NL2000299C2

NL2000299C2 - Verbindingen die bruikbaar zijn bij een behandeling.

Info

Publication number: NL2000299C2
Application number: NL2000299A
Authority: NL
Inventors: Kevin Neil Dack; Patrick Stephen Johnson; Paul Anthony Bradley; Sarah Elizabeth Skerratt
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 2005-11-08
Filing date: 2006-11-02
Publication date: 2007-11-20
Also published as: ES2376252T3; AU2006313478A1; CY1112286T1; KR20080056761A; JP2009514938A; TNSN08202A1; GT200600478A; CA2628844C; CN101304974A; CR9959A; MA29940B1; TW200804295A; PE20070642A1; KR100997595B1; DK1948615T3; WO2007054770A3; RS20080191A; SI1948615T1; BRPI0618630A2; US20080085919A1

Description

Verbindingen die bruikbaar zijn bij een behandeling

Deze uitvinding heeft betrekking op nieuwe verbindingen, en de derivaten daarvan, die bruikbaar zijn bij een behandeling en op werkwijzen voor de bereiding 5 daarvan. De uitvinding heeft tevens betrekking op tussenproducten die worden toegepast bij de bereiding van dergelijke verbindingen en derivaten, op samenstellingen die ze bevatten en op de toepassingen daarvan.

Endometriose is een algemene gynecologische ziekte die voorkomt bij 10-20% van de vrouwen met de reproductieve leeftijd en uit zichzelf door de aanwezigheid van 10 functionele ectopische endometriële klieren en stroma op plaatsen buiten de baarmoederholte {Prentice, A. (2001). Bmj 323, 93-95.}. Patiënten met endometriose kunnen veel uiteenlopende symptomen en ernst ervan hebben. Gewoonlijk is dit dysmenorrhoea, maar chronische bekkenpijn, dyspareunie, dyschexie, menorthagie, onderbuik- of rugpijn, onvruchtbaarheid, opzwellen en pijn tijdens het urineren zijn 15 eveneens een onderdeel van de constellatie van symptomen van endometriose.

Oorspronkelijk beschreven door Von Rokitansky in 1860 {Von Rokitansky, C. (1860). Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37, 577-581.}, is de exacte pathogenese van andometriose niet duidelijk {Witz, C.A. (1999). Clinical Obstetrics & Gynaecology 42, 566-585.; Witz, C.A. (2002). Gynaecologie & Obstetric Investigation 20 53, 52-62.}, maar de meest algemeen aanvaarde theorie is de implantatie, of Sampson, theorie {Sampson, J.A. (1927). American Journal of Obstetrics & Gynaecology 14, 422-429.}. De Sampson-theorie stelt dat de ontwikkeling van emdometriose een gevolg is van retrograde disseminatie en implantatie van endometrieel weefsel in de peritoneale holte tijdens menstruatie. Na bevestiging werven de 25 endometriumffagmenten een vasculaire vooraad aan en ondergaan ze cycli van proliferatie en afwerpen onder lokale en systemische hormonale controles. Bij vrouwen met geblokkeerde eileiders schijnt retrograde menstruatie een universeel fenomeen te zijn {Liu, D.T. (Hitchcock, A.). British Journal of Obstetrics & Gynaecology 93, 859-862.}. De ziekte uit zichzelf vaak als rectovaginale endometriose of adenomyose, 30 ovariële cystische endometriomas en, gewoonlijk, peritoneale endometriose. De belangrijkste plaatsen van bevestiging en laesiegroei in het bekken zijn de eierstokken, brede en ronde ligamenten, eileiders, hals, vagina, peritoneum en de zak van Douglas.

2000299 2

In het ergste geval kan endometriose aanzienlijke structurele modificatie van de peritoneale holte, waaronder multi-orgaan-adhesie en fibrose, veroorzaken.

Symptomatische endometriose kan medisch en chirurgisch worden beheerst, waarbij het de bedoeling is om het ectopische laesie-weefsel te verwijderen. Een 5 chirurgische ingreep kan ofwel conservatief zijn, gericht op het conserveren van de reproductie-potentiaal van de patiënt, ofwel betrekkelijk radikaal zijn voor een ernstige ziekte, en omvat het doorsnijden van de urineleider, darm en rectovaginaal septum, of totale abdominale hysterectomie en bilaterale salpingo-ooferactomie. Medische farmacologische behandelingen zoals de androgene behandelingen, danazol en 10 gestrinon, de constellatie van GnRH-agonisten, busereline, gosereline, leuprolide, nafareline en triptoreline, GnRH-antagonisten, cetrorelix en abarelix, alsook de progestogenen, waaronder medroxyprogesteronacetaat, induceren laesie-atrofie door het onderdrukken van de productie van estrogeen. Deze benaderingen zijn niet zonder ongewenste bijwerkingen; danazol en gestrinon omvatten gewichtstoename, 15 hirsuitisme, acne, stemmingswisselingen en metabolische effecten op het cardiovasculaire systeem. De groep van GnRH-agonisten en -antagonisten blijkt een aanzienlijke onderdrukking van estrogeen te veroorzaken, hetgeen leidt tot vasomotorische effecten (opvliegers) en depletie van botmineraaldichtheid, waardoor de toepassing daarvan wordt beperkt tot een behandeling van slechts zes maanden. De 20 groep van progestogenen, waaronder medroxyprogesteronacetaat, onderdrukt de gonadotropinen, maar reguleert de ovariële estrogeenproductie niet in dezelfde mate naar beneden als de GnRH-analogen. De bijwerkingen omvatten onregelmatig bloeden, opzwellen, gewichtstoename en metabolische effecten op het cardiovasculaire systeem.

Uterus-leiomyomen {Flake, G.P., et al. (2003). Environmental Health 25 Perspectives 111, 1037-1054.; Walker, C.L. (2002). Recent Progress in Hormone Research 57, 277-294.}, of fibromen, zijn de meest algemene goedaardige tumoren die worden gevonden bij vrouwen en komen voor bij het grootste gedeelte van de vrouwen tegen de tijd dat ze de menopause bereiken. Hoewel uterus-fibromen de meest frequente indicatie zijn voor hysterectomie in de Verenigde Staten is er, net als bij 30 endometriose, opmerkelijk weinig bekend met betrekking tot de onderliggende pathofysiologie van de ziekte. Net als bij endometriotische laesies is de aanwezigheid van vergrootte uterus-fibromen geassocieerd met abnormaal uterus-bloeden, dysmenorrhoea, bekkenpijn en onvruchtbaarheid. Naast een chirurgische ingreep 3 bleken medische behandelingen die gewoonlijk worden toegepast voor endometriose, zoals GnRH-analogen of danazol, de fibroomgroei te onderdrukken door het induceren van een reversibele hypo-estrogene toestand {Chrisp, P., en Goa, K.L. (1990). Drugs 39, 523-551.; Chrisp, P., en Goa, K.L. (1991). drugs 41, 254-288.; De Leo, V., et al.

5 (2002). Drug Safety 25, 759-779.; Ishihara, H., et al. (2003). Fertility & Sterility 79, 735-72.}. De toekomstige ziektebeheersing van zowel uterus-fïbromen als endometriose gaat echter uit van de ontwikkeling van effectievere, goed verdragen en veiligere middelen dan die welke momenteel beschikbaar zijn.

Steroïdale progestienen (d.w.z. progesteron-receptor-agonisten) worden algemeen 10 toegepast in de gezondheidszorg voor vrouwen, zoals bij contraceptie- en hormoonbehandeling en voor de behandeling van gynecologische aandoeningen. Recente onderzoeken bij vrouwen en bij niet-menselijke primaten geven eveneens aan dat pregesteron-receptor-antagonisten mogelijke toepassingen kunnen hebben bij contraceptie en voor de behandeling van reproductiestoomissen zoals fïbromen en 15 endometriose. Momenteel zijn alle klinisch verkrijgbare progesteron-receptor-agonisten en -antagonisten steroïdale verbindingen. Ze veroorzaken vaak verschillende bijwerkingen vanwege de functionele interacties daarvan met andere steroïde-receptoren of vanwege effecten die zijn geassocieerd met de steroïdale metabolieten daarvan {Winneker, Richard C. et al.,: Endocrinology and Reproductive Disorders 20 Division, Women's Health Research Institute, Collegeville, PA, USA. Seminars in Reproductive Medicine (2005), 23(1), 46-57}.

Progesteron-receptor-antagonisten [anti-progestienen (AP’s)], waaronder de grondleggers van de klasse mifepriston (RU-486; Roussel UCLAF, Romainville, Frankrijk), onapriston (ZK 98 299; Schering AG), ZK 137 316 en ZK-230 211, zijn 25 verbindingen die binden aan de progesteron-receptor (PR) en door progesteron geïnduceerde gen-expressie voorkomen {Spitz, I.M. (2003). Steroids 68, 981-993.}. Werkend op het met estrogeen geprepareerde endometrium speelt progesteron een essentiële rol bij de differentiatie en ductale morfogenese van endometrieel weefsel, maar neemt tevens deel aan de remming van myometriële samentrekbaarheid en de 30 polarisatie van leukocyt-Thl/Th2-responsen welke kritiek zijn voor embryo-implantatie en het in stand houden van de zwangerschap. Een aantal onderzoeken hebben de mogelijke voordelige effecten van anti-progestienen op de tekens en symptomen van andometriose {Grow, R.R., et al. 1996). Journal of Clinical Endocrinology & 4

Metabolism 81, 1933-1939.; Kettel, L.M., et al. (1996). Fertility & Sterility 65, 23-28.; Kettel, L.M., et al. (1998). Americam Journal of Obstetrics & Gynaecology 178, 1151-1156.} en uterus-fibromen {Eisinger, S.H., et al. (2003). Obstetrics & Gynaeclogy 101, 243-250.; Murphy, A.A., en Castellano, P.Z. (1994). Current Opinion in Obstetrics & 5 Gynaecology 6, 269-278.; Murphy, A.A., et al. (1995). Fertility & Sterility 63, 761-766.; Steinauer, J., Pritts, et al. (2004). Obstetrics & Gynaecology 103, 1331-1336.; Yang, Y., et al. (1996). Chinese. Chung-Hua Fu Chan Ko Tsa Chih [Chinese Journal of Obstetrics & Gynaecology] 31, 624-626.} onderzocht. In tegenstelling tot GriRH-analogen, en andere gebruikelijke farmacologische benaderingen, schijnen anti-10 progestienen, in het bijzonder mifepriston, in staat te zijn tot het verminderen van laesie of fibroom-volume, terwijl een tonisch niveau van ovariale estrogeen-secretie in stand wordt gehouden. Dergelijke anti-progestienen induceren amenorrhoea en endometriële compactie en schijnen tevens voldoende te beschermen tegen snel, van esterogeen afhankelijk botverlies {Grow, D.R., et al. (1996). Journal of Clinical Endocrinology & 15 Metabolism 81, 1933-1939.}. In tegenstelling daarmee veroorzaken GnRH-analogen een snel verlies van bot-mineraal-dichtheid, een klinisch kenmerk waardoor de behandelingsduur daarvan wordt beperkt tot 6 maanden. Terwijl mifepriston een krachtig anti-progestien is bezit het tevens een net zo krachtige anti-glucocorticoide-activiteit. Buiten een palliatieve behandeling van hypercortisolisme voor het syndroom 20 van Cushing {Chu, J.W., et al. (2001). J Clin Endocrinol Metab 86, 3568-3573.; Sartor, O., en Cutler, G.B., Jr. (1996). Clin Obstet Gynaecol 39, 506-510.; Spitz, I.M. (2003). Steroids 68, 981-993.; Van Look, P.F., en von Hertzen, H. (1995). Human Reproduction Update 1, 19-34.} is de anti-glucocorticoide-activiteit een ongewenst kenmerk van mifepriston en mogelijk van veel van de steroïdale klassen van anti-25 progestienen.

Een verdere klasse van steroïdale en niet-steroïdale verbindingen, aangeduid als de progesteron-receptor-modulatoren (PRM's, of mesoprogestienen), waaronder asoprisnil (J867, benzaldehyde, 4-[(l 1/3, 17/3)-17-methoxy-17-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dieen-ll-yl]-, 1-oxim; Jenpharm, TAP), J912, J956, J1042, is eveneens 30 beschreven. Naast de mogelijke toepasbaarheid daarvan bij hormoonvervanging en als anticonceptiemiddelen blijken deze klassen van verbindingen toepasbaarheid te bezitten bij de behandeling van endometriose en uterus-leiomyoma {Chwalisz, K., et al. (2004). Semin Reprod Med 22, 113-119.; Chwalisz, K., et al. (2002). Annals of the 5

New York Academy of Sciences 955, 373-388; bespreking 389-393.; DeManno, D., et al. 2003). Steroids 68, 1019-1032.}. Asoprisnil en qua structuur verwante PRM's verschillen van anti-progestienen en progestienen in dierenmodellen, waarbij ze bijvoorbeeld partiële progestogene activiteit demonstreren in het endometrium van een 5 konijn (test van McPhail {McPhail, M.K. (1934). Journal of physiology 83,145-156.}) en de vagina van een cavia. Pre-klinische onderzoeken met asoprisnil bij primaten hebben aangegeven dat PRM's endometriële groei onderdrukken en, in tegensteling tot de effecten van progestienen, endometriële ER- en PR-expressie wordt niet onderdrukt {Chwalisz, K., et al. (2000). Steroids 65, 741-751.; DeManno, D., et al. (2003). 10 Steroids 68,1019-1032.; Eiger, W., et al. (2000). Steroids 65, 713-723.}.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bleken bruikbare farmaceutische eigenschappen te bezitten. Ze kunnen worden toegepast voor het behandelen van endometriose, uterus-fïbromen (leiomyomata) en menorragie, adenomyose, primaire en secundaire dysmenorrhoea (waaronder symptomen van 15 dyspareunie, dyschexie en chronische bekkenpijn), chronisch bekkenpijnsyndroom, vroegtijdige puberteit, cervicaal rijpen, anticonceptie (noodgeval), borstcarcinoom, ovariaal carcinoom, endometrieel carcinoom, prostaatcarcinoom, pulmonair carcinoom, testikelcarcinoom, maagcarcinoom, meningioma, angst, premenstrueel syndroom, premenstruele dysforische aandoening, alcoholmisbruik en beloning, of ziekte van 20 Charcot-marie-Tooth.

De volgende ziektes of aandoeningen zijn in het bijzonder van belang: endometriose, uterus-fibromen (leiomyomata), menorragie, adenomyose, primaire en secundaire dysmenorrhoea (waaronder symptomen van dyspareunie, dyschexie en chronische bekkenpijn), en chronisch bekkenpijnsyndroom.

25 In het bijzonder vertonen de verbindingen en derivaten volgens de onderhavige uitvinding activiteit als progesteron-receptor-antagonisten en kunnen ze bruikbaar zijn voor een behandeling waar progesteron-receptor-antagonisme wordt geïndiceerd.

Meer in het bijzonder kunnen de verbindingen en derivaten volgens de onderhavige uitvinding bruikbaar zijn voor het behandelen van endometriose en/of 30 uterus-fibromen (leiomyomata).

In de Internationale octrooiaanvrage WO 02/085860 worden pyrazool-derivaten met de formule: 6 r f

°TW

,/^N

R3 beschreven, waarbij R1, R2, R3 en R4 zijn zoals daarin gedefinieerd, hetgeen 5 modulatoren van HIV-omgekeerd-transcriptase zijn.

Volgens de onderhavige uitvinding wordt een verbinding met de formule (I), R3Vnx ί I <’>

F

R8 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat daarvan, verschaft, waarbij R1 en R3 onafhankelijk H, Ci-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl of halogeen voorstellen; R2 Ci-6 alkyl, CF3 of aryl voorstelt; a 1 of 2 voorstelt; R4, R5, R7 en R8 onafhankelijk H, Ci_6 alkyl, Ci-6 alkyloxy, CN of halogeen 15 voorstellen, of R4 en R5, of R7 en R8, samen met de ring waaraan ze gebonden zijn, een aryl of heterocyclisch geanelleerd ringsysteem vormen; X C of N voorstelt; Y CH2 of O voorstelt; en R6 H, CN of halogeen voorstelt, maar als X N voorstelt, R6 niet aanwezig is.

20 In de voorgaande definities kunnen alkylgroepen die het vereiste aantal koolstofatomen bevatten, behalve waar aangegeven, onvertakt of vertakt zijn. Voorbeelden omvatten methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl en tert-butyl. Voorbeelden van alkyloxy omvatten methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy en tert-butyloxy. Voorbeelden van 25 cycloalkyl omvatten cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl en cycloheptyl. De uitdrukking halogeen betekent fluor, chloor, broom of jood.

Arylringen die zijn opgenomen in de definitie van aryl zijn fenyl of naftyl.

7

Heterocyclische verbindingen die zijn opgenomen in de definitie van een heterocyclische ring zijn pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, 5 benzoxazolyl en chinoxalinyl, samen met gedeeltelijk of volledig verzadigde versies daarvan, alsook azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, oxazepanyl en morfolinyl.

In een uitvoeringsvorm van de uitvinding vertegenwoordigt R1 Ci-6 alkyl of C3-8 cycloalkyl.

10 In een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding vertegenwoordigt R C1-6 alkyl.

In nog een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding vertegenwoordigt R3 Ci^ alkyl of C3.8 cycloalkyl.

In een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding vertegenwoordigt R4 H.

In nog een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding vertegenwoordigt R5 H, 15 C1.6 alkyl of halogeen.

In een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding vertegenwoordigen R4 en R5 samen een fenyl- of pyridinylring die is geanelleerd tot de ring waaraan ze gebonden zijn. Bij voorkeur vertegenwoordigen R4 en R5 samen een fenylring welke is geanelleerd tot de ring waaraan ze gebonden zijn.

20 In nog een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding vertegenwoordigt R6 CN.

In een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding vertegenwoordigt R7 H, C1-6 alkyl of halogeen.

In nog een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding vertegenwoordigt R H.

In een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding vertegenwoordigen R en R 25 samen een fenyl- of pyridinylring die is geanelleerd tot de ring waaraan ze gebonden zijn. Bij voorkeur vertegenwoordigen R en R samen een fenylring welke is geanelleerd tot de ring waaraan ze gebonden zijn.

In nog een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding vertegenwoordigt Y O.

In een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding vertegenwoordigt halogeen 30 fluor of chloor.

Voorkeursverbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn: 4-(3,5 -dicyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)benzonitril; 8 4-(3,5-dicyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)-2-methylbenzonitril; 4-(3,5-dicyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl- lH-pyrazool-4-yloxy)-2,6-dimethylbenzonitril; 5 2-chloor-4-(3,5-dicyclopropyl-l -methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4- yloxy)benzonitril; 4-(3,5-dicyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)-2-fluorbenzonitril; 3- chloor-4-(3,5-dicyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-10 yloxy)benzonitril; 4- (3,5-dicyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)-3-fluorbenzonitril; 4- (3,5-dicyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)-3-methoxybenzonitril; 15 4-(3,5 -dicyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)naftaleen-1 - carbonitril; 5- (3,5-dicyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)chinoline-8-carbonitril; 4-(3,5-dicyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)chinoline; 20 4-(4-chloor-3-fluorfenoxy)-3,5-dicyclopropyl-l -methaansulfonylmethyl- lH-pyrazool; 3.5- dicyclopropyl-4-(3,4-difluorfenoxy)-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool; 3.5- dicyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-4-(3,4,5-trifluorfenoxy)-lH-pyrazool; 3,5 -dicyclopropyl-4-(3,5-difluorfenoxy)-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool; 3.5- dicyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-4-(2,4,5-trifIuorfenoxy)-lH-pyrazool; 25 4-(3-cyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-5-methyl-lH-pyrazool-4-yloxy)-2- methylbenzonitril; 4-(5-cyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-3-methyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)-2-methylbenzonitril; 4-(3-cyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-5-methyl-lH-pyrazool-4-yloxy)-2,6-30 dimethylbenzonitril; 4-(5-cyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-3-methyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)-2,6-dimethylbenzonitril; 4-(l-methaansulfonyl-3,5-dimethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)-2,6-dimethylbenzonitril; 9 4-(3,5-diethyl-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)benzonitril; 4-(3,5-diethyl-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)-2,6- dimethylbenzonitril; 4-(3,5-di-tert-butyl-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)benzonitril; 5 4-(3-tert-butyl-1 -methaansulfonylmethyl-5-methyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)benzonitri 1; 4-(5-tert-butyl-l-methaansulfonylmethyl-3-methyl-lH-pyrazool-4-yloxy)benzonitril; 4-(3-chloor-5-cyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)-2,6-dimethylbenzonitril; 4-(5-chloor-3-cyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)-2,ό-ΙΟ dimethylbenzonitril; 4-(3-cyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)-2,6-dimethylbenzonitril; 4-(5-cyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)-2,6-dimethylbenzonitril; 15 4-(3,5-diethyl-1 -methaansulfonylmethyl- lH-pyrazool-4-ylmethyl)benzonitril; 4-(3,5-dicyclopropyl-l-trifluormethaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)benzonitril; 4-(3,5-dicyclopropyl-1 -ethaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)benzonitril; 4-[3,5-dicyclopropyl-l-(propaan-2-sulfonylmethyl)-lH-pyrazool-4-yloxy]benzonitril; 20 4-[3,5-dicyclopropyl-l-(2-methylpropaan-2-sulfonylmethyl)-lH-pyrazool-4-yloxy]benzonitril; 4-(l-benzeensulfonylmethyl-3,5-dicyclopropyl-lH-pyrazool-4-yloxy)benzonitril; 4-(3,5-diethyl-l-methaansulfinylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)-2,6-dimethylbenzonitril; en de farmaceutisch aanvaardbare derivaten daarvan.

