CN111153879B - 霉酚酸-13cd3的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种霉酚酸‑13CD3的合成方法，所述的方法包括如下步骤：1）将化合物1、碘化锂、吡啶和2,4,6‑三甲基吡啶，在N2保护下，发生脱甲醚反应，制得化合物2；2）将化合物2和二氯亚砜，在甲醇体系下，发生酯化反应，制得化合物3；3）将化合物3、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和甲醇‑13CD3，在无水四氢呋喃中，发生光延反应，制得化合物4；4）将化合物4和一水合氢氧化锂，在甲醇/水体系中，发生酯水解反应，制得霉酚酸‑13CD3。本发明的霉酚酸‑13CD3的合成方法：使用了较短的合成路线成功合成目标分子，成本可控。

Description

霉酚酸-13CD3的合成方法
技术领域
本发明涉及一种霉酚酸-13CD3的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
霉酚酸，又名麦可酚酸，作为主要的免疫抑制剂已被国内外广泛应用于预防、治疗移植器官急性排异反应。霉酚酸酯在体内通过转化为霉酚酸而发挥免疫抑制活性。在不同的移植群体中，均可发现个体之间霉酚酸药代动力学的巨大差异，并且体内、外因素会影响其药代动力学。霉酚酸酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的2-吗啉代乙基酯类衍生物。MPA能够非竞争性地结合次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH），后者是T、B淋巴细胞增殖过程中鸟嘌呤核苷酸从头合成的关键酶，在目前的国内外器官移植中，MMF已得到广泛应用。
霉酚酸-13CD3，是同位素标记的霉酚酸。可用作霉酚酸的药理学研究。目前未见霉酚酸-13CD3的合成报道。
如果采用合成霉酚酸的方法，套用合成霉酚酸-13CD3，则存在如下技术问题：全合成法，路线长，原料昂贵且不易得，成本巨大，不具备可操作性。
在文献Mycophenolic acid as a latent agonist of PPARγ中的合成路线如下：
Figure 984123DEST_PATH_IMAGE002
此合成方法较为可行，采用市售的霉酚酸，保护酚羟基，再脱去甲基保护基，经过此方法可以合成霉酚酸-13CD3，但是反应路线较长。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种霉酚酸-13CD3的合成方法。
本发明在实验实施过程中，发现保护基团选择性不大，操作不易，在应用光延反应时，控制条件发现能选择性的合成霉酚酸。本发明采用光延反应，能选择性的合成稳定同位素标记甲基13CD3的霉酚酸。
本发明采用市售的霉酚酸脱去甲基，然后使用市售的甲醇13CD3为原料，利用光延反应得到目标产物。
本发明的技术方案如下：
霉酚酸-13CD3的合成方法，合成路线如下：
Figure 200078DEST_PATH_IMAGE004
所述的方法包括如下步骤：
1）将化合物1、碘化锂、吡啶和2,4,6-三甲基吡啶，在N2保护下，发生脱甲醚反应，制得化合物2；
2）将化合物2和二氯亚砜，在甲醇体系下，发生酯化反应，制得化合物3；
3）将化合物3、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和甲醇-13CD3，在无水四氢呋喃中，发生光延反应，制得化合物4；
4）将化合物4和一水合氢氧化锂，在甲醇/水体系中，发生酯水解反应，制得霉酚酸-13CD3。
优选地，
所述的步骤1）中，化合物1、碘化锂、2,4,6-三甲基吡啶和吡啶的摩尔比1：6.8：23.9：8.0；
所述的步骤2）中，化合物2和二氯亚砜的摩尔比1：3.9；
所述的步骤3）中，化合物3、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和甲醇-13CD3的摩尔比1：1：1.2：1.05；
所述的步骤4）中，化合物4和一水合氢氧化锂的摩尔比1：2.8。
优选地，
所述的步骤1）中，反应条件如下：135℃反应48h；
所述的步骤2）中，反应条件如下：冰浴反应1h；
所述的步骤3）中，化合物3、三苯基膦和甲醇-13CD3，先在N2保护下，冰浴中搅拌反应半小时，然后冰浴下滴加偶氮二甲酸二乙酯，反应2小时。
本发明的霉酚酸-13CD3的合成方法：使用了较短的合成路线成功合成目标分子，成本可控。
附图说明
图1为霉酚酸-13CD3的核磁图谱结果。
图2为霉酚酸-13CD3的质谱结果。
具体实施方式
实施例1 合成霉酚酸-13CD3
步骤1）
合成路线如下：
Figure 595288DEST_PATH_IMAGE005
N2保护下，将化合物1 7.5g（23.4mmol）、15mL吡啶（186.4mmol）、74mL 2，4，6-三甲基吡啶（560mmol）、碘化锂21.2g(158.4mmol)依次加入250 mL单口瓶中， 135℃反应48h，点板监测，原料反应完全后，将体系冷却并用稀盐酸调节 pH约为4，而后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用0.1M稀盐酸洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到淡黄色固体7.5g，收率95.6%，反应产品直接用于下一步反应。
步骤2）
合成路线如下：
Figure 347343DEST_PATH_IMAGE006
将化合物2 7.0g（22.8mmol）溶解在200mL甲醇中,冰浴下4分钟内滴加6.5mL二氯亚砜（89.6mmol）, 完成后，冰浴反应1h后点板检测反应，原料反应完全后，旋去溶剂，柱层析纯化得淡灰色固体6.5g，收率89%。
步骤3）
合成路线如下：
Figure 169805DEST_PATH_IMAGE007
将化合物3 4.09g（12.8mmol），3.36g三苯基膦（12.8mmol），500mg甲醇-13CD3（13.5mmol），依次加入反应瓶中，N2保护下，放置冰浴中，搅拌半小时后，滴加2.68g DEAD（偶氮二甲酸二乙酯,15.4mmol）和 30mL无水四氢呋喃溶液，继续反应2h后停止反应，旋去溶剂，柱层析得1.1g白色固体，收率26%。
步骤4）
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
将1.1g化合物4（3.2mmol）悬浮在35mL甲醇溶液中，室温搅拌下，将373mg LiOH·H2O （一水合氢氧化锂,8.9mmol）溶解在9mL H2O中,滴加至体系，室温反应，原料反应完全后加水100mL, 乙酸乙酯反萃取2次，水相用盐酸溶液调节pH约为3,有固体析出，乙酸乙酯萃取数次，合并有机相，干燥，旋干，真空干燥得淡黄色固体，1.0g，收率97%。
制得产物的检测结果如图1和图2所示，显示产物为霉酚酸-13CD3。

