JP5877709B2 - ３−（４−アミノフェニル）−２−フランカルボン酸誘導体およびその薬学的に許容される塩 - Google Patents

Description

本発明は、グルカゴン受容体に拮抗作用を有する新規な３−（４−アミノフェニル）−２−フランカルボン酸誘導体およびその薬学的に許容される塩に関する。

糖尿病が２つのホルモンの異常に起因する疾患、すなわち絶対的あるいは相対的インスリン欠乏と相対的グルカゴン過剰からなる、ということは広く信じられている。インスリン欠乏は糖利用の障害をきたし、グルカゴン過剰は糖の過剰産生を起こす。どちらの状況も糖尿病患者の高血糖状態に寄与する。

したがって、グルカゴン作用の阻害は糖尿病患者の血糖値を下げるのに合理的な方法である。理論上は、グルカゴン作用の抑制は、血中グルカゴン濃度を低下させるか、肝臓でのグルカゴン作用に拮抗させることによって行うことができる。前者は、α細胞からのグルカゴン産生や分泌を抑制するか、循環血中のグルカゴンを中和することによって達成できる。後者は、有効なグルカゴン受容体拮抗薬の投与によって達成できる（非特許文献１）。これまでに、低分子のグルカゴン受容体拮抗薬が種々提案され、動物糖尿病モデルで血糖値を減少させることが報告されている 。しかし、臨床上使用されている化合物は現在までのところ存在せず、薬効面や安全性面の観点からより優れた化合物の開発が期待されている。グルカゴン受容体拮抗薬としては、例えば、下記化合物（ＢＡＹ ２７−９９５５：非特許文献２；ＮＭＣ ２５−０９２６：非特許文献３）などが報告されているが、これらは、いずれも２−フランカルボン酸ヒドラジド構造を有しておらず、本発明の化合物とは構造が異なる。

一方、２−フランカルボン酸ヒドラジド構造を有する化合物としては、下記化合物が挙げられる（特許文献１）。

〔式中、Ａは、下記式(ａ)で表される基

〔式中、Ｒ^４及びＲ^５の一方は、シアノ基、ニトロ基等を意味し、
Ｒ^４及びＲ^５の他方は、水素原子又はハロゲン原子を意味する。〕等を意味し、
Ｒ^１及びＲ^２の一方は、基：−Ｄ−(Ｘ)ｍ−Ｒ^６、アリール基等を意味し、
Ｒ^１及びＲ^２の他方は、基：−Ｅ−(Ｙ)ｎ−Ｒ^７、水素原子、アリール基等を意味し、
Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子等を意味し、
Ｄ及びＥは、同一又は異なって、アリレン（arylene）基を意味し、
Ｘ及びＹは、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＯＳＯ_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＣＨ_２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ_２ＣＯ−を意味し、
Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって、Ｃ_１−１０アルキル基、アリールＣ_１−４アルキル基、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル基等を意味するが、アリールＣ_１−４アルキル基又はヘテロアリールＣ_１−４アルキル基におけるアルキル部分は、ヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｒ^８は水素原子又はＣ_１−１０アルキルカルボニル基を意味し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０又は１を意味する。
但し、上記アリール基、アリール部分、ヘテロアリール基、ヘテロアリール部分及びアリレン（arylene）基は、ハロゲン、ヒドロキシ等から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよい。〕

特許文献１には、多数の化合物が具体的に開示されている。しかし、２−フランカルボン酸ヒドラジド誘導体において、フラン環の３位にアミノフェニル基を有する化合物は、下記５化合物しか開示されていない。

これらの化合物（化合物Ａ〜Ｅ）は、いずれも３−アミノフェニル基を部分構造とする化合物であり、４−アミノフェニル基を部分構造とする化合物は、具体的に開示されていないだけでなく、それらの構造の示唆もない。一方、特許文献１に開示された２−フランカルボン酸ヒドラジド誘導体のグルカゴン受容体拮抗作用は決して満足できるものではなく、より強力な拮抗作用を有する化合物の創製が望まれていた。

国際公開第０３／０６４４０４号

Joslin's Diabetes Mellitus, 14th edition, Joslin Diabetes Center, 2005, 179-193 Diabetologia, 2001, 44, 2018-2024 Diabetologia, 2007, 50, 1453-1462

すなわち、既存のグルカゴン受容体拮抗作用を有する化合物よりも、強力な拮抗作用を有する化合物を見出すことが解決しようとする課題である。加えて、かかるグルカゴン受容体拮抗作用に基づく優れた糖尿病治療薬を見出すことが解決しようとする課題である。

本発明者らは、２−フランカルボン酸ヒドラジド誘導体の周辺化合物について鋭意研究した結果、驚くべきことに３−（４−アミノフェニル）−２−フランカルボン酸誘導体が従来技術を顕著に超えるグルカゴン受容体拮抗作用を有することを見出した。すなわち、本発明は、以下の通りである。

項１：式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［式中、Ｒ^１は、
１：Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−４アルキル基、
２：Ｃ_７−１４アラルキル基（該基のアリール部分は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルキル（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、および
（ｄ）Ｃ_１−４アルキルカルボニル（Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
３：５員〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル基（該基のヘテロアリール部分は、
（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または
４：Ｃ_６−１０アリールＣ_２−６アルケニル基であり；
Ｒ^２は、シアノ基、またはニトロ基である。］

項２：Ｒ^１が、
Ｃ_７−１４アラルキル基（該基のアリール部分は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルキル（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、および
（ｄ）Ｃ_１−４アルキルカルボニル（Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されている。）である、項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項３：Ｒ^１が、Ｃ_７−１４アラルキル基（該基のアリール部分は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルで置換されている。）である、項１または項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項４：Ｒ^１が、Ｃ_７−１４アラルキル基（該基のアリール部分は、メチル、エチル、２−プロピル、または１，１，１−トリメチルメチルで置換されている。）である、項１〜項３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項５：Ｒ^１が、１−フェニルエチル基（該基のフェニル部分は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルキル（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、および
（ｄ）Ｃ_１−４アルキルカルボニル（Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項６：Ｒ^１が、１−フェニルエチル基（該基のフェニル部分は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルで置換されている。）である、項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項７：Ｒ^１が、１−フェニルエチル基（該基のフェニル部分は、メチル、エチル、２−プロピル、または１，１，１−トリメチルメチルで置換されている。）である、項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項８：Ｒ^１が、（１Ｓ）−１−フェニルエチル基（該基のフェニル部分は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルキル（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、および
（ｄ）Ｃ_１−４アルキルカルボニル（Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）である、項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項９：Ｒ^１が、（１Ｓ）−１−フェニルエチル基（該基のフェニル部分は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルで置換されている。）である、項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項１０：Ｒ^１が、（１Ｓ）−１−フェニルエチル基（該基のフェニル部分は、メチル、エチル、２−プロピル、または１，１，１−トリメチルメチルで置換されている。）である、項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項１１：Ｒ^１が、１−（４−メチルフェニル）エチル基である、項１〜項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項１２：Ｒ^１が、１−（４−エチルフェニル）エチル基である、項１〜項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項１３：Ｒ^１が、１−（４−（２−プロピル）フェニル）エチル基である、項１〜項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項１４：Ｒ^１が、１−（４−（１，１，１−トリメチルメチル）フェニル）エチル基である、項１〜項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項１５：Ｒ^１が、
５員〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル基（該基のヘテロアリール部分は、
（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されている。）である、項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項１６：Ｒ^２が、シアノ基である、項１〜項１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項１７：Ｒ^２が、ニトロ基である、項１〜項１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項１８：下記化合物群から選択される項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
３−（４−｛［１−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［４−（｛１−[（２−プロピル）フェニル]エチル｝アミノ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［４−（｛１−[（１，１，１−トリメチルメチル）フェニル]エチル｝アミノ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−｛４−[（1−フェニルプロピル）アミノ]フェニル｝−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−｛４−[（1−フェニルブチル）アミノ]フェニル｝−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−{４−[（1−フェニルエチル）アミノ]フェニル}−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−エチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛[1−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛[1−（４−メチルフェニル）プロパン−２−イル]アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛[４−（４−メトキシフェニル）ブタン−２−イル]アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（ナフタレン−２−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−プロピルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−｛４−[（４−フェニルブタン−２−イル）アミノ]フェニル｝−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛[1−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル]アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［４−（｛１−[４−（メトキシアセチル）フェニル]エチル｝アミノ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛[（３Ｅ）−４−フェニルブテ−３−エン−２−イル]アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（６−メチルナフタレン−２−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、および
３−（４−｛［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド。

項１９：下記化合物群から選択される項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
３−（４−｛［１−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−{４−[（1−フェニルエチル）アミノ]フェニル}−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−エチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、および
３−（４−｛［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド。

項２０：式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［式中、Ａは、下記（ａ）〜（ｄ）

で表される群から選択されるいずれかの基（ここにおいて、
Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂおよびＲ^１２ｃは、各々独立して、同一または異なって、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、
３：Ｃ_１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
４：Ｃ_１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、または
５：Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）であり、
Ｒ^１２ｄ、Ｒ^１２ｅおよびＲ^１２ｆは、各々独立して、同一または異なって、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、または
３：Ｃ_１−４アルキルである。）からなら群から選択される基であり；
Ｒ^２２は、シアノ基、またはニトロ基である。］

項２１：Ａが、下記（ａ）

で表される、項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項２２：Ｒ^２２が、ニトロ基である、項２０または項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