25 De hiervoor beschreven uitvoeringsvormen van de uitvinding kunnen worden gecombineerd met een of meer verdere uitvoeringsvormen zodat verdere uitvoeringsvormen worden verschaft, waarbij twee of meer variabelen meer in het bijzonder in combinatie worden gedefinieerd. Binnen de om vang van de uitvinding valt bijvoorbeeld een verdere uitvoeringsvorm waarbij de variabelen Rl, R2 en L allen de 30 meer beperkte definities hebben die daaraan zijn toegekend in de meer specifieke uitvoeringsvormen die hiervoor zijn beschreven. Al die combinaties van de meer specifieke uitvoeringsvormen die hiervoor zijn beschreven en gedefinieerd vallen binnen de omvang van de uitvinding.

10

Farmaceutisch aanvaardbare derivaten van de verbindingen met de formule (I) volgens de uitvinding omvatten zouten, solvaten, complexen, polymorfen en kristalvormen daarvan, promedicamenten, stereoisomeren, geometrische isomeren, tautomere vormen en isotoopvariaties van verbindingen met de formule (I). Bij 5 voorkeur omvatten farmaceutisch aanvaardbare derivaten van verbindingen met de formule (I) zouten, solvaten, esters en amiden van de verbindingen met de formule (I). Met meer voorkeur zijn farmaceutisch aanvaardbare derivaten van verbindingen met de formule (I) zouten en solvaten.

De farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de formule (I) 10 omvatten de zuur-additie- en base-zouten daarvan.

Geschikte zuur-additiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, adipaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, waterstofcarbonaat/carbonaat-, waterstofsulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, cyclamaat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, 15 glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isothionaat-, lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstoffosfaat/diwaterstofïosfaat-, pyroglutamaat-, sacharaat-, stearaat-, succinaat-, tannaat-, tartraat-, tosylaat-, 20 trifluoracetaat- en xinofoaatzouten.

Geschikte base-zouten worden gevormd uit basen die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.

25 Hemizouten van zuren en basen kunnen eveneens worden gevormd, zoals bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.

Voor een overzicht van geschikte zouten zie "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" van Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met de formule (I) kunnen 30 worden bereid volgens een of meer van drie werkwijzen: (i) door het laten reageren van de verbinding met de formule (I) met het gewenste zuur of base; 11 (ii) door het verwijderen van een zuur- of base-labiele beschermende groep van een geschikte precursor van de verbinding met de formule (I) of door ring-opening van een geschikte cyclische precursor, bijvoorbeeld een lacton of lactam, onder toepassing van het gewenste zuur of base; of 5 (iii) door het omzetten van een zout van de verbinding met de formule (I) in een ander door reactie met een geschikt zuur of base of door middel van een geschikte ionenuitwisselingskolom.

Alle drie de reacties worden gewoonlijk uitgevoerd in oplossing. Het verkregen 10 zout kan pecipiteren en worden verzameld door filtratie of kan worden gewonnen door verdamping van het oplosmiddel. De ionisatiegraad in het verkregen zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot vrijwel niet geïoniseerd.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bestaan in een continuüm van vaste toestanden variërend van volledig amorf tot volledig kristallijn. De uitdrukking 15 'amorf heeft betrekking op een toestand waarbij het materiaal orde op lange afstand op het moleculaire niveau ontbeert en, afhankelijk van de temperatuur, de fysieke eigenschappen van een vaste stof of een vloeistof kan vertonen. Gewoonlijk geven dergelijke materialen geen duidelijke röntgendiffractiepatronen en worden, terwijl ze de eigenschappen van een vaste stof vertonen, meer fomeel beschreven als een 20 vloeistof. Bij verwarmen vindt een verandering van vaste stof- naar vloeistof-eigenschappen plaats welke wordt gekenmerkt door een verandering van toestand, gewoonlijk van de tweede orde ('glasovergang'). De uitdrukking 'kristallijn' heeft betrekking op een vaste fase waarbij het materiaal een regelmatige geordende inwendige structuur heeft op het moleculaire niveau en een duidelijk 25 röntgendifffactiepatroon met gedefinieerde pieken geeft. Dergelijke materialen vertonen, als ze voldoende worden verwarmd, eveneens de eigenschappen van een vloeistof, maar de verandering van vaste stof in vloeistof wordt gekenmerkt door een fasenverandering, gewoonlijk van de eerste orde ('smeltpunt').

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen tevens bestaan in niet 30 gesolvateerde en gesolvateerde vormen. De uitdrukking 'solvaat' wordt hierin gebruikt voor het beschrijven van een moleculair complex dat de verbinding volgens de uitvinding en een of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, 12 bijvoorbeeld ethanol, omvat. De uitdrukking 'hydraat' wordt gebruikt als het oplosmiddel water is.

Een thans aanvaard indelingssysteem voor organische hydraten is een systeem dat hydraten met een geïsoleerde plaats, kanaal-hydraten of met een metaal-ion 5 gecoördineerde hydraten definieert - zie "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" van K.R. Morris (Ed. H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Hydraten met een geïsoleerde plaats zijn hydraten waarbij de watermoleculen zijn geïsoleerd van direct contact met elkaar door interveniërende organsche moleculen. Bij kanaal-hydraten liggen de watermoleculen in roosterkanalen, waar ze zich naast andere watermoleculen bevinden. 10 Bij met een metaal-ion gecoördineerde hydraten zijn de watermoleculen gebonden aan het metaal-ion.

Als het oplosmiddel of water stevig is gebonden heeft het complex een goed gedefinieerde stoichiometrie welke onafhankelijk is van de vochtigheidsgraad. Als het oplosmiddel of water echter zwak is gebonden, zoals bij kanaal-solvaten en 15 hygroscopische verbindingen, is het water/oplosmiddel-gehalte afhankelijk van de vochtigheidsgraad en droogomstandigheden. In dergelijke gevallen is non-stoichiometrie de norm.

Eveneens omvat binnen de omvang van de uitvinding zijn uit meerdere componenten bestaande complexen (anders dan zouten en solvaten), waarbij het 20 medicament en ten minste een andere component aanwezig zijn in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden. Complexen van dit type omvatten clathraten (medicament-gastheer-insluitingscomplexen) en co-kristallen. De laatsten worden gewoonlijk gedefinieerd als kristallij ne complexen van neutrale moleculaire bestanddelen die aan elkaar gebonden zijn via niet-covalente interacties, maar kunnen 25 tevens een complex zijn van een neutrale molecuul met een zout. Co-kristallen kunnen worden bereid door kristallisatie in de smelt, door herkristallisatie uit oplosmiddelen of door het fysiek met elkaar malen van de componenten - zie Chem Commun, 17, 1889-1896, van O. Almarsson en M.J. Zaworotko (2004). Voor een algemeen overzicht van uit meerdere componenten bestaande complexen zie J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, 30 van Haleblian (Augustus 1975).

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook bestaan in een mesomorfe toestand (mesofase of vloeibaar kristal) als ze worden onderworpen aan geschikte omstandigheden. De mesomorfe toestand ligt tussen de ware kristallijne toestand en de 13 ware vloeibare toestand (ofwel smelt ofwel oplossing). Mesomorfisme dat onstaat als een gevolg van een temperatuurverandering wordt beschreven als 'thermotroop' en mesomorfisme dat het gevolg is van het toevoegen van een tweede component, zoals water of een ander oplosmiddel, wordt beschreven als 'lyotroop'. Verbindingen die het 5 vermogen bezitten tot het vormen van lyotrope mesofasen worden beschreven als 'amfifiel' en bestaan uit moleculen die een ionische (zoals -COCTNa+, -COOTC+ of -SC^^Na*) of niet-ionische (zoals -N'N4'((¾^) polaire kopgroep bevatten. Voor meer informatie zie Crystals and the Polarizing Microscope van N.H. Hartshome en A. Stuart, vierde druk (Edward Arnold, 1970).

10 Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met de formule (I) verwijzingen naar zouten, solvaten, uit meerdere componenten bestaande complexen en vloeibare kristallen daarvan en naar solvaten, uit meerdere componenten bestaande complexen en vloeibare kristallen van zouten daarvan.

Zoals hiervoor is weergegeven vallen zogenaamde 'promedicamenten' van de 15 verbindingen met de formule (I) eveneens binnen de omvang van de uitvinding. Dus bepaalde derivaten van verbindingen met de formule (I), die zelf weinig of geen farmacologische werkzaamheid bezitten, kunnen, indien toegediend aan of op het lichaam, door bijvoorbeeld hydrolytische splitsing worden omgezet in verbindingen met de formule I met de gewenste werkzaamheid. Dergelijke derivaten worden 20 aangeduid als 'promedicamenten'. Verdere informatie met betreking tot de toepassing van promedicamenten kan worden gevonden in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", deel 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (Ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).

25 Promediamenten volgens de uitvinding kunnen worden bereid door het vervangen van geschikte functionaliteiten die aanwezig zijn in de verbindingen met de formule (I) door bepaalde resten die bij de deskundige bekend staan als 'pro-resten', zoals bijvoorbeel wordt beschreven in "Design of Prodrugs" van H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

30 Enkele voorbeelden van promedicamenten volgens de uitvinding omvatten (i) als de verbinding met de formule (I) een alcohol-functionaliteit (-OH) bevat, een 14 ether daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de alcohol-functionaliteit van de verbinding met de formule (I) is vervangen door (Ci-C6)alkanoyloxymethyl; en (ii) als de verbinding met de formule (I) een primaire of secundaire amino-fimctiona-5 liteit (-NH2 of -NHR, waarbij R τΉ) bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarbij, zoals het geval kan zijn, een of beide waterstofatomen van de amino-functionaliteit van de verbinding met de formule (I) is/zijn vervangen door (Ci-Cio)alkanoyl.

10 Verdere voorbeelden van vervangende groepen volgens de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere promedicament-types kunnen worden gevonden in de hiervoor genoemde referenties.

Verder kunnen bepaalde verbindingen met de formule (I) zelf werkzaam zijn als promedicamenten van andere verbindingen met de formule (I).

15 Ook omvat binnen de omvang van de uitvinding worden metabolieten van verbindingen met de formule (I), dat wil zeggen, verbindingen die in vivo worden gevormd bij toediening van het medicament. Dus binnen de omvang van de uitvinding vallen de metabolieten van de verbindingen met de formule (I) als deze in vivo worden gevormd.

20 Verbindingen met de formule (I) die een of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten kunnen bestaan als twee of meer stereoisomeren. Als een verbinding met de formule (I) een alkenyl- of alkenyleengroep bevat zijn geometrische cis/trans (of Z/E) isomeren mogelijk. Als structuurisomeren in elkaar omgezet kunnen worden via een laag energetische barrière kan tautomere isomerie ('tautomerie') voorkomen. Dit kan de 25 vorm hebben van proton-tautomerie in verbindingen met de formule (I) die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximgroep bevatten, of zogenaamde valentie-tautomerie in verbindingen die een aromatische rest bevatten. Hieruit volgt dat een enkele verbinding meer dan een type van iomerie kan vertonen.

Omvat binnen de omvang van de onderhavige uitvinding worden alle 30 stereoisomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met de formule (I), inclusief verbindingen die meer dan een type van isomerie vertonen, en mengsels van een of meer daarvan. Ook omvat worden zuur-additie- en base-zouten 15 waarbij het tegen-ion optisch actief is, zoals bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of racemisch is, zoals bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.

Cis/trans-isomeren kunnen worden gescheiden volgens gebruikelijke technieken die bekend zijn bij de deskundige, zoals bijvoorbeeld chromatografie en fractionele 5 kristallisatie.

Gebruikelijke technieken voor de bereiding/isolatie van afzonderlijke enantiomeren omvatten de chirale synthese uit een geschikte optisch zuivere precursor of het oplossen van het racemische mengsel (of het racemische mengsel van een zout of derivaat) onder toepassing van bijvoorbeeld chirale hoge-druk-vloeistofchromatografie 10 (HPLC).

Daarnaast kan men het racemische mengsel (of een racemische precursor) laten reageren met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of, in het geval dat de verbinding met de formule (I) een zure of basische rest bevat, een base of zuur zoals 1-fenylethylamine of wijnsteenzuur. Het verkregen diastereomere mensel 15 kan worden gescheiden door chromatografie en/of fractionele kristallisatie en een van de of beide diastereoisomeren kan/kunnen op een wijze die bekend is bij de deskundige worden omgezet in het/de zuivere enantiomeer/enantiomeren.

Chirale verbindingen volgens de uitvinding (en chirale precursors daarvan) kunnen in een qua enantiomeren verrijkte vorm worden verkregen onder toepassing van 20 chromatografie, gewoonlijk HPLC, over een asymmetrische hars met een mobiele fase die bestaat uit een koolwaterstof, gewoonlijk heptaan of hexaan, welke 0 tot 50 vol%, gewoonlijk 2 vol% tot 20 vol% isopropanol en 0 tot 5 vol% van een alkylamine, gewoonlijk 0,1 vol% diethylamine, bevat. Concentreren van het eluaat geeft een verrijkt mengsel.

25 Als een racemisch mengsel kristalliseert zijn kristallen van twee verschillende types mogelijk. Het eerste type is de racemische verbinding (werkelijke racemaat) waarnaar hiervoor wordt verwezen, waarbij een homogene vorm van het kristal wordt bereid die beide enantiomeren in equimolaire hoeveelheden bevat. Het tweede type is het racemische mengsel of conglomeraat, waarbij twee vormen van het kristal worden 30 bereid in equimolaire hoeveelheden, die ieder een enkel enantiomeer omvatten.

Terwijl beide kristalvormen die aanwezig zijn in een racemisch mengsel identieke fysieke eigenscappen hebben, kunnen ze verschillende fysieke eigenschappen hebben in vergelijking met het werkelijke racemische mengsel. Racemische mengsels 16 kunnen worden gescheiden volgens gebruikelijke technieken die bekend zijn bij de deskundige - zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Organic Compounds" van E.L. Eliel en S.H. Wilen (Wiley, 1994).

De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare, met isotopen 5 gemerkte verbindingen met de formule (I), waarbij een of meer atomen zijn vervangen door atomen met hetzelfde atoomgetal, maar een atoommassa of massagetal verschillend van de atoommassa of het massagetal dat overheerst in de natuur.

Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor opnemen in de verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals 10 nC, 13C en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals l8F, jood, zoals l23I en I25I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150,170 en 180, fosfor, zoals 32P, en zwavel, zoals 35S.

Bepaalde met isotopen gemerkte verbindingen met de formule (I), bijvoorbeeld die welke een radioactief isotoop omvatten, zijn bruikbaar bij medicament- en/of substraat-weefselverdelingsonderzoeken. De radioactieve isotopen tritium, d.w.z. 3H, 15 en koolstof-14, d.w.z. 14C, zijn ten aanzien van het gemak van opnemen en geschikte manieren van detectie daarvan bijzonder bruikbaar voor dit doel.

Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen geven als gevolg van de grotere metabolische stabiliteit, zoals bijvoorbeeld een grotere in vivo halfwaardetijd of lagere dosis, en kan dus in sommige 20 gevallen de voorkeur hebben.

Substitutie met positron uitzendende isotopen, zoals nC, 18F, 150 en 13N, kan bruikbaar zijn bij Positron Emissie Topografie (PET) onderzoeken voor het onderzoeken van substraat-receptor-bezetting.

Met isotopen gemerkte verbindingen met de formule (I) kunnen in het algemeen 25 worden bereid volgens gebruikelijke technieken die bekend zijn bij de deskundige of volgens werkwijzen die analoog zijn aan de werkwijzen die zijn beschreven in de begeleidende voorbeelden en bereidingen onder toepassing van een geschikt, met isotopen gemerkt reagens in plaats van het niet gemerkte reagens dat voorheen werd toegepast.

30 Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding omvatten die waarbij het oplosmiddel van de kristallisatie met isotopen gesubstitueerd kan zijn, zoals b.v. D20, d^-aceton, d6-DMSO.

17

De verbindingen met de formule (I) dienen te worden onderzocht op hun biofarmaceutische eigenschappen, zoals oplosbaarheid en oplossingsstabiliteit (over de pH), permeabiliteit, enz., voor het kiezen van de meest geschikte toedieningsvorm en toedieningsroute voor de behandeling van de voorgestelde indicatie.

5 Verbindingen volgens de uitvinding die bedoeld zijn voor farmaceutische toepassing kunnen worden toegediend als kristallijne of amorfe producten. Ze kunnen bijvoorbeeld worden verkregen als vaste propjes, poeders of films, volgens werkwijzen zoals precipitatie, kristallisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of verdampingsdrogen. Microgolf- of radiofrequentie-drogen kan worden toegepast voor dit doel.

10 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen afzonderlijk of in combinatie met een of meer andere verbindingen volgens de uitvinding of in combinatie met een of meer andere medicamenten (of als iedere combinatie daarvan) worden toegediend.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend in combinatie met COX-inhibitoren. In een verder aspect van de uitvinding wordt aldus 15 een farmaceutisch product verschaft dat een progesteron-receptor-antagonist en een of meer COX-inhibitoren bevat als een gecombineerd preparaat voor de gelijktijdige, afzonderlijke of opeenvolgende toepassing bij de behandeling van endometriose.

COX-inhibitoren die bruikbaar zijn voor combineren met de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: 20 (i) ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, ketopro- fen, indoprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozine, prapoprofen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen, tiaprofenzuur, fluprofen, bucloxzuur, indomethacine, sulindac, tolmetine, zomepirac, diclofenac, fenclofenec, alclofenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacine, 25 acetylsalicylzuur, indometacine, piroxicam, tenoxicam nabumeton, ketorolac, azapropazon, mefenaminezuur, tolfenaminezuur, diflunisal, podofyllotoxine-derivaten, acemetacine, droxicam, floctafenine, oxyfenbutazon, fenylbutazon, proglumetacine, acemetacine, fentiazac, clidanac, oxipinac, mefenaminezuur, meclofenaminezuur, flufenaminezuur, nifluminezuur, flufenisal, sudoxicam, 30 etodolac, piprofen, salicylzuur, cholinemagnesiumtrisalicylaat, salicylaat, benorylaat, fentiazac, clopinac, feprazon, isoxicam en 2-fluor-a-methyl[l,l'-bifenyl]-4-azijnzuur, 4-(nitro-oxy)butylester (zie Wenk, et al., Europ. J. Pharmacol. 453:319-324 (2002)); 18 (ii) meloxicam, (CAS registratienummer 71125-38-7; beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4233299), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of promedicament daarvan; (iii) celecoxib (Amerikaans octrooischrift 5466823), valdecoxib (Amerikaans octrooi- 5 schrift 5633272), deracoxib (Amerikaans octrooischrift 5521207), rofecoxib (Amerikaans octrooischrift 574995), etoricoxib (Internationale octrooiaanvrage WO 98/03484), JTE-522 (Japanse octrooiaanvrage 9052882), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of promedicament daarvan; (iv) Parecoxib (beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5932598), hetgeen een 10 therapeutisch werkzaam promedicament is van de tricyclische, voor Cox-2 selectieve inhibitor valdecoxib (beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5633272), in het bijzonder natriumparecoxib; (v) ABT-963 (beschreven in de Internationale octrooiaanvrage WO 00/24719) (vi) Nimesulide (beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3840597), flosulide 15 (besproken in J. Carter, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(1), 21-29 (1997)), NS-398 (beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4885367), SD 8381 (beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6034256), BMS-347070 (beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6180651), S-2474 (beschreven in het Europese octrooischrift 595546) en MK—966 (beschreven in het Amerikaanse 20 octrooischrift 5968974); (vii) darbufelon (Pfizer), CS-502 (Sankyo), LAS 34475 (Almirall Profesfarma), LAS 34555 (Almirall Profesfarma), S-33516 (Servier), SD 8381 (Pharmacia, beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6034256), BMS-347070 (Bristol Myers Squibb, beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6180651), MK-966 25 (Merck), L-783003 (Merck), T-614 (Toyama), D-1367 (Chiroscience), L-748731 (Merck), CT3 (Atlantic Pharmaceutical), CGP-28238 (Novartis), BF-389 (Biofor/Scherer), GR-253035 (Glaxo Wellcome), 6-dioxo-9H-purine-8-yl-kaneelzuur (Glaxo Wellcome) en S-2474 (Shionogi).

