CN102127583A - 一种反式对氨基金刚烷醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种反式对氨基金刚烷醇的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)反式对氨基金刚烷醇粗品的制备，(2)猪肾氨基酰化酶的提取，(3)对氨基金刚醇的拆分，从而获得纯度较高的反式对氨基金刚烷醇。与现有技术相比，本发明首次用猪肾氨基酰化酶成功地拆分了混旋的对氨基金刚烷醇，得到反式对氨基金刚烷醇，该方法过程简单，转化率也较高，最高可以达到收率达71.8％。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，尤其是涉及一种反式对氨基金刚烷醇的制备方法。
背景技术
反式对氨基金刚烷醇是合成抗艾滋药物的中间体，已报道的合成路线是用结晶法或柱分离法分离顺反对乙酰氨基金刚烷醇，总反应收率为27％。
反式对氨基金刚烷醇的制备水解42异丙亚氨基金刚烷醇制备反式对氨基金刚烷醇在水解剂的选择上费了一些周折，主要选用了一些酸性试剂做水解剂，实验证明效果不好，如硼酸、酸性硅藻土、盐酸、硫酸，水解率从10％到30％不等。后采用氢氧化钠水解可得到较好的实验结果，水解率为98％-99％，水解的母液在补加适量碱的情况下，可套用3-4次，不影响产品的纯度。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种收率较高的反式对氨基金刚烷醇的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
(1)反式对氨基金刚烷醇粗品的制备：将对氨基金刚烷醇溶解于冰醋酸中，升温至60-65℃至对氨基金刚烷醇完全溶解，待反应体系澄清后，利用恒压滴液漏斗匀速滴加乙酸酐，继续升温至75-80℃，恒温反应2-3h，将所得反应液进行减压蒸馏，去除冰醋酸及过量的乙酸酐，再加蒸馏水洗涤4-5次，然后抽干至出现大量的白色粉状固体，再加入丙酮，回流溶解后冷却结晶得到滤饼，对滤饼进行抽滤并采用丙酮洗涤，再将滤饼烘干即得到反式对氨基金刚烷醇粗品；
(2)猪肾氨基酰化酶的提取：取新鲜去髓质的猪肾，洗净后切片、铺盘并沥干，置于-10℃冷冻箱内冷冻1h再解冻，加入稀乙醇水溶液及氯化钴，在组织捣碎机内捣成匀浆并利用超声波处理10-15min，得到的匀浆置于离心机中，控制转速为3000-4000rpm离心20min，取上层清液，加入95wt％的乙醇及硫酸铵静置沉淀，再置于离心机内控制转速为3000-4000rpm离心20min，得到灰色沉淀，向沉淀中加入丙酮进行脱水，抽滤后得到灰褐色粉末状颗粒，即为猪肾氨基酰化酶；
(3)对氨基金刚醇的拆分：将步骤(1)得到的反式对氨基金刚烷醇溶于蒸馏水中，利用NaOH溶液调节pH值至6.7，升温至30-35℃，加入步骤(2)制得的猪肾氨基酰化酶，恒温反应24h，反应结束后进行抽滤并利用盐酸调节滤液的pH值至5.6，升温至100℃后自然冷却，抽滤除去产生的白色絮状物并将滤液浓缩至原体积1/3得到二次滤液，二次滤液经阳离子交换树脂分离纯化后浓缩至二次滤液体积的1/20，利用盐酸调节pH值至5.56，控制反应温度为5℃，结晶、抽滤后于60℃烘干，得到的白色固体利用50wt％的乙醇水溶液重结晶，即得反式对氨基金刚烷醇。
所述步骤(1)中的对氨基金刚烷醇与冰醋酸的重量比为1∶(5-5.5)，所述的冰醋酸、乙酸酐及丙酮的体积比为2∶(0.6-0.7)∶1。
所述步骤(2)中的猪肾、稀乙醇水溶液及氯化钴的重量比为1∶1.5∶(0.03-0.05)。
所述步骤(2)中的稀乙醇水溶液为30wt％的乙醇水溶液。
