TW201103916A - Pyrazoles as 11-beta-HSD-1 - Google Patents

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Nader Fotouhi
Paul Gillespie
Robert Alan Goodnow Jr
Kevin Richard Guertin
Nancy-Ellen Haynes
Michael Paul Myers
Sherrie Lynn Pietranico-Cole
Lida Qi
Pamela Loreen Rossman
Nathan Robert Scott
Kshitij Chhabilbhai Thakkar
Jefferson Wright Tilley
Qiang Zhang
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Description

201103916 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於11 β經基類固醇脫氫酶之抑制劑。該等抑 制劑包括（例如）°比唾及其衍生物且適用於治療諸如〗I型糖 尿病及代謝症候群之疾病。 下文所引用或依賴之所有文獻均以引用的方式明確併入 本文。 【先前技術】 糖尿病為一種在全世界受其影響之人數不斷增加的嚴重 疾病。在許多國家其發病率隨增加之肥胖趨勢而升高。該 疾病之嚴重後果包括中風、心臟病、腎損害、失明及截肢 之危險增加。糖尿病之特徵在於胰島素分泌減少及/或周 邊組織對胰島素起反應之能力削弱，導致血糖含量增加。 存在兩種形式之糖尿病：騰島素依賴性糖尿病及非騰島素 依賴性糖尿病，其中大部分糖尿病患者羅患非騰島素依賴 形式之糖尿病，其被稱為2型糖尿病或非糖尿病依賴性糖 尿病（NIDDM)。由於後果嚴重，所以迫切需要控制糖尿 病。 励DM治療-般始於減肥、健康飲食及運動方案。雖然 此等因素對解決與糖尿病相關之心血管風險增加尤其重 要，但其-般對控制糖尿病自身無效。存在多種可用之藥 物治療，包括姨島素、二甲雙胍 '績醯脲、醣祿及嗟㈣ 二酮。然而，此等治；麻夕底 ^ 縻之母一者均具有缺點，且當前需要 用於治療糖尿病之新穎藥物。 151044.doc 201103916 ^ 雙脈為減少空腹血糖含量且增強周邊組織之胰島素 敏感）生之有效藥劑。二甲雙胍在活體内具有多種作用，包 括*曰加肝糖（儲存葡萄糖之聚合形式）合成[R. A. De Fronzo Dmgs 1999’ 58 Suppl. 1，29]。二曱雙胍亦對脂質分佈具有 有孤作用，伴隨心血管健康方面之有利結果-用二甲雙胍 …療會導致LDL膽固醇及三甘油酯含量減少[S. E. Inzucchi JAMA 2G02，287，360]。然而，經多年後，二曱雙脈失去 ❿ 其效力[R· C. Turner等人 ’ JAMA 1999，281，2005]且因此 需要對糖尿病之新穎治療。 °塞°坐咬二酮為核受體過氧化體-增殖物激活受體γ之活化 劑。其可有效減少血糖含量且其功效主要歸結於降低骨骼 肌中之騰島素抵抗[M. Tadayyon及 S_ A. Smith Expert Opin. Investig· DmgS 2003, 12, 307]。與噻唑啶二酮使用相關之 一個缺點為重量增加。 續醯脲結合胰腺β細胞上之磺醯脲受體，刺激胰島素分 ❶ 泌且因此減少血糖含量。重量增加亦與磺醯脲之使用相關 [S· Ε. Inzucchi JAMA 2002，287，360]，且類似於二曱雙 胍’功效隨時間降低[R. C. Turner等人，JAMA 1999, 281， 2 0 0 5 ]。在用續醯脲治療之患者中經常出現之另一問題為 低血糖[M. Salas J. J.及 Caro Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217]。 醣祿為在腸内分解雙醣及複雜碳水化合物之酵素α葡糖 苷酶之抑制劑。其功效低於二甲雙胍或績醯脲，且其引起 腸内不適及腹瀉’此通常導致其使用中斷[S. E. Inzucchi 151044.doc 201103916 JAMA 2002, 287, 360]。 代謝症候群為患者呈現兩種以上下列症狀之病症：肥 胖、高甘油三酯血症、低含量HDL_膽固醇、高血壓及空 腹葡萄糖含量升高。此症候群通常為2型糖尿病之預兆， 且在美國具有高的發病率，據估計發病率為24% (E s 等人，JAMA 2002, 287, 3S6)。改善代謝症候群之治 療劑將適用於潛在地減慢或終止2型糖尿病之發展。 在肝臟中，葡萄糖係由兩種不同過程產生：葡糖新生 (其中在一系列酶促反應中自丙酮酸鹽產生新的葡萄糠）及 糖酵解（其中藉由分解聚合物肝糖而產生葡萄糖）。 葡糖新生過程中的關鍵酶中之兩種為催化草乙酸轉變成 磷S文烯醇丙酮酸之破酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK)及催化 葡萄糖-6-磷酸酯水解以產生游離葡萄糖之葡萄糖·磷酸 酶〇36Pase)。由PEPCK催化草乙酸轉變成磷酸烯醇丙酮酸 為葡糖新生甲之限速步驟。空腹時，PEPCK及G6Pase均受 到上行調節，使得葡糖新生速率增加。此等酶之含量部分 係由皮質類固醇激素（人體中為皮質醇且小鼠中為皮質固 酮）控制◊當皮質類固醇結合皮質類固醇受體時，引發信 號級聯，從而導致此等酶之上行調節。 在體内發現皮質類固醇激素以及其經氧化之對糖皮質激 素受體無活性之U_脫氫對應物（在人類及小鼠中分別為皮 質酮及】】-脫氫皮質固酮激素作用視表現皮質類固醇受 體之组織中之局部濃度而定。因為氧化還原酶在組織令發 揮作用，所以此局部濃度可不同於血漿中激素之循環含 151044.doc 201103916 里。改良激素氧化態之酶為u卜羥基類固醇脫氫酶第丨型及 第！！型。第Ϊ型⑴β-HSIM)在活體内負t將皮質嗣還原成皮 質醇，而第II型⑴β-_2)負責將皮質醇氧化成皮質酮。 «亥等具有低同源性，且表現於不同組織中。i 1 ^高 度表現於包括肝臟、脂肪組織及腦部之多個組織中，而 Up-HSD2高度表現於諸如腎及結腸之礦物皮f激素目標組 織中。11P-HSD2預防皮質醇結合礦物皮質激素受體，且發 ❿ 現此酶之缺乏與擬似礦物皮質激素過多症（ΑΜΕ)症候群相 關。 因為11 β-羥基類固醇結合皮質類固醇受體會導致pEPCK 上行調節且因此增加血糖含量，所以抑制丨丨P_HSD丨為用於 治療糖尿病之有前景的方法。除以上生物化學討論外，來 自轉殖基因小鼠以及來自人類小規模臨床研究之證據證實 抑制ΙΙβ-HSDl之治療潛力。 用轉殖基因小鼠進行之實驗表明調節丨丨P_hsd 1活性可 〇 對糖展病及代謝症候群具有有益治療作用。舉例而言，當 1 Ιβ-HSDl基因在小鼠中被剔除時，空腹不會導致G6Pase 及PEPCK含量正常增加’且動物不易患與壓力或肥胖相關 之高灰糖症。此外’進食高脂肪飲食而致使肥胖之基因剔 除動物之空腹葡萄糖含量顯著低於體重相稱之對照組（γ· Kotolevtsev等人，Proc· Natl. Acad· Sci. USA 1997，94, 14924)。亦發現Πβ-HSDl基因剔除小鼠具有改良之脂質分 佈、胰島素敏感性及葡萄糖耐受性（N. M. Morton等人，J_
Biol· Chem. 2001，276, 41293)。亦已研究小鼠中過度表現 151044.doc 201103916 ΙΙβ-HSDl基因之作用。此等轉殖基因小鼠展示ηβ—HSDl 活性在脂肪組織中增加且呈現與代謝症候群相關之内臟肥 胖。皮質固酮含量在脂肪組織但不在血_清中增加，且尤其 在進食高脂肪飲食時’小鼠之肥胖程度有所增加。進食低 脂肪飲食之小鼠具有高血糖症及高胰島素症，且亦顯示葡 萄糖不耐性及胰島素抵抗（H. Masuzaki等人，Science, 2001， 294, 2166)。
I 已在人體内許多小規模試驗中研究非選擇性1 1 β_羥基類 固醇脫氫酶抑制劑甘珀酸（carbenoxolone)之作用。在一項 研究中，發現甘珀酸導致全身胰島素敏感性增加，且此增 加係歸結於肝臟葡萄糖產生減少（B. R. Walker等人，J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995，80，3 1 55)。在另一項研究 中’在糖尿病患者而非健康受檢者中觀察到回應於升糖素 激發之葡萄糖產生及肝糖分解之降低（R. C. Andrews等 人，J· Clin· Enocrinol. Metab. 2003, 88, 285)。最終，發現 在健康老年男性中以及2型糖尿病患者中甘珀酸改良認知 功能（T. C. Sandeep等人 ’ Proc. Natl· Acad. Sci USA 2004, 101， 6734)。 已鑑別多種ΙΙβ-HSDl及lip-HSD2之非特異性抑制劑， 包括甘草次酸（glycyrrhetinic acid)、松香酸（abietic acid)及 甘珀酸。此外，已發現多種ΙΙβ-HSDl選擇性抑制劑，包括 鶴脫氧膽酸（chenodeoxycholic acid)、黃燒酮及2'-經基黃 燒酮（S. Diederich等人，Eur. J· Endocrinol. 2000，142，200 及 R. A. S. Schweizer 等人，Mol. Cell. Endocrinol· 2003 151044.doc 201103916 212, 41) 〇 此項技術中需要具有治療諸如„型糖尿病及代謝症候群 之疾病之功效的110_1181)1抑制劑。此外，此項技術中需要 IC50值小於約1 μΜ之ΙΙβ-HSDl抑制劑。 【發明内容】 在本發明之一實施例中，提供式⑴化合物：
其中：
Ri為氫； R2為未經取代或經羥基、烷氧基、鹵素、胺基、低碳烷 基-醯胺基或低碳烧基續醯胺基取代之金剛烧； * R3 為支鏈或非支鏈低碳烧基、齒素、il代低碳院基、具 春有1-3個選自N、0及S之雜原子之3至8員雜芳基（其可未 經取代或經_素或低碳烷基、-NH(CH2)nOH、-NH(CH2)n OCH3、-NHCH(CH3)2、_N(CH3) (CH2)nOCH3、 -N(CH3)(CH2)n〇H、-NHCH2CH(CH3)OH、 -NH(CH2)nO(CH2)nCH3、-N(CH2CH3)2、-(CH2)OH、 -(CH2)0(CH2)nCH3、-(CH2)〇(CH2)n-烷基、-(CH2)〇 (CHA-環烷基取代）或具有1-3個選自N、O及S之雜原 子之3至8員單環雜環（其可未經取代或經低;ε炭烷基、 羥基、羥苯基、-(CH2)n-苯基、-CH2(CH2)n〇H或鹵素 151044.doc •9- 201103916 取代）； R4 為未經取代或經羥基取代之支鏈或非支鏈低碳烷基、 未經取代或經羥基或低碳烷基取代之 環烷基、鹵烷基、羥烷基、-(CH2)nO(CH2)nCH3、 -(CH2)nO(CH2)pO(CH2)nCH3、-(CH2)nOC(CH3)34 -C(CH3)2(CH2)nOH、含有4-6個原子之飽和雜環基環 (其中1-2個原子係選自N、Ο或S); R5為氫或未經取代或經鹵素取代之低碳烷基；且 η 為 0、1、2 或 3 ; m 為0、1或2 ;且 P 為1、2或3， 及其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之另一實施例中，提供一種包含治療有效量之 式Ϊ化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之 載劑的醫藥組备物。 在本發明之另一實施例中，提供一種治療代謝失調之方 法’該方法包含將治療有效量之式〗化合物投與有此需要 之患者之步驟。 【實施方式】 本發明係關於1 Ιβ-HSDl抑制劑。在一較佳實施'例中’ 本發明提供適用作ΙΙβ-HSDl抑制劑之醫藥組合物，其包含 式I。比唾： 151044.doc •10、 201103916
(i) 及其醫藥學上可接受之鹽。 應瞭解本文所用之術語係用於描述特定實施例之目的且 不奴構成限制。此外’雖然類似或等同於本文所述方法、 、 物貝之任何方法、裝置及物質都可用於本發明之實 或貝J»式中，但現在描述較佳方法、裝置及物質。 在本°兒明書中，術語，•芳基"用以意謂單環或多環芳環系 統其中裱可為碳環；或其中環可含有一或多個選自〇、s 及敗原+，通常稱為雜芳環。芳基之實例為苯基…比咬 基本幷°米°坐基、苯幷吱17南基、苯幷嗔嗤基、苯幷。塞吩 基y辛"若琳基、咬。南基、味嗤幷[4,5外比咬基、味嗤基、 Ζ基、異噎琳基、異㈣基、蔡基、定基…惡二 。土、嚼。坐基、切基、㈠基、料基κ基"比咬 幷[2,3♦密咬基、Μ基、㈣幷[4,5♦密咬基"比略幷 [’3 d；U。定基、吼略基、啥唾琳基、啥琳基、啥。若琳基、 物坐基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基及其類似 本文所用之術語"院基"意謂（例如）支鏈或非支鏈、環 狀或非環狀、飽和或不飽和（例如稀基或炔基）烴基，复: 丄取代或未經取代。在環狀之情況下，烷基較佳為c : 一更佳為C邮。，更佳為在非環狀 151044.doc 201103916 下’烷基較佳為（^至c1()，更佳為（^至c6，更佳為甲基' 乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、異丁基、第 二丁基或第三丁基）或戊基（包括正戊基及異戊基），更佳為 曱基。因此，應瞭解如本文所用之術語，，烷基"包括烷基（支 鏈或非支鏈）、經取代之烷基（支鏈或非支鏈）、烯基（支鏈 或非支鏈）、經取代之烯基（支鏈或非支鏈）、炔基（支鏈或 非支鏈）、經取代之炔基（支鏈或非支鏈）、環烷基、經取代 之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、環炔基及經取代之 環炔基。 術語”雜環基"係指可包含一、二或三個選自氮 '氧及/或 硫之原子的飽和或部分不飽和5員或6員環。雜環基環之實 例包括°底咬基、派唤基、氮雜卓基、。比洛α定基、。比β坐咬 基、咪哇啉基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉 基、噻唑啶基、異噻唑啶基、噻二唑啶基、二氫呋喃基、 四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基及硫嗎啉基。 如本文所用之術語”低碳烷基，，意謂（例如）支鏈或非支 鏈、環狀或非環狀、飽和或不飽和（例如烯基或炔基）烴 基，其中該環狀低碳烷基為C3、c4 ' C5、（:6、C7、（:8、c9 或c10 ’較佳為C3、C4、C5、C6或C7 ;且其中該非環狀低 碳烧基為 C,、C2、C3、C4、C5、（：6或(：7，較佳為 C,、c2、 C3、c4,諸如甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）或丁基 (正丁基、第一 丁基、異丁基或第三丁基）。因此，應瞭解 如本文所用之術語"低碳烷基"包括低碳烷基（支鏈或非支 鏈）、低碳烯基（支鏈或非支鏈）、低碳炔基（支鏈或非支 201103916 鏈）、環低碳烧基、環低碳稀基及環低碳炔基。 烧基及芳基可經取代或未經取代。在取代之情況下，一 般存在例如1至3個取代基’較佳為1個取代基。取代基可 包括（例如）：含碳基團，諸如烷基、芳基、芳烷基（例如經 取代及未經取代之苯基、經取代及未經取代之苯甲基）； 鹵素原子及含鹵素之基團，諸如齒烷基（例如三氟曱基）； 含氧基團’諸如醇（例如羥基、羥烷基、芳基（經基）烧 • 基）、醚（例如烧氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷 基）、醛（例如甲醛）、酮（例如烷基羰基、烷基羰基烷基、 芳基羰基、芳烷基羰基、芳基羰基烷基酸（例如羧基、 叛烧基）、酸衍生物（諸如酯（例如燒氧魏基、烧氧跋基烧 基、烧基幾氧基、烧基裁氧基烧基））、醯胺（例如胺基幾 基、單或二烧胺基羰基、胺基幾基院基、單或二院胺基幾 基烷基、芳胺基羰基）、胺基曱酸酯（例如烷氧羰基胺基、 芳氧羰基胺基、胺基羰氧基、單或二烷胺基羰氧基、芳胺 • 基幾氧基）及脲（例如單或二烷胺基羰胺基或芳胺基羰胺 基）；含氮基團’諸如胺（例如胺基、單或二烷胺基、胺院 基、單或二烷胺基烷基）'、疊氮化物、腈（例如氰基、氰院 基）、硝基；含硫基團，諸如硫醇、硫醚、亞砜及硬（例如 烧硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷硫基烷基、烧基 亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、芳硫基、芳基亞磺醯 基、芳基磺醯基、芳硫基烷基、芳基亞磺醯基烷基、芳基 磺醯基烷基）；及含有一或多個、較佳一個雜原子之雜環 基（例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嗟 151044.doc . n_ 201103916 °塞二哇基 '吖丙咬 唾基、異°塞°坐基、°惡°坐基、°惡二唑基、 基、竹絲、料咬基、料録、咪㈣基、味嗤琳 土 t坐啶基、四氫呋喃基、哌喃基哌喃酮基、吡啶 基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、$氫氮雜卓基、哌嗪基、 嗎琳基1蔡基、笨幷吱喃基、異笨幷。夫喃基十朵基、 氧吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、7_吖吲哚基、 笨幷辰南基、香豆素基、異香豆素基、嗅琳基、異啥琳 基、喑啶基、砕喏啉基、喹唑啉基、吡啶幷吡啶基'苯幷 噁嗪基、喹喏啉基、咣烯基、咣基、異咣基、呔嗪基及咔 琳基）。 低碳烷基可經取代或未經取，較佳未經取代。在取代之 情況下’一般存在例如1至3個取代基，較佳1個取代基。 如本文所用之術語”烧氧基"意謂（例如）烧基_〇_且"烧醯 基"意謂（例如）烷基-CO-。烷氧基取代基或含烷氧基之取代 基可經（例如）一或多個烧基取代。 如本文所用之術語"鹵素"意謂（例如）氟基、氣基、溴基 或礙基’較佳為氟基、氣基或溴基且更佳為氟基或氣基。 如本文所用之術語"醫藥學上可接受之鹽”意謂式⑴化合 物之任何醫藥學上可接受之鹽。鹽可自醫藥學上可接受之 無毒酸及鹼（包括無機及有機酸及鹼）製備。該等酸包括（例 如）乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸' 擰檬酸、乙烷石黃 酸、二氣乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、 馬尿酸、氫溴酸、氫氣酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二 酸、蘋果酸、扁桃酸、曱烷磺酸、黏液酸、硝酸、草酸、 151044.doc -14- 201103916 雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸'酒石酸、草酸、 對甲苯磺酸及其類似物。反丁烯二酸、氫氯酸、氫漠酸、 磷酸、丁二酸、硫酸及甲烷磺酸尤其較佳。可接受之驗鹽 包括鹼金屬（例如鈉、鉀）鹽、鹼土金屬（例如鈣、鎂）鹽及 鋁鹽。 式I化合物包括其醫藥學上可接受之酿。"醫藥學上可接 受之酯，，意謂通式（I)化合物可在官能基上經衍生以提供能 夠在活體内轉變回母體化合物之衍生物。該等化合物之實 例包括生理學上可接受且代謝上不穩定之衍生物，諸如 甲氧基曱酯、曱硫基曱酯及特戊醯氧基曱酯。此外，任何 能夠在活體内產生通式⑴之母體化合物的類似於代謝上不 穩定之S旨的通式（I)化合物之生理學上可接受之等效物係在 本發明之範疇内。 更詳言之，舉例而言’醫藥學上可用之醋為例如羥基可 經醋化之式ί化合物。豸等醋之實例為甲酸酿、乙酸醋、 ❹ 丙酸醋、了酸醋、異丁酸醋、戊酸醋、2·甲基丁酸酿'里 戊酸酯及Ν，Ν-二甲胺基乙酸酯。 、 式I化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可 、對映異構體之混合物(諸如外消旋:)、 :干相非對映異構體、非對映異構體之思合物、非對 映異構體外消旋體或非對映 、 式存在。#傅組外4紋體之混合物之形 在先子上活性形式可例如藉由拆分外消 不對稱合成或不對稱層析^ 層❹蒦得。本發明涵蓋所有此等形式。或㈣劑之 15I044.doc 201103916 應瞭解，本發明之通式i化合物 ^ 〇初』在g能基上經衍生以 提供能夠在活體内轉變回母體化人物 祖11 0物之何生物。能夠在活 體内產生通式I之母體化合物的*揮璺 切们生理學上可接受且代謝上 不穩定之衍生物亦在本發明之範嘴内。 較佳為式I化合物，其中 R2為未經取代之金剛烷；且 R3為支鍵或非支鍵低碳烧基、函素、函代低碳烷基具 有1-3個選自N、Ο及s之雜原子之3至8員雜芳基（其可 未經取代或經鹵素或低碳烷基、-NH(CH2)n〇H、 -NH(CH2)n〇CH3 ' - NHCH(CH3)2 ' -N(CH3)(CH2)nOCH3、-N(CH3)(CH2)n〇H、-NHCH2CH (CH3)OH、-NH(CH2)nO(CH2)nCH3、-N(CH2CH3)2、 -(CH2)n〇H、-(CH2)nO(CH2)nCH3取代）或具有 i_3個選自 N、〇及S之雜原子之3至8員單環雜環（其可未經取代 或經低碳烧基、經基 '經苯基、_( C Η 2 ) n -苯基、 -(CH2)nOH或鹵素取代）。 更佳為式I化合物，其中 R2為經羥基、鹵素、胺基、乙醯胺基或甲烷磺醯胺基取 代之金剛烷；且 R3為支鏈或非支鍵低破烧基、鹵素、鹵代低碳院基、具 有1-3個選自Ν、Ο及S之雜原子之3至8員雜芳基（其可 未經取代或經鹵素或低碳烷基、-NH(CH2)nOH、 -NH(CH2)nOCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)(CH2)nOCH3、 -N(CH3)(CH2)nOH、-NHCH2CH(CH3)OH、 151044.doc -16· 201103916 -NH(CH2)nO(CH2)nCH3、-N(CH2CH3)2、-(CH2)n〇H、 -(CH2)nO(CH2)nCH3取代）或具有i_3個選自N、O及S之雜 原子之3至8員單環雜環（其可未經取代或經低碳烷 基 '羥基、羥苯基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)nOH或鹵素 取代）。 亦較佳為式I化合物，其中 Κ·2為未經取代之金剛烧；且 I R_4為支鏈或非支鏈低碳燒基、未經取代或經羥基或低碳烧 基取代之_(CH2)m-(C3-C5)環烷基、鹵烷基、羥烷基、 -(CH2)nO(CH2)nCH3、-(CH2)nO(CH2)pO(CH2)nCH3、 -(CH2)n〇C(CH3)3或-C(CH3)2(CH2)nOH。 本發明之另一較佳態樣為式I化合物，其中 R2為經羥基、鹵素、胺基、乙醯胺基或曱烷磺醯胺基取 代之金剛烷；且 R4為支鏈或非支鏈低碳烷基、未經取代或經羥基或低碳烷 • 基取代之_(CH2)m-(c3-c5)環烷基 '鹵烷基、羥烷基、 -(CH2)nO(CH2)nCH3、-(CH2)nO(CH2)pO(CH2)nCH3、 -(CH2)nOC(CH3)3 或.C(CH3)2(CH2)nOH。 本發明之另一較佳態樣為其中尺2為反式羥基金剛烷之式 I化合物。 更佳為其中R3為三氟^曱基之式I化合物。 另一較佳態樣為其中尺3為〇比唑基、三唑基' 哌啶基、。比 咯啶基、羥甲基哌啶基、笨甲基哌嗪基、羥基吡咯啶基、 第二丁基。比咯啶基、羥乙基哌嗪基、羥基哌啶基或硫嗎啉 151044.doc -17· 201103916 基之式i化合物。 較佳為其中R4為環丙基、第三丁基、-CH(CH3)2CH2OH、 甲基' _CF3或_(CH2)nCF3基團之式I化合物，其中η為1或 2 〇 更佳為其中R5為三氟甲基之式“匕合物。 亦較佳為選自下列各物之式j化合物： 甲基_5_°比咯-1-基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯 胺； 反式1-曱基-5-吡咯-i_基_iH-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2 -基）-醯胺； 2'-曱基-2Ή-[1，3’]聯吡唑_4，_甲酸金剛烧-2-基醯胺； 曱基-5-三氟甲基-丨只-吡唑·ζμ曱酸金剛烷-2-基醯胺； 5-氯-1-甲基- lH-η比。坐-4-甲酸金剛烧-2-基醯胺； 第三丁基-5-三氟曱*_1H_吡唑_4_甲酸金剛烷-2-基醯胺； 反式1-第三丁基_5-三氟曱基-1H-D比0坐-4-曱酸醯胺； 順式1-第三丁基_5_三氟曱*_1H_吡唑-4-曱酸醯胺； 反式2’-曱基-2Ή-[ 1,31]聯吡唑-4，-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 5 -氣-1-甲基-3-三氣曱基_ιη_°Λ。坐-4-曱酸金剛炫· -2-基醯 胺； 5 -氣-1，3 -—曱基-1Η -。比。坐-4 -曱酸金剛坑_ 2 -基酿·胺， 環丙基-5-三氟甲*_1Η_吡唑_4-甲酸金剛烷-2-基醯胺； 環丙基-5-三氟曱*_1Η_吡唑_4_曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-酿胺； 151044.doc -18- 201103916 曱基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基）-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯 胺； 5-(2-羥基-乙胺基）-1-曱基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯 胺； 甲基-5-[1，2,4]三唑-1-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯 胺； 曱基-5-吡咯啶-1-基-1H-吡唑·4-曱酸金剛烷-2-基醯胺； 5-(3-羥基-吡咯啶-1-基）-1-甲基-1Η-吨唑-4-曱酸金剛烷-2- • ^ 基醯胺； 5-(4-羥基-哌啶-1-基）-1-甲基-1H-。比唑-4-曱酸金剛烷-2-基 醯胺； 5-[(2-羥基-乙基）-曱基-胺基]-1-曱基-1H-吡唑-4-曱酸金剛 烷-2-基醯胺； 5-(2-羥基-丙胺基）-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯 胺； ❶ 曱基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺； 5-(2-甲氧基-乙胺基）-1-曱基-1H-。比唑-4-曱酸金剛烷-2-基 醯胺； 5-異丙胺基-1-曱基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基酿胺； 曱基_5-υ底η定-1-基-1 H-°比11 坐-4 -曱酸金剛炫-2-基醯胺； 5-(4-羥曱基-派咬-1-基）-1-甲基-1H-。比唑-4-曱酸金剛烧-2-基醯胺； 5-(4-苯甲基-哌嗪-1-基）-1-曱基-1H-。比。坐-4-曱酸金剛烧-2-基醯胺； -19· 15l044.doc 201103916 5-(R-3-羥基-吡咯啶-I-基）_卜曱基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷· 2-基醯胺； 5-二乙胺基-1-甲基°坐-4-曱酸金剛炫*_2_基醯胺； 第三丁基_5-η比咯。定-1-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烧-2-基醯 胺； 5-[4-(2-經基_乙基）-0辰°秦_1_基]_1-甲基_1^_11比°坐_4_甲酸金 剛烷基醯胺； 5-[(2-曱氧基-乙基）-甲基-胺基]-1·甲基-1Η-吡唑-4-曱酸金 剛烷-2-基醯胺； 2’ -第三丁基-2Ή-[ 1，3’]聯°比°坐-4’-甲酸金剛炫· -2-基酿胺； 反式卜第三丁基-5-氣-1Η-吡。坐-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-酿胺； 反式2，-第三丁基-2Ή-[1,3']聯吡唑-4·-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-酿胺； 第三丁基-5-氯-1Η-°比β坐-4-曱酸金剛炫* 基醯胺； 第三丁基-5-(3-羥基-°比咯啶-1 -基）-1Η-吡唑-4-曱酸金剛烧· 2 -基隨胺； 第三丁基-5-(4-羥基-派啶-1-基）-1Η-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺； 5-氮雜環庚烷-卜基-丨-曱基-1Η-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯 胺； 曱基-5-硫嗎琳_4_基-1Η-。比唾-4-曱酸金剛烧-2-基醯胺； 第二丁基-5-派咬-1-基-1Η-°比吐-4-甲酸金剛烧-2-基酿胺； 反式丨-第三丁基-5-三氟曱基-1Η-吡唑-4-曱酸（5-氟-金剛烧- 151044.doc 201103916 2 -基）-酿胺； 反式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-乙醯胺’ 反式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-甲炫績綠妝’ 反式2，-曱基·2，Η-[1，3·]聯。比唑-4，-甲酸(5-乙醯胺基-金剛烷_ 2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-氯-1Η·吡唑I甲酸(5_乙醯胺基-金剛烷_ 2-基;)-醯胺； 反式1-第三丁基-5-氣+甲酸（5·曱烧確醯胺基金 剛烧-2 -基）-3¾胺， 反式1-第三了基-5-三氟曱基甲酸（5·乙酿胺基-金剛烷-2-基醯胺； 反式i-第三丁基-5-三說甲基甲酸（5-甲院項酿 胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2，-第三丁基-2Ή-[1，3']聯吡唑_4’-甲酸（5_乙醯胺基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式2,-第三丁基-2Ή-Π，3|]聯吡唑-4，_曱酸（5·曱烷磺醯胺 基-金剛炫* - 2 -基）-酿胺， 反式1-甲基-5-哌啶-i-基-1Η-吡唑-4_曱酸（5_乙醯胺基-金剛 烧-2-基）-酿胺， 反式2·-甲基-2^11,31]聯吡唑-4,-甲酸曱炫績酿胺基_金 剛烷-2-基）-醢胺； 反式1-第三丁基-5-甲基曱酸（5_經基-金剛烧_2一 基）-醯胺； 反式i-第三丁基-5-乙氧基甲基-冲°比°坐_4-甲酸（5·經基-金 151044.doc -21 - 201103916 剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-曱氧基甲基_1仏°比。坐_4_曱酸（5-乙醯胺 基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-(5-甲基-異噁唑-3_基°坐_4_曱酸 (5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-(5-氣-異噁唑-3-基）-1Η-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式5-氣-1-環己基-1Η-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛院-2-基）- 醯胺； 反式2’-環己基-2Ή-[1，3，]聯^比°坐-4'-曱酸（5-經基-金剛烧-2-基）-醯胺； 反式5 -氣-1-環己基_ΐΗ-°比0坐-4-甲酸（5 -乙酿胺基-金剛院-2-基）-醯胺； 反式2’-環己基-2Ή-[1，3，]聯吡唑-4·-甲酸（5-乙醯胺基·金剛 烧-2-基）-酿胺； 反式2·-(四氫-哌喃-4_*)_2Ή_[ι,3，]聯吡唑-4'-甲酸（5-羥基-金剛烧-2 -基）-酿胺； 反式5 -氣-1-環戊基_ΐΗ·β比u坐-4-甲酸（5-經基-金剛炫-2-基）-醯胺； 反式2·-環戊基聯吡唑_4，-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2’-環戊基_2，h_[i，3，]聯吡唑-4'-甲酸（5-乙醯基-金剛烷-2 -基酿胺； 反式5-氣-1-(順式4羥基_環己基）_1H_吡唑_4_甲酸（5-羥基- I5I044.doc 201103916 ]聯吡唑-4’-甲酸（5-羥 甲酸（5-羥基-金剛烧_ 金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2，-(順式4-羥基-環己基）-2Ή_[1，3 基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-環戊基-5-三氟甲基_lH-°比0坐_4 2-基）-醯胺； 反式1-環己基-5-三氟甲基-1Η_°比0坐·4·甲酸（5-羥基-金剛烷· 2 -基）-酿胺；
反式1-(順式4-羥基-環己基）-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-曱酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-酿胺； 反式1-(反式4-羥基-環己基）_5·三氟甲基吡唑-4-曱酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2'-(2 -曱氧基乙基）-2Ή-[1，3']聯n比。坐甲酸（5-經基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-(2-曱氧基乙基）-5-三氟曱基_1仏。比。生_4-甲酸（5-經 基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2'-(2-曱氧基乙基）-2Ή-[1，3’]聯吡唑-甲酸（5-乙醯胺 基-金剛烷-2-基）-醢胺； 反式2'-[2-(2 -甲氧基乙氧基）-乙基]3,]聯〇比唑-4' -甲 酸（5-羥基金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-(2-第三丁氧基乙基）-5-三氟甲基_1H-吡唑_4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2’-(3-曱氧基丙基）-2Ή-[1，3']聯吡唑_4，·甲酸（5-羥基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式2’-(3-曱氧基丙基聯吡唑甲酸（5_乙醯胺 151044.doc •23- 201103916 基-金剛烧-2-基）-酿胺， 反式1-環丙基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式5-氣-1-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2·-環丙基-2Ή-[1,3']聯吡唑-4’-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式4-氣-21-環丙基-2Ή-[ 1,3']聯吡唑-4'-曱酸（5-羥基-金剛 烧-2 -基）-酿胺， 反式1-環丙基甲基-5-三氟曱基-1Η-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-(2-羥基-1，1-二曱基-乙基）-5-三氟曱基-1Η-吡唑-4-曱 酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-環丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-環丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-曱酸（5-乙醯胺基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式5-氣-1-環丁基-1H-吡唑-4-曱酸（5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2'-環丁基-2Ή-[1,3」聯吡唑-V-曱酸（5-乙醯胺基-金剛 烷-2-基）-醯胺； 反式2'-第三丁基-4-甲基-2Ή-[1,3']聯吡唑-4'-甲酸（5-羥基- 151044.doc -24- 201103916 金剛烷-2-基）-醯胺； 反式21 -第三丁基-4 -氯-2Ή-[1，3·Η^ °比°坐-41 -曱酸（5-經基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式4-溴-2·-第三丁基-2Ή-[1，3·]聯吡唑-41-甲酸（5-羥基·金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式21 -第三丁基-4 -氣-2Ή-[1，3·]聯D比唾-41 -曱酸（5-乙酿胺 基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式4-氯-2·-環丁基-2Ή-[1，3']聯吡唑-4，-曱酸（5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2’-環丙基-2Ή-[1，3·]聯吡唑-4·-曱酸（5-乙醯胺基-金剛 烷-2-基）-醯胺； 反式4-氣-2·-環丙基-2Ή-[1，3’]聯吡唑-4’-曱酸（5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺及 反式4-氣-2^-(2-甲氧基-乙基）-2Ή-[1，3’]聯吡唑-4·-曱酸（5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺。 更佳為選自下列各物之式I化合物： 反式2·-第三丁基-2Ή-[1，3·]聯吡唑-4'-甲酸（5-羥基·金剛烷-2-基醯胺； 1_甲基_5_吡咯-1-基-1Η-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）- 醯胺； 反式1-甲基-5-吡咯-1-基-1Η-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2 -基）-酿胺， 2，-曱基-2Ή-[1,3']聯吡唑-4'-曱酸金剛烷-2-基醯胺； 1-甲基-5-三氟曱基-lH-η比。坐-4-甲酸金剛院-2-基醯胺； 151044.doc -25- 201103916 反式1-第三丁基三氟曱基_1H-吡唑_4_甲酸(5-羥基-金剛 烧-2-基）-酿胺； 順式1-第三丁基三氟曱基〗^-吡唑_4_甲酸（5_羥基_金剛 炫《-2 -基）-酿胺； 反式2’-甲基-2Ή-[ι，3，]聯吡唑_4，_曱酸（5_羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 1-環丙基-5-三氟曱基_1Η_吡唑_4_甲酸（5_羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 2’-第二丁基_2’Η-以，3ι]聯吡唑_4，_甲酸金剛烷-2-基醯胺及 I-第一丁基-氣-1Η-»比„坐-4-曱酸（5-經基-金剛烧-2-基）-醯 胺。 另一較佳態樣為式I化合物，其中該化合物係選自由下 列各物組成之群： 反式1-第三丁基_5_氣-1Η-吡唑-4-甲酸（5-乙醯胺基-金剛 院-2-基）-酿胺； 反式2，-第三丁基_2Ή-[1,3，]聯吡唑-4'-甲酸（5-乙醯胺基_ 金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2'-第三丁基-2，Η-[1，3']聯吡唑甲酸（5-曱烷磺醯 胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-乙氧基曱基-1Η-0比峻-心甲酸（5_輕基_ 金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1·第三丁基-5-甲氧基曱基-1屮。比°坐-心甲酸（5_乙酿 胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-(5-甲基-異噁唑-3-基比0坐-4-甲 151044.doc •26· 201103916 酸（5-乙醢胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 。坐-4-甲
反式1-第三丁基-5-(5-氯-異噁唑-3-基）-lH比 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 羥基-金剛烷- 反式2·-環己基-2Ή-[1，3·]聯吡唑-4'-甲Κ 2-基）-醯胺； , 田输（5 -乙酿胺基-金 反式2，-環己基-2Ή-[1，3']聯吡唑-4 -甲Κ 剛烷-2-基）-醯胺； ❿
