TWI622589B - 細胞凋亡訊息調節激酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明關於式(I)化合物：
其中變數如上述所定義。該等化合物具有細胞凋亡訊息調節激酶(“ASK1”)抑制活性，且因此可用於治療ASK1介導的病況，包括自體免疫疾病、發炎性疾病、心血管疾病、糖尿病、糖尿病腎病變、心腎疾病(包括腎臟病)、纖維化疾病、呼吸道疾病、COPD、特發性肺纖維化、急性肺損傷、急性和慢性肝臟疾病、及神經退化性疾病。

Description

細胞凋亡訊息調節激酶抑制劑
本發明關於具有酶抑制活性之新穎化合物，且關於其於治療由ASK1介導之病況的用途，該等病況係包括自體免疫疾病、發炎性疾病(包括慢性腎臟病)、心血管疾病及神經退化性疾病。本發明亦關於其製備方法，及關於含有該等化合物之醫藥組成物。
絲裂原活化蛋白質激酶(MAPK)訊息傳導級聯將多種胞外及胞內佇列偶合至適當細胞應力回應，包括細胞生長、分化、發炎及凋亡(Kumar,S.、Boehm,J.、及Lee.,J.C.(2003)Nat.Rev.Drug Dis.2：717-726；Pimienta,G.和Pascual,J.(2007)Cell Cycle，6：2826-2632)。MAPK存有三個依序活化之群組：MAP3K、MAP2K及MAPK。MAPK3直接對環境訊息作出反應，而磷酸酯MAP2K依次將特定MAPK磷酸化。MAPK接著藉由將細胞基質磷酸化而介導適當細胞回應，包括調節基因表現之轉錄因子。
細胞凋亡訊息調節激酶1(ASK1)為活化c-Jun N端蛋 白質激酶(“JNK”)及p38 MAP激酶之絲裂原活化蛋白質激酶激酶激酶(“MAP3K”)家族成員(Ichijo,H.、Nishida,E.、Irie,K.、Dijke,P.T.、Saitoh,M.、Moriguchi,T.、Matsumoto,K.、Miyazono,K.及Gotoh,Y.(1997)Science，275，90-94)。ASK1係由包括氧化應激、活性含氧物(ROS)、LPS、TNF-α、FasL、ER應激及增加之細胞內鈣濃度的各種刺激活化(Hattori,K.、Naguro,I.、Runchel,C.及Ichijo,H.(2009)Cell Comm.Signal.7：1-10；Takeda,K.、Noguchi,T.、Naguro,I.及Ichijo,H.(2007)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.48：1-8.27；Nagai,H.、Noguchi,T.、Takeda,K.及Ichijo,I.(2007)J.Biochem.Mol.Biol.40：1-6)。ASK1因應此等訊息經由在Thr838之自體磷酸化及依次將MAP2K(諸如MKK3/6及MKK4/7)磷酸化，此兩者然後又分別活化p38及JNK MAPK，而進行活化。ASK2為與ASK1共用45%序列同質性之相關MAP3K(Wang,X.S.、Diener,K.、Tan,T-H.及Yao,Z.(1998)Biochem.Biophys.Res.Commun.253，33-37。雖然ASK2組織分布受限，但在某些細胞類型中，已報導ASK1和ASK2在蛋白質複體中相互作用且一起發揮功能(Takeda,K.、Shimozono,R.、Noguchi,T.、Umeda,T.、Morimoto,Y.、Naguro,I.、Tobiume,K.、Saitoh,M.、Matsuzawa,A.和Ichijo,H.(2007)J.Biol.Chem.282：7522-7531；Iriyama,T.，等人(2009)Embo J.28：843-853)。在非受到應力之條件下，ASK1係經由鍵 結至其抑制因子硫氧還蛋白(Trx)(Saitoh,M.、Nishitoh,H.、Fuji,M.、Takeda,K.、Tobiume,K.、Sawada,Y.、Kawabata,M.、Miyazono,K.及Ichijo,H.(1998)Embo J.17：2596-2606)，且經由與AKT結合(Zhang,L.、Chen,J.及Fu,H.(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 96：8511-8515)而保持非活化。
ASK1蛋白質之磷酸化可視細胞類型而定導致細胞凋亡或其他細胞反應。ASK1活化及訊息傳導已被報導為在寬範圍之疾病(包含神經退化性病症、心血管病症、發炎性病症、自體免疫性病症及代謝病症)中起重要作用。此外，已表明：ASK1介導心臟、腦及腎臟之局部缺血及再灌注後之器官損傷(Watanabe等人(2005)BBRC 333，562-567；Zhang等人，(2003)Life Sci 74-37-43；Terada等人(2007)BBRC 364：1043-49)。新出現的證據顯示ASK2(單獨或與ASK1複合)亦可於人類疾病中發揮重要作用。因此，用作ASK1及ASK2訊息傳導複合物的抑制劑之治療劑具有補救或改善患有該等病況之患者的生活之潛力。
美國公告編號2007/0276050描述鑑定可用於預防及/或治療心血管疾病的ASK1抑制劑之方法，及用於預防及/或治療動物之心血管疾病的方法。該等方法包含將ASK1抑制劑及隨意地高血壓化合物投予動物。
美國公告號2007/0167386報導一種用於預防及治療心衰竭中至少一者的藥物，其含有抑制ASK1蛋白質在心肌細胞中之功能性表現的化合物，及一種篩選藥物的方 法。
WO2009027283揭示三唑並吡啶化合物，其製備方法及治療自體免疫疾病、發炎性疾病、心血管疾病和神經退化性疾病的方法。
本發明提供用作ASK1抑制劑的新穎化合物、使用該等新穎化合物之組成物和方法。第一方面，本發明關於式(I)之化合物：
其中：R1為C1-C3烷基或C3-C6環烷基，其中該烷基或環烷基係任意地經一至三個鹵素原子取代；R2為氫或C1-C6烷基，其中該烷基係任意地經鹵基取代。R3為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為氫、C1-C3烷基、ORa或-NHRa；R6為氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、或C3-C6環烷 基，其中該環烷基係任意地經C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、或1或2個鹵素原子取代；Ra和Rb獨立為氫、C1-C3烷基或Ra和Rb與彼等所連接之氮原子組合而形成環中隨意地含有氧或氮原子之四至六員雜環；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
第二方面，本發明關於一種使用式(I)化合物治療適合於藉由ASK1抑制劑治療的患者(較佳人類患者)之疾病或病況的方法。該等疾病係包括自體免疫疾病、發炎性疾病、心血管疾病(包括糖尿病、糖尿病腎病變、和其他糖尿病併發症)、心腎疾病(包括腎臟病)、纖維化疾病、呼吸道疾病(包括COPD、特發性肺纖維化(IPF)、和急性肺損傷)、急性和慢性肝臟疾病、及神經退化性疾病。
第三方面，本發明關於醫藥組成物，其包含治療有效量之式(I)化合物及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
在第四具體實例中，本發明提供一種可用於治療慢性腎臟病之式(I)化合物。
在第五具體實例中，本發明提供一種可用於治療腎纖維化之式(I)化合物。
另一方面，本揭示關於用於治療之式(I)化合物。
另一方面，本揭示關於於式(I)化合物供製造用於治療自體免疫疾病、發炎性疾病、心血管疾病(包括糖尿病、糖尿病腎病變、及其他糖尿病併發症)、心腎疾病(包括腎臟病)、纖維化疾病、呼吸道疾病(包括COPD、特發性肺 纖維化(IPF)、和急性肺損傷)、急性和慢性肝臟疾病、及神經退化性疾病之藥物的用途。
發明之詳細說明 定義及一般參數
如使用於本說明書中時，下列用字及用詞通常意欲具有下述之意義，除了使用彼等的上下文中另有說明之範圍外。
術語“烷基”係指具有所指示的碳原子數之單基團支鏈或直鏈飽和烴鏈。此術語以基團諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、等等舉例說明。
術語“經取代之烷基”係指：
1)具有1、2、或3個選自所示基團之取代基的如上述所定義之烷基。
術語“伸烷基”係指一般具有1至6個碳原子(例如1、2、3、4、5或6個碳原子)的支鏈或直鏈飽和烴鏈之二基團。此術語以基團諸如亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基異構物(例如，-CH2CH2CH2-及-CH(CH3)CH2-)、等等舉例說明。
術語“胺基”係指-NH2基。術語經取代之胺基係指NHRa或NRaRb基，其中Ra和Rb(其可為相同或不同)表示取代基。
術語“環烷基”係指具有單環之從3至6個碳原子的環烷基。該等環烷基以舉例的方式包括單環結構諸如環丙 基、環丁基、環戊基、等等。
術語“鹵素”或“鹵基”係指氟基、溴基、氯基、和碘基。
術語“鹵烷基”係指經1、2或3個或化學上可允許的鹵基原子取代之1-3個(或如所示)碳原子的烷基。鹵烷基的例子包括三氟甲基、1,1,1-三氟丙基、1,1,1-三氟異丙基。
術語“醯基”表示-C(O)R基，其中R為氫、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之芳基、和隨意地經取代之雜芳基。
術語“醯鹵”係指-C(O)X基，其中X為鹵素原子較佳氯基。
如使用於本文中且除非另有定義，術語“雜環基”、雜環和“雜環”為同義詞且指具有單環且具有從1至6個碳原子和環內1至2個選自氮、硫及/或氧的雜原子之飽和或部分不飽和環基。雜環基如使用於本文中包括四氫呋喃基、啉基、哌啶基、哌基、二氫吡啶基、等等。術語“四至六員雜環”如使用於本文中意指如上述所定義之雜環基團，其中環員子之總數為四至六且根據環中雜原子的數目調整碳原子的數目。
“隨意”或“隨意地”表示隨後描述之事件或狀況可發生或可不發生，且該描述包括發生該事件或狀況之情況及不發生該事件之情況。
特定式子之化合物(例如“式(I)化合物”)意欲涵蓋所揭 示之本發明化合物，及該等化合物之醫藥上可接受的鹽、醫藥上可接受的酯、水合物、多晶型及前驅藥。
本發明亦包括式I之化合物，其中一或多個連接於碳原子之氫原子係由氘所置換。該等化合物展現增高之抗代謝性，且因此可用於增加任一式I化合物投予至哺乳動物時之半衰期。參見，例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。該等化合物係藉該技藝所熟知之方式合成，例如採用其中一或多個氫原子已被氘所置換之起始材料。
“異構物”為具有相同分子式之不同化合物。
“立體異構物”為僅有原子於空間中排列方式不同的異構物。
“鏡像異構物”為彼此為無法重疊鏡像的立體異構物對。鏡像異構物對之1：1混合物為“外消旋混合物”。在適當情況下使用術語“(±)”來指定外消旋混合物。
“非鏡像異構物”為具有至少兩個不對稱原子但非彼此之鏡像的立體異構物。
任何本文特定的式子或結構，包括式I化合物，也意欲表示化合物之未標記的形式以及同位素標記的形式。
術語“治療有效量”係指當投予至需要該種治療之哺乳類患者(較佳人類患者)時，足以有效治療的量，如下文所定義。治療有效量將視所治療之個體及病狀、個體之體重及年齡、病狀之嚴重性、投予方式、等等而改變，其可由 一般技術者輕易決定。
術語“治療(treatment或treating)”表示任何為了下列目的而投予本發明化合物或實踐本發明方法：(i)預防疾病，即，致使該疾病之臨床症狀不發展；(ii)抑制疾病，即，遏止臨床症狀之發展；及/或(iii)緩解疾病，即，致使臨床症狀消退。
