraidrofurano foi adicionado ao resíduo e removido emseguida in vácuo para assegurar a remoção completa dometanol. o resíduo foi diluído com água e tratado com HCl6N a pH 2-3, tendo por resultado a precipitação de umsólido leitoso. o sólido foi coletado, lavado com água eseco sob câmara de vácuo a 45°C, rendendo ácido 5- cloro-1-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxílico (0,580 g, 91%). Estematerial foi usado como se estivesse sem nenhumapurificação adicional.
Etapa 6: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-5-cloro-l-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxílicoÁcido 5-cloro-l-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxílico (0,225 g, 1,05 mmol) foi dissolvido em N , N-dime t i 1 f ormamida seca (4,0 ml) e em cloreto de metilenoseco (1,0 ml). N, N-diisopropil-N-etilamina (1,45 ml, 8,38mmol) e TSTU (0,359 g, 1,19 mmol) foi adicionadoseqüencialmente à solução e agitados continuamente àtemperatura ambiente sob o argônio durante 2,5 horas,quando a reação ao éster ativado foi mostrada estarcompleta por LC-MS. O cloridrato de trans-4-amino-adamantan-l-ol (0,224 g, 1,10 mmol, Intermediário 2) foiadicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambientesob o argônio durante a noite. A mistura de reação foiadicionada à água e extraída com cloreto de metileno duasvezes. Cada fase orgânica foi lavada com água e salmoura emseguida. As duas fases orgânicas foram combinadas, secassobre sulfato de sódio e concentradas. Purificação porcromatografia flash (eluindo com 50-100% de um gradiente deacetato de etila - hexanos) seguiu pela cristalização apartir de redimento de acetato de etila - hexanos (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxílico (0,174 g, 46%). HR-MS(ES) m/e calculado para Ci9H26ClN3O2 (M+H+) 364, 1787,encontrado 364,1785.
Exemplo 65
<formula>formula see original document page 156</formula>
Etapa 1: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-5-cloro-l-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxilico(137 mg, 0,376 mmol, Exemplo 64) foi combinado com pirazol(82,8 mg, 1,216 mmol) e 50% de hidróxido de sódio aquoso(164 mg, 2,050 mmol) em 1- metil-2-pirrolidinona (2,5 ml) eaquecido a 1200C durante 11 horas. A mistura em seguida foiresfriada à temperatura ambiente e agitada durante 8 horas.
Água (3,0 ml) e solução aquosa saturada de cloreto deamônio (3,0 ml) foram adicionadas seqüencialmente. Umasolução clara foi visualizada momentaneamente antes que o(5-hidróxi-adamantan-2-i1) amida de ácido trans-2'- ciclopentil-2'H- [1,3'] bipirazolil-4 ' - carboxiliconovo sólido começasse a precipitar fora da solução. Amistura foi agitada dentro um banho de água congeladadurante 2 horas e filtrada em seguida, lavada com água eseca sob alto vácuo a IOO0C para dar (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2'- ciclopentil-21H- [1,3']bipirazolil-4 ' - carboxilico (126,5 mg, 84%). HR-MS (ES) m/ecalculado para C22H29N5O2 (M+H+) 418,2213, encontrado418,2213
Exemplo 66
(5-acetiamino-adajnantan-2-il) amida de ácidotrans-2'- ciclopentil-2'H-[1,3']bipirazolil-4'- carboxilico
Etapa 1: (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida deácido trans-5-cloro-l-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxilicoácido 5-Cloro-1-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxilico (0,334g, 1,56 mmol,. preparado no Exemplo 64, Etapa 5) foidissolvido em N , N-dimetilformamida seca (6,0 ml) e emcloreto de metileno seco (1,5 ml). N , N-diisopropil-N-etilamina (2,15 ml, 12,43 mmol) e TSTU (0, 563 g, 1,87 mmol)foram adicionados seqüencialmente à solução e continuou-seagitando à temperatura ambiente sob argônio durante 3horas, ao mesmo tempo que a reação ao éster ativado foimostrada como estando completa por LC-MS. (4-amino-adamantan-l-il)trans-N- acetamida (0,330 g, 1,58 mmol, preparado no Exemplo 43) foi adicionado e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 22 horas. A misturade reação foi adicionada à água e extraída com cloreto demetileno duas vezes. As duas fases orgânicas foramcombinadas, lavadas duas vezes com água e uma vez comsalmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. 0material bruto foi purificado por uma combinação decromatografia flash e de cristalização a partir de metilcloreto-éter-hexanos quente que rendeu (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxílico (0,417g, 66%). HR-MS (ES) m/ecalculado para C2IH29ClN4O2 (M+H+) 405, 2052, encontrado405,2052.
Etapa 2: (5-acetiamino-adamantan-2-il) amida deácido trans-2'- ciclopentil-21H- [1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico
(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-5-cloro-1-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxilico (150,0mg, 0,333 mmol) foi combinado com pirazol (69,2 mg, 1,016mmol) e 50% de solução aquosa de hidróxido de sódio (148mg, 1,850 mmol) em 1- metil-2-pirrolidinona (2,2 ml). Amistura foi aquecida a 1200C e em seguida resfriada àtemperatura ambiente e agitada durante 5 horas. Água (2,8 ml) e o cloreto de amônio aquoso saturado (2,8 ml) foramadicionados à mistura densa. Uma solução clara foiobservada momentaneamente antes que o sólido começasse aprecipitar fora da solução. A mistura foi agitada dentro dobanho durante 1,5 hora e filtrada em seguida, lavada comágua e seca sob alto vácuo a 100°C. O sólido brutorecristalizado a partir do metil cloreto-éter-hexanos paradar (5-acetiamino-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2'-ciclopentil-21H-[1,3'] bipirazolil-4'- carboxilico (103 mg,71%) . HR-MS (ES) m/e calculado para C24H32N6O2 (M+H+)437,2660, encontrado 437,2660.
Exemplo 67(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l- (cis-4-hidróxi-cicloexil) -lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 159</formula>
Etapa 1: terc-butil éster de ácido N'-[(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-cicloexilideno]-hidrazincarboxilico
Terc-butildimetilsililóxi-cicloexanono (3,146 g,97%, 13,36 mmol, CAS #55145-45-4, comprado de Aldrich) foidissolvido em hexanos (24 ml). Terc-butil carbazato (1,80g, 98%, 13,35 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecidaa 70 °C durante 3 horas. Sob refrigeração à temperaturaambiente um sólido branco precipitou fora da solução. 0sólido foi coletado por filtração, lavado com hexanos eseco para dar terc-butil éster de ácido N'- [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-cicloexilideno]-hidrazincarboxilico(4, 12 g, 90%) .
Etapa 2: 4- cloridrato de hidrazino-cicloexanolTerc-butil éster de ácido N'- [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi) - cicloexilideno]- hidrazincarboxilico(4,103 g, 11,98 mmol) foi dissolvido em tetraidrofuranoseco (11,5 ml) e em metanol seco (15,0 ml). Cianoboroidretode sódio (0,945 g, 14,29 mmol) foi adicionado porção aporção. Quando a efervescência diminuiu a mistura sofreurefluxo durante 1,5 hora. Ao mesmo tempo, uma pequenaquantidade adicional de cianoboroidreto de sódio (0,047 g,0,75 mmol) foi adicionada e continuou-se o refluxo durantemais 30 minutos para assegurar a reação completa. Apósresfriar à temperatura ambiente, HCl 6N (10 ml) foiadicionado, tendo por resultado a precipitação de um sólidobranco. A mistura foi aquecida a 700C durante 6 horas e emseguida foi resfriada à temperatura ambiente e agitadadurante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada echegou ao azeótropo com tolueno para remover quase toda aágua. 0 resíduo em seguida foi dissolvido em isopropanolquente e arrefecido de novo para baixo à temperaturaambiente. Todo o material insolúvel foi removido porfiltração. O filtrado foi diluído com éter e refrigerado. 0material gotejado fora da solução como um óleo / goma. Olicor mãe foi removido por decantação. O óleo / goma foilavado em seguida com éter e seco in vácuo para darcloridrato de 4-hidrazino-cicloexanol (1,920 g, 96%). Umasegunda coleta (0,261 g, 13%) foi coletada a partir dolicor mãe. O rendimento foi maior do que como teoricamentedevido à presença de pequenas impurezas e solventesretidos. O material foi usado sem nenhuma purificaçãoadicional.
Etapa 3: etil éster de ácido 5-amino-l- (4-hidróxi-cicloexil) - lH-pirazol-4-carboxílico
Cloridrato de hidrazino-cicloexanol (1,920 g,9,79 mmol) foi dissolvido em etanol quente e em seguidaarrefecido ligeiramente. Etila (etoximetileno)-cianoacetato(1,520 g, 8,98 mmol) e acetato de sódio anidro (2,013 g,24,54 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a70 0C durante 15 horas. Após resfriar à temperaturaambiente, a mistura foi dividida entre cloreto de metilenoe água. A fase aquosa foi lavada com uma segunda porção decloreto de metileno. As duas fases orgânicas foramcombinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato desódio e concentradas. A cromatografia flash, eluindo com 0-20% de um acetato de metanol / etila, separou uma grandeporção da mistura cis-trans de isômeros. Após acromatografia, as frações puras de cada isômero foramcombinadas e cristalizaram-se a partir de EtOAc-hexanospara dar etil éster de ácido 5- amino-1- (eis-4-hidróxi-cicloexil)-lH-pirazol-4-carboxílico (0,511 g, 23% (coleta1); 0,121 g, 5% (coleta 2)) e etil éster de ácido 5- amino-
1- (trans-4-hidróxi-cicloexil)-lH-pirazol-4-carboxílico(0, 625 g, 28%).
Etapa 4: etil éster de ácido 5-cloro-l- (cis-4-hidróxi-cicloexi1) - lH-pirazol-4-carboxílico
Cloreto de cobre (I) (126 mg, 1273 mmol) e t-butil nitrito (180 μΐ, 1,364 mmol) foram combinados sobrefrigeração (banho de água congelada) acetonitrila (2,0ml). Etil éster de ácido 5-amino-l- (cis-4-hidróxi-cicloexil) - lH-pirazol-4-carboxílico (230 mg, 0,908 mmol)foi adicionado porção a porção. 0 banho de refrigeração foiremovido e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 30 minutos e em seguida a 700C durante 30 minutos.
Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi tratadacom HCl 6N (0,9 ml) e extraída com cloreto de metilenoquatro vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadascom água e salmoura, secas sobre o sulfato de sódio econcentradas in vácuo. Purificação por cromatografia flash,eluindo com 50-100% de um acetato de etila / hexanos, deuetil éster de ácido 5 cloro-1- (cis-4-hidróxi-cicloexil) -lH-pirazol-4-carboxílico (137 mg, 55%).
Etapa 5: ácido 5- cloro-1- (cis-4-hidróxi-cicloexil)-lH-pirazol-4-carboxílico
Etil éster de ácido cloro-1- (cis-4-hidróxi-cicloexil) - lH-pirazol-4-carboxílico (183 mg, 0,631 mmol)foi dissolvido em metanol (1,2 ml). Hidróxido de litio(20,8 mg, 0, 869 mmol) e água (1,2 ml) foram adicionados e amistura foi aquecida a 800C durante 1 hora. A reação foiconcentrada e a seguir concentrada outra vez a partir dotetraidrofurano para assegurar a remoção completa dometanol. O resíduo foi diluído com água e tratado com HCl 6N (160 μΐ) , tendo por resultado a precipitação de umsólido. O sólido foi coletado por filtragem, lavado comágua e seco sob alto vácuo a 500C para dar ácido 5- cloro-1- (cis-4-hidróxi-cicloexil) - lH-pirazol-4-carboxílico(140 mg, 91%). Espectro de massa: m/z: 245,0 (M+H).
Etapa 6: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-5-doro-l- (cis-4-hidróxi-cicloexil) - IH-pirazol-4-carboxílico
Ácido cloro-1- (cis-4-hidróxi-cicloexil) - IH-pirazol-4-carboxílico (52,4 mg, 0,214 mmol) foi dissolvidoem N, N-dimetilf ormamida seca (0,8 ml) e em cloreto demetileno seco (0,2 ml). N, N-diisopropil-N-etilamina (0,30ml, 1,734 mmol) e TSTU (73 mg, 0,242 mmol) foi adicionadoseqüencialmente à solução e continuou-se a agitar àtemperatura ambiente durante 3 horas, ao mesmo tempo que areação ao éster ativado foi mostrada como estando completapor LC-MS. Cloridrato de trans-4-amino-adamantan-l-ol (45mg, 0,221 mmol, Intermediário 2) foi adicionado econtinuou-se a agitação à temperatura ambiente, sobargônio, durante a noite. A mistura de reação foiadicionada à água e extraída duas vezes com cloreto demetileno. As duas fases orgânicas foram combinadas, lavadasseqüencialmente com água e salmoura, secas sobre sulfato desódio e concentradas in vácuo. Purificação porcromatografia flash (eluindo com 0-20% de acetato demetanol - etila), seguida por cristalização de acetato deetila - hexanos quente rendeu (5-hidróxi-adamantan-2-il)amida de ácido trans-5-cloro-l- (eis-4-hidróxi-cicloexil) -lH-pirazol-4-carboxílico (42,4 mg, 65%). HR-MS (ES) m/ecalculado para C20H28ClN3O3 (M+H+) 394, 1892, encontrado394,1894.
Exemplo 68
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2'- (cxs-4-hidróxi-cicloexil) - 2 Ή [1,3·] bipirazolil-4'-carboxilico
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l- (cis-4-hidróxi-cicloexil) -lH-pirazol-4-carboxilico (143 mg, 97%, 0, 352 mmol, Exemplo 67) foicombinado com pirazol (75 mg, 1,102 mmol) e 50% dehidróxido de sódio aquoso (156 mg, 1,950 mmol) em 1- metil-2-pirrolidinona (2,4 ml). A mistura foi aquecida a 120°Cdurante 12 horas e agitadada em seguida à temperaturaambiente durante 5 horas. A mistura foi em seguidaresfriada em um banho de água congelada. Água (3,0 ml) ecloreto de amônio aquoso saturado (3,0 ml) foramadicionados seqüencialmente. A mistura de reação estevemomentaneamente como uma solução clara antes que produto precipitasse fora da solução. Após ter sido agitado sobrefrigeração durante 2 horas, o sólido foi coletado porfiltração, lavado com água e seco sob alto vácuo a IOO0Cpara dar (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2'- (cis-4-hidróxi-cicloexil) - 2'H-[1,3'] bipirazolil-4 ' -carboxilico (115 mg, 77%) . HR-MS (ES) m/e calculado paraC23H3xN5O3 (M+H+) 426, 2500, encontrado 426, 2500.
Exemplo 69(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-l-ciclopentil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 164</formula>
Etapa 1: etil éster de ácido 1 - ciclopentil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico
Cloridrato de ciclopentil - hidrazina (0,250 g,1,83 mmol, Exemplo 64, Etapa 2), etil éster de ácido 2-dimetilaminometileno-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butirico (0,403g, 1,68 mmol) e acetato anidro de sódio (0,163 g, 1,99mmol) foram combinados em etanol (2,5 ml) e aquecidos a70 0C durante 17 horas. Após resfriar à temperaturaambiente, a mistura de reação foi dividida entre cloreto demetileno e água. A fase orgânica foi lavada com água esalmoura. Cada fase aquosa foi extraída de novo com umasegunda porção de cloreto de metileno. As duas fasesorgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio econcentradas in vácuo. Purificação por cromatografia flash,eluindo com 10-40% de um gradiente de acetato de etila -hexanos, rendeu etil éster de ácido 1- ciclopentil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico (0,244 g, 52%).
Espectro de massa: m/z: 277,1 (M+H).
Etapa 2: ácido 1- ciclopentil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico
Etil éster de ácido ciclopentil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico (0,237 g, 0,858 mmol) foidissolvido em metanol (2,0 ml). Água (2,0 ml) e hidróxidode litio (0,027 g, 1,127 mmol) foram adicionados e amistura foi aquecida a 800C durante 2 horas. Após resfriarà temperatura ambiente, o metanol foi removido in vácuo.THF foi adicionado ao resíduo e removido em seguida invácuo para assegurar a remoção completa do metanol. HCl 6N(0,2 ml) foi adicionado ao resíduo aquoso a pH 2-3 tendopor resultado a precipitação de um sólido branco. O sólidofoi coletado por filtração, lavado com água e seco sob altovácuo a IOO0C para dar ácido 1- ciclopentil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (0,134 g, 63%).
Etapa 3: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-l-ciclopentil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico
Ácido ciclopentil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (125 mg, 0, 504 mmol) foram dissolvidos em N, N-dimet i 1 f ormamida seca (2,0 ml) e em cloreto de metilenoseco (0,5 ml). N, N-diisopropil-N-etilamina (0,70 ml, 4,046mmol) e TSTU (181 mg, 0,601 mmol) foram adicionadosseqüencialmente à solução e continuou-se a agitar àtemperatura ambiente durante 3 horas, ao mesmo tempo que areação ao éster ativado foi mostrada como estando completapor LC-MS. Cloridrato de trans-4-amino-adamantan-l-ol(107,8 mg, 0,529 mmol, Intermediário 2) foi adicionado econtinuou-se a agitar à temperatura ambiente sob argôniodurante 17 horas. A mistura de reação bruta foi adicionadaà água e extraída duas vezes com cloreto de metileno. Cadafase orgânica foi lavada seqüencialmente com água esalmoura. As duas fases orgânicas foram combinadas, secassobre sulfato de sódio e concentradas. Purificação porcromatografia flash seguida por cristalização a partir deacetato de etila - hexanos rendeu (5-hidróxi-adamantan-2- il) amida de ácido trans-l-ciclopentil-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-carboxíIico (133 mg, 66%). HR-MS (ES) m/ecalculado para C20H26F3N3O2 (M+H+) 398,2050, encontrado398,2050.Exemplo 70
(5-hidróxi-adamantan-2-il) Amida de ácido trans-l-cicloexil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 166</formula>
Etapa 1: etil éster de ácido 1 - cicloexil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxiIico
Cloridrato de cicloexil-hidrazina (0,276 g, 1,59mmol, CAS #24214-73-1, comprado de Aldrich) , etil éster deácido 2-dimetilaminometileno-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butirico(0,459 g, 1,67 mmol) e acetato sódio anidro (0,188 g, 2,29mmol) foram combinados em etanol (2,9 ml) e aquecidos a70 'C durante 15 horas. Após resfriar à temperaturaambiente, a mistura de reação foi dividida entre cloreto demetileno e água. A fase orgânica foi lavada com água esalmoura. Cada fase aquosa foi extraída de novo com umasegunda porção de cloreto de metileno. As duas fasesorgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio econcentradas in vácuo. Purificação por cromatografia flash,eluindo com 5-40% de um gradiente de acetato de etila -hexanos, rendeu etil éster de ácido 1- cicloexil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (0,270 g, 55%).
Espectro de massa: m/ζ: 291,3 (M+H).