反式2，-(四氫-哌喃-4-基）-2Ή-[1，3，]聯吡唑-4'-甲酸（5-羥 基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2'-環戊基-：2Ή-[1，3’]聯°比唾-4’-曱酸（5-經基-金剛烧-2-基）-酿胺； 反式2，-環戊基-2，H-[1，3，]聯咕唑-4，-曱酸（5_乙醯胺基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式2’-(順式4-羥基-環己基）-2，Η-[1，3，]聯吡唑_4，_曱酸（5_ 羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-(順式4-羥基-環己基）-5·三氟曱基-iH-吡唑_4_甲酸 (5-羥基-金剛烷_2_基）-醯胺； 反式1·(反式4-羥基-環己基）-5-三氟曱基-1H_吡唑_4_曱酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯； 反式2-(2 -甲氧基乙基）-2Ή-[1，3']聯吼唾_4'_曱酸（5_經基_ 金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-(2-曱氧基乙基）-5-三氟曱基-1Η-吡唑曱酸（5_羥 基-金剛炫-2 -基）-酿胺； 反式2，-(2-曱氧基乙基）-2Ή-[1，3，]聯吡唑_4，_曱暖（5_乙醢 151044.doc •27- 201103916 胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2'-(3-曱氧基丙基）-2Ή-[1,3']聯0比唑曱酸（5-羥基_ 金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2，-(3-曱氧基丙基）-2Ή-[1，3']聯0比唑-4’·甲酸（5_乙醯 胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1_環丙基-5_三氟曱基-1Η-吡唑甲酸（5_經基-金剛 烧-2-基）-酿胺； 反式5-氣-1-環丙基-1Η-吡唑-4-甲酸（5_經基-金剛烧-2-基）-酿胺； 反式2匕環丙基-2Ή-[1，3·]聯吡唑-4匕甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-酿胺； 反式4-氣-2'-環丙基-2Ή-[1，3·]聯吡唑-4'-曱酸（5-羥基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-環丙基曱基-5-三氟曱基-1Η-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-(2-羥基-1,1-二曱基-乙基）-5-三氟曱基-旧-0比唑· 4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛 炫*-2-基）-醯胺； 反式1-環丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-曱酸（5·莩基-金剛 烷-2-基）-醯胺； 反式1-環丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸（5_乙酿胺基~ 金剛烷-2-基）-醯胺； 反式5 -氣-1 -環丁基-1H-吡唑-4-曱酸（5-乙醯胺基-金剛炫*_ 15I044.doc -28 · 201103916 2-基）-醯胺；' 反式2 -ί衣丁基-2Ή-[1，3，]聯n比唾_4，_甲酸（5_乙酿胺基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式2'-第三丁基·4_甲其 T 土 2H-[l，3’]聯吡唑_4，_甲酸（5-羥 基-金剛燒-2-基）-酿胺； 反式2’-第三丁基-4-翕_2，Μ η 虱ZH-H]聯吡唑-4丨-甲酸（5-羥基- 金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2’-第三丁基_4_氣_2·η η站 ' Η-。，3 ]聯吡唑-4'-甲酸（5-乙醯 胺基-金剛烧-2-基）-醯胺及 反式4-氯-2，-環丁基_2，H_fl U，3 ]聯π比唑-4·-甲酸（5-乙醯胺 基-金剛院-2-基）-酿胺。 更佳為一種包含治療有效| ' 里之式I化合物或其醫筚睪上 可接受之鹽及醫藥學上可接Α少# 窗罘子工 干上了接又之载劑的醫藥組合物。 亦較佳為一種治療代謝失調之 右兮旦十々T /L人 法6亥方法包含將治療 有效里之式！化合物投與有此需要之患者之步驟。 更佳為-種治療糖尿病、肥胖或代謝症候群之方法，該 方法包含投與有效量之式】化合物。 物本♦明之另—較佳態樣為用作治療活性物質之式Ϊ化合 物 亦較佳為用於製備用於治療代謝失調之藥劑之式！化合 較佳為式!化合物用於製備用於治療糖尿 謝症候群之藥劑之用途。 肥#或代 本發明之化合物之通用合成 151044.doc •29· 201103916
一種合成本發明之化合物之通用方法顯示於流程丨中。 根據此方法，將式2之β-酮-酯轉變成式3化合物，其中父表 不一烷胺基（諸如二曱胺基）或低碳烷氧基（諸如乙氧基）， 且接著使式3化合物與肼反應以產生式4化合物。接著裂解 式4化合物中之雖保護基，且使所得羧酸與式胺 偶合以產生所需式i化合物。產生式3化合物之式2化合物 之反應可使用此項技術中熟知之條件來進行。舉例而言， 在X表示二甲胺基之狀況下，可藉由在情性溶劑（諸如芳族 烴，例如曱苯）中於約5(rc與約1〇(rc之間的溫度下用队… 二甲基甲醢胺二甲縮醛處理式2化合物來製備式3化合物。 用於此反應之條件之實例可見於文獻中，例如h h
WaSSermann等人，Tetrahedr〇n Lett. 1984, 25, 3743-3746、 S. Gehn等人，Synthesis 1983，566 568及】〜咖等人， Synthesis 1990, 70_72。在χ表示乙氧基之狀況下，可藉由 在乙酸Sf存在下於回流溫度τ用以酸三乙g旨處理式2化 151044.doc •30· 201103916 合物來製備式3化合物。用於此反應之條件之實例可見於 文獻中，例如L. Claisen Liebigs Ann. Chem. 1897, 297, 1- 18、L· Crombie等人 ’ J. Chem. Soc. perkin Trans」1979, 464-471、M. S. S· Palanki等人，J· Med chem. 2000, 43, 3995-4004 及 M_ T. Herrero 等人，Tetrahedron 2002，58, 8581-8589 。 合成中間物4之另一種通用方法亦顯示於流程i中。在如 φ 所報導之其中X=二甲胺基之此方法（PCT國際申請案 2003051820)中，在曱苯中用三敗乙酸肝處理市售之二曱 胺基-丙稀酸乙酯（式2b)，藉此產生由式2C表示之中間物。 用烷基肼處理式2c中間物以產生通式4化合物。 式3化合物與肼之反應可在多種條件下進行。舉例而 言，式3化合物可在惰性溶劑（諸如醇，例如乙醇）中與肼或 肼之酸加成鹽反應。在使用肼之酸加成鹽之狀況下，反應 接著在另外存在驗（諸如第三炫基胺，例如三乙胺或二異 ❶ 丙基乙胺）下進行。反應便利地在約-20°C與約80。(：之間的 溫度下進行。用於此反應之條件之實例可見於文獻中，例 如 J. R· Beck等人，J. Heterocycl. Chem. 1987，24，739-740、G. Menozzi 等人，J. Heterocycl· Chem. 1987，24, 1669-1676、F. R. Busch 等人，PCT 國際申請案 WO 2003051845、J. F_ Lambert 等人，PCT 國際申請案 WO 2002044133、H_ Shimotori 等人，US 4,792,565及 H. Ohki 等人，Bioorg· Med. Chem. Lett· 2002，12, 3191-3193。 使用有機合成領域中熟知之反應條件進行式4化合物裂 151044.doc -31 - 201103916 解成相應羧酸，該等反應條件中之多種概述於"Protective
Groups in Organic Synthesis" [T. W. Greene 及 Ρ· G. Μ·
Wuts ’ 第 2版，John Wiley & Sons, N.Y. 1991]中。舉例而 言’在R·4表示甲基或乙基之狀況下，反應可便利地藉由在 適合溶劑（諸如四氫呋喃、曱醇及水之混合物）中用1當量鹼 金屬氫氧化物（諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鐘，較 佳為氫氧化鋰）處理化合物來實現。反應可在約〇°C與約室 溫之間的溫度下、較佳在約室溫下進行。作為另一實例， 在R4表示可在酸性條件下裂解之基團（諸如第三丁基）之狀 況下’可用強無機酸（諸如氫_酸，諸如氫氣酸或氫溴酸） 或強有機酸（例如函化烧羧酸，諸如三氟乙酸及其類似物） 處理酯。反應可在惰性有機溶劑（諸如二氣甲烷）存在下及 約0 C與約室溫之間的溫度下、較佳在約室溫下便利地進 行。作為最後（但不限於）一個實例，在R4表示可藉由催化 氫化裂解之基團之狀況下’且在分子之剩餘部分對該等條 件穩定之進一步情況下，反應可藉由在貴金屬催化劑（諸 如鈀/碳）存在下在惰性溶劑（例如醇，諸如乙醇）存在下於 約室溫及大氣壓力下氫化來進行。 根據流程1之結構4之羧酸（其中r4表示氫）與結構HNRiR2 之胺的偶合可使用一般技術者熟知之方法來達成。舉例而 言，轉化可藉由使結構4之羧酸（其中&表示氫）或其適合衍 生物（諸如活性醋）與結構HNRlR2之胺或相應酸加成鹽（例 如氫氣酸鹽）在偶合劑存在下（若需要）反應來進行，其中多 個實例本身在肽化學中熟知。反應便利地藉由在適合驗 151044.doc •32- 201103916 (諸如二異丙基乙胺）、偶合劑（諸如六氟磷酸〇·(苯幷三唑_ 1-基）-1，1，3,3-四甲錁或TSTU)存在下及視情況另外在增加 反應速率之物質（諸如丨_羥基苯幷三唑或羥基_7_氮雜苯 幷二唑）存在下，在惰性溶劑（諸如氯化烴（例如二氯甲烷） 或N，N-二甲基甲醯胺•曱基吡咯啶酮）中於約〇它與約室 溫之間的溫度下、較佳在約室溫下用結構HNRiR2之胺之 氫氯酸鹽處理結構4之羧酸（其中I表示氫）來進行。或者， 反應可藉由將式4之羧酸（其中I表示氫）轉變成活性酯衍生 物（諸如N-羥基丁二醯亞胺酯）且繼而使其與結構hnRiR2之 胺或相應酸加成鹽反應來進行。此系列反應可藉由使式4 之羧酸（其中R4表示氫）與沁羥基丁二醯亞胺在偶合劑（諸如 N，N -一環己基碳化二醯亞胺）存在下在惰性溶劑（諸如四氫 呋喃）中在約（TC與約室溫之間的溫度下反應來進行。接著 在鹼（諸如有機鹼，例如三乙胺或二異丙基乙胺或其類似 物）存在下在適合惰性溶劑（諸如N，N_二曱基甲醯胺）中於約 室溫下用結構HNRlR2之胺或相應酸加成鹽處理所得Ν·經 基丁二醯亞胺酯。 在X表示結合聚合物之胺基之狀況下，流程i中所示之系 列反應亦可使襲相合成來進行。根據此方法，在酸催化 劑（諸如樟腦石黃酸）存在下在惰性溶劑（諸如N，N-二甲基甲酿 胺）令於約m：溫度下㈣.甲酿味唾二曱縮 物之胺(諸如經苯胺官能化之纖維素衍生物，例如4-胺基_ 苯基-續醯基-乙氧基-纖維素，其自Iontosorb，Usti nad
Labem’ Czech RepubHc獲得）處理式2化合物以產生式3化合 151044.doc •33- 201103916 物（其中x表示結合聚合物之苯胺）。接著藉由在惰性溶劑 (諸如醇，例如異丙醇）中於約溶劑沸點之溫度下用牌處理 而將式3化合物轉變成式4化合物。用於此反應之條件之實 例可見於文獻中’例如L. De Luca等人，j. Comb. Chem 2003, 5, 465-471 。
流程2
可根據流程2來製備式1之。比。坐-4-曱醯胺（其中r5=氣）， 其中式6之β-酮-醯胺轉變成式7化合物，其中X表示二烧胺 基（諸如二甲胺基）或低碳烷氧基（諸如乙氧基），且接著使 式7化合物與肼反應以產生式1化合物。可使用此項技術中 熟知之條件來進行式6化合物產生式7化合物之反應。舉例 而言’在X表示二甲胺基之狀況下，可藉由在惰性溶劑（諸 如芳族烴’例如甲苯）中於約50°C與約100。(：之間的溫度下 用N，N-二曱基曱醯胺二曱縮醛處理式6化合物來製備式7化 合物。用於此反應之條件之實例可見於文獻中，例如R
Zupet 等人，J· Heterocycl· Chem. 1991, 28，173 卜 1740、D. E. Seitz等人，Tetrahedron Lett. 1995，36, 1413-1416、A. V. Rama Rao 等人，Tetrahedron Lett· 1990, 3 1，1439-42及 P. Kocienski等人 ’ Tetrahedron Lett· 1988，29，4481-4。在X 表示乙氧基之狀況下，可藉由在乙酸酐存在下於回流溫度 151044.doc •34· 201103916 下用原甲酸三乙酯處理式6化合物來製備式7化合物。用於 此反應之條件之實例可見於文獻中，例如；H. 〇^^等 人 ’ J. Chem. Soc. 1961, 3254-3260。 式7化合物與肼之反應可在多種條件下進行。舉例而 吕，式7化合物可在惰性溶劑（諸如醇，例如乙醇）中與肼或 肼之目文加成鹽反應。在使用肼之酸加成鹽之狀況下，反應 接著在另外存在鹼（諸如第三烷基胺，例如三乙胺或二異 φ 丙基乙胺）下進行。反應便利地在約-2〇t與約80。(：之間的 溫度下進行。用於此反應之條件之實例可見於文獻中，例 如 A. X. Wang 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998，8, 2787-2792、T. A. Elmaati等人，p〇i. j. chem. 2002，76, 945-952 Chemical Abstracts AN 2002:501464 及 G. Giacomelli等人 ’ Eur. J. Org. Chem. 2003，537-541。 流程2中所示之系列反應亦可在χ表示苯胺之狀況下進 行。因此，可藉由視情況在惰性溶劑（諸如煤油）存在下於 〇 高溫（諸如約125。〇與約140t之間）下用N-(烷氧基亞曱基）_ 苯胺處理式6化合物來製備式7化合物。用於此反應之條件 之實例可見於文獻中，例如F. B. Dains Chem. Ber ι9〇2, 35, 2496-2500、F. B. Dains等人，J. Am. Chem. Soc. 1909, 31，1148-1157、F· B. Dains等人，J. Am. Chem. Soc. 1918, 40，562-569及 O. S. Wolfbeis Chem. Ber. 1981, 114，347i_ 3484。可接著藉由在惰性溶劑（諸如乙醇）中於約溶劑回流 溫度之溫度下用肼處理而將式7化合物轉變成式1化合物。 用於此反應之條件之實例可見於文獻中，例如F. B. Dains 151044.doc -35- 201103916 等人，J. Am. Chem. Soc. 1909, 31，1148-1157、F. B_ Dains 等人，J· Am. Chem. Soc. 1916，38，1515、F· B. Dains 等 人 ’ J· Am. Chem. Soc. 1918，40，562-569 及 A. N Borisevich等人，Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1986 52，641-7 Chemical Abstracts AN 1987:458919 °
流程3 R·5表示低碳院基（包括低碳鹵院基，諸如三敗曱基）之本 發明之化合物可根據流程3中所示之化學反應來製備。根 據此方法，如EP 1067 121A2中針對Rs表示三氟甲基之狀況 所述，在鹼（諸如乙醇中之乙醇鈉）存在下用酯（諸如三氟乙 酸乙S曰）處理乱乙酸烧基醋（諸如氰乙酸乙g旨）。接著用烧基 肼（諸如曱基肼）處理所得鈉鹽加合物1〇以實現環化成5_胺 基-1-烷基吡唑11。接著可將5_胺基轉化成其他基團，諸如 ίΐ素（參見下文）。
流程4 14 如流程4所示，自式12之3_烷氧基_2_氰基-丙烯酸酯開 始，藉由使其與式RNHNH2之肼反應以產生式13之中間物 151044.doc -36- 201103916 5-胺基-吼唑，接著可使其與2,5_二曱氧基_四氫呋喃反應 產生式14之5-吼咯基-吡唑，如此製備式14之丨_烧基_5-〇比 咯基-吡唑-4-曱酸衍生物。可藉由類似於上文參考流程1所 述之反應的反應將其轉變成本發明之羧醯胺。形成π比唾之 環形成反應可便利地藉由在惰性溶劑（諸如乙醇）中於回流 溫度下用式RNHNH2之肼處理式12之3-烷氧基·2-氰基-丙稀 酸酯（諸如3-乙氧基-2-氰基-丙烯酸乙酯）來進行。隨後形成 °比11各環之環形成便利地藉由在有機酸（諸如乙酸）中於約 100 C之溫度下加熱中間物5-胺基-吡唑及2,5-二曱氧基-四 氫呋喃來進行。適用於此製程之條件之實例可見於文獻 中’例如Μ· Κορρ等人，j. Heterocycl. Chem. 2001，38, 1045-1050。用於製備5-胺基芳基-吡唑_4_曱酸酯之程序 之其他實例可見於】.；§¥61;1丨1<;116161'〇〇}^168 1984，22，2513- 2516、J. R. Beck等人 ’ j Heterocycl. Chem. 1987，24, 267 270 及 T. Luebbers 專人，Bioorg· Med. Chem. Lett. Ο 2000，10，821-826中。接著可將式14之羧酸酯水解成相應 叛酸’且使用類似於以上針對式4之羧酸酯轉變成式1之本 發明化合物所述之程序的程序與式之胺偶合。 流程5 〇 广亞硝雛基酯 溴迦或氯feg
Αβ(0Η),.催化齊U
如流程5所示’自式15之5-胺基-吡唑-4-甲酸酯開始，藉 &在鹵化劑（諸如溴化銅（Π))存在下重氮化胺基來製備式18 15I044.doc •37- 201103916 之1-烷基-5-芳基-吡唑_4_甲酸衍生物。反應便利地藉由在 溴源（諸如溴、溴化銅（II)、二溴曱烷或三溴曱烷）存在下在 性溶劑（諸如鹵化煙，例如四氣化碳）中於約5〇它之溫度 下用亞硝酸烷基酯（諸如亞硝酸第三丁酯或亞硝酸異戊酯） 處理式15化合物來進行。或者，可藉由用氣源（諸如氣化 銅（Π))替代溴源來實現c_5位置之氣化。適於此反應之條 件可見於文獻中，例如j. R Beck& M p Lynch us 4,620,865及 H. Mizukawa JP 2002003410。式〗6之酯轉變成 式1 7之醯胺係類似於如上所討論之式4化合物轉變成式i化 合物，且此可使用類似反應進行。式丨7化合物轉變成式t 8 之本發明之化合物可使用與有機硼中間物（諸如芳基晒酸 或其自s)進行之鈴木反應（Suzuki re act ion)( —般技術者熟知 之反應）來進行。舉例而言，反應可藉由使式〖7化合物與 芳基晒酸在便利惰性溶劑（諸如極性非質子性溶劑（例如 N’N- —曱基曱醯胺）或闕1 (諸如二°惡烧）或水）中在催化量之 鈀（〇)錯合物（例如肆（三苯膦）鈀（0))或可原位還原以產生鈀 (〇)之化合物（例如乙酸鈀（11)或雙（三苯膦）_氯化鈀（11))存在 下視清況另外存在催化量之膦配位基（例如三鄰曱笨基 鱗或二第二丁基膦）下或者在預先形成之鈀（0)與膦配位基 之錯合物（諸如雙（三環己基膦）鈀）存在下以及在無機鹼（例 如驗金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物或碳酸鹽，例如麟 酸鉀或碳酸鈉或氫氧化鈉）存在下，於約室溫與約1 〇〇°C之 間的溫度下且較佳在約室溫與約5〇°c之間的溫度下反應來 進行。適於此反應之條件可見於文獻中，例如χ Wang 151044.doc -38- 201103916 及 Κ· Grozinger Tetrahedron Lett. 2000，41，4713-4716。可 藉由類似於以上針對製備式13化合物所述之反應的反應使 式12之3-烷氧基-2-氰基·丙烯酸酯與烷基肼反應來製備式 1 5之起始物質。適於此反應之條件可見於文獻中，例如ρ. Bondavalli等人，J. Med. Chem. 2002，45，4875-4887 > S. Schenone 等人，Bi〇〇rg· Med. Chem. Lett. 2001，11，2529-2531、M· Kopp等人，J. Heterocycl. Chem. 2001，38，1045-1050 及 P. Seneci 等人，Synth. Commun. 1999, 29，311- 341。
20 流程6 如流程6中所示’可能在微波加熱條件下用胺置換結構 讀I 21之5-溴-吡唑以產生通用結構22之化合物。
23 流程7 如/;IL ^ 7中所示，可藉由使式23化合物與強鹼（諸如氫化 納）在U性洛劑（諸如二曱基曱醯胺）中於室溫下反應以產生 相應陰離子來製備式24化合物(其中R,表示低碳烷基）。接 151044.doc -39- 201103916 著未經分離使其再次與式Rlx之低碳烷基鹵化物在室溫下 反應以產生其中尺丨表示低碳烷基之所需式24化合物。 適於製備多種式2之β-酮-酯之方法在使用多種合成方法之 文獻中已知。多種此等方法之列表可見於"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York，1989]中，例如第685、694-695及768頁。適於製備 多種式2之β-酮-酯之合成方法的其他實例可見於"Advanced Organic Chemistry" [J. March，第三版，John Wiley & Sons，Inc. New York，1985]，第 437-439 及 823-824頁中。此 外’在熟習有機合成技術者熟知之Available Chemicals Directory中列出多於100種市售之式2之β-酮-酯。
流程8 製備式2之β-酮-酯之方法的一個實例概述於流程8中。 在無水惰性溶劑（諸如鹵化烴，例如二氣曱烷或二氣乙烷） 中用式R3COCI之醢基氣處理米氏酸（Meldrum's acid)(25)。 反應在無水有機鹼（例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺）存 在下於約室溫下進行。適於此反應之條件可見於文獻中， 例如 H. Emtenas 等人，J· Org. Chem. 2001，26，6756-6761。接著將所得式26之中間物與式h〇R4之醇一起加 151044.doc •40· 201103916 熱，其中使用該醇作為溶劑（例如在該醇為甲醇或乙醇之 狀況下）或在惰性溶劑（諸如苯，例如在該醇為苯甲醇或第 三丁醇之狀況下）中進行。反應便剎地在約60°c與約80°c 之間的溫度下進行。適於此反應之條件可見於文獻中’例 如 Y. Oikawa等人，J. Org. Chem. 1978, 43, 2087-2088。 HNR^
nr,r2 ΟΗ Ο « 流程9 可藉由在適合惰性溶劑（諸如曱苯）中於回流溫度下用化 學計量之式HNR,R2之胺處理式26之中間物來製備式27之β-酮-醯胺。適於此反應之條件可見於文獻中，例如C_ S Pak 等人，Synthesis 1992, 1213-1214。 式5之單取代肼之來源 可購得或使用如下所概述之有機化學領域中熟知之多種 Ο 合成程序中之一者來製備多種式5之單取代肼。 超過100種式5之肼（其中某些可用於本發明）可自供應商 購得，諸如 Aldrich Chemical, Inc.，Milwaukee, WI、TCI America, Portland, OR ' Lancaster Synthesis Ltd, Lancashire, UK、ASDI Inc.，Newark, DE、Ryan Scientific，Isle of Palms, SC、Oakwood Products, Inc·，West Columbia，SC、Alfa Aesar, Ward Hill, MA。許多其他實例可藉由諮詢Available Chemicals Directory (MDL Information Systems, San 151044.doc • 41 · 201103916
Leandro，CA)或 SciFinder (Chemical Abstracts Services, Columbus，OH)來發現。 已知用於製備肼之多種方法且在"The Chemistry of the Hydrazo，Azo，and Azoxy Groups. Part 1” [J. Timberlake及 J. Stowell; S. Patai Ed.; John Wiley & Sons, Ltd. London 1975，69-107]中回顧該等方法。此外，若干用於製備經取 代之肼之方法概述於 U. Ragnarsson Che. Soc. Rev. 2001， 30, 205-213 中。 除下文詳述之程序外，已使用下列方法來製備烷基肼： 醛或酮與醯肼反應，繼而還原及水解（CH 307629, Chem. Abs. 51:25623; Ν· I. Ghali等人，J Org. Chem. 1981，46, 5413-5414);脲之霍夫曼反應（Hofmann reac,tion)(L Viret 等人，Tetrahedron 1987，43，891-894);炫基胺之親電胺化 (L. F. Audrieth及 L. H. Diamond J. Am. Chem. Soc. 1954, 76，4869-4871; A. Koziara等人，Synth. Commun. 1995，25, 3805-3812);醇與N-第三丁氧羰基胺基鄰苯二曱醯胺之光 延反應（Mitsunobu reaction)，繼而水解（N. Brosse等人， Tetrahedron Lett. 2000，41，205-207);貌基胺轉變成相應 之N-烧基雪梨酮，繼而水解（J. Fugger等人，J. Am. Chem. Soc. 1955，77, 1843-1848);烷基溴與Ν'-亞異丙基-偶磷基 肼酸二乙酯或二苯基一元膦酸醯肼反應，繼而去保護（S. Zawadzki等人，Synthesis 1987，485-487; B_ Mlotkowska及 Z. Zwierzak Tetrahedron Lett. 1978，19，4731-4734) 〇 151044.doc • 42- 201103916 Η R—LG -»► R-N、 NH2 LG=X 28 5 LG=OTos 29 LG=SCH3 30 流程ίο 可如流程1 0中所示藉由親核取代具有適合離去基之化合 物來製備式5之單取代肼。適合離去基為與用以製備本發 • 明化合物之反應條件相容的離去基。該等基團之實例為對 甲苯續酸根（OTos)或鹵基（包括溴離子、氣離子及氟離子， 較佳為溴離子及氣離子）。舉例而言’可藉由在醇溶劑（諸 如甲醇、乙醇或丨_丁醇）中於約室溫下或所用溶劑之回流溫 度下用水合肼處理式28之鹵化化合物而自結構28之化合物 1¾•備結構5之化合物。 〇 流程11 烷基一nh2-►烷基一nhnh2 29 5 (R=烷基） 可如流程11中所示自結構29之相應胺製備式5之烷基 骄反應可藉由在冰水中在無機驗（諸如氫氧化鉀）及水存 在下用羥胺磺酸處理結構29之胺來進行。該合成在約 回流溫度下進行。羥胺-0-磺酸可購得。 或者’可藉由在氫氧化鉀存在下緩慢添加氣胺至結構29 月女中來製備結構5之化合物。使所得混合物靜置幾小時 若品要則進行過濾以使反應混合物不含所沉澱之胺氫氣 151044.doc •43· 201103916 酸鹽及/或氯化銨。藉由蒸餾純化結構5之烷基肼。氣胺可 藉由使氣與氨反應來製備。
流程12 根據流程12 ’亦可藉由形成式32之亞烷基肼基曱酸第三 丁醋’將其進一步還原且水解以產生式5之化合物之氫氣 酸鹽而自結構30之酮或醛獲得某些結構5之烷基肼。第一 個反應可藉由在惰性溶劑（諸如己烧）中於回流溫度下用式 3 1之肼基甲酸第三丁酯處理式3 〇之羰基化合物短時間來進 行。接著可在無水條件下於約室溫下在四氫呋喃中用二硼 烧還原所得中間物3 2以產生中間物式3 3之肼基曱酸酯。可 在約100°C下用稀酸（諸如氫氯酸）進行結構33之肼基甲酸酯 之水解以產生式5之烷基肼之氫氣酸鹽。此方法用於製備 烧基肼之用途的實例可見於N I Ghali等人，J. 〇rg. chem 1981，46, 5413 中。 流程13 151044.doc
34
Bu4NHS04l KOH R*X.甲苯，BO
量)
-44 - 201103916 針對不能購得之多種烷基肼衍生物，流程13表示合成其 之通用程序。在相轉移催化劑（諸如四丁基硫酸氫銨）存在 下在曱苯中於80。(：下在鹼性烷基化條件下處理（諸如用氫 氧化鉀及烷基函化物處理）亞異丙基肼基甲酸第三丁酯。 烷基化後，藉由酸水解來移除亞異丙基及B〇c保護基，產 生氫氯酸鹽形式之所需肼。亞異丙基肼基甲酸第三丁酯之 製備以及其烷基化已報導於Synlett 2004, 23 55-23 56中。
R—NHNH2 5 流程14 或者，根據流程14，藉由形成中間物式36之腙，接著進 行還原反應以產生結構5之化合物，可自式3〇之酮或醛製 備式5之院基肼。可能藉由使酸或酮（結構3〇)與過量水合肼 〇 纟溶劑（諸如甲帛、乙醇、異丙醇或二。惡烧）中於溶劑回流 溫度下反應來製備通式36之化合物。 中間物釔構3 6之腙之氫化可藉由使用氫氧化鈀/載體或 鈀/載體（例如活性炭）作為催化劑在醇溶劑（例如甲醇、乙 醇）中在乙酸存在下於約室溫下及6〇 psi之壓力下進行。 〇γ： ，啦陡 Ο 濃氫氯酸， u u人 37 Γ--- 38 5 流程15 151044.doc i? -45- 201103916 用於合成之另一種方法始於式37之經B〇c保護之胺，其 在吡啶存在下在非質子性溶劑（諸如乙腈）中經n〇bF4處理 以產生式38之N-亞硝基-N-B0C_烷基胺。用濃氫氣酸及活 性鋅粉於低溫（諸如_78°C )下在溶劑（諸如甲醇）中處理式38 之N-亞硝基-N_Boc_烷基胺後，產生式5之烷基肼（流程 I5)。此方法已報導於科學文獻（R Kuang等人，
Tetrahedron Lett. 2000, 41，9575-9579)中。 多種式HNRlR2之胺可購得且為熟習此項技術者所知。 此外，存在多種一般技術者已知之用於合成式HNRiR2之 胺之方法。許多此等方法列舉於"The Chemistry 〇f the Amino Group" [M. S. Gibson; S. Patai Ed.; John Wiley & Sons, Ltd. London 1968, 37-77] ^ "Advanced Organic Chemistry” [J. March，第三版，john Wiley & s〇ns，Inc New York， 1985]，第 U53_1154 頁及"c〇mprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York，1989]第1061-1 063頁中。作為製備式hnr,!^之胺之 一個實例’將衍生自（lR)-(+)-樟腦之肟於醇（諸如戊醇）中 之溶液用以小片添加之鈉經延長時期（諸如約4小時）處理。 反應在溶劑回流溫度下進行，且產物為（_)_内-莰基胺氫氣 酸鹽’其為Ri表示氫且R2表示莰基部分之式HRiR^化合 物。用於進行此反應之準確條件可見於文獻中，例如L. A.
Paquette 及11.?.〇〇6111^，】1\1.〇%(：1^111.1980,45,5 105- 5 113。在回流乙醇中在氫氧化鈉水溶液存在下使1 _羥基金 151044.doc -46· 201103916 剛烧-4-酮與氫氯酸羥胺反應以產生^羥基金剛烧_4酿j 將。接著在惰性溶劑（諸如四氫呋喃）中於回流溫度下用氫 化鋁經還原1 -羥基金剛烷-4-酮肪以產生4_胺基金剛烷小 醇’ 4-胺基金剛炫-1-醇便於分離且特徵為氫氯酸鹽。用於 此等反應之條件可見於文獻中，例w. Geiuk及J. L. M. A. Schlatmann Tetrahedron 1968，24, 5369-5377 〇 亦可此以3步程序製備4 -胺基金剛烧_丨_醇之順式及反式 異構體。首先，使市售之1_經基金剛燒_4_酮與（^―㈠-丨_苯 乙胺在還原胺化條件下（在乙酸及二氣曱烷中之三乙醯氧 基棚氫化鈉’室溫下歷時12小時或12小時以上）反應。接 著可能層析分離1 _苯乙胺還原胺化產物之順式及反式異構 體。接著如下文流程丨6所示在單獨氫解條件下獲得4胺基 金剛院-1-醇之順式及反式異構體。
H2,10% Pd/C 甲醇，rt. 12h
流程16
151044.doc -47· 201103916 括與氣乙腈之Ritter型反應，接著用硫脲熱解以提供化合 物45。使用類似之Ritter反應條件，化合物43可轉變成N-乙醯基衍生物46。
OH
43 1. cich2cn, h2so4, CHgCOOH 2. 硫脲，熱
F
46
流程17 如流程18中所概述，可能製備中間物反式N_(41$基-金 剛烧-1 -基）-乙酿胺（亦即4 9)。保護反式41之—級胺基繼而 進行Ritter反應以提供中間物48 ’其經去保護以提供反式 N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-乙醯胺49»或者，可藉由在三敗 151044.doc • 48- 201103916 乙&L中之腈下加熱接著在驗性條件下水解而直接自反式 41(中間物2)製備化合物49。
49 流程18 如流程19中所概述’亦可能製備反式n_(4_胺基_金剛烷_ 1-基）-甲烷磺醯胺（亦即53)。使用尺⑴^反應條件，經 FMOC保護之金剛烷醇中間物47可轉變成氯甲基乙醯胺中 ❶ 間物5 0。5 0與硫脲在醇溶劑及乙酸中在加熱下反應以提供 胺51。將47轉變成51之反應條件可見於文獻（Jirgens〇ns， A.; Kauss, V.; Kalvinsh, I.； Gould, M.R. Synthesis 2000, 12，1709-1712)中。在鹼性條件下使用適合磺醯氣（諸如甲 烷磺醯氯）來磺醯化51，繼而去保護以提供反式]^_(4_胺基_ 金剛烷-1-基）-曱烷磺醯胺53。 151044.doc •49· 201103916
Fmoc
cich2cn AcOH / H2S04 47
Fm
AcOH / EtOH 50
51 rso2ci EK)Ac/鹼之水溶液 nh2 hci-*
Fmoc
〇、/0 V N、 H ^ 52
JdV°
DMF H2N^I^N^'R
H 53 流程19 接著可使反式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-乙醯胺（亦即 49)、反式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-曱烷磺醯胺（亦即53)或 反式4-胺基-金剛烷-1-醇（中間物2)與適合之吡唑甲酸（諸如 54)偶合以提供中間物金剛烷基醯胺55。可用多種親核試 劑（諸如°比唑或經取代之。比唑）在鹼性條件下伴隨加熱來完 成55之氯基的置換以提供產物56。 151044.doc 50- 201103916
54
Cnh 鹼
χ IN
X
56 流程20 如流程中所概述，可藉由用①漠代丁二酿亞胺漠化^ 烧基-5-曱基-。比唾_4_甲酸醋57以提供中間物漠甲基衍生物 58來製備1-烧基_5_院氧基曱基-吼唑_4_甲酸6〇。適於進行 此溴化反應之條件之實例可見於文獻（Beck，〗等人，j Heterocycl· Chem· 1987, 24, 693_695)中。可藉由在醇溶劑 中加熱中間物5 8及其相應納鹽來進行適合烧醇鹽對演之置 換及相伴之酯基轉移作用。進行此轉化之條件之實例可見 於文獻（Onodera，G.等人，Organic Letters 2005, 18, 4029) 中。當不可購得時’鈉烷醇鹽可易於藉由用氫化鈉處理適 合醇來製備。水解59之酯基以提供中間物酸60，接著其可 與反式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-乙醯胺（亦即49)、反式N_ (4-胺基-金剛烷_丨_基甲烷磺醢胺（亦即53)或反式4_胺基- 151044.doc -51 - 201103916 金剛炫·-1·醇（中間物2)偶合以提供結構61之化合物。
X = H,-OH,-NHCOR, -NHS02R 流程21 如流程22中所概述，可自化合物62開始製備結構65之超 異噁唑取代之化合物。在適合肼5下加熱化合物62接著斗 解酯基以提供中間物羧酸64。接著可將化合物64與反式N (4-胺基-金剛烷-1-基）-乙醯胺（亦即49)、反式N-(4-胺基-名 剛烧-1-基）-曱院績酿胺（亦即53)或反式4 -胺基-金剛烧-1-轉 (中間物2)偶合以提供結構65之化合物。 151044.doc -52- 201103916
62 63
64
65
X = H,-OH,-NHCOR, -NHS02R 流程22 作為式HNIR2之胺之合成的最終但非限制性實例，可 藉由一般有機合成技術者熟知之還原胺化來製備二級胺，其 • 中用酮處理胺以產生亞胺，用多種還原劑對其進行還原。可 用於此反應之條件之多個實例列舉於"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989]第421-423頁中。舉例而言，可在惰性溶劑（諸如鹵化 烴，例如二氣甲烷）中在曱醇性氫氣酸存在下於約室溫下 經還原劑（諸如四丁基氰基硼氫化銨）處理胺及酮。 式12之起始物質便利地藉由在酸酐催化劑（諸如乙酸酐） 存在下於80-160°C下用原曱酸三烷基酯處理氰基乙酸酯來 151044.doc -53- 201103916 製備。用於該反應之條件可見於文獻中’例如R. G· Jones J. Am. Chem. Soc. 1952，74, 4889-4891、N. J. Cusack等 人，J. Chem. Soc. C 1971，1501-1507及 O. Ackermann 等 人，US 4,277,418。 在本發明方法之實施中，經由此項技術中已知之任何常 用及可接受方法單獨或組合投與有效量之任一本發明化合 物或任何本發明化合物之組合或其醫藥學上可接受之鹽。 因此，可經口（例如口腔）、舌下、非經腸（例如肌肉内、靜 脈内或皮下）、經直腸（例如藉由栓劑或洗劑）、經皮（例如 皮膚電穿孔）或藉由吸入（例如藉由氣霧劑）及以固體、液體 或氣體劑型（包括錠劑及懸浮液）投與該等化合物或組合 物。投與可隨意地以伴隨連續療法之單一單位劑型或單— 劑量療法進行4療組合物亦可為結合親脂鹽（諸如雙經 萘酸）之油性乳液或分散液形式或為生物可降解之持續釋 放組合物形式以用於皮下或肌肉内投與。 取w令又殂合物
g匈因渡、液體
體’因此’組合物可採取錠劑、丸劑、膠囊、栓劑 :二腸：性塗佈或經其他保護之調配物(例如結合 又、樹月曰上或封裝在脂質_蛋白小泡中）、持 物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧 …釋放 制τA 矶務劑及其類似物之形式 °選自各種油’包括石油、動物 之油，例如“、i 植物油或合成 水、幽水“油、礦物油、芝麻油及其類似 疏 右旋糖水溶液及二醇為敕佔达挪也 (當與血液等渗 ：為較佳液體載劑’尤 時）對於可注射溶液而言。舉例而言，； 15I044.doc -54- 201103916 靜脈内投與之調配物包含活性成份之無菌水溶液，該等無 菌水溶液係藉由將固體活性成份溶於水中以產生水溶液且 使溶液無菌而製備。適合之醫藥賦形劑包括澱粉、纖維 素、滑石、葡萄糖、乳糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白 堊、二氧化矽、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、 虱化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及其類似 物。組合物可經受習知醫藥添加劑，諸如防腐劑、穩定 Φ 劑、濕潤劑或乳化劑、用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑及其 類似物。適合之醫藥載劑及其調配由民w· Martin描述於
Remington’s Pharmaceutical Sciences中。在任何情況下， 該等組合物均含有有效量之活性化合物以及適合載劑以製 備用於適當地投與接受者之適當劑型。 本發明之化合物之劑量視多種因素而定，諸如投藥方 式、受檢者年齡及體重及待治療之受檢者之病症，且最終 將由主治醫師或獸醫決定。如主治醫師或獸醫所決定之該 修 活性化合物之量在本文及申請專利範圍中稱為"有效量"。 例如，本發明之化合物之劑量通常在每天約i至約i〇〇〇 mg 範圍内。 現在將在下列實例中進一步描述本發明，該等實例意欲 僅進行說明且並不限制本發明之範嘴。 實例 試劑係講自 Aldrich、Sigma、Maybridge、
ChemTech及Lancaster或如下文所述之其他供應商且未經 進-步純化而使用。LC/MS(液相層析/質譜）光譜係使用以 151044.doc •55· 201103916 下系統記錄。為量測質譜，該系統係由Micr〇mass Platform II光譜儀組成：正性模式之ES電離（質量範圍： 150-1200 amu)。同時的層析分離係用以下hPLC系統達 成：ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120 A (3.2x30 mm)管柱料筒；移動相a :水（〇 〇2% TFA)及相B : 乙腈（0.02°/。TFA);梯度為3分鐘内i〇〇/。b至90% B ;平衡時 間為1分鐘；流動速率為2毫升/分鐘。 在以下典型條件下使用Mettler-Toledo Minigram系統實 施超臨界流體層析分離：1 〇〇巴（bar)，3(^c，在超臨界流 體 C02 中以 40。/〇 MeOH在 2_0 mL/min下溶離 12 mm AD 管 柱。在具有驗性胺基之分析物之狀況下’將〇.2%異丙胺添 加至曱醇改質劑中。 製備較佳合成中間物 中間物1 : 4-胺基-金剛烷_；!_醇（順式/反式混合物）
及。 HO
NH2OH HCI NaOH(1N), EtOH 熱,100°C, 2h
Rh/AI203(5wt%,催化劑） EtOH H2 (55 psi) f 了 50°C. 48 h HO
HO NH2 步驟1 : 5-經基_金剛院_2_酮聘 將 5-經基-2-金剛烷酮（15 g，9〇 2 mmol, CAS #: 20098-H-0 ’購自TCI)溶於EtOH (100 mL)中且添加至氫氣酸羥胺 (1〇 g’ 143.9 mmol)於 1 N NaOH (80 mL)中之溶液中。在 l〇〇°C下將混合物加熱2小時。蒸發Et0H且添加水及二氣 甲院。將所得混合物攪拌1 〇 min且接著過濾。收集固體。 151044.doc •56- 201103916 分離所得混合物。進一步用二氯曱烷萃取水層兩次。高真 空下濃縮經合併之有機相。將所得殘餘物與經過濾之固體 合併。自EtOAc結晶以產生5_羥基_金剛烷_2_酮肟（12 g， 73%)。質譜：m/z: in (M+1)。 步驟2 : 4-胺基-金剛烷-i_醇 在帕爾氫化瓶（Parr hydrogenation bottle)中將Rh/Al203 (2·3 g，5 wt. °/〇，1.1 mm〇i)添加至5_羥基金剛烷_2酮肟（1〇 g，5 5 mmol)於EtOH (100 mL)中之混合物中。在帕爾氫化 儀器中在55 psi氫壓下於50°C下實施氫化反應48小時。藉 由LC-MS偵測到起始物質消失且產物產生。經由矽藻土過 據混合物且真空濃縮至乾燥以產生4_胺基_金剛烷-丨_醇（約 9 g，〜98%)，未經進一步純化將其用於下一步驟。質譜： m/z: 168.1 (M+1)。 中間物2 : 4-胺基-金剛烷-1-醇（反式）
At(i-PrO)3 碟 HVC, H2 (55psi) RT
Pd/C H2(55 psi)
反式
EtOH RT,隔夜