30 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend in combinatie met PDE5-inhibitoren. Aldus wordt in een verder aspect van de uitvinding een farmaceutisch product verschaft dat een progesteron-receptor-antagonist en een of meer PDEV-inhibitoren bevat als een gecombineerd preparaat voor de 19 gelijktijdige, afzonderlijke of opeenvolgende toepassing bij de behandeling van endometriose.

PDEV-inhibitoren die bruikbaar zijn voor combineren met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: 5 (i) Bij voorkeur 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazool[4,3-d]pyrimidine-7-on (sildenafil, b.v. zoals in de handel wordt gebracht als Viagra®), ook bekend als 1 -[[3-(6,7-dihydro-1 -methyl-7-oxo-3-propyl-1 H-pyrazool[4,3- 10 d]pyrimidine-5-yl)-4-ehoxyfenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazine (zie EP-A- 0463756); 5-(2-ethoxy-5-morfolinoacetylfenyl)-1 -methyl-3-n-propyl-1,6- dihydro-7H-pyrazool[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie EP-A-0526004); 3-ethyl- 5-[5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridine-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazool[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO 15 98/49166); 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-2-(2- methoxyethoxy)pyridine-3-yl]-2-(pyridine-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazool[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO 99/54333; (+)-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxy-l(R)-methylethoxy)pyridine-3-yl]-2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazool[4,3-d]pyrimidine-7-on, ook bekend 20 als 3-ethyl-5- {5-[4-ethylpiperazine-1 -ylsulfonyl]-2-([( 1 R)-2-methoxy-1 - methylethyl]oxy)pyridine-3-yl}-2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazool[4,3- d]pyrimidine-7-on (zie WO 99/54333); 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)pyridine-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazool[4,3-d]pyrimidine-7-on, ook bekend als l-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-25 6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazool[4,3-d]pyrimidine-5- yl]-3-pyridinylsulfonyl}-4-ethylpiperzine (zie WO 01/27113, voorbeeld 8); 5-[2-iso-butoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)pyridine-3-yl]-3-ethyl-2-(l-methylpiperidine-4-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazool[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO 01/27113, voorbeeld 15); 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-30 ylsylfonyl)pyridine-3-yl]-3-ethyl-2-fenyl-2,6-dihydro-7H-pyrazool[4,3- d]pyrimidine-7-on (zie WO 01/27113, voorbeeld 66); 5-(5-acetyI-2-propoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(l-isopropyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazool[4,3'd]pyrimidine-7-on (zie WO 01-27112, voorbeeld 124); 5-(5- 20 acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazool[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO 01/27112, voorbeeld 132); (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methyleendioxyfeyl)pyrazino[2', Γ:6,1 ]pyrido[3,4-b]indool-1,4-dion 5 (tadalafil, IC-351, Cialis®), d.w.z. de verbinding van de voorbeelden 78 en 95 van de internationale aanvrage WO 95/19978, alsook de verbinding van de voorbeelden 1, 3, 7 en 8; 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-yl-l-sulfonyl)fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazine-4-on (vardenafil, LEVITRA®), ook bekend als l-[[3-(3,4-dihydro-5-methyl-4-10 oxo-7-propylimidazo[5,1 -f]-as-triazine-2-yl)-4-ethoxyfenyl]sulfonyl]-4- ethylpiperazine, d.w.z. de verbinding van de voorbeelden 20, 19, 337 en 336 van de internationale aanvrage WO 99/24433; de verbinding van voorbeeld 11 van de internationale aanvrage WO 93/07124 (EISAI); verbindingen 3 en 14 van Rotella D P, J. med. Chem., 2000, 43, 1257; 4-4-15 chloorbenzyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazoline; N-[[3-(4,7-dihydro-l- methyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazool[4,3-d]pyrimidine-5-yl)-4-propoxyfenyl]sulfonyl] -1 -methyl-2-pyrrolidine-propaanamide ["DA-8159" (voorbeeld 68 van WO 00/27848)]; en 7,8-dihydro-8-oxo-6-[2-propoxyfenyl]-lH-imidazo[4,5-g]chinazoline en l-[3-[l-[(4- 20 fluorfenyl)methyl]-7,8-dihydro-8-oxo-lH-imidazo[4,5-g]chinazoline-6-yl]- 4-propoxyfenyl]carboxamide; 4-[(3-chloor-4-methoxybenzyl)amino]-2-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-l-yl]-N-(pyrimidine-2-ylmethyl)pyrimidine-5-carboxamide (TA-1790); 3-(l-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-lH-pyrazool[4,3-d]pyrimidine-5-yl)-N-[2-(l-25 methylpyrrolidine-2-yl)ethyl]-4-propoxybenzeensulfonamide (DA 8159 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

(ii) 4-broom-5-(pyridylmethylamino)-6-[3-(4-chloorfenyl)propoxy]-3(2H)-py-ridazinon; l-[4-[(l ,3-benzodioxool-5-ylmethyl)amino]-6-chloor-2- chinozolinyl]-4-piperidinecarbonzuur, mononatriumzout; (+)-cis-30 5,6a,7,9,9,9a-hexahydro-2-[4-(trifluormethyl)fenylmethyl-5- methylcyclopent[4,5]imidazo[2,1 -b]purine-4(3H)-on; furazlocilline; cis-2-hexyl-5-methyl-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahydrocyclopent[4,5]imidazo[2,l-b]purine-4-on; 3-acetyl-1 -(2-chloorbenzyl)-2-propylindool-6-carboxylaat; 21 3-acetyl-1-(2-chloorbenzyl)-2-propylindool-6-carboxylaat; 4-broom-5-(3-pyridylmethylamino)-6-(3-4-chloorfenyl)propoxy)-3-(2H)pyridazinon; 1-methyl-5-(5-morfolinoacetyl-2-n-propoxyfenyl)-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazool(4,3-d)pyrimidine-7-on; 1 -[4-[( 1,3-benzodioxool-5- 5 ylmethyl)amino]-6-chloor-2-chinazolinyl]-4-piperidinecarbonzuur, mononatriumzout; Pharmaprojects nr. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects nr. 5051 (Bayer); Pharmaprojects nr. 5064 (Kyowa Hakko; zie WO 96/26940); Phramaprojects nr. 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 en E-4010 (Eisai); Bay 38-3045 & 38-9456 10 (Bayer); FR229934 en FR226807 (Fujisawa); en Sch-51866.

Bij voorkeur wordt de PDEV-inhibitor gekozen uit sildenafil, tadalafil, vardenafil, DA-8159 en 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)pyridine-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazool[4,3-d]pyrimidine-7-on. Met de 15 meeste voorkeur is de PDE5-inhibitor sildenafil en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. Sildenafilcitraat is een zout dat de voorkeur heeft.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend in combinatie met een Vla-antagonist. Dus in een verder aspect van de uitvinding wordt een farmaceutisch product verschaft dat een progesteron-receptor-antagonist en 20 een of meer Vla-antagonisten bevat als een gecombineerd preparaat voor de gelijktijdige, afzonderlijke of opeenvolgende toepassing bij de behandeling van endometriose.

Een geschikte vasopressine-Vla-receptor-antagonist is bijvoorbeeld (4-[4-benzyl- 5-(4-methoxypiperidine-1 -ylmethyl)-4H-[ 1,2,4]triazool-3-yl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-25 [1,2'jbipyridinyl), hetgeen voorbeeld 26 is in WO 2004/37809. Een verder voorbeeld van een geschikte vasopressine-Vla-receptor-antagonist is 8-chloor-5-methyl-l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,2']bipyridinyl-4-yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,5,10b-tetra-azo-benzo[e]azuleen, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, hetgeen voorbeeld 5 is in WO 04/074291.

30 Verdere voorbeelden van vasopressine-Vla-receptor-antagonisten voor toepassing bij de uitvinding zijn: SR49049 (Relcovaptan), atosiban (Tractocile®), conivaptan (YM-087), VPA-985, CL-385004, Vasotocine en OPC21268. Bovendien 22 zijn de Vla-receptor-antagonisten die zijn beschreven in WO 01/58880 geschikt voor toepassing bij de uitvinding.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend in combinatie met een alfa-adrenerge receptor-antagonist (ook bekend als a-5 adrenoceptor-blokker, α-receptor-blokker of α-blokker). Dus in een verder aspect van de uitvinding wordt een farmaceutisch product verschaft dat een progsteron-receptor-antagonist en een of meer alfa-adrenerge receptor-antagonisten bevat als een gecombineer preparaat voor de gelijktijdige, afzonderlijke of opeenvolgende toepassing bij de behandeling van endometriose.

10 Gfi-adrenerge receptor-antagonisten die bruikbaar zijn bij de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, terazosine (Amerikaans octrooischrift 4026894), doxazosine (Amerikaans octrooischrift 4188390), prazosine (Amerikaans octrooischrift 3511836), bunazosine (Amerikaans octrooischrift 3920636), alfuzosine (Amerikaans octrooischrift 4315007), naftopidil (Amerikaans octrooischrift 3997666), 15 tamsulosine (Amerikaans octrooischrift 4703063), silodosine (Amerikaans octrooischrift 5387603), fentolamine en fentolamine-mesylaat (Amerikaans octrooischrift 2503059), trazodon (Amerikaans octrooischrift 3381009), indoramine (Amerikaans octrooischrift 3527761), fenoxybenzamine (Amerikaans octrooischrift 2599000), rauwolfa-alkaloiden (natuurproduct van de struik Rauwolfia serpentine), 20 Recordati 15/239 (WO 93/17007), SNAP 1069 (WO 94/08040 b.v. 3, verbinding 9, bladzijde 77 & tabel 3, bladzijde 86), SNAP 5089 (WO 94/10989), RS17053 (US 5436264), SL 89.0591 (EP 435749) en abanoquil (EP 100200); De verbindingen die worden beschreven in de Internationale aanvrage WO 03/076427, in het bijzonder 5-cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-morfoline-4-ylmethyl-7,8-dihydro[l,6]nafthyridine-25 6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon (voorbeeld 11), en de verbindingen die worden beschreven in de Internationale aanvrage WO 98/30560, in het bijzonder 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methaansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazoline (voorbeeld 19); en farmaceutisch aanvaardbare derivaten daarvan, of-adrenerge receptor-antagonisten die de voorkeur hebben zijn doxazosine, 5-30 cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-morfoline-4-ylmethyl-7,8-dihydro[ 1,6]nafthyridine- 6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon en 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methaansulfonamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazoline en farmaceutisch aanvaardbare derivaten daarvan. Het mesylaatzout van 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5- 23 methaansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinzoline is van bijzonder belang (zie WO 01/64672).

üfc-adrenerge receptor-antagonisten die geschikt zijn voor de onderhavige uitvinding omvatten dibenamine (DE 824208), tolazoline (Amerikaans octrooischrift 5 2161938), trimazosine (Amerikaans octrooischrift 3669968), efaroxan (EP 71368), yohimbine (MR Goldberg et al., Pharmacol. Rev. 35, 143-180 (1987)), idazoxan (EP 33655) en clonidine (Amerikaans octrooischrift 3202660).

Niet-selectieve α-adrenerge receptor-antagonisten die geschikt zijn voor de onderhavige uitvinding omvatten dapiprazool (Amerikaans octrooischrift 4252721).

10 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend in combinatie met een 5-alfa-reductase-inhibitor. Dus in een verder aspect van de uitvinding wordt een farmaceutisch product verschaft dat een progesteron-receptor-antagonist en een of meer 5-alfa-reductase-inhibitoren bevat als een gecombineerd preparaat voor de gelijktijdige, afzonderlijke of opeenvolgende toepassing bij de 15 behandeling van endometriose.

5-alfa-reductase-inhibitoen omvatten inhibitoren van 5-alfa-reductase-iso-enzym 2. Geschikte verbindingen voor toepassing bij de onderhavige uitvinding zijn PROSCAR® (ook bekend als finasteride, Amerikaanse octrooischriften 4377584 en 4760071), verbindingen die worden beschreven in WO 93/23420, WP 0572166, WO 20 93/23050, WO 93/23038, WO 93/23048, WO 93/23041, WO 93/23040, WO 93/23039, WO 93/23376, WO 93/23419, EP 0572165 en WO 93/23051.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend in combinatie met een middel dat de estrogeengehaltes verlaagt, of dat de estrogeen-receptor antagoniseert. Dus in een verder aspect van de uitvinding wordt een 25 farmaceutisch product verschaft dat een progesteron-receptor-antagonist en een of meer middelen die de estrogeengehaltes verlagen, of de estrogeen-receptor antagoniseren, bevat als een gecombineerd preparaat voor de gelijktijdige, afzonderlijke of opeenvolgende toepassing bij de behandeling van endometriose.

Middelen die estrogeenghaltes verlagen omvatten gonadotropine afgevend 30 hormoon (GnRH) agonisten, GnRH-antagonisten en estrogeen-synthese-inhibitoren. Middelen die de estrogeen-receptor antagoniseren, d.w.z. estrogeen-receptor-antagonisten, omvatten anti-estrogenen.

24

GnRH-agonisten die geschikt zijn voor de onderhavige uitvinding omvatten leuproreline (Prostap - wyeth)m busereline (Suprefact - Shire), gosereline (Zoladex -Astra Zeneca), triptoreline (De-capeptyl - Ipsen), nafareline (Synarel - Searle), desloreline (Somagard - Shire) en histreline/suppreline (Ortho Pharmaceutical 5 Corp/Shire).

GnRH-antagonisten die geschikt zijn voor de onderhavige uitvinding omvatten teverelix (ook bekend als antarelix), abarelix (Plenaxis - Praecis Pharmaceuticals Inc.), cetrorelix (Cetrotide - ASTA Medica) en ganirelix (Orgalutran - Organon).

Anti-estrogenen die geschikt zijn voor de onderhavige uitvinding omvatten 10 tamoxifen, Faslodex (Astra Zeneca), idoxifen (zie Coombes et al. (1995) Cancer res. 55, 1070-1074), raloxifen of EM-652 (Labrie, F et al., (2001) J steroid Biochem Mol Biol, 79,213).

Estrogeen-synthese-inhibitoren die geschikt zijn voor de onderhavige uitvinding omvatten aromatase-inhibitoren. Voorbeelden van aromatase-inhibitoren omvatten 15 Formestan (4-OH androsteendion), Exemestan, Anastrozool (Arimidex) en Letroxool.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend in combinatie met een alfa-2-delta-ligand. Dus in een verder aspect van de uitvinding wordt een farmaceutisch product verschaft dat een progesteron-receptor-antagonist en een of meer alfa-2-delta-liganden bevat, als een gecombineerd preparaat voor de 20 gelijktijdige, afzonderlijke of opeenvolgende toepassing bij de behandeling van endometriose.

Voorbeelden van alfa-2-delta-liganden voor toepassing in de onderhavige uitvinding zijn die verbindingen, of farmaceutisch aanvaarbare zouten daarvan, die in het algemeen of in het bijzonder worden beschreven in US 4024175, in het bijzonder 25 gabapentine, EP 641330, in het bijzonder pregabaline, US 5563175, WO-A-97/33858, WO-A-97/33859, WO-A-99/31057, WO-A-99/31074, WO-A-97/29101, WO-A-02/085839, in het bijzonder [(lR,5R,6S)-6-(aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]azijnzuur, WO-A-99/31075, in het bijzonder 3-(l-aminomethylcyclohexylmethyl)-4H-[l,2,4]oxadiazool-5-on en C-[l-(lH-tetrazool-5- 30 ylmethyl)cycloheptyl]methylamine, WO-A-99/21824, in het bijzonder (2S,4S)-(1- aminomethyl-3,4-dimethylcyclopentyl)azijnzuur, WO-A-01/90052, WO-A-Ol/28978, in het bijzonder (la,3a,5o:)(3-aminomethylbicyclo[3.2.0]hept-3-yl)azijnzuur, EP 0641330, WO-A-98/17627, WO-A-OO/76958, in het bijzonder (3S,5R)-3-aminomethyl- 25 5-methyloctaanzuur, WO-A-03/082807, in het bijzonder (3S,5R)-3-amino-5-methylheptaanzuur, (3S,5R)-3-amino-5-methylnonaanzuur en (3S,5R)-3-amino-5-methyloctaanzuur, WO-A-2004/039367, in het bijzonder (2S,4S)-4-(3-fluorfenoxymethyl)pyrrolidine-2-carbonzuur, (2S,4S)-4-(2,3-difluorbenzyl)pyrrolidine-5 2-carbonzuur, (2S,4S)-4-(3-chloorfenoxy)proline en (2S,4S)-4-(3-fluorbezyl)proline, EP 1178034, EP 1201240, WO-A-99/31074, WO-A-03/000642, WO-A-02/22568, WO-A-02/30871, WO-A-02/30881, WO-A-02/100392, WO-A-02/100347, WO-A-02/42414, WO-A-02/32736 en WO-A-02/28881, die allen als hierin ingelast dienen te worden beschouwd.

10 Alfa-2-delta-liganden die de voorkeur hebben voor toepassing in de combinatie volgens de onderhavige uitvinding omvatten: gabapentine, pregabaline, [(lR,5R,6S)-6-(aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]azijnzuur, 3-(l-aminomethylcyclohexylmethyl)-4H-[ 1,2,4]oxadiazool-5-on, C-[ 1 -(1 H-tetrazool-5-ylmethyl)cycloheptyl]methylamine, (3S,4S)-(l-aminomethyl-3,4-dimethylcyclopentyl)azijnzuur, (la,3oc,5a)(3- 15 aminomethylbicyclo[3.2.0]hept-3-yl)aijnzuur, (3S,5R)-3-aminomethyl-5- methyloctaanzuur, (3S,5R)-3-amino-5-methylheptaanzuur, (3S,5R)-3-amino-5-methylnonaanzuur, (3S,5R)-3-amino-5-methyloctaanzuur, (2S,4S)-4-(3- chloorfenoxyjproline en (2S,4S)-4-(3-fluorbenzyl)proline of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

20 Alfa-2-delta-liganden die verder de voorkeur hebben voor toepassing in de combinatie volgens de onderhavige uitvinding zijn (3S,5R)-3-amino-5- methyloctaanzuur, (3S,5R)-3-amino-5-methylnonaanzuur, (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimethylheptaanzuur en (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimethyloctaanzuur, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

25 Alfa-2-delta-liganden die bijzondere voorkeur hebben voor toepassing in de combinatie volgens de onderhavige uitvinding worden gekozen uit gabapentine, pregabaline, (la,3a,5a)(3-aminomethylbicyclo[3.2.0]hept-3-yl)azijnzuur, (2S,4S)-4-(3-chloorfenoxyjproline en (2S,4S)-4-(3-fluorbenzyl)proline of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

30 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend in combinatie met een oxytocine-receptor-antagonist. Dus in een verder aspect van de uitvinding wordt een farmaceutisch product verschaft dat een progesteron-receptor-antagonist en een of meer oxytocine-antagonisten bevat, als een gecombineerd 26 preparaat voor de gelijktijdige, afzonderlijke of opeenvolgende toepassing bij de behandeling van endometriose.

Voorbeelden van oxytocine-receptor-antagonisten die geschikt zijn voor de onderhavige uitvinding zijn atosiban (Ferring AB), barusiban (Ferring AB), TT-235 5 (Northwestern University) en AS-602305 (Serono SA).

De inhoud van de gepubliceerde octrooiaanvragen die hiervoor zijn vermeld, en in het bijzonder de algemene formules van de therapeutisch werkzame verbindingen van de conclusies en toegelichte verbindingen daarin, dienen in hun geheel als hierin ingelast te worden beschouwd.

10 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook worden toegediend in combinatie met een of meer van het navolgende (i) Aromatase-inhibitor; (ii) Estrogeen-receptor-agonist; (iii) Angiogenese-inhibitor; 15 (iv) VEGF-inhibitor; (v) Kinase-inhibitor; (vi) Eiwit-famesyl-transferase-inhibitor; (vii) Androgeen-receptor-modulator; (viii) Androgeen-receptor-agonisten; 20 (ix) Androgeen-receptor-antagonisten; (x) Prostanoide-receptor-agonist; (xi) Prostanoide-receptor-antagonist; (xii) Prostaglandine-synthetase-inhibitor; (xiii) Bioflavanoide; 25 (xiv) Alkyleringsmiddel; (xv) Microtobule-modulator, b.v. Microtobule-stabilisator; (xvi) Topoisomerase-I-inhibitor; (xvii) Metalloprotease-inhibitor; of (xviii) Progesteron-modulator.

