ME00610B - 1 –heterociklilsulfonil, 2 –aminometil, 5– (hetero–) aril supstituisan 1–h–pirol derivati kao inhibitori lučenja kiseline - Google Patents

1 –heterociklilsulfonil, 2 –aminometil, 5– (hetero–) aril supstituisan 1–h–pirol derivati kao inhibitori lučenja kiseline

Info

Publication number
ME00610B
ME00610B MEP-2009-100A MEP10009A ME00610B ME 00610 B ME00610 B ME 00610B ME P10009 A MEP10009 A ME P10009A ME 00610 B ME00610 B ME 00610B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
mixture
group
added
compound
methyl
Prior art date
Application number
MEP-2009-100A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masahiro Kajino
Atsushi Hasuoka
Haruyuki Nishida
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37517870&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00610(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of MEP10009A publication Critical patent/MEP10009A/xx
Publication of ME00610B publication Critical patent/ME00610B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak obezbeđuzje jedinjenje koje ima superioran inhibitorski efekat na lučenje kiseline i pokazuje anti ulcersku aktivnost i tome sl. Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje predstavljeno formulom (I) gde R 1  je monociklična koja sadrži-azot heterociklična grupa eventualno kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterociklom, monociklična koji sadrži azot heterociklična grupa po potrebi kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterocikl koji sadrži supstituent(e), R 2  je jedna eventualno supstituisana C 6–14  grupa aril ili jedna eventualno supstituisana grupa tienil ili jedna eventualno supstituisana grupa piridil, R 3  i R 4  su svaki ponaosob atom vodonika, ili je jedan od R 3  ili R 4  je atom vodonika, dok je drugi eventualno supstituisan nižom grupom alkil, jednom grupom acil, atomom halogena, cijano grupom, ili nitro grupom, i R 5  je jedna grupa alkil, ili njegova so (I)

Description

Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja pirola koja imaju supresivno dejstvo na lučenje kiseline.
Stanje tehnike
Inhibitori na proton pumpe čiji je predstavnik omeprazol, smanjuju lučenje gastrične kiseline u cilju lečenja peptičkog ulcera, gastroezofagealne refluksne bolesti i tome sl., su u širokoj upotrebi u kliničkoj praksi. Međutim, postojeći inhibitori na protonske pumpe su povezani sa problemima u pogledu dejstva i neželjenih efekata u uslovima u kojima deluju. Konkretno, budući da su inhibitori na proton pumpe nestabilni u kiseloj sredini, često su pripremljeni kao enterični preparati i u tom slučaju je potrebno više sati pre nego što počnu da deluju. Pored toga, budući da inhibitori na proton pumpe pokazuju nekonzistentno dejstvo u lečenju zbog polimorfizma metaboličkog enzima i u interakciji sa farmaceutskim agensima kao što je diazepam i sl., ukazala se potreba za jednim poboljšanjem leka.
Pošto farmaceutski oblici pirola imaju inhibitorsko dejstvo na proton pumpe, EP–A–0259085 opisuje jedinjenje prikazano formulom :
(I)
i slično.
Kako jedinjenja koja imaju tromboksan A2 (TXA2) antagonističko dejstvo i TXA2 sintetaza inhibitorsko dejstvo, JP–A–8–119936 opisuje jedinjenje prikazano formulom :
u kome je r1 karboksi, zaštićeni karboksi, karboksi (niži) alkil, zaštićeni karboksi (niži) alkil, karboksi (niži) alkenil ili zaštićeni karboksi (niži) alkenil, r2 je vodonik ; niži alkil ; heterociklični (niži) alkil koji eventualno sadrži aminoimino ili zaštićeni aminoimino ; heterociklični (niži) alkenil ; ili heterociklični karbonil, r3 je vodonik ili niži alkil, r4 je acil, r5 je vodonik, Ao je niži alkilen i Zo je S ili NH, po uslovom kada je r1 karboksi ili zaštićen karboksi, onda Zo je NH.
Štaviše, kao terapeutski lek za maligne bolesti ili autoimune bolesti, WO2004/103968 opisuje jedinjenje prikazano formulom :
gde je r6 aril, aralkil ili heteroaril, r7 je aril ili heteroaril i r8 je aril, heteroaril ili evenualno supstituisani aminometil.
Problemi koji se rešavaju pronalaskom
Za farmaceutski agens koji efikasno smanjuje gastrično izlučivanje kiseline, a koji je poznat pod nazivom inhibitori na proton pumpe, koji je poboljšan u svojstvima nestabilnosti uzrokovane kiselom sredinom, sa disperzijom propratnih efekata usled polimorfizma metaboličkog enzima i zbog interakcije sa lekovima, koji predstavlja problem koji prati poznate inhibitore na proton pumpe, očekuje se superioran efekat u lečenju peptičkog ulcera, gastroezofagealne refluksne bolesti i sl. Medjutim, kako stvari stoje, inhibitor na protonske pumpe sposoban da ispuni ove zahteve još uvek nije pronađen. Zbog toga je cilj ovog pronalaska pronalaženje farmaceutskog oblika koji ima superiorni supresivni efekat na izlučivanje kiseline (naročito inhibitorni efekat na protonske pumpe) i čije dejstvo je poboljšano kao odgovor na navedene probleme.
Načini rešavanja problema
Savremeni istraživači su sproveli različita ispitivanja i utvrdili da je jedinjenje prikazano formulom (I) :
u kom je R1 monociklični azot – koji sadrži heterocikličnu grupu eventualno kondenzovanu sa benzenovim prstenom ili heterociklom, monociklični koji sadrži azot heterocikl po potrebi kondenzovanu sa benzenovim prstenom ili heterocikl koji sadrži supstituent(e),
R2 je jedna eventualno supstituisana C6–14 grupa aril ili jedna eventualno supstituisana grupa tienil ili jedna eventualno supstituisana grupa piridil,
R3 i R4 su svaki ponaosob atom vodonika, ili je jedan od R3 ili R4 atom vodonika, dok je drugi eventualno supstituisan nižom grupom alkil, jednom grupom acil, atomom halogena, cijano grupom, ili nitro grupom, i
R5 je jedna grupa alkil, ili njena so [ovde i u daljem tekstu skraćeno pod nazivom jedinjenje (I)] koja ima neočekivano i izrazito jak supresivni efekat (efekat inhibitora na proton pumpe), i potpuno zadovoljava kao farmaceutski agens, što je rezultiralo uspešnim ishodom izvođenja ovog pronalaska.
Dakle, ovaj pronalazak se odnosi na sledeće :
[1] Jedinjenje predstavljeno formulom (I) :
u kom je R1 monociklična koja sadrži azot heterociklična grupa eventualno kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterociklom, monociklična koja sadrži azot heterociklična grupa eventualno kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterocikl evenutalno sadrži supstituent(e), R2 je eventualno supstituisana C6–14 grupa aril, ili jedna eventualno supstituisana grupa tienil, ili jedna eventualno supstituisana piridil grupa, R3 i R4 su svaki atom vodonika, ili je jedan od R3 i R4 atom vodonika dok je drugi eventualno supstituisana niža grupa alkil, jedna grupa acil, jedan atom halogena, grupa cijano ili grupa nitro, i R5 je jedna grupa alkil, ili njegova so.
[2] Jedinjenje predstavljeno formulom (I) :
u kome je R1 monociklična koja sadrža azot heterociklična grupa eventualno kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterociklom, monociklična koja sadrži azot heterociklična grupa eventualno kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterocikl koji evenutalno sadrži supstituent(e), R2 je eventualno supstituisana C6–14 grupa aril, ili jedna eventualno supstituisana grupa tienil, R3 i R4 su svaki atom vodonika, ili je jedan od R3 i R4 atom vodonika, a drugi je eventualno supstituisana niža grupa alkil, jedna grupa acil, jedan atom halogena, grupa cijano ili grupa nitro, i R5 je jedna grupa alkil, ili njegova so.
[3] Gore pomenuta jedinjenja [1] ili [2] u kojima je R1 monociklična koji sadrži azot heterociklična grupa.
[4] Gore pomenuta jedinjenja [1] ili [2] u kojima je R1 monociklična koji sadrži azot heterociklična grupa je piridil grupa.
[5] Gore pomenuta jedinjenja [1] ili [2] gde je R2 grupa fenil eventualno supstituisana sa od 1 do 5 supstituenataa izabranih od (i) atoma halogena i (ii) C1–6 alkila eventualno supstituisanog sa od 1 do 5 atoma halogena.
[6] Gore pomenuta jedinjenja [1] ili [2] gde je R2 grupa priridil eventualno supstituisana sa od 1 do 4 supstituenata izabaranih između C1–6 alkila, atoma halogena, alkoksi, cijano, acil, nitro i amino.
[7] Gore pomenuta jedinjenja [1] ili [2] gde su R3 i R4 svaki ponaosob atom vodonika.
[8] Gore pomenuta jedinjenja [1] ili [2] gde je R5 grupa metil.
[9] 1–{5–(2–Fluorfenil) –1–[(6–metilpiridin–3–il)sulfonil]–1H pirol–3–il}–N–metilmetanamin ili njegova so.
[10] 1–[4–Fluor–5–fenil)–1– (piridin–3–ilsulfonil]–1H–pirol–3–il]–N–metilmetanamin ili njegova so.
[11] N–Metil–1–[5–(4–metil–3-tienil)–1–(piridin–3–ilsulfonil)-1H–pirol-3-il]metanamin ili njegova so.
[12] 1–[5–(2–Fluorpiridin–3–il)–1(piridin–3-ilsulfonil)–1H–pirol–3–il]–N–metilmetanamin ili njegova so.
[13] 1–[5-(2–Fluorfenil) –1–(piridin–3–ilsulfonil)–1H–pirol–3–il]–N–metilmetanamin ili njegova so.
[14] N–Metil–1–[5(2–metilfenil)–1–(piridin–3–ilsulfonil)–1H–pirol–3–il]–metanamin ili njegova so.
[15] Prelek od gore pomenutih jedinjenja [1] ili [2].
[16] Farmaceutski oblik koji je sastavljen od gore pomenutih jedinjenja [1] ili [2] ili njegov prelek.
[17] Farmaceutski sastav gore pomenutog [16], koji je inhibitor sekreta kiseline.
[18] Farmaceutski oblik gore pomenutog [16], koji je kalijum-kompetitivni blokator kiseline.
[19] Farmaceutski oblik gore pomenutog [16], koji je je jedan agens za lečenje ili profilaksu peptičkog ulcera, Zollinger–Ellison sindroma, gastritisa, erozivnog ezofagitisa, gastroezofagealne refluksne bolesti, simptomatske gastroezofagealne refluksne bolesti (simptomatični GERD), funkcionalne dispepsije, gastričnog kancera, trbušnog MALT limfoma, ili gastričnog hiperaciditeta; ili jedan inhibitor gornjeg gastrointestinalnog krvarenja izazvanog peptičkim ulcerom, akutnog stres ulcera, gastritičnog krvarenja ili invazinog stresa.
[20] Metod lečenja ili prevencije peptičkog ulcera, Zollinger–Ellison sindroma, gastritisa, erozivnog ezofagitisa, gastroezofagealne refluksne bolesti, simptomatske gastroezofagealne refluksne bolesti (simptomatični GERD), funkcionalne dispepsije, gastričnog kancera, trbušnog MALT limfoma, ili gastričnog hiperaciditeta; ili jedan inhibitor gornjeg gastrointestinalnog krvarenja izazvanog peptičkim ulcerom, akutnog stres ulcera, gastritičnog krvarenja ili invazinog, koji podrazumeva davanje jedne efikasne doze gore pomenutih jedinjenja [1] ili [2] ili njihovog preleka sisarima.
[21] Primena gore pomenutih jedinjenja [1] ili [2] ili njihovog preleka za proizvodnju farmaceutskog oblika za lečenje ili profilaksu peptičkog ulcera, Zollinger–Ellison sindroma, gastritisa, erozivnog ezofagitisa, gastroezofagealne refluksne bolesti, simptomatske gastroezofagealne refluksne bolesti (simptomatični GERD), funkcionalne dispepsije, gastričnog kancera, trbušnog MALT limfoma, ili gastričnog hiperaciditeta; ili jedan inhibitor gornjeg gastrointestinalnog krvarenja izazvanog peptičkim ulcerom, akutnog stres ulcera, gastritičnog krvarenja ili invazinog stresa.
Efekti pronalaska
Budući da jedinjenje (I) pokazuje superioran inhibitorni efekat na proton pumpe (dok konvencionalni inhibitori na proton pumpe kao što su omeprazol, lansoprazol itd., formiraju kovalentnu vezu sa ostatkom cisteina od H+/K+–ATPaze i ireverzibilno inhibiraju aktivnost enzima, dok jedinjenje (I) reverzibilno inhibira aktivnost na proton pumpe (H+/K+–ATPaze) i na način K + antagonistički inhibitorni, da bi na taj način suzbio lučenje kiseline, što u nekim slučajevima definiše kao kalijum–kompetetivni blokator kiseline : P– CAB ili jedan antagonist kiselih pumpi (ACPA ili APA), može obezbediti korisni farmaceutski oblik za profilaksu i/ili lečenje peptičkog ulcera (npr., gastrični ulcer, gastrični ulcer uzrokovan postoperativnim stresom, duodenalni ulcer, anastomotički ulcer, ulcer uzrokovan sa ne–steroidalnim anti–inflamatornim agensima, ulcer uzrokovan postoperativnim stresom itd.) ; Zollinger–Ellison sindrom ; gastritis ; erozivni ezofagitis ; refluksni ezofagitis kao što je erozivni refluksni ezofagitis i sl. ; simptomatska gastrosofagealna refluksna bolest (simptomatični GERD) kao što je neerozivna refluksna bolest ili gastroesofagealna refluksna bolest bez ezofagitisa i sl. ; funkcionalna dispepsija ; gastrični kancer (uključujući gastrični kancer udružen sa pojačanom produkcijom interleukina–1β usled gena polimorfizma od interleukina–1) ; stomačni MALT limfom ; gastrični hiperaciditet ; ili jedan inhibitor gornjeg gastrointestinalnog krvarenja usled peptičkog ulcera, akutni stres ulcer, gastritično krvarenj ili invazini stres (na primer, stres uzrokovan ozbiljnim hirurškim zahvatom koji zahteva intenzivni postoperativni tretman, i cerebrovaskularni poremećaj, trauma glave, višestruko otkazivanje organa i opsežne opekotine, od kojih svaki zahteva intenzivno lečenje) i sl. Osim toga, jedinjenje (I) se koristi za profilaksu i/ili za lečenje poremećaja disajnih puteva; astme i sl., pre–anestetičko davanje, eliminisanje Helicobacteria pilori ili pomoć u eliminaciji, i sl. Pošto jedinjenje (I) pokazuje nisku toksičnost i ima pozitivne osobine prilikom rastvaranja u vodenoj sredini, in vivo kinetici i ima efikasno dejstvo, koristan je kao farmaceutski sastav. Osim toga, jedinjenje (I), stabilno je čak i u kiseloj sredini, što omogućava oralno davanje jedinjenja u obliku uobičajene tablete bez potrebe za formulisanjem enteričke obložene preparacije. Ovo ima za posledicu to da se pripremom tablete i sl., može dobiti manja tableta i sl., što obezbeđuje lakše gutanje kod pacijenata koji imaju problem sa gutanjem, pogotovo kod starijih pacijentata i dece. Dodatno, kad ne postoji kontinuirani olakšavajući efekat uzimanja, kojeg obezbeđuju enterično obloženi preparati, pojačavanje supresivnog dejstva na gastrično izlučivanje kiseline je brže, i olakšavanje simptoma kao što je bol na primer, je takodje brže.
Najbolji modalitet za predstavljanje pronalaska
U formuli (I), budući da, ”koja sadrži azot monociklična heterociklična grupa eventualno kondenzovana sa benzenom prstenom ili heterociklom ” za R1 ,
(1) koji sadrži azot monociklična heterociklična grupa, i
(2) fuzionisana prstenasta grupa prikazana formulom :
u kom A prsten je koja sarži azot monociklična heterociklična grupa, B prsten je benzenov prsten ili hetrocikl, a i b su svaki atomi nosioci mosta konstitutivnog dela prstena (npr., atom ugljenika, atom azota i sl. ) , i = pokazuje prostu vezu ili dvostruku vezu, pod uslovom da je veza prema jednoj –SO2–grupi iz formule (I) prisutna u prstenu A–konstitutivnog atoma (atom prstena) drugačijeg od atoma iz mosta a i b, što treba napomenuti.
Kao što je ovde korišćeno, prsten A treba samo da sadrži, kao prsten A–konstituišići atom (atom prstena) , najmanje jedan (preporučeno od 1 do 4, ili još bolje od 1 do 2) atom azota, i jedan ili oba atoma koji formiraju most, a i b mogu biti atomi azota.
”Koja sadrži azot monociklična heterociklična grupa eventualno kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterociklom” eventualno ima supstituent(e) i supstituent(i) mogu biti prisutni u bilo kom od prstena A i prstena B.
Kad je ”koja sadrži azot monociklična heterociklikčna grupa” iz ”koja sadrži azot monociklična heterociklična grupa eventualno kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterociklom” i gore pomenuti prsten A, npr., jedna aromatična koja sadrži azot monociklična heterociklična grupa, zasićena ili nezasićena nearomitična koja sadrži azot monociklična heterociklična grupa (alifatična koja sadrži azot monociklična heterociklična grupa) i sl. koje sadrže, kao konstitutivni atom prstena (atom prstena), najmanje 1 (preporučeno od 1 do 4, ili još bolje od 1 do 2) atoma azota, to treba napomenuti.
Kad je ”aromatična koja sadrži azot monociklična heterociklikčna grupa”, npr., aromatična koja sadrži azot monociklična heterociklična grupa kao što su piroril, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil (1H–imidazol–1–il, 1H–imidazol–4-il itd.) , pirazolil, 1, 2, 3–oksadiazolil, 1, 2, 4–oksadiazolil, 1, 3, 4–oksadiazolil, furazanil, 1, 2, 3–tiadiazolil, 1, 2, 4–tiadiazolil, 1, 3, 4–tiadiazolil, 1, 2, 3– triazolil, 1, 2, 4–triazolil(1, 2, 4–triazol–1–il, 1,2,4—triazol–4–il itd.), tetrazolil, piridil, (2–, 3–, ili 4–piridil itd.) , piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, i sl., jedan njihov N–oksid i sl., to treba napomenuti. Od pomenutih, 5– ili 6– članova aromatična koja sadrži azot monociklična heterociklična grupa je omiljena, i tiazolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidinil, i piridazinil su bolji, a piridil je posebno dobar.
Kad je ”zasićeni ili nezasićeni nearomatični koji sadrži azot monocikličnu heterociklikčnu grupu”, delimično redukovanih oblika (npr., imidazolinil, tetrahidropirimidinil i sl.) od gore pomenutog ”aromatična koja sadrži azot monociklična heterociklična grupa” i, npr., azetidinil, pirolidinil, piperidil (2– , 3– , ili 4– piperidil), morfolinil, tiomorfinil, piperazinil (1–piperazinil itd.), homopiperazinil , i sl., to treba napomenuti. Od ovih, od 5– ili 6– članova nearomatična koja sadrži azot monociklična heterociklična grupa, je najpogodnija.
Kao ”heterocikl” eventualno kondenzovan sa koja sadrži azot monociklična heterociklična grupom, npr., jedan aromatični heterocikl ili nearomatični heterocikl, treba spomenuti.
Kao ”aromatični heterocikl”, npr., od 5– ili 6– članova aromatični heteromonociklični prstenovi, kao što je furanov prsten, tiofenov prsten, pirolov prsten, jedan oksazol prsten, jedan izoksazol prsten, tiazol prsten, jedan izotiazol prsten, jedan imidazol prsten, pirazol prsten, 1, 2, 3– oksidiazol prsten, 1, 2, 4–oksadiazol prsten, 1, 3, 4–oksadiazol prsten, furazan prsten, 1, 2, 3 –tiadiazol prsten, 1, 2, 4–tiadiazol prsten, 1, 3, 4–tiadiazol prsten, 1, 2, 3– triazol prsten, 1, 2, 4– triazol prsten, tetrazol prsten, piridin prsten, piridazin prsten, pirimidin prsten, pirazin prsten, triazin prsten, i sl., i, npr., 8– do 12– članova aromatični fuzionisani heterocikli, kao što su benzofuran prsten, jedan izobenzofuran prsten, benzo[b]tiofen prsten, jedan indol prsten,, jedan izoindol prsten, 1H–indazol prsten, benzindazol prsten, benzoksazol prsten, 1, 2– benzoizoksazol prsten, benzotiazol prsten, benzopiran prsten, 1, 2– benzoizotiazol prsten, 1H– benzotriazol prsten, hinolin prsten, izohinolin prsten, cinolin prsten, hinazolin prsten, hinoksalin prsten, ftalazin prsten, naftiridin prsten, purin prsten, pteridin prsten, karbazol prsten, jedan α–karbolin prsten, β–karbolin prsten, γ–karbolin prsten, akridin prsten, fenoksazin prsten, fenotiazin prsten, fenazin prsten, fenoksatiin prsten, tiantren prsten, fenantridin prsten, fenantron prsten, jedan indolizin prsten, pirolo[1,2–b]piridazin prsten, pirazolo[1,5–a]piridin prsten, jedan imidazo[1,2–a]piridin prsten, jedan imidazo[1,5–a]piridin prsten, jedan imidazo [1,2–b]piridazin prsten, jedan imidazo[1,2–a]pirimidin prsten, 1, 2, 4–triazolo[4,3–a]piridin prsten, 1, 2, 4–triazolo [4,3–b]piridazin prsten i tome sl. (prvenstveno, heterocikl u kom je gore pomenuti 5– ili 6– člani aromatični heteromonociklični prsten kondenzovan sa benzenovim prstenom ili heterociklom, u kome su dva ista ili različita gore pomenuta heterocikla od gore pomenutih 5– ili 6– članih aromatičnih heteromonocikličnih prstenova kondenzovani, još bolje kada heterocikl u kome su gore pomenute 5– ili 6– člane aromatične heteromonociklične grupe kondenzovane sa benzenovim prstenom, naročito imidazopirimidinil itd.) i tome slično treba spomenuti.
Kao ”nearomatični heterocikl”, npr., od 3–do 8– članova zasićeni ili nezasićeni nearomatični heterocikli kao što su jedan oksiran prsten, jedan azetidin prsten, jedan oksetan prsten, tietan prsten, pirolidin prsten, tetrahidrofuran prsten, tioran prsten, piperidin prsten, tetrahidropiran prsten, morfolin prsten, tiomorfolin prsten, piperazin prsten, 3–heksahidrociklopenta[c]pirol prsten, homopiperidin prsten, homopiperazin prsten i tome sl., ili nearomatični heterocikli u kojima su dvostruke veze od gore napomenutih aromatičnih heteromonocikličnih prstenova ili fuzionisanog heterocikla, delimično ili potpuno zasićene, kao što su dihidropiridin prsten, dihidropirimidin prsten, 1, 2, 3, 4–tetrahidrohinolin prsten, 1, 2, 3, 4–tetrahidroizohinolin prsten i tome sl., treba spomenuti.
Kao poželjna koja sadrži azot monociklična heterociklikčna grupa, kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterociklom, npr., koje sadrže azot aromatične fuzionisane heterociklične grupe kao što su od 8– do 16– članova (najbolje od 8– do 12–članova) koje sadrže azot aromatične biciklične fuzionisane heterociklične grupe kao što su 2– ili 3– indolil, 1– ili 3– izoindolil, 1H–indazol–3–il, 2–benzimidazolil, 2– benzoksazolil, 3– benzoizoksazolil, 2– benzotiazolil, 3–benzoizotiazolil, 2– , 3– ili 4– hinolil, 1– , 3– , ili 4–izohinolil, 3– ili 4– cinolinil, 2–ili 4–hinazolinil, 2– ili 3– hinoksalinil, 1– ili 4– ftalazinil, naftiridinil, purinil, pteridinil, 1, 7–fenatrolin–2– , 3– ili 4– il, 1– , 2– , ili 3– indolizinil, pirolo[1, 2,–b]piridazinil, pirazolo[1,5,–a]piridil, imidazo[1,5,–a]piridil, imidazo[1,2,–b]pirazolil, imidazo[1,5,–a]piridil, imidazo[4,5,–c]piridil, pirazolo[1,5,–a]pirimidinil, pirazolo[1,5,–c]pirimidinil, pirazolo[3,4,–d]pirimidinil, imidazo[1,2,–b]piridazinil, imidazo[1,5,– b]piridazinil, pirazolo[3,4,–b]piridil, imidazo[1,2,–a]pirimidinil, 1,2, 4–triazolo[4,3,–a]piridil, 1,2,4–triazolo[4,3,–b]piridazinil, [1,2, 4]triazolo[1,2–a]piridazinil, [1,2,3]triazolo[1,5,–a]pirimidinil, [1,2,4]triazolo[1,5,–c]pirimidinil, [1,2, 4]triazolo[1,5,–a]piridil, [1,2, 4]triazolo[4,3,–a]piridil, pirazolo[5,1,–b]tiazolil, pirolo[2,1–f] [1,2,4]triazinil, pirolo[1,2,–b]piridazinil, pirolo[2,3,–d]pirimidinil, pirolo[2,3,–b]piridil, tieno[3,2,–b]pirimidinil, tieno[2,3,–b]piridil, tieno[2,3,–c]piridil, tieno[3,2,–b]piridil, tieno[3,2,–c]piridil, pirido[2,3,–b]pirazil, pirido[3,4–b]pirazil, pirido[2,3–d]pirimidinil, pirido[3,2,–d]pirimidinil, pirido[4,3,–d]pirimidinil, i sl., treba spomenuti. Kad je koji sadrži azot aromatični fuzionisani heterocikl, fuzionisani piridin u kom je piridin prsten kondenzovan sa jednim ili dva (bolje jednim) od gore napomenutih od 5– ili 6– članova koji sadrži azot aromatičnim monocikličnim heterociklom ili jedan ili dva (bolje jedan) benzenova prstena (kada je kondenzovan sa benzenovim prstenom, piridin prsten ostvaruje vezu), fuzionisani pirimidin u kom je pirimidin prsten kondenzovan sa jednim ili dva (bolje jednim) od gore napomenutih od 5 ili 6– članova koji sadrži azot aromatičnim monocikličnim heterociklom, ili jednim ili dva (bolje jedan) benzenovim prstenom(va) (kada je kondenzovan sa benzenovim prstenom, pirimidin prsten ostvaruje vezu) , i sl., što je najpoželjnije.
Kao ”ne-aromatični koji sadrži azot heterocikl”, npr., od 3– do 8– članova (bolje 5– ili 6– članova) koji sadrži azot zasićen ili nezasićen (bolje zasićen) nearomatični heterocikl (alifatični azot koji sadrži heterocikl) kao što su azetidin, pirolidin, imidazolidin, tiazolidin, oksazolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, piperazin i sl., ili koji sadrži azot ne-aromatični heterocikl u kom su dvostruke veze gore pomenutog koji sadrži azot aromatični monociklični heterocikl ili koji sadrži azot aromatični fuzionisani heterocikl su delimično ili potpuno zasićene, kao što su 1, 2, 3, 4–tetrahidrohinolin, 1, 2, 3, 4–tetrahidroizohinolin i sl., se može navesti.
Kao ”koji sadrži azot monocikličnu heterocikličnu grupu eventualno kondenzovanu sa benzenovim prstenom ili heterociklom”, 5– ili 6– člana aromatičnog koji sadrži azot monocikličnu heterocikličnu grupu bolji je od gore pomenutih. Od njih, 6– člani aromatični koji sadrži azot heterociklična grupa kao što je piridil (npr., 2– , 3– , ili 4– piridil, itd.) , pirimidil (npr., 2– ,4– , ili 5– pirimidinil itd.) , piradazinil (npr., 3– , ili 4– piridazinil itd.) ,i sl. , je najpogodnije, naročito piridil.
Kao supstituent koji ” koja sadrži azot monociklična heterociklikčna grupa eventualno kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterociklom” može da sadži, (1) atom halogena, (npr. atom fluora, atom hlora, atom broma, atom joda, itd.) , (2) nitro, (3) cijano, (4) hidroksi, (5) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi, fluormetoksi itd.) koji eventualno ima 1 do 3 atoma halogena (npr. fluor, hlor, brom, jod), (6) C6–14 ariloksi (npr., feniloksi, naftiloksi itd.), (7) C7–16 aralkiloksi (npr., benziloksi, fenetiloksi, difenilmetiloksi, 1–naftilmetiloksi, 2–naftilmetiloksi, 2, 2–difeniletiloksi, 3–fenilpropiloksi, 4–fenilbutiloksi, 5–fenilpentiloksi, itd.), (8) merkapto, (9) C1–6 alkiltio (npr. metiltio, difluormetiltio, trifluormetiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, 4,4,4– trifluorbutiltio, pentiltio, heksiltio, itd.) koji eventualno ima od 1 do 3 atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod) , (10) C6–14 ariltio(npr. feniltio, naftiltio itd.), (11) C7–16 aralkiltio (npr. benziltio, fenetiltio, difenilmetiltio, 1–naftilmetiltio, 2–naftilmetiltio, 2,2– difeniletiltio, 3– fenilpropiltio, 4– fenilbutiltio, 5– fenilpentiltio itd.) , (12) amino, (13) mono–C1–6 alkilamino (npr. metilamino, etilamino itd.) , (14) mono–C6 –14 arilamino (npr. fenilamino, 1–naftilamino, 2–naftilamino itd.) , (15) mono–C7–16 aralkilamino (npr. benzilamino itd.) , (16) di–C1–6 alkilamino (npr. dimetilamino, dietilamino itd.) , (17) di–C6–14 arilamino (npr. difenilamino itd.), (18) di–C7–16 aralkilamino, (npr. dibenzilamino itd.) , (19) formil, (20) C1–6 alkil–karbonil (npr. acetil, propionil itd.) , (21) C6–14 aril–karbonil, (npr. benzoil, 1–naftoil, 2–naftoil, itd.), (22) karboksil, (23) C1–6 alkoksi–karbonil (npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, terc–butoksikarbonil itd.) , (24) C6–14 ariloksi–karbonil (npr., fenoksikarbonil itd.), (25) karbamoil, , (26) tiokarbamoil , (27) mono–C1–6 alkil–karbamoil (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil itd.), (28) di–C1–6 alkil–karbamoil (npr. dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, dietilkarbamoil, etilmetilkarbamoil itd.), (29) C6–14 aril–karbamoil, (npr. fenilkarbamoil, 1–naftilkarbamoil, 2–naftilkarbamoil itd.), (30) C1–6 alkilsulfonil (npr. metilsulfonil, etilsulfonil itd.), (31) C6–14 arilsulfonil (npr. fenilsulfonil, 1–naftilsulfonil, 2–naftisulfonil itd.), (32) C1–6 alkilsulfinil (npr. metilsulfinil, etilsulfinil itd.), (33) C6–14 arilsulfinil (npr., fenilsulfinil, 1–naftilsulfinil, 2–naftilsulfinil itd.), (34) formilamino, (35) C1–6 alkil–karbonilamino (npr. acetilamino itd.), (36) C6–14 aril–karbonilamino (npr. benzoilamino, naftoilamino itd.), (37) C1–6 alkoksi–karbonilamino (npr. metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino itd.), (38) C1–6 alkilsulfonilamino (npr. metilsulfonilamino, etilsulfonilamino itd.), (39) C6–14 arilsulfonilamino (npr., fenilsulfonilamino, 2–naftilsulfonilamino, 1–naftilsulfonilamino itd.), (40) C1–6 alkil–karboniloksi (npr., acetoksi, propioniloksi, itd.), (41) C6–14 aril–karboniloksi (npr., benzoiloksi, naftilkarboniloksi itd.), (42) C1–6 alkoksi–korboniloksi (npr. metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, propoksikarboniloksi, butoksikarboniloksi itd.), (43) mono–C1–6 alkil–karbamoiloksi (npr., metilkarbamoiloksi, etilkarbamoiloksi itd.), (44) di–C1–6 alkil –karbamoiloksi (npr. dimetilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi, itd.), (45) C6–14 aril–karbamoiloksi (npr., fenilkarbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi itd.), (46) od 5– do 7– članova zasićenog cikličnog amina (npr., pirolidin–1–il, piperidino, piperazin–1–il, morfolino, tiomorfolino, heksahidroazepin–1–il itd.) koji eventualno, uz jedan atom azota i atoma ugljenika, sadrže 1 ili 2 vrste od 1 do 4 heteroatoma izabranih izmedju atoma azota, atoma sumpora i jednog atoma kiseonika, (47) 5– do 10– člane aromatične heterociklične grupe (npr., 2–tienil, 3–tienil, 2–piridil, 3–piridil, 4–piridil, 2–hinolil, 3–hinolil, 4-hinolil, 5–hinolil, 8–hinolil, 1–izohinolil, 3–izohinolil, 4–izohinolil, 5–izohinolil, 1–indolil, 2–indolil, 3–indolil, 2–benzotiazolil, 2–benzo[b]tienil, 3–benzo[b]tienil, 2–benzo[b]furanil, 3–benzo[b]furanil, itd.), koji, pored atoma ugljenika, sadrže 1 ili 2 vrste od 1 do 4 hetero atoma izabranih izmedju atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika, (48) C1–3 alkilendioksi (npr., metilendioksi, etilendioksi itd.), (49) C3–7 cikloalkil (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil itd.), (50) C1–6 grupa alkil (npr., metil, etil, n–propil, izopropil, n–butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, n–pentil, sec–pentil, izopentil, neopentil, n–heksil, izoheksil itd.) koji eventualno imaju 1 do 3 atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (51) C2–6 grupa alkenil (npr. alil, izopropenil, izobutenil, 1– metilalil, 2– pentenil, 2– heksenil itd.) koji eventualno imaju 1 do 3 atoma halogena (npr. fluor, hlor, brom, jod), (52) C2–6 grupa alkinil (npr., propargil, 2–butinil, 3–butinil, 3–pentinil, 3–heksinil itd.), (53) C1–6 grupa alkil (npr. hidroksimetil, hidroksietil itd.) supstituisana sa 1 do 3 hidroksi i sl., treba navesti.
Supstituent može biti prisutan u supstitutivnoj poziciji, i broj supstituenata je 1 do 5, najbolje 1 do 3.
Kao ”C6–14 grupa aril” iz ”eventualno supstituisane C6–14 grupe aril”, za R2, npr. fenil, 1–naftil, 2–naftil, 2–bifenilil, 3–bifenilil, 4–bifenilil, 2–antril, i sl., treba navesti.
Kao supstituent, koji ”C6–14 grupa aril” eventualno ima, grupe slične supstituentima ”koji sadrži azot monocikličnu heterocikličnu grupu eventualno kondenzovanu sa benzenovim prstenom ili heterociklom”, za gore navedeni R1 opcionalno traba navesti.
Broj supstituenata je 1 do 5, najbolje 1 do 3.
Kao ”grupa tienil” iz ”eventualno supstituisane grupe tienil” za R2, 2– ili 3–tienil, treba navesti.
Kao supstituent, koji ”grupa tienil” eventualno ima, grupe slične supstituentima koje ”koja sadrži azot monocikličnu heterocikličnu grupu eventualno kondenzovanu sa benzenovim prstenom ili heterociklom”, za gore navedeni R1, eventualno ima, treba navesti.
Broj supstituenata je 1 do 4, najbolje 1 do 3.
Kao ”grupa piridil” iz ”eventualno supstituisane grupe piridil” za R2, 2– ili 3– ili 4–piridil, ili bipiridil (npr., 2, 3'–bipiridin–5–il), treba navesti.
Kao supstituent, koji ”grupa piridil” eventualno ima, grupe slične supstituenatima ”koja sadrži azot monociklična heterociklična grupa eventualno kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterociklom”, koje gore navedeni R1 eventualno ima, treba navesti.
Broj supstituenata je 1 do 4, najbolje 1 do 3.
Kao ”niža grupa alkil” iz ”eventualno supstituisane niže alkil grupe” za R3 ili R4, npr., grupa C1–4 grupe alkil kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil i sl., treba navesti.
Kao supstituent koji ”niža grupa alkil” eventualno sadrži, (1) atom halogena (npr., atom fluora, atom hlora, atom broma, atom joda itd.), (2) nitro, (3) cijano, (4) hidroksi, (5) C1–6 alkoksi (npr. metoksi, etoksi, propoksi izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi, fluormetoksi itd.) sa eventualno 1 do 3 atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (6) C6–14 ariloksi (npr. feniloksi, naftiloksi, itd.), (7) C7–16 aralkiloksi (npr., benziloksi, fenetiloksi, difenilmetiloksi, 1–naftilmetiloksi, 2–naftilmetiloksi, 2,2–difenilmetiloksi, 3–fenilpropiloksi, 4–fenilbutiloksi, 5–fenilpentiloksi itd.), (8) merkapto, (9) C1–6 alkiltio (npr. metiltio, difluormetiltio, trifluormetiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, 4,4,4–trifluorbutiltio, pentiltio, heksiltio, itd.) eventualno sa 1 do 3 atoma halogena (npr. fluor, hlor, brom, jod), (10) C6–14 ariltio (npr.feniltio, naftiltio itd.), (11) C7–16 aralkiltio (npr. benziltio, fenetiltio, difenilmetiltio, 1–naftilmetiltio, 2–naftilmetiltio, 2,2–difeniletiltio, 3–fenilpropiltio, 4–fenilbutiltio, 5–fenilpentiltio itd.), (12) amino, (13) mono–C1–6 alkilamino (npr., metilamino, etilamino itd.), (14) mono–C6–14 arilamino (npr., fenilamino, 1–naftilamino, 2–naftilamino itd.), (15) mono–C7–16 aralkilamino (npr., benzilamino itd.), (16) di–C1–6 alkilamino (npr., dimetilamino, dietilamino itd.), (17) di–C6–14 arilamino (npr., difenilamino, itd.), (18) di–C7-16 aralkilamino (npr., dibenzilamino itd.), (19) formil, (20) C1–6 alkil–karbonil (npr., acetil, propionil, itd.), (21) C6–14 aril–karbonil (npr. benzoil, 1–naftoil, 2–naftoil itd.), (22) karboksil, (23) C1–6 alkoksi–karbonil (npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, terc–butoksikarbonil itd.), (24) C6–14 ariloksi–karbonil (npr. fenoksikarbonil itd.), (25) karbamoil, (26) tiokarbamoil, (27) mono–C1–6 alkil–karbamoil (npr., metilkarbamoil, etilkarbamoil, itd.), (28) di–C1–6 alkil–karbamoil (npr., dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, etilmetilkarbamoil itd.), (29) C6–14 aril–karbamoil (npr., fenilkarbamoil, 1–naftilkarbamoil, 2– naftilkarbamoil, itd.), (30) C1–6 alkilsulfonil (npr., metilsulfonil, etilsulfonil itd.), (31) C6–14 arilsulfonil (npr., fenilsulfonil, 1–naftilsulfonil, 2–naftilsulfonil itd.), (32) C1–6 alkilsulfinil (npr., metilsulfinil, etilsulfinil itd.), (33) C6–14 arilsulfinil (npr., fenilsulfinil, 1–naftilsulfinil,, 2–naftilsulfinil itd.), (34) formilamino, (35) C1–6 alkil–karbonilamino (npr., acetilamino itd.), (36) C6–14 aril–karbonilamino (npr., benzoilamino, naftoilamino itd.), (37) C1–6 alkoksi–karbonilamino (npr., metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino, itd.), (38) C1–6 alkilsulfonilamino (npr., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino itd.), (39) C6–14 arilsulfonilamino (npr., fenilsulfonilamino, 2–naftilsulfonilamino, 1–naftilsulfonilamino, itd.), (40) C1–6 alkil–karboniloksi (npr., acetoksi, propioniloksi itd.), (41) C6–14 aril–karboniloksi (npr., benzoiloksi, naftilkarboniloksi itd.), (42) C1–6 alkoksi–karboniloksi (npr. metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, propoksikarboniloksi, butoksikarboniloksi itd.), (43) mono–C1–6 alkil–karbamoiloksi (npr., metilkarbamoiloksi, etilkarbamoiloksi itd.), (44) di–C1–6 alkil–karbamoiloksi (npr., dimetilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi itd.), (45) C6–14 aril–karbamoiloksi (npr. fenilkarbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi itd.), (46) od 5– do 7–članova zasićeni ciklični amin koji eventualno sadrži, pored jednog atoma azota i atoma ugljenika, 1 ili 2 vrste od 1 do 4 heteroatoma izabranih izmedju atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika (npr., pirolidin–1–il, piperidino, piperazin–1–il, morfolino, tiomorfolino, heksahidroazepin–1–il itd.), (47) od 5– do 10– članu aromatičnu heterocikličnu grupu, koja sadrži, uz atom ugljenika, 1 ili 2 vrste od 1 do 4 heteroatoma izabranih izmedju atoma azota, atoma sumpora, i atoma kiseonika (npr., 2–tienil, 3–tienil, 2–piridil, 3–piridil, 4–piridil, 2–hinolil, 3–hinolil, 4–hinolil, 5–hinolil, 8–hinolil, 1–izohinolil, 3–izohinolil, 4–izohinolil, 5–izohinolil, 1–indolil, 2–indolil, 3–indolil, 2–benzotiazolil, 2–benzo[b]tienil, 3–benzo[b]tienil, 2–benzo[b]furanil, 3–benzo[b]furanil itd.), (48) C1–3 alkilendioksi (npr., metilendioksi, etilendioksi itd.) i (49) C3–7 cikloalkil (npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil itd.) i sl. treba navesti.
Broj supstituenata je 1 do 3.
Kao ”grupa acil” za R3 ili R4, jednu acil grupu koja sadrži 1 do 20 atoma ugljenika, koja je izvedena iz organske karbosilne kiseline treba navesti. Napimer, C1–7 alkanoil grupe (npr., formil; C1–6 alkil–karbonil kao što su acetil, propionil, butiril, izobutiril, pentanoil, heksanoil, heptanoil, i sl.; itd.), C6–14 aril–karbonil grupe (npr., benzoil, naftalenkarbonil, itd.), C1–6 alkoksi–karbonil grupe (npr., metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sec–butoksikarbonil, terc–butoksikarbonil itd.), C6–14 ariloksi–karbonil grupe (npr., grupa fenoksikarbonil), C7–19 aralkil–karbonil grupe (npr., grupa fenil– C1–4 alkilkarbonil kao što su benzilkarbonil, fenetilkarbonil, fenilpropilkarbonil i sl., naftil–C1–4 alkilkarbonil kao što su benzihidrilkarbonil, naftiletilkarbonil i sl., itd.), C7–19 aralkiloksi–karbonil grupe (npr., fenil– C1–4 alkiloksikarbonil kao što su benziloksikarbonil i sl., itd.), 5– ili 6– člana heterociklična–karbonil grupa ili njihove kondenzovane heterociklične–karbonil grupe (npr., pirolilkarbonil kao što su 2– ili 3– pirolilkarbonil i sl. ; pirazolilkarbonil kao što su 3–,4– ili 5–pirazolilkarbonil i sl. ; imidazolilkarbonil kao što su 2–,4– ili 5– imidazolilkarbonil i sl. ; triazolilkarbonil kao što su 1,2,3–triazol–4–il–karbonil, 1,2,4–triazol–3–il–karbonil i sl.; tetrazolilkarbonil kao što su 1H ili 2H–tetrazol–5–ilkarbonil, i sl. ; furilkarbonil kao što su 2–ili 3–fulikarbonil i sl. ; tienilkarbonil kao što su 2– ili 3–tienilkarbonil i sl. ; oksazolilkarbonil kao što su 2–,4– ili 5–oksazolilkarbonil i sl. ; izoksazolilkarbonil kao što su 3–, 4– ili 5–izoksazolilkarbonil i sl. ; oksazolilkarbonil kao što su 1,2,3–oksadiazol–, 4– ili 5–ilkarbonil, 1,2,4–oksadiazol–3 ili 5–ilkarbonil, 1,2,5–oksadiazol–3 ili 4–ilkarbonil, 1,3,4–oksadiazol–2–ilkarbonil i sl.; tiazolilkarbonil kao što su 2–,4– ili 5–tiazolilkarbonil i sl. ; izotiazolilkarbonil kao što su 3–,4– ili 5–izotiazolilkarbonil i sl. ; tiadiazolilkarbonil kao što su 1, 2,3–tiadiazol–4 ili 5–ilkarbonil, 1,2,4–tiadiazol–3– ili 5–ilkarbonil, 1,2,5–tiadazol–3– ili 4–ilkarbonil, 1,3,4–tiadiazol–2–ilkarbonil i sl. ; pirolidinilkarbonil kao što su 2– ili 3–prirolidinilkarbonil i sl. ; piridilkarbonil kao što su 2–,3– ili 4–piridilkarbonil i sl. ; piridilkarbonil u kom je atom azota oksidovan kao 2–, 3– ili 4–piridil–N–oksidokarbonil i sl. ; piridazinilkarbonil kao što su 3– ili 4–piridazinilkarbonil i sl. ; piridazinil u kom su jedan ili oba atoma azota oksidovani, kao što su 3–,4–,5–, ili 6–piridazinil–N–oksidokarbonil i sl. ; pirimidinilkarbonil kao što su 2–,4– ili 5–pirimidinilkarbonil i sl. ; pirimidinilkarbonil u kom su jedan ili oba atoma azota oksidovani, kao što su 2–,4–,5–, ili 6–pirimidinil–N–oksidokarbonil i sl. ; pirazinilkarbonil; piperidinilkarbonil kao što su 2–,3– ili 4–piperidinilkarbonil i sl. ; piperazinilkarbonil, indonilkarbonil kao što su 3H–indol–2 ili 3–ilkarbonil i sl.; piranilkarbonil kao što su 2-, 3-, ili 4–piranilkarbonil i sl.; tiopiranilkarbonil kao što su 2–, 3– ili 4–tiopiranilkarbonil i sl. ; hinolilkarbonil kao što su 3,4,5,6–, 7– ili 8–hinolilkarbonil i sl. ; izohinolilkarbonil ; pirido[2,3–d]pirimidinilkarbonil (npr., pirido[2, 3–d]pirimidin–2–ilkarbonil); naftiridinilkarbonil (npr., 1, 5–naftiridin–2– ili 3–ilkabonil) kao što su 1,5–, 1,6–, 1,7–, 1,8–, 2,6–, ili 2,7–naftiridinilkarbonil i sl. ; tieno[2, 3–d]piridilkarbonil (npr., tieno[2, 3–d]piridin–3–ilkarbonil ; pirazinohinolilkarbonil (npr., pirazino[2,3–b]hinolin–2–ilkarbonil ; 5– ili 6– člani heterociklične–karbonil grupe (npr., hromenilkarbonil (npr., 2H–hromen–2 ili 3–ilkarbonil itd.) i sl.) koji sadrže 1 do 4 hetero atoma kao što su atom azota (eventualno oksidovan), atom kiseonika, atom sumpora (evenutalno mono ili dioksidovan) i sl.), 5–, ili 6– člane heterociklične–acetilnske grupe (npr., 5– ili 6 člana heterociklična–acetilenska grupa koja sadrži 1 do 4 heteroatoma kao što je atom azota (eventualno oksidovan), atom kiseonika, atom sumpora (eventualno mono ili dioksidovan) i sl.), kao što su 2–pirolilacetil, 3–imidazolilacetil, 5–izoksazoliacetil i sl., i kao takvi mogu biti upotrebljeni.
