JP5647379B2 - キノリニルグルカゴン受容体モジュレーター - Google Patents
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Description
R5が、それぞれの出現において、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、第1から第4実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
本明細書で使用されているように、「アルキル」という用語は、一般式CnH2n+1の炭化水素ラジカルを指す。アルカンラジカルは、直線または分岐であってよい。例えば、「(C1〜C6)アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を含有する一価の直線または分岐の脂肪族基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルプロピル、ヘキシル、2−メチルペンチルなど)を指す。同様に、アルコキシ、アシル(例えば、アルカノイル)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルチオ基のアルキル部分(すなわち、アルキル部)は、上と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」と指示されている場合、アルカンラジカルまたはアルキル部は、置換されていないか、1個または複数個の置換基(一般的に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて1〜3個の置換基)で置換されていてよい。
York(1967〜1999編)、または補遺(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能)を包含するBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、第4版、Springer−Verlag、Berlinに一般的に記載されている方法により調製される)。
NMRスペクトルは、プロトンについて、400MHzで室温においてVarian Unity(商標)400(Varian Inc.、Palo Alto、CAから入手可能)で記録した。化学シフトは、内部基準としての残留溶媒に対して百万分率(δ)で表される。ピーク形状は、下記の通り、すなわち、s、一重線;d、二重線;dd、二重二重線;t、三重線;、q、四重線;m、多重線;bs、ブロードな一重線;2s、2本の一重線で示される。大気圧化学イオン化質量スペクトル(APCI)は、Fisons(商標)Platform II Spectrometer(キャリアガス:アセトニトリル:Micromass Ltd、Manchester、UKから入手可能)で得た。化学イオン化質量スペクトル(CI)は、Hewlett−Packard(商標)5989機器(アンモニアイオン化、PBMS:Hewlett−Packard Company、Palo Alto、CAから入手可能)で得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(ES)は、Waters(商標)ZMD機器(キャリアガス:アセトニトリル:Waters Corp.、Milford、MAから入手可能)で得た。高分解能質量スペクトル(HRMS)は、飛行時間法を使用してAgilent(商標)Model 6210で得た。塩素または臭素を含有するイオンの強度が記載される場合、予想される強度比が観察され(35Cl/37Cl含有イオンについておおよそ3:1および79Br/81Br含有イオンについておおよそ1:1)、より低い質量のイオンのみの強度が示される。一部の場合において、代表的な1H NMRピークのみが示される。旋光度は、指定温度においてナトリウムD線(λ=589nm)を使用するPerkinElmer(商標)241旋光計(PerkinElmer Inc.、Wellesley、MAから入手可能)で決定し、下記、すなわち[α]D temp、濃度(c=g/100ml)、および溶媒のように報告される。
Sciences(商標)、Gibbstown、NJ)かBiotage(商標)SNAPカートリッジKPsilまたはRedisep Rfシリカ(Teledyne(商標)Isco(商標)から)のどちらかで行った。キラルSFC(超臨界流体クロマトグラフィー)は、規定されているようなキラルカラム上で行った。本明細書において、下記の略号が現れ得る:BSA、ウシ血清アルブミン;cAMP、環状アデノシン一リン酸;CsOAc、酢酸セシウム;DCM、ジクロロメタン;DIEA、ジイソプロピルエチルアミン;DMEM−F12、ダルベッコ改変イーグル培地栄養混合物F−12;DMF、N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO、ジメチルスルホキシド;EtOAc、酢酸エチル;EtOH、エタノール;g、グラム;h、時間;IBMX、3−イソブチル−1−メチルキサンチン;i−PrOH、イソプロパノール;L、リットル;LCMS、液体クロマトグラフィー質量分析;MeOH、メタノール;mg、ミリグラム;mL、ミリリットル;mmol、ミリモル;min、分;N、規定;PVT、ポリビニルトルエン;RT、室温;SPA、シンチレーション近接アッセイ;TEA、トリエチルアミン;THF、テトラヒドロフラン;およびWGA、コムギ胚芽凝集素。
中間体1:エチル4−ブチリルベンゾエート
1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 2H),
1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 0.94 (t, J
= 7.6 Hz, 3H).
H), 2.96 (t, J = 7.22 Hz, 2 H), 1.86 - 1.69 (m, 2 H), 1.40 (t, J = 7.12 Hz, 3 H),
1.00 (t, J = 7.22 Hz, 3 H).
7.2 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.95 (br. s., 2 H), 1.74 - 1.56 (m, 2
H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.16 - 1.37 (m, 2 H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
H), 7.68 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 2.45
(s, 3 H); MS (M+1): 160.2.
