TWI351403B - Pyrazoles as 11-beta-hsd-1 - Google Patents

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TWI351403B TW096109371A TW96109371A TWI351403B TW I351403 B TWI351403 B TW I351403B TW 096109371 A TW096109371 A TW 096109371A TW 96109371 A TW96109371 A TW 96109371A TW I351403 B TWI351403 B TW I351403B
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Kevin Richard Guertin
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Pamela Loreen Rossman
Nathan Robert Scott
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Description

1351403 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於11β羥基類固醇脫氫酶之楠 轉 < 抑制劑。該等抑 制劑包括（例如）吡唑及其衍生物且適用於.Λ Α 、用於治療諸如II型糖 尿病及代謝症候群之疾病。 下文所引用或依賴之所有文獻均以弓丨用 *71用的方式明確併入 本文。 【先前技術】 糖尿病為-種在全世界受其影響之人數不斷增加的嚴重 疾病。在許多國家其發病率隨增加之肥胖趨勢而升高。咳 疾病之嚴重後果包括中風、心臟病、腎損害、失明：截： 之危險增加。糖尿病之特徵在於騰島素分泌減少及/或周 邊組織對胰島素起反應之能力削弱，導致血糖含量增加。 存在兩種形式之糖尿病：胰島素依賴性糖尿病及非^素 依賴性糖尿病，其中大部分糖尿病患者羅患非騰島辛依賴 形式之糖尿病，其被稱為2型糖尿病或非糖尿病依賴性糖 尿病（NIDDM)。由於德罢载舌 .. 田於後果厫重’所以迫切需要控制糖尿 病。 mDDM治療一般始於減肥、健康飲食及運動方案。雖缺 此等因素對解決與糖尿病相關之心企管風險增加尤盆重 2但其—般對控制糖尿病自身無效。存在多種可用之藥 治療’包括騰島素、二甲雙脈、續醯脲、•祿及。塞。坐。定 二酮、。然而’此等治療之每—者均具有缺點，且當前需要 用於治療糖尿病之新穎藥物。 H9l〇6.cl〇c 1351403 二曱雙胍為減少空腹血糖含量且增強周邊組織之胰島素 敏感性之有效藥劑。二甲雙胍在活體内具有多種作用，包 括增加肝糖（儲存葡萄糖之聚合形式）合成[R. A. De Fronzo Drugs 1999, 5 8 Suppl. 1, 29]。二曱雙胍亦對脂質分佈具有 有益作用，伴隨心血管健康方面之有利結果-用二甲雙胍 治療會導致LDL膽固醇及三甘油g旨含量減少[S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 3 60]。然而，經多年後，二甲雙胍失去 其效力[R. C. Turner等人，JAMA 1999，281, 2005]且因此 需要對糖尿病之新穎治療。 噻唑啶二酮為核受體過氧化體-增殖物激活受體γ之活化 劑。其可有效減少企糖含量且其功效主要歸結於降低骨骼 肌中之胰島素抵抗[M. Tadayyon及 S. A. Smith Expert Opin· Investig. Drugs 2003, 12, 307]。與 °塞 °坐 α定二晒使用相關之 一個缺點為重量增加。 磺醯脲結合胰腺β細胞上之磺醯脲受體，刺激胰島素分 泌且因此減少血糖含量。重量增加亦與磺醯脲之使用相關 [S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287，360]，且類似於二甲雙 胍，功效隨時間降低[R. C· Turner等人，JAMA 1999, 281， 2005]。在用磺醯脲治療之患者中經常出現之另一問題為 低 j&l 糖[M. Salas J. J.及 Caro Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217卜 醣祿為在腸内分解雙醣及複雜碳水化合物之酵素α葡糖 苷酶之抑制劑。其功效低於二甲雙胍或磺醯脲，且其引起 腸内不適及腹瀉，此通常導致其使用中斷[S. E. Inzucchi 119106.doc 1351403 JAMA 2002, 287, 360]。 ㈣症候群為患者呈現兩種以上下列症狀之病症：肥 胖、高甘油三醋血症、低含量HDL_膽固#、高血壓及空 腹葡萄糖含量升高。此症候群通常為2型糖尿病之預死= 且在美國具有高的發病率，據估計發病率為24% (E $ Fcmi等人，JAMA 2002, 287, 356)。改善代謝症候群之治 療劑將適用於潛在地減慢或終止2型糖尿病之發展。 φ 在肝臟中，葡萄糖係由兩種不同過程產生：葡糖新生 (其中在一系列酶促反應中自丙酮酸鹽產生新的葡萄糖）及 糖酵解（其中藉由分解聚合物肝糖而產生葡萄糖）。 葡糖新生過程中的關鍵酶中之兩種為催化草乙酸轉變成 磷自文烯醇丙酮酸之磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（pEpcK)及催化 葡萄糖-6,酸自旨水解以產生游離㈣糖之㈣糖冬鱗酸 酶（G6Pase)。由PEPCK催化草乙酸轉變成磷酸烯醇丙酮酸 為葡糖新生中之限速步驟。空腹時’ PEPCK及G6Pase均受 •到上行調節，使得葡糖新生速率增加。此等酶之含量部分 係由皮處類固醇激素（人體中為皮質醇且小鼠中為皮質固 酮）控制。當皮質類固醇結合皮質類固醇受體時，引發信 號級聯，從而導致此等酶之上行調節。 在體内發現皮質類固醇激素以及其經氧化之對糖皮質激 素又體…、活性之11 -脫氫對應物（在人類及小鼠中分別為皮 質晒及U~脫氫皮質固酮）。激素作用視表現皮質類固醇受 體之組織中之局部濃度而定。因為氧化還原酶在組織中發 揮作用’所以此局部濃度可不同於血漿中激素之循環含 119106.doc 1351403 量。改良激素氧化態之酶為11β-羥基類固酵脫氫酶第I型及 第II型。第I型（11 β-HSDl)在活體内負責將皮質酮還原成皮 質醇，而第II型（11P-HSD2)負貴將皮質醇氧化成皮質酮。 該等酶具有低同源性’且表現於不同組織中。11 β-HSD 1高 度表現於包括肝臟、脂肪組織及腦部之多個組織中，而 11P-HSD2高度表現於諸如腎及結腸之礦物皮質激素目標組 織中。11P-HSD2預防皮質醇結合礦物皮質激素受體，且發 現此酶之缺乏與擬似礦物皮質激素過多症（ΑΜΕ)症候群相 攀關。 因為11 β-羥基類固醇結合皮質類固醇受體會導致pEpCK 上行調節且因此增加血糖含量，所以抑制丨丨P_hsd 1為用於 治療糖尿病之有前景的方法。除以上生物化學討論外，來 自轉殖基因小鼠以及來自人類小規模臨床研究之證據證實 抑制11 β-HSD 1之治療潛力。 用轉殖基因小鼠進行之實驗表明調節丨丨p_HSD丨活性可 φ 對糖尿病及代謝症候群具有有益治療作用。舉例而言，當 ΙΙβ-HSDl基因在小鼠中被剔除時，空腹不會導致G6pase 及PEPCK含量正常增加，且動物不易患與壓力或肥胖相關 之咼血糖症。此外，進食高脂肪飲食而致使肥胖之基因剔 除動物之空腹葡萄糖含量顯著低於體重相稱之對照組（γ. Kotolevtsev等人，proc Natl Acad Sci USA 1997，％ 14924)。亦發現up_HSD1基因剔除小鼠具有改良之脂質分 佈胰島素敏感性及葡萄糖耐受性（N. M. Morton等人，J.
Biol_ Chem· 2001，276，41293)。亦已研究小鼠中過度表現 119106.doc •10- 1351403 ΙΙβ-HSDl基因之作用。此等轉殖基因小鼠展*1ij3 hsdi 活性在脂肪組織中增加且呈現與代謝症候群相關之内臟肥 胖。皮質固酮含量在脂肪組織但不在血清中增加，且尤其 在進食高脂肪飲食時，小鼠之肥胖程度有所增加。進食低 脂肪飲食之小鼠具有高血糖症及高胰島素症，且亦顯示葡 萄糖不耐性及胰島素抵抗（Η· Masuzaki等人，Science， 2001, 294, 2166)。 已在人體内許多小規模試驗中研究非選擇性11 β_羥基類 固醇脫氫酶抑制劑甘珀酸（carbenox〇i〇ne)之作用。在一項 研究中，發現甘拍酸導致全身胰島素敏感性增加，且此增 加係歸結於肝臟葡萄糖產生減少（B. R· Walker等人，J Clin. Endocrinol. Metab. 1995，80，3155)。在另一項研究 中’在糖尿病患者而非健康受檢者中觀察到回應於升糖素 激發之葡萄糖產生及肝糖分解之降低（R. c. Andrews等 人，J· Clin. Enocrinol. Metab· 2003, 88, 285)。最終，發現 _ 在健康老年男性中以及2型糖尿病患者中甘珀酸改良認知 功能（T. C. Sandeep等人，Proc. Natl. Acad· Sci USA 2004, 101， 6734)。 已鑑別多種ΙΙβ-HSDl及lip-HSD2之非特異性抑制劑， 包括甘草次酸（glycyrrhetinic acid)、松香酸（abietic acid)及 甘珀酸。此外，已發現多種ΙΙβ-HSDl選擇性抑制劑，包括 鵝脫氧膽酸（chenodeoxycholic acid)、黃烧酮及2，-經基黃 烧酮（S. Diederich等人，Eur. J. Endocrinol. 2000，142，200 及 R· A. S. Schweizer 等人，Mol. Cell· Endocrinol. 2003 119106.doc r5
及其醫藥學上可接受之鹽。 應瞭解本文所用之術語传田认》丄 汀。係用於描述特定實施例之目的且 不欲構成限制。此外，雖然類似或等同於本文所述方法、 裝置及物質之㈣方法、裝置及物f都可用於本發明之實 施或測試中，但現在描述較佳方法、裝置及物質。 在本說明書中，術語”关其" 方基用以意謂單環或多環芳環系 統，其中環可為碳環；或其中環可含有—或多個選自0、s 及N之原子，i常稱為雜芳環。芳基之實例為苯基、吡啶 基、苯㈣録、苯幷吱喃基、苯幷㈣基、苯幷售吩 基、令若琳基、吱喃基、咪嗤幷[4,5_中比咬基、嗦嗤基,、 吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、萘基、喑啶基、噁二 吐基、切基、《钱、g呤基、t秦基κ基“比咬 幷[2,3_d：K咬基、t定基…密咬幷[4,5_<1]〇^基“比洛幷 [2,3-d]嘧啶基、吡咯基 '喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、 四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基及其類似 物。 如本文所用之術語"烷基"意謂（例如）支鏈或非支鏈、環 狀或非環狀、飽和或不飽和（例如烯基或炔基）烴基，其可 經取代或未經取代。在環狀之情況下，烷基較佳為c3至 Ci2 ’更佳為C5至C1G ’更佳為c5至c7。在非環狀之情況 119106.doc -14· 下’炫基較佳為（^至(：1()，更佳為（^至(:6，更佳為甲基、 乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基、異丁基、第 二丁基或第三丁基）或戊基（包括正戊基及異戊基），更佳為 甲基。因此’應瞭解如本文所用之術語”烷基，，包括烷基（支 鍵或非支鏈）、經取代之烷基（支鏈或非支鏈）、烯基（支鏈 或非支鏈）、經取代之烯基（支鏈或非支鏈）、炔基（支鏈或 非支鏈）、經取代之炔基（支鏈或非支鏈）、環烷基、經取代 之環燒基、環烯基、.經取代之環烯基、環炔基及經取代之 環炔基。 術語"雜環基”係指可包含一、二或三個選自氮、氧及/或 硫之原子的飽和或部分不飽和5員或6員環。雜環基環之實 例包括哌啶基、哌嗪基、氮雜卓基、吡咯啶基、吡唑咬 基、咪°坐琳基、咪唑唆基、噁α坐啶基、異噁σ坐咬基、嗎琳 基、嘆吐咬基、異售。坐π定基、嘆二唾。定基、二氫吱喃基、 四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基及硫嗎啉基。 如本文所用之術語"低碳烷基"意謂（例如）支鏈或非支 鏈、環狀或非環狀、飽和或不飽和（例如烯基或块基）烴 基，其中該環狀低碳烷基為C3、C4、c5、c6、c7、c8、（:9 或C10 ’較佳為C3、C4、C5、C6或C7 ;且其中該非環狀低 碳烧基為 q、c2、c3、c4、c5、c6或 c7，較佳為（^、c2、 C3、C4，诸如甲基、己基、丙基（正丙基或異丙基）或丁基 (正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基）。因此，應瞭解 如本文所用之術語”低碳烷基"包括低碳烷基（支鏈或非支 鏈）、低碳烯基（支鏈或非支鏈）、低碳炔基（支鏈或非支 119106.doc • 15· 1351403 鏈）、環低碳烷基、環低碳烯基及環低碳炔基。 烷基及芳基可經取代或未經取代。在取代之情況下，一 般存在例如1至3個取代基，較佳為1個取代基。取代基可 包括（例如）：含碳基團，諸如烧基、芳基、芳烧基（例如經 取代及未經取代之笨基、經取代及未經取代之苯曱基）； 鹵素原子及含鹵素之基團，諸如鹵烷基（例如三氟甲基）； 含氧基團，諸如醇（例如經基、經烧基、芳基（經基）烧 基）、醚（例如燒氧基、芳氧基 '烧氧基烷基、芳氧基烧 基）、搭（例如甲醛）、酮（例如烷基羰基、烧基羰基烧基、 芳基羰基、芳烷基羰基、芳基羰基烷基）、酸（例如叛基、 羧烷基）、酸衍生物（諸如酯（例如烷氧羰基、烷氧羰基烷 基、烧基羰氧基、烧基毅氧基烧基））、醯胺（例如胺基幾 基、單或二烷胺基羰基、胺基羰基烷基、單或二烷胺基幾 基烷基、芳胺基羰基）、胺基甲酸酯（例如烷氧羰基胺基、 芳氧羰基胺基、胺基羰氧基、單或二烷胺基羰氧基、芳胺 基羰氧基）及脲（例如單或二烷胺基羰胺基或芳胺基羰胺 基）；含氮基團，諸如胺（例如胺基、單或二烧胺基、胺院 基、早或一烧胺基烧基）、疊氮化物、猜（例如氣基、氛院 基）、硝基；含硫基圑，諸如硫醇、硫醚、亞ί風及颯（例如 烧硫基、烧基亞確酸基、烧基續醯基、烧硫基烧基、烧基 亞場醯基烷基 '烧基續醯基烧基、芳硫基、芳基亞續醯 基、芳基項醯基、芳硫基烧基、芳基亞續醯基烧基、芳基 石黃醯基烧基）；及含有一或多個、較佳一個雜原子之雜環 基（例如嗔吩基、呋喃基、D比咯基、咪唑基、D比唑基、噻 119106.doc -16· (S ) 1351403 唾基、異嗟°坐基、°惡唾基、0 惡二β坐基、售二唾基、π丫丙唆 基、β丫丁咬基、吼备咬基、《1比σ各琳基、咪嗤咬基、ρ米吐姑 基、吡唑啶基、四氫呋喃基、哌喃基、哌喃酮基、吡啶 基、η比嗓基、達秦基 '略咬基、六氫氮雜卓基、略嗪基、 嗎琳基、噻萘基、苯幷呋喃基、異苯幷呋喃基、吲哚基、 氧°引π朵基、異引υ朵基、0引唾基、i Β朵琳基、。丫 , η朵基、 苯幷哌喃基、香豆素基、異香豆素基、喹啉基、異喹啉 φ 基、喑°定基、吟喏淋基、喹唑淋基、吼啶幷吡啶基、苯幷 噁嗪基、喹喏啉基、咣烯基、咣基、異咣基、呔嗪基及咔 嚇'基）。 低碳烧基可經取代或未經取’較佳未經取代。在取代之 情況下，一般存在例如1至3個取代基，較佳1個取代基。 如本文所用之術語"烧氧基”意謂（例如）烧基_〇_且"烧醢 基"意謂（例如）烷基-CO-。烷氧基取代基或含烷氧基之取代 基可經（例如）一或多個烷基取代β _ 如本文所用之術語"鹵素"意謂（例如）氟基、氯基、溴基 或碘基，較佳為氟基、氯基或溴基且更佳為氟基或氯基。 如本文所用之術語"醫藥學上可接受之鹽，，意謂式⑴化合 物之任何醫藥學上可接受之鹽。鹽可自醫藥學上可接受之 無毒酸及鹼（包括無機及有機酸及鹼）製備。該等酸包括（例 如）乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺 酸、二氣乙酸、f酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、 馬尿酸、氳溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二 酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、草酸、 119106.doc -17- (S ) 1351403 雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁 一酸、硫酸、酒石酸' 草酸、 對甲苯磺酸及其類似物。反丁烯二酸、氫氯酸、氫溴酸、 磷酸、丁二酸、硫酸及曱烷磺酸尤其較佳。可接受之驗睡 包括驗金屬（例如納、奸）鹽、驗土金屬（例如約、鎂）豳及 鋁鹽。 式I化合物包括其醫樂學上可接受之§旨。"醫藥學上可接 受之醋"意s胃通式（I)化合物可在官能基上經衍生以提供能 夠在活體内轉變回母體化合物之衍生物。該等化合物之實 例包括生理學上可接受且代謝上不穩定之酯衍生物，諸如 甲氧基甲醋、甲硫基甲酯及特戊醯氧基甲酯。此外，任何 能夠在活體内產生通式⑴之母體化合物的類似於代謝上不 穩定之醋的通式⑴化合物之生理學上可接受之等效物係在 本發明之範疇内。 更詳言之，舉例而言，醫藥學上可用之酯為例如羥基可 經酯化之式I化合物。該等酯之實例為甲酸酯、乙酸酯、 丙酸酯、了酸酯、異丁酸酯、戊酸酯、2_甲基丁酸酯、異 戊酸酯及N，N-二甲胺基乙酸酿。 式I化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以光學上 純的對映異構體、對映異構體之混合物（諸如外消旋體）、 光學上純的⑽映異構體、非對映異構體之混合物、非對 映”構體外4旋體或非對映異構體外;肖旋體之混合物之形 式存在。光學上活性形式可例如藉由拆分外消旋體 '藉由 不對稱合成或不對篮s κ & 士稱層析（使用對掌性吸附劑或溶離劑之 層析）獲得。本發明涵蓋所有此等形心 119106.doc -18- c S ) 1351403 曱基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基）-1 Η-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯 胺； 5-(2-羥基-乙胺基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯 胺； 甲基-5-[1，2,4]三唑-1-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯 胺； 甲基-5 -α比洛淀-1 -基-1Η -π比嗤-4 -甲酸金剛烧-2 -基酿胺； 5-(3-羥基比咯啶-1-基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺； 5-(4-羥基-哌啶-1-基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基 醯胺； 5-[(2-羥基-乙基）-甲基-胺基]-1-曱基-1H-吡唑-4-甲酸金剛 院-2-基酿胺； 5-(2-羥基-丙胺基）-1-曱基-1H-吼唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯 胺； 甲基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺； 5-(2-曱氧基-乙胺基）-1-甲基-1H-吼唑-4-甲酸金剛烷-2-基 醯胺； 5-異丙胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺； 甲基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺； 5-(4-羥甲基-哌啶-1-基）-1-甲基-1H-吼唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺； 5-(4-苯曱基-哌嗪-1-基）-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2- 基酿胺， 119106.doc -22- 1351403 5-(R-3-羥基-吡咯啶-1-基）_卜甲基-1H_吡唑-4_甲酸金剛烷_ 2-基醯胺； 5-二乙胺基-1_甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷_2_基醯胺； 第三丁基-5-吡咯啶-1-基-1H-吡唑_4-曱酸金剛烷_2_基醯 胺； 5-[4-(2-羥基-乙基）_哌嗪-1·基]-卜曱基-1H_吡唑_4_甲酸金 剛烷基醯胺； 5-[(2-甲氧基-乙基）_曱基-胺基]_1_甲基-1H"吡唑_4_甲酸金 剛烷-2-基醯胺； 2，-第二丁基- 2·Η-[1 31]聯11比11 坐_4’_曱酸金剛烧_2_基酿胺， 反式1-第三丁基-5-氣-1Η- °比11坐-4_曱酸（5_經基·金剛烧_2_ 基）-醯胺； 反式2'-第三丁基-2Ή-[1，3·]聯°比°坐_4'_甲酸（5_經基-金剛烧_ 2-基）-醯胺； 第三丁基-5-氣-1Η-"比嗅-4-甲酸金剛烧-2-基醯胺； 第三丁基-5-(3-經基比ρ各咬小基甲酸金剛烧-2-基醯胺； 第三丁基-5_(4-羥基-派啶小基）_1H吡唑_4_甲酸金剛烷_2_ 基醯胺； 5-氮雜環庚院-1 _基-1 -甲基-1H- °比唑-4-甲酸金剛燒-2-基醯 胺； 曱基-5-硫嗎淋_4_基-1H-吡唑甲酸金剛烧基醯胺； 第三丁基_5-哌唆_1_基-1H-吡唑-4_甲酸金剛烷_2-基醯胺； 反式1-第三丁基-5-三氣甲基_1H_。比峻甲酸（5_氟-金剛烧_ 119106.doc • 23- 1351403 剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5_甲氧基甲基-1H-。比嗅-4-曱酸（5 -乙醯胺 基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-(5-甲基-異噁唑-3-基）-1Η-吡唑-4-甲酸 (5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基- 5- (5 -氣-異°惡嗤-3 -基比唾-4-甲酸（5-羥基··金剛烷-2-基）-醯胺； 反式5-氣-1-環己基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）- 醯胺； 反式2'-環己基_2Ή-[1，3，]聯吡唑-41-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式5-氣-1-環己基— 比唑_4-甲酸（5-乙醯胺基-金剛烧_2- 基）-醯胺； 反式2’-環己基_2’H-[1，3，]聯吡唑-4，-甲酸（5-乙醯胺基-金剛 烧-2-基）-酿胺； 反式2 -(四氫底喃_4_基，3']聯D比嗤_4,_曱酸（5_經基_ 金剛炫 - 2 -基）_酿胺； 反式5-氣-1 -環戊基-1吡唑-4-甲酸（5_羥基_金剛烷_2_基）_ 醯胺； 反式2 -%戊基_2Ή-[1，3']聯吡唑-4，-曱酸羥基_金剛烷_2_ 基）-醯胺； 反式2,·環戊基-2,Η-Π，3,]聯》比峻-4，-曱酸（5_乙酿基_金剛烧_ 2 -基）-酿胺； 氯1 (順式4-經基_環己基）-1JJ-吼。坐_心曱酸（5_經基_ 119106.doc -25- 1351403 金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2’-(順式4-經基-環己基）-2Ή-[1，3']聯吼唾_4，_甲酸（5_經 基-金剛烷-2-基醯胺； 反式1-環戊基-5-三氟甲基-lH-α比唾_4_甲酸（5_羥基-金剛燒_ 2-基）-醯胺； 反式1-環己基-5-三氟甲基-1Η· 2-基）-醯胺；
甲酸（5-羥基-金剛烷_ —土 - η- 甲基-1Η-°比唾-4-甲酸 反式1-(順式4-羥基-環己基）-5-三 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-(反式4-羥基-環己基）-5-三氟甲基]H-吡唑_4甲酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2，-(2-曱氧基乙基ΗΉ-ΠΑ]聯吡唑_4,_甲酸（5_經基_金 剛烧-2-基酿胺； 反式W2-〒氧基乙基）-5-三氟甲基_1Η-吡唑甲酸（5_羥 基-金剛烧-2-基）-酿胺， 反式2’-(2-曱氧基乙基）-2Ή-[1，3·]聯吡唑_4,_甲酸（5_乙醯胺 基-金剛烷-2-基）-醢胺； 反式2，-[2-(2-甲氧基乙氧基）-乙基]_2，h_[ j，3,]聯吡唑·4,甲 酸（5-羥基金剛烷-2-基）-醯胺； 反式W2-第三丁氧基乙基）-5-三氟甲基^忆吡唑4曱酸（5_ 羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2 -(3 -曱氧基丙基）_2 11-[1，3’]聯n比唾甲酸（5_超基-金 剛烷-2-基）-醯胺； °比唑-4，-甲酸（5-乙醯胺 119106.doc -26- 1351403 基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-環丙基-5-三氟甲基-1Η-°比唑_4-甲酸（5-經基-金剛烧_ 2-基）-醯胺； 反式5 -氯-卜環丙基-1H-。比嗤-4-曱酸（5-經基-金剛烧_2_基）_ 醯胺； 反式2·-環丙基- 2Ή-[1，3']聯。比嗤·4’-甲酸（5-經基-金剛烧_2_ 基）-醯胺； 反式4 -氣-2·-緣丙基-2Ή-[ 1，3 ]聯°比唾_4'-甲酸（5-經基-金剛 烷-2-基）-醯胺； 反式1-環丙基甲基-5-三氟甲基-lH-β比。坐_4_甲酸（5-經基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-(2-經基-1,1-二甲基-乙基）-5-三氟甲基_ ih-吼。坐-4-甲 酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-環丙基-1H-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-環丁基-5-三氟曱基-1H-%唑-4-甲酸（5_羥基-金剛烧_ 2-基）-醯胺； 反式卜環丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑_4-甲酸（5-乙醯胺基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式5-氣-1-環丁基-1H-吡唑-4-甲酸（5-乙醯胺基_金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2·-環丁基-2·Η-[1，3，]聯吡唑-4，-曱酸（5-乙醯胺基-金剛 烷-2-基）-醯胺； 反式21-第三丁基-4-曱基-2Ή-[1，3·]聯吡唑_4，_甲酸（5_羥基- 119106.doc -27- 1351403 金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2'-第三丁基-4-氯-2Ή-[1,3·]聯吡唑-4'-甲酸（5-羥基-金 剛烧-2 -基）-酿胺， 反式4-溴-21-第三丁基-2Ή-[1,3']聯吡唑-4'-甲酸（5-羥基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式2’-第三丁基-4-氯-2Ή-[1，3」聯吡唑-4’-甲酸（5-乙醯胺 基-金剛烧-2 -基）-酿胺， 反式4-氣-21-環丁基-2Ή-[1，3']聯吡唑-4·-曱酸（5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2’-環丙基-2Ή-[1，3']聯吡唑-4'-甲酸（5-乙醯胺基-金剛 烷-2-基）-醯胺； 反式4-氯-21-環丙基-2Ή-[1，3·]聯吡唑-4·-曱酸（5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺及 反式4-氯-2·-(2-甲氧基-乙基）-2Ή-[1，3·]聯吡唑-41-甲酸（5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺。 更佳為選自下列各物之式I化合物： 反式2'-第三丁基-2Ή-[1，3']聯吡唑-4'-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 1- 甲基-5-吡咯-1-基-1Η-°比唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）- 醯胺； 反式1-甲基-5-吼咯-1-基-1Η-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷- 2- 基）-醯胺； 2匕甲基-2Ή-[1，3·]聯吡唑-4'-曱酸金剛烷-2-基醯胺； 1-甲基-5-三氟甲基-1Η-吼唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺； -28- 119106.doc 1351403 反式1-第三丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基_金剛 燒-2-基）-酿胺； 順式1-第二丁基-5-三氟甲基-1H-0比咕-4 -甲酸（5-經基_金剛 烧-2-基）-酿胺； 反式2-甲基-2Ή-[1，3']聯0比唾-4'-甲酸（5-經基-金剛烧_2_ 基）-醯胺； 1-環丙基-5-三I甲基-1Η-°比嗤-4-曱酸（5-經基-金剛焼_2_ 基）-醯胺； 2'-第三丁基-2’11-[1，3’]聯吡唑-4，-甲酸金剛烷-2-基醯胺及 1-第三丁基-5-氣-1Η-吡唑甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯 胺。 另一較佳通樣為式I化合物，其中該化合物係選自由下 列各物組成之群： 反式1-第三丁基-5-氯- lH-α比唾-4-曱酸（5-乙酿胺基-金剛 烧-2-基）-酿胺； 反式2 -第二丁基-2Ή-[1，3']聯。比嗤-4'-甲酸（5 -乙酿胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2'-第三丁基-2Ή-[1，3']聯η比峻-4'-甲酸（5-甲烧石黃醯 胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-乙氧基曱基_!Η-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-曱氧基甲基_iH-D比嗤-4-甲酸（5 -乙醢 胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-(5 -甲基-異。惡〇坐-3-基比《•坐-4-曱 119106.doc -29- 1351403 酸（5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-(5-氯-異噁唑吡唑_4甲酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2’-環己基-2Ή-[1，3’]聯吡唑_4'_甲酸羥基_金剛烷_ 2 -基）-酿胺； 反式2，-環己基-2Ή-[1，3ΐ]聯吡唑_4，_甲酸（5_乙醯胺基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式四氫-哌喃-4_基）-2，19[-[1，3,]聯吡唑_4，-甲酸（5-羥 _ 基-金剛燒-2-基）-醯胺； 反式2’·環戊基-2Ή-[1，3，]聯咣唑_4，_甲酸（5_羥基金剛烷_ 2-基）-醯胺； 反式21-環戊基聯吡唑_4·_甲酸（5_乙醯胺基_金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式2 -(順式4-羥基-環己基）-2Ή-[1,3']聯。比峻_4'-曱酸（5_ 羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； • 反式1-(順式4-羥基-環己基）-5-三氟甲基_1Η_吡唑_4_曱酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-(反式4-羥基-環己基）_5_三氟甲基-丨札吡唑_4_甲酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯； 反式2'-(2-甲氧基乙基）-2.’只-[1，3']聯11比唑_4，_甲酸（5_羥基_ 金剛烧-2 -基）-酿胺； 反式1-(2-甲氧基乙基）·5_三氟甲基—1Η吡唑_4甲酸（％羥 基-金剛烧-2-基）-臨胺； 反式2'·(2-曱氧基乙基）_2Ή-[1，3，]聯吼唑甲酸（5-乙醯 119106.doc •30· 1351403 胺基-金剛烧-2-基）-酿胺； 反式2，-(3-甲氧基丙基聯吨唑-4'-甲酸（5巧基一 金剛烧-2 -基）-酿胺； 反式2'-(3-曱氧基丙基）-2'Η-[1，3，]聯吡唑_4'-〒^ (5乙酿 胺基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-環丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-經基-金剛 烷-2-基）-醯胺； 反式5 -氯-1-環丙基_iH-吡唑-4-曱酸（5-羥基金剛烧-2-基）-醯胺； 反式2，-環丙基-2Ή-[1，3']聯吡唑-4'-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式4-氣-2'-環丙基-2Ή_[ 1,3']聯吡唑-4，-甲酸（5-羥基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-環丙基甲基-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式1-(2-羥基-l，i-二甲基-乙基）_5_三氟甲基-1Η-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷_2_基）-醯胺； 反式1-第三丁基-5-環丙基-1Η-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛 烧-2-基）-醯胺； 反式1 -環丁基_5-三氟甲基-1Η-吼唾-4-甲酸（5-羥基-金剛 炫基）-醯胺； 反式1-環丁基-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-甲酸（5_乙醯胺基_ 金剛烷-2-基）-醯胺； 反式5~氯-1-環丁基-1Η-吡唑-4-甲酸（5_乙醯胺基_金剛烷_ 119106.doc -31- 1351403 2-基）-醯胺； 反式2·-環丁基-2Ή-[1,3，]聯吡唑-4，-甲酸（5_乙醯胺基_金 剛烧-2-基）-酿胺； 反式2·-第三丁基_4_甲基-2Ή-[1，3·]聯〇比哇甲駿（5_幾 基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2'-第三丁基-4-氯-2Ή-[1，3·]聯吡唑-4，-甲酸（5_經基-金剛烷-2-基）-醯胺； 反式2’-第三丁基-4-氣-2Ή-[1，3，]聯吡唑-4·-甲酸（5_乙酸 胺基-金剛烷-2·基）-醯胺及 反式4-氣-2，-環丁基_2，H-[l，3i]聯吡唑甲酸（5_乙醯胺 基-金剛烷-2-基）-醯胺。 更佳為一種包含治療有效量之式I化合物或其醫藥學上 可接受之鹽及醫藥學上可接受之载劑的醫藥組合物。 亦較佳為一種治療代謝失調之方法，該方法包含將治療 有效量之式I化合物投與有此需要之患者之步驟。 更佳為一種治療糖尿病、肥胖或代謝症候群之方法，該 方法包含投與有效量之式I化合物。 本务明之另一較佳態樣為用作治療活性物質之式I化合 物。 亦較佳為用於製備用於治療代謝失調之藥劑之式I化合 物。 上較佳為式I化合物用於製備用於治療糖尿病、肥胖或代 謝症候群之藥劑之用途。 本發明之化合物之通用合成
U9106.doc -32·
1351403 流程1 一種合成本發明之化合物之通用方法顯示於流程丨中。 根據此方法，將式2之β-酮-酯轉變成式3化合物，其中χ表 示二燒胺基（諸如二甲胺基）或低碳烧氧基（諸如乙氧基）， 且接著使式3化合物與肼反應以產生式4化合物。接著裂解 式4化合物中之酯保護基，且使所得羧酸與式HNRiR2之胺 偶合以產生所需式1化合物。產生式3化合物之式2化合物 之反應可使用此項技術中熟知之條件來進行。舉例而言， 在X表示二甲胺基之狀況下，可藉由在惰性溶劑（諸如芳族 烴’例如甲苯）中於約5(TC與約10(TC之間的溫度下用n，N_ 二曱基甲醯胺二甲縮醛處理式2化合物來製備式3化合物。 用於此反應之條件之實例可見於文獻中，例如H H.
Wassermann等人，Tetrahedron Lett. 1984，25，3743-3746 ' S. Gelin 等人 ’ Synthesis 1983，566-568 及 J· Svete 等人，
Synthesis 1990，70-72。在X表示乙氧基之狀況下，可藉由 在乙酸酐存在下於回流溫度下用原曱酸三乙醋處理式2化 119106.doc -33- 1351403 合物來製備式3化合物。用於此反應之條件之實例可見於 文獻中，例如 L. Claisen Liebigs Ann. Chem· 1897，297，1-18、L. Crombie等人，J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1979, 464-471、M. S. S. Palanki等人，J. Med. Chem. 2000，43, 3995-4004 及 Μ. T. Herrero 等人，Tetrahedron 2002, 58, 8581-8589 。 合成中間物4之另一種通用方法亦顯示於流程1中。在如 所報導之其中X=二甲胺基之此方法（PCT國際申請案 2003 05 1820)中，在甲苯中用三氟乙酸酐處理市售之3-二曱 胺基-丙烯酸乙酯（式2b)，藉此產生由式2c表示之中間物。 用烷基肼處理式2c中間物以產生通式4化合物。 式3化合物與肼之反應可在多種條件下進行。舉例而 言，式3化合物可在惰性溶劑（諸如醇，例如乙醇）中與肼或 肼之酸加成鹽反應。在使用肼之酸加成鹽之狀況下，反應 接著在另外存在鹼（諸如第三烷基胺，例如三乙胺或二異 丙基乙胺）下進行。反應便利地在約-20°C與約80°C之間的 溫度下進行。用於此反應之條件之實例可見於文獻中，例 如 J. R. Beck 等人，J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 739-740、G. Menozzi 等人，J. Heterocycl. Chem. 1987，24, 1669-1676、F. R. Busch 等人，PCT 國際申請案 WO 200305 1845、J. F. Lambert 等人，PCT 國際申請案 WO 2002044133、H. Shimotori 等人，US 4,792,565 A H. Ohki 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002，12, 3191-3193。 使用有機合成領域中熟知之反應條件進行式4化合物裂 c S ) 119106.doc -34 - 1351403 解成相應幾酸，該等反應條件中之多種概述於"Ργ〇_^ Groups in 〇rganic Synthesis" [T w 及p g μ
Wuts ’ 第 2版，j〇hn WUey & s〇ns，N γ 1991]中。舉例而 言，在h表示甲基或乙基之狀況下，反應可便利地藉由在 適合溶劑（諸如四氫咬喃、子醇及水之混合物）中用】當量驗 金屬氫氧化物（諸如氫氧化鉀、氫氧化鋼或氮氧化鐘較 佳為氫氧化鋰）處理化合物來實現。反應可在約〇。〇與約室 鲁溫之間的溫度下、較佳在約室溫下進行。作為另一實例， 在R4表示可在酸性條件下裂解之基團（諸如第三丁基）之狀 況下’可用強無機酸（諸如氫_酸，諸如氫氯酸或㈣酸） 或強有機酸（例如鹵化烷羧酸，諸如三氟乙酸及其類似物） 處理酯。反應可在惰性有機溶劑（諸如二氣甲烷）存在下及 約〇 C與約室溫之間的溫度下、較佳在約室溫下便利地進 行。作為最後（但不限於）一個實例，在&表示可藉由催化 氫化裂解之基團之狀況下，且在分子之剩餘部分對該等條 φ件穩定之進-步情況了’反應可藉由在貴金屬催化劑（諸 如鈀/碳）存在下在惰性溶劑（例如醇，諸如乙醇）存在下於 約室溫及大氣壓力下氫化來進行。 根據流程1之結構4之羧酸（其中L表示氫）與結構HNRiR2 之胺的偶合可使用一般技術者熟知之方法來達成。舉例而 言，轉化可藉由使結構4之羧酸（其中&表示氫）或其適合衍 生物（諸如活性酯）與結構HNRlR2之胺或相應酸加成鹽（例 如氫氣酸鹽）在偶合劑存在下（若需要）反應來進行，其中多 個實例本身在肽化學中熟知。反應便利地藉由在適合鹼 119106.doc -35- 1351403 (諸如一異丙基乙胺）、偶合劑（諸如六氟磷酸〇_(苯幷三唑_ 1-基^，^，^甲錁或以叩存在下及視情況另外在增加 反應速率之物質（諸如卜經基苯幷三唾或i•窥基_7氮雜苯 幷三唑）存在下，在惰性溶劑（諸如氯化烴（例如二氣甲烷） 或N，N-一甲基甲醯胺或N_曱基吡咯啶酮）中於約與約室 溫之間的溫度下、較佳在約室溫下用結構HNRiR2之胺之 氫氣酸鹽處理結構4之羧酸（其中I表示氫）來進行。或者， _反應可藉由將式4之缓酸（其中r4表示氫）轉變成活性醋衍生 物（諸如N-羥基丁二醯亞胺醋）且繼而使其與結構hnRiR2之 胺或相應酸加成鹽反應來進行。此系列反應可藉由使式4 之羧酸（其中&表示氫）與沭羥基丁二醯亞胺在偶合劑（諸如 N’N’-二環己基碳化二醢亞胺）存在下在惰性溶劑（諸如四氫 呋喃）中在約0°C與約室溫之間的溫度下反應來進行。接著 在鹼（諸如有機鹼，例如三乙胺或二異丙基乙胺或其類似 物）存在下在適合惰性溶劑（諸如N，N•二甲基甲醯胺）中於約 φ至溫下用結構HNRiR2之胺或相應酸加成鹽處理所得N_羥 基丁二醯亞胺酯。 在X表示結合聚合物之胺基之狀況下，流程〗中所示之系 列反應亦可使用固相合成來進行。根據此方法，在酸催化 劑（諸如樟腦磺酸）存在下在惰性溶劑（諸如N，N-二曱基曱醯 胺）中於約80°c溫度下用N-甲醯咪唑二甲縮醛及結合聚合 物之胺（諸如經苯胺官能化之纖維素衍生物，例如4_胺基_ 苯基-磺醯基-乙氧基-纖維素，其自Iont〇s〇rb，Usti nad Labem，Czech Republic獲得）處理式2化合物以產生式3化合 119i06.doc 36 1351403 物（其中x表示結合聚合物之苯胺）。接著藉由在惰性溶劑 (諸如醇，例如異丙醇）中於約溶劑沸點之溫度下用肼處理 而將式3化合物轉變成式4化合物。用於此反應之條件之實 例可見於文獻中’例如L. De Luca等人，J. Comb. Chem. 2003, 5, 465-471 。
流程2 可根據流程2來製備式1之吡唑-4-甲醯胺（其中r5=氫）， 其中式6之β-酮-醯胺轉變成式7化合物，其中X表示二烧胺 基（諸如二曱胺基）或低碳烷氧基（諸如乙氧基），且接著使 式7化合物與肼反應以產生式1化合物。可使用此項技術中 熟知之條件來進行式6化合物產生式7化合物之反應。舉例 而言，在X表示二甲胺基之狀況下，可藉由在惰性溶劑（諸 如芳族烴，例如曱苯）中於約5(TC與約l〇(rc之間的溫度下 用N，N-二甲基甲醯胺二甲縮醛處理式6化合物來製備式7化 合物。用於此反應之條件之實例可見於文獻中，例如R.
