CN104918936B - 作为细胞凋亡信号调节激酶抑制剂的经取代的吡啶-2-甲酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物：

Description

作为细胞凋亡信号调节激酶抑制剂的经取代的吡啶-2-甲酰 胺化合物
技术领域
本发明涉及具有酶抑制活性的新颖化合物以及其在处理ASK1介导的病况中的用途，所述病况包括自身免疫病症、炎性疾病，包括慢性肾脏疾病、心血管疾病以及神经变性疾病。本发明同样涉及其制备方法以及含有所述化合物的医药组合物。
背景技术
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联将不同的细胞外和细胞内序列与适当的细胞应激反应结合起来，所述细胞应激反应包括细胞生长、分化、发炎以及细胞凋亡(库马尔(Kumar),S.,勃姆(Boehm),J.以及李(Lee).,J.C.(2003)自然评论药物发现(Nat.Rev.DrugDis.)2:717-726；皮米恩塔(Pimienta),G.和帕斯夸尔(Pascual),J.(2007)细胞周期(CellCycle),6:2826-2632)。MAPK以三个群组MAP3K、MAP2K以及MAPK形式存在，其依次活化。MAPK3直接对环境信号和磷酸化MAP2K作出反应，继而特定的磷酸化MAPK。MAPK随后通过使包括调节基因表达的转录因子的细胞底物磷酸化来介导适当的细胞反应。
细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)是活化c-Jun N端蛋白激酶(“JNK”)和p38 MAP激酶(一条(Ichijo),H.,西田(Nishida),E.,入江(Irie),K.,迪杰克(Dijke),P.T.,斋藤(Saitoh),M.,森口(Moriguchi),T.,松本(Matsumoto),K.,宫园(Miyazono),K.,以及后藤(Gotoh),Y.(1997)科学(Science),275,90-94)的丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(“MAP3K”)家族成员。通过包括氧化应激、反应性氧物质(ROS)、LPS、TNF-α、FasL、ER应激以及提高的细胞内钙浓度(哈托利(Hattori),K.,纳古罗(Naguro),I.,朗切尔(Runchel),C.,和一条,H.(2009)细胞通讯信号(Cell Comm.Signal.)7:1-10；武田(Takeda),K.,野口(Noguchi),T.,纳古罗,I.,以及一条,H.(2007)药理学和毒理学年鉴(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)48:1-8.27；长井(Nagai),H.,野口,T.,武田,K.,以及一条,I.(2007)生物化学杂志分子生物学(J.Biochem.Mol.Biol.)40:1-6)的多种刺激活化ASK1。响应于这些信号，ASK1经由Thr838处的自体磷酸化经历活化并且继而使MAP2K(如MKK3/6和MKK4/7)磷酸化，其随后分别使p38和JNK MAPK磷酸化和活化。ASK2是与ASK1(王(Wang),X.S.,迪勒(Diener),K.,谭(Tan),T-H.,以及姚(Yao),Z.(1998)生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)253,33-37)共有45％序列同源性的相关MAP3K。虽然ASK2组织分布受限制，但在一些细胞类型中，已报导ASK1和ASK2在蛋白质复合物中相互作用并且一起起作用(武田,K.,下园(Shimozono),R.,野口,T.,梅田(Umeda),T.,森本(Morimoto),Y.,纳古罗(Naguro),I.,飞梅(Tobiume),K.,斋藤,M.,松泽(Matsuzawa),A.,以及一条,H.(2007)生物化学杂志(J.Biol.Chem.)282:7522-7531；入山(Iriyama),T.,等人(2009)欧洲分子生物学杂志(Embo J.)28:843-853)。在非应激条件中，ASK1通过结合到其阻遏硫氧还蛋白(Trx)(斋藤,M.,西藤(Nishitoh),H.,富士(Fuji),M.,武田,K.,飞梅,K.,泽田(Sawada),Y.,川端(Kawabata),M.,宫园,K.,以及一条,H.(1998)欧洲分子生物学杂志17:2596-2606)并且通过与AKT缔合来保持非活性状态(张(Zhang),L.,陈(Chen),J.以及付(Fu),H.(1999)美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A)96:8511-8515)。
ASK1蛋白质的磷酸化可能导致细胞凋亡或其它细胞反应，取决于细胞类型。已报导，ASK1活化和信号传导在包括神经变性疾病、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病以及代谢病症的宽范围的疾病中发挥重要作用。另外，ASK1牵涉在心脏、大脑以及肾脏局部缺血和再灌注后介导器官损伤(渡边(Watanabe)等人(2005)BBRC 333,562-567；张(Zhang)等人,(2003)生命科学(Life Sci)74-37-43；寺田(Terada)等人(2007)BBRC 364:1043-49)。新出现的迹象表明单独或与ASK1复合物中的ASK2同样可以在人类疾病中发挥重要作用。因此，充当ASK1和ASK2信号传导复合物抑制剂的治疗剂有可能补救或改善患有此类病况的患者的生活。
美国公开案第2007/0276050号描述了鉴别适用于预防和/或治疗心血管疾病的ASK1抑制剂的方法以及预防和/或治疗动物中的心血管疾病的方法。所述方法包含向动物投与ASK1抑制剂并且任选地投与高血压化合物。
美国公开案第2007/0167386号报导了一种用于心力衰竭的预防和治疗中的至少一者的药物，其含有抑制心肌细胞中的ASK1蛋白质的功能性表达的化合物，以及用于筛选所述药物的方法。
WO2009027283公开了三唑并吡啶化合物、其制备方法以及用于治疗自身免疫病症、炎性疾病、心血管疾病以及神经变性疾病的方法。
发明内容
本发明提供充当ASK1抑制剂的新颖化合物、组合物以及使用所述新颖化合物的方法。在第一方面中，本发明涉及式(I)化合物：
其中：
R1是C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中烷基或环烷基任选地经一到三个卤素原子取代；
R2是氢或C1-C6烷基，其中烷基任选地经卤基取代。
R3是氢或C1-C3烷基；
R4是氢或C1-C3烷基；
R5是氢、C1-C3烷基、ORa或-NHRa；
R6是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基或C3-C6环烷基，其中环烷基任选地经C1-C3烷基、C1-C3卤烷基或1或2个卤素原子取代；
Ra和Rb独立地是氢、C1-C3烷基或Ra和Rb与其所连接的氮原子组合形成任选地在环中含有氧原子或氮原子的四员到六员杂环；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
在第二方面中，本发明涉及一种在治疗患者，优选能够经受ASK1抑制剂治疗的人类患者中的疾病或病况中使用式(I)化合物的方法。此类疾病包括自身免疫病症；炎性疾病；心血管疾病(包括糖尿病、糖尿病性肾病以及其它糖尿病并发症)；心-肾疾病，包括肾脏疾病；纤维化疾病；呼吸道疾病(包括COPD、特发性肺纤维化(IPF)以及急性肺损伤)；急性肝脏疾病和慢性肝脏疾病；以及神经变性疾病。
在第三方面中，本发明涉及包含治疗有效量的式(I)化合物和至少一种医药学上可接受的赋形剂的医药组合物。
在第四实施例中，本发明提供适用于治疗慢性肾脏疾病的式(I)化合物。
在第五实施例中，本发明提供适用于治疗肾纤维化的式(I)化合物。
在另一方面中，本发明提供用于疗法中的式(I)化合物。
在另一方面中，本发明涉及使用式(I)化合物来制造供治疗自身免疫病症；炎性疾病；心血管疾病(包括糖尿病、糖尿病性肾病以及其它糖尿病并发症)；心-肾疾病，包括肾脏疾病；纤维化疾病；呼吸道疾病(包括COPD、特发性肺纤维化(IPF)以及急性肺损伤)；急性肝脏疾病和慢性肝脏疾病；以及神经变性疾病用的药物。
具体实施方式
定义和一般参数
如本说明书中所用，以下字语和短语一般意图具有如下文所阐述的含义，除使用其的上下文另外指示的方面外。
术语“烷基”指的是具有指定数目碳原子的单价基支链或无支链饱和烃链。举例说明，这一术语是如甲基、乙基、正丙基、异丙基等的基团。
术语“经取代的烷基”指的是：
1)如上文所定义的烷基，具有选自指定基团的1、2或3个取代基。
术语“亚烷基”指的是典型地具有1到6个碳原子(例如1、2、3、4、5或6个碳原子)的支链或无支链饱和烃链的双基。举例说明，这一术语是如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等的基团。
术语“氨基”指的是基团-NH2。术语经取代的氨基指的是NHRa或NRaRb基团，其中Ra和Rb(其可以相同或不同)表示取代基。
术语“环烷基”指的是具有3到6个碳原子、单一环的环状烷基。此类环烷基包括例如单一环结构，如环丙基、环丁基、环戊基等。
术语“卤素”或“卤基”指的是氟基、溴基、氯基以及碘基。
术语“卤烷基”指的是具有1到3个(或如所指定)碳原子、经1、2或3个卤基原子取代或呈化学上可容许的形式的烷基。卤烷基的实例包括三氟甲基、1,1,1-三氟丙酰基、1,1,1-三氟异丙酰基。
术语“酰基”指示基团-C(O)R，其中R是氢、任选经取代的烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基以及任选经取代的杂芳基。
术语“酰基卤”指的是基团-C(O)X，其中X是卤素原子，优选是氯基。
如本文所使用，并且除非另外定义，否则术语“杂环基”、杂环的以及“杂环”是同义并且指的是具有单一环并且在环内具有1到6个碳原子以及1到2个选自氮、硫和/或氧的杂原子的饱和或部分不饱和环状基团。如本文所使用的杂环基团包括四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基等。如本文所使用的术语“四员到六员杂环”意味着如上文所定义的杂环基，其中环员总数是四个到六个并且基于环中的杂原子数调整碳原子数。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且所述描述包括所述事件或情况发生的例子以及所述事件或情况未发生的例子。
给定式的化合物(例如“式(I)化合物”)意图包涵如所公开的本发明化合物和此类化合物的医药学上可接受的盐、医药学上可接受的酯、水合物、多晶型物以及前药。
