CN105837599A - N-取代-3,5-二取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

N-取代-3,5-二取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种N-取代-3,5-二取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，该化合物结构如通式I所示，式中，m、X、Y、R1、R2和R3如权利要求书和说明书所示。本发明还公开了包含通式I所示化合的药物组合物。本发明的化合物可以作为葡萄糖激酶激动剂，用于预防和/或治疗与葡萄糖代谢异常相关的疾病。

Description

N-取代-3,5-二取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及N-取代-3,5-二取代苯甲酰胺类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，也涉及所述化合物的制备方法，包含所述化合物的药物组合物以及其作为葡萄糖激酶激动剂、在制备预防和/或治疗与2型糖尿病相关的药物中的用途。
背景技术
葡萄糖激酶(GK)主要分布于肝实质细胞和胰岛β细胞。葡萄糖激酶能够催化肝实质细胞的葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸，这是肝细胞内葡萄糖代谢的第一步。葡萄糖激酶也能作为胰岛β细胞的葡萄糖感受器，控制胰岛素对于某一特定糖负荷的反应。
研究表明，位于染色体7p的葡萄糖激酶基因与糖尿病的发病密切相关(Nissim I.et al,The Biochemical journal 2012,444(3):537-51)。高活性的纯合子GK会引起超高胰岛素血症和低血糖症；而失去功能的杂合子GK会导致青少年成年型糖尿病(MODY-2)(Shammas C.et al,Metabolism 2013,62(11):1535-42)。此外，肝脏GK活性降低可能参与诱发胰岛素抵抗，导致血糖升高，胰岛功能受损和胰岛素抵抗加重。这提示激活激活葡萄糖激酶，由此引起肝细胞对葡萄糖的磷酸化和/或降低胰岛β细胞对于糖负荷的调定点将用于治疗高血糖症和2型糖尿病。
GK在调节血糖平衡方面主要受6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-双磷酸化酶(6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase,PFK-2/FBPase-2)、促凋亡蛋白BAD和葡萄糖激酶调节蛋白(GKRP)等的调节。在肝脏和胰岛细胞中，PFK-2/FBPase-2作为GK激活的结合伴侣，这种双功能酶通过一个二磷酸酶位点同GK相结合。在高糖状态下，胰岛β细胞中激活PFK-2/FBPase-2来激活GK后能够引起葡萄糖刺激的胰岛素分泌。促凋亡蛋白BAD作为GK结合蛋白主要存在于肝脏和胰岛细胞的线粒体中，通过调节葡萄糖刺激的线粒体呼吸，促进肝糖原合成，增强胰岛素分泌，并保护β细胞存活。GKRP是特异性存在于肝脏中分子量为68KDa的蛋白质，是GK的内源性抑制剂，在低葡萄糖浓度状态下与GK结合形成复合物而使GK停留至细胞核内。GKRP决定了GK的亚细胞位置以及在快变状态下酶在细胞核中的游离。Bourbonais F J等报道有些葡萄糖激酶激动剂可以直接作用于GK或者使得GK-GKRP失稳来游离GK从核内向核外转移而发挥对GK的激活作用(Bourbonais F J.et al,The Biochemical journal 2012,441(3):881-7)。
如前所述，通过直接和/或间接调节GK的活性是治疗2型糖尿病的重要策略。目前已经发现了许多能够有效激活GK并具有调节血糖平衡的化合物，为激活或增强葡萄糖激酶的活性，需要开展更多的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-取代-3,5-二取代苯甲酰胺类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，以及制备方法和应用。
本发明的第一方面，提供一种通式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物：
式中，m为0、1、2或3；
X为-O-、-S-、-(CH2)n-或-C(O)-，其中n为1、2或3；
Y为-O-、-S-、-N-或-CH-；
R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的3-8元杂芳基，其中，所述取代是指具有选自下组的取代基：C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、3-8元杂芳基；
R2为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的3-8元杂芳基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：卤素、氰基、卤代C1-C6烷基、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2(C3-C8环烷基)、-SO2(3-8元杂环烷基)、-CO(3-8元杂环烷基)-、-CO(C1-C6烷基)-、-CO(C3-C8环烷基)-、-CO2(3-8元杂环烷基)-、-CO2(C1-C6烷基)-、-CO2(C3-C8环烷基)-、-CONR4R5-、C6-C10芳基；
R3为无、氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、-COO(C1-C6烷基)、3-8元杂芳基、-NR4R5-、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C6-C10芳基)、-COO(3-8元杂芳基)、-CO(C6-C10芳基)、-CO(3-8元杂芳基)；
各R4、R5独立地选自：C1-C6烷基、氢、-COC1-C6烷基；
条件是R1、R2不同时为未取代的C1-C6烷基；且当R2为取代或未取代的3-8元杂芳基时，Y为-O-、-S-、-N-或R3不为氢。
在另一优选例中，R1为取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基，其中，所述取代是指具有选自下组的取代基：C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，R1为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基、C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、苯基取代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、苯基取代的C1-C3烷基。
在另一优选例中，R1为异丙基、-CH(CH3)CH2OCH3、环戊基、-CH2C5H9、环己基或苯甲基。
在另一优选例中，R2为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元杂芳基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：卤素、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(C3-C6环烷基)、-SO2(3-6元杂环烷基)、-CO(3-6元杂环烷基)-、-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)-、C6-C10芳基。
在另一优选例中，R2为苯基取代的C1-C4烷基、或选自下组的基团取代的C6-C10芳基或5-7元杂芳基：卤素、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(C3-C6环烷基)、-SO2(3-6元杂环烷基)、-CO(3-6元杂环烷基)-、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)-。
在另一优选例中，R2为：
苄基或C6H5(CH2)2-。
在另一优选例中，m为0或1。
在另一优选例中，X为-CH2-或-C(O)-。
在另一优选例中，Y为-N-、-CH-、或-O-。
在另一优选例中，R3为无、氢、C1-C4烷基、-COO(C1-C6烷基)、C6-C10芳基、3-8元杂芳基、-NH(COC1-C6烷基)-、-N(C1-C6烷基)(COC1-C4烷基)-、-CO(C1-C6烷基)。
在另一优选例中，R3为无、氢、C1-C4烷基、-COO(C1-C6烷基)、苯基、5-7元杂芳基、-NH(COC1-C4烷基)-、-CO(C1-C4烷基)。
在另一优选例中，R3为无、氢、-COOC(CH3)3、苯基、吡啶基、-NHCOCH3、-COCH3、-CH(CH3)2、-CH2CH3、-CH3。
在另一优选例中，所述通式I所示化合物为实施例中制备的I-1～I-31中任一个。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的通式I所示化合物的制备方法，包括式II化合物与式III化合物反应得到通式I所示化合物的步骤，
其中，m、X、Y、R1、R2和R3的定义如第一方面所述。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包括：
(1)第一方面所述的通式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物；和
(2)药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的通式I所示化合物或第三方面所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于：
(1)葡萄糖激酶激动剂；
(2)制备葡萄糖激酶激动剂的药物；和/或
(3)制备预防和/或治疗与葡萄糖代谢异常相关的疾病的药物。
在另一优选例中，所述葡萄糖代谢异常相关的疾病为与葡萄糖激酶活性缺乏相关的疾病或紊乱。
在另一优选例中，与葡萄糖激酶活性缺乏相关的疾病或紊乱为糖尿病与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其各组分病症(componentconditions)、高血糖症、受损的葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、延迟的伤口愈合、动脉粥样硬化积极后遗症、异常的心脏功能、心急缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、异常血脂症、高脂血症、高甘油三酯症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心脏缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经退行性疾病、脂质紊乱、认知功能障碍和痴呆、骨病、青光眼和人类免疫缺陷病毒蛋白酶相关脂质代谢障碍。
在另一优选例中，与葡萄糖激酶活性缺乏相关的疾病或紊乱为2型糖尿病。
此外，依据本发明，提供预防、抑制或治疗与葡萄糖激酶活性缺乏相关的如上文和下文定义的疾病或紊乱的进展或发病，其中治疗有效量的通式(I)所示化合物被给予哺乳动物，即有需要的人、患者。
此外，本发明提供预防、抑制或治疗上文和下文中定义的疾病的方法，其中通式(I)所示化合物和另一种通式(I)所示化合物和/或至少一种其他类型的治疗有效量的组合被给予哺乳动物，即有需要的人、患者。
在另一实施方案中，本发明涉及预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、肥胖症、异常血脂症、高血压和认知功能障碍的进展或发病的方法，其中包括给予需要预防、抑制或治疗的哺乳动物患者，例如，人类患者治疗有效量的本发明的化合物(单独或任选与另一种本发明的化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合)的步骤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1示出了I-13对ob/ob小鼠空腹血糖的影响。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。
图2示出了I-20对ob/ob小鼠空腹血糖的影响。*，P<0.05。
图3示出了I-13对ob/ob小鼠糖化血红蛋白的影响。***，P<0.001。
图4示出了I-20对ob/ob小鼠糖化血红蛋白的影响。*，P<0.05；**，P<0.01。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种N-取代-3,5-二取代苯甲酰胺类化合物，可用作葡萄糖激酶激动剂，预防和/或治疗与葡萄糖代谢异常相关疾病。在此基础上，完成了本发明。
术语
本发明说用的术语“取代”，意指任何指定原子或环上的一个或多个氢被取代，前提是不超过指定原子的正常化学价，且取代产生稳定的化合物。在另一优选例中，所述取代是单取代、二取代、三取代或四取代。具有两个以上取代基时，各取代基团可以相同或不同。
术语“烷基”或“烷”在本文中单独或作为另一个基团的一部分使用时，包括在正链上含有1～6个碳的直链和支链“烷基”或“烷”，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、其各种支链异构体等；这样的基团可以任选包括1～4个取代基，如F、Cl、Br、I、卤代C1-C6烷基如CF3、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、3-8元杂芳基、氨基、羟基、酰基、烷硫基、硝基、氰基、硫羟基、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2(C3-C8环烷基)、-SO2(3-8元杂环烷基)、-CO(3-8元杂环烷基)-、-CO(C1-C6烷基)-、-CO(C3-C8环烷基)-、-CO2(3-8元杂环烷基)-、-CO2(C1-C6烷基)-、-CO2(C3-C8环烷基)-、-CONR4R5-(R4R5定义如前)取代。除非另外指明，本文中所用的术语“环烷基”单独或作为另一个基团的一部分时，包括饱和的或部分不饱和(含有1或2个双键)的环状烃基。所述环烷基包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环癸烷和环十二烷基，这些基团中的任何一个可任选被1～4个取代基取代，所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂芳基、C1-C6烷基酰胺基、C1-C6烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫羟基和/或烷硫基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”单独或作为另一个基团的一部分时，指氟、氯、溴和碘以及CF3，优选氟和氯。
术语“芳基”单独或作为另一个基团的一部分时，指在环部分含有6～10个碳的单环和双环芳族基团，芳基基团可通过可利用的碳原子任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基有例如，C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、3-8元杂芳基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、CF3、OCF3、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基氧基、环烷基烷基氧基、氨基、羟基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、芳基氧基芳基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟基、卤代烷基、三卤代烷基，和/或烷硫基。
术语“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”指取代的和未取代的非芳族3～8元单环基团、7～11元双环基团和10～15元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子，所述杂原子为O、S或N。含有杂原子的“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或1～4个氮原子，前提是每个环的杂原子总数为4个或更少，且进一步的前提是所述环含有至少一个碳原子。形成稠合环的二环和三环基团可只含有碳原子且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可任选被氧化和氮原子可任选被季铵化。“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”可连接于任何可利用的氮或碳原子上。“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”可含有0、1、2或3个取代基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂芳基、C1-C6烷基酰胺基、C1-C6烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫羟基和/或烷硫基。
术语“杂原子”应包括O、S、N。
术语“杂芳基”表示包含1-4个选自N、O、S的杂原子的芳环基团，非限制性地包括吡唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基。
短语“药学上可接受的”用于本文指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，他们在合理的医学判断范围内适合用于鱼人和动物体组织接触，而无过度的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，并于合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可以接受的盐”优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、甲苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、精氨酸盐或马来酸盐。
术语“前药”指给予患者后，通过代谢或化学过程经历化学转化，得到所述结构式的化合物和/或其盐和/或溶剂合物的化合物。例如，含有羧基的化合物可形成生理学上课水解的酯，起作用在体内经水解，得到式化合物本身的前药。这样的前药优选口服给予，因为在许多情况下，水解主要发生在消化酶的影响下。当酯本身有活性时，或在水解发生在血液中的情况下，可采用胃肠外给药。
通式I所示化合物、其药用盐、其前药及其水合物和溶剂合物中可以含有一个或多个不对称中心。不对称碳原子可以以(R)或(S)构象或(R，S)构象存在。环上的取代基也可以以顺式(cis)或反式(trans)形式存在。所有这样的构象(包括对映体和非对映异构体)包含在本发明范围以内。优选的异构体是那些具有产生更需要的生物学活性的构象的异构体。分离的、纯的或部分纯化的异构体或本发明所述化合物的消旋混合物也包含在本发明范围以内。使用本领域内已知的常规技术或从光学活性的起始原料合成可以实现所述异构体的纯化和所述异构混合物的分离。已于包括所有的手性、非对映体的、外消旋形式和素有的几何异构形式的结构，除非特别指明具有的立体化学或异构形式。
制备方法
通式(I)所示化合物可按下面的反应流程及其描述中所示制备，以及按照本领域技术人员可采用的相关文献方法制备。用于这些反应的示例性试剂和程序在下文和工作实施例中示出。
化合物I由化合物3与化合物7的反应而获得，例如通过按照在WO2008/154563中的描述的程序，使用选自下组的合适的酰胺缩合试剂：1-羟基苯并三唑、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺或其盐酸盐(EDC或EDC.HCl)，碳酰二咪唑(CDI)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)中的一种或几种，优选的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐/N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑等。
