KR20040058191A - Ｍｃｈ 수용체 안타고니스트 - Google Patents

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KR20040058191A
KR20040058191A KR10-2004-7004782A KR20047004782A KR20040058191A KR 20040058191 A KR20040058191 A KR 20040058191A KR 20047004782 A KR20047004782 A KR 20047004782A KR 20040058191 A KR20040058191 A KR 20040058191A
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고스께 가누마
가쯔노리 오모데라
투이-안 트란
브라이언 아우브레이 크라머
나이젤 로버트 아놀드 벨리
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다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 MCH 수용체 안타고니스트로서 작용하는 신규 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이들 조성물은 그의 용도가 비만증, 비만증 관련 질병, 불안증, 또는 우울증의 예방 또는 치료를 포함하는 제약 조성물에서 유용하다.
<화학식 I>

Description

ＭＣＨ 수용체 안타고니스트 {MCH Receptor Antagonists}
멜라닌 농축 호르몬 (MCH)인 시클릭 펩티드는 오펀 (orphan) G-단백질 커플링된 수용체 SLC-1의 내인성 리간드로서 동정되었다 (예를 들면, 문헌[Shimomura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 261, 622-26 (1999)] 참조). 연구들은 MCH가 신경전달물질/신경조절물질로서 작용하여 다수의 행동 반응, 예컨대 섭식 거동을 조정한다는 것을 나타내고 있다. 예를 들면, 래트 내로의 MCH의 주사는 그의 음식 소비를 증가시킨다는 것을 보고하였다. 보고서에는 MCH가 결실된 유전학적 가공 마우스가 더 낮은 체중 및 증가된 대사를 보인다고 나타나 있다 (Saito et al., TEM, vol. 11, 299 (2000) 참조). 이와 같이, 문헌은 SCL-1 발현 세포와 상호작용하는 MCH 안타고니스트의 발견이 비만증 치료 개발에 유용할 것이라고 제안한다 (Shimomura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 261, 622-26 (1999) 참조).
G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)는 공통의 구조적 모티프를 공유한다. 이들 모든 수용체는 7 개의 알파 나선을 형성하고, 각각이 막에 걸쳐있는 소수성 아미노산 22 내지 24 개의 서열 7 개를 가진다. 제4 및 제5 막횡단 나선은 비교적 큰 루프를 형성하는 아미노산 가닥에 의해 막의 세포외측 상에 연결된다. 주로 친수성 아미노산으로 이루어진 또다른 더 큰 루프는 막횡단 나선 5 및 6을 막의 세포내측 상에 연결한다. 수용체의 카르복시 말단은 세포내에 위치하고, 아미노 말단은 세포외 공간에 위치한다. 루프 연결 나선 5 및 6 뿐만 아니라 카르복시 말단을 연결하는 루프가 G 단백질과 상호작용하는 것으로 생각된다. 일반적으로, Gq, Gs, Gi, 및 Go가 수용체와 상호작용하는 가능한 단백질로서 동정되는 G 단백질이다.
생리학적 조건하에, GPCR은 2 개의 상이한 상태 또는 배좌 ("불활성" 상태 및 "활성" 상태) 사이에서 균형적으로 세포 막에 존재한다. 불활성 상태에서의 수용체는 세포내 전달 경로에 연결되어 생물학적 반응을 생성할 수 없다. 활성 상태로의 수용체 배좌의 변화는 전달 경로에 연결되고 생물학적 반응 생성을 가능하게 한다.
수용체는 내인성 리간드 또는 외인성 아고니스트 리간드에 의해 활성 상태로 안정화될 수 있다. 수용체의 아미노산 서열의 개질을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 최근 발견은 리간드 이외에 활성 상태 배좌를 안정화시키 위한 다른 메카니즘을 제공한다. 이들 접근법은 수용체에 결합하는 리간드의 모사 효과에 의해 수용체를 활성 상태로 유효하게 안정화시킨다. 이러한 리간드-독립성 접근법에 의한 안정화는 "구성적 수용체 활성화"라 칭한다. 대조적으로, 안타고니스트는 수용체의 동일 부위에 아고니스트로서 경쟁적으로 결합할 수 있지만, 수용체의 활성 형태에 의해 개시된 세포내 반응을 활성화시키지 않으므로 세포내 반응을 아고니스트로저해한다.
특정 2-아미노퀴나졸린 유도체는 NPY 수용체 서브유형 Y5와 관련된 질병 및 질환의 치료에 유효하다고 언급되는 NPY 안타고니스트인 것으로 보고되고 있다 (문헌 WO 97/20823 참조). 퀴나졸린 유도체는 또한 항종양 활성을 강화시킴으로써 유용한 것으로 밝혀졌다 (WO 92/07844 참조).
최근, 인간 비만증의 현재 지식은 극적으로 발전되어 왔다. 이전에, 비만증은 바람직한 음식의 확립에서 부적절한 식이에 반대하는 거동으로서 간주되었다. 비만증 동물 모델, 인간 및 동물 모두에서의 생화학적 변경, 및 인간 비만증에 대한 수용성을 생성하는 심리사회적 및 문화 인자의 복합 상호작용의 연구는 인간의 이 질환이 다면적이고 생물학적 시스템 중에 깊게 구축되어 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 비만증은 다중 원인을 가지며, 상이한 유형의 비만증이 있다고 거의 확신된다. MCHR1 안타고니스트만이 설치류에서 유력하고 영속성의 항-비만증 효과를 가지지는 않지만, 놀라운 항울성 및 불안 완화 특성도 가진다 (Borowsky et al., Nature Medicine, 8, 825-830, 2002). MCHR1 안타고니스트는 항울성 및 불안 완화 활성을 설치류 모델, 예컨대 사회적인 상호작용, 강요된 수영 시험 및 초음파 발성에서 보인다고 보고되어 왔다. 이들 발견은 MCHR1 안타고니스트가 다중 원인을 갖는 비만증 환자의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, MCHR1 안타고니스트는 비만증을 앓고 있는 대상 뿐만 아니라 우울증 및 불안증을 앓고 있는 대상의 치료에 사용될 수 있다. 이들 장점은 NPY 자신이 불안 완화-유사 효과를 가지기 때문에 불안형성-유사 활성이 기대될 수 있는 NPY 수용체 안타고니스트와 상이하다는 것이다.
비만증은 또한 만성 질환로서 간주되고, 장기간 치료의 가능성은 보다 더 간호를 받는다는 개념이다. 이러한 맥락에서, MCH의 소모가 저식증 뿐만 아니라 야윔을 유도한다는 것은 주목할 만하다 (Shimada et al., Nature, 396, 670-674,1998). 대조적으로, NPY (Erickson et al., Nature, 381, 415-418, 1996), 뿐만 아니라 Y1 (Pedrazzini et al., Nature Medicine, 4,722-726, 1998) 및 Y5 수용체 (Marsh et al., Nature Medicine, 4,718-721, 1998) 붕괴 마우스는 안정한 체중을 유지하기 보다는 비만이 되었다. 상기 보고서를 고려하면, MCHR1 안타고니스트는 비만 환자의 장기간 치료 면에서 Y1 또는 Y5 수용체 안타고니스트보다 더 매력적일 수 있다.
증가된 다수의 아동 및 청년이 비만이다. 모든 비만 아동이 반드시 비만 성인이 되지는 않을 것이지만, 아동의 비만증의 성장 출현이 성년의 증가된 비만증에 반영된 것 같다. 성인 집단 중에서 비만증의 높은 유행 및 미래 국민이 심지어 더 비만이 될 가능성은 이 질환과 건강과의 밀접한 관계에 대한 재조사를 요구한다 (Health Implications of Obesity. NIH Consens. Statement Online 1985 Feb 11-13; 5(9): 1-7 참조).
"임상 비만증"은 야윈 신체 질량에 상대적으로 과잉 신체 지질의 측정이고 이상적인 체중의 20% 초과보다 더 높은 체중으로서 정의된다. 최근 평가는 미국 성인 2 명 중 1 명이 임상적으로 비만이고, 지난 수십년에 걸쳐 25% 이상 증가되었음을 제의한다 (Flegal M. D. et al., 22 Int. J Obes. Relat. Metab. Disor. 39(1998)). 특히 임상 비만증이 다수의 합병증 즉, 고혈압 및 심장동맥병, 발작, 당뇨병의 후기 합병증 및 조기 사망을 또한 유발할 수 있는 제2형 당뇨병이 종종 동반되기 때문에 과중 증상 및 임상 비만증 모두가 세계적인 주요 건강 관심사이다 (예컨대, 문헌 [Nishina P. M. et al., 43 Metab. 554 (1994)] 참조).
병인학적 메카니즘 근원 비만증의 추가 분류화가 요구되지만, 이러한 메카니즘의 순 효과는 에너지 흡입 및 소비 사이의 불균형을 유도한다. 유전학적 및 환경적 인자 모두가 비만증의 병인과 관련된 것 같다. 이들은 과잉 칼로리 흡입, 감소된 물리 활동, 및 대사 및 내분비 이상을 포함한다.
제약 제제를 통한 과중 증상 및 임상 비만증의 치료는 그 자신의 증상에 관해 중요하고, 예컨대 임상 비만증, 뿐만 아니라 과중 또는 임상 비만이고 체중의 유의한 감소를 겪은 사람이 종종 동반하는 "자신"의 긍정적인 느낌의 증대와 관련된 다른 질환 예방 가능성에 관해 중요하다. 상기 논의한 바와 같이, 이러한 질병의 치료를 조력하는 화합물이 유용하고, 연구 및 임상 약물 모두에 진보를 제공할 것이라는 것은 명백하다. 본 발명은 이들 화합물 뿐만 아니라 다른 중요한 최종물에 관한 것이다.
<발명의 요약>
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
식 중,
Q는 화학식또는이고,
R1은
(i) C1-C16알킬, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·옥소,
·C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
··C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알콕시,
·C1-C3알킬카르보닐옥시,
·카르보시클릴옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··니트로,
··카르보시클릭 아릴,
··C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴,
··C1-C4알킬,
···옥소,
···모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
···카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
···할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
···카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
···할로겐화된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·헤테로시클릴옥시,
·C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴옥시,
·치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시카르보닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··시아노,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··히드록시,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
··C1-C3알킬카르보닐아미노,
··카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
·C1-C4알콕시카르보닐아미노,
·헤테로시클릴 카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·C1-C3알킬티오,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··카르보시클릭 아릴,
···할로겐,
···C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
··할로겐,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴티오,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·헤테로시클릴티오,
··니트로,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴티오,
·C3-C6시클로알킬,
·C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알킬,
·C3-C6시클로알케닐,
·카르보시클릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··C2-C3알케닐,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
··카르보시클릭 아릴 치환된 C1-C3알킬술피닐로 치환된 C2-C3알케닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릴,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C4알킬,
···할로겐,
···히드록시,
···옥소,
···카르보시클릭 아릴,
···헤테로시클릴,
···모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
····할로겐,
····니트로,
····C1-C3알킬,
····C1-C3알콕시,
····할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
···모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬,
··C1-C4알콕시,
···할로겐,
···카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··C1-C3알콕시카르보닐옥시,
··C1-C3알킬카르보닐옥시,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
···할로겐,
···니트로,
···C1-C3알킬,
···C1-C3알콕시,
···할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··메르캅토,
··C1-C3알킬티오,
··할로겐화된 C1-C3알킬티오,
··C1-C3알킬술포닐,
··C3-C6시클로알킬,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··히드록시,
··C1-C3알킬,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C16알킬,
(ii) C2-C8알케닐, 또는
·할로겐,
·옥소,
·C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C8알케닐,
(iii) C2-C4알키닐, 또는
카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C4알키닐,
(iv) C3-C6시클로알킬, 또는
·C1-C3알킬,
··히드록시,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C3-C6시클로알킬,
(v) C3-C6시클로알케닐, 또는
C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알케닐,
(vi) 카르보시클릴, 또는
·히드록시,
·니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릴,
(vii) 카르보시클릭 아릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C9알킬,
··할로겐,
··히드록시,
··옥소,
··C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노-N-옥시,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··카르보시클릴이미노,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 카르보시클릴이미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··C1-C3알콕시로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··C1-C3알콕시로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··카르보시클릭 아릴,
···할로겐,
···C1-C3알킬,
···할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
··C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알킬,
·C2-C3알케닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
·C1-C9알콕시,
··히드록시,
··할로겐,
··카르복시,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
···할로겐,
···헤테로시클릴,
····할로겐
····C1-C3알킬,
····할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알콕시,
·C2-C3알케닐옥시,
·C1-C3알킬카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C4알킬,
··할로겐화된 C1-C4알킬,
··C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·헤테로시클릴옥시,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴옥시,
·(카르보시클릭 아릴)S(O)2O,
·카르복시,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
·C1-C3알킬로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
·아미노,
·모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노,
·시아노로 치환된 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노,
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
·C1-C3알키닐카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알키닐카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·C1-C3알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·(카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·할로겐화된 C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·카르보시클릭 아릴 디아조,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로 치환된 카르보시클릭 아릴 디아조,
·C1-C3알킬티오,
·할로겐화된 C1-C3알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
··할로겐,
··시아노,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴티오,
·헤테로시클릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노술포닐,
·카르보시클릭 아릴,
··C1-C7알킬
··할로겐화된 C1-C7알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··C1-C3알킬,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴,
(viii) 헤테로시클릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C4알킬,
··할로겐,
··히드록시,
··옥소,
··C1-C3알킬카르보닐옥시,
··카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
··C1-C3알콕시카르보닐,
··C1-C3알킬티오,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
··카르보시클릭 아릴,
···할로겐,
···니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
···할로겐,
···C1-C3알킬,
···할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C4알킬,
·C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·C1-C4알킬카르보닐아미노,
·C1-C3알킬티오,
·C1-C3알케닐티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알콕시카르보닐로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·헤테로시클릴티오,
·C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·C1-C4알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··C1-C3알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2는 -NHNH2, -NHNHBoc, -N(R2a)(R2b), 모르폴리노, 4-아세틸-피페라질, 또는 4-페닐-피페라질이며; 여기서,
R2a는 H 또는 C1-C3알킬이고;
R2b는 C1-C4알킬,
·히드록시,
·C1-C3알콕시,
·아미노,
·-NHBoc,
·C3-C6시클로알킬,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··-SO2NH2로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C4알킬,
C3-C6시클로알킬,
카르보시클릭 아릴,
·할로겐,
·C1-C3알킬,
·C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴, 또는
화학식의 군이며; 여기서,
Boc는 카르밤산 tert-부틸 에스테르이고,
R3은 C1-C3알킬, 또는
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C3알킬이고;
L은 화학식
로부터 선택되며; 여기서,
R4는 H 또는 C1-C3알킬이고;
R5는 H, C1-C3알킬, 또는 치환된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬이고;
Y는 -S(O)2-, -C(O)-, 또는 -(CH2)m이고;
m은 0 또는 1이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴은 페닐, 나프틸, 안트라닐, 비페닐, 또는 페난트릴이고;
카르보시클릴은 10,11-디히드로-5-옥소-디벤조[a,d]시클로헵틸, 1-옥소-인다닐, 7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵틸, 9H-플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 아세나프틸, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
헤테로시클릴은 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1,3-디옥솔라닐, 1H-인돌릴, 1H-피롤로[2,3-c]피리딜, 1H-피롤릴, 1-옥소-3H-이소벤조푸라닐, 2,2',5',2"-테르티오페닐, 2,2'-비티오페닐, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 4H-벤조피라닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9,10,10-트리옥소-티옥산테닐, 9H-카르바졸릴, 9H-크산테닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 신놀릴, 푸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥솔라닐, 피페라질, 피페리딜, 피리딜, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 티올라닐, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 테트라히드로-티에닐, 또는 벤조푸라닐이고;
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다.
본 발명의 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) C1-C10알킬, 또는
·할로겐,
·옥소,
·C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
·C1-C3알킬카르보닐옥시,
·카르보시클릴옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C4알킬,
···옥소,
···카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
···할로겐화된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·헤테로시클릴옥시,
·C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴옥시,
·치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시카르보닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
·히드록시로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
··C1-C3알킬카르보닐아미노,
··카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
·C1-C4알콕시카르보닐아미노,
·헤테로시클릴 카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·C1-C3알킬티오,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··카르보시클릭 아릴,
···할로겐,
···C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
··할로겐,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴티오,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·헤테로시클릴티오,
··니트로,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴티오,
·C3-C6시클로알킬,
·C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알킬,
·C3-C6시클로알케닐,
·카르보시클릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··C2-C3알케닐,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
··카르보시클릭 아릴 치환된 C1-C3알킬술피닐로 치환된 C2-C3알케닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릴,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C4알킬,
···옥소,
···카르보시클릭 아릴,
···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬,
··C1-C4알콕시,
···할로겐,
···카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··C1-C3알콕시카르보닐옥시,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
···할로겐,
···니트로,
···C1-C3알킬,
···C1-C3알콕시,
···할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··메르캅토,
··C1-C3알킬티오,
··할로겐화된 C1-C3알킬티오,
··C1-C3알킬술포닐,
··C3-C6시클로알킬,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··히드록시,
··C1-C3알킬,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C10알킬,
(ii) C2-C6알케닐, 또는
·옥소,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··히드록시,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C6알케닐,
(iii) C3-C6시클로알킬, 또는
·C1-C3알킬,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬,
·카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C3-C6시클로알킬,
(iv) 카르보시클릴, 또는
니트로로 치환된 카르보시클릴,
(v) 카르보시클릭 아릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C9알킬,
··할로겐,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··카르보시클릴이미노,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 카르보시클릴이미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··C1-C3알콕시로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··카르보시클릭 아릴,
···할로겐,
···C1-C3알킬,
···할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
··C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알킬,
·C1-C7알콕시,
··할로겐,
··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C7알콕시,
·C1-C3알킬카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
·C1-C3알킬로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
·아미노,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·C1-C3알키닐카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알키닐카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·C1-C3알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·(카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·할로겐화된 C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·C1-C3알킬티오,
·할로겐화된 C1-C3알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·시아노로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노술포닐,
·카르보시클릭 아릴,
··C1-C7알킬
··할로겐화된 C1-C7알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··C1-C3알킬,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴,
(vi) 헤테로시클릴, 또는
·할로겐,
·니트로,
·C1-C4알킬,
··할로겐,
··옥소,
··C1-C3알킬티오,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C4알킬,
·C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·C1-C3알킬티오,
·C1-C3알케닐티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·C1-C4알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 -NHNH2, -NHNHBoc, -N(R2a)(R2b), 모르폴리노, 4-아세틸-피페라질, 또는 4-페닐-피페라질이며; 여기서,
R2a가 H 또는 C1-C3알킬이고;
R2b가 C1-C4알킬, 또는
·히드록시,
·C1-C3알콕시,
·아미노,
·-NHBoc,
·C3-C6시클로알킬,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··-SO2NH2로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C4알킬,
C3-C6시클로알킬,
카르보시클릭 아릴,
·할로겐,
·C1-C3알킬,
·C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴, 또는
화학식 IV의 군이며; 여기서,
Boc가 카르밤산 tert-부틸 에스테르이고,
R3이 C1-C3알킬, 또는
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C3알킬이고;
L이 화학식 V 내지 XIX로부터 선택되며; 여기서,
R4가 H 또는 C1-C3알킬이고;
R5가 H, C1-C3알킬, 또는 치환된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬이고;
Y가 -C(O)-이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 안트라닐, 또는 비페닐이고;
카르보시클릴이 10,11-디히드로-5-옥소-디벤조[a,d]시클로헵틸, 1-옥소-인다닐, 9H-플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 아세나프틸, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
헤테로시클릴이 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 1-옥소-3H-이소벤조푸라닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9,10,10-트리옥소-티옥산테닐, 9H-크산테닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 신놀릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥솔라닐, 피페리딜, 피리딜, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 티올라닐, 테트라히드로-티에닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조티아졸릴이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) C1-C10알킬, 또는
·옥소
·디-프로필아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
·메틸카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴옥시,
·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴옥시,
·치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
·tert-부톡시카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
·C1-C2알킬티오,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C2알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·니트로로 치환된 헤테로시클릴티오,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴티오,
·C5-C6시클로알킬,
·C5-C6시클로알케닐,
··할로겐,
··메틸,
··메톡시,
··카르보시클릭 아릴 치환된 메틸술피닐로 치환된 에테닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릴,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C4알킬,
···옥소,
···카르보시클릭 아릴,
···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬,
··C1-C4알콕시,
··할로겐화된 C1-C4알콕시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C4알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐화된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··C1-C2알킬,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C2알킬,
··메톡시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C10알킬,
(ii) ·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C3알케닐,
(iii) C3-C6시클로알킬, 또는
·옥소로 치환된 메틸,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸,
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C3-C6시클로알킬,
(iv) 카르보시클릴,
(v) 카르보시클릭 아릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C9알킬,
··할로겐,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴,
··메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
··카르보시클릭 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알킬,
·C1-C7알콕시,
·할로겐화된 C1-C7알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C7알콕시,
·메틸카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·아미노,
·디-메틸아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 프로파르기닐카르보닐아미노,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·할로겐화된 메톡시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·할로겐화된 메틸티오,
·시아노로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·디-프로필아미노 술포닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-에틸아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴,
(vi) 헤테로시클릴, 또는
·할로겐,
·니트로,
·C1-C4알킬,
··할로겐,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸티오,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C4알킬,
·메톡시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·C1-C3알킬티오,
·프로페닐티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·C1-C4알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
L이 화학식 Va, VIIIa, 또는 IXa로부터 선택되며; 여기서,
R4및 R5가 H 또는 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Y가 -C(O)-이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 안트라닐, 또는 비페닐이고;
카르보시클릴이 1-옥소-인다닐, 9-옥소-플루오레닐, 인데닐, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
헤테로시클릴이 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 1-옥소-3H-이소벤조푸라닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9,10,10-트리옥소-티옥산테닐, 9H-크산테닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 옥솔라닐, 피페리딜, 피리딜, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 티올라닐, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2-옥소-피롤리디닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 신놀릴, 피리미딜, 피롤리딜, 테트라히드로-티에닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조티아졸릴이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 더 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) ·옥소,
·디-프로필아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
·메틸카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴옥시,
·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴옥시,
·tert-부톡시카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
·C1-C2알킬티오,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C2알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·니트로로 치환된 헤테로시클릴티오,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴티오,
·C5-C6시클로알케닐,
··할로겐,
··메틸,
··메톡시,
··카르보시클릭 아릴 치환된 메틸술피닐로 치환된 에테닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릴,
··할로겐,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C4알킬,
···옥소,
···카르보시클릭 아릴,
···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬,
··C1-C4알콕시,
··할로겐화된 C1-C4알콕시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C4알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐화된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
··C1-C2알킬,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C2알킬,
··메톡시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C10알킬,
(ii) ·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·니트로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C3알케닐,
(iii) ·옥소로 치환된 메틸,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸,
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C3-C6시클로알킬,
(iv) 카르보시클릴,
(v) ·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C9알킬,
··할로겐,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴,
··메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
··카르보시클릭 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알킬,
·C1-C7알콕시,
·할로겐화된 C1-C7알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C7알콕시,
·메틸카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·아미노,
·디-메틸아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 프로파르기닐카르보닐아미노,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·할로겐화된 메톡시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·할로겐화된 메틸티오,
·시아노로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·디-프로필아미노 술포닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-에틸아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴, 또는
(vi) ·할로겐,
·니트로,
·C1-C4알킬,
··할로겐,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸티오,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C4알킬,
·메톡시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·C1-C3알킬티오,
·프로페닐티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·C1-C4알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
L이 화학식로부터 선택되고;
Y가 -C(O)-이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 또는 비페닐이고;
카르보시클릴이 1-옥소-인다닐, 9-옥소-플루오레닐, 인데닐, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
헤테로시클릴이 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 4-옥소-벤조피라닐, 아제티디닐, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 피페리딜, 피리딜, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 티올라닐, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2-옥소-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 9H-크산테닐, 신놀릴, 이미다졸릴, 모르폴리노, 피리미딜, 피롤리딜, 테트라히드로-티에닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조티아졸릴이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가로 다른 더 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) ·옥소,
·디-프로필아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
·메틸카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴옥시,
·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴옥시,
·치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
·tert-부톡시카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
·C1-C2알킬티오,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C2알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·니트로로 치환된 헤테로시클릴티오,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴티오,
·시클로헥세닐,
··할로겐,
··메틸,
··메톡시,
··카르보시클릭 아릴 치환된 메틸술피닐로 치환된 에테닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릴,
··할로겐,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C4알킬
···옥소,
···카르보시클릭 아릴,
···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬,
··C1-C2알콕시,
··할로겐화된 C1-C2알콕시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C2알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐화된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
··C1-C2알킬,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C2알킬,
··메톡시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C5알킬,
(ii) ·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·니트로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C3알케닐,
(iii) ·옥소로 치환된 메틸,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸,
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C3-C6시클로알킬,
(iv) 카르보시클릴,
(v) ·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C4알킬,
··할로겐,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴,
··메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
··카르보시클릭 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C2알킬,
·C1-C2알콕시,
·할로겐화된 C1-C2알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C2알콕시,
·메틸카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·아미노,
·디-메틸아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 프로파르기닐카르보닐아미노,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·할로겐화된 메톡시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·할로겐화된 메틸티오,
·시아노로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·디-프로필아미노 술포닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-에틸아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴, 또는
(vi) ·할로겐,
·니트로,
·C1-C4알킬,
··할로겐,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸티오,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C4알킬,
·메톡시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·C1-C3알킬티오,
·프로페닐티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
L이 화학식 XX 내지 XXII로부터 선택되고;
Y가 -C(O)-이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 또는 비페닐이고;
카르보시클릴이 1-옥소-인다닐, 9-옥소-플루오레닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
헤테로시클릴이 1H-인돌릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 푸릴, 피라졸릴, 피리딜, 티에닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1H-피롤릴, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀릴, 티아졸릴, 테트라히드로-티에닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조티아졸릴이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
하기 화합물이 특히 바람직하다;
또는 경우에 따라 그의 염.
본 발명의 다른 더 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) C1-C10알킬, 또는
·C5-C6시클로알킬,
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C10알킬,
(ii) C3-C6시클로알킬,
(iii) 카르보시클릭 아릴, 또는
(iv) 헤테로시클릴을 나타내고;
L이 화학식 XX 내지 XXII로부터 선택되며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 안트라닐, 또는 비페닐이고;
헤테로시클릴이 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 1-옥소-3H-이소벤조푸라닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 9,10,10-트리옥소-티옥산테닐, 9H-크산테닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 옥솔라닐, 피페리딜, 피리딜, 퀴녹살릴, 티에닐, 퀴놀릴, 또는 벤조티아졸릴인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가로 다른 더 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) C1-C4알킬, 또는
·시클로펜틸,
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C4알킬,
(ii) 카르보시클릭 아릴, 또는
(iii) 헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
L이 화학식 XX 내지 XXII로부터 선택되고;
Y가 -C(O)-이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 안트라닐, 또는 비페닐이고;
헤테로시클릴이 9H-크산테닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 티에닐, 1H-인돌릴, 퀴녹살릴, 퀴놀릴, 또는 벤조티아졸릴이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
하기 화합물이 특히 바람직하다;
또는 경우에 따라 그의 염.
본 발명의 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) C1-C10알킬, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·옥소,
·C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
··C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··니트로,
·· 카르보시클릭 아릴,
··C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴,
··C1-C4알킬,
···모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
···카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
···할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··시아노,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
·C1-C3알킬로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
·C1-C4알콕시카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·C1-C3알킬티오,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··카르보시클릭 아릴,
···할로겐,
···C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
··할로겐,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴티오,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·헤테로시클릴티오,
·C3-C6시클로알킬,
·C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알킬,
·카르보시클릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··C2-C3알케닐,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
··카르보시클릭 아릴 치환된 C1-C3알킬술피닐로 치환된 C2-C3알케닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릴,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C4알킬,
···할로겐,
···히드록시,
···카르보시클릭 아릴,
···모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
····할로겐,
····니트로,
····C1-C3알킬,
····C1-C3알콕시,
····할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
···모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬,
··C1-C3알콕시,
···할로겐,
···카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··C1-C3알콕시카르보닐옥시,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··C1-C3알킬티오,
··할로겐화된 C1-C3알킬티오,
··C1-C3알킬술포닐,
··C3-C6시클로알킬,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C10알킬,
(ii) C2-C8알케닐, 또는
·할로겐,
·C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··히드록시,
··C1-C3알콕시,
··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
·니트로로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C8알케닐,
(iii) C2-C4알키닐, 또는
카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C4알키닐,
(iv) C3-C6시클로알킬, 또는
·C1-C3알킬,
··히드록시,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C3-C6시클로알킬,
(v) C3-C6시클로알케닐, 또는
C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알케닐,
(vi) 카르보시클릴, 또는
·히드록시,
·니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릴,
(vii) 카르보시클릭 아릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C9알킬,
··할로겐,
··히드록시,
··옥소,
··C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노-N-옥시,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··C1-C3알콕시로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
··C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알킬,
·C2-C3알케닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
·C1-C9알콕시,
··히드록시,
··할로겐,
··카르복시,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
···헤테로시클릴,
····할로겐,
····C1-C3알킬,
····할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알콕시,
·C2-C3알케닐옥시,
·C1-C3알킬카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··C1-C4알킬,
··할로겐화된 C1-C4알킬,
··C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·헤테로시클릴옥시,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴옥시,
·(카르보시클릭 아릴)S(O)2O,
·카르복시,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·아미노,
·모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노,
·시아노로 치환된 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노,
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·C1-C3알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·(카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·할로겐화된 C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·C1-C3알킬티오,
·할로겐화된 C1-C3알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·헤테로시클릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노술포닐,
·카르보시클릭 아릴,
··C1-C7알킬,
··할로겐화된 C1-C7알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··C1-C3알킬,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴,
(viii) 헤테로시클릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C4알킬,
··할로겐,
··히드록시,
··옥소,
··C1-C3알킬카르보닐옥시,
··C1-C3알콕시카르보닐,
··C1-C3알킬티오,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
··카르보시클릭 아릴,
···할로겐,
···니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C4알킬,
·C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·C1-C3알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·C1-C4알킬카르보닐아미노,
·C1-C3알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알콕시카르보닐로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·헤테로시클릴티오,
·C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·C1-C4알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··C1-C3알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 -NHNH2, -NHNHBoc, -N(R2a)(R2b), 모르폴리노, 4-아세틸-피페라질, 또는 4-페닐-피페라질이며; 여기서,
R2a가 H 또는 C1-C3알킬이고;
R2b가 C1-C4알킬, 또는
·히드록시,
·C1-C3알콕시,
·아미노,
·-NHBoc,
·C3-C6시클로알킬,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··-SO2NH2로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C4알킬,
C3-C6시클로알킬,
카르보시클릭 아릴,
·할로겐,
·C1-C3알킬,
·C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴, 또는
화학식 IV의 군이며; 여기서,
Boc가 카르밤산 tert-부틸 에스테르이고,
R3이 C1-C3알킬, 또는
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C3알킬이고;
L이 화학식 V 내지 XIX로부터 선택되며; 여기서,
R4가 H 또는 C1-C3알킬이고;
R5가 H, C1-C3알킬, 또는 치환된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬이고;
Y가 -(CH2)m이고,
m이 0 또는 1이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 페난트릴, 또는 비페닐이고;
카르보시클릴이 9H-플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 아세나프틸, 안트라퀴노닐, 인다닐, 또는 인데닐이고;
헤테로시클릴이 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1,3-디옥솔라닐, 1H-인돌릴, 1H-피롤로[2,3-c]피리딜, 1H-피롤릴, 2,2',5',2"-테르티오페닐, 2,2'-비티오페닐, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 4H-벤조피라닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 4-옥소-벤조피라닐, 9H-카르바졸릴, 9H-크산테닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[b]티에닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 푸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 옥솔라닐, 피페라질, 피페리딜, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 또는 티올라닐이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) ·메톡시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴옥시,
·시아노로 치환된 모노-C1-C2알킬아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노,
·모노-카르보시클릭 아릴아미노,
·메틸로 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C4알킬,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C4알킬,
··히드록시로 치환된 C1-C4알킬,
··C1-C2알콕시,
··할로겐화된 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C10알킬,
(ii) ·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
·카르보시클릭 아릴,
·메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C8알케닐,
(iii) 카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C4알키닐,
(iv) 카르보시클릭 아릴메틸로 치환된 시클로헥실,
(v) 카르보시클릴,
(vi) 카르보시클릭 아릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·아미노,
·C1-C9알킬,
·할로겐화된 C1-C9알킬,
·C1-C9알콕시,
··할로겐,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알콕시,
·프로페닐옥시,
·메틸아미노,
·디-C1-C2알킬아미노,
·시아노로 치환된 디-C1-C2알킬아미노,
·메틸티오,
·할로겐화된 메틸티오로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴,
(vii) 헤테로시클릴, 또는
·할로겐,
·C1-C4알킬,
·히드록시로 치환된 C1-C4알킬,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C4알킬,
·메톡시,
·C1-C2알콕시카르보닐,
·메톡시카르보닐로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··할로겐화된 메틸로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
L이 화학식 Va, VIIIa, 또는 IXa로부터 선택되며; 여기서,
R4및 R5가 H 또는 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Y가 -(CH2)m이고,
m이 0 또는 1이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 페난트릴, 또는 비페닐이고;
카르보시클릴이 9H-플루오레닐, 아세나프틸, 또는 안트라퀴노닐이고;
헤테로시클릴이 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3-디옥솔라닐, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 2,2',5',2"-테르티오페닐, 2,2'-비티오페닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9H-카르바졸릴, 9H-크산테닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[b]티에닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥솔라닐, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 2H-벤조피라닐, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 아제티디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 모르폴리닐, 또는 2,3-디히드로-벤조푸릴이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 더 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) ·메톡시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴옥시,
·시아노로 치환된 모노-에틸아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 디-메틸아미노,
·모노-카르보시클릭 아릴아미노,
·메틸로 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C4알킬,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C4알킬,
··히드록시로 치환된 C1-C4알킬,
··메톡시,
··할로겐화된 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C7알킬,
(ii) ·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
·카르보시클릭 아릴,
·메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C7알케닐,
(iii) 카르보시클릭 아릴로 치환된 부티닐,
(iv) 카르보시클릭 아릴메틸로 치환된 시클로헥실,
(v) 카르보시클릴,
(vi) 카르보시클릭 아릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·아미노,
·C1-C2알킬,
·할로겐화된 메틸,
·C1-C3알콕시,
··할로겐,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알콕시,
·프로페닐옥시,
·디-C1-C2알킬아미노,
·시아노로 치환된 디-C1-C2알킬아미노,
·메틸티오,
·할로겐화된 메틸티오로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴,
(vii) 헤테로시클릴, 또는
·할로겐,
·C1-C3알킬,
·히드록시로 치환된 C1-C3알킬,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬,
·메톡시,
·에톡시카르보닐,
·메톡시카르보닐로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··할로겐화된 메틸로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
L이 화학식 XX 내지 XXII로부터 선택되고;
Y가 -(CH2)m이고,
m이 0 또는 1이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 또는 비페닐이고;
카르보시클릴이 아세나프틸이고;
헤테로시클릴이 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 9H-카르바졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 푸릴, 피라졸릴, 티에닐, 4-옥소-벤조피라닐, 아제티디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 또는 벤조[b]티에닐이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
하기 화합물이 특히 바람직하다;
또는 경우에 따라 그의 염.
