BRPI0615111A2 - composto, pró-droga, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir uma doença, e, uso do composto - Google Patents

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Masahiro Kajino
Atsushi Hasuoka
Haruyuki Nishida
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Abstract

COMPOSTO, PRó-DROGA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PAERA TRATAR OU PREVENIR UMA DOENçA, E, USO DO CIOMPOSTO. A presente invenção fornece um composto tendo um efeito inibidor da secreção ácida superior e que mostra uma atividade anti-úlcera e outras. A presente invenção fornece um composto representado pela fórmula (I): em que R^1^ é um grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo, o grupo monocíclico heterocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo opcionalmente tem substituinte(s), R^2^ é um grupo arila C~6-14~ opcionalmente substituído, um grupo tienila opcionalmente substituído ou um grupo piridila opcionalmente substituído, R^3^ e R^4^ são cada um, um átomo de hidrogênio ou um de R^3^ e R^4^ é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, um grupo acila, um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo nitro, e R^5^ é um grupo alquila ou um sal deste.

Description

"COMPOSTO, PRÓ-DROGA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,MÉTODO PARA TRATAR OU PREVENIR UMA DOENÇA, E, USO DOCOMPOSTO"
Campo Técnico
A presente invenção diz respeito a compostos de pirrol tendouma atividade supressiva da secreção ácida.
Técnica fundamental
Os inibidores da bomba de próton representados peloomeprazol, que suprime a secreção de ácido gástrico para o tratamento deúlcera péptica, esofagite de refluxo e outros, tem sido amplamente usado emsituações clínicas. Entretanto, os inibidores da bomba de próton existentes sãoassociados com os problemas nos termos de efeito e de efeitos colaterais. Paraserem específicos, visto que os inibidores da bomba de próton existentes sãoinstáveis sob condições ácidas, eles são freqüentemente formulados comopreparações entéricas, caso este em que várias horas são requeridas antes daexpressão do efeito. Além disso, visto que os inibidores da bomba de prótonexistentes mostram os efeitos de tratamento incompatíveis devido aopolimorfismo de enzima metabólica e interação medicamentosa com agentesfarmacêuticos tais como diazepam e outros, uma melhora tem sido desejada.
Como compostos de pirrol tendo uma ação inibidora da bombade próton, EP-A-0259085 descreve um composto representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
e outros.
Como compostos tendo uma ação antagonística de tromboxanoA2 (TXA2) e uma ação inibidora da TXA2 síntese, JP-A-8-119936 descreveum composto representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 3</formula>
em que r1 é carbóxi, carbóxi protegido, carbóxi alquila(inferior), carbóxi alquila (inferior) protegido, carbóxi alquenila (inferior) oucarbóxi alquenila (inferior) protegido, r2 é hidrogênio; alquila inferior; alquila(inferior) heterocíclica opcionalmente tendo aminoimino ou aminoiminoprotegido; alquenila (inferior) heterocíclica; ou carbonila heterocíclica, r3 éhidrogênio ou alquila inferior, r4 é acila, r5 é hidrogênio, A0 é alquilenoinferior, e Z0 é S ou NH, contanto que quando rl é carbóxi ou carbóxiprotegido, depois Z0 é NH.
Além disso, como um medicamento terapêutico para doençasneoplásticas ou doenças autoimunes, W02004/103968 descreve um compostorepresentado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que r6 é arila, aralquila ou heteroarila, r7 é arila ouheteroarila, e r8 é arila, heteroarila ou aminometila opcionalmente substituído.
Divulgação da Invenção
Problemas a serem Resolvidos pela Invenção
Um agente farmacêutico que efetivamente suprime a secreçãodo ácido gástrico como os inibidores da bomba de próton conhecidos, que émelhorado na instabilidade sob condições ácidas, dispersão de efeitos devidoao polimorfismo de enzima metabólica e interação medicamentosa, que sãoproblemas dos inibidores da bomba de próton conhecidos, é esperado mostrarmais efeitos de tratamento superior em úlcera péptica, esofagite de refluxo eoutros. Como a situação permanece, entretanto, um inibidor da bomba depróton capaz de satisfazer suficientemente estas exigências não foidescoberto. É portanto um objetivo da presente invenção para fornecer umcomposto tendo um efeito supressivo da secreção ácida superior(particularmente, efeito inibidor da bomba de próton), que foi melhoradonestes problemas.
Meios de Resolver os Problemas
Os presentes inventores têm conduzido vários estudos edescobriram que um composto representado pela fórmula (I):
em que R1 é um grupo heterocíclico monocíclico contendonitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou umheterociclo, o grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênioopcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterocicloopcionalmente tem substituinte(s),
R é um grupo arila Có-i4 opcionalmente substituído, um grupotienila opcionalmente substituído ou um grupo piridila opcionalmentesubstituído,
R3 e R4 são cada um, um átomo de hidrogênio ou um de R3 e
R4 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo alquila inferioropcionalmente substituído, um grupo acila, um átomo de halogênio, um grupociano ou um grupo nitro, e
R5 é um grupo alquila ou um sal deste [daqui em diante sendoabreviado como composto (I)] inesperadamente tem um efeito supressivo dasecreção de ácido muito forte (efeito inibidor da bomba de próton), e étotalmente satisfatório como um agente farmacêutico, que resultou naconclusão da presente invenção.
Conseqüentemente, a presente invenção diz respeito aosseguintes.
Um composto representado pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1 é um grupo heterocíclico monocíclico contendonitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou umheterociclo, o grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênioopcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterocicloopcionalmente tem substituinte(s), R2 é um grupo arila C6-H opcionalmentesubstituído, um grupo tienila opcionalmente substituído ou um grupo piridilaopcionalmente substituído, R3 e R4 são cada um, um átomo de hidrogênio ouum de R1 e R4 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo alquila inferioropcionalmente substituído, um grupo acila, um átomo de halogênio, um grupociano ou um grupo nitro, e R5 é um grupo alquila ou um sal deste.
Um composto representado pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1 é um grupo heterocíclico monocíclico contendonitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou umheterociclo, o grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênioopcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterocicloopcionalmente tem substituinte(s), R2 é um grupo arila C6-14 opcionalmentesubstituído ou um grupo tienila opcionalmente substituído, R3 e R4 são cadaum, um átomo de hidrogênio ou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogênio e ooutro é um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, um grupo acila,um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo nitro, e R5 é um grupoalquila ou um sal deste.
O composto de [1] ou [2] mencionados acima, em que R1 é umgrupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio.
O composto de [1] ou [2] mencionados acima, em que o grupoheterocíclico monocíclico contendo nitrogênio é um grupo piridila.
O composto de [1] ou [2] mencionados acima, em que R é umgrupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados de(i) um átomo de halogênio e (ii) um alquila Ci.6 opcionalmente substituídopor 1 a 5 átomo de halogênios.
O composto de [1] mencionado acima, em que R é um grupopiridila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituinte(s) selecionado(s) dealquila Ci.6, um átomo de halogênio, alcóxi, ciano, acila, nitro e amino.
O composto de [1] ou [2] mencionados acima, em que R3 e R4são cada um, um átomo de hidrogênio.
O composto de [1] ou [2] mencionados acima, em que R5 é umgrupo metila.
1 - {5-(2-Fluorofenil)- l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina ou um sal deste.
1 - [4-Fluoro-5 -fenil-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] -N-metilmetanamina ou um sal deste.
N-Metil-1 - [5 -(4-metil-3 -tienil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metanamina ou um sal deste.1 - [5 -(2-Fluoropiridin-3 -il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1H-pirrol-3 -il]-N-metilmetanamina ou um sal deste.
1 -[5-(2-Fluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- 1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina ou um sal deste.
N-Metil-1 - [5 -(2-metilfenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metanamina ou um sal deste.
Uma pró-droga do composto de [1] ou [2] mencionados acima.
Uma composição farmacêutica que compreende o composto de[1] ou [2] mencionados acima ou uma pró-droga deste.
A composição farmacêutica do [16] mencionado acima, que éum inibidor da secreção ácida.
A composição farmacêutica do [16] mencionado acima, que éum bloqueador ácido competitivo com o potássio.
A composição farmacêutica do [16] mencionado acima, que éum agente para o tratamento ou profilaxia de úlcera péptica, Síndrome deZollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva, esofagite de refluxo, doença derefluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomático), dispepsia funcional,câncer gástrico, linfoma de MALT estomacal ou hiper acidez gástrica; ou uminibidor da hemorragia gastrointestinal superior devido à úlcera péptica,úlcera de estresse agudo, gastrite hemorrágica ou estresse invasivo.
Um método de tratar ou prevenir úlcera péptica, síndrome deZollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva, esofagite de refluxo, doença derefluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomático), dispepsia funcional,câncer gástrico, linfoma de MALT estomacal ou hiper acidez gástrica; ou ummétodo de inibir a hemorragia gastrointestinal superior devido à úlcerapéptica, úlcera de estresse agudo, gastrite hemorrágica ou estresse invasivo,que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto de [1] ou [2]mencionados acima ou uma pró-droga deste a um mamífero.
Uso do composto de [1] ou [2] mencionados acima ou umapró-droga deste para a produção de uma composição farmacêutica para otratamento ou profilaxia de úlcera péptica, síndrome de Zollinger-Ellison,gastrite, esofagite erosiva, esofagite de refluxo, doença de refluxogastroesofágico sintomático (GERD sintomático), dispepsia funcional, câncergástrico, linfoma de MALT estomacal ou hiper acidez gástrica; ou uminibidor da hemorragia gastrointestinal superior devido à úlcera péptica,úlcera de estresse agudo, gastrite hemorrágica ou estresse invasivo.
Efeito da Invenção
Visto que o composto (I) mostra um efeito inibidor da bombade próton superior (embora os inibidores da bomba de próton convencionaistais como omeprazol, lansoprazol, etc. formem uma ligação covalente comum resíduo de cisteína de H+/K+-ATPase e inibem irreversivelmente aatividade inibidora, visto que o composto (I) inibe a atividade da bomba depróton (H+/K+-ATPase) reversivelmente e em uma maneira inibidora doantagonista de K+ para suprimir conseqüentemente a secreção ácida, éalgumas vezes aludido como um bloqueador ácido competitivo com opotássio: P-CAB ou um antagonista da bomba de ácido (ACPA ou APA)),este pode fornecer uma composição farmacêutica clinicamente útil para aprofilaxia e/ou tratamento de úlcera péptica (por exemplo, úlcera gástrica,úlcera gástrica devido ao estresse pós operatório, úlcera duodenal, úlceraanastomótica, úlcera causada pelos agentes antiinflamatórios não esteroidais,úlcera devido ao estresse pós operatório, etc.); síndrome de Zollinger-Ellison;gastrite; esofagite erosiva; esofagite de refluxo tal como esofagite de refluxoerosiva e outros; doença de refluxo gastroesofágico sintomático (GERDsintomático) tal como doença de refluxo na erosiva ou doença de refluxo degastroesofágico livre de esofagite e outros; dispepsia funcional; câncergástrico (incluindo o câncer gástrico associado com a produção promovida deinterleucina-ΐβ devido ao polimorfismo do gene de interleucina-1); linfomade MALT estomacal; hiper acidez gástrica; ou um inibidor da hemorragiagastrointestinal superior devido à úlcera péptica, úlcera de estresse agudo,gastrite hemorrágica ou estresse invasivo (por exemplo estresse causado porcirurgia maior que requeira controle pós operativa intensiva, e distúrbiocerebrovascular, trauma de cabeça, insuficiência de órgão múltiplo equeimadura extensiva, cada um requerendo tratamento intensivo) e outros.Além disso, o composto (I) é usado para a profilaxia e/ou tratamento dedistúrbios das vias aéreas; asma e outros, administração pré anestésica,erradicação de Helicobacter pilori ou ajuda na erradicação e outros. Visto queo composto (I) mostra toxicidade baixa e é superior na solubilidade em água,nas cinéticas in vivo e expressão de eficácia, o mesmo é útil como umacomposição farmacêutica. Além disso, visto que o composto (I) é estávelmesmo sob as condições ácidas, que possibilita a administração oral docomposto como um tablete convencional e outros sem formular umapreparação entericamente revestida. Isto tem uma conseqüência de que apreparação de tablete e outros pode ser feita menor, que é vantajoso em que omesmo é facilmente deglutido pelos pacientes tenham dificuldade emdeglutição, particularmente os idosos e crianças. Além disso, visto que umefeito de liberação prolongada proporcionado pelas preparaçõesentericamente revestidas é ausente, a expressão de uma ação supressiva dasecreção do ácido gástrico é rápida, e o alívio de sintomas tais como dor eoutros é rápida.
Melhor Modo para Expressar a Invenção
Na fórmula (I), como o "grupo heterocíclico monocíclicocontendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ouum heterociclo" para R1,
(1) um grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio, e
(2) um grupo de anel fundido representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 10</formula>
em que o anel A é um grupo heterocíclico monocíclicocontendo nitrogênio, anel B é um anel de benzeno ou um heterociclo, a e bsão cada um, um átomos que constituem o anel cabeça de ponte (por exemplo,um átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e outros), e = mostra umaligação simples ou uma ligação dupla, contanto que uma ligação a um grupo -SO2- na fórmula (I) esteja presente em um átomo que constitui o anel A(átomo do anel) outro que não os átomos que constituem o anel cabeça deponte a e b, podem ser mencionados.
Como aqui usado, o anel A necessita apenas conter, como umátomo que constitui o anel A (átomo do anel), pelo menos um(preferivelmente de 1 a 4, mais preferivelmente 1 ou 2) átomo de nitrogênio, eum ou ambos dos átomos que constituem o anel cabeça de ponte a e b podemser átomos de nitrogênios.
O "grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênioopcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo"opcionalmente tem substituinte(s), e o(s) substituinte(s) pode(m) estarpresente(s) em qualquer um de anel A e anel B.
Como o "grupo heterocíclico monocíclico contendonitrogênio" do "grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênioopcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo" e oanel A mencionado acima, por exemplo, um grupo heterocíclico monocíclicocontendo nitrogênio aromático, um grupo heterocíclico monocíclico contendonitrogênio não aromático, saturado ou não saturado (grupo heterocíclicomonocíclico contendo nitrogênio alifático) e outros contendo, como umátomo que constitui o anel (átomo do anel), pelo menos um (preferivelmentede 1 a 4, mais preferivelmente 1 ou 2) átomo de nitrogênio pode sermencionado.
Como o "grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênioaromático", por exemplo, grupos heterocíclicos monocíclicos contendonitrogênio aromáticos tais como pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila,isotiazolila, imidazolila (lH-imidazol-l-ila, lH-imidazol-4-il, etc.), pirazolila,1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furazanila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila (1,2,4-triazol-l-ila, 1,2,4-triazol-4-il, etc.), tetrazolila, piridil (2-, 3-ou 4-piridila, etc.), piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila e outros, eformas de N-óxido destes e outros podem ser mencionados. Destes, um grupoheterocíclico monocíclico contendo nitrogênio aromático de 5 ou 6 membrosé preferível, e tiazolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila epiridazinila são preferíveis, e piridila é particularmente preferível.
Como o "grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênionão aromático saturado ou insaturado", formas parcialmente reduzidas (porexemplo, imidazolinila, tetraidropirimidinila e outros) do "grupo heterocíclicomonocíclico contendo nitrogênio aromático mencionado acima" e, porexemplo, azetidinila, pirrolidinila, piperidila (2-, 3- ou 4-piperidila),morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila (1-piperazinila, etc.),homopiperazinila e outros podem ser mencionados. Destes, um grupoheterocíclico monocíclico contendo nitrogênio não aromático de 5 a 6membros é preferível.
Como o "heterociclo" opcionalmente condensado com umgrupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio, por exemplo, umheterociclo aromático ou heterociclo não aromático podem ser mencionados.
Como o "heterociclo aromático", por exemplo, anéisheteromonocíclicos aromáticos de 5 ou 6 membros tais como um anel defurano, um anel tiofeno, um anel pirrol, um anel oxazol, um isoxasol anel, umanel tiazol, um anel isotiazol, um anel imidazol, um anel pirazol, um anel de1,2,3-oxadiazol, um anel de 1,2,4-oxadiazol, um anel de 1,3,4-oxadiazol, umanel de fiirazano, um anel de 1,2,3-tiadiazol, um anel de 1,2,4-tiadiazol, umanel de 1,3,4-tiadiazol, um anel de 1,2,3-triazol, um anel de 1,2,4-triazol, anelde tetrazol, anel de piridina, anel de piridazina, anel de pirimidina, anel depirazina, anel de triazina e outros e, por exemplo, heterocíclicos fundidosaromáticos de 8 a 12 membros tais como um anel de benzofurano, um anel deisobenzofurano, um anel de benzo [b] tiofeno, um anel de indol, um anel deisoindol, um anel de ΙΗ-indazol, um anel de benzindazol, um anel debenzoxazol, um anel de 1,2-benzoisoxasol, um anel de benzotiazol, um anelde benzopirano, um anel de 1,2-benzoisotiazol, um anel de lH-benzotriazol,um anel de quinolina, um anel de isoquinolina, um anel de cinolina, um anelde quinazolina, um anel de quinoxalina, um anel de ftalazina, um anel denaftiridina, um anel de purina, um anel de pteridina, um anel de carbazol, umanel α-carbolina, um anel β-carbolina, um anel γ-carbolina, um anel deacridina, um anel de fenoxazina, um anel fenotiazina, um anel de fenazina,um anel de fenoxatiina, um anel tiantrena, um anel de fenantridina, um anelde fenantrona, um anel de indolizina, um anel de pirrolo[l,2-b] piridazina, umanel de pirazolo[l,5-a] piridina, um anel de imidazo[l,2-a] piridina, um anelde imidazo[l,5-a] piridina, um anel de imidazo[l,2-b] piridazina, um anel deimidazo[l,2-a] pirimidina, um anel de l,2,4-triazolo[4,3-a] piridina, um anelde l,2,4-triazolo[4,3-b] piridazina e outros (preferivelmente, um heterocicloem que o anel heteromonocíclico aromático de 5 ou 6 membros anteriormentemencionado é condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo em queos mesmos dois heterociclos iguais ou diferentes do anel heteromonocíclicoaromático de 5 ou 6 membros anteriormente mencionado são condensados,mais preferivelmente um heterociclo em que o grupo heterocíclicomonocíclico aromático de 5 ou 6 membros anteriormente mencionado écondensado com um anel de benzeno, preferivelmente imidazopirimidinila,etc.) e outros podem ser mencionados.Como o "heterociclo não aromático", por exemplo,heterociclos não aromáticos saturados ou insaturados de 3 a 8 membros taiscomo um anel de oxirano, um anel de azetidina, um anel de ocetano, um anelde tietano, um anel de pirrolidina, um anel de tetraidrofurano, um anel detiorano, um anel de piperidina, um anel de tetraidropirano, um anel demorfolina, um anel de tiomorfolina, um anel piperazina, um anel de 3-hexaidrociclopenta[ç] pirrol, um anel de homopiperidina, um anel dehomopiperazina e outros ou heterociclo não aromáticos em que ligaçõesduplas do anel heteromonocíclico aromático ou heterociclo fundido aromáticoanteriormente mencionados são parcial ou totalmente saturados tais como umanel de diidropiridina, um anel de diidro-pirimidina, um anel de 1,2,3,4-tetraidroquinolina, um anel de 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina e outros, e outrospodem ser mencionados.
Como grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogêniopreferível condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo, porexemplo, grupos heterocíclicos fundidos aromáticos contendo hidrogênio taiscomo grupos heterocíclicos fundidos bicíclicos aromáticos contendonitrogênio de 8 a 16 membros (preferivelmente 8 a 12 membros) tais como 2-ou 3-indolila, 1- ou 3-isoindolila, lH-indazol-3-ila, 2-benzimidazolila, 2-benzoxazolila, 3-benzoisoxazolila, 2-benzotiazolila, 3-benzoisotiazolila, 2-, 3-ou 4-quinolila, 1-, 3- ou 4-isoquinolila, 3- ou 4-cinnolinila, 2- ou 4-quinazolinila, 2- ou 3-quinoxalinila, 1- ou 4-ftalazinila, naftiridinila, purinila,pteridinila, 1,7-fenantrolin-2-, 3- ou 4-ila, 1-, 2- ou 3-indolizinila, pirrolo[l,2-b]-piridazinila, pirazolo[l,5-a]piridila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,2-bjpirazolila, imidazo[l,5-a]piridila, imidazo[4,5-c]piridila, pirazolo[l,5-a]pirimidinila, pirazolo[l ,5-c]pirimidinila, pirazolo[3,4-d]pirimidinila,imidazo[l ,2-b]piridazinila, imidazo[l ,5-b]piridazinila, pirazolo[3,4-b]piridila, imidazo[l,2-a]pirimidinila, l,2,4-triazolo[4,3-a]piridila, 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinila, [l,2,4]triazolo[l,2-a]piridazinila, [1,2,3]-triazolo[ 1,5-a]pirimidinila, [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidinila, [ 1,2,4]-triazolo[l,5-a]piridila, [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridila, pirazolo[5,l-b]-tiazolila,pirrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazinila, pirrolo[ 1,2-b]piridazinila, pirrolo-[2,3-d]pirimidinila, pirrolo[2,3-b]piridila, tieno[3,2-b]pirimidinila, tieno [2,3-b]piridila, tieno [2,3-cjpiridila, tieno[3,2-b]piridila, tieno[3,2-c] piridila,pirido[2,3-b]pirazila, pirido[3,4-b]pirazila, pirido[2,3-d] pirimidinila,pirido[3,2-d]pirimidinila, pirido[4,3-d]pirimidinila e outros, e outros, e outrospodem ser mencionados. Como o heterociclo fundido aromático contendonitrogênio, piridina fundida em que um anel de piridina é condensado com umou dois (preferivelmente um) dos heterociclos monocíclicos aromáticoscontendo nitrogênio de 5 ou 6 membros anteriormente mencionados ou um oudois (preferivelmente um) anéis de benzeno (quando condensado com umanel de benzeno, o anel de piridina tem uma ligação), piridina fundida em queum anel de pirimidina é condensado com um ou dois (preferivelmente um)dos heterociclos monocíclicos aromáticos contendo nitrogênio de 5 ou 6membros anteriormente mencionados ou um ou dois (preferivelmente um)anéis de benzeno (quando condensado com um anel de benzeno, o anel depirimidina tem uma ligação) e outros são preferíveis.
Como o heterociclo "não aromático contendo nitrogênio", porexemplo, heterociclo não aromático de 3 a 8 membros (preferivelmente de 5ou 6 membros) contendo nitrogênio saturado ou insaturado (preferivelmentesaturado) (heterociclo contendo nitrogênio alifático) tal como azetidina,pirrolidina, imidazolidina, tiazolidina, oxazolidina, piperidina, morfolina,tiomorfolina, piperazina e outros ou heterociclo não aromático contendonitrogênio em que as ligações duplas do heterociclo monocíclico aromáticocontendo nitrogênio ou heterociclo fundido aromático contendo nitrogênioanteriormente mencionados são parcial ou totalmente saturados, tais como1,2,3,4-tetraidroquinolina, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina e outros, e outrospodem ser mencionados.Como o "grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênioopcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterociclo", umgrupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênio aromático de 5 ou 6membros é preferível dentre aqueles mencionados acima. Freqüentemente,um grupo heterocíclico de 6 membros aromático contendo nitrogênio talcomo piridila (por exemplo, 2-, 3- ou 4-piridila, etc.), pirimidinila (porexemplo, 2-, 4- ou 5-pirimidinila, etc.), piridazinila (por exemplo, 3- ou 4-piridazinila, etc.) e outros é preferível, e piridila é particularmente preferível.
Como o substituinte que o "grupo heterocíclico monocíclicocontendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ouum heterociclo" pode ter, (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo deflúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, etc.), (2) nitro, (3)ciano, (4) hidróxi, (5) alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi,isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, fluorometóxi,etc.) opcionalmente tendo de 1 a 3 átomo de halogênios (por exemplo, flúor,cloro, bromo, iodo), (6) arilóxi C6.u (por exemplo, fenilóxi, naftilóxi, etc.),(7) aralquilóxi C7-I6 (por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi, difenilmetilóxi, 1-naftilmetilóxi, 2-naftilmetilóxi, 2,2-difeniletilóxi, 3-fenilpropilóxi, 4-fenilbutilóxi, 5-fenilpentilóxi, etc.), (8) mercapto, (9) alquila C1-6 tio (porexemplo, metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio,isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio, etc.)opcionalmente tendo de 1 a 3 átomo de halogênios (por exemplo, flúor, cloro,bromo, iodo), (10) arila C6-14 tio (por exemplo, feniltio, naftiltio, etc.), (11)aralquila C7-16 tio (por exemplo, benziltio, fenetiltio, difenilmetiltio, 1-naftilmetiltio, 2-naftilmetiltio, 2,2-difeniletiltio, 3-fenilpropiltio, 4-fenilbutiltio, 5-fenilpentiltio, etc.), (12) amino, (13) mono-alquila Ci_6 amino(por exemplo, metilamino, etilamino, etc.), (14) mono-arila C6.14 amino (porexemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, etc.), (15) mono-aralquilaC7.16 amino (por exemplo, benzilamino, etc.), (16) di-alquila C1-6 amino (porexemplo, dimetilamino, dietilamino, etc.), (17) di-arila C6.i4 amino (porexemplo, difenilamino, etc.), (18) di-aralquila C7-I6 amino (por exemplo,dibenzilamino, etc.), (19) formila, (20) alquila C^6 carbonila (por exemplo,acetila, propionila, etc.), (21) arila C6-14 carbonila (por exemplo, benzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, etc.), (22) carboxila, (23) alcóxi C1.6 carbonila (porexemplo, metóxi-carbonila, etóxi-carbonila, propóxi-carbonila, terc-butóxi-carbonila, etc.), (24) arilóxi C6-H carbonila (por exemplo, fenoxicarbonila,etc.), (25) carbamoíla, (26) tiocarbamoíla, (27) mono-alquila Ci_6 carbamoíla(por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, etc.), (28) di-alquila Ci_6carbamoíla (por exemplo, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla,etilmetilcarbamoíla, etc.), (29) arila C6-U carbamoíla (por exemplo,fenilcarbamoíla, 1-nafitilcarbamoíla, 2-naftilcarbamoíla, etc.), (30) alquila Ci_6sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, etc.), (31) arila C6-Usulfonila (por exemplo, fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila, 2-naftilsulfonila, etc.),(32) alquila Ci_6 sulfinila (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, etc.), (33)arila C6-U sulfinila (por exemplo, fenilsulfinila, 1-naftilsulfinila, 2-naftilsulfinila, etc.), (34) formilamino, (35) alquila Ci_6 carbonilamino (porexemplo, acetilamino, etc.), (36) arila C6_u carbonilamino (por exemplo,benzoilamino, naftoilamino, etc.), (37) alcóxi Ci_6 carbonilamino (porexemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino,butoxicarbonilamino, etc.), (38) alquila Ci.6 sulfonilamino (por exemplo,metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.), (39) arila C6_u sulfonilamino (porexemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino,etc.), (40) alquila Ci_6 carbonilóxi (por exemplo, acetóxi, propionilóxi, etc.),(41) arila C6_u carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi, naftilcarbonilóxi, etc.),(42) alcóxi Ci_6 carbonilóxi (por exemplo, metoxicarbonilóxi,etoxicarbonilóxi, propoxicarbonilóxi, butoxicarbonilóxi, etc.), (43) mono-alquila Ci_6 carbamoilóxi (por exemplo, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi,etc.), (44) di-alquila Ci_6 carbamoilóxi (por exemplo, dimetilcarbamoilóxi,dietilcarbamoilóxi, etc.), (45) arila C6-U carbamoilóxi (por exemplo,fenilcarbamoilóxi, naftilcarbamoilóxi, etc.), (46) um amino cíclico saturadode 5 a 7 membros (por exemplo, pirrolidin-l-ila, piperidino, piperazin-l-ila,morfolino, tiomorfolino, hexaidroazepin-l-ila, etc.) opcionalmente contendo,além de um átomo de nitrogênio e átomo de carbono 1 ou 2 tipos de 1 a 4heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofree um átomo de oxigênio, (47) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10membros (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5-quinolila, 8-quinolila, 1-isoquinolila, 3-isoquinolila, 4-isoquinolila, 5-isoquinolila, 1-indolila, 2-indolila, 3-indolila, 2-benzotiazolila, 2-benzo-[b]tienila, 3-benzo[b]tienila, 2-benzo[b]fiiranila, 3-benzo[b]furanila, etc.) contendo, além de átomo de carbono 1 ou 2 tipos de 1a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo deenxofre e um átomo de oxigênio, (48) alquileno C 1.3 dióxi (por exemplo,metilenodióxi, etilenodióxi, etc.), (49) cicloalquila C3.7 (por exemplo,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, etc.), (50) grupoalquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, sec-pentila, iso-pentila, neopentila,n-hexila, iso-hexila, etc.) opcionalmente tendo de 1 a 3 átomo de halogênios(por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (51) um grupo alquenila C2-6 (porexemplo, alila, isopropenila, isobutenila, 1-metilalila, 2-pentenila, 2-hexenila,etc.) opcionalmente tendo de 1 a 3 átomo de halogênios (por exemplo, flúor,cloro, bromo, iodo), (52) um gripo alquinila C2-6 (por exemplo, propargila, 2-butinila, 3-butinila, 3-pentinila, 3-hexinila, etc.), (53) um grupo alquila Ci_6(por exemplo, hidroximetila, hidroxietila, etc.) substituído por 1 a 3 hidróxi eoutros podem ser mencionados.
O substituinte pode estar presente em uma posição substituívele o número dos substituintes é de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3.
Como o "grupo arila C6.14" para o "grupo arila C6-14opcionalmente substituído" para R , por exemplo, fenila, 1-naftila, 2-naftila,2-bifenilila, 3-bifenilila, 4-bifenilila, 2-anthrila e outros podem sermencionados.
Como o substituinte que o "grupo arila C6-14" opcionalmentetem, grupos similares aos substituintes que o "grupo heterocíclicomonocíclico contendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel debenzeno ou um heterociclo" para o R1 anteriormente mencionadoopcionalmente tem, podem ser mencionados.
O número dos substituintes é de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3.
Como o "grupo tienila" do "um grupo tienila opcionalmentesubstituído" para R , 2- ou 3-tienila podem ser mencionados.
Como o substituinte que o " grupo tienila" opcionalmente tem,grupos similares aos substituintes que o "grupo heterocíclico monocíclicocontendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ouum heterociclo" para o R1 anteriormente mencionado opcionalmente tem,podem ser mencionados.
O número dos substituintes é de 1 a 4, preferivelmente de 1 a 3.
Como o "grupo piridila" do "grupo piridila opcionalmentesubstituído" para R , 2-, 3- ou 4-piridila ou bipiridila (por exemplo, 2,3'-bipiridin-5-il) podem ser mencionados.
Como o substituinte que o "grupo piridila" opcionalmente tem,grupos similares aos substituintes que o "grupo heterocíclico monocíclicocontendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ouum heterociclo" para o R1 anteriormente mencionado opcionalmente tem,podem ser mencionados.
O número dos substituintes é de 1 a 4, preferivelmente de 1 aComo o "grupo alquila inferior" do "grupo alquila inferioropcionalmente substituído" para R ou R4, por exemplo, grupos alquila C1-4tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e outros, e outros podem ser mencionados.
Como o substituinte que o "grupo alquila inferior"opcionalmente tem, (1) um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor,átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, etc.), (2) nitro, (3) ciano, (4)hidróxi, (5) alcóxi Ci_6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi,butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, fluorometóxi, etc.)opcionalmente tendo de 1 a 3 átomo de halogênios (por exemplo, flúor, cloro,bromo, iodo), (6) arilóxi C6-M (por exemplo, fenilóxi, naftilóxi, etc.), (7)aralquilóxi C7_i6 (por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi, difenilmetilóxi, 1-naftilmetilóxi, 2-naftilmetilóxi, 2,2-difeniletilóxi, 3-fenilpropilóxi, 4-fenilbutilóxi, 5-fenilpentilóxi, etc.), (8) mercapto, (9) alquila Ci_6 tio (porexemplo, metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio,isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio, hexiltio, etc.)opcionalmente tendo de 1 a 3 átomo de halogênios (por exemplo, flúor, cloro,bromo, iodo), (10) arila C6_i4 tio (por exemplo, feniltio, naftiltio, etc.), (11)aralquila C7_i6 tio (por exemplo, benziltio, fenetiltio, difenilmetiltio, 1-nafitilmetiltio, 2-naftil-metiltio, 2,2-difeniletiltio, 3-fenilpropiltio, 4-fenilbutiltio, 5-fenilpentiltio, etc.) (12) amino, (13) mono-alquila Ci.6 amino(por exemplo, metilamino, etilamino, etc.), (14) mono-arila C6-H amino (porexemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, etc.), (15) mono-aralquilaC7-I6 amino (por exemplo, benzilamino, etc.), (16) di-alquila Ci_6 amino (porexemplo, dimetilamino, dietilamino, etc.), (17) di-arila C6-H amino (porexemplo, difenilamino, etc.), (18) di-aralquila C7_i6 amino (por exemplo,dibenzilamino, etc.), (19) formila, (20) alquila Ci_6 carbonila (por exemplo,acetila, propionila, etc.), (21) arila C6-H carbonila (por exemplo, benzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, etc.), (22) carboxila, (23) alcóxi Ci_6 carbonila (porexemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propóxi-carbonila, terc-butoxicarbonila, etc.), (24) arilóxi C6.i4 carbonila (por exemplo,fenoxicarbonila, etc.), (25) carbamoíla, (26) tiocarbamoíla, (27) mono-alquilaC1-6 carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etil-carbamoíla, etc.), (28) di-alquila C1-6 carbamoíla (por exemplo, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla,etilmetilcarbamoíla, etc.), (29) arila C6-i4 carbamoíla (por exemplo,fenilcarbamoíla, 1-naftilcarbamoíla, 2-naftilcarbamoíla, etc.), (30) alquila C1-6sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, etc.), (31) arila C6-14sulfonila (por exemplo, fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila, 2-naftilsulfonila, etc.),(32) alquila Cl-ósulfinila (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, etc.), (33)arila C6. ]4 sulfinila (por exemplo, fenilsulfinila, l-naftilsulfinila, 2-naftilsulfinila, etc.), (34) formilamino, (35) alquila Ci.6 carbonilamino (porexemplo, acetilamino, etc.), (36) arila C6-H carbonilamino (por exemplo,benzoilamino, naftoilamino, etc.), (37) alcóxi Ci_6 carbonilamino (porexemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonil-amino,butoxicarbonilamino, etc.), (38) alquila Ci_6 sulfonilamino (por exemplo,metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.), (39) arila C6-u sulfonilamino (porexemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino,etc.), (40) alquila C^6 carbonilóxi (por exemplo, acetóxi, propionilóxi, etc.),(41) arila C6 _i4 carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi, nafitilcarbonilóxi, etc.),(42) alcóxi Ci_6 carbonilóxi (por exemplo, metoxicarbonilóxi,etoxicarbonilóxi, propoxicarbonilóxi, butoxicarbonilóxi, etc.), (43) mono-alquila Ci.6 carbamoilóxi (por exemplo, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi,etc.), (44) di-alquila Ci.6 carbamoilóxi (por exemplo, dimetilcarbamoilóxi,dietilcarbamoilóxi, etc.), (45) arila C6-U carbamoilóxi (por exemplo,fenilcarbamoilóxi, nafltilcarbamoilóxi, etc.), (46) um amino cíclico saturadode 5 a 7 membros opcionalmente contendo, além de um átomo de nitrogênio eátomo de carbono 1 ou 2 tipos de 1 a 4 heteroátomos selecionados de umátomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio (porexemplo, pirrolidin-l-ila, piperidino, piperazin-l-ila, morfolino, tiomorfolino,hexaidroazepin-l-ila, etc.), (47) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10membros contendo, além de átomo de carbono 1 ou 2 tipos de 1 a 4heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofree um átomo de oxigênio (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5-quinolila, 8-quinolila, 1-isoquinolila, 3-isoquinolila, 4-isoquinolila, 5-isoquinolila, 1-indolila, 2-indolila, 3-indolila, 2-benzotiazolila, 2-benzo[b]tienila, 3-benzo[b]tienila, 2-benzo[b]furanila, 3-benzo[b]furanila, etc.), (48) alquilenoCi_3 dióxi (por exemplo, metilenodióxi, etilenodióxi, etc.), e (49) cicloalquilaC3.7 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloeptila, etc.) e outros podem ser mencionados.
O número dos substituintes é de 1 a 3.
Como o "grupo acila" para R3 ou R4, um grupo acila tendo de1 a 20 átomos de carbono, que é derivado de ácido carboxílico orgânicopodem ser mencionados. Por exemplo, grupos alcanoíla C 1.7 (por exemplo,formila; alquila Ci_6 carbonila tal como acetila, propionila, butirila, isobutirila,pentanoíla, hexanoíla, heptanoíla e outros;, etc.), grupos arila Cô-m carbonila(por exemplo, benzoíla, nafltalenocarbonila, etc.), grupos alcóxi Ci_6 carbonila(por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila,isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila,terc-butoxicarbonila, etc.), grupos arilóxi C6-14 carbonila (por exemplo, grupofenoxicarbonila), grupos aralquila C7.19 carbonila (por exemplo, fenilalquilaC 1.4 carbonila tal como benzilcarbonila, fenetilcarbonila, fenilpropilcarbonilae outros, fenilalquila Ci_4 carbonila tal como benzidrilcarbonila,nafitiletilcarbonila e outros, etc.), grupos aralquilóxi C7_i9 carbonila (porexemplo, fenilalquilóxi Ci^ carbonila tal como benziloxicarbonila e outros,etc.), grupo heterociclo-carbonila de 5 ou 6 membros ou grupos heterociclo-carbonila condensados deste (por exemplo, pirrolilcarbonila tal como 2- ou 3-pirrolilcarbonila e outros; pirazolilcarbonila tal como 3-, 4- ou 5-pirazolilcarbonila e outros; imidazolilcarbonila tal como 2-, 4- ou 5-imidazolilcarbonila e outros; triazolilcarbonila tal como l,2,3-triazol-4-ilcarbonila, 1,2,4-triazol-3-ilcarbonila e outros; tetrazolilcarbonila tal como IH-ou 2H-tetrazol-5-ilcarbonila e outros; fiirilcarbonila tal como 2- ou 3-furilcarbonila e outros; tienilcarbonila tal como 2- ou 3-tienilcarbonila e outros;oxazolilcarbonila tal como 2-, 4- ou 5-oxazolilcarbonila e outros;isoxazolilcarbonila tal como 3-, 4- ou 5-isoxazolilcarbonila e outros;oxadiazolilcarbonila tal como l,2,3-oxadiazol-4- ou 5-ilcarbonila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou 5-ilcarbonila, l,2,5-oxadiazol-3- ou 4-ilcarbonila, 1,3,4-oxadiazol-2-ilcarbonila e outros; tiazolilcarbonila tal como 2-, 4- ou 5-tiazolilcarbonila e outros; isotiazolilcarbonila tal como 3-, 4- ou 5-isotiazolilcarbonila e outros; tiadiazolilcarbonila tal como l,2,3-tiadiazol-4- ou5-ilcarbonila, l,2,4-tiadiazol-3- ou 5-ilcarbonila, l,2,5-tiadiazol-3- ou 4-ilcarbonila, l,3,4-tiadiazol-2-ilcarbonila e outros; pirrolidinilcarbonila tal como2- ou 3-pirrolidinilcarbonila e outros; piridilcarbonila tal como 2-, 3- ou 4-piridilcarbonila e outros; piridilcarbonila em que o átomo de nitrogênio éoxidado tal como 2-, 3- ou 4-piridil-N-oxidocarbonila e outros;piridazinilcarbonila tal como 3- ou 4-piridazinilcarbonila e outros;piridazinilcarbonila em que um ou ambos átomos de nitrogênio são oxidado,Tais como 3-, 4-, 5- ou 6-piridazinil-N-oxidocarbonila e outros; pirimidinil-carbonila tal como 2-, 4- ou 5-pirimidinilcarbonila e outros; pirimidinil-carbonilaem que um ou ambos átomos de nitrogênio são oxidado, tal como 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinil-N-oxidocarbonila e outros; pirazinilcarbonila; piperidinilcarbonila talcomo 2-, 3- ou 4-piperidinilcarbonila e outros; piperazinilcarbonila;indolilcarbonila tal como 3H-indol-2- ou 3-ilcarbonila e outros; piranilcarbonilatal como 2-, 3- ou 4-piranilcarbonila e outros; tiopiranilcarbonila tal como 2-, 3-ou 4-tiopiranilcarbonila e outros; quinolilcarbonila tal como 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou8-quinolilcarbonila e outros; isoquinolilcarbonila; pirido[2,3-d]-pirimidinilcarbonila (por exemplo, pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilcarbonila);naftiridinilcarbonila (por exemplo, l,5-naftiridin-2- ou 3-ilcarbonila) tal como1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- ou 2,7-naftiridinil-carbonila e outros; tieno[2,3-d]piridilcarbonila (por exemplo, tieno[2,3-d]piridin-3-il-carbonil);
pirazinoquinolilcarbonila (por exemplo, pirazino[2,3-b]-quinolin-2-ilcarbonil); um grupo heterociclo-carbonila de 5 ou 6 membros (por exemplo,cromenilcarbonila (por exemplo, 2H-cromen-2- ou 3-ilcarbonila, etc.) eoutros) contendo de 1 a 4 heteroátomos tais como átomo de nitrogênio(opcionalmente oxidado), átomo de oxigênio, átomo de enxofre(opcionalmente mono ou dioxidado) e outros), um grupo heterociclo-acetilade 5 ou 6 membros (por exemplo, grupo heterociclo-acetila de 5 ou 6membros contendo de 1 a 4 heteroátomos tais como átomo de nitrogênio(opcionalmente oxidado), átomo de oxigênio, átomo de enxofre(opcionalmente mono ou dioxidado) e outros), tais como 2-pirrolilacetila, 3-imidazolilacetila, 5-isoxazolilacetila e outros, e outros podem ser usados.
Com respeito ao substituinte do grupo acila, por exemplo,quando o grupo acila mencionado acima é um grupo alcanoíla ou grupoalcóxi-carbonila, o grupo acila é opcionalmente substituído por 1 a 3 gruposalquileno (por exemplo, alquila C 1.4 tio tal como metiltio, etiltio, n-propiltio,isopropiltio e outros, e outros), halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo,iodo), grupos alcóxi (por exemplo, alcóxi Ci_6 tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, terc-butóxi, n-hexilóxi e outros, e outros), um grupo nitro, grupoalcóxi-carbonilas (por exemplo, alcóxi C]_6 carbonila tal comometoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, iso-propoxicarbonila, n-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butóxi-carbonila, terc-butoxicarbonila e outros, e outros), grupo alquilamino (por exemplo, mono-ou di-alquila Ci_6 amino tal como metilamino, etilamino, n-propilamino, n-butilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, dimetilamino,dietilamino, metiletilamino, di-(n-propil)amino, di-(n-butil)amino e outros, eoutros), grupos alcoxiimino (por exemplo, alcóxi Ci^ imino tal comometoxiimino, etoxiimino, n-propoxiimino, terc-butoxiimino, n-hexilóxi-iminoe outros, e outros) ou hidroxiimino.
Quando o grupo acila mencionado acima é um grupo aril-carbonila, um grupo arilóxi-carbonila, um grupo aralquil-carbonila, um grupoaralquiloxicarbonila, um grupo heterociclo-carbonila de 5 ou 6 membros ouum grupo heterociclo-acetila de 5 ou 6 membros, o mesmo é opcionalmentesubstituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) grupos alquila (por exemplo,alquila C]_6 tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila,sec-butila, terc-butila, n-pentila, sec-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila,isoexila e outros, cicloalquila C3.6 tal como cicloexila e outros, e outros),grupos alquenila (por exemplo, alquenila C2.e tal como alila, isopropenila,isobutenila, 1-metilalila, 2-pentenila, 2-hexenila e outros, e outros), gruposalquinila (por exemplo, alquinila C2.e tal como propargila, 2-butinila, 3-butinila, 3-pentinila, 3-hexinila e outros, e outros), grupos alcóxi (porexemplo, alcóxi Ci_6 tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, terc-butóxi, n-hexilóxie outros, e outros), grupos acila [por exemplo, alcanoíla Ci_7 tal como formila,acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla, hexanoíla, heptanoíla eoutros; arila C6-M carbonila tal como benzoíla, naftalenocarbonila e outros;alcóxi Ci_6 carbonila tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila,propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutóxi-carbonila,sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila e outros; arilóxi C6-H carbonila talcomo fenoxicarbonila e outros; aralquila C7_i9 carbonila tal como fenilalquilaC1-4 carbonila (por exemplo, benzilcarbonila, fenetilcarbonila,fenilpropilcarbonila e outros) e outros; aralquilóxi C7_i9 carbonila tal comofenilalquilóxi Cm carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila e outros) eoutros, e outros], nitro, amino, hidróxi, ciano, sulfamoíla, mercapto, halogênio(por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) ou grupos alquileno (alquila Cm tiotal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isobutiltio e outros, e outros).Como o "átomo de halogênio" para R3 ou R , flúor, cloro,bromo e iodo podem ser mencionados.
