KR101712758B1 - 아폽토시스 신호-조절 키나제 억제제로서의 치환된 피리딘-2-카르복스아미드 화합물 - Google Patents

아폽토시스 신호-조절 키나제 억제제로서의 치환된 피리딘-2-카르복스아미드 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 아폽토시스 신호-조절 키나제 ("ASK1") 억제 활성을 가지며, 자가면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 신장 질환을 비롯한 심장-신질환, 섬유화 질환, 호흡기 질환, COPD, 특발성 폐 섬유증, 급성 폐 손상, 급성 및 만성 간 질환 및 신경변성 질환을 비롯한 ASK1-매개 병태의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112015068763808-pct00094

상기 식에서, 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

아폽토시스 신호-조절 키나제 억제제로서의 치환된 피리딘-2-카르복스아미드 화합물 {SUBSTITUTED PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AS APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE INHIBITORS}
본 발명은 효소 억제 활성을 갖는 신규한 화합물, 자가면역 장애, 만성 신장 질환을 비롯한 염증성 질환, 심혈관 질환 및 신경변성 질환을 비롯한 ASK1-매개 병태의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그의 제조 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 신호전달 캐스케이드는 세포 성장, 분화, 염증 및 아폽토시스를 비롯한 적절한 세포 스트레스 반응에 대한 다양한 세포외 및 세포내 큐(queue)를 커플링한다 (Kumar, S., Boehm, J., and Lee., J.C. (2003) Nat . Rev . Drug Dis. 2:717-726; Pimienta, G., and Pascual, J. (2007) Cell Cycle, 6: 2826-2632). MAPK는 순차적으로 활성화되는 3개의 그룹, MAP3K, MAP2K 및 MAPK로 존재한다. MAPK3는 환경 신호에 직접 반응하고, MAP2K를 인산화시키며, 다시 특정 MAPK를 인산화시킨다. 그후, MAPK는 유전자 발현을 조절하는 전사 인자를 비롯한 세포 기질을 인산화시켜 적절한 세포 반응을 매개한다.
아폽토시스 신호-조절 키나제 1 (ASK1)은 c-Jun N-말단 단백질 키나제 ("JNK") 및 p38 MAP 키나제를 활성화시키는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 ("MAP3K") 패밀리의 구성원이다 (Ichijo, H., Nishida, E., Irie, K., Dijke, P. T., Saitoh, M., Moriguchi, T., Matsumoto, K., Miyazono, K., and Gotoh, Y. (1997) Science, 275, 90-94). ASK1은 산화 스트레스, 반응성 산소 종 (ROS), LPS, TNF-α, FasL, ER 스트레스 및 증가된 세포내 칼슘 농도를 비롯한 각종 자극에 의하여 활성화된다 (Hattori, K., Naguro, I., Runchel, C., and Ichijo, H. (2009) Cell Comm . Signal. 7:1-10; Takeda, K., Noguchi, T., Naguro, I., and Ichijo, H. (2007) Annu . Rev. Pharmacol . Toxicol. 48: 1-8.27; Nagai, H., Noguchi, T., Takeda, K. and Ichijo, I. (2007) J. Biochem . Mol . Biol. 40:1-6). ASK1은 이들 신호에 반응하여 Thr838에서 자가인산화에 의하여 활성화되며, 다시 MAP2K, 예컨대 MKK3/6 및 MKK4/7을 인산화시키며, 그후 p38 및 JNK MAPK를 각각 인산화 및 활성화시킨다. ASK2는 ASK1과의 45% 서열 상동성을 공유하는 관련 MAP3K이다 (Wang, X. S., Diener, K., Tan, T-H., and Yao, Z. (1998) Biochem. Biophys . Res . Commun. 253, 33-37). ASK2 조직 분포가 제한되기는 하나, 일부 세포 유형에서 ASK1 및 ASK2는 단백질 복합체에서 상호작용하여 함께 작용하는 것으로 보고되었다 (Takeda, K., Shimozono, R., Noguchi, T., Umeda, T., Morimoto, Y., Naguro, I., Tobiume, K., Saitoh, M., Matsuzawa, A., and Ichijo, H. (2007) J. Biol. Chem. 282: 7522-7531; Iriyama, T., et al., (2009) Embo J. 28: 843-853). 스트레스를 받지 않는 상태에서, ASK1은 그의 억제인자 티오레독신(Thioredoxin) (Trx)에의 결합 (Saitoh, M., Nishitoh, H., Fuji, M., Takeda, K., Tobiume, K., Sawada, Y., Kawabata, M., Miyazono, K., and Ichijo, H. (1998) Embo J. 17:2596-2606) 및 AKT와의 회합에 의하여 (Zhang, L., Chen, J. and Fu, H. (1999) Proc . Natl . Acad . Sci. U.S.A 96:8511-8515) 불활성 상태로 유지된다.
ASK1 단백질의 인산화는 세포 유형에 의존하여 아폽토시스 또는 기타 세포성 반응을 초래할 수 있다. ASK1 활성화 및 신호전달은 신경변성, 심혈관, 염증성, 자가면역 및 대사 장애를 비롯한 광범위한 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 게다가, ASK1은 심장, 뇌 및 신장의 허혈 및 재관류 후 기관 손상의 매개와 연루되어 있다 (Watanabe et al., (2005) BBRC 333, 562-567; Zhang et al., (2003) Life Sci 74-37-43; Terada et al., (2007) BBRC 364: 1043-49). 신생 증거는 ASK2가 단독으로 또는 ASK1와 복합체를 형성하여 인간의 질환에서도 마찬가지로 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다. 그러므로, ASK1 및 ASK2 신호전달 복합체의 억제제로서 작용하는 치료제는 상기 병태를 앓고 있는 환자의 생명을 구제 또는 개선하는 가능성을 갖는다.
미국 공개 번호 2007/0276050에는 심혈관 질환을 예방 및/또는 치료하는데 유용한 ASK1 억제제를 확인하는 방법 및 동물에서 심혈관 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법이 기재되어 있다. 이러한 방법은 동물에게 ASK1 억제제 및 임의로 고혈압 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
미국 공개 번호 2007/0167386에는 심근세포에서 ASK1 단백질의 기능적 발현을 억제하는 화합물을 함유하는, 심부전의 예방 및 치료 중 적어도 하나를 위한 약물, 및 약물의 스크리닝 방법이 보고되어 있다.
WO2009027283에는 트리아졸로피리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 자가면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 및 신경변성 질환의 치료 방법이 개시되어 있다.
본 발명은 ASK1 억제제로서 기능하는 신규한 화합물, 상기 신규한 화합물을 사용하는 조성물 및 방법을 제공한다. 제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112015068763808-pct00001
상기 식에서,
R1은 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 할로로 임의로 치환되고;
R3은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R5는 수소, C1-C3 알킬, ORa 또는 -NHRa이고;
R6은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 합해져, 고리에 산소 또는 질소 원자를 임의로 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
제2 측면에서, 본 발명은 ASK1 억제제에 의한 치료로 처리할 수 있는 환자, 바람직하게는 인간 환자에서의 질환 또는 병태의 치료에서 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 질환으로는 자가면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 (당뇨병, 당뇨병성 신병증 및 당뇨병의 기타 합병증 포함), 신장 질환을 비롯한 심장-신질환, 섬유화 질환, 호흡기 질환 (COPD, 특발성 폐 섬유증 (IPF) 및 급성 폐 손상 포함), 급성 및 만성 간 질환 및 신경변성 질환을 들 수 있다.
제3 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제4의 실시양태에서, 본 발명은 만성 신장 질환을 치료하는데 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
제5의 실시양태에서, 본 발명은 신장 섬유증의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 자가면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 (당뇨병, 당뇨병성 신병증 및 당뇨병의 기타 합병증 포함), 신장 질환을 비롯한 심장-신질환, 섬유화 질환, 호흡기 질환 (COPD, 특발성 폐 섬유증 (IPF) 및 급성 폐 손상 포함), 급성 및 만성 간 질환 및 신경변성 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
정의 및 일반적인 파라미터
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 용어 및 어구는 일반적으로 이들이 사용된 문맥이 다른 의미를 나타내는 정도를 제외하고, 하기 명시된 바와 같은 의미를 갖고자 한다.
용어 "알킬"은 제시된 수의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 등의 기에 의하여 예시된다.
용어 "치환된 알킬"은
1) 나타낸 기로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 통상적으로 1 내지 6개의 탄소 원자 (예, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자)를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄의 디라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등의 기에 의하여 예시된다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다. 용어 치환된 아미노는 NHRa 또는 NRaRb 기를 지칭하며, (동일하거나 또는 상이할 수 있는) Ra 및 Rb는 치환기를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 단일 시클릭 고리를 갖는 3 내지 6개의 탄소 원자의 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 이러한 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등의 단일 고리 구조를 들 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 1, 2 또는 3개의 할로 원자에 의하여 치환되거나 또는 화학적으로 허용 가능한 1-3개의 (또는 제시된 바와 같은) 탄소 원자의 알킬을 지칭한다. 할로알킬 기의 예로는 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로프로파닐, 1,1,1-트리플루오로이소프로파닐을 들 수 있다.
용어 "아실"은 기 -C(O)R을 나타내며, 여기서 R은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
용어 "아실할라이드"는 기 -C(O)X를 지칭하며, 여기서 X는 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로이다.
본원에서 사용된 바와 같이 그리고 다른 의미로 정의하지 않는다면, 용어 "헤테로시클릴", 헤테로시클릭 및 "헤테로사이클"은 동의어이며, 단일 고리를 가지고 고리내에서 탄소 원자 1 내지 6개 및 질소, 황 및/또는 산소로부터 선택된 헤테로 원자 1 내지 2개를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 기를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 헤테로시클릭 기로는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지노, 디히드로피리디노 등을 들 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "4 내지 6원 헤테로시클릭"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 시사하며, 여기서 고리 원의 총수는 4 내지 6개이며, 고리에서 헤테로원자의 수에 기초하여 탄소 원자의 수에 대하여 조절한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 그 뒤에 기재된 사례 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있으며, 이러한 기재는 상기 사례 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