본 발명의 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) C1-C16알킬, 또는
·할로겐,
·카르보시클릴,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C16알킬,
(ii) C2-C3알케닐, 또는
카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
(iii) 카르보시클릭 아릴, 또는
·할로겐,
·시아노,
·니트로,
·C1-C5알킬,
··할로겐,
··옥소로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C5알킬,
·C2-C3알케닐,
·C1-C4알콕시,
··할로겐,
··헤테로시클릴,
··할로겐화된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C4알콕시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·헤테로시클릴옥시,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴옥시,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노,
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴 디아조,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로 치환된 카르보시클릭 아릴 디아조,
·C1-C3알킬술포닐,
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴,
(iv) 헤테로시클릴, 또는
·할로겐,
·C1-C3알킬,
··할로겐,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
··헤테로시클릴,
···할로겐,
···C1-C3알킬,
···할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬,
·C1-C3알콕시,
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 -NHNH2, -NHNHBoc, -N(R2a)(R2b), 모르폴리노, 4-아세틸-피페라질, 또는 4-페닐-피페라질이며; 여기서,
R2a가 H 또는 C1-C3알킬이고;
R2b가 C1-C4알킬, 또는
·히드록시,
·C1-C3알콕시,
·아미노,
·-NHBoc,
·C3-C6시클로알킬,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··-SO2NH2로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C4알킬,
C3-C6시클로알킬,
카르보시클릭 아릴,
·할로겐,
·C1-C3알킬,
·C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴, 또는
화학식 IV의 군이며; 여기서,
Boc가 카르밤산 tert-부틸 에스테르이고,
R3이 C1-C3알킬, 또는
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C3알킬이고;
L이 화학식 V 내지 XIX로부터 선택되며; 여기서,
R4가 H 또는 C1-C3알킬이고;
R5가 H, C1-C3알킬, 또는 치환된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬이고;
Y가 -S(O)2-이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 또는 비페닐이고;
카르보시클릴이 7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵틸이고;
헤테로시클릴이 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1H-피롤릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 티아졸릴, 또는 티에닐이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
하기 화합물이 특히 바람직하다;
또는 경우에 따라 그의 염.
본 발명의 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이 H, -CO2 tBu 및 -CO2Bn (Bn은 벤질 기임)로부터 선택되고;
R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
L이 화학식 XX 내지 XXII로부터 선택되고;
Y가 단일 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이다.
또한, 본 발명은 G-단백질 수용체인 SLC-1을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 SLC-1의 조정 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 MCH 수용체 안타고니스트를 함유한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 MCH 수용체에 대한 안타고니스트로서 작용하는 화합물 및 제약 조성물 중의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 MCH 수용체의 내인성 변형과 비교하여 MCH 수용체의 구성적으로 활성화된 몇몇 비-내인성 변형으로부터 IP3이 생성되는 것을 도시하고 있다.
본 발명은 MCH 수용체 안타고니스트 화합물,및 MCH 수용체를 본 발명의 하나 이상의 화합물과 접촉시키는 것에 의한 MCH 수용체의 조정 방법에 관한 것이다.
용어 "안타고니스트"는 수용체의 동일 부위에 아고니스트 (예를 들면, 내인성 리간드)로서 경쟁적으로 결합할 수 있지만, 수용체의 활성 형태에 의해 개시된 세포내 반응을 활성화시키지 않으므로 세포내 반응을 아고니스트 또는 부분 아고니스트로 저해할 수 있는 잔기를 의미한다. 안타고니스트는 아고니스트 또는 부분 아고니스트의 부재하에 기준선 세포내 반응을 감소시키지 않는다. 본원에 사용되는 용어 "아고니스트"는 수용체에 결합시에 세포내 반응을 활성화시키거나, 또는 막에 대한 GTP 결합을 강화시키는 잔기를 의미한다. 본 발명의 문맥에서, 본 발명의 MCH 수용체 안타고니스트를 포함하는 제약 조성물은 MCH 수용체의 활성 조정, 체중 감소 및(또는) 대사에 영향끼치는 데 사용되어 수령인의 중량이 줄고(거나) 중량을 유지할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 체중 증가가 질환 및(또는) 질병 예컨대, 비만증으로 구성되는 질병 및(또는) 질환에 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "접촉" 또는 "접촉하는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템이든지 간에 지시된 잔기들이 동반되는 것을 의미한다. 따라서, MCH 수용체가 본 발명의 화합물과 "접촉하는" 것은 MCH 수용체를 갖는 동물에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것 뿐만 아니라 예를 들면, MCH 수용체를 함유한 세포 또는 추가 정제된 조제를 함유한 샘플 내에 본 발명의 화합물을 도입시키는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
<화학식 I>
식 중,
Q는 화학식또는이고,
R1은
(i) C1-C16알킬, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·옥소,
·C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
··C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알콕시,
·C1-C3알킬카르보닐옥시,
·카르보시클릴옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··니트로,
··카르보시클릭 아릴,
··C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴,
··C1-C4알킬,
···옥소,
···모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
···카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
···할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
···카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
···할로겐화된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·헤테로시클릴옥시,
·C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴옥시,
·치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시카르보닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··시아노,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··히드록시,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
··C1-C3알킬카르보닐아미노,
··카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
·C1-C4알콕시카르보닐아미노,
·헤테로시클릴 카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·C1-C3알킬티오,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··카르보시클릭 아릴,
···할로겐,
···C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
··할로겐,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴티오,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·헤테로시클릴티오,
··니트로,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴티오,
·C3-C6시클로알킬,
·C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알킬,
·C3-C6시클로알케닐,
·카르보시클릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··C2-C3알케닐,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
··카르보시클릭 아릴 치환된 C1-C3알킬술피닐로 치환된 C2-C3알케닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릴,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C4알킬,
···할로겐,
···히드록시,
···옥소,
···카르보시클릭 아릴,
···헤테로시클릴,
···모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
····할로겐,
····니트로,
····C1-C3알킬,
····C1-C3알콕시,
····할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
···모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬,
··C1-C4알콕시,
···할로겐,
···카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··C1-C3알콕시카르보닐,
··C1-C3알킬카르보닐옥시,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
···할로겐,
···니트로,
···C1-C3알킬,
···C1-C3알콕시,
···할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··메르캅토,
··C1-C3알킬티오,
··할로겐화된 C1-C3알킬티오,
··C1-C3알킬술포닐,
··C3-C6시클로알킬,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··히드록시,
··C1-C3알킬,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C16알킬,
(ii) C2-C8알케닐, 또는
·할로겐,
·옥소,
·C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C8알케닐,
(iii) C2-C4알키닐, 또는
카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C4알키닐,
(iv) C3-C6시클로알킬, 또는
·C1-C3알킬,
··히드록시,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C3-C6시클로알킬,
(v) C3-C6시클로알케닐, 또는
C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알케닐,
(vi) 카르보시클릴, 또는
·히드록시,
·니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릴,
(vii) 카르보시클릭 아릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C9알킬,
··할로겐,
··히드록시,
··옥소,
··C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노-N-옥시,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··카르보시클릴이미노,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 카르보시클릴이미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··C1-C3알콕시로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··C1-C3알콕시로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··카르보시클릭 아릴,
···할로겐,
···C1-C3알킬,
···할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
··C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알킬,
·C2-C3알케닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
·C1-C9알콕시,
··히드록시,
··할로겐,
··카르복시,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
···할로겐,
···헤테로시클릴,
····할로겐
····C1-C3알킬,
····할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알콕시,
·C2-C3알케닐옥시,
·C1-C3알킬카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C4알킬,
··할로겐화된 C1-C4알킬,
··C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·헤테로시클릴옥시,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴옥시,
·(카르보시클릭 아릴)S(O)2O,
·카르복시,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
·C1-C3알킬로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
·아미노,
·모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노,
·시아노로 치환된 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노,
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
·C1-C3알키닐카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알키닐카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·C1-C3알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·(카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·할로겐화된 C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·카르보시클릭 아릴 디아조,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로 치환된 카르보시클릭 아릴 디아조,
·C1-C3알킬티오,
·할로겐화된 C1-C3알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
··할로겐,
··시아노,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴티오,
·헤테로시클릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노술포닐,
·카르보시클릭 아릴,
··C1-C7알킬
··할로겐화된 C1-C7알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··C1-C3알킬,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴,
(viii) 헤테로시클릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C4알킬,
··할로겐,
··히드록시,
··옥소,
··C1-C3알킬카르보닐옥시,
··카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
··C1-C3알콕시카르보닐,
··C1-C3알킬티오,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
··카르보시클릭 아릴,
···할로겐,
···니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
···할로겐,
···C1-C3알킬,
···할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C4알킬,
·C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·C1-C4알킬카르보닐아미노,
·C1-C3알킬티오,
·C1-C3알케닐티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알콕시카르보닐로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·헤테로시클릴티오,
·C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·C1-C4알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··C1-C3알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2는 -NHNH2, -NHNHBoc, -N(R2a)(R2b), 모르폴리노, 4-아세틸-피페라질, 또는 4-페닐-피페라질이며; 여기서,
R2a는 H 또는 C1-C3알킬이고;
R2b는 C1-C4알킬, 또는
·히드록시,
·C1-C3알콕시,
·아미노,
·-NHBoc,
·C3-C6시클로알킬,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··-SO2NH2로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C4알킬,
C3-C6시클로알킬,
카르보시클릭 아릴,
·할로겐,
·C1-C3알킬,
·C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴, 또는
화학식의 군이며; 여기서,
Boc는 카르밤산 tert-부틸 에스테르이고,
R3은 C1-C3알킬, 또는
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C3알킬이고;
L은 화학식
로부터 선택되며; 여기서,
R4는 H 또는 C1-C3알킬이고;
R5는 H, C1-C3알킬, 또는 치환된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬이고;
Y는 -S(O)2-, -C(O)-, 또는 -(CH2)m이고;
m은 0 또는 1이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴은 페닐, 나프틸, 안트라닐, 비페닐, 또는 페난트릴이고;
카르보시클릴은 10,11-디히드로-5-옥소-디벤조[a,d]시클로헵틸, 1-옥소-인다닐, 7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵틸, 9H-플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 아세나프틸, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
헤테로시클릴은 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1,3-디옥솔라닐, 1H-인돌릴, 1H-피롤로[2,3-c]피리딜, 1H-피롤릴, 1-옥소-3H-이소벤조푸라닐, 2,2',5',2"-테르티오페닐, 2,2'-비티오페닐, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 4H-벤조피라닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9,10,10-트리옥소-티옥산테닐, 9H-카르바졸릴, 9H-크산테닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 신놀릴, 푸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥솔라닐, 피페라질, 피페리딜, 피리딜, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 티올라닐, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 테트라히드로-티에닐, 또는 벤조푸라닐이고;
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다.
본 발명의 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) C1-C10알킬, 또는
·할로겐,
·옥소,
·C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
·C1-C3알킬카르보닐옥시,
·카르보시클릴옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C4알킬,
···옥소,
···카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
···할로겐화된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·헤테로시클릴옥시,
·C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴옥시,
·치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시카르보닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
·히드록시로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
··C1-C3알킬카르보닐아미노,
··카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
·C1-C4알콕시카르보닐아미노,
·헤테로시클릴 카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·C1-C3알킬티오,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··카르보시클릭 아릴,
···할로겐,
···C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
··할로겐,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴티오,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·헤테로시클릴티오,
··니트로,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴티오,
·C3-C6시클로알킬,
·C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알킬,
·C3-C6시클로알케닐,
·카르보시클릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··C2-C3알케닐,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
··카르보시클릭 아릴 치환된 C1-C3알킬술피닐로 치환된 C2-C3알케닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릴,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C4알킬,
···옥소,
···카르보시클릭 아릴,
···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬,
··C1-C4알콕시,
···할로겐,
···카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··C1-C3알콕시카르보닐옥시,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
···할로겐,
···니트로,
···C1-C3알킬,
···C1-C3알콕시,
···할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··메르캅토,
··C1-C3알킬티오,
··할로겐화된 C1-C3알킬티오,
··C1-C3알킬술포닐,
··C3-C6시클로알킬,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··히드록시,
··C1-C3알킬,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C10알킬,
(ii) C2-C6알케닐, 또는
·옥소,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··히드록시,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C6알케닐,
(iii) C3-C6시클로알킬, 또는
·C1-C3알킬,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬,
·카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C3-C6시클로알킬,
(iv) 카르보시클릴, 또는
니트로로 치환된 카르보시클릴,
(v) 카르보시클릭 아릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C9알킬,
··할로겐,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··카르보시클릴이미노,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 카르보시클릴이미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··C1-C3알콕시로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··카르보시클릭 아릴,
···할로겐,
···C1-C3알킬,
···할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
··C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알킬,
·C1-C7알콕시,
··할로겐,
··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C7알콕시,
·C1-C3알킬카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
·C1-C3알킬로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
·아미노,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·C1-C3알키닐카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알키닐카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·C1-C3알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·(카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·할로겐화된 C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·C1-C3알킬티오,
·할로겐화된 C1-C3알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·시아노로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노술포닐,
·카르보시클릭 아릴,
··C1-C7알킬
··할로겐화된 C1-C7알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··C1-C3알킬,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴,
(vi) 헤테로시클릴, 또는
·할로겐,
·니트로,
·C1-C4알킬,
··할로겐,
··옥소,
··C1-C3알킬티오,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C4알킬,
·C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·C1-C3알킬티오,
·C1-C3알케닐티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·C1-C4알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 -NHNH2, -NHNHBoc, -N(R2a)(R2b), 모르폴리노, 4-아세틸-피페라질, 또는 4-페닐-피페라질이며; 여기서,
R2a가 H 또는 C1-C3알킬이고;
R2b가 C1-C4알킬, 또는
·히드록시,
·C1-C3알콕시,
·아미노,
·-NHBoc,
·C3-C6시클로알킬,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··-SO2NH2로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C4알킬,
C3-C6시클로알킬,
카르보시클릭 아릴,
·할로겐,
·C1-C3알킬,
·C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴, 또는
화학식 IV의 군이며; 여기서,
Boc가 카르밤산 tert-부틸 에스테르이고,
R3이 C1-C3알킬, 또는
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C3알킬이고;
L이 화학식 V 내지 XIX로부터 선택되며; 여기서,
R4가 H 또는 C1-C3알킬이고;
R5가 H, C1-C3알킬, 또는 치환된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬이고;
Y가 -C(O)-이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 안트라닐, 또는 비페닐이고;
카르보시클릴이 10,11-디히드로-5-옥소-디벤조[a,d]시클로헵틸, 1-옥소-인다닐, 9H-플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 아세나프틸, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
헤테로시클릴이 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 1-옥소-3H-이소벤조푸라닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9,10,10-트리옥소-티옥산테닐, 9H-크산테닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 신놀릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥솔라닐, 피페리딜, 피리딜, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 티올라닐, 테트라히드로-티에닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조티아졸릴이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) C1-C10알킬, 또는
·옥소
·디-프로필아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
·메틸카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴옥시,
·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴옥시,
·치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
·tert-부톡시카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
·C1-C2알킬티오,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C2알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·니트로로 치환된 헤테로시클릴티오,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴티오,
·C5-C6시클로알킬,
·C5-C6시클로알케닐,
··할로겐,
··메틸,
··메톡시,
··카르보시클릭 아릴 치환된 메틸술피닐로 치환된 에테닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릴,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C4알킬,
···옥소,
···카르보시클릭 아릴,
···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬,
··C1-C4알콕시,
··할로겐화된 C1-C4알콕시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C4알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐화된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··C1-C2알킬,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C2알킬,
··메톡시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C10알킬,
(ii) ·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C3알케닐,
(iii) C3-C6시클로알킬, 또는
·옥소로 치환된 메틸,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸,
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C3-C6시클로알킬,
(iv) 카르보시클릴,
(v) 카르보시클릭 아릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C9알킬,
··할로겐,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴,
··메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
··카르보시클릭 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알킬,
·C1-C7알콕시,
·할로겐화된 C1-C7알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C7알콕시,
·메틸카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·아미노,
·디-메틸아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 프로파르기닐카르보닐아미노,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·할로겐화된 메톡시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·할로겐화된 메틸티오,
·시아노로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·디-프로필아미노 술포닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-에틸아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴,
(vi) 헤테로시클릴, 또는
·할로겐,
·니트로,
·C1-C4알킬,
··할로겐,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸티오,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C4알킬,
·메톡시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·C1-C3알킬티오,
·프로페닐티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·C1-C4알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
L이 화학식 Va, VIIIa, 또는 IXa로부터 선택되며; 여기서,
R4및 R5가 H 또는 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Y가 -C(O)-이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 안트라닐, 또는 비페닐이고;
카르보시클릴이 1-옥소-인다닐, 9-옥소-플루오레닐, 인데닐, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
헤테로시클릴이 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 1-옥소-3H-이소벤조푸라닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9,10,10-트리옥소-티옥산테닐, 9H-크산테닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 옥솔라닐, 피페리딜, 피리딜, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 티올라닐, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2-옥소-피롤리디닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 신놀릴, 피리미딜, 피롤리딜, 테트라히드로-티에닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조티아졸릴이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 더 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) ·옥소,
·디-프로필아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
·메틸카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴옥시,
·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴옥시,
·치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
·tert-부톡시카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
·C1-C2알킬티오,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C2알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·니트로로 치환된 헤테로시클릴티오,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴티오,
·C5-C6시클로알케닐,
··할로겐,
··메틸,
··메톡시,
··카르보시클릭 아릴 치환된 메틸술피닐로 치환된 에테닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릴,
··할로겐,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C4알킬,
···옥소,
···카르보시클릭 아릴,
···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬,
··C1-C4알콕시,
··할로겐화된 C1-C4알콕시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C4알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐화된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
··C1-C2알킬,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C2알킬,
··메톡시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C10알킬,
(ii) ·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·니트로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C3알케닐,
(iii) ·옥소로 치환된 메틸,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸,
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C3-C6시클로알킬,
(iv) 카르보시클릴,
(v) ·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C9알킬,
··할로겐,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴,
··메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
··카르보시클릭 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알킬,
·C1-C7알콕시,
·할로겐화된 C1-C7알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C7알콕시,
·메틸카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·아미노,
·디-메틸아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 프로파르기닐카르보닐아미노,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·할로겐화된 메톡시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·할로겐화된 메틸티오,
·시아노로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·디-프로필아미노 술포닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-에틸아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴, 또는
(vi) ·할로겐,
·니트로,
·C1-C4알킬,
··할로겐,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸티오,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C4알킬,
·메톡시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·C1-C3알킬티오,
·프로페닐티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·C1-C4알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
L이 화학식의 화합물로부터선택되고;
Y가 -C(O)-이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 또는 비페닐이고;
카르보시클릴이 1-옥소-인다닐, 9-옥소-플루오레닐, 인데닐, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
헤테로시클릴이 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 4-옥소-벤조피라닐, 아제티디닐, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 피페리딜, 피리딜, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 티올라닐, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2-옥소-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 9H-크산테닐, 신놀릴, 이미다졸릴, 모르폴리노, 피리미딜, 피롤리딜, 테트라히드로-티에닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조티아졸릴이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가로 다른 더 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) ·옥소,
·디-프로필아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
·메틸카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴옥시,
·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴옥시,
·치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
·tert-부톡시카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
·C1-C2알킬티오,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C2알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·니트로로 치환된 헤테로시클릴티오,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴티오,
·시클로헥세닐,
··할로겐,
··메틸,
··메톡시,
··카르보시클릭 아릴 치환된 메틸술피닐로 치환된 에테닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릴,
··할로겐,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C4알킬
···옥소,
···카르보시클릭 아릴,
···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬,
··C1-C2알콕시,
··할로겐화된 C1-C2알콕시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C2알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐화된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
··C1-C2알킬,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C2알킬,
··메톡시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C5알킬,
(ii) ·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·니트로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C3알케닐,
(iii) ·옥소로 치환된 메틸,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸,
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C3-C6시클로알킬,
(iv) 카르보시클릴,
(v) ·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C4알킬,
··할로겐,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴,
··메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
··카르보시클릭 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C2알킬,
·C1-C2알콕시,
·할로겐화된 C1-C2알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C2알콕시,
·메틸카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·아미노,
·디-메틸아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 프로파르기닐카르보닐아미노,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·할로겐화된 메톡시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·할로겐화된 메틸티오,
·시아노로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·디-프로필아미노 술포닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-에틸아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴,
·메틸로 치환된 헤테로시클릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴, 또는
(vi) ·할로겐,
·니트로,
·C1-C4알킬,
··할로겐,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸티오,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C4알킬,
·메톡시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·C1-C3알킬티오,
·프로페닐티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
L이 화학식 XX 내지 XXII로부터 선택되고;
Y가 -C(O)-이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 또는 비페닐이고;
카르보시클릴이 1-옥소-인다닐, 9-옥소-플루오레닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
헤테로시클릴이 1H-인돌릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 푸릴, 피라졸릴, 피리딜, 티에닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1H-피롤릴, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀릴, 티아졸릴, 테트라히드로-티에닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조티아졸릴이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
하기 화합물이 특히 바람직하다;
또는 경우에 따라 그의 염.
본 발명의 다른 더 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) C1-C10알킬, 또는
·C5-C6시클로알킬,
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C10알킬,
(ii) C3-C6시클로알킬,
(iii) 카르보시클릭 아릴, 또는
(iv) 헤테로시클릴을 나타내고;
L이 화학식 XX 내지 XXII로부터 선택되며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 안트라닐, 또는 비페닐이고;
헤테로시클릴이 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 1-옥소-3H-이소벤조푸라닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 9,10,10-트리옥소-티옥산테닐, 9H-크산테닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 옥솔라닐, 피페리딜, 피리딜, 퀴녹살릴, 티에닐, 퀴놀릴, 또는 벤조티아졸릴인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가로 다른 더 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) C1-C4알킬, 또는
·시클로펜틸,
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C4알킬,
(ii) 카르보시클릭 아릴, 또는
(iii) 헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
L이 화학식 XX 내지 XXII로부터 선택되고;
Y가 -C(O)-이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 안트라닐, 또는 비페닐이고;
헤테로시클릴이 9H-크산테닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 티에닐, 1H-인돌릴, 퀴녹살릴, 퀴놀릴, 또는 벤조티아졸릴이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
하기 화합물이 특히 바람직하다;
또는 경우에 따라 그의 염.
본 발명의 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) C1-C10알킬, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·옥소,
·C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
··C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··니트로,
·· 카르보시클릭 아릴,
··C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴,
··C1-C4알킬,
···모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
···카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
···할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··시아노,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
·C1-C3알킬로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
·C1-C4알콕시카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·C1-C3알킬티오,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··카르보시클릭 아릴,
···할로겐,
···C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
··할로겐,
··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴티오,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·헤테로시클릴티오,
·C3-C6시클로알킬,
·C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알킬,
·카르보시클릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··C2-C3알케닐,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
··카르보시클릭 아릴 치환된 C1-C3알킬술피닐로 치환된 C2-C3알케닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릴,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··히드록시,
··니트로,
··C1-C4알킬,
···할로겐,
···히드록시,
···카르보시클릭 아릴,
···모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
····할로겐,
····니트로,
····C1-C3알킬,
····C1-C3알콕시,
····할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
···모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C4알킬,
··C1-C3알콕시,
···할로겐,
···카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··C1-C3알콕시카르보닐,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··C1-C3알킬티오,
··할로겐화된 C1-C3알킬티오,
··C1-C3알킬술포닐,
··C3-C6시클로알킬,
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C10알킬,
(ii) C2-C8알케닐, 또는
·할로겐,
·C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··히드록시,
··C1-C3알콕시,
··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
·니트로로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C8알케닐,
(iii) C2-C4알키닐, 또는
카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C4알키닐,
(iv) C3-C6시클로알킬, 또는
·C1-C3알킬,
··히드록시,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C3-C6시클로알킬,
(v) C3-C6시클로알케닐, 또는
C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알케닐,
(vi) 카르보시클릴, 또는
·히드록시,
·니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릴,
(vii) 카르보시클릭 아릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C9알킬,
··할로겐,
··히드록시,
··옥소,
··C1-C3알콕시,
··카르보시클릭 아릴옥시,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노-N-옥시,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··C1-C3알콕시로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
··C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알킬,
·C2-C3알케닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
·C1-C9알콕시,
··히드록시,
··할로겐,
··카르복시,
··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴,
···헤테로시클릴,
····할로겐,
····C1-C3알킬,
····할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알콕시,
·C2-C3알케닐옥시,
·C1-C3알킬카르보닐옥시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··C1-C4알킬,
··할로겐화된 C1-C4알킬,
··C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·헤테로시클릴옥시,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴옥시,
·(카르보시클릭 아릴)S(O)2O,
·카르복시,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
·아미노,
·모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노,
·시아노로 치환된 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노,
·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·C1-C3알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·(카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·할로겐화된 C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
·C1-C3알킬티오,
·할로겐화된 C1-C3알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·헤테로시클릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노술포닐,
·카르보시클릭 아릴,
··C1-C7알킬,
··할로겐화된 C1-C7알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··C1-C3알킬,
··카르보시클릭 아릴,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴,
(viii) 헤테로시클릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·니트로,
·C1-C4알킬,
··할로겐,
··히드록시,
··옥소,
··C1-C3알킬카르보닐옥시,
··C1-C3알콕시카르보닐,
··C1-C3알킬티오,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
··카르보시클릭 아릴,
···할로겐,
···니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··카르보시클릭 아릴,
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C4알킬,
·C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·C1-C3알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
·C1-C4알킬카르보닐아미노,
·C1-C3알킬티오,
·카르보시클릭 아릴티오,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴티오,
·C1-C3알콕시카르보닐로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·헤테로시클릴티오,
·C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴티오,
·C1-C3알킬술포닐,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·C1-C4알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··C1-C3알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 -NHNH2, -NHNHBoc, -N(R2a)(R2b), 모르폴리노, 4-아세틸-피페라질, 또는 4-페닐-피페라질이며; 여기서,
R2a가 H 또는 C1-C3알킬이고;
R2b가 C1-C4알킬, 또는
·히드록시,
·C1-C3알콕시,
·아미노,
·-NHBoc,
·C3-C6시클로알킬,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··-SO2NH2로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C4알킬,
C3-C6시클로알킬,
카르보시클릭 아릴,
·할로겐,
·C1-C3알킬,
·C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴, 또는
화학식 IV의 군이며; 여기서,
Boc가 카르밤산 tert-부틸 에스테르이고,
R3이 C1-C3알킬, 또는
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C3알킬이고;
L이 화학식 V 내지 XIX로부터 선택되며; 여기서,
R4가 H 또는 C1-C3알킬이고;
R5가 H, C1-C3알킬, 또는 치환된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬이고;
Y가 -(CH2)m이고,
m이 0 또는 1이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 비페닐, 또는 페난트릴이고;
카르보시클릴이 9H-플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 아세나프틸, 안트라퀴노닐, 인다닐, 또는 인데닐이고;
헤테로시클릴이 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1,3-디옥솔라닐, 1H-인돌릴, 1H-피롤로[2,3-c]피리딜, 1H-피롤릴, 2,2',5',2"-테르티오페닐, 2,2'-비티오페닐, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 4H-벤조피라닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 4-옥소-벤조피라닐, 9H-카르바졸릴, 9H-크산테닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[b]티에닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 푸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 옥솔라닐, 피페라질, 피페리딜, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 또는 티올라닐이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) ·메톡시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴옥시,
·시아노로 치환된 모노-C1-C2알킬아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노,
·모노-카르보시클릭 아릴아미노,
·메틸로 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C4알킬,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C4알킬,
··히드록시로 치환된 C1-C4알킬,
··C1-C2알콕시,
··할로겐화된 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C10알킬,
(ii) ·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
·카르보시클릭 아릴,
·메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C8알케닐,
(iii) 카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C4알키닐,
(iv) 카르보시클릭 아릴메틸로 치환된 시클로헥실,
(v) 카르보시클릴,
(vi) 카르보시클릭 아릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·아미노,
·C1-C9알킬,
·할로겐화된 C1-C9알킬,
·C1-C9알콕시,
··할로겐,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C9알콕시,
·프로페닐옥시,
·메틸아미노,
·디-C1-C2알킬아미노,
·시아노로 치환된 디-C1-C2알킬아미노,
·메틸티오,
·할로겐화된 메틸티오로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴,
(vii) 헤테로시클릴, 또는
·할로겐,
·C1-C4알킬,
·히드록시로 치환된 C1-C4알킬,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C4알킬,
·메톡시,
·C1-C2알콕시카르보닐,
·메톡시카르보닐로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··할로겐화된 메틸로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
L이 화학식 Va, VIIIa, 또는 IXa로부터 선택되며; 여기서,
R4및 R5가 H 또는 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Y가 -(CH2)m이고,
m이 0 또는 1이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 비페닐, 또는 페난트릴이고;
카르보시클릴이 9H-플루오레닐, 아세나프틸, 또는 안트라퀴노닐이고;
헤테로시클릴이 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3-디옥솔라닐, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 2,2',5',2"-테르티오페닐, 2,2'-비티오페닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9H-카르바졸릴, 9H-크산테닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[b]티에닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥솔라닐, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 2H-벤조피라닐, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 아제티디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 모르폴리닐, 또는 2,3-디히드로-벤조푸릴이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 더 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) ·메톡시,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴옥시,
·시아노로 치환된 모노-에틸아미노,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 디-메틸아미노,
·모노-카르보시클릭 아릴아미노,
·메틸로 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노,
·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C4알킬,
··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C4알킬,
··히드록시로 치환된 C1-C4알킬,
··메톡시,
··할로겐화된 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C7알킬,
(ii) ·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
·카르보시클릭 아릴,
·메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C2-C7알케닐,
(iii) 카르보시클릭 아릴로 치환된 부티닐,
(iv) 카르보시클릭 아릴메틸로 치환된 시클로헥실,
(v) 카르보시클릴,
(vi) 카르보시클릭 아릴, 또는
·할로겐,
·히드록시,
·시아노,
·아미노,
·C1-C2알킬,
·할로겐화된 메틸,
·C1-C3알콕시,
··할로겐,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알콕시,
·프로페닐옥시,
·디-C1-C2알킬아미노,
·시아노로 치환된 디-C1-C2알킬아미노,
·메틸티오,
·할로겐화된 메틸티오로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴,
(vii) 헤테로시클릴, 또는
·할로겐,
·C1-C3알킬,
·히드록시로 치환된 C1-C3알킬,
·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬,
·메톡시,
·에톡시카르보닐,
·메톡시카르보닐로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··할로겐화된 메틸로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
L이 화학식 XX 내지 XXII로부터 선택되고;
Y가 -(CH2)m이고,
m이 0 또는 1이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 또는 비페닐이고;
카르보시클릴이 아세나프틸이고;
헤테로시클릴이 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 9H-카르바졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 푸릴, 피라졸릴, 티에닐, 4-옥소-벤조피라닐, 아제티디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 또는 벤조[b]티에닐이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
하기 화합물이 특히 바람직하다;
또는 경우에 따라 그의 염.
본 발명의 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이
(i) C1-C16알킬, 또는
·할로겐,
·카르보시클릴,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··니트로,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C16알킬,
(ii) C2-C3알케닐, 또는
카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
(iii) 카르보시클릭 아릴, 또는
·할로겐,
·시아노,
·니트로,
·C1-C5알킬,
··할로겐,
··옥소로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C5알킬,
·C2-C3알케닐,
·C1-C4알콕시,
··할로겐,
··헤테로시클릴,
··할로겐화된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C4알콕시,
·카르보시클릭 아릴옥시,
··할로겐,
··니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴옥시,
·헤테로시클릴옥시,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴옥시,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노,
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴 디아조,
·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로 치환된 카르보시클릭 아릴 디아조,
·C1-C3알킬술포닐,
·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴,
(iv) 헤테로시클릴, 또는
·할로겐,
·C1-C3알킬,
··할로겐,
··옥소,
··카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
··할로겐화된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
··헤테로시클릴,
···할로겐,
···C1-C3알킬,
···할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·C1-C3알킬,
·C1-C3알콕시,
·C1-C3알킬카르보닐아미노,
·카르보시클릭 아릴술포닐,
·C1-C3알콕시카르보닐,
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
헤테로시클릴을 나타내고;
R2가 -NHNH2, -NHNHBoc, -N(R2a)(R2b), 모르폴리노, 4-아세틸-피페라질, 또는 4-페닐-피페라질이며; 여기서,
R2a가 H 또는 C1-C3알킬이고;
R2b가 C1-C4알킬, 또는
·히드록시,
·C1-C3알콕시,
·아미노,
·-NHBoc,
·C3-C6시클로알킬,
·카르보시클릭 아릴,
··할로겐,
··C1-C3알킬,
··C1-C3알콕시,
··-SO2NH2로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
·카르보시클릭 아릴,
·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C4알킬,
C3-C6시클로알킬,
카르보시클릭 아릴,
·할로겐,
·C1-C3알킬,
·C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
카르보시클릭 아릴, 또는
화학식 IV의 군이며; 여기서,
Boc가 카르밤산 tert-부틸 에스테르이고,
R3이 C1-C3알킬, 또는
·카르보시클릭 아릴,
·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
·C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
C1-C3알킬이고;
L이 화학식 V 내지 XIX로부터 선택되며; 여기서,
R4가 H 또는 C1-C3알킬이고;
R5가 H, C1-C3알킬, 또는 치환된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬이고;
Y가 -S(O)2-이며; 여기서,
카르보시클릭 아릴이 페닐, 비페닐, 또는 나프틸이고;
카르보시클릴이 7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵틸이고;
헤테로시클릴이 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1H-피롤릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 티아졸릴, 또는 티에닐이고;
할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화학식 I의 화합물이다.
하기 화합물이 특히 바람직하다;
또는 경우에 따라 그의 염.
본 발명의 바람직한 화합물은
Q가 화학식 II이고;
R1이 H, -CO2 tBu 및 -CO2Bn (Bn은 벤질 기임)로부터 선택되고;
R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
L이 화학식 XX 내지 XXII로부터 선택되고;
Y가 단일 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이다.
본 발명의 일 실시양태는 MCH 수용체에 선택적으로 결합하는 본 발명의 임의의 화합물을 포함하며, 이러한 선택적인 결합은 하나 이상의 다른 GPCR(들), 바람직하게는 NPY에 대한 Ki가 임의의 특정 MCH 수용체, 바람직하게는 MCHR1에 대한 Ki보다 적어도 10 배 이상인 것으로 입증되는 것이 바람직하다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄를 포함하는 탄화수소 화합물을 의미하며, 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, n-헥실 등이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬의 치환체를 의미한다.
본 명세서 중 여러 곳에서 본 발명의 화합물의 치환체는 군으로 개시된다. 본 발명은 이러한 군 구성원의 각각 및 모든 개개 하위조합을 포함하는 것으로 특히 의도된다. G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)는 다수의 신경전달물질이 상호작용하여 그의 효과를 매개하는 세포 표면 수용체의 주요 부류를 나타낸다. GPCR은7 개의 막-횡단 도메인을 가지고 세포내 생화학 후유증, 예컨대 아데닐릴 시클라제의 자극에 의한 G-단백질 연결 수용체 활성화를 통한 그의 효과기에 연결되어 있다고 예상된다. 멜라닌 농축 호르몬 (MCH)인 시클릭 펩티드는 오펀 G-단백질 커플링된 수용체 SLC-1의 내인성 리간드로서 동정되었다 (예를 들면, 문헌 [Shimomura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 261, 622-26 (1999)] 참조). 연구는 MCH가 신경전달물질/조정자/조절자로서 작용하여 다수의 거동 반응을 변경시키는 것으로 나타내고 있다.