項２３：式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［式中、Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂおよびＲ^１３ｃは、各々独立して、同一または異なって、
１：水素原子、
２：ハロゲン原子、
３：Ｃ_１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
４：Ｃ_１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、または
５：Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）である。］

項２４：項１〜項２３のいずれか一項に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

項２５：高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、メタボリックシンドローム、及び糖尿病性合併症からなる群から選択される症状及び疾患の予防及び／又は治療に用いられる、項１〜項２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

項２６：項１〜項２３のいずれか一項に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する糖尿病治療剤。

項２７：活性成分として項１〜項２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを特徴とする、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、メタボリックシンドローム、及び糖尿病性合併症からなる群から選択される症状及び疾患の治療及び／又は予防方法。

項２８：高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、メタボリックシンドローム、及び糖尿病性合併症からなる群から選択される症状及び疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物を製造するための、項１〜項２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

項２９：項１〜項２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、下記薬剤群（Ａ）から選択される１の薬剤とを組合わせてなる医薬：
薬剤群（Ａ）は、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、ＧＬＰ−１分泌促進剤、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、アミリンアゴニスト、糖新生阻害剤、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤、１１β-HSD１阻害剤、アディポネクチンまたはその受容体作動薬、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、AMPK活性化薬、アルドース還元酵素阻害剤、神経栄養因子、ＰＫＣ阻害剤、ＡＧＥ阻害剤、活性酸素消去薬、脳血管拡張剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII拮抗剤、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ/ＮＥＰ阻害剤、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、レニン阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、中枢性抗肥満薬、膵リパーゼ阻害薬、ペプチド性食欲抑制薬、コレシストキニンアゴニスト、キサンチン誘導体、チアジド系製剤、抗アルドステロン製剤、炭酸脱水酵素阻害剤、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、およびフロセミドからなる群である。

項３０：薬剤群（Ａ）が、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、およびＧＬＰ−１分泌促進剤からなる群である項２９に記載の組合わせてなる医薬。

項３１：項１〜項２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、項２９で定義された薬剤群（Ａ）から選択される１の薬剤とを哺乳動物に投与することを含む、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、メタボリックシンドローム、及び糖尿病性合併症からなる群から選択される症状及び疾患の治療及び／又は予防方法。

項３２：薬剤群（Ａ）が、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、およびＧＬＰ−１分泌促進剤からなる群である項３１に記載の治療及び／又は予防方法。

項３３：高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、メタボリックシンドローム、及び糖尿病性合併症からなる群から選択される症状及び疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物を製造するための、項１〜項２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、項２９で定義された薬剤群（Ａ）から選択される１の薬剤の使用。

項３４：薬剤群（Ａ）が、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、およびＧＬＰ−１分泌促進剤からなる群である項３３に記載の使用。

項３５：下記工程１〜５で表される方法により、式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１は、
１：Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−４アルキル基、
２：Ｃ_７−１４アラルキル基（該基のアリール部分は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルキル（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、および
（ｄ）Ｃ_１−４アルキルカルボニル（Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
３：５員〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル基（該基のヘテロアリール部分は、
（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または
４：Ｃ_６−１０アリールＣ_２−６アルケニル基であり；
Ｒ^２は、シアノ基、またはニトロ基である。］で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を製造する方法：
工程１：式（Ａ）

［式中、Ｒ^３は、ハロゲン原子、または基：−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^５）であり、
Ｒ^５は、水素原子であり、
Ｒ^１は、前記と同じである。］で表される化合物と、式（Ｂ）

［式中、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル基である。］で表される化合物を塩基の存在下で反応させ、引き続いて、Ｒ^４ＯＨ（Ｒ^４はＣ_１−６アルキル基を意味する。）のアルコール溶媒中で酸の存在下で反応する；
工程２：工程１の反応により得られる式（Ｃ）

［式中、Ｒ^３およびＲ^４は、前記と同義である。］で表される化合物と式（Ｅ）

［式中、Ｘ^１は、ハロゲン原子を意味し、Ｒ^７は、
１：Ｃ_１−６アルキル基、
２：Ｃ_７−１４アラルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）メチル、
（ｃ）メトキシ、および
（ｅ）ニトロからなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または
３：Ｃ_６−１０アリールカルボニルＣ_１−４アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）メチル、および
（ｃ）メトキシからなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されている。）である。］で表される化合物を塩基の存在下で反応する；
工程３：工程２の反応により得られる式（Ｆ）

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は、前記と同じである。］で表される化合物を酸の存在下で反応する；
工程４：工程３の反応により得られる式（Ｇ）

［式中、Ｒ^３およびＲ^７は、前記と同じである。］で表される化合物と、
（１）Ｒ^３がハロゲン原子の場合には、下記式（Ｈ）

［式中、Ｒ^１は、前記と同じである。］で表される化合物とカップリング反応後にヒドラジン・一水和物と反応する、または
（２）Ｒ^３が基：−ＮＨ（Ｒ^１）の場合には、ヒドラジン・一水和物と反応する；および
工程５：工程４の反応により得られる式（Ｊ）

［式中、Ｒ^１は、前記と同じである。］で表される化合物と式（Ｋ）

［式中、Ｒ^２は、前記と同じであり、Ｒ^８は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、Ｃ_７−１４アラルキル基、またはＣ_１−４アルキルカルボニル基である。］で表される化合物を反応し、必要に応じて、薬学的に許容される塩に変換する。

項３６：下記式（ＩＶ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［式中、Ｒ^１４は、
１：Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−４アルキル基、
２：Ｃ_７−１４アラルキル基（該基のアリール部分は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルキル（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、および
（ｄ）Ｃ_１−４アルキルカルボニル（Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
３：５員〜１０員のヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル基（該基のヘテロアリール部分は、
（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または
４：Ｃ_６−１０アリールＣ_２−６アルケニル基であり、
Ｙは、基：−ＣＯＯＲ^９、または基：−ＣＯＮＨＮＨ_２であり、
Ｒ^９は、水素原子、またはＣ_１−６アルキル基である。］

式(Ｉ)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（本発明化合物と称する場合もある。）は、強いグルカゴン受容体拮抗作用を有し、グルカゴンが関与する症状及び疾患、例えば高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性合併症(白内障、網膜症、角膜症、神経障害、腎症、末梢循環障害、脳血管障害、虚血性心疾患、動脈硬化症等)等の症状及び疾患の予防及び／又は治療に適用することができる。

実施例６９の化合物とシタグリプチン（Sita）の併用単回投与がob/obマウスの食後高血糖に与える影響。血糖値の経時変化を示す。データは平均値 ± 標準誤差で示した。 実施例６９とシタグリプチン（Sita）の併用単回投与がob/obマウスの食後高血糖に与える影響。血糖値-時間曲線下面積（AUC）を示す。データは平均値 ± 標準誤差で示した。**: P<0.01, ***: P<0.001, ob/obマウスの各群間でTukey 多重比較法により有意差検定を行い、有意差があったことを示す。n.s.有意差なし(P>0.05)。 実施例６９とメトホルミンの4週間の併用投与がob/obマウスのHbA1cに与える影響。データは平均値 ± 標準誤差で示した。**: P<0.01, ***: P<0.001, ob/obマウスの各群間でTukey 多重比較法により有意差検定を行い、有意差があったことを示す。 実施例６９とピオグリタゾンの4週間の併用投与がob/obマウスのHbA1cに与える影響。**: P<0.01, ***: P<0.001, ob/obマウスの各群間でTukey 多重比較法により有意差検定を行い、有意差があったことを示す。n.s.有意差なし(P>0.05)。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ_１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ_１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。

本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。

「置換されていてもよい」または「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない基については、「非置換」の基を意味する。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」とは、「非置換のＣ_１−６アルキル」であることを意味する。

「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ_１−４アルキル基」が挙げられる。「Ｃ_１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。「Ｃ_１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が挙げられる。

「Ｃ_３−８シクロアルキル基」は、炭素数３〜８個を有する環状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ_３−６シクロアルキル基」、更に好ましくは「Ｃ_５−６シクロアルキル基」が挙げられる。「Ｃ_３−８シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。「Ｃ_３−６シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。

「Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−４アルキル基」は、前記「Ｃ_１−４アルキル基」に前記「Ｃ_３−８シクロアルキル基」が置換した基を意味する。好ましくは、「Ｃ_３−６シクロアルキルＣ_１−４アルキル基」が挙げられる。「Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、またはシクロオクチルメチル等が挙げられる。

「Ｃ_２−６アルケニル基」は、炭素数２〜６個を有し、二重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ_２−４アルケニル基」が挙げられる。具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、メチルブテニル等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。「Ｃ_６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくはフェニルが挙げられる。尚、該基には、フェニルとＣ_５−６シクロアルキル環とが縮環した基も包含され、該Ｃ_５−６シクロアルキル部分は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい。但し、フェニルとＣ_５−６シクロアルキル環とが縮環する多環式アリール基の場合には、フェニルのみが「基」の結合手を有する。具体例としては、下記式で表される基が挙げられる。