OH 反式 步驟1 : 4-(S-l-苯基-乙胺基）-金剛烷-1-醇 在氮氣氛下將氫氧化鈀/碳（2.54 g，50 wt. °/。水，乾基20 wt. % Pd, 4.8 mmol)添加至帕爾瓶（350 mL)中。在氮氣氛 下依次添加5-經基-2-金剛烧_(15 g，90.2 mmol)、異丙醇 鋁（18.43 g，90.2 mmol)、（S)-(-)-l-苯基-乙胺（99+%，99% ee，10.94 g，90.3 mmol)及曱苯（150 mL)。將混合物充分震 151044.doc •57· 201103916 盪幾分鐘且接著在室溫下經受以H2(55 psi)進行氫化5 h。 接著添加1 N NaOH溶液（200 mL)且充分混合反應混合物。 經由矽藻土過濾且用Me0H洗滌後，濃縮濾液以移除有機 办劑。用二氯曱烷（3 X200 mL)萃取剩餘的鹼性水性混合 物。在室内真空且接著在高真空下濃縮所合併之有機相以 產生呈油狀之4-(S-l-苯基-乙胺基）-金剛炫-卜醇（21 65 g， 8 8°/。）。自粗產物1H NMR確定反式與順式之比率為1〇〇:5。 質譜：m/z: 272.2 (M+1)。 步驟2 : 4-胺基-金剛烷_ι_醇（反式） 將1〇%把/碳（1.7 g，1.6 mmol)小心添加至35〇 „^帕_瓶 中°在氬氣氛下將反式4-(S-l-苯基-乙胺基）_金剛烧_丨_醇 (來自以上步驟，未經進一步純化’ 21.65 g，79.8 mmol)於 乙醇（150 mL)中之溶液小心添加至帕爾瓶中。在parr Station中於室溫下用H2 (55 psi)將反應混合物氫化隔夜。 在氬下經由矽藻土過濾反應混合物，用乙醇洗滌矽藻土， 且在向真空下濃縮經合併之濾液以產生黏性固體（丨5 g)。 添加乙腈（60 mL)且凍乾溶液以產生呈粉末狀之反式4_胺 基-金剛烧-1-醇（13.8g，定量）。質譜：^/ζ: 168.1 (M+1)。 用於自5 -經基-金剛烧-2 -酮開始製備中間物2之較佳方法 概述於下。 步驟1 : 4-胺基-金剛烷-1-醇 將 5-羥基-金剛烷-2-酮（15 g，90.24 mmol，International
Specialty)及 Pd/C (1.498 g，Degussa 19985880，5%，50%水） 添加至帕爾反應器中，接著添加氨於甲醇中之溶液（7 N， 151044. doc • 58 · 201103916 300.4 mL，2.1 mol)。將反應器用200-250 psi下之氫加麗18 h。 接著將混合物經矽藻土墊過濾且真空濃縮以產生呈白色固 體狀之4-胺基-金剛烧-1-醇（is .15 g，4/1 =反式/順式，藉由 NMR-DzO)。此物質未經進一步純化而直接使用。 步驟2:反式4-胺基-金剛烷-1-醇氫氣酸鹽 將 4-胺基-金剛烷-1_醇（15.15 g，90.58 mm〇1，4/1=反式 / 順式混合物）懸浮於甲醇中且冷卻至〇。〇。緩慢添·加三甲基 矽烧基氣（12.16 mL，95.11 mmol)’同時保持内部溫度在 7°C以下。將所得混合物在〇°c下攪拌1 h且接著溫至室溫， 且在回流下濕磨6 h。使懸浮液冷卻至室溫且攪拌丨3 h。接 著過濾固體且在真空下於6(TC下乾燥18 h。獲得呈白色固 體狀之反式4-胺基-金剛烷-1-醇氫氯酸鹽（丨2.7 g)(藉,由氣相 層析得到95.15%純，藉由NMR-D20得到純反式）。 中間物3 : 1-甲基_5_〇比洛-1-基- -甲酸
將 LiOH (2.4 g，1〇〇 mmol)添加至 1-甲基 _5_ 吡咯 1H-吡唑-4-甲酸乙酯（2〇 g，91·2 mm〇1 ;得自 Butt park ud， Camelford，Cornwall，UK)於曱醇（100 mL)及水（100 mL)中 之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌4小時且接著在減 壓下濃縮以移除曱醇。將殘餘物用水稀釋，用濃氫氣酸（9 mL)酸化至pH 2，且用乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物 151044.doc -59· 201103916 在真二下蒸發以產生1 -曱基-5-。比咯-1 -基-1H-吡唑-4-甲 酸，其未經進一步純化而使用。 中間物4 . 3-Ν，Ν·二甲胺基-2-三氟乙醯基丙烯酸乙酯
在約20分鐘内將三氟乙酸酐（1〇1匕48/1 mm〇i)逐滴添 加至N，N-二曱胺基丙烯酸乙酯（6 9 g，48 2 mm〇1)於曱苯（1〇 mL)中之混合物中，在丙酮_冰浴（約_丄〇它）中冷卻。接著使 反應混合物升回室溫且攪拌i小時。用二氣甲烷（1〇〇 mL) 及水（80 mL)稀釋反應混合物。攪拌混合物〗5分鐘且分離 有機相。用二氣甲烷萃取水相三次。將經合併之有機相在 真空下乾燥且藉由以0-40%乙酸乙酯/己烷梯度接著以4〇% 乙酉文乙S曰/己烧溶離之石夕膠層析法純化以產生3_n,n_二曱胺 基_2·二敗乙酿基丙稀酸乙g旨（10.2 g，89%)。 中間物5:環丙基肼氫氣酸鹽 〇-nh2
(Boc)20 DCM ,Boc NOBF4 吡啶 ch3cn
濃氫氯酸 Zn(活性） MeOH, -78°C 、 ---^ U>^"N-nh2 HCI 步驟1 : N-(第三丁氧羰基）環丙胺 在冰水浴中在0°C下將二碳酸二第三丁酯（43 7 g，2〇〇 mmol)於二氣曱烷（100 mL)中之溶液添加至環丙胺（124 g， 252.2 mmol)於一氯曱娱*(50 mL)中之溶液中。接著在室,、θ 151044.doc 60· 201103916 下攪拌反應混合物1 8小時。真空蒸發溶劑以產生N-(第三 丁氧羰基）環丙胺（31 g，99%)。 步驟2 : N-亞硝基-N-(第三丁氧羰基）胺基_環丙烷 將四氟棚酸亞硝鏽（9_32 g，79.8 mmol)分數份小心添加 至經冷卻（-30°C)之N-(第三丁氡羰基）環丙胺（9.57 g, 60.9 mmol)及無水吡啶（11.7 mL)於無水乙腈（150 mL)中之溶液 中。將溶液在-30°C下攪拌30分鐘，且接著在〇。(：下攪拌2 φ 小時。添加冰水及EtOAc且分離有機相且用1 n HC1快速洗 滌以移除吡啶。將有機相用1 N NaHC03及鹽水洗滌，乾 燥（MgS〇4) ’過濾且在高真空下於4〇t：以下之水浴溫度下 蒸發以產生呈油狀之N-亞硝基-N-(第三丁氧羰基）胺基-環 丙烧（12.1 g，定量）。 步驟3 :環丙基肼氫氣酸鹽 將>1-亞硝基->1-(第三丁氧羰基）胺基_環丙烷（12§，~6〇.9 mmol)溶於MeOH (600 mL)中且在丙酮/乾冰浴中冷卻至-❶ 78°C。在-78°C下，將濃氫氯酸（54 mL)緩慢添加至經攪拌 之反應混合物中。接著在-78°C下將活性鋅（33.7 g, 516 mmol ;得自Aldrich之奈米大小之活性粉末）緩慢添加至經 攪拌之反應混合物中。在-78°C下攪拌反應混合物8 h。接 著經由矽藻土過濾反應混合物。在高真空下於低於4〇充之 水浴溫度下濃縮濾液以產生呈黏性半固體狀之粗環丙基肼 氫氣酸鹽。 中間物6: 1-環丙基-5-三氣甲基-lH-nt唾-4-甲酸 151044.doc -61 - 201103916
NEt3,EtOH 微波
UOH MeOH/H20
步驟1 : 1 -環丙基_5_三氟甲基_ 1 Η-n比唾-4_曱酸乙酯 將二乙胺（2.2 g，21.7 mmol)及環丙基拼氫氣酸鹽（未經進 一步純化之中間物5 ; 〇.8 g，7.4 mmol)依次添加至3-Ν,Ν-二曱胺基-2-三氟乙醯基丙烯酸乙酯（中間物4，1.76 g, 7.4 mmol)於乙醇（12 mL)中之溶液中。將所得懸浮液充分混合 且平均分入三個10 mL大小之Personal Chemistry微波處理 管（Biotage AB，Sweden)中。將處理管用隔膜密封且使用
Personal Chemistry微波合成系統（Biotage AB，Sweden)使 其在160°C下經受150 W微波照射30分鐘。合併三個管中之 反應混合物且在減壓下蒸發乙醇。使剩餘混合物分溶於二 氯甲烷與水之間，且用二氣甲烷萃取水相三次。將有機相 合併’真空濃縮且藉由以0-20%乙酸乙酯/己烷梯度接著以 20%乙酸乙酯/己烧溶離之矽膠層析法純化以產生丨_環丙 基-5-三氟曱基-1Η-°比。坐-4-曱酸乙酯（140 mg, 8%)。質譜： m/z: 249.1 (M+1)。 步驟2: 1-環丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸 將LiOH (16 mg，0.67 mmol)添加至1-環丙基_5-三氟甲 基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯（140 mg，0.56 mmol)於 CH3OH (2 mL)及水（2 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下擾拌 隔夜且接著在減壓下濃縮溶液以移除甲醇。用水稀釋殘餘 物且用濃氫氣酸將溶液酸化至pH 2。接著用乙酸乙酯萃取 151044.doc -62- 201103916 所得混合物三次。真空濃縮經合併之有機萃取物以產生1 -環丙基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸（130 mg，定量），其未 經進一步純化而使用。 中間物7: 1-第三丁基-5-三氟1甲基-1Η-η比嗤-4-甲酸
將LiOH (0.54 g，22.5 mmol)添加至1-第三丁基_5_三氟甲 基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（5 g，21.2 mm〇1，購自Bi〇net)於 CHsOH (45 mL)及水（45 mL)中之溶液中。將反應混合物在 回流下攪拌4 h且接著在減壓下濃縮溶液以移除曱醇。用 水稀釋殘餘物且用濃氣氣酸將溶液酸化至pH 2。接著用乙 酸乙醋萃取所得混合物三次。真空濃縮經合併之有機萃取 物乂產生1_第二丁基-5-三氟曱基-1H-。比。坐-4-曱酸（4 〇2 80 /〇)’其未經進一步純化而使用。 中間物8 : 2，-甲基_2，H-[1，3，]聯吡唑-4，·甲酸
151044.doc -63· 201103916 步驟1 : 5-氣-1 -曱基-lH-°比。坐-4-曱酸乙酯 〇°C下經30分鐘將5-胺基-1-曱基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯（25 g， 148 mmol)分多份添加至亞硝酸第三丁酯（29 5 mL, 248 mm〇l)、氣化亞銅（17.6 g，177.8 mmol)及無水乙腈（490 mL)之混合物中。室溫下攪拌反應混合物1 h，接著在65°C 下攪拌1 h。接著將混合物傾倒至6 N HC1 (600 mL)中且用 二氣曱烷萃取。用二氣甲烷萃取水相三次。真空濃縮經合 併之有機相，且藉由以0-20%乙酸乙酯/己烷梯度接著以 2 0乙酸乙酯/己烷溶離之急驟層析法純化粗殘餘物以產生 5-氣-1-甲基-1H-。比唑-4-甲酸乙酯（18 g，64%)。 步驟2 . 2’ -曱基-2Ή-[ 1,3’]聯°比唾-4’ -甲酸乙酉旨 在氮下在冰水浴中在〇°C下將氫化鈉（60%於油中；767 mg, 19 mmol)添加至。比。坐（ι·36 g, 20 mmol)於無水 DMF (40 mL)中之溶液中且將混合物加熱至4〇rc持續i h。添加5_氣_ 1-曱基-1H-。比唑-4-曱酸乙酯（1.89 g，1〇 mm〇l)，且將混合 物加熱至100 c隔夜且接著冷卻。添加水及乙酸乙酯，分 離有機層’且用EtOAc萃取水相三次。真空濃縮經合併之 有機相，且藉由以0-20%乙酸乙酯/己烷梯度接著以2〇%乙 酸乙醋/己烧溶離之急驟二氧化矽層析法純化殘餘物以產 生2’-曱基-2Ή-[1，3']聯吡唑-4’·曱酸乙酯（〇·2 g, 9%)。 步驟3 : 2'-曱基- 2Ή-[1，3']聯0比0坐-4’ -甲酸 將 LiOH (41 mg，1.71 mmol)添加至 2'-甲基 _2Ή-[1，3，]聯 吡唑-4’-甲酸乙酯（340 mg, 1.54 mmol)於 CH3OH (5 mL)及 水（55 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下授拌4 ^且 151044.doc 64· 201103916 接著在減壓下濃縮溶液以移除曱醇。用水稀釋殘餘物且用 濃氫氣酸將溶液酸化至pH 2。接著用乙酸乙酯萃取所得混 合物二次。真空濃縮經合併之有機萃取物以產生2，_甲基_ 2Ή-Π，3，]聯吡唑I甲酸（3〇〇 mg，定量），其未經進一步 純化而使用。 中間物9 : 1-第三丁基氣·1H_吡唑_4甲睃
NaOAc
EtOOC
EtOH
今-N-N HCI
CuCI HWCN 回流，隔夜 EtO COOEt " ch3cn
步驟1 : 5-胺基第三丁 *_1H_吡唑_4_曱酸乙酯 將含有第三丁基肼氫氣酸鹽（10 g，80 3 mmol)、（乙氧基 ❶ 亞曱基）氰基乙酸乙酯（13·6 g，80.4 mmol)及無水乙酸鈉 (8.2 g，1〇〇 mmol)s1〇〇 mL乙醇中之溶液攪拌且回流“小 時。將溶液傾倒至冰水中。用二氯曱烷萃取經分離之水相 三次。將經合併之有機相用水及飽和鹽水溶液依次洗滌且 經石;IL酸鈉乾燥。真空移除溶劑以產生$ _胺基_丨_第三丁基_ 1H-吡唑-4-曱酸乙酯（13 g，77%)。 步驟2: 1-第三丁基^ —氯“士吡唑_4_甲酸乙酯 〇 C下經3 0分鐘將5 -胺基-1 -第三丁基_丨H_ 0比0坐_4_曱酸乙 S曰（8·4 g’ 39.8 mmol)分多份添加至亞硝酸第三丁酯（7.2 151044.doc -65- 201103916 mL，60.5 mmol)、氣化亞銅（4.8 g，48.5 mmol)及無水乙腈 (120 mL)之混合物中。室溫下攪拌反應混合物1 h，接著 65°C下攪拌1 h。接著將混合物傾倒至6 n HC1 (120 mL)中 且用一氯曱院萃取。用二氣甲院萃取水相三次。真空濃縮 經合併之有機相後’藉由以〇_2〇%乙酸乙酯/己烷梯度接著 以20°/。乙酸乙酯/己烷溶離之急驟層析法純化粗殘餘物以產 生1-第三丁基-5-氣-1H_吡唑-4-甲酸乙酯（5.5 g，39%)。 步驟3: 1-第三丁基_5-氯_1沁吡唑-4-曱酸 將 UOH (0.63 g，26.3 mmol)添加至 1-第三丁基 _5_ 氣-1H-«比峻-4-曱酸乙酯（5 g，21.7 mmol)於甲醇（50 mL)及水（5〇 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌隔夜且接著 在減壓下濃縮以移除甲醇。將殘餘物用水稀釋，用濃氫氣 酸（4 mL)酸化至pH 2，且用乙酸乙酯萃取。真空濃縮有機 萃取物以產生1_第三丁基_5_氯_1]9^吡唑~4_曱酸（4 g， 91%)，其未經進一步純化而使用。 製備較佳之本發明化合物 實例1 甲基-5-°比洛基-IH-nt唾-4-甲酸（5-羥基-金剛烧_2_基）_酿胺
151044.doc -66 201103916 將1-曱基-5-吡咯-1-基-1 Η-吡唑-4-曱酸（中間物3，38 mg 0.2 mmol)溶於無水二氣曱烷（3.2 mL)與無水DMF (0.8 mL) 之混合物中。將DIPEA (0.14 mL，0.8 mmol)及 TSTU (72 mg，0.22 mmol)添加至以上混合物中。將混合物授拌i h 後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。接著添加4-胺基-金剛 炫>-1-醇（33 mg，〇_2 mmol)。再經2小時後添加水且分離有 機層。用二氣曱烧萃取水層兩次。將經合併之有機相在真 空下乾燥且藉由使用10-100%乙腈/水梯度之C_18逆相 HPLC純化以產生實例1 : 1-甲基 曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（44 mg，65%)。質譜：m/z: 341.2 (M+1)。 實例2 反式1-曱基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺
實例2 將甲基-5-°比〇各-1 -基-1H-D比0坐-4-甲酸（中間物3，2.66 mg， 13.9 mmol)溶於無水二氯甲烷（4〇 mL)與無水DMF (10 mL) 之混合物中。將DIPEA (14.5 mL，83.2 mmol)及TSTU (5.02 g， 15.2 mmol)添加至以上混合物中。將混合物授掉1 h後’錯 151044.doc •67· 201103916 由LC-MS偵測到活性酯出現。接著添加4_胺基-金剛燒 醇（2.32 g，13.9 mmol)。再經2小時後添加水且分離有機 層。用二氣曱烷萃取水層兩次。將經合併之有機相在真空 下乾燥且藉由使用25-35%梯度之(3-18逆相製備型1^1^純 化。實例2反式1-曱基-5-吡咯-i_基_1H•吡唑_4_甲酸（5_經 基-金剛烷-2-基）-醯胺係分離為對應於m/z=341 2 (M+1)之 質譜之第二峰。 實例3 2’-甲基-2'H-[1，3，]聯吡唑-4·_甲酸金剛烷_2_基醯胺 Ο
實例3 將2’-甲基-2Ή-[ 1,3']聯吡唑-4，-曱酸（中間物8，50 mg, 〇·26 mmol)溶於無水二氯甲烷（3 2 mL)與無水DMF (0.8 mL)之混合物中。將DIPEA (0.23 mL, 1_3 mmol)及TSTU (93 mg，0.28 mmol)添加至以上混合物中。將混合物撥拌1 h 後’藉由LC-MS偵測到活性酯出現。接著添加2_胺基金剛 院氫氣酸鹽（58 mg，0.31 mmol)。再經2小時後添加水且分 離有機層。用二氣曱烷萃取水層兩次。將經合併之有機相 在真空下乾燥且藉由使用10_100%乙腈/水梯度之c_18逆相 製備型HPLC純化以產生2，_甲基_2Ή-[1，3，]聯吡唑-4，-曱酸 金剛院-2-基醯胺（65 mg, 77%)。質譜：m/z: 362.2 (Μ+1)。 151044.doc -68 * 201103916 實例4 甲基-5-三氟曱基·ιη-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基酿胺
❿ 將曱基-5-三氟曱基-1Η-吡唑-4-曱酸（77 mg，0.4 mmol， CAS#: 119083-00-0，購自 Bionet)溶於無水二氯曱烷（3.23 mL)與無水DMF (0.8 mL)之混合物中。將DIPEA (0.28 mL， 1.6 mmol)及 TSTU (145 mg，0·44 mmol)添加至以上混合物 中。將混合物攪拌1 h後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。 接著添加2-胺基金剛烧氫氯酸鹽（75 mg，0.4 mmol)。再經2 小時後添加水且分離有機層。用二氣甲烷萃取水層兩次。 將經合併之有機相在真空下乾燥且藉由使用丨〇_ 1 〇〇%乙腈/ 水梯度之C-18逆相HPLC純化以產生1-甲基_5•三氟甲基_ 1H-0比。坐-4-甲酸金剛烧-2-基酿胺（85 mg，65%)。質譜： m/z: 328.2 (M+1)。 實例5 5-氣-1-甲基-ΙΗ-»»比唑-4-甲酸金剛烧-2-基醯胺
實例5 151044.doc -69- 201103916 將 5-氣-1-曱基-lH-°比0坐-4-曱酸（64 mg，0.4 mmol，CAS#. 54367-66-7，購自Oakwood)溶於無水二氣曱烷（3.2 mL)與 無水 DMF (0.8 mL)之混合物中。將DIPEA (0.28 mL，1.6 mmol)及TSTU (145 mg，0_44 mmol)添加至以上混合物中。 將混合物攪拌1 h後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。接著 添加2 -胺基金剛烧氫氣酸鹽（7 5 m g，〇.4 m m ο 1)。再經2小時 後添加水且分離有機層》用二氣甲烷萃取水層兩次。將經 合併之有機相在真空下乾燥且藉由使用丨〇_丨〇〇%乙腈/水梯 度之C-18逆相HP LC純化以產生5 -氯-1-曱基-1H-0比。坐-4-曱酸 金剛烷-2-基醯胺（70 mg, 60%)。質譜：m/z: 294.1 (M+1)。 實例6 第三丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷_2_基醯胺
將第三丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸（中間物7，61 mg，0.26 mmol)溶於無水二氣曱烷（3.2 mL)與無水DMF (〇 8 mL)之混合物中。將DIPEA (〇 23社，i 3匪⑷及^扣 (93 mg，0.28 mmol)添加至以上混合物中。將混合物搜拌1卜 後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。接著添加2_胺基金剛 烷氫氣酸鹽（5 8 mg, 0.31 mm〇i)。再經2小時後添加水且分 離有機層。用二氣曱烷萃取水層兩次。將經合併之有機層 151044.doc •70· 201103916 在真空下乾燥且藉由使用1〇_1〇〇%乙腈/水梯度之C_18逆相 HPLC純化以產生1_第三丁基_5_三氟甲基_11}_吡唑甲酸 金剛烧-2-基醯胺（62 mg，65%)。質譜：m/z: 37〇·2 (M+1)。 實例7及8 反式1-第二丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑_4_甲酸（5-羥基-金剛 烷-2-基）-醯胺及順式1第三丁基_5_三氟甲基_1H吡唑-4_ 甲酸（5-羥基-金剛烷_2_基）_醯胺
反式 實例7
順式 實例8 將第二丁基_5_三氟甲基-1H_吡唑_4_甲酸（中間物7，3 28 mg，13.9 mmol)溶於無水二氣甲烷（4〇 mL)與無水dmf (1〇 mL)之混合物中。將DIpEA 〇4 5机，83 4咖叫及tstu φ (5 g’ 16.7 mmo1)添加至以上混合物中。將混合物攪拌2 h 後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。添加4_胺基-金剛烷_ 1-醇（2.32 g，13.9 mmol)。再經4小時後添加水且分離有機 層。用二t甲燒萃取水層^欠。將經合併之有機層在真空 下乾燥且藉由以㈣％乙酸乙s|/己院梯度接著以6〇%乙酸 乙酯/己烧溶離之二氧化石夕層析*純化以產生順式卜第三丁 基^-5-三氟甲基_1H•吡吐曱酸A羥基-金剛烷·2^_酿胺 ^J8 1.75 g, 33%)Α^^ 唑-4-甲酸（5_羥基-金剛烷_2_基）_酿胺（實例7，〇8 151044.doc -71. 201103916 160/〇)。反式異構體在順式異構體後溶離。兩種化合物均以 質譜：m/z: 386.2 (M+1)為特徵。 實例9 反式2’ -甲基-2Ή-[1，3’】聯。比唑_4，甲酸（5_經基_金剛燒_2_ 基）-醢胺 0
OH
將2’-曱基-2Ή-[1，3|]聯吡唑_4，_曱酸（中間物8，296叫 1·54 mmol)溶於無水二氯甲烷（24 mL)與無水1)河17 (6 mL) 之混合物中。將DIPEA (1.6 mL, 9.2 mmol)及TSTU (556 mg，1_68 mmol)添加至以上混合物中。將混合物攪拌丄匕 後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。添加4_胺基-金剛烷 1-醇（258 mg，1.54 再經2小時後添加水且分離有機 層。用二氯曱烷萃取水層兩次。將經合併之有機相在真空 下乾燥且藉由使用15-20°/。乙腈/水梯度之c_18逆相製備型 HPLC純化以首先產生順式r甲基，3,]聯吡唑_4，·甲 酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（100 mg，19% ’質譜：m/z: 342_2 (M+1)) ’接著產生反式2，_甲基_21札[13|]聯吡唑_4，_ 曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺。 實例10 151044.doc •11- 201103916 5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-1Η-»比唾-4-甲酸金剛烧-2-基醯胺
實例10 將5 -氯-1-曱基-3-三敗曱基-1H-0比唾-4-甲酸（91 mg, 0.4 ^ mm〇l，CAS#: 128455-63-0，購自 Maybridge)溶於無水二氣 曱烧（3.2 mL)與無水DMF (0.8 mL)之混合物中。將OIPEA (0.28 mL，1.6 mmol)及 TSTU (145 mg, 0.44 mmol)添加至以 上混合物中。將混合物攪拌1 h後，藉由LC-MS偵測到活性 酯出現。接著添加2-胺基金剛烷氫氯酸鹽（75 mg，〇.4 mmol)。再經2小時後添加水且分離有機層。用二氣甲烷萃 取水層兩次。將經合併之有機相在真空下乾燥且藉由使用 10-100%乙腈/水梯度之匕18逆相出^^屯化以產生5氣-^ • f基I三氟甲 基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（55 mg， 3 8%)。質譜：m/z: 362.1 (M+1)。 實例11 5-氣-1,3-一甲基_1H_吡唑_4_甲酸金剛烷_2_基醯胺
+ h2n、 HCI
JQ
TSTU DIPEA DCM/DMF
實例11 151044.doc •73 201103916 將 5 -氣-1，3 - 一 甲基-1H-0比0坐-4-曱酸（69 mg，0.4 mmol， CAS#: 27006-82-2 ’ 構自 Maybridge)溶於無水二氯 T :)^(3.2 mL)與無水DMF (〇·8 mL)之混合物中。將DIPEA (0.28 mL, 1.6 mmol)及TSTU (145 mg，0.4 mmol)添加至以上混合物 中。將混合物攪拌1 h後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。 接著添加2-胺基金剛烷氫氣酸鹽（75 mg，0·4 mmol)。再經2 小時後添加水且分離有機層。用二氣曱烷萃取水層兩次。 將經合併之有機相在真空下乾燥且藉由使用丨〇_丨〇〇()/。乙腈/ 水梯度之C-18逆相HPLC純化以產生5-氣-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷_2_基醯胺（72 mg，58%)。質譜：m/z: 308.1 (M+1)。 實例12 環丙基-5-三氟甲基·1Η-吡唑-4-甲酸金剛烷_2·基醯胺
+ Η2Ν HCI 將1-環丙基-5-三說甲基-1Η_吼唑_4_甲酸（中間物6，2〇 mg，0.09 mmol)溶於無水二氣甲烷（1.6 mL)與無水dmf (〇 2 mL)之混合物中。將DIPEA (〇」mL，〇 57丨⑽叫及^如 (33 mg，O.U mmol)添加至以上混合物中。將混合物攪拌} h後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。接著添加2_胺基金 剛烷氫氣酸鹽（17 mg，〇.〇9 mmo】卜再經2小時後添加水且 151044.doc •74- 201103916 分離有機層。用二氯甲烷萃取水層兩次。將經合併之有機 層在真空下乾燥且藉由以〇-4〇%乙酸乙酯/己烷梯度接著以 40%乙酸乙醋/己烧溶離之二氧化矽層析法純化以產生丨-環 丙基-5-三氟曱基-iH-吡唑-4-曱酸乙酯金剛烷_2·基醯胺（18 mg, 56%) 0 % ' 354.2 (M+l) ° 實例13 環丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）· 醯胺
OH
實例13 將1-環丙基-5-三氟甲基-1H-0比。坐-4-甲酸（中間物6，1〇〇 mg，0_45 mmol)溶於無水二氣曱烷（4 mL)與無水DMF (1 mL)之混合物中。將DIPEA (0.5 mL，2.9 mmol)及 TSTU (165 mg，0·5 mmol)添加至以上混合物中。將混合物授拌2 h後’藉由LC-MS偵測到活性酯出現。接著添加4-胺基_金 剛烧-1-醇（77 mg，〇·46 mmol)。再經4小時後添加水且分離 有機層。用二氯甲烷萃取水層兩次。將經合併之有機層在 真空下乾燥《藉由使用10_10〇%乙腈/水梯度之C_18逆相製 備型HPLC純化粗混合物以產生卜環丙基_5_三氟甲基_丨H_ 。比。坐·4-曱酸（5_羥基_金剛炫_2_基）·醯胺（79 mg，48%)。質 151044.doc •75- 201103916 譜：m/z: 370.2 (Μ+l)。 實例14 甲基-5-(4-甲基-哌嗪_1_基）-1Η-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺
在密封小瓶中將5-氯-1-曱基-lH-α比唾-4-曱酸金剛烧_2_ 基醯胺（實例5，59 mg; 0.20 mmol)及1-曱基。辰噪（〇·47 mL. 4.2 mmol)於N-曱基°比咯啶酮（0.8 mL)中之溶液在微波日、g射 下加熱至230°C持續2 hr。將混合物冷卻至室溫且藉由逆相 HPLC純化粗產物以提供呈灰白色固體狀之甲基_5_(4_甲 基-派°秦-1 -基）-1H- °比》坐-4-甲酸金剛烧-2-基酿胺（41 57%) 。C2〇H32N50 之 ES-HRMS m/e 計算值（m+h+) 358.2602，實驗值 358.2597。 實例15 5-(2-經基-乙胺基）小曱基-1H-吡唾_4_甲酸金剛燒_2_基醯胺
根據實例14步驟2中所述 t a序在微波照射下加熱5-氣- 151044.doc • 76 v 201103916 1-曱基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醢胺（實例5，59 mg; 0.20 mmol)與乙醇胺（0.20 mL; 3.3 mmol)之混合物，藉由 逆相HPLC純化後提供呈白色粉末狀之5-(2-羥基-乙胺基）-1-曱基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺（26 mg, 41%)。 C17H27N402 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 319.2129，實驗 值 319.2127。 實例16 甲基-5-[1,2,4】三唑-1-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5-氣-1 -曱基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，88 mg; 0.30 mmol)、三乙胺（0.22 mL; 1.56 mmol)及 1，2,4-三。坐（0.21 g; 3.0 mmol)之混合物4 hr，藉由逆相HPLC純化後提供呈灰 白色粉末狀之1-曱基-5-[1,2,4]三唑-1-基-1H-吡唑-4-甲酸 金剛烷-2-基醯胺（11 mg, 11%)。C17H22N60之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 327.1928，實驗值 327.1924。 實例17 甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺
151044.doc •77· 201103916 根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5-氣_ 1 _甲義 1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，88 mg; 〇 3() mmol)與《•比〇各咬（0.25 mL; 3.0 mmol)之混合物，藉由逆相 HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之1-甲基_5-吡咯咬_ι、基 1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（60 mg，61%)。C19H29>j4〇 之ES-HRMS m/e計算值（M+H+) 329.2336，實驗值329.2334。 實例18 5-(3-經基-0比洛咬-1·基）-1-甲基-1H-0比嗤-4-甲酸金剛炫-2- 基醯胺
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5-氣-1 -甲基-1H-。比。坐-4-曱酸金剛烧-2-基醯胺（實例5，88 mg; 0.30 mmol)與DL-3-。比咯啶醇（0.25 mL; 3·0 mmol)之混合物，藉 由逆相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5-(3-羥基-吡咯 啶-1-基）-1-曱基-出-°比唑-4-曱酸金剛烧_2_基醯胺（68 mg， 66%)。C19H29N4O2 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 345.2285，實驗值 345.2281。 實例19 5-(4-羥基-哌啶-1-基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基 醯胺 151044.doc -78- 201103916
OH 根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5-氯-1 -曱基_ 1 Η-吡唑-4-甲酸金剛烷_2_基醯胺（實例5，88 mg; 0.30 mmol)與4-羥基哌啶（0.31 mL; 3.0 mmol)之混合物，藉由逆 • 相HpLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5-(4-羥基-哌咬-1- 基）-1-甲基-1H-。比嗤-4-甲酸金剛烧-2·基醯胺（87 mg， 81%)。C2〇H31N402 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 359.2442 ’ 實驗值 359.2437。 實例20 5-[(2-羥基-乙基）_甲基·胺基】— I甲基_1H_吡唑-4-甲酸金剛 烧-2-基酿胺
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5_氯甲基-1H'°比。坐_4·甲酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，88 mg; 〇·3〇 mmol)與2-(曱胺基）乙醇（0 25 mL; 3.0 mmol)之混合物，藉 由逆相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5-[(2-羥基-乙 基）_甲基-胺基]-1-曱基_1H-吡唑_4_曱酸金剛烷_2_基醯胺 (29 mg，29%)。c18H29N402 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 151044.doc •79· 201103916 333.2285，實驗值 333·2282。 實例21 5-(2-羥基-丙胺基）-1_甲基-1H-咕唑-4-甲酸金剛烧-2-基醢胺
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5-氣-l-甲基- 1H-吡唑·4·甲酸金剛烷_2·基醯胺（實例5，88 mg; 0.30 mmol)與1-胺基_2-丙醇（0.25 mL; 3.0 mmol)之混合物，藉 由逆相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5-(2-羥基-丙胺 基）-1-曱基_1Η·吡唑_4_甲酸金剛烷_2_基醯胺（65 mg， 65%)。C18H29N4〇2 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 333·2285 ’ 實驗值 333.2282。 實例22 甲其今 庄 --嗎琳-4-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺
根據實你丨〗4 Μ所述之程序在微波照射下加熱^氣—丨-甲基-
1 Η- °比〇坐 A ^甲酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，88 mg; 0.30 151044.doc 201103916 mmol)與嗎啉（0.26 mL; 3.0 mmol)之混合物4 hr，藉由逆相 HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之i-曱基_5_嗎啉_4_基_ 1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（76 mg，74%)。 Ci9H28N402之 ES-HRMS m/e計算值（M+H+) 345.2285，實驗 值 345.2282。 實例23 5-(2-甲氧基-乙胺基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基 醯胺
〇N 根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5-氣-1 -甲基-1H-。比唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，88 mg; 0_30 _ mmol)與2-曱氧基乙胺（0.26 mL; 3.0 mmol)之混合物，藉由 逆相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5-(2-甲氧基-乙胺 基）-1-曱基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烧-2-基醯胺（65 mg， 65%)。Ci8H29N4〇2 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 333.2285，實驗值 333.2282。 實例24 5-異丙胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷_2_基醯胺 151044.doc • 81 - 201103916
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5-氣-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，88 mg; 0.30 mmol)、三乙胺（〇·43 mL; 3_1 mmol)及 2-胺基異丁酸（320 mg; 3.1 mmol)之混合物6 hr ’藉由逆相HPLC純化後提供呈 灰白色粉末狀之5-異丙胺基-1 -曱基-1H-吡唑-4-甲酸金剛 烷-2-基醯胺（28 mg，29%)。C18H29N40 之 ES-HRMS m/e計 算值（M+H+) 317.2336，實驗值 317.2334。 實例25 甲基-5·哌啶-1-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱％氣-1 -甲基-1H」比唑_4_甲酸金剛烷-2-基醯胺（實例5 ’ 88 mg; 0.30 151044.doc • 82· 201103916 mmol)與派。定（0.31 mL; 3.1 mmol)之混合物’藉由逆相 HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之1-甲基-5-哌啶-1-基― 1H-吡唑-4-甲酸金剛烷_2-基醯胺（52 mg，51%)。C20H31N4O 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 343.2493 ，實驗值 343.2489 ° 實例26 5-(4-羥甲基-哌啶-1-基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醢胺
N
HO 根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5_氣-曱基_ 1H·。比峻-4-甲酸金剛烷_2_基醯胺（實例5，88 mg; 0.30 mmol)與派唆（0.31 mL; 3.1 mmol)之混合物，藉由逆相 HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5_(4_經曱基底咬_ι_ 基）-1-曱基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺（4〇 mg， 360/〇) 。C2iH33N4〇2 之 ES-HRMS m/e 計算值（m+H+) 373.2598 ’ 實驗值 373.2597。 實例27 5-(4-苯甲基-哌嗪-^基）“·甲基_1B[_吡唑_4_甲酸金剛烷_2_ 基醯胺 151044.doc • 83 · 201103916
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5_氯_丨_曱基_ 1H-。比唾-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，88 mg; 〇.30 mmol)與N-苯甲基哌嗪（0.54 mL; 3.1 mnioGi混合物，藉 由逆相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5_(4苯甲基_哌 嗪-1-基）-1-曱基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（50 mg， 3 8%) 。C26H35N5O 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 434.2915，實驗值 434.2910。 實例28 5-(R-3-羥基洛咬基）-1-甲基-1H-°比唑-4-甲酸金剛烧-2-基醯胺