제시된 화학식의 화합물 (예, "화학식 I의 화합물")은 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 에스테르, 수화물, 다형체 및 전구약물을 포함하고자 한다.
또한, 본 발명은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 1개 이상이 중수소에 의하여 치환되는 화학식 I의 화합물도 포함한다. 상기 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타내며, 그리하여 포유동물에게 투여시 화학식 I의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol . Sci . 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 상기 화합물은 관련 기술분야에 공지된 수단에 의하여, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의하여 치환된 출발 물질을 사용하여 합성된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다.
"입체이성질체"는 원자가 공간에 배열되는 방식만이 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩 불가한 거울상인 한쌍의 입체이성질체이다. 한쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절할 경우 라세미 혼합물을 나타내는데 사용된다.
"부분입체이성질체"는 서로 거울상이 아닌 것을 제외하고, 2개 이상의 비대칭 원자를 갖는 입체이성질체이다.
화학식 I의 화합물을 비롯한 본원에 제시된 임의의 화학식 또는 구조는 또한 상기 화합물의 표지되지 않은 형태뿐 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내고자 한다.
용어 "치료 유효량"은 상기 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 바람직하게는 인간 환자에게 투여시 하기 정의된 바와 같은 치료를 실시하는데 충분한 양을 지칭한다. 치료 유효량은 통상의 기술자 중 하나에 의하여 용이하게 결정될 수 있는, 치료되는 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 경중도, 투여 방식 등에 의존하여 변경될 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은
(i) 질환으로부터의 보호, 즉 질환의 임상적 징후가 발생하지 않도록 하고/거나;
(ii) 질환의 억제, 즉 임상적 징후의 발생을 정지시키고/거나;
(iii) 질환을 완화시키고, 즉 임상적 징후의 퇴행을 야기하기 위하여
본 발명의 화합물의 임의의 투여 또는 본 발명의 방법의 실시를 의미한다.
다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재하에 의하여 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
용어 주어진 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 주어진 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고 생물학적으로 또는 아니면 그 반대이든 바람직한 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 생성될 수 있다. 무기 염기로부터 유래하는 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 들 수 있으나, 이는 단지 예일 뿐이다. 유기 염기로부터 유래하는 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 이(치환된 알킬) 아민, 삼(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 아미노 질소와 함께 2 또는 3개의 치환기가 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 아민도 포함된다.
제약상 허용되는 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 생성될 수 있다. 무기 산으로부터 유래하는 염으로는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 들 수 있다. 유기 산으로부터 유래하는 염으로는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 담체"로는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 들 수 있다. 상기 매질 및 제약상 활성 물질에 대한 제제의 용도는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 임의의 통상의 매질 또는 제제가 활성 성분과 부적합성인 점을 제외하고, 치료 조성물에서의 그의 용도를 고려한다. 보조 활성 성분은 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
"관상동맥 질환" 또는 "심혈관 질환"은 예를 들어 심부전 (울혈성 심부전, 확장기 심부전 및 수축기 심부전 포함), 급성 심부전, 허혈, 재발성 허혈, 심근 경색증, 부정맥, 협심증 (운동 유발성 협심증, 이형 협심증, 안정형 협심증, 불안정형 협심증 포함), 급성 관상동맥 증후군, 당뇨병 및 간헐성 파행 중 임의의 1개 또는 1개 초과로부터 발생하는 심장맥관 구조의 질환을 지칭한다.
"간헐성 파행"은 말초 동맥 질환과 관련된 통증을 의미한다. "말초 동맥 질환" 또는 PAD는 폐쇄성 말초 혈관 질환 (PVD)의 한 유형이다. PAD는 심장 및 뇌 바깥쪽의 동맥에 영향을 미친다. PAD의 가장 흔한 증상은 걸을 때, 계단을 오를 때 또는 운동시 엉덩이, 대퇴 또는 종아리가 아픈 경련이다. 이러한 통증을 간헐성 파행으로 부른다. 간헐성 파행의 증상을 열거하면, PAD 및 PVD 둘 다를 포함시키고자 한다.
부정맥은 임의의 비정상적인 심박수를 지칭한다. 서맥은 비정상적으로 느린 심박수를 지칭하는 반면, 빈맥은 비정상적으로 빠른 심박수를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 부정맥의 치료는 특발성 심실 빈맥, 심실 세동, 심실조기흥분 증후군 및 다형 심실 빈맥 (TdP)을 비롯한 상심실성 빈맥, 예컨대 심방 세동, 심방 조동, AV 방실결절 회귀성 빈맥, 심방 빈맥 및 심실 빈맥 (VT)의 치료를 포함시키고자 한다.
"제약상 허용되는"은 제약 제제에 사용하기에 적절하며, 일반적으로 이러한 사용에 대하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용에 대하여 중앙 정부 또는 주 정부의 관리 기관이 공식적으로 승인하거나 또는 동물, 보다 구체적으로는 인간에게 사용에 대하여 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인지되어 있는 약전에 제시되어 있다는 것을 의미한다.
"전구약물"은 생체내 투여시 하나 이상의 단계 또는 과정에 의하여 대사되거나 또는 그렇지 않다면 화합물의 생물학적으로, 제약상 또는 치료적 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 예를 들어 전구약물은 경구 전달로의 생물학적 장애를 극복한 후 특허 약물을 효율적으로 방출하도록 화학적으로 설계된 화합물을 의미한다. 전구약물을 기 위하여, 제약상 활성 화합물은 활성 화합물이 대사 과정에 의하여 재생되도록 변형된다. 전구약물은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특징을 변경시키고, 부작용 또는 독성을 차폐시키고, 약물의 맛을 개선시키고, 약물의 기타 특징 또는 성질을 변경시키도록 설계될 수 있다. 약력학적 과정 및 생체내 약물 대사의 지식에 의하여, 통상의 기술자는 일단 제약상 활성 화합물이 공지되어 있다면 화합물의 전구약물을 설계할 수 있다. 예를 들어 문헌(Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392)을 참조한다.
"다형체"는 고체 상태로 화합물의 분자의 2종 이상의 상이한 배열의 가능성으로부터 초래하는 화합물의 상이한 결정 형태를 지칭한다. 주어진 화합물의 다형체는 결정 구조는 상이하지만, 액체 또는 증기 상태에서는 동일할 것이다. 주어진 물질의 상이한 다형체 형태는 용해도 및 분해, 진밀도, 결정 형상, 압축 양상, 흐름 성질 및/또는 고체 상태 안정성 등의 하나 이상의 물성에 관하여 서로 상이할 수 있다. 통상의 기술자는 결정질 화합물의 다형체를 는 프로세스를 인지할 것이다. 그래서, 본 발명의 화합물의 다형체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬이 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
R2가 수소이고;
R3이 수소이고;
R4 및 R5가 둘 다 수소이고;
R6이 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 합해져, 고리에 산소 또는 질소 원자를 임의로 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 기가 C1-C3 알킬 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 시클로프로필이고;
R2가 수소이고;
R3이 수소이고;
R4 및 R5가 둘 다 수소이고;
R6이 시클로프로필이고;
Ra 및 Rb가 둘 다 C1-C3 알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 합해져, 고리에 산소 원자를 임의로 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 기가 C1-C3 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3 할로알킬이고;
R2가 수소이고;
R3이 수소이고;
R4 및 R5가 둘 다 수소이고;
R6이 시클로프로필이고;
Ra 및 Rb가 둘 다 C1-C3 알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 합해져, 고리에 산소 원자를 임의로 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 기가 C1-C3 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3 알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 알킬 기가 3개의 플루오로 원자로 치환되고;
R2가 수소이고;
R3이 수소이고;
R4 및 R5가 둘 다 수소이고;
R6이 시클로프로필이고;
Ra 및 Rb가 둘 다 C1-C3 알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 합해져, 고리에 산소 원자를 임의로 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 기가 C1-C3 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
R1이 C1-C3 알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 알킬 기가 3개의 플루오로 원자로 치환되고;
R2가 수소이고;
R3이 수소이고;
R4 및 R5가 둘 다 수소이고;
R6이 시클로프로필이고;
Ra 및 Rb가 둘 다 메틸이거나; Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 합해져, 모르폴리노 기 또는 아제티디닐 기를 형성하며, 여기서 아제티디닐 기가 1개의 탄소 원자에서 디알킬화되거나 또는 1개의 탄소에서 히드록실 및 메틸 기로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3 알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 알킬 기가 3개의 플루오로 원자로 치환되고;
R2가 수소이고;
R3이 수소이고;
R4 및 R5가 둘 다 수소이고;
R6이 시클로프로필이고;
Ra 및 Rb가 둘 다 C1-C3 알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 합해져, 고리에 산소 원자를 임의로 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 기가 C1-C3 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬이 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의로 치환되고;
R2가 수소이고;
R3이 수소이고;
R4가 수소이고;
R5가 수소이고;
R6이 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 C1-C3 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬이 1 내지 2개의 플루오로 원자로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 합해져, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 기가 C1-C3 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 플루오로시클로프로필, 디플루오로시클로프로필 또는 시클로프로필이고;
R2가 수소이고;
R3이 수소이고;
R4가 수소이고;
R5가 수소이고;
R6이 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 플루오로시클로프로필, 디플루오로시클로프로필 또는 시클로프로필이고;
Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 합해져, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 기가 메틸, 에틸, 프로필 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다.