Zupet等人 ’ j· Heterocycl. Chem. 1991, 28, 1731-1740、D E. Seitz等人，Tetrahedron Lett. 1995，36，1413-1416、A V. Rama Rao 等人，Tetrahedron Lett. 1990, 31，1439-42及 p Kocienski等人，Tetrahedron Lett· 1988，29, 4481-4。在x 表示乙氧基之狀況下，可藉由在乙酸酐存在下於回流溫度 119106.doc •37- c S ) 1351403 下用原F酸三乙酯處理式6化合物來製備式7化合物。用於 此反應之條件之實例可見於文獻中，例如J. H. Dewar等 人 ’ J· Chem. Soc. 1961，3254-3260。 式7化合物與肼之反應可在多種條件下進行。舉例而 言，式7化合物可在惰性溶劑（諸如醇，例如乙醇）中與肼或 肼之酸加成鹽反應，在使用肼之酸加成鹽之狀況下，反應 接著在另外存在鹼（諸如第三烷基胺，例如三乙胺或二異 φ丙基乙胺）下進行。反應便利地在約-2(TC與約8(TC之間的 溫度下進行。用於此反應之條件之實例可見於文獻中，例 如 A. X. Wang等人，Bi〇org_ Med chem. Lett· 1998，8, 2787-2792、T. A. Elmaati等人，p〇l. j. Chem 2〇〇2，76, 945-952 Chemical Abstracts AN 2002:501464 及 G.
Giacomelh等人，Eur. J. Org. Chem. 2003, 537-541。 流程2中所示之系列反應亦可在x表示苯胺之狀況下進 行。因此，可藉由視情況在惰性溶劑（諸如煤油）存在下於 •高溫（諸如約i25°c與約I40〇c之間）下用N-(烷氧基亞甲基）-苯胺處理式6化合物來製備式7化合物。用於此反應之條件 之實例可見於文獻中，例如F. B Dains Chem. Ber. 1902， 35, 2496-2500、F. B. Dains等人 ’ J. Am· Chem. Soc. 1909, 31，1148-1157、F. B. Dains等人，J. Am. Chem. Soc. 1918, 40，562-569及 0. s. Wolfbeis Chem. Ber. 1981, 114，3471- 3484 °可接著藉由在惰性溶劑（諸如乙醇）中於約溶劑回流 溫度之溫度下用肼處理而將式7化合物轉變成式Ub合物。 用於此反應之條件之實例可見於文獻中，例如F_ B. Dains 119106.doc -38- 1351403 等人，J· Am. Chem. Soc. 1909, 31，1148-1157、F. B. Dains 等人，J. Am. Chem. Soc. 1916，38，1515、F. B. Dains 等 人，J. Am. Chem. Soc. 1918，40，562-569 及 a· N. Borisevich等人，Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1986, 52, 641-7 Chemical Abstracts AN 1987:458919 °
Rs表示低碳烷基（包括低碳鹵烷基，諸如三氟甲基）之本 發明之化合物可根據流程3中所示之化學反應來製備。根 據此方法，如EP 1067121A2中針對Rs表示三氟曱基之狀況 所述’在鹼（諸如乙醇中之乙醇鈉）存在下用酯（諸如三氟乙 酸乙酯）處理氰乙酸烷基酯（諸如氰乙酸乙酯）。接著用烧基 肼（諸如甲基肼）處理所得鈉鹽加合物1 〇以實現環化成5 _胺 基-1-烷基吡唑11。接著可將5_胺基轉化成其他基團，諸如 鹵素（參見下文）。
N
II R20^i^/〇R 〇 流程4 12 如流程4所示，自式12之3_烷氧基_2_氰基_丙烯酸酯開 始，藉由使其與式RNHNH2之肼反應以產生式13之中間物 19106.doc -39- S ) 1351403 5-胺基-吡唑，接著可使其與2,5·二甲氧基_四氫呋喃反應 產生式14之5-吡咯基-吡唑，如此製備式14之丨烷基_5吡 咯基-吡唑_4_甲酸衍生物。可藉由類似於上文參考流程j所 述之反應的反應將其轉變成本發明之羧醯胺。形成吡唑之 環开》成反應可便利地藉由在惰性溶劑（諸如乙醇）中於回流 溫度下用式RNHNH2之肼處理式12之3-烷氧基：2-氰基-丙烯 酸酉a (諸如3 -乙氧基-2-氰基-丙烯酸乙酯）來進行。隨後形成 吡咯環之環形成便利地藉由在有機酸（諸如乙酸）中於約 ioo°c之溫度下加熱中間物5_胺基_吡唑及2,5_二甲氧基四 氫呋喃來進行。適用於此製程之條件之實例可見於文獻 中例如 M. KoPP 等人，J. Heterocycl. Chem. 2001，38, 1045 1〇5〇。用於製備5_胺基_ι_芳基比唾-心甲酸酯之程序 之/、他實例 了見於j· Svetlik Heterocycles 1984，22，2513_ 2516 J· R· Beck 等人，j· Heterocycl. Chem. 1987, 24， 267 270 及 τ· Luebbers 等人，81〇〇%]^6(1.(：1^111.1^1· 2〇〇〇’ 10，82 1-826中。接著可將式14之羧酸酯水解成相應 後鱼文且使用類似於以上針對式4之羧酸酯轉變成式1之本 發明化。物所述之程序的程序與式HNH 之胺偶合。
流程5 如流程5所+ , 丨不，自式15之5-胺基-吼唑-4·•曱酸酯開始，藉 由在鹵化劑（钱_ l、6 , >臭化銅（II))存在下重氮化胺基來製備式18 119106.doc 1351403 之1-烷基-5-芳基-吡唑-4-甲酸衍生物。反應便利地藉由在 溴源（諸如溴、溴化銅（II)、二溴曱烷或三溴甲烷）存在下在 惰性溶劑（諸如鹵化烴’例如四氯化碳）中於約5〇。〇之溫度 下用亞硝酸院基酯（諸如亞硝酸第三丁酯或亞硝酸異戊酯） 處理式15化合物來進行。或者，可藉由用氯源（諸如氯化 銅（Π))替代溴源來實現C-5位置之氯化。適於此反應之條 件可見於文獻中’例如j· r Beck及Μ, P. Lynch US _ 4’620,865及《：.]\^111^\¥&卟 2002003410。式16之酯轉變成 式17之醯胺係類似於如上所討論之式4化合物轉變成式1化 合物’且此可使用類似反應進行。式17化合物轉變成式18 之本發明之化合物可使用與有機硼中間物（諸如芳基蝴酸 或其Ss )進行之鈐木反應（Suzuki reaction)(—般技術者熟知 之反應）來進行。舉例而言’反應可藉由使式丨7化合物與 芳基綳酸在便利惰性溶劑（諸如極性非質子性溶劑（例如 N，N_二甲基甲醯胺）或醚（諸如二噁烷）或水）中在催化量之 φ鈀（〇)錯合物（例如肆（三苯膦）鈀（〇))或可原位還原以產生鈀 (〇)之化合物（例如乙酸鈀（11)或雙（三苯膦）氯化鈀（π))存在 下’視情況另外存在催化量之膦配位基（例如三鄰甲苯基 膦或一第二丁基膦）下或者在預先形成之把（〇)與膦配位基 .曰S物（堵如雙（二環己基膦）飽）存在下以及在無機驗（例 如鹼金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物或磷酸鹽，例如磷 酉文鉀或碳酸鈉或氫氧化鈉）存在下，於約室溫與約i⑼它之 間的溫度下且較佳在約室溫與約50。〇之間的溫度下反應來 進行。適於此反應之條件可見於文獻中，例如X J Wang < s ) 119l06.doc -41 - 1351403 及 K. Grozinger Tetrahedron Lett. 2000，41，4713-4716。可 藉由類似於以上針對製備式13化合物所述之反應的反應使 式12之3-烷氧基-2-氰基-丙烯酸酯與烷基肼反應來製備式 1 5之起始物質。適於此反應之條件可見於文獻中，例如F. Bondavalli等人，J. Med. Chem. 2002，45，4875-4887、S.
Schenone等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001，11，2529-2531、M. Kopp等人，J. Heterocycl. Chem. 2001，38，1045-1050 及 P. Seneci 等人，Synth. Commun. 1999，29，311-
341。
流程6
如流程6令所示’可能在微波加熱條件下用胺置換結構 21之5-溴-吡唑以產生通用結構22之化合物。
24 流程7 如流程7中所示，可藉由使式23化合物與強鹼（諸如氫化 鋼）在惰性溶劑（諸如二曱基甲醯胺）中於室溫下反應以產生 相應陰離子來製備式24化合物（其中&表示低碳烧基）。接 119l06.doc -42· 1351403 著未經分離使其再次與式R^X之低碳烷基鹵化物在室溫下 反應以產生其中R!表示低碳烷基之所需式24化合物。 適於製備多種式2之β-酮-酯之方法在使用多種合成方法之 文獻中已知。多種此等方法之列表可見於"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989]中，例如第685、694-695及768頁。適於製備 多種式2之β-酮-酯之合成方法的其他實例可見於” Advanced Organic Chemistry” [J. March，第三版，John Wiley & Sons，Inc_ New York，1985]，第 437-439及 823-824 頁中。此 外，在熟習有機合成技術者熟知之Available Chemicals Directory中列出多於100種市售之式2之β-酮-醋。
流程8 製備式2之β-酮-酯之方法的一個實例概述於流程8中。 在無水惰性溶劑（諸如ifi化烴，例如二氣甲烧或二氯乙烧） 中用式R3C0C1之醯基氯處理米氏酸（Meldrum's acid)(25)。 反應在無水有機驗（例如°比咬、三乙胺或二異丙基乙胺）存 在下於約室溫下進行。適於此反應之條件可見於文獻中， 例如 H. Emtenas 等人，J_ Org. Chem. 2001，26, 6756-676 1。接著將所得式26之中間物與式HOR4之醇一起加 C S ) 119106.doc -43 - 1351403 熱，其中使用該醇作為溶劑（例如在該醇為甲醇或乙醇之 狀況下）或在惰性溶劑（諸如苯，例如在該醇為苯曱醇或第 三丁醇之狀況下）中進行。反應便利地在約60°C與約80。(：之 間的溫度下進行。適於此反應之條件可見於文獻中，例如 Y. Oikawa等人，J. Org. Chem. 1978，43，2087-2088。
籲流程9 可藉由在適合惰性溶劑（諸如甲苯）中於回流溫度下用化 學計量之式HNRiR〗之胺處理式26之中間物來製備式27之β_ 酮-醯胺。適於此反應之條件可見於文獻中，例如C. S Pak 等人，Synthesis 1992，1213-1214。 式5之單取代肼之來源
可購得或使用如下所概述之有機化學領域中熟知之多種 合成程序中之一者來製備多種式5之單取代肼。 超過100種式5之肼（其中某些可用於本發明）玎自供應商 丁 C Ϊ 賭得，諸如 Aldrich Chemical, Inc., Milwaukee，
Ji i r
America, Portland, OR ' Lancaster Synthesis Ltd, Lanca UK、ASDI Inc.，Newark，DE、Ryan Scientific，Isle 〇f Pa cr、Alfa SC ' Oakwood Products, Inc., West Columbia, ^ liable San
Aesar，Ward Hill，MA。許多其他實例可藉由諮詢Ava Chemicals Directory (MDL Information SysterIlS,
119106.doc -44- 1351403
Leandro, CA)或 SciFinder (Chemical Abstracts Services, Columbus, OH)來發現。 已知用於製備肼之多種方法且在"The Chemistry of the Hydrazo, Azo, and Azoxy Groups. Part 1" [J. Timberlake及 J. Stowell; S. Patai Ed.; John Wiley & Sons, Ltd. London 1975，69-107]中回顧該等方法。此外，若干用於製備經取 代之肼之方法概述於 U. Ragnarsson Che. Soc. Rev· 2001， 30, 205-213中。 除下文詳述之程序外，已使用下列方法來製備烷基肼： 醛或酮與醯肼反應，繼而還原及水解（CH 307629，Chem. Abs. 5 1:25623; Ν· I. Ghali等人，J Org. Chem. 1981，46, 5413-5414);脲之霍夫曼反應（Hofmann reactiori)(J. Viret 等人，Tetrahedron 1987, 43, 891-894);烷基胺之親電胺化 (L. F. Audrieth及 L. Η· Diamond J· Am. Chem. Soc. 1954, 76, 4869-4871; A. Koziara等人，Synth. Commun. 1995, 25, 3 805-3 812);醇與N-第三丁氧羰基胺基鄰苯二甲醯胺之光 延反應（Mitsunobu reaction)，繼而水解（N. Brosse 等人’ Tetrahedron Lett. 2000，41，205-207);院基胺轉變成相應 之N-烧基雪梨酮，繼而水解（J. Fugger等人，J. Am· Chem. Soc. 1955，77，1843-1848);烷基溴與Ν'-亞異丙基-偶磷基 肼酸二乙酯或二苯基一元膦酸醯肼反應，繼而去保護（S· Zawadzki等人，Synthesis 1987，485-487; B. Mlotkowska及 Z. Zwierzak Tetrahedron Lett. 1978，19，4731-4734)。 c S ) 119106.doc -45- 丄351403 R-LG -► R-S、 nh2 LG=X 28 5 LG=〇T〇s 29 LG=SCH3 30 流程ίο 可如流程10中所示藉由親核取代具有適合離去基之化合 物來製備式5之單取代肼。適合離去基為與用以製備本發 •明化合物之反應條件相容的離去基。該等基團之實例為對 甲苯磺酸根（OTos)或鹵基（包括溴離子、氯離子及氟離子， 杈佳為溴離子及氯離子）。舉例而言，可藉由在醇溶劑（諸 如甲醇 '乙醇或1-丁醇）中於約室溫下或所用溶劑之回流溫 度下用水合肼處理式28之鹵化化合物而自結構28之化合物 製備結構5之化合物。 烷基一nh2-^烷基—NHNh2 • 29 5 (R=烷基） _流程11 可如流程11中所示自結構29之相應胺製備式5之烧基 肼。反應可藉由在冰水中在無機驗（諸如氫氧化鉀）及水存 在下用羥胺磺酸處理結構29之胺來進行。該合成在約 回流溫度下進行。羥胺-〇-磺酸可購得。 或者，可藉由在氫氧化料在下緩慢添加氣胺至結構29 之月女中來製備結構5之化合物。使所得混合物靜置幾小時 且若需要則進行過滤以使反應混合物*含所沉澱之胺氯氯 119l06.doc -46- 1351403 酸鹽及/或氯化錄。藉由蒸餾純化結構5之烷基肼。氯胺可 藉由使氣與氦反應來製備。
又。冬 32 R-M—NH2 CIH Η 5 _流程12 根據流程12，亦可藉由形成式3 2之亞烷基肼基甲酸第三 丁酯，將其進一步還原且水解以產生式5之化合物之氫氣 酸鹽而自結構30之酮或醛獲得某些結構5之烷基肼。第一 個反應可藉由在惰性溶劑（諸如己烷）中於回流溫度下用式 3 1之肼基甲酸第三丁酯處理式3〇之羰基化合物短時間來進 行。接著可在無水條件下於約室溫下在四氫呋喃中用二硼 烷還原所得中間物32以產生中間物式33之肼基甲酸酯。可 在約loo c下用稀酸（諸如氫氣酸）進行結構33之肼基甲酸酯 之水解以產生式5之烧基肼之氫氣酸鹽。此方法用於製備 烷基肼之用途的實例可見於NI Ghali等人，j 〇rg 1981, 46, 5413 中。
bu4nhso4. koh R.x·甲苯· 80
2 N MCI (2 當量） THF回流· 3 h
流程13 119106.doc -47- 35 1351403 針對不能購得之多種烧基肼衍生物，流程13表示合成其 之通用程序。在相轉移催化劑（諸如四丁基硫酸氫銨）存在 下在甲苯中於80。(：下在驗性烷基化條件下處理（諸如用氫 氧化卸及烷基_化物處理）亞異丙基肼基甲酸第三丁酯。 烧基化後’藉由酸水解來移除亞異丙基及B〇c保護基，產 生氫氣酸鹽形式之所需肼。亞異丙基肼基曱酸第三丁酯之 製備以及其烷基化已報導於Syniett 2〇〇4, 2355_2356中。
H2NNH2
R N Λ νη2 r8 36 r-nhnh2 5 流程14 或者，根據流程14，藉由形成中間物式36之腙，接著進 行還原反應以產生結構5之化合物，可自式3〇之酮或醛製 備式5之烷基肼。可能藉由使醛或酮（結構3〇)與過量水合肼 在溶劑（諸如曱醇、乙醇、異丙醇或二嗯烧）中於溶劑回流 溫度下反應來製備通式36之化合物。 中間物結構36之腙之氫化可藉由使用氫氧化鈀/載體或 鈀/載體（例如活性炭）作為催化劑在醇溶劑（例如甲醇、乙 醇）中在乙酸存在下於約室溫下及6〇?以之壓力下進行。
Ο
N-° ,!j 〇 濃氫氣酸， 丫 Zn_) 〇 丫^ MeOH，-78°C
nh2 H9l06.doc •48- 5 38 37 1351403 流程15 用於合成之另一種方法始於式37之經B〇c保護之胺，其 在吡啶存在下在非質子性溶劑（諸如乙腈）中gN〇BF4處理 以產生式38之N-亞硝基-N-Boc-烷基胺。用濃氫氯酸及活 性鋅粉於低溫（諸如-78°C )下在溶劑（諸如甲醇）中處理式38 之N-亞硝基-N-Boc-烷基胺後，產生式5之烷基肼（流程 15)。此方法已報導於科學文獻（R〖仙叫等人， • Tetrahedron Lett. 2000, 41，9575-9579)中。 夕種式HNR^R2之胺可購得且為熟習此項技術者所知。 此外，存在多種一般技術者已知之用於合成式HNRiR2之 胺之方法。許多此等方法列舉於"The Chemistry 〇f the
Amino Group» [M. S. Gibson; S. Patai Ed.; John Wiley & Sons, Ltd. London 1968, 37-77] . "Advanced Organic Chemistry" [j. March，第三版，J〇hn 觀” & s_，心 New York， 1985]，第 1153_U54 頁及，,c〇mprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York，1989]第1061_1063頁中。作為製備式hnRiR2之胺之 一個實例，將衍生自（1RH+)_樟腦之肟於醇（諸如戊醇）中 之溶液用以小片添加之鈉經延長時期（諸如約4小時）處理。 反應在溶劑回流溫度下進行，且產物為（_)_内_获基胺氫氣 酸鹽，其為心表示氫且&表示莰基部分之式化合 物。用於進行此反應之準確條件可見於文獻中，例如l. A. 119l06.doc -49- 1351403 P—eUe及 R. F. Doehner，Jr j 〇rg chem」⑽，45,侧_ 5113。在回流乙醇中在氫氧化納水溶液存在下使卜經基金 剛烷I酮與氫氯酸羥胺反應以產生卜羥基金剛烷_4·酮 肟。接著在惰性溶劑(諸如四氫呋味)中於回流溫度下用氫 化銘鐘還原1，基金剛K㈣以產生4胺基金剛烧-卜 醇，4-胺基金剛烷_丨_醇便於分離且特徵為氫氯酸鹽。用於 此等反應之條件可見於文獻中，例如H w Geluk&j l
M. A. Schlatmann Tetrahedron 1968, 24，5369-5377。 亦可能以3步程序製備4_胺基金剛烷_丨_醇之順式及反式 異構體。首先，使市售之卜羥基金剛烷_4_酮與（s)_(+卜笨 乙胺在還原胺化條件下（在乙酸及二氯甲烷中之三乙醯氧 基硼氫化鈉，室溫下歷時12小時或12小時以上）反應。接 著可此層析分離1 ·苯乙胺還原胺化產物之順式及反式異構 體。接著如下文流程16所示在單獨氫解條件下獲得4_胺基 金剛烷-1-醇之順式及反式異構體。
NaBH(0Ac)3 38
反式順式 41 42 流程16 可如下文流程17中所示形成羥基金剛烷-醯胺之衍生 物。可使用適合試劑（諸如（二乙胺基）三氟化硫（DAST))在 119106.doc -50- 1351403 非極性溶劑（諸如二氣甲烷）中以氟置換43之第三羥基。化 合物43亦可以兩步程序轉變成胺衍生物45，該兩步程序包 括與氣乙腈之Ritter型反應，接著用硫脲熱解以提供化合 物45。使用類似之Ritter反應條件，化合物43可轉變成N_ 乙酿基付生物46。
OH
43 1. CICH2CN,H2S04, CH3COOH 2. 硫脲，熱
46 * 流程17 L -喷，讦能製備中間物反式N-(4-胺基-金 如流程18中所概速 即49)。保護反式41之一級胺基繼而 剛烷-卜基）-乙醯妝（亦 -51 - 119106.doc 1351403 進行Ritter反應以提供中間物48，其經去保護以提供反式 N-(4-胺基-金剛烷-1-基）_乙醯胺49。或者，可藉由在三敗 乙酸中之腈下加熱接著在鹼性條件下水解而直接自反式 41(中間物2)製備化合物49。
48 49 流程18 如流程19中所概述，亦可能製備反式n_(4_胺基_金剛烷_ •丨-基）-甲烧磺醯胺（亦即53)。使用Ritter反應條件，經 FMOC保s蔓之金剛烧醇中間物47可轉變成氣甲基乙醯胺中 間物5 0。5 0與硫脲在醇溶劑及乙酸中在加熱下反應以提供 胺51 °將47轉變成51之反應條件可見於文獻（Jirgens〇ns， A.; Kauss, V.; Kalvinsh, I.； Gould, M.R. Synthesis 2000, 12，1709-1712)中。在鹼性條件下使用適合磺醯氯（諸如甲 烷磺醯氯）來磺醯化51，繼而去保護以提供反式^^(4-胺基-金剛烷-1 -基）-甲烷磺醯胺53。 119106.doc 1351403 cich2cn
Fmoc*
AcOH / H2S04
47
51
RS02CI
EtOAc/鹼之水溶液 NH2 HCI -►
哌啶 DMF
流程19 接著可使反式N-(4-胺基-金剛烷-丨_基）_乙醯胺（亦即 49)、反式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）_甲烷磺醯胺（亦即53)或 反式4-胺基金剛烧-1 -醇（中間物2)與適合之吡唑曱酸（諸如 54)偶合以提供中間物金剛烷基醢胺55。可用多種親核試 劑（諸如吼唑或經取代之吡唑）在鹼性條件下伴隨加熱來完 成55之氣基的置換以提供產物56。 H9l06.doc -53- X1351403
R 4
N^CI 54
R X = H,-〇H,-NHCOR,
55 -NHS02R 如流程21中所概述，可藉由用N_溴代丁二醯亞胺溴化^ 烷基-5-甲基-吡唑_4_甲酸酯57以提供中間物溴曱基衍生物 58來製備1-烷基_5-烷氧基曱基-吡唑_4_甲酸6〇。適於進行 _此溴化反應之條件之實例可見於文獻（Beck, J.等人，J.
Heterocycl. Chem. 1987, 24，693-695)中。可藉由在醇溶劑 中加熱中間物58及其相應鈉鹽來進行適合烷醇鹽對溴之置 換及相伴之酯基轉移作用。進行此轉化之條件之實例可見 於文獻（Onodera，G.等人，〇rganic LeUers 2〇〇5, ％ 4〇29) 中°备不可賭得時’納烷醇鹽可易於藉由用氫化鈉處理適 。醇來製備。水解59之酯基以提供中間物酸6〇，接著其可 與反式N-(4-胺基-金剛烷基）_乙醯胺（亦即49)、反式N_ (4胺基-金剛烷_1_基）_甲烷磺醯胺（亦即53)或反式4胺基- H9106.doc -54- 1351403 金剛烧-1-醇（中間物2)偶合以提供結構61之化合物
R 59
OR〇 OR。
O
X
oh
NIR60 Ο
'NIR61
X = H-OH,-NHCOR, -NHS02R 流程21 如流程22中所概述’可自化合物62開始製備結構65之經 異噁唾取代之化合物。在適合肼5下加熱化合物62接著水 解酯基以提供中間物羧酸64。接著可將化合物64與反式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-乙醯胺（亦即49)、反式N-(4-胺基-金 剛烷-1-基）-曱烷磺醯胺（亦即53)或反式4-胺基-金剛烷-1-醇 (中間物2)偶合以提供結構65之化合物。
119106.doc -55· S 1351403
62 Ω
NaOH 或 U0H.H20 MeOH 63
X = H,-OH,-NHCOR, -NHS02R 流程22 作為式HNRih之胺之合成的最終但非限制性實例，可 藉由一般有機合成技術者熟知之還原胺化來製備二級胺，其 中用酮處理胺以產生亞胺，用多種還原劑對其進行還原。可 用於此反應之條件之多個實例列舉於”Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc. New York, 1989]第421-423頁中。舉例而言，可在惰性溶劑（諸如鹵化 烴，例如二氯甲烷）中在甲醇性氫氣酸存在下於約室溫下 經還原劑（諸如四丁基氰基硼氫化銨）處理胺及酮。 式12之起始物質便利地藉由在酸酐催化劑（諸如乙酸酐） 存在下於80-160°C下用原曱酸三烷基酯處理氰基乙酸酯來 119106.doc -56- 1351403 製備。用於該反應之條件可見於文獻中，例如R. G. J0nes J. Am. Chem. Soc. 1952，74，4889-4891、N· J. Cusack等 人，J· Chem. Soc. C 1971，1501-1507及 O. Ackermann等 人，US 4,277,418。
在本發明方法之實施中，經由此項技術中已知之任何常 用及可接受方法單獨或組合投與有效量之任一本發明化合 物或任何本發明化合物之組合或其醫藥學上可接受之鹽。 因此，可經口（例如口腔）、舌下、非經腸（例如肌肉内 '靜 脈内或皮下）、經直腸（例如藉由栓劑或洗劑）、經皮（例如 皮膚電穿孔）或藉由吸入（例如藉由氣霧劑）及以固體、液體 或氣體劑型（包括錠劑及懸浮液）投與該等化合物或組合 物。投與可隨意地以伴隨連續療法之單一單位劑型或單〜 劑量療法進行。治療組合物亦可為結合親脂鹽（諸如雙羥 萘酸）之油性乳液或分散液形式或為生物可降解之持續释 放組合物形式以用於皮下或肌肉内投與。
適用於製備本文組合物之醫藥載劑可為固體、液體或 體；因此’組合物可採取錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、 二=j ’合性塗佈或經其他保護之調配物(例如結合在 I S脂：或封裝在終蛋白小泡中)、持續釋放調 ^ &洋液、酏劑、氣霧劑及其類似物之來式。 劑可選自各種油 刃之幵/式。 之油，例如花生.由1 物油、植物油或合成來 水、鹽水、=、丑油、礦物油、芝麻油及其類似物 (當與血液等：：溶液及二醇為較佳液體載劑，尤其 參時）對於可注射溶液而言。舉例而t，用 119106.doc -57- 1351403 靜脈内投與之調配物包含活性ώ於 注成伤之無菌水溶液，該等盔 菌水溶液係藉由將固體活性成份变 … 取份，合於水中以產生水溶液且 使溶液無菌而製備。適合之醫藥醋 诸樂賊形劑包括澱粉、纖維
素、滑石、葡萄糖、乳糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白 垄、二氧切、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油龍、 氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及其類似 物。組合物可經受習知醫藥添加劑，諸如防腐劑、穩定 劑、濕潤劑或乳化劑、用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑及复 類似物。適合之醫藥載劑及其調配由E. w Martin描述ς Remington丨s Pharmaceutical Sciences中。在任何情況下， 該等組合物均含有有效量之活性化合物以及適合載劑以製 備用於適當地投與接受者之適當劑型。
本發明之化合物之劑量視多種因素而定，諸如投藥方 式、受檢者年齡及體重及待治療之受檢者之病症，且最終 將由主治醫師絲醫決定。如主治醫師或獸醫所決定之該 活性化合物之量在本文及申請專利範圍申稱為"有效量"。 例如，本發明之化合物之劑量通常在每天約i至約1〇〇〇 mg 範圍内。 現在將在下列實例中進一步描述本發明，該等實例意欲 僅進行說明且並不限制本發明之範_。 實例 试劑係購自 Aldrich、Sigma、Maybridge、Advaneed
ChemTech及Lancaster或如下文所述之其他供應商且未經 進一步純化而使用。LC/MS(液相層析/質譜）光譜係使用以 119I06.doc -58- 1351403 下系統記錄。為量測質譜，該系統係由Micromass Platform II光譜儀組成：正性模式之ES電離（質量範圍： 150-1200 amu)。同時的層析分離係用以下HPLC系統達 成：ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120 A (3.2x30 mm)管柱料筒；移動相A :水（0.02% TFA)及相B : 乙腈（0·02% TFA);梯度為3分鐘内10% B至90% B ;平衡時 間為1分鐘；流動速率為2毫升/分鐘。 在以下典型條件下使用Mettler-Toledo Minigram系統實 施超臨界流體層析分離：100巴（bar)，30°C，在超臨界流 體 C02 中以 40% MeOH在 2.0 mL/min下溶離 12 mm AD 管 柱。在具有鹼性胺基之分析物之狀況下，將0.2%異丙胺添 加至曱醇改質劑中。 製備較佳合成中間物 中間物1 : 4-胺基-金剛烷-1-醇（順式/反式混合物）
Rh/AI203(5wt.%,催化劑）
EtOH
H2 (55 psi) 50°C. 48 h 步驟1 : 5-羥基-金剛烷-2-酮肟 將 5-羥基-2-金剛烷酮（15 g，90.2 mmol，CAS #: 20098-14-0，購自TCI)溶於EtOH (100 mL)中且添加至氫氯酸羥胺 (10 g, 143.9 mmol)於 1 N NaOH (80 mL)中之溶液中。在 l〇〇°C下將混合物加熱2小時。蒸發EtOH且添加水及二氯甲 烷。將所得混合物攪拌10 min且接著過濾。收集固體。分 c s ) 119106.doc -59- 離所得混合物。進一步用二氯甲烷萃取水層兩次。高真空 下濃縮經合併之有機相。將所得殘餘物與經過濾之固體合 併。自EtOAc結晶以產生5-羥基-金剛烷-2__肪（12 g， 73%)。質譜：m/z: 182 (M+1)。 步驟2 : 4-胺基-金剛烷-1-醇 在帕爾氫化瓶（Parr hydrogenation bottle)中將Rh/Al2〇3 (2.3 g，5 wt· %，1.1 mmol)添加至5-羥基-金剛烷_2_酮两（1〇 g，55 mmol)於EtOH (100 mL)中之混合物中。在帕爾氮化 儀器中在55 psi氫壓下於50。(：下實施氫化反應48小時。藉 由LC-MS偵測到起始物質消失且產物產生。經由石夕藻土過 濾混合物且真空濃縮至乾燥以產生4-胺基-金剛烷_丨_醇（約 9 g，〜98%)，未經進一步純化將其用於下一步驟。質譜： m/z: 168.1 (M+1)。 中間物2 : 4-胺基-金剛烷-1-醇（反式）
AI(i-PrO)3 鞾 HVC. H2 (55psi) RT
Pd/C H2(55 psi)
反式
EtOH RT.隔夜
反式 步驟1 : 4-(S-l-苯基-乙胺基）-金剛烷_1-醇 在氮氣氛下將氫氧化鈀/碳（2.54 g，50 wt. %水，乾基20 wt. % Pd，4.8 mmol)添加至帕爾瓶（350 mL)中。在氮氣氛 下依次添加5-羥基-2-金剛烷酮（15 g，90.2 mmol)、異丙醇 銘（18.43 g，90.2 mmol)、（S)-(-)-l-苯基-乙胺（99+%，990/〇 ee，10·94 g，90.3 mmol)及曱苯（150 mL)。將混合物充分震 119106.doc -60- 1351403 堡幾分鐘且接著在室溫下經受以H2 (55 psi)進行氫化5 h。 接著添加1 N NaOH溶液（200 mL)且充分混合反應混合物。 經由矽藻土過濾且用Me0H洗滌後，濃縮濾液以移除有機 溶劑。用二氯曱烷（3x200 mL)萃取剩餘的鹼性水性混合 物。在室内真空且接著在高真空下濃縮所合併之有機相以 產生呈油狀之4-(S-l-苯基-乙胺基）-金剛烷_1_醇（2165 g， 88%)。自粗產物iH NMR確定反式與順式之比率為100:5。 質譜：m/z: 272.2 (M+1)。 步驟2 : 4-胺基-金剛烷-i_醇（反式） 將10%鈀/碳（1.7 g，1.6 mmol)小心添加至350 mL帕爾瓶 中。在氬氣氣下將反式4-(S-l-苯基-乙胺基）_金剛烧_1_醇 (來自以上步驟，未經進一步純化，21.65 g，79.8 mmol)於 乙醇（150 mL)中之溶液小心添加至帕爾瓶中。在Parr Station中於室溫下用H2 (55 psi)將反應混合物氫化隔夜。 在氬下經由石夕藻土過濾反應混合物，用乙醇洗滌石夕藻土， φ 且在高真空下濃縮經合併之濾液以產生黏性固體（15 g)。 添加乙腈（60 mL)且凍乾溶液以產生呈粉末狀之反式4_胺 基-金剛烷-1-醇（13.8g，定量）。質譜：m/z: 168.1 (M+1)。 用於自5-羥基-金剛烷-2-酮開始製備中間物2之較佳方法 概述於下。 步驟1 : 4-胺基-金剛烷-1-醇 將 5-起基-金剛烧-2-酮（15 g, 90,24 mmol，International Specialty)及 Pd/C (1.498 g，Degussa 19985880，5%，50%水） 添加至帕爾反應器中’接著添加氨於甲醇中之溶液（7 N, I I9106.doc •61 - s ) 1351403 3 00.4 mL，2.1 mol)。將反應器用200-250 psi下之氫加壓is h。接著將混合物經矽藻土墊過濾且真空濃縮以產生呈白 色固體狀之4-胺基-金剛烷-1-醇（15.15 g，4/1 =反式/順式， 藉由NMR-D20)。此物質未經進一步純化而直接使用。 步驟2:反式4-胺基-金剛烷-1-醇氫氯酸鹽 將 4-胺基-金剛炫-1-醇（15.15 g，90.58 mmol，4/1=反式/ 順式混合物）懸浮於甲醇中且冷卻至0°C。緩慢添加三甲基 矽烧基氯（12.16 mL，95· 11 mmol)’同時保持内部溫度在 7°C以下。將所得混合物在0°C下攪拌1 h且接著溫至室溫， 且在回流下濕磨6 h。使懸浮液冷卻至室溫且擾拌13 h。接 著過濾固體且在真空下於60°C下乾燥18 h。獲得呈白色固 體狀之反式4 -胺基-金剛院-1-醇氫氣酸鹽（12.7 g)(藉由氣相 層析得到95.15%純，藉由NMR-D20得到純反式）。 中間物3 : 1-曱基- 5-»比洛-1-基-1Η-η比唾-4-甲酸
將LiOH (2.4 g，100 mm〇l)添加至ι_甲基_5吡哈^基一 1Η-η比。坐-4-甲酸乙酯（20 g，91.2 mmol ;得自 Butt Park Ud， Camelford，Cornwall，UK)於曱醇（100 mL)及水（1〇〇 社）中 之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌4小時且接著在減 壓下濃縮以移除甲醇。將殘餘物用水稀釋，用濃氫氯酸p mL)酸化至pH 2，且用乙酸乙酯萃取。將經合併之萃取物 119i06.doc -62- 1351403 在真空下蒸發以產生1 -甲基-5-0比0各-1 -基-1 Η-。比唑-4-甲 酸，其未經進一步純化而使用。 中間物4 : 3_Ν，Ν-二甲胺基-2-三氟乙醯基丙烯酸乙酯 〇 〇
在約20分鐘内將三氟乙酸酐（10.1 g，48/1 mmol)逐滴添 φ 加至N，N-二曱胺基丙烯酸乙酯（6.9 g，48.2 mmol)於曱苯（10 mL)中之混合物中，在丙酮-冰浴（約_i〇°C)中冷卻。接著使 反應混合物升回室溫且攪拌1小時。用二氣甲烷（1〇〇 mL) 及水（8 0 mL )稀釋反應混合物。撥拌混合物15分鐘且分離 有機相。用二氯甲烷萃取水相三次。將經合併之有機相在 真空下乾燥且藉由以0-40%乙酸乙酯/己烷梯度接著以40% 乙酸乙酯/己烧溶離之矽膠層析法純化以產生3，N,N-二甲胺 基_2_三氟乙醯基丙烯酸乙酯（10.2 g，89%)。 • 中間物5:環丙基肼氫氣酸鹽 〇-nh2
(Boc)20 DCM •Boc nobf4 吡啶 ch3cn
濃氫氯酸 Zn(活性） MeOH, -78°C ^ ---- [>-n-nh2 HCI 步驟1 : N-(第三丁氧羰基）環丙胺 在冰水浴中在〇°C下將二碳酸二第三丁酯（43 7 g，2⑼ mmol)於二氡曱烷（100 mL)中之溶液添加至環丙胺（124 g 252.2 mmol)於二氯甲烷（5〇 mL)中之溶液中。接著在室溫 119106.doc -63- (S ) 1351403 下攪拌反應混合物18小時。真空蒸發溶劑以產生N-(第三 丁氧羰基）環丙胺（31 g，99%)。 步驟2 : N-亞硝基-N-(第三丁氧羰基）胺基-環丙烷 將四氟硼酸亞硝鏽（9.32 g，79.8 mmol)分數份小心添加 至經冷卻（-30。〇之N-(第三丁氧羰基）環丙胺（9.57 g，60.9 mmol)及無水吡啶（ii_7 mL)於無水乙腈（150 mL)中之溶液 中。將溶液在-3(TC下攪拌30分鐘，且接著在〇。〇下攪拌2小 時。添加冰水及EtO Ac且分離有機相且用1 n HC1快速洗滌 以移除。比啶。將有機相用1 N NaHC03及鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)，過濾且在高真空下於4〇。〇以下之水浴溫度下蒸 發以產生呈油狀之N-亞硝基-N-(第三丁氧羰基）胺基-環丙 烧（12_lg，定量）。 步驟3:環丙基肼氫氯酸鹽 將N-亞硝基-N-(第三丁氧羰基）胺基-環丙烷（12 g，~6〇.9 mmol)溶於MeOH (600 mL)中且在丙酮/乾冰浴中冷卻至_ 78 C。在-78°C下，將濃氫氯酸（54 mL)缓慢添加至經攪拌 之反應混合物中。接著在_78°c下將活性鋅（33.7 g，516 mmol ;得自Aidrichi奈米大小之活性粉末）缓慢添加至經 授拌之反應混合物中。在—78°C下攪拌反應混合物8 h。接 著經由石夕藻土過濾反應混合物。在高真空下於低於4〇。〇之 水浴溫度下濃縮濾液以產生呈黏性半固體狀之粗環丙基肼 氫氣酸鹽。 中間物6: 1-環丙基-5-三氟曱吡唑甲酸 c s ) 119106.doc -64 - 1351403
步驟1 : 1-¾丙基-5-二敗曱基-嗅-4 -甲酸乙醋 將二乙胺（2.2 g，21.7 mmol)及環丙基肼氫氯酸鹽（未經進 一步純化之中間物5 ; 0.8 g，7.4 mmol)依次添加至3-Ν,Ν-二甲胺基-2-三|L乙醢基丙浠酸乙酷（中間物4，1.76 g，7.4 φ mmol)於乙醇（12 mL)中之溶液中。將所得懸浮液充分混合 且平均分入三個10 mL大小之Personal Chemistry微波處理 管（Biotage AB，Sweden)中。將處理管用隔膜密封且使用