據實例14所述之程序在微波照射下加熱5-氣-1-曱基-15I044.doc -84- 201103916 1 Η-吡唑-4-甲酸金剛烷-2_基醯胺（實例5，88 mg; 0.30 mmol)與（R)-(+)_3-羥基吡咯啶（0.26 mL; 3.1 mmol)之混合 物，藉由逆相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5-(R-3-羥基-吡咯啶-1-基）-1-曱基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯 胺（56 mg, 54%)。C19H29N402 之 ES-HRMS m/e 計算值 (M+H+) 345.2285，實驗值 345.2283。 實例29 5-二乙胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基酿胺
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5-氣-1-甲基-1H-。比唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，88 mg; 0.30 mmol)與二乙胺（0.32 mL; 3· 1 mmol)之混合物，藉由逆相 HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5-二乙胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（16 mg，16%)。C19H3iN4〇 之ES-MS m/e計算值（M+H+) 331，實驗值331。 實例30 第三丁基-5-吡咯啶"1-基-1H·吡唑-4-甲酸金剛烷-2·基醯胺 151044.doc •85· 201103916
根據實例37步驟5中所述之程序在微波照射下加熱1-第三丁 基-5-氣-1H-吼唑曱酸金剛烷-2-基醯胺（100 mg; 0.30 mmol) 與0比11 各啶（0.25 mL; 3.0 mmol)之混合物，藉由逆相HPLC純化 後提供呈白色固體狀之1 -第三丁基-5-哌啶-1 -基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（14 mg, 16%)。C22H34N40之ES-HRMS m/e計算值（M+H+) 371.2806，實驗值371.2801。 實例31 5-[4-(2-經基-乙基）-旅。秦-1-基]-1-甲基嗤-4-甲酸金 剛烷基醯胺
祕管例14所述之程序在微波照射下加熱5 -氣-1_甲基- 根橡戈 ,4甲酸金剛烧-基醯胺（實例5 ’ mg; 0.30 mmol) 1H-吡唑 151044.doc -86 · 201103916 與1-(2-經乙基）α底嗪（0.3 8 mL; 3.1 mmol)之混合物，藉由逆 相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5-[4-(2-羥基-乙基）-哌嗪-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷基醯胺（71 mg， 61%)。C21H34N5〇2之ES-HRMS m/e計算值（M+H+) 388.2707， 實驗值388.2702。 實例32 5-[(2-甲氧基-乙基）-甲基-胺基]-1-甲基-1Η-»比唑-4-甲酸金 剛烷-2-基醯胺
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5-氣-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，88 mg; 0.30 mmol)與（2-甲氧基-乙基）-甲基-胺（276 mg; 3.1 mmol)之混 合物，藉由逆相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5-[(2-甲氧基_乙基）-曱基-胺基]-1-甲基-lH-Dfcto坐-4-甲酸金剛烧_ 2-基醯胺（61 mg，59°/。）。C19H31N402之 ES-HRMS m/e計算 值（M+H+) 347.2442，實驗值 347.2438。 實例33 2’-第三丁基_2，H-[1，3，】聯吡唑-4，-甲酸金剛烷-2-基醯胺 151044.doc • 87 - 201103916
在 Personal Chemistry微波處理管（Biotage AB, Sweden) 中，將1-第三丁基-5-氣-1H-。比唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺 (實例 36，100 mg，0.30 mmol)、吡唑（41 mg，0.60 mmol)、 KF (35 mg，0.60 mmol)及 DMSO (2 mL)充分混合》將處理 管用隔膜密封且使用Personal Chemistry微波合成系統 (Biotage AB，Sweden)使其在230°C下經受150 W微波照射 20分鐘。使反應混合物分溶於乙酸乙酯與水之間，且用乙 酸乙酯萃取水相三次。將有機層合併’真空濃縮且藉由使 用10-1 00%乙腈/水梯度之C-1 8逆相製備型HPLC純化以產 生2，-第三丁基-2Ή-[1，3’]聯吡唑-4·-甲酸金剛烷-2-基醯胺 (45 mg, 41%)。質譜：m/z: 368.2 (Μ+1)。 實例34 反式1-第三丁基-5 -氣-1Η-»比嗤-4-甲酸（5-經基-金剛烧-2- 基）-醯胺
HO
TSTU DIPEA DCM/DMF
將1·第三丁基-5-氣-1H-吡唑-4-甲酸（中間物9，2 g，9_87 15I044.doc • 88 · 201103916 mmol)溶於無水二氣甲烧（40 mL)與無水dmF (10 mL)之混 合物中。將DIPEA (10·3 mL，59,1 mmol)及 TSTU (3.6 g, 10.9 mmol)添加至以上混合物中9攪拌混合物2 ，藉由 LC-MS偵測到活性酯出現。接著添加4_胺基金剛烷小醇 (1.65 g，9.9 mmol)。再經4小時後添加水且分離有機層。 用一氣曱烧萃取水層兩次。將經合併之有機相在真空下乾 燥。將粗混合物首先藉由以0-60%乙酸乙酯/己烷梯度接著 以60%乙酸乙酯/己烷溶離之二氧化矽層析法純化，且藉由 使用25-50%乙腈/水梯度之C-18逆相製備型HPLC進一步純 化以產生順式1-第三丁基-5-氯-1Η-°比唾-4-曱酸（5-經基-金 剛烧-2-基）-醯胺（實例 34 ’ 900 mg, 26%，質譜：m/z: 352.2 (M+1))，繼而產生反式丨·第三丁基^-氣—丨^吡唑-4_甲酸 (5-經基-金剛娱;-2-基）-醯胺（1400 mg, 40%)。 實例35 反式2’-第三丁基_2’H-[1，3’]聯吡嗤-4，-甲酸（5-羥基-金剛 燒-2-基）-醢胺
實例35 在氮下在冰水浴中在〇。〇下將氫化鈉（60〇/〇於油中；420 mg， 10_5 mmol)添加至 η比 n坐（714 mg，10.5 mmol)於無水DMF (140 mL)中之溶液中，且將混合物加熱至40°C持續1 h。添加反 151044.doc •89- 201103916 式5-氣-1-第三丁基·iH-吡唑_4-甲酸乙酯（5-羥基-金剛烷-2- 基）-醯胺（實例34 ’ 1.89 g，5.4 mmol)，且在1丨0°C下將混合 物加熱隔夜且接著冷卻。添加水及乙酸乙酯，分離有機 層’且用EtOAc萃取水相三次。真空濃縮經合併之有機相 且藉由使用10-100%乙腈/水梯度之C-18逆相製備型HPLC 純化殘餘物以產生反式2，-第三丁基-2Ή-[1，3，]聯吡唑-4'-曱 酸（5-羥基-金剛烷_2_基）-醯胺（500 mg, 24%)。質譜：m/z: 384.2 (M+1)。 用於自3,3-二乙氧基丙酸乙酯開始製備反式2，-第三丁基-2Ή-[1，3']聯吡唑_4，-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺之較佳 方法概述於下。
151044.doc -90· 201103916 步驟1 : 2-甲醯基—3-側氧基·丙酸乙酯 室溫下將3,3-二乙氧基丙酸乙酯（1〇〇 g，525 7 mm〇i)溶於 THF (360 mL)中。室溫下添加甲酸乙酯（175」mL，2」 mol)。在冰浴中使溶液冷卻至〇。〇且經由加料漏斗經3〇 min緩慢添加 tBu〇K (THF 中 1 Μ溶液，1.156 mL，1.156 mol) ’同時保持内部溫度在5〇c以下。顏色立刻自無色變 成深橘色。將反應混合物溫至室溫且攪拌2 h。室溫下搜 ❶ 拌反應18 h。真空濃縮反應混合物且移除1 L溶劑。在冰浴 中使其中含有白色固體之剩餘淡褐色溶液冷卻且添加氫氯 酸（6 N，200 mL)以調節pH=3 ,同時保持内部溫度在2〇〇c以 下。接著將所得鮮黃色懸浮液溫至室溫且攪拌1 h。室溫 下真空移除額外700 mL溶劑。添加水（400 mL)以溶解所有 白色固體且添加乙酸乙酯（5〇〇 mL)且將混合物轉移至分液 漏斗中。用乙酸乙酯（200 mL)萃取水相一次。將經合併之 有機萃取物用鹽水（1 〇〇 mL)洗務一次。經MgSO^t燥且真 φ 空濃縮後，獲得呈黃色油狀之2_曱醯基_3_側氧基_丙酸乙 酯（75.85 g)。 步驟2: 1-第三丁基-iH-n比唾—4-甲酸 室溫下將甲醯基-3-側氧基-丙酸乙酯（75 85 g，525 6 mmol)溶於乙醇（1 L)中。室溫下添加第三丁基肼氫氯酸鹽 (65.5 g，525.6 mmol)且反應溫度逐漸增至32。〇。接著將燒 瓶置放於冰浴中以使其冷卻回2〇t。第三丁基肼完全溶解 花費約1 h。室溫下攪拌溶液3 h。在冰浴中冷卻反應混合 物。添加氫氧化鈉（4 N，152.4 g)以中和氫氯酸。接著真空 151044.doc -91 · 201103916 移除大部分乙醇且添加甲醇（300 mL)繼而添加額外氫氧化 鈉（4 N，304_8 g，1·〇5 m〇l)。内部溫度逐漸升至32t：。接著 將燒瓶置放於水浴中且使其冷卻回室溫且在室溫下攪拌反 應18 h。接著真空移除甲醇（3〇〇 mL)，同時保持水浴溫度 在30°C以下。接著使反應混合物冷卻至〇c>c且緩慢添加氫 氣酸（6 N，190 mL)以保持内部溫度在15t以下。將溶液調 節至PH=2。在冰浴中攪拌所得懸浮液2 h且過濾固體。 60C下真空乾燥2.5天後，收集灰白色固體卜第三丁基-丨^ 吡唑-4-甲酸（56.06 g)e用二氣甲烷（2〇〇 mLx3)萃取母液三 次。將經合併之有機層用鹽水（1〇〇 mL)洗滌一次且經硫酸 鎂乾燥。真空濃縮且乾燥後’收集16 5 g淡黃色固體。粗 物質在熱的乙酸異丙酯（25 mL)及庚烷（25 mL)中結晶。冷 卻至至皿後，濾去固體且用乙酸異丙酯與庚烧之混合溶劑 (1/1 (v/v，14 mL))洗條滤餅，且在烘箱中於6〇。匸下真空乾 燥5 h。收集第二批呈白色固體狀之卜第三丁基_ih吡唑_ 4-曱酸（7 g)。 步驟3: 1-第三丁基_5-氣_1H-吡唑_4_曱酸 室溫下將第三丁基-1H_吡唑·4_曱酸（5 g，29 73贿⑷溶 於四氫呋喃（50 mL)中。在另一燒瓶中添加正丁基鋰（己烷 中 2.5 Μ溶液，29.73 mL，74.33 mmol)且冷卻至·15°c。將 1 -第三丁基-1H_吡唑_4_曱酸溶液逐滴添加至正丁基鋰溶液 中同時保持内部溫度在-1 〇°C以下。總添加時間持續3〇 min。攪拌所得淡褐色懸浮液且保持在_丨〇充與_ 1 $。匸之間 持續40 min。接著使反應冷卻至_15。(：至_2〇。(：。逐滴添加 151044.doc -92* 201103916 六氣乙烧（14.08 g，59.46 mmol)於四氫吱喃（5〇 mL)中之溶 液’同時保持内部溫度在]旳以下。總添加時間持續2〇 min。添加後，將所得深褐色溶液下攪拌 30 min且經1 h溫至室溫。接著將反應混合物冷卻至ΐ5^且 緩慢添加水（50 mL)，同時保持内部溫度在2〇〇c以下。在 25°C水浴下減壓蒸餾120 mL有機溶劑，形成懸浮液。添加 庚烷（50 mL)，產生清澈淡褐色兩相溶液。室溫下攪拌^ $ min後，分離水層（ρΗ=11·8)。用Na〇H (1 N，2〇 mL)萃取有 機層一次。將經合併之水相用庚烷（25 mL)洗滌且在冰浴 中冷卻。添加氫氣酸（6 N)以調節pn=2，同時保持内部溫 度在20°C以下。在冰浴中於〇_5〇c下攪拌懸浮液i h，且過滤 固體並用水（40 mL)洗滌。6(TC下真空乾燥18 h後，獲得呈淡 黃色固體狀之1-第三丁基-5-氯。坐-4-曱酸（5.28 g)。 步驟4 :反式1-第三丁基吡唑_4_甲酸（5羥基-金 剛烷-2-基）-醯胺 室溫下將第三丁基-5-氣-1H-吡唑-4-甲酸（5 g，24.67 mmol)懸浮於甲苯（50 mL)中。添加二曱基曱醯胺（丨2 pL)且 將反應燒瓶置放在水浴中。將乙二醯氯（3.3 mL，37 mmol) 經10 min逐滴添加至懸浮液中。存在輕微放熱且内部溫度 自21 C升至23 °C。室溫下揽拌懸浮液5 h。在2 1 °C浴溫下 真空移除曱苯（25 mL)以移除過量乙二醯氣。將四氫呋喃 (25 mL)添加至所得醯基氯於甲苯中之溶液中以製成清澈 深橘色溶液。在另一反應燒瓶中添加反式4-胺基-金剛烧_ 1-醇氫氯酸鹽（5.28 g，25.91 mmol ’中間物2)及氫氧化鈉溶 151044.doc •93- 201103916 液（1 N，49_34 mL，49.34 mmol)以產生乳狀溶液。將此溶液 置放在水浴中。經由加料漏斗將以上醯基氯溶液經2〇 min 添加至水溶液中’同時保持内部溫度在2 5 °c以下。添加 後’在室溫下攪拌所得懸浮液1 8 h。渡去固體且在6〇。〇下 真空乾燥18 h。收集呈白色固體狀之反式丨.第三丁基_5_ 氣-1H-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）·醯胺（5·92 g)。將 庚烷（50 mL)添加至母液中且在室溫下攪拌所得懸浮液1 h。 再次濾去固體。60°C下真空乾燥18 h後，收集丨.7 g第二批 產物。HPLC純度為96.92%。 步驟5 :反式2'-第三丁基-2Ή-[1，3，]聯°比唑-4·-.甲酸（5-經基_ 金剛烷-2-基）-醯胺 將Ν-甲基。比咯啶酮（400 mL)添加至第三丁基_5_氣·1Η-吡 唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷_2_基）_醯胺（2〇 g，56.84 mmol)及 吡唑（7.74 g，113.7 mmol)中且室溫下攪拌。接著添加氫氧 化鈉溶液（50%，18.19 g，227.4 mmol)。將懸浮液加熱至 120°C以產生淡黃色溶液。接著在i2〇°C下加熱反應10 h。 添加額外°比唾（3·87 g，56.84 mol)及氫氧化鈉溶液（50%， 4·5 5 g，56.84 mmol)。使反應在i2〇°c下繼續6 h。接著在冰 浴中冷卻反應混合物至5°c。添加水（500 mL)及飽和氯化 敍溶液（500 mL)同時保持内部溫度在2〇°c以下。將所得懸 浮液在冰浴中攪拌2 h且接著濾去固體並用水（3〇〇 mL)洗滌 且在烘箱中於50°C下真空乾燥18 h。獲得呈白色固體狀之 反式2’-第三丁基-2Ή-[1，3，]聯吡唑_4'_甲酸（5··羥基-金剛烷_ 2-基）-醯胺（16.81 g)。 15I044.doc •94、 201103916 實例36 第二丁基_5_氣_111_吡唑·4甲酸金剛烷_2基酿胺
N + H2N
JQ
TSTU DIPEA DCM/DMF
實例36 將第三丁基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酸（中間物9，0.5 g，2.47 φ mmo丨）溶於無水二氯甲烷（12 mL)與無水DMF (3 mL)之混合 物中。將DIPEA (2.6 mL，14.9 mmol)及 TSTU (0.9 g，2.7 mmo1)添加至以上混合物中。攪拌混合物1 h後’藉由LC-MS偵測到活性酯出現。接著添加2_胺基金剛烷氫氣酸鹽 (〇·44 g，2.34 mmol)。再經2小時後添加水且分離有機層。 用二氯曱烧萃取水層兩次。將經合併之有機相在真空下乾 燥且藉由使用10-1 00%乙腈/水梯度之CM 8逆相製備型 HPLC純化以產生1-第三丁基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-⑩ 2-基醯胺（650 mg，83%)。質譜：m/z: 336.2 (M+1)。 實例37 第二丁基-5-(3 -經基-洛咬-1 -基）-1H -11比唾_4 -甲酸金剛烧-2-基醯胺
151044.doc •95- 201103916 步驟1至3 :根據先前針對中間物9所述之程序製備卜第三 丁基-5-氣-1H-吡唑_4_甲酸。 步驟4 :製備I-第三丁其ς包1τ 丞氣-1Η-吡唑-4-甲酸金剛烷_2_基 酿胺 室溫下將二異丙基 月女（21.2 mL; 120.4 mmol)添加至 1- 第三丁基-5-氣-1Hn4_曱酸（3 _ g; 15 〇顏叫於N，N_ 二甲基甲酿胺/二顏ψ ^ r Λ Λ i -ir 、甲烷（1:4比率，20 mL)中之攪拌溶液 中接著添加TSTU (5.420 g; 18.0 mm〇1)。室溫下揽拌所 得混合物2 hi·且接著添加2_金剛院基胺氫氣酸鹽（2 844 15.0 mmol)。t溫下經週末搜拌混合物且接著真空濃縮。 使殘餘物分溶於乙酸乙醋與水之間。將有機層用鹽水洗 滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將所得淡黃色膠狀 物用乙醚濕磨以提供呈白色粉末狀之丨_第三丁基_5氣_1H_ 。比。坐-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（4.02 g，80〇/。）。 步驟5 :製備1-第三丁基_5_(3_羥基比咯啶_丨·基）_1H_吡唑_ 4-甲酸金剛烷-2-基醯胺 在密封小瓶中將1-第三丁基-5-氣-1H-吡唑-4-曱酸金剛 院-2-基醯胺（貫例36，101 mg; 0.30 mmol)與。比洛咬-3-醇 (+/-)(0.25 mL; 3.0 mmol)於Ν-曱基吡咯啶酮（1 mL)中之混 合物在微波照射下加熱至250t持續4 hr。將混合物冷卻至 室溫且藉由逆相HPLC純化粗產物以提供呈灰白色固體狀 之1-第三丁基-5-(3-羥基-吡咯啶-1-基）_1H•吡唑_4_甲酸金 剛烷-2-基醯胺（25 mg, 22%)。C22H35N4〇22ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 358.2602，實驗值 358.2602。 151044.doc •96· 201103916 實例38 第三丁基-5-(4-羥基-哌啶基jj_吡唑_4_甲酸金剛烷_2-基醯胺
根據實例37步驟5中所述之程序在微波照射下加熱丨_第 三丁基-5-氯-1H-。比唑_4-甲酸金剛烷-2-基醯胺（實例36， 101 mg; 0_30 mmol)與哌啶 _4-醇（3〇3 mg; 3.0 mmol)之混合 物’藉由逆相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之ι_第三 丁基-5-(4-經基-哌啶-卜基^士吡唑_4_甲酸金剛烷_2_基醯 胺（14 mg，12%)。C23H37N402 之 ES-HRMS m/e 計算值 (M+H+) 357.2649，實驗值 357.2650。 實例39 5-氣雜環庚烧-^基]甲基_1H_吡唑_心甲酸金剛烷_2_基醯胺
根據貫例14中所述之程序在微波照射下將5-氣-1-曱基- 151044.doc -97· 201103916 1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，60 mg; 0.20 mmol)與氮雜環庚院（0.23 mL; 2.0 mmol)之混合物加熱至 250°C，藉由逆相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5-氮 雜環庚烷-1-基-1-曱基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（41 mg, 58%)。C21H33N40 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 357.2649，實驗值 357.2644。 實例40 甲基-5-硫嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺
根據實例14中所述之程序在微波照射下將5-氯-l-甲基-1H- °比《坐-4-曱酸金剛烧-2-基醯胺（實例5，60 mg; 0.20 mmol)與硫嗎啉（0.20 mL; 2.0 mmol)之混合物加熱至 250°C ’藉由逆相HPLC純化後提供呈淡褐色粉末狀之甲 基-5-硫嗎琳-4-基-1Η-°比唑-4-甲酸金剛烧-2-基醯胺（15 mg， 21%)。C19H29N4OS4 之 ES-HRMS m/e 計算值（m+H+) 361.2057，實驗值 361.2053。 實例41 第三丁基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺 151044.doc -98- 201103916
NH
根據貫例3 7步驟5中所述之程序在微波照射下加熱丨_第 ❿ 二丁基-5-氯-1H-吡唑_4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（實例36， 101 mg; 0.30 mmol)與哌啶（〇·3〇 mL; 3.0 mmol)之混合物， 藉由逆相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之丨_第三丁基· 5-哌啶-1-基-丨仏吡唑_4_甲酸金剛烷_2_基醯胺（19 160/。）。C23H37N4〇 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 385.2962，實驗值 385 2958。 實例42 反式1-第三丁基_5__三氟甲*_1H_吡唑_4_甲酸（5_氟金剛 院-2-基）-醜胺 ❿
F 步驟1 :製備1-第三丁基_5_三氟曱基_11{_吡唑_4_曱酸 室溫下將氫氧化鋰（0.383 g; 16.0 mmol)添加至丨_第三丁 基-5-三氣曱基·m_吡唑_4_曱酸乙酯（3 〇〇〇 g; u 4 mm〇1)於 甲醇/水（1:1比率，5〇 mL)中之攪拌混合物中。將混合物加 熱至回流持續2 hr，接著使其冷卻至室溫且濃縮至大約最 151044.doc •99- 201103916 初體積之一半。將所得混合物用1 N HC1酸化至〜pH 1且用 二氣曱烷萃取。萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以提供 1-第三丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-曱酸（2_47 g，92%)。 步驟2 :製備1-第三丁基-5-三氟i甲基-1Η-°比唾-4-曱酸（5_經 基-金剛烷-2-基）-醯胺 室溫下將二異丙基乙胺（9.00 mL; 51.13 mmol)添加至 第三丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸（2.334 g; 9.88 mmol：) 於N，N-二曱基甲醯胺/二氯曱烷（1:4比率，15 mL)中之授拌 溶液中。接著添加TSTU (5.420 g; 18_0 mmol)。室溫下搜 拌所得混合物2 hr且接著添加2-金剛烧基胺（1.654 g; 9.89 mmol)。室溫下攪拌混合物隔夜且接著真空濃縮。使殘餘 物分溶於乙酸乙酯與水之間。將有機層依次用〇 5 N HC1、 飽和碳酸氩鈉接著鹽水洗務’經硫酸納乾燥，過濾且真空 濃縮以產生呈淡褐色固體狀之粗產物。藉由管柱層析法 (RediSeP-120g矽膠，i〇%__i〇〇q/。乙酸乙酯/己烷）純化以提 供呈白色固體狀之所需1-第三丁基_5_三氟曱基_1H_吡唑_4_ 曱酸（5-羥基-金剛烷_2·基）_醯胺之反式異構體（123 g， 3 2%)。將所得淡黃色膠狀物用乙醚濕磨以提供呈白色粉末 狀之1-第二丁基_5_氯_1H_吡唑_4•甲酸金剛烷_2_基醯胺 (4_02 g，8〇G/°)。亦分離順式異構體（1.58 g，41%)。 步驟3 : 1-第三丁基_5_三氟甲*_1H_吡唑_心曱酸（5_氟-金 剛烧-2-基）-酸胺 經由左射器將DAST試劑逐滴添加至在氮下冷卻至〇。〇之 反式1第—丁基_5-三氟曱基·ΐΗ-η比。坐甲酸（5_經基-金剛 15I044.doc •100· 201103916 烷-2-基）-醯胺（反式異構體）（6〇 mg，〇 16 mm〇i)於無水二氯 甲烷（2 mL)中之攪拌溶液中。接著使混合物溫至室溫。i hr 後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液（〇 5 mL)中止。用 一氯甲烷稀釋所得混合物。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且 濃縮以產生粗產物。逆相HPLC純化提供呈白色固體狀之 反式1-第三丁基-5-三氟曱基-1Η-吡唑-4-曱酸（5-氟-金剛烷_ 2-基）-醯胺（28 mg，45%)。C 丨9H26F4N30 之 ES-HRMS m/e 計 算值（M+H+) 385.2962，實驗值 385.2963。 實例43 反式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）_乙醯胺
步驟1 :反式（5-羥基-金剛烷-2-基）-胺基甲酸姐_第-9-基曱酉旨 將三乙胺（92.0 mL; 656.8 mmol)添加至4-胺基-金剛烧醇 氫氯酸鹽（中間物2，26.48 g; 130.0 mmol)於二氣甲烧（8〇〇 mL)中之漿料中。將FMOC-OSu (65.78 g; 195 mmol)經 15 分 鐘之時間逐份添加至此混合物中。在氬下於室溫下攪拌所 得漿料。20 hr後，添加三乙胺（28 1^;199爪111〇1)、？]\40(：- OSu (21.92 g; 65.0 mmol)及二氯曱烧（300 mL)。再經20 hr 後，將反應混合物冷卻至0°C且在攪拌下缓慢添加4 N HC1 (400 mL)且溫至室溫。將有機相分離且依次用水（3〇〇 mL)、飽和碳酸氫鈉（300 mL)、飽和氣化鈉溶液（300 mL) 洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮以產生86.8 g 151044.doc -101· 201103916 粗產物。將此物質用己烷（2x300 mL)濕磨兩次且過濾固體 物質’且用己烧（共300 mL)洗滌數次，且進行風乾以產生 40.6 g呈灰白色固體狀之反式（5_羥基-金剛烷_2_基）_胺基曱 酸9H-苐-9-基曱酯。 步驟2:反式（5 -乙醯胺基-金剛烧_2-基）-胺基甲酸9H-第-9-基曱酯 將濃硫酸（3 0 mL)經20分鐘之時間緩慢添加至冷卻至〇°c 之反式（5-羥基-金剛烧-2-基）-胺基甲酸9H-第-9-基曱西旨 (11.69 g; 30.0 mmol)、乙腈（23 mL)及冰乙酸（30 mL)之授 拌衆料中。接著使混合物溫至室溫且授拌3 〇 hr，且接著儲 存在冷凍機中隔夜（20 hr)。接著將反應混合物傾倒在碎冰/ 水（500 mL)上且使其溫至室溫持續2 hr。用乙酸乙酯萃取 所得混合物。依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液及最終飽和氣 化鈉溶液洗滌萃取物。接著萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且 真空濃縮以產生10.23 g呈黃色泡沫狀之反式（5 -乙醯胺基_ 金剛烷-2-基）-胺基甲酸9H-g-9-基曱酯。 步驟3 .反式N-(4-胺基-金剛烧-1-基）乙醯胺 將哌啶（8 mL)添加至反式（5-乙醯胺基-金剛烷_2-基）-胺 基曱酸9H-第-9-基曱酯（10.21 g; 23.7 mmol)於無水二甲基 甲醯胺（30 mL)中之搜拌溶液中》45分鐘後，真空濃縮反 應混合物。將所得殘餘物懸浮於水（1 〇〇 mL)中且在室溫下 授拌1 hr。將所得漿料過濾且用1 〇〇 mL水洗務固體物質。 將經合併之濾液及洗液轉移至分液漏斗中且用乙醚洗滌。 接著真空濃縮水相以產生黏性液體’將該黏性液體凍乾以 131044.doc •102- 201103916 產生3_28 g呈淡黃色固體狀之反式N-(4-胺基-金剛烷-^基）_ 乙醯胺。此物質未經進一步純化而使用。 自反式4-胺基-金剛烧_ 1 _醇-氫氯酸鹽（中間物2)開始製備 反式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）_乙醯胺之較佳方法描述於 下。 步驟1 : N-(5-乙醯胺基-金剛烷·2-基）-2,2,2-三氟-乙醯胺 將反式4-胺基-金剛烧-i_酵-風氣酸鹽（12〇 g, 589 1 mmol)添加至反應燒瓶中，接著添加乙腈（1.5 L)及三氟乙 酸（1 L，12.85 mol)。室溫下攪拌6天後，將反應混合物真 空濃縮。接著將内含物溶於乙酸乙酯（4 L)中，依次用飽和 碳酸氫鈉溶液（2x3 L)及水（1x3 L)洗滌。接著將有機相分 離且經由燒結漏斗過濾。真空濃縮濾液以產生15〇 g固 體。將此固體溶於乙酸乙酯（1 L)中且攪拌1小時。在濃縮 同時，以庚烷（1 L)交換溶劑且過濾所得懸浮液。用乙酸乙 酯-庚烷（1/4, 500 mL)之混合溶劑洗滌固體。接著將固體過 濾且在烘箱中於45°C下真空乾燥18 h以產生呈白色固體狀之 N-(5-乙醯胺基-金剛烷_2_基）-2,2,2-三氟-乙醯胺（135 g)。 步驟2 : N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-乙醯胺氫氣酸鹽 將N-(5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-2,2,2-三氟-乙醯胺（135 g，443.6 mmol)添加至反應燒瓶中，接著添加乙醇（2 L)及 氫氧化鈉（37 g，913.8 mmol)。將反應混合物加熱至50_ 5 5 C且經週末搜掉。接者使反應混合物冷卻至室溫且添加 冰乙酸（100 mL，1.748 mol)。接著真空濃縮所得混合物以 產生白色固體。將固體懸浮於乙醚（1 L)中且授拌丨小時。 151044.doc -103- 201103916 接著將固體過濾，用乙醚（200 mL)洗滌且在烘箱中於45t 下乾燥18 h以產生240 g固體。將固體溶於甲醇（5〇〇 mL) 中。在攪拌同時，添加氫氣酸（二噁烷中4 N溶液，5〇〇 mL)，接著逐滴添加2 l乙醚。接著真空濃縮混合物以產生 白色固體。將固體溶於甲醇（1 L)中且攪拌1小時。過濾固 體且丟棄。真空濃縮濾液直至其開始結晶（約5〇〇 mL)。將 輕懸浮液轉移至燒瓶。在攪拌同時，逐滴添加乙醚（2 L)以 產生白色固體之重懸浮液。將固體濾去且用乙醚洗滌。在 烘箱中於45°C下乾燥18 h後，獲得呈白色固體狀 基-金剛烷-1-基）-乙醯胺氫氯酸鹽（96 g)。 實例44 反式N-(4-胺基-金剛烧-i_基）_甲烧績醯胺 Η 步驟1 :反式[5-(2-氣-乙醯胺基）-金剛烷_2_基]_胺基甲酸 9H-第-9-基曱酯 將濃硫酸（25 mL)添加至冷卻至〇°c之反式（5_羥基-金剛 烧-2-基）-胺基曱酸9H-苐-9-基甲酯（11.69 g; 30.0 mmol)、 氣乙腈（20 mL)及冰乙酸（25 mL)之攪拌混合物中。使所得 混合物溫至室溫。7 hr後’將混合物儲存在_2〇°c下之冷、東 機中隔夜且接著使其溫至室溫持續6 hr。接著將反應現人 物傾倒在碎冰/水（600 mL)上且在攪拌下使其溫至室溫持續 3 hr。接著用乙酸乙酯（550 mL)萃取混合物。依次用水、 15I044.doc -104- 201103916 飽和碳酸氫納溶液及飽和氣化鋼溶液洗滌萃取物。接著將 有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮以產生6.丨8 g呈黃 色泡沫狀之反式[5.-(2-氣-乙醯胺基）_金剛烧_2_基]_胺基甲 酸9H-苐-9-基曱酯。 步驟2 :反式（5-胺基-金剛烷-2-基）_胺基曱酸9H-苐-9-基甲酯 將硫脲（206 mg; 2.67 mmol)添加至反式[5-(2-氯·乙醯胺 基）-金剛烷-2-基]-胺基甲酸9H-第-9-基甲酯（1.017 g; 2.19 @ mmol)於乙醇（10 mL)中之攪拌溶液中，接著添加冰乙酸（2 mL)。在密封管中將所得溶液加熱至8(rc持續21 hr，且接 著使其在室溫下靜置72 hr。接著在乾燥氮流下將混合物濃 縮至一半體積且接著懸浮於乙醚中，且濾去固體物質。用 乙醚洗滌固體以產生1.14 g呈白色固體狀之反式（5_胺基_金 剛烷-2-基）-胺基曱酸9H-苐-9-基曱酯。 步驟3 .反式（5 -曱烧績醯胺基_金剛烧_2_基）_胺基甲酸9h_ 第-9-基甲酯 H 將飽和碳酸氫鈉溶液（75 mL)添加至反式（5-胺基-金剛 院-2-基）·胺基曱酸9H-第-9-基曱酯（991 mg; 2.33 mmol)於 乙酸乙酯（100 mL)中之攪拌溶液中’接著添加水（25 mL)。 接著經5分鐘逐滴添加甲烷磺醯氣（2.0 mL; 25.7 mmol)且持 續攪拌1.5 hr。此刻，將碳酸鈉（5.83 g)緩慢添加至反應混 合物中，接著添加甲烷磺醯氣（2_0 mL)，且在室溫下搜拌 混合物20 hr。重複碳酸鈉（18.2 g)隨後曱烷磺醯氣（4.0 mL) 之緩慢添加且再次在室溫下攪拌混合物24 hr。用3 N氫氣 酸溶液接著用飽和碳酸氫鈉溶液且最終用飽和氯化鈉溶液 151044.doc 105· 201103916 洗膝有機層數次。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃 縮以產生722 mg呈白色固體狀之粗產物。將粗產物進一步 藉由層析法（ISCO同伴系統，RS-40g矽膠管柱；溶離劑： 乙酸乙酯/己烷；0-100%梯度；40 mL/min之流動速率）純 化以提供660 mg呈白色泡沫狀之反式（5-甲烷磺醯胺基-金 剛烷-2-基）-胺基曱酸9H-第-9-基甲酯。 步驟4 :反式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-甲烷磺醯胺 將°底啶（1.0 mL)添加至反式（5-曱烷磺醯胺基-金剛烷-2-基）-胺基曱酸 9H_g-9-基曱酯（1.73 g; 3.71 mmol)於 N，N-二 曱基曱醯胺（4 mL)中之溶液中。幾分鐘後混合物變黏稠且 另外添加4 mL二曱基甲醯胺及1 .〇 mL哌啶以便於攪拌。室 溫下攪拌所得漿料2 hr且接著真空濃縮。使殘餘物分溶於 乙鱗與水之間。接著在加溫下真空濃縮水層且凍乾淺黃色 油狀殘餘物以提供741 mg呈淡黃色固體狀之反式N-(4-胺 基-金剛烷-1-基）-曱烷磺醯胺。 實例45 反式2，-甲基-2，H-[1，3，】聯吡唑-4，-甲酸（5-乙醢胺基-金剛 院-2-基）_醯胺
151044.doc 106· 201103916 將濃硫酸（0.10 mL)逐滴添加至冷卻至〇<t之反式2ι_曱基_ 2Ή-[1，3’]聯吡唑_4，·曱酸（5_羥基·金剛烷_2基）_醯胺（1〇3 mg; 0.30 mmol ;實例9中製備）於乙腈（3 mL)及冰乙酸（0.10 mL)中之攪拌溶液中。接著移除冰浴且使混合物溫至室 溫。4 hr後，添加冰乙酸（〇 5瓜乙）及濃硫酸（0.50 mL)，且 室溫下撥拌混合物70 hr。接著在乾燥氮流下濃縮反應混合 物以移除乙腈且接著將冰（1 5 mL)添加至反應混合物中。 室溫下攪拌混合物1 h。接著過濾混合物，且用飽和碳酸 氫鈉溶液接著用水洗滌白色固體數次，且風乾固體隔夜以 產生93 mg呈白色固體狀之反式2'-曱基-2Ή-[1，3，]聯吡唑-4’-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺。C20H26N6O2Na之ES-HRMS m/e計算值（M+Na+) 405.2009，實驗值 405.2007。 實例46 反式1-第三丁基-5-氣-1H-吡唑-4-甲酸（5-乙醯胺基-金剛 烷-2-基）-醯胺
將Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.63 mL; 3.60 mmol)添加至1-第三 151044.doc -107- 201103916 丁基-5-氣-1H-吡唑-4-甲酸（中間物9; 134 mg; 0.66 mmol) 於N，N-二曱基曱酿胺（1 ·〇 mL)中之溶液中’接著添加TSTU (253 mg; 0.84 mmol)。1 hr後’添加反式N-(4-胺基-金剛 烧-1-基）-乙醯胺（實例43中製備；125 mg; 0.60 mmol)且室 溫下攪拌混合物1 8 hr。接著將反應混合物在乾燥氮流下濃 縮，溶於乙酸乙酯中’且依次用〇·5 N氫氣酸、飽和碳酸 氫鈉溶液、水及飽和氣化鈉溶液洗滌。將有機層乾燥（硫 酸鈉），過濾且濃縮以產生米色粗固體。藉由逆相HPLC純 化粗產物以提供104 mg呈白色固體狀之反式1_第三丁基·5_ 氣-1Η-吡唑-4-曱酸（5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺。 C2〇H3〇N4〇2C1之ES-HRMS m/e計算值（Μ+Η+) 393.2052，實 驗值 393.2053 » 實例47 反式1-第三丁基-5-氣-1H-吡唑-4-甲酸（5-甲烷磺醯胺基_金 剛烷-2-基）_醯胺
151044.doc -108- 201103916 根據實例46中所述之程序使用TSTU偶合1-第三丁基_5_ 氯-1H-吡唑-4-曱酸（中間物9; 100 mg; 0.50 mmol)與反式 N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-曱烷磺醯胺（實例44中製備；u〇 mg; 0.45 mmol)以在逆相HPLC後提供63 mg呈白色固體狀 之反式卜第三丁基-5-氣-1H-吡唑-4-甲酸（5-甲烷磺醯胺基_ 金剛烷-2-基）-醯胺。C19H3〇N403C1S之ES-HRMS m/e計算值 (M+H+) 429.1722，實驗值 429.1722。 實例48 反式1-第三丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-乙醯胺基_ 金剛燒-2 -基）-酿胺
<1
根據實例46中所述之程序使用TSTU偶合1 -第三丁基_5_ 三氟曱基-1H-。比。坐-4-甲酸（中間物7 ; 52 mg; 0.26 mmol)與 反式N-(4-胺基-金剛院-1-基）-乙醯胺（實例43中製備；125 mg; 0.60 mmol)，藉由逆相HPLC純化後提供43 mg呈白色 粉末狀之反式1-第三丁基-5-三氟甲基-1H-。比t>坐_4-曱酸（5· 乙醯胺基-金剛烧-2-基）-醯胺。C2iH3〇N4〇2F3之ES-HRMS 151044.doc • 109- 201103916 m/e計算值（M+H+) 427.2316，實驗值427.23 14。 實例49 反式1-第三丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-甲烷磺醯 胺基-金剛烷-2-基）-醯胺
根據實例46中所述之程序使用TSTU偶合卜第三丁基_5-三氟曱基-1H-吡唑-4-曱酸（中間物7 ; 62 mg; 0.22 mmol)與 反式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-甲烷磺醯胺（實例44中製備； 61 mg; 0.25 mmol)，藉由逆相HPLC純化後提供44 mg呈白 色粉末狀之反式1-第三丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-曱酸 (5-甲烷磺醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺。C20H30N4O3F3S之 ES-HRMS m/e計算值（M+H+) 463.1985，實驗值 463.1982。 實例50 反式2，·第三丁基-2，H-[1，3，]聯吡唑-4，-曱酸（S-乙醯胺基-金 剛烷-2-基）-醯胺 151044.doc -110· 201103916
_ 在氬下於室溫下將η比峻（1.255 g; 18.06 mmol)添加至氫 化鈉（601 mg; 15.03 mmol)於N，N-二曱基曱醯胺（25.0 mL) 中之攪拌懸浮液中。氫逸出停止後，在密封壓力管中將混 合物溫至40eC持續1 hr。添加反式1_第三丁基_5_氣-1H-吡 唾_4-曱酸（5_乙醯胺基_金剛烷_2_基）_醯胺（實例46中製備； 589 mg; 1.50 mm〇i)且在密封壓力管中將所得混合物加熱 至11 0 C持續1 7 hr。接著在加溫下真空濃縮反應混合物。 將殘餘物懸浮於水（5〇 mL)中且用1 n氫氣酸酸化至pH=l且 _ 用1 00 mL水稀釋。接著用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層 用飽和氣化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃 縮用乙趟濕磨殘餘物以產生593 mg呈灰白色粉末狀之反 式2’_第三丁基J'H-f1，3，]聯吡唑-4，-甲酸（5-乙醯胺基-金剛 烷 _2_ 基醯胺。C23H33N6〇2 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 425.2660，實驗值 425 266〇。 實例51 反式2 _第二丁 *_2,H-[1，3，]聯吡唑_4,甲酸（5甲烷磺醯胺 基-金剛烷-2-基）_醯胺 151044.doc -Ill - 201103916
使用實例50中所述之程序使反式1-第三丁基-5-氣-1H-吡 坐_4_甲酸（5-甲烷磺醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺（實例47中製 備 ’ 50 mg; 0.12 mm〇i)與過量 f 比唑（1〇2 mg; 1.47 mmol)及 虱化納（50 mg; 1 _24 mmol)反應，且用二氯甲烷萃取經酸化 之水性混合物接著用乙醚濕磨粗產物以產生5丨mg呈灰白 色粉末狀之反式2'-第三丁基-2Ή-[ 1,3，]聯吡唑-4，-甲酸（5-甲 烧績醯胺基-金剛院-2-基）-醯胺。C22H33N603S之ES-HRMS m/e計算值（M+H+) 461.2330，實驗值461.2329。 實例52 反式1-甲基-5-哌啶-1·基-1H-吡唑-4-甲酸（5-乙醯胺基-金剛 烷-2-基）-醯胺