Como o "grupo alquila" para R5 , por exemplo, alquila C1-6 (porexemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) e outros podem ser mencionados.
Como R1, um grupo "heterocíclico monocíclico contendonitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou umheterociclo" (por exemplo, grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6-membroscontendo nitrogênio aromático tal como tiazolila, imidazolila, pirazolila,piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila e outros, e outros) opcionalmentesubstituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i) halogênio (por exemplo,flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) hidróxi, (iii) ciano, (iv) alquila C1.6 (porexemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5(preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo),(v) alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi,isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo,iodo), (vi) um grupo amino opcionalmente substituído por alquila C1-6 (porexemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) (vii) oxo e (viii) alcóxi C1-6 carbonila (porexemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, etc.) é preferível.
Como R1, especialmente, um grupo "heterocíclico monocíclicocontendo nitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ouum heterociclo" (por exemplo, um grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6-membros contendo nitrogênio aromático tal como tiazolila, imidazolila,pirazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila e outros, e outros), queé opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i)halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) hidróxi, (iii) ciano,(iv) alquila Ci.6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila,isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmentesubstituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor,cloro, bromo, iodo), (v) alcóxi Ci_6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi,isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.)opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (porexemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (vi) um grupo amino opcionalmentesubstituído por alquila Ci.6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila,butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) e (vii) oxo, épreferível.
Como R1, particularmente, um grupo heterocíclico aromáticocontendo nitrogênio de 6 membros (por exemplo, grupos piridila (porexemplo, 2-, 3- ou 4-piridila, etc.), grupos pirimidinila (por exemplo, 2-, 4- ou5-pirimidinila, etc.), grupos piridazinila (por exemplo, 3- ou 4-piridazinila,etc.), etc.) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de(i) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) hidróxi, (iii) ciano,(iv) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila,isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmentesubstituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor,cloro, bromo, iodo), (v) alcóxi Ci^ (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi,isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.)opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (porexemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (vi) um grupo amino opcionalmentesubstituído por alquila Ci.6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila,butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) é preferível, e umgrupo piridila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionadosde (i) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila,isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmentesubstituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor,cloro, bromo, iodo) e (ii) alcóxi Ci.6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi,isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.)opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (porexemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) é particularmente preferível.
Como R , [1] um grupo arila Cô-u (por exemplo, grupo fenila)opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) substituintesselecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo,iodo), (ii) ciano, (iii) alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.)opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (porexemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi,etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio(por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (v) acetila, (vi) cicloalquila C3-7 (porexemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, etc.),(vii) alquila C1-6 sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, etc.),(viii) um grupo alquila C1-6 substituído por 1 a 3 hidróxi (por exemplo,hidroximetila, hidroxietila, etc.), (ix) alquila C1-6 tio (por exemplo, metiltio,etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, pentiltio,hexiltio, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3)átomo de halogênios (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (x) alquila C1-6 sulfinila (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, etc.),
um grupo tienila opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor,cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila,propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila,etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio(por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi C1-6 (por exemplo,metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi,hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3)halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (v) acetila ou um grupopiridila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (i)um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano,(iii) inferior (especialmente Ci.ó) alquila (por exemplo, metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.)opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (porexemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi Ci_6 (por exemplo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi,etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio(por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (v) acila (por exemplo, acetila), (vi)nitro e (vii) amino é preferível.
Destes, como R , [1] um grupo arila C^u (por exemplo, grupofenila) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3)substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor,cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila,propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila,etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio(por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi Ci_6 (por exemplo,metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi,hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3)halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (v) acetila, um grupotienila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (i)um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano,(iii) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila,isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmentesubstituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor,cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi Ci_6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi,isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.)opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (porexemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (v) acetila ou um grupo piridilaopcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de (i) umátomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii)inferior (especialmente Ci.6) alquila (por exemplo, metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.)opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (porexemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi Cn6 (por exemplo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi,etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio(por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (v) acila (por exemplo, acetila), (vi)nitro e (vii) amino é preferível.
Particularmente, [1] um grupo fenila opcionalmentesubstituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) substituintes selecionados de(i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii)alquila Ci.6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila,sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo,iodo), um grupo tienila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo,iodo) e (ii) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila,isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmentesubstituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor,cloro, bromo, iodo) ou um grupo piridila opcionalmente substituído por 1 a 4substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor,cloro, bromo, iodo) e (ii) inferior (especialmente Ci_6) alquila (por exemplo,metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila,pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) é preferível.
Destes mencionados acima, uma forma de realização preferidade R incluem [1] um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 5substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio e (ii) alquila C].6opcionalmente substituído por 1 a 5 átomo de halogênios, [2] um grupopiridila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados dealquila (C]_6) inferior, um átomo de halogênio, alcóxi (alcóxi C^), ciano,acila (por exemplo, acetila), nitro e amino, e outros.
Como R , um grupo fenila, um grupo 2-fluorofenila, um grupo2-metilfenila, um grupo 2-fluoropiridin-3-ila, um grupo 3-fluoro-piridin-4-ila,um grupo 2-cloropiridin-3-ila, um grupo 6-cloropiridin-3-ila, um grupo 4-metilpiridin-3-ila, um grupo 2-metilpiridin-3-ila, um grupo 3-metilpiridin-2-ila, um grupo 2-trifluorometilpiridin-3-ila e um grupo 6'-cloro-2,3'-bipiridin-5-ila são particularmente preferível.
Preferivelmente R3 e R4 são cada um, um átomo de hidrogênioou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo alquila Ci.6(por exemplo, metila, etila, n-propila, isobutila, etc.), um grupo alquila Ci_6carbonila (por exemplo, acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla,hexanoíla, heptanoíla, etc.), um átomo de halogênio (por exemplo, flúor,cloro, bromo, iodo), um grupo ciano ou um grupo nitro. Um composto em quetanto R3 quanto R4 são átomos de hidrogênio é particularmente preferível.
Como R5, metila ou etila é preferível, e metila éparticularmente preferível.
As formas de realização preferíveis mencionadas acima dossubstituintes para R1 a R5 podem ser opcionalmente combinadas para se obteruma forma de realização preferida do composto (I).
Dos compostos (I), um composto em queR1 é um grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6-membroscontendo nitrogênio aromático (por exemplo, tiazolila, imidazolila, pirazolila,piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila e outros) ou um grupoimidazo[l,2-a]pirimidinila, que são opcionalmente substituídos por 1 a 3substituintes selecionados de (i) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo,iodo), (ii) hidróxi, (iii) ciano, (iv) alquila Cj.β (por exemplo, metila, etila,propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila,etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio(por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (v) alcóxi Ci.6 (por exemplo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi,etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio(por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (vi) um grupo amino opcionalmentesubstituído por alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila,butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) e (vii) alcóxi Q.6carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila,terc-butoxicarbonila, etc.);
Rz é [1]
um grupo arila C6-14 (por exemplo, grupo fenila)opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) substituintesselecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo,iodo), (ii) ciano, (iii) alquila Ci_6 (por exemplo, metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.)opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (porexemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi Ci_6 (por exemplo, metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi,etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio(por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (v) acetila, (vi) cicloalquila C3.7 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, etc.),(vii) alquila C^6 sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, etc.),(viii) um grupo alquila C 1.6 substituído por 1 a 3 hidróxi (por exemplo,hidroximetila, hidroxietila, etc.), (ix) alquila Cj.6 tio (por exemplo, metiltio,etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, pentiltio,hexiltio, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3)átomos de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (x) alquila Ci.6 sulfinila (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, etc.),
um grupo tienila opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor,cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) alquila Cj.6 (por exemplo, metila, etila,propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila,etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio(por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (iv) alcóxi Ci_6 (por exemplo,metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi,hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3)halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (v) acetila,
um grupo piridila opcionalmente substituído por 1 a 4substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor,cloro, bromo, iodo), (ii) ciano, (iii) inferior (especialmente Ci„6) alquila (porexemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5(preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo),(iv) alcóxi Ci„6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi,isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo,iodo), (v) acila (por exemplo, acetila), (vi) nitro e (vii) amino, ou
um grupo bipiridila opcionalmente substituído por 1 a 3átomos de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo);
R3 e R4 são cada um, um átomo de hidrogênio ou um de R3 eR4 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo alquila C1-6 (por exemplo,metila, etila, n-propila, isobutila, etc.), um grupo alquila C1_6 carbonila (porexemplo, acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla, hexanoíla,heptanoíla, etc.), um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo,iodo), um grupo ciano ou um grupo nitro;
R5 é metila ou etila é preferível,um composto em que, por exemplo
R1 é um grupo piridila opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados de (i) alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila,propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila,etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio(por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) alcóxi C1-6 (por exemplo,metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, seç-butóxi, pentilóxi,hexilóxi, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3)halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo),
R é [1] um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 5(preferivelmente de 1 a 3) substituintes selecionados de (i) um átomo dehalogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) e (ii) alquila C1-6 (porexemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5(preferivelmente de 1 a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo),um grupo tienila opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor,cloro, bromo, iodo) e (ii) alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc.)opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1 a 3) halogênio (porexemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) ou
um grupo piridila opcionalmente substituído por 1 a 4substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio (por exemplo, flúor,cloro, bromo, iodo) e (ii) inferior (especialmente C1-6) alquila (por exemplo,metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila,pentila, hexila, etc.) opcionalmente substituído por 1 a 5 (preferivelmente de 1a 3) halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo),R3eR4 são cada um, um átomo de hidrogênio, e R5 é metila éparticularmente preferível.
Como o composto (I), N-metil-l-[5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]metanamina, 1 -[5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] -N-metilmetanamina, N-metil-1 - [4-metil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]metanoamina, N-metil-1-[1-(piridin-3 -ilsulfonil)-5 -(3 -tienil)-1 H-pirrol-3 -il]metanamina, N-metil-1 - [5 -(2-metilfenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metanamina, 1 -[5 -(2,4-difluorofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] -N-metil-metanamina, 1 - {5 -(2-fluorofenil)-l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina, 1 - [4-fluoro-5 -fenil-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] -N-metilmetanamina, N-metil-1 -[5-(4-metil-3-tienil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metanamina, 1 -[5-(2-fluoro-piridin-3-il)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina ou um sal deste éparticularmente preferível.
Como um sal do composto (I), sal metálico, sal de amônio,sais com bases orgânicas, sais com bases inorgânicas, sais com ácidosorgânicos, sais com aminoácidos básicos ou ácidos e outros podem sermencionados. Os exemplos preferíveis do sal metálico inclui sais de metalalcalino tal como sal de sódio, sal de potássio e outros; sais de metal alcalinoterroso tal como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e outros; sal dealumínio e outros. Os exemplos preferíveis do sal com base orgânica incluium sal com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina,etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, cicloexilamina, dicicloexilamina,Ν,Ν'-dibenziletileno-diamina e outros. Os exemplos preferíveis do sal com oácido inorgânico inclui um sal com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidonítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e outros. Os exemplos preferíveis dosal com ácido orgânico inclui um sal com ácido fórmico, ácido acético, ácidotrifluoroacético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico,ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácidometanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico eoutros. Os exemplos preferíveis do sal com aminoácido básico inclui um salcom arginina, lisina, ornitina e outros. Os exemplos preferíveis do sal comaminoácido ácido inclui um sal com ácido aspártico, ácido glutâmico e outros.
Destes, sais farmaceuticamente aceitáveis são preferíveis. Porexemplo, quando um composto contém um grupo funcional ácido, tais comosal de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, etc.), sal demetal alcalino terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, sal debário, etc.) e outros, sal de amônio e outros; e quando um composto contémum grupo funcional básico, por exemplo, sais com o ácido inorgânico talcomo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácidofosfórico e outros ou sais com ácido orgânico tal como ácido acético, ácidoftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácidocítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico eoutros podem ser mencionados.
O composto (I) pode ser produzido, por exemplo, acordo comos métodos descritos no pedido JP Na 2005-044740, Eur. J. Org. Chem., p.2283 (2001), J. Med. Chem., vol. 43, p. 1886 (2000), J. Pharm. Pharmacol.,vol. 46, p. 740 (1994), W092/04025, J. Heterocycl. Chem., vol. 25, p. 635(1988), J. Med. Chem., vol. 14, p. 328 (1971), J. Med. Chem., vol. 35, p. 4195(1992) ou Tetrahedron Lett., vol. 26, p. 4047 (1985) ou um método análogodeste.
Os métodos de produção do composto (I) da presente invençãosão explicados.
Os compostos (II) - (XXIV) na fórmula podem formar sais, ecomo tais sais, por exemplo, aqueles similares aos sais do composto (I)podem ser mencionados.
Embora os compostos obtidos nas respectivas etapas possamser usados para a reação seguinte na forma de uma mistura de reação ou umproduto bruto, eles também podem ser facilmente isolados e purificados apartir da mistura de reação por meios de separação e purificação conhecidos,tais como recristalização, distilação, cromatografia e outros.
o
(lx) (X) (Ia)
O composto (II) em que R2, R3 e R4 são como definidos acima,eR6 é um grupo alquila C 1.4 tal como metila, etila, propila, isopropila, butila eoutros pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, talcomo o método descrito na Chem. Pharm. Bull., vol. 49, p. 1406 (2001),Tetrahedron Letters, vol. 35, p. 5989 (1994) e outros ou um método análogodeste.
Pela reação do composto (II) com um composto representadopela fórmula (IIIa):
<formula>formula see original document page 36</formula>
(IIIa)
em que R11 é como definido para R1 ou o grupo de proteçãodescrito na Protective Groups in Organic Svnthesis, 3a Ed. Theodora W.Greene, Peter G. Μ. Wuts, ρρ. 615-617, Wiley-Interscience (1999) (porexemplo, fenila, 4-metilfenila, etc.), composto (IV) (cada símbolo na fórmulaé como definido acima) pode ser produzido.
Esta reação é vantajosamente realizada usando um solventeinerte para a reação. Embora o solvente não seja particularmente limitadocontanto que a reação se processe, hidrocarbonetos tais como benzeno,tolueno e outros e éteres tais como tetraidrofurano e outros, amidas tais comoN,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e outros, e outros ou umsolvente misto destes e outros são preferíveis.
O uso de uma base é eficaz para a reação. Como a base, porexemplo, bases inorgânicas tais como hidreto de sódio, hidróxido de sódio,hidróxido de potássio e outros, sais básicos tais como carbonato de sódio,carbonato de potássio, carbonato de césio, hidrogeno carbonato de sódio eoutros, bases metálicas tais como etóxido de potássio, terc-butóxido depotássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e outros, aminas aromáticas taiscomo piridina, lutidina e outros, aminas terciárias tais como trietilamina,tripropilamina, tributilamina, cicloexildimetil-amina, 4-dimetilaminopiridina,Ν,Ν-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina eoutros, e outros podem ser mencionados. A quantidade da base a ser usada écerca de 1 a cerca de 10 moles, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 moles,por 1 mol do composto (II).
A reação também pode ser realizada na co-presença de étercrown. Como o éter crown, por exemplo, éter 15-crown-5, éterl8-crown-6 eoutros podem ser mencionados. A quantidade do éter crown a ser usada écerca de 1 a cerca de 10 moles, preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 moles,por 1 mol do composto (II).
Embora o tempo e reação varia dependendo dos reagentes esolvente a serem usados, o mesmo é no geral cerca de 30 minutos a cerca de24 horas, preferivelmente cerca de 30 minutos a cerca de 8 horas.A temperatura de reação é no geral cerca de 0°C a cerca de100° C, preferivelmente cerca de 10°C a cerca de 50°C.
O composto (V) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido de acordo com um método conhecido por si, porexemplo, os métodos descritos no Tetrahedron Letters, vol. 13, p. 5337(1972), Heterocycles, vol. 7, p. 77 (1977), Chem. Pharm. Bull., vol. 27, p.2857 (1979), J. Org. Chem., vol. 62, p. 2649 (1997) e outros ou um métodoanálogo destes.
O composto (VI) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido pela reação do composto (V) com N-bromossuccinimida (NBS).
N-Bromossuccinimida (NBS) é preferivelmente usada emcerca de uma quantidade equivalente em relação ao composto (V), e a reaçãoé preferivelmente realizada sob uma atmosfera de gás inerte tal comonitrogênio, argônio e outros.
Esta reação é vantajosamente realizada usando um solventeinerte para a reação. Embora o solvente não seja particularmente limitadocontanto que a reação se processe, solventes tais como éteres (por exemplo,tetraidrofurano, éter dietílico e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e outros) e outros, um solventemisto destes e outros são preferíveis.
Embora o tempo e reação varia dependendo dos reagentes esolvente a serem usados, o mesmo é no geral cerca de 30 minutos a cerca de24 horas, preferivelmente cerca de 5 a 12 horas.
A temperatura de reação é no geral cerca de -78° C a cerca de25° C, preferivelmente cerca de -78° C a cerca de 0°C.
A adição de uma base é algumas vezes eficaz para a reação.Embora a base a ser usada não seja limitada contanto que a reação seprocesse, um base orgânica tal como piridina, picolina, lutidina e outros, eoutros podem ser mencionados. A quantidade da base orgânica a ser usada écerca de 0,001 a cerca de 10 equivalentes, preferivelmente cerca de 0,001 acerca de 0,1 equivalente, por 1 mol do composto (V).
O composto (VII) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido a partir do composto (VI) de acordo com ummétodo similar ao método para produzir o composto (IV) a partir docomposto (II).
O composto (IV) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) também pode ser produzido pela reação do composto (VII) com umcomposto representado pela fórmula (VIIIa):
<formula>formula see original document page 39</formula>
ou a fórmula (VIIIb):
em que é como definido acima, de acordo com o métododescrito na Synthetic Communications, vol. 11, p. 513 (1981) ou um métodoanálogo deste.
O composto (IX) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido pela redução do composto (IV) com um agente deredução tal como alumino hidreto de lítio, alumino hidreto de diisobutila,boroidreto de sódio, boroidreto de cálcio e outros. Como o agente de redução,alumino hidreto de diisobutila é particularmente preferível. A quantidade doagente de redução a ser usada é cerca de 0,75 a cerca de 10 equivalentes,preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes, por 1 mol do composto(IV).Esta reação é vantajosamente realizada usando um solventeinerte para a reação. Embora o solvente não seja particularmente limitadocontanto que a reação se processe, os solventes tais como hidrocarbonetos(por exemplo, benzeno, tolueno e outros) e éteres (por exemplo,tetraidrofurano, éter dietílico e outros), e outros, um solvente misto destes eoutros são preferíveis.
Embora o tempo de reação varia dependendo dos reagentes esolvente a serem usados, o mesmo é no geral cerca de 30 minutos a cerca de24 horas, preferivelmente cerca de 30 minutos a cerca de 8 horas.
A temperatura de reação é no geral cerca de -78° C a cerca de100° C, preferivelmente cerca de -78° C a cerca de 25° C.
O composto (X) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser sintetizado pela reação do composto (IX) com um oxidantetal como complexo de ácido crômico-piridina, clorocromato de piridínio,dióxido de manganês, complexo de trióxido de enxofre-piridina ouperrutenato de tetra-n-propilamônio e outros. Como o oxidante, dióxido demanganês, complexo de trióxido de enxofre-piridina ou perrutenato de tetra-n-propilamônio são preferíveis. A reação de oxidação pode ser realizada, porexemplo, de acordo com o método descrito na Synthesis, p. 639 (1994).
O composto (Ia) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido submetendo-se o composto (X) e um compostorepresentado pela fórmula (XI):
R5—NH2
em que R5 é como definido acima, para uma reação deaminação redutiva de acordo com os métodos descritos em Shin JikkenKagaku Koza, Vol. 14-111, pp. 1380-1385 (Maruzen Press).
Além disso, o composto (Ia) também pode ser produzido peloseguinte método.<formula>formula see original document page 41</formula>
(I3)
O composto (XII) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido a partir do composto (VII) de acordo com ummétodo similar ao método para produzir o composto (IX) a partir docomposto (IV).
O composto (XIII) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido a partir do composto (XII) de acordo com ummétodo similar ao método para produzir o composto (X) a partir do composto
(IX).
O composto (XIV) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido a partir do composto (XIII) de acordo com ummétodo similar ao método para produzir o composto (Ia) a partir do composto
(X).
O composto (XV) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima e R7 é um grupo de proteção de amino) pode ser produzido pelaproteção de um grupo amino do composto (XIV). Como o grupo de proteçãoamino, grupo carbamato de terc-butila (grupo BOC), grupo carbamato debenzila (Grupo Cbz) e outros podem ser mencionados. A reação de proteçãopode ser realizada de acordo com um método conhecido por si, por exemplo,o método descrito na Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed.,Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wiley-Interscience(1999) e outros.
O composto (XVI) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido a partir do composto (XV) de acordo com ummétodo similar ao método para produzir o composto (IV) a partir docomposto (VII).
O composto (Ia) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido pela eliminação do grupo de proteção amino apartir do composto (XVI) por um método conhecido por si, por exemplo, ométodo descrito na Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 494-653, Wiley-Interscience (1999) eoutros.
Além disso, os compostos (XVI) e (Ia) também podem serproduzidos pelos seguintes métodos.
<formula>formula see original document page 42</formula>
O composto (XVII) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido a partir do composto (II) de acordo com ummétodo similar ao método para produzir o composto (IX) a partir docomposto (IV).
O composto (XVIII) (cada símbolo na fórmula é comodefinido acima) pode ser produzido a partir do composto (XVII) de acordocom um método similar ao método para produzir o composto (X) a partir docomposto (IX).
O composto (XIX) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido a partir do composto (XVIII) de acordo com ummétodo similar ao método para produzir o composto (Ia) a partir do composto(X).
O composto (XX) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido a partir do composto (XIX) de acordo com ummétodo similar ao método para produzir o composto (XV) a partir docomposto (XIV).
O composto (XVI) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido a partir do composto (XX) de acordo com ummétodo similar ao método para produzir o composto (IV) a partir docomposto (II). Além disso, o composto (Ia) pode ser produzido por ummétodo similar ao método anteriormente mencionado.
Além disso, os compostos (XIII), (X) e (Ia) também podem serproduzidos pelos seguintes métodos.<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto (XXI) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido a partir do composto (V) de acordo com ummétodo similar ao método para produzir o composto (IV) a partir docomposto (II).
O composto (XXII) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido a partir do composto (XXI) de acordo com ummétodo similar ao método para produzir o composto (IX) a partir docomposto (IV).
O composto (XXIII) (cada símbolo na fórmula é comodefinido acima) pode ser produzido a partir do composto (XXII) de acordocom um método similar ao método para produzir o composto (X) a partir docomposto (IX).
O composto (XIII) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido a partir do composto (XXIII) de acordo com ummétodo similar ao método para produzir o composto (VI) a partir docomposto (V).
O composto (X) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido a partir do composto (XIII) de acordo com ummétodo similar ao método para produzir o composto (IV) a partir docomposto (VII) ou a partir do composto (XVIII) de acordo com um métodosimilar ao método para produzir o composto (IV) a partir do composto (II).Além disso, o composto (Ia) pode ser produzido de acordo com um métodosimilar ao método anteriormente mencionado.
Além disso, o composto (XIII) e o composto (XVIII) tambémpodem ser sintetizados pelo seguinte método, e o composto (Ia) pode serainda produzido por um método similar ao método anteriormentemencionado.
<formula>formula see original document page 45</formula>
O Composto (XXIV) (cada símbolo na fórmula é comodefinido acima) pode ser produzido de acordo com um método conhecido porsi, por exemplo, o método descrito na J. Org. Chem., vol. 55, p. 6317 (1990) eoutros ou um método análogo deste.
O composto (XIII) (cada símbolo na fórmula é como definidoacima) pode ser produzido a partir do composto (XXIV) de acordo com ummétodo similar ao método para produzir o composto (IV) a partir docomposto (II).
O composto (XVIII) (cada símbolo na fórmula é comodefinido acima) pode ser produzido a partir do composto (XXIV) de acordocom um método similar ao método para produzir o composto (IV) a partir docomposto (VII).
Quando R11 é um grupo outro que não o grupo representadopor R1 em cada composto, o composto pode ser convertido ao composto (I)depois da desproteção por um método conhecido por si, por exemplo, ométodo descrito na Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts, pp. 615-617, Wiley-Interscience (1999) eoutros, usando a fórmula (III)
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que cada símbolo na fórmula é como definido acima, deacordo com um método similar ao método para produzir o composto (IV) apartir do composto (II).
Em cada uma das reações anteriormente mencionadas, quandoo composto de partida tem um grupo amino, um grupo carboxila ou um grupohidróxi como um substituinte, um grupo de proteção no geral usado naquímica de peptídeo e outros podem ser introduzidos nestes grupos. Nestecaso, pela eliminação do grupo de proteção como necessário depois da reação,o composto objeto pode ser obtido. A introdução e a eliminação destes gruposde proteção podem ser realizadas por um método conhecido por si, porexemplo, o método descrito na Protective Groups in Organic Synthesis, 3aEd., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) eoutros.
O composto (I) pode ser isolado e purificado por um meioconhecido tal como retransferência de fase, concentração, extração desolvente, fracionamento, conversão líquida, cristalização, recristalização,cromatografia e outros.
Quando o composto (I) é obtido como um composto livre, omesmo pode ser convertido a um sal desejado por um método conhecido porsi ou um método análogo deste; ao contrário, quando o composto (I) é obtidocomo um sal, o mesmo pode ser convertido em uma forma livre ou um outrosal desejado por um método conhecido por si ou um método análogo deste.
O composto (I) pode ser usado como uma pró-droga. A pró-droga do composto (I) significa um composto que é convertido ao composto(I) sob as condições fisiológicas no corpo por uma reação com uma enzima,ácido gástrico ou outros, que é, um composto que é convertido ao composto(I) pela oxidação redução, hidrólise enzimáticas, e outros; um composto que éconvertido ao composto (I) pela hidrólise com ácido gástrico, e outros.
A pró-droga do composto (I) inclui um composto em que ogrupo amino do composto (I) é modificado com acila, alquila ou fosforila (porexemplo, um composto em que o grupo amino do composto (I) é modificadocom eicosanoíla, alanila, pentilamino-carbonila, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonila, tetraidro-furanila, pirrolidilmetila, pivaloiloximetila out-butila, etc.); um composto em que o grupo hidróxi do composto (I) émodificado com acila, alquila, ácido fosfórico ou ácido bórico (por exemplo,um composto em que o grupo hidróxi do composto (I) é modificado comacetila, palmitoíla, propanoíla, pivaloíla, succinila, fumarila, alanila oudimetilaminometilcarbonila, etc.); um composto em que um grupo carboxilado composto (I) é modificado ao éster ou amida (por exemplo, um compostoem que um grupo carboxila do composto (I) é modificado ao éster etílico,éster fenílico, éster carboximetílico, éster dimetilamino-metílico, ésterpivaloiloximetílico, éster etoxicarboniloxietílico, éster ftalidílico, éster (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metílico, éster ciclo-exiloxicarboniletílico oumetilamida, etc.); e outros. Estes pró-drogas podem ser produzidos a partir docomposto (I) por um método conhecido por si.
Além disso, a pró-droga do composto (I) pode ser umcomposto, que é convertido ao composto (I) sob as condições fisiológicas,como descrito em Pharmaceutical Research and Development Vol. 7(Molecule Design), pp. 163-198 (1990), publicado por Hirokawa PublishingCo.
Quando o composto (I) contém um isômero ótico, umesteroisômero, um regioisômero ou um rotâmero, cada isômero e uma misturadestes também são abrangidos no composto (I). Por exemplo, quando ocomposto (I) tem um isômero ótico, um isômero ótico resolvido a partir deum racemato também é abrangido no composto (I). Estes isômeros podem serobtidos produtos únicos de acordo com a síntese e separação dos métodosconhecidos por si (concentração, extração de solvente, cromatografia decoluna, recristalização, etc.).
O composto (I) pode ser um cristal, e tanto um cristal únicoquanto misturas de cristais são abrangidos no composto (I). Os cristais podemser produzidos pela cristalização de acordo com os métodos de cristalizaçãoconhecidos por si.
O composto (I) pode ser um solvato (por exemplo, hidrato,etc.) ou um não-solvato, ambos os quais são abrangidos no composto (I).
Um composto rotulado com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C,S, Ie outros) também é abrangido no composto (I).
O composto (I) e uma pró-droga deste da presente invenção(depois disto algumas vezes será abreviado como o composto da presenteinvenção) tem um efeito inibidor da bomba de próton e efetivamente suprimea secreção do ácido gástrico. Além disso, visto que eles mostram toxicidadebaixa (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidadegenética, toxicidade reprodutiva, cardiotoxicidade, interação medicamentosa,carcinogenicidade e outros) e alta solubilidade em água, e são superiores naestabilidade, cinéticas in vivo (absorbabilidade, distribuição, metabolismo,excreção e outros), e expressão de eficácia, eles são úteis como agentesfarmacêuticos.
O composto da presente invenção é útil para o tratamento ouprofilaxia de úlcera péptica (por exemplo, úlcera gástrica, úlcera gástricadevido ao estresse pós operatório, úlcera duodenal, úlcera anastomótica,úlcera causada pelos agentes antiinflamatórios não esteroidais, etc.);Síndrome de Zollinger-Ellison; gastrite; esofagite erosiva; esofagite derefluxo tal como esofagite de refluxo erosiva e outros; doença de refluxogastroesofágico sintomático (GERD sintomático) tal como doença de refluxona erosiva ou doença de refluxo de gastroesofágico livre de esofagite e outros;dispepsia funcional; câncer gástrico (incluindo câncer gástrico associado coma produção promovida de interleucina-ΐβ devido ao polimorfismo do gene deinterleucina-1); linfoma de MALT estomacal; hiper acidez gástrica; ahemorragia gastrointestinal superior devido à úlcera péptica, úlcera deestresse agudo, gastrite hemorrágica ou estresse invasivo (por exemploestresse causado por cirurgia maior que requeira controle pós operativaintensiva, e distúrbio cerebrovascular, trauma de cabeça, insuficiência deórgão múltiplo e queimadura extensiva, cada um requerendo tratamentointensivo) e outros; distúrbios das vias aéreas; asma e outros, administraçãopré anestésica, erradicação de Helicobacter pilorí ou ajuda na erradicação eoutros, em mamíferos (por exemplo, ser humano, símio, ovelha, gado, cavalo,cão, gato, coelho, rato, camundongo, etc.).
Como aqui usado, a esofagite de refluxo e doença de refluxogastroesofágico sintomático (GERD sintomático) mencionados acima) sãoalgumas vezes coletivamente aludidos simplesmente como GERD.
O teor de um composto da presente invenção na composiçãofarmacêutica da presente invenção é cerca de 0,01 a 100 % em peso emrelação à composição inteira. Embora sujeito a mudanças dependendo do alvoda administração, via de administração, doença alvo e outros, a sua dose écerca de 0,5 a 1,500 mg/dia, preferivelmente cerca de 5 a 150 mg/dia, combase no ingrediente ativo, quando, por exemplo, o composto é oralmenteadministrado como um agente anti-úlcera a um ser humano adulto (60 kg). Ocomposto da presente invenção pode ser administrado uma vez ao dia ou em 2ou 3 porções divididas por dia.
O composto da presente invenção mostra toxicidade baixa epode ser apropriadamente administrado oral ou parenteralmente (porexemplo, administrações tópicas, retais, intravenosas e outros) como o mesmoé ou como um preparação contendo uma composição farmacêutica contendoum veículo farmacologicamente aceitável misturado de acordo com ummétodo conhecido por si, tal como tabletes (incluindo tabletes revestidos comaçúcar e tabletes revestidos com película), pó, grânulo, cápsula (incluindocápsula mole),. tablete de desintegração oral, película de desintegração oral,líquido, injeção, supositório, preparação de liberação prolongada, emplastro eoutros. Particularmente, o composto da presente invenção é preferivelmenteadministrado como uma preparação oral na forma de tablete, grânulo, cápsulae outros.
O veículo farmacologicamente aceitável que pode ser usadopara produzir a composição farmacêutica da presente invenção inclui váriassubstâncias veículoas orgânicas ou inorgânicas em uso comum comomateriais farmacêuticos, incluindo excipientes, lubrificantes, aglutinantes,desintegrantes, polímeros solúveis em água e sais básicos inorgânicos parapreparações sólidas; e solventes, auxiliares de dissolução, agentes desuspensão, agentes de isotonização, tampões e agentes suavizantes parapreparações líquidas e outros. Outros aditivos farmaceuticamente comuns taiscomo conservantes, anti-oxidantes, agentes corantes, agentes adoçantes,agentes de azedamento, agentes de borbulhamento e flavorizantes tambémpodem ser usados como necessário.
Tais "excipientes" incluem, por exemplo, lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, anidreto silícico leve,óxido de titânio e outros.
Tais "lubrificantes" incluem, por exemplo, estearato demagnésio, ésteres de ácido graxo de sacarose, polietileno glicol, talco, ácidoesteárico e outros.
Tais "aglutinantes" incluem, por exemplo, hidroxiproplicelulose, hidroxipropilmetil celulose, celulose cristalina, amido,polivinilpirrolidona, pó de goma arábica, gelatina, pululano, hidroxiproplicelulose substituída inferior e outros.
Tais "desintegrantes" incluem, (1) crospovidona, (2) o que échamado de super-desintegrante tal como croscarmelose sódica (FMC-AsahiChemical) e carmelose cálcica (Gotoku Yakuhin) etc, (3) carboximetil amidosódico (por exemplo, produto de Matsutani Chemical), (4) hidroxiproplicelulose substituída inferior (por exemplo, produto de Shin-Etsu Chemical),(5) amido de milho, e assim por diante. A dita "crospovidona" pode serqualquer polímero reticulado tendo o nome químico de homopolímero de 1-etenil-2-pirrolidinona, incluindo polivinilpirrolidona (PVPP) e homopolímerode l-vinil-2-pirrolidinona, e é exemplificado por Colidon CL (produzido pelaBASF), Poliplasdon XL (produzido por ISP), Poliplasdon XL-IO (produzidopor ISP), Poliplasdon INF-IO (produzido por ISP) e outros.
Tais "polímeros solúveis em água" incluem, por exemplo,polímeros solúveis em água solúveis em etanol [por exemplo, derivados decelulose tais como hidroxipropil celulose (depois disto também aludido comoHPC) etc, polivinilpirrolidona e outros], polímeros insolúveis em etanolsolúveis em água [por exemplo, derivados de celulose tais comohidroxipropilmetil celulose (depois disto também aludido como HPMC), etc.,metil celulose, carboximetil celulose sódica e outros, poliacrilato de sódio,álcool polivinílico, alginato de sódio, goma guar e outros] e outros.
Tais "sais básicos inorgânicos" incluem, por exemplo, saisbásicos inorgânicos de sódio, potássio, magnésio e/ou cálcio. Preferidos sãoos sais básicos inorgânicos de magnésio e/ou cálcio. Mais preferidos são ossais básicos inorgânicos de magnésio. tais sais básicos inorgânicos de sódioincluem, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio,hidrogeno fosfato de dissódio e outros. Tais sais básicos inorgânicos depotássio incluem, por exemplo, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato depotássio e outros. Tais sais básicos inorgânicos de magnésio incluem, porexemplo, carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido demagnésio, hidróxido de magnésio, alumino metassilicato de magnésio,silicato de magnésio, aluminato de magnésio, hidrotalcoíta sintética[Mg6Al2(OH)i6*C03*4H20], e alumino hidróxido de magnésio. Preferidossão carbonato de magnésio pesado, carbonato de magnésio, óxido demagnésio, hidróxido de magnésio e outros. Tais sais básicos inorgânicos decálcio incluem, por exemplo, carbonato de cálcio precipitado, hidróxido decálcio, etc.
Tais "solventes" incluem, por exemplo, água para injeção,álcool, propileno glicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo deoliva e outros.
Tais "auxiliares de dissolução" incluem, por exemplo,polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol,trissaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato desódio e outros.
Tais "agentes de suspensão" incluem, por exemplo,tensoativos tais como estearil trietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácidolaurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio,monoestearato de glicerila etc; polímeros hidrofílicos tais como álcoolpolivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetil celulose sódica, metil celulose,hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropli celulose, etc., eoutros.
Tais "agentes de isotonização" incluem, por exemplo, glicose,D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerol, D-manitol e outros.
Tais "tampões" incluem, por exemplo, soluções de tampão defosfatos, acetatos, carbonatos, citratos etc, e outros.Tais "agentes suavizantes" incluem, por exemplo, benzilaálcool e outros.
Tais "conservantes" incluem, por exemplo, ésteres do ácido p-oxibenzóico, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácidodesidroacético, ácido sórbico e outros.
Tais "antioxidantes" incluem, por exemplo, sulfitos, ácidoascórbico, α-tocoferol e outros.
Tais "agentes corantes" incluem, por exemplo, corantesalimentícios tais como Corante Alimentício Amarelo No. 5, CoranteAlimentício vermelho No. 2, Corante Alimentício Azul No. 2, etc.; corante deIaca alimentício, óxido vermelho e outros.
Tais "agentes adoçantes" incluem, por exemplo, sacarinasódica, glicirrizinato dipotássico, aspartame, estévia, taumatino e outros.
Tais "agentes de azedamento" incluem, por exemplo, ácidocítrico (anidreto cítrico), ácido tartárico, ácido málico e outros.
Tais "agentes de borbulhação" incluem, por exemplo,bicarbonato de sódio e outros.
Tais "flavorizantes" podem ser substâncias sintéticas ousubstâncias que ocorrem naturalmente, e incluem, por exemplo, limão, lima,laranja, mentol, morango e outros.
O composto da presente invenção pode ser preparado comoum preparação por administração oral de acordo com um métodohabitualmente conhecido, por exemplo, pela formação por compressão comum veículo tal como um excipiente, um desintegrante, um aglutinante, umlubrificante ou outros, e subseqüentemente revestir a preparação comonecessário como um método habitualmente conhecido para o propósito demascarar o sabor, dissolução entérica ou liberação prolongada. Para umapreparação entérica, uma camada intermediária pode ser fornecida por ummétodo habitualmente conhecido entre a camada entérica e a camadacontendo medicamento com o propósito de separação das duas camadas.
Para preparar o composto da presente invenção como umtablete de desintegração oral, métodos disponíveis incluem, por exemplo, ummétodo em que um núcleo contendo celulose cristalina e lactose é revestidocom o composto da presente invenção e, onde necessário, um sal inorgânicobásico, e depois revestido ainda com um camada de revestimento contendoum polímero solúvel em água para dar uma composição, que é revestida comuma camada de revestimento entérica contendo polietileno glicol, revestidoainda com uma camada de revestimento entérica contendo citrato de trietila,revestido ainda com uma camada de revestimento entérica contendopolietileno glicol, e finalmente revestido com manitol para dar grânulos finos,que são misturados com aditivos e formados.
A "camada de revestimento entérica mencionada acima"inclui, por exemplo, um camada consistindo de uma mistura de um ou maistipos de substratos poliméricos entéricos aquosos tais como celulose acetatoftalato (CAP), hidroxipropilmetil celulose ftalato, hidroximetil celuloseacetato succinato, copolímeros do ácido metacrílico (por exemplo, EudragitL30D-55 (nome comercial; produzido por Rohm), Colicoat MAE30DP (nomecomercial; produzido por BASF), Poliquid PA30 (nome comercial; produzidopor San-yo Chemical), etc.), carboximetiletil celulose, goma Iaca e outros;substratos de liberação prolongada tal como copolímeros do ácido metacrílico(por exemplo, Eudragit NE30D (nome comercial), Eudragit RL30D (nomecomercial), Eudragit RS30D (nome comercial), etc.) e outros; polímerossolúveis em água; plasticizantes Tais como citrato de trietila, polietilenoglicol, monoglicerídeos acetilados, triacetina, óleo de mamona e outros; eoutros, e outros.
O "aditivo" mencionado acima inclui por exemplo, álcoois deaçúcar solúveis em água (por exemplo, sorbitol, manitol, maltitol, sacarídeosde amido reduzidos, xilitol, palatinose reduzida, eritritol, etc.), celulosecristalina (por exemplo, Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102,Avieel PH 301, Avicel PH 302, Avieel RC-591 (celulose cristalina carmelosesódica), etc.), hidroxipropli celulose substituída inferior (por exemplo, LH-22,LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical), misturas destes, etc.) e outros.Além disso, aglutinantes, agentes de azedamento, agentes de borbulhação,agentes adoçantes, flavorizantes, lubrificantes, agentes corantes,estabilizantes, excipientes, desintegrantes, etc. também são usado.
O composto da presente invenção pode ser usado emcombinação com 1 a 3 outros ingredientes ativos.
Tais "outros ingredientes ativos" incluem, por exemplo,substâncias ativas anti-Helicobacter pilori, compostos de imidazol, sais debismuto, compostos de quinolona, e assim por diante.
Tais "substâncias ativas anti-Helicobaeter pilori" incluem, porexemplo, penicilinas antibióticas (por exemplo, amoxicilina, benzilpenicilina,piperacilina, mecilinam, ampicilina, temocilina, bacampicilina, aspoxicilina,sultamicilina, lenampicilina, etc.), cefens antibióticos (por exemplo, cefixime,cefaclor, etc.), macrolídeos antibióticos (por exemplo, eritromicina,claritromicina, roxitromicina, roquitamicina, fluritromicina, telitromicina,etc.), tetraciclinas antibióticas (por exemplo, tetraciclina, minociclina,estreptomicina, etc.), aminoglicosídeos antibióticos (por exemplo,gentamicina, amicacina, etc.), imipenem e assim por diante. Destassubstâncias, as preferidas são penicilinas antibióticas, macrolídeosantibióticos e outros.
Tais "compostos de imidazol" incluem, por exemplo,metronidazol, miconazol e outros.
Tais "sais de bismuto" incluem, por exemplo, acetato debismuto, citrato de bismuto, subsalicilato de bismuto e outros.
Tais "compostos de quinolona" incluem, por exemplo,ofloxacin, ciploxacin e outros.Para a erradicação de Helicobacter pilori, um composto (I) ouum sal deste da presente invenção com penicilina antibiótica (por exemplo,amoxicilina e outros) e eritromicina antibiótica (por exemplo, claritromicina eoutros) é preferivelmente usado.
Para o propósito de erradicação de Helicobaeter pilori, emborao composto da presente invenção tenha uma ação anti-H. pilori (açãobacteriostática ou ação de erradicação) por si só, ele pode realçar a açãoantibacteriana de outros antibióticos com base na ação controladora do pH noestômago e outras, e também fornece um efeito auxiliar tal como um efeito deerradicação com base na ação dos antibióticos a serem usados emcombinação.
Tais "outros ingredientes ativos" e o composto (I) ou um saldeste da presente invenção podem ser misturados, preparados como umacomposição farmacêutica única [por exemplo, tabletes, pós, grânulos,cápsulas (incluindo cápsulas moles), líquidos, preparações injetáveis,supositórios, preparações de liberação prolongada, etc.], de acordo com ummétodo habitualmente comum, e usados em combinação, e também podemser preparados como preparações separadas e administradas ao mesmopaciente simultaneamente ou em um intervalo de tempo.
Além disso, o composto da presente invenção pode ser usadoem combinação com um realçador da motilidade gástrica, um medicamentoque atue no esfíncter esofágico inferior (por exemplo, supressor da relaxaçãodo esfíncter esofágico inferior temporário, etc.), abridor do canal C1C-2(realçador da secreção do suco intestinal), um antagonista do receptor dehistamina H2, um anti-ácido, um sedativo, um digestor estomático ou ummedicamento não esteroidal anti-inflamatório (NSAID).
Como o "realçador da motilidade gástrica", por exemplo,domperidona, metoclopramida, mosaprida, itoprida, tegaserod e outros podemser mencionados.Como o "um medicamento que atua sobre o esfincteresofágico inferior", por exemplo, agonistas do receptor de GABA-B taiscomo baclofen, uma forma opticamente ativa deste e outros, e outros podemser mencionados.
Como o "abridor do canal C1C-2 (realçador da secreção dosuco intestinal)", lubiprostona e outros podem ser mencionados.
Como o "antagonista do receptor H2 de histamina",cimetidina, ranitidina, famotidina, roxatidina, nizatidina, lafutidina e outrospodem ser mencionados.
Como o "antiácido", hidrogeno carbonato de sódio, hidróxidode alumínio e outros podem ser mencionados.
Como os "sedativos", diazepam, clordiazepóxido e outrospodem ser mencionados.
Como o "digestivo estomáquico", genciana, swertia japonica,diastase e outros podem ser mencionados.
Como o "medicamento anti-inflamatório não-esteroidal", porexemplo, aspirina, indometacina, ibuprofeno, ácido mefenâmico, diclofenaco,etodorac, piroxicam, celecoxib e outros podem ser mencionados.