Personal Chemistry微波合成系統（Biotage AB，Sweden)使 其在160°C下經受150 W微波照射30分鐘。合併三個管令之 反應混合物且在減壓下蒸發乙醇。使剩餘混合物分溶於二 氯甲烧與水之間，且用二氯甲烧萃取水相三次。將有機相 合併’真空濃縮且藉由以0-20°/。乙酸乙酯/已烷梯度接著以 # 2〇%乙酸乙酯/己烷溶離之矽膠層析法純化以產生1-環丙 基-5-三甲基-1Η-0比。坐-4-甲酸乙醋（140 mg，8%)。質譜： m/z: 249.1 (M+1)。 步驟2: 1-環丙基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-曱酸 將LiOH (16 mg，0.67 mmol)添加至1-環丙基-5-三說甲 基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（140 mg，0.56 mmol)於 CH3OH (2 mL)及水（2 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌 隔夜且接著在減壓下濃縮溶液以移除甲醇。用水稀釋殘餘 -65- 119106.doc 1351403 物且用濃氫氯酸將溶液酸化至pH 2。接著用乙酸乙酯萃取 所得混合物三次。真空濃縮經合併之有機萃取物以產生j _ 裱丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲駿（13〇 mg，定量），其未 經進一步純化而使用。 中間物7: 1·第三丁基_5_三氟甲基·1H_吡唑_4_甲酸
將LiOH (0.54 g，22.5 mmol)添加至1-第三丁基_5_三氟甲 基-1H-。比嗤-4-甲酸乙酯（5 g，21.2 mmo卜購自Bionet)於 CHsOH (4 5 mL)及水（45 mL)中之溶液中。將反應混合物在 回流下攪拌4 h且接著在減壓下濃縮溶液以移除甲醇。用 水稀釋殘餘物且用濃氫氯酸將溶液酸化至pH 2。接著用乙 酸乙醋萃取所得混合物三次。真空濃縮經合併之有機萃取 • 物以產生^第三丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-曱酸（4_〇2 g， 8〇%)’其未經進一步純化而使用。 中間物8 : 2，-甲基-2，H-[1，3，]聯吡唑-4，-甲酸 119106.doc -66- 1351403
EtO H2IM
LiOH, Me0H/H20 回流 步驟1 . 5 -氯-1-甲基-i H- °比唾_ 4 _甲酸乙酉旨 ® 〇c下經30分鐘將5-胺基-1-甲基· 1H_吡唑_4_甲酸乙酯（25 g, 148 mmol)分多份添加至亞硝酸第三丁酯（29 5 mL，248 mmol)、氯化亞銅（17.6 g，177 8 mm〇1)及無水乙腈（49〇 mL)之混合物中。室溫下攪拌反應混合物1 h，接著在65。〇 下攪拌1 h。接著將混合物傾倒至6 N HC1 (6〇〇 mL)中且用 二氯曱烷萃取。用二氣甲烷萃取水相三次。真空濃縮經合 併之有機相’且藉由以0-20%乙酸乙酯/己烷梯度接著以 _ 20%乙酸乙醋/己烷溶離之急驟層析法純化粗殘餘物以產生 5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯（18 g，64%)。 步驟2 : 2’-甲基-2Ή-[1，3’]聯吡唑-4'-甲酸乙酯 在氮下在冰水浴中在〇。〇下將氫化鈉（60%於油中；767 mg，19 mmol)添加至 D比嗤（ι·36 g，20 mmol)於無水DMF (40 mL)中之溶液中且將混合物加熱至4〇。〇持續1 h。添加5_氣_ 1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（l89 g，1〇 mmol)，且將混合 物加熱至100T：隔夜且接著冷卻。添加水及乙酸乙酯，分 離有機層，且用EtO Ac萃取水相三次。真空濃縮經合併之 119106.doc -67- 1351403 有機相，且藉由以〇_2〇%乙酸乙酯/己烷梯度接著以2〇0/〇乙 酸乙酯/己烷溶離之急驟二氧化矽層析法純化殘餘物以產 生2’-曱基-2Ή-[1，3’]聯〇比吐-4·-甲酸乙酯（0.2 g，9%)。 步驟3 : 2'-甲基-2·Η-[1,3，]聯吡唑-4·-曱酸 將 LiOH (41 mg, 1.71 mmol)添加至 2’-曱基-2Ή-[1，3']聯 。比唑-4'-甲酸乙酯（34〇 mg，1·54 mmol)於CH3OH (5 mL)及 水（5 5 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌4 h且 接著在減壓下濃縮溶液以移除甲醇。用水稀釋殘餘物且用 濃氫氯酸將溶液酸化至pH 2。接著用乙酸乙酯萃取所得混 合物三次。真空濃縮經合併之有機萃取物以產生2，_曱基_ 2Ή-[1，3·]聯吼唑-4’-曱酸（300 mg，定量），其未經進一步 純化而使用。 中間物9 : 1-第三丁基·5_氣_ιη·吡唑-4-甲酸
NaOAc EtOH EtOOC
步驟1 : 5-胺基-1-第三丁基-1H-。比唑-4-甲酸乙酯 將含有第三丁基肼氫氯酸鹽（10 g，80.3 mmol)、（乙氧基 亞甲基）-氰基乙酸乙酯（13.6 g，80.4 mmol)及無水乙酸鈉 (8.2 g，1〇〇 mm〇i)於1〇〇 mL乙醇中之溶液攪拌且回流16小 119106.doc -68- c S ) 1351403 時。將溶液傾倒至冰水中。用二氯曱烷萃取經分離之水相 三次。將經合併之有機相用水及飽和鹽水溶液依次洗滌且 經硫酸納乾燥。真空移除溶劑以產生5_胺基—i-第三丁基_ 1H-吡唑-4-甲酸乙酯（13 g，77〇/〇)。 步驟2: 1-第三丁基-、氣-丨^吡唑_4-甲酸乙酯 〇°C下經30分鐘將5-胺基_1_第三丁基-1H-吡唑-4-曱酸乙 醋（8.4§，39_8 111111〇1)分多份添加至亞硝酸第三丁酯（7.2 mL，60.5 mmol)、氯化亞銅（4·8 g，48.5 mmol)及無水乙腈 (120 mL)之混合物中。室溫下攪拌反應混合物1 h，接著 65°C下授拌1 h。接著將混合物傾倒至6 N HC1 (120 mL)中 且用二氯甲烷萃取。用二氣甲烷萃取水相三次。真空濃縮 經合併之有機相後，藉由以〇_2〇%乙酸乙酯/己烷梯度接著 以20%乙酸乙酯/己烷溶離之急驟層析法純化粗殘餘物以產 生1-第三丁基-5-氣-1H-吡唑-4_甲酸乙酯（5.5 g, 39%)。 步驟3: 1-第三丁基-5-氣-1H-吡唑-4-甲酸 將 LiOH (0.63 g，26.3 mmol)添加至 1-第三丁基_5-氯-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（5 g，21.7 mmol)於甲醇（50 mL)及水（50 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌隔夜且接著 在減壓下濃縮以移除甲醇。將殘餘物用水稀釋，用濃氫氯 酸（4 mL)酸化至pH 2，且用乙酸乙酯萃取。真空濃縮有機 萃取物以產生丨_第三丁基_5_氯_m吡唑_4_甲酸匕 91 %)，其未經進一步純化而使用。 製備較佳之本發明化合物 實例1 119106.doc -69- 1351403 甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-甲酸(5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺
TSTU DIPEA DCM/DMF
將1-甲基-5-吼咯_ι_*_1Η_π比唑_4_曱酸（中間物3，38 mg， # 〇·2 mmo1)溶於無水二氯曱烷（3.2 mL)與無水DMF (0.8 mL) 之混合物中。將DIPEA (0_14 mL, 0·8 mmol)及 TSTU (72 mg, 0.22 mmol)添加至以上混合物中。將混合物攪拌j h 後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。接著添加4_胺基金剛 烷-1-醇（33 mg，0.2 mmol)。再經2小時後添加水且分離有 機層。用一乳曱炫•萃取水層兩次。將經合併之有機相在真 空下乾燥且藉由使用10-100%乙腈/水梯度之Cl8逆相 HPLC純化以產生實例1 : 1-甲基-5-哺咯-^基^仏。比唾_4_ 籲甲酸Ο羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（44 mg，65%)。質譜：m/z: 341.2 (M+1)。 實例2 反式1-甲基-5-°比略-1-基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基_金剛烧· 2-基）-醢胺 119106.doc • 70 - 1351403
OH
反式順式 實例2 將曱基-5-。比咯吡唑-4_甲酸（中間物3，266 mg， 13.9 mmol)溶於無水二氯甲烷（4〇 mL)與無水DMF (10 mL) φ 之混合物中。將DIPEA (14.5 mL，83.2 mmol)及TSTU (5.02 g，1 5.2 mmol)添加至以上混合物中。將混合物攪拌1 h後， 藉由LC-MS偵測到活性酯出現。接著添加4-胺基-金剛烷-1-醇（2.32 g，13.9 mmol)。再經2小時後添加水且分離有機 層。用二氯甲烧萃取水層兩次。將經合併之有機相在真空 下乾燥且藉由使用25-35%梯度之C-18逆相製備型HPLC純 化。實例2反式1-甲基-5-吡0各-1-基-1H-。比唑-4-曱酸（5-羥 基-金剛烷-2-基）-醯胺係分離為對應於m/z=341.2 (M+1)之 φ 質譜之第二峰。 實例3 2，-甲基-2，H-[1，3，]聯吡唑-4’-甲酸金剛烷-2-基醯胺
HCI
TSTU DIPEA DCM/DMF
將2，-甲基-2，H-[1，3，]聯σ比唑-4、甲酸（中間物8，5〇 m 119106.doc -71 - 1351403 0.26 mmol)溶於無水二氯曱烷（3.2 mL)與無水DMF (0.8 mL)之混合物中。將DIPEA (0.23 mL，1.3 mmol)及 TSTU (93 mg, 0.28 mmol)添加至以上混合物中。將混合物攪拌1 h 後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。接著添加2-胺基金剛 烧氫氣酸鹽（58 mg，0.31 mmol)。再經2小時後添加水且分 離有機層。用二氣甲烷萃取水層兩次。將經合併之有機相 在真空下乾燥且藉由使用10-100%乙腈/水梯度之C-18逆相 製備型HPLC純化以產生2·-曱基-2Ή-[1，3·]聯吡唑-4’-甲酸 •金剛烷-2-基醯胺（65 mg，77%)。質譜：m/z: 362.2 (Μ+1)。 實例4 曱基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺
實例4
將曱基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-曱酸（77 mg，0.4 mmol， CAS#: 1 1908 3-0 0-0，購自 Bionet)溶於無水二氯甲烷（3.23 mL)與無水DMF (0.8 mL)之混合物中。將DIPEA (0.28 mL， 1.6 mmol)及 TSTU (145 mg，0.44 mmol)添加至以上混合物 中。將混合物攪拌1 h後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。 接著添加2-胺基金剛烧氫氯酸鹽（75 mg，0.4 mmol)。再經2 小時後添加水且分離有機層。用二氯曱烷萃取水層兩次。 將經合併之有機相在真空下乾燥且藉由使用1 0-1 00%乙腈/
119106.doc -72- 1351403 水梯度之C-18逆相HPLC純化以產生1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（85 mg，65%)。質譜： m/z: 328·2 (M+1)。 實例5 5-氣-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醢胺
將 5-氣-1-曱基-1H-。比唑-4-曱酸（64 mg，0_4 mmol，CAS#: 54367-66-7，構自Oakwood)溶於無水二氯曱炫（3.2 mL)與 無水 DMF (0.8 mL)之混合物中。將DIPEA (0.28 mL, 1.6 mmol)及TSTU ( 145 mg, 0.44 mmol)添加至以上混合物中。 將混合物攪拌1 h後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。接著 添加2-胺基金剛烧氫氯酸鹽（75 mg，0.4 mmol)。再經2小時 ® 後添加水且分離有機層。用二氯曱烷萃取水層兩次。將經 合併之有機相在真空下乾燥且藉由使用10-100%乙腈/水梯 度之C-18逆相HPLC純化以產生5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸 金剛烷-2-基醯胺（70 mg，60%)。質譜：m/z: 294.1 (M+1)。 實例6 第三丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺 119106.doc -73- mg，13.9 mmol)溶於無水二氣甲烷（4〇 mL)與無水dmf (ι〇 mL)之混合物中。將DIPEA (14·5 mL，83 4 mm〇_TSTu (5 g，16.7 mmol)添加至以上混合物中。將混合物攪拌2匕 後，藉由LC-MS偵測到活性醋出現。添加4胺基金剛烷_ 1-醇（2_32 g’ 13,9 mm〇1)。再經4小時後添加水且分離有機 層。用二氯曱烷萃取水層兩次。將經合併之有機層在真空 下乾燥且藉由以0-60%乙酸乙酯/己烷梯度接著以6〇%乙酸 乙酯/己烷溶離之二氧化矽層析法純化以產生順式丨第三丁 基-5-三氟甲基-1H_。比嗤-4-甲酸（5_經基-金岡化_2_基）_酿胺 (實例8 ’ L75 g，33%)及反式i•第三丁基_5三氣甲基吼 坐4-曱駄（5-羥基-金剛烷·2·基）_醯胺（實例7，〇 匕 16/。）反式異構體在順式異構體後溶離。兩種化合物均以 質譜：m/z: 386.2 (M+1)為特徵。 實例9 反式2，-甲基_2，H-[1，3，】聯〇比唾_4，_曱酸（5經基-金剛烧_2_ 基）-醯胺
NH
TSTU DIPEA 2 DCM/DMF
實例9
OH
順式 將2曱基·2Ή-[1，3']聯。t匕嗤_4，-曱酸（中 間物8 ， 296 1.S4 mmol)溶於無水二氣甲烷（24 mg， mL)與無水 DMF (6 mL) 119l06.doc -75- 1351403 之 mi合物中。將DIPEA (1.6 mL，9.2 mmol)及 TSTU (556 mg，1.68 mmol)添加至以上混合物中。將混合物槐摔1 h 後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。添加4_胺基-金剛烧_ 1-醇（258 mg，1.54 mm〇l)。再經2小時後添加水且分離有機 層。用二氯甲烷萃取水層兩次。將經合併之有機相在真空 下乾燥且藉由使用15-20%乙腈/水梯度之c_18逆相製備型 HPLC純化以首先產生順式2·-甲基聯吡唑_4,_甲 酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（1〇〇 mg，19%，質镨：m/z: 342.2 (M+1))，接著產生反式2'-甲基_2Ή-[1，3·]聯吡唑_4·_ 甲酸（5-羥基-金剛烷_2-基）-醯胺。 實例10 5-氣-1-曱基-3-三氟甲基-1Η-吡唑-4-甲酸金剛烷_2_基醯胺
將5-氯-1-曱基_3_三氟甲基_出_吡唑_4_曱酸（9l mg，
購自Maybridge)溶於無水 二氣 甲烷（3.2 mL)與無水DMF (0.8 mL)之混合物中。將mpEA (〇_28 mL，1.6 mmol)及 TSTU (145 mg，0.44 mmol)添加至以 上混合物中。將混合物攪拌i ，藉由LC MS偵測到活性 酯出現。接著添加2-胺基金剛烷氫氯酸鹽（75 mg，〇.4 mmol)。再經2小時後添加水且分離有機層。用二氣甲烷萃 I I9I06.doc -76- 取水層兩次。將經合併之有機相在真空下乾燥且藉由使用 10-100%乙腈/水梯度之C-18逆相HPLC純化以產生5_氯^ 曱基-3-三氟甲基-1Η-°比唑-4-曱酸金剛烧-2-基醯胺（55 m 〇 38%)。質譜：m/z: 362.1 (M+1)。 實例11 5-氣-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺
TSTU DIPEA DCM/DMF
實例11 將 5-氣-1,3-二甲基-1H-°比 〇坐-4-甲酸（69 mg，0.4 mmol， 〇八8#:27006-82-2，購自]\^}^14(1呂6)溶於無水二氯甲烧（3.2 mL)與無水DMF (0.8 mL)之混合物中。將DIPEA (0.28 mL, 1·6 mmol)及TSTU (145 mg，0.4 mmol)添加至以上混合物 中。將混合物授拌1 h後’藉由LC-MS偵測到活性酯出現。 接著添加2-胺基金剛烷氫氯酸鹽（75 mg, 0.4 mmol)。再經2 小時後添加水且分離有機層。用二氯曱烷萃取水層兩次。 將經合併之有機相在真空下乾燥且藉由使用丨〇_ 1 〇〇〇/。乙腈/ 水梯度之C-18逆相HPLC純化以產生5-氣-1,3-二曱基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（72 mg，58%)。質譜：m/z: 308.1 (M+1)。 實例12 環丙基-5-三氟甲基_1H-吡唑_4_甲酸金剛烷_2-基醯胺 119106.doc -77- 1351403
TSTU DIPEA DCM/DMF
fN
F F 實例12
將1-環丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（中間物6，2〇 mg，0.09 mmol)溶於無水二氯曱烷（1_6 mL)與無水dmf (〇2 mL)之混合物中。將DIPEA (0.1 mL，0.57 _〇1)及 TSTU • (33 mg，O.11 mmol)添加至以上混合物中。將混合物攪拌1 h後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。接著添加2_胺基金 剛烷氫氯酸鹽（17 mg，〇.〇9 mm〇i)。再經2小時後添加水且 分離有機層。用二氣甲烷萃取水層兩次。將經合併之有機 層在真空下乾燥且藉由以〇_4〇%乙酸乙酯/己烷梯度接著以 40%乙酸乙酯/己烷溶離之二氧化矽層析法純化以產生丨_環 丙基_5_二氟曱基_1H-吡唑-4-曱酸乙酯金剛烷-2-基醯胺（18 mg，56%)。質譜：354.2 (M+1)。 ®實例13 環丙基_5_三氟甲基-1H-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）_ 醯胺 〇
實例13 119106.doc -78- 1351403 將1-環丙基-5-三氟甲基]h_d比唾+甲酸（中間物6，1〇〇 mg，〇·45 mm〇i)溶於無水二氣甲烷（4 mL)與無水dmf mL)之混合物中。將DIPEA (0.5 mL，2 9咖叫及^如 (165 mg，〇·5 mm〇i)添加至以上混合物中。將混合物攪拌2 h後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。接著添加4_胺基-金 剛院-1-醇（77 mg，0.46 mmol)。再.經4小時後添加水且分離 有機層。用二氣甲烷萃取水層兩次。將經合併之有機層在 •真空下乾燥。藉由使用10-100%乙腈/水梯度之C-1 8逆相製 備型HPLC純化粗混合物以產生1 _環丙基_5_三氟甲基_丨 吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷_2_基）-醯胺（79 mg, 480/〇)。質 谱.m / z: 3 7 0 · 2 ( Μ +1) 〇 實例14 甲基-5-(4-曱基-哌嗪-1·基）·1Η•吡唑_4·甲酸金剛烷_2_基醯胺
在密封小瓶t將5-氣-1-曱基-1Η-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，59 mg; 0.20 mmol)及1-曱基哌嗪（0_47 mL; 4.2 mmol)於N-甲基吡咯啶酮（0.8 mL)中之溶液在微波照射 下加熱至230°C持續2 hr。將混合物冷卻至室溫且藉由逆相 HPLC純化粗產物以提供呈灰白色固體狀之曱基-5-(4-甲 119106.doc -79- 1351403 1 Η-η比唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，88 mg; 0.30 mmol)、三乙胺（0.22 mL; 1.56 mmol)及1，2,4-三唾（0.21 g; 3.0 mmol)之混合物4 hr，藉由逆相HPLC純化後提供呈灰 白色粉末狀之1-甲基-5-[1，2,4]三唑-1-基-1H-吡唑-4-甲酸 金剛烷-2-基醯胺（11 mg，11%)。C17H22N60之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 327.1928，實驗值 327.1924。 實例17 甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基酿胺
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5-氣-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，88 mg; 0.30 mmol)與。比咯啶（0.25 mL; 3.0 mmol)之混合物，藉由逆相 φ HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之1-甲基-5-吡咯啶-1-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺（60 mg，61%)。Ci9H29N40 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 329.2336，實驗值 329.2334 ° 實例18 5-(3-羥基-吡咯啶-1-基）-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺 C S > 119106.doc -81 · 1351403 1 Η-吡唑-4-曱酸金剛烷_2-基醯胺（實例5，88 mg; 0.30 mmol)與卜胺基-2-丙醇（0.25 mL; 3.0 mmol)之混合物，藉 由逆相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5-(2-經基-丙胺 基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺（65 mg， 65%)。C18H29N402.之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 333.2285，實驗值 333.2282 ° 實例22 曱基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5-氣-1-甲基_ 1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，88 mg; 〇.3〇 mmol)與嗎淋（0.26 mL; 3.0 mmol)之混合物4 hr，藉由逆相 # HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之1-甲基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺（76 mg，74%)。 C19H28N4O2 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 345.2285 ’ 實驗 值 345.2282 ° 實例23 5-(2-甲氧基-乙胺基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基 醯胺 119106.doc -84 - 1351403
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5_氣-曱基_ 1Η·°比唑-4-曱酸金剛烷-2-基醢胺（實例5，88 mg; 0.30 mmol)與2-曱氧基乙胺（0.26 mL; 3·0 mmol)之混合物，藉由 _ 逆相HpLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5-(2-曱氧基-乙胺 基Μ-曱基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺（65 mg， 65%)。C18H29N4〇2 之 ES-HRMS m/e 計算值(M+H+) 333.2285，實驗值 333.2282。 實例24 5-異丙胺基-1-甲基-1H-0比嗤-4-甲酸金剛烧-2-基醯胺
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5_氣_丨-甲基_ 1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，88 mg; 0.30 mmol)、三乙胺（0.43 mL; 3.1 mmol)及 2-胺基異丁酸（320 mg; 3· 1 mmol)之混合物6 hr，藉由逆相HPLC純化後提供呈 119106.doc •85· 1351403 灰白色粉末狀之5-異丙胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸金剛 烷-2-基醯胺（28 mg，29%)。Ci8H29N40 之 ES-HRMS m/e 計 算值（M+H+) 317.2336，實驗值 317.2334。 實例25 曱基-5-旅啶-1-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烧-2-基醯胺
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5-氯-1-曱基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，88 mg; 0·30 mmol)與派咬（0.3 1 mL; 3 1 mmol)之混合物，藉由逆相 HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之1 -甲基-5 -旅咬-1 -基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷基醯胺（52 mg，51%)。C20H31N4O 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 343.2493，實驗值 343.2489 ° 實例26 5-(4-羥甲基-哌啶-1-基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺 119106.doc •86- 1351403 5-二乙胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱5-氯-1-甲基_ 1H-吡唑-4-曱酸金剛烷_2-基醯胺（實例5，88 mg; 〇.3〇 mmol)與二乙胺（0.32 mL; 3.1 mmol)之混合物，藉由逆相 HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5-二乙胺基-1 _曱基_ 1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺（16 mg，16%)。C19H31N4〇 之ES-MS m/e計算值（M+H+) 331，實驗值 331。 實例30 第三丁基-5-吡咯啶-1-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基酿胺
根據實例37步驟5中所述之程序在微波照射下加熱i 、第 119106.doc •89- 1351403 5-[(2_甲氧基-乙基）-甲基-胺基卜1-甲基_1H吡唑_4甲酸金 剛烷-2-基醢胺
根據實例14所述之程序在微波照射下加熱弘氯^甲基_ 1H-吡唑_4_曱酸金剛烷_2_基醯胺（實例5，88邮；〇.3〇 mmol)與（2_甲氧基-乙基）_甲基-胺（276 mg; 3」mm〇1)之混 &物，藉由逆相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之$_[(2_ 曱氧基-乙基）-甲基-胺基]-1-甲基-ΙΗ-η比。坐-4-曱酸金剛烧_ 2-基驢胺（61 mg，59°/〇)。C19H31N402之 ES-HRMS m/e計算 值（M+H+) 347.2442，實驗值 347.2438。 鲁實例33 2’-第三丁基-2，H-[1，3，]聯吡唑-4，-甲酸金剛烷-2-基醯胺
在 Personal Chemistry微波處理管（Biotage AB，Sweden) 119106.doc -91 - 1351403 中，將1-第三丁基-5 -氯-1H-D比峻-4-曱酸金剛院-2-基酿胺 (實例 36，100 mg，0.30 mmol)、° 比嗤（41 mg，0.60 mmol)、 KF (35 mg，0·60 mmol)及 DMSO (2 mL)充分混合。將處理 管用隔膜密封且使用Personal Chemistry微波合成系統 (Biotage AB，Sweden)使其在230°C下經受150 W微波照射 20分鐘。使反應混合物分溶於乙酸乙酯與水之間，且用乙 酸乙酯萃取水相三次。將有機層合併，真空濃縮且藉由使 用10-100%乙腈/水梯度之C-18逆相製備型HPLC純化以產 生2’-第三丁基-2Ή-[1，3']聯吡唑-4’-甲酸金剛烷-2-基醯胺 (45 mg，41%)。質譜：m/z: 368.2 (Μ+1)。 實例34 反式1-第三丁基-5-氣-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺
實例34 將1-第三丁基-5-氣-1H-吡唑-4-甲酸（中間物9，2 g，9.87 mmol)溶於無水二氯甲烷（4〇 mL)與無水DMF (10 mL)之混 合物中。將DIPEA (10.3 mL, 59.1 mmol)及TSTU (3.6 g， 10.9 mmol)添加至以上混合物中。攪拌混合物2 h後，藉由 LC-MS#、測到活性酯出現。接著添加4_胺基金剛烷醇 (1·65 g，9.9 mm〇l)。再經4小時後添加水且分離有機層。 119106.doc -92- 1351403 用二氯甲炫萃取水層兩次。將經合併之有機相在真空下乾 燥。將粗混合物首先藉由以"0%乙酸乙酯/己烷梯度接著 以60%乙酸乙酯/己烷溶離之二氧化矽層析法純化，且藉由 使用25-50%乙腈/水梯度之C_18逆相製備型HpLc進一步純 化以產生順式1-第三丁基_5_氣-1H_吡唑_4•甲酸（5羥基金 剛烷-2-基）-醯胺（實例 34，900 mg，26%，質譜：m/z: 352 2 (M+1))，繼而產生反式丨_第三丁基_5_氯_1H吡唑_4甲酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（1400 mg，40%)。 •實例35 反式2’ -第三丁基-2，H-[1，3，]聯"比峻_4，_甲酸（5_經基_金剛 烧-2-基）-酿胺
在氮下在冰水浴中在0°C下將氳化鈉（60%於油中；420 mg， 10.5 mmol)添加至 °比。坐（714 mg, 10.5 mmol)於無水 DMF (140 mL)中之溶液中，且將混合物加熱至40°C持續1 h。添加反式 5-氣-1-第三丁基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯（5-羥基-金剛院_2_ 基）-醯胺（實例34，1.89 g，5.4 mmol) ’且在110°C下將混合 物加熱隔夜且接著冷卻。添加水及乙酸乙酯，分離有機 層，且用EtOAc萃取水相三次。真空濃縮經合併之有機相 且藉由使用10-100%乙腈/水梯度之C-18逆相製備型hplc 119106.doc -93- 1351403 純化殘餘物以產生反式2ι_第三丁基·聯吡唑_4,甲 酸（5_羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（500 mg，24%)。質譜：m/z: 384.2 (M+1) 〇 用於自3,3-二乙氧基丙酸乙酯開始製備反式2,_第三丁基_ 2 H-[l，3 ]聯吨嗅-4’-甲酸（5-羥基-金剛貌_2_基）_醯胺之較佳 方法概述於下。
步驟1 : 2-甲醯基-3-側氧基-丙酸乙酯 室溫下將3,3-二乙氧基丙酸乙酯（1〇〇 g，525.7 mmol)溶於 THF (360 mL)中。室溫下添加甲酸乙酯（175.1 mL，2.1 mol)。在冰浴中使溶液冷卻至〇°C且經由加料漏斗經30 min 119106.doc • 94- 1351403 緩慢添加 tBuOK (THF 中 1 Μ溶液，1.156 mL，1.156 m〇i)， 同時保持内部溫度在5 °C以下。顏色立刻自無色變成深橘 色。將反應混合物溫至室溫且攪拌2 h。室溫下授摔反應 1 8 h。真空濃縮反應混合物且移除丨l溶劑。在冰浴中使其 中含有白色固體之剩餘淡褐色溶液冷卻且添加氫氯酸（6 n， 200 mL)以調節pH=3，同時保持内部溫度在2〇〇c以下。接 著將所得鮮黃色懸浮液溫至室溫且攪拌丨h。室溫下真空 Φ移除額外700 mL溶劑。添加水（400 mL)以溶解所有白色固 體且添加乙酸乙酯（5〇〇 mL)且將混合物轉移至分液漏斗 中。用乙酸乙酿（200 mL)萃取水相一次。將經合併之有機 萃取物用鹽水（loo mL)洗滌一次。經MgS〇4乾燥且真空濃 縮後，獲得呈黃色油狀之2_甲醯基_3_側氧基_丙酸乙酯 (75·85 g) 〇 步驟2 : 1-第三丁基-1H_吡唑_4_甲酸 至溫下將甲醯基-3-侧氧基-丙酸乙酯（75 85 g，525 6 • mmol)溶於乙醇〇 £)中。室溫下添加第三丁基肼氫氯酸鹽 (65.5 g’ 525.6 mmol)且反應溫度逐漸增至32<t。接著將燒 ^置放於冰浴巾錢其冷相机。第三丁基肼完全溶解 花費、’々1 h。至溫下授拌溶液3 h。在冰浴中冷卻反應混合 物。添加氫氧化納（4 N，152 4 g)以中和氫氣酸。接著真空 移除大部分乙醇且添加甲醇（3〇〇叫繼而添加額外氯氧化 鈉（4 N，304.8 g，1.05 m〇1)。内部溫度逐漸升至32。〇。接著 將燒觀置放於水浴中且使其冷卻回室溫且在室溫下授掉反 應18 h。接著真空移除甲醇⑽叫，肖時保持水浴溫度 119106.doc -95 - C S ) 1351403 在30 C以下。接著使反應混合物冷卻至〇<3c且緩慢添加氮 氯酸（6 N，190 mL)以保持内部溫度在15。〇以下。將溶液調 節至PH=2。在冰浴中攪拌所得懸浮液2 h且過濾固體。 6〇°C下真空乾燥2.5天後，收集灰白色固體丨_第三丁基]^ 吡唑-4-甲酸（S6.06 g)。用二氣甲烷（2〇〇 mLx3)萃取母液三 次。將經合併之有機層用鹽水（1〇〇 mL)洗滌一次且經硫酸 鎂乾燥。真空濃縮且乾燥後，收集16 5 g淡黃色固體。粗 物質在熱的乙酸異丙酯（25 mL)及庚烷（25 mL)中結晶。冷 卻至至後，濾去固體且用乙酸異丙酯與庚烷之混合溶劑 (1/1 (v/v，14 mL))洗滌濾餅，且在烘箱中於⑽它下真空乾 燥5 h。收集第二批呈白色固體狀之卜第三丁基_lH-吡唑_ 4-甲酸（7 g)。 步驟3· 1-第三丁基_5_氣_1幵-<1比嗤_4_甲酸 室溫下將第三丁基-1H-吡唑-4-甲酸（5 g，29.73 111111〇1)溶 於四氫呋喃（50 mL)中。在另一燒瓶中添加正丁基鐘（己烧 •中 2_5 M>谷液，29.73 mL，74.33 mmol)且冷卻至 _ 15°C。將 1-第三丁基-1H-吡唑-4-甲酸溶液逐滴添加至正丁基鋰溶液 中’同時保持内部溫度在-l〇°C以下。總添加時間持續3〇 min。攪拌所得淡褐色懸浮液且保持在_1〇。(：與_15。(：之間持 續40 min。接著使反應冷卻至_丨5〇c至逐滴添加丄 氯乙烧（14.08 g，59.46 mmol)於四氫呋喃（50 mL)中之、、容 液，同時保持内部溫度在-l〇°C以下。總添加時間持續2〇 min。添加後，將所得深褐色溶液於_10。(：至_15。(：下搜摔3〇 min且經1 h溫至室溫。接著將反應混合物冷卻至丨5<3c且緩 H9106.doc -96- 1351403 慢添加水（50 mL) ’同時保持内部溫度在2〇〇c以下。在 水浴下減壓蒸餾120 mL有機溶劑，形成懸浮液。添加庚烷 (50 mL)，產生清澈淡褐色兩相溶液。室溫下授摔i5 min 後，分離水層（pH=11.8)。用Na0H (1 N，2〇虹）萃取有機 層一次。將經合併之水相用庚烷（25 mL)洗滌且在冰浴中 冷卻。添加氫氣酸（6 N)以調節pH=2，同時保持内部溫度 在20°C以下。在冰浴中於0-5°C下攪拌懸浮液i h，且過濾固 體並用水（40 mL)洗滌。60°C下真空乾燥18 h後，獲得呈淡黃 籲色固體狀之1-第三丁基-5-氯-1Η-°比唾_4_甲酸（5 28 g)。 步驟4.反式1-第二丁基-5-氯-iH-u比唾_4_曱酸（5_經基-金 剛烧-2 -基）-酿胺 至皿下將苐二丁基_5-氣-1H- n比唾冰甲酸（5 g，a mmol)懸洋於甲苯（50 niL)中。添加二曱基甲醯胺（12此）且 將反應燒瓶置放在水浴中。將乙二醯氯（33 mL，37 經10 min逐滴添加至懸浮液中。存在輕微放熱且内部溫度 •自21°C升至23°C。室溫下攪拌懸浮液5 ^在21。(；浴溫下^ 空移除甲苯（25 mL)以移除過量乙二醯氯。將四氮。夫喃（25 mL)添加至所得醯基氣於甲苯中之溶液中以製成清澈深橘 色溶液。在另一反應燒瓶中添加反式4-胺基-金剛烷-丨-醇 氮氣酸鹽（5.28 g，25.91 mmo卜中間物2)及氮氧化納溶液（1 N，49.34 mL, 49.34 mmol)以產生乳狀溶液。將此溶液置放 在水浴中。經由加料漏斗將以上醯基氯溶液經2〇瓜出添加 至水溶液中，同時保持内部溫度在25。〇以下。添加後，在 至⑽下槐拌所得懸孚液1 8 h。濾去固體且在6〇。〇下真空乾 119106.doc -97- 1351403 燥18 h。收集呈白色固體狀之反式1_第=丁苴c， 乐—丁基·5-氣-1H_吡 唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺f5的^ 蚊g)。將庚烷（5〇 mL)添加至母液中且在室溫下攪拌所得懸浮液丨h。再次濾 去固體。6(TC下真空乾燥18 h後，收集17 g第二批產：： HPLC純度為 96.92%。 步驟5 :反式2，_第三丁基ΙΗ-Ππ]聯吡唑_4,_甲酸（5羥基 金剛焼I - 2 -基）-酿胺 將Ν-曱基吡咯啶酮（400 mL)添加至第三丁基-5-氯_1Η-吡 •峻-4-曱酸（5-經基-金剛烧-2_基）_醯胺（2〇 g，56 84賴〇1)及 吼唾（7.74 g，113.7 mmol)中且室溫下攪拌。接著添加氫氧 化鈉溶液（50%，18.19 g，227·4 mm〇i)e將懸浮液加熱至 120°C以產生淡黃色溶液。接著在12〇它下加熱反應1〇 h。 添加額外吡唑（3.87 g，56.84 m〇l)及氫氧化鈉溶液（5〇%， 4.55 g，56.84 mmol)。使反應s12〇t：下繼續6 h。接著在冰 浴中冷卻反應混合物至51：。添加水（5〇〇 mL)及飽和氯化録 φ 溶液（500 mL)同時保持内部溫度在2〇〇c以下。將所得懸浮 液在冰浴中攪拌2 h且接著濾去固體並用水（3〇〇 mL)洗滌且 在烘箱中於50°C下真空乾燥is h。獲得呈白色固體狀之反 式2'-第三丁基聯吡唑_41_甲酸（5羥基金剛烷_2_ 基）-醯胺（16.81 g)。 實例36 第二丁基-5-氮-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷_2-基醯胺 119106.doc •98- 1351403