본 발명은 하기 명명된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
Figure 112015068763808-pct00002
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)-5-모르폴리노피콜린아미드 (화합물 1)
Figure 112015068763808-pct00003
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)-5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피콜린아미드 (화합물 2)
Figure 112015068763808-pct00004
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-모르폴리노-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드 (화합물 3)
Figure 112015068763808-pct00005
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드 (화합물 4)
Figure 112015068763808-pct00006
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(디메틸아미노)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드 (화합물 5)
Figure 112015068763808-pct00007
5-(아제티딘-1-일)-4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 6)
Figure 112015068763808-pct00008
(S)-5-(아제티딘-1-일)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드 (화합물 7)
Figure 112015068763808-pct00009
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(피롤리딘-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드 (화합물 8)
Figure 112015068763808-pct00010
4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-피롤리딘-1-일피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 9)
Figure 112015068763808-pct00011
4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 10)
Figure 112015068763808-pct00012
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-(4-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드 (화합물 11)
Figure 112015068763808-pct00013
4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-피페리딘-1-일피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 12)
Figure 112015068763808-pct00014
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(피페리딘-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드 (화합물 13)
Figure 112015068763808-pct00015
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드 (화합물 14)
Figure 112015068763808-pct00016
4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 15)
Figure 112015068763808-pct00017
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드 (화합물 16)
Figure 112015068763808-pct00018
4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 17).
한 측면에서, 본원은 라세미 혼합물, 거울상이성질체 과잉률 (e.e.)의 하나의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물, 또는 부분입체이성질체 과잉률 (d.e.)의 하나의 부분입체이성질체를 함유하는 혼합물을 사용하거나 또는 포함하는 화합물, 방법 및 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 원하는 ASK-1 활성을 갖는 1% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 하나의 입체이성질체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 (예, 화합물 3, 4, 5, 7, 8, 11, 13, 14, 16)의 일반적인 제조에 사용된 모든 키랄 아민 출발 물질 (예, RaRbNH)은 거울상이성질체의 혼합물로서 사용하였다. 또 다른 예에서, 화학식 I의 화합물의 일반적인 제조에서 중간체 E를 였으며, 주로 (S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-플루오로-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드를 함유하는 혼합물로서 사용하였다.
또 다른 측면에서, 본원은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 광학 이성질체, 라세미체 또는 그의 기타 혼합물을 사용하거나 또는 포함하는 방법, 조성물을 제공한다. 단일의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉 광학 활성 형태는 라세미체의 비대칭 합성 또는 분해에 의하여 얻을 수 있다. 라세미체의 분해는 분해제의 존재하에서의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 칼럼을 사용한 크로마토그래피 등의 공지의 방법에 의하여 달성될 수 있다. 예를 들어 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물의 Z- 및 E-형태 (또는 시스- 및 트랜스-형태)가 존재한다.
명명법
본 발명의 화합물의 명명은 국제 순수 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC))으로 설정된 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) 11 또는 몰레큘 투 케미칼 네임 콤포넌트 오브 파이프라인 파일럿(Molecule to Chemical Name component of Pipeline Pilot) 버젼 9.1.0으로부터의 명명 시스템을 사용하여 제공된다. 기타 화합물 또는 라디칼은 관용명 또는 계통명 또는 비-계통명으로 명명될 수 있다. 본 발명의 화합물의 명명 및 넘버링은 (S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(디메틸아미노)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드로 명명되는 화학식 I의 대표적인 화합물로 예시된다.
Figure 112015068763808-pct00019
또 다른 예에서, 하기 구조를 갖는 화합물은 IUPAC-스타일 명명으로 설정된 몰레큘 투 케미칼 네임 콤포넌트 오브 파이프라인 파일럿 버젼 9.1.0의 명명 시스템을 사용하여 4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-카르복스아미드 또는 켐바이오드로우 울트라의 명명 시스템을 사용하여 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피콜린아미드로 지칭될 수 있다
Figure 112015068763808-pct00020
조합 요법
ASK1 억제제의 투여에 의한 급성 심혈관 질환 사례에 대하여 치료되는 인간 환자는 종종 기타 치료제를 사용한 치료로부터 이점을 얻는 질환 또는 병태를 나타낸다. 이들 질환 또는 병태는 심혈관 성질을 가질 수 있거나 또는 폐 장애, 대사 장애, 위장 장애 등에 관련될 수 있다. 추가로, ASK1 억제제의 투여에 의한 급성 심혈관 질환 사례에 대하여 치료되는 일부 관상동맥 환자는 항생제, 진통제 및/또는 항우울제 및 항염증제인 치료제를 사용한 치료로부터 이점을 얻을 수 있는 병태를 나타내다.
ASK1 억제제와 기타 치료제의 조합 치료로부터 이점을 얻을 수 있는 심혈관 관련 질환 또는 병태로는 안정형 협심증, 불안정형 협심증 (UA), 운동 유발성 협심증, 이형 협심증, 부정맥, 간헐성 파행을 비롯한 협심증, 비-STE 심근 경색증 (NSTEMI)을 비롯한 심근 경색증, 울혈성 (또는 만성) 심부전, 급성 심부전을 비롯한 심부전 또는 재발성 허혈을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
심혈관 관련 질환 또는 병태를 치료하기에 적합한 치료제로는 항협심증제, 심부전제, 항혈전제, 항부정맥제, 혈압강하제 및 지질 저하제를 들 수 있다.
ASK1 억제제와 심혈관 관련 병태의 치료에 적합한 치료제의 공-투여는 환자가 현재 받고 있는 관리 요법의 표준에서의 향상을 허용한다.
항협심증제로는 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제 및 니트레이트를 들 수 있다. 베타 차단제는 그의 작업부하를 감소시켜 감소된 심박수 및 덜 활발한 심장 수축을 초래하여 심장의 산소 요구량을 감소시킨다. 베타-차단제의 예로는 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤/히드로클로로티아지드, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 (베타페이스) 및 티몰롤을 들 수 있다.
니트레이트는 동맥 및 정맥을 확장시켜 관상동맥 혈류를 증가시키며, 혈압을 강하시킨다. 니트레이트의 예로는 니트로글리세린, 니트레이트 패취, 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드-5-모노니트레이트를 들 수 있다.
칼슘 채널 차단제는 심장의 세포 및 혈관으로 칼슘의 정상적인 흐름을 방해하여 혈관이 이완되도록 하여 심장으로의 혈액 및 산소의 공급을 증가시킨다. 칼슘 채널 차단제의 예로는 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니페디핀, 니모디핀 (니모톱), 니솔디핀, 베라파밀 및 니카르디핀을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
심부전의 치료에 사용되는 약물로는 이뇨제, ACE 억제제, 혈관확장제 및 심장 글리코시드를 들 수 있다. 이뇨제는 조직 및 순환계에서의 과잉의 체액을 제거하여 심부전의 다수의 증상을 완화시킨다. 이뇨제의 예로는 히드로클로로티아지드, 메톨라존, 푸로세미드, 부메타니드, 스피로노락톤 및 에플레레논을 들 수 있다.
안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제는 혈관을 확장시켜 혈류에 대한 저항을 감소시켜 심장에 대한 작업부하를 감소시킨다. ACE 억제제의 예로는 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴을 들 수 있다.
혈관확장제는 혈관을 이완 및 확장시켜 혈관에서의 압력을 감소시킨다. 혈관확장제의 예로는 히드랄라진, 디아족시드, 프라조신, 클로니딘 및 메틸도파를 들 수 있다. ACE 억제제, 니트레이트, 포타슘 채널 활성화제 및 칼슘 채널 차단제도 또한 혈관확장제로서 작용한다.
심장 글리코시드는 심장의 수축력을 증가시키는 화합물이다. 이들 화합물은 심장의 펌핑 용량을 강화시키고, 불규칙적인 심박 활성을 개선시킨다. 심장 글리코시드의 예로는 디지탈리스, 디곡신 및 디지톡신을 들 수 있다.
항혈전제는 혈액의 응고력을 억제한다. 항혈전제에는 혈소판 억제제, 항응고제 및 혈전용해제의 3종의 주요 유형이 있다.
혈소판 억제제는 혈소판의 응고력을 억제하여 동맥에서의 응고를 감소시킨다. 혈소판 억제제의 예로는 아세틸살리실산, 티클로피딘, 클로피도그렐, 디피리다몰, 실로스타졸, 퍼산틴 술핀피라존, 디피리다몰, 인도메타신 및 당단백질 IIb/IIIa 억제제, 예컨대 아브시시맙, 티로피반 및 에프티피바티드를 들 수 있다. 베타 차단제 및 칼슘 채널 차단제도 또한 혈소판-억제 효과를 갖는다.
항응고제는 혈전이 더 크게 자라는 것을 방지하며, 새로운 혈전의 형성을 방지한다. 항응고제의 예로는 비발리루딘, 와파린, 미분획된 헤파린, 저 분자량 헤파린, 다나파로이드, 레피루딘 및 아르가트로반을 들 수 있다.
혈전용해제는 존재하는 혈전을 분해하는 작용을 한다. 혈전용해제의 예로는 스트렙토키나제, 우로키나제 및 테넥테플라제 및 조직 플라스미노겐 활성화제를 들 수 있다.
항부정맥제는 심박수 및 리듬의 장애를 치료하는데 사용된다. 항부정맥제의 예로는 아미오다론, 프로카인아미드, 리도카인 및 프로파페논을 들 수 있다. 심장 글리코시드 및 베타 차단제도 또한 항부정맥제로서 사용된다.
혈압강하제는 혈압이 정상 혈압보다 지속적으로 더 높은 병태인 고혈압을 치료하는데 사용된다. 고혈압은 울혈성 심부전, 죽상경화증 및 혈전 형성을 비롯한 심혈관 질환의 다수 측면과 관련되어 있다.