Etapa 2: ácido 1 - cicloexil-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-carboxíIico
Etil éster de ácido cicloexil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (0,265 g, 0,91 mmol) foidissolvidos em metanol (1,4 ml). Água (1,4 ml) e hidróxidode lítio (0,029 g, 1,21 mmol) foram adicionados e a misturafoi aquecida à 80°C durante 1,5 hora. Após resfriar àtemperatura ambiente, o metanol foi removido in vácuo.Tetraidrofurano foi adicionado ao resíduo e removido emseguida in vácuo para assegurar a remoção completa dometanol. HCl 6N foi adicionado ao resíduo aquoso a pH 2-3,tendo por resultado a precipitação de um sólido. O sólidofoi coletado por filtração, lavado com água e seco sob altovácuo a IOO0C para dar ácido 1- cicloexil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (0,206 g, 86%). Espectro de massa:m/z: 263, 3 (M+H) .
Etapa 3: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-l-cicloexil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico
Ácido de cicloexil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (196 mg, 0, 747 mmol) foi dissolvido em N, N-dime t i 1 f o rmami da seca (2,9 ml) e em cloreto de metilenoseco (0,7 ml). N, N-diisopropil-N-etilamina (1,00 ml, 5,78mmol) e TSTU (270 mg, 0,897 mmol) foram adicionadosseqüencialmente à solução e continuou-se a agitar àtemperatura ambiente sob argônio durante 3 horas, ao mesmotempo que a reação ao éster ativado foi mostrada comoestando completa por LC-MS. Cloridrato de trans-4-amino-adamantan-l-ol (160 mg, 0, 785 mmol, Intermediário 2) foiadicionado e agitações continuaram à temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação bruta foi adicionada àágua e extraída duas vezes com cloreto de metileno. Cadafase orgânica foi lavada seqüencialmente com água esalmoura. As duas fases orgânicas foram combinadas, secassobre sulfato de sódio e concentradas. A purificação porcromatografia flash seguiu por cristalização a partir deacetato de etila - hexanos rendeu (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-l-cicloexil-5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-carboxílico (208 mg, 67%). HR-MS (ES) m/ecalculado para CziH28F3N3O2 (M+H+) 412,2207, encontrado412,2206.
Exemplo 71
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5 1- (cis-4-hidróxi-cicloexil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 168</formula>
Etapa 1: etil éster de ácido 1 -(4-hidróxi-cicloexil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico
4-Hidrazino-ciclohexanol, cloridrato (0,255 g,1,53 mmol, preparado no Exemplo 67, Etapa 2), etil éster deácido 2-dimetilaminometileno-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butirico(0,272 g, 1,14 mmol) e acetato sódio anidro (0,256 g, 3,12mmol) foram combinados em etanol (2,0 ml) e aquecidos a700C sob argônio durante 14 horas. Após resfriar àtemperatura ambiente, a mistura de reação foi divididaentre cloreto de metileno e água. A fase aquosa foi lavadauma segunda vez com cloreto de metileno. As duas fasesorgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secassobre o sulfato de sódio e concentradas in vácuo.
Purificação por cromatografia flash (eluindo com 40-100% deum gradiente de acetato de etila - hexanos) separou comsucesso os isômeros cis-trans, rendendo etil éster de ácidocis-1- (4-hidróxi-cicloexil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico (96,1 mg, 27%) e etil éster de ácido trans-1-(4-hidróxi-cicloexil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico (63,5 mg, 18%).Etapa 2: ácido cis-1-(4-hidróxi-cicloexil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico
Etil éster de ácido cis-1- (4-hidróxi-cicloexil)- 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico (94,7 mg, 0,309mmol) foi dissolvido em metanol (0,5 ml). Hidróxido delitio (10,3 mg, 0,430 mmol) e água (0,5 ml) foramadicionados e mistura foi aquecida a 80°C durante 1 hora.
Após resfriar à temperatura ambiente, o metanol foiremovido in vácuo. Tetraidrofurano foi adicionado eremovido in vácuo para segurar a remoção completa demetanol. 0 resíduo foi diluído com água e acidifiçado comHCl 6N (75 μΐ; pH 1,5-2). 0 sólido que precipitou fora dasolução foi coletado por filtração, lavado com água e secosob alto vácuo a 50°C para dar ácido cis-1- (4-hidróxi-cicloexil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico (70mg;81%). Espectro de massa: m/z: 279,1 (M+H).
Etapa 3: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-1-(cis-4-hidróxi-cicloexi1) - 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico
Ácido cis-1-(4-hidróxi-cicloexil)- 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico (67 mg, 0,241 mmol)foi dissolvido em N, N-dimetilformamida seca (1,0 ml) e emcloreto de metileno seco (0,2 ml). N, N-diisopropil-N-etilamina (0,33 ml, 1,907 mmol) e TSTU (82 mg, 0,272 mmol)foram adicionados seqüencialmente à solução e agitaçãocontinuou à temperatura ambiente sob argônio durante 3horas, ao mesmo tempo que a reação ao éster ativado foimostrada por estar completa por LC-MS. Cloridrato de trans-4-amino-adamantan-l-ol (50 mg, 0,245 mmol, Intermediário 2)foi adicionado e agitação continuou à temperatura ambientesob argônio durante a noite. A mistura de reação bruta foiadicionada à água e extraída duas vezes com cloreto demetileno. As duas fases orgânicas foram combinadas elavadas seqüencialmente com água e salmoura, secas sobresulfato de sódio e concentradas. A purificação porcromatografia flash (eluindo com 0-20% um acetato de etila- etanol) seguida por cristalização a partir de acetato deetila - éter rendeu (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-1-(cis-4-hidróxi-cicloexil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (44,9 mg, 43%). HR-MS (ES) m/ecalculado para C2iH28F3N3O3 (M+H+) 428,2156, encontrado428,2157.
Exemplo 72
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1- (trans-4-hidróxi-cicloexil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 170</formula>
Etapa 1: ácido trans-1- (4-hidróxi-cicloexil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico
Etil éster de ácido trans-1-(4-hidróxi-cicloexil)- 5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxí Iico (62,3 mg, 0,203mmol, preparados no Exemplo 71, Etapa 1) foi dissolvido emmetanol (0,3 ml). Hidróxido de litio (7,1 mg, 0, 297 mmol) eágua (0,3 ml) foram adicionados e a mistura foi aquecida a80°C durante 1 hora. Após resfriar à temperatura ambiente,o metanol foi removido in vácuo. Tetrahydrofuran foiadicionado e removido in vácuo para assegurar a remoçãocompleta de metanol. o resíduo foi diluído com água eacidifiçado com HCl 6N. Sólido precipitou inicialmente forade solução, mas tornou-se rapidamente um óleo / goma. Amistura foi extraída com cloreto de metileno duas vezes. Asduas fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água,secas sobre sulfato de sódio e concentradas para dar ácidotrans-1-(4-hidróxi-cicloexil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (35,8 mg; 63%). Espectro de massa: m/z: 277,1 (M-H).
Etapa 2: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-1- (trans-4-hidróxi-cicloexil) -5-trifIuorometil-ΙΗ-pirazol-4-carboxílicoácido trans-1- (4-hidróxi-cicloexil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (31,6 mg, 0,114mmol) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida seca (0,5 ml)e em cloreto de metileno seco (0,1 ml). N, N-diisopropil-N-etilamina (155 μΐ, 0,896 mmol) e TSTU (39 mg, 0,130 mmol)foram adicionados seqüencialmente à solução e continuou-sea agitar à temperatura ambiente sob argônio durante 5horas. Cloridrato de trans-4-amino-adamantan-l-ol (24 mg,0,118 mmol, Intermediário 2) foi adicionado e agitaçãocontinuou à temperatura ambiente sob argônio durante 23horas. A mistura de reação bruta foi adicionada à água eextraída duas vezes com cloreto de metileno. As duas fasesorgânicas foram combinadas e lavadas seqüencialmente comágua (3x) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio econcentrada. Purificação por cromatografia flash, eluindocom 0-20% de um gradiente de acetato de etila - metanol,seguido por cristalização a partir de acetato de etila -éter rendeu (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-1- (trans-4-hidróxi-cicloexil) -5-trifIuorometil-IH-pirazol-4- carboxílico (30,4 mg, 63%). HR-MS (ES) m/ecalculado para C2iH28F3N3O3 (M+H+) 428,2156, encontrado428,2156.
Exemplo 73(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2'- (2-metoxietil) - 2' H- [1,3'] bipirazolil-4' -carboxilico
<formula>formula see original document page 172</formula>
Etapa 1: Preparação de (2-metoxietil) - hidrazina
A uma solução de hidrazina monohidratada(22 ml,453, 5 mmol) em etanol (7 ml) em O0C em um banho de águacongelada foi adicionado l-bromo-2-metoxi etano (4,0 ml,42, 44 mmol) gota a gota durante 20 minutos. A reação foi emseguida deixada esquentar à temperatura ambiente e agitadapor 40 minutos e em seguida aquecida a 45°C em um banho deóleo pré-aquecido por 12 horas. A reação foi refrigerada emseguida à temperatura ambiente e concentrada para remover oetanol. A camada aquosa restante foi extraída com cloretode metileno (2 χ 100 ml) e dietil éter (2 χ 100 ml) . Ascamadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas para prover (2-metoxietil)- hidrazina como óleo incolor (2,35 g, 61%).
Etapa 2: Preparação de etil éster de ácido 5-1-(2-metoxietil)-lH-pirazol-4-carboxilico
A uma solução de (2-metoxietil)-hidrazina (2,35g, 26, 07 mmol) em etanol (40 ml) foi adicionada etila(etoximetileno) ciano acetato (4,40 g, 26,48 mmol). Asolução foi aquecida por refluxo em um banho de óleo pré-aquecido (90°C) por 3 horas. A reação foi resfriada àtemperatura ambiente e concentrada para remover o etanol. Oresíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (-100 ml) elavado com água (10 ml) e salmoura (10 ml) . A camadaorgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada econcentrada in vácuo para proporcionar etil éster de ácido5- amino-1- (2-metoxietil) - 2H-pirazol-4 carboxilico (5,3g, 95%) como um óleo laranja, o qual fosse usado sempurificação adicional. Espectro de massa: m/z: 214,0 (M+l) .
Etapa 3: Preparação de etil éster de ácido 5-cloro-1- (2-metoxietil) - lH-pirazol-4-carboxílico
A uma mistura de t-butil nitrito (5,3 ml, 40,10mmol), cloreto de cobre anidro (4,10 g, 41,41 mmol) eacetonitrila anidro (100 ml) foi adicionado etil éster de ácido 5- amino-1- (2-metoxietil) - IH-pirazol-4-carboxílico(17,8 g, 83,4 mmol) durante 10 minutos a 0°C. A mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, aseguir a 60 0C por 2 horas e agitada em seguida àtemperatura ambiente durante a noite. A mistura em seguidafoi resfriada à temperatura ambiente e derramada comcuidado dentro de HCL aquoso (100 ml) . A fase aquosa foiextraída com cloreto de metileno (3 χ 300 ml) . Os extratosorgânicos combinados foram combinados, secos sobre NaaSO4anidro, filtrado e concentrado in vácuo para proporcionaretil éster de ácido 5- cloro-1- (2-metoxietil) - IH-pirazol-4-carboxílico como um óleo laranja (4,6 g, 80%),que fosse usado sem purificação adicional. Espectro demassa: m/z: 233,0 (M+l).
Etapa 4: Preparação de ácido 5- cloro-1- (2- metoxietil) - IH-pirazol-4-carboxílico
A uma solução de etil éster de ácido 5- cloro-1-(2-metoxietil) - IH- pirazol-4-carboxílico (4,60 g, 19,77mmol) em metanol (32 ml) e em água (32 ml) foi adicionadohidróxido de litio (1,10 g, 26,22 mmol). A mistura dereação foi agitada sob refluxo por 3 horas, e a solução foiconcentrada em seguida sob pressão reduzida para remover ometanol. O resíduo foi acidifiçado em seguida com cuidadocom HCl aquoso de 6,0 Ν. A mistura resultante foi extraídacom cloreto de metileno (3 χ 50 ml). Os extratos orgânicoscombinados foram secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados econcentrados in vácuo para proporcionar ácido 5- cloro-1-(2-metoxietil) - IH- pirazol-4-carboxílico como um sólidobranco (1,27 g, 31%). Espectro de massa: m/z: 205,3 (M+l).
Etapa 5: Preparação de (5-hidróxi-adamantan-2-il)amida de ácido trans-5-cloro-l- (2-metoxietil) - IH-pirazol-4-carboxílico
Ácido 5-cloro-l- (2-metoxietil) - IH-pirazol-4-carboxilico (1,270 g, 6,207 mmol) foi dissolvido em umamistura de cloreto de metileno seco (5 ml) e N, N-dimetilformamida seca (6 ml). À solução eram adicionadosdiisopropiIetilamina (9,0 ml, 51,67 mmol) e 0-(N-sucinimidil)- 1,1,3,3-tetrametilurônio tetrafluoroborato(2,30 g, 7,64 mmol). A solução foi deixada agitar àtemperatura ambiente por 4 horas depois de que uma parcelafoi analisada por LC-MS, mostrando a conversão completa aoéster ativado. 0 ácido clorídrico trans-4-amino-adamantan-l-ol (preparado em Intermediário 2, 1,30 g, 6, 382 mmol) foiadicionado em seguida. A solução foi deixada agitar por 24horas, depois de que a reação foi dissipada com água (20ml). A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno(2 χ 50 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secossobre Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados in vácuo paraproporcionar o material bruto. 0 material bruto foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel(eluindo com um gradiente de acetato de etila para 10% deacetato de etila / metanol) que proporciona (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l- (2-metoxietil) - 2H-pirazol-4-carboxílico como um sólido bege(0, 756 g, 34,5%). ES-HRHS m/e para calculado Ci7H24ClN3O3(M+H+) 353, 1579, encontrado 353, 1576.Etapa 6: Preparação de (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2'- (2-metoxietil) - 2'H- [1,3']bipirazolil-41 - carboxilico
<formula>formula see original document page 175</formula>
A uma solução de (5-hidróxi-adamantan-2-il) amidade ácido 5 cloro-1- (2-metoxietil) -IH- pirazol-4-carboxilico (0,177 g, 0,500 mmol) e pirazol (0,280 g, 4,113mmol) em N, N-dimetilformamida seca (26 ml) foi adicionado60% de hidreto de sódio (0,160 g, 4 mmol). A solução foiaquecida a 120°C em um banho de óleo pré-aquecido por 20horas. A solução foi resfriada à temperatura ambiente edissipada com água (1 ml) e NH4Cl aquoso (1 ml). Desde quenenhuma precipitação tenha ocorrido, a fase aquosa foiextraída com cloreto de metileno (2 χ 50 ml) . Os extratosorgânicos foram combinados, secos sobre Na2S04 anidro,filtrados e concentrados in vácuo com aquecimento (~100°C)para remover o excesso N, N-dimetilformamida. 0 produto foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel(eluindo com 5% cloreto de metanol / metileno) paraproporcionar (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-21 -(2-metoxietil)- 2'H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico como um sólido branco (0,125 g, 65%). ES-HRMS.m/e para calculado C20H27N5O3 (MtH+) 408, 2006, encontrado408,2003.
Exemplo 74
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1- (2-metoxietil) -5-trifluorometil-2H-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 175</formula>
Etapa 1: Preparação de (2-metoxietil) - hidrazinaA uma solução de hidrazina monohidratada (22 ml,453, 5 nunol) em etanol (7 ml) a O0C em um banho de águacongelada foi adicionado l-bromo-2-metoxi etano (4,0 ml,42, 44 mmol) gota a gota durante 20 minutos. A reação foideixada em seguida esquentar à temperatura ambiente eagitar por 4 0 minutos e aquecer em seguida a 450C em umbanho de óleo pré-aquecido por 12 horas. A reação emseguida foi resfriada à temperatura ambiente e concentradapara remover o etanol. A camada aquosa restante foiextraída com cloreto de metileno (2 χ 100 ml) e dietil éter(2 χ 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secassobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas paraproporcionar (2-metoxietil) - hidrazina como óleo incolor(2,35 g, 61%).
Etapa 2: Preparação de etil éster de ácido 1-(2-metoxietil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxiIico
A uma solução de (2-metoxietil) - hidrazina(0,104, 1,15 mmol) em etanol (2 ml) foi adicionado etila 3-N, N-dimetilamino-2-trifluoroacetilacrilato (Intermediário4, 0,261 mg, 1,09 mmol). A solução resultante foi colocadoem microondas a 160°C por 0,5 hora. A reação foi resfriadaà temperatura ambiente e concentrada para remover o etanol.o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml) elavado com água (20 ml) e salmoura (10 ml) . A camadaorgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada econcentrada in vácuo para proporcionar 1 (2-metoxietil) -etil éster de ácido 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (296, 1 mg, 99%) como um óleo marrom, que fosseusado sem purificação mais adicional.
Etapa 3: Preparação de ácido 1- (2-metoxietil) -5-t rif luoromet il-2íí-pirazol-4-carboxílico
A uma solução de etil éster de ácido 1 (2-metoxietil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico(0,291 g, 1,09 mmol) em metanol (3 ml) e em água (3 ml)foram adicionados hidróxido de litio (0,072 g, 1,73 mmol).
A mistura de reação foi agitada sob refluxo por 2 horas, ea solução foi concentrada em seguida sob pressão reduzidapara remover o metanol. O resíduo foi acidifiçado emseguida com cuidado com HCl aquoso de 6,0 Ν. A misturaresultante foi extraída com cloreto de metileno (3 χ.25ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobreMgSO4 anidro, filtrados e concentrados in vácuo paraproporcionar ácido 1- (2-metoxietil) - 5-trifluorometil-IH-pirazol-4-carboxílico como um óleo laranja (0,183 g, 71%),que fosse usado sem purificação adicional. Espectro demassa: m/z: 239,0 (M+l).
Etapa 4: Preparação de (5-hidróxi-adamantan-2-il)amida de ácido trans-1- (2-metoxietil) - 5-trifluorometil-lf/-pirazol-4-carboxílico
Ácido 1- (2-metoxietil) - 5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-carboxíIico (0,180 g, 0,756 mmol) foi dissolvidoem uma mistura de cloreto de metileno seco (4 ml) e de N,N-dimetilformamida seca (1 ml). À solução foram adicionadosdiisopropi Ie ti lamina (1,1 ml, 6,31 mmol) e 0- (N-sucinimidil) - 1,1,3,3-tetrametilurônio tetrafluoroborato(0,280 g, 0,93 mmol). A solução foi deixada agitar àtemperatura ambiente durante 3 horas depois do qual umaparcela foi analisada por LC-MS, mostrando a conversãocompleta ao éster ativado. 0 ácido clorídrico de trans-4-amino-adamantan-l-ol (Intermediário 2, 0,160 g, 0, 785 mmol)foi adicionado em seguida. A solução foi deixada agitar por24 horas, depois do qual a reação foi dissipada com água(20 ml). A camada aquosa foi extraída com cloreto demetileno (2 χ 50 ml). Os extratos orgânicos foramcombinados e lavados com água (2 χ 20 ml) e salmoura (20ml), seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada invácuo para proporcionar o material bruto como um óleolaranja. 0 material bruto foi purificado por cromatografiade coluna em silica gel (eluindo com um gradiente decloreto de metileno a 5% a 10% aceato de metanol / etila)que proporciona (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-1- (2-metoxietil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico como um sólido branco. (0,073g, 25%). ES-HRMSm/e para calculado Ci8H24F3N3O3 (M+H+) 410, 1662, encontrado410,1662.
