JP5086480B2 - グルコキナーゼ活性化剤として使用されるベンゾフラニル誘導体 - Google Patents
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Description
本明細書で使用されているように、「アルキル」という用語は、一般式CnH2n+1の炭化水素ラジカルを指す。アルカンラジカルは、直線または分岐であってよい。例えば、「(C1〜C6)アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を含有する一価の直線または分岐の脂肪族基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルプロピル、ヘキシル、2−メチルペンチルなど)を指す。同様に、アルコキシ、アシル(例えば、アルカノイル)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルチオ基のアルキル部分(portion)(すなわち、アルキル部分(moiety))は、上と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」と指示されている場合、アルカンラジカルまたはアルキル部分は、置換されていないか、「置換されている」についての定義において下に列挙されている置換基の群から独立して選択される1個または複数個の置換基(一般的に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて1〜3個の置換基)で置換されていてよい。「ハロ置換アルキル」とは、1個または複数個のハロゲン原子で置換されているアルキル基(例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、1,1−ジフルオロエチルなど)を指す。
他に指示がない限り、出発材料は、Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee、WI)、Lancaster Synthesis,Inc.(Windham、NH)、Acros Organics(Fairlawn、NJ)、Maybridge Chemical Company,Ltd.(Cornwall、England)、Tyger Scientific(Princeton、NJ)、およびAstraZeneca Pharmaceuticals(London、England)などの商用ソースから一般的に入手可能である。下記の材料は、対応するソースから入手可能である:
5−メチル−2−フルアルデヒド−Sigma−Aldrich(Milwaukee、WI);
5−メチル−2−アミノピラジン−Princeton Bimolecular Research,Inc(Monmouth Junction、NJ);
5−メトキシピラジン−2−アミン−Anichem(Monmouth Junction、NJ);
5−クロロピラジン−2−カルボン酸−Ark Pharma,Inc(Libertyville、IL);
1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン−Matrix Scientific(Columbia、SC);
5−ブロモ−ピリミジン−2−カルボン酸−Ark Pharma,Inc(Libertyville、IL)
NMRスペクトルは、プロトンについて、400MHzで室温にてVarian Unity(商標)400(Varian Inc.、Palo Alto、CAから入手可能)で記録した。化学シフトは、内部基準としての残留溶媒に対して百万分率(δ)で表される。ピーク形状は、下記の通り、すなわち、s、一重線、d、二重線、dd、二重二重線、t、三重線、q、四重線、m、多重線、bs、ブロードな一重線、2s、二本の一重線で示される。大気圧化学イオン化質量スペクトル(APCI)は、Fisons(商標)Platform II Spectrometer(キャリアガス:アセトニトリル:Micromass Ltd、Manchester、UKから入手可能)で得た。化学イオン化質量スペクトル(CI)は、Hewlett−Packard(商標)5989機器(アンモニアイオン化、PBMS:Hewlett−Packard Company、Palo Alto、CAから入手可能)で得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(ES)は、Waters(商標)ZMD機器(キャリアガス:アセトニトリル:Waters Corp.、Milford、MAから入手可能)で得た。高分解能質量スペクトル(HRMS)は、飛行時間法を使用してAgilent(商標)Model 6210で得た。塩素または臭素を含有するイオンの強度が記載される場合、予想される強度比が観察され(35Cl/37Cl含有イオンについておおよそ3:1および79Br/81Br含有イオンについておおよそ1:1)、より低い質量イオンのみの強度が示される。一部の場合において、代表的な1H NMRピークのみが示される。旋光度は、指定温度にてナトリウムD線(λ=589nm)を使用するPerkinElmer(商標)241旋光計(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MAから入手可能)で決定し、下記の通り、すなわち[α]D temp、濃度(c=g/100ml)、および溶媒と報告される。
中間体(E)−3−(エトキシカルボニル)−4−(5−メチルフラン−2−イル)ブタ−3−エン酸(I−1a)の調製:
(s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
2H), 2.47 (d, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.39 (t, 3H).
1H), 4.39 (q, 2H), 2.48 (d, 3H), 1.40 (t, 3H). LCMS (液体クロマトグラフィー質量分析): m/z 221.06 (純度96.39%).