JQ
實例36
TSTU
DIPEA
DCM/DMF 將第三丁基-5_氣_1H_°比唑-4-甲酸（中間物9，0.5 g，2.47 mmol)溶於無水二氣甲烧（12 mL)與無水dMf (3 mL)之混合 物中。將DIPEA (2·6 mL，14.9 mmol)及 TSTU (0.9 g, 2.7 φ mmol)添加至以上混合物中。攪拌混合物1 h後，藉由LC-MS偵測到活性酯出現。接著添加2_胺基金剛烷氫氣酸鹽 (〇_44 g，2.34 mmol)。再經2小時後添加水且分離有機層。 用二氣甲烷萃取水層兩次。將經合併之有機相在真空下乾 燥且藉由使用10-100%乙腈/水梯度之C-18逆相製備型 HPLC純化以產生1-第三丁基-5-氣-1H-0比嗅-4-曱酸金剛烧-2-基醯胺（650 mg，83%)。質譜：m/z: 336.2 (M+1)。 實例37 φ 第三丁基-5-(3-羥基·吡咯啶-1-基）_1H-吡唑-4-曱酸金剛院-2-基醯胺
步驟1至3 :根據先前針對中間物9戶斤述之程序製備1 -第三 119106.doc -99- 1351403 丁基-5-氯-1Η-°比嗤-4-甲酸。 步驟4 ·製備1-第三丁基-5i_1H_D比唑_4_甲酸金剛烷_2-基 醯胺 室溫下將二異丙基乙胺（21.2 mL; 120.4 mmol)添加至卜 第二丁基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酸（3 040 g; 15 〇 mm〇1)MN，N_ 一甲基甲醯fe/—氯甲院（1:4比率，20 mL)中之授拌溶液 中。接著添加TSTU (5.420 g; 18.0 mm〇i)。室溫下授拌所 得混合物2 hr且接著添加2-金剛烷基胺氫氯酸鹽（2.844 15.0 mmol)。室溫下經週末攪拌混合物且接著真空濃縮。 使殘餘物分溶於乙酸乙酯與水之間。將有機層用鹽水洗 滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將所得淡黃色膠狀 物用乙醚濕磨以提供呈白色粉末狀之丨_第三丁基_5_氯_1H_ °比嗤-4-甲酸金剛烧-2-基醯胺（4.02 g，80%)。 步驟5 .製備1-第三丁基_5_(3_經基比嘻咬-1_基）_ιΗ_η比唾_ 4-曱酸金剛烷-2-基醯胺 在密封小瓶中將1-第三丁基-5-氣-1H-吡唑-4-曱酸金剛 烷-2-基醯胺（實例36’ 101 mg; 〇.3〇 mm〇l)與吡咯啶_3·醇 (+/-)(0.25 mL; 3.0 mmol)於N-甲基吡咯啶酮（1 mL)中之混 合物在微波照射下加熱至2 5 0 °C持續4 hr。將混合物冷卻至 室溫且藉由逆相HPLC純化粗產物以提供呈灰白色固體狀 之卜第三丁基-5-(3-羥基比咯啶-1·基）-lH-"比唑-4-甲酸金 剛烷-2-基醯胺（25 mg, 22%)。C22H35N402之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 358.2602，實驗值 358.2602。 實例38 119106.doc -100- 1351403 第三丁基-5-(4_羥基-哌啶-1·基）-1Η-吡唑_4_甲酸金剛烷_2_ 基酿胺
鲁根據實例3 7步驟5中所述之程序在微波照射下加熱丨_第 二丁基-5-氣-1H-吡唑_4_曱酸金剛烷-2-基醯胺（實例36， 1〇1 mg; 0.30 mmol)與哌啶-4-醇（303 mg; 3.0 mmol)之混合 物’藉由逆相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之1-第三 丁基-5-(4-羥基-哌啶_ι_基）-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯 胺（14 mg, 12%)。C23H37N402 之 ES-HRMS m/e 計算值 (M+H+) 357.2649，實驗值 357.2650。 實例39 • 5-氮雜環庚烷-1-基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺
根據實例14中所述之程序在微波照射下將5_氣_1_甲基_ 1H-吡唑-4-甲酸金剛烷_2_基醯胺（實例5 ’ 60 mg; 〇.20 119106.doc -101 - 1351403 mmol)與氮雜環庚烧（〇·23 mL; 2.0 mmol)之混合物加熱至 25〇°C，藉由逆相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之5-氮 雜環庚烧-1-基-1-甲基- lH-η比嗤-4-甲酸金剛烧-2-基醯胺（41 mg，58%)。C2iH33N40 之 ES-HRMS m/e 計算值（m+H+) 357.2649，實驗值 357.2644。 實例40 曱基-5-硫嗎啉_4_基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺
根據實例14中所述之程序在微波照射下將5-氣-1-曱基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺（實例5，60 mg; 0.20 mmol)與硫嗎啉（0.20 mL; 2.0 mmol)之混合物加熱至 • 250°C，藉由逆相HPLC純化後提供呈淡褐色粉末狀之1-甲 基-5-硫嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺（1 5 mg， 21%)。C19H29N4OS4 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 361.2057，實驗值 361.2053。 實例41 第三丁基-S-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺 119106.doc -102 - 1351403
NH
根據實例37步驟5中所述之程序在微波照射下加熱丄第 三丁基-5-氣-1H-吡唑_4_甲酸金剛烷_2基醯胺（實例％， 1〇1 啤；〇.30 _〇1)與哌啶（〇.3〇 mL; 3·〇 mmol)之混合物， 藉由逆相HPLC純化後提供呈灰白色粉末狀之i第三丁基_ 5-旅咬-1-基·1H_ntb。坐_4_曱酸金剛烷_2_基醯胺（η叫 16%)。C23H37N4〇 之 ES_HRMS m/e 計算值（m+h+) 385.2962 ’ 實驗值 385.2958。 實例42 反式1-第二丁基_5_三氟甲基_1H-吡唑_4·甲酸（5_氟金剛 烧-2-基）-酿胺 Η 步驟l :製備1_第三丁基-5_三氟甲基一仏吡唑_4_甲酸 室溫下將氫氧化鋰（〇·383 g; U 〇 mm〇1)添加至i第三丁 基-5_二氟甲基，1η-0比唑-4-甲酸乙酯（3.000 g; u 4 mmol)於 甲醇/水（1:1比率，50 mL)中之攪拌混合物中。將混合物加 熱至回流持續2 hr，接著使其冷卻至室溫且濃縮至大約最 119106.doc •103- 初體積之一半。將所得混合物用i N 1^1酸化至〜PH i且用 一虱甲烷萃取。萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以提供 1_第二丁基-5-二氟甲基-1H-吡唑 _4_ 甲酸（2.47 g，920/〇)。 步驟2 .製備1-第三丁基-5·•三氟甲基_1H-吡唑_4甲酸（5_羥 基-金剛烷-2-基）-醯胺 至溫下將二異丙基乙胺（9.00 mL; 51.13 mmol)添加至1-第三丁基-5_三氟甲基·1Η·吡唑-4-甲酸（2.334 g; 9.88 mmol) 於N，N-二甲基甲醯胺/二氯甲烷（1:4比率，I〗mL)中之攪拌 溶液中。接著添加TSTU (5·420 18〇 mm〇1)。室溫下攪 拌所得混合物2 hr且接著添加2-金剛烷基胺（1.654 g; 9.89 mmol)。室溫下攪拌混合物隔夜且接著真空濃縮。使殘餘 物分溶於乙酸乙酯與水之間。將有機層依次用〇.5 N HC1、 飽和碳酸氫鈉接著鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空 濃縮以產生呈淡褐色固體狀之粗產物。藉由管柱層析法 (RediSep-120g矽膠，1〇%--1〇〇%乙酸乙酯/己烷）純化以提 供呈白色固體狀之所需1-第三丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）_醯胺之反式異構體（1_23 g, 32%)。將所得淡黃色朦狀物用乙醚濕磨以提供呈白色粉末 狀之1 -第三丁基_ 5 -氯-1H- °比吐甲酸金剛烧基醯胺 (4.02 g，80%)。亦分離順式異構體（1·58 g，41%)。 步驟3 : 1-第三丁基_5_三氟甲基-1 Η-吡唑-4-甲酸（5-氟-金 剛烧-2-基）-酿胺 經由注射器將DAST試劑逐滴添加至在氮下冷卻至〇°C之 反式1-第三丁基_5_三氟甲基_1H•吡唑-4-甲酸（5_羥基-金剛 119106.doc -104- 1351403 粗產物。將此物質用己烷（2x300 mL)濕磨兩次且過濾固體 物質，且用己烷（共300 mL)洗滌數次，且進行風乾以產生 40.6 g呈灰白色固體狀之反式（5_經基_金剛燒基）-胺基甲 酸9H-第-9-基甲酯。 步驟2 :反式（5-乙醯胺基-金剛烷_2_基）_胺基曱酸911第-9_ 基甲画旨 將濃硫酸（30 mL)經20分鐘之時間緩慢添加至冷卻至〇。〇 之反式（5-羥基-金剛烷_2-基）-胺基甲酸9H-第-9-基甲西旨 (11.69 g; 30_0 mmol)、乙腈（23 mL)及冰乙酸（3〇 mL)之撥 拌漿料中。接著使混合物溫至室溫且攪拌3〇 hr，且接著儲 存在冷凍機中隔夜（20 hr)。接著將反應混合物傾倒在碎冰/ 水（5 00 mL)上且使其溫至室溫持續2 hr。用乙酸乙酯萃取 所得混合物。依次用水、飽和碳酸氳鈉溶液及最終飽和氯 化鈉溶液洗滌萃取物。接著萃取物經硫酸鈉乾燥，過渡且 真空濃縮以產生10·23 g呈黃色泡沫狀之反式（5_乙醯胺基_ 金剛烷-2-基）-胺基曱酸9H-薙-9-基甲酯。 步驟3 :反式N-(4-胺基-金剛烷-1_基）_乙醯胺 將哌啶（8 mL)添加至反式（5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）_胺 基甲酸9H-第-9-基曱酉旨（10.21 g;. 23.7 mmol)於無水二甲基 曱醯胺（30 mL)中之攪拌溶液中。45分鐘後，真空濃縮反 應混合物。將所得殘餘物懸浮於水（1 〇〇 mL)中且在室溫下 攪拌1 hr。將所得漿料過濾且用1 〇〇 mL水洗滌固體物質。 將經合併之濾液及洗液轉移至分液漏斗中且用乙醚洗滌。 接著真空濃縮水相以產生黏性液體，將該黏性液體凍乾以 119106.doc -106- 1351403 產生3.28 g呈淡黃色固體狀之反式N-(4-胺基-金剛烷_丨_基）_ 乙醯胺。此物質未經進一步純化而使用。 自反式4-胺基·金剛烷_1_醇-氫氯酸鹽（中間物2)開始製備 反式N-(4-胺基-金剛烷_丨_基乙醯胺之較佳方法描述於 下。 、 步驟1 : N-(5-乙醯胺基-金剛烷_2_基）_2,2,2_三氟_乙醯胺 將反式4-胺基-金剛烷_1_醇_氫氯酸鹽（12〇 g，589 ι mmol)添加至反應燒瓶中，接著添加乙腈（15 L)及三氟乙 籲酸（1 L，12.85 mol)。室溫下攪拌6天後，將反應混合物真 空濃縮。接著將内含物溶於乙酸乙酯（4 L)中，依次用飽和 碳酸氫鈉溶液（2x3 L)及水（1x3 L)洗滌。接著將有機相分 離且經由燒結漏斗過遽。真空濃縮渡液以產生1 5 〇 g固 體。將此固體溶於乙酸乙酯（1 L)中且攪拌1小時。在濃縮 同時’以庚烷（1 L)交換溶劑且過濾所得懸浮液。用乙酸乙 醋-庚烷（1/4, 500 mL)之混合溶劑洗滌固體。接著將固體過 • 遽且在烘箱令於45°C下真空乾燥18 h以產生呈白色固體狀之 N-(5-乙醯胺基-金剛烷冬基）·2,2,三氟_乙醢胺（135 g)。 步驟2 : N-(4-胺基-金剛烷-1-基）·乙醯胺氫氯酸鹽 將N-(5-乙醯胺基-金剛烷_2_基）_2,2,2-三氟-乙醯胺（135 g，443.6 mmol)添加至反應燒瓶中，接著添加乙醇（2 L)及 氫氧化鈉（37 g，913.8 mmol)。將反應混合物加熱至5〇_ 5 5 C且經週末撥拌。接著使反應混合物冷卻至室溫且添加 冰乙酸（100 mL，1.748 mol)。接著真空濃縮所得混合物以 產生白色固體。將固體懸浮於乙醚（1 L)中且槐拌i小時。 119106.doc -107- 1351403 接著將固體過濾，用乙醚（200 mL)洗滌且在烘箱中於45°C 下乾燥18 h以產生240 g固體。將固體溶於甲醇（5〇〇 mL) 中°在攪拌同時，添加氫氯酸（二噁烷中4 N溶液，500 mL) ’接著逐滴添加2 L乙醚。接著真空濃縮混合物以產生 白色固體。將固體溶於曱醇（1 L)中且攪拌1小時。過濾固 體且丢棄。真空濃縮濾液直至其開始結晶（約5〇〇 mL)。將 輕懸浮液轉移至燒瓶。在攪拌同時，逐滴添加乙醚（2 L)以 產生白色固體之重懸浮液。將固體濾去且用乙醚洗滌。在 烘箱中於45 °C下乾燥18 h後，獲得呈白色固體狀之N-(4-胺 基·金剛烷-1-基）-乙醯胺氫氯酸鹽（96 g)。 實例44 反式N-(4-胺基-金剛烷_ι_基）_甲烷磺醯胺
步驟1 :反式[5-(2-氯-乙醯胺基）-金剛烷_2_基]-胺基曱酸 9H-苐-9-基甲g旨 將濃硫酸（25 mL)添加至冷卻至〇°C之反式（5-羥基-金剛 烧-2-基）-胺基甲酸9H-苐-9-基甲酉旨（11.69 g; 30.0 mmol)、 氯乙腈（20 mL)及冰乙酸（25 mL)之攪拌混合物中。使所得 混合物溫至室溫。7 hr後，將混合物儲存在_2(TC下之冷凍 機中隔夜且接著使其溫至室溫持續6 hr。接著將反應混合 物傾倒在碎冰/水（600 mL)上且在攪拌下使其溫至室溫持續 3 hr。接著用乙酸乙酯（550 mL)萃取混合物。依次用水、 119106.doc -108- (S ) 1351403 飽和礙酸氫鈉溶液及飽和氣化鈉溶液洗滌萃取物。接著將 有機層經硫酸納乾餘’過遽且真空濃縮以產生6.18 g呈黃 色泡沫狀之反式[5_(2·氣-乙醯胺基）-金剛烷-2-基]-胺基甲 酸9H-苐-9-基曱酯。 步驟2 :反式（5-胺基-金剛烷-2-基）-胺基曱酸9H-第-9-基甲醋 將硫脲（206 mg; 2.67 mmol)添加至反式[5-(2-氯-乙酿胺 基）-金剛炫-2-基]-胺基甲酸9H-苐-9-基甲醋（1.017 g; 2 19 mmol)於乙醇（10 mL)中之攪拌溶液中，接著添加冰乙酸（2 * mL)。在密封管中將所得溶液加熱至8(TC持續21 hr，且接 著使其在室溫下靜置72 hr。接著在乾燥氮流下將混合物濃 縮至一半體積且接著懸浮於乙醚中，且濾去固體物質。用 乙醚洗滌固體以產生1.14 g呈白色固體狀之反式（5_胺基金 剛烷-2-基）-胺基甲酸9H·薙-9-基甲酿。 步驟3 .反式（5 -甲烧％龜胺基_金剛烧_2_基）_胺基甲酸.9h_ 苐-9-基曱酯 φ 將飽和碳酸氫鈉溶液（75 mL)添加至反式（5_胺基_金剛 烷-2-基）·胺基曱酸9H-苐-9-基曱酯（991 mg; 2.33 mm〇1)於 乙酸乙酯（100 mL)中之攪拌溶液中，接著添加水（25 mL)。 接著經5分鐘逐滴添加曱烷磺醯氣（2〇 mL; 25 7 mm〇1)且持 續攪拌1.5 hr。此刻，將碳酸鈉（5.83 g)緩慢添加至反應混 合物中，接著添加甲烷磺醯氯（2〇 mL)，且在室溫下攪拌 混合物20 hr。重複碳酸鋼（1 8.2 g)隨後f烧續酿氣（4 〇社) 之緩慢添加且再次在室溫下攪拌混合物24 ^。用3 n氫氣 酸溶液接著用飽和碳酸氫鈉溶液且最終用飽和氯化納溶液 119106.doc -109- 洗滌有機層數次。將有機層經疏酸鈉乾燥，過濾且真空濃 縮以產生722 mg呈白色固體狀之粗產物。將粗產物進一步 藉由層析法（ISCO同伴系統，RS-40g矽膠管柱；溶離劑： 乙酸乙酯/己烷；0-100%梯度；40 mL/min之流動速率）純 化以提供660 mg呈白色泡沫狀之反式（5-甲烷磺醯胺基•金 剛烷-2-基）-胺基曱酸9H-苐-9-基曱酯。 步驟4 :反式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-甲烷磺醯胺 將哌啶（1.0 inL)添加至反式（5-曱烷磺醯胺基-金剛烷-2-基）-胺基甲酸9H-第-9-基曱酯（1.73 g; 3.71 mmol)於 N，N-二 曱基甲醯胺（4 mL)中之溶液中。幾分鐘後混合物變黏稠且 另外添加4 mL二甲基甲醯胺及1.〇 mL哌啶以便於攪拌。室 溫下擾拌所得漿料2 hr且接著真空濃縮。使殘餘物分溶於 乙趟與水之間。接著在加溫下真空濃縮水層且凍乾淺黃色 油狀殘餘物以提供741 mg呈淡黃色固體狀之反式n-(4-胺 基-金剛烷-1-基）-甲烷磺醯胺。 實例45 反式2’-甲基_2’H-[1，3,]聯吡唑_4，_甲酸（5-乙醯胺基_金剛 燒-2-基）-醢胺
H9106.doc 110- 1351403 將濃硫酸（0.10 mL)逐滴添加至冷卻至〇。〇之反式2'-甲基-2Ή-[1，3']聯。比唑-4'-曱酸（5-羥基-金剛烧-2-基）-醯胺（103 mg; 0.3 0 mmol ;實例9中製備）於乙腈（3 mL)及冰乙酸（0.1〇 mL)中之攪拌溶液中。接著移除冰浴且使混合物溫至室 溫。4 hr後，添加冰乙酸（〇.5 mL)及濃硫酸（0.50 mL)，昱 室溫下攪拌混合物70 hr。接著在乾燥氮流下濃縮反應混合 物以移除乙腈且接著將冰（15 mL)添加至反應混合物中。 # 室溫下攪拌混合物1 h。接著過濾混合物，且用飽和碳酸 氫鈉溶液接著用水洗滌白色固體數次，且風乾固體隔夜以 產生93 mg呈白色固體狀之反式2'_甲基-2Ή-[1，3']聯吡唑-4'-甲酸（5-羥基-金剛烷_2_基）醯胺。c20H26N6O2Na之ES-HRMS m/e計算值（M+Na+) 405.2009，實驗值 405.2007。 實例46 反式1-第三丁基-5-氣-1H-吡唑-4-甲酸（5-乙醯胺基-金剛 烷-2-基）-酿胺
NH
119106.doc -111 - 1351403 將N，N-二異丙基乙胺（0.63 niL; 3.60 mmol)添加至1-第三 丁基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酸（中間物9; 134 mg; 0.60 mmol) 於N，N-二甲基甲醯胺（l.O mL)中之溶液中，接著添加TSTU (253 mg; 0.84 mmol)。1 hr後，添加反式N_(4_胺基-金剛 烷-1-基）-乙醯胺（實例43中製備；125 mg; 〇.6〇 mm〇1)且室 溫下攪拌混合物18 hr。接著將反應混合物在乾燥氮流下濃 縮’溶於乙酸乙酯中’且依次用〇.5 N氫氯酸、飽和碳酸 氫鈉溶液、水及飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機層乾燥（硫 酉义納），過渡且濃縮以產生米色粗固體。藉由逆相HpLc純 化粗產物以提供104 mg呈白色固體狀之反式丨_第三丁基_5_ 氯-1H-吡唑-4-甲酸（5-乙醯胺基-金剛烷_2_基）·醯胺。 C2〇H3〇N4〇2Cl 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 393.2052，實 驗值 393.2053。 實例47 反式1-第三丁基-5-氣-1H-吡唑-4-曱酸（5-曱烷磺醯胺基-金
119106.doc -112- 1351403 根據實例46中所述之程序使用TSTU偶合1-第三丁基_5_ 氣甲酸（中間物9; 100 mg; 0·50 mmol)與反式 N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-甲烷磺醯胺（實例44中製備；U0 mg; 0.45 mmol)以在逆相HPLC後提供63 mg呈白色固體狀 之反式1-第三丁基-5-氣-1H-吡唑-4-曱酸（5-甲烷磺醯胺基_ 金剛烷-2-基）-醯胺。C19H3〇N403C1S之ES-HRMS m/e計算值 (M+H+) 429.1722，實驗值 429.1722。 實例48 反式1-第三丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸（5-乙醯胺基_ 金剛烷-2-基）-醯胺
根據實例46中所述之程序使用TSTU偶合1-第三丁基-5-三氟曱基-1H-0比嗤-4-甲酸（中間物7 ; 52 mg; 0.26 mmol)與 反式N-(4-胺基-金剛烷_1_基）_乙醯胺（實例43中製備；125 mg; 0.60 mmol) ’藉由逆相HPLC純化後提供43 mg呈白色 粉末狀之反式1-第三丁基_5_三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5- 119106.doc -113 - 1351403 乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺。C21H3〇N402F3之ES-HRMS m/e計算值（M+H+) 427.2316，實驗值427.2314。 實例49 反式1-第三丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-甲烧續醯 胺基-金剛烷-2-基）-醯胺
Ο NH
>：° 根據實例46中所述之程序使用TSTU偶合1-第三丁基-5-三氟甲基-1H-吼唑-4-曱酸（中間物7 ; 62 mg; 0.22 mmol)與 反式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-甲烷磺醯胺（實例44中製備； Φ 61 mg; 0.25 mmol)，藉由逆相HPLC純化後提供44 mg呈白 色粉末狀之反式1-第三丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸 (5-甲烷磺醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺。C20H30N4O3F3S之 ES-HRMS m/e計算值（M+H+) 463.1985，實驗值463.1982。 實例50 反式2’-第三丁基-2’H-[1，3，]聯吡唑-4’-曱酸（5-乙醯胺基-金 剛烷-2-基）-醯胺 119106.doc • 114- 1351403
φ 在氬下於室溫下將吡唑（1.255 g; 18.06 mm〇l)添加至氫 化鈉（601 mg; 15.03 mmol)於 N，N-二甲基甲醯胺（25.0 mL) 中之攪拌懸浮液中。氫逸出停止後，在密封壓力管中將混 合物溫至40C持續1 hr。添加反式1-第三丁基一-氯-丨仏吡 唑-4-甲酸（5-乙醯胺基-金剛烷_2_基）_醯胺（實例46中製備； 589 mg; 1.50 mm〇l)且在密封壓力管中將所得混合物加熱 至110 C持續17 hr。接著在加溫下真空濃縮反應混合物。 將殘餘物懸浮於水（50 mL)中且用i N氫氯酸酸化至？11=1且 •用1〇〇 mL水稀釋。接著用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層 用飽和氣化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃 縮。用乙醚濕磨殘餘物以產生593 mg呈灰白色粉末狀之反 式2’-第二丁基_2Ή-[1，3·]聯吡唑_4，_甲酸（5-乙醯胺基_金剛 烷-2-基）-醯胺。c23H33N602 之 ES-HRMS m/e計算值（Μ+Η+) 425.2660，實驗值 425.2660。 實例51 反式2’-第二丁基-νΗ-μ，3，】聯吡唑_4，_甲酸（5_甲烷磺醯胺 基-金剛烷-2-基）-醯胺 119106.doc -115-
1351403 使用實例50中所述之程序使反式卜第三丁基_5_氣_1H•吡 唑_4_甲酸（5_甲烷磺醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺（實例47中製 備 ’ 50 mg, 0.12 mmol)與過量。比<!坐（1〇2 mg; 1.47 mmol)及
氫化鈉（50 mg; 1.24 mmol)反應，且用二氯甲烷萃取經酸化 之水性混合物接著用乙謎濕磨粗產物以產生5丨mg呈灰白 色粉末狀之反式2，-第三丁基-2Ή-[ 1，3']聯吡唑_4，_甲酸（5-曱 烧確酿胺基-金剛烷-2-基）-醯胺。c22H33N603S之ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 461.2330，實驗值 461.2329。 實例52 反式1-甲基_5_哌啶-1-基-1H-吡唑_4_甲酸（5_乙醯胺基_金剛 烧-2-基酿胺 119106.doc -116- 1351403
步驟1 :反式5-氯-1 -甲基-1 Η-°比唑-4-甲酸（5-經基-金剛烷-2-基）-醯胺 根據實例46中所述之程序使用TSTU偶合1-甲基_5-氣- 1Η-0比吐-4-甲酸（CAS# 54367-66-7，購自 Oakwood; 2.00 g; 12.46 mmol)與反式4-胺基-金剛炫-1-醇（中間物2 ; 2.84 g; 14·00 mmol)，用乙喊濕磨粗產物後提供1.44 g呈白色固體 狀之反式5-氣-1-甲基-1Η-°比嗤-4-甲酸（5-經基-金剛烧_2_ 基）-醯胺。 步驟2 ·反式1-甲基- 5-α辰。定-1-基- 生-4-甲酸（5 -經基_ 金剛烧-2-基）-酿胺 在密封壓力管中將反式5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-經基-金剛烧-2-基）-酿胺（5〇〇 mg; 1_62 mmol)與派咬（1.29 mL; 13.0 mmol)於N-甲基吡咯啶酮（1〇 mL)中之混合物在微 波射下加熱至25〇°C持續3 hr。將混合物冷卻至室溫，且 在咼真空下移除大部分過量哌啶。藉由逆相HPLC純化所 付'谷液以提供545 mg呈白色粉末狀之反式1-曱基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-甲酸（5_羥基-金剛烷基醯胺。 119106.doc -117- 1351403 步驟3 :反式1-甲基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-甲酸（5-乙臨胺 基-金剛烷-2-基）-醯胺 室溫下將濃硫酸（0.40 mL)逐滴添加至反式1-曱基-5-哌 啶-1-基-1H-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（7〇 mg; 0.20 mmol)於乙腈（1.0 mL)及冰乙酸（0.20 mL)中之攪拌溶 液中。22 hr後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和》 接著用乙酸乙酯萃取混合物，且將萃取物乾燥（硫酸鈉）， 過爐、且真空濃縮。藉由逆相HPLC純化粗產物以提供35 mg 呈白色粉末狀之反式卜曱基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑_4-甲酸 (5 -乙酿胺基-金剛炫-2 -基）-酿胺。C22H34N5O2之ES-HRMS m/e計算值（m+H+) 400.2707 ’ 實驗值 400.2708。 實例53 反式2，·甲基-2，Η-【1，3Ί聯吡唑-4，-甲酸（5-曱烷磺醯胺基_金 剛烷_2-基）_醯胺
步驟1 :反式5-氯-1-甲基-1Η-吡唑-4-甲酸（5-曱基-金剛烷_ 2 -基）-酿胺 根據實例46中所述之程序使用TSTU偶合ι_甲基_5_氯_ 119106.doc -118- < 5 1Η-°比唾-4-曱酸（CAS# 54367-66-7，購自 Oakwood; 80 mg; 0.50 mmol)與反式N-(4-胺基-金剛烷-1-基）-甲烷磺醯胺（實 例44中製備；110 mg; 0_45 mmol) ’藉由逆相HPLC純化粗 產物後提供60 mg呈白色固體狀之反式5_氣-1-曱基-1H-吡 唑-4-甲酸（5-曱基-金剛烷-2-基）-醯胺》 步驟2 :反式2’-甲基-2Ή-[1，3」聯吡唑-4·-甲酸（5-曱烷磺醯 胺基-金剛烷-2-基）-醯胺 使用實例50中所述之程序使反式5-氣-1-甲基-ΙΗ-吡唑-4-曱酸（5-曱基-金剛烧-2-基）-酿胺（46 mg; 0·12 mmol)與過 量0 比嗤（71 mg; 1.02 mmol)及氫化鈉（39 mg; 0.97 mmol)反 應’且用二氯甲烧萃取經酸化之水性混合物接著用乙醚濕 磨粗產物以產生43 mg呈灰白色粉末狀之反式2'_甲基-2Ή-[1，3’]聯吼峻甲酸（5·甲烷磺醯胺基-金剛烷_2_基）_醯 胺。C19H27N6〇3S 之 ES-LRMS m/e計算值（M+H+) 419，實驗 值 419 〇 實例54 反式1-第二丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷_2_ 基）-醯胺
119106.doc 1351403 步驟1 : 2-二甲胺基亞曱基-3-侧氧基-丁酸甲醋 將乙酿乙酸曱S旨（5_0 mL，46.33 mmol)與N，N-二甲基甲酿 胺二甲縮醛（6.8 mL，47.95 mmol)之溶液加熱至8〇。〇持續 2.3 h。此刻，使反應冷卻至25°C且接著真空濃縮以提供呈 紅色/黑色固體狀之2-二曱胺基亞甲基_3_侧氧基-丁酸甲醋 (7.43 g，94%)。此物質未經進一步純化而使用。 步驟2: 1-第三丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲g旨 籲 將2-二曱胺基亞甲基-3-側氧基-丁酸甲酯（7.43 g，43.40 mmol)於無水乙醇（70 mL)中之溶液用第三丁基肼氳氯酸鹽 (5.52 g，44.29 mmol)及乙酸鈉（4.42 g，53.88 mmol)處理。 將所得混合物加熱至90°C持續18 h。此刻，使反應冷卻至 2 5 C。將反應傾倒至冰上’同時使用二氯甲烧以有助於轉 移（50 mL)。將混合物轉移至分液漏斗中，在此期間震盈 且分離該等層。進一步用二氣曱烷（lx50 mL)萃取水層。 將經合併之有機物用飽和碳酸氫鈉水溶液（i x 5 〇 mL)、水 φ (lx5〇 mL)及飽和氣化鈉水溶液（1χ50 mL)洗滌，經硫酸鎂 乾燥，過渡且真空濃縮。ISCO CombiFlash (120 g管柱； 0-10%乙酸乙酯/己烷）提供呈黃色油狀之丨_第三丁基_5甲 基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯（6.04 g，71%)。 步驟3: 1-第三丁基_5_甲基-1H-吡唑-4-甲酸 將冷卻至0°C之1-第三丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲|旨 (2.0 g，10.19 mmol)於曱醇（6.8 mL)中之溶液用4 N氫氡化 納水溶液（5.1 mL, 20.4 mmol)逐滴處理。使反應缓慢溫至 2 5 C。在2 5 °C下攪拌反應隔夜。此刻，真空濃縮反應以移 119106.doc -120- 1351403 除甲醇。將殘餘物用水（25 mL)稀釋且接著用乙酸乙醋 (1x25 mL)萃取。接著用3 n氫氯酸水溶液將水層酸化至 pH=l。所得沉澱藉由過濾收集，用水及己烷洗滌，且接著 真空乾燥以提供呈白色固體狀之丨_第三丁基_5_甲基-ih_吼 唑-4-甲酸（1.43 g，78%)。 步驟4:反式1-第三丁基_5_曱基_1H_吡唑_4·曱酸ο羥基_ 金剛烷-2-基）-醯胺 在氮氣氛下將丨-第三丁基-5-甲基-1H-吡唑_4_甲酸（5〇〇 mg，2.74 mm〇l)、反式4_胺基_金剛烷_卜醇氫氯酸鹽（59〇 mg，2.89 mmol)、1-羥基苯幷三唑（45〇 mg，3 33 mm〇i)及六 氟磷酸〇-(苯幷三唑_卜基）_队]^，]^，]^_四甲錁（125匕3 29 mmol)於N，N-二甲基曱醯胺（8.0 mL，〇 34 M)中之溶液冷卻 至0C且在0C下攪拌35 min。此刻，經由加料漏斗用N，N_ 二異丙基乙胺（1.9 mL，10.90 mmol)逐滴處理反應。使反應 逐步溫至25°C。在25。(：下攪拌反應隔夜。此刻，將反應冷 φ卻至〇°C且用2 N氫氧化鈉水溶液（4.2 mL，8.40 mm〇l)逐滴 處理。使反應混合物經3 h逐步溫至25 °C。此刻，用二氣f 烷（25 mL)處理反應。在25t下另外攪拌所得溶液.15乜。 此刻，使反應分溶於水（25 mL)與二氣甲烷（25 mL)之間。 進一步用一氯甲烷（1x25 mL)萃取水層。將經合併之有機 物用飽和氯化鈉水溶液（lx25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥， 過濾且真空濃縮。ISCO CombiFlash (40 g管柱；50-100%乙 酸乙酯/己烷）提供呈白色固體狀之反式丨_第三丁基_5_甲基_ 1H-吡唑-4-甲酸（5_羥基_金剛烷_2•基）_醯胺（75 3 mg，8%)。 H9l06.doc -121 - 1351403 C19H29N3〇2 之 ES+-HRMS m/e 計算值（M+H+) 332.2333，實驗 值 332.2333 〇 以類似方式獲得以下各物： 自4-甲氧基-3-側氧基-丁酸f酯獲得呈淡褐色固體狀之 反式1-第三丁基-5 -曱氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金 剛烧-2-基）-醯胺（494.6 mg，58.2%)。C20H3iN3O3 之 ES+-HRMS m/e計算值（M+H+) 362.2438，實驗值 362.2437。 自4,4,5,5,5-五氟-3-側氧基-戊酸甲酯獲得呈白色固體狀 之反式1-第三丁基-5-五氟乙基-1H-吡唑-4-曱酸（5_羥基_金 剛烷-2-基）-醯胺（13.1 mg，29%)。C20H26F5N3O2 之 ES' HRMS m/e計算值（M+H+) 436.2018，實驗值 43 6.2018。 自5 -甲氧基-3 -側氧基-戊酸曱醋獲得呈灰白色固體狀之 反式卜第三丁基-5-(2-曱氧基-乙基）-1Η-吡唑-4_甲酸（5_經 基-金剛烷-2-基）-醯胺（389 mg，47%)。C21H33N303 之 ES + -HRMS m/e計算值（M+H+) 376.2595，實驗值376.2595。 自3-側氧基-己酸曱酯獲得呈灰白色固體狀之反式丨_第三 丁基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 (698.2 mg，81.6%)。C21H33N302 之 ES+-HRMS m/e 計算值 (M+H+) 360.2646，實驗值 360.2645 ° 自3-側氧基-戊酸甲酯獲得呈灰白色固體狀之反式1_第三 丁基-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 (683.9 mg，77.9%)。C2〇H31N302 之 ES+-HRMS m/e計算值 (M+H+) 346.2489，實驗值 346.2490 ° 自4-曱基-3-側氧基-戊酸甲酯獲得呈白色固體狀之反式
119106.doc -122- 1 -第三丁基-5 -異丙基-1Η - °比嗤-4 -曱酸（5 -經基-金剛烧-2 -基）-醯胺（94.5〇^，28%)。（：2丨1133>}302之£8+-1111]^8 1114計 算值（M+H+) 360.2646，實驗值 360.2646。 實例55 反式1-第二丁基- 5- 6氧基甲基-1H-0比峻-4-甲酸（5 -經基-金 剛烷-2-基）-醯胺