在許多情況下，本發明化合物可因存有胺基及/或羧基或與其類似之基團而形成酸及/或鹼鹽。
特定化合物的術語“醫藥上可接受的鹽”係指維持該特定化合物之生物功效及性質且非生物上或其他方面所不期望的鹽類。醫藥上可接受的鹼加成鹽可從無機及有機鹼製備。衍生自無機鹼之鹽僅以例示方式包括鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於一級、二級及三級胺，諸如烷胺、二烷胺、三烷胺、經取代之烷胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺、烯胺、二烯胺、三烯胺、經取代之烯胺、等等之鹽。亦包括其中二或三個取代基連同胺基氮一起形成雜環或雜芳基的胺。
醫藥上可接受的酸加成鹽可從無機及有機酸製備。衍生該鹽之無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、等等。衍生該鹽之有機酸係包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸、等等。
如使用於本文中，“醫藥上可接受的載體”包括任何及 所有溶劑、分散介質、塗料、抗細菌及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑、等等。該等介質及試劑使用於醫藥活性物質為該技藝所熟知者。除了任何習用介質或試劑與活性成分不相容之情況外，預期其使用於治療組成物中。亦可將補充活性成分摻入該組成物中。
“冠狀動脈疾病”或“心血管疾病”係指由任一種或一種以上之(例如)心衰竭(包括鬱血性心衰竭、舒張期心衰竭和收縮期心衰竭)、急性心衰竭、局部缺血、復發性局部缺血、心肌梗塞、心律不整、心絞痛(包括運動所引發之心絞痛、變異型心絞痛、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛)、急性冠狀動脈症候群、糖尿病及間歇性跛行所造成的心血管疾病。
“間歇性跛行”表示與周邊動脈疾病有關之疼痛。“周邊動脈疾病”或PAD為一種阻塞性周邊血管疾病(PVD)。PAD影響心臟及腦外部之動脈。PAD最常見的症狀係在走路、爬樓梯或運動時，臀部、大腿或小腿絞痛。該種疼痛稱為間歇性跛行。當列出症狀間歇性跛行時，意欲同時包括PAD及PVD。
心律不整係指任何異常心率。心跳遲緩係表示異常緩慢之心率，而心跳過速則表示異常快速之心率。如使用於本文中，心律不整的治療意欲包括治療室上性心跳過速諸如心房纖維顫動、心房撲動、AV房室結迴路性心跳過速、心房性心跳過速及心室性心跳過速(VT)，包括特發性心室性心跳過速、心室性纖維化、預激症候群及尖端扭轉 型室性心跳過速(TdP)。
“醫藥上可接受的”表示適用於醫藥製劑，通常視為對該種用途為安全的，由中央政府或州政府管理機關官方批準使用於該用途，或列於美國藥典或其他使用在動物或更具體而言為人類中或更普遍公認之藥典。
“前驅藥”為在體內投予時，由一或多個步驟或過程序代謝，或轉化成該化合物之生物上、醫藥上或治療上之活性形式。例如，前驅藥表示一種為了口服遞送而經化學設計以克服生物障礙後有效釋放母體藥物之化合物。為了製得前驅藥，醫藥活性化合物係經修飾使得該活性化合物由代謝過程再生。該前驅藥可設計用以改變藥物之代謝安定性或輸送特性、遮蔽副作用或毒性、改善藥物風味或改變藥物之其他特性或性質。憑藉體內藥物動力過程及藥物代謝的知識，一旦醫藥活性化合物為已知，熟習此技術者即可設計化合物之前驅藥(參見，例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York，第388-392頁)。
“多晶型”意指化合物之不同結晶形式，其係由固態化合物之分子的至少兩種不同配置之可能性所導致。特定化合物之多晶型的結晶結構將不同，但於液態或氣態時相同。特定物質之不同多晶型關於一或多項物理性質(諸如溶解度及解離、真實密度、結晶形狀、壓縮性質、流動性質及/或固態安定性)可彼此不同。熟習該項技術者知悉產生結晶化合物的多形體之方法。因此，本發明化合物的多 晶型都在本發明的範圍之內。
在另一具體實例中，本發明提供一種式(I)之化合物，其中：R1為C1-C3烷基或C3-C6環烷基，其中該烷基或環烷基係任意地經一至三個鹵素原子取代；R2為氫；R3為氫；R4和R5皆為氫；R6為C1-C3烷基、或C3-C6環烷基；Ra和Rb獨立為氫或C1-C3烷基；或Ra和Rb與彼等所連接之氮原子組合而形成環中隨意地含有氧或氮原子之四至六員雜環基團；其中該雜環基團係進一步隨意地經一或二個獨立地選自C1-C3烷基和羥基之基團取代；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
在另一具體實例中，本發明提供一種式(I)之化合物，其中：R1為環丙基；R2為氫；R3為氫；R4和R5皆為氫；R6為環丙基；Ra和Rb皆為C1-C3烷基或Ra和Rb與彼等所連接之氮原子組合而形成環中隨意地含有氧原子之四至六員雜環基團；其中該雜環基團係進一步隨意地經一或二個選自C1- C3烷基和羥基之基團取代；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
在另一具體實例中，本發明提供一種式(I)之化合物，其中：R1為C1-C3鹵烷基；R2為氫；R3為氫；R4和R5皆為氫；R6為環丙基；Ra和Rb皆為C1-C3烷基或Ra和Rb與彼等所連接之氮原子組合而形成環中隨意地含有氧原子之四至六員雜環基團；其中該雜環基團係進一步隨意地經一或二個選自C1-C3烷基和羥基之基團取代；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
在另一具體實例中，本發明提供一種式(I)之化合物，其中：R1為C1-C3烷基或環丙基，其中該烷基係經三個氟基原子取代；R2為氫；R3為氫；R4和R5皆為氫；R6為環丙基；Ra和Rb皆為C1-C3烷基或Ra和Rb與彼等所連接之氮原子組合而形成環中隨意地含有氧原子之四至六員雜環基 團；其中該雜環基團係進一步隨意地經一或二個選自C1-C3烷基和羥基之基團取代；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
在另一方面，本發明提供一種式(I)之化合物，其中：R1為C1-C3烷基或環丙基，其中該烷基係經三個氟基原子取代；R2為氫；R3為氫；R4和R5皆為氫；R6為環丙基；Ra和Rb皆為甲基；或Ra和Rb與彼等所連接之氮原子組合而形成啉基或四氫吖唉基，其中四氫吖唉基在一個碳原子上二烷基化，或在一個碳原子經羥基和甲基取代；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
在另一具體實例中，本發明提供一種式(I)之化合物，其中：R1為C1-C3烷基或環丙基，其中該烷基係經三個氟基原子取代；R2為氫；R3為氫；R4和R5皆為氫；R6為環丙基；Ra和Rb皆為C1-C3烷基或Ra和Rb與彼等所連接之氮原子組合而形成環中隨意地含有氧原子之四至六員雜環基 團；其中該雜環基團係進一步隨意地經一或二個選自C1-C3烷基和羥基之基團取代；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
在一些具體實例中，本發明提供一種式(I)之化合物，其中：R1為C1-C3烷基或C1-C3環烷基，其中烷基或環烷基係任意地經一至三個氟基原子取代；R2為氫；R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、或C1-C3環烷基，其中環烷基係任意地經一至二個氟基原子取代；Ra和Rb係與彼等所連接之氮原子組合而形成選自由下列所組成群組之雜環基團：四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、啉基；其中該雜環基團係進一步隨意地經一或二個選自C1-C3烷基和羥基之基團取代；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
在一些具體實例中，本發明提供一種式(I)之化合物，其中：R1為甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟環丙基、二氟環丙基、或環丙基；R2為氫； R3為氫；R4為氫；R5為氫；R6為甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟環丙基、二氟環丙基、或環丙基；Ra和Rb係與彼等所連接之氮原子組合而形成選自由下列所組成群組之雜環基團：四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、啉基；其中該雜環基團係進一步隨意地經一或二個選自甲基、乙基、丙基、和羥基之基團取代；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
本發明化合物包括但不限於以下命名的化合物：
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-啉基甲吡啶醯胺(化合物1)
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-(3-羥-3-甲基四氫吖唉-1-基)甲吡啶醯胺(化合物2)
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-啉基-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺(化合物3)
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(3-羥-3-甲基四氫吖唉-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺(化合物4)
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(二甲胺基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺(化合物5)
5-(四氫吖唉-1-基)-4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-2-甲醯胺(化合物6)
(S)-5-(四氫吖唉-1-基)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺(化合物7)
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(吡咯啶-1-基)-N-(2- (4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺(化合物8)
4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-吡咯啶-1-基吡啶-2-甲醯胺(化合物9)
4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(3-羥吡咯啶-1-基)吡啶-2-甲醯胺(化合物10)
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(3-羥吡咯啶-1-基)-N-(2-(4-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4- 基)甲吡啶醯胺(化合物11)
4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-哌啶-1-基吡啶-2-甲醯胺(化合物12)