H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.50 (q, J = 7.2 Hz,
1 H), 4.79 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.04
- 1.83 (m, 2 H), 1.54 - 1.39 (m, 2 H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.98 (t, J =
7.4 Hz, 3 H).
H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.66 - 7.58 (m, 3 H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H),
5.56 (dd, J = 6.0, 8.6 Hz, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.24 - 2.10 (m, 1 H), 2.08 -
1.95 (m, 1 H), 1.66 - 1.52 (m, 1 H), 1.52 - 1.39 (m, 1 H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz,
3 H).
H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.76 (t, J = 5.5 Hz,
1 H), 5.48 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.76 (q, J = 6.0
Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 2.64 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.04 - 1.82
(m, 2 H), 1.52 - 1.29 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
H), 4.33-4.28 (m, 2 H), 1.71 - 1.60 (m, 2 H), 1.46 - 1.41 (m, 1 H), 1.39 - 1.31
(m, 3 H), 0.92-0.87 (m, 6 H).
Hz, 5.2Hz, 1 H), 1.81 - 1.71 (m, 2 H), 1.55 - 1.51 (m, 1 H), 1.03 (q, J=6.4 Hz,
2.4 Hz, 6 H).
Hz, 5.6 Hz, 1 H), 3.67 (t, J=7.2Hz, 2 H), 2.64 (t, J=5.6Hz, 2 H), 1.78 - 1.72
(m, 2 H), 1.55 - 1.52 (m, 1 H), 1.50 (s, 9 H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
4.01 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 3.69 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.55 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.05
- 1.81 (m, 2 H), 1.59 - 1.48 (m, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 0.94 - 0.89 (m, 6 H); MS
(M+23): 357.3.
1H), δ 6.92 (d, J=8 Hz, 1H), δ
6.86 (s, 1H), δ 6.34 (d, J=8 Hz, 1H), δ 4.05 (s, 2H), δ 3.73 (s, 3H).
(s, 1H), 6.97 (d, J=8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=15.6 Hz, 1H).
8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), δ 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H).
(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J=16 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
(d, J=8.4 Hz, 1H).
Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.77
(s, 2H), 2.56 (s, 3H).
(q, J=7.2Hz, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 2H), 1.31-1.40 (m, 3H, トリエチルアンモニウム塩酸塩のピークと重複), 0.89-0.95 (m, 6H).
2H), 3.77 ( br s, 2H), 2.37 (s, 3H).
7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 4H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.27 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.17 (q, J =
7.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
H) 2.06 - 2.14 (m, 2 H) 1.18 (s, 3 H) 1.12 (s, 3 H).
H) 3.90 (五重線, J=8.8 Hz, 1 H) 2.16 - 2.29 (m, 2 H) 2.04
- 2.13 (m, 2 H) 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.28 (s, 3 H) 1.09 (s, 3 H); MS (M+1):
261.4.
2 H) 3.82 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 2.39 (六重線, J=8.7 Hz, 1 H)
1.90 - 2.02 (m, 1 H) 1.60 - 1.70 (m, 1 H) 1.46 - 1.57 (m, 2 H) 1.40 (t, J=7.1
Hz, 3 H) 1.11 (s, 3 H) 1.06 (s, 3 H); GCMS (M): 261.
7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 1 H) 5.33 (dd, J=9.5, 6.7 Hz, 1 H) 4.77
(d, J=6.6 Hz, 1 H) 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 2.67 (六重線,
J=8.8 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 1.97 (ddd, J=11.1, 8.1, 3.2 Hz, 1 H) 1.74 - 1.85
(m, 1 H) 1.66 - 1.73 (m, 2 H) 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.10 (s, 3
H); MS (M+1): 403.3.
H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 6.75 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 5.32 (dd,
J=9.7, 6.7 Hz, 1 H) 4.75 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 2 H) 3.70 (q, J=6.0
Hz, 2 H) 2.55 - 2.74 (m, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 1.96 (ddd, J=11.1, 8.2, 2.9 Hz, 1
H) 1.75 - 1.84 (m, 1 H) 1.64 - 1.73 (m, 2 H) 1.26 (m, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.09
(s, 3 H); MS (M+1): 474.7.
7.46 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H); MS (M+1): 162.1.
2.46 (s, 3 H); MS (M+1): 178.1.
H) 7.39 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H); MS (M+1): 226.0.
(td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H) 2.52 (s, 3 H); MS (M+1): 162.1.
7.2 Hz, 2H), 3.89 (五重線, J = 8.8 Hz, 1H), 2.27 - 2.14
(m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.08 (s,
3H). MS (M+1): 261.2.
(s, 3H), 1.09 (s, 3H). MS (M-1): 231.4.
1.59 (m, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). MS (M+1): 289.3.
9.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 2H),
1.60 - 1.56 (m, 10H), 1.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). MS
(M+1): 290.2.
9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H). (M+1):
225.6.
7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.14 (td, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H),
6.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 2.53 (q, J = 8.8 Hz,
1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.72 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.57
(s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). MS (M+1): 435.3.
2.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J =
8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.40 (s,
1H), 4.23 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.70 (q, J = 6.2 Hz,
2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 (六重線, J = 8.8 Hz,
1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.71 (dd, J = 19.7, 0.4 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 8.0,
4.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). (M+1): 478.3.
1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.10 (td, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.6,
2.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 2.59 -
2.46 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.56 (s, 9H),
1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). MS (M+1): 435.3.