步驟1 : 5 -溴曱基-1 -第三丁基-1Η-吡唑-4-曱酸曱酯 在2 5 C下將1 -弟二丁基-5 -曱基-1Η -0比α坐-4 -甲酸甲醋 (3_3 8 g，17.22 mmol)(如實例54步驟2中所述）於四氣化碳 (12.2 mL，1.41 M)中之溶液用N-溴代丁二醯亞胺（3.10 g， 17.41 mmol)處理。反應燒瓶配備有回流冷凝器。將裝置用 銘箔包裹且接著用250瓦特太陽燈照明3 h。此刻，過濾反 應且用四氯化碳沖洗。將濾液轉移至分液漏斗中且用水 (1x50 mL)及飽和氯化鈉水溶液（lx 5〇 mL)洗滌。將有機物 經硫酸鎂乾燥，過濾，且用四氣化碳沖洗並真空濃縮成淺 貫色油狀物。ISCO CombiFlash層析（120 g，〇-10〇/〇乙酸乙 醋/己烧）提供呈清澈油狀之5_溴曱基_丨_第三丁基—丨仏吡唑_4_ 曱酸曱酯（4.51 g，95%)。該物質未經進一步純化而使用。 I19106.doc -123 - 1351403 步驟2: 1-第三丁基-5-乙氧基曱基-1H-吡唑-4-甲酸乙酉旨 用乙醇納（65.4 mg，0.96 mmol)處理5-漠甲基_1_第= 二丁 基-1Η-0比"坐-4_曱酸甲酯（220 mg，0.79 mmol)於乙醇（4 〇 mL，0.2 Μ)中之溶液。使反應混合物溫至9〇。(：，其中搜祥 反應混合物2.5 h。此刻，真空濃縮反應。使殘餘物分溶於 乙酸乙酯（75 mL)與水（50 mL)之間。將有機物用飽和碳酸 氫鈉水溶液（1x5 0 mL)及飽和氣化納水溶液（1x50 mL)洗 滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈橘黃色油狀 鲁之1-苐二丁基-5-乙氧基甲基-1H-D比嗤-4-甲酸乙醋（1〇28 mg，5 1 %)。該物質未經進一步純化而使用。 步驟3: 1-第三丁基-5-乙氧基甲基- iH_n比嗤_4-甲酸 在25 C下用單水合風氧化裡（20.2 mg, 0.48 mmol)處理ι_ 第二丁基-5 -乙氧基曱基-1H-D比。坐-4-甲酸乙醋（99.8 mg 0_39 mmol)於甲醇（〇·5 mL)及水（〇·5 mL)中之溶液。反應混 合物配備有回流冷凝器且接著將其加熱至1 〇 〇。〇持續2 h。 _ 此刻，真空濃縮反應。接著用1 N氫氣酸水溶液將所得殘 餘物酸化至pH= 1。獲得渾濁混合物。藉由用1 n氫氧化鈉 水溶液處理使物質達到驗性pH。用乙酸乙g旨（1x10 mL)萃 取此溶液。丟棄此等有機物》接著用丨^^氫氣酸水溶液將 水層再酸化至pH= 1。用乙酸乙酯（2 X丨〇 mL)萃取此溶液。 將此等有機物經硫酸鎂乾燥’過濾且真空濃縮以提供呈黃 色固體狀之1-第三丁基-5_乙氧基曱基_m_吡唑冰曱酸 (77_5 mg, 87%)。§亥物質未經進—步純化而使用。 步驟4 :反式1-第三丁基_5_乙氧基甲基_1H_吡唑_4_甲酸 119106.doc -124- c s ) 1351403 在氮氣氛下將1-第三丁基-5-乙氧基曱基_1H_吡唑_4•曱 酸（76.8 mg，0.33 mmol)、反式4-胺基-金剛烷-丨-醇氫氯酸 鹽（71.3 mg，0.35 mmol)、1-羥基苯幷三唑（55.8 mg，0.41 mmol)及六氟磷酸〇_(苯幷三唑-j•基）·ν，ν，νι，ν，四曱 錁（155.1 g，〇.4〇 mm〇1)於ν，Ν_二曱基甲醯胺 〇 〇 mL，〇 34 M)中之溶液冷卻至〇。〇且在〇cc下攪拌35 min。此刻，用 N，N_二異丙基乙胺（0.23 mL，1.34 mmol)逐滴處理反應。使 反應逐步溫至25°C。在25°C下檀拌反應隔夜。此刻，將反 應冷卻至0°C且用2 N氫氧化鈉水溶液（〇_55 mL，1.1 mmol) 逐滴處理。將所得混合物經5 h逐步溫至25°C。此刻，用二 氯甲烧（5 mL)處理反應。在251：下另外攪拌所得溶液 h。此刻’使反應分溶於水（25 mL)與二氯甲烧（25 mL)之 間。用二氣曱烧進一步萃取水層。將經合併之有機物用飽 和氯化鈉水溶液（1 x25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過遽且 真空濃縮。ISCO CombiFlash (4 g管柱，0.5-4%曱醇/二氯 甲烷）提供呈灰白色固體狀之反式1-第三丁基_5_乙氧基曱 基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（66.2 mg， 52%)。C2丨H33N3〇3 之 ES+-HRMS m/e 計算值（M+H+) 376.2595，實驗值 376.2595。 以類似方式，獲得以下各物： 自5-漠甲基-1 -第三丁基-1H- °比°坐-4-甲酸甲酉旨及丙·2-醇 獲得呈白色固體狀之反式1-第三丁基-5-異丙氧基曱基·1Η_ 吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（274.7 mg，68%)。 C22H35N303之 ES+-HRMS m/e計算值（M+H+) 390.2751，實
119106.doc -125 - c S 1351403 驗值 390.2751。 自5-溴甲基-1-笫三丁基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯及2-甲基-丙-1-醇獲得呈灰白色固體狀之反式1-第三丁基-5-異丁氧 基甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（130.5 mg，41%)。C23H37N3〇3 之 ES+-HRMS m/e 計算值（M+H+) 404.2908，實驗值 404.2905。 自5-溴曱基-1-第三丁基-1H-吡唑-4-甲酸曱酯及環丙基_ 甲醇獲得呈白色固體狀之反式1-第三丁基-5-環丙基甲氧基 ® 甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（153.4 mg, 61%)。C23H35N303 之 ES+-HRMS m/e 計算值（M+H+) 402.2751，實驗值 402.2753 » 實例56 反式1-第三丁基-5-甲氧基甲基-ΙΗ-'1比嗤-4-甲酸（5-乙醯胺 基-金剛烧-2-基）-酿胺
步驟1. 1-第二丁基_5_曱氧基甲基_1H_吡唑_4曱酸 將5溴甲基-1 -第二丁基_ i H_ η比唑_心曱酸曱酯（m g， 5.48 mm〇1)(如實例55步驟i中製備）於甲醇鈉（23 8 mL，u 9 mmo卜f醇中0·5 Μ溶液）中之溶液溫至9〇。〇，在9〇。〇下授 c s) 119106.doc • 126 - 1351403 拌2.5 h。此刻，真空濃縮反應。將所得白色固體溶於水 (UK) mL)中且用乙酸乙醋（lxl5〇 mL)萃取。接著將有機物 用飽和碳酸氫鈉水溶液（lx100 mL)、水（lxl〇〇 mL)及飽和 氯化鈉水溶液（lxioo mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真 空浪縮。當發現產物不在有機萃取物中時，將水層合併且 用濃氫氣酸水溶液酸化至PH=1且接著用二氣甲烷〇χ15〇 mL)萃取。將此等有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮 以提供呈白色固體狀之1-第三丁基_5_甲氧基曱基_1H_吼 唑-4-甲酸（1.03 g，88%)。該物質未經進—步純化而使用。 步驟2:反式1-第三丁基-5-甲氧基甲基-1H_吡唑_4_甲酸（5· 乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺 將1-第二丁基-5_曱氧基甲基-1H-0比唾-4-甲酸（317.9 mg 1.49 mmol)於二氯曱烧（8.5 mL，0.18 Μ)中之溶液用 ν,Ν-二 異丙基乙胺（1.6 mL，9.18 mmol)及Ν，Ν，Ν，，Ν·-四甲基-〇-(Ν-丁二醯亞胺基）四氟棚酸錄（539.5 mg，1.79 mmol)處理。將 所得混合物在25°C下攪拌2.6 h。此刻，用反式N-(4-胺基、 金剛烷-1-基）-乙醯胺氫氯酸鹽（476.8 mg，1.94 mmol)(如實 例43中製備）處理反應。在25°C下將反應攪拌隔夜。此 刻，使反應分溶於水（100 mL)與二氯甲炫（1〇〇 mL)之間。 進一步用二氯甲烧（1χ1〇〇 mL)萃取水層。將經合併之有機 物用水（4xl00 mL)及飽和氣化鈉水溶液（1x1 〇〇 mL)洗滌， 經硫酸鎮乾燥，過滤且真空濃縮。ISCO CombiFlash (40 g 管柱，0.5-5%曱醇/二氯曱烷）提供呈白色固體狀之反式u 第三丁基-5-曱氧基曱基-1Η-°比"坐-4-曱酸（5 -乙醯胺基-金剛 119l06.doc -127-
1351403 烷-2-基）-醯胺（428.7 11^，71%)。（^221134]^403之£3+-1111]^8 m/e 計算值（M+H+) 403.2704，實驗值 403.2706。 實例57 反式1-第三丁基-5-(5-甲基-異噁唑-3-基）-1Η-吡唑-4-甲酸 (5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺
步驟1 : 3-二甲胺基-2-(5-曱基-異噁唑-3-羰基）-丙烯酸乙酯 將冷卻至0°C之5-甲基-異噁唑-3-甲酸（3.5 g，27.53 mmol) 於二氣甲烷（27.53 mL，1.0 Μ)中之溶液用乙二醯氣（5.63 mL，63.33 mmol, 98%)接著用幾滴Ν,Ν-二甲基甲醯胺處 理。將反應在0°C下擾拌30 min。此刻，使反應逐步溫至 2 5 C。在2 5 C下將反應攪拌隔夜。此刻，真空濃縮反應且 接著在兩真空下乾燥1.5 h。接著在25 °C下將所得固體用曱 苯（21.2 mL，i.3 M)調成漿，且接著用（3_二甲胺基）丙烯酸 乙酯(3_98 g，27.81 mmol)於三乙胺(8·〇2 社，5'55 一) 中之溶液逐滴處理。將所得黑色反應混合物加熱至HC 隔夜。此刻，使反應冷卻至2rc且接著分溶於水（i5〇叫 與二氣甲即X⑽mL)之間。經合併之有機物經硫酸納乾 燥’過濾且真空濃縮以提供呈，里多4心 -128- 119106.doc (5 -甲基-異°惡峻-3-艘基）-丙稀酸乙醋（假設定量產率，27.53 mmol)。該物質未經進一步純化而使用。 步驟2 :卜第三丁基-5-(5-甲基-異噁唑-3-基）-1Η-吡唑-4-甲 酸曱酯 將3-二甲胺基-2-(5-甲基-異噁唑-3-羰基）-丙烯酸乙酯 (27.53 mmol)於無水乙醇（41.7 mL)中之溶液用第三丁基肼 氫氯酸鹽（3.57 g，28.63 mmol)及乙酸鈉（2.80 g，34.13 mmol)處理。將所得混合物加熱至90°C持續1 8 h。此刻， 使反應冷卻至25°C。將反應用水（200 mL)稀釋且接著用二 氯曱烷（3x150 mL)萃取《將經合併之有機物經硫酸鈉乾 燥’過濾且真空濃縮以提供呈黑色固體狀之1 _第三丁基-5-(5-甲基-異噁唑-3-基）-1Η-吡唑-4-甲酸甲酯（7.37 g，96%)。 該物質未經進一步純化而使用。 步驟3 : 1-第三丁基-5-(5·甲基-異噁唑-3-基）-1Η-吡唑-4-曱酸 將冷卻至0°C之1-第三丁基-5-(5-甲基-異噁唑-3-基）-1Η-。比峻-4-甲酸曱酯（7.37 g，26.59 mmol)於曱醇（17.7 mL，1.5 Μ)中之溶液用4 N氫氧化鈉水溶液（π.3 mL，53.15 mmol) 逐滴處理。使反應緩慢溫至25七。在2fC下將反應攪拌隔 夜。此刻，真空濃縮反應以移除曱醇。將殘餘物用水（丨5 〇 mL)稀釋且換著用二氯曱烷（3><15〇 mL)萃取。丟棄此等有 機物。接著用2 N氫氯酸水溶液將水層酸化至ρΗ=ι。用 90/10二氯甲烷/曱醇溶液（3 xl5〇 mL)萃取此溶液。將經合 併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈褐色 固體狀之1-第三丁基-5-(5 -曱基-異噁唑_3_基）-ih-吡唑-4- 119106.doc -129- 1351403 甲酸（5.42 g，82%)。該物質未經進一步純化而使用。 步驟4 :反式1-第三丁基_5_(5_曱基_異噁唑_3基）_1Η吡唑_ 4-曱酸（5-乙醯胺基-金剛烷_2_基）_醯胺 將1-第二丁基-5-(5 -甲基-異鳴唾-3-基比唾-4-曱酸 (3 5 0 mg，1.40 mmol)於二氯甲烷（7.8 mL，0.18 Μ)中之溶液 用 N，N-二異丙基乙胺（1 49 mL，8.60 mmol)及 Ν,Ν,Ν',Ν，-四 甲基-0-(Ν- 丁二醯亞胺基）四氟硼酸錁（5〇72 mg, 1.68 mmol)處理。將所得混合物於25〇c下攪拌2 h。此刻，用反 式N-(4-胺基-金剛烷_1_基）_乙醯胺氫氯酸鹽（446 7 mg，182 mmol)(如實例43中製備）處理反應。在25°C下將反應授拌 隔夜。此刻，使反應分溶於水（150 mL)與二氣曱烷（3 xl 00 mL)之間。將經合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且真空 濃縮。Biotage層析（40 Μ管柱，2-4%甲醇/二氯甲烷）提供 呈灰白色固體之反式1-第三丁基-5-(5-甲基-異噁唑-3-基）-1H-吡唑-4-甲酸（5-乙酿胺基-金剛烷-2-基）-醯胺（330.8 mg， 54%)。C24H33N503 之 ES+-HRMS m/e 計算值（M+H+) 440.2656，實驗值 440.2656。 以類似方式，獲得以下各物： 自卜第三丁基-5-(5-曱基··異噁唑-3-基）-1Η-吡唑-4-甲酸 及反式4-胺基-金剛烷-1-醇獲得呈灰白色固體狀之反式1-第三丁基-5-(5-曱基-異噁唑_3-基）-1Η-吡唑曱酸（5-羥基-金剛烧-2-基）-醯胺（193.4 mg，60%)。C22H3〇N4〇3 之 ES+-HRMS m/e計算值（M+H+) 399.2391，實驗值 399.2387。 實例58 (S ) 119106.doc -130- 1351403 反式1-第二丁基_5_(5_氣-異<»惡嗤_3_基）比嗤_4_甲酸巧 羥基-金剛烷-2-基）-醯胺
ν驟1 . 2-(5-氯-異噁唑-3-羰基）-3-二甲胺基·丙烯酸乙酯 將冷卻至（TC之5_氯-異噁唑_3_甲酸（791 mg，5 43 mmol)(製備如w〇 03093250 A2中所述）於二氯甲烷（272 mL，0.2 M)中之溶液用乙二醯氯（〇_71 mL，8.15 mmol，98%) 接著用幾滴N，N-二曱基甲醯胺處理。使反應逐步溫至 25°C。在25°C下將反應攪拌隔夜。此刻，真空濃縮反應。 將所得殘餘物溶於二氣甲烷中且再濃縮兩次以移除殘餘乙 二醯氣。接著將殘餘物溶於二氣甲烷（16 mL，0.34 MH， 且用3-(二曱胺基）丙烯酸乙酯（0.79 g，5.51 mmol)於三乙胺 (1.6 mL，11.47 mmol)中之溶液逐滴處理。將所得紅色/橘 κ色反應溶液加熱至6〇。〇隔夜。此刻，使反應冷卻至25它 且接著分溶於水（50 mL)與二氯曱烷（100 mL)之間。接著將 有機物用水（50 mL)及飽和氣化鈉水溶液（5〇 mL)洗滌，經 硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。Bi〇tage層析（4〇 M管柱， 50-60%乙酸乙酯/己烷）提供呈紅色油狀之2 (5氯-異噁唑_ 3-羰基）-3-二甲胺基-丙烯酸乙酯（3〇〇 6 mg，2〇%)。 -131 - 119106.doc 1351403 步驟2 : 1-第三丁基-5-(5-氯-異〇惡唾-3-基）-1 Η-°比吐-4-甲酸 乙酯 將2-(5 -氯-異。惡峻-3 -幾基）-3 -二甲胺基-丙浠酸乙酯 (294.8 mg，1.08 mmol)於無水乙醇（1_4 mL，0.77 M)中之溶 液用第二丁基肼鼠氯酸鹽（137.3 mg，1.1 〇 mmol)及乙酸納 (108.6 mg，1.32 mmol)處理。將所得混合物加熱至9〇〇c隔 夜。此刻’使反應冷卻至25°C且真空濃縮。使反應分溶於 水（200 mL)與二氣甲烷（2x50 mL)之間。將經合併之有機物 _ 用飽和氣化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃 縮。Biotage層析（4〇S管柱，6〇%乙酸乙酯/己烷）隨後ISC〇 CombiFlash (4 g管柱，0-20%乙酸乙酯/己烷）提供呈黃色油 狀之1-第三丁基-5-(5-氣-異噁唑_3_基）_1H_吡唑_4_曱酸乙 酯（67·4 g，21〇/〇)。 步驟3:1-第三丁基-5-(5-氣-異噁唑_3_基）_1：^_吡唑_4_甲酸 將1-第三丁基-5-(5_氯-異噁唑-3_基）_1H_吡唑_4_甲酸乙 φ 酯（55.3 mg，〇.18.mmo1)於無水乙醇（0.93 mL，0.2 M)中之溶 液用2 Μ氫氧化鋰水溶液（0.18 mL, 〇 37 mm〇1)處理。在 25 C下攪拌反應且接著加熱至1 〇〇。0持續1 h。此刻，使反 應冷卻至25°C，且在25。(：下攪拌隔夜。此刻，真空濃縮反 應。將殘餘物用水處理，接著用1 N氫氣酸水溶液酸化至 pH=l。所形成之所得沉澱藉由過濾收集，用水及己烷洗 滌，且真空乾燥以提供呈灰白色固體狀之卜第三丁基_5_ (5-氣-異噁唑-3-基）-iH-吡唑，4-甲酸（38.7 mg，770/〇)。 步驟4 ·反式1-第三丁基_5_(5_氯異噁唑_3基）_1H吡唑_4_ 119106.doc -132- 1351403 曱酸（5-羥基-金剛烷_2-基）-醯胺 在25 C下將1-第三丁基-5-(5 -氣-異°惡唾-3-基）-lH-。比〇坐_ 4-甲酸（3 6.2 mg，0.13 mmol)於二氯曱烧（0.54 mL)及 N，N-二 曱基甲醯胺（0.13 mL)中之溶液用N，N-二異丙基乙胺（0.18 mL，1_〇3 mmol)及Ν，Ν，Νΐ，Ν·-四曱基-〇-(N-丁二醯亞胺基） 四氟删酸錄（48.3 mg，0.16 mmol)處理。將所得混合物於 25°C下攪拌6.5 h。此刻，用反式4-胺基-金剛烷-i_醇氫氯 酸鹽（中間物2 ; 35·3 mg，0_ 17 mmol)處理反應。在25。〇下 將反應攪拌隔夜。此刻，使反應分溶於水（25 mL)與二氣 曱烷（3x25 mL)之間.。將經合併之有機物用飽和氣化鈉水 溶液（1x25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。 ISCO CombiFlash (4 g 管柱，0-44-100% 乙酸乙酯 / 己烷）提 供呈灰白色固體狀之反式1-第三丁基-5-(5-氯-異噁唑-3-基）-1Η-。比唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（12.8 mg, 23%)。C21H27C1N403 之 ES+-HRMS m/e 計算值（M+H+) 419.1845，實驗值 419.1844。 實例59 反式5-氣-1-環己基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺
119106.doc 133 · 1351403 步驟1 : 5-胺基-1-環己基-1H-吡唑-4-曱酸乙醋 將環己基肼氫氯酸鹽（3.057 g, 20.29 mmol，CAS #24214-73-1，購自Aldrich)與（乙氧基亞甲基）-氰基乙酸乙酯（3.390 g，20.04 mmol)及無水乙酸鈉（2.080 g，25.36 mmol)合併於 3 0 mL乙醇中。將混合物於70°C下加熱16小時，接著冷卻 至室溫且濃縮。使殘餘物分溶於二氯甲烧與水之間。用另 伤一氣甲烧萃取經分離之水相。將有機相連續用水及鹽 水洗滌，且接著合併，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由以 25-70%乙醆乙酯/己烷梯度溶離之急驟層析法純化殘餘物 以產生5-胺基-1-環己基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（4.42 g， 92%)。質譜：^/ζ: 238.1 (M+H)。 步驟2 : 5-氯-1-環己基-1H-吡唑-4-曱酸乙酿 將氣化銅（1)(2.500 g，25.25 mmol)懸浮於7_〇 mL冷（冰/丙 酮浴）的無水乙腈中。添加亞硝酸第三丁酯（5.75 mL，90%， 43.S6 mmol)，接著添加5_胺基_卜環己基]H〇比唑·4曱酸 • 乙酯（4·408 §，18·58 mmol)於27.0 mL乙腈中之懸浮液。室 溫下攪拌混合物45分鐘，且接著於7(rc下攪拌丨25小時。 將混合物冷卻至室溫，緩慢添加至6 N HC1 (17.5 mL)中且 接著用一氯甲烧萃取。將有機相用水及鹽水依次洗條。用 另一份二氯曱烷反萃取水相。將兩份有機相合併，經硫酸 乾燥且真工濃縮。藉由以丨〇_5〇%乙酸乙酯/己烷梯度溶 離之急驟層析法層析粗殘餘物以產生5-氯小環己基_1Η」比 唑-4-甲酸乙酯（1.98 g，42%)。質譜：m/z: μ? 3 (μ+η)。 v驟3 . 5-氯_ 1 -環己基_ j n比唾_4_甲酸 "9l06.doc -134» c S ) 1351403 將5-氯-1-環己基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（1.969 g，7.67 mmol)溶於甲醇（11.5 mL)中。添加氫氧化鐘（〇 25〇 g; 10.44 mmol)及水（11.5 mL)。在80-85°C下加熱混合物L5小時’ 冷卻至室溫且真空濃縮以移除甲醇。將殘餘物用四氫呋喃 稀釋且再次濃縮以確保甲醇完全移除。接著用水稀釋此殘 餘物且用6 N HC1 (1.80 mL)酸化至pH 2-2.5。藉由過遽收 集自溶液沉澱出之固體，用水洗滌且在減壓下於1 〇〇。〇下 乾燥以產生5-氯-1-環己基- iH-°比嗤-4-甲酸（1.676 g, 96%)，其未經進一步純化而使用。質譜：m/z: 229 〇 (M+H)。 步驟4 :反式5-氯-1-環己基-lH-°比嗤-4-甲酸（5-羥基-金剛 烷-2-基;)-醯胺 將5-氯-1-環己基-1H-吡唑-4-甲酸（0.152 g，0.66 mmol)溶 於無水N，N-二曱基曱醢胺（2.6 mL)與無水二氣甲烷（0.7 mL)之混合物中。將N，N_:異丙基_N_乙胺（〇% mL，5 26 • mmo1)及TSTU (0.238 g，0.79 mmol)添加至溶液中且在氬下 攪拌溶液3.5小時。此刻，LC-MS指示活性酯形成且添加反 式4-胺基-金剛烧_ι_醇氫氣酸鹽（0.136 g，0.67 mmol，中間 物2)。在氬下於室溫下持續攪拌44小時。將反應混合物添 加至水中且用二氣曱烷萃取兩次。將有機相合併，且用水 接著用鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由以 60-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離之急驟層析法純化粗殘餘 物。將含有產物之溶離份真空濃縮且用乙酸乙酯-己烷濕 磨殘餘物以產生呈白色固體狀之反式5-氣-1-環己基-1H-吡 119106.doc -135- 1351403 唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（0.179 g，71%)。 C20H28ClN3O2 之 HR-MS (ES) m/e 計算值（M+H+) 378.1943， 實驗值378.1943。 實例60 反式2，-環己基-2fH-[l，3，]聯吡唑-4，-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺
將反式5-氣-1-環己基-1H-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（117 mg，0.310 mmol，實例 59)及。比嗤（66 mg， 0.969 mmol)合併於1-曱基-2-吡咯啶酮（2.1 mL)中。添加 50%氫氧化鈉水溶液（135 mg，1.688 mmol)且於120°C下加 熱混合物10-11小時。在冰水浴中冷卻混合物且依次添加 水（2·62 mL)及飽和氯化銨水溶液（2.62 mL)。獲得清澈溶 液’隨後很快沉澱出產物。在冷環境中攪拌1 5小時後， 藉由過遽收集固體’用水洗j：條且在高真空下於1 〇 〇。〇下乾 燥以產生反式2'-環己基-2Ή-[1，3']聯吼唾-4，-曱酸（5-經基-金剛烷-2-基）-醯胺（107.5 mg，85%)aC23H31N502 之 HR-MS(ES) m/e 計算值（M+H+) 410.255 1，實驗值 410.2550。 實例61 反式5-氣-1-環己基-1H-吼唑-4-甲酸（5-乙醯胺基_金剛烷_2- -136· 119106.doc (5 > 基）-醯胺
將5-氯-1-環己基_1Hk4甲酸（〇2l3 g，〇93腿〇1， 實例59步驟3中製備）溶於無水N，N_二甲基甲酿胺（η虹) 與無水二氯甲烷（〇9 mL)之混合物中。添加N,N_二異丙基_ N-乙胺（1.25 mL，7.22 mmol)及 TSTU (0.334 g, 1.11 mm〇l) 在氬下於至溫下搜拌溶液3小時。此刻，LC-MS指示活 性酯形成。添加反式N_(4_胺基_金剛烷_丨_基）乙醯胺（〇194 g，0.93 mmol，實例43中製備）。室溫下持續攪拌隔夜。將 反應混合物添加至水中且用二氣曱烷萃取兩次。將各有機 相用水及鹽水洗滌。將有機相合併，經硫酸納乾燥且真空 浪縮。藉由以0-40%曱醇/二氣甲烷梯度溶離之急驟層析法 純化粗殘餘物。將含有產物之溶離份真空濃縮。使殘餘物 在熱的乙酸乙醋/己烧中結晶且在高真空下於1〇〇。〇下乾燥 以產生呈白色固體狀之反式5-氯-1-環己基_1Η-α比。坐-4-甲酸 (5-乙酿胺基-金剛烧-2-基）-醯胺（0.194 g，50%)。 C22H31ClN4〇2之HR-MS (ES) m/e計算值（m+H+) 419.2209， 實驗值419.2207。 實例62 反式2，-環己基-2，Η-[1，3，】聯啦唑_4、曱酸（5_乙醯胺基_金剛 119106.doc -137· 1351403 烧-2-基）-酿胺
將反式5-氯-1-環己基-1H-吡唑-4-甲酸（5-乙醯胺基-金剛 烷-2-基）-醯胺（151.8 mg，0.362 mmol，實例 61)及吡唑（77 mg，1.131 mmol)合併於1-甲基-2-D比洛咬_(2.4 mL)中。添 加50%氫氧化鈉水溶液（158 mg, 1.975 mmol)且於120°C下 加熱混合物11小時。在冰水浴中冷卻混合物且依次添加水 (3.2 mL)及飽和氯化銨水溶液（3 2 mL)。獲得清澈溶液， 隨後很快沉澱出產物。在冷環境中攪拌混合物〜2小時，且 接著藉由過濾收集固體，用水洗滌且在高真空下於i〇(rc
下乾燥以產生反式2，-環己基_2，H[1,3，]聯吡吐_4,_甲酸卜乙 醯胺基-金剛烧-2-基）-醯和391叫，84%)。〇2出满〇2之 HR-MS (ES) m/e 計算值（M+H+) 451 2816，實驗值 451.2816。 實例63 反式2，_(四氫-派喃_4_基）ϋ[；1，3Ί聯η比嗤_4，_甲酸（5•經 基-金剛烷-2-基）-醯胺 119106.doc ' 138 - 1351403
步驟1 : Ν’-(四氫-亞哌喃_4_基）_肼甲酸第三丁酯 將四氫-4Η-旅喃-4-酮（1.002 g，ι〇·01 mm〇1，CAS #29943_ 42-8，購自Fiuka)與肼基甲酸第三丁酯（1 322 g，ι〇 〇〇 φ mmol)合併於己燒（1〇 mL)中。在油浴中於65_7〇。〇下加熱混 合物75分鐘。新的沉澱開始自溶液中沉澱出，接著肼基甲 酸酯完全溶於溶液中。伴隨固體沉澱，混合物變得非常黏 稠。用額外己烧稀釋且另外加熱丨5分鐘。將混合物冷卻至 室溫且真空濃縮。將異丙醇添加至殘餘物中且用力攪拌混 合物5分鐘，且接著用乙醚稀釋並冷卻。藉由過濾收集固 體且真空乾燥以產生N·-(四氫_亞哌喃_4_基）_肼曱酸第三丁 酯（1.326 g，62%)。自母液收集第二批產物（〇.373 g， • 17%)。 步驟2 :(四氫-哌喃_4-基）·肼氫氯酸鹽 將Ν’-(四氫-亞哌喃_4_基）_肼曱酸第三丁酯（5 2i〇 g， 24.32 mmol)溶於無水四氫呋喃（22 mL)與無水甲醇（3〇爪“ 之混合物中。將氰基硼氫化鈉添加至溶液中，導致起泡。 當起泡平息時，將混合物加熱至回流持續5_1〇分鐘。冷卻 至室溫後，緩慢添加6 N HC1 (1〇·5 mL)且接著加熱混合物 至回流持續20分鐘。冷卻至室溫後，真空移除溶劑。將殘 餘物用熱的異㈣濕磨且接著冷卻至室;显，用[域稀釋並 119106.doc -139- c S ) 1351403 冷卻。藉由過濾收集固體，且發現其為經還原之物質但未 7G全去保護。將固體溶於相同的THF_甲醇混合物中且在回 流下用6 N HC1 (10.5 mL)另外處理L5小時。冷卻至室溫 後’過濾反應混合物以移除少量不可溶物質。接著真空濃 縮濾液。將異丙醇添加至殘餘物中且固體很快開始自溶液 中結晶。冷卻隔夜後，添加乙醚接著另外冷卻。接著藉由 過濾收集固體，用乙醚洗滌且真空乾燥以產生（四氫哌喃_ 4-基）-肼氫氯酸鹽（2.22 g，60°/〇)。 ® 步驟3 : 5-胺基-1-(四氫-哌喃-4-基）-ih-吡唑_4-甲酸乙酯 將（四氫-哌喃_4_基）-肼氫氯酸鹽（1·975 g，P 94 mm〇1)、 (乙氧基亞曱基）-氰基乙酸乙酯（1.958 g，ΐι·57 mmol)及乙 酸鈉（1.370 g; 16.70 mmol)合併於乙醇（16 mL)中。在 8〇_ 85°C下加熱混合物17小時。冷卻至室溫後，濃縮反應且使 殘餘物分溶於二乳甲烧與水之間。分離有機相且用水接著 用鹽水洗務。用二氣曱烧反萃取各水相。將兩份有機相合 φ 併，經疏酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由以60-100%乙酸乙酯/ 己烧溶離之急驟層析法純化粗物質以產生5 _胺基_ 1 _(四氫_ 0瓜喃-4-基）-lH-nit α坐-4-曱酸乙醋（2.554 g, 92%)。 步驟4 : 5 -氯-1-(四氫-痕喃-4-基比嗤_4_甲酸乙酯 將氯化銅（1)(1.700 g，17.17 mmol)懸浮於冷（冰水浴）乙腈 (5 mL)中。將亞硝酸第三丁酯（2.35 mL，90%，17.80 mmol) 添加至懸浮液中，接著逐滴添加5_胺基_丨_(四氫-哌喃_4_ 基:MH-吼唑-4-曱酸乙酯（3.157 g，13_19 mm〇l)於乙腈（19 mL)中之溶液。移除冷卻浴且室溫下撥拌混合物【小時且接 H9106.doc -140- 1351403 著7(TC下擾拌Η、時。將反應混合物冷卻至$溫且添加至6 n HC1 (12.5 mL)中。攪拌15分鐘後，用二氯甲烷萃取混合 物。依次用水及鹽水洗滌有機相。接著用單份二氯甲烧反 沖洗各水相。將兩份有機相合併，經硫酸鈉乾燥且濃縮。 藉由以40-1〇0。/。EtOAo己烷梯度溶離之急驟層析法純化以 產生5-氣-1-(四氫-哌喃-4-基）-1Η-吡唑_4_甲酸乙酯（2 2〇5 g，63%)。質譜：m/z: 259.30 (M+H)。 步驟5 : 5-氯-1-(四氫-略β南-4-基）_ΐΗ-β比嗤_4_甲酸 將5 -氯-1-(四氫-β底喃-4-基）-1Η-°比唾-4-甲酸乙酿（2 194 (98%)，8.31 mmol)溶於甲醇（12.5 mL)中。添加氫氧化裡 (0.274 g，11.44 mmol)及水（12.5 mL)，且在 80。〇下加熱混 合物1小時。冷卻至室溫後’濃縮混合物以移除曱醇。將 四氫σ夫喃添加至殘餘物中且真空移除以確保甲醇完全移 除。用6 NHC1 (1.88 mL)處理水性殘餘物，導致黏稠乳狀 固體沉澱。藉由過濾收集固體，用水洗滌且在高真空下伴 隨加熱進行乾燥以產生5 -氯-1-(四氮底喃-4-基）-1Η-πΛ。坐_ 4-曱酸（1.900 g，99%) ° 質譜：m/z: 231.30 (Μ+Η)。 步驟6 :反式5 -氯-1-(四座i_ α底喃-4 -基）-1Η -0比〇坐-4 -甲酸（5 ~ 羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 將5 -氯-1-(四氫-派喃-4-基）-1Η-0比。坐-4 -甲酸（124.5 mg， 0.540 mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺（2.1 mL)與無水二 氯曱烷（0.5 mL)之混合物中。將N，N-二異丙基-N-乙胺（0.75 mL, 4.335 mmol)及 TSTU (193.8 mg，0.644 mmol)依次添加 至溶液中。2小時後，LC-MS指示活性酯已形成。添加反 119106.doc -141 -
1351403 式4·胺基-金剛烷-i_醇氫氯酸鹽（113 〇 mg，〇 555瓜爪〇1，中 間物2)且在氬下於室溫下攪拌混合物45小時。將反應混合 物添加至水中且用二氯甲烷萃取兩次。將兩份有機層合 併，且用水洗務兩次並用鹽水洗蘇一次，經硫酸納乾燥且 濃縮。以5-10%甲醇-二氯子烷梯度溶離之急驟層析法隨後 自乙酸乙酯-己炫中結晶以產生反式5_氯_ 1 _(四氫_ D底喃_4_ 基）-1Η-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷_2_基）_醯胺（138 mg (96%純），65%)。C 丨9H26C1N303 之 HR-MS (ES) m/e 計算值 (M+H+) 380.1736 ’ 實驗值 380.1733。 步驟7 :反式2’-(四氫-哌喃-4-基）-2Ή-[1，3']聯吡唑_4，_甲酸 (5-經基-金剛炫-2-基）-醯胺 將反式5 -氡-1-(四氫-〇底喃-4-基）-1Η-°比嗤-4-甲酸（5-經基-金剛院-2-基）-醯胺（78.3 mg，96%，0.198 mmol)與。比唾（46 mg，0.676 mmol)及 50% 氫氧化鈉水溶液（105.0 mg，1 313 mmol)合併於ι_曱基-2-吼咯啶酮中。在12〇。〇下加熱混合物 12小時，且接著於室溫下攪拌6小時。依次用水（1.74 mL) 及飽和氯化銨水溶液（1 ·74 mL)處理所得黏稠的多相混合 物。獲得清澈溶液，隨後很快固體再次自溶液中沉澱出。 將混合物在冷環境中攪拌2小時，且接著過濾，用水洗滌 且在高真空下伴隨加熱進行乾燥以產生反式2'-(四氫-哌鳴_ 4-基）-2Ή-[1，3']聯吡唑_4'-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 (59_3 mg，73%)。C22H29N503 之 HR-MS (ES) m/e 計算值 (M+H+) 412.2343，實驗值 412·2343。 實例64 119l06.doc 142- 1351403 反式5-氣-1-環戊基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺
OH 步驟1 : 1st-環戊基-肼甲酸第三丁酯
將環戊酮（5.000 g，59.44 mmol; CAS #120-92-3，購自 Aldrich)溶於己烧（90 mL)中。添加肼基甲酸第三丁酯 (7.860 g，59.47 mmol)且在65-70°C下加熱混合物1小時。冷 卻混合物且真空濃縮《將殘餘物溶於異丙醇（25 mL)-(乙醚 (25 mL)-己烷（50 mL)中且冷卻。藉由過濾收集結晶物質以 產生N、環戍基-肼甲酸第三丁 g旨（5.5 1 g; 47%)。自母液收 集第二批產物（2.62 g，22%)。 步驟2:環戊基-肼氫氯酸鹽
將Ν’-環戊基-肼曱酸第三丁酯（5·448 g，27.48 mm〇1)溶於 無水四氫呋喃（25 mL)及無水甲醇（34 mL)*。逐份添加氰 基硼氫化鈉（2.044 g，32.53 mmol)且接著在氬下回流混合 物10分鐘。冷卻至室溫後，添加6 N HC1 (12爪“且回流混 合物1，5小時。此刻等分試樣之NMR顯示仍然存在某些系 B〇C保護之物質。添加額外6 N HC1且另外回流混合物3, 時，且接著冷卻1室溫並槐拌隔夜。㈣混合物以移除） 可溶物質，濃縮且金甲棠A _ /、f本共沸二次以移除水。將殘餘物公 119I06.doc • 143 - 1351403 於熱的異丙醇中，冷卻至室溫，用乙醚稀釋且冷卻。過濾 產生環戊基-肼氫氣酸鹽（3 9〇3 g，1〇3%)，其未經進一步純 化而使用。 步驟3 : 5_胺基-1-環戊基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 將環戊基-肼氫氣酸鹽（1.000 g，7.3 2 mmol)、（乙氧基亞 曱基）-氰基乙酸乙酯（1.026 g，6.61 mmol)及無水乙酸鈉 (0.644 g，7.85 mmol)合併於乙醇（1〇 mL)中且於7(Γ(：下加熱 20小時。冷卻至室溫後，真空移除乙醇且使殘餘物分溶於 二氣曱烧與水之間。依次用水及鹽水洗滌有機相。用單份 一氣甲烧反萃取各水相。將兩份有機相合併，經硫酸納乾 燥且濃縮。藉由以10-40。/。EtOAc/己烷溶離之急驟層析法 純化以產生5-胺基-1-環戊基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（1.Π0 g， 73%)。質譜：m/z: 224.1 (M+H)。 步驟4: 5-氯-1-環戊基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 將5 -胺基-1-環戊基-1H-D比°坐-4-曱酸乙酉旨（1.164 g，4.96 mmol)溶於乙腈（10.0 mL)中。添加氯化銅（I)(〇.722 g，7.29 mmol)及冰乙酸（0.60 mL，10.48 mmol)且在冰水浴中冷卻混 合物。添加第一份亞硝酸第三丁酯（0·29 mL，90%, 2.20 mmol)。移除冷卻浴且使混合物溫至室溫。添加第二份亞 硝酸第三丁酯（0.58 mL，4.39 mmol)且室溫下攪拌混合物1 小時。用水中止反應且用乙酸乙酯稀釋。用力攪拌後，分 離該等層。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。 藉由以20:80乙酸乙酯-己烷梯度溶離之急驟層析法純化以 產生5-氯-1-環戊基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯（0.710 g; 61%)。 119106.doc -144- (S ) 1351403 質譜：m/z: 243.1 (M+H)。 步驟5: 5-氯-1-環戊基-1H-0比唾-4·甲酸 將5-氣-1-環戊基-1Η-0比吐-4-曱酸乙酯（〇71〇 g，293 mmol)溶於曱醇（4.3 mL)中。添加水（4·3 mL)及氫氧化艘 (0.097 g，4_05 mmol)且在80°C下加熱混合物2小時。冷卻至 室溫後’真空移除曱醇。將四氫呋喃添加至殘餘物中且接 著真空移除以確保甲醇完全移除。將殘餘物用水稀釋且用 6 N HC1處理至pH 2-3 ’導致乳狀固體沉澱。收集固體， 用水洗滌且在室内真空下於45。(：下乾燥，產生^氯-^環戍 基-1H-吡唑-4-甲酸（0.580 g，91%)。此物質未經進一步純 化而使用。 步驟6 :反式5-氯-1-環戊基-1Η-吡唑-4-甲酸（5-經基-金剛 烧-2-基）-醯胺 將5-氯-1-環戊基-1Η-吡唑-4-曱酸（0.225 g，1_〇5 mm〇l)溶 於無水N，N-二曱基曱酿·胺（4.0 mL)及無水二氯甲烧（1.〇 mL)中。將N，N-二異丙基-N-乙胺（1.45 mL，8_38 mmol)及 TSTU (0.359 g，1.19 mmol)依次添加至溶液中且在氬下於 室溫下持續攪拌2.5小時，在此期間藉由LC-MS顯示形成活 性知之反應完成。添加反式4-胺基-金剛烧_1_醇氫氣酸鹽 (0_224 g，i_i〇 mm〇l’中間物2)且在氬下於室溫下攪拌混 合物隔夜。將反應混合物添加至水中且用二氯甲烧萃取兩 次。用水接著用鹽水洗滌各有機相。將兩份有機相合併， 經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析法（以50-1 〇〇%乙酸乙 醋-己烷梯度溶離）純化接著自乙酸乙酯-己烷中結晶以產生 -145 - 119106.doc C S ) 1351403 反式2’·*環戊基-2，H-[1，3，】聯吡唑-4，-甲酸（5-乙醯胺基-金剛 烧-2-基酿胺