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(哌啶-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺(化合物13)
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-羥-4-甲基哌啶-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺(化合物14)
4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-羥-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-甲醯胺(化合物15)
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-甲基哌-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺(化合物16)
4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-甲醯胺(化合物17)。
一方面，本申請案提供化合物、使用或包括消旋混合 物之方法和組成物，含有鏡像異構物超越值(e.e.)的一個鏡像異構物之混合物，或含有非鏡像異構物超越值(d.e.)的一個非鏡像異構物之混合物。式(I)化合物可包含至少1%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、或至少99%的具有所要ASK-1活性之一個立體異構物。以舉例的方式，使用於式(I)化合物(例如化合物3、4、5、7、8、11、13、14、16)的一般製備中之所有手性胺起始材料(例如RaRbNH)係用作鏡像異構物的混合物。在另一例子中，製備在式(I)化合物的一般製備中之中間物E和用作主要含有(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺的混合物。
另一方面，本申請案提供使用或包括式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、前驅藥、或溶劑合物之其光學異構物、外消旋物、或其他混合物的方法、組成物。單一鏡像異構物或非鏡像異構物，即，旋光活性形式，可藉由不對稱合成或藉由外消旋物的解析獲得。外消旋物之解析可(例如)藉由已知方法諸如在解析劑存在下結晶，或使用(例如)手性高壓液相層析法(HPLC)管柱之層析法實施。例如，有具有碳-碳雙鍵之化合物或其醫藥上可接受的鹽、前驅藥、或溶劑合物的Z-和E-形式(或順-和反-形式)。
命名
使用來自ChemBioDraw Ultra 11或設定為國際純化學暨應用化學聯合會命名法(IUPAC)的Molecule to Chemical Name component of Pipeline Pilot 9.1.0版之命名系統提供本發明化合物之名稱。其他化合物或基團可用一般名稱、或系統或非系統名稱命名。以式(I)之代表性化合物說明本發明化合物之命名及編號
其命名為：(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(二甲胺基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺。在另一例子中，具有下列結構之化合物
使用設定為IUPAC-樣式名稱的Molecule to Chemical Name component of Pipeline Pilot 9.1.0版之命名系統可稱為4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3- 基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-甲醯胺，或使用ChemBioDraw Ultra之命名系統為4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-(4-甲基哌-1-基)甲吡啶醯胺。
組合療法
正藉由投予ASK1抑制劑治療急性心血管疾病情況之人類患者經常展現從其他治療劑得益之疾病或病況。此等疾病或病況可為心血管性質或可與肺部病症、代謝病症、腸胃病症等等有關。此外，一些藉由投予ASK1抑制劑治療急性心血管疾病情況的患者展現可從使用以下治療劑而得益之病況：抗生素、止痛劑及/或抗憂鬱劑及抗焦慮劑。
可從ASK1抑制劑與其他治療劑的組合治療得益之心血管相關疾病或病況包括(不限於)絞痛症(包括穩定絞痛症、不穩定絞痛症(UA)、運動誘發之絞痛症、變異型絞痛症)、心律不整、間歇性跛行、心肌梗塞(包括非STE心肌梗塞(NSTEMI))、心衰竭(包括充血性(或慢性)心衰竭、急性心衰竭)、或復發性缺血。
適合於治療心血管相關疾病或病況之治療劑包括抗絞痛劑、心衰竭劑、抗血栓劑、抗心律不整劑、抗高血壓劑及降脂劑。
共投予ASK1抑制劑與適合於治療心血管相關病況之治療劑使患者當前正在接受之照護療法的標準增強。
抗絞痛劑包括β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑及硝酸酯類。β阻斷劑藉由降低心臟工作負荷，從而導致心率降低及心臟收縮力度減小來降低心臟對氧之需要。β-阻斷劑的例子包括醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他索洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)/氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)、比索洛爾、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)(Betapace)及噻嗎洛爾(timolol)。
硝酸酯類使動脈及靜脈擴張，藉此增加冠狀動脈血流量並降低血壓。硝酸酯的例子包括硝化甘油、硝酸酯貼片、硝酸異山梨醇酯及異山梨醇-5-單硝酸酯。
鈣通道阻斷劑阻止鈣正常流入心臟及血管之細胞中，導致血管鬆馳，從而增加血液及氧之供應至心臟。鈣通道阻斷劑的例子包括安洛迪平(amlodipine)、苄普地爾(bepridil)、地爾硫卓(diltiazem)、菲洛的平(felodipine)、尼非迪平(nifedipine)、尼莫迪平(nimodipine)(Nimotop)、尼索迪平(nisoldipine)、維拉帕米(verapamil)及尼卡迪平(nicardipine)。
用於治療心衰竭之藥劑包括利尿劑、ACE抑制劑、血管擴張劑及強心苷。利尿劑消除組織及循環中之過量流體，從而減輕心衰竭之許多症狀。利尿劑的例子包括氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)、美托拉宗(metolazone)、 呋喃苯胺酸(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、螺內酯(spironolactone)及依普利酮(eplerenone)。
血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑藉由擴張血管及降低血流阻力來降低心臟工作負荷。ACE抑制劑的例子包括貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)及群多普利(trandolapril)。
血管擴張劑藉由使血管鬆馳及擴張來減少對血管的壓力。血管擴張劑的例子包括聯胺肼(hydralazine)、二氮嗪(diazoxide)、哌唑嗪(prazosin)、可尼丁(clonidine)及甲基多巴(methyldopa)。ACE抑制劑、硝酸酯類、鉀通道活化劑及鈣通道阻斷劑亦充當血管擴張劑。
強心苷類為增加心臟收縮之力量的化合物。此等化合物增強心臟之泵送流量且改良不規則心跳活動。強心苷類的例子包括毛地黃(digitalis)、地高辛(digoxin)及毛地黃毒苷(digitoxin)。
抗血栓劑抑制血液之凝血能力。存在三種主要類型之抗血栓劑-血小板抑制劑、抗凝血劑及血栓溶解劑。
血小板抑制劑抑制血小板之凝血活性，從而減少動脈中之凝血。血小板抑制劑的例子包括乙醯水楊酸、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、雙嘧達莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、潘生丁 (persantine)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、二吡待摩(dipyridamole)、吲哚美辛(indomethacin)、及醣蛋白llb/llla抑制劑，諸如阿昔單抗(abciximab)、替羅非班(tirofiban)及依替巴肽(eptifibatide)。β阻斷劑及鈣通道阻斷劑亦具有血小板抑制效果。
抗凝血劑防止血凝塊長得更大，且防止形成新的血塊。抗凝血劑的例子係包括比伐盧定(bivalirudin)、華法林(warfarin)、未分級肝素、低分子量肝素、達那肝素(danaparoid)、來匹盧定(lepirudin)及阿加曲班(argatroban)。
血栓溶解劑用以破壞現存之血凝塊。血栓溶解劑的例子包括鏈球菌激酶、尿激酶及替奈普酶(tenecteplase)及組織纖維蛋白溶酶原活化劑。
抗心律不整劑係用以治療心率及節律之病症。抗心律不整劑的例子係包括胺碘酮(amiodarone)、普魯卡因醯胺(procainamide)、利多卡因(lidocaine)及普帕酚酮(propafenone)。強心苷及β阻斷劑亦使用作抗心律不整劑。
抗高血壓劑係用以治療高血壓，一種其中血壓固定高於正常值之病況。高血壓與心血管疾病之許多層面有關，包括充血性心衰竭、動脈粥樣硬化及血塊形成。
抗高血壓劑之例子係包括α-1-腎上腺素拮抗劑，諸如哌唑嗪(prazosin)(Minipress)、甲磺酸多沙唑嗪(Cardura)、哌唑嗪鹽酸鹽(Minipress)、哌唑嗪、多噻嗪(polythiazide) (Minizide)及特拉唑嗪(terazosin)鹽酸鹽(Hytrin)；β-腎上腺素拮抗劑，諸如普潘奈(propranolol)(Inderal)、納多洛爾(nadolol)(Corgard)、噻嗎洛爾(timolol)(Blocadren)、美托洛爾(metoprolol)(Lopressor)及吲哚洛爾(pindolol)(Visken)；中樞α-腎上腺素能受體促效劑，諸如可尼丁(clonidine)鹽酸鹽(Catapres)、可尼丁鹽酸鹽及氯噻酮(chlorthalidone)(Clorpres、Combipres)、乙酸胍那苄(guanabenz Acetate)(Wytensin)、胍法新(guanfacine)鹽酸鹽(Tenex)、甲基多巴(methyldopa)(Aldomet)、甲基多巴及氯噻嗪(chlorothiazide)(Aldoclor)、甲基多巴及氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)(Aldoril)；組合α/β-腎上腺素拮抗劑，諸如拉貝洛爾(labetalol)(Normodyne、Trandate)、卡維地洛(Carvedilol)(Coreg)；腎上腺神經元阻斷劑，諸如胍乙啶(guanethidine)(Ismelin)、蛇根鹼(Serpasil)；中樞神經系統作用抗高血壓劑，諸如可尼丁(clonidine)(Catapres)、甲基多巴(Aldomet)、胍那苄(guanabenz)(Wytensin)；抗血管收縮素II劑；ACE抑制劑，諸如培哚普利(perindopril)(Aceon)、卡托普利(captopril)(Capoten)、伊那普利(enalapril)(Vasotec)、賴諾普利(lisinopril)(Prinivil、Zestril)；血管收縮素-II受體拮抗劑，諸如坎地沙坦(Candesartan)(Atacand)、依普羅沙坦(Eprosartan)(Teveten)、依貝沙坦(Irbesartan)(Avapro)、氯沙坦(Losartan)(Cozaar)、替米沙坦(Telmisartan)(Micardis)、纈沙坦(Valsartan)(Diovan)；鈣通道阻斷劑， 諸如維拉帕米(verapamil)(Calan、Isoptin)、地爾硫卓(diltiazem)(Cardizem)、尼菲迪平(nifedipine)(Adalat、Procardia)；利尿劑；直接血管舒張劑，諸如硝普鹽(nitroprusside)(Nipride)、二氮嗪(diazoxide)(Hyperstat IV)、聯胺肼(Apresoline)、敏洛西迪(minoxidil)(Loniten)、維拉帕米(verapamil)；及鉀通道活化劑，諸如阿普卡林(aprikalim)、比卡林(bimakalim)、克羅卡林(cromakalim)、依馬卡林(emakalim)、尼可地爾(nicorandil)及吡那地爾(pinacidil)。