30 Dus in een verder aspect van de uitvinding wordt een farmaceutisch product verschaft dat een progesteron-receptor-antagonist en een of meer van het volgende (i) Aromatase-inhibitor; (ii) Estrogeen-receptor-agonist; 27 (iii) Angiogenese-inhibitor; (iv) VEGF-inhibitor; (v) Kinase-inhibitor; (vi) Eiwit-famesyl-transferase-inhibitor; 5 (vii) Androgeen-receptor-modulator; (viii) Androgeen-receptor-agonisten; (ix) Androgeen-receptor-antagonisten; (x) Prostanoide-receptor-agonist; (xi) Prostanoide-receptor-antagonist; 10 (xii) Prostaglandine-synthetase-inhibitor; (xiii) Bioflavanoide; (xiv) Alkyleringsmiddel; (xv) Microtobule-modulator, b.v. Microtobule-stabilisator; (xvi) Topoisomerase-I-inhibitor; 15 (xvii) Metalloprotease-inhibitor; of (xviii) Progesteron-modulator, bevat, als een gecombineerd preparaat voor de gelijktijdige, afzonderlijke of opeenvolgende toepassing bij de behandeling van endometriose.

In het algemeen worden de verbindingen volgens de uitvinding als een 20 formulering samen met een of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia toegediend. De uitdrukking 'excipiëns' wordt hierin gebruikt voor het beschrijven van een bestanddeel anders dan de verbinding(en) volgens de uitvinding. De keuze van het excipiëns is voor een groot gedeelte afhankelijk van factoren zoals de desbetreffende wijze van toediening, het effect van het excipiëns op de oplosbaarheid en stabiliteit en 25 de aard van de toedieningsvorm.

Farmaceutische samenstellingen die geschikt zijn voor de afgifte van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor de bereiding daarvan zijn bekend bij de deskundige. Dergelijke samenstellingen en werkwijzen voor de bereiding daarvan kunnen bijvoorbeeld worden gevonden in "Remington's 30 Pharmaceutical Sciences", 19e druk (Mack Publishing Company, 1995).

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan slikken, zodat de verbinding het maag-darm-kanaal binnengaat, en/of 28 buccale, linguale of sublinguale toediening, waarbij de verbinding rechtstreeks vanuit de mond de bloedstroom binnengaat, omvatten.

Formuleringen die geschikt zijn voor orale toediening omvatten vaste, halfvaste en vloeibare systemen, zoals tabletten; zachte en harde capsules die multi- of nano-5 deeltjes, vloeistoffen of poeders bevatten; hoesttabletten (waaronder met vloeistof gevulde); kauwformuleringen; gels; snel dispergerende toedieningsvormen; films; ovula; sprays; en buccale/aan het slijmvlies hechtende pleisters.

Vloeibare formuleringen omvatten suspensies, oplossingen, siropen en elixers. Dergelijke formuleringen kunnen worden toegepast als vulmiddelen in zachte of harde 10 capsules (die bijvoorbeeld zijn gemaakt van gelatine of hydroxypropylmethylcellulose) en omvatten gewoonlijk een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, methylcellulose, of een geschikte olie, en een of meer emulgerende middelen en/of suspenderende middelen, Vloeibare formuleringen kunnen ook worden bereid door de reconstitutie van een vaste stof, bijvoorbeeld uit een ampul.

15 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden toegepast in snel oplossende, snel desintegrerende toedieningsvormen zoals die welke worden beschreven in Expert Opinion in Therapeutic Patents, U. (6), 981-986, van Liang en Chen (2001).

Voor tablet-toedieningsvormen kan, afhankelijk van de dosis, het medicament 1 20 gew.% tot 80 gew.% van de toedieningsvorm, meer gebruikelijk 5 gew.% tot 60 gew.% van de toedieningsvorm bedragen. Naast het medicament bevatten tabletten in het algemeen een desintegreermiddel. Voorbeelden van desintegreermiddelen omvatten natriumzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, calciumcarboxy-methylcellulose, croscarmellose-natrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, 25 methylcellulose, microkristallijne cellulose, met klein alkyl gesubstitueerd hydroxypropylcellulose, zetmeel, voorgegeleerde zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen omvat het desintegreermiddel 1 gew.% tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 gew.% tot 20 gew.% van de toedieningsvorm.

Bindmiddelen worden in het algemeen toegepast voor het verlenen van cohesie-30 eigenschappen aan een tabletformulering. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gomsoorten, polyvinlpyrrolidon, voorgegeleerde zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose. Tabletten kunnen tevens 29 verdunningsmiddelen bevatten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd monohydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en tweebasisch calciumfosfaat-dihydraat.

Tabeltten kunnen eventueel ook oppervlakte-actieve middelen, zoals 5 natriumlaurylsulfaat en polysorbaat 80, en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk omvatten. Indien aanwezig kunnen de oppervlakte-actieve middelen 0,2 gew.% tot 5 gew.% van de tablet omvatten en kunnen de glijmiddelen 0,2 gew.% tot 1 gew.% van de tablet omvatten.

Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, 10 calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen omvatten in het algemeen 0,25 gew.% tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 gew.% tot 3 gew.% van de tablet.

Andere mogelijke bestanddelen omvatten antioxidantia, kleurstoffen, smaakstoffen, conserveermiddelen en smaak-maskerende middelen.

15 Voorbeelden van tabletten bevatten tot ongeveer 80% medicament, ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% desintegreermiddel en ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.

Tabletmengsels kunnen rechtstreeks of met een wals worden samengeperst voor 20 het vormen van tabletten. Tabletmengsels of delen van mengsels kunnen daarnaast nat, droog of in de smelt worden gegranuleerd, in de smelt worden ingevroren of geëxtrudeerd voor het tabletteren. De uiteindelijke formulering kan een of meer lagen omvatten en kan bekleed of niet bekleed zijn; deze kan zelfs zijn ingekapseld.

Voorbeelden van tabletten bevatten tot ongeveer 80% medicament, ongeveer 10 25 gew.% tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% desintegreermiddel en ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.

Tabletmengsels kunnen rechtstreeks of met een wals worden samengeperst voor het vormen van tabletten. Tabletmengsels of delen van mengsels kunnen daarnaast nat, 30 droog of in de smelt worden gegranuleerd, in de smelt worden ingevroren of geëxtrudeerd voor het tabletteren. De uiteindelijke formulering kan een of meer lagen omvatten en kan bekleed of niet bekleed zijn; deze kan zelfs zijn ingekapseld.

30

De formulering van tabletten wordt besproken in "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", deel 1, door H. Lieberman en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

Consumeerbare orale films zijn gewoonlijk flexibele, in water oplosbare of in water opzwelbare dunne filmvormige toedieningsvormen die snel oplossend of aan 5 slijmvlies hechtend kunnen zijn en omvatten gewoonlijk een verbinding met de formule (I), een filmvormend polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabilisator of emulgator, een middel voor het modificeren van de viscositeit en een oplosmiddel. Enkele componenten van de formulering kunnen meer dan een functie uitoefenen.

10 Het filmvormende polymeer kan worden gekozen uit natuurlijke polysachariden, eiwitten of synthetische hydrocolloiden en is gewoonlijk aanwezig in het traject van 0,01 tot 99 gew.%, meer gebruikelijk in het traject van 30 tot 80 gew.%.

Andere mogelijke bestanddelen omvatten antioxidantia, kleurstoffen, smaakstoffen en smaakversterkers, conserveermiddelen, speeksel stimulerende 15 middelen, koelmiddelen, co-oplosmiddelen (waaronder oliën), verwekingsmiddelen, ballaststoffen, schuimwerende middelen, oppervlakte-actieve stoffen en smaak-maskerende middelen.

Films volgens de uitvinding worden gewoonlijk bereid door verdampend drogen van dunne waterige films die als bekleding zijn aangebracht op een afpel-bekleding of 20 papier. Dit kan gebeuren in een droogoven of tunnel, gewoonlijk een gecombineerde bekledingsinrichting-droger, of door vriesdrogen of afzuigen.

Vaste formuleringen voor orale toediening kunnen zodanig worden geformuleerd, dat ze onmiddellijk en/of gemodificeerd afgevend zijn. Formuleringen met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulsvormige, geregelde, 25 doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

Geschikte formuleringen met gemodificeerde afgifte voor de doeleinden van de uitvinding worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6106864. Details van andere geschikte afgifte-technologieën zoals hoog-energetische dispersies en osmotische en beklede deeltjes kunnen worden gevonden in "Pharmaceutical 30 Technology On-line", 25(2), 1-14, door Verma et al. (2001). De toepassing van kauwgom voor het bereiken van geregelde afgifte wordt beschreven in WO 00/35298.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook rechtstreeks aan de bloedstroom, aan spieren, of aan een inwendig orgaan worden toegediend. Geschikte 31 manieren voor parenterale toediening omvatten intraveneus, intra-arterieel, intraperitoneaal, intrathecaal, intraventriculair, intra-urethraal, intrastemaal, intracraniaal, intramusculair, intrasynoviaal en subcutaan. Geschikte inrichtingen voor parenterale toediening omvatten naald- (waaronder micronaald-) injectoren, naald-vrije 5 injectoren en infusietechnieken.

Parenterale formuleringen zijn gewoonlijk waterige oplossingen die excipiëntia zoals zouten, koolhydraten en buffermiddelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) kunnen bevatten, maar voor enkele toepassingen kunnen ze geschikter worden geformuleerd als een steriele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm die 10 samen met een geschikt medium zoals steriel, pyrogeen-vrij water toegepast dient te worden.

De bereiding van parenterale formuleringen onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door lyofilisatie, kan eenvoudig tot stand worden gebracht onder toepassing van standaard farmaceutische technieken die bekend zijn bij de deskundige. 15 De oplosbaarheid van verbindingen met de formule (I) die worden toegepast bij de bereiding van parenterale oplossingen kan worden vergroot door de toepassing van geschikte formuleringstechnieken, zoals het opnemen van de oplosbaarheid bevorderende middelen.

Formuleringen voor parenterale toediening kunnen zodanig worden 20 geformuleerd, dat ze onmiddellijk afgevend en/of gemodificeerd afgevend zijn. Formuleringen met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulsvormige, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte. Aldus kunnen verbindingen volgens de uitvinding worden geformuleerd als een suspensie of als een vaste, halfvaste of thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot dat 25 zorgt voor de gemodificeerde afgifte van de werkzame verbinding. Voorbeelden van dergelijke formuleringen omvatten met medicament beklede prothesen en halvaste stoffen en suspensies die met medicament beladen microbolletjes van poly(dl-melk-co-glycoljzuur (PGLA) omvatten.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook topikaal, (intra)dermaal of 30 transdermaal aan de huid of het slijmvlies worden toegediend. Gebruikelijke formuleringen voor dit doel omvatten gels, hydrogels, lotions, oplossingen, cremes, zalven, stuifpoeders, verbanden, schuimen, films, huidpleisters, wafels, implantaten, sponsen, vezels, verbanden en micro-emulsies. Er kunnen ook liposomen worden 32 toegepast. Gebruikelijke dragers omvatten alcohol, water, anorganische olie, vloeibare petrolatum, witte petrolatum, glycerine, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Penetratie-bevorderende middelen kunnen zijn opgenomen - zie bijvoorbeeld J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, door Finnin en Morgan (October 1999).

5 Andere manieren van topikale toediening omvatten afgifte door elektroporatie, iontoforese, fonoforese, sonoforese en micronaald- of naald-vrije (b.v. Powdeiject™, Bioject™, enz.) injectie.

Formuleringen voor topikale toediening kunnen zodanig worden geformuleerd, dat ze onmiddellijk afgevend en/of gemodificeerd afgevend zijn. Formuleringen met 10 gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulsvormige, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook intranasaal of door inhalatie worden toegediend, gewoonlijk in de vorm van een droog poeder (ofwel afzonderlijk, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, ofwel als een deeltje 15 van gemengde componenten, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) uit een inhalator voor droog poeder, als een aerosolspray uit een onder druk staande houder, pomp, spray, verstuiver (bij voorkeur een verstuiver waarbij elektrohydrodynamica wordt toegepast voor het produceren van een fijne mist), of nebulisator, met of zonder de toepassing van een geschikt drijfmiddel, zoals 1,1,1,2-20 ettrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan, of als neusdruppels. Voor intranasale toepassing kan het poeder een biohechtmiddel, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrien, omvatten.

De onder druk staande houder, pomp, spray, verstuiver of nebulisator bevat een oplossing of suspensie van de verbinding(en) volgens de uitvinding, welke bijvoorbeeld 25 ethanol, waterige ethanol, of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, oplossen of het verlengen van de afgifte van het werkzame middel, een drijfstof(fen) als oplosmiddel en een eventuele oppervlakte-actieve stof, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur, of een oligomelkzuur, omvat.

Voor toepassing in een droge poeder- of suspensie-formulering wordt het 30 medicamentproduct microfijn gemaakt tot een grootte die geschikt is voor afgifte door inhalatie (gewoonlijk kleiner dan 5 micron). Dit kan worden bereikt door een geschikte comminutiewerkwije, zoals malen met een spiraalstraal, straal-malen met een 33 gefluïdiseerd bed, superkritische fluïdumverwerking voor het vormen van nanodeeltjes, hoge-druk-homogenisatie of sproeidrogen.

Capsules (bijvoorbeeld gemaakt van gelatine of hydroxypropylmethylcellulose), doordrukverpakkingen en vullingen voor toepassing in een inhalator of insufflator 5 kunnen zodanig worden geformuleerd, dat ze een poedermengsel bevatten van de verbinding volgens de uitvinding, een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel en een middel voor het modificeren van het gedrag zoals 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat. Het lactose kan watervrij zijn of de vorm hebben van het monohydraat, bij voorkeur het laatste. Andere geschikte excipiëntia omvatten dextran, 10 glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose en trehalose.

Een geschikte oplossingsformulering voor toepassing in een verstuiver onder toepassing van elektrohydrodynamica voor het produceren van een fijne mist kan 1 μg tot 20 mg van de verbinding volgens de uitvinding per bediening bevatten en het bedieningsvolume kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een gebruikelijke formulering kan 15 een verbinding met de formule (I), propyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride omvatten. Andere oplosmiddelen die toegepast kunnen worden in plaats van propyleenglycol omvatten glycerol en polyethyleenglycol.

Geschikte smaakstoffen, zoals menthol en levomenthol, of zoetstoffen, zoals sacharine of sacharine-natrium, kunnen worden toegevoegd aan die formuleringen 20 volgens de uitvinding, die bedoeld zijn voor geïnhaleerde/intranasale toediening.

Formuleringen voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen zodanig onder toepassing van bijvoorbeeld PGLA worden geformuleerd, dat ze onmiddellijk afgevend en/of gemodificeerd afgevend zijn. Formuleringen met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulsvormige, geregelde, doelgerichte en 25 geprogrammeerde afgifte.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium of klysma. Cacaoboter is een traditionele zetpilbasis, maar desgewenst kunnen verschillende alternatieven worden toegepast.

30 Formuleringen voor rectale/vaginale toediening kunnen zodanig worden geformuleerd, dat ze onmiddellijk afgevend en/of gemodificeerd afgevend zijn. Formuleringen met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulsvormige, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

34

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire entiteiten, zoals cyclodextrien en geschikte derivaten daarvan of polyethyleenglycol bevattende polymeren, voor het verbeteren van de oplosbaarheid, oplossnelheid, smaak-maskering, biologische beschikbaarheid en/of 5 stabiliteit daarvan voor toepassing bij een van de hiervoor genoemde wijzen van toediening.

Medicament-cyclodextrien-complexen blijken bijvoorbeeld in het algemeen bruikbaar te zijn voor de meeste toedieningsvormen en toedieningsroutes. Zowel insluitings- als niet-insluitingscomplexen kunnen worden toegepast. Als alternatief 10 voor directe complexering met het medicament kan cyclodextrien worden toegepast als een hulp-additief, d.w.z. als een drager, verdunningsmiddel of oplosmiddel. Hiervoor worden meestal alfa-, beta- en gamma-cyclodextrienen toegepast, waarvan voorbeelden kunnen worden gevonden in de Internationale octrooiaanvragen WO 91/11172, WO 94/0258 en WO 98/55148.

15 Voor zover als het wenselijk is om een combinatie van werkzame verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld voor het behandelen van een bepaalde ziekte of aandoening, valt het binnen de omvang van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische samenstellingen, waarvan er ten minste een een verbinding volgens de uitvinding bevat, geschikt worden gecombineerd in de vorm van een kit welke geschikt 20 is voor co-toediening van de samenstellingen.

Aldus omvat de kit volgens de uitvinding twee of meer afzonderlijke farmaceutische samenstellingen, waarvan er ten minste een een verbinding met de formule (I) volgens de uitvinding omvat, en middelen voor het afzonderlijk houden van de samenstellingen, zoals een houder, verdeelde fles of verdeelde foelieverpakking. 25 Een voorbeeld van een dergelijke kit is de bekende doordrukverpakking die wordt gebruikt voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.

De kit volgens de uitvinding is in het bijzonder geschikt voor het toedienen van verschillende toedieningsvormen, bijvoorbeeld oraal en parenteraal, voor het toedienen van de afzonderlijke samenstellingen met verschillende toedieningsintervallen of voor 30 het titreren van de afzonderlijke samenstellingen tegen elkaar. Om te helpen bij de compliantie omvat de kit gewoonlijk aanwijzingen voor de toediening en kan deze worden voorzien van een zogenaamde geheugensteun.

35

Voor toediening aan menselijke patiënten ligt de totale dagelijkse dosis van de verbindingen volgens de uitvinding gewoonlijk in het traject van <1 mg tot 1000 mg, afhankelijk, natuurlijk, van de wijze van toediening. Orale toediening kan bijvoorbeeld een totale dagelijkse dosis van <1 mg tot 1000 mg vereisen, terwijl een intraveneuze 5 dosis slechts <1 mg tot 500 mg kan vereisen. De totale dagelijkse dosis kan worden toegediend in enkele of opgedeelde doses en kan, naar oordeel van de arts, buiten het gebruikelijke traject dat hierin wordt gegeven vallen.

Deze doses zijn gebaseerd op een gemiddeld menselijk individu met een gewicht van ongeveer 60 kg tot 70 kg. De arts kan eenvoudig doses bepalen voor individuen 10 waarvan het gewicht buiten dit traject valt, zoals zuigelingen en ouderen.

Zoals hierin wordt gebruikt betekent de uitdrukking "behandelen" het lenigen van symptomen, het elimineren van de oorzaak, ofwel op een tijdelijke ofwel permanente basis, of het vorkomen of vertragen van het verschijnen van symptomen. De uitdrukking "behandeling" omvat het lenigen, het elimineren van de oorzaak (ofwel op 15 een tijdelijke ofwel permanente basis) van, of het voorkomen van symptomen en aandoeningen die zijn geassocieerd met endometriose en/of uterus-leiomyoma. De behandeling kan een voorbehandeling alsook een behandeling bij het begin van de symptomen zijn.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden getest in de 20 onderzoeken die hierna worden weergegeven: 1.0 In vitro functionele assay voor progesteron-receptor (PR) antagonisme

De assay voor PR-antagonisme maakt gebruik van de uitgebreid vermelde 25 modulatie van de expressie van alkalisch fosfatase (AP) in menselijke borst-T47D-mammaire carcinoomcellen (Beek et al., D.P. (1993). The progesterone antagonist RU486 acquires agonist activity upon stimulation of cAMP signalling pathways. Proc Natl Acad Sci USA 90, 4441-4445; Fensome et al. (2002). New progesterone receptor antagonists: 3,3-disubstituted-5-aryloxindoles. Bioorg Med Chem Lett 12, 3487-3490; 30 Zhang et al., (2002a). 6-Aryl-l,4-dihydro-benzo d 1,3 oxazin- 2-ones: a novel class of potent, selective, and orally active nonsteroidal progesterone receptor antagonists. Journal of Medicinal Chemistry 45, 4379-4382; Zhang et al., (2003). Novel 6-aryl-l,4-dihydrobenzo d oxazine-2-thiones as potent, selective, and orally active nonsteroidal 36 progesterone receptor agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13, 1313-1316; Zhang et al., (2002b). Potent nonsteroidal progesterone receptor agonists: synthesis and SAR study of 6-aryl benzoxazines. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12, 787-790; Zhang et al., (2000). In vitro characterization of trimegestone: a 5 new potent and selective progestin. Steroids 65, 637-643.}. Bij aanwezigheid van progesteron wordt de endogene AP-expressie geïnduceerd in T47D-cellen en wordt deze geremd door verbindingen die PR-antagonistische werkzaamheid bezitten. De afwezigheid van enige progesteron-agonist-activiteit wordt eveneens waargenomen als een inductie van AP-activiteit. Door het uitvoeren van de assay in twee 10 uitvoeringsvormen (+/- progesteron (P4)) kunnen verbindingen die zich gedragen als PR-antagonisten, -agonisten of -partiëlen worden geïdentificeerd.

De materialen die worden vereist voor het kweken van 47D-cellen en het uitvoeren van de door pregesteron geïnduceerde AP-assay worden weergegeven in tabel 1.