7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.60 (s,
1H), 4.45 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.70
(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.96
(m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 3H), 1.13
(s, 3H), 1.09 (s, 3H). (M+1): 478.3.
7.46-7.42 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 6.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m,
2H), 4.27 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.03 (ddd, J = 11.2,
7.6, 4.2 Hz, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz,
3H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). MS (M+1): 389.3.
1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46-7.32 (m, 3H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H),
4.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.80-1.69 (m,
2H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). MS (M+1): 361.2.
7.74-7.67 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.81 (t, J = 6.1 Hz,
1H), 6.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 4.25 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz,
1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.70 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H),
2.59-2.45 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 1H),
1.28-1.21 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (m, 3H). MS (M+1): 460.4.
- 1.99 (m, 3 H) 4.27 - 4.42 (m, 3 H) 6.36 (br. s., 2 H) 7.51 (d, J=8.05 Hz, 2
H) 8.05 (d, J=8.05 Hz, 2 H). GC: m/z 235.
1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 4.33 (q, 2 H) 4.36 -
4.42 (m, 1 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 6.74 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 3
H) 7.43 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 8.00 (d, 2 H) 8.48 (d, J=2.93 Hz, 1 H). LC-MS:
m/z 377.2 (M+1).
(m, 1 H) 1.73 - 1.93 (m, 2 H) 2.68 (d, 3 H) 4.60 - 4.68 (m, 1 H) 7.23 - 7.35
(m, 2 H) 7.38 (d, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 7.48 - 7.61 (m, 2 H) 7.96 (d, 2 H) 8.53
(dd, 1 H), 2つのプロトン(COOHとNH)が交換した。この材料は、さらなるワークアップなしに次のステップの反応に使用されることになる。
1.71 - 1.86 (m, 2 H) 2.62 - 2.67 (m, 2 H) 2.72 (s, 3 H) 3.67 - 3.79 (m, 5 H)
4.39 (d, J=5.37 Hz, 1 H) 4.49 - 4.55 (m, 1 H) 6.76 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.77 -
6.85 (m, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.30 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.46
(d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.50 (d, J=2.68 Hz, 1 H).
LC-MS: m/z 434.2 (M+1).
1.61 - 1.71 (m, 1 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 4.36 (q, 2 H) 4.38 -
4.43 (m, 1 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 6.75 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.29 Hz,
1 H) 7.36 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.69 (s, 1 H) 8.03 (d, 2
H) 8.47 (br. s., 1 H). LC-MS: m/z 377.2 (M+1).
(m, 1 H) 1.73 - 1.91 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 4.57 - 4.65 (m, 1 H) 7.14 (d,
J=2.54 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.49, 1.27 Hz, 1 H) 7.46 - 7.58 (m, 4 H) 7.97 (d, 2
H) 8.44 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 2つのプロトン(COOHとNH)が交換した。LC-MS: m/z 349.1 (M+1).この材料は、さらなるワークアップなしに次のステップの反応に使用されることになる。
(m, 1 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 2.66 (t, 2 H) 2.82 (s, 3 H) 3.68 - 3.76 (m, 5 H)
4.36 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 6.73 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.80 (t,
J=5.49 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.45 (d,
J=8.29 Hz, 2 H) 7.67 (s, 1 H) 7.75 (d, 2 H) 8.45 (d, J=2.44 Hz, 1 H).
LC-MS: 434.2 (M+1).
7.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
GCMS = 221 (2.93分).
7.9, 4.8 Hz, 1 H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.39 - 2.08 (m, 4
H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
7.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.44 (m, 3 H), 7.44 - 7.35 (m, 2 H), 6.81 (d, J = 2.5 Hz,
1 H), 4.62 - 4.54 (m, 1 H), 4.44 - 4.33 (m, 3 H), 2.36 - 2.10 (m, 4 H), 1.38
(t, J = 7.1 Hz, 3 H).
7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.53 - 7.47 (m, 1 H), 7.40 - 7.32 (m, 2 H), 6.95 (d,
J = 2.5 Hz, 1 H), 4.73 - 4.64 (m, 1 H), 2.55 - 2.39 (m, 1 H), 2.39 - 2.22 (m, 1
H), 2.22 - 2.04 (m, 2 H).
Hz, 2 H), 7.52 - 7.46 (m, 3 H), 7.46 - 7.37 (m, 2 H), 6.88 - 6.79 (m, 2 H),
4.61 - 4.52 (m, 1 H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.72 (q, J = 6.1 Hz, 2 H),
2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.37 - 2.08 (m, 4 H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 4 H).
H), 2.37 - 2.23 (m, 1 H), 1.62 (s, 9 H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6 H).