本发明还包括式I化合物，其中一或多个连接到碳原子上的氢原子经氘置换。当向哺乳动物投与时，此类化合物展现增加的代谢抗性，并且因此适用于增加任何式I化合物的半衰期。参见例如福斯特(Foster),“药物代谢研究中的氘同位素作用(Deuterium IsotopeEffects in Studies of Drug Metabolism)”,药物学研究进展(Trends Pharmacol.Sci.)5(12):524-527(1984)。通过所属领域中熟知的手段，例如通过采用一或多个氢原子已经氘置换的起始材料来合成此类化合物。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。
“立体异构体”是只有原子空间排列方式不同的异构体。
“对映异构体”是一对不可重叠互为镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是一种“外消旋”混合物。术语“(±)”用于在适当时指明外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但彼此不为镜像的立体异构体。
本文所给定的任何式或结构(包括式I化合物)同样意图表示未标记形式以及同位素标记形式的化合物。
术语“治疗有效量”指的是当向哺乳动物患者，优选需要此类治疗的人类患者投与时足以实现如下文所定义的治疗的量。治疗有效量将取决于待治疗的个体和疾病病症、个体的重量和年龄、疾病病症严重程度、投与方式等而不同，其可以容易地由本领域的普通技术人员判定。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意指出于以下目的本发明化合物的任何投与或本发明方法的实践：
(i)保护抵抗疾病，即，使疾病的临床症状不会发展；
(ii)抑制疾病，即，遏制临床症状的发展；和/或
(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。
在许多情况下，本发明化合物能够借助于氨基和/或羧基或其类似基团的存在形成酸盐和/或碱盐。
术语给定化合物的“医药学上可接受的盐”指的是保留给定化合物的生物有效性和特性的盐，并且其不是生物学上或其它方面不合需要的。医药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐以及镁盐。衍生自有机碱的盐包括(但不限于)伯胺、仲胺以及叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、经取代的烷基胺、二(经取代的烷基)胺、三(经取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、经取代的烯基胺等。同样包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环基或杂芳基的胺。
医药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。衍生自有机酸的盐包括乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
如本文所使用，“医药学上可接受的载剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂料、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂以及吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于医药学上活性物质的使用是本领域中熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑将其用于治疗组合物中。也可以将补充性活性成分并入组合物中。
“冠状动脉疾病”或“心血管疾病”指的是由例如心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭以及收缩性心力衰竭)、急性心力衰竭、局部缺血、复发性局部缺血、心肌梗塞、心律不齐、心绞痛(包括运动诱发的心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛)、急性冠状动脉综合征、糖尿病以及间歇性跛行中的任何一种或多于一种产生的心血管疾病。
“间歇性跛行”意指与外周动脉疾病相关的疼痛。“外周动脉疾病”或PAD是一种类型的闭塞性外周血管疾病(PVD)。PAD影响心脏和大脑外部的动脉。PAD的最常见症状是步行、爬楼梯或运动时髋部、大腿或小腿的疼痛性痉挛。疼痛称为间歇性跛行。当列举症状间歇性跛行时，意图包括PAD和PVD两者。
心律不齐指的是任何异常的心率。心动过缓指的是异常缓慢的心率，而心动过速指的是异常快速的心率。如本文所使用，心律不齐的治疗意图包括治疗室上性心动过速，如心房纤颤、心房扑动、AV节折返性心动过速、房性心动过速；以及心室心动过速(VT)，包括特发性心室心动过速、心室纤颤、预激综合征以及尖端扭转型室速(TdP)。
“医药学上可接受的”意指适合用于医药制剂中，一般视为此类用途安全的，联邦或州政府管理机构所核准的或列于美国药典(U.S.Pharmacopoeia)或其它公认用于动物，并且更尤其用于人的药典中列出的。
“前药”是体内投与后通过一或多个步骤或方法代谢或以其它方式转换成生物学上、医药学上或治疗上活性形式化合物的化合物。举例来说，前药意指以化学方式经设计以在克服口腔递送的生物屏障后有效地释放母体药物的化合物。为了产生前药，修饰医药学上活性的化合物以使得活性化合物将通过代谢过程再生。前药可以经设计以改变药物的代谢稳定性或传输特征，遮蔽副作用或毒性，改良药物的风味或改变药物的其它特征或特性。借助于体内药效动力学过程和药物代谢的知识，本领域技术人员可以在已知医药学上活性的化合物后设计出所述化合物的前药(参见例如诺格拉迪(Nogrady)(1985)医药化学生物化学探讨(Medicinal Chemistry A Biochemical Approach),牛津大学出版社(OxfordUniversity Press),纽约,第388到392页)。
“多晶型物”指的是不同晶体形式的化合物，其由固态形式的化合物分子至少两种不同排列的可能性产生。给定化合物的多晶型物的晶体结构将不同但液体或蒸气状态相同。给定物质的不同多晶形式可以在一或多个物理特性，如溶解性和解离、真密度、晶体形状、压实行为、流动性和/或固态稳定性方面彼此不同。本领域的技术人员了解用于产生结晶化合物的多晶型物的方法。因此，本发明化合物的多晶形式在本发明的范围内。
在另一个实施例中，本发明提供式(I)化合物，其中：
R1是C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中烷基或环烷基任选地经一到三个卤素原子取代；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5都是氢；
R6是C1-C3烷基或C3-C6环烷基；
Ra和Rb独立地是氢或C1-C3烷基；或Ra和Rb与其所连接的氮原子组合形成任选地在环中含有氧原子或氮原子的四员到六员杂环基；其中杂环基进一步任选地经独立地选自C1-C3烷基和羟基的一或两个基团取代；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
在另一个实施例中，本发明提供式(I)化合物，其中：
R1是环丙基；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5都是氢；
R6是环丙基；
Ra和Rb都是C1-C3烷基或Ra和Rb与其所连接的氮原子组合形成任选地在环中含有氧原子的四员到六员杂环基；其中杂环基进一步任选地经选自C1-C3烷基和羟基的一或两个基团取代；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
在另一个实施例中，本发明提供式(I)化合物，其中：
R1是C1-C3卤烷基；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5都是氢；
R6是环丙基；
Ra和Rb都是C1-C3烷基或Ra和Rb与其所连接的氮原子组合形成任选地在环中含有氧原子的四员到六员杂环基；其中杂环基进一步任选地经选自C1-C3烷基和羟基的一或两个基团取代；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
在另一个实施例中，本发明提供式(I)化合物，其中：
R1是C1-C3烷基或环丙基，其中烷基经三个氟原子取代；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5都是氢；
R6是环丙基；
Ra和Rb都是C1-C3烷基或Ra和Rb与其所连接的氮原子组合形成任选地在环中含有氧原子的四员到六员杂环基；其中杂环基进一步任选地经选自C1-C3烷基和羟基的一或两个基团取代；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
在另一方面中，本发明提供式(I)化合物，其中：
R1是C1-C3烷基或环丙基，其中烷基经三个氟原子取代；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5都是氢；
R6是环丙基；
Ra和Rb都是甲基；或Ra和Rb与其所连接的氮原子组合形成吗啉基或氮杂环丁基，其中氮杂环丁基在一个碳原子上经二烷基化或在一个碳上经羟基和甲基取代；或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
在另一个实施例中，本发明提供式(I)化合物，其中：
R1是C1-C3烷基或环丙基，其中烷基经三个氟原子取代；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5都是氢；
R6是环丙基；
Ra和Rb都是C1-C3烷基或Ra和Rb与其所连接的氮原子组合形成任选地在环中含有氧原子的四员到六员杂环基；其中杂环基进一步任选地经选自C1-C3烷基和羟基的一或两个基团取代；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施例中，本发明提供式(I)化合物，其中：
R1是C1-C3烷基或C1-C3环烷基，其中烷基或环烷基任选地经一到三个氟原子取代；
R2是氢；
R3是氢；
R4是氢；
R5是氢；
R6是C1-C3烷基、C1-C3卤烷基或C1-C3环烷基，其中环烷基任选地经一到两个氟原子取代；
Ra和Rb与其所连接的氮原子组合形成选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基组成的群组的杂环基；其中杂环基进一步任选地经选自C1-C3烷基和羟基的一或两个基团取代；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施例中，本发明提供式(I)化合物，其中：
R1是甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟环丙基、二氟环丙基或环丙基；
R2是氢；
R3是氢；
R4是氢；
R5是氢；
R6是甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟环丙基、二氟环丙基或环丙基；