降脂劑用於降低存在於血液中之膽固醇或脂肪糖的量。降脂劑之例子包括苯扎貝特(bezafibrate)(Bezalip)、環丙貝特(ciprofibrate)(Modalim)及士他汀類(statins)，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)(Lipitor)、氟伐他汀(fluvastatin)(Lescol)、洛伐他汀(lovastatin)(Mevacor、Altocor)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)(Livalo、Pitava)、普伐他汀(pravastatin)(Lipostat)、羅素他汀(rosuvastatin)(Crestor)及辛伐他汀(simvastatin)(Zocor)。
需要ASK1抑制劑之患者常罹患繼發性醫學病況，諸如代謝失調、肺部病症、周邊血管病症或胃腸病症之一或多者。該等患者可受益於組合療法之治療，該組合療法包含向患者投予本發明之化合物與至少一種治療劑之組合。
肺部病症係指任何與肺相關之疾病或病況。肺部病症的例子包括(不限於)哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣 管炎及氣腫。
用於治療肺部病症之治療劑的例子包括支氣管擴張劑(包括β2促效劑及抗膽鹼激導性劑)、皮質類固醇及電解質補充劑。用於治療肺部病症之治療劑的特定例子包括腎上腺素(epinephrine)、特布他林(terbutaline)、沙丁胺醇(albuterol)、沙美特羅(salmeterol)、使立穩(Serevent)、茶鹼(theophylline)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托銨(tiotropium)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、鎂及鉀。
代謝失調的例子包括(不限於)糖尿病(包括第I型及第II型糖尿病)、代謝症候群、血脂異常、肥胖、葡萄糖不耐、高血壓、血清膽固醇升高及三酸甘油酯升高。
用於治療代謝失調之治療劑的例子包括抗高血壓劑及降脂劑，如上述“心血管藥劑組合療法”段中所述。用於治療代謝失調之其他治療劑包括胰島素、磺醯脲類、雙胍類、α-葡糖苷酶抑制劑及腸促胰島素(incretin)模擬物。
周邊血管病症為與位於心臟及腦外部之血管(動脈及靜脈)相關之病症，包括例如周邊動脈疾病(PAD)，即一種當向內部器官、手臂及腿供應血液之動脈由於動脈粥樣硬化而變得完全或部分阻塞時所顯現之病況。
胃腸病症係指與胃腸道相關之疾病及病況。胃腸病症之實例包括胃食道逆流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)、發炎性腸病(IBD)、胃腸炎、胃炎及消化性潰瘍疾病及胰臟炎。
用於治療胃腸病症之治療劑的例子包括質子泵抑制劑，諸如泮托拉唑(pantoprazole)(Protonix)、蘭素拉唑(lansoprazole)(Prevacid)、埃索美拉唑(esomeprazole)(Nexium)、奧美拉唑(omeprazole)(Prilosec)、雷貝拉唑(rabeprazole)；H2阻斷劑，諸如西咪替丁(cimetidine)(Tagamet)、雷尼替丁(ranitidine)(Zantac)、法莫替丁(famotidine)(Pepcid)、尼紮替丁(nizatidine)(Axid)；前列腺素(prostaglandin)，諸如迷索前列醇(misoprostol)(Cytotec)；斯克拉非(sucralfate)；及抗酸劑。
止痛劑為用於減輕疼痛之治療劑。止痛劑的例子包括鴉片劑及嗎啡模擬劑，諸如芬太尼(fentanyl)及嗎啡(morphine)；乙醯胺苯酚(paracetamol)；NSAID及COX-2抑制劑。
醫藥組成物及投予
根據本發明提供之化合物通常以醫藥組成物之形式投予。本發明因此提供含有一或多種作為活性成分之所述化合物或其醫藥上可接受的鹽或酯、及一或多種醫藥上可接受的賦形劑、載劑(包括惰性固體稀釋劑及填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑之醫藥組成物。醫藥組成物可單獨或與其他治療劑組合投予。此等組成物以醫藥技術中所熟知之方式製備(參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA第17版(1985)；及 Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker及C.T.Rhodes編))。
醫藥組成物可藉由具有類似效用之任何接受的藥劑投予模式以單次劑量或多次劑量投予，例如如彼等以引用的方式併入之專利及專利申請案中所述，包括直腸、經頰、鼻內及經皮路徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、口服、局部、以吸入劑形式、或經由經浸漬或經塗佈裝置(諸如支架，例如，或插入動脈之圓柱形聚合物)。
一種投予模式為非經腸，尤其是藉由注射。其中可併入本發明新穎組成物而藉注射投予之形式包括水性或油性懸浮液、或具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油之乳液、以及酏劑、甘露糖醇、葡萄糖或無菌水溶液，及類似醫藥媒液。在鹽水中之水溶液亦習用於注射，但在本發明情況下較不理想。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇、等等(及其適當混合物)、環糊精衍生物及植物油。可例如藉由使用塗層諸如卵磷脂、在分散液情況下藉由保持所需之粒度及使用界面活性劑來保持適當之流動性。可藉各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、乙汞硫柳酸鈉、等等)達成防止微生物之作用。
無菌注射溶液係藉由將所需量之根據本發明化合物連同各種其他前文列舉之成分併入適當溶劑中，視需要，接著過濾滅菌而製備。通常，分散液係藉著將各種經滅菌活 性成分併入無菌媒液內而製備，該無菌媒液含有基本分散介質及選自前文列舉之其他必需成分。在用以製備無菌注射溶液之無菌粉末的情形，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，自其預先經滅菌過濾之溶液產生活性成分加上任何額外所需成分的粉末。
口服為根據本發明化合物之另一投予路徑。投予可經由膠囊或腸溶錠或類似者。在製備包括至少一種本文所述化合物之醫藥組成物時，活性成分通常由賦形劑稀釋及/或封閉在可呈膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之載體內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可於固體、半固體或液體材料之形式(如上)，其充當用於活性成分之媒液、載體或介質。因此，組成物可於錠劑、丸劑、粉末、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體或於液體介質中)、含例如最高達10重量%活性成分之軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌注射溶液及無菌包裝之粉末。
一些適當賦形劑之例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化及懸浮劑；防腐劑諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。
本發明之組成物可經調配以在藉由採用此項技術中已 知之步驟投予至患者之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。用於口服投予之控制釋放藥物輸送系統包括含有經聚合物塗佈之儲存器或藥物-聚合物基質調配物之滲透泵系統及溶解系統。控制釋放系統的例子給予於美國專利第3,845,770；4,326,525；4,902,514；及5,616,345號中。用於本發明之方法中之另一調配物採用經皮輸送裝置(“貼片”)。該等經皮貼片可用於以控制量提供本發明化合物之連續或不連續輸注。用於輸送藥劑的經皮貼劑之建構及用途係該項技術所熟知的。參見，例如美國專利第5,023,252、4,992,445及5,001,139號。該等貼片可經建構以連續、脈動或按需要輸送藥劑。
化合物較佳調配成單位劑型。術語“單位劑型”係指適合作為用於人類對象及其他哺乳動物之單一劑量的物理上分離單位，各單位含有經計算以產生所要治療效果之預定量的活性物質結合適合醫藥賦形劑(例如錠劑、膠囊、安瓶)。化合物通常以醫藥有效量投予。較佳地，對於口服，各劑量單位含有1mg至2g之本文所述化合物，且對於非經腸投藥，較佳含有從0.1mg至700mg的本文所述化合物。然而，應瞭解實際投予之化合物的量通常將由醫師鑒於相關情況(包括欲治療之病況、所選投予途徑、投予之實際化合物及其相對活性、個別患者之年齡、重量及反應、患者症狀之嚴重性等等)來決定。
為了製備固體組成物諸如錠劑，主要活性成分係與醫藥賦形劑混合而形成含有本發明化合物之均勻混合物的固 體預調配組成物。當指稱此等預調配組成物為均勻時，表示該活性成分係均勻地分散在整個組成物中，使得該組成物可容易地細分為同樣有效之單位劑型諸如錠劑、丸劑及膠囊。
本發明的錠劑或丸劑可經塗覆或複合以提供產生長效作用或防止胃部酸性條件的優點之劑型。例如，該錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者為前者之外殼的形式。二組分可以用以抵抗在胃中崩解之腸溶層分開，並容許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。各種材料可使用於該等腸溶層或塗層，該等材料包括許多聚合酸和聚合酸與該等如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