혈압강하제의 예로는 알파-1-아드레날린 길항제, 예컨대 프라조신 (미니프레스(Minipress)), 독사조신 메실레이트 (카르두라(Cardura)), 프라조신 히드로클로라이드 (미니프레스), 프라조신, 폴리티아지드 (미니지드(Minizide)) 및 테라조신 히드로클로라이드 (히트린(Hytrin)); 베타-아드레날린성 길항제, 예컨대 프로프라놀롤 (인데랄(Inderal)), 나돌롤 (코르가드(Corgard)), 티몰롤 (블로카드렌(Blocadren)), 메토프롤롤 (로프레소르(Lopressor)) 및 핀돌롤 (비스켄(Visken)); 중추 알파-아드레날린수용체 작용제, 예컨대 클로니딘 히드로클로라이드 (카타프레스(Catapres)), 클로니딘 히드로클로라이드 및 클로르탈리돈 (클로프레스(Clorpres), 콤비프레스(Combipres)), 구아나벤즈 아세테이트 (와이텐신(Wytensin)), 구안파신 히드로클로라이드 (테넥스(Tenex)), 메틸도파 (알도메트(Aldomet)), 메틸도파 및 클로로티아지드 (알도클로르(Aldoclor)), 메틸도파 및 히드로클로로티아지드 (알도릴(Aldoril)); 조합 알파/베타-아드레날린성 길항제, 예컨대 라베탈롤 (노르모딘(Normodyne), 트란데이트(Trandate)), 카르베딜롤 (코레그(Coreg)); 아드레날린성 신경 봉쇄 약물, 예컨대 구아네티딘 (이스멜린(Ismelin)), 레세르핀 (세르파실(Serpasil)); 중추신경계 작용 혈압강하제, 예컨대 클로니딘 (카타프레스), 메틸도파 (알도메트), 구아나벤즈 (와이텐신); 항-안지오텐신 II 약물; ACE 억제제, 예컨대 페린도프릴 (아세온(Aceon)) 카프토프릴 (카포텐(Capoten)), 에날라프릴 (바소테크(Vasotec)), 리시노프릴 (피리니빌(Prinivil), 제스트릴(Zestril)); 안지오텐신-II 수용체 길항제, 예컨대 칸데사르탄 (아타칸드(Atacand)), 에프로사르탄 (테베텐(Teveten)), 이르베사르탄 (아바프로(Avapro)), 로사르탄 (코자르(Cozaar)), 텔미사르탄 (미카르디스(Micardis)), 발사르탄 (디오반(Diovan)); 칼슘 채널 차단제, 예컨대 베라파밀 (칼란(Calan), 이솝틴(Isoptin)), 딜티아젬 (카르디젬(Cardizem)), 니페디핀 (아다라트(Adalat), 프로카르디아(Procardia)); 이뇨제; 직접 혈관확장제, 예컨대 니트로프루시드 (니프라이드(Nipride)), 디아족시드 (하이퍼스타트(Hyperstat) IV), 히드랄라진 (아프레솔린(Apresoline)), 미녹시딜 (로니텐(Loniten)), 베라파밀; 및 포타슘 채널 활성화제, 예컨대 아프리칼림, 비마칼림, 크로마칼림, 에마칼림, 니코란딜 및 피나시딜을 들 수 있다.
지질 저하제는 혈액 중에 존재하는 콜레스테롤 또는 지방 당의 양을 저하시키는데 사용된다. 지질 저하제의 예로는 베자피브레이트 (베잘립(Bezalip)), 시프로피브레이트 (모달림(Modalim)) 및 스타틴스, 예컨대 아토르바스타틴 (리피토르(Lipitor)), 플루바스타틴 (레스콜(Lescol)), 로바스타틴 (메바코르(Mevacor), 알토코르(Altocor)), 메바스타틴, 피타바스타틴 (리발로(Livalo), 피타바(Pitava)), 프라바스타틴 (리포스타트(Lipostat)), 로수바스타틴 (크레스토르(Crestor)) 및 심바스타틴 (조코르(Zocor))을 들 수 있다.
ASK1 억제제를 필요로 하는 환자는 종종 대사 장애, 폐 장애, 말초 혈관 장애 또는 위장 장애 중 하나 이상 등의 2차 의학적 병태를 앓고 있다. 이러한 환자는 1종 이상의 치료제와 조합된 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 조합 요법의 치료로부터 이점을 얻을 수 있다.
폐 장애는 폐와 관련된 임의의 질환 또는 병태를 지칭한다. 폐 장애의 예로는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지염 및 폐기종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
폐 장애를 치료하는데 사용된 치료제의 예로는 전해질 공급제, 코르티코스테로이드, 항콜린제 및 베타2 작용제를 비롯한 기관지확장제를 들 수 있다. 폐 장애를 치료하는데 사용된 치료제의 구체적인 예로는 에피네프린, 테르부탈린, 알부테롤, 살메테롤, 세레벤트, 테오필린, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸, 메틸프레드니솔론, 마그네슘 및 포타슘을 들 수 있다.
대사 장애의 예로는 제I형 및 제II형 당뇨병을 비롯한 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 비만, 포도당 불내성, 고혈압, 고 혈청 콜레스테롤 및 고 트리글리세리드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
대사 장애를 치료하는데 사용된 치료제의 예로는 상기 "심혈관제 조합 요법" 부문에 기재된 바와 같이 혈압강하제 및 지질 저하제를 들 수 있다. 대사 장애를 치료하는데 사용된 추가의 치료제로는 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제 및 인크레틴 유사제를 들 수 있다.
말초 혈관 장애는 예를 들어 말초 동맥 질환 (PAD)을 비롯한 심장 및 뇌 바깥쪽에 위치하는 혈관 (동맥 및 정맥)과 관련된 장애, 내부 기관, 팔 및 다리에 혈액을 공급하는 동맥이 죽상경화증의 결과로서 완전 또는 부분 폐색될 때 발생되는 병태이다.
위장 장애는 위장관과 관련된 질환 및 병태를 지칭한다. 위장 장애의 예로는 위식도 역류 질환 (GERD), 염증성 장 질환 (IBD), 위장염, 위염 및 소화성 궤양 질환 및 췌장염을 들 수 있다.
위장 장애를 치료하는데 사용된 치료제의 예로는 양성자 펌프 억제제, 예컨대 판토프라졸 (프로토닉스(Protonix)), 란소프라졸 (프레바시드(Prevacid)), 에소메프라졸 (넥시움(Nexium)), 오메프라졸 (프릴로섹(Prilosec)), 라베프라졸; H2 차단제, 예컨대 시메티딘 (타가메트(Tagamet)), 라니티딘 (잔탁(Zantac)), 파모티딘 (펩시드(Pepcid)), 니자티딘 (악시드(Axid); 프로스타글란딘, 예컨대 미소프로스톨 (시토텍)(Cytotec)); 수크랄페이트 등을 들 수 있다.
진통제는 통증을 완화시키는데 사용되는 치료제이다. 진통제의 예로는 아편제제 및 모르핀유사작용제, 예컨대 펜타닐 및 모르핀; 파라세타몰; NSAID 및 COX-2 억제제를 들 수 있다.
제약 조성물 및 투여
본 발명에 의하여 제공된 화합물은 일반적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 그러므로, 본 발명은 활성 성분으로서 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 중 하나 이상 및 불활성 고체 희석제 및 충전제를 비롯한 제약상 허용되는 부형제, 담체, 멸균 수성 액제 및 각종 유기 용매를 비롯한 희석제, 침투 강화제, 가용화제 및 아주반트 1종 이상을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 단독으로 또는 기타 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 분야에 공지된 방식으로 생성된다. 예를 들어 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); and Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)을 참조한다.
제약 조성물은 예를 들어 직장, 협측, 비강내 및 피내 경로, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소에 의하여, 흡입제로서, 또는 스텐트, 예를 들어 또는 동맥 삽입된 원통형 중합체로서 합침 또는 코팅된 디바이스를 비롯한 참조로 포함된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같은 유사한 용도를 갖는 약물 투여의 임의의 혀용된 방식에 의하여 단수회 또는 복수회 투여로 투여될 수 있다.
투여를 위한 한 방식은 비경구, 특히 주사에 의하여서이다. 본 발명의 신규한 조성물을 주사에 의하여 투여하기 위하여 혼입할 수 있는 제제로는 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼, 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일뿐 아니라, 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액 및 유사한 제약상 비히클을 들 수 있다. 염수 중의 수용액은 또한 주사용으로 통상적으로 사용되지만, 본 발명의 문맥에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 그의 적절한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성유도 또한 사용할 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴에 의하여, 분산액의 경우 요구되는 입도의 유지에 의하여 그리고 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 각종 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의하여 초래될 수 있다.
멸균 주사액은 필요할 경우 적절한 용매 중에 필수량의 본 발명에 의한 화합물을 상기 열거된 바와 같은 각종 기타 성분과 함께 혼입한 후, 여과 살균에 의하여 생성된다. 일반적으로, 분산액은 각종 살균된 활성 성분을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 요구되는 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입하여 생성된다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제제의 바람직한 방법은 그의 사전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가의 요구되는 성분의 분말을 는 진공-건조 및 동결-건조 기법이다.
경구 투여는 본 발명에 의하여 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용피 정제 등에 의할 수 있다. 본원에 기재된 화합물 1종 이상을 포함하는 제약 조성물의 제조에서, 활성 성분은 일반적으로 부형제에 의하여 희석되거나 및/또는 캡슐, 사세제, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체내에 동봉한다. 부형제가 희석제로서 작용할 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)의 형태로 존재할 수 있다. 그래서, 조성물은 정제, 환약, 분말제, 로젠지, 사세제, 카세제, 엘릭시르, 현탁제, 에멀젼, 액제, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액 및 멸균 포장된 분말제의 형태로 존재할 수 있다.
적절한 부형제의 일부예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 껌 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 들 수 있다. 제제는 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화 및 현탁제; 방부제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 풍미제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달계는 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프계 및 용해계를 들 수 있다. 제어 방출계의 예는 미국 특허 제3,845,770호, 제4,326,525호, 4,902,514호 및 제5,616,345호에 제시되어 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 다바이스 ("패취")를 사용한다. 이러한 경피 패취는 제어된 양으로 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하도록 사용될 수 있다. 약학 제제의 전달을 위한 경피 패취의 구조 및 용도는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조한다. 상기 패취는 약학 제제의 연속, 맥동 또는 맞춤형 전달을 위하여 구조될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유동물을 위한 단위 투여로서 적절한 물리적으로 불연속인 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적절한 제약 부형제 (예, 정제, 캡슐 및 앰풀)와 관련하여 요구되는 치료적 효능을 기 위하여 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 함유한다. 화합물은 일반적으로 제약상 유효량으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여의 경우, 각각의 투여 단위는 1 ㎎ 내지 2 g의 본원에 기재된 화합물을 함유하며, 비경구 투여의 경우, 바람직하게는 0.1 내지 700 ㎎의 본원에 기재된 화합물을 함유한다. 그러나, 화합물의 양은 실제로 치료되는 병태, 선택한 투여 경로, 투여되는 실제의 화합물 및 그의 상대적 활성, 개개의 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 경중도 등을 비롯한 관련 환경에 비추어 의사가 결정할 것으로 이해될 것이다.
정제 등의 고체 조성물의 제조의 경우, 주요 활성 성분은 제약 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 지칭할 경우, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐 등의 동일하게 유효한 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있도록 활성 성분이 조성물을 통하여 균일하게 분산된다는 것을 의미한다.