化合物4与R1OH可通过光延反应得到化合物5，反应中所用催化试剂为偶氮二甲酸二异丙酯/三苯基膦或偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦，或本领域技术人员使用的其他缩合试剂。接着用化合物5与R2Br通过碳酸铯/碘化亚铜/2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮或碳酸钾/N,N-二甲基甲酰胺，或本领域技术人员使用的其他偶联催化试剂，加热下得到化合物6。化合物6再用2摩尔每升的氢氧化钠水溶液为碱完成苯甲酸酯的水解反应，得到苯甲酸化合物7。
以化合物1为起始原料，通过与氨基腈和硫粉在吡啶或乙二胺，或本领域技术人员使用的碱性试剂条件下回流可以获得相应的噻唑并环化合物3。
此外，以化合物1为起始原料，通过与溴代反应得到溴取代的化合物2。化合物2再与硫脲共热也可以获得相应的噻唑并环化合物3。
除另有说明，m、X、Y、R1、R2和R3的定义如前所述。
药物组合物
本发明的化合物能够激活或增强葡萄糖激酶的活性，可作为葡萄糖激酶激动剂用于预防和/或治疗与葡萄糖代谢异常相关疾病如2型糖尿病。
本发明还提供一种药物组合物，包含治疗有效量或安全有效量的通式I所示N-取代-3,5-二取代苯甲酰胺类化合物、其药用盐、其前药及其水合物和溶剂合物中的一种或多种以及任选地，药学上可接受的载体，其可用于预防和/或治疗与葡萄糖代谢异常相关疾病如2型糖尿病等。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的通式I所示化合物。
本发明活性成分可单独、与其他本发明的化合物组合，或与一种或多种其他治疗剂组合使用。
“治疗有效量”意欲包括有效治疗或预防与葡萄糖代谢异常相关疾病如糖尿病和/或肥胖的单独的本发明化合物的量或要求保护的化合物的组合的量，或本发明的化合物与其他活性剂组合的量。
“安全有效量”是指活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。给药途径没有特别限制，代表性的给药途径包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
在另一优选例中，本发明通式I所示化合物可与大分子化合物或高分子通过非键合作用形成复合物。在另一优选例中，本发明通式I所示化合物作为小分子还可通过化学键与大分子化合物或高分子相连接。所述大分子化合物可以是生物大分子如高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000毫克，优选20～500毫克。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold SpringHarbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-异丙基氧基苯甲酰胺(I-1)
步骤1：制备2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)羧酸叔丁酯
向500毫升干燥的三口瓶中投入19.9克(0.1摩尔)N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和0.2升氯仿，氩气保护下于0℃条件搅拌得浅黄色澄清液。缓慢滴加液溴5.1毫升(0.1摩尔)，溶液变为棕色液体，继续搅拌2小时，得到浅黄色澄清液体。反应完全后，真空浓缩反应液得淡黄色粉末。以0.1升丙酮溶解上述淡黄色粉末后，加入7.6克硫脲并于室温继续搅拌12小时。反应液真空浓缩得到淡黄色固体；用50.0毫升丙酮洗涤该固体，随后以0.1升水溶解得黄色透明溶液，用2N氢氧化钠溶液缓慢调节pH值为9.0～9.5，析出大量浅黄色固体，真空抽滤收集滤饼，再以30.0毫升甲醇洗涤滤饼，得到白色固体21.8克为化合物2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)羧酸叔丁酯，产率为85.4％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):4.80(d,J＝0.5Hz,2H),4.42(s,2H),3.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.64(t,J＝5.8Hz,2H),1.48(s,9H)。
步骤2：制备1-溴-4-甲砜基苯
向500毫升干燥的三口瓶中依次投入20.3克(0.1摩尔)4-溴硫代苯甲醚、0.1升蒸馏水和0.1升乙醇，冰浴下搅拌。然后加入92.1克(0.3毫摩尔毫摩尔)单过硫酸氢钾复合盐缓慢加入三口瓶后，缓慢升温至室温后，搅拌12小时。TLC检测显示反应完全，用0.3升乙酸乙酯洗涤一遍，分取有机相，有机相以0.5升饱和食盐水洗涤一遍后，再经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩溶剂后得21.6克白色粉末为化合物1-溴-4-甲砜基苯，产率92.1％。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO,δppm):7.92-7.84(m,4H),3.25(s,3H)。
步骤3：制备3-羟基-5-异丙基氧基苯甲酸酸甲酯
向500毫升干燥三口瓶中投入1.9克(10.0毫摩尔)3,5-二羟基苯甲酸甲酯、异丙醇1.0毫升(10.0毫摩尔)和0.2L的THF，冰浴下搅拌。然后加入三苯基膦为5.2克(20.0毫摩尔)，以氩气充分置换反应装置内气体后，缓慢加入3.9毫升(20.0毫摩尔)偶氮二甲酸二异丙酯。使反应混合物升温至室温并搅拌48小时。反应混合物用蒸馏水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得粗品为粘稠深黄色油状物。粗品物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离，得到无色油状物1.2克为化合物3-羟基-5-异丙基氧基苯甲酸酸甲酯，产率为57.5％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.16(s,1H),7.13(s,1H),6.61(dd,J＝4.1,2.1Hz,1H),6.13(s,1H),4.55(dt,J＝12.0,6.1Hz,1H),3.90(s,3H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤4：制备3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯
向100毫升干燥三口瓶中投入420.4毫克(2.0毫摩尔)3-羟基-5-异丙基氧基苯甲酸酸甲酯、467.9毫克(2.0毫摩尔)1-溴-4-甲砜基苯、1.3克(4.0毫摩尔)碳酸铯、76.2毫克(0.4毫摩尔)碘化亚铜和10.0毫升的N,N-二甲基乙酰胺。冰浴下搅拌，并以氩气充分置换反应装置内气体。然后缓慢滴加0.2毫升(0.8毫摩尔)的2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮。使反应混合物升温至85℃并搅拌24小时，反应液由黄色变为棕色溶液，并产生少量蓝色沉淀。反应完全后，反应液冷却到室温，以50.0毫升饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得粗品为黄色色油状物。粗品物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离，得到黄色油状物395.1毫克为化合物3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯，产率为49.3％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.95-7.88(m,2H),7.42(s,1H),7.28(s,1H),7.15-7.09(m,2H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),4.62(dq,J＝12.0,6.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.07(s,3H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤5：制备3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸
向100毫升干燥三口瓶中投入365.0毫克(1.0毫摩尔)的3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯、2.0毫升甲醇和6.0毫升四氢呋喃，冰浴下搅拌。缓慢加入1摩尔每升的氢氧化钠水溶液2.3毫升(3.0毫摩尔),室温搅拌4小时。反应完全后，真空浓缩得粗品为淡黄色油状物。粗品物以2.0毫升水溶解后，用1N盐酸溶液缓慢调节pH值为4，析出白色沉淀。用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得白色粉末332.1毫克为化合物3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸，产率为94.9％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.91(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(d,J＝0.9Hz,1H),7.33(d,J＝1.1Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝1.9Hz,1H),4.60(dt,J＝12.0,6.1Hz,1H),3.07(s,3H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤6：制备N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-异丙基氧基苯甲酰胺(I-1)
向100毫升干燥三口瓶中投入3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸52.6毫克(0.2毫摩尔)、2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]嘧啶-5(4H)羧酸叔丁酯114.9毫克(0.5毫摩尔)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为57.5毫克(0.3毫摩尔)、1-羟基苯并三唑为60.9毫克(0.5毫摩尔)和5.0毫升的N,N-二甲基甲酰胺。冰浴下搅拌，并以氩气充分置换反应装置内气体。反应液于室温搅拌6小时。反应完全后，以10.0毫升饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得粗品为淡黄色粉末。粗品物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离，得到白色粉末66.0毫克为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-异丙基氧基苯甲酰胺(I-1)，产率为74.9％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.18-7.07(m,3H),6.79(s,1H),4.59(s,2H),4.55-4.46(m,1H),3.65(s,2H),3.08(s,3H),2.47(s,2H),1.49(s,9H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例2
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-环戊基氧基苯甲酰胺(I-2)
步骤1：制备3-环戊基氧基-5-羟基苯甲酸酸甲酯
向100毫升干燥三口瓶中投入1.7克(10.0毫摩尔)3,5-二羟基苯甲酸甲酯、2.6克碘代环戊烷(13.0毫摩尔)、碳酸钾1.8克(13.0毫摩尔)和30.0毫升的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，冰浴下搅拌。以氩气充分置换反应装置内气体后，缓慢滴加1.5毫升(13.0毫摩尔)碘代环戊烷。使反应混合物升温至50℃并搅拌8小时。反应完全后，反应混合物用蒸馏水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得粗品为粘稠深黄色油状物。粗品物质经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1至3:1)分离，得到棕色油状物1.6克为化合物3-环戊基氧基-5-羟基苯甲酸酸甲酯，产率为67.3％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.12(dd,J＝14.7,1.3Hz,3H),6.60(t,J＝2.0Hz,1H),4.72(dd,J＝6.9,4.0Hz,1H),3.88(s,3H),1.91-1.73(m,6H),1.60(dt,J＝9.8,6.9Hz,2H)。
步骤2：制备3-环戊基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯
将3-羟基-5-异丙基氧基苯甲酸酸甲酯换成3-环戊基氧基-5-羟基苯甲酸酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤4，得黄色油状物为化合物3-环戊基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.92-7.87(m,2H),7.40(dd,J＝2.3,1.3Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),7.12-7.07(m,2H),6.78(t,J＝2.3Hz,1H),4.79(td,J＝5.7,2.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.06(s,3H),1.91(dd,J＝8.5,4.4Hz,2H),1.86-1.81(m,2H),1.79(d,J＝1.6Hz,2H),1.65-1.60(m,2H)。
步骤3：制备3-环戊基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-环戊基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得无色油状物为化合物3-环戊基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.91-7.87(m,2H),7.40(dd,J＝2.3,1.3Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),7.12-7.08(m,2H),6.78(t,J＝2.3Hz,1H),4.78(td,J＝5.7,2.8Hz,1H),3.06(s,3H),1.91(dd,J＝8.5,4.4Hz,2H),1.86-1.81(m,2H),1.78(d,J＝1.6Hz,2H),1.65-1.60(m,2H)。
步骤4：制备N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-环戊基氧基苯甲酰胺(I-2)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-环戊基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得灰白色粉末为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-环戊基氧基苯甲酰胺(I-2)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.96-7.88(m,2H),7.23(t,J＝2.4Hz,1H),7.13(t,J＝5.3Hz,2H),7.10(d,J＝3.2Hz,1H),6.81-6.77(m,1H),4.73(td,J＝4.6,2.3Hz,1H),4.58(s,2H),3.68(t,J＝5.0Hz,2H),3.08(s,3H),2.59-2.50(m,2H),1.91(dd,J＝8.5,4.4Hz,2H),1.86-1.81(m,2H),1.79(d,J＝1.6Hz,2H),1.67-1.58(m,2H),1.48(s,9H)。
实施例3
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-环戊基甲氧基苯甲酰胺(I-3)
步骤1：制备3-环戊基甲氧基-5-羟基苯甲酸酸甲酯
将碘代环戊烷换成碘甲基环戊烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-2中的步骤1，得黄色油状物为化合物3-环戊基甲氧基-5-羟基苯甲酸酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.21-7.17(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.64(dd,J＝4.1,2.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.80(dd,J＝6.9,2.3Hz,2H),2.33(dt,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.87-1.75(m,2H),1.67-1.52(m,4H),1.32(dd,J＝11.2,6.8Hz,2H)。
步骤2：制备3-环戊基甲氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯
将3-羟基-5-异丙基氧基苯甲酸酸甲酯换成3-环戊基甲氧基-5-羟基苯甲酸酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤4，得黄色油状物为化合物3-环戊基甲氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.92(d,J＝8.9Hz,2H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(t,J＝2.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.87(d,J＝6.9Hz,2H),3.07(s,3H),2.37(dt,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.90-1.79(m,2H),1.62(dd,J＝11.8,5.9Hz,4H),1.41-1.31(m,2H)。
步骤3：制备3-环戊基甲氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-环戊基甲氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得白色粉末为化合物3-环戊基甲氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.91(d,J＝8.9Hz,2H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(t,J＝2.2Hz,1H),3.87(d,J＝6.9Hz,2H),3.07(s,3H),2.37(dt,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.90-1.79(m,2H),1.62(dd,J＝11.8,5.9Hz,4H),1.41-1.32(m,2H)。