用於吸入或吹氣(insufflation)之組成物包括在藥醫上可接受的水性或有機溶劑或其混合物中之溶液和懸浮液、和粉末。液體或固體組成物可含有如前述之適當藥醫上可接受的賦形劑。較佳地，該組成物係藉由口或鼻呼吸途徑投予，以達局部或全身作用。較佳在藥醫上可接受的溶劑中之組成物可使用惰性氣體霧化。可自霧化裝置直接吸入霧化溶液，或霧化裝置可連接至面罩(facemask tent)、或間歇正壓呼吸機器。溶液、懸浮液、或粉末組成物可從以適當方式輸送調配物之裝置(較佳經口或經鼻)投予。
式I化合物之合成
本發明化合物可使用本文中所揭示的方法及其鑑於本 文之揭示將顯而易見的例行修正，和在該項技術中眾所周知的方法製備。除了本文之教示以外，可使用習用及眾所周知之合成方法。本文所述之典型化合物(例如具有一或多種以式(I)描述的結構之化合物)的合成可如下列流程A所述或如下列實例中所提供來實現。若可用，則試劑可商業上購自例如Sigma Aldrich或其他化學品供應商。
將4-溴噻唑甲酸(1)轉化成卡肼，首先係藉由使用醯鹵形成劑(諸如亞硫醯氯或草醯氯)轉化成醯氯。然後用聯胺處理醯鹵以形成卡肼(2)。將卡肼在二甲基甲醯胺二甲基縮醛和適當取代之一級胺存在下環化以提供具有所要R1取代基之三唑(3)。或者藉由與適當取代之胺(R1NH2)反應而將醯鹵轉化成胺，以形成化合物(1)之對應醯胺。藉由使用已知的條件與勞森氏(Lawesson's)試劑反應或如本文所述而將醯胺轉化成硫醯胺。然後使硫醯胺與肼反應以提供三唑(3)。經由與乙酸銅和氫氧化銨在DMF或一般技藝人士已知的其他溶劑中之反應將三唑(3)轉化成胺基類似物(中間物A)。
中間物C的製備係藉由偶合化合物(4)與具有所要R6取代基的適當取代之咪唑開始。使用鈀試劑諸如Pd(dppf)Cl2在一氧化碳存在下於質子溶劑諸如丁醇中將所得產物(5)羰基化。將所得酸(6)分離為中間物C。然後使中間物C與中間物A反應而形成醯胺中間物D。中間物D進行SNAr反應且轉化至所要胺式(I)之化合物。一般技藝人士能夠按照上述一般流程、本文所提供之特定步驟或該技術人員已知的其他文獻來源進行本文之反應。
一般合成：
根據本發明之化合物的典型具體實例可使用下述一般反應流程來合成。鑑於本文之說明將顯而易見：可使用具有類似結構之其他材料置換起始材料來改變一般流程，而 產生對應不同之產物。遵循下列合成之說明以提供許多可如何改變起始材料來提供對應產物之實例。就已定義取代基之所需產物而言，必要的起始材料通常可經由檢驗來決定。起始材料一般係得自市售來源或使用公開方法合成。為了合成本發明具體實例之化合物，待合成之化合物的結構之檢驗將提供各取代基之識別。通常藉由簡易檢驗方法識別必要起始物質使最終產物之識別顯而易見，本文列出實例。
合成反應參數
術語“溶劑”、“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”係指在與其共同描述之反應條件下為惰性之溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲醯胺(“DMF”)、氯仿、亞甲基氯(或二氯甲烷)、二乙醚、甲醇、吡啶、等等)。除非有相反的說明，否則本發明反應中所使用之溶劑為惰性有機溶劑，且該等反應係於惰性氣體(較佳為氮)下進行。
2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-胺(中間物A)的製備
步驟1：4-溴噻唑-2-卡肼的製備：
將SOCl2(710μL，9.8mmol)加至4-溴噻唑-2-甲酸(2.0g，9.8mmol)在MeOH(10mL)中的溶液並將反應回流3小時。將反應濃縮，將殘餘物懸浮在EtOH(10mL)中，添加水合肼(2.4mL,49mmol)並將反應加熱至回流經90分鐘。將反應濃縮，懸浮在CH3CN中，過濾，和將固體用CH3CN、Et2O洗滌，及乾燥以提供1.7g(77%)的呈黃色固體之4-溴噻唑-2-卡肼。M+1=222.1
步驟2：4-溴-2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑的製備：
將4-溴噻唑-2-卡肼(620mg，2.8mmol)和甲苯(9mL)加至密封小瓶，添加DMF．DMA(920μL，6.9mmol)並將反應攪拌5分鐘。添加環丙胺(770μL，11mmol)和AcOH(160μL，2.8mmol)並將反應在微波反應器中於150℃下加熱30分鐘。將反應濃縮和藉由急驟層析法純化(在 CH2Cl2中之1→7% MeOH)以提供740mg的4-溴-2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑(被DMF．DMA污染，但是直接使用於下一步驟中)。
步驟3：2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-胺的製備：
對微波小瓶添加如上合成之溴噻唑(1.0g，3.7mmol)、Cu(acac)2(97mg，0.37mmol)和Cs2CO3(2.4g，7.4mmol)並用N2裝入燒瓶。添加戊二酮(150μL，1.5mmol)、DMF(8mL)和氫氧化銨(1.1ml，300μL/mmol)並將反應加熱至90℃。當以HPLC反應判定為完全時(~4hrs)，將混合物通過矽藻土過濾，用CH2Cl2洗滌矽藻土，濃縮濾液，並藉由急驟層析法(6→13% MeOH在CH2Cl2中)純化殘餘物以提供480mg(63%經兩個步驟)的油狀2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-胺。M+1=208.2
2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-胺(中間物B)的製備
步驟1：4-溴噻唑-2-甲酸的製備：
在-78℃下將n-BuLi(90ml，2.5M,1.1eq.)滴加至2,4-二溴噻唑(50g，207mmol，1.0eq.)在Et2O(1000ml)中的溶液且將其攪拌一小時。在-78℃下將反應溶液倒入無水CO2並將反應混合物加熱至室溫。TLC和LCMS顯示該反應完全。用水(100ml)將其停止反應。移除Et2O相。將水相調整pH至2-3並用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，過濾和濃縮以獲得35g(82%y)的4-溴噻唑-2-甲酸。
1HNMR(400MHz,DMSO)：δ 8.23(1H,s)
步驟2-3：(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲醯胺 的製備：
將DMF(10滴)加至4-溴噻唑-2-甲酸(80g，1.0eq.)在SOCl2(300ml)中的混合物。將其回流5小時和濃縮。在0℃下將殘餘物溶解在DCM(300ml)中且加至(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽(60.5g，1.05eq.)與Et3N(117g，3.0eq.)的溶液。將其攪拌過夜。TLC和LCMS顯示該反應完全。用水將其淬滅並用DCM萃取。將有機相乾燥，過濾和濃縮。藉由管柱純化殘餘物以獲得62g(53% y)的(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲醯胺。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.47(1H,s),7.17(1H,br s),4.74-4.76(1H,m),1.39(3H,d,J=6.8Hz)。
步驟4：(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-硫代甲醯胺的製備
將勞森氏(Lawesson's)試劑(100g，1.5eq.)加至(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲醯胺(50g,1.0eq.)在甲苯(1000ml)中的溶液。將其回流過夜。TLC和LCMS顯示該反應完全。將其濃縮和藉由管柱純化殘餘物以獲得46g(88% y)的(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-硫代甲醯胺。
步驟5：(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲腙醯胺(carbohydrazonamide)的製備
水合肼(15g，2.0eq.)加至(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙- 2-基)噻唑-2-硫代甲醯胺(46g，1.0eq.)的溶液。將其回流過夜。TLC和LCMS顯示該反應完全。將其濃縮和藉由急驟管柱純化殘餘物以獲得48g(100% y)的(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲腙醯胺。
步驟6：(S)-4-溴-2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑的製備
將(S)-4-溴-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)噻唑-2-甲腙醯胺(55g)在三乙氧基甲烷(500ml)中於90℃下攪拌3小時和然後於130℃下過夜並將反應濃縮。藉由管柱純化殘餘物以獲得44g(77% y)的(S)-4-溴-2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.46(1H,s),7.43(1H,s),6.48-6.52(1H,m),1.83(3H,d,J=7.2Hz)。
步驟7：(S)-2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-胺(中間物B)的製備
將Cu(acac)2(3.2g，12mmol，0.1eq.)、乙醯丙酮(1.2g，0.1eq.)和NH4OH(50ml，濃)加至(S)-4-溴-2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑(50g，120mmol，1.0eq.)在DMF(500ml)中的溶液。將其在90℃下攪拌過夜並將其濃縮。將殘餘物溶解在MeOH(500ml)中和將其過濾。濃縮濾液和藉由管柱純化殘餘物以獲得9.6g(24% y)的中間物B。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(1H,s),6.58-6.65(1H,m),6.14(1H,s),4.20(2H,br s),1.77(3H,d,J=7.2Hz)；ESI MS：264([M+1])。
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶甲酸(中間物C)的製備
步驟1：2-氯-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶的製備
將2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1.8g,1.00mmol)、4-環丙基咪唑(982mg，9.10mmol)、Cu2O(100mg，0.700mmol)、8-羥喹啉(152mg，1.05mmol)、碳酸銫(4.60g，14.0mmol)、和PEG-3350(1.4g)在丁腈(50mL)中的懸浮液在65℃下加熱16小時。將反應混合物過通矽藻土過濾，濃縮和將殘餘物分溶在二氯甲烷和水之間。分離該等層和將水層用二氯甲烷洗滌二次。將合併之有機層乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。藉由急驟層析法純化殘餘物(在己烷中之15→60% EtOAc)以提供2-氯-4-(4-環丙基-1H-咪唑- 1-基)-5-氟吡啶(702mg，42%產率)。