15

Reagens Leverancier Catalogusnummer T47D menselijke mammaire American tissue culture collection; HTB-133 carcinoomcellen http://www.atcc.org/

Dimethylsulfoxide (DMSO) Sigma D2650

Dulbeco's gemodificeerd Eagle’s Gibco 21969-035 medium (DMEM) DMEM zonder fenol-rood Gibco 31053-028 L-glutamax, 200 mM Gibco 35050-038

Met houtskool gestript foetaal Globepharm kalfsserum (CS-FCS)

Met fosfaat gebufferde Gibco 14190-094 zoutoplossing (PBS)

Foetaal runderserum (FBS) Sigma F-7524 BD Great EscAPe SE AP Fisher K2041-1

Chemiluminescentie detectiekit

Progesteron (P4) Sigma P-6149

Pluronic-F127 Molecular Probes P6867 RU486 (Mifepriston) Sigma M-8046

Tabel 1.

37

Assay-medium (agonist-uitvoeringsvorm): DMEM zonder fenol-rood + 5% CS-FCS + 2 mM Glutamax.

Assay-medium (antagonist-uitvoeringsvorm): DMEM zonder fenol-rood + 5% CS-FCS + 2 mM Glutamax + 10 nM P4.

5 In het kort worden T47D-cellen gekweekt door propageren in DMEM + 10% FBS + 2 mM Glutamax bij 37°C/5% CO2. Bij 80-90% confluence wordt het medium uitgewisseld tegen fenol-rood-vrij DMEM + 5% CS-FCS (Assay-medium) en nog 24 uur bij 37°C/5% CO2 gekweekt. T47D-cellen worden vervolgens uitgeplaat bij 2,5 x 104 cellen/putje in 100 μΐ assay-medium in voldoende platen met 96 putjes voor de 10 assay, in drievoud voor iedere toestand. Voor bijvoorbeeld een uit 5 punten bestaande IC5o-kromme van een verbinding komt dit overeen met 36 putjes (2x18 putjes, ± P4). Deze platen worden vervolgens 24 uur bij 37°C/5% CO2 gekweekt, waarbij de buitenste putjes blanco worden gehouden door de toevoeging van 200 μΐ PBS.

Een 10 mM voorraadoplossing van verbindingen wordt bereid in DMSO 15 (bewaard bij -20°C in hoeveelheden van 10 μΐ). Een 10 mM DMSO-voorraad van RU486 wordt toegepast als een standaard zuivere PR-antagonist. De te onderzoeken verbindingen worden toegevoegd aan assay-medium, of een mengsel van 0,05% pluronzuur in PBS, ±10 nM P4 voor het geven van een uiteindelijke concentratie van 20 μΜ (d.w.z. 10 μΐ van de 10 mM voorraad tot 5 μΐ assay-medium ±10 nM P4). De 20 monsters worden grondig gemengd en opeenvolgende verdunningen van verbindingen van 10 μΜ tot 0,1 nM in een plaat met 96 putjes worden als volgt breid:

De buitenste putjes worden blanco gehouden. Assay-medium (225 μΐ) wordt toegevoegd aan een helft van de plaat (-P4), rijen 3-8, en aan de andere helft van de plaat, assay-medium +10 nM P4. Aan rij 2 wordt 250 μΐ van de hoogste concentratie 25 van de verbinding (20 μΜ ± 10 nM P4) toegevoegd. 25 μΐ van de 20 mM voorraad uit rij 2 wordt verwijderd en toegevoegd aan de 225 μΐ assay-medium ± 10 nM P4 in rij 3 en grondig gemengd. Deze werkwijze wordt over de plaat naar rij 7 herhaald voor het vekrijgen van seriële verdunningen. De medium-controle wordt zodanig ingesteld, dat deze 0,1% DMSO bevat (d.w.z. 20 μΐ aan 10 ml assay-medium ±10 nM P4 voor het 30 geven van een concentratie van 0,2% DMSO, voeg 250 μΐ toe aan rij 8).

100 μΐ reagens van de verdunningsplaten wordt overgebracht in de overeenkomende putjes die T47D-cellen in 100 μΐ assay-medium bevatten,

ABCDEFGH

38 2 20 μΜ - Ρ4 20μΜ + Ρ4 3 2 μΜ 2μΜ 4 200 ηΜ 200 ηΜ 5 20 ηΜ 20 ηΜ 6 2 ηΜ 2 ηΜ 7 0,2 ηΜ 0,2 ηΜ 8 0 ηΜ medium 0 ηΜ medium 9 voor het geven van een uiteindelijke concentratie van 10 μΜ tot 0,1 nM verbinding (5 nM P4-antagonist-uitvoeringsvorm). De cellen werden 20 uur bij 37°C/5% CO2 geïncubeerd, vervolgens wordt het medium verwijderd, worden de cellen gewassen met 5 PBS (200 μΐ) en gelyseerd door de cellen 15 min op -80°C te houden en te ontdooien bij kamertemperatuur. De vries-dooi-lysis wordt herhaald en vervolgens wordt PBS (50 μΐ) aan ieder putje toegevoegd. Na 5 min wordt 30 μΐ CSPD chemiluminescentiesubstraat-oplossing (uiteindelijk 0,06125 mM, 1,25 mM substraat-oplossing x 20 verdunning met chemiluminescentie bevorderend middel, Great EscAPe 10 SE AP Chemiluminescentie-detectiekit) toegevoegd aan ieder putje en gemengd. De platen worden 30 min bij kamertemperatuur geïncubeerd en de luminescentie wordt gemeten met een luminometer (VICTOR, Wallac).

De assay wordt uitgevoerd in drievoud, in de agonist-uitvoeringsvorm (geen exogeen P4) wordt sigmoide-passing van de resultaten weergegeven als alkalische 15 fosfatase-inductie (luminescentie, willekeurige eenheden of % met maximale progesteron-respons als 100%) door de testverbindingen. In deze uitvoeringsvorm wordt de ECso-waarde gedefinieerd als de medicament-concentatie die wordt vereist voor het geven van een 50% inductie van AP-activiteit vergeleken met alleen 5 nM. Verbindingen met agonisme, of partieel agonisme, dat een inductie is van AP-activiteit 20 dat sub-maximaal is ten opzichte van dat, dat is geïnduceerd door P5, worden op deze wijze verwijderd. Bij de antagonist-utivoeringsvom (5 nM P4) worden de resultaten 39 van de kromme-passing weergegeven als remming van alkalisch fosfatase door de testverbindingen. In deze uitvoeringsvorm wordt de ICso-waarde gedefinieerd als de medicament-concentratie die wordt vereist voor het geven van een 50% remming van de AP-activiteit, vergeleken met alleen 5 nM. Voor de doeleinden van de hier 5 toegelichte verbindingen zijn de ICso-waarden lager dan 5 μΜ. In een voorkeursuitvoeringsvorm is de ICso-waarde lager dan 500 nM. In een uitvoeringsvorm die meer voorkeur heeft is de IC50 lager dan 50 nM.

2.0 In vitro functionele assay voor glucocorticoide-activiteit (GR) 10

Een SW1353-cellijn, stabiel getransfecteerd met een GR-construct van volledige lengte en muis-mammaire tumor-virus (MMTV)-luciferase (Luc) reporter wordt gebruikt voor het uitvoeren van de in vitro functionele assay voor glucocorticoide-activiteit in deze assay. De materialen die worden vereist voor het kweken van 15 SW1353-MMTV-GR-Luc-cellen en het uitvoeren van de assay worden hierna weergegeven of worden weergegeven in tabel 1.

SW1353-MMTV-GR-Luc-cellen, gekweekt in DMEM dat 10% FBS, 2 mM glutamax en G418 (0,5 mg/ml, Gibco catalogusnummer 10131-027) bevat, worden uitgeplaat bij 0,5x104 cellen/putje (zwarte weefselkweekplaten met een heldere bodem 20 met 384 putjes (Greiner catalogusnummer 781091)) in 30 μΐ onder toepassing van een Multidrop micro en worden een nacht bij 37°C, 5% CO2 geïncubeerd. Het kweekmedium wordt ten minste 4 uur voor het toedienen vervangen door assay-medium (30 μΐ; DMEM-fenol-rood dat 1 mg/1 insuline, 2 g/1 lactalbumine-hydrolysaat en ascorbaat (0,5 mg/1) bevat, vlak voor gebruik toegevoegd). De assay wordt 25 uitgevoerd in twee uitvoeringsvormen, een antagonist-uitvoeringsvorm waarbij de testverbindingen worden getest op hun vermogen tot het blokkeren van het effect van 20 nM dexamethason op de luciferase-activiteit, en een agonist-uitvoeringsvorm. Een afzonderlijke 384-plaat wordt gebruikt voor het onderzoeken van de verbindingen in beide uitvoeringsvormen.

30 Een Genesis-robot wordt toegepast voor het verdunnen en en uitstansen van lA

log eenheid (11 punt) dosis-responsen (beginnende bij 1 μΜ uitendelijk; 16 verbindingen/plaat met 384 putjes) uit een plaat met 96 putjes welke 4 mM voorraad-concentraties van de te testen verbindingen bevat. De te onderzoeken verbindingen 40 worden verdund in assay-medium + 3,75% DMSO, of een mengsel van 0,05% pluronzuur in PBS. Een voor dexamethason en RU-486 (1 μΜ uiteindelijk) positieve controle wordt bereid uit geconcentreerde voorraden. Een MATRIX Platemate wordt gebruikt voor het overbrengen van 10 μΐ verdunde vebindingen naar platen en ofwel 10 5 μΐ medium of standaards, zodat het uiteindelijke volume van de assay 50 μΐ bedraagt. De cellen en verbindingen worden een nacht bij 37°C, 5% CO2 geïncubeerd. Het Steady-Glo LuciLite reagens (Promega catalogusnummer E2520) wordt vervolgens opnieuw samengesteld en er wordt 30 μΐ per putje toegevoegd, 5 min in het donker bewaard en vervolgens wordt de plaat afgelezen met een Wallac luminescentie-teller. 10 Alle gegevenspunten worden in tweevoud gemeten.

Bij de agonist-uitvoeringsvorm wordt sigmoide-passing van de esultaten, weergegeven als luciferase-inductie (% van maximale dexamethason-respons) door de testverbindingen, bereikt en wordt de ECso-waarde bepaald. Bij de antagonist-uitvoeringsvorm worden de resultaten weergegeven als luciferase-remming door de 15 testverbindingen en wordt een IC50-waarde bepaald.

3.0 In vivo bepaling voor progesteron-receptor-antagonisme onder toepassing van de McPhail's assay 20 De klassieke kwantitatieve bepaling van progestogene activiteit is de McPhail's assay, uitgevoerd in de onvolwassen konijn (McPhail, 1934).

Alle verbindingen volgens de formule (I) kunnen worden bereid volgens gebruikelijke routes zoals de werkwijzen die worden beschreven in de algemene werkwijzen die hierna worden weergegeven, of door de specifieke werkwijzen die 25 worden beschreven in de voorbeelden-paragraaf, of door werkwijzen die daarmee overeenkomen. De onderhavige uitvinding omvat tevens een of meer van deze werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen met de formule (I), naast nieuwe tussenproducten die daarbij worden gebruikt.

n de volgende algemene werkwijzen zijn R tot en met R , X, Y en a zoals 30 hiervoor gedefinieerd voor een verbinding met de formule (I), tenzij anders vermeld.

In het onderstaande schema 1 kunnen verbindingen met de formule (I) worden bereid door de oxidatie van een verbinding met de formule (II). De oxidatie verloopt via het sulfoxide (Ia) (a = 1) tto en met het sulfon (Ib) (a = 2): 41 R6 s Bs rVVr rVy „X^r' P’ -- RXr'R* ƒ

XfS » R \_e R V-e* S \ (II) R2 (la) R2 Χ^Νχχ' rt-JLr> " rX^R* f

ScS

R’^Xj ' S—o (lb) r2

Schema 1 5

Veel geschikte oxidatiemiddelen en oxidatie-omstandigheden zijn beschikbaar in de wetenschappelijke literatuur voor het omzetten van sulfiden in sulfoxiden en sulfonen. In het bijzonder is een voorkeurswerkwijze d ereactie met Oxone® in een oplosmiddelmengsel zoals methanol en water, bij temperaturen van 10 omgevingstemperatuur tot terugvloeitemperatuur.

In het onderstaande schema 2 kunnen sulfiden met de formule (II) worden bereid door alkylering van pyrazolen, met de formule (III), met verbindingen met de formule (IV) (waarbij L1 een uittredende groep, zoals chloor, is), en een geschikte base, zoals kalium-tert-butoxide, in een geschikt oplosmiddel, zoals dimethoxyethaan, bij 15 temperaturen van omgevingstemperatuur tot terugvloeitemperatuur.

20 42

Re , R6 5

RVV , RSrV

^XjXr4 r3 L^r2 r®^Tr4 R3 V» ' ^

Rl/H R1^ V^s (III) (II) R2

Re Re R7-y<YR5 rVVR5 r.A^'R< r3 „.Λ/'R4 r3

Ss Ss *^V0H-“ *Λν, (V) (VI)

Schema 2 5

Daarnaast kunnen sulfiden met de formule (II) worden bereid uit verbindingen met de formule (VI), waarbij L2 een uittredende groep zoals chloor is, door reactie met een thiolaatzout met de formule R2SM+, waarbij M+ een kation zoals Na+, K+ of Cu+ is, in een geschikt oplosmddel, zoals 1,4-dioxaan, dimethylformamide of tetrahydrofuran. 10 De verbindingen met de formule (IV) kunnen worden bereid door activering van de hydroxyl van verbindingen met de formule (V), voor het vormen van een uittredende groep L . Als L chloor is kan dit bij voorkeur worden bereikt met thionylchloride in dichloormethaan. De verbindingen met de formule (V) kunnen worden bereid door reactie van verbindingen met de formule (ΠΙ) met een bron van formaldehyde, zoals 15 waterig formaldehyde. Als R1 ?iR3 in verbindingen met de formule (III), dan kunnen de verkregen verbindingen met de formule (Π), (V) en (VI) bestaan als eventueel te scheiden regioisomeren, met R1 en R3 onderling verwisseld.

In het onderstaande schema 3 kunnen verbindingen met de formule (Π1), als Y O is, worden bereid door de condenatie van een verbinding met de formule (VII) met 20 hydrazine of een zout of hydraat daarvan, eventueel bij aanwezigheid van een zuur of 43 een base. De base is bij voorkeur een tertiaire aminebase, zoals triethylamine. Het zuur is bij voorkeur azijnzuur. In een gebruikelijke werkwijze wordt een oplossing van de verbinding met de formule (VII) in een geschikt oplosmiddel, zoals ethanol, behandeld met hydrazine, of het zout of hydraat daarvan, en, indien toegepast, het desbetreffende 5 zuru of de desbetreffende base, bij een temperatuur van kamertemperatuur tot de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel. In een voorkeurswerkwijze wordt het reactiemengsel in ethanol en azijnzuur onder terugvloeikoeling gekookt.

R? R*v R\ ƒ R\ / R' ° R’ R* o O, A R'y!, r R,

(X) »· <i>-R

o N

(IX) (VIII) (VII) (III) 10

Schema 3

Verbindingen met de formule (VII) kunnen worden bereid door de reactie van verbindingen met de formule (VIII) met verbindingen met de formule (X) en een 15 geschikte base, zoals cesiumcarbonaat, in een oplosmiddel zoals aceton. Verbindingen met de formule (VIII) zijn ofwel in de handel verkrijgbaar ofwel kunnen worden bereid door de reactie van een verbinding met de formle (IX) met een chloreringsmiddel. In een gebruikelijke werkwijze wordt een gekoelde oplossing van de verbinding met de formule (IV), in een geschikt oplosmiddel, zoals acetonitril, eerst behandeld met 20 tetrabutylammoniumbromide en chloortrimethylsilaan en vervolgens met droog dimethylsulfoxide.

Functionele equivalenten van verbindingen met de formule (VII) kunnen eveneens worden toegepast bij deze reactie. Deze omvatten verbindingen met de onderstaande formule (XI) of (XII), waarbij L3 een geschikte uittredende groep, bij 25 voorkeur -N(Ct-C6 alkyl)2, met meer voorkeur -N(CH3)2, is.

44 rvv°-tC rsv°v°

Re'X'f^'-R‘ ,Λο R'^Y^r· r<>V

R7 R7 <xn (xm

Aldus kan een verbinding met de formule (III) worden bereid door de condensatie van een verbinding met de formule (XI) of (ΧΠ) met hydrazine, of een zout of hydraat 5 daarvan, eventueel bij aanwezigheid van een zuur of een base (waarbij de base bij voorkeur een tertiaire aminebase, zoals triethylamine, is en het zuur bij voorkeur azijnzuur is). In een gebruikelijke werkwijze wordt een oplossing van de verbinding met de formule (XI) of (XII), in een geschikt oplosmiddel (zoals ethanol), behandeld met hydrazine, of het zout of hydraat daarvan, en, desgewenst, het desbetreffende zuur 10 of de desbetreffende base, bij een temperatuur van kamertemperatuur tot de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel. In een voorkeurswerkwijze wordt het reactiemengsel onder terugvloeikoeling gekookt. Verbindingen met de formule (XI) of (XII) zijn in het bijzonder geschikt voor de synthese van verbindingen met de formule (I), waarbij R1 respectievelijk R3 H voorstellen.

15 Verbindingen met de formule (XI) waarbij R1 H is, en verbindingen met de formule (XII) waarbij R3 H is, en L3 dimethylamino is, kunnen worden bereid door de reactie van een verbinding met de onderstaande formule (ΧΙΠ), met dimethylformamide-dimethylacetaal bij een verhoogde temperatuur, bij voorkeur bij ongeveer 100°C.

20 R\ f f ’51 ,xm r' r‘

Verbindingen met de formule (XIII) zijn ofwel in de handel verkrijgbaar ofwel kunnen worden bereid door de reactie van een verbinding met de formule (XIV) met 25 een fenol met de formule (X): 45

Rs RVX|^YR4

r7^Y^0H

R8 (X)

BrCH2COR(I of3) (XIV) 5

In een gebruikelijke werkwijze wordt een oplossing van de verbinding met de formule (XIV), in een geschikt oplosmiddel, zoals aceton, behandeld met een geschikte base, zoals cesiumcarbonaat, en de verbinding met de formule (X). In een voorkeurswerkwijze wordt het reactiemengsel verhit, bij voorkeur onder 10 terugvloeikoeling. Eventueel kan een nucleofiele katalysator, zoals natriumjodide of tetrabutylammoniumjodide, worde toegevoegd.

In het onderstaande schema 4 kunnen verbindingen met de formule (III), waarbij Y CH2 voorstelt, worden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke is beschreven in schema 3, door de condensatie van een verbinding met de formule 15 (XV) met hydrazine. Verbindingen met de formule (XV) kunnen worden bereid door de alkylering van verbindingen met de formule (IX) met verbindingen met de formule (XVI), waarbij L4 een uittredende groep zoals chloor, broom of jood is, met een geschikte base zoals natriumhydride of kalium-tert-butoxide, in een geschikt oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of 2-butanon, bij temperaturen van 20 omgevingstemperatuur tot terugvloeitemperatuur.

ri %=C RW* f

γΛ> __ R*—V-f \ « R‘~0—<S

r,A0 ƒ->*· Λ, H /Λ· (IX) L‘ (XV) 0 (lil) R7 R8 (XVI)

Schema 4 25 46

Het zal duidelijk zijn voor de deskundige dat, in veel gevallen, verbindingen met de formule (I) kunnen worden omgezet in andere verbindingen met de formule (I) door transformaties van functionele groepen.

Dus volgens een verder aspect van de uitvinding wordt een werkwijze verschaft 5 voor het bereiden van verbindingen met de formule (I) waarbij a=l, die het oxideren van een verbinding met de fomule (II) omvat: R8 R1 (II) 10 waarbij R'-R8, X en Y zijn zoals hiervoor gedefinieerd.

Verder wordt een werkwijze verschaft voor het bereiden van verbindingen met de formule (I) waarbij a=2, die het oxideren van een verbinding met de formule (II) omvat: R8 R1 15 C') waarbij R'-R8, X en Y zijn zoals hiervoor gedefinieerd.

Verder wordt een werkwijze verschaft voor het bereiden van verbindingen met de formule (I) waarbij a=2, die het oxideren van een verbinding met de formule (Ia) 20 omvat: 6 r5 R\

Vyr^ s r7'\£Y'^Yn^ ^r2 R8 R1 (la) waarbij R'-R8, X en Y zijn zoals hiervoor gedefinieerd.

47

Tussenverbindingen met de formule (II), zoals hiervoor gedefinieerd, alle zouten, solvaten en complexen daarvan en alle solvaten en complexen van zouten daarvan, zoals hiervoor gedefinieerd voor verbindingen met de formule (I), vallen eveneens binnen de omvang van de uitvinding. De uitvinding omvat alle polymorfen van de 5 hiervoor genoemde species en kristalvormen daarvan.

Bij het bereiden van verbindingen met de formule (I) volgens de uitvinding is het aan de deskundige om routinematig de vorm van de verbinding met de formule (II) te kiezen die de beste combinatie van kenmerken voo dit doel verschaft. Dergelijke kenmerken omvatten het smeltpunt, de oplosbaarheid, de verwerkbaarheid en de 10 opbrengst van de tussenvorm en het resulterende gemak waarmee het product kan worden gezuiverd bij isolatie.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen het voordeel hebben dat ze krachtiger zijn, een langere werkingsduur hebben, een groter traject van de werkzaamheid hebben, stabieler zijn, minder bijwerkingen hebben of selectiever zijn, 15 of andere beter bruikbare eigenschappen hebben dan de verbindingen volgens de stand der techniek.

