DE19913483A1 - Verfahren zur Herstellung von Heterocyclischen Carbamaten aus Aza-Heterocyclen und Kohlendioxid - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Heterocyclischen Carbamaten aus Aza-Heterocyclen und Kohlendioxid

Info

Publication number
DE19913483A1
DE19913483A1 DE19913483A DE19913483A DE19913483A1 DE 19913483 A1 DE19913483 A1 DE 19913483A1 DE 19913483 A DE19913483 A DE 19913483A DE 19913483 A DE19913483 A DE 19913483A DE 19913483 A1 DE19913483 A1 DE 19913483A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzyloxycarbonylindol
carbon dioxide
general formula
group
atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19913483A
Other languages
English (en)
Inventor
Hubert Barth
Hans-Juergen Betche
Klaus Steiner
Simon Schneider
Ulrich Bayer
Manfred Westermayer
Ulrike Wolfsperger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Goedecke GmbH
Original Assignee
Goedecke GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Goedecke GmbH filed Critical Goedecke GmbH
Priority to DE19913483A priority Critical patent/DE19913483A1/de
Priority to MXPA01009595A priority patent/MXPA01009595A/es
Priority to CA002361019A priority patent/CA2361019A1/en
Priority to US09/869,872 priority patent/US6566533B1/en
Priority to AU32825/00A priority patent/AU3282500A/en
Priority to EP00910713A priority patent/EP1165511A2/de
Priority to JP2000607989A priority patent/JP2002540192A/ja
Priority to PCT/EP2000/001573 priority patent/WO2000058286A2/de
Priority to BR0009195-2A priority patent/BR0009195A/pt
Publication of DE19913483A1 publication Critical patent/DE19913483A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Carbamaten der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 durch Reaktion von Aza-Heterocyclen mit Alkyl- bzw. Arylhaliden unter Verwendung von Kohlendioxid, Alkalicarbonat sowie neue Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der HETN einen aromatischen Aza-Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bedeutet, wobei bis zu 3 Ringatome Stickstoffatome sind, wobei bis zu zwei weitere aromatische Kohlenstoffringe am Heterocyclus ankondensiert sein können und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen, eine unsubstituierte oder mit bis zu drei C1-4 Alkylgruppen, C1-4 Alkoxygruppen, Halogenatomen, mit einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Trifluormethylgruppe oder einer Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen substituierte Benzylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Alkenylgruppe bedeutet. Der Begriff Aralkylgruppe umfaßt einen niederen Alkylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, worin bis zu zwei H Atome durch Phenylgruppen ersetzt sind, die gegebenenfalls wiederum mit einer C1-4 Alkylgruppe, einer C1-4 Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Trifluoromethylgruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder mit bis zu drei Halogenatomen substituiert sein können. Der Begriff Alkenyl bezeichnet einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 C-Atomen.
Carbamate spielen in vielen Bereichen der Chemie eine große Rolle, z. B. bei der Synthese von Arzneimitteln (B. J. Ludwig, L. S. Powell, F. M. Berger, J. Med. Chem. 12, 462, 1969) oder von Pflanzenschutzmitteln (E. Bocker, W. Draber in: R. Wegler, Chemie der Pflanzenschutz- und Schädlingsbe­ kämpfungsmittel, Bd. 1, S. 220, Springer, Berlin, Heidelberg, New York 1970; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th. Ed., Vol. A5, S. 51, VCH Verlagsgesellschaft mbH, 1986).
Da sich einige Carbamidsäureester in Abhängigkeit vom Ester- Rest durch spezielle Reagentien wieder spalten lassen, ist ihre Synthese auch in der Schutzgruppenchemie eine wichtiges Verfahren zur reversiblen Blockierung von Amin-Funktionen, insbesondere in der Heterocyclenchemie und in der Peptidchemie (P. J. Kocienski, Protecting Groups, THIEME Verlag Stuttgart, 1994; Theodora W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991).