步骤4：制备N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-环戊基甲氧基苯甲酰胺(I-3)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-环戊基甲氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得白色粉末为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-环戊基甲氧基苯甲酰胺(I-3)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.92(d,J＝7.8Hz,2H),7.42-7.38(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),6.85(t,J＝2.2Hz,1H),4.59(t,J＝4.0Hz,2H),3.90(d,J＝6.9Hz,2H),3.73(t,J＝4.8Hz,2H),3.07(s,3H),2.76-2.66(m,2H),2.40-2.32(m,1H),1.84(dd,J＝13.5,7.3Hz,4H),1.49(s,9H),1.41-1.30(m,4H)。
实施例4
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-环己氧基苯甲酰胺(I-4)
步骤1：制备3-环己基氧基-5-羟基苯甲酸酸甲酯
将异丙醇换成环己醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤3，得灰白色粉末为化合物3-环己基氧基-5-羟基苯甲酸酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.42(d,J＝1.3Hz,1H),6.81(t,J＝2.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.13(s,1H),4.36-4.27(m,1H),3.90(s,3H),1.98(d,J＝14.2Hz,2H),1.85-1.75(m,2H),1.60-1.52(m,2H),1.39(dd,J＝17.1,4.2Hz,4H)。
步骤2：制备3-环己基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯
将3-羟基-5-异丙基氧基苯甲酸酸甲酯换成3-环己基氧基-5-羟基苯甲酸酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤4，得黄色油状物为化合物3-环己基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.96-7.85(m,2H),7.42(d,J＝1.3Hz,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),6.81(t,J＝2.2Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),3.90(s,3H),3.06(s,3H),1.98(d,J＝14.2Hz,2H),1.85-1.75(m,2H),1.60-1.52(m,2H),1.39(dd,J＝17.1,4.2Hz,4H)。
步骤3：制备3-环己基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-环己基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得黄色油状物为化合物3-环己基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝0.7Hz,1H),7.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),4.37-4.25(m,1H),3.07(s,3H),2.03-1.93(m,2H),1.80(d,J＝5.3Hz,2H),1.59-1.52(m,2H),1.37(dd,J＝14.3,9.3Hz,4H)。
步骤4：制备N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-环己氧基苯甲酰胺(I-4)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-环己基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得灰白色粉末为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-环己氧基苯甲酰胺(I-4)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝1.2Hz,1H),7.13(dd,J＝9.6,5.0Hz,3H),6.81(t,J＝2.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.29-4.22(m,1H),3.66(d,J＝4.5Hz,2H),3.07(s,3H),2.53(s,2H),1.94(d,J＝13.5Hz,2H),1.77(d,J＝5.2Hz,2H),1.55(d,J＝12.9Hz,2H),1.48(s,9H),1.32(d,J＝8.4Hz,4H)。
实施例5
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-苄氧基苯甲酰胺(I-5)
步骤1：制备3-苄氧基-5-羟基苯甲酸酸甲酯
将碘代环戊烷换成溴化苄，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-2中的步骤1，得淡黄色油状物为化合物3-苄氧基-5-羟基苯甲酸酸甲酯。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO,δppm):9.88(s,1H),7.43-7.38(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.30(d,J＝7.1Hz,1H),6.99-6.93(m,2H),6.62(t,J＝2.3Hz,1H),5.07(s,2H),3.77(s,3H)。
步骤2：制备3-苄氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯
将3-羟基-5-异丙基氧基苯甲酸酸甲酯换成3-苄氧基-5-羟基苯甲酸酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤4，得黄色油状物为化合物3-苄氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.89(dd,J＝8.8,1.3Hz,2H),7.55-7.50(m,1H),7.46-7.34(m,5H),7.33-7.31(m,1H),7.08(dd,J＝8.8,1.2Hz,2H),6.87(t,J＝2.2Hz,1H),5.09(s,2H),3.90(s,3H),3.06(s,3H)。
步骤3：制备3-苄氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-苄氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得白色粉末为化合物3-苄氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H),7.46-7.37(m,5H),7.36(d,J＝6.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),6.93(t,J＝2.0Hz,1H),5.12(s,2H),3.07(s,3H)。
步骤4：N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-苄氧基苯甲酰胺(I-5)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-苄氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得白色粉末为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-苄氧基苯甲酰胺(I-5)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.89(dd,J＝8.4,6.4Hz,2H),7.44-7.36(m,5H),7.36-7.32(m,1H),7.22-7.16(m,1H),7.14-7.05(m,2H),6.92–6.86(m,1H),5.05(s,2H),4.56(s,2H),3.73-3.62(m,2H),3.07(s,3H),2.52(t,J＝7.7Hz,2H),1.48(s,9H)。
实施例6
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-6)
步骤1：制备3-羟基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸酸甲酯
将异丙醇换成丙二醇甲醚，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤3，得淡黄色油状物为化合物3-羟基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸酸甲酯。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO,δppm):9.82(s,1H),6.95(dd,J＝2.2,1.4Hz,1H),6.91(dd,J＝2.3,1.4Hz,1H),6.58(t,J＝2.3Hz,1H),4.61-4.51(m,1H),3.81(s,3H),3.44(qd,J＝10.5,5.0Hz,2H),3.28(s,3H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H)。
步骤2：制备3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯
将3-羟基-5-异丙基氧基苯甲酸酸甲酯换成3-羟基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤4，得黄色油状物为化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO,δppm):7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(s,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(s,1H),7.08(t,J＝2.2Hz,1H),4.72(qd,J＝10.5,5.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.47(dd,J＝4.8,2.3Hz,2H),3.27(s,3H),3.21(s,3H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤3：制备3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得黄色油状物为化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO,δppm):13.16(s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(s,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(s,1H),7.03(s,1H),4.72(qd,J＝10.5,5.7Hz,1H),3.47(dd,J＝4.5,3.6Hz,2H),3.27(s,3H),3.21(s,3H),1.22(d,J＝6.2Hz,3H)。
步骤4：制备N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-6)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得白色粉末为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-6)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO,δppm):12.61(s,1H),7.98–7.92(m,2H),7.58(s,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),7.00(t,J＝2.2Hz,1H),4.84–4.74(m,1H),4.52(s,2H),3.66(t,J＝5.7Hz,2H),3.54–3.45(m,2H),3.29(s,3H),3.22(s,3H),2.67(t,J＝5.0Hz,2H),1.42(s,9H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H).MS(ESI):617.3[M-H]+。
实施例7
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((6-(甲基磺酰基)吡啶)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-7)
步骤1：制备5-溴-2-甲砜基吡啶
向100毫升干燥的三口瓶中依次投入137.2毫克(0.7毫摩尔)5-溴-2-(硫代甲基)吡啶和8.0毫升的二氯甲烷，冰浴下搅拌。然后加入0.3克(1.7毫摩尔)间氯过氧苯甲酸，缓慢升温至室温后，搅拌6h。TLC检测显示反应完全，反应混合物用蒸馏水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得淡黄色粉末74.9毫克为化合物5-溴-2-甲砜基吡啶，产率为47.4％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.98(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),3.23(s,3H)。
步骤2：制备3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((6-(甲基磺酰基)吡啶)氧基)苯甲酸甲酯
将1-溴-4-甲砜基苯换成5-溴-2-甲砜基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤4，得淡黄色油状物为化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((6-(甲基磺酰基)吡啶)氧基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):8.48-8.41(m,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝1.2Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),6.87(t,J＝2.3Hz,1H),4.64-4.57(m,1H),3.90(s,3H),3.61-3.48(m,2H),3.39(s,3H),3.22(s,3H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤3：制备3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((6-(甲基磺酰基)吡啶)氧基)苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((6-(甲基磺酰基)吡啶)氧基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得黄色粉末为化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((6-(甲基磺酰基)吡啶)氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):8.47(s,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.43(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.35(s,1H),6.91(s,1H),4.69-4.57(m,1H),3.66-3.50(m,2H),3.41(s,3H),3.23(s,3H),1.33(d,J＝6.1Hz,3H)。
步骤4：制备N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((6-(甲基磺酰基)吡啶)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-7)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((6-(甲基磺酰基)吡啶)氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得白色粉末为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((6-(甲基磺酰基)吡啶)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-7)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):8.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.10-8.03(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.19(d,J＝1.4Hz,1H),6.87(t,J＝2.1Hz,1H),4.58(s,2H),4.54(dd,J＝9.3,3.2Hz,1H),3.68(t,J＝5.2Hz,2H),3.57-3.48(m,2H),3.38(s,3H),3.24(s,3H),2.55(s,2H),1.48(s,9H),1.30(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例8
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((3-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-8)
步骤1：3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((3-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯
将1-溴-4-甲砜基苯换成1-溴-3-甲砜基苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤4，得无色油状物为化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((3-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.28(dd,J＝3.3,2.7Hz,2H),7.10(d,J＝0.4Hz,1H),6.82(s,1H),4.56-4.48(m,1H),3.90(s,3H),3.52(dd,J＝12.7,3.9Hz,2H),3.38(s,3H),3.07(s,3H),1.30(d,J＝6.1Hz,3H)。