所述步骤(2)中的上层清液与95wt％的乙醇的体积比为1∶2，所述的95wt％的乙醇与硫酸铵的重量比为(550-560)∶1，所述的灰色沉淀与丙酮的重量比为1∶(3.5-4)。
所述步骤(3)中的反式对氨基金刚烷醇、蒸馏水及猪肾氨基酰化酶的重量比为1∶(65-70)∶0.1。
所述步骤(3)中NaOH溶液的浓度为2mol/L，所述的盐酸的浓度为2mol/L。
所述步骤(3)中的阳离子交换树脂为732号强酸性阳离子交换树脂。
与现有技术相比，本发明首次用猪肾氨基酰化酶成功地拆分了混旋的对氨基金刚烷醇，得到反式对氨基金刚烷醇，该方法过程简单，转化率也较高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种反式对氨基金刚烷醇的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)反式对氨基金刚烷醇粗品的制备：将41.2g对氨基金刚烷醇溶解于200ml冰醋酸中，升温至65℃至对氨基金刚烷醇完全溶解，待反应体系澄清后，利用恒压滴液漏斗匀速滴加66.6ml(约0.7mol)乙酸酐，继续升温至80℃，恒温反应2h，将所得反应液进行减压蒸馏，去除冰醋酸及过量的乙酸酐，再加蒸馏水5次，每次10mL，然后抽干至出现大量的白色粉状固体，再加入100ml丙酮，回流溶解后冷却结晶得到滤饼，对滤饼进行抽滤并采用少量丙酮洗涤，将滤液减压蒸馏后，重复以上的操作步骤两次，所得固体烘干后混合即得到反式对氨基金刚烷醇粗品，产物重量47.2g，收率为81.3％；
(2)猪肾氨基酰化酶的提取：取新鲜去髓质的猪肾，洗净后切片、铺盘并漓干，约重200g，置于-10℃冷冻箱内冷冻1h再解冻，加入猪肾重量1.5倍的30wt％稀乙醇水溶液及8g氯化钴(研究证明Co2+是酰化酶的激活离子)，在组织捣碎机内捣成匀浆并利用超声波处理10min，得到的匀浆置于离心机中，控制转速为3500rpm离心20min，取上层清液，加入2倍于上层清液体积的95wt％的乙醇及1g硫酸铵静置沉淀，再置于离心机内控制转速为3500rpm离心20min，得到灰色沉淀，向沉淀中加入100ml丙酮进行脱水，抽滤后得到20g灰褐色粉末状颗粒，即为猪肾氨基酰化酶，置于-10℃条件下保存备用；
(3)对氨基金刚醇的拆分：称取步骤(1)得到的反式对氨基金刚烷醇4.35g溶于300ml蒸馏水中，利用浓度为2mol/L的NaOH溶液调节pH值至6.7，升温至35℃，加入步骤(2)制得的猪肾氨基酰化酶0.435g，恒温反应24h，反应结束后进行抽滤并利用浓度为2mol/L的盐酸调节滤液的pH值至5.6，升温至100℃后自然冷却，抽滤除去产生的白色絮状物并将滤液浓缩至100ml，再经732号强酸性阳离子交换树脂分离纯化，收集含反式对氨基金刚烷醇的溶液(茚三酮检测)后浓缩至5ml，利用浓度为2mol/L的盐酸调节pH值至5.56，控制反应温度为5℃，结晶、抽滤后于60℃烘干，得到的白色固体利用50wt％的乙醇水溶液重结晶，即得1.11g产品反式对氨基金刚烷醇，旋光＝+17.58°(C＝2.5mol/L的HCl)(标准值：[α]25D＝+17.6°)，收率达71.8％。
实施例2
一种反式对氨基金刚烷醇的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)反式对氨基金刚烷醇粗品的制备：将40g对氨基金刚烷醇溶解于200g冰醋酸(190ml)中，升温至60℃至对氨基金刚烷醇完全溶解，待反应体系澄清后，利用恒压滴液漏斗匀速滴加57ml乙酸酐，继续升温至75℃，恒温反应2h，将所得反应液进行减压蒸馏，去除冰醋酸及过量的乙酸酐，再加蒸馏水4次，每次10mL，然后抽干至出现大量的白色粉状固体，再加入95ml丙酮，回流溶解后冷却结晶得到滤饼，对滤饼进行抽滤并采用少量丙酮进行洗涤，再将滤饼烘干即得到反式对氨基金刚烷醇粗品；