151044.doc -112- 201103916 步驟1 :反式5-氣-1-曱基-1H-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷- 2 -基）-酿胺 根據實例46中所述之程序使用TSTU偶合1-曱基-5-氣-1H-吡唑-4-曱酸（CAS# 54367-66-7，購自 Oakwood; 2_00 g; 12.46 mmol)與反式4-胺基-金剛烷-1-醇（中間物2 ; 2.84 g; 14.00 mmol)，用乙醚濕磨粗產物後提供1.44 g呈白色固體 狀之反式5-氣-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺。 步驟2 :反式1-甲基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-曱酸（5-羥基- 金剛烷-2-基）·醯胺 在密封壓力管中將反式5-氣-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（500 mg; 1.62 mmol)與哌啶（1.29 mL; 13.0 mmol)於N-曱基吡咯啶酮（10 mL)中之混合物在微 波照射下加熱至250°C持續3 hr。將混合物冷卻至室溫，且 在高真空下移除大部分過量哌啶。藉由逆相HPLC純化所 得溶液以提供545 mg呈白色粉末狀之反式1 -曱基-5-哌啶-1-基-111-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺。 步驟3 :反式1-曱基-5底咬-1-基-1Η-°比唾-4-曱酸（5 -乙醯胺 基-金剛烷-2-基）-醯胺 室溫下將濃硫酸（0.40 mL)逐滴添加至反式1_曱基-5_哌 啶-1-基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烧-2-基）-醯胺（70 mg; 0_20 mmol)於乙腈（i.o mL)及冰乙酸（0.20 mL)中之攪拌溶 液中。22 hr後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和。 接著用乙酸乙酯萃取混合物，且將萃取物乾燥（硫酸鈉）， 151044.doc • 113· 201103916 過濾且真空濃縮。藉由逆相hplc純化粗產物以提供35 mg 呈白色粉末狀之反式1-曱基-5-哌啶_丨_基-1H_吡唑_4_曱酸 (5-乙醯胺基-金剛统-2-基）-醯胺。c22H34N5〇2之ES-HRMS m/e 計算值（M+h+) 400.2707，實驗值 400.27〇8。 實例53 反式2’-甲基-2，H-[1，3，】聯吡唑·4，-甲酸（5_甲烷磺醯胺基_金 剛烷-2-基）_醯胺
步驟1 :反式5-氯-1-曱基-1Η-。比唑-4-曱酸（5-曱基-金剛烷-2-基）-醯胺 根據實例46中所述之程序使用TSTU偶合卜甲基-5-氯-1Η-。比唾-4-曱酉曼（CAS# 54367-66-7 > 購自 Oakwood; 80 mg; 0.50 mmol)與反式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-甲烷磺醯胺（實 例44中製備；11〇 mg; 0.45 mmol)，藉由逆相HPLC純化粗 產物後提供60 mg呈白色固體狀之反式5-氯-1-曱基_1Η_σ比 唑-4-曱酸（5-曱基-金剛烷-2-基）-醯胺。 步驟2 :反式2，-曱基-2Ή-[1，3']聯吡唑-4，-甲酸（5_甲烷磺醯 胺基-金剛烷-2-基）-醯胺 I5l044.doc -114- 201103916 使用實例50中所述之程序使反式5-氯-1-甲基-iH-吡唾-4-曱酸（5-曱基-金剛烧-2-基）-醯胺（46 mg; 0.12 mmol)與過 量°比。坐（71 mg; 1.02 mmol)及氫化鈉（39 mg; 0.97 mmol)反 應’且用二氯甲烧萃取經酸化之水性混合物接著用乙鍵濕 磨粗產物以產生43 mg呈灰白色粉末狀之反式2，-甲基-2Ή-[1，3·]聯吡唑-4·-曱酸（5-甲烷磺醯胺基-金剛烷-2-基）_醯 胺。C19H27N6O3S 之 ES-LRMS m/e計算值（M+H+) 419，實驗 值 419。 實例54 反式1-第二丁基-5-甲基- 峻-4-甲酸（5-經基-金剛烧-2- 基）-醯胺
步驟1 : 2-二甲胺基亞曱基-3-側氧基-丁酸甲酯 將乙醯乙酸曱酯（5.0 mL，46.33 mmol)與N，N-二曱基曱醯 胺二甲縮醛（6.8 mL，47.95 mmol)之溶液加熱至80°C持續 2.3 h。此刻，使反應冷卻至25°C且接著真空濃縮以提供呈 紅色/黑色固體狀之2-二甲胺基亞甲基-3_側氧基·丁酸曱酯 (7.43 g，94%)。此物質未經進一步純化而使用。 步驟2 : 1-第三丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-曱酸曱酯 151044.doc -115- 201103916 將2-二曱胺基亞甲基-3-側氧基-丁酸甲酯（7·43 g，43.40 mmol)於無水乙醇（70 mL)中之溶液用第三丁基肼氫氯酸鹽 (5.52 g，44.29 mmol)及乙酸納（4.42 g, 53.88 mmol)處理。 將所得混合物加熱至90°C持續1 8 h。此刻，使反應冷卻至 25°C。將反應傾倒至冰上，同時使用二氯甲烷以有助於轉 移（50 mL) »將混合物轉移至分液漏斗中，在此期間震盪 且分離該等層。進一步用二氣曱烷（1x50 mL)萃取水層。 將經合併之有機物用飽和碳酸氫鈉水溶液（1 x50 mL)、水 (1x50 mL)及飽和氣化鈉水溶液（lx5〇 mL)洗滌，經硫酸鎂 乾燥’過濾且真空濃縮。ISC〇 CombiFlash (120 g管柱； 0-10%乙酸乙酯/己烷）提供呈黃色油狀之丨_第三丁基_5_甲 基-1H-吡唑-4-甲酸曱酯（6.04 g，71%)。 步驟3: 1-第三丁基_5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸 將冷卻至〇°C之1-第三丁基_5_甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酷 (2·〇 g，10.19 mmol)於曱醇（6.8 mL)中之溶液用4 N氫氧化 納水溶液（5.1 mL，20.4 mmol)逐滴處理。使反應緩慢溫至 25°C °在25°C下攪拌反應隔夜。此刻，真空濃縮反應以移 除甲醇。將殘餘物用水（25 mL)稀釋且接著用乙酸乙酉旨 (1 x25 mL)萃取。接著用3 n氫氣酸水溶液將水層酸化至 pH=l。所得沉澱藉由過濾收集，用水及己烷洗滌，且接著 真空乾燥以提供呈白色固體狀之1-第三丁基-5 -曱基-1H-η比 。坐-4-甲酸（1.43 g，78〇/〇)。 步驟4 :反式卜第三丁基·5-曱基_1H_吡唑·心曱酸（5羥基_ 金剛烷-2-基）_醯胺 151044.doc 201103916 在氮氣氛下將1-第三丁基·5-曱基_1 Η-η比唑·4-曱酸（500 mg，2.74 mmol)、反式4-胺基-金剛烧醇氫氯酸鹽（590 mg，2.89 mmol)、1-羥基苯幷三唑（450 mg，3 33 mmol)及六 氟碟酸 0-(苯幷三唾 _l_*)_N，N，N，，N'-raf^(i.25g，3.29 mmol)於N，N-二曱基曱醯胺（8·〇 mL，〇.34 M)中之溶液冷卻 至0 C且在0°c下攪拌35 min。此刻’經由加料漏斗用n，N-二異丙基乙胺（1.9 mL，10.90 mmol)逐滴處理反應。使反應 逐步溫至25°C。在251下攪拌反應隔夜。此刻，將反應冷 卻至〇°C且用2 N氫氧化鈉水溶液（4.2 mL，8.40 mmol)逐滴 處理。使反應混合物經3 h逐步溫至25°C。此刻，用二氣 曱烷（25 mL)處理反應。在25°C下另外攪拌所得溶液1.5 h。 此刻，使反應分溶於水（25 mL)與二氣甲烷（25 mL)之間。 進一步用二氯曱烷（lx25 mL)萃取水層。將經合併之有機 物用飽和氣化鈉水溶液（1x25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥， 過遽且真空濃縮。ISCO CombiFlash (40 g管柱；50-100%乙 酸乙酯/己烷）提供呈白色固體狀之反式1-第三丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（75.3 mg，8%)。 C19H29N302之ES+-HRMS m/e計算值（M+H+) 332.2333，實驗 值 332.2333。 以類似方式獲得以下各物： 自4-甲氧基-3-側氧基-丁酸曱酯獲得呈淡褐色固體狀之 反式1-第三丁基-5-甲氧基曱基-1H-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金 剛烷-2-基）-醯胺（494.6 mg，58.2%)。C2〇H31N303 之 ES+-HRMS m/e計算值（M+H+) 362.2438，實驗值362.2437。 151044.doc •117· 201103916 自4,4,5,5,5-五氟-3-側氧基-戊酸甲酯獲得呈白色固體狀 之反式1-第三丁基-5-五氟乙基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基·金 剛烧-2-基）-酿胺（13.1 mg，29%)。C2〇H26F；5N3〇2 之 ES + HRMS m/e計算值（m+H+) 436.2018，實驗值436.2018。 自5-曱氧基-3-側氧基-戊酸甲酯獲得呈灰白色固體狀之 反式1-第三丁基-5-(2-曱氧基-乙基）-出-吡唑-心甲酸（5_趣 基-金剛烷-2-基）·醯胺（389 mg，47%)。C21H33N303 之；ES' HRMS m/e 計算值（M+H+) 376.2595，實驗值 376.2595 » 自3-側氧基-己酸甲酯獲得呈灰白色固體狀之反式1_第三 丁基-5-丙基-1H-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-峨月安 (698.2 mg，81.6%)。C21H33N302 之 ES+-HRMS m/e 計算值 (M+H+) 360.2646，實驗值 360.2645。 自3-側氧基-戊酸曱酯獲得呈灰白色固體狀之反式1_第= 丁基-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 (683.9 mg，77.9%)。C2〇H31N302 之 ES + -HRMS m/e 計算俊 (M+H+) 346.2489，實驗值 346.2490 ° 自4-曱基-3-側氧基-戊酸曱酯獲得呈白色固體狀之反式 1-第三丁基-5-異丙基- 坐-4-甲酸（5-經基-金剛燒-2- 基）-醯胺（94.5!1^，28%)。（：211133化〇2之丑3 + -；«11]^3111^計 算值（M+H+) 360.2646，實驗值 360.2646。 實例55 反式1-第三丁基-5-乙氧基甲基- 峻-4-甲酸（5-經基-金 剛烷-2-基）_醢胺 151044.doc -118- 201103916
步驟1 . 5 -溴甲基_ 1 _第三丁基_ ^。坐_4_曱酸曱酯 在25 C下將1-第三丁基_5·曱基_1Η-吡唑_4_甲酸甲酯 _ (3.38 g，17.22 mmol)(如實例54步驟2中所述）於四氣化碳 (12.2 mL，1.41 M)中之溶液用N-溴代丁二醯亞胺（3.1〇 g， 17.41 mmol)處理。反應燒瓶配備有回流冷凝器。將裝置用 鋁箔包裹且接著用250瓦特太陽燈照明3 h。此刻，過濾反 應且用四氯化碳沖洗。將濾液轉移至分液漏斗中且用水 (1x50 mL)及飽和氣化鈉水溶液（lx5〇 mL)洗滌。將有機物 經硫酸鎂乾燥，過濾，且用四氣化碳沖洗並真空濃縮成淺 黃色油狀物。ISCO CombiFlash層析（120 g，0-10%乙酸乙 H 酯/己烷）提供呈清澈油狀之5-溴甲基-1-第三丁基-1H-吡唑-4- 曱酸甲酯（4.5 1 g，95%)。該物質未經進一步純化而使用。 步驟2: 1-第三丁基_5_乙氧基甲基-iH-n比嗤-4-甲酸乙酯 用乙醇鈉（65.4 mg, 0.96 mmol)處理5-漠甲基-1-第三丁 基-1H-吡唑_4_曱酸甲酯（220 mg，0.79 mmol)於乙醇（4.〇 mL，0·2 Μ)中之溶液。使反應混合物溫至90°C，其中搜拌 反應混合物2.5 h。此刻，真空濃縮反應。使殘餘物分溶於 乙酸乙S旨（75 mL)與水（50 mL)之間。將有機物用飽和碳酸 氫鈉水溶液（1x50 mL)及飽和氯化鈉水溶液（1x50 mL)洗 .119- 151044.doc 201103916 蘇’經硫酸鎮乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈橘黃色油狀 之1_第二丁基_5-乙氧基曱基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（102.8 mg，5 1 °/〇)。該物質未經進一步純化而使用。 步驟3: 1-第三丁基_5_乙氧基曱基_1H_吡唑·4_曱酸 在25 C下用單水合氫氧化鋰（20.2 mg，0.48 mmol)處理1 _ 第三丁基乙氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（99.8 mg， 0.39 mmol)於甲醇（0·5 mL)及水（〇 5 mL)中之溶液。反應混 合物配備有回流冷凝器且接著將其加熱至100eC持續2 h。 此刻，真空濃縮反應。接著用丨]^氫氣酸水溶液將所得殘 餘物酸化至pH=l。獲得渾濁混合物。藉由用1 n氫氡化鈉 水溶液處理使物質達到鹼性pH。用乙酸乙酯（丨x丨〇 mL)萃 取此溶液。丢棄此等有機物。接著用1 N氫氣酸水溶液將 水層再酸化至PH= 1。用乙酸乙酯（2 X 1 〇 mL)萃取此溶液。 將此等有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈黃 色固體狀之1 -第三丁基_5-乙氧基甲基_丨Η·.吡唑_4_甲酸 (77.5 mg，87%)。該物質未經進一步純化而使用。 步驟4 :反式1-第三丁基乙氧基甲基_1H吡唑心甲酸 在氮氣氛下將1-第三丁基·5_乙氧基曱基_1H_吡唑_4_曱 酸（76.8 mg，0.33 mmol)、反式4-胺基-金剛烷_ι_醇氫氣酸 鹽（71.3 mg，0.35 mmol)、1-羥基苯幷三唑（55 8 mg，〇41 mmol)及六氟填酸〇_(苯幷三嗤_卜基）_ν,ν，ν',Ν·-四甲 錁（155_1 g，〇_4〇 mm〇l)於 ν，Ν-二曱基甲醯胺（1.〇 mL，〇34 M)中之溶液冷卻至〇。(：且在〇艺下攪拌35 min。此刻，用 N，N-二異丙基乙胺（0.23 mL，1.34 mmol)逐滴處理反應。使 151044.doc •120- 201103916 反應逐步溫至25t。在25t下攪拌反應隔夜。此刻，將反 應冷卻至0°C且用2 N氫氧化鈉水溶液（0.55 mL，i丨mmQl) 逐滴處理。將所得混合物經5 h逐步溫至2 5 °C。此刻，用二 氣甲烷（5 mL)處理反應。在25°C下另外攪拌所得溶液15 h。 此刻’使反應分溶於水（25 mL)與二氣甲烷（25 mL)之間。 用二氯曱烷進一步萃取水層。將經合併之有機物用飽和氯 化鈉水溶液（1x25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過遽且真空 濃縮。ISCO Comb iF lash (4 g 管柱，0.5-4% 甲醇/二氣曱烧） 提供呈灰白色固體狀之反式1-第三丁基-5-乙氧基甲基-1Η_ °比唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（66.2 mg，52%)。 C2iH33N303之 ES+-HRMS m/e計算值（M+H+) 376.2595，實 驗值 376.2595。 以類似方式，獲得以下各物： 自5-溴甲基-1-第三丁基-1H-吡唑-4-曱酸曱酯及丙_2_醇 獲得呈白色固體狀之反式1-第三丁基-5-異丙氧基曱基-1H-°比。圭-4-曱酸（5-經基-金剛烧-2-基）-S1胺（274.7 mg，68%)。 C22H35N303之 ES+-HRMS m/e計算值（M+H+) 390.2751，實 驗值 390.2751。 自5-溴甲基-1-第三丁基-1H-。比唑-4-曱酸曱酯及2-甲基-丙-1-醇獲得呈灰白色固體狀之反式第二丁基_5 -異丁氧 基曱基-1H-。比唑-4-曱酸（5-羥基-金剛炫-2-基）-酿胺（130.5 mg，41%)。C23H37N3〇3 之 ES + -HRMS m/e 計算值（M+H+) 404.2908，實驗值 404.2905。 自5-溴甲基-1-第三丁基·1Η_吡唑-4-甲酸曱酯及環丙基- 151044.doc -121 - 201103916 甲醇獲得呈白色固體狀之反式1-第三丁基-5-環丙基曱氧基 甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5_羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（153.4 mg, 61%)。C23H35N3〇3 之 ES+-HRMS m/e 計算值（M+H+) 402.2751 ’ 實驗值 402.2753。 實例56 反式1-第三丁基_5_甲氧基甲基·1H_吡唑·4_甲酸（5-乙醯胺 基-金剛烧-2-基）-醯胺
步驟1: 1-第三丁基-5-曱氧基曱基-1Η-吡唑-4-曱酸 將5->臭曱基-1-第三丁基_1只_1!比。坐_4_曱酸曱醋（1.51 g, 5·48 mmol)(如實例55步驟1中製備）於曱醇鈉（23.8 mL, 11.9 mmol，曱醇中0.5 Μ溶液）中之溶液溫至9〇。〇，在9〇。〇下攪 拌2 · 5 h。此刻，真空濃縮反應。將所得白色固體溶於水 (100 mL)中且用乙酸乙酯（ix150 mL)萃取。接著將有機物 用飽和碳酸氫納水溶液（1x100 mL)、水（lxl〇〇 mL)及飽和 氣化鈉水溶液（1x100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真 空濃縮。當發現產物不在有機萃取物中時，將水層合併且 用濃氫氣酸水溶液酸化至PH=1且接著用二氣甲烧（1χ15〇 mL)萃取。將此等有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮 151044.doc -122· 201103916 以提供呈白色固體狀之1-第三丁基_5_甲氧基曱基_丨士吡 唑-4-甲酸（1.03 g，88%)。該物質未經進一步純化而使用。 步驟2 :反式1-第三丁基_5-甲氧基曱基_1H-吡唑_4_甲酸 乙酿胺基-金剛烧-2 -基）-酿胺 將1-第三丁基-5-甲氧基曱基-1H-。比吐-4 -曱酸（317.9 mg， 1.49 mmol)於二氯甲烧（8.5 mL，0.18 Μ)中之溶液用 Ν,Ν-二 異丙基乙胺（1.6 mL，9.18 mmol)及Ν，Ν，Ν'，Ν，-四甲基-〇-(Ν-丁 一酿亞胺基）四氟删酸錄（539.5 mg, 1.79 mmol)處理。將 所付混合物在25 C下攪掉2.6 h。此刻，用反式N-(4-胺基_ 金剛院-1-基）-乙醯胺氫氯酸鹽（476.8 mg，1.94 mmol)(如實 例43中製備）處理反應。在25°C下將反應攪拌隔夜。此 刻，使反應分溶於水（100 mL)與二氯曱烷（loo mL)之間。 進一步用二氯曱烷（1x100 mL)萃取水層。將經合併之有機 物用水（4x100 mL)及飽和氯化鈉水溶液（ixioo mL)洗滌， 經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。ISCO CombiFlash (40 g 管柱，0.5-5%曱醇/二氯曱烷）提供呈白色固體狀之反式卜 第二丁基-5-曱氧基曱基-1Η-°比唾-4-曱酸（5-乙醯胺基-金剛 烷-2-基）-醯胺（428.7 mg，71%)〇C22H34N403 之 ES+-HRMS m/e 訃算值（m+H+) 403.2704，實驗值 403.2706。 實例57 反式1-第三丁基-5-(5-甲基-異嚼唾-3-基比峻-4-甲酸 (5-乙酿胺基-金剛烷·2-基）-醯胺 151044.doc • 123- 201103916
步驟1 · 3-二甲胺基-2-(5-曱基-異噁唑_3_羰基丙烯酸乙酯 將冷卻至〇°C之5-甲基-異噁唑_3_曱酸（3 5 g，27 53 mmol)於二氣甲烷（27.53 mL，丨〇 M)中之溶液用乙二醯氯 (5.63 mL，63.33 mmol，98%)接著用幾滴N，N_二曱基甲醯胺 處理。將反應在〇t下攪拌30 min。此刻，使反應逐步溫 至25 C。在25°C下將反應攪拌隔夜。此刻，真空濃縮反應 且接著在高真空下乾燥丨，5 h。接著在2yc下將所得固體用 甲苯（21.2 mL，1.3 M)調成漿，且接著用（3_二曱胺基）丙烯 酸乙醋（3.98 g，27.81 mmol)於三乙胺（8.02 mL，57.55 mmol)中之溶液逐滴處理。將所得黑色反應混合物加熱至 120 C隔夜。此刻，使反應冷卻至25〇c且接著分溶於水 (150 mL)與二氣曱烷（3x1 〇〇 mL)之間。經合併之有機物經 硫酸納乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈黑色油狀之3 _二甲 胺基-2-(5-甲基-異噁唑_3_羰基）_丙烯酸乙酯（假設定量產 率，27.5 3 mmol)。該物質未經進一步純化而使用。 步驟2 : 1-第三丁基_5_(5_曱基異噁唑_3_基）.1H_吡唑曱 酸曱酯 將3-二曱胺基-2-(5_曱基-異噁唑_3_羰基）_丙烯酸乙酯 (27.53 mm〇l)於無水乙醇（417 mL)中之溶液用第三丁基耕 151044.doc •124· 201103916 說氣酸鹽（3·57 g, 28.63 mmol)及乙酸鈉（2.80 g，34.13 mm〇1)處理。將所得混合物加熱至90°C持續1 8 h。此刻， 使反應冷卻至251。將反應用水（200 mL)稀釋且接著用二 氯曱烷（3 XI 50 mL)萃取。將經合併之有機物經硫酸鈉乾 燥，過濾且真空濃縮以提供呈黑色固體狀之丨_第三丁基_5_ (5-曱基-異噁唑_3_基）_1H-吡唑_4_曱酸曱酯（7 37 g，96〇/。）。 s亥物質未經進一步純化而使用。 步驟3 . 1-第二丁基_5_(5_曱基_異α惡嗤_3_基）_ih-。比嗤-4-甲酸 將冷卻至0。(：之1-第三丁基-5_(5_曱基-異噁唑 0比唾-4-曱酸曱酯（7.37 g，26.59 mmol)於曱醇（17.7 mL，1.5 Μ)中之溶液用4 N氫氧化鈉水溶液（13.3 mL，53.15 mmol) 逐滴處理。使反應緩慢溫至25〇c。在25艽下將反應攪拌隔 夜。此刻，真空濃縮反應以移除曱醇。將殘餘物用水（15〇 mL)稀釋且接著用二氯甲烧（3><15〇 mL)萃取。丢棄此等有 機物。接著用2 N氫氣酸水溶液將水層酸化至ρΗ=1。用 90/10一氣曱烧/曱醇溶液（3Xi5〇 mL)萃取此溶液。將經合 併之有機物經硫酸鈉乾燥’過濾且真空濃縮以提供呈褐色 固體狀之1·第三丁基-5-(5-甲基-異噁唑-3-基）-1Η-吡唑-4-曱酸（5.42 g，82%)。該物質未經進一步純化而使用。 步驟4 :反式1-第三丁基_5_(5_曱基-異噁唑_3_基}111_吡唑_ 4-曱酸（5-乙醯胺基-金剛烷_2_基）_醯胺 將1-第三丁基-5-(5-曱基-異噁唑_3_基）-1Η-吡唑-4-甲酸 (3 5 0 mg，1.40 mmol)於二氣曱烷（7.8 mL，0.18 M)中之溶液 用N，N-一異丙基乙胺（i_49 mL，8.60 mmol)及N，N，N'，N，-四 151044.doc -125- 201103916 曱基-0-(N-丁二醯亞胺基）四氟硼酸錁（5〇72 mg，1.68 mmol) 處理。將所得混合物於25°C下攪拌2 h。此刻，用反式N-(4-胺基-金剛烧-1-基）-乙酿fe鼠氯酸鹽（446.7 mg, 1.82 mmol)(如 實例43中製備）處理反應。在25°C下將反應攪拌隔夜。此 刻，使反應分溶於水（150 mL)與二氯曱烷（3x100 mL)之 間。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。 Biotage層析（40 Μ管柱’ 2-4%曱醇/二氣曱烷）提供呈灰白色固 體之反式1-第三丁基-5-(5-曱基-異°惡嗤-3-基）-1Η-。比。坐-4-曱酸 (5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺（330.8 11^,54〇/。）。（：241133]^5〇3 之ES+-HRMS m/e計算值（M+H+) 440.2656，實驗值440.2656。 以類似方式，獲得以下各物： 自1-第三丁基-5-(5-曱基-異噁唑-3-基）-1Η-吡唑-4、甲酸 及反式4-胺基-金剛烷-1-醇獲得呈灰白色固體狀之反式卜 第三丁基-5-(5-曱基-異噁唑-3-基）-1Η-吡唑_4··甲酸（5-羥基_ 金剛烧-2-基）-醯胺（193.4 mg，60%)。C22H3〇N4〇3 之 ES+-HRMS m/e 計算值（M+H+) 399.2391，實驗值 399.2387。 實例58 反式1-第三丁基-5·(5-氣·異噁唑-3-基）-1Η-吡唑-4-甲酸（5_ 羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 〇、 Η
151044.doc -126- 201103916 乂驟1 : 2-(5-氯-異噁唑_3_羰基）_3_二甲胺基_丙烯酸乙酯 、卻至〇 C之5-氣-異°惡°坐-3-甲酸（791 mg，5.43 mni〇l)(製備如wo 03093250 A2中所述）於二氯曱烷（27 2 ’ M)中之溶液用乙二醯氯（0.71 mL，8.15 mmol，98%) 接著用幾滴N，N_二甲基甲醯胺處理。使反應逐步溫至 25°C。在25°C下將反應攪拌隔夜。此刻，真空濃縮反應。 將所得殘餘物溶於二氣曱烷中且再濃縮兩次以移除殘餘乙 二酿氯。接著將殘餘物溶於二氣曱烷（16 mL，0.34 μ)中， 且用3 (—曱胺基）丙稀酸乙g旨（0.79 g, 5.51 mmol)於三乙胺 (1-6 mL，11.47 mmol)中之溶液逐滴處理。將所得紅色/橘 頁色反應溶液加熱至6〇°C隔夜。此刻，使反應冷卻至25 且接著分溶於水（50 mL)與二氣曱烷（1〇〇 mL)之間。接著將 有機物用水（50 mL)及飽和氯化鈉水溶液（5〇 mL)洗滌，經 硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。Biotage層析（40 Μ管柱， 5 0-60%乙酸乙酯/己烷）提供呈紅色油狀之2_(5_氣-異噁唑_ 3-羰基）-3-二曱胺基-丙烯酸乙酯（300.6 mg, 20%)。 步驟2 : 1-第三丁基-5-(5-氣-異噁唑-3-基）-iH-吡唑-4-曱酸 乙酯 將2-(5-氯-異噁唑-3-羰基）-3-二曱胺基-丙烯酸乙酯 (294.8 mg，1.08 mmol)於無水乙醇（ι·4 mL，0.77 M)中之溶 液用第二丁基耕氫氣酸鹽（137.3 mg，1.10 mmol)及乙酸鈉 (108.6 mg，1_32 mmol)處理。將所得混合物加熱至9〇°C隔 夜。此刻’使反應冷卻至25°C且真空濃縮。使反應分溶於 水（200 mL)與二氣甲烷（2x50 mL)之間。將經合併之有機物 151044.doc -127· 201103916 用飽和氣化鈉水溶液洗滌’經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃 縮。Biotage層析（4〇S管柱’ 6〇〇/。乙酸乙酯/己烷）隨後ISC〇 CombiFlash (4 g管柱，0-20%乙酸乙酯/己烷）提供呈黃色油 狀之1-第二丁基-5-(5-氣-異嗯唾_3_基）_iH- °比α坐-4-甲酸乙 酯（67.4 g，21%) 〇 步驟3 : 1-第三丁基異噁唑吡唑_4_曱酸 將1-第二丁基-5-(5-氣-異噁唑_3-基比唑-4-曱酸乙 酯（55.3 mg，〇· 18 mmol)於無水乙醇（〇 93 mL, 0.2 M)中之溶 液用2 Μ氫氧化鋰水溶液（〇 18 mL，〇 37 mm〇1)處理。在 鲁 25C下攪拌反應且接著加熱至！ 〇〇°c持續i h。此刻，使反 應冷卻至25°C，且在25°C下攪拌隔夜。此刻，真空濃縮反 應。將殘餘物用水處理，接著用丨N氫氣酸水溶液酸化至 pH=l。所形成之所得沉澱藉由過濾收集，用水及己烷洗 ;條’且真空乾燥以提供呈灰白色固體狀之丨_第三丁基_ 5 _ (5-氣-異 °惡唾-3-基）-1H-。比嗤-4-曱酸（3 8.7 mg，770/〇)。 步驟4 :反式〗-第三丁基_5_(5_氯·異噁唑_3_基）_1H-吡唑_4_ 甲酸（5-經基-金剛烧_2_基）醯胺 鲁 在25°C下將1-第三丁基_5_(5_氣_異噁唑_3..基）_11：[_吡唑- 4-甲酸（36.2 mg，0.13 mmol)於二氣曱烷（〇·54 mL)及 Ν,Ν-二 曱基曱醯胺（0.13 mL)中之溶液用Ν，Ν-二異丙基乙胺（0.18 mL’ 1.03 mmol)及 Ν，Ν，Ν，，Ν，-四曱基-〇-(Ν-丁二醯亞胺基） 四氟硼酸錁（48.3 mg，0.16 mmol)處理。將所得混合物於 25C下攪拌6.5 h。此刻，用反式4-胺基-金剛烷醇氫氯 酸鹽（中間物2 ; 35.3 mg，0.17 mmol)處理反應。在25°C下 151044.doc -128· 201103916 將反應攪拌隔夜。此刻，使反應分溶於水（25 mL)與二氯 甲烧（3x25 mL)之間。將經合併之有機物用飽和氣化鈉水 溶液（1x25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。 ISCO CombiFlash (4 g管柱，0-44-100%乙酸乙酯/己烷）提 供呈灰白色固體狀之反式丨_第三丁基_5_(5_氣-異噁唑_3_ 基）-1Η-。比唑_4_曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（12.8 mg， 23%)。C21H27C1N403 之 ES+-HRMS m/e 計算值（M+H+) 419.1845，實驗值 419.1844。 實例59 反式5-氣-1-環己基·1Η_吡唑_4_甲酸(5-羥基-金剛烷_2-基)-醯胺
步驟1 : 5-胺基-1-環己基_·1Η-吡唑-4-甲酸乙醋 將環己基肼氩氣酸鹽（3_057 g，20.29 mmol, CAS #24214-73-1 ’購自Aldrich)與（乙氧基亞曱基）_氰基乙酸乙酯（3 39〇 g，20.04 mmol)及無水乙酸鈉（2.080 g，25.36 mmol)合併於 30 mL乙醇中。將混合物於7(TC下加熱16小時，接著冷卻 至室溫且濃縮。使殘餘物分溶於二氣甲烷與水之間。用另 一份二氣甲烷萃取經分離之水相。將有機相連續用水及鹽 水洗務，且接著合併，經硫酸納乾燥且真空濃縮。藉由以 25-70%乙酸乙酯/己烷梯度溶離之急驟層析法純化殘餘物 151044.doc -129- 201103916 以產生5-胺基-i_環己基_1H_吡唑_4-曱酸乙酯（4 42 g， 92°/。）。質譜：m/z: 238.1 (M+H)。 步驟2 . 5-氣-1-環己基_1H_。比哇甲酸乙酯 將氣化銅（1)(2.500 g，25.25 mmol)懸浮於7.0 mL冷（冰/丙 酮洛）的無水乙腈中。添加亞硝酸第三丁酯（5 75 mL，90%， 43·56 mm〇l)，接著添加5-胺基-1-環己基-1H.-P比。坐-4-甲酸 乙酯（4.408 g，18.58 mmol)於27.0 mL乙腈中之懸浮液。室 溫下攪拌混合物45分鐘，且接著於70艺下攪拌丨.25小時。 將混合物冷卻至室溫’緩慢添加至6 n HC1 ( 1 7.5 mL)中且 接著用二氣曱烧萃取。將有機相用水及鹽水依次洗滌。用 另一份二氣甲院反萃取水相。將兩份有機相合併，經硫酸 納乾燥且真空濃縮。藉由以1 〇_5〇%乙酸乙酯/己烷梯度溶 離之急驟層析法層析粗殘餘物以產生5_氣_丨_環己基_1H-吡 。坐-4-曱酸乙酯（1.98 g，42%)。質譜：m/z: 257.3 (M+H)。 步驟3 : 5-氣-1-環己基_1H_吡唑_4_甲酸 將5-氯-1-環己基·1H_吡唑_4_曱酸乙酯（l 969 g，767 mmol)溶於曱醇（u.5 mL)中。添加氫氧化鋰（〇 25〇 g; 1〇 44 mmol)及水（11.5 mL)。在8〇_85它下加熱混合物1 5小時， 冷卻至室溫且真空濃縮以移除曱醇。將殘餘物用四氫呋喃 稀釋且再次濃縮以確保曱醇完全移除。接著用水稀釋此殘 餘物且用6 N HC1 (1_80 mL)酸化至pH 2-2.5。藉由過濾收 集自溶液沉澱出之固體’用水洗滌且在減壓下於1 〇〇°c下 乾燥以產生5-氯-1-環己基-1H-吡唑-4-曱酸（1.676 g，96%)，其 未經進一步純化而使用。質譜：m/z: 229.0 (M+H)。 151044.doc •130· 201103916 步驟4 :反式5-氣-1-環己基_.1H_吡唑_4-曱酸（5_羥基金剛 烷-2-基）-醯胺 將5-氯-1-環己基-11^-吡唑-4-曱酸（0.152§，0.66111111〇1)溶 於無水N，N-二甲基甲醯胺（2 6 mL)與無水二氯甲烧（〇 7 mL)之混合物中。將N，N_:異丙基_N_乙胺（〇 91 mL，5 % mmol)及TSTU (0.238 g，0.79 mmol)添加至溶液中且在氮下 授拌溶液3.5小時。此刻’ LC-MS指示活性酯形成且添加反 式4-胺基-金剛烧-1-醇氫氯酸鹽（0136 g, 0.67 mmol，中間 物2)。在氬下於室溫下持續攪拌44小時《將反應混合物添 加至水中且用二氣曱烷萃取兩次。將有機相合併，且用水 接著用鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由以 60-1 0〇。/〇乙酸乙酯/己烷梯度溶離之急驟層析法純化粗殘餘 物。將含有產物之溶離份真空濃縮且用乙酸乙酯-己烧濕 磨殘餘物以產生呈白色固體狀之反式5-氣-1-環己基_1H_吡 唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（〇.179 g，71%)。 C2〇H28C1N302之HR-MS (ES) m/e計算值（M+H+) 378.1943， 實驗值378.1943。 實例60 反式2*-環己基-2，H-[1，3，】聯吡唑-4，-甲酸（5-羥基-金剛烷_2_ 基）-酿胺
151044.doc 131 201103916 將反式5 -氣-1-¾己基-1Η-°比唾-4-曱酸（5 -經基-金剛烧_2_ 基）-醯胺（117 mg，0.310 mmol，實例 59)及》比唾（66 mg， 0.969 mmol)合併於1-曱基-2-0比〇各咬酮（2· 1 mL)中。添加 50%氫氧化鈉水溶液（135 mg，1.688 mmol)且於120°C下加 熱混合物10-11小時。在冰水浴中冷卻混合物且依次添加 水（2·62 mL)及飽和氣化銨水溶液（2.62 mL)。獲得清激溶 液，隨後很快沉澱出產物。在冷環境中攪拌1.5小時後， 藉由過濾收集固體，用水洗滌且在高真空下於i 〇(TC下乾 燥以產生反式2’-環己基-2Ή-[ 1，3’]聯°比嗤-4’-曱酸（5-經基-金剛烷-2-基）-醯胺（107.5 mg，85%)。C23H3丨Ν5〇2 之 HR- MS(ES) m/e計算值（Μ+Η+) 410.2551 ,實驗值410.2550。 實例61 反式5·氣-1-環己基_1H_吡唑_4_甲酸（5_乙醯胺基金剛烷_2_ 基）-酿胺
將5-氣-1-環己基_1H吡唑_4甲酸（〇213吕，出爪〇1， 貫例59步驟3中製備）溶於無水N，N-二甲基甲醯胺（3.6 mL) 與無水一氣曱烷（0·9 mL)之混合物中。添加Ν,Ν-二異丙基- Ν-乙胺（1.25 mL，7.22 mmol)及 TSTU (0.334 g; 1.11 _〇1) 在氬下於至溫下攪拌溶液3小時。此刻，LC-MS指示活 I51044.doc •132- 201103916 性酯形成。添加反式N-(4-胺基-金剛烧_丨_基）乙醯胺（〇 I% g，0.93 mmol，實例43中製備）。室溫下持續攪拌隔夜。將 反應混合物添加至水中且用二氣曱烷萃取兩次。將各有機 相用水及鹽水洗務。將有機相合併，經硫酸鈉乾燥且真空 濃縮。藉由以0-40%曱醇/二氯甲烷梯度溶離之急驟層析法 純化粗殘餘物。將含有產物之溶離份真空濃縮。使殘餘物 在熱的乙酸乙酯/己烷中結晶且在高真空下於j 〇〇。〇下乾燥 以產生呈白色固體狀之反式5-氣-1-環己基_1Η-η比嗤-4-曱酸 (5-乙醯胺基-金剛烷_2_基）_醯胺（〇 194 g, 5〇%)。 C22H31C1N402之 HR-MS (ES) m/e計算值（M+H+) 419.2209， 實驗值419.2207。 實例62 反式2’-環己基-2·Η-[1，3，】聯吡唑-4，-甲酸（5-乙醢胺基_金剛 烧-2-基）-酿胺
將反式5-氣_丨·環己基-1Η-吡唑-4-曱酸（5-乙醯胺基-金剛 炫> 2 基）-醯胺（ΐ5ΐ·8 mg，0.362 mmol，實例 61)及°比。坐（77 mg，1-131 mmol)合併於！·曱基_2_吡咯啶酮（2 4 mL)中。添 加50°/。氫氧化鈉水溶液（158 mg，1.975 mmol)且於120eC下 加熱混合物11小時。在冰水浴中冷卻混合物且依次添加水 151044.doc 133· 201103916 (3.2 mL)及飽和氣化銨水溶液（3 2 mL)。獲得清澈溶液， 隨後很快沉殿出產物。在冷環境中授拌混合物~2小時，且 接著藉由過濾收集固體，用水洗滌且在高真空下於1 〇〇°c 下乾燥以產生反式2，-環己基_2'Η-[1，3，]聯吡唑-4，-甲酸（5-乙 醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺（139丨呵，84%)。C25H34N602之 HR-MS (ES) m/e 計算值（M+H+) 451.2816，實驗值 451.2816。 實例63 反式2’-(四氫-哌喃-4-基）-2，Η-[1，3，】聯吡唑-4，-甲酸（5-羥 基-金剛烷-2-基）-醯胺
步驟1 : Ν’-(四氫-亞u底喃-4-基）_肼曱酸第三丁酯 將四氫-4Η-派喃-4-酮（1.002 g, lo.oi mmol, CAS #29943- 42-8 ’購自Fluka)與肼基曱酸第三丁酯〇 322 g，ι〇 〇〇 mmol)合併於己烷（1〇 mL)中。在油浴中於65-70°C下加熱 混合物7 5分鐘。新的沉澱開始自溶液中沉澱出，接著肼基 曱酸酯完全溶於溶液中。伴隨固體沉殺，混合物變得非常 黏稍。用額外己烧稀釋且另外加熱1 5分鐘。將混合物冷卻 至室溫且真空濃縮。將異丙醇添加至殘餘物中且用力攪拌 混合物5分鐘’且接著用乙醚稀釋並冷卻。藉由過濾收集 151044.doc •134· 201103916 固體且真空乾燥以產生^^_(四氫_亞哌喃·4_基）_肼子酸第三 丁酯（1.326 g，62%)。自母液收集第二批產物（〇 373 17%)。 ， 步驟2 :(四氫-哌喃_4_基）-肼氫氯酸鹽 將N1-(四氫-亞哌喃_4_基）_肼甲酸第三丁酯^ 24.32 mm〇l)溶於無水四氫呋喃（22 mL)與無水曱醇 之混合物中。將氰基硼氫化鈉添加至溶液中，導致起泡。 當起泡平息時，將混合物加熱至回流持續5_1〇分鐘。冷卻 至室溫後，緩慢添加6 N HC1 (10.5 mL)且接著加熱混合物 至回流持續20分鐘。冷卻至室溫後，真空移除溶劑。將殘 餘物用熱的異丙醇濕磨且接著冷卻至室溫，用乙醚稀釋並 冷卻。藉由過濾收集固體，且發現其為經還原之物質但未 完全去保護。將固體溶於相同的THF·曱醇混合物中且在回 流下用6 N HC1 (10.5 mL)另外處理υ小時。冷卻至室溫 後’過濾反應混合物以移除少量不可溶物質。接著真空濃 縮濾液。將異丙醇添加至殘餘物中且固體很快開始自溶液 中結晶。冷卻隔仪後，添加乙醚接著另外冷卻。接著藉由 過濾收集固體，用乙醚洗滌且真空乾燥以產生（四氫_哌喃_ 4-基）-肼氫氯酸鹽（2.22 g，60%)。 步驟3 : 5-胺基-1-(四氫底喃-4-基比嗤-4-曱酸乙酯 將（四氫·哌喃-4-基）-肼氬氣酸鹽（1 975 g，12 94 mm〇1)、 (乙氧基亞曱基）-氰基乙酸乙酯（1.958 g, 11.57 mmol)及乙 酸鈉（1.370 g; 16.70 mmol)合併於乙醇（16 mL)中。在 8〇_ 85°C下加熱混合物17小時。冷卻至室溫後，濃縮反應且使 151044.doc •135· 201103916 殘餘物分溶於二氯甲烷與水之間。分離有機相且用水接I 用鹽水洗滌。用二氯曱烷反萃取各水相。將兩份有機相合 併，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由以60-100%乙酸乙酿/ 己烷溶離之急驟層析法純化粗物質以產生5-胺基四氮_ 哌喃-4-基）-111-吡唑-4-甲酸乙酯（2.554 §，92%)。 步驟4 : 5-氯-1-(四氫-派喃-4-基）-1Η-β比。坐-4-曱酸乙西旨 將氣化銅（1)(1.700 g，17.17 mmol)懸浮於冷（冰水浴）乙猜 (5 mL)中。將亞石肖酸第三丁酯（2.35 mL，90%，17.80 mmol) 添加至懸浮液中，接著逐滴添加5-胺基-1-(四氫-哌喃_4_ 基）-1Η-吡唑-4-曱酸乙酯（3.157 g，13.19 mmol)於乙腈（19 mL)中之溶液。移除冷卻浴且室溫下攪拌混合物1小時且接 著70°C下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加至6 N HC1 (12.5 mL)中。攪拌15分鐘後，用二氣曱烷萃取混合 物。依次用水及鹽水洗滌有機相。接著用單份二氣曱烧反 沖洗各水相。將兩份有機相合併，經硫酸鈉乾燥且濃縮。 藉由以40-100% EtOAc-己烷梯度溶離之急驟層析法純化以 產生5 -氣-1-(四氫底喃-4 -基坐-4-甲酸乙g旨（2.205 g，63%) ° 質譜：m/z: 259.30 (M+H)。 步驟5: 5-氣-1-(四氩-0底喃-4-基）-1Η-°比唾-4-曱酸 將5 -氯-1-(四氫底喃-4 -基）-1Η-。比嗤-4-曱酸乙酯（2.194 (98%)，8.31 mmol)溶於曱醇（12.5 mL)中。添加氫氧化鋰 (0.274 g，11.44 mmol)及水（12.5 mL)，且在 8〇。〇下加熱混 合物1小時。冷卻至室溫後，濃縮混合物以移除曱醇。將 四氫呋喃添加至殘餘物中且真空移除以確保甲醇完全移 151044.doc -136- 201103916 除。用6 N HCl (1.88 mL)處理水性殘餘物，導致黏稠乳狀 固體沉澱。藉由過濾收集固體，用水洗滌且在高真空下伴 隨加熱進行乾燥以產生5-氣-1-(四氫-哌喃_4_基）-1Η-吡唑-4-甲酸（1.900 g，99%)。質譜：m/z: 231.30 (M+H)。 步驟6 :反式5-氣-1-(四氛哌喃-4-基）-1Η-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 將5 -氣-1-(四氫-派喃-4-基）-1Η- °比0坐-4-曱酸（124.5 mg， 0.540 mmol)溶於無水N，N-二甲基曱醯胺（2.1 mL)與無水二 氣甲烷（0.5 mL)之混合物中。將N，N-二異丙基-N-乙胺（0.75 mL，4.335 mmol)及 TSTU (193.8 mg，0.644 mmol)依次添加 至溶液中。2小時後，LC-MS指示活性酯已形成。添加反 式4-胺基-金剛烧-1-醇氫氣酸鹽（113.0 mg，0.555 mmol，中 間物2)且在氬下於室溫下攪拌混合物45小時。將反應混合 物添加至水中且用二氣曱烷萃取兩次。將兩份有機層合 併’且用水洗滌兩次並用鹽水洗滌一次，經硫酸鈉乾燥且 .濃縮。以5-10%甲醇-二氣甲烷梯度溶離之急驟層析法隨後 自乙酸乙S旨-己烧中結晶以產生反式5 -氣-1-(四氮-α底喃-4· 基）-1Η-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（138 mg (96%純），65%)。C19H26C1N303 之 HR-MS (ES) m/e計算值 (M+H+) 380.1736，實驗值 380.1733。 步驟7 :反式2'-(四氫-哌喃-4-基）-2Ή-[ 1,3’]聯吡唑-4’-曱酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 將反式5-氯-1-(四氫-哌喃-4-基）-1Η-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（78.3 mg，96%，0.198 mmol)與吡唑（46 15I044.doc -137· 201103916 mg，0.676 mmol)&5〇% 氫氧化鈉水溶液（i〇5 〇 mg，ι 3i3 mmol)合併於i-曱基_2_吡咯啶酮中。在12〇。(：下加熱混合物 12小時’且接著於室溫下搜拌6小時。依次用水（丄74 及飽和氣化銨水溶液（1.74 mL)處理所得黏稠的多相混合 物。獲得清激溶液，隨後很快固體再次自溶液中沉澱出。 將混合物在冷環境中攪拌2小時，且接著過濾，用水洗滌 且在尚真空下伴隨加熱進行乾燥以產生反式2，_(四氫-哌喃_ 4-基）-2’Η-[1，3·]聯吼唾_4，_甲酸（5_經基_金剛烷_2基）醯胺 (59.3 mg’ 73%)。C22H29N5〇3 之 HR-MS (ES) m/e 計算值 (M+H+) 412.2343 ’ 實驗值 412.2343。 實例64 反式5-氣-1-環戊基_1Η_吡唑_4_甲酸（5羥基金剛烷_2基 酿胺