步驟2：4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶甲酸丁基酯的製備
將2-氯-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶(730mg，3.07mmol)和Pd(dppf)Cl2(112mg，0.159mmol)懸浮在除氣BuOH中，並將反應容器用一氧化碳吹洗並將CO的球形瓶固定於反應容器。將混合物加熱至70℃經90分鐘，通過矽藻土過濾，和濃縮。將殘餘物通過矽膠之短塞以提供4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶甲酸丁基酯(860mg，93%)。
步驟3：4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶甲酸的製備
將4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶甲酸酯(640mg，2.11mmol)溶解在1N HCl(5mL)中並將反應加熱至100℃過夜。移除溶劑，添加CH3CN和移除溶劑以提供4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶甲酸，將其直接用於後續反應(假設100%轉化)。
醯胺偶合反應之代表步驟：
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-氟甲吡啶醯胺(中間物D)的製備
將DMF(5mL)加至中間物C．HCl(340mg,，1.2mmol)、中間物A(261mg，1.26mmol)、HATU(638mg，1.68mmol)和N-甲基啉(330μL，3.00mmol)的混合物並將反應攪拌2小時。將混合物濃縮，再溶解於少量CH3CN中，並滴加水直到形成稠漿液。藉由過濾單離固體和用CH3CN洗滌以提供320mg(61%y)。M+1=437.2
中間物E係根據相同的步驟製備：
產生最終產物的芳基氟化物之SNAr置換的代表步驟：
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-啉基甲吡啶醯胺的製備
將啉(270μl，3.09mmol)加至中間物D(450mg，1.03mmol)和K2CO3(430mg，3.09mmol)在DMF(3mL)中的混合物並將反應加至80℃過夜。將反應濃縮和藉由RP-HPLC純化以提供390mg(75% y)的4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-啉基甲吡啶醯胺。從製備型HPLC分離所有最終化合物中的HCl鹽。
C24H25N9O2S.504.2。(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.99(s,1H),9.57(s,1H),8.79(s,1H),8.64(s,1H),8.27(s,1H),7.99(s,2H),4.05-4.09(m,1H),3.61-3.64(m,4H),2.90-3.05(m,4H),2.04-2.08(m,1H),1.03-1.09(m,6H),0.85-0.90(m,2H)。
下列化合物係以類似的方式使用適當胺和所指示的中間物製備。
經由中間物D製備
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-(3-羥-3-甲基四氫吖唉-1-基)甲吡啶醯胺C24H25N9O2S.504.2。(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.74(s,1H),9.32(s,1H),8.76(s,1H),8.14(s,1H),8.10(s, 1H),7.93(s,1H),7.77(s,1H),4.02-4.06(m,1H),3.67(dd,J=8.0,20.4Hz,4H),2.01-2.06(m,1H),1.37(s,3H),1.03-1.10(m,6H),0.83-0.86(m,2H)。
經由中間物E製備
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-啉基-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺C24H24F3N9O2S.560.2。(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.46(s,1H),9.56(s,1H),9.23(s,1H),8.64(s,1H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),7.99(s,1H),6.78-6.82(m,1H),3.61-3.65(m,4H),2.90-2.94(m,4H),2.02-2.06(m,1H),1.83(d,J=7.2Hz,3H),1.03-1.07(m,2H),0.86-0.88(m,2H)。
經由中間物E製備
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(3-羥-3-甲基四氫吖唉-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基) 噻唑-4-基)甲吡啶醯胺C24H24F3N9O2S.560.1。(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.21(s,1H),9.24(br s,1H),9.22(s,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.96(s,1H),7.75(s,1H),6.79(pent,J=7.2Hz,1H),3.67(dd,J=8.0,19.6Hz,4H),2.68(s,1H),2.02-2.05(m,1H),1.82(d,J=7.2Hz,3H),1.37(s,3H),1.01-1.06(m,2H),0.81-0.85(m,2H)。
經由中間物E製備
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(二甲胺基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺C22H22F3N9OS.518.1。(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 11.32(s,1H),9.43(s,1H),9.23(s,1H),8.55(s,1H),8.17(s,1H),7.98(s,1H),7.84(s,1H),6.80(pent,J=7.2Hz,1H),2.73(s,6H),2.02-2.06(m,1H),1.83(d,J=7.2Hz,3H),1.01-1.06(m,2H),0.84-0.88(m,2H)。
式(I)化合物的其他一般製備
其中Ra、Rb、和R1係如式(I)中所定義。
在2ml反應小瓶中放置適當胺親核劑(4.1當量)和K2CO3(6.1當量)。對此添加中間物D或E(1.0當量)在NMP中的溶液(0.15M)。將混合物在80℃下加熱16h。將其冷卻至室溫，並對此添加EtOAc。將所得到上清液轉移至另一收集管中。以Genevac移除溶劑並將所得固體用水洗滌和乾燥以產生所要產物。藉由LCMS分析驗證產物識別。
4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(3-羥吡咯啶-1-基)吡啶-2-甲醯胺的製備
在2ml反應小瓶中放置吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(22.7mg，0.19mmol)和K2CO3(38mg，0.28mmol)。對此添加 中間物D(20mg，0.046mmol)在NMP(0.3mL)中的溶液。將混合物在80℃下加熱16h。將其冷卻至室溫，並對此添加EtOAc(1mL)。以Genevac移除溶劑，並將所得固體用水洗滌和乾燥以產生4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(3-羥吡咯啶-1-基)吡啶-2-甲醯胺(化合物10)。C24H26N9O2S之LRMS(ESI+)m/z[M+H]+計算值504.2，504.1。
化合物6、9、12、15和17係以類似的方式使用中間物D製備。
5-(四氫吖唉-1-基)-4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-2-甲醯胺(化合物6)。C23H23N9OS之LRMS(ESI+)m/z[M+H]+計算值474.2，發現值：474.2。
4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-吡咯啶-1-基吡啶-2-甲醯胺(化合物 9)。C24H25N9OS之LRMS(ESI+)m/z[M+H]+計算值488.2，發現值：488.2。
4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-哌啶-1-基吡啶-2-甲醯胺(化合物12)。C25H27N9OS之LRMS(ESI+)m/z[M+H]+計算值502.2，發現值：502.1。
4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-羥-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-甲醯胺(化合物15)。C26H29N9O2S之LRMS(ESI+)m/z[M+H]+計算值532.2，發現值：532.1。
4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-甲醯胺(化合物17)。C25H28N10OS之LRMS(ESI+)m/z[M+H]+計算值517.2，發現值：517.1。
化合物7、8、11、13、14、和16係以類似的一般製備步驟使用中間物E製備。
(S)-5-(四氫吖唉-1-基)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺(化合物7)。C23H22F3N9OS之LRMS(ESI+)m/z[M+H]+計算值530.2，發現值：530.2。
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(吡咯啶-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺(化合物8)。C24H24F3N9OS之LRMS(ESI+)m/z[M+H]+計算值544.2，發現值：543.8。
4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(3-羥吡咯啶-1-基)-N-(2-(4-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺(化合物11)。C24H24F3N9O2S之LRMS(ESI+)m/z[M+H]+計算值560.2，發現值：560.2。
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(哌啶-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺(化合物13)。C25H26F3N9OS之LRMS(ESI+)m/z[M+H]+計算值558.2，發現值：557.9。