Um realçador da motilidade gástrica, um medicamento queatue sobre o esfincter esofágico inferior, um abridor do canal C1C-2 (realçadorda secreção de suco intestinal), um antagonista do receptor da histamina H2,um anti-ácido, um sedativo, um digestivo estomáquico ou um medicamentoanti-inflamatório não esteroidal e composto (I) ou um sal deste da presenteinvenção podem ser misturados, preparados como uma composiçãofarmacêutica única [por exemplo, tabletes, pós, grânulos, cápsulas (incluindocápsula moles), líquidos, injeções, supositórios, preparações de liberaçãoprolongada, etc.] de acordo com um método conhecido por si para usocombinado ou também podem ser preparados como preparações separadas eadministrados ao mesmo paciente simultaneamente ou em uma maneiraescalonada.
O composto da presente invenção pode ser usado emcombinação com os seguintes medicamentos.
(i) os inibidores da bomba de próton, por exemplo, omeprazol,esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol e lansoprazol;
(ii) misturas antiácidas orais, por exemplo, Maalox®,Aludrox® e Gaviscon®;
(iii) agentes protetivos mucósicos, por exemplo, polaprezinco,ecabet sódico, rebamipide, teprenona, cetraxate, sucralfato, cloropilina-cobree plaunotol;
(iv) agentes anti-gástricos, por exemplo, vacina anti-gastrina,itriglumida e Z-360;
(v) antagonistas de 5-HT3, por exemplo, dolasetron,palonosetron, alosetron, azasetron, ramosetron, mitrazapina, granisetron,tropisetron, E-3620, ondansetron e indisetron;
(vi) agonistas 5-HT4, por exemplo, tegaserod, mosapride,cinitapride e oxtriptano;
(vii) laxantes, por exemplo, Trifyba®, Fybogel®, Konsil®,Isogel®, Regulan®, Celevac® e Normacol®;
(viii) agonistas GABAb, por exemplo, baclofen e AZD-3355;
(ix) antagonistas GABAb, por exemplo, GAS-360 e SGS-742;
(x) bloqueadores do canal de cálcio, por exemplo, aranidipina,lacidipina, falodipina, azelnidipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem,galopamila, efonidipina, nisoldipina, amlodipina, lercanidipina, bevantolol,nicardipina, isradipina, benidipina, verapamila, nitrendipina, barnidipina,propafenona, manidipina, bepridila, nifedipina, nilvadipina, nimodipina efasudil;
(xi) antagonistas de dopamina, por exemplo, metoclopramida,domperidona e levosulpirida;(xii) antagonistas de taquicinina (NK), particularmenteantagonistas de NK-3, NK-2 e NK-1, por exemplo, nepadutant, saredutant,talnetant, (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11 -tetraidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[l ,4]diazocino[2,1 -g] [1,7]naftridina-6-13-diona(TAK-637), 5- [ [(2R,3 S)-2- [(1R)-1 - [3,5 -bis-(trifluorometil)fenil] etóxi-3 -(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-l,2-diidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (MK-869),lanepitant, dapitant e 3-[[2-metóxi-5-(trifluorometóxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S,3S);
(xiii) inibidores da óxido nítrico sintase, por exemplo, GW-274150, tilarginina, P54, dissulfeto de guanidioetila e nitroflurbiprofeno;
(xiv) antagonistas do receptor 1 de vanilóide, por exemplo,AMG-517 e GW-705498;
(xv) agonistas de grelina, por exemplo, capromorelina e TZP-101;
(xvi) estimulantes de liberação de AchE, por exemplo, Z-338 eKW-5092.
Os medicamentos (i) a (xvi) mencionados acima e o composto(I) ou um sal deste da presente invenção podem ser misturados, preparadoscomo uma composição farmacêutica única [por exemplo, tabletes, pós,grânulos, cápsulas (incluindo cápsula moles), líquidos, injeções, supositórios,preparações de liberação prolongada, etc.] de acordo com um métodoconhecido por si para uso combinado ou também podem ser preparados comopreparações separadas e administradas ao mesmo paciente simultaneamenteou em uma maneira escalonada.
Exemplos
A presente invenção é explicada em detalhes nos seguintes porreferência aos Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos Experimentais,que não devem ser interpretados como limitativos.
Nos seguintes Exemplos de Referência e Exemplos, a"temperatura ambiente" no geral significa cerca de 10° C a cerca de 35° C,mas o mesmo não é de modo particular estritamente limitado. A razão demistura de líquidos mostra uma razão de volume. A menos que de outro modoespecificado, "%" significa % em peso. O rendimento é em mol/ % em mol.
A cromatografia de coluna em gel de sílica foi realizada usando gel de sílica60 (0,063 a 0,200 mm) fabricada pela MERCK ou Fuji Silysia Chemical Ltd.Chromatorex (nome do produto) NH (descrito como cromatografia de colunaem gel de sílica básica). O ponto de fusão foi medido usando o aparelho demedição do ponto de fusão traço de Yanagimoto ou o aparelho de medição doponto de fusão traço de Buechi (B-545), e mostrado sem correção. Quanto aoespectro de 1H-RMN, o tetrametilsilano foi usado como o padrão interno, e oespectrômetro Varian Gemini-200 (200 MHz), Mercury-300 (300 MHz), osaparelhos de ressonância magnética nuclear Bruker AVANCE AV300 (300MHz) e JNM-AL400 (400 MHz) JEOL DATUM (JEOL DATUM LTD.)foram usados para a medição. As seguintes abreviações são usadas paramostrar os resultados da medição.
s: singleto, d: dubleto, dd: dubleto duplo, dt: tripleto duplo, t:tripleto, q: quarteto, m: multipleto, br: amplo, brs: singleto amplo, J: constantede ligação, Hz: Hertz.
Exemplo de Referência 1
2-bromo-1 -(2-fluorofenil)propan-1 -ona
A uma solução de 2'-fluoropropiofenona (25,0 g) em ácidoacético (250 ml) foi lentamente adicionado bromo (8,4 ml). A mistura foiagitada na temperatura ambiente por 3 horas, e concentrada sob pressãoreduzida. Agua (200 ml) foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraídacom éter diisopropílico. O extrato foi lavado com a solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secada emsulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida paradar o composto título como um óleo amarelo (rendimento 36,8 g, 97 %).1H-RMN (CDCl3) δ: 1,89 - 1,91 (3Η, m), 5,27 - 5,34 (1Η, m),7,12 - 7,19 (1Η, m), 7,24 - 7,30 (1Η, m), 7,52 - 7,59 (1Η, m), 7,88 - 7,93 (1Η, m).
Exemplo de Referência 2
2-ciano-4-oxo-4-fenilbutanoato de etila
Carbonato de potássio (13,82 g) foi adicionado ao cianoacetatode etila (37 ml), e a mistura foi agitada de 40 a 45° C for 45 minutos. Umasolução (100 ml) de brometo de fenacila (10,0 g) em acetona foi adicionada àsgotas em 30 minutos. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foifiltrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Água foiadicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extratofoi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O cianoacetato de etila em excesso contidono óleo obtido foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificadopela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila= 8:1—>1:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro(rendimento 10,41 g, 90 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,55 (1H, dd, J =16,0, 5,6 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 16,0, 7,0 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 7,0, 5,6 Hz),4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,40 - 7,70 (3H, m), 7,90 - 8,00 (2H, m).
Exemplo de Referência 3
2-ciano-4-(2-fluorofenil)-3-metil-4-oxobutanoato de metila
A uma solução de cianoacetato de metila (15,5 ml) ediisopropiletilamina (64 ml) em tetraidrofurano (110 ml) foi adicionada umasolução de 2-bromo-l-(2-fluorofenil)propan-l-ona (36,8 g) emtetraidrofurano (160 ml), e a mistura foi agitada a 70° C por 20 horas. Amistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, o materialinsolúvel foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica (eluente: hexano-acetato de etila=5:l) para dar o composto título comoum óleo marrom (rendimento 31,9 g, 80 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,42 - 1,46 (3H, m), 3,82 - 3,85 (4H, m),3,99 - 4,17 (1H, m), 7,14 - 7,22 (1H, m), 7,25 - 7,31 (1H, m), 7,55 - 7,63 (1H,m), 7,85 - 7,91 (1H, m).
Exemplo de Referência 4
2-ciano-4-(2-fluorofenil)-4-oxobutanoato de etila
A uma solução de 2'-fluoroacetofenona (28,6 g) ém acetato deetila (400 ml) foi adicionado brometo de cobre (II) (92,6 g), e a mistura foiaquecida sob refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até atemperatura ambiente e o material insolúvel foi separado por filtração. Ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 2-bromo-l-(2-fluorofenil)etanona bruta (rendimento 90,5 g) como um óleo. Carbonato depotássio (88 g) foi adicionado ao cianoacetato de etila (168 g), e a mistura foiagitada a 45° C por 1 hora. Uma solução (360 ml) de 2-bromo-l-(2-fluorofenil)etanona bruta (90,5 g) em acetona foi adicionada às gotas em 20minutos. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura foi agitada namesma temperatura por 1 hora. Água (300 ml) e acetato de etila (300 ml)foram adicionados à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato deetila. O extrato foi lavado com solução a 10 % aquosa de diidrogeno fosfatode sódio e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O cianoacetato de etila em excesso contidono óleo obtido foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificadopela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de0:1—> 4:1) para dar o composto título como um óleo (rendimento 64,0 g, cercade 100 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,55 - 3,80 (2H,m), 4,11 (1H, t, J - 6,0 Hz), 4,24 - 4,34 (2H, m), 7,15 - 7,29 (2H, m), 7,55 -7,62 (1Η, m), 7,94 (1Η, dt, J = 7,5, 1,8 Hz).
Exemplo de Referência 5
2-ciano-4-oxo-4-[(2-trifluorometil)fenil]butanoato de etila
2'-(Trifluorometil)acetofenona (10,0 g) foi dissolvida emclorofórmio (30 ml) e éter dietílico (30 ml), uma solução de bromo (8,50 g)em clorofórmio (20 ml) foi adicionada às gotas embora mantendo atemperatura de reação em não mais alto do que 25° C. Depois de adição àsgotas, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, água foiadicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. Oextrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésioanidro, concentração sob pressão reduzida para dar 2-bromo-l-(2-trifluorometilfenil)etanona bruta. Carbonato de potássio (13,82 g) foiadicionado ao cianoacetato de etila (44,44 g), e a mistura foi agitada a 45° Cpor 1 hora. Uma solução de 2-bromo-l-(2-trifluorometilfenil)etanona brutaem acetona (100 ml) foi adicionada às gotas. Depois da conclusão da adiçãoàs gotas, a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora, e agitadadurante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo,e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado comsalmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O cianoacetato de etila em excesso contido no óleo obtidofoi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =9:1 —>7:1) para dar o composto título como um óleo (rendimento 10,43 g, de2'-(trifluorometil)acetofenona, rendimento 66 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,34 - 3,46 (1H,m), 3,59 - 3,70 (1H, m), 4,08 - 4,22 (1H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,57 -7,80 (4H, m).
Exemplo de Referência 62-cloro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
A uma solução (60 ml) de 2-ciano-4-oxo-4-fenilbutanoato deetila (5,0 g) em tetraidrofurano foi soprado cloreto de hidrogênio (28 g) sobesfriamento em gelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3horas. Depois, nitrogênio foi soprado para remover o excesso de cloreto dehidrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 6:1) para dar o composto título como um sólidoamarelo claro (rendimento 4,24 g, 79 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,37 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,33 (2H, q, J =6,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,20 - 7,60 (5H, m), 8,79 (1H, br).
Exemplo de Referência 7
2-cloro-5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
Uma mistura de 2-ciano-4-(2-fluorofenil)-4-oxobutanoato deetila (19,3 g) e solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (100ml) foram agitadas na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =10:1 ->3:1) para dar o composto título como um sólido marrom (rendimento8,76 g, 53 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,36 - 1,41 (3H, m), 4,33 (2H, q, J = 7,2Hz), 6,99 - 7,00 (1H, m), 7,09 - 7,26 (3H, m), 7,55 - 7,61 (1H, m), 9,08 (1H,brs).
Exemplo de Referência 8
2-cloro-5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
A uma solução de 2-ciano-4-(2-fluorofenil)-3-metil-4-oxobutanoato de metila (31,0 g) em acetato de etila (30 ml) foi adicionadasolução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (150 ml), e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. Água (200 ml) foiadicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado duas vezes com água, e depois lavado com a solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, secado em sulfato de sódioanidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foirecristalizado a partir de acetato de etila para dar o composto título comocristais brancos (rendimento 19,3 g, 58 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,33 (3H, s), 3,86 (3H, s), 7,12 - 7,42(4H, m), 8,53 (1H, brs).
Exemplo de Referência 9
5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
A uma solução (50 ml) de 2-cloro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (8,5 g) em etanol foi adicionado paládio em carbono a 10% (50 % contendo água, 0,5 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera dehidrogênio na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foifiltrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 9:1 —>· 1:1) para dar o composto título como um sólidoincolor (rendimento 4,50 g, 62 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,31 (2H, q, J =7,2 Hz), 6,91 (1H, m), 7,20 - 7,70 (6H, m), 8,77 (1H, br).
Exemplo de Referência 10
5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
A uma solução (80 ml) de 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (8,6 g) em etanol foi adicionado paládio em carbono a10 % (50 % contendo água, 0,86 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosferade hidrogênio na temperatura ambiente por 36 horas. A mistura de reação foifiltrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em etanol (70 ml), paládio a 10 % em carbono (50 % contendoágua, 0,90 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera dehidrogênio na temperatura ambiente por 60 horas. A mistura de reação foifiltrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 10:1 —> 5:1) para dar o composto título como um sólidomarrom (rendimento 1,37 g, 18 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,67 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,31 (2H, q, J =7,2 Hz), 7,03 - 7,05 (1H, m), 7,08 - 7,25 (3H, m), 7,49 - 7,50 (1H, m), 7,58 -7,66 (1H, m), 9,22 (1H, brs).
Exemplo de Referência 11
5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
A uma solução de 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (10,2 g) em metanol (200 ml) foi adicionado paládioem carbono a 10 % (50 % contendo água, 1,28 g), e a mistura foi agitada sobuma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 20 horas. Amistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa (100ml) foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Oextrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, filtrado,e concentrado sob pressão reduzida. A recristalização do resíduo a partir deacetato de etila-hexano deu o composto título como cristais brancos(rendimento 6,70 g, 76 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,40 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,12 - 7,33(3H, m), 7,42 - 7,49 (2H, m), 8,67 (1H, brs).
Exemplo de Referência 12
5-[(2-trifiuorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
Por uma operação similar como nos Exemplos de Referência 7e 9 e usando 2-ciano-4-oxo-4-[(2-trifluorometil)fenil] -butanoato de etila, ocomposto título foi obtido como cristais incolores. Mais especialmente, umamistura de 2-ciano-4-[(2-trifluorometil)fenil]-4-oxobutanoato de etila (10,2 g)e solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (100 ml) foramagitadas na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =10:1 —> 3:1) para dar 2-cloro-5-[(2-trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxilato de etila como um sólido marrom (rendimento 6,37 g, 59 %). Estefoi dissolvido em etanol (120 ml), paládio a 10 % em carbono (50 % contendoágua, 0,5 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera dehidrogênio na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foifiltrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 9:1 —> 1:1) para dar o composto título como um sólidoincolor (rendimento 2,89 g, 51 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,31 (2H, q, J =7,2 Hz), 6,81 (1H, s), 7,42 - 7,61 (5H, m), 8,69 (1H, br).
Exemplo de Referência 13(5-fenil-lH-pirrol-3-il)metanol
Uma solução (100 ml) de 5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato deetila (2,16 g) em tetraidrofurano foi esfriada até -78° C, e uma solução 1,5mol/L (24 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foi adicionada àsgotas em 10 minutos. A mistura foi agitada ainda a -78° C por 1 hora, água (2ml) foi adicionada às gotas em 2 minutos, e a mistura foi agitada ainda natemperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada usandocelite e sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida paradar o composto título como um pó vermelho claro (rendimento 1,51 g, 87 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 4,34 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,60 (1H, t, J= 5,4 Hz), 6,45 - 6,46 (1H, m), 6,74 (1H, br), 7,11 - 7,15 (1H, m), 7,31 - 7,35(2H, m), 7,57 - 7,59 (2H, m), 11,05 (1H, s).Exemplo de Referência 14[5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrol-3-il]metanol
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 13e usando 5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (1,63 g)e uma solução (15 ml) de 1,5 mol/L de hidreto de diisobutilalumínio emtolueno, o composto título foi obtido como cristais brancos (rendimento 1,18g, 82 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,30 (1H, t, J = 4,8 Hz), 2,25 (3H, s),4,61 (2H, d, J = 4,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,10 - 7,28 (3H, m), 7,44 -7,50 (1H, m), 8,40 (1H, brs).
Exemplo de Referência 155-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (45 ml) de (5-fenil-lH-pirrol-3-il)metanol(1,51 g) em acetonitrila foram adicionados perrutenato de tetra-n-propilamônio (0,46 g), N-metilmorfolina N-óxido (2,36 g) e pó de peneirasmoleculares 4Â (4,5 g), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por1,5 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 —» 1:1) paradar o composto título como um pó amarelo claro (rendimento 0,92 g, 62 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,95 (1H, m), 7,29 - 7,32 (1H, m), 7,40 -7,44 (2H, m), 7,50 - 7,52 (3H, m), 9,02 (1H, br), 9,84 (1H, s).
Exemplo de Referência 165-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrol-3-carbaldeído
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 15e usando [5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-pirrol-3-il]metanol (1,17 g),perrutenato de tetra-n-propilamônio (101 mg), N-metilmorfolina N-óxido(1,01 g) e pó de peneiras moleculares 4Â (572 mg), o composto título foiobtido como cristais rosa claro (rendimento 0,67 g, 58 %).1H-RMN (CDCl3) δ: 2,45 (3Η, s), 7,14 - 7,36 (3Η, m), 7,44 -7,50 (2Η, m), 8,82 (1Η, brs), 9,92 (1Η, s).
Exemplo de Referência 17
5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
Uma solução (220 ml) de 5-(2-fiuorofenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (11,6 g) em tetraidrofurano foi esfriada até -78° C, e umasolução 1,5 mol/L (100 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foiadicionada às gotas em 10 minutos. A mistura foi agitada a -78° C por 1 horae ágúa (10 ml) foi adicionada às gotas em 2 minutos. A mistura foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 horas. Amistura de reação foi filtrada pela adição de celite e sulfato de magnésioanidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo claro(rendimento 8,3 g). A uma solução (220 ml) do óleo amarelo claro obtido(8,30 g) em acetonitrila foram adicionados perrutenato de tetra-n-propilamônio (1,75 g), N-metilmorfolina N-óxido (13,5 g) e pó de peneirasmoleculares 4Â (5 g), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 7:3 —> 1:1) paradar o composto título como cristais amarelos (rendimento 5,6 g, 60 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 7,07 - 7,28 (4H, m), 7,52 - 7,54 (1H, m),7,61 - 7,67 (1H, m), 9,49 (1H, brs), 9,86 (1H, s).
Exemplo de Referência 18
5 - [2-(trifluorometil)fenil] -1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Uma solução (28 ml) de 5-[2-(trifiuorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (1,38 g) em tetraidrofurano foi esfriada até -78° C, euma solução 1,5 mol/L (13 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em toluenofoi adicionada às gotas em 10 minutos. A mistura foi agitada ainda a -78° Cpor 1 hora, e água (3 ml) foi adicionada às gotas em 2 minutos. A mistura foideixada aquecer até a temperatura ambiente e a mistura foi agitada ainda por1 hora. A mistura de reação foi filtrada pela adição de celite e sulfato demagnésio anidro, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para darum óleo amarelo claro (rendimento 1,14 g). O óleo obtido (1,14 g) foidissolvido em acetonitrila (50 ml), e perrutenato de tetra-n-propilamônio(0,26 g), N-metil-morfolina N-óxido (1,32 g) e pó de peneiras moleculares 4Â(5 g) foram adicionados a esta solução. A mistura foi agitada na temperaturaambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =4:1 —» 1:1) para dar o composto título como cristais incolores (rendimento0,71 g, 61 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,79 - 6,81 (1H, m), 7,46 - 7,78 (5H, m),9,13 (1H, br), 9,82 (1H, s).
Exemplo de Referência 19
lH-pirrol-3-carboxilato de metila
A uma suspensão de terc-butóxido de potássio (17,9 g) emtetraidrofurano (200 ml) foi adicionada às gotas uma solução de isocianeto dep-toluenossulfonilmetila (25,2 g) e acrilato de metila (11,8 ml) emtetraidrofurano (200 ml) em 30 minutos. A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 1 hora, água foi adicionada, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secada emsulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 4:1) para dar o composto título como um sólidobranco (rendimento 6,56 g, 41 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,82 (3H, s), 6,15 (1H, m), 6,75 (1H, m),7,43 (1H, m), 8,50 (1H, brs).Exemplo de Referência 20
4-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 19e usando isocianeto de p-toluenossulfonilmetila (94,6 g), crotonato de metila(48,5 g) e terc-butóxido de potássio (76,7 g), o composto título foi obtidocomo um sólido amarelo claro (rendimento 16,8 g, 25 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,29 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,53 - 6,54(1H, m), 7,36 - 7,38 (1H, m), 8,25 (1H, brs).
Exemplo de Referência 21
2-metil-1 H-pirrol-3 -carboxilato de etila
Acetato de vinila (13,4 g) foi adicionado às gotas em 2 horasao bromo (25 g) sob esfriamento em gelo com agitação. A mistura de reaçãofoi agitada ainda na mesma temperatura por 1 hora. 3-oxobutanoato de etila(18,5 g) foi adicionado, e solução aquosa a 25 % de amônia (44 ml) foiadicionada às gotas em 1 hora. A mistura de reação foi agitada ainda natemperatura ambiente por 30 minutos, água foi adicionada e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila =19:1—> 3:1) e recristalização a partir de hexano paradar o composto título como um sólido incolor (rendimento 7,56 g, 35 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,32 - 1,37 (3H, m), 2,53 (3H, s), 4,24 -4,31 (2H, m), 6,55 - 6,58 (2H, m), 8,13 (1H, br).
Exemplo de Referência 22
5-bromo-l H-pirrol-3-carboxilato de metila
Uma solução (30 ml) de 1 H-pirrol-3-carboxilato de metila(3,06 g) em tetraidrofurano foi esfriada até -78° C, N-bromo-succinimida(4,38 g) e depois piridina (3 gotas) foram adicionados, e a mistura foi agitadana mesma temperatura por 1 hora. Agua foi adicionada à mistura de reação, ea mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a soluçãode hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila =5:1) para dar o composto título como um sólidoamarelo claro (rendimento 3,08 g, 62 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,81 (3H, s), 6,58 (1H, m), 7,36 (1H, m),8,60 (1H, brs).
Exemplo de Referência 23
5-bromo-4-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 22e usando 4-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (1,0 g) e N-bromossuccinimida (1,28 g), o composto título foi obtido como um sólidoamarelo claro (rendimento 489 mg, 31 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,37 (1H, d, J= 3,0 Hz), 8,40 (1H, brs).
Exemplo de Referência 24
5-bromo-2-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
A uma solução de 2-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila(1,53 g) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionada N-Bromossuccinimida(1,78 g) a -78° C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30minutos. Água e éter dietílico foram adicionados para extrair a mistura dereação. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato demagnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida a 5o C ou abaixo. Oresíduo foi lavado com hexano para dar o composto título como um sólidoincolor (rendimento 2,26 g, 97 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,30 - 1,35 (3H, m), 2,51 (3H, s), 4,22 -4,29 (2H, m), 6,50 (1H, s), 8,01 (1H, br).
Exemplo de Referência 25Acido 2-hidróxi-5-pirimidinossulfônico
Ácido sulfurico fumegante (contendo 25 % de dióxido deenxofre, 100 ml) foi esfriado até 0o C, e 2-aminopirimidina (25 g) foigradualmente adicionada em 1 hora. A mistura foi aquecida até 180° C eagitada por 40 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a misturafoi vertida em gelo (1 kg). O precipitado foi coletado pela filtração erecristalização a partir de água para dar o composto título (rendimento 25,6 g,55 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 6,20 - 7,20 (2H, m), 8,71 (2H, s).
Exemplo de Referência 26
Cloreto de 2-cloro-5-pirimidinossulfonila
Uma mistura de ácido 2-hidróxi-5-pirimidinossulfônico (12,8g) e pentacloreto de fósforo (37,8 g) foi agitada a 180° C por 4 horas. Depoisde esfriar até a temperatura ambiente, tolueno (200 ml) foi adicionado, e omaterial insolúvel foi separado por filtração. O filtrado foi lavado com águagelada, secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi repousado em um congelador por um dia paradar o composto título como um sólido amarelo claro (rendimento 14,8 g, 96 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 9,19 (2H, s).
Exemplo de Referência 27
6-cloropiridazine-3 -tiol
A uma suspensão (88 ml) de hidrogeno sulfeto de sódio (3,78g) em etanol foi adicionada 3,6-dicloropiridazina (5,0 g), e a mistura foirefluxada por 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e água(12,5 ml) foi adicionada. A mistura foi ajustada a cerca de pH 9 com solução2 mol/L de hidróxido de sódio, e o precipitado foi separado por filtração. Ofiltrado foi ajustado a cerca de pH 2 com 6 mol/L de ácido clorídrico e oprecipitado foi coletado pela filtração para dar o composto título como umsólido amarelo (rendimento 4,74 g, 96 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,99 (1H, d, J - 9,6 Hz), 7,60 (1H, d, J =9,6 Hz).
Exemplo de Referência 28
Fluoreto de 6-cloropiridazina-3-sulfonila
A uma mistura esfriada até -20° C de metanol (10 ml) e água(10 ml) foram adicionados hidrogeno fluoreto de potássio (16 g) e 6-cloropiridazina-3-tiol (2,37 g). Depois de agitar na mesma temperatura por 20minutos, cloro foi soprado por 30 minutos. Água gelada (20 ml) foiadicionada e o precipitado foi coletado pela filtração. O precipitado foiextraído com acetato de etila e água. O extrato foi lavado com salmourasaturada, e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporadosob pressão reduzida para permitir a cristalização, e os cristais foram lavadoscom hexano para dar o composto título como um sólido cinza (rendimento1,68 g, 53%).
1H-RMN (CDCl3) δ: 7,86 - 7,89 (1H, m), 8,17 - 8,19 (1H, m).
Exemplo de Referência 29
Cloridreto de cloreto de piridin-3-ilsulfonila
Uma mistura de ácido 3-piridinossulfônico (50,0 g),pentacloreto de fósforo (80,0 g) e oxicloreto de fósforo (100 ml) foi agitada a120° C por 8 horas. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi esfriadaaté a temperatura ambiente, e clorofórmio (desidratado, 330 ml) foiadicionado. Cloreto de hidrogênio foi soprado, e o os cristais precipitadosforam coletados pela filtração e lavados com clorofórmio (desidratado) paradar o composto título como um sólido branco (rendimento 54,7 g, 81 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 8,03 - 8,07 (1H, m), 8,68 (1H, d, J =8,1 Hz), 8,87 (1H, d, J = 5,7 Hz), 9,01 (1H, s).
Exemplo de Referência 306-metóxipiridin-3 -ilsulfonila cloreto5-Amino-2-metóxipiridina (1,24 g) foi dissolvida em ácidoacético (8,3 ml), e a mistura foi agitada sob esfriamento em gelo. Ácidoclorídrico concentrado (8,3 ml) foi adicionado, e uma solução aquosa (5 ml)nitrito de sódio (689 mg) foi adicionada às gotas em 15 minutos enquanto semantém a temperatura interna em não mais alto do que 10°C. A mistura dereação foi agitada por 10 minutos, e gradualmente adicionada a 5°C a umamistura de cloreto cuproso (280 mg) e ácido acético (17 ml) saturadoantecipadamente com gás de dióxido de enxofre. A mistura foi deixadaaquecer gradualmente até a temperatura ambiente até que a geração de gáscessou. A mistura de reação foi concentrada a cerca de 5 ml sob pressãoreduzida, e o precipitado foi coletado pela filtração para dar o composto título(rendimento 1,0 g, 51 %) como cristais brutos. Este composto foi usado para areação seguinte sem purificação.
Exemplo de Referência 31
Cloreto de 6-cloropiridin-3-ilsulfonila
Sob esfriamento em gelo, cloreto de tienila (12 ml) foiadicionado às gotas em 1 hora à água (70 ml) e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 12 horas para dar uma solução contendo dióxido deenxofre. Separadamente, sob esfriamento em gelo, 5-amino-2-cloropiridina(5,0 g) foi adicionada ao ácido clorídrico concentrado (40 ml) e a mistura foiagitada. Uma solução aquosa (12,5 ml) de nitrito de sódio (2,88 g) foiadicionada às gotas enquanto se mantém a temperatura interna em não maisalto do que 5°C, e a mistura foi agitada ainda por 15 minutos. A mistura dereação foi gradualmente adicionada a 5°C à solução contendo dióxido deenxofre mencionado acima adicionada com cloreto cuproso (70 mg). Sobesfriamento em gelo, a mistura foi agitada ainda por 30 minutos. Oprecipitado foi coletado pela filtração, e lavado com água e etanol para dar ocomposto título (rendimento 4,79 g, 58 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 7,60 - 7,63 (1H, m), 8,24 - 8,27 (1H, m),9,03 - 9,04 (1Η, m).
Exemplo de Referência 32cloreto de 2 -cloro-3-piridinossulfonila
Sob esfriamento em gelo, cloreto de tienila (24 ml) foiadicionado às gotas em 1 hora à água (140 ml) e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 12 horas para dar uma solução contendo dióxido deenxofre. Separadamente, sob esfriamento em gelo, 3-amino-2-cloropiridina(10 g) foi adicionada ao ácido clorídrico concentrado (80 ml) e a mistura foiagitada. Uma solução aquosa (25 ml) de nitrito de sódio (5,75 g) foiadicionada às gotas enquanto se mantém a temperatura interna em não maisalto do que 5o C, e a mistura foi agitada ainda por 15 minutos. A mistura dereação foi gradualmente adicionada a 5o C à solução contendo dióxido deenxofre mencionado acima adicionada com cloreto cuproso (140 mg). Sobesfriamento em gelo, a mistura foi agitada ainda por 30 minutos, e oprecipitado foi coletado pela filtração e lavado com água e etanol para dar ocomposto título (rendimento 6,99 g, 42 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 7,54 - 7,56 (1H, m), 8,46 - 8,48 (1H, m),8,71-8,73 (1H, m).
Exemplo de Referência 336-cloro-5-metilpiridino-3-amina
Ferro reduzido (793 mg) foi adicionado a uma solução aquosa(25 ml) cloreto de amônio (1,27 g), e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 5 minutos. Uma solução (10 ml) de 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (816 mg) em metanol foi adicionada às gotas em 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a 40° C por 20 minutos e a 50° C por 1,5 hora erefluxada ainda por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite, ecelite foi lavada com metanol. A maior parte do metanol foi removido pelaconcentração sob pressão reduzida, e a solução de hidrogeno carbonato desódio saturada aquosa foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato deetila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato demagnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 7:3) para dar o composto título como um sólido(rendimento 280 mg, 42 %).
1H-RMN (CDC13)5: 3,62 (2H, br), 6,88 - 6,89 (1H, m), 7,70 -7,71 (1H, m).
Exemplo de Referência 34Cloreto de 6-cloro-5-metilpiridino-3-sulfonila
Sob esfriamento em gelo, cloreto de tienila (0,6 ml) foiadicionado às gotas em 30 minutos à água (3,4 ml). A mistura foi agitada natemperatura ambiente por 12 horas para dar uma solução contendo dióxido deenxofre. Separadamente, sob esfriamento em gelo, 6-cloro-5-metilpiridino-3-amina (278 mg) foi adicionada ao ácido clorídrico concentrado (6 ml) e amistura foi agitada. Uma solução aquosa (2 ml) de nitrito de sódio (148 mg)foi adicionada às gotas enquanto se mantém a temperatura interna em nãomais alto do que 5o C, e a mistura foi agitada ainda por 15 minutos. A misturade reação foi gradualmente adicionada a 5o C à solução contendo dióxido deenxofre mencionado acima adicionada com cloreto cuproso (5 mg). Sobesfriamento em gelo, a mistura foi agitada ainda por 30 minutos, e oprecipitado foi coletado pela filtração e lavado com água para dar o compostotítulo como um sólido amarelo claro (rendimento 271 mg, 62 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,54 (3H, s), 8,15 (1H, s), 8,86 (1H, s).
Exemplo de Referência 35Cloreto de 2-piridinossulfonila
Sob esfriamento em gelo, 2-mercaptopiridina (2,0 g) foiadicionada ao ácido sulfurico (50 ml) e a mistura foi agitada. Solução dehipocloreto de sódio (teor de cloro 5 %, 126 ml) foi adicionada às gotas em1,5 hora, e a mistura foi agitada ainda na mesma temperatura por 30 minutos.A mistura de reação foi diluída com água (100 ml), e extraída comdiclorometano. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida para dar ocomposto título como um óleo incolor (rendimento 2,45 g, 77 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 7,69 - 7,71 (1H, m), 8,06 - 8,14 (2H, m),8,83 - 8,85 (1H, m).
Exemplo de Referência 36
l-[(2-cloro-5-pirimidino)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (1,60 g) foi dissolvidaem tetraidrofurano (50 ml), hidreto de sódio (60 % em óleo, 446 mg) foiadicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos.-Crown-5 (2,24 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada ainda na mesmatemperatura por 15 minutos. Cloreto de 2-cloro-5-pirimidinossulfonila (2,06g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambientepor 1 hora. Agua foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato demagnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —» 7:3) para dar o composto título como um óleoamarelo (rendimento 2,03 g, 70 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 - 1,39 (3H, m), 4,30 - 4,37 (2H, m),6,64 (1H, s), 7,22 - 7,26 (2H, m), 7,37 - 7,51 (3H, m), 8,04 (1H, s), 8,37 (2H, s).
Exemplo de Referência 37
l-[(2-metil-5-pirimidino)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
Sob uma atmosfera de nitrogênio, tetracis(trifenil-fosfino)paládio (87 mg) e solução 2 mol/L de trimetilalumínio-hexano (1,5ml) foram adicionados a uma solução de l-[(2-cloro-5-pirimidino)-sulfonil]-5-fenil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etila (588 mg) em tetraidro-furano (20 ml)com agitação. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutose a solução 2 mol/L de trimetilalumínio-hexano (1 ml) foi adicionada. Depoisde agitar na mesma temperatura por 20 minutos, água gelada (100 ml) ecloreto de amônio (2,0 g) foram adicionados, e a mistura foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 1:1) para dar o composto título como um óleoamarelo claro (rendimento 350 mg, 63 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,34 - 1,39 (3H, m), 2,77 (3H, s), 4,29 -4,36 (2H, m), 6,61 (1H, s), 7,21 - 7,26 (2H, m), 7,37 - 7,49 (3H, m), 8,06 (1H,s), 8,41 (2H, s).
Exemplo de Referência 38
1 -[(2-amino-5-pirimidino)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
Solução 7 mol/L de amônia-metanol (1,0 ml) foi adicionada auma solução de l-[(2-cloro-5-pirimidino)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (392 mg) em tetraidrofurano (10 ml) com agitação. Amistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos, a solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzidapara dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 373 mg, cercade 100 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,34 - 1,39 (3H, m), 4,28 - 4,36 (2H, m),5,60 (2H, br), 6,59 (1H, s), 7,26 - 7,46 (5H, m), 8,02 - 8,03 (3H, m).
Exemplo de Referência 39
1-(imidazo[l,2-a]pirimidin-6-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato deetila
Uma mistura de l-[(2-amino-5-pirimidino)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (373 mg), 2-bromo-l,l-dietoxietano (394 mg)e ácido acético (20 ml) foi agitada em um aparelho de reação de microonda a130° C por 30 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. A solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 19:1 acetato de etila) para dar o composto títulocomo um sólido marrom (rendimento 157 mg, 40 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 - 1,40 (3H, m), 4,30 - 4,37 (2H, m),6,61 (1H, s), 7,17 - 7,49 (2H, m), 7,26 - 7,49 (4H, m), 7,94 (1H, s), 7,99 (1H,s), 8,11 (1H, s), 8,38 (1H, s).
Exemplo de Referência 40
5 -fenil-1 -(piridazin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carboxilato de etila
5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (1,06 g) foi dissolvidoem tetraidrofurano (30 ml), hidreto de sódio (60 % em óleo, 300 mg) foiadicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos.15-Crown-5 (1,52 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada ainda na mesmatemperatura por 15 minutos. Fluoreto de 6-cloropiridazina-3-sulfonila (1,28 g)foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por30 minutos. Hidrozina (1,60 g) foi adicionada e a mistura de reação foiagitada na temperatura ambiente por 15 minutos. A solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada,secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (30 ml), dióxido de manganês (75 %produto quimicamente tratado, 5,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitadana temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi filtradaatravés de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =19:1 —» 1:1) para dar o composto título (rendimento 613 mg, rendimento 24% (contendo impureza)).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,34 - 1,39 (3H, m), 4,29 - 4,36 (2H, m),6,61 (1H, s), 7,11 - 7,22 (2H, m), 7,24 - 7,51 (5H, m), 8,20 (1H, s), 9,28 -9,30 (1H, s).
Exemplo de Referência 41
5 -bromo-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carboxilato de metila
Hidreto de sódio (60 % em óleo, 1,1 g) foi lavado com hexano,e colocado em suspensão em N,N-dimetilformamida (50 ml). Uma solução(10 ml) de 5-bromo-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (5,0 g) em N,N-dimetilformamida foi adicionada à suspensão a 0o C. Depois de agitar a 0o Cpor 30 minutos, uma solução de cloreto de benzeno-sulfonila (3,3 ml) emN,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitadana temperatura ambiente por 1 hora. Agua foi adicionada, e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 5:1) para dar o composto título como um sólidoincolor (rendimento 8,5 g, 99 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,83 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 2,1 Hz),7,55 - 7,60 (2H, m), 7,67 - 7,72 (1H, m), 7,96 - 7,99 (2H, m), 8,08 (1H, d, J =2,1 Hz).
Exemplo de Referência 42
5-bromo-4-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
Hidreto de sódio (60 % em óleo, 202 mg) foi lavado comhexano e colocado em suspensão em N,N-dimetilformamida (10 ml). Umasolução (10 ml) de 5-bromo-4-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (1,0 g)em Ν,Ν-dimetilfoirnamida foi adicionada às gotas a -78° C. Depois daconclusão da adição às gotas, a mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente por 30 minutos e adicionada às gotas a uma solução esfriada emgelo (10 ml) de cloreto de benzenossulfonila (0,71 ml) em N,N-dimetilformamida. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila-hexano para dar o composto título como um sólido marrom (rendimento 1,13g, 69 o/o).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,11 (3H, s), 3,79 (3H, s), 7,45 - 7,70(3H, m), 7,85 - 7,95 (2H, m), 8,06 (1H, s).
Exemplo de Referência 43
2-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 41e usando 2-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (8,81 g), hidreto de sódio(60 % em óleo, 2,58 g) e cloreto de benzenossulfonila (7,8 ml), o compostotítulo foi obtido como cristais brancos (rendimento 14,3 g, 85 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,62 (3H, s),4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,63 (1H, d, J - 3,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,3 Hz),7,51 - 7,57 (2H, m), 7,62 - 7,68 (1H, m), 7,81 - 7,84 (2H, m).
Exemplo de Referência 445-bromo-2-metil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-carboxilato de etila
5-bromo-2-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (2,26 g) foidissolvido em tetraidrofurano (100 ml), hidreto de sódio (60 % em óleo, 1,16g) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15minutos. 15-Crown-5 (5,90 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada ainda namesma temperatura por 15 minutos. Cloridreto de cloreto de 3-piridinossulfonila de (3,13 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitadana temperatura ambiente por 1 hora. A solução de hidrogeno carbonato desódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato deetila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato demagnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 7:3) para dar o composto título como um óleoamarelo (rendimento 2,31 g, 64 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,24 - 1,34 (3H, m), 2,94 (3H, s), 4,23 -4,30 (2H, m), 6,69 (1H, s), 7,51 - 7,55 (1H, m), 8,17-8,21 (1H, m), 8,88 -8,91 (1H, m), 9,14 (1H, m).
Exemplo de Referência 45
2-metil-5-fenil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etila
Uma suspensão de 5-bromo-2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (2,26 g), ácido fenilborônico (1,54 g),dicloro[bis(trifenilfosfino)]paládio (211 mg) e carbonato de sódio (1,91 g) em1,2-dimetóxietano (20 ml)-água (10 ml) foi agitada a 80° C por 40 minutos.Depois de esfriar, a mistura de reação foi filtrada através de celite, e celite foilavada com acetato de etila. A camada orgânica foi separada do filtrado,lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro,e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =9:1 —» 6:4) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 2,39g, cerca de 100 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,30 - 1,34 (3H, m), 2,92 (3H, s), 4,23 -4,30 (2H, m), 6,59 (1H, s), 7,23 - 7,39 (4H, m), 7,50 - 7,68 (2H, m), 8,22 -8,25 (1H, m), 8,61 - 8,62 (1H, m), 8,75 - 8,77 (1H, m).
Exemplo de Referência 46
[5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanolUma solução (80 ml) de 5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (7,1 g) em tetraidrofurano foi esfriada até -78° C, umasolução 1,5 mol/L (42 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foiadicionada às gotas em 30 minutos e a mistura foi agitada ainda a -78° C por1 hora. 1 mol/L de ácido clorídrico (20 ml) foi adicionado à mistura dereação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado coma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmourasaturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressãoreduzida para dar o composto título como um óleo marrom (rendimento 7,1 g,cerca de 100 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,62 (1 Η, brs), 4,51 (2H, s), 6,33 - 6,34(1H, m), 7,44 - 7,45 (1H, m), 7,51 - 7,57 (2H, m), 7,62 - 7,68 (1H, m), 7,93 -7,97 (2H, m).
Exemplo de Referência 47
[2-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanol
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 13e usando 2-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (8,05 g) esolução 1,5 mol/L de hidreto de diisobutilalumínio tolueno (55 ml), ocomposto título foi obtido como cristais brancos (rendimento 6,61 g, 96 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,37 (1H, brs), 2,29 (3H, s), 4,42 (2H,brs), 6,29 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,49 - 7,55 (2H, m),7,58 - 7,64 (1H, m), 7,78 - 7,81 (2H, m).
Exemplo de Referência 48
5 -bromo-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
A uma solução (80 ml) de [5-bromo-l-(fenilsulfonil)-IH-pirrol-3-il]metanol (7,1 g) em acetonitrila foram adicionados perrutenato detetra-n-propilamônio (0,63 g), N-metilmorfolina N-óxido hidrato (4,2 g) e póde peneiras moleculares 4Â (3,5 g), e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo, e a misturafoi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 4:1) para dar o composto título como um sólidoincolor (rendimento 4,6 g, 71 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,73 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,57 - 7,63 (2H,m), 7,70 - 7,75 (1H, m), 7,98 - 8,02 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,77(1H, s).
Exemplo de Referência 49
5 -bromo-4-metil-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 17 eusando 5-bromo-4-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pinOl-3-carboxilato metila, ocomposto título foi obtido como um sólido incolor (1,78 g, 54 %).1H-RMN (CDCl3) δ: 2,14 (3H, s), 7,50 - 7,62 (3H, m), 7,91 -7,96 (2H, m), 8,04 (1H, s), 9,77 (1H, s).
Exemplo de Referência 504-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído
Uma suspensão de 5-bromo-4-metil-l-(fenilsulfonil)-IH-pirrol-3-carbaldeído (1,78 g), ácido fenilborônico (1,37 g),dicloro[bis(trifenilfosfino)]paládio (0,19 g) e carbonato de sódio (1,72 g) em1,2-dimetóxietano (30 ml)-água (10 ml) foi agitada a 100° C por 1 hora.Solução 8 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (15 ml) foi adicionada, e amistura foi agitada a 90° C por 3 horas. Depois de esfriar, a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 9:1 1:1), e o sólido obtido foi lavado com hexanopara dar o composto título como um sólido amarelo claro (rendimento 815mg, 69 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 7,34 - 7,48 (6H, m), 8,58(1H, br), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 51
2-metil-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
A uma mistura de [2-metil-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrol-3-iljmetanol (6,35 g), sulfóxido de dimetila (50 ml) e trietilamina (25 ml) foiadicionado complexo de trióxido de enxofre □ piridina (4,57 g), e a misturafoi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à mistura de reação, e amistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a soluçãode hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:1) para dar um composto títulobranco (rendimento 5,27 g, 84 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,62 (3H, s), 6,65 (1H, d, J = 3,6 Hz),7,35 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,55 - 7,61 (2H, m), 7,66 - 7,71 (1H, m), 7,85 - 7,88(2H, m), 9,89 (1H, s).
Exemplo de Referência 52
2-metil-1 H-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução de 2-metil-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído (4,59 g) em tetraidrofurano (20 ml) e metanol (5 ml) foiadicionada solução 8 mol/L de hidróxido de sódio aquoso (2,5 ml) a 0o C, e amistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Água foiadicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, filtrado,e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =2:1) para dar o composto título como um sólido branco (rendimento 1,06 g,54 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,56 (3H, s), 6,58 - 6,59 (1H, m), 6,65 -6,67 (1H, m), 8,52 (1H, brs), 9,89 (1H, s).