前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。

「Ｃ_７−１４アラルキル基」とは、「Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル基」を意味し、前記「Ｃ_１−４アルキル基」に前記「Ｃ_６−１０アリール基」が置換した基を意味する。好ましくは、「Ｃ_７−１０アラルキル基」（フェニルＣ_１−４アルキル基）が挙げられる。「Ｃ_７−１４アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールＣ_２−６アルケニル基」は、前記「Ｃ_２−６アルケニル基」に前記「Ｃ_６−１０アリール基」が置換した基を意味する。好ましくは、「Ｃ_６−１０アリールＣ_２−４アルケニル基」が挙げられる。具体例としては、スチリル、シンナミル等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールカルボニル基」における「Ｃ_６−１０アリール」は、前記と同じである。具体例としては、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールカルボニルＣ_１−４アルキル基」は、前記「Ｃ_１−４アルキル」に前記「Ｃ_６−１０アリールカルボニル」が置換した基を意味する。具体例としては、フェナシル等が挙げられる。

「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。多環式のヘテロアリール基は、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジンなど）または非芳香族環（シクロヘキシルなど）とが縮環したものを含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基が挙げられる。

前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式

のヘテロアリール基の場合には、２−フリル基、または３−フリル基であることを意味する。

更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式

で表される場合には、２−ベンゾフリル、または３−ベンゾフリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルであってもよい。但し、芳香環と非芳香族環（ピペリジンなど）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式

で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。

「ヘテロアリールＣ_１−４アルキル基」とは、前記「Ｃ_１−４アルキル基」に前記「ヘテロアリール基」が置換した基を意味する。該ヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示した具体例と同じものが挙げられる。「ヘテロアリールＣ_１−４アルキル基」の具体例としては、例えば、２−ピリジルメチル等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルコキシ基」の「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ_１−４アルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ_１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。「Ｃ_１−４アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。

「Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル基」としては、前記「Ｃ_１−４アルコキシ基」が「Ｃ_１−４アルキル基」に結合した基を意味する。具体例としては、メトキシメチル、エトキシメチルなどが挙げられる。

「Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基」としては、前記「Ｃ_１−４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等が挙げられる。

「Ｃ_１−４アルキルカルボニル基」としては、前記「Ｃ_１−４アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル等が挙げられる。

「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩；アルギニン塩、ベンザチン塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、メグルミン塩、オラミン塩、トロメタミン塩等の有機塩基塩が挙げられる。

また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグが含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明には、あらゆる態様の結晶形のものも包含される。

本明細書における「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換する化合物、例えば、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物；胃酸等により加水分解を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物を意味する。

式（Ｉ）の化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体も包含する。

本発明化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明は、本発明化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。本発明の化合物が、２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。

本発明の好適な化合物について説明する。本発明化合物において、Ｒ^１としては、
Ｃ_７−１４アラルキル基（該基のアリール部分は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、および
（ｄ）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されている。）が好ましい。

Ｒ^１におけるＣ_７−１４アラルキル基の置換基としては、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、２−プロピル基、または１，１，１−トリメチルメチル基がより一層好ましい。

Ｒ^１としては、１−フェニルエチル基（該フェニル部分は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ_１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、および
（ｄ）Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されている。）が好ましい。

より好ましくは、１−フェニルエチル基（該フェニル部分は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル基またはハロゲン原子で置換されている。）であり、１−フェニルエチル基（該フェニル基は、メチル基、エチル基、２−プロピル基、１，１，１−トリメチルメチル基、フッ素原子、塩素原子または臭素原子で置換されている。）がより一層好ましい。

Ｒ^１における１−フェニルエチル基としては、鏡像体である（１Ｓ）−１−フェニルエチル基である化合物がより一層好ましい。

Ｒ^１は、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−フルオロフェニル）エチル基、１−フェニルエチル基、１−（４−クロロフェニル）エチル基、１−（４−（３，４−ジメチルフェニル）フェニル）エチル基、１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル基、１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル基、または１−（４−エチルフェニル）エチル基が好ましく、１−（４−エチルフェニル）エチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基および１−（４−フルオロフェニル）エチル基が更に好ましく、１−（４−エチルフェニル）エチル基、（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル基および（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル基が特に好ましい。

Ｒ^２は、ニトロ基が好ましい。

上記の他に本発明の好ましい態様について説明する。
（１）式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［式中、ＡおよびＲ^２２は、前掲と同じである。］
式（ＩＩ）で表される化合物において、Ａは下記

で表される化合物（式中、Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂおよびＲ^１２ｃは前掲と同じである。）が好ましく、Ｒ^２２は、ニトロ基が好ましい。
（２）式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［式中、Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂおよびＲ^１３ｃは、前掲と同じである。］

本発明には、式（Ｉ）で表される化合物の製造中間体も包含される。製造中間体としては、下記

で表される化合物が挙げられる（式中の記号は前掲と同じである。）。

以下に、本発明における式（Ｉ）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。

式（Ｉ）で表される化合物は、公知化合物から公知の方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。尚、式（Ｉ）で表される化合物は、出発原料の種類に応じて、下記に示す方法により製造することができる。

〔式中の記号は、前記と同じ意味である。〕

工程１：
化合物（Ａ）と、化合物（Ｂ）を塩基の存在下で反応させ、得られる化合物を酸の存在下で反応することにより化合物（Ｃ）を得る（工程１）。

化合物（Ｂ）は、化合物（Ａ）に対して０．８〜４当量、好ましくは１〜２当量、さらに好ましくは１．２〜１．７当量を用いる。

工程１に用いられる塩基は、アルカリ金属塩のアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）が好ましく、特に、ナトリウムメトキシドが好ましい。

この反応は溶媒中で有利に行われる。溶媒は反応に影響を与えないものであれば特定されないが、非プロトン性溶媒が好ましい。非プロトン性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒（アセトニトリルなど）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）などが挙げられる。これらは、混合溶媒として用いてもよい。非プロトン性溶媒は、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）が好ましい。

塩基は、化合物（Ａ）に対して1〜３当量、好ましくは1〜２当量、特に好ましくは１．２〜１．７当量を用いる。

塩基存在下における反応における反応温度は、−５０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は０．５時間〜３６時間、好ましくは１時間〜５時間である。

前記反応に引き続いて、酸の存在下で反応することにより、化合物（Ｃ）を得る。反応に用いる酸は、有機酸または無機酸のいずれでも良い。有機酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、臭化水素、フッ化水素酸、ヨウ化水素などが挙げられる。

反応に用いる酸としては、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、硫酸、臭化水素、硝酸などが好ましく、硫酸が特に好ましい。

反応に用いる酸は、化合物（Ａ）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量、特に好ましくは１．２〜２当量を用いる。

この反応は溶媒中で有利に行われ、通常反応に影響を与えない溶媒中で行われる。溶媒としては、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）が好ましく、とりわけメタノール、エタノールが好ましい。

反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは４時間〜２４時間である。本反応は精製することなく連続的にワンポットで簡便に行うことで有利に実施できる。

また、Ｒ^３が、基：−Ｎ（Ｒ^１）（Ｒ^５）において、Ｒ^５は、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基、またはＣ_７−１４アラルキル基であってもよい。かかる場合、後記で説明する工程２〜工程４のいずれかの工程で脱保護を行い、Ｒ^３を基：−ＮＨ（Ｒ^１）の化合物として工程２〜工程４のいずれかの反応を行ってもよい。脱保護は、金属触媒（パラジウム等）を用いた水素添加により還元反応などにより行うことができる。

工程２：
化合物（Ｃ）と化合物（Ｅ）を反応することにより化合物（Ｆ）を得る。

化合物（Ｅ）は、市販で入手できる化合物を用いるか、または下記式

で表される化合物（Ｘ^１は前掲と同じである。）を公知の試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、４−ジメチルアミノピリジンなど）を用いてエステル化反応を行うことで得ることができる。

化合物(Ｅ)は、化合物（Ｃ）に対して、０．８〜５当量、好ましくは１〜３当量、さらには好ましくは１．２〜２当量を用いる。化合物(Ｅ)は、例えば、α−クロロ酢酸メチル、α−クロロ酢酸エチル、α−クロロ酢酸プロピル、α−クロロ酢酸イソプロピル、α−クロロ酢酸ｎ−ブチル、α−クロロ酢酸イソブチル、α−クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、α−クロロ酢酸シクロヘキシル、α−クロロ酢酸フェニル、α−クロロ酢酸ベンジル、α−ブロモ酢酸メチル、α−ブロモ酢酸エチル、α−ブロモ酢酸プロピル、α−ブロモ酢酸イソプロピル、α−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、α−ブロモ酢酸フェニル、α−ブロモ酢酸ベンジル、α−ヨード酢酸エチル、α−ブロモ酢酸（４−ニトロベンジル）などが挙げられる。化合物(Ｅ)としては、α−クロロ酢酸メチル、α−クロロ酢酸エチル、α−ブロモ酢酸メチル、α−ブロモ酢酸エチルが好ましい。

この反応は溶媒中に有利に行われ、通常反応に影響を与えない溶媒中で行われる。溶媒としては、非プロトン性溶媒が好ましい。非プロトン性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒（アセトニトリルなど）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）、エステル系溶媒（ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなど）、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）などが挙げられる。これらは、混合溶媒として用いてもよい。非プロトン性溶媒としては、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）が好ましい。反応温度は−５０〜１００℃、好ましくは−３０〜６０℃である。反応時間は、１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜８時間である。

この反応に用いられる塩基としては、工程１で用いる塩基と同様のものが挙げられる。なかでも、アルカリ金属塩のアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）が好ましい。尚、用いられる塩基は、化合物（Ｅ）のＲ^７Ｏ基に対応するアルコール（Ｒ^７ＯＨ）のアルカリ金属塩のアルコキシドを用いる。