1.60 (s, 9 H), 1.59 - 1.43 (m, 3 H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.90 (d, J =
6.3 Hz, 3 H).
H), 7.54 - 7.48 (m, 3 H), 7.47 - 7.41 (m, 1 H), 7.19 - 7.13 (m, 1 H), 5.56 (q,
J = 7.4 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 1.94 - 1.83 (m, 1
H), 1.81 - 1.70 (m, 1 H), 1.70 - 1.60 (m, 1 H), 1.57 (s, 9 H), 1.04 (d, J = 6.6
Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
H), 7.80 - 7.75 (m, 1 H), 7.75 - 7.69 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.55
- 7.48 (m, 1 H), 5.50 (dd, J = 5.0, 9.5 Hz, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.24 - 2.14
(m, 1 H), 1.92 - 1.75 (m, 2 H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz,
3 H).
H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.81 - 6.73 (m, 1 H),
5.60 - 5.52 (m, 1 H), 4.73 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2 H),
3.71 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.62 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.93 -
1.82 (m, 1 H), 1.81 - 1.70 (m, 1 H), 1.69 - 1.60 (m, 1 H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz,
3 H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).メチルエステル:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.66 - 7.57 (m, 2 H), 7.56 - 7.48 (m, 3
H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.81 - 6.71 (m, 1 H),
5.60 - 5.52 (m, 1 H), 4.77 - 4.69 (m, 1 H), 3.76 - 3.66 (m, 5 H), 2.66 - 2.59
(m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.93 - 1.82 (m, 1 H), 1.81 - 1.70 (m, 1 H), 1.69 -
1.60 (m, 1 H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
(dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.61 - 1.82 (m, 2 H), 1.23 - 1.49
(m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3 H).
(t, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
(dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 1.61 - 1.82 (m, 2 H), 1.23 - 1.49
(m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3 H).
1 H), 3.92 (s, 3 H), 1.73 - 1.59 (m, 4 H), 1.43 - 1.20 (m, 2 H), 0.91 (t, J =
7.3 Hz, 3 H).
7.43 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.17 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.3 Hz, 1 H),
5.51 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.30 (d, J
= 0.8 Hz, 3 H), 2.04 - 1.82 (m, 2 H), 1.39 (s, 2 H), 1.02 - 0.94 (m, 3 H).
7.43 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.2 Hz, 1 H),
6.78 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.48 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 7.0 Hz, 1
H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.71 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.65 - 2.58 (m, 2 H),
2.29 (d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.04 - 1.82 (m, 2 H), 1.53 - 1.30 (m, 2 H), 1.26 (t,
J = 7.1 Hz, 3 H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
7.41 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.2 Hz, 1H),
6.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.8 Hz,
1H), 3.69 (q, J = 6.2 Hz, 5H), 2.55 - 2.71 (m, 3H), 2.28 (d, J = 0.8 Hz, 3H),
1.95 (ddd, J = 11.2, 8.0, 3.0 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 11.1, 9.0 Hz, 1H), 1.64 -
1.72 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); MS (M+1): 460.4.
7.36 - 7.46 (m, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 6.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.30 (br. s,
1H), 4.73 (br. s, 1H), 3.62 - 3.75 (m, 5H), 2.56 - 2.74 (m, 3H), 2.30 (br. s.,
3H), 1.95 (ddd, J = 11.2, 8.1, 2.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.88 (m, 1H), 1.61 - 1.75
(m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); MS (M+1): 460.4.
7.08 - 7.22 (m, 2H), 6.65 - 6.80 (m, 1H), 5.18 - 5.28 (m, 1H), 4.68 - 4.75 (m,
1H), 3.62 - 3.75 (m, 5H), 2.55 - 2.72 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (ddd, J =
11.1, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.83 (m, 1H), 1.61 - 1.73 (m, 2H), 1.14 (s, 3H),
1.09 (s, 3H); MS (M+1): 478.3.
2H), 7.08 - 7.22 (m, 2H), 6.66 - 6.78 (m, 1H), 5.19 - 5.27 (m, 1H), 4.72 (d, J
= 5.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.74 (m, 5H), 2.52 - 2.71 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.90 -
2.00 (m, 1H), 1.71 - 1.81 (m, 1H), 1.62 - 1.71 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s,
3H); MS (M+1): 478.3.
(実施例1)
(+)−3−(4−(1−((3−メチルキノリン−2−イル)アミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸
H), 7.68 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.45 -
7.40 (m, 1 H), 7.40 - 7.33 (m, 1 H), 7.13 - 7.06 (m, 1 H), 6.62 (br. s., 1 H),
5.46 - 5.35 (m, 1 H), 3.48 - 3.38 (m, 2 H), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.32 (s,
3 H), 2.06 - 1.93 (m, 1 H), 1.85 - 1.74 (m, 1 H), 1.52 - 1.38 (m, 1 H), 1.38 -
1.23 (m, 1 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H);HPLC:クロスブリッジ(Xbridge)C18 150mm×4.6mm、5μmカラム、流速1.50mL/分、11分間かけて5%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸モディファイアー)から100%アセトニトリルの線形勾配、保持時間=6.34分;MS (M+1): 406.5.