Što se tiče supstituenata grupe acil, npr., kada je gore pomenuta grupa alcil jedna grupa alkanoil ili grupa alkoksi–karbonil, grupa alcil je eventualno supstituisana sa od 1 do 3 grupa alkiltio (npr., C1–4 alkiltio, kao što su metiltio, etiltio, n–propiltio, izopropiltio, i sl.), halogen (npr., fluor, hlor, brom, jod), grupama alkoksi (npr., C1–6 alkoksi kao što su metoksi, etoksi, n–propoksi, terc–butoksi, n–heksiloksi i sl., i sl.), nitro grupom, grupama alkoksi–karbonil (npr., C1–6 alkoksi–karbonil kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, n–propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, n–butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sec–butoksikarbonil, terc–butoksikarbonil i sl.), grupom alkilamino (npr., mono– ili di– C1–6 alkilamino kao što su metilamino, etilamino, n–propilamino, n–butilamino, terc–butilamino, n–pentilamino, n–heksilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, di–(n–propil)amino, di–(n–butil)amino i sl.), grupama alkoksiimino (npr., C1–6 alkoksiimino, kao što su metoksiimino, etoksiimino, n–propoksiimino, terc–butoksimino, n–heksiloksi–imino, i sl.) ili hidroksiimino.
Kada je gore pomenuta grupa acil jedna grupa aril–karbonil, jedna grupa ariloksi–karbonil, jedna grupa aralkil–karbonil, jedna grupa aralkiloksikarbonil, 5– ili 6– člana grupa heterociklična–karbonil, ili 5– ili 6– člana grupa heterociklična–acetil, eventualno je supstituisana sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) grupama alkil (npr. C1–6 alkil kao što su, metil, etil, n–propil, izopropil, n–butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, n–pentil, sec–pentil, izopentil, neopentil, n–heksil, izoheksil, i sl., C3–6 cikloalkil kao što je cikloheksil i sl., grupe alkenil (npr., C2–6 alkenil kao što je alil, izopropenil, izobutenil, 1–metilalil, 2–pentenil, 2–heksenil, i sl.), grupama alkinil (npr., C2–6 alkinil kao što su propargil, 2–butinil, 3,–butinil, 3–pentinil, 3–heksinil, i sl.), grupe alkoksi (npr., C1–6 alkoksi kao što su metoksi, etoksi, n–propoksi, terc–butoksi, n–heksiloksi, i sl.), grupe acil [npr., C1–7 alkanoil kao što su formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, pentanoil, heksanoil, heptanoil, i sl. ; C6–14 aril–karbonil kao što su benzoil, naftalenkarbonil, i sl.; C1–6 alkoksi–karbonil kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sec–butoksikarbonil, terc–butoksikarbonil, i sl.; C6–14 ariloksi–karbonil kao što je fenoksikarbonil i sl; C7–19 aralkil–karbonil kao što su fenil–C1–4 alkil–karbonil (npr., benzilkarbonil, fenetilkarbonil, fenilpropilkarbonil i sl.) i sl. ; C7–19 aralkiloksi–karbonil kao što su fenil–C1–4 alkiloksi–karbonil (npr., benziloksikarbonil i sl.) i sl. i sl.], nitro, amino, hidroksi, cijano, sulfamoilol, merkapto, halogen (npr., fluor, hlor, brom, jod), ili grupama alkiltio (C1–4 alkilitio kao što su metiltio, etiltio, n–propiltio, izobutiltio i sl., i sl.).
Kao ”atom halogena” za R3 ili R4 fluor, hlor, brom i jod, treba navesti.
Kao ”grupa alkil” za R5, npr., C1–C6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) i sl., treba navesti.
Kao R1, ”koja sadrži azot monocikličnu heterocikličnu grupu eventualno kondenzovanu sa benzenovim prstenom ili heterociklom” (npr., 5–6– članu koja sadrži azot aromatičnu monocikličnu heterocikličnu grupu kao što su tiazolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, piranizil i sl. i sl.), eventualno supstituisan sa 1 do 3 supstituenata izabranih između (i) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (ii) hidroksi, (iii) cijano, (iv) C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisanih sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), (v) ) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi itd.), eventualno supstituisan sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (vi) grupa amino eventualno supstituisana sa C1–6 alkilom (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.), (vii) okso i (viii) C1–6 alkoksi–karbonil (npr., metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, terc–butoksikarbonil, itd.), je najpogodnije.
Kao R1, naročito, ”koji sadrži azot monocikličnu heterocikličnu grupu eventualno kondenzovanu sa prstenom benzena ili heterociklom” (npr., 5–6– člani aromatičnu koja sadrži monocikličnu heterocikličnu grupu kao što su tiazolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil i sl. i sl.), eventualno supstituisan sa 1 do 3 supstituenata izabranih između (i) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (ii) hidroksi, (iii) cijano, (iv) C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisan sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), (v) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi itd.) eventualno supstituisan sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (vi) amino grupe eventualno supstituisane sa C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.), (vii) okso je najpogodnije.
Kao R1, pogotovo, 6– člana koja sadrži azot aromatična heterociklična grupa (npr., grupe piridil (npr., 2–, 3– ili 4–piridil itd.), grupe pirimidinil (npr. 2–, 4– ili 5–pirimidinil itd.), grupe piridazinil (npr., 3– ili 4– piridazinil itd.), itd.) eventualno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata izabranih između (i) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (ii) hidroksi, (iii) cijano, (iv) C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), (v) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek–butoksi, pentiloksi, heksiloksi itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod) i (vi) amino grupa eventualno supstituisana sa C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.), je poželjno, i grupa piridil koja je eventualno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata izabranih između (i) C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), i (ii) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi itd.) eventualno supstituisanog sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), to je posebno poželjno.
Kao R2, [1] C6–14 grupa aril (npr., grupa fenil) eventualno supstituisana sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) supstituenata izabranih između (i) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (ii) cijano (iii), C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), (iv) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (v) acetil, (vi) C3–7 cikloalkil (ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil itd.), (vii) C1–6 alkisulfonil (npr. metilsulfonil, etilsufonil itd.), (viii) C1–6 grupe alkil eventualno supstituisane sa 1 do 3 hidroksi (npr. hidroksimetil, hidroksietil itd.), (ix) C1–6 alkiltio (npr. metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio, sec–butiltio, pentiltio, heksiltio itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod) i (x) C1–6 alkilsulfinil (npr., metilsulfinil, etilsulfinil itd.), [2] grupa tienil eventualno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata izabranih između (i) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (ii) cijano (iii), C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), (iv) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), i (v) acetil ili
[3] grupa piridil eventualno supstituisana sa 1 do 4 supstituenata izabranih između (i) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (ii) cijano (iii), nižeg (pogotovo C1–6) alkila eventualno supstituisanog sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), (iv) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi itd.) eventualno supstituisanog sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jodn), (v) acil (npr., acetil), (vi) nitro i (vii) amino, to je poželjno.
Od tih, kao R2, [1] C6–14 grupa aril (npr., grupa fenil) eventualno supstituisana sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) supstituenata izabranih između (i) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (ii) cijano (iii), C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (iv) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod) i (v) acetil,
[2] grupa tienil eventualno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata izabranih između (i) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (ii) cijano (iii), C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), (iv) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), i (v) acetil ili
[3] grupa piridil eventualno supstituisana sa 1 do 4 supstituenata izabranih između (i) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (ii) cijano (iii) nižeg (pogotovo C1–6) alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.), eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), (iv) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (v) acil (npr., acetil), (vi) nitro i (vii) amino, to je poželjno.
Naročito, [1], fenil grupa je eventualno supstituisana sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) supstituenata izabranih između (i) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod) i (ii) C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod),
[2] grupa tienil eventualno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata izabranih između (i) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod) i (ii) C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), ili
[3] grupa piridil eventualno supstituisana sa 1 do 4 supstituenata izabranih između (i) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod) i (ii) nižeg (pogotovo C1–6) alkila eventualno supstituisanog sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), to je poželjno.
Od ovih gore pomenutih, najbolji oblik za R2 uključuje [1], grupu fenil eventualno supstituisanu sa 1 do 5 supstituenata izabranih između (i) atoma halogena (ii) C1–6 alkila eventualno supstituisanog sa 1 do 5 atoma halogena, [2] grupa piridil eventualno supstituisana sa 1 do 4 supstituenata izabranih između nižeg (C1–6) alkila, atoma halogena, alkoksi (C1–6 alkoksi), cijano, acil (npr., acetil), nitro i amino, i sl.
Kao R2 grupa fenil, 2–fluorofenil grupa, 2–metilfenil grupa, 2–fluoropiridin–3–il grupa, 3–fluoropiridin–4–il grupa, 2–hlorpiridin–3–il grupa, 6–hlorpiridin–3–il grupa, 4–metilpiridin–3–il grupa, 2–metilpiridin–3–il grupa, 3–metilpiridin–2–il grupa, 2–trifluorometilpiridin–3–il grupa i 6'–hlor–2, 3' –bipiridin–5–il grupa su naročito poželjne.
Poželjno je da R3 i R4 su svaki atom vodonika, ili je jedan od R3 i R4 atom vodonika, dok je drugi C1–6 grupa alkil (npr., metil, etil, n–propil, izobutil itd.), C1–6 grupa alkil–karbonil (npr., acetil, propionil, butiril, izobutiril, pentanoil, heksanoil, heptanoil itd.), atom halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), grupa cijano ili grupa nitro. Jedinjenje u kom su R3 i R4 svaki, atom vodonika, to je posebno poželjno.
Kao R5 metil ili etil to je dobro, i metil je posebno poželjan.
Gore pomenuti poželjni oblici supstituenata za R1 do R5 mogu eventualno biti kombinovani da bi se dobio najbolji oblik jedinjenja [I].
Od jedinjenja [I], jedinjenje u kom je R1 aromatična 5–6– člana koja sadrži azot monociklična heterociklična grupa (npr., tiazolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidinil, piradizinil, pirazinil i sl.) ili jedan imidazo[1,2–a]pirimidinil grupa, koje su eventualno supstituisane sa 1 do 3 supstituenata izabranih između (i) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (ii) hidroksi, (iii) cijano, (iv), C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisan sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), (v) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi itd.) eventualno supstituisan sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (vi) grupa amino eventualno supstituisana sa C1–6 alkilom (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) i (vii) C1–6 alkoksi–karbonil (npr., metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, terc–butoksikarbonil itd.) ;
R2 je [1] C6–14 grupa aril (npr., grupa fenil) eventualno supstituisana sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) supstituenata izabranih između (i) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (ii) cijano, (iii) C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisanog sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), (iv) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi itd.) eventualno supstituisan sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluora, hlora, broma, joda), (v) acetil, (vi) C3–7 cikloalkil (ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil itd.), (vii) C1–6 alkisulfonil (npr. metilsulfonil, etilsufonil itd.), (viii) C1–6 grupe alkil supstituisane sa 1 do 3 hidroksi (npr., hidroksimetil, hidroksietil itd.), (ix) C1–6 alkiltio (npr., metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio, sec–butiltio, pentiltio, heksiltio itd.) eventualno supstituisanog sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod) i (x) C1–6 alkilsulfinil (npr., metilsulfinil, etilsulfinil itd.),
[2] grupa tienil eventualno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata izabranih između (i) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (ii) cijano, (iii) C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), (iv) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod) i (v) acetil,
[3] grupa piridil eventualno supstituisana sa 1 do 4 supstituenata izabranih između (i) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (ii) cijano (iii), niži (pogotovo C1–6) alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.), eventualno supstituisan sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), (iv) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi itd.) eventualno supstituisan sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), (v) acil (npr., acetil), (vi) nitro i (vii) amino, ili
[4] grupa bipiridil eventualno supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod); kada su R3 i R4 svaki atom vodonika, ili je jedan od R3 i R4 atom vodonika, dok je drugi C1–6 grupa alkil (npr., metil, etil, n–propil, izobutil itd.), C1–6 grupe alkil–karbonil (npr., acetil, propionil, butiril, izobutiril, pentanoil, heksanoil, heptanoil itd.), atom halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), grupa cijano ili grupa nitro;
R5 je metil ili etil što je bolje,
jedinjenje u kom je, npr.,
R1 grupa piridil eventualno supstituisana sa 1 do 3 supstituenata izabranih između (i) C1–6 alkil, (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisani sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod) i (ii) C1–6 alkoksi (npr., metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec–butoksi, pentiloksi, heksiloksi itd.) eventualno supstituisan sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod), R2 je [1] grupa fenil eventualno supstituisana sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) supstituenata izabranih između (i) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod) i (ii) C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisan sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod),
[2] grupa tienil eventualno supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabranih između (i) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jodn) i (ii) C1–6 alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisan sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor brom, jod), ili
[3] grupa piridil eventualno supstituisana sa 1 do 4 supstituenata izabranih između (i) atoma halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod) i (ii) nižeg (naročito C1–6) alkila (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec–butil, terc–butil, pentil, heksil itd.) eventualno supstituisanog sa 1 do 5 (najbolje 1 do 3) halogena (npr., fluor, hlor, brom, jod),
R3 i R4 su svaki atom vodonika, i R5 je metil, što je jako poželjno.
Kao jedinjenje (I), N–metil–1–[5–fenil–1–(piridin–3–ilsulfonil)–1H–pirol–3–il]metanamin, 1–[5–(2–fluorfenil)–1–(piridin–3–ilsulfonil)–1H–pirol–3–il]–N–metilmetanamin, N–metil–1–[4–metil–1–(piridin–3–ilsulfonil)–5–fenil–1H–pirol–3–il]metanamin, N–metil–1–[1–(piridin–3–ilsulfonil)–5–(3–tienil)–1H–pirol–3–il]metanamin, N–metil–1–[5–(2–metilfenil)–1–(piridin–3–ilsulfonil)–1H–pirol–3–il]metanamin, 1–[5–(2,4–difluorfenil)–1–(piridin–3–ilsulfonil)–1H–pirol–3–il]–N–metilmetanamin, 1–{5–(2–fluorfenil)–1–[(6–metilpiridin–3–il)sulfonil]–1H–pirol–3–il}–N–metilmetanamin, 1–[4–fluor–5–fenil–1–(piridin–3–ilsulfonil)–1H–pirol–3–il]–N–metilmetanamin, N–metil–1–[5–(4–metil–3–tienil)–1–(piridin–3–ilsulfonil)–1H–pirol–3–il]metanamin, 1–[5–(2–fluorpiridin–3–il)–1–(piridin–3–ilsulfonil)–1H–pirol–3–il]–N–metilmetanamin, ili njegova so, što je jako poželjno.
Kao so jedinjenja (I), metalna so, amonijum so, soli sa organskim bazama, soli sa neorganskim bazama, soli sa organskim kiselinama, soli sa baznim ili kiselim amino kiselinama i sl., mogu se navesti. Najbolji primeri za metalne soli obuhvataju alkalne metalne soli kao što su so natrijuma, so kalijumai sl. ; soli zemno alkalnih metala kao što su so kalcijuma, so magnezijuma, so barijuma i sl.; so aluminijuma i sl. Najbolji primeri za so sa organskom bazom obuhvataju so sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, pikolinom, 2, 6–lutidinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, cikloheksilaminom, dicikloheksilaminom, N, N'–dibenziletilenediaminom i sl. Najbolji primeri za so sa neorganskom kiselinom uključuju so sa hlorovodoničnom kiselinom, bromvodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom i sl. Najbolji primeri za soli sa organskom kiselinom uključuju so sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorsirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalinom kiselinom, tartarnom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, jabučnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom p–toluensulfonskom kiselinom i sl. Najbolji primeri za so sa baznom amino kiselinom uključuju so sa argininom, lizinom, ornitinom i sl. Najbolji primeri za so sa kiselom amino kiselinom obuhvataju so sa aspartamskom kiselinom, glutaminskom i sl.
Od ovih, farmaceutski prihvatljive soli su poželjnije. Kad, naprimer, jedinjenje sadrži jednu funkcionalnu kiselu grupu, neorganske soli kao što su alkalina metalna so (npr., natrijumska so, kalijumska so itd.), zemnoalkalna metalna so (npr. kalcijumska so, magnezijumska so, barijumska so itd.) i sl., amonijum so i sl.; a kad jedinjenje sadrži baznu funkcionalnu grupu, naprimer, soli sa neorganskom kiselinom kao što su hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i sl., ili soli sa organskom kiselinom kao što su sirćetna kiselina, ftalna kiselina, fumarna kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, metansulfonska kiselina, p–toluensulfonska kiselina i sl., to treba napomenuti.
Farmaceutski oblik (I) može biti proizveden, naprimer, prema metodama opisanim u JP prijavi br. 2005–044740, Eur. J. Org. Chem., str. 2283 (2001), J. Med. Chem. , vol. 43, str. 1886 (2000), J. Pharm. Pharmacol., vol. 46, str. 740 (1994), WO92/04025, J. Heterocycl. Chem., vol. 25, str. 635 (1988), J. Med. Chem., vol. 14, str. 328 (1971), J. Med. Chem. , vol. 35, str. 4195 (1992) ili Tetrahedron Lett. , vol. 26, str. 4047 (1985), ili analognim metodama.
Načini proizvodnje jedinjenja (I) su objašnjeni u ovom pronalasku.
Jedinjenje (II) – (XXIV) iz formule, mogu formirati soli, i takve soli, naprimer, slične solima jedinjenja (I) što treba napomenuti.
Iako jedinjenja dobijena navedenim postupcima mogu biti upotrebljeni za sledeću reakciju u obliku reakcione smeše ili kao sirov proizvod, takođe mogu biti na lak način izolovana i prečišćena iz reakcione smeše poznatim načinom odvajanja i prečišćavanja, kao što su rekristalizacija, destilacija, hromotografija i sl.
Jedinjenje (II), u kom su R2, R3, i R4 takvi kao što je gore definisano, a R6 je grupa C1–4 alkil kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil i sl., može biti proizveden prema metodi poznatoj per se, kao što je metod opisan u Chem. Pharm. Bull., vol. 49, str. 1406 (2001), Tetrahedron Letters, vol. 35, str. 5989 (1994) i sl., ili njegovom analognom metodom.
Reakcijom jedinjenja (II) sa jedinjenjem koje je prikazano formulom (IIIa) :
u kom je R11 je kao što je definisano za R1, ili zaštićena grupa opisana u Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, str. 615–617, Wiley–Intersience (1999) (npr., fenil, 4–metilfenil itd.) , jedinjenje (IV) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) se može proizvesti.
Ova reakcija se uspešno sprovodi upotrebom rastvarača koji je inertan prema reakciji. Kako rastvarač nije posebno ograničen sve dok traje reakcija, ugljovodonici kao što su benzen, toluen i sl., etri kao što su tetrahidrofuran i sl., amidi kao što su N,N-dimetilformamid, N, N–dimetilacetamid i sl., ili mešavine tih rastvarača, su poželjni.
Upotreba baze je efikasna za reakciju. Kad su baze, naprimer, neorganske baze kao što su natrijum hidrid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid i sl., bazne soli kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum bikarbonat, i sl., metalne baze kao što su kalijum etoksid, kalijum terc–butoksid, natrijum metoksid, natrijum etoksid, i sl., aromatični amini kao što su piridin, lutidin i sl., tercijarni amini kao što su trietilamin, tripropilamin, tributilamin, cikloheksildimetilamin, 4–dimetilaminpiridin, N,N–dimetilanilin, N–metilpiperidin, N–metilpirolidin, N–metilmorfolin i sl., treba da budu pomenuti. Doza za bazu koja će biti upotrebljena je približno 1–oko 10 mola, najbolje je približno 1–oko 5 mola, po 1 molu jedinjenja (II). Reakcija može biti sprovedena uz prisustvo krunskog etra. Kao kruna etar, naprimer, 15–kruna–5–etar, 18–krunica–6–etar, treba da budu pomenuti. Doza kruna etra koja će biti upotrebljena je približno 1–oko 5 mola po 1 molu jedinjenja (II).
Vreme reakcije varira u zavisnosti od reagensa i rastvarača koji su upotrebljeni, obično je približno 30 min. – približno 24 sata, poželjno je približno 30 min –približno 8 sati.
Temperatura reakcije je približno OoC – približno 100oC, poželjno je približno 10oC – približno 50oC.
Jedinjenje (V) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti proizveden prema metodi poznatoj per se, naprimer, po metodama opisanim u Tetrahedron Letters, vol. 13, str. 5337 (1972), Heterocycles, vol. 7, str. 77 (1977) , Chem. Pharm. Bull., vol. 27, str. 2857 (1979) , J. Org. Chem., vol. 62, str. 2649 (1997) i sl., ili njegovom analognom metodom.
Jedinjenje (VI) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti proizveden reakcijom farmaceutskog oblika (V) sa N–bromosucinimidom (NBS).
N–bromosucinimid (NBS) je najbolje upotrebiti u približno jednoj ekvivalentnoj količini u odnosu na jedinjenje (V), i reakcija se uspešno sprovodi u atmosferi inertnog gasa kao što su azot, argon i sl.
Ova reakcija se uspešno sprovodi upotrebom rastvarača koji je inertan prema reakciji. Kako rastvarač nije naročito ograničen sve doktraje reakcija, ugljovodonici kao što su benzen, toluen i sl. i rastvarači kao što su etri (npr. tetrahidrofuran, dietil etar i sl.), amidi (npr., N, N–dimetilformamid, N, N–dimetilacetamid i sl.), i sl., ili mešavine ovih rastvarača, su poželjni.
Vreme reakcije varira u zavisnosti od reagensa i rastvarača koji su korišćeni, ali obično je približno 30 min.– približno 24 sata, najbolje je približno 5–12 sati. Temperatura reakcije je obično od približno –78oC do 25oC, najbolje od približno–78oC do približno 0oC.
Ova reakcija je ponekad uspešno sprovedena dodavanjem baze koja je inertna prema reakciji. Kako baza nije naročito ograničena sve dok traje reakcija, jedna organska baza kao što su piridin, pikolin, lutidin i sl. treba da bude pomenute. Količina organske baze koja će biti upotrebljena je približno 0.001 – približno 10 ekvivalenata, poželjno je približno 0.001 – približno 0.1 ekvivalenata po 1 molu jedinjenja (V).
Jedinjenje (VII) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti proizveden iz jedinjenja (VI) prema metodi koja je slična metodi za proizvodnju jedinjenja (IV) iz jedinjenja (II).
Jedinjenje (IV) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti proizveden reakcijom jedinjenja (VII) sa jedinjenjem koje je prikazano formulom (VIIIa) :
ili formulom (VIIIb) :
u kojoj je R2 kao što je gore definisano, prema metodi opisanoj u Synthetic Communications, vol. 11, str. 513 (1981), ili njegovom analognom metodom.
Jedinjenje (IX) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti proizveden redukovanjem jedinjenja (IV) sa redukujućim agensom kao što su litijum aluminijum hidrid, diizobutil aluminijum hidrid, natrijum borhidrid, kalcijum borhidrid i sl. Kao agens redukcije, poželjan je di-izobutil aluminijum hidrid. Količina redukujućeg agensa koji se upotrebljava je približno 0.75 – približno 10 ekvivalenata, poželjno je približno 1 – približno 5 ekvivalenata po 1 molu jedinjenja (IV).
Ova reakcija se uspešno sprovodi upotrebom rastvarača koji je inertan prema reakciji. Kako rastvarač nije naročito ograničen sve dok se odvija reakcija, ugljovodonici kao što su benzen, toluen i sl. i rastvarači kao što su etri (npr. tetrahidrofuran, dietil etar i sl.), i sl., ili mešavine ovih rastvarača, su poželjniji.
Vreme reakcije varira u zavisnosti od reagensa i rastvarača koji su korišćeni, ali obično je približno 30 min.– približno 24 sata, najbolje je približno 30 min. – 8 sati.
Temperatura reakcije je obično od približno –78oC do 100oC, najbolje od približno -78oC do približno 25oC.
Jedinjenje (X) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti sintetizovano reakcijom jedinjenja (IX) sa jednim oksidantom kao što je kompleks hromne kiseline-piridina, piridin hlorhromata, mangan dioksid, sumpor trioksid–piridin kompleks ili tetra–n–propilamonijum perrutenat i sl. Kao oksidanti, mangan dioksid, sumpor trioksid–piridin kompleks ili tetra–n–propilamonijum perutenat, su dobri. Reakcija oksidacije može biti sprovedena, naprimer, prema metodi opisanoj u Synthesis, str. 639 (1994).
Jedinjenje (Ia) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti proizveden podvrgavanjem jedinjenja (X) i jedinjenja prikazanog u formuli (XI) :
R5 ―NH2
gde R5 je kao što je gore definisano, reakciji reduktivne aminacije prema metodama opisanim u Shin Jikken Kagaku Koza , Vol. 14–III str. 1380–1385 (Maruzen Press).
Dodatno, jedinjenje (Ia) može biti proizvedeno prema sledećoj metodi.
Jedinjenje (XII) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti proizveden iz jedinjenja (VII) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje jedinjenja (IX) iz jedinjenja (IV).
Jedinjenje (XIII) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti proizveden iz jedinjenja (XII) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje jedinjenja (X) iz jedinjenja (IX).
Jedinjenje (XIV) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti proizveden iz jedinjenja (XIII) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje jedinjenja (Ia) iz jedinjenja (X).
Jedinjenje (XV) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano i R7 je jedna amino-zaštitna grupa) može biti proizveden zaštitom jedne amino grupe jedinjenja (XIV). Kao amino-zaštićene grupe, terc–butilkarbamat grupa (BOC grupa), benzilkarbamat grupa (Cbz grupa) i sl., mogu se navesti. Zaštitna reakcija može biti sprovedena prema metodi poznatoj per se, na primer, metodi opisanoj u Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, str. 494–653, Wiley–Interscience (1999) i sl.
Jedinjenje (XVI) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti proizveden iz farmaceutskog oblika (XV) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje farmaceutskog oblika (IV) iz farmaceutskog oblika (VII).
Jedinjenje (Ia) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti proizveden eliminacijom zaštićene–amino grupe iz jedinjenja (XVI) prema metodi poznatoj per se, naprimer metodi opisanoj u Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, str. 494–653, Wiley–Interscience (1999) i sl.
Dodatno, jedinjenja (XVI) i (Ia) mogu takodje biti dobijena prema sledećim metodama.
Jedinjenje (XVII) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti proizveden iz jedinjenja (II) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje jedinjenja (IX) iz farmaceutskog oblika (IV).
Jedinjenje (XVIII) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti dobijeno iz jedinjenja (XVII) prema metodi koja je slična metodi za proizvodnju jedinjenja (X) iz jedinjenja (IX).
Jedinjenje (XIX) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti dobijeno iz jedinjenja (XVIII) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje jedinjenja (Ia) iz jedinjenja (X).
Jedinjenje (XX) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti dobijeno iz jedinjenja (XIX) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje jedinjenja (XV) iz jedinjenja (XIV).
Jedinjenje (XVI) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti dobijeno iz jedinjenja (XX) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje jedinjenja (IV) iz jedinjenja (II). Sem toga, jedinjenje (Ia) može, dodatno, biti dobijeno prema metodi sličnoj gore pomenutoj metodi.
Dodatno, jedinjenje (XIII), (X) i (Ia) takodje mogu biti proizvedeni prema sledećim metodama.
Jedinjenje (XXI) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti dobijeno iz jedinjenja (V) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje jedinjenja (IV) iz jedinjenja (II).
Jedinjenje (XXII) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti dobijen iz jedinjenja (XXI) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje jedinjenja (IX) iz jedinjenja (IV).
Jedinjenje (XXIII) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti dobijeno iz jedinjenja (XXII) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje (X) iz jedinjenja (IX).
Jedinjenje (XIII) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti dobijen iz jedinjenja (XXIII) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje jedinjenja (VI) iz farmaceutskog oblika (V).
Jedinjenje (X) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti dobijeno iz jedinjenja (XIII) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje jedinjenja (VII) ili iz jedinjenja (XVIII) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje jedinjenja (IV) iz jedinjenja (II). Sem toga, jedinjenje (Ia) može biti dobijeno prema metodi sličnoj gore pomenutoj metodi.
Štaviše, jedinjenje (XIII) i jedinjenje (XVIII) mogu biti sintezovani prema sledećoj metodi, i jedinjenje (Ia) može biti dalje dobijeno prema metodi sličnoj gore pomenutoj metodi.
Jedinjenje (XXIV) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti dobijeno prema metodi poznatoj per se, naprimer metodi opisanoj u J. Org. Chem. , vol. 55, str. 6317 (1990) i sl., ili, pored toga, njegovom analognom metodom.
Jedinjenje (XIII) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti dobijen iz jedinjenja (XXIV) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje jedinjenja (IV) iz jedinjenja (II).
Jedinjenje (XVIII) (svaki simbol u formuli je kao što je gore definisano) može biti iz jedinjenja (XXIV) prema metodi koja je slična metodi za dobijanje jedinjenja (IV) iz jedinjenja (VII).
Kada je R11 grupa drugačija od grupe koja je predstavljena sa R1 u svim jedinjenjima, jedinjenje se može konvertovati u jedinjenje (I) posle deprotekcije prema metodi poznatoj per se, naprimeri metodi opisanoj u Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, str. 615–617, Wiley–Interscience (1999) i sl., uz upotrebu formule (III)
u kojoj je svaki simbol u formuli kao što je gore definisano, prema metodi sličnoj metodi za dobijanje jedinjenja (IV) iz jedinjenja (II).
U svakoj od gore pomenutih reakcija, kad polazno jedinjenje sadrži jednu amino grupu, karboksilnu grupu ili hidroksi grupu kao supstituent, zaštitna grupa uobičajena u upotrebi u peptidnoj hemiji i sl., može biti uvedena u ove grupe. U ovom slučaju, eliminacijom zaštitne grupe, po potrebi, posle reakcije, može se dobiti željeno jedinjenje. Uvođenje i eliminacija ovih zaštitnih grupa mogu biti izvedene metodom poznatom per se, naprimer, prema metodi opisanoj u Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley–Interscience (1999) i sl.
Jedinjenje (I) može biti izolovano i prečišćeno prema poznatim načinima kao što su fazni transfer, koncentrovanje, ekstrakcija pomoću rastvarača, frakcionisanje, tečna konverzija, kristalizacija, rekristalizacija, hromatografija i sl.
Kada je jedinjenje (I) dobijeno kao slobodno jedinjenje, može biti konvertovano u željenu so metodom poznatom per se ili njenom analognom metodom; i obrnuto, kada je jedinjenje (I) dobijeno kao so, može biti konvertovano u slobodnu formu ili u drugu željenu so metodom poznatom per se ili njenom analognom metodom.
Jedinjenje (I) može biti upotrebljeno kao prelek. Prelek od jedinjenja (I) predstavlja jedinjenje koji se konvertuje u jedinjenje (I) u fiziološkim uslovima u telu reakcijom enzima, gastričnom kiselinom, i sl., koje je, znači, jedinjenje koji se konvertuje u jedinjenje (I) enzimskom oksidacijom, redukcijom, hidrolizom, i sl.; jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) hidrolizom sa gastričnom kiselinom, i sl.
Prelek jedinjenja (I) uključuje jedinjenje kom je grupa amino iz jedinjenja (I) modifikovana sa acilom, alkilom ili fosforilom (npr., jedinjenje u kom je grupa amino iz jedinjenja (I) modifikovana sa eikozanoilom, alanilom, pentilaminokarbonilom, (5–metil–2–okso–1,3–dioksolen–4–il)metoksikarbonilom, tetrahidrofuranilom, pirolidilmetilom, pivaloiloksimetilom, ili t–butilom, itd.); jedinjenje u kom je grupa hidroksi iz jedinjenja (I) modifikovana sa acilom, alkilom, fosfornom kiselinom, ili bornom kiselinom (npr., jedinjenje u kom je grupa hidroksi iz jedinjenja (I) modifikovana sa acetilom, palmitoilom, propanoilom, pivaloilom, sukcinilom, fumarilom, alanilom ili dimetilaminometilkarbonilom, itd.); jedinjenja u kom je grupa karboksil iz jedinjenja (I) modifikovana u estar ili amid (npr., jedinjenje u kom je grupa karboksil iz jedinjenja (I) modifikovana u etil estar, fenil estar, karboksimetil estar, demetilaminometil estar, pivaloiloksimetil estar, etoksikarboniloksietil estar, ftalidil estar, (5–metil–2–okso–1,3–dioksolen–4–il) metil estar, cikloheksiloksikarboniletil estar ili metilamid, itd.); i sl. Ovi prelekovi mogu biti dobijeni iz jedinjenja (I) prema metodi poznatoj per se.
Dodatno, prelek iz jedinjenja (I) može biti jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) u fiziološkim uslovima, kao što je opisano u Pharmaceutical Research and Development, Vol. 7 (Molecule Design), str. 163–198 (1990), objavljeno kod Hirokawa Publishing Co.
Kad jedinjenje (I) sadrži jedan optički izomer, stereoizomer, regioizomer ili rotamer, ili izomer i njihovu smešu su takođe uključeni u jedinjenje (I). Na primer, kad jedinjenje (I) ima jedan optički izomer, jedan optički izomer izdvojen iz racemske smeše je takođe uključen u jedinjenje (I). Ovi izomeri mogu biti dobijeni kao pojedinačni proizvodi prema metodama sinteze ili metodama separacije poznatim per se (koncentovanje, ekstrakcija u rastvaračima, hromotografija na koloni, rekristalizacija, itd.).
Jedinjenje (I) može biti kristal, i oba su, pojedinačni kristal ili kristalne smeše, sadržani u jedinjenju (I). Kristali mogu biti dobijeni kristalizacijom prema metodama kristalizacije poznatim per se.
Jedinjenje (I) može biti solvat (npr., hidrat itd.) ili nesolvat, od kojih su oba sadržana u jedinjenju (I).
Jedinjenje označeno sa jednim izotopom (npr., 3H, 14C, 35S, 125I i sl.) je takođe sadržano u jedinjenju (I).
Jedinjenje (I) i njegov prelek iz ovog pronalaska (ovde i kasnije ponekad skraćeno kao jedinjenje iz ovog pronalaska) imaju inhibitorno dejstvo na proton pumpe i efikasno sprečavaju gastrično izlučivanje kiseline. Pored toga, budući da pokazuju nisku toksičnost (npr., akutna toksičnost, hronična toksičnost, genetska toksičnost, reproduktivna toksičnost, kardiotoksičnost, interakcija lekova, karcinogenicitet, i sl.), lako se rastvaraju u vodi i pokazuju superiorne osobine po pitanju stabilnosti, in vivo kinetici (apsorpcija, davanje, metabolizam, izlučivanje i sl.), izuzetno su efikasni, i kao takvi su veoma korisni kao farmaceutski agensi.
Jedinjenja iz ovog pronalaska je koristan za profilaksu ili lečenje peptičkog ulcera (npr., gastrični ulcer, gastrični ulcer uzrokovan postoperativnim stresom, duodenalni ulcer, anastomotični ulcer, ulcer uzrokovan sa ne–steroidalnim anti–inflamatornim agensima itd.), Zollinger–Ellison sindrom ; gastritis ; erozivni ezofagitis ; refluksni ezofagitis kao što je erozivni refluksni ezofagitis i sl. ; simptomatična gastroezofagealna refluksna bolest (simptomatični GERD) kao što je neerozivna refluksna bolest ili gastroezofagealna refluksna bolest bez ezofagitisa i sl. ; funkcionalna dispepsija ; gastrični kancer (uključujući gastrični kancer povezan sa pojačanom produkcijom interleukina–1β usled polimorfizma gena interleukina–1) ; trbušni MALT limfom ; gastrični hiperaciditet ; ili jedan inhibitor gornjeg gastrointestinalnog krvarenja usled peptičkog ulcera, akutni stres ulcer, gastritisno krvarenje ili invazivni stres (na primer stres uzrokovan ozbiljnim hirurškim zahvatom koji zahteva intenzivni postoperativni tretman, i cerebrovaskularni poremećaj, trauma glave, višestruko otkazivanje organa i opsežne opekotine, od kojih svaki zahteva intenzivno lečenje) i sl.; poremećaj disajnih puteva; astma i sl. , pre–anestetičko davanje, eliminacija Helicobacteria pilori ili pomoć u eliminaciji, kod sisara (npr., čovek, majmun, ovca, stoka, konj, pas, mačka, zec, pacov, miš itd.).
Kao što je ovde pominjano, gore pomenuti refluksni ezofagitis i simptomatska gastrosofagealna refluksna bolest (simptomatični GERD) se ponekad zajedno jednostavno nazivaju GERD.
Sadržaj jedinjenja iz ovog pronalaska u farmaceutskom obliku iz ovog pronalaska se kreće od približno 0.01 do 100% težine u odnosu na celokupni sastav.
Iako su podložne promeni u zavisnosti od cilja davanja, načina davanja, vrste bolesti i sl., doze se kreću od 0.5 do 1.500 mg/dnevno, pre od približno 5 do 150 mg/dnevno, bazirane na aktivnim sastojcima, kad se, naprimer, farmaceutski oblik oralno daje kao jedan anti–ulcerični agens jednom odraslom čoveku (60 kg). Farmaceutski oblik ovog pronalaska se može davati jedanput dnevno ili u dozi raspoređenoj na 2 ili 3 davanja dnevno.
Jedinjenje iz ovog pronalaska pokazuje nisku toksičnost i može biti prilagođen oralnom ili parenteralnom davanju (npr., površinsko, rektalno, intravenozno davanje i sl.) takav kakav je, ili kao farmaceutski oblik koji sadrži farmaceutski oblik koji sadrži farmakološki prihvatljiv nosač pridodat prema metodi poznatoj per se, kao što su tablete (uključujući šećerom obložene tablete ili tablete obložene filmom), prašak, granule, kapsule (uključujući meke kapsule), oralno rastvarajuće tablete, oralno rastvarajući film, tečnost, inekcije, supozitorija, preparati sa odloženim oslobađanjem, flasteri, i sl. Posebno, jedinjenje iz ovog pronalaska se najbolje daje kao jedan oralni preparat u obliku tablete, granule ili kapsule i sl.
Farmakološki prihvatljiv nosilc koji može biti upotrebljen za proizvodnju farmaceutskog oblika iz ovog pronalaska sadrži različite organske ili neorganske noseće supstance koje su u uobičajenoj upotrebi kao farmaceutski materijali, uključujući ekscipijente, lubrikante, veziva, dezintegratore, polimere rastvorljive u vodi i bazne neorganske soli za čvrstu pripremu; i rastvarače, pomoćna sredstva za rastvaranje, agense za suspendovanje, izotonične agense, pufere i umirujući agensi za pripreme tečnosti, i sl. Drugi uobičajeni farmaceutski aditivi kao što su konzervansi, anti–oksidanti, agensi za bojenje, zasladjivači, agensi za kiseli ukus, šumeći agensi, aroma, takođe mogu biti upotrebljeni, ako je to neophodno.
Takvi ”ekscipijenti” sadrže, naprimer, laktozu, saharozu, D–manitol, skrob, kukuruzni skrob, kristalnu celulozu, blag silicijumski anhidrid, titanijum oksid i sl.
Takvi ”lubrikanti” sadrže, naprimer, magnezijum stereat, saharozne estre masne kisele, polietilen glikol, talk, stearinsku kiselinu i sl.
Takva ”veziva” sadrže, naprimer, hidroksipropil celulozu, hidroksipropilmetil celulozu, kristalnu celulozu, skrob, polivinil–pirolidin, prah od gumiarabike, želatin, pullulan, niže–supstituisani hidroksipropil celulozu i sl.
Takvi ”dezintegratori” sadrže, naprimer, (1) krospovidon, takozvane super–dezintegratore kao što su natrijum kroskameloza (FMC–Asahi Chemical) i kalcijum kroskameloza (Gotoku Yakuhin) itd., (3) karboksimetil natrijum skrob (npr., proizvod Matsutani Chemical), (4) niže–supstituisana hidroksipropil celuloza (npr., proizvodnja Shin–Etsu Chemical), (5) kukuruzni skrob, i sl. Spomenuti ”krospovidon” može biti bilo koji unakrsno–povezivni polimer sa hemijskim nazivom 1–etenil–2–pirolidinon homopolimer, uključujući polivinilpirolidon (PVPP) i 1–vinil–2–pirolidinon homopolimer, egzemplikovanih kod Colidon CL (proizvodnja BASF), Poliplazdon XL (proizvodnja ISP), Poliplazdon INF–10 (proizvodnja ISP), i sl.
Takvi ”polimeri rastvorivi u vodi ” sadrže, naprimer, etanol–rastopive vodo–rastopive polimere [npr., derivate celuloze kao što su hidroksipropil celuloza (ovde i u daljem tekstu skraćeno kao HPC) itd., polivinilpirolidon i sl.], etanol–nerastopive vodo–rastopive polimere [npr., derivati celuloze kao što su hidroksipropilmetil celuloza (ovde i u daljem tekstu skraćeno kao HPMC) itd., metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza i sl., natrijum poliakrilat, polivinil alkohol, natrijum alginat, guar guma, i sl.] i sl.
Takve ” bazne neorganske soli ” sadrže, naprimer, bazne neorganske soli natrijuma, kalijuma, magnezijuma i/ili kalcijuma. Poželjne su bazne neorganske soli magnezijuma, i/ili kalcijuma. Poželjnije su bazne neorganske soli magnezijuma. Takve bazne neorganske soli natrijuma sadrže, naprimer, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, di–natrijum hidrogen–fosfat, i sl. Takve bazne neorganske soli kalijuma sadrže, naprimer, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, i sl. Takve bazne neorganske soli magnezijuma sadrže, naprimer, teški magnezijum karbonat, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, magnezijum hidroksid, magnezijum aluminometasilikat, magnezijum silikat, magnezijum aluminat, sintetički hidrotalcit [Mg6Al2 (OH)16 • CO3 • 4H2O], i aluminijum magnezijum hidroksid. Poželjni su teški magnezijum karbonat, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, magnezijum hidroksid, i sl. Takve bazne neorganske soli kalcijuma sadrže, naprimer, precipitirani kalcijum karbonat, kalcijum hidroksid, itd.
Takvi ”rastvarači” sadrže, naprimer, vodu za inekcije, alkohol, propilen glikol, makrogol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje i sl.
Takva ”pomoćna sredstva za rastvaranje” sadrže, naprimer, polietilen glikol, propilen glikol, D–manitol, benzil benzoat, etanol, trizaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat i sl.
Takvi ”agensi za suspenziju” sadrže, naprimer, površinske agense kao što su steariltrietanolamin, natrijum lauril sulfat, lauriaminpropionsku kiselinu, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, gliceril monostereat itd.; hidrofilni polimeri kao što su polivinil alkohol, polivinilpirolidon, natrijum karboksimetil celuloza, metil celuloza, hidroksimetil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza itd., i sl.
Takvi ”izotonični agensi” sadrže, naprimer, glukozu, D–sorbitol, natrijum hlorid, glicerol, D–manitol i sl.
Takvi ”puferi” sadrže, naprimer, puferovane rastvore fosfata, acetata, karbonata, citrata, itd. i sl.
Takvi ”umirujući agensi ” sadrže, naprimer, benzil alkohol i sl.
Takvi ”konzervansi” sadrže, naprimer, p–oksibenzenska kiselina estre, hlorobutanol, benzil alkohol, fenetil alkohol, dehidrosirćetnu kiselinu, sorbinsku kiselinu, i sl.
Takvi ”anti–oksidanti ” sadrže, naprimer, sulfite, askorbinsku kiselinu, α–tokoferol i sl.
Takvi ”agensi za obojenost” sadrže, naprimer, boje za hranu kao što su Food Color Yellow br. 5, Food Color Red br. 2, Food Color Blue br. 2, itd.; organske boje za hranu, crveni oksid, i sl.
Takvi ”agensi za slatki ukus” sadrže, naprimer,natreijum saharin, di–kalijum glicirhizinat, aspartam, stevia, thaumatin i sl.
Takvi ”agensi za kiseli ukus ” sadrže, naprimer, limunsku kiselinu (limunski anhidrid), tartarnu kiselinu, jabučnuu kiselinu i sl.
Takvi “šumeći agensi” sadrže, naprimer, natrijum bikarbonat i sl.
Takve ”arome” mogu biti sintetičke supstance ili prirodne supstance, i sadrže, na primer, limun, lipu, pomorandžu, mentol, jagodu i sl.
Jedinjenje iz ovog pronalaska može biti pripremljeno kao oralni preparat za oralno davanje prema uobičajenom metodu, uz, naprimer, oblikovanje kompresijom sa nosiocem kao što je jedan ekscipijent, dezintegrator, vezivo, lubrikant, ili sl., i prema potrebi, uz naknadno oblaganje preparata prema uobičajenoj metodi, sa ciljem maskiranja ukusa, enteričnog rastvaranja ili odloženog oslobađanja. Za jednu enteričnu pripremu, jedan međusloj može se obezbediti prema uobičajenoj metodi, izmedju enteričnog sloja i sloja koji sadrži lek, u cilju odvajanja ta dva sloja.
Za pripremu farmaceutskog oblika iz ovog pronalaska u formi jedne oralno rastopive tablete, raspoloživi metodi uključuju, na primer, metod u kom je jezgro koje sadrži kristalnu celulozu i laktozu obloženo sa jedinjenjem iz ovog pronalaska i, po potrebi, sa baznom neorganskom soli i onda potom obloženo slojem koji sadrži polimer rastvoriv u vodi da bi se dobio oblik koji je obložen sa jednim enteričnim premazom koji sadrži polietilen glikol, dalje obložen sa enteričkim slojem koji sadrži trietil citrat i dalje još obložen sa enteričkim slojem pelietilen glikola i na kraju obložen sa manitolom, da bi se fine granule koje se mešaju sa aditivima i oblikuju.
Gore pomenuti ”enterični sloj” sadrži, naprimer sloj sastavljen od smeše jedne ili više vrsta vodenih enteričnih polimernih substrata, kao što su celulozno acetatni ftalat (CAP), hidroksipropilmetil celulozni ftalat, hidroksimetil celulozni acetat sukcinat, metakrilna kiselina kopolimer (npr. Eudragit L30D–55 (naziv na tržištu, proizvodnja Rhom); Colicoat MAE30DP (naziv na tržištu; proizvodnja San–yo Chemical) itd.), karboksimetiletil celuloza, šelak, i sl.; supstrati sa odloženim oslobađanjem kao što su metakrilni kopolimeri kiselina (npr. Eudragit NE30D–55 (naziv na tržištu); Eudragit RL30D (naziv na tržištu), Eudragit RS30D (naziv na tržištu), itd.) i sl; polimeri rastvorivi u vodi; plastifikatori kao što su trietil citrat, polietilen glikol, acetilisani monogliceridi, triacetin, ricinusovo ulje, i sl.