工程３：
化合物（Ｆ）を酸の存在下で反応することにより、化合物（Ｇ）を得る。反応に用いる酸としては、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸など）または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、臭化水素、フッ化水素酸、ヨウ化水素）である。

反応に用いる酸は、化合物（Ｆ）に対して０．０１〜３当量、好ましくは０．０５〜１当量、特に好ましくは０．１〜０．５当量を用いる。

この反応は溶媒中で有利に行われる。この反応は通常反応に影響を与えない溶媒中で行われる。溶媒としては、ニトリル系溶媒（アセトニトリルなど）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）、エステル系溶媒（ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなど）、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）が挙げられる。炭化水素系溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）が好ましい。

反応温度は０〜１５０℃、好ましくは４０〜１００℃である。反応時間は、０．５時間〜２４時間時間、好ましくは１時間〜５時間である。本反応は、精製することなく連続的にワンポットで簡便に行うことで有利に実施できる。

工程４：
化合物（Ｇ）と化合物（Ｈ）を反応後にヒドラジン・一水和物反応する、または化合物（Ｇ）とヒドラジン・一水和物を反応することにより化合物（Ｊ）を得る。

１）Ｒ^３がハロゲン原子の場合：
化合物（Ｇ）と化合物（Ｈ）を塩基および金属触媒（遷移金属）存在下で反応する。化合物(Ｈ)は、化合物（Ｇ）に対して、０．８〜３当量、好ましくは０．８〜２当量、より好ましくは１〜１．５当量を用いる。化合物(Ｈ)としては、例えば、ベンジルアミン、フェネチルアミン、１−フェニルエチルアミン、１−メチル−３−フェニルプロピルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−（２−ナフチル）エチルアミン、１−チオフェン−２−イル−エチルアミン、１−チオフェン−３−イル−エチルアミン、１−フラン−２−イル−エチルアミン、１−フラン−３−イル−エチルアミン、１−ベンゾフラン−２−イル−エチルアミン、１−ベンゾフラン−３−イル−エチルアミン、１−ベンゾ[Ｂ]チオフェン−２−イル−エチルアミン、１−ベンゾ[Ｂ]チオフェン−３−イル−エチルアミン、４−フェニルブト−３−エン−２−イルアミンなどが挙げられる。

前記１）の反応で用いる塩基は、アルカリ金属塩のアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、または炭酸アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）が好ましく、特に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。

反応に用いる塩基は、化合物（Ｇ）に対して０．８〜３当量、好ましくは１〜２当量、特に好ましくは１〜１．５当量を用いる。

反応は、溶媒中で有利に行われる。溶媒は反応に影響を与えないものであれば特定されない。アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）、ニトリル系溶媒（アセトニトリルなど）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）などが挙げられる。炭化水素系溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）が好ましい。

反応に用いる金属触媒としての遷移金属は、パラジウム、ニッケル、銅などが好ましく、パラジウムが特に好ましい。パラジウムを含有する金属触媒（パラジウム触媒）としては、パラジウムアセテート、パラジウムクロリド、パラジウムブロミド、パラジウムアセチルアセトネート、パラジウムプロピオネート、パラジウム（シクロオクタジエン−１，５）ジクロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、パラジウムニトレート、パラジウムクロリドビス（ベンゾニトリル）に代表される２価のパラジウム化合物およびビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムカーボンに代表される０価のパラジウム化合物が挙げられる。特に好ましいのは、パラジウムアセテートである。

反応に用いるパラジウム触媒は、化合物（Ｇ）に対して０．００１〜１当量、好ましくは０．００１〜０．１当量、特に好ましくは０．００５〜０．０５当量を用いる。

金属触媒を用いる場合には、配位子を用いてもよい。反応に用いる配位子としては、２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル、１−[２−[ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ]フェニル]−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール、５−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１'，３'，５'−トリフェニル−１'Ｈ−[１，４']ビピラゾール、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，４'，６'−トリイソプロピルジフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２'，４'，６'−トリイソプロピルジフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，６'−ジイソプロピルジフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，６'−ジメトキシジフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ジフェニルなどが挙げられる。好ましくは、２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチルである。

反応に用いる配位子は、化合物（Ｇ）に対して０．００１〜１当量、好ましくは０．００１〜０．１当量、特に好ましくは０．００５〜０．０５当量を用いる。

反応温度は２５〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃である。反応時間は、０．５時間〜２４時間時間、好ましくは１時間〜５時間である。本反応は、精製することなく連続的にワンポットで簡便に行うことで有利に実施できる。

化合物（Ｇ）と化合物（Ｈ）を反応して得られる化合物とヒドラジン・一水和物を反応することで、化合物（Ｊ）を得る。反応に用いるヒドラジン・一水和物は、化合物（Ｇ）に対して１〜３０当量、好ましくは１〜１０当量、より好ましくは１〜３当量を用いる。

この反応は溶媒中で有利に行われ、通常反応に影響を与えない溶媒中で行われる。溶媒としては、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）が挙げられる。メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンが特に好ましい。

反応温度は０〜１５０℃、好ましくは３０〜１００℃である。反応時間は、１時間〜３６時間、好ましくは１時間〜４時間である。

２）Ｒ^３がハロゲン原子以外の場合：
化合物（Ｇ）とヒドラジン・一水和物を反応させることで、化合物（Ｊ）を得る。ヒドラジン化の反応条件は、前記記載の条件と同じである。

工程５：
化合物（Ｊ）と化合物（Ｋ）を反応することで、式（Ｉ）で表される化合物を得る。反応に用いる化合物（Ｋ）は、化合物（Ｊ）に対して０．８〜３当量、好ましくは０．８〜１．５当量、特に好ましくは１〜１．３当量を用いる。

本反応は、市販品として入手可能な化合物（Ｋ）と市販品として入手可能な化合物Ｍ（例えば、塩化チオニル、オキザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール，トリクロロアセチルクロリド、ジフェニルホスホリルアジド、塩化ジフェニルホスフィニル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、ピバロイルクロリドなど）を公知の方法により酸ハロゲン化物、混合酸無水物、または反応性の高い化合物（例えばアシルイミダゾ−ル、アシルアジドなど）に変換した後に、化合物（Ｊ）と反応させてもよい。また、化合物（Ｋ）と前記化合物Ｍを、同時に反応させてもよい。更に市販品として入手可能な化合物Ｎ（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム）と市販品として入手可能な化合物Ｏ（1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）を適当に組み合わせるか、または化合物Ｎ単独で化合物（Ｊ）および化合物（Ｋ）と同時に反応させてもよい。

溶媒は反応に影響を与えないものであれば特定されないが、非プロトン性溶媒が好ましい。非プロトン性溶媒としては、ニトリル系溶媒（アセトニトリルなど）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）、エステル系溶媒（ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなど）、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）が挙げられるが、なかでもエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系、エステル系溶媒、アミド系溶媒が好ましい。テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンが特に好ましい。

反応温度は−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、０．５時間〜３６時間、好ましくは１時間〜３時間である。

化合物（Ｋ）においてＲ^８が水素原子以外の化合物を用いる場合には、化合物（Ｊ）との反応後に、公知の方法を用いて脱保護反応を行うことにより式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。

尚、工程１から工程５までの工程において、いずれの工程でもカラムクロマトグラフィーを用いることなく、工程５において式（Ｉ）で表されるを単離精製することで、式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。

式（Ｇ）で表される化合物において、Ｒ^７が水素原子である化合物（Ｇ´）も、下記で表される式に従い、式（Ｊ）で表される化合物を製造することができる。

［式中、Ｒ^１は、前掲と同じである。］

式（Ｇ´）で表される化合物を、縮合剤と反応した後に、ヒドラジド化反応を行う。縮合剤としては、市販品として入手可能な前掲に記載の化合物Ｎが例示される。ヒドラジド化反応は、工程４と同じ条件で行うことができる。尚、式（Ｇ´）で表される化合物は、公知の方法に従い、式（Ｇ）で表される化合物（但し、Ｒ^３は、基：−ＮＨ（Ｒ^１）である。）を酸性条件下、または塩基性条件下で加水分解することで製造することができる。

このようにして得られた式（Ｊ）で表される化合物は、工程５と同様の反応に付すことによって、式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。式（Ｇ）で表される化合物において、Ｒ^７が水素原子である化合物は、市販の試薬及び公知の方法を用いて製造することができる。従って、式（Ｉ）で表される化合物は、下記で表される式に従い、式（ＩＶ）で表される化合物から製造することができる。

[式中の記号は、前掲と同じである。]

式（Ｉ）で表される化合物を公知の方法を用いて、必要に応じて、その薬学的に許容される塩に変換してもよい。

本発明化合物は、光学活性中心を有するものも含まれる。従って、光学活性中心を有する本発明化合物は、得られるラセミ体を公知の方法（例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法など）を用いて物理的または化学的にその光学対掌体に分割することができる。または、光学活性の出発原料を用いて得ることもできる。

本発明化合物は、グルカゴン受容体拮抗作用を有することから、グルカゴンが関与する症状及び疾患、例えば高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性合併症(白内障、網膜症、角膜症、神経障害、腎症、末梢循環障害、脳血管障害、虚血性心疾患、動脈硬化症等)等の治療または予防薬として有用である。特に糖尿病、とりわけ、２型糖尿病の治療または予防薬として有用である。

これらの予防・治療剤の投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明化合物を前記治療剤（医薬）として用いる場合、本発明化合物の含有量は、医薬全体の０．１〜１００重量％である。