H), 7.68 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.45 -
7.40 (m, 1 H), 7.40 - 7.33 (m, 1 H), 7.13 - 7.06 (m, 1 H), 6.62 (br. s., 1 H),
5.46 - 5.35 (m, 1 H), 3.48 - 3.38 (m, 2 H), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.32 (s,
3 H), 2.06 - 1.93 (m, 1 H), 1.85 - 1.74 (m, 1 H), 1.52 - 1.38 (m, 1 H), 1.38 -
1.23 (m, 1 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H);HPLC:クロスブリッジC18 150mm×4.6mm、5μmカラム、流速1.50mL/分、11分間かけて5%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸モディファイアー)から100%アセトニトリルの線形勾配、保持時間=6.34分;MS (M+1): 406.5.
(−)−3−(4−(1−((3−メチルキノリン−2−イル)アミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸
(s, 1 H), 8.40 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.68 (s, 1 H),
7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.45 - 7.40 (m, 1 H),
7.40 - 7.33 (m, 1 H), 7.13 - 7.06 (m, 1 H), 6.62 (br. s., 1 H), 5.46 - 5.35 (m,
1 H), 3.48 - 3.38 (m, 2 H), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.06 -
1.93 (m, 1 H), 1.85 - 1.74 (m, 1 H), 1.52 - 1.38 (m, 1 H), 1.38 - 1.23 (m, 1
H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H);HPLC:クロスブリッジC18 150mm×4.6mm、5μmカラム、流速1.50mL/分、11分間かけて5%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸モディファイアー)から100%アセトニトリルの線形勾配、保持時間=6.34分;MS (M+1): 406.5.
(+/−)3−{4−[3−メチル−1−(キノリン−3−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
(+/−)−3−{4−[1−(7−フルオロ−キナゾリン−2−イルアミノ)−3−メチル−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
(+/−)−3−{4−[3−メチル−1−(キノリン−2−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
(+/−)−3−{4−[1−(8−メトキシ−キノリン−2−イルアミノ)−3−メチル−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
(+/−)−3−{4−[3−メチル−1−(キノキサリン−2−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
(+/−)−3−{4−[3−メチル−1−(3−メチル−キノキサリン−2−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
(+/−)−3−{4−[1−(イソキノリン−3−イルアミノ)−3−メチル−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸トリフルオロアセテート
(+/−)−3−{4−[3−メチル−1−(4−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
(+/−)−3−{4−[3−メチル−1−(3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
(+/−)−3−{4−[1−(7−フルオロ−4−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−3−メチル−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
(+/−)−3−{4−[1−(8−クロロ−キノリン−2−イルアミノ)−3−メチル−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
(+/−)−3−{4−[3−メチル−1−(キナゾリン−2−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
(+/−)3−(4−(3−メチル−1−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸
(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.29-5.28 (m, 1H), 3.52-3.49 (m,
2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 1.8.-1.73 (m, 1 H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.59-1.52 (m,
1H), 0.94-0.90 (m, 6H).MS (M+1) =474.2.
(+/−)3−(4−(3−メチル−1−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸
(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.40 ( br s, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H),
2.62-2.58 (s, 2H), 1.89-1.83 (m, 1 H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H),
1.04-1.00 (m, 6H). MS (M+1) =474.0.
(+/−)−3−(4−(3−メチル−1−(2−メチルキノリン−3−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸
7.40-7.35 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.75 (s,
3H), 2.59-2.62 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.72-1.66 (m,
1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (M+1) = 420.1.
(+/−)−3−(4−(3−メチル−1−(4−メチルキノリン−3−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸
7.54-7.45 (m, 4H), 4.82-4.78 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 2H), 2.58-2.62(m, 5H),
2.03-1.97 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz,
3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (M+1) = 420.1.
(+/−)−3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
(+/−)−3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(6−フルオロ−3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
(+/−)−3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(7−フルオロ−3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
(+/−)3−(4−((3,3−ジメチルシクロブチル)(7−フルオロキノリン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド)プロパン酸
(m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (td, J =
8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.67 -
3.57 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.78 (d, J = 2.5 Hz,
2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H). (M+1): 450.3.
(+/−)3−(4−((3,3−ジメチルシクロブチル)(6−フルオロキノリン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド)プロパン酸
2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H),
3.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 3H), 2.11 (ddd, J = 11.4, 7.7, 4.2
Hz, 1H), 1.77 (ddd, J = 11.2, 9.0, 2.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.18 (s,
3H), 1.13 (s, 3H). (M+1): 450.3.
3−(4−((3,3−ジメチルシクロブチル)(キノリン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド)プロパン酸
3H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.41-7.21 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.7
Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 2H), 2.71-2.51 (m, 3H), 2.11
(ddd, J = 11.4, 7.8, 4.1 Hz, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.57 (ddd, J = 11.3, 7.8,
4.1 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H). MS (M+1): 432.3.
3−{4−[3−メチル−1−(8−メチル−キノリン−3−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
J=13.30, 6.77 Hz, 1 H) 1.71 (dt, J=13.36, 6.62 Hz, 1 H) 1.76 - 1.85 (m, 1 H)
2.46 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 4.64 (t, J=7.07 Hz,
1 H) 7.10 (br. s., 1 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.26 (d, J=6.83 Hz, 1 H) 7.32 (t,
J=7.56 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.76 (d,
J=8.29 Hz, 2 H) 8.42 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 1つのプロトンが交換した。LC-MS: 420.2 (M+1).