Gore pomenuti ”aditivi” sadrže, naprimer, alkoholne šećere rastvorive u vodi (npr., sorbitol, manitol, maltitol, redukovane saharide štirka, ksilitol, redukovanu palatinozu, eritritol, itd.), kristalnu celulozu (npr., Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel 302, Avicel RC–591 (kristalna natrijum celuloza karmeloza) itd.), niže supstituisanu hidroksipropil celulozu (npr., LH–22, LH–32, LH–23, LH–33 (Shin–Etsu Chemical), njihove smeše itd.) i sl. Pored toga, vezivni agensi, agensi za kiseli ukus, šumeći agensi, agensi za slatki ukus, arome, lubrikansi, agensi za obojenost, stabilizatori, ekscipijenti, dezintegratori, itd., su takodje u upotrebi.
Jedinjenje iz ovog pronalaska se može upotrebiti u kombinaciji sa od 1 do 3 druga aktivna sastojka.
Takvi ”drugi aktivni sastojci” sadrže, naprimer, anti Helicobacter pilori aktivne supstance, jedinjenja imidazola, bizmut soli, jedinjenja hinolona, itd.
Takve ”anti–Helicobacter pilori aktivne supstance” sadrže, naprimer, antibiotske peniciline (npr., amoksicilin, benzilpenicilin, piperacilin, mecillinam, ampicilin, temocilin, bakampicilin, aspoksicilin, sultamicilin, lenampicilin, itd.) antibiotske cefeme (npr., cefiksim, cefaklor, itd.), antibiotske makrolide (npr., eritromicin, klaritromicin, roksitromicin, rokitamicin, fluritromicin, telitromicin, itd.), antibiotske tetracikline (npr., tetraciklin, minociklin, streptomicin, itd.), antibiotske aminoglikozide (npr., gentamicin, amikacin, itd.), imipenem, i sl. Od ovih materija, poželjni su antibiotski penicilini, antibiotski makrolidi i sl.
Takva ” jedinjenja imidazola” sadrže, naprimer, metronidazol, mikonazol, i sl.
Takve ”bizmut soli” sadrže, naprimer, bizmut acetat, bizmut citrat, bizmut subsalicilat i sl.
Takva ” jedinjenja hinolona ” sadrže, naprimer, ofloksacin, ciploksacin, i sl.
Za eliminaciju Helicobacter pilori, jedinjenje (I) ili njegova so, iz ovog pronalaska, sa antibiotskim penicilinom (npr. amoksicilin i sl.) i antibiotskim eritromicinom (npr., klaritromicin i sl.) su najefikasniji.
U cilju eliminacije Helicobacter pilori, iako farmaceutski oblik ovog pronalaska ima jedno anti–H. pilori dejstvo (bakteriostatično dejstvo ili emliminatorno dejstvo) samo po sebi, antibakterijsko dejstvo se može pojačati drugim antibioticima, koji se baziraju na kontroli Ph vrednosti u stomaku i sl., tako što će se obezbediti jedan pomoćni efekat eliminacije baziran na dejstvu antibiotika primenjenih u uzajamnoj kombinaciji.
Takvi ”drugi aktivni sastojci” i jedinjenje (I) ili njegova so iz ovog pronalaska mogu biti pomešani, pripremljeni kao pojedinačni farmaceutski oblik [npr., tablete, praškovi, granule, kapsule (uključujući meke kapsule), tečnosti, injektibilni preparati, supozitorije, preparati sa odloženim oslobašanjem, itd.] prema uobičajenoj metodi i primenjeni u kombinaciji, ali isto tako mogu biti pripremljeni i kao odvojeni preparati koji se daju istovremeno, ili su raspoređeni u vremenskim intervalima.
Dodatno, farmaceutski oblik ovog pronalaska se može kombinovati sa preparatom za povećanje gastrične pokretljivosti, lekom koji deluje na niži ezofagealni sfinkter (npr., privremeno niže ezofagealno sprečavanje opuštanja), C1C–2 otvarač kanala (npr., povećavanje intestinalnog lučenja soka), histamin H2 antagonist receptora, jedan antacid, sedativ, sredstvo za jačanje probave ili ne-steroidalni ili antiinflamantorni lek (NSAID).
Kad ”preparat za povećanje gastrične pokretljivosti”, sadrži, naprimer, domperidon, metoklopramid, mozaprid, itoprid, tegazerod, i sl., to treba napomenuti.
Kad je ” lek koji deluje na niži ezofagealni sfinkter”, naprimer, GABA–B agonist receptora kao što je baklofen, u jednom njegovom optički aktivnom obliku i sl. to treba napomenuti.
Kad je ” C1C–2 otvarač kanala (npr., povećavanje intestinalnog lučenja soka)”, lubiproston i sl., to treba napomenuti.
Kad je ” histamin H2 antagonist receptora”, simetidin, ranitidin, famotidin, roksatidin, nizatidin, lafutidin, i sl., to treba napomenuti.
Kad je ”antacid” natrijum bikarbonat, aluminijum, hidroksid i sl., to treba napomenuti.
Kad su ”sedativi”, diazepam, hlordiazepoksid i sl., to treba napomenuti.
Kad je ”sredstvo za jačanje probave”, gentiana, swertia japonika, diastase i sl., to treba napomenuti.
Kad je ”ne-steroidalni ili antiinflamantorni lek”, naprimer, aspirin, indometacin, ibuprofen, mefenamik kiselina, diklofenlak, etodorak, piroksikam, celekoksib i sl., to treba napomenuti.
Preparat za povećanje gastrične pokretljivosti, lek koji deluje na niži ezofagealni sfinkter, C1C–2 otvarač kanala (povećavanje intestinalnog lučenja soka), histaminski H2 antagonist receptora, jedan antacid, sedativ, sredstvo za jačanje probave ili antisteroidalni ili antiinflamantorni lek i jedinjenje (I) ili njegova so iz ovog pronalaska mogu biti pomešani, pripremljeni kao pojedinačni farmaceutski oblik [npr., tablete, praškovi, granule, kapsule (uključujući meke kapsule), tečnosti, inekcije, supozitorije, preparati sa odloženim oslobađanjem, itd.] prema metodi poznatoj per se za kombinovanu upotrebu, ili mogu biti pripremljeni kao odvojeni preparati, davani istovremeno istom subjektu ili na raspoređen način.
Jedinjenje iz ovog pronalaska se može kombinovati sa sledećim lekovima.
(i) inhibitori na proton pumpe, npr. omeprazol, ezomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol i lanzoprazol;
(ii) oralne antacid smeše, npr., Maalox®, Aludrox® i Gaviscon® ;
(iii) mukozalni zaštitni agensi, npr., polaprezink, ecabet natrijum, rebamipid, teprenon, cetraksat, sukralfat, hloropirin–bakar i plaunotol;
(iv) anti–gastrični agensi, npr. Anti–gastrin vakcina, i triglumid i Z–360;
(v) 5–HT3 antagonisti, npr., dolazetron, palonozetron, alozetron, azazetron, ramozetron, mitrazapin, granizetron, tropizetron, E–3620, ondanzetron i indizetron;
(vi) 5–HT4 agonisti, npr., tegazerod, mozaprid, cinitaprid, i okstriptan;
(vii) laksativi, npr., Trifyba®, Fybogel®, Konsil®, Izogel®, Regulan®, Celevak® i Normakol®;
(viii) GABAB agonisti, baklofen i AZD–3355;
(ix) GABAB antagonisti, npr. GAS–360 i SGS–742;
(x) blokatori kanala kalcijuma, npr., aranidipin, lacidipin, falodipin, azelnidipin, klinidipin, lomerizin, diltiazem, galopamil, efonidipin, nizoldipin, amlodipin, lerkandipin, bevantolol, nikardipin, izradipin, benidipin, verapamil, nitrendipin, barnidipin, propafenon, manidipin, bepridil, nifedipin, nilvadipin, nimodipin i fazudil;
(xi) dopamin antagonisti, npr., metoklopramid, domperidon i levosulpirid;
(xii) Tahikinin (NK) antagonisti, naročito NK–3, NK–2 i NK–1 antagonisti, npr., nepadutant, saredutant, talnetant ( αR, 9R)–7–[3, 5–bis(trifluormetil)benzil]–8, 9, 10, 11–tetrahidro–9–metil–5–(4–metilfenil)–7H–[1, 4]diazokin[2, 1–g] [1, 7]naftiridin–6–13–dion (TAK–637) , 5–[[2R, 3S)–2–[(1R)–1–[3,5–bis(trifluormetil)fenil]etoksi–3–(4–fluorfenil)–4–morfolinil]metil]–1, 2–dihidro–3–H–1, 2, 4–triazol–3–on (MK–869), lanepitant, dapitant, i 3–[[2–metoksi–5–(trifluormetoksi)fenil]metilamino]–2–fenil–piperidin (2S, 3S) ;
(xiii) inhibitori azotnog oksida sinteze, npr., GW–274150, tilarginin, P54, gvanidioetildisulfid i nitroflurbiprofen;
(xiv) vanaloid receptor 1 antagonisti, npr. AMG–517 i GW–705498;
(xv) agonisti grelina, npr., kapromorelin i TZP–101;
(xvi) AchE stimulansi opuštanja, npr., Z–338 i KW–5092.
Gore pomenuti lekovi (i)–(xvi) i jedinjenje (I) ili njegova so iz ovog pronalaska mogu biti pomešani, pripremljeni kao pojedinačni oblici [npr., tablete, praškovi, granule, kapsule (uključujući meke kapsule), tečnosti, inekcije, supozitorije, preparati sa odloženim oslobađanjem, itd.] prema metodi poznatoj per se za kombinovanu upotrebu, ili mogu biti pripremljeni kao odvojeni preparati, davani istovremeno istom subjektu ili na raspoređen način.
WO 2007/026916 PCT/JP2006/317408
Primeri
Ovaj pronalazak je do detalja objašnjen u sledećim Referentnim primerima, Primerima I Eksperimentalnim primerima, koje ne treba smatrati ograničavajućim.
U sledećim Referentnim primerima i Primerima, "sobna temperatura" u glavnom znači oko 10 0C do oko 35 oC, ali nije striktno ograničena. Proporcija mešanja kod tečnosti označava zapreminske odnose. Ukoliko nije drugačije označeno "% " označavaju težinske %. Prinos je izražen u mol/mol%. Hromatografija na koloni silika gela se izvodi uz upotrebu silika gel 60 (0.063-0.200 nm) proizveden od strane MERCK ili Fuji Silysia Chemical Ltd. Chromatorex (naziv proizvoda) NH (opisan kao bazna hromatografija na koloni silika gela). Tačka topljenja je merena uz upotrebu Yanagimoto merenje u tragovima tačke topljenja aparatu ili Buechi merenje u tragovima tačke topljenja aparatu (B-545) i prikazane bez ispravki. Za 1H-NMR spektar, tetrametilsilan je upotrebljavan kao unutrašnji standard I Varian Gemini-200 (200 MHz), Živa-300 (300 MHz) spektrometar, Bruker Avance AV300 (300 MHz) I JNM-AL400 (400 MHz) nuklerna magnetna rezonanca aparat JEOL DATUM (JEOL DATUM Ltd.) su korišćeni za merenja. Sledeće skraćenice su korišćene za prikazivanje rezultata merenja. s: singlet, d: dublet, dd: dupli duplet, dt: dupli triplet, t: triplet, q : kvartet, m: multiplet, br: širok, brs: široki singlet, J: konstanta kuplovanja, Hz: herc.
Referentni primer 1
2-bromo-1-(2-fluorofenil)propan-1-on
U rastvor od 2'-fluoropropiofenona (25.0 g) u sirćetnoj kiselini (250 ml) polako se doda broma (8.4 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Voda (200 ml) se doda u ostatak i smeša se ekstrahuje sa diizobutil etrom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog ulja. (Prinos 36.8 g, 97%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.89-1.91 (3H, m), 5.27-5.34 (1H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.52-7.59 (1H, m), 7.88-7.93 (1H, m).
Referentni primer 2
Etil 2-cijano-4-okso-4-fenilbutanoat
Kalijum karbonat (13.82 g) se doda u etil cijanoacetat (37 ml) i smeša se meša na 40-45°C u trajanju od 45 min. Rastvor od (100 ml) fenacil bromida (10.0 g) u acetonu se doda kap po kap u trajanju od 30 min. Nakon izvedenog dodavanja u kapima, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. U ostatak se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Višak etil cijanoacetata koji se još nalazi u dobijenom ulju, se upari pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluent: heksan-etil acetat =8:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo belo ulje (prinos 10.41 g, 90%)
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.55 (1H, dd, J=16.0, 5.6 Hz), 3.80 (1H, dd, J=16.0, 7.0 Hz), 4.16 (lH, dd, J=7.0, 5.6 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.40-7.70 (3H, mi, 7.90-8.00 (2H, m).
Referentni primer 3
Metil 2-cijano-4-(2-fluorofenil)-3-metil-4-oksobutanoat
U rastvor metil cijanoacetata (15.5 ml) i diizopropiletilamina (64 ml) u tetrahidrofuranu (110 ml) doda se rastvor od 2-bromo-l-(2-fluorofenil)propan-1-ona (36.8 g) u tetrahidrofuranu (160 ml), i smeša se meša na 70 °C u trajanju od 20 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, nerastvorni deo se filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu uz eluiranje (eluent: heksan-etil acetat=5:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon ulja (prinos 31.9 g, 80%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.46 (3H, m), 3.82-3.85 (4H, m), 3.99-4.17 (1H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 7.85-7.91 (1H, m).
Referentni primer 4
Etil 2-cijano-4-(2-fluorofenil)-4-oksobutanoat
U rastvor od 2'-fluoroacetofenona (28.6 g) u etil acetatu (400 ml) doda se bakar (II) bromida (92.6 g) i smeša se meša u refluksu u trajanju od 4 sata. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i nerastvorni deo se filtrira. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio sirovi 2-bromo-l-(2-fluorofenil)etanon (prinos 90.5 g) u obliku ulja. Kalijum karbonat (88 g) se doda u etil cijanoacetat (168 g) i smeša se meša na 45 °C u trajanju od 1 h. Rastvor od (360 ml) sirovog 2-bromo-l-(2-fluorofenil)etanona (90.5 g) u acetonu se doda kap po kap u trajanju od 20 min. Nakon završenog dodavanja u kapima, smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 1h. U reakcion smešu doda se voda (300 ml) i etil acetat (300 ml) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa 10% vodenog rastvora natrijum bifosfatnog rastvora i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom pod smanjenim pritiskom. Višak etil cijanoacetata koji je još prisutan u dobijenom ulju se upari pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 20:1→4:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja. (prinos 64.0 g, oko 100%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.55-3.80 (2H, m), 4.11 (1H, t, J=6.0 Hz), 4.24-4.34 (2H, m), 7.15-7.29 (2H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 7.94 (1H, dt, J=7.5, 1.8 Hz).
Referentni primer 5
Etil 2-cijano-4-okso-4-[(2-trifluorometil)fenil)butanoat
2'-(Trifluorometil)acetofenona (10.0 g) se rastvori u hloroformu (30 ml) i dietil etru (30 ml), doda se kap po kap rastvora broma (8.50 g) u hloroformu (20 ml) dok se temperatura smeše održava na temperaturi nižoj od 25 °C. Nakon dodavanja u kapima, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata, doda se voda u reakcionu smešu i ekstrahuje se sa hloroformom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo sirovog 2-bromo-l-(2-trifluorometilfenil)etanona.
Kalijum karbonat (13.82 g) se doda u etil cijanoacetat (44.44 g), i smeša se meša na 45 °C u trajanju od 1 h. Rastvor sirovog 2-bromo-l-(2-trifluorometilfenil)etanona u acetonu (100 ml) se doda kap po kap. Nakon završetka dodavanja kap po kap, smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 1 h, i meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Voda se doda u ostatak i smeša se ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Višak etil cijanoacetata koji je još prisutan u dobijenom ulju se upari pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 9:1→7:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja (prinos 10.43 g, od 2'-(trifluorometil)acetofenona, prinos 66%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.34-3.46 (1H, m),
3.59-3.70 (1H, m), 4.08-4.22 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.57-7.80 (4H, m).
Referentni primer 6
Etil 2-hloro-5-fenil-1H-pirol-3-karbokslilat
U rastvor od (60 ml) etil 2-cijano-4-okso-4-fenilbutanoata (5.0 g) u tetrahidrofuranu upumpa se hlorovodonik (28 g) uz hlađenje sa ledom, i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Azot se upumpava kako bi se uklonio višak hlorovodonika. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 6:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žute čvrste supstance (prinos 4.24 g, 79%).
1H-NMR (CDC13) δ: 1.37 (3H, t, J=6.8 Hz), 4.33 (2H, q, J=6.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.20-7.60 (5H, m), 8.79 (1H, br).
Referentni primer 7
Etil 2-hloro-5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbokslilat
Smeša od etil 2-cijano-4-(2-fluorofenil)-4-oksobutanoata (19.3 g) i 4 mol/l hidrogen hlorid-etil acetatnog rastvora (100 ml) meša se na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 10:1→3:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon čvrste supstance (prinos 8.76 g, 53%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.36-1.41 (3H, m), 4.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.99-7.00 (1H, m), 7.09-7.26 (3H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 9.08 (1H, brs).
Referentni primer 8
Metil 2-hloro-5-(2-fluorofenil)-4-metil-1H-pirol-3-karbokslilat
U rastvor metil 2-cijano-4-(2-fluorofenil)-3- metil-4-oksobutanoata (31.0 g) u etil acetatu (30 ml) doda se 4 mol/l hidrogen hlorid-etil acetatnog rastvora (150 ml), i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana. U reakcionu smešu doda se voda (200 ml) i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere dva puta sa vodom i zatim se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etil acetata kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku belih kristala (prinos, 58%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.33 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.12-7.42 (4H, m), 8.53 (1H, brs).
Referentni primer 9
Etil 5-fenil-1H-pirol-3-karbokslilat
U rastvor etil 2-hloro-5-fenil-1H-pirol-3-karbokslilata (8.5 g) u etanolu doda se 10% paladijuma na ugljeniku (50% sadržaj vode, 0.5 g), i smeša se meša u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 sata. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti na koloni silika gela hromatografski (eluent: heksan-etil acetat=9:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (prinos 4.50 g, 62%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.91 (1H, m), 7.20-7.70 (6H, m), 8.77 (lH, br).
Referentni primer 10
Etil 5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbokslilat
U rastvor od (80 ml) etil 2-hloro-5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbokslilata (8.6 g) u etanolu doda se 10% paladijuma na ugljeniku (50% sadržaj vode, 0.86 g), smeša se meša u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 36 sati. Reakciona smeša se filtrira, i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etanolu (70 ml), 10% paladijum na ugljeniku (50% sadržaj vode, 0.90 g) se doda, i smeša se meša u atmosferi vodonika u tarajanju od 60 sati. Reakciona smeša se filtrira, filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluent: heksan-etil acetat = 10:1→3:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon čvrste supstance (prinos 1.37 g, 18%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.67 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.03-7.05 (1H, m), 7.08-7.25 (3H, m), 7.49-7.50 (1H, m), 7.58-7.66 (1H, m), 9.22 (1H, brs).
Referentni primer 11
Metil 5-(2-fluorofenil}-4-metil-1H-pirol-3-karbokslilat
U rastvor metil 2-hloro-5-(2-fluorofenil)-4-metil-1H-pirol-3-karbokslilata (10.2 g) u metanolu (200 ml) doda se 10% paladijum ugljenika (50% sadržaj vode, 1.28 g), i smeša se meša u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 sati. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. U ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (100 ml) i smeša se ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom etil acetata. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rekristalizacija ostatka iz etil acetat-heksana daje jedinjenje iz naslova u obliku belih kristala (prinos 6.70 g, 76%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.40 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.12-7.33 (3H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 8.67 (lH, brs).
Referentni primer 12
Etil 5-[(2-trifluorometil)fenil]-1H-pirol-3-karbokslilat
Sličnim postupkom onome za Referentne primere 7 i 9 uz upotrebu etil 2-cijano-4-okso-4-[(2-trifluorometil)fenil]butanoata, jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku bezbojnih kristala. Još specifičnije, smeša etil 2-cijano-4-[(2-trifluorometil)fenil]-4-oksobutanoata (10.2 g) i 4 mol/l hidrogen hlorid-etil acetatnog rastvora (100 ml) meša se na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 sati. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 10:1→3:1) kako bi se dobilo etil 2-hloro-5-[ (2-trifluorometil)fenil]-1H-pirol-3-karbokslilat u obliku braon čvrste supstance (prinos 6.37 g, 59%). Ovo se rastvori u etanolu (120 ml), 10% paladijum ugljenika (50% sadržaj vode, 0.5 g) se doda i smeša se meša u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 sata. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluent: heksan-etil acetat=9:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne supstance (prinos 2.89 g, 51%). 1H-NMR (CDC13) δ: 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.81 (lH, s), 7.42-7.61 (5H, m), 8.69 (lH, br).
Referentni primer 13
(5-fenil-1H-pirol-3-il)metanol
Rastvor od (100 ml) etil 5-fenil-1H-pirol-3-karbokslilata (2.16 g) u tetrahidrofuranu je ohlađen na -78°C i dodato je 1.5 mol/l rastvora (24 ml) diizobutilaluminum hidrida u toluenu, kap po kap u toku 10 min. Smeša se dalje meša na -78°C u trajanju od1 sata, voda se doda (2 ml) u kapima u trajanju od 2 min, smeša se dalje meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata. Reakciona smeša se filtrira uz upotrebu celita i anhidrovanog magnezijum sulfata i zatim se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo crvenog praha (prinos 1. 51 g, 87%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.34 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.60 (lH, t, J=5.4 Hz), 6.45-6.46 (lH, m), 6.74 (1H, br), 7.11-7.15 (1H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.57-7.59 (2H, m), 11.05 (1H, s).
Referentni primer 14
[5-(2-fluorofenil)-4-metil-1H-pirol-3-il]metanol
Sličnim postupkom kao za Referentni primer 13 uz upotrebu metil 5-(2-fluorofenil)-4-metil-1H-pirol-3-karbokslilata (1.63 g) i rastvora (15 ml) 1.5 mol/l diisobutilaluminum hidrida u toluenu, dobija se jedinjenje iz naslova u obliku belih kristala (prinos 1.18 g, 82%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.30 (lH, t, J=4.8 Hz), 2.25 (3H, a), 4.61 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.87 (lH, d, J=3.3 Hz), 7.10-7.28 (3H, m), 7.44-7.50 (lH, m), 8.40 (lH, brs).
Referentni primer 15
5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od (45 ml) (5-fenil-1H-pirol-3-il)metanol (1.51 g) u acetonitrilu doda se tetra-n- propilamonijum perrutenata (0.46 g), N-metilmorfolin N-oksida (2.36 g) i molekulskog sita 4A ppraha (4.5 g), smeša se meša na sobnoj tempearaturi u trajanju od 1.5 sata. Reakciona smeša se filtrira na celitu i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 4:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog praha (prinos 0.92 g, 62%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.95 (lH, m), 7.29-7.32 (lH, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.50-7.52 (3H, m), 9.02 (lH, br), 9.84 (lH, s).
Referentni primer 16
5-(2-fluorofenil)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehid
Sličnim postupkom onome za Referentni primer 15 uz upotrebu [5-(2-fluorofenil)-4-metil-1H-pirol-3-il]metanola (1.17 g), tetra-n-propilamonijum perrutenata (101 mg), N-metilmorfolin N-oksida (1.01 g) i molekulskog sita 4A praha (572 mg), jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku svetlo roze kristala (prinos 0.67 g, 58 %) .
1H-NMR (CDC13)δ: 2.45 (3H, a), 7.14-7.36 (3H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.82 (lH, brs), 9.92 (lH, s).
Referentni primer 17
5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Rastvor od (220 ml) etil 5-(2-fluorofenil}-1H-pirol-3-karbokslilata (11.6 g) u tetrahidrofuranu se ohladi do -78°C, i 1.5 mol/l rastvora (100 ml) diizobutilaluminijum hidrida u toluenu se doda u kapima u trajanju od 10 min. Smeša se meša na -78°C u trajanju od 1 sata 1 h i doda se voda (10 ml) u kapima u trajanju od 2 min. Smeša se ostavi da s ezagreje do sobne temperature i meša se još dva sata. Reakciona smeša se filtrira dodavanjem celita i anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo bledo žuto ulje (prinos 8.3 g). U rastvor od (220 ml) dobijenog ulja (8.30 g) u acetonitrilu doda se tetra-n-propilamonijum perrutenat (1.75 g), N-metilmorfolin N-oksid (13.5 g) i molekulskog sita 4A praha (5 g), smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 h. Reakciona smeša se filtrira na celitu i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 7:3→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutih kristala (prinos 5.6 g, 60%) .
1H-NMR (CDC13) δ: 7.07-7.28 (4H, m), 7.52-7.54 (1H, m), 7.61-7.67 (lH, m), 9.49 (lH, brs), 9.86 (lH, s).
Referentni primer 18
5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirol-3-karbaldehid
Rastvor od (28 ml) etil 5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirol-3-karbokslilata (1.38 g) u tetrahidrofuranu se ohladi na -78°C, i 1.5 mol/l rastvora (13 ml) diizobutilaluminijum hidrida u toluenu se doda u kapima u toku 10 min. Smeša se dalje meša na -78°C u trajanju od 1 h, zatim se doda voda (3 ml) kap po kap u trajanju od 2 min. Smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i zatim se meša još 1 h. Reakciona smeša se filtrira uz dodavanje celita i anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo bledo žuto ulje (prinos 1.14 g). Dobijeno ulje (1.14 g) se rastvori u acetonitrilu (50 ml), i u rastvor se doda tetra-n-propilamonijum perrutenat (0.26 g), N-metilmorfolin N-oksid (1.32 g) i molekulsko sito 4A prah (5 g). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 hr. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 4:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 0.71 g, 61%).
1H-NMR (CDC13)δ: 6.79-6.81 (1H, m), 7.46-7.78 (5H, m), 9.13 (1H, br), 9.82 (1H, s).
Referentni primer 19 .
Metil 1H-pirol-3-karbokslilat
U rastvor kalijum terc-butoksida (17.9 g) u tetrahidrofuranu (200 ml) doda se u kapima rastvor od p-toluenesulfonilmetil izocijanida (25.2 g) i metil akrilata (11.8 ml) u tetrahidrofuranu (200 ml) u toku 30 min. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrira i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 4:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (prinos 6.56 g, 41%).
1H-NMR (CDC13) 0: 3.82 (3R, s), 6.15 (1H, m), 6.75 (1H, m), 7.43 (1H, m), 8.50 (1H, brs).
Referentni primer 20
Metil 1-metil-1H-pirol-3-karbokslilat
Prema postupku sličnom onome za Referentni primer 19 i uz upotrebu p-toluenesulfonilmetil izocijanida (94.6 g), metil krotonata (48.5 g) i kalijum terc-butoksid (76.7 g), dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (prinos 16.8 g, 25%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.29 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.53-6.54 (1H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 8.25 (1H, brs).
Referentni primer 21
Etil 2-metil-1H-pirol-3-karbokslilat
Vinil acetat (13.4 g) je dodato kap po kap u toku 2 sata u brom (25 g) uz hlaženje sa ledom i mešanje. Reakciona smeša je dalje meša na istoj temperaturi u trajanju od 1 sata.
Doda se etil 3-oksobutanoata (18.5 g), i 25% vodeni rastvor amonijaka (44 ml) se dodaje u kapima u toku 1 h. Reakciona smeša se dalje meša na sobnoj temperaturi u toku 30 min., doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→3:1) i rekristališe iz heksana kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (prinos 7.56 g, 35%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.37 (3H, m), 2.53 (3H, s), 4.24-4.31 (2H, m), 6.55-6.58 (2H, m), 8.13 (lH, br).
Referentni primer 22
Metil 5-bromo-1H-pirol-3-karbokslilat
Rastvor od (30 ml) metil 1H-pirol-3-karbokslilat (3.06 g) u tetrahidrofuranu se ohladi do -78°C, N-bromosukcinimid (4.38 g) i piridin (3 kapi) se doda, smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 1 h. Voda se doda u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata,, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 5:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (prinos 3.08 g, 62%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 6.58 (lH, m), 7.36 (lH, m), 8.60 (1H, brs).
Referentni primer 23
Metil 5-bromo-4-metil-1H-pirol-3-karbokslilat
Sličnim postupkom onome za Referentni primer 22 uz upotrebu 4-metil-1H-pirol-3-karbokslilata (1.0 g) i N-bromosukcinimida (1.28 g), dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku bledo žute čvrste supstance (prinos 489 mg, 31%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.23 (3H, s), 3.80 (3H, s), 7.37 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.40 (lH, brs).
Referentni primer 24
Etil 5-bromo-2-metil-1H-pirol-3-karbokslilat
U rastvor etil 2-metil-1H-pirol-3-karbokslilata (1.53 g) u tetrahidrofuranu (20 ml) doda se N-bromosukcinimida (1.78 g) na -78°C, i smeša s emeša na istoj temperaturi u trajanju od 30 min. Voda i dietil etar se dodaju kako bi s eeksrahovala smeša. Ekstrakt se ispere za zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom na 5 0C ili nižem. Ostatak se ispere sa heksanom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele bezbojne supstance (prinos 2.26 g, 97%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.30-1.35 (3H, m), 2.51 (3H, s), 4.22-4.29 (2H, m), 6.50 (lH, s), 8.01 (1H, br).
Referentni primer 25
2-hidroksi-5-pirimidinsulfonska kiselina
Pušljiva sumporna kiselina (sadrži 25% sumpor dioksida, 100 ml) ohladi se do 0 0C, i doda se 2-aminopirimidin (25 g) postepeno u toku 1 h. Smeša se zagreva do 180 0C i meša u toku 40 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša se sipa na led (1 kg). Precipitata se sakupi filtriranjem i rekristališe iz vode kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 25.6 g, 55%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.20-7.20 (2H, m), 8.71 (2H, s).
Referentni primer 26
2-hloro-S-pirimidinsulfonil hlorid
Smeša od 2-hidroksi-5-pirimidinsulfonske kiseline (12.8 g) i fosfor pentahlorida (37.8 g) meša se na 180 0C u toku 4 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, doda se toluen (200 ml) i nerastvorni deo se filtrira. Filtrat se ispere sa ledenom vodom, osuši sa magnezijum sulfatom, i rastvarači se upare pod smanjenim pritiskom. Ostatak se stavi u friz u trajanju od 1 dana kako bi s edobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žute supstance (prinos 35 14.8 g, 96%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.19 (2H, s).
Referentni primer 27
6-hloropiridazin-3-tiol
U suspenziju od (88 ml) natrijum hidrogensulfida (3.78 g) u etanolu, doda se 3,6-dihloropiridazina (5.0 g), i smeša s estavi na refluks u trajanju od 1 h. Rastvarač s eupari pod smanjenim pritiskom, doda se vode (12.5 ml). Smeša se podesi na pH 9 sa 2 mol/l rastvorom natrijum hidroksida i precipitata se filtrira. Filtrat se podesi na pH 2 sa 6 mol/l hlorovodonične kiseline i precipitat se odvoji filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žute čvrste supstance (prinos 4.74 g, 96%).
1H-NMR (CDC13) δ: 6.99 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.60 (lH, d, J=9.6 Hz) .
Referentni primer 28
6-hloropiridazin-3-sulfonil fluorid
U smešu ohlađenog do -20°C metanola (10 ml) i vode (10 ml) doda se kalijum hidrogenfluorida (16 g) i 6-hloropiridazin-3-tiola (2.37 g). Nako mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 20 minuta, hlorid se upumpava u trajanju od 30 min.. Ledena voda (20 ml) se doda i precipitat se sakupi filtracijom. Precipitat se ekstrahuje sa etil acetatom i vodom. Ekstrak se ispira sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom kako bi se omogućila kristalizacija i kristali se isperu sa heksanom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku sive čvrste supstance (prinos 1.68 g, 53%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.86-7.89 (1H, m), 8.17-8.19 (1H, m).
Referentni primer 29
piridin-3-ilsulfonil hlorid hidrohlorid
Smeša od 3-piridinsulfonske kiseline (50.0 g), fosfor pentahlorida (80.0 g) i fosfor oksihlorida (100 ml) meša se na 120 °C u trajanju od 8 h. U atmosferi azota, smeša se ohladi do sobne temperature, i hloroform (dehidratisani, 330 ml) se doda. Upumpava se hlorovodonik i precipitovani kristali se sakupe filtriranjem i isperu sa hloroformom (dehidratisanim) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (prinos 54.7 g, 81%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.03-8.07 (lH, m), 8.68 (lH, d, J=8.l Hz), 8.87 (lH, d, J=5.7 Hz), 9.01 (lH, s).
Referentni primer 30
6-metoksipiridin-3-ilsulfonil hlorid
5-Amino-2-metoksipiridin (1.24 g) se rastvori u sirćetnoj kiselini (8.3 ml), smeša se meša uz hlađenje na ledu. Doda se koncentrovane hlorovodonične kiseline (8.3 ml) i vodenog rastvora (5 ml) natrijum nitrata (689 mg) koji se dodaju u kapima tokom 15 min dok se unutrašnja temperatura odžava na ispod 10 °C. Reakciona smeša se meša u trajanju od 10 min, postepeno se dodaje na 5°C u smešu od kupro hlorida (280 mg) i sirćetne kiseline (17 ml) prethodno zasićene sa sumpor dioksidom. Smeša se ostavi da se postepeno zagreje do sobne temperature do prestanka izdvajanja gasova. Reakciona smeša se koncentruje do oko 5 ml pod smanjenim pritiskom, i precipitat se sakupi filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 1.0 g, 51%) u obliku čvrstih kristala. Ovo jedinjenje se koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Referentni primer 31
6-hloropiridin-3-ilsulfonil hlorid
Uz hlađenje na ledu, tionil hlorid (12 ml) se doda u kapima u trajanju od 1 h u vodu (70 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h kako bi se dobilo rastvor koji sadrži sumpor dioksid. Odvojeno, uz hlađenje na ledu, 5-amino-2-hloropiridin (5.0 g) se doda u koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu (40 ml) i smeša se meša. Vodeni rastvor (12.5 ml) natrijum nitrata (2.88 g) se doda kap po kap dok se unutrašnja temperatura održava na ispod 5 0C i smeša se dalje meša u trajanju od 15 minuta. Reakciona smeša se postepeno dodaje na 5°C u gore navedeni rastvor sa sumpor dioksidom u koji je dodat kupro hlorid (70 mg). Uz hlađenje na ledu, smeša se dalje meša u toku 30 min. Precipitat se sakupi filtracijom i ispere sa vodom i etanolom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 4.79 g, 58%).
1H-NMR (CDC13)8: 7.60-7.63 (lH, m), 8.24-8.27 (lH, m), 9.03-9.04 (lH, m).
Referentni primer 32
2-hloro-3-piridinsulfonil hlorid
Uz hlađenje na ledu, tionil hlorid (24 ml) se doda u kapima u toku 1 h u vodu (140 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h kako bi se dobio rastvor koji sadrži sumpor dioksid. Odvojeno, uz hlađenje na ledu, 3-amino-2-hloropiridin (10 g) se doda u koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu (80 ml) i smeša se meša. Vodeni rastvor (25 ml) natrijum nitrata (5.75 g) se doda kap po kap dok se unutrašnja temperatura održava na ispod 5 0C i smeša se dalje meša u trajanju od 15 minuta. Reakciona smeša se postepeno dodaje na 5°C u gore navedeni rastvor sa sumpor dioksidom u koji je dodat kupro hlorid (140 mg). Uz hlađenje na ledu, smeša se dalje meša u toku 30 min. Precipitat se sakupi filtracijom i ispere sa vodom i etanolom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 6.99 g, 42%).
1H-NMR (CDC13) δ: 7.54-7.56 (lH, m), 8.46-8.48 (lH, m), 8.71-8. 73 (lH, m).
Referentni primer 33
6-hloro-5-metilpiridin-3-amin
Redukovano gvožđe (793 mg) se doda u vodeni rastvor (25 ml) amonijum hlorida (1.27 g), i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min. Rastor od (10 ml) 2-hloro-3-metil-5-nitropiridin (816 mg) u metanolu se doda u kapima u toku l0 min. Reakciona smeša sae meša na 40 °C tokom 20 min i na 50 °C tokom 1.5 h i zatim na refluksu još 1 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i celit se ispere sa metanolom. Metanol se u glavnom uklanja koncentrovanjem pod smanjenim pritiskom i doda se zasićeni rastvor natrijum bikarbonata. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluent: heksan-etil acetat = 19:1→7:3) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 280 mg, 42%).
1H-NMR (CDC13)δ: 3.62 (2H, br), 6.88-6.89 (lH, m), 7.70-7.71 (lH, m).
Referentni primer 34
6-hloro-S-metilpiridin-3-sulfonil hlorid
Uz hlađenje na ledu, tionil hlorid (0.6 ml) se doda u kapima u toku 30 min u vodu (3.4 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h kako bi se dobio rastvor koji sadrži sumpor dioksid. Odvojeno, uz hlađenje na ledu, 6-hloro-5-metilpiridin-3-amin (278 mg) se doda u koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu (6 ml) i smeša se meša. Vodeni rastvor (2 ml) natrijum nitrata (148 mg) se doda kap po kap dok se unutrašnja temperatura održava na ispod 5 0C i smeša se dalje meša u trajanju od 15 minuta. Reakciona smeša se postepeno dodaje na 5°C u gore navedeni rastvor sa sumpor dioksidom u koji je dodat kupro hlorid (5 mg). Uz hlađenje na ledu, smeša se dalje meša u toku 30 min. Precipitat se sakupi filtracijom i ispere sa vodom i etanolom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žute supstance (prinos 271 mg, 62%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.54 (3H, s), 8.15 (lH, s), 8.86 (1H, s).
Referentni primer 35
2-piridinsulfonil hlorid
Uz hlađenje na ledu, 2-merkaptopiridin (2.0 g) se doda u sumpornu kiselinu (50 ml) i smeša se meša. Rastvor natrijum hipohlorita (sadržaj hlora 5%, 126 ml) se doda u kapima u toku 1.5 h, smeša se dalje meša na istoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša se razblaži sa vodom (100 ml) i ekstrahuje sa dihlormetanom. Ekstarkt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim rastvorom magnezijum sulfata i koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo bezbojno ulje (prinos 2.45 g, 77%).
1H-NMR (CDC13)δ: 7.69-7.71 (lH, m), 8.06-8.14 (2H, m), 8.83-8.85 (lH, m).
Referentni primer 36
Etil 1-[(2-hloro-5-pirimidin)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karbokslilat
Etil 5-fenil-1H-pirol-3-karbokslilat (1.60 g) se rastvori u tetrahidrofuranu (50 ml), natrijum hidrid (60% u ulju, 446 mg) se doda i smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 min. 15-Kruna-5 (2.24 ml) se doda i smeša se zatim meša na istoj temperaturi u trajanju od 15 min. 2-Hloro-5-pirimidinsulfonil hlorid (2.06 g) se doda i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1h. Voda se doda u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 19:1→7:3) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (prinos 2.03 g, 70%).).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.35-1.39 (3H, m), 4.30-4.37 (2H, m), 6.64 (lH, s), 7.22-7.26 (2H, m), 7.37-7.51 (3H, m), 8.04 (lH, s), 8.37 (2H, s).
Referentni primer 37
Etil 1-[(2-metil-5-pirimidin)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karbokslilat
U atmosferi azota, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (87 mg) i 2 mol/l trimetilaluminijum-heksan rastvora (1.5 ml) se doda u rastvor etil 1-[(2-hloro-5-pirimidin)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karbokslilata (588 mg) u tetrahidrofuranu (20 ml) uz mešanje. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min i doda se 2 mol/l trimetilaluminijum-heksan rastvora(1 ml). Nakon mešanja na istoj temperaturi u toku 20 min., ledena voda (100 ml) i amonijum hlorida (2.0 g) se doda, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluent: heksan-etil acetat = 19:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 350 mg, 63%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.34-1.39 (3H, m), 2.77 (3H, s), 4.29-4.36 (2H, m), 6.61 (lH, s), 7.21-7.26 (2H, m), 7.37-7.49 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.41 (2H, s).
Referentni primer 38
Etil 1-[(2-amino-5-pirimidin)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karbokslilat
7 mol/l amonijum-metanolni rastvor (1.0 ml) doda se rastvor od etil 1-[(2-hloro-5-pirimidin)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karbokslilat (392 mg) u tetrahidrofuranu (10 ml) se meša. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta, doda se zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (prinos 373 mg, about 100%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.34-1.39 (3H, m), 4.28-4.36 (2H, m), 5.60 (2H, br), 6.59 (1H, s), 7.26-7.46 (5H, m), 8.02-8.03 (3H, m).
Referentni primer 39
Etil 1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ilsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-karbokslilat
Smeša etil 1-[(2-amino-5-pirimidin)sulfonil]-5- fenil-1H-pirol-3-karbokslilata (373 mg), 2-bromo-1,1-dietoksietana (394 mg) i sirćetne kiseline (20 ml) meša se u mikrotalasnom reakcionom aparatu na 130 °C u toku 30 minNakon hlaženja do sobne temperature, rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. U ostatak se doda zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon čvrste supstance (prinos 157 mg, 40%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.40 (3H, m), 4.30-4.37 (2H, m), 6.61 (lH, s), 7.17-7.49 (2H, m), 7.26-7.49 (4H, m), 7.94 (lH, a), 7.99 (lH, s), 8.11 (lH, s), 8.38 (lH, s).
Referentni primer 40
Etil 5-fenil-1-(piridazin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbokslilat
Etil 5-fenil-1H-pirol-3-karbokslilat (1.06 g) se rastvori u tetrahidrofuranu (30 ml), doda se natrijum hidrida (60% u ulju, 300 mg), smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 min. 15-Kruna-5 (1.52 ml) se doda i smeša se zatim meša na istoj temperaturi u trajanju od 15 min. 6-Hloropiridazin-3-sulfonil hlorida (1.28 g) se doda i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Doda se hidrazin (1.60 g) se doda i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta. Doda se zasićeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (30 ml), doda se mangan dioksid (75% hemijski tretiranog proizvoda, 5.0 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju o d 10 min. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i celit se ispira sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 19:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 613 mg, prinos 24%(sadržaj nečistoća))
1H-NMR (CDC13)δ: 1.34-1.39 (3H, m), 4.29-4.36 (2H, m), 6.61 (1H, s), 7.11-7.22 (2H, m), 7.24-7.51 (5H, m), 8.20 (lH, s), 9.28-9.30 (lH, s).
Reference Example 41
metil 5-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-karbokslilat
Natrijum hidrid (60% u ulju, 1.1 g) se ispere sa heksanom, suspendije u N,N-dimetilformamidu (50 ml). Rastvor od (10 ml) metil 5-bromo-1H-pirol-3-karbokslilata (5.0 g) u N,N-dimetilformamidu doda se u susprnziju na 0 °C. Nakon mešanja na 0 0C u trajanju od 30 minuta 30 min, rastvor od benzenesulfonil hlorida (3.3 ml) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) se doda i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 1h. Voda se doda u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata,, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 5:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (prinos 8.5 g, 99%).
1H-NMR (CDC13)δ: 3.83 (3H, s), 6.68 (lH, d, J=2.I Hz), 7.55-7.60 (2H, m, 7.67-7.72 (1H, m), 7.96-7.99 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=2.1 Hz).
Referentni primer 42
metil 5-bromo-4-metil-1-{fenilsulfonil)-1H-pirol-3-karbokslilat
Natrijum hidrid (60% u ulju, 202 mg) se ispere sa heksanom, suspendije u N,N-dimetilformamidu (10 ml). Rastvor od (10 ml) metil 5-bromo-4-metil-1H-pirol-3-karbokslilata (1.0 g) u N,N-dimetilformamidu doda se na -78 °C u kapima. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, smeša se u kapima prenese u na ledu ohlađen rastvor (10 ml) benzensulfonil hlorida (0.71 ml) u N,N-dimetilformamidu. Nakon ovog dodavanja reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rekristališe u etil acetatau kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon čvrste supstance (prinos 1.13 g, 69%).
1H-NMR (CDC13)8: 2.11 (3H, s), 3.79 (3H, s), 7.45-7.70 (3H, m), 7.85-7.95 (2H, m), 8.06 (lH, s).
Referentni primer 43
Etil 2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-karbokslilat
Sličnim postupkom onome iz Referentnog primera 41 i uz upotrebu etil 2-metil-1H-pirol-3-karbokslilata (8.81 g), natrijum hidrida (60% u ulju, 2.58 g) i benzenesulfonil hlorida (7.8 ml), jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku belih kristala (prinos 14.3 g, 85%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.31 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.62 (3H, s), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.63 (lH, d, J=3.3 Hz), 7.30 (lH, d, J=3.3 Hz), 7.51-7.57 (2H, m), 7.62-7.68 (lH, m), 7.81-7.84 (2H, m).
Referentni primer 44
Etil 5-bromo-2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbokslilat
Etil 5-bromo-2-metil-1H-pirol-3-karbokslilat (2.26 g) se rastvori u tetrahidrofuranu (100 ml), doda se natrijum hidrida (60% u ulju, 1.16 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Doda se 15-Kruna-5 (5.90 ml) i smeša se dalje meša na istoj temperaturi još 15 min. Zatim se doda 3-Piridinsulfonil hlorid hidrohlorida (3.13 g) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1h. Doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 19:1→7:3) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog ulja (prinos 2.31 g, 64%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.24-1.34 (3H, m), 2.94 (3H, s), 4.23-4.30 (2H, m), 6.69 (lH, s), 7.51-7.55 (lH, m), 8.17-8.21 (lH, m), 8.88-8.91 (1H, m), 9.14 (lH, m).
Referentni primer 45
Etil 2-metil-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbokslilat
U suspenziju etil 5-bromo-2-metil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbokslilat (2.26 g), fenilboronske kiseline (1.54 g), dihloro(bis(trifenilfosfin)]paladijuma (211 mg) i natrijum karbonata (1.91 g) u 1,2-dimetoksietana (20 ml) - vode (10 ml) se mesa na 80 °C u trajanju od 40 min. Nakon hlađenja, reakciona smeša se filtrira kroz celit i celit se ispira sa etil acetatom. Organski sloj se odvoji od filtrata, ispere sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa magnezijum sulfatom anhidrovanovim i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 9:1→6:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 2.39 g, oko 100%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.30-1.34 (3R, m), 2.92 (3H, s), 4.23-4.30, (2H, m), 6.59 (lH, s), 7.23-7.39 (4H, m), 7.50-7.68 (2H, m), 8.22-8.25 (lH, m), 8.61-8.62 (lH, m), 8.75-8.77 (lH, m).
Referentni primer 46
[5-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanol
Rastvor od (80 ml) metil 5-bromo-1-(fenilsulfonil)- 1H-pirol-3-karbokslilata (7.1 g) u tetrahidrofuranu se ohladi do -78 °C, doda se rastvor 1.5 mol/l (42 ml) diizobutilaluminijum hidrida u toluenu u kapima u toku od 30 min i smeša se meša na -78 °C u trajanju od 1 h. 1 mol/l hlorovodonične kiseline (20 ml) doda se u reakcionu smešu, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon ulja (prinos 7.1 g, oko 100%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (lH, brs) , 4.51 (2H, s), 6.33-6.34 (lH, m), 7.44-7.45 (1H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7. 93- 7 .97 (2H, m).