本発明化合物および本発明化合物を含有する医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えば、これらを糖尿病などの治療薬として成人（約６０ｋｇ）に経口投与する場合、本発明化合物として、約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜１００ｍｇ投与することが好ましい。これらの量は１日１回〜数回に分けて投与することができる。

本発明化合物および本発明化合物を含有する医薬は、食前投与、食間投与、食後投与または就寝前投与のいずれでもよい。

本発明で用いられる製剤は、活性成分として本発明化合物以外に、薬学的に許容される成分を含有していてもよい。この成分としては、例えば、賦形剤、安定剤などが挙げられる。これらの成分は本発明の目的が達成され得る限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟膏、点眼剤などが用いられる。これらの製剤は常法（例えば、日本薬局方記載の方法など）に従って調製される。

具体的には、錠剤は、本発明の化合物をそのまま、または賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤と混合して均等にしたものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤などを加えて圧縮成型するか、あるいは、本発明の化合物をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤と混合して均等にしたものを直接圧縮成型して製造することができる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。

結合剤としては、例えば、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。

注射剤は、本発明化合物の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植物油などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、または本発明化合物の一定量をとり、注射用の容器に密封して製造することができる。

経口用製剤の担体としては、例えば、デンプン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの、製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤などが用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加することもできる。

本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いてもよい。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜５０００重量部用いればよい。

糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、V-411、VVP-808、MSD-9、メタグリダセン、PN-2034、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、ダーグリタゾン、ロベグリタゾン、MBX-2044、バラグリタゾン、リボグリタゾン、AMG-131、LL-6531、KRP-101、SAR-351034、THR-0921、GSK-376501、アレグリタザール、チグリタザール、AVE-0897、インデグリタザール、DB-900、DB-959、AGX-0104、DSP-8658、ZYH-2、PRB-2、ピオグリタゾン塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、ＭＢＩ−３２５３等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン塩酸塩等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等の速効型インスリン分泌促進剤：ＧＰＲ１１９アゴニスト等）、ＧＬＰ−１（例、ＧＰＲ１２０アゴニスト等）、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、ＧＬＰ−１分泌促進剤(アルビグリチド、TTP-054、ZYD-1、MAR-701、LY-2428757、glucagon-like peptide 1、exendin-4、リラグリチド、リキセナチド、タスポグルチド、PC-DAC:exendin-4、PF-4856883、PGC-HC-E/GLP-1、GLP-1-Fc、E-XTEN、AC-2592 (GLP-1(7-36)amide)、ORMD-0901、NN-9924、MKC-253等)、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）、ＤＰＰＩＶ阻害剤（例、テネリグリプチン、TA-6666、リナグリプチン、デュトグリプチン、アログリプチン、KRP-104、メログリプチン、SK-0403、ARI-2243、ALS-2-0426、LC15-0133、SYR-472、TAK-100、DB-160、DA-1229、LC15-0444、DSP-7238シタグリプチンリン酸塩水和物、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、ＳＹＲ−３２２等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）、１１β-HSD１阻害剤(例、ＩＮＣＢ−１３７３９、AMG−２２１、ＪＴＴ−６５４、ＢＶＴ−３４９８等)、アディポネクチンまたはその受容体作動薬、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、AMPK活性化薬、膵島アミロイドポリペプチド、抗CD20抗体、抗CD3抗体、抗IL-１β抗体、アロマターゼ阻害剤、カンナビノイド拮抗剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、CD80発現阻害剤、CD86発現阻害剤、CD40発現阻害剤、単球走化性因子MCP-1阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、ドパミン阻害剤、ファルネソイドX受容体作動剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、線維芽活性化蛋白、GPR４３結合物質、グルカゴン受容体発現阻害剤、GHS受容体阻害剤、グルカゴン受容体拮抗剤、ヒストン脱アセチル化酵素活性化剤、IL-1受容体拮抗剤、IL-6産生阻害剤、IKK阻害剤、MTP阻害剤、NF-KappaB阻害剤、脂質過酸化阻害剤、ｍTOR阻害剤、ニコチン酸受容体作動剤、プロテインキナーゼ活性化剤、PTP-1B阻害剤、PTPN1発現阻害剤、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ阻害剤、SLC5A2発現阻害剤、炭酸アンヒドラーゼ阻害剤、可溶性エポキシドヒドロラーゼ、STAT-3阻害剤、TNF産生阻害剤、小胞輸送体タンパク質(VMAT1およびVMAT2)結合物質、ゾヌリン受容体拮抗剤、ヒトランゲルハンス島再生関連蛋白、インターロイキン１、インターロイキン２、アデノシン作動剤、タガトース等が挙げられる。

糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリンメシル酸塩等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。

高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチンカルシウム水和物、フルバスタチンナトリウム、イタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤（例、エゼチミブ等）等が挙げられる。

降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリルマレイン酸塩、アラセプリル、デラプリル塩酸塩、リジノプリル、イミダプリル塩酸塩、ベナゼプリル塩酸塩、シラザプリル水和物、テモカプリル塩酸塩、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、プラトサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、ニカルジピン塩酸塩、マニジピン塩酸塩、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピンベシル酸塩等）、ＡＣＥ/ＮＥＰ阻害剤（例、オマパトリラート、ファシドトリル等）、β遮断薬（例、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等）、α遮断薬（例、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等）、αβ遮断薬（例、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等）、レニン阻害剤（例、アリスキレン等）、アルドステロン受容体拮抗薬（例、スピロノラクトン、エプレレノン等）等が挙げられる。

抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬{例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン等）、オピオイド拮抗剤、オピオイド再取り込み阻害剤、グレリン拮抗薬、ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ-５６８８４９等）、ニューロペプチドＹ拮抗薬、セロトニン作動薬、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリントランスポーター阻害剤（例、Ｓ−２３６７、ＣＰ−４２２９３５等）}、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト、アグーチ関連ペプチドまたはタンパク機能抑制剤、レチノイドX受容体作動剤、ベータ２アドレナリン受容体拮抗剤、ベータ３アドレナリン受容体作動剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、DPP4阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、GSH受容体阻害剤、グルココルチコイド受容体拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、ヒスタミン受容体作動剤、IKK阻害剤、レプチン受容体作動剤、MTTP阻害剤、PPAR作動剤、PPAR阻害剤、プロゲステロン受容体作動剤、SGLT−１阻害剤、SGLT−２阻害剤、ステアロイル‐ＣｏＡ不飽和化酵素１（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。

利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。

併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、ＧＬＰ−１分泌促進剤等である。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。

本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。

以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。化合物の同定は、ＬＣ-ＭＳスペクトル、ＮＭＲスペクトルなどにより行った。

参考例および実施例において使用したシリカゲルクロマトグラフィーは、山善社製シリカゲルSiOHである。Gilson HPLC Systemの精製条件は、カラム[YMC CombiPrep ODS-A,(S-5um, 12nm, 20mm X 50mm)]、流速35mL/分、ＵＶ検出[220および254nm]、溶出溶媒としてA : 0.35%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルおよびB : 0.05%トリフルオロ酢酸/水を使用した。

参考例１：３−（４−アミノフェニル）−２−フランカルボン酸エチルの製造−

３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチル（２６．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（４０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０．４ｇ）、炭酸セシウム（５８．６ｇ）および水（５０ｍＬ）を加え窒素雰囲気下、４８時間加熱還流した。反応液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、標記化合物２７．４ｇを固体として得た。

なお、３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチルの合成は、WO 03/064404の参考例１に記載の方法に従って合成した。

¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.96 (brs, 2H), 4.34 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.59 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.74 (m, 2H) 7.46 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.0Hz, 1H)

参考例２：３−（４−アミノフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造−

３−（４−アミノフェニル）−２−フランカルボン酸エチル（７ｇ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた後、ヒドラジン一水和物（１１．４ｍＬ）を加え６時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、標記化合物３．８ｇを固体として得た。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 4.38 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.53 (m, 2H), 6.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H)

参考例３：３−（４−アミノフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド塩酸塩の製造−

（１）３−（４−アミノフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（５．９ｇ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた後、４−メトキシメトキシ−３−ニトロ安息香酸（６．２ｇ）および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩（６．５ｇ）を加え窒素雰囲気下、室温にて１昼夜撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付した。得られた油状物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を加え、室温にて０．５時間撹拌した後、析出固体を濾取した。得られた固体に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、０．５時間懸濁撹拌した後、濾取し６．５ｇの固体を得た。

（２）上記固体（６．５ｇ）、２−プロピルアルコール（６０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の懸濁液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（１１ｍＬ）を加え、室温にて８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌し、析出固体を濾取した。得られた固体に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え０．５時間懸濁撹拌した後、濾取し標記化合物４．５ｇを固体として得た。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 3.93 (s, 3H), 6.98 (d, J=2.2Hz,1H), 7.27 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.8Hz,1H), 7.80 (m, 2H), 7.98 (d, J=2.2Hz,1H), 8.06 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.43 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.79 (br s, 1H)

参考例４：１−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジメトキシプロパン−１−オンの製造−

ナトリウムメトキサイド（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）懸濁液へ４−ブロモアセトフェノン（６１．４ｇ）およびギ酸メチル（２７．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０６ｍＬ）溶液を氷冷下、滴下し室温にて３時間撹拌した。この反応液を硫酸メタノール溶液[メタノール（１５０ｍＬ）へ氷冷下、硫酸（４５．４ｇ）を滴下することで調製]へ室温にて滴下し２日間撹拌した。この反応液を−５℃で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（９２５ｍＬ）へ滴下した後、同温で５ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液をｐＨが８になるまで加えた。これに酢酸エチル（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）を加えた後、−５℃でｐＨが８になるまで５ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液を加えた。有機層を分離し水層を酢酸エチルで抽出し、全ての有機層をあわせて１ｍｏｌ／Ｌ食塩水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム乾燥、減圧下濃縮し、標記化合物８０ｇを油状物で得た。