포유류 MCH (19 개의 아미노산)는 아미노산 상동성 100%를 나타내지만, 그의 생리학적 역할이 덜 명확한 래트, 마우스, 및 인간 사이에 높게 보존되어 있다. MCH는 급식, 수분 균형, 에너지 대사, 일반 각성/주의 상태, 기억 및 인식 기능, 및 정신과 질병을 포함하는 다수의 과정에 관여하는 것으로 보고되고 있다 (리뷰용, 문헌 [1. Baker, Int. Rev. Cytol. 126: 1-47 (1991); 2. Baker, TEM 5: 120-126 (1994); 3. Nahon, Critical Rev. in Neurobiol 221: 221-262, (1994); 4. Knigge et al., Peptides 18(7): 1095-1097, (1996)] 참조). 급식 또는 체중 조절에서 MCH의 역할은 문헌 (Qu et al., Nature 380: 243-247, (1996))에 의해 지지되며, 이는 MCH가 ob/+마우스와 비교하여 ob/ob 마우스의 시상하부에서 과발현되고, 금식이 금식 동안 비만 및 정상 마우스 모두에서 MCH mRNA를 추가로 증가시키는 것을 나타낸다. MCH는 또한 가쪽뇌실 내로 주사되는 경우 정상 래트의 급식을 자극하였으며, 이는 문헌 (Rossi et al., Endocrinology 138: 351-355, (1997))에 보고되어 있다. MCH는 또한 α-MSH의 거동 영향을 기능적으로 길항하는 것으로 보고되고 있다 (Miller et al., Peptides 14: 1-10, (1993); Gonzalez et al, Peptides 17: 171-177, (1996); and Sanchez et al., Peptides 18: 3933-396, (1997) 참조). 또한, 스트레스는 POMC mRNA 수준을 증가시키는 반면 MCH 전구체 전전구MCH (ppMCH) mRNA 수준을 감소시키는 것으로 보이고 있다 (Presse et al., Endocrinology 131: 1241-1250, (1992)). 따라서, MCH는 스트레스에 대한 반응 뿐만 아니라 급식 및 성 활성의 조절과 관련된 통합 신경펩티드로서 제공될 수 있다 (Baker, Int. Rev. Cytol. 126: 1-47, (1991); Knigge et al., Peptides 17: 1063- 1073, (1996)).
MCH 펩티드의 위치화 및 생물학적 활성은 MCH 수용체 활성 조정이 다수의 치료 적용에 유용할 수 있다는 것을 제의한다. MCH는 갈증 및 기아 조절에 관련된 외측 시상하부인 뇌 영역에서 발현되는데 (Grillon et al., Neuropeptides 31: 131-136, (1997)); 최근 유력한 식욕억제제인 오렉신 A 및 B는 외측 시상하부 중의 MCH로 매우 유사하게 위치화되는 것으로 보였다 (Sakurai et al., Cell 92: 573-585 (1998)). 이 뇌 영역에서 MCH mRNA 수준은 음식-궁핍 24 시간 후에 래트에서 증가되고 (Herve and Fellmann, Neuropeptides 31: 237-242 (1997)); 인슐린 주사 후에, MCH 면역반응 세포체 및 섬유의 양 및 염색 세기의 유의한 증가가 MCH mRNA 수준의 유의한 증가와 함께 동시에 관찰되었다 (Bahjaoui Bouhaddi et al., Neuropeptides 24: 251-258, (1994)). 래트에서 급식을 자극하는 MCH의 능력은 (Rossi et al., Endocrinology 138: 351-355, (1997)) MCH mRNA 수준이 비만 ob/ob 마우스의 시상하부에서 상류조절되는 것과 일치되는 것으로 관찰되고 (Qu et al.,Nature 380: 243-247, (1996)), 음식을 섭취하고 렙틴으로 처리한 래트의 시상하부에서 감소되고, 체중 증가가 또한 감소한다 (Sahu, Endocrinology 139: 795-798, (1998)). MCH는 멜라노코르틴 시스템의 기능성 안타고니스트로서 음식 섭취 및 HPA (시상하부뇌하수체계/부신 축) 내의 호르몬 분비에 대한 그의 효과로 작용하는 것으로 보인다 (Ludwig et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 274: E627-E633, (1998)). 이들 데이타는 함께 에너지 균형 및 스트레스에 대한 반응의 조절에서 내인성 MCH에 대한 역할을 제안하고, 비만증 및 스트레스-관련 질병의 치료에 사용하기 위한, MCH 수용체에 작용하는 특정 화합물의 개발에 대한 근본적 원리를 제공한다.
따라서, MCH 수용체 안타고니스트는 비만증 또는 비만증 관련 질병의 예방 또는 치료에 바람직하다. 비만증 관련 질병은 비만증에 직접 또는 간접적으로 관련된 질병, 예컨대 제2형 당뇨병, 증후군 X, 내당능장애, 이상지혈증, 고혈압, 심장동맥질환 및 죽상경화증을 포함하는 다른 심혈관 질병, 당뇨병 합병증 및 다른 질환, 예컨대 다낭성 난소증후군 (PCOS)을 치료하기 위한 비만증 및 건선과 관련된 인슐린 저항성, 당뇨병 신병증, 사구체신염, 사구체 경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증, 말기 신장 질환 및 미세알부민뇨를 포함하는 특정 신장 질환 뿐만 아니라 특정 식이 질병이다.
데이타에 대해 연구된 종에서, MCH 세포 군의 뉴론의 주요 부분은 그들이 있는 외측 시상하부 및 시상저부의 이들 영역 중의 약간 일정한 위치를 점유하고, 소위 "추체외로" 모터 순회의 일부 부분이 될 수 있다. 이들은 시상 및 대뇌피질,시상하부 영역과 관련된 상당한 선조체- 및 담창구 원심성 경로, 및 시상저핵, 흑질, 및 중뇌 중심에 대한 상호 연결과 관련된다 (Bittencourt et al., J. Comp. Neurol. 319: 218-245, (1992)). 그의 위치에서, MCH 세포 군은 적절하고 공동작용하는 모터 활성을 갖는 시상하부 내장 활성을 나타내는 가교 또는 메카니즘을 제공할 수 있다. 임상적으로, 추체외로 순회가 관련된 것으로 공지된 운동 장애, 예컨대 파킨슨병 및 헌팅톤 무도병에서 이 MCH 시스템의 관련을 고려하여 일부 가치있을 수 있다.
인간 유전학 연결 연구는 고유 hMCH 좌위를 염색체 12 (12q23-24) 상에 위치시키고, 변이 hMCH 좌위를 염색체 5 (5ql2-13) 상에 위치시켰다 (Pedeutour et al., 1994). 좌위 12q23-24는 상염색체 우세 소뇌성 운동실조증 II형 (SCA2)가 맵핑된 좌위와 동시에 같은 공간을 차지한다 (Auburger et al., Cytogenet. Cell. Genet. 61: 252-256, (1992); Twells et al., Cytogenet. Cell. Genet. 61: 262-265, (1992)). 이 질환은 올리브교소뇌위축을 포함하는 신경퇴행성 질병을 포함한다. 또한, 다리에 병 (Darier's disease)에 대한 유전자는 좌위 12q23-24로 맵핑되었다 (Craddock et al., Hum. Mol. Genet. 2: 1941-1943, (1993)). 다리에 병은 가족 일부의 각질형성세포 부착 이상증 I 및 정신병으로 특성화된다. 래트 및 인간 뇌 중의 MCH 신경계의 기능성 및 신경해부학적 패턴 면에서, MCH 유전자 SCA2 또는 다리에 병에 대한 양호한 후보를 나타낼 수 있다. 흥미있게, 높은 사회적 충격을 갖는 질환은 이 좌위로 맵핑되었다. 더욱이, 유전자 연결 분석을 사용한 결과 척수근위축증의 만성 또는 급성 형태의 원인인 유전자는 염색체 5q12-13에 배당되어 있었다 (Melki et al., Nature (London) 344: 767-768, (1990); Westbrook et al., Cytogenet. Cell. Genet. 61: 225-231, (1992)). 또한, 증거의 독립 계통은 염색체 5q11.2-13.3로의 주요 정신분열증 좌위의 배당을 지지한다 (Sherrington et al., Nature (London) 336: 164-167, (1988); Bassett et al., Lancet 1: 799-801, (1988); Gilliam et al., Genomics 5: 940-944, (1989)). 상기 연구는 MCH가 신경퇴행성 질환 및 감정 질병에서 역할을 수행할 수 있다는 것을 제의한다.
MCH-관련 화합물에 대한 추가 치료 적용은 다른 생물학적 시스템에서 관찰된 효과에 의해 제의된다. 예를 들면, MCH는 수컷 및 암컷 래트에서 생식 기능을 조절할 수 있다. MCH 전사물 및 MCH 펩티드는 성숙한 래트 시험에서 생식 세포 내에서 발견되었으며, 이는 MCH가 초기 정모세포의 줄기 세포 생성 및(또는) 분화에 관여할 수 있다는 것을 제의한다 (Hervieu et al., Biology of Reduction 54: 1161-1172, (1996)). 안쪽시각로구역 (MPOA; medial preoptic area) 또는 복내측핵 (VMN; ventromedial nucleus) 내로 직접적으로 주사한 MCH는 암컷 래트에서 성 활성을 자극하였다 (Gonzalez et al., Peptides 17: 171-177, (1996)). 에스트라디올로 프라이밍된 난소절제된 래트에서 MCH가 황체화 호르몬 (LH) 유리를 자극하는 반면 항-MCH 항혈청이 LH 유리를 억제하였다 (Gonzalez et al., Neuroendocrinology 66: 254-262, (1997)). 많은 개체수의 MCH 세포 체를 함유한 불확정 구역은 예비-배란 LH 방출에 대한 조절 부위로서 이미 동정되었다 (MacKenzie et al., Neuroendocrinology 39: 289-295, (1984)). MCH는 ACTH 및 옥시토신을 포함하는 뇌하수체 호르몬의 유리에 영향을 끼치는 것으로 보고되고 있다. MCH 유사체는 간질 치료에 유용할 수도 있다. PTZ 발작 모델에서, 발작 유도 전의 MCH 주사는 래트 및 기나 돼지 모두에서 발작 활성을 예방하였으며, 이는 MCH-함유 뉴론이 PTZ-유도 발작의 기초를 이루는 신경 회로에 관여할 수 있다는 것을 제의한다 (Knigge and Wagner, Peptides 18: 1095-1097, (1997)). MCH는 또한 인식 기능의 거동 상관물에 영향을 끼치는 것으로 관찰되었다. MCH 처리는 래트에서 수동 회피 반응의 단절을 재촉하며 (McBride et al., Peptides 15: 757-759, (1994)) MCH 수용체 안타고니스트가 기억 저장 및(또는) 보유에 유익할 수 있는 가능성을 증가시켰다. 통증의 조정 또는 지각에서 MCH에 대한 가능한 역할은 MCH-양성 섬유에 의한 수도관주위 회색 (PAG)의 밀집한 신경분포에 의해 지지된다. 마지막으로, MCH는 유체 섭취 조절에 관여할 수 있다. 의식있는 양에서의 MCH의 ICV 주입은 증가된 혈장 용적에 반응하여 이뇨, 나트륨배설, 및 칼륨배설 변화를 생성하였다 (Parkes, J. Neuroendocrinol. 8: 57-63, (1996)). 뇌의 유체 조절 영역에 MCH의 존재를 보고하는 해부 데이타와 함께 그 결과는 MCH가 포유류 중의 유체 항상성의 중앙 조절에 관련된 중요한 펩티드일 수 있다는 것을 나타낸다.
최근 인용 문헌에서 MCHR1 안타고니스트에서 항-진정제 및(또는) 항-불안증 제제로서 그의 용도가 놀랍게도 입증되었다. MCHR1 안타고니스트는 설치류 모델, 예컨대 사회 상호작용, 강요된 수영 시험 및 초음파 발성에서 항울성 및 불안 완화 활성을 나타내는 것으로 보고되고 있다. 따라서, MCHR1 안타고니스트는 우울증 및(또는) 불안증을 앓고 있는 대상을 독립적으로 치료하는 데 유용할 수 있다. 또한, MCHR1 안타고니스트는 우울증 및(또는) 불안증 및 비만증을 앓고 있는 대상을치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명은 이상 치료에 유효한 포유류 MCH1 수용체 안타고니스트인 화합물의 양을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상 중의 이상의 치료 방법을 제공하며, 이 이상은 포유류 MCH1 수용체의 활성 감소에 의해 완화된다. 별개의 실시양태에서, 이 이상에는 스테로이드 또는 뇌하수체 호르몬 조절 질병, 에피네프린 유리 질병, 불안증 질병, 젠타 (genta) 위장관 질병, 심혈관 질병, 전해질 균형 질병, 고혈압, 당뇨병, 호흡기 질병, 천식, 생식 기능 질병, 면역 질병, 내분비 질병, 근골격 질병, 신경내분비 질병, 인지 장애, 기억 장애, 감각 조정 및 전달 질병, 협동 운동 질병, 감각 통합 질병, 운동 통합 질병, 도파민 기능 질병, 감각 전달 질병, 후각 질병, 교감 신경분포 질병, 정동 장애, 스트레스-관련 질병, 유체-균형 질병, 발작 질병, 통증, 정신이상 거동, 모르핀 내성, 아편 습관성중독 또는 편두통이 있다.
본 발명의 조성물은 단위 복용 형태로 편리하게 투여될 수 있고, 제약 업계에 잘 공지된 임의의 방법, 예를 들면 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980)에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 단일 활성제로서 사용될 수 있거나 또는 화합물의 치료 효과를 촉진할 수 있는 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 생리학적 관능성 유도체는 제약 조성물 중의 활성 성분, 특히 MCH 수용체 안타고니스트로서 사용될 수 있다. 용어 "활성 성분"은 "제약 조성물"의 문맥에서 정의되고, 제약상 이익을 제공하지 않는것으로 일반적으로 인식되는 "불활성 성분"과 반대로 주요 제약상 이익을 제공하는 제약 조성물의 성분을 의미한다. 용어 "제약 조성물"은 하나의 활성 성분 및 활성 성분이 아닌 하나 이상의 성분 (충전제, 염료, 또는 지연 방출을 위한 메카니즘을 예로 들지만, 이에 제한되지는 않음)을 포함하는 조성물을 의미하며, 여기서 조성물은 포유류 (인간을 예로 들지만, 이에 제한되지는 않음) 중의 상술된 효능을 얻기 위해 사용된다.
하나 이상의 담체 또는 부형제 (예컨대, 제약상 담체 또는 부형제)와 조합하여 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물 및(또는) 그의 허용되는 염 또는 용매화물 (예컨대, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물)을 포함하는 제약 조성물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 제약 조성물은 MCH 수용체 안타고니스트가 나타내는 임상 징후 치료에 사용될 수 있다. 하나 이상의 본 발명의 화합물은 단위 복용 제형으로 고체 또는 액체 형태로 담체와 합해질 수 있다. 제약상 담체는 조성물 중의 다른 성분과 상용가능하여야 하고, 개개의 수령인에 허용가능하여야 한다. 다른 생리학적 활성 성분은 필요에 따라 및 이러한 성분이 다른 성분과 조성물 중에서 상용가능한 경우 본 발명의 제약 조성물 내에 혼입될 수 있다. 제형은 임의의 적합한 방법으로, 전형적으로 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 모두와 요구된 비율로 균질하게 혼합하고 이어서 필요한 경우 생성된 혼합물을 목적 모양으로 형성시킴으로써 제조될 수 있다.
통상의 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 허용되는 습윤제, 정제화 윤활제, 및 붕해제는 경구 투여를 위해 정제 및 캡슐로 사용될 수 있다. 경구 투여용 액체제제는 용액, 에멀젼, 수성 또는 오일성 현탁액, 및 시럽의 형태일 수 있다. 또는, 경구 제제는 사용 전에 물 또는 또다른 적합한 액체 비히클과 재구성될 수 있는 건조 분말 형태일 수 있다. 추가 첨가제, 예컨대 현탁제 또는 에멀젼화제, 비수성 비히클 (식용 오일을 포함함), 보존제, 및 조미료 및 착색제는 액체 제제에 첨가될 수 있다. 비경구 복용 형태는 적절한 바이알 또는 앰플의 충전 및 봉합 전에 본 발명의 화합물을 적합한 액체 비히클 및 필터 살균 용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이들은 복용 형태를 제조하기 위해 당업계에 잘 공지된 다수의 적절한 방법 중 단지 소수의 실례이다.
MCH 수용체 안타고니스트가 활성 성분으로 제약 조성물 중에 사용되는 경우 이들은 단지 인간에만 사용될 의도가 아니라, 다른 비-인간 포유류에도 사용한다는 것을 주목한다. 더욱이, MCH 수용체 안타고니스트를 애완 동물 (예컨대, 고양이 및 개) 중의 비만증 치료에 사용하기 위해 고려하고, MCH 수용체 안타고니스트를 질환 또는 질병이 명백하지 않은 다른 가축 (예컨대, 음식-목적 동물, 예컨대 암소, 닭, 어류, 등)에 사용하기 위해 고려하는 것이 동물 의료보호 지침 분야에서 최근 진척되고 있다. 당업자는 이러한 설정에서 이러한 화합물의 유용성을 용이하게 이해할 것이다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 적절한 염기 또는 산과 물, 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있는데; 일반적으로는, 비수성 매체 유사 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 디옥산, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 이를 테면,화학식 I의 화합물이 산성 관능기를 소유하는 경우, 무기 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예컨대, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리 토 금속 염 (예컨대, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등), 및 암모늄 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 염기성 관능기를 소유하는 경우, 무기 염 (예컨대, 히드로클로라이드, 술페이트, 포스페이트, 히드로브로메이트 등) 또는 유기 염 (예컨대, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시트레이트, 타르트레이트 등)을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체, 회전 이성질체, 단일 물질 및 본 발명의 화합물로서 포함되는 것의 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 화학식이 입체화학적 지시(들) (예컨대, 화학식 IX)를 나타내지 않는 것으로 표시되는 경우, 그의 모든 가능한 입체 이성질체, 광학 이성질체 및 혼합물이 그 화학식의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 따라서, 화학식 XXII는 특히 시클로헥실 고리 상의 2개의 아미노 기 사이의 시스 관계를 나타내므로, 이 화학식은 또한 화학식 IX에 의해 완전히 포함된다.
본 발명의 신규 치환된 퀴나졸린은 다수의 합성 조작에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 여기서 모든 합성 조작은 당업자에게 친숙할 것이다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 방법에는 반응식 1 내지 31에 기재된 것이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
신규 치환된 퀴나졸린의 통상의 중간체 (E)를 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 할로겐화제를 염기 (여기서, X는 할로겐, 예컨대 클로로, 브로모, 또는 요오도임)와 함께 또는 없이 사용하여 시판 입수가능한 1H,3H-퀴나졸린-2,4-디온 (A)을 2,4-디할로-퀴나졸린 (B)로 전환시킨다. 할로겐화제에는 산염화인 (POCl3), 산브롬화인 (POBr3), 또는 오염화인 (PCl5)이 포함된다. 염기에는 3급 아민 (바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민 등) 또는 방향족 아민 (바람직하게는 N,N-디메틸아닐린 등)이 포함된다. 반응 온도의 범위는 약 100 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 140 ℃ 내지 180 ℃이다. 1급 또는 2급 아민 (HNR2aR2b, 여기서 R2a및 R2b는 상기 정의된 바와 동일함)으로 염기와 함께 또는 없이 불활성 용매 중에서 선택적으로 2,4-디할로-퀴나졸린 (B)의 4-위치의 할로겐을 치환시켜 상응하는 4-치환 아미노 부가생성물 (C)을 제공한다. 염기에는 알칼리 금속 탄산염 (바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 수산화물 (바람직하게는 수산화나트륨 등), 또는 3급 아민 (바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 또는 N-메틸모르폴린 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 알킬 알콜 용매 (바람직하게는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 또는 부탄올 등), 에테르성 용매 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등), 또는 아미드 용매 (바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-피롤리딘-2-온 등)이 포함된다. 반응 온도의 범위는 약 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 150 ℃이다.
또한, 모노-보호 디아민 (R4HN-A-NR5P, 여기서 R4HN-A-NR5P는 하기 정의된 바와 같고, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같고, P는 보호기임)을 염기와 함께 또는 없이 불활성 용매 중에서 이를 치환하여 2,4-이치환된 아미노 퀴나졸린 (D)을 제공한다. 염기에는 알칼리 금속 탄산염 (바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 수산화물 (바람직하게는 수산화나트륨 등), 또는 3급 아민 (바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 또는 N-메틸모르폴린 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 알킬 알콜 용매 (바람직하게는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 또는 부탄올 등) 또는 아미드 용매 (바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-피롤리딘-2-온 등)가 포함된다. 반응 온도의 범위는 약 50 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃ 내지 150 ℃이다. 또한, 이 반응을 마이크로파 조건하에서 수행할 수 있다. 광범위한 합성 변환에 적합한 대표적인 보호기는 문헌 (Greene and Wuts, Protectives in Organic Synthesis, second edition, John Wiley & Sons, New York, 1991)에 개시되어 있으며, 그의 개시 내용은 본원에 전체로 참고로 인용된다. 보호기의 탈보호는 신규 치환된 퀴나졸린의 통상의 중간체 (E)를 유도한다.
본 발명의 신규 치환된 퀴나졸린 (F-H)으로의 통상의 중간체 (E)의 전환 약도를 반응식 2에 나타낸다.
아민 (E)을 술포닐 클로라이드 (R1SO2Cl) 및 염기와 불활성 용매 중에서 반응시켜 본 발명의 신규 술폰아미드 (F)를 제공한다. 염기에는 알칼리 금속 탄산염 (바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소 (바람직하게는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등), 알칼리 수산화물 (바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등), 3급 아민 (바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 또는 N-메틸모르폴린 등), 또는 방향족 아민 (바람직하게는 피리딘 또는 이미다졸 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로겐화탄소 용매 (바람직하게는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 알콜 용매 (바람직하게는 2-프로판올 등), 또는 방향족 용매 (바람직하게는 톨루엔 또는 피리딘 등)이 포함된다. 반응 온도의 범위는 약 -20 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 40 ℃이다.
아민 (E)을 카르복실산 (R1CO2H) 및 탈수 응축제와 불활성 용매 중에서 염기와 함께 또는 없이 반응시켜 본 발명의 신규 아미드 (G)를 제공한다. 탈수 응축제에는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC·HCl), 브로모-트리스-피롤리디노-포스늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 또는 1-시클로헥실-3-메틸폴리스티렌-카르보디이미드가 포함된다. 염기에는 3급 아민 (바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로겐화탄소 용매 (바람직하게는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 니트릴 용매 (바람직하게는 아세토니트릴 등), 또는 아미드 용매 (바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 등)가 포함된다. 필요에 따라, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), HOBT-6-카르복사아미도메틸 폴리스티렌, 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAT)을 반응물제로서 사용할 수 있다. 반응 온도의 범위는 약 -20 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 40 ℃이다.
또는, 산 염화물 (R1COCl) 및 염기를 불활성 용매 중에 사용하여 아미드화 반응으로 본 발명의 신규 아미드 (G)를 수득할 수 있다. 염기에는 알칼리 금속 탄산염 (바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소 (바람직하게는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등), 알칼리 수산화물 (바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등), 3급 아민 (바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 또는 N-메틸모르폴린 등), 또는 방향족 아민 (바람직하게는 피리딘, 이미다졸, 폴리-(4-비닐피리딘) 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 할로겐화탄소 용매 (바람직하게는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 아미드 용매 (바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 등), 또는 방향족 용매 (바람직하게는 톨루엔 또는 피리딘 등)가 포함된다. 반응 온도의 범위는 약 -20 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 40 ℃이다.
본 발명의 신규 아미드 (G)를 환원제와 불활성 용매 중에서 반응시켜 본 발명의 신규 아민 (H)을 제공한다. 환원제에는 알칼리 금속 알루미늄 히드라이드 (바람직하게는 리튬 알루미늄 히드라이드), 알칼리 금속 보로히드라이드 (바람직하게는 리튬 보로히드라이드), 알칼리 금속 트리알콕시알루미늄 히드라이드 (바람직하게는 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드), 디알킬알루미늄 히드라이드 (바람직하게는 디-이소부틸알루미늄 히드라이드), 보란, 디알킬보란 (바람직하게는 디-이소아밀 보란), 알칼리 금속 트리알킬보론 히드라이드 (바람직하게는 리튬 트리에틸보론 히드라이드)가 포함된다. 불활성 용매에는 에테르성 용매 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 방향족 용매 (바람직하게는 톨루엔 등)가 포함된다. 반응 온도의 범위는 약 -78 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 120 ℃이다.
달리, 알데히드 (R1CHO) 및 환원제를 불활성 용매 중에서 산과 함께 또는 없이 사용하여 환원성 아미노화 반응으로 본 발명의 신규 아민 (H)을 수득할 수 있다. 환원제에는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 소듐 보로히드라이드, 또는 보란-피리딘 복합체, 바람직하게는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드가 포함된다. 불활성 용매에는 저급 알킬 알콜 용매 (바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 등), 저급 할로겐화탄소 용매 (바람직하게는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 클로로포름 등), 에테르성 용매 (바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 또는 방향족 용매 (바람직하게는 톨루엔 등)가 포함된다. 산에는 무기 산 (바람직하게는 염산 또는 황산) 또는 유기 산 (바람직하게는 아세트산)이 포함된다. 반응 온도의 범위는 약 -20 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 100 ℃이다. 또한, 이 반응을 마이크로파 조건 하에 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 시판 입수가능한 트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산의 아민을 tert-부틸 카르바메이트로서 보호하였다. 카르복실산을 소듐 보로히드라이드로 혼합된 산 무수물을 통해 알콜로 환원시킨다. 알콜을 토실클로라이드로 토실화시킨 후에 아지드화시켜 아디드를 수득하고, 이를 리튬 알루미늄 히드라이드 환원에 의해 아민으로 전환시킨다. 아민을 반응식 1에서 합성한 퀴나졸린 코어 (C)와 커플링시켜 2,4-이치환된 아미노 퀴나졸린을 수득한다. Boc-기를 산으로 탈보호화시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 (K)의 화합물을 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 합성이 WO 01/72710에 기재된 공지된 시스-(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (J)를 반응식 3의 방법에 따라 화학식 (K)의 화합물로 유도할 수 있다.
화학식 (L)의 화합물을 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 시스-[4-(2-아미노-에틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 아민을 벤질 카르바메이트로서 보호한다. Boc-기를 산으로 탈보호화시켜 아민을 수득한다. 반응식 1과 같이 합성한 퀴나졸린 코어 (C)와 아민을 커플링시켜 2,4-이치환된 아미노 퀴나졸린을 수득한다. Z-기를 수소 환원으로 탈보호화시켜 화학식 (L)의 화합물을 수득한다.
화학식 (N)의 화합물 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 시판 입수가능한 트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산의 아민을 tert-부틸 카르바메이트로서 보호한다. 카르복실산을 쿠르티우스 (curtius) 재배열에 의해 벤질 카르바메이트 (M)로 변환시킨다. Z-기를 수소 환원으로 탈보호화시켜 아민을 수득한다. 아민을 화학식 (N)의 화합물로 반응식 3의 방법에 따라 전환시킨다.
화학식 (O)의 화합물을 반응식 6에 기재된 화학식 (M)의 화합물로부터 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 (M)의 화합물을 화학식 (O)의 화합물로 반응식 5의 방법에 따라 유도할 수 있다.
화학식 (Q)의 화합물을 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 합성이 WO 01/72710에 기재된 [4(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (P)를 화학식 (Q)의 화합물로 반응식 5의 방법에 따라 유도할 수 있다.
달리, 화학식 (Q)의 화합물을 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 시판 입수가능한 시스-4-아미노-시클로헥산카르복실산의 아민을 tert-부틸 카르바메이트로서 보호한다. 카르복실산 (R)을 수성 암모니아로 혼합된 산 무수물을 통해 아미드 (S)로 전환시킨다. Boc-기를 산으로 탈보호화시켜 아민을 수득한다. 아민을 반응식 1과 같이 합성한 퀴나졸린 코어 (C)와 커플링시켜 2,4-이치환된 아미노 퀴나졸린을 수득한다. 아미드를 화학식 (Q)의 화합물로 환원시킨다.
화학식 (T)의 화합물을 반응식 8에 기재된 화학식 (P)의 화합물로부터 반응식 10에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 (P)의 화합물을 화학식 (T)의 화합물로 반응식 6의 방법에 따라 유도할 수 있다.
달리, 화학식 (T)의 화합물을 반응식 11에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 9에 기재된 아미드 (S)를 아민으로 환원시킨다. 아민을 화학식 (T)의 화합물로 반응식 3의 방법에 따라 유도할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물을 반응식 12에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 시판 입수가능한 트랜스-시클로헥산-1,4-디아민을 문헌 (Synthetic communications, 20, 2559-2564 (1990))에 기재된 방법으로 단일-보호할 수 있다. 화학식 (V)의 화합물로 반응식 3의 방법에 따라 전환시킬 수 있다.
화학식 (X)의 화합물을 반응식 13에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 시판 입수가능한 시스-시클로헥산-1,4-디카르복실산의 디카르복실산을 디벤질 카르바메이트로 쿠르티우스 재배열에 의해 전환시킬 수 있다. Z-기를 수소 환원으로 탈보호화시켜 디아민을 수득할 수 있다. 디아민을 반응식 12의 방법에 따라 단일-보호하여 화합물 (W)을 수득할 수 있다. 화학식 (X)의 화합물로 반응식 3의 방법에 따라 전환시킬 수 있다.
달리, 화학식 (W)의 화합물을 반응식 14에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 9에 기재한 카르복실산 (R)을 벤질 카르바메이트로 쿠르티우스 재배열에 의해 전환시킨다. Z-기를 수소 환원으로 탈보호화시켜 화학식 (W)의 화합물을 수득한다.
시판 입수가능한 4-아미노메틸-벤질아민을 출발 물질로서 사용하여 화학식 (Y)의 화합물을 반응식 12에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다 (반응식 15).
화학식 (A')의 화합물을 반응식 16에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. (Boc)20의 등분자량을 사용하여 시판 입수가능한 4-아미노메틸-페닐아민을 단일보호하여 모노-tert-부틸 카르바메이트 (Z)를 수득한다. 아민을 화학식 (A')의 화합물로 반응식 3의 방법에 따라 유도할 수 있다.
화학식 (B')의 화합물을 반응식 16에 기재한 화학식 (Z)의 화합물로부터 반응식 17에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 (Z)의 화합물을 화학식 (B')의 화합물로 반응식 5의 방법에 따라 유도할 수 있다.
시판 입수가능한 (4-아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 화학식 (C')의 화합물을 반응식 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다 (반응식 18).
화학식 (E')의 화합물을 반응식 19에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 시판 입수가능한 4-(아미노메틸)피페리딘의 1급 아민의 존재하에 2급 아민을 문헌(Synthetic communications, 22, 2357-2360 (1992))에 기재된 방법으로 선택 보호하여 아민 (D')을 수득한다. 아민을 화학식 (E')의 화합물로 반응식 3의 방법에 따라 전환시킨다.
화학식 (F')의 화합물을 반응식 19에 기재한 화학식 (D')의 화합물로부터 반응식 20에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 (D')의 화합물을 화학식 (F')의 화합물로 반응식 5의 방법에 따라 유도할 수 있다.
시판 입수가능한 1-벤질-피페리딘-4-일아민을 출발 물질로서 사용하여 화학식 (G')의 화합물을 반응식 5에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다 (반응식 21).
화학식 (H')의 화합물을 반응식 22에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 시판 입수가능한 1-벤질-피페리딘-4-일아민의 아민을 tert-부틸 카르바메이트로서 보호한다. 벤질 기를 수소 환원으로 탈보호화시켜 아민을 수득한다. 아민을 화학식 (H')의 화합물로 반응식 3의 방법에 따라 유도할 수 있다.
시판 입수가능한 피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 화학식 (I')의 화합물을 반응식 3에 기재한 방법으로 제조할 수 있다 (반응식 23).
달리, 본 발명의 신규 술폰아미드 (F), 신규 아미드 (G), 및 신규 아민 (H)을 반응식 1에서 합성한 퀴나졸린 코어 (C)로부터 반응식 24에 나타낸 바와 같이 직접 합성한다. 이 커플링을 염기와 함께 또는 없이 불활성 용매 중에서 수행한다. 염기에는 알칼리 금속 탄산염 (바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 수산화물 (바람직하게는 수산화나트륨 등), 또는 3급 아민 (바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 또는 N-메틸모르폴린 등)이 포함된다. 불활성 용매에는 저급 알킬 알콜 용매 (바람직하게는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 또는 부탄올 등) 또는 아미드 용매 (바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-피롤리딘-2-온 등)가 포함된다. 반응 온도의 범위는 약 50 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃ 내지 180 ℃이다. 또한, 이 반응을 마이크로파 조건 하에 수행할 수 있다.
화학식 (K')의 화합물을 반응식 25에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 시판 입수가능한 트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산을 술포닐 클로라이드 (R1S02Cl)와 반응시켜 술폰아미드를 수득할 수 있다. 카르복실산을 혼합된 산 무수물을 통해 아미드로 전환시킨다. 아미드를 아민 (J')으로 보란 환원에 의해 환원시킨다. 아민을 반응식 1에서 합성한 퀴나졸린 코어 (C)와 커플링시켜 본 발명의 신규 술폰아미드 (K')를 수득한다.
화학식 (L')의 화합물을 반응식 12에 기재한 화학식 (U)의 화합물로부터 반응식 26에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 아민 (U)을 술포닐 클로라이드 (R1SO2Cl)와 반응시켜 술폰아미드를 수득한다. Boc-기를 산으로 탈보호화시켜 아민을 수득한다. 아민을 반응식 1과 같이 합성한 퀴나졸린 코어 (C)와 커플링시켜 본 발명의 신규 술폰아미드 (L')를 수득한다.
반응식 19에 기재한 화학식 (D')의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 화학식 (M')의 화합물을 반응식 26에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다 (반응식 27).
시판 입수가능한 피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 화학식 (N')의 화합물을 반응식 26에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다 (반응식 28).
화학식 (O)의 화합물을 반응식 16에 기재한 화학식 (Z)의 화합물로부터 반응식 29에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 아닐린 (Z)을 카르복실산 (R1CO2H)과 반응시켜 아미드를 수득한다. Boc-기를 산으로 탈보호화시켜 아민을 수득한다. 아민을 반응식 1과 같이 합성한 퀴나졸린 코어 (C)와 커플링시켜 본 발명의 신규 술폰아미드 (O')를 수득한다.
화학식 (P')의 화합물을 반응식 30에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 13에서 합성한 아민 (W)을 알데히드 (R1CHO)로 환원성 아미노화시킨다. Boc-기를 산으로 탈보호화시켜 아민을 수득한다. 아민을 반응식 1과 같이 합성한 퀴나졸린 코어 (C)와 커플링시켜 본 발명의 신규 아민 (P')을 수득한다.
반응식 31은 화학식 I의 Q가 화학식 III을 가지는 본 발명의 화합물 (Q')의 제조를 나타낸다. 반응식 25에서 제조한 화합물 (J')을 (1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-트리플루오로메탄술포닐이미노-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 반응시킨다. Boc-기를 산으로 탈보호화시켜 본 발명의 신규 구아니딘 (Q')을 수득한다.
본 발명의 화합물 및 그의 합성을 하기 실시예로 추가로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 이들 실시예의 사항으로 제한함이 없이 본 발명을 추가로 정의하기 위해 제공된다. 하기 실시예에 칭해지는 "주위 온도"는 0 ℃ 내지 40 ℃ 사이에 속하는 온도를 지칭한다.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에 사용되는 약어는 하기와 같다:
1H NMR: 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼
AcOH: 아세트산
APCI: 대기압 화학 이온화
(Boc)2O: 디-3급-부틸 디카르보네이트
BuLi: 부틸 리튬
BuOH: 부탄올
CaCl2: 염화칼슘
CDCl3: 중수소화된 클로로포름
CF3CO2H: 트리플루오로아세트산
CH2Cl2: 디클로로메탄
CHCl3: 클로로포름
CI: 화학 이온화
CuCl: 염화구리 (I)
D2O: 산화중수소
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
ESI: 전자분무 이온화
Et2O: 디에틸 에테르
EtOAc: 아세트산 에틸 에스테르
EtOH: 에탄올
FAB: 고속 원자 충격
H2SO4: 황산
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
HCHO: 포름알데히드
HCl: 염화수소
HOAt: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC: 고 성능 액체 크로마토그래피
K2CO3: 탄산칼륨
KHS04: 중황산칼륨
Me2NH: 디메틸아민
MeNH2: 메틸아민
MeOH: 메탄올
MgSO4: 황산마그네슘
Na2CO3: 탄산나트륨
Na2SO4·10H2O: 소듐 술페이트 데카히드레이트
NaBH(OAc)3: 소듐 트리아세톡시보로히드라이드
NaBH3CN: 소듐 시아노보로히드라이드
NaBH4: 소듐 보로히드라이드
NaHC03: 탄산수소나트륨
NaN3: 소듐 아지드
NaNO2: 질산나트륨
Pd(OH)2: 수산화팔라듐
Pd/C: 팔라듐 탄소
POCl3: 포스포릴 클로라이드
PVP: 폴리(4-비닐피리딘)
PyBroP: 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로 포스페이트
SOCl2: 티오닐 클로라이드
t-BuOH: 3급 부탄올
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
WSC: 수용성 카르보디이미드
ZC1: 벤질옥시카르보닐 클로라이드
s: 일중항
d: 이중항
t: 삼중항
q: 사중항
dd: 이중항 이중항
dt: 이중항 삼중항
ddd: 이중항 이중항 이중항
brs: 넓은 일중항
m: 다중항
J: 커플링 상수
Hz: 헤르츠
고 성능 액체 크로마토그래피의 분석 조건은 하기와 같았다:
용매 A: 물 중의 0.050% TFA
용매 B: 아세토니트릴 중의 0.035% TFA
5 분에 걸쳐 5 내지 100% B, 유속 3.5 ml/분
실시예 1
트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: 2,4-디클로로-퀴나졸린의 합성.