연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나 또는 위의 산성 조건으로부터 보호하기 위하여 본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나 또는 그렇지 않다면 혼합될 수 있다. 예를 들어 정제 또는 환제는 내부 투여 또는 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 위의 외피의 형태로 존재한다. 2 성분은 위에서의 분해를 저항하며, 내부 성분이 십이지장으로 무상해 통과되거나 또는 배출이 지연되도록 하는 작용을 하는 장용층에 의하여 분리될 수 있다. 각종 물질을 상기 장용층 또는 장용피에 사용할 수 있으며, 이러한 물질로는 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트 등의 상기 물질의 혼합물을 들 수 있다.
흡입 또는 주입을 위한 조성물로는 제약상 허용되는, 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 및 분말 중의 액제 및 현탁제를 들 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적절한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡 경로에 의하여 투여된다. 바람직하게는 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의하여 분무될 수 있다. 분무액은 분무 디바이스로부터 직접 흡입될 수 있거나 또는 페이스마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 연결될 수 있다. 액제, 현탁제 또는 분말 조성물은 바람직하게는 적절한 방식으로 제제를 전달하는 디바이스로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 본원에 개시된 방법, 및 본원의 개시내용에 제시된 자명한 그의 통상의 변형 및 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 본원의 교시내용 이외에, 통상의 그리고 공지된 합성 방법을 사용할 수 있다. 본원에 기재된 통상의 화합물, 예를 들어 화학식 I 중 하나 이상에 의하여 기재된 구조를 갖는 화합물의 합성은 하기 반응식 A에 기재된 바와 같이 또는 하기 실시예에서 제공된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용 가능하다면, 시약은 예를 들어 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 기타 화합물 공급업자에 의하여 상업적으로 구입할 수 있다.
<반응식 A>
Figure 112015068763808-pct00021
4-브로모 티아졸 카르복실산 (1)은 우선 아실할라이드 형성 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 아실 클로라이드로의 전환에 의하여 카르보히드라지드로 전환시킨다. 그후, 아실 할라이드를 히드라진으로 처리하여 카르보히드라지드 (2)를 형성한다. 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 및 적절하게 치환된 1급 아민의 존재하에 카르보히드라지드를 시클릭화시켜 원하는 R1 치환기를 갖는 트리아졸 (3)을 얻는다. 대안으로, 적절하게 치환된 아민 (R1NH2)과 반응시켜 아실 할라이드를 아민으로 전환시켜 화합물 (1)의 해당 아미드를 형성한다. 공지의 조건을 사용하거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 라웨슨(Lawesson) 시약과의 반응에 의하여 아미드를 티오아미드로 전환시킨다. 그후, 티오아미드를 히드라진과 반응시켜 트리아졸 (3)을 얻는다. DMF 또는 통상의 기술자 중 하나에게 공지된 기타의 용매 중에서 아세트산구리 및 수산화암모늄과의 반응에 의하여 트리아졸 (3)을 아미노 유사체 (중간체 A)로 전환시킨다.
중간체 C의 제조는 화합물 (4)를 원하는 R6 치환기를 갖는 적절하게 치환된 이미다졸로 커플링시켜 개시된다. 생성된 생성물 (5)은 부탄올 등의 양성자성 용매 중에서 일산화탄소의 존재하에서 Pd (dppf)Cl2 등의 팔라듐 시약을 사용하여 카르보닐화시킨다. 생성된 산 (6)을 중간체 C로서 분리한다. 그후, 중간체 C를 중간체 A와 반응시켜 아미드 중간체 D를 형성한다. 중간체 D를 SNAr 반응으로 처리하고, 화학식 I의 원하는 아민 화합물로 전환시킨다. 통상의 기술자는 상기 반응식, 본원에 제공된 구체적인 절차 또는 통상의 기술자에게 공지된 기타 문헌 자료를 실시한 후 본원의 반응을 수행할 수 있다.
일반적인 합성:
본 발명에 의한 화합물의 통상의 실시양태는 하기 기재된 일반적인 반응식을 사용하여 합성할 수 있다. 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 기타 물질로 치환시켜 상응하게 상이한 생성물을 여 반응식을 변경시킬 수 있다는 것은 본원의 기재로부터 자명할 것이다. 합성의 기재는 해당 생성물을 제공하기 위하여 출발 물질이 변경될 수 있는 방법의 다양한 예를 제공하기 위함이다. 치환기의 기가 정의된 원하는 생성물의 경우, 필수 출발 물질은 일반적으로 검토에 의하여 결정될 수 있다. 출발 물질은 통상적으로 상업적 공급업자로부터 얻거나 또는 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 발명의 실시양태가 되는 화합물의 합성의 경우, 합성하고자 하는 화합물의 구조의 검토는 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체는 일반적으로 본원의 실시예에 제공된, 검토의 단순 과정에 의하여 필수 출발 물질의 정체가 자명하게 될 것이다.
합성 반응 파라미터
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기재된 반응의 조건하에서 불활성인 용매 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함)를 지칭한다. 반대의 의미로 명시하지 않는다면, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이며, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에서 실시된다.
2-(4- 시클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)티아졸-4-아민 (중간체 A)의 제조
Figure 112015068763808-pct00022
단계 1: 4 - 브로모티아졸 -2- 카르보히드라지드의 제조:
MeOH (10 ㎖) 중의 4-브로모티아졸-2-카르복실산 (2.0 g, 9.8 mmol)의 용액에 SOCl2 (710 ㎕, 9.8 mmol)를 첨가하고, 반응을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응을 농축시키고, 잔류물을 EtOH (10 ㎖) 중에서 현탁시키고, 히드라진 수화물 (2.4 ㎖, 49 mmol)을 첨가하고, 반응을 90 분 동안 환류 가열하였다. 반응을 농축시키고, CH3CN 중에서 현탁시키고, 여과하고, 고체를 CH3CN, Et2O로 세척하고, 건조시켜 1.7 g (77%)의 4-브로모티아졸-2-카르보히드라지드를 황색 고체로서 얻었다. M+1 = 222.1
단계 2: 4- 브로모 -2-(4- 시클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)티아졸의 제조:
4-브로모티아졸-2-카르보히드라지드 (620 ㎎, 2.8 mmol) 및 톨루엔 (9 ㎖)을 밀봉 가능한 바이알에 첨가하고, DMF·DMA (920 ㎕, 6.9 mmol)를 첨가하고, 반응을 5 분 동안 교반하였다. 시클로프로필 아민 (770 ㎕, 11 mmol) 및 AcOH (160 ㎕, 2.8 mmol)를 첨가하고, 반응을 마이크로파 반응기내에서 150℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 1 → 7% MeOH)에 의하여 정제하여 740 ㎎의 4-브로모-2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸을 얻었다 (DMF·DMA로 오염되어 있으나, 그 다음 단계에 직접 사용하였다).
단계 3: 2-(4- 시클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)티아졸-4- 아민의 제조:
마이크로파 바이알에 상기에서 합성된 브로모티아졸 (1.0 g, 3.7 mmol), Cu(acac)2 (97 ㎎, 0.37 mmol) 및 Cs2CO3 (2.4 g, 7.4 mmol)을 첨가하고, 플라스크에 N2를 채웠다. 펜타디온 (150 ㎕, 1.5 mmol), DMF (8 ㎖) 및 수산화암모늄 (1.1 ㎖, 300 ㎕/mmol)을 첨가하고, 반응을 90℃로 가열하였다. HPLC에 의하여 반응이 완료된 것으로 판단될 때 (약 4 시간), 혼합물을 셀라이트(Celite)에 여과시키고, 셀라이트를 CH2Cl2로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 6→13% MeOH)에 의하여 정제하여 480 ㎎ (2 단계에 걸쳐 63%)의 2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-아민을 오일로서 제공하였다. M + 1 = 208.2.
2-(4- 시클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)티아졸-4-아민 (중간체 B)의 제조
Figure 112015068763808-pct00023
단계 1: 4 - 브로모티아졸 -2- 카르복실산의 제조:
Et2O (1000 ㎖) 중의 2,4-디브로모티아졸 (50 g, 207 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 n-BuLi (90 ㎖, 2.5 M, 1.1 eq.)을 -78℃에서 적가하고, 이를 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 -78℃에서 무수 CO2에 붓고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 이를 물 (100 ㎖)로 켄칭시켰다. Et2O 상을 제거하였다. 수성상을 pH 2-3으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 35 g (82% y)의 4-브로모티아졸-2-카르복실산을 얻었다.
Figure 112015068763808-pct00024
단계 2-3: (S)-4- 브로모 -N-(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일)티아졸-2- 카르복스아미드의 제조:
SOCl2 (300 ㎖) 중의 4-브로모티아졸-2-카르복실산 (80 g, 1.0 eq.)의 혼합물에 DMF (10 방울)를 첨가하였다. 이를 5 시간 동안 환류시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (300 ㎖) 중에 용해시키고, Et3N (117 g, 3.0 eq.)을 갖는 (S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드 (60.5 g, 1.05 eq.)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이를 밤새 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 이를 물로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼에 의하여 정제하여 62 g (53% y)의 (S)-4-브로모-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)티아졸-2-카르복스아미드를 얻었다.
Figure 112015068763808-pct00025
단계 4: (S)-4- 브로모 -N-(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일)티아졸-2- 카르보티 오아미드의 제조
톨루엔 (1,000 ㎖) 중의 (S)-4-브로모-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)티아졸-2-카르복스아미드 (50g, 1.0 eq.)의 용액에 라웨슨 시약 (100 g, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 이를 밤새 환류하였다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 이를 농축시키고, 잔류물을 칼럼에 의하여 정제하여 46 g (88% y)의 (S)-4-브로모-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)티아졸-2-카르보티오아미드를 얻었다.
단계 5: (S)-4- 브로모 -N-(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일)티아졸-2- 카르보히드라존아미드의 제조
(S)-4-브로모-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)티아졸-2-카르보티오아미드 (46 g, 1.0 eq.)의 용액에 히드라진 수화물 (15 g, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 이를 밤새 환류시켰다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 이를 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의하여 정제하여 48 g (100% y)의 (S)-4-브로모-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)티아졸-2-카르보히드라존아미드를 얻었다.
단계 6: (S)-4- 브로모 -2-(4-(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일)-4H-1,2,4- 트리 아졸-3-일)티아졸의 제조