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 3.41 (s, 6H), 3.24 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.97 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.82 (m, 2H)

参考例５：３−（４−ブロモフェニル）−２−フランカルボン酸メチルの製造−

（１）参考例５の標記化合物（５７ｇ）およびクロロ炭酸エチルのテトラヒドロフラン（３１５ｍＬ）溶液へナトリウムメトキシド（２０．３ｇ）を−３０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応液へ２ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液をｐＨが６になるまで加えた後、これをトルエンで抽出した。有機層を分離し水層をトルエンで抽出した後、全ての有機層をあわせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し油状物を８０．８ｇ得た。

（２）上記油状物（６５．７ｇ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液へｐ−トルエンスルホン酸（３．２３ｇ）を加え４時間加熱還流した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、得られた固体のメタノール（２３０ｍＬ）溶液に水（１５３ｍＬ）を滴下し、５℃で撹拌した後、析出結晶を濾取し、これをメタノールと水の混合溶液で洗浄し、標記化合物を３５．４ｇ得た。

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 3.86 (s, 3H), 6.61 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.46 (m, 2H) 7.54 (m, 2H), 7.58 (d, J =2.0Hz, 1H)

参考例６：３−（４−{[(１Ｓ)−１−（４−フルオロフェニル）エチル]アミノ}フェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造−

（１）参考例５の標記化合物（２ｇ）、酢酸パラジウム（０．１ｇ）、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル (０．３ｇ)、炭酸セシウム(８．７ｇ)、（Ｓ）−4−フルオロ−α−フェネチルアミン(１．５ｇ)のトルエン溶液（８０ｍＬ）を窒素雰囲気下、１１０℃で１８時間加熱した。室温まで放冷後、セライト濾過し濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、標記化合物１．５ｇを黄色固体として得た。

（２）上記油状物（１．５ｇ）を参考例２と同様に反応・処理して標記化合物１．５ｇを白色アモルファスとして得た。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.40 (d, J=6.6Hz, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.52 (quintet, J=6.6Hz, 1H), 6.39 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.47 (m, 2H), 6.73 (d, J=2.0Hz,1H), 7.10 (t, J=8.9Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.8, 5.6Hz, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.68 (d, J=2.0Hz,1H), 9.38 (s, 1H)

参考例７：４−（メトキシメトキシ）−３−ニトロ安息香酸の製造−

（１）４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（１０ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１８．９ｇ）を加えた後、氷冷下メトキシメチルクロリド（１１ｇ）を滴下した。室温で２時間撹拌後、吸引濾過し濾紙上の固体をアセトン（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて減圧下濃縮し油状物を得た。

（２）上記油状物のメタノール（５０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２７．３ｍＬ）を適下した。室温にて２時間撹拌後、反応液に硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出固体を濾取し、固体を水（３００ｍＬ）で洗浄した後、７０℃にて８時間減圧乾燥し、標記化合物１１．５ｇを固体として得た。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 3.41 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 7.50 (d, J =8.8Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 13.33 (s, 1H)

参考例８：３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸の製造−

３−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチル（７０ｇ）と塩酸ピリジン（１２８．３ｇ）の混合物を１８０℃で１時間撹拌した。反応液に氷水（１Ｌ）を加え析出結晶を濾取した後、酢酸エチルから再結晶して標記化合物４８．１ｇを固体として得た。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 7.08 (d, J =8.8Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 11.97 (s, 1H), 12.99 (s, 1H)

実施例１：３−（４−{[１−（４−メチルフェニル）エチル]アミノ}フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド塩酸塩の製造−

参考例３の標記化合物（９７．９ｍｇ）にメタノール（４ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）の混合溶媒を加えた後、酢酸ナトリウム（３０．１ｍｇ）および４−メチルアセトフェノン（５４．２ｍｇ）を加えた。続いてピコリンボラン（５０．４ｍｇ）を加えた後、４０℃にて５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、溶媒を減圧下濃縮して得た残渣を酢酸エチルに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチルを加え室温にて撹拌した。析出結晶を濾取し、標記化合物６２．２ｍｇを固体として得た。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.49 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.58 (quintet, J=6.6Hz, 1H), 4.94 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.89 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.88 (d, J=1.7Hz,1H), 8.05 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.2 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 11.87 (s, 1H)

実施例２〜７：
対応する原料化合物を用い実施例１と同様に反応・処理して表１に示す実施例２〜７の化合物を得た。

ＬＣ-ＭＳスペクトルのクロマトグラフィーの条件は、カラム[Waters ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7um, 2.1mm X 50mm)]、流速0.75mL/分、ＵＶ検出[220および254nm]、溶出条件は溶出溶媒としてA : 0.05%ギ酸水溶液およびB : 0.05%ギ酸メタノール溶液を使用し、以下の条件[0.0-1.3分 Linear gradient from B 25% to 99%]で送液した。

実施例８：３−｛４−[４−（1−フェニルエチル）アミノ]フェニル｝−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド塩酸塩の製造−

参考例３の標記化合物（２０．９ｍｇ）にメタノール（１ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）の混合溶媒を加えた後、酢酸ナトリウム（４９．６ｍｇ）およびアセトフェノン（１０．２ｍｇ）を加えた。続いてピコリンボラン（２６．７ｍｇ）を加えた後、４０℃にて５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をGilson HPLC Systemで精製後、溶媒を減圧下濃縮して得た残渣を１，４−ジオキサンに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン（０．００５ｍＬ）を加え減圧下濃縮した。残渣に１，４−ジオキサンを加え、凍結乾燥し、標記化合物１５．８ｍｇを固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：４８７．４（Ｍ＋１）、３．７８分（保持時間）
ＬＣ-ＭＳスペクトルに用いたクロマトグラフィーの条件は、カラム[Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR (S-5um, 4.6mm X 50mm)]、流速3.5mL/分、ＵＶ検出[220および254nm]であり、溶出溶媒[A : 0.35%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル、B : 0.05%トリフルオロ酢酸/水]を以下のグラジエント[0.0-0.5分 A 10%, 0.5-4.8分 Linear gradient from A 10% to 99%, 4.8-5.0min A 99%]で送液した。

実施例９〜６７：
対応する原料化合物を用い実施例８と同様に反応・処理して表２〜表６に示す実施例９〜６７の化合物を得た。

ＬＣ-ＭＳスペクトルのクロマトグラフィーの条件は、実施例８と同様である。

実施例６８：３−（４−{[(１Ｓ)−１−（４−フルオロフェニル）エチル]アミノ}フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造−

（１）参考例６の標記化合物（１．５ｇ）および参考例７の標記化合物（１．１ｇ）のジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１ｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７３ｇ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）を加え室温にて１８時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣の固体にメタノール、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンの混合溶媒を加えてから濾取し、固体を上記混合溶媒で洗浄後、乾燥し黄色固体２．１ｇを得た。

（２）上記黄色固体（２．１ｇ）の２−プロパノール（５ｍＬ）溶液および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）混合溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（８ｍＬ）を加え室温にて１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ｐＨが７以下となるまで１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液を加えた。有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、減圧下濃縮し、残渣にアセトニトリルを加え室温で撹拌した。析出結晶を濾取しアセトニトリルで洗浄、乾燥し、標記化合物０．８５ｇを橙色固体として得た。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.40 (d, J=6.6Hz, 3H), 4.53 (quintet, J=6.6Hz, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.49 (m, 2H), 6.85 (d, J=2.0Hz,1H), 7.11 (t, J=8.9Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.9, 5.6Hz, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.84 (d, J=2.0Hz,1H), 8.06 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.3Hz, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.78 (s, 1H)

実施例６９〜７９：
対応する原料化合物を用い実施例６８と同様に反応・処理して表７〜表８に示す実施例６９〜７９の化合物を得た。

実施例７７〜７９：
対応する原料化合物を用い実施例６８と同様に反応・処理して得られたアモルファスを酢酸エチルに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチルを加え室温にて撹拌した。析出結晶を濾取し、表９に示す実施例７７〜７８の化合物を得た。

実施例７９：３−（４−{[(１Ｓ)−１−（４−フルオロフェニル）エチル]アミノ}フェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造−

３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸（０．４１ｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．８９ｇ）を加えた後、２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで共沸した後、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、参考例６の標記化合物（０．８５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液へ氷冷下、滴下した。室温にて１昼夜撹拌した後、氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え同温にて３０分撹拌した。反応液へ１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液をｐＨが７以下になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を減圧下濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）に付した後、酢酸エチルで再結晶し、標記化合物０．８１ｇを固体として得た。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 1.39 (d, J=6.6Hz, 3H), 4.52 (quintet, J=6.6Hz, 1H), 6.43 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.47 (m, 2H), 6.83 (d, J=2.0Hz,1H), 7.09 (t, J=8.9Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.9, 5.9Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.82 (d, J=2.0Hz,1H), 8.02 (dd, J=8.9, 2.2Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.2Hz, 1H), 10.14 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 11.86 (s, 1H)