POCl3(549 mL, 5.89 mol) 중의 1H-퀴나졸린-2,4-디온 (150 g, 925 mmol)의 현탁액에 디메틸-페닐-아민 (123 mL, 962 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서7 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 용액을 빙수 내에 붓고, 수층을 CHCl3로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 50% CHCl3에서 CHCl3중의 10% EtOAc로)로 정제하여 2,4-디클로로-퀴나졸린 (159 g, 86%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민의 합성.
THF (1.2 L) 중의 2,4-디클로로-퀴나졸린 (102 g, 530 mmol)의 용액을 4 ℃로 냉각시키고, 50% 수성 Me2NH (139 mL, 1.33 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 80 분 동안 교반하였다. 용액을 수성 포화 NaHC03(pH = 9)로 알칼리화시키고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 헥산 (250 mL) 중의 50% Et2O 중에 현탁하고, 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 고상물을 여과 수집하고, 헥산 중의 50% Et2O로 세척하고, 80 ℃에서 건조시켜 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (104 g, 94%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
단계 C: 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)시클로헥산카르복실산의 합성.
1.32 M 수성 수산화나트륨 (750 mL) 중의 트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 (150 g, 954 mmol)의 용액에 t-BuOH (1680 mL) 및 (Boc)2O (215 g, 985 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O (2.8 L)를 첨가하고, 5 ℃에서 냉각시켰다. 수층을 수성 포화 KHSO4(pH = 3)로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 수성 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 감압하에 건조시켜 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산카르복실산 (165 g, 67%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 D: 트랜스-(4-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
CH2Cl2(1.35 L)중의 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산-카르복실산 (155 g, 603 mmol)의 현탁액을 -65 ℃에서 냉각시키고, 트리에틸아민 (126 mL, 904 mmol) 및 CH2Cl2(200 mL) 중의 에틸 클로로포르메이트 (58 mL, 751 mmol)의 용액을 -60 ℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 50 분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 KHSO4(pH = 3)로 산성화시키고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 수성 포화 Na2CO3및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 무색 오일을 수득하였다. THF (1.5 L) 중의 상기 오일의 용액을 -65 ℃에서 냉각시키고, NaBH4(26.6 g, 703 mmol) 및 MeOH (45 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -40 ℃에서 25 분 동안 교반하고, 4 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 KHSO4(pH = 3)로 산성화시키고, 수층을 EtOAc로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 수성 포화 Na2CO3및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3중의 17% MeOH)로 정제하여 트랜스-(4-히드록시메틸-시클로헥실메틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (123 g, 84%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 E: 트랜스-(4-아지도메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
피리딘 (1 L) 중의 트랜스-(4-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (123 g, 505 mmol)의 용액을 4 ℃에서 냉각시키고, 피리딘 (200 mL) 중의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (125 g, 657 mmol)의 용액을 10 ℃ 미만에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하고, 농축하였다. EtOAc 및 H2O로 용해시킨 후에, 유기층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 (3 회), 합쳐진 유기층을 H2O로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. DMF (1.6 L) 중의 상기 오일의 용액에 NaN3(98.8 g, 1.52 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 14 시간 동안 교반하고, 농축하였다. CHCl3및 수성 포화 NaHCO3으로 용해시킨 후에, 유기층을 분리하였다. 수층을 CHCl3으로 추출하고 (3 회), 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 17% EtOAc)로 정제하여 트랜스-(4-아지도메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (124 g, 91%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 F: 트랜스-(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
THF (225 mL) 중의 리튬 알루미늄 히드라이드 (2.76 g, 72.6 mmol)의 현탁액을 0 ℃에서 냉각시키고, THF (75 mL) 중의 트랜스-(4-아지도메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (15.0 g, 55.9 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2SO4·10H2O로 급랭시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3중의 50% MeOH)로 정제하여 트랜스-(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12.3 g, 91%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 G: 트랜스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
2-프로판올 (80 mL) 중의 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (15.2 g, 73.3 mmol) 및 트랜스-(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (14.8 g, 61.0 mmol)의 혼합물을 환류에서 4 일 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3내에 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔,헥산 중의 33% EtOAc)로 정제하여 트랜스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20.4 g, 81%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
단계 H: 트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드의 합성.
EtOAc (50 mL) 중의 트랜스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)메틸]시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.84 g, 9.28 mmol)의 현탁액에 EtOAc (38 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 40 분 동안 교반하고, 농축하여 백색 고상물을 수득하였다. CH2Cl2(50 mL)중의 고상물의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (6.46 mL, 37.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 ℃에서 냉각시키고, CH2Cl2(10 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (3.31 g, 9.75 mmol)의 용액을 5 ℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여 트랜스-4-브로모-N-{4-[(4디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (3.45 g, 60%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
실시예 2
트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
단계 A: 트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드의 합성.
트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (실시예 1 의 단계 H에서 수득함) (3.45 g, 5.61 mmol)의 용액을 빙조 상에서 냉각시키고, EtOAc (1.66 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하여백색 고상물을 수득하였다. 고상물을 Et2O 중의 16% EtOH로부터 재결정화시키고, 감압하에 건조시켜 트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (2.76g, 75%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 3
트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: 트랜스-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
CHCl3(150 mL) 중의 트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 (15.0 g, 95.4 mmol)의 현탁액에 1 M 수성 수산화나트륨 (150 mL) 및 (Boc)2O (21.9 g, 100 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하고, CHCl3과 물 사이에서 분배시켰다. 수층을 수성 포화 KHSO4(pH = 3)로 산성화시키고, CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 고상물을 수득하였다. 벤젠 (75 mL) 중의 상기 고상물의 현탁액에 포스포르아지드산 디페닐 에스테르 (16.2 g, 58.9 mmol) 및 트리에틸아민 (5.94 g, 58.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 교반하였다 (주의! 격렬한 발열 반응). 벤질 알콜 (6.65 g, 61.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 24 시간 동안 교반하였다, 농축하였다. EtOAc 및 H20로 용해시킨 후에, 유기층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 (2 회), 합쳐진 유기층을 1 M 수성 KHSO4, 수성 포화 NaHC03및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 33% EtOAc)로 정제하고 백색 고상물을 수득하였다. Et2O 중의 상기 고상물의 현탁액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 Et2O로 세척하고, 감압하에 건조시켜 트랜스-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르 (17.4 g, 50%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: 트랜스-(4-아미노메틸-시클로헥실)-카르밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드의 합성.
EtOAc (40 mL) 중의 트랜스-[4-(tet-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르 (4.00 g, 11.0 mmol)의 현탁액에 EtOAc (10 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물에 CHCl3(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc (20 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하고, 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압하에 건조시켜 트랜스-(4-아미노메틸-시클로헥실)-카르밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (2.96 g, 90%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 C: 트랜스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실}-카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
2-프로판올 (15 mL) 중의 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (1.50 g, 7.22 mmol) 및 트랜스-(4-아미노메틸-시클로헥실)-카르밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (2.59 g, 8.67 mmol)의 혼합물을 환류에서 8 일 동안 교반하고, CHCl3및 MeOH 중에 용해시켰다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3내에 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 33% EtOAc)로 정제하여 트랜스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실}-카르밤산 벤질 에스테르 (1.20 g, 38%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
단계 D: 트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
MeOH (5 mL) 중의 트랜스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실}-카르밤산 벤질 에스테르 (500 mg, 1.15 mmol)의 현탁액에 5% Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 수소 대기하에 2 시간 동안, 50 ℃에서 8 시간 동안, 주위 온도에서 10.5 시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하여 무색 오일을 수득하였다. CH2Cl2(5 mL) 중의 상기 오일의 용액을 디이소프로필에틸아민 (420 ㎕, 2.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 ℃로 냉각시키고, CH2Cl2(2 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (431 mg, 1.27 mmol)의 용액을 5 ℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 33% 내지 50% EtOAc)로 정제하여트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (560 mg, 81%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
실시예 4
N2-[1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민
단계 A: N2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
실시예 1의 단계 G에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: N2-[1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)피페리딘-4-일]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
MeOH (5 mL) 중의 N2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (500 mg, 1.38 mmol)의 용액에 20% Pd(OH)2(100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 수소 대기하에 1.5 시간 동안, 50 ℃에서 8 시간 동안, 주위 온도에서 16.5 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. CH2Cl2(5 mL) 중의 잔사의 용액에 디이소프로필에틸아민 (510 ㎕, 2.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 ℃로 냉각시키고, CH2Cl2(2 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (493 mg, 1.45 mmol)의 용액을 5 ℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 33% EtOAc)로 정제하여 N2-[1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (339 mg, 43%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
실시예 5
트랜스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: 트랜스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
1,4-디옥산 (85 mL) 중의 트랜스-시클로헥산-1,4-디아민 (15.0 g, 131 mmol)의 용액에 (Boc)2O (3.61 g, 16.5 mmol)을 4 시간 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 19 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사에 H2O를 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여액을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 트랜스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.15 g, 디아민을 기준으로 하여 11%, (Boc)20를 기준으로 하여 89%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: 트랜스-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
실시예 1의 단계 G에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 트랜스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
EtOAc (5 mL) 중의 트랜스-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.30 mmol)의 용액에 EtOAc (5 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하여 백색 고상물을 수득하였다. CH2Cl2(7 mL) 중의 상기 고상물의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (905 ㎕, 5.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 ℃로 냉각시키고, CH2Cl2(2 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (462 mg, 1.36 mmol)의 용액을 5 ℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 CH2Cl2(0.5 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (88 mg, 0.26 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 4 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (230 ㎕, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다.반응물을 수성 포화 NaHC03으로 급랭시켰다. 수층을 CHOCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 트랜스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드 (339 mg, 44%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 6
트랜스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: 트랜스-(4-아미노-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
MeOH (40 mL) 중의 트랜스-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르 (4.00 g, 11.0 mmol)의 현탁액에 5% Pd/C (400 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 수소 대기하에 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여 백색 고상물을 수득하였다. 헥산 (15 mL) 중의 상기 고상물의 현탁액에 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 고상물을 여과 수집하고, 헥산으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 트랜스-(4-아미노-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.52 g, 100%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: 트랜스-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
실시예 1의 단계 G에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 트랜스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
EtOAc (5 mL) 중의 트랜스-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.25 mmol)의 현탁액에 EtOAc (5 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하여 백색 고상물을 수득하였다. CH2Cl2(7 mL) 중의 상기 고상물의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (905 ㎕, 5.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 ℃로 냉각시키고, CH2Cl2(2 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (446 mg, 1.31 mmol)의 용액을 5 ℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 CH2Cl2(0.5 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (85mg, 0.25 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 4 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (220 ㎕, 1.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 트랜스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (624 mg, 83%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
실시예 7
N2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일메틸]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민
단계 A: 4-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
톨루엔 (165 mL) 중의 C-피페리딘-4-일-메틸아민 (15.0 g, 131 mmol)의 용액에 벤즈알데히드 (13.9 g, 131 mmol)를 첨가하고, 환류에서 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap)을 사용하며 N2대기하에 3 시간 동안 혼합물을 교반하고, 빙조 상에서 냉각시켰다. 반응 혼합물에 (Boc)2O (31.5 g, 144 mmol)를 15 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2.5 일 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사에 1 M 수성 KHS04를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 7 시간 동안 교반하고, 수층을 Et2O로 세척하고 (2 회), 수산화나트륨으로 알칼리화시키고, CHCl3으로 추출하였다 (5 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 침전물을 헥산 (10 mL) 중에 현탁하고, 현탁액을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 고상물을 여과 수집하고, 감압하에 건조시켜 4-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 에스테르 (25.8 g, 92%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: 4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
실시예 1의 단계 G에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: N2-[1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)피페리딘-4-일메틸]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
EtOAc (5 mL) 중의 4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.30 mmol)의 현탁액에 EtOAc (5 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하여 백색 고상물을 수득하였다. CH2Cl2(5 mL) 중의 상기 고상물의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (480 ㎕, 2.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 ℃로 냉각시키고, CH2Cl2(2 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (462 mg, 1.36 mmol)의 용액을 5 ℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 14% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 N2-[1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일메틸]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (420 mg, 55%)을 황색 고상물로서 수득하였다.
실시예 8
4-브로모-N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-일메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: 4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
CHCl3(70 mL) 중의 4-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.00 g, 32.7 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.64 g, 36.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 4 ℃로 냉각시키고, ZCl (6.13 g, 35.9 mmol)을 8 ℃ 미만에서 첨가하였다. 15 분에 걸쳐 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3내로 부었다. 수층을 CHCl3으로 추출하고 (3 회), MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 33% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.7 g, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 피페리딘-4-일메틸-카르밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드의 합성.
EtOAc (100 mL) 중의 4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.2 g, 29.3 mmol)의 용액을 빙조 상에서 냉각시키고, EtOAc (100 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 헥산 (30 mL) 중에 현탁하고, 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 고상물을 여과 수집하고, 헥산으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 피페리딘-4-일메틸-카르밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드(7.24 g, 87%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 C: [1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-일메틸]카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
실시예 3의 단계 C에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 4-브로모-N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-일메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
실시예 3의 단계 D에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9
시스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: 시스-(4-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥실)-카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
벤젠 (125 mL) 중의 시스-시클로헥산-1,4-디카르복실산 (25.0 g, 145 mmol)의 현탁액에 포스포르아지드산 디페닐 에스테르 (81.9 g, 298 mmol) 및 트리에틸아민 (30.1 g, 297 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 2.5 시간 동안 교반하였다 (주의! 격렬한 발열 반응). 벤질 알콜 (32.2 g, 298 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc 및 H2O 중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다 (2 회). 합쳐진 유기층을 1 M 수성 KHSO4, 수성 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 33% EtOAc)로 정제하여 시스-(4-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥실)-카르밤산 벤질 에스테르 (52.0 g, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 시스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
MeOH (460 mL) 중의 시스-(4-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥실)-카르밤산 벤질 에스테르 (91.7 g, 240 mmol)의 용액에 5% Pd/C (9.17 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 수소 대기하에 2.5 일 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여 디아민을 무색 오일로서 수득하였다. MeOH (550 mL) 중의 디아민의 용액에 MeOH (80 mL) 중의 (Boc)2O (6.59 g, 30.2 mmol)의 용액을 4 시간 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5 일 동안 교반하고, 농축하였다. H2O로 용해시킨 후에, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 시스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.78 g, 15%, 조질)을 무색 오일로서 수득하였다. 수층을 농축하고, 잔사를 MeOH 중에 용해시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 회수한 디아민 (32.9 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MeOH (660 mL) 중의 회수한 디아민 (32.9 g, 288 mmol)의 용액에 MeOH (80 mL) 중의 (Boc)2O (6.29 g, 28.8 mmol)의 용액을 5 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10 시간 동안 교반하고, 농축하였다. H2O로 용해시킨 후에, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 시스-(4-아미노시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8.16 g, 16%, 조질)을 무색 오일로서 수득하였다. 수층을 농축하고, 잔사를 MeOH 중에 용해시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 회수한 디아민 (23.1 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MeOH (462 mL) 중의 회수한 디아민 (23.1 g, 202 mmol)의 용액에 MeOH (56 mL) 중의 (Boc)2O (4.42 g, 20.3 mmol)의 용액을 4 시간 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.5 일 동안 교반하고, 농축하였다. H2O로 용해시킨 후에, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 시스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.01 g, 출발 물질을 기준으로 하여 10%)를 무색 오일로서 수득하였다. 수층을 농축하고, 잔사를 MeOH 중에 용해시키고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 회수한 디아민 (16.0 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MeOH (320 mL) 중의 회수한 디아민 (16.0 g, 140 mmol)의 용액에 MeOH (40 mL) 중의 (Boc)2O (3.06 g, 14.0 mmol)의 용액을 4 시간 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 13 시간 동안 교반하고, 농축하였다. H2O로 용해시킨 후에, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 시스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.53 g, 출발 물질을 기준으로 하여 7%)를 무색 오일로서 수득하였다. 수층을 농축하고, 잔사를 MeOH 중에 용해시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 회수한 디아민 (11.1g)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
2-프로판올 (10 mL) 중의 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (실시예 1의 단계 B에서 수득함) (3.00 g, 14.4 mmol) 및 시스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.72 g, 17.4 mmol)의 혼합물을 환류에서 5.5 일 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3내에 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카, 헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여 용매를 포함하는 시스-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.44 g)를 무색 오일로서 수득하였다. EtOAc (10 mL) 중의 상기 물질 (5.44 g)의 용액에 EtOAc (50 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 수성 포화 NaHCO3으로 알칼리화시키고, 침전물을 여과 수집하여 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (2.26 g, 55%)를 백색 고상물로서 수득하였다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (687 mg, 17%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 D: 시스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
CH2Cl2(7 mL) 중의 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (680 mg, 2.38 mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (620 ㎕, 3.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조 상에서 냉각시키고, CH2Cl2(3 mL) 중의 4-브로모-2트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (849 mg, 2.50 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 빙조 상에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 33% EtOAc)로 정제하여 시스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (782 mg, 56%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
실시예 10
트랜스-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}메탄술폰아미드
단계 A: 트랜스-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-메탄 술폰아미드의 합성.
실시예 1의 단계 H에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
트랜스-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드
단계 A: 트랜스-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드의 합성.
EtOAc (10 mL) 중의 트랜스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1의 단계 G에서 수득함) (800 mg, 1.93 mmol)의 현탁액에 EtOAc (10 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 60 분 동안 교반하고, 농축하여 백색 고상물을 수득하였다. CH2Cl2(10 mL) 중의 고상물의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (706 ㎕, 4.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 ℃에서 냉각시키고, CH2Cl2(4 mL) 중의 2-(트리플루오로메톡시) 벤조일 클로라이드 (455 mg, 2.03 mmol)의 용액을 5 ℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 90 분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 33% EtOAc)로 정제하여 트랜스-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 (772 mg,80%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
실시예 12
트랜스-부탄-1-술폰산 {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-아미드
단계 A: 트랜스-부탄-1-술폰산 {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-아미드의 합성.
실시예 1의 단계 H에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13
트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드
단계 A: 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드의 합성.
THF (15 mL) 중의 4-브로모-1-요오도-2-트리플루오로메톡시-벤젠 (1.00 g, 2.72 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 헥산 중의 2.66 M BuLi (2.05 mL, 5.44 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, N-포르밀모르폴린 (0.57 mL, 5.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안, 주위 온도에서 80 분 동안 교반하였다. 반응물을 0.25 M 수성 시트르산 (10 mL)으로 급랭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 2% 내지 5% EtOAc)로 정제하여 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 (560 mg, 77%)를 담갈색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤조산의 합성.
1,4-디옥산 (27 mL) 및 H20 (9 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 (550 mg, 2.04 mmol)의 용액을 4 ℃에서 냉각시켰다. 용액에 아미도황산 (296 mg, 3.05 mmol) 및 인산이수소나트륨 디히드레이트 (1.4 g, 8.98 mmol)를첨가하였다. 혼합물을 4 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H20 (1.5 mL) 중의 아염소산나트륨 (238 mg, 2.63 mmol)의 용액을 첨가하고, 4 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Na2CO3(304 mg, 2.41 mmol)을 첨가하고, 4 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진한-HCl (pH = 1)로 산성화시키고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3중의 1% MeOH)로 정제하여 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤조산 (471 mg, 81%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 C: 트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드의 합성.
CH2Cl2(6 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤조산 (454 mg, 1.59 mmol)의 용액에 DMF (1.5 ㎕, 0.02 mmol) 및 SOCl2(158 ㎕, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하여 산 염화물을 담황색 오일로서 수득하였다. EtOAc (10 mL) 중의 트랜스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1의 단계 G에서 수득함) (624 mg, 1.51 mmol)의 현탁액에 EtOAc (8 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 40 분 동안 교반하고, 농축하여 백색 고상물을 수득하였다. CH2Cl2(6 mL) 중의 고상물의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (552 ㎕, 3.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 ℃에서 냉각시키고, CH2Cl2(6 mL) 중의 산 염화물의 용액을 5 ℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 33% EtOAc)로 정제하여 트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 (309 mg, 35%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
실시예 14
트랜스-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드.
단계 A: 트랜스-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
EtOAc (8 mL) 중의 트랜스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1의 단계 G에서 수득함) (500 mg, 1.21 mmol)의 현탁액에 EtOAc (7 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 40 분 동안 교반하고, 농축하여 백색 고상물을 수득하였다. CH2Cl2(7 mL) 중의 고상물의 현탁액에 피리딘 (215 ㎕, 2.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 ℃에서 냉각시키고, CH2Cl2(2 mL) 중의 2-트리플루오로메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (331 mg, 1.27 mmol)의 용액을 5 ℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 수층을 CHOCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여 트랜스-N-{4-[(4디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드 (231 mg, 36%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
실시예 15
트랜스-N2-{4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민
단계 A: 트랜스-N2-(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
EtOAc (200 mL) 중의 트랜스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20.1 g, 48.6 mmol)의 현탁액에 EtOAc (200 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 90 분 동안 교반하고, 농축하여 고상물을 수득하였다. 고상물을 수성 포화 NaHC03(pH = 9)로 알칼리화시키고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, CHCl3중의 33% MeOH)로 정제하여 트랜스-N2-(4-아미노메틸시클로헥실메틸)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (14.7 g, 97%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: 트랜스-N2-4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
CH2Cl2(5 mL) 중의 트랜스-N2-(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 (500 mg, 1.59 mmol)의 용액에 4-브로모-2트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 (실시예 13의 단계 A에서 수득함) (428 mg, 1.59 mmol), 아세트산 (95 mg, 1.59 mmol), 및 NaBH(OAc)3(505 mg, 2.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHC03으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 트랜스-N2-{4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 (783 mg, 89%)을 담황색 고상물로서 수득하였다.
실시예 16
트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]시클로헥실메틸}-N-메틸-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: 트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-시클로헥실메틸}-N-메틸-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
DMF (2 mL) 중의 트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (실시예 1의 단계 H에서 수득함) (380 mg, 0.61 mmol)의 용액에 오일 중의 60% 수소화나트륨 (24.6 mg, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 80 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고, 요오도메탄 (38.3 L, 0.61 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHC03으로 급랭시켰다. 수층을 EtOAc로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 25% EtOAc, 및 실리카 겔, CHCl3중의 5% MeOH)로 정제하여 트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-N-메틸-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (268 mg, 69%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
실시예 17
트랜스-N2-(4-{[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질)-메틸-아미노]-메틸}-시클로헥실메틸)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민
단계: 트랜스-N2-(4-{[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질)-메틸-아미노]-메틸}-시클로헥실메틸)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
CH2Cl2(3 mL) 중의 트랜스-N2-{4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (실시예 15의 단계 B에서 수득함) (290 mg, 0.52 mmol)의 용액에 37% 수성 포름알데히드 (42 mg, 0.52 mmol), 아세트산 (31 mg, 0.52 mmol), 및 NaBH(OAc)3(165 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 25% EtOAc)로 정제하여 트랜스-N2-(4-{[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질)-메틸-아미노]-메틸}-시클로헥실메틸)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (153 mg, 51%)을 담황색 고상물로서 수득하였다.
실시예 18
트랜스-3-트리플루오로메톡시-비페닐-4-술폰산 {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-아미드
단계 A: 트랜스-3-트리플루오로메톡시-비페닐-4-술폰산 {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸)-시클로헥실메틸}-아미드의 합성.
톨루엔 (2.7 mL) 중의 트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (실시예 1의 단계 H에서 수득함) (122 mg, 0.198 mmol)의 용액에 MeOH (0.9 mL), 2 M 수성 K2CO3(0.9 mL), 페닐보론산 (29.0 mg, 0.237 mmol), 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (23.0 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔,헥산 중의 25% EtOAc 및 실리카 겔, CHCl3중의 9% MeOH)로 정제하여 트랜스-3-트리플루오로메톡시-비페닐-4-술폰산 {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-아미드 (77 mg, 0.125 mmol)을 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 19
트랜스-옥탄-1-술폰산 {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]시클로헥실메틸}-아미드
단계 A: 트랜스-옥탄-1-술폰산 {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-아미드의 합성.
실시예 1의 단계 H에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 20
트랜스-프로판-2-술폰산 {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-아미드
단계 A: 트랜스-프로판-2-술폰산 {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-아미드의 합성.
CH2Cl2(4 mL) 중의 트랜스-N2-(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 (실시예 15의 단계 A에서 수득함) (227 mg, 0.72 mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (263 ㎕, 1.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 ℃에서 냉각시키고, CH2Cl2(1 mL) 중의 2-프로판술포닐 클로라이드 (108 mg, 0.76 mmol)의 용액을 5 ℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 66% EtOAc)로 정제하여 트랜스-프로판-2-술폰산 {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-아미드 (135 mg, 45%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
실시예 21
N2-[1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-피롤리딘-3-일]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민
단계 A: 1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-피롤리딘-3-일아민 히드로클로라이드의 합성.
CH2Cl2(10 mL) 중의 피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.00 g, 5.37 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.96 mL, 5.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고, CH2Cl2(10 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (2.01 g, 5.92 mmol)의 용액을 10 ℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 15 분 동안 교반하고, CHCl3및 수성 포화 NaHCO3중에 용해시켰다. 2 상을 분리하고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (2 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 감압하에 건조시켜 담갈색 고상물을 수득하였다. CHCl3(50 mL) 중의 상기 고상물의 용액에 EtOAc (50 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압하에 건조시켜 1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-피롤리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (1.83 g, 80%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: N2-[1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-피롤리딘-3-일]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성
실시예 3의 단계 C에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22
시스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: 시스-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
0 ℃로 냉각시킨 MeOH (220 mL)에 티오닐 클로라이드 (52 mL)를 10 ℃ 미만으로 2.5 시간에 걸쳐 첨가하고, 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 시스-시클로헥산-1,4-디카르복실산 (30.0 g, 174 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 14 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 CHCl3중에서 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3내에 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. THF (400 mL) 중의 리튬 알루미늄 히드라이드 (13.2 g, 348 mmol)의 현탁액을 -20 ℃에서 냉각시켰다. THF (200 mL) 중의 상기 잔사의 용액을 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2S04·1OH20로 급랭시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 톨루엔 (500 mL) 중의 상기 잔사의 용액에 트리페닐포스핀 (37.2 g, 142 mmol)을 첨가하였다. 4 ℃로 냉각시킨 혼합물에 톨루엔 (61.7mL, 136 mmol) 중의 프탈이미드 (20.9 g, 142 mmol) 및 40% 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD)를 25 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하고, H2O 내로 부었다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 침전물을 Et2O 중에 현탁하고, 여과하고, MeOH 및 Et2O로 세척하고, 감압하에 건조시켜 백색 고상물 (16.5 g)을 수득하였다. EtOH (735 mL) 중의 상기 고상물 (16.5 g, 41.0 mmol)의 현탁액에 히드라진 히드레이트 (20.5 g, 410 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2.5 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축하였다. 침전물을 10% 수성 수산화나트륨 (120 mL) 및 1,4-디옥산 (160 mL) 중에서 용해시켰다. 빙조 상에서 냉각시킨 혼합물에 (Boc)2O (30.4 g, 139 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2.5 시간 동안 교반하고, H2O 내로 부었다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (10 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 침전물을 헥산 중에 현탁하고, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 시스-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.10 g, 9%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 C: 시스-(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
CH2Cl2(40 mL) 중의 시스-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.55 g, 7.45 mmol)의 용액에 EtOAc (4 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 1,4-디옥산 (20 mL) 및 10% 수성 수산화나트륨 (40 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 빙조 상에서 냉각시켰다. (Boc)2O (829 mg, 3.80 mmol)를 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3중의 9% MeOH)로 정제하여 시스-(4-아미노메틸 시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (255 mg, 14%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 D: 시스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
실시예 1의 단계 G에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E: 시스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
실시예 1의 단계 H에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 23
시스-4-브로모-N-4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: 시스-(4-히드록시메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
MeOH (2.45 L) 중의 시스-4-아미노-시클로헥산카르복실산 (244 g, 1.70 mol)의 현탁액을 -8 ℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (45.0 mL, 617 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 4.5 시간 동안 교반하고, 농축하여 백색 고상물을 수득하였다. CHCl3(3.00 L) 중의 상기 고상물의 현탁액에 트리에틸아민(261 mL, 1.87 mol) 및 (Boc)2O (409 g, 1.87 mol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하고, 물 내에 부었다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 단지 CHCl3에서 CHCl3중의 10% MeOH로)로 정제하여 무색 오일 (531 g)을 수득하였다. Et2O (7.9 L) 중의 리튬 알루미늄 히드라이드 (78.3 g, 2.06 mol)의 -4 ℃로 냉각시킨 현탁액에 EtO (5.3 L) 중의 상기 오일 (530.9 g)의 용액을 0 ℃ 미만으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조 상에서 냉각시키고, 냉수로 급랭시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고. 여액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 침전물을 헥산 (300 mL) 중에 현탁하고, 여과하고, 헥산으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 시스-(4-히드록시메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (301 g, 77%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: 시스-[4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
THF (245 mL) 중의 시스-(4-히드록시메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (17.7 g, 77.2 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (20.2 g, 77.0 mmol) 및프탈이미드 (11.4 g, 77.5 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 빙조 상에서 냉각시키고, 톨루엔 중의 40% 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD)를 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5 일 동안 교반하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 33% EtOAc)로 정제하여 백색 고상물을 수득하였다. EtOH (275 mL) 중의 상기 고상물 (27.5 g)의 현탁액에 히드라진 히드레이트 (5.76 g, 115 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2.25 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축하였다. 침전물을 10% 수성 수산화나트륨 (350 mL) 중에서 용해시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. CHCl3(275 mL) 중의 상기 잔사의 용액에 트리에틸아민 (8.54 g, 84.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시키고, ZCl (14.4 g, 84.4 mmol)을 5 ℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3중에 부었다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3중의 2% MeOH)로 정제하여 시스-[4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (25.3 g, 91%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 시스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
MeOH (40 mL) 중의 시스-[4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.00 g, 11.0 mmol) 및 5% Pd/C (400 mg)의 혼합물을 수소 대기하에 주위 온도에서 8.5 시간 동안 및 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 침전물을 헥산 중에 현탁하고, 현탁액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 고상물을 여과 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켰다 (3.03 g). 2-프로판올 (10 mL) 중의 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (실시예 1의 단계 B에서 수득함) (1.00 g, 4.82 mmol) 및 상기 고상물 (1.65 g, 7.23 mmol)의 혼합물을 환류에서 5 일 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3내에 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여 시스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (629 mg, 43%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
단계 D: 시스-4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-시클로헥실}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
실시예 1의 단계 H에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 24
시스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: 시스-(4-아미노-시클로헥실메틸)-카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
EtOAc (129 mL) 중의 시스-[4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 23의 단계 C에서 수득함) (12.9 g, 35.6 mmol)의 용액에 EtOAc (129 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 고상물을 수성 포화 NaHCO3중에서 용해시켰다. 수층을 CHOCl3으로 추출하고 (5 회), MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 감압하에 건조시켜 시스-(4-아미노-시클로헥실메틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (8.88 g, 95%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 시스-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
실시예 1의 단계 G에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 시스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
실시예 3의 단계 D에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 25
4-브로모-N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피롤리딘-3-일]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: [1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
실시예 1의 단계 G에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 4-브로모-N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피롤리딘-3-일]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
실시예 1의 단계 H에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26
4-브로모-N-(4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-벤질]-2-트리플루오로메톡시-벤젠 술폰아미드
단계 A: (4-아미노-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
CHOCl3(10 mL) 중의 4-아미노메틸-페닐아민 (1.00 g, 8.19 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (870 mg, 8.60 mmol)을 첨가하였다. 빙조 상에서 냉각시킨 후에, (Boc)2O (1.88 g, 8.61 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 55 분 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3중에 부었다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3중의 9% MeOH)로 정제하여 (4-아미노-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.79 g, 99%)를 황색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: 4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-벤질]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
2-프로판올 (10 mL) 중의 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (실시예 1의 단계 B에서 수득함) (1.00 g, 4.82 mmol) 및 (4-아미노-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.28 g, 5.76 mmol)의 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 수성 포화 NaHCO3내에 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여 담황색 고상물 (2.32 g)을 수득하였다. EtOAc (7 mL) 중의 상기 고상물의 용액에 (750 mg, 1.91 mmol) EtOAc (7 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하여 백색 고상물을 수득하였다. CH2Cl2(5 mL) 중의 상기 고상물의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (730 ㎕, 4.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조 상에서 냉각시키고, CH2Cl2(2 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (777 mg, 2.29 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 빙조 상에서 9 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NaHC03내에 부었다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여 4-브로모-N-[4-(4디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-벤질]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (519 mg, 56%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
실시예 27
4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-벤질}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: (4-아미노메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
CHCl3(85 mL) 중의 4-아미노메틸-벤질아민 (15.0 g, 110 mmol)의 용액에 CHCl3(45 mL) 중의 (Boc)2O (3.03 g, 13.9 mmol)의 용액을 3.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 13 시간 동안 교반하고, 농축하였다. H2O로 용해시킨 후에, 수층을 EtOAc로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 H20로 세척하고 (3 회), MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (4-아미노메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.20 g, 12%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-벤질}카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
실시예 1의 단계 G에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-벤질}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
실시예 1의 단계 H에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 28
시스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민
단계 A: 시스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
실시예 15의 단계 B에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 29
시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: 시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
실시예 20의 단계 A에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30
N2-[1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민
단계 A: N2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
실시예 1의 단계 G에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: N4,N4-디메틸-N2-피페리딘-4-일-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
MeOH (18 mL)중의 N2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (1.80 g, 4.98 mmol)의 용액에 20% Pd(OH)2(360 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 수소 대기하에 3 일 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여 N4,N4-디메틸-N2-피페리딘-4-일-퀴나졸린-2,4-디아민 (1.33 g, 99%)을 담황색 고상물로서 수득하였다.