3−{4−[3−メチル−1−(7−メチル−キノリン−3−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸
(m, 1 H) 1.70 (dt, J=13.72, 6.68 Hz, 1 H) 1.76 - 1.83 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H)
2.47 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 3.35 - 3.46 (m, 2 H) 4.65 (t, 1 H) 7.23 (br. s., 1 H)
7.37 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.41 (br. s., 1 H) 7.54 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.59 -
7.67 (m, 2 H) 7.76 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.43 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.68
Hz, 1 H), 1つのプロトンが交換した. LC-MS: m/z 420.2 (M+1).
N−(4−{3−メチル−1−[(6−メチルキノリン−3−イル)アミノ]ブチル}ベンゾイル)−ベータ−アラニン
3−(4−((6,7−ジフルオロキノリン−3−イルアミノ)(3,3−ジメチルシクロブチル)メチル)ベンズアミド)プロパン酸
(+/−)−3−(4−(4,4,4−トリフルオロ−1−(キノリン−3−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸
Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.76 - 7.72 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz,
2 H), 7.52 - 7.48 (m, 1 H), 7.37 - 7.27 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1 H),
6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.73 - 4.61 (m, 1 H), 3.46 - 3.37 (m, 2 H), 2.47 (t,
J = 7.0 Hz, 2 H), 2.39 - 2.23 (m, 1 H), 2.14 - 1.92 (m, 2 H), 1.20 - 1.13 (m, 1
H); (M+1): 446.2.
3−(4−(3−メチル−1−((3−メチルキノリン−2−イル)アミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸、異性体1
7.45 - 7.40 (m, 1 H), 7.39 - 7.32 (m, 1 H), 7.09 (ddd, J = 7.9, 6.7, 1.4 Hz, 1
H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.56 - 5.45 (m, 1 H), 3.40 - 3.33 (m, 2 H), 2.34
- 2.25 (m, 5 H), 2.01 - 1.90 (m, 1 H), 1.71 - 1.57 (m, 2 H), 0.96 (d, J = 6.4
Hz, 3 H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3 H);分析用キラルSFC(キラルパックAD−Hカラム、4.6mm×25cm、25%メタノール/二酸化炭素溶出液、0.2%イソプロピルアミンモディファイアー、3.75分保持時間);MS (M+1): 420.3.
3−(4−(3−メチル−1−((3−メチルキノリン−2−イル)アミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸、異性体2
7.45 - 7.39 (m, 1 H), 7.39 - 7.33 (m, 1 H), 7.09 (ddd, J = 8.0, 6.7, 1.2 Hz, 1
H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.56 - 5.45 (m, 1 H), 3.36 - 3.29 (m, 2 H), 2.30
(d, J = 1.0 Hz, 3 H), 2.17 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.01 - 1.90 (m, 1 H), 1.71 -
1.57 (m, 2 H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3 H);分析用キラルSFC(キラルパックAD−Hカラム、4.6mm×25cm、25%メタノール/二酸化炭素溶出液、0.2%イソプロピルアミンモディファイアー、4.81分保持時間);MS (M+1): 420.3.
3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸、異性体1
7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.11-7.19 (m, 1H), 5.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.67 (q, J =
5.9 Hz, 2H), 2.62 - 2.70 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (ddd, J = 11.2, 8.2, 3.0
Hz, 1H), 1.70 - 1.82 (m, 1H), 1.62 - 1.70 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H);
MS (M+1): 446.4.
3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸、異性体2
7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.10 - 7.18 (m, 1H), 6.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J
= 9.6 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.52 - 2.70 (m, 3H), 2.29 (s, 3H),
1.94 (ddd, J = 11.1, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 1.72 - 1.82 (m, 1H), 1.63 - 1.72 (m,
2H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); MS (M+1): 446.3.
3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(6−フルオロ−3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸、異性体1
7.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.50 (m, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 1H),
6.45 - 6.60 (m, 1H), 5.11 - 5.28 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 12.7, 7.1 Hz, 2H), 2.75
- 2.91 (m, 1H), 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.92 - 2.00 (m, 1H),
1.56-1.67 (m, 2H), 1.42 - 1.55 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.07 (s, 3H); MS (M+1):
464.3.
3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(6−フルオロ−3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸、異性体2
(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.19 - 7.29 (m,
1H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.13 - 5.23 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz,
2H), 2.77 - 2.90 (m, 1H), 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92 - 2.00
(m, 1H), 1.56 - 1.66 (m, 2H), 1.42 - 1.53 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (s, 3H);
MS (M+1): 464.2.