Ra和Rb与其所连接的氮原子组合形成选自由氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基组成的群组的杂环基；其中杂环基进一步任选地经选自甲基、乙基、丙基以及羟基的一或两个基团取代；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
本发明化合物包括(但不限于)命名如下的那些化合物：
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-吗啉基吡啶酰胺(化合物1)
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)吡啶酰胺(化合物2)
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-吗啉基-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺(化合物3)
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺(化合物4)
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(二甲基氨基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺(化合物5)
5-(氮杂环丁-1-基)-4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物6)
(S)-5-(氮杂环丁-1-基)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺(化合物7)
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺(化合物8)
4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-吡咯烷-1-基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)
4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物10)
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-(4-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺(化合物11)
4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-派啶-1-基吡啶-2-甲酰胺(化合物12)
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(派啶-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺(化合物13)
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-羟基-4-甲基派啶-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺(化合物14)
4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-羟基-4-甲基派啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物15)
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺(化合物16)
4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物17)。
在一个方面中，本申请提供化合物、方法以及组合物，其使用或包括外消旋混合物、含有一个对映异构体的对映异构体过量(e.e.)的混合物或含有一个非对映异构体的非对映异构体过量(d.e.)的混合物。式(I)化合物可以包含至少1％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的一种具有所需ASK-1活性的立体异构体。举例来说，用于式(I)化合物(例如化合物3、4、5、7、8、11、13、14、16)的一般制备中的所有手性胺起始材料(例如RaRbNH)用作对映异构体的混合物。在另一个实例中，制备式(I)化合物的一般制备中的中间物E并且用作主要含有(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺的混合物。
在另一方面中，本申请提供使用或包括光学异构体、外消旋体或其其它混合物的方法、组合物；式I化合物或医药学上可接受的盐、前药或其溶剂合物。单一对映异构体或非对映异构体，即，光学活性形式可以通过外消旋体的不对称合成或拆分获得。外消旋体的拆分可以例如通过已知方法实现，如在拆分剂存在下的结晶或使用例如手性高压液相层析(HPLC)管柱的层析法。举例来说，化合物或医药学上可接受的盐、前药或其具有碳-碳双键的溶剂合物存在Z-和E-形式(或顺式-和反式-)。
命名法
使用根据国际纯粹与应用化学联合会(International Union of Pure andApplied Chemistry，IUPAC)设定的ChemBioDraw Ultra 11或Pipeline Pilot版本9.1.0的分子到化学名称部分的命名系统提供本发明化合物的名称。其它化合物或基团可以用常见名称或系统性或非系统性名称命名。本发明化合物的命名和编号用代表性式(I)化合物说明
其被命名为：(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(二甲基氨基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺。在另一个实例中，化合物具有以下结构：
其使用根据IUPAC型名称设定的Pipeline Pilot版本9.1.0的分子到化学名称部分的命名系统可以被称为4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酰胺；或使用ChemBioDraw Ultra的名称系统可以被称为4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶酰胺。
组合疗法
通过投与ASK1抑制剂治疗急性心血管疾病事件的人类患者通常展现受益于使用其它治疗剂的治疗的疾病或病况。这些疾病或病况可以具有心血管性质或可以与肺部病症、代谢病症、胃肠病症等相关。另外，一些通过投与ASK1抑制剂治疗急性心血管疾病事件的冠状动脉患者展现可以受益于使用抗生素、镇痛剂和/或抗抑郁剂以及抗焦虑剂的治疗剂的治疗的病况。
可以受益于ASK1抑制剂与其它治疗剂的组合治疗的心血管相关疾病或病况包括(但不限于)心绞痛，包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛(UA)、运动诱发的心绞痛、变异型心绞痛；心律不齐；间歇性跛行；心肌梗塞，包括非STE心肌梗塞(NSTEMI)；心力衰竭，包括充血性(或慢性)心力衰竭、急性心力衰竭；或复发性局部缺血。
适用于治疗心血管相关疾病或病况的治疗剂包括抗心绞痛剂、抗心力衰竭剂、抗血栓形成剂、抗心律失常剂、抗高血压剂以及降脂剂。
ASK1抑制剂与适用于治疗心血管相关病况的治疗剂共同投与允许增强患者目前正在接受的护理标准疗法。
抗心绞痛剂包括β-阻断剂、钙通道阻断剂以及硝酸盐。β阻断剂通过减轻心脏的工作负荷来减少心脏对氧的需求，使心率降低并且使剧烈的心脏收缩减少。β-阻断剂的实例包括醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)/氢氯噻嗪、比索洛尔、卡替洛尔(carteolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、普萘洛尔(propranolol)、索他洛尔(sotalol)(Betapace)以及地莫洛尔(timolol)。
硝酸盐使动脉和静脉扩张，从而提高冠状动脉血流并且降低血压。硝酸盐的实例包括硝酸甘油、硝酸盐贴片、异山梨醇二硝酸盐以及异山梨醇-5-单硝酸盐。
钙通道阻断剂阻止钙正常流动到心脏和血管的细胞中，使得血管松弛，从而增加血液和氧到心脏的供应。钙通道阻断剂的实例包括氨氯地平(amlodipine)、苄普地尔(bepridil)、地尔硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)(Nimotop)、尼索地平(nisoldipine)、维拉帕米(verapamil)以及尼卡地平(nicardipine)。
用于治疗心力衰竭的药剂包括利尿剂、ACE抑制剂、血管扩张剂以及强心甙。利尿剂消除组织和循环中的过量流体，从而缓解心力衰竭的多种症状。利尿剂的实例包括氢氯噻嗪、美托拉宗(metolazone)、呋喃苯胺酸(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、螺内酯(spironolactone)以及依普利酮(eplerenone)。
血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂通过扩张血管并且减小血流阻力来减轻心脏上的工作负荷。ACE抑制剂的实例包括贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)以及群多普利(trandolapril)。
血管扩张剂通过使血管松弛和扩张来减少血管上的压力。血管扩张剂的实例包括肼酞嗪(hydralazine)、二氮嗪(diazoxide)、哌唑嗪(prazosin)、氯压定(clonidine)以及甲基多巴(methyldopa)。ACE抑制剂、硝酸盐、钾通道活化剂以及钙通道阻断剂同样充当血管扩张剂。
强心甙是提高心脏收缩力的化合物。这些化合物增强心脏的泵送容量并且增加不规律心跳活动。强心甙的实例包括洋地黄(digitalis)、地高辛(digoxin)以及洋地黄毒苷(digitoxin)。
抗血栓形成剂抑制血液的凝固能力。存在三种主要类型的抗血栓形成剂：血小板抑制剂、抗凝血剂以及血栓溶解剂。
血小板抑制剂抑制血小板的凝固活性，从而减少动脉凝固。血小板抑制剂的实例包括乙酰水杨酸、噻氯匹啶(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、双嘧达莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、潘生丁苯磺唑酮(persantinesulfinpyrazone)、双嘧达莫、吲哚美辛(indomethacin)以及糖蛋白llb/llla抑制剂(如阿昔单抗(abciximab)、替罗非班(tirofiban)以及埃替非巴肽(eptifibatide))。β阻断剂和钙通道阻断剂同样具有血小板抑制作用。