步驟1 :反式5 -氯-1-環戊基-111-°比°坐-4-甲酸（5-乙酿胺基_ φ 金剛烷-2-基）-醯胺 將 5-氣-1-環戊基-1H-0比唾-4-甲酸（0.334 g，1.56 mmol， 實例64步驟5中製備）溶於無水n，N-二甲基甲醯胺（6.0 mL) 及無水二氣甲烷（1.5 1111〇中。將]^,]^-二異丙基-]^-乙胺（2.15 mL，12.43 mmol)及 TSTU (0.563 g, 1.87 mmol)依次添加至 溶液中且在氬下於室溫下持續攪拌3小時，在此期間lc-MS顯示形成活性酯之反應完成。添加反式n-(4-胺基-金剛 烧-1-基）-乙臨胺（0.330 g，1.58 mmol’實例43中製備）且室 鲁溫下擾拌混合物2 2小時。將反應混合物添加至水中且用二 氯曱烷萃取兩次。將兩份有機相合併，且用水洗滌兩次並 用鹽水洗滌一次，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析法 結合自熱的二氣甲烷-乙醚-己烷中結晶來純化粗物質以產 生反式5 -氣-1-環戊基-1H-^嗤-4-甲酸（5 -乙醯胺基_金剛院_ 2-基）-酿胺（0.417 g，66%)。C21H29CIN4O2 之 HR-MS (ES) m/e計算值（M+H+) 405.2052，實驗值 405.2052。 步驟2 :反式2·-環戊基-2Ή-[ 1，3’]聯η比嗤_4，_甲酸（5_乙酸胺 119106.doc -147- 1351403 基-金剛烷-2-基）-醯胺 將反式5-氯-1 -環戊基-1H-吡唑_4-甲酸（5-乙醯胺基-金剛 烷-2-基）-醯胺（150.0 mg，0.333 mmol)與吡唑（69·2 mg， 1.016 mmol)及 50% 氫氧化鈉水溶液 048 mg，1.850 mmol)合 併於1-甲基-2-°比洛咬綱（2·2 mL)中。在120°C下加熱混合 物’且接著冷卻至室溫並攪拌5小時，將水（2.8 mL)及飽和 氯化銨水溶液（2.8 mL)添加至黏稠混合物中。觀察到清澈 溶液’隨後很快固體開始自溶液中沉澱出。將混合物在浴 中授拌1.5小時’且接著過濾，用水洗滌且在高真空下於 100°c下乾燥。使粗固體自二氯甲烷-乙醚-己烷中再結晶以 產生反式2，-環戊基-2Ή-[1,3，]聯吡唑-4，-甲酸（5-乙醯胺基-金剛院-2-基）-醯胺（1〇3 mg，71%)。C24H32N602之 HR-MS (ES) m/e計算值（M+H+) 437 266〇，實驗值 437 266〇。 實例67 反式5-氣-i_(順式4-羥基-環己基）_1H_吡唑_4_曱酸（5_羥基_ 金剛烷-2-基）-醯胺
OH 步驟1 : N’-[4-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）_亞環己基;肼 曱酸第三丁酯 將第三丁基二曱基矽烷氧基_環己酮（3.146 g，97%，13 36 119106.doc -148 1351403
mmol，CAS #55145-45-4，購自 Aldrich)溶於己烷（24 mL) 中。添加肼基甲酸第三丁酯〇 8〇 g，98%，13 35 mmol)且於 70°C下加熱混合物3小時。冷卻至室溫後，自溶液中沉澱 出白色固體。藉由過濾收集固體，用己烷洗滌且乾燥以產 生N - [4-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）_亞環己基]_肼甲酸第 三丁酯（4.12 g，90%)。 步驟2 : 4-肼基-環己醇氫氣酸鹽 將N’-[4-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）_亞環己基]_肼曱酸 第一 丁自日（4.103 g，11.98 mmol)溶於無水四氫吱喃（115 mL)及無水曱醇（15 〇 mL)中。逐份添加氰基硼氫化鈉 (〇·945 g，M·29 mmol)。當起泡平息時，使混合物回流15 小時。此刻，添加少量額外氰基硼氫化鈉（〇 〇47 g，〇 75 mmol)且另外持續回流3〇分鐘以確保反應完全。冷卻至室 溫後，添加6>^(：1(1〇1111〇，導致白色固體沉澱。在7〇。〇 下加熱混合物6小時，且接著冷卻至室溫且攪拌12小時。 將反應混合物濃縮且與甲苯共沸以移除幾乎所有水。接著 將殘餘物溶於熱的異丙醇中’且冷卻回室溫。#由過濾移 除任何不可溶物質。用乙醚稀釋遽液且冷卻。物質以油狀 物/膠狀物形式脫離溶液。藉由傾析移除母液。接著用乙 趟洗務油狀物/膠狀物且真空乾燥以產生4肼基_環己醇氮 氯酸鹽（1.920 g，96%)。自母液收㈣二批產録261 ^ 13%)。歸因於存在所截留之溶劑及少量雜質，產率大於理 論產率。該物質未經進一步純化而使用。 步驟3 : 5-胺基-1-(4-羥基-環己基）_1H_ °比唑-4-甲酸乙酯 119106.doc
-149- (S 1351403 將耕基環己醇氫氣酸鹽（1.920 g，9.79 mmol)溶於熱乙醇 中且接著略微冷卻。添加（乙氧基亞甲基）-氰基乙酸乙酯 ().520 g，8.98 mmol)及無水乙酸鈉（2.013 g，24.54 mmol)且 在C下加熱混合物丨5小時。冷卻至室溫後，使混合物分 溶於二氣甲烷與水之間。用另一份二氯曱烷洗滌水相。將 兩份有機相合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。以 0-20%甲醇/乙酸乙酯梯度溶離之急驟層析法分離出一大批 籲順式-反式異構體混合物。層析後，將純的各異構體溶離 份合併且自EtOAc-己烷中結晶以產生5-胺基_1_(順式4-羥 基-環己基）-1Η-吡唑-4-甲酸乙酯（0.511 g，23% (第1批）； 〇·121 g，5% (第2批））及5_胺基_丨_(反式4_羥基環己基）_m_ °比唑_4-甲酸乙酯（0.625 g，28%)。 步驟4 : 5-氯-1-(順式4-羥基-環己基）_ih-吡唑-4-曱酸乙酯 將氣化鋼（1)(126 mg，1.273 mmol)及亞硝酸第三丁酯（180 M«L，1.364 mmol)合併於冷（冰水浴）乙腈（2.0 mL)中。逐份 癱添加5 -胺基-1 -(順式4-經基-環己基）-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 (23 0 mg，0.90 8 mmol)。移除冷卻浴且室溫下攪拌混合物3〇 分鐘且接著在70°C下攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，用6 N HC1 (0.9 mL)處理混合物且用二氣甲烷萃取4次。將有機相 合併，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由 以5 0-100%乙酸乙酯/己烷溶離之急驟層析法純化以產生％ 氯-1-(順式4-經基-環己基比》坐-4-曱酸乙酯（137 mg， 55%) 〇 步驟5 : 5-氯-1-(順式4-羥基-環己基）-iH-吡唑-4-曱酸 119106.doc -150· 1351403 將氣-1-(順式4-羥基-環己基）-1H-吡唑-4-甲酸乙醋（183 mg，0.631 mmol)溶於甲醇（1.2 mL)中。添加氫氧化裡（2〇 8 mg，0.869 mmol)及水（1.2 mL)且在80°C下加熱混合物1小 時。濃縮反應且接著自四氫呋喃中再次濃縮以確保曱醇完 全移除。將殘餘物用水稀釋且用6 N HC1 (160 pL)處理， 導致固體沉澱。藉由過濾收集固體，用水稀釋且在高真空 下於50°C下乾燥以產生5-氯-1-(順式4-羥基-環己基 嗅_4-甲酸（140 mg，91%)。質譜：m/z: 245.0 (Μ+Η)。 步驟6 :反式5 -氯-1-(順式4 -經基-環己基）-1Η-π比嗤-4-甲酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 ， 將風順式4 -經基-¾己基）-1Η_ο比0坐-4-甲酸（52.4 mg， 0.214 mmol)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺（0.8 mL)及無水二 氯甲烧（0.2 mL)中。依次將Ν,Ν-二異丙基-N-乙胺（0.30 mL， 1.734 mmol)及 TSTU (73 mg，0.242 mmol)添加至溶液中且 室溫下持續攪拌3小時，在此期間LC-MS顯示形成活性酯 之反應完成。添加反式4-胺基-金剛烧-1-醇氫氯酸鹽（4 5 mg，0.221 mmol，中間物2)且在氬下於室溫下持續攪拌隔 夜。將反應混合物添加至水中且用二氯f烷萃取兩次。將 兩份有機相合併，依次用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且 真空濃縮。藉由急驟層析法（以0-20%甲醇-乙酸乙酯溶離） 純化接著自熱的乙酸乙酯-己烷中結晶以產生反式5_氣-i _ (順式4-經基-環己基）-1Η-°比唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-*；MW$(42.4mg，65%)cC2〇H28ClN3032HR-MS(ES)m/e 計算值（M+H+) 394.1892，實驗值 394.1894。 119106.doc • 151 - 1351403 實例68 反式2匕（順式4_羥基-環己基）-2'Η-[1，3，】聯吡唑·4，·甲酸（5_ 羥基-金剛烷-2-基）-醢胺
將反式5-氯(順式4_羥基_環己基）_1Η_吡唑_4_甲酸（5_ 羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（143 mg，97%，0.352 mmol,實例 67)與吡唑（75 mg，1.102 mmol)及50。/。氫氧化鈉水溶液（156 mg, 1.950 mmol)合併於1-甲基·2-η比洛咬酮（2.4 mL)中。在 120 C下加熱混合物12小時，且接著於室溫下攪拌5小時。 接著將混合物在冰水浴中冷卻。依次添加水（3.〇 mL)及飽 和氯化知:水溶液（3 ·〇 mL)。反應混合物暫時為清澈溶液， •隨後產物自溶液中沉澱出。冷環境中攪拌2小時後，藉由 過遽收集固體，用水洗滌且在高真空下於1 〇〇。〇下乾燥以 產生反式2 -(順式4-經基-環己基）_2»h_[ 1，3，]聯吼嗤·4'_甲酸 (5-經基-金剛烧-2-基）-醯胺（115邮，77%)。C23H31N5〇3之 HR-MS (ES) m/e 計算值（M+H+) 426.2500，實驗值 426.2500 ° 實例69 反式1-環戊基-5-三氟曱基_1£[_吡唑_4_甲酸（5_羥基-金剛 烷-2-基）-醯胺 119106.doc -152- 1351403
步驟1 : 1-環戊基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 將環戊基-肼氫氯酸鹽（0.250 g，1.83 mmol，實例64步驟 2)、2-二甲胺基亞甲基_4,4,4_三氟-3-側氧基-丁酸乙酯 % (〇.403 g，1.68 mmol)及無水乙酸鈉（0.163 g，1.99 mmol)合 併於乙醇（2·5 mL)中且在70°C下加熱17小時。冷卻至室溫 後’使反應混合物分溶於二氯甲烷與水之間。將有機相用 水及鹽水洗務。用另一份二氯甲烧反萃取各水相。將兩份 有機相合併’經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由以1 〇_4〇%乙 酸乙酯·己烷梯度溶離之急驟層析法純化以產生環戊基_ 5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（0.244 g，520/〇)。質譜： m/z: 277.1 (M+H)。 籲步驟2 : 環戊基-5-三氟甲基-lH-η比唑-4-甲酸 將環戊基-5 -三氟甲基_ 1H- 〇比唑_4-甲酸乙酯（0.237 g， 0.858 mmol)溶於甲醇（2·〇 mL)中。添加水（2 〇 mL)及氫氧 化鋰（0.027 g，l.i27 mm〇l)且在8(rc下加熱混合物2小時。 冷卻至室溫後，真空移除甲醇。將THF添加至殘餘物中且 接著真空移除以確保甲醇完全移除1將6 N HC1 (〇 2 添加至水性殘餘物中直至pH 2_3,導致白色固體沉澱。藉 由過濾收集固體，用水洗滌且在高真空下於1〇(rc下乾燥 -153 - 119106.doc 1351403 以產生1-環戍基-5-二氟甲基]η_ η比嗤_4_曱酸（0.134 g， 63%) ° 步驟3 :反式1-環戊基-5-三氟甲基_1H_吡唑曱酸（5_羥 基·金剛烧-2-基）-醯胺 將環戊基-5-二氟甲基- lH-u比峻甲酸（125 mg，0.504 mmol)溶於無水N，N-二曱基甲醯胺（2 〇 mL)及無水二氯曱 烷（0.5 mL)中。依次將N，N-二異丙基_N_乙胺（〇 7〇 mL， 4.046 mmol)及 TSTU (181 mg，0.6〇1 mm〇1)添加至溶液中且 鲁室溫下持續攪拌3小時，在此期間LC_MS顯示形成活性酯 之反應元成。添加反式4-胺基-金剛烧_丨·醇氫氯酸鹽（1〇7 8 mg，0.529 mmol，中間物2)且在氬下於室溫下持續攪拌17 小日^。將粗反應混合物添加至水中且用二氯甲烷萃取兩 次。依次用水及鹽水洗滌各有機相。將兩份有機相合併， 經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析法純化接著自乙酸乙 酯-己烷中結晶以產生反式1-環戊基_5_三氟甲基“札吡唑_ φ 4_曱酸（5-羥基-金剛烷_2-基）·醯胺（I33 mg, a%)。 C2〇H26F3N3〇2 之 HR-MS (ES) m/e 計算值（M+H+) 398 2050， 實驗值398.2050。 實例70 反式1-環己基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基_金剛 炫-2-基）-酿胺 119106.doc •154· ^ s 1351403
^ · 1-環己基-5-三氟甲基_ih_d比唑_4_甲酸乙酯 將環己基-肼氫氯酸鹽（0.276 g, 1.59 mmol，CAS #24214-73-1 ’講自Aldrich)、2-二甲胺基亞甲基-4,4,4-三氟-3-側 φ氧基-丁酸乙酯（0.459 g，l67 mmol)及無水乙酸鈉（0.188 g， 2·29 mmol)合併於乙醇（2 9 mL)中且在7〇〇c下加熱15小 寺冷卻至至溫後’使反應混合物分溶於二氣甲烧與水之 間。將有機相用水及鹽水洗滌。用另一份二氣甲烷反萃取 各水相。將兩份有機相合併，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。 藉由以5_40%乙酸乙酯_己烷梯度溶離之急驟層析法純化以 產生1-環己基_5_二氟甲基_ ^比唑_4_曱酸乙酯（〇·27〇 g， 55〇/。）。質譜：m/z: 291.3 (M+H)。 籲步驟2 : L環己基-5-三氟甲基-1H-吡唑_4·甲酸 將環己基-5-三氟甲基_ 1H_吼唾_4_曱酸乙醋（〇 265匕 O.W mm〇1)溶於甲醇（1.4 mL)中。添加水（141^)及氫氧化 鋰（0.029 g，l_21 mmol)且在80°c下加熱混合物丨5小時。冷 卻至室溫後，真空移除甲醇。將四氫。夫味添加至殘餘物; 且接著真空移除以確保甲醇完全移除。將6 N HC1添加 水性殘餘物中直至pH 2_3,導致固體沉殿。藉由㈣^ 固體，用水洗蘇且在高真空下㈣代下乾燥以產生i環 己基-5-三氟甲基m4_甲酸（0 2〇6 g，％。句。質譜， H9106.doc -155- 1351403 m/z: 263.3 (M+H) ° 步驟3 :反式1-環己基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5_經 基-金剛烷-2-基）-醯胺 將環己基-5-二氣曱基-1H-0比嗤-4-曱酸（196 mg，0.747 mmol)溶於無水N，N-二曱基甲醯胺（2.9 mL)及無水二氯甲 烷（0.7 mL)中。依次將Ν,Ν-二異丙基-N-乙胺（1.00 mL, 5.78 mmol)及TSTU (270 mg，0.897 mmol)添加至溶液中且在氯 下於至溫下持續擾摔3小時’在此期間LC-MS顯示形成活 性醋之反應完成。添加反式4 -胺基-金剛烧-1-醇氫氣酸鹽 (160 mg，0·7 8 5 mmol，中間物2)且在室溫下持續授拌隔 夜。將粗反應混合物添加至水中且用二氯曱烷萃取兩次。 依次用水及鹽水洗滌各有機相。將兩份有機相合併，經硫 酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析法純化接著自乙酸乙酯_ 己烧中結晶以產生反式1-環己基·5-三氟甲基_ΐΉ_α比。坐_4_曱 酸（5-輕基-金剛烧-2-基）_醯胺（2〇8 mg，67%)。 C2iH28F3N302之 HR-MS (ES) m/e計算值（M+H+) 412.2207， 實驗值412.2206。 實例71 反式1-(順式4-羥基-環己基）-5-三氟甲基吡唑-4-甲酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 119106.doc -156- 1351403
步驟1 . 1 -(4-經基-環己基）-5-三甲基-1 Η-n比嗤-4-甲酸乙醋 將4-肼基-環己醇氫氯酸鹽（0.255 g，1.53 mmol，實例67 步驟2中製備）、2-二曱胺基亞甲基-4,4,4-三氟_3_側氧基_丁 •酸乙酯（0.272 g，1_14 mmol)及無水乙酸鈉（0.256 g，3.12 mmol)合併於乙醇（2.0 mL)中且在氬下於70。(：下加熱14小 時。冷卻至室溫後，使反應混合物分溶於二氣甲烧與水之 間。再'一次用一亂甲院洗務水相。將兩份有機相合併，用 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析法 (以40-100%乙酸乙酯-己烷梯度溶離）純化以成功分離順式-反式異構體’產生順式l-(4-經基-環己基）-5-三氣甲基_lH-吡唑-4-甲酸乙酯（96.1 mg，27%)及反式1-(4-羥基_環己基）· 籲 5-三氟甲基-1H-d比峻-4-曱酸乙酯（63.5 mg，18%)。 步驟2 :順式1-(4-羥基-環己基）-5_三氟甲基-丨沁咄唑_4_曱酸 將順式1 -(4-羥基-環己基）_5-三氟曱基丨吡唑_4_甲酸乙 酯（94.7 mg，0.309 mmol)溶於曱醇（〇_5 mL)中。添加氫氧化 鋰（10.3 mg’ 0.430 mmol)及水（〇.5 mL)且在80。〇下加熱混合 物1小時。冷卻至室溫後，真空移除曱醇。添加四氫呋喃 且真空移除以確保甲醇完全移除。用水稀釋殘餘物且用6 N HC1 (75 kL; pH 1.5-2)酸化。藉由過濾收集自溶液中沉 -157- 119106.doc 1351403 澱出之固體，用水洗滌且在高真空下於50。〇下乾燥以產生 順式1-(4-羥基-環己基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（70 mg，81%)。質譜：m/z: 279.1 (M+H)。 步驟3 :反式1-(順式4-羥基-環己基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 將順式1-(4-羥基-環己基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸 (67 mg，0.241 mmol)溶於無水 N，N-二曱基甲醯胺（1.0 mL) 及無水二氯甲烷（0.2 mL)中。依次將Ν,Ν-二異丙基-N-乙胺 (0.33 mL，1.907 mmol)及 TSTU (82 mg, 0.272 mmol)添加至 溶液中且在氬下於室溫下持續攪拌3小時，在此期間LC-MS顯示形成活性酯之反應完成《添加反式4_胺基-金剛烷-1-醇氫氯酸鹽（50 mg，0.245 mmol，中間物2)且在氬下於室 溫下持續攪拌隔夜。將粗反應混合物添加至水中且用二氣 甲烷萃取兩次。將兩份有機相合併且依次用水及鹽水洗 滌’經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析法（以0-20%曱 醇-乙酸乙酯梯度溶離）純化接著自乙酸乙酯-乙醚中結晶以 產生反式1-(順式4-羥基-環己基）-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲 酸（5-經基-金剛烧-2-基）-酿胺（44.9 mg, 43%)。 C2iH28F3N303 之 HR-MS (ES) m/e計算值（M+H+) 428.2156， 實驗值428.2157。 實例72 反式1-(反式羥基-環己基）_5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 119106.doc -158- 1351403
步驟1 :反式1-(4_膝環己基）_5_三氟甲基甲酸 將反式H4-經基-環己基）_5三氟甲基孤〇比。坐_4甲酸乙 酯（62.3 mg，〇.2〇3 _〇1 ’實例71步驟i中製備）溶於甲醇 (〇·3叫中。添加氫氧化鐘（7·1 mg，0.297 mmol)及水（0.3 mL)，且在8〇°C下加熱混合物1小時。冷卻至室溫後，真空 移除甲醇。添加四氫呋喃且真空移除以確保甲醇完全移 除。用水稀釋殘餘物且用6 N HC1酸化。最初固體自溶液 中/儿;仁很快其變成油狀物/膠狀物。用二氣甲烧萃取 混合物兩次。將兩份有機相合併，用水洗滌，經硫酸鈉乾 燥且濃縮以產生反式1_(4_羥基·環己基）_5_三氟甲基_1H•吡
唑-4_ 甲酸（35.8 mg; 63%)。質譜：m/z: 277」（M_H)。 步驟2 .反式1_(反式4-羥基_環己基）_5_三氟曱基_1]9：_吡唑_ 4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 將反式1-(4-羥基-環己基）_5_三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸 (31.6 mg，0.114 mmol)溶於無水 n，N-二甲基甲醯胺（0.5 mL) 及無水二氯甲烷（〇·1 mL)中。依次將N，N_:異丙基_N-乙胺 (155 pL，0.896 mmol)及 TSTU (39 mg，0.130 mmol)添加至 溶液中且在氬下於室溫下持續擾拌5小時。添加反式4-胺 基-金剛烧-1-醇處氣酸鹽（24 mg，0.118 mmol，中間物2)且 119106.doc -159- 1351403 在氬下於室溫下持續攪拌23小時。將粗反應混合物添加至 水中且用二氣甲烷萃取兩次。將兩份有機相合併且依次用 水（三次）及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由以 20%甲醇-乙酸乙酯梯度溶離之急驟層析法純化接著自乙酸 乙自曰-乙趟中結晶以產生反式1_(反式4-經基_環己芙）5 = 氟甲基-1H-吡唑·4-甲酸（5-羥基-金剛烷_2_基）_醯胺（3〇 4 mg，63%)。C21H28F3N303 之 HR-MS (ES) m/e計算值（Μ+Η+) 428.2156，實驗值 428.2156。 實例73 反式2 -(2_甲氧基乙基^ΙΗ-ΙΙ，3*】聯〇比唾_4，_甲酸（5_經基_ 金剛烷-2-基）-醯胺
步驟1 :製備（2_甲氧基乙基）_肼 在冰水浴中於0°c下將1_溴_2_曱氧基乙烷（4 〇 mL，42 44 mmol)經20分鐘逐滴添加至單水合肼mL，453.5 mmol) 於乙醇（7 mL)中之溶液中。接著使反應溫至室溫且攪拌4〇 刀釦且接著在預熱油浴中加熱至4 5。〇持續12小時。接著使 反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙醇。剩餘水層用二氣曱烷 (2x100 mL)及乙醚（2x100 mL)來萃取。將有機層合併且經 無水NajO4乾燥，過濾且濃縮以提供呈無色油狀之（2-甲 119I06.doc •160- 1351403 氧基乙基）-肼（2.35 g，61%)。 步驟2 .製儀5-胺基-1-(2-甲氧基乙基）-iH-n比嗅-4-曱酸乙酯 將（乙氧基亞甲基）氰基乙酸乙酯（4.40 g，26.48 mmol)添 加至（2 -甲氣基乙基）-胖（2.35 g，26.07 mmol)於乙醇（40 mL) 中之溶液中。在預熱油浴（9〇°C )中加熱溶液至回流持續3 h 〇 使反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙醇。將殘餘物溶於二氣 曱烧（〜100 mL)中且用水（1〇 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌。將有 機層經無水Na2S〇4乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈橘黃色 油狀之5-胺基- i_(2 -曱氧基乙基）_1Η_Π比唑_4_曱酸乙酯（5 3 g，95%) ’其未經進一步純化而使用。質譜：m/z: 214 〇 (M+1)。 步驟3 :製備5·氣甲氧基乙基）_1H吡唑_4_甲酸乙酯 〇°C下經10分鐘將5_胺基_丨_(2_甲氧基乙基）m吡唑_4_ 甲酸乙酯（17.8 g，83.4 mmol)添加至亞硝酸第三丁酯（5.3 mL，4〇.10 mmo1)、無水氣化亞銅（4.10 g，41.41 mmol)及無 水乙腈（1 00 mL)之混合物中。室溫下攪拌反應混合物j h， 接著在60。。下攪拌2 h ’且接著在室溫下攪拌隔夜。接著將 混合物冷卻至室溫且小心傾倒至6 〇 N Hci水溶液（1〇〇 mL) 中。用一氣甲烷（3x300 mL)萃取水相。將經合併之有機萃 取物5併，經無水Na2S〇4乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈 橘黃色油狀之％氣」_(2_甲氧基乙基）_1Η_吡唑_4_甲酸乙酯 (4_6 g，80%)，其未經進一步純化而使用。質譜：m/z: 233.0 (M+1 卜 步驟4 :製備％氣小(2-甲氧基乙基MHK4-曱酸 119106.doc -161 - 1351403 將氫氧化鋰（1.10 g，26.22 mmol)添加至5_氣·^(2-曱氧基 乙基）-1Η-吡唑-4-甲酸乙酯（4.60 g，19.77 mm〇l)於曱醇（32 mL)及水（32 mL)中之溶液中。回流下攪拌反應混合物3 h ’且接著在減壓下濃縮溶液以移除曱醇。接著用6.〇 N HC1水溶液酸化殘餘物。用二氯曱烷（3x5〇 mL)萃取所得混 合物。將經合併之有機萃取物經無水Na2S〇4乾燥，過濾且 真空濃縮以提供呈白色固體狀之5_氣_丨_(2_甲氧基乙基）_ 1H-吼哇-4-甲酸（1.27 g，31%)。質譜：m/z: 205.3 (M+1)。 • 步驟5 :製備反式5-氣-1-(2-甲氧基乙基）_1H-吡唑_4_曱酸 (5-經基-金剛烧-2-基）_醯胺 將5_氯-1-(2-甲氧基乙基）·1Η_吡唑_4_曱酸（127〇 g，6 2〇7 mmo1)溶於無水二氯甲烧（5 mL)與無水N，N-二曱基甲醯胺 (6 mL)之混合物中。將二異丙基乙胺（9 〇 mL，51 67 mm〇1) 及四氟硼酸0-(Ν-丁二醯亞胺基，:3,3_四曱錁（23〇 g， 7.64 mmol)添加至溶液中。室溫下攪拌溶液4 h，接著藉由 φ LC-MS分析等分試樣，顯示完全轉變成活性酯。接著添加 反式4-胺基-金剛烷醇氫氯酸（中間物2中製備，i.3〇 g， 6.382 mmol)。攪拌溶液24 h ’接著用水（2〇 mL)中止反 應。用二氯甲燒（2x50 mL)萃取水層。將有機萃取物合 併’經無水NazSO4乾燥，過濾且真空濃縮以提供粗物質。 藉由矽膠管柱層析法（以乙酸乙酯至1〇%甲醇/乙酸乙酯梯 度溶離）純化粗物質以提供呈灰白色固體狀之反式弘氯]— (2-甲氧基乙基）-1Η-吡唑_4_甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯 胺（0.756 g，34_5%)。C17H24C1N303之ES-HRMS m/e計算值 119I06.doc -162- i S ：) 1351403 (M+H+) 353.1579,實驗值 353.1576。 步驟6 :製備反式2'-(2-甲氧基乙基）_2，η_[1，3·]聯吡唑-4，-甲 酸（5 -乙酿胺基-金剛烧-2-基）-蕴胺 將60〇/〇氫化鈉（0.160 g，4 mmol)添加至5-氣-1-(2-甲氧基 乙基）-1Η-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷_2_基）_醯胺（0.177 g， 0.500 mmol)及吡唑（0.280 g，4.113 mmol)於無水 N，N-二甲 基甲醯胺（26 mL)中之溶液中。在預熱油浴中將溶液加熱 至120 C持縯20 h。使溶液冷卻至室溫且用水（〖mL)及 N^Cl水溶液（1 mL)中止。因為未發生沉澱，所以用二氣 曱烷（2x50 mL)萃取水相。將有機萃取物合併，經無水 NajCU乾燥，過濾且在加熱（〜1〇{rc)下真空濃縮以移除過 量N，N-二甲基甲醯胺。藉由矽膠管柱層析法（以5%甲醇/二 氯甲烷溶離）純化產物以提供呈白色固體狀之反式2，_(2_曱 氧基乙基）-2Ή-[1，3’]聯吡唑甲酸（5_羥基_金剛烷_2_基）_ 醯胺（0.125 g，65%)。c2〇H27N5〇3 之 ES-HRMS m/e計算值 (M+H+) 408.2006，實驗值 408 2〇〇3。 實例74 反式1-(2-甲氧基乙基）_5_三氟甲基_1H-吡唑_4甲酸（5•羥 基•金剛烷-2-基）-醯胺
119106.doc -163 - 1351403 流下攪拌2 h且接著在減壓下濃縮溶液以移除甲醇。接著 用6.0 N HC1水溶液小心酸化殘餘物。用二氣曱烷（3x25 mL)萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物經無水 MgS〇4乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈橘黃色油狀之丨_(2_ 甲氧基乙基）-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸（0.183 g，71%)， 其未經進一步純化而使用。質譜：m/z: 239 〇 (M+i)。 步驟4 :製備反式1-(2-曱氧基乙基）_5_三氟甲基_1H_吡唑_ 4-甲酸（5-羥基-金剛烷_2_基）-醯胺 將1-(2-曱氧基乙基）_5·三氟甲基_1H_吡唑_4_曱酸（0.180 g，0.756 mmol)溶於無水二氯曱烷（4 mL)與無水N，N_二甲基 甲驢胺（1 mL)之混合物中。將二異丙基乙胺（K1 mL，6_31 mmol)及四氟删酸〇_(n- 丁二醯亞胺基pm%四曱 錄（0.280 g，0.93 mmol)添加至溶液中。室溫下攪拌溶液3 h ’接著藉由LC-MS分析等分試樣，顯示完全轉變成活性 酿。接著添加反式4-胺基-金剛烷-i-醇氫氣酸（中間物2， 〇·160 g，0.785 mmol)。攪拌溶液 24 h，接著用水（20 mL)中 止反應。用二氯曱烧（2x50 mL)萃取水層。將有機萃取物 合併且用水（2x20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，經無水MgS04 乾燥’過渡且真空濃縮以提供呈橘黃色油狀之粗物質。藉 由石夕膠管柱層析法（以二氯甲烧至5〇/〇至丨〇0/〇曱醇/乙酸乙酯 梯度溶離）純化粗物質以提供呈白色固體狀之反式1_(2_甲 氧基乙基）·5-三氟甲基-1H-吡唑-4-曱酸（5-羥基·金剛烷-2- 基）-酿胺（0.073 g，25°/。）。C18H24F3N303 之 ES-HRMS m/e 計 算值（M+H+) 410.1662,實驗值 410.1662。 H9106.doc -165- 1351403 實例75 反式2’-(2-甲氧基乙基）_2，11_【1，3，]聯吡唑_4，_甲酸（5_乙醯胺 基-金剛烧-2-基）·醯胺
• 步驟1 : (2-甲氧基乙基肼 在冰水浴中於〇°C下將丨_溴_2甲氧基乙烷（i8 8 mL，〇 2〇 mmol)經20分鐘逐滴添加至單水合肼（89 4 mL，8 〇〇 mm〇i) 於乙醇（12〇 mL)中之溶液中。接著使反應溫至室溫且攪拌 40分鐘且接著在預熱油浴中加熱至45它持續丨2小時。接著 使反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙醇。剩餘水層用二氯甲 燒（2 xl 00 mL)及乙醚（2 XI 〇〇 mL)來萃取。將有機層合併且 φ 經無水Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮以提供呈無色油狀之（2-甲氧基乙基）-耕（8.0 g, 50%)。 步驟2 · 5-胺基-1-(2 -甲氧基乙基）-1 Η-»比唾-4-曱酸乙酯 將（乙氧基亞甲基）氛基乙酸乙醋（14.36 g，84.9 mmol)添 加至（2-甲氧基乙基）·肼（9·〇 g，99.9 mmol)於乙醇（170 mL) 中之溶液中。在預熱油浴（90。(：）中加熱溶液至回流持續24 h。使反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙醇。將殘餘物溶於 二氣甲烷（〜100 mL)中且用水（1〇 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌。 將有機層經無水NaJCU乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈紅 119106.doc -166 - 1351403 色油狀之5·胺基-l-(2_甲氧基乙基）_m_吡唑_4甲酸乙酯 (17.8 g，98%)，其未經進一步純化而使用。質譜：m/z: 214.0 (M+1) 〇 步驟3 : 5-氯-1-(2-曱氧基乙基）_1H_吡唑_4_曱酸乙酯 〇C下經10分鐘將5-胺基-1-(2-甲氧基乙基）_1H_。比唑_4_ 甲酸乙酯（17.8 g，83.4 mmol)添加至亞硝酸第三丁酯（176 mL，133.4 mmol)、無水氣化亞銅（13 55 g，136 9 mm〇I)及 無水乙腈（160 mL)之混合物中。室溫下攪拌反應混合物i h ’接著70 C下撥拌2 h。接著將混合物冷卻至室溫且小心 傾倒至6.0 N HC1水溶液（85 mL)中。用二氣曱烷（3x150 mL)萃取水層。將經合併之有機萃取物合併，經無水 NazSCU乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈綠色油狀之粗物 質。藉由矽膠管柱層析法（以乙酸乙酯/己烷溶離，使用3:7 至1:〇梯度）純化產物以提供呈淡黃色油狀之5_氣曱氧 基乙基）-1Η-吡唑_4_甲酸乙酯（8.5i g，44%)。質谱：m/z: 233·0 (M+1) 〇 步驟4 : 氯-1-0甲氧基乙基）-1Η-吡唑-4-曱酸 將氫氧化链（1‘21 g，50.4 mmol)添加至5-氣-1-(2-曱氧基 乙基）-1Η-吡唑-4-甲酸乙酯（8.51 g，36.6 mmol)於曱醇（37 mL)及水（37 mL)中之溶液中。回流下攪拌反應混合物3 h， 且接著在減壓下濃縮溶液以移除曱醇。接著用6.〇 n HC1水 溶液小心酸化殘餘物。用二氣甲烷（3 X50 mL)萃取所得混 合物。將經合併之有機萃取物經無水Na2S04乾燥，過濾且 真空濃縮以提供呈白色固體狀之5_氣_1_(2_甲氧基乙基； 119106.doc -167- 1351403 1H-吡唑-4-甲酸（6.93 g，92〇/〇)。質譜：m/z: 2〇5 3 (M+1)。 步驟5 :反式5_氣-1-(2-甲氧基乙基）_1H_吡唑_4甲酸乙 酿胺基-金剛烧-2-基）-酿胺 將5-氣-1-(2_曱氧基乙基）_11{_吡唑_4曱酸（178 〇 87〇 mmol)溶於無水二氯甲烷（1 mL)與無水N，N_二甲基曱醯胺 (3·5 mL)之混合物中。將N，N_二異丙基乙胺（1 21 mL，7〇〇 mmol)及四氟硼酸〇-(N_丁二醯亞胺基卜丨，^，^四甲錁（289 mg，0.960 mmol)添加至溶液中。室溫下攪拌溶液4 h ,接 著藉由LC-MS分析等分試樣，顯示完全轉變成活性酯。接 著添加反式N-(4-胺基-金剛烧_ 1 _基）_乙酸胺（實例中製 備，200 mg，0.960 mmol)。攪拌溶液24 h，接著用水（20 mL)中止反應。用—氯甲烧（2><50 mL)萃取水層。將有機萃 取物合併’經無水NaaSO4乾燥，過濾且真空濃縮以提供粗 物質。藉由矽膠管柱層析法（以二氣曱烷至4〇/〇甲醇/二氣甲 烧梯度溶離）純化粗物質以提供呈灰白色固體狀之反式5 _ 氣-1-(2-甲氧基乙基）_1H-吡唑-4-甲酸（5 -乙醯胺基-金剛烷_ 2-基）-醯胺（174 mg，50%)。C 丨9H27C1N403 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 395.1842，實驗值 395.1845。 步驟6 :反式2'-(2-甲氧基乙基）_2'H-[1,3，]聯吡唑-4'-甲酸 (5-乙醯胺基-金剛院-2-基）-醢胺 將氫氧化鈉水溶液（0.100 mL，1.20 mmol，5 0% w/w)添加 至反式5 -亂-1-(2-甲乳基乙基）_ΐΗ-π比α坐-4-甲酸（5 -乙酿胺 基-金剛烷-2-基）-醯胺（116 mg，0.300 mmol)及吡唑（61 mg， 〇·90 mmol)於N-甲基吡咯啶酮（1.5 mL)中之溶液中。在預 -168- 119106.doc c s > 1351403 熱油浴中將溶液加熱至120°C持續12 h。使溶液冷卻至室溫 且用水（1 mL)及NRtCl水溶液（1 mL)中止。因為未發生沉 赢，所以用一氯甲烧（2 X 50 mL)萃取水相。將有機萃取物 合併，經無水Na2S〇4乾燥，過濾且在加熱（約1〇〇。〇下真空 濃縮以移除過量NMP。藉由矽膠管柱層析法（以5%甲醇/二 氣曱烧溶離）純化產物以提供呈白色固體狀之反式2，_(2_甲 氧基乙基）-2’H-[l，3’]聯吡唑_4，_曱酸（5_乙醯胺基_金剛烷_2_ 基）-醯胺（77 mg，60%)。在某些情況下，殘餘nmp經由在 尚真空下加熱至1 00°C或藉由將殘餘物溶於乙酸乙酯中、 用水沖洗、經無水Na2S〇4乾燥、過遽且真空濃縮來移除。 C22H3〇N603 之 ES-HRMS m/e計算值（M+H+) 427.2452，實驗 值 427.2451。 實例76 反式2’-[2_(2_甲氧基乙氧基）_乙基】_2’h-[1，3’】聯β比嗤_4，_甲 酸（5-羥基金剛烷-2-基）-醯胺