步驟1 : Ν'-環戊基-肼甲酸第三丁酯 將環戊酮（5.000 g，59.44 mmol; CAS #120-92-3，構自
Aldrich)溶於己烷（90 mL)中。添加肼基甲酸第三丁酯 (7.860 g，59.47 mmol)且在65-7(TC下加熱混合物i小時。冷 卻混合物且真空濃縮。將殘餘物溶於異丙醇（25 mL)-(乙趟 (25 mL)-己烷（50 mL)中且冷卻。藉由過濾收集結晶物質以 151044.doc •138· 201103916 產生Ν’-環戊基-肼甲酸第三丁酯（5.51 g; 47%)。自母液收 集第二批產物（2.62 g，22%)。 步驟2. ί哀戊基-拼氫氣酸鹽 將Ν’-環戊基-肼曱酸第三丁酯（5.448 g，27 48 mm〇1)溶於 無水四氫呋喃（25 mL)及無水甲醇（34 mL)中。逐份添加氰 基棚氫化鈉（2.044 g，32.53 mmol)且接著在氬下回流混合 物10分鐘。冷卻至室溫後，添加6 N HC1 (12 mL)且回流混 合物1.5小時。此刻等分試樣之NMR顯示仍然存在草此經 BOC保護之物質。添加額外6 N HC1且另外回流混合物3小 時，且接著冷卻至室溫並攪拌隔夜。過濾混合物以移除不 可溶物質，濃縮且與甲苯共沸三次以移除水。將殘餘物溶 於熱的異丙醇中’冷卻至室溫，用乙醚稀釋且冷卻。過滤 產生環戊基-肼氫氣酸鹽（3.903 g，103%)，其未經進一步純 化而使用。 步驟3 : 5-胺基-1-環戊基_iH-n比嗤-4-曱酸乙酯 φ 將環戊基-肼氫氯酸鹽（1.000 g，7.32 mmol)、（乙氧基亞 曱基）-氰基乙酸乙醋（1.026 g，6.61 mmol)及無水乙酸鈉 (〇·644 g，7·85 mmol)合併於乙醇（1〇 mL)中且於70°C下加熱 20小時。冷卻至室溫後，真空移除乙醇且使殘餘物分溶於 一氣曱烧與水之間。依次用水及鹽水洗滌有機相。用單份 二氯曱烷反萃取各水相《將兩份有機相合併，經硫酸鈉乾 燥且濃縮。藉由以10-40% EtOAc/己烷溶離之急驟層析法 純化以產生5-胺基-1-環戊基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（1.170 g， 73%)。質譜：m/z: 224.1 (M+H)。 151044.doc -139· 201103916 步驟4 : 5 -氣-1-環戊基-1H-。比。坐-4-曱酸乙酉旨 將5 -胺基-1-環戊基-1Η-°比。坐-4-甲酸乙S旨（1.164 g，4.96 mmol)溶於乙腈（10.0 mL)中。添加氯化銅（I)(〇.722 g，7.29 mmol)及冰乙酸（0.60 mL, 10·48 mmol)且在冰水浴中冷卻混 合物。添加第一份亞硝酸第三丁酯（0.29 mL，90%，2.20 mmol)。移除冷卻浴且使混合物溫至室溫。添加第二份亞 硝酸第三丁酯（〇·58 mL，4.39 mmol)且室溫下授拌混合物i 小時。用水中止反應且用乙酸乙酯稀釋。用力搜拌後，分 離该專層。將有機相用鹽水洗務，經硫酸納乾燥且濃縮。 藉由以2 0:8 0乙酸乙醋-己烧梯度溶離之急驟層析法純化以 產生5-氣小環戊基-1H-。比唑-4-曱酸乙酯（0.710 g; 61%)。 質譜：m/z: 243.1 (M+H)。 步驟5 : 5-氣-1 -環戊基-1 Η-π比0坐-4-曱酸 將5-氣-卜環戊基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯（071〇 g，293 mmol)溶於曱醇（4.3 mL)中。添加水（4.3 mL)及氫氧化鋰 (0.097 g，4.05 mmol)且在80°C下加熱混合物2小時。冷卻 至室溫後，真空移除曱醇。將四氫呋喃添加至殘餘物中且 接著真空移除以確保曱醇完全移除。將殘餘物用水稀釋且 用6 N HC1處理至pH 2-3，導致乳狀固體沉澱。收集固 體，用水洗滌且在室内真空下於45t下乾燥，產生^氣一· 環戊基-1H_吡唑-4-甲酸（0.580 g，91%)。此物質未經進一 步純化而使用。 步驟6 :反式5-氣-1-環戊基_1H-吡唑曱酸（5_羥基_金剛 烷-2-基）-醯胺 15I044.doc -140- 201103916 將5-氣-1-環戊基_ih-吡唑-4-甲酸（0.225 g，1·〇5 mmol)溶 於無水N，N-二甲基甲醯胺（4.0 mL)及無水二氯曱烷（1.0 mL)中。將 n，N-二異丙基-N-乙胺（1.45 mL，8.38 mmol)及 TSTU (0.359 g，1.19 mmol)依次添加至溶液中且在氬下於 室溫下持續攪拌2.5小時，在此期間藉由LC-MS顯示形成活 性酯之反應完成。添加反式4-胺基-金剛烧-1 -醇氫氣酸鹽 (〇·224 g，1·1〇 mmol，中間物2)且在氬下於室溫下攪拌混 合物隔夜。將反應混合物添加至水中且用二氣甲烷萃取兩 次。用水接著用鹽水洗滌各有機相。將兩份有機相合併， 經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析法（以50_100%乙酸乙 酯-己烷梯度溶離）純化接著自乙酸乙酯-己烷中結晶以產生 反式5 -氣-1 -環戊基-1 嗤-4-甲酸（5-經基-金剛烧_2-基）-醯胺（0.174 mg，46%)。C19H26C1N302之HR-MS (ES) m/e計 算值（M+H+) 364.1787，實驗值 364.1785。 實例65 反式2’-環戊基-2’11-[1，3，】聯'»比唾-4|-甲酸（5-經基-金剛炫>-2-基）-醯胺
將反式5-氯-1-環戊基-1Η-β比唾-4-甲酸（5-經基-金剛院_2_ 基）-醯胺（137 mg，0.376 mmol，實例 64)與吡唑（82.8 mg, 151044.doc -141- 201103916 1.216 mmol)及50%氫氧化鈉水溶液（164 mg，2 〇5〇合 併於1-曱基-2-吡咯啶酮（2.5 mL)中且於12(Γ(：下加熱1WJ、 時。接著將混合物冷卻至室溫且攪拌8小時。依次添加水 (3 _0 mL)及飽和氯化銨水溶液（3 〇 mL)。可觀察到清澈溶 液，隨後很快新的固體開始自溶液中沉澱出。在冰水浴中 攪拌混合物2小時，且接著過濾，用水洗滌且在高真空下 於100°C下乾燥以產生反式2，_環戊基_2Ή-[1，3，]聯吡唑-4，-甲酸（5-羥基-金剛烷_2_基）_醯胺（126 5叫，84%)。 C22H29N5〇2之HR-MS (ES) m/e計算值（M+H+) 418.2213，實 驗值 418.2213。 實例66 反式2，-環戊基-2，H-[1，3，]聯吡唑_4，-甲酸（5-乙醯胺基-金剛 烧-2-基）-醯胺
步驟1 ··反式5-氣-1-環戊基-1H-吡唑_4_甲酸（5-乙醯胺基-金剛烧-2 -基）-醯胺 將 5·氯-1-環戊基 _1H-吡唑-4-曱酸（〇.334 g，I.56 mmol’ 實例64步驟5中製備）溶於無水N，N_二甲基甲醯胺（6.0 mL) 及無水二氣曱烧（1.5 mL)中。將Ν,Ν-二異丙基乙胺（2.15 mL，U.43 mmol)及 TSTU (0.563 g，I.87 mmo1)依次添加至 151044.doc •142· 201103916 溶液中且在氬下於室溫下持續授拌3小時，在此期間lc-MS顯示形成活性S旨之反應完成。添加反式n_(4_胺基-金剛 烧-1-基）-乙醢胺（0.330 g，1.58 mmol，實例43中製備）且室 溫下攪拌混合物22小時。將反應混合物添加至水中且用二 氣甲烧萃取兩次。將兩份有機相合併，且用水洗務兩次並 用鹽水洗滌一次’經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析法 結合自熱的一氣甲炫-乙鍵-己燒中結晶來純化粗物質以產 生反式5-氣-1-環戍基-1Η-°比唾-4-曱酸（5-乙醯胺基-金剛烧_ 2-基）-醯胺（0.417 g，66%)。C21H29C1N4022HR-MS (ES) m/e計算值（M+H+) 405.2052，實驗值405.2052。 步驟2 :反式2，-環戊基-2Ή-[1，3']聯吡唑-4，_曱酸（5-乙醯胺 基-金剛烷-2-基）-醯胺 將反式5 -氣-1 -環戊基-1Η-。比嗤-4-甲酸（5 -乙酿胺基-金剛 烧-2-基）-醯胺（150.0 mg，0.333 mmol)與 〇比唾（69.2 mg， 1.016 mmol)及 50%氫氧化納水溶液（148 mg，1.850 mmol)合 併於1-甲基-2-«比咯。定酮（2.2 mL)中。在120°C下加熱混合 物’且接著冷卻至室溫並攪拌5小時。將水（2 8 及飽和 氯化銨水溶液（2·8 mL)添加至黏稠混合物中。觀察到清澈 溶液’隨後很快固體開始自溶液中沉澱出。將混合物在浴 中授拌1.5小時’且接著過濾，用水洗滌且在高真空下於 100C下乾燥。使粗固體自二氣曱烷-乙醚-己烷中再結晶以 產生反式2’-環戊基_2·Η-[1，3’]聯比唑-4'-甲酸（5-乙醯胺基-金剛烧·2-基）_ 醯胺（1〇3 mg，71%)aC24H32N602 之 HR-MS (ES) m/e 計算值（M+H+) 437.2660，實驗值 437.2660。 151044.doc -143· 201103916 實例67 反式5·氣-1-(順式4_經基-環己基）-1 H-D比唾-4-甲酸（5-經基 金剛烷-2-基）-醯胺
OH 步驟1 : Ν’-[4-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）_亞環己基]肼 甲酸第三丁酯 將第三丁基二曱基矽烷氧基_環己酮（3.146 g，97%，13 36 mmol，CAS #55145-45-4，購自 Aldrich)溶於己烧（24 mL·) 中。添加肼基曱酸第三丁酯（1.80 g，98%，13.35 mmol)且於 70°C下加熱混合物3小時。冷卻至室溫後，自溶液中沉澱 出白色固體。藉由過濾收集固體’用己烷洗滌且乾燥以產 生N'-[4-(第三丁基-二曱基_矽烷氧基）_亞環己基]_肼曱酸第 三丁酯（4.12 g，90%)。 步驟2 : 4-肼基-環己醇氫氣酸鹽 將N’-[4-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）_亞環己基]_肼甲酸 第二丁醋（4.103 g，11.98 mmol)溶於無水四氫呋喃（11.5 mL)及無水甲醇（15 〇 mL)中。逐份添加氰基硼氫化鈉 (0·945 g’ 14·29 mmol)。當起泡平息時，使混合物回流15 小時。此刻’添加少量額外氰基硼氫化鈉（〇 〇47 g，〇 75 mmol)且另外持續回流3〇分鐘以確保反應完全。冷卻至室 15I044.doc 144· 201103916 溫後’添加6 N HC1 (10 mL)，導致白色固體沉殿。在赋 下加熱混合物6小時，且接著冷卻至室溫且攪拌12小時。 將反應混合物濃縮且與甲苯共沸以移除幾乎所有水。接著 將殘餘物溶於熱的異丙醇中’且冷卻回室溫^藉由過滤移 除任何不可溶物質。用乙醚稀釋濾液且冷卻。物質以油狀 物/膠狀物形式脫離溶液。藉由傾析移除母液。接著用乙 醚洗滌油狀物/膠狀物且真空乾燥以產生4 _肼基-環己醇氫 氣酸鹽（1.920 g，96%)。自母液收集第二批產物（〇.261 g， 13%)。歸因於存在所截留之溶劑及少量雜質，產率大於理 論產率。該物質未經進一步純化而使用。 步驟3 : 5-胺基-i_(4-羥基_環己基）·1Η_吡唑曱酸乙酯 將肼基-環己醇氫氣酸鹽（1.920 g，9.79 mm〇l)溶於熱乙醇 中且接著略微冷卻。添加（乙氧基亞甲基）_氰基乙酸乙酯 (1.520 g，8.98 mmol)及無水乙酸鈉（2.013 g，24.54 mmol)且 在70°C下加熱混合物15小時。冷卻至室溫後，使混合物分 溶於二氣甲烷與水之間。用另一份二氣甲烷洗滌水相。將 兩份有機相合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。以 0-20%曱醇/乙酸乙酯梯度溶離之急驟層析法分離出一大批 順式-反式異構體混合物。層析後，將純的各異構體溶離 份合併且自EtOAc-己烷中結晶以產生5-胺基-1-(順式4_經 基-環己基）-1Η-吡唑-4-曱酸乙酯（0.511 g，23% (第1批）； 0-121 g，5°/。（第2批））及5-胺基-1-(反式4-羥基-環己基）_1Η· 吡唑-4-甲酸乙酯（0.625 g, 28%)。 步驟4 : 5-氯-1-(順式4-羥基-環己基）-1Η-吡唑-4-甲酸乙醋 15l044.doc .145- 201103916 將氯化銅（1)(126 mg, 1.273 mmol)及亞石肖酸第三丁醋（180 μ；ί，1.364 mmol)合併於冷（冰水浴）乙腈（2·〇 mL)中。逐份 添加5-胺基-1 -(順式4-經基-環己基）-1H- °比唾-4-曱酸乙酯 (230 mg，0.908 mmol)。移除冷卻浴且室溫下攪拌混合物3〇 分鐘且接著在70°C下授拌30分鐘。冷卻至室溫後，用6 N HC1 (0.9 mL)處理混合物且用二氣曱烷萃取4次。將有機相 合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由 以50-1 00%乙酸乙酯/己烧溶離之急驟層析法純化以產生5_ 氣-1-(順式4-經基-環己基比。坐-4-甲酸乙酯（137 mg， 55%)。 步驟5 : 5-氣-1-(順式4-羥基-環己基）-iH-吡唑-4-甲酸 將氣-1 -(順式4-經基-環己基）_ 1 η-。比。坐-4-曱酸乙酯（183 mg，0.631 mmol)溶於甲醇（12 mL)中。添加氫氧化鋰（2〇 8 mg, 0.869 mmol)及水（1.2 mL)且在80°C下加熱混合物1小 時。濃縮反應且接著自四氩呋喃中再次濃縮以確保曱醇完 全移除。將殘餘物用水稀釋且用6 N HC1 (160 μι)處理， 導致固體沉澱。藉由過濾收集固體，用水稀釋且在高真空 下於5 0 C下乾燥以產生5-氣-1 _(順式4-經基-環己基）-1Η-0比 嗤-4-曱酸（140 mg，91%)。質譜：m/z: 245.0 (Μ+Η)。 步驟6 :反式5 -氣-1 -(順式羥基-環己基）_ 1 。比唾_4-曱酸 (5 -經基-金剛烧-2 -基）-g落胺 將氣-1-(順式4-羥基-環己基pH-吡唑-4-曱酸（52.4 mg, 0.214 mmol)溶於無水n，N-二甲基甲醯胺（0.8 mL)及無水二 氣曱烷（0_2 mL)中。依次將N，N_二異丙基-n•乙胺（0·3〇 mL， 151044.doc •146- 201103916 1.734 mmol)及TSTU (73 mg，0.242 mmol)添加至溶液中且 室溫下持續攪拌3小時，在此期間LC-MS顯示形成活性酉旨 之反應完成。添加反式4-胺基-金剛烷-1-醇氫氣酸鹽（45 mg，0.221 mmol，中間物2)且在氬下於室溫下持續攪拌隔 夜。將反應混合物添加至水中且用二氣甲烷萃取兩次。將 兩份有機相合併’依次用水及鹽水洗蘇，經硫酸鈉乾燥且 真空濃縮。藉由急驟層析法（以〇_2〇%曱醇-乙酸乙酯溶離） 純化接著自熱的乙酸乙酯-己烷中結晶以產生反式^氣-卜 ® (順式4-經基-環己基）-1Η-°比嗤-4-曱酸（5-經基-金剛院_2_ 基）-醯胺（42.4 11^，65%)。（：201128(：1乂〇3之^1^(£8)1114 計算值（M+H+) 394.1892，實驗值394.1894。 實例68 反式2’-(順式4-羥基-環己基）-2，Η-[1，3，]聯吡唑-4，-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺
OH 將反式5-氯-1-(順式4-羥基-環己基）-1Η-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烧-2-基）-醢胺（143 mg，97%, 0.352 mmol，實例 67)與吡唑（75 mg，1.102 mmol)及50%氫氧化鈉水溶液（156 mg，1.950 mmol)合併於1-曱基-2-吡咯啶酮（2.4 mL)中。在 120°C下加熱混合物12小時，且接著於室溫下攪拌5小時。 151044.doc -147- 201103916 接著將混合物在冰水浴中冷卻。依次添加水（3 〇 mL)及飽 和氣化敍水溶液（3.0 mL)。反應混合物暫時為清澈溶液， 隨後產物自溶液中沉澱出。冷環境中攪拌2小時後，藉由 過濾收集固體，用水洗滌且在高真空下於l〇(rc下乾燥以 產生反式2，-(順式4_羥基-環己基）_2Ή_[1，3，]聯吡唑_4ι_曱酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（115 mg，77%)。（：2出31仏〇3之 HR-MS (ES) m/e 計算值（M+H+) 426.2500，實驗值 426.2500 〇 實例69 反式1-環戊基-5-三氟甲基·1Η-吡唑_4-甲酸（5_羥基_金剛 烷-2-基）-醯胺
步驟1 . 1 -環戊基-5-三氟甲基-1Η-。比〇坐-4-甲酸乙西旨 將核·戍基-肼鼠氣酸鹽（0.250 g，1.83 mmol，實例64步驟 2)、2-二甲胺基亞甲基-4,4,4-三氟-3-側氧基-丁酸乙錯 (0.403 g，1.68 mmol)及無水乙酸鈉（0.163 g，199 mm〇1)合 併於乙醇（2.5 mL)中且在70°C下加熱17小時。冷卻至室溫 後’使反應混合物分〉谷於一氣甲烧與水之間。將有機相用 水及鹽水洗條。用另一伤一氣曱烧反萃取各水相。將兩γ八 有機相合併’經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由以1〇_4〇%乙 151044.doc •148- 201103916 酸乙酯-己烷梯度溶離之急驟層析法純化以產生1-環戊基_ 5_三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（0-244 g，52%)。質譜： m/z: 277.1 (M+H)。 步驟2: 1-環戊基_5_三氟甲基-iH-吡唑-4-甲酸 將環戊基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（0.237 g, 〇·858 mmol)溶於曱醇（2.0 mL)中。添加水（2.0 mL)及氫氧 化鋰（0.027 g，1.127 mmol)且在80°C下加熱混合物2小時。 冷卻至室溫後，真空移除甲醇。將THF添加至殘餘物中且 接著真空移除以確保甲醇完全移除。將6 N HC1 (0.2 mL) 添加至水性殘餘物中直至pH 2-3，導致白色固體沉澱。藉 由過濾收集固體，用水洗滌且在高真空下於1 〇〇°C下乾燥 以產生1-環戊基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-曱酸（〇.134 g， 63%)= 步驟3 .反式1-環戊基-5-三敗甲基-ΐΗ-π比〇坐-4-曱酸（5-經 基-金剛烷-2-基）·醯胺 將環戊基-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-曱酸（125 mg，〇.5(Μ mmol)溶於無水N，N_二曱基甲醯胺（2 〇 mL)及無水二氯甲 烧（0.5 mL)中。依次將Ν,Ν-二異丙基-N-乙胺（〇.7〇 mL 4.046 mmol)及TSTU (181 mg，0.601 mmol)添加至溶液中且 室溫下持續攪拌3小時’在此期間LC-MS顯示形成活性雖 之反應完成。添加反式4-胺基-金剛烷_ι_醇氫氣酸鹽（1〇7 8 mg，0.529 mmol’中間物2)且在氬下於室溫下持續攪拌 小時。將粗反應混合物添加至水中且用二氣曱烧萃取兩 次。依次用水及鹽水洗滌各有機相。將兩份有機相合併， 151044.doc •149- 201103916 經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析法純化接著自乙酸乙 酯-己烧中結晶以產生反式1 -環戊基_5-三氟甲基-1H-。比。坐_ 4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（133吨，66%)。 C2〇H26F3N302之HR-MS (ES) m/e計算值（m+H+) 398.2050， 實驗值398.2050。 實例70 反式1-環己基-5-三氟甲基-1H-"比唾_4-甲酸（5-經基-金剛 炫-2-基）·酿胺
步驟1 : 1-環己基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯 將環己基-肼氫氣酸鹽（0.276 g，1.59 mmol, CAS #24214-73-1 ’購自Aldrich)、2-二甲胺基亞曱基-4,4,4·三氟-3-側 氧基-丁酸乙酯（0.459 g，1.67 mmol)及無水乙酸鈉（0.188 g， 2.29 mmol)合併於乙醇（2.9 mL)中且在70°C下加熱15小 時。冷卻至室溫後，使反應混合物分溶於二氣甲烷與水之 間。將有機相用水及鹽水洗滌。用另一份二氣曱烷反萃取 各水相。將兩份有機相合併，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。 藉由以5-40°/。乙酸乙酯-己烷梯度溶離之急驟層析法純化以 產生1-環己基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（0.270 g， 55%)。質譜：m/z: 291.3 (M+H)。 151044.doc -150· 201103916 步驟2 : 1-環己基_5_三氟甲基_ιη-吡唑-4-甲酸 將環己基-5-三氟甲基-1H_0比。坐-4-甲酸乙酯（0.265 g 0.91 mmol)溶於甲醇（1 4 mL)中。添加水（1.4 mL)及氫氧化 經（0.029 g，1.21 mmol)且在80°C下加熱混合物1.5小時。冷 卻至室溫後，真空移除甲醇。將四氫呋喃添加至殘餘物中 且接著真空移除以確保曱醇完全移除。將6 N HC1添加至 水性殘餘物中直至pH 2-3 ’導致固體沉澱。藉由過濾收集 固體，用水洗滌且在高真空下於l〇(TC下乾燥以產生丨_環 己基-5-三氟曱基-1H-"比唑-4-甲酸（0.206 g, 86%)。質譜： m/z: 263.3 (M+H) ° 步驟3 :反式1-環己基-5-三氟曱基- iH-°比。坐-4-甲酸（5-經 基-金剛烷-2-基）·醯胺 將環己基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（196 mg, 0.747 mmol)溶於無水N，N-二曱基曱醯胺（2.9 mL)及無水二氣甲 烧（0.7 mL)中。依次將N，N -二異丙基-N-乙胺（1.00 mL, 5 78 mmol)及TSTU (270 mg, 0.897 mmol)添加至溶液中且在氯 下於室溫下持續攪拌3小時，在此期間LC-MS顯示形成活 性酯之反應完成。添加反式4-胺基-金剛烷_ 1 _醇氫氣酸鹽 (160 mg，0.785 mmol，中間物2)且在室溫下持續授拌隔 夜。將粗反應混合物添加至水中且用二氣甲烧萃取兩次。 依次用水及鹽水洗滌各有機相。將兩份有機相合併，經硫 酸納乾燥且濃縮。藉由急驟層析法純化接著自乙酸乙|旨_ 己烧中結晶以產生反式1-¾己基-5-三氟曱基-1H-0比唾-4-甲 酸（5-經基-金剛烧-2-基）-驢胺（208 mg，67%)°C21H28F3N3〇2之 151044.doc -151- 201103916 HR-MS (ES) m/e 計算值（M+H+) 412.2207，實驗值 412.2206 ° 實例71 反式1-(順式4-羥基-環己基）-5-三氟甲基-1Η-咐•唑-4-甲酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺
步驟1 : 1-(4-羥基-環己基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸6酯 將4_肼基-環己醇氫氣酸鹽（〇·255 g，1.53 mmol，實例67 步驟2中製備）、2_二甲胺基亞甲基_4,4,4·三氟-3-侧氧基-丁 酸乙酯（0.272 g，1.14 mmol)及無水乙酸鈉（0.256 g，3.12 mmol)合併於乙醇（2.0 mL)中且在氬下於70°C下加熱14小 時。冷卻至室溫後，使反應混合物分溶於二氣曱烷與水之 間。再一次用二氣曱烧洗滌水相。將兩份有機相合併，用 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析法 (以40-1 〇〇%乙酸乙酯·己烷梯度溶離）純化以成功分離丨丨貝气 反式異構體，產生順式1-(4-羥基-環己基）-5-.三氟甲基、 〇比。坐-4-曱酸乙醋（96.1 mg，27。/〇)及反式1-(4-經基-環p w 众匕基）- 5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（63.5 mg，18%)。 步驟2:順式1-(4 -經基-ί衷己基）-5-三說曱基-1H-0比n坐® 1· τ酸 將順式1-(4-經基-環己基）-5-三氟曱基-1H-。比唾_4-甲西Λ 固文乙 151044.doc •152· 201103916 酯（94·7 mg，0,3 09 mmol)溶於曱醇（〇·5 mL)中。添加氫氧化 鋰（10.3 mg，0.43 0 mmol)及水（0.5 mL)且在80°C下加熱混合 物1小時。冷卻至室溫後，真空移除曱醇。添加四氫吱喃 且真空移除以確保曱醇完全移除。用水稀釋殘餘物且用6 N HC1 (75 μι; pH 1.5-2)酸化。藉由過濾收集自溶液中沉 澱出之固體，用水洗滌且在高真空下於50°C下乾燥以產生 順式1 -(4-經基-環己基）-5 -三I曱基-1H- °比嗤-4-甲酸（7〇 mg，81%)。質譜：m/z: 279.1 (M+H)。 步驟3 :反式1-(順式4-羥基-環己基）-5-三氟甲基·ιη-吡唑_ 4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 將順式1-(4-羥基-環己基）-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-甲酸 (67 mg，0.241 mmol)溶於無水N，N-二甲基曱醯胺（1.〇 mL) 及無水二氣甲烷（0.2 mL)中。依次將Ν,Ν-二異丙基-N-乙胺 (0.33 mL, 1.907 mmol)及 TSTU (82 mg，0.272 mmol)添加至 溶液中且在氬下於室溫下持續攪拌3小時，在此期間LC_ MS顯示形成活性酯之反應完成。添加反式4_胺基_金剛烷_ 1-醇氫氣酸鹽（50 mg，0.245 mmol，中間物2)且在氬下於室 溫下持續授拌隔夜。將粗反應混合物添加至水中且用二氣 曱烧萃取兩次。將兩份有機相合併且依次用水及鹽水洗 猶：’經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析法（以〇_2〇0/〇曱 醇-乙酸乙醋梯度溶離）純化接著自乙酸乙酯-乙醚中結晶以 產生反式1-(順式4-羥基-環己基）_5_三氟曱基-1H_吡唑_4-曱 酸（5-經基-金剛烷基）-醯胺（44.9 mg，43%)。 C2iH28F3N303之HR-MS (ES) m/e計算值（M+H+) 428.2156， 151044.doc -153- 201103916 實驗值428.2157。 實例72 反式1-(反式4-羥基-環己基）-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸 (5-經基-金剛烧-2-基）-酿胺
步驟1 :反式1-(4-羥基-環己基）-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸 將反式1 -(4-經基-環己基）_5_二氟1甲基-1 Η-α比。坐-4-甲酸乙 g旨（62.3 mg，0_203 mmol，實例71步驟1中製備）溶於甲醇 (0.3 mL)中。添加氫氧化鋰（7.1 mg，0_297 mmol)及水（0.3 mL)，且在80°C下加熱混合物1小時。冷卻至室溫後，真空 移除甲醇。添加四氫呋喃且真空移除以確保甲醇完全移 除。用水稀釋殘餘物且用6 N HC1酸化。最初固體自溶液 中沉澱，但很快其變成油狀物/膠狀物。用二氣曱烷萃取 混合物兩次。將兩份有機相合併，用水洗滌，經硫酸鈉乾 燥且濃縮以產生反式1-(4-羥基-環己基）-5-三氟曱基-iH-。比 唑-4-曱酸（35.8 mg; 63%)。質譜：m/z: 277.1 (M-Η)。 步驟2 :反式1-(反式4-羥基-環己基）-5-三氟甲基_1H_吡唑_ 4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 將反式1-(4-羥基-環己基）_5_三氟曱基·1Η-吡唑-4-曱酸 (31_6 mg，0_114 mmol)溶於無水ν，Ν-二曱基曱醯胺（〇.5 mL) 151044.doc •154- 201103916 及無水二氯曱烷（0.1 mL)中。依次將N，N-二異丙基-N-乙胺 (155 kL，0.896 mmol)及 TSTU (39 mg，0.130 mmol)添加至 溶液中且在氬下於室溫下持續攪拌5小時。添加反式4_胺 基-金剛烧-1-醇虱氯酸鹽（24 mg，0.11 8 mmol，中間物2)且 在氬下於至溫下持續授拌2 3小時。將粗反應混合物添加至 水中且用二氯曱烷萃取兩次。將兩份有機相合併且依次用 水（三次）及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由以〇_ 20%曱醇·乙酸乙酯梯度溶離之急驟層析法純化接著自乙酸 乙酯-乙醚中結晶以產生反式1 _(反式4_羥基-環己基）·5_三 氟曱基-1Η-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷_2_基）_醯胺（3〇 4 mg，63%)。C21H28F3N303 之 HR-MS (ES) m/e 計算值（Μ+Η+) 428.2156’ 貫驗值 428.2156。 實例73 反式2 -(2-甲氧基乙基聯0比嗅-4，-曱酸（5-經基-金剛烷-2-基）-醯胺
步驟1 :製備（2-甲氧基乙基）_拼 在冰水浴中於0°C下將1·溴_2-曱氧基乙烷（4.0 mL, 42.44 mmol)經20分鐘逐滴添加至單水合肼（22 mL，453 5 mm〇1) 於乙醇（7 mL)中之溶液中。接著使反應溫至室溫且攪拌4〇 151044.doc -155· 201103916 分鐘且接著在預熱油浴中加熱至45t持續12小時。接著使 反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙醇。剩餘水層用二氣甲烧 (2x100 mL)及乙醚（2x100 mL)來萃取。將有機層合併且經 無水NazSO4乾燥，過濾且濃縮以提供呈無色油狀之甲 氧基乙基）-肼（2.35 g，61%)。 步驟2 :製備5-胺基-1-(2-甲氧基乙基）_ih-吡唑_4_甲酸乙酯 將（乙氧基亞曱基）氰基乙酸乙酯（4.40 g，26.48 mmol)添 加至（2 -甲氧基乙基）-肼（2.35 g, 26.07 mmol)於乙醇（4〇 mL) 中之溶液中。在預熱油浴（90。〇）中加熱溶液至回流持續3 h。 使反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙醇。將殘餘物溶於二氣 曱烷（〜100 mL)中且用水（10 mL)及鹽水〇〇 mL)洗滌。將有 機層經無水NajCU乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈橘黃色 油狀之5-胺基-1-(2-曱氧基乙基）_1H-吡唑_4_甲酸乙酯（5 3 g，95%) ’其未經進一步純化而使用。質譜：m/z: 214.〇 (M+1)。 步驟3 :製備5-氣-1-(2·曱氧基乙基）_1H-吡唑„4_曱酸乙酯 0°C下經10分鐘將5_胺基-ip—甲氧基乙基）_出_吡唑_4_ 曱酸乙酯（I7.8 g，83.4 mmol)添加至亞硝酸第三丁酯（5 3 mL，40.10 mmo1)、無水氣化亞銅（4.10 g，41.41 mmol)及無 水乙腈（100 mL)之混合物中。室溫下攪拌反應混合物1 h， 接著在60 C下攪拌2 h，且接著在室溫下攪拌隔夜。接著 將混合物冷卻至室溫且小心傾倒至6.0 N HC1水溶液（1〇〇 mL)中。用二氣曱烷（3x3〇〇 mL)萃取水相。將經合併之有 機萃取物合併’經無水Na2S04乾燥，過濾且真空濃縮以提 151044.doc -156· 201103916 供呈橘黃色油狀之5-氯-1-(2-甲氧基乙基）-1H-吡唑-4-曱酸 乙醋（4.6 g，80〇/〇) ’其未經進一步純化而使用。質譜：m/z: 233·0 (M+1) 〇 步驟4 :製備5-氣-1-(2-曱氧基乙基）_1H_吡唑_4_曱酸 將氫氧化鋰（1.10 g，26.22 mmol)添加至5-氣-1-(2-曱氧基 乙基）-1Η-。比嗤-4-甲酸乙酯（4,60 g，[9.77 mmol)於甲醇（32 mL)及水（32 mL)中之溶液中。回流下攪拌反應混合物3 h， _ 且接著在減壓下濃縮溶液以移除甲醇。接著用6 〇 n HC1水 溶液酸化殘餘物。用二氯甲烷（3χ5〇 mL)萃取所得混合 物。將經合併之有機萃取物經無水Na2S〇4乾燥，過濾且真 空濃縮以提供呈白色固體狀之^氣心气〉甲氧基乙基）_1H_ 0 比。坐-4-甲酸（1.27 g，31%)。質譜：m/z: 2〇5 3 (M+i)。 步驟5 ·製備反式5-氯-丨-仏曱氧基乙基）比唑·4_曱酸 (5-經基-金剛院_2-基）_酿胺 將5-氯-1-(2-甲氧基乙基）_1H_吡唑_4_曱酸〇 27〇经，6 2〇7 ❿ mm〇1)〉谷於無水二氯曱烷（5 mL)與無水ν,Ν-二曱基曱醯胺 (6 mL)之混合物中。將二異丙基乙胺（9 〇爪匕，51 爪爪〇1) 及四氟硼酸0-(N-丁二醯亞胺基四甲錁（23〇 g， 7·64 mmol)添加至溶液中。室溫下攪拌溶液4 h，接著藉由 LC-MS分析等分試樣，顯示完全轉變成活性自旨。接著添加 反式4-胺基-金剛烷_丨_醇氫氯酸（中間物2中製備，13〇 §， 6·382 mmol)。攪拌溶液24 h，接著用水（2〇 mL)中止反 應。用二氣曱烧（2x5G mL)萃取水層。將有機萃取物合 併，經無水Na2S04乾燥，過據且真空濃縮以提供粗物質。 151044.doc -157- 201103916 藉由矽膠管柱層析法（以乙酸乙酯至1 〇%曱醇/乙酸乙酯梯 度溶離）純化粗物質以提供呈灰白色固體狀之反式5-氣-1-(2-曱氧基乙基）-1Η-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯 胺（0.756 g，34.5%)。C丨7H24C1N303之 ES-HRMS m/e計算值 (M+H+) 353.1579，實驗值 353.1576。 步驟6 :製備反式2'-(2-曱氧基乙基）-2Ή-[1，3，]聯吡唑-4'-甲 酸（5_乙酿胺基-金剛烧-2 -基）-酿胺 將60%氫化鈉（0.160 g，4 mmol)添加至5-氣-1-(2-甲氧基 乙基）-1Η-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷_2_基）-醯胺（0.177 g， 0·500 mmol)及吡唑（0.280 g，4.113 mmol)於無水N，N-二曱 基甲醯胺（26 mL)中之溶液中。在預熱油浴中將溶液加熱 至120°C持續20 h。使溶液冷卻至室溫且用水（丨mL)及 ΝΗβΙ水溶液（1 mL)中止。因為未發生沉澱，所以用二氣 曱烧（2x50 mL)萃取水相。將有機萃取物合併，經無水 NasSO4乾燥，過濾且在加熱卜1〇〇〇c)下真空濃縮以移除過 量N，N-二甲基曱酿胺。藉由矽膠管柱層析法（以5〇/〇甲醇/二 氣曱烧浴離）純化產物以提供呈白色固體狀之反式2，_(2_甲 氧基乙基）-2Ή-[1，3’]聯吡唑_4，-甲酸（5-羥基-金剛烷_2_基）-酿胺（0.125 g，65。/。）。C2〇H27N5〇3 之 ES-HRMS m/e計算值 (M+H+) 408.2006 ’ 實驗值 408.2003。 實例74 反式1-(2-曱氧基乙基）-5-三氟甲基_1Η·0比唑·4_甲酸（5_羥 基-金剛烷-2-基）_醯胺 151044.doc -158- 201103916
步驟1 :製備（2_曱氧基乙基）_肼 在冰水浴中於0°C下將1-溴-2-曱氧基乙烧（4.0 mL，42.44 mmol)經20分鐘逐滴添加至單水合肼（22 mL，453.5 mmol) 0 於乙醇（7 mL)中之溶液中。接著使反應溫至室溫且攪拌40 分鐘且接著在預熱油浴中加熱至45艽持續12小時。接著使 反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙醇。剩餘水層用二氣曱烧 (2x100 mL)及乙醚（2x100 mL)來萃取。將有機層合併且經 無水NazSO4乾燥’過濾且濃縮以提供呈無色油狀之（2_甲 氧基乙基）-肼（2.35 g，61%)。 步驟2 :製備1-氣-1-(2-曱氧基乙基）_5_三氟曱基·ιη_吡唑-4-曱酸乙酯 φ 將3_Ν，Ν_二甲胺基-2-三氟乙醯基丙烯酸乙酯（中間物4， 0.261 mg, 1.09 mmol)添加至（2-甲氧基乙基肼（0.104 mg， 1·15 mmol)於乙醇（2 mL)中之溶液中。將所得溶液在i6〇〇c 下經微波加熱0.5 h。使反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙 醇。將殘餘物溶於二氣曱烷（5〇 mL)中且用水（20 mL)及鹽 水（10 mL)洗滌《將有機層經無水NhSCU乾燥，過濾且真 空濃縮以提供呈褐色油狀之1 _(2_曱氧基乙基）三氟曱基-1H-0比β坐-4-甲酸乙酯（296.1 mg，99%)’其未經進一步純化 而使用。 151044.doc 159· 201103916 步驟3 ·製備1-(2-甲氧基乙基）-5-三氟曱基_ι Η-0比哇-4-曱酸 將氫氧化鋰（0·072 g, 1.73 mmol)添加至1-(2-曱氧基乙 基）-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯（0.291 g, 1.09 mmol) 於甲醇（3 mL)及水（3 mL)中之溶液中。將反應混合物在回 流下攪拌2 h且接著在減壓下濃縮溶液以移除曱醇。接著 用6·0 N HC1水溶液小心酸化殘餘物。用二氣甲烷（3x25 mL)萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物經無水 MgSCU乾燥’過濾且真空濃縮以提供呈橘黃色油狀之丨_(2_ 曱氧基乙基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-曱酸（〇·183 g, 71%)， 其未經進一步純化而使用。質譜：m/z: 239.0 (M+1)。 步驟4 :製備反式1-(2-曱氧基乙基）_5_三氟甲基-丨沁吡唑一 4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 將1-(2-曱氧基乙基）-5-三氟甲基-1Η-»比唑-4-甲酸（0.180 g， 0.756 mmol)溶於無水二氣甲烷（4 mL)與無水N，N-二甲基曱 醯胺（1 mL)之混合物中。將二異丙基乙胺（1」mL，6 31 mmol)及四氟硼酸〇-(N- 丁二醯亞胺基四曱 錁（0.280 g，0.93 mmol)添加至溶液中。室溫下攪拌溶液3 h， 接著藉由LC-MS分析等分試樣’顯示完全轉變成活性酯。 接著添加反式4-胺基-金剛烷-1-醇氫氣酸（中間物2，〇 16〇 g， 0.785 mmol)。攪拌溶液24 h，接著用水（20 mL)中止反 應《用二氣曱烷（2x50 mL)萃取水層。將有機萃取物合併 且用水（2x20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，經無水MgS04乾 私’過渡且真空濃Ifg以提供呈橘黃色油狀之粗物質。藉由 矽膠管柱層析法（以二氯曱烷至5。/。至10%甲醇/乙酸乙酯梯 151044.doc •160- 201103916 度溶離）純化粗物質以提供呈白色固體狀之反式1-(2-甲氧 基乙基）-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（0.073 g，25%)。C18H24F3N303 之 ES-HRMS m/e 計 算值（M+H+) 410.1662，實驗值 410.1662。 實例75 反式2’-(2-甲氧基乙基）-2’11-丨1，3’丨聯*比唾-4’-甲酸（5-乙醯胺 基-金剛烷-2-基）-醯胺