抗凝血剂防止血块生长较大并且防止形成新血块。抗凝血剂的实例包括比伐卢定(bivalirudin)、华法林(warfarin)、未分化肝素(unfractionated heparin)、低分子量肝素、达那肝素(danaparoid)、来匹卢定(lepirudin)以及阿加曲班(argatroban)。
血栓溶解剂起分解现有血块作用。血栓溶解剂的实例包括链激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)以及替奈普酶(tenecteplase)以及组织纤维蛋白溶酶原活化因子。
抗心律失常剂用于治疗心率和心律的病症。抗心律失常剂的实例包括胺碘酮(amiodarone)、普鲁卡因胺(procainamide)、利多卡因(lidocaine)以及普罗帕酮(propafenone)。强心甙和β阻断剂同样用作抗心律失常剂。
抗高血压剂用于治疗高血压、血压始终高于正常血压的病症。高血压与包括充血性心力衰竭、动脉粥样硬化以及血块形成的许多方面心血管疾病相关。
抗高血压剂的实例包括α-1-肾上腺素拮抗剂，如哌唑嗪(脉宁平(Minipress))、甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)(可多华(Cardura))、盐酸哌唑嗪(脉宁平)、哌唑嗪、多噻嗪(脉宁嗪(Minizide))以及盐酸特拉唑嗪(terazosin hydrochloride)(高特灵(Hytrin))；β-肾上腺素拮抗剂，如普萘洛尔(心得安(Inderal))、纳多洛尔(康加尔多(Corgard))、地莫洛尔(布洛卡登(Blocadren))、美托洛尔(洛普拉瑟(Lopressor))以及品多洛尔(pindolol)(维思康(Visken))；中心α-肾上腺素受体促效剂，如盐酸氯压定(降保适(Catapres))、盐酸氯压定以及氯噻酮(chlorthalidone)(克洛普斯、康百普斯(Clorpres,Combipres))、乙酸胍那苄(guanabenz Acetate)(怀特辛(Wytensin))、盐酸胍法新(guanfacine hydrochloride)(田纳西(Tenex))、甲基多巴(爱道美(Aldomet))、甲基多巴和氯噻嗪(爱道克罗(Aldoclor))、甲基多巴和氢氯噻嗪(爱道里尔(Aldoril))；组合的α/β-肾上腺素拮抗剂，如拉贝洛尔(诺莫戴、湍泰低(Normodyne,Trandate))、卡维地洛(寇瑞格(Coreg))；肾上腺素神经元阻断剂，如胍乙啶(guanethidine)(伊斯美林(Ismelin))、蛇根素碱(reserpine)(利血平(Serpasil))；中枢神经系统作用抗高血压剂，如氯压定(降保适)、甲基多巴(爱道美)、胍那苄(怀特辛)；抗血管紧张素II药剂；ACE抑制剂，如培哚普利(艾声诺(Aceon))、卡托普利(刻甫定(Capoten))、依那普利(沃热泰克(Vasotec))、赖诺普利(普林瑞、捷赐瑞(Prinivil,Zestril))；血管紧张素-II受体拮抗剂，如坎地沙坦(Candesartan)(阿塔堪得(Atacand))、依普罗沙坦(Eprosartan)(特维妥(Teveten))、依贝沙坦(Irbesartan)(阿维博(Avapro))、氯沙坦(Losartan)(寇扎(Cozaar))、替米沙坦(Telmisartan)(美卡素(Micardis))、维沙坦(Valsartan)(代文(Diovan))；钙通道阻断剂，如维拉帕米(卡朗、异搏定(Calan,Isoptin))、地尔硫卓(恬尔心(Cardizem))、硝苯地平(阿达拉特、普罗卡地亚(Adalat,Procardia))；利尿剂；直接血管扩张剂，如硝普盐(nitroprusside)(尼普拉德(Nipride))、二氮嗪(海博斯塔(Hyperstat)IV)、肼酞嗪(阿普利素(Apresoline))、米诺地尔(minoxidil)(洛尼定(Loniten))、维拉帕米；以及钾通道活化剂，如阿普卡林(aprikalim)、比卡林(bimakalim)、克罗卡林(cromakalim)、依马卡林(emakalim)、尼可地尔(nicorandil)以及吡那地尔(pinacidil)。
降脂剂用于较低血液中存在的胆固醇或脂肪糖的量。降脂剂的实例包括苯扎贝特(bezafibrate)(苯扎利普(Bezalip))；环丙贝特(ciprofibrate)(莫达林(Modalim))以及他汀类(statins)，如阿托伐他汀(atorvastatin)(立普妥(Lipitor))、氟伐他汀(fluvastatin)(来适可(Lescol))、洛伐他汀(lovastatin)(美瓦寇、奥尔特寇(Mevacor,Altocor))、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)(立瓦罗、匹他瓦(Livalo,Pitava))、普伐他汀(pravastatin)(利迫斯塔(Lipostat))、罗素他汀(rosuvastatin)(克瑞斯妥(Crestor))以及辛伐他汀(simvastatin)(泽寇(Zocor))。
需要ASK1抑制剂的患者通常罹患继发性医学病况，如代谢病症、肺部病症、外周血管病症或胃肠病症中的一或多者。此类患者可以受益于包含向患者投与与至少一种治疗剂组合的本发明化合物的组合疗法的治疗。
肺部病症指的是与肺脏相关的任何疾病或病况。肺部病症的实例包括(但不限于)哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎以及肺气肿。
用于治疗肺部病症的治疗剂的实例包括支气管扩张剂，包括β2促效剂和抗胆碱激导性剂、皮质类固醇以及电解质补充剂。用于治疗肺部病症的治疗剂的特定实例包括肾上腺素、特布他林(terbutaline)、沙丁胺醇(albuterol)、沙美特罗(salmeterol)、施立稳(Serevent)、茶碱(theophylline)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托铵(tiotropium)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、镁以及钾。
代谢病症的实例包括(但不限于)糖尿病，包括I型和II型糖尿病；代谢综合症；血脂异常；肥胖症；葡萄糖不耐；高血压；高血清胆固醇；以及较高甘油三酯。
用于治疗代谢病症的治疗剂的实例包括抗高血压剂和降脂剂，如上文“心血管药剂组合疗法”部分中所描述。用于治疗代谢病症的其它治疗剂包括胰岛素、磺酰脲、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂以及肠促胰岛素模拟物。
外周血管病症是与位于心脏和大脑外部的血管(动脉和静脉)相关的病症，包括例如外周动脉疾病(PAD)，其为当向内脏、手臂以及腿供血的动脉由于动脉粥样硬化而变得完全或部分堵塞时产生的病症。
胃肠病症指的是与胃肠道相关的疾病和病况。胃肠病症的实例包括胃食道逆流病(GERD)、炎性肠病(IBD)、肠胃炎、胃炎和消化性溃疡疾病以及胰脏炎。
用于治疗胃肠病症的治疗剂的实例包括质子泵抑制剂，如泮托拉唑(pantoprazole)(普罗托尼克斯(Protonix))、兰索拉唑(lansoprazole)(普利西得(Prevacid))、埃索美拉唑(esomeprazole)(耐信(Nexium))、奥美拉唑(omeprazole)(普利乐(Prilosec))、雷贝拉唑(rabeprazole)；H2阻断剂，如西咪替丁(cimetidine)(泰胃美(Tagamet))、雷尼替丁(ranitidine)(善胃得(Zantac))、法莫替丁(famotidine)(派普西得(Pepcid))、尼沙替丁(nizatidine)(爱西得(Axid))；前列腺素，如迷索前列醇(misoprostoL)(塞特泰克(Cytotec))；硫糖铝(sucralfate)；以及解酸剂(antacids)。
镇痛剂是用于减轻疼痛的治疗剂。镇痛剂的实例包括鸦片剂(opiates)和吗啡样剂(morphinomimetics)，如芬太尼(fentanyl)和吗啡(morphine)；扑热息痛；NSAID以及COX-2抑制剂。
医药组合物和投与
根据本发明提供的化合物通常以医药组合物形式投与。本发明因此提供含有以下作为活性成分的医药组合物：所描述的化合物中的一或多者或其医药学上可接受的盐或酯以及一或多种医药学上可接受的赋形剂、载剂(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、穿透增强剂、增溶剂以及佐剂。医药组合物可以单独或与其它治疗剂组合投与。此类组合物以医药领域中熟知的方式制备(参见例如雷明顿医药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences),梅斯出版公司(Mace Publishing Co.),宾夕法尼亚州费城(Philadelphia,PA),第17版(1985)；以及现代药剂学(ModernPharmaceutics),马塞尔德克公司(Marcel Dekker,Inc.)第3版(G.S.班克(Banker)和C.T.罗兹(Rhodes)编)。
医药组合物可以通过具有类似效用的可接受的药剂投与模式中的任一者单剂量或多剂量投与，所述药剂投与模式例如，如以引用的方式并入的那些专利和专利申请中所描述，包括经直肠、经颊、鼻内以及经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、非经肠、肌内、皮下、经口、局部投与，作为吸入剂，或例如经由如支架的浸渍或涂布装置，或动脉插入圆柱形聚合物投与。
一种投与模式是不经肠的，尤其是通过注射投与。本发明的新颖组合物可以并入用于注射投与的形式包括水或油悬浮液或乳液，其具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液，以及类似医药媒剂。盐水溶液也通常用于注射，但在本发明的上下文中不优选采用。还可以采用乙醇、丙三醇、丙二醇、液体聚乙二醇等(以及其适合的混合物)、环糊精衍生物以及植物油。可以例如通过使用涂层(如卵磷脂)、在分散液情况下通过维持所需粒径和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。微生物作用的预防可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来实现。
通过在具有如上文所列举的各种其它成分的适当溶剂中并入所需量的根据本发明的化合物(视需要继而进行过滤灭菌)来制备无菌可注射溶液。一般来说，通过将各种灭菌活性成分并入含有碱性分散介质和来自上文所列举的那些成分的所需其它成分的无菌媒剂中来制备分散液。在无菌散剂用于制备无菌可注射溶液的情况下，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其由先前的无菌过滤溶液得到活性成分加上任何其它所需成分的散剂。