Referentni primer 47
[2-metil-l-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanol
Sličnim postupkom onome za Referentni primer 13 uz upotrebu etil 2-metil-l-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-karbokslilata (8.05 g) i 1.5 mol/l diizobutilaluminijum hidrida u toluenu (55 ml), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku belih kristala (prinos 6.61 g, 96%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (lH, brs), 2.29 (3H, s), 4.42 (2H, brs), 6.29 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.30 (lH, d, J=3.6 Hz), 7.49-7.55 (2H, m), 7.58-7.64 (lH, m), 7.78-7.81 (2H, m).
Referentni primer 48
5-bromo-l-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od (80 ml) [5-bromo-l-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanola (7.1 g) u acetonitrilu doda se tetra-n-propilaromonijum perrutenata (0.63 g), N-metilmorfolin N-oksid hidrata (4.2 g) i molekulskog sita 4A praha (3.5 g), smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Voda se doda u ostatak i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 4:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (prinos 4.6 g, 71%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.73 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.57-7.63 (2H, m), 7.70-7.75 (lH, m), 7.98-8.02 (2H, m), 8.10 (lH, d, J=2.1 Hz), 9.77 (1H, s).
Referentni primer 49
5-bromo-4-metil-l-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Reakcijom sličnom onoj za Referentbi primer 17 i uz upotrebu metil-bromo-4-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-karbokslilata, dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (1.78 g, 54%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.14 (3H, s), 7.50-7.62 (3H, m), 7.91-7.96 (2H, m), 8.04 (1H, s), 9.77 (1H, s).
Referentni primer 50
4-metil-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid
Suspenzija od 5-bromo-4-metil-l-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (1.78 g), fenilboronske kiseline (1.37 g), dihloro[bis(trifenilfosfin)]paladijuma (0.19 g) i natrijum karbonata (1.72 g) u 1,2-dimetoksietana (30 ml)-water (10 ml) se meša na 100 0C tokom 1 h. 8 mol/l vodenog rastvora natrijum hidroksida (15 ml) se doda, i smeša se meša na 90 °C u toku 3 h. Nakon hlađenja, smeša se ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 9:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo-zelene čvrste supstance (prinos 815 mg, 69%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.47 (3H, s), 7.34-7.48 (6H, m), 8.58 (1H, br), 9.91 (1H, s).
Referentni primer 51
2-metil-l-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-carbaldehid
U smešu od [2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanola (6.35 g), dimetil sulfoksida (50 ml) i trietilamina (25 ml) doda se sumpor trioksid·piridin kompleksa (4.57 g), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 2:1) kako bi se dobilo belo jedinjenje iz naslova (prinos 5.27 g, 84%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.62 (3H, s), 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.35 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.55-7.61 (2H, m), 7.66-7.71 (lH, m), 7.85-7.88 (2H, m), 9.89 (lH, s).
Referentni primer 52
2-metil-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od 2-metil-l-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (4.59 g) u tetrahidrofuranu (20 ml) i metanolu (5 ml) doda se 8 mol/l vodenog rastvora natrijum hidroksida (2.5 ml) na 0 °C, i reakciona smeša se meša na istoj temperaturi tokom 30 min. Voda se doda u reakcionu smešu, smeša se ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 2:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste supstance (prinos 1.06 g, 54%).
lH-NMR (CDC13)δ: 2.56 (3H, s), 6.58-6.59 (IH, m), 6.65-6.67 (1H, m), 8.52 (1H, brs), 9.89 (1H, s).
Referentni primer 53
2-metil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Reakcijom sličnom onoj za Referentni primer 44 uz upotrebu 2-metil-1H-pirol-3-karbaldehida (1.10 g), natrijum hidrida (60% u ulju, 1.20 g), 15-kruna-5 (6.0 ml) i piridin-3-ilsulfonil hlorid hidrohlorida (3.22 g), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku belih kristala (prinos1.10 g, 44%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.66 (3H, s), 6.68 (lH, d, J=3.9 Hz), 7.34 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.51-7.55 (1H, m), 8.09-8.13 (lH, m), 8.89-(1H, m), 9.10-9.11 (1H, m), 9.90 (lH, s).
Referentni primer 54
5-bromo-2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od 2-metil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H- pirol-3-karbaldehida (974 mg) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) doda se N-bromosukcinimida (1.17 g) na 0 oC, i smeša se meša na sobnoj temeperaturi tokom 1 h. Voda se doda u reakcionu smešu, smeša se ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 2:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku belih kristala (prinos 675 mg, 53%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.89 (3H, s), 6.18 (1H, s), 7.53-7.57 (lH, m), 8.21-8.26 (lH, m), 8.91-8.93 (1H, m), 9.17-9.18 (lH, m), 9.92 (1H, s).
Referentni primer 55
5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U atmosferi argona, 5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehida (342 mg) se rastvori u apsolutnom tetrahidrofuranu (20 ml) i doda se natrijum hidrida (60% u ulju, 240 mg) uz mešanje na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 15 min, 15-kruna-5 (1.21 ml) se doda, i smeša se dalje meša na istoj temperaturi još 15 min. Doda se piridin-3-ilsulfonil hlorid hidrohlorida (642 mg), smeša se dalje meša na istoj temperaturi još 30 min. Reakciona smeša se razredi sa etil acetataom, ispere uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa magnezijum sulfatom. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon čvrste supstance (prinos 470 mg, 75%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.60 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.15-7.19 (2H, m), 7.25-7.37 (3H, m), 7.42-7.48 (lH, m), 7.53-7.57 (1H, m), 8.13 (lH, d, J=1.8 Hz), 8.49-8.50 (1H, m), 8.74-8.76 (lH, m), 9.90 (lH, s).
Referentni primer 56
1-[(6-metoksipiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid
U atmosferi argona, 5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehida (171 mg) rastvori se u apsolutnom tetrahidrofuranu (20 ml), i doda se natrijum hidrida (60% u ulju, 200 mg) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 15 min, doda se 15-kruna-5 (1.01 ml) smeša se dalje meša na istoj temperaturi još 15 min. Doda se piridin-3-ilsulfonil hlorid hidrohlorida (642 mg), smeša se dalje meša na istoj temperaturi još 15 min. 6-Metoksipiridin-3-ilsulfonil hlorid (623 mg) se doda i smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se razredi sa etil acetataom, ispere uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja (prinos 59 mg, 17%).
lH-NMR (CDC13)δ: 3.95 (3H, s), 6.59-6.62 (2H, m), 7.19-7.44 (6H, m), 8.08-8.10 (2H, m), 9.88 (lH, s).
Referentni primer 57
1-(6-hloropiridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid
U atmosferi argona, 5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid (514 mg) se rastvori u apsolutnom tetrahidrofuranu (15 ml), doda se natrijum hidrida (60% u ulju, 180 mg) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u toku 15 min, 15-kruna-5 (0.90 ml) se doda, i smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 15 min. 6-Hloropiridin-3-ilsulfonil hlorid (827 mg) se doda i smeša se meša na istoj temperaturi 1h. Reakciona smeša se razredi sa etil acetataom, ispere uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografski na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→7:3) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja (prinos 762 mg, 73%).
lH-NMR (CDC13)δ: 6.62 (1H, s), 7.19-7.49 (7H, s), 8.09 (1H, s), 8.24-8.26 (1H, m), 8.90 (1H, s).
Referentni primer 58
1-(2-hloropiridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid
Reakcijom pod sličnim uslovima datim za Referentni primer 55 uz upotrebu 5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehida (514 mg), natrijum hidrida (60% u ulju, 180 mg), 15-kruna-5 (0.90 ml) i 2-hloro-3-piridinsulfonil hlorida (716 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku amorfne supstance (prinos 716 mg, 69%) .
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.64 (1H, s), 6.70-6.90 (1H, m), 7.05-7.08 (2H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.55-7.59 (lH, m), 8.26 (1H, s), 8.44-8.46 (1H, m), 9.94 (1H, s).
Referentni primer 59
1-(2-hloropirimidin-5-ilsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid
U reakciji pod sličnim uslovima onim iz Referentnog primera 55 uz upotrebu 5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehida (342 mg), natrijum hidrida (60% u ulju, 120 mg), 15-kruna-5 (0.60 ml) i 2-hloro-5-pirimidinsulfonil hlorida (554 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (prinos 390 mg, 56%).
lH-NMR (CDC13)δ: 6.68 (1H, s), 7.22-7.26 (2H, m), 7.39-7.52 (3H, m), 8.09 (lH, s), 8.35 (2H, s), 9.91 (1H, s).
Referentni primer 60
1-[(6-hloro-5-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid
U reakciji pod sličnim uslovima onim iz Referentnog primera 55 uz upotrebu 5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehida (171 mg), natrijum hidrida (60% u ulju, 60 mg), 15-kruna-5 (0.30 ml) i 6-hloro-5-metilpiridin-3-sulfonil hlorida (270 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (prinos 244 mg, 68%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.27 (3H, s), 6.62 (lH, s), 7.20-7.26 (3H, m), 7.35-7.49 (3H, m), 8.09 (1H, s), 8.13 (1H, m), 9.90 (1H, s).
Referentni primer 61
2-metil-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Rastvor (15 ml) etil 2-metil-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbokslilata (980 mg) u tetrahidrofuranu se ohladi do -78°C, kap po kap se doda 1.5 mol/l rastvora (5.3 ml) diizobutilaluminijum hidrida u toluenu u trajanju od 10 min., smeša se zagreje do 0 OC tokom 2 h. Voda (100 ml) i etil acetat (20 ml) se dodaju, smeša s emeša na sobnoj temperaturi u toku 30 min. Reakciona smeša se filtrira na celitu i organski sloj se sakupi, ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u acetonitrilnom rastvoru (25 ml), tetra-n-propilamonijum perrutenata (93 mg), N-metilmorfolin N-oksid hidrata (466 mg) i molekulskog sita 4A powder (500 mg) se doda, i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 2 hr. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, doda se etil acetat (30 ml) u ostatak. Smeša se filtrira kroz celit i celit se ispere sa etil acetataom. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog ulja, (prinos 235 mg, 27%).
1H-NMR (CDC13)8: 2.93 (3H, s), 6.51 (lH, s), 7.18-7.42 (6H,. m), 7.59-7.64 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.77-8.79 (1H, m), 10.03 (1H, s)
Referentni primer 62
1-[(2-metil-5-pirimidin)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3/karbaldehid
U atmosferi azota, rastvor etil 1-[(2-metil-5-pirimidin)sulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-karbokslilata (280 mg) u tetrahidrofuranu (20 ml) ohladi se do -78°C, doda se 1.5 mol/l rastvor (3.0 ml) diizobutilaluminijum hidrida u toluenu uz mešanje. Nakon mešanja na istoj temperaturi u toku 15 min, smeša se ostavi da se zagreje do -40°C u toku 30 min. Doda se voda (50 ml), nakon mešanja u trajanju od 5 min, smeša se ostavi da se zagreje do 0 °C u toku 10 min. Etil acetat (30 ml) se doda, i nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 15 min, smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 20 min. Smeša nalik gelu se filtrira kroz celit, celit se ispere sa etil acetataom. Organski sloj se odvoji od filtrata, ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak s erastvori u tetrahidrofuranu (50 ml), doda se mangan dioksid (75% hemijski tretiran proizvod, 3.0 g), smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i celit se ispere sa etil acetataom. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i prečisti na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žute čvrste supstance (prinos 150 mg, 61%).
lH-NMR (CDC13)δ: 2.78 (3R, s), 6.64 (1H, s), 7.21-7.26 (2H, m), 7.36-7.51 (3H, m), 8.10 (lH, s), 8.40 (2H, s), 9.90 (lH, s).
Referentni primer 63
5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od (96 ml) 5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehida (475 mg) u tetrahidrofuranu doda se hidrida (60% u ulju, 503 mg) na sobnoj temperaturi i smeša se meša u toku 30 minuta. 15-kruna-5 (2.77 g) se doda u kapima i smeša se meša u toku 30 min. Doda se piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida (1.35 g), smeša se meša još 3 sata. Reakciona smeša se razblaži sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 7:3→2:3) i iskristališe iz diizopropil etar- etil acetata (4:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 680 mg, 82%).
1H-NMR (CDC13)δ: 6.68 (lH, d, J=1.8 Hz), 6.99-7.05 (1H, m), 7.16-7.19 (2H, m), 7.35-7.39 (lH, m), 7.45-7.51 (lH, m), 7.69-7.73 (1H, m), 8.14 (lH, d, J=1.8 Hz), 8.58-8.59 (1H, m), 8.81-8.83 (lH, m), 9.91 (lH, s).
Referentni primer 64
1-(piridin-3-ilsulfonil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od (36 ml) 5-[2-{trifluorometil)fenil]-1H-pirol-3-karbaldehida (240 mg) u tetrahidrofuranu doda se natrijum hidrida (60% u ulju, 201 mg) na sobnoj temperaturi i smeša se meša 30 min. 15-kruna-5 (1.11 g) se doda u kapima i smeša s emeša u trajanju od 30 min. Piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida (537 mg) se doda, i smeša s edalje meša 3 h. Reakciona smeša se razblaži sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 4:1→2:3) i iskristališe iz diizopropil etra kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 380 mg, 100%).
1H-NMR (CDC13)δ: 6.69 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.34-7.38 (lH, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.61-7.69 (4H, m), 8.16 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.45 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.81 (1H, m), 9.91 (1H, s).
Referentni primer 65
4-metil-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil}-1H-pirol-3-karbaldehid
4-Metil-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid (185 mg) se rastvori u tetrahidrofuranu (10 ml), natrijum hidrida (60% u ulju, 60 mg) se doda u smešu i meša na sobnoj temperaturi u toku 15 min. 15-Kruna-5 (0.30 ml) se doda i smeša se dalje meša na istoj temperaturi 15 min. Doda se 3-piridinsulfonil hlorid hidrohlorida (231 mg) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Voda se doda u reakcionu smešu, smeša se ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 19:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne supstance (prinos 172 mg, 53%)
lH-NMR (CDC13) δ: 2.03 (3H, s), 7.01-7.04 (2H, fi), 7.26-7.55 (5H, m), 8.07 (lH, s), 8.47 (lH, m), 8.75-8. 78 (lH, m), 9.97 (1H, s).
Referentni primer 66
4-metil-5-fenil-1-(piridin-2-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Reakcijom pod sličnim uslovima onima za Referentni primer 65 uz upotrebu 4-metil-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehida (185 mg), natrijum hidrida (60% u ulju, 60 mg), 15-kruna-5 (0.30 ml) i 2-piridinsulfonil hlorida (231 mg) umesto 3-piridinsulfonil hlorid hidrohlorida, dobija s ejedinjenje iz naslova u obliku amorfne supstance (prinos 262 mg, 80%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.03 (3H, 5), 6.92-6.95 (2H, m), 7.21-7.49 (5H, m), 7.65-7.69 (lH, m), 8.14 (lH, s), 8.64-8.65 (1H, m), 9.98 (1H, s).
Referentni primer 67
1-[(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid
Reakcijo u sličnim uslovima kao za Referentni primer 65 uz upotrebu 4-metil-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehida (185 mg), natrijum hidrida (60% u ulju, 60 mg), 15-Kruna-5 (0.30 ml) i (1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil hlorida (253 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne supstance (prinos 294 mg, 86%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.05 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.40 (3H, s), 6.48 (1H, s), 7.11-7.14 (2H, m), 7.26-7.41 (3H, m), 8.08 (IH, s), 9.93 (1H, s).
Referentni primer 68
1-((5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid
Reakcijom pod sličnim uslovima kao za Referentni primer 65 uz upotrebu 4-metil-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehida (185 mg), natrijum hidrida (60% u ulju, 60 mg), 15-kruna-5 (0.30 ml) i (5-hloro-l,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil hlorid (298 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku ulja (prinos 379 mg, oko 100%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.74 (3H, s), 2.04 (3H, s), 3.69 (3H, s), 7.04-7.07 (2H, m), 7.28-7.38 (3H, m), 8.09 (1H, s), 9.96 (lH, s).
Referentni primer 69
1-[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehida
Reakcijom pod sličnim uslovima kao onim za Referentni primer 65 uz upotrebu jedinjenja 4-metil-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehida (185 mg), natrijum hidrida (60% u ulju, 60 mg), 15-kruna-5 (0.30 ml) i (2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)sulfonil hlorida (275 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku ulja (prinos 27.8 mg, 8%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.05 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.59 (3H, s), 7.07-7.10 (2H, m), 7.31-7.40 (3H, m), 8.02 (1H, s), 9.96 (1H, s) .
Referentni primer 70
5-(2-fluorofenil)-4-metil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Prema postupku sličnom onome za Referentni primer 65 uz upotrebu 5-(2-fluorofenil)-4-metil-1H-pirol-3-karbaldehida (301 mg), natrijum hidrida (60% u ulju, 179 mg), 15-kruna-5-(0.88 ml) i piridin-3-ilsulfonil hlorid hidrohlorida (476 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku belih kristala (prinos 440 mg, 87%).
1H-NMR (CDC13)) δ: 2.02 (3H, s), 6.98-7.04 (1H, m), 7.13-7.24 (2H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.43-7.51 (1H, m), 7.65-7.69 (lH, rn), 8.09 (1H, s), 8.54-8.55 (1H, m), 8.80-8.82 (1H, m), 9.98 (1H, s).
Referentni primer 71
1-[5-bromo-l-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin
U rastvor (60 ml) 5-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (3.5 g) u metanolu doda se metilamonijum hlorida rnetilamonijum hlorida (7.5 g) i natrijum cijanoborohidrida (2.4 g), smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 1h. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom , u ostatak se doda zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i smeša s eekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon ulja (prinos 4,4 g, oko 100%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.47 (3H, s), 2.98 (1H, brs), 3.66 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.51-7.57 (3H, m), 7.61-7.68 (1H, m), 7.9.3-7.97 (2H, m).
Referentni primer 72
terc-butil {[5-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
U rastvor od 1-(5-bromo-1-(fenilsulfonil}-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamina (4.4 g) u etil acetatu (60 ml) doda se di-terc-butil bicarbonata (2.8 ml), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 14 h. Zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarboanata se doda u reakcionu smešu i ekstrahuje se sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 4:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 3.4 g, 73%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.48 (9H, s), 2.79 (3H, brs), 4.17 (2H, brs), 6.24 (1H, brs) , 7.35 (1H, brs), 7.51-7.57 (2H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.90-7.94 (2H, m).
Referentni primer 73
Terc-butil [((5-bromo-1H-pirol-3-il)metil]metilkarbamat
Terc-butil {[5-bromo-l-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (1.0 g) se rastvori u smešu rastvarača tetrahidrofurana (15 ml) i metanola (5 ml), i doda se u kapima 8 mol/l vodenog rastvora natrijum hidroksuda (1.5 ml) na temperaturi ne većoj od 10 0C. Nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 4 h, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 9:1→4:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žutog ulja (prinos 410 mg, 61%).
lR-NMR (CDCl3)δ: 1.48 (9H, s), 2.79 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.09 (lH, brs), 6.64 (1H, brs), 8.07 (1H, br).
Referentni primer 74
Terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il ]metil }metilkarbamat
U suspenziju od (10 ml) natrijum hidrida (60% u ulju, 204 mg) u tetrahidrofuranu, doda se rastvor od (3 ml) terc-butil [(5-bromo-1H-pirol-3-il}metil]metilkarbamata (410 mg) u N,N-dimetilformamida na 0 oC, l5-kruna-5 (938 mg) i piridin-3-ilsulfonil hlorid hidrohlorida (456 mg) na istoj temperaturi. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 8:1→3:l) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog praha (prinos 522 mg, 85%).
lH-NMR (CDC13)δ: 1.47 (9H, s), 2.80 (3H, brs), 4.18 (2H, brs), 6.28 (lH, brs), 7.35 (lH, brs), 7.48-7.52 (1H, m), 8.18-8.22 (lH, m), 8.85-8.88 (lH, m), 9.12-9.13 (1H, m).
Referentni primer 75
terc-butil {(1-(2-hloro-3-piridinsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
l-(2-hloro-3-piridinsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3- karbaldehida (443 mg) se rastvori u apsolutnom tetrahidrofuranu (5 ml), doda se 2 mol/l rastvora (0.74 ml) metilamina u tetrahidrofuranu i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša se doda u rastvor natrijum borohidrida (97 mg) u metanolu (2.5 ml), smeša se meša na sobnoj temperaturi 20 min. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom, ispira uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i rastvarač se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (20 ml), doda se di-terc-butil bikarbonata (1.40 g), natrijum bikarbonata (0.54 g) i vode (13 ml), smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom, ispira uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i rastvarač se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 19:1→3:l) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (prinos 361 mg, 61%).
1H-NMR (CDCI3)δ: 1.47 (9H, s), 2.87 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.30-6.32 (1H, m), 6.95-7.00 (lH, m), 7.06-7.33 (5H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 8.38-8.41 (1H, m).
Referentni primer 76
Terc-butil {[1-(6-hloro-5-metil-3-piridinsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
1-[(6-hloro-5-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid (244 mg) se rastvori u apsolutnom tetrahidrofuranu (6.8 ml), doda se 2 mol/l rastvor (0.34 ml) metilamina u tetrahidrofuranu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 4 h. Reakciona smeša se doda u rastvor natrijum borohidrida (51 mg) u metanolu (3 ml), smeša se meša na istoj temperaturi tokom 3 min. Doda se di-terc-butil bikarbonat (654 mg), a voda (5 ml) i natrijum bikarbonat (420 mg) se dodaju 3 minta kasnije. Smeša se dalje meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min., doda se voda u reakcionu smešu i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→3:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja (prinos 247 mg, 77%).
1H-NMR (CDC13)δ;: 1.47 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.82 (3H, s), 4.24-4.28 (2H, m), 6.15 (1H, s), 7.23-7.42 (7H, m), 8.15 (lH, s) .
Referentni primer 77
Terc-butil ({[1-(6-hloropiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamat
1-[(6-hloropiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid (1.27 g) se rastvori u apsolutnom tetrahidrofuranu (20 ml), doda se 2 mol/l rastvora (2.1 ml) metilamina u tetrahidrofuranu i smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša se doda u rastvor natrijum borhidrida (277 mg) u metanolu (10 ml), smeša se meša na istoj temperaturi tokom 20 min. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom, ispere uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom. Doda se di-terc-butil bikarbonat (3.99 g), rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (30 ml), doda se natrijum bikarbonat (1.53 g) i voda (36 ml), smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom, ispira uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→3:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (prinos 544 mg, 32%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.47 (9H, s), 2.82 (3H, s), 4.23 (2H, s), 6.16 (lH, s), 7.23-7.49 (8H, m), 8.28 (lH, s).
Referentni primer 78
Terc-butil metil({[1-(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-il}metil)karbamat
U atmosferi argona, smeša od terc-butil ({[1-(6-hloropiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamata (100 mg), metilboronske kiseline (14 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (25 mg), kalijum karbonata (90 mg) i dioksana (3 ml) se meša na 80 °C tokom 24h. Doda se metilboronska kiselina (14 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (25 mg), smeša se meša na 90 °C tokom 24 h. Doda se metilboronske kiseline (14 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (25 mg), kalijum karbonata (90 mg) i dioksana (2 ml), smeša se meša na 90 °C tokom 24 h. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom, ispere uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja (prinos 85.8 mg, 36%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.58 (3H, s), 2.81 (3H, s), 4.20-4.23 (2H, m), 6.13 (1H, s), 7.07-7.10 (1H, m), 7.24-7.42 (7H, m), 8.39 (1H, s).
Referentni primer 79
Terc-butil metil{[1-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(3-tienil)-1H-pirol-3-il]metil}karbamat
U atmosferi argona, suspenzija terc-butil {[5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (232 mg), 3-tienilboronske kiseline (138 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (31.3 mg) i natrijum karbonata (175 mg) u 1,2-dimetoksietana (10 ml) i vode (5 ml) meša se na 105 °C tokom 1 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, u reakcionu smešu doda se voda i ekstrahuje se sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vode i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja (prinos 189 mg, 81%).
1H-NMR (CDCl3}δ: 1.47 (9H, s), 2.82 (3H, brs), 4.22 (2H, brs), 6.17 (1H, brs), 7.04-7.06 (1H, m), 7.16-7.17 (1H, m), 7.25-7.32 (3H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 8.56 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.71-8.73 (1H, m).
Referentni primer 80
Terc-butil {[5-(4-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome za Referentni primer 79 uz upotrebu terc-butil {[5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol- 3-il]metil}metilkarbamata (300 mg), (4-fluorofenil)boronske kiseline (195 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (40 mg) i natrijum karbonata (222 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 293 mg, 94%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.47 (9H, s), 2.81 (3H, brs), 4.22 (2H, brs), 6.12 (1H, brs), 7.00-7.06 (2H, m), 7.18-7.31 (4H, m), 7.56-7.60 (lH, m), 8.54-8.55 (lH, m), 8.73-8.75 (lH, m).
Referentni primer 81
Terc-butil metil{[5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfoni1)-1H-pirol-3-il]metil}karbamat
Prema postupku sličnom onome za Referentni primer 79 uz upotrebu terc-butil {[5-bromo-l-{piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (300 mg), (2-metilfenil)boronske kiseline (190 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (40 mg) i natrijum karbonata (222 mg), dobija sejedinjenje iz naslova u obliku svetlo žutog ulja (prinos 210 mg, 68%). Još specifičnije suspenzija terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (300 mg), (2-metilfenil)boronske kiseline (190 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (40 mg) i natrijum karbonata (222 mg) u 1,2-dimetoksietanu (10 ml) i vode (7.5 ml) meša se na 105 °C u trajanju od 18 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, u reakcionu smešu doda se voda i ekstrahuje se sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 7:1→3:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žutog ulja (prinos 216 mg, 67%).
1H-NMR (CDC13) δ: 1.47 (9H, s), 1.92 (3H, s), 2.84 (3H, brs), 4.26 (2H, brs), 6.07 (lH, d, J=1.2 Hz), 6.87-6.89 (1H, m), 7.09-7.19 (2H, m), 7.26-7.35 (3H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 8.54-8.55 (1H, m), 8.75-8.77 (1H, m).
Referentni primer 82
Terc-butil {[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome za Referentni primer 79 uz upotrebu terc-butil {[5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (300 mg), (4-fluoro-2-metilfenil)boronske kiseline (215 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (40 mg) i natrijum karbonata (222 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 216 mg, 67%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.47 (9H, s), 1.92 (3H, s), 2.84 (3H, brs), 4.25 (2H, brs), 6.05 (lH, br), 6.79-6.91 (3H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 8.58-8.59 (1H, m), 8.77-8.79 (1H, m) .
Referentni primer 83
Terc-butil metil{[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}karbamat
Prema postupku sličnom onome za Referentni primer 79 uz upotrebu terc-butil {[5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (300 mg), (4-metil-3-tienil)boronske kiseline (198 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (40 mg) i natrijum karbonata (222 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žutog ulja (prinos 200 mg, 64%). Još specifičnije, suspenzija od terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (300 mg), (4-metil-3-tienil)boronske kiseline (198 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (40 mg) i natrijum karbonata (222 mg) u 1,2-dimetoksietana (10 ml) i vode (7.5 ml) meša se na 105 °C u trajanju od 18 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, u reakcionu smešu doda se voda i ekstrahuje se sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 6:1→3:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žutog ulja (prinos 200 mg, 64%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.47 (9H, s), 1.81 (3H, s), 2.83 (3H, brs), 4.26 (2H, brs), 6.10 (lH, br), 6.90 (lH, br), 7.02-7.03 (1H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 8.58-8.59 (lH, m), 8.75-8.77 (lH, m).
Referentni primer 84
Terc-butil {[5-(3-cijanofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome iz Referentnog primera 79 uz upotrebu terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-il]metil}metilkarbamata (300 mg), (3-cijanofenil)boronske kiseline (205 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (40 mg) i natrijum karbonata (222 mg), jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku svetlo žutog ulja (prinos 298 mg, 94%).
1H-NMR (CDC13}δ: 1.47 (9H, s), 2.81 (3H, brs), 4.22 (2H, brs), 6.21 (1H, br), 7.31-7.35 (2H, m), 7.46-7.69 (6H, m), 8.56 (lH, d, J=1.8 Hz), 8.76-8.78 (lH, m).
Reference Example 85
Terc-butil {(5-(2-hlorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata
Prema postupku sličnom onome iz Referentnog primera 79 uz upotrebu terc-butil {(5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (300 mg), (2-hlorofenil)boronske kiseline (218 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (40 mg) i natrijum karbonata (222 mg), jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku bledo žutog ulja (prinos 171 mg, 53%).
lH-NMR (CDC13)δ: 1.47 (9H, s), 2.84 (3H, brs), 4.26 (2H, brs), 6.20 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.26-7.36 (6H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 8.58-8.59 (1H, m), 8.75-8.79 (1H, m).
Referentni primer 86
Terc-butil {[5-(2,4-difluorofenil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome iz Referentnog primera 79 uz upotrebu terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (300 mg), (2,4-difluorofenil)boronske kiseline (198 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (40 mg) i natrijum karbonata (220 mg), jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku bezbojnog ulja (prinos 113 mg, 50%).
lH-NMR (CDC13)δ: 1.50 (9H, s), 2.84 (3H, brs), 4.30 (2H, brs), 6.49 (lH, br), 6.78-6.92 (3H, m), 7.48-7.58 (lH, m), 8.78 (lH, br) .
Reference Example 87
Terc-butil {[5-(2,5-difluorofenil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome iz Referentnog primera 79 uz upotrebu terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (300 mg), (2,5-difluorofenil)boronske kiseline (220 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (40 mg) i natrijum karbonata (220 mg), jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku bezbojnog ulja (prinos 135 mg, 60%).
lH-NMR (CDC13) δ: 1.50 (9H, s), 2.84 (3H, brs), 4.30 (2H, brs), 6.56 (lH, br), 6.77-6.85 (2H, m), 7.00-7.08 (lH, m), 7.20-7.26 (lH, m), 8.90 (lH, br).
Referentni primer 88
Terc-butil {[5-(4-hloro-2-fluorofenil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome iz Referentnog primera 79 uz upotrebu terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (300 mg), (4-hloro-2-fluorofenil)boronske kiseline (243 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (40 mg) i natrijum karbonata (220 mg), jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku bezbojnog ulja (prinos 127 mg, 54%).
lH-NMR (CDC13)δ: 1.50 (9H, s), 2.84 (3H, s), 4.30 (2H, s), 6.55 (lH, br), 6.80 (lH, br), 7.11-7.15 (2H, m), 7.46-7.52 (lH, m), 8.82 (lH, br).
Referentni primer 89
Terc-butil {[5-(2,4-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome iz Referentnog primera 44 uz upotrebu tert-butil {[5-(2,4-difluorofenil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (113 mg), natrijum hidrida (60% u ulju, 51 mg), 15-kruna-5 (0.21 ml) i piridin-3-ilsulfonil hlorid hidrohlorida (113 mg), jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku bledo žutog ulja (prinos 110 mg, 68%).
lH-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.82 (3H, brs), 4.24 (2H, brs), 6.19 (lH, br), 6.77-6.92 (2H, m), 7.11-7.19 (lH, m), 7.33-7.37 (2H, m), 7.68-7.72 (lH, m), 8.62 (lH, d, J = 2.4 Hz), 8.77-8.79 (lH, m).
Referentmi primer 90
Terc-butil {[5-{2,5-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome iz Referentnog primera 44 uz upotrebu terc-butil {[5-{2,5-difluorofenil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (135 mg), natrijum hidrida (60% u ulju, 60 mg), 15-kruna-5 (0.25 ml) i piridin-3-ilsulfonil hlorid hidrohlorida (135 mg), jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku bezbojnog ulja (prinos 105 mg, 54%).
1H-NMR {CDC13)δ: 1.50 (9H, δ), 2.82 (3H, s), 4.23 (2H, brs), 6.24 (lH, br), 6.89-7.13 (4H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 7.71-7.75 (lH, m), 8.67 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.78-8.80 (lH, m).
Referentni primer 91
Terc-butil {[5-(4-hloro-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil) -1H-pirol- 3-il] metil }metilkarbamat
Prema postupku sli;nom onome kao za Referentni primer 44 uz upotrebu terc-butil {[5-(4-hloro-2-fluorofenil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (127 mg), natrijum hidrida (60% u ulju, 54 mg), 15-kruna-5 (0.22 ml) i piridin-3-ilsulfonil hlorid hidrohlorida (120 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 103 mg, 57%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.46 (9H, s), 2.81 (3H, s), 4.23 (2R, brs), 6.21 (1H, brs), 7.08-7.15 (4H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 8.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.77-8.79 (lH, m).
Referentni primer 92
Terc-butil {[5-(3-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome iz Referentnog primera 79 uz upotrebu terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (300 mg), (3-fluorofenil)boronske kiseline (195 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (40 mg) i natrijum karbonata (222 mg), jedinjenje iz naslova je dobijeno u obliku bledo žutog ulja (prinos 280 mg, 90%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.81 (3H, brs), 4.22 (2H, brs), 6.16 (1H, brs), 6.93-7.11 (3H, m), 7.27-7.32 (3H, m), 7.59-7.63 (lH, m), 8.58 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.73-8.75 (1H, m).
Referentni primer 93
Terc-butil {[5-bromo-2-metil-1-(piridin-3-ilsulfonil}-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
5-Bromo-2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (565 mg) rastvori se u tetrahidrofuranu (2 ml) i metanolu (2 ml), doda se 40% rastvor (1.5 ml) metilamin metanola na sobnoj temperaturi i smeša se meša 30 min. Doda se zatim natrijum borohidrida (130 mg) u reakcionu smešu na sobnoj temperaturi i smeša se meša 15 min. Reakciona mseša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, u ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa natrijum sulfatom i rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu (6 ml), doda se di-terc-butil-bikarbonata (0,45 ml), smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonatnog rastvora se doda u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 2:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog ulja (prinos 384 mg, 50%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.49 (3H, s), 2.71 (3H, brs), 4.15 (2H, brs), 6.24 (1H, brs) , 7.47-7.52 (1H, m), 8.13-8.17 (1H, m), 8.84-8.86 (1H, m), 9.07-9.08 (1H, m).
Referentni primer 94
2-bromo-l-(2,6-difluorofenil)etanon
U rastvor od 1-(2,6-difluorofenil)etanona (10.0 g) u dietil etru (50 ml) doda se anhidrovani aluminijum hlorid (86 mg) i smeša se meša u trajanju od 5 min. Brom (3.3 ml) se doda u kapima na 10-15 °C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, reakciona smša se izlije u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se sispitra sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa magnezijum sulfatom, koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 15.2 g, oko 100%).
lH-NMR (CDC13)δ: 4.37 (2H, s), 6.97-7.04 (2H, m), 7.43-7.53 (1H, m).
Referentni primer 95
Etil 2-cijano-4-(2,6-difluorofenil)-4-oksobutanoat
U rastvor etil cijanoacetata (7.24 g) i diizopropiletilamina (19.9 g) u tetrahidrofuranu (30 ml) doda se kap po kap rastvor 2-bromo-1-(2,6-difluorofenil)etanona (15.16 g) u tetrahidrofuranu (15 ml) na 10-15 °C. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 12 h. Reakciona smeša se filtrira i dobijeni filtrata se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere uzastopno sa vodom, 1 mol/l hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 4:1→3:2) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo zelenog ulja (prinos 13.8 g, 81%) .
1H-NMR (CDC13)δ: 1.35 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.44-3.53 (1H, m), 3.63-3.72 (lH, m), 4.13-4.18 (1H, m), 4.31 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.44-7.54 (1H, m).
Referentni primer 96
Metil 2-cijano-4-(4-cikloheksilfenil)-4-oksobutanoat
4-Cikloheksilacetofenon (10.0 g) se rastvori u hloroformu (30 ml) i dietil etru (30 ml), i doda se polako u kapima broma (8.70 g). Nakon završenog dodavanja, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, razblaži se sa vodom i ekstrahuje sa hloroformom. Ekstrakt se ispere sa vodom, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo sirovog 2-bromo-1-(5-cikloheksilpiridin-2il)etanona (15.8 g) u obliku ulja. Ovo se rastvori u tetrahidrofuranu (20 ml), sipa se kap po kap u smešu od metil cijanoacetata (4.95 g), diizopropiletilamina, (16.2 g) i tetrahidrofurana (50 ml). Reakciona smša se meša na sobnoj temperaturi u toku 20 h, nerastvorni deo se filtrira, filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=4:1→3:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja (prinos 12.1 g, 82%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.20-1.51 (5H, m), 1.70-1.90 (5H, m), 2.51-2.64 (1H, m), 3.47-3.73 (1H, m), 3.58-3.88 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.09-4.19 (IH, m), 7.32 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.1 Hz).
Referentni primer 97
Etil 2-hloro-5-(2,6-difluorofenil)-1H-pirol-3-karboksilat
Rastvor od (14 ml) etil 2-cijano-4-(2,6-difluorofenil)-4-oksobutanoata (13.83 g) u etil acetatu doda se kap po kap u 4 mol/l hidrogen hlorid-etil acetat rastvor (100 ml) na 10-15 °C. Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h, i koncentruje pod smanjenim prutiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=9:1→8:2) kako bi se dobili žuti kristali (prinos 10.0 g, 68%).
lH-NMR (CDC13) δ: 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.34 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.95-7.04 (2H, m), 7.14-7.23 (2H, m), 9.20 (1H, br).
Referentni primer 98
Metil 2-hloro-5-(4-cikloheksilfenil)-1H-pirol-3-karboksilat
14% Hidrogen hlorid - 1,4-dioksan rastvor (50 ml) doda se u metil 2-cijano-4-(4-cikloheksilfenil)-4-oksobutanoat (12.1 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 8 h i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se kristališe u diizopropil etru i sakupi filtracijom kako bi se dobila smeša od približno 1:1 (3.41 g) jedinjenja iz naslova i metil 2-amino-5-(4-cikloheksilfenil)-3-furoata. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 7:2) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku kristala (prinos 0.64 g, 5%).
lH-NMR (CDC13)δ: 1.22-1.48 (5H, m), 1.71-1.91 (5H, m), 2.46-2.58 (1H, m), 3.86 (3H, s), 6.81 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.67 (1H, brs).
Referentni primer 99
Metil 2-hloro-4-fluoro-5-fenil-1H-pirol-3-karboksilat
U suspenziju metil 2-hloro-5-fenil-1H-pirol-3-karboksilata (4.66 g) sintetisanog od metil cijanoacetata i fenacil bromida na isti način kao u Referentnom primeru 95 i 97 u acetonitrilu (200 ml) doda se 2,6-dihloro-N-fluoropiridinijum triftalata (6.26 g) tokom 10 min uz hlađenje na ledu. Reakciona smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 2 h i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata se doda u ostatak i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se osuši sa magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→7:3) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žute čvrste supstance (prinos 815 mg, 16%). Još specifičnije u rastvor metil cijanoacetata (41 g) i diizopropiletilamina (117 g) u tetrahidrofuranu (2600 ml) doda se kap po kap u rastvor fenacil bromida (75 g) u tetrahidrofuranu (370 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h. Reakciona smeša se filtrira i dobijeni filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu, ispere uzastopno sa 1 mol/l hlorovodoničnom kiselinom, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ispere sa dietil etrom kako bi se dobio metil 2-cijano-4-fenil-4-oksobutanoate u obliku braon ulja (prinos 77.4 g, 95%). U rastvor od (125 ml) etil 2-cijano-4-(2,6-difluorofenil)-4-oksobutanoata (25 g) u etil acetatu doda se u kapima 4 mol/l hidrogen hlorid-etil acetat rastvora (25 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 h, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Doda se voda i smeša s eekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa 6% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ispere sa diizopropil etrom kako bi se dobio metil 2-hloro-5-fenil-1H-pirol-3-karboksilat u obliku bezbojnih kristala (prinos 10.0 g, 37%). Jedinjenje iz naslova se sintetiše iz tako dobijenog 2-hloro-5-fenil-1H-pirol-3-karboksilata.
1H-NMR (CDC13) δ: 3.90 (3H, s), 7.26-7.32 (lH, m), 7.40-7.60 (4H, m), 8.29 (lH, br).
Referentni primer 100
Etil 5-(2,6-difluorofenil)-1H-pirol-3-karboksilat
U rastvor etil 2-hloro-5-(2,6-difluorofenil)-1H-pirol-3-karboksilata (9.82 g) u etanolu (200 ml) doda se 10% paladijuma na ugljeniku (50% sadržaja vode, 4.91 g), i smeša se meša u atmosferi vodonika na 40 °C tokom 72 h. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 4:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 3.80 g, 24%).
1H-NMR (CDC13) δ: 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.32 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.94-7.04 (2H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 7.24-7.27 (lH, m), 7.54-7.55 (lH, m), 9.37 (1H, br).
Referentni primer 101
Meti1 5-(4-cikloheksilfenil)-1H-pirol-3-karboksilat
U rastvor od oko 1:1 smeše (3.41 g) metil 2-hloro-5-(4-cikloheksilfenil)-1H-pirol-3-karboksilata i metil 2-amino-5-(4-cikloheksilfenil)-3-furoata u metanolu (30 ml) i etil acetatu (10 ml) doda se 10% paladijuma na ugljeniku (50% sadržaja vode, 0.34 g), i smeša se meša u atmosferi vodonika na 50 °C u trajanju od 14 h. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=3:1→2:l) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku kristala (prinos 1. 25 g, 41%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.19-1.50 (5H, m), 1.73-1.93 (5H, m), 2.43-2.57 (lH, m), 3.84 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (lH, dd, J=3.0, 1.7 Hz), 8.73 (lH, brs).
Referentni primer 102
Metil 4-fluoro-5-fenil-1H-pirol-3-karboksilat
Meti1 2-hloro-4-fluoro-5-fenil-1H-pirol-3-karboksilat (0.92 mg), 10% paladijuma na ugljeniku (50% sadržaja vode, 0.20 g) i trietilamina (0.56 ml) se suspenduje u metanolu (30 ml), i smeša se meša u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i nerastvorni deo se ispere sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (prinos 0.69 g, 87 %) .
1H-NMR (CDC13)δ: 3.87 (3H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.51-7.54 (2H, m), 8.32 (lH, br).
Referentni primer 103
[5-(2,6-difluorofenil)-1H-pirol-3-il]metanol
Rastvor od (35 ml) etil 5-(2,6-difluorofenil}-1H-pirol-3-karboksilata (3.35 g) u tetrahidrofuranu se ohladi na -50 °C, doda se 1.5 mol/l rastvora (30 ml) diizobutilaluminijum hidrida u toluenu, kap po kap u malim porcijama. Smeša se meša na istoj temperaturi tokom 1 h, doda se voda u reakcionu smešu i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom, dodaju se celit i anhidrovani magnezijum sulfat i smeša se dalje meša tokom 15 min. Suspenzija se filtrira i dobijeni filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo crvenih kristala (prinos 2.70 g, 97%) .
1H-NMR (CDC13)δ: 1.46 (1H, br), 4.64 (2H, s), 6.88-7.02 (4H, m), 7.06-7.16 (1H, m), 9.07 (1H, br).
Referentni primer 104
[5-(4-cikloheksilfenil)-1H-pirol-3-il]metanol
U rastvor metil 5-(4-cikloheksilfenil)-1H-pirol-3-carboksilata (3.0 g) u apsolutnom tetrahidrofuranu (40 ml) doda se kap po kap 1.5 mol/l rastvor 21.0 ml) diizobutilaluminijum hidrida u toluenu na -78 °C. Smeša se dalje meša na istoj temperaturi tokom 2 h. U reakcionu smešu se doda 1 mol/l hlorovodonične kiseline i smeša se razblaži sa etil acetatom. Nerastvorni deo se filtrira kroz celit i filtrat se ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = l:l) kako bi se dobilo jedinjenje iz anslova u obliku kristala (prinos 1. 07 g, 40%).
lH-NMR {CDC13)δ: 1.16-1.50 (5H, m), 1.69-1.93 (5H, m), 2.45-2.55 (lH, m), 4.60 (2H, s), 6.45-6.51 (lH, m), 6.81-6.86 (lH, m), 7.21 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.30 (1H, br), 1H nije detektovano.
Referentni primer 105
5-{2,6-difluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od (26 ml) [5-(2,6-difluorofenil)-1H-pirol-3-il]metanola (2.56 g) u acetonitrilu se doda tetra-n-propilamonijum perrutenata (430 mg), N-metilmorfolin N-oksida (2.15 g) i molekulsko sito 4A praha (5 g), smeša s emeša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetataom (60 ml) i filtrira kroz celit. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo crvenih kristala (prinos 1.94 g, 77%).
lH-NMR {CDC13)δ: 6.97-7.06 (2H, m), 7.16-7.24 (lH, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.56-7.58 (lH, m), 9.55 (1H, br), 9.88 (lH, s).
Referentni primer 106
5-{4-cikloheksilfenil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od (35 ml) [5-{4-cikloheksilfenil)-1H-pirol-3-il]metanola (l.00 g) u acetonitrilu, doda se tetra-n-propilamonijum perrutenata (115 mg),
N-metilmorfolin N-oksid (0.60 g) i molekulsko sito 4A prah (1.15 g) uz hlađenje na ledu. Smeša se meša na sobnoj temperature u trajanju od 1.5 h, i reakciona smeša se suspenduje u etil acetatau i filtrira kroz celit. Filtrata se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 2:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku kristala (prinos 0.53 g, 53%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.17-1.49 (5H, m), 1.70-1.95 (5H, m), 2.45 - 2.58 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.47 (1H, s), 8.99 (lH, brs), 9.82 (lH, s).
Referentni primer 107
1H-pirol-3-karbaldehid
U suspenziju natrijum hidrida (13.7 g) u tetrahidrofuranu (450 ml) doda se u kapima pirol (17.4 g) uz hlađenje na ledu. Reakciona smeša se meša na istoj temperaturi u toku 15 h i doda se triizopropilsilil hlorida (50.0 g) u kapima na istoj temperaturi. Smeša se dalje meša na temperaturi ispod 10 °C u toku 1.5 h, doda se ledene vode i smeša se ekstrahuje sa dietil etrom. Ekstrakt se ispere sa vodom, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritisko. Rastvoreni ostatak u (57.7 g) dihlorometana (30 ml) se doda odjednom u suspenziju od (hlorometilen)dimetilamonijum hlorida (36.5 g) u dihlorometanu (500 ml) na 0 oC. Reakciona smeša se refluktuje tokom 30 min i ohladi na 0 oC. Rezultujuća čvrsta supstanca se rastvori u vodi (50 ml), doda se 1 mol/l vodenog rastvora natrijum hidroksida (500 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša se meša u trajanju od 2 h. Reakciona smeša se ekstrahuje sa hloroformom i etil acetatom. Ekstrakt se osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ispere sa diizopropiletrom, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo braon kristala (prinos 9.4 g, 38%).
lH-NMR (CDCl3)δ: 6.68-6.70 (lH, m), 6.83-6.86 (lH, m), 7.45-7.47 (lH, m), 9.00-9.20 (lH, m), 9.82 (lH, s).