Exemplo 75
(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2'- (2-metoxietil) - 21H-[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico
<formula>formula see original document page 178</formula>
Etapa 1: (2-Metoxietil) - hidrazina
A uma solução do hidrazina monohidratada(8 9,4 ml,8,00 mol) em etanol (120 ml) em 0°C em um banho de águacongelada foi adicionado 1- etana de bromo-2-metoxi (18,8ml, 0,20 mol) gota a gota sobre 20 minutos. A reação foideixada em seguida aquecer à temperatura ambiente e agitardurante 40 minutos e aquecida em seguida a 45°C em um banhode óleo pré-aquecido durante 12 horas. A reação então foiresfriada à temperatura ambiente e concentrada para removero etanol. A camada aquosa restante foi extraída com cloretode metileno (2 χ 100 ml) e dietil éter (2 χ 100 ml). Ascamadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas para proporcionar (2-metoxietil) - hidrazina como um óleo incolor (8,0 g, 50%).Etapa 2: Etil éster de ácido 5 - amino-1- (2-metoxietil) - IH-pirazol-4-carboxílico
A uma solução de (2-metoxietil) - hidrazina (9,0g, 99,9 mmol) em etanol (170 ml) foi adicionado etil ciano (etoximetileno) ciano acetato (14,36 g, 84,9 mmol). Asolução foi aquecida sob refluxo em um banho de óleo pré-aquecido (90°C) por 24 horas. A reação foi resfriada àtemperatura ambiente e concentrada para remover o etanol. Oresíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (-100 ml) elavado com água (10 ml) e salmoura (10 ml) . A camadaorgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada econcentrada in vácuo para proporcionar etil éster de ácido5- amino-1- (2-metoxietil) - lH-pirazol-4 carboxílico (17,8g, 98%) como um óleo vermelho, que fosse usado sempurificação adicional. Espectro de massa: m/ζ: 214,0 (M+l).
Etapa 3: etil éster de ácido 5 - cloro-1- (2-metoxietil) - lH-pirazol-4-carboxílico
A uma mistura de t-butil nitrito (17,6 ml, 133,4mmol), cloreto de cobre anidro (13,55 g, 136,9 mmol) eacetonitrila anidra (160 ml) foi adicionado etil éster deácido 5- amino-1- (2-metoxietil) - lH-pirazol-4-carboxílico(17,8 g, 83,4 mmol) durante 10 minutos a 0°C. A mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, emseguida a 70°C por 2 horas. A mistura em seguida foi resfriada à temperatura ambiente e derramada com cuidado emHCL aquoso de 6,0 N (85 ml). A fase aquosa foi extraída comcloreto de metileno (3 χ 150 ml). Os extratos orgânicoscombinados foram combinados, secos sobre Na2SO4 anidro,filtrados e concentrados in vácuo para proporcionar omaterial bruto como um óleo verde. 0 produto purificado porcromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com acetatode etila / hexanos, usando um gradiente de 3 : 7 para 1 :0) para proporcionar etil éster de ácido 5- cloro-1- (2-metoxietil) - IH-pirazol-4-carboxílico como um óleo amareloclaro (8,51 g, 44%). Espectro de massa: m/z: 233,0 (M+l).
Etapa 4: ácido 5 - cloro-1-(2-metoxietil) - IH-pirazol-4-carboxilico
A uma solução de etil éster de ácido 5- cloro-1-(2-metoxietil)-lH-pirazol-4-carboxílico (8,51 g, 36,6 mmol)em metanol (37 ml) e em água (37 ml) foi adicionadohidróxido de litio (1,21 g, 50,4 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada sob refluxo por 3 horas, e a solução foiconcentrada em seguida sob a pressão reduzida para removero metanol. O resíduo foi acidifiçado em seguida com cuidadocom HCl aquoso de 6,0 Ν. A mistura resultante foi extraídacom cloreto de metileno (3 χ 50 ml) . Os extratos orgânicoscombinados foram secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados econcentrados in vácuo para proporcionar ácido 5- cloro-1-(2-metoxietil) - IH- pirazol-4-carboxíIico como um sólidobranco (6,93 g, 92%). Espectro de massa: m/z: 205,3 (M+l).
Etapa 5: (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida deácido traiis-5-cloro-l- (2-metoxietil) - lH-pirazol-4-carboxílico
Ácido 5-cloro-l- (2-metoxietil) - IH- pirazol-4-carboxílico (178 mg, 0, 870 mmol) foi dissolvido em umamistura de cloreto de metileno seco (1 ml) e de N, N-dimetilformamida seca (3,5 ml). À solução foram adicionadosN, N-diisopropiIetilamina (1,21 ml, 7,00 mmol) e O- (N-sucinimidil) - 1,1,3,3-tetrametilurônio tetrafluoroborato(289 mg, 0,960 mmol). A solução foi deixada agitar àtemperatura ambiente por 4 horas depois do qual uma parcelafoi analisada por LC-MS, mostrando a conversão completa aéster ativado. Em seguida, trans-N-(4-amino-adamantan-l-il)- acetamida (preparada no Exemplo 43, 200 mg, 0, 960 mmol)foi adicionado. A solução foi deixada agitar para 24 horas,depois do qual a reação foi dissipada com água (20 ml). Acamada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 χ 50ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobreNa2SO4 anidro, filtrados e concentrados in vácuo paraproporcionar o material bruto. 0 material bruto foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel(eluindo com um gradiente de cloreto de metileno a 4%cloreto de metanol / metileno) que proporciona (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l-(2-metoxietil) - IH- pirazol-4-carboxílico como um sólidobege (174 mg, 50%) . ES-HRMS m/e para calculado C19H27ClN4O3(M+H+) 395,1842, encontrado 395,1845.
Etapa 6: (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida deácido trans-2'- (2-metoxietil) - 2'ff-[l,3'] bipirazolil-4* -carboxilico
A uma solução de (5-acetilamino-adamantan-2-il)amida de ácido trans-5-cloro-l- (2-metoxietil) - ácido IH-pirazol-4-carboxilico (116 mg, 0,300 mmol) e pirazol (61mg, 0,90 mmol) em N-metilpirolidinona (1,5 ml) foiadicionado hidróxido de sódio aquoso (0,100 ml, 1,20 mmol,50% peso / peso) . A solução foi aquecida a 1200C em umbanho de óleo pré-aquecido por 12 horas. A solução foiresfriada à temperatura ambiente e dissipada com água (1ml) e NH4Cl aquoso (1 ml). Uma vez que nenhuma precipitaçãotenha ocorrido, a fase aquosa foi extraída com cloreto demetileno (2 χ 50 ml) . Os extratos orgânicos foramcombinados, secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados econcentrados in vácuo com aquecimento (~100°C) para removero excesso NMP. O produto purificado por cromatografia decoluna em sílica gel (eluindo com 5% de cloreto de metanol/ metileno) para proporcionar (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2'-(2-metoxietil) - 2'H -[1,3']bipirazolil-4'- carboxilico como um sólido branco (77 mg,60%) . O NMP residual foi removido em alguns casos atravésdo aquecimento a IOO0C sob alto vácuo ou dissolvendo oresíduo em acetato de etila, enxaguando com água, secandosobre Na2SO4 anidro, filtrando e concentrando in vácuo. ES-HRMS m/e para calculado C22H30N6O3 (M+H+) 427,2452,encontrado 427,2451.
Exemplo 76
(5-hidroxiadamantan-2-il) amida de ácido trans-2'- [2 (2-metoxietóxi) - etila] - 2'H [1,3'] bipirazolil-4'- carboxilico
<formula>formula see original document page 182</formula>
Etapa 1: [2 (2-metoxietoxi) - etila] - hidrazina
A uma solução de hidrazina monohidratada(44,0 ml,1,00 mol) em etanol (75 ml) a O0C em um banho de águacongelada foi adicionado 1- (2-bromoetóxi) - 2-metoxietano(13,6 ml, 0,100 mol) gota a gota sobre 20 minutos. A reaçãofoi deixada em seguida aquecer à temperatura ambiente eagitar por 5 minutos e aquecida em seguida a 40°C em umbanho de óleo pré-aquecido por 12 horas. A reação emseguida foi resfriada à temperatura ambiente e concentradapara remover o etanol. A camada aquosa restante foiextraída com cloreto de metileno (2 χ 100 ml) e dietil éter(2 χ 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secassobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas paraproporcionar [2 (2-metoxietóxi) - etila] - hidrazina comoum óleo amarelo claro (10,29 g, 85%).
Etapa 2: etil éster de ácido 5- - amino-1- [2 (2-metoxietóxi) -etila] -IH-pirazol-4-carboxílicoA uma solução de [2- (2-metoxietóxi) - etila] -hidrazina (6,0 g, 44,7 mmol) em etanol (77 ml) foiadicionade acetato etila (etoximetileno) ciano (6,43 g,37, 99 mmol). A solução foi aquecida sob refluxo em um banhode óleo pré-aquecido (90°C) por 24 horas. A reação foiresfriada à temperatura ambiente e concentrada para removero etanol. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno(-100 ml) e lavado com água (20 ml) e salmoura (10 ml) . Acamada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada econcentrada in vácuo para proporcionar etil éster de ácido5- amino-1-[2- (2-metoxietóxi) - etila] - IH- pirazol-4-carboxílico (10,38 g, 99%) como um óleo laranja, que fosseusado sem purificação adicional. Espectro de massa: m/ζ:258,0 (M+l).
Etapa 3: etil éster de ácido 5 - cloro-1- [2- (2-metoxietóxi) - etila] - IH-pirazol-4-carboxílico
A uma mistura de t-butil nitrito (8,5 ml, 64,5mmol), cloreto de cobre anidro (6,54 g, 66,1 mmol) eacetonitrila anidra (80 ml) foi adicionado etil éster deácido 5- amino-1- [2- (2-metoxietóxi) - etila] - IH-pirazol-4-carboxílico (10,38 g, 40,3 mmol) durante 10minutos a 0°C. A mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente por 1 hora, em seguida a 700C por 2horas. A mistura em seguida foi resfriada à temperaturaambiente e derramada com cuidado para dentro de HCl aquosode 6,0 N (45 ml). A fase aquosa foi extraída com cloreto demetileno (3 χ 150 ml) . Os extratos orgânicos combinadosforam combinados, secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados econcentrados in vácuo para proporcionar o material brutocomo um óleo. O produto purificado por cromatografia decoluna em sílica gel (eluindo com acetato de etila /hexanos, usando um gradiente de 1 : 3 para 1 : 0) paraproporcionar etil éster ácido 5 cloro-1- [2- (2-metoxietóxi) - etila] - IH-pirazol-4-carboxílico como umóleo amarelo claro (3,43 g, 30%). Espectro de massa: m/z:277,0 (M+l).
Etapa 4: ácido 5 - cloro-1- [2- (2-metoxietóxi) -etila] - IH-pirazol-4-carboxílico
A uma solução de etil éster de ácido 5- cloro-1-[2- (2-metoxietóxi) - etila] - IH- pirazol-4-carboxílico(3,43 g, 12,39 mmol) em metanol (12 ml) e em água (12 ml)efoi adicionado hidróxido de litio (415 mg, 17,3 mmol). Amistura de reação foi agitada sob refluxo por 3 horas, e asolução foi concentrada em seguida sob a pressão reduzidapara remover o metanol. O residuo foi acidifiçado emseguida com cuidado com HCl aquoso de 6,0 Ν. A misturaresultante foi extraída com cloreto de metileno (3 χ 50 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sobreNa2SO4 anidro, filtrados e concentrados in vácuo paraproporcionar ácido 5- cloro-1- [2- (2-metoxietóxi) - etila]- lH-pirazol-4-carboxilico como um sólido branco (2,65 g,86%). Espectro de massa: m/z: 249,0 (M+l).
Etapa 5: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido tra.ns-5-cloro-1- [2- (metoxietóxi) - etila] - IH-pirazol-4-carboxíIico
Ácido 5-Cloro-l- [2- (2-metoxietóxi) - etila] -IH-pirazol-4-carboxílico (497 mg, 2,00 mmol) foi dissolvidoem uma mistura de cloreto de metileno seco (2 ml) e de N ,N-dimeti1formamida seca (8 ml) . À solução foram adicionadosN , N-diisopropi Ieti lamina (2,8 ml, 16,0 mmol) e 0-(N-sucinimidil) - 1,1,3,3-tetrametilurônio tetrafluoroborato(722 mg, 2,40). A solução foi deixada agitar à temperatura ambiente por 3 horas depois do qual uma parcela foianalisada por LC-MS, mostrando a conversão completa aoéster ativado. 0 ácido clorídrico trans-4-amino-adamantan-l-ol (Intermediário 2, 489 mg, 2,4 0 mmol) foi adicionado emseguida. A solução foi deixada agitar por 24 horas, depoisdo qual a reação foi dissipada com água (20 ml). A camadaaquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 χ 50 ml). Osextratos orgânicos foram combinados e lavados com água (2 χ20 ml) e salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro,filtrada e concentrada in vácuo para proporcionar omaterial bruto. 0 material bruto foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com umgradiente de acetato de etila a 5% e em seguida a 10%acetato de metanol / etila) que proporciona (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l- [2(metoxietóxi) - etila] - lH-pirazol-4-carboxi Iico como umsólido branco (4 60 mg, 58%). ES-HRMS m/e para calculadoCi9H28ClN3O4 (M+H+) 398, 1841, encontrado 398, 1842.
Etapa 6: (5-hidroxiadamantan-2-il) amida de ácidotrans-2 1 -[2(2-metoxietóxi)-etila] -2'H-[1,3'] bipirazolil-4'- - carboxílico.
A uma solução de (5-hidróxi-adamantan-2-il) amidade ácido 5- cloro-1- [2- (metoxietóxi) - etila] - IH-pirazol-4-carboxílico (200 mg, 0,500 mmol) e pirazol (103mg, 1,5 mmol) em N-metilpyrrolidinona (3 ml) foi adicionadohidróxido de sódio aquoso (0,200 ml, 3,79 mmol, 50% peso /peso). A solução foi aquecida a 1200C em um banho de óleopré-aquecido por 24 horas. A solução foi resfriada àtemperatura ambiente e dissipada com água (2 ml) e NH4Claquoso (2 ml). Uma vez que nenhuma precipitação ocorreu, afase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 χ 50ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobreNa2SO4 anidro, filtrados e concentrados in vácuo comaquecimento (~100°C) para remover o excesso NMP. O produtopurificado por cromatografia de coluna em sílica gel(eluindo com 5% de cloreto de metanol / metileno) paraproporcionar (5-hidroxiadamantan-2-il) amida de ácidotrans-21 - [2- (2-metoxietóxi) - etila] - 2' H- [1,3']bipirazolil-41 - carboxílico como um óleo incolor (142 mg,66%). ES-HRMS m/e para calculado C22H3IN5O4 (M+H+) 430, 2449,encontrado 430,2449.
Exemplo 77
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1-(2-terc-butoxietil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 186</formula>
Etapa 1: 2-(2-bromoetóxi) - 2-metilpropanoA um frasco de alta pressão com barra de agitaçãofoi adicionado 2-bromoetanol (14,1 ml, 200 mmol) , cloretode metileno (35 ml) e ácido sulfúrico concentrado (1 ml) . 0frasco foi arrefecido a -780C em um banho de gelo seco /acetona. Em um frasco separado arrefecido a -780C foicondensado 2-metilpropeno (-50 ml).O 2-metilpropeno foiadicionado em seguida ao frasco que contém 2-bromoetanol. 0frasco foi selado e agitado à temperatura ambiente por 48horas. Ao mesmo tempo, o frasco foi arrefecido a -780C emum banho de gelo seco / acetona. O frasco foi aberto ederramado com cuidado dentro de uma solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio (100 ml) . A camada aquosa foiextraída com cloreto de metileno (2 χ 50 ml) e hexanos (1 χ50 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobresulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas paraproporcionar 2- (2-bromoetóxi)-2-metilpropano como um óleoincolor (35 g, 97%) .Etapa 2: (2-terc-butoxietil) - hidrazina
A uma solução de hidrazina monohidratada(36,0 ml,0, 750 mol) em etanol (70 ml) a 0°C em um banho de águacongelada foi adicionado 2- (2-bromoetóxi) - 2-metilpropano(12,1 ml, 0, 075 mol) gota a gota durante 20 minutos. Areação foi deixada em seguida esquentar à temperaturaambiente e agitar por 5 minutos e em seguida aquecida a40°C em um banho de óleo pré-aquecido por 4 horas. A reaçãoem seguida foi resfriada à temperatura ambiente econcentrada para remover o etanol. Ao frasco foi adicionadaágua (20 ml) e a camada aquosa foi extraída com dietil éter(2 χ 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secassobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas paraproporcionar (2-terc-butoxietil) - hidrazina como um óleoincolor (6,05 g, 61%).
Etapa 3: etil éster de ácido 1- (2-terc-butoxietil) 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico
A uma solução de (2-terc-butoxietil)-hidrazina(260 mg, 1,96 mmol) em etanol (4 ml) foi adicionada etila3-N,N-dimetilamino-2-trifluoroacetilacrilato (Intermediário4, 400 mg, 1,67 mmol). A solução foi aquecida sob refluxoem um banho de óleo pré-aquecido (90°C) por 24 horas. Areação foi resfriada à temperatura ambiente e concentradapara remover o etanol. 0 resíduo foi dissolvido em cloretode metileno (50 ml) e lavado com água (20 ml) e salmoura(10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro,filtrada e concentrada in vácuo para proporcionar etiléster de ácido 1- (2-terc-butoxietil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (620 mg, > 99%) como um óleolaranja, o qual foi usado sem purificação adicional.
Espectro de massa: m/z: 309,2 (M+l).
Etapa 4: ácido 1 - (2-terc-butoxietil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIicoA uma solução de etil éster de ácido 1- (2-terc-butoxietil)- 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (620mg, 2,0 mmol) em metanol (2 ml) e em água (2 ml) foiadicionado hidróxido de litio (67 mg, 2,8 mmol). A misturade reação foi agitada sob refluxo por 4 horas e a soluçãofoi concentrada em seguida sob a pressão reduzida pararemover o metanol. 0 resíduo foi acidifiçado em seguida comcuidado com HCl aquoso de 6,0 Ν. A mistura resultante foiextraída com cloreto de metileno (2 χ 30ml) . Os extratosorgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro,filtrados e concentrados in vácuo para proporcionar ácido1- (2-terc-butoxietil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico como um óleo vermelho (425 mg, 75%), que fosseusado sem purificação adicional.