Exemplo de Referência 53
2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 44 eusando 2-metil-lH-pirrol-3-carbaldeído (1,10 g), hidreto de sódio (60 % emóleo, 1,20 g), 15-crown-5 (6,0 ml) e cloridreto de cloreto de piridin-3-ilsulfonila de (3,22 g), o composto título foi obtido como cristais brancos(rendimento 1,10 g, 44 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,66 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 3,9 Hz),7,34 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,51 - 7,55 (1H, m), 8,09 - 8,13 (1H, m), 8,89 - 8,91(1H, m), 9,10 - 9,11 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 54
5 -bromo-2-metil-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
A uma solução de 2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído (974 mg) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionada N-Bromossuccinimida (1,17 g) a 0o C, e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada,secado em sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:1) para dar o composto título comocristais brancos (rendimento 675 mg, 53 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,89 (3H, s), 6,18 (1H, s), 7,53 - 7,57(1H, m), 8,21 - 8,26 (1H, m), 8,91 - 8,93 (1H, m), 9,17-9,18 (1H, m), 9,92(1Η, s).
Exemplo de Referência 555-fenil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de argônio, 5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (342 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (20 ml) ehidreto de sódio (60 % em óleo, 240 mg) foi adicionado enquanto agitado natemperatura ambiente. Depois de agitar na mesma temperatura por 15minutos, 15-crown-5 (1,21 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada ainda namesma temperatura por 15 minutos. Cloridreto de cloreto de Piridin-3-ilsulfonila (642 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada ainda na mesmatemperatura por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato deetila, lavada sucessivamente com a solução de hidrogeno carbonato de sódiosaturada aquosa e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =
19:1 —> 1:1) para dar o composto título como um sólido marrom (rendimento470 mg, 75 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 - 7,19 (2H,m), 7,25 - 7,37 (3H, m), 7,42 - 7,48 (1H, m), 7,53 - 7,57 (1H, m), 8,13 (1H, d,J = 1,8 Hz), 8,49 - 8,50 (1H, m), 8,74 - 8,76 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 56
1 - [(6-metóxipiridin-3 -il)sulfonil] -5 -fenil-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Sob uma atmosfera de argônio, 5-fenil-1 H-pirrol-3 -carbaldeído (171 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (20 ml), ehidreto de sódio (60 % em óleo, 200 mg) foi adicionado na temperaturaambiente embora agitado. Depois de agitar na mesma temperatura por 15minutos, 15-crown-5 (1,01 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada ainda namesma temperatura por 15 minutos. Cloreto de 6-metoxipiridin-3-ilsulfonila(623 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavadasucessivamente com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =19:1 —> 1:1) para dar o composto título como um óleo (rendimento 59 mg, 17 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,95 (3H, s), 6,59 - 6,62 (2H, m), 7,19 -7,44 (6H, m), 8,08 - 8,10 (2H, m), 9,88 (1H, s).
Exemplo de Referência 57
l-(6-cloropiridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de argônio, 5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (514 mg) foi dissolvido em tetraidroíurano absoluto (15 ml), ehidreto de sódio (60 % em óleo, 180 mg) foi adicionado na temperaturaambiente embora agitado. Depois de agitar na mesma temperatura por 15minutos, 15-crown-5 (0,90 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada ainda namesma temperatura por 15 minutos. Cloreto de 6-cloropiridin-3-ilsulfonila(827 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada ainda na mesma temperaturapor 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavadasucessivamente com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =19:1 —» 7:3) para dar o composto título como um óleo (rendimento 762 mg, 73 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,62 (1H, s), 7,19 - 7,49 (7H, m), 8,09(1H, s), 8,24 - 8,26 (1H, m), 8,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 58
l-(2-cloropiridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeídoPor uma reação sob condições similares como no Exemplo deReferência 55 e usando 5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (514 mg), hidreto desódio (60 % em óleo, 180 mg), 15-crown-5 (0,90 ml) e cloreto 2-cloro-3-piridinossulfonila (716 mg), o composto título foi obtido como forma amorfa(rendimento 716 mg, 69 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,64 (1H, s), 6,70 - 6,90 (1H, m), 7,05 -7,08 (2H, m), 7,15 - 7,18 (2H, m), 7,26 - 7,32 (1H, m), 7,55 - 7,59 (1H, m),8,26 (1H, s), 8,44 - 8,46 (1H, m), 9,94 (1H, s).
Exemplo de Referência 59
1-(2-cloropirimidin-5-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação sob condições similares como no Exemplo deReferência 55 e usando 5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (342 mg), hidreto desódio (60 % em óleo, 120 mg), 15-crown-5 (0,60 ml) e cloreto de 2-cloro-5-pirimidinossulfonila (554 mg), o composto título foi obtido como um sólidoamarelo (rendimento 390 mg, 56 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,68 (1H, s), 7,22 - 7,26 (2H, m), 7,39 -7,52 (3H, m), 8,09 (1H, s), 8,35 (2H, s), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 60
1 - [(6-cloro-5-metilpiridin-3 -il)sulfonil] -5-fenil-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Por uma reação sob condições similares como no Exemplo deReferência 55 e usando 5-fenil-1 H-pirrol-3-carbaldeído (171 mg), hidreto desódio (60 % em óleo, 60 mg), 15-crown-5 (0,30 ml) e cloreto de 6-cloro-5-metilpiridino-3-sulfonila (270 mg), o composto título foi obtido como umsólido (rendimento 244 mg, 68 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,27 (3H, s), 6,62 (1H, s), 7,20 - 7,26(3H, m), 7,35 - 7,49 (3H, m), 8,09 (1H, s), 8,13 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 61
2-metil-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-carbaldeído
Uma solução (15 ml) de 2-metil-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (980 mg) em tetraidrofurano foiesfriada até -78° C, uma solução 1,5 mol/L (5,3 ml) de hidreto dediisobutilalumínio em tolueno foi adicionada às gotas em 10 minutos, e amistura foi aquecida até 0o C em 2 horas. Agua (100 ml) e acetato de etila (20ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e a camadaorgânica foi coletada, lavada com salmoura saturada, secada em sulfato desódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido emsolução de acetonitrila (25 ml), perrutenato de tetra-n-propilamônio (93 mg),N-metilmorfolina N-óxido hidrato (466 mg) e pó de peneiras moleculares 4Â(500 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada na temperatura ambientepor 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, eacetato de etila (30 ml) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi filtradaatravés de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =19:1 —» 1:1) para dar o composto título como um óleo amarelo (rendimento235 mg, 27 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,93 (3H, s), 6,51 (1H, s), 7,18 - 7,42(6H, m), 7,59 - 7,64 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,77 - 8,79 (1H, m), 10,03 (1H, s).
Exemplo de Referência 62l-[(2-metil-5-pirimidino)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de l-[(2-metil-5-pirimidino)sulfonil]-5-fenil-lH-pinOl-3-carboxilato de etila (280 mg) emtetraidrofurano (20 ml) foi esfriada até -78° C, uma solução 1,5 mol/L (3,0ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foi adicionada enquantoagitada. Depois de agitar na mesma temperatura por 15 minutos, a mistura foideixada aquecer até -40° C em 30 minutos. Água (50 ml) foi adicionada, edepois de agitar na mesma temperatura por 5 minutos, a mistura foi deixadaaquecer até 0°C em 10 minutos. Acetato de etila (30 ml) foi adicionado, edepois de agitar na mesma temperatura por 15 minutos, a mistura foi agitadana temperatura ambiente por 20 minutos. Uma mistura como gel foi filtradaatravés de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. A camada orgânicafoi separada do filtrado, lavada com salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvidoem tetraidrofurano (50 ml), dióxido de manganês (75 % produtoquimicamente tratado, 3,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através decelite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —» 1:1) para dar ocomposto título como um sólido amarelo claro (rendimento 150 mg, 61 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,78 (3H, s), 6,64 (1H, s), 7,21 - 7,26(2H, m), 7,36 - 7,51 (3H, m), 8,10 (1H, s), 8,40 (2H, s), 9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 63
5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (96 ml) de 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (475 mg) em tetraidrofurano foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo, 503 mg) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30minutos. 15-Crown-5 (2,77 g) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitadapor 30 minutos. Cloridreto de cloreto piridino-3-sulfonila de (1,35 g) foiadicionado, e a mistura foi agitada ainda por 3 horas. A mistura de reação foidiluída com salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila.O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =7:3 —>· 2:3) e cristalizado a partir do éter diisopropílico-acetato de etila (4:1)para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 680 mg, 82%)·
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,68 (1Η, d, J = 1,8 Hz), 6,99 - 7,05 (1Η,m), 7,16 - 7,19 (2H, m), 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,45 - 7,51 (1H, m), 7,69 - 7,73(1H, m), 8,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,58 - 8,59 (1H, m), 8,81 - 8,83 (1H, m),9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 64
1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-5 - [2-(trifluorometil)fenil] -1 H-pirrol-3 -carbaldeído
A uma solução (36 ml) de 5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carbaldeído (240 mg) em tetraidrofurano foi adicionado hidreto desódio (60 % em óleo, 201 mg) na temperatura ambiente e a mistura foiagitada por 30 minutos. 15-Crown-5 (1,11 g) foi adicionada às gotas e amistura foi agitada por 30 minutos. Cloridreto de cloreto de piridino-3-sulfonila (537 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada ainda por 3 horas. Amistura de reação foi diluída com salmoura saturada, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 —> 2:3) e cristalizado a partir do éter diisopropílico paradar o composto título como cristais incolores (rendimento 380 mg, cerca de 100 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,69 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34 - 7,38 (1H,m), 7,44 - 7,48 (1H, m), 7,61 - 7,69 (4H, m), 8,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,45(1H, d, J = 2,4 Hz), 8,81 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 65
4-metil-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-carbaldeído
4-Metil-5-fenil-l H-pirrol-3-carbaldeído (185 mg) foidissolvido em tetraidrofurano (10 ml), hidreto de sódio (60 % em óleo, 60mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15minutos. 15-Crown-5 (0,30 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada ainda namesma temperatura por 15 minutos. Cloridreto de cloreto de 3-piridinossulfonila (231 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada,secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 19:1 —» 1:1) para dar o composto título como umsólido incolor (rendimento 172 mg, 53 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,03 (3H, s), 7,01 - 7,04 (2H, m), 7,26 -7,55 (5H, m), 8,07 (1H, s), 8,47 (1H, m), 8,75 - 8,78 (1H, m), 9,97 (1H, s).
Exemplo de Referência 66
4-metil-5-fenil-1 -(piridin-2-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Por uma reação sob condições similares como no Exemplo deReferência 65 e usando 4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (185 mg),hidreto de sódio (60 % em óleo, 60 mg), 15-crown-5 (0,30 ml) e cloreto de 2-piridinossulfonila (231 mg) ao invés de cloridreto de cloreto de 3-piridinossulfonila, o composto título foi obtido como' forma amorfa(rendimento 262 mg, 80 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,03 (3H, s), 6,92 - 6,95 (2H, m), 7,21 -7,49 (5H, m), 7,65 - 7,69 (1H, m), 8,14 (1H, s), 8,64 - 8,65 (1H, m), 9,98 (1H,s).
Exemplo de Referência 67
l-[(l,2-dimetil-lH-imidazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação sob condições similares como no Exemplo deReferência 65 e usando 4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (185 mg),hidreto de sódio (60 % em óleo, 60 mg), 15-crown-5 (0,30 ml) e cloreto de(l,2-dimetil-lH-imidazol-4-il)sulfonila (253 mg), o composto título foi obtidocomo um sólido incolor (rendimento 294 mg, 86 %).1H-RMN (CDCl3) δ: 2,05 (3Η, s), 2,33 (3Η, s), 3,40 (3Η, s),6,48 (1Η, s), 7,11 - 7,14 (2Η, m), 7,26 - 7,41 (3Η, m), 8,08 (1Η, s), 9,93 (1Η,s).
Exemplo de Referência 68
1 - [(5 -cloro-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil] -4-metil-5 -fenil-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Por uma reação sob condições similares como no Exemplo deReferência 65 e usando 4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (185 mg),hidreto de sódio (60 % em óleo, 60 mg), 15-crown-5 (0,30 ml) e cloreto de (5-cloro-1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonila (298 mg), o composto título foiobtido como um óleo (rendimento 379 mg, cerca de 100 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,74 (3H, s), 2,04 (3H, s), 3,69 (3H, s),7,04 - 7,07 (2H, m), 7,28 - 7,38 (3H, m), 8,09 (1H, s), 9,96 (1H, s).
Exemplo de Referência 69
l-[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação sob condições similares como no Exemplo deReferência 65 e usando 4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (185 mg),hidreto de sódio (60 % em óleo, 60 mg), 15-crown-5 (0,30 ml) e cloreto de(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)sulfonila (275 mg), o composto título foi obtidocomo um óleo (rendimento 27,8 mg, 8 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,05 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,59 (3H, s),7,07 - 7,10 (2H, m), 7,31 - 7,40 (3H, m), 8,02 (1H, s), 9,96 (1H, s).
Exemplo de Referência 70
5-(2-fluorofenil)-4-metil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 65e usando 5-(2-fluorofenil)-4-metil-lH-piirol-3-carbaldeído (301 mg), hidretode sódio (60 % em óleo, 179 mg), 15-crown-5 (0,88 ml) e cloridreto decloreto de piridin-3-ilsulfonila (476 mg), o composto título foi obtido comocristais brancos (rendimento 440 mg, 87 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,02 (3H, s), 6,98 - 7,04 (1H, m), 7,13 -7,24 (2H, m), 7,33 - 7,38 (1H, m), 7,43 - 7,51 (1H, m), 7,65 - 7,69 (1H, m),8,09 (1H, s), 8,54 - 8,55 (1H, m), 8,80 - 8,82 (1H, m), 9,98 (1H, s).
Exemplo de Referência 71
1 - [5 -bromo-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] -N-metilmetanamina
A uma solução (60 ml) de 5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (3,5 g) em metanol foram adicionados cloreto de metil amônio(7,5 g) e cianoboro-hidreto de sódio (2,4 g), e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida, a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosafoi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Oextrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, econcentrado sob pressão reduzida para dar o composto título como um óleomarrom (rendimento 4,4 g, cerca de 100 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 2,98 (1H, brs), 3,66 (2H, s),6,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,51 - 7,57 (3H, m), 7,61 - 7,68 (1H, m), 7,93 - 7,97(2H, m).
Exemplo de Referência 72
{[5-bromo-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila
A uma solução de 1 -[5-bromo-l-(fenilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina (4,4 g) em acetato de etila (60 ml) foi adicionadobicarbonato de di-terc-butila (2,8 ml), e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 14 horas. A solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1) para dar ocomposto título como um óleo incolor (rendimento 3,4 g, 73 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 2,79 (3H, brs), 4,17 (2H,brs), 6,24 (1H, brs), 7,35 (1H, brs), 7,51 - 7,57 (2H, m), 7,62 - 7,68 (1H, m),7,90 - 7,94 (2H, m).
Exemplo de Referência 73
[(5-bromo-lH-pirrol-3-il)metil]metilcarbamato de terc-butila
{[5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pinOl-3-il]metil}metil-carbamato de terc-butila (1,0 g) foi dissolvida em um solvente misto detetraidrofurano (15 ml) e metanol (5 ml), e solução aquosa 8 mol/L dehidróxido de sódio (1,5 ml) foi adicionada às gotas em não mais do que 10°C. Depois de agitar na mesma temperatura por 4 horas, água foi adicionada aoresíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado comsalmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 9:1 —» 4:1) para dar ocomposto título como um óleo amarelo claro (rendimento 410 mg, 61 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,48 (9H, s), 2,79 (3H, s), 4,17 (2H, s),6,09 (1H, brs), 6,64 (1H, brs), 8,07 (1H, br).
Exemplo de Referência 74
{[5-bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato deterc-butila
A uma suspensão (10 ml) de hidreto de sódio (60 % em óleo,204 mg) em tetraidrofurano foi adicionada uma solução (3 ml) de [(5-bromo-lH-pirrol-3-il)metil]metilcarbamato de terc-butila (410 mg) em N,N-dimetilformamida a 0o C, e 15-crown-5 (938 mg) e cloridreto de cloreto depiridin-3-ilsulfonila (456 mg) foram adicionados na mesma temperatura.
Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, água foi adicionada àmistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foilavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, águae salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 8:1 —» 3:1) para dar ocomposto título como um pó amarelo claro (rendimento 522 mg, 85 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,80 (3H, brs), 4,18 (2H,brs), 6,28 (1H, brs), 7,35 (1H, brs), 7,48 - 7,52 (1H, m), 8,18 - 8,22 (1H, m),8,85 - 8,88 (1H, m), 9,12 - 9,13 (1H, m).
Exemplo de Referência 75
{[l-(2-cloro-3-piridinossulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]metil}metil-carbamatode terc-butila
l-(2-Cloro-3-piridinossulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (443 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (5 ml), umasolução 2 mol/L (0,74 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, ea mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura dereação foi adicionada a uma solução de boroidreto de sódio (97 mg) emmetanol (2,5 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavadasucessivamente com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, água e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido emtetraidrofurano (20 ml), bicarbonato de di-terc-butila (1,40 g), hidrogenocarbonato de sódio (0,54 g) e água (13 ml) foram adicionados, e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foidiluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com a solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada esecada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —» 3:1) para dar o compostotítulo como um sólido (rendimento 361 mg, 61 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,87 (3H, s), 4,29 (2H, s),6,30 - 6,32 (1H, m), 6,95 - 7,00 (1H, m), 7,06 - 7,33 (5H, m), 7,51 - 7,56 (2H,m), 8,38-8,41 (lH,m).
Exemplo de Referência 76
{[l-(6-cloro-5-metil-3-piridinossulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila
l-[(6-Cloro-5-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (244 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (6,8 ml), umasolução 2 mol/L (0,34 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, ea mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura dereação foi adicionada a uma solução de boroidreto de sódio (51 mg) emmetanol (3 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 minutos.Bicarbonato de di-terc-butila (654 mg) foi adicionado, e água (5 ml) ehidrogeno carbonato de sódio (420 mg) foram adicionados três minutos maistarde. A mistura foi agitada ainda na temperatura ambiente por 30 minutos,água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetatode etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 3:1) para dar o composto título como um óleo(rendimento 247 mg, 77 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,28 (3H, s), 2,82 (3H, s),4,24 - 4,28 (2H, m), 6,15 (1H, s), 7,23 - 7,42 (7H, m), 8,15 (1H, s).
Exemplo de Referência 77
( {[ 1 -(6-cloropiridin-3 -il)sulfonil] -5 -fenil-1 H-pirrol-3 -il} metil)metil-carbamato de terc-butila
1 - [(6-Cloropiridin-3 -il)sulfonil] -5 -fenil-1 H-pirrol-3 -carbaldeído (1,27 g) foi dissolvido em tetraidroflirano absoluto (20 ml), umasolução 2 mol/L (2,1 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura dereação foi adicionada a uma solução de boroidreto de sódio (277 mg) emmetanol (10 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavadasucessivamente com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, água e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidro.Bicarbonato. de di-terc-butila (3,99 g) foi adicionado, e o solvente foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano(30 ml), hidrogeno carbonato de sódio (1,53 g) e água (36 ml) foi adicionada,e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura dereação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com a soluçãode hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, esecada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —» 3:1) para dar o compostotítulo como um sólido (rendimento 544 mg, 32 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,23 (2H, s),6,16 (1H, s), 7,23 - 7,49 (8H, m), 8,28 (1H, s).
Exemplo de Referência 78metil({[l-(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-il}metil)-carbamato de terc-butila
Sob uma atmosfera de argônio, uma mistura de terc-butila({[l-(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-il}metil)metil-carbamato (100 mg), ácido metilborônico (14 mg), tetracis(trifenil-fosfino)paládio (25 mg), carbonato de potássio (90 mg) e dioxano (3 ml) foiagitada a 80° C por 24 horas. Ácido metilborônico (14 mg) etetracis(trifenilfosfmo)paládio (25 mg) foram adicionados, e a mistura foiagitada a 90°C por 24 horas. Ácido metilborônico (14 mg),tetracis(trifenilfosfino)paládio (25 mg), carbonato de potássio (90 mg) edioxano (2 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 90°C por 24horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavadasucessivamente com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, água e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =19:1—» 1:1) para dar o composto título como um óleo (rendimento 85,8 mg,36%).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,58 (3H, s), 2,81 (3H, s),4,20 - 4,23 (2H, m), 6,13 (1H, s), 7,07 - 7,10 (1H, m), 7,24 - 7,42 (7H, m),8,39 (1H, s).
Exemplo de Referência 79
metil {[ 1 -(piridin-3-ilsulfonil)-5-(3-tienil)- lH-pirrol-3-il]metil} -carbamato deterc-butila
Sob uma atmosfera de argônio, uma suspensão de {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pinOl-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila(232 mg), ácido 3-tienilborônico (138 mg), tetracis(trifenil-fosfino)paládio(31,3 mg) e carbonato de sódio (175 mg) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) eágua (5 ml) foi agitada a 105° C por 1 hora. A mistura de reação foi deixadaesfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura de reação, ea mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a soluçãode hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o composto título como um óleoamarelo claro (rendimento 189 mg, 81 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,82 (3H, brs), 4,22 (2H,brs), 6,17 (1Η, brs), 7,04 - 7,06 (1Η, m), 7,16 - 7,17 (1Η, m), 7,25 - 7,32 (3Η,m), 7,57 - 7,61 (1Η, m), 8,56 (1Η, d, J = 2,4 Hz), 8,71 - 8,73 (1H, m).
Exemplo de Referência 80
{[5 -(4-fluorofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -iljmetil} metil-carbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (4-fluorofenil)borônico (195mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), ocomposto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 293 mg,94 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,81 (3H, brs), 4,22 (2H,brs), 6,12 (1H, brs), 7,00 - 7,06 (2H, m), 7,18 - 7,31 (4H, m), 7,56 - 7,60 (1H,m), 8,54 - 8,55 (1H, m), 8,73 - 8,75 (1H, m).
Exemplo de Referência 81
metil{[5-(2-metilfenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}-carbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (2-metilfenil)borônico (190mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), ocomposto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 210 mg,68 %). Mais especialmente, uma suspensão de {[5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-iljmetil}metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido(2-metilfenil)borônico (190 mg), tetracis-(trifenilfosfino)paládio (40 mg) ecarbonato de sódio (222 mg) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) e água (7,5 ml)foi agitada a 105° C por 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar atéa temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura de reação, e a misturafoi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 7:1 —>3:1) para dar o composto título como um óleoamarelo claro (rendimento 210 mg, 68 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,92 (3H, s), 2,84 (3H, brs),4,26 (2H, brs), 6,07 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,87 - 6,89 (1H, m), 7,09 - 7,19 (2H,m), 7,26 - 7,35 (3H, m), 7,58 - 7,62 (1H, m), 8,54 - 8,55 (1H, m), 8,75 - 8,77(1H, m).
Exemplo de Referência 82
{[5 -(4-fluoro-2-metilfenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] metil} -metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (4-fluoro-2-metilfenil)-borônico (215 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato desódio (222 mg), o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro(rendimento 216 mg, 67 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,92 (3H, s), 2,84 (3H, brs),4,25 (2H, brs), 6,05 (1H, br), 6,79 - 6,91 (3H, m), 7,30 - 7,35 (2H, m), 7,61 -7,65 (1H, m), 8,58 - 8,59 (1H, m), 8,77 - 8,79 (1H, m).
Exemplo de Referência 83
metil {[5 -(4-metil-3 -tienil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] metil} -carbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (4-metil-3-tienil)borônico (198mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), ocomposto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 200 mg,64 %). Mais especialmente, uma suspensão {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido(4-metil-3-tienil)borônico (198 mg), tetracis(trifenilfosfmo)paládio (40 mg) ecarbonato de sódio (222 mg) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) e água (7,5 ml)foi agitada a 105° C por 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar atéa temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura de reação, e a misturafoi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 6:1 —>3:1) para dar o composto título como um óleoamarelo claro (rendimento 200 mg, 64 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,81 (3H, s), 2,83 (3H, brs),4,26 (2H, brs), 6,10 (1H, br), 6,90 (1H, br), 7,02 - 7,03 (1H, m), 7,26 - 7,35(2H, m), 7,61 - 7,65 (1H, m), 8,58 - 8,59 (1H, m), 8,75 - 8,77 (1H, m).
Exemplo de Referência 84
{[5 -(3 -cianofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -iljmetil} metilcarbamatode terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5-bromo-l-(jpiridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (3-cianofenil)borônico (205mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), ocomposto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 298 mg,94 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,81 (3H, brs), 4,22 (2H,brs), 6,21 (1H, br), 7,31 - 7,35 (2H, m), 7,46 - 7,69 (6H, m), 8,56 (1H, d, J =1,8 Hz), 8,76 - 8,78 (1H, m).
Exemplo de Referência 85{[5-(2-clorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (2-clorofenil)borônico (218mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), ocomposto título foi obtido como um óleo azul claro (rendimento 171 mg, 53 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,84 (3H, brs), 4,26 (2H,brs), 6,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,26 - 7,36 (6H, m), 7,65 - 7,71 (1H, m), 8,58 -8,59 (1H, m), 8,75 - 8,79 (1H, m).
Exemplo de Referência 86
{[5-(2,4-difluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (2,4-difluorofenil)-borônico(198 mg), tetracis(trifenilfosfmo)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (220mg), o composto título foi obtido como um óleo incolor (rendimento 113 mg, 50%).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,84 (3H, brs), 4,30 (2H,brs), 6,49 (1H, br), 6,78 - 6,92 (3H, m), 7,48 - 7,58 (1H, m), 8,78 (1H, br).
Exemplo de Referência 87
{[5-(2,5-difluorofenil)-1H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5 -bromo-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -iljmetil} -metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (2,5-difluorofenil)-borônico(220 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (220mg), o composto título foi obtido como um óleo incolor (rendimento 135 mg, 60 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,84 (3H, brs), 4,30 (2H,brs), 6,56 (1Η, br), 6,77 - 6,85 (2H, m), 7,00 - 7,08 (1H, m), 7,20 - 7,26 (1H,m), 8,90 (1H, br).
Exemplo de Referência 88
{[5-(4-cloro-2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (4-cloro-2-fluorofenil)borônico(243 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (220mg), o composto título foi obtido como um óleo incolor (rendimento 127 mg,54%).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,84 (3H, s), 4,30 (2H, s),6,55 (1H, br), 6,80 (1H, br), 7,11 - 7,15 (2H, m), 7,46 - 7,52 (1H, m), 8,82(1H, br).
Exemplo de Referência 89
{[5-(2,4-difluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 44e usando {[5-(2,4-difluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (113 mg), hidreto de sódio (60 % em óleo, 51 mg), 15-crown-5 (0,21ml) e cloridreto de cloreto de piridino-3-ilsulfonila (113 mg), o compostotítulo foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 110 mg, 68 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, brs), 4,24 (2H,brs), 6,19 (1H, br), 6,77 - 6,92 (2H, m), 7,11 - 7,19 (1H, m), 7,33 - 7,37 (2H,m), 7,68 - 7,72 (1H, m), 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,77 - 8,79 (1H, m).
Exemplo de Referência 90
{[5-(2,5-difluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 44e usando {[5-(2,5-difluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (135 mg), hidreto de sódio (60 % em óleo, 60 mg), 15-crown-5 (0,25ml) e cloridreto de cloreto de piridin-3-ilsulfonila (135 mg), o composto títulofoi obtido como um óleo incolor (rendimento 105 mg, 54 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,50 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,23 (2H, brs),6,24 (1H, br), 6,89 - 7,13 (4H, m), 7,33 - 7,39 (2H, m), 7,71 - 7,75 (1H, m),8,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,78 - 8,80 (1H, m).
Exemplo de Referência 91
{[5 -(4-cloro-2-fluorofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil} -metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 44e usando {[5-(4-cloro-2-fluorofenil)-l H-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato deterc-butila (127 mg), hidreto de sódio (60 % em óleo, 54 mg), 15-crown-5(0,22 ml) e cloridreto de cloreto de piridin-3-ilsulfonila (120 mg), o compostotítulo foi obtido como um óleo incolor (rendimento 103 mg, 57 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,81 (3H, s), 4,23 (2H, brs),6,21 (1H, brs), 7,08 - 7,15 (4H, m), 7,32 - 7,38 (2H, m), 7,69 - 7,73 (1H, m),8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,77 - 8,79 (1H, m).
Exemplo de Referência 92
{[5-(3-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5-bromo-l-(jpirídin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (3-fluorofenil)borônico (195mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), ocomposto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 280 mg,90 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,81 (3H, brs), 4,22 (2H,brs), 6,16 (1H, brs), 6,93 - 7,11 (3H, m), 7,27 - 7,32 (3H, m), 7,59 - 7,63 (1H,m), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,73 - 8,75 (1H, m).Exemplo de Referência 93{[5-bromo-2-metil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato de terc-butila
5-Bromo-2-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pinOl-3-carbaldeído (565 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (2 ml) e metanol (2ml), uma solução a 40 % (1,5 ml) de metilamina metanol foi adicionada natemperatura ambiente e a mistura foi agitada por 30 minutos. Boroidreto desódio (130 mg) foi adicionado à mistura de reação na temperatura ambiente ea mistura foi agitada por. 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila.O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido emacetato de etila (6 ml), bicarbonato de di-terc-butila (0,45 ml) foi adicionado,e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. À mistura dereação foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico (10 ml), e a mistura foiagitada ainda por 15 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com asolução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, e extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato desódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódioanidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 -» 1:1) para dar uma mistura do composto título e 5-bromo-2-metil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-carbaldeído. A mistura foidissolvida em tetraidrofurano (5 ml), uma solução 2 mol/L (4 ml) demetilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 12 horas. À mistura de reação foi adicionada umasolução de boroidreto de sódio (131 mg) em metanol (1 ml), e a mistura foiagitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida,uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionadaao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavadocom a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água esalmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e o solvente foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila(6 ml), bicarbonato de di-terc-butila (0,45 ml) foi adicionado, e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 1 hora. A solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à mistura de reação, e amistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a soluçãode hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:1) para dar o composto título comoum óleo amarelo (rendimento 384 mg, 50 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,49 (3H, s), 2,71 (3H, brs),4,15 (2H, brs), 6,24 (1H, brs), 7,47 - 7,52 (1H, m), 8,13 - 8,17 (1H, m), 8,84 -8,86 (1H, m), 9,07 - 9,08 (1H, m).
Exemplo de Referência 94
2-bromo-1 -(2,6-difluorofenil)etanona
A uma solução de l-(2,6-difluorofenil)etanona (10,0 g) eméter dietílico (50 ml) foi adicionado cloreto de alumino anidro (86 mg) e amistura foi agitada por 5 minutos. Bromo (3,3 ml) foi adicionado às gotas de10 a 15° C. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, a misturafoi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida para dar o composto títulocomo um óleo amarelo claro (rendimento 15,2 g, cerca de 100 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 4,37 (2H, s), 6,97 - 7,04 (2H, m), 7,43 -7,53 (1Η, m).
Exemplo de Referência 95
2-ciano-4-(2,6-difluorofenil)-4-oxobutanoato de etila
A uma solução de etila cianoacetato (7,24 g) ediisopropiletilamina (19,9 g) em tetraidrofurano (30 ml) foi adicionada àsgotas uma solução de 2-bromo-l-(2,6-difluorofenil)etanona (15,16 g) emtetraidrofurano (15 ml) de 10 a 15° C. A mistura foi agitada na temperaturaambiente por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado obtido foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato deetila, lavado sucessivamente com água, 1 mol/L de ácido clorídrico esalmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 —» 3:2) para dar ocomposto título como um óleo verde claro (rendimento 13,8 g, 81 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 - 3,53 (1H,m), 3,63-3,72 (1H, m), 4,13 - 4,18 (1H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,95 -7,05 (2H, m), 7,44 - 7,54 (1H, m).
Exemplo de Referência 96
2-ciano-4-(4-cicloexilfenil)-4-oxobutanoato de etila
4-Cicloexilacetofenona (10,0 g) foi dissolvida em clorofórmio(30 ml) e éter dietílico (30 ml), e bromo (8,70 g) foi lentamente adicionado àsgotas. Depois da conclusão da adição às gotas, a mistura de reação foi agitadana temperatura ambiente por 1 hora, diluída com água e extraída comclorofórmio. O extrato foi lavado com água, secado em sulfato de magnésioanidro, e concentrado sob pressão reduzida para dar 2-bromo-l-(5-cicloexilpiridin-2-il)etanona bruta (15,8 g) como um óleo. Este foi dissolvidoem tetraidrofurano (20 ml), e adicionado às gotas a uma mistura decianoacetato de metila (4,95 g), diisopropiletilamina (16,2 g) e tetraidrofurano(50 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 20horas, o material insolúvel foi separado por filtração, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato deetila, lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila — 4:1 —> 3:1) paradar o composto título como um óleo (rendimento 12,1 g, 82 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20-1,51 (5H, m), 1,70 - 1,90 (5H, m),2,51 - 2,64 (1H, m), 3,47 - 3,73 (1H, m), 3,58 - 3,88 (1H, m), 3,85 (3H, s),4,09 - 4,19 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Exemplo de Referência 97
2-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
Uma solução (14 ml) de 2-ciano-4-(2,6-difluorofenil)-4-oxobutanoato de etila (13,83 g) em acetato de etila foi adicionada às gotas àsolução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (100 ml) de 10 a 15°C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas, e concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de colunaem gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 9:1 —>· 8:2) para dar ocomposto título como cristais amarelos (rendimento 10,0 g, 68 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,34 (2H, q, J =7,2 Hz), 6,95 - 7,04 (2H, m), 7,14 - 7,23 (2H, m), 9,20 (1H, br).
Exemplo de Referência 98
2-cloro-5-(4-cicloexilfenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
Solução a 14 % de cloreto de hidrogênio - 1,4-dioxano (50 ml)foi adicionada ao 2-ciano-4-(4-cicloexilfenil)-4-oxobutanoato de metila (12,1g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 8 horas e concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado comsalmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir do éter diisopropílico ecoletado pela filtração para dar uma mistura quase 1:1 (3,41 g) do compostotítulo e 2-amino-5-(4-cicloexilfenil)-3-furoato de metila. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =7:2) para dar o composto título como cristais (rendimento 0,64 g, 5 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,22 - 1,48 (5H, m), 1,71 - 1,91 (5H, m),2,46 - 2,58 (1H, m), 3,86 (3H, s), 6,81 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,67 (1H, brs).
Exemplo de Referência 99
2-cloro-4-fiuoro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
A uma suspensão de 2-cloro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato demetila (4,66 g) sintetizado a partir de cianoacetato de metila e brometo defenila da mesma maneira como no Exemplo de Referência 95 e Exemplo deReferência 97 em acetonitrila (200 ml) foi adicionado 2,6-dicloro-N-fluoropiridinium triflato (6,26 g) em 10 minutos sob esfriamento em gelo. Amistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 2 horas e natemperatura ambiente por 2 horas, e concentrada sob pressão reduzida. Umasolução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada aoresíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado emsulfato de magnésio, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 7:3) para dar o composto título como um sólidoamarelo claro (rendimento 815 mg, 16 %). Mais especialmente, a umasolução de cianoacetato de metila (41 g) e diisopropiletilamina (117 g) emtetraidrofurano (2600 ml) foi adicionada às gotas uma solução de brometo defenacila (75 g) em tetraidrofurano (370 ml). A mistura foi agitada natemperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada, e ofiltrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvidoem acetato de etila, lavado sucessivamente com 1 mol/L de ácido clorídrico,água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter dietílico para dar 2-ciano-4-fenil-4-oxobutanoato de metila como um óleo marrom (rendimento 77,4 g,95 %). A uma solução (125 ml) de 2-ciano-4-(2,6-difluorofenil)-4-oxobutanoato de etila (25 g) em acetato de etila foi adicionada às gotassolução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (25 ml). A misturafoi agitada na temperatura ambiente por 18 horas, e concentrada sob pressãoreduzida. Água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com 6 % de solução aquosa dehidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, secada em sulfato de sódioanidro,, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éterdiisopropílico para dar 2-cloro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila comocristais incolores (rendimento 10,0 g, 37 %). O composto título foi sintetizadoa partir do 2-cloro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila assim obtido.
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,90 (3H, s), 7,26 - 7,32 (1H, m), 7,40 -7,60 (4H, m), 8,29 (1H, br).
Exemplo de Referência 100
5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
A uma solução de 2-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (9,82 g) em etanol (200 ml) foi adicionado paládio emcarbono a 10 % (50 % contendo água, 4,91 g), e a mistura foi agitada sob umaatmosfera de hidrogênio a 40° C por 72 horas. A mistura de reação foifiltrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1) para dar o composto título como cristais incolores(rendimento 3,80 g, 24 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,32 (2H, q, J =7,2 Hz), 6,94 - 7,04 (2H, m), 7,11 - 7,21 (1H, m), 7,24 - 7,27 (1H, m), 7,54 -7,55 (lH,m), 9,37 (1H, br).
Exemplo de Referência 1015-(4-cicloexilfenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
A uma solução de uma mistura quase 1:1 (3,41 g) de 2-cloro-5-(4-cicloexilfenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de metila e 2-amino-5-(4-cicloexilfenil)-3-furoato de metila em metanol (30 ml) e acetato de etila (10ml) foi adicionado paládio em carbono a 10 % (50 % contendo água, 0,34 g),e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 50° C por 14 horas.A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica (eluente: hexano-acetato de etila = 3:1 —» 2:1) para dar o compostotítulo como cristais (rendimento 1,25 g, 41 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,19 - 1,50 (5H, m), 1,73 - 1,93 (5H, m),2,43 - 2,57 (1H, m), 3,84 (3H, s), 6,86 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41(2H, d, J - 8,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 3,0, 1,7 Hz), 8,73 (1H, brs).
Exemplo de Referência 102
4-fluoro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila
2-cloro-4-fluoro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila(0,92 mg), paládio a 10 % em carbono (50 % contendo água, 0,20 g) etrietilamina (0,56 ml) foram colocados em suspensão em metanol (30 ml), e amistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambientepor 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e o materialinsolúvel foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —» 1:1) para dar ocomposto título como um sólido incolor (rendimento 0,69 g, 87 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,87 (3H, s), 7,24 - 7,31 (2H, m), 7,39 -7,46 (2H, m), 7,51 - 7,54 (2H, m), 8,32 (1H, br).
Exemplo de Referência 103
[5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metanol
Uma solução (35 ml) de 5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (3,35 g) em tetraidrofurano foi esfriado até -50° C, e umasolução 1,5 mol/L (30 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foiadicionada às gotas em porções pequenas. A mistura foi agitada na mesmatemperatura por 1 hora, água foi adicionada à mistura de reação, e a misturafoi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foidiluída com acetato de etila, celite e sulfato de magnésio anidro foramadicionados e a mistura foi agitada ainda por 15 minutos. A suspensão foifiltrada, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para dar ocomposto título como cristais vermelhos claros (rendimento 2,70 g, 97 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (1H, br), 4,64 (2H, s), 6,88 - 7,02(4H, m), 7,06 - 7,16 (1H, m), 9,07 (1H, br).
Exemplo de Referência 104
[5-(4-cicloexilfenil)-lH-pirrol-3-il]metanol
A uma solução de 5-(4-cicloexilfenil)-lH-pirrol-3-carboxilatode metila (3,0 g) em tetraidrofurano absoluto (40 ml) foi adicionada às gotasuma solução 1,5 mol/L (21,0 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em toluenoa -78° C. A mistura foi agitada ainda na mesma temperatura por 2 horas. Àmistura de reação foi adicionado 1 mol/L de ácido clorídrico, e a diluída comacetato de etila. O material insolúvel foi separado por filtração através decelite, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado comsalmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o compostotítulo como cristais (rendimento 1,07 g, 40 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,16 - 1,50 (5H, m), 1,69 - 1,93 (5H, m),2,45 - 2,55 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,45 - 6,51 (1H, m), 6,81 - 6,86 (1H, m),7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 (2H, d, J 8,3 Hz), 8,30 (1H, br), IH nãodetectado.
Exemplo de Referência 1055-(2,6-difiuorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (26 ml) de [5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3-il]metanol (2,56 g) em acetonitrila foram adicionados perrutenato de tetra-n-propilamônio (430 mg), N-metilmorfolina N-óxido (2,15 g) e pó de peneirasmoleculares 4Â (5 g), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (60 ml) e filtradaatravés de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o composto título como cristais vermelhosclaros (rendimento 1,94 g, 77 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,97 - 7,06 (2H, m), 7,16 - 7,24 (1H, m),7,28 - 7,31 (1H, m), 7,56 - 7,58 (1H, m), 9,55 (1H, br), 9,88 (1H, s).
Exemplo de Referência 1065-(4-cicloexilfenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (35 ml) de [5-(4-cicloexilfenil)-lH-pirrol-3-il]metanol (1,00 g) em acetonitrila foram adicionados perrutenato de tetra-n-propilamônio (115 mg), N-metilmorfolina N-óxido (0,60 g) e pó de peneirasmoleculares 4 Â (1,15 g) sob esfriamento em gelo. A mistura foi agitada natemperatura ambiente por 1,5 hora, e a mistura de reação foi colocada emsuspensão em acetato de etila, e filtrada através de celite. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =2:1) para dar o composto título como cristais (rendimento 0,53 g, 53 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,17 - 1,49 (5H, m), 1,70 - 1,95 (5H, m),2,45 - 2,58 (1H, m), 6,89 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,47 (1H, s), 8,99 (1H, brs), 9,82 (1H, s).
Exemplo de Referência 107
1H-pirrol-3 -carbaldeído
A uma suspensão de hidreto de sódio (13,7 g) emtetraidrofurano (450 ml) foi adicionado às gotas pirrol (17,4 g) sobesfriamento em gelo. A mistura de reação foi agitada na mesma temperaturapor 1,5 hora, e cloreto de triisòpropilsilila (50,0 g) foi adicionada às gotas namesma temperatura. A mistura foi agitada ainda abaixo de 10° C por 1,5 hora,água gelada foi adicionada e a mistura foi extraída com éter dietílico. Oextrato foi lavado com água, secado em sulfato de sódio anidro, e concentradosob pressão reduzida. Uma solução do resíduo (57,7 g) em diclorometano (30ml) foi adicionada de uma vez a uma suspensão de cloreto de(clorometileno)dimetilamônio (36,5 g) em diclorometano (500 ml) a 0o C. Amistura de reação foi submetida a refluxo por 30 minutos e esfriada até 0o C.O sólido resultante foi coletado pela filtração, e lavado com éter dietílico. Osólido obtido foi dissolvido em água (50 ml), uma solução aquosa de 1 mol/Lde hidróxido de sódio (500 ml) foi adicionada na temperatura ambiente, e amistura foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi extraída comclorofórmio e acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de sódioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éterdiisopropílico para dar o composto título como cristais marrons claros(rendimento 9,4 g, 38 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,68 - 6,70 (1H, m), 6,83 - 6,86 (1H, m),7,45 - 7,47 (1H, m), 9,00 - 9,20 (1H, m), 9,82 (1H, s).
Exemplo de Referência 1082-cloro-2,2-difluoro-1 -(2-metilfenil)etanona
Magnésio (flocos, 6,2 g) foi colocado em suspensão em éterdietílico (10 ml), e iodo (pequena quantidade) foi adicionado e uma soluçãode 2-bromotolueno (43,26 g) em éter dietílico (100 ml) foi lentamenteadicionada às gotas. Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, amistura de reação foi adicionada às gotas a uma solução de ácidoclorodifluoroacético (10,0 g) em éter dietílico (100 ml) a -10° C, e a misturafoi agitada a 0o C por 1 hora. Solução saturada aquosa de cloreto de amôniofoi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com éter dietílico.O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob pressãoreduzida (ponto de ebulição: 81a 82° C/12 a 13 mmHg) para dar o compostotítulo como um óleo amarelo claro (rendimento 4,9 g, 31 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,54 (3H, s), 7,29 - 7,36 (2H, m), 7,47 -7,53 (1H, m), 7,89 - 7,92 (1H, m).
Exemplo de Referência 109
2,2-difluoro-2-iodo-1 -(2-metilfenil)etanona
A uma suspensão de zinco (1,6 g) em acetonitrila (40 ml)foram adicionados cloreto de trimetilsilila (3,1 ml) e 2-cloro-2,2-difluoro-l-(2-metilfenil)etanona (4,0 g), e a mistura foi agitada a 55° C por 3 horas. Amistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, iodo (3,5 g)foi adicionado, e a mistura foi agitada ainda por 2 horas. Água foi adicionadaà mistura de reação, e a mistura foi extraída com éter dietílico. O extrato foilavado com solução aquosa de hidrogeno sulfito de sódio, solução aquosa dehidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, secado em sulfato de sódioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano) para dar ocomposto título como um óleo amarelo (rendimento 2,6 g, 46 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,51 (3H, s), 7,26 - 7,35 (2H, m), 7,46 -7,51 (1H, m), 7,91 - 7,94 (1H, m).