Claims (3)

1.霉酚酸-13CD3的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure 587246DEST_PATH_IMAGE001
所述的方法包括如下步骤：
1）将化合物1、碘化锂、吡啶和2,4,6-三甲基吡啶，在N2保护下，发生脱甲醚反应，制得化合物2；
2）将化合物2和二氯亚砜，在甲醇体系下，发生酯化反应，制得化合物3；
3）将化合物3、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和甲醇-13CD3，在无水四氢呋喃中，发生光延反应，制得化合物4；
4）将化合物4和一水合氢氧化锂，在甲醇/水体系中，发生酯水解反应，制得霉酚酸-13CD3。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述的步骤1）中，化合物1、碘化锂、2,4,6-三甲基吡啶和吡啶的摩尔比1：6.8：23.9：8.0；
所述的步骤2）中，化合物2和二氯亚砜的摩尔比1：3.9；
所述的步骤3）中，化合物3、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和甲醇-13CD3的摩尔比1：1：1.2：1.05；
所述的步骤4）中，化合物4和一水合氢氧化锂的摩尔比1：2.8。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述的步骤1）中，反应条件如下：135℃反应48h；
所述的步骤2）中，反应条件如下：冰浴反应1h；
所述的步骤3）中，化合物3、三苯基膦和甲醇-13CD3，先在N2保护下，冰浴中搅拌反应半小时，然后冰浴下滴加偶氮二甲酸二乙酯，再反应2小时。
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