(2)猪肾氨基酰化酶的提取：取新鲜去髓质的猪肾，洗净后切片、铺盘并漓干，重量为100g，置于-10℃冷冻箱内冷冻1h再解冻，加入30wt％的稀乙醇水溶液150g及氯化钴3g，在组织捣碎机内捣成匀浆并利用超声波处理15min，得到的匀浆置于离心机中，控制转速为3000rpm离心20min，取上层清液100ml，加入95wt％的乙醇200ml及0.29g硫酸铵静置沉淀，再置于离心机内控制转速为3000rpm离心20min，得到5.7g灰色沉淀，向沉淀中加入25ml丙酮进行脱水，抽滤后得到灰褐色粉末状颗粒，即为猪肾氨基酰化酶；
(3)对氨基金刚醇的拆分：称取步骤(1)得到的反式对氨基金刚烷醇3g溶于195ml蒸馏水中，利用浓度为2mol/L的NaOH溶液调节pH值至6.7，升温至30℃，加入步骤(2)制得的猪肾氨基酰化酶0.3g，恒温反应24h，反应结束后进行抽滤并利用浓度为2mol/L的盐酸调节滤液的pH值至5.6，升温至100℃后自然冷却，抽滤除去产生的白色絮状物并将滤液浓缩至65ml，再经732号强酸性阳离子交换树脂分离纯化后浓缩至3.25ml，利用浓度为2mol/L的盐酸调节pH值至5.56，控制反应温度为5℃，结晶、抽滤后于60℃烘干，得到的白色固体利用50wt％的乙醇水溶液重结晶，即得产品反式对氨基金刚烷醇。
实施例3
一种反式对氨基金刚烷醇的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)反式对氨基金刚烷醇粗品的制备：将40g对氨基金刚烷醇溶解于220g冰醋酸(210ml)中，升温至65℃至对氨基金刚烷醇完全溶解，待反应体系澄清后，利用恒压滴液漏斗匀速滴加74ml乙酸酐，继续升温至80℃，恒温反应3h，将所得反应液进行减压蒸馏，去除冰醋酸及过量的乙酸酐，再加蒸馏水5次，每次10mL，然后抽干至出现大量的白色粉状固体，再加入105ml丙酮，回流溶解后冷却结晶得到滤饼，对滤饼进行抽滤并采用少量丙酮进行洗涤，再将滤饼烘干即得到反式对氨基金刚烷醇粗品；
(2)猪肾氨基酰化酶的提取：取新鲜去髓质的猪肾，洗净后切片、铺盘并漓干，重量为100g，置于-10℃冷冻箱内冷冻1h再解冻，加入30wt％的稀乙醇水溶液150g及氯化钴5g，在组织捣碎机内捣成匀浆并利用超声波处理15min，得到的匀浆置于离心机中，控制转速为4000rpm离心20min，取上层清液100ml，加入95wt％的乙醇200ml及0.3g硫酸铵静置沉淀，再置于离心机内控制转速为4000rpm离心20min，得到6.2g灰色沉淀，向沉淀中加入31.5ml丙酮进行脱水，抽滤后得到灰褐色粉末状颗粒，即为猪肾氨基酰化酶；
(3)对氨基金刚醇的拆分：称取步骤(1)得到的反式对氨基金刚烷醇3g溶于210ml蒸馏水中，利用浓度为2mol/L的NaOH溶液调节pH值至6.7，升温至35℃，加入步骤(2)制得的猪肾氨基酰化酶0.3g，恒温反应24h，反应结束后进行抽滤并利用浓度为2mol/L的盐酸调节滤液的pH值至5.6，升温至100℃后自然冷却，抽滤除去产生的白色絮状物并将滤液浓缩至70ml，再经732号强酸性阳离子交换树脂分离纯化后浓缩至3.5ml，利用浓度为2mol/L的盐酸调节pH值至5.56，控制反应温度为5℃，结晶、抽滤后于60℃烘干，得到的白色固体利用50wt％的乙醇水溶液重结晶，即得产品反式对氨基金刚烷醇。
Claims (8)
