CN104387348A - 一种苯并呋喃衍生物的制备方法 - Google Patents

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陈芳军
李书耘
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Abstract

本发明公开了一种苯并呋喃衍生物2-乙基(溴甲基)-4-羟基苯并呋喃-6-羧酸乙酯的制备方法，以5-甲基呋喃-2-甲醛为起始原料，经过缩合、关环、水解、上溴反应得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种苯并呋喃衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种苯并呋喃衍生物2-乙基(溴甲基)-4-羟基苯并呋喃-6-羧酸乙酯的制备方法。
技术背景
化合物2-乙基(溴甲基)-4-羟基苯并呋喃-6-羧酸乙酯，结构式为：
本化合物2-乙基(溴甲基)-4-羟基苯并呋喃-6-羧酸乙酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-乙基(溴甲基)-4-羟基苯并呋喃-6-羧酸乙酯的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种苯并呋喃衍生物2-乙基(溴甲基)-4-羟基苯并呋喃-6-羧酸乙酯的制备方法，以5-甲基呋喃-2-甲醛为起始原料，经过缩合、关环、水解、上溴反应得到目标产物5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以5-甲基呋喃-2-甲醛为起始原料，经过缩合反应得到2；
(2)把2进行关环反应，得到3；
(3)把3进行水解反应得到4；
(4)把4进行上溴反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的缩合反应制备化合物2所用的试剂选自丁二酸二乙酯；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自醋酸酐；所述的水解反应制备化合物4所用的碱选自氢氧化钠；所述的上溴反应制备化合物5所用的试剂选自N-溴代丁二酰亚胺。
在一优选的实施方式中，所述的缩合反应制备化合物2所用的溶剂选自乙醇；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自醋酸酐；所述的水解反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇；所述的上溴反应制备化合物5所用的溶剂选自二氯甲烷。
在一优选的实施方式中，所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的上溴反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。
本发明涉及一种苯并呋喃衍生物2-乙基(溴甲基)-4-羟基苯并呋喃-6-羧酸乙酯的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物2-乙基(溴甲基)-4-羟基苯并呋喃-6-羧酸乙酯的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)(E)-2-((5-甲基呋喃-2-基)亚甲基)丁二酸二乙酯的合成
把36g 5-甲基呋喃-2-甲醛和24g丁二酸二乙酯加入到400ml乙醇中，加入34g乙醇钠,加热回流搅拌过夜,浓缩，加入水和乙酸乙酯，萃取，分液，浓缩，得到29g(E)-2-((5-甲基呋喃-2-基)亚甲基)丁二酸二乙酯。
(2)4-乙酰氧基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯的合成
把28g(E)-2-((5-甲基呋喃-2-基)亚甲基)丁二酸二乙酯加入到270ml醋酸酐中，加入50g无水醋酸钠，加热回流搅拌8小时，冷却，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到21g 4-乙酰氧基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯。
(3)4-羟基2-甲基苯并呋喃-6-羧酸的合成
把20g 4-乙酰氧基-2-甲基苯并呋喃-6-甲酸乙酯加入到160ml甲醇中，加入14g氢氧化钠和100ml水，室温搅拌2小时，加入1N盐酸调pH＝2,加入水和乙酸乙酯进行萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得11g 4-羟基2-甲基苯并呋喃-6-羧酸。
(4)2-乙基(溴甲基)-4-羟基苯并呋喃-6-羧酸乙酯的合成
把11g 4-羟基2-甲基苯并呋喃-6-羧酸加入到170ml二氯甲烷中，再加入17g N-溴代丁二酰亚胺，加热回流搅拌4小时，过滤，收集滤液，加入水，萃取，分液，收集有机相，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到8g 2-乙基(溴甲基)-4-羟基苯并呋喃-6-羧酸乙酯。

Claims (6)

1.一种制备苯并呋喃衍生物2-乙基(溴甲基)-4-羟基苯并呋喃-6-羧酸乙酯的制备方法，以5-甲基呋喃-2-甲醛为起始原料，经过缩合、关环、水解、上溴反应得到目标产物5，合成路线如下。 
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是， 
(1)以5-甲基呋喃-2-甲醛为起始原料，经过缩合反应得到2； 
(2)把2进行关环反应，得到3； 
(3)把3进行水解反应得到4； 
(4)把4进行上溴反应得到5； 
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的缩合反应制备化合物2所用的试剂选自丁二酸二乙酯；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自醋酸酐、硫酸、三氟醋酸酐中的一种或几种的混合物；所述的水解反应制备化合物4所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或几种的混合物；所述的上溴反应制备化合物5所用的试剂选自溴素、N-溴代丁二酰亚胺中的一种或两种的混合物。 
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的缩合反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水、氨水、盐酸、浓硫酸、发烟硫酸、醋酸酐、硫酸、三氟醋酸酐中的一种或几种的混合物；所述的水解反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、醋酸中的一种或几种的混合物；所述的上溴反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸中的一种或几种的混合物。 
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的上溴反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。 
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的缩合反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的上溴反应制备化合物5所用的温度是室温。 
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JEFFREY A. PFEFFERKORN ET AL.: "Designing glucokinase activators with reduced hypoglycemia risk: discovery of N,N-dimethyl-5-(2-methyl-6-((5-methylpyrazin-2-yl)-carbamoyl) benzofuran-4-yloxy)pyrimidine-2-carboxamide as a clinical candidate for the treatment of type 2 diabetes mellitus†", 《MED.CHEM.COMMUN.》 *
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PB01 Publication
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