Etapa 5: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-1-(2-terc-butoxietil) - 5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-carboxílico
Ácido 1-(2-terc-butoxietil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (425 mg, 1,51 mmol) foi dissolvidoem uma mistura de cloreto de metileno seco (1,5 ml) e de N,N-dimetilformamida (6 ml). À solução foram adicionados N,N-diisopropiletilamina (2,1 ml, 12,0 mmol) e 0-(N-sucinimidil) - 1,1,3,3-tetrametilurônio tetrafluoroborato(548 mg, 1,82 mmol). A solução foi deixada agitar àtemperatura ambiente por 3 horas depois do qual uma parcelafoi analisada por LC-MS, mostrando a conversão completa aoéster ativado. 0 cloridrato de trans-4-amino-adamantan-l-ol(Intermediário 2, 370 mg, 1,82 mmol) foi adicionado emseguida. A solução foi deixada agitar por 24 horas, depoisdisso a reação foi dissipada com água (20 ml). A camada,aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 χ 50 ml). Osextratos orgânicos foram combinados e lavados com água (2 χ20 ml) e salmoura (20 ml), seco sobre Na2SO4 anidro,filtrado e concentrado in vácuo para proporcionar omaterial bruto. O material bruto purificado porcromatografia de coluna em silica gel (eluindo com umgradiente de cloreto de metileno a 5% a 10% de cloreto demetanol / metileno) que proporciona (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1- (2-terc-butoxietil)-5-trifIuorometil-lH-pirazol-4-carboxílico como um sólidobranco. O sólido branco recristalizado a partir de dietiléter, cloreto de metileno e metanol quentes (99 /1/0,1)para proporcionar o produto desejado como um sólido branco(135 mg, 21%). ES-HRMS m/e para calculado C2IH30F3N3O3 (M+H+)430,2312, encontrado 430,2314.
Exemplo 78
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2'- (3-metoxipropil)-2'H-[1,3'] bipirazolil-4- carboxilico
<formula>formula see original document page 189</formula>
Etapa 1: Terc-butil éster de ácido Hidrazincarboxilico
A uma solução de terc-butil carbazato (10,0 g,75, 6 mmol) em acetona (75 ml, 1,0 mol) foram adicionadossulfato de magnésio anidro (-2.0 g) e 10 gotas de ácidoacético glacial. A solução foi aquecida por refluxo em umbanho de óleo pré-aquecido (~85°C) por 1 hora. A soluçãofoi resfriada à temperatura ambiente, filtrada econcentrada in vácuo para proporcionar terc-butil éster deácido hidrazincarboxilico como um sólido branco (12,0 g,92%). Espectro de massa: m/z: 173,3 (M+l).Etapa 2: Terc-butil éster de ácido N'-isopropilidene-N- (3-metoxipropil) - hidrazincarboxilico
A uma solução de terc-butil éster de ácido (4,67g, 27,16 mmol) hidrazincarboxilico em tolueno (90 ml) foiadicionado hidróxido de potássio pulverizado (1,98 g, 35,3mmol) e hidrogenssulfato de tetrabutilammônio (904 mg, 2,72mmol) . A solução foi aquecida a 500C em um banho de óleopré-aquecido e 1 bromo-3-metoxipropano (3,67 ml, 32,6 mmol)foi adicionado gota a gota durante 45 minutos. A soluçãofoi aquecida em seguida a 80°C por 3 horas. A solução foiresfriada à temperatura ambiente e lavada com água (3 χ 150ml) até que a camada de água estivesse neutra. A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada in vácuo para proporcionar Terc-butil éster de ácido N'-isopropilideno-N- (3-metoxipropil)- hidrazincarboxilico como um óleo viscoso (6,49 g, 98%),que foi usado sem purificação adicional. Espectro de massa:m/z: 245,4 (M+l).
Etapa 3: ácido (3-metoxipropil)-hidrazinadiidroclórico
A uma solução de terc-butil éster de ácido N'-isopropilideno-N- (3-metoxipropil) - hidrazincarboxilico(6,49 g, 26,6 mmol) em tetraidrouf urano (50 ml) foiadicionado ácido clorídrico 2, ON (27 ml). A solução foiaquecida sob refluxo (~80°C) em um banho de óleo pré-aquecido por 3 horas. A solução foi resfriada à temperaturaambiente e concentrada in vácuo para remover otetraidrofurano. À camada aquosa foi adicionado tolueno(200 ml) e a água foi removida através de concentração invácuo (esta foi repetida 2 vezes adicionais) proporcionandoácido (3-metoxipropil) - hidrazina diidroclórico (4,65 g,96%) como um sólido pegajoso amarelo claro, que foi usadosem purificação adicional.Etapa 4: etil éster de ácido 5 - amino-1- (3-metoxipropil) - IH-pirazol-4-carboxílico
A uma solução de ácido (3-metoxipropil) hidrazinadiidroclórico (4,5 g, 25,4 mmol) e acetato de sódio (4,6 g,56, 0 mmol) em etanol (38 ml) foi adicionade acetato etila(etoximetileno) ciano (3,89 g, 23,0 mmol). A solução foiaquecida sob refluxo em um banho de óleo pré-aquecido(90°C) por 24 horas. A reação foi resfriada à temperaturaambiente e concentrada para remover o etanol. 0 resíduo foidissolvido em cloreto de metileno (-100 ml) e lavado comágua (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4anidro, filtrada e concentrada in vácuo para proporcionar,etil éster de ácido 5-amino-l-(3-metoxipropil)-IH-pirazol-4-carboxílico (5,01 g, 96%) como um óleo laranja, que foiusado sem purificação adicional. Espectro de massa: m/z:228,4 (M+l).
Etapa 5: etil éster de ácido 5- cloro-l-(3-metoxipropil) - IH-pirazol-4-carboxílico
A uma mistura de etil éster de ácido 5- amino-1-(3-metoxipropil)-lH-pirazol-4-carboxílico (5,22 g, 23,0mmol) em acetonitrila seca (46 ml) foi adicionado cloretode cobre anidro (3,73 g, 37.7 mmol) e ácido acético (2,6ml, 46,0 mmol). A mistura foi resfriada a 0°C em um banhode água congelada depois do qual o nitrito terc-butil (4,9ml, 36,8 mmol) foi adicionado durante 10 minutos. A soluçãofoi deixada esquentar à temperatura ambiente e agitar por 4horas. À solução foi adicionado ácido clorídrico 6,ON comcuidado (20 ml). A camada aquosa foi extraída com cloretode metileno (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas foramcombinadas, secas sobre o sulfato de sódio anidro,filtradas e concentradas in vácuo para proporcionar omaterial bruto. 0 produto purificado por cromatografia decoluna em sílica gel (eluindo com acetato de etila /hexanos, 1 : 1) para proporcionar etil éster de ácido 5-cloro-1- (3-metoxipropil) - IH- pirazol-4-carboxílico (1,71g, 30%) como um óleo laranja. Espectro de massa: m/z: 247,3(M+l).
Etapa 6: ácido 5-cloro-l-(3-metoxipropil)-IH-pirazol-4-carboxilico
A uma solução de etil éster de ácido 5- cloro-1-(3-metoxipropil) - IH-pirazol-4-carboxí Iico (1,71 g, 7,0mmol) em metanol (7 ml) e em água (7 ml) foi adicionadohidróxido de litio (235 mg, 9,8 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada sob refluxo por 3 horas, e a solução foiconcentrada em seguida sob a pressão reduzida para removero metanol. 0 resíduo foi acidifiçado em seguida com cuidadocom HCl aquoso de 6,0 Ν. A mistura resultante foi extraídacom cloreto de metileno (2 χ 50ml). Os extratos orgânicoscombinados foram secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados econcentrados in vácuo para proporcionar ácido 5 cloro-1-(3-metoxipropil) - lH-pirazol-4-carboxíIico como um sólidolaranja (1,35 g, 88%). Espectro de massa: m/z: 219.3 (M+l).
Etapa 7: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-5-cloro-l-(3-metoxipropil)-IH-pirazol-4-carboxíIico
Ácido 5-cloro-l- (3-metoxipropil) - IH-pirazol-4-carboxí Iico (500 mg, 2,29 mmol) foi dissolvido em umamistura de cloreto de metileno seco (2,3 ml) e de N , N-dimetilformamida seca (9 ml). A solução foram adicionados,N, N-diisopropiIetilamina seca (3,2 ml, 18,32 mmol) e 0-(N-sucinimidil)-1,1,3,3-tetrametilurônio tetrafluoroborato(827 mg, 2,75 mmol). A solução foi deixada agitar àtemperatura ambiente por 3 horas depois de que uma parcelafoi analisada por LC-MS, mostrando a conversão completa aoéster ativado. 0 ácido clorídrico de trans-4-amino-adamantan-l-ol (Intermediário 2, 606 mg, 2,97 mmol) foiadicionado em seguida. A solução foi deixada agitar por 24horas, depois de que a reação foi dissipada com água (20ml) . A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno(2 χ 50 ml) . Os extratos orgânicos foram combinados elavados com água (2 χ 20 ml) e a salmoura (20 ml), secasobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vácuo paraproporcionar o material bruto. 0 material bruto purificadopor cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com umgradiente de 75% de acetato de etila / hexanos ao acetatode etila) que proporciona (5-hidróxi-adamantan-2-il) amidade ácido trans-5-cloro-l- (3-metoxipropil) - IH-pirazol-4-carboxílico como um sólido branco (452 mg, 53%) . ES-HRMSm/e para calculado Ci8H26ClN3O3 (M+H+) 368, 1736, encontrado368,1733.
Etapa 8: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-2'- (3-metoxipropil) - 2'H- [1,3'] bipirazolil-4- carboxílico
A uma solução de (5-hidróxi-adamantan-2-il) amidade ácido 5 cloro-1- (3-metoxipropil) - lH-pirazol-4-carboxílico (200 mg, 0, 544 mmol) e pirazol (74 mg, 1,09mmol) em N-metilpirrolidinona (3,5 ml) foram adicionadoshidróxido de sódio (87 mg, 2,18 mmol) e a água (0,1 ml). Asolução foi aquecida a 120 0C em um banho de óleo pré-aquecido por 16 horas. A solução foi refrigerada àtemperatura ambiente e dissipada com água (1 ml) e NH4Claquoso (1 ml) . Uma vez que nenhuma precipitação tenhaocorrido, a fase aquosa foi extraída com cloreto demetileno (2 χ 50 ml) . Os extratos orgânicos foramcombinados, secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados econcentrados in vácuo com aquecimento (~100°C) para removero excesso NMP. O produto purificado por cromatografia de.coluna em sílica gel (eluindo com 5% de cloreto de metanol/ metileno) para proporcionar (5-hidróxi-adamantan-2-il)amida de ácido trans-2'-(3-metoxipropil)-2'H- [1,3']bipirazolil-4- carboxílico como um sólido branco (108 mg,50%). O NMP residual foi removido em alguns casos atravésde aquecimento a 100°C sob alto vácuo ou dissolvendo oresíduo em acetato de etila, enxaguando com água, secandosobre Na2SO4 anidro, filtrando e concentrando in vácuo. ES-HRMS m/e para calculado C2IH29N5O3 (M+H+) 400, 2343,encontrado 400,2342.
Exemplo 79
(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2 ' - (3-metoxipropil) -2 1 H- [1,3']bipirazolil-4 · -carboxilico
Etapa 1: (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida deácido traíis-5-cloro-l- (2-metoxipropil) - lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 194</formula>
Ácido trans-5-cloro-l-(2-metoxipropil)-1H-pirazol-4-carboxílico (preparado no Exemplo 78, Etapa 6;190 mg, 0, 872 mmol) foi dissolvido em uma mistura decloreto de metileno seco (1 ml) e de N , N-dimetilformamidaseca (4 ml). À solução foram adicionadosdiisopropiIetilamina (1,4 ml, 8,00 ml) e O- (N-sucinimidil)- 1,1,3,3-tetrametilurônio tetrafluoroborato (290 mg, 0,960mmol) . A solução foi deixada agitar à temperatura ambientepor 3 horas depois de que uma parcela foi analisada por LC-MS, mostrando a conversão completa ao éster ativado. Emseguida trans-N-(4-amino-adamantan-l-il) - acetamida(preparada no Exemplo 43, 200 mg, 0,960 mmol) foiadicionada. A solução foi deixada agitar por 24 horas,depois de que a reação foi dissipada com água (20 ml) . Acamada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 χ 50ml) . Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobreNa2SO4 anidro, filtrados e concentrados in vácuo paraproporcionar o material bruto. 0 material bruto purificadopor cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com umgradiente de cloreto de metileno a 5% de metanol /metileno) que proporciona (5-acetilamino-adamantan-2-il)amida de ácido trans-5-cloro-l-(2-metoxipropil) - IH-pirazol-4-carboxíIico como um sólido branco suave (200 mg,56%) . ES-HRMS m/e para calculado C20H29ClN4O3 (M+H+)409,2001, encontrado 409,2002.
Etapa 2: (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida deácido trans-2'- (3-metoxipropil) - 2'H-[1,3'] bipirazolil-4'- carboxílico
A uma solução de (5-acetilamino-adamantan-2-il)amida de ácido 5-cloro-l-(2-metoxipropil)-lH-pirazol-4-carboxílico (232 mg, 0,57 mmol) e o pirazol (155 mg, 2,27mmol) em N-metilpirrolidinona (2,5 ml) foi adicionadohidróxido de sódio aquoso (0,300 ml, 5,68 mmol, 50% peso /peso) . A solução foi aquecida a 120°C em um banho de óleopré-aquecido por 24 horas. A solução foi resfriada àtemperatura ambiente e dissipada com água (1 ml) e NH4Claquoso (1 ml) . Uma vez que nenhuma precipitação ocorreu, afase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 χ 50ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secos sobreNa2SO4 anidro, filtrados e concentrados in vácuo comaquecimento (~100°C) para remover o excesso NMP. 0 produtopurificado por cromatografia de coluna em sílica gel(eluindo com 5% de cloreto de metanol / metileno) paraproporcionar (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2' -(3-metoxipropil)- 2 ' H- [1,3'] bipirazolil-4 ' -carboxílico como um sólido branco (170 mg, 69%). 0 NMPresidual foi removido em alguns casos através doaquecimento a IOO0C sob alto vácuo ou dissolvendo o resíduoem acetato de etila, enxaguando com água, secando sobreNa2SO4 anidro, filtrando e concentrando in vácuo. ES-HRMSm/e para calculado C23H32N6O3 (M+H+) 441,2609, encontrado441,2609.
Exemplo 80
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida ácido de trans-l-ciclopropil-5-trif luorome til-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 196</formula>
Ácido de ciclopropil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (Intermediário 6, 291 mg, 1,33 mmol) foidissolvido em uma mistura de diclorometano seco (12 ml) ede DMF seco (3 ml) e TSTU (481 mg, 1,6 mmol) foiadicionado. DIPEA (1,4 ml, 8 mmol) foi adicionado emseguida à mistura acima. Depois que a mistura foi agitadapor 2 horas, trans-4-amino-adamantan-l-ol (268 mg, 1,6mmol, Intermediário 2) foi adicionado. Após a agitaçãodurante a noite, água foi adicionada e a camada orgânicafoi separada. A camada aquosa foi extraída duas vezes comdiclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secassob o vácuo. A mistura bruta foi purificada pela fasepreparativa-HPLC reversa C-18 com um gradiente de 10-100%acetonitrila / água para (5-hidróxi-adamantan-2-il) amidade ácido trans-l-ciclopropil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (254 mg, 52%) . LRMS m/z calculado paraCx8H22F3N3O2 (M+H) 370,2, encontraram 370,2.
Exemplo 81(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 197</formula>
Etapa 1: Síntese de uma mistura de etil éster deácido 5- amino-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico eetil éster de ácido 3- amino-l-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxílico
Uma mistura que contém o cloridrato de hidrazinade ciclopropil (Intermediário 5 sem purificação adicional;3,65 g, 33,67 mmol), etila (etoximetileno) - cianoacetato(5,69 g, 33,67 mmol) e acetato sódio anidro (2,03 g, 33,67mmol) em 60 ml de etanol foram agitados e sofreram refluxodurante a noite. A solução foi refrigerada à temperaturaambiente, e água e diclorometano foram adicionados. A faseaquosa separada foi extraída três vezes com diclorometano.
As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamentecom solução de água e de salmoura e secas com sulfato desódio e filtradas. O solvente foi removido in vácuo, e oresíduo bruto purificado por cromatografia flash eluindocom um gradiente de 0-2% de metanol / diclorometano, paradar uma mistura de etil éster de ácido 5-amino-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico (primeiro a eluir) ede etil éster de ácido 3-amino-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico (eluído um pouco mais tarde) (dois isômeros:total 2,03 g, 31%), que foram usados como uma mistura semseparação anterior. LMRS m/z calculado para C9Hi3N3O2 (M+H)196,1, encontrado 196,1.
Etapa 2: Síntese de uma mistura de etil éster deácido 5-cloro-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico e deetil éster de ácido 3-Cloro-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxilico
A uma mistura de t-butil nitrito (2,03 ml, 15,38mmol), cloreto de cobre (1,52 g, 15,38 mrnol), eacetonitrila anidra (30 ml) foram adicionados a solução damistura de etil éster de ácido 5-amino-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico e etil éster de ácido de 3-amino-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxíIico (a partir da últimaetapa) em acetonitrila anidra (20 ml) em 0°C. A mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e emseguida a 60°C por 2 horas. A mistura foi refrigerada àtemperatura ambiente e derramada dentro de HCl 6N (20 ml) eextraída com diclorometano. A fase aquosa foi extraída trêsvezes com diclorometano. Depois que as fases orgânicascombinadas foram concentradas in vácuo, o resíduo bruto foipurificado por cromatografia flash que eluindo com umgradiente de 10-20% de acetato de etila / hexanos, a seguir20% de acetato de etila / hexanos para dar etil éster de
ácido 5-cloro-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico(primeiro a eluir, 296 mg, 13%) e etil éster de ácido 3-cloro-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxíIico (sofreueluição mais tarde, 159 mg, 7%) . LMRS m/z calculado paraC9H11ClN2O2 (M+H) 215,1.
Etapa 3: Síntese de ácido 5-cloro-l-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxílico
A uma solução de etil éster de ácido 5-cloro-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico (296 mg, 1,38 mmol) emmetanol (15 ml) e em água (15 ml) foi adicionado LiOH (40mg, 1,66 mmol). A mistura de reação foi agitada sob refluxodurante a noite e concentrada em seguida sob a pressãoreduzida remover o metanol. 0 resíduo foi diluído com água,acidificado a pH=2 com HCl concentrado, e extraído comacetato de etila. Os extratos orgânicos foram evaporados ínvácuo para dar o ácido de 5-cloro-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico (242 mg, 93%) que foi usado sem purificaçãoadicional.
Etapa 4: Síntese de (5-hidróxi-adamantan-2-il)amida de ácido trans-5-cloro-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico
Ácido 5-cloro-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico (242 mg, 1,3 mmol) foi dissolvido em umamistura de diclorometane seco (8 ml) e em DMF seco (2 ml),e TSTU (318mg, 1,56 mmol) foi adicionado. DIPEA (1,4 ml,7,8 mmol) foi adicionado próximo à mistura acima. Depoisque a mistura foi agitada por 2 horas, cloridrato de trans-4-amino-adamantan-l-ol (318 mg, 1,56 mmol, Intermediário 2)foi adicionado. Após a agitação durante a noite, a água foiadicionada e a camada orgânica foi separada. A camadaaquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Ascamadas orgânicas combinadas foram secas sob vácuo. Amistura bruta foi purificado por preparativa-HPLC C-18 emfase reversa com um gradiente de 10-90% de acetonitrila /água para dar (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido.trans-5-cloro-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico (200mg, 46%). LMRS m/z calculado para Ci7H22ClN3O2 (M+H) 336, 1,encontrado 336,1.