단계 C: N2-[1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
실시예 15의 단계 B에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31
N4,N4-디메틸-N2-[1-(2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]퀴나졸린-2,4-디아민
단계 A: N4,N4-디메틸-N2-[1-(2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)피페리딘-4-일]-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
실시예 20의 단계 A에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 32
4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: [4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
실시예 1의 단계 G에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성
EtOAc (4 mL) 및 CH2Cl2(4 mL) 중의 [4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (380 mg, 1.00 mmol)의 현탁액에 EtOAc (4 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하고, 농축하여 백색 고상물을 수득하였다. 고상물을 수성 포화 NaHCO3으로 알칼리화시키고, 여과하고, H2O 및 헥산으로 세척하고, 50 ℃에서 감압하에 건조시켰다. CH2Cl2(30 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (680 mg, 2.00 mmol)의 용액에 PVP (8 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액에 CH2Cl2(5 mL) 중의 상기 고상물의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10.5 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 수성 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, EtOAc)로 정제하여 고상물을 수득하였다. 고상물을 Et2O로 세척하고, 50 ℃에서 감압하에 건조시켜 4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노퀴나졸린-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (202 mg, 35%)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
실시예 33
4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-페닐}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: [4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
CHCl3(30 mL) 중의 4-아미노메틸-페닐아민 (3.00 g, 24.6 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.61 g, 25.8 mmol)을 첨가하였다. 빙조 상에서 냉각시킨 후에, (Boc)2O (5.63 g, 25.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 55 분 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3중에 부었다. 수층을 CHOCl3으로 추출하고 (3 회), 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. CHCl3(30 mL) 중의 상기 오일의 용액에 디이소프로필에틸아민 (3.33 g, 25.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 4 ℃로 냉각시키고, ZCl (4.40 g, 25.8 mmol)을 10 ℃ 미만으로 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3중에 부었다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3중의 2% MeOH)로 정제하여 [4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르 (2.64 g, 30%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: (4-아미노메틸-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드의 합성.
EtOAc (20 mL) 중의 [4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르 (1.25 g, 3.51 mmol)의 용액을 빙조 상에서 냉각시키고, EtOAc (20 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고, EtOAc로 세척하고, 감압하에 건조시켜 (4-아미노메틸-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (957 mg, 93%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 C: {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-페닐}카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
실시예 3의 단계 C에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-페닐}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
MeOH (3 mL) 중의 {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-페닐}-카르밤산 벤질 에스테르 (318 mg, 0.744 mmol)의 용액에 5% Pd/C (30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 수소 대기하에 41.5 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. CH2Cl2(12 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (505 mg, 1.49 mmol)의 용액에 PVP (6 mL)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 CH2Cl2(10 mL) 중의 상기 잔사의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5 일 동안 교반하고, 여과하고, 수성 포화 NaHCO3중에 부었다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 33% EtOAc)로 정제하여 4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-페닐}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (330 mg, 74%)를 담갈색 고상물로서 수득하였다.
실시예 34
트랜스-N4,N4-디메틸-N2-{4-[(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]시클로헥실메틸}-퀴나졸린-2,4-디아민
단계 A: 트랜스-N4,N4-디메틸-N2-{4-[(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)메틸]-시클로헥실메틸}-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
실시예 15의 단계 B에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 35
N4,N4-디메틸-N2-[1-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴나졸린-2,4-디아민
단계 A: N4,N4-디메틸-N2-[1-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
실시예 15의 단계 B에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 36
트랜스-N4,N4-디메틸-N2-(4-{[(3-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메틸)-아미노]메틸}-시클로헥실메틸)-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 트랜스-N4,N4-디메틸-N2-(4-{[(3-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실메틸)-퀴나졸린-2,4-디아민-디히드로클로라이드의 합성.
톨루엔 (6.6 mL) 중의 트랜스-N2-{4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (실시예 15의 단계 B에서 수득함) (300 mg, 0.529 mol)의 용액에 MeOH (2.2 mL), 2 M 수성 K2CO3(2.2 mL), 페닐보론산 (77 mg, 0.635 mmol), 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (61 mg, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 33% CHCl3및 실리카 겔, CHCl3중의 9% MeOH)로 정제하여 담황색 오일을 수득하였다. EtOAc (2 mL) 중의 상기 오일의 용액에 EtOAc (0.1 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20 분 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (2 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압하에 건조시켜 트랜스-N4,N4-디메틸-N2-(4-{[(3-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메틸)-아미노]-메틸}-시클로헥실메틸)-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드 (70 mg, 21%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 37
시스-N2-[4-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-시클로헥실}-N4,N4, -디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: (4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트알데히드의 합성.
Et2O (50 mL) 중의 (메톡시메틸) 트리페닐포스포늄 클로라이드 (5.29 g, 14.9 mol)의 현탁액에 시클로헥산 중의 30% Et2O 중의 1.8 M 페닐 리튬 (8.58 mL, 15.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Et2O (18 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 (4 g, 14.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하였다. 상기 잔사에 AcOH (40 mL) 중의 10% H2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 90 분 동안 교반하고, 용액을 H2O 내로 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 수성 포화 NaHC03으로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 9% EtOAc)로 정제하고, (4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트알데히드 (1.25 g, 30 %)를 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 시스-N2-{4-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
CH2Cl2(3 mL) 중의 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (실시예 9의 단계 C에서 수득함) (300 mg, 1.05 mmol)의 현탁액에 (4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트알데히드 (357 mg, 1.26 mmol), AcOH (76 mg, 1.26 mmol), 및 NaBH(OAc)3(334 mg, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 담황색 고상물을 수득하였다. EtOAc (0.8 mL) 중의 상기 고상물의 용액에 EtOAc (0.25 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (2 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압하에 건조시켜 시스-N2-{4-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드 (161 mg,25%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 38
시스-N4,N4-디메틸-N2-[4-(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N4,N4-디메틸-N2-[4-(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)시클로헥실]-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 39
시스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 2의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 40
시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드의 합성.
MeOH (46 mL) 중의 시스-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)시클로헥실메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (실시예 24의 단계 B에서 수득함) (4.57 g, 10.5mmol)의 용액을 5% Pd/C (460 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 수소 대기하에 3 일 동안 교반하고, 여과하고, 농축하여 백색 고상물 (3.79 g)을 수득하였다. CH2Cl2 (5 mL) 중의 상기 고상물 (500 mg, 1.67 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (440 ㎕, 2.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조 상에서 냉각시키고, CH2Cl2(2 mL) 중의 2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (457 mg, 1.75 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 빙조 상에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 33% EtOAc)로 정제하고, 농축하였다. EtOAc (1 mL) 중의 잔사의 용액에 EtOAc (5 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (10 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하여 시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (262 mg, 34%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 41
시스-N2-{4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-{4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
MeOH (46 mL) 중의 시스-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (실시예 24의 단계 B에서 수득함) (4.57 g, 10.5 mmol)의 용액에 5% Pd/C (460 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 수소 대기하에 3 일 동안 교반하고, 여과하고, 농축하여 무색 고상물 (3.79 g)을 수득하였다. CH2Cl2(5 mL) 중의 상기 고상물 (500 mg, 1.67 mmol)의 용액에 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 (실시예 13의 단계 A에서 수득함) (449 mg, 1.67 mmol), AcOH (100 mg, 1.67 mmol), 및 NaBH(OAc)3(531 g, 2.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 CaCl2튜브와 함께 9 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3내에 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 25% EtOAc)로 정제하고, 농축하였다. EtOAc (1 mL) 중의 잔사의 용액에 EtOAc (5 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (10 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하여 시스-N2-{4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드 (147 mg, 34%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 42
시스-N4,N4-디메틸-N2-{4-[(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N4,N4-디메틸-N2-{4-[(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)메틸]-시클로헥실}-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 41의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 43
시스-3-트리플루오로메톡시-비페닐-4-술폰산 [4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-3-트리플루오로메톡시-비페닐-4-술폰산 [4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 36의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 44
시스-N2-{4-[비스-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질)-아미노]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-{4-[비스-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질)-아미노]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 45
시스-N4,N4-디메틸-N2-{4-[(3-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메틸)-아미노]시클로헥실}-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N4,N4-디메틸-N2-{4-[(3-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 43의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 46
트랜스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 트랜스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 47
1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-1-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논 히드로클로라이드
단계 A: (4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논 히드로클로라이드의 합성.
CH2Cl2(5 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤조산 (실시예 13의 단계 B에서 수득함) (440 mg, 1.47 mmol)의 용액에 DMF (1.1 ㎕, 15 μmol) 및 SOCl2(175 ㎕, 2.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 30 분 동안 교반하고, 농축하여 산 염화물을 담황색 오일로서 수득하였다. CH2Cl2(4 mL) 중의 N4,N4-디메틸-N2-피페리딘-4-일-퀴나졸린-2,4-디아민 (실시예 30의 단계 B에서 수득함) (400 mg, 1.47 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (538 L, 3.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 ℃에서 냉각시키고, CH2Cl2(3 mL) 중의 상기 산 염화물의 용액을 5 ℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시키고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 25% EtOAc)로 정제하여 담황색 오일을 수득하였다. EtOAc (1 mL) 중의 상기 오일의 용액에 EtOAc (0.26 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 50 분 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (5 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압하에 건조시켜 (4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논 히드로클로라이드 (126 mg, 16%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 48
시스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 디히드로클로라이드
단계 A: 4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 49
시스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 50
시스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-메틸-아민의 합성.
THF (1 L) 중의 2,4-디클로로-퀴나졸린 (실시예 1의 단계 A에서 수득함) (125 g, 628 mmol)의 용액을 4 ℃로 냉각시키고, 40% 수성 MeNH2(136 mL, 1.57 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 80 분 동안 교반하였다. 용액을 수성 포화 NaHC03(pH = 9)으로 알칼리화시키고, 농축하였다. 침전물을 여과 수집하고, H20 및 헥산로 세척하고, 80 ℃에서 건조시켜 (2-클로로퀴나졸린-4-일)-메틸-아민 (114 g, 94%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: 시스-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
실시예 1의 단계 G에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 시스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
EtOAc (5 mL) 및 CHCl3(10 mL) 중의 시스-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.75 g, 4.71 mmol)의 현탁액에 EtOAc (15 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 수성 포화 NaHC03으로 알칼리화시키고, 수층을 CHOCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다 (2.15 g). CH2Cl2(3 mL) 중의 상기 잔사 (300 mg, 1.11 mmol)의 현탁액에 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 (실시예 13의 단계 A에서 수득함) (297 mg, 1.10 mmol), AcOH (66 mg, 1.10 mmol), 및 NaBH(OAc)3(351 mg, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 CaCl2튜브와 함께 4 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3내에 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하고, 농축하여 담황색 오일 (91 mg)을 수득하였다. EtOAc (1 mL) 중의 잔사 (71 mg)의 용액에 EtOAc (5 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (10 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하여 시스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)시클로헥실]-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드 (62 mg, 20%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 51
시스-N2-{4-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-시클로헥실}-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-{4-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-시클로헥실}-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 50의 단계 C에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 52
시스-N4-메틸-N2-[4-(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N4-메틸-N2-[4-(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)시클로헥실]-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 50의 단계 C에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 53
시스-4-브로모-N-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-4-브로모-N-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
EtOAc (5 mL) 및 CHCl3(10 mL) 중의 시스-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 50의 단계 B에서 수득함) (1.75 g, 4.71mmol)의 현탁액에 EtOAc (15 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 수성 포화 NaHC03으로 알칼리화시키고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. CH2Cl2(5 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤조산 (실시예 13의 단계 B에서 수득함) (331 mg, 1.16 mmol)의 용액에 DMF (1 ㎕, 0.01 mmol) 및 SOCl2(120 ㎕, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 30 분 동안 교반하고, 농축하여 산 염화물을 담황색 오일로서 수득하였다. CH2Cl2(3 mL) 중의 시스-N2-(4-아미노시클로헥실)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (300 mg, 1.11 mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (410 ㎕, 2.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조 상에서 냉각시키고, CH2Cl2(3 mL) 중의 상기 잔사의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 빙조 상에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 담황색고상물을 수득하였다. EtOAc (1 mL) 중의 잔사 (116 mg)의 용액에 EtOAc (5 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (10 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하여 4-브로모-N-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 (102 mg, 16%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 54
시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
MeOH (46 mL) 중의 시스-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (실시예 24의 단계 B에서 수득함) (4.57 g, 10.5mmol)의 용액에 5% Pd/C (460 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 수소 대기하에 3 일 동안 교반하고, 여과하고, 농축하여 백색 고상물 (3.79 g)을 수득하였다. CH2Cl2(3 mL) 중의 상기 고상물 (300 mg, 1.00 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (280 ㎕, 2.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조 상에서 냉각시키고, CH2Cl2(2 mL) 중의 2-트리플루오로메톡시-벤조일 클로라이드 (236 mg, 1.05 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 빙조 상에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHC03으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 33% EtOAc 및 실리카 겔, CHCl3중의 10% MeOH)로 정제하고, 농축하였다. EtOAc (1 mL) 중의 잔사의 용액에 EtOAc (5 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (10 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하여 시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드 (134 mg, 31%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 55
시스-N-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-N-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 54의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 56
시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
CH2Cl2(6 mL) 중의 중합체 지지 DMAP (2.45 g, 7.35 mmol)의 현탁액에 2-트리플루오로메톡시-벤조일 클로라이드 (472 mg, 2.10 mmol) 및 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (실시예 9의 단계 C에서 수득함) (300 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 여과하고, 수성 포화 NaHCO3중에 부었다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 25% EtOAc)로 정제하고, 농축하였다. EtOAc (1 mL) 중의 잔사의 용액에 EtOAc (10 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (10 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하여 시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드 (145 mg, 27%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 57
시스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
유리 플라스크에 18-크라운-6 (647 mg, 2.45 mmol), 4-브로모-1-요오도-2-트리플루오로메톡시-벤젠 (770 mg, 2.10 mmol), 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (실시예 9의 단계 C에서 수득함) (500 mg, 1.75 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (235 mg, 2.45 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (160 mg, 0.175 mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (160 mg, 0.175 mmol) 및 THF (3.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 33% EtOAc)로 정제하여 담황색 오일을 수득하였다. Et2O (2 mL) 중의 상기 오일의 용액에 EtOAc (0.3 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (2 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압하에 건조시켜 시스-N2-[4-(4브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드 (189 mg, 18%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 58
시스-N-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
실시예 1의 단계 G에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 시스-N-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
MeOH (27 mL) 중의 시스-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (2.73 g, 6.50 mmol)의 용액에 10% Pd/C (273 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 수소 대기하에 14 시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하여 무색 고상물 (1.95 g)을 수득하였다. CH2Cl2(10 mL) 중의 중합체 지지 DMAP (2.45 g, 7.35 mmol)의 현탁액에 2-트리플루오로메톡시-벤조일 클로라이드 (472 mg, 2.10 mmol) 및 상기 고상물 (300 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2.5 일 동안 교반하고, 여과하고, 수성 포화 NaHCO3중에 부었다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc) 및 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3중의 20% MeOH)로 정제하고, 농축하였다. EtOAc (1 mL) 중의 잔사의 용액에 EtOAc (5 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (5 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하여 시스-N-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드 (20 mg, 4%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 59
시스-N4-메틸-N2-{4-[(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N4-메틸-N2-{4-[(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
MeOH (27 mL) 중의 시스-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (실시예 58의 단계 A에서 수득함) (2.73 g, 6.50 mmol)의 용액에 10% Pd/C (273 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 수소 대기하에 14 시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하여 무색 고상물 (1.95 g)을 수득하였다. MeOH (3 mL) 중의 상기 고상물 (300 mg, 1.05 mmol)의 용액에 2-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 (200 mg, 1.05 mmol), AcOH (63 mg, 1.05 mmol), 및 NaBH3CN(99 mg, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 CaCl2튜브와 함께 4 시간 동안 교반하고, 1 M 수성 수산화나트륨 내에 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc) 및 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3중의 10% MeOH)로 정제하고, 농축하였다. EtOAc (1 mL) 중의 잔사의 용액에 EtOAc (5 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (10 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하여 시스-N4-메틸-N2-{4-[(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드 (175 mg, 33%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 60
시스-N2-{4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]시클로헥실}-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-{4-[(4-브로모-2-트리풀루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 59의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 61
시스-4-브로모-N-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-4-브로모-N-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
MeOH (27 mL) 중의 시스-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]카르밤산 벤질 에스테르 (실시예 58의 단계 A에서 수득함) (2.73 g, 6.50mmol)의 용액에 10% Pd/C (273 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 수소 대기하에 14 시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하여 시스-N2-(4-아미노메틸시클로헥실)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (1.95 g)을 백색 고상물로서 수득하였다. CH2Cl2(6 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤조산 (실시예 13의 단계 B에서 수득함) (599 mg, 2.10 mmol)의 용액에 DMF (1 ㎕, 14.7 μmol) 및 SOCl2(190 ㎕, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 30 분 동안 교반하고, 농축하여 산 염화물을 담황색 오일로서 수득하였다. CH2Cl2(6 mL) 중의 중합체 지지 DMAP (2.45 g, 7.35 mmol)의 현탁액에 상기 산 염화물 및 시스-N2-(4-아미노메틸-시클로헥실)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (300 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 여과하고, 수성 포화 NaHCO3중에 부었다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하고, 농축하였다. EtOAc (1 mL) 중의 잔사의 용액에 EtOAc (10 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (10 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하여 시스-4-브로모-N-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드 (47 mg, 8%)를 백색고상물로서 수득하였다.
실시예 62
시스-N2-{4-[3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로필아미노]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: (E)-3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르의 합성.
THF (230 mL) 중의 (에톡시-메톡시메틸-포스피노일)-아세트산 에틸 에스테르 (3.45 g, 15.4 mmol)의 용액에 오일 중의 60% 수소화나트륨 (370 mg, 15.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 50 분 동안 교반하고, 4 ℃에서 냉각시켰다. 반응 혼합물에 THF (100 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤즈알데히드 (3 g, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 용액을 H20 내에 붓고, 수층을 EtOAc로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 5% EtOAc)로 정제하여 (E)-3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (2.98 g, 79 %)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-올의 합성.
Et20 (20 mL) 중의 리튬 알루미늄 히드라이드 (834 mg, 22.0 mmol)의 현탁액을 4 ℃에서 냉각시켰다. Et2O (9 mL) 중의 (E)-3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (2.98 g, 8.79 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 90 분 동안 교반하고, 반응물을 EtOAc (6 mL)로 급랭시키고, 수성 포화 NH4Cl을 적가하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 1 M 수성 HCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 25% EtOAc)로 정제하여 3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-올 (1.14 g, 43 %)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온알데히드의 합성.
CH2Cl2(47 mL) 중의 3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-올 (1.03 g, 3.44 mmol)의 용액을 4 ℃에서 냉각시키고, 셀라이트 (1.4 g) 및 피리디늄 클로로크로메이트 (1.11 g, 5.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 16% EtOAc)로 정제하여 3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온알데히드 (659 mg, 64%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 D: 시스-N2-{4-[3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)[프로필아미노]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 63
시스-N2-{4-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-부틸아미노]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: (E)-4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-부트-2-에노산 에틸 에스테르의 합성.
실시예 62의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-부탄-1-올의 합성.
실시예 62의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-부티르알데히드의 합성.
실시예 62의 단계 C에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 시스-N2-{4-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-부틸아미노]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
MeOH (3 mL) 중의 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (실시예 9의 단계 C에서 수득함) (240 mg, 0.84 mmol)의 현탁액에 4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-부티르알데히드 (262 mg, 0.84 mmol), 아세트산 (79 mg, 1.26 mmol), 및 NaBH3CN (79 mg, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 담황색 고상물을 수득하였다. EtOAc (2 mL) 중의 상기 고상물의 용액에 EtOAc (10 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. Et20 (20 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 고상물을 여과 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압하에 건조시켜 시스-N2-{4-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-부틸아미노]시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드 (220 mg, 40%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 64
시스-N2-{[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: N2-(4-아미노메틸-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
MeOH (120 mL) 중의 시스-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (실시예 24의 단계 B에서 수득함) (12.1 g, 27.9 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.21 g)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 수소 대기하에 19 시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 66% EtOAc에서 클로로포름 중의 15% MeOH로)로 정제하여N2-(4-아미노메틸-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (6.9 g, 83%)을 황색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: 시스-N2-(4-{[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]메틸}-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 65
시스-N2-(4-{[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-시클로헥실)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A:시스-N2-(4-{[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-시클로헥실)-N4,N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 59의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 66
시스-N4,N4-디메틸-N2-{4-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-시클로헥실}-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N4,N4-디메틸-N2-{4-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-시클로헥실}-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
EtOH (5 mL) 중의 시스-N2-{4-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드 (실시예 37의 단계 B에서 수득함) (250 mg, 0.4 mmol)의 용액에 10% Pd/C (75 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 수소 대기하에 17 시간 동안 교반하고, 여과하고, 수성 포화 NaHCO3중에 부었다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. EtOAc (4 mL) 중의 상기 오일의 용액에 EtOAc (0.25 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 Et2O (15 mL)로 현탁하고, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 고상물을 여과 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압하에 건조시켜 시스-N4,N4-디메틸-N2-{4-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)에틸아미노]-시클로헥실}-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드 (104 mg, 48%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 67
시스-2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-아세트아미드 히드로클로라이드
단계 A: (4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트산의 합성.
실시예 13의 단계 B에 대한 방법을 사용하며 표제 화합물을 수득하였다.
ESI MS m/e 298, M+;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.39-7.47 (m, 2H), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H).
단계 B: 시스-2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-아세트아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 68
시스-2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-아세트아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-아세트아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 69
시스-3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)시클로헥실]-피로피온아미드 히드로클로라이드
단계 A: 3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산의 합성.
아세톤 (15 mL) 중의 3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-올 (실시예 62의 단계 B에서 수득함) (1 g, 3.34 mmol)의 용액에 존스 (Jones) 시약 (4 mL)을 4 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (50 mL) 중에 붓고, 수층을 Et2O로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 25% EtOAc)로 정제하여 3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산 (930 mg, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 시스-3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)시클로헥실]-피로피온아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 70
시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 71
시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 72
시스-N4,N4-디메틸-N2-(4-{[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}시클로헥실)-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N4,N4-디메틸-N2-(4-{[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-시클로헥실)-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
THF (3.5 mL) 중의 시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)시클로헥실메틸]-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트아미드 (유리) (실시예 71의 단계 A에서 수득함) (246 mg, 0.5 mmol)의 용액에 1 M 보란-THF 복합체 (2.45 mL, 2.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2.5 시간 동안 교반하고, 농축하였다. THF (3.5 mL) 중의 상기 잔사의 용액에 1 M 염산 (4.41 mL, 4.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 2 M 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. EtOAc (4 mL) 중의 상기 오일의 용액에 EtOAc (0.25 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (15 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압하에 건조시켜 시스-N4,N4-디메틸-N2-{4-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-시클로헥실}-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드 (81 mg, 30%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 73
시스-N4-메틸-N2-(4-{[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-시클로헥실)-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N4-메틸-N2-(4-{[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-시클로헥실)-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 66의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 74
시스-N4-메틸-N2-{4-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-시클로헥실}퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N4-메틸-N2-{4-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-시클로헥실}-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 66의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 75
시스-3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-피로피온아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-피로피온아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 76
시스-N2-(4-{[3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로필아미노]-메틸}시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-(4-{[3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)프로필아미노]-메틸}-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 72의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 77
시스-N2-[4-(4-아미노-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 트리히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-[4-(4-아미노-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 트리히드로클로라이드의 합성.
EtOH (25 mL) 중의 시스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (실시예 28의 단계 A에서 수득함) (1.5 g, 2.79 mmol)의 용액에 구리 분말 (443 mg, 6.93 mmol), CuCl (690 mg, 2.79 mmol), 및 28% 수성 NH3(25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. EtOAc (4 mL) 중의 상기 오일의 용액에 EtOAc (0.25 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (15 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압하에 건조시켜 시스-N2-[4-(4-아미노-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 트리히드로클로라이드 (104 mg,6%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 78
시스-N2-(4-{[3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로필아미노]-메틸}시클로헥실)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: N2-(4-아미노메틸-시클로헥실)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성
실시예 64의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 시스-N2-(4-{[3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로필아미노]-메틸}-시클로헥실)-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 63의 단계 D에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 79
시스-N2-{4-[3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로필아미노]-시클로헥실}-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-{4-[3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로필아미노]-시클로헥실}-N4-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성
CHCl3(87 mL) 중의 시스-[4-(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 50의 단계 B에서 수득함) (8.68 g, 23.4 mmol)의 현탁액에 EtOAc (100 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 수성 포화 NaHC03으로 알칼리화시키고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다 (10.57 g). MeOH (6 mL) 중의 상기 잔사 (594 mg)의 현탁액에 3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온알데히드 (실시예 62의 단계 C에서 수득함) (650 mg, 2.19 mmol), AcOH (132 mg, 2.19 mmol), 및 NaBH3CN (207 mg, 3.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3내에 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc 및 실리카 겔, CHCl3중의 16% MeOH)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. EtOAc (6 mL) 중의 잔사의 용액에 EtOAc (0.14 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (10 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과 수집하여 시스-N2-{4-[3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로필아미노]-시클로헥실}-N-메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드 (59 mg, 7%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 80
시스-N2-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
진한 HCl (420 ㎕) 및 NaNO2(44 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 AcOH (15 mL) 중의 시스-N2-[4-(4-아미노-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (유리) (실시예 77의 단계 A에서 수득함)의 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 진한 HCl (1 mL) 중의 CuCl (146 mg, 1.47 mmol)의 용액을 첨가하고, 80 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3으로 알칼리화시키고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. EtOAc (2 mL) 중의 상기 오일의 용액에 EtOAc (10 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다.혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. Et2O (20 mL) 중의 잔사의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고, Et2O로 세척하고, 감압하에 건조시켜 시스-N2-[4-(4-클로로-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드 (70 mg, 29%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 81
트랜스-N2-{4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: N2-(4-아미노메틸-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성
EtOAc (10 mL) 중의 트랜스-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 6의 단계 B에서 수득함) (400 mg, 1.00 mmol)의 현탁액에 EtOAc (5 mL) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 80 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 수산화나트륨으로 알칼리화시키고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 33% EtOAc에서 CHCl3중의 3% MeOH)로 정제하여 N2-(4-아미노메틸-시클로헥실)-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 (250 mg, 83%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 트랜스-N2-{4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 82
트랜스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실메틸]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 트랜스-N2-(4-아미노-시클로헥실메틸)-N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
MeOH (3.3 mL) 중의 트랜스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실}-카르밤산 벤질 에스테르 (실시예 3의 단계 C에서 수득함) (330 mg, 0.76 mmol)의 용액에 10% Pd/C (33 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 수소 대기하에 25 시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 트랜스-N2-(4-아미노-시클로헥실메틸)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (250 mg, 98%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 트랜스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실메틸]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 83
시스-N2-[4-(2,2-디페닐-에틸아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-[4-(2,2-디페닐-에틸아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 84
{2-[3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린-4-일}-디메틸-아민 디히드로클로라이드
단계 A: [2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-디메틸-아민의 합성.
실시예 81의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: {2-[3-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린-4-일}-디메틸-아민 디히드로클로라이드의 합성
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 85
(2-{3-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-피롤리딘-1-일}-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 디히드로클로라이드
단계 A: (2-{3-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]피롤리딘-1-일}-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 디히드로클로라이드의 합성
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 86
N2-[1-(2,2-디페닐-에틸)-피페리딘-4-일]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: N2-[1-(2,2-디페닐-에틸)-피페리딘-4-일]-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 87
1-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온 히드로클로라이드
단계 A: 1-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-3,3-디페닐-프로판-1-온 히드로클로라이드의 합성
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 88
시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-3,3-디페닐-피로피온아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-3,3-디페닐-피로피온아미드 히드로클로라이드의 합성
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 89
(2-{4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 디히드로클로라이드
단계 A: [2-(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-디메틸아민의 합성.
실시예 64의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: (2-{4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 90
[2-{[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-디메틸-아민 디히드로클로라이드
단계 A: [2-(4-{[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-피페리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-디메틸-아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 91
N2-{1-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: N2-{1-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘4-일}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 92
N2-[1-(3,3-디페닐-프로필)-피페리딘-4-일]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계: N2-[1-(3,3-디페닐-프로필)-피페리딘-4-일]-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 72의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 93
시스-N2-[4-(3,3-디페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-[4-(3,3-디페닐-프로필아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 72의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 94
시스-N2-{4-[(2,2-디페닐-에틸아미노)-메틸]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-{4-[(2,2-디페닐-에틸아미노)-메틸]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 95
N2-[1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-일메틸]-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: N4,N4-디메틸-N2-피페리딘-4-일메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
실시예 81의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: N2-[1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질)-피페리딘-4-일메틸]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 96
N2-{1-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일메틸}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: N2-{1-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일메틸}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 97
N2-[1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: N2-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
BuOH (8 mL) 중의 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (실시예 1의 단계 B에서 수득함) (5.1 g, 28.9 mmol) 및 1-벤질-피롤리딘-3-일아민 (5.1 g, 28.9 mmol)의 혼합물을 환류에서 26 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO3내에 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중의 10% 내지 16% EtOAc)로 정제하여 N2-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (3.37 g, 50%)을 담황색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: N4,N4-디메틸-N2-피롤리딘-3-일-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
MeOH (33 mL) 중의 N2-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (3.3 g, 9.5 mmol)의 용액에 Pd(OH)2(660 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 수소 대기하에 13 시간 동안 교반하고, 50 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축하고, 중간-압력 액체 크로마토그래피 (NH-실리카겔, CHCl3중의 1% 내지 3% MeOH)로 정제하여 N4,N4-디메틸-N2-피롤리딘-3-일-퀴나졸린-2,4-디아민 (2.3 g, 93%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 C: N2-[1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 98
N2-{[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-3-일}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: N2-{1-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-3-일}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 99
1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-1-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메타논 히드로클로라이드
단계 A: 1-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-1-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메타논 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 100
시스-3-(3,4-디플루오로-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-피로피온아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-3-(3,4-디플루오로-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-피로피온아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 101
시스-N2-{4-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-피로일아미노]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-{4-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로필아미노]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 72의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 102
트랜스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: N2-(4-아미노메틸-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
실시예 81의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 트랜스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 103
4-브로모-N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-일메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 4-브로모-N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-일메틸]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 104
시스-2-(3,4-디플루오로-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)시클로헥실메틸)-아세트아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-2-(3,4-디플루오로-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 105
시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 106
시스-N2-(4-{[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-시클로헥실)-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N4-(4-{[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}시클로헥실)-N-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 72의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 107
시스-N2-{4-[(3,4-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-{4-[(3,4-디플루오로-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성
실시예 72의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 108
2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-1-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-에타논 히드로클로라이드
단계 A: 2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-1-{4-[(4-디메틸아미노퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-에타논 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 109
트랜스-2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-아세트아미드
단계 A: 트랜스-2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-아세트아미드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 110
시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 111
시스-3-(3,4-디플루오로-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)시클로헥실메틸]-피로피온아미드히드로클로라이드
단계 A: 시스-3-(3,4-디플루오로-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-피로피온아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 112
시스-N2-[4-(3,4-디플루오로-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-[4-(3,4-디플루오로-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 72의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 113
시스-N2-(4-{[3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로필아미노]-메틸}-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-(4-{[3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로필아미노]-메틸}시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 72의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 114
2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)피페리딘-4-일메틸]-아세트아미드 히드로클로라이드
단계 A: 2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-일메틸]-아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 115
트랜스-2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-아세트아미드히드로클로라이드
단계A: 트랜스-2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-아세트아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 116
시스-2-(3,4-디플루오로-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)시클로헥실]-아세트아미드 히드로클로라이드
단계 A: 시스-2-(3,4-디플루오로-페닐)-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 117
시스-N2-{4-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드
단계 A: 시스-N2-{4-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 72의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 118
4-브로모-N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-일]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: [2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-디메틸-아민의 합성.
THF (20 mL) 중의 1-벤질-피페리딘-4-일아민 (2.00 g, 10.5 mmol)의 용액에 (Boc)2O (2.52 g, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 40 분 동안 교반하고, 농축하였다. MeOH (20 mL) 중의 잔사의 용액에 20% Pd(OH)2(400 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 수소 대기하에 20 시간 동안 교반하였다. 또한, 20% Pd(OH)2(400 mg)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 수소 대기하에 7 시간 동안, 50 ℃에서 4.5 시간 동안, 및 주위 온도에서 12 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여 백색 고상물을 수득하였다. 2-프로판올 (11 mL) 중의 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (실시예 1의 단계 B에서 수득함) (1.10 g, 5.30 mmol) 및 상기 고상물 (1.27 g, 6.34 mmol)의 혼합물을 환류에서 20 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 수집하고, 2-프로판올로 세척하고, CHCl3(60 mL) 중의 50% MeOH 중에 용해시켰다. 용액을 수성 포화 NaHCO3내에 붓고, 수층을 CHCl3으로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, EtOAc에서 CHCl3로)로 정제하여 [2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-퀴나졸린-4-일]-디메틸-아민 (864 mg, 68%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 4-브로모-N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-일]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
실시예 20의 단계 A에 대한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 119
{2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-피페리딘-1-일]-퀴나졸린-4-일}-디메틸-아민 디히드로클로라이드
단계 A: {2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-피페리딘-1-일]-퀴나졸린-4-일}-디메틸-아민 디히드로클로라이드의 합성.
실시예 37의 단계 B에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 120
4-브로모-N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-일]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드
단계 A: 4-브로모-N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-일]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 121
2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-일]-아세트아미드 히드로클로라이드
단계 A: 2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-페닐)-N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-일]-아세트아미드 히드로클로라이드의 합성.
실시예 47의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 122 내지 301.
CH2Cl2(400 ㎕) 중의 아민 (실시예 15의 단계 A에서 수득함) (30 μmol) 및 피리딘 (120 μmol)의 용액에 CH2Cl2(200 ㎕) 중의 적절한 술포닐 클로라이드 (60 μmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 동일 온도에서 20 시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 건조 N2스트림으로 농축하였다. CHCl3과 수성 포화 NH4Cl 사이에서 잔사로 분배시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 건조 N2스트림으로 농축시킨 후에 무수 CH2Cl2(600 ㎕) 및 PSA (300㎕)를 잔사에 첨가하였다. 25 ℃에서 20 시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 여과하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, CHCl3중의 33% MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 302 내지 588.
CH2Cl2(200 ㎕) 중의 아민 (실시예 9의 단계 C 또는 실시예 64의 단계 A 에서 수득함)의 용액 (30 μmol)에 CH2Cl2(200 ㎕)중의 폴리(4-비닐피리딘)(75 ㎕) 및 CH2Cl2(200 ㎕) 산 염화물 (60 μmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 동일 온도에서 20 시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 여과하고, 건조 N2스트림으로 농축하였다. 잔사에 무수 CH2Cl2(600 ㎕) 및 PSA (300 ㎕)를 첨가하였다. 25 ℃에서 20 시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 여과하고, 플래쉬 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, CHCl3중의 33% MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 589 내지 1136.
CH2Cl2(200 ㎕) 중의 카르복실산 (200 ㎕, 60 μmol)의 용액에 CH2Cl2(200 ㎕) 중의 1-시클로헥실-3-메틸폴리스티렌-카르보디이미드 (150 ㎕, 126 μmol) 및 CH2Cl2(200 ㎕) 중의 아민 (실시예 9의 단계 C 또는 실시예 64의 단계 A 에서 수득함) (30 μmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 동일 온도에서 20 시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 NH-실리카 겔을 통해 여과하고, 건조 N2스트림으로 농축하였다.잔사에 무수 CH2Cl2(700 ㎕) 및 폴리스티렌 연결 벤즈알데히드 (75 ㎕, 60 mol)를 첨가하였다. 50 ℃에서 20 시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 여과하고, 건조 N2스트림으로 농축하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 1137 내지 1745.
THF (200 ㎕) 중의 아미드 생성물의 용액에 THF (300 ㎕, 300 mol) 중의 1 M 보란-THF 복합체를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 건조 N2스트림으로 농축하였다. 잔사에 1 M 수성 HCl (300 ㎕) 및 THF (300 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 건조 N2스트림으로 농축하였다. CHCl3과 2 M 수성 수산화나트륨 사이에서 잔사로 분배시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 건조 N2스트림으로 농축하고 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3중의 2% 내지 7% 2 M NH3/MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 1746 내지 2184.
MeOH (200 ㎕) 중의 아민 (실시예 9의 단계 C 또는 실시예 64의 단계 A에서 수득함) (36 μmol)의 용액에 MeOH (200 ㎕) 중의 알데히드 (30 μmol) 및 AcOH (90 μmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 MeOH (200 ㎕) 중의 NaBH3CN (120 μmol)을 첨가하였다. 동일 온도에서 20 시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 건조 N2스트림으로 농축하였다. CHCl3과 2 M 수성 수산화나트륨 사이에서 잔사로 분배시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 건조 N2스트림으로 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3중의 2% 내지 7% 2 M NH3/MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 2185 내지 2328.