Aldus verschaft de uitvinding: (i) een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat daarvan; 20 (ii) een werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat daarvan; (iii) een farmaceutische formulering die een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat daarvan, samen met een farmaceutisch aanvaardbaar excipiëns, verdunningsmiddel of drager omvat; 25 (iv) een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat of samenstelling daarvan, voor toepassing als een medicament; (v) de toepassing van een verbinding met de formule (I) of van een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat of samenstelling daarvan, voor de bereiding van een medicament voor de behandeling van endometriose, uterus-fibromen 30 (leiomyomata), menorragie, adenomyose, primaire en secundaire dysmenorrhoea (waaronder symptomen van dyspareunie, dyschexie en chronische bekkenpijn), chronisch bekkenpijnsyndroom; 48 (vi) toepassing als bij (v), waarbij de ziekte of aandoening endometriose en/of uterus-fibromen (leiomyomata) is; (vii) een behandelwijze van een zoogdier voor het behandelen van endometriose, uterus-fibromen (leiomyomata), menorragie, adenomyose, primaire en secundaire 5 dysmenorrhoea (waaronder symptomen van dyspareunie, dyschexie en chronische bekkenpijn), chronisch bekkenpijnsyndroom, die het behandelen van het zoogdier met een werkzame hoeveelheid van een verbinding met de formule (I) of met een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat of samenstelling daarvan omvat; (viii) een werkwijze zoals bij (vii), waarbij de ziekte of aandoening endometriose en/of 10 uterus-fibromen (leiomyomata) is; (ix) tussenproducten met de formules (II).

De volgende bereidingen en voorbeelden illustreren de bereiding van de verbindingen met de formule (I).

15 'H-kemmagnetische resonantie (NMR) spectra kwamen in alle gevallen overeen met de voorgestelde structuren. Kenmerkende chemische verschuivingen (δ) worden gegeven in delen-per-miljoen veldafwaarts van tetramethylsilaan, onder toepassing van gebruikelijke afkortingen voor aanduidingen van belangrijke pieken: b.v. s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br, breed.

20 De volgende afkortingen worden toegepast: HRMS hoge-resolutie-massaspectrometrie; LRMS lage-resolutie-massaspectrometrie; hplc hoge-prestatie-vloetsofchromatografie; nOe nucleair Overhauser-effect; 25 smp. smeltpunt; CDCI3 deuterochloroform; Dó-DMSO deuterodimethylsulfoxide; CD3OD deuteromethanol 30 De bereidingen en voorbeelden die volgen illustreren de uitvinding maar beperken de uitvinding niet op enige wijze. Alle uitgangsmaerialen zijn in de handel verkrijgbaar of beschreven in de literatuur. Alle temperaturen zijn in °C. Verdampingskolomchromatografie werd uitgevoerd onder toepassing van Merck 49 silikagel 60 (9385). Dunne-laag-chromatografie (TLC) werd uitgevoerd over platen van Merck silikagel 60 (5729). "Rf" vertegenwoordigt de afstand die is afgelegd door een verbinding gedeeld door de afstand die is afgelegd door de voorkant van het oplosmiddel over een TLC-plaat. Smeltpunten werden bepaald onder toepassing van 5 een Gallenkamp MPD350 inrichting en zijn niet gecorrigeerd. NMR werd uitgevoerd onder toepassing van een Varian-Unity Inova 400 MHz NMR-spectrometer of een Varian Mercury 400 MHz NMR-spectrometer. Massaspectroscopie werd uitgevoerd onder toepassing van een Finnigan Navigator enkelwoudige quadrupool elektrospray-massaspectrometer of een Finnigan aQa APCI massaspectrometer.

10 Als wordt vermeld dat verbindingen werden bereid op een wijze die is beschreven voor een eerdere bereiding of voorbeeld is het duidelijk voor de deskundige dat reactietijden, aantal equivalenten reagentia en reactietemperaturen kunnen worden aangepast voor iedere specifieke reactie en dat het desalniettemin noodzakelijk of wenselijk kan zijn om andere opwerkings- of zuiveringsomstandigheden toe te passen. 15

Bereiding 1: l,3-dicyclopropylpropaan-l,3-dion o o 20 Methylcyclopropaancarboxylaat (20,2 ml, 286,3 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1-cyclopropylethanon (9 ml, 152,4 mmol) in dimethylsulfoxide (25 ml). Natriummethoxide-poeder (10,8 g, 200 mmol) werd toegevoegd en de reactie werd 8 uur bij 55°C geroerd. Het reactiemengsel werd afgekoeld, verdund met tolueen, geneutraliseerd met 6M zoutzuur en vervolgens geëxtraheerd met tolueen. De 25 samengevoegde extracten werden gewassen met natriumcarbonaat, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder vacuüm ingedampt, waarbij de titelverbinding (14,9 g, 78%) als een 2:1 mengsel van enokketon-vormen werd verkregen.

'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 0,79-0,87 (m, 4H), 0,98-1,01 (m, 4H), 1,46-1,51 (m, 2H-enol), 1,93-1,97 (m, 2H-keto), 3,70 (s, 2H-keto), 5,65 (s, lH-enol); LRMS: APCI*: 30 m/z 153 [MH+]; APCT m/z 151 [M-H]'

Bereiding 2: 3-oxobutaanzuur 50

O O

ηΑΛη,

Natriumhydroxide (37,9 g, 947 mmol) werd opgelost in water (770 ml) en 5 toegevoegd aan een oplossing van 3-oxobutaanzuur-methylester (100 g, 861 mmol), bij kamertemperatuur, in 20 minuten. Het reactiemengsel werd 18 uur geroerd, waarna het werd afgeschrikt met ammoniumsulfaat (700 g) en langzaam werd aangezuurd met een oplossing van geconcentreerd zoutzuur (21,5 ml) in water (250 ml), onder koelen met ijs. Het reactiemengsel werd vervolgens geëxtraheerd met diethylether (6 x 200 ml) en 10 de samengevoegde organische extracten werden gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd onder verlaagde druk voor het verschaffen van de titelverbinding (58,2 g, 60%) als een lichtgele olie, hetgeen een mengsel was van keto:enol-tautomeren. 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 2,00 (s, 3H-enol), 2,30 (s, 3H-keto), 3,51 (s, 2H-keto), 5,02 (s, lH-enol).

15

Bereiding 3: l-cyclopropyl-l,3-butaandion h/A? 20 Magnesiumspaanders (3,04 g, 125 mmol), gesuspendeerd in methanol (145 ml), werden 1 uur onder stikstof onder terugvloeikoeling gekookt, vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en het /3-ketozuur uit bereiding 2 (25, g, 250 mmol) dat is opgelost in methanol (25 ml) werd druppelsgewijs, onder koelen met ijs, toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur, bij kamertemepratuur, geroerd en vervolgens werd het 25 oplosmiddel onder verlaagde druk verwijderd, waarbij het magnesiumzout van het zuur werd verkregen. Ondertussen werd cyclopropaancarbonzuur (9,91 ml, 125 mmol) opgelost in dimethylformamide (200 ml). Vervolgens werd portiegewijs, onder stikstof, bij 0°C carbonyldiimidazool (22,4 g, 138 mmol) toegevoegd. Dit reactiemengsel werd 1,5 uur geroerd en vervolgens werd het magnesiumzout van hiervoor bij 0°C als een 30 oplossing in N,N-dimethylformamide (100 ml) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel 92 uur bij kamertemperatuur roeren en daarna werd het uitgegoten in 51 2M waterig zoutzuur (85 ml), gevolgd door verdunnin met water (170 ml). Het mengsel werd geëxtraheerd met diethylether (6 x 200 ml) en de samengevoegde organische extracten werden vervolgens gewassen met een zoutoplossing (3 x 200 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd onder verlaagde druk. De resterende oranje 5 olie werd gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel onder elutie met pentaan:diethylether (100:0 vervolgens 90:10 vervolgens 80:20, volume), waarbij de titelverbinding (7,39 g, 24%) als een gele olie werd verkregen.

'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,83-0,95 (m, 2H), 1,06-1,10 (m, 2H), 1,54-1,63 (m, 1H), 2,00 (s, 3H); LRMS (elektrospray): m/z 149 [MNa+].

10

Bereiding 4: 2-chloor-l,3-dicyclopropyl-l,3-propaandion O o 15 Chloortrimethylsilaan (36 ml, 296 mmol) werd druppelsgewijs bij kamertemperatuur, onder stikstof, toegevoegd aan een geroerde oplossing van tetrabutylammoniumbromide (1,54 g, 5 mmol) in droge acetonitril (100 ml). De verkregen oplossing werd gekoeld in ijs en de diketon van bereiding 1 (15 g, 98,7 mmol) werd, als een oplossing in acetonitril (30 ml), druppelsgewijs toegevoegd, 20 gevolgd door droog dimethylsulfoxide (20 ml, 296 mmol). Men liet de reactie langzaam opwarmen tot kamertemperatuur en deze werd 18 uur geroerd. Het mengsel werd vedund met water, 10 minuten geroerd en daarna geëxtraheerd met diethylether (50 ml). De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met diethylether. de organische lagen werden samengevoegd, gedroogd boven 25 magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het ruwe product werd gezuiverd door kolomchromatografie over silikagel onder elutie met pentaan.diethylether (20:1, volume), waarbij de titelverbinding als een 2:7 mengsel van keto:enol-tautomeren (12,1 g, 66%) werd verkregen.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,01-1,07 (m, 4H), 1,16-1,21 (m, 4H), 2,23-2,28 (m, 30 2H-keto), 2,39-2,44 (m, 2H-enol), 5,07 (s, lH-keto); LRMS: APCf: m/z 187 [MH+]; APCI" m/z 185 [M-H]‘ 52

Bereidingen 5 tot en met 8

De verbindingen van de volgende bereidingen met de algemene formule: o o „V-» 5 Cl werden bereid volgens een werkwijze die oveeenkomt met die van bereiding 4, onder toepassing van de desbetreffende diketon als uitgangsmateriaal.

Bereiding nr R3, R4 Analytische gegevens 1 Me, cPr ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,01-1,04 (m, 2H), 1,14- 1,20 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,43 (m, 1H): LRMS: APCf: m/z 161 [MH+]; APCT m/z 159 [M-H]+; (62% opbrengst).

~6 Et, Et ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,12 (t, 6H), 2,59 (q, 4H), 4,77 (s, 0,2H, diketon), 15,50 (s, 0,8H, enol); LRMS (thermospray): m/z 180 [MNH4+]; (15% opbrengst).

~7 tBu, tBu 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,25 (brs, 18H), 5,65 (s, 1H); LRMS APCF m/z [M-H]'; (95% opbrengst).

~8 Me, tBu ‘H-NMR (400 MHz, CDCU): 5 = 1,25 (brs, 9H), 2,25 (s, 3H), 5,65 (s, 1H); LRMS: APCf: m/z 177 [MH+]; APCl· m/z 159 [M-H]'; (70% opbrengst).

10

Bereiding 9: 4-(3,5-dicyclopropyl-lH-pyrazool-4-yloxy)benzonitril

ryoY

N T>

/"N

<1 H

15 Stap 1: Een mengsel van de chloordiketon uit bereiding 4 (48,2 g, 258 mmol), 4-cyaanfenol (37 g, 310 mmol), cesiumcarbonaat (101 g, 310 mmol) en aceton (1200 ml) 53 werd 4 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het oplosmiddel werd vervolgens onder verlaagde druk verdampt en het residu wer verdeeld tussen diethyl ether (1000 ml) en water (300 ml). De lagen werden gescheiden en de organische laag werd gewassen met water (2 x 500 ml). De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, 5 gefilteerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door kolomchromatografie over silikagel onder elutie met pentaan:dichloormethaan in een verhouding van 1:1 totdat het product begon te elueren en vervolgens in een verhouding van 1:2 voor het voltooien van de elutie. Het oplosmiddel werd verdampt voor het verschaffen van het tussenproduct 4-(l-cyclopropaancarbonyl-2-cyclopropyl-10 2-oxo-ethoxy)benzonitril als een vaste stof (44,1 g). [NB - Dit tussenproduct kan eventueel worden gezuiverd door chromatografie over silikagel onder elutie met ethylacetaat:pentaan-mengsels of als ruwe diketon opnemen in stap 2]

Stap 2: De 4-(l-cyclopropaancarbonyl-2-cyclopropyl-2-oxo-ethoxy)benzonitril (44 g, 162 mmol) werd opgelost in azijnzuur (500 ml). Vervolgens werd bij 15 kamertemperatuur een oplossing van hydrazine-hydraat (8,7 ml, 179 mmol) in ethanol (50 ml) toegevoegd en het reactiemengsel werd ongeveer 3 uur op 90°C verwarmd. De oplosmiddelen werden vervolgens onder verlaagde druk afgedampt en de residuen werden verdeeld tussen diethylether (600 ml) en verdund waterig ammoniumhydroxide (25 ml geconcentreerd ammoniumhydroxide in 500 ml water ) en de lagen werden 20 gescheiden. De waterige laag werd verder geëxtraheerd met diethylether (3 x 200 ml) en de samengevoegde organische lagen werden gewassen met water (2 x 50 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. De vaste stof werd gesuspendeerd in diisopropylether (50 ml), gefiltreerd en gespoeld met diisopropylether (2 x 30 ml) en pentaan (2 x 100 ml), 25 waarbij de titelverbinding (39,5 g, 58%) als een kleurloze vaste stof werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,76-0,81 (m, 8H), 1,59-1,65 (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,60 (d, 2H); LRMS: APCf: m/z 266 [MH+]; APCf: m/z 264 [M-H]\

Bereidingen: 10 tot en met 24 30 ΑΤιχ o-Λ-5

N-N

H

54

Verbindingen met de hiervoor gegeven algemene formule werden bereid onder toepassing van een werkwijze die overeenkomt met bereiding 9, onder toepassing van de chloordiketon uit bereiding 4 en de desbetreffende fenol (AriOH welke in de handel 5 verkrijgbaar is, of uit bereidingen 42 of 45) als uitgangsmaterialen.

Bereiding nr An- Analytische gegevens 1Ö ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,75-0,86 (m, 8H), •νγΟς 1,59-1,66 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,52 (d, 1H); LRMS: APCI+: m/z 280 [MH+]; APCI': m/z 278 [M-H]' (45% opbrengst) 7ï ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,75-0,81 (m, 8H), 1,60-1,66 (m, 2H), 2,48 (s, 6H), 6,67 (s, 2H); LRMS: N^T APCf: m/z 294 [MH*]; APCI': m/z 292 [M-H]’. (55% CH, opbrengst) T2 ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 = 0,76-0,79 (m, 4H), 0,82-0,85 (m, 4H), 1,59-1,64 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,55 (brs, 1H), 7,60 (d, 1H); LRMS: APCI+: m/z 300 [ΜΗ4]; ΑΡΟΓ: m/z 298 [M-H]'. (50% opbrengst) 13 ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,76-0,87 (m, 8H), 1.63 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H); LRMS: APCI+: m/z 284 [MH+]; APCI’: m/z 282 [M-H]'. (48% opbrengst) ÏÏ4 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,76-0,85 (m, 8H), 1.63 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H); LRMS: APCf: m/z 300 [MH+]; APCI': m/z 298 [M-H]'. (35% opbrengst) ~15 ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,74-0,85 (m, 8H), K 1,63 (m, 2H), 6,85 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H); ΧΓ LRMS: APCf: m/z 284 [MH+]; ΑΡΟΓ: m/z 282 [M-H]'. (38% opbrengst) 55 16 ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 = 0,77-0,81 (m, 8H), >1,64 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 6,75 (d, 1H), 7,20 (m, 2H); LRMS: APCf: m/z 296 [MH+]. (25% opbrengst) N' ~Ï7 ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,73-0,79 (m, 8H), rj^| 1,63 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,76 (dd, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,50 (d, 1H); LRMS: APCf: m/z 316 [MHp APCI': m/z 314 [M-H]'. (25% opbrengst) ÏÏ8 ‘H-NMR (400 MHz, d-6 aceton): δ = 0,72-0,80 (m, 8H), 1,69 (m, 2H), 2,81 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,93 (dd, 1,76 Hz, 1H), 9,13 (dd, 1H); LRMS: APCf: m/z 317 [MH+]; APCF: m/z 315 [M-H]'. (22% opbrengst) 19 ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,77 (d, 8H), 1,63 ^ (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,20

Vjp (d, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,72 (d, 1H); LRMS: APCf: m/z 292 [MH+]; APCI': m/z 290 [M-H]'. (35% opbrengst) ~2Ö ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,74-0,85 (m, 8H), 1,63 (m, 2H), 6,7-6,8 (m, 2H), 7,30 (d, 1H); LRMS: APCf: m/z 293 [MH+]; APCr: m/z 291 [M-H]'. (43% opbrengst) ~21 ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,74-0,85 (m, 8H), 1,63 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,75 (m., 1H), 7,07 (m, 1H); lrms. apci+; m/z 277 [MH+]; APCI': m/z 275 [M-H]'. (46% opbrengst) ~22 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,75-0,86 (m, 8H),

VpH 1,64 (m, 2H), 6,57 (m, 2H), 8,96 (s, 1H); LRMS: f'T APCP m/z 295 [MH+]; APCI': m/z 293 [M-H]'. (40%

F

opbrengst) "23 ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,74-0,85 (m, 8H), 56

SfS^ 1,63 (m, 2H), 6,48 (m, 3H), 7,4 (brs, 1H); LRMS: J APCf: m/z 277 [MH+]; APCI': m/z 275 [M-H]'. (41% opbrengst) “24 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,75-0,86 (m, 8H), 1,64 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 7,02 (m, 1H); LRMS: APCf: m/z 295 [MH+]; APCr: m/z 293 [M-H]'. (41% opbrengst)

Bereidingen: 25 tot en met 26

Ar1x o

N-N

H

5

Verbindingen met de hiervoor weergegeven algemene formule werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met bereiding 9, onder toepassing van de chloordiketon uit bereiding 5 en de desbetreffende fenol (AriOH welke in de handel verkrijgbaar is of uit bereiding 42) als uitgangsmaterialen 10

Bereiding nr Ari- Analytische gegevens "25 ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,77-0,81 (m, 4H), 1.66 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,77 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,52 (d, 1H); LRMS: APCf: m/z 254 [MH+]; APCI': m/z 252 [M-H]'; (71% opbrengst) ~26 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,76-0,82 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,47 (s, 6H), 6,64 (s, 2H); N^T LRMS: APCI*: m/z 268 [MH+]; APCI': m/z 266 CH, [M-H]'; (62% opbrengst)

Bereiding 27 57

Ar1s

O

h3c^A^ch3

N-N

H

Verbindingen met de hiervoor weergegeven algemene formule werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met bereiding 9, onder toepassing van in de 5 handel verkrijgbaar 3-chloor-2,4-pentaandion en de desbetreffende fenol (AriOH) als uitgangsmaterialen.

Bereiding nr Arj- Analytische gegevens ~27 ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2,12 (s, 6H), 2,47 (s, Η,Ογ^ν 6H), 6,62 (s, 2H); LRMS: APCI+: m/z 242 [MH+]; APCr: m/z 240 [M-H]'; (55% opbrengst) CH,

Bereidingen: 28 tot en met 29 10

Ar1N

O

H CH3 ^ N-N 3

H

Verbindingen met de hiervoor weergegeven algemene formule werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met bereiding 9, onder toepassing van de 15 chloordiketon uit bereiding 6 en de desbetreffende fenol (ΑηΟΗ) als uitgangsmaterialen.