Exemplo 82
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amda de ácido trans-2'- ciclopropil-2'H- [1,3']bipirazolil-4 ' - carboxilico
<formula>formula see original document page 199</formula>
Hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleomineral; 115 mg, 2,86 mmol) foi adicionado a uma solução depirazol (195 mg, 2,86 mmol) em DMF seco (25 ml) sobnitrogênio a O0C em um banho da água congelada e a misturafoi aquecida a 40°C por 1 hora. (5-hidróxi-adamantan-2-il)amida de ácido trans-5-cloro-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxilico (120 mg, 0,36 mmol) foi adicionado e a misturafoi aquecida a 110°C por 48 horas e em seguida foiarrefecido. Depois que O DMF foi evaporado in vácuo, oacetato de etila e a água foram adicionados. A camadaorgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída trêsvezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam concentradas in vácuo e o resíduo foi purificado porpreparativo-HPLC C-18 de fase reversa com um gradiente de10-60% de acetonitrila / água para dar (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2'-Ciclopropil-2'H-[1,3']bipirazolil-4'-carboxilico (126 mg, 95%). LMRS m/zcalculado para C20H2SN5O2 (M+H) 368,2, encontrado 368,2.
Exemplo 83
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-4-cloro-2 ' -ciclopropil-2 Ή [1,3' ]bipirazolil-4' -carboxilico
<formula>formula see original document page 200</formula>
Hidreto de sódio (60% em óleo; 57 mg, 1,43 mmol)foi adicionado a uma solução de 4-cloro-pirazol (148 mg,1,43 mmol) em DMF seco (25 ml) sob nitrogênio a 0°C em umbanho da água congelada e a mistura foi aquecida a 40°C por1 hora. (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico (60 mg, 0,18mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 110°Cdurante a noite e em seguida resfriada. Depois que o DMFfoi evaporado in vácuo, a água e o dicloromethane foramadicionados. A camada orgânica foi separada, e a faseaquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As fasesorgânicas combinadas foram concentradas in vácuo e oresíduo foi purificado por preparativo-HPLC C-18 de fasereversa com um gradiente de 10-90% de acetonitrila / águapara dar (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-4-cloro-2'- ciclopropil-21H- [ 1,3']bipirazolil-4'-carboxílico(56 mg, 77%). LMRS m/z calculado para C20H24ClN5O2 (M+H)402,2, encontrado 402,2.
Exemplo 84
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-l-ciclopropilmetil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico
Etapa 1: Síntese de ciclopropilmetil-hidrazinaBromomet il-ciclopropano (7,5 g, 55,6 mmol) foiadicionado gota a gota ao hidrato da hidrazina (13,9 g, 277mmol) à temperatura ambiente durante 20 minutos comagitação. A agitação foi continuada à temperatura ambientepor 1 hora. Em seguida a mistura foi aquecida a 50 0C eagitada por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente e extraída três vezes com éter. Ascamadas de éter foram combinadas e concentradas in vácuopara produzir ciclopropilmetil-hidrazina (3,2 g, 67%) comoum óleo incolor que foi usado sem purificação adicional.
Etapa 2: Síntese de etil éster de ácido 1-ciclopropilmetil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 201</formula>
Trietilamina (0,35 ml, 2,52 mmol) eciclopropilmetil-hidrazina (72 mg, 0,84 mmol) foramadicionados seqüencialmente a uma solução de etila 3-N, N-dimetilamino-2-trifluoroacetilacrilato (Intermediário 4,200 mg, 0,84 mmol) em etanol (4 ml) em 10 ml de um SystemChesmistry Microwave Process Tube (Biotage AB, Suécia). Otubo foi selado com um septo e submetido à irradiação demicroonda de 150 W usando um System Chesmistry MicrowaveProcess Tube (Biotage AB, Suécia) a 160°C por 30 minutos. Oetanol foi evaporado sob a pressão reduzida. A misturarestante foi dividida entre o diclorometano e a água, e afase da água foi extraída três vezes com diclorometano. Asfases orgânicas foram combinadas, concentradas in vácuo, epurificado por HPLC de fase reversa C-18 com um gradientede 10-90% de acetonitrila / água para dar etil éster deácido 1-ciclopropiImetil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (120 mg, 54%). LMRS m/z calculado paraCnH14F3N2O2 (M+) 263, 1, encontrado 263, 1.
Etapa 3: Síntese de ácido 1-ciclopropilmetil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico
A uma solução de etil éster de ácido 1-ciclopropilmetil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxílico(120 mg, de 0,46 mmol) em metanol (5 ml) e em água (5 ml)foi adicionado LiOH (13 mg, 0,54 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada sob refluxo durante a noite, e a solução foiconcentrada em seguida sob pressão reduzida para remover ometanol. O resíduo foi diluído com água e a solução foiacidif içada a pH=2 com HCl concentrado. A misturaresultante foi extraída em seguida com acetato de etilatrês vezes. As camadas orgânicas combinadas foramconcentradas in vácuo para dar ácido l-ciclopropilmetil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 93%), quefoi usado sem purificação adicional.Etapa 4: Síntese de (5-hidróxi-adamantan-2-il)amida de ácido trans-l-ciclopropilmetil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico
Ácido ciclopropilmetil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (100 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido emuma mistura de diclorometano seco (12 ml) e de DMF seco (3ml), e TSTU (151 mg, 0,52 mmol) foi adicionado. DIPEA (0,45ml, 2,58 mmol) foi em seguida adicionado à mistura acima.
Depois que a mistura foi agitada por 2 horas, trans-4-amino-adamantan-l-ol (87 mg, 0,53 mmol, Intermediário 2)foi adicionado. Após a agitação durante a noite, a água foiadicionada e a camada orgânica foi separada. A camadaaquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Ascamadas orgânicas combinadas foram secas sob o vácuo. Amistura bruta purificado por preparado-HPLC em fase reversaC-18 com um gradiente de 2-60% de acetonitrila / água paradar (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido de trans-1-ciclopropilmetil-5-trif luorometil-lH-pirazol-4-carboxílico(26 mg, 16%). LMRS m/z calculado para Ci9H24F3N3O2 (M+H)384,2, encontrado 384,2.
Exemplo 85
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1- (2-Hidróxi-l, 1-dimetil-etil) -5-trif luorometil-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 203</formula>
Etapa 1: Síntese de terc-butil éster de ácido N'-(2-hidróxi-l, 1-dimetil-etil) -hidrazincarboxílico<formula>formula see original document page 204</formula>
Uma solução de N-(terc-butoxicarbonil) - 3 (4-cianofenil) -oxaziridina (CAS #: 150884-56-3, comprado de Acros, 5,17 g,21 mmo 1) em dietil éter anidro (20 ml) foi adicionada a umasolução de 2 amino-2-metil-propan-l-ol (1,78 g, 20 mmol) emdietil éter anidro (20 ml) à temperatura ambiente. Amistura de reação agitada à temperatura ambiente por 2horas. O dietil éter foi evaporado sob a pressão reduzida eo resíduo foi purificado por cromatografia flash queeluindo com um gradiente de 3-5% metanol / diclorometanopara dar terc-butil éster de ácido N1 -(2-hidróxi-l,1-dimetil-etil)-hidrazincarboxíIico (1,63 g, 40%) que foiusado sem purificação adicional.
Etapa 2: Síntese de cloreto de sódio 2-hidrazino-2-metil-propan-l-ol trifluoro acético
<formula>formula see original document page 204</formula>
Ácido Trifluoroacético (4 ml) foi adicionado auma solução de terc-butil éster ácido N'-(2-hidróxi-l,1-dimetil-etil) - hidrazincarboxílico (490 mg, 2,4 mmol) emdiclorometano (4 ml). A mistura foi agitada à temperaturaambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada invácuo para dar o cloreto de sódio trifluoroacético de 2-hidrazino-2-metil-propan-l-ol (520 mg, quantitativos) quefoi usado sem purificação adicional.
Etapa 3: Síntese de etil éster de ácido l-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico<formula>formula see original document page 205</formula>
Trietilamina (1,6 ml, 12 mmol) e cloreto de sódiotrifluoroacético de 2 hidrazino-2-metil-propan-l-ol (520mg, 2,4 mmol) foram adicionados seqüencialmente a umasolução de etila 3-N,N-dimetilamino-2-trifluoroacetilacrilato (Intermediário 4, 574 mg, 2,4 mmol)em etanol (8 ml) em um Personal Chemistry Microwave Tubede 25 ml (Biotage AB, Suécia). 0 tubo foi selado com umsepto e submetido à irradiação de microonda de 150 W usandoum Personal Chemistry Microwave System (Biotage AB, Suécia)a 1600C por 1 hora. 0 etanol foi evaporado sob a pressãoreduzida. A mistura restante foi dividida entre odiclorometano e a água, e a fase da água foi extraída trêsvezes com diclorometano. As camadas orgânicas foramcombinadas, concentradas in vácuo, e purificada porcromatografia flash eluindo com um gradiente de 0-40% deacetato de etila / hexanos, a seguir 40% de acetato deetila / hexanos para dar etil éster de ácido 1-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico(328 mg, 4 9%). LMRS m/z calculado para CiiHi5F3N2O3 (M+H)281,1, encontrado 281,1.
Etapa 4: Síntese de ácido 1-(2-Hidróxi-l,1-dimetil-etil) -5-trif luorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico
A uma solução de etil éster de ácido l-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (328 mg, 1,17 mmolo) em metanol (5 ml) e emágua (5 ml) foi adicionado LiOH (34 mg, 1,4 mmol). Amistura de reação foi agitada sob refluxo durante a noite,e a solução foi concentrada em seguida sob a pressãoreduzida para remover o metanol. O resíduo foi diluído comágua e a solução foi acidificada a pH=2 com HClconcentrado. A mistura resultante foi extraída em seguidacom acetato de etila por três vezes. Os extratos orgânicoscombinados foram concentrados in vácuo para dar ácido l-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico (280 mg, 95%), que foi usado sem purificaçãoadicional.
Etapa 5: Síntese de (5-hidróxi-adamantan-2-il)amida de ácido trans-1-(2-hidróxi-l,1-dimetil-etil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico
Ácido 1- (2-hidróxi-l,1-dimetil-etil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (280 mg, 1,1 mmol)foi dissolvido em uma mistura de diclorometano seco (12 ml)e de DMF seco (3 ml), e TSTU (403 mg, 1,3 mmol) foiadicionado. DIPEA (1.2 ml, mmol 6.6) foi adicionado emseguida à mistura acima. Depois que a mistura foi agitadapor 2 horas, trans-4-amino-adamantan-l-ol (217 mg, 1,3mmol, Intermediário 2) foi adicionado. Após a agitaçãodurante a noite, a água foi adicionada e a camada orgânicafoi separada. A camada aquosa foi extraída duas vezes comdiclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secassob vácuo. A mistura bruta purificada por preparativo-HPLCC-18 de fase reversa com um gradiente de 10-40% deacetonitrila / água para dar (5-hidróxi-adamantan-2-il).amida de ácido trans-1-(2-hidróxi-l,1-dimetil-etil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (230 mg, 52%). LMRSm/z calculado para Ci9H26F3N3O3 (M+H) 402,2, encontraram402,2.
Exemplo 86
(5 -hidróxi-adamantan-2 -il) amido de ácido trans-l-terc-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico<formula>formula see original document page 207</formula>
Etapa 1: Síntese de metil éster ácido de 2-ciclopropanocarbonil-3-dimetilamino-acrílico
<formula>formula see original document page 207</formula>
A mistura de metil éster ácido de 3 ciclopropil-3-oxo-propiônico (15 g, 106 mmol) e de N, N-dimetilformamida dimetilacetal (14,7 ml, 111 mmol) foiaquecida em 75°C por 2 horas.
A mistura bruta foi concentrada sob alto vácuopara dar metil éster ácido 2-ciclopropanecarbonil-3-dimetilamino-acrílico bruto (20,4 g, 91%) que foi usado sempurificação adicional.
Etapa 2: Síntese de metil éster ácido 1-terc-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxíIico
Trietilamina (4,8 ml, 34,2 mmol) e cloridratoterc-butil hidrazina (1,4 g, 11,4 mmol) foram adicionadosseqüencialmente a uma solução de metil éster de ácido 2-ciclopropanocarbonil-3-dimetilamino-acrílico bruto (2,4 g,11,4 mmol) em etanol (24 ml). A suspensão resultante foibem misturada e dividida igualmente em dois PersonalChemistry Microwave Process Tubes de 25 ml (Biotage AB,Suécia) . Os tubos foram selados com um septo e submetidos àirradiação de microonda de 150 W usando um PersonalChemistry Microwave Synthesis System (Biotage AB, Suécia) a160°C por 30 minutos. As misturas de reação nos dois tubosforam combinadas e o etanol foi evaporado sob a pressãoreduzida. A mistura restante foi dividida entre odiclorometano e a água, e a fase de água foi extraída trêsvezes com diclorometano. As fases orgânicas foramcombinadas, concentradas in vácuo, e purificado porcromatografia de silica eluindo com um gradiente de 10-20%acetato de etila / hexanos, a seguir 20% de acetato deetila / hexanes para dar metil éster ácido 1-terc-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico (921 mg, 36%). LMRSm/z calculado para Ci2Hi8N2O2 (M+H) 223,1, encontrado 223.1.
Etapa 3: Síntese de ácido 1-terc-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico
A uma solução de metil éster ácido de 1-terc-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico (921 mg, 4,14itimol) em metanol (15 ml) e em água (15 ml) foi adicionadoLiOH (119 mg, 4,97 mmol). A mistura de reação foi agitadasob refluxo durante a noite, e a solução foi concentrada emseguida sob a pressão reduzida remover o metanol. 0 resíduofoi diluído com água e a solução foi acidificada a pH 2 comHCl concentrado. A mistura resultante foi extraída emseguida com acetato de etila por três vezes. Os extratosorgânicos combinados foram concentrados in vácuo para darácido de 1-terc-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico (789 mg, 92%), que foi usado sem purificaçãoadicional.
Etapa 4: Síntese de (5-hidróxi-adamantan-2-il) -amida de ácido trans-1-terc-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxíIico
Ácido terc-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxílico (200 mg, 0,96 mmol) foi dissolvido em umamistura de diclorometano seco (8 ml) e de DMF seco (2 ml),e TSTU (349 mg, 1,16 mmol) foi adicionado. DIPEA (1 ml,5,76 mmol) foi adicionado em seguida à mistura acima.
Depois que a mistura foi agitada por 2 horas, cloridrato detrans-4-amino-adamantan-l-ol (236 mg, 1,16 mmol,Intermediário 2) foi adicionado. Após a agitação durante anoite, a água foi adicionada e a camada orgânica foiseparada. A camada aquosa foi extraída duas vezes comdiclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secassob o vácuo. A mistura bruta foi purificada pela preparado-HPLC de fase reversa C-18 com um gradiente de 2-70% deacetonitrila / água para dar {trans-5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1-terc-butil-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxíIico (129 mg, 38%). LMRS m/z calculadopara C2IH31N3O2 (M+H) 358, 3, encontrado 358,2.
Exemplo 87
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-l-ciclobutil-5-trif luorome til-lH-pirazol-4-carboxí Iico
<formula>formula see original document page 209</formula>
Etapa 1: Síntese de terc-butil éster de ácido N'-ciclobutilideno-hidrazinocarboxílico
A mistura de reação de ciclobutanona (15g, 214mmol) e de terc-butil éster de ácido hidrazincarboxílico(28,3 g, 214 mmol) em hexano (225 ml) foi aquecida sobrefluxo por 2 horas. Após resfriar para baixo, umprecipitado foi formado e o sólido foi filtrado sob vácuo.
Isopropanol (10 ml) e hexano (100 ml) foram adicionados aosólido e a mistura foi posta no evaporador rotatório avácuo até que uma pasta fluida fluida seja gerada. Apósfiltração, o sólido foi lavado com hexano duas vezes e secoin vácuo para produzir terc-butil éster de ácido N1-ciclobutilideno-hidrazincarboxílico (32 g, 81%) como sólidobranco que foi usado sem purificação adicional.
Etapa 2: Síntese de cloridrato deCiclobutilidrazina
A uma mistura de terc-butil éster de ácido N1-ciclobutilideno-hidrazincarboxílico (2 g, 10,8 mmol) emmetanol anidro (12 ml) e em THF anidro (9 ml) foiadicionado cianoboroidrato de sódio (860 mg, 13 mmol). Amistura de reação foi aquecida sob refluxo por 30 minutos eem seguida resfriada à temperatura ambiente e agitada por20 minutos. HCl 6N (4,6 ml) foi adicionado gota a gota àmistura de reação. Em seguida, a mistura sofreu refluxo por30 minutos. A mistura foi resfriada e os sais foramremovidos por filtração. 0 filtrado resultante foiconcentrado in vácuo. 0 resíduo foi transformado em pastafluida fluida com isopropanol e foi refrigerado por banhode água congelada. Hexano foi adicionado em seguida e amistura foi posta no evaporador rotatório a vácuo até queuma pasta fluida fluida seja formada. Após filtração elavagem com hexano, cloridrato de ciclobutilidrazina (1,26g, 95%) foi obtido como um sólido branco e foi usado sempurificação adicional.
Etapa 3: Síntese de etil éster de ácido 1-ciclobutil-5-t ri f luoromet il-lH-pirazol-4-carboxíIico
<formula>formula see original document page 210</formula>Trietilamina (0,35 ml, 2,52 mmol) e cloridrato deciclobutilidrazina (200 mg, 0,84 mmol) foram adicionadosseqüencialmente a uma solução de etila 3-N, N-dimetilamino-2-trif luoroacetilacrilato (Intermediário 4, 200 mg, 0,84mmol) em etanol (4 ml) em um Personal Chemistry ProcessTube de 10 ml (Biotage AB, Suécia) . 0 tubo foi selado comum septo e submetido à irradiação de microonda de 150 Wusando um Personal Microwave Synthesis System (Biotage AB,Suécia) a 160°C por 30 minutos.
O etanol foi evaporado sob a pressão reduzida. Amistura restante foi dividida entre diclorometano e água, ea camada da água foi extraída por três vezes comdiclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas,concentradas in vácuo, e purificado por HPLC de fasereversa C-18 com um gradiente de 40-80% de acetonitrila /água para dar etil éster de ácido l-ciclobutil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico (117 mg, 53%) . LMRSm/z calculado para CnHi4F3N2O2 (M+) 263, 1, encontrado 263, 1.