经口投与是根据本发明的化合物的另一种投与途径。投与可以经由胶囊或肠溶衣片剂或类似物。在制得包括至少一种本文所述化合物的医药组合物过程中，通常通过赋形剂和/或包封在可以呈胶囊、药囊、纸或其它容器形式的所述载剂内来稀释活性成分。当赋形剂用作稀释剂时，其可以呈固体、半固体或液体材料(如上所述)形式，其充当活性成分的媒剂、载剂或介质。因此，组合物可以呈以下形式：片剂、丸剂、散剂、口含剂、药囊、扁胶剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏、软及硬明胶胶囊、无菌可注射溶液以及无菌封装散剂。
适合的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆以及甲基纤维素。调配物可以另外包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。
本发明组合物可以经调配，以便在通过采用所属领域中已知的程序向患者投与之后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于经口投与的控制释放药物递送系统包括含有聚合物涂布的贮囊或药物-聚合物基质调配物的渗透泵系统和溶解系统。控制释放系统的实例在美国专利第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号以及第5,616,345号中给出。供用于本发明方法中的另一种调配物采用经皮递送装置(“贴片”)。此类经皮贴片可以用于提供本发明化合物以控制量连续或非连续输注。用于递送医药剂的经皮贴片的建构和使用是所属领域中所熟知。参见例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号以及第5,001,139号。可以建构此类贴片以持续、脉冲式或按需求递送医药剂。
组合物优选以单位剂型调配。术语“单位剂型”指的是适用作人类个体和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，各单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性材料，其与适合的医药赋形剂(例如片剂、胶囊以及安瓿)结合。化合物一般以医药学有效量投与。优选地，对于经口投与来说，各剂量单位含有1mg到2g的本文所述化合物，并且对于肠胃外投与来说，优选含有0.1mg到700mg的本文所述化合物。然而，应理解，化合物的实际投与量通常将由医生鉴于相关情形而决定，所述情形包括待治疗的病症；所选择的投与途径；投与的实际化合物和其相对活性；个体患者的年龄、重量以及反应；患者症状严重程度等。
为了制备固体组合物(如片剂)，将主要活性成分与医药赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预调配组合物。当提及这些预调配组合物是均匀的时，意味着活性成分通常均匀分散在整个组合物中，以便组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂以及胶囊。
本发明的片剂或丸剂可以经涂布或以其它方式混配以提供剂型，其具有作用时间长或保护免受胃的酸性条件的作用的优势。举例来说，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈前者上的包膜形式。两个组分可以由用以在胃中抵抗崩解并且允许内部组分完好传递到十二指肠中或延迟释放的肠溶性层间隔开。各种材料可以用于此类肠溶性层或涂层，此类材料包括多种聚合酸和聚合酸与此类材料(如虫胶、鲸蜡醇以及乙酸纤维素)的混合物。
用于吸入或吹入的组合物包括医药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及散剂。液体或固体组合物可以含有如上文所描述的适合的医药学上可接受的赋形剂。优选地，组合物通过用于局部或全身作用的经口或经鼻呼吸道途径投与。优选医药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入或所述雾化装置可以连接到面罩托上或间歇性正压呼吸机上。可以优选地以适当的方式经口或经鼻从递送调配物的装置投与溶液、悬浮液或散剂组合物。
合成式I化合物
本发明化合物可以使用本文所公开的方法和鉴于本文中的本发明和所属领域中熟知的方法将是显而易见的其常规修改制备。除本文中的教示外，还可以使用常规并且熟知的合成方法。本文所描述的典型化合物，例如具有式(I)中的一或多者所描述的结构的化合物的合成可以如以下流程A中所描述和或以下实例中所提供来实现。如果是可获得的，那么试剂可以商购自例如西格玛阿尔德里奇(Sigma Aldrich)或其它化学供应商。
流程A
首先通过使用如亚硫酰氯或乙二酰氯的酰基卤形成剂转化为酰基氯来将4-溴噻唑甲酸(1)转化为碳酰肼。随后用肼处理酰基卤形成碳酰肼(2)。在二甲基甲酰胺二甲基缩醛和适当取代的伯胺存在下使碳酰肼环化获得具有所需R1取代基的三唑(3)。或者，酰基卤通过与适当取代的胺(R1NH2)的反应形成化合物(1)的对应酰胺而转化为胺。酰胺通过使用已知条件或如本文所描述与劳氏试剂(Lawesson's reagent)的反应转化为硫代酰胺。硫代酰胺随后与肼反应获得三唑(3)。三唑(3)经由与含乙酸铜和氢氧化铵的DMF或本领域的普通技术人员已知的其它溶剂的反应转化为氨基类似物(中间物A)。
通过将化合物(4)与具有所需R6取代基的适当取代的咪唑偶合来开始制备中间物C。使用如Pd(dppf)Cl2的钯试剂，在含一氧化碳的质子溶剂(如丁醇)存在下使所得产品(5)羰基化。将所得酸(6)分离为中间物C。随后使中间物C与中间物A反应以形成酰胺中间物D。使中间物D进行SNAr反应并且转化为所需式(I)胺化合物。本领域的普通技术人员遵循以上一般流程、本文所提供的特定程序或此类从业者已知的其它文献来源能够进行本文中的反应。
一般合成：
根据本发明的化合物的典型实施例可以使用下文所描述的一般反应方案合成。鉴于本文中的描述将显而易见，可以通过用具有类似结构的其它材料取代起始材料来改变一般方案以产生对应不同的产物。随后是合成描述以提供起始材料可以如何改变来提供对应产物的数个实例。鉴于所定义取代基的所需产物，必需起始材料一般可以通过检测来确定。起始材料典型地获自商业来源或使用公开方法合成。为了合成本发明的实施例的化合物，检测待合成化合物结构将提供各取代基的特性。鉴于本文中的实例，最终产物的特性将通过简单的检测方法一般使必需起始材料的特性显而易见。
合成反应参数
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在与其一起描述的反应条件下是惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、三氯甲烷、氯化甲烷(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶等)。除非相反地说明，否则本发明反应中所使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体，优选氮气下进行。
制备2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-胺(中间物A)
步骤1：制备4-溴噻唑-2-碳酰肼：
向4-溴噻唑-2-甲酸(2.0g，9.8mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加SOCl2(710μL，9.8mmol)，并且使反应物回流3小时。浓缩反应物，使残余物悬浮于EtOH(10mL)中，添加肼水合物(2.4mL，49mmol)，并且将反应物加热到回流90分钟。浓缩反应物，将其悬浮于CH3CN中，过滤并且用CH3CN、Et2O洗涤固体，并且干燥获得1.7g(77％)呈黄色固体状的4-溴噻唑-2-碳酰肼。M+1＝222.1
步骤2：制备4-溴-2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑：
将4-溴噻唑-2-碳酰肼(620mg，2.8mmol)和甲苯(9mL)添加到可密封小瓶中，添加DMF·DMA(920μL，6.9mmol)并且搅拌反应物5分钟。添加环丙胺(770μL，11mmol)和AcOH(160μL，2.8mmol)并且在微波反应器中在150℃下加热反应物30分钟。浓缩反应物并且通过急骤层析法(1→7％MeOH/CH2Cl2)纯化获得740mg 4-溴-2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑(混杂有DMF·DMA，但直接用于下一步骤中)。
步骤3：制备2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-胺：
向微波小瓶中添加上文所合成的溴噻唑(1.0g，3.7mmol)、Cu(acac)2(97mg，0.37mmol)以及Cs2CO3(2.4g，7.4mmol)并且使烧瓶装有N2。添加戊二酮(150μL，1.5mmol)、DMF(8mL)以及氢氧化铵(1.1mL，300μL/mmol)并且将反应物加热到90℃。当通过HPLC判定反应完成时(约4小时)，经硅藻土过滤混合物，用CH2Cl2洗涤硅藻土，浓缩滤液并且通过急骤层析法(6→13％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物获得480mg(历经两个步骤为63％)呈油状的2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-胺。M+1＝208.2
制备2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-胺(中间物B)
步骤1：制备4-溴噻唑-2-甲酸：
在-78℃下向2,4-二溴噻唑(50g，207mmol，1.0当量)于Et2O(1000ml)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(90ml，2.5M，1.1当量)并且将其搅拌一小时。在-78℃下将反应溶液倒入干燥CO2中并且使反应混合物升温到室温。TLC和LCMS显示反应完成。用水(100ml)淬灭反应。移出Et2O相。将水相pH调整到2到3并且用乙酸乙酯萃取。干燥、过滤并浓缩有机相获得35g(82％产率)4-溴噻唑-2-甲酸。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ8.23(1H,s)
步骤2到3：制备(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲酰胺：
向4-溴噻唑-2-甲酸(80g，1.0当量)于SOCl2(300ml)中的混合物中添加DMF(10滴)。使其回流5小时并且浓缩。将残余物溶解于DCM(300ml)中并且在0℃下添加到(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐(60.5g，1.05当量)与Et3N(117g，3.0当量)的溶液中。将其搅拌过夜。TLC和LCMS显示反应完成。将其用水淬灭并且用DCM萃取。干燥、过滤并浓缩有机相。通过管柱纯化残余物获得62g(53％产率)(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲酰胺。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(1H,s),7.17(1H,br s),4.74-4.76(1H,m),1.39(3H,d,J＝6.8Hz)。