Referentni primer 108
2-hloro-2,2-difluoro-1-(2-metilfenil}etanon
Magnezijum (zrna, 6.2 g) suspenduje se u dietil etru (10 ml), i doda se jod (mala količina) i rastvor 2-bromotoluena (43.26 g) u dietil etru (100 ml) se polako doda u kapima. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, reakciona smeša se doda u kapima u rastvor hlorodifluorosirćetne kiseline (10.0 g) u dietil etru (100 ml) na -10 °C, i smeša se meša na 0 oC u trajanju od 1 h. Zasićeni rastvor amonijum hlorida se doda u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa dietil etrom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se destiluje pod smanjenim pritiskom (tačka ključanja 81-82 °C/12-13 mmHg) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 4.9 g, 31%).
lH-NMR (CDCl3) δ: 2.54 (3H, a), 7.29-7.36 (2H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.89-7.92 (lH, m).
Referentni primer 109
2,2-difluoro-2-jodo-1-(2-metilfenil)etanon
U suspenziju cinka (1.6 g) u acetonitrilu (40 ml) doda se trimetilsilil hlorid (3.1 ml) i 2-hloro-2,2-difluoro-1-(2-metilfenil)etanon (4.0 g), i smeša se meša na 55 °C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, doda se jod (3.5 g), i smeša se dalje meša tokom 2h. Doda se voda u reakcionu smešu i ekstrahuje sa dietil etrom. Ekstarkt se ispere sa vodenim rastvorom natrijum hidrogen sulfita, vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti baznom hromatografijom na koloni silika gela
(eluent: heksan) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog ulja (prinos 2.6 g, 46%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.51 (3H, s), 7.26-7.35 (2H, m), 7.46-7.51 (lH, m), 7.91-7.94 (1H, m).
Referentni primer 110
2,2-difluoro-4-jodo-1-(2-metilfenil)-4-trimetilsililbutan-1-on
U atmosferi azota, u smešu od tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0.52 g) i viniltrimetilsilana (1.9 ml), doda se 2,2-difluoro-2-jodo-1- (2-metilfenil)etanona (2.6 g), i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dietil etar se doda u reakcionu smešu, nerastvorni deo se odfiltrira i filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti baznom hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 2.6 g, 74%).
1H-NMR (CDC13)δ: 0.21 (9H, s), 2.50 (3H, s), 2.70-2.89 (2H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.42-7.48 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m).
Referentni primer 111
3-fluoro-2-(2-metilfenil)-1H-pirol
U rastvor od (20 ml) 2,2-difluoro-4-jodo-1-(2-metilfenil)-4-trimetilsililbutan-1-ona (2.5 g) u tetrahidrofuranu doda se 28% vodenog rastvora (6 ml), i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 14 h. Reakciona smeša se ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u acetonitrilu (15 ml) i vodi (8 ml), doda se kalijum fluorid (0.75 g). Reakciona smeša se meša na 60 °C u tarjanju od 3 h, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak s eprečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 20:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 0.87 g, 78%) .
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.39 (3H, d, J=1.5 Hz), 6.06-6.08 (1H, m), 6.60-6.63 (lH, m), 7.19-7.33 (4H, m), 7.71 (1H, brs).
Referentni primer 112
5-bromo-1H-pirol-3-karbaldehid
Rastvor od 1H-pirol-3-karbaldehida (19.1 g) u tetrahidrofuranu (300 ml) ohladi se do -70 °C, i doda se u kapima rastvor N-bromosukcinimida (35.8 g) u N,N-dimetilformamidu (100 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u toku 1 h, smeša se zagreje do -10 °C u trajanju od 2 h i dalje meša još 30 min. Doda se ledena voda reakcionoj smeši na 0 °C, i smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, 6% vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijeni kristali se isperu sa diizoproiletrom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bezbojnih kristala (prinos 17.7 g, 51%).
lR-NMR (CDC13) δ: 6.65-6.66 (1H, m), 7.37-7.38 (1H, m), 8.80 (lH, br), 9.70 (lH, s).
Referentni primer 113
5-(2-metilfenil)-1H-pirol-3-karbaldehid
5-Bromo-1H-pirol-3-karbaldehid (100 mg), 2-metilfenilboronska kiselina (94 mg) i natrijum karbonat (146 mg) suspenduju se u mešavini rastvarača 1,2-dimetoksietan (5 ml) i vode (2 ml), smeša se degasifikuje u atmosferi azota. Doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (33 mg), smeša se dalje degasifikuje i refluktuje na 105 °C tokom 24 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, smeša se ekstrahuje sa vodom i etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 8:1→3:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 72 mg, 68%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.44 (3H, s), 6.75-6.77 (lH, m), 7.23-7.36 (4H, m), 7.50-7.51 (lH, m), 8.75 (lH, br), 9.85 (1H, s).
Referentni primer 114
4-hloro-5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od (15 ml) 5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehid (1.0 g) u N,N-dimetilformamidu doda se N-hlorosukcinimida (0.71 g) na 0 oC, smeša se meša na 60 °C u trajanju od 2 h. Ohladi se do sobne temperature, doda se vode i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 8:1→3:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog praha (prinos 0.55 mg, 46 %).
lR-NMR (CDC13) δ: 7.15-7.40 (3R, m), 7.52 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.97-8.03 (1H, m), 9.24 (1H, br), 9.96 (1H, s).
Referentni primer 115
4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od (60 ml) 5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehida (3.1 g) u tetrahidrofuranu doda se 2,6-dihloro-N-fluoropiridinijum triftalat (5.6 g) na 0 oC, smeša se meša na istoj temperaturi u toku 2 h. Doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonatu, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 2:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku belih kristala (prinos 0.43 mg, 13 %).
lH-NMR (CDC13) δ: 7.11-7.30 (4H, m), 7.80-7.87 (lH, m), 9.14 (1H, brs), 9.88 (1H, s).
Referentni primer 116
4-fluoro-5-(2-metilfenil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Natrijum hidrid (0.40 g) se ispira dva puta sa heksanom i suspenduje u tetrahidrofuranu (10 ml). Rastvor od 3-fluoro-2-(2-metilfenil)-1H-pirola (0.86 g) u tetrahidrofuranu (3 ml) se doda u 0 oC, i smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 30 min. Rastvor od (2 ml) triizopropilsilil trifluoroacetata (2.7 ml) u tetrahidrofuranu se doda na 0 oC, smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 15 min. Doda se ledena voda u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonatu, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (10 ml) i acetonitrilu (2 ml), doda se (hlorometilen)dimetilamonijum hlorid (1.6 g), i smeša se zagreva pod refluksom u toku 2 h, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (2 ml), 1 mol/l vodeni rastvor natrijum hidroksida (20 ml) se doda, i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonatu, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 2:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog ulja (prinos 0.48 mg, 48 %).
lH-NMR (CDC13)δ: 2.38 (3H, s), 7.23-7.32 (5H, m), 8.38 (lH, brs), 9.87 (lH, s).
Referentni primer 117
5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
2-Hidroksi-3-(trifluorometil)piridin (3.0 g) se doda u konc. sumpornu kiselinu (18 ml) uz hlađenje pod ledom, smeša se meša na istoj temperaturi u toku 5 min. Pušeća azotna kiselina (90-95%, 7 ml) se doda u kapima tokom 5 min, smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature tokom 2h, zatim se zagreva u toku 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se prespe u led (200 g), smeša se ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Precipitat se ispere sa diizopropil etrom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (prinos 2.7 mg, 69 %).
1H-NMR (CDC13)δ: 8.65-8.67 (lH, m), 8.80-8.81 (lH, m), 1H nije detektovan
Referentni primer 118
2-hloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridin
Smeša 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2.65 g), fosfor pentahlorida (3.17 g) i fosfor oksihlorida (1.5 ml) se meša na 90 °C u trajanju od 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se izlije na led i smeša se ekstarhuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 19:l→3:l) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog ulja (prinos 2.21 g, 77%).
1H-NMR (CDC13)δ: 8.79-8.81 (lH, m), 9.40-9.41 (lH, m).
Referentni primer 119
6-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amin
Redukovano gvožđe (1.3 g) i amonijum hlorid (2.1 g) se dodaju u vodu (40 ml), i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 5 min. Rastvor 2-hloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (1.8 g) u methanolu (40 ml) se doda i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Redukovano gvožđe (2.3 g) se doda, smeša se dalje meša na istoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i celit se ispere sa etil acetataom. Filtrat se ekstrahuje sa etil acetataom i ekstrakt se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti sa hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 19:l→1:l) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (prinos 1.0 g, 65%).
1H-NMR (CDC13) δ: 7.29 (lH, m), 7.99 (lH, m), 2H nije detektovano.
Referentni primer 120
6-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonil hlorid
Uz hlađenje na ledu, tionil hlorid (4 ml) se doda u kapima u toku 20 min u vodu (27 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h kako bi se dobio rastvor koji sadrži sumpor dioksid. Odvojeno, 6-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina (1.14 g) se doda u koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu (9 ml) uz mešanje uz hlađenje sa ledom i doda se još koncentrovane hlorovodonične kiseline (9 ml). Rastvor natrijum nitrata (0.44 g) u vodi (6 ml) se doda u kapima tokom 10 min. Reakciona smeša se dodaje postepeno na 5 oC u gore navedeni sumpor dioksidni rastvor u koji je dodato kupro hlorida (l5 mg). Uz hlađenje na ledu, smeša se dalje meša u trajanju od 30 min, precipitat se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom. Dobijeni precipitat se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→9:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku oranž supstance (prinos 437 mg, 27%) .
1H-NMR (CDC13)δ: 8.58 (1H, m), 9.18 (1H, m).
Referentni primer 121
6-hloro-2-metilpiridin-3-sulfonil hlorid
Uz hlađenje na ledu, tionil hlorid (4 ml) se doda u kapima u vodu (24 ml) u toku 20 min. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h kako bi se dobio rastvor koji sadrži sumpor dioksid. Odvojeno, u koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu (6 ml) doda se 5-amino-2-hloro-6-metilpiridina (1.0 g) uz mešanje i hlađenje na ledu, zatim se doda kap po kap rastvor od natrijum nitrita (0.5 g) u vodi (2 ml) u trajanju od 10 min. Reakciona smeša se postepeno dodaje na 5 oC, u rastvor koji sadrži sumpor dioksid u koji je dodat kupro hlorid (10 mg). Uz hlađenje na ledu, smeša se dalje meša u trajanju od 30 min, i precipitat se sakupi filtracijom i ispere sa vodom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žute čvrste supstance (prinos 1.1 g, 67%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.99 (3H, s), 7.41 (lH, dd, J=8.7, 0.9 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.4 Hz).
Referentni primer 122
etil 1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karboksilat
Prema reakciji sličnoj onoj za Referentni primer 40 uz upotrebu 5-bromo-6-hloropiridin-3-sulfonil hlorida (3.49 g), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (prinos 1.63 g, 38%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.35-1.39 (3H, m), 4.29-4.37 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.18-7.20 (2H, m), 7.35-7.51 (4H, m), 8.06 (lH, s), 8.45 (1H, s), 8.78 (1H, s).
Referentni primer 123
Etil 5-fenil-l-{[5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-1H-pirol-3-karboksilat
Prema reakciji sličnoj onoj za Referentni primer 40 uz upotrebu 6-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonil hlorida (413 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (prinos 191 mg, 35%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.33 (2H, dd, J=14.4, 7.2 Hz), 6.61 (1H, s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.33-7.45 (3H, m), 7.65 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.75 (lH, s), 8.98 (lH, s).
Referentni primer 124
Etil 1-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karboksilat
Prema reakciji sličnoj onoj za Referentni primer 40 uz upotrebu 6-hloro-2-metilpiridin-3-sulfonil hlorida (543 mg), dobija se željeno jedinjenje u obliku crvenog ulja (prinos 135 mg, 18%) .
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.35-1.40 (3H, m), 2.47 (3H, s), 4.33 (2H, dd, J=14.1, 6.9 Hz), 6.59 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.82-7.49 (7H, m), 8.21 (lH, d, J=2.1 Hz), 8.51 (1H, dd, J=4.8, 1.8 Hz).
Referentni primer 125
Metil 4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karboksilat
Prema reakciji sličnoj onoj za Referentni primer 36 uz upotrebu metil 4-fluoro-5-fenil-1H-pirol-3-karboksilata (172 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (prinos 206 mg, 73%). Još specifičnije, u rastvor od metil 4-fluoro-5-fenil-1H-pirol-3-karboksilata (172 mg) u tetrahidrofuranu (10 ml) doda se natrijum hidrida (60% u ulju, 94 mg), i smeša se meša u trajanju od 15 min. Doda se 15-kruna-5 (0.48 ml), smeša se dalje meša tokom 15 min. Piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorid (219 mg) se doda i smeša se meša još 30 min. Doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne supstance (prinos 206 mg, 73%) .
lH-NMR (CDCl3)δ: 3.89 (3H, s), 7.17-7.20 (2H, m), 7.26-7.55 (5H, m), 7.95 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.50-8.51 (lH, m), 8.76-8.78 (lH, m).
Referentni primer 126
1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid
Reakcijom sličnom onoj za Referentni primer 62 uz upotrebu etil 1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karboksilata (1.63 g), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bledo žute čvrste supstance (prinos 1.18 g, 80%).
lH-NMR (CDC13)δ: 6.63 (lH, s), 7.17-7.20 (2H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 8.10 (lH, s), 8.46 (lH, s), 8.79-8.80 (lH, m), 9.91 (lH, s).
Referentni primer 127
5-fenil-1-{[5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-1H-pirol-3-karbaldehid
Reakcijom sličnom onoj za Referentni primer 62 uz upotrebu etil 5-fenil-l-{[(5-trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-1H-pirol-3-karboksilat (190 mg), dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne supstance (prinos 138 mg, 83%) .
lH-NMR (CDC13)δ: 6.64 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.15-7.18 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.44-7.47 (lH, m), 7.63-7.64 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.76 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.00 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.92 (1H, s).
Referentni primer 128
1-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid
Reakcijom sličnom onoj za Referentni primer 62 uz upotrebu etil 1-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karboksilata (364 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku narandžaste čvrste supstance (prinos 182 mg, 57%).
lH-NMR (CDC13)δ: 2.47 (3H, s), 6.62 (lH, d, J=1.8 Hz), 6.83-6.90 (lH, m), 7.02-7.04 (2H, mi), 7.16-7.31 (3H, fi), 7.39-7.42 (lH, m), 8.24 (lH, s), 8.52-8.54 (lH, m), 9.93 (lH, s).
Referentni primer 129
4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U atmosferi azota, rastvor od metil 4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karboksilata (200 mg) u tetrahidrofuranu (10 ml) se ohladi do -78 °C, doda se 1.5 mol/l rastvor (1.85 ml) diizobutilaluminijum hidrida u toluenu uz mešanje. Nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 15 min, smeša se zagreje do 0 0C u toku 1.5 h. Doda se voda (20 ml), i smeša se meša na istoj temperaturi još 5 min. Nakon mešanja , doda se etil acetat (20 ml), smeša se meša još 15 min. A onda na sobnoj temperaturi još 20 min. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i celit se ispere sa etil acetatom. Filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (10 ml), doda se mangan dioksid (75% hemijski tretiran proizvod, 1.0 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit i celit se ispirra sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat = 19:1→1:2) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (prinos 123 mg, 67%).
1H-NMR (CDC13}δ: 7.17-7.20 (2H, m), 7.26-7.57 (5H, m), 7.96 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.50-8.51 (1H, m), 8.76-8.80 (1H, m), 9.92 (1H, s).
Referentni primer 130
5-(2,6-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od 5-(2,6-difluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehida (420 mg) u tetrahidrofuranu (42 ml) doda se natrijum hidrida (60% u ulju, 244 mg) na sobnoj temperaturi i smeša se meša u trajanju od 30 min. Doda se 15-kruna-5 (1.34 g) kap po kap i smeša se meša 30 min.. Doda se 3-piridilsulfonil hlorid hidrohlorida (565 mg), smeša se dalje meša u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=7:3→1:1), iskristališe iz diizopropil etra kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 590 mg, 84%).
1H-NMR (CDC13)δ: 6.76 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.90-6.95 (2H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.77-7.81 (1H, m), 8.18 (lH, d, J=1.9 Hz), 8.65-8.66 (1H, m), 8.85-8.87 (lH, m), 9.91 (1H, s).
Referentni primer 131
5-(4-cikloheksilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Natrijum hidrid (60% u ulju, 68 mg) se doda u rastvor od 5-(4-cikloheksilfenil)-1H-pirol-3-karbaldehida (0.17 g) u tetrahidrofuranu (12 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša u trajanju od 20 min, doda se 3-piridinsulfonil hlorida (0.19 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi još 3h. Reakciona smeša se izlije na ledenu vodu, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=3:2→2:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku kristala (prinos 0.26 g, 97%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.21-1.53 (5H, m), 1.73-1.98 (5H, m), 2.50-2.60 (lH, m), 6.57 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.13-7.29 (3H, m), 7.48 (lH, ddd, J=8.3, 2.0, 1.9 Hz), 8.11 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.49 (lH, d, J=2.3 Hz), 8.73 (1H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 9. 89 (lH, s).
Referentni primer 132
1-[(6-hloropiridin-3-il)sulfonil]-5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Prema reakciji sličnoj onoj za Referentni primer 65 uz upotrebu 5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehida (893 mg) i 6-hloropiridin-3-sulfonil hlorida (1.30 g), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bledo crvene čvrste supstance (prinos 1.14 g, 66%).
Još specifičnije, 5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehid (893 mg) se rastvori u tetrahidrofuranu (10 ml), doda se natrijum hidrida (60% u ulju, 226 mg) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Doda se 15-kruna-5 (1.1 ml) i smeša se dalje meša na istoj temperaturi u trajanju od 15 min. Doda se 6-hloropiridin-3-sulfonil hlorida (1.30 g). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom.
Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→3:2) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo crvene čvrste supstance (prinos 1.14 g, 66%).
lH-NMR (CDC13)δ: 6.71 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.05 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.19-7.23 (2H, m), 7.38 (lH, d, J=8.4 Hz), 7.45-7.53 (lH, m), 7.63-7.67 (lH, m), 8.11 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.7 Hz), 9.91 (1H, s).
Referentni primer 133
5-(2-fluorofenil)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1H-pirol-3-karbaldehid
U atmosferi argona, smeša od 1-[(6-hloropiridin-3-il)sulfonil]-5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehida (365 mg), metilboronske kiseline (90 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (116 mg), kalijum karbonata (691 mg) i 1,4-dioksana (25 ml) meša se na 80 °C tokom 3 dana. Reakciona smeša se izlije u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žute čvrste supstance (prinos 134 g, 39%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.64 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.04 (lH, t, J=8.4 Hz), 7.17-7.21 (3H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.58 (lH, dd, J=8.7, 3.6 Hz), 8.12 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.45 (1H, d, J=2 .4 Hz), 9.89 (1H, s).
Referentni primer 134
5-{2-fluorofenil)-1-[(piridin-2-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Sličnom reakcijom onoj iz Referentnog primera 65 uz upotrebu 5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehida (190 mg) i piridin-2-sulfonil hlorida (231 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bledo crvene lvrste supstance (prinos 183 mg, 55%).
lH-NMR (CDC13)δ: 6.67 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.97 (lH, t, J=8.7 Hz), 7.07-7.10 (2R, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 8.23 (lH, d, J=1.5 Hz), 8.67 (1H, d, J=4. 5 Hz), 9. 92 ( 1H, s).
Referentni primer 135
5-(2-fluorofenil)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-1H-pirol-3-karbaldehid
Prema postupku sličnom onome iz Referentnog primera 65 uz upotrebu 5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehida (189 mg) i 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil hlorida (217 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku žutih kristala (prinos 217 mg, 65%) .
lH-NMR {CDC13)δ: 3.85 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.04-7.11 (1H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.25-7.35 (3H, m), 7.43-7.50 (1H, m), 8.06 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.86 (1H, s).
Referentni primer 136
5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od 5-(2-metilfenil)-1H-pirol-3-karbaldehida (371 mg) u tetrahidrofuranu (10 ml) doda se natrijum hidrida (60% u ulju, 288 mg) i 15-kruna-5 (1.32 g) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 5 min, doda se suspenzija od piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida (642 mg) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) na istoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 15 min, doda se ledena voda, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=6:1→3:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku crvenog ulja (prinos 521 mg, 80%).
lR-NMR (CDC13)δ: 1.82 (3H, s), 6.56 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.87-6.90 (1H, m), 7.11-7.19 (2H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.56-7.60 (lH, m), 8.15 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.52-8.53 (lH, m), 8.80-8.82 (lH, m), 9.92 (1H, s).
Referentni primer 137
4-hloro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Suspenzija od natrijum hidrida (60% u ulju, 216 mg) u tetrahidrofuranu(5 ml) ohladi se do 0 °C, doda se rastvor od 4-hloro-5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehida (335 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml), 15-kruna-5 (991 mg), i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida (482 mg) se doda na 10 °C ili niže. Nakon mešanja u trajanju od 15 min, doda se voda, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=4:1→2:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog praha (prinos 429 mg, 78%).
lR-NMR (CDC13)δ: 7.02-7.08 (lH, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.37-7.41 (lH, m), 7.50-7.57 (lH, -m), 7.68-7.72 (lH, m), 8.15 (lH, s), 8.54-8.55 (lH, m), 8.83-8.86 (lH, m), 9.97 (1H, s).
Referentni primer 138
4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Natrijum hidrid (60% u ulju, 0.25 g) se ispere dva puta u heksanu i suspenduje u tetrahidrofuranu (10 ml). Rastvor (5 ml) .od 4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehida (0.43 g) u tetrahidrofuranu se doda na 0 oC, smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 30 min. Doda se 15-kruna-5 (1.3 ml) i 3-piridinsulfonil hlorid hidrohlorida (0.68 g) na temperaturi od 0 OC, smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 1 h. Doda se voda u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutih kristala (prinos 0.55 g, 76%).
lH-NMR (CDC13)δ: 7.02-7.08 (lH, m), 7.20-7.31 (2H, m), 7.36-7.41 (lH, m), 7.48-7.55 (lH, m), 7.67-7.71 (lH, m), 8.00 (lH, d, J=5.1 Hz), 8.55-8.56 (1H, m), 8.83-8.85 (lH, m), 9.93 (lH, s) .
Referentni primer 139
4-fluoro-5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Natrijum hidrida (60% u ulju, 0.11 g) se ispere dva puta sa heksanom i suspenduje u tetrahidrofuranu (10 ml). Rastvor od (5 ml) 4-fluoro-5-(2-metilfenil)-1H-pirol-3-karbaldehida (0.45 g) u tetrahidrofuranu doda se na 0 °C, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Rastvor od (2 ml) 15-kruna-5 (0.56 ml) i 3-piridinsulfonil hlorida (0.44 g) u tetrahidrofuranu doda se na 0 oC, smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 30 min. Doda se voda u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutih kristala (prinos 0.59 g, 77%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.77 (3H, s), 7.02-7.04 (lH, m), 7.17-7.23 (2H, m), 7.29-7.34 (lH, m), 7.37-7.42 (lH, m), 7.54-7.58 (lH, m), 8.00 (lH, d, J=4.5 Hz), 8.49-8.50 (lH, m), 8.81-8.83 (lH, m), 9. 92 ( 1H, s).
Referentni primer 140
2-hloro-5-(2,6-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida
U rastvor od 5-(2,6-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (250 mg) u tetrahidrofuranu (10 ml) i N,N-dimetilformamida (10 ml) doda se N-hlorosukcinimida (1.06 g) i smeša se meša u trajanju od 15 h. Doda se voda u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=7:3→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutih kristala (prinos 160 mg, 58%).
lH-NMR (CDCl3)δ: 6.74 (lH, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.42-7.56 (2H, m), 8.10-8.14 (lH, m), 8.91 (lH, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 9.07 (1H, d, J=2.1 Hz), 9. 92 (lH, s).
Referentni primer 141
2-hloro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od 5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid (331 mg) u N,N-dimetilformamidu (33 ml) doda se N-hlorosukcinimida (268 mg) i smeša s emeša na 60 °C u trajanju od 1 h. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata se doda u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=7:3→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 250 mg, 68%).
lH-NMR (CDC13) δ: 6.65 (lH, s), 7.13-7.35 (3H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 8.09-8.13 (lH, m), 8.90-9.03 (2H, m), 9.92 (lH, s).
Referentni primer 142
Terc-butil ({1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil)-5-fenil-3-il-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamat
1-[(5-Bromopiridin-3-il)sulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid (1.18 g) se rastvori u apsolutnom tetrahidrofuranu (15 ml), doda se 2 mol/l rastvora (4.6 ml) metilamina u tetrahidrofuranu, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša se doda u rastvor natrijum borohidrida (341 mg) u metanolu (6 ml), smeša s emeša na istoj temperaturi tokom 5 min. Doda se di-terc-butil bikarbonata (3.87 g), i vode (15 ml) i natrijum hidrogenkarbonata (1.26 g) 5 min kasnije. Smeša se dalje meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, doda se voda u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→1:1) i frakcije koje pokazuju vrednost Rf od 0.63, 0.30 i 0.075 (eluent: heksan-etil acetat=3:1) TLC analizama su sakupljene i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (30 ml), doda se mangan dioksid (75% hemijski tretiran proizvod, 3.0 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, celit se ispere sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (eluent: heksan-etil acetat=19:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 733 mg, 48%).
lH-NMR (CDC13)δ: 1.47 (9H, s), 2.82 (3H, s), 4.23 (2H, m), 6.16 (1H, s), 7.21-7.56 (7H, m), 8.44 (1H, s), 8.76 (lH, s).
Referentni primer 143
Terc-butil {[5-(2,4-dimetilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome iz Referentnog primera 79 uz upotrebu terc-butil {[5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (300 mg), (4-fluorofenil)boronske kiseline (209 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (40 mg) i natrijum karbonata (222 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 177 mg, 56%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 1.89 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.83 (3H, s), 4.25 (2H, brs), 6.03-6.04 (1H, m), 6.76 (lH, d, J=8.1 Hz), 6.92-6.95 (lH, m), 7. 00 (lH, brs) , 7.26-7.33 (2H, m), 7.61-7.65 (lH, m), 8.56-8.57 (1H, m), 8.75-8.77 (1H, m).
Referentni primer 144
Terc-butil {[5-(2-formilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Terc-butil {[5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (430 mg) se rastvori u toluenu (10 ml), i smeša se uspešno degasifikuje. Doda se dicikloheksil(2',6'-dimetoksibifenil-2-il)fosfina (66 mg) i tris (dibenzilidenaceton) dipaladijuma (0) (37 mg) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša u trajanju od 30 min uz degasifikovanje, i 2 mol/l vodenog rastvora natrijum karbonata (1.2 ml) i (2-formilfenil)boronske kiseline (180 mg) se doda. Nakon dodatnog mešanja u trajanju od 15 min, smeša se zagreva do 120 °C u trajanju od 1 h, i dalje meša još 16 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=4:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku žutog ulja (prinos 218 mg, 48%), .
lH-NMR (CDC13)δ: 1.47 (9H, s), 2.86 (3H, s), 4.27 (2H, brs), 6.23 (1H, brs), 7.09-7.11 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.53-7.61 (3H, m), 7.96-7.99 (1H, m), 8.49-8.50 (1H, m), 8.75-8.77 (1H, m), 9.61-9.62 (lH, m).
Referentni primer 145
Terc-butil metil{[5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}karbamat
Smeša terc-butil {[5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (430 mg), 4-(metansulfonil)fenilboronske kiseline (300 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (115 mg), natrijum karbonata (320 mg), 1,2-dimetoksietana (10 ml) i vode (10 ml) meša se u atmosferi azota na 80 oC u trajanju od 14 h. Reakciona mseša se ohladi do sobne temperature, filtrira na celitu i filtrat se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=2:1→1:2) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja (prinos 275 mg, 64%).
1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.26 (9H, s), 2.79 (3H, s), 3.13 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.26 (1H, s), 7.26-7.37 (2H, m), 7.44-7.71 (3H, m), 7.93 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.58 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.76 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz).
Referentni primer 146
Terc-butil ({5-[2-(hidroksimetil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamat
Terc-Butil {[5-(2-formilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (218 mg) se rastvori u tetrahidrofuranu (2 ml), i doda se natrijum borohidrida (24 mg) i metanola (1 ml) na 0 0C. Nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 30 min, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=1:1→1:3) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 132 mg, 60%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.10-2.15 (1H, m), 2.85 (3H, s), 4.25 (2H, brs), 4.30-4.38 (2H, m), 6.12 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.69-6.72 (1H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.44-5 7.49 (1H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 8.50 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.76-8. 78 (1H, m).
Referentni primer 147
5-mesitil-1H-pirol-3-karbaldehid
Smeša od 5-bromo-1H-pirol-3-karbaldehida (0.87 g), 2, 4, 6-trimetilfenilboronske kiseline (3.28 g), cezijum karbonata (13.0 g), tri-terc-butilfosfina (0.10 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (0) (0.23 g) i mesitilen (200 ml) meša se na refluksu u trajanju od 5 sati. Doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=3:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon amorfne supstance (prinos 0.30 g, 28 %).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.11 (6H, s), 2.32 (3H, s), 6.51-6.52 (1H, m), 6.93 (2H, s), 7.47-7.49 (1H, m), 9.82 (1H, s), 1H nije detektovano.
Referentni primer 148
5-[2-(metiltio)fenil]-1H-pirol-3-karbaldehid
5-Bromo-1H-pirol-3-karbaldehid (174 mg), [2-(metiltio)fenil]boronska kiselina (202 mg) i natrijum karbonat (254 mg) se suspenduje u mešovitom rastvaraču od 1,2-dimetoksietana (5 ml) i vode (2 ml), i smeša se uspešno degasifikuje u atmosferi azota. Doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (58 mg), i smeša se dalje degasifikuje i meša na 105 °C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša se ostavi da se hladi do sobne temperature, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=9:1→4:3) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku svetlo žutih kristala (prinos 150 mg, 69%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.38 (3H, s), 6.94-6.95 (1H, m), 7.21-7.31 (2H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 9.85 (1H, s), 9.95 (1H, br).
Referentni primer 149
5-(2-bromofenil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Prema postupku sličnom onome za Referentni primer 148 uz upotrebu 5-bromo-1H-pirol-3-karbaldehida (870 mg), (2-bromofenil)boronske kiseline (1.20 g), natrijum karbonata (1.27 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (289 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 396 mg, 32%) .
1H-NMR (CDC13)δ: 6.94-6.95 (lH, m), 7.16-7.22 (lH, m), 7.34-7.39 (lH, m), 7.49-7.54 (2H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 9.28 (lH, br), 9.85 (lH, s).
Referentni primer 150
5-[2-(metilsulfinil)fenil]-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od 5-[2-(metiltio)fenil]-1H-pirol-3- karbaldehida (200 mg) u etil acetatu (10 ml) doda se 3-hloroperbenzenske kiseline (238 mg) uz hlađenje. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum tiosulfata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo roze praha (prinos 160 mg, 75%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.64 (3H, s), 7.04-7.06 (lH, m), 7.35-7.41 (lH, m), 7.57-7.64 (2H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 9.86 (lH, s), 12.35 (lH, br).
Reference Example 151
5-[2-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od 5-[2-(metiltio)fenil]-1H-pirol-3-karbaldehid (100 mg) u etil acetatu (5 ml) doda se 3-hloroperbenzenske kiseline (318 mg) uz hlađenje sa ledom. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h, zasićeni vodeni rastvor natrijum tiosulfata se doda u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=1:1→1:3) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutih kristala (prinos 88.9 mg, 78%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.77 (3H, s), 6.94-6.96 (lH, m), 7.54-7.60 (2H, m), 7.67-7.73 (2H, m), 8.20-8.24 (lH, m), 9.88 (lH, s), 10.60 (1H, s).
Referentni primer 152
5-(2-fluorofenil)-4-jodo-1H-pirol-3-karbaldehid
5-(2-Fluorofenil)-1H-pirol-3-karbaldehid (2.0 g) se rastvori u N,N-dimetilformamidu (60 ml), doda se N-jodosukcinimid (2.38 g) i smeša se meša u trajanju od 12 h. Doda se voda u reakcionu smešu i ekstrahuje sa etil acetataom. Ekstrakt se ispere uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, 3% vodenim rastvorom kalijum hidrogensulfata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=7:3→1:3) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo braon praha (prinos 450 mg, 14%).
1H-NMR (CDC13)δ: 7.16-7.30 (2H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.81-7.86 (lH, m), 9.24 (lH, br), 9.81 (lH, s) .
Referentni primer 153
5-mesitil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od 5-mesitil-1H-pirol-3-karbaldehida (0.36 g) u tetrahidrofuranu (20 ml) doda se natrijum hidrida (60% u ulju, 0.14 g) uz hlađenje sa ledom, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 h. Rastvor od 15-kruna-5 (0.75 g) u tetrahidrofuranu (3 ml) se doda i nakon 5 minuta mešanja, doda se piridin-3-ilsulfonil hlorida (0.45 g) uz hlađenje na ledu. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 h, zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonatnog rastvora se doda u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=10:1→2:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo braon amorfne supstance (prinos 0.38 g, 62%).
1H-NMR (CDC13}δ: 1. 63 (6H, s), 2.35 (3H, s), 6.48 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.83 (2H, a), 7.26-7.35 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 8.17 (lH, dd, J=1.5, 0.9 Hz), 8.56 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.83 (1H, dd, J=4.5, 1.5 Hz), 9.90 (lH, s).
Referentni primer 154
5-[2-(metiltio)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U suspenziju natrijum hidrida (60% u ulju, 40 mg) u tetrahidrofuranu (3 ml) doda se rastvor od 5-[2-(metiltio)fenil]-1H-pirol-3-karbaldehida (150 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml), 15-kruna-5 (182 mg) i piridin-3-ilsulfonil hlorida (135 mg) uz hlađenje na ledu. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=4:1→2:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 170 mg, 69%).
lH-NMR (CDC13) δ: 2.05 (3H, s), 6.68 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.97-6.99 (lH, m), 7.17-7.31 (3H, m), 7.40-7.45 (lH, m), 7.65-7.70 (lH, m), 8.16 (lH, d, J=2.l Hz), 8.45-8.46 (lH, m), 8.75-8.77 (lH, m), 9.90 (lH, s).
Referentni primer 155
5-(2-bromofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Prema postupku sličnom onome za referentni primer 154 uz upotrebu natrijum hidrida (60% u ulju, 91.0 mg), 5-(2-bromofenil)- 1H-pirol-3-karbaldehida (396 mg), l5-kruna-5 (418 mg) i piridin-3-ilsulfonil hlorida (309 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bledo žute čvrste supstance (prinos 560 mg, 91%).
lH-NMR (CDCl3) δ: 6.66 (lH, d, J=1.5 Hz), 7.31-7.40 (4H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.66-7.71 (lH, m), 8.15 (lH, d, J=1.8 Hz), 8.55 (lH, d, J=2.7 Hz), 8.82-8.84 (lH, m), 9.92 (lH, s).
Referentni primer 156
5-[2-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Prema postupku sličnom onome za Referentni primer 154 uz upotrebu natrijum hidrida (60% u ulju, 40 mg), 5-[2-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirol-3-karbaldehida (88.9 mg), 15-kruna-5 (94.4 mg) i piridin-3-ilsulfonil hlorida (69.7 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne amorfne supstance (prinos 72.0 mg, 52%).
lH-NMR (CDCl3) δ: 2.87 (3H, s), 6.67 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.37-7.48 (2H, m), 7.72-7.76 (3H, m), 8.02-8.05 (lH, m), 8.14 (lH, d, J=1.8 Hz), 8.50 (lH, d, J=2.7 Hz), 8.81-8.83 (lH, m), 9.89 (lH, s).
Referentni primer 157
2-[4-formil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-2-il]benzonitril
Suspenzija od 5-(2-bromofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (102 mg), zinc cijanida (61.0 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (60.0 mg) u N,N-dimetilformamidu (2 ml) se zagreva (100 W, 4 min 30 sec) u mikrotalasnom fokusiranom reaktoru za hemijske sinteze proizvedenom od strane CEM, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=4:1→2:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 97.4 mg, 63%).
1H-NMR (CDC13)δ: 6.79 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.41-7.51 (2H, m), 7.58-7.-78 (4H, m), 8.17 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.45 (lH, d, J=2.7 Hz), 8.84-8.86 (1H, m), 9.91 (1H, s).
Referentni primer 158
5-(2-fluorofenil)-4-jodo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od (42 ml) 5-(2-fluorofenil)-4-jodo-1H-pirol-3-karbaldehida (400 mg) u tetrahidrofuranu doda se natrijum hidrida (60% u ulju, 102 mg) na sobnoj temperaturi i smeša se meša u trajanju od 30 min. 15-kruna-5 (560 mg) doda se u kapima i smeša se meša još 30 min. Doda se piridin-3-ilsulfonil hlorida (340 mg), smeša se meša u trajanju od 1 h. Reakciona smeša razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=3:2→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 540 mg, 93%).
lH-NMR (CDC13)δ: 7.01-7.07 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.23-7.28 (lH, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.69-7.73 (lH, m), 8.21 (1H, s), 8.54-8.54 (1H, m), 8.85 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 9.85 (1H, s).
Referentni primer 159
5-(2,6-dimetilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
Smeša od 5-bromo-1H-pirol-3-karbaldehida (0.87 g), 2,6-dimetilfenilboronske kiseline (4.50 g), cezijum karbonata (13.0 g), tri-terc-butilfosfina (0.10 g), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (0) (0.23 g) i mezitilena (200 ml) meša se uz zagrevanje na refluksu u trajanju od 5 h. Doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=3:1) kako bi se dobilo braon (0.48 g). U rastvor ulja u tetrahidrofuranu (20 ml) doda se natrijum hidrida (60% u ulju, 0.19 g) uz hlađenje sa ledom i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 h. Rastvor od 15-kruna-5 (1.06 g) u tetrahidrofuranu (3 ml) se doda i smeša se meša u trajanju od 5 min. Doda se piridin-3-ilsulfonil hlorida (0.64 g) uz hlađenje na ledu. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 h, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=2:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo braon ulja (prinos 0.42 mg, 25%).
lH-NMR (CDC13)δ: 1.66 (6H, s), 6.52 (lH, d, J=2.1 Hz), 6.70 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.25-7.34 (2H, m), 7.56-7.60 (lH, m), 8.19 (lH, d, J=1.5 Hz), 8.53 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.81-8.83 (lH, m), 9.91 (lH, s).
Referentni primer 160
2-bromo-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
5-(2-Fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid (330 mg) se rastvori u N,N-dimetilformamidu (30 ml), doda se N-bromosukcinimida (356 mg) i smeša se meša na 80 °C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=7:3) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 270 mg, 66%).
lH-NMR (CDC13)δ: 6.70 (1H, s), 7.12-7.26 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 8.07-8.11 (1H, m), 8.89 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 9.01-9.02 (1H, m), 9.86 (1H, s).
Referentni primer 161
2-(2-fluorofenil)-4-formil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbonitril
5-(2-Fluorofenil)-4-jodo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid (489 mg), bakar (I) cijanid (480 mg), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (O) (49 mg) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena (89 mg) meša se u 1,4-dioksana (20 ml), i smeša se zagreva na refluksu u trajanju od 3 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, ratblaži sa etil acetatom i filtrira. Dobijeni filtrat se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=2:3→3:7) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 380 mg, 100%).
lH-NMR (CDCl3)δ: 7.06-7.12 (1H, m), 7.24-7.32 (2H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 8.19 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.88 (1H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 9.97 (lH, s).
Referentni primer 162
5-(2-fluorofenil)-3-formil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-2-karbonitril
2-Bromo-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid (340 mg), bakar (I) cijanid (400 mg), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (0) (40 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena (70 mg) pomeša se sa 1,4-dioksanom (30 ml), i smeša se zagreva pod refluksom u trajanju od 24 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, razblaži sa etil acetatom, i filtrira. Dobijeni filtrat se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=3:2) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 169 mg, 57%).
1H-NMR (CDC13)δ: 6.72 (lH, s), 7.12-7.18 (lH, m), 7.24-7.28 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 8.10-8.14 (1H, m), 8.82 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.92 (lH, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 10.09 (lH, s).
Referentni primer 163
Terc-butil ({5-bromo-l-[(6-metoksipiridin-3-il)sulfonill-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamat
Natrijum hidrid (60% u ulju, 433 mg) se ispere dva puta sa heksanom i suspenduje u tetrahidrofuranu (20 ml). Doda se rastvor od terc-butil [(5-bromo-1H-pirol-3-il)metil]metilkarbamata (2.66 g) u tetrahidrofuranu (10 ml) na 0 oC u suspenziju , i na istoj temperaturi se doda rastvor od 15-kruna-5 (2.20 ml) i 6-metoksipiridin-3-ilsulfonil hlorida (2.29 g) u tetrahidrofuranu (5 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=6:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon ulja (prinos 4.02 g, 95%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.79 (3H, brs), 4.01 (3H,s), 4.17 (2H, brs), 6.25 (1H, brs), 6.82 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.32 (1H, brs), 7.94-7.98 (1H, m), 8.77-8.78 (lH, m).
Referentni primer 164
Terc-butil {[5-(4-cijanofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il}metil}metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome za Referentni primer 79 uz upotrebu terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (430 mg), (4-cijanofenil)boronske kiseline (176 mg), natrijum karbonata (254 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (57.8 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 382 mg, 84%) .
lH-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.79 (3H, s), 4.21 (2H, brs) , 6.23 (1H, brs), 7.28-7.34 (2H, m), 7.39-7.43 (2H, m), 7.59-7.66 (3H, m), 8.55 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.74-8.76 (1H, m). Referentni primer 165
Terc-butil {[5-(5-cijano-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome za Referentni primer 79 uz upotrebu terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (430 mg), (5-cijano-2-fluorofenil)boronske kiseline (198 mg), natrijum karbonata (254 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (57.8 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 28.9 mg, 25 6%).
lH-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 2.82 (3H, s), 4.24 (2H, brs), 6.28 (1H, brs), 7.21 (1H, t, J=8.7 Hz), 7.35-7.42 (2H, m), 7.49-7.52 (lH, m), 7.69-7.73 (2H, m), 8.66 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.81-8.83 (1H, m).
Referentni primer 166
Terc-butil {[5-(2-fluoro-5-metoksifenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Terc-butil {[5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]methil}metilkarbamat (431 mg), (2-fluoro-5-metoksifenil)boronske kiseline (256 mg), natrijum bikarbonata (253 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (174 mg) doda se u degasifikovanu smešu od 1,2-dimetoksietana (8 ml) i vode (2 ml), smeša se meša u trajanju od 1h u atmosferi azota. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 475 mg, oko 100%).
lH-NMR (CDC13)δ: 1.47 (9H, s), 2.83 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.22 (lH, d, J=1.1 Hz), 6.69-6.71 (lH, m), 6.90-6.98 (2H, m), 7.72-7.36 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 8.65 (lH, d, J=2.3 Hz), 8.77 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz).
Referentni primer 167
Terc-butil {[5-(2-fluoro-3-formilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome za Referentni primer 79 uz upotrebu terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (430 mg), (2-fluoro-3-formilfenil)boronske kiseline (252 mg), natrijum karbonata (254 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (173 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 250 mg, 53%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.83 (3H, s), 4.25 (2H, brs), 6.28 (1H, brs), 7.26-7.46 (4H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 8.61 (1H; d, J=2.1 Hz), 8.77-8.79 (1H, m), 10.30 (1H, s).
Referentni primer 168
Terc-butil {[5-(3-acetil-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome za Referentni primer 79 uz upotrebu terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (430 mg), (3-acetil-2-fluorofenil)boronske kiseline (273 mg), natrijum karbonata (254 mg), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (173 mg), dobija se bledo žuto jedinjenje u obliku ulja (prinos 443 mg, 91 %) .
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.59 (3H, d, J=5.4 Hz), 2.83 (3H, s), 4.25 (2H, brs) , 6.24 (lH, brs), 7.19-7.36 (4H, m), 7.66-7.70 (lH, m), 7.90-7.96 (lH, m), 8.60 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.76-8.78 (lH, m).
Referentni primer 169
Terc-butil {[5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Suspenzija od terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il)metil}metilkarbamat (430 mg), (2-fluoropiridin-3-il)boronske kiseline (221 mg), natrijum karbonata (254 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (173 mg) u 1,2-dimetoksietana (10 ml) i vode (5 ml) meša se na 105 °C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature. Doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=6:1→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 310 mg, 69%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.82 (3H, s), 4.23 (2H, brs), 6.29 (1H, brs), 7.23-7.27 (lH, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.66-7.73 (2H, m), 8.25-8.27 (lH, m), 8.66 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.78-8 . 80 (1H, m).
Referentni primer 170
Terc-butil {[5-(3-fluoropiridin-4-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Terc-butil {[5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (215 mg), (3-fluoropiridin-4-il)boronske kiseline hidrata (120 mg), natrijum hidrogenkarbonata (126 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (87 mg) doda se u degasifikovanu smešu od 1,2-dimetoksietana (8 ml) i vode (2 ml), smeša se meša u atmosferi azota na 80 °C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 60 mg, 27%).
1H-NMR (CDC13) δ: 1.47 (9H, s), 2.61 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.35 (lH, s), 7.22-7.26 (lH, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.71-7.75 (lH, m), 8.47 (lH, d, J=4.8 Hz), 8.50 (lH, d, J=1.3 Hz), 8.70 (lH, d, J=2.1 Hz), 8.81 (lH, dd, J=4.8, 1.6 Hz).
Referentni primer 171
Terc-butil {[5-(2-hloropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol- 3-il]metil}metilkarbamata (431 mg), (2-hloropiridin-3-il)boronske kiseline (237 mg), natrijum hidrogenkarbonata (126 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (87 mg) se doda u degasifikovanu smešu od l,2-dimetoksietana (8 ml) i vode (2 ml), smeša se meša pod azotom na 100 °C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=1:1→1:4) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 280 mg, 60%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.47 (9H, s), 2.84 (3H, s), 4.27 (2H, a), 6.30 (lH, s), 7.30-7.39 (3H, m), 7.65-7.73 (2H, m), 8.43-8.45 (1H, m), 8.67 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.80 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz).
Referentni primer 172
Terc-butil {[5-(6-hloropiridin-3-il)-1-(piridin-3-lsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Referentni primer 173
Terc-butil {[5-(6'-hloro-2,3'-bipiridin-5-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (431 mg), (6-hloropiridin-3-il)boronska kiselina (237 mg), natrijum hidrogenkarbonata (252 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (87 mg) doda se u degasifikovanu smešu 1,2-dimetoksietana (8 ml) i vode (2 ml), smeša se meša u atmosferi azota na 90 °C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=1:1→3:7) i frakcije koje pokazuju Rf vrednost od 0.6 (eluent : heksan-etil acetat=1:1) sakupe se kako bi se dobilo jedinjenje iz Referentnog primera 172 u obliku bezbojnog ulja (prinos 100 mg, 22%). Zatim frakcije koje pokazuju Rf vrednost 0.4 (eluent: heksan-etil acetat=1:1) sakupe se kako bi se dobilo jedinjenej iz naslova za Referentni primer 173 u obliku bledo žutog praha (prinos 100 mg, 19%).