J=1.37 Hz, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H)
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.48
(d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=1.07 Hz, 1 H) 7.71 (d,
J=1.17 Hz, 1 H) 6.16 - 6.21 (m, 1 H) 4.38 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 3.17 (s, 3 H)
3.14 (s, 3 H) 2.45 (d, J=1.17 Hz, 3 H) 1.38 (t, J=7.12 Hz, 3 H). MS
(M+1): 370.1
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.94
(s, 3 H) 3.13 (s, 3 H) 8.85 (s, 2 H) m/z (M+1) = 232.
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41
(t, J=7.12 Hz, 3 H) 2.50 (d, J=0.98 Hz, 3 H) 3.00 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 4.41
(d, J=7.22 Hz, 2 H) 6.29 (s, 1 H) 7.62 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.50
(s, 2 H). m/z (M+1) = 370.5
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.08
- 1.31 (m, 3 H) 2.99 (d, J=79.05 Hz, 3 H) 3.19 (q, J=7.22 Hz, 1 H) 3.59 (q,
J=7.22 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=3.12 Hz, 2 H)
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07
- 1.26 (m, 3 H) 1.34 (t, J=7.12 Hz, 3 H) 2.42 (d, J=0.98 Hz, 3 H) 2.97 (d,
J=65.77 Hz, 3 H) 3.14 - 3.66 (m, 2 H) 4.33 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 6.14 - 6.32 (m,
1 H) 7.54 (dd, J=3.32, 1.17 Hz, 1 H) 7.92 - 8.04 (m, 1 H) 8.43 (d, J=4.10 Hz, 2
H). MS (M+1) = 384.3
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.72
(dd, J=7.41, 1.37 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 3.60 (q, J=7.22 Hz, 1 H),
3.42 (q, J=7.02 Hz, 1 H), 3.09 (d, J=10.73 Hz, 3 H), 1.17 - 1.31 (m, 3 H).
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.45
(dd, J=7.43, 1.17 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.04 (t, J=1.07 Hz, 1 H), 7.71 (d,
J=0.98 Hz, 1 H), 6.18 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 4.38 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 3.60 (q,
J=7.23 Hz, 1 H), 3.48 (q, J=6.91 Hz, 1 H), 3.11 (d, J=10.36 Hz, 3 H), 1.38 (t,
J=7.13 Hz, 3 H), 1.20 - 1.28 (m, 3 H).
N,N−ジメチル−5−(2−メチル−6−((5−メチルピラジン−2−イル)カルバモイル−ベンゾフラン−4−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド(I)の調製:
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.57
(d, J=1.37 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.37 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=1.37 Hz, 1 H) 8.42 (s,
1 H) 8.14 (dd, J=1.56, 0.59 Hz, 1 H) 7.91 - 7.94 (m, 1 H) 7.62 (d, J=1.37 Hz, 1
H) 6.22 (t, J=0.98 Hz, 1 H) 3.18 (s, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 2.48 (d,
J=1.17 Hz, 3 H)
MS (M+1): 433.1.