❿ 步驟1 : (2-甲氧基乙基）-肼 在冰水浴中於0°C下將1-溴-2-甲氧基乙烷（18.8 mL，〇.2〇 mmol)經20分鐘逐滴添加至單水合肼（89 4 mL，8.00 mmol) 於乙醇（120 mL)中之溶液中。接著使反應溫至室溫且攪拌 40分鐘且接著在預熱油浴中加熱至45°c持續12小時。接著 使反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙醇。剩餘水層用二氣曱 烷（2x100 mL)及乙醚（2xl〇〇 mL)來萃取。將有機層合併且 經無水NazSCU乾燥’過濾且濃縮以提供呈無色油狀之（2_ 曱氧基乙基）-肼（8.0 g，50%)。 步驟2 . 5-胺基-1-(2~甲氧基乙基）_ 唾_4_甲酸乙酯 將（乙氧基亞曱基）氰基乙酸乙酯（14.36 g，84.9 mmol)添 加至（2-曱氧基乙基）_肼（9.0 g，99.9 mmol)於乙醇（170 mL) 151044.doc • 161 - 201103916 中之溶液中。在預熱油浴（90。〇中加熱溶液至回流持續24 h β 使反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙醇。將殘餘物溶於二氣 甲烷（〜100 mL)中且用水（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌。將有 機層經無水NaJO4乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈紅色油 狀之5-胺基-1 - (2-曱氧基乙基比唑-4-甲酸乙酯（17.8 g， 98%)，其未經進一步純化而使用。質譜：m/z: 214.0 (M+1) 〇 步驟3 . 5 -氣-1 -(2-曱氧基乙基）_ iH-°比嗤-4-曱酸乙酉旨 〇°C下經10分鐘將5-胺基-1-(2-甲氧基乙基）_1H•吡唑_4_ 曱酸乙酯（17·8 g，83_4 mmol)添加至亞硝酸第三丁酯（17_6 mL，133.4 mmol)、無水氣化亞銅（13.55 g，136 9 mmol)& 無水乙腈（160 mL)之混合物中。室溫下攪拌反應混合物i h， 接著70°C下攪拌2 h。接著將混合物冷卻至室溫且小心傾 倒至6.0 N HC1水溶液（85 mL)中。用二氣曱烷（3x150 mL) 萃取水層。將經合併之有機萃取物合併，經無水Na2so4乾 燥’過濾且真空濃縮以提供呈綠色油狀之粗物質。藉由矽 膠管柱層析法（以乙酸乙酯/己烷溶離，使用3 :7至1 :〇梯度） 純化產物以提供呈淡黃色油狀之5_氣_1_(2_曱氧基乙基 1H-。比。坐-4-曱酸乙酯（8·5ι g，44%)。質譜：m/z: 233 〇 (M+1)。 步驟4 : 5-氣-1-(2-甲氧基乙基）_ih-d比。坐-4-曱酸 將氫氧化經（1.21 g，50.4 mmol)添加至5-氣-1-(2-曱氧基 乙基）-1Η-。比唑-4-甲酸乙酯（8 51 g，36 6 mm〇l)於曱醇（37 mL)及水（3 7 mL)中之溶液申。回流下攪拌反應混合物3 h， 151044.doc •162- 201103916 且接者在減壓下濃縮溶液以移除曱醇。接著用6.0 NHC1水 溶液小心酸化殘餘物。用：氣甲即χ5〇叫萃取所得混 合物。將經合併之有機萃取物經無水Na2S04乾燥，過濾且 真空濃縮以提供呈白色固體狀之5-氣-1-(2-甲氧基乙基)_ 1H-吼吐 _4-甲酸（6.93 g，92%)。質譜：m/z: 205 3 (M+1)。 步驟5 .反式5-氣-ΐ_(2·曱氧基乙基“Η-吡唑-4-曱酸（5-乙 醯胺基-金剛烧-2-基）·醯胺 將5-氣-1-(2-曱氧基乙基）_1Η-吡唑_4甲酸（178 mg，〇 87〇 mmol)溶於無水二氣曱烷（1 mL)與無水N，N_二曱基曱醯胺 (3.5 mL)之混合物中。將N，N_二異丙基乙胺〇 η mL，7.00 mmol)及四氟棚酸〇_(n-丁二醯亞胺基四曱錄（289 mg，0.960 mmol)添加至溶液中。室溫下攪拌溶液4 h，接 著藉由LC-MS分析等分試樣，顯示完全轉變成活性酯。接 著添加反式N-(4-胺基-金剛烧_卜基）_乙酿胺（實例G中製 備，200 mg，0.960 mmol)。攪拌溶液24 h，接著用水（20 mL)中止反應。用二氯甲烷（2x50 mL)萃取水層◦將有機萃 取物合併，經無水NazSCU乾燥’過濾且真空濃縮以提供粗 物質。藉由矽膠管柱層析法（以二氯曱烷至4〇/〇甲醇/二氣曱 烷梯度溶離）純化粗物質以提供呈灰白色固體狀之反式5_ 氣-1-(2-曱氧基乙基）-1Η-吡唑-4-甲酸（5-乙醯胺基-金剛烷- 2-基）-醯胺（174 mg, 50%)。Ci9H27C1N403 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 395.1842，實驗值 395.1845。 步驟6 :反式2'-(2-甲氧基乙基）-2Ή-[1,3']聯。比唾-4'-曱酸 (5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺 151044.doc. •163- 201103916 t 氧化納水 /谷液（0.100 mL，1.20 mmol, 50% w/w)添加 至反式5-氣·i_(2_甲氧基乙基）·1Η_吼唑_4_甲酸（5•乙醯胺 基金剛院基醯胺（116 mg，0.300 mmol)及。比吐（61 mg， 〇·90 mm〇1^N-曱基吡咯啶酮（1.5 mL)中之溶液中。在預 熱油浴中將溶液加熱至12〇。(：持續12 h。使溶液冷卻至室 溫且用水（1 mL)及NAC1水溶液（1 mL)中止。因為未發生 沉澱，所以用二氣甲烷（2x50 mL)萃取水相。將有機萃取 物合併，經無水NkSO4乾燥，過濾且在加熱（約1〇〇。〇下 真空濃縮以移除過量NMP。藉由矽膠管柱層析法（以5%甲 籲 醇/二氣曱烷溶離）純化產物以提供呈白色固體狀之反式2，_ (2-甲氧基乙基）-2，Η-[1，3，]聯处唑_4，_甲酸（5_乙醯胺基_金剛 12-基）-醯胺（77 mg，60%)。在某些情況下，殘餘丽1>經 由在尚真空下加熱至10(rc或藉由將殘餘物溶於乙酸乙酯 中、用水沖洗、經無水Na2S04乾燥、過據且真空濃縮來移 除。C22H30N6O3之 ES_HRMS m/e計算值（M+H+) 427 2452， 實驗值427.2451。 實例76 · 反式2’-[2-(2-甲氧基乙氧基）_乙基〗·2，Η_[13，丨聯吼唑_4，·甲 酸（5-羥基金剛烷-2-基）-醯胺
15l044.doc -164 - 201103916 步驟1 : [2-(2-甲氧基乙氧基）-乙基]-肼 在冰水浴中於0°C下將1-(2-溴乙氧基）_2_曱氧基乙烧 (13.6 mL，0.100 mol)經20分鐘逐滴添加至單水合肼（44〇 mL’ hOO mol)於乙醇（75 mL)中之溶液中。接著使反應溫 至至溫且搜:拌5分鐘且接著在預熱油浴中加熱至* 〇。〇持續 1 2小時。接著使反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙醇。剩餘 水層用二氣甲烷（2xl00 mL)及乙醚（2x100 mL)來萃取。將 有機層合併且經無水NazSO4乾燥，過濾且濃縮以提供呈淡 黃色油狀之[2-(2-曱氧基乙氧基）-乙基卜肼（1〇 29 g，85%)。 步驟2 : 5-胺基甲氧基乙氧基）_乙基卜丨沁吡唑-一 甲酸乙酯 將（乙氧基亞曱基）氰基乙酸乙酯（6.43 g，37.99 mmol)添 加至[2-(2-曱氧基乙氧基）_乙基]-肼（6.0 g，44·7 mmol)於乙 醇（77 mL)中之溶液中。在預熱油浴（9〇。(：）中加熱溶液至回 流持續24 h。使反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙醇。將殘 餘物溶於二氣甲烷（〜100 mL)中且用水（2〇 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌。將有機層經無水Na2s〇4乾燥，過濾且真空濃縮 以提供呈橘黃色油狀之5-胺基- l-[2-(2-甲氧基乙氧基）-乙 基]-1H-吡唑-4-曱酸乙酯（10.38 g，99%)，其未經進一步純 化而使用。質譜：m/z: 258.0 (M+1)。 步驟3 : 5-氣-l-[2-(2-曱氧基乙氧基）-乙基]-1Η-η比唑-4-曱 酸乙酯 〇°C下經10分鐘將5-胺基-l-[2-(2-甲氧基乙氧基）-乙基]-1H-°比唑-4-甲酸乙酯（10.38 g，40.3 mmol)添加至亞硝酸第 151044.doc -165- 201103916 二丁酯（8.5 mL，64.5 mmol)、無水氣化亞銅（6 54 g, 661 mmol)及無水乙腈（80 mL)之混合物中。室溫下攪拌反應混 合物1 h’接著7(TC下攪拌2 h。接著將混合物冷卻至室溫 且小心傾倒至6.0 N HC1水溶液（45 mL)中。用二氣甲烷 (3x150 mL)萃取水相》將經合併之有機萃取物合併，經無 水NaSO4乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈油狀之粗物質。 藉由矽膠管柱層析法（以乙酸乙酯/己烷溶離’使用1:3至 1 .〇梯度）純化產物以提供呈淡黃色油狀之5氣丨_[2(2-曱氧 基乙氧基）-乙基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（3.43 g，30%)。質 譜：m/z: 277·0 (M+1)。 步驟4 : 5-氣-l-[2-(2-甲氧基乙氧基）_乙基]_1Η_吡唑_4甲酸 將氫氧化鋰（415 mg，17.3 mmol)添加至5-氣_ι_[2-(2-甲 氧基乙氧基）-乙基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（3.43 g，12.39 mmol)於甲醇（12 mL)及水（12 mL)中之溶液中。回流下攪 拌反應混合物3 h，且接著在減壓下濃縮溶液以移除甲 S?。接著用6.ON HC1水溶液小心酸化殘餘物。用二氣甲院 (3x50 mL)萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物經無 水Na2S〇4乾燥’過濾且真空濃縮以提供呈白色固體狀之％ 氣- l- [2-(2-曱氧基乙氧基）_乙基]_1只-°比。坐_4_甲酸（2.65 g 86%)。質譜：m/z: 249.0 (M+1)。 步驟5 :反式5-氣-1-[2-(曱氧基乙氧基）_乙基]·1Η_β比唑_4_ 甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 將5 -氣-1-[2-(2-曱氧基乙氧基）_乙基]比唑_4_曱酸 (497 mg，2.00 mmol)溶於無水二氣曱烷（2 mL)與無水Ν，Ν· 151044.doc •166· 201103916 二甲基曱醯胺（8 mL)之混合物中。將N，N-二異丙基乙胺 (2.8 mL，16.0 mmol)及四氟硼酸0-(N-丁二醯亞胺基 1，1，3,3-四曱錄（722 mg，2.40 mmol)添加至溶液中。室溫下 搜拌溶液3 h，接著藉由LC-MS分析等分試樣，顯示完全轉 變成活性酯。接著添加反式4-胺基-金剛烷_丨_醇氫氯酸（中 間物2 ’ 489 mg，2.40 mmol)。攪拌溶液24 h，接著用水（2〇 mL)中止反應。用二氣曱烷（2x50 mL)萃取水層。將有機萃 取物合併且用水（2x20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，經無水 NaeO4乾燥’過濾且真空濃縮以提供粗物質。藉由石夕膠管 柱層析法（以乙酸乙酯至5%且接著至1〇%甲醇/乙酸乙醋梯 度溶離）純化粗物質以提供呈白色固體狀之反式、氣小^-(甲氧基乙氧基）-乙基]-1Η-°比嗤-4-曱酸（5-經基-金剛烧_2_ 基）-醯胺（460 mg，58°/。）。C19H28C1N304 之 ES-HRMS m/e 計 算值（M+H+) 398.1841，實驗值 398.1842。 步驟ό :反式2'-[2-(2-曱氧基乙氧基）-乙基]_2，H-[1，3，]聯《比 唑-4’-甲酸（5-羥基金剛烷-2-基）-醯胺 將氫氧化鈉水溶液（0.200 mL，3_79 mmol, 50% w/w)添加 至5 -氣-l-[2-(甲氧基乙氧基）-乙基]_1H_n比唑_4-曱酸（5_經 基-金剛烷-2-基）-醯胺（200 mg，0.500 mmol)及吡唑（103 mg， 1.5 mmol)於N-甲基吡咯啶酮（3 mL)中之溶液中。在預熱油 浴中將溶液加熱至120°C持續24 h。使溶液冷卻至室溫且 用水（2 mL)及ΝΗβΙ水溶液（2 mL)中止。因為未發生沉 澱’所以用二氯曱烷（2x50 mL)萃取水相。將有機萃取物 合併’經無水NaJO4乾燥’過濾且在加熱（〜i〇〇°c)下真空 151044.doc -167· 201103916 濃縮以移除過量NMP。藉由矽膠管柱層析法（以5%甲醇/二 氣甲烷溶離）純化產物以提供呈無色油狀之反式2，-[2-(2-甲 氧基乙氧基）-乙基]-2'仏[1，3’]聯《*比唑_4，_甲酸（5-羥基金剛 烷-2-基）-醯胺（142 mg，66°/。）。C22H3 丨 N5〇4 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 430.2449’ 實驗值 430.2449。 實例77 反式1-(2-第三丁氧基乙基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺
步驟1 : 2-(2-溴乙氧基）-2-曱基丙烷 將2-溴乙醇（14.1 mL，200 mmol)、二氣甲烷（35 mL)及濃 硫酸（1 mL)添加至具有攪拌棒之高壓燒瓶中„在乾冰/丙酮 浴中使燒瓶冷卻至-78°C。在另一冷卻至-781：之燒瓶中冷 凝2-曱基丙烯（〜50 mL)。接著將2-曱基丙烯添加至含有2-溴乙醇之燒瓶中。密封燒瓶且在室溫下攪拌48 h。此刻， 在乾冰/丙酮浴中使燒瓶冷卻至_78°C。打開燒瓶且將其小 心傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇〇 mL)中。用二氣甲烷 (2x50 mL)及己烷（1x50 mL)萃取水層。將有機層合併且經 無水硫酸鈉乾燥’過濾且濃縮以提供呈無色油狀之2-(2-溴 乙氧基）-2-曱基丙烷（35 g，97%)。 151044.doc -168- 201103916 步驟2. (2 -第三丁氧基乙基）-胖 在冰水浴中於下將2-(2-溴乙氧基）_2_甲基丙院（12」
mL，0.075 mol)經20分鐘逐滴添加至單水合肼（36.0 mL 0.750 mol)於乙醇（70 mL)中之溶液中。接著使反應溫至室 溫且撥拌5分鐘’且接著在預熱油浴中加熱至4〇它持續4小 時。接著使反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙醇。將水（2〇 mL)添加至燒瓶中且用乙醚（2x100 mL)萃取水層。將有機 層合併且經無水Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮以提供呈無色油 ® 狀之（2_第三丁氧基乙基）-肼（6.05 g，61%)。 步驟3 : 1-(2-第三丁氧基乙基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-曱 酸乙酯 將3-N，N-二甲胺基-2-三氟乙醯基丙烯酸乙酯（中間物4, 400 mg，1.67 mmol)添加至（2-第三丁氧基乙基肼（260 mg, 1_96 mmol)於乙醇（4 mL)中之溶液中。在預熱油浴（9〇。〇） 中加熱溶液至回流持續24 h。使反應冷卻至室溫且濃縮以 φ 移除乙醇。將殘餘物溶於二氣甲烷（50 mL)中且用水（20 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌。將有機層經無水Na2s〇4乾燥，過 濾且真空濃縮以提供呈橘黃色油狀之1 _(2_第三丁氧基乙 基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯（620 mg，>99%)，其 未經進一步純化而使用。質譜：m/z: 309.2 (M+1)。 步驟4 : 1-(2-第三丁氧基乙基）_5_三氟甲基_1H•吡唑_4_曱酸 將氫氧化链（67 mg，2.8 mmol)添加至i-(2-第三丁氧基乙 基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（62〇 mg，2·0 mmol)於 曱醇（2 mL)及水（2 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流 151044.doc •169· 201103916 下攪拌4 h且接著在減壓下濃縮溶 ^合及以移除曱醇。接著用 6.0 N HC1水溶液小心酸化殘餘物。 ^用一氣甲烷（2x30 mL) 萃取所得混合物《將經合併之有播筮 ’機卒取物經無水Na2S04乾 燥’過濾且真空濃縮以提供呈、红色油&U例三丁氧基 乙基）-5-三氟甲基_ih-d比。坐-4 -甲酴 T a夂（425 mg，75%)，其未經 進一步純化而使用。 步驟L反式W2-第三丁氧基乙基）_5_三氣甲基.μ — 4 -甲酸（5-經基-金剛烧-2-基）·酿胺 將1-(2-第三丁氧基乙基）_5_三氟甲基_ih_d比唑_4_曱酸 (425 mgi 1.51 mm〇i)溶於無水二氣甲烷（15紅）與無水 N，N-一曱基甲醯胺（6 mL)之混合物中。將N,N_二異丙基乙 胺（2.1 mL，12_0 mm〇l)及四氟硼酸〇_(N_丁二醯亞胺基）_ 1，1，3,3-四曱錁（548 mg，1.82 mmol)添加至溶液中。室溫下 攪拌溶液3 h，接著藉由LC_MS分析等分試樣，顯示完全轉 逢成活性酯。接著添加反式4-胺基-金剛烷-1 -醇氫氣酸鹽 (中間物2 ’ 370 mg，1.82 mmol) »授拌溶液24 h，接著用水 (20 mL)中止反應。用二氣甲烷（2x5〇 mL)萃取水層。將有 機萃取物合併且用水（2x20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，經無 水NaaSO4乾燥，過濾且真空濃縮以提供粗物質。藉由矽膠 管柱層析法（以二氣曱烷至5〇/〇至丨〇%甲醇/二氣甲烷梯度溶 離）純化粗物質以提供呈白色固體狀之反式1-(2-第三丁氧 基乙基）-5-三氟甲基·1H_吡唑_4_甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基>醯胺。使白色固體自熱的乙醚、二氣甲烷及甲醇 (99/1/0.1)中再結晶以提供呈白色固體狀之所需產物（135 151044.doc •170· 201103916 mg，21%)。C21H3〇F3N3〇3 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 430.2312，實驗值 430.2314。 實例78 反式2，-(3-甲氧基丙基）-2’Η-[1，3’】聯"比唑-4’-曱酸（5-羥基-金剛烷_2_基）-醯胺
步驟1 :肼曱酸第三丁酯 將無水硫酸鎮（〜2.0 g)及1 〇滴冰乙酸添加至肼基曱酸第 三丁酯（10.0 g，75_6 mmol)於丙酮（75 mL，1.0 mol)中之溶 液中。在預熱油浴（〜85°C )中加熱溶液至回流持續1 h。使 溶液冷卻至室溫’過滤且真空濃縮以提供呈白色固體狀之 肼曱酸第三丁酯（12.0 g，92〇/〇)。質譜：m/z: m3 (M+1)。 步驟2 : Ν·-亞異丙基-N-(3-甲氧基丙基）_肼甲酸第三丁酯 將粉末狀氫氧化斜（1.98 g，35.3 mmol)及四丁基硫酸氫 銨（904 mg，2.72 mmol)添加至肼曱酸第三丁酯（4 67 g， 27.16 mmol)於曱苯（90 mL)中之溶液中。在預熱油浴中將 溶液加熱至50t且經45分鐘逐滴添加卜溴_3_甲氧基丙烷 (3.67 mL，32.6 mmol)。接著將溶液加熱至8〇<>c持續3 h。 使溶液冷卻至室溫且用水（3xl5〇 mL)洗滌直至水層為中 性。將有機層經無水硫酸鎮乾燥，過遽且真空濃縮以提供 151044.doc -171 - 201103916 呈黏性油狀之Ν·-亞異丙基-N-(3-甲氧基丙基）..肼曱酸第三 丁酯（6.49 g，98%) ’其未經進一步純化而使用。質譜： m/z: 245·4 (M+1)。 步驟3 : (3-曱氧基丙基）-肼二氫氯酸 將2·0 N風氣酸（27 mL)添加至ν'-亞異丙基..n-(3-甲氧基 丙基）-肼曱酸第二丁醋（6.49 g，26.6 mmol)於四氫吱喃（5〇 mL)中之溶液中。在預熱油浴中加熱溶液至回流（〜8〇艽）持 續3 h。使溶液冷卻至室溫且真空濃縮以移除四氫呋喃。 將曱苯（200 mL)添加至水層中且經由真空濃縮（此重複額外 _ 兩次）移除水以提供呈淡黃色黏性固體狀之曱氧基丙 基）-肼二氫氣酸（4_65 g，96%) ’其未經進一步純化而使 用。 步驟4 : %胺基-1-(3-甲氧基丙基）_1H_吡唑_4_曱酸乙酯 將（乙氧基亞曱基）氰基乙酸乙酯（3.89 g，23.0 mmol)添加 至（3-曱氧基丙基）-肼二氫氣酸（4·5 g，25.4 mmol)及乙酸鈉 (4·6 g，5 6.0 mmol)於乙醇（38 mL)中之溶液中。在預熱油浴 (90 C )中加熱溶液至回流持續24 h。使反應冷卻至室溫且鲁 濃縮以移除乙醇。將殘餘物溶於二氣甲烷（〜1〇〇 mL)中且 用水（30 mL)洗滌。將有機層經無水Na2S〇4乾燥，過濾且 真空濃縮以提供呈橘黃色油狀之5_胺基_丨_(3•甲氧基丙基）_ 吡唑甲酸乙酯（5.01 g，96%)，其未經進一步純化而 使用。質譜：m/z: 228.4 (M+1)。 步驟5 . 5-氣-1_ (3-曱氧基丙基）_ih-。比。坐-4-甲酸乙醋 將無水氣化亞銅（3.73 g，37_7 mmol)及乙酸（2.6 mL, 46.0 151044.doc -172- 201103916 mmol)添加至5-胺基-1-(3 -甲氧基丙基）-1 Η-吡唑-4-甲酸乙 酯（5.22 g，23.0 mmol)於無水乙腈（46 mL)中之混合物中。 在冰水浴中將混合物冷卻至〇°C，此後經1〇分鐘添加亞石肖 酸第二丁醋（4.9 mL，36.8 mmol)。使溶液溫至室溫且撥摔 4 h。將6.0 N氫氣酸（20 mL)小心添加至溶液中。用二氯τ 烧（2x100 mL)萃取水層。將有機層合併，經無水硫酸納乾 燥，過濾且真空濃縮以提供粗物質。藉由矽膠管柱層析法 (以1:1之乙酸乙酯/己烷溶離）純化產物以提供呈橘黃色油 狀之5-氣-1-(3 -甲氧基丙基比。坐-4-甲酸乙酯（i71 g 30%)。質譜：m/z: 247.3 (M+1)。 步驟6 : 5-氣-1-(3-甲氧基丙基）_1H-吡唑_4_甲酸 將氫氧化鋰（235 mg，9.8 mmol)添加至5-氯-1-(3-甲氧基 丙基）1Η-°比》坐-4-甲酸乙酯（1 71 g，7.0 mmol)於曱醇（7 mL) 及水（7 mL)中之溶液中。回流下攪拌反應混合物3 h，且接 著在減壓下濃縮溶液以移除甲醇。接著用6 〇 N HC1水溶液 ❿ 小心酸化殘餘物。用二氣曱烷（2χ5〇 mL)萃取所得混合 物。將經合併之有機萃取物經無水Na2S〇4乾燥，過濾且真 空濃縮以提供呈橘黃色固體狀之5-氣-1-(3-曱氧基丙基)- 1H 比坐 4_ 曱酸（1.35 g，88〇/〇)。質譜：m/z: 219.3 (M+1)。 ^驟7 ·反式5-氣小(3_曱氧基丙基）·ΐΗ·。比唑I曱酸（5_羥 基-金剛烧-2 -基）_醯胺 將5氣1 (3-甲氧基丙基）-1Η-°比唾甲酸（500 mg，2. 薩〇1)溶於無水二氣甲貌㈤叫與無水n，n二甲基甲 胺（9 mL)之混合物巾。將N，N_二異丙基乙胺（3 2我a 151044.doc -173· 201103916 mmol)及四氟石朋酸〇-(N-丁二醯亞胺基）-ΐ，ι,3,3-四曱錄（827 mg，2.75 mmol)添加至溶液中。室溫下攪拌溶液3 h，接著 藉由LC-MS分析等分試樣’顯示完全轉變成活性酯。接著 添加反式4-胺基-金剛烧-1 -醇氫氯酸（中間物2，606 mg, 2.97 mmol)。攪拌溶液24 h ’接著用水（2〇 mL)中止反應。 用二氣甲烷（2x50 mL)萃取水層。將有機萃取物合併且用 水（2x20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌’經無水Na2S〇4乾燥，過 濾且真空濃縮以提供粗物質》藉由矽膠管柱層析法（以75〇/〇 乙酸乙醋/己院至乙酸乙酯梯度溶離）純化粗物質以提供呈 白色固體狀之反式5-氯-1-(3 -甲氧基丙基）_1H_。比唑_4_曱酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（452 mg，53。/〇〇。（：18：Η260：1Μ3Ο3 之 ES-HRMS m/e 計算值（Μ+Η+) 368.1736，實驗值 368.1733 〇 步驟8 .反式2’-(3-曱氧基丙基）_2Ή-[1,3，]聯。比唾-4，-甲酸 (5-羥基-金剛烷_2-基）-醯胺 將氫氧化鈉（87 mg，2_18 mmol)及水（〇」mL)添加至5_氣_ 1-(3-曱氧基丙基）_ih、吡唑-4_曱酸（5_羥基_金剛烷_2_基）_醯 胺（200 mg，〇.544 _丨）及。比唾（74 呵，】〇9 _〇ι^Ν 甲 基。比洛㈣（3.5 mL)中之溶液十。在預熱油浴中將溶液加 熱至120°C持續16 h。使溶液冷卻至室溫且用水（1 mL)及 N^C丨水溶液（1 mL)中止。因為未發生沉澱，所以用二氣 甲烧（2x5G mL)萃取水相。將有機萃取物合併，經無水 ^〇4乾燥，過遽且在加熱（〜⑽。c)下真空濃縮以移除過 ΐΝΜΡ。藉由矽膠管柱層析法(以5〇/。甲醇/二氣曱烷溶離) 151044.doc 201103916 純化產物以提供呈白色固體狀之反式2，·（3_曱氧基丙基 2Ή-[1，3’]聯吡唑_4、曱酸（5_羥基_金剛烷_2_基）_醯胺（ι〇8 mg，50%)。在某些情況下，殘餘ΝΜρ經由在高真空下加熱 至100 C或藉由將殘餘物溶於乙酸乙酯中、用水沖洗、經 無水Na2S〇4乾燥、過濾且真空濃縮來移除。C21H29N503之 ES-HRMS m/e 計算值（m+h+) 400.2343，實驗值 400.2342。 實例79 反式2’-(3-曱氧基丙基聯吡唑_4，_曱酸（5乙醯胺 基-金剛烷-2_基）_醯胺
步驟1 .反式5 -氯-1-(2-曱氧基丙基比唑-4-曱酸（5 -乙 醯胺基-金剛烧-2-基）-醯胺 將5-氣-1-(2-甲氧基丙基）_ΐΗ-α比嗤·4_甲酸（實例78步驟6 中製備；190 mg, 0.872 mmol)溶於無水二氯甲烷〇 mL)與 無水N，N-二甲基曱醯胺（4 mL)之混合物中。將二異丙基乙 胺（1.4 mL，8.00 mmol)及四氟硼酸〇_(Ν_τ二醯亞胺基卜 1’1,3,3-四甲錄（290 mg，0.960 mmol)添加至溶液中。室溫 下攪拌溶液3 h，接著藉由LC_MS分析等分試樣，顯示完全 轉變成活性酯。接著添加反sN_(4_胺基_金剛烷_丨_基）_乙 醯胺（貫例43中製備，200 mg, 0.960 mmol)。擾拌溶液24 h， 15I044.doc 175· 201103916 接著用水（20 mL)中止反應。用二氯曱烧（2x50 mL)萃取水 層。將有機萃取物合併，經無水Na2S04乾燥，過濾且真空 濃縮以提供粗物質。藉由矽膠管柱層析法（以二氣曱烷至 5°/〇曱醇/二氯甲烷梯度溶離）純化粗物質以提供呈白色鬆软 固體狀之反式5-氯-1-(2-甲氧基丙基）-1Η-吡唑-4-甲酸（5-乙 醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺（200 mg，56%)。C2〇H29C1N4〇3之 ES-HRMS m/e計算值(M+H+) 409.2001，實驗值409.2002。 步驟2 :反式2'-(3-曱氧基丙基）-2Ή-[1，3，]聯吡唑-4·-甲酸 (5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺 將虱氧化納水溶液（0.300 mL，5.68 mmol, 5 0% w/w)添加 至5 -氣-1-(2-甲氧基丙基）-1 Η-。比。坐-4-曱酸（5 -乙醯胺基-金 剛烷-2-基）-醯胺（232 mg，0.57 mmol)及吡唑（155 mg，2.27 mmol)於N-曱基。比咯。定酮（2_5 mL)中之溶液中。在預熱油 浴中將溶液加熱至1 20°C持續24 h。使溶液冷卻至室溫且 用水（1 mL)及ΝΗβΙ水溶液（1 mL)中止。因為未發生沉 澱’所以用二氣曱烷（2x50 mL)萃取水相。將有機萃取物 合併，經無水NaJO4乾燥，過濾且在加熱（〜1〇〇。〇)下真空 濃縮以移除過量NMP。藉由矽膠管柱層析法（以5%曱醇/二 乳曱烧溶離）純化產物以提供呈白色固體狀之反式2, _(3_甲 氧基丙基）-2Ή-[1，3’]聯。坐-4’-曱酸（5-乙醯胺基·金剛烧_2· 基）-醯胺（170 mg，69%)。在某些情況下，殘餘NMp經由在 高真空下加熱至100°C或藉由將殘餘物溶於乙酸乙酯中、 用水沖洗、經無水NajO4乾燥、過濾且真空濃縮來移除。 C23H32N603 之 ES-HRMS m/e計算值（M+H+) 441 26〇9，實驗 151044.doc -176· 201103916 值441.2609 。 實例80 反式1-環丙基-5-三氟甲基_1H_%心4_甲酸（5經基金剛 烧-2-基）-酿胺
將環丙基-5-三氟甲基_ iH — 吡唑_4_甲酸（中間物6, 29i mg， 1.33 mmol)溶於無水二氣曱烷（12 mL)與無水dmf (3 mL) 之混合物中，且添加TSTU (481 mg，i 6 mm〇1)。接著將 DIPEA (1·4 mL，8 mmol)添加至以上混合物中。攪拌混合 物2 h後，添加反式4-胺基-金剛烷_1_醇（268 mg，1.6 mmol ’中間物2)。攪拌隔夜後，添加水且分離有機層。用 二氣甲烧萃取水層兩次。將經合併之有機層在真空下乾 燥。藉由使用10-100°/〇乙腈/水梯度之C-18逆相製備型 HPLC純化粗混合物以產生反式1 -環丙基_5-三氟曱基-1H-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（254 mg，52%)» C18H22F3N302 之 LRMS m/z 計算值（m+H) 370.2，實驗值 370.2 〇 實例81 反式5-氯-1_環丙基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-酿胺 151044.doc -177- 201103916
步驟1 . σ成5-胺基•環丙基一沁吡唑_4_甲酸乙酯與％胺 基-1-環丙基-1H-吼唑_4_甲酸乙酯之混合物 授掉在6〇虹乙醇中含有環丙基肼氫氣酸鹽（未經進-步 純化之中間物5 ’ 3.65 g，33.67 mmol)、（乙氧基亞甲基)_氰 基乙酸乙酯（5.69 g，33.67 mm〇1)及無水乙酸鈉（2〇3 g, 33.67 mmol)之混合物且回流隔夜。使溶液冷卻至室溫，且 添加水及二氣曱烷。用二氣甲烷萃取經分離之水相三次。 將經合併之有機相用水及鹽水溶液連續洗滌，且經硫酸鈉 乾燥並過濾。真空移除溶劑’且藉由以〇_2%甲醇/二氣甲 烷梯度溶離之急驟層析法純化粗殘餘物以產生5·胺基_丨_環 丙基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯（先溶離）與3_胺基_丨_環丙基_1H_ 。比嗤-4-甲酸乙酯（稍後溶離）之混合物（兩種異構體：總共 2.03 g ’ 3 1 °/〇) ’其未經進一步分離而以混合物形式使用。 C9H13N302 之 LRMS m/z計算值（M+H) 196.1，實驗值 196.1。 步驟2 .合成5 -氣-1-環丙基-1Η-πΛβ坐-4-曱酸乙自旨與3 -氣-1-環丙基-1Η-吡唑-4-曱酸乙酯之混合物 在〇°C下將5-胺基-1-環丙基-1Η-吡唑-4-甲酸乙酯與3-胺 基-1 -環丙基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯之混合物（來自上一步）於 無水乙腈（20 mL)中之溶液添加至亞硝酸第三丁酯（2.03 151044.doc -178- 201103916 mL，15·38 mm〇1)、氯化亞銅（1.52 g，15.38 mmol)及無水乙 腈（3〇 mL)之混合物中。室溫下攪拌反應混合物1 h，且接 著60 C下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫且傾倒至6 N HC1 (20 mL)中’且用二氣甲烷萃取。用二氣曱烷萃取水相三 次。將經合併之有機相真空濃縮後，藉由以1〇_2〇%乙酸乙 醋/己烧梯度接著以20%乙酸乙酯/己烷溶離之急驟層析法 純化粗殘餘物以產生5-氣-1 -環丙基_ 1H- 〇比唾_4_甲酸乙酉旨 (先溶離，296 mg，13%)及3-氣-1-環丙基_1Η•吡唑_4_甲酸 乙酯（後溶離，159 mg，7%)。C9HUC1N202之LRMS m/z計 算值（M+H) 215.1，實驗值 215.1。 步驟3 :合成5-氯-1-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸 將 LiOH (40 mg，1.66 mmol)添加至 5-氯-1-環丙基-1H-吡 口坐-4-曱酸乙酯（296 mg, 1.38 mmol)於甲醇（15 mL)及水（15 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌隔夜且接著 在減壓下濃縮以移除曱醇。將殘餘物用水稀釋，用濃氫氯 酸酸化至pH=2且用乙酸乙酯萃取。真空蒸發有機萃取物以 產生5-氣-1-環丙基-iH-°比嗤-4-曱酸（242 mg，93%)，其未 經進一步純化而使用。 步驟4 :合成反式5 -氣-1-環丙基-1H-〇比。坐-4-甲酸（5-經基- 金剛烧-2 ·基）·酿胺 將5-氣-環丙基-1Η-吡唑-4-甲酸（242 mg，1.3 mmol)溶於 無水二氣甲烷（8 mL)與無水DMF (2 mL)之混合物中且添加 TSTU (318 mg, 1.56 mmol)。接著將DIPEA (1.4 mL，7.8 mmol)添加至以上混合物中。授拌混合物2 h後，添加反式 151044.doc -179· 201103916 4-胺基-金剛烷-1-醇氫氣酸鹽（318 mg，丨56 mm〇1，中間物 2)。攪拌隔夜後，添加水且分離有機層。用二氣甲烷萃取 水層兩次。將經合併之有機層在真空下乾燥。藉由使用 10-90%乙腈/水梯度之c_丨8逆相製備型HpLC純化粗混合物 以產生反式5 -氣-1-j哀丙基_ι h_吼嗅曱酸（5 _經基_金剛烧_ 2-基）-醯胺（200 mg，46%)e Ci7H22C1N3CxlRmS m/z 計算 值（M+H) 336.1，實驗值336」。 實例82 反式2’·環丙基-2，H-[1，3，I聯吡唑-4，-甲酸（5-羥基-金剛烷 基）-醯胺
在氮下在冰水浴中於〇°C下將氫化鈉（礦物油中60%分散 液；115 mg，2.86 mmol)添加至 °比。坐（195 mg，2.86 mmol)於 無水DMF (25 mL)中之溶液中，且將混合物加熱至40°C持 續1 h。添加反式5-氣-1-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金 剛烧-2-基）-醯胺（120 mg, 0.36 mmol)且在110 °C下加熱混合 物48小時且接著冷卻。真空蒸發DMF後，添加水及乙酸乙 酯。分離有機層，且用乙酸乙酯萃取水相三次。真空濃縮 經合併之有機相且藉由使用10-60%乙腈/水梯度之C-1 8逆 相製備型HPLC純化殘餘物以產生反式21-環丙基-2Ή-[1，3，] 聯吡唑-4·-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（126 mg, 95%) » I51044.doc • 180- 201103916 C2〇H25N502 之 LRMS m/z 計算值（m+H) 368.2，實驗值 368.2 〇 實例83 反式4-氣-2，-環丙基-2'11-[1，3,]聯《1比唆_4，_甲酸（5_經基_金剛 烷-2-基）-醯胺
在氮下在冰水浴中於〇°C下將氫化鈉（60%於油中；57 mg，1.43 mmol)添加至 4-氯-吡唑（148 mg，1.43 mmol)於無 水DMF (25 mL)中之溶液中，且將混合物加熱至40〇c持續 1 h。添加反式5 -氣-1-環丙基-1H -β比哇-4 -曱酸（5 -經基-金剛 烷-2-基）-醯胺（60 mg，〇·18 mmol)且在ll〇°C下加熱混合物 隔夜且接著冷卻。真空蒸發DMF後，添加水及二氯甲烷。 • 分離有機層，且用二氯甲烷萃取水相三次。真空濃縮經合 併之有機相且藉由使用10-90%乙腈/水梯度之C-18逆相製 備型HPLC純化殘餘物以產生反式4-氯-2'-環丙基-2Ή-[1，3，；| 聯吡唑-4'-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（56 mg，77%)。 C20H24ClN5O2之 LRMS m/z計算值（M+H) 402.2，實驗值 402.2 〇 實例84 反式1-環丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基·金 剛烷-2-基）-酿胺 151044.doc -1S1 - 201103916
步驟1 :合成環丙基曱基_肼 室溫下伴隨攪拌經20分鐘將漠甲基_環丙烷(75 g，5乂6 顏〇1)逐滴添加至水合肼（139 g，277議〇1)中。室溫下持 續授拌1小時。接著將溶液加熱至阶且攪拌！卜使反應 混5物冷卻至至溫且用乙醚萃取三次。將乙趟層合併且真 空濃縮以提供呈無色油狀之環丙基甲基-肼(3.2 g，67%)， 其未經進一步純化而使用。 步驟2 :合成丨·環丙基甲基_5_三氟曱基_1H-吡唑·4甲酸乙酯 在 1〇 mL Personai Chemistry 微波處理管（Bi〇tage ΑΒ， Sweden)中將三乙胺（0 35 mL，2 52 mm〇1)及環丙基甲基-肼 (72 mg，0.84 mmol)依次添加至3-N，N-二甲胺基-2-三氟乙 酿基丙稀酸乙酯（中間物4，200 mg，0.84 mmol)於乙醇（4 mL)中之〉谷液中。將處理管用隔膜密封且使用pers〇nai
Chemistry微波合成系統（Biotage ab，Sweden)使其在 16(TC 下Ιΐ·受1 5 0 W微波照射3 0分鐘。減壓下蒸發乙醇。使剩餘 混合物分溶於二氣曱烷與水之間，且用二氯曱烷萃取水相 三次。將有機相合併，真空濃縮且藉由使用10-90%乙腈/ 水梯度之C-18逆相HPLC純化以產生1-環丙基甲基-5-三氟 甲基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯（120 mg, 54%)。CuHwFgNjOz之 151044.doc -182· 201103916 LRMS m/z 計算值（M+) 263.1，實驗值 263·1。 ν驟3 .合成1 -環丙基曱基_ 5 _三氟曱基_ 1 η_ D比唾_ 4 _甲酸 將UOH (13 mg，0.54 mmol)添加至i•環丙基曱基-5_三氟 曱基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（120 mg，〇46 mm〇1)於甲醇（5 mL)及水（5 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌 隔夜且接著在減壓下濃縮溶液以移除曱醇。用水稀釋殘餘 物且用濃氫氯酸將溶液酸化至pH=2。接著用乙酸乙酯萃取 所得混合物三次。真空濃縮經合併之有機層以產生丨_環丙 基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（100 mg, 93%)，其未 經進一步純化而使用。 步驟4 :合成反式1_環丙基曱基_5_三氟曱基_1H-吡唑_4甲 酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 將環丙基曱基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-曱酸（1〇〇 mg，0.43 mmol)溶於無水二氣曱烷（12 mL)與無水DMF (3 mL)之混合 物中’且添加TSTU (151 mg, 〇·52 mmol)。接著將DIPEA (0·45 mL，2.5 8 mmol)添加至以上混合物中。將混合物攪拌 2 h後’添加反式4-胺基-金剛烷-卜醇（87 mg，0.53 mmol， 中間物2)。攪拌隔夜後，添加水且分離有機層。用二氣曱 烷萃取水層兩次。真空乾燥經合併之有機層。藉由使用2_ 60%乙腈/水梯度之C_i8逆相製備型HPLC純化粗混合物以 產生反式1-環丙基甲基-5-三氟曱基-1Η-吡唑-4-甲酸（5-羥 基-金剛炫>-2-基）_總胺（26 mg, 16%)。Ci9H24F3N302之LRMS m/z計算值（M+H) 384.2，實驗值384.2。 實例85 151044.doc -183- 201103916 反式1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-5-三氟甲基_1H_°比唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺
步驟1 :合成N，-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-肼甲酸第三丁酯
室溫下將N-(第三丁氧羰基）-3-(4-氰基苯基）-噁吖丙啶 (CAS #: 150884-56-3，購自 Acros，5.17 g，21 mmol)於無水 乙醚（20 mL)中之溶液添加至2-胺基-2-甲基-丙-1-醇（1.78 g， 20 mmol)於無水乙醚（20 mL)中之溶液中。室溫下攪拌反 應混合物2小時。減壓下蒸發乙醚且藉由以3_5%曱醇/二氣
進一步純化而使用。 步驟2 :合成2-肼基-2-甲基-丙醇三氟乙酸鹽
151044.doc •184· 201103916 肼甲酸第三丁酯（490 mg，2-4 mmol)於二氯曱烷（4 mL)中之 溶液中。室溫下攪拌混合物1小時。真空濃縮反應混合物 以產生2-肼基-2-曱基-丙-1-醇之三氟乙酸鹽（520 mg，定 1 )’其未經進一步純化而使用。 步驟3 :合成1-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
+ OH h3n-nnJ cf3cxx> 〇
UOH MeOhVHp 回流
OH 在 25 mL Personal Chemistry 微波處理管（Biotage AB， Sweden)中將三乙胺（1.6 mL，12 mmol)及2-肼基-2-曱基-丙-1-醇之三氟乙酸鹽（520 mg, 2.4 mmol)依次添加至3-N，N-二 甲胺基-2-三氟乙醯基丙烯酸乙酯（中間物4，574 mg，2.4 mmol)於乙醇（8 mL)中之溶液中。將處理管用隔膜密封且 φ 使用 Personal Chemistry 微波合成系統（Biotage AB， Sweden)使其在16〇t下經受150 W微波照射1小時。減壓下 蒸發乙醇。使剩餘混合物分溶於二氣甲烷與水之間，且用 二氯曱烧萃取水相三次。將有機相合併，真空濃縮且藉由 以0-40%乙酸乙酯/己烧梯度接著以40%乙酸乙酯/己院溶離 之矽膠層析法純化以產生1-(2-羥基-1，1-二曱基-乙基）_5_三 氟曱基-1H-。比也-4-甲酸乙酯（328 mg，49%)。 之 LRMS m/z 計算值（M+H) 281.1，實驗值 281.1。 151044.doc •185· 201103916 步驟4 :合成1-(2-羥基-ΐ，ι_二甲基-乙基）_5三氟甲*_1H_ 0比0坐-4-甲酸 將 LiOH (34 mg，1.4 mmol)添加至 1-(2-經基.·ι，ι_二曱基-乙基）-5-三敗甲基-1Η-吡唑-4-甲酸乙酯（328 mg, 1.17 mmol)於曱醇（5 mL)及水（5 mL)中之溶液中。將反應混合 物在回流下攪拌隔夜且接著在減壓下濃縮溶液以移除甲 醇。用水稀釋殘餘物且用濃氫氯酸將溶液酸化至pH=2。接 著用乙酸乙酯萃取所得混合物三次。真空濃縮經合併之有 機萃取物以產生1-(2-羥基- i，i-二甲基-乙基）三氟曱基_ 1Η-α比唑-4-甲酸（280 mg，95%)，其未經進一步純化而使 用0 步驟5 :合成反式1-(2-經基-1，1-二曱基-乙基）_5_三敗曱基_ 1H-吡唑-4·曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）_醯胺 將1-(2-經基-1，1-二甲基-乙基）_5-三氟甲基_ih-°比。坐-4-甲 酸（280 mg，1.1 mmol)溶於無水二氣甲烷（12 mL)與無水dmf (3 mL)之混合物中’且添加TSTU (403 mg, 1.3 mmol)。接著 將DIPEA (1.2 mL，6.6 mmol)添加至以上混合物中。將混合 物攪拌2 h後’添加反式4-胺基-金剛烷_丨_醇（217 mg，1.3 mmol，中間物2)。攪拌隔夜後，添加水且分離有機層。用 二氣甲烧萃取水層兩次。真空下乾燥經合併之有機層。藉 由使用10-40%乙腈/水梯度之C-1 8逆相製備型HPLC純化粗 混合物以產生反式1 -(2-經基-1，1_二曱基_乙基）三i甲 基-1H-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷_2_基）_醯胺（23〇 mg， 52%)。C丨9H26F3N3〇3之 LRMS m/z計算值（m+H) 402_2，實 151044.doc -186- 201103916 驗值402.2 ^ 實例86 反式1"*第二丁基-5-環丙基-1H- "Λ唾-4-甲酸（5-經基·金剛 炫-2-基）-醯胺
在75°C下將3-環丙基-3-側氧基-丙酸曱酯（15 g, 106 mmol)與N，N-二曱基甲醯胺二甲縮醛（147 mL, ill mmol) 之混合物加熱2 h。 高真空下濃縮粗混合物以產生粗2_環丙烷羰基·3_二曱胺 基-丙烯酸曱酯（20.4 g，91%)，其未經進一步純化而使用。 步驟2 :合成1-第三丁基_5_環丙基-1H-吡唑-4-甲酸曱酯 將三乙胺（4.8 mL，34.2 mmol)及第三丁基肼氫氣酸鹽 (1.4 g，11.4 mmol)依次添加至粗2·環丙烷羰基-3-二甲胺基_ 丙烯酸甲酯（2_4 g，11.4 mmol)於乙醇（24 mL)中之溶液中。 將所得懸浮液充分混合且平均分入兩個25 mL Personal Chemistry微波處理管（Biotage AB，Sweden)中。將處理管 151044.doc •187· 201103916 用隔膜密封且使用Personal Chemistry微波合成系統 (Biotage AB，Sweden)使其在160°C下經受150 W微波照射 3 0分鐘。合併兩管中之反應混合物且減壓下蒸發乙醇。使 剩餘混合物分溶於二氣曱烷與水之間，且用二氣甲烧萃取 水相三次。將有機相合併，真空濃縮且藉由以1 〇_2〇%乙酸 乙酯/己烷梯度接著以20%乙酸乙酯/己烷溶離之石夕膠層析 法純化以產生1 -第二丁基· 5 -環丙基-1Η - D比〇坐-4 -甲酸甲酉旨 (921 mg, 36%)。C12H18N2O2 之 LRMS m/z 計算值（m+H) 223.1 ’ 實驗值 223.1。 步驟3 :合成1-第三丁基-5-環丙基-1H-吡唑-4-曱酸 將LiOH (119 mg，4_97 mmol)添加至1_第三丁基_5_環丙 基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯（921 mg，4.14 mmol)於甲醇（15 mL) 及水（15 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌隔 夜，且接著在減壓下濃縮溶液以移除甲醇。用水稀釋殘餘 物且用濃氫氣酸將溶液酸化至pH 2。接著用乙酸乙酯萃取 所得混合物三次。真空濃縮經合併之有機萃取物以產生卜 第二丁基-5-環丙基-1H-吡唑-4-曱酸（789 mg，92%)，其未 經進一步純化而使用。 步驟4 :合成反式1-第三丁基_5_環丙基_1H-吡唑_4曱酸 羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 將第三丁基-5-環丙基_1H-吡唑_4-甲酸（2〇〇 mg，0.96 mmol)溶於無水二氣甲烷（8 mL)與無水〇^^ (2 mL)之混合 物中且添加 TSTU (349 mg，1.16 mmol)。接著將DIPEA 〇 mL，5·76 mmo丨）添加至以上混合物中。攪拌混合物2 h後， 151044.doc -188- 201103916 添加反式4-胺基-金剛烷-1-醇氫氣酸鹽（236 mg, 1.16 mmol，中間物2)。攪拌隔夜後，添加水且分離有機層。用 二氣甲烷萃取水層兩次。真空下乾燥經合併之有機層。藉 由使用2-70%乙腈/水梯度之C-18逆相製備型HPLC純化粗 混合物以產生反式1-第三丁基-5-環丙基-1H-吡唑-4-曱酸 (反式 5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（129 mg，38%)。C21H31N302 之 LRMS m/z 計算值（M+H) 358.3，實驗值 358.2。 實例87 反式1-環丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛 烧-2-基）-酿胺 ❿ [/ +
N-N
X Ο-〈 己烷 N_
1. NaBH3CN WleOH/THF 2. HCI
N-N LJ HCI 步驟1 :合成Ν'-亞環丁基-肼甲酸第三丁酯 將環丁酮（15 g, 214 mmol)與肼曱酸第三丁酯（28.3 g, 214 mmol)於己烧（225 mL)中之反應混合物加熱至回流持 續2小時。冷卻後，形成沉澱且真空下過濾固體。將異丙 醇（10 mL)及己烧（100 mL)添加至固體中且將混合物放在真 空下旋轉式蒸發器上直至產生漿料。過濾後，用己烷洗滌 151044.doc -189- 201103916 固體兩次且真空乾燥以提供呈白色固體狀之Ν'-亞環丁基-肼甲酸第三丁@旨（32g，81%)’其未經進—步純化而使用。 步驟2 :合成環丁基肼氫氣酸鹽 將氰基删氫化納（860 mg, 13 mmol)添加至ν'-亞環丁基-肼甲酸第三丁酯（2 g，10.8 mm〇1)於無水甲醇（12 mL)及無 水THF (9 mL)中之混合物中。將反應混合物加熱至回流持 續30分鐘，且接著冷卻至室溫並攪拌2〇分鐘。逐滴添加6 n HC1 (4.6 mL)至反應混合物中，接著回流混合物3〇分鐘。 冷卻混合物且藉由過濾移除鹽。真空濃縮所得濾液。將殘 餘物用異丙醇調成漿且以冰水浴冷卻。接著添加己烷且將 混合物放在真空下旋轉式蒸發器上直至產生漿料。過濾且 用己烷洗滌後，獲得呈白色固體狀之環丁基肼氫氯酸鹽 (1.26g，95%)’其未經進一步純化而使用。 步驟3 :合成1-環丁基·5_三氟甲*_1H_吡唑_4_甲酸乙酯 0
?兄 M NEt3,a〇H L.OH F3C 人/"OB r-rN~NH2 « MeOH/H20 I / + □ HCI -- F3C^VN -- ' 0 在 10 mL Personal Chemistry 微波處理管（Biotage AB， Sweden)中將三乙胺（0.35 mL，2.52 mmol)及環丁基肼氫氣 酸鹽（200 mg，0.84 mmol)依次添加至3-N，N-二曱胺基-2-三 氟乙醯基丙烯酸乙酯（中間物4, 200 mg, 0.84 mmol)於乙醇 (4 mL)中之 >谷液中。將管用隔膜密封且使用pers〇nai
Chemistry微波合成系統（Biotage AB, Sweden)使其在 160°C 151044.doc -190· 201103916 下經丈150 W微波照射30分鐘。減壓蒸發乙醇。使剩餘混 合物分溶於二氯曱烷與水之間，且用二氣甲烷萃取水層三 次。將有機層合併，真空濃縮且藉由使用4〇_8〇%乙腈/水 梯度之C-18逆相HPLC純化以產生丨_環丁基_5_三氟曱基_ 1Η·°比。坐-4-甲酸乙 g旨（117 mg, 53%)。c"H14F3N202之LRMS m/z 計算值（M+) 263.1，實驗值 263.1。 步驟4 :合成1-環丁基_5_三氟甲基“士吡唑_4_曱酸 將LiOH (13 mg，0:54 mmol)添加至卜環丁基_5_三氟甲 ❿ 基_1H-吡唑-4-曱酸乙酯（117 mg，0.45 mmol)於甲醇（5 mL) 及水（5 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌隔 夜’且接著在減壓下濃縮溶液以移除甲醇。用水稀釋殘餘 物且用濃氫氣酸將溶液酸化至PH=2。接著用乙酸乙酯萃取 所得混合物三次。真空濃縮經合併之有機萃取物以產生i _ 環丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-曱酸（93 mg, 89%),其未經 進一步純化而使用。 φ 步驟5 :反式丨_環丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-曱酸（5-羥 基-金剛炫-2-基）-醢胺 將環丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑_4-曱酸（73 mg，0.31 mmol)溶於無水二氣曱烷（8 mL)與無水]〇1^ (2 mL)之混合
物中’且添加TSTU (205 mg，0.68 mmol)。接著將DIPEA (0.32 mL，1.86 mmol)添加至以上混合物中。授拌混合物2 h 後，添加反式4-胺基-金剛烷-i_醇氫氣酸鹽（77 〇 mmol，中間物2)。攪拌隔夜後，添加水且分離有機層。用 一氯曱烧萃取水層兩次。將經合併之有機層在真空下濃 151044.doc • 191 - 201103916 縮。藉*使用10-75%乙腈/水梯度iC_18逆相製備型Η· 純化粗混合物以產生反式丨-環丁基_5_三敗甲基·m吡唑-4_ 甲酸（5·羥基-金剛烷-2-基）_醯胺（54 mg，45%)。 C19H24F3N302 iLRMS m/z計算值（M+H) 384 2，實驗值 384.2 〇 實例88 反式1-環丁基-5-三氟甲基·1Η-吡唑-4-曱酸（5"乙醯胺基_金 剛烷-2-基）-醢胺
將環丁基-5 -三氟曱基-1Η-»比唑-4,甲酸（實例87步驟4, 100 mg，0.43 mmol)溶於無水二氣甲烷（8 mL)與無水DMF (2 mL)之混合物中’且添加 TSTU (285 mg，0.95 mmol)。 接著將DIPEA (0.45 mL，2.58 mmol)添加至以上混合物中。 攪拌混合物3 h後，添加反式Ν·(4-胺基-金剛烷·ι_基）_乙醢 胺（107 mg，0.51 mmo卜實例43中製備）。攪拌隔夜後，添 加水且分離有機層。用二氣曱烷萃取水層兩次。真空下濃 縮經合併之有機層。藉由使用1 〇_9〇%乙腈/水梯度之c_丄8 逆相製備型HPLC純化粗混合物以產生反式1-環丁基_5_三 氟曱基-1H-吡唑-4-曱酸（5 -乙醯胺基-金剛烷-2-基）_醯胺 (104 mg，57%)。C2iH27F3N402之 LRMS m/z計算值（M+H) 151044.doc •192- 201103916 425.2，實驗值 425.2。 實例89 反式5-氣-1-環丁基-1H-吡唑-4-甲酸（5-乙醢胺基-金剛烷_2 基）-醯胺
〇
V-N
ΝζΧ A N Cl Ο ❿ 步驟1 :合成環丁基肼
1. NaBH3CN MeOH/THF Η Ν-Ν //
〇
2. HCI 3. NEt3 _ N~NH2 將鼠基棚氫化鈉（10.3 g，156 mmol)添加至Ν'-亞環丁基_ 肼曱酸第三丁酯（24 g，130 mmol)於無水曱醇（iso mL)及無 φ 水THF (120 mL)中之混合物中。將反應混合物加熱至回流 持續1小時，且接著冷卻至室溫並攪拌30分鐘。逐滴添加6 N HC1 (56 mL)至反應混合物中。接著回流混合物1 h。冷卻 混合物且藉由過濾移除固體。真空濃縮所得濾液。用三乙 胺處理殘餘物以形成弱鹼性混合物，且用水稀釋混合物並 用乙酸乙酯萃取。用乙酸乙酯萃取經分離之水層三次。真 空濃縮經合併之有機層以產生呈油狀之粗環丁基肼（11 g, 98/ό)其未經進一步純化而使用。 151044.doc •193- 201103916
步驟2 :合成5-胺基-1-環丁基_iH-。比唑-4-曱酸乙酯與3 -胺 基-1 -環丁基-1H-。比唑-4-曱酸乙酯之混合物 將含有粗環丁基肼（來自上一步而未經進一步純化；3.5 g, 40.8 mmo1)及（乙氧基亞曱基）-氰基乙酸乙酯（6.9 g, 40.8 mmol)於曱醇（14〇 mL)中之混合物攪拌且回流隔夜。使溶 液冷卻至室溫且用水及二氣曱烷稀釋混合物。用二氣曱烷 萃取經分離之水層三次，將經合併之有機層用水及鹽水溶 液洗務’且接著經硫酸鈉乾燥並過濾。真空移除溶劑，且 藉由以0-2%曱醇/二氯曱烷梯度溶離之急驟層析法純化粗 殘餘物以產生5-胺基-1-環丁基— iH-吡唑-4-曱酸乙酯（先溶 離）與3-胺基環丁基_1H_吡唑_4_曱酸乙酯（稍後溶離）之 混合物（兩種異構體：共5 4 g，63。/。），其未經進一步分離 而以混合物形式使用。Ci〇Hi5N3〇22 LRMS m/z計算值 (M+H) 210.1 ’ 實驗值 21〇」。 151044.doc •194· 201103916 步驟3 .合成5 -氣-1-環丁基-1 Η-°比唾-4-甲酸乙g旨與3 -氯_ι_ 環丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 在0C下將5 -胺基-1-環丁基-1Η-°比嗤-4-曱酸乙g旨與3 -胺 基-1 -環丁基-1H-。比嗤-4-甲酸乙S旨之混合物（來自上一步而 未經進一步純化）於無水乙腈（50 mL)中之混合物添加至亞 硝酸第三丁酯（5.1 mL，38.7 mmol)、氯化亞銅（3.8 g，38.7 mmol)及無水乙腈（100 mL)之混合物中。室溫下攪拌反應 混合物1 h，且接著60°C下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫 且傾倒至6 N HC1 (50 mL)中，且用二氯曱烷萃取。用二氣 甲烷萃取水層三次。真空濃縮經合併之有機層後，藉由以 10-20%乙酸乙酯/己烷梯度接著以20%乙酸乙酯/己烷溶離 之急驟層析法純化粗殘餘物。真空濃縮所需溶離份且真空 乾燥以產生5 -氯-1-環丁基-1Η-α比嗤-4-曱酸乙g旨（先溶離， 610 mg，10_3%)及3 -氯-1-環丁基-1H-。比。坐-4-曱酸乙醋（後溶 離 ’ 147 mg，2.5%)。C丨〇H13C1N202 之 LRMS m/z計算值 (M+H) 229.1，實驗值 229.1。 步驟4 :合成5 -氣-1-環丁基-1Η-°比。坐-4-曱酸 將 LiOH (23 mg，0.96 mmol)添加至 5-氣-1-環丁基-1H-吡 唾-4-甲酸乙酯（182 mg，0.79 mmol)於曱醇（8 mL)及水（8 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下搜拌4小時且接著 在減壓下濃縮以移除甲醇。將殘餘物用水稀釋，用濃氫氣 酸酸化至pH 2 ’且用乙酸乙酯萃取。真空中蒸發有機層以 產生5-氯-1-環丁基-ΐΗ-α比唑-4-曱酸（148 mg，94%)，其未 經進一步純化而使用。 151044.doc -195- 201103916 步驟5 :合成反式5-氣-1-環丁基-1H-吡唑-4-甲酸（5-乙醯胺 基-金剛烧-2-基）-酿胺 將5-氣-環丁基-1H-吡唑-4-甲酸（74 mg, 0.37 mmol)溶於 無水二氣甲烷（8 mL)與無水DMF (2 mL)之混合物争且添加 TSTU (245 mg，0.81 mmol)。接著將DIPEA (0.39 mL，2.22 mmol)添加至以上混合物中。攪拌混合物2.5 h後，添加反 式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）·乙醯胺（92 mg, 0.44 mmol，實 例43中製備）。攪拌隔夜後，添加水且分離有機層。用二 氣甲烷萃取水層兩次。真空下濃縮經合併之有機層。藉由 使用10-90%乙腈/水梯度之C-18逆相製備型HPLC純化粗混 合物以產生反式5-氣-1-環丁基-1H-吡唑-4-甲酸（5-乙醯胺 基-金剛烷-2-基）-醯胺（120 mg，83%)。C2〇H27ClN4〇2i 1^]\48 111/2計算值（1^+^1)391.2，實驗值391.2。 實例90 反式2’-環丁基-2’H-[1，3*]聯吡唑-4，-甲酸（5-6醯胺基-金剛 烧-2-基）-酿胺
在氮下在冰水浴中於〇°C下將氫化鈉（礦物油中60〇/〇分散 液，58 mg，1.44 mmol)添加至 η比。坐（98 mg，1.44 mmol)於無 水DMF (18 mL)中之溶液中，且將混合物加熱至4〇°C持續1 h。 151044.doc •196- 201103916 添加反式1-5-氯-環丁基-1H-吡唑-4-曱酸（5-乙醯胺基_金剛 烧-2-基）-醢胺（70 mg，0.18 mmol)且在11(TC下加熱混合物 48小時且接著冷卻至室溫。真空蒸發DMF後，添加水及乙 酸乙酯。分離有機層，且用乙酸乙酯萃取水層三次。真空 濃縮經合併之有機層且藉由使用1〇_9〇〇/0乙腈/水梯度之c_ 18逆相製備型HPLC純化殘餘物。真空濃縮所需溶離份且 真空乾燥以產生反式2’-環丁基-2Ή-[1，3，]聯吡唑-4，-曱酸（5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺（38 mg，50%)。C23H30N6O2之 LRMS m/z計算值（M+H) 423.3，實驗值 423.2。 實例91 反式2，-第三丁基-4-曱基-2，H-[1，3，】聯0比唾-4’ -甲睃（5-經基_ 金剛烷-2-基）-醯胺
在冰水浴中於0°C下將氫化鈉（礦物油中60%分散液；！ 8〇 mg，4.6 mmol)緩慢添加至4-甲基吡唑（380 μΐ，4,6 mmol)於 無水DMF (30 mL)中之溶液中。在氬下攪拌混合物1〇分鐘 且接著將混合物加熱至40°C持續1.5 hr。添加反式丨_第三 丁基-5-氯-1Η-β比α坐"4-甲酸（5-經基-金剛烧-2-基）-醯胺（實 例34 ’ 200 mg，0.57 mmol)且在110°C下加熱混合物隔夜持 續3天’且接著冷卻。真空移除溶劑。用水稀釋所得混合 151044.doc •197- 201103916
化鈉水溶液洗滌三次。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真 空濃縮。藉由使用矽膠且以石油醚中60_70%乙酸乙酯溶離 之管柱層析法純化所得混合物。真空濃縮所需溶離份以提 供呈白色固體狀之反式2·-第三丁基-4-甲基-2Ή-[1，3，]聯吡 唑-4，-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（53 mg, 23%); C22H31N502之 ES(+)-HRMS m/z計算值（M+H) 398.2551，實 驗值 398.2546。 實例92 反式2，-第三丁基-4-氯-2，H-【1，3，】聯吡唑曱酸（5·羥基-金 剛烷-2-基）-醯胺
計算值（M+H) 418.20，實驗值41 8· 實例93 反式4-溴-2’-第三 剛烷-2-基）-醯胺 三丁基-2，11-[1，3，】聯°比攻_4_曱酸（5_經基_金 151044.doc •198· 201103916
藉由類似於實例91中所述之方法製備此化合物，但是使 用4-漠口比唾替代4-甲基D比唾以提供呈白色固體狀之反式心 漠-2，-第三丁基-2，H-n，3，mD比唾木甲酸（5_經基-金剛烧_2_ 基）-醢胺（23%); (^如㈣处之以⑴视㈣油計算值 ❿ （M+H) 462.1499，實驗值 462 1497。 實例94 反式2，-第三丁基-4-氣_2，H_[1，3，]聯吡唑·4，_甲酸（5乙醯胺 基-金剛烷-2-基）-醯胺
在冰水浴中於o°c下將氫化鈉（60%於油中；22〇 mg，5 5 mm〇1)緩慢添加至4·氯4唾（71〇 mg，6 9随叫於無水dmf (40 mL)中之溶液中。在氬下攪拌混合物1〇分鐘且接著將 混合物加熱至4(TC持續2 hr。添加反式丨_第三丁基_5_氣_ 1H-吼唾-4-甲酸（5_乙醯胺基_金剛烧J基）_酿胺（2<7〇叫， 0.69 mmol)且在U(rCT加熱混合物隔夜持續2天且接著 冷卻。真空移除溶劑。用水稀釋所得混合物且用乙酸乙醋 萃取（兩次）。將有機層合併且用硫酸鎂乾燥，過濾且真空 151044.doc •199· 201103916 濃縮。將固體在乙醚中調成漿並過濾且在高真空下乾燥以 提供呈白色固體狀之反式2，-第三丁基-4-氯-2Ή-[1，3·]聯吡 唑-4，-甲酸（5-乙醯胺基-金剛烷_2-基）-醯胺（237 mg，74%); C23H31ClN6〇2 之 ES(+)-HRMS m/z 計算值（M+H) 459.2270, 實驗值459.2268。 實例95 反式4-氣-2，-環丁基-2，H-[1，3，]聯吡唑-4，-甲酸（5-乙酿胺基-金剛烷-2-基）-醯胺
在氮下在冰水浴中於〇°C下將氫化鈉（60〇/〇於油中；49 mg，1.23 mmol)添加至 4-氣-。比嗤（126 mg, 1.23 mmol)於無 水DMF (16 mL)中之溶液中，且將混合物加熱至4(rc持續i h。 添加反式1-5-氣-環丁基-1H-吡唑_4_曱酸（5-乙醯胺基-金剛 烷-2-基）-醯胺（60 mg，0.15 mmol)且在11〇。(：下加熱混合物 48小時且接著冷卻至室溫。真空蒸發DMI^i，添加水及乙 酸乙酯。分離有機層，且用乙酸乙酯萃取水層三次。真空 濃縮經合併之有機層且藉由使用10_90%乙腈/水梯度之c — 18逆相製備型HPLC純化殘餘物。真空濃縮所需溶離份且 真空乾燥以產生反式4-氯-2·-環丁基-thjh]聯吡唑_4,_曱 酸（5-乙醯胺基-金剛烷_2_基）·醯胺（42 62%)。 151044.doc •200· 201103916 C23H29C1N602 之 LRMS m/z計算值（M+) 456.2，實驗值 456.2 ° 實例96 反式2，-環丙基-2，H-[1，3’]聯吡唑-4’-甲酸（5-乙醯胺基-金剛 烧-2-基）-酿胺
以類似於反式2'-環丙基-2Ή-[1，3']聯吡唑-4·-曱酸（5-羥 基-金剛烷-2-基）-醯胺（實例82)之方式製備此化合物，但是 中間物2由反式Ν-(4-胺基-金剛烷-1-基）-乙醯胺（實例43中 製備）替代。 實例97 反式4-氣-2，-環丙基-2，Η-[1，3，】聯吼嗤-4，-甲酸（5_乙醯胺基_ 金剛烷-2-基）-醯胺
以類似於反式4-氣-2'-環丙基-2Ή-[1，3']聯吡唑_4，_曱酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-酿胺（實例83)之方式製備此化合 物，但是中間物2由反式Ν-(4-胺基-金剛烷-1 _基[乙醯胺 151044.doc •201 - 201103916 (實例43中製備）替代。 實例98 反式4_氯-2，-(2-甲氧基-乙基）-2，11-[1，3，]聯0比唾、4、甲酸（5 乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺
以類似於反式2’-(2-曱氧基乙基）-2Ή-[1，3」聯吡唑_4,_甲 酸（5-乙醯胺基-金剛烷_2·基）-醯胺（實例75)之方式製備此 化合物，但是吡唑由4-氣吡唑替代。 實例99 在活體外測試本發明之化合物 本發明之化合物在活體外抑制11 β - H S D1藉助於下列細 胞檢定方案來證實： 人類Hek檢定： 使經全長人類11PHSD1 cDNA穩定轉染之HEK-293細胞 在DMEM高葡萄糖培養基（Invitrogen Cat# U995-065)中繁 殖且擴張，該培養基補充有10% FCS (Invitrogen Cat# 10082-147)、pen/strep (10 pg/mL)及遺傳黴素（10 pg/mL)。 在檢定前一天，使用胰蛋白酶/EDTA將細胞自燒瓶釋放，離 心且用塗板培養基（DMEM高葡萄糖，無齡紅；Invitrogen Cat# 21063-029，補充有 2% 炭汽提 FCS ; Gemini Cat# 151044.doc • 202· 201103916 A2231 IP)洗滌。將來自塗板培養基中25〇,〇〇〇細胞/毫升懸 浮液之200 細胞接種於96孔經塗佈平板（BioCoat Cat# 3 56461)之各孔中且在37°C下培養隔夜。第二天，將溶於 DMS0中經連續稀釋之i 1βΗ8Ε)1抑制劑化合物添加至補充 有BSA(最終2 mg/mL)之塗板培養基中。最終DMS0濃度為 1 %。自平板中吸出培養基，且將培養基中之化合物添加 至各孔中。在37°C下培育平板1小時以使細胞吸收化合 物。接著將10 pL基質（皮質酮）添加至各孔（最終濃度為1〇〇 nM)中且在37°C下培育1小時。接著將平板轉移至冰中，且 轉移80 pL培養基至96孔板中並在-30°C下儲存。 藉由使用 ELISA-Light (Tropix Cat# T10206/EL100S4)、 抗皮質醇之 EIA 抗體（Assay Designs, Inc. Cat# 80-1 148)及 皮質醇-酶結合物（Assay Designs, Inc. Cat# 80-1147)之競爭 性ELISA實施對細胞培養基中皮質醇之定量。將384孔板 (Falcon Cat# 3988)用懸浮於 0.9% NaCl (5 mg/mL)中之抗小 鼠IgG (Sigma Cat# M-1397)在4。(：下預先塗佈隔夜，每孔 50 pL。用PBS、0.1% Tween-2〇洗滌平板，接著用pBS單獨 洗務。室溫下用阻斷緩衝液（Tropix Cat# AI075)阻斷平板 持續2小時。接著如前所述來洗滌平板。將檢定樣品解 凍，在DMEM、2 mg/mL BSA、1% DMSO中 1:4稀釋，且 轉移24 μι以及變化量之皮質醇標準品至預先塗佈之384孔 板之孔中。將12 pL皮質醇結合物及12 μΕ抗皮質醇之Ei a 抗體添加至各孔中且在回轉式平板震遂器上於室溫下培育 2 hr。接著藉由反轉來倒空該等孔，接著用1〇〇 洗滌緩 151044.doc -203· 201103916 衝液（Tropix)洗滌三次，且接著用100 pL檢定緩衝液 (Tropix)洗蘇兩次。將60 μι CDP-STAR (Tropix)添加至各 孔中且室溫下培育10分鐘。使用Victor V讀取器（Perkin Elmer)來量測化學發光。根據由已知量之皮質醇產生之標 準曲線内插各樣品中之皮質醇。使用曲線擬合軟體 XLFit3(IDBS)來計算 IC5〇 值。 人類H4IIE檢定： 細胞： 在濕潤大氣（95%空氣，5% C02)中於37°C下將用人類11-β-HSDl cDNA (humH4IIe)穩定轉染之H4IIe細胞保持於 Dulbeccos改良型必需培養基（DMEM) +10%胎牛血清（FBS) 中，其含有盤尼西林（1〇〇 IU/mL)及鏈黴素（100 pg/mL)、 遺傳黴素（800 pg/mL)及L-麩胺醯胺（2 mM)。 製備用於檢定之細胞： 將225 cm2燒瓶中80%融合之humH4IIe細胞用PBS洗滌， 接著用溫的胰蛋白酶/EDTA分離。計數細胞且以每200 μΐ 中100,000個細胞之濃度將其再懸浮於缺乏酚紅但含有2% 汽提血清之Dulbeccos改良型必需培養基（DMEM)中，且塗 在96孔細胞培養板（用聚離胺酸預先塗佈）中。將細胞在濕 潤大氣（95%空氣，5% C02)中於37°C下培育隔夜。 類固醇轉化檢定： 轉化檢定在接種96孔板後一天實施。移除培養基且用 1 00 μΐ無盼紅但含有2 mg/mL牛血清白蛋白（BSA) +1 % DMSO或溶於DMSO中之測試化合物的Dulbeccos改良型必 151044.doc •204- 201103916 需培養基（DMEM)替代。 在濕潤大氣（95%空氣，5% C02)中於37°C下將細胞與測 試化合物一起培育60分鐘。60分鐘後，添加皮質酮直至最 終200 nM，且在濕潤大氣（95%空氣，5% C02)中於37°C下 培育細胞120分鐘。 藉由將80 μΐ培養基轉移至空的96孔板中來終止反應。樣 品在-20°C下儲存直至使用ELISA方法檢定皮質醇濃度。 證實本發明之代表性化合物在活體外抑制ΙΙβ-HSDl的 ® 細胞檢定之結果顯示於下表中：
實例 # 名稱 humHEK (IC5〇, μΜ) HumH4IIe (IC50, μΜ) 1 1-曱基-5-吼咯-1-基-1H-吡唑-4-曱酸 (5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0399 ND 2 反式1-曱基-5-0比π各-1-基-1H-。比哇-4-曱酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0222 ND 5 5-氯-1-曱基-1Η-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺 0.1888 ND 6 1-第三丁基-5-三氟曱基-1Η-吡唑-4- 曱酸金剛烷-2-基醯胺 0.0098 ND 7 反式1-第三丁基-5-三氟曱基-1Η-吡 唑-4-曱酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.6009 ND 8 順式1-第三丁基-5-三氟甲基-1Η-吼 唑-4-曱酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0202 ND 9 反式2·-曱基-2Ή-[1,3']聯吡唑-4'-曱酸 (5-經基-金剛烧-2-基)-酸胺 0.0386 ND 12 1-環丙基-5-三氟曱基-1Η-吡唑-4-曱 酸金剛烷-2-基醯胺 0.0222 ND 14 1-甲基-5-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-吡 唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺 0.0233 ND 22 1-曱基-5-嗎啉-4-基-1Η-吡唑-4-曱酸 金剛烷-2-基醯胺 0.0166 ND 151044.doc •205 · 201103916 23 5-(2-曱氧基-乙胺基)-1-曱基-1H-。比 唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺 0.0715 ND 32 5-[(2-曱氧基-乙基)-曱基-胺基]-1-曱 基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺 0.0262 ND 33 2’-第三丁基-2Ή-[1,3’]聯吡唑-4·-甲酸 金剛烷-2-基醯胺 0.0068 ND 34 1-第三丁基-5-氣-1Η-吡唑-4-曱酸(5- 經基-金剛烧-2-基)-酿胺 0.0192 0.0056 35 反式2’-第三丁基-2Ή-[1，3']聯。比唑-4·-曱酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.020 0.0005 45 反式2·-曱基-2Ή-[1,3']聯吡唑-4’-曱酸 (5-沒基-金剛烧-2-基)-酿胺 0.0482 0.0059 46 反式1-第三丁基-5-氣-1Η-吡唑-4-曱 酸(5-乙醯胺基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0662 0.0085 48 反式1-第三丁基-5-三氟甲基-1Η-吡 唑-4-甲酸(5-乙醯胺基-金剛烷-2-基)- 醯胺 0.0181 0.0003 50 反式2’-第三丁基-2Ή-[ 1,31]聯吡唑-4'-曱酸(5-乙醯胺基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0238 0.008 53 反式2匕甲基-2，H-[1,3，]聯口比口坐-4丨-甲酸 (5-曱烧績醯胺基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0769 0.006 73 反式5-氣-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吡唑-4-曱酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0229 0.0006 76 反式2*-[2-(2-曱氧基乙氧基)-乙基]-2况-[1，3]聯吡唑-4’·甲酸(5-羥基金剛 烧-2-基)-酿胺 ND 0.0153 77 反式1-(2-第三丁氧基乙基)-5-三氟甲 基-1H-吡唑-4-曱酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 ND 0.0046 應瞭解本發明不限於以上所述之本發明之特定實施例， 因為可對該等特定實施例進行改變且該等改變仍在隨附申 請專利範圍之範疇内。 151044.doc -206-

Claims (1)

  1. 201103916 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：
    Ri為氫； R2為金剛烷，其係經烷氧基、胺基、低碳烷基-醯胺基 或低碳烷基磺醯胺基取代； R3為支鏈或非支鏈低碳烷基、鹵素、鹵代低碳烷基、 具有1-3個選自N、〇及S之雜原子之3至8員雜芳基（其 可未經取代或經鹵素或低碳烷基、_NH(CH2)n〇H、 -NH(CH2)nOCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)(CH2)nOCH3、 -N(CH3)(CH2)n〇H、-NHCH2CH(CH3)OH、 -NH(CH2)n〇(CH2)nCH3、-N(CH2CH3)2、-(CH2)OH、 -(CH2)〇(CH2)nCH3、-(CH2)0(CH2)n-烷基、-(CH2)0(CH2)n· 環炫基取代）或具有1_3個選自N、〇及S之雜原子之3 至8員單環雜環（其可未經取代或經低碳烷基、羥 基、經本基、-(CH2)n-苯基、-CH2(CH2)nOH或鹵素取 代）； R4為未經取代或經羥基取代之支鏈或非支鏈低碳烷 基、未經取代或經羥基或低碳烷基取代之 (C3-C6)環烧基、鹵烧基、羥院基、_(CH2)n〇(CH /Η〗、 151044.doc 201103916 ，(CH2)nO(CH2)p〇(CH2)nCH3、-(CH2)nOC(CH3)3 或 -C(CH3)2(CH2)n〇H、含有4-6個原子之飽和雜環基環 (其中1-2個原子係選自N、Ο或S); R·5為氫或未經取代或經鹵素取代之低碳烧基；且 η 為0、 1、2或 3 ; m 為0、 1或2 ;且 P 為1、 2或3 ; 及其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如請求項1之化合物，其中 R·2為經胺基、乙醯胺基或曱烷磺醯胺基取代之金剛烷；且 尺3為支鏈或非支鏈低碳烷基、鹵素、鹵代低碳烷基、 具有1-3個選自N、0及S之雜原子之3至8員雜芳基（其 可未經取代或經鹵素或低碳烷基、-NH(CH2)nOH、 -NH(CH2)nOCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)(CH2)n〇CH3、 -N(CH3)(CH2)nOH、- NHCH2CH(CH3)OH、 -NH(CH2)nO(CH2)nCH3、-N(CH2CH3)2、-(CH2)nOH、 -(CH2)n〇(CH2)nCH3取代）或具有1-3個選自N、O及S之雜 原子之3至8員單環雜環（其可未經取代或經低碳烷 基、羥基、羥苯基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)nOH或鹵 素取代）。 3. 如請求項1或2之化合物，其中 R2為經胺基、乙醯胺基或甲烷磺醯胺基取代之金剛烷； 且 R4為支鏈或非支鏈低碳烷基、未經取代或經羥基或低 151044.doc 201103916 碳烷基取代之-(CH2)m-(C3_C5)環烷基、鹵烷基、羥烷 基、-(CH2)nO(CH2)nCH3、-(CH2)n〇(CH2)p〇(CH2)nCH3、 _(CH2)n〇C(CH3)3 或-C(CH3)2(CH2)nOH。 4_如請求項1或2之化合物’其中R3為三氟曱基。 5.如請求項1或2之化合物，其中R3為吡唑基、三唑基、哌 啶基、吡咯啶基、羥甲基哌啶基、苯甲基哌嗪基、羥基 "比咯啶基、第三丁基吡咯啶基、羥乙基哌嗪基、羥基哌 啶基或硫嗎啉基。 ® 6.如請求項1或2之化合物，其中R4為環丙基、第三丁基、 -CH(CH3)2CH2OH、甲基、-CF3 或-(CH2)nCF3基團，其中 η為1或2。 7.如請求項1或2之化合物’其中尺5為三氟曱基。 8 ·如請求項1或2之化合物，其係選自下列各物： 5-(2-羥基-乙胺基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯 胺； ^ 5-[(2-羥基-乙基）-曱基-胺基]甲基-1H-吡唑-4-甲酸金 剛炫-2-基醯胺； 5-(2-羥基-丙胺基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯 胺； 5-(2-甲氧基-乙胺基）-1-甲基-1H-吡唑甲酸金剛烷基 醯胺； 5-異丙胺基-1-甲基-1Η-°比唾-4-甲酸金剛烧-2-基酿胺； 5 -二乙胺基_1_曱基-1Η-°比。坐-4-甲酸金剛炫基醯胺； 5_[(2_曱氧基-乙基）-曱基-胺基]-1-曱基-lH-η比唑_4_甲酸 151044.doc 201103916 金剛烷-2-基醯胺； 反式1-第三丁基-5-乙氧基甲基-1Η-11比唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-曱氧基甲基-1Η-吡唑-4-甲酸（5-乙醯 胺基-金剛烷-2-基）-醯胺。 9.如請求項1或2之化合物’其中該化合物係選自由下列各 物組成之群： 反式1-第三丁基-5-乙氧基甲基-1Η-°比。坐-4-甲酸（5-經基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-曱氧基曱基-1Η-吡唑-仁甲酸（5_乙醯 胺基-金剛烷-2-基）-醯胺。 10· 一種化合物，其係反式Ν-(4-胺基-金剛烷乙醯 胺0 π. —種化合物，其係 醯胺。 12_ —種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項i至 中任-項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學 可接受之載劑。 13·如請求項1或2之化合物，其係用作治療活性物質。 14. 如請求項丨或2之化合物，其係用 衣谞用於治療代謝 調之藥劑。 15. —種如請求項丨至u中任一項之化 , 初之用途，其係 於製備用於治療糠尿病、肥胖或代謝症候群之藥幻 151044.doc 201103916 四、指定代表圖_· (一) 本案指定代表圖為：（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： •·
    2 R R1 I5l044.doc
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