Bereiding nr Ari- Analytische gegevens _ 'H-NMR (400 MHz, CDCls): δ = 1,14 (t, 6H), 2,48 (q, 4H), 6,95 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 10,31 (bra, 1H); LRMS: APCf: m/z 242 [MH*]; APCF: m/z 240 [M-H]'; (45% opbrengst) 58 “29 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,17 (t, 6H), 2,47- 2,50 (m, 10H), 6,62 (s, 2H); LRMS: APCf: m/z 270 [MH+]; APCT: m/z 268 [M-H]\ (49% opbrengst)

Bereidingen: 30 tot en met 31 R4 5

Verbindingen met de hiervoor weergegeven algemene formule werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die welke is beschreven voor bereiding 9, onder toepassing van 4-cyaanfenol en de desbetreffende chloordiketoiien die zijn beschreven in bereidingen 7 & 8 als uitgangsmaterialen 10

Bereiding nr R3, R4 Analytische gegevens ~3Ö tBu, tBÜ ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,2 (s, 18H), 6,95 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 10,0 (brs, 1H); LRMS: APCf: m/z 298 [MH+]; APCL: m/z 296 [M-H]'; (37% opbrengst) Tï Me, tBu ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,25 (s, 9H), 2,0 (s, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,0 (brs, 1H); LRMS; APCf: m/z 256 [MH+]; APCL: m/z 254 [M-H]'; (44% opbrengst)

Bereiding 32: 4-(3-oxo-2-propionylpentyl)benzonitril h3c 0 ° 15 59

Natriumhydride (60% dispersie in olie, 3,43 g, 86 mmol) werd, onder stikstof, toegevoegd aan een oplossing van 3,5-heptaandion (10 g, 78 mmol) in 2-butanon (200 ml). Tijdens de gasontwikkeling werd een kleine exotherm waargenomen. Vervolgens werd natriumjodide (11,7 g, 78 mmol) toegevoegd, gevolgd door 4-5 cyaanbenzylbromide (15,29 g, 78 mmol) in 2-butanon (20 ml) en er werd een precipitaat gevormd. Het reactiemengsel werd 16 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens werd het gefiltreerd voor het verwijderen van het precipitaat en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd geroerd in dichloormethaan (100 ml) en vast natriumbromide werd verwijderd door filtratie. Het dichloormethaan-filtraat 10 werd vervolgens gewassen met water (100 ml) en een zoutoplossing (100 ml). De organische laag werd verzameld, gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreer donder verlaagde druk, waarbij een oranje vaste stof werd verkregen. Deze werd gesuspendeerd in diethylether en afgefiltreerd, waarbij de titelverbinding (11,01 g, 58%) als een lichtgele vaste stof werd verkregen.

15 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,98 (t, 6H), 2,29-2,35 (m, 2H), 2,42-2,52 (m, 2H), 3,19 (d, 2H), 3,97 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,56 (d, 2H); LRMS: APCI': m/z 242 [M-H],

Bereiding 33: 4-[(3,5-diethyl-lH-pyrazool-4-yl)methyl]benzonitril

H C N-N

20 3° H

De titelverbinding (4,9 g, 45%) werd bereid volgens een werkwjze die overeenkomt met stap 2 van bereiding 9, onder toepassing van de diketon uit bereiding 32 en hydrazine als uitgangsmaterialen.

25 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,16 (t, 6H), 2,51 (q, 4H), 3,82 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,55 (d, 2H); LRMS: APCf: m/z 240 [MH+],

Bereiding 34: 4-(2-cyclopropyl-2-oxoethoxy)-2,6-dimethylbenzonitril 60

HA

Broom (12,84 ml, 250 mmol) werd druppelsgwijs, in 10 minuten, onder stikstof, toegevoegd aan een met ijs gekoelde oplossing van cyclopropylmethylketon (21 g, 250 5 mmol) in methanol (150 ml). Men liet de reactie verlopen, waarbij de interne temperatuur lager dan 10°C wer gehouden, totdat ontkleuring werd waargenomen. Het reactiemengsel werd vervolgens nog 30 minuten bij kamertemperatuur gemengd. Er werd water (75 ml) toegevoegd en het reactiemengsel werd nog 15 minuten geroerd. Het mengsel werd verdund met water (225 ml) en 4 keer met diethylether (4 x 250 ml) 10 geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, gewassen met een 10% waterige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (250 ml), gevolgd door water (250 ml), gevolgd door een zoutoplossing (250 ml), daarna gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij 2-broom-l-cyclopropylethanon werd verschaft.

15 Cesiumcarbonaat (30,7 g, 111,16 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-hydroxy-2,6-dimethylbenzonitril (15,27 g, 101,89 mmol) in aceton (377 ml). Vervolgens werd 2-broom-l-cyclopropylethanon (15,1 g, 62,6 mmol) in aceton (100 ml) druppelsgewijs in 5 minuten toegevoegd aan de suspensie en het reactiemengsel werd 1,5 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd vervolgens 20 onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen een verzadigde waterige oplossing van kaliumcarbonaat (300 ml) en dichloormethaan (300 ml). De organische laag werd afgescheiden en gewassen met een zoutoplossing (250 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en vervolgens onder verlaagde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door verdampingschromatografie 25 over silikagel onder elutie met dichloormethaan:pentaan (50:50 tot 80:20, volume), waarbij de titelverbinding (13,5 g, 64%) als een vaste stof werd verkregen.

'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,97-1,01 (m, 2H), 1,12-1,15 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 4,71 (s, 2H), 6,61 (s, 2H); LRMS: ΑΡΟΓ: 230 [MH+] 30 Bereiding 35: 4-{[(E/Z)-l-(cyclopropylcarbonyl)-2-(dimethylamino)vinyl]oxy}-2,6-dimethylbenzonitril 61 ^>ν· / n-ch3 h3c I 3 ch3

De benzonitril van bereiding 34 (11,8 g, 51,46 mmol) en N,N-5 dimethylformamide-dimethylacetaal (13,7 ml, 102,93 mmol) werden 12 uur op 105°C verhit. Het reactiemengsel werd vervolgens onder verlaagde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel onder elutie met dichloormethaan:pentaan (50:50, vervolgens 80:20, vervolgens 100:0, volume), waarbij de titelverbinding (11,19 g, 76%) als een witte vaste stof werd 10 verkregen.

‘H-NMR (400 MHz, CDCh): δ = 0,63 (brs, 2H), 0,1 (brs, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,44 (s, 6H), 2,96 (s, 6H), 6,69 (s, 2H); LRMS: APCf: 285 [MH+],

Bereiding 36: 4-[(3-cyclopropyl-l-pyrazool-4-yl)oxy]-2,6-dimethylbenzonitril -w h3C n

De benzonitril van bereiding 35 (11,19 g, 39,3 mmol) werd opgelost in azijnzuur (62 ml). Er werd hydrazine-hydraat (2,11 ml, 43,6 mmol) toegevoegd en het mengsel 20 werd 12 uur bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd onder verlaagde druk en het residu werd verdeeld tussen water (150 ml) en diethylether (200 ml). De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij de titelverbinding (9,71 g, 98%) als een vaste stof werd verkregen.

25 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,82-0,88 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 6,70 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 10,5 (brs, 1H); LRMS: APCf: m/z 254 [MH+]; APCI': m/z 252 [M-H]·.

62

Bereiding 37: 4-[(3-cyclopropyl-l-tetrahydro-2-pyran-2-yl-l H-pyrazool-4-yl)oxy]-2,6-dimethylbenzonitril Ύ J \ Ö p-Tolueensulfonzuur (20 mg, 0,12 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de benzonitril van bereiding 36 (1 g, 3,94 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml). Vervolgens werd drupplsgewijs bij kamertemperatuur 3,4-dihydro-2H-pyran (664 mg, 10 7,9 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 15 uur bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd. Vervolgens werd het onder verlaagde druk ingedampt en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat (100 ml) en waterig natriumwaterstofcarbonaat (100 ml). De organische laag werd gewassen met een zoutoplossing (50 ml), gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij de 15 titelverbinding (1,33 g, 100%) werd verkregen.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,74-0,79 (m, 2H), 0,83-0,87 (m, 2H), 1,54-1,76 (m, 5H), 1,85 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 3,51 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), verontreinigd met een weinig 3,4-dihydro-2H-pyran; LRMS: APCf: m/z 338 [MH+] en m/z 254 [M-THP].

20

Bereidingen 38 & 39: 4-[(5-chloor-3-cyclopropyl-l-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-pyrazool-4-yl)oxy]-2,6-dimethylbenzonitril & 4-[(5-chloor-3-cyclopropyl-1H- pyrazool-4-yl)oxy]-2,6-dimethylbenzonitril 25 63

J ^ J

^w0 H3CYV°vr

n^t ci y\ n^t ci H

CH3 \__y CH3 N-chloorsuccinimide (764 mg, 5,71 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de pyrazool van bereiding 37 (1,33 g, 3,9 mmol) in N,N-dimethylformamide (30 ml). Het reactiemengsel werd vervolgens 15 uur op 50°C verwarmd. Daarna werd het 5 onder verlaagde druk ingedampt en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan (50 ml) en water (50 ml). De organische lagen werden gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en vervolgens onder verlaagde druk geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel onder elutie met ethylacetaat:pentaan (gradiënt van 2:98 tot 30:70, volume), waarbij de verbinding van 10 bereiding 38 (388 mg, 18%) werd verschaft die als eerste elueerde.

’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,65 (m, 1H), 0,84-0,92 (m, 3H), 1,60-1,63 (m, 2H), 1,68-1,73 (m, 3H), 1,94 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,48 (s, 7H), 3,67 (t, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,62 (s, 2H); LRMS: APCf: m/z 288 [(M-THP)H+].

Verdere elutie gaf de verbinding van bereiding 39 (325 mg, 20%).

15 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,80-0,82 (m, 2H), 0,86-0,94 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 2,49 (s, 6H), 6,65 (s, 2H); LRMS: APCf: m/z 288 [MH+]; APCI': m/z 286 [M-H].

Bereiding 40:4-(3,5-dicyclopropyl-l-hydroxymethyl-lH-pyrazoo 1-4-yloxy)benzonitril

20 V ^OH

Een mengsel van de pyrazool van bereiding 9 (2,9 g, 10,9 mmol) en waterig formaldehyde (37 gew.% oplossing in water, 40 ml) wer 4 uur op 60°C verwarmd. Het 64 mengsel werd afgekoeld en verdeeld tussen ethylacetaat (100 ml) en verzadigd waterig ammoniumchloride (50 ml) en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd gewassen met verzadigd waterig ammoniumchloride (3 x 30 ml) en vervolgens een zoutoplossing (30 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en 5 geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij de ruwe titelverbinding als een semi-vaste stof (4,6 g, >100% als gevolg van verontreinigingen) werd verkregen. lH-NMR (400 MHz, CDCl·,): δ = 0,7800,82 (m, 8H), 1,6 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H); LRMS: APCf: m/z 296 [MH+].

10 Bereiding 41: 4-(l-chloormethyl-3,5-dicyclopropyl-lH-pyrazool-4-yloxy)benzonitril

Thionylchloride (1,14 ml, 15,2 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de 15 ruwe hydroxymethylpyrazool van bereiding 40 (ongeveer 10,9 mmol ruw) in dichloormethaan (50 ml). Het mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens werd nog een portie thionylchloride (1,14 ml, 15,2 mmol) toegevoegd en er werd nog 90 minuten geroerd. Het mengsel werd ingedampt onder verlaagde druk en azeotroop gedestilleerd met tolueen (5 x 30 ml), waarbij de ruwe titelverbinding als een 20 vaste stof (3,8 g) werd verkregen.

'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,78-0,82 (m, 8H), 1,55 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 5,9 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H).

Bereiding 42: 4-hydroxy-2-methylbenzonitril 25 h3c

ΝΞ-^ ^—OH

65

Boortrichloride (1 in dichloormethaan, 747 ml, 747 mmol) werd druppelsgewijs in 40 minuten bij -78°C onder stikstof toegevoegd aan een suspensie van in de handel verkrijgbaar 4-methoxy-2-methylbenzonitril (44 g, 298 mmol) en tetrabutylammoniumjodide (121 g, 327 mmol) in dichloormethaan (750 ml). Zodra de 5 toevoeging was voltooid werd de gele oplossing opgewarmd tot kamertemperatuur en 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens afgeschrikt door het druppelsgewijs toevoegen van water, waarbij de interne temperatuur lager dan 10°C werd gehouden. Het mengsel werd gefiltreerd door Arbocel™ en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met dichloormethaan (250 10 ml). De organische lagen werden samengevoegd, gewassen met een natriumthiosulfaat-oplossing (150 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij een dikke gele olie werd verkregen. Trituratie van de olie in dichloormethaan, gevolgd door filtratie, gaf een eerste charge van de titelverbinding (10,8 g, 27%) als een witte vaste stof. Het filtraat werd ingedampt en gezuiverd door 15 verdampingschromatografie over silikagel onder elutie met pentaamethylacetaat (70:30, volume), waarbij meer van de titelverbinding als een witte vaste stof (14,4 g, 36%) werd verkregen.

‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 2,46 (s, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,45 (d, 1H); LRMS: APCI': m/z 132 [M-H]".

20

Bereiding 43: Trifluormethaansulfonzuur-5-methoxychinoline-8-yl-ester

Ju 25 Trifluormethaansulfonzuuranhydride (12 ml, 77,0 mmol) werd langzaam, in ongeveer 5 minuten, bij 0°C, onder stikstof, toegevoegd aan een geroerde oplossing van 5-methoxychinolin-8-ol (Synth. Commun. 1997, 27(20), 3573-3579) (1,5 g, 8,6 mmol) en pyridine (5,5 ml, 68,5 mmol) in dichloormethaan (34 ml). Men liet het verkregen mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en het werd nog 16 uur geroerd.

30 Het mengsel werd vervolgens verdeeld tussen dichloormethaan (100 ml) en een verzadigde waterige ammoniumchloride-oplossing (100 ml). Het organische extract 66 werd verder geassen met water (10 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij een ruwe gele vaste stof wer dverkregen. Zuivering door verdampingschromatografie over silikagel onder elutie met 5% ethylacetaat, 95% pentaan gaf de titelverbinding als een lichtgele vaste stof (2,62 g, 5 99%).

'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 4,02 (s, 3H), 6,79 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 8,58 (dd, 1H), 9,03 (dd, 1H); LRMS: APCf: m/z 308 [MH*].

Bereiding 44: 5-methoxychinoline-8-carbonitril 10

O

N==—P \— OMe

Natriumcyanide (835 mg, 17,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfien)palladium (492 mg, 0,42 mmol) koper(I)jodide (162 mg, 0,85 mmol) en het product van voorbeeld 43 15 (2,62 g, 8,52 mmol) werden gemengd in een kolf met ronde bodem van 250 ml en gespoeld met stikstof. Er werd acetonitril (43 ml) toegevoegd en het verkregen mengsel werd 2 uur onder stikstof onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd vervolgens verdund met ethylacetaat (200 ml) en gefiltreerd door Arbocel™. Het fikraat werd gewassen met water 100 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat, 20 gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het mwe product werd gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel onder elutie met ethylacetaat:pentaan (gradiënt van 10:90 tot 30:70, volume), waarbij de titelverbinding als een lichtgele vaste stof (1290 mg, 82%) werd verkregen.

’H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 4,08 (d, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 8,06 (d, 25 1H), 8,62 (dd, 1H), 9,09 (dd, 1H); LRMS: APCf: m/z 185 [MH+].

Bereiding 45: 5-hydroxychinoline-8-carbonitril

O

N= V y—OH

67

Aan een geroerde oplossing van de carbonitril van bereiding 44 (750 mg, 4,1 mmol) in 1-methylpyrrolidon (20 ml) werd bij kamertemperatuur, onder stikstof, in een portie natriumthiofenolaat (673 mg, 6,1 mmol) toegevoegd. Het verkregen mengsel 5 werd 14 uur op 200°C verhit. Het mengsel werd vervolgens verdeeld tussen diethylether (100 ml) en IN waterig NaOH (50 ml). De waterige fase werd aangezuurd met IN HC1 (~50 ml) en geëxtraheerd met diethylether (2 x 50 ml) en het organische extract werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij de titelverbinding als een gele vaste stof (210 mg, 30%) werd 10 verkregen.

‘H-NMR (400 MHz, d-6 aceton): δ = 7,15 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,11 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H), 9,07 (m, 1H), 9,09 (dd, 1H); LRMS: APCf: m7z 171 [MH+].

Voorbeeld 1: 4-(3,5-dicyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4- 15 yloxy)benzonitril p

/ \ II

'—s=o

Stap 1: 20

De pyrazool van bereiding 9 (10 g, 37,7 mmol) werd opgelost in dimethoxyethaan (200 ml). Aan deze oplossing werd kalium-tert-butoxide (4,65 g, 42 mmol) toegevoegd en vervolgens werd het mengsel 30 min op 60°C verwarmd. Er werd chloormethyl-methylsulfide (4 g, 42 mmol) toegevoegd en de reactietemperatuur 25 werd 2 uur op 60°C gehouden. TLC-analyse gaf een onvolledige reactie aan dus werden verdere porties kalium-tert-butoxide (2 g, 18 mmol) en chloormethyl-methylsulfide (2 g, 21 mmol) toegevoegd. Na nog 90 minuten werd de reactie afgekoeld en verdeeld tussen diethylether (500 ml) en 2N waterig natriumhydroxide (200 ml), de lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met 30 diethylether (100 ml). De organische extracten werden samengevoegd en gewassen met 68 een zoutoplossing (100 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt, waarbij een gele olie van het ruwe tussenproduct (4-(3,5-dicyclopropyl-l-methylsulfanylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)benzonitril) werd verkregen. [NB - Dit tussenproduct kan eventueel worden gezuiverd door chromatografie over silikagel 5 onder elutie met ethylacetaat.pentaan-mengsels of als ruw sulfide in stap 2 worden toegepast]

Stap 2: 10 Oxone® (30 g, 49 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het tussenproduct van stap 1 in methanol (500 ml) en water (40 ml). Het reactiemengsel werd 18 uur bij 60°C geroerd en er werd nog een portie Oxone® (10 g, 16 mmol) toegevoegd. Na nog 2 uur bij 60°C werd het mengsel verdeeld tussen diethylether (800 ml) en IN waterig natriumhydroxide (300 ml). De lagen werden gescheiden en de 15 waterige laag werd twee keer geëxtraheerd met diethylether (2 x 100 ml). De organische extracten werden samengevoegd en gewassen met een zoutoplossing (100 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt, waarbij een gele vaste stof werd verkregen. De vaste stof werd gezuiverd door chromatografie over silikagel onder elutie met ethylacetaat:pentaan (1:1), waarbij de titelverbinding (7,4 g) 20 werd verkregen. Deze vaste stof wer gekristalliseerd uit ethanol, waarbij de zuivere titelverbinding (5,4 g, 40%) werd verkregen.

'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,71 (m, 2H), 0,78-0,85 (m, 6H), 1,58 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,61 (d, 2H); LRMS: APCf: m/z 358 [MH+]; smp. 141,5-142,5°C.

25

Voorbeelden: 2 tot en met 16

Ari^0'^\\ N

/-N O Λ S'0 CH3 69

Verbindingen met de hiervoor weergegeven algemene formule werden bereid onder toepassing van een werkwijze die overeenkomt met voorbeeld 1, onder toepassing van de pyrazolen van de bereidingen 10 tot en met 24.

Voorbeeld nr Aη- Analytische gegevens ~2 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,69-0,72 (m, 2H), h,c^V 0,78-0,81 (m, 4H), 0,85-0,87 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,54 (d, 1H); LRMS: APCf: m/z 372 [MH+]; smp. = 140,7 tot 141,3°C; (72% opbrengst) 1 ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,69-0,73 (m, 2H), 0,78-0,81 (m, 4H), 0,83-0,88 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), N^T 1,71 (m, 1H), 2,48 (s, 6H), 3,02 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), CHj 6,64 (s, 2H); LRMS: APCf: m/z 386 [MH+]; (75% opbrengst) 1 ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,69-0,72 (m, 2H), 0,78-0,83 (m, 4H), 0,87-0,90 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,61 (d, 1H); LRMS: APCf: m/z 392 [MH+]; (85% opbrengst) Ί ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ - 0,71 (m, 2H), 0,79- 0,89 (m, 6H), 1,57 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,56 (m, 1H); LRMS: APCf: m/z 376 [MH+]; (88% opbrengst) 1 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,81 (m, 4H), 1,60 JV (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 3,03 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 6,82 J0^ (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H); LRMS: APCf: m/z 392 [MH+]; (75% opbrengst) "7 ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,72-0,89 (m, 3H), fv 1,61 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), JU" 6,86 (t, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,46 (dd, 1H); LRMS: 70 APCf: m/z 376 [MH+]; (85% opbrengst) 1 ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,72-0,85 (m, 8H), >1,59 (m, 1H), 1,73 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,20 (m, 2H); LRMS: APCf: m/z 388 [MH+]; (70% opbrengst) ~9 ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,65-0,74 (m, 8H), 1,51 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), N/ 8,42 (d, 1H); LRMS: APCf: m/z 408 [ΜΗ1]; (90% opbrengst) __ ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,72-0,77 (m, 8H), 1,50 (m, 1H), 1,71 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), W 6,71 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,72 (dd, N/ 1H), 9,11 (dd, 1H); LRMS: APCf: m/z 409 [MH+]; (85% opbrengst) ΤΊ ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,69-0,87 (m, 8H), 1,58 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,72 (d, 1H); LRMS: APCf: m/z 384 [MH+]; (69% opbrengst) _ ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,65-0,74 (m, 8H),

Fy^V 1,59 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,30 (m, 1H); LRMS: APCf: m/z 385/387 [MH+]; (80% opbrengst) T3 ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,65-0,74 (m, 8H),

FyΟς 1,59 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,08 (m, 1H); LRMS: APCf: m/z 369 [MH+]; (75% opbrengst) "Ï4 ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,73 (m, 2H), 0,81

FyP\ (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 1,13 (d, 2H), 1,59 (m, 1H), f^T 1,73 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,55 (dd, 2H); LRMS: APCf: m/z 387 [MH+]; (50% opbrengst) 71 "Ï5 ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,65-0,74 m, 8H), 1.59 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), T 6,40-6,55 (m, 3H); LRMS: APCI+: m/z 369 [MH+]; (77% opbrengst) 16 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,65-0,74 (m, 8H), 1.59 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,65 (m, 1H), 7,04 (m, 1H); LRMS: APCf: m/z 387 [MH+]; (78% opbrengst)

Voorbeelden: 17 tot en met 20 C7 CH, wS q 1 11

Ar· y-NOst T w° H3C CH3 CH3 regioisomeer 1 regioisomeer 2 5

Verbindingen met de hiervoor weergegeven algemene formules werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met voorbeeld 1, onder toepassing van de pyrazolen van bereidingen 25 tot en met 26. De regioisomeren werden gescheiden onder toepassing van chromatografie over silikagel, waarbij regioisomeer 1 elueert 10 voor regioisomeer 2.