步驟1 : [2-(2-甲氧基乙氧基）_乙基]_肼 在冰水浴中於0°C下將1-(2-溴乙氧基）-2-甲氧基乙烷 (13.6 mL，0.100 mol)經20分鐘逐滴添加至單水合肼（44.0 mL，1.00 mol)於乙醇（75 mL)中之溶液中。接著使反應溫 -169- 119106.doc 至室溫且攪拌5分鐘且接著在預熱油浴中加熱至4(rc持續 12小時。接著使反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙醇。剩餘 水層用二氣甲烷（2χ100 mL)及乙醚（2><100 mL)來萃取。將 有機層合併且經無水NajO4乾燥，過濾且濃縮以提供呈淡 汽色油狀之[2-(2-甲氧基乙氧基）-乙基]-肼（10.29 g，850/。）。 步驟2 : 5-胺基曱氧基乙氧基）_乙基]1H吡唑 甲酸乙酯 % 將（乙氧基亞曱基）氰基乙酸乙酯（6.43 g, 37.99 mmol)添 力口空 [2-(2·曱氧基乙氧基）-乙基]-肼（6.0 g，44.7 mmol)於乙 醇（77 mL)中之溶液中。在預熱油浴（9〇。〇)中加熱溶液至回 寺、、，只2 4 h使反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙醇。將殘 餘物溶於二氯甲烷（〜1(5〇 mL)中且用水（20 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌。將有機層經無水Ν^8〇4乾燥，過濾且真空濃縮 以提供呈橘黃色油狀之5_胺基甲氧基乙氧基乙 基]-1Η-吡唑_4_曱酸乙酯（1〇38 g，99%)，其未經進一步純 •化而使用。質譜：m/z: 258.0 (M+1)。 步驟3 : 5-氯-W2_(2_甲氧基乙氧基）·乙基]_ΐΗ4唾_4_甲 酸乙酯 〇 C下經10分鐘將5胺基曱氧基乙氧基）乙基]_ 坐4甲馱乙酯（1〇38 g，4〇3 mm〇1)添加至亞硝酸第 一丁 S曰（8.5 mL，64.5 mmol)、無水氣化亞銅（6 54 g，66 又 mmol)及無水乙腈⑽叫之混合物中。室溫下授拌反應淚 合物1 h，接著7〇。。下攪拌2 h。接著將混合物冷卻至室溫 且小心傾倒至6.0 N HC1水溶液（45叫中。用二氯甲炫 119106.doc -170- 1351403 (3x150 mL)萃取水相。將經合併之有機萃取物合併，經無 水NazSO4乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈油狀之粗物質。 藉由矽膠管柱層析法（以乙酸乙酯/己烷溶離，使用1:3至 1:〇梯度）純化產物以提供呈淡黃色油狀之5_氣_1_[2_(2_甲氧 基乙氧基）-乙基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（3·43 g，30%)。質 谱.tn/z: 277.0 (M+1)。 步驟4 : 5-氯-l-[2-(2-甲氧基乙氧基）·乙基]_1H_吡唑_4_甲酸 將氫氧化鋰（415 mg，17.3 mmol)添加至5-氣-l-[2-(2-甲 乳基乙乳基）-乙基]-1H-0比唾-4-曱酸乙醋（3.43 g，12.39 mmol)於甲醇（12 mL)及水（12 mL)中之溶液中。回流下攪 拌反應混合物3 h ’且接著在減壓下濃縮溶液以移除曱 醇。接著用6.0 N HC1水溶液小心酸化殘餘物。用二氣曱烷 (3 X 5 0 mL)萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物經無 水Na2S〇4乾燥，過濾且真空濃縮以提供呈白色固體狀之5_ 氮-曱氧基乙氧基）-乙基]。坐-4-甲酸（2.65 g， 86%)。質譜：m/z: 249.0 (M+1)。 步驟5 :反式5-氯曱氧基乙氧基）_乙基μΐΗ_吡唑 曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 將5_亂-1-[2-(2-甲氧基乙氧基）-乙基]_n。坐甲酸 (497 mg，2.00 mmol)溶於無水二氯曱烷（2 mL)與無水n，n_ 二曱基曱醯胺（8 mL)之混合物中。將ν,Ν-二異丙基乙胺 (2_8 mL，16.0 mmol)及四氟硼酸〇_(Ν_丁二酿亞胺基）_ 1，1，3,3-四甲錁（722 mg，2.40 mmol)添加至溶液中。室溫下 攪拌溶液3 h，接著藉由LC-MS分析等分試樣，顯示完全轉 -171 - 119106.doc 1351403 邊成活性酯。接著添加反式4_胺基_金剛烷_丨醇氫氯酸（中 間物2，489 mg，2.40 mmol)。攪拌溶液24 h，接著用水（20 mL)中止反應。用二氣曱烷（2χ5〇 mL)萃取水層。將有機萃 取物合併且用水（2x20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，經無水 NaaSO4乾燥，過濾且真空濃縮以提供粗物質。藉由矽膠管 柱層析法（以乙酸乙酯至5〇/〇且接著至1〇%曱醇/乙酸乙酯梯 度溶離）純化担物質以提供呈白色固體狀之反式5氯bp· (甲氧基乙氧基）-乙基]-1 Η-吼唾-4-甲酸（5-經基-金剛烧-2- 基;l· 酿胺（460 mg，58%)。C19H28C1N304 之 ES-HRMS m/e 計 算值（M+H+) 398.1841，實驗值 398.1842。 步驟6 :反式242-(2-甲氧基乙氧基）·乙基μ2Ή-[1，3']聯吼 唑_4·-甲酸（5-羥基金剛烷基）·醯胺 將氫氧化鈉水溶液（0.200 mL，3_79 mmol，50% w/w)添加 至5 -氯-1-[2_(甲氧基乙氧基）_乙基]_1H_D比唑_4_甲酸（5_羥 基-金剛烧-2-基）-醯胺（200 mg, 0.500 mmol)及 〇比唾（1〇3 mg, 1.5 mmol)於N-甲基吡咯啶酮（3 mL)中之溶液中。在預熱油 浴中將溶液加熱至120°C持續24 h。使溶液冷卻至室溫且用 水（2 mL)及ΝΗβΙ水溶液（2 mL)中止。因為未發生沉澱， 所以用二氯曱烧（2x50 mL)萃取水相。將有機萃取物合 併’經無水NajO4乾燥’過濾且在加熱（〜1〇〇。〇)下真空濃 縮以移除過量NMP。藉由矽膠管柱層析法（以5%曱醇/二氣 曱烷溶離）純化產物以提供呈無色油狀之反式2，-[2-(2-曱氧 基乙氧基）-乙基]-2Ή-[1，3']聯吼嗤-4’-甲酸（5-經基金剛烧_ 2-基）-醯胺（142 mg，66°/。）。C22H31N504 之 ES-HRMS m/e 計 119106.doc •172- 1351403 算值（M+H+) 430.2449，實驗值 430.2449。 實例77 反式1-(2-第三丁氧基乙基）_5_三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醢胺
步驟1 : 2-(2-溴乙氧基）-2-甲基丙烷 將2-溴乙醇（14.1 mL，200 mmol)、二氣曱烷（35 mL)及濃 硫酸（1 mL)添加至具有攪拌棒之高壓燒瓶中。在乾冰/丙酮 浴中使燒瓶冷卻至-78°C。在另一冷卻至-78。(：之燒瓶中冷 凝2-曱基丙稀（〜50 mL)。接著將2-甲基丙烯添加至含有2-溴乙醇之燒瓶中。密封燒瓶且在室溫下攪拌48 h。此刻， _ 在乾冰/丙酮浴中使燒瓶冷卻至-78°C。打開燒瓶且將其小 心傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL)中。用二氣甲炫 (2x50 mL)及己烧（1x50 mL)萃取水層。將有機層合併且經 無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以提供呈無色油狀之2_(2_漠 乙氧基）-2-曱基丙烷（35 g，97%)。 步驟2 : (2-第三丁氧基乙基）-肼 在冰水浴中於0°C下將2-(2-溴乙氧基）-2-曱基丙烷（m mL，0.075 mol)經20分鐘逐滴添加至單水合肼（36.〇 mL， 0·750 mol)於乙醇（70 mL)中之溶液中。接著使反應溫至室 119106.doc -173- 1351403 溫且攪拌5分鐘，且接著在預熱油浴中加熱至40〇c持續4小 時。接著使反應冷卻至室溫且濃縮以移除乙醇。將水（20 mL)添加至燒瓶中且用乙醚（2xi〇〇 mL)萃取水層。將有機 層合併且經無水Na2S04乾燥’過濾且濃縮以提供呈無色油 狀之（2-第三丁氧基乙基）_肼（6.05 g，6。 步驟3 : 1_(2 -第三丁氧基乙基）-5-三氟甲基_ iH-〇比唑-4 -甲 酸乙酯 將3-N，N-二甲胺基-2-三氟乙醯基丙烯酸乙酯（中間物4, 400 mg，1.67 mmol)添加至（2-第三丁氧基乙基）_肼（260 mg， 1 ·96 mmol)於乙醇（4 mL)中之溶液中。在預熱油浴（9〇。〇)中 加熱溶液至回流持續24 h。使反應冷卻至室溫且濃縮以移 除乙醇。將殘餘物溶於二氯甲烷（5〇 mL)中且用水（20 mL) 及鹽水（10 mL)洗滌。將有機層經無水Na2S04乾燥，過濾 且真空濃縮以提供呈橘黃色油狀之1 _(2_第三丁氧基乙基）_ 5-三氟甲基-1Η-»比嗤-4-甲酸乙酯（620 mg, >99%)，其未經 進一步純化而使用。質譜：m/z: 309.2 (M+1)。 步驟4 : 1-(2-第三丁氧基乙基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-曱酸 將氫氧化經（67 mg, 2.8 mmol)添加至1_(2_第三丁氧基乙 基）-5-三氟甲基-if比唑-4-甲酸乙酯（620 mg，2.0 mmol)於 曱醇（2 mL)及水（2 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流 下授拌4 h且接著在減壓下濃縮溶液以移除曱醇。摔著用 6.0 N HC1水溶液小心酸化殘餘物。用二氣曱烧（2x30 mL) 萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物經無水Na2S〇4乾 燥，過濾且真空濃縮以提供呈紅色油狀之1_(2-第三丁氧基 -174- 119106.doc (5 ) 乙基）-5-三氟甲基-1H-咄唑_4-甲酸（425 mg，75%)，其未經 進一步純化而使用。 步驟5 :反式1-(2-第三丁氧基乙基）_5_三氟曱基_1H吡唑_ 4-甲酸（5-羥基-金剛烷_2_基）_醯胺 將1-(2-第三丁氧基乙基）_5_三氟甲基_1H吡唑_4_甲酸 (425 mg，ΐ·5ΐ mmol)溶於無水二氣甲烷（15 mL)與無水 N，N-二曱基甲醯胺（6 mL)之混合物中。將N，N_二異丙基乙 胺（2.1 mL，12.0 mmol)及四氤硼酸〇_(N_ 丁二醯亞胺基）_ 1，1，3,3-四曱錄（548 mg, 1.82 mmol)添加至溶液中。室溫下 攪拌溶液3h，接著藉由LC-MS分析等分試樣，顯示完全轉 變成活性酯。接著添加反式4_胺基-金剛烷_丨_醇氫氣酸鹽 (中間物2，370 mg，1.82 mmol)。攪拌溶液24 h，接著用水 (20 mL)中止反應。用二氣甲烷（2x5〇 mL)萃取水層。將有 機萃取物合併且用水（2x20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，經無 水Na2S〇4乾燥，過濾且真空濃縮以提供粗物質。藉由矽膠 管柱層析法（以二氯曱烷至5〇/。至1〇〇/0甲醇/二氯甲烷梯度溶 離）純化粗物質以提供呈白色固體狀之反式1_(2_第三丁氧 基乙基）-5-三氟甲基_iH_吡唑-4_甲酸（5_羥基-金剛烷 基）-醯胺。使白色固體自熱的乙醚、二氣甲烷及甲醇 (99/1/0.1)中再結晶以提供呈白色固體狀之所需產物（135 mg，21°/。）。C21H3〇F3N303 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 430.2312，實驗值 430.2314。 實例78 反式2’-(3-曱氧基丙基）_2，h_[i，3，]聯吡唑-4，-曱酸（5-羥基-119106.doc -175- 1351403 金剛烧-2-基）-醯胺
OH 步驟1:肼曱酸第三丁酯 將無水硫酸鎂（〜2.0 g)及1 〇滴冰乙酸添加至肼基甲酸第 鲁三丁酯（10.0 g，75.6 mmol)於丙酮（75 mL，1.0 mol)中之溶 液中。在預熱油浴（〜8 5 °C)中加熱溶液至回流持續1 h。使 溶液冷卻至室温’過遽且真空濃縮以提供呈白色固體狀之 肼甲酸第三丁酯（12.0 g，92%)。質譜：m/z: 173.3 (M+1)。 步驟2 : Ν'-亞異丙基-N-(3-甲氧基丙基）_肼甲酸第三丁酯 將粉末狀虱氧化卸（1.98 g，35.3 mmol)及四丁基硫酸氫 銨（904 mg，2.72 mmol)添加至肼甲酸第三丁酯（4 67 g， 籲 27.16 mmol)於甲苯（90 mL)中之溶液中。在預熱油浴中將 溶液加熱至50 C且經45分鐘逐滴添加1 _溴_3- f氧基丙烧 (3.67 mL，32.6 mmol)。接著將溶液加熱至8〇。〇持續3 h。 使溶液冷部至室溫且用水（3 X 15 〇 mL)洗滌直至水層為中 性。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮以提供 呈黏性油狀之Ν'-亞異丙基·N_(3_甲氧基丙基肼甲酸第三 丁 i曰（6.49 g，98%)，其未經進一步純化而使用。質譜： m/z: 245.4 (M+1)。 步驟3 : (3-甲氧基丙基肼二氫氯酸 I19l06.doc -176- 1351403 將2.0 N氫氯酸（27 mL)添加至N，-亞異丙基·ν_(3-甲氧基 丙基）-肼曱酸第三丁酯（6_49 g，26.6 mmol)於四氫呋喃（50 mL)中之溶液中。在預熱油浴中加熱溶液至回流（〜8〇〇c )持 續3 h。使溶液冷卻至室溫且真空濃縮以移除四氫呋喃。 將甲苯（200 mL)添加至水層中且經由真空濃縮（此重複額外 兩次）移除水以提供呈淡黃色黏性固體狀之（3 _曱氧基丙 基）-肼二氫氣酸（4.65 g，96%)’其未經進一步純化而使 用。 ® 步驟4 : 5-胺基-1-(3-甲氧基丙基比嗤-4-甲酸乙酯 將（乙氧基亞甲基）氰基乙酸乙醋（3_89 g，23.0 mmol)添加 至（3 -甲氧基丙基）-肼二氫氣酸（4.5 g，25_4 mmol)及乙酸納 (4.6 g，5 6.0 mmol)於乙醇（38 mL)中之溶液中。在預熱油浴 (90°C )中加熱溶液至回流持續24 h。使反應冷卻至室溫且 濃縮以移除乙醇。將殘餘物溶於二氣甲烷（〜丨0〇 mL)中且 用水（30 mL)洗滌。將有機層經無水Na2S04乾燥，過據且 φ 真空濃縮以提供呈橘黃色油狀之5-胺基-1-(3-甲氧基丙基）_ 1H-。比嗤-4-甲酸乙酯（5.01 g，96%)，其未經進一步純化而 使用。質譜：m/z: 228.4 (M+1)。 步驟5 : 5-氯-1-(3-甲氧基丙基）_1H-吡唑-4-甲酸乙酯 將無水氯化亞銅（3.73 g，37.7 mmol)及乙酸（2.6 mL，46.0 mmol)添加至5_胺基，i_(3_甲氧基丙基）_1H_吡唑_4_ f酸乙 酯（5 _22 g，23.0 mmol)於無水乙腈（46 mL)中之混合物中。 在冰水浴中將混合物冷卻至0〇C，此後經1 〇分鐘添加亞石肖 酸第二丁醋（4·9 mL，36_8 mmol)。使溶液溫至室溫且授拌4 119106.doc -177- 1351403 h。將6.0 N氫氯酸（20 mL)小心添加至溶液中。用二氣曱烷 (2x100 mL)萃取水層。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾 燥，過渡且真空7辰縮以提供粗物質。藉由石夕膠管柱層析法 (以1:1之乙酸乙酯/己烷溶離）純化產物以提供呈橘黃色油 狀之5 -氯-1-(3 -曱氧基丙基）。坐_4甲酸乙酯〇 71 g, 30%)。質譜：m/z: 247.3 (M+1)。 步驟6 : 5-氯-1-(3-甲氧基丙基）_1H_吡唑_4_曱酸 將氫氧化鋰（235 mg，9.8 mm〇i)添加至^氣心兴弘甲氧基 丙基）-1Η-吡唑-4-曱酸乙酯〇 71 g，7 〇 mm〇1)於甲醇（7 mL) 及水（7 mL)中之溶液中。回流下攪拌反應混合物3 h，且接 著在減壓下濃縮溶液以移除甲醇。接著用6 〇 N HC1水溶液 小心酸化殘餘物。用二氣曱烷（2x5〇 mL)萃取所得混合 物。將經合併之有機萃取物經無水Na2S〇4乾燥，過濾且真 空濃縮以提供呈橘黃色固體狀之弘氯4^3甲氧基丙基> lH-α 比嗤-4-甲酸（1.35 g，88%)。質譜：m/z: 219 3 (M+1)。 步驟7 :反式5-氯-1-(3_甲氧基丙基）_1H_吡唑甲酸（5_羥 基-金剛炫>-2-基）-醯胺 將5-氯-1-(3-甲氧基丙基）心心比唑_4甲酸（5〇〇 mg，229 mm〇1)溶於無水二氣甲烷（23 mL)與無水n，n二甲基曱醯 胺（9 mL)之混合物中。將N，N_二異丙基乙胺（321832 mmol)及四氣硼酸〇_(N_ 丁二醯亞胺基四甲錁（827 mg，2.75 mmol)添加至溶液中。$溫下授拌溶液3 h，接著 精由LC-MS分析等分試樣，顯示完全轉變成活性§旨。接著 添加反式4-胺基-金剛烷_丨_醇氫氯酸（中間物2，6〇6瓜匕 119106.doc -178- (s 1351403 2·97 mmol)。攪拌溶液24 h，接著用水（20 mL)中止反應。 用二氣曱烷（2x50 mL)萃取水層。將有機萃取物合併且用 水（2x20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌，經無水Na2S04乾燥，過 濾且真空濃縮以提供粗物質。藉由石夕膠管柱層析法（以75〇/〇 乙酸乙酯/己烧至乙酸乙酯梯度溶離）純化粗物質以提供呈 白色固體狀之反式5-氯-1-(3-甲氧基丙基）-1Η-吡唑-4-甲酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（452 mg，53%)。C18H26C1N303 之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 368.1736，實驗值 ® 368.1733 ° 步驟8:反式2'-(3-甲氧基丙基）-2，11-[1，3，]聯吡唑-4，-曱酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 將氫氧化鈉（87 mg，2.18 mmol)及水（0.1 mL)添加至5-氯-1-(3-曱氧基丙基）-iH-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯 胺（200 mg，0.544 mmol)及吡唑（74 mg，1.09 mmol)於N-甲 基°比略咬S同（3.5 mL)中之溶液中。在預熱油浴中將溶液加 φ 熱至120 C持續16 h。使溶液冷卻至室溫且用水（1 mL)及 NH4C1水溶液（1 mL)中止。因為未發生沉澱，所以用二氯 曱烷（2X50 mL)萃取水相。將有機萃取物合併，經無水 Na1 2S〇4乾燥，過濾且在加熱1〇〇。〇下真空濃縮以移除過 -179- 1 NMP °藉由矽膠管柱層析法（以5%曱醇/二氣甲烷溶離） 純化產物以提供呈白色固體狀之反式2，_(3曱氧基丙基）_ 2 H-[l，3 ]聯吡唑_4、曱酸（5羥基-金剛烷_2基）_醯胺（1〇8 mg，5〇%)。在某些情況下，殘餘NMP經由在高真空下加熱 至1 〇〇 C或藉由將殘餘物溶於乙酸乙酯中、用水沖洗、經 119106.doc 1351403 無水Na2S〇4乾燥、過濾且真空濃縮來移除。之 ES-HRMS m/e 計算值（M+H+) 400.2343，實驗值 400.2342。 實例79
反式2，-(3-甲氧基丙基吡唑_4，_曱酸（5•乙醯胺 基-金剛烧-2-基）-酿胺
步驟1 :反式5-氣-1-(2_曱氧基丙基）_1H_吡唑_4甲酸（5_乙 醯胺基-金剛烧_2_基）_醯胺 將5-氣-1-(2-甲氧基丙基）_1H-吡唑-4-甲酸（實例78步驟6 中製備；190 mg，0.872 mm〇l)溶於無水二氣曱烷（1 mL)與 無水N，N-二曱基曱醯胺（4 mL)之混合物中。將二異丙基乙 • 胺（1.4 mL，8.00 mm〇l)及四氟硼酸〇_(N•丁二醯亞胺基广 1,1，3,3-四曱錁（290 mg，0.960 mmol)添加至溶液中。室溫 下攪拌溶液3 h，接著藉由LC-MS分析等分試樣，顯示完全 轉變成活性酯。接著添加反SN_(4_胺基_金剛烷_丨_基）_乙 醯胺（實例43中製備，200 mg, 0.960 mmol)。擾拌溶液24 h，接著用水（20 mL)中止反應。用二氯甲烷（2χ5〇 mL)萃取 水層。將有機萃取物合併，經無水Nadh乾燥，過濾且真 空濃縮以提供粗物質。藉由矽膠管柱層析法（以二氯曱烷 至5 /〇甲醇/ —氯甲烧梯度溶離）純化粗物質以提供呈白色鬆 (s) U9106.doc •180- 1351403 軟固體狀之反式5_氯-1-(2-曱氧基丙基）-1 Η-吡唑_4_甲酸（5_ 乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺（200 mg，56%)。c20H29C1N4O3 之ES-HRMSm/e計算值（M+H+) 409.2001，實驗值409.2002。 步驟2 :反式2·-(3-甲氧基丙基）-2Ή·[1，3，]聯吡唑_4，-甲酸 (5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺 將氫氧化鈉水溶液（0.300 mL，5.68 mmol, 50% w/w)添加 至5 -氯-1-(2-甲氧基丙基）-ΐ Η-»比〇坐-4-曱酸（5 -乙醯胺基-金 剛烧-2-基）-酿胺（232 mg，0.57 mmol)及》比唾（155 mg, 2.27 ® mmol)於N-曱基吡咯啶酮（2.5 mL)中之溶液中。在預熱油 浴中將溶液加熱至12 0 C持續2 4 h。使溶液冷卻至室溫且用 水（1 mL)及ΝΗβΙ水溶液（1 mL)中止。因為未發生沉澱， 所以用二氯曱烧（2x50 mL)萃取水相。將有機萃取物合 併，經無水NaJO4乾燥，過濾、且在加熱（〜1〇〇。〇下真空濃 縮以移除過量NMP。藉由矽膠管柱層析法（以5%曱醇/二氯 甲烧溶離）純化產物以提供呈白色固體狀之反式2，_(3_曱氧 φ 基丙基兴2'11·^1，3’]聯吡唑-4，-甲酸（5-乙醯胺基.金剛烷_2_ 基）-醯胺（170 mg, 69%)。在某些情況下，殘餘^^乂？經由在 咼真空下加熱至l〇〇°C或藉由將殘餘物溶於乙酸乙酯中' 用水沖洗、經無水NaJO4乾燥、過濾且真空濃縮來移除。
CuHnN6。3 之 ES-HRMS m/e計算值（m+H+) 441.26〇9，實驗 值 441.2609。 實例80 反式1-環丙基-5-三氟曱基吡唑_4_曱酸（5羥基，金剛 烷-2-基）-醯胺 119106.doc -181 - c s ) 1351403
將裱丙基-5-三氟甲基_1H•吡唑·4_甲酸（中間物6, 29ι爪§, 1.33 mmol)/奋於無水二氯曱烷（12 mL)與無水(3瓜匕) 之混合物中，且添加TSTU (481 mg，K6 mm〇1)。接著將 φ DIPEA (1·4 mL，8 mm〇i)添加至以上混合物中。攪拌混合 物2 h後，添加反式4_胺基_金剛烷_丨醇（268叫，16 mmol，中間物2)。攪拌隔夜後，添加水且分離有機層。用 二氣甲烷萃取水層兩次。將經合併之有機層在真空下乾 燥。藉由使用10-100%乙腈/水梯度之C_ 1 8逆相製備型 HPL C純化粗混合物以產生反式環丙基三氟曱基_1 h_ n比。坐-4-甲酸（5-經基-金剛烧-2-基）_醯胺（254 mg, 52%)。 Ci8H22F3N3〇2 之 LRMS m/z 計算值（M+H) 370.2，實驗值 • 370.2。 實例81 反式5-氯-1-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸（5_羥基金剛烷_2基）_ 醯胺
119106.doc -182- 1351403 步驟1 :合成5-胺基-1-環丙基-1H-D比唾-4-曱酸乙自旨與3-胺 基-1-環丙基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯之混合物 攪拌在60 mL乙醇中含有環丙基肼氫氯酸鹽（未經進一步 純化之中間物5 ; 3.65 g，33.67 mmol)、（乙氧基亞甲基）_氰 基乙酸乙酯（5.69 g，33.67 mmol)及無水乙酸納（2.03 g， 33.67 mmol)之混合物且回流隔夜。使溶液冷卻至室溫，且 添加水及二氯曱烷。用二氣甲烷萃取經分離之水相三次。 將經合併之有機相用水及鹽水溶液連續洗蘇，且經硫酸鈉 乾燥並過滤。真空移除溶劑，且藉由以0-2%曱醇/二氯甲 烷梯度溶離之急驟層析法純化粗殘餘物以產生5-胺基-1-環 丙基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯（先溶離）與3-胺基-1-環丙基_1H_ 吡唑_4-曱酸乙酯（稍後溶離）之混合物（兩種異構體：總共 2 · 0 3 g ’ 3 1 °/〇 ) ’其未經進一步分離而以混合物形式使用。 C9H13N302 之 LRMS m/z 計算值（M+H) 196.1，實驗值 196.1。 步驟2 :合成5 -氣-1-環丙基-1Η-ηΛ^ -4-曱酸乙醋與3_氯-1-環丙基-1Η-吡唑-4-曱酸乙酯之混合物 在0 C下將5-胺基-1-環丙基- lH-aita坐-4-曱酸乙醋命3 -胺 基-1-環丙基- 坐-4-曱酸乙g旨之混合物（來自上一步）於 無水乙腈（20 mL)中之溶液添加至亞硝酸第三丁自旨（2.03 mL，15.3 8 mmol)、氣化亞銅（1.52 g，15.38 mmol)及無水乙 腈（30 mL)之混合物中。室溫下攪拌反應混合物1 h，且接 著60°C下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫且傾倒至6 N HC1 (2〇 mL)中’且用二氣甲烷萃取。用二氣甲烷萃取水相三 119106.doc -183- 1351403 次。將經合併之有機相真空濃縮後，藉由以10—20%乙酸乙 酯/己烷梯度接著以20%乙酸乙酯/己烷溶離之急驟層析法 純化粗殘餘物以產生5 -氯-1-環丙基-1Η-°比嗤-4-甲酸乙酯 (先〉奋離’ 296 mg ’ 13%)及3 -亂-1-¾丙基-1Η -〇比嗓-4 -曱酸 乙醋（後溶離，159 mg，7%)。C9HUC1N202 之 LRMS m/z計 算值（M+H) 215.1，實驗值 215.1。 步驟3 :合成5-氯-1-環丙基-1H-吡唑-4-曱酸 將 LiOH (40 mg，1.66 mmol)添加至 5-氣-1-環丙基-1H-0比 °坐-4-曱酸乙醋（296 mg，1.38 mmol)於甲醇（15 mL)及水（15 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌隔夜且接著 在減壓下濃縮以移除曱醇。將殘餘物用水稀釋，用濃氫氣 酸酸化至pH=2且用乙酸乙酯萃取。真空蒸發有機萃取物以 產生5-氯-1-環丙基比嗤-4-曱酸（242 mg，930/〇)，其未 經進一步純化而使用。 步驟4 :合成反式5_氣-丨_環丙基_1H_吡唑_4-甲酸（5_羥基_ 金剛烷-2-基）-醯胺 將5-氣-環丙基-iH_吡唑_4_曱酸（242 mg，L3 mmol)溶於 無水二氯甲烷（8 mL)與無水DMF (2 mL)之混合物中且添加 TSTU (318 mg，1.56 mmol)。接著將DIPEA (1.4 mL，7.8 mmol)添加至以上混合物中。攪拌混合物2 ，添加反式 4-胺基-金剛烷-1_醇氫氯酸鹽（318 mg，1 56 mmol，中間物 2)。攪拌隔夜後，添加水且分離有機層。用二氯甲烷萃取 水層兩次。將經合併之有機層在真空下乾燥。藉由使用 1 0-90%乙腈/水梯度之c_ i 8逆相製備型HpLc純化粗混合物 119106.doc •184· 1351403 以產生反式5-氣-1-¾丙基-1Η-π比唾甲酸（5 -經基-金剛燒_ 2-基）-醯胺（200 mg，46%)。C17H22ClN3〇2之 LRMS m/z計算 值（M+H) 336.1，實驗值 336.1。 實例82 反式2，-環丙基-2’H-[1，3’]聯吡唑_4，_甲酸（5-羥基·金剛烷_2_ 基）-醯胺
在氮下在冰水浴中於〇°C下將氫化鈉（礦物油中60%分散 液；115 mg，2.86 mmol)添加至吡唑 〇95 mg，2.86 mmol)於 無水DMF (25 mL)中之溶液中，且將混合物加熱至4〇。〇持 續1 h。添加反式5-氣-1-環丙基_1Η_β比峻冰甲酸（5_經基-金 剛烷-2-基）-醯胺（12〇 mg，〇 36 mm〇1)且在11〇。〇下加熱混合 •物48小時且接著冷卻。真空蒸發DMF後，添加水及乙酸乙 酯。分離有機層，且用乙酸乙酯萃取水相三次。真空濃縮 經合併之有機相且藉由使用1〇 6〇%乙腈/水梯度之c_18逆 相製備型HPLC純化殘餘物以產生反式2，_環丙基 聯吡唑-4’-甲酸（5_羥基-金剛烷_2_基）醯胺（126 。 c20h25n5〇2 之 LRMS m/z計算值（M+H) 368 2，實驗值 368.2 ° 實例83 反式4-氣-2，_環丙基甲酸（5_經基-金剛 119106.doc • 185， 1351403 烷-2-基）_醯胺
在氮下在冰水浴中於〇。〇下將氳化鈉（60%於油中；57 mg, 1.43 mmol)添加至 4-氣-吡唑（148 mg，143 mmol)於無 鲁水DMF (25 mL)中之溶液中，且將混合物加熱至4〇。〇持續1 h。添加反式5-氯-1 -環丙基_ 1 η- °比吐-4-甲酸（5-經基-金剛 燒-2-基）-醯胺（60 mg，0.18 mm〇l)且在！1〇。〇下加熱混合物 隔夜且接著冷卻。真空蒸發DMF後，添加水及二氯曱烷。 分離有機層’且用二氯曱烷萃取水相三次。真空濃縮經合 併之有機相且藉由使用10-90%乙腈/水梯度之C-1 8逆相製 備型HPLC純化殘餘物以產生反式4-氯-2，-環丙基-2Ή-[1,3，] 聯°比嗤·4'-曱酸（5-經基-金剛烧_2-基）-醯胺（56 mg，77%)。 鳙 C2〇H24C1N5〇2 之 LRMS m/z 計算值（M+H) 402.2，實驗值 402.2 ° 實例84 反式1-環丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金 剛烷-2-基）-醯胺
步驟1 :合成環丙基甲基_肼 室脈下伴蚣攪拌經2〇分鐘將溴曱基_環丙烷（7」^ 556 二。1)逐滴添加至水合肼(13 9 g，277 _。1}中。室溫下持 '·’只攪拌1小時。接著將溶液加熱至5〇。匚且授摔1 h。使反應 此口物冷卻至至溫且用乙醚萃取三次。將乙趟層合併且真 空濃縮以提供呈無色油狀之環丙基甲基肼（32 67%)， 其未經進一步純化而使用。 步驟2 .合成1-環丙基甲基_5_三氟甲基_1H-吡唑4-曱酸乙酯 在 10 mL Personal Chemistry 微波處理管（Biotage AB，
Sweden)中將三乙胺（0·35 mL，2 52 mm〇1)及環丙基曱基肼 (72 mg，0.84 mmol)依次添加至3_N，N_二甲胺基_2三氟乙 醯基丙烯酸乙酯（中間物4，2〇〇 mg，〇·84 mm〇1)於乙醇（4 mL)中之溶液中。將處理管用隔膜密封且使用pers〇nai
Chemistry微波合成系統（Bi〇tage AB，Sweden)使其在 160°C 下經受1 5 0 W微波照射3 0分鐘。減壓下蒸發乙醇。使剩餘 混合物分溶於二氯甲烷與水之間，且用二氯甲烷萃取水相 二次。將有機相合併，真空濃縮且藉由使用i 〇_9〇〇/。乙腈/ 水梯度之C-18逆相HPLC純化以產生1-環丙基甲基_5-三氟 曱基-1H-"比唑-4-甲酸乙酯（120 mg，54%)。C"H14F3N202之 LRMS m/z 計算值（M+) 263.1，實驗值 263.1。 步驟3 :合成1-環丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸 將LiOH (1 3 mg，0.54 mmol)添加至1-環丙基甲基-5-三氟 甲基-1Η-σ比。坐-4-甲酸乙酯（120 mg，0_46 mmol)於甲醇（5 119I06.doc -187- 1351403 mL)及水（5 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌 隔夜且接著在減壓下濃縮溶液以移除曱醇。用水稀釋殘餘 物且用濃氫氣酸將溶液酸化至pH=2。接著用乙酸乙酯萃取 所得混合物三次。真空濃縮經合併之有機層以產生丨_環丙 基曱基-5-三氟曱基-1Η-°比唾-4 -甲酸（100 mg，93%)，其未 經進一步純化而使用。 步驟4 :合成反式1-環丙基甲基-5_三氟甲*_1H_吡唑_4甲 酸（5-羥基-金剛烷-2-基）·醯胺
將環丙基曱基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-曱酸（1〇〇 mg，0.43 mmol)溶於無水二氯曱烷（12 mL)與無水DMF (3 mL)之混合 物中’且添加TSTU (151 mg, 0·52 mmol)。接著將DIPEA (0.45 mL，2.5 8 mmol)添加至以上混合物中。將混合物授拌 2 h後’添加反式4-胺基-金剛烧-1-醇（87 mg, 0.53 mmol， 中間物2)。攪拌隔夜後，添加水且分離有機層。用二氯曱 烧卒取水層兩次。真空乾無經合併之有機層。藉由使用2_ 60%乙腈/水梯度之C-18逆相製備型HPLC純化粗混合物以 產生反式1-¾丙基甲基-5-三氟曱基-1H-0比0坐-4-曱酸（5 -經 基-金剛烧-2-基）-醯胺（26 mg，16%)。C19H24F3N302之 LRMS m/z計算值（M+H) 384.2，實驗值 384.2。 實例85 反式1-(2-經基-1,1-二曱基-乙基）-5-三I曱基-1H-0比峻-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）_醯胺 119106.doc -188,
c S 1351403
OH 步驟1 :合成N'-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-肼甲酸第三丁酯
室溫下將N-(第三丁氧羰基）_3_(4_氰基苯基）_噁吖丙啶 (CAS #: 1 50884-56-3 ’ 購自 Acros，5.17 g，21 mmol)於無水
乙醚（20 mL)中之溶液添加至2_胺基_2_甲基_丙卜醇〇 78 g，20 mmol)於無水乙醚（20 mL)中之溶液中。室溫下攪拌 反應混合物2小時。減壓下蒸發乙醚且藉由以3_5%甲醇/二 氯甲院梯度溶離之急驟層析法純化殘餘物以產生Νι_(2-經 基二甲基-乙基)-肼曱酸第三丁酿(1·63 g，4〇%)，其未 經進一步純化而使用。 步驟2:合成2-肼基-2-甲基-丙-1-醇三氟&酸鹽
CF3COOH DCM ~^~N，snh3+ cf3coo- r\ 將三氟乙酸（4 mL)添加至N’-(2-羥基、la二甲基_乙基）_ 肼甲酸第三丁酯（490 mg，2.4 mmol)於二氣甲烷（4 mL)中之 溶液中。室溫下授摔混合物丨小時。真空濃縮反應混合物 119106.doc -189- 1351403 以產生2-肼基-2-甲基-丙-1-醇之三氟乙酸鹽（520 mg，定 量），其未經進一步純化而使用。 步驟3 :合成1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
OH
UOH MeOHIHp N 回流
NE^, BDH 微波-f3c n. + H3N-N、°H 、〇h 在 25 mL Personal Chemistry微波處理管（Biotage AB， Sweden)中將三乙胺（1.6 mL，12 mmol)及2-肼基-2-甲基-丙-1-醇之三氟乙酸鹽（520 mg, 2.4 mmol)依次添加至3-N，N-二 甲胺基-2-三氟乙醯基丙烯酸乙酯（中間物4，574 mg, 2.4 mmol)於乙醇（8 mL)中之溶液中。將處理管用隔膜密封且 使用 Personal Chemistry 微波合成系統（Biotage AB, Sweden)使其在160°C下經受150 W微波照射1小時》減壓下 鲁 蒸發乙醇。使剩餘混合物分溶於二氯甲烧與水之間，且用 二氯曱烷萃取水相三次。將有機相合併，真空濃縮且藉由 以0-40%乙酸乙酯/己烧梯度接著以40%乙酸乙酯/己烷溶離 之石夕膠層析法純化以產生1 -(2-經基-1，1 -二甲基-乙基）_5-三 氟曱基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯（328 mg，49%)。 之 LRMS m/z計算值（M+H) 281.1，實驗值 281.1。 步驟4 :合成]_-(2_經基-1，1-二甲基-乙基）_5_三氟甲基 。比唾-4 -甲酸 cf3coq 119106.doc 190-
將 LiOH (34 mg，1.4 mmol)添加至 1-(2-羥基-ΐ，ι_二甲基-乙基）-5-二氟甲基_1H-吡唑-4-甲酸乙酯（328 mg，1.17 mmol)於甲醇（5 mL)及水（5 mL)中之溶液中。將反應混合 物在回流下擾拌隔夜且接著在減壓下濃縮溶液以移除甲 醇。用水稀釋殘餘物且用濃氫氯酸將溶液酸化至pH=2。接 著用乙酸乙酯萃取所得混合物三次。真空濃縮經合併之有 機萃取物以產生1-(2-經基-1,1-二甲基·乙基）_5-三氟甲基_ 1H-吡唑-4-曱酸（280 mg，95%)，其未經進一步純化而使 用。 步驟5 :合成反式1-(2-羥基-l，l-二曱基-乙基）_5_三氟甲基_ 1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 將1-(2-羥基-1,1-二曱基-乙基）_5_三氟甲比唑_4_甲 酸（280 mg，1.1 mmol)溶於無水二氣甲烷（12 mL)與無水DMF (3 mL)之》tti合物中’且添加TSTU (403 mg，1.3 mmol)。接著 將DIPEA (1.2 mL，6.6 mmol)添加至以上混合物中。將混合 物攪拌2 h後，添加反式4-胺基-金剛烷_丨_醇（217 mg，1.3 mmol，中間物2)。攪拌隔夜後，添加水且分離有機層。用 二氯曱烷萃取水層兩次。真空下乾燥經合併之有機層。藉 由使用10-40%乙腈/水梯度之C-18逆相製備型HPLC純化粗 混合物以產生反式1-(2-羥基- l，l-二甲基-乙基）_5_三氟曱 基-1H-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金剛烷_2_基）_醯胺（230 mg， 520/〇)。C19H26F3N3〇3 之 LRMS m/z 計算值（M+H) 402.2，實 驗值402.2。 實例86 119106.doc -191 - 反式1-第三丁基_5_環丙基_1Η_»比唾·4_甲酸（5_經基_金剛 烧-2-基）-酿胺
步驟1 :合成2-環丙烷羰基-3-二曱胺基-丙烯酸曱酯