以下に、試験例を挙げて本発明化合物のグルカゴン受容体拮抗薬としての有用性を支持する効果について説明する。

試験例１ −グルカゴン受容体結合阻害試験−
受容体結合阻害試験実施時の反応溶液の組成は、Bioorg. Med. Chem.lett., 1992, 12, 915-918に記載の方法に準じて、以下の方法に従って実施した。3-[¹²⁵I]iodotyrosyl¹⁰）Glucagonとラット肝臓細胞膜は以下の方法にしたがって入手または調整した。

（3-[¹²⁵I]iodotyrosyl¹⁰）Glucagon は、パーキンエルマー社（英国）で以下の方法に従って作製された。クロラミン-Ｔ法でglucagon(ペプチド研究所)を[¹²⁵I]ラベルし、ＨＰＬＣにて（3-[¹²⁵I]iodotyrosyl¹⁰）Glucagonを分離した。Ｒefference dateにて3.7 MBq/mlの放射活性になるように、10 mMクエン酸、5%ラクトース、0.2%システイン-HClおよび 0.25% BSAを含む水溶液に溶解した後、凍結乾燥した標品をパーキンエルマー社（英国）より購入した。0.3TIU/ml aprotinin水溶液に、refference dateにて3.7 MBq/mlの放射活性になるように再度溶解し、-15℃から-40℃にて凍結保存し使用した。

実験生物学講座６、細胞分画法、31-33ページ（丸善株式会社）の方法に従いＳＤラットの肝臓より細胞膜を調製した。得られた細胞膜は-70℃から-85℃にて凍結保存し使用した。

室温にて溶解した後にヒスコトロン（株式会社マイクロテック・ニチオン）を用いてけん濁した細胞膜を、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（シグマアルドリッチ）、０.１ｍｇ／ｍＬ bacitracin（和光純薬（株））、１%DMSO、０．０１%酢酸、及び５０ｐＭ（3-[¹²⁵I]iodotyrosyl¹⁰）Glucagonを含む５０ｍＭ Tris-HCl buffer（ｐＨ７.２）（何れも最終濃度で（3-[¹²⁵I]iodotyrosyl¹⁰）Glucagonの放射活性は測定日にて計算した）に加え、全量を０.２ｍＬとして反応を開始させ、２５℃で１２０分間インキュベートした。添加した（3-[¹²⁵I]iodotyrosyl¹⁰）Glucagonのうち、１０%が全結合量になるように、細胞膜濃度を調整した。

塩酸を添加してpH7.2に調製した０.３％ポリエチレンイミン（シグマアルドリッチ（株））で15分以上浸したＧＦ／Ｃフィルター（Whatman International Ltd.、英国）で、反応溶液を吸引濾過することにより膜に結合した（３-[^１２５I]iodotyrosyl^１０）Glucagonを回収し、フィルターを氷冷した５０ｍＭ Tris-HCl buffer（ｐＨ７.４）で３回洗浄し、フィルターの放射活性をγカウンター（１４７０ ＷＩＺＡＲＤ γーカウンティング）（Ｗａｌｌａｃ（株））で測定した。全結合量より10μMグルカゴン（（株）ペプチド研究所）存在下での非特異的結合量を差し引いて特異的結合量とした。

試験化合物非存在下での特異的結合量を１００％として、試験化合物各濃度における阻害率（％）を求め、５０％結合阻害濃度（ＩＣ_５０値）を非線形最小二乗法にて算出した。グルカゴン受容体結合阻害活性の結果を下記表１０に示す。

本発明化合物は、前掲の特許文献１に記載の化合物Ａ〜Ｅと比較して、グルカゴン受容体結合活性が顕著に強かった。

試験例２ −グルカゴン負荷試験−
Crl:CD(SD)ラット(雄性、６−７週齢、ｎ＝８、日本チャールズリバー)およびNosan：Beagle犬(雄性、2-3年齢、ｎ＝3、ナルク)を本試験に使用した。グルカゴン負荷(0.3-10μg/kg、sc/iv投与)により引き起こされた血糖上昇に対する本発明化合物の阻害作用について、血糖値を指標にして検討した。ラット、犬での各試験において、溶媒(メチルセルロース)または薬剤懸濁液を強制経口投与した後、２時間の時点でグルカゴンを負荷し、グルカゴン負荷後の血糖値の時間曲線下面積または投与後15分での血糖値を測定し効力を比較した。血糖値はムロターゼ/グルコースオキシダーゼ法により測定された。本発明化合物は、化合物Ａ〜Ｅと比較して、グルカゴン負荷による血糖上昇に対して顕著な阻害効果が確認された。

試験例３ −血糖低下試験−
実施例６９の化合物による２型糖尿病モデルであるｏｂ／ｏｂマウスにおける常時高血糖および空腹時抗血糖に与える影響を調べた。

Ｂ６.Ｖ−Ｌｅｐｏｂ／Ｊ（ｏｂ／ｏｂ）マウスと対照のＢ６.Ｖ−Ｌｅｐｏｂ／Ｊ（?／＋）マウス（雄性、６−７週齢、ｎ＝８、日本チャールズリバー）を使用した。常時高血糖に対する効果を調べる場合は薬剤投与と同時に、空腹時高血糖に対する効果を調べる場合は薬剤投与の予定時間より約20時間前に、マウスの飼育ケージより餌を除去したが、いずれの試験条件においても水は自由に摂取させた。０．５%メチルセルロースに懸濁した実施例６９の化合物(０．０１−１．０ｍｇ／ｋｇ)を強制経口投与し、投与後２、４および６時間後の血糖値を測定した。いずれの試験条件においても、実施例６９の化合物は投与後２時間の時点では全ての投与用量において顕著な血糖低下作用を示したが、病態の対照となる健常マウス以下には血糖値を下げなかった。高用量投与により示されたこの血糖低下作用は、投与後６時間においても持続していた。

試験例４ −グルカゴン受容体拮抗薬とＤＰＰＩＶ阻害薬との併用試験−
実施例６９の化合物とシタグリプチン（ＤＰＰＩＶ阻害薬）の併用試験を行い、ｏｂ／ｏｂマウスにおける食後高血糖に与える影響を調べた。

Ｂ６.Ｖ−Ｌｅｐｏｂ／Ｊ（ｏｂ／ｏｂ）マウスと対照のＢ６.Ｖ−Ｌｅｐｏｂ／Ｊ（?／＋）マウス（雄性、６−７週齢、ｎ＝８、日本チャールズリバー）を使用した。０．５%メチルセルロースに懸濁した実施例６９の化合物は（０．１ｍｇ／ｋｇ）とシタグリプチン（５mg/kg）をマウスに、単剤または併用で単回経口投与した1時間後に、液体流動食（エンシュアＨ/アボットジャパン/１．５ｋｃａｌ／ｍＬ）を経口投与した。液体流動食を投与する直前および、投与した１５、３０、６０、９０分後の血糖値を測定した。

血糖値-時間曲線下面積で比較したところ、ｏｂ／ｏｂマウスでの糖代謝の異常を確認できた。この糖代謝異常に対し、実施例６９およびシタグリプチンは血糖値-時間曲線下面積を正常化させたが、液体流動食投与後15分での血糖値の上昇については正常化できなかった。しかし、これら両剤を併用すると、低血糖を引き起こすことなく血糖値-時間曲線下面積および液体流動食投与後15分での血糖値を正常化させた。

以上から、両剤を併用投与することにより、それぞれの単独投与に比較して、非常に強い食後高血抑制作用を示す事が明らかとなった（図１及び図２）。

試験例５ −グルカゴン受容体拮抗薬とメトホルミンとの併用試験−
実施例６９の化合物とメトホルミンとの併用試験を行い、ｏｂ／ｏｂマウスにおけるＨｂＡ１ｃ値に与える影響について調べた。

Ｂ６.Ｖ−Ｌｅｐｏｂ／Ｊ（ｏｂ／ｏｂ）マウスと対照のＢ６.Ｖ−Ｌｅｐｏｂ／Ｊ（?／＋）マウス（雄性、６-７週齢、ｎ=８、日本チャールズリバー）を使用した。０．５％メチルセルロースに懸濁した実施例６９の化合物（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）と、同溶媒に溶解させたメトホルミン（１００ｍｇ／ｋｇ、１日２回）を、単剤または併用で４週間反復経口投与した。

ヘモグロビンA1(HbA1c)値で効力を比較したところ、ｏｂ／ｏｂマウスでのHbA1c値の上昇により糖尿病様状態(高血糖状態の持続)を確認した。このHbA1c値の上昇に対し、実施例６９およびメトホルミンはHbA1c値を低下させた。次に、これら両剤を併用すると、更なるHbA1c値の低下効果を確認できた。

以上から、両剤を併用投与することにより、それぞれの単独投与に比較して、非常に強いHbA1c値の低下作用を示す事が明らかとなった（図３）。

試験例６ −グルカゴン受容体拮抗薬とPPAR活性化薬との併用試験−
実施例６９の化合物とピオグリタゾンとの併用試験を行い、ｏｂ／ｏｂマウスにおけるＨｂＡ１ｃ値に与える影響を調べた。

Ｂ６.Ｖ−Ｌｅｐｏｂ／Ｊ（ｏｂ／ｏｂ）マウスと対照のＢ６.Ｖ−Ｌｅｐｏｂ／Ｊ（?／＋）マウス（雄性、６−７週齢、ｎ＝８、日本チャールズリバー）を使用した。０．５％メチルセルロースに懸濁した実施例６９の化合物（３ｍｇ／ｋｇ、１日２回）とピオグリタゾン（１ｍｇ／ｋｇ、１日１回）を、単剤または併用により、４週間反復経口投与した。