Exemplo de Referência 110
2,2-difluoro-4-iodo-l-(2-metilfenil)-4-trimetilsililbutan-l-ona
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma mistura detetracis(trifenilfosfino)paládio (0,52 g) e viniltrimetilsilano (1,9 ml) foiadicionado 2,2-difluoro-2-iodo-l-(2-metilfenil)etanona (2,6 g), e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 2 horas. Éter dietílico foi adicionado àmistura de reação, o material insolúvel foi separado por filtração, e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano) para dar ocomposto título como um óleo incolor (rendimento 2,6 g, 74 %).
1H-RMN (CDCl3): 0,21 (9H, s), 2,50 (3H, s), 2,70 - 2,89 (2H,m), 3,19 - 3,24 (1H, m), 7,27 - 7,32 (2H, m), 7,42 - 7,48 (1H, m), 7,89 - 7,92(1H, m).
Exemplo de Referência 111
3-fluoro-2-(2-metilfenil)-lH-pirrol
A uma solução (20 ml) de 2,2-difluoro-4-iodo-l-(2-metil-fenil)-4-trimetilsililbutan-l-ona (2,5 g) em tetraidrofurano foi adicionadasolução aquosa a 28 % de amônia (6 ml), e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 14 horas. A mistura de reação foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em acetonitrila (15 ml) e água (8 ml), e fluoreto de potássio (0,75g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 60° C por 3 horas, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila.
O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 20:1) para dar ocomposto título como um óleo amarelo claro (rendimento 0,87 g, 78 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,39 (3H, d, J = 1,5 Hz), 6,06 - 6,08 (1H,m), 6,60 - 6,63 (1H, m), 7,19 - 7,33 (4H, m), 7,71 (1H, brs).
Exemplo de Referência 112
5 -bromo-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Uma solução de 1 H-pirrol-3-carbaldeído (19,1 g) emtetraidrofurano (300 ml) foi esfriada até -70° C, e uma solução de N-bromossuccinimida (35,8 g) em N,N-dimetilformamida (100 ml) foiadicionada às gotas. Depois de agitar na mesma temperatura por 1 hora, amistura foi elevada a -10° C em 2 horas e agitada ainda por 30 minutos. Aguagelada foi adicionada à mistura de reação a 0o C, e a mistura foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. O extratofoi lavado com solução aquosa a 10 % de ácido cítrico, 6 % de solução aquosade hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, secado em sulfato desódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Os cristais obtidos comoum resíduo foram lavados com éter diisopropílico para dar o composto títulocomo cristais incolores (rendimento 17,7 g, 51 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,65 - 6,66 (1H, m), 7,37 - 7,38 (1H, m),8,80 (1H, br), 9,70 (1H, s).
Exemplo de Referência 1135-(2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
5-Bromo-lH-pirrol-3-carbaldeído (100 mg), ácido 2-metilfenilborônico (94 mg) e carbonato de sódio (146 mg) foram colocadosem suspensão em um solvente misto de 1,2-dimetoxietano (5 ml) e água (2ml), e a mistura foi suficientemente desgaseificada sob uma atmosfera denitrogênio. Tetracis(trifenilfosfino)paládio (33 mg) foi adicionado, e a misturafoi ainda desgaseificada e submetida a refluxo a 105° C por 24 horas. Amistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e a misturafoi extraída com água e acetato de etila. O extrato foi lavado com salmourasaturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica (eluente: hexano-acetato de etila = 8:1 —» 3:1) para dar o compostotítulo como cristais incolores (rendimento 72 mg, 68 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,44 (3H, s), 6,75 - 6,77 (1H, m), 7,23 -7,36 (4H, m), 7,50 - 7,51 (1H, m), 8,75 (1H, br), 9,85 (1H, s).
Exemplo de Referência 1144-cloro-5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeídoA uma solução (15 ml) de 5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbaldeído (1,0 g) em Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionada N-clorossuccinimida (0,71 g) a 0°C, e a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas.A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, água foi adicionada e amistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmourasaturada, secado em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 8:1 —> 3:1) para dar ocomposto título como um pó amarelo (rendimento 0,55 g, 46 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 7,15 - 7,40 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 3,6Hz), 7,97 - 8,03 (1H, m), 9,24 (1H, br), 9,96 (1H, s).
Exemplo de Referência 115
4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (60 ml) de 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (3,1 g) em tetraidrofurano foi adicionado triflato de 2,6-dicloro-N-fluoropiridinio (5,6 g) a 0°C, e a mistura foi agitada na mesma temperaturapor 2 horas. A solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foiadicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila.O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:1) para dar ocomposto título como cristais brancos (rendimento 0,43 g, 13 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 7,11 - 7,30 (4H, m), 7,80 - 7,87 (1H, m),9,14 (lH,brs), 9,88 (lH,s).
Exemplo de Referência 116
4-fluoro-5-(2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
Hidreto de sódio (0,40 g) foi lavado duas vezes com hexano ecolocado em suspensão em tetraidrofurano (10 ml). Uma solução de 3-fluoro-2-(2-metilfenil)-lH-pirrol (0,86 g) em tetraidrofurano (3 ml) foi adicionada a0o C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Umasolução (2 ml) de trifluoroacetato de triisopropilsilila (2,7 ml) emtetraidrofurano foi adicionada a 0o C, e a mistura foi agitada na mesmatemperatura por 15 minutos. Agua gelada foi adicionada à mistura de reação,e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com asolução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmourasaturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidro-furano (10 ml) e acetonitrila (2ml), cloreto de (clorometileno)-dimetilamônio (1,6 g) foi adicionada, e amistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas, e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (2 ml), solução 1 mol/Lde hidróxido de sódio aquoso (20 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitadana temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato desódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =2:1) para dar o composto título como um óleo amarelo (rendimento 0,48 g, 48 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,38 (3H, s), 7,23 - 7,32 (5H, m), 8,38(1H, brs), 9,87 (1H, s).
Exemplo de Referência 117
5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
2-Hidróxi-3-(trifluorometil)piridina (3,0 g) foi adicionada aoácido sulfurico conc. (18 ml) sob esfriamento em gelo, e a mistura foi agitadana mesma temperatura por 5 minutos. Ácido nítrico fumegante (90 a 95 %, 7ml) foi adicionado às gotas em 5 minutos, e a mistura foi deixada retornar atéa temperatura ambiente em 2 horas, aquecida 50° C e agitada por 3 horas.Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertidaem gelo (200 g), e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foilavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O precipitado foi lavado com éterdiisopropílico para dar o composto título como um sólido (rendimento 2,7 g,69 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 8,65 - 8,67 (1H, m), 8,80 - 8,81 (1H, m),IH não detectado.
Exemplo de Referência 118
2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridino
Uma mistura de 5-nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2,65 g),pentacloreto de fósforo (3,17 g) e oxicloreto de fósforo (1,5 ml) foi agitada a90° C por 3 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura dereação foi vertida em gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Oextrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =19:1 —» 3:1) para dar o composto título como um óleo amarelo (rendimento2,21 g, 77 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 8,79 - 8,81 (1H, m), 9,40 - 9,41 (1H, m).
Exemplo de Referência 119
6-cloro-5-(trifluorometil)piridino-3-amina
Ferro reduzido (1,3 g) e cloreto de amônio (2,1 g) foramadicionados à água (40 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambientepor 5 minutos. Uma solução de 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina (1,8g) em metanol (40 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 1 hora. Ferro reduzido (2,3 g) foi adicionado, e a mistura foiagitada ainda na mesma temperatura por 3 horas. A mistura de reação foifiltrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foiextraído com acetato de etila, e o extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 19:1 —» 1:1) para dar o composto título como umsólido (rendimento 1,0 g, 65 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 7,29 (1H, m), 7,99 (1H, m), 2H nãodetectado.
Exemplo de Referência 120Cloreto de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridino-3-sulfonilaSob esfriamento em gelo, cloreto de tienila (4 ml) foiadicionado às gotas em 20 minutos à água (27 ml). A mistura foi agitada natemperatura ambiente por 12 horas para dar uma solução contendo dióxido deenxofre. Separadamente, 6-cloro-5-(trifluorometil)piridino-3-amina (1,14 g)foi adicionado ao ácido clorídrico concentrado (9 ml) com agitação sobesfriamento em gelo, e ácido clorídrico concentrado (9 ml) foi aindaadicionado. Uma solução de nitrito de sódio (0,44 g) em água (6 ml) foiadicionada às gotas em 10 minutos. A mistura de reação foi gradualmenteadicionada a 5o C à solução contendo dióxido de enxofre mencionada acimaadicionada com cloreto cuproso (15 mg). Sob esfriamento em gelo, a misturafoi agitada ainda por 30 minutos, e o precipitado foi coletado pela filtração elavado com água. O precipitado foi purificado pela cromatografia de colunaem gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 -» 9:1) para dar ocomposto título como um sólido laranja (rendimento 437 mg, 27 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 8,58 (1H, m), 9,18 (1H, m).
Exemplo de Referência 121
Cloreto de 6-cloro-2-metilpiridino-3-sulfonila
Sob esfriamento em gelo, cloreto de tienila (4 ml) foiadicionado às gotas à água (24 ml) em 20 minutos. A mistura foi agitada natemperatura ambiente por 12 horas para dar uma solução contendo dióxido deenxofre. Separadamente, ao ácido clorídrico concentrado (6 ml) foiadicionada 5-amino-2-cloro-6-metilpiridina (1,0 g) com agitação sobesfriamento em gelo, e uma solução de nitrito de sódio (0,5 g) em água (2 ml)foi adicionada às gotas em 10 minutos. A mistura de reação foi gradualmenteadicionada a 5o C à solução contendo dióxido de enxofre mencionada acimaadicionada com cloreto cuproso (10 mg). Sob esfriamento em gelo, a misturafoi agitada ainda por 30 minutos, e o precipitado foi coletado pela filtração, elavado com água para dar o composto título como um sólido amarelo claro(rendimento 1,1 g, 67 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,99 (3H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 0,9Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 122
1 - [(5 -bromopiridin-3 -il)sulfonil] -5 -fenil-1 H-pirrol-3 -carboxilato de etila
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 40 eusando cloreto de 5-bromo-6-cloropiridino-3-sulfonila (3,49 g), o compostotítulo foi obtido como um sólido amarelo (rendimento 1,63 g, 38 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 - 1,39 (3H, m), 4,29 - 4,37 (2H, m),6,60 (1H, s), 7,18 - 7,20 (2H, m), 7,35 - 7,51 (4H, m), 8,06 (1H, s), 8,45 (1H,s), 8,78 (1H, s).
Exemplo de Referência 123
5-fenil-1 - {[5-(trifluorometil)piridin-3-il] sulfonil} -1 H-pirrol-3-carboxilato deetila
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 40 eusando cloreto de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridino-3-sulfonila (413 mg), ocomposto título foi obtido como um sólido incolor (rendimento 191 mg, 35 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,33 (2H, dd, J =14,4, 7,2 Hz), 6,61 (1H, s), 7,16 - 7,18 (2H, m), 7,33 - 7,45 (3H, m), 7,65 (1H,s), 8,09 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,98 (1H, s).Exemplo de Referência 124l-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 40 eusando cloreto de 6-cloro-2-metilpiridino-3-sulfonila (543 mg), o compostotítulo foi obtido como um óleo vermelho (rendimento 135 mg, 18 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,35 - 1,40 (3H, m), 2,47 (3H, s), 4,33(2H, dd, J = 14,1, 6,9 Hz), 6,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,82 - 7,49 (7H, m), 8,21(1H, d, J = 2,1 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz).
Exemplo de Referência 125
4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de metilaPor uma reação similar como no Exemplo de Referência 36 eusando 4-fluoro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (172 mg), ocomposto título foi obtido como um sólido incolor (rendimento 206 mg, 73%). Mais especialmente, a uma solução de 4-fluoro-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (172 mg) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionadohidreto de sódio (60 % em óleo, 94 mg), e a mistura foi agitada por 15minutos. 15-Crown-5 (0,48 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada aindapor 15 minutos. Cloridreto de cloreto de piridino-3-sulfonila (219 mg) foiadicionada e a mistura foi agitada por 30 minutos. Água foi adicionada, e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comágua e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 1:1)para dar o composto título como um sólido incolor (rendimento 206 mg, 7325 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,89 (3H, s), 7,17 - 7,20 (2H, m), 7,26 -7,55 (5H, m), 7,95 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,50 - 8,51 (1H, m), 8,76 - 8,78 (1H,m).
Exemplo de Referência 1261-[(5-bromopiridin-3 -il)sulfonil]-5-fenil-1H-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 62 eusando 1 - [(5 -bromopiridin-3 -il)sulfonil] - 5 -fenil-1 H-pirrol-3 -carboxilato deetila (1,63 g), o composto título foi obtido como um sólido amarelo claro(rendimento 1,18 g, 80 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,63 (1H, s), 7,17 - 7,20 (2H, m), 7,36 -7,39 (2H, m), 7,50 - 7,52 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,79 - 8,80 (1H,m),9,91(lH,s).
Exemplo de Referência 127
5-fenil-1-{[5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-1 H-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 62 eusando 5-fenil-1-{[(5-trifluorometil)piridin-3 -il] sulfonil} -1 H-pirrol-3 -carboxilato etila de (190 mg), o composto título foi obtido como um sólidoincolor (rendimento 138 mg, 83 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,15 - 7,18 (2H,m), 7,33 - 7,38 (2H, m), 7,44 - 7,47 (1H, m), 7,63 - 7,64 (1H, m), 8,14 (1H, d,J = 1,5 Hz), 8,76 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 128
1-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 62 eusando l-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxilato deetila (364 mg), o composto título foi obtido como um sólido laranja(rendimento 182 mg, 57 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,47 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 1,8 Hz),6,83 - 6,90 (1H, m), 7,02 - 7,04 (2H, m), 7,16 - 7,31 (3H, m), 7,39 - 7,42 (1H,m), 8,24 (1H, s), 8,52 - 8,54 (1H, m), 9,93 (1H, s).
Exemplo de Referência 129
4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de 4-fluoro-5-fenil-l-(jpiridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de metila (200 mg) emtetraidrofurano (10 ml) foi esfriada até -78° C, e uma solução 1,5 mol/L (1,85ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foi adicionada com agitação.
Depois de agitar na mesma temperatura por 15 minutos, a mistura foi elevadaa 0o C em 1,5 hora. Água (20 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada namesma temperatura por 5 minutos. Depois de agitar, acetato de etila (20 ml)foi adicionado, e a mistura foi agitada por 15 minutos, e depois agitada natemperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi filtrada atravésde celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi extraído comacetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em tetraidrofurano (10 ml), dióxido de manganês (75 % produtoquimicamente tratado, 1,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através decelite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano -acetato de etila — 19:1 —> 1:2) para dar ocomposto título como um sólido incolor (rendimento 123 mg, 67 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 7,17 - 7,20 (2H, m), 7,26 - 7,57 (5H, m),7,96 (1H, d, J - 4,8 Hz), 8,50 - 8,51 (1H, m), 8,76 - 8,80 (1H, m), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 130
5-(2,6-difluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução de 5-(2,6-difluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (420 mg) em tetraidrofurano (42 ml) foi adicionado hidreto desódio (60 % em óleo, 244 mg) na temperatura ambiente e a mistura foiagitada por 30 minutos. 15-Crown-5 (1,34 g) foi adicionada às gotas e amistura foi agitada por 30 minutos. Cloridreto de cloreto de 3-piridilsulfonila(565 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada ainda por 1 hora. A misturade reação foi diluída com salmoura saturada, e a mistura foi extraída comacetato de etila. O extrato obtido foi lavado com água e salmoura saturada,secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 7:3 —>· 1:1), e cristalizado a partir do éterdiisopropílico para dar o composto título como cristais incolores (rendimento590 mg, 84 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,76 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,90 - 6,95 (2H,m), 7,40 - 7,52 (2H, m), 7,77 - 7,81 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,65 -8,66 (1H, m), 8,85 - 8,87 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 1315-(4-cicloexilfenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Hidreto de sódio (60 % em óleo, 68 mg) foi adicionado a umasolução de 5-(4-cicloexilfenil)-l H-pirrol-3-carbaldeído (0,17 g) emtetraidrofurano (12 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 20minutos, cloreto de 3-piridinossulfonila (0,19 g) foi adicionado, e a misturafoi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foivertida em água gelada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Oextrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =3:2 —> 2:1) para dar o composto título como cristais (rendimento 0,26 g, 97%).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,21 - 1,53 (5H, m), 1,73 - 1,98 (5H, m),2,50 - 2,60 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,03 - 7,09 (2H, m), 7,13 - 7,29(3H, m), 7,48 (1H, ddd, J = 8,3, 2,0, 1,9 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,49(1H, d, J = 2,3 Hz), 8,73 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 9,89 (1H, s).
Exemplo de Referência 132l-[(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-5-(2-fluorofenil)-lH-pinOl-3-carbaldeídoPor uma reação similar como no Exemplo de Referência 65 eusando 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (893 mg) e cloreto de 6-cloropiridino-3-sulfonila (1,30 g), o composto título foi obtido como umsólido vermelho claro (rendimento 1,14 g, 66 %). Mais especialmente, 5-(2-fluorofenil)-lH-pinOl-3-carbaldeído (893 mg) foi dissolvido emtetraidrofurano (10 ml), hidreto de sódio (60 % em óleo, 226 mg) foiadicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos.15-Crown-5 (1,1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada ainda na mesmatemperatura por 15 minutos. Cloreto de 6-cloropiridino-3-sulfonila (1,30 g)foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por15 minutos. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato demagnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —» 3:2) para dar o composto título como um sólidovermelho claro (rendimento 1,14 g, 66 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,71 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,05 (1H, t, J =9,0 Hz), 7,19 - 7,23 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,53 (1H, m),7,63 - 7,67 (1H, m), 8,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,91(1H, s).
Exemplo de Referência 133
5-(2-fluorofenil)-1 - [(6-metilpiridin-3 -il)sulfonil] -1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Sob uma atmosfera de argônio, uma mistura de l-[(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (365 mg),ácido metilborônico (90 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (116 mg),carbonato de potássio (691 mg) e 1,4-dioxano (25 ml) foi agitada a 80° C por3 dias. A mistura de reação foi vertida na solução de hidrogeno carbonato desódio saturada aquosa, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extratofoi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —» 1:1)para dar o composto título como um sólido amarelo (rendimento 134 mg, 39 %)·
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,64 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz),7,04 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,17 - 7,21 (3H, m), 7,45 - 7,50 (1H, m), 7,58 (1H,dd, J = 8,7, 3,6 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,45 (1H, d, J - 2,4 Hz), 9,89(1H, s).
Exemplo de Referência 134
5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-2-ilsulfonil)- 1H-pirrol-3-carbaldeído
Por uma reação similar como no Exemplo de Referência 65 eusando 5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (190 mg) e cloreto depiridino-2-sulfonila (231 mg), o composto título foi obtido como um sólidovermelho claro (rendimento 183 mg, 55 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, t, J =8,7 Hz), 7,07 - 7,10 (2H, m), 7,36 - 7,42 (1H, m), 7,52 - 7,55 (2H, m), 7,76 -7,82 (1H, m), 8,23 (1H, d, J - 1,5 Hz), 8,67 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 135
5 -(2-fluorofenil)-1 - [(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil] -1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 65e usando 5-(2-fluorofenil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído (189 mg) e cloreto de 1-metil-lH-pirazol-4-sulfonila (217 mg), o composto título foi obtido comocristais amarelos (rendimento 217 mg, 65 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 3,85 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz),7,04 - 7,11 (1H, m), 7,17 - 7,22 (1H, m), 7,25 - 7,35 (3H, m), 7,43 - 7,50 (1H,m), 8,06 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,86 (1H, s).
Exemplo de Referência 136
5-(2-metilfenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução de 5-(2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído(371 mg) em tetraidrofurano (10 ml) foram adicionados hidreto de sódio (60% em óleo, 288 mg) e 15-crown-5 (1,32 g) na temperatura ambiente. Depoisde agitar por 5 minutos, uma suspensão de piridino-3-sulfonila cloridreto decloreto de (642 mg) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada namesma temperatura. Depois de agitar por 15 minutos, água gelada foiadicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavadocom salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 6:1 —» 3:1) para dar ocomposto título como um óleo vermelho (rendimento 521 mg, 80 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,82 (3H, s), 6,56 (1H, d, J = 1,5 Hz),6,87 - 6,90 (1H, m), 7,11 - 7,19 (2H, m), 7,30 - 7,39 (2H, m), 7,56 - 7,60 (1H,m), 8,15 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,52 - 8,53 (1H, m), 8,80 - 8,82 (1H, m), 9,92(1H, s).
Exemplo de Referência 137
4-cloro-5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-carbaldeído
Uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo, 216 mg)em tetraidrofurano (5 ml) foi esfriada até 0o C, uma solução de 4-cloro-5-(2-fluorofenil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído (335 mg) em tetraidrofurano (5 ml), 15-crown-5 (991 mg), e cloridreto de cloreto de piridino-3-sulfonila (482 mg)foram adicionados a 10° C ou abaixo. Depois de agitar por 15 minutos, águafoi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foilavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 ->2:1) paradar o composto título como um pó amarelo (rendimento 429 mg, 78 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 7,02 - 7,08 (1H, m), 7,19 - 7,29 (2H, m),7,37 - 7,41 (1H, m), 7,50 - 7,57 (1H, m), 7,68 - 7,72 (1H, m), 8,15 (1H, s),8,54 - 8,55 (1H, m), 8,83 - 8,86 (1H, m), 9,97 (1H, s).Exemplo de Referência 138
4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-carbaldeído
Hidreto de sódio (60 % em óleo, 0,25 g) foi lavado duas vezescom hexano e colocado em suspensão em tetraidrofurano (10 ml). Umasolução (5 ml) of 4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (0,43 g)em tetraidrofurano foi adicionada a 0o C, e a mistura foi agitada na mesmatemperatura por 30 minutos. 15-Crown-5 (1,3 ml) e cloridreto de cloreto de 3-piridinossulfonila (0,68 g) foram adicionados a 0o C, e a mistura foi agitadana mesma temperatura por 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação, ea mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a soluçãode hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o composto título como cristaisamarelos claros (rendimento 0,55 g, 76 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 7,02 - 7,08 (1H, m), 7,20 - 7,31 (2H, m),7,36 - 7,41 (1H, m), 7,48 - 7,55 (1H, m), 7,67 - 7,71 (1H, m), 8,00 (1H, d, J =5,1 Hz), 8,55 - 8,56 (1H, m), 8,83 - 8,85 (1H, m), 9,93 (1H, s).
Exemplo de Referência 139
4-fluoro-5-(2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
Hidreto de sódio (60 % em óleo, 0,11 g) foi lavado duas vezescom hexano e colocado em suspensão em tetraidrofurano (10 ml). Umasolução (5 ml) de 4-fluoro-5-(2-metilfenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (0,45 g)em tetraidrofurano foi adicionada a O0 C, e a mistura foi agitada na mesmatemperatura por 15 minutos. Uma solução (2 ml) de 15-crown-5 (0,56 ml) ecloreto de 3-piridinossulfonila (0,44 g) em tetraidrofurano foi adicionada a 0oC, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Água foiadicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =1:1) para dar ocomposto título como cristais amarelos claros (rendimento 0,59 g, 77 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,77 (3H, s), 7,02 - 7,04 (1H, m), 7,17 -7,23 (2H, m), 7,29 - 7,34 (1H, m), 7,37 - 7,42 (1H, m), 7,54 - 7,58 (1H, m),8,00 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,49 - 8,50 (1H, m), 8,81 - 8,83 (1H, m), 9,92 (1H,s).
Exemplo de Referência 140
2-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução de 5-(2,6-difluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-carbaldeído (250 mg) em tetraidrofurano (10 ml) e N5N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionada N-clorossuccinimida (1,06 g) e amistura foi agitada por 15 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e amistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a soluçãode hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e salmoura saturada, secadoem sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 7:3 -> 1:1) para dar o composto título como um óleoamarelo claro (rendimento 160 mg, 58 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,74 (1H, s), 7,00 - 7,05 (2H, m), 7,42 -7,56 (2H, m), 8,10 - 8,14 (1H, m), 8,91 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 9,07 (1H, d,J = 2,1 Hz), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 141
2-cloro-5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pinOÍ-3-carbaldeído
A uma solução de 5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (331 mg) em N,N-dimetilformamida (33 ml) foiadicionada N-clorossuccinimida (268 mg) e a mistura foi agitada a 60° C por1 hora. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foiadicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =7:3 1:1) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 250mg, 68 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,65 (1H, s), 7,13 - 7,35 (3H, m), 7,45 -7,55 (2H, m), 8,09 - 8,13 (1H, m), 8,90 - 9,03 (2H, m), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 142
( (1" [(5 -bromopiridin-3 -il)sulfonil] -5 -fenil-1 H-pirrol-3 -il} metil)-metilcarbamato de terc-butila
1 - [(5 -Bromopiridin-3 -il)sulfonil]-5 -fenil-1 H-pirrol-3 -carbaldeído (1,18 g) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (15 ml), umasolução 2 mol/L (4,6 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura dereação foi adicionada a uma solução de boroidreto de sódio (341 mg) emmetanol (6 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 minutos.Bicarbonato de di-terc-butila (3,87 g) foi adicionado, e água (15 ml) ehidrogeno carbonato de sódio (1,26 g) foram adicionados 5 minutos maistarde. A mistura foi agitada ainda na temperatura ambiente por 30 minutos,água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetatode etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato demagnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 1:1), e as frações que mostram valores Rfde 0,63,0,30 e 0,075 (eluente: hexano-acetato de etila = 3:1) pela análise de TLCforam coletados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvidoem tetraidrofurano (30 ml), dióxido de manganês (75 % de produtoquimicamente tratado, 3,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através decelite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —» 1:1) para dar ocomposto título como um óleo incolor (rendimento 733 mg, 48 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,23 (2H, m),6,16 (1H, s), 7,21 - 7,56 (7H, m), 8,44 (1H, s), 8,76 (1H, s).
Exemplo de Referência 143{[5-(2,4-dimetilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila (300 mg), ácido (2,4-dimetilfenil)borônico (209mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (40 mg) e carbonato de sódio (222 mg), ocomposto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 177 mg,56 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 1,89 (3H, s), 2,36 (3H, s),2,83 (3H, s), 4,25 (2H, brs), 6,03 - 6,04 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 8,1 Hz),6,92 - 6,95 (1H, m), 7,00 (1H, brs), 7,26 - 7,33 (2H, m), 7,61 - 7,65 (1H, m),8,56 - 8,57 (1H, m), 8,75 - 8,77 (1H, m).
Exemplo de Referência 144{[5-(2-fonnilafenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila
{[5 -bromo-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil} -metilcarbamato de terc-butila (430 mg) foi dissolvido em tolueno (10 ml), e amistura foi suficientemente desgaseificada. Dicicloexila (2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfino (66 mg) e tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0)(37 mg) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura foi agitadapor 30 minutos com desgaseificação, e uma solução aquosa 2 mol/L decarbonato de sódio (1,2 ml) e ácido (2-formilafenil)borônico (180 mg) foramadicionados. Depois agitada ainda na temperatura ambiente por 15 minutos, amistura foi aquecida até 120° C em 1 hora, e agitada ainda por 16 horas. Amistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, água foi adicionadae a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado comsalmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 —>· 1:1) para dar ocomposto título como um óleo amarelo (rendimento 218 mg, 48 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,86 (3H, s), 4,27 (2H, brs),6,23 (1H, brs), 7,09 - 7,11 (1H, m), 7,28 - 7,33 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 1,2Hz), 7,53 - 7,61 (3H, m), 7,96 - 7,99 (1H, m), 8,49 - 8,50 (1H, m), 8,75 - 8,77(1H, m), 9,61 - 9,62 (1H, m).
Exemplo de Referência 145
metil {[5 - [4-(metilsulfonil)fenil] -1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] -metil}carbamato de terc-butila
Uma mistura de {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (430 mg), ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico (300 mg), tetracis(trifenilfosfino)paládio (115mg), carbonato de sódio (320 mg), 1,2-dimetoxietano (10 ml) e água (10 ml)foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C por 14 horas. A misturade reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através decelite, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado comsalmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:1 1:2) para dar ocomposto título como um óleo (rendimento 275 mg, 64 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,26 (9H, s), 2,79 (3H, s), 3,13 (3H, s),4,22 (2H, s), 6,26 (1H, s), 7,26 - 7,37 (2H, m), 7,44 - 7,71 (3H, m), 7,93 (2H,d, J = 8,3 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
Exemplo de Referência 146
( { 5 - [2-(hidroximetil)fenil] -1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il} metil)-metilcarbamato de terc-butila
{[5 -(2-formilafenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] -metil}metilcarbamato de terc-butila (218 mg) foi dissolvido emtetraidrofurano (2 ml), e boroidreto de sódio (24 mg) e metanol (1 ml) foramadicionados a 0o C. Depois de agitar na mesma temperatura por 30 minutos,água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foilavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —» 1:3) paradar o composto título como um óleo incolor (rendimento 132 mg, 60 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,10 - 2,15 (1H, m), 2,85(3H, s), 4,25 (2H, brs), 4,30 - 4,38 (2H, m), 6,12 (1H, d, J - 1,5 Hz), 6,69 -6,72 (1H, m), 7,13 - 7,18 (1H, m), 7,30 - 7,35 (2H, m), 7,44 - 7,49 (1H, m),7,59 - 7,62 (2H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,76 - 8,78 (1H, m).
Exemplo de Referência 147
5-mesitil-lH-pirrol-3-carbaldeído
Uma mistura de 5-bromo-1 H-pirrol-3-carbaldeído (0,87 g),ácido 2,4,6-trimetilfenilborônico (3,28 g), carbonato de césio (13,0 g), tri-terc-butilfosfino (0,10 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,23 g) emesitileno (200 ml) foi agitada com aquecimento sob refluxo por 5 horasAgua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetatode etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato desódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila= 3:1) para dar o composto título como uma forma amorfa marrom(rendimento 0,30 g, 28 %).1H-RMN (CDCl3) δ: 2,11 (6Η, s), 2,32 (3Η, s), 6,51 - 6,52(1Η, m), 6,93 (2Η, s), 7,47 - 7,49 (1Η, m), 9,82 (1Η, s), IH não detectado.
Exemplo de Referência 148
5-[2-(metiltio)fenil]-1 H-pirrol-3-carbaldeído
5-Bromo-lH-pirrol-3-carbaldeí do (174 mg), ácido [2-(metiltio)fenil]borônico (202 mg) e carbonato de sódio (254 mg) foramcolocados em suspensão em um solvente misto de 1,2-dimetoxietano (5 ml) eágua (2 ml), e a mistura foi suficientemente desgaseificada sob uma atmosferade nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfino)paládio (58 mg) foi adicionado, e amistura foi desgaseificada ainda e agitada a 105° C por 16 horas. A mistura dereação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada e amistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmourasaturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica (eluente: hexano-acetato de etila = 9:1 —>· 4:1) para dar o compostotítulo como cristais amarelos claros (rendimento 150 mg, 69 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,38 (3H, s), 6,94 - 6,95 (1H, m), 7,21 -7,31 (2H, m), 7,39 - 7,42 (1H, m), 7,48 - 7,53 (2H, m), 9,85 (1H, s), 9,95 (1H, br).
Exemplo de Referência 149
5-(2-bromofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência148 e usando 5-bromo-lH-pirrol-3-carbaldeído (870 mg), ácido (2-bromofenil)borônico (1,20 g), carbonato de sódio (1,27 g) etetracis(trifenilfosfino)paládio (289 mg), o composto título foi obtido comocristais incolores (rendimento 396 mg, 32 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,94 - 6,95 (1H, m), 7,16 - 7,22 (1H, m),7,34 - 7,39 (1H, m), 7,49 - 7,54 (2H, m), 7,63 - 7,66 (1H, m), 9,28 (1H, br),9,85 (1H, s).Exemplo de Referência 1505-[2-(metilsulfinil)fenil]-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução de 5-[2-(metiltio)fenil]-lH-pirrol-3-carbaldeído (200 mg) em acetato de etila (10 ml) foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (238 mg) sob esfriamento em gelo. Depois de agitar natemperatura ambiente por 1 hora, uma solução aquosa saturada de tiossulfatode sódio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato deetila) para dar o composto título como um pó rosa claro (rendimento 160 mg,75 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,64 (3H, s), 7,04 - 7,06 (1H, m), 7,35 -7,41 (1H, m), 7,57 - 7,64 (2H, m), 7,72 - 7,82 (2H, m), 9,86 (1H, s), 12,35(1H, br).
Exemplo de Referência 1515-[2-(metilsulfonil)fenil]-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução de 5-[2-(metiltio)fenil]-lH-pirrol-3-carbaldeído (100 mg) em acetato de etila (5 ml) foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (318 mg) sob esfriamento em gelo. Depois de agitar natemperatura ambiente por 3 horas, uma solução aquosa saturada de tiossulfatode sódio foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 1:3) para dar o composto título como cristaisamarelos claros (rendimento 88,9 mg, 78 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,77 (3H, s), 6,94 - 6,96 (1H, m), 7,54 -7,60 (2H, m), 7,67 - 7,73 (2H, m), 8,20 - 8,24 (1H, m), 9,88 (1H, s), 10,60(1Η, s).
Exemplo de Referência 152
5-(2-fluorofenil)-4-iodo-lH-pirrol-3-carbaldeído
5-(2-Fluorofenil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (2,0 g) foidissolvido em N,N-dimetilformamida (60 ml), N-iodossuccinimida (2,38 g)foi adicionada e a mistura foi agitada por 12 horas. Água foi adicionada àmistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foilavado sucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódiosaturada aquosa, uma solução aquosa a 3 % de hidrogeno sulfato de potássio esalmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 7:3 -> 1:1) para dar ocomposto título como um pó marrom claro (rendimento 450 mg, 14 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 7,16 - 7,30 (2H, m), 7,37 - 7,44 (1H, m),7,63 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,81 - 7,86 (1H, m), 9,24 (1H, br), 9,81 (1H, s).
Exemplo de Referência 153
5-mesitil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução de 5-mesitil-lH-pirrol-3-carbaldeído (0,36 g)em tetraidrofiirano (20 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo,0,14 g) sob esfriamento em gelo, e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 0,5 hora. Uma solução de 15-crown-5 (0,75 g) emtetraidrofurano (3 ml) foi adicionada e, depois de agitar por 5 minutos, cloretode piridin-3-ilsulfonila (0,45 g) foi adicionado sob esfriamento em gelo. Amistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora, umasolução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada àmistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foilavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 10:1 —> 2:1)para dar o composto título como um forma amorfa marrom clara (rendimento0,38 g, 62 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,63 (6H, s), 2,35 (3H, s), 6,48 (1H, d, J= 1,5 Hz), 6,83 (2H, s), 7,26 - 7,35 (1H, m), 7,60 - 7,64 (1H, m), 8,17 (1H,dd, J = 1,5, 0,9 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,83 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz),9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 1545-[2-(metiltio)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma suspensão de hidreto de sódio (60 % em óleo, 40 mg)em tetraidrofurano (3 ml) foram adicionados uma solução de 5-[2-(metiltio)fenil]-lH-pinOl-3-carbaldeído (150 mg) em tetraidrofurano (5 ml),15-crown-5 (182 mg) e cloreto de piridin-3-ilsulfonila (135 mg) sobesfriamento em gelo. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas,água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foilavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 —>2:1) paradar o composto título como cristais incolores (rendimento 170 mg, 69 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,05 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 2,1 Hz),6,97 - 6,99 (1H, m), 7,17 - 7,31 (3H, m), 7,40 - 7,45 (1H, m), 7,65 - 7,70 (1H,m), 8,16 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,45 - 8,46 (1H, m), 8,75 - 8,77 (1H, m), 9,90(1H, s).
Exemplo de Referência 1555 -(2-bromofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência154 e usando hidreto de sódio (60 % em óleo, 91,0 mg), 5-(2-bromofenil)-IH-pirrol-3-carbaldeído (396 mg), 15-crown-5 (418 mg) e cloreto de piridin-3-ilsulfonila (309 mg), o composto título foi obtido como um sólido amareloclaro (rendimento 560 mg, 91 %).1H-RMN (CDCl3) δ: 6,66 (1Η, d, J = 1,5 Hz), 7,31 - 7,40 (4Η,m), 7,48 - 7,52 (1H, m), 7,66 - 7,71 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,55(1H, d, J = 2,7 Hz), 8,82 - 8,84 (1H, m), 9,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 156
5 - [2-(metilsulfonil)fenil] -1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência154 e usando hidreto de sódio (60 % em óleo, 40 mg), 5-[2-(metilsulfonil)fenil]-lH-pirrol-3-carbaldeído (88,9 mg), 15-crown-5 (94,4mg) e cloreto de piridin-3-ilsulfonila (69,7 mg), o composto título foi obtidocomo uma forma amorfa incolor (rendimento 72,0 mg, 52 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,87 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,8 Hz),7,37 - 7,48 (2H, m), 7,72 - 7,76 (3H, m), 8,02 - 8,05 (1H, m), 8,14 (1H, d, J =1,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,81 - 8,83 (1H, m), 9,89 (1H, s).
Exemplo de Referência 157
2-[4-formila-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-2-il]benzonitrila
Uma suspensão de 5-(2-bromofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído (102 mg), cianeto de zinco (61,0 mg) etetracis(trifenilfosfmo)paládio (60,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foiaquecida (100 W, 4 minutos 30 segundos) usando um reator de síntesequímica focalizado em microonda fabricado pela CEM, água foi adicionada àmistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foilavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 ->2:1) paradar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 97,4 mg, 63%).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 - 7,51 (2H,m), 7,58 - 7,78 (4H, m), 8,17 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,7 Hz),8,84 - 8,86 (1H, m), 9,91 (1H, s).Exemplo de Referência 158
5-(2-fluorofenil)-4-iodo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (42 ml) de 5-(2-fluorofenil)-4-iodo-lH-pirrol-3-carbaldeído (400 mg) em tetraidrofurano foi adicionado hidreto de sódio(60 % em óleo, 102 mg) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por30 minutos. 15-Crown-5 (560 mg) foi adicionada às gotas e a mistura foiagitada por 30 minutos. Cloreto de piridin-3-ilsulfonila (340 mg) foiadicionado, e a mistura foi agitada ainda por 1 hora. A mistura de reação foidiluída com salmoura saturada e a mistura foi extraída com acetato de etila. Oextrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =3:2 —» 1:1) e cristalizado a partir do éter diisopropílico para dar o compostotítulo como cristais incolores (rendimento 540 mg, 93 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 7,01 - 7,07 (1H, m), 7,12 - 7,17 (1H, m),7,23 - 7,28 (1H, m), 7,37 - 7,41 (1H, m), 7,50 - 7,58 (1H, m), 7,69 - 7,73 (1H,m), 8,21 (1H, s), 8,54 - 8,54 (1H, m), 8,85 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 9,85 (1H,s).
Exemplo de Referência 159
5-(2,6-dimetilfenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
Uma mistura de 5-bromo-1 H-pirrol-3-carbaldeído (0,87 g),2,6-dimetilácido fenilborônico (4,50 g), carbonato de césio (13,0 g), tri-terc-butilfosfino (0,10 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,23 g) emesitileno (200 ml) foi agitada com aquecimento sob refluxo por 5 horas.
Agua foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetatode etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato desódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila= 3:1) para dar um óleo marrom (0,48 g). A uma solução de óleo emtetraidrofurano (20 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo, 0,19 g)sob esfriamento em gelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por0,5 hora. Uma solução de 15-crown-5 (1,06 g) em tetraidrofurano (3 ml) foiadicionada, e a mistura foi agitada por 5 minutos. Cloreto de piridin-3-ilsulfonila (0,64 g) foi adicionado sob esfriamento em gelo. A mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora, uma solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 2:1) para dar o composto título como um óleomarrom claro (rendimento 0,42 g, 25 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,66 (6H, s), 6,52 (1H, d, J = 2,1 Hz),6,70 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,25 - 7,34 (2H, m), 7,56 - 7,60 (1H, m), 8,19 (1H, d,J = 1,5 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,81 - 8,83 (1H, m), 9,91 (1H, s).
Exemplo de Referência 160
2-bromo-5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído
5 -(2-F luorofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído (330 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (30 ml), N-Bromossuccinimida (356 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80° Cpor 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, uma solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 7:3) e cristalizado a partir do éter diisopropílico paradar o composto título como cristais incolores (rendimento 270 mg, 66 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,70 (1H, s), 7,12 - 7,26 (2H, m), 7,29 -7,35 (1H, m), 7,44 - 7,52 (2H, m), 8,07 - 8,11 (1H, m), 8,89 (1H, dd, J = 4,9,1,5 Hz), 9,01 - 9,02 (1Η, m), 9,86 (1Η, s).
Exemplo de Referência 161
2-(2-fluorofenil)-4-formila-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbonitrila
5 -(2-Fluorofenil)-4-iodo-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído (489 mg), cianeto de cobre (I) (480 mg), tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (49 mg) e l,r-bis(difenilfosfino)-ferroceno (89 mg) foram misturados em 1,4-dioxano (20 ml), e a mistura foiaquecida sob refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar,diluída com acetato de etila, e filtrada. O filtrado obtido foi lavado com umasolução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e salmourasaturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica (eluente: hexano-acetato de etila = 2:3 —> 3:7) para dar o compostotítulo como um óleo incolor (rendimento 380 mg, cerca de 100 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 7,06 - 7,12 (1H, m), 7,24 - 7,32 (2H, m),7,40 - 7,45 (1H, m), 7,55 - 7,63 (1H, m), 7,70 - 7,74 (1H, m), 8,19 (1H, s),8,57 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,88 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 9,97 (1H, s).
Exemplo de Referência 162
5-(2-fluorofenil)-3-formila-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-2-carbonitrila
2-Bromo-5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (340 mg), cianeto de cobre (I) (400 mg), tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (40 mg), l,l'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (70 mg) foram misturados em 1,4-dioxano (30 ml), e a mistura foiaquecida sob refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar,diluída com acetato de etila, e filtrada. O filtrado obtido foi lavado com umasolução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e salmourasaturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica (eluente: hexano-acetato de etila = 3:2) e cristalizado a partir do éterdiisopropílico para dar o composto título como cristais incolores (rendimento169 mg, 57 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,72 (1H, s), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,24 -7,28 (2H, m), 7,50 - 7,60 (2H, m), 8,10 - 8,14 (1H, m), 8,82 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,92 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 10,09 (1H, s).
Exemplo de Referência 163( { 5 -bromo-1 - [(6-metoxipiridin-3 -il)sulfonil] -1 H-pirrol-3 -il }metil)metil-carbamato de terc-butila
Hidreto de sódio (60 % em óleo, 433 mg) foi lavado duasvezes com hexano, e colocado em suspensão em tetraidrofurano (20 ml). Umasolução de [(5-bromo-1 H-pirrol-3-il)metil]metilcarbamato de terc-butila (2,66g) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionada à suspensão a 0o C, e umasolução de 15-crown-5 (2,20 ml) e cloreto de 6-metoxipiridin-3-ilsulfonila(2,29 g) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionada na mesma temperatura.Depois de agitar na temperatura ambiente por 30 minutos, água foi adicionadaà mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foilavado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa,água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de colunaem gel de sílica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 6:1) para dar ocomposto título como um óleo marrom (rendimento 4,02 g, 95 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,79 (3H, brs), 4,01 (3H, s),4,17 (2H, brs), 6,25 (1H, brs), 6,82 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (1H, brs), 7,94 -7,98 (1H, m), 8,77 - 8,78 (1H, m).
Exemplo de Referência 164
{[5-(4-cianofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5 -bromo-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -iljmetil} -metilcarbamato de terc-butila (430 mg), ácido (4-cianofenil)borônico (176mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (57,8 mg),o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 382mg, 84 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,79 (3H, s), 4,21 (2H, brs),6,23 (1H, brs), 7,28 - 7,34 (2H, m), 7,39 - 7,43 (2H, m), 7,59 - 7,66 (3H, m),8,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,74 - 8,76 (1H, m).
Exemplo de Referência 165
{[5 -(5 -ciano-2-fluorofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] metil} -metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila (430 mg), ácido (5-ciano-2-fluorofenil)-borônico (198 mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetracis(trifenil-fosfino)paládio (57,8 mg), o composto título foi obtido como um óleoamarelo claro (rendimento 28,9 mg, 6 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,24 (2H, brs),6,28 (1H, brs), 7,21 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,35 - 7,42 (2H, m), 7,49 - 7,52 (1H,m), 7,69 - 7,73 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,81 - 8,83 (1H, m).