步骤4：制备(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-硫代酰胺
向(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲酰胺(50g，1.0当量)于甲苯(1000ml)中的溶液中添加劳氏试剂(100g，1.5当量)。使其回流过夜。TLC和LCMS显示反应完成。将其浓缩并且通过管柱纯化残余物获得46g(88％产率)(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-硫代酰胺。
步骤5：制备(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲腙酰胺
向(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-硫代酰胺(46g，1.0当量)溶液中添加肼水合物(15g，2.0当量)。使其回流过夜。TLC和LCMS显示反应完成。将其浓缩并且通过急驟管柱纯化残余物获得48g(100％产率)(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲腙酰胺。
步骤6：制备(S)-4-溴-2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑
在90℃下将含(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲腙酰胺(55g)的三乙氧甲烷(500ml)搅拌3小时并且随后在130℃下过夜并且浓缩反应物。通过管柱纯化残余物获得44g(77％产率)(S)-4-溴-2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(1H,s),7.43(1H,s),6.48-6.52(1H,m),1.83(3H,d,J＝7.2Hz)。
步骤7：制备(S)-2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-胺(中间物B)
向(S)-4-溴-2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑(50g，120mmol，1.0当量)于DMF(500ml)中的溶液中添加Cu(acac)2(3.2g，12mmol，0.1当量)、乙酰丙酮(1.2g，0.1当量)以及NH4OH(50ml，浓缩物)。在90℃下将其搅拌过夜并且将其浓缩。将残余物溶解于MeOH(500ml)中并且将其过滤。浓缩滤液并且通过管柱纯化残余物获得9.6g(24％产率)中间物B。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(1H,s),6.58-6.65(1H,m),6.14(1H,s),4.20(2H,brs),1.77(3H,d,J＝7.2Hz)；ESI MS:264([M+1])。
制备4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶甲酸(中间物C)
步骤1：制备2-氯-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶
在65℃下加热2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1.8g，1.00mmol)、4-环丙基咪唑(982mg，9.10mmol)、Cu2O(100mg，0.700mmol)、8-羟基喹啉(152mg，1.05mmol)、碳酸铯(4.60g，14.0mmol)以及PEG-3350(1.4g)于丁腈(50mL)中的悬浮液16小时。反应混合物经硅藻土过滤，浓缩并且将残余物分配于二氯甲烷与水之间。分离层并且用二氯甲烷洗涤水层两次。干燥(MgSO4)、过滤并浓缩合并的有机层。通过急骤层析法(15→60％EtOAc/己烷)纯化残余物获得2-氯-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶(702mg，42％产率)。
步骤2：制备4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶甲酸丁酯
使2-氯-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶(730mg，3.07mmol)和Pd(dppf)Cl2(112mg，0.159mmol)悬浮于脱气BuOH中，并且用一氧化碳净化反应器并且将一气球CO附加到反应器中。将混合物加热到70℃持续90分钟，经硅藻土过滤并且浓缩。使残余物通过短硅胶塞获得4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶甲酸丁酯(860mg，93％)。
步骤3：制备4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶甲酸
将4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶甲酸酯(640mg，2.11mmol)溶解于1NHCl(5mL)中并且将反应物加热到100℃过夜。去除溶剂，添加CH3CN并且去除溶剂获得4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶甲酸，其直接用于后续反应中(假定100％转化率)。
酰胺偶合反应的代表性程序：
制备4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-氟吡啶甲酰胺(中间物D)
向中间物C·HCl(340mg，1.2mmol)、中间物A(261mg，1.26mmol)、HATU(638mg，1.68mmol)以及N-甲基吗啉(330μL，3.00mmol)的混合物中添加DMF(5mL)并且搅拌反应物2小时。浓缩混合物，将其再溶解于极少量CH3CN中，并且逐滴添加水直到形成粘稠浆液为止。通过过滤分离固体并且用CH3CN洗涤获得320mg(61％产率)。M+1＝437.2
根据相同程序制备中间物E：
芳基氟的SNAr置换产生最终产物的代表性程序：
制备4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-吗啉基吡啶酰胺
向中间物D(450mg，1.03mmol)和K2CO3(430mg，3.09mmol)于DMF(3mL)中的混合物中添加吗啉(270μl，3.09mmol)并且将反应物加热到80℃过夜。浓缩反应物并且将其通过RP-HPLC纯化获得390mg(75％产率)4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-吗啉基吡啶酰胺。由制备型HPLC将所有最终化合物分离为HCl盐。
C24H25N9O2S.504.2.(M+1)。1H NMR(DMSO)δ10.99(s,1H),9.57(s,1H),8.79(s,1H),8.64(s,1H),8.27(s,1H),7.99(s,2H),4.05-4.09(m,1H),3.61-3.64(m,4H),2.90-3.05(m,4H),2.04-2.08(m,1H),1.03-1.09(m,6H),0.85-0.90(m,2H)。
使用适当的胺和指定中间物以类似方式制备以下化合物。
经由中间物D制备
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)吡啶酰胺C24H25N9O2S.504.2.(M+1)。1H NMR(DMSO)δ10.74(s,1H),9.32(s,1H),8.76(s,1H),8.14(s,1H),8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.77(s,1H),4.02-4.06(m,1H),3.67(dd,J＝8.0,20.4Hz,4H),2.01-2.06(m,1H),1.37(s,3H),1.03-1.10(m,6H),0.83-0.86(m,2H)。
经由中间物E制备
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-吗啉基-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺C24H24F3N9O2S.560.2.(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.46(s,1H),9.56(s,1H),9.23(s,1H),8.64(s,1H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),7.99(s,1H),6.78-6.82(m,1H),3.61-3.65(m,4H),2.90-2.94(m,4H),2.02-2.06(m,1H),1.83(d,J＝7.2Hz,3H),1.03-1.07(m,2H),0.86-0.88(m,2H)。
经由中间物E制备
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺C24H24F3N9O2S.560.1.(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.21(s,1H),9.24(br s,1H),9.22(s,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.96(s,1H),7.75(s,1H),6.79(五重峰,J＝7.2Hz,1H),3.67(dd,J＝8.0,19.6Hz,4H),2.68(s,1H),2.02-2.05(m,1H),1.82(d,J＝7.2Hz,3H),1.37(s,3H),1.01-1.06(m,2H),0.81-0.85(m,2H)。
经由中间物E制备
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(二甲基氨基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺C22H22F3N9OS.518.1.(M+1)。1H NMR(DMSO)δ11.32(s,1H),9.43(s,1H),9.23(s,1H),8.55(s,1H),8.17(s,1H),7.98(s,1H),7.84(s,1H),6.80(五重峰,J＝7.2Hz,1H),2.73(s,6H),2.02-2.06(m,1H),1.83(d,J＝7.2Hz,3H),1.01-1.06(m,2H),0.84-0.88(m,2H)。
式(I)化合物的其它一般制备
其中
R2是H、R3是H、R4是H
R5是H、R6是环丙基