1.一种反式对氨基金刚烷醇的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)反式对氨基金刚烷醇粗品的制备：将对氨基金刚烷醇溶解于冰醋酸中，升温至60-65℃至对氨基金刚烷醇完全溶解，待反应体系澄清后，利用恒压滴液漏斗匀速滴加乙酸酐，继续升温至75-80℃，恒温反应2-3h，将所得反应液进行减压蒸馏，去除冰醋酸及过量的乙酸酐，再加蒸馏水洗涤4-5次，然后抽干至出现大量的白色粉状固体，再加入丙酮，回流溶解后冷却结晶得到滤饼，对滤饼进行抽滤并采用丙酮洗涤，再将滤饼烘干即得到反式对氨基金刚烷醇粗品；
(2)猪肾氨基酰化酶的提取：取新鲜去髓质的猪肾，洗净后切片、铺盘并沥干，置于-10℃冷冻箱内冷冻1h再解冻，加入稀乙醇水溶液及氯化钴，在组织捣碎机内捣成匀浆并利用超声波处理10-15min，得到的匀浆置于离心机中，控制转速为3000-4000rpm离心20min，取上层清液，加入95wt％的乙醇及硫酸铵静置沉淀，再置于离心机内控制转速为3000-4000rpm离心20min，得到灰色沉淀，向沉淀中加入丙酮进行脱水，抽滤后得到灰褐色粉末状颗粒，即为猪肾氨基酰化酶；
(3)对氨基金刚醇的拆分：将步骤(1)得到的反式对氨基金刚烷醇溶于蒸馏水中，利用NaOH溶液调节pH值至6.7，升温至30-35℃，加入步骤(2)制得的猪肾氨基酰化酶，恒温反应24h，反应结束后进行抽滤并利用盐酸调节滤液的pH值至5.6，升温至100℃后自然冷却，抽滤除去产生的白色絮状物并将滤液浓缩至原体积1/3得到二次滤液，二次滤液经阳离子交换树脂分离纯化后浓缩至二次滤液体积的1/20，利用盐酸调节pH值至5.56，控制反应温度为5℃，结晶、抽滤后于60℃烘干，得到的白色固体利用50wt％的乙醇水溶液重结晶，即得反式对氨基金刚烷醇。
2.根据权利要求1所述的一种反式对氨基金刚烷醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的对氨基金刚烷醇与冰醋酸的重量比为1∶(5-5.5)，所述的冰醋酸、乙酸酐及丙酮的体积比为2∶(0.6-0.7)∶1。
3.根据权利要求1所述的一种反式对氨基金刚烷醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的猪肾、稀乙醇水溶液及氯化钴的重量比为1∶1.5∶(0.03-0.05)。
4.根据权利要求1所述的一种反式对氨基金刚烷醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的稀乙醇水溶液为30wt％的乙醇水溶液。
5.根据权利要求1所述的一种反式对氨基金刚烷醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的上层清液与95wt％的乙醇的体积比为1∶2，所述的95wt％的乙醇与硫酸铵的重量比为(550-560)∶1，所述的灰色沉淀与丙酮的重量比为1∶(3.5-4)。
6.根据权利要求1所述的一种反式对氨基金刚烷醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的反式对氨基金刚烷醇、蒸馏水及猪肾氨基酰化酶的重量比为1∶(65-70)∶0.1。
7.根据权利要求1所述的一种反式对氨基金刚烷醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中NaOH溶液的浓度为2mol/L，所述的盐酸的浓度为2mol/L。
8.根据权利要求1所述的一种反式对氨基金刚烷醇的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的阳离子交换树脂为732号强酸性阳离子交换树脂。
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