트리에톡시메탄 (500 ㎖) 중의 (S)-4-브로모-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)티아졸-2-카르보히드라존아미드 (55 g)를 90℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 130℃에서 밤새 교반하고, 반응을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼에 의하여 정제하여 44 g (77% y)의 (S)-4-브로모-2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸을 얻었다.
Figure 112015068763808-pct00026
단계 7: (S)-2-(4-(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)티아졸-4-아민 (중간체 B)의 제조
DMF (500 ㎖) 중의 (S)-4-브로모-2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸 (50 g, 120 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Cu(acac)2 (3.2 g, 12 mmol, 0.1 eq.), 아세틸아세톤 (1.2 g, 0.1 eq.) 및 NH4OH (50 ㎖, conc)를 첨가하였다. 이를 90℃에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (500 ㎖) 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼에 의하여 정제하여 9.6 g (24% y)의 중간체 B를 얻었다.
Figure 112015068763808-pct00027
4-(4- 시클로프로필 -1H- 이미다졸 -1-일)-5- 플루오로피콜린산 (중간체 C)의 제조
Figure 112015068763808-pct00028
단계 1: 2- 클로로 -4-(4- 시클로프로필 -1H- 이미다졸 -1-일)-5- 플루오로피리딘의 제조
부티로니트릴 (50 ㎖) 중의 2-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘 (1.8 g, 1.00 mmol), 4-시클로프로필 이미다졸 (982 ㎎, 9.10 mmol), Cu2O (100 ㎎, 0.700 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (152 ㎎, 1.05 mmol), 탄산세슘 (4.60 g, 14.0 mmol) 및 PEG-3350 (1.4 g)의 현탁액을 65℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 15→60% EtOAc)에 의하여 정제하여 2-클로로-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-플루오로피리딘 (702 ㎎, 42% 수율)을 얻었다.
단계 2: 부틸 4-(4- 시클로프로필 -1H- 이미다졸 -1-일)-5- 플루오로피콜리네이트 의 제조
2-클로로-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-플루오로피리딘 (730 ㎎, 3.07 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (112 ㎎, 0.159 mmol)를 탈기시킨 BuOH 중에 현탁시키고, 반응 용기를 일산화탄소로 퍼징시키고, CO 풍선을 반응 용기에 부착시켰다. 혼합물을 70℃로 90 분 동안 가열하고, 셀라이트에 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔의 짧은 플러그를 통과시켜 부틸 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-플루오로피콜리네이트 (860 ㎎, 93%)를 얻었다.
단계 3: 4-(4- 시클로프로필 -1H- 이미다졸 -1-일)-5- 플루오로피콜린산의 제조
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-플루오로피콜리네이트 (640 ㎎, 2.11 mmol)를 1N HCl (5 ㎖) 중에 용해시키고, 반응을 100℃로 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, CH3CN을 첨가하고, 용매를 제거하여 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-플루오로피콜린산을 얻고, 이는 후속 반응에 직접 사용하였다 (100% 전환율을 가정함).
아미드 커플링 반응에 대한 대표적인 절차:
4-(4- 시클로프로필 -1H- 이미다졸 -1-일)-N-(2-(4- 시클로프로필 -4H-1,2,4- 트리 아졸-3-일)티아졸-4-일)-5-플루오로피콜린아미드 (중간체 D)의 제조
Figure 112015068763808-pct00029
중간체 C·HCl (340㎎, 1.2 mmol), 중간체 A (261 ㎎, 1.26 mmol), HATU (638 ㎎, 1.68 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (330 ㎕, 3.00 mmol)의 혼합물에 DMF (5 ㎖)를 첨가하고, 반응을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 최소량의 CH3CN 중에 재용해시키고, 진한 슬러리가 형성될 때까지 물을 적가하였다. 고체를 여과에 의하여 분리하고, CH3CN로 세척하여 320 ㎎ (61% y)을 얻었다. M+1 = 437.2
중간체 E는 동일한 절차에 의하여 제조하였다:
Figure 112015068763808-pct00030
최종 생성물을 생성하기 위한 아릴 플루오라이드의 S N Ar 치환에 대한 대표적인 절차
4-(4- 시클로프로필 -1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(4- 시클로프로필 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)티아졸-4-일)-5-모르폴리노피콜린아미드의 제조
Figure 112015068763808-pct00031
DMF (3 ㎖) 중의 중간체 D (450 ㎎, 1.03 mmol) 및 K2CO3 (430 ㎎, 3.09 mmol)의 혼합물에 모르폴린 (270 ㎕, 3.09 mmol)을 첨가하고, 반응을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응을 농축시키고, RP-HPLC에 의하여 정제하여 390 ㎎ (75% y)의 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)-5-모르폴리노피콜린아미드를 얻었다. 모든 최종 화합물은 정제용 HPLC로부터 HCl 염으로서 분리하였다.
Figure 112015068763808-pct00032
하기 화합물은 적절한 아민 및 제시한 중간체를 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112015068763808-pct00033
중간체 D에 의하여 제조한다.
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)-5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피콜린아미드
Figure 112015068763808-pct00034
Figure 112015068763808-pct00035
중간체 E에 의하여 제조한다.
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-모르폴리노-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드
Figure 112015068763808-pct00036
Figure 112015068763808-pct00037
중간체 E에 의하여 제조한다.
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드
Figure 112015068763808-pct00038
Figure 112015068763808-pct00039
중간체 E에 의하여 제조한다.
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(디메틸아미노)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드
Figure 112015068763808-pct00040
화학식 I의 화합물의 추가의 일반적인 제조
Figure 112015068763808-pct00041
여기서 Ra, Rb 및 R1은 화학식 I에 정의되어 있다.
2 ㎖ 반응 바이알내에 적절한 아민 친핵체 (4.1 당량) 및 K2CO3 (6.1 당량)을 넣었다. 이에 NMP (0.15 M) 중의 중간체 D 또는 E (1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 이에 EtOAc를 첨가하였다. 생성된 상청액을 별도의 수집관으로 옮겼다. 용매를 제네백(Genevac)에 의하여 제거하고, 생성된 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 원하는 생성물을 얻었다. 생성물의 정체는 LCMS 분석에 의하여 확인하였다.
4-(4- 시클로프로필이미다졸 -1-일)-N-[2-(4- 시클로프로필 -1,2,4- 트리아졸 -3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-2-카르복스아미드의 제조
Figure 112015068763808-pct00042
2 ㎖ 반응 바이알에 피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (22.7 ㎎, 0.19 mmol) 및 K2CO3 (38 ㎎, 0.28 mmol)을 넣었다. 이에 NMP (0.3 ㎖) 중의 중간체 D (20 ㎎, 0.046 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 이에 EtOAc (1 ㎖)를 첨가하였다. 용매를 제네백에 의하여 제거하고, 생성된 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 10)를 얻었다.
Figure 112015068763808-pct00043
화합물 6, 9, 12, 15 및 17은 중간체 D를 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112015068763808-pct00044
5-(아제티딘-1-일)-4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 6).
Figure 112015068763808-pct00045
Figure 112015068763808-pct00046
4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-피롤리딘-1-일피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 9).
Figure 112015068763808-pct00047
Figure 112015068763808-pct00048
4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-피페리딘-1-일피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 12).
Figure 112015068763808-pct00049
Figure 112015068763808-pct00050
4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 15).
Figure 112015068763808-pct00051
Figure 112015068763808-pct00052
4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 17).
Figure 112015068763808-pct00053
화합물 7, 8, 11, 13, 14 및 16은 중간체 E를 사용하여 유사한 일반적인 제조 절차로 제조하였다.
Figure 112015068763808-pct00054
(S)-5-(아제티딘-1-일)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드 (화합물 7).
Figure 112015068763808-pct00055
Figure 112015068763808-pct00056
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(피롤리딘-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드 (화합물 8).
Figure 112015068763808-pct00057
Figure 112015068763808-pct00058
4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-(4-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드 (화합물 11).
Figure 112015068763808-pct00059
Figure 112015068763808-pct00060
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(피페리딘-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드 (화합물 13).
Figure 112015068763808-pct00061
Figure 112015068763808-pct00062
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드 (화합물 14).
Figure 112015068763808-pct00063
Figure 112015068763808-pct00064
(S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드 (화합물 16)
Figure 112015068763808-pct00065
용도, 시험 및 투여
일반적인 용도
화학식 I의 화합물은 ASK1 억제제의 투여에 대하여 반응하는 병태의 치료에서 효과적인 것으로 여겨진다. 구체적로, 화학식 I의 화합물은 광범위한 질환, 예를 들어 자가면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환 (당뇨병, 당뇨병성 신병증 및 당뇨병의 기타 합병증 포함), 신장 질환을 비롯한 심장-신질환, 섬유화 질환, 호흡기 질환 (COPD, 특발성 폐 섬유증 (IPF) 및 급성 폐 손상 포함), 급성 및 만성 간 질환 및 신경변성 질환의 치료에 유용하다.