Voorbeeld nr Ari- Analytische gegevens 17,18 Regioisomeer 1: 'H-NMR (400 MHz, CDCb): δ = Η,ογΟς 0,78-0,82 (m, 4H), 1,60 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,53 (d, 1H); LRMS: APCf: m/z 346 [MH+]; (35% opbrengst)

Regioisomeer 2: ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,70-0,73 (m, 2H), 0,85-0,89 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 72 6,72 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,53 (d, 1H); LRMS: APCI*: m/z 346 [MH+]; (25% opbrengst) 19,20 Regioisomeer 1: ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = H,Cy^V 0,80-0,83 (m, 4H), 1,63 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,48 (s, N^T 6H), 2,97 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,63 (s, 2H); LRMS:

CH

APCf: m/z 360 [MH+]; (30% opbrengst)

Regioisomeer 2: 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,71-0,73 (m, 2H), 0,85-0,88 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,47 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,59 (s, 2H); LRMS: APCf: m/z 360 [MH+]; (22% opbrengst)

Voorbeeld: 21 h3c h3c sch3 5

Verbindingen met de hiervoor weergegeven algemene formule werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met voorbeeld 1, onder toepassing van de pyrazool van bereiding 27.

Voorbeeld nr Ari- Analytische gegevens ~2Ï 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 2,06 (s, 3H), 2,20 (s, h,c^V 3H), 2,48 (s, 6H), 3,00 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,60 (s, nïTT 2H); LRMS: APCf: m/z 334 [MH+]; (86% opbrengst) CH} 10

Voorbeelden: 22 tot en met 23 73 /CH3

O

\ CH, CH3

Verbindingen met de hiervoor weergegeven algemene formule werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met voorbeeld 1, onder toepassing van de 5 pyrazolen van de bereidingen 28 tot en met 29.

Voorbeeld nr Αη- Analytische gegevens ~22 'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ = 1,12 (t, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,64 (q, 2H), 3,02 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,60 (d, 2H); LRMS: APCf: m/z 334 [MH+]; (88% opbrengst) 13 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,13 (t, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,64 (q, 2H), 3,01 (s, 3H), 5,17 (s, N^T 2H), 6,61 (s, 2H); LRMS: AP Cf: m/z 362 [MH+]; CH, (90% opbrengst)

Voorbeelden: 24 tot en met 26 R4 10 N ch3

Verbindingen met de hiervoor weergegeven algemene formule werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met voorbeeld 1, onder toepassing van de pyrazolen van de bereidingen 30 tot en met 31. De regioisomeren 25 & 26 werden 15 gescheiden door chromatografie, waarbij 25 elueert voor 26.

74

Voorbeeld nr R3, R4 Analytische gegevens ~24 tBu, tBu 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ - 1,15 (s, 9H), 1,3 (s," 9H), 3,2 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,60 (d, 2H); LRMS: AP Cf: m/z 390 [MH+]. (50% opbrengst) ~25 Me, tBu 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1,2 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,60 (d, 2H); LRMS: APCf: m/z 348 [MH+]. (10% opbrengst) "26 tBu, Me ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,4 (s, 9H), 1,95 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,60 (d, 2H); LRMS: APCf: m/z 348 [MPT]. (5% opbrengst)

Voorbeelden 27 & 28: 4-(3-chloor-5-cyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)-2,6-dimethylbenzonitril & 4-(5 -chloor-3 -cyclopropyl-1 - methaansulfonylmethyl-1 -pyrazool-4-yloxy)-2,6-dimethylbenzonitril 5

Voorbeelden 27 & 28 werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met voorbeeld 1, onder toepassing van de pyrazool van bereiding 39, maar de 10 regioisomeren werden geïsoleerd als een 40:60-mengsel.

’H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,78-0,80 (m, 2H, in grootste hoeveelheid aanwezige regioisomeer A), 0,84-0,88 (m, 4H, in kleinste hoeveelheid aanwezige regioisomeer B), 0,93-0,96 (m, 2H, A), 1,69 (m, 1H, A), 1,79 (m, 1H, B), 2,50 (s, 6H, A+B), 3,04 (s, 3H, B), 3,10 (s, 3H, A), 5,19 (s, 2H, B), 5,31 (s, 2H, A), 6,62 (s, 2H, A), 6,67 (s, 2H, B); 15 LRMS: APCf : m/z 380 [MH+].

Voorbeelden: 29 & 30 75 I CH3 regioisomeer 1 regioisomeer 2

Verbindingen met de hiervoor weergegeven algemene formule werden bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met voorbeeld 1, onder toepassing van de 5 pyrazool van bereiding 36. De regioisomeren werden gescheiden onder toepassing van chromatografie over silikagel, waarbij regioisomeer 1 elueert voor regioisomeer 2.

Voorbeeld nr Analytische gegevens “29 Regioisomeer 1: 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ - 0,85 (m, 4H), 1,66 (m, 1H), 2,48 (s, 6H), 2,90 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,48 (s, 1H); LRMS: APCf: m/z 346 [MH*]; (32% opbrengst) ~3Ö Regioisomeer 2: ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 0,75 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 2,48 (m, 6H), 3,05 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,65 (s, 2H), 7,39 (s, 1H); LRMS: APCf: mJz 346 [MH+J; (4% opbrengst)

Voorbeeld 31: 4-( {3,5-diethyl-1 -[(methylsulfonyl)methyl]-lH-pyrazool-4- 10 yl}methyl)benzonitril \ ,f“CH3 ch3 ó 15 De titelverbinding (123 mg, 87%) werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die van voorbeeld 1, onder toepassing van de pyrazool van bereiding 33.

76 ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,04-1,12 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,67 (q, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,56 (d, 2H); LRMS: APCf: m/z 332 [MH+], 5 Voorbeeld 32: 4-(3,5-dicyclopropyl-l-trifluormethaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)benzonitril

^ 4 kF

F F

10 Stap 1:

CuSCF3 (0,21 g, 1,28 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de chloormethylpyrazool van bereiding 41 (0,2 g, 0,64 mmol) in dimethylformamide (10 ml) en 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdun met water (30 15 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 20 ml). De samengevoegde organische extracten werden gewassen met water (3 x 30 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silikagel onder elutie met ethylacetaat:pentaan (10:90), waarbij het sulfide-tussenproduct (75 mg, 31%) werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 20 0,78-0,82 (m, 8H), 1,25 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H). LRMS: APCf: m/z 380 [MH+].

Stap 2: 25 Oxone® (610 mg, 1 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het tussenproduct-sulfide (75 mg) uit de voorgaande stap 1 in methanol (10 ml) en water (2 ml). Het reactiemengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en er werd nog een portie Oxone® (244 mg, 0,2 mmol) toegevoegd. Na nog eens 24 uur werd het mengsel verdeeld tussen diethylether (30 ml) en water (30 ml). De lagen werden gescheiden en 77 de waterige laag werd twee keer geëxtraheerd met diethylether (2 x 10 ml). De organische extracten werden samengevoegd en gewassen met een zoutoplossing (10 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt, waarbij een bruin residu werd verkregen. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silikagel 5 onder elutie met een gradiënt van 5-10% dichloormethaan in pentaan, waarbij de titelverbinding (16 mg, 20%) werd verkregen.

lH-NMR (400 MHz, CDC13): 5 = 0,65-0,90 (m, 8H), 1,55 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 5,4 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,6 (d, 2H); LRMS: APCf: m/z 412 [MH+], 10 Voorbeeld 33: 4-(3,5-dicyclopropyl-l-ethaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4- yloxy)benzonitril jyyi o / \ II n Λ '—s=o \-ch3 15 Stap 1:

Natriumethylthiolaat (54 mg, 0,64 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de chloormethylpyrazool van bereiding 41 (0,2 g, 0,64 mmol) in 1,4-dioxaan (5 ml) en 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdund met water (30 ml) en 20 geëxtraheerd met diethylether (2 x 20 ml). De samengevoegde organische extracten werden gewassen met water (3 x 30 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silikagel onder elutie met ethylacetaat:pentaan (10:90), waarbij het sulfide-tussenproduct als een vaste stof (135 mg, 70%) werd verkregen.

25 'H-NMR (400 MHz, CDC13): Ö = 0,65-0,82 (m, 8H), 1,2 (t, 3H), 1,5 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 2,65 (q, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H). LRMS: APCf: m/z 340 [MfT].

Stap 2: 30 78

Oxone® (732 mg, 12 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het tussenproduct-sulfïde (135 mg) uit de voorgaande stap 1 in methanol (10 ml) en water (2 ml). Het reactiemengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en verdeeld tussen diethylether (30 ml) en water (30 ml). De lagen werden gescheiden en de 5 waterige laag werd twee keer geëxtraheerd met diethylether (2x10 ml). De organische extracten werden samengevoegd en gewassen met een zoutoplossing (10 ml), gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt, waarbij een vast residu werd verkregen. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silikagel onder elutie met een gradiënt van 5-10% dichloormethaan in pentaan, waarbij de titelverbinding als 10 een kleurloze vaste stof (59 mg, 40%) werd verkregen.

‘H-NMR (400 MHz, CDCU): δ = 0,7-0,9 (m, 8H), 1,4 (t, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H). LRMS: APCf: m/z 372 [MH+].

Voorbeelden: 34 & 35 15 Ν5^<ΛνΟ=0 ^ Rx

Verbindingen met de hiervoor weergegeven algemene formule werden bereid 20 volgens een werkwijze die overeenkomt met voorbeeld 33, onder toepassing van de desbetreffende natriumalkylthiolaat, gevolgd door oxidatie met Oxone®.

25 30 79

Voorbeeld nr Rx- Analytische gegevens 14 -CH(CH3)2 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,7-0,9 (m, 8H), 1,4 (d, 6H), 1,55 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,6 (d, 2H); LRMS: APCf: m/z 386 [MH+], (31% totale opbrengst) "35 -C(CH3)3 'H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 = 0,70 (m, 2H), 0,79 (m, 4H), 0,87 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,56 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,6 (d, 1H); LRMS (elektrospray): m/z 422 [MNa+]. (29% totale opbrengst)

Voorbeeld 36: 4-(1 -benzeensulfonylmethyl-3,5 -dicyclopropyl-1 H-pyrazool-4- yloxy)benzonitril 5

y° £ O

De titelverbinding (275 mg, 66% opbrengst) werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die van voorbeeld 1, onder toepassing van de pyrazool van 10 bereiding 9 (265 mg, 1 mmol) en chloormethylfenylsulfide in plaats van chloormethylmethylsulfide in stap 1, gevolgd door oxidatie onder toepassing van Oxone , volgens een werkwijze die overeenkomt met stap 2.

'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0,45 (m, 2H), 0,60-0,70 (m, 4H), 0,88 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,72 (m, 15 1H), 7,78 (m, 2H); RMS (elektrospray): m/z 420 [MH+]. (66% totale opbrengst)

Door het regelen van het aantal equivalent Oxone® bij de oxidatie van sulfide tot sulfon is het mogelijk om het sulfoxide-tussenproduct te isoleren. Dit wordt geïllustreerd met de volgende voorbeelden 37 & 38.

80

Voorbeeld 37: 4-({3,5-diethyl-1-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-pyrazool-4-yl}oxy)-2,6-dimethylbenzonitril /CH3 J7 K’ N CH3 ch3 CHs 5

Oxone® (0,5 equivalent; 120 mg, 0,2 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van een gedeelte van het sulfide dat is gevormd na stap 1 van voorbeeld 23 (130 mg, 0,39 mmol) in methanol (10 ml) en water (2 ml). Het reactiemengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna het onder vacuüm werd ingedampt en het residu 10 werd verdeeld tussen water (10 ml) en dichloormethaan (15 ml). De organische lagen werden gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en vervolgens ingedampt. Het verkregen ruwe product werd gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel onder elutie met ethylacetaat:pentaan (1:1, volume), waarbij de titelverbinding (100 mg, 73%) werd verschaft.

15 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,09-1,14 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,46 (s, 6H), 2,62- 2,66 (m, 5H), 5,02 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,61 (s, 2H); LRMS: APCf: m/z 346 [MH+]

Voorbeeld 38: 4-({3,5-dimethyl-l-[(methylsulfinyl)methyl]-lH-pyrazool-4-yl}oxy)- 2,6-dimethylbenzonitril 20 ch3 T h3c N CH3 3 CH3

De titelverbinding (145 mg, 63%) werd bereid volgens een werkwijze die overeenkomt met die van voorbeeld 37, onder toepassing van een gedeelte van het 25 sulfide dat is gevormd na stap 1 van voorbeeld 21 en oxone (0,5 equivalent) als uitgangsmaterialen.

81 ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,47 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 4,98 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,60 (s, 2H); LRMS: APCI+: m/z 318 [MH+]

Voorbeeld 39: 5

Voorbeelden van specifieke verbindingen, getest volgens test 1.0 zoals hiervoor is beschreven op functioneel progesteron-antagonisme, worden geïllustreerd in de volgende tabel

Voorbeeld nr. IC50 (nM) _ _ "5 44 ~Ï7 22 19 7 ~2Ö 15 ~23 6 10 2 0 0 0Zft9

Claims

1. Verbinding met de formule (I): ^xX/r< RVN- i i L· /N—\ ^ f°!. 5 if R R of een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat daarvan, waarbij R1 en R3 onafhankelijk H, Ct^ alkyl, C3-8 cycloalkyl of halogeen voorstellen; R2 Ci-6 alkyl, CF3 of aryl voorstelt; 10 a 1 of 2 voorstelt; R4, R1, R7 en R8 onafhankelijk H, C1-6 alkyl, C|_6 alkyloxy, CN of halogeen voorstellen, of R4 en R1, of R7 en R8, samen met de ring waaraan ze gebonden zijn, een aryl of heterocyclisch geanelleerd ringsysteem vormen; X C of N voorstelt;

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R1 Ci-6 alkyl of C3.8 cycloalkyl 20 voorstelt.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of conclusie 2, waarbij R2 C1-6 alkyl voorstelt.

4. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 3, waarbij R3 C1-6 alkyl of C3-8 cycloalkyl voorstelt. 000299 Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 4, waarbij R4 H voorstelt.

5 Oa) waarbij R'-R8, X en Y zijn zoals hiervoor gedefinieerd.

6. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 5, waarbij R5 H, Ci_6 alkyl of halogeen voorstelt.

7. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 4, waarbij R4 en R5 5 samen een fenyl- of pyridinylring die is geanelleerd aan de ring waaraan ze zijn gebonden voorstelt.

8. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 7, waarbij R6 CN voorstelt. 10

9. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 8, waarbij R7 H, Cj.6 alkyl of halogeen voorstelt. A

10. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 9, waarbij R H 15 voorstelt.

11. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 10, waarbij Y O voorstelt.

12. Verbinding volgens conclusie 1, gekozen uit 4-(3,5-dicyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)benzonitril; 4-(3,5-dicyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazooI-4-yloxy)-2-methylbenzonitril; 4-(3,5-dicyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)-2,6-25 dimethylbenzonitril; 2-chloor-4-(3,5-dicyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)benzonitril; 4-(3,5-dicyclopropyl-1-methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)-2-fluorbenzonitril; 30 3-chloor-4-(3,5-dicyclopropyl-l -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazooI-4- y loxy )benzon itri I; 4-(3,5-dicyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)-3-fluorbenzonitril; 4-(3,5 -dicyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)-3 -methoxybenzonitril; 4-(3,5-dicyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)naftaleen-1 -carbonitril; 5 5-(3,5-dicyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)chinoline-8- carbonitril; 4-(3,5-dicyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)chinoline; 4-(4-chloor-3-fluorfenoxy)-3,5-dicyclopropyl-1-methaansulfony lmethyl-1 H-pyrazool; 3.5- dicyclopropyl-4-(3,4-difluorfenoxy)-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool; 10 3,5-dicyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-4-(3,4,5-trifluorfenoxy)-1 H-pyrazool; 3.5- dicyclopropyl-4-(3,5-difluorfenoxy)-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool; 3.5- dicyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-4-(2,4,5-trifluorfenoxy)-lH-pyrazool; 4-(3-cyclopropyl-l -methaansulfonylmethyl-5-methyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)-2-methy lbenzonitril; 15 4-(5-cyclopropyl-l -methaansulfonylmethyl-3-methyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)-2- methylbenzonitril; 4-(3-cyclopropyl-l-methaansulfonylmethyl-5-methyl-lH-pyrazool-4-yloxy)-2,6-dimethylbenzonitri 1; 4-(5-cyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-3-methyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)-2,6-20 dimethylbenzonitril; 4-( 1 -methaansul fonyl -3,5 -dimethyl -1H -pyrazool-4-y loxy)-2,6-dimethy lbenzoni tri 1; 4-(3,5-diethyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)benzonitril; 4-(3,5-diethyl-l-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)-2,6-dimethy lbenzoni tril; 25 4-(3,5-di-tert-butyl-l-methaansulfonylmethyMH-pyrazool-4-yloxy)benzonitril; 4-(3-tert-butyl-1 -methaansulfonylmethyl-5-methyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)benzonitril; 4-(5-tert-butyI-1 -methaansulfonylmethyl-3-methyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)benzonitril; 4-(3-chloor-5-cyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)-2,6-dimethylbenzonitril; 30 4-(5-chloor-3-cyclopropyl-1-methaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)-2,6- dimethylbenzonitril; 4-(3-cyclopropyl-l-methaansulfonylmethyI-lH-pyrazooI-4-yloxy)-2,6-dimethy lbenzonitri 1; 4-(5 -cyclopropyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-yloxy)-2,6-dimethylbenzonitril; 4-(3,5-diethyl-1 -methaansulfonylmethyl-1 H-pyrazool-4-ylmethyl)benzonitril; 4-(3,5-dicyclopropyl-1 -trifluormethaansulfonylmethy 1-1 H-pyrazool-4-5 yloxy)benzonitril; 4-(3,5-dicyclopropyl-l-ethaansulfonylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)benzonitril; 4-[3,5-dicyclopropyl-l-(propaan-2-sulfonylmethyl)-lH-pyrazool-4-yloxy]benzonitril; 4-[3,5-dicyclopropyl-1 -(2-methylpropaan-2-sulfonylmethyl)-1 H-pyrazool-4-yloxyjbenzonitril; 10 4-(l-benzeensulfonylmethyl-3,5-dicyclopropyl-lH-pyrazool-4-yloxy)benzonitril; 4-(3,5-diethyl-l-methaansulfinylmethyl-lH-pyrazool-4-yloxy)-2,6-dimethylbenzonitril; en een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat daarvan.

13. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1, 15 waarbij a 1 voorstelt, die het oxideren van een verbinding met de formule (II) omvat: R5 R\ R8 R1 (II) waarbij R'-R8, X en Y zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1. 20

14. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1, waarbij a 2 voorstelt, die het oxideren van een verbinding met de formule (II) omvat: R8 R1 (II) waarbij R'-R8, X en Y zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1. 25

15. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1, waarbij a 2 voorstelt, die het oxideren van een verbinding met de formule (Ia) omvat: R5 R\ rYVr< λ ' s R8 R1

15. CH2 of O voorstelt; en R6 H, CN of halogeen voorstelt, maar waarbij R6 H voorstelt wanneer X N voorstelt.

16. Farmaceutische formulering, die een verbinding volgens een der conclusies 10. tot en met 12 of een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat daarvan, samen met een farmaceutisch aanvaardbaar excipiëns, verdunningsmiddel of drager omvat.

17. Verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 12 of een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat of samentselling daarvan, voor toepassing als een medicament. 15

18. Toepassing van een verbinding volgens een der conclusies 1 tot en met 12 of een farmaceutisch aanvaardbaar derivaat of samenstelling daarvan bij de bereiding van een medicament voor de behandeling van endometriose, uterus-fibromen (leiomyomata), menorragie, adenomyose, primaire en secundaire dysmenorrhoea 20 (waaronder symptomen van dyspareunie, dyschexie en chronische bekkenpijn), of chronisch bekkenpijnsyndroom.

19. Toepassing volgens conclusie 18, waarbij de ziekte of aandoening endometriose en/of uterus-fibromen (leiomyomata) is. 0 002 9 9