步骤:2：制备3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((3-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((3-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得黄色粉末为化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((3-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.28(dd,J＝3.3,2.7Hz,2H),7.11(d,J＝0.4Hz,1H),6.82(s,1H),4.56-4.48(m,1H),3.52(dd,J＝12.7,3.9Hz,2H),3.38(s,3H),3.07(s,3H),1.31(d,J＝6.1Hz,3H)。
步骤3：制备N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((3-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-8)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((3-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得白色粉末为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((3-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-8)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.28(dd,J＝3.3,2.7Hz,2H),7.13(d,J＝0.4Hz,1H),6.83(s,1H),4.59(s,2H),4.56-4.49(m,1H),3.68(s,2H),3.52(dd,J＝12.8,3.9Hz,2H),3.38(s,3H),3.07(s,3H),2.53(d,J＝1.4Hz,2H),1.49(s,9H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例9
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((2-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-9)
步骤1：3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((2-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯
将1-溴-4-甲砜基苯换成1-溴-2-甲砜基苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤4，得淡黄色油状物为化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((2-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):δ8.14-8.01(m,1H),7.62-7.51(m,1H),7.46(d,J＝0.8Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(s,1H),4.65-4.56(m,1H),3.89(s,3H),3.54(ddd,J＝14.2,10.4,5.1Hz,2H),3.40(d,J＝1.2Hz,3H),3.30(s,3H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤2：制备3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((2-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((2-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得淡黄色粉末为化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((2-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):8.08(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.61-7.53(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.39(dd,J＝2.2,1.3Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),6.99(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),6.93(t,J＝2.3Hz,1H),4.61(td,J＝6.2,4.1Hz,1H),3.62-3.49(m,2H),3.41(s,3H),3.31(s,3H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤3：制备N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((2-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-9)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((2-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得白色粉末为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((2-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-9)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):8.10-8.05(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.22-7.18(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.90(d,J＝1.0Hz,1H),4.65-4.58(m,2H),4.57-4.53(m,1H),3.75-3.67(m,2H),3.58-3.50(m,2H),3.39(s,3H),3.28(s,3H),2.70-2.60(m,2H),1.48(s,9H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例10
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(乙基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-10)
步骤1：制备3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(乙基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯
将1-溴-4-甲砜基苯换成1-溴-4-乙砜基苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤4，得黄色油状物为化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(乙基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.88-7.82(m,2H),7.46(dd,J＝2.2,1.3Hz,1H),7.30(dd,J＝2.1,1.3Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),6.86(t,J＝2.3Hz,1H),4.61(td,J＝6.2,4.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.54(dt,J＝18.5,5.3Hz,2H),3.40(s,3H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),1.33(d,J＝3.1Hz,3H),1.32-1.30(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤:2：制备3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(乙基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(乙基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得淡黄色粉末为化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(乙基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(s,1H),7.35(s,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(t,J＝2.1Hz,1H),4.68-4.56(m,1H),3.56(ddd,J＝14.2,10.4,5.0Hz,2H),3.41(s,3H),3.13(q,J＝7.4Hz,2H),1.33(d,J＝6.2Hz,3H),1.32-1.27(t,J＝7.2Hz,,3H)。
步骤3：制备N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(乙基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-10)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(乙基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得白色粉末为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(乙基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-10)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.87-7.81(m,2H),7.30(d,J＝1.5Hz,1H),7.17(s,1H),7.11-7.05(m,2H),6.83(t,J＝2.1Hz,1H),4.56(s,2H),4.52-4.45(m,1H),3.63(s,2H),3.55-3.44(m,3H),3.35(s,3H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),2.43(s,2H),1.46(s,9H),1.29(d,J＝7.6Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例11
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(环丙基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-11)
步骤1：制备1-溴-4-环丙基砜基苯
将4-溴硫代苯甲醚换成1-溴-4-环丙基砜基苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤2，得淡成黄色油状环物为化合物1-溴-4-环丙基砜基苯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),2.21-2.10(m,1H),1.12-1.03(m,2H),0.73-0.64(m,2H)。
步骤2：制备3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(环丙基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯
将1-溴-4-甲砜基苯换成1-溴-4-环丙基砜基苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤4，得黄色油状物为化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(环丙基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.86(t,J＝5.8Hz,2H),7.48-7.43(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.10(t,J＝5.8Hz,2H),6.86(t,J＝2.2Hz,1H),4.61(td,J＝6.1,4.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.61-3.50(m,2H),3.41(s,3H),2.47(tt,J＝8.0,4.8Hz,1H),1.39-1.29(m,6H)。
步骤3:制备3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(环丙基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(环丙基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得淡黄色粉末为化合物3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(环丙基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.89-7.83(m,2H),7.50(d,J＝1.4Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(t,J＝2.3Hz,1H),4.62(td,J＝6.2,4.0Hz,1H),3.62-3.49(m,2H),3.42(s,3H),2.47(dq,J＝7.9,4.8Hz,1H),1.38-1.34(m,2H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H),1.04(dd,J＝7.4,5.3Hz,2H)。
步骤4：制备N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(环丙基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-11)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)-5-((4-(环丙基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得白色粉末为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(环丙基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-11)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):δ7.85-7.77(m,2H),7.22(d,J＝1.1Hz,1H),7.04(dd,J＝10.4,1.8Hz,3H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),4.56-4.45(m,3H),3.63(t,J＝5.8Hz,2H),3.53-3.41(m,2H),3.32(s,3H),2.57(t,J＝6.2Hz,2H),2.45-2.36(m,1H),1.41(s,9H),1.39-1.34(m,2H),1.32(d,J＝6.2Hz,2H)。
实施例12
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-12)
步骤1：制备1-(4-溴苯基磺酰)吖丁啶
向干燥100毫升三口瓶中加入氮杂环丁烷盐酸盐0.5g(5.0毫摩尔)和1.0毫升蒸馏水，冰浴下搅拌，以氩气置换反应体系气体后，缓慢加入氢氧化钠0.2克(5.9毫摩尔)后，升温至室温，搅拌2h溶液颜色澄清，真空浓缩反应液的淡黄色粘稠物质，然后加入14.0毫升的DCM、1.6克(4.2毫摩尔)4-溴苯磺酰氯和4N K2CO3水溶液10.0毫升。室温搅拌8h。TLC检测显示反应完全后，以蒸馏水稀释并用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得0.9克白色晶体为化合物1-(4-溴苯基磺酰)吖丁啶，产率为71.9％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.84-7.54(m,4H),3.81-3.74(m,4H),2.15-2.04(m,2H)。
步骤2：制备3-(4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸甲酯
将1-溴-4-甲砜基苯换成1-(4-溴苯基磺酰)吖丁啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤4，得黄色油状物为化合物3-(4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(d,J＝0.5Hz,1H),7.32(s,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(t,J＝2.0Hz,1H),4.67-4.55(m,1H),3.89(s,3H),3.79(t,J＝7.6Hz,4H),3.63-3.49(m,2H),3.40(s,3H),2.10(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤3:制备3-(4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-(4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得黄色油状物为化合物3-(4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.84-7.78(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.37(d,J＝1.2Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),6.91(t,J＝2.2Hz,1H),4.69-4.56(m,1H),3.79(t,J＝7.6Hz,4H),3.63-3.49(m,2H),3.42(s,3H),2.17-2.06(m,2H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤4：制备N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-12)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-(4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得白色粉末为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-12)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.85-7.79(m,2H),7.35-7.32(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.16-7.10(m,2H),6.88(t,J＝2.2Hz,1H),4.61(dd,J＝6.2,2.3Hz,1H),4.58(t,J＝4.9Hz,2H),3.80(t,J＝7.6Hz,4H),3.71(t,J＝5.8Hz,2H),3.54(dt,J＝16.4,5.4Hz,2H),3.39(s,3H),2.64(t,J＝6.2Hz,2H),2.17-2.08(m,2H),1.48(s,9H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例13