N,N−ジメチル−5−(2−メチル−6−((5−メチルピラジン−2−イル)カルバモイル)−ベンゾフラン−4−イルオキシ)ピリミジン−2−カルボキサミド(2)の調製:
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 2.49 (d, J=1.17 Hz, 3 H) 2.55
(s, 3H) 2.98 (s, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 6.28 (t, J=0.98 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=1.37
Hz, 1 H) 7.88 - 7.92 (m, 1 H) 8.14 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.50 (s, 2
H) 9.54 (d, J=1.56 Hz, 1 H). m/z (M+1) = 433.4, m/z (M-1)= 431.5
5−(6−((5−メトキシピラジン−2−イル)カルバモイル)−2−メチルベンゾフラン−4−イルオキシ)−N,N−ジメチルピリミジン−2−カルボキサミド(3)の調製:
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.49
(s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.15, (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 7.51 (s, 1H),
7.89 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 9.17 (s, 1H). m/z
= 449.1 (MH+)
N,N−ジメチル−5−(2−メチル−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−カルバモイル)ベンゾフラン−4−イルオキシ)ピリミジン−2−カルボキサミド(4)の調製:
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.55
(br. s., 2 H), 8.08 (s, 1 H), 7.41 - 7.42 (m, 1 H), 7.03 - 7.05 (m, 1 H), 6.34
(s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H). m/z
= 421.1 (MH+)
N−エチル−N−メチル−5−(2−メチル−6−((5−メチルピラジン−2−イル)カルバモイル)ベンゾフラン−4−イルオキシ)ピリミジン−2−カルボキサミド(5)の調製:
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm
1.15-1.24 (m, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.99 (d, J=58.94 Hz, 3 H)
3.20-3.59 (m, 2 H) 6.23 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=2.93, 1.17 Hz, 1 H)
7.89 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.46 (d, J=4.10 Hz, 2 H) 9.22 (d, J=3.71
Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H). MS (M+1): 447.3
N−エチル−N−メチル−5−(2−メチル−6−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)カルバモイル)ベンゾフラン−4−イルオキシ)ピリミジン−2−カルボキサミド(6)の調製:
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.12
- 1.26 (m, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.99 (d, J=63.04 Hz, 3 H) 3.20-3.60 (m, 2 H) 3.68
(s, 3 H) 6.22 (s, 1 H) 6.78 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 1 H) 7.47 (d,
J=2.93 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.43 (d, J=4.10 Hz, 2 H) 9.18 (s, 1 H). MS
(M+1): 435.3
N−エチル−N−メチル−5−(2−メチル−6−((5−メチルピラジン−2−イル)カルバモイル)−ベンゾフラン−4−イルオキシ)ピラジン−2−カルボキサミド(7)の調製:
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.56
(d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.37 - 8.52 (m, 2 H), 8.13 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 7.93 (t,
J=1.07 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 6.10 - 6.27 (m, 1 H), 3.60 (q, J=7.17 Hz, 1 H),
3.40 - 3.53 (m, 1 H), 3.12 (d, J=12.70 Hz, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H),
1.22 - 1.28 (m, 3 H). MS (M+1): 447.3 (M-1) 445.4
グルコキナーゼ酵素の活性化により調節される疾患を治療するための本発明の実施は、下で本明細書に記載されているプロトコールのうちの少なくとも1つにおける活性により証拠付けることができる。以下の頭字語は、下記のアッセイにおいて使用され、対応する定義を有する。供給源は、括弧内に示される。
NADH−β−ニコチンアミドアデニンジ−ヌクレオチド、還元型(Sigma)
PEP−ホスホエノールピルビン酸(Sigma)
ATP−アデノシン三リン酸(Sigma)
DTT−ジチオスレイトール(Sigma)
PK/LDH=ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ共役酵素(Sigma)
グルコース−(Calbiochem)
BSA−ウシ血清アルブミンCohn画分(Calbiochem)
β細胞グルコキナーゼ(Molecular Biology)