Etapa 4: Síntese de ácido l-ciclobutil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico
A uma solução de etil éster de ácido 1-ciclobutil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxí Iico (117mg, 0,45 mmol) em metanol (5 ml) e em água (5 ml) foiadicionado LiOH (13 mg, 0,54 mmol). A mistura de reação foiagitada sob refluxo durante a noite, e a solução foiconcentrada em seguida sob a pressão reduzida para removero metanol.o resíduo foi diluído com água e a solução foiacidif içada a pH=2 com HCl concentrado. A misturaresultante foi extraída em seguida com acetato de etila portrês vezes. Os extratos orgânicos combinados foramconcentrados in vácuo para dar ácido l-ciclobutil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxí Iico (93 mg, 89%), quefoi usado sem purificação adicional.Etapa 5: (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-l-ciclobutil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico
Ácido ciclobutil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico (73 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em umamistura de diclorometano seco (8 ml) e de DMF seco (2 ml),e TSTU (205 mg, 0,68 mmol) foi adicionado. DIPEA (0,32 ml,1,8 6 mmol) foi adicionado em seguida à mistura acima.
Depois que a mistura foi agitada por 2 horas, cloridrato detrans-4-amino-adamantan-l-ol (77 mg, 0,38 mmol,Intermediário 2) foi adicionado. Após a agitação durante anoite, água foi adicionada e a camada orgânica foiseparada. A camada aquosa foi extraída duas vezes comdiclorometano. As camadas orgânicas combinadas foramconcentradas sob vácuo. A mistura bruta foi purificada porpreparativo-HPLC C-18 de fase reversa com um gradiente de10-75% de acetonitrila / água para dar (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido de trans-l-ciclobutil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxilico (54 mg, 45%). LMRSm/z calculado para C19H24F3N3O2 (M+H) 384, 2, encontraram384,2.
Exemplo 88
(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidofcrans-l-ciclobutil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico
<formula>formula see original document page 212</formula>
Ácido ciclobutil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico (Exemplo 87, Etapa 4, 100 mg, 0,43 mmol) foidissolvido em uma mistura de diclorometano seco (8 ml) e deDMF seco (2 ml), e TSTU (285 mg, 0,95 mmol) foi adicionado.DIPEA (0,45 ml, 2,58 mmol) foi adicionado em seguida àmistura acima. Depois que a mistura foi agitada por 3horas, trans-N-(4-amino-adamantan-l-il)-acetamida (107 mg,0,51 mmol preparados no Exemplo 43) foi adicionado. Após a.agitação durante a noite, água foi adicionada e camadaorgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída duasvezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadasforam concentradas sob vácuo. A mistura bruta foipurificada por preparativo-HPLC C-18 de fase reversa com umgradiente de 10-90% de acetonitrila / água para dar (5-acetilamino-adamantan-2-il) - amida de ácido trans-1-ciclobutil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxí Iico (104mg, 57%). LMRS m/z calculado para C2IH27F3N4O2 (M+H) 425,2,encontrado 425,2.
Exemplo 89
(5-acetilamino-adamantan-2-il) - amida de ácidotrans-5-cloro-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 213</formula>
Etapa 1: Síntese de ciclobutil-hidrazina
<formula>formula see original document page 213</formula>
A uma mistura de terc-butil éster de ácido N1-ciclobutilideno-hidrazinacarboxílico (24 g, 130 mmol) emmetanol anidro (180 ml) e em THF anidro (120 ml) foiadicionado cianoboroidrato de sódio (10,3g, 156 mmol). Amistura de reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora e emseguida foi refrigerada à temperatura ambiente e agitadapor 30 minutos. HCl 6N (56 ml) foi adicionado gota a gota àmistura de reação. Em seguida, a mistura sofreu refluxo por1 hora. A mistura foi refrigerada, e os sólidos foramremovidos por filtração. O filtrado resultante foiconcentrado in vácuo. O residuo foi tratado comtrietilamina para formar a uma mistura fraca básica e amistura foi diluída em água e extraída com acetato deetila. A camada aquosa separada foi extraída três vezes comacetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foramconcentradas in vácuo para dar ciclobutil-hidrazina bruta(llg, 98%) como o óleo que foi usado sem purificaçãoadicional.
<formula>formula see original document page 214</formula>
Etapa 2: Síntese de uma mistura de etil éster deácido 5-amino-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico e etiléster de ácido 3-amino-í-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílicoUma mistura que contém ciclobutil-hidrazina bruta(a partir da última etapa sem purificação adicional; 3,5 g,40,8 itimol) e etila (etoximetileno) cianoacetato (6,9 g,40,8 mmo1) em etanol (140 ml) foram agitados e sofreramrefluxo durante a noite. A solução foi resfriada àtemperatura ambiente e a mistura foi diluída com água ediclorometano. A camada aquosa separada foi extraída trêsvezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com solução de água e de salmoura e emseguida secas com sulfato de sódio e filtradas. 0 solventefoi removido in vácuo, e o resíduo bruto foi purificado porcromatografia flash que eluindo com um gradiente de 0-2% demetanol / diclorometano, para dar uma mistura de etil ésterde ácido 5-amino-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico(sofreu eluição primeiro) e de etil éster de ácido 3-amino-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico (eluído ligeiramentemais tarde) (dois isômeros: total 5,4 g, 63%), que foiusado como uma mistura sem separação adicional. LMRS m/zcalculado para Ci0Hi5N3O2 (M+H) 210,1, encontrado 210,1.
Etapa 3: Síntese de etil éster de ácido 5-cloro-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico e etil éster de ácido3-cloro-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico
A uma mistura de terc-butil nitrito (5,1 ml, 38,7mmol), cloreto de cobre (3,8 g, 38,7 mmol) e acetonitrilaanidra (100 ml) foram adicionadas uma mistura de etil ésterde ácido 5-amino-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico eetil éster de ácido 3-amino-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico e (a partir da última etapa sem purificaçãoadicional) em acetonitrila anidra (50 ml) a 0°C. A misturade reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora eem seguida a 60°C por 2 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente e derramada em seguida em HCl 6N (50ml) e extraída com diclorometano. A camada aquosa foiextraída três vezes com diclorometano. Depois que ascamadas orgânicas combinadas foram concentradas in vácuo, oresíduo bruto foi purificado por cromatografia flasheluindo com um gradiente de 10-20% de acetato de etila /hexanos, em seguida 20% de acetato de etila / hexanos. Asfrações desejadas foram concentradas in vácuo e secas sobvácuo para dar etil éster de ácido 5-cloro-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico (sofreu eluição primeiro, 610 mg,10,3%) e etil éster de ácido 3-cloro-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico (eluído mais tarde, 147 mg, 2,5%).
LMRS m/z calculado para C10Hi3ClN2O2 (M+H) 229, 1, encontraram229,1.
Etapa 4: Síntese de ácido 5-cloro-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico
A uma solução de etil éster de ácido 5-cloro-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxíIico (182 mg, 0,79 mmol) emmetanol (8 ml) e em água (8 ml) foi adicionado LiOH (23 mg,0,96 mmol). A mistura de reação foi agitada sob refluxo por4 horas e concentrada em seguida sob a pressão reduzidaremover o metanol. 0 resíduo foi diluído com água,acidificado a pH 2 com HCl concentrado e extraído comacetato de etila. A camada orgânica foi evaporada in vácuopara dar ácido de 5-cloro-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxíIico (148 mg, 94%) que foi usado sem purificaçãoadicional.
Etapa 5: Síntese de (5-acetilamino-adamantan-2-il) - amida de ácido de trans-5-cloro-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico
Ácido 5-cloro-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico (74 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em umamistura de diclorometano seco (8 ml) e de DMF seco (2 ml),e TSTU (245 mg, 0,81 mmol) foi adicionado. DIPEA (0,39 ml,2,22 mmol) foi adicionado em seguida à mistura acima.Depois que a mistura foi agitada por 2,5 horas, trans-N-(4-amino-adamantan-l-il)-acetamida (92 mg, 0,44 mmol,preparados no Exemplo 43) foi adicionada. Após a agitaçãodurante a noite, a água foi adicionada e a camada orgânicafoi separada. A camada aquosa foi extraída duas vezes comdiclorometano. As camadas orgânicas combinadas foramconcentradas sob vácuo. A mistura bruta foi purificada porprepativo-HPLC de fase reversa C-18 com um gradiente de 10-90% de acetonitrila / água para dar (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxíIico (120 mg, 83%). LMRS m/z calculadopara C20H2VClN4O2 (M+H) 391,2, encontraram 391,2.
Exemplo 90
(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2 ' -ciclobutil-2 ' H- [1,3 ' ] bipirazolil-4 '-carboxilico
<formula>formula see original document page 217</formula>
Hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleomineral; 58 mg, 1,44 mmol) foi adicionado a uma solução depirazol (98 mg, 1,44 mmol) em DMF seco (18 ml) sobnitrogênio a O0C em um banho de água congelada e a misturafoi aquecida a 40°C por 1 hora.
(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-l-5-cloro-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxíIico (70 mg,0,18 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a IlO0Cpor 48 horas e arrefecido em seguida à temperaturaambiente. Depois que o DMF foi evaporado in vácuo, oacetato de água e de etila foi adicionado. A camadaorgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída trêsvezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadasforam concentradas in vácuo e o resíduo purificado porpreparativo-HPLC C-18 de fase reversa com um gradiente de10-90% acetonitrila / água. As frações desejadas foramconcentradas sob o vácuo e secas sob vácuo para dar (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2'-ciclobutil-2Ή- [ 1, 3 ']bipirazolil-4'-carboxíIico (38 mg,50%). LMRS m/z calculado para C23H30N6O2 (M+H) 423, 3,encontrado 423,2.
Exemplo 91
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2'-terc-butil-4-metil-2'H-[1,3']bipirazolil-4'- carboxilico
<formula>formula see original document page 218</formula>
Hidreto de sódio (dispersão de 60% em de óleo mineral; 180.mg, 4,6 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 4-metil pirazol (380 ul, 4,6 mmol) em DMF seco (30 ml) a O0Cem um banho de água congelada. A mistura foi agitada sobargônio por 10 minutos e a mistura foi aquecida em seguidaa 40°C por 1,5 hora. (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxíIico(Exemplo 34, 200 mg, 0,57 mmol) foi adicionado e a misturafoi aquecida a IlO0C durante a noite por 3 dias e emseguida arrefecido. 0 solvente foi removido in vácuo. Amistura resultante foi diluída com água e extraída comclorofórmio (2X). As camadas orgânicas foram combinadas elavaram 3X com água seguida pela solução aquosa saturada decloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com sulfato demagnésio, filtrada e concentrada in vácuo. A misturaresultante purificada por cromatografia de coluna usandosilica gel e eluindo com 60-70% de acetato de etila em éterde petróleo. As frações desejadas foram concentradas invácuo para produzir (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido trans-2'-terc-butil-4-metil-2'H- [1,3']bipirazolil-4'- carboxilico como um sólido branco (53 mg, 23%); ES ( + ) -HRMS m/z calculado para C22H3IN5O2 (M+H) 398,2551, encontrado398,2546.
Exemplo 92
(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2'-terc-butil-4-cloro-2 ' H- [1,3 ' ] bipirazolil-4 ' -carboxilico
<formula>formula see original document page 219</formula>
Este composto foi preparado por um método similaràquele descrito no Exemplo 91 (exemplo anterior), a não serque 4-cloro pirazol seja usado no lugar de 4- metil pirazolpara produzir (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2'-terc-butil-4-cloro-2'H-[1,3']bipirazolil-4'-carboxilico (53%) como um sólido bege; LMRS m/z calculadopara C2IH28ClN5O2 (M+H) 418,20, encontraram 418,33.
Exemplo 93
(5-hidróxi-adamantan-2-il) - amida de ácidotrans-4-bromo-2' -terc-butil-2 ' H- [1,3 1 ] bipirazolil-4 ' -carboxilico
<formula>formula see original document page 219</formula>
Este composto foi preparado por um método similaràquele descrito no Exemplo 91, a não ser que 4-bromopirazol fosse usado no lugar de 4-metil pirazol paraproduzir (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-4-bromo-2'-terc-butil-2'H-[1,31]bipirazolil-4'-carboxilico(23%) como um sólido branco; ES ( + ) - HRMS m/z calculadopara C2IH28BrN5O2 (M+H) 462, 1499, encontrado 462, 1497.
Exemplo 94
(5-acetilamino-adamantan-2-il) - amida de ácidotrans-2 ' -terc-butil-4-cloro-2 ·H-[1,3' ] bipirazolil-4 ' -carboxilico
<formula>formula see original document page 220</formula>
Hidreto de sódio (60% em óleo; 220 mg, 5,5 mmol)foi adicionado lentamente a uma solução de 4- cloro-pirazol(710 mg, 6,9 mmol) em DMF seco (40 ml) a O0C em um banho deágua congelada. A mistura foi agitada sob argônio por 10 minutos e a mistura foi aquecida em seguida a 400C por 2horas. (5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico (270 mg, 0,69mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a IlO0Cdurante a noite por 2 dias e em seguida arrefecido. 0solvente foi removido in vácuo. A mistura resultante foi.diluída com água e extraída com acetato de etila (2X) . Ascamadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato demagnésio, filtradas e concentradas in vácuo. O sólido foitransformado em pasta fluida em éter e filtrado e seco sob alto vácuo para produzir (5-acetilamino-adamantan-2-il)amida de ácido trans-2' -terc-butil-4-cloro-2'H-[1, 3 ' ] bipirazolil-4'-carboxilico como um sólido branco (237mg, 74%); ES ( + ) - HRMS m/z para calculado C23H3IClN6O2 (M+H)459,2270, encontraram 459,2268.Exemplo 95
(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-4-Cloro-2 ' -ciclobutil-2 Ή [1, 3 ' ]bipirazolil-4 ' -carboxilico
<formula>formula see original document page 221</formula>
Hidreto de sódio (60% em óleo; 49 mg, 1,23 mmol)foi adicionado a uma solução de 4-cloro-pirazol (126 mg,1,23 mmol) em DMF seco (16 ml) sob nitrogênio a O0C em umbanho de gelo - água e a mistura foi aquecida a 400C por 1hora.
(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-1-5-C1oro-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxilico (60 mg,0,15 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a IlO0Cpor 4 8 horas e resfriada em seguida à temperatura ambiente.Depois que o DMF foi evaporado in vácuo, acetato de etila eágua foram adicionados. A camada orgânica foi separada, e acamada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila.As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vácuoe o resíduo foi purificado por preparativo-HPLC C-18 defase reversa com um gradiente de 10-90% de acetonitrila /água. As frações desejadas foram concentradas sob vácuo esecas sob vácuo para dar (5-acetilamino-adamantan-2-il)amida de ácido trans-4-cloro-2' - ciclobutil-2'H-[1,3»]bipirazolil-4' - carboxilico (42 mg, 62%). LMRS m/zcalculado para C23H29ClN6O2 (M+) 456, 2, encontrado 456, 2.
Exemplo 96
(5-acetilamino - adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2 ' -ciclopropil-2 'H- [1, 3 ' ]bipirazolil-4 ' - carboxilico<formula>formula see original document page 222</formula>
Este composto é feito de uma maneira análoga a(5-hidróxi-adamantan-2-il) - amida de ácido trans-2'-ciclopropil-21H- [ 1,3']bipirazolil-4'- carboxilico (Exemplo82) a não ser que o Intermediário 2 seja substituído portrans-N-(4-amino-adamantan-l-il) - acetamida (preparada noExemplo 43).
Exemplo 97
(5-ac etilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotr-ans-4-Cloro-2 ' -ciclopropil-2 1 H- [1,3' ] bipirazolil-4 ' -carboxilico
<formula>formula see original document page 222</formula>
Este composto é feito de uma maneira análoga a(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-4-cloro-2'-ciclopropil-2'H-[1,3']bipirazolil-4 ' - carboxilico (Exemplo83) a não ser que o Intermediário 2 seja substituído portrans-N-(4-amino-adamantan-l-il) - acetamida (preparada noExemplo 43).
Exemplo 98
(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-4-cloro-2 ' - (2-metoxi-etil) -2 ' H [1,3' ]bipirazolil-4 ' -carboxilico<formula>formula see original document page 223</formula>
Este composto é feito de uma maneira análoga a(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2(2-metoxietil)-2 Ή -[1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico (Exemplo75) a não ser que o pirazol seja substituído por 4-cloropirazol.
Exemplo 99
Teste de Compostos da Invenção in vitro
A inibição in vitro de ΙΙβ-HSDl por compostos da10 presente invenção foi demonstrada por meio dos seguintesprotocolos celulares de ensaio:
Ensaio de Hek Humano:
As células HEK-293 transfectadas de modo estávelcom c DNA IlbetaHSDl de comprimento completo humano forampropagadas e expandidas em meios de alta glicose DMEM(Invitrogen Cat# 11995-065), suplementados com 10% de FCS(Invitrogen Cat# 10082-147), pen / strep (10 pg/ml), egeneticina (10 ug/ml). Um dia antes do ensaio, as célulasforam liberadas dos frascos mediante uso de tripsina /EDTA, centrifugadas, e lavadas com meio de plaqueamento(DMEM alta glicose, sem vermelho de fenol; Invitrogen Cat#21063-029, suplementado com 2% de carvão vegetal em cadeiade FCS; Gemini Cat# A22311P). A partir de uma suspensão de250.000 células / ml em meios de plaqueamento, 200 pL decélulas foram disseminadas dentro de cada cavidade de umaplaca revestida de 96 cavidades (BioCoat Cat#356461) ecultivado durante a noite em 37°C. No dia seguinte,compostos inibidores IlbetaHSDl diluídos em sériedissolvidos em DMSO foram adicionados ao meio deplaqueamento suplementado com BSA (2 mg / ml final). Aconcentração final de DMSO foi de 1%. O meio foi aspirado apartir de lâminas, e os compostos em meios foramadicionados a cada cavidade. As placas foram incubadas a 37graus Celsius por 1 hora para permitir a absorção celularde compostos. 10 pL de substrato (cortisona) foi adicionadoem seguida a cada cavidade (concentração final de 100nanometros) e incubado por 1 hora a 37 graus Celsius.Lâminas que foram transferidas em seguida para o gelo e 80uL de meios transferidos a uma lâmina de 96 cavidades earmazenados a -30°C.
A quantificação de cortisol em meios de célulafoi realizada por ELISA competitivo usando o ELISA-Light(Tropix Cat# T10206/EL100S4), anticorpo EIA anti-cortisol(Projeto de Ensaio, Inc. Cat#80-1148) , e conjugado decortisol-enzima (Ensaio de Projeto, Inc. Cat# 80-1147).Lâminas de 384 cavidades (Falcon Cat#3988) foram pré-revestidas com anti-camundongo IgG (Sigma Cat# M-1397)suspendido em 0,9% de NaCl (5 mg / ml), 50 pL por cavidade,durante a noite a 4 graus Celsius. Lâminas foram lavadascom PBS, 0,1% Tween-20, a seguir lavadas somente com PBS.As lâminas foram obstruídas com Tampão de obstrução (TropixCat# AI075) por 2 horas à temperatura ambiente. As lâminasforam lavadas em seguida como descrito previamente. Asamostras de ensaio foram descongeladas, diluídas 1 : 4 emDMEM, 2 mg / ml BSA, 1% DMSO, e 24 pL foram transferidas àslâminas de uma lâmina pré-revestida de 384 cavidades, assimcomo quantidades de variação de padrão de cortisol. A cadacavidade, 12 pL de cortisol-conjugado e 12 yL de anticorpoEIA anti-cortisol foram adicionados e incubados por 2 horasà temperatura ambiente em um agitador orbital de placa. Ascavidades em seguida foram esvaziadas pela inversão, aseguir lavadas três vezes com 100 pL de Tampão de Lavagem(Tropix) , e em seguida 2 vezes com 100 pL de Tampão deEnsaio (Tropix). 60 pL de CDP-STAR (Tropix) foi adicionadoa cada cavidade e incubado por 10 minutos à temperaturaambiente. A quimioluminescência foi medida mediante uso deuma leitora Victor V (Perkin Elmer) . 0 cortisol em cadaamostra foi interpolado a partir de uma curva padrão geradacom quantidades conhecidas de cortisol. Os valores IC5oforam calculados mediante uso de software XLFit3 adaptado àcurva (IDBS).
