CN105017166A - 3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-羧酸的制备方法，以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起始原料，经过羟基化、氯化、缩合、水解反应得到目标产物，本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别涉及3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-羧酸的制备方法。
技术背景
化合物3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-羧酸，结构式为：
本化合物3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-羧酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-羧酸的制备方法，以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起始原料，经过羟基化、氯化、缩合、水解反应得到目标产物5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起始原料，经过羟基化反应得到2，
(2)把2进行氯化反应，得到3，
(3)把3进行缩合反应得到4，
(4)把4进行水解反应得到5，
在一优选的实施方式中，所述的羟基化反应制备化合物2所用的试剂选自亚硝酸钠；所述的氯化反应制备化合物3所用的试剂选自三氯氧磷；所述的缩合反应制备化合物4所用的碱选自碳酸钾；所述的水解反应制备化合物5所用的试剂选自氢氧化钠。
在一优选的实施方式中，所述的羟基化反应制备化合物2所用的溶剂选自水；所述的氯化反应制备化合物3所用的溶剂选自三氯氧磷；所述的缩合反应制备化合物4所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中，所述的羟基化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃；所述的氯化反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的缩合反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-羧酸的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物物3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-羧酸的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)3-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
把20g 3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯加入到60ml浓盐酸中，加入100ml水，降温至0℃，缓慢加入12亚硝酸钠g，0℃搅拌0.5小时，加入饱和碳酸钠水溶液，继续搅拌1小时，加入乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到14g 3-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯。
(2)3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
把14g 3-羟基吡嗪-2-甲酸甲酯加入到160ml三氯氧磷中，加热回流搅拌3个小时，冷却，浓缩除去三氯氧磷，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，过柱分离得到11g 3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯。
(3)3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
把10g 3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯加入到120ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入14g间溴苯酚和12g碳酸钾，加热回流搅拌6小时，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得11g 3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯。
(4)3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-羧酸的合成
把10g 3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-甲酸甲酯加入到100ml甲醇中，加入50ml水，再加入8g氢氧化钠，室温搅拌2小时，用盐酸调pH＝1，再加入乙酸乙酯和水，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物过柱分离得到6g 3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-羧酸。
Claims (5)
1.一种3-(3-溴苯氧基)吡嗪-2-羧酸的制备方法，以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起始原料，经过羟基化、氯化、缩合、水解反应得到目标产物5，合成路线如下，
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是，
(1)以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起始原料，经过羟基化反应得到2，
(2)把2进行氯化反应，得到3，
(3)把3进行缩合反应得到4，
(4)把4进行水解反应得到5，
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的羟基化反应制备化合物2所用的试剂选自亚硝酸钠；所述的氯化反应制备化合物3所用的试剂选自三氯氧磷、三氯化磷、氯化亚砜中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备化合物4所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺中的一种或几种的混合物；所述的水解反应制备化合物5所用的试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的羟基化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、水中的一种或几种的混合物；所述的氯化反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、氨水、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、三氯氧磷中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的羟基化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的氯化反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的缩合反应制备化合物4所用的温度是室温℃～溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
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|---|---|---|---|---|
| CN1418220A (zh) * | 2000-02-16 | 2003-05-14 | 富山化学工业株式会社 | 新的吡嗪衍生物或其盐、含有该衍生物或盐的药物组合物和制备二者的中间体 |
| WO2014113485A1 (en) * | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Intermune, Inc. | Lysophosphatidic acid receptor antagonists |
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