ヘモグロビンA1(HbA1c)値で比較したところ、ｏｂ／ｏｂマウスでのHbA1c値の上昇により糖尿病様状態(高血糖状態の持続)を確認した。このHbA1c値の上昇に対し、実施例６９はHbA1c値を低下させたが、今回の試験条件ではピオグリタゾンによるHbA1c値の低下作用を確認できなかった。しかし、これら両剤を併用すると、実施例６９のみを投与した場合に比べ、更なる低下効果を確認できた。

以上から、両剤を併用投与することにより、それぞれの単独投与に比較して、非常に強いHbA1c値の低下作用を示す事が明らかとなった（図４）。

本発明化合物は、強いグルカゴン受容体拮抗作用を有し、グルカゴンが関与する症状及び疾患、例えば高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性合併症(白内障、網膜症、角膜症、神経障害、腎症、末梢循環障害、脳血管障害、虚血性心疾患、動脈硬化症等)等の症状及び疾患の予防及び／又は治療に適用することができる。

Claims (24)

1. 式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
   

   

   ［式中、Ａは、
   １：Ｃ_３−８シクロアルキル基、
   ２：Ｃ _６−１０ アリール基（該基は、
   （ａ）ハロゲン原子、
   （ｂ）Ｃ_１−４アルキル（１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、
   （ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ（１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。）、および
   （ｄ）Ｃ_１−４アルキルカルボニル（Ｃ_１−４アルコキシで置換されてもよい。）からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または
   ３：５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、
   （ａ）ハロゲン原子、および
   （ｂ）Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）であり；
   Ｒ^２２ は、シアノ基、またはニトロ基である。]
2. Ａが、下記（ａ）〜（ｄ）
   

   

   で表される群から選択されるいずれかの基（ここにおいて、
   Ｒ ^１２ａ 、Ｒ ^１２ｂ およびＲ ^１２ｃ は、各々独立して、同一または異なって、
   １：水素原子、
   ２：ハロゲン原子、
   ３：Ｃ _１−４ アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
   ４：Ｃ _１−４ アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、または
   ５：Ｃ _１−４ アルキルカルボニル基（Ｃ _１−４ アルコキシで置換されていてもよい。）であり、
   Ｒ ^１２ｄ 、Ｒ ^１２ｅ およびＲ ^１２ｆ は、各々独立して、同一または異なって、
   １：水素原子、
   ２：ハロゲン原子、または
   ３：Ｃ _１−４ アルキルである。）からなら群から選択される基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
3. Ａが、（ａ）で表される基である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ ^１２ａ 、Ｒ ^１２ｂ およびＲ ^１２ｃ が、各々独立して、同一または異なって、水素原子、またはＣ _１−４ アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ ^１２ａ 、Ｒ ^１２ｂ およびＲ ^１２ｃ が、各々独立して、同一または異なって、水素原子、メチル、エチル、２−プロピル、または１，１，１−トリメチルメチルである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
6. Ａが、４−メチルフェニル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
7. Ａが、４−エチルフェニル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
8. Ａが、４−（２−プロピル）フェニル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
9. Ａが、４−（１，１，１−トリメチルメチル）フェニル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ^２２ が、シアノ基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
11. Ｒ^２２ が、ニトロ基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
12. 下記化合物群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    ３−（４−｛［（１Ｓ）−１−（４−エチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
    ３−（４−｛［（１Ｓ）−１−（３，４−ジメチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
    ３−（４−｛［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
    ３−（４−｛［（１Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
    ３−（４−｛［（１Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
    ３−（４−｛［（１Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
    ３−（４−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
    ３−（４−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
    ３−（４−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド、
    ３−（４−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、および
    ３−（４−｛［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド。
13. ３−（４−｛［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝フェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、またはその薬学的に許容される塩。
14. 式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    

    

    ［式中、Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂおよびＲ^１３ｃは、各々独立して、同一または異なって、
    １：水素原子、
    ２：ハロゲン原子、
    ３：Ｃ_１−４アルキル基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、
    ４：Ｃ_１−４アルコキシ基（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）、または
    ５：Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（Ｃ_１−４アルコキシで置換されていてもよい。）である。］
15. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
16. 高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、メタボリックシンドローム、及び糖尿病性合併症からなる群から選択される症状及び疾患の予防及び／又は治療に用いられる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
17. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する糖尿病治療剤。
18. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、下記薬剤群（Ａ）から選択される１の薬剤とを組合わせてなる医薬：
    薬剤群（Ａ）は、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、ＧＬＰ−１分泌促進剤、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、アミリンアゴニスト、糖新生阻害剤、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤、１１β-HSD１阻害剤、アディポネクチンまたはその受容体作動薬、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、AMPK活性化薬、アルドース還元酵素阻害剤、神経栄養因子、ＰＫＣ阻害剤、ＡＧＥ阻害剤、活性酸素消去薬、脳血管拡張剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII拮抗剤、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ/ＮＥＰ阻害剤、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、レニン阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、中枢性抗肥満薬、膵リパーゼ阻害薬、ペプチド性食欲抑制薬、コレシストキニンアゴニスト、キサンチン誘導体、チアジド系製剤、抗アルドステロン製剤、炭酸脱水酵素阻害剤、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、およびフロセミドからなる群である。
19. 薬剤群（Ａ）が、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、およびＧＬＰ−１分泌促進剤からなる群である請求項１８に記載の組合わせてなる医薬。
20. 下記工程で表される方法により、式（ＩＩ）
    

    

    ［式中、ＡとＲ^２２は、請求項１の式（ＩＩ）で表される化合物の定義と同じである。］で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を製造する方法：
    工程：式（ＩＶ）
    

    

    ［式中、Ｒ^１４は、請求項１の式（ＩＩ）で表される化合物中の対応する置換基：
    

    

    の定義と同じであり、Ｙは、基：−ＣＯＯＲ^９、または基：−ＣＯＮＨＮＨ_２であり、Ｒ^９は、水素原子、またはＣ_１−６アルキル基である。］で表される化合物と、式（Ｋ）
    

    

    ［式中、Ｒ^２２は、前記と同じであり、Ｒ^８は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル基、Ｃ_６−１０アリール基、Ｃ_７−１４アラルキル基、またはＣ_１−４アルキルカルボニル基である。］で表される化合物を反応し、必要に応じて、薬学的に許容される塩に変換する。
21. Ｙが、基：−ＣＯＮＨＮＨ_２である、請求項２０に記載の方法。
22. Ｙが、基：−ＣＯＯＲ^９であり、式（ＩＶ）で表される化合物を、ヒドラジド化反応を行うことで得られる化合物と、式（Ｋ）で表される化合物を反応する、請求項２０に記載の方法。
23. 請求項２１に記載の工程の前に下記工程１〜４を含み、Ｙが基：−ＣＯＮＨＮＨ_２である式（ＩＶ）で表される化合物（式（Ｊ）で表される化合物）が工程４の反応により得られるものであることを特徴とする、請求項２１に記載の方法：
    工程１：式（Ａ）
    

    

    ［式中、Ｒ^３は、ハロゲン原子、または基：−Ｎ（Ｒ^１４）（Ｒ^５）であり、
    Ｒ^５は、水素原子であり、
    Ｒ^１４は、前記と同じである。］で表される化合物と、式（Ｂ）
    

    

    ［式中、Ｒ^６は、Ｃ_１−６アルキル基である。］で表される化合物を塩基の存在下で反応させ、引き続いて、Ｒ^４ＯＨ（Ｒ^４はＣ_１−６アルキル基を意味する。）のアルコール溶媒中で酸の存在下で反応する；
    工程２：工程１の反応により得られる式（Ｃ）
    

    

    ［式中、Ｒ^３およびＲ^４は、前記と同義である。］で表される化合物と式（Ｅ）
    

    

    ［式中、Ｘ^１は、ハロゲン原子を意味し、Ｒ^７は、
    １：Ｃ_１−６アルキル基、
    ２：Ｃ_７−１４アラルキル基（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）メチル、
    （ｃ）メトキシ、および
    （ｅ）ニトロからなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、または
    ３：Ｃ_６−１０アリールカルボニルＣ_１−４アルキル基（該基は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）メチル、および
    （ｃ）メトキシからなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で置換されている。）である。］で表される化合物を塩基の存在下で反応する；
    工程３：工程２の反応により得られる式（Ｆ）
    

    

    ［式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^７は、前記と同じである。］で表される化合物を酸の存在下で反応する；および
    工程４：工程３の反応により得られる式（Ｇ）
    

    

    ［式中、Ｒ^３およびＲ^７は、前記と同じである。］で表される化合物と、
    （１）Ｒ^３がハロゲン原子の場合には、下記式（Ｈ）
    

    

    ［式中、Ｒ^１４は、前記と同じである。］で表される化合物とカップリング反応後にヒドラジン・一水和物と反応する、または
    （２）Ｒ^３が基：−ＮＨ（Ｒ^１４）の場合には、ヒドラジン・一水和物と反応する。
24. 下記式（ＩＶ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    

    

    ［式中、Ｒ^１４は、請求項１の式（ＩＩ）で表される化合物中の対応する置換基：
    

    

    の定義と同じであり、
    Ｙは、基：−ＣＯＯＲ^９、または基：−ＣＯＮＨＮＨ_２であり、
    Ｒ^９は、水素原子、またはＣ_１−６アルキル基である。］

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