其中Ra、Rb以及R1是式(I)中所定义。
在2mL反应小瓶中放置适当的胺亲核试剂(4.1当量)和K2CO3(6.1当量)。向其中添加中间物D或E(1.0当量)于NMP(0.15M)中的溶液。在80℃下加热混合物16小时。将其冷却到室温并且向其中添加EtOAc。将所得上清液转移到单独的收集管中。通过吉内瓦克(Genevac)移出溶剂并且用水洗涤所得固体并且干燥得到所需产物。通过LCMS分析检验产物特性。
制备4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
在2ml反应小瓶中放置吡咯烷-3-醇盐酸盐(22.7mg，0.19mmol)和K2CO3(38mg，0.28mmol)。向其中添加中间物D(20mg，0.046mmol)于NMP(0.3mL)中的溶液。在80℃下加热混合物16小时。将其冷却到室温并且向其中添加EtOAc(1mL)。通过吉内瓦克移出溶剂并且用水洗涤所得固体并且干燥得到4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物10)。LRMS(ESI+)m/z[M+H]+C24H26N9O2S计算值：504.2、504.1。
使用中间物D以类似方式制备化合物6、9、12、15以及17。
5-(氮杂环丁-1-基)-4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物6)。LRMS(ESI+)m/z[M+H]+C23H23N9OS计算值：474.2，实测值：474.2。
4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-吡咯烷-1-基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)。LRMS(ESI+)m/z[M+H]+C24H25N9OS计算值：488.2，实测值：488.2。
4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-哌啶-1-基吡啶-2-甲酰胺(化合物12)。LRMS(ESI+)m/z[M+H]+C25H27N9OS计算值：502.2，实测值：502.1。
4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物15)。LRMS(ESI+)m/z[M+H]+C26H29N9O2S计算值：532.2，实测值：532.1。
4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物17)。LRMS(ESI+)m/z[M+H]+C25H28N10OS计算值：517.2，实测值：517.1。
使用中间物E以类似一般制备程序制备化合物7、8、11、13、14以及16。
(S)-5-(氮杂环丁-1-基)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺(化合物7)。LRMS(ESI+)m/z[M+H]+C23H22F3N9OS计算值：530.2，实测值：530.2。
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺(化合物8)。LRMS(ESI+)m/z[M+H]+C24H24F3N9OS计算值：544.2，实测值：543.8。
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-(4-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺(化合物11)。LRMS(ESI+)m/z[M+H]+C24H24F3N9O2S计算值：560.2，实测值：560.2。
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(哌啶-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺(化合物13)。LRMS(ESI+)m/z[M+H]+C25H26F3N9OS计算值：558.2，实测值：557.9。
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺(化合物14)。LRMS(ESI+)m/z[M+H]+C26H28F3N9O2S计算值：588.2，实测值：587.9。
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺(化合物16)LRMS(ESI+)m/z[M+H]+C25H27F3N10OS计算值：573.2，实测值：573.1。
效用、测试以及投与
一般效用
式I化合物被认为在治疗响应于ASK1抑制剂投与的病况方面有效。具体来说，式I化合物适用于治疗宽范围的疾病，例如自身免疫病症；炎性疾病；心血管疾病(包括糖尿病、糖尿病性肾病以及其它糖尿病并发症)；心-肾疾病，包括肾脏疾病；纤维化疾病；呼吸道疾病(包括COPD、特发性肺纤维化(IPF)以及急性肺损伤)；急性肝脏疾病和慢性肝脏疾病；以及神经变性疾病。
测试
如以下实例中所描述并且通过所属领域的技术人员显而易见的方法进行活性测试。
包括以下实例以展示本发明的优选实施例。所属领域的技术人员应了解，以下实例中所公开的技术代表本发明人发现在本发明的实践中运行良好的技术，并且因此可以视为构成其实践的优选模式。然而，根据本发明，所属领域的技术人员应了解，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以对所公开的特定实施例作出许多改变并且仍获得相同或类似结果。
生物学分析
为了评估本发明化合物对ASK1(细胞凋亡信号调节激酶1)激酶的抑制活性，使用测定从ATP转移到肽底物的磷酸盐量的TR-FRET ASK1激酶分析来检测其活性。
材料和方法
试剂
去磷酸化重组人类ASK1激酶来自吉利德科学(Gilead Sciences)。小分子激酶抑制剂星形孢菌素(目录号S6942)和二硫苏糖醇(DTT，目录号43815-5G)获自西格马化学(Sigma Chemicals)(密苏里州圣路易斯(St.Louis,MO))。ATP(目录号7724)来自昂飞(Affymetrix)(加利福尼亚州圣克拉拉(Santa Clara,CA))并且测试化合物来自吉利德科学。HTRF KinEASETM-STK S3套组获自西斯拜欧(Cisbio)(马萨诸塞州贝德福德(Bedford,Mass))。所有其它试剂都是可商购的最高级别。
分析
分析法使用HTRF侦测(6.1)来测量通过ASK1激酶的生物素标记肽底物磷酸化水平。这是基于来自西斯拜欧(6.1)的KinEASETM-STK手册的竞争性时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)免疫分析。用10mM MOP缓冲液(pH 7.0，含有10mM Mg-乙酸酯、0.025％NP-40、1mM DTT、0.05％BSA以及1.5％丙三醇)培育测试化合物、1μM STK3肽底物、4nM ASK1激酶30分钟，随后添加100μM ATP开始激酶反应并且培育3小时。添加用1×Eu3+穴状化合物缓冲液(含有10mM EDTA和125nM抗生蛋白链菌素XL665)标记的肽抗体终止反应并且使用珀金埃尔默(PerkinElmer)的Envision 2103多标记读取器检测磷酸化肽底物。在615nm(穴状化合物)和665nm(XL665)下测量荧光并且计算各孔的665nm/615nm比。所得TR-FRET水平(665nm/615nm比)与磷酸化水平成正比。在这些分析条件下，肽底物磷酸化程度随时间和酶浓度是线性的。关于Km和酶特定活性，分析系统产生不变的结果。对于抑制实验(IC50值)，用固定浓度ATP、肽以及数种固定浓度抑制剂进行活动。星形孢菌素、非选择性激酶抑制剂用作阳性对照。所有酶活性数据都报导为四次测定的平均值。
数据分析
根据以下等式计算IC50值：
y＝范围/{1+(x/IC50)s}+背景
其中x和y分别表示抑制剂浓度和酶活性。酶活性表达为从ATP并入底物肽中的磷酸盐量。范围是最大y范围(无抑制剂，DMSO对照)并且s是斜率因子(6.2)。
结果
遵循以上方法，测试的式(I)化合物抑制ASK1，如下文所示。
数据表明测试的式(I)化合物是ASK-1受体的有效抑制剂。
ASK1(细胞凋亡信号调节激酶1)293基于细胞的分析(细胞EC50)
在稳定表达AP-1:荧光素酶报告子构建体(293/AP1-Luc细胞-拜力公司(PanomicsInc.)，6519敦巴顿圆(Dumbarton Circle)，加利福尼亚州弗里蒙特(Fremont,CA))的细胞中分析化合物的细胞浓度。细胞感染有表达激酶活性ASK1(大鼠ASK1 cDNA的631-1381)的腺病毒，其将激活AP-1转录因子并且增加荧光素酶表达。ASK1抑制剂将降低ASK1酶活性并且因此降低AP-1转录因子的活性并且减少荧光素酶表达。
1.这一方案所需材料
2.参考材料
1.拜力293/AP1-Luc稳定细胞株产品插页。
2.普洛麦格Steady-Glo荧光素酶分析系统产品插页。
3.所需培养基
3.完全生长培养基，“CGM”
a.DMEM(美的泰克)
b.10％FBS
c.1％PSG
d.100ug/mL潮霉素B
4.分析培养基，“AM”
e.DMEM(英维罗根)
f.25mM HEPES
g.1mM丙酮酸钠
h.1％PSG
4.方法
维持：
1.根据供应商的说明书，293/AP1-Luc维持293/A细胞；在T150烧瓶中约80％汇合时采集细胞如下：
a.抽吸培养基，用约12mL无菌D-PBS轻轻洗涤，抽吸。
b.添加5mL胰蛋白酶-EDTA，轻轻倾斜以涂布烧瓶，并且在37℃下培育约5分钟。
c.不要轻拍烧瓶；添加5mL CGM，用细胞悬浮液洗涤烧瓶4次，将其转移到50mL圆锥小瓶中，在1200rpm下离心5分钟。
d.从细胞集结粒中抽吸培养基，添加20mL到30mL CGM，通过吸取6次使集结粒再悬浮，通过细胞过滤器以分散凝集块(必要时)，并且用血细胞计数器对细胞进行计数。
分析第1天：
2.除再悬浮细胞集结粒外，如上所述采集细胞。
对细胞进行计数并且稀释到1.5×105个细胞/毫升；添加腺病毒以使得每个细胞存在5个感染性形成单位。
3.使用伯腾(BioTek)uFill(80uL/孔)，以1.2×104细胞/孔将细胞填装(20mL到30mL)并且涂抹到格雷内尔聚-D-赖氨酸涂布的384孔培养板中。
4.立即在含湿气培育箱(37℃，5％CO2)中培育具有0.4uL化合物剂量系列(于100％DMSO中)的剂量板24小时。
分析第2天：
5.如下处理培养板(根据制造商的说明书)：
a.将培养板放在层流通风橱中并且在室温下露出30分钟以便冷却。
b.从分析孔中移出60uL AM
c.每孔添加20uL Steady-Glo萤火虫底物，在室温下静置10分钟到20分钟
d.用白色衬带盖住分析板底部。
e.在荧光盘读取器上获得数据
通过用表达催化惰性ASK1突变体、在残基709处具有赖氨酸到精氨酸的突变的腺病毒感染细胞来产生100％抑制阳性对照孔。
结果
以上数据表明式(I)化合物，尤其所测试的化合物展现有效的体外功效。