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-羥-4-甲基哌啶- 1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺(化合物14)。C26H28F3N9O2S之LRMS(ESI+)m/z[M+H]+計算值588.2，發現值：587.9
(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-甲基哌-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺(化合物16)。C25H27F3N10OS之LRMS(ESI+)m/z[M+H]+計算值573.2，發現值：573.1。
效用、測試和投予 一般效用
式I之化合物被認為有效治療反應投予ASK1抑制劑的病症。具體而言，式I之化合物係有效治療廣泛的疾病，例如自體免疫疾病、發炎性疾病、心血管疾病(包括糖尿病、糖尿病腎病變、及其他糖尿病併發症)、心腎疾病(包括腎臟病)、纖維化疾病、呼吸道疾病(包括COPD、特發性肺纖維化(IPF)、和急性肺損傷)、急性和慢性肝臟疾病、及神經退化性疾病。
測試
活性測試係如下列實例中所述及藉由熟知該項技藝者已知的方法進行。
包括下列實例以證明本發明的較佳具體實例。熟知該項技術者將理解下列實例中所揭示之技術代表由發明人發現的技術在本發明的實務中發揮作用，且因此可被認為構成本發明實務之較佳模式。然而，熟知該項技藝者根據本揭示應理解許多變化在所揭示之特定具體實例中可進行改變且仍然獲得相同或類似的結果而不背離本發明的精神和範圍。
生物分析
為了評估本發明化合物針對ASK1(細胞凋亡訊息調節激酶1)激酶之抑制活性，其活性係使用測定磷酸鹽從ATP轉移到肽受質的量之TR-FRET ASK1激酶分析檢驗。
材料和方法 試劑
去磷酸化重組人類ASK1激酶係來自Gilead Sciences。小分子激酶抑制劑星孢菌素(目錄編號S6942)及二硫蘇糖醇(DTT，目錄編號43815-5G)係得自Sigma Chemicals(St.Louis,MO)。ATP(目錄編號7724)係來自Affymetrix(Santa Clara,CA)且測試化合物係來自Gilead Sciences。HTRF KinEASETM-STK S3套組係得自Cisbio(Bedford,Mass)。所有其他試劑皆為具有最高等級市售商 品。
分析
該分析使用HTRF檢測(6.1)來量測生物素化肽受質被ASK1激酶磷酸化之程度。此係根據來自Cisbio(6.1)之HTRF® KinEASETM-STK手冊的競爭性時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)免疫分析。將測試化合物、1μM STK3肽受質、4nM ASK1激酶與10mM MOP緩衝液(pH.7.0，含有10mM乙酸Mg、0.025% NP-40、1mM DTT、0.05% BSA及1.5%甘油)一起培養30分鐘，然後添加100μM ATP以開始激酶反應且培養3hr。添加經含有10mM EDTA及125nM抗生蛋白鏈菌素XL665之1X Eu3+穴狀化合物緩衝液標記之肽抗體以終止反應，且使用來自PerkinElmer之Envision 2103多標記讀數器來檢測經磷酸化肽受質。在615nm(穴狀化合物)及665nm(XL665)下測量螢光且計算各孔之665nm/615nm之比率。所得TR-FRET量(665nm/615nm之比率)與磷酸化程度成比例。在該等分析條件下，肽受質之磷酸化程度與時間及酶濃度成線性關係。分析系統對於酶之Km及比活性產生一致結果。對於抑制實驗(IC50值)而言，用恆定濃度之ATP、肽及數種固定濃度之抑制劑實施活性。使用非選擇性激酶抑制劑星孢菌素(Staurosporine)作為陽性對照組。將所有酶活性數據報告為一式四份測定之平均值。
數據分析
依照以下方程式計算IC50值：y=範圍/{1+(x/IC50)s}+背景
其中x及y分別代表抑制劑之濃度及酶活性。酶活性表示為自ATP納入受質肽中之磷酸的量。範圍為最大y範圍(無抑制劑、DMSO對照)且s為斜率因子(6.2)。
結果
依照上述方法，如下所示所測試之式(I)化合物抑制ASK1。
數據證明所測試之式(I)化合物為ASK-1受體之有效抑制劑。
ASK1(細胞凋亡訊息調節激酶1)之基於293細胞之分析(細胞EC50)
在穩定表現AP-1：螢光素酶報導基因建構之細胞 (293/AP1-Luc細胞-Panomics公司，6519 Dumbarton Circle,Fremont,CA)中分析化合物之細胞效力。用表現激酶活性ASK1之腺病毒(大鼠ASK1 cDNA之631-1381)感染細胞，此將活化AP-1轉錄因子且增加螢光素酶之表現。ASK1抑制劑將減小ASK1之酶活性且因此減小AP-1轉錄因子之活性及螢光素酶之表現。
1.此方案所需材料
2.參考材料
Panomics 293/AP1-Luc穩定細胞株產品插頁。
Promega穩定-Glo螢光素酶分析系統產品插頁。
3.所需培養基
3.完全生長培養基，"CGM"
a. DMEM(MediaTech)
b. 10% FBS
c. 1% PSG
d. 100μg/mL潮黴素B
4.分析培養基，"AM"
a. DMEM(Invitrogen)
b. 25mM HEPES
c. 1mM丙酮酸鈉
d. 1% PSG
4.方法 維持：
1.按照供應商的指示以293/AP1-Luc維持293/A細胞；如下在T150燒瓶中約80%匯合時收穫細胞：
a.抽吸培養基，用~12mL無菌D-PBS輕輕洗滌，抽吸。
b.添加5mL胰蛋白酶-EDTA，輕輕傾斜以塗覆燒瓶，且在37℃下培養~5min。
c.不要拍打燒瓶；添加5mL CGM，用細胞懸浮液將燒瓶洗滌4次，轉移至50mL錐形瓶中，以1200rpm離心5min。
d.自細胞團粒抽吸培養基，添加20mL至30mLCGM，藉由用移液管吸移6次使團粒再懸浮，經過細胞濾器以分散團塊(若需要)，且用血球計對細胞計數。
分析第1天：
2.除了使細胞團粒再懸浮以外，如上文所述收穫細胞。
對細胞計數且稀釋至1.5×105個細胞/mL；添加腺病毒以使每細胞具有5個感染形成單位。
3.準備細胞(20mL至30mL)且使用BioTek uFill(80μL/孔)以1.2×104個細胞/孔將細胞平鋪於Greiner聚-D-離胺酸塗佈之384孔板中。
4.立即將具有0.4μL化合物劑量系列(於100% DMSO中)之劑量板在加濕培養器(37℃，5% CO2)中培養24小時。
分析第2天：
5.如下處理板(按照製造商指示)：
a.將板置於層流通風櫥中且在室溫下不加蓋持續30分鐘以冷卻。
b.自分析孔去除60μL AM。
c.添加20μL/孔穩定-Glo螢火蟲受質，在室溫下放置10-20分鐘。
d.用白色背襯帶覆蓋分析板底部。
e.在螢光板讀數器上獲取數據。
藉由用表現催化無活性ASK1突變體(殘基709處離胺酸突變成精胺酸)之腺病毒感染細胞來產生100%抑制陽性對照孔。
結果
上述數據顯示式(I)化合物(特別是所測試之化合物)顯示有效的體外功效。
人類全血CXCL1分析 試劑
收集於肝素鈉玻璃真空採血管(BD Biosciences #366480)之人類全血係得自史丹福血液中心(Stanford Blood Center)(Palo Alto,Ca)。紅血球氯化鉀銨(ACK)溶解緩衝液係得自Invitrogen(A10492-01)。磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS，21-031-CV)和RPMI640培養基(10-040-CV)係購自Cellgro。50ml錐形管分別來自BD Biosciences(352070)。與真空歧管一起用於96孔板(MAVM0960R)之Multiscreen濾板(MSBVS1201)係購自EMD Millipore Inc。移液吸管(13-711-20)和血球計(0267110)係購自Thermo Fisher Scientific。來自Beckmann Coulter的Allegra X15R係使用於PBMC的分離中之所有離心步驟。
將ASK1抑制劑和金諾芬(Auranofin)(Enzo Life Sciences Inc.BML-EI206-0100)溶解在二甲亞碸(DMSO，Sigma Aldrich cat#472301)中分別於10mM和100mM的濃度。將等分樣品在-20℃下冷凍保存直至使用的時間且不重複使用或再冷凍。ASK1抑制劑之連續稀釋在鹽水(pH 4.5-7，Hospira Inc，RL-2099)中進行。細胞萃取緩衝液(FNN0011)和Halt蛋白酶/磷酸酶抑制劑混合物(78442)係 分別購自Life Technologies,Inc.和Thermofisher Scientific Inc.。Boekel scientific Rocker II用來在處理之間攪動該等板。用來自Millipore的ELISA分析定量CXCL1蛋白質。
化合物處理及金諾芬(Auranofin)刺激
將10mM ASK1抑制劑DMSO備料稀釋於鹽水中以產生100μM(10x)工作溶液。此係進行8個點，3倍連續稀釋於鹽水中，每個濃度為10x最終所要濃度。將10μL的各10x工作備料加至96板之含有90μl全血的8個孔，產生10μM至1.5nM的劑量範圍，(在圖1中所示之分析板配置)且每濃度8個複製。將樣品在37℃和5%CO2培養箱中培養1小時。將100mM金諾芬(Auranofin)備料稀釋在RPMI培養基中至100μM並將5μl加至分析板各孔以製得約5μM之最終濃度。在沒有用Ask1抑制劑或金諾芬(Auranofin)處理之對照樣品中，在用最高濃度的測試化合物(DMSO之0.1%最終濃度)培養該等孔時，添加等量DMSO/鹽水。試樣在37℃/5% CO2培養箱中培養24小時，並輕輕攪動。在培養期結束時，將100μl的RPMI 1640培養基加至各孔中，並將板輕輕地混合，然後在4℃下以1000xg離心10分鐘，以將細胞製成團粒。將50μl所得上清液從各孔轉移到新96孔測定板，並按照製造商的指示，以Procarta免疫測定法定量CXCL1的量。各化合物在來自至少兩位獨立捐贈者之血液中測試。
圖1. 最終分析板配置
數據分析
數據係使用GraphPad Prism 5軟體(GraphPad Software Inc.,La Jolla,CA,USA)分析，該軟體使用與可變斜率擬合之非線性回歸曲線以測定EC50值。報告來自至少兩位獨立捐助者之平均EC50。
結果：
這些數據顯示式(I)化合物是活體內有效的ASK1的抑制劑。使用該分析檢查化合物6-17之活性，該分析係根據來自Cisbio之HTRF® KinEASETM-STK手冊(6.1)使用相同競爭性TR-FRET免疫來測量受ASK1激酶影響之生物素化肽受質(肽受質)的磷酸化水平。如下所示，測試化合物抑制ASK1。
數據證明所測試之式(I)化合物為ASK-1受體之有效抑制劑。

Claims (15)

  1. 一種式(I)之化合物：
    Figure TWI622589B_C0001