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-13)
步骤1：制备1-(4-溴苯甲酰基)氮杂丁烷
向100毫升三口瓶中加入2.0克(10.0毫摩尔)的4-溴苯甲酸、50.0毫升的DCM和1滴DMF。冰浴搅拌，然后缓慢滴加草酰氯1.1毫升(12.0毫摩尔)。滴加结束室温搅拌12h。TLC检测显示反应完全后，真空浓缩得到黄色粘稠物。于氩气保护下加入25.0毫升的DCM、1.1克(12.0毫摩尔)氮杂环丁烷盐酸盐和4.2毫升(30.0毫摩尔)的TEA。室温搅拌2.5小时后，用1N HCl溶液缓慢调节pH值为6，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得粗品为黄色油状物。粗品物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1)分离，得到白色晶状粉末1.5克为化合物1-(4-溴苯甲酰基)氮杂丁烷，产率为60.4％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.73-7.32(m,4H),3.80-3.72(m,4H),2.16-2.01(m,2H)。
步骤2：制备3-(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸甲酯
将1-溴-4-甲砜基苯换成1-(4-溴苯甲酰基)氮杂丁烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤4，得黄色油状物为化合物3-(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.41-7.37(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.00(t,J＝5.7Hz,2H),6.81(t,J＝2.3Hz,1H),4.64-4.53(m,1H),4.33(t,J＝7.3Hz,2H),4.26-4.19(m,2H),3.87(s,3H),3.61-3.48(m,2H),3.39(s,3H),2.40-2.29(m,2H),1.30(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤3:制备3-(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-(4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得黄色油状物为化合物3-(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(s,1H),7.31(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(s,1H),4.58(dt,J＝11.9,5.9Hz,1H),4.43-4.30(m,2H),4.30-4.20(m,2H),3.63-3.50(m,2H),3.40(s,3H),2.42-2.28(m,2H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H)。
步骤4：制备N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-13)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得白色粉末为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-13)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.20(d,J＝2.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(s,1H),4.51(s,2H),4.43(dd,J＝5.6,3.2Hz,1H),4.25(d,J＝6.2Hz,2H),4.15(s,2H),3.57(s,2H),3.45(dd,J＝16.7,10.7Hz,2H),3.30(s,3H),2.37(s,2H),2.32-2.23(m,2H),1.41(s,9H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例14
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(4-(二甲胺基甲酰基)苯氧基))-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-14)
步骤1：制备N,N-二甲基-4-溴苯甲酰胺
将氮杂环丁烷盐酸盐换成而甲胺盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-13中的步骤1，得黄色粉末为化合物N,N-二甲基-4-溴苯甲酰胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.57-7.50(m,2H),7.34-7.28(m,2H),3.10(s,3H),2.97(s,3H)。
步骤2：制备3-(4-(二甲胺基甲酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸甲酯
将1-溴-4-甲砜基苯换成N,N-二甲基-4-溴苯甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤4，得淡黄色油状物为化合物3-(4-(二甲胺基甲酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):8.55(s,2H),7.50-7.47(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.26(s,2H),6.88(t,J＝2.3Hz,1H),4.63(dd,J＝9.3,2.2Hz,3H),4.60(dd,J＝5.0,2.8Hz,1H),4.35-4.24(m,3H),3.91(s,3H),3.62-3.52(m,2H),3.41(s,3H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤3:制备3-(4-(二甲胺基甲酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-(4-(二甲胺基甲酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得白色粉末为化合物3-(4-(二甲胺基甲酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):8.54(s,2H),7.50-7.46(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.26(s,2H),6.89(t,J＝2.2Hz,1H),4.63(dd,J＝9.3,2.1Hz,3H),4.60(dd,J＝5.0,2.8Hz,1H),4.35-4.24(m,3H),3.62-3.52(m,2H),3.41(s,3H),1.33(d,J＝6.1Hz,3H)。
步骤4：N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(4-(二甲胺基甲酰基)苯氧基))-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-14)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-(4-(二甲胺基甲酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得白色粉末为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(4-(二甲胺基甲酰基)苯氧基))-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-14)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.29(s,1H),7.16(s,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),4.62(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),4.60-4.56(m,2H),3.76-3.69(m,2H),3.57-3.49(m,2H),3.40(s,3H),3.11(s,3H),3.05(s,3H),2.73-2.65(m,2H),1.49(s,9H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例15
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-15)
步骤1：制备3-(3,5-二氟苯基氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸甲酯
向100毫升三口瓶中分别加入0.2克(1.0毫摩尔)3-羟基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸酸甲酯、0.2克(1.4毫摩尔)3,5-二氟苯硼酸、0.2克(1.2毫摩尔)的醋酸铜、1.0克的分子筛、30.0毫升的DCM和0.7毫升(5.0毫摩尔)的TEA。室温搅拌48小时，反应完全后，将反应液过滤，真空浓缩滤液得棕黄色油状物。用10.0毫升乙酸乙酯溶解上述棕黄色油状物后，分别以20.0％柠檬酸水溶液和1N的NaHCO3水溶液各洗涤一次得淡黄色有机相。真空浓缩有机相，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离，得到无色油状物74.8毫克为化合物3-(3,5-二氟苯基氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸甲酯，产率为21.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.36(dd,J＝2.4,1.3Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),6.75(t,J＝2.3Hz,1H),6.54-6.35(m,3H),4.56-4.49(m,1H),3.82(s,3H),3.54-3.40(m,2H),3.33(s,3H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H)
步骤2：制备3-(3,5-二氟苯基氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-(3,5-二氟苯基氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得灰色粉末为化合物3-(3,5-二氟苯基氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.48(dd,J＝2.2,1.3Hz,1H),7.33(dd,J＝2.1,1.4Hz,1H),6.87(t,J＝2.3Hz,1H),6.61-6.46(m,3H),4.62(td,J＝6.2,4.1Hz,1H),3.56(dt,J＝18.0,5.3Hz,2H),3.42(s,3H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤3：制备N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-15)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-(3,5-二氟苯基氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得灰色粉末为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(3,5-二氟苯基氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-15)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.33-7.29(m,1H),7.16(d,J＝1.5Hz,1H),6.84(t,J＝2.1Hz,1H),6.62-6.50(m,3H),4.58(s,2H),4.56-4.51(m,1H),3.73-3.65(m,2H),3.53(dd,J＝11.7,5.0Hz,2H),3.39(s,3H),2.59(dd,J＝8.2,3.0Hz,2H),1.48(s,9H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例16
N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-苄氧基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-16)
步骤1：制备3-苄氧基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸甲酯
向100毫升三口瓶中分别加入0.6毫升(5.3毫摩尔)溴化苄、1.2克(5.0毫摩尔)3-羟基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸酸甲酯、10.0毫升的DMF和1.4克(10.0毫摩尔)碳酸钾。反应液室温搅拌8小时。反应完全后，以50.0毫升饱和NH4Cl水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得粗品为黄色油状物。粗品物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝9:1)分离，得到淡黄色油状物1.4克为化合物3-苄氧基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸甲酯，产率为83.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.37(ddd,J＝11.6,8.6,6.2Hz,5H),7.29-7.26(m,1H),7.25(dd,J＝2.9,1.9Hz,1H),6.77(t,J＝2.2Hz,1H),5.07(s,2H),4.58(td,J＝6.0,4.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.52(ddd,J＝14.5,10.2,4.3Hz,2H),3.40(s,3H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤2：制备3-苄氧基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-苄氧基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得灰色粉末为化合物3-苄氧基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.48-7.34(m,5H),7.33(dd,J＝2.3,1.2Hz,1H),7.31(dd,J＝2.3,1.3Hz,1H),6.82(t,J＝2.3Hz,1H),5.08(s,2H),4.65-4.54(m,1H),3.55(ddd,J＝14.5,10.3,5.1Hz,2H),3.42(s,3H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤3：制备N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-苄氧基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-16)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-苄氧基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得灰色粉末为化合物N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-苄氧基-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-16)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.43-7.31(m,5H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(d,J＝1.7Hz,1H),6.78(t,J＝2.0Hz,1H),5.03(s,2H),4.56(s,2H),4.55-4.48(m,1H),3.76-3.60(m,2H),3.52(ddd,J＝14.4,10.3,5.0Hz,2H),3.39(s,3H),2.59(s,2H),1.48(s,9H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例17
N-(6-苯基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酰胺基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-17)
步骤1：制备5-苯基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺
将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮换成N-苯基-4-哌啶酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤1，得黄色粉末为化合物5-苯基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):8.29-7.88(m,5H),4.80(d,J＝0.5Hz,2H),4.38(s,2H),3.69(t,J＝5.5Hz,2H),2.64(t,J＝5.6Hz,2H)。
步骤2：制备N-(6-苯基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酰胺基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-17)
将2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)羧酸叔丁酯换成5-苯基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得灰色粉末为化合物N-(6-苯基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酰胺基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-17)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.23-7.10(m,5H),7.04-6.96(m,3H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(dd,J＝10.8,4.6Hz,2H),4.48-4.41(m,1H),4.29(s,2H),3.51(t,J＝5.6Hz,2H),3.46-3.36(m,2H),3.27(s,3H),2.96(s,3H),2.57(t,J＝5.2Hz,2H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例18