CH2Cl2(200 ㎕) 중의 알콜 (35 μmol)의 용액에 CH2Cl2(200 ㎕) 중의 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane) (63 μmol)을 25 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 MeOH (200 ㎕) 및 AcOH (90 ㎕) 중의 아민 (실시예 9의 단계 C 또는 실시예 64의 단계 A에서 수득함) (36 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에을 MeOH (200 L) 중의 NaBH3CN (120 μmol)을 첨가하였다. 동일 온도에서 20 시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 건조 N2스트림으로 농축하였다. CHCl3과 2 M 수성 수산화나트륨 사이에서 잔사로 분배시켰다. 수층을 CHCl3으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 건조 N2스트림으로 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3중의 2% 내지 7% 2 M NH3/MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 2329
트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
단계 A: 트랜스-4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로헥산카르복실산의 합성.
THF (20 mL) 및 1 M 수성 수산화나트륨 (42 mL) 중의 트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 (3.14 g, 20 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중의 4-브로모-2-트리플루오로메톡시 벤젠술포닐 클로라이드 (6.9 g, 20.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고,1 M 수성 HCl (45 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 물 및 헥산으로 세척하여 트랜스-4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로헥산카르복실산 (7.18 g, 78%)을 백색 분말로서 수득하였다.
단계 B: 트랜스-4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)메틸]-시클로헥산카르복실산 아미드의 합성.
THF (25 mL) 중의 트랜스-4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로헥산카르복실산 (7.14 g, 15.5 mmol) 및 트리에틸아민 (2.35 mL, 16.9 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물에 THF (5 mL) 중의 에틸 클로로포르메이트 (1.62 mL, 17 mmol)를 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후에 수성 암모니아 (27 mL)를 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 농축물을 물로 처리하여 고상물을 수득하였다. 고상물을 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하여 트랜스-4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시 벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로헥산카르복실산 아미드를 백색 고상물로서 수득하였다 (4.2 g, 59%).
단계 C: 트랜스-N-(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
THF (40 mL) 중의 트랜스-4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로헥산카르복실산 아미드 (4.2 g, 9.2 mmol)의 용액에 THF (32 mL, 32 mmol) 중의 1 M BH3의 용액을 40 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후에 혼합물을 물 (7 mL)로 급랭시켰다. 생성된 혼합물에 EtOAc (28 mL) 및 MeOH (28 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔사에 MeOH (28 mL)를 첨가하고, 혼합물을 다시 한번 농축하였다. 생성된 HCl-염을 Et2O로부터 재결정화시키고, 이어서 1 M 수성 수산화나트륨로 중화시켰다. 수층을 CHCl2로 추출하고 (2 회), 유기층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 트랜스-N-(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드를 백색 고상물로서 수득하였다 (3.0 g, 74%).
단계 D: 트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드의 합성.
2-프로판올 (0.5 mL) 중의 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-메틸아민 (실시예 50의단계 A에서 수득함) (58 mg, 0.3 mmol) 및 트랜스-N-(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 아미드 (133 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 환류에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 생성된 백색 고상물을 여과 수집하고, 2-프로판올로 세척하여 트랜스-4-브로모-N-{4-[(4-메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 백색 고상물로서 수득하였다 (121 mg, 67%).
실시예 2330
트랜스-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2,5-비스-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
단계 A: 트랜스-4-{[2,5-비스-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술포닐아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산의 합성.
THF (10 mL) 및 1 M 수성 수산화나트륨 (27 mL) 중의 트랜스-4-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 (1.5 g, 10 mmol)의 용액에 THF (10 mL) 중의2,5-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시) 벤젠술포닐 클로라이드 (3.8 g, 10.25 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고, 1 M 수성 HCl (22.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 물 및 헥산으로 세척하여 트랜스-4-{[2,5-비스-(2,2,2트리플루오로-에톡시)-벤젠술포닐아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산을 백색 분말로서 수득하였다 (2.8 g, 57%).
단계 B: 트랜스-4-{[2,5-비스-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)벤젠술포닐아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산 아미드의 합성.
THF (25 mL) 중의 트랜스-4-{[2,5-비스-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술포닐아미노]메틸}-시클로헥산카르복실산 (2.78 g, 5.63 mmol) 및 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.6 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물에 THF (5 mL) 중의 에틸 클로로포르메이트 (0.586 mL, 6.2 mmol)를 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후에 25% 수성 암모니아 (10 mL)를 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하고, 농축물을 물로 희석하여 고상물을 수득하였다. 고상물을 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하여 트랜스-4-{[2,5-비스-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-벤젠술포닐아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산 아미드를 백색 고상물로서 수득하였다 (2.7 g, 98%).
단계 C: 트랜스-N-(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2,5-비스-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드의 합성.
THF (20 mL) 중의 트랜스-4-{[2,5-비스-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술포닐아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산 아미드 (2.7 g, 5.5 mmol)의 용액에 THF (20 mL, 20 mmol) 중의 1 M BH3의 용액을 40 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후에 혼합물을 물 (7 mL)로 급랭시켰다. 혼합물에 EtOAc (28 mL) 및 MeOH (50 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔사에 MeOH (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 다시 한번 농축하였다. 생성된 HCl-염을 Et2O로부터 재결정화시키고, 이어서 1 M 수성 수산화나트륨로 중화시켰다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고 (2 회), 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 트랜스-N-(4-아미노메틸시클로헥실메틸)-2,5-비스-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드 백색 고상물로서 수득하였다 (1.5 g, 57%).
단계 D: 트랜스-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2,5-비스-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드의 합성.
2-프로판올 중의 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (실시예 1의 단계 B에서 수득함) (41.4 mg, 0.2 mmol) 및 트랜스-N-(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2,5-비스(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드 (95.6 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 환류에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 생성물을 백색 포말로서 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2중에 용해시키고, Et2O 중의 1 M HCl로 처리하였다. 혼합물을 농축하여 트랜스-N-4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-2,5-비스-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드를 백색 포말로서 수득하였다 (101 mg, 78%).
실시예 2331
트랜스-4-브로모-N-(4-구아니디노메틸-시클로헥실메틸)-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드
단계 A: 트랜스-[({4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)메틸]-시클로헥실메틸}-아미노)-tert-부톡시카르보닐아미노-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
CH2Cl2(5 mL) 중의 트랜스-N-(4-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (실시예 2329의 단계 C에서 수득함) (45 mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민 (14 ㎕, 0.1 mmol)의 용액에 (tert-부톡시카르보닐아미노-트리플루오로메탄술포닐이미노-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (39.1 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 10% MeOH로)로 정제하여 트랜스-[( {4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)-메틸]시클로헥실메틸}-아미노)-tert-부톡시카르보닐아미노-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 백색 고상물로서 수득하였다 (63 mg, 92%).
단계 B: 트랜스-4-브로모-N-(4-구아니디노메틸-시클로헥실메틸)-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드의 합성.
CH2Cl2(2 mL) 중의 50% TFA 중의 트랜스-[({4-[(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)-메틸]-시클로헥실메틸}-아미노)-tert-부톡시카르보닐아미노-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (53 mg, 0.077 mmol)의 용액을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사에 Et2O (0.5 mL) 중의 1 M HCl의 용액을 첨가하고, 혼합물을 농축하여 트랜스-4-브로모-N-(4-구아니디노메틸-시클로헥실메틸)-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 디히드로클로라이드 백색 고상물로서 수득하였다 (29 mg, 68%).
실시예 2332
시스-N4,N4-디메틸-N2-{4-[(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산
단계 A: 시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산의 합성.
THF (200 mL) 및 1 M 수성 수산화나트륨 (380 mL, 380 mmol) 중의 시스-4-아미노-시클로헥산카르복실산 (50 g, 350 mmol)의 용액에 (Boc)2O (83.5 g, 360 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 0 ℃로 냉각시킨 후에 1 M HCl (pH = 3)로 산성화시켰다. 생성된 백색 고상물을 여과시키고, 물 및 헥산으로 세척하여 시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산 (71g, 83%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: 시스-(4-카르바모일-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
THF (300 mL) 중의 시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산 (68.0 g, 280 mmol) 및 트리에틸아민 (31.1 g, 307 mmol)의 0 ℃로 냉각시킨 용액에 에틸 클로로포르메이트 (29.3 mL, 308 mmol)를 적가하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후에 25% 수성 암모니아 (168 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 수성 포화 NaHCO3, 1 M HCl, 염수, 및 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 시스-(4-카르바모일-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (62.0 g, 88%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 C: 시스-4-아미노-시클로헥산카르복실산 아미드 히드로클로라이드의 합성.
CH2Cl2(250 mL) 중의 시스-(4-카르바모일-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (62 g, 256 mmol)의 용액에 TFA (250 mL)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, Et2O (150 mL) 중의 2 M HCl을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 혼합물을 농축하여 시스-4-아미노-시클로헥산카르복실산 아미드 히드로클로라이드 (45 g, 98%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 D: 시스-4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥산카르복실산 아미드의 합성.
피리딘 (150 mL) 중의 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (실시예 1의 단계 B에서 수득함) (31.05 g, 150 mmol) 및 시스-4-아미노-시클로헥산카르복실산 아미드 히드로클로라이드 (26.7 g, 150 mmol)의 용액을 환류에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 CH2Cl2중에 용해시켰다. 유기층을 수성 포화 NaHC03으로 세척하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2중의 2% 내지 10% 2 M NH3/MeOH)로 정제하여 연갈색 고상물을 수득하고, 고상물을 CH2Cl2로부터 재결정화시켜 시스-4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥산카르복실산 아미드 (20.6 g, 44%)를 황색 결정체로서 수득하였다.
단계 E: 시스-N2-(4-아미노메틸-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
THF (200 mL) 중의 시스-4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)시클로헥산카르복실산 아미드 (18.78 g, 60 mmol)의 용액에 THF (300 mL, 300 mmol) 중의 1 M BH3의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후에 EtOAc (100 mL) 및 MeOH (200 mL) 중의 4 M HCl를 첨가하였다. 혼합물을 농축하였다. 혼합물을 1 M 수성 수산화나트륨으로 처리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2중의 10% 2 M NH3/MeOH)로 정제하여 시스-N2-(4-아미노메틸-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 백색 고상물로서 수득하였다 (10.6 g, 59%).
단계 F: 시스-N4,N4-디메틸-N2-{4-[2-트리플루오로메틸-벤질아미노)메틸]-시클로헥실}-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산의 합성.
MeOH (1 mL) 중의 시스-N2-(4-아미노메틸-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (33 mg, 0.11 mmol) 및 2-트리플루오로메틸 벤즈알데히드 (17.41 mg, 0.1 mmol)의 용액을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3(85 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이 생성된 혼합물을 물 중의 50% DMSO (2 mL)로 급랭시키고, 용액 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고, 동결건조시켜 시스-N4,N4-디메틸-N2-{4-[(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산 (41.4 mg, 60%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 2333
시스-5-(4-클로로-페닐)-2-트리플루오로메틸-푸란-3-카르복실산 [4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-아미드 트리플루오로-아세트산
단계 A: 시스-5-(4-클로로-페닐)-2-트리플루오로메틸-푸란-3-카르복실산 [4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-아미드 트리플루오로아세트산의 합성.
DMF (0.5 mL) 중의 시스-N2-(4-아미노메틸-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (실시예 2332의 단계 E에서 수득함) (30 mg, 0.1 mmol), 5-(4-클로로-페닐)-2트리플루오로메틸-푸란-3-산 염화물 (37 mg, 0.12 mmol), 및 피리딘 (12 ㎕, 0.15 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DMSO(0.8 mL)로 희석하고, 혼합물을 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고, 동결건조시켜 시스-5-(4-클로로페닐)-2-트리플루오로메틸-푸란-3-카르복실산 [4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-아미드 트리플루오로-아세트산 (17.5 mg, 26%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 2334
시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-3,4,5-트리메톡시-벤즈아미드 트리플루오로-아세트산
단계 A: 시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-3,4,5-트리메톡시-벤즈아미드 트리플루오로-아세트산의 합성.
HOBt-6-카르복사아미도메틸 폴리스티렌 200-400 메쉬 (77 mg, 0.1 mmol)에 DMF (1 mL, 0.3 mmol) 중의 0.3 M PyBroP의 용액, 3,4,5-트리메톡시벤조산 (63 mg, 0.3 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (85 ㎕, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 수지를 DMF (3 회), CH2Cl2(3 회), MeOH (3 회), CH2Cl2(2 회), 및 DMF (2 회)로 세척하였다. 수지에 DMF (0.5 mL) 중의시스-N2-(4-아미노메틸-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (실시예 2332의 단계 E에서 수득함) (28 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 수지를 여과하고, 0.5 mL DMSO (2 회)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고, 동결건조시켜 시스 N-[4(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실메틸]-3,4,5-트리메톡시-벤즈아미드 트리플루오로-아세트산 (7.4 mg, 12%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 2335
비페닐-4-카르복실산 {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]페닐}-아미드
단계 A: (4-아미노-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
CH2Cl2(100 mL) 중의 4-아미노메틸-페닐아민 (12.2 g, 100 mmol) 및 (Boc)2O (21.8 g, 100 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 10% MeOH로)로 정제하여 (4-아미노-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11.6 g, 52%)를 연황색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: 비페닐-4-카르복실산 (4-아미노메틸-페닐)-아미드 히드로클로라이드의 합성.
CH2Cl2(10 mL) 중의 (4-아미노-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.11 g, 5 mmol), 비페닐 카르복실산 (0.99 g, 5 mmol), EDC (1.2 g, 6.25 mmol), 및 HOAt (0.82 g, 6 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (pH = 10)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 유기층을 수성 포화 NaHCO3, 1 M 수성 HCl, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(10 mL) 중의 50% TFA에 용해시키고, 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 30 분 후에 혼합물을 농축하고, Et2O (5 mL) 중의 1 M HCl에 희석하였다. 혼합물을 농축하여 비페닐-4-카르복실산 (4-아미노메틸-페닐)-아미드 히드로클로라이드 (828 mg, 49%)를 수득하였다.
단계 C: 비페닐-4-카르복실산 {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-페닐}-아미드의 합성.
2-프로판올 (1 mL) 및 트리에틸아민 (200 ㎕) 중의 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (실시예 1의 단계 B에서 수득함) (42 mg, 0.2 mmol) 및 비페닐-4-카르복실산 (4-아미노메틸-페닐)아미드 히드로클로라이드 (49 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 환류에서 2 일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 10% 2 M NH3/MeOH로)로 정제하여 비페닐-4-카르복실산 {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-페닐}-아미드 (10 mg, 15%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 2336
시스-N2-{4-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-에틸]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산
단계 A: 시스-[4-(2-벤질옥시카르보닐아미노-에틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
CH2Cl2(50 mL) 및 트리에틸아민 (3.06 mL, 22 mmol) 중의 시스-[4-(2-아미노-에틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.84 g, 20 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (3.13 mL, 22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물, 1 M 수성 HCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2에서 CH2Cl2중의 10% MeOH로)로 정제하여 시스-[4-(2-벤질옥시카르보닐아미노-에틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.46 g, 73%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 시스-[2-(4-아미노-시클로헥실)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
CH2Cl2(60 mL) 중의 50% TFA 중의 시스-[4-(2-벤질옥시카르보닐아미노-에틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.26 g, 14 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 수성 포화 NaHCO3으로 희석하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였다 (3 회). 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하여 시스-[2-(4-아미노-시클로헥실)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (3.5 g, 91%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 시스 {2-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
2-프로판올 (15 mL) 중의 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (실시예 1의 단계 B에서 수득함) (2.45 g, 10.2 mmol) 및 시스-[2-(4-아미노-시클로헥실)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (3.3 g, 10.2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.65 mL, 10.2 mmol)의 혼합물을 170 ℃에서 45 분 동안 스미스 (Smith) 마이크로파 합성기를 사용하며 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2에서 CH2Cl210% 2 M NH3/MeOH로)로 정제하여 시스 {2-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르 (4.48g, 85%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 D: 시스-N2-[4-(2-아미노-에틸)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
EtOH (20 mL) 중의 시스-{2-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르 (4.47 g, 10 mmol)의 용액에 1,4-시클로헥사디엔 (20 mL) 및 10% Pd/C 200 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2중의 5% 내지 15% 2 M NH3/MeOH)로 정제하여 시스-N2-[4-(2-아미노-에틸)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (2.41g, 77%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 E: 시스-N2-{4-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-에틸]시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산의 합성.
MeOH (1 mL) 중의 시스-N2-[4-(2-아미노-에틸)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (31.4 mg, 0.1 mmol) 및 4-브로모-2-트리플루오로메톡시 벤즈알데히드 (26.9 mg, 0.1 mmol)의 용액을 주위 온도에서 교반하였다. 3 시간 후에NaBH(OAc)3(85 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중의 50% DMSO (2 mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 농축하고, 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고, 동결건조시켜 시스-N2-{4-[2-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-에틸]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산 (32.2 mg, 41%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 2337
시스-2,6-디클로로-N-{2-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-에틸}-벤즈아미드 트리플루오로-아세트산
단계 A: 시스-2,6-디클로로-N-{2-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-에틸}-벤즈아미드 트리플루오로-아세트산의 합성.
DMF (0.5 mL) 중의 시스-N2-[4-(2-아미노-에틸)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 (31.4 mg, 0.1 mmol) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (20.7 mg, 0.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (20 ㎕, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 주위 온도에서 6 시간 동안 교반한 후에 DMSO (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고, 동결건조시켜 시스-2,6-디클로로-N {2-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-에틸}-벤즈아미드 트리플루오로-아세트산 (17.6 mg, 29%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 2338
시스-N2-[4-(2-에톡시-벤질아미노)-시클로헥실메틸]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산
단계 A: 시스-(4-아미노메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
THF (100 mL) 중의 시스-(4-카르바모일-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 2332의 단계 B에서 수득함) (9.68 g, 40 mmol)의 용액에 THF (80mL, 80 mmol) 중의 1 M BH3의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후에 1 M 수성 수산화나트륨을 조심스럽게 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다 (2 회). 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 시스-(4-아미노메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다 (5.16 g, 57%).
단계 B: 시스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
2-프로판올 (2.5 mL) 중의 시스-(4-아미노메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.14 g, 5 mmol), (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (실시예 1의 단계 B에서 수득함) (1.035 g, 5 mmol), 및 트리에틸아민 (1.5 mL, 11 mmol)의 혼합물을 170 ℃에서 35 분 동안 스미스 마이크로파 합성기를 사용하며 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2에서 CH2Cl210% 2 M NH3/MeOH로)로 정제하여 시스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.28 g, 80%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 C: 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실메틸)-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
CH2Cl2(20 mL) 중의 50% TFA 중의 시스-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 3 mmol)의 용액을 주위 온도에서 교반하였다. 30 분 후에 혼합물을 농축하고, 잔사를 1 M 수성 수산화나트륨로 희석하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였다 (2 회). 합쳐진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실메틸)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (0.88 g, 98%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 D: 시스-N2-[4-(2-에톡시-벤질아미노)-시클로헥실메틸]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산의 합성.
MeOH (1 mL) 중의 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실메틸)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (30 mg, 0.1 mmol) 및 2-에톡시 벤즈알데히드 (15 mg, 0.1 mmol)의 용액을 주위 온도에서 교반하였다. 3 시간 후에 NaBH(OAc)3(85 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 중의 50% DMSO (2 mL)로 급랭시키고, 용액을 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고, 동결건조시켜 시스-N2-[4-(2-에톡시-벤질아미노)-시클로헥실메틸]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산 (33 mg, 50%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 2339
시스-3,5-디클로로-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실}벤즈아미드 트리플루오로-아세트산
단계 A: 시스-3,5-디클로로-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-시클로헥실}-벤즈아미드 트리플루오로-아세트산의 합성.
DMSO (1 mL) 중의 시스-N2-시클로헥실메틸)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (30 mg, 0.1 mmol) 및 3,5-디클로로벤조일클로라이드 (20.9 mg, 0.1 mmol) 및 피리딘 (12 ㎕, 0.25 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고, 동결건조시켜 시스-3,5-디클로로-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-시클로헥실}-벤즈아미드 트리플루오로-아세트산 (18 mg, 31%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 2340
트랜스-N2-{4-[(2,3-디메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산
단계 A: 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산카르복실산의 합성.
빙조에서 냉각시킨 디옥산 (250 mL) 및 물 (200 mL)의 혼합물 중의 트랜스-4-아미노-시클로헥산카르복실산 (37.7 g, 0.24 mol)의 용액에 1 M 수성 수산화나트륨 (10.07 g, 0.25 mol) 및 (Boc)2O (57.6 g, 0.26 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 3 시간 후에 혼합물을 농축하고, 잔사를 물 중에 용해시켰다. 수층을 Et2O로 세척하였다 (3 회). 수층을 빙조에서 냉각시키고, 1 M 수성 HCl (pH = 2)로 산성화시키고, 생성된 백색 침전물을 건조시켜 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥산카르복실산 (47.4 g, 76.8%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: 트랜스-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
벤젠 (300 mL) 중의 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)시클로헥산카르복실산 (46.9 g, 0.18 mol)의 용액에 트리에틸아민 (24.2 g, 0.24 mol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (55.9 g, 0.20 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 벤질 알콜 (25.9 g, 0.24 mol)을 첨가하고, 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 주위 온도로 밤새 냉각시키고, 농축하고, 생성된 엷은 오렌지색 고상물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기층을물로 세척하고 (3 회), 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc)로 정제하여 트랜스-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르 (66.7g, 100%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 C: 트랜스-(4-아미노-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
EtOH (200 mL) 중의 트랜스-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르 (5.32 g, 0.015 mol)의 용액에 10% Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 수소 대기하에 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2중의 3% 2 M NH3/MeOH)로 정제하여 트랜스-(4-아미노-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 고상물로서 수득하였다 (3.197 g, 95.4%).
단계 D: 트랜스-N2-(4-아미노메틸-시클로헥실)-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산의 합성
2-프로판올 (5 mL) 중의 트랜스-(4-아미노-시클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.24 g, 1 mmol) 및 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (실시예 1의 단계 B에서 수득함) (0.32 g, 1.4 mmol)의 혼합물을 170 ℃로 30 분 동안 스미스 마이크로파 합성기를 사용하며 가열하였다. 이 방법을 19 회 반복하였다. 반응 혼합물을 합치고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 황색 고상물 1.13 g을 수득하였다. 황색 고상물을 CH2Cl2(20 mL) 중의 50% TFA 중에 용해시키고, 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 10 시간 후에 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고, 동결건조시켜 트랜스-N2-(4-아미노메틸-시클로헥실)-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산 (0.49 g, 5%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 E: 트랜스-N2-4-[(2,3-디메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산의 합성.
2,3-디메톡시 벤즈알데히드 (15 mg, 0.09 mmol), 트랜스-N2-(4-아미노메틸-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산 (28 mg, 0.053 mmol), NaBH(OAc)3(76 mg, 0.36 mmol), 및 MeOH (2 mL)의 혼합물을 100 ℃에서 40 초 동안 스미스 마이크로파 합성기를 사용하며 가열하였다. 생성된 혼합물을 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고, 동결건조시켜 트랜스-N2-{4-[(2,3-디메톡시-벤질아미노)-메틸]-시클로헥실}-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산을 수득하였다 (10.2 mg, 28 %).
실시예 2341
시스-N2-[4-(3,5-디클로로-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산
단계 A: 시스-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실)-카르밤산 벤질 에스테르의 합성.
벤젠 중의 시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산 (50.0 g, 206 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (26.9 g, 266 mmol) 및 포스포르아지드산 디페닐 에스테르 (62.2 g, 226 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 벤질 알콜 (31.4 g, 290 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc 및 H20 중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다 (2 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 30% EtOAc)로 정제하여 시스-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실)-카르밤산 벤질 에스테르 (54.1 g, 76%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 시스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
실시예 2340의 단계 C에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 시스-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
시스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 2.3 mmol), (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (실시예 1 중의 단계 B에서 수득함) (0.53, 2.6 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.22 mL, 7.0 mmol) 및 2-프로판올 (1.0 mL)의 용액을 스미스 마이크로파 합성기를 사용하며 170 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이 반응 방법을 39 회 더 반복하고, 생성된 반응 혼합물을 합쳤다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2중의 2% 내지 4% 2 M NH3/MeOH)로 정제하여 시스-[4-(4-디메틸아미노퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (22.1 g, 0.057 mol, 61%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 D: 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
실시예 2338의 단계 C에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E: 시스-N2-[4-(3,5-디클로로-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산의 합성.
MeOH (0.5 mL) 중의 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (31.4 mg, 0.11 mmol)의 용액에 3,5-디클로로벤즈알데히드 (17.5 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 0.5 시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (85 mg, 0.40mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 반응물을 물 중의 50% DMSO (1.0 mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고, 동결건조시켜 시스-N2-[4-(3,5-디클로로-벤질아미노)-시클로헥실]-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산 (23 mg, 0.041 mmol, 37%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 2342
시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 트리플루오로-아세트산.
단계 A: 시스-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 트리플루오로-아세트산의 합성.
실시예 2333의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2343
시스-4-디메틸아미노-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 디트리플루오로-아세트산
단계 A: 시스-4-디메틸아미노-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 디트리플루오로-아세트산의 합성.
DMF (0.5 mL) 중의 4-디메틸아미노벤조산 (16.5 mg, 0.10 mmol)의 용액에 HATU (45.6 mg, 0.12 mmol), 디이소프로필에틸아민 (34.8 ㎕, 0.20 mmol), 및 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (실시예 2341의 단계 D에서 수득함) (28.5 mg, 0.10 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DMSO (0.5 mL)로 희석하고, 분취 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획 합치고, 동결건조시켜 시스-4-디메틸아미노-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-벤즈아미드 디트리플루오로-아세트산 (34.1 mg, 0.052mmol, 52%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 2344
트랜스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: 트랜스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
1,4-디옥산 (400 mL) 중의 트랜스-1,4-디아미노-시클로헥산 (10 g, 0.088 mol)의 용액에 1,4-디옥산 (100 mL) 중의 (Boc)2O (4.78 g, 0.022 mol)의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이어서 디옥산을 진공 하에 제거하였다. 생성된 침전물을 H20 (500 mL) 중에 용해시키고, 1 시간 동안 방치해두었다. 이 시간 동안, 디-Boc-보호 디아미노-시클로헥산이 백색 결정질침전물로서 생성되었다. 이를 이어서 수성 용매로부터 여과하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다 (3 회). 유기층을 합치고, H2O로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축하여 트랜스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (4 g, 0.019 mol, 85%).
단계 B: 트랜스-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
CH2Cl2중의 트랜스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 0.0047 mol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.63 mL, 0.0093 mol) 및 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (1.03 mL, 0.0051 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 물로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였다 (2 회), 유기층을 합치고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 침전물을 CH2Cl2및 헥산으로 재결정화시켜 트랜스-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (2.39 g, 0.0046 mol, 99%).
단계 C: 트랜스-N-(4-아미노-시클로헥실)-4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
실시예 2338의 단계 C에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D: 트랜스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
2-프로판올 (0.5 mL) 중의 트랜스-N-(4-아미노-시클로헥실)-4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 (2-클로로퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (실시예 1의 단계 B에서 수득함) (54.7 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 스미스 마이크로파 합성기를 사용하며 170 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 2% 내지 4% 2 M NH3/MeOH)로 정제하여 트랜스-4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드 (42 mg, 0.71 mmol, 30%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 2345
트랜스-4'-플루오로-비페닐-4-카르복실산 [4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-아미드.
단계 A: 4'-플루오로-비페닐-4-카르복실산의 합성.
THF (150 mL) 중의 4-브로모벤조산 (5 g, 0.025 mol)의 용액에 아르곤 대기 하에 최소량의 에탄올 (약 10 mL) 중의 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (862 mg, 0.75 mmol), 2 M 수성 Na2CO3(30 mL), 및 용액 4-플루오로페닐보론산 (3.48 g, 0.025 mol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류에서 아르곤 대기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1 M HCl 수성 첨가로 산성화시켰다. 수층을 Et2O로 추출하였다 (3 회). 유기층을 합치고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 침전물을 Et2O 및 헥산 중에 결정화시켜 4-플루오로-비페닐-4-카르복실산 (4.4 g, 0.020 mol, 82%)을 백색 고상물로서 수득하였다.
단계 B: 트랜스-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
실시예 2344의 단계 D에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: 트랜스-4'-플루오로-비페닐-4-카르복실산 [4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-아미드의 합성.
CH2Cl2(20 mL) 중의 트랜스-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.76 g, 0.20 mmol)의 용액에 TFA (304 ㎕, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고, 잔사를 CH2Cl2중에 용해시켰다. 유기층을 묽은 수성 NaOH 및 수성 NaHC03용액으로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고 (2 회), 유기층을 합치고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. CH2Cl2중의 잔사 (0.1 g) 및 4-플루오로-비페닐-4-카르복실산 (76 mg, 0.35 mmol)의 용액에 HOAt (62 mg, 0.46 mmol), WSC·HCl (87 mg, 0.46 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (31 ㎕, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 반응물을 물로 급랭시켰다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였다 (2 회). 유기층을 합치고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2중의 2% 내지 4% 2 M NH3/MeOH)로 정제하여 트랜스-4'-플루오로비페닐-4-카르복실산 [4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-아미드 (35 mg, 0.072, 21%)를 백색 고상물로서 수득하였다.
실시예 2346
시스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-시클로헥실]-N4-tert-부틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산
단계 A: tert-부틸-(2-클로로-퀴나졸린-4-일)-아민의 합성.
THF (50 mL) 중의 2,4-디클로로-퀴나졸린 (실시예 1의 단계 B에서 수득함) (4 g, 20 mmol)의 용액에 tert-부틸 아민 (2.15 mL, 20.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (3.5 mL, 21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 혼합물을 농축하여 tert-부틸-(2-클로로-퀴나졸린-4-일)-아민 백색 고상물로서 수득하였다 (3 g, 64%).
단계 B: 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실)-N4-tert-부틸-퀴나졸린-2,4-디아민의 합성.
2-프로판올 (2 mL) 중의 시스-(4-아미노-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (122 mg, 0.57 mmol)의 현탁액에 tert-부틸-(2-클로로-퀴나졸린-4-일)아민 (100 mg, 0.42 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (180 ㎕, 1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 170 ℃에서 1 시간 동안 스미스 마이크로파 합성기를 사용하며 가열하였다. 생성된 용액을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2중의 3% MeOH)로 정제하여 [4-(4-tert-부틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (112 mg, 65%)를 황색 고상물로서 수득하였다. CH2Cl2(3 mL) 중의 시스-[4-(4-tert-부틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (95 mg, 0.23 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 수성 포화 NaHC03으로 알칼리화시키고, 1 M 수성 수산화나트륨 (pH = 9), 및 수층을 CH2Cl2로 추출하였다 (3 회). 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 고상물을 여과 수집하여 시스-N2-(4-아미노-시클로헥실)-N4-tert-부틸-퀴나졸린-2,4-디아민 (44.6 mg, 53%)을 황색 고상물로서 수득하였다.
단계 C: 시스-N2-[4-(4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)시클로헥실]-N4-tert-부틸-퀴나졸린-2,4-디아민 디트리플루오로-아세트산의 합성.
실시예 2341의 단계 C에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2347
4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-벤질}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드
단계 A: {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산tert-부틸 에스테르의 합성.
실시예 2330의 단계 D에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: N2-(4-아미노메틸-벤질)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 히드로클로라이드의 합성.
MeOH 중의 {4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.90 g, 9.57 mmol)의 냉각된 용액에 EtO (67.0 mL, 67.0 mmol) 중의 1 M HCl을 첨가하고, 용액 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 N2-(4-아미노메틸-벤질)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 히드로클로라이드를 백색 결정질 고상물로서 수득하였다 (3.48 g, 95.6%).
단계 C: 4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-벤질}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
2-프로판올 (1.5 mL) 중의 N2-(4-아미노메틸-벤질)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 히드로클로라이드 (50.0 mg, 0.131 mmol), 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (53.3 mg, 0.157 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (91 ㎕, 0.524 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2중의 10% MeOH)로 정제하여 4-브로모-N-{4-[(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-벤질}-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드를 백색 결정질 화합물로서 수득하였다 (40 mg, 50%).
실시예 2348
4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드
단계 A: (4-아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
실시예 2344의 단계 A에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: N2-(4-아미노-페닐)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 히드로클로라이드의 합성.
CH2Cl2(2 mL) 중의 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (실시예 1의 단계 B에서 수득함) (0.5 g, 2.6 mmol) 및 (4-아미노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 2.6 mmol)의 혼합물을 스미스 합성기로 가열하였다. 130 ℃에서 20 분 동안 혼합물을 농축하여 [4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 담황색 고상물로서 수득하였다 (0.86 g, 87%). 반응을 6 회 반복하고, 합쳐진 총 생성물은 8.5 g이었다. MeOH (250 mL) 중의 상기 생성물 (8.5 g, 22.4 mmol)의 용액에 디옥산 (8.4 mL, 33.6 mmol) 중의 4 M HCl을 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 N2-(4-아미노-페닐)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 히드로클로라이드를 담분홍색 고상물로서 수득하였다 (6.2 g, 87.5%).
단계 C: 4-브로모-N-[4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메톡시-벤젠술폰아미드의 합성.
실시예 2347의 단계 C에 대한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2349
4'-클로로-비페닐-4-카르복실산 [4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-페닐]-아미드 트리플루오로-아세트산
4'-클로로-비페닐-4-카르복실산 [4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-페닐]-아미드 트리플루오로-아세트산의 합성.
CH2Cl2(2 mL) 중의 N2-(4-아미노-페닐)-N4,N4-디메틸-퀴나졸린-2,4-디아민 히드로클로라이드 (실시예 2348의 단계 B에서 수득함) (81.6 mg, 0.258 mmol), 4'-클로로비페닐-4-카르복실산 (50.0 mg, 0.215 mmol), HATU (106 mg, 0.280 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (150 ㎕, 0.860 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 4'-클로로-비페닐-4-카르복실산 [4-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일아미노)-페닐]-아미드 트리플루오로-아세트산백색 고상물로서 수득하였다 (10 mg, 9 %).
실시예 2350
N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-일메틸]-2-플루오로벤젠술폰아미드
단계 A: N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-일메틸]-2-플루오로-벤젠술폰아미드의 합성.
CH2Cl2(2 mL) 중의 4-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (60 mg, 0.28 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (49 mL, 0.28 mmol)의 용액에 2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (54 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.70 mL)을 첨가하고, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 수성 포화 NaHC03으로 중화시켰다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 농축하여 2-플루오로-N-피페리딘-4-일메틸-벤젠술폰아미드를 담황색 고상물로서 수득하였다. 2-프로판올 (3 mL) 중의 상기 고상물 (0.076 g, 0.28 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.072 mL, 0.42 mmol)의 용액에 (2-클로로-퀴나졸린-4-일)-디메틸-아민 (실시예 1의 단계 B에서 수득함) (0.044 g, 0.21 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2중의 5% MeOH)로 정제하여 N-[1-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-2-일)-피페리딘-4-일메틸]-2-플루오로-벤젠술폰아미드를 담황색 고상물로서 수득하였다 (0.024 g, 26%).
실시예 2329에 대한 방법 및 분취 HPLC에 의한 정제를 사용하여 실시예 2351 내지 2819의 화합물을 수득하였다.
실시예 2331에 대한 방법 및 분취 HPLC에 의한 정제를 사용하여 실시예 2820 내지 2842의 화합물을 수득하였다.
실시예 2332에 대한 방법을 사용하여 실시예 2843 내지 3003의 화합물을 수득하였다.
실시예 2333에 대한 방법을 사용하여 실시예 3004 내지 3090의 화합물을 수득하였다.
실시예 2334에 대한 방법을 사용하여 실시예 3091 내지 3161의 화합물을 수득하였다.