Exemplo de Referência 166
{[5-(2-fluoro-5-metoxifenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila
{[5 -bromo-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] metil} -metilcarbamato de terc-butila (431 mg), ácido (2-fluoro-5-metoxifenil)-borônico (256 mg), hidrogeno carbonato de sódio (253 mg) e tetracis-(trifenilfosfino)paládio (174 mg) foram adicionados a um misturadesgaseificada de 1,2-dimetoxietano (8 ml) e água (2 ml), e a mistura foiagitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 90° C por 1 hora. A mistura dereação foi deixada esfriar, uma solução de hidrogeno carbonato de sódiosaturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila.O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =1:1) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 475 mg,cerca de 100 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, s), 3,78 (3H, s),4,24 (2H, s), 6,22 (1H, d, J - 1,1 Hz), 6,69 - 6,71 (1H, m), 6,90 - 6,98 (2H,m), 7,72 - 7,36 (2H, m), 7,69 - 7,73 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,77(1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
Exemplo de Referência 167
{[5-(2-fluoro-3-fonnilafenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-imetil}metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5 -bromo-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil} -metilcarbamato de terc-butila (430 mg), ácido (2-fluoro-3-formilafenil) -borônico (252 mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetracis(trifenil-fosfino)paládio (173 mg), o composto título foi obtido como um óleo amareloclaro (rendimento 250 mg, 53 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, s), 4,25 (2H, brs),6,28 (1H, brs), 7,26 - 7,46 (4H, m), 7,68 - 7,72 (1H, m), 7,92 - 7,97 (1H, m),8,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,77 - 8,79 (1H, m), 10,30 (1H, s).
Exemplo de Referência 168
{[5-(3-acetil-2-fluorofenil)-l-(jpiridin-341sulfonil)-lH-pirrol-3-il]-metil} metilcarbamato
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pinOl-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila (430 mg), ácido (3-acetil-2-fluoro-fenil)borônico (273 mg), carbonato de sódio (254 mg), e tetracis(tri-fenilfosfino)paládio (173 mg), o composto título foi obtido como um óleoamarelo claro (rendimento 443 mg, 91 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,59 (3H, d, J = 5,4 Hz),2,83 (3H, s), 4,25 (2H, brs), 6,24 (1H, brs), 7,19 - 7,36 (4H, m), 7,66 - 7,70(1H, m), 7,90 - 7,96 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,76 - 8,78 (1H, m).
Exemplo de Referência 169
{[5 -(2-fluoropiridin-3 -il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil}-metilcarbamato de terc-butila
Uma suspensão de {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (430 mg), ácido (2-fluoropiridin-3-il)borônico (221 mg), carbonato de sódio (254 mg) etetracis(trifenilfosfino)paládio (173 mg) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) e água(5 ml) foi agitada a 105°C por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada até atemperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 6:1 —» 1:1) para dar o composto título como um óleoamarelo claro (rendimento 310 mg, 69 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,23 (2H, brs),6,29 (1H, brs), 7,23 - 7,27 (1H, m), 7,34 - 7,39 (2H, m), 7,66 - 7,73 (2H, m),8,25 - 8,27 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,78 - 8,80 (1H, m).
Exemplo de Referência 170
{[5 -(3 -fluoropiridin-4-il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil} -metilcarbamato de terc-butila
{[5 -bromo-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -iljmetil} -metilcarbamato de terc-butila (215 mg), hidrato do ácido (3-fluoropiridin-4-il)borônico (120 mg), hidrogeno carbonato de sódio (126 mg) etetracis(trifenilfosfmo)paládio (87 mg) foram adicionados a uma misturadesgaseificada de 1,2-dimetoxietano (8 ml) e água (2 ml), e a mistura foiagitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C por 3 horas. A mistura dereação foi deixada esfriar, uma solução de hidrogeno carbonato de sódiosaturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano-acetato deetila = 1:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro(rendimento 60 mg, 27 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,61 (3H, s), 4,24 (2H, s),6,35 (1H, s), 7,22 - 7,26 (1H, m), 7,35 - 7,40 (2H, m), 7,71 - 7,75 (1H, m),8,47 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,70 (1H, d, J = 2,1 Hz),8,81 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz).
Exemplo de Referência 171
{[5 -(2-cloropiridin-3 -il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil} -metilcarbamato
{[5-bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} -metilcarbamato de terc-butila (431 mg), ácido (2-cloropiridin-3-il)borônico(237 mg), hidrogeno carbonato de sódio (126 mg) etetracis(trifenilfosfino)paládio (87 mg) foram adicionados a uma misturadesgaseificada de 1,2-dimetoxietano (8 ml) e água (2 ml), e a mistura foiagitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100° C por 3 horas. A mistura dereação foi deixada esfriar, uma solução de hidrogeno carbonato de sódiosaturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =1:1 —> 1:4) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 280mg, 60 %).1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9Η, s), 2,84 (3Η, s), 4,27 (2Η, s),6,30 (1Η, s), 7,30 - 7,39 (3Η, m), 7,65 - 7,73 (2Η, m), 8,43 - 8,45 (1Η, m),8,67 (1Η, d, J = 2,3 Hz), 8,80 (1Η, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
Exemplo de Referência 172
{[5 -(6-cloropiridin-3 -il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil} -metilcarbamato de terc-butila
Exemplo de Referência 173
{[5 -(6' -cloro-2,3' -bipiridin-5-il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil}metilcarbamato de terc-butila
{[5 -bromo-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] metil} -metilcarbamato de terc-butila (431 mg), ácido (6-cloropiridin-3-il)borônico(237 mg), hidrogeno carbonato de sódio (252 mg) etetracis(trifenilfosfino)paládio (87 mg) foram adicionados a uma misturadesgaseificada de 1,2-dimetoxietano (8 ml) e água (2 ml), e a mistura foiagitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 90° C por 3 horas. A mistura dereação foi deixada esfriar, uma solução de hidrogeno carbonato de sódiosaturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila.O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =1:1 —> 3:7), e frações que mostram valor de Rf de 0,6 (eluente: hexano-acetato de etila =1:1) foram coletadas para dar o composto título de Exemplode Referência 172 como um óleo incolor (rendimento 100 mg, 22 %). Depois,as frações que mostram valor de Rf de 0,4 (eluente: hexano-acetato de etila =1:1) foram coletadas para dar o composto título de Exemplo de Referência173 como um pó amarelo claro (rendimento 100 mg, 19 %).
Exemplo de Referência 172 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s),2,81 (3H, s), 4,23 (2H, s), 6,24 (1H, s), 7,23 - 7,38 (3H, m), 7,59 - 7,63 (1H,m), 7,72 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J =2,3 Hz), 8,78 (1Η, dd, J = 4,7, 1,7 Hz).
Exemplo de Referência 173 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s),2,82 (3H, s), 4,24 (2H, s), 6,29 (1H, s), 7,31 - 7,37 (2H, m), 7,47 (1H, d, J =8,3 Hz), 7,64 - 7,68 (1H, m), 7,76 - 7,86 (2H, m), 8,38 (1H, dd, J = 8,5, 2,5Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,77 (1H, dd, J = 4,9,1,5 Hz), 9,04 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Exemplo de Referência 174
({5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-[(6-metoxipiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando ( { 5 -bromo-1 - [(6-metoxipiridin-3 -il)sulfonil] -1 H-pirrol-3 -il}metil)metilcarbamato de terc-butila (463 mg), ácido (2-fluoropiridin-3-il)borônico (172 mg), carbonato de sódio (260 mg) e tetracis(trifenil-fosfino)paládio (176 mg), o composto título foi obtido como um óleo amareloclaro (rendimento 293 mg, 45 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, brs), 3,97 (3H, s),4,23 (2H, brs), 6,28 (1H, s), 6,69 - 6,72 (1H, m), 7,26 - 7,36 (2H, m), 7,49 -7,53 (1H, m), 7,75 - 7,80 (1H, m), 8,22 - 8,23 (1H, m), 8,26 - 8,27 (1H, m).
Exemplo de Referência 175
( { 5 - [2-fluoro-3 -(hidroximetil)fenil] -1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il}metil)metilcarbamato de terc-butila
A uma solução de {[5-(2-fluoro-3-formilafenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pinOl-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (388 mg) emtetraidrofurano (8 ml) foram adicionados sob esfriamento em gelo, boroidretode sódio (41,3 mg) e metanol (3 ml). Depois de agitar na mesma temperaturapor 30 minutos, água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica(eluente: hexano-acetato de etila = 2:1 —» 1:2) para dar o composto títulocomo um óleo incolor (rendimento 238 mg, 61 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,83 (3H, s), 4,24 (2H, brs),4,65 (2H, brs), 6,19 (1H, brs), 7,15 - 7,19 (2H, m), 7,34 - 7,38 (2H, m), 7,51 -7,55 (1H, m), 7,73 - 7,76 (1H, m), 8,40 - 8,41 (1H, m), 8,75 - 8,77 (1H, m),IH não detectado.
Exemplo de Referência 176
({5-[2-fluoro-3-(l-hidroxietil)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirro^il}metil)metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência175 e usando {[5-(3-acetil-2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (443 mg), o composto título foi obtidocomo um forma amorfa amarelo calara (rendimento 318 mg, 71 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,3 Hz),2,83 (3H, s), 4,25 (2H, brs), 5,06 (1H, q, J = 6,3 Hz), 6,20 (1H, brs), 7,09 -7,22 (2H, m), 7,34 - 7,38 (2H, m), 7,59 - 7,64 (1H, m), 7,72 - 7,76 (1H, m),8,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,75 - 8,78 (1H, m), IH não detectado.
Exemplo de Referência 177
{[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila
{[5 -bromo-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] metil} metil -carbamato de terc-butila (431 mg), ácido (2-fluoro-3-metoxifenil)-borônico(256 mg), hidrogeno carbonato de sódio (253 mg) e tetracis-(trifenilfosfino)paládio (88 mg) foram adicionados a uma mistura de 1,2-dimetoxietano (8 ml) e água (2 ml), e a mistura foi agitada sob uma atmosferade nitrogênio 100° C por 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar,uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada,e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado comsalmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o compostotítulo como um óleo incolor (rendimento 475 mg, cerca de 100 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 3,90 (3H, s),4,24 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,72 - 6,79 (1H, m), 7,00 - 7,09 (2H,m), 7,32 - 7,36 (2H, m), 7,69 - 7,73 (1H, m), 8,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,76(1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
Exemplo de Referência 178
{[5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} -metilcarbamato de terc-butila
{[5-bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -iljmetil}metil -carbamato de terc-butila (431 mg), ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)-borônico(256 mg), hidrogeno carbonato de sódio (253 mg) e tetracis -(trifenilfosfino)paládio (176 mg) foram adicionados a uma mistura de 1,2-dimetoxietano (8 ml) e água (2 ml), e a mistura foi agitada sob uma atmosferade nitrogênio a 100° C por 20 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar,uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada,e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado comsalmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o compostotítulo como um óleo incolor (rendimento 100 mg, 21 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,85 (3H, s), 3,58 (3H, s),4,26 (2H, s), 6,17 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,64 - 6,70 (2H, m), 7,31 - 7,39 (3H,m), 7,71 - 7,75 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 4,9, 1,5Hz).
Exemplo de Referência 179
2-[4-(difluorometóxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano
Uma solução (10 ml) de l-bromo-4-(difluorometóxi) -benzeno(500 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxa-borolano (654 mg),acetato de potássio (660 mg) e l,r-bis(difenil-fosfino)ferrocenodicloropaládio (73,2 mg) em dimetilformamida foi agitada a 80°C por 3horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluídacom acetato de etila e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com águae salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —» 8:1) para dar ocomposto título como um óleo amarelo claro (rendimento 348 mg, 58 %).
1H-RMN (CDC13)ô: 1,35 (12H, s), 6,54 (1H, t, J = 73,5 Hz),7,09 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 7,8 Hz).
Exemplo de Referência 180
({ 5 - [4-(difluorometóxi)fenil] -1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il} -metil)metilcarbamato de terc-butila
{[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil -carbamato (430 mg), 2-[4-(difluorometóxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2 -dioxaborolano de terc-butila (348 mg), carbonato de sódio (254 mg) etetracis(trifenilfosfino)paládio (174 mg) foram colocados em suspensãodimetoxietano (10 ml) e água (4 ml), e a mistura foi agitada sob umaatmosfera de nitrogênio a 105° C por 1 hora. A mistura de reação foi deixadaesfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 4:1 —» 2:1) para dar o composto título como um óleoamarelo claro (rendimento 550 mg, rendimento quantitativo).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,80 (3H, s), 4,21 (2H, brs),6,13 (1H, brs), 6,57 (1H, t, J = 73,2 Hz), 7,06 - 7,09 (2H, m), 7,21 - 7,31 (4H,m), 7,55 - 7,59 (1H, m), 8,54 (1H, d, J - 2,4 Hz), 8,71 - 8,73 (1H, m).Exemplo de Referência 181
metil {[5-(4-metilpiridin-3 -il)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-metil}carbamato de terc-butila
{[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil -carbamato de terc-butila (431 mg), ácido (4-metilpiridin-3-il)borônico (206mg), hidrogeno carbonato de sódio (253 mg) e tetracis(trifenil-fosfino)paládio(87 mg) foram adicionados a uma mistura desgaseificada de 1,2-dimetoxietano (8 ml) e água (2 ml), e a mistura foi agitada sob uma atmosferade nitrogênio a 80° C por 6 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar,uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada,e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado comsalmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —» 0:1) para dar ocomposto título como um óleo incolor (rendimento 230 mg, 52 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,11 (3H, s), 2,85 (3H, s),4,27 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,34 - 7,39 (2H, m), 7,58 -7,62 (1H, m), 7,94 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz),8,80 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
Exemplo de Referência 182
3-bromo-2-metilpiridino
2-Metilpiridina (46,6 g) foi adicionada às gotas ao cloreto dealumínio (200 g) e a mistura foi agitada a 100° C. a uma mistura foiadicionado às gotas bromo (40,0 g) na mesma temperatura em 1 hora, e amistura foi agitada ainda por 30 minutos. Depois de esfriar, a mistura dereação foi vertida em água gelada, ácido clorídrico concentrado foiadicionado até que a mistura estivesse acidificada. A solução obtida foi lavadacom acetato de etila, e a camada aquosa foi basificada com um soluçãoaquosa 8 mol/L de hidróxido de sódio. Depois de extração com éter dietílico,o extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-éter dietílico =10:1) para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento 5,09 g, 12 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,67 (3H, s), 6,98 - 7,03 (1H, m), 7,78 -7,82 (1H, m), 8,40 - 8,44 (1H, m).
Exemplo de Referência 183
- metil {[5-(2-metilpiridin-3-il)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-metil} carbamato de terc-butila
A uma solução de 3-bromo-2-metilpiridina (504 mg) em éterdietílico (15 ml) foi adicionada uma solução 1,62 mo l/L (2 ml) de n-butil lítioem hexano a -78° C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15minutos. A esta foi adicionado triisopropoxiborano (1,22 ml) na mesmatemperatura, e a mistura foi obtida foi agitada a 0o C por 1 hora. Metanol (2ml) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi concentrada sobpressão reduzida. ({5 -bromo-1 - [(piridin-3 -il)sulfonil] -1 H-pirrol-3 -il}metil)metilcarbamato de terc-butila (432 mg), carbonato de sódio (1,15 g),tetracis(trifenilfosfino)paládio (174 mg), 1,2-dimetoxietano (20 ml) e água(10 ml) foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi agitada sob uma atmosferade nitrogênio a 105° C por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar atéa temperatura ambiente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secada emsulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente:hexano-acetato de etila = 1:1) para dar o composto título como um óleomarrom (rendimento 282 mg, 22 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,85 (3H, s),4.27 (2Η, brs), 6,14 (1Η, brs), 7,10 - 7,14 (1Η, m), 7,26 - 7,38 (3Η, m), 7,56 -7,60 (1Η, m), 8,54 - 8,56 (1Η, m), 8,60 - 8,61 (1Η, m), 8,78 - 8,80 (1Η, m).
Exemplo de Referência 1846-metilnicotinamida
Uma mistura de 6-metilnicotinato de metila (13,9 g) e amôniaaquosa a 28 % (140 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Amistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foirecristalizado a partir de etanol para dar o composto título como um sólidobranco (rendimento 8,98 g, 72 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,63 (3H, s), 5,60 - 6,20 (2H, brm), 7,25 -7.28 (1H, m), 8,04 - 8,07 (1H, m), 8,90 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo de Referência 1856-metilpiridino-3-amina
Bromo (1,0 ml) foi adicionado a uma solução aquosa 4 mol/Lde hidróxido de sódio (60 ml) a 0o C, e a mistura foi agitada na mesmatemperatura por 15 minutos. 6-Metilnicotinamida (2,4 g) foi adicionada em 10minutos, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos eagitada ainda a 75° C por 4 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar atéa temperatura ambiente, e extraída com acetato de etila:THF = 2:1. O extratofoi lavado com uma pequena quantidade de salmoura saturada, secado emsulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Arecristalização do resíduo a partir de acetato de etila-hexano deu o compostotítulo como um sólido amarelo claro (rendimento 0,93 g, 49 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,43 (3H, s), 3,54 (2H, brs), 6,89 - 6,95(2H, m), 7,99-8,01 (1H, m).
Exemplo de Referência 186Cloreto de 6-metilpiridin-3-ilsulfonila
A uma mistura de 6-metilpiridino-3-amina (449 mg) e ácidoclorídrico concentrado (5 ml) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio(857 mg) em água (2 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada na mesmatemperatura por 10 minutos. À mistura foi adicionada uma solução de ácidoclorídrico concentrado (2,5 ml), sulfato de cobre (69 mg) e hidrogeno sulfatode sódio (5,08 g) em água (8 ml) a 0°C, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 10:1) para dar o composto título como um sólido amareloclaro (rendimento 0,12 g, 15 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,73 (3H, s), 7,40 - 7,43 (1H, m), 8,16 -8,20 (1H, m), 9,11 - 9,12 (1H, m).
Exemplo de Referência 187
({ 5-bromo-1 - [(6-metilpiridin-3 -il)sulfonil]-1 H-pirrol-3 -il} metil)metil-carbamato de terc-butila
A uma solução de [(5-bromo-1 H-pirrol-3-il)metil]metil-carbamato de terc-butila (207 mg) em tetraidrofurano (30 ml) foi adicionadohidreto de sódio (60 % em óleo, 31 mg) a 0o C, e a mistura foi agitada namesma temperatura por 10 minutos. Uma solução (3 ml) de 15-crown-5 (0,16ml) e cloreto de 6-metilpiridin-3-ilsulfonila (117 mg) em tetraidrofurano foiadicionado na mesma temperatura. Depois de agitar na temperatura ambientepor 30 minutos, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 4:1) para dar o composto título como um óleomarrom (rendimento 213 mg, 79 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,66 (3H, s), 2,79 (3H, s),4,17 (2Η, brs), 6,26 (1Η, brs), 7,26 - 7,33 (2Η, m), 8,03 - 8,07 (1Η, m), 9,01 -9,02 (1Η, m).
Exemplo de Referência 188
({ 5-(2-fluoropiridin-3-il)-1 -[(6-metilpirídin-3-il)sulfonil]- lH-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butila
Uma suspensão de ({5-bromo-l-[(6-metilpiridin-3-il)-sulfonil]-lH-pinOl-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butila (206 mg), ácido(2-fluoropiridin-3-il)borônico (80 mg), carbonato de sódio (119 mg) etetracis(trifenilfosfino)paládio (80 mg) em 1,2-dimetoxietano (5 ml) e água(2,5 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 105° C por 1 hora. Amistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água foiadicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódiosaturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro,e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =1:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 87mg, 41 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,62 (3H, m), 2,82 (3H, s),4,23 (2H, brs), 6,29 (1H, s), 7,18 - 7,27 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,54 - 7,57 (1H,m), 7,72 - 7,75 (1H, m), 8,26 - 8,27 (1H, m), 8,53 (1H, s).
Exemplo de Referência 189
5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-(fenilsulfonil)-lH-pinOl-3-carbaldeído
5-Bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (3,15 g),ácido (2-fluoropiridin-3-il)borônico (2,83 g), hidrogeno carbonato de sódio(2,53 g) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (870 mg) foram adicionados a umamistura desgaseificada de 1,2-dimetoxietano (80 ml) e água (20 ml), e amistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C por 5 horas Amistura de reação foi deixada esfriar, uma solução de hidrogeno carbonato desódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato deetila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato demagnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1 —>2:3) para dar o composto título como um óleo incolor(rendimento 2,25 g, 68 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 6,71 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,24 - 7,28 (1H,m), 7,42 - 7,48 (4H, m), 7,62 - 7,68 (1H, m), 7,70 - 7,76 (1H, m), 8,14 (1H, d,J = 1,9 Hz), 8,28 - 8,31 (1H, m), 9,90 (1H, s).
Exemplo de Referência 1905-(2-fluoropiridin-3-il)-lH-pirrol-3-carbaldeído
5 -(2-Fluoropiridin-3 -il)-1 -(fenilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído (2,25 g) foi dissolvido em metanol (20 ml) e tetraidrofurano (20ml), um solução aquosa 8 mol/L de hidróxido de sódio (20 ml) foi adicionadaàs gotas na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1 hora. A misturade reação foi diluída com salmoura saturada, e a mistura foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Acetato deetila foi adicionado ao resíduo e cristais insolúveis foram coletados pelafiltração para dar o composto título como cristais marrons claros (rendimento1,03 g, 79 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 6,99 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,43 - 7,48(1H, m), 7,88 (1H, s), 8,12 - 8,15 (1H, m), 8,27 - 8,34 (1H, m), 9,77 (1H, s),12,28 (1H, brs).
Exemplo de Referência 191
4-cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-lH-pinOl-3-carbaldeído5-(2-Fluoropiridin-3-il)-l H-pirrol-3-carbaldeído (610 mg) foidissolvido em N,N-dimetilformamida (20 ml), N-clorossuccinimida (641 mg)foi adicionada e a mistura foi agitada a 80° C por 40 minutos. Depois deesfriar, água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 3:2 —» 1:1) para dar o composto título como um pó incolor(rendimento 320 mg, 44 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 7,49 - 7,54 (1H, m), 7,86 (1H, d, J =2,3 Hz), 8,12 - 8,19 (1H, m), 8,30 - 8,32 (1H, m), 9,80 (1H, s), 12,48 (1H,brs).
Exemplo de Referência 192
4-cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído
A uma solução (20 ml) de 4-cloro-5-(2-fiuoropiridin-3-il)-lH-pirrol-3-carbaldeído (270 mg) em tetraidrofurano foi adicionada hidreto desódio (60 % em óleo, 100 mg) na temperatura ambiente e a mistura foiagitada por 30 minutos. 15-Crown-5 (530 mg) foi adicionada às gotas e amistura foi agitada por 30 minutos. Cloreto de 3-piridilsulfonila (321 mg) foiadicionada, e a mistura foi agitada ainda por 1 hora. A mistura de reação foidiluída com salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila.O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =1:1 —> 1:4), e cristalizado a partir do éter dietílico para dar o composto títulocomo cristais incolores (rendimento 358 mg, 81 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,42 - 7,46 (1H, m),7,69 - 7,73 (1H, m), 7,76 - 7,82 (1H, m), 8,14 (1H, s), 8,39 - 8,41 (1H, m),8,64 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 0,6 Hz), 8,89 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 1,6 Hz), 9,97 (1H,s).
Exemplo de Referência 193tributil(2-tienil)estanano
Uma solução (10 ml) de 2-bromotiofeno (1,0 g) emtetraidrofurano foi esfriada até -70° C, e uma solução 1,6 mol/L (4,2 ml) de n-butillítio em hexano foi adicionada às gotas. Depois de agitar na mesmatemperatura por 30 minutos, cloreto de tributillítio (2,1 g) foi adicionado àsgotas. Depois agitada ainda por 1 hora, água foi adicionada à mistura dereação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado comsalmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O óleo residual (2,4 g) contendo o composto título foi usadona etapa seguinte sem purificação.
Exemplo de Referência 194
metil {[ 1 -(piridin-3-ilsulfonil)-5-(2-tienil)-1 H-pirrol-3-il]metil} -carbamato deterc-butila
A uma solução de tributil(2-tienil)estanano (1,1 g) e {[5-bromo-1-(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (430 mg) em tolueno foi adicionado tetracis(trifenilfosfino)-paládio(116 mg), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 120° Cpor 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambientee o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano-acetato deetila = 4:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro(rendimento 315 mg, 73 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, s), 4,22 (2H, brs),6,25 (1H, brs), 7,04 - 7,07 (1H, m), 7,16 - 7,17 (1H, m), 7,27 - 7,31 (2H, m),7,36 - 7,37 (1H, m), 7,62 - 7,66 (1H, m), 8,58 - 8,59 (1H, m), 8,71 - 8,73 (1H, m).
Exemplo de Referência 195
3-metil-2-(tributilestanil)piridino
Uma solução (10 ml) de 2-bromo-3-metilpiridina (1,0 g) emtetraidrofurano foi esfriada até -70° C, e uma solução 1,6 mol/L (4,0 ml) de n-butillítio em hexano foi adicionado às gotas. Depois de agitar na mesmatemperatura por 15 minutos, cloreto de tributillítio (2,2 g) foi adicionado àsgotas. Depois agitada ainda por 1 hora, água foi adicionada à mistura dereação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado comsalmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1) para dar o compostotítulo como um óleo incolor (rendimento 1,75 g, 79 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,85 - 0,95 (9H, m), 1,11 - 1,17 (6H, m),1,29 - 1,37 (6H, m), 1,49 - 1,57 (6H, m), 2,36 (3H, s), 6,99 - 7,03 (1H, m),7,31 - 7,34 (1H, m), 8,52 - 8,54 (1H, m).
Exemplo de Referência 196
metil {[5 -(3 -metilpiridin-2-il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] -metil} carbamato de terc-butila
Uma solução de 3-metil-2-(tributilestanil)piridina (1,0 g), {[5-bromo-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (563 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (454 mg) em tolueno foiagitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 120° C por 30 horas. A mistura foiesfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 4:1) para dar o compostotítulo como um óleo incolor (rendimento 129 mg, 22 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,80 (3H, brs), 4,25 (2H,brs), 6,26 (1H, brs), 7,23 - 7,27 (2H, m), 7,39 - 7,44 (1H, m), 7,60 (1H, d, J =6,9 Hz), 7,99 - 8,03 (1H, m), 8,36 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,78 - 8,80 (1H, m),8,86 - 8,87 (1H, m).
Exemplo de Referência 197
{[5 - {2-fluoro-3 - [(hidroxiimino)metil] fenil} -1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila
A uma solução (3 ml) de {[5-(2-fluoro-3-formilafenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (182mg) em 2-propanol foram adicionados cloridreto de hidroxilamina (40 mg) eacetato de sódio (47 mg). Depois de agitar na temperatura ambiente por 3horas, a solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foiadicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. Oextrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro,e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =8:1 —>3:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro(rendimento 150 mg, 80 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,24 (2H, s),6,22 (1H, s), 7,15 - 7,19 (2H, m), 7,31 - 7,35 (2H, m), 7,67 - 7,71 (1H, m),7,76 - 7,85 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,76 - 8,78 (1H,m), IH não detectado.
Exemplo de Referência 198
{[5-(3-ciano-2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]metil}- metilcarbamato de terc-butila
A uma solução (5 ml) de {[5-{2-fluoro-3-[(hidroxiimino) -metil] fenil} -1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil} metil-carbamato deterc-butila (150 mg) em tetraidrofurano foram adicionados trietilamina (93mg) e cloreto de metanossulfonila (84 mg) na temperatura ambiente. Amistura de reação foi agitada a 70 C por 8 horas, e esfriada até a temperaturaambiente. Agua foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. Oextrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro,e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =8:1 —> 3:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro(rendimento 106 mg, 73 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (9H, s), 2,82 (3H, s), 4,24 (2H, s),6,28 (1H, brs), 7,25 - 7,40 (3H, m), 7,48 - 7,53 (1H, m), 7,66 - 7,70 (2H, m),8,62 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,80 - 8,82 (1H, m).
Exemplo de Referência 199
{[5-(4-bromo-3-tieml)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-metilcarbamato de terc-butila
Por uma operação similar como no Exemplo de Referência 79e usando {[5-bromo-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil -carbamato de terc-butila (430 mg), ácido (4-bromo-3-tienil)borônico (248mg), carbonato de sódio (254 mg) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (116 mg),o composto título foi obtido como um óleo amarelo claro (rendimento 470mg, 92 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,84 (3H, brs), 4,26 (2H,brs), 6,21 - 6,22 (1H, m), 7,18 - 7,19 (1H, m), 7,30 - 7,39 (3H, m), 7,63 - 7,67(1H, m), 8,57 - 8,58 (1H, m), 8,74 - 8,76 (1H, m).
Exemplo de Referência 200
{[5-(4-ciano-3-tienil)-l-(jpiridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato de terc-butila
A uma solução (5 ml) de {[5-(4-bromo-3-tienil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (470 mg) emΝ,Ν-dimetilformamida foram adicionados cianeto de zinco (215 mg) etetracis(trifenilfosfino)paládio (212 mg) e a mistura foi suficientementedesgaseificada. A mistura foi agitada com aquecimento a 120° C por 18 horase esfriada até a temperatura ambiente. Água e acetato de etila foramadicionados e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato deetila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =4:1 —» 2:1) para dar o composto título como um óleo amarelo claro(rendimento 297 mg, 71 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 2,83 (3H, brs), 4,25 (2H,brs), 6,34 - 6,35 (1H, m), 7,35 - 7,39 (2H, m), 7,48 (1H, br), 7,65 - 7,68 (1H,m), 7,87 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,53 - 8,54 (1H, m), 8,78 - 8,79 (1H, m).
Exemplo 1
Dicloridreto de N-metil-1 -[5-fenil- l-(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]metanamina
5-Fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (230mg) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (10 ml), uma solução 2 mol/L(1 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foiadicionada a uma solução de boroidreto de sódio (76 mg) em metanol (5 ml),e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. A mistura dereação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com umasolução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmourasaturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporadosob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de colunaem gel de sílica (eluente: acetato de etila-metanol = 1:0 -» 1:1) e ainda pelaHPLC (ODS, água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético-acetonitrilacontendo 0,1 % de ácido trifluoroacético = 97:3 —» acetonitrila contendo 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar trifluoroacetato do composto título. Otrifluoroacetato obtido foi neutralizado com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa, extraída com acetato de etila, lavadasucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, água e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido emacetato de etila (5 ml), um solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetatode etila (1 ml) e etanol (5 ml) foram adicionados, e a mistura foi concentradasob pressão reduzida e cristalizada a partir do acetato de etila-etanol para daro composto título (rendimento 85 mg, 29 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,50 (3H, s), 3,97 - 4,00 (2H, s), 6,50(1H, s), 7,14 - 7,16 (2H, m), 7,35 - 7,45 (3H, m), 7,62 - 7,70 (1H, m), 7,78 -7,83 (2H, m), 8,47 - 8,48 (1H, m), 8,84 - 8,86 (1H, m), 9,08 (2H, br), IH nãodetectado.
Exemplo 2
Cloridreto de l-{l-[(6-metoxipiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-il}-N-metil-metanamina
l-[(6-Metoxipiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pinOl-3-carbaldeído (59 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (5 ml), umasolução 2 mol/L (0,25 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, ea mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura dereação foi adicionada a uma solução de boroidreto de sódio (19 mg) emmetanol (2 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamentecom água e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila-metanol =1:0 —» 1:1) para dar um sal livre (48 mg) do composto título. O sal livreobtido foi dissolvido em acetato de etila (2 ml), um solução 4 mol/L decloreto de hidrogênio-acetato de etila (3 ml) foi adicionada, e a mistura foideixada repousar na temperatura ambiente por 30 minutos. Os cristaisprecipitados foram coletados pela filtração, lavados com acetato de etila paradar o composto título (rendimento 39 mg, 58 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,50 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,98 (2H,s), 6,45 (1H, s), 6,91 - 6,94 (1H, m), 7,16 - 7,18 (2H, m), 7,36 - 7,45 (3H, m),7,59 - 7,63 (1H, m), 7,72 (1H, s), 8,09 - 8,10 (1H, m), 8,91 (2H, br).Exemplo 3
Dicloridreto de N-metil-l-{l-[6-(metilamino)piridin-3-ilsulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3 -il} metanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 2 e usando l-(6-cloro-3-piridinossulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (100 mg), ocomposto título foi obtido (rendimento 58 mg, 47 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,50 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,95 - 3,99(2H, m), 6,39 - 6,42 (2H, m), 7,20 - 7,23 (3H, m), 7,35 - 7,43 (3H, m), 7,63(1H, s), 7,82 - 7,85 (2H, m), 9,00 (2H, br), IH não detectado.
Exemplo 4
Dicloridreto de N-metil-l-{l-[2-(metilamino)piridin-3-ilsulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3 -il} metanamina
l-(2-Cloropiridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído(173 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml), uma solução 2 mol/L(1,25 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foiadicionada a uma solução (2 ml) de boroidreto de sódio (76 mg) em metanol,e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. Uma soluçãode hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a misturafoi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:acetato de etila —> acetato de etila-metanol = 1:4) para dar um sal livre docomposto título. A uma solução (3 ml) do sal livre obtido em etanol foiadicionada um solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1ml). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foirecristalizado a partir de etanol para dar o composto título (rendimento 126mg, 59 %).
1H-RMN (DMSO-(I6) δ: 2,50 (3H, s), 2,77 (3H, d, J = 4,5 Hz),3,95 - 3,99 (2Η, m), 4,80 (1Η, br), 6,28 - 6,30 (1H, m), 6,41 - 6,47 (2H, m),7,10 - 7,19 (3H, m), 7,32 - 7,44 (3H, m), 7,88 (1H, s), 8,25 - 8,27 (1H, m),9,19 (2H, br).
Exemplo 5
Cloridreto de N-metil-l-{ l-[2-(metilamino)pirimidin-5-ilsulfonil]-5-fenil-1H-pirrol-3-il} metanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 2 e usando l-(2-cloropirimidin-5-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (100 mg), ocomposto título foi obtido (rendimento 64 mg, 57 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,50 (3H, s), 2,80 - 2,82 (3H, s), 3,98(2H, s), 6,47 (1H, s), 7,23 - 7,26 (2H, m), 7,39 - 7,43 (3H, m), 7,66 - 7,67(1H, m), 7,96 - 7,97 (1H, m), 8,11 - 8,12 (1H, m), 8,48 - 8,52 (1H, m), 8,97(2H, br).
Exemplo 6
Dicloridreto de N-metil-1 -[2-metil-5-fenil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] metanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 2 e usando 2-metil-5-fenil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído (235 mg), um aduto deetanol (1 equivalente) do composto título foi obtido como um sólido(rendimento 110 mg, 39 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,43 - 2,50(6H, m), 3,44 (2H, dd, J = 14,1, 7,2 Hz), 3,91 - 3,94 (2H, m), 6,47 (1H, s),7,21 - 7,43 (2H, m), 7,36 - 7,41 (3H, m), 7,56 - 7,63 (1H, m), 7,82 - 7,88 (1H,m), 8,53 (1H, s), 8,87 - 8,93 (3H, m), 2H não detectado.
Exemplo 7
Dicloridreto de N-metil-1 -[ 1 -(2-metilpirimidin-5-ilsulfonil)-5-fenil-1H-pirrol-3 -il] -metanamina
1 - [(2-Metil-5 -pirimidino)sulfonil] -5 -fenil-1 H-pirrol-3 -carbaldeído (148 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano absoluto (10 ml), umasolução 2 mol/L (1,25 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, ea mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura dereação foi adicionada a uma solução de boroidreto de sódio (95 mg) emmetanol (3,0 ml), e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 20minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada comsalmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano(20 ml), bicarbonato de di-terc-butila (0,55 g), hidrogeno carbonato de sódio(0,25 g) e água (10 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída comacetato de etila, lavada sucessivamente com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa e salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduofoi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml), dióxido de manganês (75 %produto quimicamente tratado, 1,5 g) foi adicionado, e a mistura foi agitadana temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada atravésde celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentradosob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de colunaem gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —> 1:1) para dar umóleo. O óleo obtido foi dissolvido em etanol (1 ml), um solução 4 mol/L decloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida para dar um sólido (67 mg). A recristalização a partir doetanol deu o composto título como um sólido incolor (rendimento 34 mg, 18 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,53 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,98 (2H,s), 6,50 (1H, s), 7,18 - 7,20 (2H, m), 7,38 - 7,47 (3H, m), 7,76 - 7,77 (1H, m),8,59 (2H, s), 8,88 (2H, br), IH não detectado.
Exemplo 8Fumarato de 1 -[5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]-N-metilmetanamina
5 -(2-Fluorofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -carbaldeído (1,52 g) foi dissolvido em metanol (30 ml), um solução a 40 % demetilamina metanol (3,57 g) foi adicionada na temperatura ambiente e amistura foi agitada por 30 minutos. Boroidreto de sódio (523 mg) foiadicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 minutos. 1mol/L de ácido clorídrico (50 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5minutos. A mistura de reação foi basificada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa, e a mistura foi extraída com acetato deetila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: acetato de etila-metanol =1:0 —> 7:3) para dar um sal livre do composto título como um óleoamarelo claro (rendimento 1,30 g). O sal livre obtido (750 mg) foi dissolvidoem acetato de etila (30 ml), uma solução de ácido fumárico (278 mg) emmetanol (3 ml) foi adicionada às gotas na temperatura ambiente. Depois deagitar por 30 minutos, os cristais obtidos foram coletados pela filtração, elavados com acetato de etila para dar o composto título como cristaisincolores (rendimento 912 mg, 74 %).
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,43 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,47 (2H,s), 6,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 - 7,13 (1H, m), 7,19 - 7,26 (2H, m), 7,49 -7,56 (1H, m), 7,59 - 7,64 (1H, m), 7,74 (1H, d, J - 1,8 Hz), 7,86 - 7,90 (1H,m), 8,56 - 8,57 (1H, m), 8,87 - 8,89 (1H, m), 3H não detectado.
ponto de fusão 201 a 203° C
Exemplo 9
Dicloridreto de N-metil-l-{ l-(piridin-3-ilsulfonil)-5-[2-(trifluorometil)fenil] -1 H-pirrol-3-il} metanamina
l-(Piridin-3-ilsulfonil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carbaldeído (340 mg) foi dissolvido em etanol (34 ml), um solução a 40 % demetilamina metanol (695 mg) foi adicionada na temperatura ambiente e amistura foi agitada por 30 minutos. Boroidreto de sódio (102 mg) foiadicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 10 minutos. 1mol/L de ácido clorídrico (10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5minutos. A mistura de reação foi basificada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa, e a mistura foi extraída com acetato deetila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: acetato de etila-metanol = 1:0 —>· 7:3) e dissolvido em acetato de etila (5 ml). Uma solução 4mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada e amistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado apartir do acetato de etila para dar o composto título como cristais vermelhosclaros (rendimento 288 mg, 69 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,47 (3H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (2H, t, J= 5,5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,18 - 7,21 (1H, m), 7,63 - 7,81 (4H, m),7,91 - 8,00 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,90 - 8,92 (1H, m), 9,48 - 9,57(2H, m), IH não detectado.
Exemplo 10
Dicloridreto de N-metil-1 -[4-metil-5-fenil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -iljmetanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 2 e usando 4-metil-5-fenil-l-(jpiridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (171 mg), o compostotítulo foi obtido (rendimento 110 mg, 50 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,79 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,96 - 4,00(2H, m), 6,98 - 7,01 (2H, m), 7,36 - 7,43 (3H, m), 7,55 - 7,60 (1H, m), 7,79 -7,82 (2H, m), 8,43 - 8,44 (1H, m), 8,84 - 8,86 (1H, m), 9,13 (2H, br), IH nãodetectado.Exemplo 11
Cloridreto de N-metil-1 -[4-metil-5-fenil-1 -(piridin-2-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]metanamina
4-Metil-5-fenil-1 -(piridin-2-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído(262 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml), uma solução 2 mol/L (1,0ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitadana temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi adicionada auma solução (5 ml) de boroidreto de sódio (76 mg) em metanol, e a misturafoi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. Água foi adicionada, e amistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água esalmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (eluente: acetato de etila-metanol = 1:0 --> 1:1) e ainda pelaHPLC (ODS, água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético-acetonitrilacontendo 0,1 % de ácido trifluoroacético = 9:1 —> acetonitrila contendo 0,1 %de ácido trifluoroacético) para dar trifluoroacetato do composto título. Otrifluoroacetato obtido foi neutralizado com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa, extraída com acetato de etila, lavadasucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, água e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido emacetato de etila (3 ml), um solução 4 mol/L (2 ml) de cloreto de hidrogênioem acetato de etila foi adicionada. Depois deixando repousar na temperaturaambiente por 30 minutos, o precipitado foi coletado pela filtração e lavadocom acetato de etila para dar o composto título (rendimento 141 mg, 47 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,79 (3H, s), 2,59 (3H, s), 4,01 (2H,s), 6,88 - 6,90 (2H, m), 7,27 - 7,45 (4H, m), 7,71 - 7,74 (2H, m), 7,95 - 7,99(1H, m), 8,68 - 8,70 (1H, m), 8,88 (2H, br).
Exemplo 12Dicloridreto de 1 - {1 -[(1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1 H-pirrol-3 -il} -N-metilmetanamina
1 -[(1,2-Dimetil-1 H-imidazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1H-pirrol-3-earbaldeído (294 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml), umasolução 2 mol/L (1,0 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foiaquecida a 40° C, e a mistura foi agitada ainda por 4 horas. A mistura dereação foi adicionada a uma solução (5 ml) de boroidreto de sódio (76 mg) emmetanol, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Água foiadicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavadocom água e salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 9:1 —>0:1) para dar um sal livre do composto título. A uma solução (3 ml) do sallivre obtido em acetato de etila foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloretode hidrogênio-acetato de etila (1 ml). Depois deixada repousar na temperaturaambiente por 30 minutos, o precipitado foi coletado pela filtração, e lavadocom acetato de etila para dar o composto título (rendimento 196 mg, 53 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,79 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,60 (3H,m), 3,45 (3H, s), 3,95 - 3,99 (2H, m), 4,86 (1H, br), 6,99 - 7,01 (2H, m), 7,13(1H, s), 7,32 - 7,39 (3H, m), 7,59 (1H, s), 8,96 (2H, br).
Exemplo 13
cloridreto de l-{l-[(5-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1 H-pirrol-3-il} -N-metilmetanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 12 e usando l-[(5-cloro-1,3 -dimetil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil] -4-metil-5 -fenil-1 H-pirrol-3 -carbaldeído (378 mg), o composto título foi obtido como um sólido(rendimento 238 mg, 55 %).
IH-RMN (DMSOd6) δ: 1,67 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,58 (3H,s), 3,67 (3Η, s), 3,99 (2Η, s), 6,97 - 6,99 (2Η, m), 7,33 - 7,41 (3Η, m), 7,73(1Η, s), 8,90 (2Η, br).
Exemplo 14
Cloridreto de l-{l-[(l,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina
Usando 1 -[(5-cloro-1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (295 mg), um sal livre (297 mg) docomposto do Exemplo 13 foi obtido como um óleo. O óleo obtido foidissolvido em tolueno.(10 ml) e metanol (10 ml), paládio a 10 % em carbono(50 % contendo água, 30 mg) e solução a 20 % de etóxido de sódio-etanol(309 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera dehidrogênio na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foifiltrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em solução de acetato de etila (5 ml) e uma solução 4 mol/L decloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada. Depois deixandorepousar na temperatura ambiente por 30 minutos, o precipitado foi coletadopela filtração, e lavado com acetato de etila para dar o composto título(rendimento 221 mg, 72 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,80 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,59 (3H,m), 3,63 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,99 - 7,02 (2H, m), 7,35 - 7,40 (3H, m), 7,51(1H, s), 7,66 (1H, s), 8,87 (2H, br).
Exemplo 15
Trifluoroacetato de l-{l-[(2,4 -dimetil-l,3-tiazol-5-il)sulfonil]-4-metil-5-fenil-1 H-pirrol-3 -il} -N-metilmetanamina
A uma solução (1 ml) de l-[(2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il)-sulfonil]-4-metil-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (27,7 mg) emtetraidrofurano foi adicionada uma solução 2 mol/L (0,1 ml) de metilaminaem tetraidrofurano, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução (1 ml) de boroidretode sódio (7,6 mg) em metanol, e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 20 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação, e amistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com umasolução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmourasaturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC (ODS, água contendo 0,1 % deácido trifluoroacético-acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético(97:3) —» acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético sozinho), etriturado com éter diisopropílico para dar o composto título como um sólido(rendimento 12,1 mg, 33 %).
1H-RMN (DMSO d6) δ: 1,80 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,58 (3H,s), 2,62 (3H, s), 4,03 (2H, s), 7,05 - 7,07 (2H, m), 7,37 - 7,44 (3H, m), 7,67(1H, s), 8,62 (2H, br).