Referentni primer 172 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.81 (3H, s), 4.23 (2H, s), 6.24 (1H, s), 7.23-7.38 (3H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J=8.3, 2.3 Hz), 8.14 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.78 (1H, dd, J=4.7, 1.7 Hz).
Referentni primer 173 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.82 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.31-7.37 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.64-7.68 (lH, m), 7.76-7.86 (2H, m), 8.38 (1H, dd, .J=8.5, 2.5 Hz), 8.51 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.63 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.77 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 9.04 (1H, d, J=2.3 Hz).
Referentni primer 174
Terc-butil ({5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(6-metoksipiridin-3-il)sulfonil)-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamat
Prema postupku kao za Referentni primer 79 uz upotrebu terc-butil ({5-bromo-1-[(6-metoksipiridin-3-il)sulfonil)-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamata (463 mg), (2-fluoropiridin-3-il)boronske kiseline (172 mg), natrijum karbonata (260 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (176 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 293 mg, 45%).
lH-NMR (CDC13)δ: 1.47 (9H, s), 2.83 (3H, brs), 3.97 (3H, s), 4.23 (2H, brs), 6.28 (lH, s), 6.69-6.72 (lH, m), 7.26-7.36 (2H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.75-7.80 (lH, m), 8.22-8.23 (1H, m), 8.26-8.27 (1H, m).
Referentni primer 175
Terc-butil {{5-(2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamat
U rastvor od terc-butil {[5-{2-fluoro-3-formilfenil)-1-{piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (388 mg) u tetrahidrofuranu (8 ml) doda se uz hlađenje na ledu natrijum borohidrida (41.3 mg) i metanola (3 ml). Nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 30 min, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=2:1→1:2) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 238 mg, 61%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.46 (9H, s), 2.83 (3H, s), 4.24 (2H, brs), 4.65 (2H, brs), 6.19 (lH, brs), 7.15-7.19 (2H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.51-7.55 (lH, m), 7.73-7.76 (lH, m), 8.40-8.41 (lH, m), 8.75-8.77 (1H, m), 1H nije detektovan.
Referentni primer 176
Terc-butil ({5-[2-fluoro-3-(1-hidroksietil )fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome za Referentni primer 175 uz upotrebu terc-butil {[5-(3-acetil-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (443 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bledo žute amorfne supstance (prinos 318 mg, 71%).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.47 (9H, s), 1.50- (3H, d, J=6.3 Hz), 2.83 (3H, s), 4.25 (2H, brs), 5.06 (lH, q, J=6.3 Hz), 6.20 (1H, brs), 7.09-7.22 (2H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.75-8.78 (1H, m), 1H nije detektovano.
Referentni primer 177
Terc-butil {[5-(2-fluoro-3-metoksifenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (431 mg), (2-fluoro-3-metoksifenil)boronske kiseline (256 mg), natrijum hidrogenkarbonata (253 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paliadijuma (88 mg), doda se u smešu od 1,2-dimetoksietana (8 ml) i vode (2 ml), smeša se meša pod azotom na 100 °C u trajanju od 2 h. Reakciona mseša se ostavi da se ohladi, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 475 mg, oko 100%).
1H-NMR (CDCI3)δ: 1.46 (9H, s), 2.82 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.21 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.72-6.79 (1H, m), 7.00-7.09 (2H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 8.63 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.76 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz).
Referentni primer 178
Terc-butil {[5-(2-fluoro-6-metoksifenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (431 mg), (2-fluoro-6-metoksifenil)boronske kiseline (256 mg), natrijum bikarbonata (253 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (176 mg) doda se u smešu od 1,2-dimetoksietana (8 ml) i vode (2 ml), smeša se meša u atmosferi azota na 100 °C u trajanju od 20 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohlad, doda se zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 100 mg, 21%).
lH-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.85 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.17 (lH, d, J=1.9 Hz), 6.64-6.70 (2H, m), 7.31-7.39 (3H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.60 (lH, d, J=1.9 Hz), 8.76 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz).
Referentni primer 179
2-[4-(difluorometoksi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
Rastvor od (10 ml) 1-bromo-4-(difluorometoksi)benzena (500 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolana (654 mg), kalijum acetata (660 mg) i 1,1'- bis(difenilfosfino)ferocen dihloropaladijuma (73.2 mg) u dimetilformamidu meša se na 80 °C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, razblaži sa etil acetatom i filtrira kroz celit. Filtrat se ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→8:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 348 mg, 58%).
lH-NMR(CDC13)δ: 1.35 (12H, s), 6.54 (lH, t, J=73.5 Hz), 7.09 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.81 (2H, d, J=7.8 Hz).
Referentni primer 180
Terc-butil ({5-[4-(difluorometoksi)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamat
Terc-butil {[5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (430 mg), 2-[4-(difluorometoksi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (348 mg), natrijum karbonata (254 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (174 mg) suspenduje se u dimetoksietanu (10 ml) i vodi (4 ml), smeša se meša u atmosferi azota na 105 °C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=4:1→2:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 550 mg, kvantitativan prinos).
lH-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.80 (3H, s), 4.21 (2H, brs), 6.13 (1H, brs), 6.57 (1H, t, J=73.2 Hz), 7.06-7.09 (2H, m), 7.21-7.31 (4H, m), 7.55-7.59 (lH, m), 8.54 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.71-8.73 (1H, m).
Referentni primer 181
Terc-butil metil{[5-(4-metilpiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}karbamat
T erc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (431 mg), (4-metilpiridin-3-il)boronske kiseline (206 mg), natrijum bikarbonata (253 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (87 mg) se doda u degasifikovanu smešu 1,2-dimetoksietana (8 ml) i vode (2 ml), smeša se meša u atmosferi azota na 80 °C u trajanju od 6 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=1:1→0:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 230 mg, 52%).
lH-NMR (CDC13)δ: 1.47 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.85 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.15 (lH, s), 7.18 (lH, d, J=4.9 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.58-7.62 (lH, m), 7.94 (lH, s), 8.49 (lH, d, J=5.3 Hz),
8.64 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.80 (lH, dd, J=4.9, 1.5 Hz).
Referentni primer 182
3-bromo-2-metilpiridin
2-Metilpiridin (46.6 g) se doda kap po kap u aluminijum hlorid (200 g) i smeša se meša na 100°C. U smešu se doda u kapima brom (40.0 g) na istoj temperaturi u trajanju od 1 h, smeša se dalje meša još 30 min. Nakon hlaženja, reakciona smeša se izlije na zaleđenu vodu, doda se koncentrovana hlorovodomična kiselina dok se smeša zakiseli. Dobijeni rastvor se ispere sa etil acetataom i vodeni sloj se bazifikuje sa 8 mol/l vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon ekstrakcije sa dietil etrom, ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent:heksan-etil acetat=10:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 5.09 g, 12%).
lH-NMR (CDCl3)δ: 2.67 (3H, s), 6.98-7.03 (lH, m), 7.78-7.82 (lH, m), 8.40-8.44 (1H, m).
Referentni primer 183
Terc-butil metil{ [5-(2-metilpiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}karbamat
U rastvor od 3-bromo-2-metilpiridina (504 mg) u dietil etru (15 ml) doda se 1.62 mol/l rastvora (2 ml) n-butil litijuma u heksanu na -78 °C, smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 15 min. Zatim se doda triizopropoksiborana (1.22 ml) na istoj temperaturi i dobijena smeša se meša na 0 0C u trajanju od 1h. Doda se metanol (2 ml) u reakcionu smešu i smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. U ostatak se doda terc-butil ({5-bromo-l-[(piridin-3-il)sulfonil]-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamata (432 mg), natrijum karbonata (1.15 g), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (174 mg), 1,2-dimetoksietana (20 ml) i vode (10 ml), and smeša se meša u atmosferi azota na 105 oC u trajanju od 1h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperaturi, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon ulja (prinos 282 mg, 22%).
1H-NMR (CDC13) δ: 1.47 (9H, δ), 2.09 (3H, s), 2.85 (3H, s), 4.27 (2H, brs), 6.14 (lH, brs), 7.10-7.14 (lH, m), 7.26-7.38 (3H, m), 7.56-7.60 (lH, m), 8.54-8.56 (lH, m), 8.60-8.61 (lH, m), 8.78-8.80 (lH, m).
Referentni primer 184
6-metilnikotinamid
Smeša od metil 6-metilnikotinata (13.9 g) i 28% vodenog rastvora amonijaka (140 ml) meša se na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste (prinos 8.98 g, 72%).
1H-NMR (CDC13)δ: 2.63 (3H, s), 5.60-6.20 (2H, brm), 7.25-7.28 (lH, m), 8.04-8.07 (1H, m), 8.90 (1H, d, J=2.1 Hz).
Referentni primer 185
6-metilpiridin-3-amin
Brom (1.0 ml) se doda u 4 mol/l vodenog rastvora natrijum hidroksida (60 ml) na 0 oC, smeša se meša na istoj temperaturi u trajnju od 15 min. Doda se 6-Metilnikotinamida (2.4 g) u dobijeni rastvor u trajanju od 10 min, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min i na 75 °C u trajanju od 4 hr. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperaturi i ekstrahuje sa etil acetatom: THF=2:1. Ekstrakt se ispere sa malom količinom zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rekristalizacijom ostataka u etil acetat-heksanu dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bledo žute čvrste supstance (prinos 0.93 g, 49%).
lH-NMR (CDCl3)δ: 2.43 (3H, s), 3.54 (2H, brs), 6.89-6.95 (2H, m), 7.99-8.01 (1H, m).
Referentni primer 186
6-metilpiridin-3-ilsulfonil hlorid
U smešu od 6-metilpiridin-3-amina (449 mg) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (5 ml) doda se rastvor natrijum nitrita (857 mg) u vodi (2 ml) na 0 oC, smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 10 min. U smešu se doda rastvor od koncentrovane hlorovodonične kiselina (2.5 ml), bakar sulfata (69 mg) i natrijum hidrogen sulfita (5.08 g) u vodi (8 ml) na 0 oC, i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=10:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žute čvrste supstance (prinos 0.12 g, 15%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.73 (3H, s), 7.40-7.43 (1H, m), 8.16-8.20 (1H, m), 9.11-9.12 (1H, m).
Referentni primer 187
Terc-butil ({5-bromo-l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamat
U rastvor terc-butil [(5-bromo-1H-pirol-3-il)metil]metilkarbamata (207 mg) u tetrahidrofuranu (30 ml), doda se natrijum hidrid (60% u ulju, 31 mg) na 0 oC, smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 10 min. Doda se rastvor od (3 ml) 15-kruna-5 (0.16 ml) i 6-metilpiridin-3-ilsulfonil hlorida (117 mg) u tetrahidrofuranu na istoj temperaturi. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, doda se voda u reakcionu smešu, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=4:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon ulja (prinos 213 mg, 79%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.66 (3H, s), 2.79 (3H, s), 4.17 (2H, brs), 6.26 (lH, brs), 7.26-7.33 (2H, m), 8.03-8.07 (lH, m), 9.01-9.02 (1H, m).
Referentni primer 188
Terc-butil ({5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamat
Suspenzija od terc-butil ({5-bromo-l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamata (206 mg), (2-fluoropiridin-3-il)boronske kiseline (80 mg), natrijum karbonata (119 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (80 mg) u 1,2-dimetoksietana (5 ml) i vode (2.5 ml) meša se u atmoaferi azota na 105°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, vodi se doda u reakcionu smešu, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 87 mg, 41 %).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.46 (9H, s), 2.62 (3H, m), 2.82 (3H, s), 4.23 (2H, brs), 6.29 (lH, s), 7.18-7.27 (2H, m), 7.33 (lH, s), 7.54-7.57 (1H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 8.26-8.27 (1H, m), 8.53 (1H, s).
Referentni primer 189
5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
5-Bromo-l-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (3.15 g), (2-fluoropiridin-3-il)boronske kiseline (2.83 g), natrijum hidrogenkarbonata (2.53 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (870 mg) se doda u degasifikovanu smešu od 1,2-dimetoksietana (80 ml) i vode (20 ml), smeša se meša u atmosferi azota na 80 °C u trajanju od 5 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=4:1→2:3) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 2.25 g, 68 %).
1H-NMR (CDC13)δ: 6.71 (lH, d, J=1.7 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.42-7.48 (4H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.70-7.76 (1H, m), 8.14 (lH, d, J=1.9 Hz), 8.28-8.31 (1H, m), 9.90 (lH, s).
Referentni Primer 190
5-(2-fluoropiridin-3-il)-1H-pirol-3-karbaldehid
5-(2-Fluoropiridin-3-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (2.25 g) se rastvori u metanola (20 ml) i tetrahidrofurana (20 ml), doda se 8 mol/l vodenog rastvora natrijum hidroksida (20 ml) u kapima na sobnoj temperaturi i smeša se meša u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Doda se etil acetat u ostatak i nerastvorni kristali se sakupe kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo braon kristala (prinos 1.03 g, 79 %).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 6.99 (lH, d, J=1.5 Hz), 7.43-7.48 (lH, m), 7.88 (lH, s), 8.12-8.15 (lH, m), 8.27-8.34 (lH, m), 9.77 (lH, s), 12.28 (lH, brs).
Referentni Primer 191
4-hloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1H-pirol-3-karbaldehid
5-(2-Fluoropiridin-3-il)-1H-pirol-3-karbaldehid (610 mg) se rastvori u N,N-dimetilformarnida (20 ml), N-hlorosukcinimid (641 mg) se doda i smeša se meša na 80 °C u tarjanju od 40 min. Nakon hlađenja, doda se voda u reakcionu smešu, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=3:2→1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog praha (prinos 320 mg, 44 %).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 7.49-7.54 (lH, m), 7.86 (lH, d, J=2.3 Hz), 8.12-8.19 (lH, m), 8.30-8.32 (lH, m), 9.80 (lH, s), 12.48 (lH, brs).
Referentni Primer 192
4-hloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid
U rastvor od (20 ml) 4-hloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1H-pirol-3-karbaldehida (270 mg) u tetrahidrofuranu, doda se natrijum hidrida (60% u ulju, 100 mg) na sobnoj temperaturi i smeša se meša u trajanju od 30 min. Doda se 15-Kruna-5 (530 mg) u kapima i smeša se meša u trajanju od 30 min. 3-piridilsulfonil hlorid (321 mg) se doda, smeša se dalje meša u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se razblaži sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1→1:4) i kristalizuje iz dietil etra, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 358 mg, 81 %).
lH-NMR (CDC13)δ: 7.35-7.39 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 7.76-7.82 (1m, m), 8.14 (1H, s), 8.39-8.41 (1H, m), 8.64 (1H, dd, J=2.5 Rz, 0.6 Rz), 8.89 (1H, dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz), 9.97 (1H, s).
Referentni Primer 193
Tributil (2-tienil) stanan
Rastvor od (10 ml) 2-bromotiofena (1.0 g) u tetrahidrofuranu se ohladi do -70 °C, i 1.6 mol/l rastvor (4.2 ml) n-butilitijuma u heksanu se doda u kapima. Nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 30 min, tributilkalaj hlorid (2.1 g) se doda u kapima. Nakon daljeg mešanja u trajanju od 1 h, doda se voda u reakcionu smešu, smešu se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rezidualno ulje (2.4 g) koje sadrži jedinjenje iz naslova se koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja. Referentni Primer 194
Terc-butil metil{[1-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(2-tienil)-1H-pirol-3-il]metil}karbamat
U rastvor od sirovog tributil(2-tienil)stanana (1.1 g) i terc-butil {[5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (430 mg) u toluenu se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (116 mg), smeša se meša u atmosferi azota na 120 °C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=4:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 315 mg, 73%).
lH-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 2.83 (3H, s), 4.22 (2H, brs), 6.2 (1H, brs), 7.04-7.07 (1H, m), 7.16-7.17 (1H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.36-7.37 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 8.58-8.59 (1H, m), 8.71-8.73 (1H, m).
Referentni Primer 195 .
3-metil-2-(tributilstanil)piridin
Rastvor od (10 ml) 2-bromo-3-metilpiridina (1.0 g) u tetrahidrofuranu se ohladi do -70 °C, i 1.6 mol/l rastvor (4.0 ml) n-butillitijuma u heksanu se doda u kapima. Nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 15 min, tributilkalaj hlorid (2.2 g) se doda u kapima. Nakon daljeg mešanja u trajanju od 1 h, doda se voda u reakcionu smešu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 1.75 mg, 79 %).
lH-NMR (CDC13)δ: 0.85-0.95 (9H, m), 1.11-1.17 (6H, m), 1.29-1.37 (6H, m), 1.49-1.57 (6H, m), 2.36 (3H, s), 6.99-7.03 (lH, m), 7.31-7.34 (lH, m), 8.52-8.54 (lH, m).
Referentni Primer 196
Terc-butil metil{[5-(3-metilpiridin-2-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}karbamat
Rastvor od 3-metil-2-{tributilstanil)piridin (1.0 g), terc-butil {[5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil]metilkarbamata (563 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (454 mg) u toluenu se meša u atmosferi azota na 120 °C u trajanju od 30 h. Smeša se ohladi do sobne temperature i rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=4:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 129 mg, 22%).
lH-NMR {CDC13)δ: 1.45 (9H, s), 2.80 (3H, brs), 4.25 (2H, brs), 6.26 (lH, brs), 7.23-7.27 (2H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.99-8.03 (1H, m), 8.36 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.78-8.80 (lH, m), 8.86-8.87 (lH, m).
Referentni Primer 197
Terc-butil {[5-{2-fluoro-3-[(hidroksiimino)metil]fenil}-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
U rastvor od (3 ml) terc-butil {[5-(2-fluoro-3-fformilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (182 mg) u 2-propanolu doda se hidroksilamin hidrohlorid (40 mg) i natrijum acetat (47 mg). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata u reakcionu smešu i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=8:1→3:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 150 mg, 80 %).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.46 (9H, s), 2.82 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.22 (lH, s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.76-7.85 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.63 (lH, d, J=2.1 Hz), 8.76-8.78 (lH, m), 1H nije detektovan.
Referentni Primer 198
Terc-butil {[5-(3-cijano-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
To a rastvor od (5 ml) terc-butil {[5-{2-fluoro-3- (hidroksiimino)metil]fenil}-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H- pirol-3-il]metil}metilkarbamata (150 mg) u tetrahidrofuranu doda se trietilamina (93 mg) i metansulfonil hlorida (84 mg) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na 70 °C u trajanju od 8 h, i ohladi do sobne temperature. Doda se voda u smešu i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=8:1→3:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 106 mg, 73 %).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.46 (9H, s), 2.82 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.28 (1H, brs), 7.25-7.40 (3H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.66-7.70 (2H, m), 8.62 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.80-8.82 (1H, m).
Referentni Primer 199
Terc-butil {[5-(4-bromo-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
Prema postupku sličnom onome opisanom za Referentni Primer 79 uz upotrebu terc-butil {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (430 mg), (4-bromo-3-tienil)boronske kiseline (248 mg), natrijum karbonata (254 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (116 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 470 mg, 92 %) .
1H-NMR (CDC13)δ: 1.47 (9H, s), 2.84 (3H, brs), 4.26 (2H, brs), 6.21-6.22 (1H, m), 7.18-7.19 (1H, m), 7.30-7.39 (3H, m), 7.63-7.67 (lH, m), 8.57-8.58 (1H, m), 8.74-8.76 (lH, m).
Referentni Primer 200
Terc-butil {[5-(4-cijano-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat
U rastvor od (5 ml) terc-butil {[5-(4-bromo-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (470 mg) u N,N-dimetilformamidu doda se cink cijanida (215 mg) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (212 mg) i smeša se uspešno degasifikuje. Smeša se meša uz zagrevanje na 120 °C u trajanju od 18 h i ohladi do sobne temperature. Dodaju se voda i etil acetat i ameša se filtrira kroz celit. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=4:1→2:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 297 mg, 71 %).
1H-NMR (CDC13)δ: 1.47 (9H, s), 2.83 (3H, brs), 4.25 (2H, brs), 6.34-6.35 (1H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.48 (1H, br), 7.65-7.68 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.53-8.54 (1H, m), 8.78-8.79 (lH, m).
Primer 1
N-metil-l-[5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanamin dihidrohlorid
5-Fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (230 mg) se rastvori u apsolutnom tetrahidrofuranu (10 ml), doda se 2 mol/l rastvor (1 ml) metilamina u tetrahidrofuranu i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša se doda u rastvor natrijum borohidrida (76 mg) u metanolu (5 ml), smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 20 min. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom, ispere uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, zatim s esuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat-metanol=1:0→1:1) i dalje sa HPLC (ODS, 0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži vodi-O.l% trifluorosirćetna
20 kiselina-sadrži acetonitril=97:3_0.1% trifluorosirćetna kiselina-sa acetonitrilom) kako bi se dobio trifluoroacetat jedinjenja iz naslova. Dobijeni trifluoroacetat se neutralizuje sa
zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahuje sa etil acetatom, ispira uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa magnezijum sulfatom. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu (5 ml), doda se 4 mol/l hloro vodonik-etil acetat rastvor (1 ml) i zatim se doda etanol (5 ml) i smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i kristališe iz etil acetat-etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 85 mg, 29%).
lH-(DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 3.97-4.00 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.14-7.16 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 8.47-8.48 (1H, m), 8.84-8.86 (lH, m), 9.08 (2H, br), 1H nije detektovan.
Primer 2
1-{1-[(6-metoksipiridin-3-i1)sulfoni1]-5-fenil-1H-pirol-3-il}-N-metilmetanamin hidrohlorid
1-[(6-Metoksipiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-IH-pirol-3-karbaldehid (59 mg) se rastvori u apsolutnom tetrahidrofuranu (5 ml), doda se 2 mol/l rastvor (0.25 ml) metilamina u tetrahidrofuranu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša se doda u rastvor natrijum borohidrida (19 mg) u metanolu (2 ml), smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 20 min. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom, ispere uzastopno sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat-metanol=1:0→1:1) kako bi se dobila slobodna so (48 mg) jedinjenje iz naslova. Dobijena slobodna so se rastvori u etil acetatu (2 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (3 ml), smeša se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Precipitovani kristali se sakupe filtracijom, isperu sa etil acetatom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 39 mg, 58%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.98 (2H, s), 25 6.45 (1H, s), 6.91-6.94 (lH, m), 7.16-7.18 (2H, m), 7.36-7.45 (3H, m), 7.59-7.63 (lH, m), 7.72 (lH, s), 8.09-8.10 (lH, m), 8.91 (2H, br).
Primer 3
N-metil-1-{1-[6-(metilamino)piridin-3-ilsulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-il}metanamin dihidrohlorid
Prema reakcijama sličnim onima za Primer 2 uz upotrebu 1-(6-hloro-3-piridinsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehida (109 mg), dobija se jedinjenje iz naslova (prinos 58 mg, 47%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.95-3.99 (2H, m), 6.39-6.42 (2H, m), 7.20-7.23 (3H, m), 7.35-7.43 (3H, m), 7.63 (lH, s), 7.82-7.85 (2H, m), 9.00 (2H, br), 1H nije detektovano.
Primer 4
N-metil-l-{1-[2-(metilamino)piridin-3-ilsulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-il}metanamin dihidrohlorid
1-(2-Hloropiridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid (173 mg) se rastvori u tetrahidrofuranu (10 ml), doda se 2 mol/l rastvor (1.25 ml) metilamina u tetrahidrofuranu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h. Reakciona smeša se doda u rastvor (2 ml) natrijum borohidrida (76 mg) u metanolu, i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat-metanol=1:4) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova. U rastvor (3 ml) dobijene slobodne soli u etanolu, doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatnog rastvora (1 ml). Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom, i ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 126 mg, 59%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 2.77 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.95-3.99 (2H, m), 4.80 (lH, br), 6.28-6.30 (lH, m), 6.41-6.47 (2H, m), 7.10-7.19 (3H, m), 7.32-7.44 (3H, m), 7.88 (lH, s), 8.25-8.27 (lH, m), 9.19 (2H, br).
Primer 5
N-metil-1-{1-[2-(metilamino)pirimidin-3-ilsulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-il}metanamin hidrohlorid
Prema reakcijama sličnim onima za Primer 2 uz upotrebu 1-(2-hloropirimidin-5-ilsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3- karbaldehida (100 mg), dobija se jedinjenje iz naslova (prinos 64 mg, 57%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 2.80-2.82 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.23-7.26 (2H, m), 7.39-7.43 (3H, m), 7.66-7.67 (1H, m), 7.96-7.97 (1H, m), 8.11-8.12 (1H, m), 8.48-8.52 (1H, m), 8.97 (2H, br).
Primer 6
N-metil-l-[2-metil-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanamin dihidrohlorid
Prema reakciji sličnoj onoj za Primer 2 uz upotrebu 2-metil-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (235 mg), dobija se jedan etanol (1 ekvivalent) adukt jedinjenja iz naslova u obliku čvrste supstance (prinos 110 mg, 39%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.43-2.50 (6H, m), 3.44 (2H, dd, J=14.1, 7.2 Hz), 3.91-3.94 (2H, m), 6.47 (2H, s), 7.21-7.43 (2H, m), 7.36-7.41 (3H, m), 7.56-7.63 (lH, m), 7.82-7.88 (lH, m), 8.53 (lH, s), 8.87-8.93 (3H, m), 2H nije detektovano.
Primer 7
N-metil-1-[1-(2-metilpirimidin-5-ilsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-il]-metanamin dihidrohlorid
1-[(2-Metil-5-pirimidin)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid (148 mg) se rastvori u apsolutnom tetrahidrofuranu (10 ml), doda se 2 mol/l rastvor (1.25 ml) metilamina u tetrahidrofuranu, smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se doda u rastvor od natrijum borohidrida (95 mg) u metanolu (3.0 ml), smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 20 min. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom, ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (20 ml), doda se di-terc-butil bikarbonata (0.55 g), natrijum hidrogenkarbonata (0.25 g) i vode (10 ml) smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom, ispere uzastopno sa a zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićeni vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, i rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (20 ml), mangan dioksid (75% hemijski tretirani proizvod, 1.5 g) se doda, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, celit se ispere sa etil acetatom. filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom, i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→1:1) kako bi se dobilo ulje. Dobijeno ulje se rastvori u etanolu (1 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (1 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom kako bi se dobila čvrsta supstanca (67 mg). Rekristalizacijom iz etanola dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (prinos 34 mg, 18%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.50 (lH, s), 7.18-7.20 (2H, m), 7.38-7.47 (3H, m), 7.76-7.77 (lH, m), 8.59 (2H, s), 8.88 (2H, br), 1H nije detektovano.
Primer 8
1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin fumarat
5-(2-Fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (1.52 g) se rastvori u metanolu (30 ml), doda se 40% metilamin metanol rastvor (3.57 g) na sobnoj temperaturi i smeša se meša u trajanju od 30 min. Natrijum borohidrida (523 mg) se doda na sobnoj temperaturi i smeša se meša u trajanju od 10 min. 1 mol/l hlorovodonične kiseline (50 ml) se doda i smeša se meša u trajanju od 5 min. Reakciona smeša se bazifikuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim natrijum sulfatom, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat-metanol=1:0→77:3) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 1.30 g). Dobijena slobodna so (750 mg) se rastvori u etil acetatu (30 ml), a rastvor mravlje kiseline (278 mg) u metanolu (3 ml) se doda kap po kap na sobnoj temperaturi.
Nakon mešanja u trajanju od 30 min, dobijeni kristali se sakupe filtracijom, i suše sa etil acetatom kako bi se dobilo jedinjenje u obliku bezbojnih kristala (prinos 912 mg, 74%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.43 (3H, s), 3.87 (2H, s), 6.47 (2H, s), 6.49 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.07-7.13 (lH, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.49-7.56 (lH, m), 7.59-7.64 (lH, m), 7.74 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.86-7.90 (lH, m), 8.56-8.57 (1H, m), 8.87-8.89 (lH, m), 3H nije detektovano.
Tačka topljenja 201-203 °C
Primer 9
N-metil-l-{1-(piridin-3-ilsulfonil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirol-3-il}metanamin dihidrohlorid
1-(Piridin-3-ilsulfonil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]- 1H-pirol-3-karbaldehid (340 mg) se rastvori u etanolu (34 ml), doda se 40% metilamin metanolnog rastvora (695 mg) na sobnoj temperaturi i smeša se meša u trajanju od 30 min. Natrijum borohidrid (102 mg) se doda na sobnoj temperaturi i smeša se meša u trajanju od 10 min. 1 mol/l Hlorovodonična kiselina (10 ml) se doda i smeša se meša u trajanju od 5 min. Reakciona smeša se bazifikuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat-metanol=1:0→7:3) i rastvori u etil acetatu (5 ml). 4 mol/l hidrogen hlorid-etil acetatnog rastvora (1 ml) se doda i smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. The ostatak sekristališe iz etil acetata kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo crvenih kristala (prinos 288 mg, 69%) .
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.47 (3H, t, J=5.5 Hz), 4.00 (2H, t, J=5.5 Hz), 6.60 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.18-7.21 (1H, m), 7.63-7.81 (4H, m), 7.91-8.00 (2H, m), 8.58 (lH, d, J=1.8 Hz), 8.90-8.92 (lH, m), 9.48-9.57 (2H, m), 1H nije detektovan.
Primer 10
N-metil-l-[4-metil-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanamin dihidrohlorid
Prema reakcijama sličnim onima za Primer 2 uz upotrebu 4-metil-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (171 mg), dobija se jedinjenje iz naslova (prinos 110 mg, 50%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.79 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.96-4.00 (2H, m), 6.98-7.01 (2H, m), 7.36-7.43 (3H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.79-7.82 (2H, m), 8.43-8.44 (lH, m), 8.84-8.86 (lH, m), 9.13 (2H, br), 1H nije detektovan.
Primer 11 N-metil-1-[4-metil-5-fenil1-(piridin-2-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanamin hidrohlorid
4-Metil-5-fenil-l-(piridin-2-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid (262 mg) se rastvori u tetrahidrofuranu (10 m), doda se 2 mol/l rastvora (1.0 m) metilamina u tetrahidrofuranu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Reakciona smeša se doda u rastvor od (5 ml) natrijum borohidrida (76 mg) u metanolu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:0→1:1) i dalje sa HPLC (ODS, 0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži vode-0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži acetonitril=9:1→0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži acetonitril) kako bi se dobio trifluoroacetat jedinjenje iz naslova. Dobijeni trifluoroacetat se neutralizuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahuje sa etil acetatom, ispira uzastopno sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatnim rastvorom, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu (3 ml), doda se 4 mol/l rastvora (2 ml) hlorovodonika u etil acetatu. Nakon što se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, precipitat se sakupi filtracijom i suši sa etil acetatom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 141 mg, 47%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.79 (3H, s), 2.59 (3H, s), 4.01 (2H, s), 6.88-6.90 (2H, m),7.27-7.45 (4H, m), 7.71-7.74 (2H, m), 7.95-7.99 (1H, m), 8.68-8.70 (1H, m), 8.88 (2H, m).
Primer 12
1-{1-[(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1H-pirol-3-il}-N-metilmetanamin dihidrohlorid
1-[(1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehida (294 mg) se rastvori u tetrahidrofuranu (5 ml), doda se 2 mol/l rastvor (1.0 ml) metilamina u tetrahidrofuranu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se zagreva do 40 °C, meša u trajanju od 4 h. Reakciona smeša se doda u rastvor od (5 ml) natrijum borohidrida (76 mg) u metanolu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida u vodi, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=9:1→0:1) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova. U rastvor (3 ml) dobijene slobodne soli u etil acetatu se doda 4 mol/l hlorovodonik -etil acetatnog rastvora (1 ml). Nakon što se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, precipitat se sakupi filtracijom, ispere sa etil acetatom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 196 mg, 53%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.79 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.60 (3H, m), 3.45 (3H, s), 3.95-3.99 (2H, m), 4.86 (lH, br), 6.99-7.01 (2H, m), 7.13 (1H, m), 7.32-7.39 (3H, m), 7.59 (lH, s), 8.96 (2H, br).
Primer 13
1-{1-[(5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1H-pirol-3-il}-N-metilmetanamin hidrohlorid
Reakcijama sličnim onima za Primer 12 uz upotrebu 1-[(5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid (378 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (prinos 238 mg, 55%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.67 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.97-6.99 (2H, m), 7.33-7.41 (3H, m), 7.73 (1H, s), 8.90 (2H, br).
Primer 14
1-{1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1H-pirol-3-il}-N-metilmetanamin hidrohlorid
Koristeći 1-[(5-hloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehid (295 mg), dobija se slobodna so (297 mg) jedinjenje iz Primera 13 u obliku ulja. Dobijeno ulje se rastvori u toluenu (10 ml) i metanolu (10 ml), doda se 10% paladijuma na ugljeniku (50% sadrži vodu, 30 mg) i 20% natrijum etoksid-etanolni rastvor (309 mg), smeša se meša u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Reakciona smeša se filtrira, filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu (5 ml) i 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (1 ml) se doda. Nakon što se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, precipitata se sakupi filtracijom, ispira sa etil acetatom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 221 mg, 72%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.59 (3H, m),
3.63 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.99-7.02 (2H, m), 7.35-7.40 (3H, m), 7.51 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.87 (2H, br).
Primer 15
1-{1-[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)sulfonil]-4-meti1-5-fenil-1H-pirol-3-il}-N-metilmetanamin trifluoroacetat
U rastvor (1 ml) 1-[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehida (27.7 mg) u tetrahidrofuranu se doda 2 mol/l rastvor (0.1 ml) metilamina u tetrahidrofuranu i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša se doda u rastvor (1 ml) natrijum borohidrida (7.6 mg) u metanolu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Doda se voda u reakcionu smešu, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa a zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti sa HPLC (ODS, 0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži vodu-0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži acetonitril (97:3)→0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži samo acetonitril), i usitni tretiranjem sa diizopropil etrom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (prinos 12.1 mg, 33%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.03 (2H, s), 7.05-7.07 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.67 (lH, s), 8.62 (2H, br).
Primer 16
[5-(2-fluorofenil)-4-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin hidrohlorid
U rastvor 5-(2-fluorofenil)-4-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (382 mg) u metanolu (5 ml) i tetrahidrofuranu (2 ml) doda se 40% metilamin metanolni rastvor (1.1 ml), smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Doda se natrijum borohidrida (51 mg) u reakcionu smešu, i smeša se dalje meša u trajanju od 15 min. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. U ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 ml) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa a zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat) kako bi se dobila slobodna so jedinjenje iz naslova (prinos 342 mg). U rastvor dobijene slobodne soli (336 mg) u etanolu (5 ml) se doda 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatnog rastvora (5.0 ml), smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku belih kristala (prinos 197 mg, 46%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.59 (3H, t, J=5.4 Hz), 4.01 (2H, t, J=5.4 Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.51-7.64 (2H, m), 7.82-7.86 (2H, m), 8.53 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.80-8.89 (3H, m).
Primer 17
1-[1-(2-hloropiridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin hidrohlorid
U rastvor od (3 ml) terc-butil {[1-(2-hloro-3-piridinsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (70 mg) u etil acetatu doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatnog rastvora (1 ml), i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom, i ostatak se kristališe iz etanol-etil acetata kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 29 mg, 49%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.56 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.48 (lH, s), 6.99-7.02 (2H, m), 7.25-7.36 (4H, m), 7.66-7.69 (lH, m), 7.83 (lH, s), 8.60-8.62 (lH, m), 8.79 (2H, br).
Primer 18
5- ({ 4- [ (metilamino) metil] -2-fenil-1H-pirol-l-il}sulfonil)pirimidin-2-amina
U rastvor od (4 ml) 1-(2-hloropirimidin-5-ilsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehida (139 mg) u tetrahidrofuranu se doda 0.5 mol/l amonijum-dioksan rastvora (4 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u a tetrahidrofuranu (5 ml), doda se 2 mol/l rastvor (0.75 ml) metilamina u tetrahidrofuranu, smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se doda u rastvor (2 ml) natrijum borohidrida (38 mg) u metanolu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min. U reakcionu smešu doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim rastvororm natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti sa HPLC (ODS, 0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži vodu-0.l% trifluorosirćetna kiselina-sadrži acetonitril=9:1→0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži acetonitril) kako bi se dobio trifluoroacetat jedinjenje iz naslova. Dobijeni trifluoroacetat se neutralizuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahuje sa etil acetatom, ispira uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom i dobijeni kristali se isperu sa diizopropil etrom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne supstance (prinos 23 mg, 17%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.27 (3H, s), 3.52 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.26-7.40 (6H, m), 7.94 (2H, br), 8.00 (2H, s), 1H nije detektovan.
Primer 19
1-[(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ilsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin dihidrohlorid
U atmosferi ayota, rastvor etil 1- (imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ilsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-karboksilata (242 mg) u tetrahidrofuranu (10 ml) se ohladied do -78 °C, doda se 1.5 mol/l rastvora (2.0 ml) diizobutilaluminijum hidrida u toluenu se doda uz mešanje. Nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 1 h, smeša se zagreje do -20 °C u trajanju od 1 h. Doda se vodi (30 ml), nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 5 min, smeša se ostavi da se zagreje do 0 oC u trajanju od 10 min. Etil acetat (20 ml) se doda, nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 15 min, smeša se meša at sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Reakciona smeša u obliku gela se filtrira kroz celit, i celit se ispira sa etil acetatom. Organski sloj se odvoji od filtrata, ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfata, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (50 ml), doda se mangan dioksid (75% hemijski tretirani proizvod, 2.0 g), smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, celit se ispira sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom, ostatak se rastvori u apsolutnom tetrahidrofuranu (5 ml), doda se 2 mol/l rastvor (0.6 ml) metilamina u tetrahidrofuranu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša se doda u rastvor natrijum borohidrida (45 mg) u metanolu (2 ml), smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 20 min. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom, ispere sa zasićenim natrijum hloridom, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, i rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (10 ml), di-terc-butil bikarbonata (0.22 g), natrijum bikarbonata (84 mg) i vode (5 ml) se doda, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom, ispere sa zasićenim natrijum hloridom, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, i rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (20 ml), mangan dioksid (75% hemijski tretirani proizvod, 1.0 g) se doda, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, celit se ispere sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→0:1) kako bi se dobilo ulje. Dobijeno ulje se rastvori u etanolu (1 ml), i doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (1 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom, i ostatak se usitni tretiranjem sa etil acetat-etanolom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku braon čvrste supstance (prinos 8.5 mg, 3%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (3H, s), 4.02-4.05 (2H, m), 6.49 (lH, s), 7.16-7.19 (2H, m), 7.32-7.44 (3H, m), 7.79 (lH, s), 7.92-7.99 (2H, m), 8.29-8.30 (lH, m), 8.97 (2H, br), 9.23-9.24 (lH, m), 1H nije detektovan.
Primer 20
N-metil-1-[5-fenil-1-(piridazin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanamin fumarat
U atmosferi azota, rastvor od etil 5-fenil-1-(piridazin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karboksilata (567 mg) u tetrahidrofuranu (16 ml) se ohladi do -78° C, doda se 1.5 mol/l rastvor (6.4 ml) diizobutilaluminijum hidrida u toluenu uz mešanje. Reakciona smeša se zagreje do -20 oC u trajanju od 1 h. Doda se voda (75 ml) i nakon mešanja mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 5 min, smeša se ostavi da se ohladi do 0 °C u trajanju od 10 min. Etil acetat (75 ml) se doda i nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 15 min, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, celit se ispere sa etil acetatom. Organski sloj se odvoji od filtrata, isperesa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (30 ml), mangan dioksid (75% hemijski tretirani proizvod, 5.0 g) se doda, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, celit se ispere sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se rastvori u apsolutnom tetrahidrofuranu (15 ml). Doda se 2 mol/l rastvor (1.5 ml) metilamina u tetrahidrofuranu i smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se doda u rastvor natrijum borohidrida (66 mg) u metanolu (5 ml) i smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju o d 20 min. Doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata reakcionoj smeši i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti sa HPLC (ODS, 0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži vodu-0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži acetonitril=9:1→0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži acetonitril) kako bi se dobio trifluoroacetat jedinjenja iz naslova. Dobijeni trifluoroacetat se neutralizuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahuje sa etil acetatom, ispira uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom kako bi se dobila slobodna so (59 mg) jedinjenja iz naslova. Dobijena slobodna so (59 mg) se rastvori u metanolu (2 ml) i etil acetatu (2 ml), doda se mravlja kiselina (21 mg). Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom i rekristalizacijuom iz etil acetat-metanola dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bledo-žute čvrste supstance (prinos 41 mg, 6%).
lH-NMR (DMSO-d6)δ: 2.42 (3H, s), 3.82 (2H, s), 6.41 (lH, s), 6.47 (2H, s), 7.09-7.12 (2H, m), 7.29-7.38 (3H, m), 7.63 (lH, s), 7.80-7.83 (lH, m), 7.91-7.96 (lH, m), 9.48-9.50 (lH, m), 3H nije detektovano.
Primer 21
N-metil-l-[l-(5-metil-3-piridinsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-il]metanamin fumarat
U rastvor od (5 ml) terc-butil {[1-(6-hloro-5- metil-3-piridinsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (237 mg) u tetrahidrofuranu se doda hidrazin (160 mg) na sobnoj temperaturi uz mešanje. Nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 3 h, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (30 ml), mangan dioksid (75% hemijski tretirani proizvod, 1.0 g) se doda, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, celit se ispere sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→1:1) kako bi se dobilo ulje. Dobijeno ulje se rastvori u etanolu (2 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (1 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa vodom i zasićeni vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak (93 mg) se rastvori u etanolu (3 ml), doda se mravlja kiselina (29 mg). Nakon što s eostavi da odstoji na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, precipitovani kristali se sakupe filtracijom i isperu sa metanolom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (prinos 91 mg, 40%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.27 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.75 (2H, s), 6.37 (lH, s), 6.47 (2H, s), 7.15-7.17 (2H, m), 7.36-7.45 (4H, m), 7.58 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.68 (lH, s), 3H nije detektovan.
Primer 22
5-({4-[(metilamino)metil]-2-fenil-1H-pirol-1-il}sulfonil)piridin-2-ol hidrohlorid
Terc-butil {[1-(6-hloro-3-piridinsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (175 mg) se rastvori u tetrahidrofuranu (10 ml), doda se 8 mol/l vodenog rastvora natrijum hidroksida (3.8 ml), smeša se meša na 50 °C u trajanju od 2 dana. Doda se voda u reakcionu smešu, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→0:1) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova. U rastvor (1 ml) dobijene slobodne soli u etanolu doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (2 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h, rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom, ostatak se kristališe iz etanol-etil acetata kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 40 mg, 27%).
1H -NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 3.97-4.01 (2H, m), 6.32-6.36 (lH, m), 6.47 (1H, s), 7.20-7.23 (4H, m), 7.37-7.48 (3H, m), 7.66 (lH, s), 8.94 (2H, br), 12.35 (1H, br).
Primer 23
5-({4-[(metilamino)metil]-2-fenil-1H-pirol-1-il}sulfonil)piridin-2-karbonitril hidrohlorid
U atmosferi argona, smeša od terc-butil {[1-(6-hloro-3-piridinsulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (100 mg), cink (II) cijanida (51 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (50 mg) i N,N-dimetilformamida (4 ml) se meša na 100 °C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom, ispira uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→7:3) kako bi se dobilo uljel. Dobijeno ulje se rastvori u etil acetatu (2 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (2 ml) se doda. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom, i ostatak se kristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 57 mg, 68%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.52 (lH, s), 7.15-7.17 (2H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 7.79 (1H, s), 8.04-8.07 (1H, m), 8.22-8.24 (1H, m), 8.61-8.62 (1H, m), 9.03 (2H, br).
Primer 24
N-metil-l-{1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-il}metanamin dihidrohlorid
Terc-butil ({[1-(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamat (113 mg) se rastvori u etanolu (2 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (1 ml), smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Rastvarač se koncentruje pod smanjenim pritiskom, i ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (prinos 40 mg, 38%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50-2.53 (6H, m), 3.97-3.99 (2H, m), 6.46 (1H, s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.38-7.44 (4H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 8.34 (1H, s), 8.98 (2H, br), 1H nije detektovan.
Primer 25
N-metil-l-[1-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(3-tienil)-1H-pirol-3-il]metanamin hidrohlorid
Prema postupku sličnom onome za Primer 24 uz upotrebu terc-butil {[1-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(3-tienil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (182 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 64 mg, 41%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.60 (3H, s), 3.98 (2H, brs), 6.57 (1H, brs), 7.00 (1H, brd, J=4.5 Hz), 7.16 (1H, brs), 7.26-7.31 (2H, m), 7.70 (2H, brs), 8.61 (1H, brs), 8.73 (1H, brs), 9.86 (2H, brs) .
Primer 26
1-[5-(4-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin dihidrohlorid
Terc-butil {[5-(4-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (293 mg) se rastvori u dihlorometanu (1 ml), trifluorosirćetna kiselina (1 ml) se doda na 0 oC, i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakcioni rastvor se bazifikuje uz dodavanje u kapima 6% vodenog natrijum bikarbonatnog rastvora i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1→1:9) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog ulja. Dobijena slobodna so se rastvori u etil acetatu (5 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik -etil acetatni rastvor (1 ml), i smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rekristališe fiz etil acetat-etanola kako bi se dobilo bezbojno jedinjenje u obliku kristala (prinos 110 mg, 40%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.47-2.51 (3H, m), 3.97 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.52-6.53 (lH, m), 7.15-7.26 (4H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.79-7.85 (2H, m), 8.00 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.85-8.87 (1H, m), 9.22 (2H, br), 1H nije detektovan.
Primer 27
N-metil-1-[5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanamin dihidrohlorid
Prema postupku sličnom onome za Primer 26 uz upotrebu terc-butil-metil{[5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H pirol-3-il]metil}karbarnata (210 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 67 mg, 34%). Još specifičnije, terc-butil metil{[5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}karbamat (210 mg) se rastvori u dihlorometanu (2 ml), trifluorosirćetna kiselina (1 ml) se doda na 0 °C, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakcioni rastvor se bazifikuje dodavanjem u kapima 6% vodenog natrijum bikarbonatnog rastvora, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1→1:9) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja. Dobijena slobodna so se rastvori u etil acetatu (5 ml), doda se 4 mol/l hlorovodoničnog-etil acetatnog rastvora (1 ml), smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etil acetat-etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 67 mg, 34%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80 (3H, s), 2.49-2.53 (3H, m), 4.00 (2H, t, J=5.4 Hz), 6.46 (lH, d, J=2.4 Hz), 6.83 (lH, d, J=7.8 Hz), 7.13-7.22 (2H, m), 7.33-7.39 (lH, m), 7.59-7.63 (lH, m), 7.80-7.85 (2H, m), 8.46 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.88-8.90 (lH, m), 9.27 (2H, br), 1H nije detektovan.
Tačka topljenja 196-200 °C
Primer 28
1-[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin dihidrohlorid
Prema postupku sličnom onome za Primer 26 uz upotrebu terc-butil-{[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (216 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 81 mg, 40%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80 (3H, s), 2.49-2.51 (3H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.47 (lH, d, J=2.1 Hz), 6.85-6.90 (lH, m), 6.98-7.12 (2H, m), 7.61-7.65 (lH, m), 7.81-7.88 (2H, m), 8.51 (lH, d, J=2.7 Hz), 8.89-8.91 (lH, m), 9.29 (2H, br), 1H nije detektovano.