N-(6-(4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酰胺基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-18)
步骤1：制备1-(4-吡啶)-4-哌啶酮
向25毫升微波反应瓶中加入对溴吡啶6.2克，4-哌啶酮缩乙二醇5.2克，催化量醋酸钯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，叔丁醇钠3.0克，甲苯15.0毫升，叔丁醇3.0毫升，微波加热到160℃反应15分钟后冷却到室温，过滤取滤液，滤液真空浓缩，得到黄色粉末1.5克。该黄色粉末未经进一步处理，直接转移至干燥的100毫升的两口瓶中，然后加入30.0毫升四氢呋喃，室温搅拌至溶解后。再以冰浴冷却至内温低于10℃后，逐滴缓慢加入6摩尔每升的盐酸水溶液，滴加完成后室温搅拌过夜。反应完全后，真空浓缩，得到黄色固体。溶于20毫升水中，20％NaOH调PH至10，氯仿萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过滤，真空浓缩，得粗品。经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)分离，得到金色粉末345.5毫克，为目标产物，产率为36.9％。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO,δppm):8.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),3.74(m,4H),2.68(m,4H)。
步骤2：制备5–(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺
将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮换成1-(4-吡啶)-4-哌啶酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤1，得黄色粉末为化合物5-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO,δppm):8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),4.79(d,J＝0.5Hz,2H),4.42(s,2H),3.69(t,J＝5.6Hz,2H),2.63(t,J＝5.7Hz,2H)。
步骤4：制备N-(6-(4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酰胺基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-18)
将2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)羧酸叔丁酯换成5-(吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得黄色粉末为化合物N-(6-(4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酰胺基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-18)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO,δppm):8.28(d,J＝5.8Hz,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(s,1H),7.30(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(t,J＝1.7Hz,1H),6.80(d,J＝5.9Hz,2H),4.71-4.64(m,1H),4.58(s,2H),3.83(t,J＝5.3Hz,2H),3.55(dt,J＝17.6,5.3Hz,2H),3.40(s,3H),3.07(s,3H),2.84(s,2H),1.33(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例19
N-(5-叔丁氧羰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-19)
步骤1：制备2-氨基-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-羧酸叔丁酯
将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮换成1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤1，得黄色粉末为化合物2-氨基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):5.44(d,J＝10.6Hz,2H),4.53-4.45(m,2H),4.40-4.30(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤2：制备N-(5-叔丁氧羰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-19)
将2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)羧酸叔丁酯换成2-氨基-4,6-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5-羧酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得黄色粉末为化合物N-(5-叔丁氧羰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-19)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.42-7.38(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(t,J＝2.2Hz,1H),6.13(d,J＝3.4Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),3.55-3.46(m,2H),3.37(s,3H),3.07(s,3H),1.68(s,9H),1.55(s,2H),1.49(s,2H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例20
N-(6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并(d)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-20)
步骤1：制备N-(2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-苯并(d)噻唑基)乙酰胺
向500毫升干燥的三口瓶中投入15.6克(0.1摩尔)4-乙酰氨基环己酮和0.2L冰醋酸，氩气保护下于60℃加热搅拌得浅黄色澄清液；缓慢滴加液溴5.1毫升(0.1摩尔)，溶液变为棕色液体，继续搅拌2h，得到浅黄色澄清液体。停止加热，反应冷却至室温后，加入硫脲8.0克(0.1摩尔)，氩气保护下缓慢升温至120℃，回流反应1小时。反应完全后，冷却到室温，真空抽滤得淡黄色固体；50.0毫升丙酮洗涤滤饼，滤饼随后以0.1升水溶解得黄色透明溶液，用2摩尔每升的氢氧化钠水溶液缓慢调节pH值为9～9.5，析出大量浅黄色固体，真空抽滤并收集滤饼，再以30.0毫升甲醇洗涤滤饼，得到淡灰色固体17.7克为化合物N-(2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-苯并(d)噻唑基)乙酰胺，产率为84.0％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.67(s,2H),4.01-3.87(m,1H),2.72(dd,J＝15.4,5.1Hz,1H),2.49-2.39(m,2H),2.37-2.28(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.80(s,3H),1.71-1.57(m,1H)。
步骤2：制备N-(6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢-四氢-苯并(d)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-20)
将2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)羧酸叔丁酯换成N-(2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-苯并(d)噻唑基)乙酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-6中的步骤4，得白色粉末为化合物N-(6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-20)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝5.6Hz,1H),7.18(s,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(s,1H),6.06(dd,J＝35.4,7.4Hz,1H),4.32(d,J＝3.9Hz,2H),3.53-3.42(m,2H),3.36(d,J＝2.0Hz,3H),3.07(s,3H),2.57(d,J＝15.2Hz,1H),2.37(dd,J＝18.0,11.0Hz,2H),2.16(d,J＝16.3Hz,1H),1.95(s,3H),1.83(d,J＝5.2Hz,2H),1.23(dd,J＝6.0,3.0Hz,3H)。
实施例21
N-(6-乙酰基氨基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-21)
步骤1：制备5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺
将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮换成N-乙酰基-4-哌啶酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤1，得淡黄色粉末为化合物5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[54-c]吡啶-2-胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):4.79(d,J＝0.5Hz,2H),4.41(s,2H),3.68(t,J＝5.6Hz,2H),3.06(s,3H),2.64(t,J＝5.6Hz,2H)。
步骤2：制备N-(6-乙酰基氨基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-21)
将2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)羧酸叔丁酯换成5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-6中的步骤4，得黄色粉末为化合物N-(6-乙酰基氨基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-21)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(s,1H),7.15(dd,J＝15.4,7.2Hz,3H),6.87(s,1H),4.76(s,1H),4.60(dd,J＝10.2,6.1Hz,2H),3.88(dd,J＝11.4,5.9Hz,1H),3.74(t,J＝5.6Hz,1H),3.54(ddd,J＝14.0,10.3,5.0Hz,2H),3.39(s,3H),3.08(s,3H),2.74–2.63(m,2H),2.18(dd,J＝5.5,1.6Hz,3H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例22
N-(6-异丙基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-22)
步骤1：制备5-异丙基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺
将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮换成N-异丙基-4-哌啶酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤1，得棕黄色粉末为化合物5-异丙基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):5.07(d,J＝35.4Hz,2H),3.55(s,2H),2.94-2.87(m,1H),2.83-2.75(m,2H),2.63(s,2H),1.09(dd,J＝6.4,3.4Hz,6H)。
步骤2：制备N-(6-异丙基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-22)
将2-氨基-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)羧酸叔丁酯换成5-异丙基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-6中的步骤4，得黄色粉末为化合物N-(6-异丙基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-22)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.95-7.87(m,2H),7.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.27(d,J＝1.5Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),6.87(t,J＝2.1Hz,1H),4.69-4.62(m,1H),3.93(s,2H),3.55(dt,J＝16.7,5.3Hz,2H),3.39(s,3H),3.24(dd,J＝9.1,6.6Hz,1H),3.07(s,5H),2.93(d,J＝1.2Hz,2H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H),1.31-1.25(m,6H)。
实施例23
N-(6-乙基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-23)
步骤1：制备5-乙基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-胺
将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮换成N-乙基-4-哌啶酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤1，得棕黄色粉末为化合物5-乙基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):5.16(d,J＝0.7Hz,2H),3.39(s,2H),2.77(t,J＝5.7Hz,2H),2.65-2.61(m,2H),2.60-2.54(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：制备N-(6-乙基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-23)
将2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)羧酸叔丁酯换成5-乙基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-6中的步骤4，得黄色粉末为化合物N-(6-乙基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-23)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.96-7.87(m,2H),7.34(s,1H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(t,J＝2.0Hz,1H),4.64-4.57(m,1H),3.70(s,2H),3.54(ddd,J＝13.5,10.0,4.7Hz,2H),3.39(s,3H),3.08(s,3H),2.86(t,J＝5.4Hz,2H),2.73(t,J＝6.1Hz,2H),2.68(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例24
N-(6-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-24)
步骤1：制备5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺
将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮换成N-甲基-4-哌啶酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤1，得棕黄色粉末为化合物5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):4.85(s,2H),3.46-3.45(m,2H),2.75(t,J＝5.3Hz,2H),2.68(dd,J＝4.8,2.5Hz,2H),2.46(s,3H)。
步骤2：制备N-(6-乙基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-24)
将2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)羧酸叔丁酯换成5-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-6中的步骤4，得黄色粉末为化合物N-(6-甲基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-24)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(s,1H),7.22(s,1H),7.17-7.09(m,2H),6.87(d,J＝1.8Hz,1H),4.65-4.57(m,1H),3.63(s,2H),3.57-3.48(m,2H),3.39(s,3H),3.07(s,3H),2.77(dd,J＝14.3,4.5Hz,4H),2.51(s,3H),1.32(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例25
N-(4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-25)
步骤1：制备N-(4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-25)