Exemplo 16
Cloridreto de [5-(2-fluorofenil)-4-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina
A uma solução de 5-(2-fluorofenil)-4-metil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (382 mg) em metanol (5 ml) etetraidrofurano (2 ml) foi adicionada uma solução a 40 % metilamina metanol(1,1 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas.Boroidreto de sódio (51 mg) foi adicionado à mistura de reação, e a misturafoi agitada ainda por 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa (50 ml) foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetatode etila. O extrato foi lavado com uma solução de hidrogeno carbonato desódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódioanidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente:acetato de etila) para dar um sal livre do composto título (rendimento 342mg). A uma solução de sal livre obtido (336 mg) em etanol (5 ml) foiadicionada uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (5,0ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Amistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foirecristalizado a partir de etanol para dar o composto título como cristaisbrancos (rendimento 197 mg, 46 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,76 (3H, s), 2,59 (3H, t, J = 5,4 Hz),4,01 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,03 - 7,08 (1H, m), 7,21 - 7,28 (2H, m), 7,51 - 7,64(2H, m), 7,82 - 7,86 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,80 - 8,89 (3H, m).
Exemplo 17
Cloridreto de l-[l-(2-cloropiridin-3-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
A uma solução (3 ml) de {[l-(2-cloro-3-piridinossulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (70 mg) em acetatode etila foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetatode etila (1 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado apartir do etanol-acetato de etila para dar o composto título (rendimento 29 mg,49 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,56 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,48 (1H,s), 6,99 - 7,02 (2H, m), 7,25 - 7,36 (4H, m), 7,66 - 7,69 (1H, m), 7,83 (1H, s),8,60 - 8,62 (1H, m), 8,79 (2H, br).
Exemplo 18
5-( {4-[(metilamino)metil]-2-fenil-1 H-pirrol-1 -il} sulfonil)pirimidino-2-amina
A uma solução (4 ml) de l-(2-cloropirimidin-5-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (139 mg) em tetraidrofiirano foi adicionada umasolução 0,5 mol/L de amonia-dioxano (4 ml). Depois de agitar na temperaturaambiente por 1 hora, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extratofoi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em umtetraidrofurano (5 ml), uma solução 2 mol/L (0,75 ml) de metilamina emtetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada durante a noite natemperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada a uma solução (2ml) de boroidreto de sódio (38 mg) em metanol, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 5 minutos. Uma solução de hidrogeno carbonato desódio saturada aquosa foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela HPLC (ODS, água contendo 0,1 % de ácidotrifluoroacético-acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético = 9:1—»acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dartrifluoroacetato do composto título. O trifluoroacetato obtido foi neutralizadocom uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, extraídacom acetato de etila, lavada sucessivamente com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, e secada emsulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida eos cristais cristalizado foram lavados com éter diisopropílico para dar ocomposto título como um sólido incolor (rendimento 23 mg, 17 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,27 (3H, s), 3,52 (2H, s), 6,31 (1H,s), 7,26 - 7,40 (6H, m), 7,94 (2H, br), 8,00 (2H, s), IH não detectado.
Exemplo 19
Dicloridreto de l-[(imidazo[l,2-a]pirimidin-6-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de 1-(imidazo[l ,2-a]pirimidin-6-ilsulfonil)-5-fenil-lH-pinOl-3-carboxilato de etila(242 mg) em tetraidrofurano (10 ml) foi esfriada até -78° C, uma solução 1,5mol/L (2,0 ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foi adicionadacom agitação. Depois de agitar na mesma temperatura por 1 hora, a misturafoi aquecida até -20° C em 1 hora. Água (30 ml) foi adicionada e, depois deagitar na mesma temperatura por 5 minutos, a mistura foi deixada aquecer a0o C em 10 minutos. Acetato de etila (20 ml) foi adicionada e, depois deagitar na mesma temperatura por 15 minutos, a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação em um estado degel foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. Acamada orgânica foi separada do filtrado, lavada com salmoura saturada,secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (50 ml), dióxido de manganês (75 %de produto quimicamente tratado, 2,0 g) foi adicionado, e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi filtradaatravés de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tetraidrofuranoabsoluto (5 ml), uma solução 2 mol/L (0,6 ml) de metilamina emtetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 2 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução deboroidreto de sódio (45 mg) em metanol (2 ml), e a mistura foi agitada namesma temperatura por 20 minutos. A mistura de reação foi diluída comacetato de etila, lavada com salmoura saturada, secada em sulfato demagnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduofoi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml), bicarbonato de di-terc-butila (0,22g), hidrogeno carbonato de sódio (84 mg) e água (5 ml) foram adicionados, ea mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura dereação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada, secadaem sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml), dióxido demanganês (75 % do produto quimicamente tratado, 1,0 g) foi adicionado, e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reaçãofoi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtradofoi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =19:1 —» 0:1) para dar um óleo. O óleo obtido foi dissolvido em etanol (1 ml),e uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foiadicionado. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, o solventefoi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com acetato deetila-etanol para dar o composto título como um sólido marrom (rendimento8,5 mg, 3 %).
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 4,02 - 4,05 (2H, m), 6,49(1H, s), 7,16 - 7,19 (2H, m), 7,32 - 7,44 (3H, m), 7,79 (1H, s), 7,92 - 7,99(2H, m), 8,29 - 8,30 (1H, m), 8,97 (2H, br), 9,23 - 9,24 (1H, m), IH nãodetectado.
Exemplo 20
Fumarato de N-metil-l-[5-fenil-l-(piridazin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de 5-fenil-l-(piridazin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (567 mg) emtetraidrofurano (16 ml) foi esfriada até -78° C, uma solução 1,5 mol/L (6,4ml) de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno foi adicionada com agitação.A mistura de reação aquecida até -20° C em 1 hora. Água (75 ml) foiadicionada, e depois de agitar na mesma temperatura por 5 minutos, a misturafoi deixada aquecer a 0o C em 10 minutos. Acetato de etila (75 ml) foiadicionado, e depois de agitar na mesma temperatura por 15 minutos, amistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura dereação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. Acamada orgânica foi separada do filtrado, lavada com salmoura saturada,secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (30 ml), dióxido de manganês (75 %do produto quimicamente tratado, 5,0 g) foi adicionado, e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi filtradaatravés de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido emtetraidrofurano absoluto (15 ml). Uma solução 2 mol/L (1,5 ml) demetilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada durantea noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada a umasolução de boroidreto de sódio (66 mg) em metanol (5 ml), e a mistura foiagitada na mesma temperatura por 20 minutos. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à mistura de reação, e amistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmourasaturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporadosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC (ODS, águacontendo 0,1 % de ácido trifluoroacético-acetonitrila contendo 0,1 % de ácidotrifluoroacético = 9:1 —» acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético)para dar trifluoroacetato do composto título. O trifluoroacetato obtido foineutralizado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, extraído com acetato de etila, lavada sucessivamente com umasolução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmourasaturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporadosob pressão reduzida para dar um sal livre (59 mg) do composto título. O sallivre obtido (59 mg) foi dissolvido em metanol (2 ml) e acetato de etila (2 ml),e ácido fumárico (21 mg) foram adicionados. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida, e a recristalização a partir do acetato de etila-metanol deu ocomposto título como um sólido amarelo claro (rendimento 41 mg, 6 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,42 (3H, s), 3,82 (2H, s), 6,41 (1H,s), 6,47 (2H, s), 7,09 - 7,12 (2H, m), 7,29 - 7,38 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,80 -7,83 (1H, m), 7,91 - 7,96 (1H, m), 9,48 - 9,50 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 21Fumarato de N-metil-1 - [ 1 -(5-metil-3-piridinossulfonil)-5-fenil- lH-pirrol-3-il]metanamina
A uma solução (5 ml) de {[l-(6-cloro-5-metil-3-piridino-sulfonil)-5-fenil-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (237 mg)em tetraidrofurano foi adicionada hidrazina (160 mg) na temperaturaambiente com agitação. Depois de agitar na mesma temperatura por 3 horas,uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada,e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água esalmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (30 ml), dióxidode manganês (75 % do produto quimicamente tratado, 1,0 g) foi adicionado, ea mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura dereação foi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. Ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =19:1 —>· 1:1) para dar um óleo. O óleo obtido foi dissolvido em etanol (2 ml),e uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foiadicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, o solventefoi evaporado sob pressão reduzida, uma solução de hidrogeno carbonato desódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato deetila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfatode magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (93 mg)foi dissolvido em etanol (3 ml), e ácido fumárico (29 mg) foi adicionado.Depois deixando repousar na temperatura ambiente por 30 minutos, os cristaisprecipitados foram coletados pela filtração e lavados com metanol para dar ocomposto título como um sólido incolor (rendimento 91 mg, 40 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,27 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,75 (2H,s), 6,37 (1H, s), 6,47 (2H, s), 7,15 - 7,17 (2H, m), 7,36 - 7,45 (4H, m), 7,58(1H, s), 8,28 (1H, s), 8,68 (1H, s), 3H não detectado.Exemplo 22
Cloridreto de 5-({4-[(metilamino)metil]-2-fenil-lH-pirrol-l-il}sulfonil)-piridin-2-ol
{[ 1 -(6-cloro-3 -piridinossulfonil)-5 -fenil-1 H-pirrol-3 -il] -metil}metilcarbamato de terc-butila (175 mg) foi dissolvido emtetraidrofurano (10 ml), uma solução aquosa 8 mol/L de hidróxido de sódio(3,8 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 50° C por 2 dias. Água foiadicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =19:1 —>· 0:1) para dar um sal livre do composto título. A uma solução (1 ml)do sal livre obtido em etanol foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloretode hidrogênio-acetato de etila (2 ml). Depois de agitar na temperaturaambiente por 4 horas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e oresíduo foi cristalizado a partir do etanol-acetato de etila para dar o compostotítulo (rendimento 40 mg, 27 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,50 (3H, s), 3,97 - 4,01 (2H, m), 6,32- 6,36 (1H, m), 6,47 (1H, s), 7,20 - 7,23 (4H, m), 7,37 - 7,48 (3H, m), 7,66(1H, s), 8,94 (2H, br), 12,35 (1H, br).
Exemplo 23
Cloridreto de 5 -( { 4- [(metilamino)metil] -2-fenil-1 H-pirrol-1 -il} sulfonil)-piridino-2-carbonitrila
Sob uma atmosfera de argônio, uma mistura de {[l-(6-cloro-3-piridinossulfonil)-5-fenil-lH-pinOl-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila(100 mg), cianeto de zinco (II) (51 mg), tetracis-(trifenilfosfino)paládio (50mg) e N,N-dimetilformamida (4 ml) foi agitada a 100° C por 2 horas. Amistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente comuma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água esalmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 —» 7:3)para dar um óleo. O óleo obtido foi dissolvido em acetato de etila (2 ml), euma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml) foiadicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, o solventefoi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado a partir doetanol para dar o composto título (rendimento 57 mg, 68 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,50 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,52 (1H,s), 7,15 - 7,17 (2H, m), 7,37 - 7,47 (3H, m), 7,79 (1H, s), 8,04 - 8,07 (1H, m),8,22 - 8,24 (1H, m), 8,61 - 8,62 (1H, m), 9,03 (2H, br).
Exemplo 24
Dicloridreto de N-metil-l-{l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-il}metanamina
( {[ 1 -(6-metilpiridin-3 -il)sulfonil]-5-fenil-1 H-pirrol-3-il} -metil)metilcarbamato de terc-butila (113 mg) foi dissolvido em etanol (2 ml),uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foiadicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Osolvente foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado apartir de etanol para dar o composto título (rendimento 40 mg, 38 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,50 - 2,53 (6H, m), 3,97 - 3,99 (2H,m), 6,46 (1H, s), 7,16 - 7,18 (2H, m), 7,38 - 7,44 (4H, m), 7,65 - 7,75 (2H, m),8,34 (1H, s), 8,98 (2H, br), IH não detectado.
Exemplo 25
Cloridreto de N-metil-l-[l-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(3-tienil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 24 e usando {[1-(piridin-3 -ilsulfonil)-5-(3-tienil)-1 H-pirrol-3-iljmetil}metil-carbamato de terc-butila (182 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores(rendimento 64 mg, 41 %).
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,60 (3H, s), 3,98 (2H, brs), 6,57 (1H,brs), 7,00 (1H, brd, J = 4,5 Hz), 7,16 (1H, brs), 7,26 - 7,31 (2H, m), 7,70 (2H,brs), 8,61 (1H, brs), 8,73 (1H, brs), 9,86 (2H, brs).
Exemplo 26
Dicloridreto de l-[5-(4-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
{[5-(4-fluorofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil}metilcarbamato de terc-butila (293 mg) foi dissolvido emdiclorometano (1 ml), ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado a 0o C, e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A solução de reaçãofoi basificada pela adição às gotas a uma solução aquosa a 6 % de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódioanidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano-acetato deetila = 1:1 —> 1:9) para dar um sal livre do composto título como um óleoamarelo claro. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato de etila (5 ml), umasolução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foiadicionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foirecristalizado a partir de acetato de etila-etanol para dar o composto títulocomo cristais incolores (rendimento 110 mg, 40 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,47 - 2,51 (3H, m), 3,97 (2H, t, J =6,0 Hz), 6,52 - 6,53 (1H, m), 7,15 - 7,26 (4H, m), 7,57 - 7,61 (1H, m), 7,79 -7,85 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,85 - 8,87 (1H, m), 9,22 (2H, br), IHnão detectado.
Exemplo 27
Dicloridreto de N-metil-1 -[5-(2-metilfenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3 -il]metanaminaPor uma operação similar como no Exemplo 26 e usandometil{[5-(2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]meticarbamato de terc-butila (210 mg), o composto título foi obtido como cristaisincolores (rendimento 67 mg, 34 %). Mais especialmente, metil{[5-(2-metilferdl)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}-carbamato de terc-butila (210 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 ml), ácido trifluoroacético(1 ml) foi adicionado a 0o C, e a mistura foi agitada na temperatura ambientepor 2 horas. A solução de reação foi basificada pela adição às gotas a umasolução aquosa a 6 % de hidrogeno carbonato de sódio, e a mistura foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmourasaturada, secada em sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —» 1:9) para dar um sallivre do composto título como um óleo amarelo claro. O sal livre obtido foidissolvido em acetato de etila (5 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto dehidrogênio-acetato de etila (1 ml) foi adicionada, e a mistura foi concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila-etanol para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 67 mg,34 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,80 (3H, s), 2,49 - 2,53 (3H, m), 4,00(2H, t, J = 5,4 Hz), 6,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 -7,22 (2H, m), 7,33 - 7,39 (1H, m), 7,59 - 7,63 (1H, m), 7,80 - 7,85 (2H, m),8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88 - 8,90 (1H, m), 9,27 (2H, br), IH não detectado,ponto de fusão 196 a 200° C
Exemplo 28
Dicloridreto de l-[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 26 e usando {[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (216 mg), o composto título foi obtidocomo cristais incolores (rendimento 81 mg, 40 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,80 (3H, s), 2,49 - 2,51 (3H, m), 4,00(2H, t, J = 6,0 Hz), 6,47 (1H, d, J - 2,1 Hz), 6,85 - 6,90 (1H, m), 6,98 - 7,12(2H, m), 7,61 - 7,65 (1H, m), 7,81 - 7,88 (2H, m), 8,51 (1H, d, J = 2,7 Hz),8,89 - 8,91 (1H, m), 9,29 (2H, br), IH não detectado.
Exemplo 29
Dicloridreto de N-metil-1 -[5-(4-metil-3-tienil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- IH-pirrol-3-il]metanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 26 e usandometil {[5 -(4-metil-3 -tienil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -iljmetil} -carbamato de terc-butila (200 mg), o composto título foi obtido como cristaisincolores (rendimento 125 mg, 67 %). Mais especialmente, metil{[5-(4-metil-3 -tienil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil} -carbamato de terc-butila(200 mg) foi dissolvida em diclorometano (1 ml), ácido trifluoroacético (1 ml)foi adicionado a 0o C, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1hora. A solução de reação foi basificada pela adição às gotas a uma soluçãoaquosa a 6 % de hidrogeno carbonato de sódio, e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secadaem sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente:hexano-acetato de etila = 1:1 —> 1:9) para dar um sal livre do composto títulocomo um óleo amarelo claro. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato deetila (5 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1ml) foi adicionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila-etanol para dar ocomposto título como cristais incolores (rendimento 125 mg, 67 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,71 (3H, s), 2,49 - 2,51 (3H, m), 3,98(2H, t, J = 5,7 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,16 - 7,23 (2H, m), 7,58 - 7,62(1Η, m), 7,79 - 7,86 (2Η, m), 8,50 - 8,51 (1Η, m), 8,87 - 8,89 (1Η, m), 9,30(2Η, br), 1H não detectado.
ponto de fusão 178-181° C
Exemplo 30
Cloridreto de 3-[4-[(metilamino)metil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-2-il]benzonitrila
Por uma operação similar como no Exemplo 26 e usando {[5-(3-cianofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato deterc-butila (298 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores(rendimento 132 mg, 52 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,48 - 2,51 (3H, m), 3,98 (2H, brs),6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 - 7,65 (4H, m), 7,85 - 7,95 (3H, m), 8,55 (1H, d,J = 2,4 Hz), 8,88 - 8,90 (1H, m), 9,25 (2H, br).
Exemplo 31
Dicloridreto de l-[5-(2-clorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 26 e usando {[5-(2-clorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato deterc-butila (171 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores(rendimento 74 mg, 46 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,50 (3H, br), 4,01 (2H, t, J = 6,0 Hz),5,40 (1H, br), 6,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,13 - 7,16 (1H, m), 7,35 - 7,40 (1H,m), 7,47 - 7,51 (2H, m), 7,61 - 7,65 (1H, m), 7,84 - 7,93 (2H, m), 8,57 (1H, d,J = 2,1 Hz), 8,89 - 8,91 (1H, m), 9,23 (2H, br).
Exemplo 32
Dicloridreto de 1 -[5-(2,4-difluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 26 e usando {[5-(2,4-difluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato de terc-butila (110 mg), o composto título foi obtido como cristaisincolores (rendimento 58 mg, 56 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,48 - 2,51 (3H, m), 3,98 (2H, t, J =5,7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 - 7,17 (2H, m), 7,28 - 7,36 (1H, m),7,62 - 7,66 (1H, m), 7,86 - 7,95 (2H, m), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 - 8,91(1H, m), 9,31 (2H, br), IH não detectado.
Exemplo 33
Cloridreto de 1 -[5-(2,5-difluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 26 e usando {[5-(2,5 -difluorofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil} metil-carbamato de terc-butila (105 mg), o composto título foi obtido como cristaisincolores (rendimento 39 mg, 43 %).
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 - 2,51 (3H, m), 3,99 (2H, brs),6,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00 - 7,06 (1H, m), 7,27 - 7,44 (2H, m), 7,63 - 7,67(1H, m), 7,86 (1H, br), 7,94 - 7,97 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,90 -8,92 (1H, m), 9,08 (2H, m).
Exemplo 34
Dicloridreto de l-[5-(4-cloro-2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 26 e usando {[5-(4-cloro-2-fluorofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil} -metilcarbamato de terc-butila (103 mg), o composto título foi obtido comocristais incolores (rendimento 32 mg, 33 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,47 - 2,52 (3H, m), 3,97 (2H, t, J =6,0 Hz), 5,10 (1H, br), 6,64 (1H, brs), 7,15 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,34 - 7,36(1H, m), 7,50 - 7,53 (1H, m), 7,62 - 7,67 (1H, m), 7,88 (1H, brs), 7,95 - 7,98(1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,90 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,33 (2H, br).
Exemplo 35Cloridreto de l-[5-(3-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
{[5 -(3 -fluorofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] -metil}metilcarbamato de terc-Butila (280 mg) foi dissolvido em acetato deetila (3 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (6ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16horas. A solução de reação foi basificada pela adição às gotas a uma soluçãoaquosa a 6 % de hidrogeno carbonato de sódio, e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secadaem sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente:acetato de etila-hexano=l:l —» 9:1) para dar um sal livre do composto títulocomo um óleo amarelo claro. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato deetila, uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila foiadicionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foicristalizado a partir do acetato de etila e hexano, e recristalização a partir deacetato de etila-etanol para dar o composto título como cristais incolores(rendimento 84 mg, 35 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,49 - 2,51 (3H, m), 3,97 (2H, s), 6,57(1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98 - 7,02 (2H, m), 7,27 - 7,33 (1H, m), 7,40 - 7,47 (1H,m), 7,58 - 7,62 (1H, m), 7,80 - 7,87 (2H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,86 -8,88 (1H, m), 9,06 (2H, br).
Exemplo 36
Fumarato de 1 -[5-(2-fluorofenil)-2-metil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Uma suspensão de {[5-bromo-2-metil-l-(piridin-3-il-sulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (369 mg), ácido (2-fluorofenil)borônico (234 mg), carbonato de sódio (265 mg) etetracis(trifenilfosfino)paládio (48,9 mg) em 1,2-dimetoxietano (15 ml) e água(7,5 ml) foi agitada a 105° C por 12 horas. A mistura de reação foi deixadaesfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada,secado em sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:4) para dar um óleo. O óleo obtidofoi dissolvida em etanol (5 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto dehidrogênio-acetato de etila (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida, e o resíduo foi neutralizado pela adição de uma solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa (50 ml). A mistura foi extraídacom acetato de etila, e o extrato foi lavado com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada, secada emsulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica(eluente: acetato de etila), e ainda pela HPLC (ODS, água contendo 0,1 % deácido trifluoroacético-acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético=9:1 —> acetonitrila contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) para dartrifluoroacetato do composto título. O trifluoroacetato obtido foi neutralizadocom uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, e amistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamentecom uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água esalmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foievaporado sob pressão reduzida para dar um sal livre do composto título(rendimento 65 mg). O sal livre (62 mg) foi dissolvido em acetato de etila (2ml), uma solução de ácido fumárico (17 mg) em metanol (2 ml) foiadicionada, e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado a partir deetanol para dar o composto título como cristais brancos (rendimento 25 mg, 7 %).
1H-RMN (DMSO-d6)5: 2,35 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,75 (2H, s),6,46 (3H, s), 7,20 - 7,28 (3H, s), 7,44 - 7,52 (1H, m), 7,63 - 7,67 (1H, m),7,88 - 7,92 (1H, m), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88 - 8,90 (1H, m), 3H nãodetectado.
Exemplo 37
Cloridreto de N-metil-1 -(5-fenil-1 - {[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-sulfonil}-lH-pirrol-3-il)metanamina
A uma solução de 5-fenil-l-{[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-sulfonil}-lH-pirrol-3-carbaldeído (137 mg) em tetraidrofurano absoluto (5ml) foi adicionada na temperatura ambiente, uma solução 2 mol/L (0,36 ml)de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada por16 horas. Boroidreto de sódio (27 mg) e metanol (2 ml) foram adicionados, ea mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 minutos. Uma solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada à mistura dereação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado comsalmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml),bicarbonato de di-terc-butila (218 mg), água (2 ml) e hidrogeno carbonato desódio (84 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 30 minutos. Agua foi adicionada à mistura de reação, e amistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmourasaturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml), dióxido demanganês (75 % produto quimicamente tratado, 1,0 g) foi adicionado, e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reaçãofoi filtrada através de celite, e celite foi lavada com acetato de etila. O filtradofoi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila =19:1 —> 1:1), frações contendo um material mostrando valor de Rf 0,46(eluente: hexano-acetato de etila = 3:1) pela análise de TLC foram coletados econcentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (1 ml),e uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml) foiadicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, o solventefoi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC(ODS, água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético-acetonitrila contendo0,1 % de ácido trifluoroacético = 97:3 —> acetonitrila contendo 0,1 % de ácidotrifluoroacético) para dar trifluoroacetato do composto título. Otrifluoroacetato obtido foi neutralizado com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa, extraído com acetato de etila, lavadosucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, água e salmoura saturada e secado em sulfato de magnésio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila(1 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml)foi adicionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Arecristalização a partir de etanol deu o composto título (rendimento 23 mg, 15 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,50 (3H, s), 3,97 (2H, s), 6,49 (1H,s), 7,13 - 7,15 (2H, m), 7,37 - 7,48 (3H, m), 7,80 - 7,87 (2H, m), 8,72 (2H,br), 8,86 (1H, s), 9,33 (1H, s).
Exemplo 38
Dicloridreto de N-metil-l-{l-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-il}metanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 12 e usando l-[(2-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-carbaldeído (180 mg), ocomposto título foi obtido como um sólido (rendimento 110 mg, 48 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,37 (3H, s), 2,53 - 2,57 (3H, m), 4,02- 4,10 (2Η, m), 6,51 (1Η, d, J = 1,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,11 - 7,35(4H, m), 7,44 - 7,46 (1H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,61 - 8,62 (1H, m),9,07 (2H, br), IH não detectado.
Exemplo 39
Fumarato l-[5-(2,6-difluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
5-(2,6-Difluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-carbaldeído (250 mg) foi adicionado a uma mistura de uma solução 40 %metilamina metanol (560 mg) e metanol (5 ml) na temperatura ambiente, e amistura foi agitada por 30 minutos. Boroidreto de sódio (41 mg) foiadicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada por 10 minutos. Amistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a 30° C. O resíduo foiextraído com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa eacetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente:acetato de etila), dissolvida em etanol (5 ml), e uma solução de ácidofumárico (84 mg) em etanol (5 ml) foi adicionada para permitir a cristalizaçãopara dar o composto título como cristais incolores (rendimento 229 mg, 67%).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,43 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,48 (2H,s), 6,57 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,12 - 7,18 (2H, m), 7,55 - 7,66 (2H, m), 7,81(1H, d, J = 1,7 Hz), 7,93 - 7,97 (1H, m), 8,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,90 (1H,dd, J = 4,7, 1,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 40
Dicloridreto de 1 - [5 -(4-cicloexilfenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] -N-metilmetanamina
A uma solução de 5-(4-cicloexilfenil)-1-(piridin-3-il-sulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído (0,78 g) em metanol (20 ml) foram adicionadoscloreto de metil amônio (1,61 g) e cianoboroidreto de sódio (0,49 g), e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica(eluente: hexano-acetato de etila = 3:2 —> 0:1) para dar um óleo (0,39 g). Oóleo foi dissolvido em acetato de etila (3 ml), uma solução 4 mol/L de cloretode hidrogênio-acetato de etila (1,5 ml) foi adicionada, e a mistura foiconcentrada sob pressão reduzida. A cristalização a partir de metanol-acetatode etila deu o composto título como cristais (rendimento 0,41 g, 43 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,20 - 1,46 (5H, m), 1,68 - 1,88 (5H,m), 2,45 - 2,59 (1H, m), 2,48 (3H, s), 3,97 (2H, d, J = 5,3 Hz), 6,48 (1H, s),7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,51 - 7,57 (1H, m), 7,73 -7,79 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,83 (1H, d, J = 4,7 Hz), 9,17 (2H, s), IH nãodetectado.
Exemplo 41
Dicloridreto de l-[4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 12 e usando 4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pinOl-3-carbaldeído (121 mg), ocomposto título foi obtido como um sólido incolor (rendimento 30,7 mg, 20%). Mais especialmente, 4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (121 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml), uma solução 2mol/L (0,22 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a misturafoi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Uma solução (2 ml) deboroidreto de sódio (28 mg) em metanol foi adicionada à mistura de reação, ea mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. Uma soluçãoaquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:acetato de etila —> acetato de etila-metanol = 1:4) para dar um sal livre docomposto título. A uma solução (2 ml) do sal livre obtido em etanol foiadicionada uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1ml). Depois deixando repousar na temperatura ambiente por 30 minutos, amistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado apartir de etanol para dar o composto título como um sólido incolor(rendimento 30,7 mg, 20 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,56 - 2,59 (3H, m), 4,03 - 4,05 (2H,m), 7,14 - 7,16 (2H, m), 7,41 - 7,48 (3H, m), 7,53 - 7,62 (1H, m), 7,80 - 7,85(2H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88 - 8,89 (1H, m), 9,07 (2H, br), IH nãodetectado.
ponto de fusão 201 a 203° C
Exemplo 42
1 - [4-fluoro-5 -fenil-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] -N-metil-metanamina
4-Fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (0,27 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml), uma solução 2mol/L (0,8 ml) de metilamina em tetraidrofurano foi adicionada, e a misturafoi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Boroidreto de sódio (91 mg)e metanol (7 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada na mesmatemperatura por mais 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila.O extrato foi secado em sulfato de magnésio e concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica básica (hexano-acetato de etila = 19:1 0:1). A operação mencionadaacima foi repetida para dar o composto título (0,22 g, rendimento 39 %) comoum sólido incolor.
1H-RMN (CDCl3) δ: 2,48 (3H, s), 3,63 (2H, s), 7,22 - 7,42(7H, m), 7,56 - 7,60 (1H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,73 (1H, dd, J = 4,8,1,8 Hz), IH não detectado.
ponto de fusão 98 a 99° C
Exemplo 43
0,5 fiimarato del-[4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pinOl-3-il]-N-10 metilmetanamina
1 -[4-Fluoro-5-fenil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina (32 mg) foi dissolvida em etanol (2 ml), ácido fumárico (10mg) foi adicionado, e a mistura foi repousada na temperatura ambiente por 1hora. O precipitado foi coletado pela filtração para dar o composto títulocomo um sólido incolor (rendimento 16 mg, 42 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,30 (3H, s), 3,60 (2H, s), 6,50 (1H,s), 7,18 - 7,21 (2H, m), 7,39 - 7,50 (4H, m), 7,57 - 7,61 (1H, m), 7,79 - 7,83(1H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,87 (1H, dd, J = 5,1, 1,8 Hz), 2H nãodetectado.
ponto de fusão 163 a 166° C
Exemplo 44
Dicloridreto de l-{5-(2-fluorofenil)-l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-lH-pirrol-3 -il} -N-metilmetanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 12 e usando 5-(2-fluorofenil)-1 - [(6-metilpiridin-3 -il)sulfonil] -1 H-pirrol-3 -carbaldeído (134mg), o composto título foi obtido como um sólido incolor (rendimento 96,1mg, 57 %). Mais especialmente, 5-(2-fluorofenil)-l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-l H-pirrol-3-carbaldeído (134 mg) foi dissolvido emtetraidrofurano (10 ml), uma solução 2 mol/L (0,6 ml) de metilamina emtetraidrofurano foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 4 horas. Uma solução (5 ml) de boroidreto de sódio (76 mg) emmetanol foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 20 minutos. Uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato deetila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila —> acetatode etila-metanol = 1:4) para dar um sal livre do composto título. A umasolução (2 ml) do sal livre obtido em etanol foi adicionada uma solução 4mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml). Depois deixadarepousar na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura foi concentradasob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado a partir de etanol para daro composto título como um sólido incolor (rendimento 96,1 mg, 57 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,50 - 2,56 (6H, m), 3,97 - 4,02 (2H,m), 6,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,08 - 7,11 (1H, m), 7,22 - 7,26 (2H, m), 7,47 -7,60 (2H, m), 7,76 - 7,82 (2H, m), 8,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,04 (2H, br), IHnão detectado.
ponto de fusão 212 a 213° C
Exemplo 45
Cloridreto de 1 -[5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-2-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 12 e usando 5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-2-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (183 mg), ocomposto título foi obtido como um sólido incolor (rendimento 78,3 mg, 37%).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,54 (3H, s), 4,02 (2H, s), 6,52 (1H, d,J = 2,1 Hz), 7,00 - 7,04 (1H, m), 7,11 - 7,19 (2H, m), 7,46 - 7,51 (1H, m),7,57 - 7,60 (1H, m), 7,74 - 7,78 (2H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m), 8,70 - 8,85 (3H,m).
Exemplo 46
Fumarato de 1 - { 5-(2-fluorofenil)-1 -[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil]-1H-pirrol-3 -il} -N-metilmetanamina
A uma solução (3 ml) de 5-(2-fluorofenil)-l-[(l-metil-lH-pirazol-4-il)sulfonil]-lH-pirrol-3-carbaldeído (217 mg) em tetraidro-furanoforam adicionados um solução a 40 % de metilamina metanol (152 mg) emetanol (1 ml) na temperatura ambiente. Depois de agitar na temperaturaambiente por 1 hora, boroidreto de sódio (82 mg) foi adicionada a 0o C.Depois de agitar na temperatura ambiente por 30 minutos, água foi adicionadae a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado comsalmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —» 1:9) para dar umsal livre do composto título como um óleo amarelo claro (rendimento 152mg). Uma solução de sal livre obtido em acetato de etila (5 ml) foi adicionadaa uma solução de ácido fumárico (50,6 mg) em metanol (1 ml), e a mistura foiconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir deetanol/água = 95/5 para dar o composto título como cristais incolores(rendimento 143 mg, 48 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,46 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (2H,s), 6,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,46 (2H, s), 7,15 - 7,26 (3H, m), 7,46 - 7,56 (3H,m), 8,11 (1H, s), 3H não detectado.
Exemplo 47
Fumarato de N-metil-l-[5-(2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
A uma solução de 5-(2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (521 mg) em tetraidrofurano (5 ml) e metanol (5 ml) foiadicionada uma solução a 40 % de metilamina metanol (373 mg). Depois deagitar na temperatura ambiente por 1 hora, boroidreto de sódio (202 mg) foiadicionado. Depois de agitar na mesma temperatura por 30 minutos, água foiadicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavadocom salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —» 1:9) para dar umsal livre do composto título como um óleo amarelo (rendimento 422 mg).Uma solução do sal livre obtido em etanol (5 ml) foi adicionada a umasolução (15 ml) de ácido fumárico (144 mg) em etanol, e a mistura foiconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir deetanol para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 414 mg,56 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,81 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,88 (2H,s), 6,33 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,46 (2H, s), 6,83 - 6,85 (1H, m), 7,12 - 7,22 (2H,m), 7,32 - 7,37 (1H, m), 7,57 - 7,61 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,78 -7,82 (1H, m), 8,44 - 8,45 (1H, m), 8,87 - 8,89 (1H, m), 3H não detectado,ponto de fusão 207 a 210° C
Exemplo 48
Fumarato de 1 - [4-cloro- 5 -(2-fluorofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]-N-metilmetanamina
A uma solução de 4-cloro-5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-l H-pirrol-3-carbaldeído (429 mg) em tetraidrofurano (5 ml) emetanol (3 ml) foi adicionado um solução a 40 % de metilamina metanol (275mg) na temperatura ambiente. Depois de agitar por 30 minutos, boroidreto desódio (99 mg) foi adicionado. Depois de agitar na mesma temperatura por 1hora, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. Oextrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro,e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano-acetato deetila = 1:1 —> 1:9) para dar um sal livre do composto título como um óleoamarelo (rendimento 257 mg). Uma solução do sal livre obtido em acetato deetila (5 ml) foi adicionada a uma solução (10 ml) de ácido fumárico (79 mg)em metanol, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foirecristalizado a partir de etanol para dar o composto título como cristaisincolores (rendimento 216 mg, 36 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,43 (3H, s), 3,75 (2H, s), 6,54 (2H,s), 7,13 - 7,19 (1H, m), 7,24 - 7,32 (2H, m), 7,55 - 7,66 (2H, m), 7,81 (1H, s),7,88 - 7,92 (1H, m), 8,56 - 8,57 (1H, m), 8,90 - 8,92 (1H, m), 3H nãodetectado.
Exemplo 49
Fumarato de 1 -[4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina
A uma solução de 4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)pirrol-3-carbaldeído (0,60 g) em tetraidrofurano (6 ml) e metanol (6ml) foi adicionada uma solução a 40 % de metilamina metanol (1,8 ml) e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Boroidreto desódio (84 mg) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitadapor 5 minutos e concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água e salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica(eluente: acetato de etila) para dar um sal livre do composto título como umóleo amarelo claro (rendimento 0,36 g). O sal livre obtido (0,36 g) foidissolvido em etanol (10 ml), e uma solução de ácido fumárico (0,12 g) emetanol (10 ml) foi adicionada na temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi agitada por 14 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foirecristalizado a partir de etanol para dar o composto título como cristaisincolores (rendimento 0,73 g, 43 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,36 (3H, s), 3,69 (2H, s), 6,54 (2H,s), 7,21 - 7,32 (3H, m), 7,54 - 7,65 (3H, m), 7,86 - 7,90 (1H, m), 8,57 (1H, d,J = 2,4 Hz), 8,89 - 8,91 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 50
Fumarato de l-[4-fluoro-5-(2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
A uma solução (5 ml) de 4-fluoro-5-(2-metilfenil)-l-(piridin -3-ilsulfonil)pirrol-3-carbaldeído (0,45 g) em tetraidrofurano foramadicionados a uma solução a 40 % de metilamina metanol (1,5 ml) e metanol(5 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos.Boroidreto de sódio (76 mg) foi adicionado na temperatura ambiente e amistura foi agitada por 30 minutos e concentrada sob pressão reduzida. Umasolução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada aoresíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado comuma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, água esalmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica básica (eluente: acetato de etila) para dar um sal livre docomposto título como um óleo amarelo claro (rendimento 0,33 g). O sal livreobtido (0,33 g) foi dissolvido em etanol (4 ml), e uma solução de ácidofumárico (0,10 g) em etanol (10 ml) foi adicionada na temperatura ambiente.Depois de agitar por 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar ocomposto título como cristais incolores (rendimento 0,32 g, 54 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,76 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,80 (2H,s), 6,52 (2H, s), 6,97 - 6,99 (1H, m), 7,19 - 7,26 (2H, m), 7,37 - 7,42 (1H, m),7,58 - 7,65 (2H, m), 7,80 - 7,84 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,89 - 8,91(1Η, m), 3Η não detectado.
Exemplo 51
Fumarato de l-[2-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3 -il] -N-metilmetanamina
2-cloro-5-(2,6-difluorofenil)-l-(jpiridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (160 mg) foi adicionado a uma mistura de solução a 40 % demetilamina metanol (325 mg) e metanol (20 ml) na temperatura ambiente.Depois de agitar por 30 minutos, boroidreto de sódio (48 mg) foi adicionado ea mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida a 30° C. O resíduo foi extraído com uma solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa e acetato de etila. O extrato foilavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: acetato de etila-metanol = 1:0—>7:3) edissolvida em etanol (2 ml), e uma solução de ácido fiimárico (48 mg) emetanol (2 ml) foi adicionada. A cristalização a partir da mistura deu ocomposto título como cristais incolores (rendimento 29 mg, 14 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,28 (3H, s), 3,65 (2H, s), 6,51 (2H,s), 6,73 (1H, s), 7,21 - 7,28 (2H, m), 7,55 - 7,65 (1H, m), 7,73 - 7,77 (1H, m),8,08 - 8,12 (1H, m), 8,82 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,96 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz),3H não detectado.
Exemplo 52
Fumarato de 1 - [2-cloro-5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina
A uma solução de cloridreto de metilamina (232 mg) emmetanol (10 ml) foi adicionado 2-cloro-5-(2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído (250 mg) e a mistura foi agitada por 30minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (218 mg) foi adicionado e a misturafoi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida a 30° C e extraída com uma solução de hidrogeno carbonato desódio saturada aquosa e acetato de etila. O extrato foi lavado com salmourasaturada, secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica (eluente: acetato de etila-metanol = 1:0 17:3) e dissolvida em acetatode etila (10 ml), e uma solução de ácido fumárico (80 mg) em metanol (2 ml)foi adicionada. A cristalização a partir de a mistura deu o composto títulocomo cristais incolores (rendimento 97 mg, 29 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,23 (3H, s), 3,61 (2H, s), 6,51 (2H,s), 6,61 (1H, s), 7,27 - 7,33 (2H, m), 7,43 - 7,56 (2H, m), 7,69 - 7,74 (1H, m),8,02 - 8,06 (1H, m), 8,80 (1H, brs), 8,94 (1H, dd, J = 4,8, 1,4 Hz), 3H nãodetectado.
Exemplo 53
Cloridreto de l-{l-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3-il}-N-metilmetanamina
({1 - [(5 -bromopiridin-3 -il)sulfonil] -5 -fenil-1 H-pirrol-3 -il}metil)metilcarbamato de terc-butila (120 mg) foi dissolvido em etanol (3ml), e uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1 ml)foi adicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente por 4 horas, amistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado apartir de etanol para dar o composto título como um sólido (rendimento 51,3mg, 49 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,50 (3H, s), 3,96 (2H, m), 6,51 (1H,s), 7,15 - 7,17 (2H, m), 7,39 - 7,50 (3H, m), 7,77 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,48(1H, s), 8,89 (2H, br), 9,03 (1H, s).
Exemplo 54
Cloridreto de 5-({4-[(metilamino)metil]-2-fenil-lH-pirrol-l-il}sulfonil)nicotinonitrila
Uma mistura de ({l-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-1 H-pirrol-3 -il} metil)metilcarbamato de terc-butila (112 mg), cianeto dezinco (50 mg) e N,N-dimetilformamida (4 ml) foi desgaseificada com gás deargônio. Tetracis(trifenilfosfino)paládio (46 mg) foi adicionado, e a misturafoi agitada a 100° C por 1,5 hora. Depois de esfriar a mistura de reação até atemperatura ambiente, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extratofoi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etila = 19:1 -» 3:2)para dar um óleo incolor. O óleo obtido foi dissolvido em etanol (2 ml), e umasolução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml) foiadicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora, a misturafoi concentrada sob pressão reduzida, e recristalização a partir de etanol paradar o composto título como um sólido (rendimento 32,7 mg, 42 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,50 - 2,52 (3H, m), 3,98 (2H, s), 6,50(1H, s), 7,13 - 7,16 (2H, m), 7,37 - 7,50 (3H, m), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz),8,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,82 (2H, br), 9,31 (1H, d, J= 2,1 Hz).
Exemplo 55
Cloridreto de 5-({4-[(metilamino)metil]-2-fenil-lH-pirrol-l-il}sulfonil)-nicotinato de metila
Uma mistura de ({l-[(5-bromopiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-3-1H-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butila (112 mg),dicloro[bis(trifenilfosfino)]paládio (28 mg), trietilamina (0,25 ml) e metanol(15 ml) foi agitada sob uma atmosfera de monóxido de carbono (3 atm) a100° C por 12 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a misturade reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 19:1 -» 3:2) para dar um óleo incolor. O óleo obtidofoi dissolvido em etanol (2 ml), e uma solução 4 mol/L de cloreto dehidrogênio-acetato de etila (2 ml) foi adicionada. Depois de agitar natemperatura ambiente por 1 hora, a mistura foi concentrada sob pressãoreduzida, e recristalização a partir de etanol para dar o composto título comoum sólido (rendimento 47,0 mg, 56 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,49 - 2,51 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,98(2H, s), 6,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 - 7,17 (2H, m), 7,37 - 7,50 (3H, m),7,80 (1H, s), 7,93 - 7,94 (1H, m), 8,81 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,91 (2H, br), 9,29(1H, d, J = 2,1 Hz).
Exemplo 56
Dicloridreto de N-metil-l-{l-[(5-metilpiridin-3-il)sulfonil]-5-fenil-lH-pirrol-3 -il} metanamina
Sob uma atmosfera de argônio, uma mistura de ({l-[(5-bromopiridin-3 -il)sulfonil] -5 -fenil-1 H-pirrol-3 -il} metil)metil carbamato deterc-butila (112 mg), ácido metilborônico (18 mg),tetracis(trifenilfosfino)paládio (23 mg), carbonato de potássio (138 mg) e 1,4-dioxano (5 ml) foi agitada a 80° C por um dia. A mistura de reação foi vertidaem uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, e a misturafoi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de magnésio, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente:hexano-acetato de etila = 19:1 —> 1:1) para dar um óleo. O óleo foi dissolvidoem etanol (1 ml), e uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato deetila (1 ml) foi adicionada. Depois de agitar na temperatura ambiente por 1hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foirecristalizado a partir de etanol-acetato de etila para dar o composto títulocomo um sólido incolor (rendimento 32,6 mg, 39 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,28 (3H, s), 2,50 - 2,53 (3H, m), 3,94- 4,00 (2H, m), 6,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,12-7,15 (2H, m), 7,37 - 7,52 (4H,m), 7,75 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,08 (2H,br), IH não detectado.
Exemplo 57
Cloridreto de l-[5-(2,4-dimetilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 33 e usando {[5-(2,4-dimetilfenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil} metilcarbamato de terc-butila (177 mg), o composto título foi obtido como cristaisincolores (rendimento 68 mg, 45 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,76 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,49 (3H,s), 3,99 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 - 7,03(2H, m), 7,59 - 7,63 (1H, m), 7,77 - 7,85 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 2,7 Hz),8,88 - 8,90 (1H, m), 9,07 (2H, br).
Exemplo 58
Dicloridreto de N-metil-1 - { 5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il} metanamina
A uma solução de metil{[5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butila (275 mg) emacetato de etila (2 ml) foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloreto dehidrogênio-acetato de etila (2 ml), e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 4 horas. Os cristais precipitados foram coletados pela filtração,lavada com acetato de etila e recristalização a partir de etanol para dar ocomposto título como cristais brancos (rendimento 157 mg, 33 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,50 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,98 (2H, t,J - 5,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, dd, J= 8,6, 4,4 Hz), 7,86 - 7,97 (4H, m), 8,59 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,88 (1H, dd, J =4,8, 1,4 Hz), 9,20 (2Η, s), IH não detectado.