Primer 29
N-metil-1-[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanamin dihidrohlorid
Prema postupku sličnom onome za Primer 26 uz upotrebu terc-butil )metil{[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil-1H-pirol-3-il]metil}karbamata (200 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 125 mg, 67%). Još specifičnije, terc-butil metil{[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}karbamat (200 mg) se rastvori u dihlorometanu (1 ml), trifluorosirćetna kiselina (1 ml) se doda na 0 oC, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakcioni rastvor se bazifikuje dodavanjem u kapima 6% vodenog rastvora natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1→1:9) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog ulja. Dobijena slobodna so se rastvori u etil acetatu (5 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (1 ml) i smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etil acetat-etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 125 mg, 67%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.71 (3H, s), 2.49-2.51 (3H, m), 3.98 (2H, t, J=5.7 Hz), 6.49 (lH, d, J=2.1 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.58-7.62 (lH, m), 7.79-7.86 (2H, m), 8.50-8.51 (lH, m), 8.87-8.89 (lH, m), 9.30 (2H, br), 1H nije detektovan.
Tačka topljenja 178-181 °C
Primer 30
3-[4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-2-il]benzonitril hidrohlorid
Prema postupku sličnom onome za Primer 26 uz upotrebu terc-butil -{[5-(3-cijanofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-i1]metil}metilkarbamata (298 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 132 mg, 52%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.48-2.51 (3H, m), 3.98 (2H, brs), 6.65 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.51-7.65 (4H, m), 7.85-7.95 (3H, m), 8.55 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.88-8.90 (1H, m), 9.25 (2H, br).
Primer 31
1-[5-(2-ch1orofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin dihidrohlorid
Prema postupku sličnom onome za Primer 26 uz upotrebu terc-butil {[5-(2-hlrofenil)-1-(piridin-3-ilsu1fonil)-1H-pirol-3-il]meti1}metilkarbamata (171 mg), dobija se jedinje nje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 74 mg, 46%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, br), 4.01 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.40 (lH, br), 6.55 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 7.84-7.93 (2H, m), 8.57 (lH, d, J=2.1 Hz), 8.89-8.91 (lH, m), 9.23 (2H, br).
Primer 32
1-[5-(2,4-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-i1-N-metilmetanamin dihidrohlorid
Prema postupku sličnom onome za Primer 26 uz upotrebu terc- butil {[5-(2,4-difluorofenil}-1-(piridin-3-ilsulfonil}-1H- pirol-3-il]metil}metilkarbamata (110 mg), dobija ser jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 58 mg, 25 56%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.48-2.51 (3H, m), 3.98 (2H, t, J=5.7 Hz), 6.62 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.28-7.36 (lH, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.86-7.95 (2H, m), 8.61 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.89-8.91 (1H, m), 9.31 (2H, br), 1H nije detektovan.
Primer 33
1-[5-(2,5-difluorofenil}-1-(piridin-3-ilsulfonil}-1H-pirol-3-i1]-N-metilmetanamin hidrohlorid
Prema postupku sličnom onome za Primer 26 uz upotrebu terc-butil {[5-(2,5-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil}-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (105 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 39 mg, 43%) .
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50-2.51 (3H, m), 3.99 (2H, brs), 6.62 (lH, d, J=l.8 Hz), 7.00-7.06 (lH, m), 7.27-7.44 (2H, m), 7.63-7.67 (lH, m), 7.86 (lH, br), 7.94-7.97 (lH, m), 8.65 (lH, d, J=2.7 Hz), 8.90-8.92 (lH, m), 9.08 (2H, m).
Primer 34
1-[5-(4-hloro-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin dihidrohlorid
Prema postupku sličnom onome za Primer 26 uz upotrebu terc-butil -{[5-(4-hloro-2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil) 1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (103 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 32 mg, 33%) .
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.47-2.52 (3H, m), 3.97 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.10 (lH, br), 6.64 (lH, brs), 7.15 (lH, t, J=7.8 Hz), 7.34-7.36 (lH, m), 7.50-7.53 (lH, m), 7.62-7.67 (lH, m), 7.88 (lH, brs), 7.95-7.98 (lH, m), 8.64 (lH, d, J=2. 4 Hz), 8.90 (lH, d, J=4.8 Hz), 9.33 (2H, br).
Primer 35
1-[5-(3-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-piro1-3-il]-N-metilmetanamin hidrohlorid
Terc-butil {[5-(3-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (280 mg) se rastvori u etil acetatu (3 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatnog rastvora (6 ml), smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakcioni rastvor se bazifikuje dodavanjem kap po kap 6% vodenog rastvora natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Oorganski sloj se ispre sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat-heksan=1:1→9:1) kako bi se dobila slobodna so jedinjenje iz naslova u obliku bledo žutog ulja. Dobijena slobodna so se rastvori u etil acetatu, doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor, smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se kristališe iz etil acetata i heksana, i rekristališe iz etil acetat-etanola kako bi se dobilo jedninjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 84 mg, 35%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.49-2.51 (3H, m), 3.97 (2H, s), 6.57 (lH, d, J=1.8 Hz), 6.98-7.02 (2H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.80-7.87 (2H, m), 8.54 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.86-8.88 (1H, m), 9.06 (2H, br).
Primer 36
1-[5-(2-fluorofenil)-2-metil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin fumarat
Suspenzija od terc-butil {[5-bromo-2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (369 mg), (2-fluorofenil)boronske kiselina (234 mg), natrijum karbonata (265 mg) i tetrakis{trifenilfosfin)paladijuma (48.9 mg) u 1,2-dimetoksietanu (15 ml) i vodi (7.5 ml) se meša na 105 °C u trajanju od 12 h. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa a zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, filtrira i koncentrujr pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:4) kako bi se dobilo ulje. Dobijeno ulje se rastvori u etanolu (5 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (2 ml), smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se neutralizuje dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (50 ml). Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i ekstrakt se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat), i dalje sa HPLC (ODS, 0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži vodu-0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži acetonitril=9:1→0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži acetonitril) kako bi se dobio trifluoroacetat jedinjenja iz naslova. Dobijeni trifluoroacetat se neutralizuje sa zasićeni vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira uzastopno sa a zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova (prinos 65 mg). Slobodna so (62 mg) se rastvori u etil acetatu (2 ml), doda se rastvor mravlje kiseline (17 mg) u metanolu (2 ml)doda, smešu se meša u trajanju od 10 min. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku belih kristala (prinos 25 mg, 7%).
lH-NMR (DMSo-d6) δ: 2.35 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.75 (2H, s), 6.46 (3H, s), 7.20-7.28 (3H, s), 7.44-7.52 (lH, m), 7.63-7.67 (lH, m), 7.88-7.92 (lH, m), 8.61 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.88-8.90 (lH, m), 3H nije detektovan.
Primer 37
N-metil-l-(5-fenil-1-{[5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-1H-pirol-3-il)metanamin hidrohlorid
U rastvor 5-fenil-l-{[5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-1H-pirol-3-karbaldehida (137 mg) u apsolutnom tetrahidrofuran (5 ml) doda se na sobnoj temperaturi 2 mol/l rastvor (0.36 ml) metilamina u tetrahidrofuranu, smeša se meša u trajanju od 16 h. Zatim se doda natrijum borohidrida (27 mg) i metanola (2 ml), smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 2 min. U reakcionu smešu doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (5 ml), dodaju se di-terc-butil bikarbonat (218 mg), voda (2 ml) i natrijum bikarbonat (84 mg), i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Doda se voda u reakcionu smešu i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (20 ml), mangan dioksid (75% hemijski tretirani proizvod, 1.0 g) se doda, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, celit se ispere sa etil acetatom. Filtrat se koncentruje pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→1:1), frakcije koje sadrže materijal sa Rf vrednošću 0.46 (eluent:heksan-etil acetat=3:1) pomoću TLC analiza se sakupe i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etanolu (1 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (1 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću HPLC (ODS, 0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži vodu-0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži acetonitril=97:3→0.1% trifluorosirćetna kiselina-sadrži acetonitril) kako bi se dobio trifluoroacetat jedinjenja iz naslova. Dobijeni trifluoroacetat se neutralizuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahuje sa etil acetatom, ispira uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu (1 ml), doda se 4 mol/l hidrogen hlorid-etil acetatnog rastvora (1 ml), smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Rekristalizacijom iz etanola dobija se jedinjenje iz naslova (prinos 23 mg, 15%).
lR-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.49 (1H, a), 7.13-7.15 (2H, m), 7.37-7.48 (3H, m), 7.80-7.87 (2H, m), 8.72 (2H, br), 8.86 (1H, s), 9.33 (1H, s).
Primer 38
N-metil-l-{1-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-il}metanamin dihidrohlorid
Prema postupku sličnom onome za Primer 12 uz upotrebu 1-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-karbaldehida (180 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (prinos 110 mg, 48%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.37 (3H, s), 2.53-2.57 (3H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 6.51 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.01 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.11-7.35 (4H, m), 7.44-7.46 (lH, m), 7.84 (lH, d, J=2.1 Hz), 8.61-8.62 (1H, m), 9.07 (2H, br), 1H nije detektovan.
Primer 39
1-[5-(2,6-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin fumarat
5-(2,6-Difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid (250 mg) se doda u smešu od 40% metilamin metanolnog rastvora (560 mg) i metanola (5 ml) na sobnoj temperaturi, smeša se meša u trajanju od 30 min. Doda se natrijum borohidrida (41 mg) u reakcionu smešu i smeša se meša u trajanju od 10 min. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom na 30 °C. Ostatak se ekstrahuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat), rastvori u etanolu (5 ml), doda se rastvor mravlja kiseline (84 mg) u etanolu (5 ml) kako bi se omogućila kristalizacija i dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 229 mg, 67%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.43 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.48 (2H, s), 6.57 (lH, d, J=1.7 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.55-7.66 (2H, m), 7.81 (lH, d, J=1.7 Hz), 7.93-7.97 (lH, m), 8.61 (lH, d, J=2.1 Hz), 8.90 (lH, dd, J=4.7, 1.5 Hz), 3H nije detektovan.
Primer 40
1-[5-(4-cikloheksilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin dihidrohlorid
U rastvor od 5-(4-cikloheksilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid (0.78 g) u metanolu (20 ml) doda se metilamonijum hlorida (1.61 g) i natrijum cijanoborohidrida (0.49 g), smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, a zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata se doda u ostatak, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=3:2→0:1) kako bi se dobilo ulje (0.39 g). Ulje se rastvori u etil acetatu (3 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatnog rastvora (1.5 ml), smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Kristalizacijom iz metanol-etil acetata dobija se jedinjenje iz naslova u obliku kristala (prinos 0.41 g, 43%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.20-1.46 (5H, m), 1.68-1.88 (5H, m), 2.45-2.59 (lH, m), 2.48 (3H, s), 3.97 (2H, d, J=5.3 Hz), 6.48 (lH, s), 7.04 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.51-7.57 (1H, m), 7.73-7.79 (2H, m), 8.43 (lH, s), 8.83 (lH, d, J=4.7 Hz), 9.17 (2H, s), 1H nije detektovano.
Primer 41
1-[4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin dihidrohlorid
Prema postupku sličnom onome za Primer 12 uz upotrebu 4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3- karbaldehida (121 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojn ečvrste supstance (prinos 30.7 mg, 20%). Još specifičnije, 4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (121 mg) se rastvori u tetrahidrofuranu (5 ml), doda se 2 mol/l rastvora (0.22 ml) metilamina u tetrahidrofuranu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Rastvor (2 ml) natrijum borohidrida (28 mg) u metanolu se doda u reakcionu smešu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Doda se vodeni rastvor natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat→etil acetat-metanol=1:4) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova. U rastvor (2 ml) dobijene slobodne soli u etanolu doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatnog rastvora (1 ml). Nakon stajanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (prinos 30.7 mg, 20%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.56-2.59 (3H, m), 4.03-4.05 (2H, m), 7.14-7.16 (2H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 7.53-7.62 (1H, m), 7.80-7.85 (2H, m), 8.50 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.88-8.89 (lH, m), 9.07 (2H, br), 1H nije detektovan.
Tačka topljenja 201-203 °C
Primer 42
1-[4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin
4-Fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid (0.27 g) se rastvori u tetrahidrofuranu (10 ml), doda se 2 mol/l rastvora (0.8 ml) metilamina u tetrahidrofuranu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Dodaju se natrijum borohidrid (91 mg) i metanol (7 ml), smeša se meša na istoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša se
koncentruje pod smanjenim pritiskom. Doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se suši sa magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (heksan-etil acetat=19:l→0:1). Gore pomenuta operacija se ponovi kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne supstance (0.22 g, prinos 39%).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (3H, s), 3.63 (2H, s), 7.22-7.42 (7H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 8.55 (1H, d, J=2.l Hz), 8.73 (1H, dd, J=4.8, 1.8 Hz), 1H nije detektovan.
Tačka topljenja 98-99 °C
Primer 43
1-[4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin 0.5 fumarat
1-[4-Fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin (32 mg) se rastvori u etanolu (2 ml), mravlja kiselina (10 mg) se doda, smeša se ostavi na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Precipitat se sakupi filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (prinos 16 mg, 42%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 3.60 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.18-7.21 (2H, m), 7.39-7.50 (4H, m), 7.57-7.61 (lH, m), 7.79-7.83 (lH, m), 8.50 (lH, d, J=2.1 Hz), 8.87 (lH, dd, J=5.1, 1.8 Hz), 2H nije detektovan.
Tačka topljenja 163-l66 °C
Primer 44
1-{5-(2-fluorofenil)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1H-pirol-3-il}-N-metilmetanamin dihidrohlorid
Prema postupku sličnom onome za Primer 12 uz upotrebu 5-(2-fluorofenil)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1H-pirol-3-karbaldehid (134 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (prinos 96.1 mg, 57%). Još specifičnije, 5-(2-fluorofenil)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1H-pirol-3-karbaldehid (134 mg) se rastvori u tetrahidrofuranu (10 ml), doda se 2 mol/l rastvora (0.6 ml) metilamina u tetrahidrofuranu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Rastvor (5 ml) natrijum borohidrida (76 mg) u metanolu se doda u reakcionu smešu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min. Doda se vodeni rastvor natrijum bikarbonat, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom, i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat→etil acetat-metanol=1:4) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova. U rastvor (2 ml) dobijene slobodne soli u etanolu se doda 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (1 ml). Nakon stajanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (prinos 96.1 mg, 57%) .
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50-2.56 (6H, m), 3.97-4.02 (2H, m), 6.55 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.08-7.11 (lH, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.76-7.82 (2H, m), 8.44 (lH, d, J=2.4 Hz), 9.04 (2H, br), 1H nije detektovan.
Tačka topljenja 212-213 °C
Primer 45
1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-2-ilsulfonil)-1H-piro1-3-i1]-N-metilmetanamin hidroh1orid
Prema postupku sličnom onome za Primer 12 uz upotrebu 5-(2-f1uorofenil)-1-(piridin-2-ilsu1foni1)-1H-pirol-3-karba1dehida (183 mg), jedinjenje iz naslova se dobija u obliku bezbojn esupstance (prinos 78.3 mg, 37%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.54 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6.52 (lH, d, J=2.1 Hz), 7.00-7.04 (lH, m), 7.11-7.19 (2H, m), 7.46-7.51 (lH, m), 7.57-7.60 (lH, m), 7.74-7.78 (2H, m), 8.03-8.08 (lH, m), 8.70-8.85 (3H, m).
Primer 46
1-{5-(2-fluorofenil)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-1H-pirol-3-il}-N-metilmetanamin fumarat
U rastvor (3 ml) 5-(2-fluorofenil)-1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]-1H-pirol-3-karbaldehida (217 mg) u tetrahidrofuranu doda se rastvor 40% metilamin metanola (152 mg) i metanola (1 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, doda se natrijum borohidrid (82 mg) na 0 oC. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom, and koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1→1:9) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 152 mg). Rastvor dobijene slobodne soli u etil acetatu (5 ml) se doda u rastvor mravlje kiseline (50.6 mg) u metanolu (1 ml), smeša se koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etanol/voda=95/5 kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 143 mg, 48%).
lH-NMR (DMSO-d6)δ: 2.46 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.46 (2H, s), 7.15-7.26 (3H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 8.11 (1H, s), 3H nije detektovan.
Primer 47
N-metil-l-[5- (2-metilfenil) -1- (piridin-3-ilsulfonil) -1H-pirol-3-il]metanamin fumarat
U rastvor od 5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (521 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml) i metanolu (5 ml) doda se 40% metilamin metanolni rastvor (373 mg). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, doda se natrijum borohidrida (202 mg). Nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 30 min, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1→1:9) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 422 mg). Rastvor dobijene slobodne soli u etanolu (5 ml) se doda u rastvor (15 ml) mravlje kiseline (144 mg) u etanolu, smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 414 mg, 56%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.81 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.33 (lH, d, J=1.8 Hz), 6.46 (2H, a), 6.83-6.85 (lH, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.57-7.61 (lH, m), 7.69 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.78-7.82 (1H, m), 8.44-8.45 (lH, m), 8.87-8.89 (lH, m), 3H nije detektovan.
Tačka topljenja 207-210 °C
Primer 48
1-[4-hloro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin fumarat
U rastvor od 4-hloro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin- 3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (429 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml) i metanolu (3 ml) doda se 40% metilamin metanolni rastvor (275 mg) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 30 min, doda se natrijum borohidrida (99 mg). Nakon mešanja na istoj temperaturi u trajanju od 1 h, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom.
Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1→1:9) kako bi se dobil slobodna so jedinjenja iz naslova u obliku žutog ulja (prinos 257 mg). Rastvor dobijene slobodne soli u salt in etil acetatu (5 ml) se doda u rastvor (10 ml) mravlje kiseline (79 mg) u metanolu, smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 216 mg, 36%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.43 (3H, s), 3.75 (2H, s), 6.54 (2H, s), 7.13-7.19 (lH, m), 7.24-7.32 (2H, m), 7.55-7.66 (2H, m), 7.81 (lH, s), 7.88-7.92 (lH, m), 8.56-8.57 (lH, m), 8.90-8.92 (lH, m), 3H nije detektovan.
Primer 49
5 1-[4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H- pirol-3-il]-N-metilmetanamin fumarat
U rastvor od 4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)pirol-3-karbaldehida (0.60 g) u tetrahidrofuranu (6 ml) i metanolu (6 ml) doda se 40% metilamine metanolski rastvor (1.8 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Doda se natrijum borohidrida (84 mg) na sobnoj temperaturi i smeša se meša u trajanju od 5 min i koncentruje pod smanjenim pritiskom. U ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog ulja (prinos 0.36 g). Dobijena slobodna so (0.36 g) se rastvori u etanolu (10 ml), doda se rastvor mravlje kiseline (0.12 g) u etanolu (10 ml) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša u trajanju od 14 h i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 0.73 g, 43%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.36 (3H, s), 3.69 (2H, s), 6.54 (2H, s), 7.21-7.32 (3H, m), 7.54-7.65 (3H, m), 7.86-7.90 (lH, m), 8.57 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.89-8.91 (lH, m), 3H nije detektovan.
Primer 50
1-[4-fluoro-5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin fumarat
U rastvor (5 ml) 4-fluoro-5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)pirol-3-karbaldehid (0.45 g) u tetrahidrofuranu doda se 40% metilamin metanolni rastvor (1.5 ml) i metanola (5 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Doda se natrijum borohidrida (76 mg) na sobnoj temperaturi i smeša se meša u trajanju od 5 min i koncentruje pod smanjenim pritiskom. U ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarboanata, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat) kako bi se dobila slobodna so u obliku bledo žutog ulja (prinos 0.33 g). Dobijena slobodna so (0.33 g) se rastvori u etanolu (4 ml), i doda se rastvor mravlje kiseline (0.10 g) u etanolu (10 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 30 min, reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 0.32 g, 54%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.80 (2H, s), 6.52 (2H, s), 6.97-6.99 (lH, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.37-7.42 (lH, m), 7.58-7.65 (2H, m), 7.80-7.84 (lH, m), 7.46 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.89-8.91 (lH, m), 3H nije detektovan.
Primer 51
1-[2-hloro-5-(2,6-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-methi1metanamin fumarat
2-hloro-5-(2,6-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid (160 mg) se doda u smešu od 40% meti1amin metanolnog rastvora (325 mg) i metano1a (20 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 30 min, doda se natrijum borohidrid (48 mg) i smeša se meša u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom na 30 °C. Ostatak se ekstrahuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i etil acetata. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat-metanol=1:0→7:3) i rastvori u etanolu (2 ml), doda se rastvor mravlje kiseline (48 mg) u etanolu (2 ml). Kristalizacijom iz smeše dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 29 mg, 14%).
lH-NMR (DMSO-d6)δ: 2.28 (3H, s), 3.65 (2H, s), 6.51 (2H, s), 6.73 (lH, s), 7.21-7.28 (2H, m), 7.55-7.65 (lH, m), 7.73-7.77 (lH, m), 8.08-8.12 (1H, m), 8.82 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.96 (lH, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H nije detektovan.
Primer 52
1-[2-hloro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin fumarat
U rastvor metilamin hidrohlorida (232 mg) u metanolu (10 ml) doda se 2-hloro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (250 mg) i smeša se meša u trajanju od 30 min. Doda se natrijum triacetoksiborohidrida (218 mg) i smeša se meša u trajanju od 2 h. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom na 30 °C i ekstrahuje sa zasićeni vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat-metanol=1:0→17:3) i rastvori u etil acetatu (10 ml), doda se rastvor mravlje kiseline (80 mg) u metanolu (2 ml). Kristalizacijom iz smeše dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 97 mg, 29%).
lH-NMR (DMSO-d6)δ: 2.23 (3H, s), 3.61 (2H, s), 6.51 (2H, s), 6.61 (lH, s), 7.27-7.33 (2H, m), 7.43-7.56 (2H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 8.02-8.06 (lH, m), 8.80 (lH, brs), 8.94 (1H, dd, J=4.8, 1.4 Hz), 3H nije detektovano.
Primer 53
1-{1-[ (5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirol-3-il-N-metilmetanamin hidrohlorid
Terc-butil ({1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil- 3-il-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamat (120 mg) se rastvori u etanolu (3 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (1 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h, smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (prinos 51.3 mg, 49%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (3H, s), 3.96 (2H, m), 6.51 (1H, s), 7.15-7.17 (2H, m), 7.39-7.50 (3H, m), 7.77 (1H, s), 7.84 (lH, s), 8.48 (1H, s), 8.89 (2H, br), 9.03 (lH, s).
Primer 54
5- ( {4- [ (metilamino) metil] -2-fenil-1H-pirol-l-il}sulfonil)nikotinonitrile hidrohlorid
Smeša terc-butil ({1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-3-il-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamata (112 mg), cink cijanida (50 mg) i N,N-dimetilformamida (4 ml) se degasifikuje sa argonom. Doda se tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (46 mg), smeša se meša na 100 °C u trajanju od 1.5 h. Nakon hlađenja reakcione smeše do sobne temperature, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→3:2) kako bi se dobilo bezbojno ulje. Dobijeno ulje se rastvori u etanolu (2 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (2 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajnaju od 1 h, smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (prinos 32.7 mg, 42%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50-2.52 (3H, m), 3.98 (2H, s), 6.50 (lH, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.37-7.50 (3H, m), 7.76 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.28 (lH, d, J=2.1 Hz), 8.66 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.82 (2H, br), 9.31 (1H, d, J=2.1 Hz).
Primer 55
Metil 5-({4-[(metilamino)metil]-2-fenil-1H-pirol-1-il}sulfonil)nikotinat hidrohlorid
Smeša od terc-butil ({1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-3-il-1H-pirol-3-il}metil) metilkarbamata (112 mg), dihloro[bis(trifenilfosfin)]paladijuma (28 mg), trietilamina (0.25 ml) i metanola (15 ml) se meša u atmosferu ugljen monoksida (3 atm) na 100 °C u trajanju od 12 h. Nakon hlađenja do sobne temperaturereakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. U ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonatato, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→3:2) kako bi se dobilo bezbojno ulje. Dobijeno ulje se rastvori u etanolu (2 ml), doda se 4 mol/l Hlorovodonik-etil acetatnog rastvora (2 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste supstance (prinos 47.0 mg, 56%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.49-2.51 (3H, m), 3.91 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.50 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.15-7.17 (2H, m), 7.37-7.50 (3H, m), 7.80 (1H, s), 7.93-7.94 (1H, m), 8.81 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.91 (2H, br), 9.29 (1H, d, J=2.1 Hz).
Primer 56
N-metil-1-{1-[(5-metilpiridin-3-il)sulfonil)-5-fenil-1H-pirol-3-il}metanamin dihidrohlorid
U atmosferi argona, smeša od terc-butil ({1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-3-il-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamata (112 mg)/ metilboronske kiseline (18 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (23 mg), kalijum karbonata (138 mg) i 1,4-dioksana (5 ml) se meša na 80 oC u trajanju od jednog dana. Reakciona smeša se izlije u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=19:1→1:1) kako bi se dobilo ulje. Ulje se rastvori u etanolu (1 ml) i 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (1 ml) se doda. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etanol-etil acetata kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (prinos 32.6 mg, 39%) .
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28 (3H, s), 2.50-2.53 (3H, m), 3.94-4.00 (2H, m), 6.48 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.37-7.52 (4H, m), 7.75 (IH, s) 8.29 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.70 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.08 (2H, br), 1H nije detektovan.
Primer 57
1-[5-(2,4-dimetilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin hidrohlorid
Prema postupku sličnom onome za Primer 33 uz upotrebu terc-butil {[5-(2,4-dimetilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (177 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 68 mg, 45%) .
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.71 (lH, d, J=8.1 Hz)., 6.95-7.03 (2H, m), 7.59-7.63 (lH, m), 7.77-7.85 (2H, m), 8.48 (lH, d, J=2.7 Hz), 8.88-8.90 (lH, m), 9.07 (2H, br).
Primer 58
N-metil-1-{5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il}metanamin dihidrohlorid
U rastvor terc-butil metil{[5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}karbamata (275 mg) u etil acetatu (2 ml) doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (2 ml), smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Precipitovani kristali se sakupe filtracijom, isperu sa etil acetatom i rekristališu iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku belih kristala (prinos 157 mg, 33%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.98 (2H, t, J=5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.6, 4.4 Hz), 7.86-7.97 (4H, m), 8.59 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.88 (1H, dd, J=4.8, 1.4 Hz), 9.20 (2H, s), 1H nije detektovan.
Primer 59
(2-{4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-2-il}fenil)metanol fumarat
Terc-butil ({5-[2-(hidroksimetil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamat (132 mg) se rastvori u trifluorosirćetnoj kiselini (1 ml), smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se bazifikuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat-metanol=1:0→9:1) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 60.3 mg). Rastvor dobijene slobodne soli u etil acetatu (5 ml) se doda u rastvor mravlje kiseline (19.6 mg) u metanolu (2 ml), smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 48 mg, 35%) .
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.42 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.00 (2H, s), 6.35 (lH, d, J=1.5 Hz), 6.46 (2H, s), 6.81-6.83 (lH, m), 7.17-7.22 (lH, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.55-7.60 (lH, m), 7.65 (lH, s), 7.75-7.78 (lH, m), 8.46 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.86 (lH, d, J=4.8 Hz), 4H nije detektovan.
Primer 60
N-metil-1-[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanamin fumarat
Prema reakciji sličnoj onoj za Primer 59 uz upotrebu terc-butil {[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (943 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 553 mg, 57%). Još specifičnije, terc-butil {[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (943 mg) se rastvori u trifluorosirćetnoj kiselini (3 ml), smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Reakciona smeša se bazifikuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićeni vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom, rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:9), kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja (prinos 631 mg). Rastvor dobijene slobodne soli u etil acetatu (5 ml) se doda u a rastvor mravlje kiseline (211 mg) u metanolu (2 ml), smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etanol-vode kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 553 mg, 57%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.71 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.45 (2H, s), 7.15-7.16 (lH, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.64-7.65 (1H, m), 7.78-7.82 (1H, m), 8.48 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.84-8.86 (1H, m), 3H nije detektovan.
Tačka topljenja 182-183 °C
Primer 61
N-metil-l-(5-fenil-l-(piridin-3-ilsu1foni1)-1H-pirol-3-i1)metanamin fumarat
5-Fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid (650 mg) se rastvori u smeši od 40% metilamin metanolnog rastvora (808 mg) i metanola (30 ml) na sobnoj temperaturi i smeša se meša u trajanju od 10 min. Doda se natrijum borohidrid (118 mg), smeša se meša u trajanju od 10 min. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom na 30 °C i ostatak se ekstrahuje sa a zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (40 ml) i etil acetatom (80 ml). Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (40 ml), suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat) i doda se rastvor mravlje kiseline (242 mg) u etanolu (24 ml). Dobijeni kristali se sakupe filtracijom i rekristališu iz etanol-voda (85:15) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 480 mg, 52%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.42 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.42 (lH, d, J=1.9 Hz), 6.47 (2H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.34-7.46 (3H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=I.9 Hz), 7.76-7.80 (1H, m), 8.46 (lH, dd, J=2.5, 0.8 Hz), 8.84 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H nije detektovan.
Primer 62
1-[5-mesitil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin fumarat
U rastvor od 5-mesitil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (0.37 g) u tetrahidrofuranu (15 ml) doda se kap po kap rastvor od 40% metilamin metanolnog rastvora (0.41 g) u tetrahidrofuranu (1 ml) uz hlađenje pod ledom, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Metanol (10 m) se doda, smeša se dalje meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Postepeno se dodaje natrijum borohidrid (0.06 g) uz hlađenje na ledu, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata u ostatak, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom, i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=l:l→etil acetat-metanol=5:1) kako bi se dobila slobodna so jedinjenje iz naslova u obliku bledo braon ulja. U rastvor dobijene slobodne soli u etil acetatu (5 ml) se doda u kapima rastvor mravlje kiseline (0.14 g) u metanolu (2.5 ml) uz hlađenje pod ledom, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Precipitat se sakupi filtracijom i rekristališe iz etanol-vode kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku belih kristala (prinos 0.32 g, 61%) .
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.58 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.87 (2H, s), 6.21 (lH, s), 6.45 (2H, s), 6.83 (2H, s), 7.60 (1H, dd, J=8.1, 1.8 Hz), 7.70 (lH, s), 7.84 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 8.46 (lH, s), 8.88 (lH, d, J=3.9 Hz), 3H nije detektovano.
Primer 63
N-metil-1-{5-[2-(metilio)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il}metanamin fumarat
U rastvor od (3 ml) 5-[2-(metiltio)fenil]-1- (piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (170 mg) u tetrahidrofuranu doda se 40% metilamin metanolni rastvor (110 mg) i metanol (1 ml) na sobnoj temperaturi, smeša se meša u trajanju od 1 h. Doda se natrijum borohidrida (59.8 mg) uz hlađenje pod ledom. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa zasićeni vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1→1:9) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova u obliku bezbojnog ulja. Dobijena slobodna so se rastvori u etil acetatu, doda se rastvor (1 ml) mravlje kiseline (33.2 mg) u metanolu. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom i ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 89.3 mg, 38%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.11 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.38 (lH, d, J=1.8 Hz), 6.46 (2H, s), 7.07-7.20 (3H, m), 7.417.46 (lH, m), 7.53-7.58 (lH, m), 7.68 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.79-7.83 (lH, m), 8.43 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.82-8.84 (lH, m), 3H nije detektovano.
Primer 64
N-metil-l-{5-[2-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il}metanamin 0.5 fumarat
Prema postupku sličnom onome za Primer 63 uz upotrebu 5-[2-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (72.0 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 56.4 mg, 66%).
lH-NMR (DMSO-d6)δ: 2.37 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.71 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.14-7.17 (lH, m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 8.66 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.87-8.89 (lH, m), 2H nije detektovan.
Primer 65
2-{4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-2-il}benzonitril fumarat
Prema postupku sličnom onome za Primer 63 uz upotrebu 2-[4-formil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-2-il]benzonitrila (129 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 69 mg, 38%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.39 (3H, s), 3.82 (2H, s), 6.47 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.34-7.36 (lH, m), 7.59-7.76 (4H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 8.53 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.87-8.89 (1H, m), 3H nije detektovan.
Primer 66
1-[5-(2,6-dimetilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin fumarate
U rastvor od 5-(2,6-dimetilfenil}-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid (0.42 g) u tetrahidrofuranu (15 m) se doda u kapima rastvor od 40% metilamin metanolnog rastvora (0.48 g) u tetrahidrofuranu (1 ml) uz hlađenje pod ledom, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Metanol (10 ml) se doda i smeša se dalje meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Postepeno se doda natrijum borohidrida (0.07 g) uz hlađenje pod ledom, smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom,doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata u ostatak, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom, koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat→l:l etil acetat-metanol=5:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bledo braon ulja. U rastvor dobijene slobodne soli u etil acetatu (5 ml) doda se u kapima rastvor mravlje kiseline (0.12 g) u metanolu (2 ml) uz hladjenje na ledu i smeša se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min. Precipitat se sakupi filtracijom, rekristališe iz etanol-vode kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku belih kristala (prinos 0.18 g, 50%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.62 (6H, s)., 2.45 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.25 (lH, d, J=1.5 Hz), 6.45 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.24 (lH, d, J=7.5 Hz), 7.58-7.62 (lH, ID), 7.71 (IR, s), 7.81-7.85 (1H, m), 8.44 (lH, d, J=2.7 Hz), 8.89 (lH, dd, J=4.8, 1.5 Hz), 3H nije detektovano.
Primer 67
N-metil-l-{5-[2-(metilsulfinil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil}-1H-pirol-3-il}metanamin fumarat
U suspenziju od (5 ml) natrijum hidrida (60% u ulju, 39.5 mg) u tetrahidrofuranu se doda rastvor od (3 ml) 5-(2-(metilsulfinil)fenil]-1H-pirol-3-karbaldehid (160 mg) u N,N-dimetilformamidu, 15-kruna-5 (181 mg) i piridin-3-ilsulfonil hlorid (134 mg) uz hlađenje na ledu. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u tetrahidrofuranu (5 ml), doda se 40% metilamin metanolnog rastvora (160 mg) na sobnoj temperaturi i smeša se meša u trajanju od 1 h. Doda se natrijum borohidrida (86.5 mg) uz hlađenje pod ledom. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, doda se voda i smeša se ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1→etil acetat) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog ulja. Dobijena slobodna so se rasrvori u etil acetatu i doda se u rastvor (1 ml) mravlje kiseline (28.1 mg) u metanolu. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom, ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 83.9 mg, 24%) .
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.41 (3H, s), 2.49-2.51 (3H, m), 3.81 (2H, s), 6.46 (2H, s), 6.50 (lH, d, J=1.5 Hz), 7.00 (IH, br), 7.50-8.00 (6H, m), 8.57 (1H, br), 8.87-8.89 (1H, m), 3H nije detektovan.
Primer 68
2-(2-fluorofenil)-4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbonitril fumarat
2-(2-Fluorofenil)-4-formil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H- pirol-3-karbonitril (295 mg) se rastvori u rastvoru metilamin hidrohlorida (1.12 g) u metanolu (20 ml) i smeša se meša u trajanju od 30 min. Doda se natrijum triacetoksiborohidrid (1.06 g), smeša se meša u trajanju od 2 h. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom na 30 °C, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (40 ml) u ostatak i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (80 ml). Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (40 ml), suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat-metanol=85:15→75:25), i zatim sa bazičnom hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat), doda se rastvor mravlje kiseline (96 mg) u etanolu (5 ml). Kristalizacijom iz smeše dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 120 mg, 30%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (3H, s), 3.76 (2H, s), 6.57 (2H, a), 7.28-7.37 (3H, m), 7.63-7.71 (2H, m), 7.87 (lH, s), 7.95-7.99 (lH, m), 8.64 (lH, dd, J=2.5, 0.6 Hz), 8.94 (lH, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H nije detektovan.
Primer 69
5-(2-fluorofenil)-3-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-2-karbonitril fumarat
5-Fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehid (650 mg) se rastvori u smeši od 40% metilamin metanola (808 mg) i metanola (30 ml) na sobnoj temperaturi i smeša se meša u trajanju od 10 min. Doda se natrijum borohidrid (118 mg) i smeša se meša u trajanju od 10 min. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom na 30 °C, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata (40 ml) u ostatak i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (80 ml). Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (40 ml), suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat), doda se rastvor mravlje kiseline (242 mg) u etanolu (24 ml). Dobijeni kristali se sakupe filtracijom, rekristališu iz etanol-vode (85:15) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 480 mg, 52%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.27 (3H, s), 3.74 (2H, s), 6.57 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.29-7.38 (3H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.96-8.00 (1H, m), 8.66 (lH, d, J=2.3 Hz), 8.97 (lH, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H nije detektovan.
Primer 70
4-{4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-2-il}benzonitril fumarat
U rastvor (2 ml) terc-butil {[5-(4-cijanofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (382 mg) u etil acetatu se doda 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (3 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša u trajanju od 3 h, i bazifikuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1→1:9) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog ulja. Dobijena slobodna so se rastvori u etil acetatu i doda se u rastvor (2 ml) mravlje kiseline (77.1 mg) u metanolu. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom, ostatak se rekristališe iz smeše rastvarača etanola i vode kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 218 mg, 55%) .
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.37 (3H, s), 3.79 (2H, s), 6.47 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.70-7.71 (1H, m), 7.81-7.87 (3H, m), 8.55-8.56 (lH, m), 8.84-8.86 (lH, m), 3H nije detektovan.
Primer 71
4-fluoro-3-{4-[(rnetilamino)metil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-2-il}benzonitrile 0.5 fumarat
Prema postupku sličnom onome za Primer 70 uz upotrebu terc-butil {[5-(5-cijano-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (100 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 37.1 mg, 40%) .
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.34 (3H, s), 3.71 (2H, s), 6.44 (lH, s), 6.55 (lH, brs), 7.52 (lH, t, J=9.0 Hz), 7.60-7.68 (2H, m), 7.73-7.75 (1H, m); 7.91-7.93 (lH, m), 8.03-8.08 (1H, m), 8.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.88-8.90 (1H, m), 2H nije tedektovan.
Primer 72
1-[5-(2-fluoro-5-metoksifenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin fumarat
terc-butil {[5-(2-fluoro-5-metoksifenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (475 mg) se rastvori u etanolu (10 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatnog rastvora (2 ml), smeša se meša na 70 °C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu, doda se u rastvor (13 ml) mravlje kiseline (116 mg) u metanolu i dobijeni kristali se sakupe filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 385 mg, 78%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.41 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.82 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.48 (2H, s), 6.57-6.60 (1H, m), 7.02-7.07 (lH, m), 7.12-7.18 (lH, m), 7.60-7.64 (lH, m), 7.70 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.89-7.93 (1H, m), 8.60 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.88 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H nije detektovan.
Primer 73
1-(2-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-2-il}fenil)etanon fumarat
Prema postupku sličnom onome kao za Primer 70 uz upotrebu terc-butil-{[5-(3-acetil-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (118 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 44.7 mg, 37%) .
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (3H, s), 2.49-2.53 (3H, m), 3.80 (2H, m), 6.47 (2H, s), 6.52 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.32-7.40 (2H, m), 7.59-7.64 (lH, m), 7.73 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.86-7.93 (2H, m), 8.60 (lH, d, J=2.7 Hz), 8.87-8.89 (lH, m), 3H nije detektovan.
Primer 74
1-[5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin fumarat
U rastvor terc-butil {[5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (2.48 g) u etil acetatu (10 ml) i metanolu (10 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (20 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 5 h, smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se bazifikuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: heksan-etil acetat=1:1→1:9) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog ulja. Dobijena slobodna so se rastvori u etil acetatu (10 ml) i doda u rastvor od (10 ml) mravlje kiseline (350 mg) u metanolu. Rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom i ostatak se rekristališe iz mešovitog rastvarača koji se sastoji od etanola i vode kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 793 mg, 29%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.39 (3H, s), 3.78 (2H, s), 6.48 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.40-7.44 (lH, m), 7.61-7.65 (lH, m), 7.72-7.79 (2H, m), 7.89-7.93 (lH, m), 8.32-8.34 (lH, m), 8.62 (lH,. d, J=1.8 Hz), 8.88-8.90 (1H, m), 3H nije detektovan.
Tačka topljenja 183-184 °C
Primer 75
1-[5-(3-fluoropiridin-4-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin fumarat Terc-butil {[5-(3-fluoropiridin-4-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (60 mg) se rastvori u metanolu (5 ml), doada se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatnog rastvora (1.5 ml), smeša se meša na 70 °C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom i doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu (8 ml), doda se rastvor mravlje kiseline (58 mg) u metanolu (2 ml), dobijeni kristali se sakupe filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 45 mg, 72%).
lH-NMR (DMSO-d6)δ: 2.37 (3H, s), 3.78 (2H, s), 6.49 (2H, s), 6.64 (lH, d, J=1.5 Hz), 7.30-7.33 (lH, m), 7.62-7.66 (lH, m), 7.77 (lH, d, J=1.5 Hz), 7.94-7.98 (lR, m), 8.49-8.51 (lH, m), 8.64 (lH, d, J=1.5 Hz), 8.69 (lH, d, J=2.3 Hz), 8.90 (lH, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H nije detektovan.
Primer 76
1-[5-(2-hloropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin fumarat
Terc-Butil {[5-(2-hloropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (280 mg) se rastvori u etanolu (10 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (2 ml) i smeša se meša na 70 °C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetat (10 ml), doda se rastvor mravlje kiseline (116 mg) u metanolu (3 ml), dobijeni kristali se sakupe filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristali (prinos 197 mg, 68%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (3H, s), 3.81 (2H, s), 6.49 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.47-7.52 (lH, m), 7.61-7.73 (3H, m), 5 7.90-7.94 (lH, m), 8.50 (1H, dd, J=4.9, 1.9 Hz), 8.63-8.64 (1H, m), 8.90 (1H, dd, J=4.5, 1.5 Hz), 3H nije detektovan.
Primer 77
1-[5-(6-hloropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin 1.5 fumarat
Terc-butil {[5-(6-hloropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (100 mg) se rastvori u metanolu (8 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (2 ml), smeša se meša na 70 °C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata se doda, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat-metanol=99:1→19:1) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova. Dobijena slobodna so se rastvori u etil acetatu (8 ml), doda se rastvor mravlje kiseline (116 mg) u metanolu (2 ml) i dobijeni kristali se sakupe filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 60 mg, 52%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.41 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.52 (3H, s), 6.58 (lH, d, J=1.5 Hz), 7.57-7.63 (2H, m), 7.75-7.78 (2H, m), 7.85-7.89 (lH, m), 8.20 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.61 (lH, d, J=2.6 Hz), 8.88 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 4H nije detektovan.
Primer 78
1-[5-(6'-hloro-2,3'-bipiridin-5-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin 0.5 fumarat
Terc-butil {[5-(6'-hloro-2,3'-bipiridin-5-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (100 mg) se rastvori u etanolu (8 ml), doda se 4 mol/l hlčorovodonik-etil acetatnog rastvora (2 ml) i smeša se meša na 70 °C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti baznom hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat-metanol=99:1→19:1) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova. Dobijena slobodna so se rastvori u etil acetatu (8 ml), doda se rastvor mravlje kiseline (116 mg) u metanolu (2 ml), i dobijeni kristali se sakupe filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 61 mg, 66%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3H, s), 3.69 (2H, s), 6.46 (lH, s), 6.58-6.59 (lH, m), 7.57-7.62 (lH, m), 7.66-7.70 (2H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 8.15 (lH, d, J=8.3 Hz), 8.52 (lH, d, J=1.9 Hz), 8.57 (lH, d, J=2.3 Hz), 8.60-8.61 (lH, m), 8.86 (lH, d, J=4.9 Hz), 9.18 (lH, d, J=2.3 Hz), 2H nije detektovan.
Primer 79
1-{5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(6-metoksipiridin-3-il)sulfonil]-1H-pirol-3-il}-N-metilmetanamin hidrohlorid
Prema postupku sličnom onome za Primer 24 uz upotrebu terc-butil ({5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(6-metoksipiridin-3-il)sulfonil]-1H-pirol-3-il}metil}metilkarbamata (289 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 74.2 mg, 29%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.52 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.65 (lH, d, J=1.8 Hz), 6.99-7.02 (lH, m), 7.42-7.47 (lH, m), 7.73-7.80 (2H, m), 7.84 (lH, d, J=1.8 Hz), 8.27-8.28 (lH, m), 8.34-8.36 (lH, m), 9.10 (2H, brs).
Primer 80
(2-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-2-il}fenil)metanol fumarat
Prema sličnom postupku onome za Primer 70 uz upotrebu terc-butil ({5-[2-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamata (238 mg), jedinjenje iz naslova se dobija u obliku bezbojnih kristala (prinos 55.3 mg, 22%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.40 (3H, s), 3.81 (2H, s), 6.49 (2H, s), 6.43 (lH, d, J=1.8 Hz), 6.47 (2H, s), 6.97-7.02 (lH, m), 7.17-7.22 (lH, m), 7.54-7.62 (2H, m), 7.68 (lH, d, J=1.2 Hz), 7.84-7.88 (lH, m), 8.56 (lH, d, J=2.1 Hz), 8.86-8.88 (lH, m), 4H nije detektovan.
Primer 81
1-(2-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-2-il}fenil)etanol fumarat
Prema postupku sličnom onome za Primer 70 uz upotrebu terc-butil {{5-(2-fluoro-3-{1-hidroksietil)fenil]-1-{piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamata (318 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 69.7 mg, 21%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.31 (3H, d, J=6.3 Hz), 2.40 (3H, a), 3.81 (2H, s), 4.90 (lH, q, J=6.3 Hz), 6.43 (lH, d, J=1.8 Hz), 6.47 (2H, s), 6.94-7.00 (lH, m), 7.16-7.22 (lH, m), 7.58-7.68 (3H, m), 7.84-7.87 (lH, m), 8.55 (lH, d, J=2.7 Hz), 8.86-8.88 (lH, m), 4H nije detektovan.
Primer 82
1-(5-(2-fluoro-3-metoksifenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin fumarat
Terc-butil {[5-(2-fluoro-3-metoksifenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (475 mg) se rastvori u metanolu (20 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatnog rastvora (2 ml) i smeša se meša na 70 °C u trajanju od 20 min. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, doda se zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom, i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etanolu (13 ml), doda se mravlja kiselina (116 mg) i kristali se sakupe filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 310 mg, 63%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.41 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=1.7 Hz), 6.48 (2H, s), 6.58-6.63 (1H, m), 7.10-7.16 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.59-7.63 (lH, m), 7.70 (lH, d, J=1.5 Hz), 7.86-7.90 (1H, m), 8.58 (1H, dd, J=2.3, 0.7 Hz), 8.87-8.89 (lH, m), 3H nije detektovan.