完全長グルコキナーゼ(β細胞アイソフォーム)を、N末端にてHisタグ化し、Niカラムと、続く、サイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。320mLカラムは、Superdex75(Amersham Pharmacia、Carlsbad、CA)調製グレード樹脂を使用して自社内で充填した。グルコースは、Calbiochem(San Diego、CA)から入手し、他の試薬は、Sigma−Aldrich(St.Louis、MO)から購入した。
%最大活性化=(Va/Vo−1)×100;
式中、VaおよびVoの各々は、それぞれ試験化合物の存在および非存在下での初期反応速度と定義される。
Va/Vo=1+(%最大活性化/100)/(1+EC50/化合物濃度)
増殖および誘導条件:
pBCGK(CまたはN His)ベクターを含有するBL21(DE3)細胞(Invitrogen Corporation、Carlsbad、CA)を、OD600が0.6〜1.0の間になるまで37℃にて増殖させた(2XYT中)。発現は、細胞に0.1〜0.2mMの最終濃度までイソプロピルチオガラクトシドを添加することにより誘導し、次いで、23℃にて終夜インキュベートした。翌日、細胞を、4℃にて15分にわたる5000rpmでの遠心分離によって収集した。細胞ペレットは、後の精製のために−80℃にて保存した。
Ni−NTA(Quigan、Germantown、MD)カラム(15〜50mL)を分離に使用した。2つの緩衝液、1)溶解/ニッケル平衡および洗浄緩衝液ならびに2)ニッケル溶出緩衝液を調製した。溶解/平衡/洗浄緩衝液は、最終濃度として、pH7.5の25mM HEPES緩衝液、250mM NaCl、20mMイミダゾール、および14mM β−メルカプトエタノールとして調製した。溶出緩衝液は、最終濃度として、pH7.5の25mM HEPES、250mM NaCl、400mMイミダゾール、および14mM β−メルカプトエタノールとして調製した。緩衝液は、使用前に各々を0.22μmフィルターで濾過した。細胞ペレット(1L培養液)を、溶解/平衡緩衝液300mLに再懸濁した。次いで、細胞を、Microfluidics Model 110Yミクロフルイダイザー(Microfluidics Corporation、Newton、MA)で溶解した(3回)。スラリーを、4℃にて45分にわたり40,000rpmでBeckman Coulter Model LE−80K超遠心分離機(Beckman Coulter、Fullerton、CA)で遠心分離した。上清を、冷やしたフラスコに移した。20μlの体積をゲル分析のために確保した。Pharmacia AKTA(GMI,Inc.、Ramsey、MN)精製システムを分離のために使用した。プライムライン(prime line)を溶解/平衡緩衝液でパージした。Ni−NTAカラムを、5mL/分の流速にて溶解/平衡緩衝液200mLで平衡化した。上清を、4mL/分にてカラムにロードし、フロースルーをフラスコに集めた。非結合タンパク質を、紫外線がベースラインに達するまで5mL/分の流速にて溶解/平衡緩衝液で洗浄した。次いで、タンパク質を、320mLにわたるイミダゾールグラジエント20mM〜400mMによってイミダゾール溶出緩衝液でカラムから溶出した。次いで、カラムを、溶出緩衝液80mLでさらなるタンパク質を取り除いた。溶出画分は、合計50サンプルを得るために各8mLとした。画分を、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド(SDS−PAGE)により分析し、対象とするタンパク質を含有する画分をプールし、窒素ガス(60psi)下で10,000分子量カットオフ(MWCO)Millipore膜(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)付きの限外濾過セルを使用して10mLまで濃縮した。タンパク質を、Sedex 75蒸発光散乱検出器(320mL)(Amersham Pharmacia、Uppsala、Sweden)を使用するサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によりさらに精製した。SECは、25mM HEPES pH7.0、50mM NaCl、および5mMジチオスレイトールを含有するサイジング緩衝液(sizing buffer)450mLで平衡化した。次いで、濃縮されたタンパク質をSECにロードし、サイジング緩衝液400mLによる溶出を、0.5mL/分にて終夜行った。溶出画分は各5mLとした。画分を、SDS−PAGEにより分析し、タンパク質含有画分をプールした。濃度を、Bradford Assay/BSA Standardを使用して測定した。精製したタンパク質は、−80℃にて少量ずつに分けて保存した。
Claims (8)
- N,N−ジメチル−5−(2−メチル−6−((5−メチルピラジン−2−イル)カルバモイル)ベンゾフラン−4−イルオキシ)ピリミジン−2−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩。
- (i)請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および(ii)薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含み、前記化合物または前記薬学的に許容できるその塩が、治療有効量で存在する、医薬組成物。
- 抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも1つの追加の医薬剤をさらに含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記抗肥満薬が、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、R56918(CAS番号403987)、CAS番号913541−47−6、ロルカセリン、セチリスタット、PYY3−36、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド、AOD−9604(CAS番号221231−10−3)およびシブトラミンからなる群から選択される、請求項4に記載の組成物。
- 前記抗糖尿病薬が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Q、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンジン−3、エキセンジン−4、トロデュスケミン、レセルバトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項4に記載の組成物。
- 肥満症および肥満症関連障害を治療するための、請求項3〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 2型糖尿病および糖尿病関連障害の進行または発症を治療するまたは遅らせるための、請求項3〜6のいずれか一項に記載の組成物。
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