Ensaio de H4IIE Humano:Células:
As células H4IIe transfectadas de modo estávelcom o ΙΙ-β-HSDl cDNA humano (humH4IIe) foram mantidas emMeio Essencial Modificado Dulbeccos (DMEM) + 10% de sorofetal bovino (FBS) que contém Penicilina (100 IU / ml) eEstreptomicina (100 μg / ml), Geneticina (800 μg / ml) eL-Glutamina (2 mM) a 37°C em uma atmosfera umidificada (95%de ar, 5% de CO2) .
Preparação das células para o ensaio:
As células humH4IIe 80% de afluência em um frascode 225 cm2 foram lavadas com PBS a seguir destacadas comTripsina / EDTA morno. As células foram contadas eressuspensas em Meio Modificado Essencial Dulbeccosdesprovido de vermelho de fenol (DMEM) que contendo 2% desoro em cadeia, em uma concentração de 100, 000 células por200 μl, e colocadas em uma lâmina de cultura de célula de96 cavidades (pré-revestida com Polilisina) . As célulasforam incubadas durante a noite a 37 0C em uma atmosferaumedecida (95% de ar, 5% de CO2).
Ensaio de Conversão de Esteróide:
Os ensaios de conversão foram realizados um diaapós a disseminação em lâminas de 96 cavidades. Os meiosforam removidos e substituídos com Meio EssencialModificado Dulbeccos de 100 ul sem vermelho de fenol (DMEM)contendo 2 mg / ml de albumina de soro bovino (BSA) + 1% deDMSO ou composto de teste dissolvido em DMSO.
As células foram incubadas com o composto deteste por 60 minutos a 37cC em uma atmosfera umedecida (95%de ar de, 5% de CO2). Após 60 minutos, a cortisona foiadicionada a 200 nM final, e as células foram incubadas por120 minutos a 37 0C em uma atmosfera umedecida (95% de ar,5% de CO2). A reação foi interrompida mediantetransferência de 80μ1 de meios a uma lâmina de 96 cavidadesvazias. As amostras foram armazenadas a -20°C até seremanalisadas por concentração de cortisol mediante uso de ummétodo ELISA.
Os resultados dos ensaios celulares que dão acomprovação da inibição in vitro de ΙΙβ-HSDl por compostosrepresentativos da presente invenção são mostrados naseguinte Tabela:
<table>table see original document page 226</column></row><table><table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table>
Deve ser compreendido que a invenção não está limitada àsmodalidades particulares da invenção descrita acima, porqueas variações das modalidades particulares podem ser feitase ainda podem estar dentro do escopo das reivindicaçõesadicionadas.

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato decompreender a fórmula (I):<formula>formula see original document page 231</formula>em que:Rl é hidrogênio;R2 é adamantano, não-substituido ou substituídocom hidróxi, alcóxi, halogênio, amino, alquila acilaminoinferior ou alquila sulfonilamino inferior;R3 é alquila inferior, ramificada ou não-ramificada, halogênio, halo-alquila inferior, 3- a 8-elementos heteroarila que contêm 1-3 heteroátomosselecionados a partir de N, 0 e S, que pode ser não-substituido ou substituído com halogênio ou alquilainferior,-NH(CH2)nOH,-NH(CH2)nOCH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)nCH3OH,-NH(CH3) (CH2)nOCH3,-NH(CH3) (CH2)nOH, -NCH2CH(CH3)OH, -NH(CH2)nO(CH2)nCH3,-N(CH2CH3)2, -(CH2)OH, -(CH2) O(CH2)nCH3, -(CH2)O(CH2)n-alquila,- (CH2) 0 (CH2) n.cicloalquila, ou um heterociclo de 3- a 8-elementos monocíclico com 1-3 heteroátomos selecionados apartir de N, Oe S, que pode ser não-substituído ousubstituído com alquila inferior, hidróxi, hidróxi-fenila,(CH2) η-n-fenila, -CH2(CH2)nOH ou halogênio;R4 é alquila inferior, ramificada ou não-ramifiçada,não-substituída ou substituída com hidroxila, -(CH2)m- (C3-C6) cicloalquila, não-substituída ou substituída comhidróxi ou alquila inferior, halo-alquila, hidroxialquila,-(CH2)nO(CH2)nCH3, -(CH2)nO(CH2)pO(CH2)nCH3, -(CH2)nOC(CH3)3 ou-CH(CH3)2(CH2)nOH; anel de heterociclila saturado que contém- 4-6 átomos dos quais 1-2 são selecionados a partir de Ν, 0ou S;R5 é hidrogênio ou alquila inferior, não-substituídoou substituído com halogênio; e η é 0, 1, 2 ou 3;m é 0, 1 ou 2; eρ é 1, 2 ou 3;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de queR2 é adamantano não-substituído; eR3 é alquila inferior, ramificada ou não-ramificada, halogênio, halo-alquila inferior, heteroarilade 3- a 8- elementos que contém 1-3 heteroátomosselecionados de N, Oe S, que pode ser não-substituído ousubstituídos com halogênio ou alquila inferior,-NH (CH2)nOH,-NH(CH2)nOCH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)nCH3OH,-NH(CH3) (CH2)nOCH3,-NH(CH3)(CH2)nOH, -NCH2CH(CH3)OH, -NH(CH2)nO(CH2)nCH3,-N(CH2CH3)2, -(CH2)nOH, -(CH2JnO(CH2)nCH3, ou umheterociclo de 3 - a 8- elementos monocíclico com 1-3heteroátomos selecionados a partir de N, Oe S, em que podeser não-substituido ou substituído com alquila inferior,hidróxi, hidróxi fenila, - (CH2) „-fenila, -(CH2)nOH- ouhalogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou-2, caracterizado pelo fato de queR2 é adamantano substituído com hidróxi,halogênio, amino, acetilamino ou metano sulfonilamino; eR3 é alquila inferior, ramificada ou não-ramificada, halogênio, halo-alquila inferior, heteroarilade 3- a 8- elementos que contém 1-3 heteroátomosselecionados de N, Oe S, em que pode ser não-substituídaou substituída com halogênio ou alquila inferior,-NH(CH2)nOH,-NH(CH2)nOCH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)nCH3OH,-NH(CH3) (CH2)nOCH3,-NH (CH3) (CH2) n0H, -NCH2CH (CH3) OH, -NH (CH2) n0 (CH2) nCH3,-N(CH2CH3)2, -(CH2)nOH, -(CH2)nO(CH2)nCH3,ou um heterociclo de 3- a 8- elementos monocíclico com 1-3heteroátomos selecionados de N, 0 e S, em que pode ser não-substituído ou substituído com alquila inferior, hidróxi,hidróxi fenila, (CH2)n- fenil, (CH2)nOH ou halogênio.
4. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de queR2 é adamantano não-substituído; eR4 é alquila inferior, ramificada ou não-ramifiçada, -(CH2)m-(C3-C5) cicloalquila, não-substituída ousubstituída com hidróxi ou alquila inferior, halo-alquila,hidroxialquila,-(CH2)nO(CH2)nCH3, -(CH2)nO(CH2)pO(CH2)nCH3, (CH2)nOC(CH3)3ou-CH(CH3)2(CH2)nOH.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de queR2 é adamantano substituído com hidróxi,halogênio, amino, acetilamino ou metano sulfonilamino; eR4 é alquila inferior, ramificada ou não-ramificada, -(CH2)m-(C3-C5) cicloalquila, não-substituída ousubstituída com hidróxi ou alquila inferior, halo-alquila,hidroxialquila,- (CH2) n0 (CH2) nCH3, - (CH2) n0 (CH2) p0 (CH2) nCH3, - (CH2) n0C (CH3) 3ou-CH(CH3)2(CH2)nOH.
6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de R2 étrans-hidróxi adamantano.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 éum grupo de trifluorometila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 éum pirazol, triazol, piperidina, pirrolidina, hidroximetilpiperidina, benzilpiperazina, hidroxipirrolidina, terc-butil pirrolidina, grupo de hidroxietil piperazina,hidroxipiperidina ou tiomorfolina.
9. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 éuma ciclopropila, terc-butila, -CH(CH3)2CH2OH, metila, -CF3ou - (CH2) nCF3, em que η é 1 ou 2.
10. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R5 éum qrupo de trifluorometila.
11. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de serselecionado a partir de (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida deácido meti1-5-pirrol-1-il-lH-pirazol-4-carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-- 1-metil-5-pirrol-1-il-lH-pirazol-4-carboxílico;adamantan-2-ilamida de ácido 2'-metil-2'H-[1,3']bipirazolil-4' carboxílico;adamantan-2-ilamida de ácido metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;adamantan-2-ilamida de ácido 5-cloro-1-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido terc-butil-5-trifluorometi1-1H-pirazol-4-carboxilico;amida de ácido trans-1-terc-butil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílicoamida de ácido cis-1-terc-butil-5-trifluorometil-- 1Η-pirazol-4-carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-- 2' -metil-2' H [1,3']bipirazolil-4' carboxílico;adamantan-2-ilamida de ácido 5-cloro-l-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico ;adamantan-2-ilamida de ácido 5-cloro-1,3-dimetil-- 1Η-pirazol-4-carboxílico;adamantan-2-ilamida de ácido ciclopropil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácidociclopropil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico;adamantan-2-ilamida de ácido metil-5-(4-metil-piperazin-l-il)-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido 5-(2-hidróxi-etilamino)-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido metil-5- [1,2,4]triazol-l-il-lH-pirazol-4-carboxílico;adamantan-2-ilamida de ácido metil-5-pirrolidin--l-il-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido 5- (3-hidróxi-pirrolidin-l-il)-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido 5-(4-hidróxi-piperidin-l-il) - l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido 5- [ (2-hidróxi-etil)- metil-amino] - l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico ;adamantan-2-ilamida de ácido 5- (2-hidróxi-propilamino) - l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido metil-5-morfolin-4-il-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido 5- (2-metóxi-etilamino) - l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico;adamantan-2-ilamida de ácido 5-isopropilamino-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido metil-5-piperidin-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido 5- (4-hidroximetil-piperidin-l-il) - l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido 5- (4-benzil-piperazin-l-il) - l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido 5- (R-3-hidróxi-pirrolidin-l-il) - l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico;adamantan-2-ilamida de ácido 5-dietilamino-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido terc-butil-5-pirrolidin-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-ilamida de ácido 5- [4 (2-hidróxi-etil)- piperazin-l-il] - l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido 5- [ (2-metóxi-etil)- metil-amino] - l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico;adamantan-2-ilamida de ácido 2' - terc-butil-2' H[1,3']bipirazolil-4' carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il)amida de ácido trans-2'- terc-butil-2' H [1,3']bipirazolil-4'carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido terc-butil-5-cloro-ΙΗ-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido terc-butil-5- (3-hidróxi-pirrolidin-l-il) - lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido terc-butil-5- (4-hidróxi-piperidin-l-il) - lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido 5-azepan-l-il-l-metil-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido metil-5-tiomorfolin--4-il-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido terc-butil-5-piperidin-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-fluoro-adamantan-2-il) amida de ácido trans-l-terc-but il-5-trif luoromet il-lH-pirazol- 4 -carboxilico;(4-amino-adamantan-l-il) trans-N- acetamida;(4-amino-adamantan-l-il) trans-N-metanossulfonamida;(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2' -Metil-2' H [ 1,3']bipirazolil-4' carboxilico;(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-metanossulfonilamino-adamantan-2-il) amida deácido trans-l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-metanossulfonilamino-adamantan-2-il) amida deácido de trans-l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxílico;(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2' - terc-butil-2'Η- [1,3']bipirazolil-4' carboxilico;(5-metanossulfonilamino-adamantan-2-il) amida deácido trans-2'- terc-butil-2'H-[1,3']bipirazolil-4'-carboxilico;(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-l-metil-5-piperidin-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico;9/18(5-metanossulfonilamino-adamantan-2-il) amida deácido trans-2' - metil-2'Η- [1,3'] bipirazolil-4'-carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-l-terc-butil-5-metil-lH-pirazol-4-carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il)amida de ácido trans-1-terc-butil-5-etoximeti1-lH-pirazol-4-carboxílico ;(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-l-terc-butil-5-metoximetil-lH-pirazol-4-carboxílico;(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-l-terc-butil-5- (5-metil-isoxazol-3-il) lH-pirazol-4-carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-l-terc-butil-5- (5-cloro-isoxazol-3-il) lH-pirazol-4-carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il)amida de ácido trans-5-cloro-1-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) -amida de ácido trans-2' cicloexil-2'H- [1,3'] bipirazolil-4' carboxílico;(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-5-cloro-1-cicloexil-lH-pirazol-4-carboxílico ;(5-acetilamino-adamantan-2-il)amida de ácidotrans-2' carboxílico cicloexil-2'H- [1,3'] bipirazolil-4' carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2' - (tetraidro-piran-4-il)2' H- [1,3'] bipirazolil-4'-carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-5-cloro-l-ciclopentil-lH-pirazol-4-carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--2' ciclopentil-2'H- [1,3'] bipirazolil-4' carboxilico;(5-acetiamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2' -ciclopentil-2'H [1,3'] bipirazolil-4' carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--5-cloro-l- (cis-4-hidróxi-cicloexil) lH-pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--2'- (cis-4-hidróxi-cicloexil) - 2' H [1,3'] bipirazolil--4'carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--l-ciclopentil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--l-cicloexil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;-(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--1- (cis-4-hidróxi-cicloexil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol--4-carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--1- (trans-4-Hidróxi-cicloexil) - 5-trifIuorometil-IH--pirazol-4-carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--2' - (2-metoxietil) - 2Ή [1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-1-(2-metoxietil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2' - (2-metoxietil) - 2Ή [1.3'] bipirazolil -4' -carboxilico;(5-hidroxiadamantan-2-il) amida de ácido trans-- 2'- [2 (2-Metoxietóxi) - etil] - 2Ή- [1.3'] bipirazolil-- 4'- carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-- 1- (2-terc-Butoxietil) - 5-trifluorometil - lH-pirazol-4 -carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-- 2' - (3-Metoxipropil) - 2'H - [1,3'] bipirazolil-4-carboxilico;(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2'- (3-Metoxipropil) - 2Ή [1,3'] bipirazolil-4 1-carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-- 1-ciclopropil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-- 5- cloro 1-ciclopropil - 1H-pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-- 2' - Ciclopropil -2Ή [1,3'] bipirazolil-4' carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-- 4-cloro-2' - ciclopropil -2'H - [1,3']bipirazolil-4' -carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-- 1-Ciclopropilmetil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--1- (2-hidróxi-l,1-dimetil-etil) - 5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-- 1-terc-butil-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--1-ciclobutil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxíIico;(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácido-trans-l-ciclobutil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4--carboxílico;(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácido-trans-5-cloro-l-ciclobutil-lH-pirazol-4-carboxílico ;(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2' - ciclobutil - 2Ή [1,3' ]bipirazolil- 4' --carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--2' - terc-butil-4-metil-2'H [ 1,3']bipirazolil-4'carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--2' - terc-butil-4-cloro-2'H [1,3']bipirazolil-4'carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--4-bromo-2' - terc-butil-2' H - [1,3']bipirazolil -4' -carboxílico;-(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácido-trans-2' - terc-butil-4-cloro-2'H - [1,3']bipirazolil -4' -carboxílico;(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-4-cloro-2' - ciclobutil - 2Ή - [1,3']bipirazolil -4'- -carboxílico;(5-acetilamino - adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2' - ciclopropil- 2Ή - [1,3']bipirazolil -4' -carboxílico;(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans- 4-cloro-2' - ciclopropil-2'H - [1,3']bipirazolil --4' - carboxilico e(5-acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans- 4-cloro-2' - (2-metóxi-etil) - 2Ή[1,3']bipirazolil-4' - carboxilico.
12. Composto, de acordo com qualquer dasreivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de serselecionado a partir de (5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-2' -terc-butil - 2'H-[1,3']bipirazolil- 4'-carboxílico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido 1 -metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico ;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans-- 1- metil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-4-carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido 2' - metil-2'Η -[1,3']bipirazolil-4' - carboxilico;adamantan-2-ilamida de ácido 1- metil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) de ácido trans- 1-terc-but il-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) de ácido cis-l-terc-butil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico ;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--2' - metil-2'H - [1,3']bipirazolil-4' - carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido 1ciclopropil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxí Iico ;adamantan-2-ilamida 2' - terc-butil-2'Η[1, 3']bipirazolil-4' carboxilico; e(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido 1 -terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxílico.