在75°C下將3-環丙基-3-側氧基-丙酸甲酯（15 g，106 mmol)與N，N-二甲基甲醯胺二甲縮醛（14.7 mL，U1 mm〇l) 之混合物加熱2 h。 高真空下濃縮粗混合物以產生粗2-環丙烷羰基-3-二曱胺 基-丙稀酸曱醋（20.4 g，91 %)，其未經進一步純化而使用。 步驟2 :合成1-第三丁基-5-環丙基-1 Η-吡唑-4-甲酸曱酯 將三乙胺（4.8 mL，34.2 mmol)及第三丁基肼氫氣酸鹽 (1.4 g，11.4 mmol)依次添加至粗2,環丙烷羰基-3-二甲胺基-丙婶酸甲酯（2.4 g，11.4 mmol)於乙醇（24 mL)中之溶液中。 將所得懸浮液充分混合且平均分入兩個25 mL Personal Chemistry微波處理管（Biotage AB，Sweden)中。將處理管 用隔膜密封且使用Personal Chemistry微波合成系統 (Biotage AB, Sweden)使其在160°C下經受150 W微波照射 119106.doc •192· 1351403 30分鐘。合併兩管中之反應混合物且減壓下蒸發乙醇。使 剩餘混合物分溶於二氯甲烷與水之間，且用二氣甲烷萃取 水相三次。將有機相合併，真空濃縮且藉由以10-20%乙酸 乙酯/己烷梯度接著以20%乙酸乙酯/己烷溶離之矽膠層析 法純化以產生1_第三丁基-5-環丙基-1Η-吡唑-4-曱酸曱酯 (921 mg, 36%)。c12H18N202 之 LRMS m/z 計算值（M+H) 223.1，實驗值 223.1。 步驟3 :合成1_第三丁基-5-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸 將LiOH (119 mg，4_97 mmol)添加至1-第三丁基-5-環丙 基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯（921 mg，4.14 mmol)於甲醇（15 mL) 及水（15 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌隔 夜，且接著在減壓下濃縮溶液以移除甲醇。用水稀釋殘餘 物且用濃氫氯酸將溶液酸化至pH 2。接著用乙酸乙酯萃取 所得混合物三次。真空濃縮經合併之有機萃取物以產生i _ 第三丁基-5-環丙基-1H-。比吐_4_甲酸（789 mg, 920/〇)，其未 經進一步純化而使用。 步驟4:合成反式丨·第三丁基_5_環丙基_1H_吡唑_4曱酸（5_ 羥基-金剛烷-2-基）-醯胺 將第二丁基-5-環丙基-1Η-°比唾_4-曱酸（200 mg, 0.96 mmol)溶於無水二氯曱烷（8 mL)與無水DMF (2 mL)之混合 物中且添加TSTU (349 mg，1.16 _〇1)。接著將DIPEA G mL，5.76 mmol)添加至以上混合物中。攪拌混合物2 h後’ 添加反式4_胺基-金剛烷+醇氫氣酸鹽（236 M，Lb mm〇1，中間物2)。攪拌隔夜後，添加水且分離有機層。用 119106.doc -193 - 1351403 步驟2:合成環丁基肼氫氯酸鹽 將氰基棚氫化納（860 mg，13 mmol)添加至N1-亞環丁基-肼曱酸第三丁酯（2 g，10.8 mmol)於無水曱醇（12 mL)及無 水THF (9 mL)中之混合物中。將反應混合物加熱至回流持 續30分鐘，且接著冷卻至室溫並攪拌20分鐘。逐滴添加6 N HC1 (4.6 mL)至反應混合物中。接著回流混合物30分鐘。 冷卻混合物且藉由過濾移除鹽。真空濃縮所得濾液。將殘 餘物用異丙醇調成漿且以冰水浴冷卻。接著添加己烷且將 ® 混合物放在真空下旋轉式蒸發器上直至產生漿料。過濾且 用己烷洗滌後，獲得呈白色固體狀之環丁基肼氫氯酸鹽 (1 · 2 6 g，9 5 %)，其未經進一步純化而使用。 步驟3 :合成1-環丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在 10 mL Personal Chemistry微波處理管（Biotage AB, Sweden)中將三乙胺（0.35 mL，2.52 mmol)及環丁基肼氫氯 酸鹽（200 mg，0.84 mmol)依次添加至3-N，N-二甲胺基-2-三 氣乙酸基丙稀酸乙酯（中間物4, 200 mg，0.84 mmol)於乙醇 (4 mL)中之溶液中。將管用隔膜密封且使用Personal Chemistry微波合成系統（Biotage AB，Sweden)使其在 160°C 下經受150 W微波照射30分鐘。減壓蒸發乙醇。使剩餘混 合物分溶於二氣甲烷與水之間，且用二氯甲烷萃取水層三
119106.doc -195 - 1351403 次。將有機層合併，真空濃縮且藉由使用40-80°/。乙腈/水 梯度之C-18逆相HPLC純化以產生1-環丁基_5-三氟甲基_
1H-吡唑-4-f 酸乙酯（117 mg，53%)。cnH14F3N2〇2之LRMS m/z計算值（M+) 263.1，實驗值 263.1。 步驟4:合成1-環丁基_5_三氟甲基-1H_吡唑_4_甲酸 將LiOH (13 mg，0.54 mmol)添加至卜環丁基_5_三氟甲 基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯（117 mg，0.45 mmol)於甲醇（5 mL) .及水（5 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌隔 •夜，且接著在減壓下濃縮溶液以移除甲醇。用水稀釋殘餘 物且用濃氫氯酸將溶液酸化至ΡΗ=2。接著用乙酸乙酯萃取 所得混合物三次。真空濃縮經合併之有機萃取物以產生1 _ 環丁基-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-甲酸（93 mg，89%)，其未經 進一步純化而使用。 步驟5 .反式1-J衣丁基-5-二亂甲基_1 Η- d比唾_心甲酸（5 _經 基-金剛烷-2-基）-醯胺 參 將環丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑_4_甲酸（73 mg，〇31 mmol)溶於無水二氯曱烷（8 mL)與無水〇]^ (2紅）之混合 物中’且添加tstu (2〇5 mg，0.68 mmol)。接著將⑽二 (0.32 mL，1.86 mmol)添加至以上混合物中。攪拌混合物2 h 後，添加反式4-胺基-金剛烷-1-醇氫氯酸鹽（77 mm〇1，中間物2)。攪拌隔夜後，添加水且分離有機層/用 二氯f烷萃取水層兩次。將經合併之有機層在真空下濃 縮。藉由使用10_75%乙腈/水梯度之匕18逆相製備:肌c 純化粗混合物以產生反式b環丁基_5_三氟甲基_出吼嗤 119106.doc -196- 1351403 甲酸（5-羥基-金剛烷-2_基）_醯胺（54 mg，45%)。 ci9H24F3N302 之 LRMS m/z計算值（M+H) 384_2，實驗值 384.2。 實例88 反式1-環丁基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸（5-乙醯胺基-金 剛燒-2-基）_酿胺
將環丁基-5_三氟甲基-1H-吡唑-4-曱酸（實例87步驟4, mg，0.43 mmol)溶於無水二氯曱烷（8 mL)與無水DMF (2 mL)之混合物中，且添加 TSTU (285 mg，0.95 mmol)。 接著將DIPEA (0.45 mL，2_58 mmol)添加至以上混合物中。 授拌混合物3 h後’添加反式N-(4-胺基-金剛烧-1-基）-乙醯 鲁胺（107 mg，0.51 mmo卜實例43中製備）。攪拌隔夜後，添 加水且分離有機層。用二氣甲烷萃取水層兩次。真空下濃 縮經合併之有機層。藉由使用1 〇_9〇%乙腈/水梯度之c-18 逆相製備型HPLC純化粗混合物以產生反式1 _環丁基_5_三 氟曱基-1H-吡唑-4-曱酸（5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺 (104 mg，57%)。C21H27F3N402之 LRMS m/z 計算值（M+H) 425.2，實驗值 425.2。 實例89 -197 - 119106.doc 5 ) 1351403 反式5-氣-1-環丁基_ιΗ-比唑-4-甲酸（5-乙醯胺基-金剛烧_2_ 基）-醯胺
步驟1 :合成環丁基肼
1. NaBH3CN
MeOH/THF N-N 〇-
2. HCI 3· NEt3 ν-νη2 --- ι-/ 將氰基觸氫化鈉（1(^3 g，156 mmol)添加至ν1-亞環丁基-肼甲酸第二丁酯（24 g，130 mmol)於無水甲醇（180 mL)及無 水THF (120 mL)中之混合物中。將反應混合物加熱至回流 持α 1小時，且接著冷卻至室溫並攪拌3 〇分鐘。逐滴添加6 N (6 mL)至反應混合物中。接著回流混合物1匕β冷卻 混合物且藉由過濾移除固體。真空濃縮所得濾液。用三乙 胺處理殘餘物以形成弱鹼性混合物，且用水稀釋混合物並 用乙^乙酯萃取。用乙酸乙酯萃取經分離之水層三次。真 二ζ辰鈿缒合併之有機層以產生呈油狀之粗環丁基肼（11 g， 9 8 /〇)’其未經進一步純化而使用。 119106.doc -198- 1351403
步驟2 :合成5-胺基-1-環丁基-1H-吡唑-4-曱酸乙酯與3_胺 基-1 -環丁基-1H-»比哇-4-曱酸乙酯之混合物 將含有粗環丁基肼（來自上一步而未經進一步純化；3 5 g，40.8 mmol)及（乙氧基亞甲基氰基乙酸乙酯（6 9 g，4〇 8 mmol)於曱醇（140 mL)中之混合物攪拌且回流隔夜。使溶 φ 液冷卻至室溫且用水及二氣甲烷稀釋混合物。用二氣甲烧 萃取經分離之水層三次。將經合併之有機層用水及鹽水溶 液洗滌，且接著經硫酸鈉乾燥並過濾。真空移除溶劑，且 藉由以0-2%曱醇/二氣曱烷梯度溶離之急驟層析法純化粗 殘餘物以產生5-胺基-1-環丁基甲酸乙醋（先溶 離）與3-胺基-1_環丁基— in-吡唑_4_甲酸乙酯（稍後溶離）之 混合物（兩種異構體：共5.4 g，63。/〇)，其未經進一步分離 而以混合物形式使用。C10H15N3O2之LRMS m/z計算值 (M+H) 210.1，實驗值 210.1。 119106.doc -199- 步驟3:合成5-氣-1-環丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯與3-氯-卜 環丁基-1H-吡唑-4 -甲酸乙酯 在〇°C下將5-胺基-1-環丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯與3_胺 基-1-環丁基-1Η-°比。坐-4-甲酸乙S旨之混合物（來自上一步而 未經進一步純化）於無水乙腈（50 mL)中之混合物添加至亞 硝酸第三丁酯（5.1 mL，38.7 mmol)、氯化亞銅（3.8 g，38.7 mmol)及無水乙腈（1〇〇 mL)之混合物中。室溫下授拌反應 混合物1 h，且接著60°C下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫 且傾倒至6 N HC1 (5〇 mL)中，且用二氣甲烷萃取。用二氣 曱烷萃取水層三次。真空濃縮經合併之有機層後，藉由以 10-20。/。乙酸乙酯/己烷梯度接著以2〇%乙酸乙酯/己烷溶離 之急驟層析法純化粗殘餘物。真空濃縮所需溶離份且真空 乾燥以產生5 -氯-1-環丁基-1H-»比唑-4-曱酸乙酯（先溶離， 6 10 mg，10.3%)及3 -氣-1-環丁基-1Η-π比嗤-4-曱酸乙醋（後溶 離 ’ 147 mg，2.5%)。C1()H13C1N202 之 LRMS m/z 計算值 (M+H) 229.1，實驗值 229.1。 步驟4:合成5-氣-1-環丁基-1H-吡唑-4-甲酸 將 LiOH (23 mg，0.96 mmol)添加至 5-氣-1-環丁基 _ΐΗ-α 比 唑_4_甲酸乙酯（182 mg，〇·79 mmol)於甲醇（8 mL)及水（8 mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下攪拌4小時且接著 在減壓下濃縮以移除曱醇。將殘餘物用水稀釋，用濃氫氣 酸酸化至pH 2，且用乙酸乙酯萃取。真空中蒸發有機層以 產生5-氣-1-環丁基_1H_0比唑_4甲酸（148 94〇/〇)，其未 經進一步純化而使用。 119l06.doc -200- 1351403 步驟5 :合成反式5-氯-1-環丁基_ih_吡唑_4_甲酸（5 -乙醯胺 基-金剛烷-2-基）-醯胺 將5-氣-環丁基-1H-吡唑-4-曱酸（74 mg，0.37 mmol)溶於 無水二氯甲烷（8 mL)與無水DMF (2 mL)之混合物中且添加 TSTU (245 mg，0.81 mmol)。接著將DIPEA (0.39 mL，2.22 mmo1)添加至以上混合物中。攪拌混合物2.5 h後，添加反 式N-(4-胺基-金剛烷-1_基）_乙醯胺（92 mg，0.44 mmol，實 例43中製備）。攪拌隔夜後，添加水且分離有機層。用二 氣甲院萃取水層兩次。真空下濃縮經合併之有機層。藉由 使用10-90。/。乙腈/水梯度之c-18逆相製備型HPLC純化粗混 合物以產生反式5-氯-1-環丁基-1H-吡唑-4-甲酸（5 -乙醯胺 基-金剛烷-2-基）-醯胺（120 mg，83%)。C2〇H27C1N402 2 LRMS m/z 計算值（M+H) 391.2，實驗值 391.2。 實例90 反式2’-環丁基_2，H-[1，3，]聯吡唑-4，-甲酸（5-乙醯胺基-金剛 烧-2-基）-酿胺
N
在氮下在冰水浴中於〇。(：下將氫化鈉（礦物油中6〇%分散 液；58 mg，1.44 mmol)添加至吡唑（98 mg，1.44 mmol)於無 水DMF (1 8 mL)中之溶液中，且將混合物加熱至4〇〇c持續丄 119106.doc -201 - 1351403 h °添加反式1-5-氣-環丁基-1H_吡唑_4_甲酸（5-乙醯胺基- 金剛烧-2-基）-醯胺（7〇 mg，〇.18 mmol)且在ll〇°C下加熱混 合物48小時且接著冷卻至室溫。真空蒸發DMF後，添加水 及乙酸乙酿。分離有機層，且用乙酸乙酯萃取水層三次。 真空濃縮經合併之有機層且藉由使用10_90%乙腈/水梯度 之C-18逆相製備型HPLC純化殘餘物。真空濃縮所需溶離 份且真空乾燥以產生反式2，-環丁基-2Ή-[1，3']聯吡唑-4'-甲 酸（5-乙醯胺基-金剛烷-2_基）醯胺（38叫，50%)。 C23H3()N602 之 LRMS m/z 計算值（M+H) 423.3，實驗值 423.2 ° 實例91 反式2’-第三丁基_4_甲基_2，H-[1，3，]聯吡唑-4，-甲酸（5-羥基-金剛烧-2-基）-酿胺
在冰水’谷中於〇 C下將氫化鈉（礦物油中6〇%分散液；1 8〇 mg，4·6 mmo1)緩慢添加至4-甲基吡唑（380 μΐ，4.6 mmol)於 無水DMF (30 mL)中之溶液中。在氬下攪拌混合物1〇分鐘 且接著將混合物加熱至4〇〇c持續15 hr。添加反式丨第三丁 基-5-氯-1H-吡唑_4-曱酸（5-羥基-金剛烷_2_基）_醯胺（實例 34 ’ 200 mg，〇.57 mm〇i)且在11〇°c下加熱混合物隔夜持續3 119106.doc -202- 1351403 天，且接著冷卻。真空移除溶劑。用水稀釋所得混合物且 用氣仿萃取（兩次）。合併有機層且用水接著賴和氣化納 水溶液洗滌三次。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃 縮。藉由使用矽膠且以石油醚中60_70%乙酸乙酯溶離之管 柱層析法純化所得混合物》真空濃縮所需溶離份以提供呈 白色固體狀之反式2·-第二丁基-4-甲基_2Ή-[1，3']聯α比cr坐_4'_ 甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（53 mg，23%) ; c22H31N502 之 ES(+)-HRMS m/z 計算值（M+H) 398.2551，實驗值 398.2546。 實例92 反式2*·第三丁基-4-氣-2，H-[1，3，】聯"比也_4，-甲酸（5-羥基-金 剛烷-2-基）-醯胺
藉由類似於實例91 (先前實例）中戶斤述之方法製備此化合 物，但是使用4-氯。比唾替代4-甲基外b °生以提供呈灰白色固 體狀之反式2'-第三丁基_4_氯_2卫_[1，3']聯吡唑_4，-甲酸（5-經基-金剛烷-2-基）_醯胺（53%); C2iH28C1N5〇2之 LRMS m/z 計算值（M+H) 418.20，實驗值 418.33。 實例93 反式4-、/臭-2’ -第三丁基_2，}{-[1，3，]聯°比峰_4’_曱酸（5_經基_金 剛烷-2-基）-醯胺 119106.doc -203 -
OH 藉由類似於實例9 1中所流 ^之方法製備此化合物，但是使 用4-溴吼唑替代4-甲基吡唑 m 供呈白色固體狀之反式4- 溴-2·-第三丁基-2Ή-[1 3Ίΐέ 邮， J聯tb唾·4，_甲酸（5_羥基_金剛烷_2_ 基）-酿胺（23%) ; CuH^sBrisj r» 28ΰΓΝ5〇2 之 ES(+)-HRMS m/z計算值 (M+H) 462.1499，實驗值 462 1497。 實例94 反式2’·第三丁基氣-Ζ’Η丨1 1丨 机ΖΗ-[1，3’]聯吡唑_4，_甲酸（5_乙醯胺 基-金剛烷-2-基）-醯胺
在冰水浴中於0°C下將氫化鈉（60%於油中；220 mg，5.5 mmol)缓慢添加至4-氯-α比唑（7 1〇 mg，6.9 mmol)於無水DMF (40 mL)中之溶液中。在氬下攪拌混合物1〇分鐘且接著將 混合物加熱至40。(：持續2 hr。添加反式1 -第三丁基-5-氯_ 1Η-°比嗤-4-甲酸（5-乙醯胺基-金剛烷_2_基）_醯胺（27〇 mg， 0.69 mmol)且在11〇。〇下加熱混合物隔夜持續2天，且接著 冷卻。真空移除溶劑。用水稀釋所得混合物且用乙酸乙酯 119106.doc -204- 1351403 萃取（兩次）。將有機層合併且用硫酸鎂乾燥，過濾且真空 濃縮。將固體在乙醚令調成漿並過遽且在高真空下乾燥以 提供呈白色固體狀之反式2'-第三丁基_4-氯-2Ή-[1，3']聯吡 唾-4’-甲酸（5-乙醯胺基-金剛烧-2-基）-醯胺（237 mg, 74%); C23H3iC1N6〇2 之 ES(+)-HRMS m/z 計算值（M+H) 459.2270, 實驗值459.2268。 實例95 反式4_氯-2，-環丁基-2，H-[1，3’]聯"比嗤_4，_曱酸（5-乙醯胺基-®金剛烷-2-基）-醯胺
在氮下在冰水浴中於〇°C下將氫化鈉（60%於油中；49 mg，1.23 mmol)添加至 4-氯-。比唾（126 mg, 1·23 mmol)於無 # 水DMF (1 6 mL)中之溶液中，且將混合物加熱至40°c持續1 h。添加反式1-5-氯-環丁基-lH-°比唑-4-甲酸（5-乙醢胺基-金剛烧-2-基）-醯胺（6〇 mg, 0.15 mmol)且在11 〇°C下加熱混 合物4 8小時且接著冷卻至室溫。真空蒸發dMF後，添加水 及乙酸乙酯。分離有機層，且甩乙酸乙酯萃取水層三次。 真空濃縮經合併之有機層且藉由使用10-90%乙腈/水梯度 之C-1 8逆相製備型HPLC純化殘餘物。真空濃縮所需溶離 份且真空乾燥以產生反式4-氣-2，-環丁基-2Ή-[1，3’]聯吡唑- H9106.doc -205 - 1351403 4ι_曱酸（5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醢胺（42 mg，62%)。 C23H29ClN6〇2 之 LRMS m/z計算值（M+) 456.2 ’ 實驗值 456.2 ° 實例96 反式2，-環丙基-2，珏-[1，3>】聯°比唑-4|-甲酸（5-已醢胺基-金剛 烷-2-基）-醯胺
以類似於反式2，-環丙基-2Ή-[1，3·]聯吡唑-4，-曱酸（5-羥 基-金剛烷-2-基）-醯胺（實例82)之方式製備此化合物，但是 中間物2由反式Ν-(4-胺基-金剛烷-1-基）-乙醯胺（實例43中 製備）替代。 實例97 φ 反式4-氣_2，-環丙基-2’Η-[1,3’]聯吼唑-4’-甲酸（5_乙醯胺基_ 金剛烷-2-基醯胺
以類似於反式4-氣-2’-環丙基-2Ή-[ 1,3，]聯吡唑_4，甲酸 (5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺（實例83)之方式製備此化合 119106.doc -206- 1351403 物，但是中間物2由反式N-(4-胺基-金剛烷基）-乙酿胺 (實例43中製備）替代。 實例98 反式4-氣-2，-(2-曱氧基-6基）-2，Η-[1，3，]聯11比唑-4，-甲酸（5 乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺
以類似於反式2'-(2-甲氧基乙基）-2Ή-[1，3·]聯吡„坐_4，_甲 酸（5-乙醯胺基-金剛烷-2-基）-醯胺（實例75)之方式製備此 化合物，但是啦σ坐由4 -氯0比嗤替代。 實例99 在活體外測試本發明之化合物 本發明之化合物在活體外抑制ΙΙβ-HSDl藉助於下列細 # 胞檢定方案來證實： 人類Hek檢定： 使經全長人類11PHSD1 cDNA穩定轉染之HEK-293細胞 在DMEM高葡萄糖培養基（invitrogen Cat# 11995-065)中繁 殖且擴張’該培養基補充有10% FCS (Invitrogen Cat# 10082-147)、pen/strep (10 pg/mL)及遺傳黴素（l〇 pg/mL)。 在檢定前一天，使用胰蛋白酶/EDTA將細胞自燒瓶釋放，離 心且用塗板培養基（DMEM高葡萄糖，無酚紅；invitrogen 119106.doc 207- 1351403
Cat# 21063-029，補充有 2% 炭汽提 FCS ; Gemini Cat# A223 IIP)洗滌。將來自塗板培養基申250,000細胞/毫升懸 浮液之200 pL細胞接種於96孔經塗佈平板（BioCoat Cat# 35 6461)之各孔中且在37°C下培養隔夜。第二天，將溶於 DMSO中經連續稀釋之11PHSD1抑制劑化合物添加至補充 有BSA(最終2 mg/mL)之塗板培養基中。最終DMSO濃度為 1 %。自平板中吸出培養基，且將培養基中之化合物添加 至各孔中。在37°C下培育平板1小時以使細胞吸收化合 ® 物。接著將10 μίν基質（皮質酮）添加至各孔（最終濃度為100 ηΜ)中且在37°C下培育1小時。接著將平板轉移至冰中，且 轉移80 pL培養基至96孔板中並在-30°C下儲存。 藉由使用 ELISA-Light (Tropix Cat# T10206/EL100S4)、 抗皮質醇之EIA 抗體（Assay Designs，Inc. Cat# 80-1 148)及 皮質醇-酶結合物（Assay Designs, Inc. Cat# 80-1147)之競爭 性ELIS A實施對細胞培養基中皮質醇之定量。將3 84孔板 ^ (Falcon Cat# 3988)用懸浮於0.9% NaCl (5 mg/mL)中之抗小 鼠IgG (Sigma Cat# M-13 97)在4°C下預先塗佈隔夜，每孔50 pL。用PBS、0.1% Tween-20洗滌平板，接著用PBS單獨洗 滌。室溫下用阻斷緩衝液（Tropix Cat# AI075)阻斷平板持 續2小時。接著如前所述來洗滌平板。將檢定樣品解凍， 在 DMEM、2 mg/mL BSA、1% DMSO中 1:4稀釋，且轉移 24 pL以及變化量之皮質醇標準品至預先塗佈之384孔板之 孔中。將12 pL皮質醇結合物及12 μ]：抗皮質醇之EIA抗體 添加至各孔中且在回轉式平板震盪器上於室溫下培育2
c S 119106.doc -208 - 1351403 hr。接著藉由反轉來倒空該等孔，接著用100 pL洗滌緩衝 液（Tropix)洗蘇三次，且接著用100 pL檢定緩衝液（Tropix) 洗滌兩次。將60 pL CDP-STAR (Tropix)添加至各孔中且室 溫下培育10分鐘。使用Victor V讀取器（Perkin Elmer)來量 測化學發光。根據由已知量之皮質醇產生之標準曲線内插 各樣品中之皮質醇。使用曲線擬合軟體XLFit3(IDBS)來計 算IC5。值。 人類H4IIE檢定： 鲁細胞： 在濕潤大氣（95%空氣，5% C02)中於37°C下將用人類11-β-HSDl cDNA (humH4IIe)穩定轉染之H4IIe細胞保持於 Dulbeccos改良型必需培養基（DMEM) +10%胎牛血清（FBS) 中，其含有盤尼西林（1〇〇 IU/mL)及鏈黴素（100 pg/mL)、 遺傳黴素（800 gg/mL)及L-麩胺醯胺（2 mM)。 製備用於檢定之細胞： 將225 cm2燒瓶中80%融合之humH4IIe細胞用PBS洗滌， 9 . 接著用溫的胰蛋白酶/EDTA分離。計數細胞且以每200 μΐ 中100,000個細胞之濃度將其再懸浮於缺乏酚紅但含有2% 汽提血清之Dulbeccos改良型必需培養基（DMEM)中，且塗 在96孔細胞培養板（用聚離胺酸預先塗佈）中。將細胞在濕 潤大氣（95%空氣，5% C02)中於37°C下培育隔夜。 類固醇轉化檢定： 轉化檢定在接種96孔板後一天實施。移除培養基且用 100 μΐ無酿紅但含有2 mg/mL牛血清白蛋白（BSA) +1 % C S > 119106.doc -209- 1351403 DMSO或溶於DMSO中之測試化合物的Dulbeccos改良型必 需培養基（DMEM)替代。 在濕潤大氣（95%空氣，5% C02)中於37°C下將細胞與測 試化合物一起培育60分鐘。60分鐘後，添加皮質酮直至最 終200 nM，且在濕潤大氣（95%空氣，5% C02)中於37°C下 培育細胞120分鐘。 藉由將80 μΐ培養基轉移至空的96孔板中來終止反應。樣 品在-20°C下儲存直至使用ELISΑ方法檢定皮質醇濃度。 證實本發明之代表性化合物在活體外抑制ΙΙβ-HSDl的 細胞檢定之結果顯示於下表中： (S )
實例 # 名稱 humHEK (IC50J μΜ) HumH4IIe (IC5〇, μΜ) 1 1-曱基-5』比咯-1-基-1H-吡唑-4-曱酸 (5-經基-金剛烧-2-基)-酿胺 0.0399 ND 2 反式1-曱基-5-吡略-1-基-1H-吡唑-4-曱酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0222 ND 5 5-氯-1-曱基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷- 2-基醯胺 0.1888 ND 6 1-第三丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4- 甲酸金剛烷-2-基醯胺 0.0098 ND 7 反式1-第三丁基-5-三氟甲基-1H-吡 唑-4-甲酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.6009 ND 8 順式1-第三丁基-5-三氟曱基-1H-吡 唑-4-甲酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0202 ND 9 反式21-曱基-2Ή-[1,3·]聯。比唑-41-曱酸 (5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0386 ND 12 1-環丙基-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-曱 酸金剛烷-2-基醯胺 0.0222 ND 14 1-甲基-5-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-吡 唑—4-甲酸金剛烷-2-基醯胺 0.0233 ND 22 1-曱基-5-嗎啉-4-基-1Η-吡唑-4-曱酸 金剛烷-2-基醯胺 0.0166 ND
Il9106.doc -210- 23 5-(2-甲乳基·乙胺基)-1-甲基-1H~°比 唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺 0.0715 ND 32 5-[(2_甲氧基-乙基)_曱基-胺基]-1·甲 基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺 0.0262 ND 33 2·-第三丁基-2Ή-[1,3·]聯吡唑-4’-曱酸 金剛烷-2-基醯胺 0.0068 ND 34 1-第三丁基-5-氯-1Η-吡唑-4-甲酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0192 0.0056 35 反式2'-第三丁基-2Ή-[1，3']聯吡唑-4·-甲酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.020 0.0005 45 反式2'-甲基-2Ή-[1，3·]聯吡唑-4·-甲酸 (5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0482 0.0059 46 反式1-第三丁基-5-氯-1Η-吡唑-4-甲 酸(5-乙醯胺基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0662 0.0085 48 反式1-第三丁基-5-三氟甲基-1Η-吡 唑-4-f酸(5-乙醯胺基-金剛烷-2-基)- 醢胺 0.0181 0.0003 50 反式2·-第三丁基-2Ή-[1,3|]聯吡唑-4·-曱酸(5-乙醯胺基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0238 0.008 53 反式2·-甲基-2Ή-[1，3|]聯吡唑-4·-曱酸 (5-甲烷磺醯胺基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0769 0.006 73 反式5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-»比唑-4-甲酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 0.0229 0.0006 76 反式2’-[2-(2-曱氧基乙氧基)-乙基]-ΖΉ-Εα1]聯吡唑曱酸(5-羥基金剛 烧-2-基)-酿胺 ND 0.0153 77 反式1-(2-第三丁氧基乙基)-5-三氟甲 基-1H-吡唑-4-甲酸(5-羥基-金剛烷-2-基)-醯胺 ND 0.0046 1351403 應瞭解本發明不限於以上所述之本發明之特定實施例， 因為可對該等特定實施例進行改變且該等改變仍在隨附申 請專利範圍之範脅内。 119106.doc -211 -

Claims (1)

1351403 公告本 第096109371號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年7月） 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：
nr,r2 ⑴， 其中： Ri為氫； I為金剛烷，其係未經取代，或經羥基或鹵素取代； R3為三氟甲基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡咯啶基、 L甲基痕咬基、苯甲基σ底嗪基、經基〇比π各咬基、第三 丁基。比咯啶基、羥乙基哌嗪基、羥基哌啶基或硫嗎啉 基； R4為環丙基、第三丁基、-C(CH3)2CH2〇H、甲基、-cf3 或-(CH2)nCF3基團，其中η為1或2 ; Rs為氫或Ci-c：6烷基，其係未經取代或經鹵素取代； 及其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如凊求項1之化合物，其中尺2為未經取代之金剛烷。 3. 如請求項1之化合物，其中r2為經羥基或鹵素取代之金 剛烷。 4. 如請求項1之化合物，其中r2為反式羥基金剛烷。 5. 如請求項1或2之化合物’其中r3為三氟甲基。 6. 如請求項1或2之化合物，其中r3為吡唑基、三唑基、哌 咬基、吡咯啶基、羥曱基哌啶基、苯甲基哌嗪基、羥基 119106-10007I4.doc 1351403 吡咯啶基、第三丁基吡°各°定基 '羥乙基°底嗪基、羥基派 咬基或硫嗎淋基。 7. 如請求項1或2之化合物，其中為三氟曱基。 8. 如請求項1或2之化合物，其係選自下列各物： 2、甲基-2Ή-[1，3’]聯吡唑-4’-曱酸金剛烷-2-基醯胺； 甲基-5-三氟曱基-1Η-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺； 第三丁基-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯 胺； 反式1-第三丁基-5-三氟曱基-1Η-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 順式1-第三丁基-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-甲酸（5-羥基-金 剛烷-2-基）-醯胺； 反式2·-曱基-2Ή-[1,3，]聯吡唑-4，-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺； 環丙基-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺； 環丙基-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-甲酸（5_羥基-金剛烷-2-基）-醢胺； 曱基-5-[1，2,4]三唑-1-基-1Η-吡唑-4-甲酸金剛烷-2·基醯 胺； 曱基-5- η比。各咬-1 -基-1 Η - η比。坐-4-甲酸金剛烧-2 _基醯胺； 5-(3-羥基-吡咯啶-1-基）-1_曱基-1Η-吡唑-4-曱酸金剛烷_ 2-基酿胺； 5-(4-羥基-哌啶-1-基）-1_甲基-1H-吡唑-4-曱酸金剛烧_2_ 基醯胺； 119J06-J000714.doc 2 甲基-5-哌啶-1-基-1 Η-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺； 5-(4-羥曱基-哌啶-1-基）-卜甲基-1Η-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺； 5-(4-苯曱基-哌嗪-1-基）-1-曱基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷- 2-基醯胺； 5-(R-3-羥基-吡咯啶-1-基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸金剛 烷-2-基醯胺； 第三丁基-5-吡咯啶-1-基-1H-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯 胺； 5-[4-(2-羥基-乙基）-哌嗪-1-基]-1-曱基-1H-吡唑-4-甲酸金 剛烷基醯胺； 2匕第三丁基-2Ή-[1，3」聯吡唑-4'-甲酸金剛烷-2-基醯胺； 反式2'-第三丁基-2Ή-[1,3」聯吡唑-4’-曱酸（5-羥基-金剛 院-2-基）-酿胺， 第三丁基-5-(3 -羥基-吡咯啶-1-基）-1Η-吡唑-4-甲酸金剛 烧-2 -基酿胺， 第三丁基-5-(4-羥基-哌啶-1-基）-1Η-吡唑-4-曱酸金剛烷-2-基醯胺； 甲基-5-硫嗎啉-4-基-1Η-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯胺； 第三丁基-5-哌啶-1-基-1Η-吡唑-4-甲酸金剛烷-2-基醯 胺； 反式1-第三丁基-5-三氟曱基-1Η-吡唑-4-曱酸（5-氟-金剛 烧-2 -基）-酿胺， 反式1-環丙基-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛 119106-1000714.doc 1351403 烧-2-基）-酿胺； 反式2，-環丙基-2Ή-[1，3，]聯吡唑-4，-甲酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺；及 反式1-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-5-三氟甲基-1Η-吡唑-4-曱酸（5-羥基-金剛烷-2-基）-醯胺。 9. 如請求項1或2之化合物，其係選自下列各物： 反式2’-第三丁基-2Ή-[1，3’]聯吡唑-4·-甲酸（5-羥基-金剛 炫*-2 -基）-酿胺； 2'-甲基-2Ή-[1，3·]聯吡唑-4’-曱酸金剛烷-2-基醯胺； 1-曱基-5-三氟曱基-1Η-°比。坐-4-曱酸金剛烧-2-基醯胺； 反式1-第三丁基-5-三氟曱基-1H-D比嗤-4-曱酸（5-經基·金 剛烷-2-基）-醯胺； 順式1-第三丁基-5-三氟曱基_1H_吡唑_4_甲酸（5羥基-金 剛烧-2-基）-醯胺； 反式2'-甲基-2Ή-[1，3’]聯吡唑_4，_甲酸（5_羥基_金剛烷_2_ 基）-醯胺； 1-環丙基-5-三氟甲基-1Η-吡唑·4-甲酸（5_羥基-金剛烷_2_ 基）-醯胺；及 2，-第三丁基ΙΗ-Π，”聯吡唑·4，·曱酸金剛烷_2_基醯胺。 10. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物係選自由下列各 物組成之群： 反式1-¼丙基-5-二氟曱基_115_吡唑_4_曱酸（5_羥基-金剛 烧-2-基）-酿胺； 反式2’-環丙基-2，H-[1，3，]聯吡唑_4，_甲酸（5羥基_金剛烷_ 119106-1000714.doc 1351403 2-基）-醯胺；及 反式1-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基）-5·三氟甲基_1H。比唑·4 甲酸（5-經基-金剛烧-2-基）-酿胺β 11. 12. 13. 如請求項1或2之化合物’其係反式2，·第三丁基·2ή [1，3']聯吡唑_4'-甲酸（5-羥基-金剛烷_2_基）_醯胺。 如請求項1或2之化合物，其係用作治療活性物質。
如請求項1或2之化合物，其係用於製備用於治療代謝失 調之藥劑。 14. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項丨至。 中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及 可接受之载劑。 干 如月求項14之醫藥組合物’其中該化合物係反式2 _第三 丁基-2 Η-[ 1，3聯吡唑_4,_甲酸（5_羥基-金剛烷I基）_酿 16.
17 一種如請求項1或2之化合物之用途 治療糖尿㈣代謝症候群之藥劑。 其係用於製備用於 如凊求項16之用途 2 H-[l，3’]聯吡唑 ’其中該化合物係反式2，-第 -甲酸（5-羥基-金剛烷_2_基）_醯 三丁基- 胺。 119106-10007】4.d〇,
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