人类全血CXCL1分析
试剂
收集于肝素钠玻璃真空管(BD生物科学公司366480号)中的人类血液获自斯坦福血液中心(Stanford Blood Center)(加利福尼亚州帕洛阿尔托(Palo Alto,Ca))。红血细胞铵-氯-钾(ACK)裂解缓冲液获自英维罗根(A10492-01)。磷酸盐缓冲盐水(PBS，21-031-CV)和RPMI640培养基(10-040-CV)购自塞尔格罗(Cellgro)。50ml圆锥管来自BD生物科学公司(352070)。所使用的Multiscreen过滤板(MSBVS1210)以及真空96孔培养板的分流器(MAVM0960R)购自EMD密理博公司(EMD Millipore Inc.)。移液管(13-711-20)和血细胞计数器(0267110)购自赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific)。来自贝克曼库尔特(Beckmann Coulter)的Allegra X15R用于分离PBMC过程中的所有离心步骤。
分别以10mM和100mM的浓度将ASK1抑制剂和金诺芬(Auranofin)(恩佐生命科学公司(Enzo Life Sciences Inc.)BML-EI206-0100)溶解于二甲亚砜(DMSO，西格玛阿尔德里奇目录号472301)中。在-20℃下冷冻储存等分试样直到使用时间并且不再次使用或再次冷冻。在盐水(pH 4.5-7，赫士睿公司(Hospira Inc)，RL-2099)中预先形成ASK1抑制剂的连续稀释液。细胞提取物缓冲液(FNN0011)和停止蛋白酶/磷酸酶抑制剂混合液(78442)分别购自生命技术公司(Life Technologies,Inc.)和赛默飞世尔科技公司。伯克尔科学(Boekelscientific)摇荡器II用于搅拌处理间的培养板。用来自密理博的ELISA分析来对CXCL1蛋白质进行定量。
化合物处理和金诺芬刺激
将10mM ASK1抑制剂DMSO储备液稀释于盐水中形成100μM(10×)操作溶液。使其在盐水中经受八个位置三倍连续稀释系列，其中各浓度在10×最终预期浓度下。将10uL各种10×操作储备液添加到含有90μl全血的96培养板的八个孔中，产生10uM到1.5nM的剂量范围(分析板配置显示于图1中)，其中每个浓度具有八个复制样品。在37℃和5％CO2培育箱中培育样品一小时。在RPMI培养基中将100mM金诺芬储备液稀释到100μM，并且向分析板各孔中添加5ul以获得大致5μM的最终浓度。在未用Ask1抑制剂或金诺芬处理的对照样品中，添加与培育有最高浓度测试化合物(0.1％最终DMSO浓度)的孔等效的量的DMSO/盐水。在37℃/5％CO2培育箱中培育样品24小时，伴随着温和的搅动。在培育期结束时，将100μl RPMI1640培养基添加到各孔中，并且轻轻混合培养板并且随后在1000xg下在4℃下离心10分钟以使细胞集结。将50μl所得上清液从各孔转移到新的96孔分析板并且通过Procarta免疫分析遵循制造商的说明书来对CXCL1量进行定量。在来自至少两个单独供体的血液中测试各化合物。
图1.最终分析板配置
数据分析
使用格拉夫帕德棱镜(GraphPad Prism)5软件(美国加利福尼亚州拉荷亚的格拉夫帕德软件公司(GraphPad Software Inc.,La Jolla,CA,USA))，使用与可变斜率拟合的非线性回归曲线分析数据来确定EC50值。报导了来自至少两个单独供体的平均EC50。
结果：
数据表明式(I)化合物是有效的ASK1体内抑制剂。使用测量通过ASK1激酶的生物素标记肽底物磷酸化水平的分析，使用基于来自如上文所描述的西斯拜欧(6.1)KinEASETM-STK手册的相同竞争性TR-FRET免疫分析来检验化合物6到17的活性。测试的化合物抑制ASK1，如下文所示。
数据表明测试的式(I)化合物是ASK-1受体的有效抑制剂。

Claims (15)

1.一种式(I)化合物，
其中：
R1是C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地经一到三个卤素原子取代；
R2是氢或C1-C6烷基，其中所述烷基任选地经卤基取代；
R3是氢或C1-C3烷基；
R4是氢或C1-C3烷基；
R5是氢、C1-C3烷基、ORa或-NHRa；
R6是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基或C3-C6环烷基，其中所述环烷基任选地经C1-C3烷基、C1-C3卤烷基或1或2个卤素原子取代；
Ra和Rb与其所连接的氮原子组合形成任选地在环中含有氧原子或氮原子的四元到六元杂环；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地经一到三个卤素原子取代；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5都是氢；
R6是C1-C3烷基或C3-C6环烷基；
Ra和Rb与其所连接的氮原子组合形成任选地在所述环中含有氧原子的四元到六元杂环基；其中所述杂环基进一步任选地经独立地选自C1-C3烷基和羟基的一或两个基团取代；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是C1-C3烷基或环丙基，其中所述烷基经三个氟原子取代；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5都是氢；
R6是环丙基；
Ra和Rb与其所连接的氮原子组合形成任选地在所述环中含有氧原子的四元到六元杂环基；其中所述杂环基进一步任选地经选自C1-C3烷基和羟基的一或两个基团取代；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
4.一种化合物，其选自：
即
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-吗啉基吡啶酰胺；
即
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)吡啶酰胺；
即
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-吗啉基-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
即
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
或其医药学上可接受的盐或对映异构体。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是
即
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺或其医药学上可接受的盐或对映异构体。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是
即
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)吡啶酰胺或其医药学上可接受的盐或对映异构体。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是C1-C3烷基或环丙基，其中烷基或环丙基任选地经一到三个氟原子取代；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5都是氢；
R6是C1-C3烷基、C1-C3卤烷基或环丙基，其中环丙基经一到两个氟原子取代；
Ra和Rb与其所连接的氮原子组合形成选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基的杂环基；其中所述杂环基进一步任选地经选自C1-C3烷基和羟基的一或两个基团取代；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟环丙基、二氟环丙基或环丙基；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5都是氢；
R6是甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟环丙基、二氟环丙基或环丙基；
Ra和Rb与其所连接的氮原子组合形成选自氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基的杂环基；其中所述杂环基进一步任选地经选自甲基、乙基、丙基以及羟基的一或两个基团取代；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
9.一种化合物，其选自：
5-(氮杂环丁-1-基)-4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
(S)-5-(氮杂环丁-1-基)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-吡咯烷-1-基吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-(4-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-哌啶-1-基吡啶-2-甲酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(哌啶-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；
4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；以及
4-(4-环丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
或其医药学上可接受的盐或立体异构体。
10.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物以及至少一种医药学上可接受的赋形剂。
11.一种根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物在制备用于治疗慢性肾脏疾病的药物中的用途。
12.一种根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物在制备用于治疗肺纤维化或肾纤维化的药物中的用途。
13.一种根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物在制备用于治疗以下疾病用的药物中的用途：自身免疫病症；炎性疾病；心血管疾病；心-肾疾病；纤维化疾病；呼吸道疾病；急性肝脏疾病和慢性肝脏疾病；以及神经变性疾病。
14.根据权利要求13的用途，其中所述药物用于治疗糖尿病、糖尿病性肾病以及其它糖尿病并发症、COPD、特发性肺纤维化IPF以及急性肺损伤。
15.根据权利要求13的用途，其中所述药物用于治疗肾脏疾病。
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