Offenkettige Carbamidsäureester können nach vielen Verfahren hergestellt werden (U. Petersen in: HOUBEN-WEYL, Methoden der Organischen Chemie, Band E4, Kohlensäure-Derivate, S. 149ff, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York 1983). Eine häufig verwendete Methode beim Schutz von Aza-Heterocyclen besteht darin, die aromatische NH-Gruppe des Aza- Heterocyclus mit Hilfe eines Chlorameisensäureesters in Gegenwart einer Base in einen Carbamatester der allgemeinen Formel I zu überführen (Schema 1):
Schema 1
So wird bei der Herstellung von Indol-N-carbonsäure aus Indol und Kohlendioxid (D. L. Boger, J. Org. Chem. 52, 3934, 1987) oder von Indole-N-carbamaten aus Indol und Chlorameisensäureestern (A. C. Weedon, B. Zhang, Synthesis 1992, 95; E. Reimann, T. Haßler, H. Lotter, Arch. Pharm. 323, 255, 1990) als Base häufig hydrolyseempfindliches Butyllithium, gelöst in einem inerten Lösungsmittel, verwendet, oder aber es finden ganz spezielle Verfahren, wie z. B. phasentransferkatalysierte Reaktionen Anwendung (A. C. Weedon, B. Zhang, Synthesis 1992, 95; E. Reimann, T. Haßler, H. Lotter, Arch. Pharm. 323, 255, 1990).
Angeregt durch eine Arbeit von Ken J. Butcher zur Her­ stellung von Carbamatestern aus Ammen und Kohlendioxid (Ken J. Butcher, Synlett 1994, 825) untersuchten wir, ob sich Aza-Heterocyclen der allgemeinen Formel II unter Verwendung von Kohlendioxid, Alkalicarbonat, insbesondere Cesiumcarbonat, und Alkyl- bzw. Arylhaliden der allgemeinen Formel III
HETN-H II
R-HAL III
wobei HETN und R die oben genannte Bedeutung besitzen und HAL für Chlor, Brom oder Iod steht, in heterocyclische Carbamatester der allgemeinen Formal I überführen lassen (Schema 2):
Schema 2
Da oben genannte Aza-Heterocyclen der allgemeinen Formel II aufgrund ihrer physikalischen und chemischen Eigenschaften nicht zu den klassischen Aminen zu rechnen sind und in der Regel stärker sauer sind im Vergleich zu den von Ken J. Butcher verwendeten Aminen wie z. B. Piperidin, Benzylamin, N-Methylbenzylamin und Anilin, war nicht zu erwarten, daß bei Durchführung der Reaktion gemäß Schema 2 unter Verwendung von Aza-Heterocyclen der allgemeinen Formel II heterocyclische Carbamatester der allgemeinen Formel I entstehen würden. Führt man die Reaktion wie von Ken J. Butcher beschrieben unter Verwendung von Indol, Cesiumcarbonat und Benzylbromid durch, so findet man nur Spuren des gewünschten Produktes, N-Benzyloxycarbonylindol.
Überraschenderweise wurde jedoch gefunden, daß sich Carbamatester der allgemeinen Formel I unter sehr milden und präparativ sehr einfachen Bedingungen dennoch herstellen lassen, wenn man die Mengen an verwendetem Alkalicarbonat, insbesondere Cesiumcarbonat (2 bis 4 Equivalente bezogen auf den Aza-Heterocyclus) und die Mengen an Alkyl bzw. Arylhalogenid (1.2 bis 2 Equivalente bezogen auf den Aza- Heterocyclus) erhöht und vor allem die Reaktionszeit verlängert, von 24 Stunden auf 48 bis 72 Stunden.
Die präparative Vorgehensweise ist sehr einfach und geschieht wie folgt:
Der Aza-Heterocyclus und ein 2- bis 4facher molarer Überschuss an Alkalicarbonat, insbesondere Cesiumcarbonat, werden in einem geeigneten dipolar aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon bei Raumtemperatur vorgelegt. Unter gutem Rühren wird nun bei Raumtemperatur unter Feuchtig­ keitsausschluss 4 bis 6 Stunden Kohlendioxidgas in die Reaktionsmischung eingeleitet. Der Kohlendioxidgasstrom wird hierbei durch Verdampfenlassen von Trockeneis bei Raum­ temperatur erzeugt, das sich in einem Erlenmeyerkolben befindet, der mit dem Reaktionsgefäß über ein Gasein­ leitungsrohr verbunden ist. Nun fügt man in einer Portion das betreffende Alkyl-bzw. Aryl-halogenid der allgemeinen Formel III, gelöst in wenig Lösemittel, zur Reaktions­ mischung, leitet 1 bis 2 Stunden weiter Kohlendioxid ein, fügt nochmals etwa 10% bis 100%, vorzugsweise 30% der ursprünglichen Alkyl-bzw. Aryl-halogenidmenge hinzu und verschließt dann das Reaktionsgefäß. Bei geschlossenem Reaktionsgefäß rührt man nun 24 Stunden bis 4 Tage, vorzugsweise 3 Tage, bei Raumtemperatur weiter. Danach gießt man die Reaktionsmischung auf Wasser, extrahiert das Produkt mit Essigester und reinigt das nach Entfernen des Extraktionsmittels erhaltene Rohprodukt mit den in der präparativen organischen Chemie üblichen Methoden, z. B. durch Chromatographie an Kieselgel oder Kristallisation. Bevorzugtes Lösungsmittel für die beschriebene Reaktion ist Dimethylformamid. Bevorzugtes Alkalicarbonat ist Cesiumcarbonat.
Die Reaktionsbedingungen sind sehr milde, es werden viele funktionelle Gruppen, wie z. B. die Doppelbindung, die Nitrogruppe, die Alkoxycarbonylgruppe, die Cyanogruppe, Halogengruppen und Alkoxygruppen an Aromaten toleriert. Die Ausgangsmaterialien, - Aza-Heterocyclen, und Alkyl-und Arylhalogenide - stehen in großer Zahl käuflich zur Verfügung. Sehr einfach gestalten sich die Bedigungen zum Aufarbeiten der Reaktion.
Unter der Annahme, daß Cesiumcarbonat aus dem extrahierten, wässrigen Rückstand wiederhergestellt werden kann, ist die Methode geeignet, gasförmiges Kohlendioxid an einfache käufliche Ausgangsmaterialien wie Aza-Heterocyclen, insbesondere Indole, und Alkyl/Arylhalogenide zu binden und dadurch wertvolle, energiereiche Zwischenprodukte zu erzeugen.
In diesem Sinne ist das genannte Verfahren ein wertvoller Beitrag zu einer umweltfreundlichen Chemie.
Aufgrund der einfachen praktischen Durchführbarkeit der Reaktion ist die Verfahrensweise auch hervorragend geeignet für eine "High Throuhput Synthesis" von hetrocyclischen Carbamaten, da durch geeignete Kombination von Aza- Heterocyclen und Alkyl- bzw. Arylhalogeniden in einer Kohlendioxid-Begasungsapparatur eine Vielzahl der Synthesereaktionen parallel erfolgen kann.
Viele der nach dem beschriebenen Verfahren synthetisierten Verbindungen sind neu, ihre Prüfung auf Eignung zur Verwendung im Bereich der Arzneimittelchemie und der Pflanzenschutzchemie steht noch aus.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungs­ beispiele veranschaulicht und erläutert.