Exemplo 59
Fumarato de (2- { 4- [(metilamino)metil] -1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-2-il}fenil)metanol
({5- [2-(hidroximetil)fenil] -1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il}metil)metilcarbamato de terc-Butila (132 mg) foi dissolvido em ácidotrifluoroacético (1 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1hora. A mistura de reação foi basificada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa e extraída com acetato de etila. O extratofoi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: acetato de etila-metanol = 1:0 —> 9:1) para dar um sal livre do composto título como um óleoincolor (rendimento 60,3 mg). Uma solução do sal livre obtido em acetato deetila (5 ml) foi adicionada a uma solução de ácido fumárico (19,6 mg) emmetanol (2 ml), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduofoi recristalizado a partir de etanol para dar o composto título como cristaisincolores (rendimento 48 mg, 35 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,42 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,00 (2H,s), 6,35 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,46 (2H, s), 6,81 - 6,83 (1H, m), 7,17 - 7,22 (1H,m), 7,41 - 7,50 (2H, m), 7,55 - 7,60 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,75 - 7,78 (1H, m),8,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4H não detectado.
Exemplo 60
Fumarato de N-metil-1 -[5-(4-metil-3-tienil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metanamina
Por uma reação similar como no Exemplo 59 e usando {[5-(4-metil-3-tienil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato deterc-butila (943 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores(rendimento 553 mg, 57 %). Mais especialmente, {[5-(4-metil-3-tienil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metil-carbamato de terc-butila (943mg) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (3 ml), e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi basificada comuma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa, e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:9) para dar um sal livre docomposto título como um óleo incolor (rendimento 631 mg). Uma solução desal livre obtido em acetato de etila (5 ml) foi adicionada a uma solução deácido fumárico (211 mg) em metanol (2 ml), e a mistura foi concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol-água para daro composto título como cristais incolores (rendimento 553 mg, 57 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,71 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,83 (2H,s), 6,34 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,45 (2H, s), 7,15 - 7,16 (1H, m), 7,21 - 7,22 (1H,m), 7,56 - 7,60 (1H, m), 7,64 - 7,65 (1H, m), 7,78 - 7,82 (1H, m), 8,48 (1H, d,J = 2,4 Hz), 8,84 - 8,86 (1H, m), 3H não detectado.
ponto de fusão 182 - 183° C
Exemplo 61
Fumarato de N-metil-1 -(5-fenil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il)metanamina
5-Fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (650mg) foi dissolvido em uma mistura de um solução a 40 % de metilaminametanol (808 mg) e metanol (30 ml) na temperatura ambiente e a mistura foiagitada por 10 minutos. Boroidreto de sódio (118 mg) foi adicionado e amistura foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida a 30°C e o resíduo foi extraído com uma solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa (40 ml) e acetato de etila (80ml). O extrato foi lavado com salmoura saturada (40 ml), secado em sulfatode magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente:acetato de etila) e uma solução de ácido fumárico (242 mg) em etanol (24 ml)foi adicionada. Os cristais obtidos foram coletados pela filtração erecristalização a partir de etanol-água (85:15) para dar o composto títulocomo cristais incolores (rendimento 480 mg, 52 %).
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,42 (3H, s), 3,86 (2H, s), 6,42 (1H, d,J = 1,9 Hz), 6,47 (2H, s), 7,14-7,18 (2H, m), 7,34 - 7,46 (3H, m), 7,54 - 7,58(1H, m), 7,67 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,76 - 7,80 (1H, m), 8,46 (1H, dd, J = 2,5,0,8 Hz), 8,84 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 62
Fumarato de 1 - [5 -mesitil-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] -N-metil-metanamina
A uma solução de 5-mesitil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (0,37 g) em tetraidrofurano (15 ml) foi adicionada às gotas umasolução de um solução a 40 % de metilamina metanol (0,41 g) emtetraidrofurano (1 ml) sob esfriamento em gelo, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 2 horas. Metanol (10 ml) foi adicionado, e a misturafoi agitada ainda na temperatura ambiente por 2 horas. Boroidreto de sódio(0,06 g) foi gradualmente adicionado sob esfriamento em gelo, e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogeno carbonato desódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente:hexano-acetato de etila = 1:1 —> acetato de etila-metanol = 5:1) para dar umsal livre do composto título como um óleo marrom claro. A uma solução desal livre obtido em acetato de etila (5 ml) foi adicionada às gotas uma soluçãode ácido fumárico (0,14 g) em metanol (2,5 ml) sob esfriamento em gelo, e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. O precipitado foicoletado pela filtração e recristalização a partir de etanol-água para dar ocomposto título como cristais brancos (rendimento 0,32 g, 61 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,58 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,44 (3H,s), 3,87 (2H, s), 6,21 (1H, s), 6,45 (2H, s), 6,83 (2H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,1,1,8 Hz), 7,70 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 8,46 (1H, s), 8,88 (1H, d,J = 3,9 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 63
Fumarato de N-metil-l-{5-[2-(metiltio)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3 -il} metanamina
A uma solução (3 ml) de 5-[2-(metiltio)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (170 mg) em tetraidrofiirano foramadicionados uma solução a 40 % de metilamina metanol (110 mg) e metanol(1 ml) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora. Boroidretode sódio (59,8 mg) foi adicionado sob esfriamento em gelo. Depois de agitarna temperatura ambiente por 2 horas, água foi adicionada e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada,secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica(eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —> 1:9) para dar um sal livre docomposto título como um óleo incolor. O sal livre obtido foi dissolvido emacetato de etila, e adicionada a uma solução (1 ml) de ácido fumárico (33,2mg) em metanol. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduofoi recristalizado a partir de etanol para dar o composto título como cristaisincolores (rendimento 89,3 mg, 38 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,11 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,86 (2H,s), 6,38 (1H, d, J - 1,8 Hz), 6,46 (2H, s), 7,07 - 7,20 (3H, m), 7,41 - 7,46 (1H,m), 7,53 - 7,58 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,79 - 7,83 (1H, m), 8,43(1Η, d, J = 2,4 Hz), 8,82 - 8,84 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 64
0,5 fumarato de N-metil-l-{5-[2-(metilsulfonil)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il} metanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 63 e usando 5-[2-(metilsulfonil)fenil]-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeí do (72,0mg), o composto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 56,4mg, 66 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,37 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,71 (2H,s), 6,41 (1H, s), 6,48 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,14 - 7,17 (1H, m), 7,61 - 7,65 (2H,m), 7,70 - 7,80 (2H, m), 7,93 - 7,97 (1H, m), 8,02 - 8,05 (1H, m), 8,66 (1H, d,J = 2,1 Hz), 8,87 - 8,89 (1H, m), 2H não detectado.
Exemplo 65
Fumarato de 2- { 4- [(metilamino)metil] -1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-2-il}benzonitrila
Por uma operação similar como no Exemplo 63 e usando 2-[4-formila-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-2-il]benzonitrila (129 mg), ocomposto título foi obtido como cristais incolores (rendimento 69 mg, 38 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,39 (3H, s), 3,82 (2H, s), 6,47 (2H,s), 6,58 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34 - 7,36 (1H, m), 7,59 - 7,76 (4H, m), 7,84 -7,89 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,87 - 8,89 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 66
Fumarato de 1 - [5 -(2,6-dimetilfenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] -N-metilmetanamina
A uma solução de 5-(2,6-dimetilfenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído (0,42 g) em tetraidrofurano (15 ml) foi adicionada àsgotas uma solução de um solução a 40 % de metilamina metanol (0,48 g) emtetraidrofurano (1 ml) sob esfriamento em gelo, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 2 horas. Metanol (10 ml) foi adicionado, e a misturafoi agitada ainda na temperatura ambiente por 2 horas. Boroidreto de sódio(0,07 g) foi gradualmente adicionado sob esfriamento em gelo, e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogeno carbonato desódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente:hexano-acetato de etila = 1:1 —> acetato de etila-metanol = 5:1) para dar umsal livre do composto título como um óleo marrom claro. A uma solução de osal livre obtido em acetato de etila (5 ml) foi adicionada às gotas uma soluçãode ácido fumárico (0,12 g) em metanol (2 ml) sob esfriamento em gelo e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. O precipitado foicoletado pela filtração, e recristalização a partir de etanol-água para dar ocomposto título como cristais brancos (rendimento 0,18 g, 50 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,62 (6H, s), 2,45 (3H, s), 3,88 (2H,s), 6,25 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,45 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,24 (1H, d,J = 7,5 Hz), 7,58 - 7,62 (1H, m), 7,71 (1H, s), 7,81 - 7,85 (1H, m), 8,44 (1H,d, J = 2,7 Hz), 8,89 (1H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 67
Fumarato de N-metil-l-{5-[2-(metilsulfmil)fenil]-l-(piridin-3-il-sulfonil)-lH-pirrol-3-il} metanamina
A uma suspensão (5 ml) de hidreto de sódio (60 % em óleo,39,5 mg) em tetraidrofurano foram adicionados uma solução (3 ml) de 5-[2-(metilsulfinil)fenil]-lH-pirrol-3-carbaldeído (160 mg) em N5N-dimetilformamida, 15-crown-5 (181 mg), e cloreto de piridin-3-il-sulfonila(134 mg) sob esfriamento em gelo. Depois de agitar na temperatura ambientepor 1 hora, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. Oextrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro,e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi colocada em suspensão emtetraidrofurano (5 ml), um solução a 40 % de metilamina metanol (160 mg)foi adicionada na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1 hora.Boroidreto de sódio (86,5 mg) foi adicionado sob esfriamento em gelo.Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, água foi adicionada e amistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. 0 extrato foi lavado comsalmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 -» acetato de etila)para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo claro. O sallivre obtido foi dissolvido em acetato de etila, e adicionada a uma solução (1ml) de ácido fumárico (28,1 mg) em metanol. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado a partir de etanol para dar ocomposto título como cristais incolores (rendimento 83,9 mg, 24 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,41 (3H, s), 2,49 - 2,51 (3H, m), 3,81(2H, s), 6,46 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,00 (1H, br), 7,50 - 8,00 (6H,m), 8,57 (1H, br), 8,87 - 8,89 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 68
Fumarato de 2-(2-fluorofenil)-4-[(metilamino)metil]-1 -(piridin-3-il-sulfonil)-1 H-pirrol-3-carbonitrila
2-(2-Fluorofenil)-4-formila-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbonitrila (295 mg) foi dissolvido em uma solução de cloridreto demetilamina (1,12 g) em metanol (20 ml) e a mistura foi agitada por 30minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (1,06 g) foi adicionado e a mistura foiagitada por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzidaa 30° C, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa (40ml) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila (80ml). O extrato foi lavado com salmoura saturada (40 ml), secada em sulfatode magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: acetato deetila-metanol = 85:15 -» 75:25), e depois pela cromatografia de coluna em gelde sílica básica (eluente: acetato de etila), e uma solução de ácido fumárico(96 mg) em etanol (5 ml) foi adicionada. A cristalização a partir da misturadeu o composto título como cristais incolores (rendimento 120 mg, 30 %).
1H-RMN (DMSO-Cl6) δ: 2,40 (3H, s), 3,76 (2H, s), 6,57 (2H, s),7,28 - 7,37 (3H, m), 7,63 - 7,71 (2H, m), 7,87 (1H, s), 7,95 - 7,99 (1H, m),8,64 (1H, dd, J = 2,5, 0,6 Hz), 8,94 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H nãodetectado.
Exemplo 69
Fumarato de 5-(2-fluorofenil)-3-[(metilamino)metil]-1 -(piridin-3-il-sulfonil)-IH-pirrol-2-carbonitrila
5-(2-fluorofenil)-3-foimil-l-(pmdin-3-il-sulforül)-lH-pirrol-2-carbonitrila (650 mg) foi dissolvido em uma mistura de uma solução a 40 % demetilamina metanol (808 mg) e metanol (30 ml) na temperatura ambiente e amistura foi agitada por 10 minutos. Boroidreto de sódio (118 mg) foi adicionadoe à mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida a 30° C, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa (40 ml) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato deetila (80 ml). O extrato foi lavado com salmoura saturada (40 ml), secado emsulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: acetatode etila) e uma solução de ácido fumárico (242 mg) em etanol (24 ml) foiadicionada. Os cristais obtidos foram coletados pela filtração, e recristalização apartir de etanol-água (85:15) para dar o composto título como cristais incolores(rendimento 480 mg, 52 %).
1H-RMN (DMSO-Cl6) δ: 2,27 (3H, s), 3,74 (2H, s), 6,57 (2H, s),6,71 (1H, s), 7,29 - 7,38 (3H, m), 7,58 - 7,64 (1H, m), 7,71 - 7,75 (1H, m), 7,96 -8,00 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,97 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz),3Η não detectado.
Exemplo 70
Fumarato de 4- { 4- [(metilamino)metil] -1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-2-il}benzonitrila
A uma solução (2 ml) de {[5-(4-cianofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (382 mg) emacetato de etila foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (3 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3horas, e basificada com uma solução de hidrogeno carbonato de sódiosaturada aquosa. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foilavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 —>1:9) para dar um sal livre do composto título como um óleo amarelo claro. Osal livre obtido foi dissolvido em acetato de etila, e adicionada a uma solução(2 ml) de ácido fumárico (77,1 mg) em metanol. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida, e o resíduo foi recristalizado a partir de um solvente mistode etanol e água para dar o composto título como cristais incolores(rendimento 218 mg, 55 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,37 (3H, s), 3,79 (2H, s), 6,47 (2H,s), 6,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 - 7,44 (2H, m), 7,55 - 7,60 (1H, m), 7,70 -7,71 (1H, m), 7,81 - 7,87 (3H, m), 8,55 - 8,56 (1H, m), 8,84 - 8,86 (1H, m),3H não detectado.
Exemplo 71
0,5 fumarato de 4-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-2-il}benzonitrila
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando {[5-(5 -ciano-2-fluorofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] metil} -metilcarbamato terc-butila (100 mg), o composto título foi obtido comocristais incolores (rendimento 37,1 mg, 40 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,34 (3H, s), 3,71 (2H, s), 6,44 (1H,s), 6,55 (1H, brs), 7,52 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,60 - 7,68 (2H, m), 7,73 - 7,75(1H, m), 7,91 - 7,93 (1H, m), 8,03 - 8,08 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz),5 8,88 - 8,90 (1H, m), 2H não detectado.
Exemplo 72
Fumarato de 1 -[5-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
{[5-(2-fluoro-5-metoxifenil)-l-(jpiridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-10 3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (475 mg) foi dissolvido em etanol(10 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml)foi adicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 30 minutos. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraída15 com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em acetato de etila, adicionado a uma solução (13 ml) de ácidofumárico (116 mg) em metanol, e os cristais obtidos foram coletados pelafiltração para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 38520 mg, 78 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,41 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,82 (2H,s), 6,47 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,48 (2H, s), 6,57 - 6,60 (1H, m), 7,02 - 7,07 (1H,m), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,60 - 7,64 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,89 -7,93 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,88 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H não25 detectado.
Exemplo 73
Fumarato de 1 -(2-fluoro-3- {4-[(metilamino)metil]-1 -(piridin-3-il-sulfonil)-1 H-pirrol-2-il} fenil)etanona
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando {[5-(3-acetil-2-fluorofenil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -iljmetil} -metilcarbamato de terc-butila (118 mg), o composto título foi obtido comocristais incolores (rendimento 44,7 mg, 37 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,40 (3H, s), 2,49 - 2,53 (3H, m), 3,80(2H, m), 6,47 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32 - 7,40 (2H, m), 7,59 -7,64 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,86 - 7,93 (2H, m), 8,60 (1H, d, J =2,7 Hz), 8,87 - 8,89 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 74
Fumarato de 1 -[5-(2-fluoropiridin-3-il)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il] -N- metilmetanamina
A uma solução de {[5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (2,48 g) emacetato de etila (10 ml) e metanol (10 ml) foi adicionada uma solução 4 mol/Lde cloreto de hidrogênio-acetato de etila (20 ml) na temperatura ambiente.Depois de agitar por 5 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi basificada com uma solução de hidrogeno carbonato de sódiosaturada aquosa e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado comsalmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, e concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica básica (eluente: hexano-acetato de etila = 1:1 -» 1:9) para dar umsal livre do composto título como um óleo amarelo claro. O sal livre obtidofoi dissolvido em acetato de etila (10 ml) e adicionado a uma solução de (10ml) ácido fumárico (350 mg) em metanol. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir de um solvente mistode etanol e água para dar o composto título como cristais incolores(rendimento 793 mg, 29 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,39 (3H, s), 3,78 (2H, s), 6,48 (2H,s), 6,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 - 7,44 (1H, m), 7,61 - 7,65 (1H, m), 7,72 -7,79 (2H, m), 7,89 - 7,93 (1H, m), 8,32 - 8,34 (1H, m), 8,62 (1H, d, J = 1,8Hz), 8,88 - 8,90 (1Η, m), 3Η não detectado.
ponto de fusão 183 a 184° C
Exemplo 75
Fumarato de 1 -[5-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
{[5-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil}metilcarbamato de terc-butila (60 mg) foi dissolvido em metanol (5ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (1,5 ml)foi adicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 30 minutos. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada. A mistura foi extraída comacetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em acetato de etila (8 ml), uma solução de ácido fumárico (58 mg)em metanol (2 ml) foi adicionada, e os cristais obtidos foram coletados pelafiltração para dar o composto título como cristais incolores (rendimento 45mg, 72 o/o).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,37 (3H, s), 3,78 (2H, s), 6,49 (2H,s), 6,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,30 - 7,33 (1H, m), 7,62 - 7,66 (1H, m), 7,77(1H, d, J = 1,5 Hz), 7,94 - 7,98 (1H, m), 8,49 - 8,51 (1H, m), 8,64 (1H, d, J =1,5 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,90 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H nãodetectado.
Exemplo 76
Fumarato de 1 - [5 -(2-cloropiridin-3 -il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il] -N-metilmetanamina
{[5 -(2-cloropiridin-3 -il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil}metilcarbamato de terc-butila (280 mg) foi dissolvido em etanol (10ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml) foiadicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 30 minutos. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila(10 ml), uma solução de ácido fumárico (116 mg) em metanol (3 ml) foiadicionada, e os cristais obtidos foram coletados pela filtração para dar ocomposto título como cristais incolores (rendimento 197 mg, 68 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,40 (3H, s), 3,81 (2H, s), 6,49 (2H,s), 6,52 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,47 - 7,52 (1H, m), 7,61 - 7,73 (3H, m), 7,90 -7,94 (1H, m), 8,50 (1H, dd, J = 4,9, 1,9 Hz), 8,63 - 8,64 (1H, m), 8,90 (1H,dd, J = 4,5, 1,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 77
1,5 fumarato de l-[5-(6-cloropiridin-3-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il] -N-metilmetanamina
{[5-(6-cloropiridin-3-il)-l -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (100 mg) foi dissolvido em metanol (8ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml) foiadicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 30 minutos. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica básica (eluente: acetato de etila-metanol = 99:1 —>19:1) para dar um sal livre do composto título. O sal livre obtido foidissolvido em acetato de etila (8 ml), uma solução de ácido fumárico (116mg) em metanol (2 ml) foi adicionada, e os cristais obtidos foram coletadospela filtração para dar o composto título como cristais incolores (rendimento60 mg, 52 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,41 (3H, s), 3,83 (2H, s), 6,52 (3H,s), 6,58 (1Η, d, J = 1,5 Hz), 7,57 - 7,63 (2H, m), 7,75 - 7,78 (2H, m), 7,85 -7,89 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,88 (1H, dd,J = 4,9, 1,5 Hz), 4H não detectado.
Exemplo 78
0,5 fumarato de l-[5-(6'-cloro-2,3'-bipiridin-5-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil) -IH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
{[5 -(6' -cloro-2,3' -bipiridin-5-il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (100 mg) foi dissolvido emetanol (8 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila(2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 30 minutos. Amistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução dehidrogeno carbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foiextraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica básica (eluente: acetato de etila-metanol = 99:1 —»19:1) para dar um sal livre do composto título. O sal livre obtido foidissolvido em acetato de etila (8 ml), uma solução de ácido fumárico (116mg) em metanol (2 ml) foi adicionada, e os cristais obtidos foram coletadospela filtração para dar o composto título como cristais incolores (rendimento61 mg, 66%).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,33 (3H, s), 3,69 (2H, s), 6,46 (1H,s), 6,58 - 6,59 (1H, m), 7,57 - 7,62 (1H, m), 7,66 - 7,70 (2H, m), 7,83 - 7,88(2H, m), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,57 (1H, d, J =2,3 Hz), 8,60 - 8,61 (1H, m), 8,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,18 (1H, d, J = 2,3Hz), 2H não detectado.
Exemplo 79
Cloridreto de l-{5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-[(6-metoxipiridin-3-il)-sulfonil]-1 H-pirrol-3 -il} -N-metilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 24 e usando ({5-(2-fluoropiridin-3-il)-1 -[(6-metoxipiridin-3-il)sulfonil]-1 H-pirrol-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butila (289 mg), o composto título foi obtidocomo cristais incolores (rendimento 74,2 mg, 29 %).
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 2,52 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,99 (2H,s), 6,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,99 - 7,02 (1H, m), 7,42 - 7,47 (1H, m), 7,73 -7.80 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,27 - 8,28 (1H, m), 8,34 - 8,36 (1H,m), 9,10 (2H, brs).
Exemplo 80
Fumarato de (2-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- IH-pirrol-2-il} fenil)metanol
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando ({5-[2-fluoro-3 -(hidroximetil)fenil]-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il}metil)metilcarbamato de terc-butila (238 mg), o composto título foi obtidocomo cristais incolores (rendimento 55,3 mg, 22 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,40 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,49 (2H,s), 6,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,47 (2H, s), 6,97 - 7,02 (1H, m), 7,17 - 7,22 (1H,m), 7,54 - 7,62 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,84 - 7,88 (1H, m), 8,56(1H, d, J = 2,1 Hz), 8,86 - 8,88 (1H, m), 4H não detectado.
Exemplo 81
Fumarato de l-(2-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-l-(piridin-3-il-sulfonil)-1H-pirrol-2-il} fenil)etanol
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando ({5-[2-fluoro-3 -(1 -hidroxietil)fenil] -1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il}metil)metilcarbamato de terc-butila (318 mg), o composto título foi obtidocomo cristais incolores (rendimento 69,7 mg, 21 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,40 (3H, s),3.81 (2H, s), 4,90 (1H, q, J = 6,3 Hz), 6,43 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,47 (2H, s),6,94 - 7,00 (1H, m), 7,16 - 7,22 (1H, m), 7,58 - 7,68 (3H, m), 7,84 - 7,87 (1H,m), 8,55 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,86 - 8,88 (1H, m), 4H não detectado.Exemplo 82
Fumarato de 1 -[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina
{[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (475 mg) foi dissolvido em metanol(20 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml)foi adicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 20 minutos. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado emsulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em etanol (13 ml), ácido fumárico (116 mg) foi adicionado, e oscristais obtidos foram coletados pela filtração para dar o composto títulocomo cristais incolores (rendimento 310 mg, 63 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,41 (3Η, s), 3,82 (2H, s), 3,86 (3H,s), 6,45 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,48 (2H, s), 6,58 - 6,63 (1H, m), 7,10 - 7,16 (1H,m), 7,24 - 7,30 (1H, m), 7,59 - 7,63 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,86 -7,90 (1H, m), 8,58 (1H, dd, J = 2,3, 0,7 Hz), 8,87 - 8,89 (1H, m), 3H nãodetectado.
Exemplo 83
Fumarato de 1 -[5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]-N- metilmetanamina
{[5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (100 mg) foi dissolvido em metanol(20 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml)foi adicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 20 minutos. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmourasaturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (6 ml), ácido fumárico (49 mg)foi adicionado, e os cristais obtidos foram coletados pela filtração para dar ocomposto título como cristais incolores (rendimento 53 mg, 51 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,45 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,83 (2H,s), 6,36 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,48 (2H, s), 6,79 - 6,86 (2H, m), 7,44 - 7,52 (1H,m), 7,60 - 7,65 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,88 - 7,92 (1H, m), 8,56(1H, d, J = 1,9 Hz), 8,88 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 84
Fumarato de l-{5-[4-(difluorometóxi)fenil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3 -il} -N-metilmetanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando ({5-[4-(difluorometóxi)fenil]-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il} -metil)metilcarbamato de terc-butila (550 mg), o composto título foi obtidocomo cristais incolores (rendimento 313 mg, 62 % para etapa 2).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,38 (3H, s), 3,78 (2H, s), 6,40 (1H,s), 6,47 (2H, s), 7,15 - 7,24 (4H, m), 7,32 (1H, t, J = 73,5 Hz), 7,54 - 7,58(1H, m), 7,62 (1H, s), 7,77 - 7,80 (1H, m), 8,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,84 (1H,d, J = 4,5 Hz), 3H não detectado.
Exemplo 85
Fumarato de N-metil-1 - [5 -(4-metilpiridin-3 -il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metanamina
metil {[5 -(4-metilpiridin-3 -il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metil}carbamato de terc-butila (230 mg) foi dissolvido em metanol(20 ml), uma solução 4 mol/L de cloreto de hidrogênio-acetato de etila (2 ml)foi adicionada e a mistura foi agitada a 70° C por 20 minutos. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada, e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmourasaturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica básica (eluente: acetato de etila-metanol (99:1 —>· 95:5) para dar um sallivre do composto título. Este foi dissolvido em acetato de etila (8 ml), umasolução de ácido fumárico (90 mg) em metanol (2 ml) foi adicionado, e oscristais obtidos foram coletados pela filtração para dar o composto títulocomo cristais incolores (rendimento 115 mg, 48 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 1,89 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,84 (2H,s), 6,45 (1H, d, J - 1,9 Hz), 6,48 (2H, s), 7,29 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,60 - 7,65(1H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,81 - 7,85 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,47 (1H,d, J = 4,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,90 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 3H nãodetectado.
Exemplo 86
Fumarato de N-metil-1 - [5 -(2-metilpiridin-3 -il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]metanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usandometil {[5 -(2-metilpiridin-3 -il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]-metil}carbamato de terc-butila (278 mg), o composto título foi obtido comocristais incolores (rendimento 93 mg, 32 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,00 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,83 (2H,s), 6,42 (1H, s), 6,47 (2H, s), 7,20 - 7,24 (1H, m), 7,28 - 7,31 (1H, m), 7,59 -7,63 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,80 - 7,84 (1H, m), 8,49 - 8,51 (2H, m), 8,88 -8,90 (1H, m), 3H não detectado.
Exemplo 87
0,5 fumarato de l-{5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]-1 H-pirrol-3 -il} -N-metilmetanamina
A uma solução de ({5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-[(6-metil-piridin-3-il)sulfonil]-lH-pinOl-3-il}metil)metilcarbamato de terc-butila (86mg) em etanol (2 ml) foi adicionada uma solução 4 mol/L de cloreto dehidrogênio-acetato de etila (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura foiagitada por 2 horas, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foibasificada com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavadosucessivamente com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa, água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro, econcentrado sob pressão reduzida para dar um sal livre do composto títulocomo um óleo amarelo claro. O sal livre obtido foi dissolvido em acetato deetila (2 ml) e adicionado a uma solução (2 ml) de ácido fumárico (11,3 mg)em etanol, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foirecristalizado a partir de etanol para dar o composto título como cristaisincolores (rendimento 14 mg, 18 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,33 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,68 (2H,s), 6,44 (1H, s), 6,53 (1H, s), 7,41 - 7,50 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,74 - 7,81(2H, m), 8,34 (1H, s), 8,48 (1H, s), 2H não detectado.
Exemplo 88
Fumarato de l-[4-cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3 -il] -N-metilmetanamina
4-Cloro-5-(2-fluoropiridin-3-il)-l-(jpiridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-carbaldeído (320 mg) foi dissolvido em uma solução de cloridreto demetilamina (591 mg) em metanol (32 ml) e a mistura foi agitada por 30minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (557 mg) foi adicionado e a misturafoi agitada por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida a 30° C, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturadaaquosa foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila.O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésioanidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica básica (eluente: acetato de etila-metanol = 99:1 —» 95:5) para dar um sal livre do composto título. Este foidissolvido em acetato de etila (8 ml), uma solução de ácido fumárico (102mg) em metanol (2 ml) foi adicionada, e os cristais obtidos foram coletadospela filtração para dar o composto título como cristais incolores (rendimento52 mg, 12 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,39 (3H, s), 3,70 (2H, s), 6,65 (2H,s), 7,48 - 7,53 (1H, m), 7,63 - 7,68 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,84 - 7,96 (2H, m),8,40 - 8,42 (1H, m), 8,65 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,93 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz),3H não detectado.
Exemplo 89
Fumarato de N-metil-l-[l-(piridin-3-ilsulfonil)-5-(2-tienil)-lH-pirrol-3-il]metanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usandometil {[ 1 -(piridin-3-ilsulfonil)-5-(2-tienil)-1 H-pirrol-3-il]metil} -carbamato deterc-butila (315 mg), o composto título foi obtido como cristais incolores(rendimento 165 mg, 51 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,43 (3H, s), 3,83 (2H, s), 6,47 (2H,s), 6,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,07 - 7,12 (2H, m), 7,55 - 7,62 (2H, m), 7,70(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,84 - 7,88 (1H, m), 8,53 - 8,54 (1H, m), 8,83 - 8,85 (1H,m), 3H não detectado.
Exemplo 90
Fumarato de N-metil-1 -[5-(3-metilpiridin-2-il)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- IH-pirrol-3-il]metanamina
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usandometil {[5 -(3 -metilpiridin-2-il)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]-metil}carbamato de terc-butila (229 mg), o composto título foi obtido comocristais incolores (rendimento 124 mg, 53 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,18 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,86 (2H,s), 6,46 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32 - 7,36 (1H, m), 7,66 - 7,74 (3H,m), 8,17 - 8,21 (1H, m), 8,28 - 8,30 (1H, m), 8,87 - 8,90 (2H, m), 3H nãodetectado.
Exemplo 91
Fumarato de 2-fluoro-3-{4-[(metilamino)metil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-2-il} benzonitrila
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando {[5-(3-ciano-2-fluorofenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-metil}metilcarbamato de terc-butila (170 mg), o composto título foi obtidocomo cristais incolores (rendimento 96 mg, 74 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,39 (3H, s), 3,80 (2H, s), 6,47 (2H,s), 6,59 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,43 - 7,48 (1H, m), 7,52 - 7,57 (1H, m), 7,60 -7,65 (1H, m), 7,76 (1H, d, J - 1,8 Hz), 7,89 - 7,93 (1H, m), 8,02 - 8,07 (1H,m), 8,59 - 8,60 (1H, m), 8,89 - 8,91 (1H, m), 3H não detectado.Exemplo 92
Fumarato de 4-{4-[(metilamino)metil]-l-(piridin-3-ilsulfonil)-1 ^ lH-pirrol-2-il}tiofeno-3-carbonitrila
Por uma operação similar como no Exemplo 70 e usando {[5-(4-ciano-3 -tienil)-1 -(piridin-3 -ilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -il]metil} -metilcarbamato de terc-butila (297 mg), o composto título foi obtido comocristais incolores (rendimento 155 mg, 50 %).
1H-RMN (DMSOd6) δ: 2,41 (3H, s), 3,84 (2H, s), 6,47 (2H,s), 6,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,59 - 7,74 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,73- 7,74 (1H, m), 7,86 - 7,90 (1H, m), 8,57 - 8,59 (2H, m), 8,87 - 8,89 (1H, m),3H não detectado.
As estruturas dos compostos descritos nos Exemplos deReferência são mostrados nas Tabelas de 1 a 14.Tabela 1
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<table>table see original document page 231</column></row><table>Tabela 2
<formula>formula see original document page 232</formula>
<table>table see original document page 232</column></row><table>Tabela 3
<formula>formula see original document page 233</formula>
<table>table see original document page 233</column></row><table>Tabela 4
<table>table see original document page 234</column></row><table>Tabela 5
<formula>formula see original document page 235</formula>
<table>table see original document page 235</column></row><table><table>table see original document page 236</column></row><table>Tabela 7
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<table>table see original document page 237</column></row><table>Tabela 8
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<table>table see original document page 238</column></row><table>Tabela 9
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<table>table see original document page 239</column></row><table><table>table see original document page 240</column></row><table>Tabela 11
<table>table see original document page 241</column></row><table>Tabela 12
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<table>table see original document page 242</column></row><table>Tabela 13
<table>table see original document page 243</column></row><table>Tabela 14
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<table>table see original document page 244</column></row><table>
As estruturas dos compostos descritos nos Exemplos sãomostrados nas Tabelas de 15 a 23.Tabela 15
<table>table see original document page 245</column></row><table>Tabela 16
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<table>table see original document page 246</column></row><table><formula>formula see original document page 247</formula>
<table>table see original document page 247</column></row><table>Tabela 18
<table>table see original document page 248</column></row><table>Tabela 19
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<table>table see original document page 249</column></row><table>Tabela 20
<table>table see original document page 250</column></row><table>Tabela 21
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<table>table see original document page 251</column></row><table>Tabela 22
<formula>formula see original document page 252</formula>
<table>table see original document page 252</column></row><table>Tabela 23
<formula>formula see original document page 253</formula>
<table>table see original document page 253</column></row><table>
Exemplo Experimental 1
Teste da atividade inibitória de Próton potássico - adenosina trifosfatase(H+X-ATPase)
De acordo com o método [Biochim. Biophys. Acta, 728, 31(1983)] de Wallmark et al., uma fração microssômica de membrana mucósicagástrica foi preparada a partir do estômago de suíno. Primeiro, o estômago foiremovido, lavado com água de torneira, imerso em 3 mol/L de salmoura, e asuperfície da membrana mucósica foi secada com uma toalha de papel. Amembrana mucósica gástrica foi descolada, picada e homogeneizada em umasolução de sacarose a 0,25 mol/L (pH 6,8) contendo 1 mmol/L de EDTA e 10mmol/L de tris-ácido clorídrico usando politron (Kinematica). O homogenadoobtido foi centrifugado a 20.OOOxg por 30 minutos e o sobrenadante foicentrifugado a 100.OOOxg por 90 min. O precipitado foi colocado emsuspensão 0,25 mol/L de solução de sacarose, sobreposta em uma solução desacarose a 0,25 mol/L contendo 7,5 % de Ficoll, e centrifugada a 100.OOOxgpor 5 horas A fração contendo a interface entre ambas as camadas foirecuperada, e centrifugamente lavada com solução a 0,25 mol/L de sacarose.
A fração microssômica obtida foi usada como um produtopadrão protônico, potássico - adenosina trifosfatase.
A 40 ml de um tampão de HEPES-tris a 50 mmol/L (5 mmol/Lde cloreto de magnésio, 10 mmol/L de cloreto de potássio, 10 μηιοΙ/L devalinomicina, pH = 6,5) contendo 2,5 μg/ml (com base na concentração deproteína) do produto de padrão de enzima foi adicionado um composto deteste (5 ml) dissolvido em uma solução a 10 % aquosa de sulfóxido dedimetila, e a mistura foi incubada a 37° C por 30 minutos. A reação de enzimafoi iniciada pela adição de 5 ml de uma solução salina a 2 mmoles/L detrifosfato de adenosina tris (50 mmol/L de tampão de HEPES-tris (5 mmol/Lde cloreto de magnésio, pH 6,5)). A reação enzimática foi realizada a 37° Cpor 20 minutos, e 15 ml de uma solução de verde de malaquita (solução a0,12 % de verde de malaquita em ácido sulfurico (2,5 mol/L), 7,5 % demolibdato de amônio e 11 % de Tween 20 foram misturados a uma razão de100:25:2) foram adicionados para extinguir a reação. Depois deixandorepousar na temperatura ambiente por 15 minutos, o produto de reaçãoresultante de fósforo inorgânico com verde de malaquita foicolorimetricamente determinado em um comprimento de onda de 610 nm.Além disso, a quantidade do ácido fosfórico inorgânico na solução de reaçãolivre de cloreto de potássio foi medida da mesma maneira, que foi subtraídada quantidade de ácido fosfórico inorgânico na presença de cloreto depotássio para determinar a atividade protônica, potássica - adenosinatrifosfatase. A razão inibitória (%) foi determinada a partir do valor deatividade do controle e os valores de atividade de várias concentrações docomposto de teste, e os 50 % da concentração inibitória (IC50) do próton,potássio - adenosina trifosfatase foram determinados. Os resultados sãomostrados nas Tabela 24.
Experimental Exemplo 2
A linha de célula derivada de câncer hepático humano HepG2 (ATCCNa HB-8065) foi passada usando meio de Eagle Modificado de Dulbecco(DMEM; Invitrogen) contendo 10 % de soro fetal bovino (FB S; TRACESCIENTIFIC LTD.), 1 mmol/L de piruvato de sódio (Invitrogen), 2mmoles/L de L-glutamina (Invitrogen), 50 IU/ml de penicilina (Invitrogen) e50 μg/ml de estreptomicina (Invitrogen) a 5 % de CO2, 37° C. O reagente deteste foi preparado com DMSO a 10 mM, e ainda diluída com meio DMEMcontendo 0,5 % de FBS, 1 mmol/L de piruvato de sódio, 2 mmoles/L de L-glutamina, 50 IU/ml de penicilina e 50 μg/ml de estreptomicina a umaconcentração final de DMSO de 0,1 %. HepG2 (2 χ IO4 células/reservatório)foi cultivada em uma placa branca de 96 reservatórios (Costar) com oreagente de teste a 5 % de CO2, 37° C. Depois de cultivar por um dia, o teorde ATP intracelular foi medido usando ATPLite® (PerkinElmer LifeSciences). Os resultados são mostrados na Tabela 24 (n > 3, valor médio ±SD) como um valor relativo (%) ao controle (sem adição de medicamento) a 30 μΜ.Tabela 24 -
<table>table see original document page 256</column></row><table>
A partir dos resultados da Tabela 24, está claro que o
composto (I) da presente invenção tem uma atividade inibitória da H4VK+-ATPase superior, e além disso mostra citotoxicidade baixa.
Aplicabilidade Industrial
Visto que o composto (I) da presente invenção mostra umefeito inibidor da bomba de próton superior (enquanto que os inibidores dabomba de próton convencionais tais como omeprazol, lansoprazol, etc.formam uma ligação covalente com um resíduo de cisteína de H+/K+-ATPasee inibem irreversivelmente a atividade inibidora, visto que o composto (I)inibe a atividade da bomba de próton (H+/K+-ATPase) reversivelmente e emuma maneira inibidora do antagonista de K+ para suprimir consequentementea secreção ácida, é algumas vezes aludido como um bloqueador ácidocompetitivo com o potássio: P-CAB ou um antagonista da bomba de ácido(ACPA ou APA)), este pode fornecer uma composição farmacêuticaclinicamente útil para a profilaxia e/ou tratamento de úlcera péptica, Síndromede Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva, esofagite de refluxo, doençade refluxo gastroesofágico sintomático (GERD sintomático), dispepsiafuncional, câncer gástrico, linfoma de MALT estomacal ou hiper acidezgástrica; ou um inibidor da hemorragia gastrointestinal superior devido àúlcera péptica, úlcera de estresse agudo, gastrite hemorrágica ou estresseinvasivo. Visto que o composto (I) mostra toxicidade baixa e é superior nasolubilidade em água, cinéticas in vivo e expressão de eficácia, o mesmo é útilcomo uma composição farmacêutica. Além disso, visto que o composto (I) éestável mesmo sob as condições ácidas, que possibilita a administração oraldo composto como um tablete convencional e outros sem formular umapreparação entericamente revestida. Isto tem uma conseqüência de que apreparação de tablete e outros pode ser feita menor, que é vantajoso em que omesmo é facilmente deglutido pelos pacientes que tenham dificuldade emdeglutição, particularmente os idosos e crianças. Além disso, visto que umefeito de liberação prolongada proporcionado pelas preparaçõesentericamente revestidas está ausente, a expressão de uma ação supressiva dasecreção do ácido gástrico é rápida, e o alívio de sintomas tais como a dor eoutros é rápida.
Este pedido está fundamentado nos pedidos de patente2005 - 250356 e 2006 - 100626 depositados no Japão, os conteúdos dos quaissão incorporados integralmente aqui por esta referência.

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representadopela fórmula (I):<formula>formula see original document page 258</formula>em que R1 é um grupo heterocíclico monocíclico contendonitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou umheterociclo, o grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênioopcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterocicloopcionalmente tem substituinte(s), R é um grupo arila C6-14 opcionalmentesubstituído, um grupo tienila opcionalmente substituído ou um grupo piridilaopcionalmente substituído, R3 e R4 são cada um, um átomo de hidrogênio ou umde R1 e R4 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo alquila inferioropcionalmente substituído, um grupo acila, um átomo de halogênio, um grupociano ou um grupo nitro, e R5 é um grupo alquila ou um sal deste.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é representadopela fórmula (I):<formula>formula see original document page 258</formula>em que R1 é um grupo heterocíclico monocíclico contendonitrogênio opcionalmente condensado com um anel de benzeno ou umheterociclo, o grupo heterocíclico monocíclico contendo nitrogênioopcionalmente condensado com um anel de benzeno ou um heterocicloopcionalmente tem substituinte(s), R é um grupo arila C6-U opcionalmentesubstituído ou um grupo tienila opcionalmente substituído, R3 e R4 são cadaum, um átomo de hidrogênio ou um de R3 e R4 é um átomo de hidrogênio e ooutro é um grupo alquila inferior opcionalmente substituído, um grupo acila,um átomo de halogênio, um grupo ciano ou um grupo nitro, e R5 é um grupoalquila ou um sal deste.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo heterocíclico monocíclicocontendo nitrogênio.
4. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que o grupo heterocíclico monocíclico contendonitrogênio é um grupo piridila.
5. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo fenila opcionalmente substituídopor 1 a 5 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio e (ii) umalquila Ci_6 opcionalmente substituído por 1 a 5 átomos de halogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R2 é um grupo piridila opcionalmente substituído por 1 a 4substituinte(s) selecionado(s) de alquila Ci_6, um átomo de halogênio, alcóxi,ciano, acila, nitro e amino.
7. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são cada um, um átomo de hidrogênio.
8. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que R5 é um grupo metila.
9. Composto, caracterizado pelo fato de ser l-{5-(2-fluorofenil)-1 - [(6-metilpiridin-3 -il)sulfonil]-1 H-pirrol-3 -il} -N-metilmetanamina ou um sal deste.
10. Composto, caracterizado pelo fato de ser l-[4-fluoro-5-fenil-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina ou um saldeste.
11. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-metil-l-[5-(4-metil-3-tienil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina ou um saldeste.
12. Composto, caracterizado pelo fato de ser l-[5-(2-fluoropiridin-3-il)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)- lH-pirrol-3-il]-N-metilmetanaminaou um sal deste.
13. Composto, caracterizado pelo fato de ser l-[5-(2-fluorofenil)-1 -(piridin-3-ilsulfonil)-1 H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina ou umsal deste.
14. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-metil-l-[5-(2-metilfenil)-l-(piridin-3-ilsulfonil)-lH-pirrol-3-il]metanamina ou um sal deste.
15. Pró-droga, caracterizada pelo fato de que é do compostocomo definido nas reivindicações 1 ou 2.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreendo o composto como definido nas reivindicações 1 ou 2 ou uma pró-droga deste.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-16, caracterizada pelo fato de que é um inibidor da secreção ácida.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-16, caracterizada pelo fato de que é um bloqueador ácido competitivo com opotássio.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-16, caracterizada pelo fato de que é um agente para o tratamento ou profilaxiade úlcera péptica, Síndrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva,esofagite de refluxo, doença de refluxo gastroesofágico sintomático (GERDsintomático), dispepsia funcional, câncer gástrico, linfoma de MALTestomacal ou hiper acidez gástrica; ou um inibidor da hemorragiagastrointestinal superior devido à úlcera péptica, úlcera de estresse agudo,gastrite hemorrágica ou estresse invasivo.
20. Método para tratar ou prevenir uma doença sendo úlcerapéptica, Síndrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva, esofagitede refluxo, doença de refluxo gastroesofágico sintomático (GERDsintomático), dispepsia funcional, câncer gástrico, linfoma de MALTestomacal ou hiper acidez gástrica; ou um método para inibir a hemorragiagastrointestinal superior devido à úlcera péptica, úlcera de estresse agudo,gastrite hemorrágica ou estresse invasivo, caracterizados pelo fato de quecompreendem administrar uma quantidade eficaz do composto como definidonas reivindicações 1 ou 2 ou uma pró-droga deste a um mamífero.
21. Uso do composto como definido nas reivindicações 1 ou 2ou de uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser para a produção deuma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de úlcerapéptica, Síndrome de Zollinger-Ellison, gastrite, esofagite erosiva, esofagitede refluxo, doença de refluxo gastroesofágico sintomático (GERDsintomático), dispepsia funcional, câncer gástrico, linfoma de MALTestomacal ou hiper acidez gástrica; ou um inibidor da hemorragiagastrointestinal superior devido à úlcera péptica, úlcera de estresse agudo,gastrite hemorrágica ou estresse invasivo.
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