13. Composto, de acordo com alguma dasreivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que odito composto é selecionado a partir do grupo consistindoem(5-acetilamino- adamantan-2-il) amida de ácidotrans-l-terc-butil-5-cloro-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-acetilamino- adamantan-2-il) trans-2' - terc-butil-2'Η - [1,3']bipirazolil-4' - ácido carboxilico;(5- metanossulfonilamino-adamantan-2-il) amida deácido trans-2' - terc-butil-2'H - [1,3']bipirazolil-4' -carboxilico;(5-hidróxi- adamantan-2-il) amida de ácido trans--1-terc-butil-5-et oximetil-lH-pirazol-4-carboxilico ;(5- acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-l-terc-butil-5-metoximetil-lH-pirazol-4-carboxilico;(5- acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-l-terc-butil-5- (5-metil-isoxazol-3-il) -IH-pirazol-4-carboxilico;(5- hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--l-terc-butil-5- (5-cloro-isoxazol-3-il) - IH -pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi- adamantan-2-il) amida de ácido trans--2'- ácido cicloexil- 2Ή - [1.3 Λ] bipirazolil- 4' -carboxilico;(5-hidróxi- adamantan-2-il) amida de ácido trans--2'- cicloexil-2'H- [1,3'] bipirazolil-4' - carboxilico;(5- hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--2'- (Tetraidro-piran-4-il) - 2Ή [1,3 y] bipirazolil - 4'-carboxilico;(5-hidróxi- adamantan-2-il) amida de ácido trans--2'- ciclopentil-2'H- [1,3'] bipirazolil-4' - carboxilico;(5-acetiamino- adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2'- ciclopentil-2'H- [1,3'] bipirazolil-4'carboxilico;(5- hidróxi-adamantan-2-il) trans-2'- (cis-4--hidróxi-cicloexil) - 2'H - [1,3'] bipirazolil-4'-carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--1- (cis-4-Hidróxi-cicloexil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol--4-carboxilico;-(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--1- (trans-4-hidróxi-cicloexil) - 5-trifIuorometil-IH-pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi- adamantan-2-il) amida de ácido trans--2'- (2-metoxietil) - 2'H - [1,3'] bipirazolil-4' -- carboxilico;(5- hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--1- (2-metoxietil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;(5- acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácido- trans-2'- (2-metoxietil) - 2Ή - [1,3'] bipirazolil-4' -carboxilico;trans-2'- (3-Metoxipropil) - 2 ' ácidocarboxilico do Mo h [1.3 '] bipirazolil-4- - amido;(5-hidróxi- adamantan-2-il) amida de ácido trans--2' - (3-metoxipropil) - 2Ή - [1,3'] bipirazolil - 4' -carboxilico;(5-acetilamina - adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2' - (3-metoxipropil) - 2Ή - [1,3'] bipirazolil-4' -carboxílixo;(5-hidróxi- adamantan-2-il) amida de ácido trans--l-ciclopropil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi- adamantan-2-il) amida de ácido trans-- 5-cloro 1-ciclopropil -lH-pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi- adamantan-2-il) amida de ácido trans--2' - ciclopropil- 2Ή [1,3']bipirazolil-4' - carboxilico;(5-hidróxi- adamantan-2-il) amida de ácido trans--4-Cloro-2' - ciclopropil-2'H - [ 1,3']bipirazolil-4'-carboxilico;(5- hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--l-ciclopropilmetil-5-trifluorometil-lH-pirazol- 4-carboxilico;(5-hidróxi-adamantan-2-il) amida de ácido trans--1- (2-hidróxi-l,1-dimetil-etil) - 5-trifluorometil-lH-pirazol-4- carboxilico;(5-hidróxi- adamantan-2-il) amida de ácido trans--1-terc-but il-5-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-hidróxi- adamantan-2-il) amida de ácido trans--l-ciclobutil-5-trif luoromet il-lH-pirazol-4-carboxilico ;(5- acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-l-ciclobutil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-carboxilico;(5-acetilamino- adamantan-2-il) amida de ácidotrans-5-Cloro-l-ciclobutil-lH-pirazol-4- carboxilico;(5-acetilamina- adamantan-2-il) trans-2'ciclobutil-2'H - [1,3']bipirazolil-4' - carboxilico;(5-hidróxi- adamantan-2-il) amida de ácido trans-2' - terc-butil-4-metil-2'H - [1,3']bipirazolil-4'carboxilico;(5-hidróxi- adamantan-2-il) trans-2' - terc-butil-4-cloro-2'H - [1,3']bipirazolil-4' - carboxilico;(5- acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-2' - terc-butil-4-cloro-2'H [1,3']bipirazolil-4' -carboxilico; e(5- acetilamino-adamantan-2-il) amida de ácidotrans-4-Cloro-2' - ciclobutil-2'H [1,3']bipirazolil-4' - carboxilico.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelofato de que compreende uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto conforme descrito em qualquer uma dasreivindicações 1 a 13 ou sais farmaceuticamente aceitáveisda mesma, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
15. Método de tratamento de uma sindromemetabólica, caracterizado pelo fato de que compreende aetapa de administrar uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto conforme descrito em qualquer uma dasreivindicações I a 13 a um paciente com necessidade domesmo.
16. Método para o tratamento de diabetes,obesidade ou sindrome metabólica, caracterizado pelo fatode que o método compreende administrar uma quantidadeeficaz de um composto conforme descrito em qualquer uma dasreivindicações 1 a 13.
17. Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que sãoutilizados como substância terapeuticamente ativa.
18. Compostos, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que sãopara a preparação de medicamentos para o tratamento de umasindrome metabólica.
19. Uso de um composto conforme descrito emqualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado porser para a preparação dos medicamentos para o tratamento dediabetes, obesidade ou sindrome metabólica.
BRPI0708974-0A 2006-03-22 2007-03-12 composto, composição farmacêutica, métodos de tratamento de diabetes, obesidade ou sìndrome metabólica e uso do composto BRPI0708974A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78483106P 2006-03-22 2006-03-22
US60/784,831 2006-03-22
US87527406P 2006-12-15 2006-12-15
US60/875,274 2006-12-15
PCT/EP2007/052269 WO2007107470A2 (en) 2006-03-22 2007-03-12 Pyrazoles as 11-beta-hsd-1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0708974A2 true BRPI0708974A2 (pt) 2011-06-21

Family

ID=38430507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0708974-0A BRPI0708974A2 (pt) 2006-03-22 2007-03-12 composto, composição farmacêutica, métodos de tratamento de diabetes, obesidade ou sìndrome metabólica e uso do composto

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7728029B2 (pt)
EP (2) EP1999114B1 (pt)
JP (1) JP5031817B2 (pt)
KR (2) KR20110007258A (pt)
CN (1) CN101405270B (pt)
AR (1) AR059983A1 (pt)
AU (1) AU2007228887B2 (pt)
BR (1) BRPI0708974A2 (pt)
CA (1) CA2645856C (pt)
CR (1) CR10288A (pt)
DK (1) DK1999114T3 (pt)
EC (1) ECSP088747A (pt)
ES (1) ES2548002T3 (pt)
HK (1) HK1130780A1 (pt)
HR (1) HRP20151078T1 (pt)
HU (1) HUE026011T2 (pt)
IL (1) IL193900A (pt)
MA (1) MA30344B1 (pt)
MX (1) MX2008012017A (pt)
MY (1) MY149622A (pt)
NO (1) NO341746B1 (pt)
NZ (1) NZ570973A (pt)
PL (1) PL1999114T3 (pt)
PT (1) PT1999114E (pt)
RS (1) RS54216B1 (pt)
RU (2) RU2402517C2 (pt)
SG (1) SG155961A1 (pt)
SI (1) SI1999114T1 (pt)
TW (2) TW201103916A (pt)
WO (1) WO2007107470A2 (pt)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102659659B (zh) 2005-11-21 2014-07-23 盐野义制药株式会社 具有I型11β羟基类固醇脱氢酶抑制活性的杂环化合物
EP2610241A1 (en) * 2006-11-02 2013-07-03 Shionogi & Co., Ltd. Process for production of hydroxyadamantaneamine
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20100144717A1 (en) * 2006-12-15 2010-06-10 Janelle Comita-Prevoir 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2689659C (en) * 2007-05-18 2012-10-23 Shionogi And Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivative having 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitory activity
EP2178845B1 (en) * 2007-07-17 2013-06-19 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2072497A1 (de) * 2007-12-21 2009-06-24 Bayer CropScience AG Verfahren zum Herstellen von 2-Fluoracyl-3-amino-acrylsäure-Derivaten
AU2009211215B2 (en) * 2008-02-04 2011-11-03 Astrazeneca Ab Novel crystalline forms of 4- [4- (2-adamantylcarbam0yl) -5-tert-butyl-pyrazol-1-yl] benzoic acid
CN102300851A (zh) * 2009-01-30 2011-12-28 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备含羧基的吡唑酰氨基化合物597的新方法
EP2243479A3 (en) 2009-04-20 2011-01-19 Abbott Laboratories Novel amide and amidine derivates and uses thereof
US8871208B2 (en) * 2009-12-04 2014-10-28 Abbvie Inc. 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors and uses thereof
JP5686413B2 (ja) * 2009-12-22 2015-03-18 塩野義製薬株式会社 アダマンタンアミン誘導体
CN102127583A (zh) * 2010-01-19 2011-07-20 上海博康精细化工有限公司 一种反式对氨基金刚烷醇的制备方法
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8680098B2 (en) 2010-03-05 2014-03-25 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted aza-bicyclic imidazole derivatives useful as TRPM8 receptor modulators
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
US8901316B2 (en) 2010-08-09 2014-12-02 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparing aminoadamantyl carbamate derivatives
JP5605104B2 (ja) * 2010-09-10 2014-10-15 セントラル硝子株式会社 ピラゾール化合物の製造方法
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8471027B2 (en) 2011-04-06 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Adamantyl compounds
JP5915004B2 (ja) * 2011-06-22 2016-05-11 セントラル硝子株式会社 ピラゾール化合物の製造方法
US9012657B2 (en) 2011-06-22 2015-04-21 Central Glass Company, Limited Method for producing pyrazole compound
JP2013023476A (ja) * 2011-07-22 2013-02-04 Sagami Chemical Research Institute ５−フルオロ−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の製造方法
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
JP2015504442A (ja) * 2011-11-30 2015-02-12 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー 殺菌性ｎ−ビシクロアルキルおよびｎ−トリシクロアルキル（チオ）カルボキサミド誘導体
CN102633659B (zh) * 2012-02-23 2013-12-04 浙江普洛康裕制药有限公司 一种反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法
CA2900029C (en) 2013-02-06 2021-03-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Halogen-substituted pyrazol derivatives as pest-control agents
CA2917987C (en) 2013-07-24 2018-07-17 Volvo Construction Equipment Ab Hydraulic circuit for construction machine
EP3083565B1 (en) 2013-11-27 2020-12-23 Bayer Animal Health GmbH Process for the preparation of 5-fluoro-1h-pyrazoles
BR112016011890B1 (pt) 2013-11-27 2021-11-16 Bayer Animal Health Gmbh Processo para preparação de 5-fluoro-1h-pirazóis
RU2016131792A (ru) 2014-01-03 2018-02-06 Байер Энимэл Хельс ГмбХ Новые пиразолил-гетероариламиды в качестве средств для борьбы с вредителями
CN105315284A (zh) * 2014-07-23 2016-02-10 上海医药工业研究院 阿拉格列汀中间体的制备方法
CN104961698A (zh) * 2015-07-13 2015-10-07 佛山市赛维斯医药科技有限公司 末端硝基取代的三氮唑亚砜类化合物、其制备方法及其用途
KR101759874B1 (ko) * 2015-08-07 2017-07-21 코스맥스 주식회사 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1의 활성을 저해하는 화합물을 포함하는 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물
WO2020242946A1 (en) * 2019-05-24 2020-12-03 Fmc Corporation Pyrazole-substituted pyrrolidinones as herbicides
WO2024118348A1 (en) * 2022-11-29 2024-06-06 Mirati Therapeutics, Inc. Processes and intermediates for synthesis of mrtx0902

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH307629A (de) 1952-05-23 1955-06-15 Ag J R Geigy Verfahren zur Herstellung eines monosubstituierten Hydrazins.
DE2635841C2 (de) 1976-08-10 1983-02-24 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur Herstellung von Alkoxymethylenmalonsäurenitrilen
US4620865A (en) 1983-11-07 1986-11-04 Eli Lilly And Company Herbicidal and algicidal 1,5-disubstituted-1H-pyrazole-4-carboxamides
US4742074A (en) 1984-10-29 1988-05-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrazolecarboxamide derivative and fungicide containing it as active ingredient
US4792565A (en) 1986-04-24 1988-12-20 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrazolecarbonylamine derivatives and agricultural and horticultural fungicides containing said compounds
DE4010797A1 (de) 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US6020121A (en) 1995-09-29 2000-02-01 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of regulatory pathways
DE19615976A1 (de) 1996-04-22 1997-10-23 Basf Ag Mittel und Verfahren zur Bekämpfung von Schadpilzen
WO1998041519A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
BR9813669B1 (pt) 1997-12-18 2014-01-14 Mistura fungicida, e, processo para controlar fungos nocivos
WO1999067235A1 (fr) 1998-06-25 1999-12-29 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Composes cycliques a cinq elements
GB9824310D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
DE19853827A1 (de) 1998-11-21 2000-05-25 Aventis Cropscience Gmbh Kombinationen aus Herbiziden und Safenern
US20010044445A1 (en) 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
IL136360A (en) 1999-06-18 2004-08-31 Mitsui Chemicals Inc History 5 - Aminopyrazole-4 - Carboxylate and processes for their preparation
PL206415B1 (pl) 1999-07-20 2010-08-31 Dow Agrosciences Llc Heterocykliczny amid aromatyczny, kompozycja grzybobójcza heterocyklicznego amidu aromatycznego oraz sposób zwalczania lub zapobiegania zakażeniom grzybami
CZ2002487A3 (cs) 1999-08-20 2002-06-12 Dow Agrosciences Llc Fungicidní heterocyklické aromatické amidy, prostředky na jejich bázi, způsoby jejich pouľití a přípravy
CA2387892A1 (en) 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6096898A (en) 1999-10-22 2000-08-01 Dow Agrosciences Llc One pot synthesis of 1,2,4-triazoles
US6569885B1 (en) 1999-12-23 2003-05-27 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
JP2002003410A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Fuji Photo Film Co Ltd 芳香族ハロゲン化物の製造方法。
EP1337508A1 (en) 2000-11-28 2003-08-27 Pfizer Products Inc. Preparation of sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitors
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
PE20020870A1 (es) 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
CA2460594A1 (en) 2001-10-01 2003-04-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Mch receptor antagonists
ES2338539T3 (es) 2001-11-01 2010-05-10 Icagen, Inc. Pirazolamidas para uso en el tratamiento del dolor.
DE10161978A1 (de) 2001-12-17 2003-06-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenacyl-3-amino-acrylsäure-derivate
EP1456181A1 (en) 2001-12-19 2004-09-15 Pfizer Products Inc. Methods for preparing sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitors
US6818772B2 (en) 2002-02-22 2004-11-16 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
WO2003070244A1 (en) 2002-02-22 2003-08-28 Abbott Laboratories Antagonist of melanin concentrating hormone and their uses
US20030236287A1 (en) 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
EP1388535A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
RU2360910C2 (ru) * 2002-12-20 2009-07-10 Мерк Энд Ко., Инк. Производные триазола как ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-1
ATE340782T1 (de) 2003-02-17 2006-10-15 Hoffmann La Roche Piperidinbenzolsulfonamidderivate
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
JP4629657B2 (ja) * 2003-04-11 2011-02-09 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型化活性化合物
US20040220170A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
PT1618092E (pt) 2003-05-01 2010-11-22 Bristol Myers Squibb Co Compostos de pirazol-amida substituídos com arilo úteis enquanto inibidores de cinase
WO2005000793A1 (ja) 2003-06-26 2005-01-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ２位置換シクロアルキルカルボン酸誘導体
ATE517872T1 (de) 2003-06-26 2011-08-15 Novartis Ag Fünfgliedrige p38-kinaseinhibitoren auf heterocyclusbasis
CN1832741A (zh) 2003-08-07 2006-09-13 默克公司 作为11－β－羟甾类脱氢酶－1抑制剂的吡唑甲酰胺类
WO2005020897A2 (en) 2003-08-22 2005-03-10 Dendreon Corporation Compositions and methods for the treatment of disease associated with trp-p8 expression
CA2545711A1 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
KR100857312B1 (ko) 2004-01-28 2008-09-05 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 아미드 유도체 및 그 제조 방법 및 그의 살충제로서의 사용 방법
US20090036448A1 (en) 2004-03-30 2009-02-05 Taisho Pharmecutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and methods of treatment related to the use thereof
DE102004023635A1 (de) 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
WO2006007864A1 (en) 2004-07-17 2006-01-26 Max Planck Geselllschaft Zur Förderung Der Wissenschaft Treating neurodegenerative conditions
GB0417910D0 (en) 2004-08-11 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
US20060100226A1 (en) 2004-09-10 2006-05-11 Sikorski James A 2-Thiopyrimidinones as therapeutic agents
US20080090863A1 (en) 2004-09-30 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine Derivatives and Their Use as Medicaments for Treating Diseases Related to Mch Receptor
GB0506133D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
ES2369389T3 (es) * 2005-04-05 2011-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 1h-pirazol-4-carboxamidas, su preparación y su empleo como inhibidores de 11-beta- hidroxiesteroide dehidrogenasa.
CN102659659B (zh) * 2005-11-21 2014-07-23 盐野义制药株式会社 具有I型11β羟基类固醇脱氢酶抑制活性的杂环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
HK1130780A1 (en) 2010-01-08
PT1999114E (pt) 2015-10-16
CA2645856C (en) 2011-09-20
KR20090005015A (ko) 2009-01-12
HRP20151078T1 (hr) 2015-11-20
EP1999114A2 (en) 2008-12-10
EP2295411A1 (en) 2011-03-16
DK1999114T3 (en) 2015-08-03
TW201103916A (en) 2011-02-01
US20070225280A1 (en) 2007-09-27
MA30344B1 (fr) 2009-04-01
JP5031817B2 (ja) 2012-09-26
RU2010119648A (ru) 2011-11-27
EP1999114B1 (en) 2015-07-22
MY149622A (en) 2013-09-13
RU2470016C2 (ru) 2012-12-20
SI1999114T1 (sl) 2015-10-30
NO20083863L (no) 2008-12-03
MX2008012017A (es) 2008-10-01
US7728029B2 (en) 2010-06-01
AR059983A1 (es) 2008-05-14
ES2548002T3 (es) 2015-10-13
CN101405270A (zh) 2009-04-08
WO2007107470A2 (en) 2007-09-27
NO341746B1 (no) 2018-01-15
KR20110007258A (ko) 2011-01-21
PL1999114T3 (pl) 2015-12-31
KR101077366B1 (ko) 2011-10-26
WO2007107470A3 (en) 2007-11-08
IL193900A (en) 2013-08-29
JP2009530343A (ja) 2009-08-27
RU2008141434A (ru) 2010-04-27
HUE026011T2 (en) 2016-05-30
RS54216B1 (en) 2015-12-31
RU2402517C2 (ru) 2010-10-27
ECSP088747A (es) 2008-10-31
TWI351403B (en) 2011-11-01
NZ570973A (en) 2011-11-25
SG155961A1 (en) 2009-10-29
CN101405270B (zh) 2013-01-16
CA2645856A1 (en) 2007-09-27
AU2007228887B2 (en) 2012-02-02
CR10288A (es) 2008-10-06
AU2007228887A1 (en) 2007-09-27
TW200806651A (en) 2008-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0708974A2 (pt) composto, composição farmacêutica, métodos de tratamento de diabetes, obesidade ou sìndrome metabólica e uso do composto
ES2369389T3 (es) 1h-pirazol-4-carboxamidas, su preparación y su empleo como inhibidores de 11-beta- hidroxiesteroide dehidrogenasa.
JP5189165B2 (ja) １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤
ES2281186T3 (es) Pirazoles como moduladores de receptores de estrogenos.
ES2494846T3 (es) Derivados de pirazol como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con el mismo
EP1948615B1 (en) Pyrazole derivatives useful for the treatment of gynaecological diseases
Fang et al. Discovery of a potent, selective and cell active inhibitor of m6A demethylase ALKBH5
WO2010032200A1 (en) Amide compounds useful in therapy
CA2521202A1 (en) 1,3,4-substituted pyrazoles for use as 5-ht receptor antagonists in the treatment of psychoses and neurological disorders
WO2008152094A2 (en) Substituted acetamides as modulators of the ep2 receptor
JP2014532743A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての、ｎ−環式基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体
NZ749150A (en) Compounds and compositions for the treatment of cancer
TW200846322A (en) Heteroaryl amido lower carboxylic acid derivative

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B11E Dismissal acc. art. 34 of ipl - requirements for examination incomplete
B11T Dismissal of application maintained [chapter 11.20 patent gazette]