向干燥的25毫升两口瓶中，加入N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-6)0.3克，5毫升二氯甲烷，室温搅拌溶解后，冰浴冷却至0℃，逐滴加入三乙胺，滴加完成后室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液倒入10毫升水中，加入过量1N HCl后过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，水层用20％的氢氧化钠水溶液调PH至9，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得粗品。经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离，得到黄色粉末0.2克，为目标产物，产率为90.3％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.98-7.91(m,2H),7.58(d,J＝1.3Hz,1H),7.37(d,J＝1.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝1.6Hz,1H),4.79(dd,J＝10.4,5.9Hz,1H),3.93(s,2H),3.58-3.43(m,3H),3.22(s,3H),3.17(s,2H),3.09(t,J＝5.4Hz,2H),2.64(t,J＝5.1Hz,2H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例26
N-(5H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-26)
步骤1：制备N-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-26)
将N-(6-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-6)换成制备N-(5-叔丁氧羰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-19)，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-25中的步骤1，得棕色粉末为化合物N-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-26)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(s,1H),7.34-7.27(m,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,2H),6.76(s,1H),4.62(d,J＝4.4Hz,1H),4.54–4.36(m,2H),4.26(d,J＝5.5Hz,2H),3.50(dt,J＝10.0,8.4Hz,2H),3.34(s,3H),3.04(s,3H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例27
N-(4,5,6,7-四氢-苯并(d)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-27)
步骤1：制备4,5,6,7-四氢苯并(d)噻唑-2-胺
向干燥的25毫升密封反应瓶中，加入环己酮1.0毫升，硫脲1.5克，碘粒2.5克后加热110℃约12个小时。冷却至室温后，向反应瓶中加入并10毫升蒸馏水并搅拌30分钟以淬灭反应。搅拌结束后，缓慢加入固体碳酸氢钠至无气体放出后。以二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得粗品为黄色油状物。经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)分离，得到黄色油状物0.9克，产率为56.3％。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):4.84-4.66(s,2H),2.73-2.65(m,2H),2.64-2.58(m,2H),2.55-2.27(m,4H)。
步骤2：制备N-(4,5,6,7-四氢-苯并(d)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-27)
将2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)羧酸叔丁酯换成4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-6中的步骤4，得黄色粉末为化合物N-(4,5,6,7-四氢-苯并(d)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-27)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(s,1H),7.13(d,J＝1.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝1.9Hz,1H),4.45(dt,J＝10.2,5.0Hz,1H),3.53-3.44(m,2H),3.35(s,3H),3.06(s,3H),2.88-2.61(m,2H),2.35-2.25(m,2H),1.84(dd,J＝22.8,9.5Hz,2H),1.51-1.30(m,2H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例28
N-(5,6-二氢-4H-环戊并(d)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-28)
步骤1：制备5,6-二氢-4H-环戊并噻唑-2-胺
将环己酮换成环戊酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-27中的步骤1，得黄色粉末为化合物5,6-二氢-4H-环戊并噻唑-2-胺。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):4.92-4.78(s,2H),2.78-2.70(m,2H),2.68-2.58(m,2H),2.42-2.30(m,2H)。
步骤2：制备N-(5,6-二氢-4H-环戊并(d)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-28)
将2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)羧酸叔丁酯换成5,6-二氢-4H-环戊并噻唑-2-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得黄色粉末为化合物N-(5,6-二氢-4H-环戊并(d)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-28)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.92-7.86(m,2H),7.32(d,J＝1.5Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),7.12-7.06(m,2H),6.83(t,J＝2.2Hz,1H),4.51(td,J＝6.2,4.1Hz,1H),3.50(dt,J＝16.9,5.3Hz,2H),3.37(d,J＝6.6Hz,3H),3.06(d,J＝2.8Hz,3H),2.87(dd,J＝7.6,5.6Hz,2H),2.46-2.30(m,4H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例29
N-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-29)
步骤1：制备2-氨基-6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑
向干燥的25毫升两口瓶中，加入四氢吡喃酮1.0克和10mL二氯甲烷，于室温下搅拌溶解后转至冰水浴条件下接续搅拌，当反应液温度降至10℃以下后，逐滴滴加液溴5.0毫升，滴加完成后室温搅拌至溶液澄清。反应液澄清后，于冰水浴条件下继续加入2.0g的碳酸氢钠粉末，继续搅拌30分钟，反应液变成淡黄色，过滤后脱溶，得淡黄色油状物1.2克。将上述淡黄色油状物转移至干燥的50毫升两口瓶中，加入3-溴四氢-4H-吡喃-4-酮1.3克、硫脲0.5克和20毫升丙酮后，氩气保护下回流，溶液由浅黄色变成黄色，一个小时后停止加热，室温搅拌过夜。脱溶，少量甲醇溶解，加入乙酸乙酯后产生灰白色固体，过滤后经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得黄色粉末0.4克为化合物2-氨基-6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑，产率为64.04％。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO,δppm):6.83(d,J＝19.9Hz,2H),4.47(s,2H),3.81(t,J＝5.0Hz,2H),2.44(t,J＝4.8,2H)。
步骤2：制备N-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-29)
将2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)羧酸叔丁酯换成2-氨基-6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得淡黄色粉末为化合物N-(6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-29)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(s,1H),7.44(s,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(t,J＝2.2Hz,1H),5.26(s,2H),4.82(s,1H),4.74-4.55(m,3H),4.15(dd,J＝35.6,11.0Hz,2H),3.61-3.49(m,2H),3.38(d,J＝2.7Hz,3H),3.04(s,3H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例30
N-(7-氧代-4,5,6,7-四氢-苯并(d)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-30)
步骤1：制备2-氨基-5,6-二氢-1,3-苯并噻唑-7-(4H)-酮
将四氢吡喃酮换成2-溴-1,3-环己二酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-29中的步骤1，得黄色粉末为化合物2-氨基-5,6-二氢-1,3-苯并噻唑-7-(4H)-酮。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):5.49(s,2H),2.81(t,J＝6.2Hz,2H),2.56-2.50(m,2H),2.16(dd,J＝12.6,6.4Hz,2H)。
步骤2：制备N-(7-氧代-4,5,6,7-四氢-苯并(d)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-30)
将2-氨基-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)羧酸叔丁酯换成2-氨基-5,6-二氢-1,3-苯并噻唑-7-(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得黄色粉末为化合物N-(7-氧代-4,5,6,7-四氢-苯并(d)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(2-甲氧基-(1-甲基乙基)氧基)苯甲酰胺(I-30)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(s,1H),7.41(s,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),4.74-4.67(m,1H),3.55(dd,J＝10.4,5.0Hz,2H),3.39(s,3H),3.05(s,3H),2.92(t,J＝6.0Hz,2H),2.68-2.55(m,2H),2.21(dt,J＝12.2,6.1Hz,2H),1.33(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例31
N-(6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢-苯并(d)噻唑-2-基)-(3(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-异丙氧基苯甲酰胺(I-31)
步骤1：制备3-(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-异丙基氧基苯甲酸甲酯
将1-溴-4-甲砜基苯换成1-(4-溴苯甲酰基)氮杂丁烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤4，得棕色油状物为化合物3-(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-异丙基氧基苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(s,1H),7.30(d,J＝0.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(t,J＝2.4Hz,1H),4.58(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),4.34(dd,J＝9.8,5.0Hz,2H),4.29-4.20(m,2H),3.90(s,3H),2.41-2.30(m,2H),1.33(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤2：制备3-(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-异丙基氧基苯甲酸
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸甲酯换成3-(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-异丙基氧基苯甲酸甲酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤5，得淡黄色粉末为化合物3-(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-异丙基氧基苯甲酸。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm):7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.40(s,1H),7.30(d,J＝0.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(t,J＝2.3Hz,1H),4.58(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),4.34(dd,J＝9.8,5.0Hz,2H),4.29-4.20(m,2H),2.41-2.30(m,2H),1.34(d,J＝6.0Hz,6H)
步骤3：制备N-(6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并(d)噻唑-2-基)-(3(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-异丙氧基苯甲酰胺(I-31)
将3-异丙基氧基-5-((4-(甲基磺酰基)苯基)氧基)苯甲酸换成3-(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-异丙基氧基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例I-1中的步骤6，得灰色粉末为化合物N-(6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并(d)噻唑-2-基)-(3(4-(氮杂环丁烷-1-甲酰基)苯氧基)-5-异丙氧基苯甲酰胺(I-31)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.62(t,J＝5.6Hz,2H),7.22(s,1H),7.08(s,1H),6.99-6.95(m,2H),6.74(t,J＝2.1Hz,1H),5.84(d,J＝8.1Hz,1H),4.57-4.48(m,1H),4.39-4.34(m,1H),4.34-4.29(m,2H),4.20(dd,J＝8.0,7.2Hz,2H),3.08(dd,J＝16.1,5.0Hz,1H),2.61-2.50(m,2H),2.46(dd,J＝15.0,8.4Hz,1H),2.38-2.29(m,2H),1.97(s,3H),1.95-1.89(m,1H),1.85-1.77(m,1H),1.32(s,3H),1.31(s,3H)。
实施例32
本发明的化合物在分子水平对葡萄糖激酶酶活的影响
步骤1：葡萄糖激酶酶活筛选评价系统的建立
基于葡萄糖在葡萄糖激酶的催化下变成6-磷酸葡萄糖(glucose-6-phosphate,G6P)，G6P在6-磷酸葡萄糖脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)的催化下转变成为6-磷酸葡萄糖内酯，在这个反应中同时将一份子的(1-萘乙酰胺)催化成(β-烟酰胺腺嘌呤二核苷二钠)，而NADH在340nm处有吸光值，通过吸光值的大小就可以反映出葡萄糖激酶的活性大小的原理。建立表1所示的葡萄糖激酶激动剂的酶活性筛选系统。体系共120μL，在96孔板中进行活性测定，每孔包括：25mmol/L的Hepes，25mmol/L的KCl，2mmol/L的MgCl2，1mmol/L的ATP，1mmol/L的DTT，1mmol/LNAD，0.1％BSA，5μmol/mL的G6PD，5mmol/L葡萄糖，18.7μg/mL的LGK2蛋白，加入1.2μL相应浓度的化合物，轻微混匀，放置于37摄氏度孵育半小时。最后每孔加入12μL的ATP(1mmol/L)启动反应，在340nM处测定动力学吸光值，最后选择最大反应速率作为反应酶活水平高低的数值。
最大反应速率与DMSO比较得到该浓度下的激动率。
化合物的激动率通过下面的公式得到：
化合物激动率％＝(化合物组OD平均值-阴性对照DMSO组OD平均值)/阴性对照DMSO组OD平均值
不同浓度下的激动率使用Origin8软件作图，得到该化合物的浓度-激动率S型曲线。达到平台期的激动率作为化合物的最大激动率。达到50％激动率时的化合物浓度作为化合物的EC50。
表1 葡萄糖激酶激动剂筛选体系
步骤2：实验结果
基于步骤1中所建立的葡萄糖激酶酶活筛选评价系统的酶活性测试表明，本发明的N-取代-3,5-二取代苯甲酰胺类化合物在浓度为微摩尔水平时对葡萄糖激酶有很好的激动效果，大部分化合物对葡萄糖激酶的半最大效应浓度在0.04-50μmol/L，有的化合物对葡萄糖激酶的半最大效应浓度在40纳摩尔每升左右，强于阳性对照化合物RO28-0450，是一类强效的葡萄糖激酶激动剂(表2)。
表2本发明实施例化合物对葡萄糖激酶的半最大效应浓度
化合物编号 EC50(μmol/L)
RO28-0450a 0.13
I-1 0.13
I-2 0.51
I-4 0.55
I-5 0.94
I-6 0.79
I-7 0.47
I-8 0.42
I-9 14.10
I-10 0.14
I-11 0.20
I-12 0.88
I-13 0.10
I-14 0.09
I-15 0.20
I-16 0.11
I-17 19.6
I-18 0.10
I-19 20.00
I-20 0.04
I-21 2.00
I-22 4.41
I-23 10.1
I-24 8.42
I-26 10.30
I-27 0.36
I-28 0.11
I-31 0.05
aRO28-0450作为阳性对照(Grimsby,J.等人Science.2003；301(5631):370-3.)