시험
활성 시험은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 그리고 통상의 기술자에게 자명한 방법에 의하여 수행된다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 예시하고자 포함된다. 하기의 실시예에 개시된 기법은 본 발명자(들)에 의하여 본 발명의 실시에서 잘 작용하는 것으로 밝혀진 기법을 나타내므로, 그의 실시에 대한 바람직한 방식을 이루는 것으로 고려될 수 있다. 그러나, 통상의 기술자는 본 개시내용에 비추어 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어남이 없이 비슷하거나 또는 유사한 결과를 얻으고 개시된 구체적인 실시양태에서 다수의 변경예가 이루어질 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 ASK1 (아폽토시스 신호-조절 키나제 1) 키나제에 대한 억제 활성을 평가하기 위하여, 그의 활성을 ATP로부터 펩티드 기질로 전달되는 포스페이트의 양을 측정하는 TR-FRET ASK1 키나제 검정을 사용하여 조사하였다.
물질 및 방법
시약
탈포스포릴화된 재조합 인간 ASK1 키나제는 길리어드 사이언시스(Gilead Sciences)로부터의 것이다. 소 분자 키나제 억제제 스타우로스포린 (카탈로그 # S6942) 및 디티오트레이톨 (DTT, 카탈로그 # 43815-5G)은 시그마 케미칼즈(Sigma Chemicals) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 얻었다. ATP (카탈로그 # 7724)는 아피메트릭스(Affymetrix) (미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)로부터의 것이었으며, 시험 화합물은 길리어드 사이언시스로부터의 것이다. HTRF KinEASE™-STK S3 키트는 씨스비오(Cisbio) (미국 매사츄세츠주 베드포드 소재)로부터 얻었다. 기타 모든 시약은 최고 등급으로 시판 중인 것이었다.
검정
본 검정은 HTRF 검출을 사용하여 ASK1 키나제에 의하여 비오티닐화 펩티드 기질의 인산화 수준을 측정한다 (6.1). 이는 씨스비오로부터의 HTRF® KinEASE™-STK 매뉴얼에 기초하여 경쟁적, 시간-분해된 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 면역검정이다 (6.1). 시험 화합물, 1 μM STK3 펩티드 기질, 4 nM의 ASK1 키나제를 10 mM 아세트산Mg, 0.025% NP-40, 1 mM DTT, 0.05% BSA 및 1.5% 글리세롤을 함유하는 10 mM MOP 완충제, pH. 7.0과 함께 30 분 동안 배양한 후, 100 μM ATP를 첨가하여 키나제 반응을 개시하고, 3 시간 동안 배양한다. 10 mM EDTA 및 125 nM 스트렙타비딘(Streptavidin) XL665를 함유하는 1X Eu3 + 크립테이트(Cryptate) 완충제로 표지시킨 펩티드 항체를 첨가하여 반응을 중지시키고, 인산화된 펩티드 기질을 퍼킨엘머(PerkinElmer)로부터의 엔비젼(Envision) 2103 멀티라벨(Multilabeled) 판독기를 사용하여 검출한다. 형광은 615 ㎚ (크립테이트) 및 665 ㎚ (XL665)에서 측정하며, 665 ㎚/615 ㎚의 비를 각각의 웰에 대하여 계산한다. 생성된 TR-FRET 수준 (665 ㎚/615 ㎚의 비)은 인산화 수준에 비례한다. 이들 검정 조건하에서, 펩티드 기질의 인산화 정도는 시간 및 효소의 농도에 대하여 1차이다. 검정 시스템은 Km 및 효소에 대한 특정한 활성에 대한 일관된 결과를 산출하였다. 억제 실험 (IC50 값)의 경우, 활성은 일정한 농도의 ATP, 펩티드 및 수개의 고정된 농도의 억제제를 사용하여 수행하였다. 비선택적 키나제 억제제인 스타우로스포린을 양성 대조군으로서 사용하였다. 모든 효소 활성 데이터는 4회 측정의 평균값으로서 보고한다.
데이터 분석
IC50 값은 하기 수학식에 의하여 계산하였다:
y = 범위/{1+(x/IC50)s}+배경
상기 수학식에서, x 및 y는 각각 억제제의 농도 및 효소 활성을 나타낸다. 효소 활성은 ATP로부터 기질 펩티드로 투입된 포스페이트의 양으로서 나타낸다. 범위는 최대 y 범위이며 (억제제 없음, DMSO 대조군), s는 기울기 인자이다 (6.2).
결과
상기 방법을 실시한 후, 화학식 I의 시험된 화합물은 하기 제시된 바와 같이 ASK1을 억제하였다.
Figure 112015068763808-pct00066
상기 데이터는 화학식 I의 시험된 화합물이 ASK-1 수용체의 유효한 억제제라는 것을 입증한다.
ASK1 ( 아폽토시스 신호-조절 키나제 1) 293 세포에 기초한 검정 (세포성 EC 50 )
화합물의 세포성 효능은 AP-1:루시페라제 리포터 구축물 (293/AP1-Luc 세포 - 파노믹스 인코포레이티드(Panomics Inc.), 미국 캘리포니아주 프레몬트 덤바턴 써클 6519 소재)을 안정하게 발현시키는 세포 중에서 검정하였다. AP-1 전사 인자를 활성화시키고 루시페라제의 발현을 증가시키는 키나제 활성 ASK1 (래트 ASK1 cDNA의 631-1381)을 발현시키는 아데노바이러스로 세포를 감염시켰다. ASK1의 억제제는 ASK1의 효소 활성을 감소시킬 것이며, 그리하여 AP-1 전사 인자의 활성 및 루시페라제의 발현을 감소시킨다.
1. 이러한 프로토콜에 요구되는 물질
Figure 112015068763808-pct00067
2. 기준 물질
1. 파노믹스 293/AP1-Luc 안정한 세포주 생성물 삽입
2. 프로메가 스테디-글로 루시페라제 검정 시스템 생성물 삽입
3. 필수 배지
3. 완전 성장 배지, "CGM"
a. DMEM (미디어테크)
b. 10% FBS
c. 1% PSG
d. 100 ㎍/㎖ 히그로마이신B
4. 검정 배지, "AM"
a. DMEM (인비트로젠)
b. 25 mM HEPES
c. 1 mM 피루브산나트륨
d. 1% PSG
4. 방법
유지:
1. 293/AP1-Luc는 판매자의 지시에 따라 293/A세포를 유지하고; 하기와 같이 T150 플라스크내에서 ~80% 전면생장률에서 세포를 수거한다.
a. 배지를 흡인하고, ~12 ㎖ 멸균 D-PBS로 가볍게 세척하고, 흡인한다.
b. 5 ㎖ 트립신-EDTA을 첨가하고, 살짝 기울려서 플라스크를 피복시키고, 37℃에서 약 5 분 동안 배양한다.
c. 플라스크를 두드리지 않고, 5 ㎖ CGM을 첨가하고, 플라스크를 세포 현탁액으로 4회 세척하고, 50 ㎖ 원추형 바이알로 옮기고, 1,200 rpm에서 5 분 동안 원심분리한다.
d. 배지를 세포 펠릿으로부터 흡인시키고, 20 내지 30 ㎖ CGM을 첨가하고, 6회 피펫팅하여 펠릿을 재현탁시키고, 세포 여과기에 통과시켜 (필요할 경우) 덩어리를 분산시키고, 혈구계를 사용하여 세포를 계수한다.
검정 1일차:
2. 세포 펠릿을 재현탁시키는 것을 제외하고, 상기와 같이 세포를 수거한다.
세포를 계수하고, 1 ㎖당 1.5×105개의 세포로 희석하고; 세포당 5개의 감염 형성 단위가 존재하도록 아데노바이러스를 첨가한다.
3. 프라이밍 처리하고 (20 내지 30 ㎖), 바이오텍 유필(BioTek uFill) (웰당 80 ㎕)을 사용하여 웰당 1.2×104개의 세포로 그라이너(Greiner) 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 플레이트내에 세포를 시딩한다.
4. 즉시 플레이트에 (100% DMSO 중의) 화합물 투여 시리즈 0.4 ㎕를 투여하고, 습한 배양기 (37℃, 5% CO2)내에서 24 시간 동안 배양한다.
검정 2일차:
5. 하기와 같이 플레이트를 (제조업자의 지시에 따라) 처리한다:
a. 플레이트를 층류 후드에 세팅하고, 30 분 동안 실온에서 뚜껑을 열어 냉각되도록 한다.
b. 60 ㎕의 AM을 검정 웰로부터 제거한다.
c. 웰당 20 ㎕ 스테디-글로 반딧불이 기질을 첨가하고, 10-20 분 동안 실온에서 방치한다.
d. 화이트 백킹 테이프로 검정 플레이트의 바닥을 덮는다.
e. 형광 플레이트 판독기에서 데이터를 획득한다.
잔기 709에서 리신 내지 아르긴 변이와 함께 촉매적 불활성 ASK1 변이체를 발현시키는 아데노바이러스로 세포를 감염시켜 100% 억제 양성 대조군 웰을 제조하였다.
결과
Figure 112015068763808-pct00068
상기 데이터는 화학식 I의 화합물, 특히 시험된 화합물이 유효한 시험관내 효능을 나타낸다는 것을 시사한다.
인간 전혈 CXCL1 검정
시약
소듐 헤파린 유리 진공채혈관 (BD 바이오사이언시스 #366480)내에서 수집한 인간 혈액을 스탠포드 블러드 센터(Stanford Blood Center) (미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로부터 입수하였다. 적혈구 세포 암모늄-클로라이드-포타슘 (ACK) 용해 완충제는 인비트로젠 (A10492-01)으로부터 구입하였다. 인산염 완충 염수 (PBS, 21-031-CV) 및 RPMI640 배지 (10-040-CV)는 셀그로(Cellgro)로부터 구입하였다. 50 ㎖ 원추형 시험관은 BD 바이오사이언시스 (352070)로부터 구입하였다. 96-웰 플레이트 (MAVM0960R)에 대한 진공 매니폴드와 함께 사용한 멀티스크린 필터 플레이트 (MSBVS1210)은 EMD 밀리포어 인코포레이티드(Millipore Inc.)로부터 구입하였다. 전달 피펫 (13-711-20) 및 혈구계 (0267110)는 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)으로부터 구입하였다. 벡맨 쿨터(Beckmann Coulter)로부터의 알레그라(Allegra) X15R은 PBMC의 분리에서의 모든 원심분리 단계에 사용하였다.
ASK1 억제제 및 아우라노핀(Auranofin) (엔조 라이프 사이언시스 인코포레이티드(Enzo Life Sciences Inc.) BML-EI206-0100)을 디메틸 술폭시드 (DMSO, 시그마 알드리치 cat#472301) 중에 10 mM 및 100 mM 각각의 농도로 용해시켰다. 분액을 -20℃에서 사용 시까지 냉동 보관하였으며, 재사용 또는 재냉동시키지 않았다. ASK1 억제제의 계열 희석은 염수 중 (pH 4.5-7, 호스피라 인코포레이티드(Hospira Inc.), RL-2099) 중에서 수행하였다. 세포 추출 완충제 (FNN0011) 및 홀트(Halt) 프로테아제/포스파타제 억제제 칵테일 (78442)은 라이프 테크놀로지즈, 인코포레이티드(Life Technologies, Inc.) 및 써모피셔 사이언티픽 인코포레이티드(Thermo Fisher Scientific Inc.)로부터 각각 구입하였다. 뵈켈 사이언티픽 록커(Boekel scientific Rocker) II는 처리 사이에 플레이트를 진탕시키는데 사용하였다. CXCL1 단백질은 밀리포어(Millipore)로부터의 ELISA 검정으로 정량화하였다.
화합물 처리 및 아우라노핀 자극
10 mM ASK1 억제제 DMSO 스톡을 염수 중에 희석하여 100 μM (10x) 작업 용액을 제조하였다. 이를 최종 의도하는 농도의 10배에서의 각각의 농도로 염수 중의 8 포인트, 3배 계열 희석으로 처리하였다. 10 ㎕의 각각의 10배 작업 스톡을 90 ㎕의 전혈을 함유하는 96 플레이트의 8개의 웰에 첨가하여 농도당 8회 반복으로 10 μM 내지 1.5 nM (도 1에 제시한 검정 플레이트 구성)의 투여 범위를 제조하였다. 샘플을 1 시간 동안 37℃ 및 5% CO2 배양기내에서 배양하였다. 100 mM 아우라노핀 스톡을 RPMI 배지 중에서 100 μM으로 희석하고, 5 ㎕를 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가하여 약 5 μM의 최종 농도를 제조하였다. Ask1 억제제 또는 아우라노핀으로 처리하지 않은 대조용 샘플에서, DMSO/염수를 최고 농도의 시험 화합물 (0.1% 최고 농도의 DMSO)과 함께 배양한 웰과 등가의 양으로 첨가하였다. 샘플을 37℃/5% CO2 배양기 내에서 24 시간 동안 약하게 진탕시키면서 배양하였다. 배양 기간 종반에, 100 ㎕의 RPMI 1640 배지를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 가볍게 혼합한 후, 1000xg에서 10 분 동안 4℃에서 원심분리하여 세포를 펠릿으로 만들었다. 각각의 웰로부터 50 ㎕의 생성된 상청액을 새로운 96 웰 검정 플레이트으로 옮기고, CXCL1의 양을 제조업자의 지시사항에 따라 프로카르타(Procarta) 면역검정에 의하여 정량화하였다. 각각의 화합물을 2명의 독립적 공여자로부터의 혈액 중에서 시험하였다.
<도 1>
최종 검정 플레이트 구성
Figure 112015068763808-pct00069
데이터 분석
그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software Inc.), 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재)를 사용하고, 가변 기울기로 핏팅한 비선형 회귀 곡선을 사용하여 데이터를 분석함으로써 EC50 값을 구하였다. 둘 이상의 독립 공여자로부터의 평균 EC50을 보고한다.
결과:
Figure 112015068763808-pct00070
상기 데이터는 화학식 I의 화합물이 ASK1의 유효한 생체내 억제제라는 것을 시사한다. 화합물 6-17의 활성은 상기 기재한 바와 같이 씨스비오 (6.1)로부터의 HTRF® KinEASE™-STK 매뉴얼에 기초하여 동일한 경쟁적 TR-FRET 면역검정을 사용하여 ASK1 키나제에 의한 비오티닐화된 펩티드 기질의 인산화 수준을 측정한다. 시험된 화합물은 하기 제시된 바와 같이 ASK1을 억제하였다.
Figure 112015068763808-pct00071
Figure 112015068763808-pct00072
상기 데이터는 화학식 I의 시험된 화합물이 ASK-1 수용체의 유효한 억제제라는 것을 입증한다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112015068763808-pct00073