Primer 83
1-[5-(2-fluoro-6-metoksifenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin fumarat
Terc-butil {[5-(2-fluoro-6-metoksifenil)-I-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamat (100 mg) se rastvori u metanolu (20 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatnog rastvora (2 ml), smeša se meša na 70 °C u trajanju od 20 min. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u etanolu (6 ml), doda se mravlje kiseline (49 mg) i dobijeni kristali se sakupe filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 53 mg, 51%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.45 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.36 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.48 (2H, s), 6.79-6.86 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.60-7.65 (lH, m), 7.70 (lH, d, J=1.5 Hz), 7.88-7.92 (1H, m), 8.56 (lH, d, J=1.9 Hz), 8.88 (IH, dd, J=4.7, 1.7 Hz), 3H nije detektovan.
Primer 84
1-{5-[4-(difluorometoksi)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il}-N-metilmetanamin fumarat
Prema postupku sličnome onome iz Primera 70 uz upotrebu terc-butil ({5-[4-(difluorometoksi)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamata (550 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 313 mg, 62% iz 2 koraka).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.38 (3H, s), 3.78 (2H, s), 6.40 (lH, s), 6.47 (2H, s), 7.15-7.24 (4H, m), 7.32 (lH, t, J=73.5 Hz), 7.54-7.58 (lH, m), 7.62 (lH, s), 7.77-7.80 (lH, m), 8.50 (lH, d, J=2.4 Hz), 8.84 (lH, d, J=4.5 Hz), 3H nije detektovano.
Primer 85
N-metil-1-[5-(4-metilpiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanamin fumarat
Terc-butil metil{ [5-(4-metilpiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}karbamat (230 mg) se rastvori u metanolu (20 ml), doda se 4 mol/l hlorovodonik-etil acetatni rastvor (2 ml) u smešu na 70 °C u trajanju od 20 min. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Dobijeni organski sloj se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruju pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat-metanol (99:1→95:5) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova. Ovo se rastvori u etil acetatu (8 ml), doda se rastvor mravlje kiseline (90 mg) u metanolu (2 ml) se doda i dobijeni kristali se sakupe filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 115 mg, 48%).
lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.89 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.84 (2H, s), 6.45 (lH, d, J=1.9 Hz), 6.48 (2H, s), 7.29 (lH, d, J=4.9 Hz), 7.60-7.65 (lH, m), 7.73 (lH, d, J=1.9 Hz), 7.81-7.85 (lH, m), 7.98 (lH, s), 8.47 (lH, d, J=4.9 Hz), 8.51 (lH, d, J=1.9 Hz), 8.90 (lH, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H nije detektovano.
Primer 86
N-metil-1-[5-(2-metilpiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanamin fumarat
Prema postupku sličnom onome za Primer 70 uz upotrebu terc-butil metil{[5-(2-metilpiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}karbamata (278 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku se bezbojnih kristala (prinos 93 mg, 32%).
1H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.00 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.42 (lH, s), 6.47 (2H, s), 7.20-7.24 (1H, m), 7.28-7.31 (lH, m), 7.59-7.63 (lH, m), 7.70 (lH, s), 7.80-7.84 (lH, m), 8.49-8.51 (2H, m), 8.88-8.90 (lH, m), 3H nije detektovano.
Primer 87
1-{5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1H-pirol-3-il}-N-metilmetanamin 0.5 fumarat
U rastvor terc-butil ({5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1H-pirol-3-il}metil)metilkarbamata (86 mg) u etanolu (2 ml) se doda 4 mol/L hlorovodonik-etil acetatni rastvor (2 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša u trajanju od 2 h i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se bazifikuje sa a zasićeni, vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira uzastopno sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonat, vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova u obliku bledo žutog ulja. Dobijena slobodna so se rastvori u etil acetatu (2 ml) i doda u rastvor (2 ml) mravlje kiseline (11.3 mg) u etanolu, rastvarač se upari pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz etanola kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 14 mg, 18%) .
IH-NMR (DMSO-d6) 6: 2.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.68 (2H, s), 6.44 (lH, s), 6.53 (lH, s), 7.41-7.50 (2H, m), 7.64 (lH, s), 7.74-7.81 (2H, m), 8.34 (lH, s), 8.48 (lH, s), 2H nije detektovan.
Primer 88
1-[4-hloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il)-N-metilmetanamin fumarat
4-Hloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-karbaldehida (320 mg) se rastvori u rastvoru od metilamin hidrohlorida (591 mg) u metanolu (32 ml) i smeša se meša u trajanju od 30 min. Doda se natrijum triacetoksiborohidrida (557 mg) i smeša se meša u trajanju od 3 h. Reakciona smeša se koncentruje pod smanjenim pritiskom na 30 °C, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata u ostatak i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakt se ispira sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, suši sa anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti baznom hromatografijom na koloni silika gela (eluent: etil acetat-metanol=99:1→95:5) kako bi se dobila slobodna so jedinjenja iz naslova. Ovo se rastvori u etil acetatu (8 ml), doda se rastvor mravlje kiseline (102 mg) u metanolu (2 ml) i dobijeni kristali se sakupe filtracijom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 52 mg, 12%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.39 (3H, s), 3.70 (2H, s), 6.65 (2H, s), 7.48-7.53 (lH, m), 7.63-7.68 (lH, m), 7.81 (lH, 5), 7.84-7.96 (2H, m), 8.40-8.42 (1H, m), 8.65 (lH, d, J=1.9 Hz), 8.93 (lH, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 3H nije detektovano.
Primer 89
N-metil-l-[1-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(2-tienil)-lH-pirol-3-il)metanamin fumarat
Prema postupku sličnom onome za Primer 70 uz upotrebu terc- butil metil{[l-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(2-tienil)-1H-pirol-3-il]metil}karbamata (315 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 165 mg, 51%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.43 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.47 (2H, s), 6.52 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.07-7.12 (2H, m), 7.55-7.62 (2H, m), 7.70 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.84-7.88 (lH, m), 8.53-8.54 (lH, m), 8.83-8.85 (lH, m), 3H nije detektovan.
Primer 90
N-metil-1-[5-(3-metilpiridin-2-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanamin fumarat
Prema postupku sličnom onome za Primer 70 uz upotrebu terc-butilmetil{[5-(3-metilpiridin-2-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}karbamata (229 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 124 mg, 53%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.18 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.46 (2H, s), 6.52 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.32-7.36 (lH, m), 7.66-7.74 (3H, m), 8.17-8.21 (lH, m), 8.28-8.30 (lH, m), 8.87-8.90 (2H, m), 3H nije detektovano.
Primer 91
2-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-2-il}benzonitril fumarat
Prema postupku sličnom onome za Primer 70 uz upotrebu terc-butil {[5-(3-cijano-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (170 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 96 mg, 74%) .
lH-NMR (DMSO-d6)δ: 2.39 (3H, s), 3.80 (2H, s), 6.47 (2H, s), 6.59 (lH, d, J=1.5 Hz), 7.43-7.48 (lH, m), 7.52-7.57 (lH, m), 7.60-7.65 (lH, m), 7.76 (lH, d, J=1.8 Hz), 7.89-7.93 (lH, m), 8.02-8.07 (lH, m), 8.59-8.60 (lH, m), 8.89-8.91 (lH, m), 3H nije detektovano.
Primer 92
4-{4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-2-il}tiofen-3-karbonitril fumarat
Prema postupku sličnom onome za Primer 70 uz upotrebu terc- butil {[5-(4-cijano-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metil}metilkarbamata (297 mg), dobija se jedinjenje iz naslova u obliku bezbojnih kristala (prinos 155 mg, 50%) .
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.41 (3H, s), 3.84 (2H, s), 6.47 (2H, s), 6.56 (lH, d, J=2.1 Hz), 7.59-7.74 (1H, m), 7.67 (lH, d, J=3.0 Hz), 7.73-7.74 (lH, m), 7.86-7.90 (lH, m), 8.57-8.59 (2H, m), 8.87-8.89 (1H, m), 3H nije detektovano.
Strukture jedinjenja opisanih u Referentnim primerima date su u Tabelama 1-14
Tabela1
Tabela 2
Tabela 3
Tabela 4
Tabela 5
Tabela 6
Tabela 7
Tabela 8
Tabela 9
Tabela 10
Tabela 11
Tabela 12
Tabela 13
Tabela 14
Strukture jedinjenja opisanih u Primerima su date u tabelama 15-23
Tabela 15
Tabela 16
Tabela 17
Tabela 18
Tabela 19
Tabela 20
Tabela 21
Tabela 22
Tabela 23
Eksperimentalni primer 1
Proton kalijum- adenozin trifosfat (H+, K+-ATPaza) test inhibitorske aktivnosti
Prema metodu [Biochim. Biophys. Acta, 728,31 (1983) Willmark et al., primpremljena je mikrozomalna frakcija gastrične mukozne membrane iz stomaka svinje. Prvo je uklonjen želudac, ispran sa mekom vodom, potopljen u 3 mol/l zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida i površina mukozne membrane obrisana je sa papirnatim trakama. Gastrična mukozna membrana je odvojena, iseckana i homogenizovana u 0.25 mol/l saharoznog rastvora (pH 6.8) koji sadrži 1 mmol/l EDTA i 10 mmol/l tris –hlorovodonične kiseline uz upotrebu polytrona (Kinematica). Dobijeni homogenat se centrifugije na 20.000xg u trajanju od 30 min u supernatant se centrifugira na 100.000 u trajanju od 90 min. Precipitata se suspenduje u 0.25 mol/l rastvora saharoze, prenese u 0.25 mol/l saharozni rastvor koji sadrži 7.5% Ficoll i centrifugira na 100.000xg u trajanju od 5 sati. Frakcija koja sadrži međusloj između oba sloja se preuzme, ispere kroz centrifugu sa 0.25 mol/l saharoznog rastvora.
Dobijena mikrosomalna frakcija se koristi kao proton, kalijum-adenozin trifosfat standardni proizvod.
U 40 μl 50 mmol/l HEPES-tris pufera (5 mmol/l magnezijum hlorida, 10 mmol/l kalijum hlorida, 10 μmol/l valinomycina, pH=6.5) koji sadrži 2.5 μg/ml (baziran na koncentraciji proteina) enzimskog standardnog proizvoda u testirano jedinjenje (5 μl) rastvoreno u 10% vodenom dimetil sulfoksidnom rastvoru i smeša se inkubira na 37 0C u trajanju od 30 min. Enzimska reakcija započinje dodavanjem 5 μl 2 mmol/l adenozin trifosfat tris slanog rastvora (50 mmol/l HEPES-tris pufer (5 mmol/l mangan hlorida, pH 6.5). Enzimska reakcija se odvija na 37 0C u trajanju od 20 min, i 15 μl malahit zelenog rastvora (0.12% malahit zelenog rastvora u sumpornoj kiselini (2.5 mol/l), 7.5% amonijum molibdata i 11% Tween 20 se pomeša u odnosu 100:25:2) se doda u reakcionu smešu. Nakon stajanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min, rezultujući proizvod reakcije neorganskog fosfora sa malahit zelenim se kolorimetrijski određuje na talasnoj dužini od 610 nm. Uz to, količina neorganske fosforne kiseline u reakcionom rastvoru slobodna od kalijum hlorida se meri na isti način, koji se izvodi iz neorganske fosforne kiseline u prisustvu kalijum hlorida kako bi se odredila proton, kalijum-adenozin trifosfatna aktivnost. Inhibitorski stepen (%) se određuje iz vrednosti aktivnosti kontrolnog uzorka i vrednosti aktivnosti za različite koncentracije testiranih jedinjenja, i 50% inhibitorska koncentracija (IC50) proton, kalijum-adenozin trifosfata se određuje. Rezultati su prikazani u Tabeli 24.
Eksperimentalni primer 2
Humane jetre kancer proizvedena ćelijska linija HepG2 (ATCC No. HB-8065) je korišćena uz upotrebu Dulbecco Modified medijum (DMEM; invitrogen) koji sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS; TRACE SCIENTIFIC LTD.), 1 mmol/l natrijum piruvata (Invitrogen) na 5% CO2, 37 oC. Testireani reagens se priprema sa DMSO do 10 mM, i dalje razblažuje sa DMEM medijumpm koji sadrži 0.5% FBS, 1 mmol/l natrijum piruvata, 2 mmol/l L-glutamina, 50 IU/ml penicilina i 50 μg/ml streptomicina do krajnje koncentracije DMSO od 0.1%. HepG2 (2x104) ćelija/otvoru) je kultivisano na 0d 96 otvora beloj ploči (Costar) sa test reagensom na 5% CO2, 37 0C. Nakon kultivisanja u trajanju od 1 dana, intracelularni ATP sadržaj je meren upotrebom ATPLite TM (PerkinElmer Life Science). Rezultatai su pokazani u tabeli 24 (n≥3, srednja vrednost ± SD) kao relativne vrednosti (%) u odnosu na kontrolni uzorak (bez dodavanja leka) na 30 μM.
Tabela 24
Iz rezultatau u Tabeli 24, jasno je da jedinjenje (I) iz ovog pronalaska ima superiornu H+/K+-ATPaza inhibitorsku aktivnost, i uz to pokazuje nisku toksičnost.
Industrijska primenljivost
Pošto jedinjenje (I) iz ovog pronalaska pokazuje superiornu inhibitorsku aktivnost na protonsku pumpu (dok uobičajeni kao što je omeprazol, lansoprazol itd. formiraju kovalentnu vezu sa cisteinskim ostatkom H+/K+-ATPaza i ireverzibilno inhibiraju enzimsku aktivnost, pošto jedinjenje (I) inhibira aktivnost protonske pumpe (H+/K+-ATPaza) reverzibilno i na način K+ antagonističkog inhibitorskog delovanja što dovodi do smanjivanja lučenja kiseline, ponekad se smatra za kalijum-kompetitivni kiselinski blokator: P-CAB ili antagonist kisele pumpe (ACPA ili APA)), mođe da obezbedi klinički korisan farmaceutski oblik za profilaksu i/ili lečenje peptidnog ulcera, Zollinger-Ellison sindroma, gastritisa, erozivnog ezofagitisa, refluksnog ezofagitisa, simptomatskog gastroezofagealne refluksne bolesti (simptomatskog GERD), funkcionalne dispepsije, gastričnog kancera, stomačnog MALT limfoma, gastričnog hiperaciditeta; ili inhibitor gornje gastrointestinalne hemoralgije uzrokovane peptidnim ulcerom, ulcera od akutnog stresa, hemoralgičnog gastritisa ili invazivnog stresa. Pošto jedinjenje (I) pokazuje nisku toksičnost i superiorno je u pogledu rastvorljivosti u vodi, in vivo kinetici i efikasnosti ekspresije, korisno je kao farmaceutski oblik. Uz to , pošto jedinjenje (I) je stabilno u kiselim uslovima, što omugućava oralno davanje jedinjenja u obliku uobičajene tablete i tome slično bez potrebna je formulacija u vidu obloženog preparata. Ovo za posledicu ima to da tablete mogu biti manje, što ima prednost kod gutanja za pacijente koji imaju probleme sa gutanjem pogotovu stari ljudi i deca. Uz to, pošto je efekat odloženog oslobadjanja kao kod obloženih tableta odsutan, delovanje na smanjenje izlučivanja gastrične kiseline je brže i oslobađanje od simptoma kao što je bol i tome sl. je ubrzano.
Ova patentna prijava bazira s ena patentnoj prijavi NO 2005-250356 i 2006-100626 prijavljene u Japanu, čiji je sadržaj ovde inkorporiran u potpunosti pod ovim referencama.
ABSTRAKT: Ovaj pronalazak obezbeđuzje jedinjenje koje ima superioran inhibitorski efekat na lučenje kiseline i pokazuje anti ulcersku aktivnost i tome sl. Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje predstavljeno formulom (I) gde R1 je monociklična koja sadrži-azot heterociklična grupa eventualno kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterociklom, monociklična koji sadrži azot heterociklična grupa po potrebi kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterocikl koji sadrži supstituent(e), R2 je jedna eventualno supstituisana C6–14 grupa aril ili jedna eventualno supstituisana grupa tienil ili jedna eventualno supstituisana grupa piridil, R3 i R4 su svaki ponaosob atom vodonika, ili je jedan od R3 ili R4 je atom vodonika, dok je drugi eventualno supstituisan nižom grupom alkil, jednom grupom acil, atomom halogena, cijano grupom, ili nitro grupom, i R5 je jedna grupa alkil, ili njegova so
(I)

Claims (21)

1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I): (I) u kom je R1 monociklična koja sadrži-azot heterociklična grupa eventualno kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterociklom, monociklična koji sadrži azot heterociklična grupa po potrebi kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterocikl koji sadrži supstituent(e), R2 je jedna eventualno supstituisana C6–14 grupa aril ili jedna eventualno supstituisana grupa tienil ili jedna eventualno supstituisana grupa piridil, R3 i R4 su svaki ponaosob atom vodonika, ili je jedan od R3 ili R4 je atom vodonika, dok je drugi eventualno supstituisan nižom grupom alkil, jednom grupom acil, atomom halogena, cijano grupom, ili nitro grupom, i R5 je jedna grupa alkil, ili njegova so
2. Jedinjenje predstavljeno formulom (I): (I) u kom je R1 monociklična koja sadrži-azot heterociklična grupa eventualno kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterociklom, monociklična koji sadrži azot heterociklična grupa po potrebi kondenzovana sa benzenovim prstenom ili heterocikl koji sadrži supstituent(e), R2 je jedna eventualno supstituisana C6–14 grupa aril ili jedna eventualno supstituisana grupa tienil, R3 i R4 su svaki ponaosob atom vodonika, ili je jedan od R3 ili R4 je atom vodonika, dok je drugi eventualno supstituisan nižom grupom alkil, jednom grupom acil, atomom halogena, cijano grupom, ili nitro grupom, i R5 je jedna grupa alkil, ili njegova so
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, gde R1 je monociklična koja sadrži azot heterociklična grupa.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, gde je monociklična koja sadrži azot heterociklična grupa, piridil grupa.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, gde R2 je fenil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 5 supstituenata odabranih od (i) atoma halogena i (ii) C1-C6 alkil opcionalno supstituisan sa 1 do 5 halogen atoma.
6. jedinjenje prema zahtevu 1 do 2,gde R2 je piridil grupa opcionalno supstituisana sa 1 do 4 supstituent(a) odabranih od C1-6 alkil, atoma halogena, alkoksi, cijano, acil, nitro i amino.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, gde R3 i R4 su svaki vodonikov atom.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, gde R5 je metil grupa.
9. 1-{5-(2-Fluorfenil)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1H-pirol-3-il}-N-metilmetanamin ili njegova so.
10. 1-[4-Fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin ili njegova so.
11. N-Metil-1-[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]metanamin ili njegova so.
12. 1-[5-(2-Fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-etilmetanamin ili njegova so.
13. 1-[5-(2-Fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirol-3-il]-N-metilmetanamin ili njegova so.
14. N-Metil-1-[5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil-1H-pirol-3-il]metanamin ili njegova so.
15. Prelek od jedinjenja iz zahteva 1 ili 2.
16. Farmaceutski oblik koji sadrži jedinjenje iz zahteva 1 ili 2 ili njegov prolek.
17. Farmaceutski oblik prema zahtevu 16, koji je anhibitor lučenja kiseline.
18. Farmaceutski oblik prema zahtevu 16, koji je kalijum-kompetitivni kiselinski blokator.
19. Farmaceutski oblik prema zahtevu 16, koji je agens za lečenje ili profilaksu peptidnog ulcera, Zollinger-Ellison sindroma, gastritisa, erozivnog ezofagitisa, refluksnog ezofagitisa, simptomatskog gastroezofagealne refluksne bolesti (simptomatskog GERD), funkcionalne dispepsije, gastričnog kancera, stomačnog MALT limfoma, gastričnog hiperaciditeta; ili inhibitor gornje gastrointestinalne hemoralgije uzrokovane peptidnim ulcerom, ulcera od akutnog stresa, hemoralgičnog gastritisa ili invazivnog stresa.
20. Metod za lečenje i prevenciju peptidnog ulcera, Zollinger-Ellison sindroma, gastritisa, erozivnog ezofagitisa, refluksnog ezofagitisa, simptomatskog gastroezofagealne refluksne bolesti (simptomatskog GERD), funkcionalne dispepsije, gastričnog kancera, stomačnog MALT limfoma, gastričnog hiperaciditeta; ili inhibitor gornje gastrointestinalne hemoralgije uzrokovane peptidnim ulcerom, ulcera od akutnog stresa, hemoralgičnog gastritisa ili invazivnog stresa, koji podrazumeva davanje efikasne doze jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2 ili njegovog preleka sisarima.
21. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2 ili njegovog preleka za proizvodnju farmaceutskog oblika za lečenje ili profilaksu peptidnog ulcera, Zollinger-Ellison sindroma, gastritisa, erozivnog ezofagitisa, refluksnog ezofagitisa, simptomatskog gastroezofagealne refluksne bolesti (simptomatskog GERD), funkcionalne dispepsije, gastričnog kancera, stomačnog MALT limfoma, gastričnog hiperaciditeta; ili inhibitor gornje gastrointestinalne hemoralgije uzrokovane peptidnim ulcerom, ulcera od akutnog stresa, hemoralgičnog gastritisa ili invazivnog stresa.
MEP-2009-100A 2005-08-30 2006-08-29 1 –heterociklilsulfonil, 2 –aminometil, 5– (hetero–) aril supstituisan 1–h–pirol derivati kao inhibitori lučenja kiseline ME00610B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005250356 2005-08-30
JP2006100626 2006-03-31
PCT/JP2006/317408 WO2007026916A1 (en) 2005-08-30 2006-08-29 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5- (hetero-) aryl substituted 1-h-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MEP10009A MEP10009A (en) 2011-12-20
ME00610B true ME00610B (me) 2011-12-20

Family

ID=37517870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2009-100A ME00610B (me) 2005-08-30 2006-08-29 1 –heterociklilsulfonil, 2 –aminometil, 5– (hetero–) aril supstituisan 1–h–pirol derivati kao inhibitori lučenja kiseline

Country Status (32)

Country Link
US (7) US7498337B2 (me)
EP (2) EP2327692B9 (me)
JP (3) JP4035559B1 (me)
KR (2) KR101115857B1 (me)
CN (1) CN101300229B (me)
AR (1) AR055144A1 (me)
AT (1) ATE504567T1 (me)
AU (1) AU2006285641A1 (me)
BR (2) BR122017028096B8 (me)
CA (1) CA2621182C (me)
CR (1) CR9755A (me)
CY (2) CY1111922T1 (me)
DE (1) DE602006021195D1 (me)
DK (2) DK2327692T5 (me)
ES (2) ES2391757T3 (me)
GE (1) GEP20105044B (me)
HR (2) HRP20110473T1 (me)
IL (1) IL189375A (me)
JO (1) JO2791B1 (me)
MA (1) MA29773B1 (me)
ME (1) ME00610B (me)
NO (1) NO341894B1 (me)
NZ (1) NZ566378A (me)
PE (2) PE20070540A1 (me)
PL (2) PL2327692T3 (me)
PT (2) PT1919865E (me)
RS (2) RS51697B (me)
SI (2) SI2327692T1 (me)
TW (1) TWI358296B (me)
UA (1) UA94424C2 (me)
WO (1) WO2007026916A1 (me)
ZA (1) ZA200802488B (me)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20110473T1 (hr) * 2005-08-30 2011-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Supstituirani derivati 1-heterociklilsulfonil, 2-aminometil, 5-(hetero)-aril 1-h-pirola kao inhibitori kiselinske sekrecije
US8933105B2 (en) * 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
KR101559597B1 (ko) 2007-09-28 2015-10-12 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ５―원 헤테로시클릭 화합물
EP2190822B1 (en) * 2007-09-28 2014-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-membered heterocyclic compounds as proton pump inhibitors
EP2210876B1 (en) 2007-11-01 2015-05-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound as glucagon antagonist
TW201010992A (en) * 2008-07-28 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Pharmaceutical composition
WO2010021149A1 (ja) * 2008-08-21 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 酸分泌抑制スピロ化合物
BRPI0917705A2 (pt) 2008-08-27 2016-02-16 Takeda Pharmaceutical composto, pró-droga, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir uma doença ou condição, e, uso do composto
MY210229A (en) 2009-02-25 2025-09-04 Takeda Pharmaceuticals Co Process for producing pyrrole compound
CN102448953B (zh) * 2009-03-26 2014-05-07 武田药品工业株式会社 吡唑化合物
MX2012000275A (es) 2009-07-09 2012-02-08 Raqualia Pharma Inc Antagonista de bomba de acido para el tratamiento de enfermedades involucradas en la motilidad gastrointestinal anormal.
WO2012095691A1 (en) * 2011-01-15 2012-07-19 Jubilant Life Sciences Ltd. An improved process for producing aminopyridines
CN102863371B (zh) * 2011-07-06 2016-04-13 中国科学院上海有机化学研究所 氟代二氢吡咯或氟代吡咯
AR091567A1 (es) * 2012-06-27 2015-02-11 Takeda Pharmaceutical Preparacion liquida, metodo, kit de inyeccion
WO2014019442A1 (zh) * 2012-08-03 2014-02-06 上海恒瑞医药有限公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP6292736B2 (ja) * 2012-11-19 2018-03-14 ジエンス ハンセン ファーマセウティカル カンパニー リミテッド ピロールスルホンアミド誘導体、その製造法およびその医療用途
US9487485B2 (en) 2013-02-28 2016-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing sulfonyl chloride compound
KR102084185B1 (ko) * 2013-08-29 2020-03-04 주식회사 대웅제약 테트라히드로사이클로펜타피롤 유도체 및 이의 제조방법
KR102129842B1 (ko) 2013-10-02 2020-07-06 주식회사 대웅제약 술포닐인돌 유도체 및 이의 제조방법
CN103951652B (zh) * 2014-04-18 2015-09-23 潍坊博创国际生物医药研究院 5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺水溶性有机酸盐和注射剂及它们的制备方法
CN105367550A (zh) * 2014-08-11 2016-03-02 江苏柯菲平医药股份有限公司 四氢环戊二烯并[c]吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN105646451A (zh) 2014-11-12 2016-06-08 江苏豪森药业集团有限公司 钾离子竞争性酸阻滞剂的晶型及其制备方法
WO2016078594A1 (zh) * 2014-11-19 2016-05-26 江苏豪森药业集团有限公司 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其晶型、中间体和医药用途
CN104447491B (zh) * 2014-11-19 2017-06-23 连云港恒运医药有限公司 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途
CN106957252B (zh) * 2014-11-19 2019-11-19 连云港恒运药业有限公司 一种质子泵抑制剂中间体及其制备方法
CN104356043B (zh) * 2014-11-27 2016-10-26 重庆威尔德浩瑞医药化工有限公司 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法
CN105693693A (zh) * 2014-11-27 2016-06-22 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种吡咯类胃酸分泌和抑制剂化合物盐的制备
CN105708812A (zh) * 2014-12-02 2016-06-29 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种5-（2-氟苯基）-n-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1h-吡咯-3-甲氨冻干粉针及其制备方法
CN104860923B (zh) * 2015-01-21 2018-01-12 山东康美乐医药科技有限公司 富马酸沃诺拉赞的制备方法
CN105985278A (zh) * 2015-01-27 2016-10-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN105982867A (zh) * 2015-02-27 2016-10-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种h009冻干粉针及其制备方法
CN106031710B (zh) * 2015-03-16 2019-03-12 南京优科制药有限公司 一种富马酸氟呐普拉赞的注射剂及其制备方法
CN104814964B (zh) * 2015-04-16 2018-07-31 广东赛烽医药科技有限公司 一种抗胃幽门螺旋杆菌的药物组合物、制备方法及其应用
KR101613245B1 (ko) 2015-04-27 2016-04-18 주식회사 대웅제약 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN105315258A (zh) * 2015-05-16 2016-02-10 南京海纳医药科技有限公司 富马酸沃诺拉赞多晶型及其制备方法
CN104860926B (zh) * 2015-06-10 2017-06-30 浙江诚意药业股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
CN104945313A (zh) * 2015-06-19 2015-09-30 洪帅金 一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法
CN104926790B (zh) * 2015-06-29 2017-07-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法
MY194991A (en) 2015-06-30 2022-12-29 Takeda Pharmaceuticals Co Method for producing pyrrole compound
CN104974082A (zh) * 2015-07-26 2015-10-14 陈吉美 一种2-甲基-4-溴吡啶的制备方法
CN106432191A (zh) * 2015-08-10 2017-02-22 陕西合成药业股份有限公司 一种新的吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN105106203B (zh) * 2015-08-17 2019-04-05 江苏豪森药业集团有限公司 富马酸沃诺拉赞的药物组合物及其制备方法
CN105085484B (zh) * 2015-08-21 2017-11-24 南京济群医药科技股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
CN105030720B (zh) * 2015-08-26 2019-12-10 迪沙药业集团有限公司 一种富马酸沃诺拉赞肠溶片及其制备方法
CN105030725B (zh) * 2015-08-26 2019-12-10 迪沙药业集团有限公司 一种富马酸沃诺拉赞肠溶组合物及其制备方法
CN106478597A (zh) * 2015-09-02 2017-03-08 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 富马酸沃诺拉赞单晶及其制备方法和用途
CN106511344A (zh) * 2015-09-14 2017-03-22 王虹 一种胃酸分泌抑制剂的新用途
CN106632246A (zh) * 2015-10-30 2017-05-10 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种吡咯类胃酸分泌抑制剂化合物盐的晶型及其制备
CN105198802A (zh) * 2015-11-03 2015-12-30 江苏梦得电镀化学品有限公司 一种2-甲基-3-溴吡啶的制备方法
CN105294653B (zh) * 2015-11-16 2017-08-15 山东罗欣药业集团股份有限公司 富马酸沃诺拉赞的制备工艺
CN105440019A (zh) * 2015-12-17 2016-03-30 昆明贵研药业有限公司 一种治疗胃酸疾病药物的制备方法
CN105503828A (zh) * 2015-12-24 2016-04-20 北京康立生医药技术开发有限公司 一种吡咯衍生物的富马酸盐的制备方法
KR102081920B1 (ko) * 2016-03-25 2020-02-26 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민 염의 신규한 결정형
KR20170113040A (ko) * 2016-03-25 2017-10-12 주식회사 대웅제약 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민의 신규한 산부가염
CN106074406A (zh) * 2016-06-12 2016-11-09 佛山市腾瑞医药科技有限公司 一种富马酸沃诺拉赞分散片及其制备方法
CN106146466A (zh) * 2016-06-30 2016-11-23 珠海赛隆药业股份有限公司（长沙）医药研发中心 富马酸沃诺拉赞中间体、其制备方法和制备富马酸沃诺拉赞的方法
KR101777971B1 (ko) 2016-07-05 2017-09-12 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN106187852B (zh) * 2016-07-07 2019-01-15 江西同和药业股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法
CN106431871A (zh) * 2016-08-17 2017-02-22 济南贝莱尔化学科技有限公司 一种2′‑溴代邻氟苯乙酮的制备方法
CN106243008B (zh) * 2016-08-22 2018-09-04 山东金城生物药业有限公司 富马酸沃诺拉赞中间体5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法
CN107778207A (zh) * 2016-08-25 2018-03-09 广东东阳光药业有限公司 富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法和用途
CN106397404A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 山东新华制药股份有限公司 5‑（2‑氟苯基）‑1‑（吡啶‑3‑基磺酰基）‑1h‑吡咯‑3‑甲醛的制备方法
CN106380464A (zh) * 2016-08-31 2017-02-08 山东新华制药股份有限公司 氟呐普拉赞关键中间体的制备方法
CN115385845B (zh) * 2016-09-12 2024-07-26 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种吡咯磺酸类化合物盐型制备
CN107879964B (zh) * 2016-09-29 2023-02-10 江苏柯菲平医药股份有限公司 1-(5-(2-氟苯基)-1-(3-(3-甲氧丙氧基)苯磺酰氯)-1h-吡咯-3-基)-n-甲基胺的制备方法
CN108069891B (zh) * 2016-11-16 2022-09-20 江苏柯菲平医药股份有限公司 一类甲基甲胺盐酸盐的a晶型、制备及其应用
CN106892900A (zh) * 2017-04-10 2017-06-27 山东裕欣药业有限公司 一种富马酸沃诺拉赞及其制备方法
CN106905216A (zh) * 2017-04-19 2017-06-30 刘德鹏 一种质子泵抑制剂药物化合物及其制备方法
CN107011327A (zh) * 2017-04-19 2017-08-04 刘德鹏 一种治疗消化性溃疡的药物化合物及其制备方法
CN108794449B (zh) * 2017-05-05 2023-08-04 广东东阳光药业有限公司 一种氘代富马酸沃诺拉赞代谢物的合成方法
KR102233455B1 (ko) 2017-06-21 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
CA3069563A1 (en) 2017-07-10 2019-01-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation comprising vonoprazan
KR20190057569A (ko) 2017-11-20 2019-05-29 제일약품주식회사 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
KR102500124B1 (ko) * 2017-12-27 2023-02-14 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1h-피롤-3-일]-n-메틸메탄아민모노푸마르산염의 제조법
CN108558831B (zh) * 2018-06-08 2021-07-27 上海璃道医药科技有限公司 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途
CN109053684A (zh) * 2018-08-09 2018-12-21 珠海润都制药股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞及其中间体的制备方法
KR102126576B1 (ko) 2018-09-19 2020-06-24 주식회사 대웅제약 4-메톡시 피롤 유도체의 제조 방법
CN110272409A (zh) * 2019-03-11 2019-09-24 南京百迪尔生物医药有限公司 一步法合成沃诺拉赞的新方法
KR102222443B1 (ko) 2019-04-11 2021-03-03 일동제약(주) 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1h-피롤-3-일]-n-메틸메탄아민의 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN112300123B (zh) * 2019-08-02 2023-07-18 上海天慈国际药业有限公司 一种沃诺拉赞中间体的制备方法
CN116987063B (zh) * 2019-09-23 2026-02-06 吉林汇康制药有限公司 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法
CN110627628A (zh) * 2019-09-24 2019-12-31 上海应用技术大学 一种β-碘代二氟丙酮类衍生物及其制备方法
WO2021104256A1 (zh) * 2019-11-25 2021-06-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种杂环衍生物、其药物组合物及用途
CN111018835B (zh) * 2019-12-16 2022-09-20 株洲千金药业股份有限公司 一种沃诺拉赞的纯化方法
CN113527536B (zh) * 2020-04-21 2024-03-22 杭州德柯医疗科技有限公司 一种含氟多糖高分子化合物及其制备方法
CN114349737B (zh) * 2020-04-26 2023-06-09 南京烁慧医药科技有限公司 一种含磺酰胺结构的化合物及其应用、一种药物组合物及其应用
CN111484458B (zh) * 2020-05-25 2022-12-27 南京竹园医药科技有限公司 一种2-羟基-5-磺酸基嘧啶的制备方法
AU2021293694B2 (en) * 2020-06-17 2023-12-21 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel Acid Secretion Inhibitor and use thereof
CN111943932B (zh) * 2020-08-06 2023-07-14 四川国康药业有限公司 一种可以治疗消化性溃疡的3-吡啶磺酰-1-n-杂吡咯衍生物及其制备方法和用途
CN114149411B (zh) * 2020-09-08 2025-05-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种沃诺拉赞中间体及其制备方法与应用
CN112812099B (zh) * 2021-01-19 2022-04-26 珠海赛隆药业股份有限公司 一种用于治疗消化性溃疡的化合物及其制法和用途
CN114989138B (zh) * 2021-03-02 2023-06-13 天地恒一制药股份有限公司 沃诺拉赞盐及其晶型、制备方法和用途
WO2023280290A1 (zh) * 2021-07-09 2023-01-12 天地恒一制药股份有限公司 一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用
WO2023280288A1 (zh) * 2021-07-09 2023-01-12 天地恒一制药股份有限公司 一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用
CN113620930B (zh) * 2021-07-12 2022-08-16 南京烁慧医药科技有限公司 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用
CN114105962B (zh) * 2021-10-26 2024-11-05 南京烁慧医药科技有限公司 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用
WO2023113458A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel salt of 1-sulfonyl pyrrole derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising thereof
KR20230102353A (ko) * 2021-12-30 2023-07-07 주식회사 대웅제약 삼중음성유방암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102749187B1 (ko) 2022-01-24 2025-01-03 순천향대학교 산학협력단 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제의 신규한 공결정, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN115232107A (zh) * 2022-07-29 2022-10-25 南京唯创远医药科技有限公司 一种高纯度富马酸伏诺拉生的制备方法
US12060148B2 (en) 2022-08-16 2024-08-13 Honeywell International Inc. Ground resonance detection and warning system and method
CN116023364A (zh) * 2023-01-31 2023-04-28 山东铂源药业股份有限公司 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
KR20250014615A (ko) * 2023-07-21 2025-02-03 한림제약(주) 보노프라잔 푸마르산염의 제조방법
CN117050009A (zh) * 2023-08-17 2023-11-14 台州臻挚生物科技有限公司 一种4-三氟甲基吡啶中间体核心母核及其衍生物的制备方法
CN119528787A (zh) * 2023-08-31 2025-02-28 上海柏狮生物科技有限公司 以异腈和Michael受体制备一系列沃诺拉赞中间体的方法
KR20250095434A (ko) 2023-12-19 2025-06-26 주식회사 경보제약 보노프라잔 토실레이트 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN117462507B (zh) * 2023-12-28 2024-03-15 山东齐都药业有限公司 富马酸伏诺拉生药物组合物及其制备方法
CN118108705A (zh) * 2024-01-29 2024-05-31 浙江工业大学 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
IT202400004474A1 (it) 2024-02-29 2025-08-29 Dipharma Francis Srl Metodo di purificazione di un farmaco usato per il trattamento dell'acidità gastrica

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2031514T3 (es) 1986-08-29 1992-12-16 Pfizer Inc. 2-guanidino-4-ariltiazoles para el tratamiento de ulceras pepticas.
US5128366A (en) 1990-07-05 1992-07-07 Shinogi & Co., Ltd. Pyrrole derivatives
WO1992004025A1 (en) 1990-08-31 1992-03-19 Warner-Lambert Company Amino acid analogs as cck antagonists
CA2119155C (en) 1991-10-18 1999-06-15 Dennis Paul Phillion Fungicides for the control of take-all disease of plants
MX9205392A (es) 1991-10-29 1993-04-01 Du Pont Triazolcarbozamidas herbicidas y procedimiento para su obtencion.
JPH06135961A (ja) 1992-10-23 1994-05-17 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk 新規ジフェニルピロリルフラン誘導体
US5286742A (en) * 1992-11-03 1994-02-15 American Cyanamid Company Pyrrole thiocarboxamide insecticidal and acaricidal agents
US5480902A (en) * 1993-08-31 1996-01-02 American Cyanamid Company Thienylpyrrole fungicidal agents
JPH08119936A (ja) 1994-10-18 1996-05-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 複素環式誘導体
JPH0930967A (ja) 1995-07-17 1997-02-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd 抗潰瘍剤
DE69716449T2 (de) 1996-08-28 2003-08-07 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Substituierte zyklische amine als metalloproteaseinhibitoren
AU730224B2 (en) 1996-12-23 2001-03-01 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
JPH11209344A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含窒素複素環化合物
GB9817548D0 (en) * 1998-08-12 1998-10-07 Novartis Ag Organic compounds
JP3828364B2 (ja) 1999-03-10 2006-10-04 塩野義製薬株式会社 ［２．２．１］および［３．１．１］ビシクロ骨格を有するｐｇｄ２／ｔｘａ２両受容体拮抗性医薬組成物
DE19913483A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Goedecke Ag Verfahren zur Herstellung von Heterocyclischen Carbamaten aus Aza-Heterocyclen und Kohlendioxid
TW575561B (en) 1999-03-25 2004-02-11 Hoffmann La Roche 1-arenesulfonyl-2-aryl-pyrrolidine and piperidine derivatives
AU3783100A (en) 1999-06-14 2000-12-21 Dow Agrosciences Llc Substituted triazoles, imidazoles and pyrazoles as herbicides
IL148084A0 (en) * 1999-08-26 2002-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Substituted (aminoiminomethyl or aminomethyl) dihydrobenzofurans and benzopyrans
AU2001258784A1 (en) 2000-05-22 2001-12-03 Takeda Chemical Industries Ltd. Tyrosine phosphatase inhibitors
US6589978B2 (en) 2000-06-30 2003-07-08 Hoffman-La Roche Inc. 1-sulfonyl pyrrolidine derivatives
GB0016453D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Hoffmann La Roche Pyrrole derivatives
US7544690B2 (en) 2001-10-01 2009-06-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. MCH receptor antagonists
MXPA04004464A (es) 2001-11-08 2004-08-11 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo sustituido con azabiciclo para el tratamiento de enfermedades.
CA2464314A1 (en) 2001-11-22 2003-05-30 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Pyrrole synthesis
US20050101657A1 (en) 2001-12-28 2005-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Androgen receptor antagonists
AU2003216274A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrrole derivatives as ligands of melanocortin receptors
WO2003068740A1 (en) 2002-02-14 2003-08-21 Wyeth Pyrrolylalkylidene-hydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TW200306191A (en) 2002-02-22 2003-11-16 Teijin Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives
RU2336872C2 (ru) * 2002-05-17 2008-10-27 Меркле Гмбх Аннелированные пиррольные соединения как ингибиторы протонового насоса для лечения язвы
EP1511733A2 (en) 2002-06-13 2005-03-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazole and pyrrole carboxamide insecticides
DE10228103A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
BR0313396A (pt) 2002-08-12 2005-06-28 Sugen Inc 3-pirrolil-piridopirazóis e 3-pirrolil-indazóis, como inibidores de quinase
JP2004315511A (ja) 2003-03-31 2004-11-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
ATE482933T1 (de) * 2003-05-26 2010-10-15 Takeda Pharmaceutical Sulfopyrrolderivate
JP2005044740A (ja) 2003-07-25 2005-02-17 Taniguchi Heaters Kk 空焚きセンサー内蔵の液中用ヒーター
JP4239860B2 (ja) 2004-03-08 2009-03-18 ヤマハ株式会社 擦弦楽器用駒および擦弦楽器
RU2346996C2 (ru) 2004-06-29 2009-02-20 ЮРОПИЭН НИКЕЛЬ ПиЭлСи Усовершенствованное выщелачивание основных металлов
JP2006100626A (ja) 2004-09-30 2006-04-13 Fuji Photo Film Co Ltd 半導体発光装置
KR101178747B1 (ko) * 2004-09-30 2012-09-03 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 프로톤 펌프 저해제
EP1655284A1 (en) 2004-10-26 2006-05-10 Aponetics AG 2-Phenylsulfopyrroles
HRP20110473T1 (hr) * 2005-08-30 2011-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Supstituirani derivati 1-heterociklilsulfonil, 2-aminometil, 5-(hetero)-aril 1-h-pirola kao inhibitori kiselinske sekrecije
KR101366856B1 (ko) * 2007-03-29 2014-02-21 삼성전자주식회사 다양한 포트를 통해 입력되는 영상을 디스플레이하는디스플레이 장치

Also Published As

Publication number Publication date
MEP10009A (en) 2011-12-20
US7977488B2 (en) 2011-07-12
BR122017028096B8 (pt) 2021-05-25
US20090275591A1 (en) 2009-11-05
ES2364498T3 (es) 2011-09-05
HRP20120792T1 (hr) 2012-10-31
NO341894B1 (no) 2018-02-12
US20110301173A1 (en) 2011-12-08
US8415368B2 (en) 2013-04-09
US20110144161A1 (en) 2011-06-16
JO2791B1 (en) 2014-03-15
HRP20110473T1 (hr) 2011-07-31
CA2621182A1 (en) 2007-03-08
PT2327692E (pt) 2012-10-11
PL1919865T3 (pl) 2011-09-30
CR9755A (es) 2013-06-14
HK1158627A1 (en) 2012-07-20
CN101300229A (zh) 2008-11-05
KR101408561B1 (ko) 2014-06-19
ATE504567T1 (de) 2011-04-15
PT1919865E (pt) 2011-07-11
EP2327692B9 (en) 2014-06-04
EP1919865A1 (en) 2008-05-14
DE602006021195D1 (en) 2011-05-19
US20070060623A1 (en) 2007-03-15
KR20080039998A (ko) 2008-05-07
US20120088797A1 (en) 2012-04-12
AU2006285641A1 (en) 2007-03-08
BRPI0615111A2 (pt) 2011-05-03
RS52473B (sr) 2013-02-28
US8436187B2 (en) 2013-05-07
ZA200802488B (en) 2009-06-24
PE20070540A1 (es) 2007-06-26
PE20110009A1 (es) 2011-01-31
JP4035559B1 (ja) 2008-01-23
JP2008056659A (ja) 2008-03-13
JP5687293B2 (ja) 2015-03-18
SI1919865T1 (sl) 2011-07-29
UA94424C2 (en) 2011-05-10
RS52473B9 (sr) 2019-07-31
EP1919865B1 (en) 2011-04-06
CY1111922T1 (el) 2015-11-04
KR101115857B1 (ko) 2012-04-12
US8299261B2 (en) 2012-10-30
JP2013100316A (ja) 2013-05-23
US8338462B2 (en) 2012-12-25
CN101300229B (zh) 2011-10-05
DK2327692T3 (da) 2012-10-15
MA29773B1 (fr) 2008-09-01
CA2621182C (en) 2014-03-18
PL2327692T3 (pl) 2012-12-31
SI2327692T1 (sl) 2012-11-30
RU2008112153A (ru) 2009-10-10
NO20081464L (no) 2008-05-23
RS51697B (sr) 2011-10-31
BRPI0615111B1 (pt) 2020-02-18
US8338461B2 (en) 2012-12-25
CY1114415T1 (el) 2016-12-14
DK1919865T3 (da) 2011-05-23
IL189375A (en) 2013-05-30
RU2415838C2 (ru) 2011-04-10
EP2327692B1 (en) 2012-07-18
HK1118547A1 (en) 2009-02-13
EP2327692A1 (en) 2011-06-01
JP5204426B2 (ja) 2013-06-05
ES2391757T3 (es) 2012-11-29
US20110301174A1 (en) 2011-12-08
WO2007026916A1 (en) 2007-03-08
KR20110091826A (ko) 2011-08-12
BR122017028096B1 (pt) 2021-04-13
TWI358296B (en) 2012-02-21
DK2327692T5 (da) 2014-06-23
US7498337B2 (en) 2009-03-03
GEP20105044B (en) 2010-07-12
TW200800185A (en) 2008-01-01
US20090143444A1 (en) 2009-06-04
BRPI0615111B8 (pt) 2021-05-25
IL189375A0 (en) 2008-06-05
NZ566378A (en) 2011-03-31
AR055144A1 (es) 2007-08-08
JP2008522952A (ja) 2008-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7977488B2 (en) 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5-(hetero-) aryl substituted 1-H-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors
AU2013200142C1 (en) 1-Heterocyclylsulfonyl, 3-aminomethyl, 5-(hetero-)aryl substituted 1-H-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors
AU2015268744B2 (en) 1-Heterocyclylsulfonyl, 3-aminomethyl, 5-(hetero-)aryl substituted 1-H-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors
HK1118547B (en) 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5- (hetero-) aryl substituted 1-h-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors
HK1158627B (en) 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5-(hetero-)aryl substituted 1-h-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors