PT2327692E - Derivados de 1h-pirrole substituídos com 1-heterociclilsulfonilo, 2-aminometilo, 5-(hetero)arilo como inibidores da secreção ácida - Google Patents

Derivados de 1h-pirrole substituídos com 1-heterociclilsulfonilo, 2-aminometilo, 5-(hetero)arilo como inibidores da secreção ácida Download PDF

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Atsushi Hasuoka
Haruyuki Nishida
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Takeda Pharmaceutical
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE 1H-PIRROLE SUBSTITUÍDOS COM 1—HETEROCICLILSULFONILO, 2-AMINOMETILO, 5-(HETERO-)ARILO COMO INIBIDORES DA SECREÇÃO ÁCIDA"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a compostos de pirrole possuindo uma actividade supressora da secreção ácida. Técnica Antecedente
Os inibidores da bomba de protões representados pelo omeprazole, os quais suprimem a secreção de ácido gástrico para o tratamento de úlcera péptica, esofagite de refluxo, têm sido amplamente utilizados em situações clínicas. No entanto, os inibidores da bomba de protões existentes estão associados a problemas em termos de efeito e efeitos secundários. Especif icamente, uma vez que que os inibidores da bomba de protões existentes são instáveis em condições ácidas, eles são frequentemente formulados como preparações entéricas, em cujo caso são necessárias várias horas antes da expressão do efeito. Além disso, uma vez que os inibidores da bomba de protões existentes exibem efeitos de tratamento inconsistentes devido ao polimorfismo da enzima metabólica e à interacção do fármaco com agentes farmacêuticos tal como o diazepam, tem sido desejado um melhoramento. 1
Como compostos de pirrole possuindo uma acção inibidora da bomba de protões, o documento EP-A-0259085 descreve um composto representado pela fórmula:
Como compostos possuindo uma acção antagonista de tromboxano A2 (TXA2) e uma acção inibidora da TXA2-sintase, o documento JP-A-8-119936 descreve um composto representado pela fórmula: r5 t2 zo em que rl é carboxilo, carboxilo protegido, carboxialquilo(inferior), carboxialquilo(inferior) protegido, carboxialcenilo(inferior) ou carboxialcenilo(inferior) protegido, r2 é hidrogénio; alquilo inferior; alquilo(inferior) heterocíclico possuindo opcionalmente aminoimino ou aminoimino protegido; alcenilo(inferior) heterocíclico; ou carbonilo heterocíclico, r3 é hidrogénio ou alquilo inferior, r4 é acilo, r 5 é hidrogénio, A0 é alquileno inferior e Z0 é S ou NH, na condição de que quando rl é carboxilo ou carboxilo protegido, então Z0 é NH. 2
Além disso, como um fármaco terapêutico para doenças neoplásicas ou doenças auto-imunes, o documento W02004/103968 descreve um composto representado pela fórmula:
em que r6 é arilo, aralquilo ou heteroarilo, r7 é arilo ou heteroarilo e r8 é arilo, heteroarilo ou aminometilo opcionalmente substituído.
Divulgação da Invenção
Problemas a serem Resolvidos pela Invenção É expectável que um agente farmacêutico que suprima eficazmente a secreção de ácido gástrico, como os inibidores da bomba de protões conhecidos, que esteja melhorado em termos de instabilidade em condições ácidas e de dispersão de efeitos devido ao polimorfismo da enzima metabólica e da interacção com fármacos, que são os problemas dos inibidores da bomba de protões conhecidos, exiba um efeito de tratamento bastante superior na úlcera péptica ou esofagite de refluxo. No entanto, tal como a situação se encontra, ainda não foi encontrado um inibidor da bomba de protões capaz de satisfazer suficientemente estes requisitos. Por conseguinte, é um objectivo da presente invenção proporcionar um composto que possui um melhor efeito 3 supressor da secreção ácida (em particular, efeito inibidor da bomba de protões), que foi melhorado em relação a estes problemas.
Modo de Resolver os Problemas A actual requerente realizou vários estudos e determinou que um composto representado pela fórmula (I):
em que R1 é um qrupo heterocíclico monociclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo, o qrupo heterocíclico monociclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo tem opcionalmente substituinte(s), R2 é um grupo arilo C6-14 opcionalmente substituído, um grupo tienilo opcionalmente substituído ou um grupo piridilo opcionalmente substituído, R3 e R4 são, cada, um átomo de hidrogénio, ou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogénio e o outro é um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, um grupo acilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano ou um grupo nitro, e 4 R5 é um grupo alquilo ou um seu sal [daqui em diante abreviado como composto (I)], tem inesperadamente um efeito supressor da secreção ácida (efeito inibidor da bomba de protões) muito forte e é completamente satisfatório como um agente farmacêutico, o que resultou na realização da presente invenção.
Por conseguinte, a presente invenção refere-se ao seguinte.
[1] Um composto representado pela fórmula (I):
em que R1 é um grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo, o grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo tem opcionalmente substituinte(s) , R2 é um grupo arilo Cg-14 opcionalmente substituído, um grupo tienilo opcionalmente substituído ou um grupo piridilo opcionalmente substituído, R3 e R4 são, cada, um átomo de hidrogénio, ou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogénio e o outro é um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, um grupo acilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano ou um grupo nitro, e R5 é um grupo alquilo ou um seu sal.
[2] Um composto representado pela fórmula (I): 5
em que R1 é um grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo, o grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo tem opcionalmente substituinte (s), R2 é um grupo arilo C6-14 opcionalmente substituído ou um grupo tienilo opcionalmente substituído, R3 e R4 são, cada, um átomo de hidrogénio, ou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogénio e o outro é um grupo alquilo inferior opcionalmente substituído, um grupo acilo, um átomo de halogéneo, um grupo ciano ou um grupo nitro, e R1 é um grupo alquilo ou um seu sal.
[3] 0 composto do [1] ou [2] acima mencionado, em que R1 é um grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto.
[4] 0 composto do [1] ou [2] acima mencionado, em que o grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto é um grupo piridilo. 6 1 0 composto do [1] ou [2] acima mencionado, em que R2 é um grupo fenilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo e (ii) um alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de halogéneo.
[6] 0 composto do [1] acima mencionado, em que R2 é um grupo piridilo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituinte(s) seleccionado (s) de alquilo Ci_6, um átomo de halogéneo, alcoxilo, ciano, acilo, nitro e amino.
[7] 0 composto do [1] ou [2] acima mencionado, em que R3 e R4 são, cada, um átomo de hidrogénio [8] 0 composto do [1] ou [2] acima mencionado, em que R5 é um grupo metilo.
[ 9] 1-{5-(2-Fluorofenil)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]- lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina ou um seu sal.
[10] 1-[4-Fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina ou um seu sal.
[11] N-Metil-1-[5-(4-metil-3-tienil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina ou um seu sal.
[12] l-[5-(2-Fluoropiridin-3-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina ou um seu sal.
[13] l-[5-(2-Fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina ou um seu sal.
[14] N-Metil-1-[5-(2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina ou um seu sal.
[15] Um profármaco do composto do [1] ou [2] acima mencionado. 7 [16] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto do [1] ou [2] acima mencionado ou um seu profármaco.
[17] A composição farmacêutica do [16] acima mencionado, que é um inibidor da secreção ácida.
[18] A composição farmacêutica do [16] acima mencionado, que é um bloqueador de ácido competitivo de potássio.
[19] A composição farmacêutica do [16] acima mencionado, que é um agente para o tratamento ou profilaxia de úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva, esofagite de refluxo, doença de refluxo gastroesofágico sintomática (GERD sintomática) , dispepsia funcional, cancro gástrico, linfoma MALT do estômago ou hiperacidez gástrica; ou um inibidor de hemorragia gastrointestinal superior devido a úlcera péptica, úlcera de stress aguda, gastrite hemorrágica ou stress invasivo.
[20] Um composto para utilização num método de tratamento ou prevenção de úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva, esofagite de refluxo, doença de refluxo gastroesofágico sintomática (GERD sintomática), dispepsia funcional, cancro gástrico, linfoma MALT do estômago ou hiperacidez gástrica; ou um método inibidor de hemorragia gastrointestinal superior devido a úlcera péptica, úlcera de stress aguda, gastrite hemorrágica ou stress invasivo que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto do acima mencionado [1] ou [2] ou um seu profármaco a um mamífero.
[21] Utilização do composto do [1] ou [2] acima mencionado ou um seu profármaco para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de úlcera péptica, 8 síndrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva, esofagite de refluxo, doença de refluxo gastroesofágico sintomática (GERD sintomática) , dispepsia funcional, cancro gástrico, linfoma MALT do estômago, ou hiperacidez gástrica; ou um inibidor de hemorragia gastrointestinal superior devido a úlcera péptica, úlcera de stress aguda, gastrite hemorrágica ou stress invasivo.
Efeito da Invenção
Uma vez que o composto (I) exibe um efeito inibidor da bomba de protões superior (enquanto os inibidores da bomba de protões convencionais tais como omeprazole, lansoprazole etc. formam uma ligação covalente com um resíduo de cisteína da H+/K+-ATPase e inibem irreversivelmente a actividade da enzima, já que o composto (I) inibe a actividade da bomba de protões (H+/K+-ATPase) reversivelmente e de um modo inibidor antagonista de K+ para consequentemente suprimir a secreção ácida, é por vezes referido como bloqueador de ácido competitivo de potássio: P-CAB ou um antagonista da bomba de ácido (ACPA ou APA) ) , pode proporcionar uma composição farmacêutica clinicamente útil para a profilaxia e/ou tratamento de úlcera péptica (e. g., úlcera gástrica, úlcera gástrica devido a stress pós-operatório, úlcera duodenal, úlcera anastomótica, úlcera provocada por agentes anti-inflamatórios não esteróides, úlcera devido a stress pós-operatório, etc.); síndrome de Zollinger-Ellison; gastrite; esofagite erosiva; esofagite de refluxo tal como esofagite de refluxo erosiva; doença de refluxo gastroesofágico sintomática (GERD sintomática), tais como doença de refluxo não erosiva ou doença de refluxo gastroesofágico isenta de esofagite; dispepsia funcional; cancro gástrico (incluindo cancro gástrico associado 9 a produção estimulada de interleucina-ΐβ devido a polimorfismo do gene de interleucina-1); linfoma MALT do estômago; hiperacidez gástrica; ou um inibidor de hemorragia gastrointestinal superior devido a úlcera péptica, úlcera de stress aguda, gastrite hemorrágica ou stress invasivo (e. g., stress provocado por grande cirurgia que requer gestão intensiva pós-operatória e distúrbio cerebrovascular, traumatismo craniano, falência de múltiplos órgãos e queimadura extensa, requerendo, cada, tratamento intensivo) . Além disso, o composto (I) é utilizado para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios das vias aéreas; asma, administração pré-anestésica, erradicação de Helicobacter pylori ou ajuda na erradicação. Uma vez que o composto (I) exibe toxicidade baixa e é superior em solubilidade aquosa, cinética in vivo e expressão de eficácia, é útil como uma composição farmacêutica. Além disso, o composto (I) é estável mesmo em condições ácidas, o que possibilita a administração oral do composto como um comprimido convencional sem formular uma preparação revestida entericamente. Isto tem como consequência que a preparação de comprimido pode ser tornada mais pequena, o que é vantajoso pelo facto de ser facilmente engolida por doentes possuindo dificuldade em deglutir, em particular os idosos e crianças. Além disso, uma vez que está ausente um efeito de libertação prolongada proporcionado pelas preparações revestidas entericamente, a expressão de uma acção supressora da secreção de ácido gástrico é rápida e o alivio de sintomas tal como dor é rápido. 10
Melhor Modo para Realizar a Invenção
Na fórmula (I), como o "grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo" para R1, pode ser mencionado (1) um grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto, e (2) um grupo de anel fundido representado pela fórmula:
a b em que o anel A é um grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto, o anel B é um anel de benzeno ou um heterociclo, a e b são, cada, um átomo constituinte da ponte do anel (e. g., um átomo de carbono, um átomo de azoto) , e = mostra uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que uma ligação para um grupo -S02- na fórmula (I) esteja presente num átomo constituinte do anel A (átomo endocíclico) que não os átomos constituintes da ponte do anel, a e b.
Como aqui utilizado, o anel A precisa apenas de conter, como um átomo constituinte do anel A (átomo endocíclico), pelo menos um (de um modo preferido 1 a 4, de um modo mais preferido 1 ou 2) átomo de azoto, e um ou ambos os átomos constituintes da ponte do anel, a e b, podem ser átomos de azoto. 0 "grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um 11 heterociclo" tem opcionalmente substituinte(s) , e o(s) substituinte(s) podem estar presentes em qualquer um de anel A e anel B.
Como o "grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto" do "grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo" e o anel A acima mencionado podem ser mencionados, por exemplo, um grupo heterocíclico monocíclico aromático contendo azoto, um grupo heterocíclico monocíclico saturado ou insaturado não aromático contendo azoto (grupo heterocíclico monocíclico alifático contendo azoto) contendo, como um átomo constituinte do anel (átomo endocíclico) , pelo menos um (de um modo preferido 1 a 4, de um modo mais preferido 1 ou 2) átomo de azoto.
Como o "grupo heterociclico monocíclico aromático contendo azoto" podem ser mencionados, por exemplo, grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos contendo azoto tais como pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo etc.), pirazolilo, 1.3.4- oxadiazolilo, 1.2.4- tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo (lH-imidazol-l-ilo, lH-imidazol-4-ilo, 1.2.3- oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1.3.4- tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, (1,2,4-triazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-4-ilo, etc.), tetrazolilo, piridilo (2-, 3- ou 4-piridilo, etc.), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo e suas formas de N-óxido. Destes, é preferido um grupo heterociclico monocíclico aromático contendo azoto de 5 ou 6 membros, e são preferidos os tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo e piridazinilo, e é particularmente preferido o piridilo. 12
Como o "grupo heterocíclico monocíclico saturado ou insaturado não aromático contendo azoto" podem ser mencionadas as formas parcialmente reduzidas (e. g. , imidazolinilo, tetra-hidropirimidinilo ou semelhantes) do "grupo heterociclico monocíclico aromático contendo azoto" acima mencionado e, por exemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo (2-, 3- ou 4-piperidilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo (1-piperazinilo, etc.), homopiperazinilo. Destes, é preferido um grupo heterociclico monocíclico não aromático contendo azoto de 5 ou 6 membros.
Como o "heterociclo" opcionalmente condensado com um grupo heterociclico monocíclico contendo azoto pode ser mencionado, por exemplo, um heterociclo aromático ou heterociclo não aromático.
Como o "heterociclo aromático" podem ser mencionados, por exemplo, os anéis heteromonocíclicos aromáticos de 5 ou 6 membros tais como um anel de furano, um anel de tiofeno, um anel de pirrole, um anel de oxazole, um anel de isoxazole, um anel de tiazole, um anel de isotiazole, um anel de imidazole, um anel de pirazole, um anel de 1,2,3-oxadiazole, um anel de 1.2.4- oxadiazole, um anel de 1,3,4-oxadiazole, um anel de furazano, um anel de 1,2,3-tiadiazole, um anel de 1.2.4- tiadiazole, um anel de 1,3, 4-tiadiazole, um anel de 1,2,3-triazole, um anel de 1,2,4-triazole, anel de tetrazole, anel de piridina, anel de piridazina, anel de pirimidina, anel de pirazina, anel de triazina e, por exemplo, heterociclos fundidos aromáticos de 8 a 12 membros tais como um anel de benzofurano, um anel de isobenzofurano, um anel de benzo [£>] tiofeno, um anel de indole, um anel de isoindole, um anel de ΙΗ-indazole, um anel de benzindazole, um anel de 13 um anel de benzoxazole, um anel de 1,2-benzoisoxazole, benzotiazole, um anel de benzopirano, um anel de 1,2-benzoisotiazole, um anel de ΙΗ-benzotriazole, um anel de quinolina, um anel de isoquinolina, um anel de cinolina, um anel de quinazolina, um anel de quinoxalina, um anel de ftalazina, um anel de naftiridina, um anel de purina, um anel de pteridina, um anel de carbazole, um anel de α-carbolina, um anel de β-carbolina, um anel de γ-carbolina, um anel de acridina, um anel de fenoxazina, um anel de fenotiazina, um anel de fenazina, um anel de fenoxatina, um anel de tiantreno, um anel de fenantridina, um anel de fenantrona, um anel de indolizina, um anel de pirrolo[1,2-b]piridazina, um anel de pirazolo[1,5-a]piridina, um anel de imidazo[1,2-a]piridina, um anel de imidazo[1,5-a]piridina, um anel de imidazo[1,2-b]piridazina, um anel de imidazo[1,2-a]pirimidina, um anel de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, um anel de 1,2, 4-triazolo [ 4,3-£>] piridazina (de um modo preferido, um heterociclo em que o anel heteromonocíclico aromático de 5 ou 6 membros acima mencionado está condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo em que estão condensados dois heterociclos iguais ou diferentes do anel heteromonocíclico aromático de 5 ou 6 membros acima mencionado, de um modo mais preferido um heterociclo em que o grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ou 6 membros acima mencionado está condensado com um anel de benzeno, de um modo preferido imidazopirimidinilo, etc.)·
Como o "heterociclo não aromático" podem ser mencionados, por exemplo, os heterociclos saturados ou insaturados não aromáticos de 3 a 8 membros tais como um anel de oxirano, um anel de azetidina, um anel de oxetano, um anel de tietano, um anel de pirrolidina, um anel de tetra- -hidrofurano, um anel de tiorano, um anel de piperidina, um anel de tetra -hidropirano, um 14 anel de morfolina, um anel de tiomorf olina, um anel de piperazina, um anel de 3-hexa-hidrociclopenta[c]pirrole, um anel de homopiperidina, um anel de homopiperazina anel, ou heterociclos não aromáticos em que as ligações duplas do anel heteromonocíclico aromático ou heterociclo fundido aromático acima mencionado estão parcialmente ou totalmente saturadas tais como um anel de di-hidropiridina, um anel de di-hidropirimidina, um anel de 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, um anel de 1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina anel.
Como um grupo heterocíclico monociclico contendo azoto condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo preferido podem ser mencionados, por exemplo, os grupos heterocíclicos fundidos aromáticos contendo azoto tais como os grupos heterocíclicos bicíclicos fundidos aromáticos contendo azoto de 8 a 16 membros (de um modo preferido 8 a 12 membros) tais como 2- ou 3-indolilo, 1- ou 3-isoindolilo, lH-indazol-3-ilo, 2-benzimidazolilo, 2-benzoxazolilo, 3-benzoisoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 3-benzoisotiazolilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo, 3- ou 4-cinolinilo, 2- ou 4—quinazolinilo, 2— ou 3—quinoxalinilo, 1— ou 4—ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, 1, 7-fenantrolin-2-, 3- ou 4_ilo, 1_, 2- ou 3-indolizinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,2-b]pirazolilo, imidazo[1,5-a]piridilo, imidazo[4,5-c]piridilo, pirazolo[l,5-a]pirimidinilo, pirazolo[1,5-c]pirimidinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,5-b]piridazinilo, pirazolo[3,4-b]piridilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridilo, 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo, [1,2,4]triazolo[1,2— a]piridazinilo, [l,2,3]triazolo[l,5-a]pirimidinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidinilo, [1,2,4]triazolo[1,5 — 15 ajpiridilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridilo, pirazolo[5,1-bjtiazolilo, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinilo, pirrolo[l,2-b]piridazinilo, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-bjpiridilo, tieno[3,2-b]pirimidinilo, tieno[2,3-b]piridilo, tieno[2,3-c]piridilo, tieno[3,2-b]piridilo, tieno[3,2- pirido[3,4-b]pirazilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, c]piridilo, pirido[2,3-b]pirazilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo. Como o heterociclo fundido aromático contendo azoto, é preferida piridina fundida em que um anel de piridina está condensado com um ou dois (de um modo preferido um) dos heterociclos monociclicos aromáticos contendo azoto de 5 ou 6 membros acima mencionados ou um ou dois (de um modo preferido um) anéis benzeno (quando condensado com um anel de benzeno, o anel de piridina tem uma ligação), pirimidina fundida em que um anel de pirimidina está condensado com um ou dois (de um modo preferido um) dos heterociclos monociclicos aromáticos contendo azoto de 5 ou 6 membros acima mencionados, ou um ou dois (de um modo preferido um) anéis benzeno (quando condensado com um anel de benzeno, o anel de pirimidina tem uma ligação).
Como o "heterociclo não aromático contendo azoto" podem ser mencionados, por exemplo, o heterociclo saturado ou insaturado (de um modo preferido saturado) não aromático contendo azoto de 3 a 8 membros (de um modo preferido de 5 ou 6 membros) (heterociclo alifático contendo azoto) tais como azetidina, pirrolidina, imidazolidina, tiazolidina, oxazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, ou heterociclo não aromático contendo azoto em que as ligações duplas do heterociclo monociclico aromático contendo azoto ou heterociclo fundido aromático contendo azoto acima mencionado estão parcialmente ou totalmente saturadas, tais como 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. 16
Como o "grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo", é preferido um grupo heterocíclico monocíclico aromático contendo azoto de 5 ou 6 membros de entre os mencionados acima. Destes, é preferido um grupo heterocíclico aromático contendo azoto de 6 membros tais como piridilo (e. g., 2- , 3- ou 4-piridilo, etc.), pirimidinilo (e. g., 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, etc.), piridazinilo (e. g., 3- ou 4- piridazinilo, etc.), e é particularmente preferido o piridilo.
Como o substituinte que o "grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo" pode ter, podem ser mencionados (1) um átomo de halogéneo (e. g. , átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, etc.), (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxilo, (5) alcoxilo Ci-6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, fluorometoxilo, etc.) possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (6) ariloxilo C6-i4 (e. g. , feniloxilo, naftiloxilo, etc.), (7) aralquiloxilo C7_i6 (e. g. , benziloxilo, f enetiloxilo, difenilmetiloxilo, 1-naftilmetiloxilo, 2-naftilmetiloxilo, 2,2-difeniletiloxilo, 3-fenilpropiloxilo, 4-fenilbutiloxilo, 5- f enilpentiloxilo, etc.), (8) mercapto, (9) alquiltio Ci_6 (e. g. , metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio, etc.) possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (10) ariltio Cg-i 4 (e. g., feniltio, naftiltio, etc.), (11) aralquiltio C7_i6 (e. g. , benziltio, fenetiltio, difenilmetiltio, 1-naftilmetiltio, 2-naftilmetiltio, 2,2-difeniletiltio, 3- fenilpropiltio, 4-fenilbutiltio, 5-fenilpentiltio, etc.), 17 (12) amino, (13) mono-alquil Ci_6-amino (e. g., metilamino, etilamino, etc.), (14) mono-aril C6_i4-amino (e. g., fenilamino, 1- naftilamino, 2-naftilamino, etc.), (15) mono-aralquil C7_i6-amino (e. g., benzilamino, etc.), (16) di-alquil Ci_6-amino (e. g. , dimetilamino, dietilamino, etc.), (17) di-aril C6-i4-amino (e. g., difenilamino, etc.), (18) di-aralquil C7_i6-amino (e. g. , dibenzilamino, etc.), (19) formilo, (20) alquil Ci-6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo, etc.), (21) aril C6-i4-carbonilo (e. g., benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, etc.), (22) carboxilo, (23) alcoxi Ci_6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), (24) ariloxi C6-i4-carbonilo (e. g., f enoxicarbonilo, etc.), (25) carbamoílo, (26) tiocarbamoílo, (27) mono-alquil
Ci-6-carbamoílo (e. g., metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, etc.), (28) di-alquil Ci-6-carbamoílo (e. g., dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo, etc.), (29) aril C6-i4-carbamoílo (e. g. , fenilcarbamoílo, 1-naftilcarbamoilo, 2- naftilcarbamoilo, etc.), (30) alquil Ci-6~sulfonilo (e. g., metilsulf onilo, etilsulf onilo, etc.), (31) aril C6-i4~sulf onilo (e. g., fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo, etc.), (32) alquil Ci_6-sulf inilo (e. g. , metilsulf inilo, etilsulf inilo, etc.), (33) aril C6_i4-sulf inilo (e. g., fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo, etc.), (34) formilamino, (35) alquil Ci_6-carbonilamino (e. g. , acetilamino, etc.), (36) aril C6-i4-carbonilamino (e. g. , benzoilamino, naftoilamino, etc.), (37) alcoxi Ci_6-carbonilamino (e. g. , metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, etc.), (38) alquil Ci_6~sulfonilamino (e. g., metilsulfonilamino, etilsulf onilamino, etc.), (39) aril C6-i4-sulf onilamino (e. g., fenilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino etc. ) 2-naftilsulfonilamino, (40) alquil Ci-6-carboniloxilo 18 (e. g., acetoxilo, propioniloxilo, etc.), (41) aril C6-i4-carboniloxilo (e. g., benzoiloxilo, naftilcarboniloxilo, etc.), (42) alcoxi Ci_6-carboniloxilo (e. g., metoxicarboniloxilo, etoxicarboniloxilo, propoxicarboniloxilo, butoxicarboniloxilo, etc.), (43) mono-alquil Ci_6-carbamoiloxilo (e. g., metilcarbamoiloxilo, etilcarbamoiloxilo, etc.), (44) di-alquil Ci-6-carbamoiloxilo (e. g., dimetilcarbamoiloxilo, dietilcarbamoiloxilo, etc.), (45) aril C6-i4~carbamoiloxilo (e. g. , fenilcarbamoiloxilo, naftilcarbamoiloxilo, etc.), (46) um amino cíclico saturado de 5 a 7 membros (e. g., pirrolidin-l-ilo, piperidino, piperazin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, hexa-hidroazepin-l-ilo, etc.) contendo opcionalmente, além de um átomo de azoto e átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, (47) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros (e. g., 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 1- indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2- benzo[b]tienilo, 3-benzo[b]tienilo, 2-benzo[b]furanilo, 3- benzo[b]furanilo, etc.) contendo, além de átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, (48) alquilenodioxilo Ci_3 (e. g., metilenodioxilo, etilenodioxilo, etc.), (49) cicloalquilo C3-7 (e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.), (50) grupo alquilo Ci_6 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, iso-hexilo, etc.) possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (51) um grupo 19 alcenilo C2-6 (e. g., alilo, isopropenilo, isobutenilo, 1- metilalilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo, etc.) possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (52) um grupo alcinilo C2-6 (e. g., propargilo, 2- butinilo, 3-butinilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo, etc.), (53) um grupo alquilo Ci_6 (e. g., hidroximetilo, hidroxietilo, etc.) substituído com 1 a 3 hidroxilos. 0 substituinte pode estar presente numa posição substituível, e o número dos substituintes é 1 a 5, de um modo preferido 1 a 3.
Como o "grupo arilo C6-14" do "grupo arilo Ce-14 opcionalmente substituído" em R2 podem ser mencionados, por exemplo, os fenilo, 1- naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, 2- antrilo.
Como o substituinte que o "grupo arilo C6-14" tem opcionalmente, podem ser mencionados grupos semelhantes aos substituintes que o "grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo" tem opcionalmente no R1 acima mencionado. 0 número dos substituintes é 1 a 5, de um modo preferido 1 a 3.
Como o "grupo tienilo" do "grupo tienilo opcionalmente substituído" em R2 pode ser mencionado o 2- ou 3-tienilo.
Como o substituinte que o "grupo tienilo" tem opcionalmente, podem ser mencionados grupos semelhantes aos substituintes que o "grupo heterocíclico monocíclico contendo 20 azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo" tem opcionalmente no R1 acima mencionado. 0 número dos substituintes é 1 a 4, de um modo preferido 1 a 3.
Como o "grupo piridilo" do "grupo piridilo opcionalmente substituído" em R2 pode ser mencionado o 2-, 3- ou 4-piridilo, ou bipiridilo (e. g. , 2,3'-bipiridin-5-ilo).
Como o substituinte que o "grupo piridilo" tem opcionalmente, podem ser mencionados grupos semelhantes aos substituintes que o "grupo heterociclico monociclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo" tem opcionalmente no R1 acima mencionado. 0 número dos substituintes é 1 a 4, de um modo preferido 1 a 3.
Como o "grupo alquilo inferior" do "grupo alquilo inferior opcionalmente substituído" em R3 ou R4 podem ser mencionados, por exemplo, grupos alquilo Ci_4 tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.
Como o substituinte que o "grupo alquilo inferior" tem opcionalmente, podem ser mencionados (1) um átomo de halogéneo (e. g., átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, etc.), (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxilo, (5) alcoxilo Ci—6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, fluorometoxilo, etc.) possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), 21 feniloxilo (e. g. (6) ariloxilo C6-i4 (e. g., feniloxilo, naftiloxilo, etc.), (7) aralquiloxilo C7-ie (e. g. , benziloxilo, fenetiloxilo, difenilmetiloxilo, 1-naftilmetiloxilo, 2-naftilmetiloxilo, 2.2- difeniletiloxilo, 3-fenilpropiloxilo, 4-fenilbutiloxilo, 5-fenilpentiloxilo, etc.), (8) mercapto, (9) alquiltio Ci_6 (e. g. , metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio, etc.) possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (10) ariltio C6-i4 (e. g., feniltio, naftiltio, etc.), (11) aralquiltio C7-i6 (e. g., benziltio, fenetiltio, difenilmetiltio, 1-naftilmetiltio, 2-naftilmetiltio, 2.2- difeniletiltio, 3-fenilpropiltio, 4-fenilbutiltio, 5-fenilpentiltio, etc.) (12) amino, (13) mono-alquil Ci-6-amino (e. g., metilamino, etilamino, etc.), (14) mono-aril C6-i4-amino (e. g., fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, etc.), (15) mono-aralquil C7_i6-amino (e. g., benzilamino, etc.), (16) di-alquil Ci-6-amino (e. g., dimetilamino, dietilamino, etc.), (17) di-aril C6-i4-amino (e. g., dif enilamino, etc.), (18) di-aralquil C7_i6-amino (e. g., dibenzilamino, etc.), (19) formilo, (20) alquil Ci_6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo, etc.), (21) aril C6-i4-carbonilo (e. g., benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, etc.), (22) carboxilo, (23) alcoxi Ci-6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), (24) ariloxi C6-i4-carbonilo (e. g., f enoxicarbonilo, etc.), (25) carbamoilo, (26) tiocarbamoilo, (27) mono-alquil Ci_6-carbamoílo (e. g., metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.), (28) di-alquil Ci_6-carbamoílo (e. g., dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, etilmetilcarbamoilo, etc.), (29) aril C6_i4-carbamoí lo (e. g., fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoílo, 2-naftilcarbamoílo, etc.), (30) alquil Ci_6-sulfonilo (e. g. , metilsulfonilo, etilsulfonilo, 22 etc.) , (31) aril C6-i4~sulf onilo (e. g., f enilsulf onilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo, etc.), (32) alquil Ci-6-sulfinilo (e. g., metilsulfinilo, etilsulfinilo, etc.), (33) aril C6_i4-sulf inilo (e. g., f enilsulf inilo, 1- naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo, etc.), (34) formilamino, (35) alquil Ci_6-carbonilamino (e. g., acetilamino, etc.), (36) aril C6-i4-carbonilamino (e. g., benzoilamino, naftoilamino, etc.), (37) alcoxi Ci-6-carbonilamino (e. g., metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, etc.), (38) alquil Ci-6-sulfonilamino (e. g., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.), (39) aril C6-i4-sulf onilamino (e. g., f enilsulf onilamino, 2- naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino, etc.), (40) alquil Ci-6-carboniloxilo (e. g., acetoxilo, propioniloxilo, etc.), (41) aril C6-i4-carboniloxilo (e. g., benzoiloxilo, naftilcarboniloxilo, etc.), (42) alcoxi Ci-6-carboniloxilo (e. g. , metoxicarboniloxilo, etoxicarboniloxilo, propoxicarboniloxilo, butoxicarboniloxilo, etc.), (43) mono-alquil Ci_6-carbamoiloxilo (e. g. , metilcarbamoiloxilo, etilcarbamoiloxilo, etc.), (44) di-alquil Ci_6-carbamoiloxilo (e. g. , dimetilcarbamoiloxilo, dietilcarbamoiloxilo, etc.), (45) aril C6_i4-carbamoiloxilo (e. g., fenilcarbamoiloxilo, naftilcarbamoiloxilo, etc.), (46) um amino cíclico saturado de 5 a 7 membros contendo opcionalmente, além de um átomo de azoto e átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio (e. g., pirrolidin-l-ilo, piperidino, piperazin-l-ilo, morfolino, tiomorfolino, hexa-hidroazepin-1-ilo, etc.), (47) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo, além de átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio (e. g., 2-tienilo, 3-tienilo, 23 2- piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3- isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 1-indolilo, 2- indolilo, 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzo[b]tienilo, 3- benzo[b]tienilo, 2-benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, etc.), (48) alquilenodioxilo C4_3 (e. g., metilenodioxilo, etilenodioxilo, etc.) e (49) cicloalquilo C3-7 (e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.). 0 número dos substituintes é 1 a 3.
Como o "grupo acilo" em R3 ou R4 pode ser mencionado um grupo ácido possuindo 1 a 20 átomos de carbono o qual é derivado do ácido orgânico carboxilico. Por exemplo pode utilizar-se grupos alcanoilo C1-7 (e. g., formilo; alquil Ci-6-carbonilo tais como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo; etc.), grupos aril C6-i4-carbonilo (e. g. , benzoilo, naftalenocarbonilo, etc.), grupos alcoxi Ci-6-carbonilo (e. g. , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), grupos ariloxi C6-i4-carbonilo (e. g. , grupo fenoxicarbonilo) , grupos aralquil C7_i9-carbonilo (e. g., fenil-alquil C4_4-carbonilo tais como benzilcarbonilo, fenetilcarbonilo, fenilpropilcarbonilo, naftil-alquil Ci-4-carbonilo tais como benzidrilcarbonilo, naf tiletilcarbonilo, etc.), grupos aralquiloxi C7_i9-carbonilo (e. g., fenil-alquiloxi Ci^4-carbonilo tal como benziloxicarbonilo e semelhantes, etc.), grupo heterociclo de 5 ou 6 membros carbonilo ou seus grupos heterociclo condensado-carbonilo (e. g., pirrolilcarbonilo tal como 2- ou 3-pirrolilcarbonilo; pirazolilcarbonilo tal como 3-, 4- ou 24 5-pirazolilcarbonilo e semelhantes; imidazolilcarbonilo tal como 2- , 4- ou 5-imidazolilcarbonilo; triazolilcarbonilo tais como 1.2.3- triazol-4-ilcarbonilo, 1,2,4-triazol-3-ilcarbonilo; tetrazolilcarbonilo tal como 1H- ou 2H-tetrazol-5-ilcarbonilo e semelhantes; furilcarbonilo tal como 2- ou 3-furilcarbonilo; tienilcarbonilo tal como 2- ou 3-tienilcarbonilo e semelhantes; oxazolilcarbonilo tal como 2-, 4- ou 5-oxazolilcarbonilo; isoxazolilcarbonilo tal como 3-, 4- ou 5-isoxazolilcarbonilo; oxadiazolilcarbonilo tal como 1,2,3-oxadiazol-4- ou 5-ilcarbonilo, 1,2, 4-oxadiazol-3- ou 5-ilcarbonilo, 1,2,5-oxadiazol-3- ou 4-ilcarbonilo, 1,3,4-oxadiazol-2- ilcarbonilo; t iazolilcarbonilo tal como 2-, 4- ou 5-tiazolilcarbonilo; isotiazolilcarbonilo tal como 3-, 4- ou 5-isotiazolilcarbonilo; tiadiazolilcarbonilo tal como 1.2.3- tiadiazol-4- ou 5-ilcarbonilo, 1,2,4-tiadiazol-3- ou 5-ilcarbonilo, 1,2,5-tiadiazol-3- ou 4-ilcarbonilo, 1.3.4- tiadiazol-2-ilcarbonilo; pirrolidinilcarbonilo tal como 2- ou 3-pirrolidinilcarbonilo; piridilcarbonilo tal como 2-, 3- ou 4- piridilcarbonilo; piridilcarbonilo em que átomo de azoto está oxidado tal como N-óxido de 2-, 3- ou 4-piridilcarbonilo; piridazinilcarbonilo tal como 3- ou 4-piridazinilcarbonilo; piridazinilo em que um ou ambos os átomos de azoto estão oxidados, tal como N-óxido de 3-, 4-, 5- ou 6-piridazinil- carbonilo; pirimidinilcarbonilo tal como 2-, 4- ou 5- pirimidinilcarbonilo; pirimidinilcarbonilo em que um ou ambos os átomos de azoto estão oxidados, tal como N-óxido de 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinil-carbonilo; pirazinilcarbonilo; piperidinilcarbonilo tal como 2-, 3- ou 4-piperidinilcarbonilo; piperazinilcarbonilo; indolilcarbonilo tal como 3H-indol-2- ou 3- ilcarbonilo; piranilcarbonilo tal como 2-, 3- ou 4- tiopiranilcarbonilo; quinolilcarbonilo tal como 3-, 4-, 5-, 6- , 7- ou 8-quinolilcarbonilo; isoquinolilcarbonilo; pirido[2,3- 25 d]pirimidinilcarbonilo (e. g., pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilcarbonilo); naftiridinilcarbonilo (e. g., 1,5-naftiridin-2- ou 3-ilcarbonilo) tal como 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- ou 2,7-naftiridinilcarbonilo; tieno[2,3-d]piridilcarbonilo (e. g., tieno[2,3-d]piridin-3-ilcarbonilo); pirazinoquinolilcarbonilo (e. g., pirazino[2,3-b]quinolin-2-ilcarbonilo); um grupo heterociclo de 5 ou 6 membros carbonilo (e. g., cromenilcarbonilo (e. g., 2H-cromen-2- ou 3-ilcarbonilo, etc.)) contendo 1 a 4 heteroátomos tais como átomo de azoto (opcionalmente oxidado), átomo de oxigénio, átomo de enxofre (opcionalmente mono ou dioxidado)), um grupo heterociclo de 5 ou 6 membros acetilo (e. g., grupo heterociclo de 5 ou 6 membros acetilo contendo 1 a 4 heteroátomos tais como átomo de azoto (opcionalmente oxidado), átomo de oxigénio, átomo de enxofre (opcionalmente mono ou dioxidado)), tais como 2-pirrolilacetilo, 3-imidazolilacetilo, 5-isoxazolilacetilo e semelhantes.
Quanto ao substituinte do grupo acilo, por exemplo, quando o grupo acilo acima mencionado é um grupo alcanoílo ou grupo alcoxi-carbonilo, o grupo acilo está opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquiltio (e. g., alquiltio Ci_4 tais como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio) , halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), grupos alcoxilo (e. g., alcoxilo Ci_6 tais como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, terc-butoxilo, n-hexiloxilo), um grupo nitro, grupos alcoxi-carbonilo (e. g. , alcoxi Ci-6-carbonilo tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo), grupo alquilamino (e. g., mono- ou di-alquil Ci_6-amino tais como metilamino, etilamino, n-propilamino, n-butilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, di-(n-propil)amino, 26 di-(n-butil)amino), grupos alcoxiimino (e. g., alcoxi Ci_6-imino tais como metoxiimino, etoxiimino, n-propoxiimino, terc-butoxiimino, n-hexiloxi-imino) ou hidroxiimino.
Quando 0 grupo acilo acima mencionado é um grupo aril-carbonilo, um grupo ariloxi-carbonilo, um grupo aralquil-carbonilo, um grupo aralquiloxicarbonilo, um grupo heterociclo de 5 ou 6 membros carbonilo ou um grupo heterociclo de 5 ou 6 membros acetilo, ele está opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) grupos alquilo (e. g., alquilo Ci-6 tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, iso-hexilo, cicloalquilo C3-6 tal como ciclo-hexilo), grupos alcenilo (e. g., alcenilo C2-6 tais como alilo, isopropenilo, isobutenilo, 1-metilalilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo), grupos alcinilo (e. g., alcinilo C2-6 tais como propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo), grupos alcoxilo (e. g., alcoxilo C1-6 tais como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, terc-butoxilo, n-hexiloxilo), grupos acilo [e. g., alcanoílo C1-7 tais como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo; aril C6_i4-carbonilo tais como benzoílo, naf talenocarbonilo; alcoxi Ci_6-carbonilo tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo; ariloxi C6-i4-carbonilo tal como f enoxicarbonilo; aralquil C7_i9-carbonilo tal como fenil-alquil C4_4-carbonilo (e. g., benzilcarbonilo, fenetilcarbonilo, fenilpropilcarbonilo); aralquiloxi C7_i9-carbonilo tal como fenil-alquiloxi Ci_4-carbonilo (e. g. , benziloxicarbonilo)], nitro, amino, hidroxilo, ciano, sulfamoílo, mercapto, halogéneo (e. g. , flúor, cloro, bromo, 27 iodo) ou grupos alquiltio (alquiltio Ci_4 tais como metiltio, etiltio, n-propiltio, isobutiltio).
Como o "átomo de halogéneo" em R3 ou R4 podem ser mencionados o flúor, cloro, bromo e iodo.
Como o "grupo alquilo" em R5 podem ser mencionados, por exemplo, alquilo Ci-6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.).
Como R1 é preferido um "grupo heterocíclico monociclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo" (e. g., grupos heterociclicos monociclicos aromáticos contendo azoto de 5-6 membros tais como tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (i) halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) hidroxilo, (iii) ciano, (iv) alquilo Ci-6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (v) alcoxilo Ci-6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (vi) grupo amino opcionalmente substituído com alquilo Ci_6 (e. g. , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.), (vii) oxo e (viii) alcoxi Ci-6~carbonilo (e. g. , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.). 28
Como R1, especialmente, é preferido um "grupo heterocíclico monociclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo" (e. g., um grupo heterocíclico monociclico aromático contendo azoto de 5-6 membros tais como tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo), que está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (i) halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) hidroxilo, (iii) ciano, (iv) alquilo Ci^6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (v) alcoxilo Ci-6 (e. g. , metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (vi) um grupo amino opcionalmente substituído com alquilo Ci_6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) e (vii) oxo.
Como R1, particularmente, é preferido um grupo heterocíclico monociclico aromático contendo azoto de 6 membros (e. g., grupos piridilo (e. g., 2-, 3- ou 4-piridilo, etc.), grupos pirimidinilo (e. g., 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, etc.), grupos piridazinilo (e. g., 3- ou 4-piridazinilo, etc.), etc.) opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (i) halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) hidroxilo, (iii) ciano, (iv) alquilo Ci_6 (e. g. , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (v) alcoxilo Ci_6 (e. g., metoxilo, etoxilo, 29 propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo) e (vi) um grupo amino opcionalmente substituído com alquilo Ci—g (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.), e é particularmente preferido um grupo piridilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (i) alquilo Ci-6 (e. g. , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) alcoxilo Ci-6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g. , flúor, cloro, bromo, iodo) .
Como R2 é preferido [1] um grupo arilo C6-i4 (e. g., grupo fenilo) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquilo Ci_6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcoxilo Ci-6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (v) acetilo, (vi) cicloalquilo C3_7 (e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.), 30 (vii) alquil Ci-6-sulfonilo (e. g., metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), (viii) um grupo alquilo Ci_6 substituído com 1 a 3 hidroxilos (e. g., hidroximetilo, hidroxietilo, etc.), (ix) alquiltio Ci_6 (e. g. , metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, pentiltio, hexiltio, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo) e (x) alquil Ci-6-sulf inilo (e. g., metilsulfinilo, etilsulfinilo, etc.), [2] um grupo tienilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquilo Ci_6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcoxilo Ci-6 (e. g. , metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g. , flúor, cloro, bromo, iodo) e (v) acetilo, ou [3] um grupo piridilo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquilo inferior (especificamente Ci-6> (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcoxilo Ci_6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (v) acilo (e. g., acetilo), (vi) nitro e (vii) amino. 31
Destes, como R2 é preferido [1] um grupo arilo C6-i4 (e. g., grupo fenilo) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo (e. g. , flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquilo Ci-6 (e. g. , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcoxilo Ci-6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g. , flúor, cloro, bromo, iodo) e (v) acetilo, [2] um grupo tienilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquilo Ci-6 (e. g. , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcoxilo Ci_6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo) e (v) acetilo, ou [3] um grupo piridilo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquilo inferior (especificamente Ci_6) (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo 32 preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcoxilo Ci_6 (e. g. , metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g. , flúor, cloro, bromo, iodo), (v) acilo (e. g., acetil), (vi) nitro e (vii) amino.
Particularmente, é preferido [1] um grupo fenilo opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) alquilo Ci-6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), [2] um grupo tienilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) alquilo Ci_6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), ou [3] um grupo piridilo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) alquilo inferior (especificamente Ci_6) (e. g-r metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo). 33
Daquelas mencionadas acima, uma forma de realização preferida de R2 inclui [1] um grupo fenilo opcionalmente substituído com 1 a 5 subst ituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo e (ii) alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de halogéneo, [2] um grupo piridilo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de alquilo inferior (Ci_6>, um átomo de halogéneo, alcoxilo (alcoxilo Ci-6) , ciano, acilo (e. g., acetilo) , nitro e amino, .
Como R2 são particularmente preferidos um grupo fenilo, um grupo 2-fluorofenilo, um grupo 2-metilfenilo, um grupo 2-fluoropiridin-3-ilo, um grupo 3-fluoropiridin-4-ilo, um grupo 2- cloropiridin-3-ilo, um grupo 6-cloropiridin-3-ilo, um grupo 4-metilpiridin-3-ilo, um grupo 2-metilpiridin-3-ilo, um grupo 3- metilpiridin-2-ilo, um grupo 2-trifluorometilpiridin-3-ilo e um grupo 6'-cloro-2,3'-bipiridin-5-ilo.
De um modo preferido, R3 e R4 são, cada, um átomo de hidrogénio, ou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogénio e o outro é um grupo alquilo Ci_6 (e. g. , metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, etc.), um grupo alquil Ci_6-carbonilo (e. g., acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo, etc.), um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), um grupo ciano ou um grupo nitro. E particularmente preferido um composto em que R e R sao ambos átomos de hidrogénio.
Como R5 é preferido metilo ou etilo e é particularmente preferido metilo. 34
As formas de realização preferidas acima mencionadas dos substituintes em R1 a R5 podem ser opcionalmente combinadas para obter uma forma de realização preferida do composto (I).
Dos compostos (I) é preferido um composto em que R1 é um grupo heterociclico monociclico aromático contendo azoto de 5-6 membros (por exemplo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo) ou um grupo imidazo[1,2-a]pirimidinilo, que está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (i) halogéneo (e. g. , flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) hidroxilo, (iii) ciano, (iv) alquilo Ci_6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (v) alcoxilo Ci_6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (vi) grupo amino opcionalmente substituído com alquilo Ci_6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) e (vii) alcoxi Ci-6-carbonilo (e. g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.); R2 é [1] um grupo arilo C6-14 (e. g. , grupo fenilo) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquilo Ci_6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente 35 substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g. , flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcoxilo Ci-6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (v) acetilo, (vi) cicloalquilo C3-7 (e. g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.), (vii) alquil Ci-6-sulfonilo (e. g., metilsulfonilo, etilsulfonilo, etc.), (viii) um grupo alquilo C1-6 substituído com 1 a 3 hidroxilos (e. g., hidroximetilo, hidroxietilo, etc.), (ix) alquiltio C1-6 (e. g., etiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, pentiltio, hexiltio, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro bromo, iodo) e (x) alquil Ci-6-sulf inilo (e. g., metilsulfinilo etilsulfinilo , etc. ) , [ 2 ] um grupo tienilo opcionalmente substituído com 1 a substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (i i) ciano, (iii) alquilo Ci_6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcoxilo C1-6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo) e (v) acetilo, [3] um grupo piridilo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo (e. g., 36 flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquilo inferior (especificamente Ci_6) (e. g. , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcoxilo Cι-g (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g. , flúor, cloro, bromo, iodo), (v) acilo (e. g., acetilo), (vi) nitro e (vii) amino, ou [4] um grupo bipiridilo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo); R3 e R4 são, cada, um átomo de hidrogénio, ou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogénio e o outro é um grupo alquilo Ci_6 (e. g., metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, etc.), um grupo alquil Ci-6- carbonilo (e. g., acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo, etc.), um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), um grupo ciano ou um grupo nitro; R5 é metilo ou etilo, é particularmente preferido um composto em que, por exemplo, R1 é um grupo piridilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (i) alquilo Ci_6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) alcoxilo Ci_6 (e. g., metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, etc.) opcionalmente 37 substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g. , flúor, cloro, bromo, iodo), R2 é [1] um grupo fenilo opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) alquilo Ci-6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), [2] um grupo tienilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) alquilo Ci-6 (e. g., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente substituído com 1 a 5 (de um modo preferido 1 a 3) halogéneos (e. g., flúor, cloro, bromo, iodo), ou 38 metilmetanamina, N-metil-1-[4-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]metanamina, N-metil-1-[l-(piridin-3- ilsulfonil)-5-(3-tienil)-lH-pirrol-3-il]metanamina, N-meti1-1-[5-(2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina, l-[5-(2,4-difluorofenil)-l-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina, 1—{5-(2-fluorofenil)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1H-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina, 1-[4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina, N-metil-1-[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina, 1-[5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina ou um seu sal.
Como um sal do composto (I) podem ser mencionados um sal de metal, sal de amónio, sais com bases orgânicas, sais com bases inorgânicas, sais com ácidos orgânicos, sais com aminoácidos básicos ou ácidos e semelhantes. Exemplos preferidos de um sal de metal incluem sais de metais alcalinos tais como sal de sódio, sal de potássio e semelhantes; sais de metais alcalino-terrosos tais como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário; sal de alumínio e semelhantes. Exemplos preferidos do sal com base orgânica incluem um sal com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclo-hexilamina, diciclo-hexilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina. Exemplos preferidos do sal com ácido inorgânico incluem um sal com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes. Exemplos preferidos do sal com ácido orgânico incluem um sal com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, 39 ácido p-toluenossulfónico. Exemplos preferidos do sal com um aminoácido básico incluem um sal com arginina, lisina, ornitina. Exemplos preferidos do sal com um aminoácido ácido incluem um sal com ácido aspártico, ácido glutâmico.
Destes são preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, podem ser mencionados, quando um composto contém um grupo funcional ácido, os sais inorgânicos tais como os sais de metais alcalinos (e. g., sal de sódio, sal de potássio, etc.), sais de metais alcalino-terrosos (e. g., sal de cálcio, sal de magnésio sal, sal de bário, etc.) e semelhantes, sal de amónio; e quando um composto contém um grupo funcional básico, por exemplo, os sais com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes, ou sais com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfónico, ácido ρ-toluenossulfónico. 0 composto (I) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com os métodos descritos no pedido JP No. 2005-044740, Eur. J. Org. Chem. , p. 2283 (2001), J. Med. Chem., vol. 43, p. 1886 (2000), J. Pharm. Pharmacol., vol. 46, p. 740 (1994), documento W092/04025, J. Heterocycl. Chem., vol. 25, p. 635 (1988), Med. Chem., vol . 14, p. 328 (1971 ), J. Med. Chem., vol. 35, 4195 (1992) ou Tetrahedron Lett., vol. 26, p . 4047 (1985) ou seu método análogo. São explicados os métodos de produção do composto (I) na presente invenção. 40
Os compostos (II)-(XXIV) na fórmula podem formar sais, e como sais desse tipo podem ser mencionados, por exemplo, os semelhantes aos sais do composto (I).
Embora os compostos obtidos nos respectivos passos possam ser utilizados na reacção seguinte na forma de uma mistura reaccional ou um produto em bruto, aqueles também podem ser facilmente isolados e purificados a partir da mistura reaccional por um meio de separação e purificação conhecido, tais como recristalização, destilação, cromatografia.
(V) (VI) 0=S=0 R" (VII) redução ,Xx.. (XI) R\ /—OH oxidação R\ /=0 'R* | R2' VR* S—0 O II -co- II o R11 R" (IX) (X) (II) em que R2, R3 e (IV)
e R6 é um grupo alquilo Ci_4 tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e semelhantes, pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se, tal como o método descrito em Chem. Pharm. Buli., vol. 49, p. 1406 (2001), Tetrahedron
Letters, vol. 35, p. 5989 (1994) e semelhantes ou um seu método análogo. 41
Ao fazer reagir o composto (II) com um composto representado pela fórmula (Illa):
O 11 11
R — S-CI
II 0 (Illa) em que R11 é como definido para R1, ou o grupo de protecção descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 615-617, Wiley-Interscience (199) (e. g., fenilo, 4-metilfenilo, etc.), pode ser produzido o composto (IV) (cada simbolo na fórmula é como definido acima).
Esta reacção é vantajosamente realizada utilizando um solvente inerte à reacção. Embora o solvente não esteja particularmente limitado desde que a reacção ocorra, são preferidos hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno e éteres tal como tetra-hidrofurano, amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou um seu solvente misto. A utilização de uma base é eficaz para a reacção. Como base podem ser mencionadas, por exemplo, bases inorgânicas tais como hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, sais básicos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidrogenocarbonato de sódio, bases de metal tais como etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, aminas aromáticas tais como piridina, lutidina, aminas terciárias tais como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclo-hexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, 42 N-metilmorfolina. A quantidade de base a ser utilizada é cerca de 1 - cerca de 10 moles, de um modo preferido cerca de 1 - cerca de 5 moles, por 1 mole de composto (II). A reacção também pode ser realizada na presença de éter de coroa. Como o éter de coroa podem ser mencionados, por exemplo, o éter 15-coroa-5, o éter 18-coroa-6. A quantidade de éter de coroa a ser utilizada é cerca de 1 - cerca de 10 moles, de um modo preferido cerca de 1 - cerca de 5 moles, por 1 mole de composto (II) .
Embora o tempo de reacção varie dependendo dos reagentes e solvente a serem utilizados, é geralmente cerca de 30 min -cerca de 24 h, de um modo preferido cerca de 30 min - cerca de 8 h. A temperatura de reacção é geralmente cerca de 0 °C - cerca de 100 °C, de um modo preferido cerca de 10 °C - cerca de 50 °C. O composto (V) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, os métodos descritos em Tetrahedron Letters, vol. 13, p. 5337 (1972), Heterocycles, vol. 7, p. 77 (1977),
Chem. Pharm. Buli., vol. 27, p. 2857 (1979), J. Org. Chem., vol. 62, p. 2649 (1997) e semelhantes ou um seu método análogo. O composto (VI) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido fazendo reagir o composto (V) com N-bromossuccinimida (NBS). A N-bromossuccinimida (NBS) é, de um modo preferido, utilizada numa quantidade cerca de um equivalente em relação ao 43 composto (V) e a reacçao é, de um modo preferido, realizada sob uma atmosfera de gás inerte tais como azoto ou árgon.
Esta reacção é vantajosamente realizada utilizando um solvente inerte à reacção. Embora o solvente não esteja particularmente limitado desde que a reacção ocorra, são preferidos solventes tais como éteres (e. g. , tetra-hidrofurano, éter dietilico e semelhantes), amidas (e. g., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida) , um seu solvente misto.
Embora o tempo de reacção varie dependendo dos reagentes e solvente a serem utilizados, é geralmente cerca de 30 min -cerca de 24 h, de um modo preferido cerca de 5-12 h.
A temperatura de reacção é geralmente cerca de -78 °C a cerca de 25 °C, de um modo preferido cerca de -78 °C a cerca de 0 °C A adição de uma base é por vezes eficaz para a reacção. Embora a base a ser utilizada não esteja limitada desde que a reacção ocorra, pode ser mencionada uma base orgânica tal como piridina, picolina, lutidina. A quantidade da base orgânica a ser utilizada é cerca de 0,001 - cerca de 10 equivalentes, de um modo preferido cerca de 0,001 - cerca de 0,1 equivalentes, por 1 mole de composto (V). O composto (VII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (VI) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (IV) a partir do composto (II). 44 0 composto (IV) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) também pode ser produzido fazendo reagir o composto (VII) com um composto representado pela fórmula (VlIIa):
OH 2 ^
R—B
OH ou a fórmula (VlIIb):
Me
B
Me Me
Me (VlIIb) em que R2 é como definido acima, de acordo com o método descrito em Synthetic Communications, vol. 11, p. 513 (1981) ou um seu método análogo. 0 composto (IX) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido reduzindo o composto (IV) com um agente de redução tal como hidreto de alumínio e lítio, hidreto de diisobutil-alumínio, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de cálcio. Como o agente de redução é particularmente preferido o hidreto de diisobutil-alumínio. A quantidade do agente de redução a ser utilizada é cerca de 0,75 cerca de 10 equivalentes, de um modo preferido cerca de 1 - cerca de 5 equivalentes, por 1 mole de composto (IV).
Esta reacção é vantajosamente realizada utilizando um solvente inerte à reacção. Embora o solvente não esteja particularmente limitado desde que a reacção ocorra, são preferidos solventes tais como hidrocarbonetos (e. g., benzeno, 45 tolueno e semelhantes) e éteres (e. g., tetra-hidrofurano, éter dietílico), um seu solvente misto.
Embora o tempo de reacção varie dependendo dos reagentes e solvente a serem utilizados, é geralmente cerca de 30 min - cerca de 24 h, de um modo preferido cerca de 30 min - cerca de 8 h. A temperatura de reacção é geralmente cerca de -78 °C a cerca de 100 °C, de um modo preferido cerca de -78 °C a cerca de 25 °C. O composto (X) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser sintetizado fazendo reagir o composto (IX) com um oxidante, tais como complexo de ácido crómico-piridina, clorocromato de piridínio, dióxido de manganês, complexo de trióxido de enxofre-piridina ou perrutenato de tetra-n- propilamónio e semelhantes. Como o oxidante é preferido o dióxido de manganês, complexo de trióxido de enxofre-piridina ou perrutenato de tetra-n-propilamónio. A reacção de oxidação pode ser realizada, por exemplo, de acordo com o método descrito em Synthesis, p. 639 (1994) . O composto (Ia) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido submetendo o composto (X) e um composto representado pela fórmula (XI): R5 -NH2 em que R5 é como definido acima, a uma reacção de aminação redutiva de acordo com os métodos descritos em Shin Jikken
Kagaku Koza, Vol. 14-III, pp. 1380-1385 (Maruzen Press). 46
Além disso, o composto (Ia) também pode ser produzido pelo método seguinte.
0 composto (XII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (VII) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (IX) a partir do composto (IV). 0 composto (XIII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XII) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (X) a partir do composto (IX). 47 0 composto (XIV) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XIII) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (Ia) a partir do composto (X). 0 composto (XV) (cada símbolo na fórmula é como definido acima e R7 é um grupo de protecção de amino) pode ser produzido protegendo um grupo amino do composto (XIV). Como o grupo de protecção de amino podem ser mencionados o grupo carbamato de terc-butilo (grupo BOC), grupo carbamato de benzilo (grupo Cbz). A reacçao de protecção pode ser realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, 3£ 1 Ed., Theodora W.
Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wiley-Interscience (1999) . 0 composto (XVI) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XV) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (IV) a partir do composto (VII). 0 composto (Ia) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido eliminando o grupo de protecção de amino a partir do composto (XVI) por um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wiley-Interscience (1999).
Além disso, os compostos (XVI) e (Ia) também podem ser produzidos pelos métodos seguintes. 48
0 composto (XVII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (II) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (IX) a partir do composto (IV). 0 composto (XVIII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XVII) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (X) a partir do composto (IX). 0 composto (XIX) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XVIII) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (Ia) a partir do composto (X). 0 composto (XX) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XIX) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (XV) a partir do composto (XIV). 49 0 composto (XVI) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XX) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (IV) a partir do composto (II). Além disso, o composto (Ia) pode ser produzido por um método semelhante ao método acima mencionado.
Além disso, os compostos (XIII), (X) e (Ia) também podem ser produzidos pelos métodos seguintes.
0 composto (XXI) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (V) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (IV) a partir do composto (II). 0 composto (XXII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XXI) de acordo 50 com um método semelhante ao método de produção do composto (IX) a partir do composto (IV). 0 composto (XXIII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XXII) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (X) a partir do composto (IX). 0 composto (XIII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XXIII) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (VI) a partir do composto (V). 0 composto (X) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XIII) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (IV) a partir do composto (VII), ou a partir do composto (XVIII) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (IV) a partir do composto (II). Além disso, o composto (Ia) pode ser produzido de acordo com um método similar ao método acima mencionado.
Além do mais, o composto (XIII) e o composto (XVIII) também podem ser sintetizados pelo método seguinte, e o composto (Ia) pode ser ainda produzido por um método semelhante ao método acima mencionado. 51 =0
(la) 0 composto (XXIV) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em J. Org. Chem., vol. 55, p. 6317 (1990) ou um seu método análogo. 0 composto (XIII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XXIV) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (IV) a partir do composto (II). 0 composto (XVIII) (cada símbolo na fórmula é como definido acima) pode ser produzido a partir do composto (XXIV) de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (IV) a partir do composto (VII).
Quando R11 é um grupo diferente do grupo representado por R1 em cada composto, o composto pode ser convertido no composto (I) após desprotecção por um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 615-617, Wiley-Interscience (1999), utilizando a fórmula (III) 52
1 II
R1—jj~CI O (III) em que cada símbolo na fórmula é como definido acima, de acordo com um método semelhante ao método de produção do composto (IV) a partir do composto (II).
Em cada das reacções acima mencionadas, quando o composto de partida tem um grupo amino, um grupo carboxilo ou um grupo hidroxilo como um substituinte, pode introduzir-se nestes grupos um grupo de protecção geralmente utilizando na química de péptidos. Neste caso, ao eliminar o grupo de protecção conforme necessário após a reacção, pode ser obtido o composto objecto. A introdução e eliminação destes grupos de protecção pode ser realizada por um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999). 0 composto (I) pode ser isolado e purificado por um meio conhecido, tais como transferência de fase, concentração, extracção com solvente, fraccionamento, conversão líquida, cristalização, recristalização, cromatografia.
Quando o composto (I) é obtido como um composto livre, este pode ser convertido num sal desejado por um método conhecido per se ou um seu método análogo; inversamente, quando o composto (I) é obtido como um sal, este pode ser convertido numa forma livre ou noutro sal desejado por um método conhecido per se ou um seu método análogo. 53 0 composto (I) pode ser utilizado como um profármaco. 0 profármaco do composto (I) significa um composto que é convertido no composto (I) sob a condição fisiológica no corpo por uma reacção com uma enzima, ou ácido gástrico, isto é um composto que é convertido no composto (I) por oxidação, redução, hidrólise enzimática; um composto que é convertido no composto (I) por hidrólise com ácido gástrico. 0 profármaco do composto (I) inclui um composto em que o grupo amino do composto (I) é modificado com acilo, alquilo ou fosforilo (e. g., um composto em que o grupo amino do composto (I) é modificado com eicosanoilo, alanilo, pentilaminocarbonilo, (5-meti1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilo, tetra-hidrofuranilo, pirrolidilmetilo, pivaloiloximetilo ou t-butilo, etc.); um composto em que o grupo hidroxilo do composto (I) é modificado com acilo, alquilo, ácido fosfórico ou ácido bórico (e. g., um composto em que o grupo hidroxilo do composto (I) é modificado com acetilo, palmitoilo, propanoilo, pivaloilo, succinilo, fumarilo, alanilo ou dimetilaminometilcarbonilo, etc.); um composto em que um grupo carboxilo do composto (I) é modificado para éster ou amida (e. g, um composto em que um grupo carboxilo do composto (I) é modificado para éster etílico, éster fenílico, éster fenílico, éster carboximetílico, éster dimetilaminometílico, éster pivaloiloximetílico, éster etoxicarboniloxietílico, éster ftalidílico, éster (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metílico, éster ciclo-hexiloxicarboniletílico ou metilamida, etc.). Estes profármacos podem ser produzidos a partir do composto (I) por um método conhecido per se. 54
Além disso, o profármaco do composto (I) pode ser um composto, o qual é convertido no composto (I) sob condições fisiológicas, como descritas em Pharmaceutical Research and Development, Vol. 7 (Molecule Design), pp. 163-198 (1990), publicado por Hirokawa Publishing Co.
Quando o composto (I) contém um isómero óptico, um estereoisómero, um regioisómero ou um rotâmero, qualquer um dos isómero e uma sua mistura também estão incluídos no composto (I) . Por exemplo, quando o composto (I) tem um isómero óptico, um isómero óptico resolvido a partir de um racemato também está incluído no composto (I) . Estes isómeros podem ser obtidos como produtos isolados de acordo com métodos de síntese e separação conhecidos per se (concentração, extracção com solvente, cromatografia em coluna, recristalização, etc.)· O composto (I) pode ser um produto cristalino, e um único produto cristalino e as misturas de produtos cristalinos estão incluídos no composto (I). Os cristais podem ser produzidos por cristalização de acordo com métodos de cristalização conhecidos per se. O composto (I) pode ser um solvato (e. g., hidrato, etc.) ou um não solvato, os quais estão ambos incluídos no composto (I) ·
Um composto marcado com um isótopo (e. g., 3H, 14C, 35S, 125I e semelhantes) também está incluído no composto (I). O composto (I) e um seu profármaco da presente invenção (daqui em diante por vezes abreviado como o composto da presente invenção) tem um efeito inibidor da bomba de protões e suprime 55 eficazmente a secreção de ácido gástrico. Além disso, uma vez que exibem toxicidade baixa (e. g., toxicidade aguda, toxicidade crónica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, cardiotoxicidade, interacção com fármacos, carcinogenicidade) e solubilidade elevada em água, e são superiores em termos de estabilidade, cinética in vivo (absorvibilidade, distribuição, metabolismo, excreção) e expressão de eficácia, eles são úteis como agentes farmacêuticos. 0 composto da presente invenção é útil para o tratamento ou profilaxia de úlcera péptica (e. g. , úlcera gástrica, úlcera gástrica devido a stress pós-operatório, úlcera duodenal, úlcera anastomótica, úlcera provocada por agentes anti-inflamatórios não esteróides, etc.); sindrome de Zollinger-Ellison; gastrite; esofagite erosiva; esofagite de refluxo tal como esofagite de refluxo erosiva; doença de refluxo gastroesofágico sintomática (GERD sintomática) tal como doença de refluxo não erosiva ou doença de refluxo gastroesofágico isenta de esofagite; dispepsia funcional; cancro gástrico (incluindo cancro gástrico associado a produção estimulada de interleucina-1β devido a polimorfismo do gene de interleucina-1); linfoma MALT do estômago; hiperacidez gástrica; hemorragia gastrointestinal superior devido a úlcera péptica, úlcera de stress aguda, gastrite hemorrágica ou stress invasivo (e. g., stress provocado por grande cirurgia que requer gestão intensiva pós-operatória, e distúrbio cerebrovascular, traumatismo craniano, falência de múltiplos órgãos e queimadura extensa, requerendo, cada, tratamento intensivo); distúrbios das vias aéreas; asma, administração pré-anestésica, erradicação de Helicobacter pylori ou ajuda na erradicação, em mamíferos (e. g., humanos, símios, ovelhas, gado, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, ratinhos, etc.) . 56
Como aqui utilizadas, a esofagite de refluxo e doença de refluxo gastroesofágico sintomática (GERD sintomática)) acima mencionadas são por vezes referidas colectivamente de maneira simples como GERD. 0 teor de um composto da presente invenção na composição farmacêutica da presente invenção é cerca de 0,01 a 100% em peso relativamente à composição total. Se bem que submetida a alteração em função do alvo de administração, via de administração, doença alvo e semelhantes, a sua dose é cerca de 0,5 a 1500 mg/dia, de um modo preferido cerca de 5 a 150 mg/dia, com base no ingrediente activo, quando, por exemplo, o composto é administrado por via oral como um agente antiulceroso a um humano adulto (60 kg) . O composto da presente invenção pode ser administrado uma vez por dia ou em 2 ou 3 porções divididas por dia. O composto da presente invenção exibe toxicidade baixa e pode ser apropriadamente administrado por via oral ou por via parentérica (e. g., administrações tópica, rectal, intravenosa) tal e qual ou como uma preparação contendo uma composição farmacêutica contendo um veiculo farmacologicamente aceitável misturado de acordo com um método conhecido per se, tais como comprimidos (incluindo comprimidos revestidos com açúcar e comprimidos revestidos com película), pó, granulado, cápsula (incluindo cápsula mole), comprimido oralmente desintegrável, película oralmente desintegrável, líquido, injecção, supositório, preparação de libertação prolongada, emplastro. Em particular, o composto da presente invenção é, de um modo preferido, administrado como uma preparação oral na forma de comprimido, granulado, cápsula. 57 0 veículo farmacologicamente aceitável que pode ser utilizado para produzir a composição farmacêutica da presente invenção inclui várias substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas de utilização corrente como materiais farmacêuticos, incluindo excipientes, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes, polímeros solúveis em água e sais inorgânicos básicos para preparações sólidas; e solventes, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes isotónicos, tampões e calmantes para preparações líquidas. Também podem ser utilizados outros aditivos farmacêuticos habituais tais como conservantes, antioxidantes, corantes, edulcorantes, agentes de acidificação, agentes de borbulhamento e aromatizantes, consoante necessário.
Tais "excipientes" incluem, por exemplo, lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, anidrido silícilo leve, óxido de titânio e semelhantes.
Tais "lubrificantes" incluem, por exemplo, estearato de magnésio, ésteres de ácido gordo e sacarose, polietilenoglicol, talco, ácido esteárico.
Tais "aglutinantes" incluem, por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose cristalina, amido, polivinilpirrolidona, goma-arábica em pó, gelatina, pululano ou hidroxipropilcelulose de baixa substituição.
Tais "desintegrantes" incluem (1) crospovidona, (2) o que é designado por super-desintegrantes tais como croscarmelose sódica (FMC-Asahi Chemical) e carmelose de cálcio (Gotoku Yakuhin), etc, (3) carboximetilamido sódico (e. g., produto de Matsutani Chemical), (4) hidroxipropilcelulose de baixa 58 substituição (e. g., produto de Shin-Etsu Chemical), (5) amido de milho, etc. A referida "crospovidona" pode ser qualquer polímero reticulado possuindo o nome químico homopolímero de l-etenil-2-pirrolidinona, incluindo polivinilpirrolidona (PVPP) e homopolímero de l-vinil-2-pirrolidinona, e é exemplificada por Colidon CL (produzido por BASF), Polyplasdon XL (produzido por ISP) , Polyplasdon XL-10 (produzido por ISP), Polyplasdon INF-10 (produzido por ISP).
Tais "polímeros solúveis em água" incluem, por exemplo, polímeros solúveis em água solúveis em etanol [e. g., derivados de celulose tal como hidroxipropilcelulose (daqui em diante também referida como HPC), etc, polivinilpirrolidona] , polímeros solúveis em água insolúveis em etanol [e. g., derivados de celulose tais como hidroxipropilmetilcelulose (daqui em diante também referida como HPMC), etc., metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e semelhantes, poliacrilato de sódio, poli(álcool vinílico) , alginato de sódio ou goma de guar] .
Tais "sais inorgânicos básicos" incluem, por exemplo, sais inorgânicos básicos de sódio, potássio, magnésio e/ou cálcio. São preferidos os sais inorgânicos básicos de magnésio e/ou cálcio. São mais preferidos os sais inorgânicos básicos de magnésio. Tais sais inorgânicos básicos de sódio incluem, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenofosfato dissódico. Tais sais inorgânicos básicos de potássio incluem, por exemplo, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio. Tais sais inorgânicos básicos de magnésio incluem, por exemplo, carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, aluminometassilicato de magnésio, silicato de magnésio, 59 aluminato de magnésio, hidrotalcite sintética [Mg6Al2 (OH) 16 · C03 · 4H20] e hidróxido de alumínio e magnésio. São preferidos o carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, hidróxido de magnésio. Tais sais inorgânicos básicos de cálcio incluem, por exemplo, carbonato de cálcio precipitado, hidróxido de cálcio, etc.
Tais "solventes" incluem, por exemplo, água para preparação injectável, álcool, propilenoglicol, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho, azeite.
Tais "auxiliares de dissolução" incluem, por exemplo, polietilenoglicol, propilenoglicol, D-manitol, benzoato de benzilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio ou citrato de sódio.
Tais "agentes de suspensão" incluem, por exemplo, tensioactivos tais como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sódio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, monoestearato de glicerilo, etc; polímeros hidrófilos tais como poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose etc.
Tais "agentes isotónicos" incluem, por exemplo, glucose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerol, D-manitol.
Tais "tampões" incluem, por exemplo, soluções tampão de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos, etc.
Tais "calmantes" incluem, por exemplo, álcool benzílico. 60
Tais "conservantes" incluem, por exemplo, ésteres do ácido p-oxibenzóico, clorobutanol, álcool benzilico, álcool fenetilico, ácido desidroacético, ácido sórbico.
Tais "antioxidantes" incluem, por exemplo, sulfitos, ácido ascórbico, α-tocoferol.
Tais "corantes" incluem, por exemplo, corantes alimentares tais como Corante Alimentar Amarelo n° 5, Corante Alimentar Vermelho n° 2, Corante Alimentar Azul n° 2 etc.; corantes alimentares Lake, óxido de vermelho.
Tais "edulcorantes" incluem, por exemplo, sacarina sódica, glicirrinizato dipotássico, aspartamo, estevia, taumatina.
Tais "agentes de acidificação" incluem, por exemplo, ácido citrico (anidrido citrico), ácido tartárico, ácido málico.
Tais "agentes de borbulhamento" incluem, por exemplo, bicarbonato de sódio.
Tais "aromatizantes" podem ser substâncias sintéticas ou substâncias que ocorrem naturalmente e incluem, por exemplo, limão, lima, laranja, mentol, morango. 0 composto da presente invenção pode ser preparado como uma preparação para administração oral de acordo com um método geralmente conhecido, por exemplo, por modelação por compressão com um veiculo, tais como um excipiente, um desintegrante, um aglutinante ou um lubrificante, e revestindo subsequentemente a preparação, consoante necessário, por um método geralmente conhecido para efeitos de dissimulação do paladar, dissolução entérica ou libertação prolongada. Para uma preparação entérica, 61 pode-se proporcionar uma camada intermediária, por um método geralmente conhecido, entre a camada entérica e a camada contendo o fármaco para efeitos de separação das duas camadas.
Para preparar o composto da presente invenção como um comprimido oralmente desintegrável, os métodos disponíveis incluem, por exemplo, um método no qual um núcleo contendo celulose cristalina e lactose é revestido com o composto da presente invenção e, quando necessário, um sal inorgânico básico, e em seguida ainda revestido com uma camada de revestimento contendo um polímero solúvel em água, para dar uma composição, que é revestida com uma camada de revestimento entérico contendo polietilenoglicol, revestida ainda com uma camada de revestimento entérico contendo citrato de trietilo, revestida ainda com uma camada de revestimento entérico contendo polietilenoglicol e finalmente revestida com manitol para dar grânulos finos, que são misturados com aditivos e modelados. A "camada de revestimento entérico" acima mencionada inclui, por exemplo, uma camada consistindo de uma mistura de um ou mais tipos de substratos poliméricos entéricos aquosos tais como acetato ftalato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroximetilcelulose, copolímeros de ácido metacrílico (e. g., Eudragit L30D-55 (marca registada; produzido por Rohm), Colicoat MAE30DP (marca registada; produzido por BASF), Polyquid PA30 (marca registada; produzido por Sanyo Chemical), etc.), carboximetiletilcelulose, goma-laca; substratos de libertação prolongada tais como copolímeros de ácido metacrílico (e. g., Eudragit NE30D (marca registada), Eudragit RL30D (marca registada), Eudragit RS30D (marca registada), etc.); polímeros solúveis em água; plastificantes tais como citrato de trietilo, 62 polietilenoglicol, monoglicéridos acetilados, triacetina, óleo de rícino, e semelhantes. 0 "aditivo" acima mencionado inclui, por exemplo, açúcar-álcoois solúveis em água (e. g., sorbitol, manitol, maltitol, sacarídeos de amido reduzidos, xilitol, palatinose reduzida, eritritol, etc.), celulose cristalina (e. g. , Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (celulose cristalina, carmelose de sódio), etc.), hidroxipropilcelulose de baixa substituição (e. g., LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical) ou as suas misturas, etc.). Além disso, também são utilizados aglutinantes, agentes de acidificação, agentes de borbulhamento, edulcorantes, aromatizantes, lubrificantes, corantes, estabilizantes, excipientes, desintegrantes etc. O composto da presente invenção pode ser utilizado em associação com 1 a 3 de outros ingredientes activos.
Tais "outros ingredientes activos" incluem, por exemplo, substâncias activas anti-Helicobacter pylori, compostos de imidazole, sais de bismuto, compostos de quinolona, etc.
Tais "substâncias activas anti-Helicobacter pylori" incluem, por exemplo, penicilinas antibióticas (e. g., amoxicilina, benzilpenicilina, piperacilina, mecilinam, ampicilina, temocilina, bacampicilina, aspoxicilina, sultamicilina, lenampicilina, etc.), cefemes antibióticos (e. g., cefixima, cefaclor, etc.), macrólidos antibióticos (e. g., eritromicina, claritromicina, roxitromicina, roquitamicina, fluritromicina, telitromicina, etc.), tetraciclinas antibióticas (e. g., tetraciclina, minociclina, 63 estreptomicina, etc.), aminoglicósidos antibióticos (e. g., gentamicina, amicacina, etc.), imipenem, etc. Destas substâncias são preferidas as penicilinas antibióticas ou macrólidos antibióticos.
Tais "compostos de imidazole" incluem, por exemplo, metronidazole ou miconazole.
Tais "sais de bismuto" incluem, por exemplo, acetato de bismuto, citrato de bismuto ou subsalicilato de bismuto.
Tais "compostos de quinolona" incluem, por exemplo, ofloxacina ou ciploxacina.
Para erradicação de Helicobacter pylori é, de um modo preferido, utilizado um composto (I) ou um seu sal da presente invenção com penicilina antibiótica (e. g., amoxicilina) e eritromicina antibiótica (e. g., claritromicina).
Para efeitos de erradicação de Helicobacter pylori, embora o composto da presente invenção possua uma acção anti-H. pylori (acção bacteriostática ou acção de erradicação) sozinho, ele pode melhorar a acção antibacteriana de outros antibióticos com base na acção de controlo do pH no estômago, e também proporciona um efeito auxiliar tal como um efeito de erradicação com base na acção dos antibióticos a serem utilizados em associação.
Tais "outros ingredientes activos" e o composto (I) ou um seu sal da presente invenção podem ser misturados, preparados como uma composição farmacêutica única [e. g. , comprimidos, pós, granulados, cápsulas (incluindo cápsulas moles), líquidos, 64 preparações injectáveis, supositórios, preparações de libertação prolongada, etc.], de acordo com um método geralmente conhecido, e utilizados em associação, e também podem ser preparados como preparações separadas e administrados ao mesmo indivíduo simultaneamente ou num período de tempo.
Além disso, o composto da presente invenção pode ser utilizado em associação com um intensificador da motilidade gástrica, um fármaco que actua no esfíncter esofágico inferior (e. g. , supressor temporário da relaxação do esfíncter esofágico inferior etc.), abridor do canal de C1C-2 (intensificador da secreção de suco intestinal), um antagonista do receptor de histamina H2, um antiácido, um calmante, um digestivo estomacal ou um fármaco anti-inflamatório não esteróide (NSAID).
Como o "intensificador da motilidade gástrica" podem ser mencionados, por exemplo, domperidona, metoclopramida, mosaprida, itoprida, tegaserode.
Como o "um fármaco que actua no esfíncter esofágico inferior" podem ser mencionados, por exemplo, os agonistas do receptor de GABA-B tal como baclofeno, uma sua forma opticamente activa.
Como o "abridor do canal de C1C-2 (intensificador da secreção de suco intestinal)" pode ser mencionada a lubiprostona.
Como o "antagonista do receptor de histamina H2" podem ser mencionadas a cimetidina, ranitidina, famotidina, roxatidina, nizatidina, lafutidina. 65
Como o "antiácido" podem ser mencionados o hidrogenocarbonato de sódio, o hidróxido de alumínio.
Como "calmantes" podem ser mencionados o diazepam, o clordiazepóxido.
Como o "digestivo estomacal" podem ser mencionadas a gentiana, swertia japonica, diastase.
Como o "fármaco anti-inflamatório não esteróide" podem ser mencionados, por exemplo, aspirina, indometacina, ibuprofeno, ácido mefenâmico, diclofenac, etodorac, piroxicam, celecoxib.
Um intensificador da motilidade gástrica, um fármaco que actua no esfíncter esofágico inferior, um abridor do canal de C1C-2 (intensificador da secreção de suco intestinal), um antagonista do receptor de histamina H2, um antiácido, um calmante, um digestivo estomacal ou um fármaco anti-inflamatório não esteróide e o composto (I) ou um seu sal da presente invenção podem ser misturados, preparados como uma composição farmacêutica única [e. g., comprimidos, pós, granulados, cápsulas (incluindo cápsulas moles), líquidos, injecções, supositórios, preparações de libertação prolongada, etc.] de acordo com um método conhecido per se para utilização associada, ou também podem ser preparados como preparações separadas e administrados ao mesmo indivíduo simultaneamente ou de um modo alternado. 0 composto da presente invenção também pode ser utilizado em associação com os seguintes fármacos. (i) inibidores da bomba de protões, e. g., omeprazole, esomeprazole, pantoprazole, rabeprazole, tenatoprazole, ilaprazole e lansoprazole; (ii) misturas antiácido orais, e. g. , Maalox®, Aludrox® e Gaviscon®; (iii) agentes protectores da mucosa, e. g., polaprezinc, ecabet sódico, rebamipida, teprenona, cetraxato, sucralfato, cloropilina-cobre e plaunotol; (iv) agentes antigástricos, e. g., vacina Anti-gastrina, itriglumida e Z-360; (v) antagonistas de 5-HT3, e. g., dolasetron, palonosetron, alosetron, azasetron, ramosetron, mitrazapina, granisetron, tropisetron, E-3620, ondansetron e indisetron; (vi) agonistas de 5-HT4, e. g., tegaserode, mosaprida, cinitaprida e oxitriptano; (vii) laxantes, e. g., Trifyba®, Fybogel®, Konsil®, Isogel®, Regulan®, Celevac® e Normacol®; (viii) agonistas de GABAb, e. g., baclofeno e AZD-3355; (ix) antagonistas de GABAB, e. g., GAS-360 e SGS-742; (x) bloqueadores de canais de cálcio, e. g., aranidipina, lacidipina, falodipina, azelnidipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem, galopamil, efonidipina, nisoldipina, amlodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardipina, isradipina, benidipina, verapamil, nitrendipina, barnidipina, propafenona, manidipina, bepridil, nifedipina, nilvadipina, nimodipina e fasudil; (xi) antagonistas de dopamina, e. g., metoclopramida, domperidona e levossulpirida; (xii) antagonistas de taquicinina (NK), em particular antagonistas de NK-3, NK-2 e NK-1, e. g., nepadutant, saredutant, talnetant, (aR, 9R)-7-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,ll-tetra-hidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[l,4]diazocino[2,l-g][1,7]naftiridina-6-13-diona 67 (ΤΑΚ-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil) -4-morfolinil]metil]-1,2-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant e 3-[[2-metoxi-5- (trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S, 3S) ; (xiii) inibidores da sintase de óxido nitrico, e. g., GW-274150, tilarginina, P54, dissulfureto de guanidinoetilo e nitroflurbiprofeno; (xiv) antagonistas receptor vanilóide 1, e. g., AMG-517 e GW-705498; (xv) agonistas de grelina, e. g., capromorelina e TZP-101; (xvi) estimulantes da libertação de AchE, e. g., Z-338 e KW-5092.
Os fármacos (i)-(xvi) acima mencionados e o composto (I) ou um seu sal da presente invenção podem ser misturados, preparados como uma única composição farmacêutica [e. g., comprimidos, pós, granulados, cápsulas (incluindo cápsulas moles), líquidos, injecções, supositórios, preparações de libertação prolongada, etc.] de acordo com um método conhecido per se para utilização associada, ou também pode ser preparado como preparações separadas e administrados ao mesmo indivíduo simultaneamente ou de um modo alternado.
Exemplos A presente invenção é explicada em pormenor a seguir por referência a Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos Experimentais, os quais não são para ser interpretados como limitativos. 68
Nos Exemplos de Referência e Exemplos seguintes, a "temperatura ambiente" significa geralmente cerca de 10 °C a cerca de 35 °C, mas não está rigorosamente limitada de modo particular. A proporção de mistura de líquidos mostra uma relação de volumes. Salvo especificação em contrário, "%" significa % em peso. O rendimento é em mol/% molar. A cromatografia em coluna sobre sílica gel foi realizada utilizando sílica gel 60 (0,063-0,200 mm) fabricada por MERCK ou Fuji Silysia Chemical Ltd. Cromatorex (denominação do produto) NH (descrita como cromatografia em coluna sobre sílica gel básica). O ponto de fusão foi medido utilizando o aparelho de medição do ponto de fusão de vestígios Yanagimoto ou aparelho de medição do ponto de fusão de vestígios Buechi (B-545) e mostrado sem correcção. Para o espectro de RMN de ΧΗ foi utilizado tetrametilsilano como padrão interno e foram utilizados os equipamentos de ressonância magnética nuclear Gemini-200 (200 MHz), Mercury-300 (300 MHz) da Varian, AVANCE AV300 (300 MHz) da Bruker e JNM-AL400 (400 MHz) JEOL DATUM (JEOL DATUM LTD.) para medição. As seguintes abreviaturas são utilizadas para mostrar os resultados da medição, s: singuleto, d: dupleto, dd: dupleto duplo, dt: tripleto duplo, t: tripleto, q: quarteto, m: multipleto, 1: largo, sl: singuleto largo, J: constante de acoplamento, Hz: Hertz.
Exemplo de Referência 1 2-bromo-1-(2-fluorofenil)propan-l-ona A uma solução de 2'-fluoropropiofenona (25,0 g) em ácido acético (250 mL) foi lentamente adicionado bromo (8,4 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e 69 concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água (200 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com éter diisopropílico. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (rendimento 36,8 g, 97%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,89-1,91 (3H, m) , 5, 27-5, 34 (1H, m) , 7,12-7,19 (1H, m) , 7, 24-7,30 (1H, m) , 7, 52-7, 59 (1H, m) , 7,88- 7, 93 (1H, m) .
Exemplo de Referência 2 2-ciano-4-oxo-4-fenilbutanoato de etilo
Foi adicionado carbonato de potássio (13,82 g) a cianoacetato de etilo (37 mL) e a mistura foi agitada a 40-45 °C durante 45 min. Foi adicionada, gota a gota, ao longo de 30 min, uma solução (100 mL) de brometo de fenacilo (10,0 g) em acetona. Uma vez concluída a adição gota a gota, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada água ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O cianoacetato de etilo em excesso contido no óleo obtido foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=8:1->1:1) 70 para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 10,41 g, 90%). 3,55 (1H, dd 4, 16 (1H, dd (3H, m) , 7, , 90 RMN de (CDC13) δ: 1,35 (3H, t, J=7,2 Hz), J=16,0, 5,6 Hz), 3,80 (1H, dd, J=16,0, 7,0 Hz), J=7,0, 5,6 Hz), 4,31 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,40-7,70 8,00 (2H, m).
Exemplo de Referência 3 2-ciano-4-(2-fluorofenil)-3-metil-4-oxobutanoato de metilo A uma solução de cianoacetato de metilo (15,5 mL) e diisopropiletilamina (64 mL) em tetra-hidrofurano (110 mL) foi adicionada uma solução de 2-bromo-l-(2-fluorofenil)propan-l-ona (36,8 g) em tetra-hidrofurano (160 mL) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 20 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, o material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=5:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho (rendimento 31,9 g, 80%). RMN de 2H (CDC13) δ: 1, 42-1, 46 (3H, m) , 3,82-3,85 (4H, m) , 3, 99-4,17 (1H, m) i, 7,14-7,22 (1H, m) , 7,25-7,31 (1H, m), 7, 55-7,63 (1H, m), 7,85-7,91 (1H, m) . 71
Exemplo de Referência 4 2-ciano-4-(2-fluorofenil)-4-oxobutanoato de etilo A uma solução de 2'-fluoroacetofenona (28,6 g) em acetato de etilo (400 mL) foi adicionado brometo de cobre (II) (92,6 g) , e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 2-bromo-l-(2-fluorofenil)etanona em bruto (rendimento 90,5 g) como um óleo. Foi adicionado carbonato de potássio (88 g) a cianoacetato de etilo (168 g) e a mistura foi agitada a 45 °C durante 1 h. Foi adicionada, gota a gota, ao longo de 20 min, uma solução (360 mL) de 2-bromo-l-(2- fluorofenil)etanona em bruto (90,5 g) em acetona. Uma vez concluída a adição gota a gota, a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. Foram adicionados água (300 mL) e acetato de etilo (300 mL) à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa de di-hidrogenofosfato de sódio a 10% e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O cianoacetato de etilo em excesso contido no óleo obtido foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=20:l->4:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo (rendimento 64,0 g, cerca de 100%). RMN de 1H (CDC13) δ: 1,35 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,55-3,80 (2H, m) , 4,11 (1H, t, J=6,0 Hz), 4, 24-4,34 (2H, m) , 7,15-7,29 (2H, m) , 7, 55-7, 62 (1H, m) , 7,94 (1H, dt, J=7,5, 1,8 Hz). 72
Exemplo de Referência 5 2-ciano-4-oxo-4-[(2-trifluorometil)fenil]butanoato de etilo 2'-(Trifluorometil)acetofenona (10,0 g) foi dissolvida em clorofórmio (30 mL) e éter dietilico (30 mL) , foi adicionada, gota a gota, uma solução de bromo (8,50 g) em clorofórmio (20 mL) enquanto se mantinha a temperatura de reacção a não mais do que 25 °C. Após a adição gota a gota, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com clorofórmio. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro, concentrado sob pressão reduzida para dar 2-bromo-l-(2-trifluorometilfenil)etanona em bruto. Foi adicionado carbonato de potássio (13,82 g) a cianoacetato de etilo (44, 44 g) e a mistura foi agitada a 45 °C durante 1 h. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-bromo-l-(2-trifluorometilfenil)etanona em bruto em acetona (100 mL) . Uma vez concluída a adição gota a gota, a mistura foi agitada à mesma temperatura durante lhe agitada, de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada água ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 cianoacetato de etilo em excesso contido no óleo obtido foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=9:l->7:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo (rendimento 10,43 g, de 2(trifluorometil)acetofenona, rendimento 66%). 73 RMN de TH (CDC13) δ: 1,36 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,34-3,46 (1H, m) , 3,59-3, 70 (1H, m) , 4, 08-4,22 (1H, m), 4,32 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,57-7, 80 (4H, m) .
Exemplo de Referência 6 2-cloro-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo A uma solução (60 mL) de 2-ciano-4-oxo-4-fenilbutanoato de etilo (5,0 g) em tetra-hidrofurano foi introduzida uma corrente de cloreto de hidrogénio (28 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Em seguida, foi introduzida uma corrente de azoto para remover o excesso de cloreto de hidrogénio. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=6:l) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (rendimento 4,24 g, 79%). RMN de 1H (CDCI3) δ: 1,37 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,33 (2H, q, J=6,8 Hz), 6,87 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,20-7,60 (5H, m), 8,79 (1H, D ·
Exemplo de Referência 7 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo
Uma mistura de 2-ciano-4-(2-fluorofenil)-4-oxobutanoato de etilo (19,3 g) e solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente 74 durante 18 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l0:l->3 :1) para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (rendimento 8,76 g, 53%).
RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,36-1,41 (3H, m) , 4,33 (2H, q J=7,2 Hz) , 6, 99-7, 00 (1H, m) , 7,09-7,26 (3H, m) , 7,55-7,61 (1H m), 9,08 (1H, sl).
Exemplo de Referência 8 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo A uma solução de 2-ciano-4-(2-fluorofenil)-3-metil-4- oxobutanoato de metilo (31,0 g) em acetato de etilo (30 mL) foi adicionada solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (150 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Foi adicionada água (200 mL) à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado duas vezes com água e em seguida lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de acetato de etilo para dar o composto em epígrafe como cristais brancos (rendimento 19,3 g, 58%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,33 (3H, s) , 3,86 (3H, s), 7,12-7,42 (4H, m), 8,53 (1H, sl). 75
Exemplo de Referência 9 5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo A uma solução (50 mL) de 2-cloro-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (8,5 g) em etanol foi adicionado paládio a 10% sobre carvão (contendo 50% de água, 0,5 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=9:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 4,50 g, 62%). RMN de ΤΗ (CDC12) δ: 1,36 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,31 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,91 (1H, m) , 7, 20-7, 70 (6H, m) , 8,77 (1H, 1).
Exemplo de Referência 10 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo A uma solução (80 mL) de 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-1H-pirrole-3-carboxilato de etilo (8,6 g) em etanol foi adicionado paládio a 10% sobre carvão (contendo 50% de água, 0,86 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 36 h. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (70 mL), foi adicionado paládio a 10% sobre carvão (contendo 50% de água, 0,90 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 60 h. A mistura reaccional foi filtrada e o 76 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=10:l->5:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (rendimento 1,37 g, 18%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,67 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,31 (2H, q, J=7,2 Hz), 7, 03-7, 05 (1H, m) , 7, 08-7, 25 (3H, m) , 7, 49-7,50 (1H, m) , 7, 58-7, 66 (1H, m), 9,22 (1H, sl).
Exemplo de Referência 11 5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo A uma solução de 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo (10,2 g) em metanol (200 mL) foi adicionado paládio a 10% sobre carvão (contendo 50% de água, 1,28 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. A recristalização do resíduo de acetato de etilo-hexano deu o composto em epígrafe como cristais brancos (rendimento 6,70 g, 76%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,40 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,12-7,33 (3H, m) , 7, 42-7, 49 (2H, m) , 8,67 (1H, sl). 77
Exemplo de Referência 12 5-[(2-trifluorometil)fenil]-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo
Por uma operação semelhante aos Exemplos de Referência 7 e 9 e utilizando 2-ciano-4-oxo-4-[(2- trifluorometil)fenil]butanoato de etilo, foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores. Mais especificamente, uma mistura de 2-ciano-4-[(2-trifluorometil)fenil]-4-oxobutanoato de etilo (10,2 g) e solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=10:l->3:1) para dar 2-cloro-5-[(2-trifluorometil)fenil]-lH-pirrole-3- carboxilato de etilo como um sólido castanho (rendimento 6,37 g, 59%). Este foi dissolvido em etanol (120 mL) , foi adicionado paládio a 10% sobre carvão (contendo 50% de água, 0,5 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=9:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 2,89 g, 51%) . RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,36 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,31 (2H, g, J=7,2 Hz), 6,81 (1H, s), 7,42-7,61 (5H, m), 8,69 (1H, 1). 78
Exemplo de Referência 13 (5-fenil-lH-pirrol-3-il)metanol
Uma solução (100 mL) de 5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (2,16 g) em tetra-hidrofurano foi arrefecida até -78 °C e foi adicionada, gota a gota, ao longo de 10 min, uma solução 1,5 mol/L (24 mL) de hidreto de diisobutilaluminio em tolueno. A mistura foi ainda agitada a -78 °C durante 1 h, foi adicionada água (2 mL) , gota a gota, ao longo de 2 min e a mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi filtrada utilizando celite e sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um pó vermelho pálido (rendimento 1,51 g, 87%). RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 4,34 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,60 (1H, t, J=5,4 Hz), 6,45-6, 46 (1H, m) , 6,74 (1H, 1), 7,11-7,15 (1H, m) , 7,31-7,35 (2H, m) , 7, 57-7, 59 (2H, m), 11,05 (1H, s).
Exemplo de Referência 14 [5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrol-3-il]metanol
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 13 e utilizando 5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo (1,63 g) e uma solução (15 mL) de hidreto de diisobutilaluminio 1,5 mol/L em tolueno, foi obtido o composto em epígrafe como cristais brancos (rendimento 1,18 g, 82%). 79 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,30 (1H, t, J=4,8 Hz), 2,25 (3H, s), 4,61 (2H, d, J=4, 8 Hz), 6,87 (1H, d, J=3,3 Hz), 7,10-7,28 (3H, m), 7,44-7,50 (1H, m), 8,40 (1H, sl).
Exemplo de Referência 15 5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma solução (45 mL) de (5-fenil-lH-pirrol-3-il)metanol (1,51 g) em acetonitrilo foram adicionados perrutenato de tetra-n-propilamónio (0,46 g), N-óxido de N-metilmorfolina (2,36 g) e peneiros moleculares 4 A em pó (4,5 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo pálido (rendimento 0,92 g, 62%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 6,95 (1H, m) , 7, 29-7, 32 (1H, m) , 7,40-7,44 (2H, m), 7, 50-7, 52 (3H, m) , 9,02 (1H, 1), 9,84 (1H, s).
Exemplo de Referência 16 5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrole-3-carbaldeído
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 15 e utilizando [5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrol-3-il]metanol (1,17 g) , perrutenato de tetra-n-propilamónio (101 mg), N-óxido de N-metilmorfolina (1,01 g) e peneiros moleculares 4 A em pó 80 (572 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais cor-de-rosa pálido (rendimento 0,67 g, 58%). RMN de (CDC13) δ: 2,45 (3H, s), 7,14-7,36 (3H, m) , 7,44- 7,50 (2H, m), 8,82 (1H, sl), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 17 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído
Uma solução (220 mL) de 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrole-3- carboxilato de etilo (11,6 g) em tetra-hidrofurano foi arrefecida até -78 °C e foi adicionada, gota a gota, ao longo de 10 min, uma solução 1,5 mol/L (100 mL) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno. A mistura foi agitada a -78 °C durante lhe foi adicionada, gota a gota, água (10 mL) ao longo de 2 min. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura reaccional foi filtrada adicionando celite e sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo pálido (rendimento 8,3 g) . A uma solução (220 mL) do óleo amarelo pálido obtido (8,30 g) em acetonitrilo foram adicionados perrutenato de tetra-n-propilamónio (1,75 g) , N-óxido de N-metilmorfolina (13,5 g) e peneiros moleculares 4 A em pó (5 g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura reaccional foi filtrada através de
celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=7:3->l: 1) para dar o composto em epígrafe como cristais amarelos (rendimento 5,6 g, 60%) . 81 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 7, 07-7, 28 (4H, m) , 7, 52-7, 54 (1H, m) , 7,61-7,67 (1H, m), 9,49 (1H, sl), 9,86 (1H, s).
Exemplo de Referência 18 5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirrole-3-carbaldeído
Uma solução (28 mL) de 5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrole-3-carboxilato de etilo (1,38 g) em tetra-hidrofurano foi arrefecida até -78 °C e foi adicionada, gota a gota, ao longo de 10 min, uma solução 1,5 mol/L (13 mL) de hidreto de diisobutilaluminio em tolueno. A mistura foi ainda agitada a -78 °C durante lhe foi adicionada, gota a gota, água (3 mL) ao longo de 2 min. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a mistura foi ainda agitada durante 1 h. A mistura reaccional foi filtrada adicionando celite e sulfato de magnésio anidro, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo pálido (rendimento 1,14 g) . O óleo obtido (1,14 g) foi dissolvido em acetonitrilo (50 mL) e a esta solução foram adicionados perrutenato de tetra-n-propilamónio (0,26 g) , N-óxido de N-metilmorfolina (1,32 g) e peneiros moleculares 4 A em pó (5 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 0,71 g, 61%) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 6,79-6,81 (1H, m) , 7, 46-7, 78 (5H, m) , 9,13 (1H, 1), 9,82 (1H, s). 82
Exemplo de Referência 19 lH-pirrole-3-carboxilato de metilo A uma suspensão de terc-butóxido de potássio (17,9 g) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de isocianeto de p-toluenossulfonilmetilo (25,2 g) e acrilato de metilo (11,8 mL) em tetra-hidrofurano (200 mL) ao longo de 30 min. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, foi adicionada água e a mistura foi extraida com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:l) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (rendimento 6,56 g, 41%). RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 3,82 (3H, s), 6,15 (1H, m) , 6,75 (1H, m) , 7,43 (1H, m), 8,50 (1H, sl) .
Exemplo de Referência 20 4-metil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 19 e utilizando isocianeto de ρ-toluenossulfonilmetilo (94,6 g) , crotonato de metilo (48,5 g) e terc-butóxido de potássio (76,7 g) , foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (rendimento 16,8 g, 25%). 83 RMN de 2H (CDC13) δ: 2,29 (3H, s) , 3,80 (3H, s), 6,53-6,54 (1H, m) , 7, 36-7,38 (1H, m), 8,25 (1H, sl) .
Exemplo de Referência 21 2-metil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo
Foi adicionada, gota a gota, ao longo de 2 h, acetato de vinilo (13,4 g) a bromo (25 g) sob arrefecimento com gelo sob agitação. A mistura reaccional foi ainda agitada à mesma temperatura durante 1 h. Foi adicionado 3-oxobutanoato de etilo (18,5 g) e foi adicionada, gota a gota, ao longo de 1 h, solução aquosa de amónia a 25% (44 mL) . A mistura reaccional foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 30 min, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:l->3:1) e recristalizado de hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 7,56 g, 35%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,32-1,37 (3H, m) , 2,53 (3H, s), 4,24- 4,31 (2H, m), 6,55-6,58 (2H, m), 8,13 (1H, 1). 84
Exemplo de Referência 22 5-bromo-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo
Uma solução (30 mL) de lH-pirrole-3-carboxilato de metilo (3,06 g) em tetra-hidrofurano foi arrefecida até -78 °C, foram adicionadas N-bromossuccinimida (4,38 g) e em seguida piridina (3 gotas), e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraida com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=5:l) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (rendimento 3,08 g, 62%). RMN de 1E (CDC13) õ: 3,81 (3H, s), 6,58 (1H, m) , 7,36 (1H, m) , 8,60 (1H, sl) .
Exemplo de Referência 23 5-bromo-4-metil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 22 e utilizando 4-metil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo (1,0 g) e N-bromossuccinimida (1,28 g) , foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (rendimento 489 mg, 31%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 2,23 (3H, s), 3,80 (3H, s) , 7,37 (1H, d, J=3,0 Hz) , 8,40 (1H, sl) . 85
Exemplo de Referência 24 5-bromo-2-metil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo A uma solução de 2-metil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (1,53 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (1,78 g) a -78 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. Foram adicionados água e éter dietilico para extrair a mistura reaccional. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida a 5 °C ou menos. O resíduo foi lavado com hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 2,26 g, 97%). RMN de (CDC13) δ: 1,30-1,35 (3H, m) , 2,51 (3H, s), 4,22- 4,29 (2H, m), 6,50 (1H, s), 8,01 (1H, 1).
Exemplo de Referência 25 ácido 2-hidroxi-5-pirimidina-sulfónico Ácido sulfúrico fumante (contendo 25% de dióxido de enxofre, 100 mL) foi arrefecido até 0 °C e foi gradualmente adicionada, ao longo de 1 h, 2-aminopirimidina (25 g) . A mistura foi aquecida a 180 °C e agitada durante 40 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura foi vertida para gelo (1 kg). O precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado de água para dar o composto em epígrafe (rendimento 25,6 g, 55%). 86 RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ: 6,20-7,20 (2H, m), 8,71 (2H, s).
Exemplo de Referência 26 cloreto de 2-cloro-5-pirimidina-sulfonilo
Uma mistura de ácido 2-hidroxi-5-pirimidina-sulfónico (12,8 g) e pentacloreto de fósforo (37,8 g) foi agitada a 180 °C durante 4 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionado tolueno (200 mL) e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi lavado com água gelada, seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi deixado em repouso num congelador durante um dia para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (rendimento 14,8 g, 96%). RMN de 1R (CDC13) δ: 9,19 (2H, s).
Exemplo de Referência 27 6-cloropiridazina-3-tiol A uma suspensão (88 mL) de hidrogenossulfureto de sódio (3,78 g) em etanol foi adicionada 3,6-dicloropiridazina (5,0 g) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e foi adicionada água (12,5 mL). A mistura foi ajustada a cerca de pH 9 com solução de hidróxido de sódio 2 mol/L e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi ajustado a cerca de pH 2 com ácido clorídrico 6 mol/L e o 87 precipitado foi recolhido por filtraçao para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (rendimento 4,74 g, 96%) . RMN de (CDC13) δ: 6,99 (1H, d, J=9,6 Hz), 7,60 (1H, d, J=9,6 Hz).
Exemplo de Referência 28 fluoreto de 6-cloropiridazina-3-sulfonilo A uma mistura arrefecida a -20 °C de metanol (10 mL) e água (10 mL) foram adicionados hidrogenofluoreto de potássio (16 g) e 6-cloropiridazina-3-tiol (2,37 g). Depois de agitar à mesma temperatura durante 20 min, foi introduzida uma corrente de cloro durante 30 min. Foi adicionada água gelada (20 mL) e o precipitado foi recolhido por filtração. O precipitado foi extraído com acetato de etilo e água. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para permitir cristalização e os cristais foram lavados com hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido cinzento (rendimento 1,68 g, 53%). RMN de 2Η (CDC13) δ: 7, 86-7, 89 (1H, m) , 8,17-8,19 (1H, m) . 88
Exemplo de Referência 29 cloridrato do cloreto de piridin-3-ilsulfonilo
Uma mistura de ácido 3-piridina-sulfónico (50,0 g) , pentacloreto de fósforo (80,0 g) e oxicloreto de fósforo (100 mL) foi agitada a 120 °C durante 8 h. Sob uma atmosfera de azoto, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada clorofórmio (desidratado, 330 mL) . Foi introduzida uma corrente de cloreto de hidrogénio e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e lavados com clorofórmio (desidratado) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (rendimento 54,7 g, 81%). RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ: 8,03-8, 07 (1H, m) , 8,68 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,87 (1H, d, J=5,7 Hz), 9,01 (1H, s).
Exemplo de Referência 30 cloreto de 6-metoxipiridin-3-ilsulfonilo 5-Amino-2-metoxipiridina (1,24 g) foi dissolvida em ácido acético (8,3 mL) e a mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo. Foi adicionado ácido clorídrico concentrado (8,3 mL) e foi adicionada, gota a gota,uma solução aquosa (5 mL) de nitrito de sódio (689 mg) ao longo de 15 min, enquanto se mantinha a temperatura interna a não mais do que 10 °C. A mistura reaccional foi agitada durante 10 min e gradualmente adicionada a 5 °C a uma mistura de cloreto cuproso (280 mg) e ácido acético (17 mL) previamente saturado com dióxido de enxofre gasoso. A mistura foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura 89 ambiente até a produção de gás ter parado. A mistura reaccional foi concentrada a cerca de 5 mL sob pressão reduzida e o precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epigrafe (rendimento 1,0 g, 51%) como cristais em bruto. Este composto foi utilizado na reacção seguinte sem purificação.
Exemplo de Referência 31 cloreto de 6-cloropiridin-3-ilsulfonilo
Sob arrefecimento com gelo, foi adicionado, gota a gota, ao longo de 1 h, cloreto de tionilo (12 mL) a água (70 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h para dar uma solução contendo dióxido de enxofre. Separadamente, sob arrefecimento com gelo, 5-amino-2-cloropiridina (5,0 g) foi adicionada a ácido clorídrico concentrado (40 mL) e a mistura foi agitada. Foi adicionada, gota a gota, uma solução aquosa (12,5 mL) de nitrito de sódio (2,88 g) enquanto se mantinha a temperatura interna a não mais do que 5 °C, e a mistura foi ainda agitada durante 15 min. A mistura reaccional foi gradualmente adicionada a 5 °C à solução contendo dióxido de enxofre acima mencionada adicionada com cloreto cuproso (70 mg) . A mistura foi ainda agitada, sob arrefecimento com gelo, durante 30 min. O precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água e etanol para dar o composto em epígrafe (rendimento 4,79 g, 58%). RMN de 1H (CDC13) δ: 7, 60-7, 63 (1H, m) , 8,24-8,27 (1H, m) , 9,03-9,04 (1H, m). 90
Exemplo de Referência 32 cloreto de 2-cloro-3-piridina-sulfonilo
Sob arrefecimento com gelo, foi adicionado, gota a gota, ao longo de 1 h, cloreto de tionilo (24 mL) a água (140 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h para dar uma solução contendo dióxido de enxofre. Separadamente, sob arrefecimento com gelo, 3-amino-2-cloropiridina (10 g) foi adicionada a ácido clorídrico concentrado (80 mL) e a mistura foi agitada. Foi adicionada, gota a gota, uma solução aquosa (25 mL) de nitrito de sódio (5,75 g) enquanto se mantinha a temperatura interna a não mais do que 5 °C, e a mistura foi adicionalmente agitada durante 15 min. A mistura reaccional foi gradualmente adicionada a 5 °C à solução contendo dióxido de enxofre acima mencionada adicionada com cloreto cuproso (140 mg) . A mistura foi ainda agitada, sob arrefecimento com gelo, durante 30 min, e o precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água e etanol para dar o composto em epígrafe (rendimento 6,99 g, 42%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 7,54-7,56 (1H, m) , 8, 46-8, 48 (1H, m) , 8,71-8,73 (1H, m).
Exemplo de Referência 33 6-cloro-5-metilpiridin-3-amina
Foi adicionado ferro reduzido (793 mg) a uma solução aquosa (25 mL) de cloreto de amónio (1,27 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. Foi adicionada, gota a gota, 91 ao longo de 10 min, uma solução (10 mL) de 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (816 mg) em metanol. A mistura reaccional foi agitada a 40 °C durante 20 min e a 50 °C durante 1,5 h e adicionalmente aquecida a refluxo durante 1 h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com metanol. O metanol foi na sua maior parte removido por concentração sob pressão reduzida e foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:l->7:3) para dar o composto em epígrafe como um sólido (rendimento 280 mg, 42%). RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 3,62 (2H, 1), 6,88-6,89 (1H, m) , 7,70- 7, 71 (1H, m) .
Exemplo de Referência 34 cloreto de 6-cloro-5-metilpiridina-3-sulfonilo
Sob arrefecimento com gelo, foi adicionado, gota a gota, ao longo de 30 min, cloreto de tionilo (0,6 mL) a água (3,4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h para dar uma solução contendo dióxido de enxofre. Separadamente, sob arrefecimento com gelo, foi adicionada 6-cloro-5-metilpiridina-3-amina (278 mg) a ácido clorídrico concentrado (6 mL) e a mistura foi agitada. Foi adicionada, gota a gota, uma solução aquosa (2 mL) de nitrito de sódio (148 mg) enquanto se mantinha a temperatura interna a não mais do que 5 °C, e a mistura foi 92 ainda agitada durante 15 min. A mistura reaccional foi gradualmente adicionada a 5 °C à solução contendo dióxido de enxofre acima mencionada adicionada com cloreto cuproso (5 mg). A mistura foi ainda agitada, sob arrefecimento com gelo, durante 30 min, e o precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água para dar o composto em epigrafe como um sólido amarelo pálido (rendimento 271 mg, 62%). RMN de XH (CDC13) õ: 2,54 (3H, s), 8,15 (1H, s), 8,86 (1H, s) .
Exemplo de Referência 35 cloreto de 2-piridina-sulfonilo
Sob arrefecimento com gelo, foi adicionada 2-mercaptopiridina (2,0 g) a ácido sulfúrico (50 mL) e a mistura foi agitada. Foi adicionada, gota a gota, ao longo de 1,5 h, solução de hipoclorito de sódio (teor de cloro: 5%, 126 mL), e a mistura foi ainda agitada à mesma temperatura durante 30 min. A mistura reaccional foi diluída com água (100 mL) e extraída com diclorometano. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 2,45 g, 77%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 7,69-7,71 (1H, m) , 8,06-8,14 (2H, m) , 8, 83-8, 85 (1H, m) . 93
Exemplo de Referência 36 1-[(2-cloro-5-pirimidina)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo 5-Fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (1,60 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL) , foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 446 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Foi adicionado 15-coroa-5 (2,24 mL) e a mistura foi ainda agitada à mesma temperatura durante 15 min. Foi adicionado cloreto de 2-cloro-5-pirimidina-sulfonilo (2,06 g) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraida com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:l->7:3) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (rendimento 2,03 g, 70%). RMN de XH (CDC13) δ: 1,35-1,39 (3H, m) , 4, 30-4,37 (2H, m) , 6,64 (1H, s), 7, 22-7, 26 (2H, m) , 7,37-7,51 (3H, m) , 8,04 (1H, s) , 8,37 (2H, s) . 94
Exemplo de Referência 37 1-[(2-metil-5-pirimidina)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo
Sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados tetraquis(trifenilfosfina)paládio (87 mg) e solução de trimetilalumínio-hexano a 2 mol/L (1,5 mL) a uma solução de 1-[(2-cloro-5-pirimidina)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (588 mg) em tetra-hidrofurano (20 mL) sob agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e foi adicionada solução de trimetilalumínio-hexano a 2 mol/L (1 mL). Depois de agitar à mesma temperatura durante 20 min, foram adicionados água gelada (100 mL) e cloreto de amónio (2,0 g) , e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l9:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 350 mg, 63%). RMN de XH (CDC13) õ: 1,34-1,39 (3H, m) , 2,77 (3H, s), 4, 29-4, 36 (2H, m) , 6,61 (1H, s) , 7,21-7,26 (2H, m) , 7,37-7,49 (3H, m), 8,06 (1H, s), 8,41 (2H, s). 95
Exemplo de Referência 38 1-[(2-amino-5-pirimidina)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo
Foi adicionada solução de amoniaco-metanol a 7 mol/L (1,0 mL) a uma solução de 1-[(2-cloro-5-pirimidina)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (392 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) sob agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min, foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 373 mg, cerca de 100%). RMN de 1R (CDC13) δ: 1,34-1,39 (3H, m) , 4, 28-4, 36 (2H, m) , 5,60 (2H, 1), 6,59 (1H, s) , 7, 26-7, 46 (5H, m) , 8, 02-8,03 (3H, m) .
Exemplo de Referência 39 1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo
Uma mistura de 1-[(2-amino-5-pirimidina)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (373 mg), 2-bromo-l,l-dietoxietano (394 mg) e ácido acético (20 mL) foi agitada num equipamento de reacção por microondas a 130 °C durante 30 min. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, o solvente foi 96 evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l9:l->acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (rendimento 157 mg, 40%). RMN de (CDC13) δ: 1,35-1, 40 (3H, m) , 4,30-4,37 (2H, m) , 6,61 (1H, s), 7,17-7,49 (2H, m) , 7,26-7, 49 (4H, m) , 7,94 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,38 (1H, s).
Exemplo de Referência 40 5-fenil-l-(piridazin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo 5-Fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (1,06 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL), foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 300 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Foi adicionado 15-coroa-5 (1,52 mL) e a mistura foi ainda agitada à mesma temperatura durante 15 min. Foi adicionado fluoreto de 6-cloropiridazina-3-sulfonilo (1,28 g) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionada hidrazina (1,60 g) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução 97 aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL), foi adicionado dióxido de manganês (produto tratado quimicamente a 75%, 5,0 g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l9:1->1:1) para dar o composto em epígrafe (rendimento 613 mg, rendimento 24% (contendo impureza)). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,34-1,39 (3H, m) , 4,29-4,36 (2H, m) , 6,61 (1H, s), 7,11-7,22 (2H, m) , 7,24-7,51 (5H, m) , 8,20 (1H, s) , 9,28-9,30 (1H, s) .
Exemplo de Referência 41 5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo
Hidreto de sódio (60% em óleo, 1,1 g) foi lavado com hexano e suspenso em N,N-dimetilformamida (50 mL) . Foi adicionada uma solução (10 mL) de 5-bromo-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo (5,0 g) em N, N-dimetilf ormamida à suspensão a 0 °C. Depois de agitar a 0 °C durante 30 min, foi adicionada uma solução de cloreto de benzenossulfonilo (3,3 mL) em N,N-dimetilformamida (5 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa 98 saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=5:l) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 8,5 g, 99%). 6,68 (1H, d, J=2,1 Hz), 7, 96-7, 99 (2H, m) , 8,08 RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 3,83 (3H, s), 7, 55-7, 60 (2H, m) , 7, 67-7, 72 (1H, m) , (1H, d, J=2,1 Hz) .
Exemplo de Referência 42 5-bromo-4-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo
Hidreto de sódio (60% em óleo, 202 mg) foi lavado com hexano e suspenso em N,N-dimetilformamida (10 mL). Foi adicionada, gota a gota, a -78 °C, uma solução (10 mL) de 5-bromo-4-metil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo (1,0 g) em N,N-dimetilformamida. Uma vez concluída a adição gota a gota, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e adicionada, gota a gota, a uma solução arrefecida com gelo (10 mL) de cloreto de benzenossulfonilo (0,71 mL) em N,N-dimetilformamida. Uma vez concluída a adição, gota a gota, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (rendimento 1,13 g, 69%) . RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,11 (3H, s), 3,79 (3H, s), 7,45-7,70 (3H, m) , 7, 85-7, 95 (2H, m), 8,06 (1H, s). 99
Exemplo de Referência 43 2-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 41 e utilizando 2-metil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (8,81 g) , hidreto de sódio (60% em óleo, 2,58 g) e cloreto de benzenossulfonilo (7,8 mL) , foi obtido o composto em epígrafe como cristais brancos (rendimento 14,3 g, 85%).
RMN de (CDC13) δ: 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz) , 2,62 (3H, s) 4,24 (2H, , q, J=7,2 Hz), 6,63 (1H, d, J=3,3 Hz) # . 7,30 (1H, d J=3,3 Hz) , 7,51-7,57 (2H, m) , 7, 62- 7,68 (1H, m) , 7,81-7 ,84 (2H m) .
Exemplo de Referência 44 5-bromo-2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo 5-Bromo-2-metil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (2,26 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (100 mL) , foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 1,16 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Foi adicionado 15-coroa-5 (5,90 mL) e a mistura foi ainda agitada à mesma temperatura durante 15 min. Foi adicionado cloridrato de cloreto de 3-piridina-sulfonilo (3,13 g) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de 100 magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:l->7:3) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (rendimento 2,31 g, 64%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,24-1,34 (3H, m) , 2,94 (3H, s), 4,23-4,30 (2H, m) , 6,69 (1H, s) , 7,51-7,55 (1H, m) , 8,17-8,21 (1H, m) , 8,88-8,91 (1H, m), 9,14 (1H, m) .
Exemplo de Referência 45 2-metil-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo
Uma suspensão de 5-bromo-2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (2,26 g) , ácido fenilborónico (1,54 g) , dicloro[bis(trifenilfosfina)]paládio (211 mg) e carbonato de sódio (1,91 g) em 1,2-dimetoxietano (20 mL)-água (10 mL) foi agitada a 80 °C durante 40 min. Depois de arrefecer, a mistura reaccional foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada do filtrado, lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=9:l->6:4) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 2,39 g, cerca de 100%). RMN de XH (CDC13) δ: 1,30-1,34 (3H, m) , 2,92 (3H, s), 4,23-4,30 (2H, m) , 6,59 (1H, s) , 7,23-7,39 (4H, m) , 7, 50-7,68 (2H, m) , 8,22-8,25 (1H, m) , 8,61-8,62 (1H, m) , 8, 75-8, 77 (1H, m) . 101
Exemplo de Referência 46 [5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanol
Uma solução (80 mL) de 5-bromo-l-(fenilsulfonil)-1H-pirrole-3-carboxilato de metilo (7,1 g) em tetra-hidrofurano foi arrefecida até -78 °C, foi adicionada, gota a gota, ao longo de 30 min, uma solução 1,5 mol/L (42 mL) de hidreto de diisobutilaluminio em tolueno e a mistura foi ainda agitada a -78 °C durante 1 h. Foi adicionado ácido clorídrico 1 mol/L (20 mL) à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho (rendimento 7, 1 g, cerca de 100%) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,62 (1H, sl), 4,51 (2H, s), 6,33-6,34 (1H, m) , 7, 44-7, 45 (1H, m) , 7,51-7,57 (2H, m) , 7,62-7,68 (1H, m), 7, 93-7, 97 (2H, m) .
Exemplo de Referência 47 [2-meti1-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanol
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 13 e utilizando 2-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (8,05 g) e solução de hidreto de diisobutilaluminio 1,5 mol/L em tolueno (55 mL) , foi obtido o composto em epígrafe como cristais brancos (rendimento 6,61 g, 96%). 102 RMN de XH (CDC13) δ: 1,37 (1H, sl), 2,29 (3H, s), 4,42 (2H, sl), 6,29 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,30 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,49-7,55 (2H, m) , 7, 58-7, 64 (1H, m) , 7,78-7,81 (2H, m) .
Exemplo de Referência 48 5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma solução (80 mL) de [5-bromo-l-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metanol (7,1 g) em acetonitrilo foram adicionados perrutenato de tetra-n-propilamónio (0,63 g) , hidrato de N-óxido de N-metilmorfolina (4,2 g) e peneiros moleculares 4 A em pó (3,5 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada água ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:l) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 4,6 g, 71%) . RMN de 2Η (CDC13) δ: 6,73 (1H, d, J=2, 1 Hz), 7,57-7,63 (2H m) , 7, 70-7, 75 ( 1H, m), 7,98-8,02 (2H, m) , 8,10 (1H, d J=2,1 Hz), 9,77 (1H, s) . 103
Exemplo de Referência 49 5-bromo-4-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído
Por uma reacção semelhante à do Exemplo de Referência 17 e utilizando 5-bromo-4-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-3- carboxilato de metilo, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,78 g, 54%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,14 (3H, s), 7, 50-7, 62 (3H, m) , 7,91- 7,96 (2H, m), 8,04 (1H, s), 9,77 (1H, s) .
Exemplo de Referência 50 4-metil-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído
Uma suspensão de 5-bromo-4-metil-l-(fenilsulfonil)-1H- pirrole-3-carbaldeído (1,78 g) , ácido fenilborónico (1,37 g) , dicloro[bis(trifenilfosfina)]paládio (0,19 g) e carbonato de sódio (1,72 g) em 1,2-dimetoxietano (30 mL)-água (10 mL) foi agitada a 100 °C durante 1 h. Foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 8 mol/L (15 mL) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 3 h. Depois de arrefecer, a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=9:1->1:1) e o sólido obtido foi lavado com hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (rendimento 815 mg, 69%). 104 RMN de TH (CDC13) δ: 2,47 (3H, s), 7,34-7, 48 (6H, m) , 8,58 (1H, 1), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 51 2-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma mistura de [ 2-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanol (6,35 g) , dimetilsulfóxido (50 mL) e trietilamina (25 mL) foi adicionado complexo de trióxido de enxofre-piridina (4,57 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=2:l) para dar um composto em epígrafe branco (rendimento 5,27 g, 84%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,62 (3H, s), 6,65 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,35 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,55-7,61 (2H, m) , 7,66-7,71 (1H, m) , 7,85-7,88 (2H, m), 9,89 (1H, s). 105
Exemplo de Referência 52 2-metil-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma solução de 2-metil-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (4,59 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) e metanol (5 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 8 mol/L (2,5 mL) a 0 °C e a mistura reaccional foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=2:l) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (rendimento 1,06 g, 54%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 2,56 (3H, s) , 6,58-6,59 (1H, m) , 6,65-6,67 (1H, m), 8,52 (1H, sl), 9,89 (1H, s).
Exemplo de Referência 53 2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído
Por uma reacção semelhante à do Exemplo de Referência 44 e utilizando 2-metil-lH-pirrole-3-carbaldeído (1,10 g) , hidreto de sódio (60% em óleo, 1,20 g), 15-coroa-5 (6,0 mL) e cloridrato de cloreto de piridin-3-ilsulfonilo (3,22 g) , foi obtido o composto em epígrafe como cristais brancos (rendimento 1,10 g, 44%). 106 RMN de TH (CDC13) δ: 2,66 (3H, s), 6,68 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,34 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,51-7,55 (1H, m) , 8,09-8,13 (1H, m) , 8,89-8,91 (1H, m) , 9,10-9,11 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 54 5-bromo-2-meti1-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma solução de 2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H- pirrole-3-carbaldeído (974 mg) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (1,17 g) a 0 °C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=2:l) para dar o composto em epígrafe como cristais brancos (rendimento 675 mg, 53%). (1H, s), 7,53-7,57 m) , 9,17-9,18 (1H, RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 2,89 (3H, s), 6,18 (1H, m) , δ 8,21-8,26 (1H, m) , 8,91-8,93 (1H, m) , 9,92 (1H, s) . 107
Exemplo de Referência 55 5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de árgon, 5-fenil-lH-pirrole-3- carbaldeído (342 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano absoluto (20 mL) e foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 240 mg) enquanto se agitava à temperatura ambiente. Depois de agitar à mesma temperatura durante 15 min, foi adicionado 15-coroa-5 (1,21 mL) e a mistura foi ainda agitada à mesma temperatura durante 15 min. Foi adicionado cloridrato de cloreto de piridin-3-ilsulfonilo (642 mg) e a mistura foi ainda agitada à mesma temperatura durante 30 min. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (rendimento 470 mg, 75%) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 6,60 (1H, d, J=1,8 Hz) , 7,15- 7,19 (2H m) r 7,25-7,37 (3H, m), 7,42-7,48 (1H, m), 7,53-7,57 (1H, m) 8, 13 (1H, d, N K OO \—1 II •"D 8,49-8,50 (1H, m) , co > 1 co Gh e \—1 9, 90 (1H, s) . 108
Exemplo de Referência 56 1-[(6-metoxipiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de árgon, 5-fenil-lH-pirrole-3- carbaldeído (171 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano absoluto (20 mL) e foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 200 mg) à temperatura ambiente enquanto se agitava. Depois de agitar à mesma temperatura durante 15 min, foi adicionado 15-coroa-5 (1,01 mL) e a mistura foi ainda agitada à mesma temperatura durante 15 min. Foi adicionado cloreto de 6-metoxipiridin-3-ilsulfonilo (623 mg) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo (rendimento 59 mg, 17%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 3,95 (3H, s), 6,59-6,62 (2H, m) , 7,19- 7,44 (6H, m), 8,08-8,10 (2H, m), 9,88 (1H, s). 109
Exemplo de Referência 57 1-(6-cloropiridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de árgon, 5-fenil-lH-pirrole-3- carbaldeído (514 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano absoluto (15 mL) e foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 180 g) à temperatura ambiente enquanto se agitava. Depois de agitar à mesma temperatura durante 15 min, foi adicionado 15-coroa-5 (0,90 L) e a mistura foi ainda agitada à mesma temperatura durante 15 min. Foi adicionada cloreto de 6-cloropiridin-3-ilsulfonilo (827 mg) e a mistura foi ainda agitada à mesma temperatura durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l9:l->7 : 3) para dar o composto em epígrafe como um óleo (rendimento 762 mg, 73%) . RMN de (CDC13) δ: 6,62 (1H, s), 7,19-7,49 (7H, m) , 8,09 (1H, s), 8,24-8,26 (1H, m), 8,90 (1H, s). 110
Exemplo de Referência 58 1-(2-cloropiridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído
Por uma reacção em condições semelhantes às do Exemplo de Referência 55 e utilizando 5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeido (514 mg), hidreto de sódio (60% em óleo, 180 mg), 15-coroa-5 (0,90 mL) e cloreto de 2-cloro-3-piridina-sulfonilo (716 mg), foi obtido o composto em epígrafe como uma forma amorfa (rendimento 716 mg, 69%). RMN de 1H (CDCI3) õ: 6,64 \—1 s), 6,70-6,90 (1H, m) , > O CJI 1 0 co (2H, m) , 7,15-7,18 (2H, m), 7,26-7,32 (1H, m) , 7,55-7,59 (1H, m), 8,26 (1H, s) , 8,44-8,46 (1H, m) , 9, 94 (1H, s) .
Exemplo de Referência 59 1-(2-cloropirimidin-5-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído
Por uma reacção em condições semelhantes às do Exemplo de Referência 55 e utilizando 5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (342 mg), hidreto de sódio (60% em óleo, 120 mg), 15-coroa-5 (0,60 mL) e cloreto de 2-cloro-5-pirimidina-sulfonilo (554 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo (rendimento 390 mg, 56%). RMN de 1R (CDC13) õ: 6,68 (1H, s), 7, 22-7, 26 (2H, m) , 7,39- 7,52 (3H, m), 8,09 (1H, s), 8,35 (2H, s), 9,91 (1H, s). 111
Exemplo de Referência 60 1- [ (6-cloro-5-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído
Por uma reacção em condições semelhantes às do Exemplo de Referência 55 e utilizando 5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeido (171 mg), hidreto de sódio (60% em óleo, 60 mg), 15-coroa-5 (0,30 mL) e cloreto de 6-cloro-5-metilpiridina-3-sulfonilo (270 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido (rendimento 244 mg, 68%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 2,27 (3H, s) , 6,62 (1H, s), 7,20-7,26 (3H, m) , 7,35-7, 49 (3H, m) , 8,09 (1H, s), 8,13 (1H, m) , 9,90 1—1 S) .
Exemplo de Referência 61 2-metil-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído
Uma solução (15 mL) de 2-metil-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (980 mg) em tetra-hidrofurano foi arrefecida até -78 °C, foi adicionada, gota a gota, ao longo de 10 min., uma solução 1,5 mol/L (5,3 mL) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno e a mistura foi aquecida a 0 °C ao longo de 2 h. Foram adicionados água (100 mL) e acetato de etilo (20 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e a camada orgânica foi recolhida, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca 112 sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em solução de acetonitrilo (25 mL) , foram adicionados perrutenato de tetra-n-propilamónio (93 mg), hidrato de N-óxido de N-metilmorf olina (466 mg) e peneiros moleculares 4 A em pó (500 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado acetato de etilo (30 mL) ao resíduo. A mistura foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (rendimento 235 mg, 27%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,93 (3H, s), 6,51 (1H, s), 7,18-7,42 (6H, m) , 7,59-7,64 (1H, m) , 8,60 (1H, s), 8, 77-8, 79 (1H, m) , 10,03 (1H, s) .
Exemplo de Referência 62 1-[(2-metil-5-pirimidina)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de azoto, uma solução de 1-[(2-metil-5-pirimidina)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (280 mg) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi arrefecida até -78 °C, foi adicionada uma solução 1,5 mol/L (3,0 mL) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno enquanto se agitava. Depois de agitar à mesma temperatura durante 15 min, a mistura foi deixada aquecer até -40 °C ao longo de 30 min. Foi adicionada água (50 mL) e depois de agitar à mesma temperatura durante 5 min, a 113 mistura foi deixada aquecer até 0 °C ao longo de 10 min. Foi adicionado acetato de etilo (30 mL) e depois de agitar à mesma temperatura durante 15 min, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. Uma mistura tipo gel foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada do filtrado, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL), foi adicionado dióxido de manganês (produto tratado quimicamente a 75%, 3,0 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l9:1->1:1) para dar amarelo pálido (rendimento 0 composto em 150 mg, 61%). epígrafe como um sólido RMN de XH (CDC13) õ: 2,78 (3H, s) , 6,64 (1H, s), 7,21-7,26 (2H, m) , 7,36-7,51 (3H, m) , 8,10 (1H, (1H, s). s) , 8,40 (2H, s), 9,90
Exemplo de Referência 63 5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma solução (96 mL) de 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (475 mg) em tetra-hidrofurano foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 503 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado 15-coroa-5 114 (2,77 g) , gota a gota, e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado cloridrato de cloreto de piridina-3-sulfonilo (1,35 g) e a mistura foi ainda agitada durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=7:3->2:3) e cristalizado de éter diisopropílico-acetato de etilo (4:1) para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 680 mg, 82%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 6,68 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,99-7,05 (1H, m) , 7,16- 7, 19 (2H, m) , 7,35-7,39 (1H, m), 7,45-7,51 (1H, m) 7,69-7,73 (1H, m) , 8,14 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,58-8,59 (1H, m) 8,81-8,83 (1H, m) , 9,91 (1H, s) .
Exemplo de Referência 64 1-(piridin-3-ilsulfonil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrole-3-carbaldeído A uma solução (36 mL) de 5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrole-3-carbaldeído (240 mg) em tetra-hidrofurano foi adicionada hidreto de sódio (60% em óleo, 201 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado, gota a gota, 15-coroa-5 (1,11 g) e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado piridina-3-sulfonilo cloridrato de cloreto (537 mg) e a mistura foi ainda agitada durante 3 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de 115 cloreto de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:l->2:3) e cristalizado de éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 380 mg, cerca de 100%) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 6,69 (1H, d, J=ll,8 Hz), 7,34-7,38 (1H, m), 7, 44-7, 48 (1H, m) , 7,61-7,69 (4H, m), 8,16 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,45 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,81 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 65 4-metil-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído 4-Metil-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (185 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) , foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 60 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Foi adicionado 15-coroa-5 (0,30 mL) e a mistura foi ainda agitada à mesma temperatura durante 15 min. Foi adicionado cloridrato de cloreto de 3-piridina-sulfonilo (231 mg) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l9:1->1:1) 116 para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 172 mg, 53%). RMN de (CDC13 ) δ: 2,03 (3H, s), 7,01-7,04 (2H, m), 7,26- 7, 55 (5H, m) , 8,07 (1H, s), 8,47 (1H, m) , 8,75- -8,78 (1H, m) , 9, 97 (1H, s) .
Exemplo de Referência 66 4-metil-5-fenil-1-(piridin-2-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído
Por uma reacção em condições semelhantes às do Exemplo de Referência 65 e utilizando 4-metil-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (185 mg), hidreto de sódio (60% em óleo, 60 mg), 15-coroa-5 (0,30 mL) e cloreto de 2-piridina-sulfonilo (231 mg) em vez de cloridrato de cloreto de 3-piridina-sulfonilo, foi obtido o composto em epígrafe como uma forma amorfa (rendimento 262 g, 80%). s) , 6, 92-6,95 (2H, m) , 8,14 (1H, s), 8,64-8,65 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,03 (3H, 7,21-7,49 (5H, m) , 7,65-7,69 (1H, m) , (1H, m), 9,98 (1H, s). 117
Exemplo de Referência 67 1-[(1,2-dimetil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído
Por uma reacção em condições semelhantes às do Exemplo de Referência 65 e utilizando 4-metil-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (185 mg), hidreto de sódio (60% em óleo, 60 mg), 15-coroa-5 (0,30 mL) e cloreto de (1,2-dimetil-lH-imidazol-4-il)sulfonilo (253 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 294 mg, 86%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 2,05 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,40 (3H, s), 6,48 (1H, s), 7,11-7,14 (2H, m) , 7,26-7,41 (3H, m) , 8,08 (1H, s), 9,93 (1H, s).
Exemplo de Referência 68 1-[(5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído
Por uma reacção em condições semelhantes às do Exemplo de Referência 65 e utilizando 4-metil-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (185 mg), hidreto de sódio (60% em óleo, 60 mg), 15-coroa-5 (0,30 mL) e cloreto de (5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonilo (298 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo (rendimento 379 mg, cerca de 100%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,74 (3H, s), 2,04 (3H, s), 3,69 (3H, s), 7, 04-7, 07 (2H, m) (1H, s) . , 7,28-7,38 (3H, m) , 8,09 (1H, s), 9,96 118
Exemplo de Referência 69 1-[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído
Por uma reacção em condições semelhantes às do Exemplo de Referência 65 e utilizando 4-metil-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (185 mg), hidreto de sódio (60% em óleo, 60 mg), 15-coroa-5 (0,30 mL) e cloreto de (2,4-dimetil-l, 3-tiazol-5-il)sulfonilo (275 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo (rendimento 27,8 mg, 8%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,05 (3H, s) , 2,10 (3H, s) , 2,59 (3H, s) 7,07-7,10 (2H, m), 7,31-7,40 (3H, m), 8,02 (1H, s) , 9,96 (1H, s) .
Exemplo de Referência 70 5-(2-fluorofenil)-4-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrole-3-carbaldeído
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 65 e utilizando 5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrole-3-carbaldeído (301 mg), hidreto de sódio (60% em óleo, 179 mg), 15-coroa-5 (0,88 mL) e cloridrato de cloreto de piridin-3-ilsulfonilo (476 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais brancos (rendimento 440 mg, 87%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,02 (3H, s), 6, 98-7, 04 (1H, m) , 7,13-7,24 (2H, m) , 7,33-7,38 (1H, m) , 7,43-7,51 (1H, m) , 7,65-7,69 119 (1Η, m) , 8,09 (1H, s), 8,54-8,55 (1H, m) , 8, 80-8, 82 (1H, m) , 9,98 (1H, s) .
Exemplo de Referência 71 1-[5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina A uma solução (60 mL) de 5-bromo-l-(fenilsulfonil)-1H-pirrole-3-carbaldeído (3,5 g) em metanol foram adicionados metilcloreto de amónio (7,5 g) e cianoboro-hidreto de sódio (2,4 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao residuo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho (rendimento 4,4 g, cerca de 100%). RMN de XH (CDC13) õ: 2,47 (3H, s), 2,98 (1H, sl), 3,66 (2H S) , 6,35 (1H, d, J=2, 4 Hz) , 7,51-7,57 (3H, m) , 7,61-7,68 (1H m) , 7, 93- 7, 97 (2H, m) . 120
Exemplo de Referência 72 {[5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo A uma solução de 1-[5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina (4,4 g) em acetato de etilo (60 mL) foi adicionado bicarbonato de di-terc-butilo (2,8 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraida com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 3,4 g, 73%). RMN de 2H (CDC13) õ: 1,48 (9H, s), 2,79 (3H, sl), 4,17 (2H, sl), 6,24 (1H, sl), 7,35 (1H, sl), 7,51-7,57 (2H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 7,90-7,94 (2H, m).
Exemplo de Referência 73 [(5-bromo-lH-pirrol-3-il)metil]metilcarbamato de terc-butilo {[5-Bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo (1,0 g) foi dissolvido num solvente misto de tetra-hidrofurano (15 mL) e metanol (5 mL) e foi adicionada, gota a gota, solução aquosa de hidróxido de 121 sódio 8 mol/L (1,5 mL) a não mais do que 10 °C. Depois de agitar à mesma temperatura durante 4 h, foi adicionada água ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=9: l->4:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 410 mg, 61%). RMN de (CDCls) δ: 1,48 (9H, s), 2,79 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,09 (1H, sl), 6,64 (1H, sl), 8,07 (1H, 1).
Exemplo de Referência 74 {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo A uma suspensão (10 mL) de hidreto de sódio (60% em óleo, 204 mg) em tetra-hidrofurano foi adicionada uma solução (3 mL) de [(5-bromo-lH-pirrol-3-il)metil]metilcarbamato de terc-butilo (410 mg) em N,N-dimetilformamida a 0 °C e foram adicionados 15-coroa-5 (938 mg) e cloridrato de cloreto de piridin-3-ilsulfonilo (456 mg) à mesma temperatura. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano- 122 acetato de etilo=8:l->3:1) para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo pálido (rendimento 522 mg, 85%). RMN de (CDC13) δ: 1,47 (9H, s) , 2,80 (3H, sl), 4,18 (2H, sl), 6,28 (1H, sl), 7,35 (1H, sl), 7, 48-7,52 (1H, m), 8,18-8,22 (1H, m), 8,85-8,88 (1H, m) , 9,12-9,13 (1H, m).
Exemplo de Referência 75 {[1-(2-cloro-3-piridina-sulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo
Foi dissolvido 1-(2-cloro-3-piridina-sulfonil)-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (443 mg) em tetra-hidrofurano absoluto (5 mL) , foi adicionada uma solução a 2 mol/L (0,74 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução de boro-hidreto de sódio (97 mg) em metanol (2,5 mL) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 min. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL), foram adicionados bicarbonato de di-terc-butilo (1,40 g), hidrogenocarbonato de sódio (0,54 g) e água (13 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de 123 magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l9:l->3 :1) para dar o composto em epígrafe como um sólido (rendimento 361 mg, 61%) . RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,47 (9H, s), 2,87 (3H, s), 4,29 (2H, s), 6,30-6,32 (1H, m) , 6,95-7, 00 (1H, m) , 7, 06-7,33 (5H, m) , 7,51-7,56 (2H, m) , 8,38-8,41 (1H, m) .
Exemplo de Referência 76 {[1-(6-cloro-5-metil-3-piridina-sulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo
Foi dissolvido 1-[(6-cloro-5-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (244 mg) em tetra-hidrofurano absoluto (6,8 mL), foi adicionada uma solução a 2 mol/L (0,34 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução de boro-hidreto de sódio (51 mg) em metanol (3 mL) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 min. Foi adicionado bicarbonato de di-terc-butilo (654 mg) e foram adicionados água (5 mL) e hidrogenocarbonato de sódio (420 mg) 3 min depois. A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 30 min, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel 124 (eluente: hexano-acetato de etilo=19:l->3:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo (rendimento 247 mg, 77%) . RMN de (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,82 (3H, s), 4,24-4,28 (2H, m) , 6,15 (1H, s), 7,23-7, 42 (7H, m) , 8,15 (1H, s) .
Exemplo de Referência 77 ({[l-(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-iljmetil)metilcarbamato de terc-butilo
Foi dissolvido 1-[ (6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (1,27 g) em tetra-hidrofurano absoluto (20 mL) , foi adicionada uma solução a 2 mol/L (2,1 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução de boro-hidreto de sódio (277 mg) em metanol (10 mL) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 min. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi adicionado bicarbonato de di-terc-butilo (3,99 g) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL) , foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio (1,53 g) e água (36 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de 125 magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:l->43:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido (rendimento 544 mg, 32%) . RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,23 (2H, s), 6,16 (1H, s), 7,23-7,49 (8H, m), 8,28 (1H, s).
Exemplo de Referência 78 metil({[1-(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-ilJmetil)carbamato de terc-butilo
Sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de ({[1-(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-ilJmetil)metilcarbamato de terc-butilo (100 mg), ácido metilborónico (14 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (25 mg), carbonato de potássio (90 mg) e dioxano (3 mL) foi agitada a 80 °C durante 24 h. Foram adicionados ácido metilborónico (14 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (25 mg) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 24 h. Foram adicionados ácido metilborónico (14 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (25 mg), carbonato de potássio (90 mg) e dioxano (2 mL) , e a mistura foi agitada a 90 °C durante 24 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel 126 (eluente: hexano-acetato de etilo=19:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo (rendimento 85,8 mg, 36%). RMN de λΒ. (CDC13) δ: 1,46 (9H, s) , 2,58 (3H, s) , 2,81 (3 H, s), 4,20-4,23 (2H, m) , 6,13 (1H, s), 7,07-7,10 (1H, m) , 7,24- 7,42 (7H, m), 8,39 (1H, s).
Exemplo de Referência 79 metil{[1-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(3-tienil)-lH-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo
Sob uma atmosfera de árgon, uma suspensão de {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (232 mg), ácido 3-tienilborónico (138 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (31,3 mg) e carbonato de sódio (175 mg) em 1,2-dimetoxietano (10 mL) e água (5 mL) foi agitada a 105 °C durante 1 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l) para dar o composto em epígrafe como um amarelo pálido (rendimento 189 mg, 81%) . RMN de (CDC1 3) δ: 1, 47 (9H, s) , 2,82 (3H, sl) , 4,22 (2H 6,17 (1H, sl), 7, 04- 7, 06 (1H, m) , 7, 16-7,17 (1H, m), 7,25 127 7,32 (3Η, m) , 7,57-7,61 (1H, m) , 8,56 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,71- 8,73 (1H, m).
Exemplo de Referência 80 {[5-(4-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo (300 mg), ácido (4-fluorofenil)borónico (195 mg), tetraguis(trifenilfos- fina)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 293 mg, 94%). RMN de (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,81 (3H, sl), 4,22 (2H, sl), 6,12 (1H, sl), 7, 00-7, 06 (2H, m), 7,18-7,31 (4H, m) , 7,56-7,60 (1H, m), 8,54-8,55 (1H, m) , 8, 73-8, 75 (1H, m) .
Exemplo de Referência 81 metil{[5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo (300 mg), ácido (2-metilfenil)borónico (190 mg), tetraguis(trifenilfos- fina)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), foi obtido o 128 composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 210 mg, 68%). Mais especificamente, uma suspensão de {[5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (300 mg), ácido (2-metilfenil)borónico (190 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg) em 1,2-dimetoxietano (10 mL) e água (7,5 mL) foi agitada a 105 °C durante 18 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=7:l->3:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 210 mg, 68%). RMN de (CDC13 ) δ: 1, 47 (9H, s) , 1,92 (3H, s) , 2,84 (3H, sl), 4,26 (2H, sl) , 6,07 (1H, d, J=l, 2 Hz), 6,87 -6, 89 (1H, m) , Oh \—1 r- 1 Oh o r- (2H, m) , 7 , 26-7 , 35 (3H, m) , 7,58-7,62 (1H, m) , 8 ,54- 8,55 (1H, m) , 8, 75-8, 77 (1H, m) .
Exemplo de Referência 82 {[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (300 mg), ácido (4-fluoro-2-metilfenil)borónico (215 mg), tetraquis(trifenilfos- 129 fina)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 216 mg, 67%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1, 47 (9H, s), 1,92 (3H, s), 2,84 (3H, sl), 4,25 (2H, sl), 6,05 (1H, D, 6,79- -6,91 (3H, m) , 7,30-7,35 (2H, m) , 7,61-7,65 (1H, m) , 8 ,58-8,59 (1H, m) , 8, 77-8, 79 (1H, m) .
Exemplo de Referência 83 metil{[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (300 mg), ácido (4-metil-3-tienil)borónico (198 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 200 mg, 64%) . Mais especificamente, uma suspensão de {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (300 mg), ácido (4-metil-3-tienil)borónico (198 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg) em 1,2-dimetoxietano (10 mL) e água (7,5 mL) foi agitada a 105 °C durante 18 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e 130 concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=6:l->3:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 200 mg, 64%). RMN de XH (CDC1 3 ) δ: 1, 47 (9H, s) , 1,81 (3H, s) , 2,83 (3H sl) , 4,26 (2H, sl) , 6 ,10 (1H, D , 6,90 (1H, D , 7, 02- -7,03 (1H m) , 7,26- -7,35 (2H, m) 1 t 7,61-7 , 65 (1H, m) , 8,58- -8,59 (1H, m) 8, 75- -8, 77 (1H, m) .
Exemplo de Referência 84 {[5-(3-cianofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo (300 mg), ácido (3-cianofenil)borónico (205 mg), tetraquis(trifenilfos- fina)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 298 mg, 94%). RMN de (CDC13 ) δ: 1,47 (9H, s), 2,81 (3H, sl), 4,22 (2H, 6,21 (1H, 1), 7,31-7,35 (2H, m) , 7,46- -7, 69 (6H, m) , 8,56 d, J=1,8 Hz), 8,76-8,78 (1H, m) 131
Exemplo de Referência 85 {[5-(2-clorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (300 mg), ácido (2-clorofenil)borónico (218 mg), tetraguis(trifenilfos- fina)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo azul pálido (rendimento 171 mg, 53%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,84 (3H, sl), 4,26 (2H sl), 6,20 (1H, . d, J=1,8 Hz), 7,26-7,36 (6H, m) , 7,65-7,71 (1H m), 8,58-8,59 (1H, m), 8,75-8, 79 (1H, m).
Exemplo de Referência 86 {[5-(2,4-difluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (300 mg), ácido (2,4-difluorofenil)borónico (198 mg), tetraguis(trifenilfos- fina) -paládio (40 mg) e carbonato de sódio (220 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 113 mg, 50%) . 132 2,84 (3H, sl), 4,30 (2H, 7, 48-7, 58 (1H, m) , 8,78 RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,50 (9H, s), sl), 6,49 (1H, 1), 6, 78-6, 92 (3H, m) , (1H, 1).
Exemplo de Referência 87 { [5-(2,5-difluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (300 mg), ácido (2,5-difluorofenil)borónico (220 mg), tetraquis(trifenilfos- fina) -paládio (40 mg) e carbonato de sódio (220 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 135 mg, 60%) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,50 (9H, s), 2,84 (3H, sl), 4,30 (2H, sl), 6,56 (1H, 1), 6,77-6,85 (2H, m), 7,00-7,08 (1H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 8,90 (1H, 1).
Exemplo de Referência 88 { [5-(4-cloro-2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo (300 mg), ácido (4-cloro-2-fluorofenil)borónico (243 mg), tetraquis(trifenilfosfina)- 133 paládio (40 mg) e carbonato de sódio (220 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 127 mg, 54%) . RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,50 (9H, s), 2,84 (3H, s s) , 6,55 (1H, 1), 6,80 (1H, 1), 7,11- 7, 15 (2H, m (1H, m), 8,82 (1H, 1) . 4,30 (2H, 7, 46-7,52
Exemplo de Referência 89 {[5-(2,4-difluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 44 e utilizando {[5-(2,4-difluorofenil)-lH-pirrol-3- il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (113 mg), hidreto de sódio (60% em óleo, 51 mg), 15-coroa-5 (0,21 mL) e cloridrato de cloreto de piridina-3-ilsulfonilo (113 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 110 mg, 68%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1, 46 (9H, s), 2,82 (3H, sl) , 4, 24 (2H, sl ) , 6,19 (1H, D, 6,77- 6,92 (2H, m) , 7, 11- -7, 19 (1H, m) , 7,33- 7, 37 (2H, m) , 7,68-7,72 (1H, m) , 8,62 (1H, d, J= = 2,4 Hz ) , 8,77- 8, 79 (1H, m) . 134
Exemplo de Referência 90 {[5-(2,5-difluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 44 e utilizando {[5-(2,5-difluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (135 mg), hidreto de sódio (60% em óleo, 60 mg), 15-coroa-5 (0,25 mL) e cloridrato de cloreto de piridin-3-ilsulfonilo (135 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 105 mg, 54%) . RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,50 (9H, s) , 2,82 (3H, s) , 4,23 (2H, sl), 6,24 (1H, 1), 6,89-7,13 (4H, m), 7,33-7,39 (2H, m) , 7,71-7,75 (1H, m), 8,67 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,78-8,80 (1H, m).
Exemplo de Referência 91 {[5-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 44 e utilizando {[ 5-(4-cloro-2-fluorofenil)-lH-pirrol-3- il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (127 mg), hidreto de sódio (60% em óleo, 54 mg), 15-coroa-5 (0,22 mL) e cloridrato de cloreto de piridin-3-ilsulfonilo (120 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 103 mg, 57%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,81 (3H, s), 4,23 (2H, sl), 6,21 (1H, sl), 7,08-7,15 (4H, m), 7,32-7,38 (2H, m) , 7,69- 7,73 (1H, m), 8,64 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,77-8,79 (1H, m). 135
Exemplo de Referência 92 {[5-(3-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (300 mg), ácido (3 — fluorofenil)borónico (195 mg), tetraquis(trifenilfos-fina)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 280 mg, 90%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,47 (9H, s) , 2,81 (3H, sl), 4,22 (2H, sl), 6,16 (1H, sl), 6,93-7,11 (3H, m), 7, 27-7, 32 (3H, m) , 7,59-7,63 (1H, m) , 8,58 (1H, d, J=2,l Hz), 8, 73-8, 75 (1H, m) .
Exemplo de Referência 93 {[5-bromo-2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo
Foi dissolvido 5-bromo-2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrole-3-carbaldeído (565 mg) em tetra-hidrofurano (2 mL) e metanol (2 mL) , foi adicionada uma solução a 40% (1,5 mL) de metilamina em metanol à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (130 mg) à mistura reaccional à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 15 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo e a mistura foi 136 extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (6 mL) , foi adicionado bicarbonato de di-terc-butilo (0,45 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À mistura reaccional foi adicionado ácido clorídrico 1 mol/L (10 mL) e a mistura foi ainda agitada durante 15 min. A mistura reaccional foi neutralizada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:1->1:1) para dar uma mistura do composto em epígrafe e 5-bromo-2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído. A mistura foi dissolvida em tetra-hidrofurano (5 mL), foi adicionada uma solução a 2 mol/L (4 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. À mistura reaccional foi adicionada uma solução de boro-hidreto de sódio (131 mg) em metanol (1 mL) e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (6 mL) , foi adicionado 137 bicarbonato de di-terc-butilo (0,45 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=2:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (rendimento 384 mg, 50%). RMN de ΤΗ (cdci3) δ: 1,46 (9H, s ), 2, , 49 (3H, s) , 2,71 (3H, sl) , 4,15 (2H, sl), 6, 24 (1H, sl), 7, 47-7 , 52 (1H, m) , 8,13-8,17 (1H, 00 l 00 00 Ei ,86 (1H, m) , 9,07-9,08 (1H, m) .
Exemplo de Referência 94 2-bromo-l-(2,6-difluorofenil)etanona A uma solução de 1-(2,6-difluorofenil)etanona (10,0 g) em éter dietílico (50 mL) foi adicionado cloreto de alumínio anidro (86 mg) e a mistura foi agitada durante 5 min. Foi adicionado, gota a gota, bromo (3,3 mL) a 10-15 °C. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, a mistura foi vertida para água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 15,2 g, cerca de 100%). 138 RMN de TH (CDC13) δ: 4,37 (2H, s), 6, 97-7, 04 (2H, m) , 7,43-7,53 (1H, m) .
Exemplo de Referência 95 2-ciano-4-(2,6-difluorofenil)-4-oxobutanoato de etilo A uma solução de cianoacetato de etilo (7,24 g) e diisopropiletilamina (19,9 g) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-bromo-l-(2,6-difluorofenil)etanona (15,16 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) a 10-15 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado sucessivamente com água, ácido clorídrico 1 mol/L e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4: l->3:2) para dar o composto em epígrafe como um óleo verde pálido (rendimento 13,8 g, 81%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,35 (3H, t, J=7, 1 Hz), 3,44-3,53 (1H, m) , 3,63-3, 72 (1H, m) , 4,13-4,18 (1H, m), 4,31 (2H, q, J=7, 1 Hz), 6,95-7, 05 (2H, m), 7, 44-7,54 (1H, m) . 139
Exemplo de Referência 96 2-ciano-4-(4-ciclo-hexilfenil)-4-oxobutanoato de metilo 4-Ciclo-hexilacetofenona (10,0 g) foi dissolvida em clorofórmio (30 mL) e éter dietilico (30 mL) e foi lentamente adicionada, gota a gota, bromo (8,70 g) . Uma vez concluída a adição, gota a gota, a mistura reaccional foi agitada à
temperatura ambiente durante 1 h, diluída com água e extraída com clorofórmio. O extracto foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar 2-bromo-l-(5-ciclo-hexilpiridin-2-il)etanona em bruto (15,8 g) como um óleo. Este foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) e adicionado, gota a gota, a uma mistura de cianoacetato de metilo (4,95 g) , diisopropiletilamina (16,2 g) e tetra-hidrofurano (50 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h, o material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:l->3:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo (rendimento 12,1 g, 82%) . RMN de XH (CDC13) δ: 1,20-1,51 (5H, m) , 1, 70-1, 90 (5H, m) , 2,51-2,64 (1H, m) , 3,47-3, 73 (1H, m) , 3,58-3,88 (1H, m) , 3,85 (3H, s), 4,09-4,19 (1H, m), 7,32 (2H, d, J=8,l Hz), 7,89 (2H, d, J=8,1 Hz) . 140
Exemplo de Referência 97 2-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo
Uma solução (14 mL) de 2-ciano-4-(2,6-difluorofenil)-4- oxobutanoato de etilo (13,83 g) em acetato de etilo foi adicionada, gota a gota, a uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (100 mL) a 10-15 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=9:l->8:2) para dar o composto em epígrafe como cristais amarelos (rendimento 10,0 g, 68%). RMN de (CDC13) δ: 1,38 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,34 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,95-7, 04 (2H, m) , 7,14-7,23 (2H, m), 9,20 (1H, 1).
Exemplo de Referência 98 2-cloro-5-(4-ciclo-hexilfenil)-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo
Foi adicionada solução de cloreto de hidrogénio a 14% - 1,4-dioxano (50 mL) a 2-ciano-4-(4-ciclo-hexilfenil)-4-oxobutanoato de metilo (12,1 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de éter diisopropílico e recolhido por 141 filtração para dar uma mistura próxima de 1:1 (3,41 g) do composto em epígrafe e 2-amino-5-(4-ciclo-hexilfenil)-3-furoato de metilo. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=7:2) para dar o composto em epígrafe as cristais (rendimento 0,64 g, 5%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,22-1, 48 (5H, m) , 1,71-1,91 (5H, m) , 2, 46-2,58 (1H, m) , 3,86 (3H, s), 6,81 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,67 (1H, sl) .
Exemplo de Referência 99 2-cloro-4-fluoro-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo A uma suspensão de 2-cloro-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo (4,66 g) sintetizado de cianoacetato de metilo e brometo de fenacilo do mesmo modo que no Exemplo de Referência 95 e Exemplo de Referência 97 em acetonitrilo (200 mL) foi adicionado triflato de 2,6-dicloro-N-fluoropiridínio (6,26 g) ao longo de 10 min sob arrefecimento com gelo. A mistura reaccional foi agitada à mesma temperatura durante 2 h e à temperatura ambiente durante 2 h, e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:l->7:3) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (rendimento 815 mg, 16%) . Mais especificamente, a uma solução de cianoacetato de metilo (41 g) e 142 diisopropiletilamina (117 g) em tetra-hidrofurano (2600 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de fenacilo (75 g) em tetra-hidrofurano (370 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado sucessivamente com ácido clorídrico 1 mol/L, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter dietílico para dar 2-ciano-4-fenil-4-oxobutanoato de metilo como um óleo castanho (rendimento 77,4 g, 95%) . A uma solução (125 mL) de 2-ciano-4-(2,6-difluorofenil)-4-oxobutanoato de etilo (25 g) em acetato de etilo foi adicionada, gota a gota, solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (25 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 6% e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar 2-cloro-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo como cristais incolores (rendimento 10,0 g, 37%). O composto em epígrafe foi sintetizado do 2-cloro-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo assim obtido. RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 3,90 (3H, s), 7,26-7,32 (1H, m), 7,40- 7,60 (4H, m), 8,29 (1H, 1). 143
Exemplo de Referência 100 5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo A uma solução de 2-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (9,82 g) em etanol (200 mL) foi adicionado paládio a 10% sobre carvão (contendo 50% de água, 4,91 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 40 °C durante 72 h. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:l) para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 3,80 g, 24%). RMN de 2H (CDC13) δ: 1,37 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,32 (2H, q, J=7,2 Hz), 6, 94-7, 04 (2H, m) , 7,11-7,21 (1H, m), 7, 24-7,27 (1H, m), 7,54-7,55 (1H, m) 9,37 (1H, 1).
Exemplo de Referência 101 5-(4-ciclo-hexilfenil)-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo A uma solução de uma mistura próxima de 1:1 (3,41 g) de 2-cloro-5-(4-ciclo-hexilfenil)-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo e 2-amino-5-(4-ciclo-hexilfenil)-3-furoato de metilo em metanol (30 mL) e acetato de etilo (10 mL) foi adicionado paládio a 10% sobre carvão (contendo 50% de água, 0,34 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 50 °C durante 14 h. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano- 144 acetato de etilo=3:l->2:1) para dar o composto em epígrafe as cristais (rendimento 1,25 g, 41%). (5H, m) , (2H, d, 1,7 Hz), RMN de (CDC13) δ: 1,19-1,50 (5H, m) , 1,73-1,93 2, 43-2,57 (1H, m) , 3,84 (3H, s), 6,86 (1H, s), 7,24 J=8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J=3,0, 8,73 (1H, sl) .
Exemplo de Referência 102 4-fluoro-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo 2-Cloro-4-fluoro-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo (0,92 mg), paládio a 10% sobre carvão (contendo 50% de água, 0,20 g) e trietilamina (0,56 mL) foram suspensos em metanol (30 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e o material insolúvel foi lavado com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 0,69 g, 87%). RMN de XH (CDC13) δ: 3,87 (3H, s), 7,24-7,31 (2H, m) , 7,39-7, 46 (2H, m), 7,51-7,54 (2H, m) , 8,32 (1H, 1). 145
Exemplo de Referência 103 [5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metanol
Uma solução (35 mL) de 5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (3,35 g) em tetra-hidrofurano foi arrefecida até -50 °C e foi adicionada, gota a gota, em pequenas porções, uma solução 1,5 mol/L (30 mL) de hidreto de diisobutilaluminio em tolueno. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 h, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, foram adicionados celite e sulfato de magnésio anidro e a mistura foi ainda agitada durante 15 min. A suspensão foi filtrada e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como cristais vermelhos pálidos (rendimento 2,70 g, 97%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,46 (1H, 1), 4,64 (2H, s), 6,88-7,02 (4H, m) , 7,06-7,16 (1H, m), 9,07 (1H, 1).
Exemplo de Referência 104 [ 5-(4-ciclo-hexilfenil)-lH-pirrol-3-il]metanol A uma solução de 5-(4-ciclo-hexilfenil)-lH-pirrole-3- carboxilato de metilo (3,0 g) em tetra-hidrofurano absoluto (40 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução 1,5 mol/L (21,0 mL) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno a -78 °C. A mistura foi ainda agitada à mesma temperatura durante 2 h. À mistura reaccional foi adicionado ácido clorídrico 1 mol/L e a 146 mistura foi diluída com acetato de etilo. 0 material insolúvel foi filtrado através de celite e o filtrado foi extraído com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l) para dar o composto em epígrafe como cristais (rendimento 1,07 g, 40%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,16-1,50 (5H, m) , 1,69-1, 93 (5H, m) , 2,45-2,55 (1H, m) , 4, 60 (2H, s), 6,45-6,51 (1H, m) , 6,81-6,86 (1H, m), 7, 21 (2H, d, J= = 8,3 Hz) , 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz) , 8,30 (1H, 1), 1H não detectado.
Exemplo de Referência 105 5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma solução (26 mL) de [5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metanol (2,56 g) em acetonitrilo foram adicionados perrutenato de tetra-n-propilamónio (430 mg), N-óxido de N-metilmorfolina (2,15 g) e peneiros moleculares 4 A em pó (5 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (60 mL) e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l) para dar o composto em epígrafe como cristais vermelhos pálidos (rendimento 1,94 g, 77%). 147 RMN de TH (CDC13) δ: 6, 97-7, 06 (2H, m) , 7,16-7,24 (1H, m) , 7,28-7,31 (1H, m) , 7, 56-7, 58 (1H, m) , 9,55 (1H, 1), 9,88 (1H, s) .
Exemplo de Referência 106 5-(4-ciclo-hexilfenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma solução (35 mL) de [5-(4-ciclo-hexilfenil)-lH-pirrol-3-il]metanol (1,00 g) em acetonitrilo foram adicionados perrutenato de tetra-n-propilamónio (115 mg), N-óxido de N-metilmorfolina (0,60 g) e peneiros moleculares 4 A em pó (1,15 g) sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e a mistura reaccional foi suspenso em acetato de etilo e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=2:l) para dar o composto em epígrafe como cristais (rendimento 0,53 g, 53%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,17-1,49 (5H, m) , 1, 70-1,95 (5H, m) , 2, 45-2,58 (1H, m) , 6,89 (1H, s), 7,25 (2H, d, J=8,l Hz), 7,43 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,47 (1H, s), 8,99 (1H, sl), 9,82 (1H, s).
Exemplo de Referência 107 lH-pirrole-3-carbaldeído A uma suspensão de hidreto de sódio (13,7 g) em tetra-hidrofurano (450 mL) foi adicionado, gota a gota, pirrole 148 (17,4 g) sob arrefecimento com gelo. A mistura reaccional foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 h e foi adicionado, gota a gota, cloreto de triisopropilsililo (50,0 pg) à mesma temperatura. A mistura foi ainda agitada abaixo de 10 °C durante 1,5 h, foi adicionada água gelada e a mistura foi extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado com água, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução do resíduo (57,7 g) em diclorometano (30 mL) de uma única vez a uma suspensão de cloreto de (clorometileno)dimetilamónio (36,5 g) em diclorometano (500 mL) a 0 °C. A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 30 min e arrefecida até 0 °C. O sólido resultante foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico. O sólido obtido foi dissolvido em água (50 mL), foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/L (500 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura reaccional foi extraída com clorofórmio e acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como cristais castanhos-pálidos (rendimento 9,4 g, 38%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 6,68-6, 70 (1H, m) , 6,83-6, 86 (1H, m) , 7, 45-7, 47 (1H, m) , 9, 00-9,20 (1H, m), 9,82 (1H, s)
Exemplo de Referência 108 2-cloro-2,2-difluoro-1-(2-metilfenil)etanona
Magnésio (flocos, 6,2 g) foi suspenso em éter dietílico (10 mL) e foi adicionado iodo (pequena quantidade) e foi 149 lentamente adicionada, gota a gota, uma solução de 2-bromotolueno (43,26 g) em éter dietilico (100 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura reaccional foi adicionada, gota a gota, a uma solução de ácido clorodifluoroacético (10,0 g) em éter dietilico (100 mL) a -10 °C, e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h. Foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com éter dietilico. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida (ponto de ebulição: 81-82 °C/12-13 mmHg) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 4,9 g, 31%). RMN de XH (CDC13) δ: 2,54 (3H, s), 7, 29-7, 36 (2H, m) , 7,47- 7,53 (1H, m) , 7, 89-7, 92 (1H, m) .
Exemplo de Referência 109 2,2-difluoro-2-iodo-l-(2-metilfenil)etanona A uma suspensão de zinco (1,6 g) em acetonitrilo (40 mL) foram adicionados cloreto de trimetilsililo (3,1 mL) e 2-cloro-2,2-difluoro-1-(2-metilfenil)etanona (4,0 g) e a mistura foi agitada a 55 °C durante 3 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionado iodo (3,5 g) e a mistura foi ainda agitada durante 2 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com éter dietilico. O extracto foi lavado com solução aquosa de hidrogenossulfito de sódio, solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco 150 sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (rendimento 2,6 g, 46%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 2,51 (3H, s), 7, 26-7,35 (2H, m) , 7,46- 7,51 (1H, m) , 7,91-7,94 (1H, m) .
Exemplo de Referência 110 2,2-difluoro-4-iodo-l-(2-metilfenil)-4-trimetilsililbutan- 1-ona
Sob uma atmosfera de azoto, a uma mistura de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,52 g) e viniltrimetilsilano (1,9 mL) foi adicionada 2,2-difluoro-2-iodo-l-(2- metilfenil)etanona (2,6 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado éter dietílico à mistura reaccional, o material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 2,6 g, 74%). RMN de XH (CDC13) δ: 0,21 (9H, s) , 2,50 (3H, s) , 2,70-2,89 (2H, m) , 3,19-3,24 (1H, m) , 7, 27-7, 32 (2H, m) , 7, 42-7,48 (1H, m) , 7, 89-7, 92 (1H, m) . 151
Exemplo de Referência 111 3-fluoro-2-(2-metilfenil)-lH-pirrole A uma solução (20 mL) de 2,2-difluoro-4-iodo-l-(2-metilfenil)-4-trimetilsililbutan-l-ona (2,5 g) em tetra-hidrofurano foi adicionada solução aquosa de amónia a 28% (6 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo (15 mL) e água (8 mL) e foi adicionado fluoreto de potássio (0,75 g). A mistura reaccional foi agitada a 60 °C durante 3 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=20:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 0,87 g, 78%). RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 2,39 (3H, d, J=l,5 Hz), 6,06-6,08 (1H, m) , 6,60-6,63 (1H, m), 7,19-7,33 (4H, m) , 7,71 (1H, sl). 152
Exemplo de Referência 112 5-bromo-lH-pirrole-3-carbaldeído
Uma solução de lH-pirrole-3-carbaldeído (19,1 g) em tetra-hidrofurano (300 mL) foi arrefecida até -70 °C e foi adicionada, gota a gota, uma solução de N-bromossuccinimida (35,8 g) em N,N-dimetilformamida (100 mL) . Depois de agitar à mesma temperatura durante 1 h, a mistura foi aumentada até -10 °C ao longo de 2 h e ainda agitada durante 30 min. Foi adicionada água gelada à mistura reaccional a 0 °C e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa de ácido cítrico a 10%, solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 6% e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais obtidos como um resíduo foram lavados com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 17,7 g, 51%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 6,65-6,66 (1H, m) , 7,37-7, 38 (1H, m) , 8,80 (1H, 1), 9,70 (1H, s).
Exemplo de Referência 113 5-(2-metilfenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído 5-Bromo-lH-pirrole-3-carbaldeído (100 mg), ácido 2-metilfenilborónico (94 mg) e carbonato de sódio (146 mg) foram suspensos num solvente misto de 1,2-dimetoxietano (5 mL) e água (2 mL) e a mistura foi suficientemente desarejada sob uma 153 atmosfera de azoto. Foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (33 mg) e a mistura foi ainda desarejada e mantida a refluxo a 105 °C durante 24 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e a mistura foi extraída com água e acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=8:l->3:1) para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 72 mg, 68%). RMN de 1H (CDC13) õ: 2,44 (3H, s), 6, 75-6, 77 (1H, m) , 7,23-7,36 (4H, m) , 7,50-7,51 (1H, m) , 8,75 (1H, 1), 9,85 (1H, s) .
Exemplo de Referência 114 4-cloro-5-(2-fluorofenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma solução (15 mL) de 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (1,0 g) em N,N-dimetilformamida foi adicionada N-clorossuccinimida (0,71 g) a 0 °C e a mistura foi agitada a 60 °C durante 2 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=8:l->3:1) para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo (rendimento 0,55 g, 46%). 154 7,52 (1Η, d, RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 7,15-7,40 (3H, m) , J=3,6 Hz), 7, 97-8, 03 (1H, m), 9,24 (1H, 1), 9,96 (1H, s) .
Exemplo de Referência 115 4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma solução (60 mL) de 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (3,1 g) em tetra-hidrofurano foi adicionado triflato de 2,6-dicloro-N-fluoropiridinio (5,6 g) a 0 °C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 h. Foi adicionada solução aguosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aguosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aguosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=2:l) para dar o composto em epígrafe como cristais brancos (rendimento 0,43 g, 13%). RMN de ΤΗ (CDCls) δ: 7,11-7,30 (4H, m) , 7, 80-7, 87 (1H, m) , 9,14 (1H, sl), 9,88 (1H, s).
Exemplo de Referência 116 4-fluoro-5-(2-metilfenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído
Hidreto de sódio (0,40 g) foi lavado duas vezes com hexano e suspenso em tetra-hidrofurano (10 mL). Foi adicionada uma 155 solução de 3-fluoro-2-(2-metilfenil)-lH-pirrole (0,86 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. Foi adicionada uma solução (2 mL) de trifluoroacetato de triisopropilsililo (2,7 mL) em tetra-hidrofurano a 0 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 15 min. Foi adicionada água gelada à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e acetonitrilo (2 mL) , foi adicionado cloreto de (clorometileno)dimetilamónio (1,6 g) , e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) , foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 mol/L (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=2:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (rendimento 0,48 g, 48%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 2,38 (3H, s), 7,23-7,32 (5H, m) , 8,38 (1H, sl), 9,87 (1H, s). 156
Exemplo de Referência 117 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
Foi adicionada 2-hidroxi-3-(trifluorometil)piridina (3,0 g) a ácido sulfúrico conc. (18 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 5 min. Foi adicionado, gota a gota, ácido nitrico fumante (90-95%, 7 mL) ao longo de 5 min e a mistura foi deixada regressar até à temperatura ambiente ao longo de 2 h, aquecida até 50 °C e agitada durante 3 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida para gelo (200 g) e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O precipitado foi lavado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido (rendimento 2,7 g, 69%). RMN de 2H (CDC13) õ: 8,65-8,67 (1H, m) , 8,80-8,81 (1H, m) , 1H não detectado.
Exemplo de Referência 118 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina
Uma mistura de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2,65 g) , pentacloreto de fósforo (3,17 g) e oxicloreto de fósforo (1,5 mL) foi agitada a 90 °C durante 3 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida para gelo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de 157 sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19: l->3:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (rendimento 2,21 g, 77%). RMN de XH (CDC13) õ: 8,79-8,81 (1H, m) , 9,40-9,41 (1H, m) .
Exemplo de Referência 119 6-cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-amina
Foram adicionados ferro reduzido (1,3 g) e cloreto de amónio (2,1 g) a água (40 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. Foi adicionada uma solução de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (1,8 g) em metanol (40 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionado ferro reduzido (2,3 g) e a mistura foi ainda agitada à mesma temperatura durante 3 h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. 0 filtrado foi extraído com acetato de etilo e o extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l9:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido (rendimento 1,0 g, 65%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 7,29 (1H, m) , 7,99 (1H, m) , 2H não detectado. 158
Exemplo de Referência 120 cloreto de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfonilo
Sob arrefecimento com gelo, foi adicionado, gota a gota, ao longo de 20 min, cloreto de tionilo (4 mL) a água (27 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h para dar uma solução contendo dióxido de enxofre. Separadamente, foi adicionada 6-cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-amina (1,14 g) a ácido clorídrico concentrado (9 mL) sob agitação, sob arrefecimento com gelo e foi ainda adicionado ácido clorídrico concentrado (9 mL) . Foi adicionada, gota a gota, ao longo de 10 min, uma solução de nitrito de sódio (0,44 g) em água (6 mL) . A mistura reaccional foi gradualmente adicionada a 5 °C à solução contendo dióxido de enxofre acima mencionada adicionada com cloreto cuproso (15 mg). A mistura foi ainda agitada, sob arrefecimento com gelo, durante 30 min e o precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água. O precipitado obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l9:l->9 :1) para dar o composto em epígrafe como um sólido cor de laranja (rendimento 437 mg, 27%) . RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 8,58 (1H, m) , 9,18 (1H, m) .
Exemplo de Referência 121 cloreto de 6-cloro-2-metilpiridina-3-sulfonilo
Sob arrefecimento com gelo, foi adicionado, gota a gota, cloreto de tionilo (4 mL) a água (24 mL) ao longo de 20 min. A 159 mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h para dar uma solução contendo dióxido de enxofre. Separadamente, ao ácido clorídrico concentrado (6 mL) foi adicionada 5-amino-2-cloro-6-metilpiridina (1,0 g) sob agitação sob arrefecimento com gelo, e foi adicionada, gota a gota, ao longo de 10 min, uma solução de nitrito de sódio (0,5 g) em água (2 mL) . A mistura reaccional foi gradualmente adicionada a 5 °C à solução contendo dióxido de enxofre acima mencionada adicionada com cloreto cuproso (10 mg). A mistura foi ainda agitada, sob arrefecimento com gelo, durante 30 min, e o precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (rendimento 1,1 g, 67%). RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 2,99 (3H, s), 7,41 (1H, dd, J=8,7, 0,9 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,4 Hz).
Exemplo de Referência 122 1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo
Por uma reacção semelhante à do Exemplo de Referência 40 e utilizando cloreto de 5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonilo (3,49 g) , foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo (rendimento 1,63 g, 38%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,35-1,39 (3H, m) , 4, 29-4, 37 (2H, m) , 6,60 (1H, s), 7,18-7,20 (2H, m) , 7,35-7,51 (4H, m) , 8,06 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,78 (1H, s). 160
Exemplo de Referência 123 5-fenil-l-{[5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo
Por uma reacção semelhante à do Exemplo de Referência 40 e utilizando cloreto de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfonilo (413 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 191 mg, 35%). RMN de XH (CDC13) δ: 1,37 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,33 (2H, dd, J=14,4, 7,2 Hz), 6,61 (1H, s), 7,16-7,18 (2H, m), 7,33-7,45 (3H, m) , 7,65 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,98 (1H, s).
Exemplo de Referência 124 1-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo
Por uma reacção semelhante à do Exemplo de Referência 40 e utilizando cloreto de 6-cloro-2-metilpiridina-3-sulfonilo (543 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo vermelho (rendimento 135 mg, 18%). RMN de XH (CDC13) δ: 1,35-1, 40 (3H, m) , 2,47 (3H, s) , 4,33 (2H, dd, J=14,1, 6,9 Hz), 6,59 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,82-7,49 (7H, m) , 8,21 (1H, d, J=2,l Hz), 8,51 (1H, dd, J=4,8, 1,8 Hz). 161
Exemplo de Referência 125 4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo
Por uma reacção semelhante à do Exemplo de Referência 36 e utilizando 4-fluoro-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo (172 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 206 mg, 73%) . Mais especificamente, a uma solução de 4-fluoro-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo (172 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 94 mg) e a mistura foi agitada durante 15 min. Foi adicionado 15-coroa-5 (0,48 mL) e a mistura foi ainda agitada durante 15 min. Foi adicionado cloridrato de cloreto de piridina-3-sulfonilo (219 mg) e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l9:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 206 mg, 73%). RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 3,89 (3H, s), 7,17-7,20 (2H, m) , 7,26-7,55 (5H, m) , 7,95 (1H, d, J=4,8 Hz), 8,50-8,51 (1H, m) , 8,76-8,78 (1H, m). 162
Exemplo de Referência 126 1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído
Por uma reacção semelhante à do Exemplo de Referência 62 e utilizando 1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (1,63 g), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (rendimento 1,18 g, 80%). RMN de (CDC13) δ: 6,63 (1H, s), 7,17-7,20 (2H, m) , 7,36-7,39 (2H, m) , 7,50-7,52 (2H, m) , 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,79-8,80 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 127 5-fenil-l-([5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil)-1H-pirrole-3-carbaldeído
Por uma reacção semelhante à do Exemplo de Referência 62 e utilizando 5-fenil-l-{[(5-trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil)-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (190 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 138 mg, 83%) . RMN de XH (CDC13) δ: 6,64 (1H, d, J=l, 5 Hz) , 7,15-7,18 (2H m) , 7,33-7, 38 (2H, m) , 7,44-7 ,47 (1H, m) , 7, 63- -7,64 (1H, m) 8, 14 (1H, d, J=1,5 Hz), 8, 76 (1H, d, J=2, 1 Hz) , 9,00 (1H, d J=l, 5 Hz) , 9, 92 (1H, s) . 163
Exemplo de Referência 128 1-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído
Por uma reacção semelhante à do Exemplo de Referência 62 e utilizando 1-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (364 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido cor de laranja (rendimento 182 mg, 57%). RMN de XH (CDC13) δ: 2,47 (3H, s) , 6,62 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,83-6,90 (1H, m) , 7, 02-7, 04 (2H, m), 7,16-7,31 (3H, m) , 7,39-7, 42 (1H, m) , 8,24 (1H, s), 8,52-8,54 (1H, m) , 9,93 (1H, s) .
Exemplo de Referência 129 4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de azoto, uma solução de 4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carboxilato de metilo (200 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi arrefecida até -78 °C e foi adicionada uma solução 1,5 mol/L (1,85 mL) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno sob agitação. Depois de agitar à mesma temperatura durante 15 min, a mistura foi aumentada até 0 °C ao longo de 1,5 h. Foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 5 min. Depois de agitar, foi adicionado acetato de etilo (20 mL) e a mistura foi agitada durante 15 min, e em seguida agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A mistura reaccional foi 164 filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. 0 filtrado foi extraído com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL), foi adicionado dióxido de manganês (produto tratado quimicamente a 75%, 1,0 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo = l9:1->1:2) para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 123 mg, 67%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 7,17-7,20 (2H, m), 7, 26-7, 57 (5H, m 7, 96 (1H, d, J=4,8 Hz) i , 8,50-8,51 (1H, m) , 8,76-8,80 (1H, m 9, 92 (1H, s) .
Exemplo de Referência 130 5-(2,6-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma solução de 5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrole-3- carbaldeído (420 mg) em tetra-hidrofurano (42 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 244 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado, gota a gota, 15-coroa-5 (1,34 g) e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado cloridrato de cloreto de 3-piridilsulfonilo (565 mg), e a mistura foi ainda agitada durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa 165 saturada de cloreto de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto obtido foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=7:3->l: 1) e cristalizado de éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 590 mg, 84%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 6,76 (1H, d, J=l,9 Hz), 6,90-6,95 (2H, m) , 7, 40-7,52 (2H, m) , 7,77-7,81 (1H, m) , 8,18 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,65-8,66 (1H, m), 8,85-8,87 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 131 5-(4-ciclo-hexilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído
Hidreto de sódio (60% em óleo, 68 mg) foi adicionado a uma solução de 5-(4-ciclo-hexilfenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (0,17 g) em tetra-hidrofurano (12 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 20 min, foi adicionado cloreto de 3-piridina-sulfonilo (0,19 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reaccional foi vertida para água gelada e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=3:2->42:1) para dar o composto em epígrafe como cristais (rendimento 0,26 g, 97%). 166 RMN de 1h (CDC13 ) δ : 1, 21-1, 53 (5H, m) 1, 1,73-1, 98 (5H, m) 2, 50 -2, 60 (1H, m) , 6 ,57 (1H , d, J= = 1,9 Hz) , 7,03-7, 09 (2H, m) 7, 13 -7, 29 (3h, m) , 7, 48 (1H, ddd, J= = 8,3, 2, 0, 1,9 Hz) , 8 ,11 (1H d, J=1 ,9 Hz) , 8,49 (1H r d r J=2 :,3 Hz) , 8 ,73 (1H, dd, J= = 4,8 1, 6 Hz) r 9,89 (1H, s) φ
Exemplo de Referência 132 1-[(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-5-(2-fluorofenil)-1H-pirrole-3-carbaldeído
Por uma reacção semelhante à do Exemplo de Referência 65 e utilizando 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrole-3-carbaldeido (893 mg) e cloreto de 6-cloropiridina-3-sulfonilo (1,30 g) , foi obtido o composto em epigrafe como um sólido vermelho pálido (rendimento 1,14 g, 66%). Mais especificamente, 5-(2-fluorofenil)-1H- pirrole-3-carbaldeido (893 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) , foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 226 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Foi adicionado 15-coroa-5 (1,1 mL) e a mistura foi ainda agitada à mesma temperatura durante 15 min. Foi adicionado cloreto de 6-cloropiridina-3-sulfonilo (1,30 g). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:l->3:2) para dar o composto em epígrafe como um sólido vermelho pálido (rendimento 1,14 g, 66%) . 167 RMN de TH (CDC13) δ: 6,71 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,05 (1H, t, J=9,0 Hz), 7,19-7,23 (2H, m) , 7,38 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,45-7,53 (1H, m) , 7,63-7, 67 (1H, m), 8,11 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,33 (1H, d, J=2,7 Hz), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 133 5-(2-fluorofenil)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1H-pirrole-3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de 1-[(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-5-(2-fluorofenil)-lH-pirrole-3-carbaldeido (365 mg), ácido metilborónico (90 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (116 mg), carbonato de potássio (691 mg) e 1,4-dioxano (25 mL) foi agitada a 80 °C durante 3 dias. A mistura reaccional foi vertida para solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (rendimento 134 mg, 39%). RMN de 1 H (CDCI3) δ: 2,64 (3H, s) , 6,67 (1H, d, J=1,8 Hz) 7, 04 (1H, t, J=8,4 Hz) r 7, 17-7, 21 (3H, m) , 7, 45- -7,50 (1H, m) 7, 58 (1H, dd, J=8,7, 3 ,6 Hz), 8,12 (1H, d, J= = 1,8 Hz) , 8,45 (1H d, J= =2, 4 Hz) , 9,89 (1H, s) 168
Exemplo de Referência 134 5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-2-ilsulfonil)-lH-pirrole-3- carbaldeído
Por uma reacção semelhante à do Exemplo de Referência 65 e utilizando 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (190 mg) e cloreto de piridina-2-sulfonilo (231 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido vermelho pálido (rendimento 183 mg, 55%) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 6,67 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,97 (1H, t, J=8,7 Hz), 7,07-7,10 (2H, m) , 7, 36-7, 42 (1H, m) , 7, 52-7,55 (2H, m) , 7, 76-7, 82 (1H, m) , 8,23 (1H, d, J=l,5 Hz), 8,67 (1H, d, J=4,5 Hz), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 135 5-(2-fluorofenil)-l-[(1-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil]-1H-pirrole-3-carbaldeído
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 65 e utilizando 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (189 mg) e cloreto de 1-metil-lH-pirazole-4-sulfonilo (217 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais amarelos (rendimento 217 mg, 65%). RMN de 2H (CDC13) δ: 3,85 (3H, s), 6,67 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,04-7,11 (1H, m) , 7,17-7,22 (1H, m) , 7,25-7,35 (3H, m) , 7,43- 7,50 (1H, m), 8,06 (1H, d, J=l,5 Hz), 9,86 (1H, s). 169
Exemplo de Referência 136 5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma solução de 5-(2-metilfenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (371 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) foram adicionados hidreto de sódio (60% em óleo, 288 mg) e 15-coroa-5 (1,32 g) à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 5 min, foi adicionada uma suspensão de cloridrato de cloreto de piridina-3-sulfonilo (642 mg) em N,N-dimetilformamida (5 mL) à mesma temperatura. Depois de agitar durante 15 min, foi adicionada água gelada e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=6: l->3:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo vermelho (rendimento 521 mg, 80%) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,82 (3H, s) , 6,56 (1H, d, N IX! LO \—1 II •o Oh > 00 -6,90 (1H, m) , 7,11-7,19 (2H, m) , 7,30-7,39 (2H, m) , 7,56- 7,60 (1H, m) , 8,15 (1H, d, J=l,5 Hz), 8,52-8,53 (1H, m), 8,80- 8,82 (1H, m) , 9,92 (1H, s) . 170
Exemplo de Referência 137 4-cloro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrole-3-carbaldeído
Uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo, 216 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi arrefecida até 0 °C, foram adicionados uma solução de 4-cloro-5-(2-fluorofenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (335 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) , 15-coroa-5 (991 mg) e cloridrato de cloreto de piridina-3-sulfonilo (482 mg) a 10 °C ou menos. Depois de agitar durante 15 min, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4: l->2:1) para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo (rendimento 429 mg, 78%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 7, 02-7, 08 (1H, m) , 7,19-7,29 (2H, m) , 7,37-7,41 (1H, m) , 7,50-7,57 (1H, m) , 7,68-7, 72 (1H, m) , 8,15 (1H, s), 8,54-8,55 (1H, m), 8,83-8, 86 (1H, m) , 9,97 (1H, s).
Exemplo de Referência 138 4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrole-3-carbaldeído
Hidreto de sódio (60% em óleo, 0,25 g) foi lavado duas vezes com hexano e suspenso em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionada uma solução (5 mL) de 4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1H- 171 pirrole-3-carbaldeído (0,43 g) em tetra-hidrofurano a 0 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. Foram adicionados 15-coroa-5 (1,3 mL) e cloridrato de cloreto de 3-piridina-sulfonilo (0,68 g) a 0 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l) para dar o composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos (rendimento 0,55 g, 76%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 7,02-7,08 (1H, m) , 7,20 -7, 31 (2H, m) , 7, 36- -7,41 (1H, m) , 7, 48-7,55 (1H, m) , 7,67-7,71 (1H, m) , 8,00 (1H, (1H, d, J=5, 1 s) . Hz), 8,55-8,56 (1H, m) , 8,83-8,85 (1H, m) , 9,93
Exemplo de Referência 139 4-fluoro-5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrole-3-carbaldeído
Hidreto de sódio (60% em óleo, 0,11 g) foi lavado duas vezes com hexano e suspenso em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionada uma solução (5 mL) de 4-fluoro-5-(2-metilfenil)-1H-pirrole-3-carbaldeído (0,45 g) em tetra-hidrofurano a 0 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 15 min. Foi adicionada uma solução (2 mL) de 15-coroa-5 (0,56 mL) e 3-piridina-sulfonilo cloreto (0,44 g) em tetra-hidrofurano a 172 0 °C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l) para dar o composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos (rendimento 0,59 g, 77%) . RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,77 (3H, s), 7,02- 7, 04 (1H, m), 7,17- -7,23 (2H , m) , 7,29-7,34 (1H, m) , 7,37-7,42 (1H, m) , 7,54- 7,58 (1H, m) , 8,00 (1H, d, J=4,5 Hz) , 8,49-8,50 (1H, m), 8,81- 8,83 (1H, m) , 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 140 2-cloro-5-(2, 6-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrole-3-carbaldeído A uma solução de 5-(2,6-difluorofenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (250 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) e N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (1,06 g) e a mistura foi agitada durante 15 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel 173 (eluente: hexano-acetato de etilo=7:3->l:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 160 mg, 58%) . RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 6,74 (1H, s), 7, 56 (2H, m) , 8,10-8,14 (1H, m) , 8, 91 9,07 (1H, d, J=2,1 Hz) , 9, 92 (1H, s) . 7, 00-7, 05 (2H, m) , 7,42- (1H, dd, J=4, 9, 1,5 Hz) ,
Exemplo de Referência 141 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrole-3-carbaldeído A uma solução de 5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (331 mg) em N,N-dimetilformamida (33 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (268 mg) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 1 h. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=7:3->l:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 250 mg, 68%) . RMN de XH (CDC13) δ: 6,65 (1H, s), 7,13-7,35 (3H, m), 7,45- 7,55 (2H, m) , 8,09-8,13 (1H, m) , 8,90-9,03 (2H, m) , 9,92 (1H, s) . 174
Exemplo de Referência 142 ({1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-3-il-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butilo 1-[(5-Bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (1,18 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano absoluto (15 mL) , foi adicionada uma solução a 2 mol/L (4,6 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução de boro-hidreto de sódio (341 mg) em metanol (6 mL) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 5 min. Foi adicionado bicarbonato de di-terc-butilo (3,87 g) , e foram adicionados água (15 mL) e hidrogenocarbonato de sódio (1,26 g) 5 min depois. A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 30 min, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:1->1:1) e as fracções que exibem valores de Rf de 0,63, 0,30 e 0,075 (eluente: hexano-acetato de etilo=3:l) através de análise por TLC foram recolhidas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL), foi adicionado dióxido de manganês (produto tratado quimicamente a 75%, 3,0 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano- 175 acetato de etilo=19:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 733 mg, 48%). m) , RMN de (CDC13) δ: 1,47 (9H, 6,16 (1H, s), 7,21-7,56 (7H, m), s), 2,82 (3H, s), 4,23 8,44 (1H, s), 8,76 (1H, (2H, s) .
Exemplo de Referência 143 {[5-(2,4-dimetilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (300 mg), ácido (4-fluorofenil)borónico (209 mg), tetraquis(trifenilfos- fina)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 177 mg, 56%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 1,46 (9H, s), 1, 89 (3H, s), 2,36 (3H 2,83 (3H, s), 4,25 (2H, sl ), 6,03-6,04 (1H, m), 6,76 (1H , d 1 Hz) , 6, 92-6,95 (1H, m) , 7,00 (1H, sl ), 7,26-7,33 (2H, m) 7,61-7,65 (1H, m), 8,56-8,57 (1H, m), 8,75-8,77 (1H, m). 176
Exemplo de Referência 144 {[5-(2-formilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (430 mg) foi dissolvido em tolueno (10 mL) e a mistura foi suficientemente desarejada. Foram adicionados diciclo-hexil(2',6'-dimetoxibifenil-2- il)fosfina (66 mg) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (37 mg) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 min com desarejamento e foram adicionados uma solução aquosa de carbonato de sódio a 2 mol/L (1,2 mL) e ácido (2-formilfenil)borónico (180 mg). Depois de agitar adicionalmente à temperatura ambiente durante 15 min, a mistura foi aquecida até 120 °C ao longo de 1 h e ainda agitada durante 16 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (rendimento 218 mg, 48%) . RMN de XH (CDC13) δ: 1,47 (9H, s) , 2,86 (3H, s), 4,2 sl) , 6,23 (1H, sl), 7,09-7,11 (1H, m) , 7,28- 7, 33 (1H, m) (1H, d, J=1,2 Hz), 7,53-7,61 (3H, m) , 7,96-7 , 99 (1H, m), 8,50 (1H, m) , 8, 75-8, 77 (1H, m) , 9,61-9,62 (1H, m) . 177
Exemplo de Referência 145 metil{ [5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo
Uma mistura de {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (430 mg), ácido 4-(metanossulfonil)fenilborónico (300 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (115 mg), carbonato de sódio (320 mg), 1,2-dimetoxietano (10 mL) e água (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 80 °C durante 14 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, filtrada através de celite e o filtrado foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=2:1->1:2) para dar o composto em epígrafe como um óleo (rendimento 275 mg, 64%). RMN de XH (CDC13) δ: 1,26 (9H, s) , 2, 79 (3H, s) , 3, 13 (3H, S), 4, 22 (2H, s) , 6,26 (1H, s), 7, 26- 7,37 (2H, m) , 7, 44- -7, 71 (3H, m) , 7, 93 (2H, d, J= =8,3 Hz), 8,58 (1H, d, J= =2,1 Hz ) , 8, 76 (1H, dd, J=4, 9, 1,5 Hz) . 178
Exemplo de Referência 146 ({5-[2-(hidroximetil)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butilo {[5-(2-Formilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (218 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) e foram adicionados boro-hidreto de sódio (24 mg) e metanol (1 mL) a 0 °C. Depois de agitar à mesma temperatura durante 30 min, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l:1->1:3) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 132 mg, 60%). RMN de 2H (CDC13 ) δ: 1,46 (9 H, s), 2,10 -2, 15 ( 1H, m) , 2, 85 (3H, s) , 4,25 (2H, sl) , 4,30-4,38 (2H, m) , 6, . 12 (1H, d, J=l, 5 Hz) , 6,69 -6, 72 (1H, m) , 7,13-7,18 (1H, m) , 7, 30- 7,35 (2H, m) , 7, 44 -7, 49 (1H, m) , 7,59-7,62 (2H, m) , 8, 50 (1H, d, J=2, 4 Hz) , 8,76- -8, 78 (1H, m) .
Exemplo de Referência 147 5-mesitil-lH-pirrole-3-carbaldeído
Uma mistura de 5-bromo-lH-pirrole-3-carbaldeído (0,87 g) , ácido 2,4,6-trimetilfenilborónico (3,28 g) , carbonato de césio (13,0 g), tri-terc-butilfosfina (0,10 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,23 g) e mesitileno 179 (200 mL) foi agitada com aquecimento sob refluxo durante 5 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=3:l) para dar o composto em epígrafe como uma forma amorfa castanha (rendimento 0,30 g, 28%) . RMN de 1H (CDC13) δ: 2,11 (6H, s) , 2,32 (3H, s) , 6,51-6,52 m) , 6,93 (2H, s) , 7,47-7, 49 (1H, m) , 9, 82 (1H, s) , 1H não detectado.
Exemplo de Referência 148 5-[2-(metiltio)fenil]-lH-pirrole-3-carbaldeído
Foram suspensos 5-bromo-lH-pirrole-3-carbaldeído (174 mg), ácido [2-(metiltio)fenil]borónico (202 mg) e carbonato de sódio (254 mg) num solvente misto de 1,2-dimetoxietano (5 mL) e água (2 mL) e a mistura foi suficientemente desarejada sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (58 mg) e a mistura foi novamente desarejada e agitada a 105 °C durante 16 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=9:l->4:1) para dar o composto 180 em epígrafe como cristais amarelos pálidos (rendimento 150 mg, 69%) . RMN de (CDC13) δ: 2,38 (3H, s), 6,94-6,95 (1H, m) , 7,21- 7, 31 (2H, m) , 7,39-7,42 (1H, m) , 7, 48-7,53 (2H, m) , 9,85 (1H, s) , 9,95 (1H, 1 ) ·
Exemplo de Referência 149 5-(2-bromofenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 148 e utilizando 5-bromo-lH-pirrole-3-carbaldeido (870 mg), ácido (2-bromofenil)borónico (1,20 g) , carbonato de sódio (1,27 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (289 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 396 mg, 32%) . RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 6, 94-6,95 (1H, m) , 7,16-7,22 (1H, m) , 7, 34-7,39 (1H, m) , 7, 49-7,54 (2H, m) , 7,63-7,66 (1H, m) , 9,28 (1H, 1), 9,85 (1H, s) .
Exemplo de Referência 150 5-[2-(metilsulfinil)fenil]-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma solução de 5-[2-(metiltio)fenil]-lH-pirrole-3-carbaldeído (200 mg) em acetato de etilo (10 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (238 mg) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, foi 181 adicionada uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de etilo) para dar o composto em epígrafe como um pó cor-de-rosa pálido (rendimento 160 mg, 75%). RMN de ΧΗ (CDCls) õ: 2,64 (3H, s), 7,04-7,06 (1H, m), 7,35- 7,41 (1H, m), 7,57-7, 64 (2H, m) , 7, 72-7, 82 (2H, m) , 9,86 (1H, s), 12,35 (1H, D .
Exemplo de Referência 151 5-[2-(metilsulfonil)fenil]-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma solução de 5-[2-(metiltio)fenil]-lH-pirrole-3- carbaldeído (100 mg) em acetato de etilo (5 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (318 mg) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 3 h, foi adicionada uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l:1->1:3) para dar o composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos (rendimento 88,9 mg, 78%) . 182 RMN de XH (CDC13) δ: 2, 77 (3H, s), 6,94-6,96 (1H, m), 7,54- 7, 60 (2H, m) , 7,67-7, 73 (2H, m) , 8,20-8,24 (1H, m) , 9,88 (1H, s) , 10,60 (1H, s) .
Exemplo de Referência 152 5-(2-fluorofenil)-4-iodo-lH-pirrole-3-carbaldeído 5-(2-Fluorofenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (2,0 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (60 mL), foi adicionada N-iodossuccinimida (2,38 g) e a mistura foi agitada durante 12 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, uma solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio a 3% e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=7:3->l: 1) para dar o composto em epígrafe como um pó castanho pálido (rendimento 450 mg, 14%). RMN de ΤΗ (CDCls) õ: 7,16-7,30 (2H, m) , 7,37-7, 44 (1H, m) , 7,63 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,81-7,86 (1H, m) , 9,24 (1H, 1), 9,81 (1H, s) . 183
Exemplo de Referência 153 5-mesitil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma solução de 5-mesitil-lH-pirrole-3-carbaldeído (0,36 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 0,14 g) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Foi adicionada uma solução de 15-coroa-5 (0,75 g) em tetra-hidrof urano (3 mL) e, depois de agitar durante 5 min, foi adicionado cloreto de piridin-3-ilsulfonilo (0,45 g) sob arrefecimento com gelo. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l0: l->2:1) para dar o composto em epígrafe como uma forma amorfa castanha pálida (rendimento 0,38 g, 62%). RMN de (CDC13) õ: 1,63 1 (6H, s), 2,35 (3H , s) , 6,48 (1H, d, J=l, 5 Hz) , 6,83 (2H, s), 7,26-7,35 (1H, m) , 7,60- -7,64 (1H, m) , 8,17 (1H, dd, J=l,5, 0,9 Hz) , 8,56 (1H, d, J=2, 1 Hz), 8,83 (1H , dd, J=4,5, . 1,5 Hz), 9,90 (1H, s) . 184
Exemplo de Referência 154 5-[2-(metiltio)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo, 40 mg) em tetra-hidrofurano (3 mL) foram adicionados uma solução de 5-[2-(metiltio)fenil]-lH-pirrole-3-carbaldeido (150 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL), 15-coroa-5 (182 mg) e cloreto de piridin-3-ilsulfonilo (135 mg) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:l->2:1) para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 170 mg, 69%). RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 2,05 (3H, s), 6,68 (1H, d, J=2,l Hz), 6,97-6, 99 (1H, m) , 7,17-7,31 (3H, m) , 7, 40-7, 45 (1H, m) , 7,65-7, 70 (1H, m) , 8,16 (1H, d, J=2,l Hz), 8,45-8, 46 (1H, m) , 8,75-8,77 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 155 5-(2-bromofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 154 e utilizando hidreto de sódio (60% em óleo, 91,0 mg), 185 5-(2-bromofenil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (396 mg), 15-coroa-5 (418 mg) e cloreto de piridin-3-ilsulfonilo (309 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (rendimento 560 mg, 91%) .
[0659] RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 6,66 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,31-7,40 (4H, m), 7, 48-7,52 (1H, m), 7,66-7,71 (1H, m) , 8,15 (1H, d, J=1, 8 Hz), 8,55 (1H, d, J=2,7 Hz), 8, 82-8, 84 (1H, m) , 9,92 (1H, s) .
Exemplo de Referência 156 5-[2-(metilsulfonil)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH- pirrole-3-carbaldeído
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 154 e utilizando hidreto de sódio (60% em óleo, 40 mg), 5-[2-(metilsulfonil)fenil]-lH-pirrole-3-carbaldeído (88,9 mg), 15-coroa-5 (94,4 mg) e cloreto de piridin-3-ilsulfonilo (69, 7 mg), foi obtido o composto em epígrafe como uma forma amorfa incolor (rendimento 72,0 mg, 52%) • RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,87 (3H, s) , 6,67 (1H, d, J=l, 8 Hz) , 7,37 -7,48 (2H, m) , 7, 72-7, 76 (3H, m) , 8,02-8,05 (1H, m) , 8,14 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,50 (1H, d, J= =2, 7 Hz), 8,81-8,83 (1H, , m) , 9,89 (1H, s). 186
Exemplo de Referência 157 2-[4-formil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-2-il]benzonitrilo
Uma suspensão de 5-(2-bromofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (102 mg), cianeto de zinco (61,0 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (60,0 mg) em N,N—dimetilformamida (2 mL) foi aquecida (100 W, 4 min e 30 s) utilizando um reactor de síntese química focada com microondas fabricado por CEM, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:l->2:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 97,4 mg, 63%) . RMN de ΤΗ (CDC13) δ: \—1 CT> r- d, OO \—1 II •"D Hz) , 7,41-7,51 (2H, m) , 7,58-7,78 (4H, m), 8,17 (1H, d, J=l, 5 Hz) , 8,45 (1H, d, J=2,7 Hz) , 8,84 -8,86 (1H, m) , 9,91 (1H, s) .
Exemplo de Referência 158 5-(2-fluorofenil)-4-iodo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrole-3-carbaldeído A uma solução (42 mL) de 5-(2-fluorofenil)-4-iodo-lH-pirrole-3-carbaldeído (400 mg) em tetra-hidrofurano foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 102 mg) à temperatura 187 ambiente e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado 15-coroa-5 (560 mg) , gota a gota, e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado cloreto de piridin-3-ilsulfonilo (340 mg) e a mistura foi ainda agitada durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=3:2->l:1) e cristalizado de éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 540 mg, 93%) . RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 7,01-7,07 (1H, m) , 7,12-7,17 (1H, m) , 7, 23- 7, 28 (1H, m) , 7,37-7, 41 (1H, m) , 7,50-7,58 (1H, m) , 7,69- 7, 73 (1H, m) , 8,21 (1H, s), 8,54· -8,54 (1H, m), 8, 85 (1H, dd, J= = 4, 9 , 1,5 Hz) , 9, 85 (1H, s) .
Exemplo de Referência 159 5-(2,6-dimetilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído
Uma mistura de 5-bromo-lH-pirrole-3-carbaldeído (0,87 g) , ácido 2,6-dimetilfenilborónico (4,50 g), carbonato de césio (13,0 g), tri-terc-butilfosfina (0,10 g) , tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,23 g) e mesitileno (200 mL) foi agitada com aquecimento sob refluxo durante 5 h. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=3:l) para dar um óleo castanho (0,48 g). A uma solução do óleo em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 0,19 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Foi adicionada uma solução de 15-coroa-5 (1,06 g) em tetra-hidrofurano (3 mL) e a mistura foi agitada durante 5 min. Foi adicionado cloreto de piridin-3-ilsulfonilo (0,64 g) sob arrefecimento com gelo. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=2:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho pálido (rendimento 0,42 g, 25%) . RMN de 1 H (CDC13) õ: 1,66 (6H, s), 6,52 (1H, d, J=2, 1 Hz) 6, 70 (2H, d, J=7, 5 Hz; ), 7,25- 7, 34 (2H, m) , 7, 56-7, 60 (1H, m) 8,19 (1H, d, J=1,5 Hz) , 8,53 (1H, d, J=1,8 Hz) , 8,81-8,83 (1H m) , 9,91 (1H, s) . 189
Exemplo de Referência 160 2-bromo-5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído
Foi dissolvido 5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeido (330 mg) em N,N-dimetilformamida (30 mL) , foi adicionada N-bromossuccinimida (356 mg) e a mistura foi agitada a 80 °C durante 2 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=7:3) e cristalizado de éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 270 mg, 66%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 6,70 (1H, s), 7,12-7,26 (2H, m) , 7,29-7,35 (1H, m) , 7, 44-7, 52 (2H, m) , 8,07-8,11 (1H, m) , 8,89 (1H, dd, J=4,9, 1,5 Hz), 9,01-9,02 (1H, m), 9,86 (1H, s) .
Exemplo de Referência 161 2-(2-fluorofenil)-4-formil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrole-3-carbonitrilo
Foram misturados 5-(2-fluorofenil)-4-iodo-l-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (489 mg), cianeto de cobre (I) (480 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (49 mg) e 190 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (89 mg) em 1,4-dioxano (20 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, diluída com acetato de etilo e filtrada. 0 filtrado obtido foi lavado com a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=2:3->3:7) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 380 mg, cerca de 100%) . RMN de ΧΗ (CDCls) δ: 7,06-7,12 (1H , m) , 7,24-7,32 (2H, m) , 7, 40- -7, 45 (1H, m) , 7, 55-7,63 (1H, m) , 7, 70- -7,74 (1H, m) , 8,19 (1H, s) , 8,57 (1H, d, J=1,9 Hz), 8 , 88 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz), 9,97 (1H, s) .
Exemplo de Referência 162 5-(2-fluorofenil)-3-formil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrole-2-carbonitrilo 2-Bromo-5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (340 mg), cianeto de cobre (I) (400 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (40 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (70 mg) foram misturados em 1,4-dioxano (30 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, diluída com acetato de etilo e filtrada. O filtrado obtido foi lavado com a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de 191 magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=3:2) e cristalizado de éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 169 mg, 57%). RMN de ΤΗ (CDC13) õ: 6,72 (1H, s), 7,12-7,18 (1H, m) , 7,24-7,28 (2H, m), 7,50-7,60 (2H, m), 8,10-8,14 (1H, m) , 8,82 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,92 (1H, dd, J=4,9, 1,5 Hz), 10,09 (1H, s).
Exemplo de Referência 163 ({5-bromo-l-[(6-metoxipiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butilo
Hidreto de sódio (60% em óleo, 433 mg) foi lavado duas vezes com hexano e suspenso em tetra-hidrofurano (20 mL) . Foi adicionada uma solução de [(5-bromo-lH-pirrol-3- il)metil]metilcarbamato de terc-butilo (2,66 g) em tetra-hidrof urano (10 mL) à suspensão a 0 °C e foi adicionada uma solução de 15-coroa-5 (2,20 mL) e cloreto de 6-metoxipiridin-3-ilsulfonilo (2,29 g) em tetra-hidrofurano
(5 mL) à mesma temperatura. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 30 min, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: 192 hexano-acetato de etilo=6:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho (rendimento 4,02 g, 95%) . RMN de (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,79 (3H, sl), 4,01 (3H, s), 4,17 (2H, sl), 6,25 (1H, sl), 6,82 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,32 (1H, sl), 7, 94-7, 98 (1H, m) , 8, 77-8, 78 (1H, m) .
Exemplo de Referência 164 { [5-(4-cianofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (430 mg), ácido (4-cianofenil)borónico (176 mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (57,8 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 382 mg, 84%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,79 (3H, s), 4,21 (2H, sl), 6,23 (1H, sl), 7,28-7,34 (2H, m) , 7,39-7, 43 (2H, m) , 7, 59-7,66 (3H, m), 8,55 (1H, d, J=2,l Hz), 8, 74-8, 76 (1H, m) . 193
Exemplo de Referência 165 {[5-(5-ciano-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil) -1H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo (430 mg), ácido (5-ciano-2-fluorofenil)borónico (198 mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (57,8 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 2 8,9 mg, 6 %) . RMN de 1R (CDC13) õ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s) CM (2H sl ), 6,28 (1H, sl), 7,21 (1H, t, J=8,7 Hz) , 7,35 -7, 42 (2H, m) 7, 49-7,52 (1H, m) , 7,69-7,73 (2H, m) , 8,66 (1H, d, J=2, 4 Hz) 8, 81-8,83 (1H, m) .
Exemplo de Referência 166 {[5-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo {[5-Bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo (431 mg), ácido (2-fluoro-5-metoxifenil)borónico (256 mg), hidrogenocarbonato de sódio (253 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (174 mg) foram adicionados a uma mistura desarejada de 1,2-dimetoxietano (8 mL) e água (2 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 90 °C durante 1 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, foi adicionada uma solução aquosa saturada de 194 hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 475 mg, cerca de 100%). RMN de XH (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, s), 3,78 (3H, s) , 4,24 (2H, s), 6,22 (1H, d, J=1,1 Hz), 6,69- 6,71 (1H, m) , CT> > to o 1 Gh to CO (2H, m) , 7,72-7,36 (2H, m) , 7,69- 7, 73 (1H, m) , 8,65 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,77 (1H, dd, J=4,9, 1,5 Hz).
Exemplo de Referência 167 {[5-(2-fluoro-3-formilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (430 mg), ácido (2-fluoro-3-formilfenil)borónico (252 mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (173 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 250 mg, 53%). RMN de XH (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s) , 2,83 (3H, s) , 4,25 (2H, sl) , 6,28 (1H, sl), 7,26- -7, 46 (4H, m), 7, 68- -7, 72 (1H, m) , 7,92- 7, 97 (1H, m) , 8,61 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8, 77- 8, 79 (1H, m), 10,30 (1H, s) . 195
Exemplo de Referência 168 {[5-(3-acetil-2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (430 mg), ácido (3-acetil-2-fluorofenil)borónico (273 mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetraguis(trifenilfosfina)paládio (173 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 443 mg, 91%) • [0699] RMN de (cdci3: ) δ: 1, 47 (9H, s) , 2, 59 (3H, d, J=5, 4 Hz), 2 , 83 (3H, s) , 4, 25 (2H, sl ) , 6,24 (1H, sl) r 7,19-7,36 (4H, m) , 7, 66 — 5 ', 70 (1H, r m) , 7, 90- -7, 96 (1H, m) , 8, 60 (1H, d, J=2, 4 Hz), 8 , 76- 8, 78 (1H , m) .
Exemplo de Referência 169 {[5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil) -1H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo
Uma suspensão de {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (430 mg), ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico (221 mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (173 mg) em 1,2-dimetoxietano (10 mL) e água (5 mL) foi agitada a 105 °C durante 1 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi 196 lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=6:1->1:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 310 mg, 69%). RMN de 1n (CDC13) δ: kQ 1—1 (9H, s), 2,82 (3H, s) , 4,23 (2H, 6,29 (1H, sl) , 7 , 23- -7,27 (1H, m) , 7,34-7,39 (2H, m) , 7, 66- (2H, m) , 8,25-8, 27 (1H, m) , 8,66 (1H, d, J= =2,4 Hz) , 8, 78- 8, 80 (1H, m) .
Exemplo de Referência 170 {[5-(3 — fluoropiridin-4-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo
Foram adicionados {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (215 mg), hidrato do ácido (3-fluoropiridin-4-il)borónico (120 mg), hidrogenocarbonato de sódio (126 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (87 mg) a uma mistura desarejada de 1,2-dimetoxietano (8 mL) e água (2 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 80 °C durante 3 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l) para dar o 197 composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 60 mg, 2 7%) . RMN de λΗ (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,61 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,35 (1H, s), 7, 22-7, 26 (1H, m) , 7, 35-7, 40 (2H, m) , 7,71-7,75 (1H, m) , 8,47 (1H, d, J=4, 8 Hz), 8,50 (1H, d, J=l,3 Hz), 8,70 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,81 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz).
Exemplo de Referência 171 {[5-(2-cloropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo
Foram adicionados {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (431 mg), ácido (2-cloropiridin-3-il)borónico (237 mg), hidrogenocarbonato de sódio (126 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (87 mg) a uma mistura desarejada de 1,2-dimetoxietano (8 mL) e água (2 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 100 °C durante 3 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l:11->1:4) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 280 mg, 60%) . RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,84 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,30 (1H, s), 7,30-7,39 (3H, m) , 7,65-7, 73 (2H, m) , 8,43- 198 8,80 (1H, dd, J=4,9, 8,45 (1Η, m) , 8,67 (1H, d, J=2,3 Hz), 1,5 Hz) .
Exemplo de Referência 172 {[5-(6-cloropiridin-3-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo
Exemplo de Referência 173 { [5-(6'-cloro-2,3'-bipiridin-5-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (431 mg), ácido (6-cloropiridin-3-il)borónico (237 mg), hidrogenocarbonato de sódio (252 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (87 mg) foram adicionados a uma mistura desarejada de 1,2-dimetoxietano (8 mL) e água (2 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 90 °C durante 3 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l: l->3:7) e as as fracções com o valor de Rf de 0,6 (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l) foram recolhidas para dar o composto em epígrafe no Exemplo de Referência 172 como um óleo incolor (rendimento 100 mg, 22%) . Em seguida, as fracções 199 com o valor de Rf de 0,4 (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l) foram recolhidas para dar o composto em epígrafe no Exemplo de Referência 173 como um pó amarelo pálido (rendimento 100 mg, 19%) .
Exemplo de Referência 172: RMN de (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,81 (3H, s), 4,23 (2H, s), 6,24 (1H, s), 7,23-7,38 (3H, m), 7,59-7,63 (1H, m) , 7,72 (1H, dd, J=8,3, 2,3 Hz), 8,14 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J=2,3 Hz Exemplo de Referência 173: S) , 2,82 (3H, s), 4,24 (2H, s), 7,47 (1H, d, J=8,3 Hz) , 7,64-7 8,38 (1H, dd, J=8,5, 2,5 Hz), 8 d, J=2,3 Hz) , 8,77 (1H, dd, J=2, 3 Hz) φ , 8, 78 (1H, dd, J= :4, 7, 1, 7 H z) . RMN de 2Η (CDC13) δ: 1,47 (9H 6,29 (1H, s) 7 ,31 -7,37 (2H, m) 68 (1H, m) , 7, 76- 7, 86 (2H, m) 51 (1H, d, J=l, ,9 1 Hz) , 8,63 (1H II •o 9, 1,5 Hz) t 9, 04 (1H, d
Exemplo de Referência 174 ({5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-ilJmetil)metilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando ({5-bromo-l-[(6-metoxipiridin-3-il)sulfonil]-1H- pirrol-3-ilJmetil)metilcarbamato de terc-butilo (463 mg), ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico (172 mg), carbonato de sódio (260 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (176 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 293 mg, 45%). 200 RMN de 1h (CDC1 3) δ: 1,47 (9H, s) , 2,83 (3H, sl), 3,97 (3H, 4,23 (2H, sl) , 6,28 (1H, s) , 6,69- -6, 72 (1H, m) , 7,26-7,36 m) , 7, 49- -7, 53 (1H, m) , 7, 75- -7, 80 (1H, m) , 8,22- -8,23 (1H, m) , 8,26-8,27 (1H, m) .
Exemplo de Referência 175 ( {5 - [2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butilo A uma solução de {[5-(2-fluoro-3-formilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (388 mg) em tetra-hidrofurano (8 mL) foram adicionados sob arrefecimento com gelo, boro-hidreto de sódio (41,3 mg) e metanol (3 mL). Depois de agitar à mesma temperatura durante 30 min, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraida com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=2:1->1:2) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 238 mg, 61%) . RMN de (CDCls) δ: 1,46 (9 H, s), 2,83 (3H, s) , 4,24 (2H, sl), 4,65 (2H, sl) , 6,19 (1H, sl), 7,15-7,19 (2H, m), 7,34-7,38 (2H, m) , 7,51- 7, 55 (1H, m) , 7, 73-7, 76 (1H, m) , 8,40- 8,41 (1H, m) , 8, 75-8, 77 (1H, m), 1H não detectado. 201
Exemplo de Referência 176 ({5-[2-fluoro-3-(1-hidroxietil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-iljmetil)metilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 175 e utilizando {[5-(3-acetil-2-fluorofenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (443 mg), foi obtido o composto em epígrafe como uma forma amorfa amarela pálida (rendimento 318 mg, 71%).
RMN de ΤΗ (CDC13 ) δ : 1, 47 (9H, s) , 1, 50 (3H, d , J=6,3 Hz) , 2,83 (3H, s) , 4,25 ( 2H, sl) , 5 , 06 (1H, q* J = =6,3 Hz) , 6,20 (1H, sl) , 7, 09 -7,22 (2H, m) , 7,34-7 ,38 (2H, m) 7, 59- -7, 64 (1H, m) , 7, 72- -7, 76 (1H, m) , 8, 40 (1H, d, J=2 ,4 Hz) 1 8, 75-8, 78 (1H, m) , 1H não detectado.
Exemplo de Referência 177 {[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo {[5-Bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (431 mg), ácido (2-fluoro-3-metoxifenil)borónico (256 mg), hidrogenocarbonato de sódio (253 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (88 mg) foram adicionados a uma mistura de 1,2-dimetoxietano (8 mL) e água (2 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 100 °C durante 2 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de 202 sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 475 mg, cerca de 100%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,46 (9H, s ), 2,82 (3H, s) , 3,90 (3H, S) , 4, 24 (2H, s) , 6, 21 (1H, d, J= =1, 5 Hz) , 6, 72- -6, 79 (1H, m), 7, 00- -7, 09 (2H, m) , 7, 32-7,36 (2H, m) , 7,69- 7, 73 (1H, m) , 8,63 (1H, d, = 2,3 Hz ), 8,76 (1H, dd, J=4, 9, 1,5 Hz] \ .
Exemplo de Referência 178 {[5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo
Foram adicionados {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (431 mg), ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borónico (256 mg), hidrogenocarbonato de sódio (253 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (176 mg) a uma mistura de 1,2-dimetoxietano (8 mL) e água (2 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 100 °C durante 20 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 100 mg, 21%). 203 RMN de XH (CDC13) δ: 1,46 (9H, S) , 2, , 85 (3H, S) , 3,58 (3H, s) , 4, 26 (2H, s) , 6, 17 (1H, d, J= = 1,9 Hz ) , 6,64- -6, 70 (2H, m) , 7,31 -7, 39 (3H, m) , 7, 71-7,75 (1H, m) , 8, 60 (1H, d, J=l, 9 Hz) , 8,76 (1Η, dd, J=4, 9, 1,5 Hz).
Exemplo de Referência 179 2-[4-(difluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano
Uma solução (10 mL) de l-bromo-4-(difluorometoxi)benzeno (500 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborolano (654 mg), acetato de potássio (660 mg) e dicloropaládio de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (73,2 mg) em dimetilformamida foi agitada a 80 °C durante 3 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l9: l->8:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 348 mg, 58%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,35 (12H, s), 6,54 (1H, t, J=73,5 Hz), 7,09 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,81 (2H, d, J=7,8 Hz). 204
Exemplo de Referência 180 ({5-[4-(difluorometoxi)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butilo
Foram suspensos {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (430 mg), 2-[4-(difluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (348 mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (174 mg) em dimetoxietano (10 mL) e água (4 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 105 °C durante 1 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:l->2:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 550 mg, rendimento quantitativo). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,80 (3H, s), 4,21 (2H sl), 6,13 (1H, sl), 6,57 (1H, t, J= =73,2 Hz), 7,06-7,09 (2H, m) 7, 21-7,31 (4H, m) , 7,55-7,59 (1H, m) , 8,54 (1H, d, J=2, 4 Hz) 8,71-8,73 (1H, m) . 205
Exemplo de Referência 181 metil{[5-(4-metilpiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo
Foram adicionados {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (431 mg), ácido (4-metilpiridin-3-il)borónico (206 mg), hidrogenocarbonato de sódio (253 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (87 mg) a uma mistura desarejada de 1,2-dimetoxietano (8 mL) e água (2 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 80 °C durante 6 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=ll:l->0:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 230 mg, 52%) . RMN de XH (CDC13) δ: 1,47 (9H, s) , 2,11 (3H, s), 2,85 (3H, s), 4,27 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=4, 9 Hz), 7,34-7,39 (2H, m) , 7, 58-7, 62 (1H, m) , 7,94 (1H, s) , 8,49 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,64 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,80 (1H, dd, J=4,9, 1,5 Hz). 206
Exemplo de Referência 182 3-bromo-2-metilpiridina 2-Metilpiridina (46,6 g) foi adicionada, gota a gota, a cloreto de alumínio (200 g) e a mistura foi agitada a 100 °C. À mistura foi adicionada, gota a gota, bromo (40,0 g) à mesma temperatura ao longo de 1 h e a mistura foi ainda agitada durante 30 min. Depois de arrefecer, a mistura reaccional foi vertida para água gelada, foi adicionado ácido clorídrico concentrado até a mistura estar acidificada. A solução obtida foi lavada com acetato de etilo e a camada aquosa foi basificada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8 mol/L. Após extracção com éter dietílico, o extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-éter dietílico=10:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 5,09 g, 12%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,67 (3H, s), 6, 98-7, 03 (1H, m) , 7,78- 7,82 (1H, m) , 8, 40-8,44 (1H, m) .
Exemplo de Referência 183 metil([5-(2-metilpiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo A uma solução de 3-bromo-2-metilpiridina (504 mg) em éter dietílico (15 mL) foi adicionada uma solução a 1,62 mol/L (2 mL) de n-butil-lítio em hexano a -78 °C, e a mistura foi agitada à 207 mesma temperatura durante 15 min. Ali foi adicionado triisopropoxiborano (1,22 mL) à mesma temperatura e a mistura obtida foi agitada a 0 °C durante 1 h. Foi adicionado metanol (2 mL) à mistura reaccional e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Foram adicionados ({5-bromo-l-[(piridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butilo (432 mg), carbonato de sódio (1,15 g) , tetraquis(trifenilfosfina)paládio (174 mg), 1,2-dimetoxietano (20 mL) e água (10 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 105 °C durante 1 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho (rendimento 282 mg, 22%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,85 (3H, s), 4,27 (2H, sl), 6,14 (1H, sl), 7,10-7,14 (1H, m) , 7,26-7,38 (3H, m) , 7,56-7, 60 (1H, m) , 8,54-8,56 (1H, m) , 8,60-8,61 (1H, m), 8,78-8,80 (1H, m).
Exemplo de Referência 184 6-metilnicotinamida
Uma mistura de 6-metilnicotinato de metilo (13,9 g) e amoníaco aquoso a 28% (140 mL) foi agitada à temperatura 208 ambiente durante 4 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (rendimento 8,98 g, 72%) . RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 2,63 (3H, s), 5,60-6,20 (2H, ml), 7,25-7,28 (1H, m), 8,04-8,07 (1H, m), 8,90 (1H, d, J=2,l Hz).
Exemplo de Referência 185 6-metilpiridin-3-amina
Foi adicionado bromo (1,0 mL) a uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 mol/L (60 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 15 min. Foi adicionada 6-metilnicotinamida (2,4 g) à solução obtida ao longo de 10 min e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e ainda agitada a 75 °C durante 4 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e extraída com acetato de etilo:THF=2:1. 0 extracto foi lavado com uma pequena quantidade de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. A recristalização do resíduo de acetato de etilo-hexano deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (rendimento 0,93 g, 49%). RMN de XH (CDC13) δ: 2,43 (3H, s), 3,54 (2H, sl), 6,89-6,95 (2H, m), 7, 99-8, 01 (1H, m) . 209
Exemplo de Referência 186 cloreto de 6-metilpiridin-3-ilsulfonilo A uma mistura de 6-metilpiridina-3-amina (449 mg) e ácido clorídrico concentrado (5 mL) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (857 mg) em água (2 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 10 min. À mistura foi adicionada uma solução de ácido clorídrico concentrado (2,5 mL) , sulfato de cobre (69 mg) e hidrogenossulfito de sódio (5,08 g) em água (8 mL) a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=10:l) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (rendimento 0,12 g, 15%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,73 (3H, s), 7, 40-7, 43 (1H, m) , 8,16- 8,20 (1H, m), 9,11-9,12 (1H, m).
Exemplo de Referência 187 ({5-bromo-l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-iljmetil)metilcarbamato de terc-butilo A uma solução de [(5-bromo-lH-pirrol-3- il)metil]metilcarbamato de terc-butilo (207 mg) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 31 mg) a 0 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura 210 durante 10 min. Foi adicionada uma solução (3 mL) de 15-coroa-5 (0,16 mL) e cloreto de 6-metilpiridin-3-ilsulfonilo (117 mg) em tetra-hidrofurano à mesma temperatura. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 30 min, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho (rendimento 213 mg, 79%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,66 (3H, s), 2,79 (3H, s), 4,17 (2H, sl), 6,26 (1H, sl), 7,26-7,33 (2H, m) , 8,03-8,07 (1H, m), 9,01-9,02 (1H, m).
Exemplo de Referência 188 ({5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butilo
Uma suspensão de ({5-bromo-l-[(6-metilpiridin-3- il)sulfonil]-lH-pirrol-3-iljmetil)metilcarbamato de terc-butilo (206 mg), ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico (80 mg), carbonato de sódio (119 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (80 mg) em 1,2-dimetoxietano (5 mL) e água (2,5 mL) foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 105 °C durante 1 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução 211 aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 87 mg, 1%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,62 (3H, m) , 2,82 (3H 4, 23 (2H, sl), 6, 29 (1H, s), 7,18- 7,27 (2H, m) , 7,33 (1H 7, 54 -7, 57 (1H, m) r 7, 72-7, 75 (1H, m) , 8,26-8,27 (1H, m) 8,53 (1H, s) .
Exemplo de Referência 189 5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-3- carbaldeído
Foram adicionados 5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (3,15 g) , ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico (2,83 g) , hidrogenocarbonato de sódio (2,53 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (870 mg) a uma mistura desarejada de 1,2-dimetoxietano (80 mL) e água (20 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 80 °C durante 5 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:l->2:3) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 2,25 g, 68%) . 212 RMN de XH (CDC13) δ: 6,71 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,24-7,28 (1H, m) , 7, 42-7, 48 (4H, m) , 7,62-7,68 (1H, m) , 7, 70-7, 76 (1H, m) , 8,14 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,28-8,31 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 190 5-(2-fluoropiridin-3-il)-lH-pirrole-3-carbaldeído
Foi dissolvido 5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (2,25 g) em metanol (20 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) , foi adicionada, gota a gota, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8 mol/L (20 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionado acetato de etilo ao resíduo e os cristais insolúveis foram recolhidos por filtração para dar o composto em epígrafe como cristais castanhos-pálidos (rendimento 1,03 g, 79%) . RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 6,99 (1H, d, J=1,5 Hz ) , 7,43-7,48 (1H, m), 9,77 (1H, 7,88 (1H, s), s), 12,28 (1H, 8,12-8,15 sl) . \—1 m) , 8,27-8,34 (1H, m), 213
Exemplo de Referência 191 4-cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-lH-pirrole-3-carbaldeído
Foi dissolvido 5-(2-fluoropiridin-3-il)-lH-pirrole-3- carbaldeído (610 mg) em N,N-dimetilformamida (20 mL), foi adicionada N-clorossuccinimida (641 mg) e a mistura foi agitada a 80 °C durante 40 min. Depois de arrefecer, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=3:2->l: 1) para dar o composto em epígrafe como um pó incolor (rendimento 320 mg, 44%). RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 7,49-7,54 (1H, m), 7, 86 (1H, d J=2,3 Hz), 8, 12-8,19 (1H, m) , 8,30-8,32 (1H, m) , 9, 80 (1H, s) 12,48 (1H, sl) .
Exemplo de Referência 192 4-cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído A uma solução (20 mL) de 4-cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-lH-pirrole-3-carbaldeído (270 mg) em tetra-hidrofurano foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 100 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado, gota a gota, 15-coroa-5 (530 mg) e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado cloreto de 3-piridilsulfonilo (321 mg) e 214 a mistura foi ainda agitada durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l:11->1:4) e cristalizado de éter dietílico para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 358 mg, 81%). RMN de (CDC13) δ: 7,35-7,39 (1H, m) , 7, 42-7, 46 (1H, m) , 7, 69-7, 73 (1H, m) , 7, 76-7, 82 (1H, m) , 8,14 (1H, s), 8,39-8,41 (1H, m), 8,64 (1H, dd, J=2,5 Hz, 0,6 Hz), 8,89 (1H, dd, J=4,8 Hz, 1,6 Hz), 9,97 (1H, s).
Exemplo de Referência 193 tributil(2-tienil)estanano
Uma solução (10 mL) de 2-bromot iof eno (1,0 g) em tetra-hidrofurano foi arrefecida até -70 °C e foi adicionada, gota a gota, uma solução a 1,6 mol/L (4,2 mL) de n-but il-lít io em hexano. Depois de agitar à mesma temperatura durante 30 min, foi adicionado, gota a gota, cloreto de tributil-estanho (2,1 g). Depois de agitar durante mais 1 h, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O óleo residual (2,4 g) contendo o composto em epígrafe foi utilizado no passo seguinte sem purificação. 215
Exemplo de Referência 194 me til{ [l-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(2-tienil)-lH-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo A uma solução de tributil(2-tienil)estanano em bruto (1,1 g) e {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (430 mg) em tolueno foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (116 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 120 °C durante 1 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=4:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 315 mg, 73%). RMN de (CDCls) δ: Γ-1-1 (9H, s), 2,83 (3H, s) , 4, 22 (2H, sl) , 5,25 (1H, sl), 7, r 04- 7,07 (1H, m) , 7,16- 7, 17 (1H, m) , 7,27- 7,31 (2H, m) , 7,36-7, 37 (1H, m) , 7,62-7,66 (1H, m) , 8, , 58-8,59 (1H, m) , OO 1 \—1 ΓΟΟ ,73 (1H , m) #
Exemplo de Referência 195 3-metil-2-(tributilestanil)piridina
Uma solução (10 mL) de 2-bromo-3-met ilpiridina (1,0 g) em tetra-hidrofurano foi arrefecida até -70 °C e foi adicionada, gota a gota, uma solução a 1,6 mol/L (4,0 mL) de n-butil-lítio em hexano. Depois de agitar à mesma temperatura durante 15 min, foi adicionado, gota a gota, cloreto de tributil-estanho 216 (2,2 g) . Depois de agitar durante mais 1 h, foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 1, 75 g, 79%). RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 0,85-0,95 (9H, m) , 1,11-1,17 (6H, m) , 1,29-1,37 (6H, m) , 1, 49-1,57 (6H, m) , 2,36 (3H, s), 6,99-7,03 (1H, m) , 7,31-7,34 (1H, m), 8,52-8,54 (1H, m) .
Exemplo de Referência 196 metil{[5-(3-metilpiridin-2-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo
Uma solução de 3-metil-2-(tributilestanil)piridina (1,0 g) , {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo (563 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (454 mg) em tolueno foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 120 °C durante 30 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=4:l) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 129 mg, 22%). RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,45 (9H, s), 2,80 (3H, sl), 4,25 (2H, sl), 6,26 (1H, sl), 7,23-7,27 (2H, m) , 7,39-7, 44 (1H, m) , 7,60 217 (1Η, d, J=6, 9 Hz), 7, 99-8,03 (1H, m) , 8,36 (1H, d, J=4,5 Hz), 8, 78-8, 80 (1H, m) , 8, 86-8, 87 (1H, m) .
Exemplo de Referência 197 {[5-{2-fluoro-3-[(hidroxiimino)metil]fenil}-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo A uma solução (3 mL) de { [5-(2-fluoro-3-formilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo (182 mg) em 2-propanol foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (40 mg) e acetato de sódio (47 mg). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 3 h, foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=8: l->3:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 150 mg, 80%). RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 1,46 (9 H, s), 2,82 (3H, s) , 4, 24 (2H, s) r 6,22 (1H, s), 7,15-7 ,19 (2H, m) , 7,31-7, . 35 (2H, m) , 7 ,67- 7, 71 (1H , m) , 7,76-7,85 (1H, m) , 8,27 (1H, s) , 8,63 (1H, d, J= =2, 1 Hz) , 8,76 -8,78 (1H, m) , 1H não detectado 218
Exemplo de Referência 198 {[5-(3-ciano-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo A uma solução (5 mL) de { [5-{2-fluoro-3-[(hidroxiimino)metil]fenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (150 mg) em tetra-hidrofurano foram adicionados trietilamina (93 mg) e cloreto de metanossulfonilo (84 mg) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada a 70 °C durante 8 h e arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aguosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano- acetato de etilo=8: l->3:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 106 mg, 73%) . RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,28 (1H, sl), 7,25-7, 40 (3H, m) , 7, 48-7,53 (1H, m) , 7,66-7,70 (2H, m), 8,62 (1H, d, J=2,7 Hz), 8, 80-8, 82 (1H, m) .
Exemplo de Referência 199 {[5-(4-bromo-3-tienil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo de Referência 79 e utilizando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3- 219 il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (430 mg), ácido (4-bromo-3-tienil)borónico (248 mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (116 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 470 mg, 92%). RMN de XH (CDC13) õ: 1,47 (9H, s), 2,84 (3H, sl), 4,26 (2H, sl), 6,21-6,22 (1H, m) , 7,18-7,19 (1H, m) , 7, 30-7,39 (3H, m) , 7, 63-7, 67 (1H, m) , 8,57-8,58 (1H, m) , 8, 74-8, 76 (1H, m) .
Exemplo de Referência 200 { [ 5-(4-ciano-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo A uma solução (5 mL) de {[5-(4-bromo-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (470 mg) em N,N-dimetilformamida foram adicionados cianeto de zinco (215 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (212 mg) e a mistura foi suficientemente desarejada. A mistura foi agitada com aquecimento a 120 °C durante 18 h e arrefecida até à temperatura ambiente. Foram adicionados água e acetato de etilo e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=4:l->2:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 297 mg, 71%). 220 RMN de ΧΗ (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, sl), 4,25 (2H, sl), 6,34-6,35 (1H, m), 7,35-7,39 (2H, m) , 7,48 (1H, 1), 7,65-7,68 (1H, m) , 7,87 (1H, d, J=3,0 Hz), 8,53-8,54 (1H, m) , 8,78-8,79 (1H, m).
Exemplo 1 dicloridrato de N-metil-1-[5-fenil-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina 5-Fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (230 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano absoluto (10 mL) , foi adicionada uma solução a 2 mol/L (1 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução de boro-hidreto de sódio (76 mg) em metanol (5 mL) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 min. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de etilo-metanol=l:0->l:1) e ainda por HPLC (ODS, água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%-acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético a 0,l%=97:3->acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar o trifluoroacetato do composto em epígrafe. O trifluoroacetato obtido foi neutralizado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extraído com acetato de etilo, lavado sucessivamente com uma solução aquosa saturada de 221 hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (5 mL) , foram adicionados uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) e etanol (5 mL), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e cristalizada de acetato de etilo-etanol para dar o composto em epígrafe (rendimento 85 mg, 29%). RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 2,50 (3H, s) , 3,97-4, 00 (2H, s), 6,50
(1H, s), 7,14-7,16 aí CM m) , 7,35-7,45 (3H, m) , 7,62-7,70 m) , 7, 78-7, 83 (2H, m) , 8,47-8,48 (1H, m) , 8,84-8,86 (1H 9,08 (2H, 1), 1H nao detectado.
Exemplo 2 cloridrato de 1-(1-[(6-metoxipiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina 1-[(6-Metoxipiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (59 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano absoluto (5 mL) , foi adicionada uma solução a 2 mol/L (0,25 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução de boro-hidreto de sódio (19 mg) em metanol (2 mL) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 min. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel 222 (eluente: acetato de etilo-metanol=l:0->l:1) para dar um sal livre (48 mg) do composto em epígrafe. 0 sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etilo (2 mL), foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (3 mL) e a mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 30 min. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (rendimento 39 mg, 58%). RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ: 2, 50 (3H, s) , 3,90 (3H , s) , 3,98 (2H s), 6,45 (1H, s), 6,91- 6,94 (1H, m) r 7,16-7 ,18 (2 H, m) , 7,36 7,45 (3H , m) , 7,59-7,63 (1H, m) , 7, 72 (1H, s) , 8,09- -8,10 (1H m) , 8,91 (2H, D .
Exemplo 3 dicloridrato de N-metil-1-{1-[6-(metilamino)piridin-3-ilsulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-il}metanamina
Por uma reacção semelhante à do Exemplo 2 e utilizando 1-(6-cloro-3-piridina-sulfonil)-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (100 mg), foi obtido o composto em epígrafe (rendimento 58 mg, 47%) . RMN de ΤΗ (DMS0-d6) δ: 2,50 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,95-3,99 (2H, m) , 6,39-6, 42 (2H, m) , 7,20-7,23 (3H, m) , 7,35-7,43 (3H, m) , 7,63 (1H, s), 7, 82-7, 85 (2H, m), 9,00 (2H, 1), 1H não detectado. 223
Exemplo 4 dicloridrato de N-metil-1-{1-[2-(metilamino)piridin-3-ilsulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-iljmetanamina 1-(2-Cloropiridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (173 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL), foi adicionada uma solução a 2 mol/L (1,25 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução (2 mL) de boro-hidreto de sódio (76 mg) em metanol e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de etilo->acetato de etilo-metanol=l:4) para dar um sal livre do composto em epígrafe. A uma solução (3 mL) do sal livre obtido em etanol foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) . 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe (rendimento 126 mg, 59%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ: 2,50 (3H, s), 2,77 (3H, d, J=4,5 Hz), 3, 95-3,99 (2H, m) , 4,80 (1H, 1), 6,28-6,30 (1H, m) , 6,41-6,47 (2H, m) , 7,10-7,19 (3H, m) , 7,32-7, 44 (3H, m) , 7,88 (1H, s), 8,25-8,27 (1H, m), 9,19 (2H, 1). 224
Exemplo 5 cloridrato de N-metil-1-{1-[2-(metilamino)pirimidin-3-ilsulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-iljmetanamina
Por uma reacção semelhante à do Exemplo 2 e utilizando 1-(2-cloropirimidin-5-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (100 mg), foi obtido o composto em epígrafe (rendimento 64 mg, 57%). RMN de (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 2,80-2,82 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,47 (1H, s), 7,23-7,26 (2H, m) , 7,39-7, 43 (3H, m) , 7, 66-7,67 (1H, m) , 7, 96-7, 97 (1H, m) , 8,11-8,12 (1H, m) , 8,48- 8,52 (1H, m), 8,97 (2H, 1).
Exemplo 6 dicloridrato de N-metil-1-[2-metil-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
Por uma reacção semelhante à do Exemplo 2 e utilizando 2-metil-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (235 mg), foi obtido um produto de adição de etanol (1 equivalente) do composto em epígrafe como um sólido (rendimento 110 mg, 39%) . RMN de : ΤΗ (DMSO-d6) δ: 1,06 (3H, t, J = = 7, 2 Hz ), 2,43- 2,50 (6H, m) , 3, 44 (2H, dd, J: = 14, 1 7 2 Hz) , 3,91- -3, 94 ( 2H, m), 6,47 (1H, s) , 7, .21- 7, 43 (2H, m) , 7,36 -7, 41 (3H, m) , 7, 56-7,63 (1H, m) , 7, 82- -7, 88 (1H, m) , 8 , 53 (1H, s) , 8, co 1 co 93 (3H, , m) , 2H não detectado. 225
Exemplo 7 dicloridrato de N-metil-1-[1-(2-metilpirimidin-5- ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]-metanamina
Foi dissolvido 1-[(2-metil-5-pirimidina)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeido (148 mg) em tetra-hidrofurano absoluto (10 mL) , foi adicionada uma solução a 2 mol/L (1,25 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada, de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução de boro-hidreto de sódio (95 mg) em metanol (3,0 mL) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 min. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL), foram adicionados bicarbonato de di-terc-butilo (0,55 g) , hidrogenocarbonato de sódio (0,25 g) e água (10 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) , foi adicionado dióxido de manganês (produto tratado quimicamente a 75%, 1,5 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:1->1:1) para dar um óleo. O óleo obtido foi dissolvido em etanol (1 mL), foi 226 adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um sólido (67 mg). A recristalização de etanol deu o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 34 mg, 18%) . RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ: 2,53 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,18-7,20 (2H, m) , 7,38-7, 47 (3H, m), 7,76-7,77 (1H, m), 8,59 (2H, s), 8,88 (2H, 1), 1H não detectado.
Exemplo 8 fumarato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Foi dissolvido 5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (1,52 g) em metanol (30 mL), foi adicionada uma solução de metilamina a 40% em metanol (3,57 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (523 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 10 min. Foi adicionado ácido clorídrico 1 mol/L (50 mL) e a mistura foi agitada durante 5 min. A mistura reaccional foi basifiçada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: acetato de etilo-metanol=l:0->7:3) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido 227 (rendimento 1,30 g) . O sal livre obtido (750 mg) foi dissolvido em acetato de etilo (30 mL) , foi adicionada, gota a gota, uma solução de ácido fumárico (278 mg) em metanol (3 mL) à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 30 min, os cristais obtidos foram recolhidos por filtração e lavados com acetato de etilo para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 912 mg, 74%). RMN de ΧΗ (DMSO- -d6) δ: 2, 43 (3H, s) , 3,87 (2H, s) , 6 , 47 (2H, s) , 6, 49 (1H, d, J= N K 00 1 1 7, r- 1 r- o 13 (1H, m) , 1 Oh \—1 r- -7 , 26 (2H, m) , 7, 49- 7,56 (1H, m) , 7, 59- -7,64 (1H, m), 7, 74 (1H, d, J=i, .8 Hz) , 7,86-7,90 (1H, m) , 8 , 56-8 ,57 (1H, m) , CO co -o -8 CO co \—1 m) , 3H não detectado.
ponto de fusão 201-203 °C
Exemplo 9 dicloridrato de N-metil-1-{(1-(piridin-3-ilsulfonil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-ilJmetanamina
Foi dissolvido 1-(piridin-3-ilsulfonil)-5-[2- (trifluorometil)fenil]-lH-pirrole-3-carbaldeído (340 mg) em etanol (34 mL) , foi adicionada uma solução de metilamina a 40% em metanol (695 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (102 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 10 min. Foi adicionado ácido clorídrico 1 mol/L (10 mL) e a mistura foi agitada durante 5 min. A mistura reaccional foi basificada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 228 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: acetato de etilo-metanol=l:0->7:3) e dissolvido em acetato de etilo (5 mL) . Foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado de acetato de etilo para dar o composto em epígrafe como cristais vermelhos pálidos (rendimento 288 mg, 69%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2,47 (3H, t, J=5,5 Hz), 4,00 (2H, t, J=5, 5 Hz), 6,60 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,18-7,21 (1H, m), 7,63-7,81 (4H, m) , 7,91-8,00 (2H, m) , 8,58 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,90-8,92 (1H, m) , 9, 48-9,57 (2H, m), 1H não detectado.
Exemplo 10 dicloridrato de N-metil-1-[4-metil-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
Por uma reacção semelhante à do Exemplo 2 e utilizando 4-metil-5-fenil -1-(pirid in-3- ilsulfonil)- -lH-pirrole-3- carbaldeído d .71 mg) , f oi obtido o composto em epígrafe (rendimento 110 mg, 50%) • RMN de TH (DMSO-de) δ: 1, 79 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,96-4,00 (2H, m), 6, 98- 7, 01 (2H, m) , 7, 36-7,43 (3H, m) , 7,55- 7,60 (1H, m), 7,79-7, 82 (2H, m) , 8,43 -8, 44 (1H, m) , 8,84-8,86 (1H, m), 9,13 (2H, 1), 1H não detectado. 229
Exemplo 11 cloridrato de N-metil-1-[4-metil-5-fenil-1-(piridin-2- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
Foi dissolvido 4-metil-5-fenil-1-(piridin-2-ilsulfonil)-1H-pirrole-3-carbaldeído (262 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) , foi adicionada uma solução a 2 mol/L (1,0 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução (5 mL) de boro-hidreto de sódio (76 mg) em metanol e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de etilo-metanol = l:0->l: 1) e ainda por HPLC (ODS, água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%-acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético a 0, 1%=9:l->acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar o trifluoroacetato do composto em epígrafe. 0 trifluoroacetato obtido foi neutralizado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extraído com acetato de etilo, lavado sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (3 mL) , foi adicionada uma solução a 4 mol/L (2 mL) de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo. Depois de deixar em repouso à temperatura ambiente durante 30 min, o precipitado foi recolhido por 230 filtração e lavado com acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (rendimento 141 mg, 47%). RMN de XH (DMSO-d6) δ: 1,79 (3H, s), 2,59 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6, 88-6, 90 (2H, m) , 7, 27-7, 45 (4H, m) , 7,71-7,74 (2H, m) , 7, 95-7, 99 (1H, m) , 8,68-8, 70 (1H, m), 8,88 (2H, 1).
Exemplo 12 dicloridrato de 1-{1-[(1,2-dimetil-lH-imidazol-4- il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina
Foi dissolvido 1-[(1,2-dimetil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (294 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) , foi adicionada uma solução a 2 mol/L (1,0 mL) de metilamina em tetra-hidrof urano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi aquecida até 40 °C e a mistura foi ainda agitada durante 4 h. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução (5 mL) de boro-hidreto de sódio (76 mg) em metanol, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=9:l->0:1) para dar um sal livre do composto em epígrafe. A uma solução (3 mL) do sal livre obtido em acetato de etilo foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) . Depois de deixar em repouso à temperatura ambiente durante 30 min, o precipitado foi recolhido por 231 filtraçao e lavado com acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (rendimento 196 mg, 53%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 1,79 (3H, s) , 2,25 (3H, s) , 2,60 (3H, m) , 3,45 (3H, s), 3,95-3,99 (2H, m) , 4, 86 (1H, D , 6,99- -7, 01 (2H, m), (2H, 1) . 7, 13 (1H, s), 7,32-7,39 (3H, m) , 7,59 (1H, s) , 8,96
Exemplo 13 cloridrato de 1-{1-[(5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4- il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina
Por uma reacção semelhante à do Exemplo 12 e utilizando 1-[(5-cloro-l,3-dimetil-ΙΗ-pirazol-4-il)sulfonil]-4-meti1-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (378 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido (rendimento 238 mg, 55%). 2,58 (3H, 7,33-7,41 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) õ: 1,67 (3H, s), 1,79 (3H, s), s), 3,67 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6, 97-6, 99 (2H, m) , (3H, m), 7,73 (1H, s), 8,90 (2H, 1).
Exemplo 14 cloridrato de 1-{1-[(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina
Utilizando 1-[(5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4- il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (295 mg), foi obtido um sal livre (297 mg) do composto de Exemplo 13 como 232 um óleo. 0 óleo obtido foi dissolvido em tolueno (10 mL) e metanol (10 mL) , foram adicionados paládio a 10% sobre carvão (contendo 50% de água, 30 mg) e solução de etóxido de sódio-etanol a 20% (309 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em solução de acetato de etilo (5 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) . Depois de deixar em repouso à temperatura ambiente durante 30 min, o precipitado foi recolhido por filtração e lavado com acetato i de etilo para dar o composto em epigrafe (rendimento 221 mg, 72%). RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ: 1,80 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,59 (3H, m) , 3,63 (3 H, s), 3,99 (2H, s) , 6 ,99-7,02 (2H, m) , 7,35-7,40 (3H, m), 7,51 (1H, s), 7,66 (1H, s) , 8,87 (2H, D .
Exemplo 15 trifluoroacetato de 1-{1-[ (2,4-dimetil-l,3-tiazol-5- il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina
A uma solução (1 mL) de 1-[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeido (27,7 mg) em tetra-hidrofurano foi adicionada uma solução a 2 mol/L (0,1 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução (1 mL) de boro-hidreto de sódio (7,6 mg) em metanol e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraida com acetato de etilo. O 233 extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por HPLC (ODS, água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%-acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético a 0,1% (97:3)->acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético a 0,1% sozinho) e triturado com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido (rendimento 12,1 mg, 33%). RMN de (DMSO-de) δ: 1,80 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,03 (2H, s), 7, 05-7, 07 (2H, m) , 7,37-7,44 (3H, m), 7,67 (1H, s), 8,62 (2H, 1).
Exemplo 16 cloridrato de [5-(2-fluorofenil)-4-metil-l-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina A uma solução de 5-(2-fluorofenil)-4-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (382 mg) em metanol (5 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionada uma solução de metilamina a 40% em metanol (1,1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (51 mg) à mistura reaccional e a mistura foi ainda agitada durante 15 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. A solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio 234 anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: acetato de etilo) para dar um sal livre do composto em epígrafe (rendimento 342 mg) . A uma solução do sal livre obtido (336 mg) em etanol (5 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (5,0 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe como cristais brancos (rendimento 197 mg, 46%) . RMN de 2H (DMSO-de) δ: 1,76 (3H, s), 2,59 (3H, t, J=5,4 Hz), 4,01 (2H, t, J=5, 4 Hz), 7, 03-7, 08 (1H, m) , 7,21-7,28 (2H, m) , 7,51-7,64 (2H, m) , 7, 82-7, 86 (2H, m) , 8,53 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,80-8,89 (3H, m).
Exemplo 17 cloridrato de 1-[1-(2-cloropiridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina A uma solução (3 mL) de {[1-(2-cloro-3-piridina-sulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (70 mg) em acetato de etilo foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) e ; a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado de etanol-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (rendimento 29 mg, 49%). 235 RMN de ΤΗ (DMSO-dg) δ: 2,56 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,48 (1H, s), 6,99-7, 02 (2H, m) , 7, 25-7, 36 (4H, m) , 7, 66-7, 69 (1H, m) , 7,83 (1H, s), 8,60-8,62 (1H, m), 8,79 (2H, 1).
Exemplo 18 5-({4-[(metilamino)metil]-2-fenil-lH-pirrol-1-il}sulfonil)pirimidina-2-amina A uma solução (4 mL) de 1-(2-cloropirimidin-5-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeido (139 mg) em tetra-hidrofurano foi adicionada uma solução de amoniaco-dioxano a 0,5 mol/L (4 mL). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) , foi adicionada uma solução a 2 mol/L (0,75 mL) de metilamina em tetra-hidrof urano e a mistura foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução (2 mL) de boro-hidreto de sódio (38 mg) em metanol e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (ODS, água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%-acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético a 0,1%=9:l->acetonitrilo contendo ácido 236 trifluoroacético a 0,1%) para dar o trifluoroacetato do composto em epígrafe. O trifluoroacetato obtido foi neutralizado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extraído com acetato de etilo, lavado sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e os cristais cristalizados foram lavados com éter diisopropílico para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 23 mg, 17%). RMN de (DMSO-de) õ: 2,27 (3H, s), 3,52 (2H, s), 6, 31 (1H, s), 7,26-7, 40 (6H, m), 7,94 (2H, 1), 8,00 (2H, s) , 1H não detectado.
Exemplo 19 dicloridrato de 1-[(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Sob uma atmosfera de azoto, uma solução de 1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (242 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi arrefecida até -78 °C, foi adicionada uma solução 1,5 mol/L (2,0 mL) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno sob agitação. Depois de agitar à mesma temperatura durante 1 h, a mistura foi aquecida até -20 °C ao longo de 1 h. Foi adicionada água (30 mL) e, depois de agitar à mesma temperatura durante 5 min, a mistura foi deixada aquecer até 0 °C ao longo de 10 min. Foi adicionado acetato de etilo (20 mL) e, depois de agitar à mesma temperatura durante 15 min, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 237 20 min. A mistura reaccional num estado de gel foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada do filtrado, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL), foi adicionada dióxido de manganês (produto tratado quimicamente a 75%, 2,0 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano absoluto (5 mL) , foi adicionada uma solução a 2 mol/L (0,6 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução de boro-hidreto de sódio (45 mg) em metanol (2 mL) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 min. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL), foram adicionados bicarbonato de di-terc-butilo (0,22 g) , hidrogenocarbonato de sódio (84 mg) e água (5 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) , foi adicionado dióxido de manganês (produto tratado quimicamente a 75%, 1,0 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão 238 reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l9:l->0:1) para dar um óleo. 0 óleo obtido foi dissolvido em etanol (1 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com acetato de etilo-etanol para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (rendimento 8,5 mg, 3%) . RMN de (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 4,02-4,05 (2H, m), 6,49 (1H, s), 7,16-7,19 (2H, m) , 7,32-7, 44 (3H, m) , 7,79 (1H, s), 7, 92-7, 99 (2H, m) , 8,29-8,30 (1H, m) , 8,97 (2H, 1), 9,23-9,24 (1H, m), 1H não detectado.
Exemplo 20 fumarato de N-metil-1-[5-fenil-1-(piridazin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
Sob uma atmosfera de azoto, uma solução de 5-fenil-l- (piridazin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carboxilato de etilo (567 mg) em tetra-hidrofurano (16 mL) foi arrefecida até -78 °C, foi adicionada uma solução 1,5 mol/L (6,4 mL) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno sob agitação. A mistura reaccional foi aquecida a -20 °C ao longo de 1 h. Foi adicionada água (75 mL) e depois de agitar à mesma temperatura durante 5 min, a mistura foi deixada aquecer até 0 °C ao longo de 10 min. Foi adicionado acetato de etilo (75 mL) e depois de agitar à mesma temperatura durante 15 min, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A mistura reaccional foi filtrada 239 através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada do filtrado, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL), foi adicionado dióxido de manganês (produto tratado quimicamente a 75%, 5,0 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano absoluto (15 mL) . Foi adicionada uma solução a 2 mol/L (1,5 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada, de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi adicionada a uma solução de boro-hidreto de sódio (66 mg) em metanol (5 mL) e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 min. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (ODS, água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%-acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético a 0,1%=9:l->acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar trifluoroacetato do composto em epígrafe. O trifluoroacetato obtido foi neutralizado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extraído com acetato de etilo, lavado sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um sal livre (59 mg) do composto em epígrafe. 0 sal livre obtido (59 mg) foi dissolvido em metanol (2 mL) e acetato 240 de etilo (2 mL) e foi adicionado ácido fumárico (21 mg) . 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a recristalização de acetato de etilo-metanol deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (rendimento 41 mg, 6%). RMN de ΤΗ (DMSO-d6) õ: 2,42 (3H, s), 3,82 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,47 (2H, s), 7,09-7,12 (2H, m) , 7,29-7,38 (3H, m) , 7,63 (1H, s), 7, 80-7, 83 (1H, m) , 7,91-7,96 (1H, m) , 9, 48-9,50 (1H, m) , 3H não detectado.
Exemplo 21 fumarato de N-metil-1-[1-(5-metil-3-piridina-sulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]metanamina A uma solução (5 mL) de {[1-(6-cloro-5-metil-3-piridina-sulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (237 mg) em tetra-hidrofurano foi adicionada hidrazina (160 mg) à temperatura ambiente sob agitação. Depois de agitar à mesma temperatura durante 3 h, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL) , foi adicionado dióxido de manganês (produto tratado quimicamente a 75%, 1,0 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano- 241 acetato de etilo=19:1->1:1) para dar um óleo. 0 óleo obtido foi dissolvido em etanol (2 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo (93 mg) foi dissolvido em etanol (3 mL) e foi adicionado ácido fumárico (29 mg) . Depois de deixar em repouso à temperatura ambiente durante 30 min, os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e lavados com metanol para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 91 mg, 40%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ: 2,27 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,75 (2H, 6,37 (1H, s), 6,47 (2H, s), 7, 15-7,17 (2H, m) , 7,36- 7, 45 m) , 7,58 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,68 (1H, s) , 3H não detectado.
Exemplo 22 cloridrato de 5-({4-[(metilamino)metil]-2-fenil-lH-pirrol-1-il)sulfonil)piridin-2-ol
Foi dissolvido {[1-(6-cloro-3-piridina-sulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (175 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) , foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 8 mol/L (3,8 mL) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 2 dias. Foi adicionada água à mistura reaccional e 242 a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l9:l->0:1) para dar um sal livre do composto em epígrafe. A uma solução (1 mL) do sal livre obtido em etanol foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (2 mL). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 4 h, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado de etanol-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (rendimento 40 mg, 27%). RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 2,50 (3H, s), 3,97-4,01 (2H, m) , 6,32-6,36 (1H, m) , 6,47 (1H, s), 7,20-7, 23 (4H, m) , 7,37-7,48 (3H, m), 7,66 (1H, s), 8,94 (2H, 1), 12,35 (1H, 1).
Exemplo 23 cloridrato de 5-({4-[(metilamino)metil]-2-fenil-lH-pirrol-l-il}sulfonil)piridina-2-carbonitrilo
Sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de { [ 1-(6-cloro-3-piridina-sulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (100 mg), cianeto de zinco (II) (51 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (50 mg) e N,N-dimetilformamida (4 mL) foi agitada a 100 °C durante 2 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo, lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão 243 reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:l->7:3) para dar um óleo. 0 óleo obtido foi dissolvido em acetato de etilo (2 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (2 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe (rendimento 57 mg, 68%). RMN de XH (DMSO-de) δ: 2,50 (3H, s), 3,98 (2H , s) , 6,52 (1H, s), 7,15-7,17 (2H, m), 7,37-7,47 (3H, m) , 7,79 (1H, s) , co > o 1 8,07 (1H, m) , D . 8,22-8,24 (1H, m) , 8,61-8,62 (1H, m) , 9,03 (2H,
Exemplo 24 dicloridrato de N-metil-1-{1-[(6-metilpiridin-3- il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-il}metanamina
Foi dissolvido ({[1-(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-iljmetil)metilcarbamato de terc-butilo (113 mg) em etanol (2 mL), foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe (rendimento 40 mg, 38%) . RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 2,50-2,53 (6H, m), 3,97-3,99 (2H, m) , 6,46 (1H, s), 7,16-7,18 (2H, m) , 7,38-7, 44 (4H, m) , 7,65-7,75 (2H, m), 8,34 (1H, s), 8,98 (2H, 1), 1H não detectado. 244
Exemplo 25 cloridrato de N-metil-1-[1-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(3- tienil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
Por uma operação semelhante ao Exemplo 24 e utilizando ([l-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(3-tienil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (182 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 64 mg, 41%) . RMN de ΤΗ (CDC13) δ: 2,60 (3H, s), 3,98 (2H, sl), 6,57 (1H, sl), 7,00 (1H, dl, J=4,5 Hz), 7,16 (1H, sl), 7,26-7,31 (2H, m), 7,70 (2H, sl), 8,61 (1H, sl), 8,73 (1H, sl), 9,86 (2H, sl).
Exemplo 26 dicloridrato de 1-[5-(4-fluorofenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina { [5-(4-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (293 mg) foi dissolvido em diclorometano (1 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A solução reaccional foi basificada adicionando, gota a gota, a uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 6% e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de 245 etilo=l:1->1:9) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido. 0 sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etilo (5 mL) , foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de acetato de etilo-etanol para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 110 mg, 40%).
RMN de XH (DMSO-de) δ: 2,47-2,51 (3H, m) , 3,97 (2H, t J=6,0 Hz), 6,52-6,53 (1H, m) , 7,15-7,26 (4H, m) , 7, 57-7,61 (1H m) , 7, 79-7, 85 (2H, m) , 8,00 (1H, d, J= =2,4 Hz) , 8,85-8,87 (1H m) , 9,22 (2H, 1), 1H nao detectado.
Exemplo 27 dicloridrato de N-metil-1-[5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
Por uma operação semelhante ao Exemplo 26 e utilizando metil( [5-(2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo (210 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 67 mg, 34%). Mais especificamente, metil{[5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo (210 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) , foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A solução reaccional foi basificada adicionando, gota a gota, a uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 6% e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio 246 anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=l:1->1:9) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido. 0 sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etilo (5 mL) , foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de acetato de etilo-etanol para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 67 mg, 34%). RMN de XH (DMSO-d6) δ: 1,80 (3H, s), 2,49-2,53 (3H, m), 4,00
(2H, t, J=5,4 Hz), 6,46 (1H, d, J= 2,4 Hz) , 6, 83 \—1 d J=7, 8 Hz) , 7,13-7,22 (2H, m) , 7,33-7, 39 (1H, m) , 7, 59- -7,63 (1H m) , 7, 80- -7,85 (2H, m ), 8,46 (1H, d, J= = 2,4 Hz) , 8, 88- •8,90 (1H
m) , 9,27 (2H, 1), 1H nao detectado. ponto de fusão 196-200 °C
Exemplo 28 dicloridrato de 1-[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Por uma operação semelhante ao Exemplo 26 e utilizando {[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (216 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 81 mg, 247 40%) . RMN de ΤΗ (DMS0-d6) δ: 1,80 (3H, s), 2,49-2,51 (3H, m) , 4, 00 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,47 (1H, d, J=2,l Hz) , 6,85-6,90 (1H, m) , 00 cr> KD -7,12 (2H, m) , 7,61-7,65 (1H, m) , 7,81-7,88 (2H, m) , 8,51 DG \—1 sa > II INJ e DG \—1 I-1 cr> 00 1 cr> 00 00 N 9,29 (2H, 1) DG \—1 não detectado. Exemplo 29 dicloridrato de N-metil-1-[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
Por uma operação semelhante ao Exemplo 26 e utilizando metil{ [ 5 - (4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo (200 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 125 mg, 67%). Mais especificamente, metil{[5-(4-metil-3-tienil)-1- (piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo (200 mg) foi dissolvido em diclorometano (1 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) a 0 °C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução reaccional foi basificada adicionando, gota a gota, a uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 6% e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=l:1->1:9) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etilo (5 mL) , foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 248 0 resíduo foi recristalizado de acetato de etilo-etanol para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 125 mg, 67%). 3,98 , m) , 8,87- RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 1,71 (3H, s), 2,49-2,51 (3H, m) ,
(2H, t, J=5, 7 Hz), 6,49 (1H, d, J=2,l Hz), 7,16-7,23 (2H 7, 58-7, 62 (1H, m) , 7, 79-7, 86 (2H, m) , 8,50-8,51 (1H, m) , 8,89 (1H, m), 9,30 (2H, 1), 1H não detectado.
ponto de fusão 178-181 °C
Exemplo 30 cloridrato de 3-[4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-2-il]benzonitrilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo 26 e utilizando {[5-(3-cianofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (298 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 132 mg, 52%) . RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ: 2,48-2,51 (3H, m) , 3,98 (2H, sl 6,65 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,51-7,65 (4H, m) , 7, 85-7, 95 (3H, m 8,55 (1H, d, J=2,4 Hz), 8, 88-8,90 (1H, m ), 9 r 25 (2H, 1) . 249
Exemplo 31 dicloridrato de 1-[5-(2-clorofenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Por uma operação semelhante ao Exemplo 26 e utilizando { [5-(2-clorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (171 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 74 mg, 46%) . RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 2,50 (3H, 1), 4,01 (2H, t, J=6,0 Hz), 5, 40 (1H, D , 6,55 (1H, d, J=2, 1 Hz), 7,13- 7, 16 (1H, m) , 7,35- 7, 40 (1H, m) , 7,47- 7,51 (2H, m) , 7,61-7,65 (1H, m) , 7,84-7,93 (2H, D . m) , 8,57 (1H, d, J=2 , 1 Hz) , 8,89-8,91 (1H, m) , 9,23 (2H,
Exemplo 32 dicloridrato de 1-[5-(2,4-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Por uma operação semelhante ao Exemplo 26 e utilizando { [5-(2,4-difluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (110 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 58 mg, 56%) . RMN de ΤΗ (DMSO-d6) õ: 2,48-2,51 (3H, m) , 3,98 (2H, t, J=5,7 Hz), 6,62 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,13-7,17 (2H, m), 7,28-7,36 250 (1Η, m) , 7, 62-7, 66 (1H, m) , 7, 86-7, 95 (2H, m) , 8,61 (1H, d J=2,4 Hz), 8,89-8,91 (1H, m), 9,31 (2H, 1), 1H não detectado.
Exemplo 33 cloridrato de 1-[5-(2,5-difluorofenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Por uma operação semelhante ao Exemplo 26 e utilizando {[5-(2,5-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo (105 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 39 mg, 43%) . RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 2,50-2,51 (3H, m) , 3,99 (2H, sl) , 6,62 (1H, d, J=1,8 Hz), 7, 00-7, 06 (1H, m) , 7, 27-7, 44 (2H, m) , 7, 63-7,67 (1H, m), 7,86 (1H, 1), 7, 94-7, 97 (1H, m) , 8,65 (1H, d, J=2, 7 Hz), 8, 90-8, 92 (1H, m), 9,08 (2H, m) .
Exemplo 34 dicloridrato de 1-[ 5-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Por uma operação semelhante ao Exemplo 26 e utilizando {[5-(4-cloro-2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (103 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 32 mg, 33%) . 251 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 2, 47- -2,52 (3H, m) , 3,97 (2H , t, J= :6, 0 Hz) , 5,10 (1H, D, 6,64 (1H, sl) , 7, 15 (1H, t, J=7,8 Hz) , 7, 34 -7, 36 (1H, m) , 7,50-7,53 (1H, m) , 7, 62- 7,67 (1H, m) , 7, 88 (1H, sl) , 7, 95- 7, 98 (1H, m) , 8,64 (1H, d, J= =2,4 Hz), 8,90 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9, . 33 ( 2H, 1) .
Exemplo 35 cloridrato de 1-[5-(3 — fluorofenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina {[5-(3-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (280 mg) foi dissolvido em acetato de etilo (3 mL), foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio- acetato de etilo 4 mol/L (6 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução reaccional foi basifiçada adicionando, gota a gota, a uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 6% e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: acetato de etilo-hexano=l:l->9:1) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido. 0 sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etilo, foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado de acetato de etilo e hexano, e recristalizado de acetato de etilo-etanol para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 84 mg, 35%). 252 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 2,49-2,51 (3H, m), 3,97 (2H, s), 6,57 (1H, d, J=1, 8 Hz), 6, 98-7, 02 (2H, m) , 7,27-7,33 (1H, m) , 7,40-7,47 (1H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 7,80-7,87 (2H, m), 8,54 (1H, d, J=2,7 Hz), 8, 86-8, 88 (1H, m), 9,06 (2H, 1).
Exemplo 36 fumarato de 1-[ 5-(2-fluorofenil)-2-metil-l-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Uma suspensão de {[5-bromo-2-metil-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (369 mg), ácido (2-fluorofenil)borónico (234 mg), carbonato de sódio (265 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (48,9 mg) em 1,2-dimetoxietano (15 mL) e água (7,5 mL) foi agitada a 105 °C durante 12 h. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura foi extraida com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l:4) para dar um óleo. O óleo obtido foi dissolvido em etanol (5 mL), foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi neutralizado adicionando uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de 253 sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: acetato de etilo) e ainda por HPLC (ODS, água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%-acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético a
0,1%=9:l->acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar trifluoroacetato do composto em epígrafe. O trifluoroacetato obtido foi neutralizado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um sal livre do composto em epígrafe (rendimento 65 mg) . O sal livre (62 mg) foi dissolvido em acetato de etilo (2 mL) , foi adicionada uma solução de ácido fumárico (17 mg) em metanol (2 mL) e a mistura foi agitada durante 10 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe como cristais brancos (rendimento 25 mg, 7%) . RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 2,35 (3H, s) , 2,40 (3H, s), 3,75 (2H, s) , 6,46 (3H, s), 7, 20-7, 28 (3H, s ) , 7, 44-7, 52 (1H, m) , 7,63- 7,67 (1H, m) , 7, 88-7, 92 (1H, m) , 8, 61 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,88- 8, 90 (1H, m) , 3H não detectado. 254
Exemplo 37 cloridrato de N-metil-1-(5-fenil-1-{ [5- (trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-lH-pirrol-3-il)metanamina A uma solução de 5-fenil-1-{[5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-lH-pirrole-3-carbaldeído (137 mg) em tetra-hidrofurano absoluto (5 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução a 2 mol/L (0,36 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada durante 16 h. Foram adicionados boro-hidreto de sódio (27 mg) e metanol (2 mL) , e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 min. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) , foram adicionados bicarbonato de di-terc-but ilo (218 mg), água (2 mL) e hidrogenocarbonato de sódio (84 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) , foi adicionado dióxido de manganês (produto tratado quimicamente a 75%, 1,0 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reaccional foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com acetato de etilo. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l9:1->1:1), as fracções que continham um 255 material que exibia um valor de Rf de 0,46 (eluente: hexano-acetato de etilo=3:l) através de análise por TLC foram recolhidas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (1 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (ODS, água contendo ácido trifluoroacético a 0,1%-acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético a 0,1%=97:3->acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) para dar trifluoroacetato do composto em epígrafe. O trifluoroacetato obtido foi neutralizado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extraído com acetato de etilo, lavado sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (1 mL) , foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A recristalização de etanol deu o composto em epígrafe (rendimento 23 mg, 15%). RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,97 (2H, s), 6,49 (1H S) , 7,13-7,15 (2H, m), 7,37-7, 48 (3H, m) , 7, 80-7, 87 (2H, m) 8, 72 (2H, 1), 8,86 (1H, s), 9,33 (1H, s) . 256
Exemplo 38 dicloridrato de N-metil-1-[(1-[(2-metilpiridin-3- il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-il)metanamina
Por uma reacção semelhante à do Exemplo 12 e utilizando 1-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrole-3-carbaldeído (180 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido (rendimento 110 mg, 48%). RMN de (DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s), 2,53-2,57 (3H, m) , 4,02-4,10 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,01 (2H, d, J=6,9 Hz), 7,11-7,35 (4H, m) , 7, 44-7, 46 (1H, m) , 7,84 (1H, d, J=2,l Hz), 8,61-8,62 (1H, m), 9,07 (2H, 1), 1H não detectado.
Exemplo 39 fumarato de 1-[5-(2,6-difluorofenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Foi adicionado 5-(2,6-difluorofenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (250 mg) a uma mistura de uma solução de metilamina a 40% em metanol (560 mg) e metanol (5 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (41 mg) à mistura reaccional e a mistura foi agitada durante 10 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida a 30 °C. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão 257 reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: acetato de etilo), dissolvido em etanol (5 mL) e foi adicionada uma solução de ácido fumárico (84 mg) em etanol (5 mL) para permitir a cristalização para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 229 mg, 67%). RMN de 2H (DMSO-d6) δ: 2,43 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,48 (2H, s), 6,57 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,12-7,18 (2H, m) , 7, 55-7,66 (2H, m) 7,81 (1H, d, J=1,7 Hz), 7, 93-7, 97 (1H, m) , 8,61 (1H, d, J=2,l Hz), 8,90 (1H, dd, J=4,7, 1,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 40 dicloridrato de 1-[ 5-(4-ciclo-hexilfenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina A uma solução de 5-(4-ciclo-hexilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (0,78 g) em metanol (20 mL) foram adicionados cloreto de metilamónio (1,61 g) e cianoboro-hidreto de sódio (0,49 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=3:2->0:1) para dar um óleo (0,39 g) . O óleo foi dissolvido em acetato de etilo (3 mL) , foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 258 4 mol/L (1,5 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A cristalização de metanol-acetato de etilo deu o composto em epígrafe como cristais (rendimento 0,41 g, 43%). RMN de XH (DMSO-d6) õ: 1,20-1,46 (5H, m) , 1,68-1, 88 (5H, m) , 2, 45-2,59 (1H, m) , 2,48 (3H, s) , 3,97 (2H, d, J=5,3 Hz), 6,48 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=8,l Hz), 7,20 (2H, d, J=8,l Hz), 7,51- 7,57 (1H, m) , 7, 73-7, 79 (2H, m) , 8,43 (1H, s) , 8,83 (1H, d, J=4,7 Hz), 9,17 (2H, s), 1H não detectado.
Exemplo 41 dicloridrato de 1-[4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Por uma reacção semelhante à do Exemplo 12 e utilizando 4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (121 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 30,7 mg, 20%). Mais especificamente, 4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (121 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL), foi adicionada uma solução a 2 mol/L (0,22 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Foi adicionada uma solução (2 mL) de boro-hidreto de sódio (28 mg) em metanol à mistura reaccional e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. Foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel 259 (eluente: acetato de etilo->acetato de etilo-metanol=l:4) para dar um sal livre do composto em epígrafe. A uma solução (2 mL) do sal livre obtido em etanol foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL). Depois de deixar em repouso à temperatura ambiente durante 30 min, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 30,7 mg, 20%). RMN de XH (DMSO-de) δ: 2,56-2,59 (3H, m) , 4, 03-4, 05 (2H, m) , 7,14-7,16 (2H, m) , 7,41-7,48 (3H, m) , 7, 53-7, 62 (1H, m) , 7,80-7,85 (2H, m) , 8,50 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,88-8, 89 (1H, m) , 9,07 (2H, 1), 1H não detectado.
ponto de fusão 201-203 °C
Exemplo 42 l-[4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Foi dissolvido 4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (0,27 g) em tetra-hidrofurano (10 mL), foi adicionada uma solução a 2 mol/L (0,8 mL) de metilamina em tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foram adicionados boro-hidreto de sódio (91 mg) e metanol (7 mL), e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante mais 30 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi seco sobre sulfato de 260 magnésio e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (hexano-acetato de etilo=19:l->0:1). A operação acima mencionada foi repetida para dar o composto em epígrafe (0,22 g, rendimento 39%) como um sólido incolor. RMN de ΧΗ (CDC13) õ: 2,48 (3H, s), 3,63 (2H, s) , 7,22-7,42 (7H, m) , 7,56-7,60 (1H, m) , 8,55 (1H, d, J=2,l Hz), 8,73 (1H, dd, J=4,8, 1,8 Hz), 1H não detectado.
ponto de fusão 98-99 °C
Exemplo 43 0,5 fumarato de 1-[4-fluoro-5-fenil]-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Foi dissolvida 1-[4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina (32 mg) em etanol (2 mL), foi adicionado ácido fumárico (10 mg) e a mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 1 h. O precipitado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 16 mg, 42%). RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 2,30 (3H, s) , 3,60 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,18-7,21 (2H, m) , 7,39-7, 50 (4H, m) , 7,57-7,61 (1H, m) , 7, 79-7, 83 (1H, m) , 8,50 (1H, d, J=2,l Hz), 8,87 (1H, dd, J=5,l, 1,8 Hz), 2H não detectado.
ponto de fusão 163-166 °C 261
Exemplo 44 dicloridrato de 1-{5-(2-fluorofenil)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina
Por uma reacção semelhante à do Exemplo 12 e utilizando 5-(2-fluorofenil)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrole-3-carbaldeído (134 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 96,1 mg, 57%) . Mais especificamente, 5-(2-fluorofenil)-1-[(6-metilpiridin-3- il)sulfonil]-lH-pirrole-3-carbaldeído (134 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) , foi adicionada uma solução a 2 mol/L (0,6 mL) de metilamina em tetra-hidrof urano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Foi adicionada uma solução (5 mL) de boro-hidreto de sódio (76 mg) em metanol à mistura reaccional e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. Foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de etilo->acetato de etilo-metanol=l:4) para dar um sal livre do composto em epígrafe. A uma solução (2 mL) do sal livre obtido em etanol foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) . Depois de deixar em repouso à temperatura ambiente durante 30 min, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 96,1 mg, 57%). 262 RMN de XH (DMSO-d6) δ: 2,50-2,56 (6H, m) , 3,97-4, 02 (2H, m) , 6,55 (1H, d, J=1, 8 Hz), 7,08-7,11 (1H, m) , 7, 22-7,26 (2H, m) , 7, 47-7, 60 (2H, m) , 7, 76-7, 82 (2H, m) , 8,44 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,04 (2H, 1), 1H não detectado.
ponto de fusão 212-213 °C
Exemplo 45 cloridrato de 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-2- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Por uma reacção semelhante à do Exemplo 12 e utilizando 5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-2-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeido (183 mg), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 78,3 mg, 37%). RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 2,54 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=2,1 Hz) , 7,00-7,04 (1H, m) , 7,11-7,19 (2H, m) , 7,46-7,51 (1H , m) , 7, 57 -7,60 (1H, m) , 7, 74-7, 78 (2H, m) , 8,03- -8,08 (1H, m) , 8, 70- -8,85 (3H, m).
Exemplo 46 fumarato de 1-{5-(2-fluorofenil)-1-[(l-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina A uma solução (3 mL) de 5-(2-fluorofenil)-1-[(1-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil]-lH-pirrole-3-carbaldeído (217 mg) em tetra-hidrofurano foram adicionados uma solução de metilamina a 263 40% em metanol (152 mg) e metanol (1 mL) à temperatura ambiente. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, foi adicionado boro-hidreto de sódio (82 mg) a 0 °C. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 30 min, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=l:1->1:9) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 152 mg) . Uma solução do sal livre obtido em acetato de etilo (5 mL) foi adicionada a uma solução de ácido fumárico (50,6 mg) em metanol (1 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de etanol/água=95/5 para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 143 mg, 48%). RMN de (DMSO-de) δ: 2,46 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (2H, s) , 6,41 (1H, d, N K OO \—1 II "O , 6,46 (2H, s), 7,15-7,26 (3H, m) , 7,46-7,56 (3H, m) , 8,11 (1H, s) , 3H não detectado.
Exemplo 47 fumarato de N-metil-1-[5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina A uma solução de 5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (521 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) e metanol (5 mL) foi adicionada uma solução de metilamina a 40% em metanol (373 mg). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, foi adicionado boro-hidreto de sódio (202 mg) . 264
Depois de agitar à mesma temperatura durante 30 min, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=l:1->1:9) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo (rendimento 422 mg) . Uma solução do sal livre obtido em etanol (5 mL) foi adicionada a uma solução (15 mL) de ácido fumárico (144 mg) em etanol e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 414 mg, 56%). RMN de 1h (DMSO- -d6) δ: 1, 81 (3H , S) , 2,45 (3H, s) , 3,88 (2H, S) , 6,33 (1H, d, J = 1,8 Hz ) , 6,46 (2H, s) , 6, 83- -6, 85 (1H, m), 7, 12- -7,22 : (2H, m) , 7,32 -7, 37 (1H, m) , 7,57-7,61 (1H, m) , 7,69 (1H, d, J=1,8 Hz) , 7, 78- -7, 82 (1H, m) , 8,44-8,45 (1H, m) , 8,87-
8,89 (1H, m), 3H nao detectado. ponto de fusão 207-210 °C
Exemplo 48 fumarato de 1-[4-cloro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina A uma solução de 4-cloro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (429 mg) em tetra-hidrofurano (5 mL) e metanol (3 mL) foi adicionada uma solução de metilamina a 40% em metanol (275 mg) à temperatura 265 ambiente. Depois de agitar durante 30 min, foi adicionado boro-hidreto de sódio (99 mg) . Depois de agitar à mesma temperatura durante 1 h, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=l:11->1:9) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo (rendimento 257 mg). Uma solução do sal livre obtido em acetato de etilo (5 L) foi adicionada a uma solução (10 mL) de ácido fumárico (79 mg) em metanol e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 216 mg, 36%) . RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 2,43 (3H, s), 3,75 (2H, s), 6,54 (2H, s), 7,13-7,19 (1H, m) , 7,24-7,32 (2H, m) , 7, 55-7, 66 (2H, m) , 7,81 (1H, s), 7, 88-7, 92 (1H, m) , 8,56-8,57 (1H, m) , 8,90-8,92 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 4 9 fumarato de 1-[4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina A uma solução de 4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)pirrole-3-carbaldeído (0,60 g) em tetra-hidrofurano (6 mL) e metanol (6 mL) foi adicionada uma solução de metilamina a 40% em metanol (1,8 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (84 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 266 5 min e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: acetato de etilo) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 0,36 g) . O sal livre obtido (0,36 g) foi dissolvido em etanol (10 mL) e foi adicionada uma solução de ácido fumárico (0,12 g) em etanol (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 14 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 0,73 g, 43%). RMN de lH (DMSO-de) δ: 2,36 (3H, s), 3,69 (2H, s), 6,54 (2H, s), 7,21-7,32 (3H, m) , 7,54-7,65 (3H, m) , 7, 86-7, 90 (1H, m) , 8,57 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,89-8,91 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 50 fumarato de 1-[4-fluoro-5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina A uma solução (5 mL) de 4-fluoro-5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)pirrole-3-carbaldeído (0,45 g) em tetra-hidrofurano foram adicionados uma solução de metilamina a 40% em metanol (1,5 mL) e metanol (5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionado 267 boro-hidreto de sódio (76 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 min e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: acetato de etilo) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (rendimento 0,33 g) . 0 sal livre obtido (0,33 g) foi dissolvido em etanol (4 mL) e foi adicionada uma solução de ácido fumárico (0,10 g) em etanol (10 mL) à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 30 min, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 0,32 g, 54%). RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 1,76 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,80 (2H, s), 6,52 (2H, s), 6, 97-6, 99 (1H, m) , 7,19-7,26 (2H, m) , 7,37-7,42 (1H, m), 7,58-7,65 (2H, m), 7, 80-7, 84 (1H, m) , 7,46 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,89-8,91 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 51 fumarato de 1-[2-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Foi adicionado 2-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (160 mg) a uma mistura de solução de metilamina a 40% em metanol (325 mg) e metanol 268 (20 mL) à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 30 min, foi adicionado boro-hidreto de sódio (48 mg) e a mistura foi agitada durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida a 30 °C. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de etilo-metanol=l:0->7:3) e dissolvido em etanol (2 mL) e foi adicionada uma solução de ácido fumárico (48 mg) em etanol (2 mL) . A cristalização da mistura deu o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 29 mg, 14%). RMN de ΤΗ (DMSO-dg) δ: 2, 28 (3H, s) , 3,65 (2H, s) , 6,51 (2H, S) , 6, 73 (1H, s), 7,21- -7, 28 (2H, m) , 7 , 55-7 , 65 (1H, m) , 7,73- 7, 77 (1H , m) , 8,08-8,12 (1H, m) , 8, 82 (1H, d, J =2, 4 Hz), 8,96 (1H, dd, J=4,9, 1,5 Hz) , 3H nao detectado
Exemplo 52 fumarato de 1-[2-cloro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina A uma solução de cloridrato de metilamina (232 mg) em metanol (10 mL) foi adicionado 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (250 mg) e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (218 mg) e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida a 30 °C e extraída com uma solução aquosa saturada de 269 hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de etilo-metanol=l:0->l7:3) e dissolvido em acetato de etilo (10 mL) e foi adicionada uma solução de ácido fumárico (80 mg) em metanol (2 mL) . A cristalização da mistura deu o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 97 mg, 29%). RMN de XH (DMSO-de) δ: 2, 23 (3H, s) , 3,61 (2H , s) , 6,51 (2H, s) , 6,61 (1H, s), 7,27- -7,33 (2H, m) r 7,43-7 , 56 (2H, m) , 7,69- 7, 74 (1H, m), 8,02-8,06 (1H, m) , 8, 80 (1H, sl) , 8,94 (1H, dd, J=4,8, 1,4 Hz), 3H nao detectado.
Exemplo 53 cloridrato de 1-{1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina
Foi dissolvido ({1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-3-il-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butilo (120 mg) em etanol (3 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 4 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe como um sólido (rendimento 51,3 mg, 49%) . 270 6,51 (1Η, s), 7,84 RMN de XH (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,96 (2H, m) , s), 7,15-7,17 (2H, m) , 7,39-7, 50 (3H, m) , 7,77 (1H, (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,89 (2H, 1), 9,03 (1H, s).
Exemplo 54 cloridrato de 5-[({4-[(metilamino)metil]-2-fenil-lH-pirrol-l-il}sulfonil)nicotinonitrilo
Uma mistura de ({1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-3-il-lH-pirrol-3-ilJmetil)metilcarbamato de terc-butilo (112 mg), cianeto de zinco (50 mg) e N, N-dimetilf ormamida (4 mL) foi desarejada com árgon gasoso. Foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (46 mg) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 1,5 h. Depois de arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraida com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=l9:l->3:2) para dar um óleo incolor. O óleo obtido foi dissolvido em etanol (2 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (2 mL). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e recristalizada de etanol para dar o composto em epígrafe como um sólido (rendimento 32,7 mg, 42%). 271 RMN de XH (DMSO- de) δ: 2,50-2,52 (3H, m) , 3,98 (2 H, s), \—1 s) , 7,13-7,16 (2H, m) , 7,37-7,50 (3H, m) , 7,76 (1H j=l, 8 Hz) , 8,28 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,66 (1H, d, J= 2,4 Hz) , (2H, D , 9,31 (1H, d, J=2,1 Hz) .
Exemplo 55 5-({4-[(metilamino)metil]-2-fenil-lH-pirrol-l-il}sulfonil)nicotinato cloridrato de metilo
Uma mistura de ({1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-3-il-lH-pirrol-3-iljmetil)metilcarbamato de terc-butilo (112 mg), dicloro[bis(trifenilfosfina)]paládio (28 mg), trietilamina (0,25 mL) e metanol (15 mL) foi agitada sob uma atmosfera de monóxido de carbono (3 atm) a 100 °C durante 12 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente: hexano-acetato de et ilo=l 9: l->43:2) para dar um óleo incolor. O óleo obtido foi dissolvido em etanol (2 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (2 mL). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e recristalizada de etanol para dar o composto em epígrafe como um sólido (rendimento 47,0 mg, 56%) . 272 RMN de (DMS0- -d6: ) δ: 2, 49-2, 51 (3H, m) , 3,91 (3 H, s), 3,98 (2H, s) , 6,50 (1H, d, J= OO \—1 Hz) , 7, 15-7,17 (2H, m) , 7,37-7,50 (3H, m) , 7, 80 (1H f s) , 7 , 93-7 , 94 (1H, m) , i—1 OO OO (1H, d, CN] II >~0 1 Hz), \—1 C7h 03 (2H, D , 9 ,29 (1H, d, J=2,1 Hz).
Exemplo 56 dicloridrato de N-metil-1-{1-[(5-metilpiridin-3- il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-iljmetanamina
Sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de ({1-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-3-il-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butilo (112 mg), ácido metilborónico (18 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (23 mg), carbonato de potássio (138 mg) e 1,4-dioxano (5 mL) foi agitada a 80 °C durante um dia. A mistura reaccional foi vertida para uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: hexano-acetato de etilo=19:1->1:1) para dar um óleo. O óleo foi dissolvido em etanol (1 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1 mL) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de etanol-acetato de etilo para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (rendimento 32,6 mg, 39%). 273 RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ: 2,28 (3H, s) , 2,50-2,53 (3H, m) , 3,94-4,00 (2H, m) , 6,48 (1H, d, J=l, 8 Hz) , 7,12-7,15 (2H, m) , 7,37-7,52 (4H, m) , 7,75 (1H, s), 8,29 (1H, d, J=2, 1 Hz) , 8, 70 (1Η, d, J=l,5 Hz), 9,08 (2H, 1), 1H nao detectado.
Exemplo 57 cloridrato de 1-[5-(2,4-dimetilfenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Por uma operação semelhante ao Exemplo 33 e utilizando {[5-(2,4-dimetilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (177 mg), foi obtido o composto em epigrafe como cristais incolores (rendimento 68 mg, 45%) . RMN de (DMSO-de) δ: 1,76 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,38 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,71 (1H, d, J=8,1 Hz), 6, 95-7, 03 (2H, m) , 7, 59-7, 63 (1H, m) , 7, 77-7, 85 (2H, m), 8,48 (1H, d, J=2,7 Hz), 8,88-8,90 (1H, m) , 9,07 (2H, 1).
Exemplo 58 dicloridrato de N-metil-1-(5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il)metanamina A uma solução de metil{[5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo (275 mg) em acetato de etilo (2 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (2 274 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com acetato de etilo e recristalizados de etanol para dar o composto em epígrafe como cristais brancos (rendimento 157 mg, 33%) . RMN de 1H (DMSO- -d6) δ: 2,50 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,98 (2H J=5,6 Hz) , 6,67 \—1 OD N σο (—1 II >"0 Ί3 (2H, d, J=8, 7 Hz) \—1 O , dd, KD 00 II >"0 , 4, 4 Hz), 7, 86-7, 97 (4H, m) , 8,59 (1H , d J=1, 9 Hz), 8,88 (1H, dd, J=4,8, 1,4 Hz), 9,20 (2H, s), 1H não detectado.
Exemplo 59 fumarato de (2-{4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrole-2-il}fenil)metanol
Foi dissolvido ({5-[2-(hidroximetil)fenil]-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-iljmetil)metilcarbamato de terc-butilo (132 mg) em ácido trif luoroacético (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi basificada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: acetato de etilo-metanol=l:0->9:1) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 60,3 mg). Uma solução do sal livre obtido em acetato de etilo (5 mL) foi adicionada a uma solução de ácido fumárico (19,6 mg) em metanol 275 (2 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 48 mg, 35%). RMN de ΧΗ (DMSO-d6) õ: 2,42 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,35 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,46 (2H, s), 6,81-6,83 (1H, m) , 7,17-7,22 (1H, m) , 7,41-7,50 (2H, m) , 7,55-7,60 (1H, m) , 7,65 (1H, s), 7,75-7,78 (1H, m), 8,46 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,86 (1H, d, J=4,8 Hz), 4H não detectado.
Exemplo 60 fumarato de N-metil-1-[ 5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
Por uma reacção semelhante à do Exemplo 59 e utilizando {[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (943 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 553 mg, 57%). Mais especificamente, {[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (943 mg) foi dissolvido em ácido trif luoroacético (3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reaccional foi basificada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=l:9) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo incolor (rendimento 631 mg). 276
Uma solução do sal livre obtido em acetato de etilo (5 mL) foi adicionada a uma solução de ácido fumárico (211 mg) em metanol (2 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi recristalizado de etanol-água para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 553 mg, 57%). RMN de 1H (DMSO -d6) õ: 1, 71 (3H, s), 2,42 (3H , s) , 3,83 (2H, S) 6 ,34 (1H, d, J= = 1,8 Hz; ) , 6, 45 (2H, s) , 7, 15 -7, 16 (1H, m) , 7, 21- -7,22 (1H, m) , 7,56 -7, 60 (1H, m) , 7 ,64-7 , 65 (1H, m) , 7 , 78- 7, 82 (1H, m) , 8,48 (1H, d, J= = 2, 4 Hz) , 8, 84-8, 86 (1H, m ) , 3H não detectado.
ponto de fusão 182-183 °C
Exemplo 61 fumarato de N-metil-1-(5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H- pirrol-3-il)metanamina
Foi dissolvido 5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (650 mg) numa mistura de uma solução de metilamina a 40% em metanol (808 mg) e metanol (30 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 10 min. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (118 mg) e a mistura foi agitada durante 10 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida a 30 °C e o resíduo foi extraído com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (40 mL) e acetato de etilo (80 mL). O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (40 mL) , seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica 277 (eluente: acetato de etilo) e foi adicionada uma solução de ácido fumárico (242 mg) em etanol (24 mL) . Os cristais obtidos foram recolhidos por filtração e recristalizados de etanol-água (85:15) para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 480 mg, 52%). RMN de 1R (DMSO-de) δ: 2,42 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,42 (1H, d, J=l, 9 Hz) , 6,47 (2H, s) , 7, 14- -7, 18 (2H, m) , 7,34-7,46 (3H, m) , 7, 54- -7, 58 (1H, m) , 7,67 (1H, d, J=l, 9 Hz) , 7,76-7,80 (1H, m) , 8, 46 (1H, dd, J=2,5, 0,8 Hz) , 8,84 (1H, dd, J=4,9, 1,5 Hz) , 3H nao detectado.
Exemplo 62 fumarato de 1-[5-mesitil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H- pirrol-3-il]-N-metilmetanamina A uma solução de 5-mesitil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrole-3-carbaldeído (0,37 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de metilamina a 40% em metanol (0,41 g) em tetra-hidrofurano (1 mL) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado metanol (10 mL) e a mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi gradualmente adicionado boro-hidreto de sódio (0,06 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob 278 pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l->acetato de etilo-metanol=5:1) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo castanho pálido. A uma solução do sal livre obtido em acetato de etilo (5 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de ácido fumárico (0,14 g) em metanol (2,5 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. 0 precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado de etanol-água para dar o composto em epígrafe como cristais brancos (rendimento 0,32 g, 61%) . RMN de 2Η (DMSO-de) δ: 1,58 (6H, s) , 2,28 (3H, s), 2,44 (3H, S) , 3,87 (2H, s), 6,21 (1H, s) , 6, 45 (2H, s), 6,83 (2H, s), 7, 60 \—1 dd, J=8, 1, 1,8 Hz), 7, 70 (1H, s) , 7,84 (1H, dd, J= = 8,4, 03 \—1 Hz) , 8,46 (1H, s), 8,88 (1H, d, J= =3,9 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 63 fumarato de N-metil-1-{5-[2-(metiltio)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-iljmetanamina A uma solução (3 mL) de 5-[2-(metiltio)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (170 mg) em tetra-hidrofurano foram adicionados uma solução de metilamina a 40% em metanol (110 mg) e metanol (1 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1 h. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (59,8 mg) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre 279 sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=l:1->1:9) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo incolor. 0 sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etilo e adicionado a uma solução (1 mL) de ácido fumárico (33,2 mg) em metanol. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 89,3 mg, 38%).
RMN de (DMSO-de) δ: 2, 11 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,86 (2H, S) , 6,38 (1H, d, J=l, 8 Hz) , 6,46 ( 2H, s) , 7, 07-7, 20 (3H, m) , 7, 41-7,46 (1H, m) , 7,53 -7,58 (1H, m) , 7,68 (1H, d, J=1, 8 Hz) , 7, 79-7,83 (1H, m) , 8,43 (1H, d, J=2,4 Hz), 8, 82-8,84 (1H, m) , 3H não detectado.
Exemplo 64 0,5 fumarato de N-metil-1-{5-[2-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-iljmetanamina
Por uma operação semelhante ao Exemplo 63 e utilizando 5-[2-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (72,0 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 56,4 mg, 66%). RMN de (DMSO-d6) δ: 2, 37 (3H, s) , 3,00 (3H, s) , 3, 71 (2H, \—1 (1H, s), 6,48 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,14- -7, 17 (1H, m) , -7,65 (2H, m) , 7,70- -7, 80 (2H, m) , 7,93-7,97 (1H, m) , 8 , 02- 8,05 (1H, m) , 8,66 (1H, d, J=2,l Hz), 8, 87-8, 89 (1H, m), 2H nao detectado. 280
Exemplo 65 fumarato de 2-(4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrole-2-il)benzonitrilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo 63 e utilizando 2-[4-formil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-2-il]benzonitrilo (129 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 69 mg, 38%). RMN de (DMSO-de) δ: 2,39 (3H, s) , 3,82 (2H, s), 6,47 (2H, s) f 6, 58 (1H, d, J=1, 8 Hz) , 7,34-7,36 (1H, m) , 7,59-7,76 (4H, m) , 7, 84-7, 89 (2H, m) , 8,53 (1H, d, J=2, 4 Hz) , 8,87-8,89 (1H, m) , 3H não detectado.
Exemplo 66 fumarato de 1-[5-(2,6-dimetilfenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina A uma solução de 5-(2,6-dimetilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (0,42 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de metilamina a 40% em metanol (0,48 g) em tetra- hidrofurano (1 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado metanol (10 mL) e a mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi gradualmente adicionado boro-hidreto de sódio (0,07 g) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução 281 aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l->acetato de etilo-metanol = 5:1) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo castanho pálido. A uma solução do sal livre obtido em acetato de etilo (5 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de ácido fumárico (0,12 g) em metanol (2 mL) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. O precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado de etanol-água para dar o composto em epígrafe como cristais brancos (rendimento 0,18 g, 50%). RMN de XH (DMSO- -d6) δ: 1,62 (6H , s), 2,45 (3H, s) , 3,88 (2H s) , 6,25 (1H, d, J=l,5 Hz), 6, 45 (2H, s), 7, 02 (2H, d J=7,5 Hz), 7,24 (1H, d, J=7,5 Hz), 7, 58-7, 62 (1H, m) , 7, 71 (1H s), 7,81-7, 85 (1H, m) , 8,44 (1H, d, J=2, 7 Hz) , 8, 89 (1H, dd J=4,8, 1,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 67 N-metil-1-{5-[2-(metilsulfinil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il}metanamina fumarato A uma suspensão (5 mL) de hidreto de sódio (60% em óleo, 39,5 mg) em tetra-hidrofurano foram adicionados uma solução (3 mL) de 5-[2-(metilsulfinil)fenil]-lH-pirrole-3-carbaldeido (160 mg) em N,N-dimetilformamida, 15-coroa-5 (181 mg) e cloreto de piridin-3-ilsulfonilo (134 mg) sob arrefecimento com gelo. 282
Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 h, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em tetra-hidrofurano (5 mL), foi adicionada uma solução de metilamina a 40% em metanol (160 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 h. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (86,5 mg) sob arrefecimento com gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 h, foi adicionada água e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=l:l->etilo acetato) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido. 0 sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etilo e adicionado a uma solução (1 mL) de ácido fumárico (28,1 mg) em metanol. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 83,9 mg, 24%). RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 2,41 (3H, s), 2,49-2,51 (3H, m), 3,81 (2H, s), 6,46 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,00 (1H, 1), 7, 50-8, 00 (6H, m) , 8,57 (1H, 1), 8, 87-8, 89 (1H, m) , 3H não detectado. 283
Exemplo 68 fumarato de 2-(2-fluorofenil)-4-[(metilamino)metil]-1- (piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbonitrilo
Foi dissolvido 2-(2-fluorofenil)-4-formil-l-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbonitrilo (295 mg) numa solução de cloridrato de metilamina (1,12 g) em metanol (20 mL) e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,06 g) e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida a 30 °C, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (40 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL) . O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (40 mL) , seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de etilo-metanol=85:15->75:25) e em seguida por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: acetato de etilo) e foi adicionada uma solução de ácido fumárico (96 mg) em etanol (5 mL) . A cristalização da mistura deu o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 120 mg, 30%) . RMN de (DMSO-d6) õ: 2,40 (3H, s) 3,76 (2H , s) , 6,57 (2H, s), 7,28- -7,37 (3H, m) , 7,63-7, 71 (2 H, m) , 7, 8 7 (1H, s), 7,95- 7,99 (1H, m) , 8,64 (1H, dd, J=2 ,5, 0,6 Hz), 8, 94 (1H, dd, J=4,9, 1,5 Hz), 3H nao detectado. 284
Exemplo 69 fumarato de 5-(2-fluorofenil)-3-[(metilamino)metil]-1- (piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-2-carbonitrilo
Foi dissolvido 5-Fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (650 mg) numa mistura de uma solução de metilamina a 40% em metanol (808 mg) e metanol (30 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 10 min. Foi adicionado boro-hidreto de sódio (118 mg) e a mistura foi agitada durante 10 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida a 30 °C, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (40 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo (80 mL). 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (40 mL) , seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: acetato de etilo) e foi adicionada uma solução de ácido fumárico (242 mg) em etanol (24 mL). Os cristais obtidos foram recolhidos por filtração e recristalizados de etanol-água (85:15) para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 480 mg, 52%). RMN de XH (DMSO-d6) õ: 2,27 (3H, s), 3,74 (2H, s), 6,57 (2H, s) , 6, 71 (1H, s), 7,29- 7,38 (3H, m) , 7, 58-7, 64 (1H, m), 7,71- 7, 75 (1H , m) , 7,96-8,00 (1H, m) , 8,66 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,97 (1H, dd, J=4,9, 1,5 Hz) , 3H não detectado. 285
Exemplo 70 fumarato de 4-{4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-2-il}benzonitrilo A uma solução (2 mL) de {[5-(4-cianofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (382 mg) em acetato de etilo foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (3 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 3 h e basificada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=l:1->1:9) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etilo e adicionado a uma solução (2 mL) de ácido fumárico (77,1 mg) em metanol. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de um solvente misto de etanol e água para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 218 mg, 55%). RMN de ‘ή (DMSO-d6) õ: 2,37 (3H, • s) , , 3,79 (2H, s), 6,47 (2H s) , 6,55 (1H, d, J=l, 8 Hz), 7, 40-7 ,44 (2H, m) , 7,55- 7,60 (1H m) , 7, 70- -7, 71 (1H , m) , 7,81-7, 87 (3H, m) , 8,55-8,56 (1H, m) CO > CO -8,86 (1H, m) , 3H não detectado. 286
Exemplo 71 0,5 fumarato de 4-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-2-il]benzonitrilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo 70 e utilizando ([5-(5-ciano-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (100 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 3 7,1 mg, 40%) . RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 2,34 (3H, s), 3,71 (2H, s), 6,44 (1H, s) , 6,55 (1H, sl), 7,52 (1H, t, J=9,0 Hz), 7, 60-7, 68 (2H, m) , 7, 73-7, 75 (1H, m) , 7,91-7,93 (1H, m) , 8,03-8,08 (1H, m) , 8,64 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,88-8,90 (1H, m), 2H não detectado.
Exemplo 72 fumarato de 1-[5-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Foi dissolvido {[5-(2-fluoro-5-metoxifenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metilJmetilcarbamato de terc-butilo (475 mg) em etanol (10 mL), foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (2 mL) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 30 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aguosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aguosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo 287 foi dissolvido em acetato de etilo, adicionado a uma solução (13 mL) de ácido fumárico (116 mg) em metanol e os cristais obtidos foram recolhidos por filtração para dar o composto em epigrafe como cristais incolores (rendimento 385 mg, 78%). RMN de ΤΗ (DMSO-d6) õ: 2, 41 (3H, r S) , 3,71 (3H, s) , 3,82 (2H, s), 6,47 (1H, d, J=1,9 Hz), 6, 48 (2H, s), 6,57- 6,60 (1H, m) , 7, 02-7, 07 (1H, m) , 7,12-7,18 (1H, m) , 7,60-7,64 (1H, m) , 7, 70 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,89-7,93 (1H, m) , 8,60 (1H, d, J=2,3 Hz) , 8,88 (1H, dd, J=4,9, 1,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 73 fumarato de 1-(2-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-1- (piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-2-il}fenil)etanona
Por uma operação semelhante ao Exemplo 70 e utilizando { [5-(3-acetil-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (118 mg), foi obtido o composto em epigrafe como cristais incolores (rendimento 44,7 mg, 37%). RMN de XH (DMSO-d6) δ: 2, 40 (3H, s), 2,49-2, 53 (3H, m), 3,80 (2H, m) , 6, 47 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,32-7,40 (2H, m) , 7, 59 -7, 64 (1H, m) , 7, 73 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,86-7,93 (2H, m) , 8,60 (1H, d, J=2,7 Hz), 8, 87-8, 89 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 74 fumarato de 1-[5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina A uma solução de {[5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (2,48 g) em acetato de etilo (10 mL) e metanol (10 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (20 mL) à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 5 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi basificado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraido com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: hexano-acetato de etilo=l:1->1:9) para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etilo (10 mL) e adicionado a uma solução de (10 mL) ácido fumárico (350 mg) em metanol. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de um solvente misto de etanol e água para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 793 mg, 29%). RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 3, 78 (2H, s), 6,48 (2H s) , 6,56 (1H, d, J=1, 8 Hz), 7,40-7,44 (1H, m) , 7,61-7,65 (1H m) , 7,72-7,79 (2H, m) , 7,89-7,93 (1H, m) , 8,32-8,34 (1H, m) 8,62 (1H, d, J= = 1,8 Hz) , 8,88-8,90 (1H, m) , 3H não detectado.
ponto de fusão 183-184 °C 289
Exemplo 75 fumarato de 1-[5-(3 — fluoropiridin-4-il)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Foi dissolvido {[5-(3-fluoropiridin-4-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (60 mg) em metanol (5 mL), foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (1,5 mL) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 30 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi extraida com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (8 mL) , foi adicionada uma solução de ácido fumárico (58 mg) em metanol (2 mL) e os cristais obtidos foram recolhidos por filtração para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 45 mg, 72%) . RMN de 1R (DMS0-d6 ) δ: 2, 37 (3H, s) , 3,78 (2H , s), 6,49 (2H s) , 6,64 (1H, d, J=l, 5 Hz ) , 7,30-7,33 (1H, m) , 7,62-7,66 (1H m) , 7, 77 (1H, d, J=l, 5 Hz ) , 7,94-7,98 (1H, m) , 8,49-8,51 (1H m) , 8,64 (1H, d, J=l, 5 Hz ) , 8,69 (1H, d, J= =2,3 Hz) , 8,90 (1H dd, J=4, 9 , 1,5 Hz) , 3H nao detectado. 290
Exemplo 76 fumarato de 1-[5-(2-cloropiridin-3-il)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Foi dissolvido { [5-(2-cloropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (280 mg) em etanol (10 mL) , foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (2 mL) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 30 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (10 mL), foi adicionada uma solução de ácido fumárico (116 mg) em metanol (3 mL) e os cristais obtidos foram recolhidos por filtração para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 197 mg, í 58%) . RMN de ΤΗ (DMSO-de) õ: 2, 40 (3H, s), 3,81 (2H, s), 6, .49 (2H, s) , 6,52 (1H, d, J=l, 9 Hz) , 7,47-7, 52 (1H, m) , 7,61- 7, 73 (3H, m) , 7, 90- -7, 94 (1H, m) , 8,50 (1H, dd , J=4,9, 1,9 Hz), 8, kO 00 1 00 \—1 m) , 8,90 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz) , 3H não detectado φ 291
Exemplo 77 1,5 fumarato de 1-[5-(6-cloropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Foi dissolvido { [5-(6-cloropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (100 mg) em metanol (8 mL), foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (2 mL) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 30 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraida com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: acetato de etilo-metanol = 99:1->19 :1) para dar um sal livre do composto em epígrafe. 0 sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etilo (8 mL), foi adicionada uma solução de ácido fumárico (116 mg) em metanol (2 mL) e os cristais obtidos foram recolhidos por filtração para dar o composto em epígrafe como cristais incc dores (rendimento 60 mg, 52% ) · RMN de ΤΗ (DMSO- -d6) õ: 2,41 (3H, s) , 3, 83 (2H, s), 6, , 52 (3H s) , 6,58 (1H, d, J= = 1,5 Hz) , 7, 57-7,63 (2H t m), 7,75-7, 78 (2H m) , 7, 85- -7, 89 (1H, m) , 8,20 ( 1H, d, J=2, 3 Hz), 8,61 (1H, d J=2, 6 Hz) , 8,88 (1H, dd, J=4,9, 1,5 Hz), 4H não detectado 292
Exemplo 78 0,5 fumarato de 1-[5-(6'-cloro-2,3'-bipiridin-5-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Foi dissolvido {[5-(6'-cloro-2,3'-bipiridin-5-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (100 mg) em etanol (8 mL), foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (2 mL) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 30 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: acetato de etilo-metanol = 99 :1->19 :1) para dar um sal livre do composto em epígrafe. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etilo (8 mL), foi adicionada uma solução de ácido fumárico (116 mg) em metanol (2 mL) e os cristais obtidos foram recolhidos por filtração para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 61 mg, 66%). 6,46 (1H, (2H, m) , (1H, d, 8,86 (1H, RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 2,33 (3H, s), 3,69 (2H, s), s), 6,58-6,59 (1H, m) , 7,57-7,62 (1H, m) , 7,66-7,70 7,83-7,88 (2H, m), 8,15 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,52 J=1, 9 Hz), 8,57 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,60-8,61 (1H, m) , d, J=4,9 Hz), 9,18 (1H, d, J=2,3 Hz), 2H não detectado. 293
Exemplo 79 cloridrato de 1-{5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(6- metoxipiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina
Por uma operação semelhante ao Exemplo 24 e utilizando ({5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butilo (289 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 74,2 mg, 29%). RMN de XH (DMSO-de) δ: 2,52 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,99 (2H S) , 6,65 (1H, d, J=1,8 Hz), 6, 99-7, 02 (1H, m) , 7,42-7,47 (1H m) , 7,73-7,80 (2H, m) , 7,84 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,27-8,28 (1H m) , 8,34-8,36 (1H, m), 9 ,10 (2H, sl).
Exemplo 80 fumarato de (2-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-2-il)fenil)metanol
Por uma operação semelhante ao Exemplo 70 e utilizando ({5-[2-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-ilJmetil)metilcarbamato de terc-butilo (238 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 55,3 mg, 22%). RMN de 2Η (DMSO- -d6) δ: 2, 40 (3H , s) , 3,80 (2H, s), 4,49 (2H, s) , 6,43 (1H, d, J= =1,8 Hz), 6,47 (2H, s), 6,97-7,02 (1H, m) , 1—1 r- -7,22 (1H, m) , 7,54-7,62 (2H, m) , 7,68 (1H, d, J=1,2 Hz) , 294 7, 84-7, 88 (1Η, m), 8,56 (1H, d, J=2,l Hz), 8,86-8,88 (1H, m) , 4H não detectado.
Exemplo 81 fumarato de 1-(2-fluoro-3-(4-[(metilamino)metil]-1- (piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-2-il}fenil)etano1
Por uma operação semelhante ao Exemplo 70 e utilizando ({5-[2-fluoro-3-(1-hidroxietil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butilo (318 mg), foi obtido o composto em epigrafe como cristais incolores (rendimento 69,7 mg, 21%). RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ: 1,31 (3H, d, J=6,3 Hz) , 2,40 (3H, s), 3, 81 (2H, s), 4, 90 (1H, q, J=6,3 Hz) , 6,43 (1H, d, J=1,8 Hz) , 6, 47 (2H, s) , 6,94-7,00 (1H, m), 7, 16- -7,22 (1H, m) , 7,58-7,68 (3H, m) , 7, 84- 7, 87 (1H, m) , 8,55 (1H, d, J= = 2, 7 Hz) , 8,86-8,88 (1H, m), 4H nao detectado.
Exemplo 82 fumarato de 1-[ 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Foi dissolvido {[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (475 mg) em metanol (20 mL) , foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (2 mL) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 20 min. A mistura reaccional 295 foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (13 mL) , foi adicionado ácido fumárico (116 mg) e os cristais obtidos foram recolhidos por filtração para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 310 mg, 63%). RMN de (DMSO- -d6) δ: 2, 41 (3H, , s) , , 3,82 (2H, s), 3,86 (3H, s) , 6, 45 (1H, d, J= = 1,7 Hz), 6,48 (2H, s) , 6,58-6,63 (1H, m) , 7, 10· -7, 16 (1H, m) , 7, 24-7,30 (1H, m) , 7,59-7,63 (1H, m) , 7, 70 (1H, d, J=l, 5 Hz) , 7,86-7,9 0 (1H, m) , 8,58 (1H, dd, J= =2,3, 0,7 Hz), 8,87-8,89 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 83 fumarato de 1-[5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Foi dissolvido {[5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (100 mg) em metanol (20 mL) , foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (2 mL) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 20 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão 296 reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (6 mL), foi adicionado ácido fumárico (49 mg) e os cristais obtidos foram recolhidos por filtração para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 53 mg, 51%). RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ: 2,45 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,83 (2H, s) , 6,36 (1H, d, J=l,5 Hz), 6,48 (2H, s), 6,79-6,86 (2H, m) 7,44-7,52 (1H, m) , 7,60-7,65 (1H, m) , 7,70 (1H, d, J=1,5 Hz) 7,88-7,92 (1H, m) , 8,56 (1H, d, J= d, 9 Hz) , 8,88 (1H, dd, J= = 4,7 1,7 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 84 fumarato de 1—{5—[4-(difluorometoxi)fenil]-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina
Por uma operação semelhante ao Exemplo 70 e utilizando ({5-[4-(difluorometoxi)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-iljmetil)metilcarbamato de terc-butilo (550 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 313 mg, 62% para os 2 passos). RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2, 38 (3H, s), 3,78 (2H, s), 6, 40 (1H s), 6,47 (2H, s), 7,15 -7,24 (4H, m) , 7,32 (1H, t, J=73 ,5 Hz) 7,54-7,58 (1H, m) , 7,62 (1H, s) , 7, 77-7, 80 (1H, m) , 8,50 (1H , d J=2,4 Hz) , 8,84 (1H, d, J=4,5 Hz), 3H não detectado. 297
Exemplo 85 fumarato de N-metil-l-[5-(4-metilpiridin-3-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
Foi dissolvido metil{[5-(4-metilpiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo (230 mg) em metanol (20 mL), foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (2 mL) e a mistura foi agitada a 70 °C durante 20 min. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica obtida foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: acetato de etilo-metanol (99:1 — >95:5) para dar um sal livre do composto em epígrafe. Este foi dissolvido em acetato de etilo (8 mL) , foi adicionada uma solução de ácido fumárico (90 mg) em metanol (2 mL) e os cristais obtidos foram recolhidos por filtração para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 115 mg, 48%) . RMN de (DMS0-d6) δ: 1,89 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,45 (1H, d, J=1,9 Hz), 6,48 (2H, s), 7,29 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,60-7,65 (1H, m) , 7,73 (1H, d, J=l,9 Hz), 7,81-7,85 (1H, m) , 7,98 (1H, s), 8,47 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,51 (1H, d, J=l,9 Hz), 8,90 (1H, dd, J=4,9, 1,5 Hz), 3H não detectado. 298
Exemplo 86 fumarato de N-metil-1-[5-(2-metilpiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
Por uma operação semelhante ao Exemplo 70 e utilizando metil{[5-(2-metilpiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo (278 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 93 mg, 32%). RMN de 1H (DMSO -d6) δ : 2, 00 (3H f s) , 2,43 (3H, s), 3,83 (2H, s) , 6,42 (1H, s) , 6, 47 (2H, s) ) , 7,20- 7,24 (1H, m) , 7,28-7,31 (1H, m) , 7,59- -7,63 (1H, m) , 7, 70 (1H, s) , 7, 80-7,84 (1H, m), co > -8,51 (2H, m) , 8 00 1 00 00 90 (1H, , m) , 3H não detectado.
Exemplo 87 0,5 fumarato de 1-{5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(6- metilpiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina A uma solução de ({5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butilo (86 mg) em etanol (2 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo 4 mol/L (2 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de 299 cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar um sal livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido. 0 sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etilo (2 mL) e adicionado a uma solução (2 mL) de ácido fumárico (11,3 mg) em etanol e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 14 mg, 18%). RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 2,33 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,68 (2H, s), 6,44 (1H, s), 6,53 (1H, s), 7,41-7,50 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,74-7,81 (2H, m), 8,34 (1H, s), 8,48 (1H, s), 2H não detectado.
Exemplo 88 fumarato de 1-[4-cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Foi dissolvido 4-cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrole-3-carbaldeído (320 mg) numa solução de cloridrato de metilamina (591 mg) em metanol (32 mL) e a mistura foi agitada durante 30 min. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (557 mg) e a mistura foi agitada durante 3 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida a 30 °C, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (eluente: acetato de etilo-metanol = 99: l->95:5) para dar um sal livre do 300 composto em epígrafe. Este foi dissolvido em acetato de etilo (8 mL), foi adicionada uma solução de ácido fumárico (102 mg) em metanol (2 mL) e os cristais obtidos foram recolhidos por filtração para dar o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 52 mg, 12%). RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ: 2,39 (3H, s), 3,70 (2H, s), 6,65 (2H, S) , > co -7,53 (1H, m) , 7,63-7,68 (1H, m) , 7,81 (1H, s) , 1 OO r- 7, 96 (2H , m) , O oo CM OO 1 (1H, m) , 8,65 (1H, d, J=1, 9 Hz) , 8,93 (1H, dd, II . 1,5 Hz) , 3H nao detectado.
Exemplo 89 fumarato de N-metil-1-[1-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(2-tienil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
Por uma operação semelhante ao Exemplo 70 e utilizando metil{ [1-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(2-tienil)-lH-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo (315 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 165 mg, 51%) . RMN de XH (DMSO-d6 ) δ: 2, 43 (3H, s), 3, 83 (2H, s), 6,47 (2H s) , 6,52 (1H, d, J=l, 8 Hz) , 7,07-7, 12 (2H, m) , 7,55-7,62 (2H m) , 7, 70 (1H, d, J=l, 8 Hz) , 7,84-7,88 (1H, m) , 8,53-8,54 (1H m) , 8,83- 8,85 (1H, m) , 3H não detectados. 301
Exemplo 90 fumarato de N-metil-1-[5-(3-metilpiridin-2-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
Por uma operação semelhante ao Exemplo 70 e utilizando metil{[5-(3-metilpiridin-2-il)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butilo (229 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 124 mg, 53%). RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 2,18 (3H, s) , 2,44 (3H, s), 3,86 (2H, S) t 6,46 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,32-7,36 (1H, m), 7, 66- -7, 74 (3H, m) , 8,17-8,21 (1H, m) , 8,28-8,30 (1H, m) , 8,87- 8, 90 (2H, m) , 3H não detectados.
Exemplo 91 fumarato de 2-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-2-il}benzonitrilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo 70 e utilizando {[5-(3-ciano-2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butilo (170 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 96 mg, 74%) . RMN de 1H (DMSO-d6) δ: 2, 39 (3H, s), 3,80 (2H, s), 6,47 (2H, s) , 6,59 (1H, d, J=1,5 Hz) , 7, 43-7, 48 (1H, m) , 7,52-7,57 (1H, m) , 7,60- -7, 65 (1H, m), 7, 76 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,89-7,93 (1H, 302
m) , 8, 02-8, 07 (1H, m) , 8,59-8,60 (1H, m), 8,89-8,91 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 92 fumarato de 4-{4-[(metilamino)metil]-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-2-il}tiofeno-3-carbonitrilo
Por uma operação semelhante ao Exemplo 70 e utilizando { [5-(4-ciano-3-tienil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metiljmetilcarbamato de terc-butilo (297 mg), foi obtido o composto em epígrafe como cristais incolores (rendimento 155 mg, 50%) . RMN de ΤΗ (DMSO-de) δ: 2,41 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,47 (2H, s), 6,56 (1H, d, J=2,l Hz), 7,59-7, 74 (1H, m) , 7,67 (1H, d, J=3,0 Hz), 7, 73-7, 74 (1H, m) , 7, 86-7, 90 (1H, m) , 8,57-8,59 (2H, m), 8,87-8,89 (1H, m), 3H não detectados.
As estruturas dos compostos descritos nos Exemplos de Referência são mostradas nos Quadros 1-14. 303 R' R4a p2a R5a R1a R1a R2a Η Η Η Η Η Η
\ â
\_f
XJ Η Η Η Η Η sCF3
d1 Η Η Η Η Η Η
H H H Br R3a R4a H C02Et H C02Et Me C02Me H C02Et H C02Et Me COzMe H C02Et H CH2OH Me CH2OH H CHO Me CHO H CHO H CHO H COzMe Me C02Me H C02Et H C02Me r53
Cl Cl Cl H H H H H H H H H H H H Me H 304
Quadro 2
R1a
N°. Ex. Ref. R1a R2a R3a R4a R5a 23 H Br Me C02Me H 24 H Br H C02Et Me 36 _/N=\ / Cl—h—S02 O- H COzEt H 37 Me--C \—SO2 N—^ O H C02Et H 38 H2N-^s/°2 O- H C02Et H 39 m_T>/o2 O H C02Et H 40 N=N / O- H C02Et H 41 O*» Br H C02Me H 42 0~s°2 Br Me C02Me H 43 o*. H H C02Et Me 44 04 Br H C02Et Me 45 Ch°z O- H C02Et Me 46 CM Br H CH20H H 47 o*. H H ch2oh Me 48 0~sJ°2 Br H CHO H 49 0~s^2 Br Me CHO H 50 H Ç}~ Me CHO H 305
Quadro 3 R3\ R4a R2' /1 R1a N°. Ex. Ref. R1a R2a R3a 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63
H H H H H H Br H Ç)~ H O H H O H O H o H H o- H ó- H ,cf3 o- H O- Me o- Me
R4a CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO R5a
Me Me Mé
Me
H H H H H H
Me
H H H H H 306
Quadro 4 R3a R4a R2a'^'N^'R5 R1a N°. Ex. Ref. R1a R2a RSa R4a 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76
0-404
o
Br Br Br Br
O
Me
Me
Me
Me
H H H
CHO
CHO
CHO
CHO CH7NHMe
R5a Η H H H H H H H H H H H H H
Me Boo Me Boc -Me "Boo -Me 'Boc .Me 'Boc Me Boo Me Boc Me Boc Me Boc CH2NC £ Boo ch2nC ch2n: ch2n: ch2n: 77 ,N=V_ / Cl SO2 O— H ch2nc| 78 AO / Me—k h—S02 0 H ch2nc] 79 0-4 H CH2NCj 80 /N=\_/ S°2 KO H f CHsNCj 307
Quadro 5 R3av R4a R2a' r R1a •RSa N°. Ex. Ref. R1a R2a R3a R4a RSa 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93
h ch2nC^s H
Boc
H CH2NCjf H 4 Boc
H c*n£ H
H CH=N^0 H
H CH2NC^e H
Boc
H CH2NC^e H
Boc
H CH2NQpe H 4 Boc
H CHzNCÍf H
Boc
H CH2NQ^e H
Boc
H CH2NC^e H 4 Boc
H CH2l<!f H
Boc
H CH2NC^e H 4 Boc H CH2NC!fe Me 4 Boc 308 R3a R4a R2s'
O N R6a R1a R-la R2a R3a R4a RSa
F
Η H
Me
H Br
H C02Et Cl H C02Me Cl F C02Me Cl H C02Et H H C02Me H F COzMe H H CH2OH H H ch2oh H H CHO H H CHO H H CHO H F H H H CHO H 309
Quadro 7
R4a R5a
CHO H
CHO H
CHO H
CHO H
COzEt H
C02Et H
C02Et H
C02Me H
CHO H
CHO H
CHO H 310
Quadro 8
311
Quadro 9
R 4a R5a
CHO CHO
CHO ch2n: CH2n: CH2N: CHzN: CH2N: ,Me 'Boc
Me 'Bcc
Me 'Boc
Me Boc
Me 'Boc H Cl
Cl H
H
H
H
H 312
Quadro 10
313
Quadro 11
314
Quadro 12
R3a R4a R2a^|yT R6a R1a N°. Ex. i Ref. R1a R2a R3a R4a RSa 168 0~s°2 Me 0 \ / H ^Me ch2nC_ í Boc H 169 ó- H ^Me ch2nCd ^ Boc H 170 ó- H ^Me ch2ní_ Boc H 171 Ch°2 ó- H xMe ch2nCBoc H 172 0“s°2 ,Ν-λ cl—C /— H CHzNCp® Boc H 173 ,Ν-λ cl—C /—\ / - H ^Me CH2NCBoc H 174 MeO—^ ^—S02 d- H CHzNCp® Boc H R0 V/F 175 0~s°2 H ^Me ch2nCBoc H 176
Me^ "U
H CH2N N= 177 SO, 178 N=\ /i)~S°2
MeQ F O-cf OMe
H CH2N
H CH,N xMe 'Boc„Me Boc xMe 'Boc 315
Quadro 13 RSa R4a R2a·
ψ RU RSa N°. Ex. Ref. R1a R2a R3a R4a RSa 180 181 183 187 188 189 190 191 192 194 196
Me· Me·
CH2N ^Me "Boc CH2N: CH2N:
Me Boc .Me 'Boc
ch2nC
CH2N
Me Boc ''Boc
CHO
CHO
CHO
CHO
CH2N ^Me '‘Boc
CH2N _,Me vBoc
H HH H HH H H H H H 316
Quadro 14 R3\ R4a R2a- R5a N°. Ex. Ref. R1a R2a R3a R4a R5a 197 198 199 200
"N=V/F N=\ / o- H ^Me CH2N-Boc H NC F /N=\ / VJ^S°2 d- H ^Me CH^Boc H /N=\ / Lrs°2 V H CH2N-Bcc H N=\ / H ^Me CH^Boc H
As estruturas dos compostos descritos mostradas nos Quadros 15-23. nos
Exemplos
Quadro 15
318
Quadro 16
N° Ex R1b R2b R3b R4b sal de adição 15 Me rWo2 Me^S 0 Me H CF3COOH 16 /N=\ / Q_ff so2 tí- Me H HCI 17 0^ H H HCI 18 /N=v_ / Ns ff S02 N— 0 H H 19 N=\ / 0- H H 2HCI 20 N=N / 0 H H HOOC COOH 21 VJ^S°2 0 H H HOOC^ COOH 22 Me' /N=\ / H°—\ // S02 0 H H HCI 23 ,N=\ / NC—^ jb SO2 0 H H HCI 24 /N=\ / Me—^ n—S02 0 H H 2HCI 25 N=\ y H H HCI 26 O^· H H 2HCI 27 Me Ó- Me F-C5~ H H 2HCI 28 /=% / \__ff H H 2HCI 319
Quadro 17
320
Quadro 18
321
Quadro 19
322
Quadro 20
N° Ex. R1b R2b R3b R4b sal de adição 58 59 60
323
Quadro 21
O-^2 H Me,N=\ / /=(\ /—S°2 Me—\ )— H
CH2NHMe H
CH2NHMe H HO, H02'
C02H co2h 63 64 65 66 67 68 69 70 71
CH2NHMe CH2NHMe CH2NHMe CH2NHMe CH2NHMe CH2NHMe CH2NHMe CH2NHMe CH2NHMe
324
Quadro 22 r3c, r4cH , R& R R1° N° Ex. R10 ,2c j3o π>4θ R4c R5c sal de adição 72 73 74 75 76 77 78 79 81 80 82
H CH2NHMe h H CH2NHMe H H CH2NHMe H H CH2NHMe H H CH2NHMe H HOzC H CHjNHMe H 1,5 X H02C H CH2NHMe H 0,5 H CH2NHMe H H CH2NHMe H HO, HO, HO, HO, HO,
Η CH2NHMe H HCI ho2c H CH2NHMe H HO,
H02C co2h co2h co2h co2h co2h co2h
CO,H co2h co2h co2h 325
Quadro 23 R3c r4c r2c-
.áX l R10
?2c r3c R4c r5g sal de adição
H CH2NHMe H OMe ho2c
C02H
H CH2NHMe H
Me
H CH2NHMe H Me tí~ tí"Q- MeCl·
CN
H CH2NHMe H H02c co2h HO, HO- H02 CH2NHMe H 0 5
Cl CH2NHMe H
H CH2NHMe H
H CH2NHMe H
H CH2NHMe H
H CH2NHMe H co2h co2h co2h ho2c
HOnQ ho2c
H02C ho2c co2h co2h co2h co2h co2h 326
Exemplo Experimental 1
Teste da actividade inibidora da protão potássio adenosina trifosfatase (H+,K+ -ATPase) A fracção microssomal da membrana mucosa gástrica foi preparada a partir do estômago de suino, de acordo com o método [Biochim. Biophys. Acta, 728, 31 (1983)] de Wallmark et al.
Primeiro, o estômago foi retirado, lavado com água corrente, imerso em solução aquosa de cloreto de sódio a 3 mol/L e a superfície da membrana mucosa foi limpa com uma toalha de papel. A membrana mucosa gástrica foi separada, cortada em pedaços e homogeneizada numa solução de sacarose a 0,25 mol/L (pH 6,8) contendo 1 mmol/L de EDTA e 10 mmol/L de tris-ácido clorídrico utilizando politron (Kinematica) . O homogenato obtido foi centrifugado a 20000Xg durante 30 min e o sobrenadante foi centrifugado a lOOOOOxg durante 90 min. O precipitado foi suspenso em solução de sacarose a 0,25 mol/L, sobreposto numa solução de sacarose a 0,25 mol/L contendo 7,5% de Ficoll e centrifugado a lOOOOOxg durante 5 h. A fracção contendo a interface entre ambas as camadas foi recuperada e lavada em centrífuga com solução de sacarose a 0,25 mol/L. A fracção microssomal obtida foi utilizada como um produto padrão de protão, potássio - adenosina trifosfatase. A 40 pL de um tampão de HEPES-tris a 50 mmol/L (5 mmol/L de cloreto de magnésio, 10 mmol/L de cloreto de potássio, 10 mol/L de valinomicina, pH=6,5) contendo 2,5 pg/mL (com base na concentração de proteína) do produto padrão de enzima foi adicionado um composto de ensaio (5 pL) dissolvido numa solução 327 aquosa de dimetilsulfóxido a 10% e a mistura foi incubada a 37 °C durante 30 min. A reacção enzimática foi iniciada adicionando 5 pL de uma solução de sal de tris de adenosina trifosfato a 2 mmol/L (tampão HEPES-tris 50 mmol/L (5 mmol/L de cloreto de magnésio, pH 6,5)). A reacção enzimática foi realizada a 37 °C durante 20 min e foram adicionados 15 pL de uma solução de verde de malaquite (solução de verde de malaquite a 0,12% em ácido sulfúrico (2,5 mol/L), 7,5% de molibdato de amónio e 11% de Tween 20 foram misturados numa proporção de 100:25:2) para desactivar a reacção. Depois de deixar em repouso à temperatura ambiente durante 15 min, o produto reaccional resultante de fósforo inorgânico com verde de malaquite foi determinado por calorimetria a um comprimento de onda de 610 nm. Além disso, foi medida do mesmo modo a quantidade do ácido fosfórico inorgânico na solução reaccional isenta de cloreto de potássio, a qual foi subtraída da quantidade de ácido fosfórico inorgânico na presença de cloreto de potássio para determinar a actividade de protão, potássio - adenosina trifosfatase. A taxa inibidora (%) foi determinada a partir do valor da actividade do controlo e dos valores da actividade de várias concentrações do composto de ensaio e foi determinada a concentração 50% inibidora (IC50) de protão, potássio - adenosina trifosfatase. Os resultados são mostrados no Quadro 24.
Exemplo Experimental 2 A linha de células derivada de cancro de fígado humano HepG2 (ATCC N° HB-8065) foi subcultivada utilizando meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM; Invitrogen) contendo 10% de soro fetal bovino (FBS; TRACE SCIENTIFIC LTD.), 1 mmol/L de piruvato de sódio (Invitrogen), 2 mmol/L de L-glutamina 328 (Invitrogen), 50 UI/mL de penicilina (Invitrogen) e 50 pg/mL de estreptomicina (Invitrogen) a 5% de CO2, 37 °C. O reagente de ensaio foi preparado com DMSO a 10 mM e adicionalmente diluído com meio DMEM contendo 0,5% de FBS, 1 mmol/L de piruvato de sódio, 2 mmol/L de L-glutamina, 50 UI/mL de penicilina e 50 pg/mL de estreptomicina até uma concentração final em DMSO de 0,1%. A HepG2 (2xl04 células/poço) foi cultivada numa placa branca de 96 poços (Costar) com o reagente de ensaio a 5% de CO2, 37 °C. Depois de estar em cultura durante um dia, o teor intracelular de ATP foi medido utilizando ATPLite™ (PerkinElmer Life Sciences) . Os resultados são mostrados no Quadro 24 (n>3, valor médio ± DP) como um valor relativo (%) em relação ao controlo (sem adição de fármaco) a 30 pM.
Quadro 24
Exemplo N° Actividade inibidora de H+/K+ - ATPase (IC50, nM) Teor de ATP (%, 30 pM) 2 13 45,2 5 65 73,9 8 22 87, 9 29 41 71,5 41 43 86, 7 44 48 78,5 47 58 81,8 74 210 95, 2
Dos resultados do Quadro 24, é evidente que o composto (I) da presente invenção tem uma actividade inibidora da H+/K+-ATPase superior e, além disso, exibe uma citotoxicidade baixa. 329
Aplicabilidade Industrial
Uma vez que o composto (I) da presente invenção mostra um efeito inibidor da bomba de protões superior (enquanto os inibidores da bomba de protões convencionais tais como os omeprazole, lansoprazole etc. formam uma liqação covalente com um resíduo de cisteína da H+/K+-ATPase e inibem irreversivelmente a actividade da enzima, já que o composto (I) inibe a actividade da bomba de protões (H+/KH—ATPase) reversivelmente e de um modo inibidor antagonista de K+ para consequentemente suprimir a secreção ácida, é por vezes referido como bloqueador de ácido competitivo de potássio: P-CAB ou um antagonista da bomba de ácido (ACPA ou APA)), ele pode proporcionar uma composição farmacêutica clinicamente útil para a profilaxia e/ou tratamento de úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva, esofagite de refluxo, doença de refluxo gastroesofágico sintomática (GERD sintomática), dispepsia funcional, cancro gástrico, linfoma MALT do estômago ou hiperacidez gástrica; ou um inibidor de hemorragia gastrointestinal superior devido a úlcera péptica, úlcera de stress aguda, gastrite hemorrágica ou stress invasivo. Uma vez que o composto (I) mostra toxicidade baixa e é superior em termos de solubilidade em água, cinética in vivo e expressão da eficácia, é útil como uma composição farmacêutica. Além disso, o composto (I) é estável mesmo em condições ácidas, o que possibilita a administração oral do composto como um comprimido convencional, e semelhantes sem formular uma preparação revestida entericamente. Isto tem como consequência que a preparação de comprimido, e semelhantes pode ser tornada mais pequena, o que é vantajoso pelo facto de ser facilmente engolida por doentes possuindo dificuldade em deglutir, em particular os idosos e crianças. Além disso, uma vez que está ausente um 330 efeito de libertação prolongada proporcionado pelas preparações revestidas entericamente, a expressão de uma acção supressora da secreção de ácido gástrico é rápida e o alivio de sintomas tal como dor e semelhantes é rápido.
Este pedido é baseado nos pedidos de patente N° 2005-250356 e 2006-100626 apresentados no Japão, cujos conteúdos são aqui incorporados na sua totalidade por referência.
Lisboa, 18 de Outubro de 2012 331

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula (I):
    em que R1 é um grupo heterocíclico monocíclico aromático contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo, o grupo heterocíclico monocíclico contendo azoto opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo tem opcionalmente 1 a 5 substituinte(s) seleccionado(s) de (1) um átomo de halogéneo, (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxilo, (5) alcoxilo Ci-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (6) ariloxilo C6-14, (7) aralquiloxilo C7-16, (8) mercapto, (9) alquiltio C1-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (10) ariltio Ce-nr (11) aralquiltio C7_i6, (12) amino, (13) mono-alquil Ci_6- amino, (14) mono-aril C6-i4-amino, (15) mono-aralquil C7_i6-amino, (16) di-alquil Ci_6-amino, (17) di-aril C6_i4-amino, (18) di-aralquil C7_i6-amino, (19) formilo, (20) alquil Ci_6-carbonilo, (21) aril C6-i4-carbonilo, (22) carboxilo, (23) alcoxi Ci_6-carbonilo, (24) ariloxi C6-i4_carbonilo, (25) carbamoílo, (26) tiocarbamoílo, (27) mono-alquil Ci_6-carbamoílo, (28) di-alquil Ci_6-carbamoí lo, (29) aril C6-14- 1 carbamoílo, (30) alquil Ci_6-sulf onilo, (31) aril C6-i4_ sulfonilo, (32) alquil Ci_6-sulf inilo, (33) aril C6-14- sulfinilo, (34) formilamino, (35) alquil Ci_6-carbonilamino, (36) aril C6_14-carbonilamino, (37) alcoxi Ci_6-carbonilamino, (38) alquil Ci_6-sulfonilamino, (39) aril C6_i4-sulfonilamino, (40) alquil Ci_6-carboniloxilo, (41) aril C6_i4-carboniloxilo, (42) alcoxi Ci-6-carboniloxilo, (43) mono-alquil C4-6-carbamoiloxilo, (44) di-alquil Ci-6-carbamoiloxilo, (45) aril C6-i4-carbamoiloxilo, (46) um amino cíclico saturado de 5 a 7 membros contendo opcionalmente, além de um átomo de azoto e átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, (47) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo, além de átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, (48) alquilenodioxilo C1-3, (49) cicloalquilo C3-7, (50) grupo alquilo C1-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (51) um grupo alcenilo C2-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (52) um grupo alcinilo C2-6 , (53) um grupo alquilo Ci_6 substituído com 1 a 3 hidroxilos, R2 é (i) um grupo arilo C6_i4 opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados de (1) um átomo de halogéneo, (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxilo, (5) alcoxilo Cl-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (6) ariloxilo C6-14, (7) aralquiloxilo C7_i6, (8) mercapto, (9) alquiltio Ci-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (10) ariltio C6-14, (11) aralquiltio C7-16, (12) amino, (13) mono-alquil Ci_6- amino, (14) mono-aril C6-i4-amino, (15) mono-aralquil C7-16- 2 amino, (16) di-alquil Ci_6-amino, (17) di-aril C6-i4-amino, (18) di-aralquil C7-i6-amino, (19) formilo, (20) alquil Ci_6-carbonilo, (21) aril C6-i4-carbonilo, (22) carboxilo, (23) alcoxi Ci-6-carbonilo, (24) ariloxi Cg^i4-carbonilo, (25) carbamoílo, (26) tiocarbamoí lo, (27) mono-alquil Ci_6- carbamoílo, (28) di-alquil Ci_6-carbamoí lo, (29) aril C6_i4-carbamoílo, (30) alquil Ci-6-sulf onilo, (31) aril C6-14- sulfonilo, (32) alquil Ci-6-sulf inilo, (33) aril C6-14- sulfinilo, (34) formilamino, (35) alquil Ci-6-carbonilamino, (36) aril C6-i4-carbonilamino, (37) alcoxi Ci-6-carbonilamino, (38) alquil Ci^6_sulfonilamino, (39) aril C6-i4_sulfonilamino, (40) alquil Ci-6-carboniloxilo, (41) aril C6-i4~carboniloxilo, (42) alcoxi Ci-6-carboniloxilo, (43) mono-alquil Ci_6-carbamoiloxilo, (44) di-alquil Ci-6-carbamoiloxilo, (45) aril C6-i4-carbamoiloxilo, (46) um amino cíclico saturado de 5 a 7 membros contendo opcionalmente, além de um átomo de azoto e átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, (47) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo, além de átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, (48) alquilenodioxilo Ci_3, (49) cicloalquilo C3-7, (50) grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (51) um grupo alcenilo C2-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (52) um grupo alcinilo C2-6, (53) um grupo alquilo Ci_6 substituído com 1 a 3 hidroxilos, (ii) um grupo tienilo opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de (1) um átomo de halogéneo, (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxilo, (5) alcoxilo Ci_6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (6) ariloxilo C6-14»· 3 (7) aralquiloxilo C7_i6, (8) mercapto, (9) alquiltio Ci_6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (10) ariltio C6-i4f (11) aralquiltio C7_i6, (12) amino, (13) mono-alquil Ci_6-amino, (14) mono-aril C6-i4-amino, (15) mono-aralquil C7_i6-amino, (16) di-alquil Ci_6-amino, (17) di-aril C6_i4-amino, (18) di-aralquil C7_i6-amino, (19) formilo, (20) alquil Ci-6-carbonilo, (21) aril C6-14- carbonilo, (22) carboxilo, (23) alcoxi Ci-6-carbonilo, (24) ariloxi C6-i4-carbonilo, (25) carbamoilo, (26) tiocarbamoilo, (27) mono-alquil Ci-6-carbamoí lo, (28) di-alquil Ci-6-carbamoí lo, (29) aril C6-i4-carbamoilo, (30) alquil Ci-6-sulf onilo, (31) aril C6-i4-sulf onilo, (32) alquil Ci_6-sulf inilo, (33) aril C6-i4-sulf inilo, (34) formilamino, (35) alquil Ci-6-carbonilamino, (36) aril C6-i4-carbonilamino, (37) alcoxi Ci-6-carbonilamino, (38) alquil Ci-6-sulfonilamino, (39) aril C6-i4-sulfonilamino, (40) alquil Ci-6-carboniloxilo, (41) aril C6-i4-carboniloxilo, (42) alcoxi Ci-6~carboniloxilo, (43) mono-alquil Ci_6-carbamoiloxilo, (44) di-alquil Ci-6-carbamoiloxilo, (45) aril C6_i4-carbamoiloxilo, (46) um amino cíclico saturado de 5 a 7 membros contendo opcionalmente, além de um átomo de azoto e átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, (47) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo, além de átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, (48) alquilenodioxilo C1-3, (49) cicloalquilo C3_7, (50) grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (51) um grupo alcenilo C2-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (52) um grupo alcinilo C2-&, (53) um grupo 4 alquilo Ci_6 substituído com 1 a 3 hidroxilos, ou (iii) um grupo piridilo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituíntes seleccionados de (1) um átomo de halogéneo, (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxilo, (5) alcoxilo Ci_6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (6) ariloxilo C6-i4f (7) aralquiloxilo C7_16, (8) mercapto, (9) alquiltio Ci-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (10) ariltio C6-i4, (11) aralquiltio C7-ie, (12) amino, (13) mono-alquil Ci-6-amino, (14) mono-aril C6-i4-amino, (15) mono-aralquil C7-i6-amino, (16) di-alquil Ci_6- amino, (17) di -aril C6-i4-amino , (18) di-aralquil C7_i6-amino, (19) formilo, (20) alquil Ci -6-carbonilo, (21) aril C6-i4_ carbonilo, (22) carboxilo, (23) alcoxi Ci-6-carbonilo, (24) ariloxi C6-i4-carbonilo, (25) carbamoílo, (26) tiocarbamoílo, (27) mono- •alquil Ci-6-carbamoílo, (28) di-alquil Ci-6-carbamoílo , (29) aril C6-i4-carbamoí lo, (30) alquil Ci-6-sulf onilo, (31 ) aril Ce-14-sulf onilo, (32) alquil Ci-6-sulf inilo, (33) aril C6-i4-sulfinilo, (34) formilamino, (35) alquil Ci -6 -carboni lamino, (36) aril Cg-i4~ -carbonilamino, (37) , alcoxi Ci _6-carboni lamino, (38) alquil Ci_ -6-sulfoni lamino, (39) aril C6- 14-sulfoni lamino, (40) alquil Ci- .6-carboniloxilo, (41) aril C6_ 14-carboniloxilo, (42) alcoxi Ci-6-carboniloxilo, (43) mono-alquil Ci-6- carbamoiloxilo, (44) di-alquil Ci_6-carbamoiloxilo, (45) aril C6-i4-carbamoiloxilo, (46) um amino cíclico saturado de 5 a 7 membros contendo opcionalmente, além de um átomo de azoto e átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, (47) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo, além de átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e 5 um átomo de oxigénio, (48) alquilenodioxilo Ci^3 e (49) cicloalquilo C3_7, (50) um grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (51) um grupo alcenilo C2-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (52) um grupo alcinilo C2-6 , e (53) um alquilo Ci_6 substituído com 1 to 3 hidroxilos, R3 e R4 são, cada, um átomo de hidrogénio, ou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogénio e o outro é (i) um grupo alquilo C1-4 substituído opcionalmente com 1 a 3 substituites seleccionados de (1) um átomo de halogéneo, (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxilo, (5) alcoxilo Ci_6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (6) ariloxilo C6-14, (7) aralquiloxilo C7-ie, (8) mercapto, (9) alquiltio Ci_6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (10) ariltio C6-14, (11) aralquiltio C7_i6, (12) amino, (13) mono-alquil Ci-6-amino, (14) mono-aril C6-i4_amino, (15) mono-aralquil C7-i6-amino, (16) di-alquil Ci-6-amino, (17) di-aril C6-i4-amino, (18) di-aralquil C7_i6-amino, (19) formilo, (20) alquil Ci_6-carbonilo, (21) aril C6_i4- carbonilo, (22) carboxilo, (23) alcoxi Ci-6-carbonilo, (24) ariloxi C6_i4-carbonilo, (25) carbamoílo, (26) tiocarbamoílo , (27) mono-alquil Ci_6-carbamoí lo, (28) di-alquil C2_ -6-carbamoí lo , (29) aril C6_i 4-carbamoí lo, (30) alquil Ci_( 5-sulfonilo, (31) aril C6-14—sulf onilo, (32) alquil Ci_6- sulfinilo, (33) aril C6-i4-sulfinilo, (34) formilamino, (35) alquil Cu -6 -carboni lamino, (36) aril C6-i4-carbonilamino, (37) alcoxi Ci-6-carbonilamino, (38) alquil Ci-6-sulfonilamino, (39) aril C6-i4-sulfonilamino, (40) alquil Ci-6-carboniloxilo, (41) aril C6-i4-carboniloxilo, (42) alcoxi Ci_6-carboniloxilo, (43) mono-alquil Ci_6-carbamoiloxilo, (44) di-alquil Ci-6-carbamoiloxilo, 6 (45) aril C6-i4-carbamoiloxilo, (46) um amino cíclico saturado de 5 a 7 membros contendo opcionalmente, além de um átomo de azoto e átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, (47) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo, além de átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, (48) alquilenodioxilo C1-3 e (49) cicloalquilo C3-7, (ii) um grupo acilo seleccionado do grupo consistindo de um grupo alcanoilo C1-7, um grupo aril C6-i4-carbonilo, um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo, um grupo ariloxi C6-i4-carbonilo, um grupo aralquil C7_i9-carbonilo, um grupo aralquiloxi C7-i9-carbonilo, um grupo heterociclo de 5 ou 6 membros carbonilo ou um seu grupo heterociclo condensado-carbonilo, e um grupo heterociclo de 5 ou 6 membros acetilo, em que quando o grupo acilo é um grupo alcanoilo C1-7 ou um grupo alcoxi Ci-6-carbonilo, o grupo acilo está opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos alquiltio Ci_4, halogéneo, grupos alcoxilo Ci_6, um grupo nitro, grupos alcoxi Ci_6-carbonilo, grupos mono- ou di-alquil Ci_6-amino, grupos alcoxi Ci_6-imino ou hidroxiimino, em que quando o grupo acilo é um grupo aril C6_i4-carbonilo, um grupo ariloxi C6_44-carbonilo, um grupo aralquil C7_i9-carbonilo, um grupo aralquiloxi C7_i9-carbonilo, um grupo heterociclo de 5 ou 6 membros carbonilo ou um grupo heterociclo de 5 ou 6 membros acetilo, o grupo acilo está opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos alquilo Ci_6, grupos cicloalquilo C3-6, grupos alcenilo C2-6, grupos alcinilo C2-e, grupos alcoxilo Ci_6, grupos alcanoilo Ci_7, grupos aril C6_i4-carbonilo, grupos alcoxi Ci-6-carbonilo, grupos ariloxi C6-i4-carbonilo, grupos 7 aralquil C7-ig-carbonilo, grupos aralquiloxi C7-i9-carbonilo, nitro, amino, hidroxilo, ciano, sulfamoílo, mercapto, halogéneo ou grupos alquiltio C4_4, (iii) um átomo de halogéneo, (iv) um grupo ciano ou (v) um grupo nitro, e R5 é um grupo alquilo Ci_6, ou um seu, sal para utilização para o tratamento ou profilaxia de úlcera péptica, sindrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva, esofagite de refluxo, doença de refluxo gastroesofágico sintomática (GERD sintomática), dispepsia funcional, cancro gástrico, linfoma MALT do estômago ou hiperacidez gástrica; ou o inibidor de hemorragia gastrointestinal superior devido a úlcera péptica, úlcera de stress aguda, gastrite hemorrágica ou stress invasivo, ou para utilização para a erradicação da helicobacter pylori.
  2. Composto ou um seu sal para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é (i) um grupo arilo C6-14 possuindo opcionalmente 1 a 5 substituinte(s) seleccionado(s) do grupo consistindo de (1) um átomo de halogéneo, (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxilo, (5) alcoxilo C1-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (6) ariloxilo C6-i4, (7) aralquiloxilo C7_i6, (8) mercapto , (9) alquiltio C1-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (10) ariltio C6-14, (11) aralquiltio C7_i6, (12) amino, (13) mono-alquil C^- amino, (14) mono-aril C6_i4-amino, (15) mono-aralquil C7-16- amino, (16) di-alquil Ci_6-amino, (17) di-aril C6_i4-amino, (18) di-aralquil C7_i6-amino, (19) formilo, (20) alquil C1-6 carbonilo, (21) aril C6_i4-carbonilo, (22) carboxilo (23) alcoxi C1-6- -carbonilo, (24) ariloxi Cg- -i4-carbonilo (25) carbamoílo, (26) tiocarbamoilo, (27) mono-alquil C1-6- carbamoílo, (28) di-alquil Ci-6-carbamoílo, (29) aril 1 «sF 1—1 1 <sO 0 carbamoílo, (30) alquil Ci-6-sulf onilo, (31) aril 6-6—14 — sulfonilo, (32) alquil Ci-6-sulf inilo, (33) aril Ce-14- sulfinilo, (34) formilamino, (35) alquil Ci-6-carbonilamino, (36) aril C6_14-carbonilamino, (37) alcoxi Ci_6-carbonilamino, (38) alquil Ci-6-sulfonilamino, (39) aril C6-i4-sulfonilamino, (40) alquil Ci-6-carboniloxilo, (41) aril C6-i4-carboniloxilo, (42) alcoxi Ci-6-carboniloxilo, (43) mono-alquil Ci_6-carbamoiloxilo, (44) di-alquil Ci-6-carbamoiloxilo, (45) aril C6-i4-carbamoiloxilo, (46) um amino cíclico saturado de 5 a 7 membros contendo opcionalmente, além de um átomo de azoto e átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, (47) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo, além de átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, (48) alquilenodioxilo C1-3, (49) cicloalquilo C3-7, (50) grupo alquilo Ci-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (51) um grupo alcenilo C2-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (52) um grupo alcinilo C2-6 r e (53) um grupo alquilo Ci_6 substituído com 1 a 3 hidroxilos, ou (ii) um grupo tienilo possuindo opcionalmente 1 a 4 substituintes seleccionados de (1) um átomo de halogéneo, (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxilo, (5) alcoxilo Ci-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (6) ariloxilo C6-i4, (7) aralquiloxilo C7_i6, (8) mercapto, (9) alquiltio Ci_6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (10) ariltio C6-i4#· (11) aralquiltio C7_i6, (12) amino, (13) mono-alquil Ci_6-amino, (14) mono-aril C6-i4-amino, (15) mono-ar alquil C7-i6-amino, (16) di-alquil Ci-6-amino, 9 (17) di-aril C6- -14-amino, ( ; 18) di -aralquil C7_i6-amino, (19) formilo, (20 ) alquil Ci _6-carbonilo, (21) aril C6_i4- carbonilo, (22) carboxilo, (23) alcoxi Ci-6-carbonilo, (24) ariloxi C6^i4-carbonilo, (25) carbamoílo, (26) tiocarbamoílo , (27) mono-alquil Ci-6-carbamoílo, (28) di-alquil C7_ 6-carbamoílo , (29) aril C6-i4-carbamoí lo, (30) alquil Ci_f ; —sulf onilo, (31) aril C6-i4-sulf onilo, (32) alquil C1-6 — sulfinilo, (33) aril C6-i4-sulfinilo, (34) formilamino, (35) alquil Ci- _6-carboni lamino, (36) aril C6-i4-carbonilamino, (37) alcoxi Ci-6-carbonilamino, (38) alquil Ci-6-sulfonilamino, (39) aril C6-i4-sulfonilamino, (40) alquil Ci-6-carboniloxilo, (41) aril C6-i4-carboniloxilo, (42) alcoxi Ci-6-carboniloxilo, (43) mono-alquil Ci-6-carbamoiloxilo, (44) di-alquil Ci-6-carbamoiloxilo, (45) aril C6-i4-carbamoiloxilo, (46) um amino cíclico saturado de 5 a 7 membros contendo opcionalmente, além de um átomo de azoto e átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, (47) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros contendo, além de átomo de carbono, 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de um átomo de azoto, um átomo de enxofre e um átomo de oxigénio, (48) alquilenodioxilo C1-3, (49) cicloalquilo C3-7, (50) grupo alquilo Ci_6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (51) um grupo alcenilo C2-6 possuindo opcionalmente 1 a 3 átomos de halogéneo, (52) um grupo alcinilo C2~6, e (53) um grupo alquilo C7_6 substituído com 1 a 3 hidroxilos.
  3. 3. Composto ou um seu sal para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um grupo heterocí clico monocíclico contendo azoto. 10
  4. 4. Composto, ou um seu sal, para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo heterociclico monociclico contendo azoto é um grupo piridilo.
  5. 5. Composto, ou um seu sal, para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é um grupo fenilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados de (i) um átomo de halogéneo e (ii) um alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo.
  6. 6. Composto, ou um seu sal, para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é um grupo piridilo opcionalmente substituído com 1 a 4 substituinte(s) seleccionado(s) de alquilo Ci_6, um átomo de halogéneo, alcoxilo Ci_6, ciano, acilo, nitro e amino.
  7. 7. Composto, ou um seu sal, para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que R3 e R4 são, cada, um átomo de hidrogénio.
  8. 8. Composto, ou um seu sal, para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é um grupo metilo.
  9. 9. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, o qual é 1-{5-(2-fluorofenil)-1-[(6-metilpiridin-3- il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina ou um seu sal.
  10. 10. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, o qual é 1-[ 4-fluoro-5-fenil-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H- pirrol-3-il]-N-metilmetanamina ou um seu sal. 11
  11. 11. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-metil-1-[5-(4-metil-3-tienil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina ou um seu sal.
  12. 12. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, o qual é 1-[ 5-(2-fluoropiridin-3-il)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina ou um seu sal.
  13. 13. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, o qual é 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina ou um seu sal.
  14. 14. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-metil-1-[5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3- ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina ou um seu sal.
  15. 15. Composto ou um seu sal para utilização de acordo com a reivindicação 1, para a erradicação da helicobacter pylori.
  16. 16. Composto, ou um seu sal, para utilização de acordo com a reivindicação 15 em combinação com 1 a 3 outros ingredientes activos.
  17. 17. Composto, ou um seu sal, para utilização de acordo com a reivindicação 16, em que os outros ingredientes activos são seleccionados de (i) penicilinas antibióticas e/ou (ii) eritromicinas antibióticas. 12
  18. 18. Composto, ou um seu sal, para utilização de acordo com a reivindicação 16, em que os outros ingredientes activos são seleccionados de compostos de imidazole. Lisboa, 18 de Outubro de 2012 13
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