グルカゴンcAMPアッセイ
Cisbio cAMP検出アッセイを使用し、グルカゴン誘発性cAMP産生をブロックする想定されるグルカゴン拮抗薬の能力を決定する。可能性があるグルカゴン拮抗薬を、100%DMSO中で再懸濁および希釈する。グルカゴンcAMPアッセイにおける使用に先立って、100×DMSO化合物ストックを、0.1%または4%のBSAを含有するDMEM−F12培地(Invitrogen)で20倍に希釈する。5×化合物ストック2μlを、低結合白色ソリッドボトム384ウェルプレート(Corning)の適切なウェル中にスポットする。5%DMSOまたは知られているグルカゴン拮抗薬2μlを、各プレートに添加し、アッセイウィンドウを定義する。ヒトグルカゴン受容体で安定にトランスフェクトされたCHOK1細胞を、細胞解離緩衝液で培養フラスコから取り出す。細胞ペレットを、4%BSAおよび200μM IBMXを含むまたは含まないDMEM−F12に、8.3e5細胞/mlの濃度で再懸濁する。細胞懸濁液6μlを、アッセイプレートに添加する。プレートを、グルカゴンの100pMチャレンジ用量の添加に先立って、室温において20分にわたってインキュベートする。別のプレートにおいて、グルカゴン用量応答曲線を実行し、グルカゴンのEC50を決定する。30分の室温インキュベーション後、反応を、cAMP検出試薬を含有する溶解緩衝液の添加により終了させる。プレートを、Perkin Elmer蛍光プレートリーダー上で読み取るのに先立って、室温においてさらに60分にわたってインキュベートする。生データを、cAMP標準曲線に基づいて生成されるcAMPのnMへ変換する。次いで、変換されたデータを、Pfizerデータ解析プログラムを使用して解析する。IC50値は、作成されたシグモイド用量応答曲線から決定する。Kb値は、改変チェン−プルソフ式を使用して計算する。
グルカゴンSPAアッセイを使用し、グルカゴン−cexのグルカゴン受容体への結合をブロックする試験化合物の能力を決定する。試験化合物を、100%DMSO中で再懸濁および段階希釈する。所望の濃度の試験化合物1μlを、96ウェル低結合白色クリアボトムプレート(Corning)の適切なウェル中にスポットする。DMSO 1μlを、全結合ウェル中にスポットする。20μMの濃度の知られているグルカゴン拮抗薬1μlを、非特異的結合ウェルに添加する。ヒトグルカゴン受容体で安定にトランスフェクトされたchem−1細胞(Millipore)からの膜0.3〜0.75μg、[125I]グルカゴン−Cex(Perkin Elmer)125pMおよびWGA PVT SPAビーズ(Perkin Elmer)175μgを、アッセイプレートのすべてのウェルに添加する。試験化合物を除いてすべてのアッセイ成分を、下記の緩衝液に再懸濁する;50mM Hepes pH7.4;5mM MgCl2;1mM CaCl;5%グリセロールおよび0.2%BSA。室温における6〜10時間インキュベーション後、細胞膜に結合している放射性リガンドの量を、Wallac Trilux放射性放出検出器でプレートを読み取ることにより決定する。データを、Pfizerデータ解析プログラムを使用して解析する。次いで、IC50値を、作成されたシグモイド用量応答曲線から決定する。Ki値は、チェン−プルソフ式を使用して計算する。
Claims (14)
- 式Iの化合物
または薬学的に許容できるその塩[式中、
R1は、1から3個のフルオロ、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル;1から2個のフルオロで、もしくは1から3個のフルオロでそれぞれ置換されていてもよい1から2個の(C1〜C3)アルキルで、置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル{前記(C3〜C7)シクロアルキルの1個の炭素はOで置き換えられていてもよい};または(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル{前記(C3〜C7)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキルの(C3〜C7)シクロアルキル基は、1から3個のフルオロでそれぞれ置換されていてもよい1から2個の(C1〜C3)アルキルで置換されていてもよい}であり、
R2は、水素または(C1〜C3)アルキルであり、
R3は、テトラゾリル、−CH2−テトラゾリル、−(CH 2 ) 2 CO 2 H、または−CH2CH(OH)CO2Hであり、
A1、A2およびA3は、それぞれ独立に、CR4またはNであり、但し、A1、A2およびA3の少なくとも1つであるが2つ以下はNであり、
R4は、それぞれの出現において、独立に、水素、ハロ、シアノ、1から3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C3)アルキル、1から3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C3)アルコキシ、または(C3〜C5)シクロアルキルであり、
B1、B2、B3およびB4は、それぞれ独立に、CR 5 であり、
R5は、それぞれの出現において、独立に、水素、ハロ、シアノ、1から3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C3)アルキル、または1から3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C3)アルコキシ、または(C3〜C5)シクロアルキルである]。 - R2が水素であり、R3が−(CH2)2CO2Hである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R1が、1から3個のフルオロでそれぞれ置換されていてもよいエチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルであり、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルは、1から2個のメチルでそれぞれ置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- A1およびA2がそれぞれCR4であり、A3がNであり、
R4が、それぞれの出現において、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはエチルであり、
R5が、それぞれの出現において、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、
請求項4に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - (+/−)−3−(4−(1−(3−メチルキノリン−2−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸;
(+/−)−3−{4−[3−メチル−1−(キノリン−3−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸;
(+/−)−3−{4−[1−(7−フルオロ−キナゾリン−2−イルアミノ)−3−メチル−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸;
(+/−)−3−{4−[3−メチル−1−(キノリン−2−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸;
(+/−)−3−{4−[1−(8−メトキシ−キノリン−2−イルアミノ)−3−メチル−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸;
(+/−)−3−{4−[3−メチル−1−(3−メチル−キノキサリン−2−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸;
(+/−)−3−{4−[3−メチル−1−(キノキサリン−2−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸;
(+/−)−3−{4−[3−メチル−1−(4−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸;
(+/−)−3−{4−[3−メチル−1−(3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸;
(+/−)−3−{4−[1−(7−フルオロ−4−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−3−メチル−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸;