    其中：R1為C1-C3烷基或C3-C6環烷基，其中該烷基或環烷基係任意地經一至三個鹵素原子取代；R2為氫或C1-C6烷基，其中該烷基係任意地經鹵基取代；R3為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為氫、C1-C3烷基、ORa或-NHRa；R6為氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、或C3-C6環烷基，其中該環烷基係任意地經C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、或1或2個鹵素原子取代；Ra和Rb獨立為氫、C1-C3烷基或Ra和Rb與彼等所連接之氮原子組合而形成環中隨意地含有氧或氮原子之四至六員雜環；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中：R1為C1-C3烷基或C3-C6環烷基，其中該烷基或環烷基係任意地經一至三個鹵素原子取代；R2為氫；R3為氫；R4和R5皆為氫；R6為C1-C3烷基、或C3-C6環烷基；Ra和Rb獨立為氫或C1-C3烷基；或Ra和Rb與彼等所連接之氮原子組合而形成環中隨意地含有氧原子之四至六員雜環基團；其中該雜環基團係進一步隨意地經一或二個獨立地選自C1-C3烷基和羥基之基團取代；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中：R1為C1-C3烷基或環丙基，其中該烷基係經三個氟基原子取代；R2為氫；R3為氫；R4和R5皆為氫；R6為環丙基；Ra和Rb皆為C1-C3烷基或Ra和Rb與彼等所連接之氮原子組合而形成環中隨意地含有氧原子之四至六員雜環基團；其中該雜環基團係進一步隨意地經一或二個選自C1-C3烷基和羥基之基團取代；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
  4. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：
    Figure TWI622589B_C0002
    ，即4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-
    Figure TWI622589B_C0003
    啉基甲吡啶醯胺；
    Figure TWI622589B_C0004
    ，即4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-(3-羥-3-甲基四氫吖唉-1-基)甲吡啶醯胺；
    Figure TWI622589B_C0005
    ，即(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-
    Figure TWI622589B_C0006
    啉基-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺；
    Figure TWI622589B_C0007
    ，即(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(3-羥-3-甲基四氫吖唉-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺；及
    Figure TWI622589B_C0008
    ，即(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(二甲胺基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺；或其醫藥上可接受的鹽或其鏡像異構物。
  5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物為
    Figure TWI622589B_C0009
    ，即(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(二甲胺基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺或其醫藥上可接受的鹽或鏡像異構物。
  6. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物為
    Figure TWI622589B_C0010
    ，即(S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(3-羥-3-甲基四氫吖唉-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺或其醫藥上可接受的鹽或鏡像異構物。
  7. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中該化合物為
    Figure TWI622589B_C0011
    ，即4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-(3-羥-3-甲基四氫吖唉-1-基)甲吡啶醯胺或其醫藥上可接受的鹽或鏡像異構物。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為C1-C3烷基或環丙基，其中烷基或環丙基係任意地經一至三個氟基原子取代；R2為氫；R3為氫；R4和R5皆為氫；R6為C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、或環丙基，其中環丙基係經一至二個氟基原子取代；Ra和Rb係與彼等所連接之氮原子組合而形成選自由下列所組成群組之雜環基團：四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌
    Figure TWI622589B_C0012
    基、
    Figure TWI622589B_C0013
    啉基；其中該雜環基團係進一步隨意地經一或二個選自C1-C3烷基和羥基之基團取代；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟環丙基、二氟環丙基、或環丙基；R2為氫；R3為氫；R4和R5皆為氫；R6為甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氟環丙基、二氟環丙基、或環丙基；Ra和Rb係與彼等所連接之氮原子組合而形成選自由下列所組成群組之雜環基團：四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、哌
    Figure TWI622589B_C0014
    基、
    Figure TWI622589B_C0015
    啉基；其中該雜環基團係進一步隨意地經一或二個選自甲基、乙基、丙基、和羥基之基團取代；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
  10. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：
    Figure TWI622589B_C0016
    5-(四氫吖唉-1-基)-4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-2-甲醯胺；
    Figure TWI622589B_C0017
    (S)-5-(四氫吖唉-1-基)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺；
    Figure TWI622589B_C0018
    (S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(吡咯啶-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺；
    Figure TWI622589B_C0019
    4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-吡咯啶-1-基吡啶-2-甲醯胺；
    Figure TWI622589B_C0020
    4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(3-羥吡咯啶-1-基)吡啶-2-甲醯胺；
    Figure TWI622589B_C0021
    4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(3-羥吡咯啶-1-基)-N-(2-(4-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺；
    Figure TWI622589B_C0022
    4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-哌啶-1-基吡啶-2-甲醯胺；
    Figure TWI622589B_C0023
    (S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(哌啶-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺；
    Figure TWI622589B_C0024
    (S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-羥-4-甲基哌啶-1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺；
    Figure TWI622589B_C0025
    4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-羥-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-甲醯胺；
    Figure TWI622589B_C0026
    (S)-4-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-5-(4-甲基哌
    Figure TWI622589B_C0027
    -1-基)-N-(2-(4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)噻唑-4-基)甲吡啶醯胺；及
    Figure TWI622589B_C0028
    4-(4-環丙基咪唑-1-基)-N-[2-(4-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)-1,3-噻唑-4-基]-5-(4-甲基哌
    Figure TWI622589B_C0029
    -1-基)吡啶-2-甲醯胺；或其醫藥上可接受的鹽或立體異構物。
  11. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1--10項之化合物及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
  12. 一種根據申請專利範圍第1-10項之化合物供製造用於治療慢性腎臟病之藥物的用途。
  13. 一種根據申請專利範圍第1-10項之化合物供製造用於治療肺纖維化或腎纖維化之藥物的用途。
  14. 一種用於治療之根據申請專利範圍第1-10項之化合物。
  15. 一種根據申請專利範圍第1-10項之化合物供製造用於治療自體免疫疾病、發炎性疾病、心血管疾病、心腎疾病、纖維化疾病、呼吸道疾病、急性和慢性肝臟疾病、及神經退化性疾病之藥物的用途。
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