실시예 2335에 대한 방법 및 분취 HPLC에 의한 정제를 사용하여 실시예 3162 내지 3178의 화합물을 수득하였다.
실시예 2336에 대한 방법을 사용하여 실시예 3179 내지 3208의 화합물을 수득하였다.
실시예 2337에 대한 방법을 사용하여 실시예 3209의 화합물을 수득하였다.
실시예 2338에 대한 방법을 사용하여 실시예 3210 내지 3225의 화합물을 수득하였다.
실시예 2339에 대한 방법을 사용하여 실시예 3226 내지 3228의 화합물을 수득하였다.
실시예 2340에 대한 방법을 사용하여 실시예 3229 내지 3231의 화합물을 수득하였다.
실시예 2341에 대한 방법을 사용하여 실시예 3232 내지 3393의 화합물을 수득하였다.
실시예 2342에 대한 방법을 사용하여 실시예 3394 내지 3472의 화합물을 수득하였다.
실시예 2343에 대한 방법을 사용하여 실시예 3473 내지 3527의 화합물을 수득하였다.
실시예 2346에 대한 방법을 사용하여 실시예 3528 내지 3535의 화합물을 수득하였다.
실시예 2347에 대한 방법 및 분취 HPLC에 의한 정제를 사용하여 실시예3536 내지 3545의 화합물을 수득하였다.
실시예 2348에 대한 방법 및 분취 HPLC에 의한 정제를 사용하여 실시예 3546 내지 3548의 화합물을 수득하였다.
실시예 2349에 대한 방법을 사용하여 실시예 3549 내지 3567의 화합물을 수득하였다.
실시예 2350에 대한 방법 및 분취 HPLC에 의한 정제를 사용하여 실시예3568 내지 3579의 화합물을 수득하였다.
분석 방법
본 특허 문서 전체에 걸쳐 확인되고 개시된 화합물을 미국 특허 번호 09/826,509의 동시-계류중인 특허 출원에서 알 수 있는 프로토콜에 따라 분석하였으며, 이는 본원에 참고로 인용된다.
실시예 3580
내인성 MCH 수용체의 제조.
주형으로 게놈 DNA 및 rTth 중합효소 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer))를 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템, 각각의 프라이머 0.25 μM, 및 4 개의 뉴클레오티드 각각 0.2 mM와 함께 사용하며 PCR하여 내인성 인간 MCH 수용체를 수득하였다. 주기 조건은 1 분 동안 94 ℃, 1 분 동안 56 ℃ 및 1 분 20 초 동안 72 ℃의 30 주기이었다.
HindIII 부위를 함유한 하기 서열의 5'PCR 프라이머:
(서열 1)
및 EcoRI 부위를 함유한 하기 서열의 3'프라이머:
(서열 2).
1.3 kb PCR 단편을 HindIII 및 EcoRI로 절단하고, CMVp 발현 벡터의 HindIII-EcoRI 부위 내로 클로닝하였다. 라카이에 (Lakaye) 등에 의한 클로닝 후 작업은 유전자의 인트론 및 코딩 영역이 있음을 나타냈다. 따라서, 주형으로서 클론테크 (Clontech) 마라톤-레디 (marathon-ready) 시상하부 cDNA 및 주기 조건에 대한 제조자 추천 프로토콜을 사용하며 5'RACE PCR하여 cDNA의 5' 말단을 수득하였다. 제1 및 제2 주기 PCR에 대한 5' RACE PCR은 하기와 같다:
(서열 3) 및
(서열 4).
그 후에 핵산 및 아미노산 서열을 접근 번호 U71092로 GenBank에서 발견된 공개 서열로 결정하고 확인하였다.
실시예 3581
비-내인성, 구성적 활성 MCH 수용체의 제조.
MCH-IC3-SST2 돌연변이를 생성시켜 인간 MCH 수용체의 비-내인성 변이를 제조하였다 (핵산 서열에 대해 서열 5, 및 아미노산 서열에 대해 서열 6; 참조). 블사스트 (Blast) 결과는 MCH 수용체가 공지된 SST2 수용체에 대해 가장 높은 서열 상동성을 가짐을 나타냈다. 따라서, MCH 수용체의 제3 세포내 루프 ("IC3")를 SST2 수용체의 IC3의 것과 교체하여 키메라가 구성적 활성을 나타내는지 관찰하였다.
MCH 수용체의 IC3을 함유한 BamHI-BstEII 단편을 SST2의 IC3을 함유한 합성 올리고뉴클레오티드와 교체하였다. 사용한 PCR 센스 돌연변이유발 프라이머는 하기 서열울 가졌다:
(서열 7)
및 안티센스 프라이머는 하기 서열을 가졌다:
(서열 8).
내인성 MCH 수용체 cDNA를 주형으로서 사용하였다.
실시예 3582
GPCR 융합 단백질 제조.
MCH 수용체-Giα융합 단백질 작제물을 하기와 같이 제조하였다: 내인성 MCH 수용체용으로 디자인한 프라이머는 하기와 같다:
(서열 9; 센스)
(서열 10; 안티센스).
센스 및 안티센스 프라이머는 KB4 및 XbaI에 대한 제한효소 절단부위를 각각 포함하였다.
각각에 대해 하기 프로토콜을 사용하며 PCR을 사용하여 상기 개시한 Giα보편적인 벡터 내에 융합시키기 위한 각각의 수용체 서열을 확보하였다: 각각의 프라이머 (센스 및 안티센스) 2 ㎕, 10 mM dNTP 3 ㎕, 10 X TaqPlus (등록상표) 프리션 (Precision) 완충액 10 ㎕, TaqPlus (등록상표) 프리션 중합효소 (스트라타젠 (Stratagene): ·600211) 1 ㎕, 및 물 80 ㎕를 함유한 개별 튜브에 MCH 수용체에 대한 cDNA 1OO ng을 첨가하였다. MCH 수용체에 대한 반응 온도 및 주기 시간은 하기와 같았다: 초기 변성 단계 94 ℃에서 5 분 동안 수행하고, 30 초 동안 94 ℃; 30 초 동안 55 ℃; 2 분 72 ℃ 1 주기를 수행하였다. 최종 연장 시간을 72 ℃에서 10 분 동안 수행하였다. PCR 생성물을 1% 아가로스 겔 상에서 주행시키고, 이어서 정제하였다 (해당 데이타 없음). 정제한 생성물을 KB4 및 Xbal (뉴 잉글랜드 바이오랩스 (New England Biolabs))로 절단하고, 목적 삽입물을 단리하고, 정제하고, Gi 보편적인 벡터 내로 제한효소 절단부위 각각에서 결찰시켰다. 형질 전환 후에 양성 클론을 단리하고, 제한 효소 절단으로 확인하고; 293 세포를 사용하여 하기 기재된 프로토콜 세트에 따라 발현시켰다. MCH 수용체에 대한 각각의 양성 클론: Gi-융합 단백질을 서열분석하고, 후보 화합물의 직접 동정에 사용할 수 있게 하였다 (핵산 서열에 대해 서열 11 및 아미노산 서열에 대해 서열 12, 참조).
MCH 수용체의 내인성 변이는 G 단백질 Gi의 상류에 융합되었고, 뉴클레오티드 1 내지 1,059 (서열 11 참조) 및 아미노산 잔사 1 내지 353 (서열 12 참조)에 위치하였다. MCH 수용체에 관해, 2 개의 아미노산 잔사 (6 개의 뉴클레오티드의 동등물)를 G 단백질 Giα에 대한 내인성 (또는 비-내인성) GPCR 및 개시 코돈 사이에 위치하였다. 따라서, Gi 단백질을 뉴클레오티드 1,066 내지 2,133 (서열 11 참조) 및 아미노산 잔사 356 내지 711 (서열 12 참조)에 위치하였다. 당업자는 G 단백질이 목적 GPCR의 3' 말단에 융합된 GPCR 융합 단백질 작제를 위한 기술을 선택할 수 있다.
실시예 3583
비-내인성 GPCR의 구성적 활성의 분석 측정
A. 세포내 IP3축적 분석
1 일째, 수용체 (내인성 및(또는) 비-내인성)를 포함하는 세포를 24 웰 플레이트 상으로, 보통 1 x 105세포/웰 (그 수는 최적화될 수도 있음)로 플레이팅시켰다. 2 일째, 먼저 50 ㎕ 혈청 무함유 DMEM/웰 중의 DNA 0.25 ㎍ 및 50 ㎕ 혈청-무함유 DMEM/웰 중의 리포펙타민 2 ㎕와 혼합하여 세포를 형질감염시켰다. 용액을 완만하게 혼합하고, 15 내지 30 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세포를 PBS 0.5 mL로 세척하고, 혈청 무함유 배지 400 ㎕를 형질감염 배지와 혼합하고, 세포에 첨가하였다. 세포를 이어서 3 내지 4 시간 동안 37 ℃/5% CO2에서 인큐베이션하고, 이어서 형질감염 배지를 제거하고, 웰 당 정규 성장 배지 1 mL를 교환하였다. 3일째, 세포를3H-미오-이노시톨로 표지하였다. 간단하게, 배지를 제거하고, 세포를 PBS 0.5 mL로 세척하였다. 이어서, 웰 당 이노시톨-무함유/혈청 무함유 배지 (GIBCO BRL) 0.5 mL를 웰 당3H-미오-이노시톨 0.25 μCi와 함께 첨가하고, 세포를 16 내지 18 시간 동안 (o/n) 37 ℃/5% CO2에서 인큐베이션하였다. 4 일째, 세포를 PBS 0.5 mL로 세척하고, 이노시톨-무함유/혈청 무함유 배지, 10 μM 파르길린, 10 mM 리튬 클로라이드 또는 분석 배지 0.4 mL, 및 1O x 케탄세린 (ket) 50 ㎕ (최종 농도가 10 μM이 됨)을 함유한 분석 배지 0.45 mL를 첨가하였다. 세포를 이어서 30 분 동안 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 세포를 이어서 PBS 0.5 mL로 세척하고, 새롭고 빙냉된 정지 용액 (1M KOH; 18 mM Na-보레이트; 3.8 mM EDTA) 200 ㎕를 웰 당 첨가하였다. 용액을 5 내지 10 분 동안 또는 세포가 융해될 때까지 빙상에 두고, 이어서 새롭고 빙냉된 중화 용액 (7.5 % HCL) 200 ㎕로 중화시켰다. 융해질을 이어서 1.5 mL 에펜도르프 튜브 내로 옮기고, 클로로포름/메탄올 (1:2) 1 mL를 튜브 당 첨가하였다. 용액을 15 초 동안 와동시키고, 상층 상을 바이오라드 (Biorad) AG1-X8 (등록상표) 음이온 교환 수지 (100-200 메쉬)에 가하였다. 먼저, 수지를 물로 1:1.25 W/V에서 세척하고, 상층 상 0.9 mL를 칼럼 상에 적가하였다. 칼럼을 5 mM 미오-이노시톨 10 mL 및 5 mM Na-보레이트/60mM Na-포르메이트 10 mL로 세척하였다. 이노시톨 트리스 포스페이트를 0.1 M 포름산/1 M 암모늄 포르메이트 2 mL를 갖는 섬광계수기 칵테일 10 mL를 함유한 섬광계수기 바이알 내로 용리시켰다. 칼럼을 0.1 M 포름산/3 M 암모늄 포르메이트 10 mL로 세척하고 H2O로 2 회 세척하고 물 중에서 4 ℃에서 보관하여 재생시켰다.
도 1을 참고로 한다. 도 1은 MCH 수용체의 내인성 변이와 비교하여 MCH 수용체의 몇몇 비-내인성 구성적 활성 변이로부터의 IP3생성을 도시하였다. MCH 수용체의 내인성 변이 ("MCH-R wt")에 비해 MCH-IC3-SST2가 IP3축적을 약 27% 증가시켰음을 증명하였다.
실시예 3584
[35S] GTPγS 분석을 사용하는 화합물의 결정
후보 화합물의 직접 동정을 [35S] GTPγS 분석을 사용하여 초기 스크리닝하였다 (동시-계류중인 특허 출원 09/826,509의 실시예 6 참조). 바람직하게는, MCH 수용체: Gi 융합 단백질을 동시-계류중인 특허 출원 09/826,509의 실시예 6(2)에 따라 사용하였다. 몇몇 선도 히트 (hit)를 [35S] GTPγS 분석을 사용하여 동정하였다.
실시예 3585
고속 처리 기능성 스크리닝 (High Throughput Functional Screening): FLIPR (등록상표)
이어서, 기능성 기준 분석을 사용하여 선도 히트를 확인하였으며, 이를 FLIPR (등록상표) (형광 영상 플레이트 판독기) 및 FDSS6000 (등록상표) (기능성약제 스크리닝 시스템)으로서 칭하였다. 이 분석은 MCH 수용체의 제3 세포내 루프를 SST2 수용체의 것과 바꾸어 생성시킨 MCH 수용체의 비-내인성 변이를 사용하였다 (특허 출원 09/826,509의 실시예 2 (B)(2) 참조).
FLIPR 및 FDSS 분석은 세포 내의 세포내 Ca2+농도를 탐지할 수 있으며, 수용체 활성화 및 후보 화합물이 Gq-커플링된 수용체에 대해 예를 들면 안타고니스트, 역 (inverse) 아고니스트 또는 아고니스트인지 결정하기 위해 사용할 수 있었다. 임의의 세포의 시토졸 중의 유리 Ca2+농도가 극히 낮은 반면, 세포외 유체 및 소포체 (ER) 중의 그의 농도는 매우 높다. 따라서, Ca2+를 혈장 막 및 ER 모두를 통해시토졸 내로 유도하는 큰 구배 경향이 있다. FLIPR (등록상표) 및 FDSS6000 (등록상표) 시스템 (몰리큘러 디바이스 코포레이션 (Molecular Devices Corporation), 하마마츄 포토닉스 케이.케이. (HAMAMATSU Photonics K.K.))을 기능성 세포-기준 분석 수행, 예컨대 고속-처리 스크리닝을 위한 세포내 칼슘의 측정을 위해 디자인하였다. 형광 측정은 Gq-커플링된 수용체의 활성시 칼슐 유리와 관련된다. Gi 또는 Go 커플링 수용체는 이들 G 단백질이 칼슘 신호 경로와 커플링되어 있지 않기 때문에 FLIPR (등록상표) 및 FDSS6000 (등록상표) 시스템을 통해 용이하게 모니터링되지 않는다.
[35S] GTPγS 분석으로 동정한 선도 히트를 확인하기 위해 형광 영상 플레이트 판독기 시스템을 사용하여 96 웰 마이크로플레이트 (또는 384 웰 마이크로플레이트) 중의 세포내 형광의 신속한 동역학적 측정을 가능하게 하였다. 모든 웰 중의 형광을 FLIPR 또는 FDSS6000 (등록상표)에 의해 매 초마다 고 민감성 및 및 정확성으로 동시 측정할 수 있었다. 이들 시스템은 세포 기준 기능성 분석의 측정, 예컨대 Gq 커플링된 수용체의 활성화 후에 수 초내에 발생하는 세포내 칼슘 유동을 모니터링하는 데 이상적이다.
간단하게, 세포를 96 웰 내에 5.5 x 104세포/웰로 완전 배양 배지 (10 % 소 태아 혈청, 2 mM L-글루타민, 1 mM 소듐 피루베이트 및 G418 0.5 mg/mL를 함유한 둘베코 개질 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium), pH 7.4를 함)와 함께 분석 다음 날 동안 시딩하였다. 분석하는 날, 배지를 제거하고, 세포를 적하 완충액 (2.5 mM 프로베니시드 (Probenicid), 0.2% 소 혈청 알부민 0.5 mg/mL를 함유한 완전 배양 배지 중의 4 uM Fluo4-AM) 100 ㎕와 함께 5% CO2인큐베이터 중에 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 적하 완충액을 제거하고, 세포를 세척 완충액 (2.5 mM 프로베니시드, 20 mM HEPES, 0.5 mg/mL 및 0.2% 소 혈청 알부민을 함유한 한크 균형 염 용액 (Hank's Balanced Salt Solution), pH 7.4))으로 세척하였다. 각종 농도의 시험 화합물을 함유한 세척 완충액 150 ㎕를 세포에 첨가하고, 세포를 5% CO2인큐베이터 중에 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 각종 농도의 MCH를 함유한 세척 완충액 50 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, MCH에 의해 발생된 [Ca2+]i의 순간 변화를 96 웰 플레이트 중의 FLIPR 또는 FDSS를 사용하여 Ex. 488nm 및 Em. 530 nm에서 290 초 동안 모니터링하였다. 화합물의 안타고니스트 활성을 시험할 때, 50 nM MCH를 사용하였다.
FLIPR (등록상표) 및 FDSS6000 (등록상표) 를 제조자 사용설명서 (몰리큘러 디바이스 코포레이션 및 하마마츄 포토닉스 케이.케이.)에 따라 사용할 수 있었다.
결과는 하기와 같다.
화합물 번호 IC50값 (nM)
실시예 41 6
실시예 42 19
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당업자는 다수의 변화 및 변경이 본 발명의 바람직한 실시양태에 대해 만들어질 수 있고, 이러한 변화 및 변경이 본 발명의 취지로부터 벗어남 없이 만들어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 부속된 청구의 범위가 본 발명의 정확한 취지 및 범위 내에 속하는 이러한 모든 동등 변화를 포함하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Arena Pharmaceuticals, Inc. <120> MCH Receptor Antagonists <130> AREN-0238 <160> 12 <170> PatentIn version 3.0 <210> 1 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 1 gtgaagcttg cctctggtgc ctgcaggagg 30 <210> 2 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 2 gcagaattcc cggtggcgtg ttgtggtgcc c 31 <210> 3 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 3 catgagctgg tggatcatga aggg 24 <210> 4 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 4 atgaagggca tgcccaggag aaag 24 <210> 5 <211> 1349 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 5 atggacctgg aagcctcgct gctgcccact ggtcccaatg ccagcaacac ctctgatggc 60 cccgataacc tcacttcggc aggatcacct cctcgcacgg ggagcatctc ctacatcaac 120 atcatcatgc cttcggtgtt cggcaccatc tgcctcctgg gcatcatcgg gaactccacg 180 gtcatcttcg cggtcgtgaa gaagtccaag ctgcactggt gcaacaacgt ccccgacatc 240 ttcatcatca acctctcggt agtagatctc ctctttctcc tgggcatgcc cttcatgatc 300 caccagctca tgggcaatgg ggtgtggcac tttggggaga ccatgtgcac cctcatcacg 360 gccatggatg ccaatagtca gttcaccagc acctacatcc tgaccgccat ggccattgac 420 cgctacctgg ccactgtcca ccccatctct tccacgaagt tccggaagcc ctctgtggcc 480 accctggtga tctgcctcct gtgggccctc tccttcatca gcatcacccc tgtgtggctg 540 tatgccagac tcatcccctt cccaggaggt gcagtgggct gcggcatacg cctgcccaac 600 ccagacactg acctctactg gttcaccctg taccagtttt tcctggcctt tgccctgcct 660 tttgtggtca tcacagccgc atacgtgagg atcctgcaga aggtgaagtc ctctggaatc 720 cgagtgggct cctctaagag gaagaagtct gagaagaagg tcacccgcac agccatcgcc 780 atctgtctgg tcttctttgt gtgctgggca ccctactatg tgctacagct gacccagttg 840 tccatcagcc gcccgaccct cacctttgtc tacttataca atgcggccat cagcttgggc 900 tatgccaaca gctgcctcaa cccctttgtg tacatcgtgc tctgtgagac gttccgcaaa 960 cgcttggtcc tgtcggtgaa gcctgcagcc caggggcagc ttcgcgctgt cagcaacgct 1020 cagacggctg acgaggagag gacagaaagc aaaggcacct gatacttccc ctgccaccct 1080 gcacacctcc aagtcagggc accacaacac gccaccggga gagatgctga gaaaaaccca 1140 agaccgctcg ggaaatgcag gaaggccggg ttgtgagggg ttgttgcaat gaaataaata 1200 cattccatgg gctcacacgt tgctggggag gcctggagtc aggtttgggg ttttcagata 1260 tcagaaatcc cttgggggag caggatgaga cctttggata gaacagaagc tgagcaagag 1320 aacatgttgg tttggataac cggttgcac 1349 <210> 6 <211> 446 <212> PRT <213> Homo Sapien <220> <223> Novel Sequence <400> 6 Met Asp Leu Glu Ala Ser Leu Leu Pro Thr Gly Pro Asn Ala Ser Asn 1 5 10 15 Thr Ser Asp Gly Pro Asp Asn Leu Thr Ser Ala Gly Ser Pro Pro Arg 20 25 30 Thr Gly Ser Ile Ser Tyr Ile Asn Ile Ile Met Pro Ser Val Phe Gly 35 40 45 Thr Ile Cys Leu Leu Gly Ile Ile Gly Asn Ser Thr Val Ile Phe Ala 50 55 60 Val Val Lys Lys Ser Lys Leu His Trp Cys Asn Asn Val Pro Asp Ile 65 70 75 80 Phe Ile Ile Asn Leu Ser Val Val Asp Leu Leu Phe Leu Leu Gly Met 85 90 95 Pro Phe Met Ile His Gln Leu Met Gly Asn Gly Val Trp His Phe Gly 100 105 110 Glu Thr Met Cys Thr Leu Ile Thr Ala Met Asp Ala Asn Ser Gln Phe 115 120 125 Thr Ser Thr Tyr Ile Leu Thr Ala Met Ala Ile Asp Arg Tyr Leu Ala 130 135 140 Thr Val His Pro Ile Ser Ser Thr Lys Phe Arg Lys Pro Ser Val Ala 145 150 155 160 Thr Leu Val Ile Cys Leu Leu Trp Ala Leu Ser Phe Ile Ser Ile Thr 165 170 175 Pro Val Trp Leu Tyr Ala Arg Leu Ile Pro Phe Pro Gly Gly Ala Val 180 185 190 Gly Cys Gly Ile Arg Leu Pro Asn Pro Asp Thr Asp Leu Tyr Trp Phe 195 200 205 Thr Leu Tyr Gln Phe Phe Leu Ala Phe Ala Leu Pro Phe Val Val Ile 210 215 220 Thr Ala Ala Tyr Val Arg Ile Leu Gln Lys Val Lys Ser Ser Gly Ile 225 230 235 240 Arg Val Gly Ser Ser Lys Arg Lys Lys Ser Glu Lys Lys Val Thr Arg 245 250 255 Thr Ala Ile Ala Ile Cys Leu Val Phe Phe Val Cys Trp Ala Pro Tyr 260 265 270 Tyr Val Leu Gln Leu Thr Gln Leu Ser Ile Ser Arg Pro Thr Leu Thr 275 280 285 Phe Val Tyr Leu Tyr Asn Ala Ala Ile Ser Leu Gly Tyr Ala Asn Ser 290 295 300 Cys Leu Asn Pro Phe Val Tyr Ile Val Leu Cys Glu Thr Phe Arg Lys 305 310 315 320 Arg Leu Val Leu Ser Val Lys Pro Ala Ala Gln Gly Gln Leu Arg Ala 325 330 335 Val Ser Asn Ala Gln Thr Ala Asp Glu Glu Arg Thr Glu Ser Lys Gly 340 345 350 Thr Tyr Phe Pro Cys His Pro Ala His Leu Gln Val Arg Ala Pro Gln 355 360 365 His Ala Thr Gly Arg Asp Ala Glu Lys Asn Pro Arg Pro Leu Gly Lys 370 375 380 Cys Arg Lys Ala Gly Leu Gly Val Val Ala Met Lys Ile His Ser Met 385 390 395 400 Gly Ser His Val Ala Gly Glu Ala Trp Ser Gln Val Trp Gly Phe Gln 405 410 415 Ile Ser Glu Ile Pro Trp Gly Ser Arg Met Arg Pro Leu Asp Arg Thr 420 425 430 Glu Ala Glu Gln Glu Asn Met Leu Val Trp Ile Thr Gly Cys 435 440 445 <210> 7 <211> 70 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 7 gatcctgcag aaggtgaagt cctctggaat ccgagtgggc tcctctaaga ggaagaagtc 60 tgagaagaag 70 <210> 8 <211> 71 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 8 gtgaccttct tctcagactt cttcctctta gaggagccca ctcggattcc agaggacttc 60 accttctgca g 71 <210> 9 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 9 gtgaagcttg cccgggcagg atggacctgg 30 <210> 10 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 10 atctagaggt gcctttgctt tctg 24 <210> 11 <211> 2133 <212> DNA <213> Homo Sapien <400> 11 atggacctgg aagcctcgct gctgcccact ggtcccaatg ccagcaacac ctctgatggc 60 cccgataacc tcacttcggc aggatcacct cctcgcacgg ggagcatctc ctacatcaac 120 atcatcatgc cttcggtgtt cggcaccatc tgcctcctgg gcatcatcgg gaactccacg 180 gtcatcttcg cggtcgtgaa gaagtccaag ctgcactggt gcaacaacgt ccccgacatc 240 ttcatcatca acctctcggt agtagatctc ctctttctcc tgggcatgcc cttcatgatc 300 caccagctca tgggcaatgg ggtgtggcac tttggggaga ccatgtgcac cctcatcacg 360 gccatggatg ccaatagtca gttcaccagc acctacatcc tgaccgccat ggccattgac 420 cgctacctgg ccactgtcca ccccatctct tccacgaagt tccggaagcc ctctgtggcc 480 accctggtga tctgcctcct gtgggccctc tccttcatca gcatcacccc tgtgtggctg 540 tatgccagac tcatcccctt cccaggaggt gcagtgggct gcggcatacg cctgcccaac 600 ccagacactg acctctactg gttcaccctg taccagtttt tcctggcctt tgccctgcct 660 tttgtggtca tcacagccgc atacgtgagg atcctgcagc gcatgacgtc ctcagtggcc 720 cccgcctccc agcgcagcat ccggctgcgg acaaagaggg tgacccgcac agccatcgcc 780 atctgtctgg tcttctttgt gtgctgggca ccctactatg tgctacagct gacccagttg 840 tccatcagcc gcccgaccct cacctttgtc tacttataca atgcggccat cagcttgggc 900 tatgccaaca gctgcctcaa cccctttgtg tacatcgtgc tctgtgagac gttccgcaaa 960 cgcttggtcc tgtcggtgaa gcctgcagcc caggggcagc ttcgcgctgt cagcaacgct 1020 cagacggctg acgaggagag gacagaaagc aaaggcacct ctagaatggg ctgcacactg 1080 agcgctgagg acaaggcggc cgtggagcgc agcaagatga tcgaccgcaa cctccgggag 1140 gacggagaga aggcagcgcg cgaggtcaag ctgctgctgc tgggtgctgg tgaatccggg 1200 aagagcacaa ttgtgaagca gatgaaaatt atccacgagg ctggctactc agaggaagag 1260 tgtaagcagt acaaagcagt ggtctacagc aacaccatcc agtccatcat tgccatcatt 1320 agagccatgg ggagattgaa aatcgacttt ggagacgctg ctcgtgcgga tgatgctcgc 1380 caactcttcg tgcttgctgg ggctgcagag gaaggcttta tgaccgcgga gctcgccggc 1440 gtcataaaga gactgtggaa ggacagcggt gtgcaagcct gcttcaacag atcccgggag 1500 taccagctga acgattcggc ggcgtactac ctgaatgact tggacagaat agcacaacca 1560 aattacatcc caacccagca ggatgttctc agaactagag tgaaaacgac gggaattgtg 1620 gaaacccact ttactttcaa agatcttcat tttaaaatgt ttgacgtggg aggccagaga 1680 tcagagcgga agaagtggat tcactgcttt gaaggcgtga ctgccatcat cttctgtgtg 1740 gccctgagtg actatgacct ggttcttgct gaggatgaag aaatgaaccg gatgcatgaa 1800 agcatgaagc tgttcgatag catatgtaac aacaagtggt ttacggacac atccatcatc 1860 cttttcctga acaagaagga cctcttcgaa gagaagatca aaaagagtcc cctcacgata 1920 tgctatccag aatatgcagg ctcaaacaca tatgaagagg cggctgcgta tatccagtgt 1980 cagtttgaag acctcaataa aaggaaggac acaaaggaaa tttacaccca cttcacttgc 2040 gccacggata cgaagaatgt gcagtttgtg ttcgatgctg taacggacgt catcataaag 2100 aataacctaa aagactgtgg tctcttctaa tct 2133 <210> 12 <211> 709 <212> PRT <213> Homo Sapien <400> 12 Met Asp Leu Glu Ala Ser Leu Leu Pro Thr Gly Pro Asn Ala Ser Asn 1 5 10 15 Thr Ser Asp Gly Pro Asp Asn Leu Thr Ser Ala Gly Ser Pro Pro Arg 20 25 30 Thr Gly Ser Ile Ser Tyr Ile Asn Ile Ile Met Pro Ser Val Phe Gly 35 40 45 Thr Ile Cys Leu Leu Gly Ile Ile Gly Asn Ser Thr Val Ile Phe Ala 50 55 60 Val Val Lys Lys Ser Lys Leu His Trp Cys Asn Asn Val Pro Asp Ile 65 70 75 80 Phe Ile Ile Asn Leu Ser Val Val Asp Leu Leu Phe Leu Leu Gly Met 85 90 95 Pro Phe Met Ile His Gln Leu Met Gly Asn Gly Val Trp His Phe Gly 100 105 110 Glu Thr Met Cys Thr Leu Ile Thr Ala Met Asp Ala Asn Ser Gln Phe 115 120 125 Thr Ser Thr Tyr Ile Leu Thr Ala Met Ala Ile Asp Arg Tyr Leu Ala 130 135 140 Thr Val His Pro Ile Ser Ser Thr Lys Phe Arg Lys Pro Ser Val Ala 145 150 155 160 Thr Leu Val Ile Cys Leu Leu Trp Ala Leu Ser Phe Ile Ser Ile Thr 165 170 175 Pro Val Trp Leu Tyr Ala Arg Leu Ile Pro Phe Pro Gly Gly Ala Val 180 185 190 Gly Cys Gly Ile Arg Leu Pro Asn Pro Asp Thr Asp Leu Tyr Trp Phe 195 200 205 Thr Leu Tyr Gln Phe Phe Leu Ala Phe Ala Leu Pro Phe Val Val Ile 210 215 220 Thr Ala Ala Tyr Val Arg Ile Leu Gln Arg Met Thr Ser Ser Val Ala 225 230 235 240 Pro Ala Ser Gln Arg Ser Ile Arg Leu Arg Thr Lys Arg Val Thr Arg 245 250 255 Thr Ala Ile Ala Ile Cys Leu Val Phe Phe Val Cys Trp Ala Pro Tyr 260 265 270 Tyr Val Leu Gln Leu Thr Gln Leu Ser Ile Ser Arg Pro Thr Leu Thr 275 280 285 Phe Val Tyr Leu Tyr Asn Ala Ala Ile Ser Leu Gly Tyr Ala Asn Ser 290 295 300 Cys Leu Asn Pro Phe Val Tyr Ile Val Leu Cys Glu Thr Phe Arg Lys 305 310 315 320 Arg Leu Val Leu Ser Val Lys Pro Ala Ala Gln Gly Gln Leu Arg Ala 325 330 335 Val Ser Asn Ala Gln Thr Ala Asp Glu Glu Arg Thr Glu Ser Lys Gly 340 345 350 Thr Ser Arg Met Gly Cys Thr Leu Ser Ala Glu Asp Lys Ala Ala Val 355 360 365 Glu Arg Ser Lys Met Ile Asp Arg Asn Leu Arg Glu Asp Gly Glu Lys 370 375 380 Ala Ala Arg Glu Val Lys Leu Leu Leu Leu Gly Ala Gly Glu Ser Gly 385 390 395 400 Lys Ser Thr Ile Val Lys Gln Met Lys Ile Ile His Glu Ala Gly Tyr 405 410 415 Ser Glu Glu Glu Cys Lys Gln Tyr Lys Ala Val Val Tyr Ser Asn Thr 420 425 430 Ile Gln Ser Ile Ile Ala Ile Ile Arg Ala Met Gly Arg Leu Lys Ile 435 440 445 Asp Phe Gly Asp Ala Ala Arg Ala Asp Asp Ala Arg Gln Leu Phe Val 450 455 460 Leu Ala Gly Ala Ala Glu Glu Gly Phe Met Thr Ala Glu Leu Ala Gly 465 470 475 480 Val Ile Lys Arg Leu Trp Lys Asp Ser Gly Val Gln Ala Cys Phe Asn 485 490 495 Arg Ser Arg Glu Tyr Gln Leu Asn Asp Ser Ala Ala Tyr Tyr Leu Asn 500 505 510 Asp Leu Asp Arg Ile Ala Gln Pro Asn Tyr Ile Pro Thr Gln Gln Asp 515 520 525 Val Leu Arg Thr Arg Val Lys Thr Thr Gly Ile Val Glu Thr His Phe 530 535 540 Thr Phe Lys Asp Leu His Phe Lys Met Phe Asp Val Gly Gly Gln Arg 545 550 555 560 Ser Glu Arg Lys Lys Trp Ile His Cys Phe Glu Gly Val Thr Ala Ile 565 570 575 Ile Phe Cys Val Ala Leu Ser Asp Tyr Asp Leu Val Leu Ala Glu Asp 580 585 590 Glu Glu Met Asn Arg Met His Glu Ser Met Lys Leu Phe Asp Ser Ile 595 600 605 Cys Asn Asn Lys Trp Phe Thr Asp Thr Ser Ile Ile Leu Phe Leu Asn 610 615 620 Lys Lys Asp Leu Phe Glu Glu Lys Ile Lys Lys Ser Pro Leu Thr Ile 625 630 635 640 Cys Tyr Pro Glu Tyr Ala Gly Ser Asn Thr Tyr Glu Glu Ala Ala Ala 645 650 655 Tyr Ile Gln Cys Gln Phe Glu Asp Leu Asn Lys Arg Lys Asp Thr Lys 660 665 670 Glu Ile Tyr Thr His Phe Thr Cys Ala Thr Asp Thr Lys Asn Val Gln 675 680 685 Phe Val Phe Asp Ala Val Thr Asp Val Ile Ile Lys Asn Asn Leu Lys 690 695 700 Asp Cys Gly Leu Phe 705

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    Q는 화학식또는이고,
    R1은
    (i) C1-C16알킬, 또는
    ·할로겐,
    ·히드록시,
    ·옥소,
    ·C1-C3알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴,
    ··C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C3알콕시,
    ·C1-C3알킬카르보닐옥시,
    ·카르보시클릴옥시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ··할로겐,
    ··니트로,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ··C1-C4알킬,
    ···옥소,
    ···모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ···카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ···할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ···카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ···할로겐화된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·헤테로시클릴옥시,
    ·C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴옥시,
    ·치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
    ·C1-C3알콕시카르보닐,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시카르보닐,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ··시아노,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ··히드록시,
    ··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ·C1-C3알킬카르보닐아미노,
    ··C1-C3알킬카르보닐아미노,
    ··카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C3알킬카르보닐아미노,
    ·C1-C4알콕시카르보닐아미노,
    ·헤테로시클릴 카르보닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ··니트로,
    ··C1-C3알킬,
    ··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ·C1-C3알킬티오,
    ··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ···할로겐,
    ···C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C3알킬티오,
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ··할로겐,
    ··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ·카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·헤테로시클릴티오,
    ··니트로,
    ··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴티오,
    ·C3-C6시클로알킬,
    ·C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알킬,
    ·C3-C6시클로알케닐,
    ·카르보시클릴,
    ··할로겐,
    ··C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시,
    ··C2-C3알케닐,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
    ··카르보시클릭 아릴 치환된 C1-C3알킬술피닐로 치환된 C2-C3알케닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릴,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··히드록시,
    ··니트로,
    ··C1-C4알킬,
    ···할로겐,
    ···히드록시,
    ···옥소,
    ···카르보시클릭 아릴,
    ···헤테로시클릴,
    ···모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ····할로겐,
    ····니트로,
    ····C1-C3알킬,
    ····C1-C3알콕시,
    ····할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ···모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··C1-C4알킬,
    ··C1-C4알콕시,
    ···할로겐,
    ···카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··C1-C4알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴옥시,
    ··C1-C3알콕시카르보닐,
    ··C1-C3알킬카르보닐옥시,
    ··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ···할로겐,
    ···니트로,
    ···C1-C3알킬,
    ···C1-C3알콕시,
    ···할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ··메르캅토,
    ··C1-C3알킬티오,
    ··할로겐화된 C1-C3알킬티오,
    ··C1-C3알킬술포닐,
    ··C3-C6시클로알킬,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴,
    ··히드록시,
    ··C1-C3알킬,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C1-C16알킬,
    (ii) C2-C8알케닐, 또는
    ·할로겐,
    ·옥소,
    ·C1-C3알콕시,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··히드록시,
    ··니트로,
    ··C1-C3알킬,
    ··할로겐화된 C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시,
    ··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴,
    ··히드록시,
    ··니트로,
    ··C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C2-C8알케닐,
    (iii) C2-C4알키닐, 또는
    카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C4알키닐,
    (iv) C3-C6시클로알킬, 또는
    ·C1-C3알킬,
    ··히드록시,
    ··옥소,
    ··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C3알킬,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ·카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C3-C6시클로알킬,
    (v) C3-C6시클로알케닐, 또는
    C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알케닐,
    (vi) 카르보시클릴, 또는
    ·히드록시,
    ·니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    카르보시클릴,
    (vii) 카르보시클릭 아릴, 또는
    ·할로겐,
    ·히드록시,
    ·시아노,
    ·니트로,
    ·C1-C9알킬,
    ··할로겐,
    ··히드록시,
    ··옥소,
    ··C1-C3알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴옥시,
    ··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노-N-옥시,
    ··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ··카르보시클릴이미노,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 카르보시클릴이미노,
    ··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ··C1-C3알콕시로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ··C1-C3알콕시로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ···할로겐,
    ···C1-C3알킬,
    ···할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴,
    ··C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C9알킬,
    ·C2-C3알케닐,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
    ·C1-C9알콕시,
    ··히드록시,
    ··할로겐,
    ··카르복시,
    ··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴,
    ···할로겐,
    ···헤테로시클릴,
    ····할로겐
    ····C1-C3알킬,
    ····할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C9알콕시,
    ·C2-C3알케닐옥시,
    ·C1-C3알킬카르보닐옥시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ··할로겐,
    ··니트로,
    ··C1-C4알킬,
    ··할로겐화된 C1-C4알킬,
    ··C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·헤테로시클릴옥시,
    ··할로겐,
    ··C1-C3알킬,
    ··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴옥시,
    ·(카르보시클릭 아릴)S(O)2O,
    ·카르복시,
    ·C1-C3알콕시카르보닐,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
    ·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ·C1-C3알킬로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ·아미노,
    ·모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노,
    ·시아노로 치환된 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노,
    ·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ·C1-C3알키닐카르보닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알키닐카르보닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ·C1-C3알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ·(카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
    ·C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
    ·할로겐화된 C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
    ·카르보시클릭 아릴 디아조,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로 치환된 카르보시클릭 아릴 디아조,
    ·C1-C3알킬티오,
    ·할로겐화된 C1-C3알킬티오,
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ··할로겐,
    ··시아노,
    ··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ·헤테로시클릴티오,
    ·C1-C3알킬술포닐,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··C1-C7알킬
    ··할로겐화된 C1-C7알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴,
    ··C1-C3알킬,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    카르보시클릭 아릴,
    (viii) 헤테로시클릴, 또는
    ·할로겐,
    ·히드록시,
    ·시아노,
    ·니트로,
    ·C1-C4알킬,
    ··할로겐,
    ··히드록시,
    ··옥소,
    ··C1-C3알킬카르보닐옥시,
    ··카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ··C1-C3알콕시카르보닐,
    ··C1-C3알킬티오,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ···할로겐,
    ···니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴,
    ···할로겐,
    ···C1-C3알킬,
    ···할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C4알킬,
    ·C1-C3알콕시,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ··할로겐,
    ··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ·C1-C4알킬카르보닐아미노,
    ·C1-C3알킬티오,
    ·C1-C3알케닐티오,
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴티오,
    ·C1-C3알콕시카르보닐로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
    ·헤테로시클릴티오,
    ·C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴티오,
    ·C1-C3알킬술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·C1-C4알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·C1-C3알콕시카르보닐,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··니트로,
    ··C1-C3알킬,
    ··할로겐화된 C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시,
    ··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴,
    ··할로겐,
    ··C1-C3알킬,
    ··할로겐화된 C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시,
    ··C1-C3알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    헤테로시클릴을 나타내고;
    R2는 -NHNH2, -NHNHBoc, -N(R2a)(R2b), 모르폴리노, 4-아세틸-피페라질, 또는 4-페닐-피페라질이며; 여기서,
    R2a는 H 또는 C1-C3알킬이고;
    R2b는 C1-C4알킬, 또는
    ·히드록시,
    ·C1-C3알콕시,
    ·아미노,
    ·-NHBoc,
    ·C3-C6시클로알킬,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시,
    ··-SO2NH2로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C1-C4알킬,
    C3-C6시클로알킬,
    카르보시클릭 아릴,
    ·할로겐,
    ·C1-C3알킬,
    ·C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    카르보시클릭 아릴, 또는
    화학식의 군이며; 여기서,
    Boc는 산 tert-부틸 에스테르이고,
    R3은 C1-C3알킬, 또는
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ·C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C1-C3알킬이고;
    L은 화학식
    로부터 선택되며; 여기서,
    R4는 C1-C3알킬이고;
    R5는 H, C1-C3알킬, 또는 치환된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬이고;
    Y는 -S(O)2-, -C(O)-, 또는 -(CH2)m이고;
    m은 0 또는 1이며; 여기서,
    카르보시클릭 아릴은 페닐, 나프틸, 안트라닐, 비페닐, 또는 페난트릴이고;
    카르보시클릴은 10,11-디히드로-5-옥소-디벤조[a,d]시클로헵틸, 1-옥소-인다닐, 7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵틸, 9H-플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 아세나프틸, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
    헤테로시클릴은 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1,3-디옥솔라닐, 1H-인돌릴, 1H-피롤로[2,3-c]피리딜, 1H-피롤릴, 1-옥소-3H-이소벤조푸라닐, 2,2',5',2"-테르티오페닐, 2,2'-비티오페닐, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 4H-벤조피라닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9,10,10-트리옥소-티옥산테닐, 9H-카르바졸릴, 9H-크산테닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 신놀릴, 푸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥솔라닐, 피페라질, 피페리딜, 피리딜, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 티올라닐, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 테트라히드로-티에닐, 또는 벤조푸라닐이고;
    할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q가 화학식 II이고;
    R1이
    (i) C1-C10알킬, 또는
    ·할로겐,
    ·옥소,
    ·C1-C3알콕시,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
    ·C1-C3알킬카르보닐옥시,
    ·카르보시클릴옥시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ··할로겐,
    ··니트로,
    ··C1-C4알킬,
    ···옥소,
    ···카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ···할로겐화된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·헤테로시클릴옥시,
    ·C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴옥시,
    ·치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
    ·C1-C3알콕시카르보닐,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시카르보닐,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
    ·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ·히드록시로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ·C1-C3알킬카르보닐아미노,
    ··C1-C3알킬카르보닐아미노,
    ··카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C3알킬카르보닐아미노,
    ·C1-C4알콕시카르보닐아미노,
    ·헤테로시클릴 카르보닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ··니트로,
    ··C1-C3알킬,
    ··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ·C1-C3알킬티오,
    ··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ···할로겐,
    ···C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C3알킬티오,
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ··할로겐,
    ··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ·카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·헤테로시클릴티오,
    ··니트로,
    ··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴티오,
    ·C3-C6시클로알킬,
    ·C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알킬,
    ·C3-C6시클로알케닐,
    ·카르보시클릴,
    ··할로겐,
    ··C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시,
    ··C2-C3알케닐,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
    ··카르보시클릭 아릴 치환된 C1-C3알킬술피닐로 치환된 C2-C3알케닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릴,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··히드록시,