实施例33
检测化合物I-13和I-20对ob/ob小鼠血糖的影响
本发明通过测定以腹腔注射的方式分别给予I-13和I-20后2型糖尿病模型小鼠(ob/ob小鼠)的空腹血糖和糖化血红蛋白来研究这2个化合物对2型糖尿病高血糖的治疗或改善作用。结果表明I-13和I-20都具有良好的降血糖作用。
1、实验原理
ob/ob小鼠(瘦素(leptin)缺乏)属于2型糖尿病动物模型。本发明以该品系的小鼠作为评价化合物抗2型糖尿病的动物模型。
2、实验材料与方法
1)动物来源：糖尿病模型鼠ob/ob小鼠购自美国Jackson公司。
2)动物培养条件：SPF级动物房饲养；温度：22-24℃；湿度：45-80％；光照：150-300Lx，12小时昼夜交替。其饲养，给药，各项生化指标的(包括空腹血糖、糖化血红蛋白)测定和处死均严格按照动物实验和福利的指导(参照上海市实验动物管理条例)。
3)动物分组与给药
A、I-13的动物分组与给药方案：ob/ob小鼠饲养于SPF级动物房中，适应性驯养一周后。根据测定禁食6小时后空腹血糖结果的均值将小鼠分为空白对照组、阳性对照组和受试物组，每组8只。各组小鼠每日早上10：00-11：00分别腹腔注射给予溶剂(6％Tween 80，2％DMSO，溶剂组)，5mg/kg阳性化合物(罗格列酮Rosiglitazone，阳性化合物组)，40mg/kg I-13(I-13高剂量组)，20mg/kg I-13(I-13低剂量组)。
B、I-20的动物分组与给药方案：ob/ob小鼠饲养于SPF级动物房中，适应性驯养一周后。根据测定禁食6小时后空腹血糖结果的均值将小鼠分为空白对照组、阳性对照组和受试物组，每组8只。各组小鼠每日早上10：00-11：00分别腹腔注射给予溶剂(4％Tween 80，1％DMSO，溶剂组)，5mg/kg阳性化合物(罗格列酮Rosiglitazone，阳性化合物组)，30mg/kg I-20(I-20高剂量组)，10mg/kg I-20(I-20低剂量组)。
4)观察指标
对小鼠空腹血糖的长期作用：给药期间每周监测空腹血糖一次，空腹血糖为小鼠禁食不禁水后6h(从上午9:30-10:30到下午3:30-4:30)后的血糖值，并统计各组平均血糖。
对小鼠糖化血红蛋白(HbA1c)的作用：实验结束处死动物，采用摘除眼球取血的方法收集血液，取全血100μL左右，加入预先放好抗凝剂的EP管中，离心分离血清和红细胞(2000rpm，2分钟)，收集下层红细胞用于HbA1c测定。利用全自动生化分析仪(日立7020型)来检测，试剂采用全自动生化分析仪配套的糖化血红蛋白测定试剂盒。
5)数据处理和统计分析：数据以均值±标准差(mean±sem)表示，采用one-wayANOVA对数据进行统计学分析。
3、实验结果：
(1)I-13和I-20对ob/ob小鼠空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)的影响
A、I-13对ob/ob小鼠空腹血糖的影响：空白对照组小鼠实验期间空腹血糖一直维持在相对较高水平。阳性对照组的空腹血糖一直处于溶剂组下方，这种现象一直持续到实验结束。I-13高、低剂量组从第一周也表现处于溶剂组下方的现象，其中高剂量组降低空腹血糖的这种现象一直持续到实验结束，也就是说，I-13高剂量给药组表现出良好的降糖活性(图1)。
B、I-20对ob/ob小鼠空腹血糖的影响：空白对照组小鼠实验期间空腹血糖一直维持在相对较高水平。阳性对照组的空腹血糖一直处于溶剂组下方，这种现象一直持续到实验结束。I-20高剂量组从第一周也表现处于溶剂组下方的现象，并且这种现象一直持续到实验结束，也就是说，I-20高剂量给药组表现出良好的降糖活性(图2)。
(2)I-13和I-20对db/db小鼠糖化血红蛋白(HbA1c)的影响
给药结束后，阳性化合物组和I-13高剂量组的糖化血红蛋白都比溶剂组显著性降低，说明I-13给药组具有良好的降糖活性(图3)。同样，阳性化合物组和I-20的高剂量组的糖化血红蛋白都比溶剂组显著性降低，说明I-20给药组具有良好的降糖活性(图4)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.通式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物：
式中，m为0、1、2或3；
X为-O-、-S-、-(CH2)n-或-C(O)-，其中n为1、2或3；
Y为-O-、-S-、-N-或-CH-；
R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的3-8元杂芳基，其中，所述取代是指具有选自下组的取代基：C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、3-8元杂芳基；
R2为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的3-8元杂芳基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：卤素、氰基、卤代C1-C6烷基、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2(C3-C8环烷基)、-SO2(3-8元杂环烷基)、-CO(3-8元杂环烷基)-、-CO(C1-C6烷基)-、-CO(C3-C8环烷基)-、-CO2(3-8元杂环烷基)-、-CO2(C1-C6烷基)-、-CO2(C3-C8环烷基)-、-CONR4R5-、C6-C10芳基；
R3为无、氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、-COO(C1-C6烷基)、3-8元杂芳基、-NR4R5-、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C6-C10芳基)、-COO(3-8元杂芳基)、-CO(C6-C10芳基)、-CO(3-8元杂芳基)；
各R4、R5独立地选自：C1-C6烷基、氢、-COC1-C6烷基；
条件是R1、R2不同时为未取代的C1-C6烷基；且当R2为取代或未取代的3-8元杂芳基时，Y为-O-、-S-、-N-或R3不为氢。
2.如权利要求1所述的通式I所示化合物，其特征在于，R1为取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基，其中，所述取代是指具有选自下组的取代基：C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基。
3.如权利要求1所述的通式I所示化合物，其特征在于，R2为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元杂芳基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：卤素、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(C3-C6环烷基)、-SO2(3-6元杂环烷基)、-CO(3-6元杂环烷基)-、-CON(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)-、C6-C10芳基。
4.如权利要求1所述的通式I所示化合物，其特征在于，m为0或1。
5.如权利要求1所述的通式I所示化合物，其特征在于，R3为无、氢、C1-C4烷基、-COO(C1-C6烷基)、C6-C10芳基、3-8元杂芳基、-NH(COC1-C6烷基)-、-N(C1-C6烷基)(COC1-C4烷基)-、-CO(C1-C6烷基)。
6.如权利要求1所述的通式I所示化合物，其特征在于，所述通式I所示化合物为：
7.如权利要求1所述的通式I所示化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括式II化合物与式III化合物反应得到通式I所示化合物的步骤，
其中，m、X、Y、R1、R2和R3的定义如权利要求1所述。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
(1)权利要求1所述的通式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物；和
(2)药学上可接受的载体。
9.如权利要求1所述的通式I所示化合物或权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于：
(1)葡萄糖激酶激动剂；
(2)制备葡萄糖激酶激动剂的药物；和/或
(3)制备预防和/或治疗与葡萄糖代谢异常相关的疾病的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述葡萄糖代谢异常相关的疾病为与葡萄糖激酶活性缺乏相关的疾病或紊乱。
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