    상기 식에서,
    R1은 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 할로로 임의로 치환되고;
    R3은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R5는 수소, C1-C3 알킬, ORa 또는 -NHRa이고;
    R6은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 합해져, 고리에 산소 또는 질소 원자를 임의로 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 시클로알킬이 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    R2가 수소이고;
    R3이 수소이고;
    R4 및 R5가 둘 다 수소이고;
    R6이 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
    Ra 및 Rb가 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 합해져, 고리에 산소 원자를 임의로 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 기가 C1-C3 알킬 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 임의로 치환되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C3 알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 알킬 기가 3개의 플루오로 원자로 치환되고;
    R2가 수소이고;
    R3이 수소이고;
    R4 및 R5가 둘 다 수소이고;
    R6이 시클로프로필이고;
    Ra 및 Rb가 둘 다 C1-C3 알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 합해져, 고리에 산소 원자를 임의로 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 기가 C1-C3 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 임의로 치환되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  4. Figure 112015068763808-pct00074
    , 즉
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)-5-모르폴리노피콜린아미드;
    Figure 112015068763808-pct00075
    , 즉
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)-5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피콜린아미드;
    Figure 112015068763808-pct00076
    , 즉
    (S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-모르폴리노-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드;
    Figure 112015068763808-pct00077
    , 즉
    (S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드; 및
    Figure 112015068763808-pct00078
    , 즉
    (S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(디메틸아미노)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체.
  5. 제4항에 있어서,
    Figure 112015068763808-pct00079
    , 즉
    (S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(디메틸아미노)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체.
  6. 제4항에 있어서,
    Figure 112015068763808-pct00080
    , 즉
    (S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체.
  7. 제4항에 있어서,
    Figure 112015068763808-pct00081
    , 즉
    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)-5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피콜린아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C3 알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 알킬 또는 시클로프로필이 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의로 치환되고;
    R2가 수소이고;
    R3이 수소이고;
    R4 및 R5가 둘 다 수소이고;
    R6이 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 시클로프로필이고, 여기서 시클로프로필이 1 내지 2개의 플루오로 원자로 치환되고;
    Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 합해져, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 기가 C1-C3 알킬 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 임의로 치환되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  9. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 플루오로시클로프로필, 디플루오로시클로프로필 또는 시클로프로필이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 수소이고;
    R4 및 R5가 둘 다 수소이고;
    R6이 메틸, 에틸, 프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 플루오로시클로프로필, 디플루오로시클로프로필 또는 시클로프로필이고;
    Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 합해져, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 기가 메틸, 에틸, 프로필 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 추가로 임의로 치환되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  10. Figure 112015068891282-pct00095

    5-(아제티딘-1-일)-4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드;
    Figure 112015068891282-pct00096

    (S)-5-(아제티딘-1-일)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드;
    Figure 112015068891282-pct00097

    (S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(피롤리딘-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드;
    Figure 112015068891282-pct00098

    4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-피롤리딘-1-일피리딘-2-카르복스아미드;
    Figure 112015068891282-pct00099

    4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-2-카르복스아미드;
    Figure 112015068891282-pct00100

    4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(2-(4-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드;
    Figure 112015068891282-pct00101

    4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-피페리딘-1-일피리딘-2-카르복스아미드;
    Figure 112015068891282-pct00102

    (S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(피페리딘-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드;
    Figure 112015068891282-pct00103

    (S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드;
    Figure 112015068891282-pct00104

    4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-카르복스아미드;
    Figure 112015068891282-pct00105

    (S)-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티아졸-4-일)피콜린아미드; 및
    Figure 112015068891282-pct00106

    4-(4-시클로프로필이미다졸-1-일)-N-[2-(4-시클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)-1,3-티아졸-4-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  11. 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 만성 신장 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  12. 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 폐 섬유증 또는 신장 섬유증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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