    ··니트로,
    ··C1-C4알킬,
    ···옥소,
    ···카르보시클릭 아릴,
    ···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··C1-C4알킬,
    ··C1-C4알콕시,
    ···할로겐,
    ···카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··C1-C4알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴옥시,
    ··C1-C3알콕시카르보닐옥시,
    ··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ···할로겐,
    ···니트로,
    ···C1-C3알킬,
    ···C1-C3알콕시,
    ···할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ··메르캅토,
    ··C1-C3알킬티오,
    ··할로겐화된 C1-C3알킬티오,
    ··C1-C3알킬술포닐,
    ··C3-C6시클로알킬,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴,
    ··히드록시,
    ··C1-C3알킬,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C1-C10알킬,
    (ii) C2-C6알케닐, 또는
    ·옥소,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··니트로,
    ··C1-C3알킬,
    ··할로겐화된 C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시,
    ··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴,
    ··히드록시,
    ··C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C2-C6알케닐,
    (iii) C3-C6시클로알킬, 또는
    ·C1-C3알킬,
    ··옥소,
    ··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C3알킬,
    ·카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C3-C6시클로알킬,
    (iv) 카르보시클릴, 또는
    니트로로 치환된 카르보시클릴,
    (v) 카르보시클릭 아릴, 또는
    ·할로겐,
    ·히드록시,
    ·시아노,
    ·니트로,
    ·C1-C9알킬,
    ··할로겐,
    ··옥소,
    ··카르보시클릭 아릴옥시,
    ··카르보시클릴이미노,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 카르보시클릴이미노,
    ··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ··C1-C3알콕시로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ···할로겐,
    ···C1-C3알킬,
    ···할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴,
    ··C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C9알킬,
    ·C1-C7알콕시,
    ··할로겐,
    ··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C7알콕시,
    ·C1-C3알킬카르보닐옥시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·C1-C3알콕시카르보닐,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
    ·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ·C1-C3알킬로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ·아미노,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ·C1-C3알키닐카르보닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알키닐카르보닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ·C1-C3알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ·(카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
    ·C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
    ·할로겐화된 C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
    ·C1-C3알킬티오,
    ·할로겐화된 C1-C3알킬티오,
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ·시아노로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
    ·C1-C3알킬술포닐,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··C1-C7알킬
    ··할로겐화된 C1-C7알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴,
    ··C1-C3알킬,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    카르보시클릭 아릴,
    (vi) 헤테로시클릴, 또는
    ·할로겐,
    ·니트로,
    ·C1-C4알킬,
    ··할로겐,
    ··옥소,
    ··C1-C3알킬티오,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C4알킬,
    ·C1-C3알콕시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ··할로겐,
    ··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·C1-C3알킬티오,
    ·C1-C3알케닐티오,
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ·C1-C3알킬술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·C1-C4알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··니트로,
    ··C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴,
    ··C1-C3알킬,
    ··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    헤테로시클릴을 나타내고;
    Y가 -C(O)-이며; 여기서,
    카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 안트라닐, 또는 비페닐이고;
    카르보시클릴이 10,11-디히드로-5-옥소-디벤조[a,d]시클로헵틸, 1-옥소-인다닐, 9H-플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 아세나프틸, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
    헤테로시클릴이 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 1-옥소-3H-이소벤조푸라닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9,10,10-트리옥소-티옥산테닐, 9H-크산테닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 신놀릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥솔라닐, 피페리딜, 피리딜, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 티올라닐, 테트라히드로-티에닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조티아졸릴이고;
    할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이
    (i) C1-C10알킬, 또는
    ·옥소
    ·디-프로필아미노카르보닐,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
    ·메틸카르보닐옥시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·메틸로 치환된 헤테로시클릴옥시,
    ·치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
    ·tert-부톡시카르보닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ·C1-C2알킬티오,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ··메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C2알킬티오,
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ·니트로로 치환된 헤테로시클릴티오,
    ·메틸로 치환된 헤테로시클릴티오,
    ·C5-C6시클로알킬,
    ·C5-C6시클로알케닐,
    ··할로겐,
    ··메틸,
    ··메톡시,
    ··카르보시클릭 아릴 치환된 메틸술피닐로 치환된 에테닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릴,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··히드록시,
    ··니트로,
    ··C1-C4알킬,
    ···옥소,
    ···카르보시클릭 아릴,
    ···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··C1-C4알킬,
    ··C1-C4알콕시,
    ··할로겐화된 C1-C4알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C4알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴옥시,
    ··할로겐화된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴,
    ··C1-C2알킬,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C2알킬,
    ··메톡시,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C1-C10알킬,
    (ii) ·카르보시클릭 아릴,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C2-C3알케닐,
    (iii) C3-C6시클로알킬, 또는
    ·옥소로 치환된 메틸,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸,
    ·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C3-C6시클로알킬,
    (iv) 카르보시클릴,
    (v) 카르보시클릭 아릴, 또는
    ·할로겐,
    ·히드록시,
    ·시아노,
    ·니트로,
    ·C1-C9알킬,
    ··할로겐,
    ··옥소,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ··카르보시클릭 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C9알킬,
    ·C1-C7알콕시,
    ·할로겐화된 C1-C7알콕시,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C7알콕시,
    ·메틸카르보닐옥시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·아미노,
    ·디-메틸아미노,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 프로파르기닐카르보닐아미노,
    ·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ·할로겐화된 메톡시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
    ·할로겐화된 메틸티오,
    ·시아노로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
    ·디-프로필아미노 술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-에틸아미노카르보닐,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·메틸로 치환된 헤테로시클릴,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로선택되는 치환체(들)로 치환된
    카르보시클릭 아릴,
    (vi) 헤테로시클릴, 또는
    ·할로겐,
    ·니트로,
    ·C1-C4알킬,
    ··할로겐,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸티오,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C4알킬,
    ·메톡시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·C1-C3알킬티오,
    ·프로페닐티오,
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ·C1-C3알킬술포닐,
    ·C1-C4알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    헤테로시클릴을 나타내고;
    R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
    L이 화학식 Va, VIIIa, 또는 IXa로부터 선택되며; 여기서,
    R4및 R5가 H 또는 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서,
    카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 안트라닐, 또는 비페닐이고;
    카르보시클릴이 1-옥소-인다닐, 9-옥소-플루오레닐, 인데닐, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
    헤테로시클릴이 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 1-옥소-3H-이소벤조푸라닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9,10,10-트리옥소-티옥산테닐, 9H-크산테닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 옥솔라닐, 피페리딜, 피리딜, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 티올라닐, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2-옥소-피롤리디닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 신놀릴, 피리미딜, 피롤리딜, 테트라히드로-티에닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조티아졸릴이고;
    할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이
    (i) ·옥소,
    ·디-프로필아미노카르보닐,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
    ·메틸카르보닐옥시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·메틸로 치환된 헤테로시클릴옥시,
    ·치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
    ·tert-부톡시카르보닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ·C1-C2알킬티오,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ··메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C2알킬티오,
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ·니트로로 치환된 헤테로시클릴티오,
    ·메틸로 치환된 헤테로시클릴티오,
    ·C5-C6시클로알케닐,
    ··할로겐,
    ··메틸,
    ··메톡시,
    ··카르보시클릭 아릴 치환된 메틸술피닐로 치환된 에테닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릴,
    ··할로겐,
    ··히드록시,
    ··니트로,
    ··C1-C4알킬,
    ···옥소,
    ···카르보시클릭 아릴,
    ···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··C1-C4알킬,
    ··C1-C4알콕시,
    ··할로겐화된 C1-C4알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C4알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴옥시,
    ··할로겐화된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··C1-C2알킬,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C2알킬,
    ··메톡시,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C1-C10알킬,
    (ii) ·카르보시클릭 아릴,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ·니트로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C2-C3알케닐,
    (iii) ·옥소로 치환된 메틸,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸,
    ·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C3-C6시클로알킬,
    (iv) 카르보시클릴,
    (v) ·할로겐,
    ·히드록시,
    ·시아노,
    ·니트로,
    ·C1-C9알킬,
    ··할로겐,
    ··옥소,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ··카르보시클릭 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C9알킬,
    ·C1-C7알콕시,
    ·할로겐화된 C1-C7알콕시,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C7알콕시,
    ·메틸카르보닐옥시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·아미노,
    ·디-메틸아미노,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 프로파르기닐카르보닐아미노,
    ·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ·할로겐화된 메톡시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
    ·할로겐화된 메틸티오,
    ·시아노로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
    ·디-프로필아미노 술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-에틸아미노카르보닐,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·메틸로 치환된 헤테로시클릴,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    카르보시클릭 아릴, 또는
    (vi) ·할로겐,
    ·니트로,
    ·C1-C4알킬,
    ··할로겐,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸티오,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C4알킬,
    ·메톡시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·C1-C3알킬티오,
    ·프로페닐티오,
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ·C1-C3알킬술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·C1-C4알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    헤테로시클릴을 나타내고;
    L이 화학식의 화합물로부터 선택되며; 여기서,
    카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 또는 비페닐이고;
    카르보시클릴이 1-옥소-인다닐, 9-옥소-플루오레닐, 인데닐, 안트라퀴노닐, C-플루오렌-9-일리덴, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
    헤테로시클릴이 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 4-옥소-벤조피라닐, 아제티디닐, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 피페리딜, 피리딜, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 티올라닐, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2-옥소-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 9H-크산테닐, 신놀릴, 이미다졸릴, 모르폴리노, 피리미딜, 피롤리딜, 테트라히드로-티에닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조티아졸릴이고;
    할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이
    (i) ·옥소,
    ·디-프로필아미노카르보닐,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
    ·메틸카르보닐옥시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·메틸로 치환된 헤테로시클릴옥시,
    ·치환된 헤테로시클릴-에틸리덴아미노옥시,
    ·tert-부톡시카르보닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ·C1-C2알킬티오,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ··메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C2알킬티오,
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ·니트로로 치환된 헤테로시클릴티오,
    ·메틸로 치환된 헤테로시클릴티오,
    ·시클로헥세닐,
    ··할로겐,
    ··메틸,
    ··메톡시,
    ··카르보시클릭 아릴 치환된 메틸술피닐로 치환된 에테닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릴,
    ··할로겐,
    ··히드록시,
    ··니트로,
    ··C1-C4알킬
    ···옥소,
    ···카르보시클릭 아릴,
    ···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··C1-C4알킬,
    ··C1-C2알콕시,
    ··할로겐화된 C1-C2알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C2알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴옥시,
    ··할로겐화된 모노-카르보시클릭 아릴아미노카르보닐,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··C1-C2알킬,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C2알킬,
    ··메톡시,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C1-C5알킬,
    (ii) ·카르보시클릭 아릴,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ·니트로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C2-C3알케닐,
    (iii) ·옥소로 치환된 메틸,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸,
    ·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C3-C6시클로알킬,
    (iv) 카르보시클릴,
    (v) ·할로겐,
    ·히드록시,
    ·시아노,
    ·니트로,
    ·C1-C4알킬,
    ··할로겐,
    ··옥소,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ··카르보시클릭 아릴옥시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C2알킬,
    ·C1-C2알콕시,
    ·할로겐화된 C1-C2알콕시,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C2알콕시,
    ·메틸카르보닐옥시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·아미노,
    ·디-메틸아미노,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 프로파르기닐카르보닐아미노,
    ·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ·할로겐화된 메톡시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
    ·할로겐화된 메틸티오,
    ·시아노로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
    ·디-프로필아미노 술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-에틸아미노카르보닐,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·메틸로 치환된 헤테로시클릴,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    카르보시클릭 아릴, 또는
    (vi) ·할로겐,
    ·니트로,
    ·C1-C4알킬,
    ··할로겐,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 메틸티오,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C4알킬,
    ·메톡시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·C1-C3알킬티오,
    ·프로페닐티오,
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ·C1-C3알킬술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ·니트로로 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    헤테로시클릴을 나타내며; 여기서,
    카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 또는 비페닐이고;
    카르보시클릴이 1-옥소-인다닐, 9-옥소-플루오레닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 또는 비시클로[2.2.1]헵테닐이고;
    헤테로시클릴이 1H-인돌릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 푸릴, 피라졸릴, 피리딜, 티에닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1H-피롤릴, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-벤조피라닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀릴, 티아졸릴, 테트라히드로-티에닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조티아졸릴이고;
    할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제5항에 있어서,
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 경우에 따라 그의 염.
  7. 제3항에 있어서,
    R1이
    (i) C1-C10알킬, 또는
    ·C5-C6시클로알킬,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C1-C10알킬,
    (ii) C3-C6시클로알킬,
    (iii) 카르보시클릭 아릴, 또는
    (iv) 헤테로시클릴을 나타내고;
    L이 화학식 XX 내지 XXII로부터 선택되며; 여기서,
    카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 안트라닐, 또는 비페닐이고;
    헤테로시클릴이 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1H-인돌릴, 1-옥소-3H-이소벤조푸라닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 9,10,10-트리옥소-티옥산테닐, 9H-크산테닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 옥솔라닐, 피페리딜, 피리딜, 퀴녹살릴, 티에닐, 퀴놀릴, 또는 벤조티아졸릴인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R1이
    (i) C1-C4알킬, 또는
    ·시클로펜틸,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C1-C4알킬,
    (ii) 카르보시클릭 아릴, 또는
    (iii) 헤테로시클릴을 나타내며; 여기서,
    카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 안트라닐, 또는 비페닐이고;
    헤테로시클릴이 9H-크산테닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴,벤조[b]티에닐, 티에닐, 1H-인돌릴, 퀴녹살릴, 퀴놀릴, 또는 벤조티아졸릴인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제8항에 있어서,
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 경우에 따라 그의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    Q가 화학식 II이고;
    R1이
    (i) C1-C10알킬, 또는
    ·할로겐,
    ·히드록시,
    ·옥소,
    ·C1-C3알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴,
    ··C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C3알콕시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ··할로겐,
    ··니트로,
    ·· 카르보시클릭 아릴,
    ··C1-C3알콕시로 치환된 카르보시클릭 아릴,
    ··C1-C4알킬,
    ···모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ···카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ···할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ··시아노,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ·C1-C3알킬로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ·C1-C3알킬카르보닐아미노,
    ·C1-C4알콕시카르보닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ··니트로,
    ··C1-C3알킬,
    ··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ·C1-C3알킬티오,
    ··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ··할로겐화된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ···할로겐,
    ···C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C3알킬티오,
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ··할로겐,
    ··C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ·카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·헤테로시클릴티오,
    ·C3-C6시클로알킬,
    ·C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알킬,
    ·카르보시클릴,
    ··할로겐,
    ··C1-C3알킬,
    ··C2-C3알케닐,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
    ··카르보시클릭 아릴 치환된 C1-C3알킬술피닐로 치환된 C2-C3알케닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릴,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··히드록시,
    ··니트로,
    ··C1-C4알킬,
    ···할로겐,
    ···히드록시,
    ···카르보시클릭 아릴,
    ···모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ····할로겐,
    ····니트로,
    ····C1-C3알킬,
    ····C1-C3알콕시,
    ····할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ···모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··C1-C4알킬,
    ··C1-C3알콕시,
    ···할로겐,
    ···카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··C1-C3알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴옥시,
    ··C1-C3알콕시카르보닐,
    ··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ··C1-C3알킬티오,
    ··할로겐화된 C1-C3알킬티오,
    ··C1-C3알킬술포닐,
    ··C3-C6시클로알킬,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴,
    ··C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C1-C10알킬,
    (ii) C2-C8알케닐, 또는
    ·할로겐,
    ·C1-C3알콕시,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··히드록시,
    ··C1-C3알콕시,
    ··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴,
    ·니트로로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C2-C8알케닐,
    (iii) C2-C4알키닐, 또는
    카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C4알키닐,
    (iv) C3-C6시클로알킬, 또는
    ·C1-C3알킬,
    ··히드록시,
    ··옥소,
    ··카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C3알킬,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C3-C6시클로알킬,
    (v) C3-C6시클로알케닐, 또는
    C1-C3알킬로 치환된 C3-C6시클로알케닐,
    (vi) 카르보시클릴, 또는
    ·히드록시,
    ·니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    카르보시클릴,
    (vii) 카르보시클릭 아릴, 또는
    ·할로겐,
    ·히드록시,
    ·시아노,
    ·니트로,
    ·C1-C9알킬,
    ··할로겐,
    ··히드록시,
    ··옥소,
    ··C1-C3알콕시,
    ··카르보시클릭 아릴옥시,
    ··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노-N-옥시,
    ··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ··모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ··C1-C3알콕시로 치환된 모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴,
    ··C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C9알킬,
    ·C2-C3알케닐,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
    ·C1-C9알콕시,
    ··히드록시,
    ··할로겐,
    ··카르복시,
    ··모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴,
    ···헤테로시클릴,
    ····할로겐,
    ····C1-C3알킬,
    ····할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ···헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C9알콕시,
    ·C2-C3알케닐옥시,
    ·C1-C3알킬카르보닐옥시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ··할로겐,
    ··C1-C4알킬,
    ··할로겐화된 C1-C4알킬,
    ··C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·헤테로시클릴옥시,
    ··할로겐,
    ··C1-C3알킬,
    ··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴옥시,
    ·(카르보시클릭 아릴)S(O)2O,
    ·카르복시,
    ·C1-C3알콕시카르보닐,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노카르보닐,
    ·아미노,
    ·모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노,
    ·시아노로 치환된 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노,
    ·모노- 또는 디-카르보시클릭 아릴아미노,
    ·C1-C3알킬카르보닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ·C1-C3알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ·(카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
    ·C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
    ·할로겐화된 C1-C3알콕시로 치환된 (카르보시클릭 아릴)NHC(O)NH,
    ·C1-C3알킬티오,
    ·할로겐화된 C1-C3알킬티오,
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴티오,
    ·C1-C3알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
    ·헤테로시클릴티오,
    ·C1-C3알킬술포닐,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··C1-C7알킬,
    ··할로겐화된 C1-C7알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴,
    ··C1-C3알킬,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    카르보시클릭 아릴,
    (viii) 헤테로시클릴, 또는
    ·할로겐,
    ·히드록시,
    ·시아노,
    ·니트로,
    ·C1-C4알킬,
    ··할로겐,
    ··히드록시,
    ··옥소,
    ··C1-C3알킬카르보닐옥시,
    ··C1-C3알콕시카르보닐,
    ··C1-C3알킬티오,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬티오,
    ··카르보시클릭 아릴,
    ···할로겐,
    ···니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··카르보시클릭 아릴,
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C4알킬,
    ·C1-C3알콕시,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알콕시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·C1-C3알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노,
    ·C1-C4알킬카르보닐아미노,
    ·C1-C3알킬티오,
    ·카르보시클릭 아릴티오,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴티오,
    ·C1-C3알콕시카르보닐로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
    ·헤테로시클릴티오,
    ·C1-C3알킬로 치환된 헤테로시클릴티오,
    ·C1-C3알킬술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·C1-C4알킬로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·C1-C3알콕시카르보닐,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··니트로,
    ··C1-C3알킬,
    ··할로겐화된 C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시,
    ··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴,
    ··C1-C3알킬,
    ··할로겐화된 C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시,
    ··C1-C3알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    헤테로시클릴을 나타내고;
    Y가 -(CH2)m이고,
    m이 0 또는 1이며; 여기서,
    카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 비페닐, 또는 페난트릴이고;
    카르보시클릴이 9H-플루오레닐, 9-옥소-플루오레닐, 아세나프틸, 안트라퀴노닐, 인다닐, 또는 인데닐이고;
    헤테로시클릴이 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3-디옥소-이소인돌릴, 1,3-디옥솔라닐, 1H-인돌릴, 1H-피롤로[2,3-c]피리딜, 1H-피롤릴, 2,2',5',2"-테르티오페닐, 2,2'-비티오페닐, 2,3-디히드로-1-옥소-이소인돌릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 2,4-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 2H-벤조피라닐, 2-옥소-피롤리디닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 4H-벤조피라닐, 4-옥소-1,5,6,7-테트라히드로-인돌릴, 4-옥소-벤조피라닐, 9H-카르바졸릴, 9H-크산테닐, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[b]티에닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 푸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 옥솔라닐, 피페라질, 피페리딜, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 또는 티올라닐이고;
    할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제10항에 있어서,
    R1이
    (i) ·메톡시,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·시아노로 치환된 모노-C1-C2알킬아미노,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 모노- 또는 디-C1-C2알킬아미노,
    ·모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ·메틸로 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··니트로,
    ··C1-C4알킬,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C4알킬,
    ··히드록시로 치환된 C1-C4알킬,
    ··C1-C2알콕시,
    ··할로겐화된 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C1-C10알킬,
    (ii) ·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C2-C8알케닐,
    (iii) 카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C4알키닐,
    (iv) 카르보시클릭 아릴메틸로 치환된 시클로헥실,
    (v) 카르보시클릴,
    (vi) 카르보시클릭 아릴, 또는
    ·할로겐,
    ·히드록시,
    ·시아노,
    ·아미노,
    ·C1-C9알킬,
    ·할로겐화된 C1-C9알킬,
    ·C1-C9알콕시,
    ··할로겐,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C9알콕시,
    ·프로페닐옥시,
    ·메틸아미노,
    ·디-C1-C2알킬아미노,
    ·시아노로 치환된 디-C1-C2알킬아미노,
    ·메틸티오,
    ·할로겐화된 메틸티오로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    카르보시클릭 아릴,
    (vii) 헤테로시클릴, 또는
    ·할로겐,
    ·C1-C4알킬,
    ·히드록시로 치환된 C1-C4알킬,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C4알킬,
    ·메톡시,
    ·C1-C2알콕시카르보닐,
    ·메톡시카르보닐로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··할로겐화된 메틸로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    헤테로시클릴을 나타내고;
    R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
    L이 화학식 Va, VIIIa, 또는 IXa로부터 선택되며; 여기서,
    카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 비페닐, 또는 페난트릴이고;
    카르보시클릴이 9H-플루오레닐, 아세나프틸, 또는 안트라퀴노닐이고;
    헤테로시클릴이 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 1,3-디옥솔라닐, 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 2,2',5',2"-테르티오페닐, 2,2'-비티오페닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 4-옥소-벤조피라닐, 9H-카르바졸릴, 9H-크산테닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[b]티에닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥솔라닐, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 티아졸리딜, 티아졸릴, 티에닐, 2H-벤조피라닐, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 아제티디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 모르폴리닐, 또는 2,3-디히드로-벤조푸릴이고;
    할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제11항에 있어서,
    R1이
    (i) ·메톡시,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴옥시,
    ·시아노로 치환된 모노-에틸아미노,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 디-메틸아미노,
    ·모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ·메틸로 치환된 모노-카르보시클릭 아릴아미노,
    ·메틸로 치환된 카르보시클릭 아릴술포닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··니트로,
    ··C1-C4알킬,
    ··카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C4알킬,
    ··히드록시로 치환된 C1-C4알킬,
    ··메톡시,
    ··할로겐화된 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C1-C7알킬,
    (ii) ·카르보시클릭 아릴로 치환된 메톡시,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·메톡시로 치환된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C2-C7알케닐,
    (iii) 카르보시클릭 아릴로 치환된 부티닐,
    (iv) 카르보시클릭 아릴메틸로 치환된 시클로헥실,
    (v) 카르보시클릴,
    (vi) 카르보시클릭 아릴, 또는
    ·할로겐,
    ·히드록시,
    ·시아노,
    ·아미노,
    ·C1-C2알킬,
    ·할로겐화된 메틸,
    ·C1-C3알콕시,
    ··할로겐,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C3알콕시,
    ·프로페닐옥시,
    ·디-C1-C2알킬아미노,
    ·시아노로 치환된 디-C1-C2알킬아미노,
    ·메틸티오,
    ·할로겐화된 메틸티오로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    카르보시클릭 아릴,
    (vii) 헤테로시클릴, 또는
    ·할로겐,
    ·C1-C3알킬,
    ·히드록시로 치환된 C1-C3알킬,
    ·카르보시클릭 아릴로 치환된 C1-C3알킬,
    ·메톡시,
    ·에톡시카르보닐,
    ·메톡시카르보닐로 치환된 카르보시클릭 아릴티오,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··할로겐화된 메틸로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    헤테로시클릴을 나타내고;
    L이 화학식 XX 내지 XXII로부터 선택되며; 여기서,
    카르보시클릭 아릴이 페닐, 나프틸, 또는 비페닐이고;
    카르보시클릴이 아세나프틸이고;
    헤테로시클릴이 1H-인돌릴, 1H-피롤릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 9H-카르바졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 푸릴, 피라졸릴, 티에닐, 4-옥소-벤조피라닐, 아제티디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 2,3-디히드로-벤조푸릴, 또는 벤조[b]티에닐이고;
    할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화합물 또는 그의 염.
  13. 제12항에 있어서,
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 경우에 따라 그의 염.
  14. 제1항에 있어서,
    Q가 화학식 II이고;
    R1이
    (i) C1-C16알킬, 또는
    ·할로겐,
    ·카르보시클릴,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ··할로겐,
    ··니트로,
    ··C1-C3알킬,
    ··할로겐화된 C1-C3알킬,
    ··C1-C3알콕시,
    ··할로겐화된 C1-C3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    C1-C16알킬,
    (ii) C2-C3알케닐, 또는
    카르보시클릭 아릴로 치환된 C2-C3알케닐,
    (iii) 카르보시클릭 아릴, 또는
    ·할로겐,
    ·시아노,
    ·니트로,
    ·C1-C5알킬,
    ··할로겐,
    ··옥소로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C5알킬,
    ·C2-C3알케닐,
    ·C1-C4알콕시,
    ··할로겐,
    ··헤테로시클릴,
    ··할로겐화된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C4알콕시,
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ··할로겐,
    ··니트로로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·카르보시클릭 아릴옥시,
    ·헤테로시클릴옥시,
    ··할로겐,
    ··C1-C3알킬,
    ··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴옥시,
    ·C1-C3알콕시카르보닐,
    ·모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노,
    ·C1-C3알킬카르보닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴 디아조,
    ·모노- 또는 디-C1-C3알킬아미노로 치환된 카르보시클릭 아릴 디아조,
    ·C1-C3알킬술포닐,
    ·카르보시클릭 아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    카르보시클릭 아릴,
    (iv) 헤테로시클릴, 또는
    ·할로겐,
    ·C1-C3알킬,
    ··할로겐,
    ··옥소,
    ··카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ··할로겐화된 카르보시클릭 아릴카르보닐아미노,
    ··헤테로시클릴,
    ···할로겐,
    ···C1-C3알킬,
    ···할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ··헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·C1-C3알킬,
    ·C1-C3알콕시,
    ·C1-C3알킬카르보닐아미노,
    ·카르보시클릭 아릴술포닐,
    ·C1-C3알콕시카르보닐,
    ·카르보시클릭 아릴,
    ·할로겐화된 카르보시클릭 아릴,
    ·헤테로시클릴,
    ··할로겐,
    ··C1-C3알킬,
    ··할로겐화된 C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    ·헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 치환체(들)로 치환된
    헤테로시클릴을 나타내고;
    Y가 -S(O)2-이며; 여기서,
    카르보시클릭 아릴이 페닐, 비페닐, 또는 나프틸이고;
    카르보시클릴이 7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵틸이고;
    헤테로시클릴이 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1H-피롤릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 티아졸릴, 또는 티에닐이고;
    할로겐이 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도인 화합물 또는 그의 염.
  15. 제14항에 있어서,
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 경우에 따라 그의 염.
  16. 제1항에 있어서,
    Q가 화학식 II이고;
    R1이 H, -CO2 tBu 및 -CO2Bn (Bn은 벤질 기임)로부터 선택되고;
    R2가 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
    L이 화학식 XX 내지 XXII로부터 선택되고;
    Y가 단일 결합인 화합물 또는 그의 염.
  17. G-단백질 수용체인 SLC-1을 MCH 수용체 안타고니스트와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 SLC-1의 조정 방법.
  18. G-단백질 수용체인 SLC-1을 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 SLC-1의 조정 방법.
  19. 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성을 갖는 화합물을 비만증, 비만증 관련 질병, 불안증, 또는 우울증의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서의 비만증, 비만증 관련 질병, 불안증, 또는 우울증의 예방 또는 치료 방법.
  20. 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성을 갖는 화합물을 포함하는 제약 조성물.
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