(+/−)−3−{4−[1−(8−クロロ−キノリン−2−イルアミノ)−3−メチル−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸;
(+/−)−3−{4−[3−メチル−1−(キナゾリン−2−イルアミノ)−ブチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸;
(+/−)3−(4−(3−メチル−1−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸;
(+/−)−3−(4−(3−メチル−1−(6−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸;
(+\−)−3−(4−(3−メチル−1−(2−メチルキノリン−3−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸;
(+\−)−3−(4−(3−メチル−1−(4−メチルキノリン−3−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸;
(+/−)−3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸;
(+/−)−3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(6−フルオロ−3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸;
(+/−)−3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(7−フルオロ−3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸;
(+/−)3−(4−((3,3−ジメチルシクロブチル)(6−フルオロキノリン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド)プロパン酸;
(+/−)−3−(4−((3,3−ジメチルシクロブチル)(7−フルオロキノリン−3−イルアミノ)メチル)ベンズアミド)プロパン酸;
(+/−)−3−(4−(4,4,4−トリフルオロ−1−(キノリン−3−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸;
(+/−)−3−(4−((6,7−ジフルオロキノリン−3−イルアミノ)(3,3−ジメチルシクロブチル)メチル)ベンズアミド)プロパン酸;
(+/−)−3−(4−(3−メチル−1−(7−メチルキノリン−3−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸;
(+/−)−3−(4−(3−メチル−1−(8−メチルキノリン−3−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸;
(+/−)−3−(4−(3−メチル−1−(6−メチルキノリン−3−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸;および
(+/−)−3−(4−(3−メチル−1−(5−メチルキノリン−3−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - (+)−3−(4−(1−(3−メチルキノリン−2−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸;
(−)−3−(4−(1−(3−メチルキノリン−2−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸;
(+)−3−(4−(3−メチル−1−(3−メチルキノリン−2−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸;および
(−)−3−(4−(3−メチル−1−(3−メチルキノリン−2−イルアミノ)ブチル)ベンズアミド)プロパン酸
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - (+/−)−3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステルを分取キラルSFC:(キラルパックAD−Hカラム、21mm×25cm、40%メタノール/二酸化炭素溶出液、0.2%イソプロピルアミンモディファイアー、65.0mL/分流速、2.71保持時間)を用いてキラルクロマトグラフィーによって分割して得られる、3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル、異性体1を加水分解して得られる、3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸、異性体1、または薬学的に許容できるその塩。
- (+/−)−3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステルを分取キラルSFC:(キラルパックAD−Hカラム、21mm×25cm、40%メタノール/二酸化炭素溶出液、0.2%イソプロピルアミンモディファイアー、65.0mL/分流速、5.17保持時間)を用いてキラルクロマトグラフィーによって分割して得られれる、3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル、異性体2を加水分解して得られる、3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸、異性体2、または薬学的に許容できるその塩。
- (+/−)−3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(6−フルオロ−3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステルを分取キラルSFC:(キラルパックAD−Hカラム、10mm×25cm、30%プロパノール/二酸化炭素溶出液、10.0mL/分流速、4.16保持時間)を用いてキラルクロマトグラフィーによって分割して得られる、3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(6−フルオロ−3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル、異性体1を加水分解して得られる、3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(6−フルオロ−3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸、異性体1、または薬学的に許容できるその塩。
- (+/−)−3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(6−フルオロ−3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステルを分取キラルSFC:(キラルパックAD−Hカラム、10mm×25cm、30%プロパノール/二酸化炭素溶出液、10.0mL/分流速、5.88保持時間)を用いてキラルクロマトグラフィーによって分割して得られる、3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(6−フルオロ−3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル、異性体2を加水分解して得られる、3−{4−[(3,3−ジメチル−シクロブチル)−(6−フルオロ−3−メチル−キノリン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸、異性体2、または薬学的に許容できるその塩。
- (i)請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、(ii)薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
- 肥満を治療するための医薬の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
- 2型糖尿病および1型糖尿病を治療するまたはそれらの進行もしくは発症を遅延させるための医薬の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
- グルカゴン受容体の失活によってモジュレートされる疾患、状態または障害を治療するための医薬の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
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