Beispiel 1 N-Benzyloxycarbonylindol aus Indol und Benzylbromid
In eine Suspension von 0.48 g Indol und 3.2 g Cesiumcarbonat in 30 mL trockenem Dimethylformamid, die sich in einem 50 mL Dreihalskolben befindet, wird 6 Std. unter gutem Rühren bei Raumtemperatur Kohlendioxidgas eingeleitet. Der Kohlendioxidgasstrom wird durch Verdampfenlassen von festem Kohlendioxid (Trockeneis) erzeugt, das sich in einem 500 mL Erlenmeyerkolben befindet der über ein Gaseinleitungsrohr mit der Reaktionsapparatur verbunden ist. Man fügt 0.7 g Benzylbromid, gelöst in wenig DMF, hinzu, leitet 1.25 Std. weiter Kohlendioxidgas ein, fügt nochmals 0.2 g Benzylbromid hinzu und verschließt, dann luftdicht das Reaktionsgefäß. Die Reaktionsmischung wird nun 2 Tage bei Raumtemperatur weitergerührt. Danach gießt man die Reaktionsmischung auf 50 mL Wasser (Vorsicht: exotherme Reaktion) und extrahiert das Produkt 3 mal mit jeweils 50 mL Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden am Rotavapor eingeengt. Das im öligen Rückstand zusammen mit dem Produkt befindliche Dimethylformamid wird am Rotavapor durch azeotrope Destillation mittels Toluol bei 40 mbar/50°C entfernt. Der Rückstand wird an 130 g Silica Gel (0.040-0.063 mm) mit Toluol als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1.1 g Produkt (99%), Fp. 42°C.
Die folgenden Beispiele wurden in Analogie zu Beispiel 1 durchgeführt. Es sind die Reaktionszeit in Stunden/der Eluent zur Chromatographie/die Ausbeute und/phy­ sikalische Eigenschaften angegeben.
Beispiel 2
N-tert.-Butoxycarbonylindol
aus Indol und tert.-Butylbromid (2 Mol Bromid)
64/Toluol/6.7%/Öl
Beispiel 3
N-Ethoxycarbonylindol
aus Indol und Ethylbromid (2 Mol Bromid)
14/Toluol/71%/Öl
Beispiel 4
N-Benzyloxycarbonylindol
aus Indol und Benzylbromid unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base
64/Toluol/64%/Fp 42°C
Beispiel 5
5-Benzyloxy-N-benzyloxycarbonylindol
aus 5-Hydroxyindol und Benzylbromid (3 Mol Bromid)
24/Kristallisation beim Einengen des Essigester­ extrakts/82.9%/Fp 144°C
Beispiel 6
5-Hydroxy-N-benzyloxycarbonylindol
aus 5-Hydroxyindol und Benzylbromid (2 Mol Bromid)
48/Toluol-Ethanol 10 + 2/33%/Fp 107°-109°C
Beispiel 7
N-Allyloxycarbonylindol
aus Indol und Allylbromid (2 Mol Bromid)
24/Hexan-Essigester 10 + 2/98%/Öl
Beispiel 8
5-Chlor-N-benzyloxycarbonylindol
aus 5-Chlorindol und Benzylbromid (2 Mol Bromid)
64/Kristallisation beim Einengen des Essigester­ extrakts/96%/Fp 68°C
Beispiel 9
5-Benzyloxy-N-benzyloxycarbonylindol
aus 5-Benzyloxyindol und Benzylbromid
64/Kristallisation des Produkts beim Einengen des Essigesterextrakts/75%/Fp 144°C
Derselbe Ansatz unter Verwendung von Kaliumcarbonat:
64/Kristallisation/75.6%/Fp 144°C
Beispiel 10
5-Methyl-N-benzyloxycarbonylindol
aus 5-Methylindol und Benzylbromid
64/Toluol/98%/Fp 63°-64°C
Beispiel 11
5-Fluor-N-benzyloxycarbonylindol
aus 5-Fluorindol und Benzylbromid
64/Hexan-Essigester 10 + 2/98%/Fp 50°C
Beispiel 12
5-Methoxy-N-benzyloxycarbonylindol
aus 5-Methoxyindol und Benzylbromid
64/Toluol/97%/Fp 65°C
Beispiel 13
5-Brom-N-benzyloxycarbonylindol
aus 5-Bromindol und Benzylbromid
64/Hexan-Essigester 10 + 2/98%/Fp 69°C
Beispiel 14
5,6-Dimethoxy-N-benzyloxycarbonylindol
aus 5,6-Dimethoxyindol und Benzylbromid
64/Hexan-Essigester 1 + 1/98%/Fp 110°C
Beispiel 15
5-Nitro-N-benzyloxycarbonylindol
aus 5-Nitroindol und Benzylbromid
30/Hexan-Essigester 1 + 1/74%/Fp 120°C
Beispiel 16
5,6-Methylendioxy-N-benzyloxycarbonylindol
aus 5,6-Methylendioxyindol und Benzylbromid
30/Toluol/96%/Fp 116°-117°C
Beispiel 17
N-Propyloxycarbonylindol
aus Indol und n-Propylbromid (2 Mol Bromid)
64/Hexan-Essigester 10 + 2/90%/Öl
Beispiel 18
N-4-Methoxybenzyloxycarbonylindol
aus Indol und 4-Methoxybenzylchlorid
64/Hexan-Essigester 10 + 2/95% /Fp 80°C
Beispiel 19
N-2,4-Dichlorbenzyloxycarbonylindol
aus Indol und 2,4-Dichlorbenzylchlorid
64/Hexan-Essigester 10 + 2/91%/ Fp 96°C
Beispiel 20
N-2-Phenylethyloxycarbonylindol
aus Indol und 2-Phenylethylbromid
64/Hexan-Essigester 10 + 2/46%/Öl
Beispiel 21
N-4-Methylbenzyloxycarbonylindol
aus Indol und 4-Methylbenzylchlorid
64/Hexan-Essigester 10 + 2/73.5%/Fp 73-76°C
Beispiel 22
N-4-Chlorbenzyloxycarbonylindol
aus Indol und 4-Chlorbenzylchlorid
64/Hexan-Essigester 10 + 2/Fp 77°C
Beispiel 23
N-Isopropyloxycarbonylindol
aus Indol und Isopropylbromid (2 Mol Bromid)
64/Hexan-Essigester 10 + 2/36%/Öl
Beispiel 24
N-Benzyloxycarbonylindol
aus Indol und Benzylbromid in Acetonitril
64/Toluol/97%/43°C
Beispiel 25
7-Methyl-N-benzyloxycarbonylindol
aus 7-Methylindol und Benzylbromid
64/Toluol/64.3%/Fp 20°C
Beispiel 26
2-Methyl-N-benzyloxycarbonylindol
aus 2-Methylindol und Benzylbromid
24/Toluol/92%/Fp 54°C
Beispiel 27
N-Methoxycarbonylindol
aus Indol und Methyliodid (2 Mol Iodid)
64/Hexan-Essigester 10 + 2/91.8%/Öl
Beispiel 28
5-Cyan-N-benzyloxycarbonylindol
aus 5-Cyanindol und Benzylbromid
64/Toluol/79.4%/Öl
Beispiel 29
3-Ethoxycarbonylmethyl-N-benzyloxycarbonylindol
aus 3-Ethoxycarbonylmethylindol und Benzylbromid
64/Toluol-Ethanol 10 + 0.5/93.2%/Öl
Beispiel 30
3-Methoxycarbonyl-N-benzyloxycarbonylindol
aus Indol-3-carbonsäuremethylester und Benzylbromid
64/Hexan-Essigester 1 + 1/37.8%/Fp 88°C (65% 3- Methoxycarbonyl-N-benzylindol)
Beispiel 31
3-Cyanmethyl-N-benzyloxycarbonylindol
aus 3-Cyanmethylindol und Benzylbromid
64/Toluol-Ethanol 10 + 0.5/88.2/Fp 95°C
Beispiel 32
3-(2-Benzyloxyethyl)-N-benzyloxycarbonylindol
aus 3-(2-Hydroxyethyl)indol und Benzylbromid (2.5 Mol Bromid)
64/Hexan-Essigester 10 + 2/96.5%/Öl
Beispiel 33
N-2-Nitrobenzyloxycarbonylindol
aus Indol und 2-Nitrobenzylbromid
64/Toluol/87.2%/Fp 106°C
Beispiel 34
3-Ethoxycarbonylvinyl-N-benzyloxycarbonylindol
aus Indol-3-acrylsäureethylester und Benzylbromid
64/Hexan-Essigester 10 + 2/34.9%/Fp 96°C
Beispiel 35
5-Methoxycarbonyl-N-benzyloxycarbonylindol
aus Indol-5-carbonsäuremethylester und Benzylbromid
64/Toluol/100%/Fp 88°C
Beispiel 36
(±)-N-1-Phenylethyloxycarbonylindol
aus Indol und (±)-1-Phenylethylbromid
64/Toluol/91.9%/Öl
Beispiel 37
N-Benzyloxycarbonylimidazol
aus Imidazol und Benzylbromid
60/Toluol/Ethanol 10 + 2/8.4%/Öl
Beispiel 38
N-Benzyloxycarbonylindazol
aus Indazol und Benzylbromid
64/Hexan-Essigester 10 + 2/74.4%/Fp 84°C
Beispiel 39
N-Benzyloxycarbonylbenzimidazol
aus Benzimidazol und Benzylbromid
64/Hexan-Essigester 1 + 1/24.1%/Fp 71°-72°C
Beispiel 40
4-Phenyl-N-benzyloxycarbonylimidazol
aus 4-Phenylimidazol und Benzylbromid
64/Toluol-Ethanol 10 + 2/21.9%/Fp 28°C
Beispiel 41
N-Benzyloxycarbonylpyrrol
aus Pyrrol und Benzylbromid
64/Toluol/96%/Fp 28°C
Beispiel 42
N-Benzyloxycarbonylcarbazol
aus Carbazol und Benzylbromid
24/Kristallisation nach Einengen des Essigester­ extrakts/98%/Fp 74°C

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Carbamaten der allgemeinen Formel I
in der HETN einen aromatischen Aza-Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen bedeutet, wobei bis zu 3 Ringatome Stickstoffatome sind, wobei bis zu zwei weitere aromatische Kohlenstoffringe am Heterocyclus ankondensiert sein können und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen, eine unsubstituierte oder mit bis zu drei C1-4 Alkylgruppen, C1-4 Alkoxygruppen, Halogenatomen, mit einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Trifluormethylgruppe oder einer Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen substituierte Benzylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Alkenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Aza-Heterocyclen der allgemeinen Formel II unter Verwendung von Kohlendioxid, Alkalicarbonat und Alkyl- bzw. Arylhaliden der allgemeinen Formel III
HETN-H II
R-HAL III
wobei HETN und R die oben genannte Bedeutung besitzen und HAL für Chlor, Brom oder Iod steht, in heterocyclische Carbamatester der allgemeinen Formal I überführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlendioxid gasförmig in den Reaktionsansatz eingeleitet wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aza-Heterocyclus mit einem 2- bis 4fachen Überschuß an Cesiumcarbonat in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel vorgelegt wird, für mehrere Stunden Kohlendioxidgas eingeleitet wird, anschließend das Halid (III) (1.2 Equivalente) zugesetzt wird die Einleitung von Kohlendioxid noch für einige Zeit fortgesetzt wird, nochmals 0.2 bis 1 Equivalent Halid (III) zugegeben wird und dann die Reaktionsmischung bei verschlossenem Kolben für 1 bis 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt wird.
5. Heterocyclischen Carbamate der allgemeinen Formel I
nämlich
5-Benzyloxy-N-benzyloxycarbonylindol,
5-Hydroxy-N-benzyloxycarbonylindol,
5-Chlor-N-benzyloxycarbonylindol,
5-Benzyloxy-N-benzyloxycarbonylindol,
5-Methyl-N-benzyloxycarbonylindol,
5-Fluor-N-benzyloxycarbonylindol,
5-Methoxy-N-benzyloxycarbonylindol,
5-Brom-N-benzyloxycarbonylindol,
5,6-Dimethoxy-N-benzyloxycarbonylindol,
5-Nitro-N-benzyloxycarbonylindol,
5,6-Methylendioxy-N-benzyloxycarbonylindol,
N-Propyloxycarbonylindol,
N-4-Methoxybenzyloxycarbonylindol,
N-2,4-Dichlorbenzyloxycarbonylindol,
N-2-Phenylethyloxycarbonylindol,
N-4-Methylbenzyloxycarbonylindol,
N-4-Chlorbenzyloxycarbonylindol,
N-Isopropyloxycarbonylindol,
N-Benzyloxycarbonylindol,
7-Methyl-N-benzyloxycarbonylindol,
2-Methyl-N-Benzyloxycarbonylindol,
5-Cyan-N-benzyloxycarbonylindol,
3-Ethoxycarbonylmethyl-N-benzyloxycarbonylindol,
3-Cyanmethyl-N-benzyloxycarbonylindol,
3-(2-Benzyloxyethyl)-N-benzyloxycarbonylindol,
N-2-Nitrobenzyloxycarbonylindol,
3-Ethoxycarbonylvinyl-N-benzyloxycarbonylindol,
5-Methoxycarbonyl-N-Benzyloxycarbonylindol,
(±)-N-1-Phenylethyloxycarbonylindol,
4-Phenyl-N-benzyloxycarbonylimidazol und
N-Benzyloxycarbonylcarbazol.
DE19913483A 1999-03-25 1999-03-25 Verfahren zur Herstellung von Heterocyclischen Carbamaten aus Aza-Heterocyclen und Kohlendioxid Withdrawn DE19913483A1 (de)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19913483A DE19913483A1 (de) 1999-03-25 1999-03-25 Verfahren zur Herstellung von Heterocyclischen Carbamaten aus Aza-Heterocyclen und Kohlendioxid
MXPA01009595A MXPA01009595A (es) 1999-03-25 2000-02-25 Procedimiento para la produccion de carbamatos heterociclicos a partir de compuestos aza-heterociclicos y dioxido de carbono.
CA002361019A CA2361019A1 (en) 1999-03-25 2000-02-25 Process for the preparation of heterocyclic carbamates from aza-heterocycles and carbon dioxide
US09/869,872 US6566533B1 (en) 1999-03-25 2000-02-25 Method of producing heterocylic carbamates from aza-heterocyclic compounds and carbon dioxide
AU32825/00A AU3282500A (en) 1999-03-25 2000-02-25 Method of producing heterocyclic carbamates from aza-heterocyclic compounds and carbon dioxide
EP00910713A EP1165511A2 (de) 1999-03-25 2000-02-25 Verfahren zur herstellung von heterocyclischen carbamaten aus aza-heterocyclen und kohlendioxid
JP2000607989A JP2002540192A (ja) 1999-03-25 2000-02-25 アザ複素環化合物と二酸化炭素からの複素環カルバマート類の製造方法
PCT/EP2000/001573 WO2000058286A2 (de) 1999-03-25 2000-02-25 Verfahren zur herstellung von heterocyclischen carbamaten aus aza-heterocyclen und kohlendioxid
BR0009195-2A BR0009195A (pt) 1999-03-25 2000-02-25 Processo para a preparação de carbamatosheterocìclicos a partir de aza-heterociclos edióxido de carbono

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19913483A DE19913483A1 (de) 1999-03-25 1999-03-25 Verfahren zur Herstellung von Heterocyclischen Carbamaten aus Aza-Heterocyclen und Kohlendioxid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19913483A1 true DE19913483A1 (de) 2000-09-28

Family

ID=7902333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19913483A Withdrawn DE19913483A1 (de) 1999-03-25 1999-03-25 Verfahren zur Herstellung von Heterocyclischen Carbamaten aus Aza-Heterocyclen und Kohlendioxid

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6566533B1 (de)
EP (1) EP1165511A2 (de)
JP (1) JP2002540192A (de)
AU (1) AU3282500A (de)
BR (1) BR0009195A (de)
CA (1) CA2361019A1 (de)
DE (1) DE19913483A1 (de)
MX (1) MXPA01009595A (de)
WO (1) WO2000058286A2 (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL360902A1 (en) * 2000-10-25 2004-09-20 Pharmacia & Upjohn Company Phosgene-free process for preparing carbamates
GB0423008D0 (en) * 2004-10-14 2004-11-17 Givaudan Sa Organic compounds
RS52473B9 (sr) 2005-08-30 2019-07-31 Takeda Pharmaceuticals Co 1-heterociklilsulfonil, 2-aminometil, 5-(hetero-)aril supstituisani derivati 1-h-pirola kao inhibitori sekrecije kiseline
US8143291B2 (en) * 2008-05-09 2012-03-27 Allergan, Inc. Indole compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor biological activity
JP5609815B2 (ja) * 2010-08-26 2014-10-22 信越化学工業株式会社 ポジ型化学増幅レジスト材料及びパターン形成方法
US9511248B2 (en) 2011-08-10 2016-12-06 Victaulic Company Sprinkler system and installation
CN103787969B (zh) * 2012-10-30 2016-07-06 上海京新生物医药有限公司 一种(1s)-1-苯基-3,4-二氢-2（1h）-异喹啉甲酸酯的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4318889A1 (de) * 1993-06-07 1994-12-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von organischen Carbamaten
US6204382B1 (en) * 1994-08-05 2001-03-20 Cytec Technology Corp. Carboxylated amino-1,3,5-triazines, derivatives thereof and processes for preparing the same
DE69715869T2 (de) * 1996-07-26 2003-05-28 Vantico Ag Auf epoxyharzen basierende imidazole enthaltende härtbare mischungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bull. Chem. Soc. Jpn. 62 (1989) 1534-38 Chem. Abstr. 122, Nr.55338 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002540192A (ja) 2002-11-26
EP1165511A2 (de) 2002-01-02
CA2361019A1 (en) 2000-10-05
BR0009195A (pt) 2001-12-18
US6566533B1 (en) 2003-05-20
MXPA01009595A (es) 2003-10-14
WO2000058286A2 (de) 2000-10-05
WO2000058286A3 (de) 2001-03-15
AU3282500A (en) 2000-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0397060B1 (de) Maleinimid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DD201782A5 (de) Verfahren zur herstellung von octahydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol 2-carbonsaeure-verbindungen
SU1077565A3 (ru) Способ получени производных 1-ацил-2-цианоазиридинов или их солей
FR2630440A1 (fr) Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique
DE19913483A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Heterocyclischen Carbamaten aus Aza-Heterocyclen und Kohlendioxid
DD286581A5 (de) Verfahren zur herstellung von hetera-aliphatischem carbonsaeureamiden
Ievlev et al. A novel method for the domino synthesis of 6-imino-2, 7-dioxabicyclo [3.2. 1] octane-4, 4, 5-tricarbonitriles and studies of stereochemical characteristics of formation and structure thereof
HU183285B (en) Process for preparing 8alpha-substituted-6-methyl-ergoline derivatives
CH472404A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
EP0166692B1 (de) Substituierte Azabicycloheptane, ihre Verwendung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DD222306A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten azabicycloalkanen
DE1935671A1 (de) 2-Aminomethylindole und ihre Salze
WO2007053353A2 (en) Pyrrolo[2,3-f] and [3,2-f]isoquinolinone derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JPS6045577A (ja) ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン誘導体
DE19853558A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydroindolen (Indolinen), neuartige 2,3-Dihydroindole sowie deren Verwendung
Itoh et al. Reaction of imidazoles with allyltributyltin in the presence of chloroformate
EP0539330B1 (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Indole
DE2727046A1 (de) Indolderivate, deren herstellung und verwendung
EP0101934A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(Halogenalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolinen
DE2222471C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(Acylamino-aryloxy)-3-aminopropanol-Derivaten sowie deren nicht-toxischen Säureadditionssalzen
EP0646113A1 (de) Substituierte 3-azabicyclo 3.2.0]heptan-derivate als zwischenprodukte.
EP0090769A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-ij)-chinolin-4-on und neue 5-Halogen-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-chinolone als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens
US6133453A (en) Method for making substituted indoles
AT227688B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-2-amins und deren Salzen
JPS63211264A (ja) インドリン類の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8139 Disposal/non-payment of the annual fee